avatar

Профессиональные заболевания органов дыхания : национальное руководство / под ред. Н. Ф. Измерова, А. Г. Чучалина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 792 с. : ил. - (Серия "Национальные руководства"). - ISBN 978-5-9704-3574-8.

Аннотация

Национальное руководство по профессиональным заболеваниям органов дыхания содержит современную и актуальную информацию по диагностике, лечению и профилактике основных форм профессиональной бронхолегочной патологии. Специальные разделы посвящены болезням верхних дыхательных путей и трахеобронхиального дерева, интерстициальным и диссеминированным заболеваниям легких, профессиональным онкологическим заболеваниям. В руководстве представлены вопросы этиологии и оценки факторов риска, молекулярные и иммунологические механизмы развития бронхолегочной патологии. Освещены современные методы лучевой, клинико-функциональной и морфологической диагностики профессиональных заболеваний легких. Рассмотрены вопросы профилактики, вакцинопрофилактики, медико-социальной экспертизы и реабилитации больных с профессиональными заболеваниями органов дыхания. В подготовке настоящего издания в качестве авторов-составителей участвовали ведущие ученые, исследователи и специалисты-профпатологи страны. Предназначено для врачей-профпатологов, пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, врачей смежных специальностей, клинических интернов и ординаторов, аспирантов, студентов старших курсов медицинских вузов.

Предисловие

Проблема профессиональных заболеваний органов дыхания и особый интерес, проявляемый к ней, обусловлены как практическим, так и теоретическим значением этого направления медицины. Речь идет о наиболее тяжелых и распространенных во всем мире формах профессиональной легочной патологии, борьба с которой имеет большое социальное значение.

Болезни легких занимают второе место в структуре профессиональных заболеваний. Это обусловлено как недостаточным контролем экспозиции производственной пыли в неблагоприятных условиях труда, так и поздней диагностикой заболеваний в связи с длительным латентным течением. По данным разных авторов, пневмокониозом заболевает от 26,6 до 53% рабочих различных «пылевых профессий». Пылевые заболевания легких характеризуются необратимостью течения, приводят к потере трудоспособности, сокращают срок жизни больных.

Научные исследования, проведенные в России в последние годы, привели к пониманию основных молекулярных и клеточных механизмов воздействия фиброгенной пыли и позволили обосновать пути поиска средств патогенетической терапии и медико-биологической профилактики пылевой патологии. При этом особого внимания заслуживают результаты изучения профессиональных заболеваний от воздействия пыли силикатов в связи с высокой распространенностью в производствах этой наиболее многочисленной группы минералов. Больших успехов добились отечественные ученые-профпатологи в разработке алгоритмов диагностики заболеваний легких, вызванных воздействием токсико-аллергенных и канцерогенных аэрозолей на органы дыхания, - бронхиальной астмы, гиперсенситивных пневмонитов, бериллиоза, рака легкого. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - сегодня одно из самых распространенных заболеваний в мире, которое представляет реальную угрозу роста заболеваемости и смертности среди трудоспособного населения. Наряду с курением важным фактором риска развития ХОБЛ является воздействие на органы дыхания производственных аэрозолей: пыли, токсичных газов, дыма, паров, раздражающих и отравляющих веществ, химических агентов, биологически активных аэрозолей. Согласно данным многочисленных исследований, около 1/3 всех случаев ХОБЛ, нередко с фатальным исходом, связаны с профессиональной деятельностью. Это послужило основанием для включения ХОБЛ в список профессиональных заболеваний, утвержденный Приказом Минздравсоцразвития России № 417н от 27.04.2012 г. «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний».

Впервые в профпатологии научно обосновано медико-генетическое направление, доказан мультифакториальный характер хронических профессиональных заболеваний органов дыхания, в этиологии и патогенезе которых принимают участие как многие гены, так и многие средовые факторы. Результаты молекулярных исследований позволяют заключить, что чувствительность организма к действию промышленной пыли, а также интенсивность и характер реакции на воздействие последней зависят от индивидуальных генетических особенностей организма, т.е. в значительной степени определяются генотипом.

На основании проведенных исследований представлены инновационные стратегии, основанные на геномных и постгеномных технологиях, которые позволяют подойти к разработке основ персонифицированной медицины - диагностики, прогнозирования рисков развития, профилактики, лечения и прогноза профессиональных заболеваний органов дыхания у работающих во вредных и опасных условиях труда.

Для научных и практических учреждений здравоохранения страны предложена «концептуальная модель разработки экогенетической системы первичной профилактики профессиональных и экологически обусловленных заболеваний», получившая широкое распространение в практике.

Разработка и применение современных методов лучевой диагностики профессиональной бронхолегочной патологии позволили выделить значимость различных рентгенологических методов, объединяющих разнообразные подходы в получении рентгенологических изображений с целью улучшения качества диагностики и лечебных мероприятий в профпатологии, - полипозиционную рентгенографию, первично-увеличенную рентгенографию, линейную томографию, а также рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ).

Разработаны новые методические подходы для формирования скрининговых программ выявления факторов риска, а также методика расчета показателей оценки риска возникновения профессиональных заболеваний. Создана мультимодальная система пространственного скрининга, позволяющая не только взвесить все факторы профессионального риска, но и получить возможность визуализации клинического синдрома. Реализация подобной методологии при оценке профессиональных заболеваний обеспечивает высокую экономическую и медицинскую эффективность в деятельности врачебно-экспертных комиссий.

Настоящее руководство позволит врачам-профпатологам, врачам общей практики и другим специалистам ознакомиться с современным представлением о профессиональных заболеваниях органов дыхания, одной из важнейших проблем профессиональной патологии.

Главные редакторы академик РАН Н.Ф. Измеров, академик РАН А.Г. Чучалин

Участники издания

Измеров Николай Федотович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель ФГБНУ «НИИ медицины труда», заведующий кафедрой медицины труда ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, председатель Научного совета РАН по медико-экологическим проблемам здоровья работающих, заслуженный деятель науки РФ

Чучалин Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, заведующий кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный терапевт Министерства здравоохранения РФ, заслуженный деятель науки РФ

НАУЧНЫЕ РЕДАКТОРЫ

Бухтияров Игорь Валентинович - доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБНУ «НИИ медицины труда», заведующий кафедрой авиационно-космической медицины ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, главный профпатолог Министерства здравоохранения РФ, заслуженный деятель науки РФ

Васильева Ольга Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией экологозависимых и профессиональных легочных заболеваний ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

Кузьмина Людмила Павловна - доктор биологических наук, профессор, заведующая клиническим отделом профессиональных и производственно обусловленных заболеваний, заведующая лабораторией медико-биологических исследований ФГБНУ «НИИ медицины труда», профессор кафедры медицины труда ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Фишман Борис Борисович - доктор медицинских наук, профессор кафедры дополнительного профессионального образования и поликлинической терапии ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого» Минобрнауки России, заслуженный врач РФ

Шпагина Любовь Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный врач ГБУЗ Новосибирской области «Городская клиническая больница № 2», заслуженный врач РФ

АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ

Алексеев Вадим Борисович - доктор медицинских наук, врач высшей категории, заместитель директора по организационно-методической работе ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения»

Антошина Лариса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением лабораторной диагностики Института общей и профессиональной патологии ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора

Артамонова Воля Георгиевна - доктор медицинских наук, академик РАН, МАН, РАЕН, профессор ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Артемова Людмила Викторовна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением профессиональных и неинфекционных заболеваний внутренних органов от воздействия химических веществ ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Безрукавникова Людмила Михайловна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории медико-биологических исследований ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Биличенко Татьяна Николаевна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией клинической эпидемиологии ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

Бурмистрова Татьяна Борисовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением рентгенологических исследований и томографии ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Бурякина Елена Андреевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением функциональной диагностики ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Бухтияров Игорь Валентинович - доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБНУ «НИИ медицины труда», заведующий кафедрой авиационно-космической медицины ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, главный профпатолог Министерства здравоохранения РФ, заслуженный деятель науки РФ

Бушманов Андрей Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, первый заместитель генерального директора, руководитель Профцентра клиники ФГБУ ГНЦ «ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, заведующий кафедрой медицины труда, гигиены и профпатологии ИППО ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России

Васильева Ольга Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией экологозависимых и профессиональных легочных заболеваний ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

Вебер Виктор Робертович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой внутренних болезней, ректор ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого» Минобрнауки России

Величковский Борис Тихонович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, главный научный сотрудник отдела молекулярной биологии и экологии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Головкова Нина Петровна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией комплексных проблем отраслевой медицины труда ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Горблянский Юрий Юрьевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой профпатологии с курсом медико-социальной экспертизы ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Евлашко Юрий Петрович - кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой профпатологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Зайцева Нина Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», заслуженный деятель науки РФ

Измеров Николай Федотович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель ФГБНУ «НИИ медицины труда», заведующий кафедрой медицины труда ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, председатель Научного совета РАН по медико-экологическим проблемам здоровья работающих, заслуженный деятель науки РФ

Измерова Наталия Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением дерматологии ФГБНУ «НИИ медицины труда», профессор кафедры семейной медицины ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, заслуженный врач РФ

Илькович Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пульмонологии ФПО, руководитель научно-клинического центра интерстициальных и орфанных заболеваний легких ГБОУ ВПО «Первый СПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Капцов Валерий Александрович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, руководитель отдела гигиены труда ФГУП «ВНИИ железнодорожной гигиены» Роспотребнадзора

Кирьяков Вячеслав Афанасьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий неврологическим отделением ранней диагностики и профилактики профессиональных и общих заболеваний Института общей и профессиональной патологии ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора

Кирьянов Дмитрий Александрович - кандидат технических наук, заведующий отделом математического моделирования систем и процессов ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения»

Ковалевский Евгений Вильевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры медицины труда ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ведущий научный сотрудник ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Ковалева Алина Сергеевна - младший научный сотрудник отделения рентгенологических исследований и томографии ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Коляскина Мария Михайловна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории медико-биологических исследований ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Костинов Михаил Петрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией аллергологии и иммунопрофилактики ФГБУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАН

Котова Ольга Сергеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Кузьмина Людмила Павловна - доктор биологических наук, профессор, заведующая клиническим отделом профессиональных и производственно обусловленных заболеваний, заведующая лабораторией медико-биологических исследований ФГБНУ «НИИ медицины труда», профессор кафедры медицины труда ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Лавренова Галина Владимировна - доктор медицинских наук, профессор кафедры оториноларингологии ГБОУ ВПО «Первый СПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Лашина Елена Леонидовна - кандидат медицинских наук, доцент, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Лощилов Юрий Андреевич - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории медико-биологических исследований ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Любченко Полина Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, консультант ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Мазитова Наиля Наилевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры медицины труда, гигиены и профпатологии ИППО ФГБУ ГНЦ «ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России

Мазуров Вадим Иванович - доктор медицинских наук, академик РАН, профессор ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, главный терапевт СЗФО, заслуженный деятель науки РФ

Макарова Ольга Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент ФГБОУ ДПО «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Минтруда России

Марченко Валерий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ГБОУ ВПО «Первый СПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Масленникова Анна Евгеньевна - младший научный сотрудник отделения рентгенологических исследований и томографии ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Мерабишвили Вахтанг Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий научным отделом организации противораковой борьбы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова», председатель научно-методического совета по развитию информационных систем онкологической службы Северо-Западного региона России

Минеев Валерий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ГБОУ ВПО «Первый СПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Мухин Николай Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, заведующий кафедрой терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ

Мякишева Светлана Николаевна - заместитель начальника Территориального отдела управления Роспотребнадзора по городу Санкт-Петербургу

Накатис Яков Александрович - доктор медицинских наук, профессор, главный врач ФГБУЗ «Клиническая больница № 122 им. Л.Г. Соколова» ФМБА России, главный оториноларинголог ФМБА России

Науменко Жанна Константиновна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

Неклюдова Галина Васильевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

Ненашева Раиса Анатольевна - младший научный сотрудник лаборатории медико-биологических исследований ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Носов Александр Евгеньевич - кандидат медицинских наук, заведующий терапевтическим отделением ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения»

Новикова Тамара Анатольевна - кандидат биологических наук, доцент, руководитель отдела медицины труда в сельском хозяйстве ФБУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотребнадзора

Одинцева Ольга Владимировна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением профпатологии ГАУЗ Кемеровской области «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», ассистент кафедры профпатологии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия»

Орлова Галина Павловна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Научно-клинического центра интерстициальных и орфанных заболеваний легких ГБОУ ВПО «Первый СПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Павловская Надежда Алексеевна - доктор биологических наук, профессор, консультант Института общей и профессиональной патологии ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора

Паначева Людмила Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Панкова Вера Борисовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением ФГУП «ВНИИ железнодорожной гигиены» Роспотребнадзора

Пиктушанская Ирина Николаевна - доктор медицинских наук, главный врач ГБУ Ростовский области «Центр восстановительной медицины и реабилитации № 2», руководитель центра МЗ, главный специалист-профпатолог Ростовской области

Пиктушанская Татьяна Евгеньевна - кандидат медицинских наук, врач-дерматовенеролог ГБУ Ростовский области «Центр восстановительной медицины и реабилитации № 2»

Пилат Татьяна Львовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры медицины труда ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Плюхин Александр Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры профпатологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, заведующий отделением профессиональных и неинфекционных заболеваний внутренних органов от воздействия промышленных аэрозолей ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Помыканова Юлия Сергеевна - младший научный сотрудник лаборатории медико-биологических исследований ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Потеряева Елена Леонидовна - доктор медицинских наук, профессор, проректор по лечебной работе ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, руководитель отдела медицины труда ФБУН «Новосибирский НИИ гигиены» Роспотребнадзора, заведующая кафедрой неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ, главный профпатолог Министерства здравоохранения Новосибирской области, заслуженный врач РФ

Прокопенко Людмила Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Рослая Наталья Алексеевна - доктор медицинских наук, доцент кафедры общественного здоровья и здравоохранения ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Рослый Олег Федорович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела медицины труда ФБУН «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Роспотребнадзора

Рукавишников Виктор Степанович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований»

Рушкевич Оксана Петровна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник Института общей и профессиональной патологии ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора

Рязанцев Сергей Валентинович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «СПбНИИ уха, горла, носа и речи» Минздрава России

Семенихин Виктор Андреевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой профпатологии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующий центром профпатологии ГАУЗ Кемеровской области «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», главный профпатолог Кемеровской области

Серебряков Павел Валентинович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий терапевтическим отделением ранней диагностики и профилактики общих и профессиональных заболеваний Института общей и профессиональной патологии ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора

Соркина Нелли Соломоновна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения профессиональных и неинфекционных заболеваний внутренних органов от воздействия химических веществ ФГБНУ «НИИ медицины труда», заслуженный врач РФ

Сорокина Лада Николаевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ГБОУ ВПО «Первый СПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Спирин Владимир Федорович - доктор медицинских наук, профессор, директор ФБУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотребнадзора

Стецюк Лидия Дмитриевна - младший научный сотрудник отделения рентгенологических исследований и томографии ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Токмачев Михаил Степанович - кандидат физико-математических наук, профессор кафедры прикладной математики и информатики ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого» Минобрнауки России

Трифонова Ольга Николаевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры медицины труда ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, врач-профпатолог ГБУЗ Ленинградской области «Центр профессиональной патологии»

Трофимов Василий Иванович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ГБОУ ВПО «Первый СПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России, главный пульмонолог СЗФО

Фатхутдинова Лилия Минвагизовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой гигиены, медицины труда ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Фишман Борис Борисович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры дополнительного профессионального образования и поликлинической терапии ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого» Минобрнауки России, заслуженный врач РФ

Халиуллин Тимур Оскарович - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры гигиены, медицины труда ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Хорошевская Алла Ильинична - кандидат медицинских наук, главный врач ГОБУЗ «Новгородская областная клиническая больница»

Хотулева Анастасия Григорьевна - младший научный сотрудник лаборатории медико-биологических исследований ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Цидильковская Эльвира Семеновна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории медико-биологических исследований ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Чеботарев Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории комплексных проблем отраслевой медицины труда ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Черняк Александр Владимирович - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

Чесалин Павел Васильевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры профпатологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Чигвинцев Владимир Михайлович - научный сотрудник отдела математического моделирования систем и процессов ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения»

Чучалин Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, заведующий кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный терапевт Министерства здравоохранения РФ, заслуженный деятель науки РФ

Шварцман Зиновий Давидович - кандидат медицинских наук, доцент ФГБОУ ДПО «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Минтруда России

Шиган Евгений Евгеньевич - кандидат медицинских наук, заместитель директора по организационной работе и международному сотрудничеству ФГБНУ «НИИ медицины труда»

Шляпников Дмитрий Михайлович - заведующий отделом анализа рисков для здоровья ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения»

Шпагина Любовь Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный врач ГБУЗ Новосибирской области «Городская клиническая больница № 2», заслуженный врач РФ

Шур Павел Залманович - доктор медицинских наук, ученый секретарь ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения»

Ямщикова Татьяна Юрьевна - кандидат медицинских наук, доцент ФГБОУ ДПО «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Минтруда России

Янов Юрий Константинович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор ФГБУ «СПбНИИ уха, горла, носа и речи» Минздрава России, президент Российской национальной ассоциации оториноларингологов

Методология создания и программа обеспечения качества

Национальные руководства - первая в России серия руководств по медицинским специальностям, включающих всю основную информацию, необходимую врачу для практической деятельности и непрерывного медицинского образования. в отличие от большинства других руководств в национальных руководствах равное внимание уделено профилактике, диагностике, фармакотерапии и немедикаментозным методам лечения заболеваний.

Почему необходимы национальные руководства? Динамичное развитие медицинской науки, быстрое внедрение в клиническую практику новых высокотехнологичных методов диагностики и лечения требуют от врача непрерывного повышения профессионализма и обновления знаний на протяжении всей его профессиональной жизни. Данная задача лишь частично решается системой последипломного образования и периодической сертификацией специалистов. Быстро возрастающий объем научной медицинской информации предъявляет особые требования к качеству используемых учебных и справочных руководств, особенно с учетом внедрения в широкую клиническую практику достижений медицины, основанной на доказательствах. Имеющиеся на сегодня руководства для врачей и фармакологические справочники не в полной мере отвечают современным потребностям врачебной аудитории.

Ниже приведено описание требований и мероприятий по их обеспечению, которые были использованы при подготовке данного национального руководства.

Концепция и управление проектом

Для работы над проектом была создана группа управления в составе руководителя и менеджеров проекта.

Для разработки концепции и системы управления проектом его менеджеры провели множество консультаций с отечественными и зарубежными специалистами - руководителями профессиональных обществ, ведущими разработчиками клинических рекомендаций, организаторами здравоохранения, представителями страховых компаний и компаний, производящих лекарственные средства (ЛС) и медицинское оборудование.

В результате разработаны концепция проекта, сформулированы этапы, их последовательность и сроки исполнения, требования к этапам и исполнителям; утверждены инструкции и методы контроля.

Цель

Обеспечить врача всей современной информацией в области профессиональной пульмонологии, необходимой для непрерывного медицинского образования, что позволит значительно повысить качество специализированной медицинской помощи в Российской Федерации.

Задачи

Проанализировать все современные источники достоверной высококачественной информации.

На основе полученных данных составить обобщающие материалы с учетом особенностей отечественного здравоохранения по следующим направлениям:

  • клинические рекомендации;

  • диагностические методы;

  • немедикаментозные методы лечения;

  • лекарственные средства (ЛС).

Подготовить издание, соответствующее всем современным требованиям к национальному руководству по отдельной специальности.

Аудитория

Национальное руководство по профессиональным заболеваниям органов дыхания предназначено профпатологам, врачам-терапевтам, пульмонологам, врачам общей практики, а также ординаторам, интернам и студентам старших курсов медицинских вузов.

Этапы разработки

Создание команды управления, команды разработчиков концепции, выбор тем, поиск литературы, написание авторских материалов, экспертиза, редактирование, независимое рецензирование с получением обратной связи от рецензентов (специалистов, практикующих врачей, организаторов здравоохранения, производителей ЛС, медицинского оборудования, представителей страховых компаний и др.), публикация, внедрение, получение обратной связи и дальнейшее улучшение.

Содержание

Как и все книги серии, национальное руководство по профессиональным заболеваниям органов дыхания включает описание методов диагностики и лечения, клинико-анатомических форм заболеваний с особенностями у разных групп пациентов.

Разработчики

  • Авторы-составители - практикующие врачи, сотрудники научно-исследовательских учреждений России, руководители кафедр.

  • Главные редакторы - академик РАН Н.Ф. Измеров, академик РАН А.Г. Чучалин.

  • Редакторы издательства - практикующие врачи с опытом работы в издательстве не менее 5 лет.

  • Руководители проекта - опыт руководства проектами с большим числом участников при ограниченных сроках создания, владение методологией создания специализированных медицинских руководств.

Всем специалистам были предоставлены описание проекта, формат статьи, инструкция по составлению каждого элемента содержания, источники информации и инструкции по их использованию, пример каждого элемента содержания. В инструкциях для составителей указывались необходимость подтверждения эффективности (польза/вред) вмешательств в независимых источниках информации, недопустимость упоминания каких-либо коммерческих наименований. Приведены международные (некоммерческие) названия ЛС, которые проверялись редакторами издательства по Государственному реестру лекарственных средств. в требованиях к авторам-составителям было подчеркнуто, что материалы должны кратко и конкретно отвечать на клинические вопросы. После редактирования текст согласовывали с авторами.

Со всеми разработчиками руководитель проекта и ответственные редакторы поддерживали непрерывную связь по телефону и электронной почте с целью решения оперативных вопросов.

Мнение разработчиков не зависело от производителей ЛС и медицинской техники.

Таким образом, руководство в удобной и доступной форме содержит все необходимые для практической деятельности и непрерывного медицинского образования сведения по профессиональным заболеваниям органов дыхания.

Все приведенные материалы рекомендованы Российской ассоциацией врачей и специалистов медицины труда и ведущими научно-исследовательскими институтами.

Реклама

В инструкциях для авторов, научных редакторов и рецензентов подчеркивалась необходимость использования при работе над национальным руководством только достоверных источников информации, не зависящих от мнения производителей ЛС и медицинской техники, что, в конечном счете, обеспечило отсутствие информации рекламного характера в авторских материалах руководства.

Обратная связь

Замечания и пожелания по подготовке и содержанию книги «Профессиональные заболевания органов дыхания. Национальное руководство» можно направлять по адресу: 115035, Москва, ул. Садовническая, д. 9, стр. 4; электронный адрес: info@geotar.ru.

Дополнительную информацию о проекте «Национальные руководства» можно получить на интернет-сайте: http://www.geotar.ru.

Список сокращений

23-ППВ - 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина

5-ОИУК - оксииндолуксусная кислота

ААК - амплитуда артериальной компоненты

Аг - аллерген (антиген)

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛК - дельта-аминолевулиновая кислота

АЛК-Д - дегидратаза дельта-аминолевулиновой кислоты

АМ - альвеолярные макрофаги

АМН СССР - Академия медицинских наук СССР

АОА - антиоксидантная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантный статус организма

АПФД - аэрозоли преимущественно фиброгенного действия

АРГ - амплитуда реограммы

АСи - антракосиликоз

АСОП - астмоподобный синдром от органической пыли

Ат - антитело

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

БА - бронхиальная астма

БАЗ - Богословский алюминиевый завод

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

БАЛТ - бронхоассоциированная лимфоидная ткань

БЛЗнг - бронхолегочные заболевания непрофессионального генеза

БМ - биологические маркеры

БОД - болезни органов дыхания

БрАЗ - Братский алюминиевый завод

В/А - венозно-артериальный показатель

ВБ - вибрационная болезнь

ВДС - вязкостное дыхательное сопротивление

ВИН - вторичная иммунная недостаточность

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВКЖ - внеклеточная жидкость

ВММ - высокая молекулярная масса

ВО - индекс венозного оттока

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВРКТ - высокоразрешающая компьютерная томография

ВУТ - временная утрата трудоспособности

ГА - гепатит А

ГАГ - гликозаминогликаны

ГАЛ - галактозидаза

ГВ - гепатит В

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ГКС - глюкокортикоиды

Г-Н - гистамин

Гп - гаптоглобин

ГП - гиперчувствительный пневмонит

ГПИ - гистаминопексический индекс

ГПО - глутатионпероксидаза

ГР - глутатионредуктаза

ГЧБ - гиперчувствительность бронхов

ГЧП - гиперчувствительный пневмонит

Дэр - диаметр эритроцитов

ДА - дофамин

ДАИ - дозирующие аэрозольные ингаляторы

ДДБА - длительно действующие β2-агонисты

ДДХЭ - длительно действующие антихолинергические препараты

ДЗЛ - диссеминированные заболевания легких

ДИ - доверительный интервал

ДКИа - дикротический артериальный индекс

ДН - дыхательная недостаточность

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПФХ - дипальмитоилфосфатидилхолин

ДС - диагностическая специфичность

ДСИ - диастолический артериальный индекс

ДСЛ - диффузионная способность легких

ДСЛзд - диффузионная способность легких здоровых

ДСЛус - диффузионная способность легких в устойчивом состоянии

ДЧ - диагностическая чувствительность

ДЭ - диагностическая эффективность

ЕМНЦ - Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий

ЖБАЛ - жидкость бронхоальвеолярного лаважа

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЖКВ - живая коревая вакцина

ЖПВ - живая паротитная вакцина

ЗЛ - «зерновая лихорадка»

ЗНО - злокачественные новообразования

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИБЛ - интерстициальные болезни легких

ИГКС - ингаляционные глюкокортикоиды

ИК - иммунные комплексы

ИЛ - интерлейкин

ИЛФ - идиопатический легочный фиброз

ИМТ - индекс массы тела

ИПР - индивидуальная программа реабилитации

ИПС - индекс периферического сопротивления

ИРГТ - интегральная реовазография тела

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИТ - индекс Тиффно

ИФА - идиопатический фиброзирующий альвеолит

КА - коэффициент асимметрии

КАТ - каталаза

КБн - катионные белки нейтрофилов

КВВ - конденсат выдыхаемого воздуха

КВЭ - клещевой вирусный энцефалит

КДБА - короткодействующие β2-агонисты

КДИ - коэффициент дыхательных изменений ударного объема

КДР - конечный диастолический размер

КДХЭ - короткодействующие антихолинергические препараты

КИТ - коэффициент интегральной тоничности

КоА - ацетил-кофермент А, ацетил-коэнзим А

КП - копропорфирин

КР - коэффициент резерва

КСИ - кислотостабильные ингибиторы

КСР - конечный систолический размер

КТ - компьютерная томография

КТВР - компьютерная томография высокого разрешения

КФн - кислая фосфатаза нейтрофилов

Кхл - коэффициент хемилюминесценции лейкоцитов

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛП - левое предсердие

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПП - лечебно-профилактическое питание

ЛПС - липополисахариды

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МАИР - Международное агентство по изучению рака

МАО - моноаминооксидаза

МАРК - митоген-активируемые киназы

МВЛ - максимальная вентиляция легких

МДА - малоновый диальдегид

МЕК - серин-треониновая киназа

МЖП - межжелудочковая перегородка

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

ММП - матриксная металлопротеиназа

МОК - минутный объем кровообращения

МОС - мгновенная объемная скорость

МОС25 - максимальная объемная скорость в момент выдоха 25% ФЖЕЛ

МОС25-75 - минутная объемная скорость на 25-75-й секунде выдоха

МОС50 - максимальная объемная скорость в момент выдоха 50% ФЖЕЛ

МОС75 - максимальная объемная скорость в момент выдоха 75% ФЖЕЛ

МОТ - Международная организация труда

МП - миелопероксидаза

МРК - максимальная разовая концентрация мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

МС - метаболический синдром

МСЭ - медико-социальная экспертиза

МТ - металлотионеин

МУНТ - многослойные углеродные нанотрубки

НА - норадреналин

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НГРБ - неспецифическая гиперреактивность бронхов

НММ - низкая молекулярная масса

НсИП - неспецифическая интерстициальная пневмония

НСТ - нитросиний тетразолий

НЭ - нейтрофильная эластаза

НЭК - Национальный этический комитет

ОБУВ - ориентировочные безопасные уровни воздействия

ОВП - ограничение воздушного потока

ОЕЛ - общая емкость легких

ОЖД - ограничение жизнедеятельности

ОМ - окислительный метаболизм

ОМБ - окислительная модификация белков

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм

ООЛ - общий объем легких

ООЛ/ОЕЛ - общий объем легких/общая емкость легких (RV/TLC)

ОП - оксипролин

ОПВ - оральная живая полиомиелитная вакцина

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ - острые респираторные заболевания

ОУНТ - однослойные углеродные нанотрубки

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ОЦК - объем циркулирующей крови

ОШ - отношение шансов

ПА - промышленные аэрозоли

ПАУ - полициклические ароматические углеводороды

ПБ - показатель баланса

ПБА - профессиональная бронхиальная астма

ПВХ - поливинилхлорид

ПГ - простагландины

ПГП - профессиональный гиперчувствительный пневмонит

ПГЭ - перекисный гемолиз эритроцитов

ПДК - предельно допустимая концентрация

ПДКмр - предельно допустимая максимальная разовая концентрация

ПДКсс - предельно допустимая среднесменная концентрация

ПДУ - предельно допустимый уровень

ПеМП - переменное магнитное поле

ПЖ - правый желудочек

ПЗОД - пылевые заболевания органов дыхания

ПК - пневмокониоз

ПКЗ - заболеваемость пневмокониозом

ПМО - периодические медицинские осмотры

ПН - пылевая нагрузка

ПНД - показатель напряженности дыхания

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППэр - протопорфирины эритроцитов

ПРП - программа реабилитации пострадавшего

ПСВ - пиковая скорость выхода

ПСТ - показатель стабильности сосудистого тонуса

ПТС - показатель тонуса сосудов

ПФМ - пик-флоуметрия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭМ - просвечивающая электронная микроскопия

РА - ревматоидный артрит

РаО2 - парциальное давление кислорода артериальной крови

РаСО2 - парциальное давление углекислого газа артериальной крови

РВГ - реовазография

РИ - реовазографический индекс

РЛ - рак легких

РЛЖ - коэффициент механической работы левого желудочка

РНК - рибонуклеиновая кислота

РО - резервный объем

РПГА - реакция пассивной гемагглютинации

СБПТ - специфический бронхопровокационный тест

СВЧ-терапия - сверхвысокочастотная терапия

СГДЛА - среднее гемодинамическое давление в легочной артерии

СГКС - системные глюкокортикоиды

СД - сахарный диабет

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

СИ - сердечный индекс

СИЗ - средства индивидуальной защиты

СИЗОД - средства индивидуальной защиты органов дыхания

СКВ - системная красная волчанка

СКТ - спиральная компьютерная томография

СМТ - синусоидальные модулированные токи

СН - сердечная недостаточность

СОД - супероксиддисмутаза

СОС25-75 - средняя объемная скорость выдоха

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СР - свободные радикалы

СРБ - С-реактивный белок

СРО - свободнорадикальное окисление

ССД - системная склеродермия

ССК - среднесменная концентрация

Т-лф - Т-лимфоциты

ТПБ - токсико-пылевой бронхит

ТСОП - токсический синдром от органической пыли

ТФМЭ - транспортная функция мерцательного эпителия

ТФР-β - трансформирующий фактор роста бета

УВЧ-терапия - ультравысокочастотная терапия

УЗ - ультразвук

УИ - ударный индекс

УК - уроновые кислоты

УНВ - углеродные нановолокна

УНТ - углеродные нанотрубки

УОК - ударный объем крови

УФО - ультрафиолетовое облучение

ФАД - флавинадениндинуклеотид

ФБС - фибробронхоскопия

ФВ - фракция выброса

ФВД - функция внешнего дыхания

ФГ - фибриноген

ФГУ МСЭ - Федеральное государственное учреждение медико-социальной экспертизы

ФДЭ-4 - фосфодиэстераза типа 4

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФИВД - функциональное исследование внешнего дыхания

ФК - функциональный класс

ФНО-α - фактор некроза опухоли альфа

ФОЕ - функциональная остаточная емкость

ФСС РФ - Фонд социального страхования Российской Федерации

ФФОМС - Федеральный фонд обязательного медицинского страхования

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭ - фосфатидилэтаноламин

ХЛ - хемилюминесценция

ХНЗЛ - хроническое неспецифическое заболевание легких

ХОБ - хронический обструктивный бронхит

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХПБ - хронический пылевой бронхит

ХТА - химико-токсикологический анализ

ХЭ - холинэстераза

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - церулоплазмин

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭАА - экзогенный аллергический альвеолит

ЭКГ - электрокардиография

ЭМГ - электромиография

ЭР5N - эритроцитарная пиримидин-5-нуклеотидаза

ЭТА - экзогенный токсический альвеолит

ЭхоКГ - эхокардиография

8-оксоdG - 7-гидро-8-оксо-деоксигуанозин

A/V - атриовентрикулярный

ATS - Американское торакальное общество

BAJ - средние уровни биоактивного железа

CD - кластер дифференцировки

CD20 - В-лимфоциты

CD4 - Т-хелперы

CD8 - Т-супрессоры/цитотоксические

CEA - карциноэмбрионический антиген

CHRNA3 - cholinergic receptor nicotinic alpha 3 (холинергические никотиновые рецепторы)

CHRNA5 - cholinergic receptor nicotinic alpha 5 (холинергические никотиновые рецепторы)

CNT-ERA - Carbon Nano Tubes Exposureand Risk Assessment (исследование по оценке экспозиции и риска здоровью от воздействия МУНТ)

DLCO - диффузионная способность легких

EGFR - эпидермальный фактор роста

EPHX1 - эпоксидная гидролаза 1

ERS - Европейское респираторное общество

FAM13A - family with sequence similarity 13 member A

GINA - Глобальная инициатива по диагностике и лечению БА, The Global Initiative for Asthma

GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

GST - глутатион-S-трансфераза

GSTM1 - глутатион-S-трансфераза М1

GSTO2 - глутатион-S-трансфераза О2

GSTP1 - глутатион-S-трансфераза Р1

GSTT1 - глутатион-S-трансфераза Т1

HGF - фактор роста гепатоцитов, hepatocyte growth factor

HHIP - Hedgehog interacting protein, взаимодействующий белок семейства Hedgehog

HLA - Human Leucocyte Antigens, человеческий лейкоцитарный антиген

Ig - иммуноглобулины

IgA - иммуноглобулин класса А

IgE - иммуноглобулин класса Е

IgG - иммуноглобулин класса G

IgM - иммуноглобулин класса M

INF-γ - интерферон гамма

IREB2 - iron-responsive element binding protein 2, белок железо-связывающего элемента 2

JAK-STAT - Janus kinases - signal transducer and activator of transcription

KL-6 - фактор Krebs von den Lungen-6

LTA - лейкотриен А

LTB4 - лейкотриен В4

MCP - фактор хемотаксиса моноцитов

MCP-1 - белок-хемоаттрактант моноцитов 1

МНС - главный комплекс гистосовместимости

MIP - макрофагальный воспалительный протеин

MMP9 - матриксная металлопротеиназа 9

NAG - N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза

NCEP ATP III - the National Cholesterol Education Program & Adult Treatment Panel III

NIOSH - Национальный институт охраны и медицины труда

NO - оксид азота

NOS - nitric oxide synthase NO-синтазы

NSE - нейронспецифическая энолаза

ОР - относительный риск

PGM1 - фермент фосфоглюкомутаза

PSMA4 - proteasome subunit alpha type 4

RADS - синдром реактивной дисфункции дыхательных путей

REL - recommended exposure level (рекомендуемый уровень воздействия)

Rбр - бронхиальное сопротивление

SERPINE1 - ингибитор активатора плазминогена

SERPINE2 - serpin peptidase inhibitor, clade E, серпиновый 4 ингибитор пептидаз, тип E

SERPINЕ3 - аlpha-1-антихимотрипсин, serpin peptidase inhibitor

SiO2 - диоксид кремния

SOD - cупероксиддисмутаза

SPA - сурфактант-ассоциированный белок А

SPD - сурфактант-ассоциированный белок D

SpО2 - сатурация артериальной крови, измеряемая пульсоксиметром

Th1 - Т-хелперы типа 1

Th2 - Т-хелперы типа 2

TIMP2 - metallopeptidase inhibitor 2, тканевый ингибитор металлопротеиназ 2

Tr - регуляторные Т-клетки

TSLP - тимусзависимый стромальный липопротеин

Tх - Т-хелперы

VDBP - vitamin D-binding protein

VNTR - тандемные повторы

Vreg - объем регургитации

ZnPP - цинк-протопорфирин

α1-АТ - α1-антитрипсин

α1-ИП - α1-ингибитор протеиназ

α2-МГ - α2-макроглобулин

α-ТК - α-токоферол

β2-Γ - β2-микроглобулин

β-АВ - β-аминоизобутириновая кислота

α1-ИП - α1-ингибитор протеаз

Глава 1. Немного истории

Профессиональная пульмонология как самостоятельная часть медицинской научной дисциплины сформировалась только в начале XX века, но возникла очень давно.

Многие просветители античных времен изучали проблемы образования и развития легочных заболеваний, возникающих, в частности, у работников сельского хозяйства. Данные о пагубном влиянии некоторых видов трудовой деятельности на здоровье работников относятся к временам Древней Греции и Рима.

Великий Гиппократ (460-377 гг. до н.э.) в своем труде «Эпидемии» [1] писал, что «…​рудокоп…​ задыхается, бледен». Древнеримский писатель Гай Плиний Секунд (22-79 гг. н.э.), в своей рукописи «Естественная история» [8] (77 г. н.э.) посвященной римскому императору Титу, писал также о болезнях рудокопов и о разных методах их лечения. Он рекомендует применять прозрачный рыбий пузырь в шахтах для защиты лица от нездорового подземного воздуха и большого количества пыли.

Другой римский медик Гален (129-200), внесший большой вклад в изучение анатомии, физиологии и фармакологии, также писал о пагубном действии пыли на работников во время их деятельности и возникающих при этом проблемах здоровья.

Важным вкладом в изучение легочных заболеваний внес Абу Али ибн Сина, или Авиценна (980-1037). В своем труде «Канон врачебной науки» (1020), состоящем из пяти книг, он очень подробно описал многие болезни легких, особенно астму, как болезнь, вызываемую многими причинами, основная из которых пыль. «Канон врачебной науки» - это медицинская энциклопедия, в которой Авиценна излагает все, что относится к профилактике и лечению многих болезней, в нем он обобщил и опыт прошлого, и свой личный опыт, свои наблюдения.

И только по подтвержденным литературным источникам профессиональные заболеваний легких и дыхательных путей заняли свое место в классификации болезней несколько столетий назад. В далеком XVI веке видный немецкий ученый в области металлургии и горного дела, ученый-медик и выпускник медицинского факультета Лейпцигского университета, Георг Агрикола (1490-1555) первый затронул тему бронхолегочный патологии в научной литературе. В своей работе «De re Metalica» [4] (1556) он акцентировал внимание на ухудшающееся здоровье у горняков в результате вдыхания пыли. Он один из первых ученых-медиков проследил влияние условий труда работников горнорудной промышленности на их самочувствие и здоровье.

Другой ученый того же XVI века, великий алхимик и врач швейцарско-немецкого происхождения, барон Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм (14931541), более известный под псевдонимом Парацельс, дал более подробное описание этих заболеваний в своем труде «О чахотке и других болезнях горняков» [4] (1567). Он первый в истории подробно описал природу и причины возникновения силикозов. В этой работе автор, помимо возникающих у горняков заболеваний органов дыхания, также впервые в мировой литературе указал на вредное влияние производственного шума и вибрации, вызывающих у работников глухоту.

В 1700 г. был издан труд профессора Падуанского университета Италии Бернардино Рамаццини (1633-1714) «О болезнях ремесленников» [9]. В данной монографии автор описывает условия труда во всех известных ему видах ремесла и мануфактуры, подробно останавливаясь на каждой профессии. Во многих главах своей книги, среди которых глава I «О болезнях шахтеров, добывающих металлы», глава V «О болезнях гончаров», глава XXIV «О болезнях рабочих каменоломен» и нескольких других, автор прослеживает связь воздействия пыли на возникновение болезней органов дыхания. Именно в этой работе дается описание профессиональных болезней легких и профессиональных вредностей, к ним приводящим.

«У этих ремесленников поражаются легкие и мозг, но все же в большей степени легкие; ведь они вместе с воздухом вдыхают пары минералов и первые ощущают вредные последствия этого», - писал Бернардино Рамаццини. Именно в связи с выходом в свет данного научного труда его автор получил звание «отца профессиональной гигиены». Великий немецкий политический деятель Карл Маркс (1818-1883), анализируя данный труд, писал: «Период крупной промышленности, разумеется, лишь увеличил его каталог профессиональных заболеваний».

В российской отечественной литературе великий основоположник науки Михаил Васильевич Ломоносов (1711-1765) в своем трактате «Первые основания металлургии, или рудных дел» [5] писал о болезнях дыхательных путей у рудокопов, возникающих в связи с вдыханием рудничной пыли. Именно с целью сохранения здоровья «труждающихся» М.В. Ломоносов в своей работе, касаясь всей пылевой проблемы у горняков, предлагает организацию и проведение необходимых гигиенических мероприятий. Эта работа стала важнейшим вкладом в гигиену горнодобывающего дела, особенно в промышленную пульмонологию.

Российский доктор медицины Александр Никитич Никитин (1793-1858) в своей работе «Болезни рабочих с указанием предохранительных мер» [7] (1847), очень подробно остановился на вопросах профпатологии и гигиены, особенно на причинах возникновения и течении заболеваний легочной системы. В этой книге он систематизировал условия труда 120 профессий, в том числе более 40 из них, условия труда которых провоцируют развитие болезней органов дыхания. Один из учредителей в 1833 г. и первый секретарь Общества русских врачей в Санкт-Петербурге, А.Н. Никитин, питомец Воспитательного дома, прошедший путь до его директора, помимо этого оставался там врачом до конца своих дней. Он также работал врачом на Александровской мануфактуре, где трудились мастерами и рабочими многие выходцы Воспитательного дома. Все это позволило ему наблюдать, изучать условия труда и анализировать меняющееся состояние их здоровья от различных факторов воздействия промышленной среды.

Много научных данных о возникновении заболеваний легких и верхних дыхательных путей нашли отражение в трудах и докладах А.Н. Никитина. С самого начала возникновения Петербургского общества русских врачей он много выступал на различных научных мероприятиях, рассказывая об условиях труда и путях их улучшения на различных производствах Российской империи. Изучая основополагающий труд Бернардино Рамаццини, А.Н. Никитин дополнил его новыми главами именно по проблемам бронхолегочный патологии: «Болезни угольщиков», «Болезни трубочистов», «Болезни молотильщиков и веятелей» и пр.

Примерно в середине XIX века появились и первые названия профессиональной пульмонологии в научном мире. Термин «пневмокониоз» (от греч. pneumon - легкое, conia - пыль) ввел Ф.А. Ценкер (1866), обозначает все многочисленные виды пылевых фиброзов легких, а понятие «силикоз» было впервые предложено итальянским анатомом Анжело Висконти (1870) и применяется до настоящего времени для обозначения своеобразного, в основном узелкового фиброза легких от вдыхания пыли кремнезема - свободной двуокиси кремния (SiO2).

Крупным вкладом в развитие всей профессиональной патологии являются работы родоначальника гигиенической науки в России, первого профессора гигиены Московского университета Федора Федоровича Эрисмана (1842-1915). Впервые в России (вместе с санитарными врачами А.В. Погожевым и Е.М. Дементьевым) провел комплексное социально-гигиеническое изучение фабрик и заводов Московской губернии (1879-1885), способствуя развитию гигиены труда и профпатологии как науки. Особую важность в этой работе он придавал возникновению и развитию болезней дыхательных путей, обосновывая введение многих профилактических и охранных мер. По этим материалам врачом и крупным специалистом фабричной гигиены конца XIX века Евстафием Михайловичем Дементьевым (1850-1918) была написана научная работа «Фабрика, что она дает населению и что она у него берет» (1893) [2].

Многие врачи-гигиенисты и клиницисты того времени уделяли особое внимание вопросам промышленной пульмонологии, изучая и клинические, и гигиенические аспекты этого направления профпатологии. Н.И. Кавалеров, будучи врачом больницы для шахтеров в Горловке, много работал по исследованию действия пыли на организм, написал одну из первых работ в России по пневмокониозу горнорабочих. И.И. Лященко изучал условия труда горняков угольных шахт [6].

Большой вклад в развитие профессиональной патологии дыхательных путей в дореволюционной России внесли Пироговские съезды и съезды фабрично-заводских врачей. На них обсуждались не только вопросы санитарного состояния промышленных предприятий, заболеваемости рабочих, организации для них специализированной медицинской помощи, но и многие предупредительные и клинические аспекты заболеваний, важную часть среди которых занимала и патология дыхательных путей.

В 1902 г. в Милане доктор Луиджи Девото (1864-1936) основал первую в мире Clinica del Lavoro («Клиника труда» дословно) по вопросам профилактики, диагностики производственно обусловленных заболеваний, а также по обучению врачей аспектам профессиональной патологии. Это также первая профессиональная клиника, занимающаяся изучением фиброза легких у работников [11]. А в июне 1906 г. там же в Милане прошел Первый международный конгресс «Профессиональные болезни», на котором одной из первых тем для обсуждения была легочная патология работающего населения.

Недостатком развития всей профпатологической медицины и особенно развития заболеваний бронхолегочный системы было отсутствие профильных научно-исследовательских учреждений. Именно в России они стали играть важную роль в развитии всей медицинской науки после 1917 г.

После победы Великой Октябрьской революции в 1917 г. охрана труда и здоровья стала задачей первостепенной государственной важности. Уже на 4-й день Советской власти издается Декрет о восьмичасовом рабочем дне и ежегодных отпусках трудящихся.

В 1923 г. в СССР создан первый НИИ по вопросам гигиены труда и профессиональной патологии - Московский институт по изучению профессиональных болезней имени В.А. Обуха (в наше время - Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «НИИ медицины труда») и Украинский институт рабочей медицины в г. Харькове (сейчас - «НИИ гигиены труда и профзаболеваний» Харьковского национального медицинского университета).

С момента создания этих двух флагманов медицинской науки, а также профильных кафедр многих высших учебных медицинских учреждений началась плановая работа по созданию социально-правового законодательства в области охраны труда и здоровья работающих. В это же время возникает отдельная терапевтическая специальность - пульмонология, ученые которой начинают серьезно изучать профессиональные аспекты дисциплины, так как эта патология стала занимать одно из ключевых мест в профессиональной заболеваемости.

Формируя структуру Московского института, руководитель Мосгорздравотдела В.А. Обух привлек к его работе не только гигиенистов, но и крупнейших клиницистов того времени, таких, как И.Г. Гельман, С.Н. Давиденков, Д.А. Карпиловский, М.В. Бургсдорф, С.М. Богословский, Б.Л. Койранский, М.А. Хворостанский, И.В. Сорокин, Я.А. Боксер, А.Я. Цигельник.

Учитывая большую распространенность туберкулеза среди работающих, уже в декабре 1923 г. на базе Московского института было открыто отделение «Профессионального туберкулеза» на 20 коек. Израиль Григорьевич Гельман (1881-1936) был создателем первой клиники профессиональных болезней.

Сотрудники института не только изучали проблемы сохранения здоровья работающих, но и публиковали свои результаты и наблюдения в различных научных периодических изданиях. В 1920-1930 гг. наиболее полное отражение деятельности института было опубликовано в специальном издании Мосгорздравотдела «Оздоровление труда и революция быта». Номера этого издания были посвящены различным нозологическим дисциплинам. Так, 20-й номер был целиком посвящен промышленной пульмонологии. В нем впервые были приведены статистические данные об условиях труда и состоянии здоровья прядильщиков, которые указывали на заболеваемость до 21% туберкулезом и до 61% болезнями верхних дыхательных путей.

Серьезное научно-практическое развитие отечественная наука по промышленной бронхолегочный патологии, как и вся профпатология, получила именно в первые десятилетия становления СССР, когда не только профильные лечебные и научные учреждения гигиены труда и профессиональных болезней стали углубленно заниматься этой тематикой, но и многие терапевтические подразделения всерьез обратили внимание на развитие патологии бронхолегочный системы в процессе труда. В настоящее время ведущее место среди них занимает НИИ пульмонологии ФМБА России, возглавляемый академиком РАН Александром Григорьевичем Чучалиным.

В 1921 г. был основан НИИ гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана, в 1925 г. - Донецкий краевой институт патологии и гигиены труда, в 1929 г. НИИ гигиены труда и профзаболеваний в Свердловске, в 1955 г. в Кривом Роге, в 1958 г. в Караганде (Казахская ССР). Все эти учреждения в разные годы серьезно занимались изучением проблем возникновения и развития профессиональной пульмонологии.

По-разному складывалась работа по изучению профессиональных болезней бронхолегочный системы, труды по пневмокониозам стали появляться на заре XIX века, в то время как исследования по пылевым бронхитам, бронхиальной астме - гораздо позже.

В 1930 г. в Йоханнесбурге (Южная Африка) состоялась первая международная конференция по силикозу, на которой была принята его классификация, и силикоз был признан во всем мире как нозологическая форма. Конференция положила начало развитию рентгенологического периода в диагностике пылевых заболеваний легких. Ведущая роль рентгенологических исследований в распознавании и классификации пневмокониозов сохраняется и в настоящее время.

Профессиональными заболеваниями легких стали заниматься и многие терапевтические лечебные учреждения. Николай Абрамович Вигдорчик (1875-1955) посвятил много времени изучению таким заболеваниям, как пневмокониозы, а именно силикозу.

Получены ценные научные данные о роли диспансеризации и массы пыли в развитии патологического процесса, сравнительной опасности различных видов пыли, разработаны методы ранней диагностики пневмокониозов, получены очень важные данные о механизме действия кварцевой пыли, усовершенствованы методы определения запыленности [6].

Результатом этих работ стало внедрение на рудниках и шахтах комплекса мероприятий по обеспыливанию воздуха (мокрое бурение, вентиляция, орошение), которое в сочетании со специальными медико-санитарными мероприятиями обеспечило резкое снижение заболеваемости пневмокониозом. А в 1958 г. группой ученых НИИ гигиены труда и профзаболеваний РАМН, среди которых К.П. Молоканов, П.П. Движков, Н.А. Сенкевич, М.Е. Евгенова, была разработана и принята (1971) отечественная классификация пневмокониозов, которая позже была дополнена и приближена к международной (1976).

Проведенные многие исследования за последние десятилетия по проблеме пневмокониоза привели к созданию новой классификации пневмокониозов (1996), систематизированной не только на основе эффекта действующей промышленной пыли, но и развивающегося патологического процесса в легких и степени его выраженности по патоморфологическим признакам.

Заслугой клиницистов и профпатологов ФГБНУ НИИ медицины труда является также выделение клинического варианта заболевания «профессиональной» бронхиальной астмы и ее неиммунных форм, создание ее классификации и разработка комплекса специфической аллергологической и иммунологической ее диагностики [10]. В нашей стране в список профессиональных болезней в 1970 г. внесен пылевой бронхит благодаря также сотрудникам клиники НИИ гигиены труда и профессиональных заболеваний. В 1972 г. вышла в свет первая монография М.В. Евгеновой и соавт., посвященная данной болезни. В развитие профессиональной пульмонологии огромный вклад внесли отечественные ученые, среди них: И.В. Давыдовский, В.А. Чуканов, О.С. Васильева. Особая заслуга в разработке исследований по этиологии, патогенезу, диагностике и лечению профессиональной патологии верхних дыхательных путей принадлежит группам ученых клиники ФГБНУ НИИ медицины труда, на протяжении последних 80 лет возглавляемого сначала профессорами Л.С. Боголеповой и Г.Д. Арнаутовым, а затем академиками АМН А.А. Летаветом и РАН Н.Ф. Измеровым. Сейчас институт возглавляет профессор И.В. Бухтияров.

В заключение хочется отметить, что ведущую роль в становлении именно бронхолегочный профпатологии в нашей стране сыграли ученые этого института, такие, как М.Н. Кончаловская, Л.К. Хоцянов, В.Г. Моцак, Н.А. Сенкевич, Е.И. Воронцова, В.В. Ткачев, А.М. Рашевская, Е.В. Хухрина, А.М. Монаенкова, Б.Т. Величковский, Л.Т. Еловская, В.Н. Ожиганова, Т.Б. Бурмистрова, А.Е. Плюхин, А.Г. Чеботарев и многие другие.

Глава 2. Законодательство в области охраны здоровья работников

Действующая в России система правового нормативного обеспечения охраны здоровья и безопасности труда работников включает Конституцию Российской Федерации - основополагающий документ государства, обладающий высшей юридической силой, федеральные законы, приказы Минздрава России, Минтруда России и другие акты.

В Конституции Российской Федерации отражены ключевые положения по охране здоровья и безопасности труда, закрепляющие права всех граждан на труд в условиях, отвечающих требованиям безопасности и гигиены (ст. 37), социальное обеспечение (ст. 39), охрану здоровья и медицинскую помощь (ст. 41).

Конституционные права граждан обеспечиваются оказанием квалифицированной медицинской помощи, проведением профилактических мероприятий, мерами по оздоровлению окружающей среды, в том числе производственной, улучшением условий труда, предупреждением производственного травматизма и профессиональных заболеваний, постоянным совершенствованием нормативной правовой базы.

С 1 февраля 2002 г. вступил в действие Трудовой кодекс Российской Федерации (Федеральный закон РФ от 30.12.2001 г. № 197-ФЗ) - законодательный акт, который регулирует взаимоотношения работника и работодателя и имеет приоритетное значение перед другими федеральными законами, регламентирующими трудовые отношения. Этот документ, как и большинство нормативных правовых актов, подвергается постоянным изменениям в связи с меняющимися социально-экономическими условиями.

Трудовой кодекс Российской Федерации (ТК РФ) устанавливает права и обязанности работника и работодателя, регулирует вопросы охраны труда, профессиональной подготовки, переподготовки и повышения квалификации, трудоустройства, социального партнерства. Закрепляет правила правового урегулирования трудовых споров, а также гарантирует работникам права на защиту здоровья, своего достоинства, на социальное страхование, судебную защиту прав и свобод, возмещение вреда, причиненного во время трудовой деятельности.

В статье 209 ТК РФ в перечень основных понятий введены определения терминов «профессиональный риск» и «управление профессиональным риском» (понятие «профессиональный риск» введено Федеральным законом от 18.07.2011 г. № 238-ФЗ):

  • профессиональный риск - вероятность причинения вреда здоровью в результате воздействия вредных и (или) опасных производственных факторов при исполнении работником обязанностей по трудовому договору или в иных случаях, установленных настоящим Трудовым кодексом, другими федеральными законами. Порядок оценки уровня профессионального риска устанавливается федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере труда с учетом мнения Российской трехсторонней комиссии по регулированию социально-трудовых отношений;

  • управление профессиональными рисками - комплекс взаимосвязанных мероприятий, являющихся элементами системы управления охраной труда и включающих в себя меры по выявлению, оценке и снижению уровней профессиональных рисков.

В Концепции развития системы здравоохранения в Российской Федерации до 2020 г. отмечается, что одним из важнейших факторов охраны здоровья является обеспечение безопасных и комфортных условий труда, базирующихся на гигиенических критериях оценки профессионального риска вреда здоровью работников.

Предполагается в ближайшее время внести ряд поправок в Трудовой кодекс Российской Федерации, которые станут переходными к объективной оценке профессионального риска на каждом рабочем месте и последующему управлению ими, как комплексу мероприятий в рамках системы специальной оценки условий труда в организации.

Основополагающее значение для правового обеспечения в области охраны труда имеет статья 210 Трудового кодекса РФ. В статье закреплены основные направления государственной политики в области охраны труда, которые носят комплексный характер и предполагают среди прочих:

  • обеспечение приоритета сохранения жизни и здоровья работников;

  • принятие и реализация …​ федеральных целевых, ведомственных целевых и территориальных целевых программ улучшения условий и охраны труда;

  • профилактика несчастных случаев и повреждения здоровья работников;

  • расследование и учет несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний;

  • защита законных интересов работников, пострадавших от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, а также членов их семей на основе обязательного социального страхования работников от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний;

  • установление гарантий и компенсаций за работу во вредных и (или) опасных условиях труда.

Необходимо подчеркнуть, что статья 210 Трудового кодекса РФ созвучна с ратифицированной Российской Федерацией Конвенцией МОТ (Международной конвенцией труда) № 187 «Об основах, содействующих безопасности и гигиене» (Федеральный закон от 4.11.2010 г. № 265-ФЗ), в которой содержатся требования к разработке национальной политики, национальной системы и национальной программы по безопасности и гигиене труда. Это в полной мере согласуется с принятым ВОЗ (май 2007 г.) «Глобальным планом действий по охране здоровья работающих на 2008-2017 годы» с рекомендациями странам-членам ВОЗ разработать национальные программы здоровья.

Профилактические медицинские осмотры работающих во вредных и неблагоприятных условиях труда представляют собой один из важнейших компонентов первичной профилактики профессиональных и производственно обусловленных заболеваний.

Согласно ст. 213 ТК РФ в перечень категорий работников, которые должны проходить медицинские осмотры, включены: работники, занятые на работах с вредными и (или) опасными условиями труда (в том числе на подземных работах), а также на работах, связанных с движением транспорта. Они проходят обязательные предварительные (при поступлении на работу) и периодические (для лиц в возрасте до 21 года - ежегодные) медицинские осмотры для определения пригодности этих работников к выполнению поручаемой работы и предупреждения профессиональных заболеваний. В соответствии с медицинскими рекомендациями указанные работники проходят внеочередные медицинские осмотры. Для отдельных категорий работников могут устанавливаться обязательные медицинские осмотры в начале рабочего дня (смены), а также в течение и (или) в конце рабочего дня (смены). Время прохождения указанных медицинских осмотров включается в рабочее время. В случае необходимости по решению органов местного самоуправления у отдельных работодателей могут вводиться дополнительные условия и показания к проведению обязательных медицинских осмотров.

Курс России на становление инновационной экономики с развитием нано-, био- и информационных технологий в условиях демографических проблем и прогрессирующей трудонедостаточности предполагает приоритет здоровья (в том числе репродуктивного и психического) во всех сферах жизнедеятельности. Это обусловливает необходимость разработки и принятия Федерального закона об охране здоровья и безопасности работников.

В настоящее время в целях устранения имеющихся противоречий и нестыковок в действующем законодательстве в области охраны здоровья и труда работников подготовлен проект Федерального закона «О безопасности и гигиене». Данный закон призван не только устранить разногласия в области нормативного регулирования охраны труда в России, но и создать единство обеспечения безопасности труда и профессионального здоровья работников, а также перейти к оценке профессионального риска. Законопроект получился достаточно объемным, содержит 6 глав и 27 статей, однако требует существенной доработки, поскольку многие его положения дублируют Трудовой кодекс Российской Федерации.

Введение в действие Федерального закона от 24.07.1998 № 125-ФЗ «Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний» принципиально изменило систему медико-социальной защиты работников.

Федеральный закон от 24.07.1998 № 125-ФЗ устанавливает правовые, экономические и организационные основы обязательного социального страхования от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, определяет порядок возмещения вреда, причиненного жизни и здоровью работника при исполнении им обязанностей по трудовому договору (контракту) и в иных установленных законом случаях (в ред. ФЗ от 08.12.2010 № 348-ФЗ).

В Законе даются определения основных используемых понятий, в том числе «профессионального заболевания», «профессионального риска» и «класса профессионального риска»:

  • профессиональное заболевание - хроническое или острое заболевание застрахованного, являющееся результатом воздействия на него вредного (вредных) производственного (производственных) фактора (факторов) и повлекшее временную или стойкую утрату им профессиональной трудоспособности;

  • профессиональный риск - вероятность повреждения (утраты) здоровья или смерти застрахованного, связанная с исполнением им обязанностей по трудовому договору и в иных, установленных настоящим Федеральным законом случаях (в ред. Федерального закона от 08.12.2010 № 348-ФЗ);

  • класс профессионального риска - уровень производственного травматизма, профессиональной заболеваемости и расходов на обеспечение по страхованию, сложившийся по «видам» экономической деятельности страхователей (в ред. Федерального закона от 01.12.2004 г. № 152-ФЗ).

Основные задачи обязательного социального страхования следующие.

  • Обеспечение социальной защиты застрахованных и экономической заинтересованности субъектов страхования в снижении профессионального риска.

  • Страховое возмещение вреда пострадавшим.

  • Обеспечение предупредительных мер по сокращению производственного травматизма и профессиональных заболеваний.

Средства на осуществление обязательного социального страхования формируются за счет обязательных страховых взносов страхователей, исходя из страхового тарифа (Федеральный закон от 24.07.2009 г. № 212-ФЗ «О страховых взносах в Пенсионный фонд Российской Федерации, Фонд социального страхования Российской Федерации, Федеральный фонд обязательного медицинского страхования»). Последние годы сохраняются 32 страховых тарифа (от 0,2 до 8,5%), дифференцированных по видам экономической деятельности в зависимости от класса профессионального риска, которые определены приказом Минтруда России от 25.12.2012 г. № 625н «Об утверждении классификации видов экономической деятельности по классам профессионального риска».

В соответствии с пунктом 3 статьи 22 Федерального закона от 24 июля 1998 г. № 125-ФЗ «Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний», приказом Минтруда России от 10.12.2012 г. № 580н утверждены «Правила финансового обеспечения предупредительных мер по сокращению производственного травматизма и профессиональных заболеваний работников и санаторно-курортного лечения работников, занятых на работах с вредными и (или) опасными производственными факторами», определяющие порядок и условия финансового обеспечения страхователем предупредительных мер.

Финансовое обеспечение предупредительных мер осуществляется страхователем за счет сумм страховых взносов на обязательное социальное страхование от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, подлежащих перечислению в установленном порядке страхователем в Фонд социального страхования РФ в текущем финансовом году. Объем средств, направляемых страхователем на финансовое обеспечение предупредительных мер, не может превышать 20% сумм страховых взносов, начисленных им за предшествующий календарный год, за вычетом расходов на выплату обеспечения по указанному виду страхования, произведенных страхователем в предшествующем календарном году.

Финансовому обеспечению за счет сумм страховых взносов подлежат расходы страхователя на следующие мероприятия (п. 3 Правил).

  • Проведение специальной оценки условий труда.

  • Реализация мероприятий по приведению уровней воздействия вредных и (или) опасных производственных факторов на рабочих местах в соответствие с государственными нормативными требованиями охраны труда.

  • Обучение охране труда следующих категорий работников: руководителей организаций малого предпринимательства; работников организаций малого предпринимательства (с численностью работников до 50 человек), на которых возложены обязанности специалистов по охране труда; руководителей (в том числе руководителей структурных подразделений) государственных (муниципальных) учреждений; руководителей и специалистов служб охраны труда организаций; членов комитетов (комиссий) по охране труда; уполномоченных (доверенных) лиц по охране труда профессиональных союзов и иных уполномоченных работниками представительных органов.

  • Приобретение работникам, занятым на работах с вредными и (или) опасными условиями труда, а также на работах, выполняемых в особых температурных условиях или связанных с загрязнением, специальной одежды, специальной обуви и других средств индивидуальной защиты (далее - СИЗ) в соответствии с типовыми нормами бесплатной выдачи СИЗ и (или) на основании результатов проведения специальной оценки условий труда, а также смывающих и (или) обезвреживающих средств.

  • Санаторно-курортное лечение работников, занятых на работах с вредными и (или) опасными производственными факторами.

  • Проведение обязательных периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на работах с вредными и (или) опасными производственными факторами.

  • Обеспечение лечебно-профилактическим питанием работников, для которых указанное питание предусмотрено «Перечнем производств, профессий и должностей, работа в которых дает право на бесплатное получение лечебно-профилактического питания в связи с особо вредными условиями труда», утвержденным приказом Минздравсоцразвития России от 16 февраля 2009 г. № 46н.

  • Приобретение страхователями, работники которых проходят обязательные предсменные и (или) предрейсовые медицинские осмотры, приборов для определения наличия и уровня содержания алкоголя (алкотестеры или алкометры).

  • Приобретение страхователями, осуществляющими пассажирские и грузовые перевозки, приборов контроля режима труда и отдыха водителей (тахографов).

  • Приобретение страхователями аптечек для оказания первой помощи.

С вступлением в действие Федерального закона от 24.07.1998 г. № 125-ФЗ «Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний» одновременно выявились многочисленные проблемы межведомственного характера.

В настоящее время обсуждается «Концепция реформирования обязательного социального страхования от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний» (далее - Концепция), разработанная Фондом социального страхования РФ совместно с Минтрудом России и другими ведомствами.

Основная идея Концепции заключается в переносе акцента в расходах Фонда социального страхования РФ с выплат гражданам, получившим повреждение здоровья в связи с несчастным случаем на производстве и профессиональными заболеваниями, на финансирование мероприятий по предупреждению наступления этих страховых случаев. Предупреждение производственного травматизма и профессиональной заболеваемости предполагается осуществлять путем совершенствования механизмов экономического стимулирования работодателей к улучшению условий труда и повышению эффективности финансового обеспечения предупредительных мер по следующим направлениям.

  • Изменение механизма финансового обеспечения предупредительных мер, в том числе изменение подхода к выбору мероприятий, которые будут проводиться за счет средств Фонда социального страхования РФ с учетом анализа состояния труда на предприятии и результатов проведения специальной оценки условий труда.

  • Проведение специальных программ, направленных на целевое финансирование профилактических мероприятий по улучшению условий труда за счет средств ФСС России (обучение застрахованных, проведение специальной оценки условий труда и др.) для предприятий малого и среднего бизнеса.

В соответствии с действующим законодательством наличие льготы по досрочному назначению пенсии мотивирует работников на выработку полного стажа во вредных и опасных условиях труда, иногда даже вопреки их фактическому состоянию здоровья. В связи с этим актуален принцип «защиты временем» за счет вывода застрахованного из опасных и (или) вредных условий труда при наличии первичных признаков профессионального заболевания. Иначе говоря, переход от страхования утраченного заработка застрахованного в связи с установлением стойкой утраты трудоспособности к страхованию утраты заработка в связи с досрочным прекращением работы в условиях с вредными и (или) опасными производственными факторами. Преобразование планируется провести в два этапа.

  • 1-й этап. Перевод работников на срок не более 6 мес на работы, исключающие воздействие на них вредных и (или) опасных производственных факторов, при выявлении начальных признаков профессионального заболевания в период проведения периодического медицинского осмотра (защита временем). При переводе застрахованного на более легкий труд планируется производить ежемесячную доплату до размера его утраченного заработка за счет средств Фонда социального страхования России.

  • 2-й этап. Вывод застрахованного из вредных и (или) опасных условий труда с предоставлением ему за счет средств Фонда социального страхования России ежемесячной компенсационной выплаты за утрату заработка вследствие досрочного оставления работы.

Большое значение для сохранения и укрепления здоровья работающего населения, создания благоприятных условий труда, профилактики профессиональных и производственно обусловленных заболеваний, ведения здорового образа жизни имеет санитарное законодательство Российской Федерации.

Санитарное законодательство Российской Федерации - это система нормативных правовых актов в области обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения, которая основывается на Конституции Российской Федерации и состоит из Федерального закона от 30.03.1999 г. № 52-ФЗ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения», других федеральных законов, а также принимаемых в соответствии с ними законов и иных нормативных правовых актов Российской Федерации и субъектов Российской Федерации.

Федеральный закон от 30.03.1999 г. № 52-ФЗ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» действует более 15 лет, за это время он претерпел множество изменений, однако его основное предназначение - регулирование отношений, возникающих в области обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения, как одного из основных условий реализации предусмотренных Конституцией Российской Федерации прав граждан на охрану здоровья и благоприятную окружающую среду, остается прежним.

В Федеральном законе № 52-ФЗ (ст. 25) определены санитарно-эпидемиологические требования к условиям труда.

  • Условия труда, рабочее место и трудовой процесс не должны оказывать вредное воздействие на человека. Требования к обеспечению безопасных для человека условий труда устанавливаются санитарными правилами и иными нормативными правовыми актами Российской Федерации.

  • Индивидуальные предприниматели и юридические лица обязаны осуществлять санитарно-противоэпидемические (профилактические) мероприятия по обеспечению безопасных для человека условий труда и выполнению требований санитарных правил и иных нормативных правовых актов Российской Федерации к производственным процессам и технологическому оборудованию, организации рабочих мест, коллективным и индивидуальным средствам защиты, режиму труда, отдыха и бытовому обслуживанию работников в целях предупреждения травм, профессиональных заболеваний, инфекционных заболеваний и заболеваний (отравлений), связанных с условиями труда.

В целях предупреждения возникновения и распространения инфекционных заболеваний, массовых неинфекционных заболеваний (отравлений) и профессиональных заболеваний работники отдельных профессий, производств и организаций при выполнении своих трудовых обязанностей обязаны проходить предварительные при поступлении на работу и периодические профилактические медицинские осмотры (далее - медицинские осмотры) (ст. 34).

В современных социально-экономических условиях, на фоне необоснованной критики работодателями действующих гигиенических нормативов, в том числе по физическим факторам, особенно актуальны вопросы государственного регулирования в области обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения - статьи 37-45 Федерального закона № 52-ФЗ, а также постановление Правительства РФ от 24.07.2000 г. № 554 «Об утверждении Положения о государственном санитарно-эпидемиологической службе РФ и Положение о государственном санитарно-эпидемиологическом нормировании».

Следует отметить, что государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование - комплексный многоэтапный процесс, который включает (ст. 37 Федерального закона):

  • разработку единых требований к проведению научно-исследовательских работ по обоснованию санитарных правил;

  • контроль проведения научно-исследовательских работ по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию;

  • разработку проектов санитарных правил, экспертизу, публичное, обсуждение, утверждение и опубликование санитарных правил, а также внесение изменений в санитарные правила и признание их утратившими силу.

В соответствии с Федеральным законом № 52-ФЗ (ст. 38), разработка санитарных правил осуществляется федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим федеральный государственный санитарно-эпидемиологический надзор, в связи с установленной необходимостью санитарно-эпидемиологического нормирования факторов среды обитания и условий жизнедеятельности человека в порядке, установленном положением о государственном санитарно-эпидемиологическом нормировании. При этом должно предусматриваться:

  • проведение комплексных исследований по выявлению и оценке воздействия факторов среды обитания на здоровье населения;

  • определение санитарно-эпидемиологических требований предотвращения вредного воздействия факторов среды обитания на здоровье населения;

  • установление критериев безопасности и (или) безвредности, гигиенических и иных нормативов факторов среды обитания;

  • анализ международного опыта в области санитарно-эпидемиологического нормирования;

  • установление оснований для пересмотра гигиенических и иных нормативов;

  • прогнозирование социальных и экономических последствий применения санитарных правил.

В постановлении Правительства РФ от 24.07.2000 г. № 554 «Об утверждении Положения о государственном санитарно-эпидемиологической службе РФ и Положение о государственном санитарно-эпидемиологическом нормировании» в том числе записано, что основной задачей государственного санитарно-эпидемиологического нормирования является установление санитарно-эпидемиологических требований, обеспечивающих безопасность для здоровья человека среды его обитания.

Нормативными правовыми актами, устанавливающими санитарно-эпидемиологические требования, являются государственные санитарно-эпидемиологические правила (санитарные правила, санитарные правила и нормы, санитарные нормы, гигиенические нормативы), содержащие:

  • гигиенические и противоэпидемические требования по обеспечению санитарно-эпидемиологического благополучия населения, профилактики заболеваний человека, благоприятных условий его проживания, труда, быта, отдыха, обучения и питания, а также по сохранению и укреплению его здоровья;

  • оптимальные и предельно допустимые уровни влияния на организм человека факторов среды его обитания;

  • максимально или минимально допустимое количественное и (или) качественное значение показателя, характеризующего с позиций безопасности и (или) безвредности для здоровья человека тот или иной фактор среды его обитания.

Государственные санитарно-эпидемиологические правила устанавливают единые санитарно-эпидемиологические требования, в частности:

  • к атмосферному воздуху в городских и сельских поселениях, на территориях промышленных организаций, к воздуху в рабочих зонах производственных помещений, жилых и других помещениях;

  • почвам, содержанию территорий городских и сельских поселений, промышленных площадок;

  • эксплуатации производственных, общественных помещений, зданий, сооружений, оборудования и транспорта;

  • условиям труда;

  • условиям работы с биологическими веществами, биологическими и микробиологическими организмами и их токсинами;

  • условиям работы с источниками физических факторов воздействия на человека;

  • организации и проведению санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий;

  • порядку осуществления производственного контроля; мерам, направленным на предупреждение возникновения и распространения инфекционных заболеваний, массовых неинфекционных заболеваний (отравлений);

  • организации и проведению гигиенического воспитания и обучения. Роспотребнадзор периодически публикует перечни действующих нормативных актов (санитарные правила, санитарные правила и нормы, санитарные нормы, гигиенические нормативы) по различным разделам гигиены, в том числе по гигиене труда. Например, при контроле за вредными и (или) опасными факторами рабочей среды, в частности промышленными аэрозолями (аэрозоли преимущественно фиброгенного действия (АПФД); пыли, содержащие природные и искусственные волокна), вызывающими развитие бронхолегочной патологии у работающих, используют гигиенические нормативы - ГН 2.2.5.1212-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны», ГН 2.2.5.2308-07 «Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» и др.

Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» определяет правовые, экономические и организационные основы охраны здоровья граждан, их права и обязанности в данной сфере, гарантии их реализации. Закон также закрепляет полномочия и ответственность властей, права и обязанности медицинских организаций, фармацевтических работников, медработников.

Отличительной чертой данного Федерального закона является представление основных понятий, используемых в медицинской практике, а именно: здоровье, охрана здоровья граждан, медицинская помощь и медицинская услуга, медицинское вмешательство, профилактика, диагностика, лечение, пациент, медицинская деятельность и медицинская организация и др. (ст. 2).

Так, охрана здоровья граждан включает систему мер политического, экономического, правового, социального, научного, медицинского, в том числе санитарно-противоэпидемического (профилактического) характера, осуществляемых органами государственной власти Российской Федерации, органами государственной власти субъектов Российской Федерации, органами местного самоуправления, организациями, их должностными лицами и иными лицами, гражданами в целях профилактики заболеваний, сохранения и укрепления физического и психического здоровья каждого человека, поддержание его долголетней активной жизни, предоставления ему медицинской помощи.

Профилактика представляет комплекс мероприятий, направленных на сохранение и укрепление здоровья и включающих в себя формирование здорового образа жизни, предупреждение возникновения и (или) распространения заболеваний, их раннее выявление, выявление причин и условий их возникновения и развития, а также направленных на устранение вредного влияния на здоровье человека факторов среды его обитания (ст. 2). К последнему с полным основанием относятся вредные и (или) опасные условия труда на рабочем месте, что продолжает иметь место в нашей стране и определяет необходимость проведения профилактических мероприятий.

Провозглашаемый в ст. 12 Федерального закона № 323-ФЗ приоритет профилактики в сфере охраны здоровья граждан, наряду с другими, в процессе трудовой деятельности, обеспечиваемый путем:

  • разработки и реализации программ формирования здорового образа жизни, в том числе программ снижения потребления алкоголя и табака, предупреждения и борьбы с немедицинским потреблением наркотических средств и психотропных веществ;

  • осуществления санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий;

  • проведения профилактических и иных медицинских осмотров, диспансеризации, диспансерного наблюдения.

К полномочиям федеральных органов государственной власти в сфере охраны здоровья относится, наряду с другими, утверждение перечня профессиональных заболеваний (ст. 14).

В ст. 18 Федерального закона № 323-ФЗ прописано, что каждый имеет право на охрану здоровья, которое обеспечивается охраной окружающей среды, созданием безопасных условий труда, благоприятных условий труда, быта, отдыха, воспитания и обучения граждан, производством и реализацией продуктов питания соответствующего качества, качественных, безопасных и доступных лекарственных препаратов, а также оказанием доступной и качественной медицинской помощи.

Граждане имеют право на получение достоверной и своевременной информации о факторах, способствующих сохранению здоровья или оказывающих на него вредное влияние (ст. 23).

Особый интерес представляет ст. 24 Федерального закона от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ по правам работников, занятых на отдельных видах работ, на охрану здоровья. В соответствии с этой статьей гарантировано право на прохождение обязательных медицинских осмотров; право на признание при выявлении медицинских противопоказаний на основании результатов экспертизы профессиональной пригодности временно или постоянно непригодным по состоянию здоровья к выполнению отдельных видов работ.

Кроме того, в целях охраны здоровья работодатели вправе вводить в штат должности медицинских работников и создавать подразделения (кабинет врача, здравпункт, медицинский кабинет, медицинскую часть и другие подразделения), оказывающие медицинскую помощь работникам организации (ст. 24, п. 4). Также работодатели обязаны обеспечивать условия для прохождения работниками медицинских осмотров и диспансеризации, беспрепятственно отпускать работников для их прохождения (ст. 24, п. 5).

В ст. 63 Федерального закона определены задачи, порядок проведения экспертизы профессиональной пригодности и экспертизы связи заболевания с профессией.

В целях обеспечения формирования и ведения уполномоченным федеральным органом исполнительной власти федерального регистра лиц, страдающих профессиональными заболеваниями (Решение Правительственной комиссии по вопросам охраны здоровья работающих граждан от 09.06.2014 г., п. 5) подготовлен проект Федерального закона «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в части обеспечения учета изменений состояния здоровья работников, подвергавшихся воздействию вредных факторов рабочей среды и трудового процесса».

Согласно законопроекту, гл. 7 Федерального закона от 21 ноября 2011 г. № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» дополнится статьей 63' следующего содержания.

  • Статья 63'. Федеральный регистр лиц, страдающих профессиональными заболеваниями

    1. Федеральный регистр лиц, страдающих профессиональными заболеваниями, - государственная информационная система персональных данных работников, подвергавшихся воздействию вредных условий труда, обеспечивающая динамическое наблюдение, анализ, оценку и прогноз состояния их здоровья.

    2. Формирование и ведение Федерального регистра лиц, страдающих профессиональными заболеваниями, осуществляется в целях повышения эффективности профпатологической службы; совершенствования оценки и управления профессиональными рисками в связи с реформированием системы обязательного социального страхования от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний; принятия инновационных решений по улучшению условий труда, сохранению и укреплению здоровья работников.

С 2014 г. на смену аттестации рабочих мест пришла специальная оценка условий труда. Был принят Федеральный закон РФ от 28.12.2013 г. № 426-ФЗ «О специальной оценке условий труда», предметом регулирования которого являются отношения, возникающие в связи с проведением специальной оценки условий труда, а также с реализацией обязанности работодателя по обеспечению безопасности работников в процессе их трудовой деятельности и прав работников на рабочие места, соответствующие государственным нормативным требованиям охраны труда.

Федеральным законом определен термин «специальная оценка условий труда» (СОУТ) - как единый комплекс последовательно осуществляемых мероприятий по идентификации вредных и (или) опасных факторов производственной среды и трудового процесса (далее также - вредные и (или) опасные производственные факторы) и оценке уровня их воздействия на работника с учетом отклонения их фактических значений от установленных уполномоченным Правительством Российской Федерации федеральным органом исполнительной власти нормативов (гигиенических нормативов) условий труда и применения средств индивидуальной и коллективной защиты работников.

Результаты проведения специальной оценки условий труда служат основанием для определения класса (подкласса) условий труда на рабочих местах, а также могут применяться в следующих целях (ст. 7 Федерального закона № 426-ФЗ):

  • разработки и реализации мероприятий по улучшению условий труда работников;

  • информирования работников об условиях труда на рабочих местах, о существующем риске повреждения их здоровья, о мерах защиты от воздействия вредных и (или) опасных производственных факторов;

  • обеспечения работников средствами индивидуальной защиты, а также оснащения рабочих мест средствами коллективной защиты;

  • организации обязательных предварительных (при поступлении на работу) и периодических (в течение трудовой деятельности) медицинских осмотров работников;

  • установления работникам гарантий и компенсаций, предусмотренных Трудовым кодексом Российской Федерации;

  • установления дополнительного тарифа страховых взносов в Пенсионный фонд Российской Федерации с учетом класса (подкласса) условий труда на рабочем месте;

  • расчета скидок (надбавок) к страховому тарифу на обязательное социальное страхование от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний;

  • решения вопроса о связи возникших у работников заболеваний с воздействием на работников на их рабочих местах вредных и (или) опасных производственных факторов, а также расследования несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний;

  • оценки уровней профессиональных рисков и т.д.

В развитие Федерального закона о специальной оценке условий труда приказом Минтруда России от 24.01.2014 г. № 33н утверждены методические рекомендации «Об утверждении Методики проведения специальной оценки условий труда, Классификатора вредных и (или) опасных производственных факторов, формы отчета о проведении специальной оценки условий труда и инструкции по ее заполнению».

По ряду позиций методика не позволяет оценить условия труда в соответствии с требованиями действующих нормативно-методических документов. В частности, не учитываются многие аспекты гигиены труда (нормирование шума с учетом напряженности и тяжести труда, параметры микроклимата на открытой территории, показатели напряженности трудовой деятельности, контактный ультразвук и др.). Таким образом, результаты специальной оценки условий труда не могут служить основой для оценки профессионального риска и установления связи заболевания с профессией.

Кроме того, по результатам специальной оценки, в случае применения работающими во вредных условиях труда эффективных средств индивидуальной защиты, прошедших обязательную сертификацию, класс (подкласс) условий труда может быть снижен на одну или даже более чем одну степень. Учитывая, что средства индивидуальной защиты создают дополнительные риски здоровью, класс условий труда целесообразнее повышать, а не понижать его в целях снижения льгот и компенсаций за работу во вредных условиях труда.

В соответствии с Федеральным законом № 426-ФЗ разработано постановление Правительства РФ от 14.04.2014 г. № 290 «Об утверждении перечня рабочих мест в организациях, осуществляющих отдельные виды деятельности, в отношении которых специальная оценка условий труда проводится с учетом устанавливаемых уполномоченным федеральным органом исполнительной власти» (изм. от 25.04.2015 г.). В данный перечень вошли 12 рабочих мест достаточно специфических должностей и профессий, в том числе рабочие места работников, занятых на подземных работах, членов летных и кабинных экипажей, некоторых категорий медработников (скорая помощь и др.), творческих работников теле- и радиовещания и т.д. Минтруду России поручено подготовить соответствующие нормативные акты.

Вместе с тем, несмотря на имеющиеся недочеты, в целом Федеральный закон о СОУТ № 426-ФЗ создает правовую основу для гигиенической оценки условий труда, а также реформирования системы обязательного социального страхования от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний.

Приказом Минтруда России от 12.08.2014 г. № 549н утвержден «Порядок проведения государственной экспертизы условий труда», который устанавливает правила проведения государственной экспертизы в целях оценки качества проведения специальной оценки условий труда, правильности предоставления работникам гарантий и компенсаций за работу с вредными и (или) опасными условиями труда, фактических условий труда.

В основе профилактики профессиональных и производственно обусловленных заболеваний лежит приказ Минздравсоцразвития России от 12.04.2011 г. № 302н «Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся обязательные предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и порядка проведения обязательных предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда» (с изменениями от 5.12.2014 г., пункт в редакции приказа Минздрава России № 801н).

Приказ № 302н устанавливает перечни вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся обязательные предварительные и периодические осмотры, с указанием врачей-специалистов, участвующих в осмотрах, объемов лабораторных и функциональных исследований; порядок проведения обязательных и предварительных медицинских осмотров, включающий перечень противопоказаний к допуску к работам.

Вместе с тем приказ нуждается в пересмотре, поскольку пропущен ряд вредных производственных факторов (голосовые нагрузки, нервно-эмоциональные стрессовые нагрузки и др.). Требуют уточнения общие и дополнительные медицинские противопоказания и приведения их в соответствие с современными классификациями болезней и оценкой степени нарушения функции органов, систем. В последнее время ведется активная работа по пересмотру приказа Минздравсоцразвития России № 302н, подготовлена и прошла публичные обсуждения его новая редакция.

Приказом Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 г. № 417 «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний» установлен Перечень профзаболеваний (далее - перечень). В него включены профессиональные заболевания, вызываемые химическими (I раздел), физическими (II раздел) и биологическими (III раздел) производственными факторами, а также связанные с физическими перегрузками и функциональным перенапряжением отдельных органов и систем (IV раздел).

В перечне по каждому профессиональному заболеванию указаны коды по МКБ-10, наименование вредных и (или) опасных производственных факторов, коды внешних причин заболевания по МКБ-10. Инструкция по применению перечня профессиональных заболеваний не разработана.

Перечень является основным документом, который используется при установлении диагноза профессионального заболевания, связи его с выполняемой работой или профессией, при решении вопросов экспертизы трудоспособности, медицинской и трудовой реабилитации, а также при рассмотрении вопросов, касающихся возмещения ущерба, причиненного работнику повреждением здоровья.

Применение приказа Минздравсоцразвития РФ № 417н на практике вызывает затруднения из-за сложностей при трактовке клинических проявлений многих профессиональных заболеваний. Отсутствуют общепризнанные во всем мире профессиональные заболевания - стресс на рабочем месте, заболевания голосового аппарата. Необходима новая редакция перечня по аналогии с имеющимся документом МОТ (2010), в настоящее время ведется работа над новой редакцией приказа.

Постановлением Правительства РФ от 15.12.2000 г. № 967 (в ред. от 24.12.2014 г.) утверждено «Положение о расследовании и учете профессиональных заболеваний» (далее - Положение). Положение устанавливает порядок расследования и учета профзаболеваний. Расследованию и учету подлежат острые и хронические профессиональные заболевания (отравления), возникновение которых у работников и других лиц обусловлено воздействием вредных производственных факторов при выполнении ими трудовых обязанностей или производственной деятельности по заданию организации или индивидуального предпринимателя (п. 2).

В п. 4 Положения дано определение профессионального заболевания.

  • Под острым профессиональным заболеванием (отравлением) понимается заболевание, являющееся, как правило, результатом однократного (в течение не более одного рабочего дня, одной рабочей смены) воздействия на работника вредного производственного фактора (факторов), повлекшее временную или стойкую утрату профессиональной трудоспособности.

  • Под хроническим профессиональным заболеванием (отравлением) понимается заболевание, являющееся результатом длительного воздействия на работника вредного производственного фактора (факторов), повлекшее временную или стойкую утрату профессиональной трудоспособности.

Профессиональное заболевание, возникшее у работника, подлежащего обязательному социальному страхованию от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, является страховым случаем (п. 5).

Согласно п. 35 Положения, разногласия по вопросам установления диагноза профессионального заболевания и его расследования рассматриваются органами и учреждениями государственной санитарно-эпидемиологической службы РФ, Центром профессиональной патологии Министерства здравоохранения РФ, федеральной инспекцией труда, страховщиком или судом.

Постановлением главного государственного санитарного врача РФ от 23 ноября 2010 г. № 153 введен в действие «СанПиН 2.2.2776-10 «Гигиенические требования к оценке условий труда при расследовании случаев профессиональных заболеваний». Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы (далее - правила) разработаны в соответствии с законодательством Российской Федерации (Федеральный закон № 52-ФЗ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» и постановление Правительства РФ от 24.07.2000 г. № 554 «Об утверждении Положения о государственном санитарно-эпидемиологической службе РФ и Положение о государственном санитарно-эпидемиологическом нормировании»). Они устанавливают обязательные санитарно-эпидемиологические требования к гигиенической оценке условий труда при расследовании случаев профессиональных заболеваний.

Правила предназначены для юридических лиц и индивидуальных предпринимателей, а также органов, уполномоченных осуществлять государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

Указанные правила устанавливают требования к гигиенической оценке условий труда при расследовании случаев профессиональных заболеваний, включают гигиеническую оценку факторов рабочей среды, тяжести и напряженности трудового процесса по показателям вредности и опасности.

Условия труда при расследовании профессиональных заболеваний по степени вредности и опасности условно подразделяются на 4 класса: оптимальные (1-й класс), допустимые (2-й класс), вредные (3-й класс) и опасные (4-й класс). Вредные условия труда по степени превышения гигиенических нормативов разделяют на 4 степени вредности: 3,1; 3,2; 3,3; 3,4. К особым относятся условия труда, связанные с выполнением работ в необычной для жизнедеятельности человека среде и обусловливающие постоянный повышенный риск для жизни и здоровья работника.

При разработке правил использованы общие принципы гигиенической классификации условий труда, гигиенические критерии и классификация условий труда при воздействии факторов рабочей среды и трудового процесса, представленные в «Руководстве по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда» Р 2.2.2006-05.

Во исполнение постановления Правительства Российской Федерации от 15.12.2000 г. № 967 «Об утверждении Положения о расследовании и учете профессиональных заболеваний» приказом Минздрава РФ от 28 мая 2001 г. № 176 «О совершенствовании системы расследования и учета профессиональных заболеваний в Российской Федерации» утверждены следующие учетные формы.

  • Форма извещения об установлении предварительного диагноза острого или хронического профессионального заболевания (отравления).

  • Форма санитарно-гигиенической характеристики условий труда работника при подозрении у него профессионального заболевания (отравления).

  • Форма извещения об установлении заключительного диагноза острого или хронического профессионального заболевания (отравления), его уточнении или отмене.

  • Форма журнала учета профессиональных заболеваний (отравлений).

  • Форма карты учета профессионального заболевания (отравления).

  • Инструкция о порядке применения постановления Правительства Российской Федерации от 15.12.2000 г. № 967.

Кроме того, Минздравсоцразвития РФ издало ряд приказов по оказанию медицинской помощи при острых и хронических профзаболеваниях (от 13.11.2012 г. № 911н); кадрам (от 7 июля 2009 г. № 415н, от 23 июля 2010 г. № 541н, от 25 июля 2011 г. № 801н); метрологии охраны труда (от 9 сентября 2011 г. № 1034).

Особый интерес представляют приказы Минздравсоцразвития РФ по кадровым вопросам.

  • Приказом от 7 июля 2009 г. № 415н утверждены квалификационные требования по специальностям «гигиена труда» («врач по гигиене труда») и «профпатология (врач-профпатолог)».

  • Приказом от 23 июля 2010 г. № 541н утверждена квалификационная характеристика для должности «врач-терапевт участкового цехового врачебного участка».

  • Приказом от 25 июля 2011 г. № 801н в номенклатуре должностей предусмотрены: врач акушер-гинеколог цехового врачебного участка, врач по гигиене труда, врач-профпатолог, врач-терапевт участковый цехового врачебного участка, помощник врача по гигиене труда, а также специалист по физиологии труда, специалист по эргономике и др.

Перечисленные приказы в кадровом плане создают хорошую инфраструктуру для служб, которые могут быть созданы в плане реализации Конвенции МОТ 161 «О службах охраны здоровья работников».

В заключение следует отметить, что в России действуют нормативные правовые документы, регламентирующие вопросы охраны здоровья работников и безопасности труда, определяющие порядок осуществления работ и оказания услуг в этой сфере. Большинство мероприятий по охране здоровья работников осуществляется в той или иной мере в соответствии с требованиями законодательства и регламентирующих документов, которые постоянно совершенствуются с учетом современных реалий.

Глава 3. Промышленная пыль. Аэрозоли преимущественно фиброгенного действия

В 2015 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отметила загрязнение воздуха как одно из приоритетных направлений своей деятельности. В первую очередь это касалось загрязнения воздуха твердыми частицами.

Отмечалось, что загрязнение воздуха является одной из основных предотвратимых причин заболеваемости и смертности в мире. Около 4,3 млн случаев смерти в год, большая часть которых приходится на долю развивающихся стран, связывают с воздействием загрязнения воздуха в бытовых условиях (в помещениях). Еще 3,7 млн случаев смерти в год приходится на долю загрязнения окружающего воздуха вне помещений.

Особенно хорошо подтверждены негативные последствия для здоровья от воздействия взвешенных частиц. В настоящее время более 80% населения Европейского региона ВОЗ, в том числе Европейского союза (ЕС), живет в городах, где уровни загрязнения воздуха взвешенными частицами превышают уровни, указанные в «Рекомендациях ВОЗ по качеству воздуха». За последние десять лет в странах ЕС наблюдается тенденция только к небольшому снижению средних концентраций. Это сокращает продолжительность жизни в среднем по Европе почти на 9 мес. Учитывая то, что даже при относительно низких концентрациях влияние загрязнения воздуха на здоровье значительно, чтобы добиться уровней, указанных в «Рекомендациях ВОЗ по качеству воздуха» и свести к минимуму опасность для здоровья, необходимо эффективное управление качеством воздуха.

Согласно имеющимся фактическим данным, среди загрязняющих веществ наибольшую угрозу с точки зрения общественного здравоохранения представляют мелкие частицы и газы (главным образом, монооксид углерода, двуокись серы и летучие органические соединения). Взвешенные в воздухе твердые частицы, в большом количестве присутствующие в воздухе как внутри, так и вне помещений, наносят наибольший вред здоровью людей по сравнению с любыми другими загрязняющими воздух веществами. Они проникают в глубокие дыхательные пути и альвеолы легких, наиболее мелкие из них проникают в кровеносное русло.

Попав в организм, частицы могут привести к нарушению дыхательной функции и работы сердечно-сосудистой системы в результате окислительного стресса, нарушения электрической активности сердца и возникновения системного воспалительного процесса, что приводит к активации эндотелиальных клеток и эндотелиальной дисфункции, изменению нормального кровяного давления и сердечного ритма, включая развитие аритмии, а также к нарушению механизмов коагуляции крови.

По мнению ВОЗ, загрязнение воздуха, особенно твердыми частицами, является основным фактором риска неинфекционных заболеваний, в частности ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, хронической обструктивной болезни легких и онкологических заболеваний. Из всех случаев смерти, связанных с загрязнением воздуха вне помещений, 80% приходится на долю болезней сердца и инсультов и 20% - заболеваний дыхательной системы и рака.

Особо отмечается, что контакт с загрязненным воздухом по большей части неподконтролен отдельным лицам. В данном случае требуются действия органов власти на национальном, региональном и международном уровнях. Чтобы разрабатывать и эффективно внедрять долгосрочные программы по снижению рисков для здоровья от загрязненного воздуха, требуются одновременные действия по многим направлениям, вовлекающие различные секторы деятельности, такие, как транспорт, жилищное хозяйство, энергетика и промышленность.

Еще ранее, в 2013 г., Международное агентство по изучению рака (МАИР) признало загрязнение воздуха твердыми частицами (пылью) всех размеров фактором, канцерогенным для человека (группа 1 по классификации МАИР).

ВОЗ отмечает, что как острое, так и долгосрочное воздействие загрязнения воздуха наносят серьезный вред здоровью, однако у долгосрочного воздействия последствия являются гораздо более тяжелыми, чем последствия, наблюдаемые в результате краткосрочного воздействия. Это указывает на то, что вред наносится организму не просто в результате обострения уже существующих заболеваний, а в результате их развития. Многочисленные обширные катамнестические исследования, которые позволяют скорректировать результаты с учетом других факторов, таких, как курение табака, режим питания или уровень физической активности, систематически указывают на то, что долгосрочное воздействие загрязнения воздуха мелкими частицами приводит к росту преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, хронических обструктивных болезней легких и онкологических заболеваний.

Наиболее интенсивное загрязнение воздуха твердыми частицами присутствует во время многих видов производственной деятельности человека.

«Промышленная пыль» - термин общего характера, служащий для обозначения рассеянных в воздухе частиц твердого вещества, образовавшихся при различных производственных процессах на промышленных предприятиях и в сельском хозяйстве.

С физической точки зрения промышленные пыли представляют собой аэрозоли (от греч. aer - воздух и лат. sol(utio) - раствор) - сложные аэродисперсные системы, которые состоят из дисперсионной среды (воздух, газ или смесь газов) и дисперсной фазы (твердые или жидкие частицы).

Это один из наиболее распространенных вредных факторов производственного процесса, и исследования в данной области проводятся уже несколько столетий. Наиболее существенные и систематизированные знания в области влияния промышленных пылей на здоровье человека, их нормирования в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе населенных мест были получены в середине XX века в России, США, Германии и в некоторых других странах.

Исследования А.Н. Колмогорова, Л.Д. Ландау, Н.А. Фигуровского, А.Н. Фукса, П.А. Ребиндера, Б.В. Дерягина и многих других российских авторов позволили получить представление о характеристиках аэрозольных систем, зависящих, прежде всего, от физического состояния частиц.

«Инертной», не действующей на организм пыли не существует. Даже при действии малоцитотоксичных пылевых частиц в высоких концентрациях в течение длительного времени может развиваться диффузно-склеротический процесс и типичные узелковые фиброзные изменения.

Существенно осложняет ситуацию многообразие характеристик пылей (аэрозолей), которые могут влиять на здоровье человека, определяющих ее поведение в воздухе, способы поступления, задержки, выведения из организма человека и биологическое действие. В связи с этим единой классификации аэрозолей, в том числе и промышленных пылей, не существует.

Сегодня признано, что наибольшее значение имеют минералогический и химический состав, структурное строение, адсорбционные свойства поверхности пылинок, их дисперсность, растворимость (в том числе в биологических средах), форма частиц, электрозаряженность, взрывоопасность. Знание этих характеристик необходимо для гигиенической оценки конкретных видов промышленных пылей, прогнозирования степени их опасности, разработки и проведения профилактических мероприятий.

В зависимости от способа образования различают пыль в виде аэрозоля дезинтеграции, выделяющуюся в результате механического измельчения твердого вещества (дробление, бурение, шлифовка, очистка литья, обработка дерева, шерсти, хлопка и др.) и аэрозоля конденсации, образующуюся при возгонке твердых веществ (газорезка, электросварка, плавка металла и др.).

Также пыль разделяют по происхождению на органическую, неорганическую и смешанную.

В особую группу выделяют биологические аэрозоли, представляющие собой полидисперсные системы, твердая дисперсная фаза которых содержит биологически активный субстрат - бактерии, вирусы, грибы, белки; аэрозоли белково-витаминных концентратов и др.

В зависимости от дисперсного состава различают видимую пыль размером более 10 мкм, микроскопическую - размером от 0,25 до 10 мкм, ультрамикроскопическую - менее 0,25 мкм. На практике, как правило, встречаются сложные полидисперсные системы.

Растворимость пыли также имеет определенное гигиеническое значение и зависит от химического состава. Растворимые частицы пыли при поступлении в организм могут проявлять агрессивное действие (в случае если сами частицы или продукты, образующиеся при их растворении в биологических средах) либо выводиться из организма, не вызывая повреждения (для аэрозолей преимущественно фиброгенного действия). С уменьшением размера частиц и увеличением суммарной поверхности повышается скорость растворения. Присутствующие в пыли металлы или их соединения могут растворяться, оказывая общетоксическое и канцерогенное (никель, мышьяк, кадмий, цинк, ртуть и др.) действие. Хорошая растворимость токсических пылей, определяя их резорбцию в организме, способствует быстрому развитию явлений отравления.

Токсическое, частично аллергическое, фотосенсибилизирующее и частично канцерогенное действие, как правило, связывается с воздействием легкорастворимых пылевых частиц, в результате растворения которых жидкие биологически активные агенты попадают в тканевую среду и вступают в химическое взаимодействие с биосубстратами. Аналогичный эффект может проявляться за счет экстракции тех или иных агентов с поверхности малорастворимых или нерастворимых пылевых частиц. Данные эффекты можно определить как резорбтивно-токсическое действие. Пыль, имеющая в своем составе или на поверхности радиоактивные элементы, относят к видам пыли, оказывающим ионизирующее воздействие.

Однако наиболее распространенным фактором производственного процесса являются пыли, не имеющие токсического действия, но в то же время последствием их присутствия в органах дыхания может быть развитие целого комплекса неблагоприятных изменений. Такие пыли называются аэрозолями преимущественно фиброгенного действие (АПФД).

Аэрозоли преимущественно фиброгенного действия (АПФД) - аэрозоли, при воздействии которых на работника возможно развитие пневмокониозов. Кроме пневмокониозов, последствием профессионального и непрофессионального контакта с АПФД возможно развитие хронического профессионального бронхита, ряда заболеваний верхних дыхательных путей, онкологических заболеваний органов дыхания и некоторых других.

Несмотря на то что из перечня нормируемых в России вредных веществ только около 5% относятся к АПФД, именно они на протяжении многих десятилетий занимают одно из первых мест в структуре профессиональных заболеваний за счет пневмокониозов, профессиональных пылевых бронхитов и других форм заболеваний органов дыхания. Это характерно не только для России, но и для большинства зарубежных стран. Многие из профессиональных заболеваний пылевой этиологии сегодня неизлечимы, и их исходом являются инвалидность, стойкая утрата трудоспособности, смерть. ВОЗ использует данные, показывающие, что в среднем больной пневмокониозом не доживает до 17 лет, силикозом - до 22 года.

Это обусловлено не только чрезвычайной распространенностью данного производственного фактора, но и тем, что, несмотря на многолетние и многочисленные исследования, выполненные по проблеме в различных странах мира, полностью механизм действия пылевых частиц на организм человека неизвестен до настоящего времени.

Другой важной особенностью является длительный латентный период и необходимость при диагностике их ранних проявлений, когда еще возможна коррекция патологического процесса, использования высокотехнологичного дорогостоящего оборудования и сложного комплекса медицинских исследований. ВОЗ и Международной организацией труда (МОТ) разработана специальная программа по элиминации силикоза в мире. МОТ уделяет большое внимание совершенствованию и повсеместному распространению наиболее современных подходов к рентгенологической диагностике пневмокониозов. В 2008 г. в Глобальный план действий ВОЗ по сохранению здоровья работников включен призыв к разработке программы по элиминации заболеваний, связанных с другой разновидностью АПФД - асбестсодержащей пылью. Несмотря на это, в международном масштабе и на уровне отдельных государств до настоящего времени проблема элиминации заболеваний, связанных с воздействием АПФД, не решена.

На современном этапе, учитывая длительный латентный период, трудность диагностики ранних проявлений пылевых заболеваний, отсутствие адекватных методов лечения многих из них, большинство специалистов указывают на безусловный приоритет гигиенических профилактических мероприятий и развитие системы диагностики ранних признаков изменений в состоянии здоровья работников, имеющих профессиональный контакт с АПДФ, с использованием всех современных достижений медицинской техники.

В последние годы доказано, что характер развивающейся профессиональной патологии органов дыхания, особенности клинического проявления (даже в тех случаях, когда уровни воздействия не превышают установленных ПДК) определяются не только вредными факторами производственной и окружающей среды, но и индивидуальными особенностями организма.

В каждом конкретном случае именно совокупность генетических факторов и воздействия пыли приводит к формированию и развитию той или иной нозологической формы бронхолегочный патологии.

Также существуют доказательства важной роли поражения (или «перегрузки» и извращенной реакции) иммунной системы в развитии пылевых заболеваний органов дыхания, включая онкологические.

Немаловажным подтверждением данного положения является связь между профессиональным воздействием промышленной пыли и аутоиммунными заболеваниями, которая отмечалась еще в начале XX века. В 1914 г. была показана повышенная распространенность диффузной склеродермии у каменотесов. Хотя роль генетических факторов несомненна в развитии системных заболеваний, по мнению многих авторов, внешнесредовые воздействия также играют существенную роль. В настоящее время имеются доказательства роли таких агентов, как ртуть, йод, винилхлорид, некоторые фармацевтические препараты, кристаллическая двуокись кремния, как провоцирующих или ускоряющих развитие системных аутоиммунных заболеваний. Существуют убедительные эпидемиологические данные о связи профессионального воздействия пыли, содержащей свободный диоксид кремния с повышенной заболеваемостью такими заболеваниями, как системная красная волчанка, диффузная склеродермия, ревматоидный артрит, системный гломерулонефрит, системный васкулит. В то же время данная проблема еще требует дополнительных исследований для выявления механизмов и получения эпидемиологических доказательств связи между системными аутоиммунными заболеваниями и воздействием тех или иных факторов производственного процесса.

Пылевые частицы с вдыхаемым воздухом проникают глубоко в дыхательные пути. В основном их взаимодействие с органами и системами человека происходит на уровнях концевых бронхиол и альвеол. В случае, если количество пыли слишком велико для ее удаления на указанных уровнях или защитные системы не могут по каким-то причинам удалить все пылевые частицы в глубоких отделах органов дыхания, пылинки могут мигрировать в альвеолярный интерстиций, что ведет к аккумуляции макрофагов и воспалительной реакции - альвеолиту и перибронхиту. Также за счет активации лимфатических путей выведения пылинки могут мигрировать в другие органы и системы. Примером может служить миграция волокнистых частиц в плевру, брюшину и др., что ведет к хроническому воспалению и в некоторых случаях к развитию злокачественных новообразований.

К настоящему времени в работах многих отечественных и зарубежных авторов показано, что развитие заболевания начинается благодаря физическим свойствам частиц, определяющим их первичное взаимодействие с сурфактантом слизистых оболочек, выстилающих воздухоносные пути органов дыхания, секретом бронхиальных желез, с белками плазмы крови - опсонинами, которые, адсорбируясь на поверхности частицы, меняют ее электрические параметры и создают определенный дзета-потенциал, способствующий началу фагоцитоза. Таким образом, «запуск» клеточно-молекулярных механизмов повреждения организма первично обусловлен физическими свойствами частиц. Свойства поверхности и дисперсности пылевых частиц определяют за счет неспецифических дисперсионных сил, электронную плотность на поверхности частиц, достаточную для возникновения притяжения к поверхности макрофага и активации его как фагоцита.

ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕ

Основой профилактики профзаболеваний пылевой этиологии являются гигиеническое нормирование и контроль концентраций пыли в воздухе, разработка технологических мер профилактики загрязнения воздуха пылью (средства коллективной защиты). Средства индивидуальной защиты органов дыхания (различные виды респираторов), по мнению МОТ, служат только экстраординарным, временным средством защиты, использование которого не может влиять на разработку и внедрение мер коллективной защиты.

Существенным фактором, определяющим сложности и многообразие существующих подходов к нормированию промышленных пылей, является, как уже упоминалось, множественность характеристик, которые могут определять направленность и выраженность их воздействия на здоровье человека.

От размера пылевых частиц, их удельного веса и формы зависит длительность пребывания пыли в воздухе, а следовательно, и вероятность их проникновения в органы дыхания в количествах, превышающих компенсационные ресурсы человеческого организма. Эти же характеристики определяют способность пылевых частиц проникать в различные отделы органов дыхания и задерживаться в них на длительное время, мигрировать в другие органы и ткани.

Важны и другие физические свойства аэрозольных частиц - структура, плотность, растворимость, удельная поверхность и адсорбционная способность, в результате которой на поверхности частиц могут находиться газы, микроорганизмы, наночастицы. Немаловажное значение имеет электрозаряженность частиц, их способность рассеивать, отражать или поглощать волны различной физической природы и многое другое.

Для развития пневмокониозов наибольшую опасность представляют нерастворимые частицы промышленных видов пыли, содержащих диоксид кремния, силикаты, смешанные минерально-металлические и др., которые при вдыхании длительно задерживаются в глубоких отделах органов дыхания и способны накапливаться в них в количествах, достаточных для запуска патологического процесса. При этом в развитии фиброзного процесса определяющее значение имеет общая масса всех пылевых частиц (от менее 1 мкм до 40-100 мкм), поступивших в органы дыхания; ее накопление в организме и время (длительность) экспозиции.

Многолетними исследованиями также показано, что вредное действие пыли зависит и от степени отклонения ее рН реакции от рН слизистой оболочки дыхательных путей, которая колеблется от 6,8 до 7,4, так как изменения реакции в ту или другую сторону оказывают неблагоприятное действие на работу мерцательного эпителия.

Фиброгенность пыли обусловливается не только химическим составом, но и структурой и молекулярным строением вещества. В первую очередь это доказано для кремнезема. Фиброгенные свойства кремния зависят от структуры кристаллической решетки: наиболее агрессивными в экспериментальных условиях являются получаемые в результате нагрева, конденсации и перекристаллизации двуокиси кремния - тридимит, кристобалит. Меньшей, но достаточно высокой фиброгенностью обладает кристаллический кремнезем. Аморфный диоксид кремния с разрушенной кристаллической решеткой еще менее фиброгенен. Аморфный диоксид кремния осадочного происхождения (инфузорная земля) существенно менее фиброгенен, чем аморфный кремнезем, образующийся из расплава или из газовой фазы (кварцевое стекло, конденсат диоксида кремния). Таким образом, молекулярное строение вещества, так же как и его химический состав, определяет свойства поверхности частиц, с которыми связаны процессы взаимодействия пыли с мембраной макрофагов, что в последующем определяет и степень развития фиброзного процесса.

Существенное влияние на устойчивость частиц пыли в воздухе - важный показатель возможности их попадания в органы дыхания, оказывает их плотность. Чем выше плотность вещества, тем быстрее (при одной и той же дисперсности) оно оседает из воздуха.

При гигиенической оценке производственной пыли, особенно при гигиеническом нормировании, большое значение придается распределению частиц по размерам, определяющим скорость оседания частиц во внешней среде. Чем меньше размер витающих пылевых частиц, тем дольше они витают в воздухе и, следовательно, тем вероятнее их попадание в дыхательные пути человека.

Производственная пыль, как правило, полидисперсная, и в воздухе рабочих зон встречаются одновременно пылевые частицы различных размеров. В любом образце пыли обычно число мелких пылевых частиц больше, чем крупных. При микроскопическом исследовании размера витающих частиц в большинстве случаев обнаруживаются до 60-80% частиц пыли диаметром до 2 мкм, 10-20% - от 2 до 5 мкм и до 10% - свыше 10 мкм. Однако общий вес пылевых частиц от 2 мкм весьма незначителен и, как правило, не превышает 1-3% веса всего образца пыли.

Размеры аэрозолей дезинтеграции зависят от твердости исходного вещества. в то же время твердость частиц пыли не имеет большого значения в развитии патологии. Пыль корунда и карборунда - более твердых веществ, чем многие минералы, не так вредна, как пыль кварца, вещества менее твердого.

Аэрозоли конденсации состоят из частиц малого и притом однородного размера (изоморфные частицы), если не учитывать возможность образования конгломератов частиц в воздухе. Эти частицы имеют, как правило, шарообразную форму и единый химический состав, поэтому о них можно говорить, как о монодисперсной и мономорфной пыли. Аэрозоли конденсации образуются при процессах обжига, возгонки, плавки. В каждом отдельном производстве и при каждом производственном процессе условия образования аэрозолей меняются, что и определяет физико-химические характеристики, степень дисперсности, форму частиц, вещественный состав (смеси соединений разных элементов, окисные соединения, металлы).

Гигиеническое значение размеров пылевых частиц обусловлено не только тем, что от них зависит скорость оседания пыли в производственной среде. Со степенью дисперсности аэрозоля связан общий процент задержки пылевых частиц в органах дыхания, ибо по мере уменьшения размеров частиц возрастают проникновение их и задержка в более глубоких отделах легких. Крупные частицы, как правило, задерживающиеся в верхних дыхательных путях, под влиянием мерцательных движений реснитчатых клеток выводятся со слизью в первую очередь. В нормальных условиях в глубокие отделы легких попадают преимущественно частицы более тонких фракций. Однако показано, что при форсированных режимах дыхания во время выполнения тяжелых физических работ или при нахождении во вдыхаемом воздухе пылевых частиц в высоких концентрациях в легкие могут попасть крупные (10 мкм и более) частицы и, надолго задерживаясь в них, также вызывать фиброз легочной ткани. Организм не имеет адекватного механизма для их выведения - альвеолярные макрофаги не способны вынести их к мерцательному эпителию. Кроме того, в эксперименте на лабораторных животных выяснено, что хроническое ингаляционное воздействие на животных крупнодисперсной пыли - 20-40 мкм, нарушает механизм выведения пылевых частиц эскалатором реснитчатого эпителия, обусловливая их проникновение в глубокие отделы легких.

Дисперсный состав пылевых частиц во многом определяет характер фагоцитоза и таких физиологических процессов, как выделение слизи и мерцательная активность реснитчатых клеток эпителия, выстилающего воздухоносные дыхательные пути на всем их протяжении, вплоть до альвеолярных протоков. Выведение пыли при прочих равных условиях также определяется ее дисперсностью и концентрацией. От величины частиц также зависит степень фиброгенного действия пыли. С увеличением дисперсности до определенного предела увеличивается степень биологической агрессивности пыли. Известна фиброгенная активность аэрозолей конденсации с частицами менее 0,3-0,4 мкм.

С повышением дисперсности пыли увеличивается поверхность частиц (отношение поверхности частиц к их массе), повышается ее химическая активность и сорбционная способность. Пылевые частицы адсорбируют своей поверхностью газы, пары, радиоактивные и другие вещества. Вдыхание с пылью адсорбированных на частицах токсичных веществ усиливает вредное действие пыли, как и адсорбция на пылевых частицах свободных радикалов, обладающих способностью к цепным реакциям и весьма высокой химической активностью. Свободные радикалы образуются при процессах горения, под действием радиоактивных излучений и в результате фотохимического действия света.

Адсорбированные на пылинках раздражающие и токсичные пары, газы, микробы и грибы при попадании в организм могут способствовать развитию отдельных специфических заболеваний или отягощать течение основного заболевания - пневмокониоза, пылевого бронхита и др. Например, рудничная пыль при выполнении работ с использованием самоходного транспорта с дизельным приводом представлена минеральными и органическими (сажа, смазочные масла) составляющими. Количество сажи составляет от 6 до 13% от массы всех витающих частиц, на которых сорбируются углеводороды и газообразные компоненты выхлопов (оксид азота и углерод).

Форма пылинок влияет и на устойчивость аэрозоля в воздухе. Аэрозоли, образующиеся в производственных условиях, разнообразны по форме пылевых частиц: игольчатые, оскольчатые, сферические и др. При этом частицы неправильной формы (аэрозоли дезинтеграции) способны более длительное время сохраняться в воздухе. Частицы угольной пыли продолговатой формы дольше удерживаются в воздухе, даже если размер их равен 20 мкм. Пылевые частицы слюды, имеющие чешуйчато-пластинчатую форму, могут длительно витать в воздухе, даже если размер их равен 50 мкм и более. Нитевидные частицы асбеста, хлопка, пеньки и др. практически не оседают из воздуха, даже если их длина превышает сотни и тысячи микрометров.

Аэрозоли конденсации металлов со значительным удельным весом, имеющие форму, близкую к шару или кубу, легко оседают из воздуха, если размер их (по диаметру или стороне) превышает 5-10 мкм. Частицы округлой формы не только быстрее оседают, но и легче проникают в легочную ткань. От размеров и формы частиц может зависеть реакция организма, например возникновение «литейной лихорадки» в производстве цинка. Пыль хлопка, льна, асбестов, слюды, угля раздражает слизистые оболочки верхних дыхательных путей; волокнистые пыли плохо фагоцитируются. Игольчатая пыль стекловолокна раздражает кожу, слизистые оболочки глаз, дыхательных путей и может оказывать травмирующее и раздражающее действие.

В последнее время большое значение при гигиенической оценке промышленных пылей уделяют электрозаряженности пыли. Пылевые частицы, поступающие в воздушную среду при различных технологических процессах, несут на себе электрический заряд. Частицы приобретают заряд в результате трения вещества с поверхностью частей машин, трения и соударения их друг с другом или абсорбцией ионов атмосферы. Заряд пыли может быть различным и в значительной мере зависит от химической природы вещества. Аэрозоли дезинтеграции имеют большую величину заряда, чем аэрозоли конденсации. Заряженность оказывает влияние на поведение частиц, время нахождения пыли в воздухе и ее осаждение. При разноименном заряде пылевых частиц наступает быстрая конгломерация и оседание их из воздуха. Одноименный заряд обусловливает большую стабильность аэрозоля. Величина наведенных зарядов различна и зависит от размеров, условий образования и массы частиц. Показано, что крупные пылинки несут больший заряд и имеют несколько элементарных зарядов. С увеличением температуры электризация пыли возрастает, а с повышением влажности она падает. В эксперименте установлено, что пылинки, несущие электрический заряд, несколько больше задерживаются в организме. Фагоцитоз более активен при действии пыли, имеющей электроотрицательный заряд.

Излагая современные представления о механизме воздействия фиброгенной пыли на организм, Б.Т. Величковский отмечает, что электрически нейтральные, слабополярные пылевые частицы являются плохими индукторами фагоцитоза. Объекты же фагоцитоза, несущие большой электрический заряд при контакте с клеточной мембраной, способны вызвать ее электрический пробой, поэтому и предшествует фагоцитозу взаимодействие частицы с опсонинами - белками плазмы крови, секретом бронхиальных желез, сурфактантом. Адсорбция опсонинов, регулируя электрические параметры поверхности пылевой частицы, способствует созданию условий для фагоцитоза. Прооксидантное влияние фиброгенной пыли выражается в ее способности стимулировать длительное, избыточное образование альвеолярными макрофагами и нейтрофилами бактерицидных свободнорадикальных продуктов. Интенсивно повышается уровень потребления клеткой кислорода. Однако поглощенный кислород не используется на потребности клетки (энергетические, пластические). Он участвует в создании кислородных радикалов за счет активации свободнорадикальных бактерицидных систем фагоцитов. Поскольку пылевая частица оказывается мало чувствительной к воздействию бактерицидных продуктов фагоцитоза, то избыточное количество возникающих радикалов кислорода может стать причиной развития ряда патологических изменений. Возникает асептическое воспаление в органах дыхания, которое со временем приведет к развитию фиброза. Интенсивность стимуляции пылью фагоцитов зависит от свойств поверхности пылевых частиц и их дисперсности. Аэрозоли силикатов, цеолитов, других кристаллических пород обладают быстрым типом активации. Если на поверхности пылинок находятся ионы железа, других переходных металлов, то они отличаются высокой биологической агрессивностью, формируя пневмокониоз типа экзогенного фиброзирующего альвеолита.

При научно-исследовательских работах по оценке рисков для здоровья человека при воздействии различных видов пылевых частиц необходимо учитывать максимально возможное из указанных выше количество их характеристик. Однако перед специалистами в области профилактики пылевых заболеваний стоит прямо противоположная проблема выбора и внедрения интегральных показателей гигиенического нормирования промышленных пылей, которые смогут отразить наиболее важные характеристики взвешенных в воздухе частиц. Особенно важен с практической точки зрения выбор показателей, которые возможно определить с наименьшими затратами сил и средств. С учетом невозможности определения рисков развития «пылевых» заболеваний в экспериментальных исследованиях не меньшую важность имеет унификация показателей нормирования и контроля, что необходимо при проведении эпидемиологических исследований по оценке зависимости «воздействие-ответ».

Исторически в этих целях использовались два основных параметра - количество взвешенных в воздухе частиц с учетом их размера и формы (так называемые счетные концентрации пыли) и масса частиц, содержащаяся в единице объема воздуха (весовая концентрация).

Счетные показатели были широко распространены в первой половине и середине XX века во многих странах, но в настоящее время практически не используются за исключением показателей контроля и нормирования природных и искусственных волокнистых частиц.

Практически во всех странах мира сегодня используются массовые показатели. При этом во многих случаях учитывалась не масса всех витающих в воздухе частиц, а только масса пылевых частиц определенного размера.

Длительное время в практике большинства экономически развитых стран мира доминировало представление о том, что контролю и нормированию подлежат только пылевые частицы определенного размера (фракции пылевых частиц), например, частиц с масс-медианным аэродинамическим диаметром до 5 мкм. Эта фракция называлась «респирабельной» и считалось, что только такие частицы могут проникать в глубокие отделы органов дыхания и оказывать неблагоприятное воздействие на человека. С развитием научных знаний выделялись и другие фракции пыли (по размерам частиц).

В настоящее время чрезвычайно распространена другая вариация этого подхода - пылевые частицы распределяются на фракции в зависимости от их размеров (так называемый размер частиц - Particulate matter или PM). Например, выделяют фракцию частиц с размером до 2,5 мкм - PM2,5 или фракцию частиц с размером до 0,1 мкм - PM0,1 и так далее. В соответствии с некоторыми зарубежными стандартами предлагается измерять и нормировать 7 и более отдельных фракций пыли. Разработано большое количество оборудования, которое, как считается, с помощью специальных циклонов может выделять из витающего в воздухе пылевого микста только пылинки определенного диаметра. К сожалению, данное оборудование в настоящее время далеко от совершенства, что чрезвычайно затрудняет последующее использование полученных таким образом данных для оценок риска для здоровья работников и населения. Кроме того, стремление превратить технические требования к селективным пробоотборникам в «нормативы» для людей биологически неоправданно и, следовательно, неприемлемо. Появление селективных пробоотборников в практике пылевого контроля воздуха рабочей зоны можно рассматривать только как возможность дополнительной ориентировочной характеристики дисперсного состава пыли.

В то же время в России еще в 50-е годы XX века в экспериментах Е.В. Хухриной была доказана значимость пылевых частиц любого фракционного состава если они попадают в организм с вдыхаемым воздухом и подтверждено, что наибольшую информативную ценность при гигиеническом нормировании имеет не число частиц, не масса частиц только определенного размера, а общая масса пыли, витающей в воздухе.

Что же касается зарубежных стран, то только в 2013 г. большой группой специалистов в рамках проекта ВОЗ «Обзор данных о воздействии загрязнения воздуха на здоровье» (REVIHAAP, Review of evidence on health aspects of air pollution) были рассмотрены и обсуждены новые накопленные научные данные о неблагоприятных последствиях загрязнения воздуха для здоровья. Среди прочих заключений было отмечено, что воздействие крупных частиц связано с негативными последствиями для дыхательной и сердечно-сосудистой систем, в том числе с преждевременной смертностью.

Данные клинических исследований являются скудными, тогда как токсикологические исследования сообщают о том, что крупные частицы (т.е. PM10 - или «вдыхаемая» фракция пыли - аналог показателя, давно и успешно использующегося в российской практике) могут быть так же опасны, как PM2,5, при такой же массе. Указано, что разница в риске между крупными и мелкими PM может быть частично объяснена различиями в способности к проникновению в организм и различными биологическими механизмами.

В то же время упоминается, что продолжают накапливаться эпидемиологические данные, хотя по-прежнему еще ограниченные, о связи кратковременной экспозиции к ультрадисперсным (меньше чем 0,1 мкм) частицам с изменениями в сердечно-сосудистой, респираторной, а также и в центральной нервной системах. В клинических и токсикологических исследованиях было показано, что ультрадисперсные частицы (частично) действуют через механизмы, отличающиеся от тех, которые задействуют более крупные частицы, доминирующие в показателях, основанных на массе (например PM2,5 или PM10).

В России нормирование и контроль промышленных пылей ведется по гравиметрическим показателям, выраженным в миллиграммах на кубический метр (мг/м3), характеризующим общую массу содержащейся во вдыхаемом воздухе пыли. Основной принцип отечественного регламентирования АПФД - по общей массе всех частиц, содержащихся во вдыхаемом воздушно-пылевом потоке, а не по отдельным его фракциям, остается неизменным и с годами только подтверждается его обоснованность.

В формулировке ВОЗ, одобренной Комитетом экспертов по загрязнению атмосферного воздуха еще в 1964 г., определяется взаимосвязь концентрации пыли и времени воздействия как концентрация или время воздействия, при которых или ниже которых, в соответствии с существующими знаниями, не наблюдается ни прямых, ни косвенных последствий (включая нарушения рефлексов и защитных приспособительных реакций адаптационной природы). С 1980-х в официальные документы уже включались положения, касающиеся необходимости знания доз пыли за весь период контакта с фактором, несмотря на недостаточность знаний для прижизненной оценки реальных количеств пыли, попавшей в органы дыхания. Косвенному суждению об этом помогает оценка экспозиционных доз, суммарные показатели которых и являются пылевыми нагрузками (ПН) на органы дыхания.

С учетом ранее сложившихся приемов постановки хронических экспериментальных исследований в целях обоснования ПДК промышленных пылей были созданы предпосылки для перехода к нормированию АПФД по основному показателю - среднесменным концентрациям. Ориентировка на среднесменные концентрации позволяла осуществить учет времени и проводить оценку экспозиционной дозы пыли за весь период контакта с фактором (пылевой нагрузки). Официальное признание это положение получило в 1998 г., когда все нормативы для АПФД были переведены в ранг среднесменных.

Врачу важно знать и учитывать характер воздействия пылевого фактора - постоянный или интермиттирующий, даже при одинаковой пылевой нагрузке на органы дыхания он имеет разное значение. С одной стороны, интермиттирующее действие может способствовать увеличению скорости выведения пыли из легких. С другой - разовые пиковые концентрации, превышающие средние в 5 раз и более, уменьшают выведение пыли, что приводит к более выраженному фиброгенному действию. Поэтому величина пиков концентраций пыли, характеризуемых МРК (максимально-разовыми концентрациями) и продолжительность их действия ограничиваются - не чаще 4 раз в смену при общей продолжительности действия не более 30 мин.

С 1970-х годов XX века неоднократно предлагалось использовать различные методы расчета для прогнозирования вероятности заболеваний пылевой этиологии. В основе чаще всего лежали инженерно-технические и к тому же механистические представления об аэродинамике поведения аэрозольных частиц в органах дыхания, подобные зарубежным. Специалистами учитывались результаты медицинских исследований, но введение в расчетные формулы поправочных коэффициентов в конечном счете приводило к нереальным, не оправданным практикой медицинских наблюдений, прогнозам. Так, не подтвердились прогнозы оценки риска для работающих на угольных шахтах.

На точность любого метода прогноза оказывает влияние отсутствие достоверных сведений по среднесменным концентрациям за все время профессионального контакта с пылью, ряд других моментов. В то же время существует хорошо обоснованный всем комплексом клинико-гигиенических, эпидемиологических и экспериментальных исследований способ учета пылевых нагрузок на органы дыхания. Он прост, доступен, включен в официальные документы, апробирован и является универсальной основой для оценки риска развития профессиональных заболеваний от воздействия всех видов АПФД. Пылевые нагрузки позволяют оценить степень вредности условий труда и являются основой расчета риска.

Одновременно при организации мониторинга состояния здоровья лиц, имеющих профессиональный контакт с АПФД, особое внимание следует уделять оценке состояния органов дыхания (верхние дыхательные пути, бронхолегочный аппарат), сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем, а также выявлению лиц, имеющих хронические заболевания. В перечень методов исследований при медицинских осмотрах, наряду с рентгенографией, должны быть включены ежегодные исследования газообмена крови, показателей ФВД, электро- и эхокардиографии. При периодических медицинских осмотрах в первую очередь следует оценивать суммарную накопленную дозу пыли (ПН) с учетом времени, прошедшего от начала воздействия. Решение о возможности продолжения работы в условиях воздействия АПФД должно основываться не только на данных, характеризующих функциональное состояние бронхолегочного аппарата, и на результатах рентгенографии легких, но и на признаках формирования патологии сердечно-сосудистой и эндокринной систем. В группу риска следует включать лиц с начальными признаками гипоксемии, хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой и эндокринной систем, включая ожирение.

Создание «электронного паспорта здоровья работника» позволит вести своевременное выявление функциональных нарушений, их коррекцию, с учетом накопленных доз поддерживать состояние здоровья на уровне нормальных колебаний физиологических показателей. Одновременно на основе группировки индивидуальных данных по условиям труда, проживания и состоянию здоровья с использованием современных методов математического анализа может быть получена возможность проведения профессионально-групповых исследований воздействия тех или иных факторов, влияющих на состояние здоровья человека, что позволит дифференцированно подходить к оценке роли каждого из них. Мониторинг условий труда и состояния здоровья на протяжении профессиональной деятельности и после ее окончания позволит определить критерии нарушения состояния здоровья при воздействии малых доз пыли, определить индивидуальные безопасные уровни (дозы) воздействия, что необходимо для разработки системы профилактики пылевых заболеваний.

Одной из проблем, привлекающих особое внимание исследователей в настоящее время, является управление рисками при профессиональном и непрофессиональном контакте с промышленными волокнами. Наиболее известной их разновидностью являются асбесты.

По одной из наиболее распространенных классификаций промышленные волокна подразделены следующим образом.

Волокна природные - волокна, образующиеся в природных условиях, прочные и гибкие тела малых поперечных размеров и ограниченной длины. Природные волокна разделяются на волокна растительного, животного и минерального происхождения:

  • к минеральным волокнам относится хризотил-асбест (далее хризотил);

  • к волокнам растительного происхождения относятся хлопок, целлюлоза, лен, пенька, джут, кенаф, сизаль и др.;

  • к волокнам животного происхождения относятся шерсть, шелк.

Волокна химические:

  • искусственные, получаемые из природных полимеров, главным образом из целлюлозы и ее эфиров (вискозные волокна, ацетатные волокна);

  • искусственные синтетические волокна, получаемые из синтетических полимеров (полиамидные, полиакрилонитрильные, полиэтиленовые, полипропиленовые и др.);

  • искусственные волокна, получаемые из неорганических соединений, например из соединений кремния (стекловолокно, базальтовое волокно - искусственные минеральные волокна) или из металлов и сплавов (например, стальное волокно).

Асбест - коммерческое название группы минералов, имеющих волокнистое строение. Основными разновидностями являются хризолитовый асбест (хризотил), относящийся к группе серпентинов (единственная разновидность, используемая в гражданских целях в России), а также амозит, антофиллит и крокидолит (группа амфиболов). До конца 80-х годов XX в. асбест считался «наиболее важным нерудным минералом в мире». По разным источникам, общее количество природных минералов, кроме асбестов, которые могут находиться в форме волокон, составляет от 90 до 150 наименований. Часть из них применяется в промышленности, в том числе и в качестве заменителей асбеста. Также они могут оказывать воздействие на человека, распространяясь в воздухе за счет естественной эрозии. В некоторых случаях для замены асбеста используют природные органические волокна. Это в первую очередь целлюлозные волокна, нашедшие широчайшее применение в последние десятилетия, а также джут, хлопковые волокна, лен, другие волокна растительного происхождения, шерсть, конский волос и др.

К числу профессиональных заболеваний от воздействия асбеста относятся: асбестоз; профессиональный хронический бронхит; различные заболевания верхних дыхательных путей; кожная патология (так называемые «асбестовые бородавки»); злокачественные новообразования верхних дыхательных путей, бронхолегочного аппарата плевры и брюшины (в первую очередь рак легких и злокачественная мезотелиома плевры и брюшины). Многие из этих заболеваний могут развиваться и при непромышленном воздействии асбестов (в первую очередь амфиболовых, за счет их способности накапливаться в органах дыхания даже при крайне малых, внешнесредовых уровнях воздействия).

Точные механизмы неблагоприятного действия промышленных волокон на организм человека в настоящее время изучены не до конца. В то же время известно, что интенсивность патологического процесса определяется способностью волокон задерживаться в легких на длительный срок, что, в свою очередь, определяется их количеством (дозой), размерными характеристиками и устойчивостью к воздействию биологических сред.

Под воздействием слабокислой среды в легких волокна хризотила быстро распадаются. Волокна амфиболов и многих волокон, предлагаемых как заменители асбеста, имеют высокую устойчивость к воздействию кислой среды. Следовательно, выведения из легких за счет растворения волокон не происходит. Это одна из основных причин более длительной задержки амфиболов в легких, что обусловливает разницу в существующих оценках риска. По классификации МАИР, все виды асбестов - доказанные канцерогены, но даже минимальные уровни воздействия амфиболов могут с течением времени привести к накоплению в легких дозы, достаточной для развития того или иного заболевания. В случае хризотила риск присутствует только при длительном воздействии в высоких концентрациях.

В конце XX века использование асбестов было ограничено в ряде стран в связи с тем, что их неконтролируемое использование в прошлом привело к повышению риска развития асбестобусловленных заболеваний не только среди работников, но и среди всего населения. Одновременно появились утверждения, что использование неасбестовых волокон, предлагаемых как заменители, не представляет опасности.

Применение амфиболов в настоящее время запрещено в большинстве стран мира.

Относительно хризотила единого мнения достигнуто не было. Нет единого мнения и по волокнам, которые предлагаются в качестве его заменителей. По заключению Международного агентства по исследованию рака (МАИР) абсолютно инертных с точки зрения биологического действия волокон в настоящее время не найдено.

В 2000 г. Россия ратифицировала Конвенцию № 162 Международной организации труда (МОТ) «Об охране труда при использовании асбеста». Основные положения Конвенции - запрет амфиболовых асбестов и контролируемое использование хризотила. Принцип «контролируемого использования» подразумевает обеспечение безопасности работающих и населения при всех видах деятельности с использованием асбеста.

По степени опасности для работающих и населения волокнистые частицы в первую очередь следует классифицировать в соответствии с их способностью разлагаться под воздействием биологических сред. Подразделение по коммерческому принципу может приводить к ошибкам и механическому переносу свойств устойчивых к воздействию биологических сред волокон на легкорастворимые и быстро выводящиеся из органов дыхания волокна.

Что же касается возможной опасности для здоровья работающих и населения заменителей асбеста, то практически по всем широко используемым в настоящее время в промышленности природным и искусственным волокнам имеются данные, экспериментальные или эпидемиологические, указывающие на возможность их канцерогенного действия.

В 1997 г. Европейский союз принял классификацию, согласно которой искусственные минеральные волокна относятся к канцерогенам категории 2 или 3 (в зависимости от разновидности). Только в индивидуальных случаях не признаются канцерогенами разновидности промышленных волокон с определенными размерными характеристиками, для которых имеются убедительные комплексные данные об их низкой устойчивости к воздействию биологических сред и отсутствии канцерогенного действия в экспериментах, как с ингаляционным, так и с внутри-плевральным введением. В Германии введены еще более строгие критерии отбора, согласно которым многие ИМВ запрещены к использованию. Директива 2003/18/ ЕС Европейского парламента и Европейского совета от 27.03.2003 г. по защите работающих от рисков, связанных с воздействием асбеста, содержит требования по совершенствованию практических рекомендаций по врачебному обслуживанию работников в свете последних достижений медицинской науки и практики; совершенствованию методов исследований по определению допустимых пределов воздействия, методов контроля не только в отношении асбеста, но и в отношении волокон-заменителей.

В ноябре 2005 г. в Лионе было проведено совместное совещание ВОЗ и МАИР по оценке канцерогенного потенциала волокнистых частиц и оценке заменителей хризотила. В первую очередь было указано, что полностью инертных волокон, которые возможно было бы использовать в качестве контроля при сравнительной оценке биологического действия, не найдено. Основное внимание было уделено таким последствиям воздействия волокон, как рак легких, мезотелиома и паренхимальные изменения в легких. Учитывались эпидемиологические данные, данные экспериментальных исследований и физико-химические характеристики волокон.

Было подчеркнуто, что так как волокна могут использоваться различными способами, при которых потенциал воздействия на человека может существенно различаться, оценки риска не проводилось, и рассмотрение ограничилось оценкой опасности. Отмечалось, что используемые сравнения в большинстве случаев не могут быть перенесены на реальные производственные условия. Было выделены четыре группы - с высокой, средней, малой и неопределяемой в связи с недостатком данных канцерогенной опасности. Эти категории были выделены исходя из сравнения волокон между собой.

  • Волокна с высоким канцерогенным потенциалом:

    • «респирабельные» (длиннее 5 мкм, тоньше 3 мкм, соотношение длины к диаметру как 3/1) искусственные минеральные волокна, волокна аттапульгита, октатитаната калия.

  • Волокна со средним канцерогенным потенциалом:

    • параарамидные волокна.

  • Волокна с малым канцерогенным потенциалом:

    • искусственные минеральные, аттапульгит, волластонит, ксонотлит, отличающиеся по размерам от «респирабельных».

  • Нет достаточных данных:

    • целлюлозные волокна;

    • полиэтиленовые волокна;

    • поливинилхлоридные волокна;

    • поливинилалкогольные волокна;

    • полипропиленовые волокна;

    • нити графита;

    • волокна сульфата магния.

Также указано, что нельзя исключить риск развития онкологических заболеваний в отраслях, где применяются материалы и изделия, содержащие ИМВ, особенно среди высокостажированных работников, занятых нанесением и снятием изоляционных волокнистых покрытий.

Таким образом, при проведении медицинских обследований лиц с возможным профессиональном и непрофессиональном контакте с любыми промышленными волокнами нельзя исключать их канцерогенного действия (помимо фиброгенного, раздражающего и других эффектов).

Глава 4. Этиология и оценка факторов риска профессиональных заболеваний легких

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

Этиология и факторы риска пневмокониозов (систематический обзор результатов эпидемиологических исследований основных профессиональных факторов риска)

Пневмокониозы - профессиональные заболевания бронхолегочной системы, вызываемые длительным вдыханием промышленных аэрозолей и проявляющиеся хроническим диффузным пневмонитом с исходом в диффузный фиброз легких [4].

В соответствии с методическими указаниями № 95/235 Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации (1996), выделяют три основные группы пневмокониозов [1].

  • Пневмокониозы, развивающиеся от воздействия высоко- и умеренно фиброгенной пыли (с содержанием свободного диоксида кремния более 10% - силикоз и приближающиеся по своей сущности к силикозу антракосиликоз, силикосидероз, силикосиликатоз). Эти пневмокониозы часто имеют склонность к прогрессированию фиброзного процесса и осложнению туберкулезной инфекцией.

  • Пневмокониозы от слабофиброгенной пыли (содержанием диоксида кремния меньше 10% или не содержащей его). К ним относятся силикатозы (асбестоз, талькоз, каолиноз, оливиноз, нефелиноз, пневмокониоз, вызываемый цементной пылью, слюдяной пневмокониоз), карбокониозы (антракоз, графитоз, сажевый пневмокониоз и др.), пневмокониоз шлифовальщиков или наждачников, пневмокониозы от рентгеноконтрастных пылей (сидероз, в том числе от аэрозоля при электросварке или газорезке преимущественно железных изделий, баритоз, станиоз, манганокониоз и др.). Этим формам пневмокониозов наиболее свойственны умеренно выраженный фиброз, более доброкачественное и мало прогрессирующее течение, нередко осложнения неспецифической инфекцией, хроническим бронхитом, что главным образом и определяет тяжесть состояния больных.

  • Пневмокониозы от аэрозолей токсико-аллергенного действия (пыль, содержащая металлы-аллергены, пластмасс и других полимерных материалов, органические пыли и др.) - бериллиоз, алюминоз, легкое фермера и другие хронические гиперчувствительные пневмониты. При этих пневмокониозах распространенный интерстициальный и (или) гранулематозный процесс в легких отличается своеобразными клиническими проявлениями, в основе которых лежит иммунопатологическое состояние, характеризующееся клинически в начальных стадиях картиной хронического бронхо-бронхиолита, альвеолита прогрессирующего течения с исходом в диффузный пневмофиброз.

ЗАБОЛЕВАНИЕ / СОСТОЯНИЕ, КОД ПО МКБ-10 [2]

Класс: Болезни органов дыхания

  • Блок: Болезни легкого, вызванные внешними агентами

    • J60 Пневмокониоз угольщика

      • Антракосиликоз

      • Антракоз

      • Легкое угольщика

    • J61 Пневмокониоз, вызванный асбестом и другими минеральными волокнами

      • Асбестоз

    • J62 Пневмокониоз, вызванный пылью, содержащей диоксид кремния

      • Силикотический фиброз (массивный) легких

    • J62.0 Пневмокониоз, вызванный тальковой пылью

    • J62.8 Пневмокониоз, вызванный другой пылью, содержащей кремний

      • Силикоз

    • J63 Пневмокониоз, вызванный другой неорганической пылью

    • J63.0 Алюминоз (легкого)

    • J63.1 Бокситный фиброз (легкого)

    • J63.2 Бериллиоз

    • J63.3 Графитный фиброз (легкого)

    • J63.4 Сидероз

    • J63.5 Станноз

    • J63.8 Пневмокониоз, вызванный другой уточненной неорганической пылью

    • J64 Пневмокониоз неуточненный

    • J65 Пневмокониоз, связанный с туберкулезом

    • Все заболевания, коды J60-J64, в сочетании с туберкулезом, коды A15-A16 В соответствии с приказом Минздравсоцразвития России № 417н от 27.04.2012

«Об утверждении перечня профессиональных заболеваний», для диагностики пневмокониозов учитываются определенные этиологические факторы (табл. 4-1) [3].

Таблица 4-1. Перечень веществ, вызывающих пневмокониозы (приказ № 417н от 27.04.2012)
Пункт приказа Нозологическая форма Этиологический фактор

1.63

Пневмокониозы, связанные с воздействием фиброгенной пыли с содержанием свободной двуокиси кремния более 10%: силикоз, антракосиликоз, силикосидероз, силико-силикатозы

Пыль с содержанием свободной двуокиси кремния более 10% (рудничная, угольнопородная, огнеупорная, железорудная пыль, пыль производства керамических изделий, литейного производства и др.)

1.64

Пневмокониозы, связанные с воздействием фиброгенной пыли с содержанием свободной двуокиси кремния менее 10% или пыли силикатов, содержащая двуокись кремния в связанном состоянии

Фиброгенные пыли с содержанием свободной двуокиси кремния менее 10%. Пыль силикатов, содержащая двуокись кремния в связанном состоянии

1.64.1

Силикатозы: талькоз, калионоз, оливиноз, нефелиоз и др.

Пыль талька, слюды, муллита, глины, оливинов, цемента и др

1.64.2

Карбокониозы: антракоз, графитоз, сажевый пневмокониоз

Пыль сажи, графита, кокса, угля и др.

1.64.3

Пневмокониоз у работников, занятых на шлифовально-наждачных зачистных работах (станноз)

Пыль абразивная, наждачная, алмазная, гранитная и др.

1.64.4

Пневмокониозы от рентгеноконтрастных пылей: сидероз, станноз, баритоз, манганокониоз

Пыль рентгеноконтрастная (пыль железа, бария, марганца и др.)

1.64.5

Пневмокониоз при электросварке и газосварке

Высокодисперсный сварочный аэрозоль, содержащий двуокись кремния, окислы марганца, железа, окислы хрома, никеля, ванадия и др.

1.64.6

Пневмокониоз бокситный

Пыль бокситов

1.64.7

Алюминоз легкого

Пыль алюминия и его соединений

1.65

Пневмокониозы, осложненные туберкулезом: силикотуберкулез, кониотуберкулез, антракосиликотуберкулез

Фиброгенная пыль

1.66

Заболевания, связанные с воздействием асбестосодержащих пылей: асбестоз

Асбестосодержащая пыль

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

Этиология и факторы риска хронического пылевого бронхита (систематический обзор результатов эпидемиологических исследований основных профессиональных факторов риска)

Пылевые бронхиты возникают при вдыхании преимущественно умеренно агрессивных смешанных пылей. Наиболее корректным в аспекте попытки отразить этиологию и дифференцировать от других пылевых болезней органов дыхания является следующее определение хронического пылевого бронхита. Хронический профессиональный необструктивный бронхит - хроническое воспалительное заболевание бронхов, обусловленное воздействием промышленных аэрозолей различного состава, характеризующееся диффузным поражением бронхиального дерева, с жалобами в виде продуктивного кашля в течение не менее 3 мес на протяжении 2 лет подряд или более, при отсутствии у пациента какой-либо другой бронхопульмональной патологии [2].

В СССР пылевой бронхит был внесен в список профессиональных болезней в 1971 г. Потенциально опасными сферами деятельности считаются литейное производство, горнорудная, угольная, машиностроительная и строительная промышленность, сельское хозяйство. Повышенному риску развития хронического бронхита подвергаются шахтеры, угольщики, металлурги, производители цемента, работники ткацких фабрик, элеваторов и др. Увеличивается число производств, связанных с воздействием промышленных аэрозолей сложного состава, включающих токсичные вещества и аллергены. Воздействие пыли сочетается с влиянием раздражающих газов, перепадами температуры, повышенной влажностью, физическими нагрузками, вибрацией [1, 3].

В настоящее время общепринятой классификацией профессионального бронхита по этиологии является следующая:

  • профессиональный пылевой бронхит от воздействия условно инертной пыли, не обладающей токсическим и раздражающим действием;

  • профессиональный токсико-пылевой бронхит от воздействия пыли, токсичных, раздражающих и аллергизирующих веществ.

По данным регистрации профессиональной заболеваемости территориальными органами Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, в 2011 г. в Российской Федерации был установлен диагноз: хронический пылевой бронхит в 384 случаях; хронический токсико-пылевой бронхит в 64 случаях; хронический профессиональный бронхит смешанной этиологии в 17 случаях. Еще в 90 случаях установлен диагноз, не указывающий этиологию - хронический профессиональный бронхит.

Приказом Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 № 417н «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний» профессиональный бронхит устанавливается при воздействии веществ, приведенных в табл. 4-2.

Таблица 4-2. Перечень веществ, вызывающих профессиональный бронхит (приказ № 417н от 27.04.2012)
Пункт приказа Нозологическая форма Этиологический фактор

1.13.2

Хронический токсический бронхит

Хлорфторуглероды

1.16.2

Хронический токсико-пылевой необструктивный бронхит

Химические вещества, обладающие раздражающим действием

1.17.2

Хронический токсический бронхит

Едкие кислоты и кислотоподобные вещества

1.18.2

Хронический токсический бронхит

Едкие щелочи и щелочеподобные вещества

1.21.2

Хронический токсический бронхит

Хром и его соединения

1.22.2

Хронический бронхит

Кадмий и его соединения

1.23.2

Хронический бронхит

Медь и ее соединения, за исключением медного купороса

1.25.2

Хронический бронхит

Олово и его соединения

1.26.2

Хронический токсический бронхит

Бериллий и его соединения

1.29.2

Хронический бронхит

Никель и его соединения

1.30.2

Хронический бронхит

Кобальт и его соединения

1.33.2

Хронический токсический бронхит

Фосфор и его соединения

1.37.2

Хронический токсический бронхит

Окислы азота

1.39.2

Хронический необструктивный бронхит

Газообразный хлор

1.40.2

Хронический токсический бронхит

Фтор и его соединения

1.46.2

Хронический бронхит

Пестициды

1.47.2

Хронический бронхит

Компоненты ракетного топлива

1.53

Хронический токсический бронхит

Последствия острых отравлений, связанных с воздействием веществ, указанных в пунктах 1.1-1.51

1.61.1

Хронический токсический необструктивный бронхит (J68.8)

Химические вещества, обладающие токсическим действием, за исключением веществ, указанных в пунктах 1.1-1.51

1.61.2

Хронический пылевой необструктивный бронхит (J41.0)

Химические вещества, обладающие токсическим действием, за исключением веществ, указанных в пунктах 1.1-1.51

1.61.3

Хронический токсико-пылевой необструктивный бронхит (J68.4)

Химические вещества, обладающие токсическим действием, за исключением веществ, указанных в пунктах 1.1-1.51

О распространенности хронического профессионального пылевого бронхита можно судить по значениям атрибутивного риска развития симптомов хронического бронхита у работников вредных производств, приведенным в документе Американского торакального общества (2003) по данным ряда исследований [4]. Обобщенные данные об атрибутивном риске развития симптомов хронического пылевого бронхита приведены в табл. 4-3.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html.

Этиология и факторы риска профессиональной бронхиальной астмы (систематический обзор результатов эпидемиологических исследований основных профессиональных факторов риска)

В зарубежной литературе предлагается выделять бронхиальную астму, связанную с работой (Work-related asthma), которая подразделяется на профессиональную бронхиальную астму (occupational asthma) и астму, развившуюся до контакта с производственным фактором, течение которой ухудшается под влиянием производственных факторов (Baur X. Bronchial asthma and COPD). Профессиональная астма, в свою очередь, подразделяется:

  • иммунологическую - астму, опосредованную патологической продукцией IgE, вызываемую высокомолекулярными и низкомолекулярными агентами;

  • неиммунологическую (ирритантную) - астму, опосредованную высокими или низкими дозами низкомолекулярных агентов-ирритантов;

  • астму с неуточненными механизмами развития (Baur X. Bronchial asthma and COPD, Guidelines for occupational asthma / R.O. Martinez). К пылевым болезням легких следует относить неиммунологическую (ирритантную, неатопическую, неаллергенную) бронхиальную астму.

В соответствии с приказом № 417н Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний», бронхиальная астма может расцениваться как профессиональная при экспозиции химических веществ, обладающих: цитотоксическим действием, в том числе кварцсодержащей пылью, и производственными аэрозолями сложного состава, обладающими цитотоксическим действием.

Таблица 4-3. Атрибутивный риск развития симптомов хронического бронхита у работников вредных производств
Тип исследования Возраст Число обследованных/ число случаев Симптомы Факторы Атрибутивный риск согласно исследованию, % Атрибутивным риск расчетный, %

Популяционное исследование (Korn R.J., 1987)

25-74

8515/963

8515/1015

Хроническая мокрота

Хронический кашель

Пыль

Пыль

26

24

11-12

8-9

Популяционное исследование (Krzyzanowski Μ., 1988)

29-59

8692/508

8692/1036

Хроническая мокрота

Хронический кашель

Пыль/газы, дымы

-

15-16

11

Популяционное исследование (Krzyzanowski Μ., 1990)

19-70

920/350

Хроническая мокрота

Пыль

-

19

Популяционное исследование (Viegi G., 1991)

18-64

1027/150

1027/159

1027/29

Хроническая мокрота

Хронический кашель

Эмфизема и/или хронический бронхит

Пыль/газы/дымы

-

14-17

15-18

24-29

Популяционное исследование (Ваkkе Р., 1991)

15-70

4469/887

Хронический кашель, утренний кашель

Пыль/газы

15-17

18-21

Популяционное исследование (Xu X., 1993)

40-69

3606/877

3606/876

Хроническая мокрота

Хронический кашель

Пыль

Газы/дымы

-

8

4

Когортное исследование (Post W.K., 1994)

40-59

796/233

Хроническое неспецифическое заболевание легких

Пыль/газы/ дымы

15

Популяционное исследование (Sunyer J., 1998)

20-44

1735/206

Хроническая мокрота

Утренний кашель

Хронический кашель

Газы/дымы

Минеральная пыль

Биологическая пыль

9-20

9-18

6-8

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ

Ирритантная астма включает в себя реактивный синдром дисфункции дыхательных путей, который развивается чаще всего при массивном воздействии производственных факторов без латентного периода - сила доказательности В (в соответствии с критериями SIGN, 2011).

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ФАКТОРНАЯ ОБУСЛОВЛЕННОСТЬ

По данным X. Baur и соавт., производственные факторы вызывают от 5 до 25% (в среднем 15%) случаев бронхиальной астмы в общей структуре (Occupational asthma: prevention identification,Guidelines for the management of work-related). В западных странах профессиональная бронхиальная астма лидирует в структуре профессиональной заболеваемости (Guidelines for occupational asthma / R.O. Martinez).

В большом проспективном когортном исследовании RHINE изучали вероятность развития профессиональной бронхиальной астмы у населения стран Северной Европы - Дании, Эстонии, Исландии, Норвегии и Швеции (Occupational exposure and new-onset asthma). Рабочие места были классифицированы в соответствии с ISCO-88 (International standard classification of occupations). Вероятность развития профессиональной астмы оценивали с помощью показателя коэффициент риска (hazard ratio - HR) с 95% ДИ. В исследовании участвовали 6253 мужчины (средний возраст 41,1±7,2 года) и 7031 женщина (средний возраст 40,8±7,3 года) с практически равным соотношением курящих и некурящих. Была проанализирована заболеваемость бронхиальной астмой у работающих с определенными факторами производства в соответствии с аттестацией рабочих мест, а также в профессиональных группах высокого риска. Результаты исследования, касающиеся в том числе ирритантной астмы, представлены в табл. 4-4, 4-5 (Occupational exposure and new-onset asthma).

Согласно результатам исследования RHINE значимый риск развития профессиональной ирритантной бронхиальной астмы имеют работники-мужчины, подвергающиеся одномоментному массивному воздействию ирритантов.

Анализ частоты новых случаев астмы в группах работников высокого риска показал повышенную частоту развития астмы у мужчин уборщиков, сантехников, художников, применяющих спреи. У женщин в данную категорию попали уборщицы (Occupational exposure and new-onset asthma) - сила доказательности D (в соответствии с критериями SIGN, 2011).

Таблица 4-4. Вероятность развития новых случаев бронхиальной астмы у работающих с вредными факторами
Факторы производства Астма все случаи/ атопическая/неатопическая Коэффициент риска, HR (95% ДИ)

Мужчины

Референтная группа

59/33/26

1

1. Высокомолекулярные вещества

Антигены растительного происхождения: зерновые, табачные и др.

5/2/3

3,6 (1,4-9,0)

Членистоногие, клещи, биоаэрозоли, энзимы

6/3/3

1,3 (0,6-3,1)

Латекс

5/3/2

1,7 (0,7-4,2)

2. Низкомолекулярные вещества

Реактивные химикаты

3/1/2

1 (0,3-3,1)

Акрилаты

8/1/7

1,8 (0,8-3,1)

Эпоксидные химикаты

11/3/8

2,4 (1,3-4,5)

Диизоцианаты

14/5/9

2,1 (1,2-3,7)

3. Ирританты

Моющие средства

6/2/4

2,6 (1,1-6,1)

Древесная и бумажная пыль

7/5/2

1,2 (0,5-2,5)

Неорганические пыли и дымы

26/12/14

1,5 (0,9-2,3)

Жидкости для обработки металлов

4/1/3

0,9 (0,3-2,6)

Выхлопные газы двигателей

15/6/9

1 (0,6-1,8)

Пассивное курение

4/3/1

1,5 (0,6-4,3)

4. Одномоментное воздействие больших концентраций ирритантов

11/5/6

2,4 (1,3-4,7)

Женщины

Референтная группа

174/107/67

1

1. Высокомолекулярные вещества

Латекс

59/40/19

1,3 (0,9-1,7)

Фармацевтические антигены

13/11/12

1,3 (0,8-2,3)

2. Низкомолекулярные вещества

Реактивные химикаты

10/4/6

1,6 (0,8-3,0)

3. Ирританты

Моющие средства

21/10/11

2,0 (1,2-3,0)

Текстильная пыль

3/1/2

1,1 (0,4-3,5)

Выхлопные газы двигателей

7/5/2

1,1 (0,5-2,3)

Пассивное курение

9/5/4

1,6 (0,8-3,1)

В систематических обзорах X. Baur приводятся доказательные данные по основным агентам, вызывающим профессиональную астму (Baur X. A compendium of causative, Baur X. Allergens causing occupational asthma). Оценка доказательности проводилась по модифицированной системе RCGP three star system. Результаты обзора представлены в табл. 4-6.

Британское исследовательское общество медицины труда (BOHRF) в 2005 г. выпустило рекомендации по предупреждению, диагностике и лечению профессиональной астмы (Evidence based guidelines for the prevention), которые были обновлены в 2010 г. (Occupational asthma: prevention identification). Данные документы основаны на принципах доказательной медицины и используют для определения уровня доказательности систему SIGN.

Таблица 4-5. Вероятность развития новых случаев бронхиальной астмы у работников определенных групп риска
Факторы производства Астма все случаи/ атопическая /неатопическая HR (95% ДИ)

Мужчины

Референтная группа

67/38/29

1

Уборщики

6/2/4

2,6 (1,1-5,9)

Няни/сиделки/ухаживающий персонал

5/3/2

2,5 (1,0-6,3)

Рабочие по зданию

9/7/2

1,3 (0,6-2,5)

Сантехники

5/1/4

4,0 (1,6-10,0)

Сельскохозяйственные работники

3/1/2

0,9 (0,3-2,8)

Работники пищевой и табачной промышленности

4/3/1

2,7 (0,97-7,3)

Сварщики

3/1/2

2,2 (0,7-6,9)

Художники (spray painters)

3/1/2

7,5 (2,4-24,1)

Водители

6/2/4

0,9 (0,4-2,0)

Женщины

Референтная группа

180/116/64

1

Уборщицы

21/10/11

1,9 (1,2-3,0)

Медсестры

24/18/6

1,5 (0,95-2,1)

Няни/сиделки/ухаживающий персонал

42/28/14

1,2 (0,9-1,7)

Парикмахеры/косметологи

8/3/5

1,9 (0,95-3,9)

Работники пищевой и табачной промышленности

3/2/1

0,8 (0,3-2,6)

Работники текстильной и кожевенной промышленности

3/1/2

1,0 (0,3-3,1)

Водители

3/2/1

3,7 (1,2-11,6)

Таблица 4-6. Ирританты, вызывающие профессиональную бронхиальную астму в соответствии с RCGP
Уровень доказательности (RCGP) Ирританты

***

**

Доказательство умеренной силы, полученные в меньшем количестве исследований, более низкого качества

Бензол-1,2,4-трикарбоновая кислота; 1,2-ангидрид (тримеллитовый ангидрид); хлор; кобальт; изоцианаты; изоцианурат; фенилметандиизоцианат; толуол диизоцианат (TDI 2,4 и TDI 2,6); соли платины; цемент; пассивное курение табака; зерно; сварочные аэрозоли; пыль

*[*]

Доказательство умеренной силы, полученные в меньшем количестве исследований, более низкого качества, основанных на вопросниках или других слабых доказательствах

Керамическая продукция; фталевый ангидрид; глютаральдегид; диоксид серы; хлопок (сырой хлопок, пыль хлопка); продукты электролиза при получении алюминия; факторы литейного производства; дымы и продукты горения; пестициды; моющие средства

*

Ограниченные или противоречивые доказательства, полученные в одном или нескольких исследованиях

Уксусная кислота; серная кислота; метакрилаты; соли алюминия (фторид, сульфат); тетрахлорофталевый ангидрид; кадмий (дымы); угольная пыль; этилендиамин; формальдегид; гексаметилентетрамин; метилизоцианат; нафтилендиизоцанат; полиметилен-полифенил - изоцианат; N-метилморфолин; озон; паракват; диаммония пероксодисульфат; фенилглициновой кислоты хлорид; пиперазин дигидрохлорид; поливинил хлорид (дым); канифоль для припоя; ванадий + диванадия пентоксид; зеленый кофе; дизельные выхлопные газы; эндотоксин; нефть; краски; пестициды; огнеупорные керамические волокна; дымы (пожары, продукты пиролиза, продукты горения нефти); пыльные бури; растворители; отдельные профессии (работники здравоохранения; работники птицефабрик; боен скота; металлурги)

[*]

Ограниченные или противоречивые доказательства, полученные в одном или нескольких исследованиях, основанных на вопросниках или других слабых доказательствах

Хлористый азот; полиамины; персульфат калия; аммония пероксидисульфат; рисовое зерно

(*)

Очень ограниченные или противоречивые доказательства, полученные как минимум в трех клинических случаях, одной серии случаев, одном неаналитическом исследовании или в одном статистическом исследовании по профессиональной патологии с наличием как минимум пяти случаев астмы

Кислоты; соляная кислота; алкил цианоакрилаты; 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазол; хлорамин Т (порошок) хроматы; 3-(диаимноамино)пропиламин; дихлородиэтилсульфид; 2-диэтиламиноэтанол; диазота тетраоксид; гексаметилен диизоцианат; никеля сульфат; биурет; гексагидрат; парафенилендиамин; персульфат; полипропилен нагретый до 250е; дихромат калия; калия и алюминия тетрафторид; натрия изононаноил оксибензола сульфонат (SINOS); натрия метабисульфит; стирол мономер; хлорофторуглероды; парикмахерские химические средства; бумажная пыль; алифатические полиамины; полиэстер; порошковые краски

Рекомендации BOHRF в отношении распространенности, причин и факторов риска профессиональной бронхиальной астмы можно суммировать следующим образом:

  • SIGN 2++ - агенты, наиболее часто вызывающие профессиональную астму, включают изоцианаты, мучную и зерновую пыль, канифоль, латекс, антигены животных, альдегиды, клеи, металлы, смолы и древесную пыль.

  • SIGN 2++ - по сообщениям надзорных органов, профессиональная бронхиальная астма наиболее часто развивается у работающих с животными, пекарей и кондитеров, работников химических производств, работников пищевой промышленности, парикмахеров, работающих с красками-спреями, медсестер и других работников здравоохранения, работающих с древесиной, и сварщиков.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ОЦЕНКА ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО РИСКА

Методология оценки риска в зарубежной практике медицины (гигиены) труда (обзор)

Современный взгляд на сложную природу влияния производственной среды на организм работающего человека состоит в том, что производственная деятельность, как и любая сфера деятельности человека, сопряжена с неустранимым наличием риска для человека.

Риск профессиональной деятельности - профессиональный риск - выступает угрозой для здоровья и жизни человека. Речь может идти только о минимизации уровней риска.

Несмотря на то что существуют некоторые вариации в формулировках названий этапов проведения оценки риска, общая схема, которая включает в себя «идентификацию опасности», «анализ и оценку рисков», «выбор мероприятий по снижению или устранению риска, мониторинг и обратная связь», соблюдается. Вся процедура оценки рисков основана на возможных последствиях. Проводится качественная оценка степени риска для многих профессиональных рисков. Одно главное неудобство - то, что выбор критериев, используемых, чтобы оценить риски, обычно требует высокого уровня «экспертной оценки», которая при отсутствии соответствующих и надежных аналитических данных об инциденте может быть превращена в «субъективное» суждение.

Путем однозначных («да» - «нет») ответов на ясно сформулированные вопросы проводится оценка рисков на рабочих местах и, следуя стандартным рекомендациям, составляется план действий по снижению рисков на рабочем месте и сохранению здоровья. При этом в разных странах применяются похожие подходы и критерии по реализации этих этапов.

Англия наряду с Финляндией служит образцом для многих стран ЕС, которые адаптируют предложенные этими странами методики для своих условий. Оценка риска проводится в соответствии с Практическим пособием «Оценка рисков на рабочем месте. Практическое пособие» М. Муртонен (Финляндия) и документами Европейского агентства по безопасности и охране труда (European Agency for Safety and Health at Work http://osha.europa.eu/en/about) документ Shape risk.pdf по адресу: http://www.ineris.fr/centredoc/WP2_Synthesis_document.pdf.

Разработаны инструменты оценки рисков (примерный алгоритм оценки рисков в отраслях промышленности). Эти инструменты являются бесплатными и доступны в Интернете. База данных регулярно пополняется новыми инструментами. Пример - листовка Инспекции по охране труда Англии (HSE) «Пять шагов к оценке степени риска» (http://www.hse.gov.uk/pubns/indg163.pdf).

Этапы оценки риска

  1. ИДЕНТИФИКАЦИЯ ОПАСНОСТИ

При оценке риска в организации создаются специальные рабочие группы с включением в них менеджеров различных уровней и работников, т.е. персонала организации, которые затем по специальным опросным листам оценивают наличие или отсутствие риска на рабочих местах простым выбором из готовых вариантов либо экспертно.

При оценке риска применяют контрольные списки (опросные листы), которые помогают идентифицировать опасности: метод оценки - «если знаете, что опасность существует, отметьте «ДА», если знаете, что опасности нет отметьте «НЕТ». Если не уверены, есть или нет опасность, - используется «Специальный контрольный лист». Опросные листы разработаны как для отдельных производственных факторов (шум, химические вещества, ЭМИ, биологические опасные факторы, работа в неудобной позе и т.д.), для видов производственного оборудования (рабочий инструмент, транспортные средства и пр.), так и для видов работ (открытый огонь, работы на высоте).

  1. АНАЛИЗ И ОЦЕНКА РИСКОВ

Заключение о наличии риска и необходимых мерах для его минимизации принимается непосредственно в ходе его оценки либо сразу после окончания процедуры.

В Финляндии определение величины рисков проводится определением рангов путем сопоставления с готовыми критериями. Величина риска образуется из вероятности опасного события и значимости (серьезности) причиняемых им последствий. Для определения вероятности события существуют несколько инструкций общего характера (маловероятно, вероятно, высокая вероятность).

Значимость последствий означает серьезность причиняемого здоровью человека вреда, вызываемого событием, вызвавшим этот вред (незначительные, умеренно значимые, серьезные).

Величину риска можно определить различными способами. Один из наиболее применяемых способов в стандарте BS 8800 (Британский стандарт) представлен в таблице рисков (табл. 4-7) - «Оценка рисков на рабочем месте. Опыт Финляндии».

Таблица 4-7. Величина рисков (BS 8800)

Вероятность

Последствия

Незначительные

Умеренно значимые

Серьезные

Малая

1 Малозначимый риск

2 Малый риск

3 Умеренный риск

Средняя

2 Малый риск

3 Умеренный риск

4 Значительный риск

Высокая

3 Умеренный риск

4 Значительный риск

5 Недопустимый риск

В таблице принято три уровня серьезности последствий и три уровня вероятности вреда. На пересечении трех выбранных направлений определяется величина найденного уровня риска. Величины риска различаются от минимальной - значение 1 (малозначимый риск) до максимальной - значение 5 (недопустимый риск).

В соответствии с документом Shape risk Европейского агентства по безопасности и охране труда, оценку риска по методике: «Вероятность-Серьезность последствия» проводят во Франции, Греции, Соединенном королевстве, Нидерландах.

Как и в Финляндии, применяется определение степени риска в зависимости от тяжести и вероятности потенциального вреда.

Качественная оценку (по Британской стандартизации) или балльную (как в Австралии, табл. 4-8), где 1 = крайне важно сделать что-то как можно скорее, 6 = опасность, возможно, не требуют немедленного внимания (по http://www.ccohs.ca/oshanswers/hsprograms/risk_assessment.html).

Греция: (документ Shape-risk.pdf) имеются отличия, которые заключаются в так называемой «полуколичественной оценке» степени риска, при которой риск вычислен по формуле:

R = SxExP (R = риск, S = критичность, p = вероятность, E = подвергание).

Составляющие формулы высчитываются аналогично по табл. «Вероятность-Серьезность последствия».

Надбавка факторов (табл. 4-9). Чтобы выполнить умножение этих трех факторов, для вычисления риска применяют нагружающие факторы для критичности, подвергания и вероятности. В принципе введена нелинейная функция для различных степеней «Критичности» (например, серьезность при ране рабочего), в то время как линейная шкала принята для «Подвергания» и «Вероятности». Линейная шкала в признаке «Подвергания»: например, ежедневное подвергание опасности в 5 раз более частое (постоянный), подвергание 1 раз в год (редкий).

Таблица 4-8. Пример опасности по определению приоритетов
Очень вероятно - может случиться в любой момент Скорее всего - может произойти когда-нибудь Вряд ли - может случиться, но очень редко Очень маловероятно - может произойти, но, вероятно, никогда не будет

Событие вызывает гибель, постоянные и необратимые повреждения. Предполагает стационарное лечение

1

1

2

3

Событие вызывает значительные и длительные последствия. Предполагает обращение за медицинской помощью

1

2

3

4

Событие вызывает кратковременное заболевание или нарушение здоровья, которые не предполагают обращение за медицинской помощью. Возможно отсутствие на работе несколько дней

2

3

4

5

Необходима только первая помощь

3

4

5

6

Таблица 4-9. Надбавка факторов
Критичность Подвергание Вероятность

Незначительный 1

Редкий 1

Незначительный 1

Важный 4

Ограниченный 2

Очень низко 2

Серьезный 8

Случайный 3

Низко 3

Очень серьезный 16

Частый 4

Средние 4

Катастрофический 25

Постоянный 5

Высоко 5

В зависимости от величины R определяются меры по управлению риском (от немедленных действий до контрольных мероприятий и отсутствия необходимости принятия мер), они представлены в табл. 4-10.

Упомянутая выше методология рекомендуемая и не вменяется официально греческим законодательством. Однако большинство крупных предприятий приняло эту методологию в своих профессиональных оценках степени риска.

Вместе с указанной методикой в Греции применяются и методы оценки профессионального риска в соответствии с требованиями законодательства.

Таблица 4-10. Меры по управлению риском
Характеристика Описание Меры защиты

R < 25

Незначительный

Не необходимый

25 < R < 100

Низкий

Непосредственные действия не предпринимаются. Осмотр и необходимый контроль

100 < R < 200

Средний

Непосредственные действия с последующим переучетом риска

200 < R < 400

Высокий

Немедленные действия к устранению опасности и переучет риска

R > 400

Важный

Немедленные действия к устранению опасности

Для мелкого (меньше 50 человек) предприятия определены руководящие принципы по выполнению оценки риска. Эти руководящие принципы получены из листовки HSE (Инспекции по охране труда Англии) «5 шагов к оценке степени риска».

Еще один метод оценки рисков аналогичен применяемым в Финляндии контрольным спискам и анкетам, а также проводятся измерения химических и физических параметров на рабочих местах и оценка результатов (сравнения с ПДК) и определенные медицинские экспертизы, чтобы оценить эффект от воздействия рабочей среды на здоровье сотрудников.

Канада: качественная оценка риска (оценка риска матричная). Вероятность риска сопоставляется с величиной последствия. Адаптировано из: Охрана труда и системы управления безопасностью - Руководство: британский стандарт, BS 8800, BSI 2004.

http://www.ccohs.ca/oshanswers/hsprograms/risk_assessment.html - Канадский центр по гигиене и безопасности труда.

  1. ВЫБОР МЕРОПРИЯТИЙ ПО СНИЖЕНИЮ ИЛИ УСТРАНЕНИЮ РИСКА, МОНИТОРИНГ И ОБРАТНАЯ СВЯЗЬ

Признается, что ликвидация всех рисков не всегда возможна. В странах ЕС выделяют риски, по которым проводят мероприятия. Очередность мероприятий определяется по табл. 4-11.

Таблица 4-11. Оценка рисков на рабочем месте. Опыт Финляндии
Величина риска Необходимые мероприятия для уменьшения риска

Малозначимый риск

Риск так мал, что мероприятий не требуется

Малый риск

Мероприятия не обязательны, но за ситуацией нужно следить, чтобы риск был управляемым

Умеренный риск

Мероприятия для уменьшения риска необходимы, но их проведение можно спланировать и провести точно по графику. Если риск вызывает серьезные последствия, необходимо выяснить вероятность события точнее

Значительный риск

Мероприятия по снижению величины риска обязательны, и их проведение следует начать срочно.

Работа в условиях риска должна быть немедленно прекращена, и ее нельзя возобновлять прежде, чем риск будет уменьшен

Недопустимый риск

Мероприятия по ликвидации риска обязательны, и их проведение необходимо начать немедленно.

Работа в условиях риска должна быть немедленно прекращена, и ее нельзя возобновлять прежде, чем риск будет ликвидирован

Оценка эффективности мероприятий в США

Американская ассоциация промышленной гигиены (AIHA) для оценки и управления профессиональными воздействиями предписывает методологию, которая обеспечивает систематические и экономически эффективные программы по оценке воздействия на рабочих местах http://www.nps.gov/policy/RM50Bsection4.pdf, http://www.haztek.com.au/2011/08/09/a-strategy-for-assessing-and-managing-occupational-exposures/.

Использование систематического метода, чтобы характеризовать воздействие на работника химических, физических и биологических агентов, является фундаментальной частью этого процесса.

Оценка состоит из нескольких этапов (шагов).

  1. Идентификация факторов, опасных для здоровья.

    • Выявляются все факторы на производстве, которые воздействуют на работников. Они могут попадать под категории химических веществ (растворителей, пестицидов), физических (вибрация, тепло, шум), биологических (плесени) и эргономичных.

    • При идентификации опасности для здоровья необходимо проводить консультации с персоналом по направлениям.

      • Обзор материалов/химикатов и материалов их безопасности (MSDS).

      • Обзор технологического процесса, в том числе сценарии воздействия, например отслеживание следовых количеств высокотоксичных веществ.

      • Обследования и консультации с оперативным персоналом в отношении процессов, оборудования, материалов, физическая среда, продукты/ побочных продуктов и т.д.

      • Обзор документально мониторинга и информации от аналогичных видов оценок.

      • Обзор инцидентов в прошлом.

  2. Следующим шагом является подбор групп работников, имеющих схожие уровни экспозиции (из-за аналогичного выполнения работ), использующих те же материалы и процессы.

    • Для оценки воздействия могут широко использоваться методы моделирования для оценки перспективы воздействия факторов. Качественные оценки используются, чтобы показать риски и установить приоритеты управления. Именно по результатам моделирования определяются группы рабочих, подверженных действию аналогичных факторов [подобные группы подвергания (SEG)], чтобы предсказать вероятность хронического воздействия на здоровье других работников.

  3. Оценка риска опасности для здоровья.

Оценка включает качественную и полуколичественную оценки риска, которые выполняются для выявления потенциальных рисков, которые требуют включения в программу мониторинга. Систематические процедуры проведения всесторонней оценки описаны детально J.R. Mulhausen and J. Damiano. A Strategy for Assessing and Managing Occupational Exposures (AIHA Press).

В целях выявления изменений в состоянии здоровья из-за воздействия производственных факторов проводится наблюдение за здоровьем человека.

При этом указывается, что полное наблюдение за состоянием здоровья всех работников стоит очень дорого и оценки риска воздействия профессиональных факторов помогают с выбором групп работников, которым необходимо наблюдение за состоянием здоровья (т.е. оценка рисков определяет значительный риск для здоровья работников, связанных с воздействием вредных факторов).

Одним из элементов программы является мониторинг рабочих мест. Мониторинг означает применение мер для регулярного контроля факторов на рабочем месте.

Национальный институт профессиональной безопасности и здоровья (NIOSH) разработал упрощенную систему оценки рисков: качественная характеристика риска и стратегия управления Control Banding (CB). http://www.cdc.gov/niosh/docs/2009-152/pdfs/2009-152.pdf. Эта система должна обеспечить оценку результатов приемлемого качества без участия экспертов и ориентирована на химические вещества. Это подход, который базируется на том, что существует ограниченное число управляющих решений, а также, что варианты решений многих проблем были придуманы ранее. Система была разработана, чтобы позволить быстро определить решение для защиты работников на основе доступной информации об опасности для здоровья. Control Banding (CB) в первую очередь предназначена для использования на малых и средних предприятиях, которые не имеют профессионального эксперта промышленной гигиены. Общий подход к оценке риска на рабочем месте заключается в отнесении химических веществ в разные группы полосы) по их свойствам (опасности, токсичности). Для каждой из полос установлены стандартные методы управления риском (меры защиты) (табл. 4-12).

Таблица 4-12. Стандартные меры защиты
Группа номер Группа опасности Управление

1

Кожа и/или раздражение глаз

Используйте практику промышленной гигиены и общей вентиляции

2

Раздражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей

Пользуйтесь местной вытяжной вентиляцией

3

Вызывает сильное раздражение и/или коррозии

Прекратите работу

4

Очень токсичен при однократном воздействии; репродуктивная опасность; сенсибилизация

Запросите мнение экспертов

При этом отмечается, что управление диапазонов (СВ) не является заменой для специалистов в области безопасности и гигиены труда и не избавляет от необходимости выполнять мониторинг воздействия производственных факторов.

Методология оценки риска в отечественной практике гигиены и охраны труда (обзор)

Используемые в отечественной практике модели оценки профессионального риска можно условно подразделить на теоретические (математические) и экономические.

Теоретические (математические) подходы к оценке риска описываются в следующих руководствах.

  • Профессиональный риск для здоровья работников (Руководство) / под ред. Н.Ф. Измерова, Э.И. Денисова.

  • Руководство по оценке профессионального риска для здоровья работников. Организационно-методические основы, принципы и критерии оценки. Р 2.2.1766-03

  • Руководство Р 2.2.2006-05 «Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда».

Общие принципы гигиенического контроля и оценки риска развития профзаболеваний в результате воздействия аэрозолей преимущественно фиброгенного действия на основе измерений массовой концентрации частиц пыли, содержащихся в воздухе рабочей зоны, приведены в Национальном стандарте РФ «Воздух рабочей зоны. Аэрозоли преимущественно фиброгенного действия. Общие принципы гигиенического контроля и оценки воздействия» (ГОСТ Р 54578-2011), разработанном НИИ МТ РАМН и ИПКОН РАН.

В качестве критериев оценки риска в отечественной практике используются:

  • гигиенические (априорные);

  • состояния здоровья (апостериорные);

  • связи нарушений здоровья с работой. Оценка опасностей и рисков включает 3 этапа.

  • Первый этап - выявление опасностей и рисков (виды работ и производственные факторы).

  • Второй этап - анализ и оценка риска (испытание и измерение; определение экспозиции (по измерению или расчету) и оценка риска).

  • Третий этап - управление риском (устранение опасности или ее снижения до минимально допустимого уровня или до уровня, который в свете современных знаний не приведет к нарушениям здоровья при длительности воздействия в течение всего рабочего стажа). В НИИ медицины труда считают подобную модель оценки риска теоретической (математической) (доклад докт. мед. наук, проф. Н.И. Симоновой).

Оценка риска базируется на показателях профессиональной и профессионально обусловленной заболеваемости и требует проведения специальных разовых исследований с последующим сравнением результатов с контрольными показателями.

При этом проводится гигиеническая оценка факторов риска. Определено соответствие результатов гигиенической оценки факторов риска (классы условий труда) категориям профессионального риска и срочности мер по снижению риска (Р 2.2.1766-03) (табл. 4-13).

Экономическая модель оценки риска в организации используется в системе обязательного социального страхования в РФ и основана на учете всех затрат, произведенных в организациях отрасли (подотрасли) вследствие профессиональных заболеваний и несчастных случаев на производстве в истекшем году.

Постановление Правительства РФ от 1 декабря 2005 г. № 713 (в ред. 31.12.2010), ст. 4 «Класс профессионального риска определяется исходя из величины интегрального показателя профессионального риска, учитывающего уровень производственного травматизма, профессиональной заболеваемости и расходов на обеспечение по страхованию, сложившийся по видам экономической деятельности страхователей».

В этом постановлении (ст. 4) приведена формула расчета интегрального показателя профессионального риска - Ип.

Таблица 4-13. Классы условий труда
Класс условий труда Категория профессионального риска Срочность мероприятий по снижению риска

Оптимальный - 1

Риск отсутствует

Меры не требуются

Допустимый - 2

Пренебрежимо малый (переносимый) риск

Меры не требуются, но уязвимые лица нуждаются в дополнительной защите

Вредный - 3,1

Малый (умеренный) риск

Требуются меры по снижению риска

Вредный - 3,2

Средний (существенный) риск

Требуются меры по снижению риска в установленные сроки

Вредный - 3,3

Высокий (непереносимый) риск

Требуются неотложные меры по снижению риска

Вредный - 3,4

Очень высокий (непереносимый) риск

Работы нельзя начинать или продолжать до снижения риска

Опасный (экстремальный)

Сверхвысокий риск и риск для жизни, присущий данной профессии

Работы должны проводиться только по специальным регламентам

Ип определяется как отношение величины суммарных затрат в отрасли (подотрасли) экономики на возмещение в истекшем календарном году вреда, причиненного застрахованным в результате несчастных случаев и профзаболеваний (пособие по временной нетрудоспособности, возмещение утраченного заработка, единовременные и ежемесячные страховые выплаты, расходы на медицинскую, социальную и профессиональную реабилитацию), к размеру фонда оплаты труда в этой отрасли (подотрасли) экономики, на который начислены взносы в Фонд социального страхования Российской Федерации (ФСС РФ). Уровень выплат ФСС РФ привязан к уровню заработной платы пострадавшего, а продолжительность выплат зависит от тяжести травмы (профессионального заболевания).

Таким образом, класс профессионального риска вида экономической деятельности непосредственно связан с уровнем производственного травматизма и профессиональной заболеваемости в соответствующей отрасли. Метод неэффективен вследствие низкого уровня регистрации профессиональной заболеваемости и производственного травматизма на предприятиях.

Таким образом, как в отечественной, так и в зарубежной практике по оценке рисков, несмотря на некоторые вариации в формулировке названий этапов проведения оценки риска, соблюдается общая схема, которая включает в себя идентификацию опасности, анализ и оценку рисков, выбор мероприятий по снижению или устранению риска, мониторинг и обратную связь.

В отечественной практике акцент сделан на заболеваемость (профессиональную и профессионально обусловленную) и гигиеническую оценку факторов риска. Определено соответствие результатов гигиенической оценки факторов риска (классы условий труда) категориям профессионального риска и срочности мер по снижению риска (Р 2.2.1766-03). Оценка риска требует проведения специальных разовых исследований с последующим сравнением результатов с контрольными показателями. При этом не учитывается производственный травматизм, в то время как профессиональные риски определяют и травмирование работника на производстве (Профессиональный риск - вероятность повреждения (утраты) здоровья или смерти, связанная с исполнением обязанностей по трудовому договору (контракту) и в иных установленных законом случаях (№ 125-ФЗ).

В то же время существует так называемая «экономическая» модель оценки рисков, которая используется в системе обязательного социального страхования в РФ и основана на учете всех затрат, произведенных в организациях отрасли (подотрасли) вследствие профессиональных заболеваний и несчастных случаев на производстве в истекшем году. Таким образом, класс профессионального риска вида экономической деятельности непосредственно связан с уровнем производственного травматизма и профессиональной заболеваемости в соответствующей отрасли.

Большинство стран ЕС применяет качественные методы для оценки профессионального риска. При этом акцент сделан на причинение вреда здоровью в результате травмирования, а сама оценка проводится по так называемым опросным листам. Риск представлен в форме матрицы риска. Это представление позволяет определить ранг риска и расположить риск по приоритетам различных мер по снижению. Наиболее распространенные инструменты оценки риска в странах ЕС - контрольные списки (опросные листы), которые помогают идентифицировать опасности (http://osha.europa.eu/en/topics/riskassessment/tools). Другие виды инструментов оценки риска включают: руководства, руководящие документы, справочники, брошюры, анкеты и «интерактивные инструменты» (интерактивное программное обеспечение, в том числе загружаемые приложения, которые, как правило, работают в конкретных секторах: Ойра - интерактивный инструмент оценки рисков. (www.oiraproject.eu), который помогает микро- и малым организациям ввести процесс оценки рисков - от идентификации и оценки рисков в производственных помещениях, через принятие решений и завершение этих действий, для непрерывного мониторинга и отчетности). В настоящее время проект включает в себя около 15 европейских государств (членов национальных правительств, социальных партнеров и научно-исследовательские организации).

При этом во Франции, Нидерландах, Австрии применяют качественную оценку рисков по документу Европейского агентства по охране труда «Основы оценки рисков. Общие сведения», в Финляндии используют собственное пособие по выявлению имеющихся на рабочем месте опасностей и определения величины рисков (Оценка риска на рабочем месте. Практическое пособие).

Аналогичную (качественную) оценку профессионального риска используют в Соединенном Королевстве: оценка по разработанным «листам» для многих профессиональных рисков (профессиональное подвергание токсичным веществам, ручная обработка, использование машины, строительство и т.д.). Пример - листовка Инспекции по охране труда Англии (HSE) «Пять шагов к оценке степени риска» (www.hse.gov.uk/pubns/indg163.pdf).

В Греции оценка профессионального риска имеет некоторые отличия от общеевропейской. Применяется полуколичественная оценка степени риска с вычислением величины риска по формуле (Shape-risk.pdf). Данная методология рекомендуемая и не требуется официально греческим Законодательством. Однако большинство крупных предприятий приняло эту методологию в своих профессиональных оценках степени риска. Законодательными требованиями предписано проводить качественную оценку профессионального риска по методике контрольных списков и анкет (аналогичный применяемым в Финляндии). Для мелкого (меньше чем 50 человек) предприятия определены руководящие принципы по выполнению оценки риска. Это принципы HSE (Инспекции по охране труда Англии) «5 шагов к оценке степени риска».

В Канаде проводится качественная оценка риска по адаптированной Канадским центром по гигиене и безопасности труда методике британской оценки риска (www.ccohs.ca/oshanswers/hsprograms/risk_assessment.html).

Соединенные Штаты Америки: при оценке рисков используют методологию Американской ассоциации промышленной гигиены (AIHA). Эта методика схожа с применяемым в России методом оценки рисков и использует эпидемиологические методы.

Также в США применяется упрощенная система оценки рисков: качественная характеристика риска и стратегия управления Control Banding (CB), разработанная Национальным институтом профессиональной безопасности и здоровья (NIOSH). Control Banding (CB) в первую очередь предназначена для использования на малых и средних предприятиях, на предприятиях, использующих химические вещества и продукты, которые не имеют ПДК, или для новых процессов, таких как нанотехнологии. Общий подход к оценке риска в этой методике схож с применяемыми в странах ЕС (имеются готовые решения по управлению риском в зависимости от степени возможного причинения вреда здоровью работника). При этом отмечается, что управление диапазонов (СВ) не является заменой для специалистов в области безопасности и гигиены труда и не избавляет от необходимости выполнять мониторинг воздействия производственных факторов.

Международной организацией труда разработано Руководство по системам управления охраной труда МОТ-СУОТ 2001 / ILO-OSH 2001 (далее - МОТ-СУОТ 2001). В основе МОТ-СУОТ 2001 лежит механизм, обеспечивающий беспрерывный цикл улучшения условий труда за счет оценки рисков, планирования и контроля мероприятий по их устранению или снижению. Одной из ключевых задач, определенных в руководстве, является проведение исходного анализа, который должен послужить основой для создания системы управления охраной труда в организации. В соответствии с МОТ-СУОТ 2001, исходный анализ проводится компетентными лицами с учетом консультаций с работниками. Данный документ признается странами ЕС.

Схожие принципы идентификации опасностей и оценки рисков заложены в серии стандартов OHSAS 18000 (Occupational Health and Safety Assessment Series). OHSAS 18000 состоит из двух частей, OHSAS 18001 и 18002, и включает в себя ряд других изданий. Стандарты OHSAS, распространяющиеся на менеджмент профессиональной безопасности и здоровья, предназначены для обеспечения организаций элементами результативной системы менеджмента профессиональной безопасности и здоровья, которые могут быть интегрированы с другими требованиями к менеджменту с тем, чтобы содействовать организациям в достижении целей по профессиональному здоровью и безопасности труда и экономических целей.

В России этому стандарту соответствует ГОСТ Р 12.0.006-2002 «Система стандартов безопасности труда. Общие требования к управлению охраной труда в организации» (отменен с 01.07.2009). ГОСТ 12.0.230-2007 «ССБТ. Системы управления охраной труда. Общие требования» введен в действие на территории РФ с 01.07.2009 взамен ГОСТ Р 12.0.006-2002 (приказ Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 10 июля 2007 г. № 169-ст).

Учитывая, что оценка риска, проводимая в нашей стране, по методикам, требующим проведения специальных разовых исследований, и ориентируясь на международный опыт оценки профессионального риска, целесообразно разработать качественную оценку степени риска (упрощенную систему оценки рисков для малых предприятий).

При этом упрощенная система оценки рисков не будет заменой уже существующей методики, используемой в стране, и не избавляет от необходимости выполнять мониторинг воздействия производственных факторов (производственный лабораторной контроль).

Указанные методики по упрощенной оценке рисков можно в дальнейшем интегрировать в ГОСТ 12.0.230-2007 «ССБТ. Системы управления охраной труда. Общие требования» введен в действие на территории РФ с 01.07.2009 взамен ГОСТ Р 12.0.006-2002 (приказ Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 10 июля 2007 г. № 169-ст) - соответствует Руководству Международной организации труда по системам управления охраной труда МОТ-СУОТ 2001 / ILO-OSH 2001. Одна из ключевых задач, определенных в руководстве, - проведение исходного анализа, который должен послужить основой для создания системы управления охраной труда в организации. Исходный анализ должен идентифицировать и оценить опасности и риски для безопасности и здоровья, вытекающие из существующей или предполагаемой производственной среды и организации труда и определить, являются ли планируемые или действующие меры защиты адекватными для устранения опасностей или ограничения рисков.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

Рекомендации по методике количественной оценки вероятности (риска) пылевых болезней легких у работников

Профессиональные заболевания, связанные с воздействием аэрозолей, пневмокониозы и пневмосклерозы, хронический пылевой бронхит на протяжении ряда лет занимают третье место по частоте среди профессиональных заболеваний в России.

Для большой группы аэрозолей (аэрозоли дезинтеграции угля, угольнопородные аэрозоли, аэрозоли кокса (каменноугольного, пескового, нефтяного, сланцевого), саж, алмазов, углеродных волокнистых материалов, аэрозоли (пыли) животного и растительного происхождения, силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты, аэрозоли дезинтеграции и конденсации металлов, кремнийсодержащие пыли), не обладающих выраженной токсичностью, следует выделить фиброгенный эффект действия на организм.

Развитие общетоксического действия аэрозолей в значительной степени связано с размером пыли, так как пыль с частицами до 5 мкм проникает в глубокие дыхательные пути, альвеолы, частично или полностью растворяется в лимфе и, поступая в кровь, вызывает картину интоксикации. Мелкодисперсная пыль трудно улавливается, она медленно оседает, витая в воздухе рабочей зоны. Для ограничения неблагоприятного воздействия вредных веществ, и аэрозолей в частности, применяют гигиеническое нормирование их содержания в воздухе рабочей зоны.

В связи с тем что требование полного отсутствия вредных веществ в зоне дыхания работающих часто невыполнимо, особую значимость приобретает гигиеническая регламентация содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны - соблюдение предельно допустимой концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны - это уровни вредных факторов рабочей среды, которые при ежедневной (кроме выходных дней) работе в течение 8 ч, но не более 40 ч в неделю, в течение всего рабочего стажа не должны вызывать заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследований, в процессе работы или в отдаленные сроки жизни настоящего и последующего поколений. Соблюдение гигиенических нормативов не исключает нарушение состояния здоровья у лиц с повышенной чувствительностью.

Следует отметить, что оценка влияния вредных факторов на здоровье человека должна учитывать воздействие пылевого фактора не только в процессе трудовой деятельности, но и распространяться на другие стадии суточного жизненного цикла человека.

На практике определить дозу фактического вредного воздействия на работника весьма трудно. Это связано со сложной природой физических и биологических процессов, таких, как вдыхание вещества, его поглощение и распределение в организме и выведение.

Оценка дозы и воздействия является составной частью количественной оценки риска. Обобщающим способом оценки профессионального риска от пылевого фактора является метод, включающий оценку длительности воздействия и концентрации.

Целесообразно развивать методы, направленные на интеграцию подходов к оценке рисков для профессиональных групп работающих и оценке рисков на индивидуальном уровне. С этой целью методы оценки рисков для профессиональных групп работающих дополняются оценкой состояния здоровья работника, фактических уровней факторов и продолжительности их воздействия на конкретного работника.

В реальных производственных условиях при контроле уровня содержания АПФД (аэрозоль преимущественно фиброгенного действия) в воздухе рабочей зоны учитывают все колебания содержания АПФД в течение рабочей смены, что нашло отражение в ГОСТ Р 54578-2011 «Аэрозоли преимущественно фиброгенного действия». Согласно ГОСТ Р 54578-2011, при превышении ПДКсс (средне-сменная предельно допустимая концентрация пыли в зоне дыхания работника) проводят расчет общей пылевой нагрузки (ПН) на работника, включающий в себя учет колебаний Ксс (фактическая среднесменная концентрация пыли в зоне дыхания работника) на протяжении всего периода профессионального контакта с АПФД. ПН является произведением фактической среднесменной концентрации пыли в зоне дыхания работника, продолжительности контакта работника с АПФД (лет), числа рабочих смен, отработанных в календарном году в условиях воздействия АПФД, объема легочной вентиляции за смену (м3).

Полученное значение ПН сравнивают со значением контрольной пылевой нагрузки (КПН), являющимся произведением среднесменной предельно допустимой концентрации пыли в зоне дыхания работника, продолжительности контакта работника с АПФД (лет), числа рабочих смен, отработанных в календарном году в условиях воздействия АПФД, объема легочной вентиляции за смену (м3).

По результатам сравнения фактической пылевой нагрузки с контрольной пылевой нагрузкой условия труда относят либо к допустимому безопасному, либо к вредному классу условий труда.

В соответствии с принципами гигиенической классификации условий труда, допустимые условия труда (2-й класс) характеризуются такими уровнями факторов среды и трудового процесса, которые не превышают установленных гигиенических нормативов для рабочих мест, а возможные изменения функционального состояния организма восстанавливаются во время регламентированного отдыха или к началу следующей смены и не оказывают неблагоприятного действия в ближайшем и отдаленном периоде на состояние здоровья работников и их потомство. Вредные условия труда (3-й класс) характеризуются наличием вредных факторов, уровни которых превышают гигиенические нормативы и оказывают неблагоприятное действие на организм работника и/или его потомство. При этом 1-я степень 3-го класса (3.1) - условия труда характеризуются такими отклонениями уровней вредных факторов от гигиенических нормативов, которые вызывают функциональные изменения, восстанавливающиеся, как правило, при более длительном (чем к началу следующей смены) прерывании контакта с вредными факторами и увеличивают риск повреждения здоровья; 2-я степень 3-го класса (3.2) - уровни вредных факторов, вызывающие стойкие функциональные изменения, приводящие к появлению начальных признаков или легких форм профессиональных заболеваний (без потери профессиональной трудоспособности), возникающих после продолжительной экспозиции (часто после 15 лет и более); 3-я степень 3-го класса (3.3) - условия труда, характеризующиеся такими уровнями факторов рабочей среды, воздействие которых приводит к развитию, как правило, профессиональных болезней легкой и средней степеней тяжести (с потерей профессиональной трудоспособности) в период трудовой деятельности, росту хронической (профессионально обусловленной) патологии; 4-я степень 3-го класса (3.4) - условия труда, при которых могут возникать тяжелые формы профессиональных заболеваний (с потерей общей трудоспособности).

Согласно ГОСТ Р 54578-2011, вероятность развития профессиональных заболеваний, провоцируемых АПФД, при работе в условиях первого «сдвоенного» вредного класса условий труда (3.1 + 3.2) составляет не более 10-15%; при работе в условиях второго «сдвоенного» класса (3.3 + 3.4) - не более 40-50%.

На наш взгляд, индивидуальную оценку риска профессионального заболевания легких пылевой этиологии целесообразно проводить на основе анализа эволюции вероятности возникновения пылевой патологии.

МЕТОДОЛОГИЯ

Оценка индивидуального риска профессионального заболевания легких, связанного с воздействием АПФД, выполняется на основе расчета показателя, учитывающего вероятность развития заболевания и его тяжесть, как характеристику ущерба для здоровья. Расчет риска выполняется по формуле:

R = Pxg, (1)

где P - вероятность развития профессионального заболевания; g - коэффициент тяжести заболевания.

В качестве значений коэффициентов тяжести заболеваний используются значения, рекомендованные экспертами ВОЗ (1994): g=0,4 для пневмокониоза; g=0,5 для хронических респираторных болезней.

Расчет вероятности развития профессионального заболевания легких пылевой этиологии целесообразно проводить на основе анализа эволюционной модели. Эволюционная модель представляется в виде рекуррентных соотношений, позволяющих организовывать итерационную расчетную процедуру по временным шагам и отражающих изменение вероятности возникновения заболеваний, связанных с повреждающим действием пылевого фактора:

pic 0001

где Pt+1 - вероятность развития профессионального заболевания на временном шаге t + 1; Pt - вероятность развития профессионального заболевания на временном шаге t; β - коэффициент, характеризующий изменение вероятности заболевания за счет воздействия пыли и зависящий от уровня фиброгенности. Для слабофиброгенных пылей β =0,0021, для высоко/умеренно фиброгенных пылей β=0,005; Kci - средняя концентрация пыли г'-го вещества за период времени, соответствующий временному шагу, в зоне дыхания работника, мг/м3; ПДКi - предельно допустимая концентрация пыли '-го вещества, в зоне дыхания работника, мг/м3; q - коэффициент, зависящий от интенсивности труда, отражающий вероятную дозу, пропорционален объему легочной вентиляции за смену и принимаемый равным: 0,4 - для легких работ; 0,7 - для работ средней тяжести; 1 - для тяжелых работ. С - временной эмпирический коэффициент, соответствующий временному шагу, принимаемый в соответствии с табл. 4-14.

Таблица 4-14. Значение коэффициента С для расчета риска за период t
Временной шаг Час День Неделя Месяц Год

С

0,000114

0,00274

0,019231

0,083333

1

Вариация рекуррентного соотношения (2), учитывающая многокомпонентность пылей в зоне дыхания работников, оказывающих влияние на вероятность развития профессионального заболевания, записывается в виде:

pic 0002

Соотношение (2) применимо для пылей, относящихся к одной группе фиброгенности. В случае, когда в зоне дыхания работника присутствуют пыли, относящиеся к различным группам фиброгенности, необходимо выполнять раздельные расчеты для каждой группы пыли.

Рекуррентные соотношения (2), (3) позволяют последовательно вычислять значение вероятности заболеваний на различных временных шагах, начиная с начального уровня. Начальный уровень вероятности развития профессионального заболевания, связанного с повреждающим действием пылевого фактора, соответствует нулевому стажу в условиях экспозиции АПФД и равен нулю:

P0 = 0. (4)

На основе соотношения (2) или (3) и начального уровня (4) последовательно выполняются расчеты на последующих временных шагах: P1, P2, P3, P4, и т.д.

Выбор временного шага при выполнении расчетов с использованием рекуррентных соотношений зависит от детализации задания экспозиции. При постоянной экспозиции пыли в течение всего стажа работы временной шаг выбирается равным 1 году. При задании переменной экспозиции временной шаг должен соответствовать периоду цикличности, т.е. при наличии циклов изменений значений концентрации пыли больше 1 мес выбирается шаг 1 мес, при изменениях в течение недели или месяца - 1 день, при изменениях в течение смены - 1 ч.

Средняя концентрация пыли за период времени (Ксi), соответствующая временному шагу, рассчитывается по формуле:

pic 0003

где Кti - концентрация пыли i-го вещества за t-й час, мг/м3; n - количество часов, соответствующих временному шагу.

Метод расчета вероятности возникновения профессиональных заболеваний, связанных с воздействием АПФД, основанный на рекуррентных соотношениях, дает возможность учитывать неравномерный характер экспозиции пылевого фактора во времени, при этом учитываются не только переменные экспозиции в течение смены, но и длительность межсменных перерывов (табл. 4-15).

Для оценки профессионального риска принимается следующая шкала:

  • 0-1 х 10-3 - малый (умеренный) риск (в руководстве Р 2.1.10.1920-04 индивидуальный риск в течение всей жизни более 1х 10-4, но менее 1х10-3 обозначен как приемлемый для профессиональных групп);

  • 1х10-3-1х10-2 - средний (существенный) риск;

  • 1х10-2-1х10-1 - высокий (непереносимый) риск;

  • 1 - очень высокий (непереносимый) риск.

ПРИМЕР РАСЧЕТА. РАСЧЕТ ВЕРОЯТНОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ТОКСИЧЕСКОГО БРОНХИТА ОТ ВАНАДИЙСОДЕРЖАЩИХ ШЛАКОВ И ПЫЛЕЙ

Описание задачи. Выполнить расчет риска пылевой болезни легких у работников, находящихся в условиях постоянной экспозиции ванадийсодержащих пылей, для трех уровней среднесменной концентрации: 4 мг/м3, 5,5 мг/м3, 20 мг/м3.

Экспозиция

Величина ПДКсс для ванадийсодержащих шлаков и пылей - 4 мг/м3. Расчет проводится для трех возможных сценариев экспозиции:

  • первый сценарии Ксс = 4 мг/м3 (уровень предельно допустимой концентрации);

  • второй сценарий Ксс = 5,5 мг/м3 (незначительно выше уровня предельно допустимой концентрации);

  • третий сценарий Ксс = 20 мг/м3 (5-кратное превышение уровня воздействия).

Таблица 4-15. Значения коэффициента и среднесменной предельно допустимой концентрации пыли в зависимости от вида профессионального заболевания
Диагноз, коэффициент тяжести заболевания Наименование вещества Группа Значение коэффициента β Величина ПДКсс, мг/м3

Алюминоз легкого (д=0,4)

Сплав алюминия с магнием АМ-50 (пыль)

Слабофиброгенные пыли

0,0021

6

Гиперчувствительный пневмонит (экзогенный аллергический альвеолит) (д=0,5)

Пыль растительного и животного происхождения: лубяная, хлопчатобумажная, хлопковая, льняная, шерстяная, пуховая и др. (с примесью диоксида кремния более 10%)

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

2

Пыль растительного и животного происхождения: хлопковая мука (по белку)

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

0,5

Пыль растительного и животного происхождения с примесью диоксида кремния от 2 до 10%

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Пыль растительного и животного происхождения: зерновая

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Пыль растительного и животного происхождения: мучная, древесная и др. (с примесью диоксида кремния менее 2%)

Слабофиброгенные пыли

0,0021

6

Заболевания, связанные с воздействием асбестосо-держащих пылей: асбестоз (9=0,4)

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: асбесты природные (хризотил, антофиллит, актинолит, тремолит, магнезиарфведсонит) и синтетические асбесты, а также смешанные асбестопородные пыли при содержании в них асбеста более 20%

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

0,5

Заболевания, связанные с воздействием асбестосо-держащих пылей: асбестоз (9=0,4)

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: асбестопородные пыли при содержании в них асбеста от 10 до 20%

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

1

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: асбестопородные пыли при содержании в них асбеста менее 10%

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

2

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: асбестоцемент неокрашенный и цветной при содержании в нем диоксида марганца не более 5%, оксида хрома не более 7%, оксида железа не более 10%

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: асбестобакелит, асбесторезина

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Пневмокониоз бокситный (g=0,4)

Бокситы низкокремнистые, спек

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

2

Бокситы

Слабофиброгенные пыли

0,0021

6

Боксит, нефелин, спек

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Пневмокониоз при электросварке и газосварке (д=0,4)

Кремний диоксид аморфный в смеси с оксидами марганца в виде аэрозоля конденсации с содержанием каждого из них не более 10%

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

1

Пневмокониозы, связанные с воздействием фиброгенной пыли с содержанием свободной двуокиси кремния более 10%: антракосиликоз (д=0,4)

Шлак угольный молотый, строительные материалы на его основе: шлакоблоки, шлакозит и т.д.

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Пневмокониозы, связанные с воздействием фиброгенной пыли с содержанием свободной двуокиси кремния более 10%: силикоз, силикосидероз (д=0,4)

Шлак, образующийся при выплавке низколигированных сталей (неволокнистая пыль)

Слабофиброгенные пыли

0,0021

6

Пневмокониозы, связанные с воздействием фиброгенной пыли с содержанием свободной двуокиси кремния более 10%: силикоз, антракосиликоз, силикосидероз, силико-силикатозы (д=0,4)

Кремний диоксид аморфный в виде аэрозоля конденсации при содержании более 60%

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

1

Кремний диоксид аморфный в виде аэрозоля конденсации при содержании от 10 до 60%

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

2

Пневмокониозы, связанные с воздействием фиброгенной пыли с содержанием свободной двуокиси кремния менее 10% (д=0,4)

Кремний диоксид кристаллический при содержании в пыли от 2 до 10% (горючие, кукерситные сланцы, медносульфидные руды и др.)

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Пневмокониозы, связанные с воздействием фиброгенной пыли с содержанием свободной двуокиси кремния менее 10% или пыли силикатов, содержащие двуокись кремния в связанном состоянии (д=0,4)

Слюды (флагопит, мусковит), тальк, талькопородные пыли (природные смеси талька с тремолитом, актинолитом, антофиллитом и др.), содержащие до 10% свободного диоксида кремния

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Профессиональная бронхиальная астма неаллергическая (д=0,5)

Кремний диоксид аморфный и стеклообразный в виде аэрозоля дезинтеграции (диатомит, кварцевое стекло, плавленный кварц, трепел)

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

1

Кремний диоксид кристаллический (кварц, кристобалит, тридимит) при содержании в пыли более 70% (кварцит, динас и др.)

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

1

Силикатозы (д=0,4)

Кремний диоксид кристаллический при содержании в пыли от 10 до 70% (гранит, шамот, слюда-сырец, углеродная пыль и др.)

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

2

Кремний диоксид кристаллический при содержании в пыли от 10 до 70% (гранит, шамот, слюда-сырец, углеродная пыль и др.): искусственное минеральное волокно

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

0,5

Хронический токсический бронхит (д=0,5)

Ванадийсодержащие шлаки, пыль

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Силикатозы: талькоз, калионоз, оливиноз, нефелиоз и др. (g=0,4)

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: цеолиты (природные и искусственные)

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

2

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: пыль стекла и стеклянных строительных материалов

Высоко/умеренно фибро-генные пыли

0,005

2

Искусственные минераловолокна силикатные стеклообразной структуры (стекловолокно, стекловата, вата минеральная и шлаковая, муллитокремнеземистые, не содержащие или содержащие до 5% Сr+3)

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: цемент, оливин, апатит, глина, шамот каолиновый

Слабофиброгенные пыли

0,0021

8

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: силикаты стеклообразные вулканического происхождения (туфы, пемза, перлит)

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Силикатсодержащие пыли, силикаты, алюмосиликаты: дуниты и изготавливаемые из них магнезиально-силикатные (форстеритовые) огнеупоры

Слабофиброгенные пыли

0,0021

4

Расчет риска

Расчет предполагается с начала трудового стажа в 20 лет при высоком уровне интенсивности труда (q=1).

Значение Ксс для каждого из сценариев считается неизменным на протяжении всего трудового стажа.

В этом случае для каждого сценария целесообразно выполнять расчеты с временным шагом 1 год (C=1). Среднегодовую концентрацию можно определить по формуле:

pic 0004

где n1 - длительность смены, часов; n2 - число смен в году.

При n1 =8чи n2 = 251 смена, то Kc = Кссх0,23. Тогда для первого сценария Kc = 0,92; для второго сценария Kc = 1,265; для третьего сценария Kc = 4,6. Распределение среднегодовой экспозиции пыли во времени представлено на рис. 4-1.

pic 0005
Рис. 4-1. Зависимость среднегодовой концентрации ванадийсодержащих шлаков и пылей в зоне дыхания работника от времени и уровня экспозиции

Ванадийсодержащие пыли относятся к слабофиброгенным, поэтому β=0,0021. Вероятность развития профессионального заболевания определяется по соотношению:

pic 0006

с начальным значением Р=t=20 =0.

Поскольку тяжесть хронического бронхита g=0,5, риск развития профессионального заболевания определяется по формуле R = Ptx0,5.

График изменения риска заболевания хроническим токсическим бронхитом представлен на рис. 4-2.

Для демонстрации метода ниже приведены варианты расчета с более частыми временными шагами.

Временной шаг 1 день характеризуется изменением экспозиции с недельной цикличностью. В этом случае при стандартной трудовой неделе в рабочие дни (понедельник-пятница) среднесуточная концентрация Kc = Кссх0,33, в выходные дни (суббота-воскресенье) Kc = 0. Графически такое задание экспозиции представлено на рис. 4-3. При этом динамика риска представляется в виде ломаной (рис. 4-4).

На графиках представлена динамика показателей с момента начала трудовой деятельности.

pic 0007
Рис. 4-2. Зависимость риска заболевания хроническим токсическим бронхитом от времени и уровня экспозиции
pic 0008
Рис. 4-3. Зависимость среднедневной концентрации ванадийсодержащих шлаков и пылей в зоне дыхания работника от времени (подневное осреднение) и уровня экспозиции
pic 0009
Рис. 4-4. Зависимость риска заболевания хроническим токсическим бронхитом от времени (подневное осреднение) и уровня экспозиции

Аналогично представляются расчеты для временного шага 1 ч (рис. 4-5, 4-6). При этом во время работы среднечасовая экспозиция равна среднесменной Kc = Ксс, а во внерабочее время Kc = 0.

Поскольку среднесменная экспозиция постоянна, выполнение расчетов с временным шагом 1 день и 1 ч на всем расчетном периоде приведет к результатам, представленным выше на рис. 4-2.

pic 0010
Рис. 4-5. Зависимость среднечасовой концентрации ванадийсодержащих шлаков и пылей в зоне дыхания работника от времени (почасовое осреднение) и уровня экспозиции
pic 0011
Рис. 4-6. Зависимость риска заболевания хроническим токсическим бронхитом от времени (почасовое осреднение) и уровня экспозиции

УПРОЩЕННЫЙ АЛГОРИТМ РАСЧЕТА ИНДИВИДУАЛЬНОГО РИСКА У РАБОТНИКА

В случае постоянно действующей экспозиции пылевого фактора или при наличии длительных стажевых отрезков с постоянной экспозицией возможен расчет индивидуального риска возникновения профессионального заболевания у работника по упрощенной методике. Упрощенная методика ориентирована на заранее подготовленные таблицы, содержащие значения индивидуального риска возникновения профессионального заболевания у работника в зависимости от стажа и уровня экспозиции относительно ПДК.

Шаг 1. Расчет экспозиции выполняется на основе определения среднегодового относительного коэффициента пылевой нагрузки по соотношению:

pic 0012

где КПН - среднегодовой относительный коэффициент пылевой нагрузки; - среднесменная концентрация; n1 - длительность смены, ч; n2 - число смен в году; q - коэффициент, зависящий от интенсивности труда, отражающий вероятную дозу, пропорционален объему легочной вентиляции за смену и принимаемый равным: 0,4 - для легких работ; 0,7 - для работ средней тяжести; 1 - для тяжелых работ.

Шаг 2. На основании значения КПН и стажа работы в условиях постоянной экспозиции по табл. 4-16-4-19 определяется величина индивидуального риска развития профессионального заболевания у работника. Риск заболевания находится на пересечении строки, соответствующей стажу, и столбца, соответствующего КПН (экспозиции).

В случае когда вычисленное значение КПН отсутствует в таблице, индивидуальный риск развития профессионального заболевания у работника вычисляется с использованием двух соседних по КПН вероятностей по формуле:

pic 0013

где КПН - среднегодовой относительный коэффициент пылевой нагрузки; КПНН - меньшее значение табличного КЛН; КПНВ - большее значение табличного КПН; Rh - индивидуальный риск развития профессионального заболевания, соответствующий меньшему значению табличного КПН (КПНН ); RB - индивидуальный риск развития профессионального заболевания, соответствующий большему значению табличного КПН (КПНВ ).

Шаг 3. В случае если общий трудовой стаж работника можно разделить на периоды, различающиеся по уровню экспозиции пылевого фактора, расчет индивидуального риска развития профессионального заболевания у работника выполняется как сумма рисков для отдельных периодов:

pic 0014

где R1, R2, R3 …​ - индивидуальный риск развития профессионального заболевания в различные периоды трудового стажа.

Шаг 4. В случае если в ходе трудовой деятельности у работника происходит длительный перерыв, возможно снижение накопленного индивидуального риска развития профессионального заболевания у работника. Значения величины, на которую происходит снижение индивидуального риска развития профессионального заболевания, берется из табл. 4-20 в соответствии с необходимым временным периодом.

Таблица 4-16. Значения индивидуального риска заболевания в зависимости от времени и экпозиции АПФД (слабофиброгенные пыли)

Стаж, лет

Относительный коэффициент пылевой нагрузки (КПН) (слабофиброгенные пыли), тяжесть заболевания (0,4)

1/3

2/3

1

4/3

5/3

2

3

4

5

7

10

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

0,0003

0,0006

0,0008

0,001

0,001

0,002

0,003

0,004

0,006

0,008

2

0

0,0006

0,001

0,002

0,002

0,003

0,004

0,006

0,008

0,011

0,016

3

0

0,0008

0,002

0,003

0,003

0,004

0,007

0,009

0,012

0,017

0,024

4

0

0,001

0,002

0,003

0,004

0,006

0,009

0,012

0,016

0,022

0,032

5

0

0,001

0,003

0,004

0,006

0,007

0,011

0,015

0,02

0,028

0,04

6

0

0,002

0,003

0,005

0,007

0,008

0,013

0,018

0,023

0,033

0,049

7

0

0,002

0,004

0,006

0,008

0,01

0,016

0,021

0,027

0,039

0,057

8

0

0,002

0,004

0,007

0,009

0,011

0,018

0,025

0,031

0,045

0,065

9

0

0,003

0,005

0,008

0,01

0,013

0,02

0,028

0,035

0,05

0,073

10

0

0,003

0,006

0,008

0,011

0,014

0,022

0,031

0,039

0,056

0,081

11

0

0,003

0,006

0,009

0,012

0,015

0,025

0,034

0,043

0,061

0,089

12

0

0,003

0,007

0,01

0,013

0,017

0,027

0,037

0,047

0,067

0,097

13

0

0,004

0,007

0,011

0,015

0,018

0,029

0,04

0,051

0,073

0,105

14

0

0,004

0,008

0,012

0,016

0,02

0,031

0,043

0,055

0,078

0,113

15

0

0,004

0,008

0,013

0,017

0,021

0,033

0,046

0,059

0,084

0,121

16

0

0,004

0,009

0,013

0,018

0,022

0,036

0,049

0,063

0,089

0,129

17

0

0,005

0,009

0,014

0,019

0,024

0,038

0,052

0,066

0,095

0,138

18

0

0,005

0,01

0,015

0,02

0,025

0,04

0,055

0,07

0,1

0,146

19

0

0,005

0,011

0,016

0,021

0,027

0,042

0,058

0,074

0,106

0,154

20

0

0,006

0,011

0,017

0,022

0,028

0,045

0,061

0,078

0,112

0,162

21

0

0,006

0,012

0,018

0,023

0,029

0,047

0,064

0,082

0,117

0,17

22

0

0,006

0,012

0,018

0,025

0,031

0,049

0,068

0,086

0,123

0,178

23

0

0,006

0,013

0,019

0,026

0,032

0,051

0,071

0,09

0,128

0,186

24

0

0,007

0,013

0,02

0,027

0,033

0,054

0,074

0,094

0,134

0,194

25

0

0,007

0,014

0,021

0,028

0,035

0,056

0,077

0,098

0,14

0,202

26

0

0,007

0,015

0,022

0,029

0,036

0,058

0,08

0,102

0,145

0,21

27

0

0,008

0,015

0,023

0,03

0,038

0,06

0,083

0,105

0,151

0,219

28

0

0,008

0,016

0,023

0,031

0,039

0,063

0,086

0,109

0,156

0,227

29

0

0,008

0,016

0,024

0,032

0,04

0,065

0,089

0,113

0,162

0,235

30

0

0,008

0,017

0,025

0,033

0,042

0,067

0,092

0,117

0,167

0,243

31

0

0,009

0,017

0,026

0,035

0,043

0,069

0,095

0,121

0,173

0,251

32

0

0,009

0,018

0,027

0,036

0,045

0,071

0,098

0,125

0,179

0,259

33

0

0,009

0,018

0,028

0,037

0,046

0,074

0,101

0,129

0,184

0,267

34

0

0,009

0,019

0,028

0,038

0,047

0,076

0,104

0,133

0,19

0,275

35

0

0,01

0,02

0,029

0,039

0,049

0,078

0,107

0,137

0,195

0,283

Таблица 4-17. Значения индивидуального риска заболевания в зависимости от времени и экпозиции АПФД (слабофиброгенные пыли)

Стаж, лет

Относительный коэффициент пылевой нагрузки (КПН) (слабофиброгенные пыли), тяжесть заболевания (0,5)

1/3

2/3

1

4/3

5/3

2

3

4

5

7

10

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

0,0003

0,0007

0,001

0,001

0,002

0,003

0,004

0,005

0,007

0,01

2

0

0,0007

0,001

0,002

0,003

0,003

0,006

0,008

0,01

0,014

0,02

3

0

0,001

0,002

0,003

0,004

0,005

0,008

0,012

0,015

0,021

0,03

4

0

0,001

0,003

0,004

0,006

0,007

0,011

0,015

0,02

0,028

0,04

5

0

0,002

0,003

0,005

0,007

0,009

0,014

0,019

0,024

0,035

0,051

6

0

0,002

0,004

0,006

0,008

0,01

0,017

0,023

0,029

0,042

0,061

7

0

0,002

0,005

0,007

0,01

0,012

0,02

0,027

0,034

0,049

0,071

8

0

0,003

0,006

0,008

0,011

0,014

0,022

0,031

0,039

0,056

0,081

9

0

0,003

0,006

0,009

0,013

0,016

0,025

0,035

0,044

0,063

0,091

10

0

0,003

0,007

0,01

0,014

0,017

0,028

0,038

0,049

0,07

0,101

11

0

0,004

0,008

0,012

0,015

0,019

0,031

0,042

0,054

0,077

0,111

12

0

0,004

0,008

0,013

0,017

0,021

0,033

0,046

0,059

0,084

0,121

13

0

0,005

0,009

0,014

0,018

0,023

0,036

0,05

0,063

0,091

0,132

14

0

0,005

0,01

0,015

0,02

0,024

0,039

0,054

0,068

0,098

0,142

15

0

0,005

0,01

0,016

0,021

0,026

0,042

0,058

0,073

0,105

0,152

16

0

0,006

0,011

0,017

0,022

0,028

0,045

0,061

0,078

0,112

0,162

17

0

0,006

0,012

0,018

0,024

0,03

0,047

0,065

0,083

0,119

0,172

18

0

0,006

0,013

0,019

0,025

0,031

0,05

0,069

0,088

0,126

0,182

19

0

0,007

0,013

0,02

0,027

0,033

0,053

0,073

0,093

0,133

0,192

20

0

0,007

0,014

0,021

0,028

0,035

0,056

0,077

0,098

0,14

0,202

21

0

0,007

0,015

0,022

0,029

0,037

0,059

0,081

0,103

0,147

0,212

22

0

0,008

0,015

0,023

0,031

0,038

0,061

0,084

0,107

0,154

0,223

23

0

0,008

0,016

0,024

0,032

0,04

0,064

0,088

0,112

0,16

0,233

24

0

0,008

0,017

0,025

0,033

0,042

0,067

0,092

0,117

0,167

0,243

25

0

0,009

0,017

0,026

0,035

0,044

0,07

0,096

0,122

0,174

0,253

26

0

0,009

0,018

0,027

0,036

0,045

0,073

0,1

0,127

0,181

0,263

27

0

0,009

0,019

0,028

0,038

0,047

0,075

0,104

0,132

0,188

0,273

28

0

0,01

0,02

0,029

0,039

0,049

0,078

0,107

0,137

0,195

0,283

29

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,051

0,081

0,111

0,142

0,202

0,293

30

0

0,01

0,021

0,031

0,042

0,052

0,084

0,115

0,147

0,209

0,304

31

0

0,011

0,022

0,032

0,043

0,054

0,087

0,119

0,151

0,216

0,314

32

0

0,011

0,022

0,033

0,045

0,056

0,089

0,123

0,156

0,223

0,324

33

0

0,012

0,023

0,035

0,046

0,058

0,092

0,127

0,161

0,23

0,334

34

0

0,012

0,024

0,036

0,047

0,059

0,095

0,13

0,166

0,237

0,344

35

0

0,012

0,024

0,037

0,049

0,061

0,098

0,134

0,171

0,244

0,354

Таблица 4-18. Значения индивидуального риска заболевания в зависимости от времени и экспозиции АПФД (высоко/умеренно фиброгенные пыли)

Стаж, лет

Относительный коэффициент пылевой нагрузки (КПН) (высоко/умеренно фиброгенные пыли), тяжесть заболевания (0,4)

1/3

2/3

1

4/3

5/3

2

3

4

5

7

10

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

0,0007

0,0013

0,002

0,003

0,003

0,005

0,007

0,009

0,013

0,019

2

0

0,0013

0,003

0,004

0,005

0,007

0,011

0,015

0,019

0,027

0,039

3

0

0,002

0,004

0,006

0,008

0,01

0,016

0,022

0,028

0,04

0,058

4

0

0,003

0,005

0,008

0,011

0,013

0,021

0,029

0,037

0,053

0,077

5

0

0,003

0,007

0,01

0,013

0,017

0,027

0,037

0,047

0,067

0,097

6

0

0,004

0,008

0,012

0,016

0,02

0,032

0,044

0,056

0,08

0,116

7

0

0,005

0,009

0,014

0,019

0,023

0,037

0,051

0,065

0,093

0,135

8

0

0,005

0,011

0,016

0,021

0,027

0,043

0,059

0,075

0,107

0,155

9

0

0,006

0,012

0,018

0,024

0,03

0,048

0,066

0,084

0,12

0,174

10

0

0,007

0,013

0,02

0,027

0,033

0,053

0,073

0,093

0,133

0,193

11

0

0,007

0,015

0,022

0,029

0,037

0,059

0,081

0,103

0,147

0,213

12

0

0,008

0,016

0,024

0,032

0,04

0,064

0,088

0,112

0,16

0,232

13

0

0,009

0,017

0,026

0,035

0,043

0,069

0,095

0,121

0,173

0,251

14

0

0,009

0,019

0,028

0,037

0,047

0,075

0,103

0,131

0,187

0,271

15

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,08

0,11

0,14

0,2

0,29

16

0

0,011

0,021

0,032

0,043

0,053

0,085

0,117

0,149

0,213

0,309

17

0

0,011

0,023

0,034

0,045

0,057

0,091

0,125

0,159

0,227

0,329

18

0

0,012

0,024

0,036

0,048

0,06

0,096

0,132

0,168

0,24

0,348

19

0

0,013

0,025

0,038

0,051

0,063

0,101

0,139

0,177

0,253

0,367

20

0

0,013

0,027

0,04

0,053

0,067

0,107

0,147

0,187

0,267

0,387

21

0

0,014

0,028

0,042

0,056

0,07

0,112

0,154

0,196

0,28

0,4

22

0

0,015

0,029

0,044

0,059

0,073

0,117

0,161

0,205

0,293

0,4

23

0

0,015

0,031

0,046

0,061

0,077

0,123

0,169

0,215

0,307

0,4

24

0

0,016

0,032

0,048

0,064

0,08

0,128

0,176

0,224

0,32

0,4

25

0

0,017

0,033

0,05

0,067

0,083

0,133

0,183

0,233

0,333

0,4

26

0

0,017

0,035

0,052

0,069

0,087

0,139

0,191

0,243

0,347

0,4

27

0

0,018

0,036

0,054

0,072

0,09

0,144

0,198

0,252

0,36

0,4

28

0

0,019

0,037

0,056

0,075

0,093

0,149

0,205

0,261

0,373

0,4

29

0

0,019

0,039

0,058

0,077

0,097

0,155

0,213

0,271

0,387

0,4

30

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,16

0,22

0,28

0,4

0,4

31

0

0,021

0,041

0,062

0,083

0,103

0,165

0,227

0,289

0,4

0,4

32

0

0,021

0,043

0,064

0,085

0,107

0,171

0,235

0,299

0,4

0,4

33

0

0,022

0,044

0,066

0,088

0,11

0,176

0,242

0,308

0,4

0,4

34

0

0,023

0,045

0,068

0,091

0,113

0,181

0,249

0,317

0,4

0,4

35

0

0,023

0,047

0,07

0,093

0,117

0,187

0,257

0,327

0,4

0,4

Таблица 4-19. Значения индивидуального риска заболевания в зависимости от времени и экспозиции АПФД (высоко/умеренно фиброгенные пыли)

Стаж, лет

Относительный коэффициент пылевой нагрузки (КПН) (высоко/умеренно фиброгенные пыли), тяжесть заболевания (0,5)

1/3

2/3

1

4/3

5/3

2

3

4

5

7

10

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

0,0008

0,0017

0,003

0,003

0,004

0,007

0,009

0,012

0,017

0,024

2

0

0,0017

0,003

0,005

0,007

0,008

0,013

0,018

0,023

0,033

0,048

3

0

0,0025

0,005

0,007

0,01

0,012

0,02

0,027

0,035

0,05

0,072

4

0

0,003

0,007

0,01

0,013

0,017

0,027

0,037

0,047

0,067

0,097

5

0

0,004

0,008

0,012

0,017

0,021

0,033

0,046

0,058

0,083

0,121

6

0

0,005

0,01

0,015

0,02

0,025

0,04

0,055

0,07

0,1

0,145

7

0

0,006

0,012

0,017

0,023

0,029

0,047

0,064

0,082

0,117

0,169

8

0

0,007

0,013

0,02

0,027

0,033

0,053

0,073

0,093

0,133

0,193

9

0

0,007

0,015

0,022

0,03

0,037

0,06

0,082

0,105

0,15

0,217

10

0

0,008

0,017

0,025

0,033

0,042

0,067

0,092

0,117

0,167

0,242

11

0

0,009

0,018

0,027

0,037

0,046

0,073

0,101

0,128

0,183

0,266

12

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,08

0,11

0,14

0,2

0,29

13

0

0,011

0,022

0,032

0,043

0,054

0,087

0,119

0,152

0,217

0,314

14

0

0,012

0,023

0,035

0,047

0,058

0,093

0,128

0,163

0,233

0,338

15

0

0,012

0,025

0,037

0,05

0,062

0,1

0,137

0,175

0,25

0,362

16

0

0,013

0,027

0,04

0,053

0,067

0,107

0,147

0,187

0,267

0,387

17

0

0,014

0,028

0,042

0,057

0,071

0,113

0,156

0,198

0,283

0,411

18

0

0,015

0,03

0,045

0,06

0,075

0,12

0,165

0,21

0,3

0,435

19

0

0,016

0,032

0,047

0,063

0,079

0,127

0,174

0,222

0,317

0,459

20

0

0,017

0,033

0,05

0,067

0,083

0,133

0,183

0,233

0,333

0,483

21

0

0,017

0,035

0,052

0,07

0,087

0,14

0,192

0,245

0,35

0,5

22

0

0,018

0,037

0,055

0,073

0,092

0,147

0,202

0,257

0,367

0,5

23

0

0,019

0,038

0,057

0,077

0,096

0,153

0,211

0,268

0,383

0,5

24

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,16

0,22

0,28

0,4

0,5

25

0

0,021

0,042

0,062

0,083

0,104

0,167

0,229

0,292

0,417

0,5

26

0

0,022

0,043

0,065

0,087

0,108

0,173

0,238

0,303

0,433

0,5

27

0

0,022

0,045

0,067

0,09

0,112

0,18

0,247

0,315

0,45

0,5

28

0

0,023

0,047

0,07

0,093

0,117

0,187

0,257

0,327

0,467

0,5

29

0

0,024

0,048

0,072

0,097

0,121

0,193

0,266

0,338

0,483

0,5

30

0

0,025

0,05

0,075

0,1

0,125

0,2

0,275

0,35

0,5

0,5

31

0

0,026

0,052

0,077

0,103

0,129

0,207

0,284

0,362

0,5

0,5

32

0

0,027

0,053

0,08

0,107

0,133

0,213

0,293

0,373

0,5

0,5

33

0

0,027

0,055

0,082

0,11

0,137

0,22

0,302

0,385

0,5

0,5

34

0

0,028

0,057

0,085

0,113

0,142

0,227

0,312

0,397

0,5

0,5

35

0

0,029

0,058

0,087

0,117

0,146

0,233

0,321

0,408

0,5

0,5

Таблица 4-20. Снижение индивидуального риска заболевания от перерыва в работе под воздействием пылевого фактора

Стаж, лет

Снижение вероятности заболевания (тяжесть 0,4)

Снижение вероятности заболевания (тяжесть 0,5)

Слабофиброгенные пыли

Высоко/умеренно фиброгенные пыли

Слабофиброгенные пыли

Высоко/умеренно фиброгенные пыли

1/12

-0,00002

-0,00006

-0,00003

-0,00007

1

-0,00028

-0,00068

-0,00035

-0,00085

2

-0,00056

-0,00132

-0,0007

-0,00165

3

-0,00084

-0,002

-0,00105

-0,0025

4

-0,00112

-0,00268

-0,0014

-0,00335

5

-0,0014

-0,00332

-0,00175

-0,00415

6

-0,00168

-0,004

-0,0021

-0,005

7

-0,00196

-0,00468

-0,00245

-0,00585

8

-0,00224

-0,00532

-0,0028

-0,00665

9

-0,00252

-0,006

-0,00315

-0,0075

10

-0,0028

-0,00668

-0,0035

-0,00835

11

-0,00308

-0,00732

-0,00385

-0,00915

12

-0,00336

-0,008

-0,0042

-0,01

13

-0,00364

-0,00868

-0,00455

-0,01085

14

-0,00392

-0,00932

-0,0049

-0,01165

15

-0,0042

-0,01

-0,00525

-0,0125

16

-0,00448

-0,01068

-0,0056

-0,01335

17

-0,00476

-0,01132

-0,00595

-0,01415

18

-0,00504

-0,012

-0,0063

-0,015

19

-0,00532

-0,01268

-0,00665

-0,01585

20

-0,0056

-0,01332

-0,007

-0,01665

21

-0,00588

-0,014

-0,00735

-0,0175

22

-0,00616

-0,01468

-0,0077

-0,01835

23

-0,0064

-0,01532

-0,008

-0,01915

24

-0,00668

-0,016

-0,00835

-0,02

25

-0,00696

-0,01668

-0,0087

-0,02085

26

-0,00724

-0,01732

-0,00905

-0,02165

27

-0,00752

-0,018

-0,0094

-0,0225

28

-0,0078

-0,01868

-0,00975

-0,02335

29

-0,00808

-0,01932

-0,0101

-0,02415

30

-0,00836

-0,02

-0,01045

-0,025

31

-0,00864

-0,02068

-0,0108

-0,02585

32

-0,00892

-0,02132

-0,01115

-0,02665

33

-0,0092

-0,022

-0,0115

-0,0275

34

-0,00948

-0,02268

-0,01185

-0,02835

Глава 5. Патогенез профессиональных заболеваний органов дыхания

Болезни органов дыхания в настоящее время являются ведущими нозологическими формами профессиональных заболеваний и составляют 36,2%. Из них пневмокониоз составляет 10,3%, силикоз - 12,3%, хронический пылевой бронхит - 11,1%. При проведении периодических медицинских осмотров за 1998-2007 гг. у шахтеров-угольщиков Ростовской области заболеваемость пневмокониозом (ПКЗ) в среднем составила 5,17 (2,8-13,01) на 1000 обследованных, хроническим пылевым бронхитом (ХПБ) - 18,6 (от 13,5-40,25). При обследовании 120 человек занятых на предприятиях по добыче и обогащению асбеста, профессиональные бронхолегочные заболевания были выявлены у 44,2%.

Поступление фиброгенной пыли в органы дыхания приводит к многочисленным заболеваниям, носящим общее название «пылевые заболевания органов дыхания» (ПЗОД).

К фиброгенной пыли относятся аэрозоли с практически нерастворимыми пылевыми частицами. Особое внимание, уделяемое воздействию фиброгенной пыли, обусловлено тем, что она является этиологическим фактором одной из наиболее тяжелых и распространенных разновидностей профессиональной патологии, борьба с которой имеет большое социальное значение. Профессиональные пылевые заболевания легких характеризуются необратимостью течения. Отсутствуют специфические методы их лечения. Риску поражения фиброгенной пылью подвергаются рабочие, находящиеся в наиболее трудоспособном возрасте и занятые в производствах, имеющих важнейшее народно-хозяйственное значение.

Легочный фиброз - не единственное и даже не самое опасное проявление вредного влияния неорганической пыли на организм. Отечественным законодательством установлено несколько профессиональных пылевых заболеваний органов дыхания. Наряду с различными разновидностями пылевого фиброза - пневмокониоза (силикоз - от пыли кремнезема, асбестоз - от пыли асбеста, антракоз - от пыли ископаемых углей и др.), выделена и неколлагеновая форма пылевой патологии - пылевой хронический обструктивный бронхит (по современной классификации - пылевая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Пагубные последствия пылевой ХОБЛ заключаются, главным образом, в постепенном развитии необратимого сужения бронхов, ведущего к прогрессирующему нарушению дыхательной функции легких.

Пыль асбеста и некоторых других минералов может быть причиной развития злокачественных новообразований плевры, бронхов, легких и, по-видимому, желудка.

Вопросам патогенеза пылевых заболеваний органов дыхания посвящены многочисленные исследования.

Согласно данным Б.Т. Величковского, все разнообразие патологических изменений, вызываемых фиброгенной пылью, обусловлено одной и той же причиной. Пылевые частицы оказывают свое негативное воздействие на организм и, прежде всего, на фагоцитирующие их альвеолярные макрофаги и нейтрофилы, благодаря способности стимулировать длительное, избыточное образование в легких активных форм кислорода (АФК) и оксида азота (АФА). Эти химические продукты служат основой неспецифической бактерицидной защиты клеток и тканей. Они образуются при соприкосновении пылевых частиц с клеточной мембраной. В ходе эволюции легкие «приспособились» для борьбы с возбудителями инфекций дыхательных путей и в меньшей мере оказались подготовленными для противодействия пылевым частицам. Поэтому первичный ответ организма на действие пылевого аэрозоля и инфекционного возбудителя стереотипен и заключается в мобилизации кислородзависимой бактерицидной системы фагоцитов. В основе этого процесса лежат три механизма. Первый из них обусловлен активацией фагоцитов пылевыми частицами за счет слабых физико-химических взаимодействий при контакте поверхности пылинки с клеточной мембраной. Второй - заключается во вторичной трансформации образовавшихся радикальных продуктов на каталитических центрах пограничного слоя пылевых частиц, содержащих ионы переходных металлов, главным образом железа. Последний механизм обусловлен развитием в фагоците, поглотившем пылевые частицы, - кониофаге, энергодефицитного состояния и/или внутриклеточной гипоксии.

Различные виды фиброгенной пыли в разной степени стимулируют фагоциты и вызывают образование продуктов радикального окисления. Интенсивность этого процесса зависит от свойств поверхности, дисперсности и концентрации пылевых частиц. Тип взаимодействия пылевой частицы с клеточной мембраной определяют особенности ее поверхности. Прежде всего, контакт может осуществляться за счет неспецифических дисперсионных сил. Дисперсионное взаимодействие возникает в результате флюктуации электронной плотности на поверхности частицы. Это наиболее слабый, но универсальный тип притяжения, присущий в той или иной степени любой пылинке. Идеальной разновидностью такого рода пыли является специально получаемая при 3000 °С высокодисперсная графитированная сажа. С дисперсионным, как правило, сочетается гидрофобное взаимодействие плохо смачиваемых пылевых частиц, «прижимаемых» тканевой жидкостью к поверхности клетки. Характеризующиеся указанными видами взаимодействия пылевые частицы, судя по характеру люминолзависимой хемилюминесценции (ХЛ), вызывают относительно медленную активацию фагоцитов (медленный тип ХЛ ответа). Такой тип активации является, по-видимому, наиболее физиологичным. Фагоцит при контакте с подобной пылью длительное время сохраняет жизнеспособность и адекватно отвечает на дополнительный стимул. К наиболее типичным и распространенным аэрозолям этого рода относятся пыль ископаемых углей и электросварочная пыль. Подобные виды пыли отличаются низкой цитотоксичностью и фиброгенностью.

В настоящее время установлено, что каменный уголь с более высокой концентрацией железа интенсивнее индуцирует свободнорадикальное окисление и более кониозоопасен. Исследования ряда авторов показывают, что развитие пневмокониозов у шахтеров угольных шахт коррелирует со средними уровнями биоактивного железа (BAJ) в угле.

Полагают, что скорость окисления биоактивным железом в присутствии кислорода во много раз быстрее, чем в результате реакции Фентона. Благодаря высоким электрофильным свойствам, образующиеся перферрил- и феррил-ионы являются более важными оксидантами, чем ОН. Стимулированные железом СРО вызывают оксидативный стресс и воспалительные реакции в результате действия ядерного фактора каппа-В (NF-KB) и активатора белка 1 (АР-1), цитокинов (ФНО-α), интерлейкинов ИЛ-1. ИЛ-6, ИЛ-8. Молекулярные механизмы этой патологии главным образом связаны с железом, входящим в уголь, кварц и асбест. Это заключение подтверждается тем, что у пациентоа с поступившей пылью асбеста в легких был изменен гомеостаз железа, а также уровни его, связанные с ферритином и ПОЛ, были значительно выше, чем в контроле. Развитие ПКЗ у шахтеров угольных шахт тем выше, чем больше концентрация железа в угле.

Частый вид взаимодействия представляет собой электростатическое связывание. Оно обусловлено неравномерным распределением электронной плотности на поверхности излома, создающим суммарный, эффективный заряд частицы. Чем выше дзета-потенциал такой пылинки, тем больше ее способность активировать фагоциты. Участки электростатического связывания на поверхности клетки универсальны для всех подобных видов пыли. Ими служат, вероятнее всего, фосфолипиды клеточных мембран. Такого рода виды пыли вызывают активацию фагоцитов пропорционально величине дзета-потенциала. Пыли, обладающие высоким дзета-потенциалом, вызывают быструю активацию фагоцитов, сопряженную с опасностью чрезмерного расходования энергетических ресурсов клетки. К наиболее изученным видам пыли с электростатическим типом связывания и быстрой активацией фагоцитов относятся аэрозоли цеолитов и другие минералы, представляющие собой нерастворимые соли.

Особый тип взаимодействия присущ кремнеземсодержащим видам пыли. В водной среде или под влиянием водяных паров, содержащихся в воздухе, происходит гидратация поверхности кремнезема и на ней возникают химические структуры - силанольные группы (≡SЮН). Именно гидратация поверхности обусловливает химическую инертность и устойчивость кремнезема в обычных условиях земной коры. Однако в тканевой среде организма силанольные группы способны к образованию водородных связей. Поэтому наиболее вероятными участками связывания для кремнеземсодержащей пыли выступают белковые компоненты клеточной мембраны - клеточные рецепторы. Для пыли кремнезема характерны быстрая активация фагоцитов (быстрый тип ХЛ-ответа), высокая цитотоксичность и фиброгенность. Своеобразие взаимодействия частиц кремнезема с клеточной мембраной фагоцитов обусловливает в конечном счете хорошо известные особенности их фиброгенного действия - способность формировать иммуновоспалительную реакцию гранулематозного типа.

При любом типе взаимодействия пылевых частиц с клеточной мембраной для активации фагоцита требуется одновременное многоточечное связывание. Поэтому уровень активации фагоцитов зависит не только от свойств поверхности, но и от дисперсности аэрозолей. Чем выше дисперсность пылевых частиц, тем большее количество мест связывания на поверхности фагоцита занимает весовая единица пыли и, следовательно, тем в большей степени выражена ее активирующая способность.

Взаимодействие с клеточной мембраной практически не растворимой волокнистой пыли зависит от модуля упругости и соотношения длины и диаметра частицы. Эти свойства определяют степень жесткости волокна и, следовательно, способность осуществлять одновременное многоточечное связывание с поверхностью клеточной мембраны. Мягкие волокнистые пыли с модулем упругости до 100 кгс/мм2 в жидкой среде, в том числе в биологическом субстрате, свертываются, приобретая компактную форму, и по взаимодействию с поверхностью клеточной мембраны не отличаются от обычных пылевых части.

Волокнистые пыли с большим модулем упругости в десятки тысяч кгс/мм2 вследствие чрезмерной жесткости характеризуются повышенным раздражающим механическим травмирующим воздействием на слизистые оболочки глаз и верхних дыхательных путей, а также на кожные покровы. Однако они не способны к одномоментному многоточечному контакту с клеточной мембраной и поэтому не обладают высокой биологический активностью и цитотоксичностью. Наибольшую биологическую опасность представляют волокнистые пыли с промежуточной величиной модуля упругости.

Первейшее биологическое значение имеет не только скорость и сила активации фагоцитов пылевыми частицами, но и состав возникающих при этом радикальных продуктов. Он определяется, главным образом, вторым механизмом их генерации, обусловливающим трансформацию активных форм кислорода и азота, образованных фагоцитами, в гидроксильный радикал. Указанная реакция происходит на каталитических центрах пограничного слоя частицы, содержащих ионы железа или других переходных металлов. Роль ионов железа в образовании гидроксильных радикалов доказывается тем, что указанный процесс подавляется хелатором железа - дезоксиферритином. По наличию в пограничном слое пылевой частицы ионов металлов с переходной валентностью все аэрозоли делятся на обладающие и не обладающие каталитической активностью. К пыли первого рода относятся волокна асбеста. Роль компонентов асбестового волокна в генерации радикальных продуктов различна. Эксперименты в бесклеточной среде показывают, что каталитическая способность асбеста целиком обусловлена катионной составляющей волокна. Однако при инкубации с макрофагами выясняется, что катионная часть волокна сама по себе не способна вызывать активацию клеток. Следовательно, кремнекислородный скелет минерала активирует фагоциты и генерацию ими активных форм кислорода и азота, а на поверхности асбестового волокна ионы Fe2 + превращают их в гидроксильные радикалы, которые «запускают» перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточных мембран, окисляют ДНК, вызывая мутации хромосом и т.д. Поэтому в наибольшей степени опасны для организма взвешенные в воздухе свободные волокна асбеста или микст из свободных волокон асбеста и вмещающей породы. Увеличение содержания волокон свободного асбеста в таком миксте ведет к повышению его биологической агрессивности. К этой группе аэрозолей не относится пыль асбестотехнических изделий, состоящая из асбестовых волокон, покрытых связующим веществом, блокирующим каталитические центры пограничного слоя частицы. Биологическое воздействие таких аэрозолей на организм принципиально отлично от влияния свободных асбестовых волокон, обладающих каталитической способностью. Возрастание процентного содержания асбестовых волокон в пылевых аэрозолях асбестотехнических изделий практически не приводит к повышению их биологической агрессивности, даже когда количество асбеста в пыли достигает 60%. Не доказано также, что асбестовое волокно, покрытое связующим веществом, обладает способностью вызывать генные мутации и развитие злокачественных опухолей.

В асбестовом волокне ионы железа представляют собой обязательный структурный компонент. Поверхность кварца, напротив, содержит случайное минимальное количество ионов железа. Указанное различие определяет неодинаковую скорость каталитических реакций на поверхности данных видов пыли. Поэтому профиль продуктов радикального окисления, накапливающихся в суспензии фагоцитов, активированных пылью кварца и асбеста, различен. При активации макрофагов асбестом не удается обнаружить наличие пероксида водорода, так как каталитические центры на поверхности волокна полностью трансформируют его в гидроксильный радикал. При активации фагоцитов кварцем, напротив, происходит накопление пероксида водорода. В итоге действие пыли кварца на организм обусловлено, главным образом, супероксидным анион-радикалом и пероксидом водорода. А влияние волокон асбеста связано, прежде всего, с образованием гидроксильных радикалов, а также продуктов перекисного окисления липидов клеточных мембран. Что касается угольной пыли и других низкоцитотоксичных аэрозолей, пылевые частицы которых практически не имеют на поверхности каталитических центров, то их воздействие также обусловлено супероксидным анион-радикалом и пероксидом водорода, только количество их на 2-3 порядка ниже, чем при воздействии кварцевой пыли такой же удельной поверхности.

Процесс трансформации продуктов радикального окисления на поверхности пылевых частиц ограниченное время идет в водной среде и при отсутствии фагоцитов. Он продолжается до тех пор, пока все ионы двухвалентного железа в пограничном слое пылинок не будут окислены до Fe3 +. Чтобы продлить процесс трансформации активных форм кислорода и азота в пылевую суспензию, следует добавить восстановительные эквиваленты, необходимые для перевода ионов переходных металлов в низшую степень валентности. Таким образом, непрерывным этот процесс становится только в организме в присутствии лейкоцитов, ферменты которых образуют многочисленные восстановительные эквиваленты.

Однако каталитические процессы на поверхности пылевых частиц не всегда ведут к повышению их биологической активности. Показано, что кристаллический оксид алюминия (корунд) разлагает пероксид водорода до воды подобно ферменту каталазе, без образования свободных радикалов кислорода. В этом случае содержание продуктов радикального окисления вокруг частицы уменьшается и одновременно снижается ее цитотоксичность. Не случайно, оксид алюминия используется в производстве иммунных препаратов. Указанная каталитическая способность пылинок оксида алюминия обусловлена, по-видимому, апротонными кислотоподобными центрами поверхности частиц - льюисовскими центрами.

Дальнейшее развитие событий при фагоцитозе высоко- и низкоцитотоксичной пыли не одинаково. При активации фагоцитов высокоцитотоксичной фиброгенной пылью основная часть поглощенного кислорода и энергетических ресурсов клетки расходуется на два параллельно идущих процесса: генерацию бактерицидных АФК и работу ионных насосов, восстанавливающих внутриклеточное ионное и осмотическое равновесие. По указанной причине происходит ускоренное расходование энергетической «валюты» клетки - аденозинтрифосфата (АТФ). В клетке развивается энергодефицитное состояние. При инкубации макрофагов с асбестом и кварцем содержание АТФ в считанные минуты уменьшается до 10-20%, в то время как частицы угля и диоксида титана за тот же период или не изменяют, или даже повышают уровень АТФ в клетке. Последнее подтверждает различие механизмов повреждения лейкоцитов высоко- и низкоцитотоксичной пылью. При возникновении недостатка энергии происходят серьезные повреждения митохондрий. Они сами становятся источником генерации большого количества супероксидного анион-радикала, который в норме является лишь побочным, минорным продуктом восстановления молекулы кислорода в дыхательной цепи. В результате в клетке формируется новый очаг образования АФК. Еще один источник образования кислородных радикалов возникает в цитоплазме клетки при взаимодействии фермента ксантиноксидазы с продуктами глубокого распада АТФ - ксантином и гипоксантином.

Таким образом, фагоцит все более активно продуцирует средства своей бактерицидной защиты - свободные радикалы. Однако если для микробного, вирусного или грибкового возбудителя они губительны, то пылевая частица к ним не чувствительна. В этом случае эволюционно выработанный стандартный ответ альвеолярных макрофагов и нейтрофилов не приносит успеха. Напротив, при большой пылевой нагрузке ситуация становится опасной как для самой клетки, так и для окружающих тканей.

При фагоцитозе низкоцитотоксичной пыли механизм гибели кониофага иной. Клетка, поглотившая большое количество такого рода частиц, не только длительное время остается жизнеспособной и подвижной, но даже увеличивается в объеме, в ней возрастают число и размеры органелл, главным образом митохондрий, лизосом и пластинчатого комплекса. Происходит типичная «рабочая» гипертрофия кониофага на внутриклеточном уровне. Гипертрофированные кониофаги, естественно, нуждаются в потреблении повышенного количества кислорода. Однако с увеличением размеров клетки отношение площади ее поверхности к объему прогрессивно снижается, поскольку масса клетки возрастает пропорционально кубу, а поверхность - квадрату линейных размеров. Поэтому, хотя общее потребление кислорода гипертрофированной клеткой увеличивается, на единицу массы оно уменьшается. В результате со временем поступление кислорода к митохондриям становится недостаточным. Внутриклеточная гипоксия нарушает режим работы митохондрий и в них начинается усиленное образование супероксидного анион-радикала.

Полученные данные позволили сделать принципиально важное заключение: безвредной пыли нет. Гибель кониофага может произойти под влиянием любых практически нерастворимых пылевых частиц. Для этого требуются только различные уровни запыленности воздуха и различная длительность пребывания в запыленной атмосфере.

Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что развитие патологического процесса при воздействии пылевых частиц на легочную ткань сопровождается перестройкой клеточных структур легочной ткани, изменением клеточного состава бронхоальвеолярного секрета, изменением иммунной реактивности и нарушением метаболических процессов в организме.

Особенности генерации радикалов кислорода и азота не только определяют судьбу кониофага. С ними связаны характер биохимических, иммунологических, функциональных и морфологических изменений, лежащих в основе развития пылевой патологии, а также становление адаптационных процессов.

В экспериментах на животных было показано, что пыль двуокиси кремния вызывает изменение состава мембранных фосфолипидов, уменьшая количество фосфолипидов с ненасыщенными жирными кислотами, так что отношение насыщенных к ненасыщенным значительно увеличивается. Изменения в составе фосфолипидов биомембран приводят к нарушению проницаемости мембран, их текучести, устойчивости, и при этом меняется активность липидозависимых, мембраносвязанных ферментов, а следовательно, нарушаются обменные процессы в клетке.

Гибель кониофагов приводит к развитию асептического воспаления, в становлении которого участвуют как продукты активации фагоцита, так и продукты его распада. Возрастает синтез медиаторов, формирующих воспалительную реакцию. К числу важнейших из них относится ИЛ-1 - индуктор роста и дифференцировки лимфоцитов, а также активности фибробластов - клеток соединительной ткани, ответственных за развитие фиброза.

В настоящее время многие исследователи также приходят к заключению, что разнообразие патологических изменений, вызываемых фиброгенной пылью, обусловлено, прежде всего, ее прооксидантным влиянием. Пылевые частицы оказывают свое негативное влияние на организм благодаря способности стимулировать длительное избыточное образование в легких активных форм кислорода (АФК) и оксида азота.

Состояние длительного избыточного образования АФК получило название оксидативного или окислительного стресса (ОС). По мнению ряда авторов, окислительный стресс считается центральным звеном в развитии пылевой патологии и играет главную роль в патогенезе интерстициальных заболеваний легких.

Свободные радикалы (СР) генерируются либо поверхностной активностью кристаллического кремния, или вызванным им воспалительным эффектом, приводящим к окислительному стрессу, который способствует развитию процессов, предшествующих ПЗОД.

При поступлении пыли в организм человека оксидативный стресс происходит раньше, чем развиваются силикоз, асбестоз и другие пылевые заболевания органов дыхания (ПЗОД).

По мнению Roel P.F., возможны два механизма, с помощью которых минеральная пыль способствует образованию СР в организме. Во-первых, генерация СР связана со свойствами самих частиц и, во-вторых, избыточное образование СР определяется свойствами альвеолярных макрофагов (АМ) и нейтрофилов, активируемых при фагоцитозе и постоянном воспалении.

В последнее десятилетие предполагают наличие нескольких механизмов неклеточной токсичности минеральных частиц, включающих роль силанольных групп на поверхности SiO2, заряд на поверхности SiO2 и асбеста и содержание железа. Присутствие железа на поверхности асбеста может обусловливать образование ОН посредством реакции Фентона. Повышенные уровни СР могут вызывать развитие различных негативных процессов: 1) повреждение мембран клеток в результате липидной пероксидации; 2) окисление белков и 3) повреждение ДНК. Повреждение клеточных мембран или различных органелл в клетках может провоцировать инициацию воспаления.

Канцерогенное действие фиброгенной пыли в настоящее время интенсивно изучается. In vitro показано, что асбест и SiO2 играют важную роль в повышении уровней протонкогенов. Продукты СРО могут вызывать мутации в структуре ДНК. Оксидативное повреждение ДНК, вызываемое СР 'n v’vo, наиболее вероятно в реакции Фентона. Наиболее вероятный путь повреждения ДНК - окисление до 7-гидро-8-оксодеоксигуанозина (8-оксоdG). Этот специфический маркёр свободнорадикального повреждения ДНК - 8-оксоdG - был выявлен в биологических жидкостях (моче, крови). Найдено, что в лимфоцитах практически здоровых шахтеров угольных шахт отношение 8-оксоdG/dG повышено по сравнению с контрольной группой.

Исследованиями Armutten F. установлено, что у шахтеров угольных шахт, больных ПКЗ, повышаются уровни NSE (нейронспецифической энолазы), CEA (карциноэмбрионический антиген), кератина и ферритина. Различие активности NSE и ферритина у больных ПКЗ и здоровых шахтеров достоверно. Ферритин относится к опухолевым маркёрам, повышение его уровня может свидетельствовать об острой фазе воспаления, инфекциях, травмах. Основная гипотеза канцерогенного действия пыли заключается в том, что нерастворимые частицы пыли вызывают воспалительные процессы, которые ведут к генотоксической пролиферации и ремоделированию тканей, к фиброзу и неопластическим повреждениям.

Активные формы кислорода вызывают усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), окислительной модификации белков (ОМБ) и повышения проницаемости клеточных мембран.

В организме существует сложная многокомпонентная система антирадикальной и антиперекисной защиты, составляющая в целом антиоксидантный статус организма (АОС) или антиоксидантную защиту организма (АОЗ).

Первая линия АОЗ принадлежит ферментам супероксиддисмутазе (СОД) и каталазе (КАТ), катализирующим одно- и двухэлектронное восстановление кислорода до воды. СОД и КАТ преимущественно внутриклеточные ферменты. Вторую и третью линию внутриклеточной АОС составляют ферменты обмена глутатиона: пероксидаза (ПР), глутатионпероксидаза (ГПО), глутатионредуктаза (ГР), глутатион-S-трансфераза (ГSТ). При сбое ферментативного звена АОС на передний план выступает система низкомолекулярных антиоксидантов: восстановленный глутатион (GSH), аскорбиновая кислота, токоферол, мочевина, церулоплазмин и др.

В крови шахтеров, контактирующих с пылью кварца, асбеста, каменного угля, кокса, графита, уровни показателей ПОЛ и АОЗ достоверно изменялись.

Повреждение клеточных мембран или различных органелл в клетках может провоцировать инициацию воспаления. Такие повреждения мембран клеток высвобождают энзимы, специфические для клеточных отделов, в экстрацеллюлярное пространство. При поступлении минеральной пыли в органы дыхания в кровь выделяется большое количество энзимов, осуществляющих в организме различные функции. В сыворотке крови практически здоровых и больных ПКЗ шахтеров угольных шахт рано повышается активность β-глюкуронидазы (β-BDG) и лактатдегидрогеназы (LDG) и ее изоэнзимов. Активность ЛДГ у больных силикозом не изменяется, а фагоцитоз и активность кислой фосфатазы увеличивается на ранней стадии заболевания. Полагают, что определение активности β-BDG в сыворотке крови может стать биомаркёром активации АМ угольной пылью.

Гибель кониофагов приводит к развитию асептического воспаления, в становлении которого участвуют как продукты активации фагоцита, так и его распада. Возрастает синтез медиаторов, формирующих воспалительную реакцию. К числу важнейших из них относится ИЛ-1 - индуктор роста и дифференцировки лимфоцитов и активности фибробластов.

Развитие воспалительных процессов сопровождается увеличением количества макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов. АМ стимулируют производство коллагена фибробластами и синтез большого количества цитокинов. Многочисленные медиаторы, выделяемые АМ, участвуют в индукции воспалительного процесса и последующего развития фиброза легких. Некоторые цитокины могут быть критическими БМ в развитии вызванного частицами фиброза. При поступлении пыли в органы дыхания установлена дерегуляция важнейших медиаторов ИЛ-1, фактора некроза опухолей (ФНО-α), ИЛ-6, факторов роста (ТФР-β и ТФР-α), α1 -антитрипсина (α1 -AT), фибронектина (Фн) в бронхоальвеолярной жидкости шахтеров с пневмокониозами (ПКЗ). Эти важные ЦК и факторы роста играют центральную роль в развитии воспаления, клеточной адгезии, синтезе коллагена и аутоиммунных процессах.

Большое значение в развитии воспалительных реакций имеют такие цитокины, как фактор некроза опухолей (ФНО-α) и ИЛ-1, хемокины (ИЛ-8), ИЛ-6, факторы роста фибробластов (ФГФ, ТГФ, ПДГФ) и др.

Цитокины ФНО-α и ИЛ-1 продуцируются активированными макрофагами и имеют широкий спектр действия на клетки. ФНО-α - это провоспалительный цитокин, играющий важную роль в развитии ранних стадий воспаления и прогрессирования болезней, включая легочный фиброз. ФНО-α продуцируется многими типами клеток: макрофагами, моноцитами, полиморфно-ядерными клетками, способствует росту фибробластов, активации нейтрофилов, повышению уровня свободных радикалов (СР) азота, активации генов коллагена, Роль ФНО-α в индуцировании фиброза подтверждена в эксперименте in vitro с АМ.

Уровень ИЛ-6 повышается у больных ПКЗ. Повышение уровней ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-1 в БАЛ таких пациентов связано с тяжестью заболевания.

К потенциальным воспалительным факторам относятся также ИЛ-8, макрофагальные воспалительные протеины (MIP, MCP-1 и др.). Хемокин ИЛ-8 и макрофагальный воспалительный протеин MIP-2 обусловливают миграцию нейтрофилов и макрофагов. ИЛ-8 выделяются разными клетками и играют роль в нейтрофилиндуцируемом повреждении тканей путем стимуляции нейтрофильных гранул и продукции супероксидного анион-радикала. Повреждение альвеолярных и воздушных путей эпителиальных клеток (главного источника хемокинов) может быть первым шагом к развитию воспалительных процессов и фиброзу легких. ИЛ-8 является важным фактором воспаления, вызываемого кремнием. Повышение уровня этого хемокина было найдено в БАЛ крыс, которые подверглись воздействию пыли кварца. Как уровень ФНО-α, так и ИЛ-8 были повышены в супернатанте моноцитов, изолированных из крови шахтеров угольных шахт больных ПКЗ. Аналогичное повышение уровней ФНО-α и ИЛ-6 наблюдали в АМ человека после воздействия угольной или кварцевой пыли, а также в фибробластах человека, больного силикозом. При действии угольной пыли, асбеста, двуокиси кремния уровень ИЛ-8 повышался.

При поступлении пыли в органы дыхания в макрофагах человека повышаются и уровни макрофагальных воспалительных белков-1а и -1β (MIP-1a и ΜΙΡ-1β), цитокининдуцируемых аттрактантов, эйкозаноидов, ИЛ-10.

В то же время у больных силикозом, ПКЗ от малофиброгенной пыли, ХПБ, ХОБЛ уровень ведущего медиатора противоинфекционного иммунного ответа ИФН-γ был снижен. При этом при заболевании пневмокониозом выраженность снижения интерферона больше, чем при ХПБ и ХОБЛ.

Воспалительные и воспалительно-деструктивные процессы, происходящие в организме при хроническом поступлении фиброгенной пыли тесно связаны с повышением синтеза белковых молекул, направленных на связывание выделившегося из клеток гемоглобина и обладающих пероксидазной активностью. При воздействии пыли и пылевых заболеваниях органов дыхания в сыворотке крови интенсивно увеличивается концентрация гаптоглобина (Гп). Гаптоглобин - это синтезируемый в печени α2-гликопротеин. Его характерной особенностью является способность к связыванию с гемоглобином с образованием комплекса, обладающего пероксидазным действием. В ответ на воспаление, тканевые повреждения, опухоли концентрация Гп многократно увеличивается. Частота выявляемости больных ПКЗ или ХПБ с повышенными уровнями Гп превышает 90%.

Поэтому в спектре белковых фракций у шахтеров с подозрением на антракосиликоз снижается концентрация альбуминов и повышается - α2-глобулинов.

Анализ инфракрасных спектров препаратов мембран эритроцитов показал, что при действии угольной пыли наблюдается сложная модификация структуры белковых молекул. Модификация белковой фазы биомембран сопровождается гемолитическим эффектом, выраженность проявления которого возрастает в зависимости от концентрации угольной пыли. При этом окислительная модификация белков (ОМБ) при действии угольной пыли протекает с большей интенсивностью, чем активация ПОЛ. ОМБ сопровождается изменением микропространственной ориентации биополимеров в мембране и зарядового баланса. В результате этого происходит изменение проницаемости мембран эритроцитов и облегченная диффузия пероксида водорода и АФК во внутрь красных клеток, способных индуцировать автоокисление гемоглобина с увеличением метгемоглобина. При этом могут образовываться феррилионы, обладающие высокой реакционной способностью.

Хроническое поступление в органы дыхания фиброгенной пыли способствует существенному нарушению липидного обмена. Установлено, что при экспериментальном силикозе происходят глубокие изменения метаболизма липидов и накопление их в легких. Это, по-видимому, связано с усилением липопексической и снижением липдиэретической функцией легких в период префиброза. В период выраженного пневмофиброза обе функции легких угнетаются. В период префиброза накопление в легких общих липидов несколько опережает рост уровня оксипролина. Содержание всех липидных фракций (общие липиды, фосфолипиды, холестерин, триглицериды, липопротеиды и свободные жирные кислоты) увеличивается параллельно нарастанию веса легочной ткани. В период выраженного пневмофиброза в легких преимущественно накапливаются нейтральные липиды, снижается доля фосфолипидов, продолжает расти уровень свободных жирных кислот. В крови лиц, длительно контактирующих с кварцевой пылью, с «подозрением» на силикоз и больных силикозом и силикотуберкулезом наблюдается повышение содержания общих липидов и β-липопротеидов, что может иметь диагностическое и прогностическое значение. Из всех липидных компонентов наиболее глубокие изменения качественного состава претерпевают фосфолипиды легочной ткани. Как в период префиброза, так и выраженного пневмофиброза типично резкое падение содержания наиболее метаболически активной фракции фосфолипидов - фосфатидилсерина и постепенное снижение фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина при нарастании содержания метаболически инертного сфингомиелина.

Повреждение клеточных мембран при контакте с пылевыми частицами обусловливает образование аутоантигенов. При изучении действия кварцевой и малофиброгенной пыли на иммунный статус пациентов, больных силикозом, ПКЗ, ХПБ и ХОБЛ, установлено, что во всех группах обследованных наблюдается активация антигена HLA-DR. Особенно сильно изменения выражены у больных силикозом, ХПБ и ХОБЛ.

Способность фиброгенной пыли вызывать образование аутоантигенов обусловлена рядом причин. Протекающие в легких под влиянием фиброгенной пыли процессы свободнорадикального окисления, не сбалансированные системой антирадикальной защиты, обусловливают патологическое окисление, как низкомолекулярных веществ, так и макромолекул - белков, нуклеиновых кислот, липопротеидов. Свободнорадикальное окисление эндогенных соединений может привести к возникновению аутоантигенов двух типов. При взаимодействии с белками активированных низкомолекулярных эндогенных соединений возможно образование конъюгированного антигена, вызывающего последующий аутоиммунный ответ организма. В этом случае эндогенное низкомолекулярное соединение играет роль гаптена, подобно иону бериллия. Более вероятно возникновение аутоантигенов в результате окисления АФК и АФА непосредственно самих макромолекул. Окислительное превращение эндогенных макромолекул усиливает их ферментативное переваривание. Это ведет к исчезновению некоторых нормальных антигенных детерминант той или иной ткани. Так, при развитии экспериментального силикоза исчезает несколько антигенных детерминант, присущих здоровой легочной ткани. Однако наряду с этим развивается и другой процесс. У некоторых из окисленных эндогенных макромолекул изменяются их антигенные свойства, что ведет к возникновению новых патологических детерминант ткани. Такие окисленные макромолекулы становятся аутоантигенами и вызывают развитие аутоиммунного ответа, что также наблюдается при возникновении экспериментального силикоза. При свободнорадикальном окислении белков наиболее часто повреждаются входящие в их состав остатки пролина. Нередко повреждение касается гистидиновых и аргининовых остатков аминокислот. Гидроксильный радикал чрезвычайно активно взаимодействует с рибозой, входящей в состав нуклеотидов.

В сыворотке крови и БАЛ пациентов с разными фибротическими заболеваниями легких наблюдали повышение уровня карбогидрата антигена (СА-19-9). Повышение СА-19-9 наблюдали и у больного силикозом. СА-19-9 является опухолевым антигеном на поверхности клеток. Уровень СА-19-9 коррелирует со степенью деструкции легких и является более чувствительным маркёром, чем рентгенография.

При развитии экспериментального силикоза, асбестоза и бериллиоза часть нормальных антигенов легких замещается новым антигеном, общим для всех трех разновидностей пневмокониоза. Общий новый аутоантиген возникает рано, еще до развития фиброза легких. Поэтому его, по-видимому, можно использовать для формирования группы повышенного риска развития пылевой патологии из лиц, работающих в условиях запыления воздуха рабочей зоны. В более поздний период становления патологического процесса выявляются аутоантигены, характерные для каждого из этих трех пневмокониозов. Возникновение новых аутоантигенов, специфичных либо для силикоза, либо для асбестоза, может зависеть от двух причин. Во-первых, от отличий в составе радикальных продуктов, характерных для каждого из этих видов пыли. Так, для перекиси водорода, повышение содержание которой в легочной ткани свойственно кварцевой пыли, типична, прежде всего, окислительная модификация белковых макромолекул, а для гидроксильного радикала и продуктов ПОЛ, характерных для асбеста, - окислительная модификация преимущественно нуклеиновых кислот - ДНК и РНК. Во-вторых, от несовпадения сроков появления специфических аутоантигенов. Это делает возможным окислительную модификацию разных белков, характерных для соответствующей стадии патологического процесса. Образование аутоантигенов способствует развитию аутоиммунного процесса в организме. При воздействии фиброгенной и малофиброгенной пыли изменения клеточного и гуморального иммунитета в организме человека происходят раньше, чем развиваются пылевые заболевания органов дыхания. Уже у лиц контактной группы достоверно понижается фагоцитарная активность лейкоцитов (ФАЛ). Снижение ФАЛ обусловлено повреждающим действием фиброгенных пылей, которые вызывают генерацию АФК и окислительную деструкцию фагоцита.

Изменения клеточного и гуморального иммунитета наблюдаются в крови шахтеров до появления рентгенологических признаков пневмофиброза и нарушения функции внешнего дыхания. Считают, что клеточные иммунные реакции связаны с продукцией провоспалительных цитокинов и γ-интерферона.

При действии пыли растормаживается гуморальное звено иммунитета, вышедшее из-под контроля клеток супрессоров. При силикозе в сыворотке крови повышается концентрация IgA- и IgG-классов, одновременно активизируется аутоиммунитет и возрастает содержание циркулирующего антигена в крови и противотканевых антител в 3-4 раза.

Повышение уровней IgE и IgA наблюдалось не только у больных АСИ, но и у здоровых шахтеров, контактирующих с пылью двуокиси кремния. Одновременно у практически здоровых шахтеров концентрация IgM достоверно понижалась. Наблюдается тенденция к повышению концентрации IgG и ЦИК. Резко повышается уровень теста-НСТ.

К ранним БМ клеточного иммунного ответа относится и неоптерин. Неоптерин продуцируется активированными макрофагами после их стимуляции интерфероном. У больных силикозом шахтеров концентрация неоптерина в плазме крови была повышена. Уровень неоптерина достоверно повышается уже на ранних стадиях заболевания, и выраженность повышения возрастает со степенью заболевания силикозом. Частота встречаемости больных силикозом с повышенными концентрациями неоптерина в сыворотке крови достигает 81%.

Особенности возникающего кониотического фиброза легочной ткани, преобладание в ней узелковых или интерстициальных изменений во многом определяются иммунологическими механизмами, задействованными в развитии пылевой патологии.

Хроническое поступление в органы дыхания фиброгенной пыли способствует повышенному синтезу фибробластами факторов роста. Факторы роста (ФР) - это низкомолекулярные полипептиды (PDGF, IGF-1, FGF, EGF, ТФР-β), которые воздействуют на различные клетки и изменяют их пролиферативные и секреторные свойства. Они играют важную роль в ремоделировании легких, регулируют пролиферацию мезенхиальных клеток, продукцию экстраклеточного матрикса, интерстициальных клеток и играют важную роль в реэпителизации (Morimoto Y., 2001). ТФР-β провоцирует рост фибробластов и повышение синтеза коллагена, является многофункциональным ЦК, способствует продукции экстраклеточного матрикса, коллагена, фибронектина, ингибирует интерстициальную пролиферацию клеток и воспалительную функцию. EGF, ТФР-α способны к пролиферации интерстициальных клеток (фибробластов, эндотелиальных и эпителиальных клеток) и играют важную роль в реэпителизации. PDGF также может играть большую роль в развитии фиброза, так как считается наиболее важным стимулятором пролиферации фибробластов, высвобождается из пластинок в местах повреждения тканей. Повышение уровня PDGF было найдено в сыворотке крови больных ПКЗ. Установлена положительная корреляция между значением PDGF и прогрессированием заболевания. Полагают, что эти ЦК играют центральную роль в развитии фиброза.

В ответ на воздействие минеральной пыли в сыворотке крови рабочих повышается уровень фибронектина (Фн). Фн стимулирует пролиферацию легочных фибробластов, принимает участие в развитии фиброза и считается показателем фагоцитарной активности.

Исследования in vitro показали, что пыль двуокиси кремния и асбеста индуцирует выделение Фн из макрофагов, уровень которого повышается у животных, затравленных кварцем и пациентов с ПКЗ. Аналогичные данные получены при обследовании больных силикозом, ПКЗ от малофиброгенной пыли, ХПБ и ХОБЛ. Уровень Фн достоверно повышается уже у практически здоровых шахтеров, контактирующих с кремнесодержащей пылью. Концентрация Фн в организме больных зависит от тяжести заболевания ПЗОД.

При воздействии пыли в организме рабочих изменяются уровни и матричных металлопротеиназ. Матриксом металлопротеиназ (ММРs) является семейство Zn-Ca-зависимых эндопептидаз, которые играют ключевую роль в легких. Они способны к деградации различных компонентов соединительного матрикса. ММР-1 и ММР-13 являются интерстициальными коллагеназами и специфически деградируют соединительные ткани фибриллярного коллагена. ММР-2 и ММР-9 - желатиназы, деградирующие глобулярный мембранный коллаген. В эксперименте на животных на ранних стадиях развития силикоза активность всех матричных ММР были повышены, а в поздней стадии умеренно понижались. Уровни нейтрофильной металлоэндопептидазы (эластазы) и лейкоцитарной эластазы (HLE) в крови у шахтеров угольных шахт также были повышены.

При поступлении пыли в органы дыхания увеличивается и синтез веществ, осуществляющих защитную функцию. Повышение уровня эластина, который поддерживает целостность легких, защищая кровеносные сосуды, питающие альвеолы и воздухоносные пути, наблюдали у животных, затравленных кварцем, и у шахтеров угольных шахт в сыворотке крови.

Изменяется уровень α1-антитрипсина (α1-АТ), который защищает легкие от действия эластазы нейтрофилов.

При силикозе и асбестозе повышается концентрация сурфактантного белка (SP) и секреторного белка, которые используются, как БМ фиброза легких. Сейчас анализируют 4 типа SP (A, B, C, D). SP-A действует как средство, контролирующее производство фосфолипидов, которые снижают повышенное давление, помогает ингибировать прогрессирование фиброза. SP-D - участвует в локальном иммунном ответе. CCSP обладает антивоспалительным и антитромбическим действием, ингибирует воспалительные ЦК, миграцию фибробластов в легких и фиброз (Morimoto Y., 2001).

Интенсивно повышается уровень орозомукоида (ОрМ) у рабочих, контактирующих с кремнесодержащей пылью и больных силикозом. Однако при прогрессировании силикоза уровень ОрМ начинает снижаться. Снижение уровня ОрМ связано, прежде всего, с повреждающим действием фиброгенной пыли, которая вызывает генерацию АФК и окислительную деструкцию фагоцита.

Таким образом, в результате оксидативного стресса, вызываемого фиброгенной и малофиброгенной пылью, приводящего к окислительному метаболизму белков, нуклеиновых кислот, ПОЛ, появлению аутоантигенов, организм начинает синтезировать повышенное количество многочисленных медиаторов (цитокины, лимфокины), белков, иммунокомпетентных клеток.

Анализ имеющихся к настоящему времени данных о действии различных видов пыли на организм человека послужил основанием к развитию теоретических положений о механизмах, обусловливающих их вредное действие.

По мнению некоторых исследователей, минеральные пыли могут индуцировать фиброз прямой дисрегуляцией пролиферативных и фиброгенных медиаторов, таких, как матричные компоненты, и что ни воздушное пространство, ни циркуляция воспаленных клеток не требуются для этого эффекта.

По мнению А.И. Косова, основу патогенеза профессиональных заболеваний легких и ХОБЛ составляет самоподдерживающийся неконтролируемый иммунозависимый воспалительный процесс, индуцируемый различными аэрополлютантами. Дисбаланс цитокинового статуса поддерживает хроническое иммунозависимое воспаление в органах дыхания. Автором были выделены 2 типа нарушения цитокиновой иммунорегуляции: 1-й тип наблюдается при силикозе и ПКЗ и характеризуется резким повышением в сыворотке крови уровней ИЛ-1 β, ИЛ-4, высокой активацией ФНО-α и минимальной концентрацией ИФН-γ; 2-й тип характерен для ХПБ и ХОБЛ. При этом наблюдается активация ИЛ-8, умеренное снижение уровня интерферона (ИФН-γ), значительное снижение уровней ИЛ-1β и ФНО-α. Автор полагает, что в патогенезе профессиональных заболеваний легких ХПБ, ПКЗ и ХОБЛ ведущую роль играет хроническое воспаление. Результатом иммунозависимого воспаления являются истощение и супрессия клеточных факторов иммунитета, более выраженная у больных силикозом и ПКЗ, активация апоптоза, дефицит Т-клеток (CD4+ и CD25+), выраженная активация воспалительных цитокинов, способность индуцировать NO-синтазу и продукты агрессии фагоцитирующих клеток. Наряду с воспалением велика значимость и ОС в патогенезе ПКЗ.

В работе P. Roel обобщены многочисленные изменения, происходящие в организме человека и животных при поступлении пыли в органы дыхания, согласно которым финал патологического действия в легких шахтеров при хроническом поступлении пыли является результатом комплекса различных механизмов.

В настоящее время все большее число ученых, изучающих вопросы патогенеза пылевых заболеваний органов дыхания, приходят к заключению, что первичным звеном развития ПЗОД является оксидативный стресс, что было установлено еще в 1994 г. академиком АМН Б.Т. Величковским. Автор показал, что пусковым звеном в развитии ПЗОД от фиброгенной пыли является образование свободных радикалов кислорода (СРО), приводящее к повреждению клеточных мембран, обусловленному перекисным окислением липидов и окислительной модификацией белков. АФК и АФА повреждают и ДНК, обусловливая модификацию генов.

В данной работе схема отражает последовательность механизмов, включающих индуцирование кварцем оксидативного стресса, повреждения тканей и развития фиброза. Взаимодействие кварца с фагоцитирующими клетками и последующее в результате этого воспаление, приводящее к высвобождению фиброгенных цитокинов, рассматривается как фундаментальная основа фиброгенеза.

Согласно этой схеме главными клетками-мишенями являются макрофаги и эпителиальные клетки. Активированные пылью макрофаги продуцируют избыточное количество свободных радикалов кислорода (СРО), цитокины, биоактивные липиды, факторы роста, протеазы и антипротеазы. СРО действуют на легочный эпителий, фибробласты, экстраклеточный матрикс, цитокины, продуцируемые АМ, воздействуют на эпителий, фибробласты, способствуют развитию воспалительных процессов; ЦК, выделяемые эпителиальными клетками, способствуют образованию воспаленных клеток и пролиферации фибробластов. Под действием пыли АМ, эпителиальные клетки и фибробласты продуцируют повышенные количества протеаз и антипротеаз, которые воздействуют на экстраклеточный матрикс, включающий коллагены, протеогликаны, эластиновые волокна.

Как СРО, так и цитокины могут повреждать клетки и ткани или способствовать пролиферации эпителиальных или мезенхиальных тканей, что приводит к морфологическим изменениям, образованию и деградации экстраклеточного матрикса.

В настоящее время исходя из последовательности нарастания изменений на молекулярном уровне при действии фиброгенной пыли и пыли каменного угля можно представить, что в организме человека протекают следующие процессы: повышенное образование АФК и АФА альвеолярными макрофагами и эпителиальными клетками, приводящее к образованию перекисей липидов в мембранах клеток, окислительному метаболизму белков и как следствие - повреждению клеточных и внутриклеточных мембран. В ответ на повышенное образование СР вначале активизируется, а затем истощается антиоксидантная система. Повреждение мембран клеток способствует повышенному выходу из них энзимов: щелочной фосфатазы, каталазы, ЛДГ, β-глюкуронидазы и др., а также образованию антигенов, изменению иммунной системы организма. Характерным при действии фиброгенной пыли является истощение хелперного звена и активация супрессорной функции. Активизируется гуморальный иммунитет.

Повреждение клеточных мембран эритроцитов обусловливает повышенный выход в экстрацеллюлярное пространство гемоглобина и в связи с этим повышение синтеза гаптоглобина. Все эти процессы протекают в организме в доклинической стадии развития ПЗОД.

Активированные пылью альвеолярные макрофаги и эпителиальные клетки индуцируют многочисленные провоспалительные, антивоспалительные и фиброзообразующие медиаторы (ФНО, цитокины, лимфокины, факторы роста, коллагендеградирующие энзимы и др.), которые приводят к развитию воспалительных процессов и к фиброзообразованию.

Изучение вопросов патогенеза ПЗОД позволяет подойти к обоснованию выбора информативных лабораторных БМ для раннего выявления негативного воздействия производственной пыли на организм рабочих.

Глава 6. Молекулярные механизмы развития профессиональной легочной патологии

ГЕНОМНЫЕ И ПОСТГЕНОМНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ИЗУЧЕНИИ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ВОЗДЕЙСТВИЮ ПРОМЫШЛЕННЫХ АЭРОЗОЛЕЙ

Научно-технический прогресс во второй половине XX столетия привел к бурному развитию технологий в различных сферах деятельности человечества. Определяющим фактором следует признать значительное расширение арсенала самих исследовательских принципов и основанных на них методов анализа биоматериала.

Прогресс в создании современных биотехнологий во многом обусловлен выполнением международной программы «Геном человека», в ходе выполнения которой было определено общее число генов человека (около 35 000) и произведено их секвенирование (определение первичной нуклеотидной последовательности).

Одним из важнейших итогов изучения и идентификации генома человека является дальнейшее развитие молекулярной медицины, которая рассматривает патогенез болезней на молекулярном уровне - от первичного продукта экспрессии гена - до белков, продуктов этих генов и патологических метаболитов.

Важным направлением молекулярной биологии и медицины на современном этапе ее развития является разработка молекулярных основ профилактической медицины, научным фундаментом которой является нормальный балансированный генетический полиморфизм, включающий наличие патологических и нейтральных мутаций и так называемых «генов предрасположенности».

Сложное взаимодействие функций отдельных генов обеспечивает стабильность и адаптивность функционирования генотипа в целом в различных условиях среды. В результате отдельных генных мутаций, которые могут определять индивидуальные особенности метаболических систем организма, включая различные белковые и другие молекулярные структуры, системные проявления гомеостаза нарушаются и изменяется способность организма выдерживать повреждающее воздействие факторов окружающей среды различной природы - производственных, экологических, инфекционных.

Главный источник генетической вариабельности количественных признаков - балансированный полиморфизм биохимических, физиологических, иммунологических показателей, а эволюционной его основой являются большие приспособительные возможности организма к условиям среды при определенных сочетаниях генов. Следовательно, среди множества различных генотипов часть из них характеризуется меньшими адаптивными возможностями при взаимодействии с различными по силе факторами среды, т.е. большей вероятностью развития заболевания.

Полиморфизм белков - это одновременное присутствие нескольких генетических вариантов той или иной формы белка в популяции. Многочисленные варианты белков и бесконечное разнообразие их сочетаний составляют основу генетической биохимической индивидуальности человека.

Генетический полиморфизм, как известно, может быть качественным, когда происходит замена нуклеотидов, либо количественным, когда в ДНК варьирует число нуклеотидных повторов различной протяженности, причем те и другие виды генетического полиморфизма встречаются как в смысловых (внутригенных, преимущественно экзонных), так и во внегенных (неинформативных, интронных) последовательностях молекулы ДНК. Естественно, что все генетические полиморфизмы затрагивают структуру ДНК, а потому являются мутациями. Особенно если они расположены в смысловой части гена или в его регуляторных последовательностях.

Исследования в области структурной геномики показали, что однонуклеотидный полиморфизм - это наиболее общая и часто встречающаяся форма генетической изменчивости. Расшифровка данного явления может радикально изменить понимание биологических закономерностей и сделать важный вклад в прогресс медицины. В настоящее время однонуклеотидные полиморфные маркёры успешно используются для идентификации геномных локусов, ассоциированных с патологическими фенотипами. Генетический полиморфизм приводит к появлению белковых продуктов с несколько измененными физико-химическими свойствами и соответственно параметрами функциональной активности. Гены, аллельные варианты которых предрасполагают к определенным заболевания, получили название «гены предрасположенности» [1, 2].

В норме, и особенно в патологии, характер распределения биохимических показателей может нести важную биологическую информацию. Существует понятие видоспецифической генотипической нормы реакции: на определенные изменения условий среды организм реагирует вполне определенным образом, в пределах наследственно обусловленной нормы. Для человека характерна широкая зона биохимических и физиологических изменений, в границах которой сохраняется оптимальная в данных условиях жизнедеятельность организма - так называемый диапазон адаптивных модификаций. Предрасположение проявляется в изменении нормы реакции организма на действие факторов внешней среды и может быть связано с мутациями генов, приводящими в одних случаях к изменениям ферментативных свойств белка, в других - к изменениям его количественного содержания и соответственно - изменениям или даже выпадениям соответствующих ступеней метаболических реакций. Знаменитый принцип «ген - фермент - биохимическая реакция» принадлежит известному английскому клиницисту и биохимику A. Garrod (1908), который распространил свое предвидение - биохимический контроль - для предсказания молекулярной и генетической основы вариаций всех функций организма, включая реакции на лекарства, восприимчивость к болезням и даже поведение.

Таким образом, современная медицина труда стоит перед проблемой индивидуального подхода к лицам, подвергающимся в процессе своей деятельности вредным факторам производственной среды, поэтому изучение биохимической индивидуальности человека представляет все возрастающий интерес.

Современная генетическая классификация болезней включает группу наследственно предрасположенных (ненаследственных) болезней, которые занимают значительное место в общей структуре заболеваемости и в основе которых лежит не дефект гена, как в случае моногенных или наследственных заболеваний, а нарушение экспрессии нормального гена, т.е. изменение его активного состояния, способности к транскрипции.

В настоящее время представляется актуальным не только изучение механизмов общих реакций организма на воздействующие производственные факторы, но специфических проявлений у конкретного индивида. Становится общепризнанным, что наследственность подчас играет решающую роль в индивидуальной повышенной чувствительности некоторых людей к производственным и экологическим факторам, к возникновению, течению и исходам заболевания. Это положение согласуется с высказываниями И.В. Давыдовского, который еще в 1949 г. писал «Основное, подчас решающее значение из внутренних причин болезней имеют факторы наследственного предрасположения и индивидуальность».

Профессиональные болезни можно отнести к болезням с наследственным предрасположением, которые определяются сочетанием наследственных и внешних факторов. Причем даже для одного и того же заболевания относительное значение наследственности и среды у разных лиц может быть неодинаковым. Чем больше унаследовано «предрасполагающих аллелей» и интенсивнее воздействие вредных факторов производственной или окружающей среды, тем выше вероятность возникновения заболевания. При слабой наследственной предрасположенности и небольших воздействиях среды организм стремится к поддержанию гомеостаза, а при усилении воздействующих факторов - определенный процент лиц уже заболевает.

В настоящее время стало очевидно, что характер развивающейся патологии бронхов и легких, клиническое течение и осложнения определяются не только пылевыми нагрузками, составом промышленных аэрозолей, их агрессивностью, но также индивидуальными особенностями организма, которые могут вести к повышенной устойчивости или предрасположенности и могут быть обусловлены рядом причин: различиями в протекании биохимических реакций, в механизмах регуляции физиологических систем, гуморально-эндокринных факторах, в иммунореактивности организма. Особенно значителен диапазон активности протекания биохимических процессов, совокупность которых характеризуют термином «биохимический статус», в основе которого лежит генетический биохимический полиморфизм по биохимическим, иммунологическим, физиологическим признакам.

В настоящее время известны десятки тысяч таких полиморфных систем. Изучение болезней с наследственным предрасположением на основе конкретных биохимических или иммунологических генетически обусловленных признаков является принципиально новым направлением исследований, позволяющим проникнуть в молекулярные механизмы предрасположения к болезням.

Особенности метаболизма большинства веществ в организме определяются сложной системой ферментативных реакций. Этот факт сопряжен с существованием дискретного биохимического полиморфизма и сводится к наличию разных вариантов ферментных и других белков. Такая изменчивость в обычных естественных условиях относится к нормальной генетической вариабельности, определяющей индивидуальные особенности протекания биохимических реакций у разных людей. Однако при резко изменившихся условиях окружающей среды или при воздействии вредных производственных факторов аллели некоторых локусов, представляющие нормальный балансированный полиморфизм в естественных условиях среды, могут стать «патологическими» и играть роль предрасполагающих наследственных факторов (рис. 6-1).

pic 0015
Рис. 6-1. Мутация

Необходимо отметить, что по своим функциональным последствиям мутации генов человека можно разделить на следующие группы.

  • Полные блоки синтеза нормального белка вследствие протяженных делеций - инсерций, нонсенс-мутаций и сдвигов рамки считывания.

  • Частичные блоки синтеза белка, вызванные нарушением транскрипции или сплайсинга мРНК.

  • Нарушения внутриклеточного транспорта и/или секреции белка вследствие точковых миссенс-мутаций или коротких делеций, не нарушающих нормальной рамки считывания.

  • Нарушения функциональной активности белка или его стабильности, которые вызываются, как правило, точковыми миссенс-мутациями с заменами аминокислот в функционально существенных участках полипептидной цепи [1].

Все известные сегодня гены делят на две группы.

  • Гены детоксикации, или биотрансформации, или гены внешней среды, которые при наличии полиморфизма запускают патологический процесс при сочетании генетических и экзогенных факторов. При изучении влияния производственных факторов эта группа представляет значительный интерес.

  • Гены триггеры (провокаторы) мультифакториальных заболеваний, которые играют ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза и гены, ответственные за синтез рецепторных мембранных белков, которые осуществляют межклеточные взаимодействия [3].

Присутствие мутации в генотипе часто влечет за собой уменьшение приспособительных свойств, склонность к дезадаптации и заболеванию. В связи с изменяющимися условиями окружающей среды генофонд популяций человека постоянно пополняется свежими малыми мутациями. Многие из них элиминируются, но часть сохраняется и поддерживается отбором.

К таким мутациям относят нейтральные аллели, не проявляющиеся в обычных условиях в виде патологических нарушений. Однако они продуцируют огромное количество вариантов ферментных и других белков, антител, гормонов и других биологически активных веществ. Такие аллели при воздействии вредных факторов производственной среды могут стать «патологическими» и быть факторами подверженности человека различным заболеваниям.

Уникальная последовательность чередования аминокислот в полипептидных цепях белков человека стала результатом длительного процесса эволюции. Однако этот процесс не только не прекращается, но постоянно продолжается. Соответственно этому возникают все новые и новые варианты аминокислотной последовательности.

Мутации генов, приводящие к аминокислотным заменам, обрыву аминокислотных звеньев, вызывают изменения ферментативных свойств белка, его количественного содержания, при которых в одних случаях изменяются кинетические свойства фермента, в других - утрачивается его ферментативная активность.

Понижение активности фермента может развиваться вторичным путем, в результате образования специфических ингибиторов или дефицита необходимых компонентов в клетке, вызванных первичными мутационными изменениями других генов. Все указанные факторы изменяют биологическую функцию белка в целом и этим изменениям соответствуют различные генетические варианты белков.

Наличие генетического полиморфизма свидетельствует о действии естественного отбора, который сохраняет одни и элиминирует другие белки человека. Многочисленные варианты белков и бесконечное разнообразие их сочетаний составляют основу генетической индивидуальности человека.

Их распределение представляет большой интерес для медицины. Именно эти биохимические структуры и их огромное разнообразие определяют то, что называют конституцией или факторами предрасположенности или устойчивости.

Использование последних достижений молекулярной медицины и внедрение новейших лабораторных технологий на современном этапе развития медицины труда существенно расширяет подходы к изучению патогенетических механизмов развития профессиональных и производственнно-обусловленных заболеваний, способствует разработке и внедрению биомаркёров индивидуальной восприимчивости или устойчивости к воздействию факторов производственной и окружающей среды [4].

В ответных реакциях организма на воздействие факторов производственной среды и трудового процесса и при выявлении биомаркёров индивидуальной восприимчивости представляется важным изучение так называемых генов чувствительности или генов предрасположенности (к ним относят мутантные гены), которые при определенных неблагоприятных условиях могут способствовать развитию того или иного заболевания [1].

В настоящее время из генов триггеров наибольший интерес при изучении механизмов развития профессиональной бронхолегочной патологии представляют гены, приводящие к нарушениям равновесия в системе «протеолиз-антипротеолиз».

Сочетание неблагоприятных генетических полиморфизмов ферментов или их ингибиторов усиливает процессы протеолиза, усугубляет состояние пациента, вызывая раннее развитие и более тяжелое протекание патологических изменений бронхолегочной системы. Как примеры таких неблагоприятных гипо- и гиперсекреторных аллелей можно рассматривать генетический полиморфизм α1-ИП и матриксной металлопротеиназы 1 и др.

В патогенетических механизмах развития заболеваний органов дыхания принимают участие многие полиморфные белковые структуры. К ним, в частности, относятся гаптоглобин, третий компонент комплемента, трансферрин, группоспецифический компонент сыворотки крови, эритроцитарные глиоксалаза и фосфоглюкомутаза 1, цитокины, обладающие как противо-, так и провоспалительными свойствами. Они играют важную роль в развитии воспалительных и иммунных процессов, формировании соединительной ткани, энергообеспечении клеточных структур и др.

В свете оценки индивидуальной чувствительности организма к токсическим и канцерогенным веществам представляет интерес система цитохрома Р-450 и ферменты конъюгации. Цитохром Р450 является ключевым ферментом монооксигеназной системы, осуществляющий метаболизм и выведение как многочисленных химических веществ, так и жизненно важных эндогенных субстратов. Цитохром Р450-содержащие ферментные системы универсальны и найдены почти во всех клетках животного и растительного мира. Риск развития заболеваний от воздействия веществ токсического аллергенного действия связан с высокой активностью множественных форм цитохромов Р450 в сочетании с низкой активностью ферментов 11-фазы биотрансформации и приводит к увеличению риска развития иммунопатологических процессов и к формированию профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний.

Таким образом, геномные и постгеномные технологии включают молекулярно-генетическое изучение структуры мутантных аллелей генов человека и протеомные исследования, выявляющие взаимоотношения между полиморфизмом, существующим в ДНК, и аминокислотным полиморфизмом, т.е. анализ белков - продуктов этих генов и выяснение взаимодействия между патологическими мутациями генов и их биохимическим фенотипом. Развитие новых направлений науки, таких, как геномика и протеомика, позволяют пересмотреть патогенез болезней на молекулярном уровне, а разработка и внедрение информативных молекулярных критериев диагностики и риска развития нарушений состояния здоровья, связанных с воздействием вредных производственных факторов является основой системы доказательств в концепции оценки и управления рисками в медицине труда.

Инновационные стратегии, основанные на геномных и постгеномных технологиях позволяют также подойти к разработке основ персонифицированной медицины - диагностики, прогнозирования рисков развития, профилактики, лечения и прогноза профессиональных заболеваний органов дыхания у работающих во вредных и опасных условиях труда.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИЧИН РАЗВИТИЯ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ

Важнейшая иммуногенетическая система организма контролируется главным комплексом гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex - MHC) и, прежде всего, локусом Hyman Leykocyte Antigens - HLA. С международного согласия HLA служит для обозначения человеческого МНС-комплекса. МНС кодирует 3 класса генных продуктов. Молекулы I класса, экспрессируемые практически всем клетками, являются продуктами трех редуплицированных локусов HLA-A, HLA-B, HLA-C. Молекулы II класса, экспрессия которых ограничивается В-лимфоцитами, моноцитами, активированными Т-лимфоцитами, содержит продукты нескольких, тесно сцепленных генов, обозначаемых, как зона HLA-Д. III класс представляет собой компоненты комплемента С4, С2 и В. К настоящему времени открыто более 100 различных специфичностей HLА-системы (Фогель Ф., Мотульски А., 1989; Бочков Н.П. и соавт. 1984, 1994).

Не вызывает сомнений факт большого значения тканевых антигенов (аллоантигенов) в формировании чувствительности организма к патогенным факторам, определяющей предрасположенность или резистентность каждого человека к любому заболеванию.

Ассоциации HLA с болезнями носят характер количественных корреляций и не означают фатальной обреченности на заболевание для носителей «дефективной» специфичности (Петров Р.В., 1976.). Тем не менее практически каждый аллоантиген человеческого организма в разной степени интенсивности формирует уровень предрасположенности к любой патологии, что позволяет использовать иммуногенетические системы в прогнозировании заболеваний.

Широкий полиморфизм и сравнительно хорошая изученность структуры и функции определили исследовательский интерес гигиенистов и профпатологов именно к системе HLA. Так, при HLA-типировании 32 больных силикозом и 32 здоровых мужчин установлено, что заболевание ассоциируется с локусом В. Антигены HLA-B8 и HLA-B13 встречались у больных силикозом в 2 и 120 раз чаще, чем у здоровых (Певнецкий Л.А. и соавт., 1978).

Другими авторами отмечено увеличение частоты находок гена HLA-AII у больных пневмокониозами шахтеров и тенденцию к увеличению частоты генов HLA-A28 и HLA-B18 (Santar C.A. и соавт., 1983). Используя метод направленного подбора групп, авторы провели HLA-типирование 4 больных силикозом, 39 силикотуберкулезом и соответственно 8 и 78 контрольных лиц, уравновешенных с больными по различным негенетическим признакам. Установлены положительные и отрицательные связи каждого антигена системы HLA с неосложненным силикозом и силикотуберкулезом. При этом отмечены различия в характере влияния и вкладе антигенов HLA в формировании предрасположенности к силикозу и силикотуберкулезу (Гольдельман А.Г. и соавт., 1989). Вероятность возникновения антракоза у шахтеров каменноугольных бассейнов Германии ассоциирует с HLA-C5, а резистентность к действию угольной пыли определяется генами HLA-В67, -В22 и -В13 (Roshke B., 1983). При обследовании 27 больных силикозом и 900 здоровых доноров финской национальности установлено, что среди больных рабочих увеличена частота встречаемости антигена Aw19 (29,6%) по сравнению со здоровыми лицами (23,7%), где была повышена частота гаплотипа HLA-A19, -В18. В группе шахтеров, больных силикозом, частота встречаемости антигена B40 по сравнению с другими клиническими группами была достоверно снижена (Хоменко А.Г., 1990). При исследовании коэффициентов относительно риска развития пневмокониозов отмечено преобладание аллоантигенов А1, А25, В8, В16, Cwl (Набринский С.И., 1991). Наличие в HLA-фенотипе антигенов В27 повышает риск заболевания асбестозом у лиц различной национальности.

На асбестовых предприятиях Финляндии антигены HLA-B18, -В27 и Cw2 чаще находили у практически здоровых людей по сравнению с больными асбестозом (Хоменко А.Г., 1990). Изучение иммуногенетических систем 22 больных и 112 здоровых лиц польской национальности показало преобладание антигена HLA-B27 среди заболевших асбестозом (Хоменко А.Г., 1990). Среди английских рабочих, страдающих асбестозом, обнаружили увеличение частоты встречаемости антигена В27 . Эти гены, по-видимому, принимают участие в формировании резистентности к действию асбестовой пыли.

Резюмируя полученные сведения о вкладе генов системы HLA в формировании профессиональных легочных фиброзов, можно констатировать, что предрасположенность к возникновению пневмокониозов ассоциируется с генами HLA-A1, -А10, АН, -А19; HLA-B7, -В8, -В12, -В13, -В18, -В27 и HLA-C5. Резистентность к действию фиброгенной пыли обуславливается генами HLA-A1, -А2, -А9, -А10, -A11, HLA-B5, -В7, -В8, -B12, -В13, -В16, -В17, -В18, -B22, -В27, -В40 и HLA-Cw2.

Приведенные выше результаты, полученные отечественными и зарубежными исследователями, не позволяют дать однозначной интерпретации наследственной предрасположенности к развитию пневмокониозов. Это, по видимому, связано с различной этнической принадлежностью обследованных контингентов, их возрастно-половой и соматической неоднородностью, климато-географическими и популяционно-демографическими особенностями территорий, где проводились исследования. Кроме того, нельзя исключить, что гиперчувствительность и резистентность к действию различных видов фиброгенной пыли определяется разными генами HLA-системы.

Среди больных пневмокониозами выявляется сцепление определенных генов HLA и иммунологических фенотипов с предрасположенностью к воспалительным процессам в бронхолегочной системе (Жестков А.В., 1995). Определяя уровень аутоантител к коллагену у 14 пар моно, 13 пар дизиготных близнецов и 90 доноров путем иммуноферментного анализа, выявлена выраженная изменчивость этих показателей. Однако коэффициент внутрипарной корреляции для дизиготных пар оказался выше такового для монозиготных. Следовательно, изменчивость уровней аутоантител к коллагену не зависит от индивидуального генотипа и определяется только средовыми факторами (Несдвиженский Ю.В., 1990). Другими учеными установлено сцепление генов HLA-B45 и HLA-ДН с наличием ревматоидного фактора, а не самого пневмокониоза (Dorke C. и соавт., 1983).

Вероятнее всего найденные ассоциации обусловливают именно аутоиммунные процессы, имеющие большое значение в патогенезе пневмокониозов. Детализация и спецификация иммуногенетического контроля патогенетических механизмов развития пневмокониозов требует продолжения интенсивных научных исследований в этой области профессиональной пульмонологии.

Распределение генетических маркёров HLA среди больных обструктивным бронхитом и соответствующих контрольных лиц указывает на тенденцию увеличения частоты антигенов HLA-B8, В14 и В18 у больных данным заболеванием Кузнецов Н.Ф., 1993).

Приведенные выше результаты нашли подтверждение и новую трактовку после многочисленных исследований, проведенных на кафедре профессиональных заболеваний Санкт-Петербургской государственной медицинской академии в различных отраслях отечественной промышленности (Артамонова В.Г., Кузнецов Н.Ф., 1981, 1987; Артамонова В.Г. и соавт., 1993, 1994; Кузнецов Н.Ф. и соавт., 1988, 1990, 1993; Шабров А.В., Маймулов В.Г., 1993; Гаджиев А.С., 1994).

Проведено обследование 134 человек, подвергавшихся воздействию продуктов микробиологического синтеза (ПМБС), из них 70 больных - респираторными аллергозами и 64 здоровых индивида. Для элиминации влияния на результаты исследования внешних факторов авторы использовали способ направленного подбора сравниваемых групп, благодаря которому больные и здоровые люди практически не различались по характеру, интенсивности и длительности воздействия ПМБС, полу, возрасту, национальности, социально-бытовым и климатогеографическим условиям. Степень риска (резистентности) развития бронхоаллергозов определялась расчетом показателей относительного риска (+R) и резистентности (-R-), которые считались достоверно значимыми по величине Р более +2 и менее -2,0.

Результаты генетического скрининга показали, что из 30 идентифицированных генов 27 (90%) принимают участие в формировании чувствительности к действию ПМБС. Протективным действием в отношении развития аллергозов обладают 12 генов (40%) и превентивным - 15 (50%). При этом наиболее значимую протективную роль (R >2,0) играют гены HLA (B21, В22, В12, В15 ), а превентивную (R ≤2,0) гены HLA (В13, АЗ6, В27, В5 ). Частота идентификации генетических маркёров системы HLA колеблется от 3,0 до 40,4% и для большинства из них (90,0%) достоверно не различается в группах здоровых и больных респираторной патологией. Между тем антиген HLA-B21 у больных выявляется чаще, чем у здоровых (11,0 и 3,0% соответственно, /к0,05), а антигены HLA-B13 и В27 чаще определяются у здоровых индивидов, чем у больных аллергозами (14 и 30% у здоровых, 4,3 и 14% у больных р<0,05). Это позволяет полагать, что большинство как протективных и превентивных генов имеют примерно одинаковое представительство в генотипах здоровых и больных рабочих, определяя сенситивную гетерогенность обеих групп индивидов. Гены HLA-В21, В13, В27, очевидно, играют немаловажную роль в патогенезе бронхолегочной патологии при действии биологических производственно-экологических факторов.

Анализ частотного распределения генетических маркёров свидетельствует о возможности одновременного наличия в генотипе индивида протективных и превентивных генов. Известно, что генотип - это система генов, функционирующих в тесном взаимодействии (Фогель Ф., Мотульски А., 1989). Для подтверждения этого факта авторы провели статистический анализ частотного распределения парных комбинаций генетических маркёров системы HLA в группах больных и здоровых индивидов с вычислением показателей относительного риска и резистентности для каждой пары. В процессе анализа результатов парных комбинаций аллоантигенов выявлено, что одновременное присутствие в тканях индивида двух аллоантигенов может модифицировать самостоятельное значение каждого из них. Так, наличие гена HLA-B21 определяет гиперчувствительность к ПМБС (R = +4,0), а гена HLA-В27 - резистентность (R = 2,5). Сочетание этих маркёров (галлотип HLA-В12, В27 ) является нейтральным (R = 1,0). Другой характер носит взаимодействие антигенов HL-A2 (R = +1,5) и HLA-B5 (R = -2,06), фенотипическая комбинация которых определяет высокую степень риска респираторных аллергозов (R = +7,0). Сочетание нейтрального антигена HLA-B40 (R = 1,0) с маркёром AB0-A(II) (R = +1,98) детерминирует очень высокий уровень риска развития заболевания при действии биологических факторов (R = 1,93). Приведенные примеры, свидетельствуют о существовании эффекта синергического и антагонистического взаимодействия генетических маркёров, определяющих фенотипическую модификацию самостоятельного характера каждого из них.

Это предопределяет необходимость осуществления интегрального генетического скрининга факторов риска и резистентности не по отдельным генам, а по максимально возможному спектру генетических маркёров.

На производстве керамической плитки и керамзита обследовано 59 больных профессиональными заболеваниями респираторного тракта (40 - пылевым бронхитом и 20 пневмокониозом) и 100 контрольных лиц, не имевших контакта с керамической пылью. Обследование проводилось по описанной выше программе генетического скрининга. Результаты иммуногенетических исследований показали, что для профессиональных заболеваний легких в целом протективными маркёрами являются HLA-B16, HLA-B12 ; превентивными HLA-B18 . Для пылевого бронхита протективными маркёрами являются HLA-B12, HLA-B16 ; превентивными - HLA-B18, бронхиальной астмы соответственно - HLA-B16, В21 и HLA-B27 . Риск развития пневмофиброза определяют антигены HLA-B22, а резистентность - HLA-B5, B27, B13, B18.

Таким образом, резюмируя изложенные выше литературные данные и примеры собственных наблюдений, можно сказать, что в настоящее время имеются фундаментальные предпосылки для научной разработки медико-генетического подхода к первичной индивидуализированной диагностики и первичной профилактике профессиональных заболеваний дыхательной системы при действии промышленных аэрозолей. Выявлены корреляционные ассоциации указанных заболеваний с главным комплексом гистосовместимости человека. Тем не менее незначительное количество такого рода исследований, особенно в нашей стране, небольшие объемы выборок, неоднозначность и противоречивость полученных результатов не позволяют сделать определенных выводов об участии конкретных генетических факторов в формировании предрасположенности к профессионально обусловленным заболеваниям дыхательной системы.

Отсутствуют сведения по оценке роли полигенных маркёров с учетом межгенных взаимодействий, позволяющих наиболее полно охарактеризовать компонент генотипической предрасположенности. Практически не разработаны вопросы медико-генетического прогнозирования развития профессиональных заболеваний респираторного тракта при действии агрессивной промышленной пыли. Между тем назрела потребность детальной разработки «маркерных профпатологических профилей», которые помогут идентифицировать сенситивную гетерогенность рабочих коллективов и выделять индивидов с высокой вероятностью развития заболеваний дыхательной системы на этапе профессионалъного отбора. Расширение числа исследованных отраслей отечественной промышленности, с последующим занесением результатов в единый компьютерный банк и созданием единой информационной сети, позволит систематизировать полученные данные и сделать их доступными для всех заинтересованных пользователей.

РОЛЬ ГЕНЕТИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФНЫХ СИСТЕМ В ФОРМИРОВАНИИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ АЭРОЗОЛЕЙ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ФИБРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ

Заболевания органов дыхания от воздействия промышленных аэрозолей занимают центральное место в структуре профессиональных заболеваний и продолжают оставаться важнейшей проблемой медицины труда, в связи с чем их профилактика является важной медицинской, социальной и экономической задачей.

В настоящее время стало очевидным, что характер развивающейся патологии бронхов и в легких, клиническое течение и осложнения определяются не только пылевыми нагрузками, составом промышленных аэрозолей, их агрессивностью, но также индивидуальными особенностями организма, которые могут вести к повышенной устойчивости или предрасположенности и могут быть обусловлены рядом причин: различиями в протекании биохимических реакций, в механизмах регуляции физиологических систем, гуморально-эндокринных факторах, в иммунореактивности организма. Особенно значителен диапазон активности протекания биохимических процессов, совокупность которых характеризуют термином «биохимический статус организма».

Как известно, в основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический полиморфизм человека по биохимическим, иммунологическим, физиологическим признакам. В настоящее время известны десятки тысяч таких полиморфных систем. Особенности метаболизма большинства веществ в организме определяются сложной системой ферментативных реакций. Этот факт сопряжен с существованием дискретного биохимического полиморфизма и сводится к наличию разных вариантов ферментных и других белков. Такая изменчивость в обычных естественных условиях относится к нормальной генетической вариабельности, определяющей индивидуальные особенности протекания биохимических реакций у разных людей. Однако при резко изменившихся условиях окружающей среды или при воздействии вредных производственных факторов аллели некоторых локусов, представляющие нормальный балансированный полиморфизм в естественных условиях среды, могут стать «патологическими» и играть роль предрасполагающих наследственных факторов.

Необходимость изучения генетико-биохимического статуса в ответных реакциях организма на воздействие вредных факторов производственной и окружающей среды очевидна. Результаты исследований в этой области позволяют обосновать критерии индивидуального прогноза риска развития профессиональных заболеваний и так называемой «экологически обусловленной патологии», более разносторонне и аргументированно вести профилактику, медицинский контроль за здоровьем работающих, решать вопросы профессиональной ориентации, рационального трудоустройства людей со специфическими фено- и генотипическими особенностями организма.

Для этого был проведен анализ наследственного полиморфизма по комплексу биохимических систем при одновременном определении активности или уровня ферментных и других белков и гликопротеидов, играющих непосредственную роль в развитии воспалительных и деструктивных процессов, а также оценки нейроэндокринной системы как главного фактора реализации генотипа и регуляции основных жизненных функций.

Множественность молекулярных форм белков в организме представлена как изоэнзимами, так и вариантными формами белков и ферментов. И те, и другие идентифицируются с помощью электрофоретических методов, но в то время, как изоэнзимы - это относительно стабильные стандартные формы, закрепившиеся в процессе эволюции и встречающиеся у всех людей (например, 5 изоформ лактатдегидрогеназы), генетические варианты полиморфных белков являются результатом мутаций и поддерживаются с большим или меньшим постоянством только с определенной частотой и только в ограниченных популяциях [40, 41].

В настоящем исследовании нами представлены биохимические и генетические исследования, проведенные у 415 человек с диагнозами профессиональных заболеваний бронхолегочный системы: пневмокониозы - силикоз и гиперчувствительный пневмонит, пылевой бронхит, бронхиальная астма.

В сравнительном плане были проведены биохимические и генетические исследования у пациентов бронхолегочными заболеваниями непрофессионального генеза (БЛЗнг). В эту группу входили больные острой пневмонией, бронхиальной астмой, хроническим бронхитом, саркоидозом легких, туберкулезом легких, бронхоэктатической болезнью. Также в сравнительном плане аналогичные исследования проведены у больных профессиональной экземой конечностей и у практически здоровых рабочих, проработавших в течение длительного времени в «пылевых профессиях».

При анализе полученных данных в качестве контроля использовались результаты генетико-биохимических исследований - 250 практически здоровых лиц московской популяции, не имевших профессионального контакта, а также хронических и острых заболеваний бронхолегочный системы (данные профессора В.А. Спицына)

В комплекс показателей были включены белковые системы, играющие важную роль в патогенетических механизмах развития заболеваний бронхолегочный системы (табл. 6-1):

  • гаптоглобин, рассматриваемый в качестве генетического маркёра крови, с которым связывают предрасположенность к хроническим заболеваниям легких и других иммунологически активных органов и систем;

  • система ингибитора протеиназ, который является компонентом универсальной системы, предохраняющей организм от избыточного протеолиза в крови и тканях;

  • система третьего компонента комплемента - фактора гуморального звена местной защиты легких, участвующего в процессах фагоцитоза и подавления микроорганизмов в просвете бронхов;

  • трансферрин, влияющий на иммунные процессы, подавление роста и развитие микроорганизмов;

  • система группоспецифического компонента сыворотки крови, физиологическая роль которого хотя и недостаточно изучена, однако известно его ассоциативное взаимодействие с мембранами нескольких типов клеток, включая В-лимфоциты и субпопуляции Т-лимфоцитов;

  • система эритроцитарной глиоксалазы, участвующей в процессах детоксикации ксенобиотиков;

  • система эритроцитарной фосфоглюкомутазы, конкретный генотип которой находится в связи с показателями естественного отбора.

Таблица 6-1. Изученные генетико-биохимические полиморфные системы

pic 0016

Система ингибитора протеиназ. Легкие относят к метаболически активным органам. Особое значение придается изучению тех биологически активных веществ, изменения состояния которых могут приводить к необратимым нарушениям органа и тем самым неблагоприятно влиять на основную его функцию - снабжение организма кислородом. Одной из таких систем являются протеолитические ферменты и их ингибиторы, играющие важную роль в обмене веществ.

Протеолитические ферменты не только участвуют в неспецифическом распаде белковых молекул, но и имеют регуляторное значение, являясь одним из механизмов биологического контроля функций органов и тканей организма. Регуляторный механизм действия протеаз включает два типа реакций. Первый связан с полным расщеплением белков до аминокислот, которые впоследствии вовлекаются в общий метаболический обмен. Второй обусловлен реакциями ограниченного протеолиза и заключается в расщеплении одной или нескольких специфических пептидных связей в молекуле белков, что приводит к появлению активных форм белков и пептидов.

Ограниченный протеолиз играет решающую роль в образовании активных форм ферментов и гормонов из неактивных предшественников, в синтезе и активации биологически активных пептидов (ангиотензинов, кининов, нейропептидов), имеющих значение в регуляции сосудистого тонуса, артериального давления, деятельности мозга, воспалительных и аллергических реакциях. Протеолитические ферменты играют важную роль в оплодотворении, морфогенезе, межклеточных взаимодействиях, онкогенной трансформации, патогенности вирусов.

Протеиназы, обладающие высокой биологической активностью, представляют потенциальную опасность для большинства белковых структур тканей. Протеиназы макрофагального, лейкоцитарного и бактериального происхождения выделяются клетками во время воспалительных явлений в бронхах и легких, могут вести к деструкции коллагеновых и эластиновых структур, способствуя развитию фиброза и эфмиземы.

Активность протеиназ регулируется несколькими путями: пространственной разобщенностью фермента и субстрата, синтезом большинства протеолитических ферментов в форме неактивных предшественников.

К важнейшим физиологическим регуляторам протеолиза относятся также специфические белки - ингибиторы крови и тканей, которые связывают протеолитические ферменты, лишая их полностью или частично каталитической активности.

В норме существует динамическое равновесие между протеолитическими ферментами и их ингибиторами. Избыточное количество протеиназ или недостаточный уровень их ингибиторов являются факторами декомпенсации данной системы, стимулирующими развитие бронхолегочный патологии.

Таким образом, ингибиторы представляют собой группу функционально активных белков, которые являются компонентами универсальной системы, предохраняющей организм от избыточного протеолиза в крови и тканях.

α1-Ингибитор протеиназ является одним из наиболее полиморфных и хорошо изученных локусов, картированном (расположенном) на хромосоме 14. Он обладает большим полиморфизмом (известно свыше 70 различных структурных форм этого белка). Белки этой группы обозначают PI. Различные их типы отличаются электрофоретической подвижностью и концентрацией в сыворотке крови.

Нормальный аллель PI*M распространен у 86-89% населения, при котором активность ингибитора принята за 100%. Различают гомозиготные дефицитные фенотипы PI ZZ и PI SS и гетерозиготные PI MZ и PI MS.

Принадлежность людей к S- и Z-вариантам может приводить к серьезным патологическим состояниям. Гомозиготные лица по ZZ обладают только 10-20% сывороточной концентрации ингибитора PI от нормы и имеют значительный риск в развитии легочной эмфиземы. В случае гетерозиготной разновидности PI SZ-индивиды имеют только третью часть от нормальной концентрации сывороточного ингибитора, что обычно приводит к развитию эмфиземы. Показано, что при наличии гетерозиготного фенотипа PI MZ эмфизема может проявиться в случае курения, а также при наличии других экзогенных неблагоприятных факторов.

Предполагается, что варианты PI*S и PI*Z содержат меньшее количество сиаловой кислоты, чем варианты PI*M. С другой стороны, показано, что недостаток сиаловой кислоты в молекуле тормозит его секрецию гепатоцитами и ускоряет выведение из плазмы. Эти структурные особенности обусловливают разный уровень α1-ингибитора протеиназ в сыворотке крови лиц с различными фенотипами.

Протеолитическая активность в легочной ткани повышается главным образом вследствие увеличения в ней числа нейтрофилов и альвеолярных макрофагов с последующей их деструкцией и высвобождением эластазы и коллагеназы. Это наблюдается при курении, при контакте с пылью и другими раздражающими факторами, а также при рецидивах воспалительного процесса любой этиологии.

Если при ответной реакции организма активность высвобождающихся протеиназ достаточна для преодоления антипротеазной защиты, то наступает деструкция эластической ткани с развитием эмфиземы.

Потеря эластичности сопровождается снижением вентиляционной способности и дальнейшим инфицированием, что приводит к сочетанным проявлениям эмфиземы и хронического обструктивного бронхита.

Курение может выступать в качестве самостоятельного фактора в развитии эмфиземы легких и хронического бронхита. Оно снижает функциональную активность α1-ингибитора протеиназ, увеличивая до 10 раз ферментативный потенциал за счет протеаз нейтрофилов и альвеолярных макрофагов.

Система гаптоглобина. Гаптоглобин является одним из генетических маркёров крови, с которым связана предрасположенность к хроническим заболеваниям легких и к заболеваниям других иммунологически активных органов и систем. Наиболее важным его свойством является способность образовывать с гемоглобином трудно диссоциирующий комплекс и тем самым препятствовать выведению из организма через почки свободного гемоглобина.

Среднее содержание гаптоглобина у здоровых людей составляет около 120 мг%. Наиболее высокое содержание его обнаруживается у лиц с типом НР1-1, а наиболее низкое - с вариантом НР2-2. Уровень гаптоглобина в сыворотке людей с типом 1-2 занимает промежуточное положение, приближаясь к среднему содержанию НР.

Существуют многочисленные данные о корреляции факторов гаптоглобина с различного рода заболеваниями. Обнаруживаемые ассоциации генотипов НР с болезнями, как правило, проявляются в увеличении доли гомозигот 2-2 и соответственно аллеля НР*2 среди когорт больных. Это относится к таким формам, как ревматоидный артрит, бронхиальная астма, ревматизм.

Гаптоглобин является белком острой фазы воспаления и модулятором иммунологических и воспалительных реакций. In vivo и in vitro параметры клеточного иммунитета тесно коррелируют с сывороточной концентрацией гаптоглобина. В тканевых гомогенатах НР ингибирует простагландиновый синтез.

При заболеваниях бронхолегочный системы уровень гаптоглобина, наряду с другими острофазными белками (фибриноген, СРБ), свидетельствует об активности воспалительного процесса, особенно в период обострения.

Кроме того, содержание гаптоглобина связано с интенсивностью деполимеризации гликопротеинов в основном веществе соединительной ткани.

Система третьего компонента комплемента (С3 ). Комплемент представляет собой сложную многомолекулярную белковую систему сыворотки крови, включающую не менее 18 компонентов, которые при их активации вызывают важные биологические эффекты в организме.

Являясь многофункциональной системой, комплемент тесно связан с системами фибронектина, гемостаза, фибринолиза и фагоцитов, а также иммунной системой. Дефицит отдельных компонентов и нарушение их активации может вести к развитию ряда патологических процессов.

Существует два пути активации комплемента - классический (иммунный) и неспецифический - альтернативный, который является эволюционно более древним.

В активации классического пути принимают участие IgG, IgM, иммунные комплексы, С-реактивный протеин. Альтернативный путь активации начинается с С3 и не требует разных компонентов (С1, С2, С4), в связи с чем он может иметь место при дефиците С4, но невозможен в случае дефицита С3. Альтернативный путь активации комплемента инициируют полисахариды, липополисахариды мембран бактерий, дрожжей, растений.

Комплемент оказывает опсонизирующее действие по отношению к микроорганизмам, внедрившимся в просвет бронхиального дерева, участвует в процессах фагоцитоза благодаря наличию на фагоцитирующих клетках рецепторов С3.

Активация комплемента по альтернативному пути имеет особое значение в защите легочной ткани от инфекции до появления антител, о чем свидетельствуют частые инфекционные осложнения при дефиците С3.

При этом наблюдаются изменения колебательных движений ресничек мерцательного эпителия, что свидетельствует о влиянии комплемента на один из факторов местной защиты легких - мукоцилиарный транспорт.

Активация системы комплемента и отдельных ее компонентов приводит к различным биологическим изменениям в организме, включающим повреждение мембран, регуляцию иммуногенеза и фагоцитоза, участие в протекании воспалительного процесса и свертывания крови. Нарушения в системе комплемента могут быть следствием либо снижения синтеза, либо продукции функционально неактивных компонентов.

Наследственная или приобретенная недостаточность системы комплемента ослабляет разнообразные защитно-приспособительные реакции и приводит к нарушению функции фагоцитов, развитию аллергических состояний, которые возникают под влиянием действия иммунных комплексов.

При дефиците С3 отмечается выраженный дефект опсонизации грамотрицательных микроорганизмов, снижение бактерицидной активности и хемотаксиса нейтрофилов.

Наиболее распространенным аллелем этой системы является C3*S, менее распространен С3*F, что соответствует фенотипам SS, FF и SF. Фактор С3*F комплемента менее эффективен в функциональном отношении и связан с целым рядом заболеваний различной этиологии.

Система трансферрина. Трансферрин (или сидерофилин) относится к β-глобулинам сыворотки крови.

Основными его функциями являются трансформация токсичных для организма ионов двух- и трехвалентного железа в деионизированную форму и перенос его к органам кроветворения.

Апоферритин связывает железо, освобождаемое при катаболизме гемоглобина или реабсорбируемое в кишечнике. Комплекс трансферрин -Fe3+ переносится в места хранения (печень, ретикулоэндотелиальная система), где железо связывается ферритином или гемосидерином, или в клетки, которые синтезируют железосодержащие вещества - гемоглобин, миоглобин, цитохромы.

Трансферрин может помимо железа обратимо связывать медь, цинк, кобальт, кальций. Физиологически значимым является лишь связывание железа и меди.

Важной функцией трансферрина является подавление бактериального роста. Бактериостатический эффект в состоянии, когда он свободен от железа, обусловлен тем, что он лишает бактерии жизненно важного железа. Трансферрин угнетает также размножение вирусов.

Ионы железа могут катализировать образование ОН радикалов. Апотрансферрин, как предполагается, обладает антиоксидантными и каталитическими свойствами в образовании ОН радикалов. Эта двойная функция связана со степенью насыщения железом молекулы трансферрина.

Синтез трансферрина происходит главным образом в печени. Он стимулируется эстрогенами, кортикостероидами и низкой концентрацией железа в сыворотке.

Типы трансферрина, в зависимости от электрофоретической подвижности, классифицируются на следующие разновидности: медленные (D), быстрые (В) и промежуточные (С). При использовании метода изоэлектрофокусирования (ИЭФ) было обнаружено, что наиболее распространенный аллель С дифференцируется на три обычных субаллеля - С1, С2 и С3. К настоящему времени выявлено свыше 30 генетически обусловленных вариантов трансферрина.

Лица, принадлежащие к фенотипу С22 оказываются более чувствительными к токсическому воздействию за счет образования в организме гидроксильных радикалов, а это приводит к клеточным повреждениям.

Трансферрин может оказывать иммунорегуляторный эффект. Носители гена Тf*С2, и особенно гомозиготы, предрасположены к повреждению хромосом под воздействием ионизирующего излучения.

У больных асбестозом выявлена более высокая частота встречаемости редких факторов трансферрина.

Витамин-D-транспортирующий белок (группоспецифический компонент сыворотки крови) синтезируется клетками печени и относится к α2-глобулиновой фракции. Он является гликопротеидом и состоит из единственной полипептидной цепи.

Функциональное значение его заключается в переносе витамина D3 и 25-гидроксивитамина в организме человека и млекопитающих. Однако показано, что этой функцией занято только 1-2% этого белка.

Установлено также, что он взаимодействует с мономерами активного мышечного белка, предотвращая их полимеризации в волокнах и обеспечивая включение в группу белков, связывающих С-актин. Разные типы группоспецифического компонента сыворотки крови являются неравнозначными в функциональном отношении.

У лиц с фенотипом 2-2 концентрации белка в сыворотке ниже, чем в случае 1-1, а у лиц с GC1-2 уровень белка занимает промежуточное положение. Возраст и пол на уровень белка влияния не оказывают.

Группоспецифический компонент ассоциирует с клеточными мембранами нескольких типов клеток, включая В-лимфоциты и Т-лимфоциты. Тем не менее физиологическое его значение остается недостаточно изученным.

Эритроцитарная глиоксалаза-1 - фермент, играющий важную роль в энергетических процессах.

Существует две его разновидности, участвующие в превращении метилглиоксаля в лактат: глиоксалаза-1 и глиоксалаза-2 (GLO1 и GLO2). Это двухэтапный процесс, на первой стадии которого образуется тиоловый эфир лактата и глутатиона, а на второй, катализируемой GLO2, происходит гидролиз тиолового эфира. В результате реакции образуется лактат и регенерирует глутатион.

Установлено, что метаболизм метилглиоксаля является частным случаем более широкой роли глиоксалазной системы, заключающейся в детоксикации 2-оксоальдегидов, образующихся в процессе метаболизма или являющихся ксенобиотиками.

Известна также функция глиоксалазной системы, связанная с клеточной пролиферацией.

Уровень метилглиоксаля и других 2-оксоальдегидов модулируют процессы транскрипции за счет связывания с информационной РНК 7-метилгуанилатом.

Глиоксалаза-1 была выявлена в эритроцитах, где она существует в трех различных формах. Установлено, что фенотипы GLO1 (1-1, 2-1 и 2-2) определяются двумя аутосомными кодоминантными аллелями - GLO1 и GLO2.

Активность различных фенотипов глиоксалазы-1 колеблется от наиболее высокой при варианте 2-2 до самой низкой - при варианте 1-1. Фенотип 2-1 по активности занимает промежуточное положение. Для глиоксалазы установлено сцепление с другими полиморфными системами: с фосфоглюкомутазой-3 и главным комплексом гистосовместимости, которые расположены на хромосоме 6.

Эритроцитарная фосфоглюкомутаза-1 - фермент, участвующий в энергетических процессах, играющий важную роль в углеводном обмене.

Фермент фосфоглюкомутаза (PGM1) является фосфотрансферазой, катализирующей реакцию превращения глюкозо-1-фосфата в глюкозо-6-фосфат.

Первоначально было показано, что 3 наиболее распространенных типа PGM1 контролируются двумя общими аллелями - PGM1*1 и PGM1*2. В дальнейшем при использовании метода, характеризующегося более высокой разрешающей способностью изоэлектрофокусирования, было обнаружено, что эти два общих аллеломорфа могут быть подразделены на 4 широко распространенных аллеля - PGM1*1+, PGM1*1-, PGM1*2+ и PGM1*2-, определяющие десять обычных в популяциях фенотипов локуса фосфоглюкомутазы-1.

Результаты проведенных исследований выявили отличия в генетическом статусе организма больных профессиональными заболеваниями бронхолегочный системы по комбинации фенотипов и комбинации генов по сравнению с группой контрольных лиц. Особого внимания заслуживают особенности показателей генетического статуса по ряду систем: ингибитора протеиназ, третьего компонента комплемента, трансферрина, гаптоглобина, эритроцитарной фосфоглюкомутазы.

В табл. 6-2 представлены сводные данные по статистически значимым различиям между контрольными выборками и группами обследованных больных профессиональными заболеваниями бронхолегочный системы по генным частотам.

Анализ полученных результатов на однородность/гетерогенность выявил весьма высокую гетерогенность в величинах генных частот между сравниваемыми группами, которая может быть объяснена реально существующими различиями в генетической структуре групп больных по комплексу изученных локусов.

Особого внимания заслуживают исследования полиморфных генетических систем у больных силикозом. Полученные данные свидетельствуют о том, что в патогенез силикоза может быть вовлечено несколько генетических локусов. Следует подчеркнуть существование большого числа различий по серии локусов (по 11 аллелям 5 генетических систем из 7 проанализированных) группы больных силикозом от контрольных выборок.

Обращает на себя внимание наличие у больных силикозом редко встречающихся в популяциях фенотипов в системах трансферрина, группоспецифического компонента сыворотки крови и значительное преобладание гомозиготного варианта С3FF. Анализ генных частот также выявил возрастание частоты относительно редкого фактора C3*F, наличие которого в гомозиготном состоянии ассоциируется с целым рядом заболеваний [42]. С3-комплемент комплемента, как известно, оказывает опсонизирующее действие по отношению к микроорганизмам, внедрившимся в просвет бронхиального дерева, участвует в процессах фагоцитоза, благодаря наличию на фагоцитирующих клетках рецепторов С3 [42]. Показано влияние комплемента на один из факторов местной защиты легких - мукоцилиарный транспорт, путем изменения колебательных движений ресничек мерцательного эпителия [49].

Таким образом, альтернативный путь активации системы комплемента является фактором гуморального звена местной защиты легких и выполняет также роль механической защиты, способствуя ускоренной элиминации пыли и слизи из бронхов. Фактор является менее эффективным в функциональном отношении, и, по-видимому, преобладание у больных силикозом этого фактора представляется не случайным событием. Таким образом, ген можно считать одним из «предрасполагающих» к развитию данного заболевания.

Таблица 6-2. Статистические значимые различия по генным частотам между группами больных бронхолегочной патологией (III, IV, V, VI) и контрольными выборками (I, II)*
Группы Аллели в группах больных Аллели в контрольной группе I Аллели в контрольной группе II χ2

I

TF*C1 =.7000

TF*C1 =.8000

5,68

I

PGM*2 =.0948

PGM1*2 =.0357

5,21

I

PI*M1 =.7717

PI*M1 =.6786

6,18

I

PI*M3 =.0750

PI*M3 =.1429

7,97

III

GC* =.3542

GC*2 =.2698

4,13

IV

HP*1 =.3000

HP*1 =.4500

4,37

V

TF*C1 =.8125

TF*C1 =.7000

5,94

V

TF*C2 =.0982

TF*C2 =.2000

HP*1 =.4500

6,56

V

C3*F =.2019

C3*F =.0990

C3*F =.1000

9,33

V

PGM1*1+ =.4483

PGM1*1+ =.5611

PGM1*1+ =.6286

5,06

V

HP*1 =.3036

PGM1*2 - =.0357

5,63

V

C3*F =.2019

PI*M1 =.6786

5,04

V

PGM1*1+ =.4483

PI*M2 =.1786

8,32

V

PGM1*2 - =.1207

PI*M3 =.1429

6,67

V

PI*M1 =.8667

4,26

V

PI*M2 =.0333

4,03

V

PI*M3 =.0446

6,73

VI

TF*C1 =.8684

TF*C1 =.7000

9,51

VI

PI*M2 =.2632

PI*M2 =.1460

PI*M3 =.1429

7,74

VI

PI*M3 =.0132

9,44

I - контроль (случайная выборка из населения Москвы, преимущественно русских); II - контроль; III - пылевой бронхит; IV - бронхиальная астма; V - силикоз; VI - БЛЗнг. Критическое значение χ2 при 5% уровне значимости и 1-й степени свободы = 3,84.

Представляется важным отметить аналогию с увеличением более чем в 4 раза пропорции гена среди больных асбестозом по сравнению с контролем [32].

В группе обследованных нами больных пылевым бронхитом наблюдали увеличение частоты гомозиготного варианта С3 FF, однако достоверного увеличения частоты гена С3*F не обнаружено. В группах больных бронхиальной астмой и гиперчувствительным пневмонитом наблюдали отсутствие гомозиготных, функционально неполноценных, вариантов C3 FF. Мы склонны объяснять этот факт элиминацией лиц из соответствующих производств в результате естественного отбора.

Таким образом, полученные нами данные и исследования В.А. Спицына и соавт. позволяют расценивать наличие С3*F, как фактора повышенного риска развития пневмокониозов при воздействии кварцсодержащей пыли.

Представляет также большой интерес система эритроцитарной фосфоглюкомутазы-1, которая, очевидно, имеет отношение к развитию легочной патологии. У больных силикозом мы наблюдали снижение частоты наиболее распространенного в популяциях фактора PGM1*1+ и возрастание пропорции более редких аллелей, а именно PGM1*2-. Следует отметить, что фактор PGM1*2- в группе контрольных рабочих, подвергавшихся воздействию промышленных аэрозолей, встречался в 4 раза реже. Существование этого факта можно объяснить возможной элиминацией лиц с генотипами, контролируемыми этим аллелем. Исследования В.А. Спицына и соавт. показали, что среди больных асбестозом также в несколько раз (в 5 раз) возрастает частота сравнительно редкого фактора PGM1*2-.

Фермент фосфоглюкомутаза является фосфотрансферазой, катализирующей обратимую реакцию превращения глюкозо-1-фосфата в глюкозо-6-фосфат. Он участвует в метаболизме глюкозы и является важным ключевым ферментом, катализирующим реакции, которые выполняют связующую роль в энергетических процессах.

Глюкозо-6-фосфат является важным продуктом, который образуется из глюкозы или гликогена, соединяя важные метаболические пути: запасание энергетического материала (синтез гликогена), использование запасного энергетического материала (гликогенолиз), процессы, обеспечивающие организм восстановленным эквивалентом и структурными блоками (пентозофосфатный путь) и процессы, являющиеся основным источником энергии (гликолиз, аэробный распад). В результате метаболических превращений глюкозы происходит генерация универсальных носителей энергии в виде АТФ, восстановительных эквивалентов - НАДФ Н2 и структурных блоков, например рибозо-5-фосфата и его производных, которые используются для синтеза важных биологических молекул: РНК и ДНК, КоА, НАД и ФАД. Скорость превращений в большей части метаболических путей зависит от концентрации и активности определенных ферментов, катализирующих различные реакции.

Установлено, что почти в каждом метаболическом пути имеется такая реакция, от скорости которой зависит скорость всего метаболического превращения (лимитирующая реакция) и соответственно существует фермент, катализирующий лимитирующую реакцию, который регулирует скорость метаболического пути и рассматривается, как ключевой. Активность ферментов может ограничиваться ростом концентрации одного из конечных продуктов реакции, чаще всего основных, а также контролироваться гормонами по центральному механизму. Кроме того, активность ферментов определяется доступностью кофакторов, в частности витаминов. Дефицит кофактора может сказаться одновременно на нескольких метаболических путях [38].

Химическая структура различных вариантов фосфоглюкомутазы-1 не расшифрована. Известно лишь, что они являются функционально неравноценными. Возможно, эти формы обладают различной ферментативной активностью - либо в результате дефицита кофактора, либо в результате мутационных изменений других генов, вследствие чего образуются специфические ингибиторы в клетке, оказывающие влияние на активность фермента.

Сущность процессов, происходящих в фагоцитировавшей кварцевую пыль клетке и приводящих ее к гибели, состоит в повреждении мембран, в изменениях, происходящих в митохондриях и лизосомах этих клеток, а именно - в снижении скорости окислительных процессов вследствие недостатка восстановительных эквивалентов, что приводит к накоплению недоокисленных продуктов, которые активируют процессы коллагенообразования.

По-видимому, фермент фосфоглюкомутаза-1 играет важную роль в патогенезе пневмокониозов. Полученные нами результаты исследований этой системы у больных силикозом, у практически здоровых рабочих, подвергающихся воздействию промышленных аэрозолей, а также аналогичные результаты исследований у больных асбестозом [32] позволяют считать фактор PGM1*1+ фактором, обеспечивающим устойчивость при контакте с промышленными аэрозолями, а фактор PGM1*2- - фактором, предрасполагающим к развитию пневмокониозов, в частности силикоза.

Результаты наших исследований выявили в группе больных силикозом достоверное снижение частоты гена гаптоглобина HP*1. Следует отметить, что во всех обследованных группах больных бронхолегочный патологией, в том числе больных БЛЗнг, наблюдались изменения в системе гаптоглобина: либо достоверное снижение частоты типа НР*1 и увеличение НР*2, либо тенденция к снижению, в то время как в группе контрольных рабочих полиморфизм генов этой системы не отличался от контрольной популяции.

Гаптоглобин, как известно, является полифункциональным гликопротеидом. В популяционном плане он является наиболее изученным. Наши исследования совпадают с многочисленными данными литературы об ассоциациях именно аллеля НР*2 с различными заболеваниями [44, 45]. Показано, что тип НР 1-1 обнаруживает наиболее высокое его количественное содержание, а тип НР 2-2 - наиболее низкое. Очевидно, что фенотипы Нр дифференцируются по своим физиологическим характеристикам [36]. Предполагают, что действие типа НР 1-1 сходно с IgG и IgM.

Гаптоглобин выполняет функцию острофазного белка - модулятора иммунологических реакций, ингибитора катепсинов, участвует также, наряду с другими медиаторами и циркулирующими в крови компонентами системы комплемента, простагландинами, циклическими нуклеотидами, фибронектином, лизоцимом, с межклеточными компонентами соединительной ткани и микроциркуляторным руслом [9, 10].

При воспалении в легких происходит накопление ферментов гидролитического расщепления структур соединительной ткани, что приводит к разрушению клеточных мембран паренхимы легких. Продукты деструкции структурных компонентов стромы легких либо фагоцитируются, либо связываются в виде конъюгатов гаптоглобином и утилизируются в ретикулоэндотелиальной системе. Таким образом, гаптоглобин, наряду с другими функциями, является также показателем деструктивных процессов.

При определении количественного уровня гаптоглобина у больных силикозом, пылевым бронхитом мы наблюдали его повышение. Ранее нами [28] и другими авторами [2, 4] были отмечены аналогичные изменения при токсических воздействиях и пылевых заболеваниях органов дыхания.

Однако кроме нормы, которая рассматривается как диапазон колебаний, существуют «типологические» нормы, характерные для определенных фенотипов [39], и, как было сказано выше, лица, принадлежащие к варианту НР*2, имеют самое низкое количественное содержание этого белка по сравнению с остальными типами. Как показали наши исследования, во всех группах больных бронхолегочный патологией повышена частота именно этого варианта гаптоглобина.

Таким образом, система гаптоглобина может служить одним из критериев индивидуальной предрасположенности к бронхолегочным заболеваниям при воздействии факторов производственной среды. Имеются основания считать, что НР*2- является фактором, предрасполагающим к развитию патологии, а НР*1- - обеспечивающим устойчивость.

Представляется важным остановиться на редко встречающихся в популяциях вариантов белков, которые были обнаружены в группах больных силикозом, пылевым бронхитом и бронхиальной астмой.

Как уже было отмечено выше, наличие генетического полиморфизма свидетельствует о действии естественного отбора, который сохраняет одни и элиминирует другие варианты белков человека. Этот процесс не прекращается и соответственно возникают все новые и новые варианты аминокислотной последовательности.

Организм является саморегулирующейся системой, относительно автономной по отношению к колебаниям условий среды и детерминированной генетически, т.е. свойство организма поддерживать постоянство своей внутренней среды при изменяющихся условиях среды заложено в наследственности организма. Возникающие мутации в каких-либо генах вызывают изменения их первичной структуры и являются основой нарушения гомеостаза. Например, если возникают мутации генов, которые определяют разные этапы гуморального иммунитета, это приводит к развитию первичных иммунодефицитных состояний. У лиц с такими мутациями нарушается гомеостаз в отношении иммунологических реакций. Чем больше роль какой-либо системы в поддержании гомеостаза организма, тем сильнее выражены последствия ее мутационных изменений.

Факторы, снижающие устойчивость к болезням и не обеспечивающие повышенной приспособленности к каким либо другим средовым факторам, под действием отбора элиминируются в процессе эволюции и представляют собой редко встречающиеся в популяциях аллели, но какой-то процент сохраняется и распространяется. Носители таких редких аллелей различных полиморфных систем являются менее защищенными, имеют пониженную норму реакции, что обусловливает более высокую восприимчивость организма к факторам внешней среды.

Проведенные нами исследования выявили в группе больных силикозом редко встречающиеся в популяциях аллели по локусам трансферрина - TF*D и группо-специфического компонента сыворотки крови - GC*R, в группе больных бронхитом - также аллель GC*R и редко встречающийся аллель системы ингибитора протеиназ PI*S, у больных бронхиальной астмой - аналогично больным пылевым бронхитом - PI*S.

В отношении трансферрина установлено, что различие между вариантом TF*C и TF*D сводится к замещению остатка аспарагиновой кислоты глициновым остатком. Таким образом, конкурирующий с нормой аллель приводит к появлению молекулы - структурного аналога молекулы исходной, типичной [27].

Известно, что вариант PI*S содержит меньшее количество сиаловой кислоты, чем вариант PI*M, вследствие чего снижается секреция ингибитора гепатоцитами и ускоряется выведение из плазмы [47]. В отношении группоспецифического компонента сыворотки крови - GC*R установлено, что он имеет очень небольшое распространение в популяциях.

Таким образом, как было отмечено выше, редко встречающиеся аллели способствуют меньшей устойчивости к болезням и большей восприимчивости к факторам внешней среды, что подтверждается результатами наших исследований.

Больные силикозом, пылевым бронхитом и бронхиальной астмой являются носителями редких аллелей. Следует обратить внимание на то, что в группе контактных рабочих редко встречающиеся аллели не обнаруживались.

В группе больных пылевым бронхитом, кроме редко встречающегося аллеля GC*R, обнаружено статистически достоверное превышение частоты гена GC*2. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о вовлеченности данного белка в развитие гуморального и клеточного иммунитета, хотя физиологическое значение группоспецифического компонента сыворотки крови (витамин-D-транспортирующего белка) остается недостаточно изученным. Согласно данным Daiger S [43], концентрация GС у лиц с фенотипом 2-2 оказывается ниже, чем в случае GС 1-1 и 1-2.

Одна из важных функций группоспецифического компонента сыворотки крови заключена в транспорте витамина D3 и его метаболитов. Можно предположить, что недостаточный количественный уровень GС у лиц с фенотипами 2-2 приводит к дефициту витамина D, а это, в свою очередь, влияет на обмен Са в организме и на внутриклеточное его содержание. Вследствие этого изменяется активность ферментов аденилатциклазной системы - фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, и непосредственно цАМФ и цГМФ.

Функциональная несостоятельность аденилатциклазной системы обусловливает повышение проницаемости мембран субклеточных структур и ускоряет секрецию лизосомальных ферментов в цитоплазму клетки, что вызывает деструктивные изменения в бронхах. Например, бронхоспазм связан с низким содержанием цАМФ, приводящим к повышению тонуса гладких мышц бронхов.

В сравнительном плане представляет интерес группа больных БЛЗнг. В этой группе генетико-биохимические отличия от контрольных групп были менее выражены. Как уже было сказано выше, имелась тенденция к снижению гена HP*1 за счет повышения варианта НР*2 и заслуживают внимания изменения в системе ингибитора протеиназ. У больных БЛЗнг повышалась частота аллеля PI*M2, однако при этом наблюдали снижение в несколько раз частоты гена PI*M3.

В литературе приводятся сведения о более низком количественном уровне белка у лиц с данными фенотипами [195].

Результаты наших исследований подтверждают данные других авторов [159, 195] о вовлеченности системы ингибитора протеиназ в развитие бронхолегочный патологии.

Изменений со стороны других систем у больных БЛЗнг не выявлено. Увеличение частоты гена трансферрина TF*C1 может играть благоприятную роль для больных БЛЗнг в защите от инфекционных и бактериальных агентов. Возможно, это является компенсаторным механизмом, направленным на сохранение гомеостаза.

Учитывая существенную роль иммунологических реакций, как в патогенетических механизмах развития бронхиальной астмы, так и профессиональной экземы, представляло интерес выявление генетического сходства или различий по совокупности изученных маркёров между этими группами больных.

Все больные указанных выше форм профессиональных заболеваний в процессе работы подвергались воздействию химических веществ, обладающих аллергенными свойствами (соли никеля, кобальт, хром, многие полимеры, лекарственные препараты, различные антибиотики и др.).

Путь введения промышленного аллергена в организм, как известно, оказывает определенное влияние на характер развивающегося аллергического процесса. В развитии профессиональной экземы преимущественную роль играет контактный путь проникания химических и других аллергенов, но имеет значение также и ингаляционный, и пероральный.

В формировании профессиональных болезней принимают участие факторы производственной среды, но также большое значение имеют генетические особенности индивида. Клинический полиморфизм при одних и тех же воздействующих факторах может определяться количеством и сочетанием генов предрасположенности и их взаимодействием с конкретными факторами производственной среды.

Целью наших сопоставлений было получение представлений о патогенетических механизмах реализации генетической предрасположенности к той или иной форме профессионального заболевания. Анализ генетических расстояний, который будет обсужден ниже, выявил наибольшее генетическое сходство между данными группами.

Выявленные особенности генетической структуры группы контактных рабочих без бронхолегочный патологии могут рассматриваться как факторы, обеспечивающие устойчивость организма к воздействию профессиональных вредностей, а именно - фактор PGM1*1+ и гетерозиготные носители PI* M1M3, частота которых возрастает в этой группе по сравнению с популяционным контролем в 2 раза.

Оценивая гетерозиготность по совокупности изученных локусов, показатели которой являются интегральной характеристикой определенной части генома, ответственных за формирование изученных признаков, было выявлено преобладание гомозиготных генотипов в группе больных силикозом. С другой стороны, группа больных пылевым бронхитом по величинам гетерозиготности оказалась наиболее близкой к контролю. Анализируя полученные данные следует подчеркнуть уникальность группы больных силикозом в отношении гетерозиготности и отметить совпадение со своеобразной генетической структурой при исследовании групп на однородность/гетерогенность. Минимальные значения наблюдаемой гетерозиготности оказались свойственными также группе больных БЛЗнг, что может свидетельствовать о низкой приспособленности и большей подверженности заболеваниям (табл. 6-3). В группе больных бронхиальной астмой было выявлено превалирование наблюдаемой гетерозиготности над ожидаемой, что может быть связано с относительно большей встречаемостью в этой группе гетерозиготных генотипов, в частности по редким аллелям.

Для установления таких важных характеристик, как соотношения наблюдаемой и ожидаемой гетерозиготности, для каждой из изученных групп были рассчитаны величины индекса фиксации Райта: F=1-Ho/2pq, где Но - наблюдаемая гетерозиготность, а р и q - частоты генов (табл. 6-4 и рис. 6-2).

Таблица 6-3. Характеристики гетерозиготности в обследованных группах
I II III IV V VI VII

HP

Ho

0.6143

0.5342

0.7333

0.5429

0.4286

0.5909

0.5789

He

0.4950

0.4625

0.4911

0.4200

0.4228

0.4742

0.4654

F

-0.2410

-0.1552

-0.4932

-0.2925

-0.0136

-0.2462

-0.2440

TF

Ho

0.2571

0.3611

0.3333

0.5000

0.3036

0.3478

0.2632

He

0.3374

0.4297

0.3844

0.4741

0.3237

0.3318

0.2341

F

+0.2380

+0.1596

+0.1329

+0.0546

+0.0621

-0.0484

-0.1243

C3

Ho

0.1714

0.1667

0.3846

0.2069

0.2500

0.0870

0.1944

He

0.1800

0.2464

0.3107

0.1855

0.3223

0.0832

0.1755

F

+0.0476

+0.3237

-0.2381

-0.1154

+0.2243

-0.0455

-0.1077

GC

Ho

0.5000

0.5556

0.7333

0.6250

0.6071

0.6957

0.4474

He

0.5626

0.5523

0.6044

0.5527

0.5592

0.6049

0.4851

F

+0.1113

-0.0059

-0.2132

-0.1307

-0.0858

-0.1500

+0.0778

PGM1

Ho

0.5857

0.6000

0.6000

0.4815

0.6207

0.7000

0.5714

He

0.5470

0.5879

0.4600

0.5219

0.6843

0.6288

0.5947

F

-0.0707

-0.0207

-0.3043

+0.0775

+0.0930

-0.1133

+0.0391

GLO1

Ho

0.4714

0.5070

0.4000

0.5556

0.4227

0.4000

0.4000

He

0.4917

0.4777

0.4800

0.4314

0.4919

0.4200

0.4310

F

+0.0413

-0.0615

+0.1667

-0.2878

+0.0390

+0.0476

+0.0720

PI

Ho

0.4143

0.3973

0.2667

0.4286

0.1964

0.3913

0.3421

He

0.4872

0.4030

0.2378

0.3988

0.3627

0.3336

0.4069

F

+0.1497

+0.0142

-0.1215

-0.0747

+0.4585

-0.1728

+0.1591

Σ

Ho

0.4306

0.4460

0.4930

0.4772

0.4113

0.4590

0.3996

He

0.4430

0.4514

0.4241

0.4263

0.4524

0.4109

0.3990

F

+0.0395

+0.0363

-0.1530

-0.1255

+0.1111

-0.1041

-0.0183

Примечание: группа I - контроль; II - пылевой бронхит; III - гиперчувствительный пневмонит; IV - бронхиальная астма; V - силикоз; VI - профессиональная экзема; VII - БЛЗнг.

Таблица 6-4. Средняя величина наблюдаемой (Ho), ожидаемой (He) гетерозиготности и индекса фиксации (F) по совокупности семи изученных локусов
Группы Ho He F

1. Контроль

0,4306

0,4430

0,0393

2. Пылевой бронхит

0,4460

0,4514

0,0363

3. Гиперчувствительный пневмонит

0,4930

0,4241

-0,1530

4. Бронхиальная астма

0,4472

0,4263

-0,1255

5. Силикоз

0,4113

0,4524

-0,1111

6. Профессиональная экзема

0,4590

0,4109

-0,1041

7. БЛЗнг

0,3996

0,3990

-0,0183

pic 0017
Рис. 6-2. Индекс фиксации Райта в обследованных группах: 1 - производственный контроль, 2 - пылевой бронхит, 3 - гиперчувствительный пневмонит, 4 - бронхиальная астма, 5 - силикоз, 6 - экзема, 7 - БЛЗнг

Как видно из представленных данных, в группах контрольных лиц, больных пылевым бронхитом и БЛЗнг, незначительные (как отрицательные, так и положительные) величины индекса фиксации свидетельствуют о соответствии наблюдаемых и теоретически ожидаемых значений гетерозиготности. У больных гиперчувствительным пневмонитом, бронхиальной астмой и профессиональной экземой обнаружены выраженные отрицательные величины индекса фиксации F, которые говорят о превалировании наблюдаемой гетерозиготности. Этот факт связан с большей встречаемостью в этих группах гетерозиготных генотипов, в частности по редким аллелям.

Особое положение на рис. 6-2 занимает когорта больных силикозом, характеризующаяся выраженной положительной величиной индекса фиксации Райта (F = 0,1111), что свидетельствует об относительном преобладании в этой группе гомозиготных генотипов и позволяет предположить, что некоторые из гомозиготных генотипов по отдельным генетическим системам или по их совокупности могут предрасполагать к развитию силикоза. Следует подчеркнуть, что уникальность когорты больных силикозом в отношении гетерозиготности совпадает с ее своеобразной генетической структурой при исследовании групп на однородность/ гетерогенность различий.

Таким образом, при оценке сравнительного уровня гетерозиготности по совокупности семи изученных локусов, отражающих нормальную изменчивость у человека, обнаружено преобладание гомозиготных генотипов в группе больных силикозом, преобладание наблюдаемой гетерозиготности над ожидаемой в группах больных гиперчувствительным пневмонитом, бронхиальной астмой и профессиональной экземой. Группа больных пылевым бронхитом по величинам гетерозиготности оказалась наиболее близкой к контролю.

Можно полагать, что генетико-биохимические локусы характеризуют определенные взаимодействия внутри различных полигенных систем, ответственных за развитие и проявление нормальной изменчивости.

Оптимальная приспособленность связана со значениями индивидуальной гетерозиготности, несколько более высокими, чем среднепопуляционные. Множественные гетерозиготы, встречающиеся в популяции с незначительной частотой и соответственно относящиеся к категории редких генотипов, обладают более низкой приспособленностью. Поэтому речь может идти об оптимуме гетерозиготности.

Примененный анализ генетических расстояний позволяет сравнивать обследованные группы попарно по всей совокупности используемой генетической информации.

Матрица генетических расстояний представлена в табл. 6-5. В данном случае из генома извлечено и использовано 7 локусов и 22 аллеля.

Обнаружена наибольшая генетическая близость популяционного и производственного контроля по сравнению с большой удаленностью последней от всех групп больных, что свидетельствует о наличии индивидуальных генотипических особенностей как у контактных рабочих без бронхолегочный патологии, так и у больных профессиональными заболеваниями бронхолегочной системы. Это свидетельствует о необходимости проведения профилактических медицинских мероприятий целенаправленной профессиональной ориентации в зависимости от индивидуальных генетических особенностей организма.

Следует также отметить, что как первый, так и второй контроль оказываются наиболее близкими к группе больных пылевым бронхитом. Когорта больных пылевым бронхитом оказалась весьма сходной по своей генетической структуре с группами больных бронхиальной астмой и профессиональной экземой. Обе контрольные выборки также оказались сходными между собой в генетическом отношении по комплексу локусов при D=0,0081 (см. табл. 6-5).

Однако, как отмечалось выше, между ними установлены статистически значимые различия по системам PGM1, PI и TF. Этот факт можно объяснить за счет действия профессионального отбора. По-видимому, определенная часть работающих, подвергавшаяся воздействию вредных производственных факторов, могла элиминироваться с предприятия, приобретая профессиональные заболевания вследствие своих неадекватных генетических особенностей. Это, в свою очередь, должно было привести к аккумулированию среди оставшихся производственников лиц с генотипами, отличающимися устойчивостью к антропогенному воздействию.

Таблица 6-5. Генетические расстояния между обследованными группами* по всему комплексу изученных локусов
Группы I II III IV V VI VII VIII

I

0,0000

0,0081

0,0040

0,0143

0,0044

0,0116

0,0057

0,0102

II

0,0000

0,0056

0,0135

0,0148

0,0185

0,0119

0,0128

III

0,0000

0,0094

0,0062

0,0109

0,0084

0,0128

IV

0,0000

0,0174

0,0253

0,0168

0,0289

V

0,0000

0,0171

0,0099

0,0126

VI

0,0000

0,0160

0,0122

VII

0,0000

0,0103

VIII

0,0000

* Группы: I - популяционный контроль; II - контрольная группа; III - пылевой бронхит; IV - гиперчувствительный бронхит; V - бронхиальная астма; VI - силикоз; VII - профессиональная экзема; VIII - БЛЗнг.

Как видно из табл. 6-5, наиболее отличающейся по своей генетической структуре от обеих контрольных групп оказалась группа больных силикозом (D1=0,0116 и D2=0,0185).

Это свидетельствует о своеобразии генетической структуры лиц, склонных к развитию этого заболевания, а именно: носители генов PGM1*2-, C3*F, HP*2, а также носители редких вариантов отдельных белков, по-видимому, в меньшей мере резистентны к воздействию кварцсодержащих пылей.

Весьма своеобразной генетической структурой по совокупности используемой информации о частотах генов характеризуется группа больных гиперчувствительным пневмонитом, что существенно отличает ее как от контрольных групп, так и особенно от больных БЛЗнг и силикозом (D=0,0289 и D=0,0253 соответственно, см. табл. 6-5). Этот факт свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения генетической структуры по частотам генов биохимических полиморфных систем в целях установления конкретных аллелей, предрасполагающих к развитию данного заболевания.

Также наблюдается своеобразие генетической структуры группы больных гиперчувствительным пневмонитом по отношению к группе больных бронхиальной астмой и профессиональными экземами (D=0,0174 и D=0,0168 соответственно). Группа больных бронхиальной астмой, как указывалось выше, оказалась близкой по генетической структуре к группе больным пылевым бронхитом и профессиональной экземой

При определении генетических взаимоотношений между изученными группами был использован метод многомерного шкалирования. Специфика его заключается в том, что он позволяет охарактеризовать оптимальные взаимоотношения между группами в пространстве генетических расстояний. Этот прием позволяет также оценить не только степень связи между сравниваемыми группами, но и направление различий между ними (рис. 6-3).

График демонстрирует весьма высокую и разнонаправленную гетерогенность между ними. Можно обратить внимание на два круга выборок, характеризующихся разной степенью гетерогенности. Большим сходством между собой обладают популяционный контроль и группы больных пылевым бронхитом, бронхиальной астмой и профессиональной экземой.

pic 0018
Рис. 6-3. Многомерное шкалирование матрицы генетических расстояний по комплексу изученных локусов. Группы: I - производственный контроль; II - контрольная группа; III - пылевой бронхит; IV - гиперчувствительный бронхит; V - бронхиальная астма; VI - силикоз; VII - профессиональная экзема; VIII - БЛЗнг

Напротив, наибольшей гетерогенностью и разнонаправленностью генетических расстояний по комплексу изученных локусов характеризуются группы больных силикозом, гиперчувствительным пневмонитом, БЛЗнг и группа контрольных рабочих. Поляризованными по своим суммарным генетическим особенностям оказываются группа больных силикозом и группа контрольных рабочих, с одной стороны, и группы больных гиперчувствительным пневмонитом и БЛЗнг - с другой.

Наибольшая генетическая близость основной популяционной контрольной группы к контрольной группе по сравнению с большей удаленностью последней от всех остальных групп больных свидетельствует о наличии генетических особенностей разных контингентов больных профессиональными заболеваниями бронхолегочный системы.

Исследуя генетическую предрасположенность к развитию профессиональных бронхолегочных заболеваний, представляется важным провести анализ анамнестических данных о перенесенных заболеваниях органов дыхания до поступления на работу и в период работы в условиях воздействия промышленных аэрозолей. Наши данные показывают, что из всех обследованных больных у 38,2% лиц до поступления на работу и в период работы в условиях профессиональной вредности в анамнезе отмечались перенесенные острые пневмонии, у 19,8% - острые бронхиты и у 41,3% - частые ОРЗ. Эти факты свидетельствуют о том, что возникновение заболеваний органов дыхания связано с индивидуальными особенностями организма, в детерминации которых принимают участие генетические факторы. Мы полагаем, что выявленные генетические особенности обследованных больных способствовали предрасположенности к заболеваниям бронхолегочный системы еще до контакта с вредными профессиональными факторами.

Сложное взаимодействие функций отдельных генов обеспечивает стабильность и адаптивность функционирования генотипа в целом в различных условиях среды. В результате отдельных генных мутаций, которые могут определять либо разные этапы гуморального иммунитета, либо протекание биохимических реакций и ферментативную активность, системные проявления гомеостаза организма нарушаются и уменьшается способность организма выдерживать повреждающее влияние среды [20].

Клинические проявления при таких нарушениях могут выражаться не только в возникновении конкретного заболевания, но и в неспецифическом ослаблении сопротивляемости организма, переходу заболевания из острой формы в хроническую.

Развитие болезни зависит от количества унаследованных «предрасполагающих» аллелей и интенсивности воздействия факторов производственной среды. Обследованные нами больные подвергались длительному воздействию промышленных аэрозолей в концентрациях, превышающих ПДК. Результаты исследований выявили как генетические особенности, характерные для всех изученных форм профессиональных заболеваний бронхолегочной системы, так и генетико-биохимические особенности, характерные для определенного вида бронхолегочной патологии профессионального генеза.

Показано, что воздействие одного и того же фактора приводит к развитию различных форм профессиональных бронхолегочных заболеваний. Большое значение при этом имеют индивидуальные генетические особенности организма, количество «предрасполагающих» аллелей, их сочетания.

Таким образом, на основании изучения полиморфизма генетико-биохимических систем можно сделать заключение, что профессиональные болезни бронхолегочный системы при воздействии промышленных аэрозолей возникают преимущественно у лиц с детерминированным генотипом и являются следствием взаимодействия наследственно обусловленных и внешних факторов производственной среды.

Исследования, проведенные В.В. Милишниковой [25, 26], выявили более чем у 78% больных профессиональными заболеваниями органов дыхания самые разнообразные варианты аномалий и пороки развития бронхолегочного аппарата. Наиболее частыми, как указывает автор, являются аномалии деления бронхиального дерева на сегментарном уровне (добавочные бронхи, трихотомические), комбинированные нарушения развития в различных отделах.

В этих же работах показано, что у лиц с аномалиями и пороками развития бронхолегочного аппарата, работающих в условиях воздействия промышленных аэрозолей, срыв компенсаторных механизмов происходит в более короткие сроки за счет быстрого нарушения функции самоочищения, способствуя ускоренному развитию профессионального заболевания и раннему присоединению осложнений. По мнению автора, первостепенное значение имеют вид порока и компенсаторные способности организма, в то время как период экспозиции, концентрация вредного агента в аэрозоле играют менее существенную роль.

Внешняя форма органов, их внутренняя структура, взаимная связь органов, образующая целостный организм, являются очень сложными последствиями генетического контроля.

В литературе ставится вопрос о том, каким образом гены контролируют процессы формообразования. Этот вопрос представляет большой интерес и является наименее изученным.

Каким образом гены через посредство белков определяют форму органов и те процессы движения и взаимного расположения, которые к этой форме приводят?

Законченных представлений об этих механизмах к настоящему времени нет, однако имеются данные о том, что такой важный компонент формообразования, как взаимоотношения клеток друг с другом, их способность к межклеточным контактам определяются клеточной мембраной, т.е. входящими в нее белками и липидами, и что такие важные явления, как образование клеточных пластов, тесных клеточных скоплений, движение одних клеток вдоль других, связаны со структурой белков клеточной поверхности и находятся под генетическим контролем [31]. Имеются также данные о том, что форма клеток и их ориентация зависят от особых внутриклеточных белковых образований - микротрубочек, которые способны распадаться на составные элементы - молекулы белка, которые также находятся под генетическим контролем.

Однако наличия двух образований: мембран и микротрубочек - недостаточно, чтобы объяснить форму больших органов. К настоящему моменту известны еще далеко не все метаболические цепи синтеза небелковых соединений, а также способы участия белков в сборе внутриклеточных надмолекулярных образований, и вопрос о том, каким образом гены через посредство белков контролируют формообразование, остается открытым.

Таким образом, на основании полученных нами данных и представленных литературных сведений можно заключить, что больные профессиональными заболеваниями бронхолегочный системы характеризуются как анатомическими особенностями строения бронхолегочного аппарата, так и генетическими особенностями полиморфизма белковых систем, которые выражаются в особенностях протекания биохимических реакций, гуморального иммунитета, что в комплексе создает предпосылки и предрасполагает к развитию заболевания при непосредственном воздействии производственного фактора.

Как уже отмечалось выше, сущность концепции биохимической индивидуальности Р. Уильямса заключалась в выявлении значения пределов биохимической изменчивости здорового человека, необходимой для решения медико-биологических проблем, и роли крайних вариантов нормы как основы для выделения лиц с меньшими адаптационными возможностями и с большей предрасположенностью к различным заболеваниям.

В норме и особенно в патологии характер распределения биохимических показателей может нести важную биологическую и генетическую информацию. Существует понятие видоспецифической генотипической нормы реакции. При этом организм реагирует на определенные изменения условий среды вполне определенным образом, в пределах этой наследственно обусловленной нормы реакции. Наличие широкой пластичности позволяет организму сохранять относительное постоянство среды, т.е. поддерживать гомеостаз, несмотря на различные воздействия среды. По мнению А.А. Королькова и В.П. Петленко [18], норма должна рассматриваться как диапазон колебаний, конкретная, исторически обусловленная система показателей данной популяции, но в пределах которой существует многообразие индивидуальных норм, которые группируются в типологические или «фенотипические нормы».

Для человека характерна особенно широкая зона биохимических и физиологических изменений, в границах которой сохраняется оптимальная в данных условиях жизнедеятельность организма - так называемый диапазон адаптивных модификаций. Его создают гетерозиготность и полиморфизм, обеспечивающие приспособительную пластичность в целях поддержания гомеостаза.

Сущность современного подхода при изучении особенностей биохимической организации человека состоит в необходимости оценки индивидуальных норм, группирующихся в определенные фенотипы полиморфных, наследственно обусловленных, генетических систем, предполагающих разные способы адаптации и являющихся маркёрами предрасположенности или устойчивости при воздействии факторов производственной и окружающей среды.

Наши исследования показали, что развитие профессиональных заболеваний бронхолегочный системы определяется тесным взаимодействием факторов производственной среды и организма, наличием аллелей предрасположенности.

Определенные сочетания разновидностей генетико-биохимических полиморфных систем обеспечивают особенности протекания биохимических реакций, состояния гуморального и клеточного иммунитета.

В связи с этим представляет несомненный интерес изучение взаимодействия между генетическими вариантами маркёрных систем и биохимической изменчивостью организма и адаптационной нормой, с тем, чтобы с помощью этих подходов конкретизировать и углубить представление о патогенетических механизмах реализации генетической предрасположенности или устойчивости к развитию профессиональных заболеваний бронхолегочный системы.

С этой целью мы провели изучение существования связи между количественными биохимическими и иммунологическими показателями, с одной стороны, и генетическими маркёрами - с другой, которое предполагает установление неслучайности различий средних уровней первых признаков, вычисленных для разных факторов изученных генетических систем.

Р. Уильямс, подчеркивавший исключительное разнообразие биохимической изменчивости человека, указывал на принцип соотношения общего (типичного) и особенного (индивидуального), которые должны рассматриваться в единстве. Нормальная изменчивость не является безграничной, и для каждого показателя существуют свои пределы отклонений.

Как известно, на признаки, характеризующие функциональный статус и биохимическую индивидуальность человека, влияют многие эндогенные и экзогенные факторы. Например, биохимическая индивидуальность человека связана с типом высшей нервной деятельности, и наоборот, сами биохимические процессы оказывают обратное влияние на состояние центральной нервной системы посредством изменения активности энергетического обмена в организме [29].

При воздействии экзогенных факторов организм мобилизует разные функциональные системы, направленные на поддержание основных жизненных функций и повышение резистентности к повреждающим факторам.

Нередко такое приспособление связано с развитием воспаления, которое сопровождается активизацией биохимических защитных реакций с целью устранения вредоносного агента, ограничения распространения воспаления и восстановления гомеостаза. Последовательность биохимических изменений в своей основе одинакова, однако особенности течения процесса будут зависеть от биохимической индивидуальности организма.

Учитывая это, наряду с изучением взаимосвязи между фенотипами генетических систем и биохимическими показателями, наши исследования были направлены на изучение биохимических изменений у больных с различными формами профессиональных заболеваний и группы БЛЗнг, а также группы контактных рабочих без бронхолегочный патологии путем сопоставления с контролем и выявления различий между группами по изученным биохимическим признакам методом дисперсионного анализа и с помощью множественных сравнений.

Анализ результатов изучения показателей белково-гликопротеидного обмена выявил однонаправленные биохимические изменения во всех обследованных группах по сравнению с контролем. Они выражались в характерном биохимическом признаке воспалительной реакции - диспротеинемии, включающей гипергаммаглобулинемию, повышение содержания α2- и β-глобулинов, а также гипоальбуминемию. При проведении дисперсионного анализа и анализа множественного сравнения по группам выявились некоторые биохимические особенности больных разными формами бронхолегочный патологии.

Так, у больных БЛЗнг отмечен самый низкий уровень альбумина по сравнению с остальными группами больных. Глобулины оказались менее измененными, чем в остальных группах. Как известно, альбумин - количественно наиболее важный белок среди макромолекул, определяющих осмотическое давление коллоидов плазмы крови, и играет также роль в переносе в крови биологически активных веществ, липидов микроэлементов кальция, билирубина, некоторых лекарственных препаратов.

В настоящее время показана важная роль альбумина в формировании адаптивных реакций при попадании в организм чужеродных соединений.

Согласно этим данным [17], альбумин ковалентно связывается с реакционно-способными метаболитами и индуцирует синтез антител, связывающих исходное соединение в крови и биологических жидкостях и препятствующих тем самым попаданию потенциально опасных веществ в клетку. Значительное уменьшение альбумина плазмы, приводя к снижению связывающей способности, может вызвать повышение уровня свободных фракций указанных выше веществ, результатом чего могут быть токсические эффекты.

Уменьшение содержания альбуминов в сыворотке крови с сочетанием с гипер-гаммаглобулинемией можно расценивать как патогенетически важный сдвиг, который является следствием метаболических нарушений в легочной ткани. Гипоальбуминемия в этой группе больных может быть обусловлена такими причинами, как снижение протеосинтетической функции печени, либо повышение катаболизма, который усиливается при воспалении. Нельзя исключить и генетические факторы.

Как было показано нами ранее, группа больных БЛЗнг отличалась особенностями генетической структуры. Самый низкий уровень альбумина может быть связан с наследственно обусловленным дефицитом белка. В литературе [36, 33] описано более 20 генетических вариантов альбумина и даже известно наследственное отсутствие альбумина - анальбуминемия. При изучении взаимосвязи фенотипов с биохимическими показателями нами была обнаружена ассоциация с альбумином.

У лиц с редкими фенотипами трансферрина наблюдалось увеличение уровня альбуминов и соотношения альбуминов к глобулинам. У больных БЛЗнг не идентифицировали редких аллелей трансферрина, напротив, в этой группе обнаруживали увеличение частоты наиболее распространенного аллеля трансферрина TF*C1, для которого характерен достоверно более низкий уровень альбумина по сравнению с редкими формами. Редкие аллели трансферрина были обнаружены в группе больных силикозом, у которых уровень альбумина не отличался от контрольных значений.

Увеличение уровня альбумина у лиц с редкими вариантами трансферрина, возможно, является адаптационной нормой в связи с важной функцией альбумина связывать и инактивировать как эндогенные метаболиты, так и биологически активные соединения.

Корреляции трансферрина с некоторыми лабораторными показателями описаны в литературе [46]. Выявлены также связи между активностью щелочной фосфатазы и фенотипом трансферрина С1С3, показана прямая зависимость уровня онкоантигена СА 125 от экспрессии различных фенотипов трансферрина С у больных эндометриозом [3, 34]. Кроме того, предполагают, что увеличение содержания белков острой фазы обеспечивает некоторый рост онкотического давления, компенсируя его снижение, связанное с ослаблением синтеза альбуминов [11]. Возможно, синтез альбуминов падает в результате появления этих белков, а, как показали наши исследования, во всех обследованных группах наблюдалось увеличение уровня глобулинов.

Методом дисперсионного анализа у больных бронхиальной астмой обнаружен самый низкий уровень общего белка по сравнению с остальными группами обследованных лиц. Под определением «общий белок» понимается большое количество белков, различающихся между собой по структуре, физико-химическим свойствам, функции.

Концентрация белка в плазме зависит от скорости синтеза, скорости удаления и объема распределения. Можно полагать, что снижение уровня белка происходит за счет очень интенсивных катаболических процессов, имеющих место при воспалении. Принято считать, что только существенные изменения уровня альбумина и иммуноглобулинов оказывают значительный эффект на концентрацию общего белка в сыворотке.

Как показали наши исследования, уровень альбумина был достоверно снижен в группе больных бронхиальной астмой. Кроме того, нельзя исключить фенотипическую недостаточность: у больных бронхиальной астмой идентифицированы редко встречающиеся варианты белков, которые, как правило, характеризуются более низким количественным уровнем.

Представляется важным отметить достоверное снижение уровня трансферрина у больных силикозом по сравнению с контролем. Этот факт можно объяснить наличием в этой группе больных редко встречающихся аллелей трансферрина - TF*D, которые обнаруживают более низкий уровень белка. Трансферрин может принимать участие в патогенетических механизмах развития силикоза: установлена его антиоксидантная и бактериостатическая функции.

Следует отметить во всех обследованных группах достоверное понижение уровня α1-глобулинов.

Фракция α1-глобулинов представлена, как известно, α1-ингибитором протеиназ и α1-кислым гликопротеидом. Эти белки относятся к острофазным, однако по сравнению с другими реактантами острой фазы и α1-ингибитор протеиназ, и α1-гликопротеид (орозомукоид) являются медленно реагирующими белками и изменение их концентрации характеризует течение хронических процессов.

Снижение уровня этих белков во всех обследованных группах может быть связано с повышенным их потреблением. Учитывая, что во всех обследованных группах, кроме больных БЛЗнг, наблюдалось повышение активности ингибитора протеиназ, снижение уровня фракции α1-глобулинов мы склонны объяснять за счет снижения уровня α1-кислого гликопротеида.

Биологическая функция этого белка до конца не установлена. Известно, что синтезируется он гепатоцитами, уровень его снижается через несколько минут после отщепления концевой сиаловой кислоты. α1-Кислый гликопротеид связывает прогестерон, лекарственные препараты, ингибирует агрегацию тромбоцитов и подавляет иммунореактивность [12].

Снижение фракции α1-глобулинов в группе больных БЛЗнг может быть связано с генетическими особенностями. В этой группе больных обнаружен эксцесс гомозиготного варианта PI М2М2, для которого показан более низкий количественный уровень α1-ингибитора протеиназ. Низкий уровень альбумина и увеличение гомозиготного варианта PI М2М2 в группе больных БЛЗнг свидетельствуют о наследственном дефиците отдельных белков, что может быть фактором, предрасполагающим к развитию бронхолегочный патологии.

Во всех обследованных группах выявлено высокодостоверное повышение уровня фракций α2-, β- и γ-глобулинов.

Как известно, фракция α2-глобулинов представлена такими белками, как гаптоглобин, α2-макроглобулин и церулоплазмин, причем гаптоглобин составляет 1/4 фракции, а α2-макроглобулин - 1/3 фракции α2-глобулинов. Определение α2-глобулинов используют для выяснения повышенного уровня α2-глобулинов неизвестного происхождения. По данным [2, 4, 7, 21], у больных силикозом и пылевым бронхитом уровни α2-макроглобулина и гаптоглобина значительно повышены. Повышение уровня белков, составляющих фракцию α2-глобулинов, - характерный биохимический признак воспалительной реакции.

Анализируя изменения показателей белкового и гликопротеидного обменов во всех обследованных группах, можно отметить характерный биохимический признак воспалительной реакции - диспротеинемию, включающую гипергаммаглобулинемию, повышение содержания α2- и β-глобулинов, а также гипоальбуминемию. Дисперсионный анализ выявил наименьшую выраженность диспротеинемии у больных пылевым бронхитом. Анализ генетических расстояний по совокупности привлеченной генетической информации также выявил наибольшую приближенность группы больных бронхитом к контрольной выборке.

Главным из органов, реагирующих на альтерацию тканей с помощью синтеза в нем ферментных и других белков, как известно, является печень, поэтому представляется важным анализ показателей ее белковосинтетической, биосинтетической и секреторной функций. Не менее информативной может быть оценка биохимических показателей состояния нейроэндокринной системы, оказывающей регуляторное влияние на метаболизм клетки, синтез белка, обменные процессы. Особое значение имеют глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны, обладающие широким спектром метаболического и генетического действия, связью с общей реактивностью и резистентностью организма [39].

Анализ биохимических показателей выявил однонаправленные и значительные изменения показателей, характеризующих функцию печени и некоторые стороны гормональной регуляции, а именно: уменьшение содержания протромбина, общего и прямого билирубина, повышение уровня глюкозы и активности аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз на фоне повышенного содержания трийодтиронина и тироксина, низкого уровня кортизола.

Снижение уровня протромбина во всех обследованных группах свидетельствует о снижении протеосинтетической функции печени. В группе больных пылевым бронхитом изменения этого показателя были наименее выражены.

Представляется важным указать на повышение уровня глюкозы в группах больных профессиональными заболеваниями бронхолегочный системы. В группе больных бронхолегочными заболеваниями непрофессионального генеза уровень глюкозы не отличался от контрольных значений.

Известно, что в печени происходят процессы, связанные с накоплением и использованием энергетического материала - гликогенез и гликогенолиз, - процессы, обеспечивающие организм восстановительным эквивалентом и являющиеся основным источником энергии (гликолиз, аэробный распад глюкозы).

Повышение уровня глюкозы в крови в обследованных группах может свидетельствовать о напряжении компенсаторных механизмов, направленных на повышение обеспечения энергии в виде АТФ, в условиях экзогенных воздействий и наличия воспалительного процесса или на недостаточную функциональную активность ключевых (лимитирующих) ферментов, регулирующих скорость метаболических путей, например глюкозо-6-фосфотазы, фосфоглюкомутазы и др.

Увеличение активности органоспецифических ферментов печени - АСТ и АЛТ в группе больных пневмокониозами и пылевым бронхитом может указывать на достаточно глубокие нарушения цитоплазматических мембран, которые рассматриваются в литературе как начальные проявления цитолитического синдрома [8, 23].

По данным Блюгера А.Ф [8], биохимический механизм цитолитического синдрома включает поражение митохондрий, подавление Са2+-аккумулирующей способности органелл с последующим перераспределением кальция в цитоплазме, лабилизацию лизосомальных мембран и освобождение протеаз и липаз, а также интенсификацию перекисного окисления мембранных фосфолипидов и накопление в клетке токсичных продуктов липопероксидации.

Длительность гиперферментемии может быть обусловлена тем, что выход ферментов из пораженных тканей и снижение их содержания в клетках стимулируют синтез последних по принципу обратной связи [11, 13, 24.]. В результате реакций переаминирования, которые катализируются аспарагиновой и аланиновой аминотрансферазами, из аминокислот образуются кетокислоты - производные аминокислот, которые вовлекаются в цикл трикарбоновых кислот. Расщепляясь в последнем, аминокислоты высвобождают почти столько же энергии, сколько и глюкоза. Кроме того, кетокислоты потребляются на синтез глюкозы и гликогена, поэтому аминокислоты, превращающиеся через кетокислоты, являются глюкогенными.

Таким образом, повышенный уровень глюкозы и гиперферментемию, увеличение фактора полиморфной фосфоглюкомутазы PGM1*2- в группах больных пневмокониозами можно объяснить компенсаторными процессами, направленными на обеспечение клетки энергией в виде АТФ и образование важных биологических молекул - ацетил КоА, НАД и ФАД.

Выявленные биохимические изменения в обследованных группах больных бронхолегочными заболеваниями наблюдались на фоне повышенной секреции гормонов щитовидной железы и пониженного уровня кортизола, за исключением группы больных гиперчувствительным пневмонитом.

Регуляторное воздействие на клетку гормоны реализуют различными путями. Один из них осуществляется посредством изменения в ней концентрации ферментов за счет влияния на их синтез или деградацию. Так, стероидные и тиреоидные гормоны действуют главным образом на индукцию или репрессию белков, контролируя таким образом процессы роста и дифференцировки [15, 16].

Гипертиреоз способствует активизации обмена веществ, а именно - повышению обмена белков через ускорение некоторых этапов трансляции - связывание аминоацил-тРНК с полирибосомами и образование пептидных связей. Кроме того, с гиперфункцией связывают усиление распада гликогена в печени, что может способствовать повышению уровня глюкозы в крови обследованных больных.

Понижение уровня некоторых белков можно объяснить низким уровнем глюкокортикоида - кортизола, так как он принимает непосредственное участие в синтезе белков путем взаимодействия с рецепторными белками и проникновением в клеточное ядро, где взаимодействует с молекулой ДНК [38]. Кортизол, как известно, является эндогенным биологически активным соединением, синтезируемым при участии цитохром Р450-зависимой монооксигеназной системы, и, судя по его уровню у обследованных больных, можно полагать снижение активности системы цитохрома Р450, играющей важную роль в детоксикации ксенобиотиков.

В результате анализа связей между отдельными фенотипами различных белковых систем с количественными химическими и иммунологическими показателями выявлены различные ассоциации. Обращает на себя внимание, что наибольшее количество достоверных связей биохимических показателей получено с редко встречающимися в популяциях фенотипами или характеризующими меньшие адаптивные возможности организма при воздействии экзогенных факторов либо с фенотипами, ассоциированными с различными заболеваниями.

У лиц, принадлежащих к гомозиготному типу гаптоглобина 2-2, достоверно увеличен уровень α1-ингибитора протеиназ по сравнению с фенотипом гаптоглобина 1-2 и 1-1. У всех обследованных больных с заболеваниями бронхолегочный системы выявлены увеличение частоты гена НР*2 и снижение НР*1.

Полученные результаты не представляется возможным сопоставить с литературными, так как сведений о взаимосвязи указанных биохимических показателей с различными фенотипами гаптоглобина в литературе не обнаружено. По другим показателям, характеризующим различные звенья липидного, углеводного и белкового обмена, достоверных связей не установлено, что соответствует данным, приводимым другими авторами [35, 37].

Наиболее высокое количественное содержание гаптоглобина обнаруживается у лиц с типом НР 1-1, а наиболее низкое - у лиц с вариантом НР 2-2. Увеличение уровня α1 -ингибитора протеиназ у лиц с гомозиготным вариантом гаптоглобина 2-2, возможно, объясняется недостаточным количественным уровнем гаптоглобина, так как и гаптоглобин, и α1-ингибитор протеиназ служат белками острой фазы воспаления. Кроме того, гаптоглобин является ингибитором катепсинов, и повышенный уровень α1-протеиназ у лиц с генетически обусловленным низким уровнем гаптоглобина можно рассматривать как компенсаторный механизм в защите от протеолиза.

Тенденцию на грани достоверности в уровне иммуноглобулина Е у лиц с фенотипом гаптоглобина 1-1 по сравнению с другими фенотипами можно рассматривать как благоприятный, адаптивный признак. Почти во всех обследованных группах больных бронхолегочный патологией мы наблюдали уменьшение частоты фенотипа гаптоглобина 1-1 по сравнению с контрольными выборками. Одним из факторов, предрасполагающих к развитию бронхиальной астмы, считают генетически обусловленный повышенный уровень IgE [6].

Возможно, одной из причин повышенной иммунореактивности и большей восприимчивости к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям лиц с гомозиготным типом гаптоглобина 2-2 и, напротив, большая устойчивость лиц, принадлежащих к фенотипу гаптоглобина 1-1, связаны с более низким содержанием IgE. Очевидно, что связь гаптоглобина и IgE носит опосредованный характер, так как локус IgE расположен на хромосоме 14 в области 3g (14g 3233/IgE) [14].

У лиц с редкими вариантами трансферрина, как указывалось выше, наблюдалось увеличение уровня альбумина и соотношения А/Г. Лица с редко встречающимися в популяциях фенотипами различных полиморфных белковых систем, и в частности трансферрина, обладают меньшей устойчивостью к воздействию экзогенных факторов и большей подверженностью к заболеваниям. Ранее уже отмечалось, что в группе больных силикозом встречались редкие варианты трансферрина. Из изученных нами признаков обращают на себя внимание увеличение уровня базофилов, уменьшение иммуноглобулина А и тенденция на грани достоверности к уменьшению γ-глобулинов у лиц с редкими фенотипами трансферрина.

Как известно, базофилы имеют высокоаффинные рецепторы к IgE. При связывании этих рецепторов с антигеном, анти-IgЕ-антителом или другими медиаторами происходит дегрануляция с выбросом гистамина и лейкотриенов, что ведет к реакции гиперчувствительности немедленного типа. Обнаружено и неоднократно подтверждено наличие высокого содержания гистамина в базофилах по сравнению с другими лейкоцитами [5, 22, 30, 48].

В базофилах человека содержится фермент гистидиндекарбоксилаза, что свидетельствует о возможности синтеза гистамина. Многочисленные данные указывают на то, что фактически весь гистамин крови у человека сконцентрирован в гранулах базофилов.

Недостаточный уровень IgA связывают с рецидивирующими инфекционными заболеваниями дыхательных путей. Однако при недостатке циркулирующего IgA уровень секреторного IgA респираторных путей может быть в достаточной концентрации. В этом случае большее значение имеет автономная деятельность «бронхоассоциированной лимфоидной ткани» (БАЛТ). Тем не менее недостаток IgA может стать также одним из факторов, предрасполагающих к развитию инфекционно-воспалительных процессов дыхательных путей.

Наибольшая сопряженность с биохимическими и иммунологическими показателями выявлена для гомозиготного фенотипа С3 компонента комплемента С3 FF, который, как известно, менее эффективен в функциональном отношении и ассоциирован с целым рядом заболеваний различной этиологии [42]. Результаты наших исследований выявили превалирование гена у всех обследованных больных бронхолегочной патологией.

Уменьшение уровня γ-глобулинов у лиц с фенотипами С3 компонента комплемента FS и FF может свидетельствовать о недостаточности гуморального иммунитета и быть причиной ассоциаций этих фенотипов с различными болезнями. Уменьшение уровня γ-глобулинов и увеличение количества лимфоцитов у лиц с фенотипами C3FS и C3FF, по всей вероятности, может указывать на понижение уровня В-лимфоцитов, которые представляют основу гуморального иммунитета, и преобладание Т-лимфоцитов, являющихся основой клеточного иммунитета.

Известно, что рецепторы к компонентам комплемента имеются на поверхности, главным образом, лимфоцитов. Через их посредство происходит стимуляция синтеза иммуноглобулинов, преимущественно классов IgA и IgG. Дефицит комплемента или врожденные функциональные дефекты системы комплемента могут приводить к недостаточности иммунной защиты организма, несмотря на функциональную полноценность Т- и В-лимфоцитов.

Иммунная система, как и любая другая, является сложной саморегулирующейся системой. Увеличение уровня лимфоцитов у лиц с фенотипами C3FS и C3FF можно рассматривать как адаптационный механизм, так как Т-лимфоциты являются основной структурной единицей, формирующей клеточный тип иммунного ответа, который включает основные этапы: связывание антигена, пролиферацию медиаторов и непосредственное цитотоксическое действие.

Уменьшение уровня кортизола у гомозигот FF также может влиять на синтез специфических белков в тканях-мишенях, учитывая его способность в комплексе с цитоплазматическими рецепторами взаимодействовать с ДНК. Как отмечалось ранее, во всех обследованных группах, кроме больных гиперчувствительным пневмонитом, наблюдалось снижение уровня кортизола.

При анализе системы группоспецифического компонента сыворотки крови обнаружено снижение количества лейкоцитов у лиц с фенотипом GС 2-2. Этот фенотип встречается в популяциях реже. Концентрация белка у лиц, принадлежащих к этому фенотипу ниже, чем в случаях GС 1-1 и 1-2 [43].

Уменьшение количества лейкоцитов у лиц с гомозиготным фенотипом GС 2-2, по-видимому, не случайное явление. Этот фенотип в популяциях встречается реже, концентрация группоспецифического компонента сыворотки у лиц, принадлежащих к этому фенотипу, ниже, чем в случаях GС 1-1 и 1-2. Кроме того, у этих лиц обнаружена тенденция к уменьшению IgM, а, как известно, IgM является белком первичного иммунного ответа. В группе больных хроническим пылевым бронхитом наблюдались достоверное повышение частоты гена GC*2 по сравнению с контрольными группами.

При установлении связи между биохимическими показателями и различными фенотипами эритроцитарной фосфоглюкомутазы-1 отмечены увеличение уровня тироксина у лиц, относящихся к редким вариантам PGM1, и тенденция на грани достоверности к уменьшению уровня α1 -ингибитора протеиназ.

При анализе взаимосвязи между биохимическими показателями и фенотипами системы эритроцитарной глиоксалазы-1 обнаружено увеличение уровня α1-ингибитора протеиназ у лиц с гомозиготным фенотипом 1-1.

Эта связь свидетельствует о возможном преимуществе гомозигот 1-1 при воздействии факторов производственной среды. В группе больных бронхиальной астмой наблюдались уменьшение гомозигот 1-1 и наличие редких вариантов системы ингибитора протеиназ, которые характеризуются более низкими значениями уровня α1-ингибитора протеиназ.

Анализ связи биохимических признаков с различными фенотипами α1-ингибитора протеиназ выявил достоверные различия в уровнях α2-глобулинов и лейкоцитов в зависимости от фенотипов.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о существовании достоверных связей различных фенотипов изученных полиморфных систем с целым рядом биохимических и иммунологических показателей.

Фракция α2-глобулинов представлена гаптоглобином и α2-макроглобулином - белками, которые являются реактантами острой фазы и также защищают ткани от избыточного протеолиза. Возможно, что увеличение фракции α2-глобулинов и уровня лейкоцитов у лиц с фенотипом PI M1M3 выполняет роль защитного механизма. Следует отметить, что почти во всех группах обследованных нами больных профессиональными бронхолегочными заболеваниями наблюдалось снижение частоты фенотипа М1М3 по сравнению с контрольными выборками.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о существовании достоверных связей различных фенотипов изученных полиморфных систем с целым рядом биохимических и иммунологических показателей.

Мы провели анализ существования связи между фенотипами генетических систем, биохимическими показателями и осложнениями основного заболевания. Так, сравнение данных при силикозе, осложненном туберкулезным процессом или хроническим бронхитом, и неосложненном силикозе достоверных фенотипических различий не выявило. Вместе с тем результаты биохимических исследований обнаружили достоверное снижение фибриногена у больных силикозом, осложненным туберкулезным процессом.

Обнаружена достоверная связь в случае наличия у больных с заболеваниями бронхолегочный системы эмфизематозного процесса с системой ингибитора протеиназ, а именно - уменьшение частоты фенотипа PI М1М2 и увеличение доли редких фенотипов ингибитора протеиназ, которые, как известно, отличаются низким количественным содержанием ингибитора и его низкой активностью. По остальным системам достоверных различий обнаружено не было.

Обращает на себя внимание достоверное понижение уровня α2-глобулинов у больных с наличием эмфиземы. Фракция α2-глобулинов представлена, как известно, гаптоглобином, α2-макроглобулином, церулоплазмином и С-реактивным протеином. Установлено, что состояние протеиназно-ингибиторной системы крови имеет прямое отношение к развитию эмфиземы легких.

Таким образом, нами показано, что больные бронхолегочными заболеваниями, осложненными эмфизематозным процессом, являлись гомо- или гетерозиготными носителями редких аллелей Z и S, которые предполагают низкий уровень активности основного ингибитора протеиназ. Кроме того, у них отмечается и низкий уровень второго ингибитора - α2-макроглобулина. Фракция α2-глобулинов вместе с системой ингибитора протеиназ может быть дифференциально-диагностическим тестом для определения осложнения в виде эмфиземы.

При проверке зависимости осложнения в виде дыхательной недостаточности различной степени выраженности от фенотипической принадлежности достоверных связей не обнаружено. Выявлено достоверное увеличение активности аспарагиновой аминотрансферазы у больных с признаками дыхательной недостаточности II степени и дальнейшее резкое увеличение активности фермента при нарастании дыхательной недостаточности, т.е. тогда, когда она достигает III степени выраженности.

Наблюдаемое увеличение активности аспарагиновой аминотрансферазы с нарастанием дыхательной недостаточности можно объяснить напряжением компенсаторных механизмов, направленных на активизацию процессов, обеспечивающих организм энергией и восстановительными эквивалентами. Высокая активность АСТ способствует образованию продуктов реакции переаминирования, в результате которой образуются кетокислоты, которые затем вовлекаются в цикл трикарбоновых кислот.

Представленные данные позволяют заключить, что индивидуальная чувствительность организма к различным экзогенным факторам в своей основе определяется особенностями биохимического строения тканей организма, которое направлено на обеспечение высокой резистентности к различным патогенным, экологическим и промышленным факторам.

Обращает на себя внимание наличие наибольших достоверных связей биохимических показателей с редко встречающимися в популяциях фенотипами или характеризующими меньшие адаптивные возможности организма при воздействии экзогенных факторов. Это свидетельствует о своеобразии протекания метаболических процессов, которые в каждом конкретном случае должны обеспечивать большую устойчивость или предрасположенность к экзогенным воздействиям. Анализ метаболических особенностей в зависимости от различной фено- и генотипической принадлежности позволяет определить «фенотипические» нормы и подойти к расшифровке механизмов, от которых зависит предрасположенность или устойчивость к воздействующим факторам.

Истинный уровень индивидуальной реактивности организма определяется совокупностью множества генетических факторов и характерными биохимическими особенностями, формирующими иногда взаимопротивоположное отношение организма к воздействующему фактору или к определенному патологическому процессу, но в конечном итоге направленное на сохранение индивидуального гомеостаза и обеспечивающее выживаемость популяции в экстремальных условиях.

Наши исследования показали необходимость дальнейшего изучения генетико-биохимических полиморфных систем, выявления всевозможных связей с многочисленными биохимическими и иммунологическими признаками, изучения зависимости осложнений от генотипической принадлежности, а также изучения последовательности метаболических превращений, функции белков и ферментов, участвующих в реакциях, в целях определения функционального значения конкретного варианта белка изучаемой генетико-биохимической полиморфной системы.

Изучение особенностей биохимических процессов у лиц с различной фено- и генотипической принадлежностью имеет важное теоретическое и практическое значение. Наиболее выраженные изменения генетического статуса и наибольшее количество достоверных взаимосвязей между фенотипами генетико-биохимических систем и показателями, отражающими различные метаболические процессы, связанные с формированием склеротической ткани, иммунной системой, процессами воспаления и энергетическими процессами, получены у больных силикозом.

На рис. 6-4 представлены обобщенные данные по силикозу и пылевому бронхиту.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о наличии индивидуальных особенностей организма, влияющих на различные звенья патогенеза развития основных форм профессиональных заболеваний бронхолегочный системы. Таким образом, прогноз риска развития профессиональных заболеваний бронхо-легочной системы пылевой этиологии и их профилактика должны осуществляться с учетом индивидуальных особенностей организма, состояния метаболических и иммунных процессов, адаптационно-защитных механизмов, нейрогормональной регуляции.

Профессиональные заболевания относятся к мультифакториальным и возникают в результате сложного взаимодействия генетически обусловленных признаков и факторов производственной среды.

Изучение структуры наследственной предрасположенности к развитию профессиональных бронхолегочных заболеваний на основе анализа биохимических или иммунологических признаков - биомаркёров чувствительности (восприимчивости/устойчивости) позволяет на молекулярном уровне установить причинную связь действующего производственного фактора с возникающими патологическими изменениями и лежащими в их основе механизмами (см. рис. 6-4).

Биомаркёры восприимчивости при их выявлении - основание для выделения из популяции в целом группы лиц, обладающих повышенной чувствительностью к воздействию производственно-экологических факторов.

Результаты проведенных исследований указывают на наличие конкретных биомаркёров восприимчивости к развитию таких распространенных профессиональных заболеваний, как силикоз, профессиональный бронхит, бронхиальная астма. Вместе с тем выявлены и маркёры устойчивости, оказывающие защитное действие к воздействию промышленных аэрозолей (табл. 6-6).

Исследования полиморфных генетико-биохимических систем с целью расширения сведений о биомаркёрах чувствительности организма к воздействию производственных факторов, их взаимосвязи с биохимическими, иммунологическими и другими признаками позволяют подойти к основам персонифицированной медицины - индивидуальной профилактики, диагностики, лечению и прогнозу профессиональных заболеваний органов дыхания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

pic 0019
Рис. 6-4. Комплекс информативных генетико-биохимических показателей при силикозе и пылевом бронхите
Таблица 6-6. Биомаркёры восприимчивости* и устойчивости** к воздействию промышленных аэрозолей

Группы обследованных

Генетические белковые маркёры

HP

PI

C3

GC

TF

GIO1

PGM1

Заболевшие (с диагнозом):

силикоз

HP*2

-

C3*F

GC*R

TF*D

-

PGM*2

пылевой бронхит

HP*2

Pi*S

-

GC*R

-

-

-

бронхиальная астма

Hp*2

Pi*S

-

-

-

-

-

Здоровые рабочие (контроль)

-

Pi*M3

-

-

Tf*C1

-

PGM*1 +

* Биомаркёры восприимчивости представлены по нозологическим формам.

** Биомаркёры устойчивости определены на контингенте лиц, работавших в условиях воздействия аэрозолей, но не заболевших.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

По данным Всемирной организации здравоохранения (2009), распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у мужчин составляет 10,6 на 1000 человек, у женщин - 8,2. Данное заболевание в структуре причин смертности населения занимает 4-е место в мире с прогнозируемым ростом распространенности и смертности в ближайшие десятилетия [86, 90, 124]. В странах Европы ежегодно от ХОБЛ погибает 200-300 тыс. человек. В России число больных с ХОБЛ приблизительно 1 млн, в то же время по результатам подсчета с использованием эпидемиологических маркёров - около 11 млн [21].

К факторам, способствующим развитию ХОБЛ, относятся: курение табака, частые инфекции респираторного тракта, социальный статус пациента, гендерные особенности, возраст, наличие бронхиальной астмы в анамнезе, а также профессиональные вредности [54, 57, 87, 107, 112, 114]. В качестве основных этиологических агентов заболевания общепризнаны табакокурение [25, 26, 78, 128], профессиональные факторы (воздействие аэроирритантов, пыли, химических веществ) и атмосферные поллютанты - диоксид серы, азота и углерода, свинец, угарный газ, кремний, асбест, уголь [5, 56, 117].

В патогенезе ХОБЛ ведущим клиническим проявлением является прогрессирующая легочная обструкция на фоне ремоделирования дыхательных путей. Заболевание характеризуется наличием хронического воспаления в респираторной системе с преимущественным вовлечением CD8+-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, запускающего весь каскад патогенетических реакций, приводящих к нарушению баланса протеолитических ферментов и их ингибиторов, а также к развитию окислительного стресса.

Характерная особенность заболевания - значительная гетерогенность клинических проявлений, определяемых понятием фенотипа, под которым понимается любой признак болезни, связанный со значимыми исходами [55, 60].

Среди медиаторов, продуцируемых активированными клетками, в воспалении принимают участие лейкотриен В4, интерлейкин 8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor alpha, ФНО-α) и другие, способные повреждать структуру ткани легких и поддерживать нейтрофильное воспаление. Инициирование воспалительного процесса при ХОБЛ происходит вследствие воздействия табачного дыма, различных поллютантов и газов, инициирующих оксидативный стресс в легких, при этом оксиданты оказывают прямое токсическое действие на структурные элементы легких - соединительную ткань, ДНК, липиды и белки.

У 70% больных ХОБЛ формируются различные изменения клеточной архитектоники, характеризующиеся развитием гиперплазии базальных клеток, плоскоклеточной метаплазии и дисплазии бронхиального эпителия [41]. Кроме того, ХОБЛ ассоциируется с повышенным риском рака легкого [89].

В последние годы активно обсуждается проблема генетической предрасположенности к развитию данного заболевания [7, 12, 34, 42, 57, 119]. Наследственная предрасположенность является важным фактором риска развития хронических заболеваний органов дыхания, с которыми тесно связаны особенности иммунологической реактивности организма [6]. Перспективно также изучение эпигенетических факторов - метилирования ключевых генов, анализа активности гистонов, роли микро-РНК [109].

Важным направлением современной биологии и медицины является разработка молекулярных основ превентивной медицины, основу которой составляет нормальный сбалансированный генетический полиморфизм, включающий наличие патологических и нейтральных мутаций и «генов предрасположенности». Одна из перспективных направлений молекулярной медицины - протеомика, определяющая различные нарушения биологических функций белков. Протеолитические ферменты обладают высокой биологической активностью и представляют потенциальную опасность для большинства белковых структур тканей. Сочетание неблагоприятных генетических полиморфизмов ферментов или их ингибиторов усиливает процессы протеолиза, способствуя раннему развитию и более тяжелому течению патологических процессов в респираторной системе. При этих заболеваниях также происходит снижение ингибиторного потенциала, что ведет к декомпенсации протеазно-ингибиторной системы [12].

Многочисленные исследования [37, 46, 91] свидетельствуют, что ХОБЛ является результатом сложного взаимодействия внешних и генетических факторов. Однозначное мнение о генетической предрасположенности к ХОБЛ сложилось относительно полиморфизма гена α1-антитрипсина, являющегося основным физиологическим ингибитором эластазы нейтрофилов и ряда других сериновых протеаз, играющего важную роль в ограничении избыточного повреждения тканей при воспалении. Клиническое значение имеет количественный и качественный дефект этого фермента [65].

Дефицит α1-антитрипсина встречается у 1-2% больных ХОБЛ. Уровень его концентрации в сыворотке крови определяется различной комбинацией аллелей гена Pi [74, 47]. В основе дефекта сывороточного белка α1-антитрипсина лежат мутации гена ингибитора протеиназ (ген Pi), расположенного на хромосоме 14 (14q31-32), экспрессия которого происходит преимущественно в макрофагах и гепатоцитах. Мутации в гене α1-антитрипсина сопровождаются снижением уровня белка в сыворотке крови. Так, мутация белка PrO2 27Ala приводит к снижению уровня аα1-антитрипсина на 40% по сравнению с нормальными значениями, мутация белка Leu55Pro - на 20%, что определяет раннее начало развития ХОБЛ. Доказана также патогенетическая роль гена ингибитора активатора плазминогена (SERPINE1), кодирующего α1-антитрипсин.

Тяжелый дефицит α1 -антитрипсина развивается у лиц, гомозиготных по аллелю PI Z. В аллеле Z глутамин замещается на лизин, что приводит к изменению структуры белка и дефекту его секреции гепатоцитами [37]. Относительно гетерозигот PI MZ данные противоречивы. Метаанализ 16 исследований, проведенный C.P. Hersh и соавт. [65], показал, что в исследованиях случай-контроль выявлена большая частота ХОБЛ среди лиц PI MZ, однако эти результаты не подтверждены в кросс-секционных работах. Тем не менее риск ХОБЛ у гетерозигот PI MZ выше по сравнению с лицами, имеющими нормальный генотип PI MМ.

Согласно рекомендациям ВОЗ [96] и программе GOLD [32], скрининг на дефицит α1-антитрипсина целесообразно проводить у больных ХОБЛ, проживающих на территориях с высокой частотой встречаемости дефицита этого фермента, особенно если диагноз установлен в возрасте до 45 лет и при наличии эмфиземы нижних долей легких. При концентрации α1-антитрипсина менее 15-20% высока вероятность того, что пациент гомозиготен по аллелю PI Z. В настоящее время разработана α1-антитрипсин-замещающая терапия, показанием к которой являются молодой возраст пациентов и тяжелый дефицит этого гена [58].

Генетическая составляющая ХОБЛ активно продолжает изучаться с использованием анализа «генов-кандидатов» [98]. Данный метод позволяет исследовать один или несколько функционально значимых аллельных вариантов гена, кодирующих соответственно варианты белка, различающиеся по структуре и функциям. Доказательная база «генов-кандидатов» для ХОБЛ существенно различается. Так, ассоциация с указанным заболеванием генов глутатион S-трансферазы М1 (GSTM1), ФНО-α, трансформирующего фактора роста бета (ТФР-βΒ), микро-сомальной эпоксидгидролазы (EPHX1), ингибитора активатора плазминогена (SERPINB1), глютатион S-трансфераза P1 (GSTP1) установлена более чем в одном метаанализе. Данные по ряду генов (GSTT1, ИЛ-1В, ИЛ-6 и MMP9) представлены в менее глубоких метаанализах. Определение роли других генов в формировании этой патологии находится в стадии разработки [38, 43, 52, 118].

В настоящее время известно большое число генов, ассоциированных с ХОБЛ. Наиболее хорошо изученные гены вовлечены в следующие патогенетические процессы:

  • воспаление - ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-1В, ИЛ-1RN, LTA, ФНО-α и ТФР-В1 [102];

  • система протеазы/антипротеазы - MMP9, TIMP2 и SERPINE3 [53, 23, 29, 84, 120];

  • окислительный стресс - GSTM1, GSTP1, GSTT1, EPHX1, SOD2 и SOD3 [38];

  • биотрансформация ксенобиотиков - цитохром Р450 и GSTF1 [30, 31].

Известно, что ИЛ-1, существующий в двух формах ИЛ-1а и ИЛ-1/3, выделяется макрофагами и эпителием, стимулирует и активирует Т-, В-лимфоциты и нейтрофилы, необходимые для развития воспаления [76]. Рецепторным антагонистом ИЛ-1 является ИЛ-1-RN. Роль ИЛ-1 и ИЛ-1-RN в патогенезе ХОБЛ предположительно связана со способностью воздействовать на нейтрофилы и хемотаксис, а также со стимуляцией продукции ИЛ-8. Гены, кодирующие ИЛ-1, расположены на хромосоме 2 в локусе 2q14-q21. Установлена ассоциация полиморфных аллелей промоторного участка гена ИЛ-1, обусловленного однонуклеотидной заменой - 511 Т, и мини-сателлитного полиморфизма интрона 2 гена ИЛ-1-RN с ХОБЛ [102]. Обнаружена связь мутантных аллелей генов ИЛ-1/3 и ИЛ-1-RN у курящих больных ХОБЛ с тяжелым течением заболевания [115].

Локус ИЛ-4 находится на хромосоме 5, локус рецептора ИЛ-4 - на хромосоме 16. При исследовании полиморфизма гена ИЛ-4 (однонуклеотидные полиморфизмы - 589 C/T и 33 C/T и вариабельного числа тандемных повторов - VNTR) и гена β2 адренорецептора ADRB2 (+ 46 A/G и + 79 C/G) A.E. Heqab и соавт. [64] установили, что у больных ХОБЛ, проживающих в Японии, достоверно выше распространенность гаплотипа ИЛ-4-589 C/T: ИЛ-4 VNTR; ИЛ-4-33 C/T: ИЛ-4 VNTR; тогда как у лиц с ХОБЛ, живущих в Египте, достоверно выше распространенность гаплотипа ИЛ-4-589 C/T: ADRB2 + 79 C/G; ИЛ-4 VNTR: ADRB2 + 79 C/G. При исследовании ассоциации 22 генов с ХОБЛ среди жителей Македонии D. Trajkov и соавт. [116] выявили предрасположенность к ХОБЛ для следующих генотипов: ИЛ-4-33/T:T; ИФН-γ +874/A:A; ИЛ-4-1098/T:T; ИЛ-1-α - 889/C:C; ИЛ-1-β +3962/C:T; ИЛ-12В - 1188/C:C; ИЛ-4R-a +1902/G:G; ИЛ-10-1082/G:G; ИЛ-2-330/T:T; ИЛ-4-590/C:C и ИЛ-1-α - 889/C:T. Протективными оказались генотипы: ИФН-γ +874/A:T; ИЛ-4-33/C:T; ИЛ-4-1098/G:T; ИЛ-2-330/G:T; ИЛ-1-β +3962/C:T; ИЛ-4-590/C:T; ИЛ-10-1082/A:G и ИЛ-4-33/C:C. Гаплотипы ИЛ-4/ TCT; ИЛ-10/ATC и ИЛ-2/TG. ИЛ-4R ассоциированы с предрасположенностью к ХОБЛ, гаплотипы ИЛ-4/TTC; ИЛ-4/GCC - протективные в отношении ХОБЛ. В метаанализе, проведенном P.J. Castaldi и соавт. [42], ассоциация гена интерлейкина с ХОБЛ не отрицается, но не включена в число наиболее достоверных.

Выявлена ассоциация гена рецептора ИЛ-6 с ХОБЛ. ИЛ-6R участвует как в воспалительных, так и противовоспалительных реакциях, при этом комплекс ИЛ-6/ ИЛ-6R играет роль в воспалении, индуцированном сигаретным дымом [37, 122]. Однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) rs4129267, локализованный в зоне гена ИЛ-6R на 1q21, у больных ХОБЛ показал слабую ассоциацию со снижением максимальной объемной скорости воздуха [37, 123].

По данным N.A. Molfino и A.J. Coyle [91], полиморфизм промоутера ИЛ-13 значимо ассоциируется с ХОБЛ, развившейся вследствие курения, при этом доказан его неблагоприятный эффект на развитие полиморфизма 1112C/T ИЛ-13 [100]. В рецессивной модели ИЛ-13 ОНП rs2066960 (интрон 1), rs20541(R130Q) и rs1295685 (экзон 4) ассоциируются с ХОБЛ и более низкими исходными функциональными показателями легких. У женщин ОНП rs2250747 гена ИЛ-13RA1 ассоциируется с ХОБЛ и низкими значениями обьема форсированного выдоха (ОФВ) за 1 с. Следует отметить, что ОНП ИЛ-13rs1881457(-1512), rs1800925(-1111) и rs20541(R130Q) ассоциируются с риском развития атопии [36].

Выявлена ассоциация ОНП ИЛ-13 1103C/T с предрасположенностью к ХОБЛ в китайской популяции Han, при этом генотип ИЛ-131103CC ответствен за минимальную концентрацию в плазме ИЛ-13 и низкий риск развития заболевания [70].

Полиморфизм промоутера ИЛ-13 модулирует неблагоприятное влияние курения на функцию легких. Так, увеличение интенсивности курения на каждые 20 пачка-лет снижает ОФВ1 в среднем на 2,4% у лиц с генотипом СС и СТ и на 8,2% у лиц с генотипом ТТ. В этом же исследовании ОНП гена ИЛ-13-1112C/T (rs1800925), +2044G/A (rs20541, R130Q) и +2525G/A (rs1295685) не ассоциировались с измеряемыми показателями функции легких - ОФВ1 и ОФВ1/ЖЕЛ [99].

Известно, что носители аллеля ИЛ-1В (-511C-->T и -31T-->C) имеют повышенный риск развития ХОБЛ. Этот генотип также ассоциируется с тяжелой ХОБЛ [82]. При этом ИЛ-1В ОНП rs16944 не ассоциируется со снижением ОФВ1. Полиморфизм VNTR гена ИЛ-1RN также повышает риск развития ХОБЛ [110]. При исследовании азиатской популяции аллель ИЛ-IR*2 показал протективный эффект в отношении указанного заболевания [82]. По данным T.L. Hackett и соавт. [59], ОНП rs419598 не ассоциируется со снижением ОФВ1.

Ген белка лимфотоксина альфа (LTA), относящийся к семейству ФНО-α, у больных ХОБЛ ассоциирован со снижением показателя ОФВ1 [97].

Одним из медиаторов, участвующих в процессах повреждения и репарации, происходящих при ХОБЛ, является провоспалительный цитокин ФНО-α, секретируемый нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Его роль заключается в инициации синтеза макрофагами ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 [102]. Ген ФНО-α локализован в пределах главного комплекса гистосовместимости III класса на хромосоме 6 (6р21.3). Сочетание определенных аллелей в генах ФНО-α и приводит к повышению продукции ФНО-α и является фактором риска развития ХОБЛ [71]. Участие полиморфных аллелей гена ФНО-α в развитии заболевания по данным литературы, противоречиво [74]. Предполагается участие ФНО-α, выделяемого CD8+(цитотоксическими) клетками, в цитолизе и апоптозе клеток альвеолярного эпителия, что способствует персистенции воспалительного процесса в бронхиальном дереве [22]. По данным Е. Cordoba-Lanus и соавт. [45], ФНО-α ОНП rs1800630 (-863C/A) ассоциирован с низким риском ХОБЛ и более легким течением заболевания.

В результате проведенного полногеномного анализа сцепления при ХОБЛ показана высокая степень сцепления локусов на хромосоме 19q - ТФР-β1 (трансформирующий фактор роста β1) и хромосоме 2q - SERPINE2 (serpin peptidase inhibitor, clade E, серпиновый 4 ингибитор пептидаз, тип E) [108]. Ген SERPINE2, кодирующий сериновую антипептидазу нексин, является «геном-кандидатом» ХОБЛ [49, 132], однако ассоциация ОНП с данным заболеванием подтверждена не всеми исследователями [130].

В метаанализе, проведенном P.J. Castaldi и соавт. [42], включавшем 108 публикаций и содержащем сведения о 82 исследуемых популяциях, 96 контрольных и 100 сравнениях случай-контроль, выявлена ассоциация с предрасположенностью к развитию ХОБЛ четырех ОНП: rs1800470 гена ТФР-βB1; rs1800629 гена ФНО-α; rs1799896 гена SOD3 (супероксиддисмутазы-3) и глутатион S-трансферазы М1(GSTM1).

Известно, что при любом воспалительном процессе происходит нарушение баланса системы протеиназы-антипротеиназы, что способствует избыточной деструкции эластических волокон альвеол при воспалении и в последующем ведет к развитию эмфиземы легких [29, 48, 79, 101].

Матриксные металлопротеиназы (ММР) - группа ферментов пептидаз, специфических к различным субстратам (преимущественно к белкам экстрацеллюлярного матрикса), играют существенную роль в патогенезе ХОБЛ, относятся к группе протеолитических ферментов. Гены ММР расположены на хромосомах 11, 14, 16, 20 и 22. Сериновые протеазы и ММР работают во взаимодействии друг с другом

При исследовании мокроты и бронхоальвеолярных смывов у больных ХОБЛ обнаружено повышение содержания ММР1 (коллагеназа) и ММР9 (желатиназа В) [35, 84]. При эмфиземе легких в легочной ткани установлено повышение экспрессии ММР1 [73]. У курящих пациентов, как правило, наблюдаются полиморфные варианты генов ММР1 и ММР12. Аллель G ОНП rs2276109, локализованный в регионе промоутера MMP12 на 11q22.3, у курильщиков значимо ассоциируется с ОФВ1 и риском развития ХОБЛ [72]. При этом заболевании сочетание инсерции гена ММР1 (G1607GG) с транзицией A→G, приводящее к замене аспарагина на серин в положении 357 белка, сопряжено со снижением функции внешнего дыхания [102]. Частота промоторного варианта гена ММР9 (С-1562Т) связана с нарушением вентиляционной функции легких.

Изучение ассоциаций ОНП других металлопротеиназ с развитием ХОБЛ, проведенное Г.Ф. Корытиной и соавт. [10], показало, что имеются ассоциации с заболеванием ОНП rs35068180 гена ММР3, ОНП rs2280091 и rs2787094 дизинтегриновой ММР ADAM33. При этом риск развития эмфиземы легких оказался повышенным у носителей генотипа GG гена ADAM33. Полиморфизм metallopeptidase inhibitor 2 (TIMP-2) значимо ассоциируется с ХОБЛ, развившейся вследствие курения [91].

SERPINE3 кодирует одну из сериновых антипротеаз. Среди больных ХОБЛ частота гомозигот по аллелю AACT/Ala-15 оказалась повышенной [75].

Компонентами системы антипротеолиза являются также α1-антитрипсин и α1-антихимотрипсин (аlpha-антихимотрипсин, serpin peptidase inhibitor, SERPINE3), кодирующий одну из сериновых антипротеаз. Среди больных ХОБЛ частота гомозигот по аллелю AACT/Ala-15 оказалась повышенной [75].

В патогенезе ХОБЛ помимо генов, отвечающих за воспалительный процесс и дисбаланс протеолитических ферментов и антипротеиназ, большое значение имеет оксидативный стресс, возникновение которого связано с выработкой нейтрофилами и макрофагами активных форм кислорода [24]. Наиболее важным фактором, инициирующим его развитие в легких является табачный дым. В развитии оксидативного стресса участвуют NO-синтазы (nitric oxide synthase, NOS) - ферменты, ответственные за синтез оксида азота (NO), участвующего в образовании и трансформации свободных радикалов, а также в реализации многих важных физиологических функций (регуляция тонуса и структуры сосудов, бронходилатация, цилиарный транспорт, воспаление, иммунная защита и др.). Развитие воспалительной реакции при ХОБЛ и наличие в очаге воспаления эндотоксинов и медиаторов воспаления стимулирует синтез индуцибельной синтазы NO 1NOS2. Гены нейрональной NO-синтазы (nNOS1) картированы на хромосоме 12 (12q24), индуцибельной NO-синтазы (1NOS2) - на хромосоме 17 (17q12) и эндотелиальной NO-синтазы (NOS3) - на хромосоме 7 (7q35-36). В развитии оксидативного стресса также принимает участие и ФНО-α, который активизирует 1NOS2.

Доказано, что глутатионовая антиоксидантная система эффективно защищает клетки от оксидативного стресса. Глутатион - это низкомолекулярный трипептид, присутствующий в высоких концентрациях в каждой клетке и внеклеточно. Он содержится в жидкости, выстилающей эпителий легких, и защищает клетки от оксидантов. Глутатион-R-трансферазы, активно участвуя в детоксикации ксенобиотиков путем их конъюгации с глутатионом, играют ключевую роль в обеспечении устойчивости клеток к перекисному окислению липидов (ПОЛ), свободным радикалам, алкилированию белков и предотвращению поломок ДНК. В связи с указанным в формировании ХОБЛ принимают участие полиморфизмы генов глутатион-R-трансфераз - GSTM1, GSTT1 и GSTF1.

Ген GSTM1 локализован на хромосоме 1 (1р13.3), его полиморфизм обусловлен наличием делеции в 10 тысяч последовательностей нуклеотидов, приводящей к нарушению синтеза соответствующего фермента. Среди больных, имеющих рак легкого, и курящих пациентов с ХОБЛ, осложненной эмфиземой легких, обнаружено повышение частоты нулевых генотипов гена GSTM1. Данный ген кодирует глутатион-R-трансферазу М1, участвует в реакциях оксидативного стресса и обезвреживании ксенобиотиков, в том числе компонентов сигаретного дыма [69].

Ген GSTP1 кодируют глутатион-R-трансферазу Р1, ген EPHX1 - микросомальную эпоксидную гидролазу, участвующих в процессе ПОЛ. По данным D.L. DeMeo и соавт. [50], гены GSTP1 ОНП rs947894, EPHX1 ОНП rs2234922 и MMP1 ассоциированы с развитием эмфиземы легких у больных тяжелой ХОБЛ, но без дефицита α1 -антитрипсина. Выявлено, что полиморфизм гена GSTP1 I105V протективный в отношении ХОБЛ только у жителей Азии [110]. Показана связь генотипа Val/ Val локуса Ile105Val гена GSTP1 с развитием ХОБЛ у русских и гаплотипа *D гена GSTP1 - у татар. При этом генотип ТТ локуса - 262 С/Т гена САТ является протективным в отношении ХОБЛ у русских, тогда как риск развития ХОБЛ в этнической группе татар связан с гаплотипом (-262)С/(1167)Т гена САТ (2=6,038, р=0,0147, Pcor=0,044; ОШ=1,71). Аллель Gly полиморфного локуса Arg213Gly гена SOD3 является маркёром риска развития ХОБЛ в этнической группе татар [7].

Ген GSTT1 расположен на хромосоме 22 (22q11.2). Полиморфизм этого гена соответствует частичной или полной делеции гена, приводящей к снижению активности фермента. Выявлена ассоциация ХОБЛ с аллелем 105Ile [74], аллелем 105Val у больных ХОБЛ, проживающих в Великобритании [102], и ее отсутствие у пациентов из Кореи [115].

В метаанализе Р. Castaldi P. и соавт. [42] не обнаружено значимой связи полиморфизма EPHX1 Tyr113His с развитием ХОБЛ. Такого же мнения в отношении микросомальной эпоксидгидролазы (МЭ) (исследованы полиморфизмы T113C и A139G) придерживаются J. Lee и соавт. [83].

Ген SOD2 кодирует митохондриальную супероксиддисмутазу, полиморфизм этого гена также ассоциирован с ХОБЛ [105]. Интересно исследование Т. Pietras [93], выявившее ассоциацию полиморфизма гена SOD2 с психоэмоциональным состоянием больных ХОБЛ, при этом лица с генотипом Val/Val имеют более высокий уровень тревожности и частое развитие депрессивных состояний.

У больных ХОБЛ с наличием эмфиземы легких также выявлен полиморфизм супероксиддисмутазы-3 (superoxide dismutase-3 - SOD3) [42, 113].

В локусе CHRNA 3/5 также находится ген IREB2, кодирующий белок, возможно ассоциированный с ХОБЛ за счет его участия в процессе окислительного стресса [37, 51].

Не исключено, что на риск развития ХОБЛ и ее фенотип влияет не только полиморфизм отдельных генов, но и их сочетания. Анализ ассоциации комбинации полиморфизма генов GSTM1, GSTP1, GSTT1 и EPHX1 с ХОБЛ, проведенный R. Lakhdar и соавт. [81], показал наличие значимой ассоциации генотипов 113His/His EPHX1/null-GSTM1 и nullGSTM1/105Val/Val GSTP1 c повышенным риском ХОБЛ. Генотипы null-GSTM1/ null-GSTT1, 105Val/Val GSTP1/null GSTT1, 113His/His EPHX1/null-GSTM1 и null-GSTM1/105Val/Val GSTP1 ассоциированы с эмфиземой легких, тогда как комбинация генотипов 113His/His EPHX1/null-GSTM1 - со снижением у больных ОФВ1 .

В биотрансформации ксенобиотиков участвуют ферменты цитохрома Р450 и GSTF1, локализованный на хромосоме 11 (11q13). Полиморфизм этого гена обусловлен сочетанием двух диаллельных полиморфизмов гена - Ile105Val (5-й экзон) и Ala114Val (6-й экзон). Замена Ile105Val в аминокислотной последовательности GSTF1 приводит к изменению активности фермента. Энзим, содержащий валин в 105-м положении, в 7 раз активнее по отношению к диолам эпоксидов полициклических ароматических углеводородов, являющихся активными метаболитами продуктов табачного дыма и других полиароматических соединений. В то же время этот фермент обладает более низкой способностью по сравнению с изоформой превращать 1-хлоро-2,4-динитробензен [4].

Гены цитохрома Р450 кодируют белки: CYP1A1 - цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, полипептид 1; CYP1A2 - цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, полипептид 2; CYP2E1 - цитохром P450, семейство 1, подсемейство E, полипептид 1 и CYP2F1 - цитохром P450, семейство 2, подсемейство F, полипептид 1; CYP3A5 цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 5; CYP1B1 - цитохром P450, семейство 1, подсемейство В, полипептид 1, участвующие в метаболизме ксенобиотиков [38].

Исследование ассоциации генов CYP1B1 (Leu432Val) и CYP2F1 (15insC) в зависимости от наличия ХОБЛ и ее тяжести свидетельствует, что частота аллеля без инсерции гена CYP2F1 в группе больных с IV стадией заболевания и манифестацией в возрасте пациентов старше 55 лет, значимо выше, чем у лиц этой же возрастной группы, имеющих II и III стадии ХОБЛ (87,5 против 75,53%; 2=3,964, df=1, p=0,046; ОШ=2,268). В то же время ассоциации полиморфного маркёра Leu432Val гена CYP1B1 с развитием ХОБЛ не выявлено. Также обнаружена ассоциация аллеля *D полиморфного маркёра - 2467delT гена CYP1A2 с развитием ХОБЛ в этнической группе татар. Риск развития ХОБЛ был связан с гаплотипом CYP1A2*1D. У больных ХОБЛ гаплотип CYP1A2*1A встречался достоверно реже, что не исключает его протективного эффекта. Ассоциации полиморфных маркёров гена CYP1A1 с развитием ХОБЛ у жителей Республики Башкортостан не наблюдалось [8].

Комбинация аллелей 2A CYP1A1 (гомозиготы) и МMP9 значимо ассоциирована с предрасположенностью к ХОБЛ. Частоты генотипов CYP1A1, 1A2, MMP1 и ММР3 оказались одинаковыми у больных ХОБЛ и у здоровых лиц группы контроля. Вместе с тем гомозиготы 2A CYP1A1 имеют высокий риск развития тяжелой ХОБЛ [44].

В метаболизме ксенобиотиков и канцерогенов принимает участие GSTO2, относящийся к семейству глутатион-S-трансфераз, метаболизирующих мышьяк, как компонент сигаретного дыма. Однонуклеотидный полиморфизм Asn142Asp гена GSTO2 гаплотип GSTO1140Asp/GSTO2 142Asp ассоциирован с развитием ХОБЛ [125]. По данным В. Mukherjee и соавт. [92] и А. Berndt и соавт. [37], ОНП rs156697, локализованный в зоне гена GSTO2 на 10q25.1, значимо ассоциирован со снижением ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ.

Из опубликованных к настоящему времени данных полногеномных исследований генетических ассоциаций выявлено несколько локусов, связанных с развитием ХОБЛ, на хромосомах 4 и 15 в области 15q25.16:

  • CHRNA3 и CHRNA5 (cholinergic receptor nicotinic alpha 3, холинергические никотиновые рецепторы альфа 3 и 5);

  • IREB2 (iron-responsive element binding protein 2, белок железосвязывающего элемента 2);

  • PSMA4 (proteasome subunit alpha type 4, субъединица альфа 4-го типа протеосомного комплекса);

  • 4q31.21 - HHIP (hedgehog interacting protein, взаимодействующий протеин hedgehog сигнального пути);

  • 4q22.1 - FAM13A (family with sequence similarity 13 member A, член А семейства со схожей последовательностью 13) и rs7937 на хромосоме 19q13 [123, 94, 106].

Эффект SNPS генов HHIP (RS13118928), FAM13A (RS7671167) и CHRNA3/5/ IREB2 (RS8034191) у больных ХОБЛ в исследовании ECLIPSE представлен в табл. 6-7.

Большое значение имеет генетическая предрасположенность к никотинокурению. Исследования показали, что ген α -никотин-ацетилхолинового рецептора CHRNA 3/5 находится на 15q25.1. Однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) rs8034191 и ОНП rs1051730 локуса CHRNA 3/5 ассоциированы со снижением ОФВ1 и ОФВ1 /ФЖЕЛ [94]. Локус CHRNA 3/5 ассоциирован также с никотиновой зависимостью [37, 39, 129], тогда как для локусов HHIP и FAM13A подобных ассоциаций не выявлено.

Кроме того, локус HHIP ассоциирован с системными проявлениями ХОБЛ и частыми рецидивами заболевания, локус FAM13A - с функцией внешнего дыхания (ФВД). Однонуклеотидные полиморфизмы rs7671167 и rs1903003 находятся в пределах локуса FAM13A на 4q22.1 и ассоциированы со снижением ОФВ1/ФЖЕЛ при отсутствии ассоциации с индексом курильщика [61, 127, 37].

Также определена ассоциация между генами репарации ДНК hOGG1 Ser326Cys и XRCC1 Arg399Gln и предрасположенностью к ХОБЛ. Риск развития этого заболевания оказался выше у курильщиков с генотипами hOGG1 326Cys и XRCC1 399Gln [126]. Ассоциированными с ХОБЛ генами также являются - TNS1, GSTCD, HTR4 и HHIP. В то же время при сочетании неблагоприятных аллелей риск ХОБЛ увеличивается [111].

Нарушение эмбрионального развития легких также является фактором риска ХОБЛ. Известны ОНП на 4q31, локализованные в межгенной зоне вблизи гена HHIP и, возможно, участвующие в регуляции его экспрессии [131]. Однонуклеотидный полиморфизм rs1828591 гена взаимодействующего белка семейства Hedgehog (HHIP) ассоциирован с предрасположенностью к ХОБЛ [94].

Установлено, что в реализации воспалительного процесса при ХОБЛ также участвует витамин D-связывающий белок (vitamin D-binding protein, VDBP), воздействующий на макрофагстимулирующий фактор. Доказано, что VDBP резко усиливает хемотаксическую активность фактора комплемента 5а для нейтрофилов. Ген, кодирующий VDBP, картирован на хромосоме 4q12 и включает 13 экзонов. Мутации в 11-экзоне связывают с развитием ХОБЛ, что, возможно, обусловлено нарушением формирования макрофагстимулирующего фактора [103].

Известно, что некоторые гены обладают протективными свойствами. Так, ММР12 имеет антиэластазную активность, при этом снижение ее экспрессии за счет низкой активности промоутера оказывает относительно ХОБЛ протективный эффект [72]. Генотип rs1804470 показал протективное действие в отношении гена ТФР-βB1 [42] и аллель экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы (EC SOD) R213G [77]. Гены, ассоциированные с ХОБЛ, и их полиморфизмы представлены в табл. 6-8.

ХОБЛ - отношение шансов составило 0,73 (95% ДИ 0,64-0,83), ОНП rs1800470

Таблица 6-7. Эффект SNPS генов HHIP (RS13118928), FAM13A (RS7671167) и CHRNA3/5/IREB2 (RS8034191) у больных ХОБЛ когорты исследования ECLIPSE [95]

HHIP rs13118928

CHRNA rs8034191

FAM13A rs7671167

GG (n = 270)

GA (n = 749)

ΑΑ (n = 590)

Ρ Value

CC (n = 270)

СТ(n = 804)

TT (n = 535)

Ρ Value

CC (n = 343)

CT (n = 804)

TT (n = 457)

Ρ Value

ОФВ1 после бронходилататора

1,399 (0,51)

1,364 (0,53)

1,398 (0,49)

0,058

1,280 (0,47)

1,343 (0,52)

1,383 (0,53)

0,01

1,341 (0,52)

1,338 (0,50)

1,364 (0,54)

0,51

Percent-predicted ОФВ1

49,13 (15,41)

48,54 (15,61)

47,06 (15,53)

0,077

46,63 (15,26)

47,43 (15,46)

49,35 (15,88)

0,02

48,3 (14,96)

48,17 (15,59)

47,77 (15,97)

0,53

ОФВ1/ФЖЕЛ

46,33 (11,85)

45,66 (11,56)

43,14 (11,18)

1,9 4 10-4

43,89 (11,44)

44,39 (11,34)

46,03 (11,83)

0,004

45,67 (11,44)

44,83 (11,56)

44,25 (11,58)

0,08

Количество сигарет в день

25,67 (13,04)

25,96 (12,57)

25,42 (12,43)

0,46

27,95 (12,95)

25,78 (12,62)

24,48 (12,24)

0,0009

25,7 (12,28)

25,63 (12,80)

25,86 (12,5)

0,48

Возраст начала курения

17,54 (4,88)

16,94 (4,32)

16,78 (4,08)

0,18

16,81 (4,08)

17,08 (4,56)

16,59 (4,17)

0,09

16,8 (4,23)

16,99 (4,12)

17,08 (4,78)

0,43

Пачка-лет курения

51,92 (31,27)

50,40 (27,35)

50,94 (27,26)

0,34

56,36 (31,08)

50,35 (27,46)

48,84 (26,84)

0,0016

52,02 (28,05)

50,26 (28,43)

51,02 (27,22)

0,94

ИМТ

26,91 (5,48)

26,96 (5,74)

26,34 (5,59)

0,070

26,54 (5,96)

26,61 (5,69)

26,98 (5,43)

0,15

26,68 (5,58)

26,76 (5,74)

26,69 (5,54)

0,90

Тощая масса

51,34 (10,34)

50,40 (10,38)

49,26 (9,70)

0,007

49,28 (9,76)

50,15 (10,42)

50,56 (9,93)

0,09

49,65 (9,67)

50,02 (10,07)

50,71 (10,63)

0,41

Эмфизема -950 HU

17,05 (11,69)

17,66 (12,21)

18,99 (11,95)

0,07

20,34 (12,86)

18,02 (11,79)

16,89 (11,84)

0,0018

16,85 (10,95)

18,17 (12,23)

18,69 (12,42)

0,04

Клинически значимая эмфизема - радиологический счет

64,2

65,1

70

0,006

75,4

67

62

0,0002

75,3

74

74

0,82

BODE-индекс

3,13 (1,95)

3,18 (2,16)

3,17 (2,11)

0,78

3,45 (2,14)

3,21 (2,13)

3,00 (2,05)

0,03

3,101 (2,034)

3,13 (2,10)

3,277 (2,15)

0,08

Таблица 6-8. Гены, ассоциированные с ХОБЛ, и их полиморфизмы [85]
Гены Хромосомная локализация Полиморфизм Функция

SERPINE1*

14q32.1

Val237Ala (710T>C), Ala213Val,

Защищают ткани дыхательных путей от воздействия протеолитических ферментов

EPHX1 *

1q42.1

Tyr113His

Метаболизм и детоксикация экзогенных химикатов

ФНО-α*

6p21.3

308G/A, 857C/T

Инициация синтеза ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, оксидативный стресс

GSTP1*

11q13

Ile105Val

Оксидативный стресс (детоксикация)

ADRB2*

5q31-q32

Arg16Gly, Gln27Glu

Расслабление гладкой мускулатуры бронхов

GSTM1*

1p13.3

+/null

Оксидативный стресс (детоксикация)

ТФРβB1

19q13.2/19q13.1

-509 C/T, 29T/C

Контроль пролиферации и дифференцировки многих типов клеток

MMP9

20q11.2-q13.1

Arg279Gln, 1562C/T, 1721G/C,

Определяет действие трансформирующего фактора-b, необходимого для восстановления ткани при повреждении

MMP12

11q22.3

-82A/G

Воспаление дыхательных путей

CHRNA3

15q24

139T/G

Холинергический рецептор, рецептор никотина

CHRNA5

15q24

Lys167Arg

Обеспечивает быструю передачу сигнала в синапсах

GSTT1

22q11.23

A/null

Оксидативный стресс (детоксикация)

ИЛ-6

7p21

576T/G, 714T/G

Стимулирует созревание В-лимфоцитов, синтез Т-клеток

ИЛ-13

5q31

1112C/T, Arg130Gln

Эффекторная функция Th2 клеток

ИЛ-1B

2q14

+3954 C/T, 31T/C

Регуляция воспаления

LTA

6p21.3

NcoI (intron1)

Воспаление

SOD3

4p15.3-p15.1

Arg213Gly, Ala40Thr

Защита легких и других тканей от оксидативного стресса

ИЛ-4

5q31.1

589C/T, 33C/T

Дифференциация Th2-клеток, индукция синтеза lgE

* Гены, имеющие высокие баллы ассоциации с клиническими проявлениями ХОБЛ.

В понимании механизмов формирования ХОБЛ большое значение имеют выявление генетических маркёров и их хромосомная локализация, что представлено в табл. 6-9.

Таблица 6-9. Гены, отвечающие за общие звенья патогенеза при ХОБЛ
Ген Продукт гена Хромосомная локализация ХОБЛ

SERPINE1

Ингибитор серин

Пептидазы 14q32.1

1,742

ADRB2

β2-адренорецептор

5q31-q32

0,169

ФНО-α

Фактор некроза опухоли

6p21.3

0,389

GSTM1

Глутатион-S-трансфераза M1

1p13.3

0,168

GSTT1

Глутатион-S-трансфераза T1

22q11.23

0,109

ТФР-βB1

Трансформирующий ростовой фактор

19q13.2/19q13.1

0,151

ИЛ-4

Интерлейкин-4

5q31.1

0,067

ADAM33

ADAM33

20p13

0,021

ИЛ-13

ИЛ-13

5q31

0,104

В качестве различных генетических факторов исследованы три гена, участвующие в предрасположенности к ХОБЛ: ADAM33, CCL5 и ИЛ-17Р. ADAM33 (дизинтегрин и металлопротеиназа) - первый позиционно-клонированный ген бронхиальной астмы, расположенный на коротком плече хромосомы 20, преимущественно экспрессируется легочными фибробластами и клетками гладких мышц бронхов. Предполагается участие продуктов гена ADAM33 в развитии эпителиально-мезенхимальной трофической единицы легких и в иммунорегуляции. Дефекты белка-продукта гена ADAM33 могут приводить к нарушению процессов репарации бронхиального дерева, участвующих в патогенезе ХОБЛ. Кроме того, у больных с поздним развитием заболевания обнаружена ассоциация мутантного аллеля гена CCL5 (-28G) с хроническим воспалением и структурными изменениями мелких бронхов [66].

Таким образом, к настоящему времени доказано, что в формировании ХОБЛ помимо известных экзогенных факторов (табакокурение, профессиональные агенты, атмосферные поллютанты) большое значение имеют генетические маркёры, определяющие развитие и прогрессирование данной патологии, в том числе, медиаторы воспаления, дисбаланс в системе протеолиз-антипротеолиз, окислительный стресс, биотрансформация ксенобиотиков.

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Внедрение молекулярно-генетических исследований в клиническую практику дает возможность изучения индивидуальных особенностей организма с целью разработки методов профессионального отбора, выявления групп риска развития и неблагоприятного течения профессиональной респираторной патологии, что позволит оптимизировать профилактику этих заболеваний. В связи с указанным важно изучение индивидуальной чувствительности и устойчивости работающих к факторам производственной среды, что определяет необходимость выявления специфических «маркёров» предрасположенности или устойчивости к возникновению заболеваний респираторной системы профессионального генеза [11, 23].

Известно, что в основе генетического скрининга населения лежит генетический полиморфизм многих генных локусов и морфофизиологических признаков с условным разделением на иммуногенетические и генетико-биохимические маркёры [1].

Профессиональный бронхит формируется у 4,5-24,6% лиц, работающих во вредных и неблагоприятных производственных условиях [14]. В России частота ХОБЛ, вызванной воздействием промышленных аэрозолей, в 2006-2012 гг. составляла 19,4-24,6%, из них у женщин - 14,2-14,7% [18, 20]. По данным Американского торакального общества, частота профессиональной ХОБЛ соответствует 10-20% [33], в том числе у 31,1% некурящих пациентов [67, 68].

Больший интерес представляет определение у больных с пылевой патологией легких и у лиц, работающих в условиях воздействия высоких концентраций промышленных аэрозолей, антигенного спектра наследственно детерминированной системы Human Leucocyte Antigens (HLA). Этот комплекс является сложной многоаллельной системой, продукты которой играют важнейшую роль в формировании клеточного и гуморального иммунитета, а также неспецифической резистентности организма.

Исследования В.Г. Артамоновой и соавт. [1] позволили определить наиболее информативные иммуногенетические маркёры, выявление которых актуально для наиболее распространенных заболеваний органов дыхания в условиях воздействия промышленной пыли (табл. 6-10). Авторами показано, что характер и степень самостоятельного вклада отдельных маркёров генетико-биохимических систем различны, при этом одни обладают протективными свойствами, повышая риск развития респираторной патологии, другие - превентивными, снижая вероятность развития заболевания (табл. 6-11).

Таблица 6-10. Иммуногенетические маркёры для прогнозирования хронических заболеваний легких при действии промышленной пыли
Нозологическая форма Протективные маркёры Превентивные маркёры

Хронические заболевания легких

HLA-B16

АВО-АВ(1У)

HLA-B12

HLA-B18

АВО-А(П)

Хронический бронхит

HLA-B12

АВО-АВ(1У)

HLA-B16

HLA-B18

Бронхиальная астма

АВО-А(П)

АВО-О(1)

HLA-B16

HLA-B27

HLA-B21

АВО-АВ(1У)

Таблица 6-11. Частота встречаемости достоверно информативных генетических маркёров у здоровых и больных хронических заболеваний легких

Генетический маркёр

Частота встречаемости информативных генетических маркёров, %

Здоровые

Хронические заболевания легких

Хронический бронхит

Бронхиальная астма

ПФ

HLA-B5

16,66

13,08

11,11

19,35

0,00***

HLA-B12

3,43

9,34*

12,50*

3,22

0,00

HLA-B13

5,88

1,86

1,38

3,22

0,00*

HLA-B14

11,76

8,41

8,33

6,45

25,00*

HLA-B16

1,96

7,47*

6,94*

9,67*

0,00

HLA-B18

5,88

0,93*

0,00**

3,22

0,00*

HLA-B21

3,92

7,47

5,55

12,90*

0,00

HLA-B22

3,92

3,73

4,16

0,00

25,00*

HLA-B27

6,86

2,80

4,16

0,00*

0,00*

АВО-О(1)

50,00

43,69

47,62

29,04*

75,00

АВО-О(11)

26,63

36,14*

29,76

58,06***

0,00**

АВО-О(1Y)

7,95

1,69*

2,39*

0,00*

0,00*

Rh(-)

12,74

8,41

9,53

6,45

0,00***

Tf-2-3

1,41

1,80

1,34

0,00

25,00*

Hp-1-1

11,33

9,92

12,01

6,26

0,00***

Hp-2-2

41,50

48,64

45,33

59,37*

25,00

Gc-2-2

7,54

5,40

6,66

0,00*

25,00

а-1-ИП-М1-1

63,68

45,94*

40,00*

56,26

75,00

а-1-ИП-М2-2

7,54

3,60

1,33*

6,26

25,00

а-1-ИП-М3-3

0,95

4,50*

5,33*

3,12

0,00

а-1-ИП-М1-2

18,39

27,83

29,33

28,12

0,00*

а-1-ИП-М1-3

8,49

14-13

20,00*

3,12

0,00*

C3-F

8,02

1,80*

2,66

0,00*

0,00*

PGM1-1A

36,32

27,92

32,00

18,75*

25,00

PGM1-1A-2B

7,08

5,44

5,33

3,13

0,00*

PGM1-2A-2B

1,88

10,81*

9,33*

12,50*

25,00*

ACP-AA

9,47

9,00

8,00

6,25

50,00*

ACP-BB

43,13

36,04

38,66

34,38

0,00***

ESD-1-1

76,88

89,18*

85,33

96,87*

100,00

ESD-1-2

20,29

9,92*

13,32

3,13*

0,00**

AK-1-2

7,58

6,36

5,33

9,37

0,00**

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.

Практически все современные публикации по генетическим исследованиям в профессиональной патологии посвящены пылевым заболеваниям легких. При этом наиболее подробно изучены система протеазы/антипротеазы (MMP9 и SERPINE2); оксидативного стресса (GSTM1, GSTP1, GSTT1, EPHX1, SOD2 и SOD3) и биотрансформации ксенобиотиков (цитохром Р450 и GSTF1).

Так, по данным А. Bulog и соавт. [40], у пациентов, работавших ранее в контакте с ароматическими углеводородами, по сравнению с больными ХОБЛ без воздействия профессиональных факторов, выявлен высокий уровень ММР9. Среди больных с профессиональной ХОБЛ (в прошлом строителей) обнаружена ассоциация ОНП rs729631 и rs840088 гена SERPINB2 с развитием панлобулярной эмфиземы [80].

В исследовании Л.П. Кузьминой и соавт. [13] показано, что у больных при наличии гомозиготного дефицитного варианта (ZZ) гена α1-ингибитора протеиназ обнаружено быстропрогрессирующее, тяжелое течение профессионального бронхита даже при небольшом стаже работы в условиях воздействия промышленных аэрозолей, незначительно превышающих ПДК.

Известно, что ген глутатионтрансферазы (GST) играет важную роль в биотрансформации химических веществ, входящих в состав промышленных аэрозолей. Полиморфизм данного гена, наряду с геном цитохрома Р450, может способствовать развитию профессиональных заболеваний бронхолегочный системы [12]. Анализ частоты генотипов гена GSTM1 среди больных с профессиональной патологией респираторного тракта, проведенный этими же авторами, свидетельствует, что частота встречаемости GSTM1 0/0 у пациентов с профессиональными заболеваниями оказалась значительно выше по сравнению с лицами, составившими контрольную выборку (χ2 =4,41, р<0,05).

Доказана роль полиморфизма генов GSTM1, GSTP1, GSTT1, CYP1A1 и EPHX1 в развитии хронических профессиональных бронхитов, а также их степени тяжести и нарушений ФВД. У лиц с сочетаниями генотипов GSTM1*0*0/GSTT1*0*0 (p=0,013) и CYP2E1*1A*5B/GSTT1*0*0 (р =0,048) наблюдались в среднем значимо более низкие значения показателя ОФВ1 /ФЖЕЛ, при этом не выявлены ассоциации сочетаний других полиморфных маркёров с показателями вентиляционной функции легких.

В исследовании К. Масе и соавт. [88] показано, что в экзоне 7 гена CYP1A1 в результате мутации Ile462Val продуцируется фермент, активность которого почти в 2 раза выше, чем в исходном белке, что ведет к увеличению концентрации недоокисленных промежуточных токсичных продуктов и к накоплению свободных радикалов. Также обнаружена ассоциация между тяжестью течения профессиональной ХОБЛ и нулевым генотипом гена GSTM1 [19]. В то же время в группе строителей тоннелей, подвергавшихся экспозиции кварцевой пыли, диоксида азота, монооксида азота и паров дизельного топлива, для генов CYP1A1 и GSTM1 не отмечено ассоциации с развитием профессиональной ХОБЛ [121].

Молекулярно-генетические критерии риска развития и тяжести профессионального бронхита различной этиологии, представленные в табл. 6-12, демонстрируют определенные факторы устойчивости организма и факторы риска к развитию респираторной патологии.

Таблица 6-12. Молекулярно-генетические критерии риска развития и тяжести профессиональной ХОБЛ
Заболевание и осложнения Факторы устойчивости Факторы риска

Профессиональный бронхит

Аллель *2C гена CYP1A1

Аллель G гена GSTP1

Фенотип F гена EPHX1

Генотип AG гена GSTP1

Токсико-пылевой бронхит

Генотип *1A*2C гена CYP1A1

Степень тяжести хронического бронхита

Генотип *1A*2C гена CYP1A1 ассоциирован с более легким течением пылевого бронхита

Степень нарушения ФВД

Сочетание CYP2E1*1A*5B и GSTT1*1*1

Сочетание CYP2E1*1A*5B и GSTT1*0*0

Сочетание GSTM1*0*0 и GSTT1*0*0

Для идентификации генотипов, ассоциированных с предрасположенностью к поражению респираторной системы, проведено сравнение больных профессиональным бронхитом и здоровых работающих. По полиморфным локусам генов CYP1A1, CYP2E1, 3 и 4 экзонам EPHX1, GSTM1 и GSTT1 существенных различий в группах не обнаружено. В группе здоровых рабочих выявлено статистически значимое повышение аллеля *2C гена CYP1A1 до 23,7% по сравнению с 13,5% среди больных (χ2 =7,05; р =0,009), что позволило доказать их устойчивость к развитию заболевания (ОШ=0,50; 95% ДИ 0,30-0,84) [88].

Анализ полиморфизма A313G гена GSTP1 показал повышение гетерозиготного генотипа *A*G у здоровых рабочих до 45,5% по сравнению с больными до 31,2% (χ2 =5,38; p =0,021). Предположительно генотип *A*G является маркёром устойчивости к развитию профессионального бронхита (ОШ=0,54; 95% ДИ 0,32-0,92). Частота аллеля *G была достоверно выше в группе здоровых рабочих (47,4%), чем в группе больных профессиональным бронхитом (35,6%) (χ2 =7,50; p=0,007; ОШ=0,61; 95% ДИ 0,43-0,88) (рис. 6-5).

Особая роль в механизмах оксидативного стресса принадлежит микросомальной эпоксидгидралазе (ЕРНХ1), участвующей в гидролизе аренов, алкенов, алифатических эпоксидов и в защите клеток от высокоактивных эпоксидных метаболитов. Она обеспечивает метаболизм и детоксикацию производных эпоксида и в связи с этим играет важную роль в защите клеток от высокоактивных эпоксидных метаболитов, приводящих к повреждению легочной ткани.

Доказано, что лица, обладающие более активными формами этого фермента, имеют некоторое преимущество при контакте с вредными веществами пневмотропного действия [62]. С. Hasset и соавт. [63] обнаружили два полиморфизма 3-го и 4-го экзонов гена EPHX1, коррелирующих с уровнем ее ферментативной активности.

pic 0020
Рис. 6-5. Величины отношения рисков, маркирующих устойчивость к развитию профессионального бронхита и ХОБЛ

Среди здоровых рабочих выявлено повышение частоты быстрого фенотипа ЕРНХ1 до 20,5% по сравнению с больными, имеющими профессиональный бронхит, - 10,9% (χ2 =4,18; p =0,041), что указывает на большую адаптационную способность этих пациентов к работе в условиях воздействия промышленной пыли (ОШ=0,47; 95% ДИ 0,23-0,97) (рис. 6-6).

pic 0021
Рис. 6-6. Распределение фенотипов МЭ у больных профессиональным бронхитом и в группе сравнения

Иными словами, быстрый фенотип ЕРНХ1 в данном случае является фактором устойчивости, снижающим риск развития профессионального бронхита (ОШ=0,47; 95% ДИ 0,23-0,97).

Актуальным является изучение полиморфных генов предрасположенности, к которым относятся гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков. В литературе имеются работы, доказывающие роль полиморфных генов цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1), генов семейства глутатионтрансфераз в патогенетических механизмах развития профессионального бронхита [3]. Данные о взаимосвязи определенных вариантов генов системы цитохрома Р450 и генов антиоксидантной защиты с особенностями клинического течения ХОБЛ носят ограниченный и порой противоречивый характер.

Как известно, ферменты биотрансформации ксенобиотиков участвуют в антиоксидантных реакциях и детоксикации внешнесредовых поллютантов, стимулирующих развитие воспалительного процесса в респираторном тракте [15, 16]. Некоторые ферменты биотрансформации чужеродных соединений принимают активное участие в метаболизме медиаторов воспаления, в том числе лейкотриенов, простагландинов и других эндогенных субстратов, что служит важным аспектом их влияния на течение профессиональных бронхитов [17].

Реакции биотрансформации ксенобиотиков состоят из трех фаз: активации, представленной в основном цитохромом Р450-зависимыми реакциями, детоксикации (реакции конъюгации, осуществляемые суперсемействами трансфераз) и выведения. Главным компонентом I фазы является фермент цитохрома Р450, окисляющий многие ксенобиотики, и ряд эндогенных субстратов (холестерин, лейкотриены, простагландины, стероидные гормоны, катехоламины).

Наиболее изучена роль CYP в процессе биотрансформации канцерогена бензпирена, входящего в состав табачного дыма [21]. Существуют изоформы цитохрома Р450 - CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP3A4, участвующие в метаболизме бензпирена и других полиароматических углеводородов. Экспрессия фермента CYP1A1 происходит в легких и бронхах [2].

В настоящее время полиморфизм гена CYP2E1 широко изучается у лиц, имеющих контакт с вредными химическими факторами. Так, у рабочих, подвергающихся воздействию винилхлорида, мутантные аллели гена CYP2E1 ассоциированы с поражением печени и повышением числа сестринских хроматидных перестроек. Сравнительный анализ общей выборки больных хроническим бронхитом и здоровых рабочих по распределению частот генотипов и аллелей полиморфизма А415С гена EPНX1, проведенный С.Р. Мингазовой и соавт. [16], показал повышение частоты генотипа ЕРНХ1*А*А до 72,1% в группе больных по сравнению с 64,1% - среди здоровых рабочих. Полиморфизм А415G ассоциирован с уровнем ферментативной активности EPНX1, при этом у носителей гомозиготного генотипа EPНX1*G*G на 25,0% увеличена активность фермента. У рабочих хлопчатобумажного производства медленный аллель также достоверно ассоциирован с ежегодным снижением ФВД. Сравнительный анализ частот генотипов гена GSTT1 в группах больных профессиональным хроническим бронхитом и здоровых рабочих статистически значимых различий не выявил [16].

Анализ полиморфных локусов генов GSTH, GSTM1, CYP2E1, EPHX1 в группах больных пылевым, токсико-пылевым бронхитом и здоровых рабочих, проведенный С.Р. Мингазовой и соавт. [16], не выявил статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов. Однако в группе лиц с токсико-пылевым бронхитом более чем в 2 раза была снижена частота генотипа СYP1A1*1А*2С по сравнению со здоровыми рабочими (10,4% против 23,7%, p=0,039). По мнению авторов, генотип СYP1A1*1А*2С можно рассматривать как протективный фактор в отношении развития токсико-пылевого бронхита (ОШ=0,37; 95% ДИ 0,14-0,96). В группе рабочих с пылевым бронхитом выявлена ассоциация полиморфного варианта А2455G гена СYP1А1 со степенью тяжести заболевания: гетерозиготный генотип *1А*2С встречался с частотой 25,3% у больных с легкой степенью тяжести заболевания, 22,3% - со средней, 12,5% - с тяжелой (χ2 =13,89;р=0,031; df=6).

Среди рабочих зерноперерабатывающей промышленности, имеющих длительный анамнез курения, выявлена повышенная заболеваемость ХОБЛ в группе носителей аллеля CYP3A5*1/*3 гена CYP3A5 по сравнению с курящими носителями аллеля CYP3A5*3/*3 гена CYP3A5 и некурящими. При этом темп снижения ОФВ1 в течение года был выше у курящих носителей аллеля CYP3A5*1/*3 [104].

В целях поиска информативных молекулярно-генетических маркёров, предрасположенности к развитию ХОБЛ, Л.А. Шпагиной и соавт. [27, 28] выполнено ассоциативное исследование, включавшее 180 больных ХОБЛ I-II стадией по GOLD [2009], работающих в контакте с промышленными поллютантами. Среди них 105 пациентов имели производственный контакт с умеренно фиброгенной пылью на уровне предельно допустимых концентраций (ПДК) или с незначительным ее превышением, и 75 человек работали в контакте с комплексом органических растворителей ароматического ряда на уровне ПДК. Из образцов крови ДНК выделялась стандартным фенол-хлороформным методом. Генотипирование выполнялось с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (real-time PCR) с использованием праймеров и зондов фирмы Applied Biosystems (USA) в соответствии с протоколом фирмы-производителя на приборе AB 7900HT (Applied Biosystems, USA).

Анализ и статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows (версия 9.0) и статистической системы R (версия 2.11.1). Достоверность различий оценивали с использованием t-критерия Стьюдента для непрерывных переменных и критериев Фишера и χ-квадрат - для категориальных. Наличие зависимостей между показателями выявляли с помощью корреляционного анализа. Сила связи между изученными признаками определялась с помощью критерия корреляции Пирсона и при непараметрическом распределении - Спирмена. Для построения моделей применяли метод множественной регрессии. Прогностическую значимость и достоверность моделей оценивали с помощью перекрестной проверки по методу «скользящего окна» и ROC-анализа. Анализ выживаемости проводили по методу Каплана-Майера. Для определения вклада различных факторов в формирование ХОБЛ рассчитывали величины отношений шансов (ОР), относительного риска (RR), этиологической доли риска (AR), добавочной доли популяционного риска (PAR).

В результате молекулярно-генетического исследования установлена связь трансформирующего ростового фактора В1 (Rs 1804470 гена ТФР-βB1) с предрасположенностью к развитию ХОБЛ. Генотип AA показал протективный эффект в отношении развития данного заболевания, отношение шансов составило 0,52 (95% ДИ 0,285-0,958, p =0,049). При сравнении уровня С-реактивного белка в группе больных ХОБЛ у носителей разных генотипов в тесте Крускалла-Уоллиса оказалось, что он статистически значимо отличается (р=0,027), понижаясь в ряду генотипов АА, AG и GG (табл. 6-13).

Изучение rs1828591 гена HHIP показало связь данного полиморфного локуса с предрасположенностью к развитию ХОБЛ. Генотип AG является протективным в отношении развития ХОБЛ, ОШ = 0,417 (95% ДИ 0,23-0,753, p=0,005). При сравнении уровня ОФВ1 в группе больных ХОБЛ у носителей разных генотипов оказалось, что он статистически значимо отличается (р=0,009), понижаясь в ряду генотипов GG, АА и AG.

Исследование rs4129267 гена ИЛ-6R не выявило статистически значимых связей данного ОНП с развитием ХОБЛ. Изучение rs1051730 гена CHRNA3 не показало статистически значимых связей данного ОНП с развитием ХОБЛ (табл. 6-14).

Таблица 6-13. Частоты генотипов ОНП в группе больных ХОБЛ и в контрольной группе

ОНП

Генотипы

Контрольная группа

ХОБЛ

ОШ

р

n

%

n

%

rs1804470 ТФР-βB1

AA

48

45,3

26

31,7

0,52

0,049

AG

38

35.8

42

51,2

1,77

0,073

GG

16

15,1

14

17,1

1,1

0.843

rs1799895 SOD3

CC

105

100

81

98,8

0,988

0.439

CG

0

0

1

1,2

0,988

0.439

GG

0

0

0

0

-

-

rs1828591 HHIP

AA

18

17,5

22

26,8

1,53

0.281

AG

66

64,1

35

42,7

0.417

0.005

GG

19

18,4

25

30,5

1,94

0,081

rs4129267 ИЛ-6R

CC

55

53,4

37

45,1

0,718

0,301

CT

38

36,9

35

42,7

1,27

0,452

TT

10

9,7

10

12,2

1,5

0,471

rs1051730 CHRNA3

AA

13

12,5

8

10,1

0,798

0,649

AG

44

42,3

35

44,3

1,09

0,88

GG

47

45,2

36

45,6

1,04

1

Таблица 6-14. Частоты аллелей ОНП в группе больных ХОБЛ и в контрольной группе

ОНП

Аллели

Контрольная группа

ХОБЛ

ОШ

p

n

%

n

%

rs1804470

А

134

63,7

94

58,8

0,744

0,191

ТФР-βB1

G

70

36,3

66

41,2

1,344

0,191

rs1799895

C

210

100

163

99,4

0,994

0,439

SOD3

G

0

0

1

0,6

1,006

0,439

rs1828591

A

102

49,5

79

48,5

0,948

0,834

HHIP

G

104

50,5

85

51,5

1,055

0,834

rs4129267

С

148

71,8

109

66,5

0,777

0,307

T

58

28,2

55

33,5

1,287

0,307

rs1051730

A

70

33,7

51

32,3

0,94

0,823

CHRNA315

G

138

66,3

107

67,7

1,064

0,823

Полученные данные позволили отметить, что из пяти выбранных для анализа ОНП маркёров, один оказался непригодным для использования на нашей популяции (rs1799895 гена SOD3) из-за низкой частоты редкого аллеля (около 1%), два (rs1804470 гена ТФР-βВ1 и rs1828591 гена HHIP) показали ассоциацию с ХОБЛ, а для rs4129267 гена ИЛ-6R и rs1051730 гена CHRNA3 ассоциация с этим заболеванием не подтверждалась.

Таким образом, внедрение молекулярно-генетических исследований в клиническую практику позволяет выявлять группы риска развития и неблагоприятного течения ХОБЛ, в том числе профессионального генеза. Указанное определяет перспективность данных исследований с целью прогностической оценки течения заболеваний и, возможно, эффективности лечебных мероприятий.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ПРОТЕОЛИЗ И ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

К числу фундаментальных достижений молекулярной биологии последних лет относится осознание протеолиза как особой формы биологической регуляции. Анализ обширного материала показал, что ограниченный протеолиз служит пусковым механизмом многих процессов и обеспечивает быстрый физиологический ответ организма на изменяющиеся условия или поступающий извне сигнал [14, 25, 32]. Роль протеиназ многообразна и еще до конца не изучена, но уже сейчас ясно, что эти ферменты вовлечены в регуляцию биологических процессов на разных уровнях: молекулярном, клеточном, органном (рис. 6-7).

Регуляторный механизм действия протеолитических ферментов включает два типа реакций. Первый связан с полным расщеплением белковых молекул до аминокислот, которые впоследствии вовлекаются в общий метаболический обмен. Таким же путем происходит и удаление из организма аномальных белков, образующихся в результате мутаций и ошибок биосинтеза. Второй обусловлен реакциями ограниченного протеолиза и заключается в расщеплении одной или нескольких специфических пептидных связей в молекуле белков, что приводит к появлению активных продуктов из их биосинтетических предшественников [16, 23, 27, 40]. Ограниченный протеолиз играет решающую роль в образовании активных форм ферментов и гормонов из неактивных, в синтезе биологически активных пептидов (ангиотензинов, кининов, нейропептидов), имеющих значение в регуляции сосудистого тонуса, артериального давления, деятельности мозга, воспалительных и аллергических реакциях.

pic 0022
Рис. 6-7. Компоненты протеиназно-ингибиторной системы

Защитные функции организма - свертывание крови, фибринолиз, иммунный ответ, осуществляются каскадными реакциями при участии протеиназ с ограниченной специфичностью [17, 18, 49].

Протеолитические ферменты обладают высокой биологической активностью и представляют потенциальную опасность для большинства белковых структур тканей. Протеиназы макрофагального, лейкоцитарного и бактериального происхождения выделяются клетками во время воспалительных явлений в бронхах и легких и могут привести к деструкции коллагеновых и эластиновых структур, способствуя развитию фиброза и эмфиземы [20, 21, 47].

При физиологических условиях активность этих ферментов подавляется специфическими белками-ингибиторами, которые быстро связывают протеиназы. Образующиеся комплексы протеиназы-ингибиторы выводятся из организма.

Сформулирована протеиназно-антипротеиназная теория, согласно которой деструктивные заболевания легких у человека развиваются в результате либо избыточного уровня протеолитических ферментов в очаге поражения, либо недостаточного содержания их ингибиторов, вследствие чего система протеолиза становится декомпенсированной [5, 22, 50-52]. Схема взаимодействия протеолитических ферментов и их ингибиторов представлена на рис. 6-8.

pic 0023
Рис. 6-8. Схема взаимодействия протеолитических ферментов и их ингибиторов

Основное значение в развитии тканевого повреждения имеют фагоцитирующие клетки - нейтрофильные гранулоциты и альвеолярные макрофаги. При воспалении они накапливаются в экссудатах и во время фагоцитоза высвобождают избыточные количества высокоактивных протеиназ, имеющих в основном лизосомальное происхождение. Главную роль в ферментативных процессах играют нейтрофильные гранулоциты, действие же макрофагов ограничивается выделением хемотаксических факторов для нейтрофилов, а также стимулированием высвобождения ферментов из их азурофильных гранул [6, 9]. Лизосомальные протеиназы большинства клеток представлены ферментами, относящимися к цистеиновым (катепсины В, С, Н, L и некоторые другие) и сериновым (эластаза, катепсин G) пептидгидролазам и матриксным металлопротеиназам [24, 42].

Лизосомальные протеиназы участвуют в деструкции тканей двояким образом: непосредственно воздействуя на основные компоненты межклеточного матрикса и путем активации других протеолитических ферментов. Межклеточный матрикс, как известно, представляет собой структурированный комплекс макромолекул, продуцируемых разными клетками. Основными его компонентами всегда являются коллаген, эластин, протеогликаны и гликопротеиды различной природы [12, 13, 61]. Коллагены, обладающие уникальной первичной и пространственной структурой, - основные компоненты соединительной ткани. В настоящее время различают 17 типов коллагена. Основную их массу составляют коллагены Ι, ΙΙ, ΙΙΙ типов (так называемые фибриллярные коллагены). Они образуют коллагеновые фибриллы и волокна, формируют опорный скелет организма, входят в состав костной и хрящевой ткани, а также в состав мягкой соединительной ткани, создающей «обрамление» и «архитектуру» органа. Коллаген IV типа образует своеобразную коллагеновую сеть, которая составляет основу базальных мембран [29, 34]. В формировании стенок сосудов и других опорных элементов участвует еще один белок с уникальной пространственной структурой - эластин, который образует эластиновые волокна [29]. Создающие основной каркас организма и определяющие его механические свойства коллагеновые белки и эластин характеризуются устойчивостью к действию протеолитических ферментов и метаболической инертностью.

Основное вещество межклеточного матрикса, которое заполняет пространство между волокнистыми структурами, формируют протеогликаны. Они характеризуются высокой метаболической активностью. Полагают, что деструкция соединительной ткани начинается с их деградации [55, 56].

Кроме этого в состав основного вещества межклеточного матрикса входят различные гликопротеиды, среди которых белки с адгезивными свойствами - фибронектин и ламинин. Эти белки, обусловливающие межклеточные взаимодействия и контакты клеток с компонентами матрикса, играют важную роль в процессах дифференцировки и трансформации тканей, перемещениях клеток и их внутренней организации [38].

В настоящее время считают, что деструкция соединительнотканного матрикса осуществляется двумя путями: внеклеточным и внутриклеточным. В обоих случаях принимают участие лизосомальные протеиназы [3, 4, 60]. Процессы внеклеточной и внутриклеточной деградации тесно связаны между собой. Только при их сочетании может произойти полная деструкция соединительнотканного матрикса. Оценить вклад внеклеточной и внутриклеточной деградации в процессе деструкции рассмотренных компонентов соединительной ткани в настоящее время довольно трудно. Это зависит от конкретных условий: тканевого окружения, типов клеток, физиологического состояния, а также от присутствия различных медиаторов. Роль лизосомальных протеиназ в деструкции тканей может быть связана не только с их непосредственным действием на компоненты матрикса, но и с активацией ряда других протеолитических ферментов и вовлечением их в процессы деградации. В этих случаях лизосомные протеиназы, освобождаясь из клеток, катализируют специфические реакции ограниченного протеолиза и выполняют важные регуляторные функции.

Другой путь участия лизосомальных протеиназ в контроле активности протеолитических ферментов демонстрируют данные о том, что катепсины L и H путем >ограниченного протеолиза инактивируют α1-ИП [4, 15]. Нарушая его баланс с соответствующими протеиназами, в частности с эластазой гранулоцитов, цистеиновые протеиназы могут быть включены в регуляцию активности ряда сериновых протеиназ.

Основным ферментом, повреждающим эластические структуры бронхолегочного дерева, является нейтрофильная эластаза [30]. Это доказывается тем, что в эксперименте можно вызвать эмфизему легких внутритрахеальным введением животным эластазы нейтрофилов, которая прочно фиксируется тканью легких в виде комплекса фермент-субстрат. Длительное существование этих комплексов может приводить к прогрессированию эмфиземы даже после однократного введения фермента. Возможность длительного сохранения эластолитической активности в бронхиальном дереве также связывают с образованием комплекса α2-макроглобулин-эластаза, который сохраняет некоторую эластолитическую активность и может длительно находиться в легком [10, 34].

Менее изучен вопрос об участии в деструктивном поражении легких эластазы альвеолярных макрофагов. Макрофаги содержат две эластазы: одну - со свойствами сериновой протеиназы, другую - со свойствами металлопротеиназы (Са2+-зависимой) [24]. Однако остается неясным - является ли первая из них собственным ферментом макрофагов или это эластаза нейтрофилов, фиксированная на специфических рецепторах поверхности макрофагов. Макрофаги синтезируют за 48 ч столько эластазы, сколько нейтрофилы за 1 ч. Однако макрофагальная эластаза не ингибируется α1-ИП [1, 59].

Эластазу способны синтезировать также фибробласты, гладкомышечные клетки, моноциты, тромбоциты, α-клетки поджелудочной железы.

Эластолитическая активность панкреатической эластазы выше, чем нейтрофильной. Доказано, что панкреатическая эластаза связана в железе со своим ингибитором и может быть обнаружена не только в панкреатическом соке, но и в крови, и в подчелюстных слюнных железах. В легкие она может попасть не только гематогенно, но и через лимфатические пути брюшины и диафрагмы и вносить свой вклад в деструкцию тканей.

Эластаза способна вызывать деградацию не только эластина, но и нативного коллагена и протеогликанов дыхательных путей, что делает ее участником процессов склерозирования [59].

В настоящее время большой интерес представляет изучение семейства матриксных металлопротеиназ. В литературе освещены вопросы участия системы матриксных металлопротеиназ в развитии доброкачественных, злокачественных и хронических заболеваниях легких, таких, как ХОБЛ, астма, туберкулез, рак легкого. Однако роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе профессиональной бронхолегочной патологии остается менее изученной.

Свое название матриксные металлопротеиназы получили за способность специфически гидролизовать основные белки экстраклеточного матрикса. ММП относятся к семейству цинковых металлопротеиназ, так как содержат в активном центре Zn2+. Известно около 20 представителей этого семейства (табл. 6-15). Большинство ММП секретируется клетками в виде неактивных ферментов, в обычных условиях в тканях обнаруживаются незначительные количества ММП, при этом их активация приводит к протеолитическому разложению окружающих клетку белков [32]. Активацию большинства ММП осуществляют протеазы типа плазмина и активатора плазминогена урокиназного типа [8, 33]. Некоторые ММП могут активизировать друг друга. В норме существует биологический механизм ограничения протеолиза тканей, вызванного активными ММП, в виде секреции клетками стромы тканевых ингибиторов металлопротеиназ. Это белки небольшого размера, способные формировать нековалентные комплексы со многими членами семейства матриксных металлопротеиназ [35, 39, 45].

Таблица 6-15. Семейство матриксных металлопротеиназ
Группа № ММП Полное название Субстрат

Коллагеназы

1

Интерстициальная коллагеназа

Коллагены (I, II, III, VII, VIII и X); желатин; аггрекан; протеогликан-связанный белок; α1-антитрипсин/ α1-протеиназный ингибитор (α1-аТ); α1-антихимотрипсин, ассоциированный с беременностью α2-макроглобулин (α2-М); MBP; L-селектин; ИЛ-1 β; сывороточный амилоид А; IGF-BP5; IGF-BP3; MMP-2; -9

8

Нейтрофильная коллагеназа

Коллаген I, II, III, VII, X типов

13

Коллагеназа 3

Коллаген I, II, III, VII, X типов

Желатиназы

2

Желатиназа А

Коллагеназа IV типа Коллаген I, IV, V, X типов, желатин, ламинин V

9

Желатиназа В

Коллаген I, IV, V, X типов, желатин

3

Стромелизин 1

Желатин, ламинин, проММП-1, протеогликаны, коллаген III,IV, V, IX, X типов, десмоплакин, Е-кадхерин

10

Стромелизин 2

Желатин, проММП-1, ламинин, протеогликаны, коллаген III, IV, V, IX, X типов?

Стромелизины

11

Стромелизин 3

α1-Антипротеаза

14

МТ1-ММП

ПроММП-2, желатин, коллагены

15

МТ2-ММП

ПроММП-2

16

МТ3-ММП

ПроММП-2

Мембраносвязанные матриксные металлопротеиназы

17

МТ4-ММП

Субстрат не определен

7

Матрилизин

Желатин, проММП-1, фибронектин, эластин

12

Металлоэластаза

Коллаген IV; желатин; эластин; и k-эластин; казеин; α1-АТ; фибронектин; витронектин; ламинин; протеогликан мономер; GST-ФНО; MBP; фибриноген; фибрин; плазминоген

18/19

RASI-1

Субстрат не определен

Неклассифицированные матриксные металло-протеиназы

20

Енамелизин

Амелогенин

В таблице приведена классификация ММП на основе субстратной специфичности в 5 подгрупп, которая является несколько произвольной, так как истинные физиологические субстраты для некоторых ММП в настоящее время до конца не определены. Тем не менее можно выделить группу коллагеназ, гидролизирующих интерстициальные коллагены I, II и III типов, и группу желатиназ, гидролизующих коллаген IV типа [46, 57]. Представители этих подсемейств инициируют инвазивные процессы, так как базальные мембраны состоят из коллагена IV типа, а экстраклеточный матрикс представлен в основном фибриллярными коллагенами типов. Стромелизины гидролизуют протеогликаны и целый ряд адгезивных белков, мембраносвязанные ММП принимают участие в активации проММП-2 и могут разлагать коллагены [36, 65, 66]. Группа неклассифицированных ММП наименее изучена, некоторые ее представители могут расщеплять эластин [44, 35, 53]. Таким образом, ММП способны специфически гидролизовать основные компоненты матрикса: коллагены, желатин, ламинин, протеогликаны и эластин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани [65].

Источниками образования MMPs являются многие клетки, включая: фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [41, 43]. Активность ферментов в тканях зависит от уровня экспрессии их генов и от наличия активаторов и ингибиторов. ММП относятся к «индуцируемым» ферментам, транскрипция которых зависит от целого ряда факторов (цитокинов, факторов роста и некроза опухолей, химических агентов и др.). Исключение составляет желатиназа А (ММП-2), экспрессия которой происходит по конститутивному пути.

Фибриллярный интерстициальный коллаген типа I и III составляет более 90% коллагена в паренхиме легкого. MMP-1, -8 и -13 могут катализировать начальный этап их деградации [48]. Таким образом, изменение уровней или активности MMPs может играть существенную роль в изменении метаболизма коллагена.

Активность протеиназ регулируется несколькими путями: пространственной разобщенностью фермента и субстрата, синтезом большинства протеолитических ферментов в форме неактивных предшествеников. К важнейшим физиологическим регуляторам протеолиза относятся также специфические белки-ингибиторы, содержащиеся в крови и тканях, которые связывают протеолитические ферменты, лишая их полностью или частично каталитической активности. После альбуминов и иммуноглобулинов они представляют по количеству (10% от общего уровня) третью группу функционально активных белков. Сейчас известно 6 хорошо охарактеризованных белков, полностью или частично угнетающих активность различных протеиназ: α1-ингибитор протеиназ, α2-макроглобулин (α2-МГ), антитромбин III, ингибитор I компонента комплемента, интер-α-ингибитор химотрипсина, ингибитор активации плазминогена.

Механизм регуляции протеолиза ингибиторами позволяет организму в нужное время быстро купировать протеолитические реакции и, таким образом, приостанавливать или замедлять развитие того или иного биологического процесса.

Наиболее универсальными ингибиторами, обладающими широким спектром действия, являются α1-ИП и α2-МГ.

α1-ИП является доминирующим антипротеолитическим ферментом в организме. Интерес медиков к этому белку резко возрос после обнаружения тесной связи наследственного дефицита α1-ИП с некоторыми формами патологии человека, в первую очередь с эмфиземой легких и ювенильным циррозом печени [27, 62].

По химическому составу это гликопротеид, выделенный из α1-глобулиновой фракции сыворотки крови. α1-ИП составляет 75% этой фракции и содержит 12,5% углеводов (галактозу, маннозу, Ν-ацетилглюкозамин, сиаловую кислоту). В него входит 1 полипептидная цепь из 394 аминокислотных остатков, к которой присоединены 3 боковые углеводные цепи. Молекулярная масса белка варьирует в пределах 54 000-58 000 Д. Считается, что ингибирующий эффект α1-ИП связан с его сравнительно низкой молекулярной массой и способностью образовывать комплексы с протеиназами во внеклеточном пространстве. Эти комплексы выходят в кровь и там взаимодействуют с α2-МГ, образуя новые соединения, которые затем катаболизируются [26].

Кроме этого α1-ИП является белком острой фазы воспаления, концентрация которого повышается в сыворотке крови в ответ на активацию протеолитических ферментов. α1-ИП обладает широким спектром действия, так как ингибирует многие протеазы, однако наибольшую активность он проявляет в отношении эластазы - фермента полиморфно-ядерных лейкоцитов [31]. Функциональная роль α1-ИП заключается в ингибировании коллагеназы и эластазы, освобождающихся при разрушении гранулоцитов, и, следовательно, в торможении тканевого протеолиза. Кроме того, α1-ИП инактивирует тромбин, калликреин и тормозит эстеразную и протеолитическую активность по крайне мере двух компонентов фибринолитической системы - плазмина и кофактора Хагемана и, таким образом, принимает участие в регуляции процессов свертывания крови, калликреин-кининовых реакций и фибринолиза. Показана роль α1-ИП в ингибировании биосинтеза ДНК в лимфоцитах человека; предполагается, что α1-ИП оказывает регуляторное воздействие на синтез ДНК in vitro.

Синтез α1 -ИП контролируется единичным локусом PI (protease inhibitor), картированным на хромосоме 14. Экспрессия (степень выраженности) гена проявляется в виде аллелей и фенотипических вариантов белка, выявляемых современными методами изоэлектрического фокусирования.

Аллели локуса PI кодоминантны, т.е. у людей, гетерозиготных по PI-локусу, синтезируется одновременно 2 различных варианта α1-ИП. Хотя в настоящее время известно более 75 аллелей PI-локуса, основную долю генофонда составляют подтипы аллеля М (М1, М2, М3) [28]. Среди них особый интерес представляют аллели Z и S, относящиеся к группе так называемых дефицитных аллелей. Содержание α1-ИП и соответственно антипротеиназной активности сыворотки людей с генотипами ZZ, ZS, SS существенно снижены и составляют 15, 35 и 60% от активности при основном варианте ММ. Все сказанное выше указывает на актуальность систематического обследования новорожденных на предмет выявления дефицита α1-ИП. При врожденном дефиците описаны случаи ювенильного цирроза печени, гломерулонефрита, гепатоклеточной карциномы, постнекротического цирроза. У 60% лиц с генотипом PI ZZ (резкий дефицит α1-ИП) развивается эмфизема легких. Развитие эмфиземы обусловлено тем, что при недостатке ингибитора, способного блокировать лейкоцитарные протеиназы, возникает интенсивный протеолиз легочной ткани, ведущий к разрушению стенок альвеол. При нерезком дефиците α1-ИП (генотипы PI MZ и PI MS) выявлена предрасположенность к атопической астме [7].

Недостаточность α1-ИП является одним из наиболее распространенных моногенных аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний. Чаще всего количественная недостаточность белка ассоциирована с гипосекреторными мутациями гена α1-ИП (Z и S аллелями), которые представляют собой точковые замены с изменениями результирующего заряда белка, нарушениями его транспорта из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи и формированием в ходе транспорта специфической трехмерной структуры. Реже встречаются нулевые аллели гена α1-ИП с нонсенс-мутациями и сдвигами рамки считывания.

Наличие генетически обусловленного дефицита α1-ИП и работа на пылеопасных производствах повышают риск развития бронхолегочной патологии.

Предполагается, что варианты РI*S и содержат меньшее количество сиаловой кислоты, чем варианты РРМ (нормальный аллель, при котором активность ингибитора принята за 100%). С другой стороны, показано, что недостаток сиаловой кислоты в молекуле тормозит его секрецию гепатоцитами и ускоряет выведение из плазмы. Эти структурные особенности обусловливают разный уровень α1-ингибитора протеиназ в сыворотке крови лиц с различными фенотипами.

В органах дыхания присутствуют две группы ингибиторов. Первая группа - лабильные ингибиторы, быстро инактивирующиеся при повышенной температуре и низких значениях pH. Эти ингибиторы ( α1-ИП, α2-МГ, α1-антихимотрипсин) поступают в бронхиальный секрет вследствие транссудации из плазмы крови, а также местного биосинтеза или секреции лимфоцитами и макрофагами.

Роль лабильных ингибиторов гранулоцитов в верхних дыхательных путях, а также в бронхах крупного и среднего калибра ограничена. Они ответственны за 15-20% антипротеолитической активности бронхиального секрета. Однако в нижних отделах на уровне альвеол α1-ИП приобретает значение главной антилейкопротеиназы, предотвращающей развитие эмфиземы, но большая часть α1-ИП присутствует в бронхиальном секрете (особенно в гнойных образцах) человека в неактивной (частично протеолизированной или окисленной) форме, что может быть следствием комплексообразования с протеиназами гранулоцитов или макрофагов [11].

Инактивация α1-ИП может наступить также вследствие окисления двух остатков метионина под действием миелопероксидазы гранулоцитов. Окислительная инактивация а1-ИП, по мнению некоторых авторов, может возрастать под влиянием сигаретного дыма, который усиливает хемотаксис гранулоцитов и макрофагов - потенциальных носителей окислителей. Ингибитор в окисленной форме не может тормозить эластолитическую активность, но сохраняет трипсинингибирующее действие.

Вторая группа ингибиторов - кислотостабильные ингибиторы (КСИ), которые синтезируются как местно серозными клетками подслизистых желез трахеи, крупных и средних бронхов, так и поступают из плазмы крови.

В норме в дыхательных путях существует динамическое равновесие между активностью протеиназ и их ингибиторов. У больных деструктивными заболеваниями легких и бронхов в процессе воспаления резко нарастает потенциал протеолитических ферментов вследствие усиления инфильтрации тканей нейтрофильными гранулоцитами, а также повышается их секреции под влиянием чужеродных веществ. Предполагают, что первой защитной реакцией организма на появление в просвете бронхов активных протеолитических ферментов является транссудация плазменных ингибиторов. Этого механизма защиты при умеренной выраженности процесса оказывается достаточно. На второй стадии, когда плазменные ингибиторы не справляются с подавлением протеиназной активности, слизистая оболочка начинает в повышенных количествах секретировать КСИ. Однако этот механизм лабилен и быстро истощается.

Основными ингибиторами матриксных металлопротеиназ являются их тканевые ингибиторы (TIMP-1, -2, -3, -4), которые, блокируя активность этих ферментов, участвуют в регуляции тканевых перестроек [2, 63].

Таким образом, при бронхолегочной патологии происходит не только активация протеолиза, но и снижение ингибиторного потенциала, что приводит к декомпенсации протеиназно-ингибиторной системы. Уменьшение ингибиторного потенциала может быть связано и с генетически обусловленным дефицитом а1-ИП. У лиц с наследственной недостаточностью этого ингибитора выявлена предрасположенность к развитию тяжелой эмфиземы легких в молодом возрасте.

На протяжении последних лет большой интерес представляет изучение семейства матриксных металлопротеиназ. Матриксная металлопротеиназа 1 (MMP-1), так же известная, как интестинальная коллагеназа, коллагеназа позвоночника, фибробластов и коллагеназа I, синтезируется фибробластами, хондроцитами, макрофагами, кератиноцитами, эндотелиальными клетками и остеобластами. Синтез MMP-1 стимулируется разными агентами, включая цитокины (например, эпидермальный фактор роста, интерлейкины и ФНО-а) и химические соединения, такие, как цАМФ и др. MMP-1 ингибируется TIMP-1 и -2, а также а2-макроглобулином. MMP-1 принимает участие в деградации коллагеновых нитей в процессе ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса, а также может расщеплять другие субстраты: казеин, желатин и энтактин.

Уровень ММР-1 определяют при ревматоидном артрите, остеоартрите, инвазии опухоли, изъязвлении роговицы, тканевом ремоделировании, воспалительных заболеваниях кишечника, а также играют важную роль в патогенезе эмфиземы легких. У курильщиков активация MMP-1 связана с преждевременным старением кожи.

Ген ММП-1 расположен в 11-й паре хромосом. Был определен характер полиморфизма инсерций/делеций гуанина (1607delG) в промоторном участке гена ММР-1. Наличие инсерции/делеции влияет на уровень транскрипции гена, обусловливая повышенный синтез профермента и как следствие - повышение активности матриксной металлопротеиназы-1(ММП-1), избыток которой способствует деструкции компонентов соединительной ткани. При этом гомозиготный вариант с делецией гуанина (-/-) 2G имеет более высокую транскрипционную активность, чем промотор с гетерозиготным аллельным вариантом гена, имеющий инсерцию гуанина (G/-) 1G в промоторной области. При этом отсутствие инсерций/делеций гуанина определяет нормальный уровень синтеза и активности фермента.

Используемый в основе метода принцип пиросеквенирующего синтеза обеспечивает надежность и точность полученных результатов, высокую пропускную способность, максимальную автоматизированность процесса, быстроту проведения анализа [37]. Пиросеквенирование является новым поколением методик секвенирования, нашедшее свое применение как в фундаментальных исследованиях, так и в диагностических целях [64]. Эта методика позволяет анализировать большой объем клинического материала, не теряя при этом точности результатов. Метод не требует применения электрофоретической детекции продуктов амплификации, широко использующейся в области молекулярной диагностики [54]. Разработана тест-система на выявление полиморфных гиперсекреторных вариантов гена ММП-1, которая позволит определять индивидуальный риск развития заболеваний органов дыхания у здоровых лиц, поступающих на пылеопасные производства, проводить необходимые профилактические и реабилитационные мероприятия.

Матриксная металлопротеиназа-12 (MMP-12, макрофагальная металлоэластаза-12) играет значимую роль в ремоделировании тканей, в репаративных процессах и воспалении. ММР-12 относят к «индуцируемым» ферментам, транскрипция которых подчиняется целому ряду факторов (гормоны, цитокины, факторы роста, химические агенты и др.). MMP-12 выделяется активированными макрофагами и приводит к разрушению нескольких компонентов внеклеточного матрикса, что позволяет макрофагам проникать в район повреждения тканей. Ген MMP-12 является частью кластера ММР-генов которые локализуются в хромосоме 11q22.3. Аномальную экспрессию ММР-12 связывают с различными заболеваниями, такими, как опухоли, ХОБЛ и бронхиальная астма. Считается, что белок, кодируемый этим геном, расщепляется на обоих концах с превращением в активный фермент, который разрушает растворимый и нерастворимый эластин. Это может свидетельствовать о его роли в развитии эмфиземы.

Полиморфизм A-82G расположен в промоторной области гена ММР-12. Наличие замены аллели G на А в промоторной области ММР-12 (-2A->G) влияет на уровень транскрипции гена, обусловливая повышенный синтез профермента и как следствие - повышение активности матриксной металлопротеиназы-12, избыток которой способствует деструкции компонентов соединительной ткани. При этом гомозиготный AA-вариант имеет более высокую транскрипционную активность, чем гетерозиготный АG-вариант гена. При этом отсутствие аллели A определяет нормальный уровень синтеза и активности матриксной металлопротеиназы-12.

После проведения амплификации осуществляется анализ продуктов реакции и интерпретация результата: + - гомозигота по аллели 1, + + гетерозигота, - + гомозигота по аллели 2.

Таким образом, биохимическую диагностику целесообразно дополнять молекулярно-генетической, которая, обладая более широкими возможностями, одновременно является и более экономичной. Следует подчеркнуть, что указанные выше методы исследования необходимы для выявления индивидуального риска развития бронхолегочной патологии не только в клинике медицины труда, но и активно используются в общей пульмонологии и в педиатрии.

Комплексное исследование протеиназно-ингибиторной системы с определением протеолитических ферментов и их ингибиторов молекулярно-генетическими и биохимическими методами у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания позволило выявить маркёры индивидуальной предрасположенности и выраженности воспалительно-деструктивных процессов.

В группе больных профессиональными заболеваниями легких от воздействия промышленных аэрозолей дефицитные генотипы установлены в 5% случаев, среди больных бронхолегочными заболеваниями непрофессионального генеза - в 10% случаев. Более низкая встречаемость дефицитных вариантов белка у больных профессиональной патологией объясняется элиминацией лиц с подобным генетическим дефектом в начале профессиональной деятельности в связи с развитием заболеваний органов дыхания с тяжелым клиническим течением.

Сопоставление результатов генетического полиморфизма α1-ИП с клиническими проявлениями показало, что наличие гомозиготного дефицитного варианта (ZZ) гена α1-ИП характеризуется формированием быстро прогрессирующего, хронического профессионального бронхита тяжелого течения даже при небольшом (5-7 лет) стаже работы в условиях воздействия промышленных аэрозолей, незначительно превышающих ПДК.

Система ингибитора протеиназ регулируется несколькими генами и в зависимости от их соотношения в одних случаях может в большей степени страдать антипротеиназная система, в других - имеется наследственно обусловленное увеличение синтеза лейкоцитарной эластазы, коллагеназы, катепсина В, G и др. Генетический полиморфизм протеолитических ферментов в настоящее время остается неизученным.

Комплексные исследования по определению активности протеиназ (эластазы, катепсина G) и генетического полиморфизма α1-ингибитора протеиназ позволили выявить выраженный дисбаланс в системе «протеолиз-анттипротеолиз» у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания. Следует отметить, что высокие уровни протеолитических ферментов у больных профессиональными заболеваниями бронхолегочной системы в сравнении с больными заболеваниями органов дыхания непрофессионального генеза, даже при отсутствии генетически-детерминированного дефицита α1-ингибитора протеиназ и достаточно высоких или нормальных количественных уровнях данного белка, способствуют развитию декомпенсации системы «протеолиз - антипротеолиз», что приводит к повреждению компонентов паренхимы легких и развитию патологии.

В связи с этим нами разработаны критерии оценки биологического баланса в системе «протеиназы-ингибиторы», которые могут служить маркёрами воспалительных и деструктивных процессов в легочной ткани, критериями воздействия промышленных аэрозолей на течение патологического процесса и индивидуального риска развития профессиональных заболеваний органов дыхания.

При исследовании генетического полиморфизма α1-ИП обращает на себя внимание группа больных профессиональной бронхиальной астмой, в которой наблюдается наибольшая встречаемость гетерозиготных дефицитных вариантов PI MZ - 10,8%. В группе здоровых рабочих гипосекреторные варианты гена α1-ИП не обнаружены. Таким образом, формирование бронхиальной астмы в группе обследованных больных с дефицитным вариантом α1-ИП имело генетически-детерминированный характер, реализованный воздействием производственных факторов.

Активность матриксных металлопротеиназ в тканях зависит от уровня экспрессии их генов и от наличия активаторов, переводящих неактивный профермент в активную форму, и ингибиторов.

За избыточный синтез ММП-1 отвечает ген, расположенный в 11-й паре хромосом. При определении генотипов ММП-1 были обнаружены гетерозиготный генотип с инсерциями гуанина (G/-) G1 у 47% обследованных лиц с профессиональной бронхолегочной патологией и гомозиготный генотип с делециями гуанина (-/-) G2 у - 15% (рис. 6-9). Полученные данные свидетельствуют о наследственно детерминированном повышении секреции протеолитического фермента матриксной металлопротеиназы-1, обладающей деструктивным действием.

Результаты изучения распределения мутаций (инсерций G1 и делеций G2) по различным нозологическим формам представлены на рис. 6-10. Наибольшее количество гетеро- и гомозиготных вариантов гена ММП-1 встречалось в группах профессионального хронического бронхита и силикоза соответственно 87 и 85%.

pic 0024
Рис. 6-9. Частота встречаемости гиперсекреторных аллелей гена ММП-1 у обследованных лиц
pic 0025
Рис. 6-10. Встречаемость нормального, гомо и гетерозиготного вариантов гена ММП-1 в зависимости от нозологической формы патологии (АЦК - асбестоцементный комбинат)

При сопоставлении тяжести клинического течения заболевания и наличия мутаций была выявлена достоверная связь между этими показателями. Так, при наличии гетеро- и гомозиготных вариантов частота развития эмфиземы легких и пневмосклероза существенно превышает наличие этих клинических признаков у лиц при отсутствии мутаций (табл. 6-16).

Таблица 6-16. Зависимость тяжести течения заболевания от наличия гиперсекреторных мутаций гена ММП-1

Мутации ММП-1

Дыхательная недостаточность (степень), %

Эмфизема легких, %

Пневмосклероз, %

1, 1-2

2, 2-3

3

Отсутствие инсерций/делеций - норма

22

38

5

28

16

Гетерозиготный G1-генотип (инсерция)

17

51

25

71**

58**

Гомозиготный G2-генотип (делеция)

11

53

26

84**

42*

Примечание. Достоверность различий с группой лиц с отсутствием делеций/инсерций: **р<0,001; * р<0,05.

Так эмфизема у носителей гетерозиготного генотипа G1 встречалась у 71% лиц (χ2 =17,23 при р<0,001), у носителей гомозиготного генотипа G2 - у 84% лиц (χ2 =14,77 при р<0,001), при отсутствии инсерций/делеций эмфизема встречалась в 28% случаев. Признаки пневмосклероза у носителей гетерозиготного генотипа G1 встречалась у 58% лиц (χ2 =12,8 при р<0,001), у лиц, имеющих гомозиготный вариант генотипа G2, частота встречаемости составила 42% (χ2 =4,6 при р<0,05), тогда как при отсутствии инсерций/делеций признаки пневмосклероза наблюдались у 16% лиц.

При исследовании полиморфного варианта гена ММР 12 A-82G у больных профессиональной бронхиальной астмой выявлен гомозиготный (AA) вариант гена у 4,7% обследованных лиц (в популяции 1,4%) и установлено достоверное превышение частоты встречаемости данного варианта гена, ассоциированного с повышенной экспрессией матриксной металлопротеиназы-12 в сравнении с популяционным контролем (χ2 =6,908, р<0,01) (рис. 6-11).

pic 0026
Рис. 6-11. Частота встречаемости гиперсекреторного варианта гена ММР 12 A-82G у больных профессиональной бронхиальной астмой и в популяции

При индивидуальном анализе тяжести течения заболевания и наличия мутации было выявлено достоверное снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1 ) в группе больных с наличием А-аллели по сравнению с группой больных без мутации (42±2 и 63±1,5, р<0,001), что объясняется гиперэкспрессией активных форм ММР12, вызывающих локальную деструкцию матрикса легочной ткани. При анализе степени дыхательной недостаточности в зависимости от генотипа ММР12 выявлено достоверное снижение ОФВ1 в группе больных с ДН 2-3 по сравнению с группой больных с ДH 0-1 (60,2±1,6 и 93,8±1,64, р<0,000) (рис. 6-12).

В сравнении с пациентами с ДН 0-1 у обследуемых лиц с ДН 2-3 выявлено достоверное повышение встречаемости гетерозиготного AG- и гомозиготного АА-варианта гена ММР12 А-82G (χ2 =7,4, р<0,01).

pic 0027
Рис. 6-12. а - снижение ОФВ1 в группе больных с наличием мутации по сравнению с группой больных без мутации (р<0,001); б - снижение ОФВ1 в группе больных с ДН 2-3 по сравнению с группой больных с ДН 0-1

Также были проанализированы сочетания полиморфных аллельных вариантов генов матриксной металлопротеиназы-1 и α1-ингибитора протеиназ, один из которых связан с гиперсекрецией матриксной металлопротеиназы-1, обладающей деструктивным действием, а другой - с гипосекрецией α1-ингибитора протеиназ и снижением ингибиторного потенциала у отдельных лиц с профессиональной бронхолегочной патологией. Анализ зависимости тяжести клинического течения от наличия сочетания неблагоприятных аллельных вариантов гена матриксной металлопротеиназы-1 и α1-ингибитора протеиназ представлен в табл. 6-17. Проведенный анализ выявил, что наличие совпадения гипо- и гиперсекреторных аллелей генов матриксной металлопротеиназы-1 и α1-ингибитора протеиназ характеризуется более тяжелым течением (дыхательная недостаточность - 2, 2-3-й степени, наличие эмфиземы легких и сопутствующей кожной и бронхолегочной патологии.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что профессиональные болезни бронхолегочной системы при воздействии промышленных аэрозолей возникают преимущественно у лиц с детерминированным генотипом и являются следствием взаимодействия наследственно-обусловленных и внешних факторов производственной среды.

Комплексные исследования, включающие изучение генотипа и биохимического фенотипа организма с использованием биохимических и молекулярно-генетических методов в сопоставлении с клиническим фенотипом расширяют подходы к оценке состояния здоровья работающих, к изучению патогенетических механизмов развития профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний,

Таблица 6-17. Сочетание полиморфных гипо- и гиперсекреторных аллелей генов αΙ-ИП и ММП-1 у больных профессиональной бронхолегочной патологией к обоснованию критериев индивидуального риска развития профессиональной патологии.
Диагноз Дыхательная недостаточность Курение Эмфизема легких Пневмосклероз Проф. патология Генотип ММП-1 Генотип α1-ИП

Профессиональная бронхиальная астма средней тяжести

2

+

-

-

-

Гетерозиготный G1-генотип (инсерция)

PiMZ

Профессиональная бронхиальная астма средней тяжести, гормонально-зависимая

2

+

+

-

Аллергическая риносинусопатия

Гетерозиготный G1-генотип (инсерция)

PiMZ

Фиброзирующий альвеолит

2-3

+

+

+

Экзема

Гетерозиготный G1-генотип (инсерция)

PiMZ

Профессиональная бронхиальная астма, аллергическая

2

-

-

-

Дерматит верхних конечностей

Гетерозиготный G1-генотип (инсерция)

PiMS

Профессиональный хронический бронхит

2

+

+

+

Экзема

Гомозиготный G2-генотип (делеция)

PiMS

Полученные результаты и дальнейшие перспективы исследований имеют большое медико-социальное значение в решении проблемы профилактики профессиональных заболеваний бронхолегочной системы при воздействии промышленных аэрозолей.

Успехи молекулярной генетики, основанной на геномных и протеомных исследованиях, открывают новые возможности для медицины труда, а именно - новые подходы к оценке риска развития профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний, уточнению патогенеза болезней, выявлению причин клинического полиморфизма, определению протективных генетических систем, расширяющих норму реакции человека в поддержании гомеостаза при воздействии факторов производственной среды и трудового процесса.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ВЫБОР ИНФОРМАТИВНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЁРОВ ДЛЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ

В настоящее время лабораторные методы широко используются для выявления различных заболеваний как в общей, так и в профессиональной патологии. Лабораторные методы исследования - биохимические, иммунологические, цитохимические, клинико-токсикологические, гематологические и др. - позволяют выявить ранние изменения, происходящие в организме человека на молекулярном уровне, а также могут быть полезны для оценки степени тяжести заболевания или прогнозирования исхода болезни.

«Качественные и количественные характеристики химического и клеточного состава биологических жидкостей могут быть основой весьма существенной информации о протекании физиологических процессов в организме человека, а значит, и об отклонениях, которые присущи тем или иным формам патологии. Однако проблема заключается сейчас уже не в профессиональном признании клинической полезности лабораторных исследований, а в количественной мере информационной и экономической ценности лабораторных данных» [3, 4]. Лишь небольшое число лабораторных тестов обладают диагностической значимостью. Поэтому прежде чем приступить к выполнению лабораторного анализа необходимо иметь достоверные сведения о его диагностической информативности [1, 3].

При воздействии вредных факторов окружающей и производственной среды (пыли, вибрации, токсичных металлов и др.) в организме человека также происходят многочисленные изменения на молекулярном и клеточном уровнях, приводящие к развитию профессиональных и профессионально обусловленных заболеваний. Однако далеко не все тесты обладают высокой диагностической информативностью. Поэтому встает вопрос о выборе диагностически значимых лабораторных тестов, которые наиболее целесообразно использовать при обследовании рабочих.

В общей патологии рекомендована широко используемая методика оценки диагностической значимости результатов клинических лабораторных исследований, которая позволяет подобрать наиболее информативные лабораторные тесты. Для количественной характеристики диагностической надежности предлагается применение оценки диагностической чувствительности (ДЧ), диагностической специфичности (ДС), диагностической эффективности (ДЭ) и др. [1, 3, 4].

В профпатологии выбор информативных биологических маркёров (БМ) имеет свои особенности в связи со спецификой развития профессиональных заболеваний.

В настоящее время для выявления негативного воздействия вредных факторов выделяют 3 вида БМ: воздействия, эффекта и чувствительности. В качестве биомаркёров воздействия могут быть экзогенные соединения, определяемые в биологических средах организма. БМ воздействия указывают на присутствие токсичного вещества или его метаболитов в организме и могут быть использованы для измерения внутренних доз. БМ воздействия используют для подтверждения или определения экспозиции на индивид или популяцию. БМ воздействия подтверждают возможность патологического процесса, связанного с действием вредных или опасных факторов окружающей среды.

Биомаркёры эффекта отражают состояние здоровья организма или органа. В качестве биомаркёров эффекта могут быть эндогенный компонент или измеряемая функциональная способность либо другой индикатор, отражающий состояние здоровья организма или органов. Такие БМ могут быть доклиническими индикаторами аномалии в состоянии здоровья. БМ эффекта могут быть специфичными и неспецифичными. Специфичные БМ указывают на биологический эффект, обусловленный конкретным воздействием. Неспецифичные БМ не отражают конкретную причину, вызвавшую изменение показателя, но свидетельствует об изменениях, происходящих в организме. БМ эффекта используются для выяснения различных изменений в организме человека, происходящих на молекулярном, субклеточном, клеточном и других уровнях в результате воздействия вредных факторов окружающей и производственной среды и могут быть применены для доклинической и клинической диагностики или оценки эффективности лечения.

БМ чувствительности являются индикаторами того, что человек чувствителен к воздействию ксенобиотика или другого вредного фактора окружающей или производственной среды. В основном БМ чувствительности обусловлены генетической предрасположенностью к развитию заболевания.

Лабораторные БМ, применяемые в профпатологии, также обладают разной диагностической информативностью.

Во-первых, уровни лабораторных тестов обычно изменяются не у всех заболевших или подвергающихся вредному воздействию. Частота встречаемости лиц, у которых уровень БМ изменяется при вредном воздействии, для разных тестов существенно варьирует. Так, у больных антракосиликозом содержание общего белка в сыворотке крови изменяется лишь у 16%, в то время как концентрация гаптоглобина - почти у 100% [2].

Во-вторых, разные биохимические тесты характеризуются различной избирательностью или специфичностью. Так, уровни показателей окислительного метаболизма изменяются при очень многих видах воздействия, в то время как некоторые тесты характеризуются высокой специфичностью, и изменение их концентрации или активности характерно лишь при определенном заболевании.

В-третьих, интенсивность изменения содержания различных показателей неодинакова при одной и той же стадии заболевания.

В-четвертых, уровни разных показателей начинают изменяться на различных стадиях развития заболевания. Так, значения показателей окислительного метаболизма зачастую начинают изменяться уже у практически здоровых рабочих, в то время как повышение концентрации общего белка или фибриногена отмечают только при выраженных стадиях болезни.

Кроме того, характер изменения уровней показателей в зависимости от выраженности заболевания, дозы или стажа существенно различается [2, 6].

Поэтому при выборе лабораторных показателей, которые могли бы быть использованы в качестве биомаркёров при диагностике профессиональных и экологически зависимых заболеваний необходимо учитывать их диагностическую информативность, которая включает все перечисленные выше факторы.

Важно установить на какой стадии заболевания или степени воздействия вредного фактора(ов) в организме начинает изменяться уровень БМ, какова интенсивность изменения тестов, их диагностическая чувствительность и специфичность.

Основные требования при выборе информативных лабораторных БМ в профпатологии и медицине труда могут быть сведены к следующим: БМ должны быть патогномоничны, характеризоваться высокой диагностической чувствительностью, отражать ранние или донозологические признаки негативного воздействия вредных факторов. Желательно, чтобы БМ были высоко специфичны [5, 7].

Одной из важнейших характеристик БМ является диагностическая чувствительность (ДЧ), которая характеризует вероятность того, что у больного будет получен положительный результат теста. О ДЧ судят по доле (%) положительных результатов у пациентов с соответствующим заболеванием. Значение ДЧ предлагается рассчитывать по формуле [1, 4]:

ДЧ = (ИП/ИП+ЛО)х100,

где ИП - истинноположительные значения; ЛО - ложноотрицательные значения; ДЧ - вероятность того, что у больного будет получен положительный результат (диагностическая чувствительность).

В профпатологии диагностическую чувствительность предлагается рассчитывать следующим образом [2, 5]:

Дч = (Q/Z)x100,

где Q - число результатов, достоверно отличающихся от контроля или референтных значений в группе обследуемых лиц; Z - суммарное количество лиц в данной группе.

При изучении действия вредных факторов (производственной пыли, вибрации, токсичных металлов) на организм человека установлено, что значение Дч для большинства лабораторных биомаркёров не является постоянной величиной, а зависит от дозы вещества, выраженности или тяжести заболевания от воздействия вредного фактора на организм, времени воздействия или стажа работы [7]. Как правило, Дч увеличивается с повышением дозы химического фактора, степени воздействия на организм, стажа работы или времени контакта и снижается в постконтактном периоде. Поэтому при оценке вероятности изменения уровня БМ при воздействии вредных факторов необходима информация о частоте выявления рабочих, у которых уровень БМ изменен, в зависимости от тяжести заболевания, или дозы вещества, или стажа работы. При этом создается возможность установления патогномоничности БМ, получения информации о том, насколько рано начинает изменяться уровень БМ, характера изменения концентрации или активности его, а также о наименьших и наиболее высоких значениях Дч. Поэтому при установлении диагностических характеристик (Дч, донозологической значимости и патогномоничности) особое значение имеет характер изменения средних значений теста и доли лиц, у которых значение этого показателя достоверно отличается от нормы.

Для получения необходимой информации может быть использовано изучение изменений средних значений теста и Дч от выраженности воздействия («выраженность воздействия-эффект» и «выраженность воздействия-ответ»), дозы вредного фактора («доза-эффект» и «доза-ответ») и стажа работы («стаж работы-эффект» и «стаж работы-ответ»).

Основной путь для выявления диагностических характеристик БМ - оценка изменения их уровней в зависимости от выраженности воздействия вредного фактора или тяжести заболевания, установленной врачами-специалистами с применением современных методов обследования. При этом возможно установление зависимости изменения уровней лабораторных показателей «выраженность воздействия-эффект» и «выраженность воздействия-ответ». Оценка диагностической информативности лабораторного теста в данном случае базируется на предварительном установлении диагноза заболевания у конкретного человека. После этого рабочих, подвергающихся воздействию определенного фактора(ов), подразделяют на группы: практически здоровых, лиц с подозрением на заболевание, обусловленное воздействием вредного фактора, больных профессиональным заболеванием разной степени выраженности или тяжести. Рабочих с сопутствующими болезнями выделяют в отдельную группу. При этом всех рабочих обследуют с помощью выбранных ранее лабораторных методов. Лабораторные методы, которые предполагается использовать, выбирают на основании анализа данных литературы, ретроспективного анализа собственных данных и сведений о патогенезе заболевания, вызванного воздействием вредного фактора.

Для того чтобы обоснованно выбрать комплекс лабораторных показателей для диагностики пылевых заболеваний органов дыхания из многочисленных тестов, активность или концентрация которых изменяется при воздействии пыли, целесообразно использовать информацию и об их диагностической информативности.

Максимальные значения диагностической информативности ряда лабораторных показателей у шахтеров угольных шахт приведены в табл. 6-18. Из таблицы следует, что при контакте с угольной пылью высокой диагностической информативностью при заболеваниях ХПБ и ПКЗ характеризуют следующие показатели: гаптоглобин в сыворотке крови, оксипролин - в моче, иммуноглобулины IgА, IgМ, IgG, тест-НСТ, белковые фракций (особенно α2- и β-глобулины), коэффициент А/(α2 + γ), субпопуляции лимфоцитов, медь и церулоплазмин в сыворотке крови, фибриноген в плазме крови, активность каталазы в сыворотке крови и коэффициент люминесценции в лейкоцитах.

Таблица 6-18. Диагностическая информативность лабораторных показателей у шахтеров при разной выраженности воздействия пыли
Показатели Контактная группа Подозрение на АСи Больные АСи Больные ХПБ

Общий белок

0,03

0,08

0,28

0,36

Альбумины

0,7

2,3

2,6

0,75

α1-Глобулин

0,06

-

0,4

0,75

α2-Глобулин

0,075

3,0

4,8

4,0

β-Глобулин

0,12

1,6

3,5

3,8

γ-Глобулин

0,05

0,27

3,1

0,8

А/α2 + γ

0,02

2,15

3,4

3,4

ФГ

0,7

3,3

5,5

3,0

Гп

0,57

7,1

7,9

7,4

ОП

0,02

4,7

8,3

5,7

Т-лимфоциты

1,3

3,8

3,5

3,8

В-лимфоциты

1,1

0,8

3,4

3,7

0-лимфоциты

1,4

1,7

3,4

2,9

IgA

3,4

3,2

3,95

4,8

IgM

1,5

2,1

2,8

4,6

IgG

1,7

1,4

2,0

2,9

Тест НСТ

1,6

1,7

3,1

3,6

Каталаза

1,6

2,0

2,7

2,5

ЦП

2,1

1,9

2,5

-

Медь

0,35

3,8

КФн

1,2

1,9

2,5

2,5

Кхл

2,3

1,5

2,5

ДА

-

-

4,6

3,3

МАО

-

-

3,2

5,7

НА

-

-

2,6

2,2

Г-Н

-

-

3,2

4,7

ГПИ

-

-

2,5

2,9

5-ОИУК

-

-

1,9

4,7

Примечание. ЦП - церулоплазмин, Кхл - коэффициент хемилюминесценции лейкоцитов, КФн - кислая фосфатаза нейтрофилов, ФГ - фибриноген, ОП - оксипролин, Гп - гаптоглобин, ДА - дофамин, МАО - моноаминооксидаза, НА - норадреналин, Г-Н - гистамин, ГПИ - гистаминопексический индекс, 5-ОИУК - оксииндолуксукная кислота

Диагностическая чувствительность С-реактивного белка (СРБ) зависит от тяжести заболевания и варьирует от 24 до 77%.

Высокой диагностической чувствительностью характеризуется определение активности СОД в эритроцитах. Так, у лиц контактной группы она составляет 48% и у больных антракосиликозом и ХПБ - 100%. Дч отношения активностей СОД/КАТ также достигает 100% (84). Сведений об информативности многих биохимических показателей, уровни которых меняются при действии пыли, пока не имеется.

Поэтому в настоящее время при лабораторной диагностике ПЗОД может быть использован следующий комплекс методов: определение концентрации иммуноглобулинов IgА, IgM, IgG, субпопуляций лимфоцитов (Т, В, О), теста НСТ, активности каталазы в сыворотке крови и СОД крови, отношения активностей СОД/ КАТ крови, хемилюминесценции лейкоцитов крови и коэффициента ХЛ лейкоцитов крови, содержания МДА, гаптоглобина, белковых фракций, СРБ, церулоплазмина в сыворотке крови, фибриногена в плазме крови, оксипролина и его фракций в моче. Могут быть использованы и коэффициенты А/Г, А/ (α2 + γ).

Для дифференциальной диагностики силикоза и ХПБ и антракосиликоза и ХПБ может быть использовано определение коэффициента хемилюминесценции Кхл, которое определяется как отношение максимальной интенсивности ХЛ лейкоцитов, стимулированных зимозаном, к спонтанной ХЛ. При ХПБ это значение менее 3, а при заболевании силикозом - колеблется от 3 до 30.

В ряде работ большое значение для прогноза «пылевых» заболеваний органов дыхания придается новым биохимическим методам: определению сывороточного орозомукоида, фибронектина в сочетании с показателями состояния иммунной системы. Снижение их концентрации свидетельствует об усилении коллаге-нообразования в легких и переход интерстициальной в узелковую форму. Новым маркёром интерстициальных заболеваний легких считается муцин-антиген 3EG5 в сыворотке крови. К сожалению, данных о диагностической чувствительности показателей в работах не имеется.

Исследованиями С.А. Пескова и соавт. установлено, что возможность раннего развития и прогрессирования пневмокониозов определяют генетические факторы. У рано заболевших ПН (8-15 лет стажа) характерны фенотипы групп крови АР-, Rh-, P-, ARh-, высокая биоцидность нейтрофилов, интенсификация процессов ПОЛ наряду с истощением антиоксидантов (активности каталазы и групп SH).

Для поздно заболевших лиц характерно медленное прогрессирование ПКЗ, которое сочетается с фенотипами групп крови ОР+, Rh+P+, ОР11+. При этом характерны низкая биоцидность нейтрофилов, умеренная интенсификация ПОЛ и АОЗ. Определение фенотипов групп крови, показателей биоцидности нейтрофилов ПОЛ и АОЗ может быть рекомендовано для оценки индивидуального риска и прогноза течения ПКЗ.

Определение содержания общего белка, альбуминов, холестерина, N-ацетилнейраминовой кислоты и β-липопротеидов, уровни которых также изменяются при заболевании ПЗОД, едва ли целесообразно, так как их диагностическая чувствительность невысока. Сведений о Дч и диагностической информативности ряда других многочисленных тестов, изменяющихся при действии пыли в производственных условиях, пока не найдено.

Практически все лабораторные показатели, уровни которых изменяются при действии пыли на организм, неспецифичны, что необходимо учитывать при интерпретации данных. Негативная роль свободных радикалов установлена более чем при 50 различных заболеваниях. Согласно современным представлениям многие жизненно важные функции организма, сохранение гомеостаза и приспособление к меняющимся условиям обитания тесно связаны со свободнорадикаль-ным окислением. Изменение СРО представляет собой раннюю, универсальную, неспецифическую реакцию организма. В начальных стадиях она носит защитно-приспособительный характер, однако при нарушении механизмов регуляции СРО ведет к структурным и функциональным повреждениям.

Показатели ПОЛ-АОЗ зависят и от возраста человека. Активность каталазы (КАТ) и СОД в крови снижается с возрастом, а содержание малонового диальдегида (МДА) - повышается. Существенно снижается и значение фактора антиоксидантного состояния (Ф), который определяется, как отношения произведения активностей каталазы и СОД к концентрации МДА в сыворотке крови.

В то же время приведенный комплекс лабораторных методов отражает основные патобиохимические процессы, протекающие в организме человека при пылевом воздействии, а также позволяет оценить, насколько глубоко произошло поражение органов дыхания. Кроме этого если исключаются другие заболевания, при которых возможно изменение того или иного теста, то специфичность его возрастает.

На основании установленной последовательности нарастания количества, частоты встречаемости и абсолютных значений содержания или активности показателей при действии пыли на организм работающих предложен алгоритм для диагностики ПЗОД (табл. 6-19).

Таблица 6-19. Алгоритм биомаркёров «пылевых» заболеваний органов дыхания

Показатели

Стадии развития ПЗОД на молекулярном уровне

1-я стадия - нарушения ОМ и иммунитета

2-я стадия - воспалительно-деструктивные процессы и фиброзообразование

Пневмокониоз

ХЛл*

+

+

+

Тест-НСТ

+

+

+

СОД

+

+

+

КАТпл

+

+

+

ЦП

+

+

+

Тл

+

+

+

Вл

+

+

+

+

+

+

МДА эр.

+

+

+

IgА и IgG

+

+

+

Гаптоглобин

-

+

+

α2- и β-Глобулины

-

+

+

γ-Глобулины

-

-

+

СРБ

-

+

+

Оксипролин мочи

-

+

+

ФГ

-

+

+

Рентгенография

-

-

+

Примечание: знак «+» - концентрация показателя изменяется, знак «-» - концентрация показателя остается без изменений, ХЛл - хемилюминесценция люминол-зависимая.

Приведенные в табл. 6-19 материалы позволяют заключить, что при изменении концентрации или активности показателей ОМ и иммунного статуса и при нормальных значениях биомаркёров воспалительно-деструктивных процессов и фиброзообразования, в организме рабочих происходят первичные, начальные этапы негативного воздействия фиброгенной пыли.

Вторая стадия действия пыли характеризуется более выраженными изменениями со стороны окислительного метаболизма, иммунного статуса и повышением концентрации биомаркёров воспалительно-деструктивного процесса и фиброзо-образования при отсутствии рентгенологических изменений в органах дыхания.

Эти изменения, вероятно, могут соответствовать дорентгенологической стадии пневмокониоза: стадии воспалительно-дистрофических изменений.

Если предположение о соответствии стадий «воспалительно-дистрофические процессы и фиброзообразование» и «воспалительно-дистрофические» является справедливым, то возникает возможность диагностики дорентгенологической стадии ПЗОД с помощью лабораторных методов.

Для скринниг-диагностики целесообразно использовать определение теста-НСТ, ХЛ-лейкоцитов, активности СОД и КАТ в крови и их соотношения СОД/ КАТ. Все эти показатели могут быть определены в крови, взятой из пальца. Если концентрации и активности перечисленных показателей изменены, то необходимо провести углубленное обследование.

Таким образом, определение изменения уровней неспецифических биохимических, иммунологических и цитохимических показателей крови и мочи может помочь в выявлении особенностей течения патологического процесса при действии фиброгенной пыли: выявить начальную доклиническую стадию воздействия пыли, установить наличие воспалительного или воспалительно-деструктивного процессов и фиброзообразования, выявить лиц, относящихся к «группе риска» развития «пылевой» патологии органов дыхания и оценить эффективность проводимого лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НОЗОЛОГИЧЕСКОЙ СИНТРОПИИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Важный вопрос научной и практической медицины - нозологическая синтропия, поскольку изучение проявлений сочетанной патологии может способствовать раскрытию механизмов формирования болезней и разработке патогенетически обоснованной терапии [22].

В последнее время все больше говорится о взаимосвязи метаболического синдрома с обструктивными заболеваниями легких (как обратимыми, так и необратимыми). Данное явление обусловлено общностью патогенеза между указанными выше патологиями.

Ассоциация бронхообструктивных заболеваний с метаболическим синдромом основывается на целом ряде механизмов, включая:

  1. развитие гипоксии и окислительного стресса;

  2. общие дизэлектролитные сдвиги (гиперкальциемия, гипомагниемия и гипокалиемия);

  3. нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы;

  4. дисбаланс между симпатико-адреналовой и парасимпатической системами;

  5. развитие особого хронического воспалительного процесса;

  6. формирование инсулинорезистентности, дислипопротеинемии;

  7. общие генетические детерминанты [2].

Метаболический синдром в настоящее время рассматривается как междисциплинарная медицинская проблема, имеющая высокие социально-экономические последствия. Синдром представляет собой комплекс обменных нарушений, патогенетически связанных между собой, - абдоминальное ожирение, повышение артериального давления, инсулинорезистентность, дислипидемия.

Распространенность метаболического синдрома (МС), основным компонентом которого является абдоминальное ожирение, составляет в России 30-40% среди людей среднего и старшего возраста. Всемирная организация здравоохранения рассматривает ожирение как неинфекционную эпидемию XXI века [21]. Актуальность проблемы МС определяется не только его широкой распространенностью, но также и тем, что его наличие выступает в качестве основной причины высокого глобального кардиометаболического риска, объединяющего риск сердечно-сосудистых заболеваний и риск развития сахарного диабета 2-го типа [4].

Накоплен многочисленный материал по взаимному провоцированию и отягощению бронхиальной астмы (БА) и коморбидных метаболических и кардиоваскулярных заболеваний и синдромов. В частности, БА, по мнению многих исследователей, приводит к «пульмогенной» артериальной гипертензии, аритмиям, дислипопротеинемии и другим метаболическим нарушениям [7, 17, 23]. С другой стороны, установлено, что сердечно-сосудистые заболевания и ожирение способствуют развитию заболеваний дыхательной системы, в том числе и БА [17, 19, 23, 32]. При этом МС и сахарный диабет (СД), с одной стороны, нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции, с другой, могут взаимно потенцировать друг друга [45].

Согласно данным исследованиям D.A. Beuther и соавт. [27], заболеваемость БА и индекс массы тела (ИМТ) обнаруживают прямую зависимость: при увеличении ИМТ повышается частота развития астмы. В GINA и стандартах National Heart, Lung and Blood Institute повышенный ИМТ указан как фактор риска развития БА.

Ожирение может влиять на развитие и течение БА как путем изменения механики дыхания, так и активацией воспалительных процессов в организме путем продукции жировой тканью провоспалительных цитокинов (рис. 6-13).

pic 0028
Рис. 6-13. Механизмы, способствующие нарушению функции респираторной системы при ожирении (на основе Van Huisstede A., Braunstahl G.J., 2010). ФВД - функция внешнего дыхания, СРБ - С-реактивный белок, ФНО-α - фактор некроза опухоли альфа, ИЛ-6 - интерлейкин 6

Ожирение вызывает нарушение функции респираторной системы, что связано с избыточным объемом мягких тканей, которые сжимают грудную клетку, ограничивая легочную экскурсию, жировой инфильтрацией грудной клетки, увеличением легочного объема крови [5, 10]. Это приводит к нарушению оксигенации и субъективно усиливает одышку. Ожирение способствует снижению ОФВ1 и ФЖЕЛ, функции дыхательных мышц, а также уменьшению диаметра дистальных отделов дыхательных путей [25, 26]. Кроме того, сила дыхательных мышц может уменьшаться под воздействием ожирения и проявляться снижением максимального давления на вдохе у лиц с повышенной массой тела в сравнении с лицами с нормальной массой тела. Слабость дыхательной мускулатуры при ожирении приводит к снижению податливости грудной клетки и/или уменьшению физиологических объемов легких [39, 44].

Взаимное влияние друг на друга оказывают также бронхиальная астма и артериальная гипертензия (АГ). Среди основных механизмов, способствующих повышению АД у больных БА, обсуждаются следующие.

  • Нарушения газового состава крови, ставшие результатом ухудшения вентиляции легких вследствие бронхоконстрикции. При этом появление АГ расценивается как компенсаторная реакция, способствующая на определенных этапах лучшей оксигенации тканей и органов [6, 11].

  • Нарушение обмена ряда биологически активных веществ, способных влиять на уровень системного АД; к ним относятся, в частности, гистамин, серотонин, катехоламины, кинины, простагландины, фактор агрегации тромбоцитов, лейкотриены, регуляторные пептиды.

  • Активация прогипертензивных гормональных систем, в том числе симпато-адреналовой [8], ренин-ангиотензин-альдостероновой [14].

  • Развитие у больных БА уже на ранних этапах болезни гипокинетического типа кровообращения; повышение общего периферического сосудистого сопротивления в условиях снижения сердечного выброса рассматривается как важный фактор, обусловливающий развитие АГ [11].

  • Изменения в микроциркуляторном русле, в том числе легочном, нарушение реологических свойств крови [18].

При этом развитие АГ может сопровождаться нарушением функции внешнего дыхания (ФВД) по типу бронхиальной обструкции [21]. По литературным данным, респираторные расстройства при АГ выявляются у 62,8% больных [13]. Кроме того, имеются указания на расстройства нервной регуляции дыхания при АГ [16].

Неблагоприятный метаболический и сердечно-сосудистый профиль у пациентов с БА может быть связан с терапией системными и ингаляционными глюкокортикоидами (СГКС и ИГКС), β2-агонистами и теофиллинами [5, 7, 10, 23, 27]. Хорошо известно негативное влияние стероидных препаратов на углеводный обмен, выраженное стимуляцией глюконеогенеза в печени, уменьшением проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемией, глюкозурией вплоть до развития ятрогенных углеводных нарушений и СД.

При этом неблагоприятные метаболические последствия лечения ГКС обычно связывают с систематическим и длительным приемом таблетированных препаратов [3]. Однако в последние годы опубликованы сведения о том, что длительное лечение высокими дозами ингаляционных ГКС также может способствовать развитию метаболических нарушений [3, 9, 15].

Одним из главных патогенетических механизмов, объединяющих МС и профессиональную бронхиальную астму (ПБА), является развитие системного воспалительного процесса при ожирении, что может оказывать влияние на течение ПБА в связи с тем, что в основе патогенеза ПБА также лежит хроническое воспаление (рис. 6-14).

pic 0029
Рис. 6-14. Воспаление в патогенезе профессиональной бронхиальной астмы

Адипоциты вырабатывают большое количество биологически активных веществ, что ведет к развитию системного воспаления и усугублению течения сопутствующей ожирению БА. С другой стороны, при прогрессировании БА в рамках системного воспаления нарастают проявления МС [1].

Жировая ткань обладает эндо-, ауто- и паракринной функциями, здесь вырабатываются различные адипокины с про- и противовоспалительным эффектом: лептин, ИЛ-6, свободные жирные кислоты; протеин, стимулирующий ацетилирование; ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1); трансформирующий ростовой фактор В; ангиотензиноген и др. Жировая ткань содержит важные регуляторы липопротеинового метаболизма: ЛПЛ (липопротеиновую липазу), ГЧЛ (гормоночувствительную липазу), протеин, переносящий эфиры холестерина.

Избыточное накопление жировой ткани в организме может иметь не только метаболические последствия. Наличие хронических персистирующих воспалительных явлений не может не повлиять на течение других патологических состояний, содержащих в своем патогенезе воспалительный компонент большей или меньшей степени выраженности [38]. К таковым, безусловно, может быть отнесена и бронхиальная астма.

В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что специфическими для воспалительного процесса при наличии ожирения являются следующие признаки:

  • включение внутриклеточных сигнальных путей, отвечающих за воспалительную активацию клеток;

  • экспрессия поверхностных мембранных структур и рецепторов, участвующих в межклеточных взаимодействиях при формировании воспаления;

  • выработка цитокинов, стимулирующих дальнейшее развитие и поддержание воспалительного ответа;

  • формирование маркёров острой фазы, характеризующих распространенность и клиническое значение воспалительного процесса [38].

Большие объемы жировой ткани становятся постоянным источником значительного количества провоспалительных цитокинов, синтезируемых как самими адипоцитами, так и мигрировавшими в жировую ткань макрофагами, что приводит к формированию и поддержанию в организме хронического вялотекущего воспалительного процесса. Его характерной чертой можно считать невысокую интенсивность, не дающую прямых клинических симптомов, но в то же время выраженную системность, т.е. воздействие на широкий спектр органов и тканей, приводящее к изменению их метаболизма, нарушению их функции и параллельной активации в них реакций иммунной системы. Примерами такого системного воздействия могут служить сосудистый атерогенез, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа [30].

Экспериментальные исследования, проведенные к настоящему времени, дают основание предполагать, что лептин и адипонектин могут модулировать воспаление бронхов и бронхиальную гиперреактивность [43]. Так, лептин, уровень которого повышается пропорционально ИМТ, оказывает ряд провоспалительных эффектов на клетки, вовлеченные в реакции врожденного и приобретенного иммунитета. Первичные проявления адипонектина - это энергетический метаболизм и антидиабетический. Он также обладает противовоспалительным эффектом, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6 и в то же время индуцирует выработку противовоспалительного рецепторного антагониста ИЛ-1, а также ИЛ-10 [40, 51].

ИЛ-6 обладает способностью стимулировать реакции, контролируемые Т-хелперами типа Th2 [37]. Это дает основания предполагать, что иммунные реакции, опосредованные Тh2 -хелперами, могут усиливаться или как минимум существенным образом изменяться под воздействием постоянного избыточного синтеза ИЛ-6 у пациентов с ожирением. Патогенез бронхиальной астмы включает в себя как раз смещенность регуляторного профиля Т-хелперов в направление реакций типа Th2, т.е. гуморального иммунного ответа.

ФНО-α, уровень которого существенно повышен при ожирении, также играет роль в отдельных звеньях патогенеза бронхиальной астмы, усиливая воспалительные явления в стенке бронхов. Таким образом, молекулярно-клеточные механизмы, участвующие в патогенезе как ожирения, так и астмы, во многом совпадают и, следовательно, существует большая вероятность того, что они могут иметь друг на друга определенное взаимное влияние [49] (рис. 6-15).

Патогенетическое значение воспаления жировой ткани для развития бронхиальной астмы имеют медиаторы воспаления, продуцируемые жировой тканью, которые, с одной стороны, могут модулировать иммунные реакции в легких; с другой стороны, хроническое устойчивое, хотя и невысокое по интенсивности, воспаление в жировой ткани влияет на готовность дыхательных путей к развитию обструкции. Ожирение приводит к снижению эластичности легких, падению легочных объемов и уменьшению калибра дистальных дыхательных путей, а также гиперреактивности бронхов, изменению легочного кровотока, вентиляционно-перфузионному несоответствию, формированию хронической обструкции дыхательных путей из-за нарушения тонуса и сокращения гладких мышц. Это становится важным механизмом усугубляющего воздействия ожирения на течение астмы и тяжесть ее проявлений [20, 25, 36].

И хотя считается, что провоспалительные цитокины при астме действуют в основном локально, формируя воспалительный процесс непосредственно в стенке дыхательных путей, не исключено, тем не менее, что при этом заболевании также могут присутствовать элементы системного воспаления. Напротив, уровень ИЛ-10, подавляющего продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-α, при ожирении оказывается сниженным, что также может рассматриваться как один из факторов, увеличивающих степень воспалительной реакции в организме и предрасполагающих к более тяжелому течению астмы у тучных лиц [46].

pic 0030
Рис. 6-15. Вероятные механизмы влияния ожирения на течение бронхиальной астмы (Цибулькина В.Н., Цибулькин Н.А., 2011). СЖК - свободные жирные кислоты; Мо - моноциты; ФНО-α - фактор некроза опухоли альфа; ИЛ-1 β - ИЛ-1-бета; ИЛ-6 - интерлейкин 6

Таким образом, как показывают результаты исследований, и астма, и ожирение представляют собой заболевания, формирующие в организме устойчивый воспалительный процесс. В первом случае более локальный, сосредоточенный преимущественно в стенках дыхательных путей, во втором случае - гораздо более распространенный, влияющий на многие органы и системы. Условиями поддержания такого воспаления и его дальнейшего усиления могут быть: 1) вовлечение в этот процесс больших объемов биологических тканей, в первую очередь жировой и 2) участие в нем крупных сегментов иммунной системы, таких, как врожденный и гуморальный иммунитет. Сочетание и взаимное усиление этих факторов приводит к утяжелению клинического течения астмы и затруднению контроля заболевания [20].

Исследования на разных группах больных подтвердили наличие у тучных пациентов с астмой более низкого уровня ответа на ингаляционные ГКС, как основу длительной терапии для контроля заболевания [48]. Существенно, что такая же закономерность наблюдалась и для комбинированных препаратов, содержавших в своем составе помимо ИГКС также и β-агонисты [28]. В качестве показателя такой неэффективности могут выступать, помимо более высокой применяемой дозы, частота экстренного использования β-агонистов для купирования симптомов, наличие приступов в ночное время, а также частота и тяжесть обострений.

Терапевтический эффект ИГКС определяется их способностью подавлять экспрессию генов, кодирующих провоспалительные цитокины в клетках иммунной системы, что снижает степень выраженности воспалительной реакции не только на уровне ее клинического проявления, но и на уровне механизмов ее формирования. Подавление экспрессии провоспалительных генов происходит в основном за счет торможения внутриклеточных путей передачи сигнала активации клетки вследствие фосфорилирования задействованного в этом процессе фермента протеинкиназы [42]. Повышенная экспрессия ФНО-а или повышенная чувствительность клетки к его эффектам может предотвратить желаемое торможение путей внутриклеточной активации, нейтрализуя, таким образом, противовоспалительный эффект ИГКС в самой его основе.

Исследования показали, что повышенные уровни ФНО-а у больных бронхиальной астмой с ожирением являются тем механизмом, который в большой степени подавляет противовоспалительные влияния ИГКС на клеточном уровне и тем самым существенно снижает их клиническую эффективность [47]. При этом такое провоспалительное действие ФНО-а реализуется не только локально, в стенках дыхательных путей, но и системно, в масштабах организма. Таким образом, состояние системного воспаления, генерируемое гипертрофированной жировой тканью при ожирении, оказывает прямое влияние как на характер течения и симптоматику астмы, так и на эффективность терапевтических методов контроля данного заболевания [20].

Генетические факторы риска могут играть определенную роль во взаимосвязи между бронхиальной астмой и ожирением. Так, «Ассоциация расширенного изучения генома» (Genome Wide Association Studies) изучила хромосомные участки 5q, 6p, 11q и 12q и было выявлено, что в этих участках содержатся гены, которые могут отвечать за развитие ожирения, причем там же содержатся гены, кодирующие β2-адренорецепторы, ФНО-а и глюкокортикоидные рецепторы [35].

Среди общих генетических детерминант можно выделить гены, характеризующие воспалительные и иммунные реакции как при астме, так и при ожирении (гены про- и противовоспалительных цитокинов, ген рецептора лептина) и гены, характеризующие активность симпатической нервной системы (ген β2-aдренорецепторов) (табл. 6-20).

Баланс между про- и противовоспалительными цитокинами играет важную роль в ассоциативной связи ожирения и астмы [10]. Полиморфизмы генов цитокинов способствуют развитию дисбаланса в сторону провоспалительных цитокинов, что инициирует развитие воспалительного процесса.

Таблица 6-20. Общие генетические механизмы бронхиальной астмы и метаболического синдрома
Гены Влияние на БА Влияние на МС

ADRB2 (β2-адренорецептор)

Контролирует тонус дыхательных путей

Влияние на обмен веществ

ФНО-α, ИЛ-6

Регуляция иммунного и воспалительного ответа

Регуляция иммунного и воспалительного ответа

LEPR (рецептор лептина)

Повышенные уровни лептина стимулируют воспаление

Развитие ожирения вследствие лептинорезистентности

ИЛ-4, ИЛ-10

Регулирует воспалительный ответ

Регулирует воспалительный ответ

ACE (ангиотензин-превращающий фермент)

Участвует в регуляции уровня воспалительных цитокинов

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Мутации гена β2 -aдренергического рецептора, приводящие к изменению аминокислотной последовательности белка, могут вызывать значительные конформационные и структурные изменения, нарушающие нормальную работу рецептора, что служит важным механизмом бронхообструкции - главного патофизиологического феномена бронхиальной астмы. Также β2-aдренергические рецепторы являются частью симпатической нервной системы, которая принимает участие в метаболизме липидов через действие катехоламинов, что играет роль в развитии ожирения [33].

В настоящем исследовании представлены данные по результатам обследования 150 лиц с профессиональной бронхиальной астмой сложного генеза, находящихся на лечении в клинике ФГБНУ «НИИ МТ» (104 женщины и 46 мужчин) в возрасте 56,6±10,6 года (M±sd). Все обследуемые в результате своей профессиональной деятельности подвергались комплексному воздействию веществ сенсибилизирующего и раздражающего действия, большинство обследованных были высокоста-жированными рабочими.

МС был выявлен у 58,3% обследуемых по критериям Международной федерации диабета (IDF, 2005), по критериям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2009) - у 68,3%, при этом абдоминальное ожирение является обязательным компонентом МС (табл. 6-21).

Компоненты метаболического синдрома у обследованных больных встречались с частотой: абдоминальное ожирение - 74,5%, артериальная гипертензия - 80%, гипергликемия натощак - 29,2%, СД 2-го типа - 20,8%, гипертриглицеридемия - 30,8%, снижение холестерина ЛПВП - 41,7%, повышение холестерина ЛПНП - 73,3%.

Было показано, что наличие МС ассоциировано с более тяжелым течением ПБА: больные ПБА в сочетании с МС имеют более выраженные нарушения показателей ФВД нежели больные ПБА без МС.

Таблица 6-21. Критерии метаболического синдрома
Критерии Международная федерация диабета (IDF, 2005) Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК, 2009)

Абдоминальное ожирение (окружность талии)

≥94 см для мужчин,

≥80 см для женщин

>94 см для мужчин,

>80 см для женщин

Артериальная гипертензия (артериальное давление)

≥130/85 мм рт.ст.

≥130/85 мм рт.ст.

Триглицериды

≥1,7 ммоль/л

≥1,7 ммоль/л

Холестерин ЛПВП

<1 ммоль/л для мужчин, <1,2 ммоль/л для женщин

<1 ммоль/л для мужчин, <1,2 ммоль/л для женщин

Холестерин ЛПНП

-

>3 ммоль/л

Глюкоза

≥5,6 ммоль/л

≥6,1 ммоль/л

МС устанавливается при наличии

Абдоминальное ожирение и 2 дополнительных критерия

Абдоминальное ожирение и 2 дополнительных критерия

Частота МС у обследованных больных ПБА

58,3%

68,3%

Выраженность системного воспалительного процесса, лежащего в основе взаимосвязи ПБА и МС, была изучена по уровню С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови в связи с тем, что СРБ является одним из наиболее чувствительных маркёров системного воспаления. Выявлено, что у лиц с сочетанием ПБА и МС уровень СРБ (9,26±11,47 мг/л) повышен в большей степени (t=2,169, р<0,05), чем у обследуемых без МС (5,42±5,9 мг/л). Это свидетельствует о более выраженном системном воспалении при сочетании ПБА и МС, при этом уровень СРБ коррелирует с ИМТ (r=0,251, р<0,05).

У людей с избыточной массой тела обнаружено изменение концентрации многих адипокинов в крови, что приводит к системному воспалению [50]. Данные экспериментальных исследований показывают, что лептин, адипонектин могут влиять на воспаление и гиперреактивность бронхов [43].

Лептин, один из адипокинов, выделяемых жировой тканью, обеспечивает передачу в гипоталамус сигнала о достижении необходимого уровня насыщения во время приема пищи и тем самым способствует подавлению чувства голода [31]. Однако при ожирении развивается лептинорезистентность и повышенные концентрации перестают регулировать чувство голода.

Лептин способен поддерживать воспалительный процесс при БА путем активации эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов через дифференцированные внутриклеточные сигнальные каскады; стимуляции миграции эозинофилов, хемотаксиса нейтрофилов, освобождения ими кислородных радикалов; повышения синтеза лейкотриенов и простагландинов макрофагами, ИЛ-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухолей (ФНО-α), хемокинов, экспрессии маркёров активации лимфоцитов и молекул адгезии IСАМ-1, СD18 на эозинофилах; снижения активности и пролиферации регуляторных Т-лимфоцитов [29, 34, 41, 52, 53].

Уровень лептина определялся для оценки активности воспалительных процессов, связанных с ожирением, в связи с тем, что лептин может участвовать в патогенезе ПБА как благодаря его прямому действию на эпителий бронхов, что приводит к гиперреактивности бронхов, так и способности потенцировать воспаление дыхательных путей в связи с его провоспалительным действием (рис. 6-16)

Уровень лептина в группе больных ПБА (39,41±38,97 нг/мл) достоверно выше (t=2,263, p< 0,05), чем в контрольной группе (24,68±17,29 нг/мл), включающей 40 практически здоровых лиц с ИМТ, сопоставимым с основной группой. Это может быть связано с применением при ПБА глюкокортикоидов, которые стимулируют секрецию лептина. При этом уровни лептина у получающих терапию системными ГКС выше (54,83±43,67 нг/мл), чем у не получающих (33,66±35,85) системные ГКС (t=2,069, р<0,05), хотя группы сопоставимы по ИМТ и полу.

pic 0031
Рис. 6-16. Роль лептина в патогенезе бронхиальной астмы. ФНО-α - фактор некроза опухоли альфа, СТГ - соматотропный гормон

Уровень лептина в сыворотке у больных ПБА коррелирует с ИМТ (r=0,558, р<0,05) (рис. 6-17), имеются выраженные половые различия (t=3,199, р<0,01): у женщин уровни лептина в 3,45 раза выше (40,77±40,91 нг/мл), чем у мужчин (11,81±8,94 нг/мл), что связано с большим содержанием общего жира в организме женщин, стимулирующим действием эстрогенов и ингибирующим действием андрогенов на образование лептина.

pic 0032
Рис. 6-17. Корреляция уровня лептина с ИМТ (индексом массы тела) у больных профессиональной бронхиальной астмой

Также выявлена положительная корреляционная связь между уровнем лептина и С-реактивного белка (r =0,241, р <0,05), являющегося известным маркёром воспаления, что подтверждает зависимость уровня лептина от активности воспалительных процессов. Большой разброс значений уровня лептина в сыворотке крови у больных ПБА объясняется тем, что экспрессия и секреция лептина регулируется различными факторами: количеством жировой ткани, генетическими факторами, влиянием гормонов и других биологически активных веществ: образование лептина увеличивается под влиянием инсулина, глюкокортикоидов, ФНО-α, эстрогенов, а снижается посредством β3-адренергической активности, андрогенов, свободных жирных кислот, гормона роста.

Провоспалительные функции лептина приводят к тому, что постоянно нарастающий объем жировой ткани становится не просто метаболически активным элементом организма, но и постоянным источником факторов, поддерживающих системное воспаление, которое, в свою очередь, может утяжелить клиническое течение астмы.

В связи с тем что функции лептина осуществляются с помощью связывания с лептиновым рецептором (LEPR), генетический полиморфизм Gln223Arg которого приводит к изменению функциональных особенностей рецептора, в работе была изучена роль данного полиморфизма в развитии сочетания ПБА и МС. Генотип Arg/Gln гена LEPR выявлен у 46,6% обследованных, генотип Gln/Gln - у 25%, что соотносится с данными распространенности этого полиморфизма в европейской популяции.

Было выявлено, что у лиц, гомо- и гетерозиготных по аллели Gln, уровень лептина в сыворотке был достоверно выше, чем у обследованных с генотипом Arg/Arg. Это может свидетельствовать о том, что носители аллели Gln в связи с функциональными особенностями лептинового рецептора находятся в группе риска развития гиперлептинемиии и лептинорезистентности, что играет важную роль как в формировании МС, так и в патогенезе ПБА. Также по результатам проведенных исследований была выявлена ассоциация аллели Gln с ожирением и нарушением липидного обмена.

В отличие от других факторов жировой ткани, связь адипонектина с ожирением и инсулинорезистентностью носит обратно пропорциональный характер: падение концентрации адипонектина в крови предшествует как началу ожирения, так и развитию инсулинорезистентности, присущей целому ряду различных заболеваний. Показана обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови и ИМТ. По литературным данным, адипонектин, имеющий рецепторы в эпителии бронхов и гладкомышечных клетках, имеет противовоспалительные и антиоксидантные эффекты и ингибирует воспаление дыхательных путей. В связи с этим наблюдаемое снижение его концентрации у больных ПБА в сочетании с МС может способствовать прогрессированию ПБА.

Также одним из цитокинов, выделяемых жировой тканью и оказывающих различные эффекты на регуляцию воспалительных процессов при ожирении, является ИЛ-6. ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, несмотря на его противовоспалительные эффекты при хроническом воспалении, он обладает провоспалительным действием. Продуцируемый адипоцитами ИЛ-6 инициирует сосудистое воспаление и запускают синтез СРБ клетками печени. При этом уровень ИЛ-6 в сыворотке крови зависит от наличия полиморфизма C174G гена ИЛ-6, который влияет на экспрессию данного цитокина (рис. 6-18).

При исследовании полиморфизма C174G гена ИЛ-6 у 120 больных ПБА генотип СС гена ИЛ-6 был выявлен у 20,2% обследуемых, генотип CG - у 51,2%, что соотносится с данными распространенности этого полиморфизма в европейской популяции. При этом 83,3% лиц с генотипом СС имеют МС, тогда как у обследуемых с генотипами GG и CG МС был выявлен только у 52,6% (χ2 =6,242, р<0,05). Также у лиц с генотипом СС выше распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа): у лиц с СС генотипом СД 2-го типа выявлен у 41,7% лиц, в то время как у обследуемых с генотипами GG и CG СД 2-го типа встречается только в 14,7% (χ2 =7,039, р<0,01). Таким образом, генотип СС, характеризующийся гиперпродукцией ИЛ-6, ассоциирован с более высоким риском развития метаболического синдрома и сахарного диабета (рис. 6-19).

pic 0033
Рис. 6-18. Полиморфизм гена ИЛ-6 в патогенезе синтропии профессиональной бронхиальной астмы и метаболического синдрома
pic 0034
Рис. 6-19. Частота встречаемости метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа у больных профессиональной бронхиальной астмой в зависимости от генотипа ИЛ-6

При этом было показано, что генотип СС ассоциирован с ожирением, нарушениями липидного и углеводного обмена, что подтверждает роль ИЛ-6 в патогенезе развития метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа.

Также выявлены различия уровня СРБ в зависимости от генотипа ИЛ-6, что объясняется способностью ИЛ-6 активировать синтез СРБ в печени: у обследованных с генотипом СС уровень СРБ составлял 11,14±11,32 мг/л, что достоверно выше (t=2,008, р<0,05), чем у лиц с GG генотипом, - 6,47±6,31 мг/л. Это подтверждает роль ИЛ-6 в активации воспалительных реакций и повышении уровня острофазных белков.

При анализе клинического течения ПБА в зависимости от генотипа ИЛ-6 выявлена связь между более тяжелым течением (на основе показателей ФВД) и аллелем С, что может быть связано как с большей распространенностью в данной группе МС, так и с участием ИЛ-6 в патогенезе ПБА.

Анализ современных данных литературы свидетельствует о влиянии полиморфизма G-308A гена фактора некроза опухоли -α, характеризующегося повышенной продукцией цитокина, на формирование метаболических нарушений, развитие АГ и атеросклероза. Носительство А-аллели гена ФНО-α рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор формирования атерогенной дислипидемии, развития нарушенной толерантности к глюкозе, СД 2-го типа и других клинических проявлений синдрома инсулинорезистентности [12] (рис. 6-20).

Плейотропное действие ФНО-α включает эффекты провоспалительного типа, такие, как рекрутмент лейкоцитов, путем индукции адгезивных молекул на эндотелиальных клетках сосудов, индукции синтеза цитокинов и хемокинов. Установлено, что ФНО-α участвует в развитии БА и ХОБЛ, ФНО-α стимулирует фибробласты, миофибробласты и гладкие мышечные клетки, а также вызывает индукцию и высвобождение протеаз. Вследствие широкого диапазона действия, ФНО-α в значительной мере имеет вклад в патогенезе хронического воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Как результат, ФНО-α играет существенную роль в патогенезе при гиперреактивности дыхательных путей. Была выявлена ассоциация полиморфизма G-308A со степенью гиперреактивности бронхов [24].

pic 0035
Рис. 6-20. Влияние полиморфизма фактора некроза опухоли альфа на развитие метаболического синдрома и бронхиальной астмы (на основе Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Шархун О.О. и др., 2011)

В настоящем исследовании показана ассоциация А-аллели гена ФНО-α с более тяжелым течением ПБА, при этом для лечения этой группы пациентов чаще применяются СГКС. Это связано с более высоким уровнем провоспалительного цитокина ФНО-α, который как оказывает влияние на патогенез ПБА, так и лимитирует противовоспалительные влияния ГКС. При этом более частое применение у данной группы больных СГКС может служить фактором риска развития метаболических нарушений.

Таким образом, нозологическая синтропия профессиональной бронхиальной астмы и метаболического синдрома имеет высокую распространенность в клинике медицины труда.

Бронхиальная астма и метаболический синдром связаны целым рядом патогенетических механизмов, к которым относятся системный воспалительный процесс, гипоксия, окислительный стресс, электролитные сдвиги, дисбаланс между симпатической и парасимпатической нервной системой и др.

Основным патогенетическим механизмом сочетания профессиональной бронхиальной астмы и метаболического синдрома является системное воспаление, отягощающее клиническое течение данных патологий.

В связи с этим профилактические мероприятия для лиц, работающих на аллергоопасных производствах, должны быть направлены на предупреждение развития как профессиональной бронхиальной астмы, так и метаболического синдрома.

У больных с уже диагностированной профессиональной бронхиальной астмой лечебно-профилактические мероприятия должны включать комплекс мер, направленных на контроль и коррекцию метаболических нарушений.

Выявленный в результате проведенных исследований комплекс молекулярных маркёров системного воспаления можно использовать для оценки персонифицированного прогноза развития и прогрессирования сочетания профессиональной бронхиальной астмы и метаболического синдрома.

Глава 7. Иммунологические механизмы развития профессиональной бронхолегочной патологии

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Иммунная система представляет собой совокупность органов, тканей, клеточных и гуморальных факторов, функцией которых является надзор за постоянством внутренней среды организма и элиминацией чужеродных агентов экзогенной и эндогенной природы. В медицине под иммунитетом (от лат. immunitas - освобождение от чего-либо) подразумевают защиту организма от всего чужеродного - будь то микробы и вирусы, пересаженные ткани и органы или, например, изменившиеся собственные клетки и ксенобиотики. Наследственность обеспечивает сохранение индивидуальности от поколения к поколению, иммунитет - на протяжении жизни каждого индивида.

От того, насколько полноценно функционирует иммунная система, зависят многие процессы жизнедеятельности организма. Иммунная реакция сопровождается значительным возрастанием выработки специализированных клеток, гуморальных факторов, в том числе цитокинов - растворимых продуктов, регуляторное действие которых распространяется как внутри, так и за пределами системы. Они являются мощными факторами, влияющими на кроветворение, функции нервной, эндокринной и других систем и органов. На производстве и в быту организм человека подвергается влиянию неблагоприятных факторов риска, которые часто бывают иммунодепрессантами (угнетающими иммунную систему), аллергенами (изменяющими реактивность организма) или кофакторами (содействующими их развитию).

Иммунный статус человека оценивают по совокупности лабораторных показателей, отражающих количественную и функциональную активность клеток иммунной системы, а также показателей гуморального иммунитета. Под нормальным его состоянием подразумеваются показатели, определяемые у практически здоровых лиц разных возрастных групп.

Оценка иммунного статуса с помощью комплекса стандартных и унифицированных тестов позволяет выявить средние показатели, отражающие климатогеографические, национальные, производственно-экологические и другие особенности каждого региона, а также обобщенные значения, принятые за нормальную иммунограмму.

Определение параметров иммунной системы при различных патологических состояниях дает возможность разделить последние на 3 главные группы:

  • без существенных изменений в иммунном статусе;

  • с недостаточностью иммунной системы (иммунодефициты);

  • с гиперактивацией иммунокомпетентных клеток (аутоиммунитет, аллергия).

Иммунная система организма чутко реагирует на контакт с вредными веществами производственной и окружающей среды на самых ранних этапах их воздействия. Ее изучение как мишени влияния вредных производственных факторов, проявления их модифицирующего действия на иммуногенез быстро расширяется во всем мире. Выделяют три основных исхода при воздействии на организм работающих вредных производственных факторов:

  • сохранение организмом функционального состояния без изменения клинико-лабораторных показателей;

  • состояние, которое условно можно назвать «фазой компенсации», когда адаптационные возможности организма и прежде всего иммунной системы позволяют сохранить состояние компенсированности иммунной системы;

  • значительные нарушения в функциональном состоянии систем организма, когда наступает «фаза декомпенсации», сопровождающаяся клиническими признаками патологии на фоне выраженных изменений лабораторных показателей иммунитета.

Независимо от химической природы первым патогенетическим звеном воздействия вредных производственных факторов является мембраноповреждающий эффект, сопровождающийся нарушением функции каскада митохондриальных и микросомальных ферментов - оксигеназ, гидролаз, участвующих в детоксикации и элиминации патогенного начала. Затем следуют остальные процессы, реализуемые на клеточном, органном и организменном уровнях.

Роль цитокинов в патогенезе бронхолегочной патологии

В последние годы молекулярные механизмы иммунопатогенеза профессиональных заболеваний органов дыхания являются актуальной научной и практической проблемой и изучаются многими исследователями. В этих исследованиях цитокины занимают важное место, поскольку являются одним из центральных звеньев иммунорегуляции и потенциально могут быть использованы как в целях диагностики, так и для разработки цитокиновых и антицитокиновых стратегий терапии.

В настоящее время цитокины являются одними из наиболее информативных показателей, отражающих состояние иммунной системы. Цитокины - это белково-пептидные факторы, которые продуцируются активированными клетками иммунной системы и осуществляют короткодистантную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий. Взаимодействие цитокинов с комплементарными рецепторами на поверхности клеток дает сигнал через элементы внутриклеточной трансдукции в ядро, где активируются соответствующие гены. Белки, продукты активированных цитокинами генов, регулируют процессы выживаемости, дифференцировки и функциональной активности клеток. Цитокины действуют каскадно, индуцируют выработку друг друга, трансмодулируют поверхностные рецепторы другими медиаторами. Стимуляторами образования цитокинов могут быть биологические, физические и химические раздражители.

Изучение медиаторов имеет сравнительно короткую историю, но уже сейчас описано более 100 различных цитокинов, составляющих самостоятельную систему регуляции иммунной системы. К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, хемокины, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы и факторы роста.

Общие свойства цитокинов:

  • синтез в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;

  • обладают плейотропной (полифункциональной) активностью;

  • служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают аутокринной активностью, т.е. действуя на ту же клетку, которая секретировала данный цитокин и паракринной активностью, т.е. они продуцируются и утилизируются клетками, находящимися в тесной близости;

  • образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием.

Перечисленные выше свойства определяют интерес к изучению цитокинов как медиаторов, регулирующих и поддерживающих иммунный гомеостаз.

Одним из важных механизмов регулирования продукции цитокинов является контроль на генном уровне. Например, гены, ответственные за продукцию цитокинов семейства ИЛ-1, находятся на длинном плече 2-й хромосомы в локусе 2q13-2q21. Установлено, что в данном локусе могут встречаться точечные мутации, затрагивающие как кодирующую часть гена (экзоны), так и некодирующие участки (интроны), а также регуляторные последовательности в промоторных зонах генов. Результатом замен единичных нуклеотидов является формирование полиморфных аллелей генов. Полиморфизм промоторного участка гена ИЛ-1β в положении -511 и экзона в положении +3953 обусловлен заменами цитозина (С) на тимин (Т) и способствует активации транскрипции гена и повышению уровня продукции белка [2].

Известны два важных типа цитокина человека, отвечающих за течение воспалительных процессов, - ФНО-α и ФНО-β, которые являются ключевыми факторами в иммунном ответе на инфекционный процесс, включая паразитарную инфекцию. ФНО-α и ФНО-β кодируются генами, локализованными в тандеме между HLA-B и геном комплемента 2 [36].

Уровень ФНО-α поднимается до критических величин при различных инфекционных состояниях, а также при хронических воспалительных болезнях с аутоиммунным компонентом [24, 34]. В локусе ФНО-α обнаружено по меньшей мере 13 полиморфных сайтов в промоторной области (нуклеотидные позиции: -1031, -862, -856, -851, -574, -376, -308, -244, -238, -163, -101, +70, +691). Все эти полиморфизмы, за исключением +70, +691 сайтов (которые представлены инсерцией и делецией одиночных нуклеотидов соответственно), представляют миссенс мутации (SNP) [25, 26]. К настоящему времени немногое известно о факторах, поддерживающих эти полиморфизмы на популяционном уровне. Тесное сцепление гена ФНО с главным комплексом гистосовместимости (major histocompatibility complex - МНС) на хромосоме 6 a priori предполагает, что полиморфизм в локусе ФНО-α локуса может быть связан с этиологией HLA-ассоциированных аутоиммунных болезней. В соответствии с недавно опубликованными результатами [29] генотип А/A и аллель А гена ФНО-α обнаруживают значительную ассоциацию с развитием системной красной волчанки (systemic lupus erythematosus), а также с широким спектром других аутоиммунных заболеваний.

Гены, входящие в МНС, принадлежат к одной из наиболее полиморфных систем, идентифицированных у человека, и такие генетические факторы, как правило, наследуются в виде гаплотипических комбинаций. В процессе многочисленных исследований возможных ассоциаций с генетической вариабельностью фактора некроза опухолей установлено, что функционально значимый полиморфизм гена ФНО-α регистрируется только для двух полиморфных сайтов: -308 и -238 в промоторной области. Ruwende и соавт. [31] отмечает, что частота гетерозигот в позиции ФНО-α-238 возрастает при туберкулезе легких, а пропорция редких гомозигот ФНО-α-238 полиморфизма оказывается достоверно выше у больных гепатитом С, по сравнению с контролем [27].

Наряду с дискретным генетическим полиморфизмом существует также количественная функциональная межиндивидуальная дифференциация в продукции уровня цитокина ФНО-α [23]. Различия в количественном содержании цитокина ФНО-α отражают большой биологический смысл, особенно в гуморальном иммунном ответе в норме, а также в случае развития инфекционной или воспалительной гранулемы [30].

ФНО-α также играет важную роль в аллергическом воспалении: стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов эпителиальными клетками бронхов и повышает экспрессию молекул адгезии, что приводит к усилению миграции эозинофилов, моноцитов, нейтрофилов в интерстиций легочной ткани. ФНО-α повышает сократительную способность гладкомышечных клеток, тем самым способствуя гиперреактивности бронхов. Согласно результатам многоцентрового исследования, аллель *A полиморфного локуса А308G гена ФНО-α ассоциирован с повышенным риском развития астмы и гиперреактивности бронхов [22].

Цитокины участвуют на всех этапах аллергологического воспаления. Цитокины, образуемые Тh2-клетками, способствуют активации и делению В-лимфоцитов и переключению В-клеток на продукцию IgE в ответ на аллергены. К специфическим цитокинам, продуцируемым Тh2-клетками, относятся ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. Наибольшая роль в формировании атопии принадлежит ИЛ-4, который является основным секретируемым продуктом Th2, а также выполняет функцию медиатора дифференцировки предшественников Т-хелперов в Th2. Цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13 стимулируют пролиферацию и функциональную активность В-лимфоцитов, а также синтез IgE и IgG4. В свою очередь, IgE фиксируется своим Fc-фрагментом на базофилах (в кровеносном русле) и тучных клетках (в тканях), имеющих 2 типа высокоаффинных рецепторов для IgE. Сигнальный каскад очень быстро приводит к активации тучных клеток (и базофилов) и выбросу как уже имеющихся, так и вновь синтезирующихся медиаторов воспаления (гистамина, простагландинов D2 и др.). С действием этих медиаторов связывают как немедленный ответ (острый бронхоспазм, отек слизистых оболочек, гиперсекрецию слизи), так и формирование отдаленного воспаления в тканях вследствие продолжительной активации эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов. ИЛ-13 вызывает гиперреактивность бронхов, усиление секреции и эозинофилию в легких. ИЛ-5 усиливает дифференцировку костно-мозговых предшественников эозинофилов, увеличивает число зрелых эозинофилов, стимулирует их хемотаксис и функциональную активность.

В развитии аллергического воспаления участвует также ИЛ-9, вызывающий увеличение числа тучных клеток в легочной ткани и гиперсекрецию слизи эпителием дыхательных путей [15]. Тh1-клетки являются протективными в отношении аллергии, поскольку секретируют ИФН-γ, являющийся мощным стимулятором фагоцитоза, ФНО-α и ИЛ-2, активирующие клеточный иммунный ответ.

Гены ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 расположены в одном кластере на хромосомном участке 5q23-31, для которого неоднократно было показано сцепление с атопическими заболеваниями. Ассоциации полиморфизма генов ИЛ-4 и ИЛ-13 с уровнем IgE в сыворотке, клиническими проявлениями бронхиальной астмы и атопического дерматита были подтверждены многочисленными независимыми исследованиями [28].

В то же время изучение полиморфизма генов цитокинов ИЛ-4RA, CD14, ИЛ-13 в объединенной выборке рабочих, контактирующих с изоцианатами, и в контроле не выявило достоверных различий. Однако обнаружили, что в группе рабочих, подвергающихся экспозиции гексаметилендиизоцианатов, факторами риска развития профессиональной бронхиальной астмы оказались генотип ИЛ-4RA*I*I, а также сочетания генотипов ИЛ-4RA*I*-CD14*C*T и ИЛ-4RA*I*I-ИЛ-13*R*R [32, 37].

Таким образом, гипотеза S. Romagnani о том, что в развитии аллергии решающую роль играет дисбаланс между продукцией цитокинов Th2- и ТЦ-лимфоцитами с усилением продукции ИЛ-4 и ИЛ-13 имеет принципиальное значение для понимания патогенетических особенностей развития аллергических заболеваний. Однако идентификация все новых интерлейкинов дает достаточно основания для заключения о том, что в патогенезе аллергии участвуют и ранее неизвестные интерлейкины, в перечне которых к настоящему времени первое место занимает ИЛ-25. Роль ИЛ-25 в патогенезе атопических аллергических заболеваний настолько ярко выражена, что его с полным основанием определяют как один из центральных цитокинов аллергии немедленного типа.

Патогенетическая роль ИЛ-25 в развитии аллергической патологии обусловлена рядом основополагающих фактов:

  • способностью усиливать продукцию ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 - цитокинов, ответственных за регуляцию синтеза IgE, а также продукцию ряда хемокинов;

  • усилением экспрессии генов указанных цитокинов;

  • увеличением, наряду с синтезом IgE также синтеза IgA и IgG2 (последний, как известно, также может включаться в патогенез некоторых аллергических заболеваний);

  • способностью вызывать выраженную эозинофилию легких и крови;

  • индукцией гипертрофии эпителиальных клеток легких, их гиперсекреции и гиперреактивности;

  • усилением распознавания аллергенов антигенраспознающими клетками.

Перечисленные свойства ИЛ-25 свидетельствуют о его особой роли в развитии воспаления дыхательных путей с участием Th2-клеток. Предполагается, что механизмы, с помощью которых ИЛ-25 индуцирует различные аллергические реакции, обусловлены его прямым влиянием на Т-лимфоциты перибронхиальных лимфатических узлов. Синтез ИЛ-25 особенно повышается после стимуляции аллергенами, и постоянная его экспрессия клетками эпителия дыхательных путей рассматривается как одна из причин клинической картины астмы. Из этого перечня следует, что возможности включения ИЛ-25 в патогенез аллергических заболеваний обусловлены его влиянием практически на все базисные механизмы формирования этой патологии, что не оставляет сомнений относительно важности участия этого цитокина в патогенезе атопических аллергических заболеваний.

В условиях ответа на аллерген под действием ИЛ-25 происходит аллергензависимое привлечение эозинофилов к участку воспаления. Именно под влиянием ИЛ-25 эозинофилы начинают выделять ИЛ-6 и хемокины (3).

У больных профессиональной бронхиальной астмой и профессиональной бронхиальной астмой в сочетании с профессиональными аллергическими дерматозами было проведено исследование соотношения провоспалительных (ФНО G308А, ИЛ-17 G-197A) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 С589Т, ИЛ-10 С819Т).

При анализе результатов распределения частоты полиморфного варианта гена ФНО-α было выявлено достоверное превышение частоты встречаемости аллели А полиморфизма А308G у больных ПБА в сравнении с популяцией (χ2 =4,931, р <0,05). Повышение частоты встречаемости аллели А, продуцирующего повышенное количество воспалительного белка ФНО-α, свидетельствует о прововоспалительных свойствах данного цитокина.

Обращает на себя внимание, что частота встречаемости аллели А полиморфизма ФНО-α G308А достоверно выше в группе пациентов, у которых формирование ПБА отмечалось при стаже работы от 6-10 лет (χ2 =14,73, р=0,000), тогда как частота встречаемости патогенной аллели А полиморфизма ИЛ-17А G-197A достоверно выше в группе пациентов, у которых заболевание сформировалось в течение первых 5 лет от начала работы (χ2 =6,36, р<0,01) и от 6-10 лет (χ2 =4,67, р <0,05).

Исследуемый ИЛ-17А - цитокин Тh17 -клеток, является защитой от внеклеточных патогенов, инициирует и регулирует продукцию провоспалительных цитокинов и часто ассоциируется с аллергическими реакциями. Установлено, что ИЛ-17 экспрессируется в биоптате легких при бронхиальной астме, поскольку Th17-клетки вовлекаются в иммунный ответ при бактериальном заражении, и патогенетически связаны с развитием хронических воспалительных заболеваний легких. Полиморфизм G-197А гена интерлейкина 17А, отвечающего за повышение экспрессии гена ИЛ-17А, превышает частоту у пациентов с профессиональной бронхиальной астмой в сравнении с группой популяционного контроля (χ2 =5,57, р<0,05).

Интерлейкин-10 (ИЛ-10) - противовоспалительный цитокинин, подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами 1-го типа (Тh1-клетками), контролируя, таким образом, баланс Th1/Th2 и осуществляя регуляцию воспалительного ответа по принципу отрицательной обратной связи. ИЛ-10 ингибирует синтез основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α). В то же время ИЛ-10 индуцирует терминальную дифференцировку В-клеток в плазмоциты, обусловливая аллергическую реактивность организма. Аллель А полиморфизма ИЛ-10 G-1032A отвечает за снижение продукции ИЛ-10 и при астме может привести к неуправляемому синтезу провоспалительных цитокинов и развитию тяжелых форм заболевания. Частота встречаемости аномальной аллели А гена ИЛ-10 в 4 раза выше у больных ПБА, чем в группе популяционного контроля (χ2 =5,68, р<0,05), т.е. эти лица имели наследственно обусловленное снижение уровня ИЛ-10, обладающего противовоспалительным действием.

ИЛ-4 участвует в формировании иммунного ответа. Он играет большую роль во взаимодействии клеточных и гуморальных факторов иммунных и воспалительных реакций (оказывает противовоспалительное действие), усиливает выработку IgE, что может провоцировать развитие аллергических реакций.

Наибольшее функциональное значение имеет полиморфизм С589Т ИЛ-4. В ряде исследований показана ассоциация полиморфизма с развитием ряда заболеваний, таких, как атопическая бронхиальная астма, муковисцидоз, инфаркт миокарда, эндометриоз, болезнь Крона. ИЛ-4 является ключевым цитокином в развитии аллергического воспаления. Он переключает В-лимофоциты на синтез IgE, активирует молекулы клеточной адгезии в эндотелии сосудов, что приводит к миграции Т-лимфоцитов, моноцитов, базофилов и эозинофилов в очаг воспаления, а также способствует дифференцировке Тh2-лимфоцитов. По данным литературы, полиморфные варианты гена ИЛ-4 связывают с развитием бронхиальной астмы и повышенной концентрацией содержания IgE в сыворотке крови.

При варианте -590T уровень продукции ИЛ-4 снижен, что, в частности, приводит к угнетению клеточного иммунитета и повышению уровня IgE. При анализе результатов распределения частоты полиморфного варианта гена выявлено достоверное превышение частоты встречаемости варианта Т у больных ПБА (26%) по сравнению с группой популяционного контроля (18%) (χ2 =12,657, р<0,001).

Исследование противовоспалительных цитокинов показало, что встречаемость аномальной аллели Т полиморфизма C-590T гена ИЛ-4 выше в группе больных ПБА с началом заболевания от 6-10 лет (χ2 =7,67, р<0,01), тогда как полиморфизм гена ИЛ-10 G-1032A чаще встречается в группе лиц с профессиональной бронхиальной астмой, сформировавшейся в более ранний период.

Таким образом, результаты молекулярно-генетических исследований свидетельствуют о нарушении соотношения уровня провоспалительных (ФНО G308А, ИЛ-17 G-197A) и противовоспалительных (ИЛ-4 С589Т, ИЛ-10 С819Т) цитокинов и активации воспалительных реакций у больных профессиональной бронхиальной астмой. В настоящее время представляется актуальным не только изучение количественного уровня различных цитокинов, но и соотношение аллельных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, характеризующих генетически запрограммированную продукцию того или иного цитокина и, таким образом определяющих направленность воспалительных и аллергических реакций. Цитокины являются медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе и развитии воспаления, эффекторами некоторых реакций иммунитета и служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма.

Способность цитокинов к нейтрализации путем саморегулирования рассматривается в настоящее время как концептуальная основа для новых подходов к противовоспалительной терапии. При этом расчет строится не только на подавлении конкретных факторов, но и на блокаде их вторичных эффектов, связанных с растормаживанием цитокиновой сети, т.е. с активацией других цитокинов. Для этого могут быть использованы антицитокиновые антитела (нейтрализация цитокинов), растворимые рецепторы (перехват цитокинов «на пути» к клеткам-мишеням, функционально инертные аналоги цитокинов (блокада рецепторов), ингибиторные (противовоспалительные) цитокины (ИЛ-10) [13].

Большинство наблюдений связано с ФНО-α, так как именно его принято считать главной причиной негативных последствий воспалительного процесса. Перспективным является нейтрализация ФНО-α хронических воспалительных заболеваний неинфекционной природы. Широко обсуждается идея об искусственной регуляции баланса Тh1/Тh2-цитокинов. Для этого могут быть использованы конкурентные цитокины, а также микробные продукты, содействующие (через дифференцировку антигенпредставляющих дендритных клеток) поляризации Т-клеточного ответа.

Многообразие и важность цитокиновых функций имеют большие клинические перспективы. В то же время может возникнуть и побочное действие цитокинов, которое проявляется в виде токсических эффектов, возникающих при дестабилизации цитокиновой сети. В связи с этим кроме применения самих цитокинов разрабатываются методы цитокиновой генотерапии. Предполагается, например, вводить в организм плазмиды, содержащие цитокиновые гены, в расчете на их длительную и «плавную» экспрессию.

Иммунопатогенетические особенности пневмокониозов

Заболевания бронхолегочной системы, вызываемые воздействием промышленных аэрозолей, остаются одной из ведущих проблем профессиональной патологии. На основании комплексных исследований последних лет, выполненных на современном методическом уровне, стало возможным переосмысление сложившегося представления о пневмокониозе и дать ему определение хронического диффузного или диффузно-гранулематозного пневмонита с исходом в диффузный фиброз легких.

В целом, выраженность воспалительных процессов в легких, форма пневмокониоза и тип образующихся гранулем определяются свойствами воздействующей пыли, степенью пылевой нагрузки и общностью эффекторного реагирования иммунной системы с включением всех четырех типов иммунного воспаления и развитием вторичной иммунной недостаточности [4].

Пыль железорудных шахт, основными компонентами которой являются частицы диоксида кремния и силикатов, вызывает в легких горнорабочих хроническое гранулематозное воспаление на иммунной основе с исходом в склероз, что и составляет морфологическую сущность сидеросиликоза. Исследования Т.И. Гришиной (1988) показали, что хроническое асептическое воспаление при пневмокониозе от воздействия высокофиброгенной пыли имеет иммунный характер с выраженным аутоиммунным, гистамин- и комплементзависимыми компонентами, которые поддерживают его рецидивирующее течение и обусловливают снижение антиинфекционного иммунитета, что является причиной осложнения силикотического процесса инфекцией (туберкулезом, ХНЗЛ).

Первичные механизмы очищения органов дыхания от пылевых частиц связаны с моноцитарно-макрофагальной системой клеток как с передней линией иммунной защиты. На моделях промышленных пылей с различной фиброгенной активностью раскрыты основные механизмы образования активных форм кислорода с развитием в кониофагах энергодефицитного состояния и внутриклеточной гипоксии. В основе процесса образования радикальных продуктов под влиянием фиброгенной пыли лежат три механизма. Первый из них обусловлен активацией фагоцитов пылевыми частицами за счет слабых физико-химических взаимодействий при контакте поверхности пылинки с клеточной мембраной. Второй из них заключается в каталитической трансформации бактерицидных веществ, генерируемых активированными фагоцитами, на поверхности пылевых частиц, содержащей ионы переходных металлов. Третий механизм обусловлен развитием в кониофаге - фагоците, поглотившем пылевые частицы, энергодефицитного состояния и/или внутриклеточной гипоксии [5]. Результатом этих процессов является ослабление функции киллинга и деструкции со стороны фагоцитирующих клеток при одновременном снижении гуморальных факторов неспецифической защиты. Это также определяет неэффективность антимикробного иммунитета: в первую очередь при воздействии высокофиброгенных пылей, содержащих диоксид кремния.

Накопление метаболических продуктов распада клеток является мощным антигенным стимулом, определяющим аутоиммунные механизмы развития пылевых заболеваний легких. При силикозе наблюдаются дисрегуляция апоптоза иммунокомпетентных клеток под действием диоксида кремния и развитие аутосенсибилизации к антигенам легких и бронхов. При гиперчувствительном пневмоните превалируют механизмы аутоагрессии с повышением циркулирующего легочного антигена на фоне снижения противолегочных антител и циркулирующих иммунных комплексов (табл. 7-1) [10].

При длительном неосложненном течении силикозов чаще наблюдается низкая активность маркёров иммунного воспаления (γ-глобулинов, IgG, цитокиновый каскад), свидетельствующих о преобладании процессов фиброзирования над воспалением.

Таблица 7-1. Сравнительная характеристика типов воспаления при разных видах пневмокониозов (Дуева Л.А., 1996)

1. Пневмокониозы от воздействия высоко- и умеренно фиброгенных пылей

Гистаминзависимое воспаление с выраженным аутоиммунным синдромом. Участие С3-компонента комплемента. Существенное ослабление супрессорной функции лимфоцитов, снижение Т-хелперов и В-лимфоцитов, повышение естественных киллеров. Сниженный рецепторный репертуар нейтрофилов. Неэффективный антимикробный иммунитет: дисбаланс фагоцитоза (активная фаза поглощения, сниженный киллинг и деструкция), снижение гуморальных неспецифических факторов защиты

2. Силикоз, осложненный туберкулезным процессом в активной фазе

Свойственное туберкулезному воспалению (IV тип, ГЗТ) снижение Т- и повышение В-С3-лимфоцитов, стимуляция РТМЛ-туберкулин. Усиление супрессорной функции лимфоцитов. Умеренное силикотическое гистамин-зависимое воспаление. Умеренное участие в воспалении С3-компонента комплемента. Аутоиммунные реакции с признаками аутосенсибилизации: превалирование противолегочных антител по сравнению с циркулирующим легочным антигеном. Выраженное повышение сывороточного IgA, умеренное повышение IgG. Дисбаланс фагоцитоза: активная фаза поглощения, сниженный киллинг и деструкция. Признаки сенсибилизации антигеном возбудителей ХНЗЛ: высокий титр антимикробных преципитирующих антител. Осложнение пневмокониозов хроническим неспецифическим инфекционным процессом изменяет иммунологический профиль воспалительных механизмов - превносит элементы воспаления IV типа (гиперчувствительность замедленного типа), выраженность которых соответствует активности неспецифической хронической инфекции

3. Пневмокониозы от воздействия слабофиброгенной пыли

Умеренно выраженное гистаминзависимое воспаление. Умеренное участие в воспалении С3-компонента комплемента. Слабовыраженные аутоиммунные реакции: повышенный уровень только циркулирующего легочного антигена при нормальном уровне противолегочных антител. Снижение общих Т- и В-лимфоцитов, тенденция к повышению естественных киллеров. Эффективный антимикробный иммунитет

4. Пневмокониозы от воздействия слабофиброгенных пылей, содержащих аллергенные компоненты

Ослабление (вплоть до отсутствия) гистаминзависимого воспаления. Выраженное преобладание в воспалении участия С3-компонента комплемента. Перенапряжение гуморального звена иммунитета: при повышении В-лимфоцитов наблюдается сниженный уровень сывороточного IgG и тенденция к снижению IgM на фоне умеренного повышения IgA. Поливалентная сенсибилизация к аллергенным компонентам пылей

5. Пневмокониоз от воздействия пылей токсико-аллергенного действия - гиперчувствительный пневмонит

5.1 - фаза стабилизации

5.2 - подострая фаза

5.3 - пневмо-фиброз

Фаза диффузного гранулематозного процесса характеризуется гистамин-зависимым воспалением IV типа (ГЗТ). В подострую стадию преобладают черты иммунного воспаления III типа с иммунокомплексным компонентом. Для гиперчувствительного пневмонита характерны снижение общих Т-лимфоцитов (СД3), тенденция к снижению Т-хелперов (CD4), реже Т-супрессоров (CD8) и В-лимфоцитов. Поливалентная сенсибилизация к аллергенным компонентам пылей.

Гиперреактивное гистаминзависимое воспаление. Умеренное участие в воспалении С3-компонента комплемента. Выраженные признаки аутоагрессии: высокий уровень циркулирующего легочного антигена при снижении (вплоть до отсутствия) нормального уровня противолегочных антител и отсутствие повышения ЦИК. Снижение супрессорной функции лимфоцитов. Снижение экспрессии на нейтрофилах рецепторов к Fc-IgG. Ослабление гуморальных неспецифических факторов защиты при умеренной активации обеих фаз фагоцитоза.

Отсутствие гистаминзависимого воспаления. Выраженное участие в воспалении С3-компонента комплемента. Выраженные аутоиммунные реакции: повышенный уровень циркулирующего легочного антигена, противолегочных антител и ЦИК. Выраженное ослабление супрессорной функции лимфоцитов. Значительное повышение сывороточного IgA. Сниженная экспрессия на нейтрофилах рецепторов к Fc-IgG. Антимикробный иммунитет эффективен. Местный иммунитет с признаками истощения: значительное повышение в смыве бронхов SC-свободного компонента sIgA на фоне нормального уровня sIgA. Остаточные явления иммунного воспаления

Осложнение пневмокониозов хроническим неспецифическим инфекционным процессом изменяет иммунологический профиль воспалительных механизмов - превносит элементы воспаления IV типа (гиперчувствительность замедленного типа), выраженность которых соответствует активности неспецифической хронической инфекции.

Изменения иммунного гомеостаза и системы простаноидов при пылевой патологии легких являются определяющими для развития инфекционных осложнений. Предрасположенность к развитию профессиональных заболеваний легких (пылевой бронхит, силикотуберкулез) ассоциируется с антигенами Rh-, HLA-антигенами A3, A10, Bw4, B22. Устойчивость к развитию инфекционных осложнений достоверно связана с антигенами Rh+, HLA-антигенами B12, B13, B35.

Установлено, что развитие силикотуберкулеза ассоциируется с наличием антигенов A(2) и Rh-, HLA-A3, B22. Устойчивость к развитию силикотуберкулеза связана с Rh-, HLA-антигенами, B12, B13, B35. Хронический бронхит характеризуется повышенной частотой встречаемости антигенов Rh-, HLA-A10, Bw4. Резистентность к развитию заболеваний связана с наличием антигенов Rh+ и A(II) [12].

Изучение клеточного звена иммунитета методом идентификации лимфоцитов и их субпопуляций с помощью моноклональных антител к их поверхностным дифференцировочным маркёрам и оценкой результатов на проточном лазерном цитофлюориметре позволило установить высокую частоту вторичной иммунологической недостаточности при всех формах пневмокониозов.

Направленность изменений показателей клеточного звена иммунитета при пневмокониозах характеризуется преимущественным понижением основных субпопуляций Т-лимфоцитов - общих Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов (CD4+). Это может быть одной из причин частых обострений и осложнений заболеваний. Иммунная защита обеспечивается сложным комплексом взаимосвязанных механизмов, одним из которых является баланс иммунорегуляторных клеток. Информативен и значим для определения иммунологических нарушений коэффициент соотношения между основными иммунорегуляторными клетками: Т-хелперами и Т-цитотоксическими. У больных пневмокониозом наблюдается преимущественно понижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ), в основном за счет снижения Т-хелперов (рис. 7-1).

Необходимо отметить, что в настоящее время при пневмокониозах отмечается снижение абсолютного количества В-лимфоцитов (CD19+). В-лимфоциты являются основными антителообразующими клетками, поэтому причиной их снижения может быть истощение пула В-лимфоцитов, вызванного активным синтезом иммуноглобулинов, особенно иммуноглобулина Е (IgE).

У 70% больных установлена высокая частота дисбаланса основных классов сывороточных иммуноглобулинов. Преимущественная гиперпродукция IgA является весьма характерной для развития именно пылевых заболеваний легких. Снижение концентрации IgG у 35% больных свидетельствует об истощении защитной роли антител этого класса при хроническом воспалении. Изменение уровня-компонента комплемента в сыворотке крови подтвердило комплементзависимый характер воспаления при всех формах пневмокониозов, наиболее выраженный при силикозе, осложненном хронической неспецифической инфекцией.

pic 0036
Рис. 7-1. Направленность и частота изменения показателей клеточного иммунитета при основных формах пневмокониозов С3

Смешанный характер промышленных пылей и, в частности, наличие в их составе примесей металлов-сенсибилизаторов послужили основанием для определения у больных пневмокониозом общего IgE. Повышенный уровень общего IgE выявлен у 30% больных силикозом и гиперчувствительным пневмонитом, при пневмокониозе от слабофиброгенных пылей и при силикотуберкулезе - у 40% больных. Активация IgE-зависимых аллергических реакций вносит существенный вклад как в формирование силикотических макрофагальных гранулем, так и в деструктивные тканевые процессы: при силикотуберкулезе уровень общего IgE достигает крайне высоких значений (1500 МЕ/мл). Наряду с повышением общего IgE, у некоторых больных силикозом наблюдается феномен полного подавления продукции антител как следствие конкурентного влияния относительно высоких концентраций диоксида кремния.

Увеличение концентрации общих IgE, фиксирующихся на тучных клетках и базофилах, способствует выделению медиаторов, обладающих бронхоспастическим и вазоактивным эффектом и определяющих развитие обструктивных изменений бронхов, наблюдающихся в настоящее время при пневмокониозах.

Связь повышенного уровня общего IgE с аллергенными компонентами пылей доказывают результаты определения специфических к аллергенам IgE. Часто имеющий место статус поливалентной сенсибилизации к аллергенным компонентам пылей истощает защитные иммунные механизмы за счет ограничения синтеза иммуноглобулинов других классов. Именно поэтому поливалентная сенсибилизация доминирует при пневмокониозах, осложненных хронической неспецифической и/или туберкулезной инфекцией.

Таким образом, участие в патогенезе пневмокониозов IgE-зависимых аллергических реакций, цитотоксических и иммунокомплексных реакций определяются, прежде всего, составом и свойствами воздействующих пылей. Превалирование тех или иных механизмов зависит от сложных процессов антигенной конкуренции. Инфекционное воспаление при пневмокониозе превносит элементы гиперчувствительности замедленного типа, наиболее значимые при сочетании силикотического и туберкулезного процессов.

Иммунопатогенетические особенности гиперчувствительного пневмонита

В соответствии с существующими в настоящее время представлениями, гиперчувствительный пневмонит (ГП) относится к иммунной патологии, поскольку обусловлен реакцией иммунной системы на ингаляцию специфических аллергенов, в результате которой имеет место отложение в легких преципитатов иммунных комплексов [1, 9]. Это особая форма хронического легочного воспаления в виде гранулематоза, характеризуется последующим необратимым исходом в пневмофиброз, осложняется дыхательной недостаточностью и формированием легочного сердца.

Характер промышленных аэрозолей определяет разнообразие клинических фенотипов профессионального гиперчувствительного пневмонита, обоснованных различиями в клинико-функциональных проявлениях и особенностях реагирования иммунной системы.

Патогенез ГП определяется как иммунными, так и неимунными механизмами. Иммунные механизмы проявляются в продукции антител к экзоаллергенам с последующим образованием иммунных комплексов (ИК). Первичные иммунные процессы, как правило, автономны и локальны, так как бронхиальные пути являются местом вхождения аллергена, а легкие - первичным органом-мишенью [19]. При повторных воздействиях аллергена-индуктора ИК формируются в области базальной мембраны бронхов с развитием продуктивного васкулита. Наличие ИК в области бронхов, наряду с прямым токсическим воздействием вдыхаемого аэрозоля, вызывает нарушение бронхиальной проходимости с развитием бронхообструктивного синдрома.

Наряду с третьим иммунокомплексным типом воспаления при профессиональном ГП все чаще выявляются одновременные IgE-зависимые атопические реакции 1-го немедленного типа. Взаимодействие IgE-антител с клетками-эффекторами (тучными клетками тканей, базофилами крови) приводит к высвобождению медиаторов аллергического воспаления (гистамина, серотонина, ацетилхолина, брадикинина и др.) и клинически проявляется бронхоспастическим синдромом, который часто развивается по немедленно-замедленному типу (через 4-12 ч после ингаляции аллергена) [17].

Неиммунные механизмы патогенеза ГП являются протективными по отношению к иммунным реакциям и связаны, прежде всего, с системой комплемента, поскольку частицы промышленной пыли способны активировать комплемент по альтернативному пути, т.е. без вовлечения антител. Образующиеся при этом компоненты комплемента С и С действуют как медиаторы воспаления. С другой стороны, ИК по мере их накопления фиксируют и активируют С1-компонент комплемента по прямому пути (второй стимул). Все продукты этих взаимодействий являются анафилатоксинами, вызывают высвобождение гистамина и других вазоактивных веществ.

Анафилатоксины участвуют в синтезе простагландинов, лейкотриенов и других производных арахидоновой кислоты, которые играют важную роль в индуцировании аллергических реакции. Схема иммунологических механизмов представлена на рис. 7-2.

Компоненты комплемента обладают высокой хемотаксической активностью по отношению к полиморфно-ядерным лейкоцитам крови и тканевым макрофагам [11]. Клеточные элементы, в частности макрофаги, фагоцитируют ИК, высвобождая лизосомальные ферменты (коллагеназу, катепсин, эластазу и др.) Все эти процессы ведут к увеличению сосудистой проницаемости, высвобождению лизосомальных ферментов и клеточной миграции, что способствует возникновению острых воспалительных реакций в области бронхов, бронхиол, альвеол (часто протекающих с повышением температуры тела).

pic 0037
Рис. 7-2. Иммунологические механизмы развития гиперчувствительного пневмонита (Salvaggio J.E., De Sharo R.D., 1986)

В развитии пневмонита исключительно велика роль активированных тканевых макрофагов и нейтрофилов крови [6]. Являясь клетками «передней линии иммунной защиты», активированные макрофаги «предъявляют» аллерген Т-лимфоцитам. При этом ИЛ-1 вызывает активацию Т-хелперов/индукторов, а ИЛ-2 активирует В-лимфоциты. Последние продуцируют антитела разного спектра, в том числе вступающих во взаимодействие с антигеном и в результате образующих иммунные комплексы. Активированные цитотоксические клоны Т-лимфоцитов влияют на антипротеолитическую систему легких, вызывая образование гранулем.

Переактивированные макрофаги и нейтрофилы являются источниками реактивных метаболитов кислорода (MacNee & Rahman, 1995), которые в сочетании с угнетением антиоксидантных систем приводят к деструкции пневмоцитов I типа и базальных мембран (десквамативная пневмония). Образующиеся при этом простагландины и лейкотриены влияют на активность воспалительной реакции с последующим запуском выделения протеаз и инактивацией их ингибиторов, что способствует разрушению соединительнотканного матрикса легких.

В результате секреции альвеолярными макрофагами фибронектина и фактора роста фибробластов активизируются фибробласты и наблюдается избыточная продукция коллагена III типа, глюкозоаминогликанов и др.

При длительном течении болезни происходит постоянное повреждение пневмоцитов I типа, а реэпителизация пневмоцитов II типа нарушена, в результате чего стимулируется фиброзирование интерстиция легких. Одним из биомаркёров интерстициальных легочных заболеваний является повышение продукции альвеолоцитами 2-го типа муцинового антигена 3EG5, титр которого отражает активность воспалительного процесса [16].

При хроническом вялотекущем заболевании, развивающемся при повторных многократных ингаляциях антигенов, основой иммунных нарушений является гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). В легких гистологически отмечается формирование эпителиоидно-клеточного гранулематоза, а жидкость бронхоальвеолярного лаважа больных характеризуется нормальным соотношением Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов.

Повреждение легких при профессиональном гиперчувствительном пневмоните может быть обусловлено действием иммунных комплексов, содержащих антигены или гаптены, и индукцией этими комплексами реакции гиперчувствительности замедленного типа. Иммунокомплексные и клеточно-опосредованные реакции, наряду с токсическим действием компонентов ингалируемого аэрозоля, приводят к активации аутоиммунитета, что в сочетании с функциональной недостаточностью нейтрофилов крови и дисбаланса секреторных иммуноглобулинов обеспечивает хроническое течение патологии.

Некоторые виды пыли (антигены птиц, растительная пыль) содержат субстанции, способные непосредственно без вовлечения антител активировать комплемент по альтернативному пути. Активация комплемента приводит к образованию его фрагментов (С, С), действующих как медиаторы воспаления. Они являются анафилотоксинами, вызывая высвобождение гистамина и других вазоактивных веществ. Анафилотоксины участвуют в синтезе простагландинов, лейкотриенов и других производных арахидоновой кислоты, играющих важную роль в индуцировании аллергических реакций. Кроме того, эти фрагменты обладают высокой хемотаксической активностью по отношению к полиморфно-ядерным лейкоцитам и макрофагам. Увеличенная сосудистая проницаемость, высвобождение лизосомальных ферментов и клеточная миграция способствуют возникновению воспалительных реакций с одновременной их локализацией.

Этот неиммунный механизм активации комплемента является протективным для запуска последующих иммунологических реакций, так называемым первым стимулом.

При первом контакте организма с антигеном этот комплементарный стимул клинически обычно не проявляется, хотя известны случаи тяжелых микотоксикозов, вызванных действием данного механизма при массивной дозе микробного материала термофильных актиномицетов.

В случаях повторных воздействий антигена-индуктора антиген вступает во взаимодействие с ранее образованными антителами, формируя иммунные комплексы, которые способны фиксировать комплемент и активировать его по прямому пути, с С1 (второй стимул). Снова образуются фрагменты комплемента с анафилатоксической и хемотаксической активностью. Полиморфно-ядерные лейкоциты фагоцитируют иммунные комплексы, высвобождая лизосомные фрагменты (коллагеназу, катепсин, эластазу и др.) и вызывая острую воспалительную реакцию легочной ткани и повышение температуры тела. Клинически это проявляется острым приступом заболевания.

Образование иммунных комплексов и освобождение фрагментов комплемента приводят также к активации макрофагов, имеющих на своей поверхности рецепторы к фрагментам комплемента и IgG. Активированные макрофаги «предъявляют» антиген Т-лимфоцитам с помощью ИЛ-1, вызывая их активацию. Прежде всего, активируются Т-хелперы, что приводит к активации В-лимфоцитов и продукции антител, активации Т-цитотоксических лимфоцитов, которые вступают во взаимодействие с антипротеолитической системой легочной ткани, что приводит к ее повреждению.

В то же время по принципу обратной связи Т-лимфоциты продуцируют соответствующие медиаторы, вызывают активацию макрофагов, осуществляют запуск цикла их трансформации по пути макрофаг - эпителиоидная клетка - фибробласт.

Таким образом, ингалированный антиген захватывается и обрабатывается альвеолярными макрофагами, выделяющими ИЛ-1. В-лимфоциты синтезируют комплементактивирующие антитела. Т-хелперы СD4+ выделяют ИЛ-2 и способствуют формированию Т-цитотоксических СD8+. Их цитотоксическое действие проявляется либо непосредственно, либо при высвобождении протеолитических ферментов из поврежденных клеток. Альвеолярные макрофаги, стимулированные иммунными комплексами или цитокинами, выделяют факторы, способствующие формированию фибробластов, индуцируя тем самым образование гранулем и развитие фиброза.

Обобщая сказанное, патогенез ГП протекает с участием реакций гиперчувствительности III и IV типов. Цитокины ИФН-γ и ИЛ-10 играют существенную роль в развитии ГП, регулируя тяжесть заболевания. ФНО-α участвует в развитии легочного фиброза при хроническом ГП.

Результаты исследования клеточного звена иммунитета у больных ПГП

Направленность изменений показателей клеточного звена иммунитета у больных ПГП характеризуется как увеличением, так и снижением количества лимфоцитов и преимущественным повышением практически всех основных субпопуляций Т-лимфоцитов - CD3+, CD4+, CD8+, а также HLA-DR, несущих рецепторы поздней активации <0,01 и 0,001). Величина иммунорегуляторного индекса (ИРИ) имеет преимущественную тенденцию к снижению (у 35% больных, р <0,001), а в комплексе с понижением у 17% больных абсолютного количества В-лимфоцитов (CD20+) это свидетельствует о развитии в отдельных случаях признаков вторичной иммунной недостаточности (ВИН) (табл. 7-2).

Таблица 7-2. Субпопуляционное распределение лимфоцитов периферической крови у больных ПГП в сопоставлении с донорами

Показатели

Больные ПГП

Доноры

Абсолютное количество клеток, M±m

Снижение, доля лиц в %

Повышение, доля лиц в %

Абсолютное количество клеток, M±m

Снижение, доля лиц в %

Повышение, доля лиц в %

Лейкоциты

7,73±0,52

4,3

28,3

6,99±0,24

0

8,8

Лимфоциты

2457±139*

36,5***

17,4**

2124±59,9

0

0

CD3

1779±105***

4,3

19,6**

1303±41,7

0

0

CD4

1131±80**

8,7

32,6***

833±34

2,9

0

CD8

675±75*

10,9

23,9**

488±23,4

2,9

2,9

ИРИ

1,84±0,14

34,8***

8,7

1,74±0,05

0

0

CD16

308±34,7

17,4

15,2

327±18,5

5,9

2,9

CD20

248±16,7

17,4

4,3

158±7,4

2,9

0

HLA-DR

101±16,6***

2,2

34,8***

42±4,2

0

2,9

Примечание. *, **, *** - достоверные различия между группами обследованных р<0,05; 0,01; 0,001.

Разная направленность показателей клеточного иммунитета потребовала индивидуальной оценки параметров в каждом отдельном случае заболевания и анализа полученных данных: в зависимости от этиологического фактора ПГП, выраженности клинических проявлений (подострая и хроническая форма) и ведущего симптомокомплекса, т.е. варианта патологии (рис. 7-3).

Как представлено на рис. 7-4, наиболее частые и достоверные изменения клеточного звена иммунитета присутствуют у больных при ПГП от воздействия химической и смешанной пыли по сравнению с органической пылью как этиологическим фактором ПГП: у 81, 86 и 37% больных соответственно (р<0,05). В группе больных, работающих в контакте со смешанной пылью, отмечается наиболее частое и наиболее выраженное повышение абсолютного количества Тh (CD4+), нормальных киллеров (CD16+) и клеток с рецепторами поздней активации (HLA-DR).

pic 0038
Рис. 7-3. Частота и направленность изменений показателей клеточного иммунитета у больных ПГП
pic 0039
Рис. 7-4. Частота изменений показателей клеточного иммунитета при подостром и хроническом ПГП

Наиболее ярко различия в реагировании клеточного звена иммунитета проявляются по иммунорегуляторному индексу (ИРИ). Так, если в группе воздействия химической пыли у 32% больных отмечалось достоверное снижение этого показателя (р<0,001), то результатом воздействия смешанной промышленной пыли стало существенное повышение ИРИ более чем у половины больных (у 57% лиц) с достоверным превышением среднего значения по отношению к норме (2,89±0,55, р<0,01). Выявленная направленность изменений связана с преимущественным токсико-аллергенным действием химической пыли, в то время как смешанная пыль обладает более выраженной аллергенной активностью.

При анализе изменений лимфоцитограмм в зависимости от формы ПГП отмечается выраженная тенденция более высокой частоты изменений по всем показателям при подостром ПГП по сравнению с хроническим. Профиль данных изменений свидетельствует о большей степени активности воспалительной реакции в первом случае (рис. 7-5). Обращают внимание выявленные достоверные различия подострой и хронической форм ПГП (р<0,05): по числу лиц с реакцией активации в виде увеличения всех субпопуляций лимфоцитов у 89,5 и 63% больных соответственно; по уровню лимфоцитоза (у 31,6 и 7,4% больных) и по количеству общих Т-лимфоцитов (CD3+ - 813±134 и 577±41,5 у 37 и 11% лиц соответственно).

pic 0040
Рис. 7-5. Частота и направленность изменений показателей клеточного иммунитета у больных ПГП в зависимости от характера промышленной пыли как этиологического фактора патологии

Данные изменения у лиц с подострым течением заболевания могут быть обусловлены значительной сенсибилизацией к неблагоприятным производственным факторам. При этом у отдельных больных наблюдается также более глубокое снижение ИРИ, CD16+ и CD20+, имеющее компенсаторный характер при возникшем дисбалансе показателей клеточного звена. Выявленные изменения могут быть одной из причин хронизации и прогрессирования заболевания.

У больных ПГП наблюдается повышение числа лимфоцитов с рецепторами поздней активации (HLA-DR - у 25-60% обследованных), что можно трактовать, как «готовность» клеток к апоптической гибели, усиление которой характерно для многих нозологических форм бронхолегочных заболеваний у работающих во вредных условиях труда [7, 8].

Изменения показателей гуморального иммунитета у больных профессиональным гиперчувствительным пневмонитом

Анализ показателей гуморального иммунитета показал достоверно более частое (р<0,01) превышение концентрации IgA в сыворотке у больных ПГП по сравнению с другими нозологическими формами аллергозов - бронхиальной астмы и обструктивного бронхита, что связано с преимущественным воздействием в условиях производства пылевого фактора в виде аэрозолей дезинтеграции.

Концентрации иммуноглобулинов других классов (IgM, IgG и IgE) у больных ПГП изменены с той же частотой, что и в группах сравнения. В отношении концентрации IgE нельзя не отметить наиболее существенное повышение в группе больных бронхиальной астмой (у 55% лиц при концентрации 292±94 МЕ/мл). Однако важно, что при ПГП повышенный уровень IgE выявлен почти у половины больных при средней концентрации, превышающей верхнюю границу нормальных значений (у 47% лиц при 166±32 МЕ/мл), что свидетельствует об участии атопических механизмов аллергии в патогенезе ПГП (табл. 7-3).

Таблица 7-3. Выраженность и частота изменений показателей гуморального иммунитета у больных ПГП

pic 0041

Примечание. Достоверность различий в группах сравнения: * - p<0,05, ** - p<0,01.

Выявлена зависимость показателей гуморального иммунитета от характера промышленной пыли как этиологического фактора ПГП (рис. 7-6). Так, достоверно более частые изменения выявлены при ПГП, развившегося от химической и смешанной промышленной пыли (у 81 и 100% больных) по сравнению с органической пылью (у 62,5% лиц, р<0,05). Обращает также внимание более частое и существенное повышение содержания IgE у больных ПГП, работавших с аллергенной химической пылью, что выявлено у половины обследованных лиц в средней концентрации 189±42 МЕ/л, при уровне 118±48 МЕ/л в группе воздействия органической пыли у 37,5%. У больных, работавших в контакте со смешанной промышленной пылью, средний уровень соответствовал 138±69 МЕ/л.

Достоверно более частые изменения выявлены при ПГП, развившегося от неорганической и смешанной промышленной пыли (у 81 и 100% больных) по сравнению с органической пылью (у 62,5% лиц, р<0,05). В целом изменения свидетельствуют о выраженных комбинированных нарушениях механизмов иммунорегуляции и повышенной аллергенной нагрузке.

Альвеомуцин (муциновый антиген) 3EG5 продуцируется в бронхах альвеолоцитами 2-го типа и в норме секретируется в бронхоальвеолярный секрет. Высокие концентрации альвеомуцина в сыворотке крови отражают активность эпителиальной регенерации фетальных альвеолоцитов вследствие фиброзных легочных изменений и повышения проницаемости аэрогематического барьера в результате хронического иммунного воспаления.

pic 0042
Рис. 7-6. Зависимость изменений показателей гуморального иммунитета от характера промышленной пыли как этиологического фактора ПГП

Концентрации альвеомуцина в сыворотке крови повышены у больных пневмокониозом, причем степень повышения коррелирует со степенью выраженности клинической картины.

Содержание альвеомуцина 3EG5 в сыворотке крови больных, как биомаркёра интерстициального поражения легких, достоверно более значимо при профессиональном гиперчувствительном пневмоните по сравнению с группами сравнения при профессиональной бронхиальной астме и профессиональном хроническом обструктивном бронхите и составило 67,6±5,4, 36,9±4,66 и 36,8±4,5 ЕД/мл соответственно <0,001). Максимальное повышение концентрации муцинового антигена 3EG5 наблюдается у больных с подострым течением профессионального гиперчувствительного пневмонита (у 55% лиц при максимальном титре 186 ЕД/мл), а также при профессиональном гиперчувствительном пневмоните от воздействия органической и смешанной пыли - у 50 и 71% больных по сравнению с 26% лиц при профессиональном гиперчувствительном пневмоните от неорганической пыли <0,05).

У 37,5-27% больных выявлена зависимость частоты люминол-зависимой хемилюминисценции нейтрофилов. Глубокая степень недостаточности фагоцитоза, т.е. антиинфекционной защиты, выявлена в 36-55% случаев. При астматическом варианте ПГП у половины лиц имеет место преимущественная активация (перенапряжение) защитной фагоцитарной функции нейтрофилов. Наряду с этим при наиболее тяжелых вариантах ПГП, преимущественно хронического течения, выявляется истощение оксидантных механизмов, что сопровождается прежде всего ослаблением бактерицидного эффекта.

Реакция ослабления фагоцитоза достоверно чаще обнаруживается у больных ПГП (у 32% больных, р <0,01), что свидетельствует о существенном ослаблении антиинфекционной защиты (рис. 7-7).

Отмечена тенденция к более частому ослаблению фагоцитоза у больных хроническим течением ПГП по сравнению с подострой формой (у 37 и 26% больных соответственно). Таким образом, у ряда больных ПГП прослеживается дефицит не только по показателям распределения субпопуляций лимфоцитов, но и по ослаблению (истощению) фагоцитарной функции нейтрофилов, реализующей антиинфекционный иммунитет, выраженной в наибольшей степени при клинических вариантах с выраженным инфекционным воспалением.

pic 0043
Рис. 7-7. Частота активации и ослабления фагоцитарной активности нейтрофилов крови при разных нозологических формах аллергозов органов дыхания и ПГП различной этиологии

В отличие от здоровых лиц, у больных ПГП и силикозом достоверно повышен уровень провоспалительного цитокина ИЛ-8, продуцируемого моноцитами и макрофагами. Он играет роль индуктора острых воспалительных реакций, стимулирует адгезивные свойства и хемотаксис нейтрофилов. Стимуляция избыточной продукции этого цитокина у рабочих во вредных производственных условиях приводит к инфильтрации тканей нейтрофилами и дополнительному повреждению тканей их ферментами [20].

Известно, что развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа связано с сенсибилизированными Т-хелперами 1 (Th1), которые при стимуляции антигеном выделяют цитокин ИФН-γ. При этом активируются макрофаги, которые нацелены на уничтожение антигенного раздражителя. Формируется гранулема, ее развитием управляют цитокины Т-лимфоцитов и макрофагов (ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-1 и др.), которые поддерживают рост и агрессивность очага хронического воспаления. Концентрация ИФН-γ больных ПГП имеет достоверную тенденцию к повышению, по сравнению с контролем.

ФНО-α является одним из основных провоспалительных цитокинов, ответственных за индукцию клеточного иммунитета. Гиперпродукция этого фактора ведет к увеличению синтеза ряда других цитокинов, участвующих в клеточной активации, к сдвигу в балансе Тh1/Тh2-ответ в сторону Тh1-ответа. ФНО-α участвует в репаративной стадии воспаления и развитии пневмофиброза в связи с его способностью стимулировать пролиферацию фибробластов. В то же время в экспериментах показано, что антитела к ФНО-α предотвращают формирование гранулем при гиперчувствительности замедленного типа. Очевидно, именно ФНО-α служит сигналом, обеспечивающим самоподдерживающийся характер гранулем, так как он способствует превращению макрофагов в эпителиоидные клетки, а последние синтезируют еще больше ФНО-α. В результате проведенных исследований выявлено, что концентрация спонтанной продукции ФНО-α у больных силикозом и ПГП повышена по сравнению с группой контроля [21].

Вместе с ФНО-α в группу провоспалительных цитокинов с перекрывающимися биологическими свойствами входит ИЛ-1 β, который обладает способностью стимулировать Т- и В-лимфоциты, усиливать клеточную пролиферацию, инициировать или супрессировать экспрессию определенных генов. Цитокины семейства ИЛ-1 играют ключевую роль в развитии и регуляции воспаления. Содержание спонтанной продукции ИЛ-1β также имеет четкую тенденцию к повышению как у больных силикозом, так и у больных ПГП. Полученные результаты исследования объясняются тем, что длительные воспалительные процессы сопровождаются накоплением в крови провоспалительных цитокинов. Цитокины регулируют экспрессию молекул адгезии на сосудистом эндотелии легкого в пределах и вокруг участка воспаления, соединяясь с соответствующими рецепторами на соседних клетках. Это, в свою очередь, стимулирует рекрутирование и активацию Th1-клеток и локально модулирует процессы апоптоза и пролиферацию различных типов иммунных клеток, включая макрофаги, которые, в свою очередь, производят провоспалительные цитокины. В результате цитокины с провоспалительными деструктивными биологическими функциями приводят к развитию необратимого ремоделирования ткани легкого и формированию гранулем. Выявленная гиперцитокинемия указывает на причастность провоспалительных цитокинов к воспалению, развитию фиброзирующего процесса как одного из звеньев в системном характере неинфекционного воспаления. Активация цитокиновой системы в постконтактном периоде при отсутствии инфекционного начала свидетельствует о хроническом течении воспалительного процесса у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания. Уровни содержания цитокинов в сыворотке крови, соотношение между про- и противовоспалительными цитокинами могут рассматриваться прогностическими критериями вариантов течения (торпидное, прогрессирующее) профессионального заболевания и выступать независимыми маркёрами степени активности хронического воспаления.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА У РАБОТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ВОЗДЕЙСТВИЯ СИЛИКАТНОЙ ПЫЛИ

Многочисленные исследования (Авербах М.М., 1980; Петров Р.В., 1987; Измеров Н.Ф., Дуева Л.А., Милишникова В.В., 2000; Артамонова В.Г., Фишман Б.Б., 2003) свидетельствуют о важной роли в патогенезе пылевой бронхолегочной патологии иммунологических механизмов в производстве силикатов. При нарушении гомеостаза одной из первых реагирует иммунокомпетентная система (Петров Р.В., 1987; Величковский Б.Т., 2003, 2008). Первичные механизмы очищения органов дыхания от пылевых частиц связаны с моноцитарно-макрофагальной системой клеток как передней линией иммунной защиты. Образования активных форм кислорода с развитием в кониофагах энергодефицитного состояния и внутриклеточной гипоксии (Фишман Б.Б., Артамонова В.Г., Величковский Б.Т., 1998; Величковский Б.Т., Фишман Б.Б., 2000; Величковский Б.Т., 2003, 2008) приводит к ослаблению функции киллинга и деструкции со стороны фагоцитирующих клеток при одновременном снижении гуморальных факторов неспецифической защиты. Это определяет неэффективность антимикробного иммунитета: в первую очередь при воздействии высокофиброгенных пылей, содержащих диоксид кремния со свойствами иммунологического адъюванта (Измеров Н.Ф., Дуева Л.А., Милишникова В.В., 2000; Артамонова В.Г., Фишман Б.Б., Величковский Б.Т., 2001, Фишман Б.Б, 2003).

Накопление метаболических продуктов распада клеток является мощным антигенным стимулом, определяющим аутоиммунные механизмы развития пылевых заболеваний легких (Фишман Б.Б., Артамонова В.Г. и др., 2000; Фишман Б.Б., Лашина Е.Л., 2000).

В процессе нашего исследования функциональная активность Т-лимфоцитов оценивалась по реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) в пятиканальных кассетных медицинских капиллярах с фитогемогглютинином (ФГА) и подсчетом индекса миграции (ИМ). При оценке В-системы проводился подсчет абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов (ЕАС-РОК) с активированными комплементом частицами зимозана (Петров Р.В., 1987). Функциональная активность В-лимфоцитов оценивалась по концентрации сывороточного иммуноглобулина основных классов А, М и G в реакции иммунодиффузии по G. Manchini и соавт. (imm.org.ua> sprav/norm_ 01.htm). Уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке определялся по методике Ю.А. Гриневича и А.Н. Алферова (Петров Р.В., 1987). Определялись различные субпопуляции Т-лимфоцитов по нагрузочному тесту с теофиллином (теофиллинчувствительные и теофиллинрезистентные лимфоциты) (Петров Р.В., 1987). Неспецифическая резистентность оценивалась по количеству нейтрофилов фагоцитирующих частицы латекса (фагоцитарное число - ФЧ), по среднему количеству частиц латекса, поглощенных одним нейтрофилом (фагоцитарный индекс - ФИ) и спонтанной МИ.

Для характеристики функционального состояния лимфоцитарной и Т-систем иммунитета определяли активность спонтанной миграции мононуклеаров, лимфоцитов и моноцитов, активность локомоторной функции мононуклеаров в РТМЛ, стимулированной ФГА, характеризующих неспецифическую медиаторную активность, в основном, Т-лимфоцитов (Петров Р.В., 1987).

Для характеристики функционального состояния В-системы иммунитета определялась концентрация иммуноглобулинов А, М, G в плазме крови по Манчини и концентрация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

По возрасту все работники были разделены на 4 группы: первая - до 20 лет, вторая - 20-29 лет, третья - 30-39 лет, четвертая 40-49 лет и более.

По стажу выделены следующие группы: от 1 до 5 лет работы в данной профессии, вторая - от 5 до 10 лет, третья - от 10 до 15 лет, четвертая - от 15 и более. Распределение лиц по профессиям осуществлялась в соответствии с единым технологическим процессом, наличием общих неблагоприятных производственных факторов и сходным характером труда.

Среди рабочих были сформированы 3 группы.

  • Группа риска, в которую вошли лица с начальными признаками патологии органов дыхания.

  • Больные с хроническими проявлениями респираторной патологии, которым при настоящем обследовании или ранее были выставлены диагнозы как профессионального, так и непрофессионального генеза (хронический бронхит, бронхиальная астма, пневмокониоз, а также другие заболевания бронхолегочного аппарата).

  • Практически здоровые (группа контроля).

Полученные нами данные указывали, что при оценке клеточного звена иммунитета работающих в зависимости от профессии выявлено достоверное снижение относительного количества CD3-клеток у рабочих 1-й и 2-й группы, которое составило соответственно 67,2±1,8 и 650±1,9%, при контроле 71,2±0,52% (табл. 7-4).

Таблица 7-4. Показатели субпопуляций лимфоцитов работающих в зависимости от профессии (M±SD)

Показатели Т-звена иммунной системы, %

Профессиональные группы

1-я группа

2-я группа

Контрольная

CD3 (зрелые Т-лимфоциты)

67,2±1,8*

65,7±1,9*

71,2±0,52

CD4 (Т-хелперы/индукторы)

43,0±1,1*

37,9±2,4*

45,3±0,27

CD8 (Т-цитотоксические клетки)

26,0±1,0*

27,6±1,8*

23,5±0,23

CD4/CD8 (иммунорегулярный индекс)

1,69±0,086*

1,42±0,131*

1,91±0,015

CD16 (NK-клетки)

18,1±1,3*

14,7±1,18*

11,43±0,41

* Достоверно различимы с контрольной группой (р<0,05). В результате анализа относительного содержания CD3-клеток в зависимости от стажа работы на предприятии установлено достоверное различие между содержанием CD3-клеток у низкостажированных (до 5 лет) и высокостажированных рабочих (более 21 года) (70,14±1,22 и 64,9±1,9) (табл. 7-5).

Таблица 7-5. Показатели субпопуляций лимфоцитов обследованных в зависимости от стажа (M±SD)

Показатели

Стаж

до 5 лет

5-10 лет

11-20 лет

Более 21 года

CD3

70,14±1,22

67,7±1,1

63,6±1,5*

64,9±1,9*

CD4

48,86±1,24

41,0±2,6*

42,4±1,5*

39,9±2,6*

CD8

22,0±1,22

16,3±1,3*

14,4±1,2*

13,9±1,2*

CD4/CD8

2,28±0,17

1,6±0,17*

1,64±0,1*

1,54±0,15*

CD16

7,57±0,48

18,9±2,3*

17,6±1,3*

12,9±2,1*

*Достоверно различимы с контрольной группой <0,05).

Установлено достоверное различие в содержании CD4-клеток у обследованных 1-й и 2-й группы при сравнении с показателями контрольной группы (43,0±1,1; 37,9±2,4; 45,3±0,27 соответственно).

Кроме того, отмечалось достоверное различие в содержании CD4-клеток у рабочих со стажем работы до 5 лет (48,86±1,24%) и у работающих со стажем более 21 года (39,9±2,6%).

Изменение содержания CD4-клеток у работающих в зависимости от стажа работы имело сложный характер: при стаже до 5 лет относительное содержание CD4-клеток было достоверно выше контроля (48,86±1,24%), что указывало на активацию иммунной системы работающих в условиях воздействия антигена - высокофиброгенной пыли. Затем наметилась тенденция к снижению CD4-клеток у рабочих со стажем 5-10 лет и у рабочих, имеющих 11-20 лет, достигшая своего минимума у высокостажированных рабочих (свыше 21 года) (39,9±2,6%), по сравнению с показателями контрольной группы (45,3±0,27%). Это свидетельствует о декомпенсации защитных механизмов иммунной системы, проявляющейся отсутствием активации макрофагов в случае, если затронуты Т-лимфоциты, выполняющие хелперную функцию 1-го типа, а также резким снижением активности гуморального иммунитета с образованием плазматических клеток, продуцирующих антиген-специфические антитела, если затронуты Т-хелперы 2-го типа.

Следует отметить достоверное различие показателей Т-цитотоксических супрессоров (CD8-клеток), осуществляющих противоопухолевый иммунитет, в стажевых группах: до 5 лет (22,0±1,22%) по сравнению с высокостажированными рабочими (более 21 года) - 13,9±1,2%. Обращает на себя внимание повышение количества нормальных киллеров (CD16-клеток) как в 1-й группе (18,1±1,3%), так и во 2-й профессиональной группе (14,7±1,18%) по сравнению с контрольной группой (11,43±0,41%).

Кроме того, отмечается достоверное различие в содержании CD16-клеток у лиц с низким стажем работы (7,57±0,48%) и лиц с высоким стажем (12,9±2,1%). Достоверное снижение NK-клеток у лиц с низким стажем, возможно, связано со значительным апоптозом клеток в результате их гиперфункции.

Таким образом, в результате оценки влияния неблагоприятных факторов производства на иммунологическую реактивность рабочих выявлены изменения в клеточном звене иммунитета, проявляющиеся достоверным снижением относительного содержания CD3-клеток в периферической крови обследованных, достоверным дефицитом CD4- и CD8-клеток с одновременным снижением функциональной активности Т-лимфоцитов, а также напряжение защитной киллерной функции лимфоцитов у высокостажированных рабочих.

Изучение гуморального звена иммунной системы лиц, имеющих контакт с высокофиброгенной пылью, содержащей диоксид кремния, выявило достоверное снижение относительного содержания CD19-клеток как у рабочих 1-й, так и 2-й группы по сравнению с показателями контрольной группы 10,7±0,55, 10,2±0,61 и 12,1±1,44% соответственно (табл. 7-6).

Таблица 7-6. Показатели гуморального ответа у работающих в зависимости от их профессии (M±SD)

Показатели В-звена

Профессиональные группы

Контрольная группа

1-группа

2-группа

CD19 (В-лимфоциты)

10,87±0,55*

10,2±0,61*

12,1±0,44

Ig A, г/л

2,32±0,07*

2,23±0,11*

1,99±0,04

Ig М, г/л

1,31±0,046*

1,27±0,07*

1,46±0,05

Ig G, г/л

11,18±0,074*

12,1±0,09*

11,68±0,23

ЦИК, у.е.

109,76±10,83*

113,18±21,47*

67,23±2,9

*Достоверно различимы с контрольной группой (р<0,05).

У рабочих всех стажевых групп содержание CD19-клеток было низким (табл. 7-7). Нами была установлена линейная корреляция (r=0,44, р<0,05) между содержанием CD19-клеток и стажем работы в условиях воздействия промышленной пыли.

Таблица 7-7. Показатели гуморального ответа обследования в зависимости от стажа работы (M±SD)

Показатели В-звена

Стаж

до 5 лет

5-10 лет

11-20 лет

Более 21 года

CD19, %

6,86±0,71

10,9±1,52*

11,53±1,6*

11,9±1,2

Ig A, г/л

2,43±0,18

2,12±0,08*

2,03±0,061*

2,04±0,045*

Ig M, г/л

1,51±0,13

1,49±0,12

1,43±0,11

1,20±0,08

Ig G, г/л

14,2±1,21

11,71±0,91

12,44±0,87

10,26±0,94*

ЦИК, у.е.

71,43±9,71

100,00±10,51*

115,71±11,47*

111,82±1098*

* Достоверно различимы с контрольной группой (р<0,05).

Таким образом, изучение клеточного иммунитета методом идентификации лимфоцитов и их субпопуляции с помощью моноклональных антител к их поверхностным дифференцировочным маркёрам и оценка результата позволили установить высокую частоту вторичной иммунологической недостаточности, являющиеся результатом массивного поступления производственного антигена - промышленной пыли в организм работающих.

Выявлен глубокий дефицит абсолютного содержания клеток разного фенотипа в периферической крови: по общим Т-лимфоцитам (CD3-клетки), иммуннорегуляторным субпопуляциям Т-хелперов и Т-супрессоров (CD4 и CD8 соответственно) при резком дисбалансе иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) и по В-лимфоцитам фенотипа CD19. При этом наблюдается комбинированный характер вторичного иммунодефицита - одновременно по Т- и В-лимфоцитам. Обращает на себя внимание тенденция к повышению количества нормальных киллеров (CD16) у высокостажированных рабочих, которым отводится важная роль в противоопухолевом иммунитете, можно предположить, что у обследованных рабочих отмечается напряжение защитной киллерной функции лимфоцитов в отношении возможных отдаленных предраковых процессов на фоне пневмосклероза от промышленных пылей.

При сравнительном анализе показателей обследованных, работающих в различных условиях интенсивности пыли были выявлены изменения, которые выражались в повышении уровня иммуноглобулина класса А на фоне достоверно высоких концентраций иммунных комплексов, уровень которых составил 109,76±10,83 у.е.; 113,18±21,47 при сравнении с контрольными показателями 67,23±2,9 у.е., а также фазовый характер изменений IgG при сравнении их с контролем. У работающих, относящихся к 1-й и 2-й группе, уровень IgA составил 2,32±0,07; 2,23±0,11 и 1,99±0,004 при р<0,05, уровень IgG - 11,18±0,074; 12,19±0,09 и 11,68±0,23 при р<0,05.

Таким образом, установлен дисбаланс концентрации основных классов сывороточных иммуноглобулинов. Преимущественная гиперпродукция иммуноглобулина класса А является весьма характерной для развития именно пылевых заболеваний легких. В условиях запыленности воздуха рабочей зоны слизистые оболочки дыхательных путей подвергаются пылевой агрессии и для препятствия процессов адгезии и абсорбции возбудителей и аллергенов синтезируется повышенное количество IgA плазматическими клетками, находящимися на слизистых оболочках эпителиальной поверхности. Разнонаправленные отклонения от нормальных значений концентрации IgG и, в частности, снижение его свидетельствуют об истощении защитной роли антител этого класса при длительном хроническом аллергенном воздействии на организм работающих.

Перечисленные изменения в гуморальном звене иммунной системы рабочих производства могут свидетельствовать о развитии гиперчувствительности 3-го типа по классификации Coombs, Gell.

В ходе исследования установлена достоверная прямая линейная корреляция между содержанием IgA в сыворотке крови обследованных и стажем работы на производстве (r=0,41, р<0,05).

Анализируя выявленные сдвиги в клеточном и гуморальном звене иммунитета у обследованных установлена их связь с профессией, технологическими стадиями производственного процесса и стажем работы в условиях воздействия промышленной высокофиброгенной кремнийсодержащей пыли.

Оценка фагоцитарной системы производились по фагоцитарной активности нейтрофилов. В ходе исследования учитывались показатели фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса нейтрофилов. «Переваривающую» способность фагоцитов определяли по образованию активных форм кислорода в НСТ-тесте.

Из результатов, приведенных в табл. 7-8, видно, что достоверного различия 1-й и 2-й группы при сравнении с показателями контрольной группы не установлено.

Таблица 7-8. Показатели фагоцитарной системы организма рабочих в зависимости от профессии (M±SD)

Показатели фагоцитарной системы

Профессия

Контрольная группа

1-я группа

2-я группа

ФЧ нейтрофилов, %

57,7±2,7

59,1±4,6

63,2±1,9

ФЧ нейтрофилов, у.е.

1,97±0,14*

2,17±0,32

2,33±0,11

НСТ-тест, %

52,9±3,6*

54,2±4,6*

44,7±0,29

* Достоверно различимы с контрольной группой (р<0,05).

Так, фагоцитарное число нейтрофилов периферической крови рабочих основной группы составило 57,7±2,7%, вспомогательной группы - 59,1±4,6%, контрольной группы - 63,1,9±1,9%. Однако функциональная активность фагоцитов, характеризующаяся фагоцитарным индексом (ФИ) клеток, у обследованных была ниже, чем у лиц контрольной группы. Установлен достоверно низкий ФИ нейтрофилов у рабочих 1-й группы (1,97±0,14 у.е.) при сравнении с показателями контрольной группы (2,33±0,11 у.е.).

Анализ показателей фагоцитарной системы в зависимости от стажа работы позволил установить достоверное снижение функциональной активности нейтрофилов у высокостажированных рабочих (1,95±0,11 у.е.) по сравнению с данным показателем у низкостажированных лиц (2,33±0,15 у.е.).

Сравнительно с увеличением продолжительности контакта с неблагоприятными факторами производства, истощение неспецифической резистентности организма работающих нарастает. Это приводит к тому, что фагоциты иммунной системы организма, находящегося в условиях массивного внедрения чужеродных антигенов в виде высокофиброгенной пыли, содержащей диоксид кремния, не справляются со своей основной функцией - фагоцитированием, процессингом и презентацией антигена Т- и В-лимфоцитам. Указанные сдвиги в фагоцитарной системе происходят на фоне дефицита CD19-клеток, стимулирующих пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. Эти дефекты иммунной системы лежат в основе патогенетических звеньев бронхолегочной патологии от воздействия неорганической пыли (табл. 7-9).

Таблица 7-9. Показатели фагоцитарной системы организма рабочих в зависимости от стажа работы (M±SD)

Показатели фагоцитарной системы

Стаж

До 5 лет

5-10 лет

11-20 лет

Более 21 года

ФЧ нейтрофилов, %

64,57±4,04

59,4±4,7

50,1±3,7*

45,5±3,8*

ФЧ нейтрофилов, у.е.

2,33±0,15

1,75±0,2*

1,94±0,27*

1,96±0,11*

ИСТ-тест, %

44,2±0,29

53,4±4,1*

51,6±2,7*

55,1±5,1*

* Достоверно различимы с контрольной группой (р<0,05).

Установлено, что с увеличением стажа работы на производстве бактерицидность нейтрофилов растет. Так, показатель НСТ-теста у высокостажированных лиц (55,5±5,1) достоверно выше, чем у низкостажированных рабочих (44,2±0,29).

Увеличение бактерицидности фагоцитов, на наш взгляд, связано со снижением барьерной и защитной функции слизистых оболочек дыхательных путей, что способствует проникновению в организм различных микроорганизмов, как следствие активируются антибактериальные системы гранулоцитов для предотвращения развития различных инфекций и воспалительных процессов. Подтверждением сказанного служат наиболее высокие показатели НСТ-теста (57,8±3,1%) у работающих с бронхолегочной патологией.

Таким образом, высокофиброгенная промышленная пыль, содержащая диоксид кремния, проникая в организм работающих через органы дыхания, вызывают истощение защитных механизмов фагоцитарной системы, участвующей в элиминации поступающего антигена, которое проявляется снижением функциональной активности гранулоцитов.

Высокие цифры иммуноглобулина класса Е у работающих свидетельствовали о процессах аллергической перестройки организма в условиях воздействия пылевого фактора, что позволило предположить о формировании асептического гранулематозного воспаления при формировании пневмофиброза. Причем у обследованных 1-й группы уровень был значительно выше (108,62±3,72) в сравнении с показателями 2-й группы (97,20±3,52) и контрольной (3,09±0,439), что подтверждало влияние пылевого фактора на иммунореактивность.

При оценке иммунной системы в обследуемых группах практически здоровых, риска и больных были выявлены разнообразные нарушения иммунологической реактивности (табл. 7-10).

Таблица 7-10. Показатели иммунологической системы организма рабочих в зависимости от выраженности клинических проявлений (M±SD)

Показатели иммунной системы, %

Обследованные

Группа практически здоровых

Группа риска

Больные

CD3

64,6±1,05

61,4±1,12*

60,8±1,5*

CD4

40,7±0,6

40,1±0,61

39,1±0,4*

CD8

28,1±1,3

25,1±1,38

17,5±1,2*

CD4/CD8

1,54±0,05

1,46±0,042

1,43±0,033*

CD16 (NK-клетки)

18,6±1,01

15,9±0,85*

15,7±0,91*

CD19,%

9,1±0,59

8,8±0,44

7,6±0,36*

IgA, г/л

2,05±0,24

2,15±0,25

2,92±0,19*

IgM, г/л

1,25±0,19

1,26±0,12

1,28±0,11

Ig G, г/л

10,60±0,77

10,86±0,52

11,06±0,27

IgE, г/л

130,59±13,66

101,34±12,59

92,47±11,62*

ЦИК, у.е.

92,14±7,33

116,07±9,18*

116,36±9,20*

* Достоверно различимы с контрольной группой <0,05).

В группе практически здоровых проявлялась тенденция к снижению относительно контрольной группы CD3-клеток (64,6±1,05%), CD4 (407±0,61%) и CD19 (9,1±0,59%) на фоне практически не измененных других показателей, что косвенно свидетельствует о появлении начальных изменений в системе иммунной защиты в ответ на внедрение пыли.

Анализ субпопуляционного состава лимфоцитов в группе больных позволил выявить значительное снижение уровней CD3-клеток (Т-лимфоцитов) - 60,8±1,50% по сравнению с 71,2±0,525 в контроле, CD4 (Т-хелперов/ индукторов) - 39,1±0,37% по сравнению с 45,3±0,27, CD8 (Т-супрессоров/ киллеров) - 17,5±1,22% по сравнению с 23,5±0,23% соответственно. Кроме того, наблюдалось снижение количества В-лимфоцитов (CD19) 7,6±0,36% по сравнению с 12,07±0,44% соответственно.

Наблюдаемое резкое снижение числа Т-лимфоцитов и их основных субпопуляций в сочетании со снижением количества В-клеток свидетельствует о развитии у больных вторичного иммунодефицита. При этом число NK-лимфоцитов (естественных киллеров) возрастало: 15,7±0,91% по сравнению с 11,43±0,41% (табл. 7-11).

Таблица 7-11. Показатели цитокинового звена иммунитета работающих в зависимости от стажа (M±SD)

Показатели, пг/мл

Стаж работы

До 5 лет

5-9 лет

10-14 лет

Более 15 лет

ИЛ-1

41,2 ± 8,4

44,0 ± 8,8*

51,7 ± 9,2*

57,6 ± 11,1*

ИЛ-4

35,9 ± 6,9

56,1 ± 9,5*

49,4 ± 8,9*

59,2 ± 9,9*

* Достоверно различимы с контрольной группой (р<0,05).

Анализ гуморального звена иммунитета показал увеличение количества иммуноглобулина класса А 2,92±0,19 по сравнению с 1,99±0,4%, при одновременном дефиците иммуноглобулина G (11,06±0,27% по сравнению с 11,06±0,25%) и иммуноглобулина класса М (1,28±0,11% по сравнению с 1,46±0,05%). Уровень циркулирующих иммунных комплексов в группе больных был повышен (116,36±9,20% по сравнению с 67,23±2,90).

Интересен тот факт, что в группе больных наблюдалось повышение уровня общего иммуноглобулина класса Е (92,47±11,62% по сравнению с 3,09±0,439%), который является главным участником аллергических реакций немедленного типа, что заслуживает особого внимания. Согласно данным некоторых авторов, формирование силикотических гранулем в легких протекает на фоне иммунного воспаления, в основе которого лежат механизмы гиперчувствительности немедленного типа (А.И. Струков, А.С. Есипов). Это позволяет предположить, что в формировании асептического гранулематозного воспаления происходит перекрестное связывание поливалентным промышленным аллергеном специфического IgE, фиксированного на высокоаффинных IgE-рецепторах 1-го типа, что вызывает активацию тучных клеток, которые инициируют и поддерживают аллергическую реакцию в легочной ткани с помощью IgE-зависимого механизма.

В результате исследования специфических реакций у различных контингентов работающих в условиях гранитного производства выявлены достоверные различия в группах обследованных. Это подтверждает участие аллергических реакций ГЗТ и ГНТ в патогенезе заболеваний, а также могут быть прогностически значимы для определения групп риска развития профессиональной бронхолегочной патологии (табл. 7-12).

Таблица 7-12. Показатели специфических реакций у работающих

Реакции

Группы обследованных

Группа риска (группа 1)

Больные (группа 2)

Практически здоровые

Реакция дегрануляции базофилов*

1,01±0,09

1,25±0,07**

0,92±0,09

Реакция торможения миграции лейкоцитов с аллергеном

25,83±1,5***

29,26±2,1***

16,02±0,9

РСПБ, ППБ, %

12,5 ± 0,7*

15,4 ± 0,9**

8,9 ± 0,9

РТМЛ, ИМ, %

65,5 ± 7,2*

50,6 ± 2,7**

98,7 ± 4,5

* Различия между 1-й и 2-й группой достоверны (р<0,05).

** Различия с группой практически здоровых (р<0,01).

*** Различия с группой практически здоровых достоверны (р<0,001).

Таким образом, сравнительная характеристика клеточного и гуморального иммунитета, а также факторов неспецифической резистентности в различных группах работающих выявила ослабление иммунного надзора, осуществляемого Т-лимфоцитами, снижением Т-хелперного, Т-супрессорного звеньев клеточного иммунитета, в сочетании со снижением В-лимфоцитов. Выявленные изменения позволяют считать, что длительное повреждающее воздействие на организм производственной пыли приводит к развитию вторичных клеточных, а в ряде случаев - и комбинированных иммунодефицитов. Часто выявляемые повышенные уровни ЦИК указывают на участие иммунокомплексных механизмов (3 типа) в развитии пневмофиброза. Повышение уровня общего иммуноглобулина Е, развитие состояния поливалентной сенсибилизации к производственным аллергенам свидетельствуют об участии IgE-опосредованных механизмов в формировании и прогрессировании гранулематозного воспаления при пневмофиброзе.

Исходя из изложенного выше, предполагается возможным проследить закономерности формирования бронхолегочной патологии при действии высокофиброгенной пыли, содержащей диоксид кремния, в генезе которых одним из ведущих признаков являются нарушения иммунокомпетентной системы. У практически здоровых рабочих под влиянием кремнийсодержащей пыли возникают нарушения иммунологической реактивности, свидетельствующие о напряжении всех систем иммунитета. У работающих с бронхолегочной патологией, развившейся в условиях производства, выявлены однонаправленные, однако более выраженные нарушения показателей иммунной системы, что и подтверждает общий генез этих нарушений, т.е. влияние неблагоприятного производственного фактора.

Некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета при различных формах ХОБЛ в производстве силикатов

Одной из важнейших проблем современной пульмонологии является изучение иммунологических механизмов патогенеза различных бронхолегочных заболеваний. Среди разнообразных методов, применяемых в настоящее время для оценки иммунного статуса больного, все большее распространение находят тесты, отражающие содержание и функциональную активность лимфоцитов периферической крови. Параллельное исследование моноцитов крови позволяет характеризовать процессы кооперации иммунокомпетентных клеток. Такой подход к оценке иммунной системы дал бы принципиально новые данные, расширяющие представление о механизме патогенеза бронхолегочных заболеваний. Между тем работ по изучению у одного и того же больного ХОБЛ содержания и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов крайне мало, а исследований, в которых одновременно изучались бы и моноциты периферической крови, мы вообще не встретили. Так, А.И. Борохов и соавт. нашли у больных ХОБЛ повышенное количество Т-лимфоцитов при неизменном содержании В-лимфоцитов «на высоте течение заболевания». Другие авторы, напротив, отметили в различной степени снижение количества Т-лимфоцитов в период обострения ХНЗЛ при нормальном или несколько повышенном количестве Т-лимфоцитов. В период ремиссии эти показатели нормализуются. У больных ХОБЛ относительное количество Т-лимфоцитов не меняется в течение заболевания, а абсолютное их число возрастает и увеличиваются сывороточные Ig. При изменении функционального состояния Т-системы иммунитета у больных ХОБЛ большинство исследователей отмечают снижение бластообразования (БТЛ) в тесте с фитогемагглютинином (ФГА). Функциональная активность В-клеток, оцениваемая по уровню сывороточных иммуноглобулинов, у больных ХНЗЛ повышенная.

У больных ХОБЛ отмечаются кратковременные повышения концентрации и в сыворотке крови и связывает это со сменой возбудителя воспалительного процесса. А.И. Борхов и соавт. обнаружили у этих больных ко времени наступления клинического выздоровления понижение и повышение IgА.

По данным литературы, прослеживаются определенные изменения в иммунной системе, развивающейся при ХОБЛ, их, видимо, следует трактовать как вторичную иммунологическую недостаточность, сопровождающую практически все тяжелые, длительно протекающие заболевания с явлениями интоксикации.

При изучении иммунологического статуса больных ХОБЛ в зависимости как от особенностей клинического течения заболевания, так и от активности воспалительного процесса установлено, что обострение воспалительного процесса сопровождалось повышенной температурой тела, кашлем со слизистой или гнойной мокротой, наличием сухих или влажных хрипов в легких, потливостью, слабостью. В крови отмечались повышенная СОЭ, лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг влево, положительная проба на С-реактивный белок, увеличение содержания β- и γ-глобулинов и сиаловых кислот.

Содержание и функциональную активность Т-лимфоцитов оценивали по спонтанному розеткообразованию с эритроцитами барана, Е-розетки и реакции БТЛ в тесте с ФГА, учитываемой по данным морфологического (K. Hirsh-horn) в модификации А.А. Польнера и с нашими видоизменениями, и радиоизотопного с 3Н-уридин-5 методов. Содержание В-лимфоцитов оценивалось по реакции комплементарного розеткообразования (ЕАС-розетки), функциональная активность - по уровню иммуноглобулинов в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии. Моноциты (А-клетки) оценивались по проценту фагоцитировавших клеток, фагоцитарному индексу частиц латекса (α = 1,2 мм) и суммарному показателю свечения лизосомальных структур с помощью прижизненного флуорохромирования клеток аминоакридином и хинакрином. При выделении мононуклеаров использовали градиент плотности фиколлверографии (лимфопреп, фирмы Ниегард и К°, Швеция, α = 1,077).

Исследование здоровых лиц показало, что содержание Т-лимфоцитов в среднем составило 52,1±2,48% и 1,24±0,09х109/л, в тесте с ФГА количество бластов было 55,5±55,4% и 36551,1±6429,5 имп/мин по включению 3Н-уридин-5 в РНК лимфоцитов. Содержание В-лимфоцитов составило 15,7±2,46% и 0,37±0,01х109/л. При оценке функционального состояния В-лимфоцитов по уровню сывороточных иммуноглобулинов у здоровых лиц мы ориентировались на неопубликованные данные О.И. Король (IgA - 18,4±0,4 мг/л, - 13,9±0,2 мг/л, IgG - 147,86±2,3 мг/л). Количество моноцитов, фагоцитировавших частицы латекса равнялось 43±8%, фагоцитарное число их составило 1,35±0,38 ч/кл, суммарный показатель свечения лизосом в среднем по группе был равен 328±93,6.

У больных катаральным ХОБЛ по сравнению со здоровыми в начале фазы обострения воспалительного процесса отмечены достоверное уменьшение абсолютного и относительного содержания циркулирующих Т-лимфоцитов (р<0,01) и незначительное снижение их функциональной активности, определяемой как по морфологическому, так и по изотопному тесту. Количество В-лимфоцитов в этот период было достоверно повышено (р<0,01), при этом также повышался уровень IgA и снижалось содержание IgG в сыворотке крови. Параллельно с этим наблюдается увеличение фагоцитарной активности моноцитов крови, что выражается увеличением числа захваченных частиц каждой клеткой и уменьшением величины лизосомальных структур. Затихание воспалительного процесса отражается на функции фагоцитирующих клеток: снижаются процент фагоцитирующих клеток и фагоцитирующий индекс, а активность лизосомальных структур, наоборот, повышается. В тот же период наблюдается нормализация содержания как В-, так и Т-клеток. Функциональная активность В-клеток остается без изменений, в то время как активность Т-клеток, по данным морфологического и изотопного методов, снижена (табл. 7-13).

В результате проведенного исследования удалось установить, что у больных ХОБЛ в зависимости от фазы активности и характера воспалительного процесса имеется различное изменение показателей Т-лимфоцитов периферической крови. У больных катаральной формой ХОБЛ в фазе обострения наблюдается тенденция к нормализации показателей.

Таким образом, отмечается определенная зависимость иммунного статуса больного от активности и характера воспалительного процесса.

Таблица 7-13. Содержание и функциональная активность моноцитов, Т- и В-лимфоцитов у больных ХОБЛ и здоровых лиц

Иммунологические показатели

Доноры

Больные ХОБЛ

Катаральная форма

Затихание обострения

Обострение

Моноциты крови:

% фагоцитирующих клеток

43±8

42,2±8,9

18,6*±4,03**

фагоцитарный индекс

1,35±0,38

4,28±1,11

1,18*±0,15**

суммарный показатель свечения лизосом

328±93,6

200,9±75,7

273±68,5

Т-лимфоциты:

абсолютное количество клеток на 1 л

1,24±0,09х109

0,87±0,09х109

0,59±0,05х109

относительное количество, %

52,1±2,5

42,8±3,3

46,6±3,6

БТЛ, %

55,5±5,4

53,1±5,7

52,3±4,8

включение 3Н-уридин-5 в РНК, имп/мин

36551,1±5659,3

61848,9±3880

9100,8±1900

В-лимфоциты:

абсолютное количество

0,37±0,01х109

0,43±0,05х109

0,34±0,06х109

клеток на 1 л относительное количество, %

15,7±2,46

21,7±2,4

16,65±1,6

Антитела:

IgA мг/л

18,46±0,4

19,9±1,1

21,5±2,0

IgM мг/л

13,9±0,2

14,2±1,6

14,4±2,2

IgG мг/л

147,8±2,3

126,3±6,1

116,4±8,6

* Различия достоверны по сравнению с донорами (р<0,01). ** Различия по сравнению с фазой обострения (р<0,01).

Циркулирующие иммунные комплексы при различных формах ХОБЛ

В клинической и экспериментальной иммунологии немаловажное значение придается циркулирующим в крови растворимым иммунным комплексам (ИК). Образование ИК является непременным условием иммунного ответа организма на антигенное раздражение: Аг+Ат = Аг-Ат, где Аг - антиген, Ат - антитело. Если комплекс Аг-Ат не устраняется фагоцитирующими клетками, то он длительно сохраняется в кровяном русле. В редких случаях ИК запускают цепь повреждающих реакций, которые приводят к развитию болезни по типу иммунопатологии, т.е. играют агрессивную роль. Обладая выраженной биологической активностью, ИК могут вызвать в организме целый ряд изменений и реакций: дегрануляцию тучных клеток и базофилов крови, эозинофилов, агглютинацию лейкоцитов и тромбоцитов (способствующую освобождению гистамина), сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости капилляров, индуцирование пролиферации эндотелия, аттракцию полиморфно-ядерных лейкоцитов, повреждение нейтрофилов и дегенерацию тканей, адсорбирующих комплекс. Комплекс Аг-Ат (антитела классов IgG и IgM) может фиксироваться с помощью комплемента на макрофагах, лейкоцитах, лимфоцитах, эритроцитах и тромбоцитах, так как на мембранах всех этих клеток есть рецепторы к комплементу. Изменения, вызываемые ИК, бывают различными. Это могут быть острые воспалительные реакции с некрозом ткани в результате адсорбции ИК-комплемента с последующим привлечением нейтрофилов или хронические воспалительные процессы без выраженной клеточной реакции, вследствие отложения комплекса Аг-Ат под оболочкой капилляров.

Соединение Аг с Ат, адсорбированными на поверхности тучных клеток, вызывает деструкцию этих клеток, что сопровождается выделением биологически активных веществ-медиаторов (гистамин, брадикинин и др.) в момент образования комплекса Аг-Ат, которые действуют повреждающе на ткани и могут вызвать анафилактическую реакцию. Активность ИК определяется входящим в его состав Ат. Известно, что слабый иммунный ответ, часто наблюдаемый при хронических инфекциях, создает оптимальные условия для формирования ИК, так как при этих условиях концентрация Аг преобладает над уровнем Ат. Не вызывает сомнений значение ИК в патогенезе таких заболеваний, как системная красная волчанка, хронический гломерулонефрит, сывороточная болезнь, полиартрит. В литературе имеются указания на вероятное их значение в патогенезе бронхолегочных заболеваний.

Поскольку образование ИК сопровождается интенсивным потреблением комплемента, а соотношение антигенов и антител в крови обусловливают их различное патогенетическое значение, то помимо циркулирующих ИК мы определяли у больных уровень комплемента, некоторые бактериальные антигены (пневмококковый, стафилококковый и стрептококковый) и соответствующие антитела. Циркулирующие ИК изучали с помощью «PEGIKΈM»-тестa, активность комплемента - по методу Гринбаум и Савельвольф, содержание бактериальных антигенов в реакции связывания комплемента (РСК), противопневмококковые антитела - в РСК, анти-α-токсин стафилококка и антистрептолизин-О - в реакции нейтрализации.

При исследования доноров было установлено, что в сыворотках здоровых людей ИК встречаются преимущественно в низких концентрациях. Их средний уровень составил 48,38±1,63 у.е. Эта величина была принята за диагностический уровень, а показатели, превышающие его на 3σ (<93 у.е.), расценивались как положительные.

Установив диагностический уровень, мы приступили к изучению определения циркулирующих ИК у больных ХОБЛ в фазе обострения. Исследовано в динамике 78 больных, среди которых у 56 была катаральная форма. При ней ИК был выявлен у 34 больных (0,58) в значениях - 138,0±13,48 у.е. Длительность циркуляции ИК при катаральной форме равняется 2-3 нед, в редких случаях достигает 4 нед. В это же время в крови больных выявляются циркулирующие бактериальные антигены и соответствующие антитела. Чаще определяются антигены пневмококка (0,50) или стафилококка (0,43). Стрептококковая антигенемия при гнойной форме регистрируется в 3 раза чаще (0,15), чем при катаральной. У 5 из 20 исследованных больных гнойной формой ХОБЛ (0,25) определялась одновременная или последовательно сменяющая друг друга циркуляция двух или трех бактериальных антигенов, что у больных катаральной формой наблюдалось значительно реже.

Для больных ХОБЛ характерно, что при наличии бактериальных антигенов в крови определяются и соответствующие антитела, причем чаще к пневмококку или стафилококку и значительно реже к стрептококку. У больных катаральной формой ХОБЛ антитела к пневмококку и стафилококку выявляются реже, чем у больных гнойной формой ХОБЛ. Антитела к стрептококку определяются у 25% больных гнойной формой, что в 5 раз чаще, чем у больных катаральной формой ХОБЛ. По интенсивности гуморального ответа эти группы существенно не отличаются.

Анализ приведенных материалов указывает на определенные различия в характере иммунных реакций у больных в зависимости от вида ХОБЛ. Для катарального ХОБЛ не характерны длительная антигенемия и длительная циркуляция ИК. И поэтому можно предположить, что циркуляций ИК в этом случае, если она не превышает 2-3 нед от начала обострения воспалительного процесса в бронхах и легких, свидетельствует об интенсивных иммунных процессах, направленных на быстрейшее выведение антигена из организма больного. Это указывает на благоприятное течение заболевания (фаза обострения, как правило, не превышает 2-3 нед) и способствует скорейшему выздоровлению больного. В свою очередь, длительная антигенемия на фоне длительной циркуляции ИК в крови больных гнойным ХОБЛ оказывается неблагоприятным прогностическим признаком. Наоборот, отсутствие ИК в начале заболевания при наличии длительной антигенемии можно рассматривать как показатель недостаточности иммунитета.

Таким образом, выявленные различия в интенсивности и длительности циркуляции ИК в зависимости от характера воспалительного процесса при ХОБЛ позволяют рассматривать этот показатель как дополнительный критерий при оценке активности воспалительного процесса и, кроме того, он может быть использован для прогноза заболевания.

Глава 8. Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT-сигнализации

ВВЕДЕНИЕ

Совсем недавно, на рубеже ΧΧ и ΧΙ веков, была открыта и к настоящему времени относительно хорошо изучена в эксперименте новая сигнальная система, которая у животных и у человека трансдуцирует множество цитокиновых сигналов и ростовых факторов, которые обеспечивают клеточную пролиферацию, дифференциацию, миграцию и апоптоз. Такой принципиально важной системой является JAK-STAT (Janus Kinases - Signal Transducer and Activator of Transcription)-система.

В настоящее время разрабатывается большое количество лекарственных препаратов для лечения аллергических заболеваний, в том числе БА, аллергического ринита и аллергического дерматита [6]. Совершенствование лечения, несомненно, должно базироваться на углублении уже существующих подходов и на уточнении клеточных и молекулярных механизмов патогенеза БА, ведущее место в котором занимает функционирование сигнальных систем [1].

Новая сигнальная система JAK-STAT (Janus kinases - signal transducer and activator of transcription), которая представляет собой сигнальный путь, состоящий из Янус-киназы и сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции, передает информацию от внеклеточных полипептидных сигналов, через трансмембранные рецепторы, непосредственно к промоторам генов-мишеней в ядре без участия вторичных мессенджеров (рис. 8-1). Обнаружено, что эта сигнальная система универсальна практически для всех живых организмов и является эволюционно древней и достаточно консервативной, что подтверждается общностью структуры и функционирования всех ее представителей.

В настоящее время можно с уверенностью утверждать доказанность ее ключевой роли, в частности, в развитии и становлении человеческого организма, отдельных популяций и субпопуляций клеток, в защитных иммунологических механизмах и процессах адаптации.

pic 0044
Рис. 8-1. После связывания лиганда (цитокина) с рецептором, рецептор-ассоциированные JAK активируются и фосфорилируют тирозин рецептора, создавая участок связывания для STAT, которые также фосфорилируются. Активированные SH2-фосфотирозин-STAT-димеры транслоцируются в ядро, где активируют транскрипцию, взаимодействуя с GAS (γ-активируемая последовательность) [23]

Практически сразу стали активно изучаться ее роль в патогенезе БА, особенности функционирования этой системы в целом и при БА [2, 3, 4]. Функциональная важность, подчас жизненная важность JAK-STAT-системы, определяется ее ролью в самых многообразных процессах организма. Как отсутствие, так и избыточная активация практически любого из ее звеньев может приводить к смерти.

ЭКСПРЕССИЯ α-СУБЪЕДИНИЦЫ РЕЦЕПТОРА К ИНТЕРЛЕЙКИНУ-4 ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Система трансдукции цитокинового сигнала, прежде всего ИЛ-4 как одного из ключевых цитокинов, является при БА одной из важных сигнал-проводящих систем, реализующих аллергический ответ. Следует отметить, что при этом заболевании отмечается сдвиг дифференцировки наивных Т-хелперов в сторону Т-хелперов 2-го типа, основным цитокином которых считается ИЛ-4 [1].

При БА активация ИЛ-4 сигнального пути при формировании Th2-иммунного ответа запускает JAK-STAT-сигнальный путь [2, 3]. В результате связывания ИЛ-4 и/или ИЛ-13 с трансмембранным рецептором, состоящим из лиганд-специфичной ИЛ-4Rα-цепи и γ-цепи (γС), происходят его олигомеризация и последующая активация с внутренней стороны мембраны Янус-киназ JAK1 и JAK3, которые фосфорилируют STAT6, участвующий в транскрипции. При этом полагают, что активация STAT6 является ключевым звеном в данном сигнальном каскаде [4]. Нами были изучены при БА как экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови [4], так и влияние ИЛ-4 на активность этого транскрипционного фактора [5], а также полиморфизм гена белка STAT6 [6].

В последнее время появляется все больше новых данных об особенностях функционирования сигнальных систем на уровне рецепторного звена. В связи с этим нами были изучены особенности экспрессии ИЛ-4Rα в лимфоцитах периферической крови при БА.

Обследован 121 больной БА (113 больных с аллергическим вариантом, 8 больных с неаллергическим вариантом) с разной тяжестью течения и 16 практически здоровых лиц. Диагноз БА устанавливали в соответствии с классификацией и критериями международного консенсуса по вопросам диагностики и лечения БА (Global Initiative of Asthma - GINA, 2006). Больные получали лечение согласно стандартам (GINA, 2006).

Экспрессию мРНК ИЛ-4Rα оценивали путем проведения RT-PCR (reverse transcription-PCR) c нуклеиновыми кислотами, выделенными из лимфоцитов периферической крови. ПЦР проводилась в амплификаторе «iCycler» (BIОРAD) в следующем режиме: инициация при 95 °С в течение 4 мин, 30 циклов денатурации при 95 °С в течение 30 с, отжига при 60 °С в течение 30 с и полимеризации при 70 °С в течение 30 с. Завершающая полимеризация проводилась при 72 °С в течение 7 мин. Продукт амплификации размером 339 пар оснований подвергали электрофорезу в 1,5% агарозном геле и окраске этидия бромидом. Результат электрофореза после фотографирования в ультрафиолетовом свете анализировали в программе Gel-Pro 3,1. Уровень экспрессии мРНК ИЛ-4Rα оценивали относительно уровня β-актина.

Праймеры для ИЛ-4Rα и β-актина были разработаны на основе известных последовательностей (GenBank) (M-4Ra 5': 5'-ACACCAATGTCTCCGACACTC-3' и ИЛ-4Rα 3': 5'-GGATGACAATGCAGGAAACGC-3'; β-актин-5': 5'-TCCTG TGGCATCCACGAAACT-3' и β-актин-3': 5'-GAAGCATTTGCGGTGGACGAT-3').

Активацию лимфоцитов ИЛ-4 проводили добавлением к суспензии лимфоцитов (выделенных на градиенте плотности по стандартной методике) 10 нг/мл ИЛ-4 (Sigma Aldrich, США) в СО2-инкубаторе в течение 60 мин в среде RPMI-1640. После окончания инкубации лимфоциты помещали на лед и все дальнейшие процедуры проводили при +4 °С. Определение уровня цитокинов проводилось по стандартному протоколу Bio-Plex на проточном флюориметре Bio-Rad-Plex с использованием 3 наборов: Bio-Plex Human Serum Diluent Kit, 96 well, Bio-Plex Cytokine Reagent Kit, 96 well, Bio-Plex Human Cytokine Th1 /Th2 Panel Kit, 96 well.

При сравнении уровней экспрессии мРНК ИЛ-4Rα у больных аллергической (0,19±0,02, n=113) и неаллергической (0,16±0,08, n=8) БА существенных различий не обнаружено (p=0,754). Аналогичные данные получены ранее в других исследованиях, в том числе и при исследованиях бронхиальных биоптатов [7, 8].

Результаты исследования уровней экспрессии мРНК ИЛ-4Rα практически здоровых лиц и больных БА представлены в табл. 8-1.

Как видно из табл. 8-1, уровень экспрессии мРНК ИЛ-4Rα у больных БА в 2,7 раза выше, чем у практически здоровых лиц, причем наибольшее и существенное повышение отмечается у больных с легким и тяжелым течением заболевания (pI-III = 0,016; pI-V = 0,01 соответственно).

С учетом того, что синтез рецепторного белка зависит от уровня соответствующего агониста (так называемый негативный контроль), нами у части практически здоровых лиц и больных БА были сопоставлены уровни экспрессии мРНК ИЛ-4Rα с уровнями ИЛ-4 в сыворотке крови (табл. 8-2).

Таблица 8-1. Уровень экспрессии мРНК ИЛ-4Rα (M±m) в группах практически здоровых лиц и больных БА

pic 0045

Примечание. В скобках указан номер группы обследованных больных.

Из табл. 8-2 следует главным образом то, что у практически здоровых лиц и у больных БА имеется разнонаправленная связь между уровнями экспрессии мРНК ИЛ-4Rα и уровнями ИЛ-4 в сыворотке крови. Иными словами, при БА выявлена инверсия связи между уровнем агониста и экспрессией соответствующего рецептора (дефектность негативного контроля).

Таблица 8-2. Коэффициенты корреляции (г) между уровнями экспрессии мРНК ИЛ-4Rα и уровнями ИЛ-4 в сыворотке крови в обследованных группах
Группы обследованных лиц Коэффициент корреляции (r) p

Практически здоровые лица, n=12

_0,513

0,088

Больные БА, n=36

0,272

0,109

Подчеркнем, что ранее нами для БА, прежде всего для ее аллергического варианта, постулирована проблема дефектности негативного контроля, имеющая, по-видимому, универсальный характер, касающаяся различных рецепторных систем и проявляющаяся на самых различных уровнях регуляции (рецепторном, пострецепторном, клеточном и др.) [9]. Вероятно, нарушение эффективности негативного контроля со стороны ИЛ-сигнализации (в данном случае ИЛ-4-сигнализации) является одним из возможных патогенетических механизмов для реализации аллергического воспаления при БА.

Важно, что при анализе корреляционной связи базального уровня экспрессии мРНК ИЛ-4Rα в лимфоцитах периферической крови с изменениями аналогичного показателя в условиях активации их ИЛ-4 у практически здоровых лиц и больных БА при госпитализации в фазе обострения выявлены отрицательные существенные связи: у практически здоровых лиц коэффициент корреляции r=-0,964, p=0,036, n=4; у больных БА r=-0,692, р<0,001, n=26. Существенным отличием указанной корреляции у больных БА в фазе затихающего обострения является обнаружение смены знака коэффициента r (r=0,511, p=0,04, n=10). Факт разнонаправленных корреляционных связей в зависимости от фазы заболевания может свидетельствовать о влиянии той противовоспалительной терапии, которая применяется при БА, главным образом глюкокортикоидов. При исследовании у части больных экспрессии мРНК ИЛ-4Rα в динамике на фоне лечения также выявлены интересные факты (табл. 8-3).

Из таблицы 3 видно, что уровень экспрессии мРНК ИЛ-4Rα у больных БА с тяжелым течением в фазе затихающего обострения значительно (в 10 раз) ниже и практически сопоставим с таковым уровнем у практически здоровых лиц. Несомненно, подобная динамика может быть связана с применением у больных БА с тяжелым течением системных парентеральных глюкокортикоидов в достаточно больших дозах.

Таблица 8-3. Уровень экспрессии мРНК ИЛ-4Rα (M±m) в группах тяжелой и нетяжелой БА в фазе затихающего обострения
Диагноз Уровень экспрессии мРНК ИЛ-4Rα, отношение к уровню мРНК β-актина p

Тяжелая БА

0,023±0,015 (n=4)

0,024

Средней тяжести + легкая БА

0,239±0,087 (n=18)

Подтверждением этого предположения является анализ уровней экспрессии мРНК ИЛ-4Rα у больных БА в зависимости от дозы глюкокортикоидов (табл. 8-4).

Таблица 8-4. Уровни экспрессии мРНК ИЛ-4Rα (M±m) у больных БА в зависимости от дозы парентеральных глюкокортикоидов (эквивалентные дозы глюкокортикоидов в миллиграммах дексаметазона в начале лечения в стационаре)
Доза парентеральных глюкокортикоидов, мг Уровень экспрессии мРНК ИЛ-4Rα, отношение к уровню мРНК β-актина p

≥12,0

0,08 ±0,03 (n=8)

0,018

<12,0

0,20 ±0,03 (n=65)

Отметим, что известна способность преднизолона подавлять экспрессию генов ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН-γ в клетках бронхоальвеолярного лаважа [10], в том числе и у больных со стероид-резистентной БА [11]. Подобный эффект оказывают и топические глюкокортикоиды (флютиказона пропионат) на клетки слизистой оболочки носа при аллергических ринитах [12].

Выявленное нами снижение уровней экспрессии мРНК ИЛ-4Rα в лимфоцитах периферической крови у больных БА, получающих высокие дозы системных парентеральных глюкокортикоидов, возможно, отражает известный факт блокирования ими транскрипции многих цитокинов, особенно в концентрациях, превосходящих физиологический уровень гормона. Любопытно в связи с этим, что при проведении корреляционного анализа у больных БА между уровнями кортизола в плазме крови и уровнями экспрессии мРНК ИЛ-4Rα не было выявлено существенной корреляционной связи (коэффициент r=0,057, p=0,756, и=32).

В ранее проведенной работе [8] при исследованиях бронхиальных биоптатов не было обнаружено корреляций между уровнями экспрессии мРНК ИЛ-4Rα и функциональными показателями дыхания, что было связано с множественностью эффектов ИЛ-4 и широким представительством рецепторов на различных типах клеток бронхиальных биоптатов.

При проведении корреляционного анализа, учитывающего связи экспрессии мРНК ИЛ-4Rα и показатели функции внешнего дыхания, нами были получены важные корреляции. Так, при обследовании практически здоровых лиц выявлена корреляция уровня экспрессии мРНК ИЛ-4Rα с максимальной объемной скоростью выдоха при 50% ФЖЕЛ (МОС50), r=-0,740, p=0,036, n=8.

При обследовании больных БА выявлены множественные корреляции с различными скоростными показателями функции внешнего дыхания: ОФВ1 в процентах от должного (r=-0,142, p=0,042, n=105); отношением ОФВ1 в процентах к ФЖЕЛ (r=-0,187, p=0,005, n=103); МОС50 (r=-0,142, p=0,042, n=105); пиковой объемной скоростью выдоха - ПОСвыд в процентах от должного после бронхолитика (r=-0,197, p=0,021, n=107); МОС75 в процентах от должного (r=-0,131, p=0,047, n=106). Обратим внимание, что все корреляции со скоростными показателями имеют отрицательный знак, что можно трактовать как косвенное указание на возможность опосредованного участия рецепторной активности к ИЛ-4 в патогенезе обструктивных нарушений при БА, хотя это требует дальнейших доказательств.

Как известно, рецептор к ИЛ-4 выявлен на покоящихся T-клетках, B-клетках, макрофагах, тучных клетках, на стромальных клетках костного мозга, клетках печени, мышцах, фибробластах. С учетом такого широкого представительства рецептора был проведен корреляционный анализ между уровнем экспрессии мРНК ИЛ-4Rα и содержанием различных клеток в крови и мокроте. Так, было выявлено, что существует существенная корреляционная связь с абсолютным (r=-0,159, p=0,019, n=101) и процентным (r=-0,210, p=0,035, n=101) количеством базофилов; процентным содержанием нейтрофилов (r=0,194, p=0,005, n=98) и лимфоцитов (r=-0,227, p=0,023, n=100). В связи с этим представляется интересным обнаружение существенной положительной корреляции с уровнем колоние-стимулирующего фактора гранулоцитов и мононуклеаров (GMCSF) в сыворотке крови (r=0,854, p=0,007, n=8). При этом следует отметить, что ИЛ-4 вместе с этим фактором обеспечивает более активное размножение клеток гранулоцитарного и моноцитарного ростков дифференцировки.

Эти корреляционные связи отражают, вероятно, тот известный факт, что по своей природе ИЛ-4 является плейотропным регулятором, взаимодействующим с самыми разнообразными типами клеток. Корреляционная связь с базофилами представляет отдельный интерес, так как эта клетка является аналогом тканевой тучной клетки, занимающей одно из центральных мест в аллергической реакции.

Таким образом, нами выявлены при БА особенности экспрессии α-субъединицы рецептора к ИЛ-4, которые коррелируют с основными клиническими особенностями заболевания (тяжесть течения, показатели функции внешнего дыхания, характеризующие обструктивный синдром, применение глюкокортикоидов), что, по-видимому, достаточно прямо указывает на возможную патогенетическую роль экспрессии этого рецептора на претрансляционном уровне.

Полученные данные важны с практической точки зрения, с учетом разрабатываемых новых патогенетических лечебных подходов, которые направлены на рецепторное звено сигнальных систем, реализующих эффект ИЛ-4 и ИЛ-13. Напомним, что ИЛ-4 и ИЛ-13, участвуя в развитии воспаления, взаимодействуют с одним и тем же рецептором. Для ингибирования эффектов ИЛ-4 и/или ИЛ-13 разработаны два подхода: ингаляция растворенного ИЛ-4Rα (рецептор к ИЛ-4) - селективного антагониста ИЛ-4, и блокирование ИЛ-4Rα - ключевого сигнального компонента комплекса рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-13.

В целом, в настоящее время много внимания уделяется анализу эффективности/ неэффективности лечения БА, разработке новых патогенетических подходов - этому посвящен ряд обзоров [13, 14].

Что касается разработки методов, связанных с ингибированием ИЛ-4Rα к ИЛ-4 и ИЛ-13, то представляют интерес данные о применении рекомбинантного препарата ИЛ-4 питракинра (Pitrakinra, Aerovant), который является конкурентным антагонистом ИЛ-4 и ИЛ-13. Были представлены результаты исследования по изучению терапевтического эффекта питракинры в двух независимых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо контролируемых, параллельных клинических исследованиях в фазе 2а у больных атопической БА. Оценивали влияние питракинры на сенсибилизацию к аллергенам у пациентов БА со средней тяжестью течения, не принимавших глюкокортикоиды [15].

В первом исследовании препарат вводили однократно подкожно в течение 28 дней, во втором - дважды в день в виде ингаляций в течение того же срока. Эффективность питракинры была более выражена при ингаляционном применении. Так, в частности, при ингаляционном применении питракинры наблюдалось существенное уменьшение эффекта аллергенной сенсибилизации по сравнению с плацебо при оценке по ОФВ1 (снижение ОФВ1 лишь на 4,4%, в то время как в группе пациентов, принимавших плацебо, - на 15,9%). Также важно, что у пациентов, у которых применяли питракинру, было отмечено снижение уровня оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе.

Учитывая выявленную клиническую эффективность конкурентных антагонистов ИЛ-4 и ИЛ-13, большие надежды возлагают на подобную антирецепторную стратегию при лечении БА и других аллергических заболеваний.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ВЛИЯНИЕ ИЛ-4 НА АКТИВНОСТЬ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА STAT6 В ЛИМФОЦИТАХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Прошло уже более 10 лет с тех пор, как J.E. Darnell и соавт. [11] выделили первый представитель семейства STAT белков JAK-STAT системы (Janus Kinases - Signal Transducer and Activator of Transcription), однако до настоящего времени остается еще много вопросов в понимании роли этой системы в формировании БА и функционировании цитокиновой сигнализации.

Известно, что активация JAK-STAT сигнального пути при формировании Th2 -иммунного ответа запускается с помощью ИЛ-4 (рис. 8-2) [22, 25].

В результате связывания ИЛ-4 и/или ИЛ-13 с трансмембранным рецептором, состоящим из лиганд-специфичной ИЛ-4Rα-цепи и γ-цепи (γС), происходят его олигомеризация и последующая активация с внутренней стороны мембраны Янус-киназ JAK1 и JAK3, которые фосфорилируют sTAT6-мономер (неактивный белок), превращая его в pSTAT6-димер (активный белок), который затем транслоцируется в ядро, участвуя в транскрипции.

При этом активация STAT6 оказывается, по нашему мнению [5] и мнению ряда авторов [8, 14, 15, 19, 21, 23], ключевым звеном в данном сигнальном каскаде. Так, нами ранее [5] было выявлено повышение экспрессии STAT6, а также повышенный уровень активной (фосфорилированной) формы его (pSTAT6) в лимфоцитах периферической крови больных аллергической БА. Работу проводили на базе лаборатории «Внутриклеточной сигнализации и транспорта» (руководитель - академик РАН, профессор Н.Н. Никольский) Научно-исследовательского института цитологии РАН.

Обследовали 10 практически здоровых лиц и 33 больных БА с различной тяжестью течения. Все обследованные больные БА находились на лечении в клинике госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.

Всем больным проводили комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включавшее общеклинические методы, цитологический и бактериологический анализ мокроты или промывных вод бронхов, а также, по показаниям, бронхоскопическое, аллергологическое и микологическое, гормональные исследования. В каждой обследованной группе проводили исследование функции внешнего дыхания.

pic 0046
Рис. 8-2. Дифференцировка Т-лимфоцитов в сторону Th2 под действием ИЛ-4 [22]

Диагноз БА устанавливали в соответствии с классификацией и критериями международного консенсуса по вопросам диагностики и лечения БА (Global Initiative of Asthma - GINA, 2006). Комплекс лечебных мероприятий у больных БА полностью соответствовал варианту заболевания. Больные получали медикаментозную терапию в соответствии со стандартами лечения (GINA, 2006).

В качестве модели исследования использовали лимфоциты из периферической крови здоровых лиц и больных БА, выделенные на градиенте плотности с использованием стандартной методики выделения мононуклеаров [1] на градиенте плотности Lymphoseparation Medium (производство «ICN»), с последующим удалением моноцитов осаждением на пластике в условиях инкубации в СО2-инкубаторе в течение 40 мин. После окончания инкубации лимфоциты помещали на лед и все дальнейшие процедуры проводили при +4 °С. Клетки промывали 1 раз холодным фосфатно-солевым буфером. Тотальный лизат получали добавлением в чашки 0,1 мл лизирующего буфера, содержащего коктейль из ингибиторов протеаз. Клетки инкубировали в течение 10 мин при +4 °С. Затем клеточный лизат центрифугировали 15 мин при 10 000 g. К супернатанту добавляли 1/4 часть буфера для электрофоретических проб и инкубировали в течение 5 мин при +100 °С.

Концентрацию белка определяли по методу Bradford (1976), используя овальбумин для построения калибровочной кривой.

Электрофорез и иммуноблоттинг. Электрофоретическое разделение белков проводили методом диск-электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии SDS в модификации Laemmli (1970). Концентрирующий гель содержал 4% полиакриламида, разделяющий - 8%. Разделение белков проводили в блоках геля 90 х60х1 мм при силе тока 30 мА на пластину в течение 2 ч. Разделенные в полиакриламидном геле белки переносили на нитроцеллюлозную мембрану Hybond-C extra (Amersham Pharmacia Biotech, Швеция). Электроперенос проводили при силе тока 0,8 мА на 1 см2 геля в течение 1 ч в буфере для полусухого переноса. Для визуализации белковых полос использовали Ponceau S. Иммуноблоттинг проводили в соответствии с методикой ECL Western blotting protocols (Amersham). Инкубацию с антителами против фосфорилированных по тирозину 641 STAT6 проводили при +4 °С. Все остальные процедуры осуществляли при комнатной температуре. Хемилюминесцентное излучение регистрировали экспонированием на рентгеновскую пленку CEA RP NEW (CEA AB, Швеция).

Антитела. Для специфического выявления белков использовали поликлональные STAT6 (Cell Signaling Technology, США), моноклональные антитела против фосфотирозина (Cell Signaling Technology, США) и поликлональные кроличьи антитела против фосфорилированного по тирозину STAT6 (Tyr641) (Cell Signaling Technology, США). В качестве вторичных антител применяли козьи антитела, выработанные против иммуноглобулинов кролика, конъюгированные с пероксидазой хрена (GAR-HRP, Cell Signaling Technology, США); козьи антитела, выработанные против иммуноглобулинов мыши, конъюгированные с пероксидазой хрена (GAM-HRP, Sigma, CIF). Активацию лимфоцитов проводили добавлением 10 нг/мл ИЛ-4 (Sigma Aldrich, США) в СО2-инкубаторе в течение 60 мин. После окончания инкубации лимфоциты помещали на лед и все дальнейшие процедуры проводили при +4 °С.

Статистическую обработку результатов исследований проводили с помощью программы «Excel 7» и статистического пакета «Statistica 6» с использованием методов и критериев непараметрической статистики при малом значении n (числа наблюдений): критерия Вилкоксона-Манна-Уитни, коэффициента корреляции Спирмена и т.д. Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения не менее 0,05. Для обработки и анализа полученных данных (с регистрацией интегрированной плотности по стандартной методике) использовали программы Adobe Photoshop CS3 и Scion Image.

Уровни экспрессии STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных БА существенно выше по сравнению с уровнем у практически здоровых лиц. В условиях инкубации с ИЛ-4 отмечалась тенденция к снижению, как в контрольной группе, так и при аллергической БА (табл. 8-5) уровня экспрессии STAT6.

Активация сигнального пути при действии ИЛ-4 приводила к существенному нарастанию фосфорилированной формы (активной) pSTAT6 (рис. 8-3), которое было наиболее выражено при аллергической БА в сравнении с неаллергической (табл. 8-6).

При анализе изменений исследуемого транскрипционного фактора в динамике обострения (табл 8-7) было выявлено существенное нарастание как уровня экспрессии STAT6, так и его активной формы pSTAT6 к окончанию обострения (рис. 8-4). В то же время в условиях активации ИЛ-4 статистически значимого нарастания pSTAT6 не выявлено.

Таблица 8-5. Уровни STAT6 и pSTAT6 у практически здоровых лиц и у больных аллергической БА (интегрированная плотность по отношению к β-актину, процентили: 25-й, 75-й) в обследованных группах

Транскрипционный фактор

Контрольная группа (л=10)

Больные аллергической БА (л=6)

Среднее значение

Процентили

Среднее значение

Процентили

25-й

75-й

25-й

75-й

STAT6

0,007

0,0008

0,018

0,85*

0,298

1,33

STAT6 в условиях активации ИЛ-4

0,003

0,001

0,004

0,78

0,17

1,21

pSTAT6

0,004

0,001

0,007

1,47

0,66

2,45

pSTAT6 в условиях активации ИЛ-4

0,082**

0,01

0,2

5,87*. **

4,8

6,91

* Значимость (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни для несвязанных совокупностей) (р<0,05) - сравнение с контрольной группой.

** Значимость (критерий Вилкоксона для связанных совокупностей) - сравнение с исходным уровнем (при отсутствии ИЛ-4).

Таблица 8-6. Уровни STAT6 и pSTAT6 у больных неаллергической бронхиальной астмой (интегрированная плотность по отношению к β-актину, процентили: 25-й, 75-й) в зависимости от тяжести течения

Транскрипционный фактор

Течение средней тяжести (л=10)

Тяжелое течение (n=11)

Среднее значение

Процентили

Среднее значение

Процентили

25-й

75-й

25-й

75-й

STAT6

0,13*

0,014

0,29

0,77*.**

0,62

1,1

STAT6 в условиях активации ИЛ-4

0,14

0,004

0,3

0,4

0,007

0,63

pSTAT6

0,13

0,025

0,11

0,31

0,03

0,68

pSTAT6 в условиях активации ИЛ-4

0,52***

0,21

0,73

0,9**.***

0,7

1,22

* Значимость (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни для несвязанных совокупностей) (р<0,05) - сравнение с контрольной группой.

** Значимость (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни для несвязанных совокупностей) (р<0,05) - сравнение со средней тяжестью.

*** Значимость (критерий Вилкоксона для связанных совокупностей) - сравнение с исходным уровнем (при отсутствии ИЛ-4).

pic 0047
Рис. 8-3. Western blotting анализ с использованием антител к STAT6 и pSTAT6 в группе больных бронхиальной астмой

С целью интегральной характеристики нами проведена сравнительная оценка уровней активной (фосфорилированной) pSTAT6 и экспрессии неактивной STAT6 форм изучаемого транскрипционного фактора (рис. 8-5).

Как видно из рис. 8-5, исходные значения данного индекса pSTAT6/STAT6 уменьшаются при нарастании тяжести заболевания, в то время как индуцированные ИЛ-4, наоборот, нарастают по мере утяжеления заболевания.

С целью оценки влияния системных глюкокортикоидов на активность STAT6 был проведен корреляционный анализ между уровнями активной формы транскрипционного фактора STAT6 (pSTAT6) и дозами вводимых парентеральных глюкокортикоидов: выявлена отрицательная корреляционная связь r=-0,55; p=0,003; n=27. При этом следует отметить, что данная корреляционная связь при действии ИЛ-4 сохранялась, но заметно ослабевала: r=-0,46; p=0,017; n=27.

Начало

pic 0048
Рис. 8-4. Western blotting анализ с использованием антител к STAT6 и pSTAT6 в группе больных бронхиальной астмой при обострении
Таблица 8-7. Динамика изменений STAT6 и pSTAT6 в ходе обострения у больных неаллергической бронхиальной астмой (интегрированная плотность по отношению к β-актину, процентили: 25-й, 75-й) в обследованных группах

Транскрипционный фактор

Начало обострения

Окончание обострения

Среднее значение

Процентили

Среднее значение

Процентили

25-й

75-й

25-й

75-й

STAT6

0,22

0,005

0,31

0,79*

0,65

0,88

STAT6 в условиях активации ИЛ-4

0,38

0,002

0,61

0,6**

0,55

0,65

pSTAT6

0,004

0,001

0,0054

0,24*

0,03

0,44

pSTAT6 в условиях активации ИЛ-4

0,49**

0,17

0,67

0,86** * р=0,07

0,7

0,92

* Значимость (критерий Вилкоксона для связанных совокупностей) (р<0,05), сравнение с началом обострения.

** Значимость (критерий Вилкоксона для связанных совокупностей), сравнение с исходным уровнем (при отсутствии ИЛ-4).

Еще одна существенная отрицательная корреляционная связь (r=-0,39; p=0,048; n=27) выявлена при сравнении ОФВ1 и уровня экспрессии STAT6 в лимфоцитах периферической крови. После бронхолитического теста данная корреляционная связь становится более выраженной: r=-0,44; p=0,023; n=27.

Вполне закономерно наличие еще одной корреляционной связи, характеризующей тяжесть течения БА: нами выявлена отрицательная корреляционная связь (r=-0,55; p=0,004; n=27) между ОФВ1 и дозой вводимых парентеральных глюкокортикоидов, что свидетельствует о нарастании потребности в системных глюкокортикоидах при утяжелении заболевания и нарастании бронхиальной обструкции. При этом после бронхолитического теста данная корреляционная связь становится менее выраженной: r=-0,44; p=0,026; n=27.

pic 0049
Рис. 8-5. Изменение значений индекса pSTAT6/STAT6 в зависимости от тяжести БА

Полученные нами данные являются существенными, на наш взгляд, в обсуждении двух важных вопросов: выяснение механизмов утяжеления течения БА и роли транскрипционных факторов в формировании патологического процесса.

Ранее нами [5] было показано повышение экспрессии транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической БА, что согласуется с полученными данными в настоящем исследовании, свидетельствующими о повышении экспрессии STAT6 во всех обследованных группах больных БА, наиболее выраженное при аллергической БА, и с данными литературы о повышенной активности ИЛ-4-сигнализации при аллергической патологии и, в частности, указанного выше транскрипционного фактора [9, 17, 24].

В частности, при иммуногистохимическом исследовании ткани бронхов больных БА [9] определялось более высокое содержание клеток, экспрессирующих STAT6, у больных аллергической БА в сравнении с неаллергической астмой.

Примечательно, что лимфоциты периферической крови у больных тяжелой БА характеризовались более выраженной исходной экспрессией STAT6, чем у больных БА с течением средней тяжести, что, по-видимому, может играть важную роль для оценки механизмов утяжеления БА. Ранее [18] в исследовании бронхиального эпителия у больных БА был выявлен более высокий уровень экспрессии STAT6 у больных тяжелой БА, которые получали ингаляционные и пероральные глюкокортикоиды, однако подобных исследований на лимфоцитах периферической крови не проводилось.

В этой связи представляют интерес выявленные нами отрицательные корреляционные связи между уровнем экспрессии STAT6 в лимфоцитах периферической крови и ОФВ1 [16]; уровнем рSTAT6 и дозой системных глюкокортикоидов; ОФВ1 и дозой системных глюкокортикоидов. Таким образом, исходная экспрессия транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных БА может быть важным конститутивным показателем в патогенезе и определении степени тяжести заболевания.

Тем более, на наш взгляд, важным является исследование данного транскрипционного фактора в условиях его активации ИЛ-4 как ключевого цитокина в развитии аллергического иммунного ответа. Так, ИЛ-4, как хорошо известно, имеет уникальное свойство определять дифференцировку Th0-лимфоцитов, имеющих рецепторы к данному цитокину, в Th2-лимфоциты, которые характеризуются способностью к продукции соответствующих цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13. При инкубации Т-лимфоцитов человека in vitro c ИЛ-4 образуется Th2-подобный клон лимфоцитов. Дальнейшее развитие аллергического воспаления [6], характеризующегося индукцией В-лимфоцитов к синтезу IgE, регуляцией рецепторов к IgE (низкоафинные на В-лимфоцитах, макрофагах и высокоафинные на тучных клетках и базофилах), также усиливается воздействием ИЛ-4. В результате происходит IgE-зависимая активация тучных клеток.

Кроме того, ИЛ-4 индуцирует экспрессию муцина, приводя к гиперсекреции слизи и повышению обструкции бронхов; повышает экспрессию эотаксина и других провоспалительных цитокинов в фибробластах, что оказывается решающим в ремоделировании бронхов при длительном течении БА. Индуцируя молекулы адгезии к эндотелию (VCAM-1), ИЛ-4 обеспечивает миграцию Т-лимфоцитов, моноцитов, базофилов и эозинофилов в очаг воспаления. И наконец, показано, что, воздействуя на активированные Т-лимфоциты, В-лимфоциты, эозинофилы, ИЛ-4 способен ингибировать процесс апоптоза, что обеспечивает длительную персистенцию клеток воспаления, удлиняя существование патологического процесса [10, 26].

Итак, нами показано, что эффект ИЛ-4 был статистически значимым во всех обследованных группах и проявлялся в существенном нарастании активной фосфорилированной формы рSTAT6 в лимфоцитах периферической крови больных БА. Следует отметить также, что максимальной активация данного сигнального пути была в лимфоцитах больных аллергической БА, что согласуется с данными литературы [12, 18, 27].

Примечательно, что в условиях активации ИЛ-4 введенный нами [5] интегральный индекс pSTAT6/STAT6 приобретает практическую значимость в рамках оценки тяжести течения заболевания, поскольку (см. рис. 7-5) его значения нарастают с утяжелением течения БА.

Еще один важный аспект, на котором следует остановиться подробнее, это анализ индукции ИЛ-4 в условиях обострения БА. Следует отметить, что в динамике обострения (к концу обострения) бронхиальной астмы отмечалось не уменьшение, а нарастание экспрессии STAT6. Данный факт может быть объяснен эффектом больших доз системных глюкокортикоидов, применявшихся у обследованных больных в связи с началом обострения. Как известно, в T-лимфоцитах крови между глюкокортикоидами (GC) и ИЛ-4-сигнализацией существуют взаимодействие и взаимовлияние [7, 20]. Так, в эксперименте было показано [7], что дексаметазон может ингибировать пролиферацию Т-лимфоцитов и, наоборот, воздействие ИЛ-4 приводит к торможению индуцированного глюкокортикоидами апоптоза.

В этой связи объясним факт уменьшения выраженности обнаруженной нами существенной обратной корреляционной связи между дозой парентеральных глюкокортикоидов и уровнем рSTAT6 в лимфоцитах периферической крови в присутствии ИЛ-4.

Проведенные нами исследования позволяют сделать следующие выводы:

  • выявлено активирующее влияние ИЛ-4 на уровень транскрипционного фактора рSTAT6, наиболее выраженное при аллергической БА;

  • уровень транскрипционного фактора STAT6 может служить показателем тяжести заболевания;

  • аллергическая БА характеризуется максимальной степенью активации рSTAT6.

Таким образом, отмеченные нами особенности влияния ИЛ-4 на активность транскрипционного фактора STAT6 связаны с клинико-патогенетическими особенностями БА. В дальнейшем планируется сопоставить полученные данные по фактору STAT6 с рядом других транскрипционных факторов, таких, как GATA3-связывающихся белков, T-bet.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ЭКСПРЕССИЯ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА GATA-3 В ЛИМФОЦИТАХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Ранее нами рассмотрена роль транскрипционного фактора STAT6 и его активной (фосфорилированной) формы phospho-STAT6, образующейся в результате активации JAK-STAT-сигнального пути (Janus Kinases - Signal Transducer and Activator of Transcription) при формировании Th2-иммунного ответа, запускаемого с помощью ИЛ-4 у больных БА. Следует, однако, заметить, что Th2-дифференцировка является сложным и многогранным процессом, обеспечиваемым взаимодействием и взаимовлиянием комплекса факторов и механизмов [4, 6, 19].

Данная часть посвящена еще одному не менее важному в Th2-дифференцировке транскрипционному фактору GATA-3 - представителю семейства GATA-связывающих белков, относящегося к классу транскрипционных факторов, содержащих в своем составе по два домена типа «цинковые пальцы» GATA-типа Cys4 (каждый «палец» включает четыре остатка аминокислоты Cys). Это семейство насчитывает 6 представителей, которые взаимодействуют с GATA-последовательностью ДНК в ядре. Эта последовательность обнаружена в регуляторных областях ряда генов, играющих важную роль в патогенезе БА (гены Th2-цитокинов, рецепторов, молекул адгезии и др.) [7, 8].

GATA-3 необходим для развития Th2-фенотипа и действует не только посредством активации секреции соответствующих цитокинов в Th2-клетках (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) [9], но и через одновременное ингибирование Th1-специфичных транскрипционных факторов (таких, как T-bet, NF-AT1, FOXP3 и т.д.) [17, 21, 27]. При гиперреактивности бронхов важную роль играет превалирование GATA-3 в иммунном ответе [22], а активированный STAT6 может нарушать антигенспецифичную иммунную толерантность, что может быть ведущим в патогенезе аллергического воспаления.

Проведено изучение экспрессии транскрипционного фактора GATA-3 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической и неаллергической БА. Обследовали 10 практически здоровых лиц и 30 больных БА: 15 - с аллергической БА и 15 - с неаллергической БА. Все обследованные больные БА находились на лечении в клинике госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова.

Всем больным проводили комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включавшее общеклинические методы, цитологический и бактериологический анализ мокроты или промывных вод бронхов, а также, по показаниям, бронхоскопическое, аллергологическое и микологическое, гормональные исследования. В каждой обследованной группе проводили исследование функции внешнего дыхания.

Диагноз БА устанавливали в соответствии с классификацией и критериями международного консенсуса по вопросам диагностики и лечения БА (Global Initiative of Asthma - GINA, 2006). Комплекс лечебных мероприятий у больных БА полностью соответствовал варианту заболевания. Больные получали медикаментозную терапию в соответствии со стандартами лечения (GINA, 2006).

В качестве модели исследования использовали лимфоциты из периферической крови здоровых лиц и больных БА, выделенные на градиенте плотности с использованием стандартной методики выделения мононуклеаров [1] на градиенте плотности Lymphoseparation Medium (производство «MP Biomedicals»), с последующим удалением моноцитов осаждением на пластике в условиях инкубации в СО2-инкубаторе в течение 40 мин. После окончания инкубации лимфоциты помещали на лед и все дальнейшие процедуры проводили при +4 °С. Клетки промывали 1 раз холодным фосфатно-солевым буфером. Тотальный лизат получали добавлением в чашки 0,1 мл лизирующего буфера, содержащего коктейль из ингибиторов протеаз. Клетки инкубировали в течение 10 мин при +4 °С. Затем клеточный лизат центрифугировали 15 мин при 10 000 g. К супернатанту добавляли 1/4 часть буфера для электрофоретических проб и инкубировали в течение 5 мин при +100 °С. Концентрацию белка определяли по методу Bradford (1976), используя овальбумин для построения калибровочной кривой.

Методика электрофореза и иммуноблоттинга подробно описана ранее [2]. Хемилюминесцентное излучение регистрировали экспонированием на рентгеновскую пленку CEA RP NEW (CEA AB, Швеция).

Антитела. Для специфического выявления транскрипционного фактора GATA-3 использовали поликлональные кроличьи антитела против GATA-3 (Abcam, Великобритания). В качестве вторичных антител применяли козьи антитела, выработанные против иммуноглобулинов кролика, конъюгированные с пероксидазой хрена (GAR-HRP, Cell Signaling Technology, США). Уровень белка определяли по уровню β-актина с использованием соответствующих моноклональных антител (Sigma Aldrich, США).

Статистическую обработку результатов исследований проводили с помощью программы «Excel 7» и статистического пакета «Statistica 6» с использованием методов и критериев непараметрической статистики при малом значении n (числа наблюдений): критерия Вилкоксона-Манна-Уитни, коэффициента корреляции Спирмана и т.д. Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения не менее 0,05.

Для обработки и анализа полученных данных (с регистрацией интегрированной плотности по стандартной методике) использовали программы Adobe Photoshop CS3 и Scion Image.

Уровни экспрессии GATA-3 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической БА существенно выше по сравнению с уровнем данного транскрипционного фактора у практически здоровых лиц и больных неаллергической БА (табл. 8-8, рис. 8-6, 8-7) [5, 25].

Таблица 8-8. Уровни GATA-3 в обследованных группах (интегрированная плотность по отношению к β-актину, процентили: 25-й, 75-й) в обследованных группах

Группа обследования

Медиана

Процентили

25-й

75-й

Контрольная группа (n=10)

0,034

0,012

0,04

Больные аллергической БА (n=15)

0,2*

0,056

0,7

Больные неаллергической БА (n=15)

0,019**

0,0014

0,052

* Значимость (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни для несвязанных совокупностей) (р<0,05) - сравнение с контрольной группой.

** Значимость (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни для несвязанных совокупностей) (р<0,05) - сравнение с группой аллергической БА.

pic 0050
Рис. 8-6. Контрольная группа
pic 0051
Рис. 8-7. БА аллергическая (пациентка Б., 25 лет)

С целью оценки наличия связи между дозой вводимых системных глюкокортикоидов и уровнем экспрессии GATA-3 был проведен корреляционный анализ между уровнями экспрессии транскрипционного фактора GATA-3 и дозами вводимых парентерально глюкокортикоидов: выявлена положительная корреляционная связь r=0,38; p=0,048; n=27 [7].

Интересно, что в условиях действия ИЛ-4 становится статистически значимой положительная корреляционная связь между уровнями транскрипционных факторов STAT6 и GATA-3: r=0,44; p=0,015; n=30. Необходимо, однако, отметить, что корреляционная связь между уровнями активной формы транскрипционного фактора STAT6 (phospho-STAT6) и дозами вводимых парентерально глюкокортикоидов является отрицательной: r=-0,55; p=0,003; n=27.

Представляется важным и наличие существенной корреляционной связи между абсолютным количеством периферических моноцитов и GATA-3: r=0,38; p=0,036; n =30 и абсолютным количеством периферических эозинофилов и GATA-3: r=-0,33; p=0,07; n=28.

Корреляционный анализ характеристики мокроты и уровня экспрессии транскрипционного фактора GATA-3 выявил значимую отрицательную корреляционную связь между процентом нейтрофилов мокроты и GATA-3 (r=-0,41; p=0,044; n =24).

Еще одна существенная отрицательная корреляционная связь (r =-0,4; p=0,046; n =25) выявлена при сравнении исходного ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) и уровня экспрессии GATA-3 в лимфоцитах периферической крови.

Несмотря на появление все новых публикаций о ключевой роли транскрипционного фактора GATA-3 в патогенезе аллергической патологии [7, 8, 16], механизмы его действия остаются пока до конца не ясными. Показано, что он активируется в сигнальном пути при активации р38 МАРК [20], приводя к увеличению экспрессии генов Th2-цитокинов при непосредственном участии транскрипционного фактора STAT6 [6, 14, 28, 29].

Как известно, данный транскрипционный фактор исходно локализуется в цитоплазме. При активации Т-лимфоцита (через CD3- и CD28-рецепторы) GATA-3 фосфорилируется р38 МАР-киназой и транслоцируется в ядро через канал импортин-α в ядерной мембране.

Больные БА характеризуются повышением экспрессии STAT6 и активности ИЛ-4-сигнализации. Выявленное нами повышение экспрессии транскрипционного фактора GATA-3 при бронхиальной астме согласуется с данными литературы [5, 9] о повышении его экспрессии при атопии и представляется вполне закономерным, поскольку, по данным некоторых авторов [25, 26], STAT6 может увеличивать экспрессию GATA-3. В этой связи представляют интерес выявленные нами положительные корреляционные связи между уровнем экспрессии STAT6 и GATA-3.

В частности, при исследовании мононуклеров периферической крови больных атопическим дерматитом [5] при отсутствии какой-либо стимуляции определялось существенное повышение уровней экспрессии GATA-3 и SOCS3 (супрессора цитокиновой сигнализации) в сравнении с практически здоровыми лицами.

Следует отметить, что более выраженная экспрессия GATA-3 наблюдалась в группе больных аллергической БА. Выявленный факт согласуется с данными литературы, подтверждающими, что повышенная экспрессия GATA-3 при аллергической бронхиальной астме лежит в основе повышения продукции Th2-цитокинов при этом заболевании [8, 12, 25]. При этом установлено [8], что GATA-3 экспрессируется в Т-лимфоцитах (а именно, в Th2-клетках), в то время как отсутствует в моноцитах, в которых, наоборот, экспрессированы два других представителя семейства GATA-белков: GATA-4 и GATA-6. В этом отношении представляет интерес выявленная нами положительная корреляционная связь между экспрессией GATA-3 в лимфоцитах периферической крови и абсолютным количеством моноцитов.

Таким образом, повышенная экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в лимфоцитах периферической крови может являться важным фактором в патогенезе БА и, по-видимому, маркерным показателем атопии у больных аллергической БА, а также в определении механизмов утяжеления данного заболевания. Так, большое значение, на наш взгляд, имеет выявленная нами положительная корреляционная связь между уровнем экспрессии GATA-3 и дозой вводимых парентерально глюкокортикоидов [10, 17], а также существенные отрицательные корреляционные связи между уровнем экспрессии GATA-3 и STAT6 в лимфоцитах периферической крови и ОФВ1 исходно (до бронхолитического теста) [3, 17], что может указывать на связь выраженности экспрессии данных транскрипционных факторов со степенью тяжести течения БА.

Рассматривая влияние кортикостероидов в терапии аллергических заболеваний с позиций клеточной и внутриклеточной сигнализации, необходимо отметить, что иногда их влияние на экспрессию транскрипционных факторов является достаточно опосредованным и также может иметь дозозависимый эффект. Как известно, глюкокортикоиды связываются с цитоплазматическим глюкокортикоидным рецептором (GR), в результате чего он активируется и транслоцируется в ядро, где может связываться со специфичными зонами в области промоторов различных противовоспалительных генов, таких, как липокортин-1 и секреторный протеазный лейкоцитарный ингибитор (SLPI) [13, 15].

GR преимущественно связываются с транскрипционными факторами, которые регулируют экспрессию различных провоспалительных генов. Так, в частности, было показано [10, 22], что GR не влияет на дефосфорилирование NF-AT2, а связываясь с NF-AT, подавляет образование комплекса GATA-3/NF-AT2 в ядре в области сайта VA гена ИЛ-4 и вследствие этого их связывание с промотором гена ИЛ-13 и усиление активности промотора гена ИЛ-4, что в конечном итоге может приводить к уменьшению их высвобождения [14]. Что касается собственно GATA-3, то кортикостероиды, связываясь с GR, ингибируют этот транскрипционный фактор, конкурируя с ним за вход в ядро через импортина, а также посредством ингибирования р38 МАР-киназы за счет активации соответствующей фосфатазы-1.

Анализ рассмотренных закономерностей важен и обязателен в разработке новых концепций и стратегий лечения БА и других аллергических заболеваний [11, 18, 22, 23], базирующихся в настоящее время на молекулярных технологиях с использованием антисмысловых олигонуклеотидов, направленных против Th2-цитокинов и ассоциированных с ними транскрипционных факторов и находящихся пока на стадии доклинических исследований. Прямое ингибирование транскрипционных факторов (в частности, GATA-3) с помощью ингаляционных специфичных олигонуклеотидов или путем интерференции РНК остается пока невозможным [7, 24]. Кортикостероиды действуют на ряд транскрипционных факторов (NF-AT, STAT6, GATA-3 и др.) как непрямые (косвенные) ингибиторы. В этой связи у пациентов с резистентностью к глюкокортикоидам могут оказаться эффективными разрабатываемые в настоящее время ингибиторы р38 МАРК. Представляется также перспективным поиск малых молекулярных ингибиторов Th2-ответа в терапии аллергической патологии.

Помимо Th2-цитокинов, транскрипционные факторы, задействованные в процессе дифференцировки Th2-типа лимфоцитов, а именно c-Maf, NF-AT, ОТ-ИЛ-6, AP-1, STAT6 и GATA-3, рассматриваются в настоящее время как основные терапевтические мишени в терапевтических стратегиях будущего.

Таким образом, нами выявлены особенности экспрессии транскрипционного фактора GATA-3, связанные с клинико-патогенетическими особенностями БА, фазой и степенью тяжести заболевания. Важно отметить, что аллергическая БА характеризуется повышенной экспрессией GATA-3. В дальнейшем планируется сопоставить полученные данные по фактору STAT6 с рядом других транскрипционных факторов, таких, как STAT4, T-bet, а также с компонентами негативной регуляции, такими, как SOCS3, SOCS1 и др.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА БЕЛКА STAT6 И БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

«…​необходим еще более амбициозный анализ гаплотипов и эпигенетических взаимодействий, особенно для кандидатных молекул, участвующих в таких линейных путях, как ИЛ-4→ИЛ-4R→STAT-6→клеточный ответ». Holgate S.T. и соавт., 2007

Бронхиальная астма (БА) считается заболеванием, к которому существует наследственная предрасположенность. Также известно, что БА является полигенным заболеванием. С другой стороны, на рубеже ХХ-ХХI веков стали появляться факты о роли новой сигнальной системы JAK-STAT (Janus kinases - signal transducer and activator of transcription) в патогенезе бронхиальной астмы. Известные данные литературы и наши собственные позволяют предполагать, что компоненты JAK-STAT системы, в частности белок STAT6, играют ключевую роль в развитии аллергической БА, что представляет огромный интерес как мишень для воздействия на патогенез аллергических реакций [4, 11]. Однако к настоящему времени остается много невыясненного в особенностях функционирования STAT6 при БА и в том числе - возможная роль полиморфизма этого белка, принимая во внимание полигенность заболевания.

Полагают, что исследование гена STAT6 представляет одно из перспективных направлений в изучении генов-кандидатов при БА [18].

В целом, следует отметить, что молекулярные и клеточные механизмы реализации атопических заболеваний сегодня достаточно хорошо изучены.

Выделяют [7] несколько групп генов-кандидатов, которые могут быть важны в развитии атопии и связанных с ней заболеваний:

  • гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, HLA-DR, TCRA и т.д.);

  • гены метаболизма медиаторов воспаления и сопутствующих факторов (LTC4S, PAFAH, NOS3 и т.д.);

  • гены рецепторов цитокинов и медиаторов воспаления (ИЛ-4RA, HTR2A, ABRB2, FCER1B и т.д.);

  • гены факторов транскрипции (STAT6, JAK1, JAK3, NFYB и т.д.);

  • другие гены (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1 и т.д.).

Интересно также отметить, что к настоящему моменту опубликованы исследования ассоциаций атопических заболеваний, включая БА, примерно с 80 генами-кандидатами, практически для половины из них получены согласованные, воспроизводимые результаты [7]. Исследований, касающихся полиморфизма гена белка STAT6 при бронхиальной астме в мировой литературе, крайне мало, а в отечественной - не имеется.

Как известно, ген, кодирующий образование STAT6, находится в районе 12q13-24, имеет протяженность более 19 кб и содержит 23 экзона [25] (рис. 8-8).

pic 0052
Рис. 8-8. Схема гена человеческого STAT6 [25]

P.S. Gao и соавт. [14] исследовали полиморфные варианты гена STAT6 при атопических заболеваниях в британской (300 больных) и японской (400 больных) популяциях.

В британской популяции 150 человек составляли контрольную группу и 150 больных группу с атопической БА.

Среди обследованных больных в японской популяции по 100 больных было с атопической БА, неатопической (intrinsic) БА, атопическим ринитом и атопической экземой. Кроме этого 100 человек составляли контрольную группу.

Авторы [14] изучили частоту идентифицированного ими полиморфизма G2964А в 3'-нетранслируемом районе гена и обнаружили, что частоты аллелей в британской и японской популяциях были совершенно разными.

Кроме того, в британской популяции не было выявлено существенной связи между этим вариантом гена STAT6 и атопической БА, а также другими атопическими состояниями.

В японской популяции только для легкой атопической БА, которая характеризовалась положительным антигенспецифичным IgE-ответом или высоким уровнем общего IgE, была найдена сильная ассоциация с этим вариантом гена (ОШ=3,19; 95% ДИ - 1,40-7,08; p=0,0043).

Исходя из полученных данных, авторы [14] подчеркивают значение межэтнических генетических различий в фенотипах атопических заболеваний, причем полагают, что наличие ассоциации в японской популяции полиморфизма G2964А гена STAT6 с атопической БА еще раз указывает на роль этого гена как кандидатного гена в районе 12q при БА.

K. Tamura и соавт. [31], исследуя японскую популяцию, обнаружили новый полиморфизм в экзоне 1, заключающийся в разном количестве динуклеотидных повторов GT: от 13 до 16.

В этом исследовании приняли участие 60 детей с такими аллергическими заболеваниями, как БА (34 ребенка), атопический дерматит (36 детей) и/или анафилактические реакции, связанные с пищей (12 детей). В качестве контрольной группы были исследованы 54 ребенка, не имевших признаков атопического заболевания.

При генотипировании всех 23 экзонов гена STAT6 были выделены в зависимости от вариантов 4 аллеля: аллель А1 (326bp, содержит 13 повторов GT), аллель А2 (328bp, содержит 14 повторов GT), аллель А3 (330bp, содержит 15 повторов GT), аллель А4 (332bp, содержит 16 повторов GT).

Аллель А1 чаще встречался у детей с аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, атопический дерматит и/или пищевая анафилаксия), чем в контрольной группе. Кроме того, была выявлена сильная ассоциация между гетерозиготным генотипом А13 и аллергическими заболеваниями. Тем не менее уровни IgE не коррелировали с полиморфизмом GT-повторов.

Хотя экзон 1 гена STAT6 не является кодирующим районом, он, как предполагается, может играть важную роль в экспрессии мРНК или ее стабильности.

Авторы [31] делают вывод о том, что выявленный полиморфизм GT-повторов может являться полезным мутационным маркёром для прогнозирования аллергических болезней, а также для раннего назначения терапевтических мероприятий в случае детей высокого риска.

G. Duetsch и соавт. [13] проанализировали все 23 экзона гена STAT6, соседние интроны, а также промотеры в поисках полиморфизмов и их ассоциаций с БА и связанными с ней молекулами и клетками (IgE, эозинофилы) в европеоидной популяции в клинических центрах Германии и Швеции.

В данной работе были обследованы 108 семей с парами сибсов, больных БА (474 пробанда, 216 родителей, 258 детей).

Были подвергнуты анализу 16 единичных нуклеотидных полиморфизмов (SNP), все из которых были некодирующими (табл. 8-9).

Также был проанализирован описанный ранее в работе [31] динуклеотидный полиморфизм в экзоне 1, причем, кроме уже описанных 4 аллельных вариантов (А1-А4), был найден новый аллель А5 (334bp, содержит 17 повторов GT). Графическое изображение верифицированных в исследовании полиморфизмов представлено на рис. 8-9.

pic 0053
Рис. 8-9. Графическое изображение 13 SNP и GT-повтора, верифицированных в исследовании в экзоне 1 гена STAT6 [13]
Таблица 8-9. Генотипированные SNP в исследовании [13]
Положение в гене STAT6 Аллельный вариант (согласно GenBank) Название SNP

5'-фланкирующая область

1882G→A

5’flanking SNP1

5'-фланкирующая область

2438C→T

5’flanking SNP2

интрон 2

5021C→T

in2SNP1

интрон 2

5814C→T

in2SNP2

интрон 2

6613C→T

in2SNP3

интрон 8

9114C→T

in8SNP1

интрон 8

9234C→G

in8SNP2

интрон 12

105936C→T

in12SNP1

интрон 16

763A→C

in16SNP1

интрон 17

1309A→G

in17SNP1

интрон 18

1570C→T

in18SNP1

3'-нетранслируемая область

4219G→A

3’UTPSNP1

3'-нетранслируемая область

4491A→G

3’UTPSNP2

3'-нетранслируемая область

4610A→G

3’UTPSNP3

3'-нетранслируемая область

4671A→G

3’UTPSNP4

3'-нетранслируемая область

4703A→G

3’UTPSNP5

При анализе данных было выявлено, что однонуклеотидный полиморфизм в интроне 18 (in18SNP1) существенно ассоциирован с повышением уровня общего IgE.

Также существенная ассоциация была обнаружена между аллелем А4 (одного из всех 5 идентифицированных) и количеством эозинофилов крови.

С другой стороны, не выявлено ассоциаций с БА ни единичных нуклеотидных полиморфизмов, ни GT-повтора.

Два полиморфизма в интронах (in2SNP3 и in17SNP1) и один - в 3'-нетранслируемой области (3’UTRSNP4) имели слабую ассоциацию с общим уровнем сывороточного IgE, в то время как значительная ассоциация была выявлена между полиморфизмом в интроне 18 и увеличением уровня общего IgE.

Наиболее выраженная ассоциация наблюдалась между аллелем А4 (16 повторов GT) в экзоне 1 и увеличением концентрации эозинофилов.

Экзон 1 гена STAT6 человека является некодирующим регионом 5'-нетранслируемой области STAT6 но, возможно, приводит к увеличению трансляции с матричной РНК, что, в свою очередь, ведет к росту концентрации STAT6 и усилению его эффектов.

Авторы [13] делают вывод, что ген STAT6 человека в значительно большей мере участвует в развитии эозинофилии и изменениях общего IgE, но имеет гораздо меньший вклад в патогенез БА.

K. Tamura и соавт. [32] предприняли исследование, в котором сделали попытку выявить в японской популяции ассоциацию между различными аллергическими заболеваниями и полиморфизмом гена STAT6 в экзоне 1, а также полиморфным вариантом гена STAT6 G2964A - полиморфизмами, установленными ранее [31, 14]. Были обследованы 102 ребенка с различными аллергическими заболеваниями (71 ребенок с атопическим дерматитом, 47 с БА, 14 с анафилактическими реакциями на пищу), а также 66 детей, не имеющих аллергических заболеваний в качестве контрольной группы.

Интересно, что в работе было выявлено существенное сцепление между полиморфным аллельным вариантом G2964A и аллелем с 13-GT повтором экзона 1 ( p =0,0000000003). Однако не было выявлено ассоциации между вариантом G2964A и аллергическими заболеваниями (p =0,2724).

С другой стороны, гетерозиготность по 13/15-GT повторам была существенно ассоциирована с наличием аллергических заболеваний (p =0,0006), что было установлено этими авторами в японской популяции ранее [31].

Важным фактом, который был установлен в работе [32], является то, что комбинация гомозиготности по 15-GT-повторам и гомозиготность по дикому типу аллеля 2964 G была существенно связана с наличием аллергических заболеваний ( p =0,0382). Авторы подчеркивают, что именно эти два генотипа встречались у более чем 60% больных аллергическими заболеваниями (63 ребенка из 103 обследованных детей с аллергическими заболеваниями).

R. Nagarkatti и соавт. [23], исследуя связь БА и гена STAT6 в индийской популяции, исследовали 225 больных БА и 212 контрольных лиц. Авторы обнаружили новый полиморфизм в проксимальном промоторе указанного гена. Это область СА-повторов, названная R1, и участок повторов СА в 5'-нетранслируемой области, названный R3 (рис. 8-10).

Было выявлено [23], что аллели с 15-кратными и 16-кратными СА-повторами в локусе R3 существенно позитивно (p <0,0001) и негативно (p <0,00001) соответственно ассоциированы с БА.

Аллель с 16 СА-повторами в локусе R1 существенно и позитивно ассоциирован (p <0,01) с БА.

Аллели в R1 были также существенно связаны с логарифмированными уровнями общего сывороточного IgE.

pic 0054
Рис. 8-10. Полиморфизмы, обнаруженные в работе [23], схематически изображены в контексте гена STAT6. R1 и R3 - области динуклеотидных повторов; Е1, Е2 и Е3 - экзоны; 5г-UTR - 5г- нетранслируемая область, ATG - первый инициирующий кодон в области, кодирующей белок; kb - килобаза; TFIIA - транскрипционный фактор IIA; TFIIIA - транскрипционный фактор IIIA; TATA box - сайт распознавания для эукариотической РНК-полимеразы II; C/EBP-δ - СААТ-энхансер-связывающий белок дельта (элемент, необходимый для рекрутирования транскрипционных факторов и сборки транскрипционного комплекса)

Кроме этого с БА существенно были ассоциированы генотипы 15_17 (р<0,0031) в локусе R3 и 16-23 в локусе R1, а также гаплотипы 17-15 (R1-R3) и 16-15. С другой стороны, гаплотипы 17-14, 23-16 и 24-16 были негативно ассоциированы (p<0,00001) с БА.

Таким образом, авторы [23] делают вывод, что локусы R1 и R3 вместе играют большую роль в развитии БА, чем любой из них отдельно, причем R3 обладает большим эффектом.

Поскольку авторами не было найдено полиморфизмов в участках гена, кодирующих белок, возможно, на развитие и течение БА в более значительной мере влияет дефект в экспрессии STAT6, чем собственно нарушение аминокислотной последовательности молекулы.

Кроме этого следует учитывать тот факт, что динуклеотидные повторы способствуют образованию структур, подобных зиготенной ДНК (Z-DNA), которые в промоторных областях способны регулировать транскрипцию [22].

S. Weidinger и соавт. [33] провели в Германии большое популяционное исследование (1407 взрослых людей), в котором оценивали связь гаплотипа гена STAT6 с повышенным сывороточным уровнем IgE. В этом исследовании у 136 человек была диагностирована БА, у 30 - атопический дерматит, у 388 - аллергический риноконъюнктивит. Авторы оценили связь выбранных ими 6 полиморфизмов, охватывающих весь ген STAT6, с указанными атопическими заболеваниями: полиморфизмы rs2598483 и rs3001428 в 5'-фланкирующей области, rs324011 в интроне 2, rs3024974 в интроне 18, rs1059513 и rs4559 в 3'-нетранслируемой области) (рис. 8-11).

Было выявлено, что полиморфизм rs324011 (С6613Т) в интроне 2 имеет значимую связь с уровнем сывороточного общего IgE.

pic 0055
Рис. 8-11. Локализация генотипированных SNP в структуре гена STAT6 [33]

Хотя данный полиморфизм имеет существенную связь с уровнем IgE, он находится не в кодирующем районе гена STAT6, он, как предполагается [33], может иметь функциональное значение. Этот полиморфизм локализован в том же районе (интроне 2), где на близком расстоянии обнаружены 2 сайта для транскрипционного фактора NFkB, что может указывать на регулирующую функцию этого района в транскрипции STAT6.

Можно предположить, что при указанном полиморфизме нарушается связывание NFkB с соответствующими транскрипционными сайтами. Это тем более важно, что имеются данные, свидетельствующие о том, что транскрипционный фактор NFkB взаимодействует, возможно, синергично со STAT6 [28, 30].

Таким образом, близкое присутствие двух сайтов для NFkB и гена STAT6 может указывать на то, что, вероятно, существует механизм отрицательной обратной регуляции между активацией NFkB и STAT6. Учитывая это, необходимы дополнительные исследования для выяснения роли полиморфизма rs324011 в реализации указанного взаимодействия.

Данные, полученные S. Weidinger и соавт. [33], совпадают с результатами предыдущего сообщения, указывающего на связь полиморфизмов STAT6 с повышенным уровнем сывороточного IgE в популяции, где были обследованы 108 пар сибсов, страдающих БА [13].

Предполагается [29], что анализ гаплотипа может иметь более высокую информативность для выявления связей между фенотипическим и генетическими вариантами, чем анализ единичных нуклеотидных полиморфизмов.

Для наиболее часто встречающегося (с частотой 37,51%) гаплотипа GCTCAA в исследовании S. Weidinger и соавт. [33] был выявлен повышенный риск для наиболее высоких уровней IgE (ОШ=2,5; 95% ДИ - 1,3-5,0; р=0,007). При этом авторы подчеркивают, что наиболее выраженный вклад в анализируемый эффект данного гаплотипа вносит полиморфизм rs324011.

Авторы [33] также выявили, что гаплотип GCCTAG можно отнести к существенным факторам риска для развития специфической сенсибилизации (ОШ=2,0; 95% ДИ - 1,1-3,9; р=0,03), а гаплотип ACCCAG является фактором риска для развития БА (ОШ=2,17; 95% ДИ - 1,8-255,5; р=0,01).

M. Schedel и соавт. [27] проанализировали ассоциацию между полиморфизмами гена STAT6 и уровнями IgE в сыворотке в популяции 1120 немецких школьников (возраст 9-11 лет) с различными аллергическими заболеваниями (БА, риноконъюнктивит, атопическая экзема). Были выявлены полиморфизмы в интроне 2 (C2892T) и в 3'-нетранслируемом районе (Т12888С), которые имели существенную ассоциацию с уровнем общего IgE.

Кроме этого, гаплотип CGTGTT был расценен как гаплотип высокого риска с ОШ=1,58 (95% ДИ - 1,08-2,32; р=0,020) для 50% процентиля общего уровня IgE и с ОШ=1,82 (95% ДИ - 1,19-2,77; р=0,006), с ОШ=3,92 (95% ДИ - 1,93-7,96; р=0,0002) соответственно для 66 и 90% процентилей общего уровня IgE.

Напротив, гаплотип CGCGCT имеет тенденцию проявлять протективный эффект в отношении повышенных уровней IgE с ОШ=0,59 (95% ДИ - 0,32-1,07; р=0,084), с ОШ=0,51 (95% ДИ - 0,25-1,02; p=0,056) и с ОШ=0,27 (95% ДИ - 0,07-1,10; p=0,067) для 50, 66 и 90% процентилей общего уровня IgE соответственно.

В данном исследовании [27] статистически существенные ассоциации SNP и их гаплотипов были выявлены только в отношении общего уровня IgE, но в отношении конкретных аллергических заболеваний и состояний (БА, сенная лихорадка, наличие атопии по данным кожного prick-теста).

Интересная работа выполнена на финской популяции семей с БА M. Pykalainen и соавт. [26], которые исследовали генетические варианты гена STAT6, а также генов GATA3 и STAT4. Были идентифицированы 5 SNP гена STAT6 (рис. 8-12).

Как видно из рис. 8-12, два полиморфизма гена STAT6 были интронными, а три полиморфизма локализовались в 3'-нетранслируемом районе гена.

Авторы исследования [26] не выявили ассоциации идентифицированных SNP ни с фенотипом БА, ни с фенотипом уровня общего IgE. Подчеркнем, что обследованы группы больных БА с высоким уровнем общего IgE (более чем 100 кЕ/л). Авторы делают вывод о высокой консервативности кодирующих экзонных районов гена STAT6, причем это касалось также и гена GATA-3. Также предполагается, что SNP в 3'-нетранслируемом районе гена STAT6 не играют важной роли в патогенезе БА и аллергии, хотя допускается, что особенности сложного патогенеза БА могут определять этнические и клинические различия.

pic 0056
Рис. 8-12. Идентифицированные SNP гена STAT6 [26]

Кстати, в упомянутом выше исследовании [26] было обнаружено, что только гаплотипы GATA-3 были связаны с БА и атопией.

Если рассматривать БА как проявление атопии, то можно предположить, что болезни, связанные с атопией, могут иметь сходную генетическую основу. В этом отношении интересны работы, касающиеся исследований ассоциаций полиморфизма гена STAT6 с внелегочными проявлениями атопии.

В частности, представляет интерес исследование [8], проведенное в Англии в европеоидной популяции по изучению полиморфизмов у больных аллергией к орехам. Как известно, этот вид аллергии достаточно распространен, имеет начало в детском возрасте, часто персистирует и может представлять опасность, проявляясь анафилактическим шоком. Авторы [8] изучили частоту SNP 2964 G/A в 3'-нетранслируемом районе гена STAT6 у 71 больного аллергией к орехам и у 45 атопических больных без аллергии к орехам. Контрольную группу составили 184 здоровых лиц.

Было установлено, что частота изучаемого SNP существенно выше у больных аллергией к орехам по сравнению с контрольной группой (87% против 69, ОШ=2,9; 95% ДИ - 1,7-4,9; p<0,0001).

Попытку проанализировать влияние SNP в четырех генах-кандидатах на тяжесть пищевой аллергии и атопическую экзему предприняли [24] на японской популяции детей, страдающих аллергией. Исследовали SNP в генах ИЛ-4 (C-590T), ИЛ-4Rα (A1652G), FCER1B (G6842A) и гена STAT6 (G2964A) (173 ребенка).

Что касается гена STAT6 (G2964A), то получены интересные данные, свидетельствующие о том, что в субпопуляции детей с генотипом ИЛ-4 CT и STAT6 AG имелась существенная (p=0,003) корреляция. Кроме этого субпопуляция детей с генотипом ИЛ-4R AA и STAT6 AG имела также существенную корреляцию с эозинофилией (p=0,0179).

Данная работа [24] представляет интерес своим подходом к анализу двух-аллельных сопоставлений. Возможно, именно отсутствие подобного подхода не позволило другим исследователям [10], правда, на китайской популяции больных атопическим дерматитом выявить ассоциации с полиморфизмом целого ряда генов цитокинов, включая панель генов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12В, ИЛ-13, ИЛ-4R, ФНО-α, ИФН-γ и STAT6 (короткие тандемные повторы - от 13 до 17 повторов в экзоне 1).

Нами совместно с М.В. Дубиной, Е.Д. Янчиной (отдел молекулярно-генетических технологий НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова) начаты исследования полиморфизмов гена STAT6 у больных атопической БА.

Поскольку полиморфизм в интроне 2 - rs324011 (С6613Т) был наиболее существенно по сравнению с другими ассоциирован с атопическим фенотипом, мы начали исследование, целью которого является оценка роли, которую играет этот полиморфизм в развитии и тяжести БА и частоты встречаемости этого полиморфизма у больных с разной тяжестью заболевания.

Для поиска полиморфизма у 39 человек, не связанных узами родства, была использована методика ПЦР с последующей рестрикцией и анализом количества и длины получившихся отрезков ДНК с помощью электрофореза в полиакриламидном геле: 8 пациентов (20,5%) с легким течением БА, 19 (48,7%) человек со средней тяжестью БА и 12 (30,8%) больных с тяжелым течением БА.

Гомозиготный вариант генотипа (ТТ) нами был обнаружен у 7,7% больных (у 37,5% пациентов с легким течением заболевания). Гетерозиготами по исследуемому полиморфизму оказались 69% больных (83,3% пациентов с тяжелым течением болезни). Вариант СС выявлен у 23% больных.

Таким образом, подтверждается связь полиморфизма гена STAT6 С6613T c тяжестью БА. Можно заключить, что наличие полиморфизма белка STAT6 С2892Т (rs324011), вероятно, предрасполагает к более легкому течению бронхиальной астмы, в то время как гетерозиготный вариант - к более тяжелому. Однако для обнаружения значимой прямой связи между этими явлениями требуется анализ большего количества больных.

Выделим несколько положений.

Во-первых, исследованные к настоящему времени варианты гена STAT6 касаются изменений в некодирующих белок участках, что может свидетельствовать о преимущественном вкладе этих полиморфизмов в регуляцию транскрипции самого гена, а следовательно, в уровень его экспрессии в клетки и, соответственно, регуляции других генов, отвечающих за дифференцировку Т-хелперов в сторону Тh2.

Во-вторых, по всей видимости, гаплотипные сочетания вносят больший вклад в фенотип, чем единичные нуклеотидные полиморфизмы.

В-третьих, выявлена ассоциация между полиморфными вариантами гена белка STAT6 и атопической БА, а также ее отдельными характерными чертами (повышенные уровни IgE, эозинофилия). Однако эти связи по-разному прослеживаются не только в разных этнических группах, но и внутри этих групп.

Что касается БА, то особая сложность исследований при этом заболевании заключается в том, что в ее дебюте и во всем течении болезни в сложных и недостаточно объясненных взаимоотношениях находятся 3 феномена: атопия, гиперреактивность бронхов и воспалительный процесс.

И еще одна сложность связана с исследованиями при БА - это высокая гетерогенность заболевания. Так, согласно современной классификации БА по Г.Б. Федосееву [6] различают 10 клинико-патогенетических вариантов заболевания, причем именно такое разделение больных по вариантам обеспечивает максимальный лечебный эффект.

Вполне естественно, что подобная клиническая фенотипическая неоднородность БА может находить объяснение не только в факторах внешней среды (различные аллергены, различные условия жизни и работы), но и прежде всего, на наш взгляд, в различных генетических особенностях, особенно в тех, что кодируют проявления указанных выше трех феноменов. Как известно, хотя БА и бронхиальная гиперреактивность коррелируют между собой, они, по-видимому, все же находятся под разным генетическим контролем [18].

Как известно [1, 17], в основе ассоциации генетического маркёра с болезнью могут лежать три причины. Во-первых, наличие ассоциации может свидетельствовать о том, что ассоциированный локус и есть ген или один из генов болезни. В этом случае следует ожидать, что положительная ассоциация будет иметь место во всех популяциях.

Во-вторых, причиной ассоциации может быть неравновесие по сцеплению между маркерным локусом и локусом болезни. Это возможно в том случае, когда ассоциированный аллель находился на предковой хромосоме, а сам локус расположен достаточно близко к локусу болезни, чтобы эта связь не была нарушена рекомбинацией за время существования популяции [1].

И наконец, ассоциация может быть артефактом, возникшим вследствие так называемой подразделенности популяции.

При проведении генетического картирования важно отделить два первых случая от третьего. Этого можно добиться, исследуя ассоциации в гомогенных изолированных популяциях, используя внутрисемейный контроль или проводя тест на неравновесие при передаче [1].

Именно эти положения должны учитываться при планировании будущих исследований генетических полиморфизмов ключевого сигнального белка патогенеза БА - STAT6.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ИНТРОННЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ RS324011 ГЕНА БЕЛКА STAT6 ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Как известно, БА относится к полигенным заболеваниям. Отметим также, что к настоящему моменту опубликованы исследования ассоциаций БА и других атопических заболеваний примерно с 80 генами-кандидатами [5].

Полагают, что исследование гена белка STAT6 представляет одно из перспективных направлений в изучении генов-кандидатов при БА [10]. Речь идет о белке STAT6 системы JAK-STAT (Janus Kinases - Signal Transducer and Activator of Transcription) - этой новой сигнальной системы, реализующей цитокиновую сигнализацию при БА и других аллергических заболеваниях.

К настоящему времени имеются данные литературы, которые позволяют предполагать, что белок STAT6 играет ключевую роль в развитии аллергической БА, что, кстати, представляет огромный интерес как мишень для воздействия на патогенез аллергических реакций [7].

Однако к настоящему времени остается много невыясненного в особенностях функционирования STAT6 при БА и в том числе - возможная роль полиморфизма гена этого белка в развитии полигенного заболевания.

Белок STAT6 активирует транскрипцию генов, отвечающих за дифференцировку клетки в сторону лимфоцитов Тh2-типа.

Для гена, кодирующего этот белок, был найден ряд полиморфных вариантов (single nucleotide polymorphism-SNP), которые, возможно, влияют на активность элементов данной сигнальной системы [9].

Однако при более детальном анализе лишь немногие полиморфизмы показали связь с фенотипами БА [14].

В частности, в немецкой популяции для варианта rs324011 гена STAT6 была обнаружена значимая связь с уровнями сывороточного IgE [14]. Этот полиморфизм заключается в замене цитозина на тимин (С6613Т) во 2-м интроне, таким образом, эта замена не сказывается на кодировании аминокислоты и не должна отражаться на первичной структуре белка.

Подчеркнем, что исследований, касающихся полиморфизма гена белка STAT6 при бронхиальной астме в мировой литературе, крайне мало, а в отечественной - не имеется.

В этой связи важно оценить связь полиморфного варианта rs324011 гена белка STAT6 с фенотипами БА, характеризующими тяжесть заболевания, в славянской популяции Санкт-Петербурга.

Группу исследования составили 67 больных БА славянской популяции Санкт-Петербурга, не связанные узами родства, находившиеся в клинике с диагнозом «обострение БА» (смешанный клинико-патогенетический вариант с преобладанием аллергического) с различной тяжестью течения.

Для идентификации полиморфного варианта rs324011 гена была использована методика полимеразной цепной реакции с ДНК, выделенной из клеток периферической крови, последующей рестрикцией и анализом количества и длины получившихся отрезков ДНК с помощью электрофореза в полиакриламидном геле. Праймеры для фрагмента 2-го интрона гена STAT6 были разработаны на основе известной последовательности хромосомы 12 AC018673 (GenBank). Продукт амплификации размером 216 нуклеотидов обрабатывался эндонуклеазой Ava II (Есо471, Fermentas). В результате у носителей аллеля С амплификат расщеплялся на три фрагмента длиной 121, 27 и 68 нуклеотидов, у носителей аллеля Т - на 2 фрагмента 121 и 95 нуклеотидов (рис. 8-13).

pic 0057
Рис. 8-13. Идентификация замены С/Т (rs 324011) в гене STAT6

ПЦР проводили в 20 мкл реакционной смеси, содержащей буфер для ПЦР (67 мМ Tris-HCl (pH8,8), 16,6 мМ (NH4)2SO4, 0,1% Triton X-100), 2,5 мМ MgCl2, 200 мкМ dNTP, по 50 пмоль каждого праймера, 1u Taq ДНК полимеразы и 1 мкг геномной ДНК. Термоциклирование выполняли в следующем температурном режиме: предварительная денатурация - 5 мин 94 °С; 30 циклов: денатурация - 1 мин 94 °С, отжиг праймеров - 1 мин 58 °С, синтез - 1 мин 72 °С; досинтез - 5 мин 72 °С.

Продукт амплификации размером 216 нуклеотидов обрабатывался 1u эндонуклеазой Ava II (Eco47I, Fermentas) в однократном буфере R+ (1 мМ Tris-HCl pH 8,5, 1 мМ MgCl2, 10 мМ KCl) при 37 °С в течение 24 ч. Продукты рестрикционного анализа разделяли в 8% ПААГ.

Аллель С гена STAT6 содержит сайт рестрикции, в этом случае на электрофореграмме присутствуют фрагменты размером 27 и 68 нуклеотидов. При наличии аллеля Т данный сайт пропадает. Кроме того, полученный фрагмент (216 нуклеотидов) содержит постоянный сайт рестрикции для эндонуклеазы AvaII и после реакции наблюдается фрагмент размером 121 нуклеотид.

Распределение больных БА по генотипам и тяжести заболевания представлено на рис. 8-14.

pic 0058
Рис. 8-14. Распределение генотипов в зависимости от тяжести БА

Как видно из рис. 8-14, среди гомозигот по тимину (ТТ) не было ни одного больного с тяжелым течением, меньше всего было больных с течением средней тяжести. Большинство обследованных пациентов с тяжелым течением БА и течением средней тяжести были гетерозиготами (СТ). У больных с легким течением БА распределение по гомозиготности и гетерозиготности было примерно одинаковым.

На рис. 8-15 представлена частота встречаемости аллеля Т в зависимости от тяжести БА. Из рис. 8-15 хорошо видно, что полиморфизм rs324011 у больных с тяжелым течением и течением средней тяжести заболевания встречался реже, чем у больных с легким течением заболевания.

Таким образом, можно предположить, что наличие полиморфизма гена белка STAT6 C6613T, вероятно, предрасполагает к более легкому течению БА.

Нами проведен корреляционный анализ частоты встречаемости аллеля Т и рядом показателей, характеризующих некоторые патогенетические механизмы БА (табл. 8-10). Как видно из табл. 8-10, частота встречаемости аллеля Т существенно, с высоким уровнем достоверности (p=0,005) положительно коррелирует с содержанием моноцитов в мокроте. С тем же положительным знаком выявлена корреляция частоты встречаемости аллеля Т с макрофагами в смыве из бронхов.

pic 0059
Рис. 8-15. Частота встречаемости аллеля Т в зависимости от тяжести течения БА
Таблица 8-10. Значения коэффициента корреляции (г) аллеля Т с некоторыми клинико-лабораторными показателями у больных БА
Показатель r n; p

Тяжесть течения БА (легкое, средней тяжести, тяжелое)

-0,138

n=67; p=0,266

Кортизол крови, нмоль/л

-0,454

n=15; p=0,08

Содержание моноцитов в мокроте, %

0,429

n=42; p=0,005

Содержание макрофагов в смыве из бронхов, %

0,407

n=9; p=0,277

Содержание эозинофилов в мокроте, %

-0,038

n=42; p=0,813

Содержание эозинофилов в смыве из бронхов, %

-0,535

n=9; p=0,138

Содержание лимфоцитов в смыве из бронхов, %

-0,327

n=9; p=0,391

ОФВ1 в процентах от должного

-0,007

n=53; p=0,962

Отношение ОФВ1 к ЖЕЛ в процентах к должному (индекс Тиффно)

-0,042

n=53; p=0,767

Отметим, что выявлена отрицательная корреляция (хотя и статистически не достоверная) частоты встречаемости аллеля Т с такими показателями, характеризующими патогенетические механизмы, как количество эозинофилов в смыве из бронхов и количеством лимфоцитов также в смыве из бронхов. Подобная корреляция может отражать тот факт, что аллель Т встречался у тех больных БА, у которых локальный воспалительный процесс (на уровне бронхов) выражен в меньшей степени.

Любопытно, что корреляционная связь (хоть и не выраженная) частоты встречаемости аллеля Т и тяжести БА у обследованных больных имеет отрицательный знак. Более выраженная связь выявлена с уровнем кортизола (функция коры надпочечников), и обратный ее характер достаточно прямо также отражает определенную закономерность - присутствие аллеля Т в генотипе чаще выявляется у больных БА, страдающих заболеванием с менее выраженной тяжестью течения.

И еще один вывод, вытекающий из анализа табл. 8-10, - это отсутствие в целом по всей обследованной группе больных БА корреляции частоты встречаемости аллеля Т со скоростными показателями функции внешнего дыхания (ОФВ1 ), в частности с индексом Тиффно. Этот же вывод можно сделать и при отдельном анализе в группе больных БА с гомозиготным вариантом генотипа (ТТ) - значение коэффициента корреляции r=0,104, p=0,791, n=9.

С другой стороны, при таком же отдельном анализе в группе больных БА с гомозиготным вариантом генотипа (СС) выявлена существенная обратная корреляция частоты встречаемости аллеля C со значениями индекса Тиффно (r =-0,754, p=0,005, n=12).

С этими данными согласуются данные отдельного корреляционного анализа частоты аллеля Т в группе больных БА с тяжелым течением заболевания. Так, выявлена существенная прямая корреляция со значениями индекса Тиффно (r=0,642, p=0,024, n=12). Подчеркнем, что в этой группе больных БА с тяжелым течением также выявлена существенная прямая корреляция с содержанием моноцитов в мокроте (r=0,695, p=0,018, n=11).

Таким образом, полученные нами данные позволяют предположить, что наличие полиморфизма С6613Т (rs324011) гена белка STAT6, возможно, имеет протективное значение для течения БА, предрасполагая к более легкому течению заболевания.

Обратим внимание на то, что наиболее выраженная и достоверная корреляционная связь аллеля Т выявлена нами с содержанием моноцитов в мокроте. Как известно, моноциты из кровотока закономерно мигрируют в ткани (в частности, в легкие). Известно также, что моноциты входят в так называемую «систему мононуклеарных фагоцитов» [6], клетки которой обеспечивают неспецифическую антибактериальную защиту, как за счет своей фагоцитарной функции, так и за счет секретируемых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Велика роль мононуклеарных фагоцитов, в частности, в обеспечении преимущественной дифференцировки Тh0-клеток в Th1-клетки, ответственные за клеточный специфический иммунный ответ, причем нельзя не отметить, что при распознавании антигена Th1-лимфоциты отдают четкое предпочтение взаимодействию с макрофагальными клетками [6].

Участие мононуклеарных фагоцитов в эффекторной фазе специфического иммунного ответа проявляется их мобилизацией в очаг иммунного воспаления и активацией под влиянием лимфоцитарных цитокинов, в частности ИФН-γ. Подчеркнем, что ИФН-γ ингибирует активацию STAT6 в моноцитах, индуцированную ИЛ-4 [8].

Исходя из указанных фактов, можно предположить, что выявленная нами прямая корреляция между частотой встречаемости аллеля Т и уровнем моноцитов в мокроте может отражать, по-видимому, склонность больных БА с исследуемым полиморфизмом к фенотипическим проявлениям, связанным со сдвигом цитокинового профиля в сторону Th1-ответа.

Необходимо подчеркнуть, выявленный нами феномен протективного значения для течения БА полиморфизма гена белка STAT6 не является уникальным в отношении белка STAT6, так как аналогичный феномен описан в отношении полиморфизма гена белка STAT1. Так, было показано, что частота встречаемости интронного (интрон 24) полиморфизма C39134A гена белка STAT1 обратно коррелирует с атопическим состоянием, выявляемым с помощью pric-теста и уровней общего и специфического IgE у детей, больных БА и другими аллергическими заболеваниями [11].

Добавим, кстати, что протективная роль, наряду, конечно, с патогенетической ролью, полиморфизмов целого ряда генов уже выявлена при онкологических заболеваниях, сахарном диабете, ИБС и других заболеваниях, включая исследования по распределению ВИЧ-протективных аллелей.

Изучаемый полиморфизм находится не в кодирующем районе гена белка STAT6 и, как предполагается [14], может иметь функциональное значение. Полиморфизм локализован в том же районе (интроне 2), где на близком расстоянии обнаружены 2 сайта для транскрипционного фактора NFkB, что может указывать на регулирующую функцию этого района в транскрипции STAT6.

Можно предположить, что при полиморфизме rs324011 нарушается связывание NFkB с соответствующими транскрипционными сайтами. Это тем более важно, что имеются данные, свидетельствующие о том, что транскрипционный фактор NFkB взаимодействует, возможно, синергично, со STAT6 [12, 13] и таким образом, близкое присутствие двух сайтов для NFkB и гена STAT6 может указывать на то, что, вероятно, существует механизм обратной отрицательной регуляции между активацией NFkB и STAT6.

В заключение отметим, что нами выявлена связь полиморфного варианта rs324011 гена белка STAT6 с тяжестью течения БА, причем наличие в генотипе данного полиморфизма, обладает, по-видимому, протективным эффектом в отношении тяжести заболевания. Этот вывод следует учитывать при анализе исследований роли в патогенезе БА такой сигнальной системы, реализующей цитокиновую сигнализацию, как JAK-STAT-система и, прежде всего, роли ключевого белка STAT6.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ЛЕЧЕБНЫЕ «СТРАТЕГИИ БУДУЩЕГО»

В настоящее время проводится поиск новых препаратов, которые были бы так же эффективны, как глюкокортикоиды, но не имели бы системных эффектов. Кроме того, до настоящего времени остается открытым вопрос о разработке подходов к замедлению процессов ремоделирования бронхов, приводящих пациентов к инвалидизации. Как было сказано выше, в разработке будущих направлений лечения решающую роль как основная терапевтическая мишень играют Т-лимфоциты, а именно Th2, являющиеся ключевым звеном патогенеза БА.

Разрабатываемые в настоящее время потенциально возможные фармакологические агенты, способные влиять на приток Th2 в очаг аллергического воспаления и их активность, помогут в ближайшем будущем также понять важность этих клеток и их медиаторов во взаимодействии с другими про- и противовоспалительными клетками и медиаторами, в функционировании сигнальных сетей, определяющих различные варианты БА. Некоторые из разрабатываемых стратегий помогут не только контролировать БА и вообще аллергические заболевания, модифицировать их течение, но и, возможно, даже предупреждать развитие заболевания, точечно воздействуя на биологические дефекты [2].

Примером таких подходов является разработка модуляторов цитокинов и препаратов, блокирующих пути сигнальной трансдукции [3, 8], активированные цитокинами (табл. 8-11). Одним из подобных препаратов может служить синтетический цитокиноподобный пептид (ИЛ-13-подобный пептид), действие которого направлено на связывание с α2 -субъединицей рецептора к ИЛ-13 (ИЛ-13Rα2 ), входящей в мультимерную рецепторную систему к ИЛ-13, состоящую, как было указано выше, из α-субъединицы рецептора к ИЛ-4 (ИЛ-4Rα), α1 -субъединицы рецептора к ИЛ-13 (ИЛ-13Rα1) и α2 -субъединицы рецептора к ИЛ-13 (ИЛ-13Rα2). При этом связывание ИЛ-13 с ИЛ-4Rα или с ИЛ-13Rα1 приводит к запуску STAT6-сигнального пути, в то время как взаимодействие данного цитокина (а также ИЛ-13-подобного пептида) с ИЛ-13Rα2 блокирует весь рецептор и нарушает дальнейшее проведение сигнала по STAT6-сигнальному пути. Аналогичные модуляторы цитокинов разрабатываются также в отношении ИЛ-4, ИЛ-5. Кроме модуляторов разрабатываются антагонисты таких цитокинов, как ИЛ-6, ИЛ-9. Возможность противоастматического эффекта таких цитокинов, как ИЛ-15, ИЛ-18, ИЛ-19, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-25, ИЛ-27 и другие, требует в настоящее время дальнейшего обсуждения [2].

Таблица 8-11. Возможные направления лечебных «стратегий будущего» на основе воздействия на компоненты JAK-STAT-системы
Разрабатываемый препарат Терапевтическая мишень Механизм действия

SOCS1

JAK (Янус-киназы)

SOCS1 присоединяется своим SH2-доменом непосредственно к Янус-киназам, обеспечивая снижение активности этих ферментов, приводя к нарушению цитокиновой сигнализации ИЛ-4

SOCS1-подобный пептидный ингибитор

JAK (Янус-киназы)

Встраивается между STAT6 и Янус-киназой, ассоциированной с α-субъединицей рецептора к ИЛ-4 (ИЛ-4Ра), однако пока не найден эффективный способ доставки этого пептида внутрь клетки

Антагонист JAK3 (CP-690 550)

JAK3

Присоединяется непосредственно к Янус-киназе 3, ингибируя активность этого фермента, приводя к нарушению цитокиновой сигнализации различных цитокинов, в том числе ИЛ-4 [4]

Синтетические SOCS-подобные антитела

JAK (Янус-киназы) или STAT-белки

Связываются с Янус-киназой или STAT-белком, блокируя дальнейшую сигнализацию

Синтетический активатор различных PTP

PTP (протеиновые тирозинфосфатазы)

Активирует PTP, которые, в свою очередь, обеспечивают дефосфорилирование активированных STAT-белков (STAT-димеров) с переводом их в неактивную форму (STAT-мономеры)

SH2-подобные пептиды

STAT-белки

Распознают фосфотирозиновые остатки STAT-белков; взаимодействуя со STAT-белками, приводят к нарушению их димеризации

Низкомолекулярные пептидные миметики (PY*LKTK)

STAT-белки

Имеют в своем составе фосфотирозиновые остатки, которые специфично связываются с SH2-последовательностью STAT-белков, блокируя дальнейшую димеризацию [7]

Конкурентные олигонуклеотиды STAT-белков

STAT-белки

Конкурируют со STAT-белками за сайты связывания с молекулой эндогенной ДНК, непосредственно препятствуя транскрипции

Примечание. Выделенный жирным шрифтом - препарат на стадии клинических испытаний.

Остановимся подробнее на селективных антагонистах Янус-киназ, а точнее, на селективном ингибиторе JAK3, как наиболее вероятном представителе нового класса внутриклеточных фармакологических агентов в ближайшем будущем.

Выбор JAK3 как фармакологической мишени базировался на известном факте развития тяжелого врожденного комбинированного иммунодефицита (Severe combined immunodeficiency - SCID) у детей с мутацией гена JAK3. Примечательно, что после трансплантации стволовых клеток в первые 2 года жизни такие дети излечивались [4]. Таким образом, поскольку дефицит JAK3 при SCID приводил только к иммуносупрессии при отсутствии плейотропных дефектов, было высказано предположение, что новый высокоспецифичный JAK3-ингибитор будет оказывать ограниченный, точечный эффект, в отличие от таких хорошо известных иммунодепрессантов, как циклоспорин А, глюкокортикоиды, такролимус с выраженными системными эффектами.

Как видно из табл. 8-11, к настоящему времени уже разработан селективный антагонист JAK3 - CP-690 550 (рис. 8-16). Было показано, что этот ингибитор оказался эффективным в отношении предупреждения отторжения трансплантата в двух экспериментальных моделях на животных (на мышах и обезьянах). В модели на приматах этот новый препарат оказался более эффективным, чем применяемый обычно в этих целях циклоспорин А.

pic 0060
Рис. 8-16. Селективный антагонист JAK3 - СР-690 550 ингибирует активность JAK3, блокируя раннюю цитокиновую сигнализацию и последующую активацию STАT [5]

Необходимо также отметить, что CP-690 550 эффективно блокировал цитокининдуцированную экспрессию генов, не влияя на Т-клеточную рецепторную сигнализацию. Он не вызывал гранулоцитопению. Тем не менее при применении в больших дозах CP-690 550 приводил к умеренной анемии; была также замечена тенденция к снижению уровня CD8+, уменьшению периферической иммунологической устойчивости, более выраженному, чем при применении антител к ИЛ-2Rα.

Следует отметить, что, кроме предупреждения реакции отторжения трансплантата, CP-690 550 может быть востребован в лечении таких тяжелых и инвалидизирующих заболеваний, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, аллергические заболевания, в том числе БА. И наконец, важным направлением в использовании селективного антагониста JAK3 может оказаться применение его при лимфомах и лейкозах, так как некоторые из них ассоциированы с конститутивной активацией JAK3.

Что касается остальных Янус-киназ, то выбор их в качестве фармакологических мишеней не представляется столь эффективным в связи с высоким риском летальности и тяжестью возможных системных эффектов.

В последние годы не уменьшается интерес и к STAT-белкам как возможным терапевтическим мишеням. Хотя воздействовать на ферменты (которыми являются и Янус-киназы) с фармакологической точки зрения несколько легче, STAT-белки как мишени привлекают своими ключевыми и высокоселективными функциями. Синтезированные пептидомиметики [7] обеспечивают разобщение фосфотирозин-SH2-взаимодействия, что препятствует дальнейшей димеризации STAT-белков с нарушением цитокиновой сигнализации.

Еще одно перспективное направление - это разработка синтетических SOCS-подобных антител, которые рассчитаны для перорального приема в терапии бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, характеризующихся чрезмерной цитокиновой сигнализацией. К сожалению, существует ряд проблем, препятствующих развитию этого терапевтического направления. Во-первых, SOCS-терапия является дорогостоящей. Во-вторых, наблюдается большое количество непрогнозируемых иммунологических сдвигов. И наконец, разработка препаратов in vitro не всегда позволяет точно рассчитать условия и истинную активность SOCS-агента в условиях in vivo, что может обусловить его недостаточную эффективность [1, 2]. Перспективным представляется и создание антител к SOCS3 и SOCS5, что приведет к снижению Th2-ответа с уменьшением клинических проявлений БА [2].

Таким образом, высокая эффективность и направленность супрессорной функции компонентов семейства SOCS-белков является одним из перспективных направлений «терапии будущего». Исследования последних лет показали, что JAK-STAT-сигнальная система регулируется различными факторами, позволяющими контролировать интенсивность сигнализации, ее продолжительность и специфичность. Несмотря на большие успехи, достигнутые в понимании механизмов негативной регуляции JAK-STAT-сигнализации, остается много вопросов, требующих дальнейшего изучения этой проблемы [5]. Остается неясным, какой вклад вносят различные негативные регуляторы в развитие иммунных заболеваний и молекулярные механизмы этих процессов. Такие исследования могли бы позволить наметить терапевтические стратегии будущего. Первые знания о системе JAK-STAT, появившиеся на рубеже XX-XXI веков, на наш взгляд, могут стать той путеводной звездой, которая наметит путь к интересным и плодотворным исследованиям не только в аллергологии, астмологии, но и, думается, во всей медицине. В связи с этим надеемся, что исследования в этой сфере внесут весомый вклад в развитие концепции JAK-STAT сигнальной системы как одной из ключевых в регуляции и функционировании различных систем организма.

Глава 9. Болезни верхних дыхательных путей и трахеобронхиального дерева

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА

К профессиональным заболеваниям верхних дыхательных путей в соответствии с действующим в настоящее время Перечнем профессиональных заболеваний (приказ МЗ РФ № 417 от 27.04.2012 г.), относятся острые и хронические изменения слизистой оболочки полости носа, возникающие при воздействии химических веществ и промышленных аэрозолей (ПА).

Профессиональные заболевания слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ВДП) от воздействия химических факторов п.п: 1.16.2; 1.17.1; 1.21.2; 1.22.2; 1.26.1; 1.29.2; 1.32.2; 1.38; 1.39.2; 1.40.2; 1.43.1; 1.47.1; 1.48.1; 1.50.1; 1.53; 1.56; 1.57; 1.62; 3.7 названного приказа), входят в категорию тотальных заболеваний верхних дыхательных путей (т.е. заболеваний, развивающихся в полости носа, глотки и гортани - ринофаринголарингитов преимущественно катарального или субатрофического характера, а также включают эрозию и перфорацию носовой перегородки.

К профессиональным аллергическим заболеваниям полости носа относятся как изолированное заболевание слизистой оболочки полости носа, так и его комбинированные и тотальные формы: ринит, ринофарингит, ринофаринголарингит, риносинусит. Заболевания развиваются при воздействии веществ и соединений аллергизирующего действия, таких, например, как: кобальт и его неорганические соединения; никель, никель-оксиды, сульфида и смеси соединений никеля; хром и хромовой кислоты соли, различные лекарственные препараты и др.

Коды по МКБ-10

J34.8; J68.2; J31.1; J37; J30; J33.

Эпидемиология

Число работающих лиц, контактирующих с химическими веществами и ПА, очень велико, чему способствуют их физико-химические свойства: агрегатное состояние в виде аэрозолей и увеличение летучести при нагреве.

Выделение химических веществ и пылей характерно для многих производственных процессов, связанных с добычей, разрушением, дроблением, измельчением, пересыпкой вещества. Наиболее высокие концентрации пылевого воздействия характерны для угольной, деревообрабатывающей, металлургической, текстильной, хлопкообрабатывающей, ряда отраслей машиностроительной, сельскохозяйственной промышленности. При использовании высокотемпературных процессов (сварка, напыление, наплав) в воздух промышленных помещений выделяются пары металлов и их соединений, в химических и химико-фармацевтических производствах - аэрозоли сложного химического состава. В условиях производства часто встречается пыль смешанного состава, включающая минеральные, металлические, органические, синтетические и другие частицы.

Ингаляционный путь поступления химических веществ и ПА приводит к высокой распространенности изменений слизистой оболочки верхних дыхательных путей людей, работающих в условиях их воздействия (чаще - слизистой оболочки полости носа и глотки, реже - гортани).

Ингаляционное воздействие химических веществ и ПА нарушает барьерные свойства слизистой оболочки ВДП, что в результате длительного контакта веществ со слизистой оболочкой может вызывать дистрофические или аллергические изменения в «шоковом» органе и формировать патологические изменения (дистрофические или аллергические заболевания полости носа). Немаловажное значение при этом имеют и неспецифические факторы воздействия, в частности неблагоприятные микроклиматические условия и обсемененность воздуха производственных помещений микроорганизмами, что способствует проникновению химических веществ и ПА в организм.

Патологические изменения верхних дыхательных путей являются пусковым механизмом нарушений в функционировании и состоянии респираторной системы у рабочих «пылевых» и «химических» производств и предшествуют развитию хронических неспецифических заболеваний легких более чем в 80% случаев, тогда как лишь в 7-9% первичной является легочная патология. В ряде случаев патологическое состояние возникает одновременно в обоих отделах дыхательной системы.

Среди рабочих «пылевых» и «химических» профессий различных отраслей промышленности частота изменений слизистой оболочки верхних дыхательных путей очень высока и, по мнению разных авторов, колеблется от 60 до 90%, однако тотальные изменения (носа, глотки и гортани) регистрируются достаточно редко.

Распространенность аллергических заболеваний полости носа в последнее время также увеличивается. У рабочих некоторых профессиональных групп (маляры, прессовщики пластмасс, аппаратчики химико-фармацевтических производств и др.) частота этих заболеваний составляет от 16 до 28%. В условиях производства на работников действует целый комплекс химических веществ разнообразного спектра (раздражающих, прижигающих, токсических, сенсибилизирующих и др.), что вызывает атипизм и полиморфизм клинических проявлений аллергических изменений ВДП.

Этиология

Причиной развития дистрофических изменений слизистой оболочки полости носа является острое или хроническое воздействие химических веществ или ПА. Причиной развития заболеваний ВДП от воздействия промышленных аэрозолей может быть воздействие азотной кислоты, аммиака, окислов азота, изоцианатов, кремнийорганических соединений, селена, серы и ее соединений, формальдегида, фталевого ангидрида, фтора, хрома, хлора и их соединений и др.

Причиной развития аллергических заболеваний полости носа, глотки и гортани могут быть следующие ПА: пыли, содержащие диоксид кремния в свободном и связанном состоянии, рудничные, рентгеноконтрастные, углеродсодержащие пыли (уголь, кокс, сажа, графит и др.); пыли металлов и их окислов, в том числе тяжелых сплавов, сварочный аэрозоль; пыли органических и искусственных минеральных волокон, пластмасс и др.; органическая пыль растительного и животного происхождения (мучная, зерновая, волосяная, шерстяная, табачная, бумажная, сахарная и др.) и т.п.

Ингаляционный путь поступления промышленных аэрозолей в организм обусловливает высокую значимость слизистой оболочки полости носа в формировании защитных реакций организма человека, являющихся первичным защитным барьером на пути их поступления в организм, где чаще чем в других органах и системах могут развиваться патологические изменения.

Богатство рефлекторных связей слизистой оболочки полости носа с системой анализаторов, дыхательным, сосудодвигательным центрами, высшими структурами головного мозга обеспечивает его роль как своеобразного «аванпоста» организма и, вследствие этого, определяет высокую частоту распространенности патологических изменений.

Полости носа из всех воздухоносных отделов придается наибольшее значение в очищении вдыхаемого воздуха. Барьерная функция полости носа в первую очередь обеспечивается транспортной, калориферной и бактерицидной функциями его слизистой оболочки.

Не случайно нос называют «сторожевой собакой» для легких. В полости носа происходят очищение и кондиционирование поступающего воздуха, создается оптимальный диапазон температуры и влажности. Через нос обеспечивается до 90% поступления кислорода к тканям головного мозга.

Сложная конфигурация носовых ходов и носовых раковин, изгиб движения вдыхаемого воздуха в носоглотке формируют турбулентный характер движения воздуха и способствуют осаждению ингалированных частиц на его слизистой оболочке, поэтому защитная функция полости носа формируется как реакция, направленная на поддержание нормальной деятельности дыхательной системы. В то же время она имеет защитное значение для других систем и для всего организма в целом. Слизистая оболочка полости носа не только задерживает частицы пыли, но благодаря бактерицидным свойствам слизи, вырабатываемой бокаловидными клетками, способствует частичному обезвреживанию бактерий.

Значительное количество нервных окончаний в слизистой оболочке полости носа обеспечивает рефлекторную защиту организма от многих внешних воздействий, в том числе и от промышленных аэрозолей.

Несмотря на значительную устойчивость защитных функций, при систематическом воздействии и значительной запыленности воздуха, эти физиологические барьеры постепенно ослабевают и снижают свою роль.

Возникновение патологических процессов в организме работающих в значительной степени зависит как от состояния слизистой оболочки полости носа, так и от состояния реактивных сил организма.

Верхние и нижние отделы респираторного тракта в анатомо-физиологическом отношении образуют единое целое, а в условиях целостного организма патологический процесс в одном отделе неблагоприятно отражается на состоянии другого. При затруднении носового дыхания нарушается легочная вентиляция, развивается гипоксия и гипоксемия, по состоянию верхних дыхательных путей и, в частности, полости носа можно судить о состоянии нижнего отдела респираторного тракта.

При воспалительных заболеваниях формы взаимодействия верхних и нижних отделов дыхательной системы могут быть различными. Возможность каналикулярного и лимфогематогенного путей инфицирования бронхов и легких при патологии носа и околоносовых пазух приводит к развитию риносинусобронхопульмональных заболеваний. Даже простое механическое выключение полости носа из участия в дыхательной функции ведет к необратимым изменениям бронхолегочного аппарата, так как утрачиваются его кондиционирующая (согревающая и увлажняющая) и защитная функции, а также функция создания общего сопротивления дыхательного тракта.

Взаимосвязь патологических состояний полости носа, околоносовых пазух и бронхолегочного аппарата может проявляться в форме рефлекторных ринобронхиальных взаимоотношений, механических влияний, инфекционно-аллергической сенсибилизации организма. Большое значение для состояния нижних дыхательных путей имеют рефлекторные влияния, исходящие из рефлексогенных зон носа.

Патогенез

Воздействие химических веществ и ПА различной концентрации, длительности и интенсивности в течение трудовой деятельности может обусловить развитие патологических изменений слизистой оболочки полости носа. Оценка величины риска развития патологии органов дыхательной системы зависит от стажевой экспозиции, размеров ингалируемых частиц и их химического состава. С увеличением стажа работы в условиях воздействия химических веществ или ПА защитные силы слизистой оболочки полости носа постепенно истощаются, что приводит к развитию цитохимических и функциональных изменений в ее структурах.

Неорганическая пыль (минеральная, металлическая) травмирует слизистую оболочку, а органическая (мучная, меловая) вызывает снижение подвижности и гибель ресничек клеток мерцательного эпителия полости носа, способствуя формированию его метаплазии, нарушению оттока секрета, продуцируемого слизистыми железами и бокаловидными клетками.

Патофизиологические процессы развития дистрофического процесса в слизистой оболочке полости носа развиваются постепенно. В начальных стадиях возникает раздражение слизистой оболочки, изменения развиваются по типу катарального воспаления. При более длительной экспозиции эти изменения трансформируются в субатрофические или атрофические (чаще) или гипертрофические (реже) процессы.

Различные формы хронического воспаления в слизистой оболочке полости носа имеют определенную, присущую каждой из них патоморфологическую картину.

При хроническом катаральном рините выраженные изменения локализуются в эпителиальном и подэпителиальном слое. Наблюдаются истончение покровного эпителия, частичная метаплазия клеток цилиндрического мерцательного эпителия в плоский эпителий. Увеличивается число бокаловидных клеток. Наблюдается расширение слизистых подэпителиальных желез, нейтрофильная и лимфоцитарная инфильтрация подэпителиального слоя. Поверхность слизистой оболочки покрыта экссудатом, состоящим из секрета слизистых и бокаловидных желез, а также лейкоцитов, количество которых зависит от выраженности воспалительных явлений.

При длительном течении процесса в подэпителиальном слое развиваются процессы склерозирования слизистой оболочки.

При хроническом гипертрофическом рините наблюдается пролиферация участков слизистой оболочки полости носа. Отмечаются диффузное утолщение, гиперплазия эпителиального покрова, утолщение базальной мембраны. В подэпителиальном слое выявляется лимфоидная, нейтрофильная и плазмоклеточная пролиферация, наиболее выраженная в области желез и сосудов. В подэпителиальном слое начинается формирование фиброза, достигающего в дальнейшем сосудистого слоя. Фиброзная ткань сдавливает пещеристые сплетения носовых раковин либо способствует их расширению и новообразованию сосудов.

При полиповидной форме гипертрофии более выражен отек слизистой оболочки, при папиломатозной - изменения наблюдаются в эпителиальном слое, значительно выражен фиброз.

При субатрофическом рините на поверхности слизистой оболочки полости носа отмечается отсутствие слизи, исчезают бокаловидные клетки, цилиндрический эпителий теряет реснички и метаплазируется в многослойный плоский. Изменения локализуются в эпителиальном слое. При формировании атрофии возникают воспалительные инфильтраты в подэпителиальном слое, изменения слизистых желез и кровеносных сосудов.

Особенностью развития патологических изменений со стороны слизистой оболочки полости носа воспалительно-дистрофического характера в производственно-стажевых группах является преобладание катаральных изменений слизистой оболочки полости носа у «малостажированных» рабочих (5-7 лет работы в условиях воздействия химических веществ и ПА). С увеличением стажа работы в условиях воздействия ПА частота этих изменений достоверно снижается и одновременно нарастает частота субатрофических и атрофических форм дистрофии, достигающих при стаже 15 и более лет 50-66%. Гипертрофические изменения встречаются значительно реже и в основном в тех профессиональных группах, которые подвергаются воздействию преимущественно крупных размеров частиц ПА.

По мере увеличения стажа работы в условиях воздействия химических веществ и ПА отмечается прогрессирование развития воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки полости носа, преобладание субатрофических процессов, что является основанием для констатации глубины и тяжести выявленной патологии.

Характерной особенностью негативного воздействия химических веществ и ПА на слизистую оболочку полости носа является сдвиг рН носового секрета в щелочную сторону, замедление транспортной функции мерцательного эпителия (ТФМЭ) и морфологические изменения слизистой оболочки носовой полости. При небольшом стаже работы (5-7 лет) преобладают процессы десквамации эпителия, преимущественно плоского, процессы миграции нейтрофилов, что связано с первичной реакцией раздражения слизистой оболочки на действие крупнодисперсной пыли, при которой активны процессы фагоцитоза. С увеличением стажа работы отмечается достоверное увеличение числа клеток поврежденного мерцательного эпителия. При этом изменения показателей, отражающих функциональное состояние слизистой оболочки полости носа (рН, ТФМЭ), появляются раньше визуальных изменений.

Помимо этого, включаются механизмы неспецифической защиты и наблюдается повышение содержания альвеомуцина 3EG5 и плазменного фибронектина - важных маркёров воспалительного процесса, уровень которых изменяется еще до включения механизмов иммунного гомеостаза. По мере увеличения стажа работы сохраняется тенденция к повышению уровня альвеомуцина 3EG5 в сыворотке крови. Это связано с повышением его содержания в легочной ткани и формированием соединительной ткани, что позволяет использовать этот показатель в качестве маркёра для определения активности фиброзообразования в легких. Уровень плазменного фибронектина с увеличением стажа работы имеет тенденцию к снижению и свидетельствует об активации процессов коллагенобразования, являясь предиктором риска формирования пылевой патологии.

При длительном воздействии химических веществ и ПА развитие патологического процесса имеет «нисходящий» характер и с полости носа переходит на другие отделы верхних дыхательных путей и нижележащие отделы респираторного тракта.

В основе патогенеза аллергического процесса лежат морфофункциональные нарушения в слизистой оболочке полости носа, характеризующие иммунологическое воспаление: повышение сосудистой проницаемости, отек и клеточную инфильтрацию ткани, гиперсекрецию желез и покровного эпителия. Среди клеточных форм собственно слизистой оболочки выявляются эозинофильные лейкоциты, тучные и плазматические клетки, лимфоциты, т.е. клеточные формы, специфичные для развития иммунной реакции. В эозинофилах, в тучных клетках, которые располагаются в глубоких слоях слизистой оболочки, наблюдаются процессы дезинтеграции гранул, в результате чего соединительная ткань обогащается биогенными аминами - медиаторами воспаления и в первую очередь гистамином и серотонином.

Особенности патоморфологической картины отражаются одновременно с аллергическими изменениями слизистой оболочки полости носа, развитием признаков дистрофии ткани. Последние проявляются трансформацией части клеток мерцательного эпителия в многослойный с поверхностными плоскими формами или усилением десквамации эпителиальных клеток, «оголением» и гиалинизацией базальной мембраны. В клетках белково-слизистых желез наблюдается интенсивная секреция: секрет в виде плотных гранул накапливается в апикальных отделах клеток и затем поступает в секреторный отдел и выводные протоки железы. Наблюдающийся множественный распад клеток при воспалении, в первую очередь зернистых лейкоцитов и тучных клеток, обогащает ткань лизосомальными ферментами, которые также повышают проницаемость сосудов и вызывают распад тканей. Процесс сенсибилизации носит длительный, хронический характер и сопровождается аутоиммунной реакцией.

Характерными патогенетическими особенностями в развитии профессиональных аллергических заболеваний слизистой оболочки полости носа являются снижение содержания в периферической крови Т-лимфоцитов в сочетании с угнетением их функционального состояния, в том числе и Т-супрессоров - клеток, подавляющих интенсивность иммунного ответа. При этом снижение контролирующей роли Т-клеток приводит к растормаживанию гуморального звена иммунной системы, что проявляется повышением в сыворотке крови концентрации IgА, IgМ, IgG.

Особое значение в возникновении выраженных форм аллергических заболеваний слизистой оболочки полости носа имеет увеличение содержания IgG, что в сочетании со снижением концентрации и является признаком, объективизирующим состояние профессионального аллергического заболевания. Отмечается взаимное потенцирование сенсибилизирующего действия химических и микробных аллергенов. Важным звеном в патогенезе аллергического воспаления слизистой оболочки полости носа является снижение местных иммунных сил, проявляющееся дефицитом SIgА в слюне за счет Sс-компонента, продуцируемого в слизистой оболочке респираторного тракта.

В развитии профессиональных аллергических заболеваний полости носа определенную патогенетическую роль играет бактериальная флора. При бактериологических исследованиях слизи из полости носа чаще всего выявляются микробы группы стафилококка, стрептококка, нейссерии, инфлюэнцы, кишечной палочки, протея. Отмечается высокий уровень микробной сенсибилизации в крови больных аллергическими заболеваниями полости носа, в частности к антигенам стафилококка, что обусловливает смешанный характер сенсибилизации. Как правило, этому способствуют очаги хронической инфекции верхних дыхательных путей (хронические тонзиллиты, синуситы, бронхиты и т.п.).

Поливалентная микробная сенсибилизация связана с нарушением барьерных свойств слизистой оболочки полости носа и указывает на снижение местного иммунитета. Выявленные иммунологические и морфологические изменения взаимосвязаны между собой и также обусловливают функциональные изменения слизистой оболочки полости носа: снижение калориферной, бактерицидной и дыхательной функций.

Классификация

Классификация изменений слизистой оболочки полости носа осуществляется по характеру патологического процесса (катаральный, гиперпластический, субатрофический, атрофический) и по степени распространенности в ВДП (изолированный - только в полости носа; сочетанный - распространение однотипного по характеру патологического процесса на полость носа и глотку, или полость носа и околоносовые пазухи; тотальный - распространение однотипного по характеру патологического процесса на полость носа, глотку и гортань; комбинированный - сочетание различного по характеру воспалительного процесса в полости носа и других отделах ВДП).

Клиническая картина

Клиническая картина дистрофических изменений, происходящих в области слизистой оболочки полости носа, не имеет каких-либо специфических черт и развивается по типу катарального, субатрофического или гипертрофического ринита, ринофарингита, ринофаринголарингита. Особенность формирования дистрофического процесса - нисходящий характер изменений и прогрессирование процесса по мере увеличения стажа работы в условиях воздействия химических веществ и ПА.

Основные симптомы хронического катарального ринита - умеренное затруднение носового дыхания и наличие выделений из носа, как правило, слизистого характера, достаточно скудное, при обострении процесса его количество увеличивается, характер выделений становится гнойным.

Основная жалоба при хроническом гипертрофическом рините - нарушение носового дыхания. При костной гиперплазии раковин и диффузных фиброматозных изменениях слизистой оболочки носовой полости затруднение дыхания резко выражено и носит постоянный характер. При кавернозной форме может возникать попеременная заложенность половин носа. Резкое утолщение гиперплазировнных передних концов носовых раковин сопровождается сдавлением отверстия слезно-носового канала, вызывая слезотечение, воспаление слезного мешка, конъюнктивит.

Гипертрофированные задние концы нижних носовых раковин сдавливают глоточные устья слуховых труб, вызывая развитие тубоотита. В связи с затруднением носового дыхания может возникать снижение обоняния и вкуса.

Хронический субатрофический и атрофический ринит может быть диффузным и ограниченным. Частым симптомом является скудное вязкое слизистое или слизисто-гнойное отделяемое, образующее корки при высыхании. Периодическое затруднение носового дыхания связано с накоплением корок в общем носовом ходе, чаще - в передних отделах. В связи с отторжением корок нередко возникают небольшие кровотечения, обычно из зоны Киссельбаха. Больные отмечают сухость в носу, понижение обоняния.

Клиническая картина аллергического ринита, аллергического риносинусита, аллергического ринофарингита чаще всего развивается на фоне дистрофических изменений слизистой оболочки ВДП. Это определяет своеобразие клинической манифестации аллергического процесса, в результате чего эти нозологические формы в клинике профпатологии обозначаются как «аллергоз».

Ингаляционное поступление химических веществ и ПА в организм создает возможности для их негативного воздействия (сенсибилизирующего действия) на весь респираторный тракт. Поэтому чаще развиваются тотальные формы профессиональных аллергических изменений, распространяющиеся на полость носа, глотки и гортани. Однако патологический процесс может локализоваться и изолированно в том или ином отделе верхних дыхательных путей.

При профессиональных аллергических заболеваниях полости носа наблюдается определенная последовательность развития аллергического процесса через ряд стадий заболевания: вазомоторные расстройства, аллергические изменения слизистой оболочки полости носа, предастма. При прерывании контакта с сенсибилизирующим агентом, особенно в начальные периоды развития профессиональной аллергической патологии, может наблюдаться обратное развитие заболевания и, наоборот, при продолжении воздействия наблюдается прогрессирование патологического процесса. Учитывая это, каждая стадия сама по себе может расцениваться как самостоятельное заболевание.

При вазомоторных расстройствах сенсибилизирующий агент действует в комплексе с раздражающими факторами, которые вызывают первичные сосудистые реакции в слизистой оболочке полости носа. Поэтому нарушение сосудистого тонуса является неотъемлемым компонентом профессионального аллергического процесса, его начальной стадией.

Основными признаками в клинической картине таких больных являются сосудистые расстройства в слизистой оболочке полости носа (ринорея, чиханье, слезотечение). Эти изменения, как правило, элиминируют при прекращении действия аллергена, однако слизистая оболочка нижних носовых раковин остается пастозной, наблюдаются пятна Воячека, свидетельствующие о сосудистой дистонии. Клиническая картина сходна с таковой при нейровегетативном рините. Однако при вазомоторных расстройствах, связанных с действием сенсибилизирующего вещества, отмечается повышенная эозинофилия в периферической крови, повышение уровня нейраминовой кислоты, в риноцитограммах имеются эозинофилы, макрофаги с метахроматической субстанцией в цитоплазме и гиперсекретирующий мерцательный эпителий.

Следующей более выраженной стадией являются аллергические заболевания слизистой оболочки полости носа. При продолжительном контакте с веществом сенсибилизирующего действия развиваются аллергические изменения слизистой оболочки полости носа, имеющие клинические отличия от подобных заболеваний общего генеза. Характер жалоб и клиническая картина зависят от степени дистрофических изменений, на фоне которых развивается аллергическая патология.

Клинически выраженными формами аллергоза слизистой оболочки полости носа являются аллергические проявления на фоне гиперпластических, субатрофических и полипозных изменений. Стадией наиболее тяжело выраженного аллергического процесса в полости носа является «предастма», состояние которой может быть определено в клинике профессиональных заболеваний в том случае, если у больного имеется аллергическое заболевание (например, полости носа), сопровождающееся дистрофическими или полипозными изменениями слизистой оболочки полости носа и нарушением функций внешнего дыхания. В клинической картине таких больных отмечаются жалобы на сухой приступообразный кашель, чувство тяжести или дискомфорта в груди, а также стойкое или появляющееся после проведения провокационных проб изменение показателей функций внешнего дыхания, свидетельствующее о нарушении бронхиальной проходимости.

Диагностика

Оценка состояния слизистой оболочки полости носа включает тщательный сбор анамнеза, активное выявление характера жалоб (затруднение носового дыхания, наличие выделений из носа, сухость, корочки, чиханье), детальную визуальную оценку при эндоскопическом риноскопическом исследовании.

При хроническом катаральном рините определяются гиперемия, пастозность, отечность, утолщение слизистой оболочки полости носа в области нижней и переднего конца средней носовых раковин. В носовых ходах отмечается скопление слизи.

Риноскопическое исследование при хроническом гипертрофическом рините выявляют диффузное или ограниченное утолщение и разрастание слизистой оболочки в области нижних и реже - средних носовых раковин. Поверхность гипертрофированных участков может быть гладкой, бугристой, а в области задних или передних концов носовых раковин - крупнозернистой. Слизистая оболочка гиперемирована, слегка цианотична или багрово-синюшная, покрыта слизью. При папилломатозной форме гипертрофии на слизистой оболочке появляются сосочки, при полиповидной - концы носовых раковин полипозно изменены. Носовые ходы сужены вследствие разрастания носовых раковин. При диффузном изменении носовых раковин характер изменений определяют путем их зондирования или анемизации. При анемизации на фоне сокращенной слизистой оболочки визуализирутся ограниченные участки гипертрофии.

Хронический субатрофический ринит характеризуется уменьшением в размерах носовых раковин, наличием истончения и сухости слизистой оболочки, покрытой сухими корками. При передней риноскопии при удалении корок можно увидеть заднюю стенку носоглотки.

Язвенное поражение слизистой оболочки полости носа (эрозия) и как следствие - перфорация носовой перегородки возникают при воздействии значительных концентраций паров и пыли химических веществ, обладающих выраженным раздражающим и некротизирующим действием (кислоты, щелочи, соединения никеля, хрома, фтора, мышьяка, пыли цемента).

Язвенное поражение слизистой оболочки полости носа может возникнуть даже при небольшом стаже работы при условии высоких концентраций указанных веществ, выраженной степени их токсичности и индивидуальной чувствительности к ним.

В клинической картине язвенного поражения слизистой оболочки полости носа различают 3 стадии процесса.

  • 1-я стадия характеризуется появлением на передних отделах носовой перегородки поверхностных изъязвлений (эрозий), которые часто покрыты легко снимающимся белесоватым налетом или гнойной корочкой. Изъязвления сочетаются с сухостью и истончением слизистой оболочки Эрозия, как правило, болевых ощущений не вызывает, но иногда сопровождается носовыми кровотечениями.

  • Во 2-й стадии отмечаются прогрессирование эрозии, ее углубление и превращение в язву. В этот период при риноскопии обнаруживается большое количество корок с глубокими изъязвлениями под ними слизистой оболочки, доходящими до хрящевого остова носовой перегородки. Слизистая оболочка глотки, гортани истончена, задняя стенка глотки покрыта густой слизью, корочками. Учащаются носовые кровотечения, иногда появляются боли в области спинки носа.

  • При 3-й стадии развивается перфорация в хрящевом отделе носовой перегородки. Края перфорационного отверстия полностью замещаются соединительной тканью. При производственном контакте с хромом, никелем и кобальтом развитие глубокой язвы иногда можно наблюдать через 3-4 нед от начала работы. Если своевременно прекратить работу, заболевание заканчивается клиническим выздоровлением; в противном же случае - может перейти в 4-ю стадию.

  • При 4-й стадии отмечаются кровотечения из носа, больных беспокоят скопление корок в носу, сухость, ощущение инородного тела в глотке, иногда появление свиста в носу. Этот период характеризуется наличием перфорации в хрящевом отделе носовой перегородки, истончением слизистой оболочки полости носа. Края перфорационного отверстия носовой перегородки полностью замещены соединительной тканью. Перфорация носовой перегородки не вызывает западения спинки носа, так как верхние участки хряща перегородки и костные отделы последней не вовлекаются в патологический процесс.

Диагностика

Диагностика дистрофического состояния слизистой оболочки полости носа не вызывает затруднений. Критериями отнесения дистрофических заболеваний к числу профессиональных служат: распространенность патологического процесса, как правило, на несколько отделов ВДП, стаж работы в условиях воздействия химических веществ и ПА, имеющих концентрацию в воздухе производственных помещений более 10 ПДК, не менее 10 лет.

Изменениями, которые можно отнести к критериям риска или маркёрам риска развития профессиональной патологии органов дыхания от воздействия химических веществ или ПА, являются: сдвиг рН в щелочную сторону, замедление ТФМЭ, дисбаланс морфометрических показателей носовой полости, высокая частота воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки верхних дыхательных путей. В гуморальном звене иммунитета: повышение уровня IgG, ЦИК; повышение уровня секреторного IgA, изменение содержания гуморальных факторов (повышение уровня альвеомуцина 3EG5, снижение уровня фибронектина).

Данные критерии имеют особое значение для ранней диагностики, формирования «групп риска» и прогнозирования развития патологии дыхательных путей при профессиональном контакте с химическими веществами и ПА, а также более раннего использования мероприятий системы управления профессиональным риском.

При диагностике аллергоза полости носа достаточно указаний на наличие производственного вещества сенсибилизирующего действия, при этом его концентрация в воздухе рабочей зоны не имеет решающего значения. Диагностика основывается на изучении как местных, так и общих симптомов. Для этой цели используются методы неспецифической диагностики состояния сенсибилизации организма и методы специфического провокационного тестирования с исследуемым производственным аллергеном.

Методы неспецифической диагностики направлены на выявление общей сенсибилизации организма (изучение аллергологического анамнеза, исследование количества эозинофилов в периферической крови, концентрации нейраминовой кислоты и уровня гистамина в крови), а также на выявление местных изменений в слизистой оболочке полости носа. К последним относятся рентгенографическое исследование придаточных пазух носа, ольфактометрия, электротермометрия, однократное риноцитологическое исследование и методы исследования функционального состояния слизистой оболочки полости носа.

Анамнез. При изучении профессионального аллергологического анамнеза необходимо обращать внимание на проявление аллергии в других органах, наличие положительного аллергологического анамнеза в семье, результаты проводимого ранее аллергологического тестирования. Необходимо учитывать проф-маршрут (стаж работы в профессии), указание больного на возможную связь проявления симптомов аллергии с наличием в воздухе производственных помещений того или иного химического вещества, экспозицию химического вещества, наличие симптомов аллергического заболевания других органов и систем, проявление положительных симптомов элиминации (исчезновение аллергических симптомов при прекращении контакта с веществом) и экспозиции (появление или усиление аллергических симптомов при возобновлении контакта с веществом) и симптома «выходного дня» (улучшение состояния в выходные дни).

Физикальные исследования. Среди физикальных исследований большое значение принадлежит рентгенографическому и компьютерно-томографическому исследованию придаточных пазух носа, которые необходимы для определения распространенности, а в ряде случаев и локализации аллергического процесса в полости носа и околоносовых пазухах. Чаще изменения возникают в верхнечелюстных пазухах и клетках решетчатого лабиринта. Может наблюдаться пристеночное затемнение одной из верхнечелюстных пазух, иногда при динамическом наблюдении удается отметить миграцию процесса - затемнение то одной, то другой пазухи. Аллергически синуситы в 78% случаев сопровождаются аллергическими изменениями в полости носа.

Для выявления наиболее ранних изменений слизистой оболочки полости носа дополнительно используется набор функциональных тестов, имеющих высокую диагностическую значимость: определение концентрации водородных ионов в носовом секрете (рН), изучение транспортной, калориферной, обонятельной и дыхательной функций слизистой оболочки полости носа.

Техника определения рН: определение рН проводится колориметрическим внутриносовым способом с помощью универсальной индикаторной бумаги (рН 1/10). Полоска бумаги берется пинцетом и прикладывается к слизистой оболочке переднего конца нижней носовой раковины, после чего она изменяет цвет. Полученную окраску немедленно сравнивают с цветными полосками эталона по шкале и фиксируют.

При катаральных и гипертрофических процессах чаще наблюдается сдвиг рН в кислую сторону, при аллергических - в щелочную.

Известно, что под влиянием воздействия различных химических факторов изменяется клиренс слизистой оболочки, т.е. скорость движения ресничек мерцательного эпителия - транспортная функция мерцательного эпителия (ТФМЭ).

Техника определения ТФМЭ: ТФМЭ изучается с помощью ряда методик. Наиболее распространенной в профпатологии является нанесение тонкого слоя мелкодисперсного порошка древесного угля на переднебоковую поверхность нижней носовой раковины, отступя 0,5-1,0 см от переднего края. Затем через 2-3 мин контролируется появление пыли в носоглотке. В период обследования больным запрещаются удаление слизи из носа и форсированное носовое дыхание. В норме появление пыли в носоглотке с момента нанесения ее на передний конец нижней носовой раковины не превышает 20-25 мин. Существуют и другие методы определения ТФМЭ: с помощью сахаринового теста, метиленового синего и т.п.

При катарально-дистрофических и аллергических нарушениях регистрируется увеличение показателей ТФМЭ за счет снижения клиренса (замедления ТФМЭ) слизистой оболочки полости носа.

Большую диагностическую значимость для оценки состояния слизистой оболочки полости носа имеет исследование клеточного состава отделяемого (риноцитологической картины), позволяющее выявить как морфологические, так и функциональные изменения слизистой оболочки. При оценке риноцитологической картины оценивается спектр и интенсивность клеточной реакции слизистой оболочки полости носа.

Техника приготовления мазков-отпечатков: узкими стеклянными пластинами, размером 0,8-1,0x8,0 см, с хорошо отшлифованными краями, тщательно вымытыми и обезжиренными, осторожно, но плотно прикасаются к слизистой оболочке переднего конца нижних носовых раковин, после чего мазок высушивают на воздухе, подвергают фиксации в смеси Никифорова. Полученные мазки окрашиваются по методу Романовского-Гимзы. Далее под микроскопом изучаются все поля зрения и подсчитывается число эпителиальных клеток и форменных элементов крови, мигрировавших через покровный эпителий на поверхность слизистой оболочки. Подсчет производится на 500 клеток с последующим расчетом отдельных видов клеточных элементов.

Важной функцией слизистой оболочки полости носа является обонятельная функция, исследование которой проводится с помощью качественных и количественных методов.

Техника метода оценки обонятельной функции. Качественная оценка обонятельной функции проводится отдельно для каждой половины носа с помощью набора пахучих веществ по Бернштейну. Этот обонятельный набор состоит из 8 пахучих веществ, которые по интенсивности постепенно усиливаются: 1 - стиральное мыло; 2 - розовая вода; 3 - горькая миндальная вода; 4 - деготь; 5 - скипидар (1-5 вещества ольфактивного действия); 6 - нашатырный спирт; 7 - уксусная кислота (воздействуют на тройничный и обонятельный нервы); 8 - хлороформ (воздействует на языкоглоточный и обонятельный нервы).

Количественная оценка обонятельной функции проводится с помощью ольфактометров с использованием наборов пахучих веществ ольфактивного, тригеминального, парасимпатического и симпатического действия и последующим определением порогов обоняния.

Для оценки степени тяжести аллергического процесса в полости носа, в целях выявления симптомов состояния «предастмы» используется исследование функций внешнего дыхания (ФВД), включающее спирометрию и пневмотахографию с регистрацией кривой «поток-объем» форсированного выдоха с анализом показателей и использованием формулы должных величин.

При диагностике профессиональных аллергозов полости носа исследуется также и более расширенный комплекс ФВД: определение максимальной вентиляции легких, объема форсированного выдоха и скорости выдоха за 1 с, бронхиального сопротивления. При профессиональных аллергических заболеваниях полости носа с явлениями «предастмы», как правило, отмечается снижение МВЛ, МСвыд, бронхиального сопротивления, т.е. показателей, свидетельствующих о нарушении бронхиальной проходимости.

Для оценки неспецифических показателей состояния компенсаторно-приспособительных реакций организма используется определение секреторного иммуноглобулина А (SIgA), воспалительных маркёров (альвеомуцина 3EG5, плазменного фибронектина), показателей клеточного (CD3+-мaркёры - Т-лимфоциты; CD4+ - Т-хелперы; CD8+ -Т-супрессоры) и гуморального иммунитета; системы перекисного окисления липидов (антиоксидантной защиты) - ПОЛ-АОЗ.

Исследование состояния местного иммунитета по уровню содержания секреторного IgA (SIgА) в полости рта на ранних стадиях патологических изменений слизистой оболочки полости носа регистрирует его активацию и увеличение концентрации. В дальнейшем в результате выраженных морфологических изменений в слизистой оболочке полости носа (при субатрофических процессах) отмечается резкое угнетение местной иммунологической защиты и как следствие - снижение уровня SIgА.

Специфическая диагностика аллергических заболеваний полости носа направлена на выявление сенсибилизации организма к определенному аллергену. Из методов специфической диагностики используют капельные и скарификационные кожные пробы с бытовыми, пыльцевыми и бактериальными аллергенами; капельное и аппликационное кожное тестирование с химическими аллергенами; эндоназальные провокационные пробы с промышленным аллергеном. Кожные капельные и скарификационные пробы с бактериальными пыльцевыми и бытовыми аллергенами проводятся в целях выявления признаков поливалентной сенсибилизации.

Основной метод выявления этиологической роли профессионального фактора в развитии аллергического заболевания ВДП - эндоназальная провокационная проба с промышленным аллергеном. В ответ на введение аллергена развиваются специфические реакции организма, выявляемые путем оценки клинической симптоматики и данных электротермометрического и риноцитологического методов.

Техника проведения эндоназальной провокационной пробы с промышленным аллергеном. Пробу проводят в условиях стационара аппликационным методом в период ремиссии аллергического процесса. Предварительно, непосредственно перед проведением пробы, оценивают жалобы и клиническую картину состояния слизистой оболочки полости носа, определяют показатели функционального состояния слизистой оболочки полости носа рН, ТФМЭ, определение максимальной вентиляции легких, объема форсированного выдоха и скорости выдоха за 1 с, бронхиального сопротивления, которое проводят в динамике до и после эндоназальной пробы с промышленным аллергеном, температурную реакцию и риноцитологическую картину. Затем на внутреннюю поверхность переднего конца нижней носовой раковины аппликационно наносится капля приготовленного раствора (в разведении 1:10) аллергена. Реакция оценивается через 20 мин и через 1 ч после аппликации путем оценки тех же показателей, что и до проведения пробы.

Симптомокомплекс положительной реакции организма на тестирование промышленным аллергеном развивается в диапазоне от 20 мин до 1 ч после воздействия аллергена и проявляется признаками обострения аллергического заболевания. Обязательное использование морфофункциональных показателей при эндоназальном тестировании позволяет оценить локальный ответ, сенсибилизированного к данному веществу организма, не только качественно, но и количественно. Цитологическая картина препаратов-отпечатков после эндоназального воздействия характеризуется нарастанием числа тестовых клеток аллергического процесса (эозинофилов, секретирующего эпителия, макрофагов с метахроматической субстанцией и тучных клеток в цитоплазме), примерно в 2-4 раза по сравнению с их исходным уровнем. Одновременно изменяется и морфофункциональное состояние клеток - появляются признаки гиперсекреции и функциональной активности.

В ряде случаев после проведения эндоназальной провокационной пробы с промышленным аллергеном наблюдается изменение ФВД. Эти больные нуждаются в динамическом наблюдении

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика может вызывать определенные затруднения, так как клиническая картина воспалительно-дистрофических и аллергических изменений слизистой оболочки полости носа, развивающихся при воздействии ряда причин общего характера (курение, атмосферные загрязнения, обменные, эндокринные заболевания и др.), имеет сходный характер. Дистрофические изменения, развивающиеся при воздействии различных видов химических веществ и ПА, как правило, однотипны и также не имеют специфических черт.

Для изменений слизистой оболочки полости носа от воздействия химических веществ и ПА характерны сухость, гиперемия, истончение слизистой оболочки, наличие в носу сухих корок, кровяных сгустков, атрофия средних носовых раковин.

Важным диагностическим признаком является распространение изменений на другие отделы ВДП - ринофаринголарингит (тотальный процесс), преимущественно субатрофический характер выявленных изменений, снижение барьерных свойств и угнетение активности функциональных показателей слизистой оболочки полости носа, морфометрические изменения, отражающие процессы десквамации покровного эпителия, перестройка мерцательного эпителия в многослойный плоский, нарастание числа дегенеративно измененных форм мерцательного эпителия.

Экспертиза трудоспособности

При установлении профессионального заболевания полости носа от воздействия химических веществ или ПА (воспалительного или дистрофического характера) больному дальнейшая работа в условиях воздействия пылевого и химического факторов не рекомендуется и показано рациональное трудоустройство без снижения квалификации.

Нужно помнить, что наличие профессионального заболевания полости носа не всегда ограничивает трудоспособность больного в своей профессии. При решении вопросов трудоспособности при профессиональных заболеваниях полости носа необходимо руководствоваться следующими критериями:

  • характером и выраженностью патологического процесса;

  • быстротой выявления и прогрессирования патологических изменений;

  • степенью функциональной компенсации;

  • возможностью регресса патологического процесса после временного или постоянного прекращения контакта с соответствующим профессиональным фактором;

  • общим состоянием организма.

В тех случаях, когда трудоспособность больного нарушена, врачу-эксперту приходится давать одну из следующих трудовых рекомендаций.

  • Временное освобождение по больничному листу от любой работы в связи с наличием обострения процесса в течение профессионального заболевания полости носа, приводящего к временной утрате трудоспособности.

  • Временный перевод (по справке медицинской комиссии) на другую работу, исключающую контакт с вредными производственными факторами, вследствие частичной временной нетрудоспособности, т.е. нетрудоспособности в своей профессии. Временный перевод на другую работу следует рекомендовать в тех случаях, когда врач рассчитывает на регресс патологического процесса и восстановление трудоспособности больного за указанный период времени. При этом должны быть четко указаны необходимые трудовые ограничения.

  • Постоянный перевод на другую работу в связи с наличием стойкого, выраженного или часто рецидивирующего профессионального заболевания полости носа. Если такой перевод приводит к снижению квалификации или к значительному ограничению объема работ в своей профессии, ставится вопрос об определении на период переквалификации профессиональной инвалидности.

При решении вопроса о дальнейшей профпригодности в каждом конкретном случае врач должен учитывать не только особенности и выраженность патологического процесса в полости носа, но и такие факторы, как: возраст больного, стаж работы во вредных условиях труда, специальность, образование, трудовую направленность, возможность рационального трудоустройства в пределах имеющейся квалификации и т.д.

При аллергических заболеваниях полости носа трудоспособность зависит от распространенности и тяжести заболевания, а также от характера профессиональной деятельности (постоянный или кратковременный контакт с аллергеном в течение рабочего дня) и наличия сопутствующих заболеваний. Прогноз при профессиональных аллергических заболеваниях ВДП в большинстве случаев неблагоприятен. Однозначным для всех форм и стадий профессионального аллергического заболевания ВДП является своевременное устранение контакта с промышленными веществами раздражающего и сенсибилизирующего действия. Поскольку в стадии вазомоторных расстройств возможна полная медицинская и трудовая реабилитация, в заключение о трудоспособности необходимо учитывать возможность выздоровления, а в молодом возрасте - переквалификации.

В выраженных случаях, а также при сочетании аллергического заболевания ВДП с любой формой дистрофических расстройств дальнейшая работа в контакте с веществами раздражающего и сенсибилизирующего действия противопоказана. Таким больным необходимо проводить все необходимые реабилитационные мероприятия: перевод на работу вне контакта с вредными производственными факторами, рациональное трудоустройство, переобучение и мероприятия по медицинской реабилитации, включая лечение в санаториях-профилакториях.

При развитии язвенного поражения слизистой оболочки полости носа и перфорации носовой перегородки экспертные вопросы решаются в зависимости от стадии выявленных изменений.

При 1-й стадии заболевания трудоспособность больных обычно сохраняется. Больным рекомендуется врачебное наблюдение не реже 1 раза в 2 мес и соответствующая терапия. Если процесс быстро прогрессирует и плохо поддается лечению, выдается больничный лист или осуществляется временный перевод на работу, не связанную с воздействием токсичных веществ и пыли (по справке медицинской комиссии).

Во 2-й стадии показано рациональное трудоустройство, исключающее контакт с химическими веществами и ПА с целью предупреждения прогрессирования язвенного процесса.

В 3-й стадии при законченном формировании перфорации и наличии омозолелости ее краев больной может продолжать работу в своей профессии, однако следует учитывать наличие других признаков хронической интоксикации раздражающими и токсичными веществами.

При установлении диагноза профессионального воспалительного или дистрофического заболевания полости носа от воздействия химических веществ или ПА необходимо учитывать следующие положения:

  • наличие данных о развитии заболевания в условиях воздействия повышенных концентраций ПА при стаже работы не менее 10 лет;

  • отсутствие хронических заболеваний полости носа у лиц, проходящих предварительный медицинский осмотр при поступлении на работу;

  • наличие тотальных поражений полости носа, глотки, гортани дистрофического или вазомоторного характера;

  • отсутствие вредных привычек и указаний на длительно существующие хронические очаги гнойной инфекции в ВДП;

  • статистически значимые доказательства повышенной распространенности хронических заболеваний полости носа у рабочих данного производства по сравнению с контрольной группой.

Профилактика

Основой предупреждения профессиональных заболеваний ВДП являются санитарно-гигиенические мероприятия, направленные на оздоровление производственной среды, а также использование средств индивидуальной защиты органов дыхания. Не меньшее значение в профилактике имеют обязательные профилактические (предварительные и периодические) медицинские осмотры. При поступлении на работу в контакте с сенсибилизирующими, ирритативными веществами и ПА в предварительных медицинских осмотрах обязательно участие оториноларинголога.

Медицинскими противопоказаниями к работе в контакте с химическими веществами и ПА являются признаки аллергического воспаления в полости носа, наличие выраженных дистрофических изменений слизистой оболочки полости носа атрофического или гипертрофического характера, обусловливающих нарушение ее барьерных функций. Лица с очагами хронической инфекции в ВДП (хронический тонзиллит, хронические риниты, синуситы), а также с выраженными искривлениями перегородки носа, сопровождающиеся нарушением функции носового дыхания, подлежат предварительной консервативной или оперативной санации.

Для лиц, подвергающихся воздействию химических веществ и ПА, в целях профилактики развития и прогрессирования заболеваний полости носа и глубжележащих органов дыхательной системы рекомендуется выделять 3 группы диспансерного наблюдения.

  • I группа (группа /иска воздействия химических веществ и ПА) включает здоровых рабочих, которым в целях профилактики негативного ингаляционного воздействия химических веществ и ПА рекомендуется использовать индивидуальные средства защиты органов дыхания и 1 раз в год проводить курсы общеукрепляющей терапии.

  • II группа (группа pиска pазвития пpофессиональной патологии ВДП) включает рабочих с функциональными нарушениями слизистой оболочки полости носа. Рабочие данной группы остаются трудоспособными в своей профессии при условии динамического наблюдения у ЛОР-врача, обязательного применения СИЗ органов дыхания, проведения курсов лечебно-реабилитационных мероприятий 1-2 раза в год.

  • III группа (рабочие с хpоническими заболеваниями веpхних дыхательных путей) подлежат диспансерному наблюдению у оториноларинголога с проведением курсов лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий 2 раза в год.

Диспансеризация лиц I группы заключается в проведении профилактических медицинских осмотров с периодичностью в соответствии с приказом МЗ РФ № 302н от 24 апреля 2011 г.

Лицам II группы диспансерного учета 1-2 раза в год назначаются курсы реабилитационной терапии: ингаляции, закапывание нейтральных масел в нос до и после работы, ирригационная терапия ВДП и др.

Рабочим III группы рекомендуются временное или постоянное рациональное трудоустройство вне контакта с промышленными аэрозолями и проведение соответствующего дифференцированного комплекса лечебных мероприятий, направленных на предупреждение рецидивов и осложнений заболевания, своевременная санация очагов хронических инфекций. Такие лица трудоспособны в своей профессии вне контакта с промышленной пылью и химическими веществами. Возможен также временный перевод (по справке медицинской комиссии) на работу без профессиональных вредностей на срок не более 2 мес для проведения курсового лечения. В случае обратного развития клинической картины заболевания после проведенного лечения, улучшения функционального состояния слизистой оболочки полости носа и отсутствия осложнений течения заболевания возможно возвращение на прежнее место работы. За больным необходимо динамическое наблюдение оториноларинголога 2 раза в год, с проведением курсов лечебно-оздоровительных мероприятий и обязательным применением средств индивидуальной защиты органов дыхания.

Эффективность курсов лечебно-оздоровительных мероприятий оценивается по визуальной оценке состояния слизистой оболочки полости носа, улучшению показателей функциональной способности полости носа и риноцитологическим данным.

Примеры формулировки диагноза

Вариант 1. Диагноз: профессиональный хронический субатрофический ринофаринголарингит. Учитывая длительный (более 10 лет) стаж работы в условиях промышленной пыли, концентрация которой превышала ПДК более чем в 10 раз, выраженные дистрофические изменения состояния слизистой оболочки верхних дыхательных путей, заболевание следует считать профессиональным. Работа в условиях воздействия раздражающих веществ и пыли не рекомендуется. Наблюдение и лечение у оториноларинголога.

Вариант 2. Диагноз: профессиональный аллергический ринит (аллергоз полости носа). Учитывая типичную клиническую картину изменений слизистой оболочки полости носа, данные аллергологического обследования, производственный контакт с веществами сенсибилизирующего действия и положительные показатели эндоназальной пробы с промышленным аллергеном, заболевание следует считать профессиональным. Работа в условиях воздействия сенсибилизирующих веществ и потенциальных аллергенов противопоказана.

Лечение

При патологических изменениях слизистой оболочки полости носа необходимо проводить общеукрепляющую терапию (витамины, биологические стимуляторы), физиотерапию, ингаляционную и ирригационную терапию.

При катаральных процессах для активизации функции мерцательного эпителия целесообразно применение щелочных ингаляций, ингаляций с настоями трав (ромашки, шалфея, зверобоя), с хлорэтон-ингалянтом, хлорбутанола гидратом по 1 мл на ингаляцию, закапывание нейтральных масел в нос, применение индивидуальных карманных ингаляторов «Ингалипт», «Каметон» и т.п.

При гипертрофических процессах назначают ингаляции с веществами вяжущего действия (танин, сульфат цинка), показано туширование гиперплазированных участков слизистой оболочки 5-10% раствором сернокислого серебра или трихлоруксусной кислоты, рекомендуется проведение гальванокаустики, конхотомии, УЗили криодезинтеграции, эндоназальные блокады с гидрокортизоном и дипроспаном.

При субатрофических процессах в слизистой оболочке полости носа необходимо проводить ее очищение и увлажнение (ингаляции и ирригационная терапия с настоем календулы, эвкалипта, щелочными и щелочно-масляными растворами по 10 процедур на курс), также проведение курсов аэрогидроионотерапии с помощью приборов-аэроионизаторов. Курс должен состоять не менее чем из 20 ежедневных процедур со средней продолжительностью от 2 до 15 мин. Показано проведение курсов 2 раза в год. Из физиотерапевтических процедур целесообразно также назначение электрофореза, индуктотерапии на подчелюстную область, а также гальванического воротника по Щербаку.

В целях подавления биологической активности высокоцитотоксических ПА рекомендуется применение азотсодержащих полимеров, хелаторов железа (растворимые соединения алюминия, поливинилоксид, рутин), для усиления антиоксидантной защиты органов дыхания с помощью антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза), низкомолекулярных антиоксидантов, синтезируемых в организме (глутатион, мочевина, цистеин), а также естественных антиоксидантов, поступающих с пищей (аскорбиновая кислота, рутин).

При лечении профессиональных аллергозов полости носа используются те же лечебные принципы, что и в общей оториноларингологии: применяют гипосенсибилизирующую терапию, препараты местного противовоспалительного, биостимулирующего и гипосенсибилизирующего действия.

В стадии наиболее выраженного аллергического процесса в полости носа, имеющей симптомокомплекс «предастмы», помимо перечисленных мероприятий рекомендуется назначение бронхолитических и отхаркивающих средств, лечебной физкультуры. Всем больным дистрофическими и аллергическим заболеванием слизистой оболочки полости носа в период ремиссии показаны санаторно-курортное лечение, пребывание в профилакториях и др.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКИХ ПЫЛЕВЫХ РИНИТОВ ПРИ КОНТАКТЕ С УГОЛЬНОЙ ПЫЛЬЮ

Как показали наши исследования, у шахтеров с различным стажем работы при наличии пылевого бронхита изменения мукоцилиарно-протекторной системы чаще имеют защитно-приспособительный характер при стаже работы до 5 лет. Выраженность адаптивных реакций отмечается со стороны практически всех структурных единиц слизистой оболочки полости носа. Наиболее мобильной оказывается секреция слизи бокаловидными клетками, удельный объем которых в этот период достигает максимума (рис. 9-1, 9-2).

Однако «защитная» гиперсекреция слизи ведет к нарушению физиологической регенерации, способствует уменьшению числа реснитчатых клеток (рис. 9-3, 9-4).

Нарушение структуры сопровождается замедлением скорости мукоцилиарного транспорта и компенсируется в этот период довольно высоким уровнем иммуноглобулинов в носовом секрете, ростом протеиназно-ингибиторного потенциала носового секрета и мокроты, сохранением калориферной функции полости носа, содержание лизоцима в носовом секрете на субнормальном уровне.

pic 0061
Рис. 9-1. Гиперплазия бокаловидных клеток, с высокой концентрацией в цитоплазме нейтральных мукополисахаридов. Слизистая оболочка полости носа. ШИК-реакция. Увеличение х400
pic 0062
Рис. 9-2. Отшнуровка и формирование псевдожелезистых комплексов. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400
pic 0063
Рис. 9-3. Очаговая атрофия бокаловидных клеток. Инфильтрат в собственном слое слизистой оболочки полости носа содержит большое число плазматических клеток. ШИК-реакция. Увеличение х180
pic 0064
Рис. 9-4. Дистрофия и частичный некроз мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400

Снижение очищающей способности эпителия полости носа предполагает повышение нагрузки на фагоцитирующие клетки, которые, в свою очередь, будучи перегружены пылью, разрушаются и делаются функционально недостаточно активными. Кроме того, они оседают в эпителии воздухоносных путей. Часть из них проникает до базального слоя, что, возможно, является одним из пусковых механизмов развития ранней атрофии эпителия, характерной для хронического пылевого воздействия.

Очаговая лимфоцитарно-плазматическая инфильтрация слизистой оболочки полости носа сочеталась с лимфоцитарным типом цитограмм мокроты и была характерна для больных со стажем работы 6-10 лет (рис. 9-5, 9-6).

У 1/3 больных, несмотря на скопление плазматических клеток, иммуноглобулин А не определялся, а определение иммуноглобулина М в мокроте повышало защитный потенциал ее, являясь признаком деструктивных процессов в эпителии.

Ультраструктурные нарушения фагоцитирующих клеток мокроты, тенденция к снижению в них активности ферментов, участвующих в цикле Кребса и в перекисном окислении, тенденция к увеличению и преобладанию протеолитического потенциала мокроты над ингибиторным, вязкость ее не могут не способствовать развитию обтурационного синдрома и расселению микроорганизмов в нижних отделах дыхательных путей.

pic 0065
Рис. 9-5. Атрофия эпителиального пласта слизистой оболочки полости носа. Инфильтрат состоит преимущественно из плазматических клеток. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400
pic 0066
Рис. 9-6. Некроз и отторжение участков эпителия нижней носовой раковины. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400

Наличие данных изменений в мукоцилиарной системе клинически проявляется преходящими вентиляционными расстройствами даже у больных на ранних стадиях болезни.

Благоприятным показателем состояния мукоцилиарной системы при хроническом пылевом воздействии можно считать высокий уровень ингибиторного потенциала и небольшое процентное содержание альвеолярных макрофагов в мокроте больных при стаже работы 5 лет.

Сохранение указанных особенностей мукоцилиарной системы у больных со стажем работы 6-10 лет и более, вероятно, предотвращает развитие вентиляционных расстройств и эмфиземы, в частности, определяет относительно благоприятный прогноз поражения. Неблагоприятными в отношении прогноза воспалительного процесса в бронхах являются ранние признаки метаплазии и атрофии эпителия слизистой оболочки полости носа, редукция сосудистого русла, сопровождающаяся нарушением скорости мукоцилиарного транспорта и калориферной функции (рис. 9-7, 9-8).

При увеличении стажа работы у большинства работающих нарастает частота суб- и атрофических изменений слизистой оболочки полости носа. Комплексное исследование состояния мукоцилиарной системы выявило метаплазию и атрофию эпителия (нормальная структура покровного эпителия обнаруживалась лишь на небольших участках). Островки покровного эпителия, формирующие псевдожелезистые комплексы, сохраняли функцию слизеобразования. Наряду с уменьшением удельного объема бокаловидных клеток отмечалось снижение и удельного объема желез. В сосудистом русле доминировала тенденция к его редукции. Морфологические изменения эпителия приводили к снижению его очищающей функции (скорость мукоцилиарного транспорта достигала крайне низких значений). Снижалась также и калориферная функция полости носа (рис. 9-9, 9-12).

Наряду с уменьшением количества секрета изменялся его качественный состав: иммуноглобулины всех классов определялись значительно ниже нормального уровня, секреторный IgA у большинстве обследованных выявлялся в виде следов.

pic 0067
Рис. 9-7. Уменьшение просветов сосудов слизистой оболочки полости носа с явлениями склероза сосудистой стенки. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400
pic 0068
Рис. 9-8. Образование грубых волокнистых структур и редукция сосудистого русла в собственном слое слизистой оболочки полости носа. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200
pic 0069
Рис. 9-9. Атрофия слизистой оболочки полости носа. Окраска толуидиновым синим. Увеличение х250
pic 0070
Рис. 9-10. Обнажение базального слоя эпителия слизистой оболочки полости носа. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200
pic 0071
Рис. 9-11. Атрофия слизистой оболочки полости носа. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200
pic 0072
Рис. 9-12. Склероз собственного слоя слизистой оболочки полости носа. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х250

Суммируя, можно отметить, что хроническое воздействие угольной пыли способствует нарушению защитных механизмов в полости носа, бронхов и легких:

  • мукоцилиарного клиренса;

  • продукции достаточного объема секрета бокаловидных клеток и желез, а в связи с этим и продукции лизоцима, секреторного компонента IgА, глюкоза-миногликанов, участвующих в образовании защитного слизистого слоя;

  • выработке достаточного количества местно синтезирующих кислотостабильных ингибиторов протеиназ, антитриптической активности;

  • своевременное выведение по «мукоцилиарному эскалатору» фагоцитирующих клеток, миграции лимфоцитов.

Подводя итог, можно сформировать следующую закономерность: при хроническом пылевом рините проявляется недостаточность мукоцилиарной системы различной степени: адаптивно-компенсаторной, транзиторной (нестабильной) и стойкой (декомпенсированной).

Учитывая стадийность развития патологии дыхательных путей и защитно-приспособительную функцию полости носа, важным профилактическим мероприятием служит раннее выявление и лечение пылевых ринитов. Это способствует предупреждению развития нарушения в бронхолегочном аппарате.

Хроническое пылевое поражение представляет собой процесс, пусковым моментом в развитии которого является длительное воздействие пыли на мукоцилиарную систему. Об этом свидетельствуют однотипность, частота выявленных изменений в полости носа и зависимость степени их выраженности от стажа работы в пылевых условиях. Развитие пылевого поражения сопровождается стереотипными структурными реакциями слизистой оболочки полости носа, которые могут быть оценены количественно и функционально.

Таким образом, изучение структуры и функции реснитчатого эпителия, показателей местного иммунитета, микробиологические исследования носового и трахеобронхиального секретов, функциональных взаимоотношений полости носа и легких позволяет определять состояние защитно-приспособительных механизмов органов дыхания, разрабатывать этиопатогенетически обоснованные методы профилактики и лечения профессиональных заболеваний.

ХРОНИЧЕСКИЙ ПЫЛЕВОЙ БРОНХИТ И БРОНХИОЛИТ

Хронический бронхит - это диффузное поражение слизистой оболочки бронхов, обусловленное длительным раздражением воздухоносных путей летучими поллютантами бытового или производственного характера и/или повреждением вирусно-бактериальной инфекцией, характеризующееся морфологической перестройкой эпителиальных структур слизистой оболочки и развитием воспалительного процесса, который сопровождается гиперсекрецией слизи и нарушением очистительной функции бронхов (Кокосов А.Н., 2009).

Хронический пылевой бронхит (ХПБ) является разновидностью хронического бронхита, в этиологии которого основную роль играет воздействие производственной пыли. В 1970 г. ХПБ был внесен в официально действующий в СССР список профессиональных заболеваний легких.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В зависимости от вида пылевого производства ХПБ поражает от 12-18 до 78-85% рабочих. В промышленно развитых странах Европы частота ХПБ составляет от 17 до 37% числа рабочих, а число летальных исходов при этом заболевании и его осложнениях почти вдвое превышает частоту летальных исходов при раке легкого (Косарев В.В., Бабанов С.А., 2010).

ЭТИОЛОГИЯ

ХПБ возникает от воздействия промышленной пыли, которая может быть условно-инертной или обладать токсическим и раздражающим или аллергизирующим действием. Потенциально опасными сферами действия являются литейное производство, горнорудная, машиностроительная, строительная промышленность, сельское хозяйство и др., а потенциально опасными профессиями: шахтеры, угольщики, металлурги, производители цемента, работники зернотоков, элеваторов и др. К факторам риска развития ХПБ относят курение, злоупотребление алкоголем, генетическую предрасположенность, дефицит α1-антитрипсина, повторные вирусные и бактериальные инфекции, низкое социально-экономическое положение, гелеометеофакторы.

ПАТОГЕНЕЗ

В развитии ХПБ можно выделить три последовательные фазы (Косарев В.В., Бабанов С.А., 2010). В начальной фазе (ее можно назвать фазой агрессии), воздействие пыли вызывает ответную реакцию со стороны слизистой оболочки трахеобронхиального дерева: увеличивается секреция слизи покровным эпителием и слизистыми железами бронхов с изменением ее реологических свойств (повышение вязкости). Если действие повреждающего агента было кратковременным, то вызванная гиперсекреция имеет обратимый характер. В случае продолжительного воздействия пыли нарушения структуры и функции клеток слизистой оболочки трахеобронхиального дерева приобретают необратимый характер и физиологические способы выведения образовавшихся масс бронхиального секрета становятся недостаточными. Гиперсекреция и изменение реологических свойств слизи могут усугубляться раздражающим действием пыли на парасимпатическую систему бронхиального дерева. В начальной фазе хронического пылевого бронхита обнаруживается нарушение мукоцилиарного аппарата, ведущее к изменению нормального функционирования эскалаторного механизма дренажной функции бронхов, развивается эндобронхит.

Следующим этапом развития ХПБ является фаза развернутого воспаления. Как правило, она обусловлена присоединением инфекции, характеризуется экссудацией и инфильтрацией. Сквозь порозную систему капиллярного русла выходят вода, соли, фибриноген, иммунные белки. Они проникают в межклеточное пространство и вызывают инфильтрацию и отек. В случае активной инфильтрации лейкоцитами гибель последних сопровождается выделением большого количества лизосомных протеаз, обладающих мощным повреждающим потенциалом. Это ведет к некрозу и гибели реснитчатого эпителия и увеличению количества инфицированного бронхиального секрета. Степень и длительность инфильтрации находятся в прямой зависимости от присоединения активной инфекции, так как она способствует манифестации воспаления, гибели макрофагов, лейкоцитов с высвобождением значительного количества протеолитических ферментов, образованием активных форм кислорода, еще более усиливающих повреждение слизистой оболочки.

Завершающей фазой ХПБ является фаза восстановления. Для нее характерно формирование различной степени выраженности склероза с облитерацией мелких бронхов. Таким образом, эволюция хронического бронхита может быть представлена сменой гипертрофических изменений бронхов атрофическими с последовательным развитием катарального интрамурального деформирующего бронхита. Распространение воспалительных изменений на дистальные отделы бронхиального дерева сопровождается нарушением выработки поверхностно-активного вещества - сурфактанта, что ведет к развитию бронхоспазма, способствующего возникновению тяжелого осложнения - обструктивной эмфиземы легких.

Спазм бронхов, гиперсекреция, нарушение эвакуаторных механизмов, обеспечивающих очищение дыхательных путей, ведут к тому, что патологически измененный бронхиальный секрет застаивается, сгущается и блокирует разветвление мелких и мельчайших бронхов. В этих условиях прогрессирует обструктивный синдром, нарастает эмфизема легких.

Клинические особенности, прогноз и развитие таких грозных осложнений ХПБ, какими являются обструктивная эмфизема легких и хроническое легочное сердце, во многом определяется нарушением бронхиальной проходимости, причины которой различны: 1) спазм; 2) отек (аллергический, вазомоторный или воспалительный); 3) дискриния; 4) рубцовое сдавление. Дополнительным фактором, вызывающим обструкцию, является развивающаяся в некоторых случаях при хроническом бронхите гипотоническая дискинезия крупных бронхов и трахеи. При сочетании бронхита и эмфиземы легких наблюдается еще один механизм обструкции - спадение мелких бронхов на выходе вследствие утраты легкими эластических свойств, клапанный механизм бронхиальной обструкции. Степень обструкции в большей мере определяется преимущественной локализацией поражения; в основном она обусловлена поражением бронхов среднего и мелкого калибра. Обструктивные нарушения вентиляции возникают сравнительно рано, они затрудняют газообмен между альвеолярным воздухом и кровью. Это нарушение связано с развитием альвеолярной гиповентиляции и изменением распределения вентиляции и кровотока в легких, ведущими к артериальной гипоксемии, гиперкапнии, т.е. к выраженной дыхательной недостаточности. Последняя является наиболее важной патогенетической причиной легочной гипертензии, а затем и хронического легочного сердца. Дыхательная достаточность и хроническое легочное сердце - это конечные стадии хронического бронхита.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХПБ

  • По этиологии в зависимости от состава и характера действия промышленного аэрозоля выделяют:

    • профессиональный пылевой бронхит от воздействия условно-инертной пыли, не обладающей токсическим и раздражающим действием;

    • профессиональный токсико-пылевой бронхит от воздействия пыли токсичных, раздражающих и аллергизирующих веществ.

  • По патоморфологическим и эндоскопическим признакам ХПБ подразделяют:

    • на катаральный;

    • катарально-атрофический;

    • катарально-склерозирующий.

  • По функциональным признакам различают:

    • необструктивный;

    • обструктивный;

    • астматический;

    • эмфизематозный бронхит с трахеобронхиальной дискинезией.

  • По тяжести течения выделяют четыре формы ХПБ:

    • латентный пылевой бронхит;

    • легко выраженный пылевой бронхит;

    • пылевой бронхит средней тяжести;

    • осложненные формы пылевого бронхита тяжелого течения.

В настоящее время обсуждается вопрос об общности механизмов формирования ХПБ и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и замене диагнозом «ХОБЛ профессионального генеза» диагнозов «хронический пылевой бронхит» и «хронический бронхит токсико-химической природы» (Бабанов С.А., Аверина О.М., 2012).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для ХПБ характерен кашель сухой или с небольшим количеством мокроты. Объем мокроты может возрастать при развитии бронхоэктазов. Медленно прогрессирующая одышка обусловлена обструктивными нарушениями вентиляции. У некоторых больных может развиться синдром бронхоспазма, обусловленный аллергическими или ирритативными факторами (органическая пыль, холодный воздух, повышенное содержание в воздухе окиси азота, двуокиси серы и др.). При аускультации выслушивается жесткое дыхание, при развитии эмфиземы - ослабленное, нередко - сухие рассеянные хрипы. Течение ХПБ всегда прогрессирующее. Этому способствуют позднее обращение к врачу рабочих и, следовательно, поздняя диагностика, нерациональное трудоустройство больных с подтвержденным диагнозом, курение, повторные обострения заболевания.

ОСЛОЖНЕНИЯ

Трахеобронхиальная дискинезия, легочная гипертензия, бронхоэктазы, хроническое легочное сердце.

ДИАГНОСТИКА

Включает клинические признаки заболевания, подтверждение связи заболевания с профессией на основании санитарно-гигиенической характеристики условий труда (концентрация пыли, ее состав, наличие предрасполагающих факторов, таких, как физические нагрузки, температура и влажность воздуха на рабочем месте), длительности «пылевого» стажа. Учитывается факт отсутствия хронического бронхита при поступлении на работу, уровень заболеваемости хроническим бронхитом у лиц, работающих в сходных условиях, факт курения. Изменения показателей клинических, биохимических, иммунологических исследований неспецифичны и диагностически не значимы.

Рентгенологическое исследование выявляет двустороннее усиление и деформацию легочного рисунка; при развитии эмфиземы (ХОБЛ?) - повышение прозрачности легочной ткани, уплощение и низкое стояние диафрагмы. Компьютерная томография позволяет уточнить наличие эмфиземы и булл. Показатели функции внешнего дыхания могут быть в пределах нормы или изменяться по обструктивному типу (снижение ОФВ1 и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ - при спирографии).

При фибробронхоскопии обнаруживают бледную, истонченную, часто кровоточащую слизистую оболочку бронхов. Увеличена складчатость слизистой оболочки бронхиального дерева - «гофрированная стенка» (выбухание хрящевых колец в просвет и западение межхрящевых промежутков), дистония мембранозной стенки крупных бронхов.

ЛЕЧЕНИЕ

Необходимо прекратить контакт с пылью и исключить воздействие других факторов риска, прежде всего курения.

Бронхолитическая терапия является базисной у больных ХПБ. Преимущество отдается ингаляционным бронхолитикам пролонгированного действия: длительнодействующим β2-агонистам (формотерол по 9-12 мкг 2 раза в сутки; салметерол по 50-100 мкг 2 раза в сутки, индакатерол по 150-300 мкг 1 раз в сутки), антихолинергическим препаратам длительного действия (тиотропия бромид по 18 мкг 1 раз в сутки, окситропия бромид).

При тяжелом течении ХПБ добавляются ингаляционные кортикостероиды (беклометазона дипропропионат по 500-1000 мкг в сутки, будесонид по 400-800 мкг в сутки, флутиказона пропионат по 250-500 мкг в сутки) отдельно или в виде комбинированных препаратов (флутиказон/салметерол, беклометазон/формотерол, будесонид/ формотерол). При обострении заболевания проводят небулайзерную терапию будесонидом по 500-1000 мкг/сут, фенотеролом гидробромидом/ипратропиумом бромидом по 10-20 капель 1-2 раза в сутки; при тяжелом обострении назначают системные глюкокортикоиды (30-40 мг преднизолона в сутки в течение 7-10 дней). Показана также муколитическая терапия: ацетилцистеин (флуимуцил по 600-1200 мг/сут), обладающий антиоксидативным эффектом; амброксол (лазолван внутрь по 30 мг 3 раза в день или через небулайзер по 30-45 мг 1-2 раза в сутки), карбоцистеин (флуифорт). Антибактериальная терапия показана только при доказанном участии в воспалительном процессе бактериальной микрофлоры.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

Актуальность проблемы, эпидемиология и факторы риска

По прогнозам Европейского респираторного общества, хронические респираторные заболевания (к которым относится и ХОБЛ) в силу широкой распространенности и последующего неизбежного роста их количества станут главными болезнями будущих десятилетий [242]. Хроническая обструктивная болезнь легких - одна из острейших глобальных проблем общественного здравоохранения. Согласно данным ВОЗ, в настоящее время ХОБЛ - это четвертая причина смертности и одна из ведущих причин заболеваемости в мире, в 2004 г. насчитывалось около 64 млн больных, в 2005 г. на долю ХОБЛ пришлось примерно 5% всех случаев смерти (а это около 3 млн человек) [103]. При этом результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что заболеваемость ХОБЛ и смертность от нее в дальнейшем будут только расти. Так, в Исследовании глобального ущерба от заболеваний (Global Burden of Disease Study, GBD Study) 1990 г. ХОБЛ была на шестом месте среди причин смерти в мире и прогнозировали, что к 2020 г. она выйдет на третье, но в исследовании, проведенном повторно в 2010 г., ХОБЛ уже оказалась третьей причиной смерти от неинфекционных причин [170, 197]. Суммарное количество случаев смерти от ХОБЛ в 2000 г., по оценкам ВОЗ, основанным на данных о глобальных трудовых ресурсах, составило около 82% от всех случаев летальных исходов, вызванных профессиональными заболеваниями [122].

Несмотря на это, ХОБЛ по-прежнему остается одной из недооцениваемых причин заболеваемости и смертности взрослого населения, а количество крупномасштабных эпидемиологических исследований данного заболевания значительно меньше таковых для других распространенных болезней человека, еще меньшее их число посвящено специфической цели определения вклада профессиональных факторов в развитие ХОБЛ у трудоспособного населения, а в опубликованных работах нет единства методов и употребляемой терминологии. При этом роль профессиональных факторов для развития ХОБЛ доказана в достаточной мере - ряд крупных эпидемиологических исследований, завершившихся в последнее время, подтвердил значимость профессиональных факторов для развития ХОБЛ [113, 160, 206]. Так, по данным исследования NHANES III, доля профессиональной ХОБЛ составила 19,2% среди всех обследованных и 31,1% среди лиц, никогда не куривших [160]. Важнейшим итогом проведенных в течение последних десятилетий исследований стала трансформация представлений о степени важности отдельных экзогенных этиологических факторов ХОБЛ, среди которых к 2006 г. в качестве основных общепризнанных выделились два: курение и профессиональные факторы риска.

Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких - заболевание, характеризуемое частично необратимым ограничением воздушного потока, феноменом «воздушных ловушек» и формированием эмфиземы, которые, как правило, имеют неуклонно прогрессирующий характер и вызваны аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение патогенными частицами и газами производственной среды.

В этом определении подчеркнута основа ХОБЛ - хроническое воспаление в легочной ткани в ответ на действие патогенных частиц и газов, содержащихся в воздухе промышленной зоны, приводящее к развитию частично обратимой обструкции на уровне бронхиол и деструкции легочной паренхимы, результатом которой является эмфизема. Обструкция бронхиол и эмфизема - два обязательных компонента ХОБЛ, ее «визитная карточка» (рис. 9-13), хотя вклад первого или второго компонентов в течение заболевания у разных больных различен, что определяет индивидуальность проявлений болезни в каждом конкретном случае (понятие «фенотип ХОБЛ» будет подробно рассмотрено ниже). Важной особенностью ХОБЛ является ее неуклонно прогрессирующий характер, хотя темп прогрессирования может быть различным и зависит от множества факторов, от продолжения воздействия факторов риска до адекватности проводимого лечения.

Следует еще раз подчеркнуть, что в настоящее время не используется термин «хронический обструктивный бронхит». Согласно современным представлениям ХОБЛ - единая нозологическая форма. Что касается термина «хронический бронхит», то это самостоятельная нозологическая единица, определяемая как кашель с мокротой в течение как минимум 3 мес в году на протяжении 2 последних лет [115], которая может сопутствовать ХОБЛ, в том числе и влиять на течение болезни (например, усиливать бронхообструкцию).

pic 0073
Рис. 9-13. Механизмы, лежащие в основе ограничения скорости воздушного потока при ХОБЛ (по GOLD, 2014) [118]

Хронический бронхит может присутствовать до развития ХОБЛ или присоединяться к ней с течением времени, в любом случае при сочетании ХОБЛ и хронического бронхита речь идет о коморбидности [33, 131, 132].

Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких - одна из ведущих форм профессиональной респираторной патологии в современных условиях. В течение последних нескольких десятилетий во всем мире наблюдается трансформация течения профессиональных заболеваний органов дыхания с параллельным изменением их нозологической структуры за счет снижения частоты тяжелых форм пневмокониозов с одновременным ростом удельного веса профессиональных бронхообструктивных заболеваний - как вследствие высокой распространенности последних в популяции в целом, так и в результате произошедшего уменьшения распространенности табакокурения в мире, позволившего выявить истинное бремя профессиональных факторов на развитие ХОБЛ [10, 52, 104, 242].

Хроническая обструктивная болезнь легких, как справедливо отметил в 2005 г. А.Р. Fishman, это новое название для давно известного патологического состояния [127]. Период эволюции знаний о ХОБЛ охватывает около 200 лет [267]. Наиболее ранние упоминания о ХОБЛ встречаются у T. Bonet (1679 г.) при описании эмфиземы (раздутые легкие, «voluminous lungs» и позже у G.B. Morgagni (1769) при описании им 19 случаев гиперинфляции легких. Начало клинического понимания бронхитического компонента ХОБЛ можно проследить у C. Badham (1814), который использовал слово «катар» при характеристике хронического кашля с гиперсекрецией слизи и описал бронхиолит и хронический бронхит как инвалидизирующие заболевания. Эмфизематозный компонент ХОБЛ был описан R.T.H. Laennec в его «Трактате о грудных болезнях» (1821) по результатам вскрытия больных, наблюдавшихся им в динамике. Он показал, что эмфизематозные легкие являются гипервоздушными, и описал наличие сочетания эмфиземы с гиперинфляцией и хронического бронхита у этих больных.

Начало исследований, посвященных проблеме ХОБЛ, было положено в 1958 г. на ежегодных конференциях по заболеваниям органов дыхания Aspen Lung Conference в Денвере, США. Первым термин ХОБЛ, как это принято считать, употребил W. Briscoe в 1965 г. [86]. За прошедшие с тех пор 5 с лишним десятилетий произошли серьезные изменения в понимании патогенеза и патологической анатомии данного заболевания, многократно менялось его определение, кардинально трансформировались подходы к терапии. В 1998 г. в попытке привлечь больше внимания к проблеме менеджмента и профилактики ХОБЛ группой ученых из США совместно с ВОЗ была организована Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD). Первым шагом работы GOLD была подготовка международной группой экспертов консенсусного доклада, впервые опубликованного в 2001 г., и с тех пор регулярно пересматривающегося [135].

Вопросы этиологии хронической патологии бронхиального дерева начали исследовать в конце XIX - начале XX века. Первым ученым, предположившим еще в 1866 г. в качестве причины хронического бронхита вдыхание пыли минерального, растительного или животного происхождения, был J. Copland (1866); в XIX веке в работах одного из основателей медицины труда британского исследователя Чарльза Тернера Сакра (Charles Turner Thackrah, 1795-1833) и известного британского гигиениста Эдварда Хэдлэма Гринхоу (Edward Headlam Greenhow, 1814-1888) показано наличие связи между пылевыми профессиями и развитием хронической бронхообструктивной патологии. Однако затем до 70-80 годов XX века вопросы этиологии профессиональных заболеваний бронхиального дерева не рассматривались специалистами по медицине труда. При этом долгое время хронический бронхит рассматривался скорее, как проявление пневмофиброза, но не самостоятельное заболевание, а интерес клиницистов к профессиональной респираторной патологии ограничивался исключительно интерстициальными заболеваниями легких: табакокурение, широко распространенное в среде промышленных рабочих, маскировало другие потенциальные факторы риска хронической обструктивной болезни легких [106]. Начиная с 70-х годов XX века количество научных исследований, посвященных влиянию профессиональных факторов на развитие ХОБЛ, стало нарастать. Эти работы, проведенные как в когортах промышленных рабочих, так и на основании широких популяционных исследований [131, 137], были обобщены в широко цитируемых сегодня систематических обзорах Маргарет Беклейк [71, 72, 73], Джона Стокли [250] и Джиованни Вьеги [264, 265].

С 1971 г. в СССР хронический бронхит у рабочих пылевых профессий (мучное, хлопковое, цементное производство) был внесен в официально действующий Список профессиональных заболеваний. За рубежом к вопросу каузации хронического бронхита с воздействием профессиональных факторов дольше относились скептически. Впервые концепция профессионального бронхита была предложена лишь в 1978 г. W.K.C. Morgan, британским исследователем в области медицины труда. Хронический бронхит был официально включен в Список профессиональных заболеваний в Великобритании в 1993 г. [213], что немедленно привело к появлению большого количества (около 4000) случаев связи бронхита с профессией в 1994 г. [210] и началу дискуссий о связи с профессией также и случаев ХОБЛ [163], в результате которых с конца 1990-х годов в Германии и Великобритании ХОБЛ у шахтеров признается профессиональным заболеванием [104], а с начала 2000-х годов начался процесс связи с профессией случаев ХОБЛ в США и Франции [59].

Если в 1990-е годы обоснованность отнесения промышленных аэрозолей к причинным факторам ХОБЛ некоторым исследователям еще представлялась спорной [88, 89], то к настоящему времени накоплен впечатляющий объем убедительных эпидемиологических доказательств связи между воздействием промышленных аэрозолей и развитием ХОБЛ [58, 66, 67, 76, 81, 89, 100, 102, 124, 125, 128, 141, 147, 153, 168, 185, 192, 208, 229, 237, 275, 282]. Многочисленными популяционными исследованиями показана роль профессиональных факторов в развитии ХОБЛ, независимо от курения [7, 64, 80, 114, 158-160, 164, 172, 181, 184, 190, 194, 202, 225, 227, 231, 253]. Установлено, что профессиональные факторы способны, таким образом, не только быть непосредственной причиной ХОБЛ, но и способствовать ускорению снижения ОФВ1 у пациентов с уже имеющимся заболеванием [147, 263].

Говоря о длительном отсутствии интереса исследователей к влиянию факторов производственной среды на формирование ХОБЛ, справедливости ради необходимо отметить, что в XIX веке не делалось никаких предположений и о влиянии табачного дыма на развитие ХОБЛ. Вероятно, это было связано с началом массового потребления табака в Европе только после 1880 г. Поэтому и убедительные научные доказательства вероятности развития рака, хронического бронхита и ХОБЛ вследствие воздействия табака на органы дыхания были получены только во второй половине XX века. Представляется, таким образом, очевидным, что в более ранний период (до XX века) причиной развития ХОБЛ являлись другие факторы, отличные от табакокурения.

В XX веке среди исследователей также достаточно долго не было единогласия относительно доли ХОБЛ, обусловленной воздействием профессиональных факторов. В начале 1950-х годов единственным фактором риска ХОБЛ считалось курение. Этот вывод был сделан на основании 7-летнего проспективного исследования 792 мужчин, проведенного С. Fletcher и R. Peto [131], а также фрамингемского когортного исследования [180], и долгое время считался неопровержимым, несмотря на то, что C. Fletcher отметил важность профессиональных факторов как фактора риска ХОБЛ. В течение 1970-1980 гг. были опубликованы некоторые популяционные и когортные исследования, в которых показана возможность развития ХОБЛ и/или ускорения снижения ОФВ1 под воздействием производственных факторов [72, 73, 223], но мнение о том, что около 90% случаев ХОБЛ вызваны действием табака существовало довольно долго, до 90-х годов XX века [74, 243].

К настоящему времени существование ХОБЛ профессиональной этиологии признано мировым научным сообществом. С 2002 г. ХОБЛ включена в Список профессиональных заболеваний, рекомендованный для стран-членов Международной организации труда (МОТ). При проведенном в 2010 г. пересмотре этого Списка формулировка диагноза была дополнена перечислением доказанных профессиональных этиологических факторов данного заболевания [13]. Алгоритм по связи с профессией ХОБЛ профессиональной этиологии содержится в Руководстве по диагностике профессиональных заболеваний Европейской комиссии, изданном в 2009 г. Люксембургским офисом по официальным публикациям Европейского сообщества [169]. Вместе с тем вопрос о каузации ХОБЛ нельзя считать окончательно решенным как мировым научным сообществом, так и, что не менее важно, соответствующими законодательными и подзаконными актами различных стран. В частности, в Национальные списки профессиональных заболеваний ХОБЛ внесена к настоящему времени только во Франции и США, тогда как, к примеру, в Германии и Великобритании эта нозологическая форма в Национальных списках отсутствует, хотя у шахтеров признается профессиональным заболеванием.

В России проведены многочисленные исследования, посвященные патогенезу профессиональной респираторной патологии [21, 24, 43, 47], клиническим проявлениям бронхообструктивного синдрома и факторам риска его развития у работников промышленных предприятий [7, 15, 25-28, 32], вопросам терапии и реабилитации при профессиональных бронхообструктивных заболеваниях [7, 9, 26, 29, 35], изучению распространенности ХОБЛ у работников промышленных предприятий [7, 12, 17, 22, 26, 40, 42], оценке степени профессиональной обусловленности и/или величины профессионального риска у работников пылевых профессий [41, 47, 204], и в 2012 г. ХОБЛ включена в Национальный перечень профессиональных заболеваний Российской Федерации.

Современные представления о факторах риска ХОБЛ суммированы в табл. 9-1 [135]. Наибольшая доказательная база имеется относительно следующих внешних факторов риска - табачного дыма, бытовых поллютантов и профессиональных факторов: промышленной пыли и химических веществ в виде паров, туманов и дымов [51, 66, 119, 125, 160, 206].

Существенная часть пациентов, у которых диагностирована ХОБЛ, являются некурящими и никогда не курили. Названный выше общеизвестный факт обусловил постановку целого ряда вопросов, касающихся не только этиологии ХОБЛ, которая обусловлена разнообразными факторами, но и ее прогноза и терапии. В течение последнего десятилетия увеличилось количество публикаций, доказывающих, что удельный вес ХОБЛ у некурящих гораздо выше, чем это полагали ранее. В многочисленных исследованиях определена величина добавочной популяционной доли риска (PAR%) ХОБЛ у некурящих, которая колеблется от 11 до 53% [279, 8, 75, 114, 143, 162, 172, 173, 200, 205, 233, 270, 274].

Таблица 9-1. Факторы риска ХОБЛ
Вероятность значения факторов Внешние факторы Внутренние факторы

Установленная

Профессиональные факторы (кадмий, кремний).

Курение (в том числе пассивное)

Генетически обусловленный дефицит α1-антитрипсина

Высокая

Загрязнение окружающего воздуха. Другие профессиональные факторы. Бедность, низкое социально-экономическое положение. Пассивное курение в детстве. Туберкулез

Недоношенность. Высокий уровень IgE. Бронхиальная гиперреактивность. Генетическая предрасположенность

Возможная

Аденовирусная инфекция. Дефицит витамина С

Пол. Возраст

В заявлении Американского торакального общества (2003), ставшем классическим и одним из наиболее цитируемых исследований, посвященных роли профессиональных факторов в развитии ХОБЛ, сделан систематический обзор публикаций, на основании которого показано, что 15-20% всех случаев ХОБЛ может быть вызвано профессиональными факторами [66]. За время, прошедшее с тех пор, как был опубликован данный документ, появилось большое количество исследований, в которых подтверждена важная роль промышленных аэрозолей в формировании ХОБЛ [58, 59, 65, 76, 100, 202, 217, 260, 261]. Вышедшее в 2010 г. новое заявление Американского торакального общества вновь подтвердило: несмотря на то, что табакокурение является наиболее важной причиной ХОБЛ, существенная доля случаев ХОБЛ не может быть объяснена только им. Уровень добавочной доли популяционного риска (PAR%), обусловленный курением, колеблется от 9,7 до 97,9%, но в большинстве работ является ниже 80%. Это обозначает существенное, не менее 20%, бремя болезни, определяемое не курением, но прочими, в том числе профессиональными, факторами [125]. Опубликованные позже исследования показывают сходные величины добавочной доли популяционного риска для некурящих работников - около 15-16%, и гораздо более высокие, около 40-50% при сочетанном воздействии курения и промышленных аэрозолей [109].

Российские данные также доказывают самостоятельную роль профессиональных факторов риска в формировании ХОБЛ. В качестве примера можно привести исследование, проведенное С.В. Бобровым и соавт. При исследовании 2166 рабочих предприятия атомного машиностроения, работавших в условиях контакта с аэрозолем токсико-радиационного действия, и 2500 пациентов группы контроля выявлено, что частота патологии бронхолегочной системы среди курящих и некурящих достоверно не различается: 47,6 и 42,2% соответственно. При дальнейшем анализе сопряженности факторов риска и ХОБЛ у мужчин, сопряженными с ХОБЛ, оказались курение, индекс пачка-лет ≥25, индекс курящего человека ≥240 и стаж работы в основном производстве свыше 7 лет, у женщин - индекс курящего человека ≥120, индекс пачка-лет ≥10 (но не сам факт курения), стаж работы в основном производстве свыше 7 лет и пассивное курение. Таким образом, полученные данные позволили сделать выводы, что в равной степени с курением в развитии ХОБЛ имеет значение контакт с промаэрозолем на рабочем месте [7].

Примерами профессиональных факторов риска ХОБЛ, встречающихся на рабочем месте, являются [57, 78, 87, 207, 216, 231, 235, 242, 262, 270]:

  • угольная пыль;

  • кварцевая пыль;

    • органическая пыль (пыль птицефабрик и свиноферм, зерновая, хлопковая);

    • масляный туман;

    • сварочный аэрозоль;

    • продукты горения при пожарах;

    • выхлопные газы дизельных двигателей;

    • раздражающие вещества.

Входящие в состав промышленных аэрозолей соединения, которые могут быть причиной развития ХОБЛ, разделены на две группы - органические и неорганические (табл. 9-2) [5, 12, 19, 41, 42, 44, 45, 51, 83, 98, 107, 110, 112, 116, 125, 139, 149-151, 161, 177, 179, 188, 189, 198, 206, 222, 232, 236, 240, 241, 245]. Из компонентов органической пыли в эксперименте доказана роль эндотоксина (липополисахарида) и пептидогликана, которые могут быть выделены как из растительных, так и из животных продуктов [5, 19, 125, 151, 177, 188, 189, 241]. Перечень факторов производственной среды, способных вызвать развитие ХОБЛ, постоянно и достаточно быстро увеличивается с ростом объема знаний, изменением технологических процессов и внедрением новых материалов.

Таблица 9-2. Таблица доказательности профессиональных факторов риска ХОБЛ
Доказанные факторы риска Источники

Неорганические

Кремний и силикаты

Сюрин С.А., Никонов А.Н., 2009. Бобров и соавт., 2011.

Cherrie J.W., Brosseau L.M., Hay A., Donaldson K., 2013. Mehta A.J., Miedinger D., 2012. Aasen T.B. et al., 2009. Shapiro S.D., 2000

Кадмий и его соединения

Oh C.M. et al.,, 2014. Aasen TB et al., 2009. Kirschvink N. et al. 2006. Shapiro S.D., 2000. Davidson A.G. et al., 1988

Каменный уголь

Ханин А.Л., 2012. Терещенко Ю.А., 2003. Graber J.M., 2012. Aasen T.B. et al., 2009. Shapiro S.D., 2000.

Seixas N.S., Robins T.G., Attfield M.D., Moulton L.H., 1992

Диоксид азота,

Sujyseth V. et al., 2013. Luo J.C. et al., 2006. Saito H. et al., 2000

Озон

Sujyseth V. et al., 2013. Luo J.C. et al., 2006. Saito H. et al., 2000

Диоксид серы

Sujyseth V. et al., 2013. Luo J.C. et al., 2006. Saito H. et al., 2000

Ванадий пентоксид

Bonner J.C. et al., 2000

Диизоцианаты

Diem J.E. et al., 1982

Бензол

Aasen T.B. et al., 2009

Полициклические ароматические углеводороды

Чеботарев А.Г., Гибадулина И.Ю., 2009. Вострикова Е.В., 2005. Hart J.E. et al., 2009

Монооксид углерода

Sujyseth V. et al., 2013. Luo J.C. et al., 2006. Saito H. et al., 2000

Марганец

Sujyseth V. et al., 2013. Luo J.C. et al., 2006. Saito H. et al., 2000

Соединения шестивалентного хрома

Sujyseth V. et al., 2013. Luo J.C. et al., 2006. Saito H. et al., 2000

Пестициды (паракват и фосфорорганические инсектициды)

de Jong K. et al., 2014. Hoppin J.A. et al., 2014

Органические

Эндотоксин и пептидогликан

Lai P.S. et al., 2013. Harting J.R. et al., 2012. Артамонова В.Г., Баянов Э.И., 2010. Khan A.J. et al., 2007. Колосов В.П. и соавт., 2005

Повышенный риск развития ХОБЛ доказан для работников следующих отраслей:

  • горнодобывающей промышленности [58, 94, 138, 211 , 234];

  • металлургических производств [46, 25, 26, 34, 60, 65, 159, 196];

  • строительства и производства строительных материалов [70, 76, 214];

  • пожарных [57, 235];

  • сельскохозяйственного производства [5, 19, 63, 124, 140, 151, 171, 225, 254, 269];

  • текстильной промышленности [2, 177, 189];

  • железнодорожного транспорта [149].

Риск развития ХОБЛ при действии профессиональных факторов увеличивает наличие других неблагоприятных факторов производственной среды. В условиях производства, кроме пыли, паров, туманов и дымов, на работника могут воздействовать комплекс токсичных веществ неингаляционного действия, неблагоприятный микроклимат, физическое перенапряжение, что усиливает влияние непосредственных факторов риска ХОБЛ (например, физические перегрузки или высокая температура окружающей среды увеличивают минутный объем дыхания и, как следствие, поступление патогенных частиц в легкие) [9, 21]. Главным неблагоприятным производственным фактором риска ХОБЛ является уровень респирабельной фракции кварцевой пыли. Установлена связь между концентрациями промышленных аэрозолей и уровнями заболеваемости и смертности работников [53, 159, 167, 244]. Имеют значение также стаж работы, возраст работника и ряд других факторов [9, 15, 17, 26].

Табачный дым и профессиональные вредные факторы обладают синергическим действием, увеличивая риск развития ХОБЛ, взаимно потенцируя действие друг друга [79, 88, 242, 253, 265]. При этом часть исследователей считают, что на фоне воздействия многокомпонентных промышленных аэрозолей неблагоприятный эффект курения не является статистически значимым [119, 136, 251].

Таким образом, за последние два десятилетия накоплен внушительный объем доказательств связи между профессиональными факторами и развитием ХОБЛ. Данный факт может быть связан с тем, что, как справедливо отметил в 2010 г. D. Fishwick [129], рабочее место является идеальным местом для диагностики ХОБЛ и изучения эффектов воздействия вредных частиц и газов на органы дыхания рабочих, поскольку большинство современных рабочих мест являются стабильными, а уровни вредных факторов легко определимы и могут быть измерены.

Патогенез профессиональной ХОБЛ

Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких по патогенезу, морфологии и, следовательно, по клиническим проявлениям во многом сходна с непрофессиональной, вызванной прочими факторами, но при этом имеет особенности, которые позволяют рассматривать профессиональную ХОБЛ как отдельную проблему не только профессиональной клиники, но и клиники внутренних болезней и пульмонологии.

Основа ХОБЛ при действии любых факторов риска - аномально усиленное персистирующее хроническое воспаление с преимущественным поражением дистального отдела дыхательных путей и легочной паренхимы [84, 240, 243]. Воспаление при этом имеет характерный паттерн с преобладанием активности макрофагального звена и сочетанием с атрофическими процессами в слизистой оболочке трахеобронхиального дерева [21, 48, 188].

Многочисленные исследования на животных показали, что хроническое ингаляционное введение повреждающих агентов способно вызвать развитие и хронического бронхита и ХОБЛ. При этом имеется определенное сходство морфологических изменений, вызванных различными вредными частицами и газами: курением и промышленными аэрозолями, органическими и неорганическими. Наличие общих патогенетических механизмов формирования воспалительных реакций, обусловленных табачным дымом и промышленными аэрозолями, подтверждена и в эпидемиологических исследованиях. Считается, что эта общность обусловливает потенцирующее влияние курения и пыли [10, 11, 167, 199, 240].

Паттерн воспаления при профессиональной ХОБЛ - макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы, секретирующие провоспалительные медиаторы (ИЛ-8, ФНО-α, LTB4, ИЛ-1 β) и взаимодействующие с клетками дыхательных путей и паренхимы легких, что проявляется увеличением числа активированных макрофагов в ткани легкого и мокроте, а также увеличением концентрации макрофагальных цитокинов [21, 48, 57, 188]. Обнаружена высокая вариабельность воспалительного ответа у всех работающих в контакте с кварцсодержащими промышленными аэрозолями, в том числе у работников без респираторной патологии, в отличие от больных ХОБЛ курильщиков, у которых диапазон колебаний уровня цитокинов укладывался в пределы двух норм показателей. Установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов в разной степени у всех обследованных рабочих пылевых профессий, что соответствует существующим представлениям о патогенезе процессов, происходящих при действии кварцсодержащих промышленных аэрозолей. Наиболее чувствительным маркёром патологического процесса при профессиональной ХОБЛ стал ИЛ-1β, с ростом концентрации которого вероятность развития ХОБЛ статистически значимо нарастает [25].

Известно, что воспалительный ответ и при других профессиональных респираторных заболеваниях, как и при ХОБЛ, характеризуется значительной концентрацией макрофагов в тканях и продукцией ими провоспалительных цитокинов [53]. Описано несколько возможных механизмов, с помощью которых частицы кварцевой пыли могут инициировать активацию макрофагов и клеточное воспаление. К ним относится высокая цитотоксичность, приводящая к образованию активных форм кислорода, и секреции провоспалительных факторов, в том числе цитокинов. В норме весь этот комплекс направлен на разрушение чужеродных веществ, попавших во внутреннюю среду организма. Однако при постоянном действии факторов риска ХОБЛ запускается механизм, извращающий защитное действие иммунитета; нарушение иммунорегуляции проявляется усилением и персистенцией фактически нормального воспалительного ответа [274].

В итоге в воспалительной реакции, являющейся результатом клеточной кооперации, участвуют практически все клеточные элементы иммунной и респираторной систем, но ключевая роль принадлежит макрофагам (при профессиональной ХОБЛ), Т-лимфоцитам и нейтрофилам (при ХОБЛ курильщиков).

Одним из важнейших механизмов воспаления при ХОБЛ является оксидативный стресс - выделение избыточного количества активных форм кислорода и азота (рис. 9-14), оказывающих мощное разрушительное действие на все структуры респираторной системы. ХОБЛ характеризуется протеазно-антипротеазным дисбалансом, вызванным освобождающимися из макрофагов и нейтрофилов матриксными металлопротеиназами, коллагеназами и другими протеолитическими ферментами. Гипотеза протеазно-антипротеазного дисбаланса как причины формирующейся при ХОБЛ эмфиземы существует почти 50 лет, однако она до сих пор не объясняет значительных различий в вариабельности клинических проявлений эмфиземы [11, 16, 187].

pic 0074
Рис. 9-14. Роль оксидативного стресса в патогенезе профессиональной ХОБЛ (адаптировано по А.Г. Чучалину, 2007) [33]

В условиях гигантского скопления нейтрофилов в капиллярной сети, при истощении местного антипротеазного потенциала и разрушающем действии оксидантов на клеточные мембраны происходят деструкция структурных элементов альвеол и формирование эмфиземы. Воспалительные изменения периферических воздухоносных путей (мелкие бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром менее 2 мм) обусловливают раннее нарушение легочных функций у больных ХОБЛ. Наиболее характерные изменения в периферических воздухоносных путях - это их сужение. В результате хронического воспаления происходит ремоделирование бронхов и бронхиол, которое проявляется увеличением подслизистого и адвентициального слоя (отек, отложение протеогликанов, коллагена); увеличением размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток; увеличением бронхиальной микрососудистой сети; гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры воздухоносных путей.

Необратимая обструкция бронхиол приводит к тому, что на выдохе часть воздуха задерживается в альвеолах. Это так называемый феномен «воздушных ловушек», образование которых приводит к гиперинфляции легких и, в условиях сниженной эластичности и повреждения легочной паренхимы - к развитию эмфиземы. Долгое время в состоянии покоя эти изменения больным никак не ощущаются. При физической нагрузке к легким предъявляются повышенные требования по оксигенации крови и, следовательно, компенсаторно увеличивается минутный объем дыхания. В условиях более частого и глубокого дыхания с каждым вдохом гиперинфляция нарастает и больной ощущает одышку и усталость, что объясняет снижение толерантности к физической нагрузке из-за одышки уже на ранних стадиях болезни.

Одним из важных элементов патогенеза ХОБЛ является неравномерность вентиляционно-перфузионных отношений, приводящая к росту мертвого пространства и задержке выделения СО2, особенно при физической нагрузке.

Изменения сосудов легких при профессиональной ХОБЛ наблюдаются еще до появления нарушений функции внешнего дыхания или возникновения легочной гипертензии. Эндотелиальная дисфункция, имеющая следствием вазоконстрикцию и гиперкоагуляцию, является пусковым механизмом легочной гипертензии. Значительный вклад в формирование легочной гипертензии вносит и запустевание капиллярного ложа, наблюдающееся при эмфиземе легких [21, 48, 36, 133, 259]. Гипоксия, которая присоединяется при значительной степени бронхообструкции, является сильным стимулом к вазоконстрикции и вследствие этого - к легочной гипертензии. Эффект гипоксии может быть усилен ацидозом, который также оказывает прямое, хотя менее выраженное влияние на легочные сосуды (в основе повышения давления в легочной артерии в данном случае лежит не прямая вазоконстрикция, а повышение сердечного выброса). Прямой эффект гипоксии связан с деполяризацией гладкомышечных клеток сосудов и их сокращением вследствие изменения функции калиевых каналов клеточных мембран [271]. Непрямым механизмом гипоксической легочной вазоконстрикции является воздействие на стенку сосудов эндогенных медиаторов, таких, как лейкотриены, гистамин, серотонин, ангиотензин II и катехоламины (относятся к вазоконстрикторам, и их продукция значительно повышается в условиях гипоксии) [157].

Хроническая гипоксия ведет к компенсаторному эритроцитозу с соответствующими нарушениями микроциркуляции, это создает дополнительные условия для повышения давления в системе легочной артерии и формирования легочного сердца. Развитие легочной гипертензии и легочного сердца является закономерным исходом длительного течения ХОБЛ, ремоделирования легочных артерий и запустевания капиллярного ложа стенок альвеол, требующих увеличения давления в малом круге.

Естественным проявлением хронического воспаления при ХОБЛ в общей популяции является гиперсекреция, клинически проявляющаяся продуктивным кашлем. Морфологическая особенность профессиональной ХОБЛ - сочетание с атрофическими процессами слизистой оболочки бронхов, следовательно, гиперсекреция в большинстве случаев будет отсутствовать [21, 23, 48].

Таким образом, обобщая результаты многочисленных патоморфологических исследований больных ХОБЛ, можно выделить четыре основных уровня патологических изменений.

  1. Центральные воздухоносные пути.

  2. Периферические воздухоносные пути.

  3. Легочная паренхима.

  4. Легочные сосуды.

Прогрессирующий характер ХОБЛ предполагает неуклонное ослабление естественных защитных систем органов дыхания, что создает благоприятные условия для инфицирования респираторной системы. Весь комплекс механизмов воспаления при ХОБЛ ведет, как это уже говорилось, к формированию двух основных процессов: нарушению бронхиальной проходимости и развитию эмфиземы (табл. 9-3).

Таблица 9-3. Схема патогенеза профессиональной ХОБЛ

pic 0075

Для больных ХОБЛ характерно наличие экстрапульмональных или системных проявлений болезни. Системные проявления при ХОБЛ вызваны оксидативным стрессом, высокой концентрацией провоспалительных цитокинов, а также дисфункцией скелетных мышц. Системные проявления ХОБЛ прогностически значимы, имеют прямое отношение к общему состоянию здоровья больных и их качеству жизни [30, 135].

Совершенствование представлений о патогенезе ХОБЛ является важнейшим инструментом, влияющим на основные стратегические принципы ведения больных, тактику лечения, организацию профилактики ХОБЛ. Условно основные механизмы патогенеза ХОБЛ можно разделить на пять составных частей, взаимно дополняющих друг друга (табл. 9-4).

Таблица 9-4. Основные патогенетические механизмы ХОБЛ
Группы механизмов Уровни нарушения

1. Воспаление

Увеличение числа клеток воспаления и их активация: СD8+-лимфоциты, моноциты/макрофаги, нейтрофилы. Увеличение продукции медиаторов воспаления: ИЛ-8, ФНО-α, лейкотриена B4, оксидантов. Нарушения баланса «протеазы/антипротеазы». Колонизация микроорганизмов

2. Мукоцилиарная дисфункция

Гиперсекреция бронхиальной слизи. Редукция мукоцилиарного транспорта. Повреждение слизистой оболочки

3. Структурные изменения

Гиперплазия/метаплазия бокаловидных клеток. Гипертрофия слизистых желез. Гипертрофия гладкой мускулатуры. Фиброз воздухоносных путей. Разрушение альвеол

4. Снижение скорости воздушного потока

Обструкция/нарушение прикрепления альвеол к бронхиолам, спазм и гипертрофия гладкой мускулатуры, отек слизистой оболочки.

Потеря эластической тяги альвеол

5. Системные механизмы

Гипотрофия.

Снижение индекса массы тела. Остеопения, остеопороз.

Повреждение скелетных мышц: слабость, гипотрофия

Перечисленные механизмы не исчерпывают всей сложной иерархии патогенеза ХОБЛ, а скорее представляют объекты проводимых в настоящее время фундаментальных и клинических исследований, а также потенциальные «точки» приложения методов диагностики и лечения. При этом следует подчеркнуть, что по мере прогрессирования ХОБЛ, нарастания эмфиземы и ремоделирования периферических бронхов болезнь приобретает качественно новый характер, проявляющийся снижением эффективности бронхолитической фармакотерапии и нарастанием дыхательной недостаточности.

Генетические основы ХОБЛ

ХОБЛ - представитель заболеваний с генетической предрасположенностью, или мультигенных заболеваний; т.е. развитие заболевания зависит от множества генов, их сочетания и взаимодействия с внешними факторами (рис. 9-15) [6, 77, 85, 105, 212]. О роли генома свидетельствует тот факт, что экспозиция доказанных факторов риска (в том числе и профессиональных поллютантов) не обязательно приводит к развитию ХОБЛ.

К появлению неблагоприятных генов, как правило, приводят точечные мутации - замена в гене одного нуклеотида другим; в результате в популяции накапливается определенное количество однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов. Известны также мутации тандемных повторов (VNTR), ассоциированные с полигенными заболеваниями, в том числе с ХОБЛ [6, 105, 154]. К настоящему времени накоплен большой объем данных о влиянии тех или иных генов на формирование ХОБЛ. Соответственно основным звеньям патогенеза болезни, гены, значимые для ХОБЛ, кодируют белки иммунной системы (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-1 β, ИЛ-1RN, LTA, ФНО и ТФР-β1), системы протеазы/антипротеазы (MMP9, TIMP2 и SERPINA3), окислительного стресса (GSTM1, GSTP1, GSTT1, EPHX1, SOD2 и SOD3), роста и развития легких (HHIP) [85].

Далее приводим более подробную информацию о некоторых генах, значимых для развития ХОБЛ.

α1-Антитрипсин - основной физиологический ингибитор эластазы нейтрофилов и ряда других сериновых протеаз и, следовательно, играет важную роль в ограничении избыточного повреждения тканей при воспалении. Ген SERPINA 1, кодирующий α1-антитрипсин, это единственный ген, роль которого в развитии ХОБЛ абсолютно доказана, степень доказательства роли других намного меньше [156, 228]. Дефицит α1-антитрипсина встречается у 1-2% больных ХОБЛ. При этом нарушается баланс системы протеиназы-антипротеиназы, что приводит к избыточной деструкции эластических волокон альвеол при воспалении и в итоге к развитию эмфиземы. Тяжелый дефицит α1-антитрипсина развивается у лиц, гомозиготных по аллелю PI Z. В аллеле Z глутамин замещен на лизин, что привело к изменению структуры белка и дефекту его секреции гепатоцитами [77]. Относительно гетерозигот PI MZ данные противоречивы. Метаанализ 16 исследований, проведенный C.P. Hersh и соавт., показал, что в исследованиях случай-контроль показана большая частота ХОБЛ среди лиц PI MZ, и эти данные не подтверждены в кросс-секционных исследованиях.

pic 0076
Рис. 9-15. Взаимодействие генетических и внешних факторов в развитии ХОБЛ. Из Berndt A., Leme A.S., Shapiro S.D. Emerging genetics of COPD. - EMBO Mol Med. 2012. -Vol. 11. -P. 1144-1155 [77]

Тем не менее риск ХОБЛ у гетерозигот PI MZ выше, чем у лиц с нормальным генотипом PI ММ. Клиническое значение имеет как количественный дефицит фермента, так и его качественный дефект [156].

Ген рецептора интерлейкина 6 (ИЛ-6R). ОНП rs4129267, локализованный в зоне гена ИЛ-6R на 1q21 показал слабую ассоциацию со снижением МОС25-75 [77, 273]. ИЛ-6R участвует как в воспалительных, так и противовоспалительных реакциях. Комплекс ИЛ-6/ИЛ-6R играет роль в воспалении, индуцированном сигаретным дымом, рекрутируя воспалительные клетки в легкие [77, 268].

ОНП rs1800470 гена ТФР- β1 (трансформирующего фактора роста β1) ассоциирован с ХОБЛ, при этом генотип АА определен как протективный в отношении заболевания [48, 49, 93, 101]. ТФР-β1 - один из центральных цитокинов, главные эффекты которого - противовоспалительный и профибротический. В норме ТФР-β1 обеспечивает «стихание» воспалительной реакции и замещение погибших паренхиматозных клеток фиброзной тканью.

ФНО (тумор-некротизирующий фактор) - провоспалительный цитокин, значим для развития многих воспалительных заболеваний. ОНП rs1800629 гена ФНО ассоциирован с ХОБЛ [93, 101].

Аллель G ОНП rs2276109, локализованный в регионе промоутера MMP12 (матриксная металлопротеиназа 12) на 11q22.3 значимо ассоциируется с ОФВ1, особенно у курильщиков; и ассоциируется с риском развития ХОБЛ у курильщиков. ММР 12 обладает антиэластазной активностью, и снижение ее экспрессии за счет низкой активности промоутера оказывает протективный эффект относительно ХОБЛ [165]. Изучались и ассоциации ОНП других металлопротеиназ с развитием ХОБЛ. Так, в исследовании Г.Ф. Корытиной и соавт. выявлена ассоциация с ХОБЛ ОНП rs35068180 гена ММР 3, ОНП rs2280091 и rs2787094 дизинтегриновой металлопротеиназы ADAM33. В этом исследовании риск развития эмфиземы легких был повышен у носителей генотипа GG гена ADAM33 [20].

Определена ассоциация между генами репарации ДНК hOGG1 Ser326Cys и XRCC1 Arg399Gln и предрасположенностью к ХОБЛ. Риск развития ХОБЛ был выше у курильщиков с генотипами hOGG1 326Cys и XRCC1 399Gln [276].

GSTO2 - член семейства глутатион-S-трансфераз, участвующих в метаболизме ксенобиотиков и канцерогенов. Относительно патогенеза ХОБЛ важно, что глутатион-S-трансферазы метаболизируют мышьяк (компонент промаэрозоля и сигаретного дыма). ОНП rs156697, локализованный в зоне гена GSTO2 на 10q25.1, значимо ассоциирован со снижением ОФВ1 и ОФВ1 /ФЖЕЛ [77].

ОНП rs1828591 гена взаимодействующего белка семейства Hedgehog (HHIP) ассоциирован с предрасположенностью к ХОБЛ [48, 49, 226, 266]. Также известны ОНП на 4q31, локализованные в межгенной зоне вблизи гена HHIP и, возможно, участвующие в регуляции его экспрессии [281]. HHIP - сигнальная молекула, необходимая в процессе роста легких (как известно, нарушение эмбрионального развития легких также является фактором риска ХОБЛ).

Перечисленные выше гены значимы как для профессиональной ХОБЛ, так и для заболевания в целом. Ряд генов изучен непосредственно в связи с профессиональной ХОБЛ. Так, ассоциация ОНП rs729631 и rs840088 гена SERPINA 2 (система протеазы-антипротеазы) с профессиональной ХОБЛ была выявлена в группе больных, строителей по профессии (Финляндия) [186]. В том же исследовании выявлена ассоциация ОНП rs729631и rs840088 гена SERPINA 2 с определенным фенотипом ХОБЛ, а именно с развитием панлобулярной эмфиземы. У сельскохозяйственных рабочих (зерноперерабатывающая промышленность) повышена заболеваемость ХОБЛ у курящих носителей аллеля CYP3A5*1/*3 гена CYP3A5 (система метаболизма ксенобиотиков), по сравнению с курящими носителями аллеля CYP3A5*3/*3 гена CYP3A5 и некурящими [238]. У рабочих текстильной промышленности выявлена ассоциация полиморфизма гена микросомальной эпоксидной гидролазы (mEH) - фермента, участвующего в инактивации активных форм кислорода, и снижения функции легких. При исследовании полиморфизма Tyr113His и His139Arg у лиц с генотипом, характеризующимся сниженной функцией фермента, темп снижения ОФВ1 был выше [146].

Поскольку ХОБЛ - это результат воздействия факторов окружающей среды на генетически предрасположенный организм, то значимость отдельных генов для развития профессиональной ХОБЛ должна зависеть от действующего эколого-производственного фактора. Л.А. Шпагина и соавт. провели ассоциативное исследование однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) rs1800470 гена ТФР-β1, rs1828591 гена HHIP, rs 4129267 гена рецептора интерлейкина 6, rs1051730 гена никотинового рецептора 3 при ХОБЛ. Исследованы 82 больных профессиональной ХОБЛ стадии, первая группа (n=52) - работающие в контакте с пылью, вторая группа - с комплексом органических растворителей ароматического ряда, контрольная группа (n=105) - здоровые доноры. В группе экспозиции пыли выявлена связь с ХОБЛ ОНП rs1800470 гена ТФР-β1 и ОНП rs1828591 гена HHIP. Для ОНП rs1800470 гена ТФР-β1 генотипы АА и AG - протективные в отношении развития болезни. Для ОНП rs1828591 гена HHIP генотипы АА и AG определены как генотипы риска. Полученные при исследовании «химической» ХОБЛ данные несколько отличались от «пылевой» ХОБЛ. Так, не подтверждена ассоциация с ХОБЛ ОНП rs1800470 гена ТФР-β1. ОНП rs1828591 гена HHIP ассоциирован с «химической» ХОБЛ, но не удалось подтвердить генотипы с аллелем А в качестве факторов риска болезни, наоборот, генотип AG оказался протективным, а генотип GG - генотипом риска. Возможно, разные по своей природе факторы внешней среды (пыль и аэрозоль углеводородов ароматического ряда) реализуют свое действие через различные механизмы, но в итоге приводят к одному результату - ограничению воздушного потока [49].

Знания о генетической предрасположенности к ХОБЛ открывают для профессиональной клиники возможности персонифицированной медицины; оценка риска развития заболевания при контакте с тем или иным фактором - потенциально возможный качественно новый уровень профилактики профессиональных заболеваний. Знание степени риска профессиональной ХОБЛ позволит обоснованно сформулировать рекомендации по рациональному трудоустройству или определить показания к регулярной оценке функции дыхания в целях раннего выявления заболевания.

Клинические проявления профессиональной ХОБЛ

Одной из особенностей развития хронических заболеваний бронхолегочной системы, как профессиональных, так и непрофессиональных, является медленное нарастание клинической симптоматики. Профессиональная бронхообструктивная патология, в том числе профессиональная ХОБЛ, в своем начале проявляется в виде непостоянного продуктивного кашля, на который больные часто не обращают внимания, а началом заболевания считают первый или один из первых острых эпизодов с повышением температуры тела и усилением кашля, обусловленных обострением давно существующего хронического заболевания. Указанная типичная особенность затрудняет диагностику во время периодического медицинского осмотра, требует активного расспроса больных и проведения функциональных исследований.

Развивается профессиональная ХОБЛ при длительном (10-15 лет) контакте с производственным фактором риска. Развитию заболевания в большинстве случаев предшествует синдром раздражения верхних дыхательных путей, обусловленный токсическим и ирритантным действием компонентов промаэрозоля.

Клиническая картина при профессиональной ХОБЛ зависит от характера и интенсивности воздействия факторов риска, степени бронхиальной обструкции, а также от наличия и выраженности коморбидной патологии и системных проявлений заболевания.

При профессиональной ХОБЛ ранняя диагностика представляется более вероятной, а положение больного - сравнительно более благоприятным по сравнению с ХОБЛ курильщика, поскольку работник пылевой профессии подлежит ежегодному периодическому медицинскому осмотру. Однако эти рассуждения не будут иметь реального воплощения в действительности, если периодический медицинский осмотр проводится формально, спирометрия либо не проводится вообще, либо качество ее неудовлетворительно. Недопустимым является диагностирование ХОБЛ профессиональной этиологии по обращаемости. Заболевание должно быть выявлено активно, до развития выраженных вентиляционных нарушений и гиперинфляции, снижающих трудоспособность и качество жизни.

Диагноз ХОБЛ, в соответствии с критериями GOLD (2014), следует заподозрить у всех пациентов с одышкой, хроническим кашлем или выделением мокроты и/ или с воздействием характерных для этой болезни факторов риска в анамнезе (табл. 9-5).

Таблица 9-5. Основные признаки, позволяющие заподозрить диагноз ХОБЛ (GOLD, 2014) [135]
Признак Характеристика признака

Одышка

Прогрессирующая (нарастающая со временем), обычно усиливается при физической нагрузке, постоянная

Хронический кашель

Может быть непостоянным и непродуктивным

Хроническое отделение мокроты

Любой случай отхождения мокроты может указывать на ХОБЛ

Воздействие факторов риска в анамнезе

Табакокурение, воздействие вредных частиц и газов в домашних условиях (дым от дровяного отопления и др.), промышленные аэрозоли (пыль и токсичные вещества раздражающего действия) на рабочем месте

Семейный анамнез ХОБЛ

Диагноз ХОБЛ, как профессиональной, так и непрофессиональной, должен быть подтвержден с помощью спирометрии. Значение постбронходилатационного показателя ОФВ1/ФЖЕЛ (так называемый модифицированный индекс Тиффно) ниже 0,70 подтверждает наличие персистирующего ограничения скорости воздушного потока и, следовательно, ХОБЛ [135].

Фиксированное значение постбронходилатационного отношения ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70 по-прежнему остается главным спирометрическим критерием ограничения скорости воздушного потока. Этот критерий прост, не зависит от должных значений, он использовался во многих клинических исследованиях, что позволило сформировать доказательную базу, на основе которой создано большинство существующих рекомендаций. Простота диагностики и сопоставимость данных - ключевой момент для клинициста, не являющегося специалистом в области респираторной медицины.

Необходимо помнить о том, что использование фиксированной величины отношения ОФВ1/ФЖЕЛ = 0,7 для определения ограничения скорости воздушного потока приводит к гипердиагностике ХОБЛ у пожилых людей. Это связано с тем, что показатели ОФВ1 с возрастом снижаются быстрее, чем показатели ФЖЕЛ [148]. В свою очередь, у молодых пациентов, возраст которых не превышает 45 лет, использование названной фиксированной величины приводит, наоборот, к гиподиагностике ХОБЛ [99], особенно при умеренно выраженном заболевании.

Риск ошибочной диагностики при использовании фиксированного отношения как диагностического критерия невелик, поскольку показатели спирометрии - лишь одна группа параметров, используемых для установления клинического диагноза ХОБЛ, а кроме спирометрии, начиная с GOLD (2011), используется анализ симптомов заболевания и факторов риска.

СИМПТОМЫ

Основными симптомами ХОБЛ в целом являются хронические и прогрессирующие одышка, кашель и продукция мокроты.

Важно понимать, что хронический кашель может присутствовать в течение многих лет до развития ограничения скорости воздушного потока. Работники пылевых профессий с данным симптомом должны быть обследованы в ходе периодического медицинского осмотра в целях уточнения характера патологии и причин, вызывающих кашель, а также для последующего назначения необходимых лечебных мероприятий. Однако существенное ограничение скорости воздушного потока может развиться и без хронического кашля, поэтому трудно переоценить значение качественно выполненной спирометрии у работника пылевой профессии.

Одышка - наиболее важный симптом ХОБЛ, который является основной причиной инвалидизации пациентов и жалоб, связанных с данной болезнью. Для бронхообструкции, и в том числе для ХОБЛ, характерен экспираторный характер одышки. В типичных случаях больные описывают одышку как ощущение увеличивающихся усилий для дыхания, тяжести, нехватки воздуха, удушья. Однако термины, применяемые для описания одышки, могут и отличаться. Одышка на ранних стадиях болезни возникает только при значительной физической нагрузке и, как правило, расценивается больным как усталость; с течением болезни она усиливается постепенно и больной привыкает к сниженной переносимости нагрузок. Следовательно, одышка часто недооценивается самим больным, что снова возвращает нас к необходимости активного расспроса и проведения регулярной спирометрии.

Свистящее дыхание и стеснение в груди. Эти симптомы относительно нехарактерны для ХОБЛ в общей популяции. Дистанционные хрипы могут возникать в области гортани и обычно не сопровождаются патологическими аускультативными феноменами. С другой стороны, в ряде случаев могут выслушиваться распространенные сухие инспираторные или экспираторные хрипы. Отсутствие хрипов или стеснения в грудной клетке не исключает диагноз ХОБЛ, а их наличие не является подтверждением диагноза астмы. У больных профессиональной ХОБЛ, наоборот, свистящее дыхание и ощущение стеснения в грудной клетке, сухие свистящие хрипы при аускультации - распространенное явление. Это связано с тем, что для ХОБЛ, возникшей в условиях контакта с промаэрозолем, характерно развитие синдрома гиперреактивности бронхов вследствие действия пыли, промышленных паров, газов и дымов, содержащих вещества раздражающего действия [45, 92]. Гиперреактивность бронхов у таких больных может проявляться и эпизодами свистящего дыхания, и постнагрузочной бронхоконстрикцией (бронхоспазм, возникающий через 5-6 мин после прекращения физической нагрузки, не всегда ассоциирован с наличием бронхиальной астмы), и бронхоспазмом при вдыхании холодного воздуха. Довольно часто профессиональная ХОБЛ сочетается с «химической» бронхиальной астмой. Вторая возможная причина дистантных хрипов у больных профессиональной ХОБЛ - синдром раздражения верхних дыхательных путей, когда хрипы обусловлены спазмом мышц гортани, трахеи, крупных бронхов в ответ на ирританты, которые содержит промаэрозоль. Синдром раздражения верхних дыхательных путей может предшествовать развитию ХОБЛ.

Кашель. Хронический кашель нередко служит первым симптомом ХОБЛ и недооценивается пациентами, так как считается ожидаемым следствием курения и/или воздействия факторов производственной или окружающей среды. Вначале кашель может быть непостоянным, но позже он присутствует каждый день, нередко в течение всего дня. Особенность кашля при профессиональной ХОБЛ - отсутствие или очень малый объем выделяемой мокроты. В типичных случаях кашель сухой. Данный феномен связан с тем, что профессиональная ХОБЛ в подавляющем большинстве случаев сочетается с глубокой атрофией слизистой оболочки и железистого аппарата бронхов и верхних дыхательных путей, вызываемой действием того же промаэрозоля [23, 48]. Следствием гиперреактивности бронхов может быть приступообразный сухой кашель. В некоторых случаях существенное ограничение скорости воздушного потока может развиться без наличия кашля. В диагностическом процессе большое значение имеет исключение других причин хронического кашля (табл. 9-6).

Таблица 9-6. Причины хронического кашля (по GOLD, 2014) [118]

Внутриторакальные

ХОБЛ

Бронхиальная астма

Рак легкого

Туберкулез

Бронхоэктазы

Левожелудочковая недостаточность

Пневмокониозы и другие интерстициальные заболевания легких

Муковисцидоз

Идиопатический кашель

Внеторакальные

Аллергический ринит

Кашель при патологии верхних дыхательных путей (синдром носоглоточного затекания)

Гастроэзофагеальный рефлюкс

Терапия некоторыми препаратами (например, ингибиторами АПФ)

Продукция мокроты. Типичный симптом для ХОБЛ в целом, но нехарактерна для профессиональной ХОБЛ. Как уже говорилось выше, длительное токсическое действие пыли, паров, туманов и дымов промышленной зоны приводит к повреждению мерцательного эпителия, а далее к гибели бокаловидных клеток и эпителия желез бронхов, с постепенным исходом в атрофию слизистой оболочки [23, 48]. Отделение гнойной мокроты при профессиональной ХОБЛ с большой вероятностью указывает на наличие бронхоэктазов, формирование которых характерно для профессиональных заболеваний органов дыхания. Наличие мокроты не исключено также в случае ХОБЛ при действии органической пыли, когда атрофия слизистой дыхательных путей выражена меньше [19, 229].

Дополнительные симптомы при тяжелом течении заболевания. Усталость, потеря массы тела и анорексия являются обычными проблемами у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ. Они имеют прогностическое значение и могут также быть признаком другого заболевания (например, туберкулеза или рака легкого), поэтому всегда требуют дополнительного обследования. Кашлевые обмороки (синкопе) возникают в результате быстрого нарастания внутригрудного давления во время приступов кашля. Кашлевые усилия могут также приводить к переломам ребер, которые иногда протекают бессимптомно. Отеки голеностопных суставов могут быть единственными признаками развития легочного сердца.

Симптомы депрессии и/или тревожности заслуживают специальных вопросов при сборе анамнеза, поскольку при ХОБЛ такие симптомы обычны ассоциируются с повышенным риском обострений и ухудшенным состоянием пациентов, но могут усугубляться хроническим профессиональным стрессом.

В течение ХОБЛ выделяют две фазы: стабильную и обострение. Стабильным считается состояние, когда выраженность симптомов существенно не меняется в течение недель и даже месяцев, а прогрессирование заболевания можно обнаружить лишь при длительном динамическом наблюдении за больным (6-12 мес). Обострение ХОБЛ, согласно критериям GOLD (2014), - это острое состояние, характеризующееся таким ухудшением респираторных симптомов у пациента, которое выходит за рамки ежедневных обычных колебаний и приводит к изменению применяемой терапии. Обострения ХОБЛ являются важными событиями в течение заболевания, так как они негативно влияют на качество жизни пациента; ухудшают симптомы и функцию легких, причем возвращение к исходному уровню может занять несколько недель; ускоряют темп снижения функции легких; связаны со значительной летальностью, особенно у тех, кому необходима госпитализация; приводят к значительным социально-экономическим издержкам [135]. Для обострений ХОБЛ профессионального генеза характерна стертость клинической картины обострений с последующим формированием обширных зон пневмофиброза [87].

Обострения ХОБЛ могут быть спровоцированы несколькими факторами. Наиболее частыми их причинами оказываются респираторные инфекции (вирусные или бактериальные). Бактерии, вызывающие обострения ХОБЛ, по частоте ранжируются следующим образом: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis и Staphylococcus aureus. P. aeruginosa одинаково - часто встречается у больных с редкими и частыми обострениями, Haemophilus influenzae - чаще у больных с редкими обострениями и Enterobacteriaceae - у больных с частыми обострениями [82, 117]. Редко в роли этиологических факторов обострения ХОБЛ выступают атипичные микроорганизмы - Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumonia. Важным условием развития бактериально-индуцированного обострения ХОБЛ является колонизация новыми штаммами или изменение антигенных свойств предсуществующих штаммов [203]. Наблюдали и смешанную бактериальную этиологию обострений ХОБЛ. Триггерами обострений могут быть и вирусы, например вирус гриппа, коронавирус, риновирус, метапневмовирус; возможен микст бактерия-вирус [82, 224]. В целом для обострений характерна более высокая частота бактериальной колонизации, чем для стабильного состояния. У пациентов, у которых в стабильном состоянии присутствует бактериальная инфекция, при обострении увеличивается микробная нагрузка [134].

Обострение ХОБЛ может провоцировать загрязнение воздуха. Специфичной для профессиональной ХОБЛ причиной обострений является ингаляция веществ раздражающего действия (хлор, диоксид серы, диоксид хлора, перекись водорода, формальдегид, озон, аммиак, диизоцианаты) или увеличение дозы ингалированного промаэрозоля:

  • при несоблюдении рабочим техники безопасности;

  • нарушении технологии производства, в результате которого концентрация пыли, паров, газов, туманов и дымов в воздухе рабочей зоны превышает ПДК;

  • техногенных авариях с выбросом вредных веществ.

Примерно в 1/3 случаев причина обострений ХОБЛ не может быть установлена. К состояниям, которые могут напоминать обострения и/или утяжелять их течение, относятся такие коморбидности и осложнения ХОБЛ, как пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, застойная сердечная недостаточность, аритмии, пневмоторакс, выпот в плевральной полости. Эти состояния следует дифференцировать от обострений и при их наличии проводить соответствующее лечение. Доказано, что прекращение лечения также приводит к развитию обострений.

Тяжесть стабильной ХОБЛ традиционно оценивается степенью ограничения воздушного потока. Однако, хотя взаимосвязь выраженности ограничения воздушного потока и симптомов ХОБЛ существует, корреляция между ними весьма невысока. Например, классический маркёр бронхиальной обструкции, ОФВ1, имеет низкую корреляцию с выраженностью одышки, переносимостью физических нагрузок и качеством жизни больных ХОБЛ. Более того, видимое на практике улучшение симптомов заболевания, достигаемое с помощью бронхорасширяющих препаратов, у больных ХОБЛ часто не сопровождается какими-либо изменениями показателя ОФВ1 [221].

Легочная гиперинфляция оценивается по степени повышения легочных объемов (функциональной остаточной емкости, FRC; остаточного объема, RV; общей емкости легких, TLC). Экспертами GOLD в настоящее время для оценки степени тяжести состояния пациентов рекомендуется оценка степени ограничения воздушного потока по показателю ОФВ1. Тем не менее аккумулируются данные, которые, вероятно, уже в скором будущем позволят разработать подобную шкале ограничения воздушного потока шкалу гиперинфляции для оценки состояния больных ХОБЛ.

При оценке состояния пациентов с ХОБЛ необходимо учитывать также и многокомпонентность заболевания, имеющего различные, в том числе внелегочные, проявления. К системным проявлениям ХОБЛ относятся снижение безжировой массы тела, сердечно-сосудистые нарушения, остеопороз и др. Показана и роль ХОБЛ в коморбидности с метаболическим синдромом [30]. В настоящее время появилось огромное количество доказательств в пользу мнения о том, что оценка состояния больных ХОБЛ только по спирометрическим показателям способствует недооценке внелегочных проявлений заболевания [96].

Далее суммируем основные особенности клинической картины и течения ХОБЛ, обусловленной производственными факторами [92, 48, 87, 201, 230, 248]:

  • течение заболевания, как правило, медленно прогрессирующее с начальной реакцией на промаэрозоль в виде синдрома раздражения верхних дыхательных путей;

  • характерны атрофические процессы в бронхах и сочетание с атрофическим фарингитом;

  • высокая степень сочетания необратимых и обратимых (гиперреактивность бронхиального дерева в ответ на раздражающее действие пылей, газов) компонентов обструкции;

  • высокая частота бронхоэктатической трансформации в условиях химического промаэрозоля;

  • экспозиция дыма и газа ассоциирована с бронхитом, экспозиция неорганической пыли - с большей тяжестью симптомов;

  • экспозиция биорезистентной пыли ассоциирована только с ХОБЛ, тогда как ХОБЛ, вызванная кварцевой или асбестовой пылью, всегда сопровождается значительными фиброзными изменениями легких;

  • невыраженность клинических симптомов обострения (малопродуктивный кашель) при значительных пневмосклеротических и эмфизематозных изменениях в легких;

  • ХОБЛ, вызванная пестицидами, характеризуется преимущественным поражением мелких дыхательных путей;

  • и, как уже говорилось выше, в случае профессиональной ХОБЛ имеется больше возможностей для диагностики заболевания на ранней стадии, чем в общей популяции.

Диагностика профессиональной ХОБЛ

Поскольку ХОБЛ у работников пылевых профессий характеризуется необратимостью прогрессирования, низкой эффективностью патогенетических методов терапии, сокращением периода трудоспособности, ранней инвалидизацией и высокой смертностью [104, 193, 217, 218, 219, 248, 278], то особую важность приобретает решение вопросов ранней диагностики ХОБЛ у работников пылевых производств, в особенности на фоне резкого ухудшения состояния здоровья трудоспособного населения РФ и высокого удельного веса профессиональных болезней органов дыхания от воздействия промышленных аэрозолей, более трети которых составляет профессиональная бронхообструктивная патология [18]. Рост количества новых пылеопасных производств во многих регионах РФ, а соответственно, и контингента риска по развитию профессиональной респираторной патологии [4, 37, 38] обусловливает необходимость разработки количественных критериев сравнительной оценки вкладов курения и промышленных аэрозолей при их одновременном воздействии в развитие ХОБЛ для проведения экспертизы связи данного заболевания с профессией с позиций доказательной медицины. Требует решения также задача поиска биомаркёров ХОБЛ профессиональной этиологии, в то время как таковые имеются для оценки прогноза легочной функции, обострений и смертности при ХОБЛ курильщика.

Ранняя диагностика профессиональных заболеваний является основной целью работы профпатологической службы. В этом случае благодаря своевременному началу лечения удается сохранить работникам их трудоспособность, работодателю - квалифицированные кадры, а также избежать дорогостоящих выплат и компенсаций по стойкой утрате трудоспособности. Следует, однако, отметить, что сама специфика проведения ПМО препятствует эффективному диагностическому процессу: значительный удельный вес здоровых лиц, высокий темп работы врачей, страх пациента перед работодателем вследствие боязни увольнения усложняют работу врача и требуют тщательности осмотра при строгом выполнении необходимого объема дополнительных исследований. Поэтому нередки случаи первичной диагностики в ходе периодических медицинских осмотров запущенных форм респираторной патологии. Разработка четкого алгоритма определения диагноза ПЗ органов дыхания на ПМО, включающего набор стандартных вопросов-клише для сбора жалоб, анамнестических данных и необходимых дополнительных сведений о пациенте, а также перечень необходимых объективных признаков заболевания с их количественной оценкой, позволяет сократить до минимума вероятность ошибки. При опросе пациента целесообразно использовать стандартные валидированные анкеты; примером может быть анкета GARD - разработанная для популяционных исследований, она подходит и для клинической практики [31]. Доступность информации о профессиональном риске определяет степень достоверности выводов профпатолога о вероятности связи заболевания с профессией.

Эффективное выявление случаев профессиональной ХОБЛ требует обязательного выполнения трех условий: а) оценки влияния профессиональных и непрофессиональных факторов риска; б) диагностики скудных в начале болезни клинических симптомов ХОБЛ; в) проведения исследования вентиляционной функции легких. Данный пошаговый алгоритм диагностики позволяет, во-первых, выявить группу риска развития заболевания (работники с длительным стажем работы в контакте с высокими концентрациями промышленной пыли и/или ирритантов); во-вторых, в этой группе риска выделить группу работников с кашлевым анамнезом и/или наличием одышки; в-третьих, подтвердить предполагаемый диагноз ХОБЛ с помощью спирометрии либо при отсутствии типичных вентиляционных нарушений заподозрить наличие простого (необструктивного) профессионального бронхита.

Одним из важнейших с точки зрения атрибуции заболевания к профессиональной патологии является ответ на вопрос о том, имеются ли на рабочем месте пациента профессиональные факторы риска развития профессиональных заболеваний органов дыхания? От правильного ответа на этот вопрос зависит результат диагностического процесса, поэтому необходимо обеспечить качественный сбор профессионального анамнеза при высокой степени достоверности информации об уровнях вредных веществ в воздухе рабочей зоны [128]. Безусловно, обязательным условием диагностики является высокий уровень знаний специалиста по медицине труда о характере вредного действия промышленных аэрозолей различного состава.

Можно без колебаний согласиться с мнением известных специалистов по медицине труда S.M. Tarlo, P. Cullinan и B. Nemery (2011) [220] относительно того, что в диагностическом процессе врача-профпатолога важнейшим является фактор уверенности: «Насколько велика степень нашей уверенности в том, что данное состояние является обусловленным профессиональными факторами?» Очевидно, что при ХОБЛ степень уверенности специалиста никогда не может быть абсолютной, как, например, при силикозе, асбестозе или профессиональной астме (табл. 9-7). Поэтому необходимы достоверная оценка условий труда, корректный расчет пылевой нагрузки, учет сопутствующих вредных факторов производственной среды и трудового процесса.

Таблица 9-7. Иерархия атрибуции профессиональных респираторных заболеваний (S.M. Tarlo и соавт., 2011) [220]

Катастрофичное

Немедленно

Правдоподобно

Асфиксия (острые токсические поражения органов дыхания)

Очевидное

Короткий латентный период

Обратимость

Профессиональная астма

Специфичное

Своеобразие

Пневмокониозы

Мезотелиома

Облитерирующий бронхиолит

Вероятное

Неспецифичность

Причинная связь в эпидемиологических исследованиях

Оценка риска ≥2

ХОБЛ у шахтеров-угольщиков

ХОБЛ у металлургов (кадмий)

По аналогии

Неспецифичность Недостаточность знаний

Большинство случаев профессиональной ХОБЛ

Кроме этого, при изучении анамнеза у пациента с установленным диагнозом или подозрением на профессиональную ХОБЛ, в соответствии с критериями GOLD (2014), следует оценить:

  • воздействие прочих факторов риска, таких как курение или факторы окружающей среды;

  • наличие в анамнезе других заболеваний органов дыхания - бронхиальной астмы, аллергических заболеваний, синуситов или полипов носа, а также перенесенных в детстве респираторных инфекций;

  • семейный анамнез ХОБЛ или другого хронического заболевания органов дыхания;

  • характер развития симптомов, поскольку ХОБЛ в типичных случаях развивается у лиц старше 40 лет, при этом большинство пациентов в течение ряда лет до обращения за медицинской помощью отмечают возрастающую одышку, частые зимние простуды и некоторые другие изменения самочувствия;

  • предыдущие обострения или госпитализации по поводу заболеваний органов дыхания - больной может рассказать о периодическом ухудшении самочувствия, не зная, что оно связано с обострениями ХОБЛ;

  • наличие сопутствующих заболеваний - кардиоваскулярные заболевания, остеопороз, заболевания опорно-двигательного аппарата, злокачественные опухоли и др.;

  • влияние болезни на жизнь пациента - ограничение физической активности, эпизоды временной нетрудоспособности, влияние на выполнение семейных обязанностей, самочувствие и сексуальную активность, развитие депрессии или тревожности;

  • возможность социальной и семейной поддержки пациента;

  • возможность уменьшения воздействия факторов риска, особенно отказ от курения.

Решение о наличии либо отсутствии причинно-следственной связи между воздействием профессиональных факторов и формированием ХОБЛ принимается комиссионно с учетом всех изложенных выше соображений.

При этом, безусловно, необходимо тщательно сформулировать собственно диагноз ХОБЛ, установив наличие физикальных изменений, клинических проявлений, удостоверившись в наличии и степени функциональных нарушений.

Физикальное обследование - важная часть медицинского осмотра, но в дебюте ХОБЛ его результаты редко могут быть диагностически важными. Как правило, физикальные признаки ограничения скорости воздушного потока отсутствуют вплоть до развития значительного нарушения легочной функции, поэтому они обладают относительно низкими чувствительностью и специфичностью. Несмотря на то что при ХОБЛ могут наблюдаться некоторые физикальные симптомы, их отсутствие не исключает диагноза.

Наиболее воспроизводимым, объективным и доступным методом измерения ограничения скорости воздушного потока является спирометрия. Измерение только пиковой скорости выдоха (PEF), несмотря на хорошую чувствительность данного метода, не может использоваться в качестве единственного диагностического теста из-за слабой специфичности при ХОБЛ.

При диагностике ХОБЛ, для последующего назначения адекватной терапии заболевания, определяют: а) влияние заболевания на общее состояние здоровья пациента; б) степень тяжести ХОБЛ, а также в) риск будущих неблагоприятных событий (обострение, госпитализация или смерть). Для этого необходимо оценить выраженность симптомов, степень ограничения воздушного потока и частоту обострений.

Существует несколько вопросников для оценки выраженности симптомов у пациентов с ХОБЛ. Эксперты GOLD рекомендуют использовать два: 1) Модифицированный вопросник Британского медицинского исследовательского совета (Modified British Medical Research Council questionnaire, mMRC); 2) Тест оценки ХОБЛ (COPD Assessment Test, CAT).

Вопросник mMRC позволяет оценивать только нарушения физической активности, связанные с одышкой. Он хорошо соотносится с другими методами оценки состояния здоровья и позволяет прогнозировать риск смерти. Пациенту предлагается прочитать вопросник, состоящий из четырех утверждений, и выбрать только одно из них, наиболее применимое к оценке самочувствия в настоящее время.

  • mMRC, степень 0. Я чувствую одышку только при сильной физической нагрузке.

  • mMRC, степень 1. Я задыхаюсь, когда быстро иду по ровной местности или поднимаюсь по пологому холму.

  • mMRC, степень 2. Из-за одышки я хожу по ровной местности медленнее, чем люди того же возраста, или у меня останавливается дыхание, когда я иду по ровной местности в привычном для меня темпе.

  • mMRC, степень 3. Я задыхаюсь после того, как пройду примерно 100 м, или после нескольких минут ходьбы по ровной местности.

  • mMRC, степень 4. У меня слишком сильная одышка, чтобы выходить из дому, или я задыхаюсь, когда одеваюсь или раздеваюсь.

Тест оценки ХОБЛ (CAT) позволяет оценить влияние ХОБЛ на повседневную жизнь и здоровье пациента. Он представляет собой вопросник из 8 пунктов, позволяющий сформировать числовой показатель, характеризующий ухудшение состояния здоровья пациента с ХОБЛ. CAT был разработан для использования во всем мире, для чего были выполнены и представлены для всеобщего доступа валидированные переводы на множество языков. Количество баллов при выполнении теста находится в диапазоне от 0 до 40; показатель очень хорошо коррелирует с результатами оценки качества жизни по респираторному вопроснику клиники святого Георгия (SGRQ), заслуживает доверия и является достаточно чувствительным. Текст вопросника САТ доступен на сайте http://www.catestonline.org, в том числе адаптированный его перевод на русский язык.

Классификация степени тяжести ограничения скорости воздушного потока при ХОБЛ основана на постбронходилатационных значениях ОФВ1 . Начиная с GOLD (2011), спирометрические критерии определяют степень тяжести не заболевания, а ограничения скорости воздушного потока. Так, у пациентов с ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70 - это:

  • GOLD 1: Легкая ОФВ1 ≥80% от должного;

  • GOLD 2: Средней тяжести 50% ≤ ОФВ1 < 80% от должного;

  • GOLD 3: Тяжелая 30% ≤ ОФВ1 < 50% от должного;

  • GOLD 4: Крайне тяжелая ОФВ1 <30% от должного.

Корреляция показателя ОФВ1 с симптомами и качеством жизни пациента, к сожалению, очень слабая. Как это было убедительно показано в исследованиях, проведенных P.S. Burge и соавт. [90] и P.W. Jones [175, 176], в каждой спирометрической категории пациентов встречаются лица как с относительно удовлетворительным, так и с очень плохим состоянием здоровья. Поэтому кроме спирометрической оценки требуется также четкая оценка симптомов заболевания.

Поскольку ХОБЛ часто развивается в среднем возрасте, у пациентов обычно имеется ряд коморбидных состояний. ХОБЛ сама по себе также оказывает значительные внелегочные (системные) воздействия на организм, включая потерю массы тела, нарушения питания и дисфункцию скелетных мышц, проявляющуюся как саркопенией, так и нарушением функции мышечной ткани. Это нарушение, вероятно, вызывается несколькими факторами (отсутствие двигательной активности, плохой рацион, воспаление, гипоксия) и приводит к непереносимости физической нагрузки и плохому состоянию здоровья у пациентов с ХОБЛ. Важно отметить, что дисфункция скелетных мышц является устранимой причиной снижения толерантности к физической нагрузке. Сопутствующие заболевания, которые часто возникают у пациентов с ХОБЛ, включают сердечно-сосудистые заболевания, дисфункцию скелетных мышц, метаболический синдром, остеопороз, депрессию и рак легких [30, 135]. Наличие ХОБЛ может увеличивать риск развития других заболеваний; особенно это заметно на примере связи ХОБЛ и рака легких. Вызвано ли это общими факторами риска (например, курением), генетической предрасположенностью или нарушением клиренса канцерогенов, не ясно. Сопутствующие заболевания могут быть у пациентов с легким, средней тяжести и тяжелым ограничением воздушного потока, оказывают независимое влияние на смертность и частоту госпитализаций и требуют специального лечения.

Таким образом, у всех пациентов с ХОБЛ следует проводить обследование на предмет наличия сопутствующих заболеваний и их лечение. Рекомендации по диагностике, оценке степени тяжести и лечению конкретных сопутствующих заболеваний у пациентов с ХОБЛ не отличаются от таковых для всех других групп пациентов [135].

Для интегральной оценки ХОБЛ, в соответствии с требованиями GOLD (2014), объединяют все три оценки: оценку выраженности симптомов, спирометрическую классификацию и оценку риска обострений (табл. 9-8) [56, 145, 135]. Два балла и более по шкале mMRC и 10 баллов и более по шкале CAT свидетельствуют о высоком уровне выраженности симптомов.

Для оценки степени ограничения воздушного потока используют спирометрическую классификацию (табл. 9-9).

Оценка риска обострений может быть проведена двумя методами: 1) на основании степени тяжести ограничения воздушного потока по GOLD (см. табл. 9-6), в которой классы GOLD 3 и GOLD 4 указывают на высокий риск обострений; 2) на основании данных анамнеза конкретного пациента о частоте обострений в предыдущий год, при этом наличие двух обострений в год и более указывает на высокий риск обострений в будущем. Если оценки риска обострений по спирометрической классификации и анамнестическим данным не совпадают, то следует использовать наивысшую оценку.

Таблица 9-8. Группирование пациентов на основании интегральной оценки симптомов, спирометрической классификации и риска развития осложнений [135]

pic 0077

Таблица 9-9. Классификация степени тяжести ограничения воздушного потока при ХОБЛ (GOLD, 2011, 2014)
Степень тяжести Постбронходилатационное значение ОФВ1, в % от должных величин

У пациентов со значением ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7:

GOLD 1

Легкая

ОФВ1 > 80%

GOLD 2

Умеренная

50% < ОФВ1 < 80%

GOLD 3

Тяжелая

30% < ОФВ1 < 50%

GOLD 4

Очень тяжелая

ОФВ1 < 30%

Подводя итог, можно описать группы пациентов ХОБЛ следующим образом.

  • Пациенты группы А: «низкий риск», «меньше симптомов». У таких пациентов наблюдается спирометрический класс GOLD 1 или 2 (ограничение скорости воздушного потока легкой или средней степени тяжести) и/или 0-1 обострение в год при 0-1 баллах по шкале mMRC или менее 10 баллов по CAT.

  • Пациенты группы В: «низкий риск», «больше симптомов». У таких пациентов наблюдается спирометрический класс GOLD 1 или 2 (ограничение скорости воздушного потока легкой или средней степени тяжести) и/или 0-1 обострение в год при 2 баллах и более по шкале mMRC или 10 баллов и более по CAT.

  • Пациенты группы С: «высокий риск», «меньше симптомов». У таких пациентов наблюдается спирометрический класс GOLD 3 или 4 (ограничение скорости воздушного потока тяжелой или крайне тяжелой степени) и/или 2 обострения и более в год 0-1 баллов по шкале mMRC или менее 10 баллов по CAT.

  • Пациенты группы D: «высокий риск», «больше симптомов». У таких пациентов наблюдается спирометрический класс GOLD 3 или 4 (ограничение скорости воздушного потока тяжелой или крайне тяжелой степени) и/или 2 обострения и более в год 0-1 баллов по шкале mMRC или менее 10 баллов по CAT.

В 2012 г. была предложена детализация классификации для групп С и D [191]. Возможны 3 ситуации, когда пациент с ХОБЛ может быть определен в одну из этих категорий.

  • Степень ограничения воздушного потока 3 или 4 GOLD при частоте обострений менее 2 в год (С1, D1).

  • Два обострения и более в год при степени ограничения воздушного потока 1 или 2 GOLD (C2, D2).

В последнем пересмотре GOLD (2014) приведены следующие доказательства корректности приведенной выше классификации ХОБЛ: 1) пациенты с высоким риском обострений обычно принадлежат к спирометрическим классам GOLD 3 или 4 (тяжелое или крайне тяжелое ограничение скорости воздушного потока) и вполне могут быть выявлены по анамнестическим данным [166]; 2) повышенная частота обострений сочетается с более быстрым снижением ОФВ1 и выраженным ухудшением состояния здоровья [97]; 3) 10 баллов и более по вопроснику CAT сопровождаются значительным ухудшением состояния здоровья [174]. Даже при отсутствии частых обострений пациенты, принадлежащие к спирометрическим классам GOLD 3 и GOLD 4, подвергаются большему риску госпитализации и смерти. Следовательно, их необходимо отнести к группам высокого риска обострений. Такой подход в сочетании с оценкой потенциальных сопутствующих заболеваний лучше отражает сложность ХОБЛ, чем одномерный анализ ограничения скорости воздушного потока, ранее использовавшийся для определения стадии заболевания, и формирует основу для рекомендаций по индивидуализированному лечению.

Кроме того, в ходе диагностического процесса при ХОБЛ могут рассматриваться и использоваться следующие диагностические исследования.

  • Лучевая диагностика. Рентгенография органов грудной клетки бесполезна при диагностике собственно ХОБЛ, однако важна для исключения других диагнозов и выявления серьезных коморбидных состояний, которыми могут быть заболевания органов дыхания (фиброз легких различной этиологии, бронхоэктазы, патология плевры), патология опорно-двигательного аппарата (например, кифосколиоз) и заболевания сердца (например, кардио-мегалия). Рентгенологические изменения при ХОБЛ включают признаки гиперинфляции (уплощенная диафрагма на боковом снимке, увеличение ретростернального пространства), повышенную прозрачность легочных полей и ослабление сосудистого рисунка. Компьютерная томография органов грудной клетки в рутинной практике не рекомендуется, однако при сомнениях в диагнозе ХОБЛ она может помочь провести дифференциальную диагностику. Проведение КТ органов грудной клетки необходимо, кроме того, при решении вопроса о хирургическом вмешательстве (частичная резекция легкого).

  • Исследование легочных объемов и диффузионной способности легких. При ХОБЛ, начиная с ранних стадий заболевания, характерны задержка воздуха в легких (повышение остаточного объема) и развитие статической гиперинфляции (увеличение общей емкости легких), развивающейся по мере снижения скорости воздушного потока. Исследование легочных объемов позволяют оценить степень тяжести ХОБЛ, но не является определяющим при выборе лечебной тактики. Измерение диффузионной способности легких (DLCO) дает информацию о функциональном вкладе эмфиземы в ХОБЛ и часто является полезным при обследовании пациентов с одышкой, выраженность которой не соответствует степени ограничения скорости воздушного потока.

  • Пульсоксиметрия и исследование газов артериальной крови. Пульсоксиметрию используют для оценки степени насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом и потребности в кислородотерапии. Ее необходимо проводить всем стабильным пациентам с величиной ОФВ1 менее 35% от должного или с клиническими признаками развития дыхательной или правожелудочковой сердечной недостаточности. При показателях сатурации крови по данным пульсоксиметрии менее 92% необходимо проведение исследования газов артериальной крови.

  • Скрининг дефицита α1-антитрипсина. Скрининг на наличие данного генетического нарушения рекомендован ВОЗ для пациентов с ХОБЛ, проживающих на территориях с высокой частотой встречаемости данного дефицита. Обычно это пациенты с эмфиземой нижних долей легких, которым диагноз ХОБЛ был установлен в молодом возрасте (до 45 лет). При концентрации α1-антитрипсина в сыворотке крови менее 15-20% от нормы высока вероятность, что больной страдает гомозиготным типом дефицита α1-антитрипсина [135].

  • Комплексные шкалы. Некоторые показатели позволяют выявить пациентов с повышенным риском летального исхода (ОФВ1, переносимость физической нагрузки, потеря массы тела, снижение парциального давления кислорода в артериальной крови). Поэтому был предложен относительно простой подход к установлению степени тяжести ХОБЛ с помощью комбинации перечисленных показателей. Метод BODE (Body mass index, Obstruction, Dyspnea, Exercise) позволяет получить комбинированный показатель в баллах для прогноза последующей выживаемости, который более чувствителен, чем любой из перечисленных показателей по отдельности [135].

Фенотипирование ХОБЛ

Согласно современным представлениям ХОБЛ - единая нозологическая единица, характеризующаяся, однако, значительной гетерогенностью проявлений. Неоднородность больных ХОБЛ обусловливает целесообразность выделения внутри нозологии различных фенотипов болезни. Фенотип - это любой признак, на основании которого можно отличить одну группу больных ХОБЛ от другой. Основанием для подразделения на фенотипы может быть клиническая картина, особенности течения заболевания, лабораторные симптомы, рентгенологические симптомы и т.д. Практическая необходимость выделения фенотипов - прогнозирование течения заболевания и его осложнений, ответа на терапию, следовательно, дифференцированное определение диагностической и терапевтической тактики [2, 12, 54, 249].

«Классическими» считаются фенотипы ХОБЛ, выделенные на основании клинической картины [91, 121]:

  • Эмфизематозный - преобладают симптомы эмфиземы, менее выражены симптомы дыхательной недостаточности, практически нет гиперсекреции. Кожные покровы обычно розовые, отеки не характерны, типичная «бочкообразная» деформация грудной клетки. Характерный симптом - одышка и снижение толерантности к физической нагрузке (следствие гиперинфляции). Часто - нутритивный дефицит.

  • Бронхитический - преобладают симптомы дыхательной недостаточности и хронического бронхита, быстро развивается правожелудочковая недостаточность. Характерен цианоз кожи, рано появляются периферические отеки, наряду с одышкой выражен продуктивный кашель.

  • Смешанный - сочетание признаков первых двух фенотипов.

Одним из наиболее важных событий в течение ХОБЛ является обострение. Ранее уже говорилось, что анамнестические данные о частоте обострений позволяют оценить риск обострений в будущем, а именно: частые обострения - это риск частых обострений. Если интервал между первым и вторым обострением составляет в среднем 5 лет, то между девятым и десятым менее 4 мес. Риск последующих тяжелых обострений повышается в 3 раза уже после второго тяжелого обострения, а после десятого - в 24 раза по сравнению с риском после первого обострения [252]. Частота обострений предопределяет тяжесть и скорость прогрессирования бронхиальной обструкции - при тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ частота обострений выше, чем при 1-й и 2-й степени тяжести болезни; частые обострения коррелируют с быстрым прогрессированием [166]. Частые обострения значительно снижают качество жизни больных [118]. Таким образом, нет сомнений, что частота обострений - основание для фенотипирования. Выделяют [166]:

  • фенотип с частыми обострениями;

  • фенотип с редкими обострениями.

Как особенности клинической картины («классический» фенотип), так и частота обострений определяют прогноз и выбор терапевтической стратегии, поэтому целесообразно объединение двух систем фенотипирования:

  • эмфизематозный фенотип с редкими обострениями;

  • эмфизематозный фенотип с частыми обострениями;

  • бронхитический фенотип с редкими обострениями;

  • бронхитический фенотип с частыми обострениями.

Фенотип с частыми обострениями определяет тяжелое течение заболевания, быстрое его прогрессирование и серьезный прогноз, следовательно, требует более интенсивного лечения, в отличие от фенотипа с редкими обострениями. Преобладание эмфиземы и гиперинфляции означает преимущественную потребность в бронхолитиках, а преобладание бронхита и воспаления - потребность в противовоспалительной терапии. Перспективные фенотипы ХОБЛ [1, 2, 54, 55, 134, 144, 209, 224, 252]:

  • эмфизема;

  • хронический бронхит;

  • астма-ХОБЛ;

  • системное воспаление;

  • персистирующее воспаление;

  • женский пол;

  • нелеченые больные;

  • молодые больные;

  • быстрое прогрессирование;

  • частые обострения;

  • коморбидность;

  • персистирующая бактериальная инфекция…​

С высокой скоростью снижения ОФВ1 и развитием осложнений ассоциированы частые обострения, персистирующее воспаление, отсутствие терапии, бактериальная инфекция в стабильную фазу болезни [1, 144, 252, 55, 276, 134, 209]. Коморбидные состояния, такие, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, депрессии, ухудшают прогноз [209].

Профессиональная ХОБЛ имеет свои особенности этиологии, патогенеза, клинической картины, что отличает ее от «остальной» ХОБЛ. Следовательно, профессиональная ХОБЛ должна быть определена как особый фенотип [48], внутри которого также возможны подразделения. Выделение профессиональной ХОБЛ в отдельный фенотип оправдано также с практической точки зрения, так как эти больные требуют особых подходов, в первую очередь к диагностике, лечению и профилактике [48].

Одним из первых отечественных исследований фенотипов профессиональной ХОБЛ стало проспективное когортное исследование 348 работников пылевых профессий, наблюдающихся по поводу профессиональной ХОБЛ [3]. В течение 9-летнего периода наблюдения из всей совокупности больных, однородной по показателям вентиляционной функции в начале исследования, выделилась небольшая группа пациентов из 29 человек, у которых произошло наиболее выраженное снижение ОФВ1 %. Различия между «умеренным» и «тяжелым» фенотипами профессиональной ХОБЛ по экзогенным факторам (индексу курильщика, типам воздействующих промышленных аэрозолей и их уровням в воздухе рабочей зоны) не были статистически значимыми. При этом клинические симптомы (выраженность одышки, число обострений в год, наличие легочной гипертензии, индекс массы тела) имели существенные отличия. Статистически значимыми предикторами для «тяжелого» фенотипа профессиональной ХОБЛ, в порядке убывания процента объясняемой изменчивости, явились выраженность одышки, BODE-индекс, наличие признаков легочной гипертензии, частые обострения и сниженный питательный статус. При этом наиболее значимыми клиническими признаками, объясняющими порознь более 50% вероятности развития «тяжелого» фенотипа, оказались степень выраженность одышки и BODE-индекс. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования фенотипов профессиональной ХОБЛ, которые важны для определения стратегий терапии и выбора оптимальных решений при проведении медицинской экспертизы.

Дифференциальная диагностика при профессиональной ХОБЛ

В дифференциально-диагностический ряд при диагностике профессиональной ХОБЛ следует ставить бронхиальную астму и интерстициальные заболевания легких, и в первую очередь пневмокониозы, так как речь идет о рабочих пылевых профессий.

Наличие пневмокониоза, как правило, достаточно легко уточняется при рентгенологическом исследовании, выявляющем типичную для пневмокониоза картину: интерстициальный или узелковый фиброз легочной ткани, фиброзированные корни легких, спаечный процесс с вовлечением диафрагмы. Изменения функции внешнего дыхания при пневмокониозах, как правило, незначительные, по рестриктивному типу. Однако следует быть крайне осторожными при интерпретации результатов рентгенологического обследования у больных ХОБЛ с большой давностью заболевания. Длительное течение хронического воспаления легочной ткани при ХОБЛ также сопровождается периваскулярным и перибронхиальным фиброзом в сочетании с деструкцией легочной ткани в виде эмфиземы, диффузной или буллезной. В данном случае необходимы тщательный анализ истории развития заболевания, а также внимательное динамическое изучение протоколов спирометрии. При спирометрических данных, характерных для ХОБЛ, и интерстициальном фиброзе, наиболее выраженном в медиальной зоне, наиболее вероятным является диагноз ХОБЛ.

Бронхиальная астма и ХОБЛ имеют различный патогенез и различную клиническую картину, однако иногда их клинические проявления характеризуются определенным сходством. Не следует забывать также о возможном сочетании астмы и ХОБЛ у одного пациента. Конечно, при ярко выраженных случаях астмы и ХОБЛ дифференциальную диагностику и дифференцированное лечение проводить достаточно просто. Общим для этих заболеваний являются хронический характер воспалительного процесса, определяющий клиническую картину, а также принципиальные подходы к диагностике и лечению. Если при астме воспалительный процесс имеет аллергический характер и локализуется преимущественно в воздухоносных путях, то при ХОБЛ характер хронического воспаления не аллергический. Локализация неаллергического воспаления при ХОБЛ такая же, как и при астме, - преимущественно в дистальных дыхательных путях, но при ХОБЛ воспаление распространяется и далее - на интерстициальную ткань и паренхиму легких, приводя к деструкции эластического каркаса стенок альвеол и формированию эмфиземы легких. Именно этот механизм является основным в формировании необратимого компонента бронхиальной обструкции. Поэтому и заболевание называется «хроническая обструктивная болезнь легких», что предполагает поражение всех компонентов легких, а не только воздухоносных путей. Следующей отличительной чертой ХОБЛ является прогрессирующий характер течения заболевания, что не свойственно классической бронхиальной астме, для которой характерны волнообразность и обратимость респираторных симптомов. При ХОБЛ наблюдается медленное неуклонное нарастание одышки, плохо контролируемой обычными бронходилататорами.

Для больных БА характерен классический список факторов риска - аллергенов, вызывающих развитие заболевания (бытовые, пыльцевые, профессиональные аллергены). В случае профессиональной ХОБЛ у больного должен быть длительный контакт с профессиональными факторами риска - промышленными аэрозолями различного состава.

БА может начаться в любом периоде жизни больного, а ХОБЛ - чаще болезнь второй половины жизни (табл. 9-10).

Таблица 9-10. Ведущие дифференциально-диагностические признаки БА и ХОБЛ
БА ХОБЛ

Действие факторов риска

Действие факторов риска

Начало в любом возрасте

Возраст >35 лет

Волнообразность клинических проявлений, отсутствие прогрессирования при неосложненных формах БА

Позднее появление и медленное неуклонное нарастание респираторных симптомов

Прирост ОФВ1 >15% (200 мл) в пробе с короткодействующими β2-агонистами

Значения ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70% Прирост ОФВ1 <15% (200 мл) в пробе с короткодействующими β2-агонистами

Внелегочные проявления аллергии

Ранняя диагностика (в I стадии) возможна лишь при активном выявлении больных в контингентах риска

Эозинофилия мокроты при обострениях

Гнойный характер мокроты при обострениях

При анализе клинических проявлений обнаруживают вполне определенные и основополагающие различия. Если для больных БА характерны волнообразность симптоматики, яркость клинических проявлений и их обратимость, тяжесть состояния больного БА не определяется стажем болезни и может быть максимальной в дебюте заболевания, а затем при адекватной терапии может наступить полное исчезновение основных признаков болезни, то при ХОБЛ болезнь подкрадывается постепенно при условии длительного действия факторов риска; первые симптомы замечаются больным обычно на стадии GOLD 2. Больные ХОБЛ и БА зачастую по-разному реагируют на болезнь. У больных БА чувствительность к минимальным симптомам высока, что в большинстве случаев заставляет их без промедления обращаться за медицинской помощью. Больной ХОБЛ ранний признак болезни - кашель, проявляющийся по утрам, обычно относит к естественному состоянию курящего человека и не предпринимает никаких мер, а задумывается о состоянии своего здоровья только тогда, когда возникает выраженная одышка, а это обычно происходит через 8-15 лет после появления первого признака болезни - кашля. Таким образом, налицо предпосылки для поздней диагностики ХОБЛ.

Исследование функции внешнего дыхания также выявляет основную отличительную черту этих двух заболеваний - волнообразность симптоматики, характерную для больных БА, и персистирование симптомов при ХОБЛ. При этом функциональные изменения при ХОБЛ носят с годами прогрессирующий, инвалидизирующий характер.

Особую (и весьма существенную - до 25% [135]) популяцию составляют больные, сочетающие в себе оба заболевания. Превалирование проявлений какого-либо из них зависит от многих обстоятельств: возраста начала болезней, наличия атопии, наследственной отягощенности, наличия и длительности воздействия факторов риска, в том числе профессиональных, и т.д. У некоторых больных с хроническим течением бронхиальной астмы отличить это заболевание от ХОБЛ невозможно и при использовании современных методов лучевой и функциональной диагностики; это заставляет предположить, что астма и ХОБЛ присутствуют у этих больных одновременно. В таких случаях проводимое лечение обычно включает противовоспалительные препараты, а прочие лечебные мероприятия требуют индивидуального подхода. Другие возможные заболевания отличить от ХОБЛ обычно легче (табл. 9-11).

Таблица 9-11. Дифференциальная диагностика ХОБЛ (по GOLD, 2014) [135]
Диагноз Клинические признаки

ХОБЛ

Начинается в среднем возрасте. Симптомы медленно прогрессируют. В анамнезе курение табака или воздействие других вредных частиц или газов

Бронхиальная астма

Начинается в молодом возрасте, часто в детстве. Симптомы вариабельны. Симптомы усугубляются ночью и рано утром. Имеются также аллергия, ринит и/или экзема. Семейный анамнез

Застойная сердечная недостаточность

При рентгенографии органов грудной клетки наблюдаются расширение тени сердца, отек легких. При функциональных легочных тестах выявляется рестрикция

Бронхоэктазия

Обильное выделение гнойной мокроты. Обычно сочетается с бактериальной инфекцией. При рентгенографии грудной клетки или КТ наблюдаются расширение бронхов и утолщение бронхиальной стенки

Туберкулез

Начинается в любом возрасте. При рентгенографии грудной клетки наблюдается легочный инфильтрат. Микробиологическое подтверждение. Высокая местная распространенность туберкулеза

Облитерирующий бронхиолит

Начало в молодом возрасте у некурящих. В анамнезе может быть ревматоидный артрит или острое воздействие токсических газов. Наблюдается после трансплантации легких или костного мозга. При КТ на выдохе выявляются области с пониженной плотностью

Диффузный панбронхиолит

Наблюдается преимущественно у пациентов азиатского происхождения. Большинство пациентов некурящие мужчины. Почти все больны хроническим синуситом. При рентгенографии грудной клетки и КТ высокого разрешения выявляются диффузные малые центрилобулярные узловые затемнения и гиперинфляция

При формулировании диагноза профессиональной ХОБЛ следует указывать этиологию заболевания («профессиональная»), стадию развития ограничения воздушного потока (от GOLD 1 до GOLD 4), фазу заболевания (стабильная или обострение), интегральную оценку, осложнения, системные проявления. Следует подчеркнуть, что указание в диагнозе ХОБЛ эмфиземы или бронхиолита нецелесообразно, поскольку это обязательные компоненты ХОБЛ, не отражающие весь объем патологических состояний в паренхиме легких и воздухоносных путях, поэтому их не используют в формулировке.

Примеры формулировки диагнозов

  • Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких (А, GOLD 1), фаза ремиссии, ДН0 (заболевание профессиональное, подтверждается повторно).

  • Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких (В, GOLD 1), фаза обострения, ДН1 (заболевание профессиональное, устанавливается впервые).

  • Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких (С, GOLD 3), фаза ремиссии, ДН2, ХЛС субкомпенсированное, ЛАГ 1 ФК (заболевание профессиональное, подтверждается повторно).

  • Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких (D, GOLD 3), фаза обострения, ДН3, ХЛС, ЛАГ 2 ФК (заболевание профессиональное, подтверждается повторно).

Лечение

Стратегия лечения при профессиональной ХОБЛ аналогична лечению ХОБЛ, не связанной с воздействием профессиональных факторов, в связи с отсутствием достаточного количества крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований лекарственных препаратов именно у данной группы больных. В то же время назначение бронхолитических препаратов по потребности в период экспертизы заболевания с профессией имеет ряд особенностей, что будет уточнено в соответствующем контексте. Современная терапевтическая стратегия складывается из терапии стабильной ХОБЛ и терапии обострений.

Лечение ХОБЛ у рабочих высокого производственного риска преследует следующие цели.

  • Предотвращение ранней инвалидности.

  • Замедление скорости прогрессирования заболевания.

  • Уменьшение симптомов.

  • Улучшение переносимости физических нагрузок.

  • Улучшение качества жизни.

  • Предотвращение и лечение осложнений.

  • Предотвращение и лечение обострений.

  • Улучшение функции легких.

  • Минимизация нежелательных явлений терапии.

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день методов лечения, которые позволили бы излечить ХОБЛ или остановить прогрессирование снижения функции легких, нет [135].

Ключевым компонентом лечения и профилактики профессиональной ХОБЛ служит выявление и устранение факторов риска. Так, для всех пациентов, продолжающих курить, отказ от курения - наиболее важное мероприятие (уровень доказательности А) [135]. Снижение влияния профессиональных факторов риска также представляется необходимым, однако специальные исследования, подтверждающие данную точку зрения, в настоящее время отсутствуют (уровень доказательности D).

Нефармакологическое лечение включает в себя также поддержание физической активности, методы респираторной реабилитации и вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции [135].

При разработке плана медикаментозного лечения следует учитывать не только степень тяжести бронхиальной обструкции по GOLD, но и клиническую картину заболевания, а также риск развития обострений у пациента (табл. 9-12).

Таблица 9-12. Начальная тактика лекарственного лечения при профессиональной ХОБЛ* (по GOLD, 2014) [135]

pic 0078

* Препараты в каждой ячейке перечислены в алфавитном порядке, а не в порядке значимости, поэтому не требуют упорядочивания по предпочтительности.

** Препараты в данном столбце могут быть использованы сами по себе или в комбинации с другими препаратами из второго столбца.

Короткодействующие β2-агонисты и М-холиноблокаторы эффективно уменьшают симптомы в режиме по требованию [135, 239]. При лечении профессиональной ХОБЛ важен ритм приема препаратов. У работающих в условиях контакта с промаэрозолем короткодействующие бронхолитики в режиме по требованию должны применяться в завершение рабочей смены, так как расширение бронхов приведет к увеличению поступления патогенных частиц в легкие [4, 7, 8, 10]. Предпочтительнее использование комбинированных препаратов (см. табл. 9-12). Комбинация позволяет снизить дозу (следовательно, возможные нежелательные эффекты) каждого из препаратов; кроме того, в случае сочетания фенотерола и ипратропия суммируются положительные эффекты каждого из препаратов - быстрое начало действия за счет КДБА и сильный бронходилатирующий эффект за счет КДХЭ.

В многочисленных исследованиях показано, что при применении бронхолитиков у больных групп В, С или D предпочтительно назначение длительнодействующих препаратов - как для β2-агонистов, так и для холинолитиков (уровень доказательности А), ультрапролонгированные β2-агонисты и М-холинолитики (индакатерол, гликопироний) с 24-часовым действием показали преимущество над препаратами, действующими 12 ч [69, 120, 182, 255, 256]. Комбинацию длительнодействующего β2-агониста и антихолинергического препарата следует назначить при неэффективности монотерапии (уровень доказательности В) [69, 135, 257]. При этом ингаляционные препараты превосходят по эффективности таблетированные и оказывают меньше побочных эффектов (уровень доказательности А). Теофиллин, в связи с его сравнительно низкой эффективностью и развитием побочных эффектов, следует применять только в ситуации, когда другие длительнодействующие ингаляционные препараты отсутствуют или чрезмерно дороги (уровень доказательности В) [135].

Длительное лечение ингаляционными глюкокортикоидами (ГКС) рекомендуется пациентам с тяжелой или крайне тяжелой ХОБЛ и частыми обострениями, не контролируемыми применением длительнодействующих бронхолитиков (уровень доказательности А). При этом не рекомендуется длительная монотерапия пероральными ГКС (уровень доказательности А), а также длительная монотерапия ингаляционными ГКС, поскольку она менее эффективна, чем их комбинация с длительнодействующими β2-агонистами (уровень доказательности А) [123, 215, 246, 277]. Ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт, обладающий противовоспалительным действием за счет модулирования процессов внутриклеточной передачи сигнала, может быть использован для снижения частоты обострений у пациентов с хроническим бронхитом, тяжелой или крайне тяжелой ХОБЛ и частыми обострениями, не поддающимися адекватному контролю путем применения длительнодействующих бронхолитиков (уровень доказательности В) [135, 258]. Муколитики и мукорегуляторы в настоящее время не рекомендованы в стабильную фазу ХОБЛ непрофессионального генеза [135], но применение этих препаратов патогенетически обусловлено при профессиональной ХОБЛ, так как в этом случае имеется выраженная атрофия слизистой оболочки бронхов и нарушена их дренажная функция [4, 7, 8, 10].

Примеры некоторых лекарственных препаратов, применяемых в лечении ХОБЛ, приведены в табл. 9-13.

При тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, вызванная эмфиземой, бронхообструкцией и легочной гипертензией, дыхательная недостаточность становится главной проблемой, причиной наиболее тяжелых симптомов и в итоге приводит к смерти больного. Возможность постоянной поддерживающей коррекции хронической дыхательной недостаточности - длительная кислородотерапия, которая позволяет уменьшить гипоксию, гипоксемию (и связанные с ними симптомы), нормализовать кислотно-основное равновесие, снизить давление в системе легочной артерии, улучшить толерантность к физической нагрузке.

Таблица 9-13. Лекарственные препараты для лечения профессиональной ХОБЛ
Класс препарата Международное непатентованное название Примеры торговых названий

Короткодействующие β2-агонисты

Фенотерол

Сальбутамол

Беротек

Вентолин

Короткодействующие М-холиноблокаторы

Ипратропиум бромид

Атровент

Комбинация короткодействующий β2-агонист/короткодействующий М-холиноблокатор

Фенотерол/ипратропиум бромид

Беродуал

Длительнодействующие β2-агонисты

Формотерол

Сальметерол

Индакатерол

Форадил

…​

Онбрез

Длительно действующие М-холиноблокаторы

Тиотропиум бромид

Гликопироний

Аклидиниум

Спирива

Ингаляционные глюкокортиокстероиды

Беклометазон

Будесонид

Флутиказон

Циклесонид

Мометазон

Беклазон

Пульмикорт

Флексотид

Альвеско

Асманекс

Комбинация длительнодействующий β2-агонист/ингаляционный глюкокортикоид

Формотерол/будесонид

Формотерол/беклометазон

Сальметерол/флутиказон

Симбикорт

Фостер

Серетид

Ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа

Рофлумиласт

Даксас

Метилксантины

Аминофиллин

Эуфиллин

Мукорегуляторы

АцетилцистеинКарбоцистеин

АЦЦ

Флуифорт

Для достижения эффекта необходима ингаляция кислорода не менее 15 ч в день. Используются различные кислородообогатительные системы, доступные для использования в домашних условиях, для доставки кислорода - лицевые маски или носовые канюли [247]. Показания для длительной кислородотерапии [135]:

  • РаО2 ≤55 мм рт.ст. или SaО2 <88% в сочетании с гиперкапнией или без нее (уровень доказательности B);

  • 55 мм рт.ст. ≤ РаО2 < 60 мм рт.ст. или SaО2 =88% при наличии признаков легочной гипертензии, периферических отеков, свидетельствующих о застойной сердечной недостаточности, или полицитемии (гематокрит >55%) (уровень доказательности D). Доклад международной группы экспертов GOLD регулярно обновляется, ресурс доступен на www.goldcopd.org, в том числе адаптированные переводы на русский язык.

Лечение обострений

Как уже говорилось ранее, обострение - очень важное относительно прогноза, а нередко и непосредственно угрожающее жизни больного событие. Цель лечения обострений - уменьшить их негативное воздействие на течение заболевания и снизить риск обострений в будущем. В зависимости от тяжести обострения, наличия и тяжести сопутствующих заболеваний лечение может проводиться амбулаторно или в стационаре. В случае работающих лиц обострение - критерий временной утраты трудоспособности, особенно при профессиональной ХОБЛ в период экспертизы связи заболевания с профессией.

Показания к госпитализации при обострении ХОБЛ [135].

  • Значительный прогресс симптомов (например, внезапное развитие одышки в покое).

  • Появление новых симптомов (например, цианоза, периферических отеков).

  • Неэффективность терапии обострения на амбулаторном этапе.

  • Тяжелая ХОБЛ.

  • Фенотип с серьезными сопутствующими заболеваниями (например, сердечно-сосудистыми).

  • Фенотип с частыми обострениями.

  • Фенотип пожилой возраст.

  • Недостаточная помощь дома. При наличии симптомов, угрожающих жизни больного, лечение проводится в условиях отделения интенсивной терапии. Показания следующие [135].

  • Тяжелая одышка с неадекватным ответом на начальную экстренную терапию.

  • Церебральная недостаточность (спутанное сознание, заторможенность, кома).

  • Персистирующая или усугубляющаяся гипоксемия (PaO2 <40 мм рт.ст.) и/ или тяжелый/ухудшающийся респираторный ацидоз (pH <7,25), несмотря на кислородотерапию и неинвазивную вентиляцию легких.

  • Необходимость в искусственной вентиляции легких.

  • Гемодинамическая нестабильность - потребность в вазопрессорах.

Далее рассмотрим основные лекарственные средства, применяемые при обострении ХОБЛ. Это бронхолитики, глюкокортикоиды и антибактериальные препараты.

Бронхолитики. При обострении требуется увеличение их дозы и/или кратности применения короткодействующих бронхолитиков, предпочтительна комбинация β2-агониста и М-холиноблокатора. Ингаляция препаратов с помощью небулайзера удобнее при лечении тяжелых больных, которые не в состоянии использовать ингалятор. При отсутствии эффекта от β2-агонистов и М-холиноблокаторов - парентеральное применение метилксантинов [68, 95, 135].

Системные глюкокортикоиды, не рекомендуемые при стабильном течении ХОБЛ, абсолютно необходимы при тяжелом обострении. Возможная схема - преднизолон внутрь 30-40 мг/сут в течение 10-14 дней [50, 111, 135]. Альтернативой системным глюкокортикоидам может быть ингаляция будесонида через небулайзер [135, 142].

В случае бактериальной этиологии обострения показана антибактериальная терапия. Применяют препараты широкого спектра действия: β-лактамы (аминопенициллины, цефалоспорины), респираторные фторхинолоны, макролиды. При получении данных бактериологического исследования назначают антибактериальный препарат с учетом чувствительности возбудителя. Эффективность антибактериальной терапии определяют по динамике клинических проявлений - одышки и гнойности мокроты (при ее наличии) [135].

Муколитики и мукорегуляторы применяют при обострении ХОБЛ для улучшения дренажной функции бронхов. Преимущество у препаратов ацетилцистеина и карбоцистеина, так как они являются еще и антиоксидантами [135, 280].

Главная задача при лечении тяжелого обострения ХОБЛ - коррекция дыхательной недостаточности. Возможности для ее коррекции - игналяции кислорода [62], неизвазивная вентиляция легких [195] или в крайних случаях - искусственная вентиляция легких [272].

Показания к неизвазивной вентиляции легких [135]:

  • респираторный ацидоз (pH ≤7,35 и/или PaCO2 ≥5 мм рт.ст.);

  • тяжелая одышка с признаками усталости дыхательных мышц и/или повышенной нагрузки на дыхательные мышцы.

Противопоказания к неинвазивной вентиляции легких [39]

  • Остановка дыхания.

  • Нестабильное состояние сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия, аритмии, инфаркт миокарда).

  • Нарушение ментального статуса, сонливость, неспособность больного к сотрудничеству с медицинским персоналом.

  • Обильный или вязкий секрет с опасностью аспирации.

  • Предыдущие операции на лице, желудке или пищеводе.

  • Черепно-мозговая травма, травма лица и/или назофарингеальная некорригируемая патология.

  • Ожоги.

  • Чрезмерное ожирение.

Искусственная вентиляция легких через интубационную трубку или трахеостому показана [135]:

  • при непереносимости или неэффективности неинвазивной вентиляции легких;

  • остановке дыхания или сердечной деятельности;

  • дыхательных паузах с потерей сознания или ощущением удушья;

  • нарушении сознания, психомоторном возбуждении, неадекватно контролируемом при воздействии седативных средств;

  • нарушении бронхиального дренажа;

  • брадикардии менее 50 в минуту с потерей активности;

  • артериальной гипотензии с отсутствием эффекта на инфузию и вазоактивные препараты;

  • жизнеугрожающих желудочковых аритмиях;

  • жизнеугрожающей гипоксемии у пациентов, которым технически невозможно проведение неинвазивной вентиляции легких.

Лечение обострений ХОБЛ остается трудной задачей, что определяет актуальность адекватной терапии и реабилитации в стабильную фазу и других мероприятий, профилактирующих обострения (отказ от курения, антипневмококковая и антигриппозная вакцины) [135].

Осложнения профессиональной ХОБЛ

ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) развивается более чем у половины больных ХОБЛ в общей популяции, и у 80% больных профессиональной ХОБЛ. В большинстве случаев это ЛАГ легкой степени, но возможно ее прогрессирование до тяжелых форм с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности. При ХОБЛ курильщика ЛАГ присоединяется при тяжелом течении и далеко продвинутой стадии болезни. Профессиональную ХОБЛ ЛАГ осложняет не только при тяжелой степени ограничения воздушного потока в постконтактном периоде, но и в самом начале болезни, когда пациент еще продолжает работать во вредных условиях; вероятно, в ее развитии играет роль не только гипоксемия, но и эндотелиальная дисфункция и нарушения системы гемостаза, обусловленные токсическим действием промаэрозоля [48, 36, 259, 133].

Критерий ЛАГ - повышение среднего артериального давления в легочной артерии (Ppa) ≥25 мм рт.ст. [108] (нормальное значение 14-20 мм рт.ст. [183, 133]).

При развитии легочной гипертензии изменяется клиническая картина ХОБЛ. Появляется инспираторный компонент одышки, еще больше снижающий толерантность к физической нагрузке, в тяжелых случаях - инспираторная одышка преобладает, постоянная, усиливающаяся при нагрузке. Присоединяются неспецифические боли в грудной клетке, обмороки или кратковременные синкопе. Сухой кашель - недостоверный признак ЛАГ при профессиональной ХОБЛ, так как его практически невозможно отличить от кашля, связанного с самой ХОБЛ. При осмотре - акроцианоз, в тяжелых случаях интенсивный диффузный цианоз. При аускультации - акцент II тона над легочной артерией, систолический шум над трикуспидальным клапаном, шум Грэхема-Стилла (функциональный, диастолический, вызван относительной недостаточностью клапана легочной артерии). С течением времени появляются признаки правожелудочковой недостаточности и гипертрофии правого желудочка: набухание и пульсация шейных вен, отеки (в зависимости от тяжести процесса от легкой пастозности в области медиальных лодыжек до анасарки с асцитом и гидротораксом), увеличение размеров печени, эпигастральная пульсация. При перкуссии - расширение границ сердца вправо. Правожелудочковая недостаточность также вносит свой вклад в усиление инспираторного компонента одышки.

Диагностика ЛАГ при ХОБЛ основана на анализе клинических проявлений и инструментальном подтверждении повышения давления в легочной артерии и ремоделирования правых отделов сердца [133].

Высоковероятными рентгенологическими признаками ЛАГ у больных профессиональной ХОБЛ являются: увеличение диаметра правой нисходящей легочной артерии более 16 мм (в прямой проекции), увеличение размеров корней легкого, периферическая олигоэмия. Другими признаками могут быть кардиомегалия, увеличение кардиоторакального отношения более 0,5, исчезновение ретростернального пространства (в боковой проекции), однако данные признаки обнаруживают достаточно редко, в основном при выраженной ЛАГ.

ЭКГ выявляет признаки гипертрофии правого предсердия (Р-pulmonale - высокий и заостренный зубец Р в отведениях II, III, aVF) и правого желудочка (увеличение амплитуды зубца R в отведениях, характеризующих правые отделы сердца (V1-V3, II, III, aVF), отклонение электрической оси сердца вправо, S-тип ЭКГ, смещение переходной зоны влево, сглаженность, инверсия зубца Т в правых отведениях, R в V1 ≥7 мм, R в V1 + S в V5 (V6) >11,5 мм).

Эхокардиография позволяет визуализировать правые отделы сердца и рассчитать среднее давление в легочной артерии.

КТ позволяет определить давление в легочной артерии, а также исключить сопутствующие состояния, которые могут приводить к развитию или усиливать связанную с ХОБЛ ЛАГ (например, тромбоэмболию мелких ветвей).

Биохимический маркёр правожелудочковой недостаточности - BNP (NT-proBNP) (мозговой натрийуритический пептид), представляет возможность ранней диагностики правожелудочковой недостаточности, еще до развития явных клинических проявлений [126], что особенно важно для диагностики этого осложнения при профессиональной ХОБЛ, где, как уже говорилось, ЛАГ и последующая правожелудочковая недостаточность развиваются раньше при менее тяжелом клиническом течении ХОБЛ.

Для классификации легочной гипертензии по степени тяжести при профессиональной ХОБЛ может быть адаптировано подразделение на функциональные классы по ВОЗ (табл. 9-14) [152]. Для установления функционального класса легочной гипертензии рекомендуется использовать простой, нетяжелый для больного и недорогой тест 6-минутной ходьбы, который обычно дополняется оценкой степени выраженности одышки по шкале Борга [61] (табл. 9-15).

Таблица 9-14. Функциональные классы легочной гипертензии (ВОЗ)
Функциональный класс Описание Результат теста 6-минутной ходьбы, м

I

Нет ограничения физической активности. Симптомы появляются при нагрузке выше обычной

426-550

II

Легкое ограничение физической активности. Обычная физическая активность приводит к появлению симптомов

301-425

III

Выраженное ограничение физической активности. Небольшая физическая активность приводит к появлению симптомов

151-300

IV

Любая физическая активность приводит к появлению или усилению симптомов, которые присутствуют в покое

Менее 150

Таблица 9-15. Шкала одышки по G. Borg

0

Отсутствует

0,5

Очень, очень слабая (едва заметная)

1

Очень слабая

2

Слабая

3

Умеренная

4

Более тяжелая

5

Тяжелая

6

Очень тяжелая

7

Очень тяжелая

8

Очень, очень тяжелая

9

Очень, очень тяжелая

10

Максимальная

Развитие ЛАГ при профессиональной ХОБЛ требует соответствующих изменений схемы лечения. Для коррекции ЛАГ при ХОБЛ необходимы следующие мероприятия.

  • Скорректировать гипоксию и гипоксемию, для чего требуется адекватная терапия непосредственно ХОБЛ (еще раз пересмотреть эффективность проводимой базисной терапии и целесообразность ее усиления).

  • При снижении РаО2 до 60 мм рт.ст. и менее рекомендуется длительная кислородотерапия (15 ч в день).

  • Вазодилататоры. Препаратами первой линии являются антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин и дилтиазем), при начальных стадиях ЛАГ их может быть вполне достаточно для коррекции гемодинамики малого круга. Перед назначением антагонистов кальция рекомендовано провести острый тест на вазореактивность, так как антагонисты кальция снижают давление в системе легочной артерии не у всех больных. В более тяжелых случаях и в случае отсутствия ответа на антагонисты кальция может быть рассмотрена возможность назначения простаноидов (вазопростан, эпопростенол, илопрост), ингибитора фосфодиэстеразы-5 типа силденафила, антагонистов эндотелина-1 (бозентан, ситаксентан) или комбинированной вазодилатирующей терапии.

  • Индивидуально решается вопрос о назначении оральных антикоагулянтов (варфарин).

  • При развитии правожелудочковой недостаточности дополнительно назначают диуретики (спиронолактон, торасемид) [133].

ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Дыхательная недостаточность (ДН) - патологическое состояние, при котором не обеспечивается поддержание нормального газового состава крови или оно достигается за счет напряжения компенсаторных механизмов внешнего дыхания. Критерий дыхательной недостаточности - РаО2 менее 60 мм рт.ст. и/или повышение РаСО2 более 45 мм рт.ст. [14, 33].

ДН подразделяется на острую, когда нарушение газообмена развивается в течение нескольких дней, часов или минут, практически всегда сопровождается нарушениями гемодинамики, может представлять непосредственную угрозу для жизни больного (при ХОБЛ ситуация острой ДН возможна при обострениях), и хроническую, которая развивается в течение нескольких месяцев или лет и начинается постепенно.

Основные патогенетические изменения, связанные с дыхательной недостаточностью при профессиональной ХОБЛ, - гипоксемия, гиперкапния, респираторный алкалоз (pH >7,45) или ацидоз (pH <7,35). Проявления дыхательной недостаточности, связанные с гипоксемией, это цианоз (появляется при РаО2 <60 мм рт.ст. и SаO2 <90%), тахикардия, умеренная артериальная гипотензия, нарушение памяти, концентрации внимания, снижение уровня сознания, полицитемия. Симптомы гиперкапнии - тахикардия, повышение сердечного выброса, системная вазодилатация, хлопающий тремор, нарушение сна, утренние головные боли, тошнота, в крайне тяжелых случаях - гиперкапническая кома. Признаки утомления и слабости дыхательной мускулатуры - тахипноэ или брадипноэ, вовлечение в акт дыхания вспомогательных групп мышц, в крайне тяжелых случаях патологический тип дыхания.

Степень тяжести дыхательной недостаточности определяет парциальное давление кислорода в артериальной крови или сатурация (табл. 9-16).

Таблица 9-16. Классификация дыхательной недостаточности
Степень дыхательной недостаточности РаО2, мм рт.ст. SaO2, %

0

Более 80

Более 95

I

60-79

90-94

II

40-59

75-89

III

Менее 40

Менее 75

Для диагностики дыхательной недостаточности при профессиональной ХОБЛ необходимо:

  • исследование газового состава крови (РаО2 , РаСО2 );

  • исследование кислотно-основного равновесия (респираторный ацидоз рН <7,35, респираторный алкалоз рН >7,45);

  • определение уровня бикарбонатов артериальной крови (концентрация больше 26 ммоль/л свидетельствует о длительной гиперкапнии);

  • для определения тяжести одышки, толерантности к физической нагрузке, особенно для оценки динамики этих симптомов при ДН, так же, как и при ЛАГ, могут быть использованы тест 6-минутной ходьбы и шкала Борга [61].

Лечение дыхательной недостаточности заключается в коррекции газового состава крови, метаболических нарушений и снижения нагрузки на дыхательную мускулатуру. Для достижения этих целей применяются кислородотерапия, неинвазивная вентиляция легких, искусственная вентиляция легких. Дифференцированное применение этих методов при профессиональной ХОБЛ было рассмотрено выше.

СПОНТАННЫЙ ПНЕВМОТОРАКС

Спонтанный пневмоторакс - наличие воздуха в полости грудной клетки между легким и грудной стенкой [155], как правило, развивается при наличии буллезной эмфиземы с крупными тонкостенными буллами. Чаще развивается в момент тяжелой физической нагрузки, но может быть и без видимых провоцирующих факторов. Клинические проявления - внезапная интенсивная боль в пораженной половине грудной клетки и нарастающие признаки острой дыхательной недостаточности, в тяжелых случаях возможно нарушение гемодинамики. Иногда возможно отсутствие болевого синдрома. При осмотре можно выявить асимметрию экскурсии грудной клетки, при перкуссии - тимпанит над пораженной половиной грудной клетки, при аускультации - резкое ослабление дыхания на стороне поражения. Основным инструментальным методом диагностики является рентгенография, при которой выявляется наличие свободного газа в грудной клетке (участок, где отсутствует легочный рисунок) и тень коллабированного легкого. В диагностически сложных случаях (при наличии крупных булл или кист легкого) для диагностики пневмоторакса может потребоваться КТ легких.

Тактика при развитии спонтанного пневмоторакса зависит от вида (закрытый или клапанный) и от объема воздуха в плевральной полости. Согласно рекомендациям ERS, выделяют: 1) малый спонтанный пневмоторакс - узкий (менее 2 см) ободок воздуха вокруг легкого при рентгенографии грудной клетки в прямой проекции; 2) большой пневмоторакс - более 2 см. При малом спонтанном пневмотораксе и отсутствии симптомов возможна консервативная тактика - наблюдение. При большом объеме пневмоторакса, наличии острой дыхательной недостаточности - хирургическое лечение, пункция плевральной полости и аспирация [155].

Профилактика профессиональной ХОБЛ

До настоящего времени в мире не проводились глобальные исследования, направленные на определение удельного веса работников, имеющих риск развития профессиональной респираторной патологии [135]. Тем не менее экспертами GOLD показано, что распространенность многих вызванных профессиональными факторами респираторных заболеваний может быть уменьшена или может контролироваться с помощью следующих стратегий, направленных на снижение уровня воздействия вредных частиц и газов на рабочем месте:

  • внедрение мониторирования и строгого контроля за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны;

  • организация интенсивного непрерывного гигиенического обучения работников, руководителей промышленных предприятий, медицинских работников, врачей первичного звена и законодателей;

  • просвещение работодателей, работников и политиков, касающееся вопросов усугубления курением течения профессиональных заболеваний легких, рассмотрение вопросов важности усилий по сокращению курения там, где существует риск развития профессиональной респираторной патологии. Основное внимание при профилактике патологии бронхиального дерева у работников пылевых профессий должно быть оказано мерам первичной профилактики, которая наилучшим образом реализуется путем полной элиминации либо уменьшения до нормативных уровней концентраций промышленных аэрозолей на рабочем месте.

Первичная профилактика бронхообструктивных заболеваний у рабочих пылевых профессий, как система мер предупреждения возникновения и воздействия факторов риска развития заболеваний, направленных на предотвращение развития заболевания в принципе, должна включать несколько логических уровней.

Основой профилактики являются технологические мероприятия, направленные на снижение уровня промышленных аэрозолей в воздухе производственных помещений и контроль за соблюдением гигиенических нормативов других факторов производственной среды, которые могут увеличивать риск развития респираторной патологии. К ним относятся микроклимат и физические перегрузки как факторы, обусловливающие гипервентиляцию и неизбежное увеличение уровня пылевой нагрузки работника. Технологические мероприятия в виде внедрения закрытых непрерывных процессов, полной автоматизации и механизации производственных процессов, дистанционного управления, совершенной герметизации оборудования, замены опасных технологических процессов и операций менее опасными и безопасными и др. планируются и осуществляются на этапе проектирования промышленных предприятий и поэтому осуществимы для новых, строящихся производств. Достигшее критического уровня старение практически не обновлявшихся в 1990-е годы производственных фондов большинства отечественных промышленных предприятий приводит к снижению эффективности технологических мероприятий в настоящее время, равно как и к низкой вероятности их реализации работодателем, поскольку стоимость таких мероприятий достаточно высока. Однако они являются наиболее эффективными, так как направлены непосредственно на этиологический фактор - промышленные аэрозоли. Поэтому в число приоритетных задач вновь организующихся производств с потенциальным наличием пылевого фактора необходимо включать проведение санитарно-эпидемиологической экспертизы проектов с жесткими требованиями по рациональной и прогрессивной организации технологического процесса. Для функционирующих производств необходимы организация полноценного производственного контроля условий труда и формирование высокопрофессиональной ведомственной службы лабораторного контроля.

Необходимость санитарно-технических мероприятий очевидна при имеющемся несовершенстве технологического процесса, предполагающем поступление любых, в том числе нормативных, количеств промышленных аэрозолей и/или раздражающих веществ в воздух рабочей зоны. К таким мероприятиям относится контроль эффективности систем общей приточной и вытяжной вентиляции, исправности пылегазоулавливающих устройств, оборудование всех рабочих мест стационарными устройствами местной вытяжной вентиляции или переносными местными отсосами, укрытие пылящего оборудования сплошными пыленепроницаемыми кожухами с эффективной аспирацией воздуха и др. Эффективность данной группы мероприятий относительна, поскольку полного улова пылевых частиц с помощью вентиляции и/или аспирации воздуха добиться весьма проблематично.

В случаях когда технологические и санитарно-технические мероприятия не обеспечивают нормативного состава воздуха рабочей зоны, необходимо осуществление санитарно-гигиенических мероприятий в виде применения средств индивидуальной защиты (СИЗ) органов дыхания. При этом необходимо осуществление жесткого контроля со стороны администрации и службы охраны труда за применением СИЗ работающими, поскольку их ношение зачастую вызывает определенный дискомфорт и может даже приводить к снижению производительности труда, поэтому рабочие склонны игнорировать выполнение предписаний по их применению.

Медицинские мероприятия первичной профилактики включают в себя пропаганду здорового образа жизни (отказ от курения, занятия физкультурой и спортом); проведение оздоровительных мероприятий.

Мероприятия по первичной профилактике [4, 7, 8, 10]:

  • дополнительно для стажированных рабочих: ежегодное оздоровление работников со стажем 5 лет и более в контакте с промышленными аэрозолями с использованием методов респираторной физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, фито- и диетотерапии и т.п.;

  • профилактическое лечение. Целесообразно применение ингаляционных бронходилататоров (М-холинолитиков), а также муколитиков и мукорегуляторов в конце рабочей смены. Такая комбинированная терапия позволит улучшить дренажную функцию бронхов, что, в свою очередь, усилит элиминацию патогенных частиц из легких. Локальный опыт показал эффективность для профилактики профессиональной ХОБЛ ингаляции препаратов через небулайзер [4, 7, 8, 10].

Учитывая значительную роль курения в развитии ХОБЛ, при планировании мероприятий по первичной профилактике следует обратить внимание работодателя на разработку и внедрение корпоративных антиникотиновых программ, которые представляют интерес для профессиональных групп, в которых присутствует аддитивный и/или мультифакториальный эффект профессиональных факторов и курения, т.е. существует повышенный риск развития респираторной патологии. Разработка и осуществление профилактических мероприятий, в том числе проведение антитабачной политики, заслуживает пристального внимания со стороны руководства предприятий, в связи со значительным финансовым ущербом, наносимым курением сотрудников.

Для улучшения существующей ситуации и уменьшения бремени заболеваний органов дыхания необходимы как первичная, так и вторичная профилактика. Вторичная профилактика, суть которой состоит в медицинском наблюдении и ранней диагностике случаев заболеваний, имеет большое значение в снижении общего бремени бронхообструктивных заболеваний и ущерба от них для пациента, системы здравоохранения и государства в целом. Периодический медицинский осмотр, при условии качественного его проведения, является эффективным методом вторичной профилактики как комплексный метод динамического наблюдения за состоянием здоровья работников, своевременного выявления начальных форм профессиональных заболеваний, ранних признаков воздействия вредных и/или опасных производственных факторов на состояние здоровья работников, формирования групп риска для динамического наблюдения, направленного лечения и рационального последовательного оздоровления. Предварительный медицинский осмотр рабочих пылевых профессий, как элемент первичной профилактики, имеет целью не допустить на работу лиц, имеющих такие нарушения здоровья, которые могут усилиться под влиянием воздействия промышленной пыли. Целью его является допуск к работе в основных профессиях металлургического производства только лиц, не имеющих медицинских противопоказаний. Целенаправленный квалифицированный отбор работников обеспечивает правильность решения вопросов экспертизы профессиональной пригодности. В современных условиях высокое качество профессионального отбора работников приобретает особое значение. В связи с происходящими процессами реформирования в экономике, интенсивными миграционными процессами все чаще встречаются в практике специалиста по медицине труда лица в возрасте от 40 лет и старше, которые впервые поступают на работу во вредных и/или опасных условиях труда, и также лица, которые, напротив, ранее в течение длительного времени работали в аналогичных вредных условиях труда в других отраслях промышленности.

Третичную профилактику определяют как перечень мероприятий, направленные на предотвращение прогрессирования или осложнений заболеваний. По своей сути третичная профилактика есть заключительный этап вторичной и переход к решению задач, непосредственно связанных с лечением и реабилитацией хронического больного, выявленного на предыдущих этапах. Третичная профилактика имеет целью социальную (формирование уверенности в собственной социальной пригодности), трудовую (возможность восстановления трудовых навыков), психологическую (восстановление поведенческой активности) и медицинскую (восстановление функций органов и систем организма) реабилитацию. Направленность мер третичной профилактики заключается в том, чтобы избежать инвалидности или уменьшить ее последствия. Мероприятия третичной профилактики профессиональной ХОБЛ у рабочих пылевых профессий наиболее эффективны в случае ранней диагностики заболевания. В этом случае возможно своевременное начало лечения согласно существующим клиническим рекомендациям (GOLD), которое обеспечивает предотвращение его прогрессирования.

Очень большое значение имеет реабилитация больных. Под респираторной реабилитацией понимается мультидисциплинарная программа индивидуальной помощи больным ХОБЛ, направленная на улучшение их физической, психологической и социальной адаптации.

Согласно GOLD 2014, главными целями легочной реабилитации являются уменьшение симптомов и улучшение качества жизни [135].

Положительные эффекты легочной реабилитации при ХОБЛ следующие (GOLD 2014) [135].

  • Улучшается способность к физической нагрузке (уровень доказательности А).

  • Снижается восприятие одышки (уровень доказательности А).

  • Улучшается обусловленное здоровьем качество жизни (уровень доказательности А).

  • Уменьшаются количество и длительность госпитализаций (уровень доказательности А).

  • Уменьшаются тревога и депрессия, связанные с ХОБЛ (уровень доказательности А).

  • Тренировка силы и выносливости верхней группы мышц улучшает функцию рук (уровень доказательности В).

  • Достигнутые положительные эффекты долго сохраняются после курса тренировок (уровень доказательности В).

  • Улучшается выживаемость (уровень доказательности В).

  • Тренировка дыхательных мышц приносит пользу, особенно если сочетается с общей физической тренировкой (уровень доказательности С).

  • Улучшается восстановление после госпитализации по поводу обострения (уровень доказательности В).

  • Увеличивается эффективность длительнодействующих бронходилататоров. В настоящее время разработаны и доступны программы реабилитации больных профессиональной ХОБЛ, основными компонентами которых являются: отказ от курения, физические тренировки, рациональное питание, психосоциальная адаптация, образовательные программы [4, 7, 8, 18, 29, 37].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Введение

Профессиональная бронхиальная астма (ПБА) - одно из распространенных заболеваний в индустриально развитых странах. На долю ПБА приходится 15-20% всех зарегистрированных случаев бронхиальной астмы взрослого населения. Кроме того, за последние годы ПБА вышла на первое место в структуре легочных заболеваний, вызванных условиями труда [1-3]. Зарубежные авторы сообщают о ежегодной регистрации профессиональной астмы у 1500-7000 человек, занятых в различных производствах. В среднем частота ПБА по разным странам составляет от 22 до 92 первичных случаев на 1 млн населения.

Известно, что каждый случай астмы, развившейся на рабочем месте, создает серьезные медико-социальные проблемы, как для работника, так и для работодателя. В связи с этим чрезвычайно важны раннее выявление заболевания и принятие превентивных мер, которые позволят сохранить трудоспособность работников и предотвратить финансовые потери.

Несмотря на приведенные данные, диагностика ПБА в большинстве случаев затруднительна и несвоевременна. Статистика заболеваемости профессиональной астмой в разных странах и связанные с ней показатели социально-экономического бремени признаны несопоставимыми для сравнения. Причина тому - отсутствие единого подхода к диагностике заболевания, четкой дефиниции различных фенотипов ПБА, информативных методов обследования больных и статистического анализа [4-6].

В настоящее время существует несколько определений профессиональной астмы. По-видимому, это связано с тем, что различные ее клинические формы обусловлены неодинаковыми патофизиологическими механизмами. При этом общепризнанным является тот факт, что экспозиция различных агентов на рабочем месте может вызвать развитие бронхиальной астмы.

Один из основателей данной проблемы - J. Pepys, в 60-е годы прошлого столетия впервые дал исчерпывающую клиническую и патогенетическую характеристики заболеванию. Опираясь на рекомендации древнего итальянского ученого B. Ramazzini, данные врачам в 1713 г., J. Peрys подчеркивает следующее: «После установления диагноза бронхиальной астмы в каждом конкретном случае необходимо выяснить причину развития болезни и в первую очередь связь с условиями работы» [7-8].

В последующем эксперты разных стран, изучая вопрос ПБА на протяжении ряда десятилетий, предлагали те или иные формулировки диагноза заболевания.

«Классическим» можно назвать следующее определение: Профессиональная астма - это заболевание, характеризующееся гиперчувствительностью дыхательных путей и преходящим ограничением проходимости воздушного потока с развитием воспаления в ответ на экспозицию специфического агента (или в комбинации с другими факторами), присутствующего на рабочем месте в виде пыли, газов, аэрозолей или веществ токсико-аллергенного действия. При этом подчеркнуто, что заболевание не может быть вызвано другими причинными факторами вне рабочего места [9-13].

В 2012 г. эксперты Европейского респираторного общества (ERS) разработали клинические рекомендации (Guidelines for the management of work-related asthma), в которых представили классификацию и алгоритм диагностики различных фенотипов ПБА. В документе подчеркнута значимость дифференциальной диагностики клинических форм астмы с различными патофизиологическими механизмами, а также своевременное проведение медико-социальной реабилитации больных (рис. 9-16).

В Рекомендациях ERS указано: «Астма на рабочем месте включает в себя профессиональную астму и астму, агравированную условиями труда. Профессиональная астма может быть вызвана аллергенами с развитием общей сенсибилизации организма или локальных аллергических реакций» [1].

В этом случае ПБА развивается по иммунному пути с наличием латентного периода сенсибилизации и вовлечением IgE-зависимого механизма [14, 15].

pic 0079
Рис. 9-16. Клинические варианты бронхиальной астмы, вызванной условиями труда (Guidelines ERS 2012)

Другой патогенетический вариант ПБА - ирритантная астма с наличием или без латентного периода развития клинической симптоматики. Сюда относятся: синдром реактивной дисфункции дыхательных путей (иностранная аббревиатура - RADS), вызванный ингаляцией высоких концентраций производственных аэрозолей, и астма от воздействия специфических агентов (химических веществ, токсических газов, паров, дыма и др.) с неизвестными патогенетическими механизмами [16-19].

Астма, агравированная (или провоцированная) условиями труда, характеризуется усилением симптомов ранее существующего заболевания под воздействием различных агентов, присутствующих не рабочем месте. При этом у больного появляются астматические приступы, частота и выраженность которых возрастает при контакте с профессиональными триггерами. Параллельно снижаются показатели объема форсированного выдоха (ОФВ1), возрастает неспецифическая гиперреактивность бронхов (НГРБ), увеличивается потребность приема высоких доз противоастматических препаратов. После работы, как правило, заметна существенная положительная динамика.

В последние годы все чаще регистрируются случаи профессиональной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), вызванные однородными производственными агентами. Это - изоцианаты, алюминий, кадмий, металлы-аллергены, аммоний, зерновая и различные виды волокнистой пыли, эндотоксины. Несмотря на то что астма и ХОБЛ - заболевания с разными патофизиологическими механизмами, возможно одновременное присутствие постоянного и обратимого компонента бронхообструкции у одного и того же работника. Нередко также наблюдается последовательное формирование бронхолегочной патологии с первоначальной клинической картиной астмы и с последующим переходом в ХОБЛ. По данным зарубежных исследователей, атрибутивный риск развития ПБА и ХОБЛ почти одинаков и составляет около 15% [20-23]

Существуют и другие формы заболеваний дыхательных путей, которые рассматриваются отдельными авторами (и подтверждены Рекомендациями ERS) как варианты ПБА: эозинофильный бронхит, астмоподобные синдромы при работе с комбинированными аэрозолями (токсический синдром от органической пыли, алюминиевая астма), профессиональные риниты [24-30].

Это указывает на необходимость пересмотра диагностических тестов и критериев определения связи заболеваний с условиями труда.

Причинные факторы профессиональной астмы

Основными причинными фактором ПБА является тот агент производственной среды, которой способен вызвать:

  • преходящую бронхоконстрикцию;

  • неспецифическую гиперреактивность бронхов (НГРБ);

  • воспаление дыхательных путей. Однако результаты изучения патогенеза ПБА в последние годы внесли некоторые коррективы в это положение, а именно:

    • те агенты, которые способны осуществить запуск патофизиологических механизмов воспаления дыхательных путей и НГРБ, являются основными причинными факторами или индукторами ПБА;

    • агенты производственной среды, провоцирующие обструкцию дыхательных путей без развития воспаления у лиц с ранее имевшейся НГРБ, играют роль триггеров заболевания [6].

Таким образом, индукторы несут ответственность за формирование воспаления в дыхательных путях и НГРБ, в то время как триггеры обеспечивают частоту развития симптомов и обострений ПБА у лиц с уже имеющимся заболеванием (может быть обычной астмой). В последнем случае речь идет об астме, агравированной условиями труда. Исследователи заметили, что число лиц с агравированной астмой значительно превышает число больных с «истинной» профессиональной астмой [14-17, 31].

В настоящее время насчитывается более 300 агентов, способных вызвать ПБА. Они подразделяются на две основные группы.

Первая группа - сенсибилизирующие вещества с высокой (>5000 дальтон) молекулярной массой (ВММ), обычно протеины или гликопротеины биологического происхождения, и низкой (<5000 дальтон) молекулярной массой (НММ), представлены естественными или синтетическими химическим соединениями.

К веществам с ВММ относятся продукты животного, растительного и микробного происхождения, которые способны вызвать иммуноглобулин Е (IgE)-опосредованную аллергическую реакцию.

К аллергенам животного происхождения относятся продукты жизнедеятельности млекопитающих (сельские, домашние и лабораторные животные), птиц (экскреты, яйца), членистоногих (насекомые, клещи), рыб и рептилий.

Наиболее известными аллергенами растительного происхождения являются: зерно и мука (пшеница, рожь), бобовые (соя, кофе, перечница), цветы, специи, травы, овощи, фрукты, а также натуральный каучуковый латекс (Hevea brasiliensis), красный кедр (пликатиковая кислота), акация (растительный клей) [15-18, 32].

Наиболее распространенные агенты, вызывающие ПБА, представлены в табл. 9-17.

К продуктам микробного происхождения относятся споры и мицелий грибов, бактерий, другие микробиологические агенты, которые могут обсеменять продукты питания или корм, увлажнители воздуха, кондиционеры.

Таблица 9-17. Специфические агенты, вызывающие аллергию и ПБА
Агент Профессии риска

Злаковые культуры (зерно), мука, почвенно-зерновая пыль, удобрения, ядохимикаты

Работники зерноскладов, элеваторов, мелькомбинатов, хлебопекарен, механизаторы, землекопы, работники комбикормовых предприятий, растениеводы

Белки животных (пух, перо, перхоть, шерсть, экскременты, эпидермис), комбикорма, индол, скатол, аммиак

Коневоды, животноводы, птицеводы, лица, работающие с лабораторными животными, ветеринары

Энзимы (α-амилаза), ферменты, детергенты, белково-витаминные концентраты, грибы рода Candida, Aspergillus, Mucor и др.

Булочники-кондитеры, пекари, фармацевты, работники производства моющих средств, микробиологическая промышленность

Клеи, красители, лак

Изготовители фурнитуры мебели, полов, маляры, красильщики, художники

Латекс, антибиотики, метилдопа, сальбутамол, циметидин, сульфатиазол, изделия из ПВХ

Медработники, фармацевты, работники резиновой и медицинской промышленности

Морепродукты, рыбно-костная мука, моллюски

Рыбаки, переработчики и изготовители морепродуктов

Изоцианаты, формальдегид , полиуретаны, акрилаты, эпоксидная смола, хлорацетамид

Работники художественных промыслов, обработчики искусственной кожи красителями, паркетчики-полотеры и др.

Древесная пыль, древесные опилки, пликатиковая кислота, мхи и лишайники

Пилорамщики, деревообработчики, лесники, мебельщики, строители

Ангидриды кислот

Работники производства и потребления изделий из поливинилхлорида (ПВХ), упаковщики пищевой и другой продукции, работающие с эпоксидными смолами

Хлорамин-Т и другие хлорсодержащие органические вещества

Санитары, уборщики, мойщики, дезинфекторы

Волокнистая пыль (хлопок, лен, пенька), синтетические волокна, красители

Текстильная промышленность, работники художественного промысла

Персульфат

Парикмахеры

Соли платины, ванадия, никеля, хрома, кобальта, бериллия

Металлургия и металлообработка

Эпоксидная смола, канифоль, полиуретаны, фенолы, аэрозоли металлов, фтористые соединения

Электромонтажники, электросварщики, сборщики радиодеталей, паяльщики

Агенты

Производства/профессии риска

Кислоты: уксусная, серная, соляная

Работники художественного промысла, маляры, химики, лаборанты, паяльщики

Аммоний

Работники химической промышленности, производства синтетических материалов, парикмахеры

Хлор

Обработчики металлов, работники бассейнов, дезинфекторы, отбеливатели

Хлорпикрин

Контакт с горчичным газом - химические войска

Оксид кальция

Чистильщики одежды, мойщики посуды, санузлов

Дизельное топливо (бензпирен)

Водители большегрузного транспорта, ремонтники автосалонов

Этиленоксид

Работники резиновой промышленности, производства полимерных соединений

Диоксид серы

Пожарные, кочегары, печники, шашлычники

Особой категорией высокоаллергенных веществ микробиологического происхождения являются ферменты (такие, как протеазы, амилаза и др.), которые все больше используются при изготовлении промышленных и бытовых товаров (детергенты, очистительные средства, комбикорм, фармацевтические товары) [21, 22, 33-36].

Сенсибилизация низкомолекулярными веществами происходит в результате связывания гаптенов с белками хозяина с последующими иммунологическими реакциями. Однако точный механизм этого процесса до сих пор до конца не изучен, в частности, не всегда удается установить участие IgE-антител в развитии астмы, индуцированной химическими агентами [19, 20, 30].

Перечень химических веществ, способных вызвать профессиональную астму, постоянно увеличивается с внедрением новых технологий. Эта категория веществ представлена не только синтетическими соединениями, но также металлами и некоторыми природными агентами. К ним относятся следующие [31, 32, 34].

Изоцианаты наиболее распространены в различных отраслях, используются для производства полиуретана, пластичных, гибких или жестких соединений, широко применяются в производстве изоляции, сидений, фурнитуры, подошв, ковровых основ, оболочки кабеля, изготовлении верхней одежды, клеев, в составе полиролей, красителей и прочей продукции [37].

Ангидриды кислот, такие, как фталевый ангидрид, триметиловый ангидрид, применяются при производстве эпоксидных смол, некоторых акрилатов и реактивных красок. Входят в состав ПВХ, который широко используется в строительной, пищевой промышленности, в бытовых целях. Нами получены данные, что предварительное нагревание ПВХ до 150-200 °С в целях его использования как оберточного материала для пищевых продуктов сопровождается выделением в зону дыхания работника фталатов и хлорсодержащих веществ, которые способны вызвать развитие ПБА как иммунного, так и неиммунного генеза.

Персульфаты, которые применяются для осветления волос и являются частой причиной развития астмы у парикмахеров.

Природные химические вещества, содержащиеся в деревьях, например в западном красном кедре (пликатиковая кислота), смоле сосны (канифоль), акации (растительный клей), которые широко используются в электротехнической промышленности при паяльных работах [38-40].

Некоторые металлические агенты: соли платины, используются при обработке драгоценных металлов, а также кобальт, хром и никель.

Во вторую группу причинных факторов ПА входят агенты токсико-раздражающего действия (газы, пары кислот, дым токсичных продуктов). Чаще они играют роль триггеров астмы, провоцируя бронхоконстрикцию у лиц с гиперчувствительностью дыхательных путей. В очень высоких концентрациях летучие и газообразные соединения способны вызвать синдром реактивной дисфункции дыхательных путей, обозначаемый в зарубежной литературе термином RADS (Reactive airway disfunction syndrom) [16-18, 19, 30].

Эпидемиология

В настоящее время популяционный атрибутивный риск ПБА среди всех случаев БА составляет, по данным разных авторов, от 15,7 до 17,6%. При этом от 8 до 21% лиц, занятых в различных производствах, имеют риск заболеть БА, связанной с экспозицией аллергенов, раздражающих и токсичных веществ на рабочем месте [23, 27, 37]. Частота заболевания варьирует в разных профессиональных группах в зависимости от характера и свойств вещества, вызвавшего астму. Несомненно, большая роль в развитии болезни принадлежит таким факторам, как атопия, генетическая предрасположенность к легочным заболеваниям, табакокурение. Частота выявления случаев ПБА от наиболее распространенных производственных агентов, по данным отечественных и зарубежных авторов последних десятилетий, представлена в табл. 9-18.

Иммунная астма от воздействия аллергенов с ВММ является наиболее распространенной формой ПБА. Случаи заболевания с высокой частотой регистрируются среди лиц, работающих в контакте с органической пылью (растительной, животного происхождения), лабораторными животными, протеолитическими ферментами и детергентами, зерновой, мучной и комбикормовой пылью. Так, по данным отечественных и зарубежных авторов, среди лиц, занятых обработкой зерна и зернопродуктов, астма встречается с частотой 7,5-12,8 случая на 100 работающих. У животноводов и птицеводов - 4,5-13,8 случая; среди сельскохозяйственных работников, применяющих пестициды и удобрения ПБА, диагностируется с частотой - 1,9-3,2 случая на 100 работающих [33, 35, 36, 41]. При работе с волокнистой пылью в текстильной промышленности - 1,0-4,6 случая; в производстве моющих средств - от 2,7 до 12 случаев; среди пекарей, кондитеров, булочников регистрируется заболевание у 3,2-5,9 человека на 100 работающих [42, 43]. В последние десятилетия значительно растет число медицинских работников, заболевших бронхиальной астмой от аллергенов латекса, присутствующих в перчатках и других предметах, изготовленных из натурального каучука, - от 1,5 до 6,0 случая [44-48].

Не менее опасны для развития астмы и химические вещества с НММ - гаптены, которые, соединяясь с белком-конъюгантом в организме человека, представляют полный аллерген с высокой биологической активностью.

Частота случаев ПБА от воздействия низкомолекулярных веществ недостаточно изучена. Тем не менее ряд исследователей сообщают о 1,8-3,9-8,4 случая развития заболевания на 100 работников, подверженных экспозиции формальдегида, изоцианатов, эпоксидных смол, полиуретанов, фенолов и др. В частности, изоцианаты вызывают развитие астмы у 2-10% лиц, работающих с ними, красный кедр и некоторые другие породы древесины - у 10% работников [26-28]. Другие субстанции, как, например, глютаралдегид, моющие средства, персульфаты, являются причиной возникновения астматических реакций у 1,6-9,7% медработников и работников сферы бытовых услуг. Случаи развития острого синдрома реактивной дисфункции дыхательных путей (RADS) от экспозиции высоких доз раздражающих веществ регистрируются у 1,5-9,6% лиц, работающих в госпиталях [16, 18, 20]

Патогенез ПБА

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ

Атопия - фактор риска развития ПБА, индуцированной веществами с ВММ. К примеру, астма от контакта с латексом, лабораторными животными, детергентами встречается вдвое чаще у лиц с атопией. Фенотип астмы каждого работника формируется в зависимости от генов гистосовместимости, расположенных на хромосоме «6р», кодируемой молекулой 2-го класса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Некоторые авторы считают, что HLA-аллели 2-го класса играют роль в подверженности к развитию астмы преимущественно от воздействия агентов с НММ [49-51].

В случаях развития астмы при контакте с изоцианатами описано участие HLA-DQBQ*0503 аллели как предрасполагающего фактора, в то время как HLA-DBQ*0501 аллели играют роль защитников [50].

DRB1*13 маркёр указывает на имеющийся риск развития астмы от бобов сои, а наличие нарастающих фенотипических DR1 и DR4 выявляется у лиц, сенсибилизированных латексом. Нашими исследованиями установлен генетический фактор риска развития астмы от воздействия моно- и дифталатов в составе паров ПВХ.

Таблица 9-18. Эпидемиология профессиональной бронхиальной астмы
Производства и/или профессиональные группы Причинные факторы заболевания Ирританты (триггеры) Частота случаев на 100 работающих Авторы

Производства полимерных соединений (синтетические смолы, пластмассы, волокна)

Формальдегид, фторфосген, эфиры карбаминовых кислот, изоцианты (ТДИ, ГДИ)

Растворители, порошкообразные наполнители, жидкости, пластификаторы, антиоксиданты

0,4-1,8 1,6-2,7 2,5-3,9

К. Meredith и соавт. (1991), Великобритания; A.M. Монаенкова, В.Н. Ожиганова (1984), Россия; J. Bardana (1992), США

Электротехническая промышленность (монтажники, сварщики, паяльщики, сборщики электрорадиодеталей)

Канифоль, эпоксидные смолы, полиуретаны, фенолы

Лаки, красители, восковые и полировальные вещества

0,6-1,6

W. Parkes (1994), Великобритания; J. Royll (1993), США

Производство стиральных средств

Энзимы, детергенты

Токсические газы, пары, порошкообразные наполнители

27-50 10,4-12,0

К. Mitchel (1971), Австралия; Н. Desjardins (1995), Канада

Химическая промышленность (химики, фармацевты и др.)

Формальдегид, хром, анилиновые красители, гидразиновые соединения, фармацевтические вещества, хлорамин

Кислоты, алкалоиды, дезинфектанты, порошки, растворители и т.д.

1,3-4,2 6,7

P.S. Burge (1981), Франция; К. Meredith (1991), N. Antony (1994), L. Slovak (1981), Великобритания

Текстильная промышленность

Волокнистая пыль, красители, протеазы

Детергенты, растворители, отбеливатели и другие химикаты

1,0-4,2

Л.А. Зорина, Н.А. Сенкевич и соавт. (1980), Россия; J.A. Merchant, L. Bernstein (1999), США

Работники художественного промысла, маляры, красильщики

Эпоксидные смолы, формальдегид, изоцианты, канифоль, протеазы, метилдопа

Ацетон, кислоты, бензин, пигментные красители, наждачная пыль, скипидар

1,4-6,4

P. Seguin, A. Allard, A. Carter, Burge (1987-1991), Франция; N. Tayler (1994), Великобритания

Работники пищевой промышленности (пекари, тестоводы, кондитеры и др.)

Пшеничная, рисовая мука, α-амилаза, ароматизированные вещества, грибки, клещи, пищевые красители, яичный белок, солод

Специи, растительные масла, пудра

23,0 3,2-5,9

Maio (1995), 0. Vandenplas (1995), Бельгия; ТА Smyth, К.Р. Lumely (1997)

Обработка зерна и производство зернопродуктов

Зерновая, мучная пыль, патогенная микрофлора, амбарные клещи, насекомые, свободная двуокись кремния

Пестициды, удобрения, окись азота и другие токсические газы

1,9-3,2

7,5-12,8

Е.А. Маврина, В.И. Зерцалова (1976,1985), Россия;

Е.П. Краснюк, Л.Н. Российская (1983), СССР (Украина)

Alvanja (1987), Италия;

Finn и соавт. (1992), Финляндия;

Iversen (1994), Великобритания

Животноводство, птицеводство и кормопроизводство

Шерсть, эпидермис и экскременты животных, пух, перо птиц, куриный белок, комбикорма, плесневые грибы, бактерии, клещи, растительная пыль

Индол, скатол, азотистые соединения, сероводород, дезинфектанты, токсические газы и др.

4,5-13,8

М.Э. Эглите (1982), СССР (Латвия); В.Ф. Спирин, О.С. Васильева (1996, 2002), Россия; К. Donham, P. Haglind (1989), Швеция; Н. Reijula и соавт. (1994), Финляндия; Hage-Hanusten (1987), Kenter (1993), Швеция, Германия

Резиновая промышленность (в том числе медицинского предназначения)

Латекс, синтетические смолы

Парафенилен-диамин, оксид цинка, тиурам, тальк, дитиокарбонаты

1,5-6,0

2,0-5,0

О. Vandenplas, (1997-2000), Бельгия S.M. Tarlo (2001), Канада; А.Г. Чучалин, О.С. Васильева и соавт. (2001 - 2005), Россия

Он связан с полиморфизмом в генном коде энзима глютатион-S-трансферазы (GST) с генотипами GSTM1 и GSTT1 [51-53]. Эти данные согласуются с результатами других исследований, показавших активное участие генов GST и N-ацетилтрансферазы в формировании ПБА от ингаляции низкомолекулярных веществ [54-55].

РОЛЬ ХАРАКТЕРА ЭКСПОЗИЦИИ

Риск развития ПБА зависит от дозы экспонированного вещества, необходимой для вовлечения IgE-зависимого механизма. Это относится не только к высокомолекулярным агентам, но и к таким низкомолекулярным, как платиновая соль и ангидриды кислот. Наибольшая подверженность к заболеванию отмечена после первого года контакта с агентом, особенно при появлении симптомов риноконъюнктивита. Существует предположение о взаимодействии ирритантов и сенситизаторов. В частности, курение усиливает аллергенное действие платиновой соли и тетрахлорфталевого ангидрида. Экспозиция озона может потенцировать развитие бронхиальной гиперреактивности к ангидридам кислот. Наряду со свойствами этиологического агента, большую роль в развитии неиммунной астмы, особенно RADS, играют интенсивность экспозиции, концентрация раздражающего вещества [56].

IGE-ЗАВИСИМЫЙ МЕХАНИЗМ

Большинство высокомолекулярных веществ, которые вызывают ПБА, являются белками животного или растительного происхождения, а также гликопротеинами, действующими с вовлечением IgE-зависимого механизма. Эти белки представляют собой полные Аг, которые стимулируют продукцию IgE [57].

В то же время термин «иммунная астма» не обязательно предусматривает в ее генезе участие только IgE-опосредованных реакций. Клеточный механизм также может быть вовлечен в развитие заболевания. В случае IgE-зависимой ПБА ингалированные антигены связываются со специфическими Ат на поверхности тучных клеток, базофилов и, возможно, макрофагов, эозинофилов и тромбоцитов. Специфическая реакция между аллергеном и IgE вызывает каскад реакций, в результате которых происходит активация провоспалительных клеток. Активация тучных клеток ведет к немедленной аллергической реакции - бронхоконстрикции, вследствие высвобождения провоспалительных медиаторов: гистамина, лейкотриенов - С4, D4, E4, простагландина D2. Наряду с этим происходит экспрессия цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул, вовлекаемых в модулирование поздних воспалительных реакций после ингаляции аллергена [58]. При экспозиции веществ с НММ IgE-антитела могут как выявляться, так и отсутствовать. В литературе описаны разные механизмы, лежащие в основе развития ПБА от ВНММ с вовлечением иммунного ответа, в частности: высвобождение гистамина из базофилов с помощью тирозинкиназозависимого механизма; конъюгация гаптенов с человеческим сывороточным альбумином [55]. Таким образом, очевидна значимость Т-лф в воспалительном процессе наряду с эозинофилами, нейтрофилами, тучными и эпителиальными клетками, придающими характерные патофизиологические признаки астме: спазм гладкой мускулатуры, отек и гиперсекреция слизи, воспаление воздухоносных путей и повреждение эпителия. Существует гипотеза о том, что иммунная ПБА развивается, а в дальнейшем поддерживается, благодаря персистенции активированных Т-клеток памяти, сенситизированных против профессиональных аэроаллергенов.

При непрофессиональной астме большинство Т-клеток представлены СD4, в то время у больных ПБА - CD8 [56].

Патогенез неиммунной ПБА

Следует отметить, что некоторые низкомолекулярные субстанции могут функционировать как гаптен-протеиновые комплексы после объединения с белками-носителями и также стимулировать выработку IgE.

В противоположность к аллергенным белкам, низкомолекулярные субстанции, которые способны вызвать астму, являются неполными антигенами (гаптенами). Для индукции иммунного ответа им необходимо соединиться с другими молекулами. Эти агенты известны своей высокой реактивностью и способностью к конъюгации со специфическими белками в дыхательных путях [59].

Большинство низкомолекулярных субстанций действуют наподобие аллергенов и вызывают иммунную астму без вовлечения IgE. Характерно появление специфических антител - IgG и IgG4, которые характеризует в первую очередь не само заболевание, а уровень экспозиции вещества. При этом чаще развиваются замедленные аллергические реакции клеточного типа с участием CD4-лимфоцитов. Последние могут продуцировать IgE посредством B-лимфоцитов, а также вызывать воспалительный процесс, секретируя ИЛ-5. ИЛ-5 является потенциальным стимулятором и активатором эозинофилов в течение двойного аллергического ответа. В бронхиальных биоптатах пациентов с ПБА от низкомолекулярных веществ обнаруживается возросшее число активированных Т-лимфоцитов (которые экспрессируют рецепторы для ИЛ-2), активированных эозинофилов и тучных клеток [60].

Наряду с этим НММ-субстанции могут оказывать неиммунный провоспалительный эффект. Если они связывают глютатион, то, соответственно, вызывают внутриклеточный его дефицит, который проявляется снижением антиоксидантной защиты. К примеру, при воздействии изоцианатов наблюдается повышение концентрации пероксида. Таким образом происходит повреждение клеток слизистой оболочки бронхов при экспозиции токсичных аэрозолей.

Низкомолекулярные субстанции могут вызвать развитие астмы прямым фармакологическим эффектом. К примеру, изоцианаты блокируют β2-адренергические рецепторы, а высокие концентрации пликатиковой кислоты могут активировать комплемент. Ангидриды кислот и изоцианаты также способны стимулировать сенсорные нервы, приводя к реализации субстанции Р и другие нейропептиды. Они могут ингибировать нейтральную эндопептидазу, которая в норме инактивирует эти субстанции. Таким образом поражаются различные клетки дыхательных путей, что клинически проявляется кашлем, спазмом гладкой мускулатуры и гиперпродукцией слизи.

Варианты механизмов формирования ПБА представлены в табл. 9-19.

Таблица 9-19. Механизмы развития различных фенотипов профессиональной астмы

Характеристика

Иммунная ПБА

Неиммунная ПБА

IgE-зависимая

IgE-независимая

RADS

Клиническая: срок появления первых симптомов от начала работы

Латентный период

Непродолжительный

Короткий (менее 24 ч)

Тип ответной реакции на провокацию

Немедленный, двойной

Замедленный, двойной, атипичный

Не установлен

Эпидемиология: распространенность

Менее 5%

Более 5%

Не установлена

Предрасполагающие факторы

Атопия, курение

Не имеют значения

Не имеют значения

Гистопатология: десквамация эпителия

++

++

+++

Субэпителиальный фиброз

++

++

+++

Утолщение базальной мембраны

++

++

++

Эозинофилы

+++

++

+/-

Лимфоциты

++

++

+/-

ОСОБЕННОСТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ

Механизм развития астмы от токсичных веществ мало изучен и требует дальнейших исследований. Массивное поражение эпителия слизистой оболочки бронхов, возможно, обусловлено прямой активацией сенсорных нервов, что приводит к нейрогенному воспалению. Это не только индуцирует изменения сосудистой проницаемости, но и провоцирует увеличение секреции слизи, приводя к развитию хронического воспаления, заметного при гистологии биоптатов.

RADS развивается посредством механизма прямого токсического воздействия. Деструкция эпителия дыхательных путей и воспаление характерны для острой фазы. Затем наступает фаза регенерации и пролиферации коллагена. При своевременном прекращении контакта с агентом, в случае RADS, воспаление затихает и постепенно восстанавливается эпителий. Нейронная активность ингибируется, нормализуя сосудистую проницаемость. Однако полного выздоровления добиться не всегда удается. Часто воспалительный процесс персистирует с формированием гиперреактивности дыхательных путей и бронхиальной обструкции [16, 18, 19, 30].

Клинические варианты ПБА

Согласно методическим рекомендациям Европейского респираторного сообщества, профессиональная астма в себя включает: иммунную, IgE-зависимую астму с латентным периодом сенсибилизации, ирритантную, неиммунную, астму без латентного периода (включая RADS) и астму, вызванную специфическими агентами с неизвестными патомеханизмами, которая нередко имеет латентный период. Отдельно рассматривается «астма, агравированная условиями труда», т.е. астма, ранее имевшая место в анамнезе, течение которой существенно ухудшается под воздействием профессиональных факторов [1, 3, 6, 17, 29].

Наряду с перечисленными вариантами ПБА, существуют разновидности ее синдромов. К ним относятся: эозинофильный бронхит, алюминиевая астма, астмоподобный синдром от органической пыли (АСОП), которые представлены на рис. 9-16.

Эозинофильный бронхит характеризуется хроническим кашлем, наличием эозинофилов в мокроте, лаважной жидкости и отсутствием НГРБ. Провокационные ингаляционные тесты с предполагаемыми агентами вызывают значительное увеличение числа эозинофилов в периферической крови и мокроте, но не влияют на реактивность дыхательных путей и не вызывают бронхообструкцию [61].

Алюминиевая астма представляет собой симптомокомплекс респираторных расстройств, возникающих у рабочих во время плавки алюминия. В развитие симптомов вовлечены различные механизмы, включающие эффект раздражения дыхательных путей экспозицией токсичных аэрозолей, и иммунную реакцию, направленную против больших доз металлов-аллергенов [62].

Астмоподобные заболевания охватывают группу синдромов, остро возникающих после вдыхания органической пыли (зерно, хлопок, табак, джут и другие волокнистые пыли), пыли птицеводческих и животноводческих помещений. Дебют заболевания характеризуется быстрым падением пиковой скорости на выдохе (ПСВ) и объема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВц транзиторным повышением НГРБ и нейтрофильным воспалением дыхательных путей. Многие авторы связывают развитие подобных состояний с воздействием бактериальных эндотоксинов, присутствующих на растениях, в зерне, комбикормах и, соответственно, в воздухе помещений. Клинические формы этих состояний известны давно, как в нашей стране, так и за рубежом, под следующими названиями: зерновая лихорадка, астмоподобный синдром от органической пыли (АСОП), лихорадка молотильщиков, биссиноз, табакоз, багассоз.

Перечисленные синдромы отличаются от классической формы бронхиальной астмы следующими особенностями [8, 10, 36, 40, 63-65]:

  • наличием системных реакций интоксикации организма;

  • снижением тяжести симптомов к концу рабочей недели (развитие толерантности);

  • ухудшение самочувствия в первый день недели после выходных - «симптом понедельника»;

  • отсутствие четкой связи снижения ПСВ с экспозицией производственных агентов;

  • НГРБ не является постоянной, а следовательно, и решающим критерием наличия заболевания.

Клиническая картина профессиональной астмы

Клинические признаки ПБА мало отличаются от симптоматики астмы другого генеза. В случаях воздействия агентов с ВММ нередко манифестации астмы предшествуют симптомы ринита или риноконъюнктивита, которые беспокоят в течение года или больше. Латентный период формирования сенсибилизации может длиться несколько лет, но в среднем, по наблюдениям исследователей, составляет 2,5 года от начала контакта с Аг. Около 70% лиц с иммунной астмой в начале болезни имеют синдром экспозиции и элиминации производственных факторов, для которого характерны проявление гиперчувствительности дыхательных путей на рабочем месте и снижение сенситизации на протяжении 24-48-часового перерыва контакта с причинным агентом. Симптомы астмы возобновляются при возвращении на работу. До 90% пациентов с ПБА чувствуют себя абсолютно здоровыми в отпускном периоде [40-43, 66].

Астматические реакции, как и у больных непрофессиональной астмой, протекают по немедленному, двойному и позднему типам гиперчувствительности (ГЧ). Ранний аллергический ответ регистрируется уже в течение нескольких минут экспозиции агента, достигая максимума через полчаса. Разрешение его происходит по истечении 1-2 ч. Поздний ответ ГЧ возникает через 4-6 ч от контакта с Аг с максимальным проявлением через 8 ч и разрешением после 24 ч экспозиции. Двойной аллергический ответ включает в себя первоначально раннюю астматическую реакцию с некоторым угасанием симптомов в течение ряда часов, а затем появление позднего ответа с возобновлением реакции ГЧ [46-48, 57-58].

По степени тяжести ПБА, как и астму другого генеза, делят на интермиттирующую, легкую персистирующую, средней тяжести и тяжелую, согласно международным рекомендациям GINA(2014) [67].

Интермиттирующая астма характеризуется редкими эпизодическими приступами удушья (менее 1 раза в неделю) или респираторными симптомами в виде резкого раздражающего кашля, затрудненного дыхания, чувства заложенности в груди, связанными с предварительной экспозицией производственных агентов. Прекращение контакта с Аг или прием бронходилататоров быстро купирует перечисленные симптомы.

Легкая персистирующая астма отличается более упорными астматическими проявлениями (чаще 1 раз в неделю), которые, как правило, имеют четкую связь с работой в контакте с Аг. Могут быть и ночные симптомы астмы. Четко выражен синдром экспозиции и элиминации производственных агентов. На этой стадии ПБА также легко поддается терапии и возможна устойчивая ремиссия при смене характера работы.

При астме средней тяжести течения стираются специфические черты профессионального заболевания из-за перехода воспалительного процесса в хроническую форму. Учащаются приступы удушья, отсутствует четкая их временная связь с условиями труда. Степень выраженности симптомов астмы зависит уже не только от контакта с этиологическим агентом, но и от воздействия целого ряда непрофессиональных триггеров.

Тяжелая астма характеризуется теми же клиническими признаками, что и астма любого другого генеза. В этой стадии больной нетрудоспособен и установить первостепенную роль профессиональных факторов в развитии астмы бывает крайне сложно [11, 15, 23, 27, 68-70].

У некоторых пациентов, длительно работающих в условиях повышенной запыленности воздушной среды, предшествовать астме может формирование пылевого бронхита. Клинически он характеризуется постоянным кашлем, сухим или со скудной мокротой, одышкой при физической нагрузке. Для других работников характерен кашлевой вариант ПБА с ночными пробуждениями, что также затрудняет установить связь с условиями труда.

Развитию ирритантной астмы при ежедневной экспозиции агента в небольшой концентрации обычно предшествует токсический бронхит. При этом характерны персистирующие симптомы раздражения слизистой оболочки дыхательных путей с последующим развитием астматических реакций [10, 13, 17, 30, 59, 71].

В случае RADS симптомы астмы выражены ярче, проявляются мгновенно и держатся от нескольких дней до 12 нед. Особенности течения ПБА представлены на рис. 9-17.

Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких - разные заболевания по механизму развития. Однако возможны сочетанные варианты в тех случаях, когда одновременно присутствуют обратимый и постоянный компоненты бронхиальной обструкции. Если больной ПБА продолжает работать в прежних профессионально-производственных условиях, то в результате хронического воспаления и ремоделирования бронхиального дерева теряется способность к обратимости обструкции и заболевание переходит в другую форму - ХОБЛ.

Установлено, что риск обострения ПБА возрастает с повышением уровня производственных поллютантов на рабочем месте. Дозозависимый эффект обострения заболевания составляет:

ПБА ОШ= 2,12 х (95%х1,09-2,93).

При этом нельзя исключать роль инфекционного фактора среди причин обострения и тяжести течения астмы. По ряду наблюдений, удельный вес вирусно-бактериальных инфекций в развитии воспалительного процесса при ПБА достигает 25% [72, 73].

pic 0080
Рис. 9-17. Особенности течения профессиональной астмы. Адаптировано из Can Respir J. 2007 October; 14(7): 407-413

Диагностика и установление причинно-следственной связи заболевания с профессией

Диагноз ПБА основывается в первую очередь на подтверждении наличия астмы, а затем - определении ее связи с условиями работы.

Причинно-следственная связь БА с условиями труда устанавливается с помощью объективных диагностических тестов. Необходимо тщательное изучение анамнеза и профанамнеза заболевания, анализ профмаршрута больного с оценкой санитарно-гигиенических условий его труда.

Золотым стандартом диагностики ПБА являются следующие методы:

  • анкетный скрининг;

  • иммунологические тесты in vivo и in vitro с предполагаемыми агентами;

  • мониторинг ПСВ и ОФВ1 в условиях экспозиции и элиминации факторов производственной среды [1, 3, 12, 14, 22, 48, 65] (рис. 9-18).

Связь симптомов БА с работой можно предполагать в тех случаях, когда имеется хотя бы один из следующих критериев:

  • усиление симптомов заболевания или их проявление только на работе;

  • купирование симптомов в выходные дни или в отпускной период;

  • регулярное проявление астматических реакций после рабочей смены;

  • нарастание симптомов к концу рабочей недели;

  • улучшение самочувствия, вплоть до полного исчезновения симптомов, при смене характера выполняемой работы (прекращение контакта с причинными агентами).

Для установления диагноза профессиональной астмы необходимо изучение особенностей ее развития и дальнейшего течения. Следует обращать внимание не только на симптомы, связанные с бронхиальной проходимостью, но и на состояние верхних дыхательных путей, глаз и кожных покровов. Риск профессиональной астмы наиболее высок в первые годы работы с веществами высокой молекулярной массы, преимущественно животного происхождения, а также с агентами низкой молекулярной массы, как, например, ангидриды кислот, изоцианаты и другие химические вещества.

pic 0081
Рис. 9-18. Алгоритм диагностики профессиональной астмы

Наличие в анамнезе атопии является абсолютным фактором риска развития ПБА только при контакте с агентами ВММ. Наличие аллергического ринита повышает риск развития ПБА в 4,8 раза в первые годы работы. Часто симптомы со стороны верхних дыхательных путей опережают появление первых признаков астмы, особенно в случае воздействия высокомолекулярных агентов.

До развития клинической картины астмы, как правило, имеет место так называемый «скрытый» или латентный период. Он может продолжаться от нескольких недель до нескольких лет. Однако это не означает, что ранее появившиеся симптомы астмы не должны быть учтены как возможный сигнал формирования профессионального заболевания [39-43].

Крайне важным является установление причинно-следственной связи отсутствия симптомов астмы с периодом элиминации аллергенов и появление (или возобновление их) при экспозиции.

Иногда пациенты четко указывают время развития симптомов после контакта с производственными факторами. В других случаях симптомы могут себя проявить вечером после работы или в течение ночи. Это порой осложняет установить связь появившихся жалоб с условиями труда. Здесь может прийти на помощь положительная динамика симптоматики заболевания во время выходных дней и отпускного периода.

Однако синдром экспозиции и элиминации производственного агента не всегда четко выражен. В случаях хронизации процесса и утяжеления астмы симптомы персистируют и вне воздействия причинного фактора. При работе с такими агентами, как зерно, мучная пыль, красный кедр, изоцианаты, и некоторыми химическими веществами, симптомы раздражения дыхательных путей и гиперреактивность бронхов могут сохраняться на протяжении нескольких месяцев после прекращения контакта. Сложнее распознать профессиональный генез астмы при воздействии комплекса факторов, среди которых есть вещества с неизвестными свойствами. В этих случаях необходимо тщательное изучение профессионального анамнеза, клинической картины заболевания и динамики симптомов в сопоставлении с характером выполняемых работ [55, 58, 70-74].

Результаты осмотра больного интермиттирующей, а в ряде случаев и легкой персистирующей астмой вне воздействия вредных факторов могут не отличаться от таковых у здоровых лиц. Поэтому необходимы динамические обследования в период экспозиции и элиминации производственных Аг, а именно: в ближайшие часы после работы, в конце рабочей недели и после выходных дней.

В период обострения ПБА можно выявить рентгенологические признаки гиперинфляции и низкое стояние диафрагмы во время дыхательных экскурсий. При длительном хроническом воспалении прослеживаются утолщенные стенки бронхов, может быть скопление слизистых пробок в виде летучих инфильтратов [33, 34-36, 75].

Исследование ФВД и пикфлоуметрия

Бронхиальные провокационные тесты способны подтвердить подозрения на наличие бронхиальной астмы, обусловленной факторами, присутствующими на рабочем месте. Однако подтверждение связи заболевания с условиями труда не означает выявление конкретного агента, вызвавшего развитие астмы. В тех случаях, когда причинный фактор риска общеизвестен и довольно часто регистрируются случаи ПБА, диагностический процесс значительно упрощается. Однако в любом случае необходимы наблюдения за работником в течение как минимум 2 нед с измерением показателей ФВД до и после ингаляции бронходилататоров и бронхоконстрикторов. Следует учитывать тот факт, что в периоды высокой запыленности или загазованности воздуха даже у здоровых работников могут иметь место кратковременные снижения легочных объемов, что не позволяет отличить их от больных ПБА. В связи с этим целесообразны неоднократные измерения ОФВ1 до начала работы и в разные часы контакта с аллергенами [2, 4, 10, 14, 15, 48, 68].

Провокационные тесты с метахолином или гистамином зарекомендовали себя как высокочувствительные в определении НГЧБ, вызванной производственными факторами. При отсутствии других методов обследования, в частности аллергодиагностических, провокационный тест, выполненный в динамике экспозиции и элиминации причинных агентов (в период работы и после отпуска), может служить альтернативой в решении вопроса о связи БА с профессией. Тест считается положительным, если в ответ на ингаляцию определенной дозы (от 1 до 8 мкг/ мл) метахолина регистрируется падение ОФВ1 на 20% и более. Отрицательный результат не может полностью исключить наличие ПБА, если больной в течение нескольких дней не имел контакта с производственным агентом. Если же негативная реакция на метахолин отмечена в рабочее время, связать астму с условиями труда не предоставляется возможным [65, 68-70].

После установления диагноза БА или выявления НГРБ необходимы дополнительные серийные измерения ПСВ с помощью пикфлоуметрии. Гиперчувствительность дыхательных путей, как правило, регистрируется при максимальной экспозиции аллергена, в то время как в период его элиминации нивелируется. Исследования желательно проводить в динамике рабочего времени (не менее 2-3 измерений) на протяжении 2-4 нед с повторным измерением после 3-4-недельного перерыва в работе. При наличии ПБА коэффициент разброса показателей ПСВ в динамике экспозиции и элиминации Аг достигает достоверных значений (PC = 20%). На рис. 9-19 графически представлена динамика показателей ПСВ в периоды рабочих и выходных дней (экспозиция и элиминация Аг) больного ПБА. Разница величин статистически достоверна (р<0,01).

pic 0082
Рис. 9-19. Выявление ГРБ к производственным факторам

Если результаты клинического обследования, метахолинового (гистаминового) теста и пикфлоуметрии не совпадают, показано проведение натурного эксперимента - пробы с реэкспозицией производственных агентов на рабочем месте.

Суть его заключается в том, что после перерыва в работе (выходные дни или отпускной период) больному предлагают приступить к трудовой деятельности с обязательным выполнением привычных операций, во время которых проводится мониторинг ОФВ1 и/или ПСВ. Снижение показателей в пределах 20% от базисных величин будут свидетельствовать в пользу профессионального генеза БА [3, 4, 7, 12, 15-17].

Ответная реакция на экспозицию производственного Аг может быть неоднозначной. Различают 4 типа ответа [9, 10, 14]:

  • ухудшение симптоматики заболевания и показателей ОФВ1 и ПСВ в течение рабочего дня с полным восстановлением к следующему утру;

  • прогрессирующее ухудшение в течение недели с выздоровлением в выходные дни;

  • ухудшение от недели к неделе с восстановлением только лишь по истечении 3-дневного отдыха;

  • максимальное ухудшение в понедельник с постепенным улучшением (или даже восстановлением) к концу недели - «синдром понедельника».

Специфический бронхопровокационный тест

Специфический ингаляционный провокационный тест (СБПТ) считается самым информативным в диагностике ПБА, однако в большинстве случаев он не используется. Необходимость в проведении теста может возникнуть в следующих ситуациях:

  • при подозрении на участие неизвестного ранее агента в развитии БА;

  • для идентификации основного причинного фактора среди других экспонированных субстанций;

  • при наличии резко выраженной астматической реакции по возвращении на работу после перерыва;

  • в случаях, когда все предыдущие методы обследования дали сомнительный результат.

Выполнение СБПТ показано только в условиях специализированных клиник из-за возможных серьезных осложнений (астматический приступ, анафилактический шок и др.). Проводят СБПТ в специальной кабине, допустимо и в отдельной комнате, оборудованной с соблюдением требований к диагностическим аллергокабинетам. Доза ингалированного агента должна соответствовать той, что на рабочем месте или быть меньше. Если агент растворимый, его можно ингалировать с помощью небулайзера в возрастающей дозе до появления реакции, соответствующей РС20 (мг/мл) для метахолина. Тест можно считать положительным, если ОФВ1 снижается на 20%. Показаны измерения ОФВ1 каждый час на протяжении 24 ч [3, 40-41, 69, 70].

Методы оценки воспаления дыхательных путей с помощью определения концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе или подсчета количества эозинофилов/нейтрофилов в индуцированной мокроте являются вспомогательными тестами диагностики ПБА. Эти измерения информативны в тех случаях, когда они проводятся в динамике экспозиции и элиминации производственных агентов. Тем не менее, по мнению отдельных авторов, нормальные уровни оксида азота в выдыхаемом воздухе, так же как и отсутствие эозинофилии в мокроте, не исключают наличия ПБА [1, 7, 70]

Иммунодиагностика

Подтверждением наличия сенсибилизации производственными агентами являются кожное аллерготестирование (прик-тест) и определение специфического IgE в сыворотке крови. Эти методы наиболее приемлемы для диагностики ПБА, вызванной агентами с ВММ [57, 71-74]. Тем не менее положительные тесты не во всех случаях указывают на профессиональный генез заболевания, особенно при отсутствии клинических симптомов. Относительная чувствительность и специфичность кожных прик-тестов и серологических исследований по обнаружению специфического IgE различается между аллергенами и зависит от наличия ложноположительных результатов. Чувствительность и специфичность определения специфических сывороточных IgE зависит от характеристики антител и наличия гаптен-конъюгатов. Наличие специфических антител подтверждает сенсибилизацию, но само по себе не может служить подтверждением профессиональной астмы, а также не обязательно вызывает ее развитие.

Как прик-тесты, так и серологические исследования являются чувствительными для обнаружения специфических IgE и профессиональной астмы, вызванной агентами ВММ, однако неспецифичными для диагностики собственно астмы. В целом прик-тесты и серологические исследования являются менее чувствительными для обнаружения специфических IgE и профессиональной астмы, вызванной веществами с НММ. Несмотря на то что их специфичность довольно высока, данные тесты не являются специфичными для диагностики собственно астмы.

Используемые аллерготесты должны также соответствовать критериям специфичности и чувствительности, так как различные субстанции могут давать ложноположительный или ложноотрицательный ответы. Иногда экстракты предполагаемых аллергенов готовятся в лабораториях в связи с отсутствием их в перечне стандартизованных коммерческих Аг. В этих случаях негативный ответ требует подтверждения другими клинико-функциональными методами, в частности определением ОФВ1 и ПСВ.

Большинство веществ НММ - ирританты, поэтому прик-тесты с данными субстанциями малоинформативны. Однако в тех случаях, когда необходимо выяснить участие IgE-зависимого механизма, показано проведение кожного аллерготестирования с предполагаемым агентом (к примеру, зерно, изоцианаты, ангидриды фталевой кислоты, экстракт красного кедра).

В распознавании агентов с НММ приоритет принадлежит изучению клеточного иммунитета, а именно: обнаружению активных CD8+ Т-хелперов 2-го типа и экспрессии CD4+ в бронхоальвеолярном лаваже и биоптатах, а также эозинофилии в периферической крови после провокационного теста [15, 18, 31, 55, 60].

Интересно отметить тот факт, что диагностические методы золотого стандарта не лишены слабых сторон по своей чувствительности и специфичности, что активно обсуждается в печати в последние годы. Ведущие зарубежные ученые опубликовали свои критические замечания на основе тщательного анализа информативности диагностических приемов, наглядно представленных в табл. 9-20 [1, 3, 65, 68, 75].

Авторы указывают на сложность установления связи симптомов заболевания с работой, прежде всего ввиду отсутствия валидизации опросников. В связи с этим диагноз ПБА часто пропускается. Пациент может не заметить связь симптомов с работой, так как приступы удушья могут быть вызваны в любое время суток другими общеизвестными ирритантами: сигаретным дымом, выхлопными газами, холодом, резкими запахами, физической нагрузкой и др. [76].

Основной трудностью в постановке клинического диагноза ПБА является то, что у некоторых больных симптомы могут быть незначительно выражены на работе, а проявляться большей частью в вечерние или ранние утренние часы. Другими словами, профессиональная астма не обязательно проявляется на работе, но является астмой от работы. Поэтому отдельные авторы предлагают смысл вопросов, обычно задаваемых пациенту, изменить таким образом, чтобы сделать акцент на периодах улучшения самочувствия: «Свободнее ли ваше дыхание во время отдыха или праздников?»

Таблица 9-20. Противоречия в информативности диагностических тестов
Диагностический метод Недостатки, вопросы Предложения

Опросник

Не валидизирован опросник для эпидемиологических или клинических целей. Ключевые вопросы, такие, как: «Ваши симптомы ухудшаются на работе?» «Как вы себя чувствуете в конце рабочей недели» не валидизированы

Валидизировать опросники, привести их чувствительность к надлежащему уровню

Иммунологическое обследование

Существующие экстракты для прик-тестов и определения специфических IgE и IgG не удовлетворительны по чувствительности и специфичности

Стандартизировать антигены. Применять новые тесты, к примеру: определение моноцитарного хемотаксического протеина-1

Оценка ФВД

Может ли PC20 быть негативным во время экспозиции пыли на работе у больного БА? Каким образом можно оценить качество проведения пик-флоуметрии и ее интерпретации?

Объективизировать изменения PC20 в период работы и вне ее. Сопоставить результаты комбинированного измерения ОФВ1 и ПСВ в одно время на работе

Специфическая ингаляционная провокация

Что принимать за лучший ответ?

Усовершенствовать методологию проведения и оценку теста

Оценка степени воспаления дыхательных путей

Каковы чувствительность, специфичность тестов?

Квалифицированный контроль диагностических центров с определением информативности тестов на большом массиве исследований

Дополнением к часто отсутствующей очевидной временной связи между воздействием агентов и симптомами астмы является то, что профессиональная астма хорошо отвечает на адекватное медикаментозное лечение, особенно на начальных этапах.

Другая сложность в постановке диагноза заключается в том, что существующая практика диагностики ГЧ (с помощью кожного тестирования или серологическими реакциями) к основным вдыхаемым аллергенам иногда приводит к тому, что упускается из виду возможность аллергии к агентам, присутствующим на рабочем месте [40-42, 50, 77].

Дифференциальная диагностика клинических вариантов ПБА

По результатам анкетного скрининга, тщательного изучения санитарно-гигиенической характеристики, анализа данных клинико-функционального и иммунологического обследования проводится дифференциальная диагностика между отдельными вариантами ПБА: иммунной, производственно-обусловленной (агравированной условиями труда) и неиммунной (ирритантной) [1, 3, 6, 78].

Критерии определения варианта ПБА

  • Ранее существующая БА, симптомы которой возобновились после длительной ремиссии (в течение 2 лет и более до устройства на работу) или усилились под воздействием производственных агентов, что послужило основанием для приема базисной противоастматической терапии (или увеличения дозы лекарств), является производственно-обусловленной БА (агравированной условиями труда) [76].

  • Появление первых симптомов БА в течение 24 ч после однократного вдыхания на работе высоких доз раздражающего вещества или токсичных газов, паров, дыма с персистенцией респираторных расстройств (симптомов БА, гиперреактивности дыхательных путей и снижения ОФВ1) до 3 мес свидетельствует о наличии синдрома реактивной дисфункции дыхательных путей (RADS).

  • Для диагностики классического варианта иммунной ПБА должно быть не менее трех из следующих критериев:

    • появление астматических приступов впервые при работе в течение 2 лет и более с агентами, способными вызвать развитие БА;

    • изменения ОФВ1 и ПСВ, связанные с периодом экспозиции и элиминации производственных аэрозолей;

    • наличие ГЧБ, зависимой от контакта с профессиональными факторами, выявленной в результате серийных измерений до и после работы;

    • положительные кожные реакции и/или выявление специфических IgE к предполагаемому агенту;

    • положительный ответ на пробу с реэкспозицией производственных аэрозолей на рабочем месте [45-48, 54, 65]. Интересно заметить, что термин RADS до 1985 г. не был известен, пока Brooks и соавт. не описали 10 случаев [15]. В нашей стране термин RADS не используется и сейчас. В связи с этим острый синдром от воздействия высоких концентраций токсичных аэрозолей редко распознается, и еще реже устанавливается его связь с производственными факторами.

Согласно методическим рекомендациям Европейского респираторного сообщества, критериями диагностики RADS являются следующие:

  • отсутствие предшествующих заболеваний органов дыхания;

  • экспозиция газа, паров, дыма, присутствующих на рабочем месте в высоких концентрациях;

  • развитие симптомов в течение 24 ч после ингаляции аэрозолей и персистенция симптомов на протяжении не менее 3 мес;

  • характер респираторных симптомов, подобен таковому при бронхиальной астме: раздражающий кашель, свисты в груди, затрудненное дыхание, удушье;

  • наличие системных гриппоподобных симптомов, таких, как лихорадка с повышением температуры тела до фебрильных цифр, миалгия, артралгия, астения. Могут быть рвота и боли в области желудочно-кишечного тракта;

  • сохранение нормальных показателей легочной функции или незначительное снижение ОФВ1;

  • отсутствие значимой ответной реакции на ингаляцию бронходилататоров и метахолин;

  • отсутствие клинических признаков какой-либо другой легочной патологии.

Пациентов рекомендовано также отстранить от дальнейшей экспозиции аэрозолей. При своевременном перерыве контакта с ирритантами наступает, как правило, полное выздоровление, что позволяет вернуть больного на прежнее рабочее место.

Продолжение контакта с токсичными аэрозолями в высокой концентрации может привести к переходу заболевания от легкой формы в среднетяжелую и тяжелую с серьезными осложнениями: отеком легкого, развитием хронической дыхательной недостаточности.

Если работник после перенесения острого синдрома не прерывает контакта с агентом и находится под продолжительным воздействием хотя бы малых доз ирританта, развивается хроническая ПБА или ХОБЛ, как правило, тяжелого течения. Для ирритантной астмы, вызванной низкими концентрациями химических веществ, характерны персистирующие симптомы раздражения слизистой оболочки дыхательных путей с последующим формированием астматических реакций. Однако в отличие от типичных симптомов бронхиальной астмы они не купируются бронхорасширяющими препаратами (β-агонистами или холинолитиками). Этот фенотип профессиональной астмы в настоящее время вызывает особое внимание, так как арсенал химических агентов - причинных факторов заболевания - неуклонно пополняется [1, 4, 18, 19, 64].

Тактика ведения больных и экспертиза трудоспособности

Основным в лечении ПБА является своевременное отстранение больного от воздействия тех производственных факторов, которые вызвали развитие заболевания. В идеале, причинный агент должен быть удален с рабочего места, что, как правило, сделать не удается. В связи с этим другим приемлемым решением становится удаление больного из зоны воздействия пыли и аллергенов путем перемещения его в пределах одного и того же предприятия. Учитывая тот факт, что даже низкие дозы аллергена могут вызвать воспаление в бронхиальном дереве и обструкцию, устранение их воздействия должно быть полным и окончательным.

Позволить пациенту работать в том же помещении, где он получил ПБА, или поблизости от источника воздействия предполагаемого агента недопустимо. Установка вентиляции или использование респираторов малоэффективно для уже заболевших работников. Такие меры рекомендованы в целях предупреждения новых случаев ПБА. Персистенция экспозиции причинного агента, по наблюдениям целого ряда отечественных и зарубежных исследователей, - основная причина ухудшения течения астмы и развития осложнений, приводящих к инвалидизации [2, 4-6, 9-12, 33-36].

Если контакт с причинным агентом прекращен на стадии интермиттирующей ПБА и даже легкой персистирующей с давностью заболевания не более 1,5-2 лет, то в 60% случаев удается добиться не только длительной ремиссии, но и полного выздоровления.

Снижение концентрации аллергенов и токсических агентов на рабочем месте может привести к уменьшению или купированию симптомов астмы и НГРБ, но далеко не всегда способствует стойкой ремиссии заболевания.

Работники с ирритантной ПБА могут продолжать работать в прежней профессии после обратного развития симптомов, при условии соблюдения правил личной безопасности (использование СИЗОД) и предупреждения повторной ингаляции токсичных аэрозолей в высоких концентрациях.

Если больной отказывается менять прежнее место работы, необходимо совместное с работодателем решить вопрос о дальнейшей его занятости при условии ограничения контакта с возбудителем заболевания. Этого можно достичь путем смены характера выполняемой работы, изменением графика работы, увеличением перерыва в контакте с поллютантами, а также путем подбора адекватного респиратора, способного защитить органы дыхания от максимального попадания инородных частиц [76-78].

Прекращение контакта с причинным фактором предполагает в первую очередь нормализацию ФВД. Согласно многочисленным наблюдениям, улучшения вентиляционной функции удается добиться не более чем на 50%. Остановить полностью воспалительный процесс в бронхах возможно только у 25% больных.

Прогноз ПБА после отстранения от работы зависит от ряда условий: стадии заболевания, сроков, прошедших от начала заболевания до прекращения контакта с Аг, эффективности терапии астмы.

ПБА может привести к ранней инвалидности, если вовремя не отстранить больного от воздействия вредных агентов и не проводить лечения базисными препаратами, рекомендуемыми международным руководством (GINA, 2014) [10, 26, 27, 59, 67].

РОЛЬ ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫХ И ПЕРИОДИЧЕСКИХ ОСМОТРОВ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ЛИЦ, ИМЕЮЩИХ ВЫСОКИЙ РИСК РАЗВИТИЯ АСТМЫ, СВЯЗАННОЙ С УСЛОВИЯМИ ТРУДА

Врачи, участвующие в профосмотрах, должны учитывать тот факт, что сенсибилизированные ранее тем или иным аллергеном работники имеют высокий риск развития ПБА на своем рабочем месте. В связи с этим следует рекомендовать им либо другой вид профессиональной деятельности на том же предприятии, либо покинуть его совсем.

Наличие специфической сенсибилизации может быть определено уже на этапе предварительного медицинского осмотра, если в анамнезе работника имеются указания на атопию и/или перенесенные ранее аллергические реакции. В этих случаях работника направляют на аллергообследование в специализированные медучреждения для проведения прик-теста с профессиональными Аг и определения уровня специфического IgE.

Проведение кожных аллерготестов со стандартизованными аллергенами являются подходящим методом скрининга для определения возможной сенсибилизации при работе с веществами ВММ.

Использование анкет-опросников в процессе профосмотров позволяет выявить лиц с высоким риском развития аллергии и ПБА и направить их на дополнительные обследования, а также решить вопрос о целесообразности приема на работу или допуске к продолжению его профессиональной деятельности в конкретных производственных условиях.

Несомненно, высокой прогностической значимостью обладает спирографическое обследование с проведением бронхопровокационных тестов для раннего выявления НГРБ и решения экспертных вопросов: о смене характера выполняемой деятельности или приеме на работу в контакте с патогенными аэрозолями [79-80].

Определение генетических маркёров на этапе предварительного медицинского осмотра, безусловно, важно для оценки степени риска развития легочного профессионального заболевания, в том числе ПБА. Однако в настоящее время эти методы не являются общедоступными.

В целом, использование в комплексе перечисленных выше методов обследования позволит значительно повысить качество профилактического осмотра и предупредить развитие ПБА, а также снизить потерю трудоспособности и выход на инвалидность высококвалифицированных работников.

Лечение и профилактика

Устранить (или уменьшить) процессы воспаления в респираторной системе возможно на ранней стадии заболевания астмой с помощью ингаляционных бронходилататоров и ИГКС. В частности, раннее назначение ИГКС служит защитой для дыхательных путей от дальнейшего развития аллергического воспаления даже при продолжении контакта с вредными факторами. Тем не менее добиться купирования симптомов астмы и длительной ремиссии заболевания с помощью ИГКС возможно только при исключении или ограничении экспозиции вредных аэрозолей [76-79].

Полная элиминация аллергенов, токсичных и раздражающих веществ является единственным эффективным подходом к снижению бремени ПБА. В связи с наличием связи «доза-эффект» представляется весьма вероятным уменьшение симптомов астмы у заболевших работников и предупреждение ее развития у здоровых лиц. К примеру, замена латексных перчаток на виниловые и другие, не содержащие в своем составе натурального каучука, приводит, по нашим наблюдениям, к улучшению симтоматики аллергии и БА, что дает возможность медицинским работникам (хирургам, гинекологам, стоматологам, патанатомам и среднему медперсоналу) продолжать работу по специальности. Однако уровень доказательств этих способов защиты в настоящее время невелик [45-47, 81-83].

Среди профилактических мер по уменьшению заболеваемости астмой и другими профессиональными легочными заболеваниями ведущее место принадлежит инженерно-техническому и санитарно-гигиеническому контролю снижения уровня запыленности и загрязненности рабочей зоны дыхания. Аккредитация рабочих мест способствует выявлению профессий риска развития ПБА и своевременному принятию мер защиты.

Ежегодный мониторинг состояния ФВД на рабочих местах способствует раннему выявлению бронхообструктивного синдрома и гиперчувствительности дыхательных путей к производственным факторам.

По отчетным данным Национального института профессионального здоровья (NIOSH), США, использование индивидуальных средств защиты - респираторов, приводит:

  • к снижению попадания в дыхательные пути до 90% эндотоксинов, аллергенов и частиц пыли размерами менее 5 мкм;

  • ослаблению нейтрофильного воспаления и бронхоспазма (по результатам измерения оксида азота в выдыхаемом воздухе - NO);

  • снижению уровня интерлейкинов, а именно: ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 [84].

Прогноз ПБА

Врач, курирующий больного с установленным диагнозом ПБА, должен учитывать возможные экзо- и эндогенные факторы риска, влияющие на исход заболевания.

  • К экзогенным факторам риска относятся следующие:

    • длительный профессиональный стаж в контакте с Аг и/или ирритантами, предшествующий развитию симптомов заболевания;

    • присутствие в зоне дыхания работника агентов с ВММ;

    • продолжение работы в прежних профессионально-производственных условиях после установления диагноза;

    • отсутствие эффективной вентиляции на рабочем месте;

    • отсутствие или отказ от использования адекватных СИЗОД;

    • курение сигарет (активное или пассивное);

    • отсутствие комплайенса больного с врачом и работодателем.

  • К эндогенным факторам риска, влияющим на ухудшение течения ПБА, относятся:

    • низкие объемные показатели ФВД и высокая степень НГРБ при проведении специфического бронхопровокационного теста;

    • наличие астматического статуса при контакте с производственными агентами;

    • генетическая предрасположенность к заболеванию: дефицит фермента α1-ингибитора протеаз (наличие генов гипосекреторных мутаций), снижение защитной функции антиоксидантной системы организма (глютатионтрансферазы);

    • наличие атопии и аллергических реакций со стороны верхних дыхательных путей;

    • сопутствующие соматические заболевания (сахарный диабет, сердечнососудистые нарушения, системные заболевания, онкология);

    • возраст старше 60 лет;

    • высокий индекс массы тела (ИМТ> 35 кг/м2).

По наблюдениям исследователей, факторами повышенного риска персистенции симптомов ПБА являются: длительная экспозиция причинного агента до установления диагноза, давность течения болезни до отстранения от контакта с поллютантами, тяжесть течения астмы до определения ее связи с условиями труда.

При своевременном отстранении от работы симптомы купируются уже в первые 1-2 года перерыва контакта с профвредностями. В первую очередь повышаются показатели спирометрии и снижается НГРБ. Параллельно уменьшается число клеток воспалительного ряда в слизистой оболочке бронхов и прекращается образование субэпителиального фиброза.

Отдаленные последствия ирритантной астмы могут быть разными в зависимости от сроков прекращения воздействия раздражителей. Раннее отстранение от повторных экспозиций токсичных веществ приводит либо к полному выздоровлению, либо к сохранению симптомов раздражения дыхательных путей и НГРБ на протяжении года. Повторные эпизоды контакта с ирритантами способствует развитию иммунной астмы или ХОБЛ [76-80].

Глава 10. Интерстициальные и диссеминированные заболевания легких

ПНЕВМОКОНИОЗЫ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ

ПНЕВМОКОНИОЗЫ В СТРУКТУРЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПНЕВМОКОНИОЗОВ

Термин пневмокониоз, впервые предложенный F.A. Zenker в 1866 г. как производное от греческих слов pneumon - легкое и konia - пыль, представляет собой собирательное название легочных фиброзов, возникающих при длительном вдыхании различных видов пыли. Заболевание легких, возникающее от постоянного воздействия кварцевой пыли, впервые назвал «силикозом» Visconti в 1870 г.

В настоящее время сформировано представление о пневмокониозе (ПК) как о хроническом диффузном или диффузно-гранулематозном пневмоните с развитием фиброза легких, выявлены особенности клеточного иммунитета при этом заболевании, а также разработаны схемы иммунокорригирующей терапии и иммунопрофилактики.

Пневмокониоз - это профессиональное заболевание легких от воздействия промышленной пыли, проявляющееся хроническим диффузным пневмонитом с развитием фиброза легких [41].

Из определения следует, что пневмокониозы - это частный случай диффузных интерстициальных болезней легких (ИБЛ), которые представляют собой гетерогенную группу неопухолевых заболеваний органов дыхания, возникающих в результате повреждения легочной паренхимы воспалением и фиброзом различного паттерна. Патологический процесс локализован в интерстициальной соединительной ткани легкого, которая занимает пространство между базальными мембранами альвеолярного эпителия и эндотелия, но затрагивает при этом и легочную паренхиму, и сосуды, и воздухопроводящие пути с их эпителиальной выстилкой [105].

Согласно классификации ERS/ATS 2013 г. выделяют четыре основные группы ИБЛ (рис. 10-1): ИБЛ известной этиологии, идиопатический интерстициальный пневмонит, гранулематозные ИБЛ, другие формы ИБЛ. Классификация основана на этиологическом, клиническом, рентгенологическом и морфологическом принципах. Пневмокониозы относят к первой группе - ИБЛ известной этиологии, вызванные действием факторов внешней среды [105].

pic 0083
Рис. 10-1. Классификация интерстициальных болезней легких (ERS/ATS, 2013) [105]

Хотя выраженность клинических проявлений варьирует в зависимости от нозологической формы, общими для всех ИБЛ являются постепенно со временем нарастающая дыхательная недостаточность (ДН), сухой непродуктивный кашель, симптомы легочного фиброза. Основной симптом дыхательной недостаточности, обязательно в той или иной степени присутствующий при всех ИБЛ - одышка. Она имеет инспираторный характер, тяжесть ее варьирует от легкого снижения толерантности к физической нагрузке (зачастую незаметной для самого больного и выявляемой при детальном расспросе об изменении физических возможностей в течение нескольких лет жизни) до одышки в покое, усиливающейся при малейшей физической нагрузке. С течением времени формируются такие признаки хронической гипоксемии, как акроцианоз и пальцы в виде барабанных палочек.

Еще один симптом ИБЛ - сухой непродуктивный кашель, который может быть приступообразным и обычно рефрактерен к противокашлевым средствам.

При аускультации легких выявляется достаточно специфичный симптом пневмосклероза - крепитация в базальных отделах легких, описываемая также как «треск целлофана» или «скрип снега».

Возможен конституциональный синдром: общая слабость, общее плохое самочувствие, снижение работоспособности. Указанные симптомы неспецифичны и могут быть обусловлены и хронической гипоксемией, и воспалением. На поздних стадиях болезни формируются такие осложнения, как легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), приводящая к гипертрофии правого желудочка и правожелудочковой недостаточности (появление расширения границ сердца вправо, эпигастральной пульсации, затем увеличения печени и периферических отеков). Присоединение ЛАГ и сердечной недостаточности усиливают одышку и вносят свой вклад в снижение переносимости физической нагрузки.

При исследовании функции легких выявляют нарушение вентиляционной функции по рестриктивному типу, а также нарушение диффузионной способности легких. При спирографии определяют снижение ЖЕЛ, РО вдоха и РО выдоха при нормальных показателях отношения ОФВ1/ФЖЕЛ. При бодиплетизмографии определяется снижение функциональной остаточной емкости (ФОЕ) легких и расчетных показателей - общей емкости легких (ОЕЛ) и остаточного объема легких (ООЛ). Снижение DLCO отражает нарушение диффузионной способности легких за счет утолщения альвеолярно-капиллярной мембраны вследствие ремоделирования интерстиция. Исследованием газового состава крови и кислотно-щелочного равновесия подтверждается наличие дыхательной недостаточности (снижение РаО2, повышение РаСО2, сдвиг рН за пределы 7,35-7,45).

Рентгенологическое исследование - важнейший этап в диагностике ИБЛ. Характерно усиление легочного рисунка за счет тканевого компонента, которое в далеко продвинувшейся стадии болезни формирует характерную картину «сотового легкого». Не менее важно и то, что при рентгенографии грудной клетки могут определяться признаки ИБЛ известной этиологии (это касается непосредственно пневмокониозов). В настоящее время рентгенологическое исследование будет неполным в отсутствие компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР), которая в ряде случаев позволяет поставить диагноз без открытой биопсии легкого (рекомендации ERS/ATS 2001) [104]. Признаком ИБЛ при КТВР может быть наличие преимущественно базального, преимущественно субплеврального усиления легочного рисунка за счет интерстициального компонента в сочетании с мелкими кистами («сотовое легкое»); на более ранних стадиях ему соответствует симптом «матового стекла», также связанный с увеличением объема интерстиция.

Общность клинических проявлений заболеваний, входящих в группу ИБЛ, определяет актуальность морфологического исследования, которое позволяет окончательно установить нозологический диагноз и определить дифференцированную терапевтическую тактику при ИБЛ [105]. Определенную помощь в диагностике может оказать и цитологическое исследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).

Пневмокониозы, как представители ИБЛ, обладают всеми перечисленными «класс-эффектами» патогенеза, клинических проявлений, диагностической стратегии и, вместе с тем, имеют свои характерные особенности, позволяющие выделить их в отдельную группу. Эти особенности, а также нозологии из группы пневмокониозов и будут рассмотрены далее.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В структуре современной профессиональной патологии заболевания респираторной системы занимают одно из лидирующих положений, что обусловлено высокой частотой воздействия пылевых нагрузок в условиях промышленных предприятий [19, 23, 60, 62, 103]. Однако в последние десятилетия благодаря снижению и контролю уровней запыленности на промышленных предприятиях и проведению медицинской профилактики число больных ПК в целом снизилось [37, 77, 108, 109, 122, 164].

В Российской Федерации среди пылевой патологии легких частота пневмокониозов в течение последних 8 лет составляет 22,0-24,5%. В то же время в странах Европы и США за последние 16 лет распространенность пылевых заболеваний легких снизилась в 3,5 раза (с 13,8 до 4,0%), при этом в 3,1 раза реже стали встречаться случаи с выраженными рентгенологическими изменениями [193]. В настоящее время в Великобритании регистрируется менее 100 случаев силикоза в год (1996-2009 гг.), летальность при этом составляет 10-28 случаев ежегодно [141], в США - 3600-7300 случаев силикоза в год (1987-1996) [109].

Самая высокая заболеваемость силикозом отмечена в Китае. Так, за период с 1991 по 1995 гг. насчитывалось 500 тыс. больных, при этом выявляли 6000 новых случаев в год, документировано более 24 000 случаев смерти от силикоза ежегодно [208].

У рабочих разных профессий частота ПК различна. Так, у литейщиков по сравнению с шахтерами он встречается в 2 раза чаще [130]. По некоторым данным, среди шахтеров смертность от ПК в 2,5 раза выше, чем от сердечно-сосудистых заболеваний [176].

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

Пыль, находящаяся во вдыхаемом воздухе, - основной этиологический фактор, ведущий к развитию пневмокониоза.

Производственная среда современных промышленных предприятий характеризуется комплексным и комбинированным воздействием промышленной пыли (промышленных аэрозолей) сложного состава на респираторную систему работающих, включающей вещества фиброгенного, токсико-пылевого, токсико-аллергенного, сенсибилизирующего и раздражающего действия, что определяет высокую частоту встречаемости профессиональных заболеваний дыхательной системы.

По данным И.И. Логвиненко с соавт. [49], основными неблагоприятными профессиональными факторами современного производства являются пыль смешанного состава - 27%, сварочный аэрозоль - 23%, силикозоопасная и угольная пыль - по 18% соответственно в сочетании с действием неблагоприятного микроклимата (высокая или низкая температура воздуха, высокая скорость движения воздуха и относительная влажность производственных помещений) и физических факторов - вибрация (55%) и шум (94%).

Промышленная пыль - это взвешенные в воздухе частицы твердого вещества, образующиеся при выполнении различных производственных процессов. Пыль включает различные аэрозоли, дисперсионной средой которых является газ или его смесь (в случае промышленных аэрозолей - воздух рабочей зоны), а дисперсной фазой - взвешенные в нем частицы. Диапазон размеров частиц варьирует от 0,001 мкм (биомолекулы) до 1000 мкм (пылинки известняковых пород, промытых литейных песков).

Аэрозоли образуются при механическом измельчении и распылении твердых тел или жидкостей, дроблении, истирании, взрывах, горении и распылении в пульверизаторах.

Показатель кратности превышения предельно допустимой концентрации (ПДК) аэрозолей преимущественно фиброгенного действия является достаточно информативным критерием при классификации условий труда и прогнозировании развития профессиональных заболеваний органов дыхания [98].

ПДК пыли - это концентрация пыли, которая при ежедневной (кроме воскресных дней) работе не более 41 ч в неделю в течение рабочего стажа не должна вызывать заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследований в процессе работы или в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений.

Среднесменная концентрация пыли - это средняя концентрация пыли, полученная при непрерывном или прерывистом отборе проб воздуха не менее чем за 75% времени рабочей смены, или средневзвешенная концентрация по времени всей рабочей смены в зоне дыхания работающих на местах постоянного или временного пребывания.

ПДК пыли для аэрозолей с выраженными фиброгенными свойствами составляет 1-2 мг/м3, с умеренными фиброгенными свойствами - 4-6 мг/м3 и со слабыми фиброгенными свойствами 8-10 мг/м3. ПДК пыли с токсическим действием для большинства веществ значительно ниже - 1 мг/м3 [77].

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОМЫШЛЕННОЙ ПЫЛИ

По характеристике аэрозолей [77]:

  1. Пыль, обусловленная аэрозолем дезинтеграции, возникает при механическом измельчении твердых тел (дробление, трение).

  2. Пыль вследствие аэрозоля конденсации образуется из паров вещества при их охлаждении (электросварочный аэрозоль, пары окиси цинка и др.).

По химическому составу [77]:

  1. Неорганическая, состоящая из металлической (железная, свинцовая, цинковая, алюминиевая и т.д.) и минеральной (асбестовая, апатитовая, кварцевая, тальковая, цементная и т.д.).

  2. Органическая, включающая растительную (зерновая, мучная, хлопковая, древесная, льняная и т.д.) и животную (шерстяная, волосяная, костяная и т.д.).

  3. Пыль искусственного происхождения (пластмасс, резины, смол и др.).

  4. Смешанная (кварцевая; металлическая; хлопковая; песчаная; каменноугольная; пыль силикатов; пыль, образующаяся в химических и других производствах).

По степени дисперсности [77]:

  1. Крупнодисперсная - частицы диаметром >20 мкм осаждаются на уровне носоглотки, 15-20 мкм - проникают до трахеи и крупных бронхов.

  2. Среднедисперсная - частицы диаметром 5-15 мкм проникают до уровня средних и мелких бронхов.

  3. Мелкодисперсная - частицы диаметром 1-5 мкм достигают альвеол, не обезвреживаясь механизмами защиты органов дыхания.

По степени фиброгенности [77]:

  1. Высокофиброгенная (содержание диоксида кремния - SiO2 или асбеста более 10%, ПДК не превышает 2 мг/м3);

  2. Умереннофиброгенная (содержание SiO2 2-10%, ПДК 4-6 мг/м3);

  3. Слабофиброгенная (содержание SiO2 менее 2%, ПДК 8-10 мг/м3).

Фиброгенность пыли обусловлена ее химическим составом, а именно концентрацией свободного кристаллического диоксида кремния (аморфный диоксид кремния практически безопасен), а также структурой и молекулярным строением вещества. Наиболее фиброгенными являются получаемые в результате нагрева, конденсации и перекристаллизации диоксида кремния тридимит, кристобалит, фиброгенность кварца несколько меньше. Структура вещества определяет свойства поверхности частиц, особенность их взаимодействия с мембраной макрофага при развитии фиброзного процесса. Опубликованы данные о возможном фиброгенном действии других соединений, в частности, биодоступного железа [168], хотя и не исключено, что при действии указанных факторов преобладают реакции гиперчувствительности (что в целом характерно для действия металлосодержащих аэрозолей).

По степени общей опасности вредных веществ фиброгенные пыли относятся к III и IV классам [77].

Высоко- и умеренно фиброгенные пыли содержат природные (асбесты, цеолиты) и искусственные (стеклянные, керамические, углеродные и др.) минеральные волокна.

К умеренно фиброгенной пыли относятся кремнемедистый сплав, карбиды кремния и бора, тальк, стекловолокно, глина, апатит, цемент, электрокорунды, барит и ряд других веществ.

Слабофиброгенные пыли включают аэрозоли, содержащие каменный уголь, асбестобакелит (волокнит), асбесторезину, магнезит, алмазы природные и синтетические, двуокись титана, тантал и его окислы, эльбор и ряд других веществ.

Аэрозоли токсико-аллергенного действия содержат металлы-аллергены (бериллий, алюминий), пыль пластмасс и других полимерных материалов, органические пыли и с наибольшей вероятностью приведут к развитию гиперчувствительного пневмонита, чем ПК.

В развитии пылевых заболеваний легких имеет значение и степень цитотоксичности пыли. Высокотоксичная пыль (SiO2 и др.), вызывая быструю гибель кониофагов, эвакуируется из легких преимущественно внеклеточно по внутритканевым лимфатическим путям, вызывая развитие патологического процесса в легочной паренхиме, следовательно, может приводить к развитию пневмокониоза. Слаботоксичная (инертная) пыль, удаляясь путем мукоцилиарного клиренса, ведет к развитию пылевого бронхита. Большие концентрации этих пылей также могут вызывать относительно быструю гибель перегруженных частичками пыли кониофагов и, следовательно, развитие ПК. В частности, длинные волокна асбеста трудно фагоцитируются и плохо удаляются защитными механизмами организма, что приводит к развитию асбестоза, при этом заболевание может прогрессировать в послеконтактном периоде [116, 149].

Степень фиброгенности пыли также зависит от размеров частиц. С повышением дисперсности пыли возрастает степень ее биологической агрессивности и увеличивается поверхность частиц относительно их массы, также повышаются их химическая активность и сорбционная способность. Вдыхание с пылью адсорбированных на частицах токсичных веществ, раздражающих газов, бактерий и грибов усиливает вредное действие пыли.

Имеет значение форма пылинок. Частицы неправильной формы дольше находятся во взвешенном состоянии, частицы угольной пыли, имеющие продолговатую форму, длительно удерживаются в воздухе даже при достаточно больших размерах, достигающих 20 мкм.

Влияет и степень растворимости в тканевых жидкостях организма. Большая растворимость токсической пыли усиливает и ускоряет ее вредное влияние.

Процесс фиброзирования легочной ткани в условиях воздействия промышленного аэрозоля отягощают охлаждающий микроклимат, низкая освещенность, шум, локальная вибрация и высокая напряженность труда.

Развитие заболевания и прогрессирование рентгенологических изменений в легких прямо коррелируют с длительностью экспозиции кварцсодержащей пыли. По данным М. Chan-Yeung, Н. Dimich-Ward, 1999 [116], у работников горнорудной промышленности при стаже работы менее 20 лет силикоз выявляется в 3% случаев, при стаже 20-30 лет - в 12%, более 30 лет - в 17%.

Степень проникновения частиц промышленной пыли в дыхательную систему определяется размерами ее частиц. Процесс задержки пыли в органах дыхания зависит от степени дисперсности аэрозолей. По мере уменьшения размеров частиц увеличиваются их проникновение и задержка в более глубоких отделах легких. Крупные частицы (более 10 мкг) задерживаются в верхних дыхательных путях и под влиянием движения мерцательных реснитчатых клеток выводятся вместе со слизью. При длительном ингаляционном воздействии крупнодисперсной пыли нарушается функция реснитчатого эпителия бронхов, обусловливая развитие патологического процесса в легких. Микроскопические (0,1-10 мкг) частицы легко проникают и задерживаются в глубоких отделах легких, ультрамикроскопические (менее 0,1 мкг) до 60-70% задерживаются в легких.

В результате многолетней работы в условиях значительного запыления воздуха происходит атрофия слизистой оболочки носа и задней стенки глотки. При высоких концентрациях пыли наблюдаются выраженная атрофия носовых раковин (особенно нижних), сухость и атрофия слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Развитию этих явлений также способствуют гигроскопичность пыли и высокая температура воздуха в помещениях. Атрофия слизистой оболочки значительно нарушает барьерные функции верхних дыхательных путей, что, в свою очередь, способствует глубокому проникновению пыли в бронхиальное дерево.

Высокий риск экспозиции к кремнийсодержащей пыли имеют камнеломщики, камнедробильщики, шахтеры, проходчики, пескоструйщики, дробильщики гранита (песчаника), литейщики, формовщики, выбивальщики. По данным Новосибирского профцентра, наиболее высокая заболеваемость ПК в области регистрируется у работников литейных цехов - 58,6% (у обрубщиков - 28,3%, плавильщиков - 14,7%, огнеупорщиков - 9,4%, электросварщиков, не работавших в литейных цехах, - 9,4%, рабочих прочих специальностей - 7,9%). При этом наиболее высокие концентрации пыли, превышающие ПДК в 10-400 раз, наблюдаются на рабочих местах у обрубщиков, огнеупорщиков, работников керамического завода [49].

Сельскохозяйственные рабочие, занятые на земляных работах, также имеют риск развития пневмокониоза [187]. В эпидемиологических исследованиях показана возможность развития пневмокониоза у скульпторов [106], зубных техников (заболеваемость оценивается от 10,1%) [127], хотя практически заболевание у представителей этих профессий диагностируется крайне редко.

К факторам риска развития ПК относятся: время экспозиции пыли, хронические заболевания респираторной системы, курение [211]. В частности, асбестоз развивается у 10% рабочих со стажем работы 10-19 лет, у 73% рабочих при стаже работы 20-29 лет и у 92% - более 40 лет. Доказано, что курение повышает устойчивость волокон асбеста и изменяет механизм фагоцитоза волокон клетками в легочной ткани. У курящих больных ПК наблюдаются высокая частота развития острых респираторных вирусных инфекций, бронхообструктивного синдрома, эмфиземы и рака легких [116, 203].

Если проследить динамику пылевой нагрузки за последние десятилетия, то можно отметить следующие тенденции [49, 162, 168, 205].

  • Снижение общей концентрации пыли в воздухе рабочей зоны.

  • Для угольных шахт - меньший размер частиц пыли и выше содержание кремния и биодоступного железа (более агрессивные соединения).

  • Преобладание промышленных аэрозолей сложного состава, включающих вещества фиброгенного, токсико-пылевого, токсико-аллергенного и раздражающего действия.

  • Появление новых компонентов (наночастицы).

Генетический фактор в развитии пневмокониоза. Доказано, что характер развивающейся профессиональной патологии органов дыхания, особенности клинического проявления (даже в тех случаях, когда уровни воздействия не превышают установленных ПДК) определяются не только вредными факторами производственной и окружающей среды, но и индивидуальными особенностями организма. В каждом конкретном случае именно совокупность генетических факторов и воздействия пыли приводит к формированию и развитию той или иной нозологической формы бронхолегочной патологии.

Известна генетическая предрасположенность к развитию ПК [89, 150, 214]. При действии пылевого фактора установлено влияние генетической детерминированности α1-ингибиторов протеиназ, гаптоглобина, 3-го компонента комплемента и сывороточного муцинового антигена 3EG5 на активность фиброзных и воспалительных реакций. Повышение экспрессии гена индуцибельной фракции ΝΟ-синтазы, отражающего воспалительный и патогенетический потенциал при массивной пылевой экспозиции, способствует раннему воспалительному ответу даже после однократного вдыхания больших концентраций пыли. Доказана роль генетической предрасположенности к быстропрогрессирующему течению ПК у больных силикозом, которая связана с полиморфизмом фосфоглюкомутазы-1(-2) и витамин D-транспортного протеина R [15]. Известно влияние экспрессии гена антагониста рецепторов ИЛ-1, гена индуцибельной фракции NO-синтазы на риск заболевания силикозом. Выявлена высокая частота заболеваемости силикозом среди чернокожих мужчин по сравнению с белокожими (14,3 случая против 2,1 случая на 100 000), что также определяет наследственную предрасположенность к развитию заболевания [176]. ФНО-α-308 G/A полиморфизм ассоциирован с повышенным риском силикоза в популяции азиатов (ОШ=1,45; 95% ДИ = 1,20-1,760) [161].

При силикозе имеется повышенная экспрессия гена остеопонтина, являющегося цитокином и хемоаттрактантом для макрофагов [171]. Обнаружена связь силикоза с системой HLA, с генными маркерами: гаптоглобином, ингибитором протеиназ М1, трансферрином С1, С и D, комплементом 3F [41]. Анализ на однородность/гетерогенность аллелей по 15 системам наследственного полиморфизма определил различия в величинах генных частот у больных силикозом и контрольной выборке. Гены Cer*d, P+ (P1), Le*b, ACP*A ассоциируются с предрасположенностью, гены Se*se, Le*a - с резистентностью к развитию данного ПК [28, 67]. Генотипами риска развития антракосиликоза являются GC22, GC12, EsD12, AcPbb, AcPac, GCTT1(-); к генотипам резистентности к развитию этого заболевания относятся GSTT1 (+), AcPaa, AcPbc, GC11, EsD11 [27]. Ген, кодирующий глютатион S-трансферазы класса mu, ассоциируется с асбестозом, ген p53 - с развитием асбест-обусловленного рака легких [131, 151, 152]. Однонуклеотидный полиморфизм связанного с рецептором глюкокортикоид-индуцированного тумор-некротизирующего фактора (GITR) rs3753348, генотип GG/GC также ассоциирован с антракосиликозом (ОШ=1,32; 95% ДИ=1,02-1,71) [210].

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ ПЫЛЕОПАСНЫХ ПРОИЗВОДСТВ

Силикатная промышленность. В различных отраслях промышленности неуклонно развиваются новые производства, в которых наряду с природными все большее применение находят искусственные силикаты. Это в первую очередь относится к промышленности строительных материалов: производство цемента, строительной извести, сборного железобетона, асбестоцементных изделий, оконного стекла, огнеупорных материалов. Наибольшее применение они приобрели в строительной промышленности. Эти материалы отличаются как составом, так и технологическим способом получения. По технологическим признакам строительные материалы подразделяются на следующие основные группы: природные камневидные материалы, используемые как в виде штучных изделий (плит, камней), так и рыхлых материалов (песок, гравий, щебень); неорганические вяжущие материалы - продукты обжига природного сырья с последующим измельчением; бетоны и строительные растворы на основании неорганических вяжущих веществ; керамические материалы и изделия; теплоизоляционные и акустические материалы и изделия; кровельные и гидроизоляционные материалы; строительные материалы из пластических масс; лесоматериалы и др.

Характерными признаками современного развития производства строительных материалов является интенсификация его технологических процессов, комплексная автоматизация и механизация производства.

Строительство - это отрасль производства, в которой создаются основные фонды производственного и непроизводственного назначения. Его основной задачей является сооружение жилищ и объектов промышленного, коммунально-бытового и другого назначения. Технология строительного производства включает в себя устройство подземной части здания (нулевой цикл): земляные, буровые, взрывные, свайные, кессонные, погрузочно-разгрузочные, транспортные работы; возведение надземных частей зданий: монтажные, каменные, бетонные и железобетонные, деревянные, антикоррозийные, кровельные, изоляционные работы; отделочный цикл: штукатурные, малярные, стекольные, облицовочные, обойные работы. В строительной промышленности широко используются материалы, способные вызывать различные силикатозы: цементоз, асбестоз, муллитоз и др.

Условия труда при изготовлении глиняного строительного кирпича и строительной керамики изучены достаточно хорошо (С.А. Пигалев, 1961; Н.И. Садковская, Л.К. Хоцянов, 1961; Г.Е. Жирнова с соавт., 1963; М.И. Эрсман, 1964; В.М. Ретнев, 1965; Н.В. Найденко, М.В. Соколов, 1968; А.Н. Петрова, Н.Я. Госин, 1969 и др.).

На начальных этапах при обработке глины основным неблагоприятным фактором производственной обстановки следует считать запыленность воздуха, сочетающуюся с интенсивным шумом, а иногда с общей вибрацией. При дальнейших операциях (сушка полуфабрикатов, обжиг) на первое место выдвигаются неблагоприятные метеорологические условия, из которых нужно указывать в первую очередь повышенную температуру воздуха и лучистое тепло, а также загрязненность воздуха дымовыми газами. Пылевой фактор, однако, также имеет гигантское значение.

Детально проанализированы условия труда и структура профессиональной заболеваемости пылевой этиологии у рабочих производства керамической плитки (В.Г. Артамонова и соавт., 1993). Авторами установлены высокая запыленность рабочей зоны в пределах 2,0-49,0 мг/м3. У рабочих выявлена субклиническая вентиляционная недостаточность различных степеней и типов.

При исследованиях С.А. Пигалевым (1961) производства строительного кирпича установлено содержание пыли в воздухе рабочей зоны, равное 50-60 мг/м3.

Исследованиями В.П. Саакадзе с соавт. (1993), посвященными условиям труда женщин в производстве строительной керамики, установлено превышение ПДК пыли рабочей зоны в 3-11 раз, наиболее значительных у прессовщиц.

Особенностям условий труда и состоянию здоровья работающих в производстве глиняного кирпича посвящено исследование Р.Г. Кверенчхиладзе с соавт. (1993). Авторами также установлены высокие уровни запыленности рабочих мест при транспортировке и пересыпке сырьевых материалов (от 31,4 до 45,8 мг/м3), формовке (от 18 до 22,6 мг/м3), сушке и обжигу (от 14 до 26 мг/м3) и сортировке (от 31 до 44 мг/м3), незначительное превышение ПДК в процессе обжига оксидом углерода и диоксидом серы, превышение ПДУ по шуму и вибрации при работе дезинтеграторов и формовочных прессов, соответственно равное 3-14 дБ в диапазоне частот 63-4000 Гц и 5-11 дБ в диапазоне 63-8000 Гц. Среди заболеваний с временной утратой трудоспособности авторами отмечено преобладание хронического бронхита.

По данным Rees D., Сronjе R., du Toit R.S. (1992) при использовании глины в керамическом производстве ЮАР методом радиоизотопной дифракции установлено высокое содержание кварца - 38-58%, причем экспозиция пыли в рабочей зоне помещения для изготовления оборудования для ванных комнат составляла 6,6 мг/мз. Авторы отмечают, что концентрация пыли в воздухе рабочей зоны свыше 0,1 мг/м3 была только там, где начинались все стадии производства глазурованных изделий, обжиг бисквита и на стадии сортировки. Уровни запыленности рабочих мест превышали подобные характеристики на предприятиях Англии.

По сведениям Л.И. Максимовой концентрация пыли в воздухе помещений чаще всего колеблется от 50 до 150 мг/м3. Отмечаются и более низкие концентрации пыли - 10-25 мг/м3. Однако нередки случаи, когда запыленность воздуха достигает 300-400 мг/м3 в помольных отделениях. Загрязнение воздуха пылью происходит при уборке шлака, а также в результате ссыпания золы с изделий во время их выгрузки. Пыль образуется в концентрациях чаще всего от 15 до 100 мг/ м3. Наиболее высокие концентрации - 100 мг/м3 и выше - наблюдаются в зоне выставки изделий, в зоне садки концентрация пыли ниже 10-25 мг/м3.

Основной причиной загрязнения воздуха пылью на заводах является недостаточная герметичность оборудования: дробилок, мельниц, элеваторов, бункеров и др., а также неправильная их эксплуатация, при которой допускается падение порошкообразного материала с большой высоты, содержание оборудования под повышенным давлением, что усиливает выбивание пыли из него.

Немаловажной причиной пылеобразования является наличие большого количества ручных операций, несмотря на высокий, в общем, уровень механизации. К ним относятся: выгрузка дробилок, погрузка молотого материала в автомашины с последующей их разгрузкой, выгрузкой изделий из кольцевых печей обжига, уборка отходов и др. (Л.И. Максимова).

При размоле, просеве, транспортировке глины и формовке метлахской плитки, по С.А. Пигалеву, запыленность воздуха определяется в пределах 50-60 мг/м3, по данным Коприва (1960) на керамических заводах 1500 мг/м3.

Б.А. Кацнельсон с соавт. (1970) обращает внимание на значительное загрязнение воздуха пылью при применении огнеупорных материалов, в частности, при ремонте доменных печей, измеряемой десятками и сотнями мг/м3. Пыль попадает в воздушную среду из-за разлома и истирания кирпича. Аналогичную картину наблюдала М.В. Шапилова (1970) при ремонте стекловарных печей, при последнем количество пыли в воздухе превышало ПДК в 13,5-27 раз (теска кирпича ручным молотком) и в 13-267 раз (теска кирпича пневмоинструментом). При разборке кирпичей концентрации пыли достигали 26-85 мг/м3 при числе частиц от 3040 до 530 000 в 1 см3 воздуха.

Изготовление фарфоро-фаянсовых изделий связано с использованием каолина, глины и других пылящихся материалов. К тем процессам, которые имеются на кирпичном производстве, на конечном этапе добавляются операции оправки (обточки, шлифовки, чистки) сформированных фарфоровых изделий, декорирование и закрепление красок.

Ф.А. Пригарина сообщила, что наиболее высокие концентрации пыли в воздушной среде фарфорового завода были найдены на рабочих местах литейщиц (377,7 мг/м3), чистильщиц (262,2 мг/м3), охлыстовщиц (32 мг/м3). Труд данных рабочих протекал при температуре воздуха от 12 до 80 °С и сопровождался большими физическими затратами.

В фарфоровой промышленности, как и на кирпичных заводах, источниками пылевого загрязнения воздушной среды служат дробление, размол, измельчение, транспортировка пылящих материалов. Помимо запыленного воздуха, на работающих в фарфоровом производстве могут оказывать неблагоприятное воздействие газообразные продукты (дымовые газы и растворители), шум, вибрация и интенсивный физический труд из-за неполной механизации труда.

Глина применяется в производстве керамзита - искусственного легкого пористого заполнителя бетона. Технология приготовления керамзита заключается в подготовке глины (размол, сушка, просеивание) - сухой способ, смешивание с водой, мокрый способ - обжиге и перемещении продукта к потребителю. Из оборудования на керамзитовых производствах применяются бегуны, рассевные сита, глиномялки, глиноболтушки, вращающиеся обжигательные печи, холодильники, ковшовые элеваторы, ленточные транспортеры, пневмотранспорт. Во взвешенной в воздухе пыли керамзита содержится 10-25% свободной и 62,8% связанной двуокиси кремния (В.М. Ретнев, 1965).

Процесс получения керамзита полностью автоматизирован и, в основном, управляется дистанционно в расположенных изолированных помещениях (кабинах). В зависимости от способа приготовления керамзита наблюдается различная запыленность воздуха, которая сопровождается повышенной температурой, интенсивным лучистым теплом и шумом (В.М. Ретнев, 1965).

Причины повышения запыленности воздуха при изготовлении керамзита нужно искать не только в плохом укрытии оборудования, но и в недостаточно продуманном с гигиенических позиций взаимном расположении оборудования, а также несовершенстве новых технологических процессов.

Глина используется для контактной завершающей доочистки масел на нефтеперерабатывающих заводах. Отбеливающая глина содержит до 75% двуокиси кремния. Ее подготовка на нефтеперерабатывающих предприятиях обычно осуществляется в специальном цехе, где она последовательно дробится, подсушивается, мелится, а потом поступает в смесители. При этом И.М. Фонгауз (1962) наблюдал выделение пыли до 15-20 мг/м3 у бункеров готовой глины, 62-88 мг/м3 у мельниц и до 115 мг/м3 при загрузке глины в сушильный барабан.

Цемент является гидравлическим вяжущим минеральным материалом, при соединении с водой приходящим в камневидное состояние. Различные виды цемента изготавливают из сырья, отличного по химическому составу: портландцемент, пуццолановый, шлаковый, глиноземный и др. В качестве сырья служат известковые, мергелистые, глинистые породы и корректирующие добавки (шлак, трепел, гипс, боксит и др.). Сырье на цементных производствах подвергается дроблению, размолу и смешиванию. Смесь для цемента готовится мокрым и сухим способом. При мокром - тонкое измельчение сырьевой смеси производят в воде с получением шихты в виде водной суспензии - шлама. При сухом - сырьевую шихту готовят в виде измельченного сухого порошка. Далее шихта (или шлам) подается в печь, где при температуре 1300-1400 °С подвергается обжигу и, пройдя зоны испарения, кальцинирования и спекания, формируется в твердые комья. Полученный клинкер направляется в места хранения, откуда после остывания и введения минеральных добавок подается в цементные мельницы для помола и получения самого цемента.

Основными неблагоприятными факторами производственной среды на цементном производстве являются пыль сырья, нагревающий микроклимат.

Концентрация пыли в воздухе основных производственных помещений может колебаться от десятков до сотен миллиграммов в 1 м3 воздуха. В осадочной пыли основных цехов содержится более 20% свободного диоксида кремния. Это зависит от состава и количества перерабатываемого продукта (от 3,2% в производстве пуццоланового и до 60% в производстве кислотоупорного цемента).

В состав пыли входит шестивалентный водорастворимый хром, содержание которого колеблется от 0,004 до 0,008 мг/м3. Хромовые соединения могут попадать в цемент из сырья, а также из форм, содержащих до 25% хрома в виде Cr2O3 FeO. Последний под действием высокой температуры переходит в шестивалентное соединение, которое при стирании кирпича попадает в готовый продукт.

Асбестоцемент - это искусственный материал, образовавшийся в результате отвердения однородной массы цемента, асбеста и воды. Из асбеста изготавливают стеновые и кровельные (шифер) изделия, трубы и короба, электроизоляционные доски. Асбест является минералом волокнистого строения, способным расщепляться на тончайшие гибкие волокна. В качестве красящих веществ применяют сурик, охру, оксид хрома, ультрамарин и др.

Асбестовое производство состоит из заготовительного и фабрикационного отделения. В заготовительном отделении асбест подвергается распушке, сначала в бегунках, затем на турбулентных потоках жидкости (гидропушителях) или воздухе (дезинтеграторах). Затем асбест в специальных аппаратах смешивается с цементом, водой и красителями. В фабрикационном отделении происходит фильтрация асбестоцементной суспензии и формирование изделий. После затвердения полуфабрикатов в специальных камерах производится разборка, сортировка и механическая обработка изделий.

Основными неблагоприятными факторами в асбестоцементном производстве являются повышенная запыленность, контакт с материалами и жидкостями, содержащими щелочь, соединения шестивалентного хрома, неблагоприятные метеорологические условия, интенсивный шум. Воздействию пыли асбеста и цемента в значительных концентрациях подвергаются рабочие при немеханизированной разгрузке и дозировке асбеста и цемента, особенно при обточке сухих изделий на токарных станках. Во время проведения теплоизоляционных работ основным неблагоприятным фактором является повышенная запыленность воздуха. Источником пыли служат различные операции с теплоизоляционными материалами, такими как хризотил-асбест, стеклянная и минеральная вата, диатомитовый порошок.

Строительная керамика - это изделия из глины или их смесей с минеральными добавками, обожженные до камневидного состояния. В качестве сырья в производстве керамических изделий используются различные глины и добавки к ним (кварц, полевой шпат, пегматит, шамот).

Способы изготовления кирпича и других керамических изделий многочисленны и разнообразны, но в их основе лежат общие процессы: добыча сырья, составление и обработка сырьевой смеси, формирование или прессование, сушка и обжиг. Добыча глины полностью механизирована. Керамическое сырье подготавливается тремя способами: пластической переработкой глины на вальцах и бегунках мокрого помола; приготовление глиняного порошка путем осушки и размола глины; мокрым помолом глины в воде в мешалках. Изделия формируются методом штамповки на специальных прессах и методом литья в гипсовые формы. После формовки следует сушка изделий в камерах или туннельных сушилках. работающих на твердом или газообразном топливе. Завершающей стадией производства является обжиг изделий, производящийся при температуре от 850 до 1350 °С, для чего применяют кольцевые и камерные печи, горны и туннельные печи. Все большее распространение получают электрические щелевые, ленточные и многоканальные печи.

Основными неблагоприятными условиями труда в промышленности строительной керамики являются загрязнения пылью глины, шамота, муллита, а также высокая температура воздуха и инфракрасное излучение, интенсивный шум, физическое напряжение.

Загрязнение воздушной производственной среды пылью наблюдается почти при всех операциях производственного процесса. Основными причинами загрязнения воздуха пылью на заводах могут быть недостаточная герметичность оборудования (дробилок, мельниц, элеваторов, бункеров); неправильная эксплуатация, при которой допускается падение порошкового материала с большой высоты; содержание оборудования под повышенным давлением; наличие ручных операций по загрузке и разгрузке сыпучих материалов и отходов производства. Пыль шамота, муллита характеризуется высокой дисперсностью. Микроклимат основных производственных помещений, в основном, нагревающий с преобладанием радиационного тепла. На отдельных местах отмечаются повышенные уровни шума.

Таким образом, естественные и искусственные силикаты получили большое практическое применение. Все производство строительных материалов основано на базе искусственных силикатов. В последние годы в промышленности строительных материалов все большее применение находят такие искусственные силикаты, как вспученный перлит, вермикулит, керамзит и другие. Искусственные силикаты широко используются в качестве изоляционных материалов (асбозурит, вулканит, совелит) и изделия из стекла (пеностекло, стекловолокно, стеклянная вата и др.).

Пылевой фактор риска в производстве алюминиевых сплавов и порошков [82, 83]. В комплексе неблагоприятных факторов условий труда, при получении алюминиевых сплавов, как из первичного, так и из вторичного сырья, в производстве порошковой продукции на основе алюминия важная роль принадлежит пылевому фактору. К источникам пыли относятся практически все технологические процессы и оборудование, используемые в шихтоподготовительных и плавильно-литейных переделах, отделениях размола и рассева.

Алюминий-содержащие аэрозоли могут быть как аэрозолями конденсации, образующимися в процессах плавки, рафинирования, розлива металла, так и аэрозолями дезинтеграции, выделяющимися при транспортировке, перегрузке, сортировке, сушке алюминиевой стружки; при измельчении жидкого или твердого металла (распыление, дробление, размол, рассев, классификация и ряд других). По данным оптической микроскопии, оба вида пыли относятся к высокодисперсным аэрозолям (табл. 10-1). Вместе с тем в аэрозолях конденсации, образующихся на всех пирометаллургических этапах, количество пылевых частиц размером до 2 мкм составляет в витающей пыли в среднем 95,8-97,8%, а частиц более 10 мкм - всего 0,1%. В аэрозолях дезинтеграции пылевых частиц до 2 мкм значительно меньше, чем в аэрозолях конденсации - в среднем 72,4-80,4%.

Таблица 10-1. Дисперсный состав и удельная поверхность производственных пылей в цехах получения алюминиевых сплавов и порошков

Вид пыли

Число препаратов

Размер частиц, мкм

Удельная поверхность, м2

до 2

2-5

5-10

более 10

1. Аэрозоли конденсации электроплавильных отделений

Первичные алюминиевые сплавы

3

95,3

1,3

3,3

-

-

2. Аэрозоли конденсации плавильных отделений

Алюминиевые порошки и пудры

17

97,8

2,0

0,1

0,1

17,3

3. Аэрозоли дезинтеграции отделения рассева

12

80,4

8,3

6,4

4,9

2,7

4. Размольное отделение

15

80,0

7,2

6,4

6,4

5,2

5. Аэрозоли конденсации плавильных отделений

Вторичные алюминиевые сплавы

17

97,1

2,9

-

-

12,4

6. Аэрозоли дезинтеграции шихтовых отделений

14

72,4

14,8

7,9

4,3

2,1

Для оценки дисперсности пылевых частиц использованы наряду с оптической электронная (в том числе растровая) микроскопия и определение удельной поверхности. Последняя при известной плотности сплава позволяет рассчитывать средний эквивалентный диаметр частиц дисперсной фракции аэрозолей, что и было нами сделано для сплавов вторичного алюминия. Для расчета использовалась формула Б.Т. Величковского (1968). Удельная поверхность аэрозолей вторичного алюминия и алюминиевой порошковой продукции составляет 12,9-17,3 м2/г, а аэрозолей дезинтеграции - 2,0-5,2 м2/г.

Эквивалентный диаметр частиц в конденсатах производства вторичных алюминиевых сплавов почти в 7 раз меньше, чем в аэрозолях дезинтеграции - 0,22 мкм против 1,42 мкм.

Результаты исследований морфологии пылинок лишь подтверждают известное положение о том, что форма частиц определяется условиями и способом (механизмом) ее образования. В частности, аэрозоли дезинтеграции являются полиморфными с множеством заостренных краев. Вместе с тем при воздушном распылении алюминия (производство алюминиевых порошков) пылевые частицы имеют характерную округлую форму и напоминают застывшие капельки, которые после разлома и полировки представляют собой пластинчатые (лепесткообразные) частицы, диаметр которых может в десятки раз превышать их толщину.

Что касается аэрозолей конденсации, то в литературе по этому вопросу сведения неоднозначны. Величковский Б.Т. (1969), изучавший аэрозоли конденсации, образующиеся при плавке ферросилиция, показал, что частицы оксидов железа и кремния имеют, как правило, овальную форму. В то же время Рощина Т.А. (1980) при гигиенической характеристике аэрозолей конденсации магниевых сплавов выявила, что форма их частиц различна и имеет вид кристаллов: магний в форме куба; таллий - в виде шести- или восьмигранных пирамид.

Изучение химического состава аэрозолей, выделяющихся при получении алюминиевых сплавов и порошков, показало, что основным химическим элементом в них, как и в исходном сырье, является алюминий (табл. 10-2-10-4). В производстве сплавов алюминий, находящийся в витающей пыли, ввиду большого сродства к кислороду при высоких температурах, представлен, в основном, оксидом, а в производстве порошков - металлическим алюминием. В производстве алюминиевых сплавов, основу которых составляет алюминий, а другие химические элементы - доли процентов, образуются пылевые частицы интерметаллоидов (металлов, связанных химическим взаимодействием), например, между алюминием и магнием, которые обусловливают специальные свойства сплавов; аналогичные связи возникают в медь- и кремнийсодержащих сплавах (Гопиенко В.Г., 1984).

Таблица 10-2. Химический состав производственных пылей в цехах получения алюминиевых сплавов из первичного сырья

Место отбора

Основные химические компоненты, %

алюминия оксид

кремния диоксид (общий)

железа оксид

оксиды других металлов

1. У транспортировочного ковша

65,8±1,9

14,3±2,2

16,8±1,3

12,3±1,6

2. У кристаллизатора машины полунепрерывного литья

66,3±2,3

6,2±1,8

5,6±2,3

14,3±5,4

3. У кристаллизатора машины получения катанки

62,4±3,6

5,3±1,16

6,9±1,6

12,8±3,3

4. На складе сырья

56,8±2,3

10,2±3,1

9,4±1,2

26,4±3,8

Таблица 10-3. Химический состав производственных пылей в цехах получения алюминиевой продукции, %

Место отбора проб

Алюминий

Магний

Соли фтористоводородной кислоты, нерастворимые

Стеарин

Кремния диоксид

Железа оксид

металл

оксид

1. Производство алюминиевых порошков и др.

плавильное отделение

61,8±8,6

15,5±3,1

н/о

18,2±12,7

н/о

3,5

0,5

отделение рассева

98,3±0,6

1,2±0,3

н/о

н/о

н/о

0,1

0,2

размольное отделение

93,0±2,5

3,3±1,2

н/о

н/о

2,7±1,2

0,1

0,3

2. Производство алюминиево-магниевых порошков

49,1±1,4

0,6±0,1

49,8±1,6

н/о

н/о

0,1

0,1

Примечание: н/о - не обнаружено.

Кроме полезных элементов, обусловливающих специальные свойства сплавов, в их составе обнаруживаются и так называемые микропримеси - оксиды никеля, хрома, свинца, железа и др. Количество их в пыли производства вторичного алюминия не превышает десятых и сотых долей процента (табл. 10-5>-<<table10-6,10-6).

Обращает на себя внимание тот факт, что на участках шихтоподготовки (цехи вторичного алюминия) химический состав пылей варьирует в более широких пределах, чем при плавке. Это связано, на наш взгляд, с множеством причин, одной из которых является то, что химический состав исходного сырья подвержен более значительным колебаниям, чем получаемые сплавы (см. табл. 10-2-10-4).

Таблица 10-4. Химический состав производственной пыли в цехах получения алюминиевых сплавов из вторичного сырья, %

Место отбора

Алюминия оксид

Кремния диоксид

Железа оксид

Меди оксид

Цинка оксид

п.п.п.

общий

свободный

1. У сортировочного конвейера

46,6±4,6

12,9±4,7

10,6±0,3

5,8±2,4

4,5±0,6

2,5±0,8

4,7

2. У сушильной установки

50,3±3,2

13,0±1,8

10,2±1,3

7,6±1,8

2,8±0,4

3,3±0,7

8,6

3. У отражательной печи

54,3±5,1

16,7±1,4

9,8±1,6

12,1±1,5

2,6±1,3

3,8±2,3

6,9

4. У электроиндукционной печи

58,4±4,7

14,8±1,3

12,2±1,5

11,4±1,6

3,8±1,3

3,4±0,8

3,4

5. У разливочной машины конвейерного типа

70,2±3,6

16,3±2,3

н/о

0,7±0,1

0,3±0,01

0,05±0,01

0,05

6. В кабине электромостового крана

86,3±5,6

3,9±1,1

н/о

1,5±0,3

0,1±0,00

0,33±0,1

9,4

Примечание: н/о - не обнаружено.

Таблица 10-5. Содержание микропримесей в пыли производства вторичного алюминия

Место отбора проб

Химические компоненты, %

Никеля оксид

Хрома оксиды

Свинца оксид

У сортировочного контейнера
У печи ИАТ-6

0,017
0,009

0,02
0,008

0,001
0,012

Таблица 10-6. Концентрации пыли в воздухе рабочей зоны электролитейных цехов (отделений) алюминиевых заводов (ПДК = 6 мг/м3)

Место замера, производственный процесс, рабочая зона

Концентрации пыли, мг/м3

БАЗ

БрАЗ

1. У разливочного конвейера:

- съем оксидной пленки

6,8±0,6

4,9±0,4

2. У агрегата полунепрерывного литья слитков:

- дозировка металла в кристаллизаторе

5,9±0,6

2,9±0,2

- чистка миксера

16,8±5,8

14,7±2,5

3. У агрегата непрерывного литья проката:

- регулировка металла в кристаллизаторе

-

2,1±0,5

4. В кабине крана

6,0±0,9

2,3±1,1

5. Центральный рабочий проход

2,0±0,5

1,2±0,4

6. Склад готовой продукции

1,5±0,1

1,5±0,1

7. Участок дробления кремния

25,1±0,3*

-

8. Участок ремонта ковшей

75,8±12,4

109,7±41,2

Примечание: * - ПДК = 4 мг/м3.

При получении алюминиевых сплавов из первичного сырья шихтоподготовительные операции занимают незначительное место, так как в основном используется привозимый из электролизных цехов расплавленный алюминий. В качестве составляющих сплава используются чаще всего кремний и магний.

Предварительная их подготовка для получения сплавов сопровождается пылевыделением. Так, в электролизном цехе Богословского алюминиевого завода (БАЗ) запыленность воздуха на участке дробления кремния составляла 25,1 мг/м3 (см. табл. 10-6). Само же внесение кремния и магния непосредственно в расплав алюминия, или как называют этот технологический цикл металлурги - расшихтовка, не сопровождается каким-либо дополнительным пылевыделением.

Источниками поступления аэрозолей в воздушную среду электролитейных цехов (отделений) алюминиевых заводов, производящих, как известно, сплавы и продукцию на их основе из первичного алюминия, является различное литейное технологическое оборудование: электромиксеры, агрегаты полунепрерывного литья слитков, агрегаты непрерывного литья и др. Наряду с дроблением алюминия значительным пылевыделением сопровождаются такие операции, как ремонт ковшей - 75,8-109,7 мг/м3, чистка миксера - 14,7-16,8 мг/м3 на Богословском и Братском алюминиевых заводах (БрАЗ). Меньшую запыленность, приближающуюся к ПДК, создают операции съема оксидной пленки и дозировки металла в кристаллизаторе.

Гигиеническая характеристика условий труда при получении алюминиевой порошковой продукции дана в работах Новоселовой Т.А. (1986, 1987-1992), из которых следует, что источником пыли в указанном производстве является все имеющееся основное и вспомогательное технологическое оборудование: пульверизационные печи, пылеосадители, мельницы, полировальные барабаны, грохоты, классификаторы и смесители. Это связано, прежде всего, с тем, что измельченный высокодисперсный продукт в том или ином виде присутствует во всех производственных участках, а несовершенное технологическое оборудование не позволяет представить пылевыделений, особенно в период многочисленных разгрузочно-загрузочных операций. В то же время, как показано выше, нерациональная организация общего воздухообмена, неэффективная система, а то и полное отсутствие местной вытяжной вентиляции, существенно затрудняют локализацию и удаление пыли от мест ее образования и даже, более того, способствуют перетеканию загрязненного воздуха в относительно чистую рабочую зону цехов. В цехах алюминиевой порошковой продукции концентрации пыли в воздухе рабочей зоны колеблются в широком диапазоне: от 1,1±0,6 до 314±39,4 мг/м3.

Высокой запыленностью воздуха характеризуются такие производственные операции в плавильном отделении, как снятие шлака, чистка раструба и пылеосадителя, выгрузка пульверизата - 14,7-21,7 мг/м3 (БАЗ). Высокие концентрации пыли объясняются, прежде всего, тем, что технологические проемы печей при выполнении указанных операций полностью открыты, а аспирация воздуха из них не предусмотрена. В новых плавильных отделениях ИркАЗа концентрация пыли при выгрузке пульверизата существенно ниже - 1,3 мг/м3. Это обусловлено тем, что грохоты здесь расположены изолированно один от другого и выгрузка ведется не в банки с открытым верхом, а в специальные закрывающиеся кюбели.

Запыленность воздуха при чистке пылеосадителя через верхний люк (сбивание корок со стенок, их дробление) на БАЗе составляла в среднем 18,1 мг/м3. На новом производстве ИркАЗа пылеосадители расположены в отдельных специальных ячейках, что препятствует перетеканию загрязненного при этих операциях воздуха на соседние рабочие места. Однако конструкция пылеосадителей при этом такова, что после сбивания корок требуется удалить их вместе с осадочным пульверизатом через нижний люк. При этом в воздух рабочей зоны попадают массивные количества пыли в концентрациях, превышающих ПДК в сотни раз (314 мг/м3 в среднем). Следует при этом отметить, что такая операция длится 3-5 мин и повторяется не чаще 1 раза в неделю.

Интенсивным пылевыделением сопровождаются процессы сухого рассева и размола алюминиевого пульверизата. Средние концентрации пыли на рабочих местах рассевщиков колеблются от 1,1 до 23,2 мг/м3.

Концентрации пыли в производстве алюминиево-магниевых порошков существенно не отличаются от производства алюминиевых порошков. Так же, как и при получении алюминиевых порошков, наиболее интенсивным пылеобразованием сопровождаются операции загрузки оборудования - 28,8 мг/м3 и выгрузки порошка - 10,7-13,0 мг/м3 (табл. 10-7).

Таблица 10-7. Концентрация пыли в воздухе рабочей зоны цеха алюминиево-магниевых порошков Богословского алюминиевого завода (ПДК = 6 мг/м3)
Место замера (производственный процесс, рабочая зона) Концентрации пыли, мг/м3

1. Плавильное отделение:

плавка (у печи)

2,2±0,7

разлив сплава

2,7±1,4

2. Размольное отделение:

загрузка оборудования на галерее

28,8±3,9

дробление сплава (у дробилки)

6,9±1,1

размол сплава (у мельницы)

4,7±1,0

выгрузка порошка:

у мельницы

13,0±2,8

у грохота

10,7±3,2

При этом такие технологические операции, как плавка и распыление металла, а также процессы загрузки печей, снятия шлака играют незначительную роль в формировании пылевой нагрузки на организм плавильщиков за смену. Последняя образуется, главным образом, за счет вспомогательной операции чистки пылеосадителя и в период выгрузки пульверизата из банки. Для размольщиков и рассевщиков такие операции, как выгрузка продукции и замена банок, в формирование пылевой нагрузки вносят еще больший вклад, чем для плавильщиков, в связи с тем, что они не заняты на такой наиболее «пыльной» операции, как чистка пылеосадителя. Необходимо подчеркнуть и такой важный гигиенический факт, как значительная загрязненность одежды, лица и рук работающих с алюминиевой пылью, которая прочно фиксируется на одежде, открытых участках тела и плохо удаляется при мытье и чистке.

При получении алюминиевых сплавов из вторичного сырья выделением пыли сопровождаются такие производственные операции, как разгрузка и сортировка алюминиевой стружки, лома и отходов, огневая резка крупногабаритного лома, «шуровка» стружки на сушильной установке, уборка просыпей, погрузочно-разгрузочные и транспортировочные работы, выполняемые с помощью грейферных устройств электромостовых кранов, чистка разливочных ковшей и ремонт печей.

Следует отметить, что вопросами гигиены труда при получении алюминиевых сплавов из вторичного сырья мы занимались на протяжении более трех десятков лет и есть возможность сопоставить, как они изменились в течение этого времени на примере Сухоложского завода «Вторцветмет».

За этот период в цехе вторичного алюминия по нашим рекомендациям был осуществлен комплекс мер для улучшения условий труда, в частности, модернизация светоаэрационных фонарей и оборудование их ветроотбойными щитами над шихтовым отделением, замена окислительных процессов сушки стружки на безокислительные; реконструкция всей приточно-вытяжной системы вентиляции; повышение культуры труда рабочих. Все это позволило снизить концентрации вредных веществ и улучшить параметры микроклимата на рабочих местах. Однако достичь допустимых санитарными нормами условий труда не удалось.

Ликвидирован такой наиболее «пыльный» техпроцесс, как загрузка шлака в машины, выполнявшийся с помощью грейферного крана. Вместе с тем фактически не изменились и продолжают в десятки раз превышать ПДК концентрации пыли при операциях ремонта печей (83,6 мг/м3) и чистки разливочных ковшей (132,0 мг/м3). Остается повышенной запыленность воздуха при разгрузке и сортировке сырья, уборке просыпей (8,4-11,6 мг/м3). Следует отметить, что образующаяся в производстве пыль, оседая на пол, конструкции зданий, машины и оборудование при уборке помещений, чаще всего с помощью метлы, вновь поступает в воздух. В результате возрастают в несколько раз концентрации пыли на рабочих местах и в проходах.

Пылевой фактор риска при получении медных сплавов [82, 83]. Промышленные аэрозоли в воздухе рабочей зоны цехов, производящих медные сплавы, образуются при предварительной подготовке и транспортировке шихтовых материалов, плавке и розливе металла, а также при ряде вспомогательных технологических операций - приготовлении флюсов и ремонте оборудования. Важнейшими источниками пыли в цехах являются электроиндукционные и отражательные плавильные печи, литейное оборудование, а также транспортировочные средства (электромостовые и тельферные краны, электрокары).

По механизму образования все производственные пыли можно разделить на две большие группы: аэрозоли дезинтеграции, образующиеся при транспортировке, перегрузке шихты и упаковке готовой продукции, и аэрозоли конденсации, образующиеся на пирометаллургических технологических этапах при обжиге, плавке шихтовых материалов и литье готовых сплавов. Согласно данным литературы аэрозоли дезинтеграции более грубые, низкодисперсные, а аэрозоли конденсации чаще высокодисперсные. При получении медных сплавов преобладают, как правило, высокодисперсные аэрозоли, в которых доля наиболее респирабельной фракции (менее 2 мкм) составляет около или даже более 90% (табл. 10-8).

Этот факт наглядно иллюстрируется на растровой микрофотографии, полученной нами из препарата витающей пыли, отобранной в одном из меднолитейных цехов (рис. 10-2). Видно, что почти все пылинки являются типичными аэрозолями конденсации с круглыми краями и развитой поверхностью, хотя встречаются и отдельные пылевые дезинтеграты.

Химический анализ пыли, образующейся при получении медных сплавов, свидетельствует о том, что в ее составе присутствует значительное число химических элементов (табл. 10-9), среди которых доминирующее значение занимают свинец, цинк и медь. Как показал мониторинг воздуха производственных помещений, наибольшее превышение фактических максимально разовых концентраций среди выделяющихся в воздух рабочей зоны меднолитейных цехов вредных веществ над их предельно допустимыми концентрациями имеют свинец и цинк (табл. 10-10).

Этот факт объясняется, на наш взгляд, тем, что выплавка медных сплавов осуществляется при температуре 1200-2000 °С, в то время как температуры плавления свинца и цинка составляют 327-412 °С, а температуры кипения - соответственно 1751 и 906 °С. В связи с вышеизложенным становится очевидным, что в то время как основа сплава - медь при технологических температурах лишь плавится, свинец и цинк уже кипят, испаряются, и это определяет относительно высокий уровень их концентраций в воздухе рабочей зоны. Имеет важное гигиеническое значение и то обстоятельство, что при выплавке медных сплавов свинец и цинк, входящие в состав шихты, загружаются в печь на поверхность расплава, имеющего температуру более 1000 °С, в последнюю очередь (при этом вносимые металлы в течение нескольких минут находятся на поверхности расплава, состоящей из корочки шлака) - это обстоятельство приводит к тому, что цинк и свинец достаточно быстро плавятся и возгоняются, значительно загрязняя воздух рабочей зоны в этот период.

Таблица 10-8. Дисперсный состав производственных пылей в воздухе рабочей зоны цехов получения медных сплавов

Место отбора пыли

Дисперсный состав пыли, %

до 2 мкм

2-5 мкм

5-10 мкм

более 10 мкм

У сушильных установок

86,2±2,6

9,6±1,9

1,3±0,2

1,9±0,1

У отражательных печей

89,4±3,9

9,2±0,5

1,2±0,1

0,2±0,2

У электроиндукционных печей

93,3±1,3

4,9±0,3

1,2±0,3

0,6±0,3

В кабине электромостовых кранов

94,8±3,2

3,2±0,7

1,9±0,3

0,1±0,0

В рабочих проходах

85,6±3,4

10,3±1,1

3,3±0,2

0,8±0,1

pic 0084
Рис. 10-2. Микрофотография растровой электронной микроскопии аэрозолей, образующихся при получении медных сплавов. Смешанный аэрозоль. Увел. χ 1460
Таблица 10-9. Химический состав производственных пылей в воздухе рабочей зоны цехов получения медных сплавов

Место отбора проб, производственное оборудование

Основные химические компоненты, %

CuO

ZnO

PbO

Al2O3

Fe2O3

SiO2 общ.

CaO

MgO

1. У сушильных установок

3,2±2,3

3,2±2,3

3,2±2,3

2,2±1,3

9,6±1,8

4,3±1,9

23,5±1,6

3,2±1,1

2. У отражательных печей

1,7±0,6

1,7±0,6

1,7±0,6

2,4±0,9

11,3±2,8

3,2±1,9

13,6±2,7

3,2±0,7

3. У электроиндукционных печей

0,9±0,3

0,9±0,3

0,9±0,3

1,3±0,7

10,6±3,3

6,4±1,6

17,4±2,3

4,9±0,9

4. В кабине электромостовых кранов

1,8±0,1

1,8±0,1

1,8±0,1

0,9±0,3

8,7±1,1

9,2±1,2

19,6±3,1

3,1±1,1

5. В рабочих проходах

1,9±0,3

1,9±0,3

1,9±0,3

1,7±1,1

12,2±2,3

5,4±3,1

21,9±3,2

5,2±1,3

Таблица 10-10. Концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны цехов производства медных сплавов (максимально разовые концентрации)
Вредное вещество Концентрации, мг/м3 Превышение ПДК, раз

Свинец и его неорганические соединения /по свинцу/

0,16±0,002

16

Цинка оксид

3,92±0,16

7

Медь

0,23±0,002

нет

Углерод пыли (сажи)

12,3±1,8

3,1

Углерода оксид

29,4±7,6

1,4

Проп-2-ен-1-аль (акролеин)

0,3±0,02

1,5

Масла минеральные нефтяные

4,0±0,3

нет

Гидрофторид

0,04±0,007

нет

Бензпирен

0,00016±0,00002

1,1

Исследование содержания аэрозолей металлов в воздухе рабочих мест у различных видов плавильного технологического оборудования на ряде заводов свидетельствует о том, что при одинаковых операциях (загрузка, плавка и пр.) более низкие максимально разовые концентрации наблюдаются при эксплуатации индукционных электрических печей по сравнению с отражательными, разница при этом составляет 1,5-2,0 раза. Кроме того, установлено, что источники выделения аэрозолей от пирометаллургического технологического оборудования действуют синхронно.

Детальное определение концентраций металлов в меднолитейном цехе ПО «Коломенский завод» показало, что при выплавке медных сплавов концентрации свинца, оксида цинка и меди на рабочем месте плавильщика (наиболее распространенной профессии в изучаемом нами производстве) в частности, в периоды загрузки шихтовых материалов и розлива сплавов, в воздухе рабочей зоны резко возрастали - в 3-5 раз по свинцу и 2-3 раза по оксиду цинка, в то время как концентрации меди оставались на одном и том же достаточно низком уровне (табл. 10-11).

Таблица 10-11. Концентрации металлов на рабочем месте плавильщика в различные периоды плавки

Место замера, технологическая операция

Концентрации металлов, мг/м3

Свинец

Цинка оксид

Медь

Рабочее место плавильщика медных сплавов

- загрузка

0,26±0,03

5,2±0,9

0,11±0,009

- плавка

0,05±0,001

1,8±0,6

0,15±0,01

- слив металла и литье слитков

0,23±0,003

3,9±0,7

следы

- пауза между технологическими операциями

0,03±0,001

1,3±0,2

следы

В кабине машиниста электромостового крана

0,19±0,009

3,1±0,3

0,08±0,03

Рабочий проход

0,03±0,008

0,93±0,21

следы

Концентрации аэрозолей свидетельствуют о значительном превышении максимально разовых ПДК в 10-29 раз по свинцу и в 6-17 раз по оксиду цинка в открытых, как правило, кабинах электромостовых кранов, обслуживающих плавильные отделения. При этом в профессии машинистов электромостового крана заняты чаще всего женщины.

Подводя итог вышеизложенному, можно отметить, что максимально разовые концентрации свинца - основного загрязнителя воздуха рабочей зоны цехов получения медных сплавов - колеблются в достаточно широком диапазоне от 0,01 до 0,96 мг/м3.

В связи с этим, а также по ряду других причин (высокая дисперсность аэрозолей, а значит, и длительное пребывание во взвешенном состоянии в воздухе, кумулятивные свойства свинца, а также практическое отсутствие в настоящее время острых отравлений) основное значение приобретают среднесменные концентрации свинца в воздухе (ПДКс.с.=0,05 мг/м3). Установлено, что они колеблются не столь значительно, как максимально разовые, превышая соответствующую ПДКс.с. у шихтовщиков в 1,5-7,0 раза, а у плавильщиков и крановщиков - в 2,3-3,6 раза (табл. 10-12).

Таблица 10-12. Среднесменные концентрации свинца в воздухе рабочей зоны цехов производства медных сплавов (ПДКс.с. - 0,05 мг/м3)

Место замера, рабочая зона, профессия

Концентрации свинца, мг/м3

средние

макс.

1.Шихтовое отделение

Шихтовщик на разгрузке

0,003±0,0006

0,004

Сушильщик

0,005±0,0006

0,007

Машинист электромостового крана

0,006±0,0009

0,007

2.Плавильное отделение

Плавильщик электроиндукционных печей

0,009±0,0007

0,001

Плавильщик отражательных печей

0,019±0,009

0,021

Машинист электромостового крана

0,017±0,008

0,019

При этом плавильщики электроиндукционных печей и машинисты электромостовых кранов, их обслуживающие, подвергаются более низкой среднесменной экспозиции, чем плавильщики отражательных печей и крановщики этих участков.

Динамическое наблюдение за условиями труда рабочих на Верх-Нейвинском заводе «Вторцветмет» в течение последних 25 лет свидетельствует о том, что за указанный период они мало изменились. В частности, замеры максимально разовых концентраций свинца, проводившиеся в воздухе рабочей зоны бронзолатунного цеха за рассматриваемый период, показывают, что наиболее экстремальными в гигиеническом отношении остаются такие производственные операции, как загрузка шихты и слив металла.

Пылевой фактор профессионального риска при получении и обработке сплавов на основе титана [82, 83]. Вредные вещества, содержащиеся в воздухе рабочей зоны, различны на отдельных этапах технологического процесса и представлены сложными пылегазовыми микстами, состав которых определяется исходными материалами и высокотемпературными реакциями при плавке, деформации, термической, химической и механической обработке изделий. На большинстве рабочих мест в тех или иных концентрациях присутствуют химические вещества, оказывающие фиброгенное, раздражающее, общетоксическое, канцерогенное, аллергенное и иное неблагоприятное биологическое действие. Превышение ПДК содержания в воздухе аэрозолей преимущественно фиброгенного действия (АПФД) наблюдалось в 9,4% проб.

Оценка рабочих мест по АПФД и химическому фактору затруднена тем, что на пыли титанового производства в ряде случаев отсутствует ПДК (аэрозоли различных по составу титановых сплавов, возгоны плавильного производства, ферротитан, титан в смеси с чугуном при дробеструйной обработке, титан в смеси с карбидом кремния при абразивной зачистке, титансодержащая пыль кузнечного и прокатного производств с продуктами термодеструкции смазок).

Состав пылевой фракции пылегазовых смесей определяется маркой титановых сплавов и представляет собой титан и легирующие его металлы (алюминий, ванадий, ниобий, молибден, олово, цирконий, марганец, железо, вольфрам, кремний, никель) или их оксиды. Основу сплавов - до 70,0% составляет титан (табл. 10-13).

Таблица 10-13. Химический состав производственной пыли на рабочих местах плавильщиков титановых сплавов

Место и способ отбора проб

Основные химические компоненты, %

Титана оксид

Магния оксид

Кремния диоксид

Дижелезо-триоксид

Марганца оксид

Никеля оксид

Диалюминий-триоксид

п.п.п

У плавильной печи

- смет

77,3

0,015

0,8

1,5

2,0

0,07

6,5

2,3

- витающая пыль

89,7

0,01

0,3

0,7

1,9

0,07

3,7

2,7

Воздействию полиметаллической пыли в разной степени подвергаются работники по всей технологической цепочке изготовления полуфабрикатов из титановых сплавов. Различия в пылевой экспозиции в различных профессиональных группах касаются концентраций пыли, времени воздействия, дисперсности (аэрозоли конденсации при сварке, газовой резке, плавке и аэрозоли дезинтеграции при прокатке, ковке, штамповке, прессовании, механической обработке на станках, зачистке) и форм химических соединений, в которых находятся металлы. Наличие большого количества других высокотемпературных технологических процессов, кроме плавки, химическая активность титана и других металлов при высоких температурах способствуют тому, что они находятся в воздухе в форме оксидов с различной степенью валентности. В частности, хром в окалине может находиться в виде трех- и шестивалентных оксидов, что, как известно, имеет важное гигиеническое значение.

Количественный и качественный состав пыли, содержащейся в воздухе рабочей зоны плавильных цехов, определяется спецификой технологического процесса плавки (индукционная, вакуумно-дуговая, гарнисажная, плазменно-подовая, электронно-лучевая, электрошлаковая), степени герметизации оборудования (печи открытого или закрытого типа), применяемого исходного сырья, химических процессов во время и после плавки, механизации основных и вспомогательных операций, наличием и эффективностью вентиляции.

Санитарно-гигиенические условия труда при выплавке титановых сплавов связаны с воздействием комплекса факторов профессионального риска, ведущее значение среди которых имеют аэрозоли сложного химического состава. Основными компонентами промышленного аэрозоля являются титан и его оксид, кроме того, в нем присутствуют и металлы, входящие в состав сплавов (табл. 10-14). Источником поступления пыли в воздух рабочей зоны является практически все технологическое оборудование в связи с его несовершенной с гигиенической позиции конструкцией. При высокотемпературной обработке титановых сплавов образуются аэрозоли конденсации, в которых до 98% составляют частицы размером менее 2 мкм (см. табл. 10-14). В результате механической обработки готовых изделий (обрезание короны и снятие фаз) образуются аэрозоли дезинтеграции, в них число частиц менее 2 мкм значительно меньше и составляет от 45,4 до 48,2%. Плавильщики участка по производству ванадиевых лигатур алюмотермическим способом подвергаются воздействию пыли исходных шихтовых материалов: ванадия пентоксида, алюминия, оксида кальция в форме аэрозолей дезинтеграции, промежуточных продуктов химических реакций - гидрофторида и конечных продуктов - пыли ванадий-алюминиевого сплава. Превышения ПДК ванадия пентоксида в 3,9 раза наблюдались при растаривании мешков с ним, при обслуживании дозатора, пылеизолирующей камеры, при загрузке литейного комплекта в плавильную камеру; ванадий-алюминиевого сплава - в 1,9 раза при чистке литейного комплекта. На рабочих местах шихтовщиков этого участка концентрации ванадий-алюминиевого сплава превышали ПДКм.р. при дроблении и зачистке слитка лигатуры, дроблении шлака до 5,6 раза (классы 2-3.2). В воздухе рабочей зоны прессовщиков на гидропрессах при прессовании расходуемых электродов концентрации диоксида титана превышали ПДК до 2,6 раза (классы 2-3.1).

Таблица 10-14. Дисперсный состав витающей пыли в цехе выплавки титановых сплавов

Место отбора пыли

Дисперсный состав пыли, % при размерах частиц в мкм

до 2

2-5

5-10

более 10

Подготовка шихтовых материалов

48,6±1,3

25,2±0,25

21,2±1,1

5,0±1,2

Сухая чистка плавильной камеры

96,8±1,23

2,4±0,3

0,5±0,2

0,3±0,1

Пультовая плавильщика при плавке

97,93±1,02

1,53±0,2

0,43±0,1

0,11±0,1

Выгрузка слитка из плавильной камеры

97,06±1,23

2,1±0,6

0,6±0,4

0,24±0,1

В цехах получения титана основной профессией является плавильщик, работа которого связана с обслуживанием печей различных конструкций, а также контрольного и вспомогательного оборудования. При этом концентрации вредных веществ, чаще всего металлов и их оксидов в воздухе рабочей зоны цехов, при выполнении основных работ, как правило, выше соответствующих ПДК (табл. 10-15).

Таблица 10-15. Концентрации пыли в воздухе рабочей зоны производства титановых сплавов
Профессиональные группы Максимально разовые концентрации, мг/м3 Среднесменные концентрации, мг/м3 Количество замеров Класс условий труда Р.2.2.2006-05

Плавильщик

-

15,9±2,2

44

3.2

при сухой чистке плавильной камеры

44,3±3,2

-

332

в пультовой

1,9±0,5

-

60

при выгрузке слитка из плавильной камеры

14,5±22,6

-

364

Перед каждой плавкой, длительность которой составляет от 1,5 до 7 ч, плавильщик проводит чистку печи щеткой и сжатым воздухом, находясь непосредственно в ней 30-45 мин, где в это время разовые концентрации пыли, содержащей титан, превышают ПДК (10 мг/м3) в 4,4-4,6 раза (см. табл. 10-13). Из других металлов, входящих в состав сплавов, в воздухе рабочей зоны обнаруживаются оксиды марганца, алюминия, никеля и пр. в концентрациях ниже соответствующих санитарных норм (см. табл. 10-14).

Следует отметить, что исследования состава возгонов во время плавки, воздействию которых подвергаются плавильщики, показали, что они, кроме оксидов, содержат до 40,2% хлоридов металлов. Обнаружение хлоридов в составе аэрозоля обусловлено наличием хлоридов титана в титановой губке - основном компоненте шихты для выплавки титановых сплавов. При химическом взаимодействии хлорида магния с парами воды воздуха образуются оксид магния и гидрохлорид, которые присутствуют в воздухе рабочей зоны в концентрациях ниже ПДК.

Концентрация диоксида титана в зоне дыхания кузнеца на молотах - 2,27±0,867 мг/м3, на прессах - 1,51±0,57 мг/м3, кузнеца на радиально-ковочной машине - 1,3±0,3 мг/м3, то есть механизация и автоматизация работ значительно уменьшает пылевую нагрузку. В 80-е годы, по данным заводской промсанлаборатории, концентрации диоксида титана в молотовой кузнице составляли в зоне дыхания кузнеца-штамповщика 24,9±4,3 мг/м3, кузнеца свободной ковки - 17,0±3,5 мг/м3 при ПДК 10 мг/м3, концентрации проп-2-ен-1-аля (акролеина) составляли 1,6±0,3 и 0,52±0,16 мг/м3 при ПДК 0,2 мг/м3 , концентрации углерода оксида 62,5 и 25 мг/м3 соответственно при ПДК 20 мг/м3. Основываясь на данных 80-х годов, учитывая неизменность технологии и санитарно-технических устройств, условия труда на рабочем месте кузнецов молотовой кузницы по АПФД можно отнести к классу 3.1, по химическому фактору - к классам 3.2-3.3.

В воздухе рабочей зоны прокатчиков горячего металла, вальцовщиков холодного металла, трубопрокатчиков, волочильщиков присутствует газопылевой микст, включающий полиметаллическую твердую фазу из металлов, входящих в состав прокатываемых титановых сплавов, валков стана, выполненных из стали и легированного чугуна, продуктов термодеструкции технологических смазок. Химический анализ сметов с оборудования, строительных конструкций выявил наличие в пыли прокатного производства элементов: титан - 71%, марганец - 18,9%, железо - 8,2-8,4%, ванадий - 3,5%, молибден - 0,19-11%, алюминий - 8,6%, магний - 1%, хром - 1,54%, цирконий - 1,61%, кремний диоксид - 2,45,1%. Концентрации вредных веществ в воздухе не превышают ПДК (класс 2). Прессовщики на гидропрессах при прессовании профилей, втулок и трубной заготовки подвергаются воздействию газоаэрозольной смеси, состоящей из полиметаллической пыли и продуктов термодеструкции технологических смазок. При термической обработке титановых сплавов термисты, отжигальщики подвергаются воздействию продуктов сгорания природного газа при обслуживании газовых печей, продуктов сгорания стеклосмазок, нанесенных на поверхность изделий, в концентрациях ниже ПДК (класс 2).

На участке огневой резки цеха переработки отходов, находящемся на открытой территории и не оборудованном местной вытяжной вентиляцией, при разовых исследованиях воздуха рабочей зоны зарегистрирована концентрация титана диоксида - 33,3 мг/м3 при ПДК 10 мг/м3, азота оксидов 17 мг/м3 при ПДК 5 мг/м3, углерод оксида 6,25 мг/м3 при ПДК 20 мг/м3, что позволяет классифицировать условия труда у газорезчиков открытых площадок по АПФД и химическому фактору (азота оксиды) как относящиеся к классу 3.2.

Превышения ПДК наблюдались на рабочих местах доводчиков-притирщиков при обработке длинномерных титановых изделий. Среднесменная концентрация карбида кремния составила 35,0±8,8 мг/м3 при ПДК 6 мг/м3 (класс 3.2). Разовые превышения содержания карбида кремния зарегистрированы на рабочих местах шабровщиков цветных металлов, обслуживающих машины сплошной абразивной зачистки и машины гидроабразивной зачистки. Максимальное значение концентрации карбида кремния составило 90,11±18,23 мг/м3, среднее - 27,59±20,89 мг/м3 (класс 3.2). Металлизаторы подвергаются воздействию аэрозоля алюминия при напылении его на слитки на участках шоопирования, твердых вольфрамовых сплавов - при нанесении на матрицы на участке плазменного напыления в концентрациях ниже ПДК, озона - в концентрациях до 1,7 раза выше ПДК (классы 2-3.1).

Воздушная среда на рабочих местах травильщиков характеризуется постоянным присутствием нескольких минеральных кислот - гидрохлорида, гидрофторида, азотной кислоты, серной кислоты, азота оксидов и щелочей едких (в пересчете на гидроксид натрия), в концентрациях, как правило, не превышающих ПДКм.р.

При исследовании наблюдались превышения максимальных разовых концентраций гидрофторида в 13,3 раза (классы 2-4), азота диоксида - в 3,2 раза (классы 2-3.2), гидрохлорида - в 1,4 раза (классы 2-3.1), серной кислоты - в 1,8 раза (классы 2-3.1) на открытых пультах управления агрегатами листового травления цеха плоского проката. Огнеупорщики при работе внутри печей подвергаются воздействию силикатсодержащей пыли: шамот в максимальной разовой концентрации 81,3 мг/м3, среднесменной - 40,5 мг/м3 при ПДК 6 мг/м3 (класс 3.3). Укладчики-упаковщики при отсутствии местной вытяжной вентиляции подвергаются воздействию метилбензола в максимальной разовой концентрации 500 мг/м3 при ПДКм.р. 150 мг/м3, диметилбензола - 150 мг/м3 при ПДК 150 мг/м3. Учитывая эффект суммации действия, сумма отношений фактических концентраций к ПДК составляет 4,3 (класс 3.2). Машинисты кранов подвергаются воздействию вредных веществ обслуживаемых участков, так как при «горячих» технологических процессах вредные вещества в результате конвекции поднимаются вверх к кабинам кранов восходящими потоками воздуха. По имеющимся данным, концентрации вредных веществ в кабинах кранов не превышают ПДК (класс 2), кроме кузнечно-прессовых участков, где концентрации титана диоксида составляют от 2 до 37 мг/м3, среднесменная - 12,1 мг/м3 (класс 3.1), и разовых превышений ПДКм.р. гидрофторида и азота оксидов при аварийных ситуациях в травильных отделениях.

Для оценки риска развития пылевой патологии нами был произведен расчет пылевой нагрузки как прогностической величины суммарной экспозиционной дозы пыли, которую работник вдыхает за предполагаемый профессиональный контакт согласно Р 2006-05 для наиболее типичных профессиональных групп титанового производства. Фактическая пылевая нагрузка (ПН) превышает контрольную ПН у плавильщиков цеха со стационарными кристаллизаторами до 15,7 раза, в респираторе до 2,4 раза, со съемными кристаллизаторами - до 8,4 раза, в респираторе - до 1,3 раза, у газорезчиков открытой площадки - в 3,3 раза, у доводчиков-притирщиков при обработке длинномерных изделий - в 5,8 раза, у машинистов кранов кузнечно-прессовых участков - в 1,2 раза, у огнеупорщиков - в 6,6 раза.

Пылевой фактор профессионального риска при получении сплавов на основе вольфрама и кобальта [82, 83]. Изучение технологического процесса и оборудования цехов по производству твердых сплавов послужило базой для углубленной гигиенической оценки аэрогенных и других, усугубляющих при определенных условиях факторов профессионального риска, воздействующих на работающих - производственного микроклимата и тяжести труда рабочих основных профессий.

По данным ряда авторов доминирующим неблагоприятным фактором производственной среды при изготовлении твердосплавных изделий является загрязнение воздуха рабочей зоны пылью сложного химического состава с преобладанием соединений вольфрама и кобальта, ПДК которых составляют соответственно 6 и 0,05 мг/м3.

Концентрации пыли, содержащей вольфрам и кобальт, достигали десятков и сотен мг/м3. Наиболее высокие концентрации вольфрама обнаруживались на рабочих местах карбонизаторщика - 98,7-171,8 мг/м3, размольщика - 16,6-320,0 мг/ м3, кобальта - на рабочих местах восстановителя 10,5-175,0 мг/м3 и размольщика на мокром размоле - 16,6-320,0 мг/м3.

Как правило, до 70% рабочего времени смены было связано с пребыванием рабочих в условиях повышенной запыленности воздушной среды. Основными причинами высокой запыленности воздуха рабочей зоны на всех этапах производства являются низкая степень механизации основных операций, ручное перетаривание порошкообразных продуктов и зачастую - отсутствие систем аспирации пыли.

В последующие годы, при реконструкции существующих производств и модернизации оборудования произошло заметное снижение концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны. При отборе проб воздуха с помощью индивидуальных пробоотборников на одном из японских заводов обнаружено, что наибольшие концентрации кобальта определяются у персонала, производящего размол и просев порошкообразных продуктов, а также сухую обработку готовых изделий, и составляют 0,69 и 1,3 мг/м3 соответственно.

Источником поступления в воздух рабочей зоны цехов промышленных аэрозолей является практически все технологическое оборудование: смесители, вибросита, мельницы, просеивающие машины, грануляторы, а также печи различных типов. При производственных операциях, связанных с образованием аэрозолей дезинтеграции (просев, размол материалов, засыпка порошков в лодочки и др.), число частиц размером до 2 мкм значительно меньше и составляет от 10,4 до 46,2% (табл. 10-16). Высокая дисперсность пылевых частиц не только увеличивает длительность пребывания их во взвешенном состоянии в воздухе, что обусловливает возможность разноса пыли с током воздуха, но и увеличивает ее задержку в глубоких дыхательных путях человека.

Изучение химического состава витающей пыли (табл. 10-17) в изучаемых цехах показало, что основными компонентами в ней являются вольфрам, его карбид и кобальт. Вместе с тем пыль представляет собой аэрозоль сложного химического состава и включает такие металлы, как никель, марганец, олово, титан, хром в виде трехвалентных соединений и др. Наличие в воздухе рабочей зоны широкого спектра металлов объясняется присутствием их в исходном сырье - концентрате вольфрама, поступающем на завод с различных гидрометаллургических предприятий.

Таблица 10-16. Дисперсный состав пыли, образующейся при производстве твердых сплавов

Место замера, рабочее место

Дисперсный состав пыли, % при размерах пылинок, мкм

менее 2

2-5

5-10

более 10

Аппаратчик печей восстановления

загрузка лодочек трехокисью вольфрама

48,6

25,2

21,2

5,0

у печей восстановления

75,8

17,6

6,4

0,2

Спекальщик

загрузка изделий в лодочки

45,2

25,6

20,0

8,2

у печей спекания

79,0

17,4

3,6

не обн.

Размольщик

20,4

36,4

28,0

14,2

у вибросит, просев вольфрама

загрузка мельницы

25,6

31,2

19,0

24,2

выгрузка мельницы

29,6

28,7

30,2

11,5

Карбидизаторщик

у печей карбидизации

71,2

15,5

10,2

3,1

Машинист просеивающих установок

просев смеси

10,4

28,6

42,4

18,6

протирка смеси

12,6

24,3

38,9

14,2

Таблица 10-17. Химический состав витающей пыли

Производственный участок

Содержание, %

W

WC

Co

Mn

Al

Ca

Ti

восстановление

95,0

н/о

1,87

н/о

2,01

0,6

0,019

карбидизация

18,3

76,2

1,32

0,013

0,35

4,1

0,013

мокрый размол

24,7

59,8

11,86

0,075

0,24

2,5

0,032

замешивание

н/о

83,5

12,64

н/о

0,21

3,6

0,015

прессовка

13,0

70,0

8,68

н/о

0,68

3,6

0,032

Следует отметить, что аэрозоль дезинтеграции на участке восстановления вольфрама состоит преимущественно из его оксидов (95%). По ходу технологического процесса в витающей пыли закономерно увеличивается доля карбида вольфрама, что связано с переводом триоксида вольфрама в его карбид. Наличие оксидов вольфрама на участках карбидизации, мокрого размола и т.д. связано с рециркуляцией и, возможно, с вторичным пылеобразованием, возникающим при уборке просыпей сырья.

Обращает на себя внимание тот факт, что кобальт обнаруживается в воздухе тех производственных участков, где этот металл не используется в ходе технологического процесса (участки восстановления и карбидизации) и, по-видимому, поступает из соседних отделений. Запыленность воздуха при выгрузке WO3 из бункера-накопителя в расчете на вольфрам составляла 20,0±4,4-58,8±4,2 мг/м3, а при выгрузке WC из мельниц 89,3±10,5-182,7±43,7 мг/м3. Интенсивным пылевыделением сопровождались операции, связанные с ручной перегрузкой материалов: загрузка лодочек триоксидом вольфрама, их выбивка, приготовление навесок и др. Концентрации вольфрама, поступающего в воздух рабочей зоны при выполнении этих операций, превышали ПДК (6 мг/м3) в десятки раз.

Согласно результатам исследований, наибольшая запыленность воздушной среды отмечалась в отделениях сухого размола и замешивания на рабочих местах размольщика и машиниста просеивающих установок. Концентрации вольфрама колебались от 5,6±0,8 до 182,7±43,7 мг/м3, достигая в отдельных случаях 300 мг/м3 и выше.

Значительно повышалось содержание пыли в воздухе рабочей зоны размольщиков и машинистов просеивающих установок в случае отсутствия или малой производительности местных отсосов. Так, исходя из данных гигиенических исследований, запыленность воздуха была значительно выше в цехах, где производительность вытяжных систем в период исследований была минимальна или практически равна нулю. Концентрации аэрозолей в цехе с работающей вентиляцией при однотипных операциях составили от 2,5±0,6 до 18,1±3,3 мг/м3, в то время как в цехах с неработающей - от 1,0±0,2 до 62,4±8,6 мг/м3.

Выделение пыли существенно снижалось на рабочих местах размольщиков при мокром размоле и смешении карбида вольфрама и кобальта, где запыленность воздуха вредными веществами при выполнении этих операций находилась в пределах от 1,0±0,2 до 3,9±0,9 мг/м3.

В отделениях, где проводится термометаллургическая обработка материалов (спекание, восстановление, карбидизация), высокий уровень запыленности воздуха рабочей зоны отмечался только при операциях, связанных с разгрузкой порошковых материалов или изделий в лодочки и при выгрузке их на столах, не имеющих укрытий. На участках спекания концентрации вольфрама составляли по максимальным показателям 1,1-5,7 мг/м3.

Содержание вольфрама в воздухе рабочей зоны прессовщиков при изготовлении твердосплавных изделий колебалось от 0,09±0,001 до 2,8±1,3 мг/м3 (табл. 10-18). Наиболее высокие концентрации были выявлены при ручной загрузке бункеров гидравлических прессов и дозировке шихты весовым методом.

Таблица 10-18. Концентрации вольфрама и кобальта в воздухе рабочей зоны производства твердых сплавов (М±m)

Профессии

Максимальные разовые концентрации, мг/м3

Среднесменные концентрации, мг/м3

Класс условий труда Р.2.2.2006-05

W ПДК 6,0

Co ПДК 0,05

W ПДК 6,0

Co ПДК 0,01

Аппаратчик

17,3±10,4

0,03±0,00

12,1±1,9

0,03±0,00

3.2

Размольщик:

сухой размол

44,8±29,3

0,04±0,01

21,3±3,2

0,02±0,00

3.3

мокрый размол

20,8 ±11,4

2,83±0,61

нет данных

0,34±0,04

3.2

Прессовщик

2,8±1,3

0,09±0,01

1,5 ±0,2

0,06 ±0,00

3.3

Спекальщик

3,7 ±0,8

0,05±0,01

2,5 ±1,1

0,04±0,00

3.2

На уровень запыленности воздуха при прессовании изделий влияет характер используемого оборудования. При работе автоматических прессов, требующей меньшей массы загружаемого порошка, и исключении ручной уборки его со станин прессов концентрации вольфрама составляли в среднем от 0,1±0,0 до 1,8±0,4 мг/м3, в то время как у гидравлических прессов - от 1,5±0,4 до 5,6±0,2 мг/м3.

Согласно хронометражным данным (31 человеко-смена) большую часть времени смены (69-98%) рабочие основных профессий работают при повышенных концентрациях вольфрама. Измерение среднесменных концентраций вольфрама показало, что наиболее высокие уровни запыленности воздуха наблюдаются в воздухе рабочей зоны размольщиков - 21,3±3,2 мг/м3 и аппаратчиков печей восстановления - 12,2±1,9 мг/м3 (см. табл. 10-18). В значительно менее запыленной атмосфере работают прессовщики и спекальщики - среднесменные концентрации пыли составили 1,5±0,2 и 2,5±1,1 мг/м3 соответственно.

Концентрации кобальта на основных рабочих местах также превышали ПДК. Наибольшее содержание кобальта отмечалось в воздухе рабочей зоны размольщика - максимальные разовые концентрации металла составляли 2,83±0,61 мг/м3, превышая соответствующую ПДК (0,05 мг/м3) в десятки раз. На других рабочих местах концентрации кобальта приближались к максимальной разовой ПДК. Наряду с этим, установлено превышение среднесменных концентраций кобальта (0,01 мг/м3) на рабочих местах основных профессий. Так, аппаратчики печей восстановления и карбидизации, а также спекальщики работали в условиях, когда среднесменные концентрации кобальта превышали ПДК от 2 до 4 раз, в то же время размольщики подвергались воздействию кобальта в концентрациях, превышающих допустимую в 34 раза.

Однако на рабочих местах аппаратчиков печей восстановления, работающих в отдельно стоящем здании (бескобальтовое производство), кобальт обнаружен не был, а среднесменные концентрации вольфрама существенно не отличались от его концентраций в воздухе рабочей зоны аппаратчиков других участков.

Таким образом, рабочие основных профессий твердосплавного производства подвергаются воздействию высокодисперсных производственных аэрозолей сложного химического состава, представляющих собой миксты соединений вольфрама и кобальта с примесью многочисленных металлов, однако концентрации последних не превышают соответствующие ПДК.

ПАТОГЕНЕЗ

Несмотря на большое количество исследований по изучению патогенеза ПК, в настоящее время многое о механизмах формирования фиброзного процесса в интерстиции легочной ткани еще неизвестно.

К настоящему времени в работах многих отечественных и зарубежных авторов показано, что развитие заболевания начинается благодаря физическим свойствам частиц, определяющим их первичное взаимодействие с сурфактантом слизистых, выстилающих воздухоносные пути органов дыхания, секретом бронхиальных желез, с белками плазмы крови - опсонинами, которые, адсорбируясь на поверхности частицы, меняют ее электрические параметры, способствуя началу фагоцитоза. Таким образом, «запуск» клеточно-молекулярных механизмов повреждения организма первично обусловлен физическими свойствами частиц. Свойства поверхности и дисперсности пылевых частиц определяют за счет неспецифических дисперсионных сил электронную плотность на поверхности частиц, достаточную для возникновения притяжения к поверхности макрофага и активации его как фагоцита.

Традиционно выделяют следующие типы реакций легочной паренхимы при проникновении частиц пыли:

  • первичные реакции на альвеолярной поверхности - изменения свободной популяции клеток, сурфактанта, поверхностных альвеолярных белков;

  • реакция интерстициальных клеток легкого, вызывающая фиброгенез;

  • исход в фиброз.

При физиологической активации альвеолярных макрофагов (АМ) происходит удаление поглощенных пылевых частиц в составе кониофагов по мукоцилиарному эскалатору с формированием «бронхита выведения». В условиях преобладания диффузной атрофии эпителиального пласта развивается мозаичность эпителия, включающая очаги атрофии, метаплазии, гипер- и дисплазии. Этот так называемый «феномен нестабильности бронхиального эпителия» рассматривается в качестве морфологического маркера экологического риска. Развивается бронхообструктивный синдром, обусловленный снижением эластичности легочной ткани, в результате чего формируется необратимый компонент бронхиальной обструкции.

ПК - хроническое воспаление в интерстиции легких. Два тесно взаимосвязанных звена патогенеза - это окислительный метаболизм клеточных мембран (активация перекисного окисления липидов) и иммунный ответ на действие частиц пыли [132].

В основе патогенеза ПК лежит нарушение регуляции реакций иммунной системы: активация иммунокомпетентных клеток (прежде всего альвеолярного макрофага) и выработка ими медиаторов, активирующих другие иммунокомпетентные клетки и вызывающих различные биологические эффекты. В целом, в легочной паренхиме происходит нарушение равновесия провоспалительных и противовоспалительных, а также профиброзных и антифиброзных факторов.

Наиболее подробно изучен патогенез силикоза. Интерес исследователей именно к этой форме пневмокониоза вполне понятен - частицы кремния являются главным профиброзным фактором при действии любой пыли.

Макрофаги, поглотившие частицы SiO2, активируются, мигрируют из просвета альвеолы в интерстициальную ткань легкого и вырабатывают медиаторы, привлекающие лимфоциты и вторичный пул макрофагов. Активированные АМ и нейтрофилы вырабатывают ферменты с мощным деструктивным действием - эластазы, катепсины В, С, G, коллагеназы и металлопротеиназы, в результате чего нарушается эластический каркас тканей и нормальная архитектоника легких [44].

Захват частиц кремния макрофагами (скэвэндж-рецепторами) ведет к формированию и последующему разрушению фаголизосом, выбросу агрессивного содержимого лизосомальных капсул в цитозоль и формированию ферментного комплекса - NALP3-инфлaммосомы, которая активирует каспазу-1. Активация каспазы-1, в свою очередь, приводит к синтезу и секреции провоспалительных цитокинов - ИЛ-1β и ИЛ-18 и в последующем к апоптозу макрофага [144, 202]. Формирование инфламмосомы - центральное звено патогенеза силикоза, с которым связаны все остальные иммунные реакции, одновременно - универсальный патогенетический механизм пневмофиброза, характерный и для других интерстициальных болезней легких [110, 145, 182].

ИЛ-1β - ключевой цитокин патогенеза силикоза, вырабатывается активированным макрофагом, активирует Т-хелперы и через них другие звенья иммунитета. Он тесно связан с продукцией фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) [145, 202], а также ИЛ-17. Повышение секреции ИЛ-17 запускает Th17-ассоциированный воспалительный ответ, стимулирует продукцию самого ИЛ-1|3 (обратная связь), ИЛ-22 и регулирует иммунный ответ по Th1-типу. Участие в патогенезе болезни ИЛ-17 может свидетельствовать о наличии аутоиммунного звена [192].

При длительном воздействии угольной пыли, содержащей SiO2, повышаются количество CD8+-лимфоцитов и активация натуральных киллеров, в то же время снижается число В-лимфоцитов и CD4+-лимфоцитов. При дальнейшем прогрессировании процесса количество CD8+-лимфоцитов уменьшается. При всех стадиях антракоза и антракосиликоза происходит повышение содержания фибронектина и иммуноглобулинов (Ig) G, A, E. После снижения функции CD8+-лимфоцитов, возможно, аутоиммунные процессы выходят из-под контроля с последующим развитием хронического пневмонита [94].

Вырабатываемые активированными макрофагами провоспалительные (ФНО-α, ИЛ-1) и профиброзные (ТФР-β, фактор роста фибробластов) цитокины вызывают увеличение пролиферативной и биосинтетической активности фибробластов [157, 184]. Происходит увеличение числа коллагеновых волокон в собственной пластинке слизистой оболочки и формирование полей гиалиноза. Доказано, что АМ больных силикозом и антракозом спонтанно выделяют значительное количество факторов роста фибробластов, участвующих в пролиферативном ответе эпителиальных клеток, встречающихся при прогрессивном массивном фиброзе [131, 152, 185, 203, 204].

Ведущую роль в притоке нейтрофилов в легкие при экспозиции пыли играет ФНО-α, содержание которого у больных силикозом увеличивается уже на ранних стадиях заболевания, коррелируя с его тяжестью и развитием рака легких при асбестозе. «Рекрутируемые» в зону воспаления нейтрофилы также секретируют ФНО-α и ИЛ-1. При силикозе и антракозе наблюдается повышенное содержание в легких ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-8, которые индуцируют накопление коллагена и фибронектина в легочных фибробластах и стимулируют пролиферацию фибробластов [157, 184].

Исследование С.А. Еселевич и В.В. Разумова [34] показало, что при ПК и пылевом бронхите наблюдаются одинаковые темпы развития заболеваний. При этом не выявлено изменений в показателях иммунной системы, практически одинаковыми были уровни ИЛ-1 β, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-α в бронхоальвеолярной жидкости и содержание ИЛ-1β и ФНО-α в сыворотке крови.

Фиброгенная пыль обладает прооксидантным влиянием [69, 184]. Процессы окислительного метаболизма клеточных мембран включают 3 основных механизма: первый обусловлен активацией фагоцитов пылевыми частицами за счет химических взаимодействий при контакте поверхности пыли с клеточной мембраной; второй связан с трансформацией образовавшихся активных форм кислорода на каталитических центрах пограничного слоя частиц; третий обеспечивает развитие энергодефицитного состояния и внутриклеточной гипоксии. В результате активации макрофагов в легочной ткани накапливается пероксид водорода, способный вызывать окислительную модификацию эндогенных макромолекул, повреждение мембран и инактивацию ферментов, что сопровождается появлением структур со свойствами аутоантигенов.

В основе повреждающего действия кремния на АМ лежит процесс ферментативного образования активных форм кислорода (АФК): синглетного кислорода, гидроксильного радикала, пероксидного радикала, супероксидного аниона. Частицы кварца могут генерировать АФК за счет имеющихся на их поверхности ионов железа (реакция Фентона). Продолжающаяся адсорбция железа из организма находящимися в легких частицами пыли и, следовательно, выработка АФК приводят к прогрессированию ПК даже после прекращения контакта с пылью. Большое значение имеет не только количество АФК, но и их состав. Большим повреждающим действием обладает перекись водорода. Избыток АФК развивается за счет их генерации наружной мембраной клетки, образования супероксидного аниона при разобщении окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания и нарушении структуры митохондрий, возникновения АФК при распаде аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в цитозоле макрофага [50]. Образование АФК в кониофагах приводит к окислительной деструкции фагоцита. Влияние АФК, обусловленных токсическим действием кремния, распространяется на способность активировать протеин тирозинкиназу с последующей транслокацией факторов транскрипции. Это приводит к выработке провоспалительных цитокинов - ИЛ-8, ИЛ-6 и ФНО-α.

На основании представлений Б.Т. Величковского [16] о развитии антракосиликоза после истощения антиоксидантных систем организма, наступающего через 10-15 лет от начала воздействия пылевого фактора в связи с накоплением в легких критической массы угольной пыли, В.В. Разумов и О.И. Бондарев [80] полагают, что существующий дисбаланс между оксидативным напряжением и емкостью антиоксидантной системы может объяснить позднее развитие ПК. Протеолитические ферменты и АФК, освобождаемые АМ и нейтрофилами, вызывают повреждение клеток и разрушение внеклеточного матрикса, при этом выделяются медиаторы воспаления. Кроме того, угольная пыль вызывает истощение системы антиоксидантной защиты, снижение уровней антиоксиданта селена и глютатионпероксидазы.

Показатели активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в группах больных с ранним и поздним развитием ПК существенно не различаются. В то же время, параметры активности процессов ПОЛ и системы антиоксидантной защиты существенно выше в группе лиц, имеющих в послеконтактном периоде прогрессирование заболевания. Также обнаружено, что среди больных с ранними сроками развития ПК быстрее происходит истощение системы антиоксидантной защиты, сопровождающейся отрицательной динамикой показателей окислительного метаболизма [87].

Кварцевая пыль, способная формировать повышенное количество пероксида водорода, также запускает аутоиммунный механизм возникновения гиперчувствительности замедленного типа. Так, у больных силикозом могут обнаруживаться противоядерные аутоантитела, характерные для синдрома Шегрена и системной красной волчанки, при отсутствии клинических проявлений этих заболеваний. Таким образом, при пылевой патологии легких «респираторный взрыв» фагоцита способен не только разрушить кониофаг, но и запустить аутоиммунные механизмы воспаления.

Иммуномодулирующий адъювантный эффект свежеразмолотой кварцевой пыли обусловлен взаимодействием образованных на поверхности макрофага силанольных групп - SiOH.

Основной механизм формирования эмфиземы легких при ПК - повреждение продуктами свободнорадикального окисления мембран, ингибирование α1-антитрипсина и, как следствие, деструкция соединительнотканного каркаса интерстиция легких. В связи с длительной жизнеспособностью кониофагов кислородные радикалы и пероксид водорода длительнее инактивируют клеточные ингибиторы протеаз (в частности, α1-антитрипсин), что приводит к деструкции коллагенового и эластического каркаса легких, то есть к формированию фиброза и эмфиземы легких.

Активация пероксидации липидов и длительная стимуляция монооксигеназной системы в ответ на выработку АФК приводят к хромосомным аберрациям и усиливают канцерогенность минеральной пыли.

pic 0085
Схема 10.1. Свободнорадикальная теория патогенеза ПК [69]

До настоящего времени не изучен патогенез острого силикоза. Остаются неясными вопросы - что вызывает отложение липопротеина в альвеолах при силикопротеинозе: либо гиперплазия альвеолоцитов II типа с гиперпродукцией сурфактанта, либо снижение функциональной активности АМ к удалению нормально продуцируемого сурфактанта [131].

Нет единого мнения и о механизмах развития легочной гипертензии при ПК. Помимо хронической гипоксии, возможны и другие механизмы: компоненты пыли могут непосредственно влиять на легочные капилляры, изменять сосуды легких в очагах фиброза и в фокальных эмфизематозных участках. Описано сужение просвета сосудов в результате развития силикотических гранулем непосредственно в сосудистой стенке [128].

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Легкие больных ПК при макроскопическом исследовании увеличены в объеме, уплотнены, маловоздушные, при вскрытии грудной клетки не спадаются, при разрезании их слышится хруст. Поверхность разрезов сухая, серого цвета с резко выраженным распространенным межуточным склерозом. Плевральные полости облитерированы плотными спайками, под утолщенной склерозированной висцеральной плеврой видны отложения пыли. В легких имеются участки эмфиземы, пневмофиброза, в средостении - увеличенные и уплотненные лимфоузлы, в бронхах - катарально-склерозирующие изменения [50, 51, 212].

Микроскопически у шахтеров пневмокониотические изменения представлены макрофагальным воспалением, коллагенизацией межальвеолярных перегородок, развитием гранулем с большим количеством пыли, содержащих прослойки соединительной ткани, и диффузным фиброзом интерстициальной ткани легких. При осмотре практически каждого гистологического препарата с увеличением в 20 раз были видны отложения пыли [9, 78]. В слизистой оболочке бронхов и ее железах у практически здоровых шахтеров, погибших в техногенной катастрофе, обнаружены субатрофические изменения, прогрессирующие по мере увеличения трудового стажа, а также склероз во всех структурах бронхиальной стенки и перибронхиально. У большинства из них выявлены лимфоидная и макрофагальная инфильтрация бронхиальной стенки, угольная пыль в макрофагах или в скоплениях, в части случаев - формирование гранулем [79].

В морфогенезе ПК выделяют 4 стадии:

  • альвеолярный липопротеиноз;

  • серозно-десквамативный альвеолит с формированием катарального эндобронхита, в результате которого развивается десквамативно-инфильтрационная обтурация альвеол и бронхиол;

  • кониотический лимфангиит с формированием гранулематозного воспаления;

  • кониотический пневмосклероз с прогрессирующим склерозирующим эндобронхитом [101, 117, 178].

Первыми в кониотический процесс вовлекаются лимфатические сосуды посткапиллярных венул легочных долек и лимфоузлы, в последующем развивается диффузный фиброз легочной ткани. Поскольку ингаляционное воздействие фиброгенной пыли является непрерывным, при морфологическом исследовании легких возможно обнаружение различных стадий морфологического процесса.

Изменения в легких и плевре сопровождаются поражением прикорневых и паратрахеальных лимфоузлов с вовлечением органов грудной полости, а также шейных и внутрибрюшных лимфоузлов. Развитие склеротического процесса в лимфоузлах приводит к нарушению их строения [53].

Морфологически выделяют 2 варианта ПК - узелковый и диффузно-склеротический (интерстициальный).

  • Для узелкового варианта характерно наличие во всех отделах легочной ткани силикотических узелков различной формы и величины серого или серо-черного цвета, частой локализацией которых является периваскулярная перибронхиальная соединительная ткань. Отдельные субплеврально расположенные узелки могут кальцинироваться, образуя плотный плевральный фиброз по типу панциря. Узелки часто сливаются, образуя конгломераты различных размеров, в которых видны очаги некроза. Трахеобронхиальные, бронхопульмональные лимфатические узлы увеличены, часть из них имеет сплошное черное и серо-черное окрашивание, другие - пестрого вида с прослеживаемым рисунком узелков. Формирование бронхоэктазов не характерно, а очаги эмфиземы выражены слабо. Сосуды единичны, со склерозированными стенками, часть из них облитерирована. Иногда обнаруживаются атипичные гранулемы с центральным аморфным некрозом, среди которого располагаются свободно лежащие двоякопреломляющие кристаллы, частицы угля и кальцификаты. По периферии находится гиалинизированная соединительная ткань с единичными фиброцитами. Сосуды практически отсутствуют. Изменения легочной ткани вне гранулем выражены незначительно.

  • При диффузно-склеротическом (интерстициальном) варианте ПК ткань легкого уплотнена, неравномерной воздушности. По ходу крупных бронхов, сосудов и междолевых щелей определяются грубые тяжи плотной соединительной ткани. В крупных и мелких бронхах выявляются бронхоэктазии. Паренхима легкого неравномерной воздушности - очаги ателектаза чередуются с участками эмфиземы (чаще буллезной). Четких силикотических узелков не определяется. Лимфатические узлы черного и серого цвета, увеличены. На плевре многочисленные спайки и плоскостные сращения. Микроскопическая картина при данной форме ПК сходна с интерстициальной пневмонией. Отличительной особенностью является наличие в межальвеолярных перегородках и просветах альвеол многочисленных кониофагов, часть из которых содержит двоякопреломляющие кристаллы. В старых очагах запыления соединительная ткань гиалинизирована и бедна сосудами. В лимфатических узлах выявляются единичные, нечетко очерченные силикотические гранулемы [8, 52, 54]. В развитии ПК выделяют период воспалительно-дистрофических и продуктивно-склеротических изменений. Первый соответствует первым трем стадиям морфогенеза ПК, которым присущи воспалительные характеристики; второй - характеризуется прогрессированием фиброза. Второму периоду соответствует все многообразие симптоматики ПК. Поля фиброза обычно отсутствуют, при этом выражены коллагенизация капилляров межальвеолярных перегородок (характерное морфологическое проявление пылевой патологии), формирование макрофагальных гранулем и периваскулярных скоплений кварца [54]. Для ПК характерны 3 типа эмфиземы:

1 тип - проксимальная ацинарная эмфизема, при которой наблюдается сочетание фокальных эмфизематозных участков и интерстициального фиброза;

2 тип - иррегулярная эмфизема, характеризующаяся увеличением и деструкцией ацинусов в сочетании с выраженным рубцовым процессом в легочной ткани;

3 тип - буллезная эмфизема [170].

Микроскопическая структура гранулем зависит от стадии развития ПК. Свежие гранулемы представляют собой скопления одноядерных и многоядерных макрофагов, содержащих в цитоплазме угольный пигмент и двоякопреломляющие кристаллы разной формы и величины (рис. 10-3, см. цв. вклейку). Вокруг них расположены в беспорядке лимфоциты, фибробласты, пучки коллагеновых и преколлагеновых волокон и капиллярные сосуды с набухшим эндотелием. Зрелая гранулема имеет округлую форму и чередование концентрически расположенных слоев клеток (альвеолярные макрофаги и фибробласты) и гиалинизированных волокон соединительной ткани (рис. 10-4).

pic 0086
Рис. 10-4. Диагноз: ПК электросварщика. Гранулемы с пылевыми частицами, с альвеолярными макрофагами, содержащими включения коричневого и черного цвета. Очаги концентрического фиброза

Для силикоза характерны черты гранулематозного воспаления с наличием зрелых макрофагальных гранулем и высокой активностью клеточных элементов. Ткань легких усеяна мелкими узелками и крупными узлами серого или серо-черного цвета (рис. 10-5, см. цв. вклейку). Микроскопически узелки имеют характерное слоистое концентрическое расположение пучков коллагена [51].

На ранних стадиях силикоза выявляются периваскулярные и перибронхиальные скопления альвеолярных макрофагов с формированием гранулем в легочной ткани (рис. 10-6, см. цв. вклейку). По мере прогрессирования заболевания развивается пневмофиброз. Характерным морфологическим элементом узелкового силикоза являются кониотические гранулемы, склонные к слиянию и образованию крупных узлов. Главным клеточным элементом такой гранулемы является альвеолярный макрофаг. Сформировавшиеся силикотические гранулемы состоят из концентрически или вихреобразно расположенных частично гиалинизированных волокон соединительной ткани (рис. 10-7, см. цв. вклейку).

Отложение угольной пыли в стенке сосуда и периваскулярно представлено на рис. 10-8 (см. цв. вклейку).

Острый силикоз - наиболее тяжелая форма ПК, морфологически определяемая как силикопротеиноз - альвеолит с альвеолярным липопротеинозом [178]. Для силикотуберкулеза типична трансформация макрофагальных гранулем в эпителиоидно-клеточные.

При асбестозе выявляется диффузный интерстициальный фиброз, характеризующийся наличием в интерстиции легких асбестовых телец (рис. 10-9-10-10, см. цв. вклейку), представляющих собой волокна асбеста, фагоцитированные и окутанные железосодержащим белковым веществом [116].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПНЕВМОКОНИОЗОВ

В настоящее время ПК в связи с изменением количественного и качественного состава промышленных аэрозолей приобрел клинико-рентгенологические особенности, нередко включающие полисистемное поражение [74, 77, 90]. Указанное определяется уменьшением в составе промышленных аэрозолей доли веществ фиброгенного действия и наличием компонентов аллергизирующего, цитотоксического и раздражающего действия, что позволило сформулировать понятие современного ПК от воздействия промышленного аэрозоля сложного состава [74].

В современных условиях производства снизилась частота заболеваемости тяжелыми формами ПК (силикоза, асбестоза, антракоза) и удлинился период начальных стадий фиброза. Отмечается преобладание интерстициального варианта и мелкоузловых форм над крупноузловыми формами. Так, только 0,5% больных имеют прогрессирующий массивный фиброз, включающий затемнения категории А, В, С, только 17% - профузию ≥2/1 и только 17% - затемнения категории r [55, 115]. Аналогичные результаты исследования демонстрируют И.И. Логвиненко с соавт. [48], согласно которым выявляемые в последние годы случаи ПК в Новосибирской области относятся преимущественно к маловыраженным интерстициальным формам легочного фиброза, в структуре которых преобладают заболевания от воздействия смешанной пыли, антракосиликозы и ПК газоэлектросварщиков. Наряду с редким осложнением ПК туберкулезом увеличилась частота встречаемости хронического бронхита и эмфиземы легких. Однако ни у одного пациента не выявлено регресса рентгенологических изменений.

Увеличился стаж работы в условиях экспозиции пыли до развития заболевания, увеличился средний возраст вновь заболевших до 51 года [115, 197, 205, 216].

Таким образом, пневмокониоз в большинстве случаев - медленно прогрессирующее заболевание, начало которого (и прогресс) протекает незаметно для больного. Постепенно снижается толерантность к физической нагрузке, что обусловлено ДН. Из других симптомов - редкий сухой кашель, малоинтенсивные боли в грудной клетке с характеристиками плевральных. Возможно и клинически бессимптомное течение, когда в отсутствие жалоб больного и изменений при физикальном исследовании выявляют характерные рентгенологические изменения. В редких случаях, не более 2,4%, наблюдается тяжелое быстропрогрессирующее течение заболевания (так называемый прогрессирующий массивный фиброз) с быстрым нарастанием ДН и развитием других осложнений ПК [112].

Клинические проявления заболевания имеют некоторую зависимость от формы ПК: узелковой, интерстициальной и узловой.

При узловом ПК у больных наблюдаются небольшой кашель с мокротой и умеренная одышка экспираторного характера, обусловленная наличием бронхо-обструктивного синдрома. Степень дыхательной недостаточности (ДН) не всегда коррелирует с выраженностью фиброзного процесса в легких. Общее состояние больных длительное время остается удовлетворительным. В поздних стадиях заболевания могут быть мозаичность перкуторного звука, связанная с чередованием полей фиброза с эмфиземой. Аускультативная картина изменяется только на II-III стадиях и характеризуется наличием жесткого, ослабленного дыхания, непостоянных сухих низкотональных хрипов, обусловленных сопутствующим эндобронхитом [63].

Клинические проявления интерстициального ПК развиваются раньше и более выражены, чем при узелковой форме заболевания. Одним из ранних симптомов является одышка, прогрессирующая по мере развития фиброза легких; кашель сухой или с вязкой мокротой, при поражении плевры развиваются боли в грудной клетке. Характерен особый аускультативный феномен - сухие хрипы по типу «треска целлофана», выслушиваются преимущественно в базальных отделах, обусловлены пневмофиброзом, нарушением эластических свойств легкого, у 30-40% отмечаются «пальцы Гиппократа» [63].

Возможно формирование узелково-интерстициальной формы заболевания, которая диагностируется у 62,1% больных ПК от воздействия угольной пыли [7].

По характеру течения выделяют следующие ПК.

  • Быстро прогрессирующий ПК, для которого характерен переход I стадии во II стадию в течение 3-5 лет.

  • Медленно прогрессирующий ПК, для которого типичен переход I стадии во II стадию через 5-10, а иногда и десятки лет.

  • Регрессирующий ПК встречается только при скоплении в легких рентгено-контрастной пыли за счет ее элиминации и рассасывания клеточных скоплений и молодых коллагеновых волокон. Встречается при сидерозе, станнозе, баритозе, антимониозе (сурьмяной ПК).

Прогрессирование ПК от пыли смешанного состава в течение 10 лет встречается у 40,0% больных, рентгенологически проявляется выраженным узелково-интерстициальным процессом с наличием внутригрудной лимфаденопатии - 42,9% [75].

В послеконтактном периоде течение ПК может быть прогрессирующим, стабильным или с признаками рентгенологической регрессии. Последняя форма у многих авторов вызывает сомнения [17, 24, 25]. По данным Е.Л. Смирновой с соавт. [85], прогрессирование ПК в послеконтактном периоде выявлено у 34,5% больных со стажем работы менее 15 лет («неустойчивые») по сравнению с 13,3% пациентов, имевших длительность экспозиции более 15 лет («устойчивые»). Появление и прогрессирование признаков ДН в постконтактном времени наблюдается у 56,3% больных ПК, при этом в группе «неустойчивых» ДН развивается в 79,3% случаев, в группе «устойчивых» - в 38,2%.

Наиболее частыми осложнениями ПК являются эмфизема легких - 95,6%; ДН - 76,2%; туберкулез легких - 35,8% и бронхитический синдром - 19,3% [22, 74, 75].

ДИАГНОСТИКА ПНЕВМОКОНИОЗОВ

Лабораторные методы исследования

При ПК изменения общеклинических, биохимических, иммунологических, вирусологических и микробиологических показателей неспецифичны и диагностически не значимы. Прогрессирующие формы силикоза имеют более яркие клинические проявления и сопровождаются увеличением содержания общего белка, β- и γ-глобулинов, гаптоглобина, фибриногена, С-реактивного белка.

Новые маркеры легочной патологии при пневмокониозах

Развитие и прогрессирование хронического воспаления в бронхолегочной системе при ПК сопровождается повышенным содержанием ФНО-α, ИЛ-1Р и ИЛ-6 в периферической крови и обнаружением ИЛ-6, ИЛ-1Р, ИЛ-4 и ФНО-α в лаважной жидкости, что является следствием значительной экспозиции пыли. Уровни ИЛ-6, ИЛ-1β и ФНО-α периферической крови оказывали влияние на кооперацию клеточного и гуморального звеньев иммунитета, определяющих степень развития легочного фиброза. Продукция ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-1Р и ФНО-α, определяющихся в бронхоальвеолярном лаваже и периферической крови, отражает активность воспалительного процесса и может являться независимым маркером хронического воспаления респираторной системы при воздействии промышленных аэрозолей [33].

С антракосиликозом ассоциированы Tr1/Th2-дисбаланс, а также повышение в бронхоальвеолярном лаваже ИЛ-10, в сыворотке крови и БАЛ сурфактант-ассоциированного белка A (SPA) и сурфактант-ассоциированного белка D (SPD) [217].

ФНО-α и МХФ-1 (моноцитарный хемотаксический фактор) предложены в качестве диагностических тестов для прогнозирования быстропрогрессирущего течения антракосиликоза [157].

Изучение особенностей гуморального иммунитета у больных ПК в послеконтактном периоде обнаружило достоверное снижение концентрации основных классов Ig, что играет существенную роль в поддержании хронического воспалительного процесса и крайне неблагоприятно для клинического течения ПК. Увеличение концентрации провоспалительных цитокинов, участвующих в формировании неспецифического системного воспалительного ответа, наблюдается и в послеконтактном периоде [86, 88].

Среди показателей клеточного иммунитета при силикозе обнаружено снижение иммунорегуляторного индекса, абсолютного количества Т-хелперов/индукторов (CD4+) и В-лимфоцитов (CD20+) у 53, 30 и 33% больных соответственно [74, 145, 181]. У больных силикозом концентрация провоспалительных цитокинов (интерферон-α, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α, ИЛ-1β) имеет четкую тенденцию к повышению в сопоставлении с группой сравнения. Противовоспалительные цитокины (в частности, ИЛ-4) принимают участие в ограничении воспалительного ответа, подавляя секрецию противовоспалительных цитокинов и регулируя тяжесть повреждения тканей [93, 177].

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД).

Для ПК характерны рестриктивные и смешанные нарушения ФВД. Изменения вентиляционной функции выявлены у 73,5% больных ПК с преобладанием обструктивно-рестриктивных нарушений - 73,1%, реже обструктивных и рестриктивных - 22,0 и 8,9% соответственно [74]. Аналогичные данные представлены и другими авторами [42].

По данным Л.П. Сениной с соавт. [84], у 80% шахтеров, имеющих ПК и хронический пылевой бронхит, наблюдается ДН, характеризующаяся паритетной выраженностью обструктивных и рестриктивных нарушений. Функциональные изменения могут развиться на II-III стадиях заболевания (при узелковой форме) или на I стадии (при интерстициальной). Нарушение дыхательной функции у больных ПК, как правило, наступает до появления рентгенологических признаков заболевания и клинических проявлений обструктивного синдрома, коррелируя со степенью выраженности пылевой экспозиции. Установлено, что у шахтеров, работающих в условиях воздействия пыли SiO2, значения теста Тиффно достоверно ниже, чем у лиц, экспонированных к воздействию пыли асбеста. Кроме того, при ПК без клинических проявлений обструктивного синдрома оказались сниженными показатели максимальной объемной скорости выдоха (МОС50 и МОС25-75).

При интерстициальном варианте ПК объемные и скоростные показатели ФВД достоверно не отличаются от аналогичных параметров лиц, контактирующих на производстве с фиброгенными промышленными аэрозолями, за исключением достоверного снижения максимального потока форсированного выдоха (р<0,01) и скорости потока по бронхам мелкого калибра (р<0,05), а также повышения вязкостного дыхательного сопротивления (ВДС, р<0,01). При узелковой форме ПК в сравнении с интерстициальной выявлено дальнейшее повышение ВДС. По данным С.А. Бабанова и О.М. Авериной [5], после фармакологической пробы с фенотеролом у больных ПК не происходит достоверного улучшения показателей ФВД, что свидетельствует о преобладании необратимых фиброзных изменений легочной паренхимы.

При узелковых формах ПК скорость изменений объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) характеризуется ежегодным снижением показателя более чем на 50 мл, что является сопоставимым с динамикой течения ХОБЛ. У некурящих проходчиков без рентгенологических изменений ПК ежегодное снижение ОФВ1 значительно и достоверно превышает ежегодное снижение этого показателя среди курильщиков, не экспонированных к воздействию пыли [185].

Изучение показателей ФВД при различных формах ПК у рабочих угледобывающих предприятий Кузбасса в динамике двухлетнего наблюдения показало, что нарушения вентиляционной функции легких наблюдаются у 53,3% больных. При этом наиболее высокие скоростные показатели спирометрии наблюдаются при узелковой форме, наиболее низкие - при смешанной форме ПК. При наблюдении в течение двух лет отмечено снижение показателей ОФВ1 [62].

У больных ПК и силикозом электросварщиков в половине случаев выявлено снижение эластической отдачи легких, при этом нарушения проходимости дыхательных путей чаще определялись при ПК электросварщиков [68].

В то же время, по данным Л.А. Шпагиной [96], у 83,3% больных с интерстициально-узелковой формой ПК вентиляционная функция легких, несмотря на многолетний контакт в прошлом с высоко- и умереннофиброгенной пылью, оставалась неизмененной (53,3%) или снижалась легко (16,7%), у остальных была снижена значительно или умеренно (23,3 и 6,7% соответственно), при этом показатели ЖЕЛ у 83,4% больных оставались в пределах нормативных значений.

Общая емкость легких и ее структура изменяются по смешанному или рестриктивному типу. Диффузионная способность легких в устойчивом состоянии (ДСЛус), указывающая на ухудшение условий газообмена за счет неравномерности распределения регионарных отношений альвеолярной вентиляции капиллярного кровотока в легких, может снижаться уже в I стадии ПК (является наиболее чувствительным показателем). Наибольшие изменения ДСЛ как в устойчивом состоянии, так и при задержке дыхания (ДСЛзд) развиваются при интерстициальной форме ПК. Снижение ДСЛзд указывает на ухудшение газообмена в легких за счет уменьшения функционирующей поверхности легких. Индекс ретракции легких повышается на поздних стадиях заболевания, что указывает на повышение эластической отдачи легких при пневмофиброзе [70].

Диффузионная способность легких зависит от соотношения вентиляции и кровотока в альвеолах (вентиляционно-перфузионных отношений). Методом бодиплетизмографии у 5 из 12 больных с ПК нарушений биомеханики дыхания не выявлено, у остальных 7 человек нарушения 0-1-й степени по обструктивному типу в различных отделах дыхательных путей. В среднем показатель DLCO составил 69,84±10,17% от должной величины (норма не менее 85%), у больных с ПК - 62,28±10,74%. Таким образом, диффузия газов в легких при ПК нарушается раньше, чем биомеханика дыхания. Для объективной оценки функционального состояния органов дыхания при профессиональной патологии легких и решения вопроса профессиональной пригодности необходимо проводить исследование диффузионной способности легких [57].

Результаты исследования П.Н. Любченко с соавт. [58] свидетельствуют, что в послеконтактном периоде ПК длительностью 6 лет у 14,7% больных электросварщиков наблюдается положительная динамика показателей бодиплетизмографии, характеризующаяся увеличением ЖЕЛ и снижением остаточного объема легких и аэродинамического сопротивления; тогда как у 29,4% эти нарушения прогрессируют, а у 55,9% - динамика отсутствует. Диффузионная способность легких на протяжении всего периода наблюдения оказалась умеренно сниженной до 78,2-79,6% от должной.

Исследование легочно-сердечной гемодинамики

У половины больных ПК по данным эхокардиографии сердца определяются гипертрофия правого желудочка и нарушение его диастолической функции (в 75,0% случаев) [96, 189]. На ранних стадиях силикоза выявляются признаки легочной гипертензии и хронического легочного сердца, нарастающие при минимальных изменениях ФВД. Для выявления дисфункции правого желудочка на ранней стадии необходима трехмерная эхокардиография (ЭхоКГ) в режиме реального времени, обладающая достаточной для поставленной цели чувствительностью [189].

Также характерно наличие сочетанных диффузных и локальных (реже только локальных) нарушений перфузии легких на сцинтиграммах с Tc99m (рис. 10-11).

Эндоскопические методы исследования

Фибробронхоскопия (ФБС) выявляет наличие атрофических изменений слизистой оболочки бронхов, реже - трахеобронхиальную дискинезию различной степени выраженности, что указывает на развитие пылевого бронхита. Визуальная картина слизистой оболочки бронхов при ПК характеризуется усилением хрящевого и сосудистого рисунка (у всех больных), атрофией бронхиальных желез (в 44%), дистонией мембранозной части трахеи и главных бронхов (в 20%), аксиальной девиацией бронхиального дерева (в 63%), наличием синдрома «бронхиальной татуировки» (отложение пыли в подслизистом слое) - в 60%, деформацией бронхиального дерева - в 43% [18].

В жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) могут выявляться нейтрофилы и лимфоциты. Обнаружение двоякопреломляющих кристаллов, бурых или черных включений в АМ, минеральных элементов при спектральном анализе, асбестовых телец указывает на наличие контакта с фиброгенной пылью, однако они не могут считаться признаками заболевания. Для подтверждения наличия контакта с асбестом информативным является выявление в мокроте асбестовых телец, представляющих собой фагоцитированные и покрытые железосодержащим белковым веществом волокна асбеста, определяемых при световой микроскопии. Чистые волокна асбеста видны только в электронном микроскопе.

pic 0087
Рис. 10-11. Диагноз: силикоз II стадии. Значительные диффузные нарушения перфузионной функции легких, более выраженные в левом легком

С целью морфологической верификации диагноза проводятся чрезбронхиальная, видеоторакоскопическая (наиболее информативная) или открытая биопсия легких.

Морфологические методы исследования

Гистологическая верификация диагноза имеет важное значение в диагностически сложных случаях, а также для обоснования связи заболевания с профессией. Выявление асбестовых телец в легочной ткани может свидетельствовать о наличии контакта с асбестом, но их отсутствие не отрицает данного заболевания [116]. Некоторые авторы [149] для подтверждения диагноза асбестоза считают обязательным выявление асбестовых телец в ткани легкого.

Лучевые методы исследования

В соответствии с требованиями отечественной «Классификации ПК» 1996 г. [41] и с «Классификацией ПК международной организации труда» 2011 г. [136, 137] в настоящее время рентгенография легких в прямой и боковой проекциях является основным методом рентгенодиагностики заболевания, которая дает возможность систематизировать патологические изменения в легких при воздействии промышленных аэрозолей. Линейная томография как дополнительный метод применяется для оценки распространенности диффузных паренхиматозных и регионарных изменений по отношению к корням легких, средостению, верхушкам и нижним легочным полям [11, 46, 71, 140, 165].

На рентгенограммах органов грудной клетки при ПК выявляются двусторонние изменения в виде распространенных мономорфных мелкоочаговых затенений или деформации легочного рисунка за счет интерстициального фиброза [11, 13, 155, 158].

При постановке диагноза «ПК» используется рентгенологическая и клинико-функциональная характеристика заболевания (табл. 10-19, рис. 10-12).

pic 0088
Рис. 10-12. Рентгенологическая характеристика ПК [137, 138]

Методика КТВР существенно расширяет возможности распознавания профессиональных заболеваний легких и имеет ряд преимуществ перед традиционным рентгенологическим исследованием. Данный метод позволяет дать наиболее полное представление о состоянии бронхолегочной системы, часто используется для диагностики эмфиземы легких, дифференциальной диагностики интерстициальных заболеваний и первичной постановки диагноза ПК [17, 26, 45, 56, 91, 101, 133, 134, 153, 166, 186, 198].

Большинство диссеминированных заболеваний легких дают при КТВР сочетание нескольких синдромов или один ведущий рентгенологический синдром - очаговые (узелковые) уплотнения в легких, сетчатую перестройку легочной ткани, уплотнение паренхимы легкого, синдром «матового стекла» (у 69,1% больных ПК), буллезно-дистрофические полостные изменения в легких [7, 81].

Таблица 10-19. Рентгенологическая характеристика ПК [137]

Рентгенологическая характеристика

Код

Характер затенений

Профузия затенений

Плотность насыщения малых затенений

Малые затенения (узелковоподобный тип)

Двусторонняя:

  1. небольшое количество теней;

  2. умеренное количество теней;

  3. множественные тени.

Категория 0

Субкатегории 0/0, 0/1 - отсутствие мелких затенений и приближается к норме

Категория 1

Субкатегории 1/0, 1/1, 1/2

Категория 2

Субкатегории 2/1, 2/2, 2/3

Категория 3

Субкатегории 3/2, 3/3, 3/+

p

Узелки диаметром до 1,5 мм

q

Узелки диаметром от 1,5 до 3 мм

r

Узелки диаметром от 3 до 10 мм

Малые затенения (интерстициальный тип)

Двусторонняя, диффузная:

  1. нерезко выраженные тени;

  2. умеренно выраженные тени;

  3. множественные тени.

s

Линейные и сетчатые изменения

t

Тяжистые изменения

u

Груботяжистые изменения с мелкими неправильной формы пятнистыми и линейными тенями

Большие затенения

Двусторонняя или односторонняя

А

Мелкоузловой - узлы диаметром от 1 до 5 см

В

Крупноузловой - узлы диаметром от 5 до 10 см

С

Массивный - диаметр узлов более 10 см

При I стадии узелковой формы ПК на рентгенограммах грудной клетки выявляется небольшое количество узелков (1,2p, 1,2q, 1,2r), локализующихся симметрично с двух сторон, преимущественно в средних и нижних отделах (рис. 10-13). Наблюдается умеренное диффузное усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента в виде мелкосетчатой деформации. Также могут определяться перинодулярная эмфизема, мелкие плевральные спайки, утолщения междолевой плевры, расширение и фиброзное уплотнение корней легких с нередкой полицикличностью их контура за счет плотных увеличенных лимфатических узлов [174].

pic 0089
Рис. 10-13. Диагноз: ПК. Распространенное усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента в виде сетчатости и мелкой ячеистости, на фоне которого во всех отделах легких видны очаговые тени до 0,2-0,4 см в диаметре

Могут выявляться скорлупообразные обызвествления лимфатических узлов (рис. 10-14), часто сочетающиеся с наличием обызвествленных узелков в легочной паренхиме.

pic 0090
Рис. 10-14. Диагноз: силикоз. Множественные двусторонние очаговые затенения. Скорлупообразные обызвествления лимфатических узлов

У больных узелковой формой ПК II стадии на рентгенограммах органов грудной клетки выявляются множественные узелковые тени (3p, 3q, 3r), иногда обызвествленные на фоне деформированного по сетчатому и мелкоячеистому типу легочного рисунка - картина «снежной бури» (рис. 10-15).

pic 0091
Рис. 10-15. Диагноз: силикоз II стадии. Распространенные интерстициальные изменения в обоих легких. Множественные очаговые ацинарные затенения, слияние затенений в верхних и средних долях. Корни расширены с нечеткими границами

Верхушки легких могут быть интактны, корни фиброзно уплотнены, лимфатические узлы в корнях увеличены, могут обызвествляться по типу яичной скорлупы, плевральные диафрагмальные и кардиальные сращения более выражены.

Интерстициальная или диффузно-склеротическая форма ПК характеризуется диффузным двусторонним усилением и деформацией легочного рисунка за счет интерстициального компонента в виде сетчатости и ячеистости, тяжистой перестройки легочного рисунка. Изменения более выражены в средних и нижних отделах легких, узелки немногочисленные или отсутствуют. Первая стадия характеризуется наличием нежной сетчатой деформации легочного рисунка в базальных отделах легких, сочетающейся с изменениями по типу «матового стекла». При переходе ее во II стадию выявляются тяжистая деформация легочного рисунка, плевральные наслоения, спайки. Фиброзные изменения париетальной и висцеральной плевры от утолщений и базальных спаек до грубых плеврокардиальных сращений, придающих сердечной тени вид «мохнатого сердца». Третья стадия проявляется выраженной деформацией легочного рисунка по типу «сотового легкого». Лимфаденопатия выявляется реже, чем при узелковой форме ПК [116, 169, 196].

По данным компьютерной томографии (КТ) при интерстициальной форме ПК узелковые изменения наблюдаются в 35,7%, при интерстициальной и узелковой формах силикоза - в 19,1 и 20,0% соответственно, более выраженные пневмо-склеротические изменения определяются в 20,0% случаев [14].

Многими авторами [20, 21, 75] констатируется, что нередко кониотический процесс протекает на фоне другой патологии респираторной системы. При этом наблюдаются: преобладание «стертой» рентгенологической картины, формирование пневмокониотических изменений в виде хаотически расположенных мелких узелковых образований, буллезные изменения, диффузная эмфизема, утолщение стенок бронхов и лимфаденопатия корней легких.

При силикозе фиброзный процесс происходит по типу формирования крупных конгломератов, одно- или двусторонних, имеющих неправильно-округлую форму и четкие неровные контуры - так называемые «поля фиброза» (рис. 10-16). Структура конгломератов может быть негомогенной, нередко с множественными мелкими обызвествлениями, развивается иррегулярная и буллезная эмфизема, локализующаяся рядом с узлами. При этом выраженная деформация бронхиального дерева может привести к развитию сегментарных гиповентиляции и ателектазов [198].

pic 0092
Рис. 10-16. Диагноз: силикоз, узловая форма. Образование неправильной округлой формы с нечеткими контурами в средней доле, очаговое затенение неоднородного характера в S8 справа, две крупноочаговые тени слева в нижних отделах

У больных с силикозом выявляются в основном диффузные затемнения, с преобладанием узелковых теней (66,1%) типа р/р, q/q, q/r с профузией 1/1, 1/2, 2/1 [74, 75]. При остром силикозе КТВР выявляет изменения по типу «матового стекла» или альвеолярные затенения при отсутствии очаговых теней [146, 173].

Третья стадия силикоза по данным КТ характеризуется слиянием силикотических узелков и формированием фиброзных узлов или опухолевидных конгломератов (рис. 10-17). Корни смещены в сторону наибольшего поражения, обрублены. Наблюдается петрификация лимфоузлов в корнях по типу яичной скорлупы, рядом с фиброзными узлами выявляются участки буллезной эмфиземы.

pic 0093
Рис. 10-17. Диагноз: силикоз. Множественные затенения до 0,1-0,2 см [178]

При асбестозе основными рентгенологическими признаками поражения легких и плевры от воздействия хризотилсодержащей пыли являются: диффузный, нерезко и умеренно выраженный хризотиловый паренхиматозный фиброз (0/1, 1/0, 1/1, 2,1/ 2,2) с преимущественным поражением субплевральных зон или нижних отделов; плевральные изменения (париетальной и висцеральной плевры) - нерезкие диффузные утолщения костальной и междолевой плевры, бляшки, облитерация реберно-диафрагмальных углов, плевродиафрагмальные и плевроперикардиальные спайки, обызвествления плевры, а также атипичные апикальные наложения - «асбестовые шапки».

Особенности рентгенологической картины пневмокониозов, ассоциированные с профессией

У работников литейных цехов выраженная профузия узелковых теней при первичной диагностике отмечена в 49,4%, прогрессирование до образования узловых форм - в 18,8%. Различная интенсивность узелков отмечена в 35,7%, низкая интенсивность - в 55,6%. У земледелов и формовщиков при стаже 19,0±7,4 года прогрессирование по клинико-функциональных данным отмечено в 34,5%, из них по рентгенологическим - в 13,8%. Выраженная профузия узелковых теней при первичной диагностике отмечена в 19,0%. Различная интенсивность узелков отмечена в 13,6%, низкая интенсивность - в 77,3%. У огнеупорщиков прогрессирование по клинико-рентгенологическим данным отмечено в 64,3%, из них по рентгенологическим - 39,3% (с образованием узловых форм у 21,4% рабочих). Выраженная профузия узелковых теней при первичной диагностике отмечена в 21,4%. Рентгенологическое прогрессирование у огнеупорщиков заключалось в нарастании асимметричности узелковых теней по их размеру и профузии при незначительном изменении интенсивности; у обрубщиков - в нарастании степени интенсивности и увеличении размеров очаговых образований, а также в изменении формы их контуров.

У огнеупорщиков рентгенологическая картина ПК отличалась наибольшим полиморфизмом, наличием разнокалиберных малоконтрастных очагов со склонностью к слиянию, значительным расхождением размеров узелков по данным рентгенографии и КТ [23].

ПК электросварщиков характеризуются наличием мелких узелковых образований, диффузно расположенных в центре легочных долек. Среди изменений органов грудной клетки преобладают лимфаденопатия корней легких, буллезные изменения, диффузная эмфизема и утолщение стенок бронхов. Прогностически неблагоприятными признаками заболевания являются: обызвествленные узелковые тени, выраженные обызвествление лимфоузлов корней легких и интерстициальные изменения, участки локального фиброза на рентгенограммах, хаотический характер расположения очаговых образований по данным КТ с тенденцией к их слиянию [21, 22].

КЛАССИФИКАЦИЯ ПНЕВМОКОНИОЗОВ

В классификации ПК 1996 г. [4, 41] выделено три группы заболевания в зависимости от пневмофиброгенной агрессивности пыли.

  • ПК от воздействия высоко- и умереннофиброгенной пыли (с содержанием свободного диоксида кремния более 10%) - силикоз, антракосиликоз, силикосидероз, силикосиликатоз.

  • ПК от слабофиброгенной пыли (с содержанием диоксида кремния менее 10% или не содержащей его) - силикатозы (асбестоз, талькоз, коалиноз, оливиноз, нефелиноз, цементный и слюдяной ПК), карбокониозы (антракоз, графитоз, сажевый ПК и др.), ПК шлифовальщиков или наждачников, ПК от рентгено-контрастных пылей (сидероз, баритоз, станноз, манганокониоз и др.).

  • ПК от аэрозолей токсико-аллергенного действия (пыль, содержащая металлы-аллергены, пластмассы и другие полимерные материалы) - бериллиоз, алюминоз, «легкое фермера».

Так как в результате экспозиции аэрозолей токсико-аллергенного действия формируется аллергический воспалительный паттерн, следовательно, эти заболевания представляют собой частный случай экзогенных аллергических альвеолитов (гиперчувствительных пневмонитов) [120, 167] и пневмокониозами не являются. Поэтому считаем абсолютно необходимым исключить эти заболевания из классификации пневмокониозов.

Тогда все многообразие форм пневмокониозов подразделяется на две группы.

  • ПК от воздействия высоко- и умереннофиброгенной пыли (с содержанием свободного диоксида кремния более 10%). Прогнозируется быстрое развитие и тяжелое течение болезни с осложнениями.

  • ПК от слабофиброгенной пыли (с содержанием диоксида кремния менее 10%). Прогнозируется относительно благоприятное течение болезни.

Рентгенологическая классификация ПК, разработанная международной организацией труда (последний пересмотр в 2011 г.) [6, 29, 137, 138], предусматривает обязательную регистрацию выявляемых затемнений всех форм и размеров с помощью вышеописанных символов, записывающихся дважды. Если все затемнения имеют одинаковую форму и размеры, то символы записываются одинаковые через дробь (p/p, q/q, s/s). Если наряду с главными затемнениями наблюдаются затемнения другой формы и размеров (т.е. второстепенные), то записываются разные символы через дробь (p/q, p/s, s/t). При этом в числителе регистрируются основные затемнения, в знаменателе - второстепенные.

Профузия, обозначающая плотность насыщения или концентрацию маленьких затемнений на 1 см2 легочного поля, характеризуется категориями 1, 2 и 3. 1 - единичные маленькие затемнения (легочный бронхососудистый рисунок дифференцируется), 2 - немногочисленные маленькие затемнения (легочный бронхососудистый рисунок частично дифференцируется), 3 - множественные малые затемнения (легочный бронхососудистый рисунок не дифференцируется). Плотность насыщения оценивается по следующей шкале: 0/0, 0/1, 1/0, 1/1, 1/2, 2/1, 2/3, 3/2, 3/3. При этом числитель обозначает плотность насыщения основных выявляемых форм затемнений, а знаменатель - других выявляемых форм затемнений.

Дополнительные рентгенологические признаки, соответствующие кодированию в Международной классификации ПК (2011) (рис. 10-18, 10-19):

  • ax - слияние узелков и некоторых мелких пятнистых теней;

  • aim - среднедолевой синдром;

  • bu - буллезная эмфизема;

  • ca - рак легкого или плевры;

  • cn - обызвествление затемнений (узелков);

  • cl - обызвествление лимфоузлов;

  • pgc - плевральные обызвествления;

  • co - изменение размеров, формы сердца;

  • es - скорлупообразное обызвествление внутригрудных лимфоузлов;

  • cp - легочное сердце;

  • cv - каверна;

  • di - смещение органов средостения, сердца и корней легких;

  • ef - выпот в плевральных полостях;

  • em - эмфизема легких;

  • fr - излом ребер;

  • hi - увеличение внутригрудных лимфоузлов;

  • ho - легочные соты (сотовое легкое);

  • pgp - плевроперикардиальные спайки;

  • ih - неправильный контур сердца при поражении более 1/3 контура сердца;

  • pg - плевродиафрагмальные спайки;

  • id - неправильный контур диафрагмы при поражении более 1/3 контура;

  • kl - септальные линии (линии Керли);

  • od - другие важные изменения;

  • pi - плевральные спайки междолевой или медиастинальной плевры;

  • px - пневмоторакс;

  • rl - силикоартрит (синдром Каплана);

  • tb - туберкулез.

Дополнение к классификации ПК (1996 г.) - оценка изменений плевры при воздействии пыли асбеста: диффузные плевральные утолщения и локальные наложения бляшки. Градации ширины плевральных утолщений: а - до 5 мм, b - от 5 до 10 мм, с - более 10 мм.

Протяженность диффузных плевральных утолщений определяется распространенностью их на грудной стенке, реберно-диафрагмальных углах и представлена тремя градациями:

1 - длина плевральных наложений до 1/4 латеральной стенки грудной клетки;

2 - длина плевральных утолщений до 1/2 латеральной стенки грудной клетки;

3 - длина плевральных утолщений более 1/2 латеральной стенки грудной клетки.

pic 0094
Рис. 10-18. Рентгенологическая характеристика пневмокониоза [137, 138]

Согласно МКБ-10 [61] ПК по этиологическому принципу относится к Х классу - «Болезни органов дыхания», блоку J60-J70 - «Болезни легкого, вызванные внешними агентами». Согласно этой классификации выделяют:

  • J60 ПК угольщика

    • Антракосиликоз

    • Антракоз

    • Легкое угольщика

  • J62 ПК, вызванный пылью, содержащей кремний

    • Включен: Силикатный фиброз (обширный) легкого

  • J62.0 ПК, вызванный тальковой пылью

  • J62.8 ПК, вызванный другой пылью, содержащей кремний

    • Силикоз

  • J63 ПК, вызванный другой неорганической пылью

  • J63.3 Графитный фиброз (легкого)

  • J63.4 Сидероз

  • J63.5 Станноз

  • J63.8 ПК, вызванный другой уточненной неорганической пылью

  • J64 ПК неуточненный

  • J65 ПК, связанный с туберкулезом

pic 0095
Рис. 10-19. Рентгенологическая характеристика пневмокониоза [137, 138

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ И ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОЗА ПНЕВМОКОНИОЗ

При установлении диагноза ПК необходимо подтвердить связь заболевания с профессией, установить его этиологию, характер осложнений, степень функциональных расстройств, наличие сопутствующих заболеваний. Важным является исключение других заболеваний, имеющих синдром диссеминации, развившихся вне контакта с воздействием промышленной пыли.

Диагностический стандарт включает следующее [74, 77].

  • Профессиональный анамнез с оценкой характера пыли, воздействующей на организм, и степени ее фиброгенности. Необходимо учитывать длительность экспозиции промышленного аэрозоля.

  • Оценку клинических данных (наличие инспираторной одышки при физической нагрузке, малопродуктивного кашля, болей в грудной клетке; постепенное развитие заболевания).

  • Рентгенографию органов грудной клетки, для которой характерны стабильность и мономорфность рентгенологических изменений при динамическом наблюдении в течение нескольких лет.

  • Бронхологическое исследование, при котором чаще всего выявляется атрофический эндобронхит, распространяющийся дистально. При воздействии газосварочного аэрозоля возможно развитие плотного бледного отека слизистой оболочки бронхов.

Формулировка диагноза. В настоящее время при формулировке диагноза ПК стадия заболевания не ставится. Для определения распространенности рентгенологических изменений используются коды.

  • Силикоз 2q, ДН I степени (Силикоз II стадия, узелковая форма (умеренное количество узелков диаметром 2,5 мм), ДН I степени).

  • Силикоз (А 3q cn cl em cp), силикотуберкулез, ДН II, субкомпенсированное легочное сердце (Мелкоузловой силикотуберкулез, силикоз III, эмфизема легких, ДН II, субкомпенсированное легочное сердце).

Задачами дифференциальной диагностики ПК являются выявление отличительных признаков между заболеваниями от воздействия пылей различного состава, определение различий между ПК и другими ИБЛ, отличие ПК от других заболеваний, проявляющихся рентгенологическим синдромом диффузной диссеминации (гематогенно-диссеминированный туберкулез легких, метастатическая болезнь легкого).

К числу наиболее частых заболеваний, требующих дифференциальной диагностики с ПК, относятся диссеминированный туберкулез легких, саркоидоз, идиопатический фиброзирующий альвеолит, гистиоцитоз Х, альвеолярный липопротеиноз, карциноматоз легких [69, 70, 95, 107].

Для точной нозологической диагностики ИБЛ необходима комплексная оценка клинических, рентгенологических и морфологических данных. Клиническое обследование пациента начинается с тщательного сбора жалоб и анамнестических данных. Знание возможных этиологических факторов ИБЛ позволяет определить, к какой группе ИБЛ вероятнее всего относится пациент. Важны данные семейного анамнеза, так как существуют генетически обусловленные формы ИБЛ [105].

При рентгенографии грудной клетки могут определяться признаки определенной нозологии ИБЛ. Признаки простого интерстициального пневмонита, выявленные при КТВР, могут быть основанием для того, чтобы поставить диагноз на этом этапе и избежать открытой биопсии легкого. КТВР также может достоверно выявить признаки саркоидоза, лимфангиолейомиоматоза, легочного альвеолярного протеиноза, гистиоцитоза из клеток Лангерганса, симптомы поражения легких при аутоиммунных заболеваниях, а также ПК и гиперчувствительного пневмонита [104].

Бронхологические методы позволяют провести осмотр бронхиального дерева и исследование клеточного состава БАЛ.

Цитологическое исследование БАЛ. Так, при идиопатическом легочном фиброзе в содержимом лаважа преобладают нейтрофилы; при гиперчувствительном пневмоните он содержит более 20% эозинофилов; при саркоидозе, гиперчувствительном пневмоните, легочных гранулематозах в БАЛ преобладают лимфоциты; при ПК - возможно обнаружение специфических кониофагов.

Микробиологические методы способствуют установлению этиологического диагноза инфекционных ИБЛ путем культуральных исследований и в полимеразной цепной реакции. Также возможна оценка микробной колонизации респираторной системы и определение характера вторичной флоры в стадии сотового легкого.

Иммунологические методы диагностики ИБЛ способствуют установлению этиологии при определении циркулирующих антигенов или антител к ним, позволяют качественно и количественно характеризовать иммунодефицит. Они полезны для выявления активности иммунопатологического процесса путем определения маркеров активации на иммунокомпетентных клетках, а также для определения циркулирующих иммуноглобулинов и иммунных комплексов.

Нозологическая диагностика большинства ИБЛ невозможна без исследования биопсийного материала. Наиболее распространенными методами получения биопсийного материала являются: трансбронхиальная биопсия, трансторакальная, видеоторакоскопическая и открытая биопсия легкого. Биопсия легкого не показана всем больным ИБЛ, например, идиопатический легочный фиброз, а во многих случаях и ПК могут быть установлены на основании клинико-рентгенологической картины [105].

Предлагаемое комплексное обследование больного также может выявить симптомы аутоиммунного заболевания из группы диффузных болезней соединительной ткани и, таким образом, верифицировать вид ИБЛ.

Для дифференциальной диагностики ПК и туберкулеза легких необходима совместная работа профпатолога и фтизиатра. При туберкулезе быстрее, чем при ПК, нарастает дыхательная недостаточность, легочному процессу сопутствует синдром системного воспаления (суфебрилитет, общая слабость, снижение работоспособности, похудание). При легочной диссеминации обязательно бактериологическое исследование мокроты либо БАЛ с использованием методик, позволяющих выявить микобактерии туберкулеза. В сложных диагностических случаях требуется выполнение КТВР и морфологического исследования.

Силикоз

Силикоз - это своеобразный (в основном узелковый) фиброз легких от воздействия пыли кремнезема. Заболевание, относящееся к тяжело протекающим видам ПК, наиболее часто развивается у рабочих горнорудной (при добыче угля, золота, олова, вольфрама и других ископаемых, залегающих в породе, содержащей кварц); машиностроительной промышленности - среди рабочих литейных цехов (пескоструйщики, обрубщики, стерженщики и др.); в производстве огнеупорных и керамических материалов (при изготовлении динаса, шамота и других огнеупорных изделий); при проходке тоннелей, обработке гранита, кварца, размоле песка [100, 114, 123, 159].

По данным Л.В. Постниковой [75], аэрозоль высоко- и умеренно фиброгенного действия формирует силикоз в 58,8% случаев (из них узелковый силикоз - в 27,0% и силикотуберкулез - в 31,8%). У основной группы больных, работавших в условиях комбинированного воздействия промышленных аэрозолей сложного состава, силикоз выявлен в 78,7%, ПК - в 21,3% (большинство из которых протекало по типу гиперчувствительного пневмонита) [74].

Период от начала воздействия пыли до развития заболевания в среднем составляет 10-15 лет, при неблагоприятных условиях труда может сократиться до 6 лет. Заболеваемость силикозом находится в прямой зависимости от концентрации вдыхаемой пыли и содержания в ней SiO2. Наибольшей агрессивностью обладают частицы размером от 0,5 до 5 мкм, задерживающиеся в легочной паренхиме.

Клиническая картина заболевания включает жалобы больных на кашель, одышку (часто является единственным симптомом), колющие боли в грудной клетке, обусловленные вовлечением в процесс плевры. По мере прогрессирования пневмофиброза или после присоединения бронхообструктивного синдрома у 10-25% больных обнаруживаются пальцы в виде «барабанных палочек» и ногти в виде «часовых стекол». Перкуторный звук над легкими умеренно-коробочный или мозаичный. При аускультации в начальных стадиях силикоза дыхание в легких везикулярное, позднее - жесткое, над эмфизематозными участками - ослабленное, над полями фиброза - бронхиальное. У 25-33% больных выслушиваются непостоянные сухие хрипы, в нижнебоковых отделах - мелкопузырчатые хрипы и крепитация, обусловленные плевральными спайками и застойными явлениями [63, 113].

Течение заболевания зависит от условий труда, формы фиброза и наличия осложнений. Ведущей в течении силикоза является агрессивность пылевого фактора, зависящая от концентрации и дисперсности пыли, содержащей SiO2. Заболевание отличается неблагоприятным течением у лиц, начавших работать в молодом и среднем (старше 40 лет) возрасте. Для силикоза характерны значительная вариабельность клинических форм, темпов прогрессирования, осложнений, что свидетельствует о значимости индивидуальной предрасположенности к заболеванию [135, 156, 213]. Он чаще развивается и быстрее прогрессирует в семьях, в которых наблюдались муковисцидоз и дефицит α1-aнтитрипсинa [175].

По характеру течения выделяют медленно прогрессирующий, быстропрогрессирующий, острый и поздний силикоз. При медленно прогрессирующем варианте заболевания, характерном для большинства рабочих, переход из одной стадии в другую (чаще из I во II) занимает 10 и более лет, при интерстициальной форме иногда признаков прогрессирования не наблюдается. При быстропрогрессирующем силикозе, обусловленном наличием признаков аутоиммунной агрессии, переход из одной стадии в другую происходит через 5-7 лет. Для острого силикоза характерно быстрое развитие заболевания, приводящее к летальному исходу через 0,5-1,5 года. Поздний силикоз развивается через 10-20 лет, а иногда и позднее после прекращения работы с относительно непродолжительной (4-5 лет) экспозицией больших концентраций кварцсодержащей пыли. Провоцирующими моментами его развития могут быть тяжелая пневмония, туберкулез, ревматоидный артрит. При этой форме часто происходит кальцинация лимфатических узлов по типу яичной скорлупы и непосредственно силикотических узелков [102, 146, 209].

Узелковый силикоз характеризуется длительным периодом формирования процесса, прогрессированием в течение 10 лет у 71,0% лиц, развитием ранней эмфиземы легких - в 95,6%, ДН - 71,0% и бронхитического синдрома - 31,1% [75]. Его прогрессирование включает увеличение числа и величины узелков с их последующим уплотнением и обызвествлением, а также увеличение и обызвествление внутригрудных лимфатических узлов. Прогрессирование силикотического фиброза проявляется слиянием узелков в крупные узлы и переходом в узловую форму заболевания. Формирование узлов при силикозе возможно и в результате фиброзирования легочной ткани на участках ателектазов и воспаления. При дальнейшем прогрессировании происходит распространение и увеличение объема отдельных уплотнений, цирроза и эмфиземы легких. Постепенно усугубляется ДН, способствующая развитию легочного сердца и его декомпенсации, которая является наиболее частой причиной летального исхода. Рентгенологически узелковый силикоз в 69,9% случаев проявляется выраженным диффузным пневмофиброзом, полиморфизмом узелковых и интерстициальных теней с внутригрудной лимфаденопатией [74].

Быстрое развитие силикоза у женщин, работающих в условиях воздействия высоко- и умеренно фиброгенной пыли, сопровождается повышенным риском развития силикотуберкулеза. Формирование хронического бронхита у женщин, имеющих силикоз, по мнению О.А. Морозовой с соавт. [65], обусловлено воздействием на бронхиальное дерево производственных поллютантов, в том числе свободного SiO2. Сочетание силикоза, туберкулеза и хронического бронхита у женщин приводит к развитию и прогрессированию ДН и снижению их качества жизни.

Прогрессирование интерстициального фиброза является наиболее распространенной формой современного силикоза, как правило, характеризуется более медленным темпом развития. Во многих случаях интерстициального силикоза в течение длительного времени не наблюдается прогрессирования рентгенологических и функциональных изменений. При воздействии более агрессивной пыли на фоне интерстициального фиброза могут формироваться типичные узелки, реже - узлы; в отдельных случаях он служит фоном для дальнейшего развития эмфиземы легких. В послеконтактном периоде отягощать силикоз могут прогрессирование легочного фиброза, ДН и эмфизема легких [128, 166].

Ряд авторов выделяют подострый, хронический и осложненный хронический силикоз. Подострый силикоз развивается при контакте с пылью, содержащей большое количество свободного SiO2 (пескоструйщики, проходчики). Через 2-5 лет после начала экспозиции пыли появляются изменения на рентгенограммах органов грудной клетки. Смерть больных наступает в среднем через 10 лет после установления диагноза. Хронический силикоз развивается при контакте с пылью, содержащей умеренное количество свободного SiO2 (литейщики, гончары и др.). Рентгенологические изменения появляются не раньше, чем через 20 лет после экспозиции. В структуре причин смертности больных силикозом преобладают заболевания сердечно-сосудистой системы, у женщин - патология дыхательной системы [65, 66]. При этом осложнение силикоза туберкулезом не повышает риск развития рака легкого [64].

По данным Л.В. Постниковой с соавт. [75], основными осложнениями силикоза являются эмфизема легких - 95,6%, ДН - 76,2% и бронхообструктивный синдром - 71,0%, редкими: легочная гипертензия - 37,0%, туберкулез - 29,0% и бронхитический синдром - 19,3%.

Силикоз может осложняться также депрессией и тревожными состояниями, коррекция которых позволяет и уменьшить симптомы самого заболевания, и улучшить качество жизни больных [139].

Коморбидные состояния, часто сопутствующие силикозу: туберкулез, ХОБЛ, рак легкого, аутоиммунные заболевания (табл. 10.20) [35, 64, 126, 154, 163, 183, 194, 195, 201].

Таблица 10-20. Коморбидность при силикозе
Коморбидное состояние Вероятная причина ассоциации

Туберкулез (легочные и внелегочные формы)

Вторичный иммунодефицит

ХОБЛ

Общие факторы риска

Дисбаланс про/противовоспалительных цитокинов

Рак легкого

Дефекты апоптоза

Аутоиммунные заболевания (СКВ, ревматоидный артрит, системный склероз)

Дефекты апоптоза, цитокиновый дисбаланс, нарушение клеточной регуляции иммунитета

Чаще всего силикоз, в том числе быстропрогрессирующий, сочетается с туберкулезом [64, 183]. При тяжелом узелковом фиброзе он встречается в 60-70% случаев, при интерстициальном - в 5-10% [47]. По данным О.А. Морозовой с соавт. [65], у женщин туберкулез осложняет течение силикоза в 30,9% случаев, у мужчин - в 16,3%. Силикотуберкулез чаще развивается на рабочем месте каменщика-огнеупорщика огнеупорного производства, цеха ремонта металлургических печей, коксохимического производства, где концентрация SiO2 в воздухе рабочей зоны превышает ПДК более чем в 10 раз [64, 67]. При силикотуберкулезе необходимо оценить степень активности туберкулезного процесса, наличие бацилловыделения, а при обострении - фазу процесса (инфильтрация, уплотнение, распад). При каждой форме силикотуберкулеза имеются общие черты, отличающие их от туберкулеза легких, при этом отсутствует острое начало туберкулеза. Выделяют два периода силикотуберкулеза: первый - торпидный с малой симптоматикой, клинически не отличающийся от силикоза, при котором длительное время отсутствуют клинические и лабораторные признаки активности процесса; во втором периоде, соответствующем обострению туберкулеза, заболевание неуклонно прогрессирует [35, 172].

Силикотуберкулез характеризуется прогрессированием процесса в течение 10 лет у 87,6% больных преимущественно за счет туберкулезного процесса: инфильтрации - 24,6%, образования дочерних силикотуберкулем - 4,4%, каверн и распада - 11,4%, проявляясь полиморфизмом крупных узелковых теней с тенденцией к их слиянию - 93,0% и внутригрудной лимфаденопатией - 90,4% [74]. В отличие от туберкулеза, при котором возможно клиническое излечение, при силикотуберкулезе наблюдается лишь временная стабилизация, его течение чаще неблагоприятное, а прогноз зависит от прогрессирования кониотического фиброза и активности туберкулеза.

Доказано, что диоксид кремния может выступать в качестве триггера аутоиммунитета [129, 163], что объясняет частое сочетание силикоза и аутоиммунных заболеваний. Дифференциальный диагноз силикотического поражения легких и пневмонита в рамках аутоиммунного заболевания достаточно сложен, поэтому считаем целесообразным рассмотреть проблему сочетания пневмокониоза (силикоза) с аутоиммунными заболеваниями, а также для сравнения дать краткую характеристику аутоиммунных поражений легких в отдельном параграфе (см. с. 488).

Силикатозы

Это ПК, обусловленные вдыханием пыли силикатов - минералов, в том числе глинистых минералов, основу которых составляют группы [SiO4]4-, связанные с другими элементами - магнием, кальцием, железом, алюминием и др. В эту группу ПК входят асбестоз, талькоз, цементоз, ПК от пыли слюды и др.

СИЛИКАТОЗЫ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ ДЕЙСТВИИ ПЫЛИ ТАЛЬКА И СЛЮДЫ

Талькоз

Тальк представляет собой водный силикат магния (3MgO-4SiO2-H2O).

Форма его частиц может быть различной: чешуйчатой, волокнистой, в виде пластинок, аморфной. Используется он в различных отраслях промышленности: текстильной, резиновой, бумажной, керамической, парфюмерной, медицине и др.

Клиническая симптоматика талькоза подобна другим формам ПК - одышка при физической нагрузке, боли непостоянного характера в грудной клетке, сухой кашель, похудание. У рабочих, занятых добычей талька и первичной обработкой руды, могут наблюдаться диффузные фиброзные изменения в легких, которые рентгенологически напоминают картину силикоза I и II стадии. Прибавление к тальку некоторых веществ, например, каолина, цинковых белил, мела и пр., обусловливает быстрое развитие и течение заболевания с нарастанием симптомов легочно-сердечной недостаточности. Нередко к тальковому ПК присоединяется туберкулез легких (талькотуберкулез).

Талькоз относится к благоприятно протекающей форме пневмокониозов. Возникает спустя 15-20 лет и более после начала контакта с пылью талька, медленно прогрессирует. Чаще встречается I стадия талькоза, реже II. Талькоз III стадии обычно развивается при действии смешанной пыли, сочетающей тальк с другими видами силикатов, например с пылью каолина или диоксида кремния. Gysbrechts С. с соавт. (1998) описывают случаи регистрации интерстициальной формы фиброза легких у рабочих в возрасте 40 лет после 5-летнего контакта с тальком. В легких развивается диффузный межуточный склероз с поражением альвеолярных перегородок, периальвеолярной и перибронхиальной ткани (рис. 10-20). Местами в легких встречаются милиарные или более крупные склеротические участки, располагающиеся изолированно или сливающиеся с перегородками. На этих участках встречаются скопления тальковой пыли, гистиоцитарных и лимфоидных элементов с многочисленными гигантскими клетками. В протоплазме обнаруживаются тальковые тельца. Они не имеют концентрического строения и тенденции к слиянию. В бифуркационных и прикорневых лимфатических узлах отмечается скопление пыли и развитие склероза.

pic 0096
Рис. 10-20. Рентгенограмма легких больного А., 50 лет. Стаж работы на тальковом производстве 30 лет. Диагноз: талькоз (Зр/ls). На рентгенограмме легких определяются усиление и деформация легочного рисунка по линейно-сетчатому типу, на фоне которого контрастируют тени узелков 1-2 мм. Корни легких несколько уплотнены, расширены

Клиническая картина. При талькозе I стадии жалобы могут отсутствовать. Характерны незначительная одышка при физической нагрузке или нагрузочных тестах, непостоянный сухой кашель, покалывающие боли в грудной клетке, в межлопаточной области. Внешне вид больного не изменяется. Объективно отмечается коробочный оттенок перкуторного звука над нижнебоковыми отделами легких. Дыхание становится жестким. Могут выслушиваться единичные сухие хрипы. Функция внешнего дыхания не нарушена. На рентгенограммах отмечаются умеренное усиление и деформация сосудисто-бронхиального рисунка на всем протяжении обоих легких. Сосудистые тени местами четкообразные; стенки мелких бронхов утолщены. Редко на фоне диффузного интерстициального фиброза определяются тени узелкового характера размером 1-2 мм, локализующиеся в основном в средних и нижних отделах легких. Эти тени имеют неровные, но достаточно четкие контуры. При этом корни легких несколько расширены и уплотнены.

При II стадии талькоза отмечается усиление одышки. Она становится более выраженной даже при незначительной нагрузке. Кроме сухих хрипов, могут выслушиваться влажные и шум трения плевры в нижних отделах легких. Присоединяются начальные признаки дыхательной недостаточности.

Рентгенологическая картина характеризуется выраженным диффузным интерстициальным фиброзом с появлением многочисленных мелких узелковых теней. Корни легких расширены, деформированы и уплотнены.

Талькоз осложняется эмфиземой легких, хроническим бронхитом. Чаще это возникает при вдыхании пыли термолита - разновидности талька, имеющей волокнистое строение. Туберкулезом осложняется редко.

Слюдяной пневмокониоз

Слюды представляют собой довольно распространенные в природе алюмосиликаты сложного и разнообразного состава. Характерной особенностью слюды является легкая расщепляемость на тонкие, гибкие и упругие листочки и пластинки. Наиболее часто встречаются калиевая слюда (мусковит), железисто-магнезиальная (биотит), гидрослюда (вермикулит). Образующаяся при добыче слюда нередко содержит частицы минералов вмещающих пород. В различных видах слюды содержится разное процентное содержание двуокиси кремния. Слюду используют в качестве электроизоляционного материала при изготовлении генераторов электростанций, конденсаторов в радиопромышленности, в производстве строительного бетона.

Этот вид пневмокониоза относится к доброкачественным силикатозам. По своим морфологическим признакам он близок к асбестозу. Стаж работы в условиях воздействия слюдяной пыли в высоких концентрациях до развития пневмокониоза составляет 10-25 и более лет.

Сходство с асбестозом подтверждается морфологической картиной: нахождением в легочной ткани больных и контактирующих с пылью слюды «слюдяных телец», представляющих собой частицы слюды различной формы, покрытые серозной оболочкой, дающих положительную реакцию на железо. Основными синдромами слюдяного пневмокониоза являются хронический бронхит, пневмофиброз, эмфизема легких. Основными жалобами будут одышка при физической нагрузке и сухой кашель. Покалывающие боли в грудной клетке, преимущественно в межлопаточной области. Объективно у части больных отмечается акроцианоз. При обследовании - коробочный оттенок перкуторного звука над нижнебоковыми отделами легких. Дыхание чаще жесткое. Выслушиваются единичные сухие хрипы. Функция внешнего дыхания нарушается по обструктивному типу.

Рентгенологические признаки силикатоза определяются выраженностью фиброзного процесса в легочной ткани (рис. 10-21).

Фиброгенные свойства цементного аэрозоля в большой степени зависят от его состава. Это определяет и клиническую картину цементоза. Цементоз возникает спустя 10-15 лет от начала контакта с профессиональным фактором. Больные почти не предъявляют жалоб. Объективные изменения скудны или отсутствуют в начальных стадиях. Функция внешнего дыхания не нарушена. На рентгенограммах (рис. 10-22) определяются умеренное усиление и деформация легочного рисунка линейного и сетчатого характера. Корни легких уплотнены. На протяжении длительного времени не отмечается прогрессирования пневмокониотического процесса.

По мере прогрессирования заболевания превалирует очаговый мелкоузловой процесс на фоне диффузного пневмофиброза. В тех случаях, когда в цементной пыли содержится большое количество свободного диоксида кремния, возможно развитие узелковой формы пневмокониоза, который по клинической и рентгенологической картине напоминает силикоз и может быть отнесен к силикосиликатозу.

При работе с цементной пылью наряду с хроническим бронхитом и пневмокониозом могут наблюдаться бронхиальная астма, дерматит или экзема. Развитие этих форм объясняется раздражающим и аллергизирующим свойством хрома, входящего в различные марки цемента.

pic 0097
Рис. 10-21. Рентгенограммы легких больного С., 55 лет. Стаж работы щипальщиком на слюдяной фабрике 22 года. Диагноз: Слюдяной пневмокониоз (2s/It). На рентгенограмме легких определяются усиление и деформация легочного рисунка по линейному и сетчатому типу, в нижних отделах отмечаются груботяжистые изменения. Корни легких деформированы, расширены. Аорта удлинена. Сердце увеличено

Пневмокониоз от пыли стекловолокна

Пневмокониоз от воздействия пыли стекловолокна, стеклянной и шлаковой ваты может возникнуть у рабочих преимущественно со стажем в «пылевой» профессии от 8 до 20 лет. Заболевание развивается исподволь.

На неблагоприятное раздражающее действие пыли указывает появление у рабочих частых, длительно текущих конъюнктивитов, атрофических и субатрофических фарингитов и ларингитов.

pic 0098
Рис. 10-22. Рентгенограмма легких больного М., 43 года. Стаж работы на производстве стекловолокна 19 лет. Диагноз: пневмокониоз от пыли стекловолокна (2s/lp). На рентгенограмме легких определяются усиление и деформация легочного рисунка по линейно-сетчатому типу, в нижних отделах видны тяжистые наслоения. Корни легких деформированы, расширены. Аорта удлинена

Еще до появления изменений на рентгенограмме больные жалуются на першение в горле, длительный насморк, носовые кровотечения. Часто беспокоит сухой «раздирающий» кашель. В дальнейшем кашель усиливается, становится постоянным. Особенно усиливается к концу рабочего дня. Наряду с кашлем появляется одышка, усиливающаяся при нагрузке, и боли в нижних отделах грудной клетки.

При объективном осмотре отмечается поражение кожных покровов в виде множественных фолликулов, а также сухость кожи (особенно рук). У некоторых рабочих отмечаются трещины межпальцевых складок верхних конечностей. Часто у рабочих определяется осиплость голоса.

При осмотре обращают на себя внимание жесткое дыхание, единичные сухие хрипы. Рентгенологически в легких выявляется двусторонний сетчато-ячеистый фиброз. Корни легких расширены, могут быть петрификаты. В I стадии процесс выявляется редко. Помимо изменений в легких, у работающих в условиях воздействия пыли того или иного вида стекла на организм могут наблюдаться хронические гастриты, дискинезии тонкого кишечника.

Как отмечают Гаджиев А.С., Алкадарский А.С., Атаева М.У. (1999), основным вредным фактором производства стекловолокна является пыль нити стеклянного волокна, связанного (до 50%) с металлами диоксида кремния, которая по классификации фиброгенных пылей относится к III классу опасности. Высокая степень запыленности воздуха рабочей зоны основных этапов производства (превышение ПДК - 2,0 мг/м3 в 1,5-2 раза) определяла повышенные уровни профессиональной заболеваемости болезнями органов дыхания. Наличие лимфоцитов в бронхоальвеолярном лаваже авторы рассматривают как одно из проявлений ответа иммунной системы на внедрение пыли, направленного на ее инактивацию, и считают, что повышенная концентрация лимфоцитов в сочетании с альвеолярными макрофагами должна рассматриваться как маркер аутоиммунного поражения дыхательной системы. Идентификация лейкоцитов и эозинофилов в смывах из бронхопульмональной системы свидетельствует о проявлении воспалительного процесса, в основе которого лежит аллергическое поражение респираторной системы. Большое количество цилиндрического эпителия обусловлено атрофическими процессами в слизистой бронхов и стимулированной регенерацией клеточных элементов. Появление плоского эпителия в отдельных смывах свидетельствует о метаплазии клеточных структур бронхолегочной системы и является маркером нарушения регуляции пластических процессов клеточных структур.

Под низким кубическим эпителием определялись массивные поля фиброзной ткани с выраженной диффузно-очаговой лимфоцитарной инфильтрацией на фоне полнокровия мелких сосудов и кистозно-расширенных слизистых желез с признаками атрофии и с формированием многорядности эпителия и диффузной крупноклеточной, субэпителиальной инфильтрацией перигландулярных и перибронхиальных пространств.

На отдельных препаратах авторами отмечалась инволюция цилиндрического эпителия, его замена кубическим с мелкими сосочковыми структурами, очаговой плоскоклеточной метаплазией и умеренной атипией клеток.

Особенности клинической картины пневмокониоза на производстве высокоглиноземистых муллитовых огнеупоров. Клинически почти у всех больных выявлялись симптомы одышки при физической нагрузке (62,5%), кашель в основном сухой или с выделениями серого цвета, густой, вязкой мокроты, боль в грудной клетке при глубоком дыхании и кашле. У 25% больных наблюдался симптом в виде першения в горле при контакте с пылью. Интоксикационный синдром в виде слабости, недомогания, повышенной утомляемости, повышения температуры наблюдался довольно редко (2,5%). Динамическое наблюдение за R-логической картиной обследуемых больных показало наличие слабовыраженного фиброза, в основном мелкосетчатого (62,5%), у основной группы больных, причем выявляемого при профилактических осмотрах, так как за медицинской помощью, вследствие отсутствия жалоб, больные не обращались.

Силикомы, чаще в виде узелковой и/или линейчатой формы (p/p, s/t) выявлялись у 75% больных в виде единичных образований больше в средних (alm) и нижних отделах легких. Наиболее типичным являлось обызвествление лимфоузлов.

Объективное обследование больных показало наличие при аускультации жесткого дыхания и рассеянных сухих хрипов в основном в правых отделах легких почти у всех больных (87,5%). Увеличение лимфатических узлов, как правило, не наблюдалось.

Клиническая лабораторная диагностика не выявила никаких существенных изменений, и при наличии нормоцитоза почти у всех больных определялась относительная нейтрофилия (75%). Клинико-биохимические исследования установили в 30% случаев резкое повышение уровня эластазы в крови (117,0±12,3 мкг/мл при норме 86,0±5,1 мкг/мл) и угнетение ее ингибитора (19,6±3,2 Ео при норме 40,6±2,11 Ео). Причем развитие хронического пылевого бронхита сопровождалось увеличением ингибитора трипсина и в основном α1-антитрипсина. У больных с хроническим пылевым бронхитом выявлялись нарушения перекисного окисления липидов. Особенно при II стадии заболевания наблюдалось увеличение в крови малонового диальдегида в 1,5 раза, а также снижение супероксиддисмутазы на 35%. Все это указывало на включение компенсаторных механизмов антиоксидантной защиты.

При изучении клеточного и гуморального иммунитета удалось выявить изменения в иммунокомпетентной системе, а также определить случаи иммунодефицитных состояний у больных пневмокониозом. Это проявлялось в снижении количества Т-лимфоцитов, их медиаторной способности, уменьшении числа популяций, отягощенных супрессорной активностью, увеличение уровня иммуноглобулинов G и ЦИК, снижении содержания иммуноглобулинов А.

Исследования функции внешнего дыхания свидетельствовали о снижении ЖЕЛ, степень выраженности которой зависела от стадии пневмокониоза: при I стадии от 15 до 30% от должной ЖЕЛ и при II стадии от 30 до 40% от должной ЖЕЛ. Также определялось уменьшение ОФВ1, что в зависимости от стадии болезни распределялось следующим образом: I стадия - 60-80%, II стадия - 40-60%. У всех обследуемых больных также определялось снижение индекса Тиффно. Анализ характера бронхиальной проходимости показал наличие рестриктивного и немного реже обструктивного вариантов.

Таким образом, течение пневмокониоза у больных, работающих на производстве высокоглиноземистых огнеупорных изделий, характеризовалось малосимптомностью, медленным развитием и относительной доброкачественностью течения заболевания в основном с наличием профессионального стажа более 20 лет. Из жалоб наиболее характерными являлись одышка при физической нагрузке, кашель и боль в грудной клетке при сильном кашле и глубоком дыхании. Рентгенологически определялось наличие мелкосетчатого линейного фиброза и мелкоузелковой формы кониоза (рис. 10-23). Динамика заболевания характеризовалась ранним присоединением туберкулеза и гнойной инфекции, быстрым утяжелением состояния, развитием выраженной легочной деструкции и легочно-сердечной недостаточности.

Проведение комплексных клинико-экспериментальных исследований у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли позволило констатировать у них при значительном стаже работы (свыше 25 лет) развитие своеобразной формы пылевой болезни, проявляющейся в виде хронического пылевого бронхита и пневмокониоза, кониотуберкулеза. Динамические наблюдения показали, что кониоз от муллитовой пыли характеризовался медленным, малосимптомным развитием и отличался доброкачественным клиническим течением и ранним присоединением туберкулезной инфекции.

Экспериментально обосновано, что пыль муллитовых огнеупорных изделий отличается умеренно выраженной фиброгенностью, средней цитотоксичностью при наличии выраженного мутагенного эффекта. Специфической особенностью профессиональной патологии легких при контакте с пылью муллитового производства является раннее развитие мелкосетчатого фиброза в сочетании с туберкулезом легких у рабочих, связанных с процессами дезинтеграции и обжига высокоглиноземистых глин со стажем работы в условиях повышенной запыленности не менее 20 лет. Основным патогенетическим механизмом хронической пылевой патологии легких у рабочих следует считать нарушение энергодефицитного состояния клетки, приводящего к медленному развитию доброкачественной диффузно-склеротической формы пневмокониоза, которая сопутствует, а чаще предшествует возникновению хронического пылевого бронхита с ранним присоединением туберкулезной инфекции. Профессиональная пылевая патология у работающих на производстве высокоглиноземистых огнеупоров отличается доброкачественностью течения, специфичностью клинической, гистоморфологической картины заболевания. Своеобразие данной патологии от пыли муллита, специфичность ее клинико-морфологической картины дают основание для выделения отдельной нозологической формы - муллитоза.

Характеристика больных кониотуберкулезом на производстве высокоглиноземистых муллитовых огнеупоров

Клинический прогноз при силикатозах определяется не только выраженностью пневмофиброза, но и в большей степени наличием осложнений.

Наиболее частым осложнением пневмокониозов является туберкулез. Данные многочисленных исследователей показывают зависимость заболеваемости туберкулезом среди больных силикатозами от стадии фиброзного процесса.

pic 0099
Рис. 10-23. Рентгенограммы легких больного В., 50 лет. Стаж работы на производстве огнеупоров 30 лет. Диагноз: муллитоз (Зр/18, em). На рентгенограмме легких определяются усиление и деформация легочного рисунка по линейно-сетчатому типу, в латеральных и нижних полях легких контрастируются узелковоподобные тени 1-2 мм. Корни легких несколько уплотнены, расширены. Петрификат слева. Сердце увеличено в поперечнике. Отмечается динамическое нарастание фиброза в течение 3 лет наблюдения за пациентом

В частности, в начальной стадии силикатозов в различных контингентах больных она колебалась от 4 до 35%, при умеренно выраженной - от 20 до 52%, при узловой - от 50 до 75%.

Этиология силикотуберкулеза известна с теоретических позиций. Своеобразие патологического процесса может быть обусловлено как характером пыли, так и типом возбудителя специфического процесса. Своеобразие кониотуберкулеза может быть связано с этиотропным действием атипичных микобактерий. Они в большей степени поражают лимфатические узлы легких. Патогенез силикотуберкулеза до конца не раскрыт. Ведущая роль отводится повышению патогенных свойств возбудителя и усилению его размножения под влиянием пыли, снижению общего и специфического иммунитета, а также тканевой резистентности больных. Наиболее вероятным является влияние на развитие туберкулезного процесса комплекса факторов, в том числе и снижение бактерицидных свойств легочной ткани под воздействием кварца.

При пневмокониозах туберкулез носит всегда вторичный характер. Наиболее часто туберкулезная инфекция заносится в легочную ткань ретроградно по лимфатическим путям. Возможны также аденогенные формы туберкулеза, образующиеся при лимфобронхиальном пути распространения инфекции. При этом очаги локализуются не только в верхних, но и в средних, и в нижних отделах легких.

При относительно мало выраженных пневмокониозах чаще наблюдаются обычные дифференцированные формы туберкулеза.

Наряду с указанными формами туберкулеза возможно развитие недифференцированных форм кониотуберкулеза. При таком варианте различают: диссеминированный силикотуберкулез, силикотуберкулезный бронхоаденит, мелкоузловой, крупноузловой (силикотуберкулемы) и массивный силикотуберкулез.

Согласно нашим данным у всех больных наблюдались симптомы туберкулезной интоксикации, проявляющиеся наличием слабости, потливости, повышенной утомляемости, субфебрильной температуры. Также больных беспокоил кашель, чаще всего сухой и с увеличением давности заболевания влажный с вязкой мокротой.

Характерным в течении заболевания у больных было отсутствие острого периода туберкулезной инфекции. Клинические проявления начинались с легкого недомогания, кашля и затем с постепенным усилением туберкулезной интоксикации, развитием пневмофиброза и присоединением дыхательной недостаточности. Туберкулез у всех больных подтверждался гиперергической реакцией Манту и только у одного больного бактериологическим выделением туберкулезной палочки.

Анализ лабораторных показателей выявил наличие лейкопении или нормоцитоза, моноцитоза почти у всех больных, что характерно для туберкулеза, а также нейтрофилии и значительного повышения скорости оседания эритроцитов (СОЭ), что характерно для инфицированного кониоза.

Рентгенологическая картина, которая была изучена у больных в динамике, показала наличие сетчатого фиброза тяжистого (s/t) характера у 88,3% больных и у одного больного - груботяжистого типа (u). Характер изменений в легких носил в основном узелковый (p/q) характер (70,6%), сконцентрированных в средних и нижних отделах легкого. Изучение состояния внешнего дыхания показало наличие довольно выраженных нарушений, хотя субъективно больные почти не жаловались на наличие одышки или затрудненного дыхания (рис. 10-24-10-25). Снижение ЖЕЛ наблюдалось на 30-40%, снижение дыхательной паузы до 10-20 с, уменьшение максимальной вентиляции легких (МВЛ). Нарушение бронхиальной проводимости у всех больных было только по рестриктивному типу.

Клиника туберкулеза многообразна и зависит от вида пневмокониоза, его выраженности, формы и фазы процесса, вторичных осложнений. Часто туберкулез развивается малосимптомно. В развитии туберкулеза у больных пневмокониозами выделяют две фазы.

Первая фаза - латентное течение. Она отличается маловыраженной клинической симптоматикой, проявляется периодическим субфебрилитетом, транзиторным лейкоцитозом, появлением или усилением кашля с мокротой, положительной туберкулиновой пробой.

pic 0100
Рис. 10-24. R-граммы больных кониотуберкулезом легких. а). R-грамма больной П. Прессовщица полусухого прессования, пылевой стаж работы 30 лет. Диагноз: кониотуберкулез легких \/На гр. ДУ (БК-). Хронический обструктивный бронхит. На R-грамме органов грудной клетки - легочные поля эмфизематозные. С обеих сторон на фоне преимущественно мелкосетчатого фиброзно измененного легочного рисунка очаговые тени - узелки. Справа в верхней доле силикома размерами 3x5 см, слева силикомы меньших размеров. Корни фиброзно изменены, деформированы, подтянуты вверх. Междолевая плевра утолщена. Массивные плевро-диафрагмальные спайки. Сердце расширено в поперечнике преимущественно за счет правого желудочка. б). R-грамма больной Г. Пылевой стаж работы дозировщицей - 28 лет. Диагноз кониотуберкулез, пневмокониоз III ст. Очаговый туберкулез легких в фазе уплотнения, \/IIа гр. учета, ВК(-). ХОБЛ, ДН II ст. На R-грамме органов грудной клетки - легочные поля эмфизематозны. На всем протяжении с обеих сторон легочной рисунок деформирован за счет перибронхиальных и периваскулярных фиброзных изменений и представлен ячеистыми и тяжистыми тенями, на фоне которых определяются очаговые тени - узелки. Больше справа в верхней доле силикомы от 2 до 4 см. Корни фиброзно изменены, плотные с наличием обызвествленных лимфоузлов. Плевральные наложения. Сердце расширено в поперечнике за счет преимущественно правого желудочка. Аорта плотная, расширен восходящий отдел
pic 0101
Рис. 10-25. Рентгенограмма легких в 10-летней динамике. Больная В. (пылевой стаж работы - 17 лет). Диагноз: кониотуберкулез. Очаговый туберкулез легких в фазе уплотнения, ВК (-). Пневмокониоз II ст. На рентгенограмме грудной клетки - легочные поля повышенной прозрачности. С обеих сторон на всем протяжении, что больше выражено в нижнезаднем отделах, легочный рисунок деформирован за счет перибронхиальных и периваскулярных фиброзных изменений. На фоне мелкосетчатого фиброза очаговые тени-узелки. Справа в верхней доле в заднем сегменте - плотная неправильной формы тень до 2 см типа туберкулемы. Корни расширены, уплотнены, бесструктурны с наличием обызвествленных лимфоузлов. Плевро-диафрагмальные спайки. Сердце расширено в поперечнике за счет обоих желудочков. Аорта расширена, плотная

Вторая фаза - выраженных клинических проявлений. Характеризуется явлениями интоксикации, лихорадкой, кашлем со слизисто-гнойной мокротой, кровохарканьем, одышкой. Для этой фазы характерны боли в грудной клетке, что связано с вовлечением в процесс париетальной плевры и диафрагмы, а также поражением трахеи и крупных бронхов. Объективное обследование больного с силикотуберкулезом часто малоинформативно. Изменение формы грудной клетки часто связано с развитием эмфиземы. У некоторых больных отмечается акроцианоз, западение верхушек легких, изменение формы пальцев в виде «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол». В зависимости от степени выраженности пневмофиброза отмечается коробочный оттенок перкуторного звука. Возможно ограничение подвижности легочных краев из-за снижения эластичности каркаса, развитие спаечных процессов. Аускультативно определяется жесткое или ослабленное дыхание. При наличии каверн, грубых деформаций могут выслушиваться сухие и влажные хрипы, шум трения плевры. Одним из доказательств туберкулезной инфекции является обнаружение бактерий туберкулеза в мокроте. Туберкулезные палочки могут обнаруживаться в лаважной жидкости бронхов. Обычные методы лабораторного исследования часто малоинформативны. Даже использование более совершенных методик (флотация, посев, флуоресцентная микроскопия и др.) не позволяет на 100% обнаружить возбудителя.

Нарушения показателей функции внешнего дыхания у больных силикотуберкулезом проявляются в виде повышения дыхательных объемов, увеличения минутного объема дыхания, снижения ЖЕЛ, индекса Тиффно и др. При силикотуберкулезе происходит снижение общей емкости легких по отношению к должной и увеличение остаточного объема, тяжесть которых зависит от степени пневмофиброза.

Гематологически определяется снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, повышение СОЭ. Нарушается белковый обмен в виде увеличения общего белка крови, а также альфа- и гамма-фракций глобулинов.

Наиболее информативными и доступными методами диагностики являются рентгенологическое исследование легких и бактериоскопическое исследование мокроты.

Таким образом, клинический анализ больных с кониотуберкулезом, работающих на производстве высокоглиноземистых огнеупорных изделий, показал наличие постепенного развития заболевания без острого периода развития туберкулезной инфекции с постепенным формированием пневмофиброза и дыхательной недостаточности. В лабораторных показателях наиболее характерным было наличие нейтрофилеза, лейкопении и высоких показателей СОЭ. Рентгенологическая характеристика подтверждала наличие у больных чаще узелковой формы силикоза, а также сетчатого и тяжистого фиброза. Нарушение бронхиальной проводимости наблюдалось только по рестриктивному типу.

Клинико-функциональная оценка состояния системы кровообращения работающих в условиях воздействия муллитовой пыли

Основой дыхательной функции легких является артериализация крови, в выполнении которой участвует и кардиоваскулярная система. Она осуществляет газообмен между кровью и альвеолами. При напряжении в работе одной из систем происходит компенсация со стороны другой с целью поддержания гомеостаза. Исходя из важной роли кардиоваскулярной системы в ответной реакции на воздействия неблагоприятных факторов производственной среды и тесной связи с функционированием органов дыхания, изучение ее состояния способствует выявлению ранних признаков нарушений. В настоящее время в литературе нет достаточных данных об оперативных критериях, характеризующих качество взаимосвязи гемодинамики и внешнего дыхания при профессиональных заболеваниях легких. Это приводит к затруднению оценки компенсации расстройств внешнего дыхания за счет гипердинамического «режима кровообращения». Таким образом, неполная гемодинамическая компенсация респираторных нарушенных функций есть начало развития хронической патологии сердечно-сосудистой системы, а в частности хронического легочного сердца или миокардиодистрофии.

Ведущими из предъявляемых жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы при активном, целенаправленном опросе были: жалобы на периодические боли в области верхушки сердца, одышку при физической нагрузке, различного характера, сердцебиение.

У 17,7% обследованных имели место жалобы на непостоянные боли, чувство дискомфорта в левой половине грудной клетки и за грудиной, одышку при значительной физической нагрузке (23,5%) и у 9,4% обследованных работающих - при незначительной. Частыми были жалобы на периодические подъемы артериального давления - 16,1% и связанные с ним головные боли (12,9%), головокружения (11,3%). Приступы сердцебиения наблюдались в 8,1% случаев.

Анализ субъективных расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы в стажевом аспекте показал значительный рост числа жалоб среди высокостажированных работающих (стаж >20 лет). Однако статистически достоверное увеличение процента жалоб с ростом стажа было выявлено лишь на производстве огнеупоров, проработавших свыше 25 лет (р <0,05). В остальных случаях различия оказались статистически недостоверными. Анализ жалоб относительно возраста не обнаружил достоверных тенденций.

Самыми частыми среди работающих на фарфоровом производстве и стекольном заводе были также жалобы на периодические боли, чувство дискомфорта в левой половине грудной клетки и за грудиной - 31,1%, головные боли - 26,7%, периодические подъемы артериального давления - 22,2%. Одышка при значительной физической нагрузке у 13,3% работников, приступы сердцебиения - у 11,1%, одышка при незначительной физической нагрузке - у 9,1%, одышка в покое - у 8,8%.

Среди лиц контрольной группы наиболее частыми со стороны кардиоваскулярной системы были жалобы на периодические головные боли и подъемы артериального давления, встречавшиеся у 5,7% обследованных. Редкие приступы сердцебиения и периодические боли, чувство дискомфорта в левой половине грудной клетки и за грудиной, головокружение наблюдались в единичных случаях (у 2,8%). Все указанные жалобы предъявлялись лицами старше 45 лет.

Таким образом, жалобы на различные отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли встречались намного чаще по сравнению с контрольной группой.

При клиническом осмотре усиление верхушечного толчка сердца и различные патологические пульсации сосудов наблюдались соответственно у 9,7 и 3,2% работников огнеупоров. Аналогичные изменения у работников фарфорового производства составляли 8,8 и 2,2%. Ослабление пульсации артерий стоп у работников стекольного завода отмечалось в 19,4% случаев, ее отсутствие - в 4,8%, у работников производства огнеупоров и фарфорового завода соответственно - в 13,3 и 4,4%. Различные нарушения ритма найдены у 9,7% работников огнеупоров, смещение левой границы сердца влево до 1,0 см - у 32,8%. У 18,3% отмечалось расширение границ сердца вправо до 1 см, преимущественно это были высокостажированные работники. В 62,2% наблюдений тоны сердца были приглушенными, в 20,6% случаев выслушивался акцент II тона над аортой и у 12,3% - акцент II тона над легочной артерией.

Нарушения ритма были обнаружены у 7,6% работников фарфорового производства, смещение левой границы сердца влево до 1,0 см - у 26,5%, а вправо - 2,3%. В 24,4% случаев тоны сердца были приглушенными, в 13,3% наблюдений выслушивался акцент II тона над аортой.

Физикальное обследование лиц контрольной группы обнаружило, что различные изменения в кардиоваскулярной системе встречаются у них значительно реже, чем у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли.

Усиление верхушечного толчка сердца у данной категории обследованных наблюдалось в 8,6% случаев. Патологических пульсаций сосудов не выявлено. Ослабление пульсаций артерий стоп отмечалось у 5,7% испытуемых. Различные нарушения сердечного ритма были выявлены у 5,7% обследованных. В 11,4% наблюдений левая граница сердца была смещена влево до 1,0 см, у 20,0% испытуемых тоны сердца были приглушены, а акцент II тона над аортой выслушивался в 5,7% случаев. Проведенный статистический анализ не выявил достоверных различий между вышеперечисленными изменениями ни по стажу, ни по возрасту, ни по профессиональной принадлежности. Однако все же имела место тенденция увеличения с возрастом частоты случаев гипертрофии левого желудочка у всех обследованных лиц.

Проведенный в стажевом аспекте анализ частоты сердечных сокращений (ЧСС) обнаружил следующую тенденцию: у работников, проработавших от 6 до 10 лет, наблюдалось некоторое учащение ЧСС по сравнению с менее стажированными работниками, которое при стаже работы 11-20 лет возвращалось к исходному уровню, а в высокостажированных группах имелась тенденция к снижению до нижней границе нормы (60,25±0,55 уд/мин). Анализ значений пульса в зависимости от возраста не обнаружил никаких статистически значимых различий и тенденций среди всех обследуемых лиц.

Изучение показателей артериального давления (АД) выявило общую тенденцию повышения систолического и диастолического давления (в 39,8% случаев у работников огнеупорного производства и 32,7% - у рабочих фарфорового завода), а также систолического при нормальном диастолическом (19,4 и 14,9% соответственно). Среди лиц контрольной группы повышенное систолическое давление наблюдалось в 5,7% случаев, а высокое систолическое и диастолическое - в 2,8% случаев. У остальных обследованных значения артериального давления находились в пределах нормы или была отмечена тенденция к увеличению, связанная с возрастом.

В зависимости от стажа работы проведенный анализ не обнаружил достоверных различий, хотя выявлялась тенденция увеличения со стажем систолического давления у работников всех производств. В контрольной группе средние значения АД были ниже, чем у работающих в контакте с муллитовой пылью. Анализ в возрастном аспекте показал, что у лиц старше 50 лет чаще встречаются повышенные цифры АД, но эта тенденция также недостоверна (р >0,05).

При офтальмоскопии у 52,1% работников огнеупорного производства была обнаружена ангиопатия сетчатки. Из них жалобы на периодические подъемы артериального давления предъявляли 35,2%, повышенное АД наблюдалось у 31,6%, электрокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка - у 22,9%. При обследовании ни в одном случае не было получено данных за диабетический или атеросклеротический генез ангиопатии. Отсутствие более чем у 62,5% работающих, имеющих ангиопатию сетчатки, явных причин, способствующих ее возникновению, очевидно, свидетельствует о ведущей роли неблагоприятных факторов производственной среды в появлении данной патологии. Эти изменения в сосудистой системе органа зрения, по-видимому, могут быть определены как ранняя донозологическая реакция, которая проявляется в ответ на мощное воздействие вышеуказанных физических факторов. Данное предположение подкрепляется исследованием сосудов глазного дна в стажевом аспекте.

Анализ изменений сосудов глазного дна обнаружил четкую этапность сосудистой патологии в зависимости от стажа работы. У лиц с малым стажем (до 5 лет) наблюдалось небольшое сужение артерий, а вены либо не изменялись, либо незначительно расширялись. При стаже работы 6-10 лет сужение артерий было более выраженным, они становились извитыми. Со стороны вен наблюдалось небольшое сужение. У работников со стажем 11-20 лет выявлялись извитые, суженные артерии и вены. В группе с большим стажем работы (более 21 года) все сосуды были резко сужены и извиты.

В стажевой группе до 5 лет наблюдалось небольшое расширение сосудов конъюнктивы. С увеличением стажа работы (6-10 лет) появлялась извитость сосудов, а затем (при стаже работы 11-20 лет) расширение сменялось сужением извитого сосудистого русла, которое у высокостажированных работников (более 21 года) было резко выражено.

В контрольной группе ангиопатия сетчатки наблюдалась только в 8,6% случаев, причем у лиц старше 50 лет.

Найденные изменения позволяют сделать вывод о том, что при сочетанном влиянии физической нагрузки и пылевого фактора имеет место ранняя донозологическая реакция сосудистой системы органа зрения, проявляющаяся неспецифическими спастико-атоническими нарушениями регионарного кровотока, которые достоверно (р<0,05) усугубляются с увеличением стажа работы.

При объективном обследовании работающих в 46,7% случаев была выявлена приглушенность тонов сердца, в 15,9% случаев был обнаружен систолический шум над верхушкой сердца. Увеличение левой границы сердца встречалось в 36% случаев, а правой - в 3% случаев.

При оценке зависимости частоты пульса от стажа было отмечено урежение его с увеличением стажа.

Особое внимание уделялось результатам измерения АД. В большинстве случаев систолическое и диастолическое давление находилось в пределах физиологической нормы. Однако при оценке динамики изменений среднего артериального давления также отмечалась тенденция к возрастанию его показателей относительно стажа и возраста во всех профессиональных группах работающих.

С целью определения биоэлектрической активности сердца было обследовано 160 лиц, включая участников контрольной группы, с использованием электрокардиографии (ЭКГ) в 12 общепринятых отведениях. Нормальное положение электрической оси сердца отмечалось в 60,0% случаев, горизонтальное и вертикальное положение электрической оси отмечалось соответственно в 7,5 и 32,5% случаев. Различные ЭКГ-изменения были выявлены у 82,0% обследованных. Характерными были синусовая брадикардия, которая встречалась в 33,6% случаев, нарушения атриовентрикулярного (AV) проведения (23%), местная внутрижелудочковая блокада (37,2%), гипертрофия левого желудочка (46,8%), нарушения питания миокарда (41,9%), частичная блокада правой ножки пучка Гиса (72,5%), экстрасистолия (7%).

Синусовая брадикардия встречалась в основном у лиц с высоким стажем работы (10 лет и более) - 33,6%. У лиц со стажем 1-5 лет выраженных изменений на электрокардиограмме не отмечалось, за исключением синдрома ранней реполяризации (12,1%), а наибольший процент изменений обнаружен при стаже 10-15 лет и 15 лет и более. Однако при стаже 10-15 лет преобладали изменения, связанные с нагрузкой на левые отделы сердца, а уже при стаже 15 лет и более отмечалась тенденция к нагрузке на правые отделы сердца, частичная или полная блокада правой ножки пучка Гиса, местная внутрижелудочковая блокада, нарушения внутрипредсердной проводимости, электролитные изменения (табл. 10-21).

Использование критериев Д. Видимского позволило нам в ряде случаев (24,38%) установить достоверный диагноз хронического легочного сердца, подтвержденный рентгенологическими изменениями. Характерным признаком нарушения биоэлектрической активности сердечной мышцы является удлинение комплекса QRS (67,89%).

Таблица 10-21. Частота выявленных ЭКГ-нарушений у обследованных рабочих
Изменения ЭКГ Основная группа, % Контрольная группа, %

Тахикардия

4,84

13,33

Брадикардия

33,60

3,33

Нарушения АV-проведения, местная внутрижелудочковая блокада

37,21

6,76

Гипертрофия левого желудочка

46,83

6,76

Нарушения питания миокарда

41,95

6,76

Синдром ранней реполяризации

19,65

6,76

Частичная блокада правой ножки пучка Гиса

49,35

6,76

Признаки изменения правых отделов сердца

27,15

3,33

Полная блокада правой ножки пучка Гиса

8,75

0

Неполная блокада левой ножки пучка Гиса

4.92

3,33

Экстрасистолия

6,73

3,33

Электролитные нарушения

39,45

12,1

Анализ относительно стажа показал, что наибольший процент удлинения приходится на стаж 15 лет и более при среднем возрасте 44,67±2,9 года. Расщепление комплекса и изменение зубца Р (расширение, снижение вольтажа) было выявлено в 32,5 и 27,15% соответственно. Все изменения зубца Р отмечались в стажевой группе 15 лет и более при среднем возрасте 53,89±5,6 года. Нами были отмечены высокий зубец Р, наиболее выраженный во втором стандартном отведении при положительном зубце R в V1 и инверсия зубца Т в отведениях V2-V4.

Наиболее характерным признаком нарушения биоэлектрической активности миокарда у обследованных являлось удлинение комплекса QRST (табл. 10-22-10-23). Анализ данных относительно возраста показал, что изменение конечной части желудочкового комплекса наиболее часто встречается в возрасте 40-49 лет.

Таблица 10-22. Средняя продолжительность интервалов ЭКГ у работающих в контакте с муллитовой пылью (М±т)
Зубцы и интервалы ЭКГ Средняя продолжительность р

Р

0,091±0,002

<0,01

PQ

0,179±0,002

<0,01

QRS

0,082±0,002

<0,01

QT

0,37±0,02

<0,01

Таблица 10-23. Средняя продолжительность сегментов ЭКГ у рабочих пылевых профессий и лиц контрольной группы
Зубцы и сегменты ЭКГ Производство огнеупоров Фарфоровое производство Контрольная группа

Р

0,087±0,002

0,089±0,003

0,085±0,001

РQ

0,154±0,03

0,168±0,04

0,150±0,04

QRS

0,083±0,003

0,087±0,002

0,081±0,002

QT

0,37±0,006

0,040±0,004

0,36±0,001

Корреляционный анализ электрокардиографической кривой выявил у огнеупорщиков в стажевых группах 10-15 лет и 16-20 лет достоверное увеличение интервала QT у более стажированных рабочих с 0,36±0,009 до 0,39±0,005 с (р<0,05). Эти данные свидетельствуют о тенденции замедления внутрижелудочковой проводимости с увеличением стажа работы.

Кроме того, у рабочих, подвергающихся действию алюмосиликатов, алюмосиликатов было обнаружено более выраженное замедление предсердно-желудочковой проводимости по сравнению с рабочими фарфорового производства в стажевых группах 16-20 лет и более 21 года (табл. 10-24).

Эти данные, очевидно, свидетельствуют о том, что предсердно-желудочковая проводимость достоверно замедляется с увеличением концентраций алюмосиликатной пыли у высокостажированных работников пылевых профессий.

Таблица 10-24. Длительность сегмента PQ у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли

Стаж

Огнеупорное производство

Фарфоровое производство

PQ фон

PQ нагрузка

PQ фон

PQ нагрузка

16-20 лет

0,156±0,006 р <0,05

0,143±0,006 р <0,05

0,180±0,01 р <0,05

0,176±0,01 р <0,05

Более 21 года

0,157±0,003 р <0,01

0,154±0,006 р <0,0007

0,180±0,005 р <0,01

0,174±0,0007 р <0,0007

Многочисленные патологические изменения ЭКГ у работающих в условиях воздействия пылевого фактора данных производств, многие из которых статистически достоверно отличаются от аналогичных показателей в контрольной группе, можно трактовать как ранние доклинические проявления компенсаторно-приспособительного характера, укладывающиеся в так называемый «кардиоваскулярный синдром». Их нельзя относить к категории возрастных, поскольку в контрольной группе, одинаковой с основными по возрастному составу, нарушения ЭКГ не обнаруживались с такой частотой и выраженностью.

Проведенные нами ЭКГ-исследования показали высокий удельный вес нарушений биоэлектрической активности миокарда. Однако он не превышал изменения показателей ИРТГ. Полученные нами изменения ЭКГ показали наличие влияния экстракардиальной иннервации (синусовая брадикардия, замедление предсердно-желудочковой проводимости) и наличие изменений в миокарде. Ряд выявленных изменений может быть отнесен к категории возрастных изменений, а некоторые являются отражением проявления нагрузки на левый желудочек. Поэтому на ранних стадиях дыхательной недостаточности возможна гипертрофия левого желудочка, затрудняющая выявление изменений правых отделов сердца. Артериальная гипоксемия и интоксикация, связанная с хронической инфекцией, вносят свой вклад в развитие дистрофических изменений в сердечной мышце, в связи с чем даже при наличии условий, способствующих возникновению гипертрофии миокарда желудочков, дистрофический процесс в миокарде может препятствовать значительному увеличению мышечной массы, что затрудняет раннюю диагностику. Гипертрофия миокарда правого желудочка является определяющей в диагностике хронического легочного сердца. Однако это лишь исход или одна из стадий в динамической цепи адаптационно-компенсаторной перестройки кардиоваскулярной системы при патологии органов дыхания.

Для выявления ранних критериев диагностики была проведена комплексная оценка состояния гемодинамики.

Нами также изучался ряд показателей, характеризующих взаимосвязь респираторной и сердечно-сосудистой систем с применением методики интегральной реографии тела.

Состояние дыхательной недостаточности оценивали с помощью показателя «коэффициента резерва» (КР). Показатель напряженности дыхания (ПНД) показывал степень функционирования дыхания.

Кроме того, изучались изменения показателя гемодинамической обеспеченности (ПГО) и показателя Хильденбранта (Q). Под гемодинамической обеспеченностью понимается способность системы кровообращения компенсировать дыхательную недостаточность, связанную с нарушениями внешнего дыхания и гипоксией, путем увеличения минутного объема кровообращения (МОК), что и происходит на ранних этапах возникновения патологического процесса в органах дыхания. Величина роста МОК связана с необходимостью обеспечения дополнительного потребления кислорода дыхательными мышцами, работа которых при поражениях легких значительно увеличивается.

Коэффициент Хильденбранта (Q) представляет собой отношение частоты сердечных сокращений к частоте дыхательных движений. Он показывает соотношение дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В норме Q равен 2,8-4,9 отн. ед., что подтверждает нормальные межсистемные отношения. Отклонение от этих показателей характеризует степень рассогласования в их деятельности. При Q меньше 2,8 возникает напряжение в дыхательной системе, а при Q больше 4,9 возникает перенапряжение сердечно-сосудистой системы. В наших исследованиях Q находился в пределах нормы в 38,9% случаев. Преобладание (напряжение) дыхательной системы отмечено в 6,3% случаев при среднем стаже 17,5±3,2 года. Эти данные согласуются с другими показателями интегральной реографии.

Основными показателями, характеризующими состояние респираторной системы, являются: коэффициент дыхательных изменений ударного объема (КДИ) и показатель напряженности дыхания (ПНД). КДИ обусловлен, главным образом, перепадами внутригрудного давления, влияющими на венозный возврат к правому отделу сердца, а соответственно - уже при следующем сердечном сокращении на наполнение левого желудочка. Он представляет собой отношение максимального ударного объема к минимальному за дыхательный цикл, в норме являющееся весьма стабильной величиной. В норме дыхательные изменения ударного объема не больше 30%. Обеспечение относительного постоянства дыхательных объемов при явном снижении ЖЕЛ требует форсирования дыхательных экскурсий грудной клетки и, как следствие, увеличение перепада внутригрудного давления, более резко влияющего на венозный возврат. Повышение КДИ отражает нарушение биомеханики дыхания, в первую очередь растяжимости легких. На основании повышения КДИ косвенно можно оценить степень снижения ЖЕЛ, что важно при динамическом наблюдении. С увеличением стажа работы КДИ был относительно низким за счет тахипноэ, при снижении ЖЕЛ и поддержании МОД. КДИ был повышен у 56,78% обследованных лиц, и его повышение свидетельствовало о нарушении механики дыхания в первую очередь, о растяжимости легких. Среди стажевых групп этот показатель был больше при стаже 10-15 лет, хотя отмечалась некоторая тенденция к его увеличению при среднем стаже 8,5±0,9 года (1,27±0,03). При ранних формах сердечно-сосудистой недостаточности изменяется податливость легких, таким образом, наблюдаемое нами повышение КДИ у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли показывает наличие нарушения функции дыхания легочного, сердечного или смешанного генеза. Среди курящих и некурящих рабочих при стаже от 10 до 15 лет не было выявлено существенной разницы в этом показателе (1,4±0,05 и 1,32±0,02), что говорит о преобладании влияния пылевого фактора над курением. Кроме того, процент повышения данного показателя в группах старше 30 лет был приблизительно одинаковым.

На тенденцию к увеличению энергозатрат на работу дыхания указывало повышение ПНД. Данный показатель был повышен также у 63,89% обследованных.

Среди профессиональных групп повышение показателя ПНД наблюдалось у транспортировщиков, формировщиков, составителей массы, обжигальщиков, дробильщиков, бегунщиков, садчиков, операторов узла пересыпки. Их работа характеризовалась условиями большей запыленности по сравнению с другими профессиональными группами. Наиболее частое повышение данного показателя наблюдалось также в группах старше 40 лет при среднем стаже 11,8±3,4 года. Наличие связи данного показателя со стажем и явное отсутствие разницы его повышения в зависимости от возраста свидетельствует о доминирующем влиянии пылевого фактора.

При патологических состояниях в условиях нагрузки повышение коэффициента интегральной тоничности (КИТ) относят к проявлениям левожелудочковой недостаточности, а его снижение - к динамической правожелудочковой недостаточности («хроническое легочное сердце»), причем в случае с правожелудочковой недостаточностью КДИ значительно повышен. В наших исследованиях недостаточность левого желудочка наблюдалась чаще (36,52%), чем правожелудочковая недостаточность (19,71%). Причем последняя преимущественно встречалась при стаже более 15 лет (16,73%). Это можно объяснить компенсацией со стороны левого желудочка, усиленной его работой, напряжением адаптационноприспособительных механизмов.

Уже при легких стадиях выраженности хронического бронхита у рабочих отмечалось статистически значимое по сравнению с контролем увеличение сердечного индекса (СИ) (6,9±0,3 и 67,2±0,7 л/(мин*м2) соответственно) и ударного индекса (УИ) (98,0±5,2 и 65,4±0,7 мл/м3 соответственно). В 59,62% случаев имела место положительная инотропная реакция сердца в виде гиперкинетического типа кровообращения. Увеличение минутного объема кровообращения является первой компенсаторной реакцией кардиоваскулярной системы на воздействие пылевого фактора, вызывающего нарушение тканевого метаболизма и микроциркуляции. Весьма значительно был повышен объем циркулирующей крови (ОЦК). Это может рассматриваться также как компенсаторная реакция на ранних стадиях формирования легочно-сердечного синдрома, ведущего в дальнейшем к нарушениям гемодинамики. У рабочих с ранними признаками хронического бронхита при гиперкинетическом типе кровообращения увеличение МОК может быть причиной легочной гипертензии, что в свою очередь играет решающую роль в развитии гиперфункции и гипертрофии правого желудочка, т.е. легочного сердца.

При выраженных стадиях бронхита и стаже более 10 лет (14,42%) отмечался чаще гиподинамический тип кровообращения с уменьшением минутного объема, снижением СИ и УИ. Отмечалось снижение сократительной способности миокарда. При выраженных обструктивных изменениях не отмечалось выраженной гиперфункции левого желудочка, была выявлена тенденция к снижению сердечного выброса при увеличении ЧСС.

Под термином «кардиомиопатия» объединяют повреждения сердечной мышцы невоспалительной природы, при которых изменения функций миокарда обусловлены нарушением течения биохимических процессов в нем. При кардиомиопатиях могут встречаться различные типы нарушения трофики, но и изменения движения электролитов, тканевого дыхания, избыточное накопление катехоламинов и др. Кардиомиопатия при профессиональных заболеваниях клинически проявляется болями в области сердца ноющего, давящего или колющего характера без иррадиации, нередко проходящими самостоятельно, небольшим увеличением размеров сердца, нарушениями ритма, изменениями электрокардиограммы со снижением вольтажа комплекса QRS и зубца Т, признаками сердечной недостаточности.

Выделяя кардиоваскулярный синдром при воздействии различных профессиональных факторов, следует отметить, что поражение системы кровообращения при этом не является изолированным, а входит в сложный клинический симптомокомплекс тех или иных нарушений. Изменения сердечно-сосудистой системы, вызываемые воздействием неблагоприятных производственных факторов, неспецифичны. Вместе с тем, при каждом варианте вредного влияния физических факторов можно отметить некоторые различия и своеобразие изменений системы кровообращения, характер и степень выраженности которых зависят от тяжести основного патологического процесса, обусловленного преимущественным местом приложения неблагоприятного действующего фактора.

Кроме того, всем обследованным были проведены функциональные нагрузочные пробы с оценкой степени восстановления через 3 мин после окончания нагрузки. В норме у здорового человека полное восстановление наступает к концу 3-й минуты.

Исследование центральной гемодинамики было проведено методом интегральной реографии тела. Средние фоновые величины гемодинамических показателей представлены в табл. 10-25.

Таблица 10-25. Средние значения показателей центральной гемодинамики основных и контрольной групп (р <0,05)
Показатели Производство огнеупоров Производство фарфора Контроль

УИ, мл/м1

39,34±1,81

36,01±2,08

38,76±2,49

ЧСС, уд/мин

62,51±2,54

61,83±2,59

61,95±2,40

МОК, л/мин

3,78±0,34

3,69±0,56

4,28±0,25

ВКЖ, л

17,84±1,92

29,13±1,21

19,64±1,93

ПБ

1,72±0,19

1,56±0,12

1,60±0,15

СИ, л-мин-1-м-2

2,89±0,33

2,77±0,42

2,37±051

КР, %

79,31±4,25

72,55±3,19

76,85±5,28

КИТ

85,12±0,67

83,81±0,12

80,63±0,86

КДИ

1,89±0,91

1,62±0,06

1,22±0,37

ПСТ

1,89±0,03

1,56±0,03

1,06±0,01

ПГО, %

64,71±3,15

65,50±2,36

77,94±8,09

ЧД, д/мин

18,22±0,41

17,25±0,41

16,82±1,09

ПНД

26,64±2,24

27,0±3,9

21,05±1,48

РДЖ, кг/мин

5,22±0,30

5,45±0,12

5,61±0,43

Из всех обследованных полное восстановление наступило только у 19,2%. У них отмечалась достаточная адекватная реакция: увеличение ударного объема крови (УОК) на 10-15%, увеличение ЧСС на 15-20%, снижение КИТ и умеренное повышение КДИ. Неадекватная достаточная реакция, которая тоже может быть расценена как нормальная, была отмечена в 45,8% случаев. При этом УОК после нагрузки не изменялся, а увеличивался МОК за счет увеличения ЧСС (на 15-30%). КИТ и КДИ повышались незначительно, восстановление наступало через 3 мин.

Были выделены основные реакции на нагрузку среди лиц с подозрением на патологию респираторной системы: неадекватная и парадоксальная.

Неадекватная недостаточная реакция, при которой не было изменений УОК, ЧСС увеличивалась незначительно. КР и КИТ изменялись минимально. Подобный вид реакции был выявлен в 57,88% случаев. Парадоксальная недостаточная реакция, наиболее неблагоприятный вариант ответа сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку, была выявлена в 24,7% случаев. УОК был значительно снижен, КР находился в пределах условной нормы, КИТ варьировал. Восстановление через 3 мин не наступало. Этот вариант нарушений чаще всего встречался в группе со стажем 15 лет и более, а также при высоком стаже курильщика.

Среди работников фарфорового производства гиподинамический тип кровообращения наблюдался в 36,6% случаев, гипердинамический - в 53,4%.

Снижение разовой производительности сердца и наличие скрытых отеков или секвестров жидкости было обнаружено у 66,6% работников, у 16,7% имела место недостаточность кровообращения различных степеней.

При изучении ряда параметров гемодинамики уменьшение ширины легочной артерии и размеров сердца у больного ХОБЛ свидетельствовало о перестройке гемодинамики в малом круге кровообращения при сохранении нормальных цифр давления в легочной артерии (24,8±2,2 мм рт.ст. или 3,317±0,29 кПа).

В контрольной группе гиподинамический тип кровообращения выявлен в 20,0% случаев, нормодинамический - в 50,0%, гипердинамический - в 30,0%. У 45% лиц этой группы наблюдалось снижение разовой производительности сердца, у 10,0% умеренная недостаточность кровообращения. Скрытые отеки или секвестры жидкости обнаружены в 50,0% случаев.

Гиперкинетический тип кровообращения характерен для ранних стадий ХОБЛ с нарушением функции внешнего дыхания, что нашло подтверждение в наших исследованиях. Это связано с альвеолярной гипоксией и артериальной гипоксемией, которая через хеморецепторы аортально-каротидной зоны вызывала компенсаторное увеличение сердечного выброса. Кроме того, это объясняется тем, что возникающие при обструктивных состояниях перепады давления в грудной полости увеличивают приток крови к сердцу и создают тем самым предпосылки к интенсивной его работе вне связи с потребностями организма в усиленном кровообращении.

При оценке средних показателей центральной гемодинамики было найдено достоверное умеренное снижение ударного индекса у обследованных по сравнению с контрольной группой (р <0,05).

Во всех группах был существенно повышен показатель баланса, что свидетельствовало об увеличении в 1,6-1,7 раза внеклеточной жидкости в организме обследуемых.

Сердечный индекс и коэффициент резерва, которые характеризуют состояние кровообращения и выявляют его скрытую недостаточность, были умеренно снижены как в основной, так и в контрольной группе, причем у обследованных рабочих определялась выраженная недостаточность кровообращения.

При работе дыхательных мышц величина потребляемого ими кислорода увеличивается. Нами изучалось изменение показателя гемодинамической обеспеченности, величина которого прямо пропорциональна уровню кровообращения и обратно пропорциональна показателю напряженности функционирования аппарата вентиляции. ПГО вычисляют по формуле (в процентах):

ПГО = (100*КР)/(ПНД*ПГОд),

где КР - измеренные величины показателей конкретного больного; ПГОд - должная величина, равная 5,16.

Так, ПГО в пределах нормы (от 67 до 114%) наблюдался в 39,8% случаев. В 52,8% случаев отмечалось снижение этого показателя относительно нормы, причем средний стаж этих лиц составил 10,8+3,4 года, что говорило о раннем напряжении компенсаторных систем организма и неспособности системы кровообращения в достаточной степени компенсировать нарушения дыхательной системы. Отмечена относительная зависимость этого показателя от стажа работы: при стаже 1-5 лет он составил 81,3±10,6%, при стаже 5-10 лет - 59,3±5,88%, при стаже 10-15 лет - 51,3±5,3%, при стаже 15 лет и более - 48,8±5,9%. Этот показатель можно рассматривать как косвенный признак начала возникновения респираторных нарушений.

Нами отмечена явная тенденция к повышению показателя КР, отражающего резервные возможности системы внешнего дыхания при стаже от 10 до 15 лет (137,45±15,6%). Далее с увеличением стажа от 15 лет и более этот показатель снижался (88,93±12,51%). Дефицит коэффициента резерва является той частью МОК, которую организм недополучает вследствие снижения насосной функции правого сердца.

Коэффициент интегральной тоничности был повышен у всех обследуемых. Но если в контрольной группе наблюдались умеренные изменения системного артериального тонуса, который и оценивается по величине КИТ, то у работников фарфорового производства, особенно работающих на огнеупорном производстве, имела место централизация кровообращения и тенденция к развитию гипертонической болезни. Кроме того, КИТ был достоверно выше у обследованных, чем у лиц контрольной группы (р <0,05).

Отмечалось увеличение коэффициента дыхательных изменений УОК у работников обоих производств, несколько большее у огнеупорщиков. Повышение КДИ отражает нарушения биомеханики дыхания, в первую очередь, растяжимости легких. Податливость легких изменяется уже при самых ранних формах сердечной недостаточности. Таким образом, повышение КДИ является надежным признаком нарушения функции внешнего дыхания легочного, сердечного и смешанного генеза.

Наблюдалось достоверное умеренное повышение показателя напряженности дыхания и достоверное умеренное снижение показателя гемодинамической обеспеченности у работающих в контакте с муллитовой пылью по сравнению с контрольной группой (р <0,05).

Повышение ПНД более полно, чем КДИ, хотя и косвенно, характеризует увеличение энергозатрат на работу дыхания. Снижение же ПГО свидетельствует об уменьшении способности системы кровообращения компенсировать дыхательную недостаточность, связанную с нарушениями внешнего дыхания и гипоксией, путем увеличения МОК. Как и в предыдущих случаях, эти изменения были более выражены у обследованной группы. В контрольной группе ПГО также был снижен, но его значение было статистически достоверно выше (р <0,05), чем в основных группах.

Ударный индекс оценивает состояние разовой производительности сердца. Он позволяет выявить изменения насосной функции сердца задолго до развития клинических проявлений недостаточности кровообращения. В наших исследованиях умеренное снижение разовой производительности сердца наблюдалось у 27,5% работающих на фарфоровом производстве, 33,3% огнеупорщиков и 12,0% лиц контрольной группы. Выраженное снижение УИ отмечалось соответственно у 20,0, 25,0 и 6,0%. У 15,3% обследованных снижение УИ было критическим. Разовая производительность сердца была повышена у 25,0% обследованных. Корреляционный анализ показал, что у лиц, имеющих стаж работы менее 5 лет, значение УИ достоверно выше, чем в стажевой группе 6-10 лет (р<0,05), и не выходит за пределы нормы. В остальных стажевых группах прослеживается тенденция уменьшения его у высокостажированных работников. Анализ изменений УИ в зависимости от возраста также не нашел статистически значимых тенденций.

Умеренная недостаточность кровообращения, выявляемая по снижению сердечного индекса, была зарегистрирована у 37,78% обследованных и 12,0% лиц контрольной группы.

Выраженная недостаточность кровообращения имела место у 11,4% обследуемых. У 5,0% группы контроля значения СИ были выше нормы.

Корреляционный анализ по стажу и возрасту обнаружил достоверные различия сердечного индекса (р >0,05), с возрастом СИ постепенно уменьшался, а со стажем более выраженно.

Коэффициент резерва также позволяет по его снижению оценивать состояние кровообращения. Поскольку система оценки по КР полностью согласуется с оценкой по СИ, то и результаты исследования при оценке по этим показателям практически совпадают.

Увеличение показателя баланса (ПБ) характеризует наличие отеков или секвестров внеклеточной жидкости (гидроторакс, асцит и др.) в тканях организма. Повышение ПБ у большей части обследованных свидетельствует о его высоком фоновом значении (ПБ был повышен у 50,0% лиц контрольной группы) и нарушениях энергетического и регенеративно-трофического обмена между транспортной системой кровообращения и клетками тканей, что приводит к изменению одной из строгих констант организма - объема внеклеточной жидкости.

Показатель стабилизации сосудистого тонуса (ПСТ) отражает состояние сократимости миокарда. Его увеличение связано либо с изменением сократительной способности миокарда, либо с возможными нарушениями сердечного ритма. Если ПСТ превышает 1,1, требуются электрокардиографическое и биохимические исследования для выявления причин этих изменений. В настоящих исследованиях ПСТ не выходит за границы нормы во всех изучаемых группах.

Статистический анализ не выявил достоверных различий значений ПБ и ПСТ ни по возрасту, ни по стажу.

Коэффициент интегральной тоничности позволяет количественно оценивать состояние системного артериального тонуса. Тенденция к гипотонии отмечалась у 67,33% обследованных работающих и 4% лиц контрольной группы. Умеренные изменения системного артериального тонуса наблюдались у 47,67% обследованных и 6,0% лиц контрольной группы. Значительные нарушения артериального тонуса с централизацией кровообращения и угрозой возникновения гипертонической болезни - соответственно у 57,81% обследованных и 10,0% контрольной группы.

Корреляционный анализ относительно стажа работы обнаружил достоверно более высокие значения КИТ в стажевых группах менее 5 лет и более 21 года. Эти результаты представлены в табл. 10-26.

Таблица 10-26. Значения коэффициента интегральной тоничности в зависимости от стажа работы по специальности (р <0,05)

Производство

Стаж

до 5 лет

6-10 лет

11-20 лет

более 21 года

Огнеупоров

82,0±80,86

81,45±0,88

78,53±0,30

83,0±0,63

Фарфоровое

83,2±40,91

82,78±0,59

81,46±0,85

84,95±0,76

Как следует из данных таблицы, уже в первые 5 лет контакта с пылью средние значения КИТ существенно выше, чем в контрольной группе, и значительно превышают норму.

Затем наблюдается некоторое снижение КИТ, особенно в группах работников со стажем работы 11-20 лет, которое сменяется максимальным увеличением значения КИТ у высокостажированных работающих. Значения коэффициента интегральной тоничности сосудов у работающих на фарфоровом производстве более высокие, чем у огнеупорщиков, во всех стажевых группах. Полученная тенденция изменения КИТ, по-видимому, отражает состояние адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции системы кровообращения и их реакцию на неблагоприятное воздействие не только пылевого фактора, но комплекса факторов.

Анализ значений КДИ и ПНД в зависимости от стажа работы показал достоверное (р<0,05) увеличение этих показателей у высокостажированных рабочих по сравнению с менее стажированными работниками (табл. 10-27).

Наличие статистически значимой связи данных показателей, характеризующих состояние респираторной системы, со стажем и отсутствие достоверной связи с возрастом свидетельствуют о ведущей роли в нарушении ФВД производственных факторов. Данные факты свидетельствуют о снижении компенсаторных возможностей кардиоваскулярной системы у значительного числа работников пылевых профессий.

Таблица 10-27. Значение коэффициента дыхательных изменений УОК и показателя напряженности дыхания в зависимости от стажа работы (М±т)
Производство Стаж 1-5 лет Стаж 5-10 лет Стаж свыше 21 года

Огнеупоров

КДИ

1,26±0,03

1,27±0,04

1,7±0,21

ПНД

21,95±0,31

22,11±1,18

32,75±4,94

Фарфоровое

КДИ

1,28±0,10

1,30±0,06

1,8±0,23

ПНД

22,04±1,12

23,14±1,16

34,04±3,46

Корреляционный анализ всех показателей ИРГТ относительно возраста не выявил четких, достоверно значимых тенденций тех или иных показателей.

Полученные результаты позволяют высказаться о преимущественном влиянии на кардиореспираторную систему организма работающих неблагоприятных производственных факторов.

Исследование периферической гемодинамики с помощью компьютерной реовазографии было проведено в тех же объемах, что и ИРГТ. Первостепенный интерес представляли ранние, доклинические признаки нарушений гемодинамики (табл. 10-28).

Таблица 10-28. Распространенность периферических гемодинамических нарушений у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли

Вид гемодинамического нарушения

Производство

Степень выраженности патологии (%)

умеренная

значительная

резкая

Снижение пульсового кровенаполнения

Фарфоровое

80,0

15,0

5,0

Огнеупоров

61,6

22,0

6,6

Контроль

50,0

10,0

-

Снижение артериального тонуса

Фарфоровое

65,0

10,0

5,0

Огнеупоров

66,0

8,8

6,6

Контроль

50,0

5,0*

-

Повышение артериального тонуса

Фарфоровое

15,0*

-

-

Огнеупоров

8,8

-

-

Контроль

5,0

-

-

Затруднение венозного оттока

Фарфоровое

35,0

20,0

10,0

Огнеупоров

46,2

22,0

13,2

Контроль

15,0*

-

-

Асимметрия кровенаполнения

Фарфоровое

70,0

15,0

5,0

Огнеупоров

68,2

13,2

11,0

Контроль

25,0*

10,0

-

Примечание: * - значение р <0,05.

Как следует из данных таблицы, процент лиц с гемодинамическими нарушениями приблизительно одинаков, исключение составил повышенный артериальный тонус, который у рабочих фарфорового производства наблюдается чаще в 1,7 раза. В контрольной группе обращает на себя внимание значительно меньший процент лиц, имеющих затруднение венозного оттока и асимметрию кровенаполнения, а также достоверно (р <0,05) более низкий уровень сосудистой патологии выраженных степеней. Эти факты с определенной долей уверенности позволяли высказать предположение о ведущей роли неблагоприятных производственных факторов в возникновении данного вида нарушений.

Детальный анализ результатов исследования, полученных при съемке реовазограмм с симметричных областей предплечий, кистей, голеней и стоп, проводился в стажевом, возрастном и профессиональном аспекте. Кроме того, анализировалась возможная связь некоторых заболеваний системы кровообращения с определенными изменениями сосудистого русла.

В табл. 10-29 представлены средние значения одних из самых важных реографических показателей - амплитуды реограммы (АРГ) и амплитуды артериальной компоненты (ААК) в зависимости от стажа работы.

Таблица 10-29. Средние значения АРГ и ААК на голенях и предплечьях в зависимости от стажа работы (M±m, р <0,05), Ом

Стаж, лет

АРГ

ААК

предплечье

голень

предплечье

голень

фон

проба

фон

проба

фон

проба

фон

проба

3-5

0,078± 0,009

0,092± 0,01

0,091± 0,009

0,114± 0,01

0,079± 0,01

0,092± 0,01

0,091± 0,008

0,114± 0,01

6-10

0,076± 0,005

0,082± 0,005

0,079± 0,006

0,082± 0,008

0,076± 0,005

0,082± 0,004

0,078± 0,006

0,82± 0,008

11-15

0,068± 0,001

0,075± 0,001

0,06± 0,008

0,110± 0,01

0,068± 0,005

0,075± 0,002

0,060± 0,007

0,100± 0,010

16-20

0,058± 0,002

0,073± 0,010

0,058± 0,010

0,063± 0,010

0,062± 0,001

0,073± 0,020

0,058± 0,010

0,063± 0,016

21-25

0,058± 0,006

0,065± 0,005

0,060± 0,010

0,060± 0,008

0,058± 0,005

0,064± 0,001

0,040± 0,008

-

> 25

0,054± 0,005

0,058± 0,001

0,053± 0,004

-

0,054± 0,007

0,056± 0,001

-

-

Согласно данным таблицы, у обследованных рабочих наблюдалась статистически достоверная тенденция снижения АРГ и ААК с увеличением стажа работы по специальности (р <0,05). Эти изменения свидетельствуют об уменьшении кровотока в исследуемых областях. Данные нарушения на конечностях встречаются уже при стаже работы 6-10 лет. После проведения пробы с вазодилататорами кровообращение восстанавливается у лиц, имеющих стаж работы 3-10 лет. У остальных высокостажированных групп работников этой специальности нормализации гемодинамики не наступает.

При этом чем больше стаж работы, тем достоверно меньше (р <0,05) сосуды реагируют на фармакологическую пробу. Эта пониженная реактивность указывает на преобладание у высокостажированных рабочих органических, а у мало- и среднестажированных работников функциональных изменений артериального русла.

Анализ значений АРГ и ААК на кистях и стопах не выявил четкой достоверной тенденции снижения кровенаполнения, однако в отдельных стажевых группах направленность изменений аналогична вышеуказанной.

Степень компенсации кровотока при облитерации периферических артерий характеризует реографический систолический индекс (РИ). Величина РИ на голенях в стажевых группах 1-5 лет и 6-20 лет (0,913±0,08 у.е. и 0,785±0,06 у.е. соответственно) достоверно выше (р <0,01), чем у работников со стажем свыше 20 лет (0,650±0,06 у.е.). Средние значения этого показателя свидетельствуют о компенсированном кровотоке в исследуемой области нижней конечности (РИ <0,60 у.е.). Анализ АРГ, ААК и РИ в возрастном аспекте не выявил достоверных тенденций, хотя у работников обеих профессий старше 50 лет отмечались несколько меньшие значения реографического систолического индекса. Средние значения вышеуказанных показателей РВГ в контрольной группе были достоверно ниже (р <0,05) у лиц старше 50 лет по сравнению с лицами более младшего возраста.

Сравнительный анализ АРГ, ААК и РИ лиц контрольной группы и работников изучаемых профессий обнаружил статистически достоверное различие (р <0,03) между средними фоновыми значениями АРГ и ААК на верхних конечностях и голенях. Реографический систолический индекс во всех исследуемых областях, а также АРГ и ААК на стопах у лиц контрольной группы имели несколько большее значение. Средние значения АРГ, ААК и РИ в контроле в большинстве случаев не выходили за пределы нормы, чего нельзя сказать об этих же показателях у работников пылевых профессий.

Дикротический (ДКИа) и диастолический (ДСИа) артериальные индексы - показатели преимущественно тонуса артериол и венул соответственно, показатель тонуса сосудов (ПТС) определяет артериальный тонус, венозно-артериальный показатель (В/А) характеризует величину сосудистого сопротивления, определяемого тонусом мелких сосудов (артериол, капилляров, венул), индекс периферического сопротивления (ИПС) является показателем общего периферического сопротивления всех сосудов исследуемой области, ОП-β свидетельствует о состоянии венозного оттока на данном участке конечности.

Артериальный тонус у работающих в условиях муллитовой пыли был, как правило, несколько снижен по сравнению с контрольной группой во всех исследуемых областях. Тонус артериол (ДКИа) у составителей массы, мельников, транспортировщиков был значительно ниже, чем у лиц в контрольной группе. Значения сосудистого сопротивления, которое определяется тонусом мелких сосудов, во всех изучаемых областях и на нижних конечностях были меньшими по сравнению со средними значениями В/А в контрольной группе. Венозно-артериальный показатель на верхних конечностях незначительно превосходил В/А на руках лиц контрольной группы.

У работников пылевых профессий отмечались более высокие значения индекса периферического сопротивления и венозного оттока (ОП-β, ВО) как на верхних, так и на нижних конечностях по сравнению с контрольной группой. Значения ИПС, ВО, ОП-β на кистях и стопах рабочих были достоверно выше, чем в контроле (р <0,05).

Коэффициент асимметрии (КА) в остальных группах также достоверно был выше, чем в контрольной группе (р <0,04). Этот факт свидетельствует о том, что у работающих в условиях воздействия пыли имела место более выраженная асимметричность кровенаполнения сосудов.

Анализ вышеперечисленных показателей РВГ в стажевом и возрастном аспекте выявил статистически достоверные различия лишь в отдельных группах. Так, было обнаружено достоверное увеличение ПТС с голеней (р <0,05) у транспортировщиков, составителей массы и мельников со стажем выше 20 лет по сравнению с работниками, имеющими стаж работы 6-10 лет. Кроме того, у высокостажированных рабочих со стажем более 20 лет отмечались более высокие значения (р <0,05) ДКИа, В/А, ИПС, ВО, ОП-β на верхних конечностях и ДКИа, ИПС, ОП-β на нижних конечностях, чем у лиц, проработавших в этой профессии менее 10 лет.

Таким образом, для ранних респираторных нарушений характерно увеличение работы левого желудочка в сочетании с сердечным выбросом и минутным объемом кровообращения, фазовым синдромом гипердинамики. Для более выраженных изменений респираторного тракта характерны некоторая стабилизация показателей СВ, СИ и МОК, снижение СВ при увеличении ЧСС, а также гиподинамический тип кровообращения.

Для подтверждения взаимосвязи между респираторной и кардиоваскулярной системами был проведен корреляционный анализ между реографическими показателями и показателями ФВД. Такими показателями являлись ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1. Результаты корреляционного анализа показали наличие связи различной степени силы между показателями внешнего дыхания и такими показателями, как ударный индекс, минутный объем кровообращения, показатель баланса, сердечный индекс, с дыхательными коэффициентами, с показателями работы левого желудочка и особенно с общим и удельным периферическим сопротивлением.

Так, снижение скоростных показателей ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1 было связано со снижением УИ, МОК, сердечного индекса, показателем гемодинамической обеспеченности, снижением работы левого желудочка и увеличением общего и периферического сопротивления сосудов. Наличие корреляционной связи между скоростными показателями внешнего дыхания и коэффициентом дыхательных изменений и показателем напряженности дыхания по данным ИРГТ позволяет подтвердить высокую степень информативности метода ИРГТ для оценки состояния ФВД. Нами определено также изменение ряда других показателей интегральной реовазографии. Однако отнести их к диагностически значимым не представлялось возможным (табл. 10-30).

Таблица 10-30. Корреляционная зависимость показателей гемодинамики и функции внешнего дыхания
Показатель ЖЕЛ ФЖЕЛ ОФВ1

уи

-0,65*

-0,61*

-0,34

чсс

-0,68

-0,71

-0,42

мок

0,77*

0,69*

0,39*

си

0,31*

0,34

0,26

кр

-0,77

-0,81

-0,68

кит

0,31

0,21

0,21

кди

-0,73*

-0,87*

-0,79*

пст

0,31

0,34

0,31

пго

0,35*

0,37

0,21

чд

-0,84

-0,81

0,01

пнд

-0,35*

-0,35

-0,23

рлж

-0,61*

-0,67*

-0,55*

рэ

0,45

-0,41

-0,39

Примечание: * - значение р <0,05.

Корреляционный анализ показал наличие сильной связи между некоторыми показателями ФВД и стажем (табл. 10-31). С увеличением стажа отмечается снижение респираторных показателей. С увеличением возраста некоторые респираторные показатели также имели тенденцию к снижению, однако корреляционная связь была меньшей.

Таблица 10-31. Корреляционная зависимость между показателями ФВД и стажем и возрастом

pic 0102

Примечание: * - величина р <0,05.

Изучение соотношений клинических и функциональных показателей респираторной и кардиоваскулярной систем показало, что развитие гипоксемии сказывается в первую очередь на сократительной способности левого желудочка, а также периферическом сосудистом сопротивлении. По мере нарастания клинических проявлений и рентгенологических изменений формируются ЭКГ-, ИРГТ-признаки гипертрофии и дилатации правого желудочка. Гипертензия малого круга кровообращения по мере прогрессирования патологического процесса в легочной ткани приводит к усугублению гипертрофии и дилатации миокарда правого желудочка, снижению насосной и сократительной функции миокарда левого желудочка.

Поэтому изменение таких показателей, как ПГО, КДИ, КР, МОК, СИ, УИ, ЧСС, РЛЖ, может предшествовать изменениям ЖЕЛ, ОФВ1 ,ФЖЕЛ, ПОС, МОС255075 .

Таким образом, выявление ранних изменений не только в респираторной, но и в кардиоваскулярной системе важно для выявления начальных признаков заболеваний бронхолегочного аппарата при воздействии высокофиброгенной кварцевой пыли, но и для проведения патогенетически обоснованных профилактических мероприятий.

СИЛИКАТОЗ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ПЫЛИ ОЛИВИНА, НЕФЕЛИНА

Оливиноз

Оливин (синонимы: хризолит, перидот) представляет собой ортосиликат магния и железа. В результате длительного вдыхания оливиновой пыли может возникать оливиноз.

Динамически проведенные экспериментальные исследования показали, что при попадании в легкие оливиновой пыли происходит непрерывное очищение их от этой плыли, что осуществляется, с одной стороны, по бронхиальному дереву (бронхогенная элиминация) и с другой - по лимфатическим путям в бифуркационные лимфатические узлы (лимфогенная элиминация). Перенос пыли в лимфатические узлы сопровождается развитием в них слабого склероза, на что указывают гистологические изменения, что также подтверждается весом лимфатических узлов, который почти не меняется во все сроки наблюдения.

Опыты с подкожным введением оливина подтвердили положение о малой патогенности пыли этого силиката. На месте введения пыли обнаруживается очаг, состоящий из скопления пыли и соединительнотканных клеток различной степени зрелости в зависимости от срока наблюдения, нередко с гигантскими многоядерными клетками типа инородных тел. Фиброз в таком очаге выражен слабо, будучи более значительным по периферии. Некротические изменения на месте введения пыли не наблюдаются.

Учитывая относительно хорошую растворимость оливина в различных биосредах, можно считать, что с течением времени происходит растворение его в биологических жидкостях и, следовательно, выведение из легких и лимфатических узлов. При изучении морфологических изменений в легких и подкожной клетчатке было установлено, что с увеличением срока опыта уменьшается количество пылевых частиц и одновременно увеличивается число пылевых клеток, содержащих частицы пыли, дающих положительную реакцию на железо. Это наблюдение указывает на то, что железомагнезиальный силикат оливин постепенно растворяется с железосодержащего компонента.

Патоморфологические изменения, возникающие от пыли оливина, позволяют отнести оливинозы к относительно доброкачественным, медленно протекающим пневмокониозам - силикатозам.

Клиника оливинового пневмокониоза отличается своеобразием своего проявления и в то же время малой симптомностью. Основными жалобами у больных оливинозом являются одышка, усиливающаяся при движении, сухой кашель, иногда со скудным отделением мокроты, боли в грудной клетки, общая слабость, повышенная утомляемость. Предъявляемые больными жалобы чаще всего носят непостоянный характер и появляются задолго до рентгеновских изменений.

При объективном осмотре таких больных обращает на себя внимание у большинства из них снижение аппетита. Кожные покровы несколько бледноваты. Одним из ранних симптомов заболевания являются изменения со стороны верхних дыхательных путей, нередко протекающих по типу субатрофических или атрофических ринофарингитов.

При исследовании легких у большинства больных отмечается коробочный оттенок перкуторного звука, чаще всего в базальных отделах легких. Дыхание, как правило, жесткое с наличием сухих хрипов.

Следует отметить, что обнаруженные хронический бронхит и базальная эмфизема легких являются в большинстве своем компенсированными. Причем нарушение функций аппарата внешнего дыхания выражается чаще всего в уменьшении времени задержки их в пределах дыхания. Обычно у таких больных можно отметить и увеличение объема легочной вентиляции.

Большинство авторов указывают, что в начальных и умеренных стадиях оливиноза, как правило, легочно-артериальной гипоксемии не наблюдается и насыщение артериальной крови кислородом обычно находится в пределах нормы. В то же время с развитием оливиноза отмечается прогрессирующее падение ЖЕЛ и некоторое нарастание ЛСН.

Большинство исследователей пришли к убеждению, что для оливинового пневмокониоза характерно раннее рентгенологическое выявление мелких узелков с повышенной интенсивностью и четкими их контурами, очень редкое обнаружение третьей стадии поражения со свойственными ей сливными туморообразными очагами, отсутствие осложнений инфильтративными и тем более кавернозными формами туберкулеза. Из силикатозов оливиновый пневмокониоз рентгенологически напоминает силикоз.

Пироксенит

Пироксенит представляет собой жирную породу, состоящую из минералов оливина и пироксенина. Действию пыли пироксенита подвергается значительный контингент людей, занятых в горнорудной промышленности. Клинико-рентгенологические данные указывают на относительно низкую заболеваемость пневмокониозом лиц, подвергающихся действию пироксенитовой пыли.

Сподумен

Морфологические исследования показали, что пыль сподумена вызывает в легких развитие распространенного межуточного процесса с формированием клеточно-пылевых очажков неправильных очертаний с явлениями начального склероза. По своей морфологии такие очажки не похожи на силикатические очажки, в них мало соединительнотканных волокон, достигающих большой толщины. Элиминация пыли из легких происходит по бронхиальному дереву и по лимфатическим путям. На это указывает скопление пылевых клеток, свободно лежащих пылинок в просвете бронхов, а также отложения пыли в бифуркационных лимфатических узлах, ведущие к очаговой гиперплазии ретикулоэндотрахеальных клеток с формирование милиарных и субмилиарных очажков без признаков фиброза.

Проведенные экспериментальные исследования с интратрахеальным и подкожным введением пыли сподумена показали, что эта пыль не является безвредной, она ведет к развитию в легких слабо выраженного межуточного склеротического процесса.

Среди изученных к настоящему времени силикатов сподумен по характеру вызываемых им в легких изменений больше всего имеет сходство с оливином. В отличие от нефелина сподумен не обладает токсичным действием, а в отличие от асбеста, талька и слюды не вызывает образования в легких особых асбестовых, тальковых, слюдяных телец, что, по-видимому, объясняют различным кристалло-химическим строением сподумена и указанных силикатов.

Нефелиноз

Нефелиноз представляет собой силикатоз, развивающийся при вдыхании пыли нефелина. В настоящее время доказана возможность развития пневмокониоза не только от смешенной нефелино-апатитовой пыли, но и от пыли чистого нефелина.

При экспериментальном нефелинозе в легких наблюдается развитие умеренно выраженного хронического межуточного и склеротического процесса, при этом выявляются слабые токсические свойства пыли нефелина - подкожное введение вызывает органические некробиотические и некротические изменения в тканях. Патоморфологические изменения нефелина позволяют отнести нефелиноз к относительно доброкачественным, медленно протекающим видам пневмокониоза, силикатоза.

На основании изучения клинико-рентгенологических данных (М.А. Ковнацкий, 1963) было сделано заключение о том, что длительное вдыхание нефелин-апатитовой пыли вызывает развитие относительно доброкачественной формы пневмокониоза.

При микроскопическом исследовании в легких людей с небольшим стажем работы на руднике обнаруживаются то более рыхлые, то более компактные группы пылевых клеток, содержащих мелкие, буровато-черные пылинки. Таких клеток много, они располагаются, главным образом, в просветах альвеол, некоторых бронхов, реже - в межальвеолярных перегородках, вокруг сосудов и бронхов. В их цитоплазме видны буроватые и буровато-черные пылинки, дающие отрицательную реакцию на железо. В перибронхиальных, паратрахеальных и бифуркационных лимфоузлах видны большие отложения буровато-черной пыли.

В легких людей с большим стажем работы обнаруживаются хорошо выраженный межуточный процесс и очаговая эмфизема. Межальвеолярные перегородки в одних случаях утолщены за счет отложений пыли и разрастания соединительной ткани, в других истончены, местами разорваны (эмфизема). В просвете альвеол отмечаются скопления пылевых клеток с буроватыми и буровато-черными пылинками, дающими отрицательную реакцию на железо. В просвете средних и крупных бронхов содержится десквамированный эпителий, наблюдается склероз подслизистой основы, утолщение и гиалиноз базальной мембраны. В мышечном слое отмечается разрастание соединительной ткани, пучки которой делят мышечные волокна на отдельные фрагменты. Стенка бронхов утолщена, инфильтрирована лимфоидными и плазматическими клетками. Просветы мелких бронхов заполнены отпавшим эпителием, нередко полностью закупоривающим просвет. Нарушение бронхиальной проходимости, вызванное дистрофическими и склеротическими процессами, способствует возникновению бронхоэктатических изменений. В крупных бронхах наблюдается значительная гиперплазия желез слизистой оболочки. Вокруг сосудов малого и среднего калибра и в местах отложения пыли наблюдается умеренно выраженный склероз. В мышечном слое крупных артерий отмечается разрастание грубых гиалинизированных пучков соединительной ткани. В паратрахеальных, перибронхиальных и бифуркационных лимфоузлах наблюдается отложение больших количеств буровато-коричневой пыли. В местах скопления пыли отмечается умеренно выраженный склероз. Капсула лимфоузлов утолщена, гиалинизирована, в ней также наблюдаются скопления пылевых частиц.

Таким образом, под влиянием нефелин-апатитовой пыли развивается очаговый склеротический процесс в межальвеолярных перегородках, периваскулярный и перибронхиальный склероз, очаговый склероз региональных лимфоузлов. Длительное вдыхание этой пыли вызывает дистрофические и склеротические изменения в стенке кровеносных сосудов и бронхах с деформацией крупных бронхов и развитием бронхоэктазов. Бронхоэктатические изменения наблюдались, главным образом, у бурильщиков с 16-летним стажем работы.

Опытным путем показано, что фиброгенность смешанной нефелин-апатитовой пыли меньше, чем апатитовой. Такой вывод подтверждается сравнением морфологических изменений в легких, сопоставлением величин легочных коэффициентов (соотношение веса легких к 100 г веса тела животного) в обеих группах и несколько большим (по отношению к контролю) приростом коллагена в апатит-нефелиновой группе.

Результаты морфологических и биохимических исследований свидетельствуют о том, что смешанная нефелин-апатитовая пыль является более фиброгенной, чем апатитовая, скорее всего за счет действия нефелина. Что же касается весьма ранних рентгенологических изменений, вызываемых пылью апатита у людей, то они, вероятно, обусловлены высокой рентгеноконтрастностью этой пыли.

Нефелин-апатитовый пневмокониоз, так же как и другие силикозы, развивается исподволь, чаще всего наблюдается у рабочих со стажем не менее 5 лет в условиях воздействия на организм смешанной нефелин-апатитовой пыли.

Клиника нефелин-апатитового пневмокониоза отличается также наибольшим количеством субъективных расстройств в начале заболевания, задолго предшествующих рентгенологическим изменениям в легких.

Основными жалобами, характерными для данного заболевания, являются: общее недомогание, кашель, чаще сухой, иногда со скудным отделением мокроты, одышка, усиливающаяся при физической нагрузке, боли в грудной клетке. Из объективных признаков заболевания отмечаются изменения верхних дыхательных путей в виде субатрофических или атрофических ринитов или ринофарингитов, нерезко выраженные явления бронхита и базальной эмфиземы, сухие плевриты. В связи с этим при перкуссии отмечается, как правило, коробочный оттенок перкуторного звука, преимущественно в базальных отделах легких. При аускультации дыхание жесткое, нередко со значительным количеством рассеянных сухих хрипов. При прогрессировании характер дыхания может изменяться, когда появляется большое число влажных хрипов. Нередко выслушивается шум трения плевры. Как правило, у таких больных отмечается нарушение ФВД, проявляющееся в прогрессирующем падении ЖЕЛ, в снижении времени задержки дыхания и предела дыхания.

Так же, как и при оливинозе, клиника нефелин-апатитового пневмокониоза характеризуется изменением со стороны сердечно-сосудистой системы, а именно: некоторым увеличением границ сердца, приглушенностью сердечных тонов, изменением ЭКГ.

Как правило, у таких больных можно отмечать изменения сосудистого тонуса - гипотонию, изменения капиллярного кровообращения. А.И. Корниц (1957) наблюдала нарушение проницаемости сосудистой стенки, замедление скорости кровотока. Л.Э. Горн (1959) показал, что у больных с нефелин-апатитовым пневмокониозом нередко отмечается нарушение окислительных тканевых процессов, проявляемое в повышении окислительного коэффициента мочи, нарастании окислительной фракции глутатиона и увеличении содержания молочной кислоты в крови. У больных данным пневмокониозом наблюдается функциональное расстройство центральной нервной системы в форме вегетативной дистонии. М.А. Ковнацкий (1957) указывает, что с прогрессированием пневмокониоза вегетативные нарушения сглаживаются и начинает выявляться астения.

У значительного числа больных отмечались увеличение и болезненность печени, а также нарушение ее антитоксической и протромбинообразовательной функции. Однако указанные симптомы носят функциональный компенсированный характер и являются обратимыми.

Одной из особенностей нефелин-апатитового пневмокониоза является его клинико-рентгенологическая картина. Прежде всего, по данным А.В. Гринберга (1953), Т.В. Орловой (1958), К.П. Щуровой (1957), она выражается в развитии сетчато-ячеистого фиброза с наличием мелкоузелковых образований и эмфиземы легких. По рентгеноморфологической картине нефелин-апатитовый пневмокониоз напоминает асбестоз. В то же время рентгенологическая картина нефелинового пневмокониоза отличается преобладанием сетчатых и сетчато-тяжевых элементов. Узелковые тени нечетки, мало интенсивны. В 2/3 случаев автор обнаруживал плевральные утолщения в области междолевой плевры.

Некоторой особенностью отличается и рентгенологическая картина при апатитовом пневмокониозе, характеризующаяся появлением мелкопятнистых, наподобие зернистости, интенсивных теней с четким (резко очерченным) контуром величиной 1 мм. Мелкокрапчатое высыпание, как правило, выступает на фоне нежной петлистости. Рано определяется и картина эмфиземы.

В отдельных случаях может наблюдаться прогрессирование легочного процесса, даже после прекращения контакта рабочего с пылью.

Динамическое наблюдение за больными, проведенное А.В. Гринбергом и Т.В. Орловой (1961), позволило им отнести нефелин-апатитовый пневмокониоз к относительно доброкачественным. При длительном наблюдении сливных уплотнений и активизации (или присоединения) туберкулезного процесса у больных авторам выявить не удалось.

Нефелин-апатитовый пневмокониоз по своему клиническому течению чаще всего проявляется в первой и второй стадиях и крайне редко в третьей.

В то же время больные пневмокониозом, как показали исследования А.И. Корниц (1957), чаще и продолжительнее болеют простудными заболеваниями, а также сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями периферической нервной системы.

Все это указывает, что нефелин-апатитовый пневмокониоз является хроническим заболеванием, при котором имеет место не только поражение бронхолегочного аппарата, но и вовлечение в патологический процесс некоторых органов и систем.

МЕТАЛЛОКОНИОЗЫ

В эту группу входят ПК, обусловленные воздействием пыли металлов - железосодержащей (сидероз) или алюминийсодержащей (алюминоз). Для них характерны длительное бессимптомное течение, медленное прогрессирование (даже при наличии выраженных рентгенологических изменений) и редкое развитие осложнений. При воздействии паров цинка, меди и других металлов у плавильщиков иногда возникает литейная лихорадка, для которой характерны повышение температуры тела, сухой кашель, ощущение заложенности в грудной клетке, сухость во рту, озноб, миалгии. Данные симптомы сохраняются в течение одного дня, затем исчезают. Литейная лихорадка может рецидивировать, особенно после длительных перерывов в работе.

Благодаря морфологическим и КТ-признакам интерстициальных пневмоний по классификации ATS/ERS [105], в настоящее время гигантоклеточная интерстициальная пневмония окончательно отнесена к ПК от воздействия тяжелых металлов.

Алюминозы. Бокситный пневмокониоз

Это профессиональное заболевание, развивающееся в результате вдыхания алюминиевого дыма или алюминиевой пыли с высокой концентрацией частиц металла диаметром менее 5 мкм. Заболевание относится к группе металлокониозов, которые встречаются сравнительно редко, так как в производственных условиях пыль металлов обычно содержит различные примеси, в том числе и SiO2. Заболевание характеризуется медленным развитием и отсутствием тенденции к прогрессированию легочного фиброза. Алюминоз наблюдается преимущественно у лиц, работающих с порошкообразным алюминием, используемым в пиротехнике и для изготовления краски, а также у рабочих электролизных цехов по получению алюминия из бокситов [82, 83]. Тяжелые отравления алюминием наблюдаются у рабочих при его широком применении в самолетостроении. В патоморфологической картине алюминоза отмечается развитие в легких межуточного склероза с разрастанием соединительной ткани в межальвеолярных перегородках, вокруг сосудов и бронхов. В просветах альвеол содержатся пылевые клетки и скопления алюминия. Местами встречаются бронхоэктазы, мелко- и крупноочаговая эмфизема. Бифуркационные лимфатические узлы увеличены и уплотнены вследствие развития фиброзной ткани. Клиническая картина алюминоза характеризуется выраженной симптоматикой: в начальных стадиях заболевания могут быть жалобы на одышку, боли в грудной клетке, кашель, общую слабость, потерю аппетита, иногда боли в желудке, тошнота, запоры, дерматит. При обследовании выявляются признаки сопутствующей ХОБЛ и эмфиземы легких. По мере прогрессирования пневмокониотического процесса эти изменения нарастают, появляются признаки ДН. В анализе крови - лимфоцитоз и эозинофилия. На обзорных рентгенограммах легких выявляются усиление и деформация легочного рисунка, на фоне которого видны многочисленные узелковоподобные образования размерами около 3 мм, округлой формы с четкими контурами. Эти узелки рассеяны на фоне деформированного легочного рисунка и сопровождаются симметричными изменениями структуры корней легких. По истечении 10-15 лет работы в контакте с алюминиевой пылью у рабочих могут развиться явления ПК I и II стадии. Как известно, пылевые частицы алюминия слабоконтрастны для рентгеновских лучей, а следовательно, узелковые и другие патологические тенеобразования в легких при алюминозе обусловлены не самой пылью, а фиброзом легких.

В последние годы на предприятиях по добыче бокситов в Уральском регионе ежегодно вновь выявляется от 47 до 67 случаев пневмокониоза (до 135,7 случая на 10 000 работающих).

Экспериментальным путем подтверждены фиброгенные и цитотоксические свойства различных алюмосиликатов. Через 3 мес после интратрахеального введения бокситовой пыли в легких наблюдалась выраженная пролиферативно-клеточная реакция и клеточно-пылевые узелки с проявлением склероза. Показано, что пролиферативно-клеточные процессы и начальные явления склероза в легких крыс под влиянием силикатов алюминия наступают раньше, чем при введении кварца (Домнин С.Г., 1982).

Заболевание выявляется у рабочих основных профессий (проходчик, горнорабочий очистного забоя) при стаже работы от 18 до 33 лет (средний стаж 24,5±1,2 года), средний возраст больных с установленным диагнозом «пневмокониоз» составляет 51,8±0,3 года.

В субъективной характеристике бокситного пневмокониоза ведущее место занимает медленно нарастающая одышка, как правило, смешанного характера, сухой кашель, колющие боли в межлопаточной области. При перкуссии грудной клетки определяется коробочный звук, преимущественно в базальных отделах, ослабленное везикулярное дыхание.

Интерстициальный фиброз при бокситном пневмокониозе носит преимущественно нерезкий или умеренно выраженный характер в виде усиления и сетчатой деформации легочного рисунка в нижних и средних полях по типу периваскулярного и перибронхиального склероза, реже выявляются узелковые тени (s/s, s/р 1/1, 1/2, 2/2). Изменение легочного рисунка сопровождается расширением и уплотнением корней и признаками базальной эмфиземы (em).

Бронхоскопически у половины пациентов определяются сопутствующие воспалительные изменения слизистой оболочки бронхов в виде умеренного катарального эндобронхита.

У больных бокситным пневмокониозом наблюдается смешанный тип нарушения вентиляции с преобладанием рестриктивных изменений. При этом как умеренное, так и резкое снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) отмечается у каждого третьего пациента (30,4%). Бронхиальная обструкция (снижение скоростных показателей кривой поток-объем), преимущественно умеренной степени, регистрируется в 1/3 случаев. Тип нарушения биомеханики дыхания при бокситном пневмокониозе характеризуется уменьшением абсолютной величины скоростного показателя объема форсированного выдоха за первую секунду соответственно степени снижения объемного показателя - ЖЕЛ. В меньшей степени изменяются другие скоростные показатели форсированного выдоха.

При первичной диагностике заболевания в 80,4% случаев пневмокониоз сопровождается развитием дыхательной недостаточности, а в 36,3% случаев имеет место дыхательная недостаточность 2-й степени.

Для клинической картины бокситного пневмокониоза характерно раннее проявление легочно-сердечного синдрома. По данным эхокардиографии часто определяется гипертрофия левого желудочка, связанная с тяжестью трудового процесса, а также ранние признаки диастолической дисфункции как левого, так и правого желудочков сердца (табл. 10-32).

У больных бокситным пневмокониозом ремоделирование сердца представляет собой процесс комплексного нарушения его структуры и функции и включает дилатацию полостей, гипертрофию желудочков, признаки диастолической дисфункции и сдвиги внутрисердечной гемодинамики. Статистически значимо увеличены конечный диастолический размер правого желудочка (КДР ПЖ), конечный систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП), левое предсердие (ЛП).

Таблица 10-32. Показатели ЭхоКГ больных пневмокониозом рабочих СУБРа (M±m)
Показатели УЗИ Больные ПК Группа риска р

КДР ПЖ, см

2,74±0,03

1,94±0,07

р<0,001

МЖП, см

1,12±0,02

0,87±0,04

р<0,001

КДР ЛЖ, см

4,89±0,09

4,86±0,07

КСР ЛЖ, см

3,26±0,05

2,89±0,07

р<0,001

ЗСЛЖ, см

1,02±0,01

0,81±0,02

р<0,001

ФВ, %

63,7±0,52

67,0±2,02

ЛП, см

3,9±0,04

2,7±0,11

р<0,001

Vreg на трикуспидальном клапане, м/с

0,83±0,03

0,19±0,03

р<0,001

СГДЛА, мм рт.ст.

14,9±0,29

13,8±0,29

р<0,05

Соотношение пиков Е/А транстрикуспидального потока

1,05±0,05

1,18±0,01

р<0,05

Соотношение пиков Е/А трансмитрального потока

0,92±0,05

1,44±0,11

р<0,05

Изменения структуры отделов сердца сочетаются с изменениями ряда показателей внутрисердечной гемодинамики, характеризующих наличие легочной гипертензии. Статистически значимо увеличена скорость регургитации на трикуспидальном клапане (Vreg), среднее гемодинамическое давление в легочной артерии (СГДЛА). По средним данным статистически значимо снижено соотношение пиков Е/А трансмитрального и транстрикуспидального потоков. Эти сдвиги свидетельствуют о диастолической дисфункции желудочков, которая имеет место по левому желудочку почти у каждого второго, а по правому желудочку - у каждого пятого из обследованных больных.

Исследование состояния кардиореспираторной системы по результатам 6-минутного шагового теста показывает, что у больных пневмокониозом снижена толерантность к физической нагрузке и регистрируется хроническая сердечная недостаточность 1-2-го функционального класса. У большинства больных после нагрузки наблюдается усиление одышки на 0,5-3 балла по шкале Борга.

В ранней диагностике профессиональной бронхоальвеолярной патологии прогностически неблагоприятными являются изменения иммунорегуляторных показателей - падение индекса «хелперы/супрессоры», а также нарастание аутоиммунных сдвигов и снижение функции фагоцитоза (табл. 10-33).

Таблица 10-33. Показатели иммунного статуса
Показатель СD4+-109 СD3+-109 IgA, г/л ЦИК, у.е. НСТ-тест

Группа риска

0,50±0,05*

0,5±0,06*

2,8±0,1*

61,2±4,0*

13,5±0,8

ПК

0,47±0,04*

0,5±0,05*

1,2±0,2*

48,7±7,06*

4,7±1,4

Контроль

0,77±0,09

1,3±0,28

2,1±0,1

51,32±,1

10,5±1,1

* Различия достоверны при р<0,05.

Пневмокониоз от воздействия пыли бокситов имеет медленное прогрессирующее течение с усилением интенсивности субъективной симптоматики и нарастанием в динамике как рестриктивных, так и обструктивных нарушений функции внешнего дыхания. Осложнения в виде хронического обструктивного бронхита и вторичной бронхиальной астмы наблюдаются редко (3,4 и 1,1% соответственно).

ПК электросварщиков

Неосложненный ПК электросварщиков и газорезчиков в большинстве случаев характеризуется доброкачественным течением, срок развития кониотического процесса превышает 15 лет. Более раннее развитие ПК наблюдается при проведении сварочных работ в замкнутых емкостях, где концентрация пыли может значительно превышать ПДК. При использовании качественных электродов с фтористо-кальциевым покрытием у электросварщиков отмечаются частые пневмонии и острые респираторные вирусные заболевания (ОРВИ), что в определенной мере можно связать с токсическим действием образующегося при сварке фтористого водорода. У газорезчиков, контактирующих с газами раздражающего и токсического действия, выявлена также наклонность к повторным пневмониям и частым ОРВИ. При высоком содержании в аэрозоле свободной двуокиси кремния могут развиться классические формы силикоза. Например, у электросварщиков литейных цехов при устранении дефектов литья и резке литников, у газорезчиков при подготовке шихты. В ряде случаев больные жалуются на кашель с небольшим количеством мокроты, боли в грудной клетке и одышку при значительной физической нагрузке. Нередки риниты и фарингиты. В ряде случаев выявляются эмфизема легких, немногочисленные сухие хрипы и/или шум трения плевры. Данные спирографии длительное время не нарушены или слегка снижены преимущественно по рестриктивному типу, при наличии эмфиземы легких увеличен объем остаточного воздуха.

По данным Н.В. Шуматовой и Н.Н. Малютиной [97], при ПК от воздействия газоэлектросварочного аэрозоля (средний стаж работы 21±8 лет, длительность постэкспозиционного периода - 21±9 лет) I стадия заболевания наблюдалась у 78% больных, с преобладанием узелковой формы (53%) и медленно прогрессирующего течения (у всех). Диагностированы оба типа нарушений ФВД, однако при рестриктивном они имели более стойкий характер.

Рентгенологическая картина ПК от воздействия сварочного аэрозоля в современных условиях характеризуется диффузным узелковым фиброзом с прогрессирующим течением, осложняющимся инфекционным компонентом, эмфиземой легких. Заболевание формируется при меньшем стаже работы, чем ПК электросварщиков в прошлые годы [12].

ПК шлифовщиков

Клиническая картина в большинстве случаев относительно скудная и, как правило, проявляется симптомами вторичной бронхообструкции и эмфиземы, которые, вероятно, связаны с механическим раздражающим действием смешанной пыли, выделяющейся в процессе шлифовальной обработки металлических изделий. Прогрессирование заболевания связано с наличием бронхолегочной инфекции и ДН, пневмокониотический фиброз обычно мало склонен к прогрессированию.

Асбестоз

Асбест - коммерческое название группы минералов, имеющих волокнистое строение. Основными разновидностями являются хризотиловый асбест (хризотил), относящийся к группе серпентинов (единственная разновидность, использующаяся в гражданских целях в России), а также амозит, антофиллит и крокидолит (группа амфиболов). До конца 80-х годов XX в. асбест считался «наиболее важным нерудным минералом в мире».

Точные механизмы неблагоприятного действия промышленных волокон на организм человека в настоящее время изучены не до конца. В то же время известно, что интенсивность патологического процесса определяется способностью волокон задерживаться в легких на длительный срок, что в свою очередь, определяется их количеством (дозой), размерными характеристиками и устойчивостью к воздействию биологических сред.

Под воздействием слабокислой среды в легких волокна хризотила быстро распадаются. Волокна амфиболов и многих волокон, предлагаемых как заменители асбеста, имеют высокую устойчивость к воздействию кислой среды. Следовательно, выведения из легких за счет растворения волокон не происходит. Это одна из основных причин более длительной задержки амфиболов в легких, что обусловливает разницу в существующих оценках риска.

По классификации международного агентства по изучению рака (МАИР) все виды асбестов - доказанные канцерогены [147], но даже минимальные уровни воздействия амфиболов могут с течением времени привести к накоплению в легких дозы, достаточной для развития того или иного заболевания. В случае хризотила риск присутствует только при длительном воздействии в высоких концентрациях.

В конце XX века использование асбестов было ограничено в ряде стран в связи с тем, что их неконтролируемое использование в прошлом привело к повышению риска развития асбест-обусловленных заболеваний не только среди работников, но и населения. Одновременно появились утверждения, что использование неасбестовых волокон, предлагаемых как заменители, не представляет опасности.

Применение амфиболов в настоящее время запрещено в большинстве стран мира. Относительно хризотила единого мнения достигнуто не было. Нет единого мнения и по волокнам, которые предлагаются в качестве его заменителей. По заключению Международного агентства по исследованию рака абсолютно инертных с точки зрения биологического действия волокон сегодня не найдено.

В 2000 г. Россия ратифицировала Конвенцию № 162 Международной организации труда (МОТ) «Об охране труда при использовании асбеста» [92]. Основные положения Конвенции - запрет амфиболовых асбестов и контролируемое использование хризотила. Принцип «контролируемого использования» подразумевает обеспечение безопасности работающих и населения при всех видах деятельности с использованием асбеста.

По степени опасности для работающих и населения волокнистые частицы в первую очередь следует классифицировать в соответствии с их способностью разлагаться под воздействием биологических сред. Подразделение по коммерческому принципу может приводить к ошибкам и механическому переносу свойств, устойчивых к воздействию биологических сред волокон, на легко растворимые и быстро выводящиеся из органов дыхания волокна.

Асбестоз является наиболее тяжелым ПК, развивающимся через 15-20 лет после начала контакта с асбестсодержащей пылью [116, 125, 149]. В то же время, по материалам С.В. Кузьмина и соавт. [43], среди 332 работников комбината «Ураласбест» асбестоз диагностирован в 40,4% случаев при длительности стажа работы в условиях воздействия аэрозолей хризотиласбеста более 33 лет с окончательным его развитием в среднем через 35,03 года.

Как уже было сказано, асбест - канцероген. С его действием ассоциированы рак легкого и мезотелиома. Показано, что риск развития злокачественных новообразований сохраняется и в постконтактном периоде [124, 148]. Канцерогенный риск при экспозиции асбестовой пыли включает не только новообразования бронхолегочной системы, но и других органов, в частности рака пищевода [160], мезотелиомы брюшной полости [124].

По данным С.В. Кашанского [39], в ОАО «Ураласбест» среди ежегодно диагностируемых 15-20 новых случаев профессиональной патологии 95,1% составляют хризотил-ассоциированные заболевания органов дыхания (из них 67,8% - асбестоз). Пыль асбеста вызывает наиболее выраженное механическое повреждение слизистой оболочки дыхательных путей и легочной ткани, чем другие виды промышленной пыли. Этим, по-видимому, объясняются особенности клинико-рентгенологической картины, течения и осложнений заболевания, коморбидности (в частности, частое сочетание с ХОБЛ). Установлено снижение величины ПН у больных асбестозом за весь период работы на комбинате «Ураласбест» с 944,9 до 181,4 грамм (р<0,001) и суммарной накопленной дозы респирабельных волокон хризотил-асбеста с 53,9 до 31,8 волокон/мл/годы (р<0,01).

Одним из основных специфических последствий вдыхания хризотилсодержащей пыли является развитие интерстициального диффузного фиброза легких, часто сочетающегося с фибротическими изменениями в плевре в виде бляшек, диффузных утолщений костальной и междолевой плевры, ее обызвествлений и плевральных выпотов. При асбестозе, как правило, поражается плевра с развитием экссудативного (чаще геморрагического) плеврита, плевральных наложений и мезотелиомы. В мокроте обнаруживают асбестовые волокна и тельца, большое диагностическое значение имеет образование на коже асбестовых бородавок.

В общей структуре смертности работников комбината «Ураласбест» преобладают патология системы кровообращения (47,1%) и злокачественные новообразования (28,1%), в структуре смертности от которых превалируют злокачественные опухоли респираторной (42,3%) и пищеварительной (28,8%) систем [39].

В целях изучения современного асбестового фиброза от воздействия хризотил-асбеста Л.Т. Еловская и соавт. [30] выполнили рентгеногигиенические исследования на двух комбинатах по добыче и обогащению асбеста. При определении корреляционной связи паренхимальных диффузных изменений в легких выявлена наиболее тесная корреляционная связь с ПН. В условиях современных производств по добыче и обогащению асбеста у рабочих выявляются нерезко и умеренно выраженные рентгенологические формы асбестового фиброза. Доказаны информативность и целесообразность использования величины ПН в качестве интегрального показателя гигиенического нормирования и дозной оценки уровней воздействия промышленных аэрозолей, в том числе и асбестсодержащих пылей.

В субъективной характеристике асбестоза ведущее место занимала одышка при физическом напряжении. Больных беспокоил кашель, преимущественно сухой, постоянный; боли в нижнебоковых отделах грудной клетки, иногда по передней поверхности ее или под лопатками, ноющего, сковывающего, колющего характера. Частой была жалоба на сухость и першение в горле, сухость в носу и охриплость голоса. При объективном исследовании больных отмечались бледность кожных покровов, укорочение перкуторного тона в паравертебральных областях, коробочный его оттенок в нижнебоковых отделах грудной клетки. Подвижность нижнего легочного края у части больных была ограничена до 1-3 см. При аускультации: ослабленное дыхание, на ограниченных участках нижнебоковых отделов грудной клетки и под лопатками - сухие хрипы и шум трения плевры.

При асбестозе выявляется диффузный интерстициальный фиброз, характеризующийся наличием в интерстиции легких асбестовых телец, представляющих собой волокна асбеста, фагоцитированные и окутанные железосодержащим белковым веществом [116].

При асбестозе основными рентгенологическим признаками поражения легких и плевры от воздействия хризотилсодержащей пыли являются: диффузный, нерезко и умеренно выраженный хризотиловый паренхиматозный фиброз (0/1, 1/0, 1/1, 2,1/ 2,2) с преимущественным поражением субплевральных зон или нижних отделов; плевральные изменения (париетальный и висцеральной плевры) - нерезкие диффузные утолщения костальной и междолевой плевры, бляшки, облитерация реберно-диафрагмальных углов, плевродиафрагмальные и плевроперикардиальные спайки, обызвествления плевры, а также атипичные апикальные наложения - «асбестовые шапки».

Формы поражения легких и плевры при асбестозе

  • Диффузный интерстициальный фиброз различной степени выраженности с преимущественным поражением субплевральных зон и уменьшением объема легких и диффузный интерстициальный фиброз с преимущественным поражением нижних отделов и развитием цирротических изменений нижних долей легких.

  • Диффузный интерстициальный фиброз различной степени выраженности с плевральными изменениями различной локализации.

  • Преимущественно изолированные или распространенные изменения плевры с небольшими паренхиматозными изменениями или без них («асбестовый фиброз» плевры) [10].

Однако при асбестозе у 10-20% больных с гистологическими признаками фиброза могут быть нормальные рентгенограммы органов грудной клетки [118].

Наблюдалось [30] нарушение ФВД, в основном по рестриктивному типу, в 79,6% случаев - легкое или умеренное снижение ЖЕЛ, у половины больных снижена общая емкость легких. Наряду с этим в 1/3 случаев обнаруживался смешанный тип, когда одновременно со снижением ЖЕЛ регистрировалось увеличение функциональной остаточной емкости и остаточного объема легких. Исследование кривой поток-объем выявляло в основном снижение мгновенной объемной скорости выдоха 75% ЖЕЛ, что указывало на вовлечение в патологический процесс мелких бронхов и бронхиол. В случаях, когда бронхит предшествовал развитию асбестоза, определялись значительные бронхообструктивные нарушения. При дозированной нагрузке развивалось резкое тахипноэ, в 1,5-2 раза превышающее нормативные величины, и увеличение кислородной стоимости работы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы, по данным ЭКГ, у 1/4 больных отмечалась правограмма предсердий. Реопульмонография выявляла с большой частотой гипертонус легочных артерий и признаки легочной гипертензии. При ультразвуковом исследовании сердца наиболее частым нарушением была диастолическая дисфункция левого и правого желудочков как показатель ранних нарушений гемодинамики. У каждого четвертого обследованного наблюдалось утолщение передней стенки правого желудочка от 10 до 13 мм. Кроме того, в единичных случаях отмечались незначительная регургитация на легочном клапане, легочная гипертензия (при сканировании в «М»-режиме и по Допплеру), расширение полостей левого и правого желудочков. Динамика процесса у больных с установленным диагнозом асбестоза не выявила осложнение туберкулезным процессом.

Неблагоприятная динамика авторами определялась в соответствии с критериями: ухудшение субъективной симптоматики, нарастание легочного фиброза в легких в пределах одной стадии или с переходом в следующую, присоединение к ранее неосложненному асбестозу бронхолегочной инфекции, увеличение степени легочной и легочно-сердечной недостаточности.

При динамическом наблюдении отмечались усиление одышки и появление приступов удушья. Ухудшение общего состояния в виде слабости, недомогания, головных болей и болей в области сердца возникали также у половины больных. Необходимо особо отметить, что у 2/3 трудоустроенных больных в процессе наблюдения нарастала одышка и присоединились приступы удушья.

По данным рентгенологического исследования, огрубление рисунка легких было отмечено у каждого третьего больного, прекратившего контакт с пылью, и у каждого пятого, продолжавшего работу в прежних условиях.

Также в динамике отмечено развитие или нарастание эмфиземы, плевродиафрагмальных спаек, обызвествление лимфатических узлов в корне легкого. Те или иные изменения рентгенограмм легких за период наблюдения произошли в 80% случаев.

При анализе ЭКГ в динамике через 5-7 лет после установления диагноза в половине случаев отмечается появление косвенных признаков гипертрофии правых отделов сердца (выраженные позиционные сдвиги, неполная блокада правой ножки пучка Гиса) и признаки перегрузки правого желудочка. Нарастание метаболических сдвигов и гипертрофия левого желудочка отмечались в основном у лиц с более поздним началом работы, так как они имели больший возраст и сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы.

Осложнение асбестоза бронхолегочной инфекцией в виде хронического бронхита, неспецифической пневмонии, плеврита отмечалось у 75% больных и в подавляющем большинстве случаев способствовало прогрессированию заболевания.

Особый интерес представляет группа больных с так называемым поздним асбестозом. У этих больных диагноз асбестоза установлен в среднем через 8,92±1,2 года после прекращения работы.

Все больные с «поздним асбестозом» имели выраженную сопутствующую патологию: гипертоническую болезнь, ИБС со стенокардией напряжения II-III функционального класса, инфаркт миокарда, пиелонефрит, и более чем в половине случаев - ХОБЛ.

Ряд авторов также отметили, что уже в начальных стадиях может быть выраженная клиническая картина заболевания. Основными синдромами, определяющими клиническую картину заболевания, являются хронический бронхит, пневмофиброз, эмфизема легких. Клиническая симптоматика может опережать рентгенологическую. Рано появляется одышка, возникающая при незначительной физической нагрузке и даже в покое. Позже присоединяется приступообразный кашель, вначале сухой, позже с трудноотделяющейся мокротой. При кашле больного беспокоят боли в грудной клетке. Отмечаются также общие симптомы: слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, потливость, головная боль, снижение аппетита. Больные теряют в весе. Цвет кожных покровов становится серо-землистым с явлениями акроцианоза. Если асбестоз не сочетается с хроническим бронхитом, признаки эмфиземы легких также не отмечаются. Функция внешнего дыхания в начальных стадиях может быть не нарушена. Выраженные изменения на рентгенограмме встречаются преимущественно тогда, когда асбестоз сочетается с тяжелыми формами хронического бронхита и при развитии бронхоэктазов.

Характерным морфологическим субстратом для асбестоза является обнаружение асбестовых телец волокон и телец в мокроте, а на коже больных - асбестовых бородавок. Асбестовые волокна в мокроте могут свидетельствовать о контакте с асбестом, так как их появление может быть связано с самоочищением легких, активной работой мукоцилиарного клиренса. Поэтому только по наличию асбестовых волокон диагноз асбестоза поставить нельзя.

Асбестовые тельца представляют собой образование разнообразных форм: в виде нитей с утолщенными концами, барабанных палочек, гимнастических гирь. Цвет их золотисто-желтый, буро-желтый. Так называемые асбестовые бородавки появляются вследствие внедрения волокон асбеста в эпителий. На местах внедрения отмечаются выраженное ороговение эпителия и интенсивная пролиферация клеточных элементов с появлением гигантских клеток. Локализованы они обычно на пальцах рук, ног, кистях, подошвах.

Асбестоз по степени тяжести делится на три стадии.

При асбестозе I стадии наблюдается одышка при умеренном физическом напряжении. Больного беспокоят кашель, боли в грудной клетке. Аускультативно в легких выслушиваются сухие рассеянные хрипы, шум трения плевры чаще над нижнебоковыми отделами.

Рентгенологические признаки асбестоза I стадии: нерезкое усиление легочного рисунка за счет перибронхиального, периваскулярного и межуточного фиброза, имеющего сетчатую и мелкопетлистую структуру преимущественно в прикорневых и средних поясах легких. Корни могут быть несколько деформированы и уплотнены.

При асбестозе II стадии клиническая симптоматика более выражена. Усиливается одышка, кашель становится продуктивным, с отделением вязкой мокроты. Аускультативно дыхание становится жестким, выслушиваются влажные разнокалиберные хрипы. Ограничивается подвижность легочных краев вследствие эмфиземы и плевродиафрагмальных сращений.

Рентгенологически определяется усиление сосудисто-бронхиального рисунка, форма становится более грубой, имеет сетчатую структуру. Иногда могут определяться немногочисленные мелкопятнистые тени. Повышается прозрачность легочных полей. Корни легких значительно уплотняются, расширяются.

При асбестозе III стадии больных беспокоят одышка в покое, кашель с большим количеством мокроты. Объективно отмечаются признаки сердечно-легочной недостаточности. Развивается хроническое легочное сердце с признаками декомпенсации.

На рентгенограмме отмечаются явления диффузного пневмосклероза, эмфиземы легких. Часто определяются плевральные наслоения.

По сравнению с другими силикатозами при асбестозе наиболее часто развивается бронхоэктатическая болезнь, присоединяется инфекция. Осложнение асбестоза туберкулезом легких происходит довольно редко.

Тяжесть состояния больных асбестозом определяется в основном степенью выраженности бронхита, эмфиземы, развитием бронхоэктатической болезни, присоединением вторичной инфекции. Выраженность нарушений функции внешнего дыхания находится в прямой зависимости от выраженности осложнений.

ПК УГОЛЬЩИКА

ПК рабочих угольной промышленности (антракоз, заболевание черного легкого, ПК шахтеров) вызваны ингаляцией угольной пыли. По своим проявлениям ПК похож на силикоз, однако развивается значительно медленнее его. Субъективные жалобы часто появляются раньше рентгенологических изменений. Обычно причиной смерти является активный туберкулез или cor pulmonale.

Антракоз характеризуется медленным прогрессированием, частым сочетанием с хроническим пылевым бронхитом, который может опережать развитие легочного фиброза. Может сочетаться с ревматоидным артритом (синдром Колине-Каплана), редко осложняется легочной гипертензией и легочным сердцем, в то время как эмфизема легких при антракозе, наоборот, встречается довольно часто. Риск развития туберкулезной инфекции повышается при наличии антракосиликоза, наблюдающегося при воздействии смешанной угольной и кварцевой пыли [72, 73].

В горнорудной промышленности все основные процессы добычи полезных ископаемых сопровождаются выделением пыли при выполнении различных технологических операций - при бурении перфораторами в подземных рудниках, взрывных работах, выполнении погрузочно-разгрузочных работ и т.д. [38].

Работники предприятий угледобывающей промышленности подвергаются воздействию нескольких вредных факторов, среди которых ведущим является воздействие промышленного аэрозоля, сформированного из угольной и породной пыли. Условия труда 84% работающих на предприятиях угольной промышленности Кузбасса отнесены к III классу вредности (в том числе 34,3% - к 3-й и 4-й степени). В целом, в шахтерских городах большинство лиц трудоспособного возраста подвергается воздействию фиброгенных аэрозолей, шума, вибрации, неудовлетворительного микроклимата и физических нагрузок [36].

Пылеобразующая способность различных марок углей Кемеровской области значительно отличается, при этом среднесменные концентрации пыли наиболее высоки на предприятиях, отрабатывающих коксовый и жирный уголь (до 510 мг/ м3), несколько ниже - при отработке отощенного спекающегося (453 мг/м3) и слабоспекающегося (420 мг/м3) угля. Для остальных марок угля диапазон колебаний незначителен. Наиболее неблагоприятными по концентрации промышленного аэрозоля являются основные и вспомогательные операции, меньшие концентрации пыли регистрируются при выполнении подготовительно-заключительных операций.

Концентрация угольной пыли и ее дисперсность во многом зависят от технологии его добычи. Наиболее высокие концентрации промышленного аэрозоля наблюдаются при буровзрывном способе выемки угля (560 мг/м3), менее высокие - при комплексно-механизированном (450 мг/м3) и навалоотбойном (470 мг/ м3) способах добычи. При всех технологических способах добычи угля концентрации промышленной пыли в воздухе рабочей зоны работников превышают ПДК в десятки раз. При этом механизация углевыемочных работ не улучшает условий труда шахтеров. Технология углевыемки определяет и дисперсный состав угольной пыли. До 80% пыли очистного забоя при буровзрывном способе добычи относится к тонкодисперсным фракциям, отличающимся глубиной проникновения в органы дыхания. Определение дисперсного состава различных марок угольной пыли показало, что с увеличением стадии метаморфизма угля в витающей пыли растет удельный вес мелкодисперсных фракций. Так, в шахтах, отрабатывающих длиннопламенный уголь, содержание частиц размером до 5 мкм составило около 60%, при отработке коксового угля - до 80% общей массы.

В зольном остатке углей в значительном количестве содержатся более 30 элементов (литий, бериллий, титан, хром, кобальт, магний, алюминий и др.), некоторые из них относятся к I-II классу опасности. Присутствие минеральных, металлоорганических компонентов в составе угля определяет вероятность развития токсико-химического поражения бронхиального дерева. К дополнительным критериям фиброгенной опасности угля относятся выход смолистых веществ и содержание кислорода в пластовом угле. Первично окисленные тощие угли Кузбасса с выходом летучих веществ до 20,5% менее опасны в фиброгенном отношении, чем коксовые (до 22,0%) и слабоспекающиеся (до 28,0%). Опасность ингалируемой пыли определяется также зарядом пылевой частицы. С увеличением стадии метаморфизма угля электрофоретическая подвижность пылевых частиц резко возрастает от длиннопламенного до жирного угля, затем стабилизируется, а у высоко-метаморфизованных углей вновь возрастает.

ГРАФИТОВЫЙ ФИБРОЗ ЛЕГКОГО

Графитоз является следствием вдыхания углеродсодержащей пыли и характеризуются развитием умеренно выраженного мелкоочагового и интерстициального фиброза легких.

НОВЫЕ КОМПОНЕНТЫ ПРОМАЭРОЗОЛЯ

Научно-технический прогресс создает новые материалы, обладающие уникальными свойствами и используемые в различных отраслях. Так, искусственные материалы, состоящие из наночастиц, применяют в производстве электроники, синтетических материалов, дизельного топлива, разрабатываются медицинские технологии с использованием наночастиц (например, для точечной доставки лекарственного препарата). В этой связи действие наночастиц на организм человека требует внимательного изучения, но на текущий момент мы обладаем минимальной информацией. Можно сказать, что в настоящее время только идет процесс накопления знаний в этой области, но некоторые наблюдения уже доступны в научной литературе.

В условиях производства путь поступления наночастиц в организм преимущественно ингаляционный, при этом размер частиц позволяет им достигнуть альвеол. Суммарная масса поступающих частиц невелика, но высокая площадь поверхности и большое абсолютное количество обеспечивают возможность необратимого повреждения легких [143]. В опыте ингаляция наночастиц оксида церия в течение 28 дней приводила к кумуляции их в легких и экстрапульмональных тканях на срок более месяца [99].

В результате действия наночастиц наблюдали длительно персистирующее (хроническое) активное воспаление в интерстиции легкого, а также следующий эффект:

  • оксидативный стресс;

  • генотоксичность;

  • некрозы;

  • протеиноз;

  • фиброз;

  • формирование гранулем [99];

  • утолщение альвеолярно-капиллярной мембраны за счет отека и мононуклеарной инфильтрации [190].

Наблюдали зависимость фиброгенных свойств наночастиц от их физико-химических свойств. Многослойные углеродные нанотрубки фагоцитировались альвеолярными макрофагами и индуцировали повышение секреции ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и остеопонтина, известных как провоспалительные и профиброгенные факторы. При этом напыление атомного слоя оксида алюминия на многослойные углеродные нанотрубки (с целью улучшения их технологических свойств) усиливало секрецию ИЛ-1β, но не ИЛ-6, ФНО-α и остеопонтина, что снижало тяжесть фиброза - возможно, фиброз был обусловлен эффектом ИЛ-6, ФНО-α и остеопонтина, но не ИЛ-1β, как при действии «классической» пыли [200].

В настоящее время доступны лишь единичные наблюдения действия наночастиц на человека. Y. Song и соавт. описали 7 женщин в возрасте 18-47 лет, имевших профессиональный контакт с аэрозолем полиакрилата, который содержал наночастицы. Экспозиция в течение 5-13 мес привела к развитию одышки и плеврального выпота. Биопсия легкого выявила воспаление в интерстиции легкого и гранулемы плевры с инородными включениями. Трансмиссионная электронная микроскопия верифицировала эти включения как наночастицы в цитоплазме и кариоплазме эпителия легких и мезотелии, а также в плевральной жидкости [191].

Приведенные данные представляют несомненный интерес, но на текущий момент должны интерпретироваться с большой осторожностью в связи с ограниченным объемом наших знаний.

ЛЕЧЕНИЕ. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Лечение пневмокониозов

В настоящее время доказанных методов лечения заболевания не существует и наиболее эффективным мероприятием служит прекращение воздействия этиологического фактора (т.е. прекращение работы в условиях экспозиции пыли) [159].

Целью традиционно проводимого лечения ПК являются снижение темпов его прогрессирования и предупреждение осложнений. Терапия ПК основывается на трех основных моментах: улучшение экологической обстановки на рабочих местах; исключение вредных привычек (в первую очередь курения табака) и лечебные мероприятия, учитывающие патогенетические механизмы формирования пылевых заболеваний легких.

Принципы лечения ПК:

  • усиление антиоксидантной защиты органов дыхания с помощью антиоксидантных препаратов;

  • повышение устойчивости альвеолярных макрофагов с помощью метаболитов цикла Кребса;

  • подавление биологической активности фиброгенной пыли с помощью азотсодержащих полимеров, хелаторов железа и препаратов, улучшающих регенерацию генома;

  • активация процессов регенерации эластического каркаса легких путем ингаляции природных ингибиторов протеаз;

  • бронхорасширяющая терапия;

  • противовоспалительная терапия;

  • длительная оксигенотерапия при хронической ДН.

Цели элиминации пыли из легких служат улучшение мукоцилиарного транспорта с помощью эндобронхиальной лазеротерапии, аэрозольтерапии, бронхо-альвеолярного лаважа, пероральный прием муколитических средств.

Для регуляции антиоксидантной системы, устранения дисметаболических расстройств используют антиоксиданты, позволяющие регулировать интенсивность свободнорадикального окисления липидов. К естественным антиоксидантам относятся α-токоферол (витамин Е), аскорбиновая кислота (витамин С), β-каротин, цинк, селен. Витамин Е накапливается в фосфолипидах клеточных мембран и реагирует с радикалами липидов в месте их возникновения, ингибирует фосфолипазу, увеличивает плотность фосфолипидов в клеточной мембране, повышая ее устойчивость. Витамин С реагирует с радикалами кислорода, предохраняя слизистую оболочку бронхов от действия активных форм кислорода, выделяемых фагоцитами при воздействии токсичных веществ, пылевых частиц, микробов и вирусов. β-Каротин, цинк и селен входят в активные центры антиоксидантных ферментов. Для лечения рекомендуются курсы антиоксидантных препаратов 2-3 раза в год [2].

Глутаминовая кислота (глутамат натрия, кальция) способствует повышению устойчивости кониофагов (альвеолярных макрофагов, фагоцитировавших пыль) к энергодефицитному состоянию и внутриклеточной гипоксии, является наиболее активным стимулятором биоэнергетических процессов, стимулирует окислительные процессы и повышает устойчивость к гипоксии, участвует в белковом и углеводном обмене, улучшает обезвреживание и выведение из организма аммиака, способствует синтезу ацетилхолина и АТФ и переносу ионов калия. Глутаминовая кислота, проникая через гематоэнцефалический барьер, стимулирует передачу возбуждения в синапсах центральной нервной системы. Рекомендуется чередовать курсы глутаминовой кислоты с антиоксидантами.

Для купирования бронхиальной обструкции используются антихолинергические препараты (ипратропиум бромид, тиотропиум бромид), β2-агонисты (формотерол, фенотерол, салметерол, сальбутамол, индакатерол).

Для лечения воспалительного процесса при быстропрогрессирующем ПК традиционно используют глюкокортикоиды (ГКС) в небольших дозах и короткими курсами. Наиболее оптимальным является применение ингаляционных форм беклометазона дипропионата в суточной дозе 500-1000 мкг, редко - пероральные ГКС. Иммуносупрессивная терапия при ПК назначается обычно только при силикозе и асбестозе, в связи с их склонностью к прогрессированию. В случаях быстро прогрессирующего силикоза применяют ГКС в течение 6-12 мес с последующим уменьшением дозы. Однако эффективность терапии ПК глюкокортикоидами не была доказана в клинических исследованиях [188].

При наличии ДН проводится длительная оксигенотерапия (30-40-50% увлажненный кислород по 30-40 мин через носовой катетер со скоростью 4-6 л/мин), целью которой является поддержание РаО2 не менее 6,6 кРа и рН не ниже 7,26.

В случае развившейся легочной гипертензии и правожелудочковой недостаточности лечение проводят согласно соответствующим рекомендациям без специфики относительно пневмокониоза.

Лечение больных ПК, осложненным туберкулезом, проводится в условиях противотуберкулезного диспансера до абациллирования с последующим длительным амбулаторным лечением и наблюдением в зависимости от формы туберкулеза.

На поздних стадиях заболевания при прогрессировании ДН в редких случаях возможна трансплантация легких. В США 1% больных ПК выполнена пересадка легких [149].

Показания к госпитализации больных ПК: обострение заболевания, не купируемое в амбулаторных условиях; нарастание симптомов гипоксемии и гиперкапнии; прогрессирование легочно-сердечной недостаточности.

Немедикаментозное лечение - нормализация режима труда и отдыха; полноценное сбалансированное питание с достаточным содержанием белков, жиров и витаминов; физическая активность больного, включающая лечебную дыхательную гимнастику, водные процедуры, спелеотерапию, спорт. Ингаляционная терапия включает щелочные, соляно-щелочные ингаляции 1-2 раза в день на курс 10-15 ингаляций.

Важным является отказ больных от курения и их рациональное трудоустройство.

Перспективные направления исследований в области фармакотерапии пневмокониозов

Для контроля активности воспаления при интерстициальных пневмонитах в рамках аутоиммунных заболеваний эффективен циклофосфамид; применение глюкокортикоидов ограничено, так как они сами обладают профиброзным эффектом [3]. Исследование такого подхода к лечению при быстропрогрессирующих формах пневмокониозов (силикозов) целесообразно в связи с наличием схожих звеньев патогенеза обеих форм ИБЛ.

Для лечения идиопатических форм ИБЛ активно исследуются таргетные препараты. Определенная доказательная база существует для пирфенидона - антагониста ТФР-β. Рандомизированное, двойное слепое, управляемое клиническое исследование продемонстрировало уменьшение в уровне снижения жизненной емкости легких и его увеличение либо не снижение данного показателя в 52% случаях, однако включение препарата в официальные стандарты и рекомендации пока отложено до завершения клинических исследований [199]. Иматиниб - ингибитор тирозинкиназы. Многофокусное, случайное контрольное исследование препарата иматиниб в группе с прогрессирующим идиопатическим легочным фиброзом, устойчивым к лечению циклофосфамидом и мофетила микофенолатом показало положительную динамику диффузионной способности легких и площади «матового стекла» после 6 мес терапии [121].

Данные, полученные при исследовании больных другими формами ИБЛ, невозможно экстраполировать на больных пневмокониозом, для этого требуются клинические исследования именно этой группы больных. Вместе с тем перспективы, которые открываются для терапии идиопатических легочных фиброзов, несомненно, определяют направления исследований в области фармакотерапии пневмокониозов.

Медико-социальная экспертиза больных

Порядок установления учреждениями медико-социальной экспертизы (МСЭ) степени утраты профессиональной трудоспособности лицам, получившим повреждение здоровья в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, определен в «Правилах установления степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний», утвержденных Правительством РФ 16.10.2000 г. № 789. Вопросами экспертизы трудоспособности и трудоустройства занимаются профессиональные бюро МСЭ.

Решение вопросов МСЭ при ПК определяется степенью активности воспалительного процесса, выраженностью ДН, легочной гипертензии и стадии сердечной недостаточности, характером выполняемой работы, квалификацией работника, а также параметрами промышленной пыли. При любой степени ПК необходимо рациональное трудоустройство больных.

При подозрении на ПК пациенты трудоспособны в своей профессии при динамическом наблюдении и профилактическом лечении. При неосложненном туберкулезе пациенты трудоспособны вне контакта с пылью, веществами раздражающего и токсического действия. Противопоказана работа, связанная с тяжелым физическим трудом, в подземных условиях.

При I стадии ПК без ДН лицам моложе 40 лет рекомендовано переобучение или приобретение новой профессии (переквалификация с временной компенсацией материального ущерба через МСЭ). При стаже работы до 5 лет больных необходимо перевести на работу вне контакта с пылью. Если трудоустройство ведет к потере квалификации работника, то он должен быть признан ограниченно трудоспособным.

Осложнения ПК туберкулезом являются основанием для перевода на работу вне контакта с пылью даже при отсутствии ДН. Больные активным туберкулезом признаются временно нетрудоспособными и нуждаются в длительном лечении в условиях противотуберкулезного диспансера с выдачей листка нетрудоспособности сроком до 10 мес без направления на МСЭ.

При медленном развитии ПК (через 15 лет после начала работы в условиях контакта с промаэрозолем), наличии показателей запыленности на рабочем месте, близких к ПДК, больные могут продолжать работу по своей специальности при динамическом наблюдении с обследованием не реже 2 раз в год.

Показания для направления на бюро МСЭ:

  • повторные длительные обострения, развитие тяжелых необратимых осложнений, резистентность к проводимой терапии, низкий реабилитационный потенциал;

  • необходимость в переводе на другую работу по другой непротивопоказанной профессии или в существенном уменьшении объема производственной деятельности по прежней профессии;

  • декомпенсированное хроническое легочное сердце.

Критерии групп инвалидности по ПК

III группа инвалидности определяется больным I или II стадии заболевания, отстраненным от выполнения работы по основной профессии. В дальнейшем в случаях рационального трудоустройства больного при отсутствии прогрессирования патологии и ДН в течение нескольких лет, при переосвидетельствовании может быть решен вопрос о его признании трудоспособным.

II группа инвалидности определяется при наличии стойких нарушений функции дыхания и кровообращения (ДН II-III степени и сердечная недостаточность II степени), обусловленных ПК II и III стадии или его осложнениями (туберкулез, частые обострения и непродолжительные ремиссии хронических заболеваний респираторной системы). Больные не способны к постоянному профессиональному труду в обычных производственных условиях. Имеется ограничение одной или нескольких категорий жизнедеятельности (способности к самообслуживанию, передвижению и др. II степени, к трудовой деятельности, обучению - II-III степени) при низком реабилитационном потенциале. В ряде случаев такие пациенты могут работать в специально созданных условиях (на дому, с учетом профессиональных навыков).

I группа инвалидности определяется больным ПК II-III и III стадии с ДН и сердечной недостаточностью ПБ-Ш степени, а также при наличии тяжелых осложнений. Ограничены одна или несколько категорий жизнедеятельности III степени. Причина инвалидности устанавливается как «профессиональное заболевание по ПК». Помимо этого в соответствующих случаях больным определяется степень утраты трудоспособности (в процентах), уровень которой зависит от выраженности патологии, квалификации, специальной подготовки.

Диспансерное наблюдение больных

При подозрении на ПК пациенты должны наблюдаться у терапевта не реже 1 раза в год, проходить медицинские осмотры у оториноларинголога, при необходимости - у фтизиатра. Всем больным проводятся рентгенография органов грудной клетки, общеклинические анализы крови, мочи и мокроты, спирография и электрокардиография; по показаниям - КТ и ФБС.

При неосложненном интерстициальном ПК терапевт наблюдает пациента 2 раза в год, проводятся консультация у оториноларинголога, при необходимости - у фтизиатра и у других специалистов, рентгенография органов грудной клетки, общеклинические анализы крови, мочи, мокроты, спирография и ЭКГ; по показаниям - стационарное обследование.

При неосложненном узелковом ПК пациент должен быть осмотрен терапевтом и оториноларингологом дважды в год, фтизиатром 1 раз в год. При прогрессировании заболевания, слиянии узелков, появлении узловых форм должно проводиться обследование в условиях противотуберкулезного диспансера. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки, общеклинические анализы крови, мочи и мокроты, спирография и ЭКГ проводятся 2 раза в год, по показаниям - КТ.

Основными лечебно-оздоровительными мероприятиями при подозрении на ПК, а также при неосложненном узелковом и интерстициальном ПК являются лечебная физкультура с дыхательным комплексом, физиотерапия, аэрозольтерапия. В качестве медикаментозного лечения используются метаболиты цикла Кребса и антиоксиданты, также необходима санация очагов хронической инфекции. Возможны курсы санаторно-курортного лечения.

Критериями эффективности лечебно-оздоровительных мероприятий при подозрении на ПК являются отсутствие прогрессирования начальных признаков пневмосклероза, заболеваний верхних дыхательных путей и респираторной системы, а также сохранение трудоспособности больного.

При неосложненном ПК лечебно-оздоровительные мероприятия считаются эффективными при стабилизации патологического процесса, сохранении трудоспособности больного и отсутствии у него осложнений.

При выявлении туберкулеза лечение проводится в противотуберкулезном стационаре в течение 4-8 мес, до абациллирования. При отсутствии деструктивных форм терапия продолжается в санатории до 10-12 мес, при наличии деструкции - до 2 лет. После ликвидации активности туберкулеза показано ДН и противорецидивное лечение в течение 2-3 мес в противотуберкулезном диспансере или санатории. Критериями эффективности лечебно-оздоровительных мероприятий являются положительная динамика патологических изменений в легких и отсутствие дополнительных осложнений.

При ПК, осложненном туберкулезом, после основного курса противотуберкулезного лечения пациент наблюдается терапевтом, рентгенография органов грудной клетки выполняется 1 раз в год, по показаниям - КТ, общеклинические анализы крови, мочи, посев мокроты на ВК 2 раза в год.

Дважды в год терапевтом наблюдаются больные ПК, имеющие осложнения - ХОБЛ, бронхиальную астму, поликистоз легких, бронхоэктатическую болезнь. Пациенты консультируются пульмонологом, фтизиатром, оториноларингологом, аллергологом, онкологом. Проводятся рентгенография органов грудной клетки, общий анализ крови, мочи, мокроты, посев мокроты на микобактерии туберкулеза и микрофлору, спирография, иммунограмма, ФБС.

Помимо лечебной физкультуры актуальны аэрозольтерапия, массаж, физиотерапия, применение муколитиков и антиоксидантов. Больные направляются в санатории пульмонологического профиля, при обострении - в отделения профпатологии или пульмонологии. Целью лечения являются стабилизация патологического процесса в легких, удлинение периодов ремиссии, уменьшение частоты и длительности временной нетрудоспособности больных.

Пациентам противопоказана работа в контакте с пылью, веществами раздражающего и токсического действия, связанная с тяжелым физическим трудом и работой в подземных условиях. Больные направляются на МСЭ. Степень утраты трудоспособности определяется в зависимости от формы осложнения и степени легочно-сердечной недостаточности.

Прогноз больных

На начальных этапах заболевания, при условии отстранения от работы в запыленных зонах, прогноз может быть относительно благоприятным. При ПК, как правило, изменения в легких носят необратимый характер, при силикозе и асбестозе могут прогрессировать даже после прекращения контакта с пылью. Летальный исход обычно связан с прогрессированием ДН и декомпенсацией хронического легочного сердца.

Профилактика пневмокониозов

Основу профилактических мероприятий в пылевых производствах должны составлять мероприятия не только техногенного плана, но и медицинские, при участии в них самих рабочих [60].

  • Гигиеническое нормирование - научно обоснованное и законодательное регламентированное признание безопасных и безвредных для человека и экологических систем уровней вредных факторов (в данном случае пыли) в окружающей среде.

  • Санитарно-гигиенические мероприятия - аспирационные системы вентиляции, герметичность технологического оборудования, пневматическая уборка помещения, установка пылеочистных устройств.

  • Технологические мероприятия - автоматизация и комплексная механизация производственных процессов, применение методов пылеподавления.

  • Использование индивидуальных средств защиты.

  • Лечебно-профилактические мероприятия.

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международной организацией труда (МОТ) разработана специальная программа по элиминации силикоза в мире. МОТ уделяет большое внимание совершенствованию и повсеместному распространению наиболее современных подходов к рентгенологической диагностике пневмокониозов. Несмотря на это, в международном масштабе и на уровне отдельных государств до настоящего времени проблема элиминации заболеваний, связанных с воздействием аэрозолей преимущественно фиброгенного действия, не решена.

На современном этапе, учитывая длительный латентный период, трудность диагностики ранних проявлений пылевых заболеваний, отсутствие адекватных методов лечения многих из них, большинство специалистов указывают на безусловный приоритет гигиенических профилактических мероприятий и развития системы диагностики ранних признаков изменений в состоянии здоровья работников, имеющих профессиональный контакт с АПДФ, с использованием всех современных достижений медицинской техники.

Гигиеническое нормирование

Основой профилактики профзаболеваний пылевой этиологии являются гигиеническое нормирование и контроль концентраций пыли в воздухе, разработка технологических мер профилактики загрязнения воздуха пылью (средства коллективной защиты). Средства индивидуальной защиты органов дыхания (различные виды респираторов), по мнению МОТ, являются только экстраординарным, временным средством защиты, использование которого не может влиять на разработку и внедрение мер коллективной защиты.

Существенным фактором, определяющим сложности и многообразие существующих подходов к нормированию промышленных пылей, является, как уже упоминалось, множественность характеристик, которые могут определять направленность и выраженность их воздействия на здоровье человека.

Перед специалистами в области профилактики пылевых заболеваний стоит проблема выбора и внедрения интегральных показателей гигиенического нормирования промышленных пылей, которые смогут отразить наиболее важные характеристики взвешенных в воздухе частиц. Особенно важен с практической точки зрения выбор показателей, которые возможно определить с наименьшими затратами сил и средств. Не меньшую важность имеет унификация показателей нормирования и контроля, что необходимо при проведении эпидемиологических исследований по оценке зависимости «воздействие-ответ».

Исторически в этих целях использовались два основных параметра - количество взвешенных в воздухе частиц с учетом их размера и формы (так называемые счетные концентрации пыли) и масса частиц, содержащаяся в единице объема воздуха (весовая концентрация).

Счетные показатели были широко распространены в первой половине и середине XX века во многих странах, но в настоящее время практически не используются за исключением показателей контроля и нормирования природных и искусственных волокнистых частиц.

Практически во всех странах мира сегодня используются массовые показатели. При этом во многих случаях учитывалась не масса всех витающих в воздухе частиц, а только масса пылевых частиц определенного размера.

Длительное время в практике большинства экономически развитых стран мира доминировало представление о том, что контролю и нормированию подлежат только пылевые частицы определенного размера (фракции пылевых частиц), например частицы с масс-медианным аэродинамическим диаметром до 5 мкм. Эта фракция называлась «респирабельной» и считалось, что только такие частицы могут проникать в глубокие отделы органов дыхания и оказывать неблагоприятное воздействие на человека. С развитием научных знаний выделялись и другие фракции пыли (по размерам частиц).

В настоящее время чрезвычайно распространена другая вариация этого подхода - пылевые частицы распределяются на фракции в зависимости от их размеров (так называемый размер частиц - «Particulate matter» или «PM») [206]. Например, выделяют фракцию частиц с размерами до 2,5 мкм - PM2,5 или фракцию частиц с размером до 0,1 мкм - PM0,1 и т.д. В соответствии с некоторыми зарубежными стандартами предлагается измерять и нормировать 7 и более отдельных фракций пыли. Разработано больше количество оборудования, которое, как считается, с помощью специальных циклонов может выделять из витающего в воздухе пылевого микста только пылинки определенного диаметра. К сожалению, данное оборудование в настоящее время далеко от совершенства, что чрезвычайно затрудняет последующее использование полученных таким образом данных для оценок риска для здоровья работников и населения. Кроме того, стремление превратить технические требования к селективным пробоотборникам в «нормативы» для людей биологически неоправданно и, следовательно, неприемлемо. Появление селективных пробоотборников в практике пылевого контроля воздуха рабочей зоны можно рассматривать только как возможность дополнительной ориентировочной характеристики дисперсного состава пыли.

В то же время в России еще в 50-е годы XX века в экспериментах Е.В. Хухриной была доказана значимость пылевых частиц любого фракционного состава если они попадают в организм с вдыхаемым воздухом и подтверждено, что наибольшую информативную ценность при гигиеническом нормировании имеет не число частиц, не масса частиц только определенного размера, а общая масса пыли, витающей в воздухе.

Что же касается зарубежных стран, то только в 2013 г. большой группой специалистов в рамках проекта ВОЗ «Обзор данных о воздействии загрязнения воздуха на здоровье» (REVIHAAP, Review of evidence on health aspects of air pollution) были рассмотрены и обсуждены новые накопленные научные данные о неблагоприятных последствиях загрязнения воздуха для здоровья [206, 207]. Среди прочих заключений было отмечено, что воздействие крупных частиц связано с негативными последствиями для дыхательной и сердечно-сосудистой систем, в том числе с преждевременной смертностью. Данные клинических исследований являются скудными, тогда как токсикологические исследования сообщают о том, что крупные частицы (т.е PM10 - или «вдыхаемая» фракция пыли - аналог показателя, давно и успешно использующегося в российской практике) могут быть так же опасны, как PM2,5, при такой же массе. Указано, что разница в риске между крупными и мелкими PM может быть частично объяснена различиями в способности к проникновению в организм и различными биологическими механизмами.

В то же время упоминается, что продолжают накапливаться эпидемиологические данные, хотя по-прежнему еще ограниченные, о связи кратковременной экспозиции к ультрадисперсным (меньше чем 0,1 мкм) частицам с изменениями в сердечно-сосудистой, респираторной, а также и в центральной нервной системах. В клинических и токсикологических исследованиях было показано, что ультрадисперсные частицы (частично) действуют через механизмы, отличающиеся от тех, которые задействуют более крупные частицы, доминирующие в показателях, основанных на массе (например, PM2,5 или PM10).

В России нормирование и контроль промышленных пылей ведутся по гравиметрическим показателям, выраженным в миллиграммах на кубический метр (мг/ м3), характеризующим общую массу содержащейся во вдыхаемом воздухе пыли. Основной принцип отечественного регламентирования АПФД - по общей массе всех частиц, содержащихся во вдыхаемом воздушно-пылевом потоке, а не по отдельным его фракциям, остается неизменным и с годами только подтверждается его обоснованность.

В формулировке ВОЗ, одобренной Комитетом экспертов по загрязнению атмосферного воздуха, еще в 1964 г. определяется взаимосвязь концентрации пыли и времени воздействия как концентрация или время воздействия, при которых или ниже которых, в соответствии с существующими знаниями, не наблюдается ни прямых, ни косвенных последствий (включая нарушения рефлексов и защитных приспособительных реакций адаптационной природы). С 1980-х годов в официальные документы уже включались положения, касающиеся необходимости знания доз пыли за весь период контакта с фактором, несмотря на недостаточность знаний для прижизненной оценки реальных количеств пыли, попавшей в органы дыхания. Косвенному суждению об этом помогает оценка экспозиционных доз, суммарные показатели которых и являются пылевыми нагрузками (ПН) на органы дыхания.

С учетом ранее сложившихся приемов постановки хронических экспериментальных исследований в целях обоснования ПДК промышленных пылей были созданы предпосылки для перехода к нормированию АПФД по основному показателю - среднесменным концентрациям. Ориентировка на среднесменные концентрации позволяла осуществить учет времени и проводить оценку экспозиционной дозы пыли за весь период контакта с фактором (пылевой нагрузки). Официальное признание это положение получило в 1998 г., когда все нормативы для АПФД были переведены в ранг среднесменных.

По определению Л.Т. Еловской [32], пылевые нагрузки и контрольные уровни - это суммарные экспозиционные дозы пыли и показатели допустимых уровней ее воздействия (ПДУ). Они служат наиболее информативным параметрами, необходимыми для оценки качества воздуха рабочей зоны, оценки риска неблагоприятных последствий воздействия пылевого фактора на рабочих, выбора путей профилактики и обеспечения безопасности работ даже в условиях высоких среднесменных концентраций, превышающих ПДК. Значимость именно кумулятивной дозы пыли для развития пневмокониоза (силикоза, в частности) показана во многих исследованиях [32, 142, 215].

Врачу важно знать и учитывать характер воздействия пылевого фактора - постоянный или интермиттирующий, даже при одинаковой пылевой нагрузке на органы дыхания он имеет разное значение. С одной стороны, интермиттирующее действие может способствовать увеличению скорости выведения пыли из легких. С другой - разовые пиковые концентрации, превышающие средние в 5 раз и более, уменьшают выведение пыли, что приводит к более выраженному фиброгенному действию. Поэтому величина пиков концентраций пыли, характеризуемых МРК (максимально-разовыми концентрациями) и продолжительность их действия ограничиваются не чаще 4 раз в смену при общей продолжительности действия не более 30 мин.

С 1970-х годов неоднократно предлагалось использовать различные методы расчета для прогнозирования вероятности заболеваний пылевой этиологии. В основе чаще всего лежали инженерно технические и к тому же механистические представления об аэродинамике поведения аэрозольных частиц в органах дыхания, подобные зарубежным. Специалисты учитывали результаты медицинских исследований, но введение в расчетные формулы поправочных коэффициентов в конечном счете приводило к нереальным, не оправдывавшимся практикой медицинских наблюдений прогнозам. Так, не подтвердились прогнозы оценки риска для работающих на угольных шахтах.

На точность любого метода прогноза оказывают влияние отсутствие достоверных сведений по среднесменным концентрациям за все время профессионального контакта с пылью, ряд других моментов. В то же время существует хорошо обоснованный всем комплексом клинико-гигиенических, эпидемиологических и экспериментальных исследований способ учета пылевых нагрузок на органы дыхания. Он прост, доступен, включен в официальные документы, апробирован и является универсальной основой для оценки риска развития профессиональных заболеваний от воздействия всех видов АПФД. Пылевые нагрузки позволяют оценить степень вредности условий труда и являются основой расчета риска.

Итак, суммируем показатели и количественные характеристики пылевого фактора.

  • Вероятностные характеристики концентраций АПФД: среднесменная концентрация всей массы пыли; уровень всего диапазона концентраций пыли, воздействию которых работник подвергается в течение 50% длительности рабочей смены; степень разброса данных о концентрации пыли; максимально-разовая концентрация - показатель, используемый для суждения о возможном затруднении выведения пыли из организма.

  • Уровни фактических и контрольных, индивидуальных и/или коллективных ПН на органы дыхания.

  • Величины естественной удельной радиоактивности, присущие всем природным минеральным материалам, которые необходимо учитывать при оценке источника загрязнения воздуха рабочей зоны аэрозолями преимущественного фиброгенного действия, поскольку они связаны с величинами ПДК пыли, соблюдение которых в определенном диапазоне уровней удельной радиоактивности может обеспечить полную радиационную безопасность проводимых работ.

Как указывает Л.Т. Еловская [32], в настоящее время необходимо обязательное использование ограничения пылевой экспозиции с помощью ПН и контрольных уровней не только как надежной и эффективной меры управления риском, но и снижения уровня профессиональных заболеваний пылевой этиологии. Для высоко-, умеренно- и слабофиброгенных пылей только более чем 10- и 20-кратное превышение контрольных уровней ПН соответственно может обусловить частоту развития профессиональных заболеваний, достигающую 40-50%, при меньшей кратности - превышения контрольных уровней ПН - не более 10-15%. Патология легких от воздействия фиброгенной пыли развивается вследствие превышения концентрации промышленной пыли, воздействующей на органы дыхания работника, выше ПДК.

Путем увеличения «шага» различий между классами по ПДК и ПН Л.Т. Еловская [31] предлагает укрупнение классов условий труда в классификации, используемой органами Роспотребнадзора, для оценки условий труда по вредности и аттестации рабочих мест при работах в контакте с аэрозолями преимущественно фиброгенного типа действия.

Санитарно-гигиенические и технологические мероприятия, использование средств индивидуальной защиты. Инженерно-технические мероприятия направлены на снижение уровня запыленности, нормализацию микроклиматических условий на рабочих местах, внедрение очистных сооружений в рамках общегосударственной программы. Важная роль должна отводиться эффективной местной и общеобменной приточно-вытяжной вентиляции, особенно при работе в замкнутых емкостях (цистернах, корпусах кораблей и пр.). Обязательно использование эффективных индивидуальных средств защиты органов дыхания в виде респираторов, противогазов, а при ряде работ необходимо использование масок с принудительной подачей воздуха [40].

Лечебно-профилактические мероприятия. Одно из важнейших профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости ПК, - предварительный отбор в профессию, направленный на выявление лиц, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями, склонных к аллергическим заболеваниям и хронической патологии органов дыхания.

Медицинские профилактические мероприятия включают качественное проведение предварительных и периодических медицинских осмотров (ПМО). При организации мониторинга состояния здоровья лиц, имеющих профессиональный контакт с АПФД, особое внимание следует уделять оценке состояния органов дыхания (верхние дыхательные пути, бронхолегочный аппарат), сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем, а также выявлению лиц, имеющих хронические заболевания. В перечень методов исследований при медицинских осмотрах, наряду с обязательной рентгенографией, должны быть включены ежегодные исследования газообмена крови, показателей функции внешнего дыхания, электро- и эхокардиографии. При периодических медицинских осмотрах в первую очередь следует оценивать суммарную накопленную дозу пыли (ПН) с учетом времени, прошедшего от начала воздействия.

Решение о возможности продолжения работы в условиях воздействия АПФД должно основываться не только на данных, характеризующих функциональное состояние бронхолегочного аппарата, и на результатах рентгенографии легких, но и на признаках формирования патологии сердечно-сосудистой и эндокринной систем. В группу риска следует включать лиц с начальными признаками гипоксемии, хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой и эндокринной систем, включая ожирение.

Общие медицинские противопоказания к допуску к работам (приказ № 302н от 12 апреля 2011 г.) [76]

  • Врожденные пороки развития, деформации, хромосомные аномалии со стойкими выраженными нарушениями функции органов и систем.

  • Последствия повреждений центральной и периферической нервной системы, внутренних органов, костно-мышечной системы и соединительной ткани от воздействия внешних факторов (травмы, радиация, термическое, химическое и другое воздействие и т.д.) с развитием необратимых изменений, вызвавших нарушения функции органов и систем выраженной степени.

  • Заболевания центральной нервной системы различной этиологии с двигательными и чувствительными нарушениями выраженной степени, расстройствами координации и статики, когнитивными и мнестико-интеллектуальными нарушениями.

  • Нарколепсия и катаплексия.

  • Заболевания, сопровождающиеся расстройствами сознания: эпилепсия и эпилептические синдромы различной этиологии, синкопальные синдромы различной этиологии и др.

  • Психические заболевания с тяжелыми, стойкими или часто обостряющимися болезненными проявлениями и приравненные к ним состояния, подлежащие обязательному динамическому наблюдению в психоневрологических диспансерах.

  • Алкоголизм, токсикомания, наркомания.

  • Болезни эндокринной системы прогрессирующего течения с признаками поражения других органов и систем и нарушением их функции 3-4-й степени.

  • Злокачественные новообразования любой локализации.

  • Заболевания крови и кроветворных органов с прогрессирующим и рецидивирующим течением (гемобластозы, выраженные формы гемолитических и апластических анемий, геморрагические диатезы).

  • Гипертоническая болезнь III стадии, 3-й степени, риск IV.

  • Хронические болезни сердца и перикарда с недостаточностью кровообращения ФК III, НК 2-й и более степени.

  • Ишемическая болезнь сердца: стенокардия ФК III-IV; с нарушением проводимости (синоаурикулярная блокада III степени, слабость синусового узла); пароксизмальные нарушения ритма с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиям и нарушениями гемодинамики; постинфарктный кардиосклероз, аневризма сердца.

  • Аневризмы и расслоения любых отделов аорты и артерий.

  • Облитерирующий атеросклероз аорты с облитерацией висцеральных артерий и нарушением функции органов.

  • Облитерирующий атеросклероз сосудов конечностей, тромбангиит, аорто-артериит с признаками декомпенсации кровоснабжения конечности (конечностей).

  • Варикозная и посттромбофлебитическая болезнь нижних конечностей с явлениями хронической венозной недостаточности 3-й степени и выше.

  • Лимфангиит и другие нарушения лимфооттока 3-4-й степени.

  • Ревматизм: активная фаза, частые рецидивы с поражением сердца и других органов и систем и хронической сердечной недостаточностью 2-3-й степени.

  • Болезни бронхолегочной системы с явлениями дыхательной недостаточности или легочно-сердечной недостаточности 2-3-й степени.

  • Активные формы туберкулеза любой локализации.

  • Осложненное течение язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки с хроническим часто (3 раза и более за календарный год) рецидивирующим течением и развитием осложнений.

  • Хронические гепатиты, декомпенсированные циррозы печени и другие заболевания печени с признаками печеночной недостаточности 2-3-й степени и портальной гипертензии.

  • Хронические болезни почек и мочевыводящих путей с явлениями хронической почечной недостаточности 2-3-й степени.

  • Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона тяжелого течения.

  • Диффузные заболевания соединительной ткани с нарушением функции органов и систем 3-4-й степени, системные васкулиты.

  • Хронические заболевания периферической нервной системы и нервно-мышечные заболевания со значительными нарушениями функций.

  • Хронические заболевания опорно-двигательного аппарата с нарушениями функции 2-3-й степени.

  • Хронические заболевания кожи: хроническая распространенная, часто рецидивирующая (не менее 4 раз в год) экзема; псориаз универсальный, распространенный, артропатический, пустулезный, псориатическая эритродермия; вульгарная пузырчатка; хронический необратимый распространенный ихтиоз; хронический прогрессирующий атопический дерматит.

  • Хронические, рецидивирующие формы инфекционных и паразитарных заболеваний, поствакцинальные поражения в случае неподдающихся или трудноподдающихся лечению клинических форм.

  • Беременность и период лактации.

  • Привычное невынашивание и аномалии плода в анамнезе у женщин детородного возраста.

  • Глаукома любой стадии при нестабилизированном течении.

Дополнительные медицинские противопоказания к работе, связанной с различными видами промышленной пыли (приказ № 302н от 12 апреля 2011 г.) [76]

  • Тотальные дистрофические и аллергические заболевания верхних дыхательных путей.

  • Хронические заболевания бронхолегочной системы с частотой обострения 2 раза и более за календарный год.

  • Аллергические заболевания органов дыхания.

Профилактика

Профилактические мероприятия распределены на три этапа: первичная, вторичная и третичная профилактика.

  • Первичная профилактика направлена на выявление и устранение факторов риска развития пылевой патологии легких.

  • Регулярный санитарно-гигиенический контроль рабочих мест; исследование пыли в воздухе рабочей зоны; выявление вредностей, их концентрации.

  • Внедрение в практику работы эффективных индивидуальных средств защиты органов дыхания.

  • Активное выявление лиц с высоким риском заболеваний респираторной системы (например, иммунологических признаков сенсибилизации, проявлений гиперреактивности бронхов).

  • Проведение «биологического мониторинга»: определение возможного наличия вредных факторов, выявленных на рабочих местах, в крови и моче у работающих.

  • Регулярный контроль ФВД (спирометрия), в сравнении с исходными данными у всех работающих.

  • Проведение курсов антиоксидантной терапии курсами 2-3 раза в год.

  • Вторичная профилактика - это идентификация ранних, а в случае ПК - латентно протекающих изменений в легких с целью торможения патологического процесса, профилактика обострений и осложнений заболевания.

  • Профилактическое обследование работающих 1 раз в год (регулярное анкетирование больных, рентгенография грудной клетки, спирометрия).

  • При подозрении на наличие заболевания респираторной системы показано углубленное обследование работника для своевременной диагностики пылевых заболеваний легких (эходопплерокардиография, определение газов крови, бодиплетизмография, КТ легких, по показаниям - сцинтиграфия легких с Te99m).

  • Проведение профилактических курсов медикаментозной терапии предусматривает использование антиоксидантов курсами по 3 мес 2-3 раза в год. При развитии бронхоспастического синдрома показано назначение длительнодействующих β2-агонистов (формотерол, салметерол, индакатерол), антихолинергических препаратов длительного действия (тиотропия бромид) длительно.

  • Третичная профилактика направлена на предупреждение развития осложнений ПК, для чего необходимо ежегодно проводить диспансерное наблюдение работающих.

  • Рентгенография органов грудной клетки.

  • Спирометрия.

  • Бодиплетизмография.

  • Исследование диффузионной способности и эластических свойств легких.

  • Эхокардиография с допплерокардиографией.

  • КТ легких, что особенно важно для выявления ранних симптомов злокачественных новообразований (например, при асбестозе).

  • ФБС с цитологическим исследованием жидкости бронхоальвеолярного лаважа; при подозрении на новообразование показана биопсия слизистой оболочки бронхов или чрезбронхиальная биопсия легких.

  • При наличии силикоза необходимо проведение туберкулиновых проб для своевременного выявления туберкулеза, а также своевременного и адекватного лечения больных.

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ РАБОТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ВОЗДЕЙСТВИЯ МУЛЛИТОВОЙ ПЫЛИ

Основа дыхательной функции легких - артериализация крови, в выполнении которой участвует и кардиоваскулярная система. Она осуществляет газообмен между кровью и альвеолами. При напряжении в работе одной из систем происходит компенсация со стороны другой в целях поддержания гомеостаза. Исходя из важной роли кардиоваскулярной системы в ответной реакции на воздействия неблагоприятных факторов производственной среды и тесной связи с функционированием органов дыхания, изучение ее состояния способствует выявлению ранних признаков нарушений. В настоящее время в литературе нет достаточных данных об оперативных критериях, характеризующих качество взаимосвязи гемодинамики и внешнего дыхания при профессиональных заболеваниях легких. Это приводит к затруднению оценки компенсации расстройств внешнего дыхания за счет гипердинамического «режима кровообращения». Таким образом, неполная гемодинамическая компенсация респираторных нарушенных функций есть начало развития хронической патологии сердечно-сосудистой системы, а в частности хронического легочного сердца или миокардиодистрофии.

Ведущими из предъявляемых жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы при активном, целенаправленном опросе были: жалобы на периодические боли в области верхушки сердца, одышку при физической нагрузке, различного характера, сердцебиение.

У 17,7% обследованных отмечались жалобы на непостоянные боли, чувство дискомфорта в левой половине грудной клетки и за грудиной, одышку при значительной физической нагрузке (23,5%) и 9,4% обследованных работающих - при незначительной. Частыми были жалобы на периодические подъемы артериального давления - 16,1% и связанные с ним головные боли (12,9%), головокружения (11,3). Приступы сердцебиения наблюдались в 8,1% случаев.

Анализ субъективных расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы в стажевом аспекте показал значительный рост числа жалоб среди высокостажированных работающих (стаж >20 лет). Однако статистически достоверное увеличение процента жалоб с ростом стажа было выявлено лишь на производстве огнеупоров, проработавших свыше 25 лет (р<0,05). В остальных случаях различия оказались статистически недостоверными. Анализ жалоб относительно возраста не обнаружил достоверных тенденций.

Самыми частыми среди работающих в фарфоровом производстве и стекольном заводе были также жалобы на периодические боли, чувство дискомфорта в левой половине грудной клетки и за грудиной - 31,1%, головные боли - 26,7%, периодические подъемы артериального давления - 22,2%. Одышка при значительной физической нагрузке у 13,3% работников, приступы сердцебиения - у 11,1%, одышка при незначительной физической нагрузке - у 9,1%, одышка в покое - у 8,8%.

Среди лиц контрольной группы наиболее частыми со стороны кардиоваскулярной системы были жалобы на периодические головные боли и подъемы артериального давления, встречавшиеся у 5,7% обследованных. Редкие приступы сердцебиения и периодические боли, чувство дискомфорта в левой половине грудной клетки и за грудиной, головокружение наблюдались в единичных случаях (у 2,8%). Все указанные жалобы предъявлялись лицами старше 45 лет.

Таким образом, жалобы на различные отклонения со стороны сердечнососудистой системы у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли встречались намного чаще по сравнению с контрольной группой.

При клиническом осмотре усиление верхушечного толчка сердца и различные патологические пульсации сосудов наблюдались соответственно у 9,7 и 3,2% работников огнеупоров. Аналогичные изменения у работников фарфорового производства составляли 8,8 и 2,2%. Ослабление пульсации артерий стоп у работников стекольного завода отмечалось в 19,4% случаев, ее отсутствие - в 4,8%, у работников производства огнеупоров и фарфорового завода соответственно - в 13,3 и 4,4%. Различные нарушения ритма найдены у 9,7% работников огнеупоров, смещение левой границы сердца влево до 1,0 см - у 32,8%. У 18,3% отмечалось расширение границ сердца вправо до 1 см, преимущественно это были высокостажированые работники. В 62,2% наблюдений тоны сердца были приглушенными, в 20,6% случаев выслушивался акцент II тона над аортой и у 12,3% - акцент II тона над легочной артерией.

Нарушения ритма были обнаружены у 7,6% работников фарфорового производства, смещение левой границы сердца влево до 1,0 см - у 26,5%, а вправо 2,3%. В 24,4% случаев тоны сердца были приглушенными, в 13,3% наблюдений выслушивался акцент II тона над аортой.

Физикальное обследование лиц контрольной группы обнаружило, что различные изменения в кардиоваскулярной системе встречаются у них значительно реже, чем у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли.

Усиление верхушечного толчка сердца у данной категории обследованных наблюдалось в 8,6% случаев. Патологических пульсаций сосудов не выявлено. Ослабление пульсаций артерий стоп отмечалось у 5,7% испытуемых. Различные нарушения сердечного ритма были выявлены у 5,7% обследованных. В 11,4% наблюдений левая граница сердца была смещена влево до 1,0 см, у 20,0% испытуемых тоны сердца были приглушены, а акцент II тона над аортой выслушивался в 5,7% случаев. Проведенный статистический анализ не выявил достоверных различий между перечисленными выше изменениями ни по стажу, ни по возрасту, ни по профессиональной принадлежности. Однако все же имела место тенденция увеличения с возрастом частоты случаев гипертрофии левого желудочка у всех обследованных лиц.

Проведенный в стажевом аспекте анализ частоты сердечных сокращений обнаружил следующую тенденцию: у работников, проработавших от 6 до 10 лет, наблюдалось некоторое учащение ЧСС по сравнению с менее стажированными работниками, которое при стаже работы 11-20 лет возвращалось к исходному уровню, а в высокостажированных группах имелась тенденция к снижению до нижней границе нормы (60,25±0,55 в минуту). Анализ значений пульса в зависимости от возраста не обнаружил никаких статистически значимых различий и тенденций среди всех обследуемых лиц.

Изучение показателей артериального давления выявило общую тенденцию повышения систолического и диастолического давления (в 39,8% случаев у работников огнеупорного производства и 32,7% - у рабочих фарфорового завода), а также систолического при нормальном диастолического (19,4 и 14,9% соответственно). Среди лиц контрольной группы повышенное систолическое давление наблюдалось в 5,7% случаев, а высокое систолическое и диастолическое - в 2,8% случаев. У остальных обследованных значения артериального давления находились в пределах нормы или была отмечена тенденция к его увеличению, связанная с возрастом.

В зависимости от стажа работы проведенный анализ не обнаружил достоверных различий, хотя выявлялась тенденция увеличения со стажем систолического давления у работников всех производств. В контрольной группе средние значения АД были ниже, чем у работающих в контакте с муллитовой пылью. Анализ в возрастном аспекте показал, что у лиц старше 50 лет чаще встречаются повышенные цифры АД, но эта тенденция также недостоверна (р>0,05).

При офтальмоскопии у 52,1% работников огнеупорного производства была обнаружена ангиопатия сетчатки. Из них жалобы на периодические подъемы артериального давления предъявляли 35,2%, повышенное АД наблюдалось у 31,6%, электрокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка - у 22,9%. При обследовании ни в одном случае не было получено данных за диабетический или атеросклеротический генез ангиопатии. Отсутствие более чем у 62,5% работающих, имеющих ангиопатию сетчатки, явных причин, способствующих ее возникновению, очевидно, свидетельствует о ведущей роли неблагоприятных факторов производственной среды в появлении данной патологии. Эти изменения в сосудистой системе органа зрения, по-видимому, могут быть определены как ранняя донозологическая реакция, которая проявляется в ответ на мощное воздействие указанных выше физических факторов. Данное предположение подкрепляется исследованием сосудов глазного дна в стажевом аспекте.

Анализ изменений сосудов глазного дна обнаружил четкую этапность сосудистой патологии в зависимости от стажа работы. У лиц с малым стажем (до 5 лет) наблюдалось небольшое сужение артерий, а вены либо не изменялись, либо незначительно расширялись. При стаже работы 6-10 лет сужение артерий было более выраженным, они становились извитыми. Со стороны вен наблюдалось небольшое сужение. У работников со стажем 11-20 лет выявлялись извитые, суженные артерии и вены. В группе с большим стажем работы (более 21 года) все сосуды были резко сужены и извиты.

В стажевой группе до 5 лет наблюдалось небольшое расширение сосудов конъюнктивы. С увеличением стажа работы (6-10 лет) появлялась извитость сосудов, а затем (при стаже работы 11-20 лет) расширение сменялось сужением извитого сосудистого русла, которое у высокостажированных работников (более 21 года) было резко выражено.

В контрольной группе ангиопатия сетчатки наблюдалась только в 8,6% случаев, причем у лиц старше 50 лет.

Найденные изменения позволяют сделать вывод о том, что при сочетанном влиянии физической нагрузки и пылевого фактора существует ранняя донозологическая реакция сосудистой системы органа зрения, проявляющаяся неспецифическими спастико-атоническими нарушениями регионарного кровотока, которые достоверно (р<0,05) усугубляются с увеличением стажа работы.

При объективном обследовании работающих в 46,7% случаев была выявлена приглушенность тонов сердца, в 15,9% случаев был обнаружен систолический шум над верхушкой сердца. Увеличение левой границы сердца встречалось в 36% случаев, а правой - в 3% случаев.

За нормальную частоту пульса принимали 68-80 в минуту. Частота 65 и менее оценивалась как брадикардия, а выше 80 - как тахикардия. При оценке зависимости частоты пульса от стажа было отмечено урежение его с увеличением стажа.

Особое внимание уделялось результатам измерения артериального давления. В большинстве случаев систолическое и диастолическое давление находилось в пределах физиологической нормы. Однако при оценке динамики изменений среднего артериального давления также отмечалась тенденция к возрастанию его показателей относительно стажа и возраста во всех профессиональных группах работающих.

В целях определения биоэлектрической активности сердца было обследовано 160 лиц, а также включая контрольную группу, с использованием электрокардиографии в 12 общепринятых отведениях. Нормальное положение электрической оси сердца отмечалось в 60,0% случаев, горизонтальное и вертикальное положение электрической оси отмечалось в 7,5 и 32,5% соответственно. Различные ЭКГ-изменения были выявлены у 82,0% обследованных. Характерными были синусовая брадикардия, которая встречалась в 33,6% случаев, нарушения АВ-проведения (23%), местная внутрижелудочковая блокада (37,2%), гипертрофия левого желудочка (46,8%), нарушения питания миокарда (41,9%), частичная блокада правой ножки пучка Гиса (72,5%), экстрасистолия (7%).

Синусовая брадикардия встречалась в основном у лиц с высоким стажем работы (10 лет и более) - 33,6%. У лиц со стажем 1-5 лет выраженных изменений на электрокардиограмме не отмечалось, за исключением синдрома ранней реполяризации (12,1%), а наибольший процент изменений обнаружен при стаже 10-15 лет и 15 лет и более. Однако при стаже 10-15 лет преобладали изменения, связанные с нагрузкой на левые отделы сердца, а уже при стаже 15 лет и более отмечалась тенденция к нагрузке на правые отделы сердца, частичная или полная блокада правой ножки пучка Гиса, местная внутрижелудочковая блокада, нарушения внутрипредсердной проводимости, электролитные изменения (табл. 10-34).

Таблица 10-34. Частота выявленных ЭКГ-нарушений у обследованных рабочих
Изменения ЭКГ Основная группа, % Контрольная группа, %

Тахикардия

4,84

13,33

Брадикардия

33,60

3,33

Нарушения АВ-проведения, местная внутрижелудочковая блокада

37,21

6,76

Гипертрофия левого желудочка

46,83

6,76

Нарушения питания миокарда

41,95

6,76

Синдром ранней реполяризации

19,65

6,76

Частичная блокада правой ножки пучка Гиса

49,35

6,76

Признаки изменения правых отделов сердца

27,15

3,33

Полная блокада правой ножки пучка Гиса

8,75

0

Неполная блокада левой ножки пучка Гиса

4,92

3,33

Экстрасистолия

6,73

3,33

Электролитные нарушения

39,45

12,1

Использование критериев Д. Видимского позволило нам в ряде случаев (24,38%) установить достоверный диагноз хронического легочного сердца, подтвержденный рентгенологическими изменениями. Характерным признаком нарушения биоэлектрической активности сердечной мышцы является удлинение комплекса QRS (67,89%). Анализ относительно стажа показал, что наибольший процент удлинения приходится на стаж 15 лет и более, при среднем возрасте 44,67±2,9 года, Расщепление комплекса и изменение зубца Р (расширение, снижение вольтажа) было выявлено в 32,5 и 27,15% соответственно. Все изменения зубца Р отмечались в стажевой группе 15 лет и более, при среднем возрасте 53,89±5,6 года. Нами был отмечен высокий зубец Р, наиболее выраженный во втором стандартном отведении при положительном зубце R в V1 и инверсия зубца Т в отведениях V2-V4.

Наиболее характерным признаком нарушения биоэлектрической активности миокарда у обследованных стало удлинение комплекса QRST (табл. 10-35-10-36). Анализ данных относительно возраста показал, что изменение конечной части желудочкового комплекса наиболее часто встречается в возрасте 40-49 лет.

Корреляционный анализ электрокардиографической кривой выявил у огнеупорщиков в стажевых группах 10-15 лет и 16-20 лет достоверное увеличение интервала QT у более стажированных рабочих с 0,36±0,009 до 0,39±0,005 с (р<0,05). Эти данные свидетельствуют о тенденции замедления внутрижелудочковой проводимости с увеличением стажа работы.

Кроме того, у рабочих алюмосиликатов было обнаружено более выраженное замедление предсердно-желудочковой проводимости по сравнению с рабочими фарфорового производства в стажевых группах 16-20 лет и более 21 года (табл. 10-37).

Таблица 10-35. Средняя продолжительность интервалов ЭКГ у работающих в контакте с мулли-товой пылью (М±т)
Зубцы и интервалы ЭКГ Средняя продолжительность р

Р

0,091±0,002

<0,01

PQ

0,179±0,002

<0,01

QRS

0,082±0,002

<0,01

QT

0,37±0,02

<0,01

Таблица 10-36. Средняя продолжительность сегментов ЭКГ у рабочих пылевых профессий и у лиц контрольной группы
Зубцы и сегменты ЭКГ Производство огнеупоров Фарфоровое производство Контрольная группа

Р

0,087±0,002

0,089±0,003

0,085±0,001

РQ

0,154±0,03

0,168±0,04

0,150±0,04

QRS

0,083±0,003

0,087±0,002

0,081±0,002

QT

0,37±0,006

0,040±0,004

0,36±0,001

Таблица 10-37. Длительность сегмента PQ у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли

Стаж

Огнеупорное производство

Фарфоровое производство

PQ-фон

PQ-нагрузка

PQ-фон

PQ-нагрузка

16-20 лет

0,156±0,006 р<0,05

0,143±0,006 р<0,05

0,180±0,01 р<0,05

0,176±0,01 р<0,05

Более 21 года

0,157±0,003 р<0,01

0,154±0,006 р<0,0007

0,180±0,005 р<0,01

0,174±0,0007 р<0,0007

Эти данные, очевидно, свидетельствуют о том, что предсердно-желудочковая проводимость достоверно замедляется с увеличением концентраций алюмосиликатной пыли у высокостажированных работников пылевых профессий.

Многочисленные патологические изменения ЭКГ у работающих в условиях воздействия пылевого фактора данных производств, многие из которых статистически достоверно отличаются от аналогичных показателей в контрольной группе, можно трактовать как ранние доклинические проявления компенсаторно-приспособительного характера, укладывающиеся в так называемый «кардиоваскулярный синдром». Их нельзя относить к категории возрастных, поскольку в контрольной группе, одинаковой с основными по возрастному составу, нарушения ЭКГ не обнаруживались с такой частотой и выраженностью.

Проведенные нами ЭКГ-исследования показали высокий удельный вес нарушений биоэлектрической активности миокарда. Однако он не превышал изменения показателей ИРТГ. Полученные нами изменения ЭКГ показали наличие влияния экстракардиальной иннервации (синусовая брадикардия, замедление предсердно-желудочковой проводимости) и наличие изменений в миокарде. Ряд выявленных изменений может быть отнесен к категории возрастных изменений, а некоторые служат отражением проявления нагрузки на левый желудочек. Поэтому на ранних стадиях обструктивных нарушений возможная гипертрофия левого желудочка, затрудняющая выявление изменений правых отделов сердца. Артериальная гипоксемия и интоксикация, связанная с хронической инфекцией, вносят свой вклад в развитие дистрофических изменений в сердечной мышце, в связи с чем даже при наличии условий, способствующих возникновению гипертрофии миокарда желудочков, дистрофический процесс в миокарде может препятствовать значительному увеличению мышечной массы, что затрудняет раннюю диагностику. Гипертрофия миокарда правого желудочка является определяющей в диагностике хронического легочного сердца. Однако это лишь исход или одна из стадий в динамической цепи адаптационно-компенсаторной перестройки кардиоваскулярной системы при патологии органов дыхания.

Для выявления ранних критериев диагностики была проведена комплексная оценка состояния гемодинамики.

Нами также изучался ряд показателей, характеризующих взаимосвязь респираторной и сердечно-сосудистой систем с применением методики интегральной реографии тела. Состояние дыхательной недостаточности оценивали с помощью показателя «коэффициента резерва» (КР). Показатель напряженности дыхания (ПНД) показывал степень функционирования дыхания. Кроме того, изучались изменения показателя гемодинамической обеспеченности и показателя Хильденбранта (Q). Под гемодинамической обеспеченностью понимается способность системы кровообращения компенсировать дыхательную недостаточность, связанную с нарушениями внешнего дыхания и гипоксией путем увеличения минутного объема кровообращения (МОК), что и происходит на ранних этапах возникновения патологического процесса в органах дыхания. Величина роста МОК связана с необходимостью обеспечения дополнительного потребления кислорода дыхательными мышцами, работа которых при поражениях легких значительно увеличивается.

Коэффициент Хильденбранта (Q) представляет собой соотношений частоты сердечных сокращений к частоте дыхательных движений. Он показывает соотношение дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В норме Q равен 2,8-4,9 отн. ед., что подтверждает нормальные межсистемные отношения. Отклонение от этих показателей характеризует степень рассогласования в их деятельности. При Q меньше 2,8 возникает напряжение в дыхательной системе, а при Q больше 4,9 возникает перенапряжение сердечно-сосудистой системы. В наших исследованиях Q находился в пределах нормы в 38,9% случаев. Преобладание (напряжение) дыхательной системы отмечено в 6,3% случаев при среднем стаже 17,5±3,2 года. Эти данные согласуются с другими показателями интегральной реографии.

Основными показателями, характеризующими состояние респираторной системы, являются КДИ и ПНД. КДИ (коэффициент дыхательных изменений ударного объема) обусловлен, главным образом, перепадами внутригрудного давления, влияющими на венозный возврат к правому отделу сердца, а соответственно - уже при следующем сердечном сокращении на наполнение левого желудочка. Он представляет собой отношение максимального ударного объема к минимальному за дыхательный цикл, в норме являющееся весьма стабильной величиной. В норме дыхательные изменения ударного объема не больше 30%. Обеспечение относительного постоянства дыхательных объемов при явном снижении ЖЕЛ требует форсирования дыхательных экскурсий грудной клетки и, как следствие, увеличение перепада внутригрудного давления, более резко влияющего на венозный возврат. Повышение КДИ отражает нарушение биомеханики дыхания, в первую очередь растяжимости легких. На основании повышения КДИ косвенно можно оценить степень снижения ЖЕЛ, что важно при динамическом наблюдении. С увеличением стажа работы КДИ был относительно низким за счет тахипноэ, при снижении ЖЕЛ и поддержании МОД. КДИ был повышен у 56,78% обследованных лиц, и его повышение свидетельствовало о нарушениях механики дыхания в первую очередь, о растяжимости легких. Среди стажевых групп этот показатель был больше при стаже 10-15 лет, хотя отмечалось некоторая тенденция к его увеличению при среднем стаже 8,5±0,9 года (1,27±0,03). При ранних формах сердечно-сосудистой недостаточности изменяется податливость легких, таким образом, наблюдаемое нами повышение КДИ у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли показывает наличие нарушения функции дыхания легочного, сердечного или смешанного генеза. Среди курящих и некурящих рабочих при стаже от 10 до 15 лет не было выявлено существенной разницы в этом показателе (1,4±0,05 и 1,32±0,02), что указывает на преобладание влияния пылевого фактора над курением. Кроме того, процент повышения данного показателя в группах старше 30 лет был приблизительно одинаковым.

На тенденцию к увеличению энергозатрат на работу дыхания указывало повышение показателя напряженности дыхания (ПНД). Данный показатель был повышен также у 63,89% обследованных. Среди профессиональных групп повышение показателя ПНД наблюдалось у транспортировщиков, формировщиков, составителей массы, обжигальщиков, дробильщиков, бегунщиков, садчиков, операторов узла пересыпки. Их работа характеризовалась условиями большей запыленности по сравнению с другими профессиональными группами. Наиболее частое повышение данного показателя наблюдалось также в группах старше 40 лет, при среднем стаже 11,8±3,4 года. Наличие связи данного показателя со стажем и явное отсутствие разницы его повышения в зависимости от возраста свидетельствуют о доминирующем влиянии пылевого фактора.

При патологических состояниях в условиях нагрузки повышение КИТ относят к проявлениям левожелудочковой недостаточности, а его снижение - к динамической правожелудочковой недостаточности («хроническое легочное сердце»), причем в случае с правожелудочковой недостаточностью КДИ значительно повышен. В наших исследованиях недостаточность левого желудочка наблюдалась чаще (36,52%), чем правожелудочковая недостаточность (19,71%). Причем последняя преимущественно встречалась при стаже более 15 лет (16,73%). Это можно объяснить компенсацией со стороны левого желудочка, усиленной его работой, напряжением адаптационно-приспособительных механизмов.

Уже при легких стадиях выраженности хронического бронхита у рабочих отмечалось статистически значимое по сравнению с контролем увеличение сердечного (СИ) (6,9±0,3 и 67,2±0,7 л/(минхм2) соответственно) и ударного индекса (УИ) (98,0±5,2 и 65,4 ±0,7 мл/м3 соответственно). В 59,62% случаев имела место положительная инотропная реакция сердца, характеризующаяся в виде гиперкинетического типа кровообращения. Увеличение минутного объема кровообращения является первой компенсаторной реакцией кардиоваскулярной системы на воздействие пылевого фактора, вызывающего нарушение тканевого метаболизма и микроциркуляции. Весьма значительно был повышен объем циркулирующей крови (ОЦК). Это может рассматриваться так же, как компенсаторная реакция на ранних стадиях формирования легочно-сердечного синдрома, ведущего в дальнейшем к нарушениям гемодинамики. У рабочих с ранними признаками хронического бронхита при гиперкинетическом типе кровообращения увеличение МОК может быть причиной легочной гипертензии, что, в свою очередь, играет решающую роль в развитии гиперфункции и гипертрофии правого желудочка, т.е. легочного сердца.

При выраженных стадиях бронхита и стаже более 10 лет (14,42%) отмечался чаще гиподинамический тип кровообращения с уменьшением минутного объема, снижением СИ и УИ. Отмечалось снижение сократительной способности миокарда. При выраженных обструктивных изменениях не отмечалось выраженной гиперфункции левого желудочка, была выявлена тенденция к снижению сердечного выброса при увеличении ЧСС.

Под термином «дистрофия миокарда» (син.: миокардиодистрофия) объединяют повреждения сердечной мышцы невоспалительной природы, при которых изменения функций миокарда обусловлены нарушением в нем течения биохимических процессов. При миокардиодистрофиях могут встречаться различные типы нарушения трофики, но и изменения движения электролитов, тканевого дыхания, избыточное накопление катехоламинов и др. Дистрофия миокарда при профессиональных заболеваниях клинически проявляется болями в области сердца ноющего, давящего или колющего характера без иррадиации, нередко проходящими самостоятельно, небольшим увеличением размеров сердца, нарушениями ритма, изменениями электрокардиограммы со снижением вольтажа комплекса QRS и зубца Т, признаками сердечной недостаточности.

Выделяя кардиоваскулярный синдром при воздействии различных профессиональных факторов, следует отметить, что поражение системы кровообращения при этом не является изолированным, а входит в сложный клинический симптомокомплекс тех или иных нарушений. Изменения сердечно-сосудистой системы, вызываемые воздействием неблагоприятных производственных факторов, неспецифичны. Вместе с тем при каждом варианте вредного влияния физических факторов можно отметить некоторые различия и своеобразие изменений системы кровообращения, характер и степень выраженности которых зависит от тяжести основного патологического процесса, обусловленного преимущественным местом приложения неблагоприятного действующего фактора.

Кроме того, всем обследованным были проведены функциональные нагрузочные пробы с оценкой степени восстановления через 3 мин после окончания нагрузки. В норме у здорового человека полное восстановление наступает к концу 3-й минуты.

Исследование центральной гемодинамики было проведено методом интегральной реографии тела. Средние фоновые величины гемодинамических показателей представлены в табл. 10-38.

Таблица 10-38. Средние значения показателей центральной гемодинамики основных и контрольной групп (р<0,05)
Показатели Производство огнеупоров Производство фарфора Контроль

УИ, мл/м2

39,34±1,81

36,01±2,08

38,76±2,49

ЧСС, в минуту

62,51±2,54

61,83±2,59

61,95±2,40

МОК, л/мин

3,78±0,34

3,69±0,56

4,28±0,25

ВКЖ, л

17,84±1,92

29,13±1,21

19,64±1,93

ПБ

1,72±0,19

1,56±0,12

1,60±0,15

СИ, л/(мин-м2)

2,89±0,33

2,77±0,42

2,37±051

КР, %

79,31±4,25

72,55±3,19

76,85±5,28

КИТ

85,12±0,67

83,81±0,12

80,63±0,86

КДИ

1,89±0,91

1,62±0,06

1,22±0,37

ПСТ

1,89±0,03

1,56±0,03

1,06±0,01

ПГО, %

64,71±3,15

65,50±2,36

77,94±8,09

ЧД, в минуту

18,22±0,41

17,25±0,41

16,82±1,09

ПНД

26,64±2,24

27,0±3,9

21,05±1,48

РДЖ, кг/мин

5,22±0,30

5,45±0,12

5,61±0,43

Из всех обследованных полное восстановление наступило только у 19,2%. У них отмечалась достаточная адекватная реакция: увеличение УОК на 10-15%, увеличение ЧСС на 15-20%, снижение КИТ и умеренное повышение КДИ. Неадекватная достаточная реакция, которая тоже может быть расценена как нормальная, была отмечена в 45,8% случаев. Пи этом УОК после нагрузки не изменялся, а увеличивался МОК за счет увеличения ЧСС (на 15-30%). КИТ и КДИ повышались незначительно, восстановление наступало через 3 мин.

Были выделены основные реакции на нагрузку среди лиц с подозрением на патологию респираторной системы: неадекватная и парадоксальная.

Неадекватная недостаточная реакция, при которой не было изменений УОК, ЧСС увеличивалась незначительно. КР и КИТ изменялись минимально. Подобный вид реакции был выявлен в 57,88% случаев. Парадоксальная недостаточная реакция, наиболее неблагоприятный вариант ответа сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку, была выявлена в 24,7% случаев. УОК был значительно снижен, КР находился в пределах условной нормы, КИТ варьировал. Восстановление через 3 мин не наступало. Этот вариант нарушений чаще всего встречался в группе со стажем 15 лет и более, а также при высоком стаже курильщика.

Среди работников фарфорового производства гиподинамический тип кровообращения наблюдался в 36,6% случаев, гипердинамический - в 53,4%.

Снижение разовой производительности сердца и наличие скрытых отеков или секвестров жидкости были обнаружены у 66,6% работников, у 16,7% отмечалась недостаточность кровообращения различных степеней.

При изучении ряда параметров гемодинамики уменьшение ширины легочной артерии и размеров сердца у больного ХОБЛ свидетельствовало о перестройке гемодинамики в малом круге кровообращения при сохранении нормальных цифр давления в легочной артерии (24,8±2,2 мм рт.ст. или 3,317±0,29 кПа).

В контрольной группе гиподинамический тип кровообращения выявлен в 20,0% случаев, нормодинамический - в 50,0%, гипердинамический - в 30,0%. У 45% лиц этой группы наблюдалось снижение разовой производительности сердца, у 10,0% умеренная недостаточность кровообращения. Скрытые отеки или секвестры жидкости обнаружены в 50,0% случаев.

Гиперкинетический тип кровообращения характерен для ранних стадий ХОБЛ с нарушением функции внешнего дыхания, что нашло подтверждение в наших исследованиях. Это связано с альвеолярной гипоксией и артериальной гипоксемией, которая через хеморецепторы аортально-каротидной зоны вызывала компенсаторное увеличение сердечного выброса. Кроме того, это объясняется тем, что возникающие при обструктивных состояниях перепады давления в грудной полости увеличивают приток крови к сердцу и создают тем самым предпосылки к интенсивной его работе вне связи с потребностями организма в усиленном кровообращении.

При оценке средних показателей центральной гемодинамики было найдено достоверное умеренное снижение ударного индекса у обследованных по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Во всех группах был существенно повышен показатель баланса, что свидетельствовало об увеличении в 1,6-1,7 раза внеклеточной жидкости в организме обследуемых.

Сердечный индекс и коэффициент резерва, которые характеризуют состояние кровообращения и выявляют его скрытую недостаточность, были умеренно снижены как в основной, так и в контрольной группе, причем у обследованных рабочих определялась выраженная недостаточность кровообращения.

При работе дыхательных мышц величина потребляемого ими кислорода увеличивается. Нами изучалось изменение показателя гемодинамической обеспеченности, величина которого прямо пропорциональна уровню кровообращения и обратно пропорциональна показателю напряженности функционирования аппарата вентиляции. ПГО вычисляют по формуле (в процентах):

ПГО = (100хКР) / (ПНДхПГОд),

где КР - измеренные величины показателей конкретного больного; ПГОд - должная величина, равная 5,16.

Так, ПГО в пределах нормы (от 67 до 114%) наблюдался в 39,8% случаев. В 52,8% случаев отмечалось снижение этого показателя относительно нормы, причем средний стаж этих лиц составил 10,8±3,4 года, что указывало на раннее напряжение компенсаторных систем организма и неспособность системы кровообращения в достаточной степени компенсировать нарушения дыхательной системы. Отмечена относительная зависимость этого показателя от стажа работы: при стаже 1-5 лет он составил 81,3±10,6%, при стаже 5-10 лет - 59,3±5,88%, при стаже 10-15 лет - 51,3±5,3%, при стаже 15 лет и более - 48,8±5,9%. Этот показатель можно рассматривать как косвенный признак начала возникновения респираторных нарушений.

Нами отмечена явная тенденция к повышению показателя КР, отражающего резервные возможности системы внешнего дыхания при стаже от 10 до 15 лет (137,45±15,6%). Далее с увеличением стажа от 15 лет и более этот показатель снижался (88,93±12,51%). Дефицит коэффициента резерва является той частью МОК, которую организм недополучает вследствие снижения насосной функции правого сердца.

Коэффициент интегральной тоничности был повышен у всех обследуемых. Однако если в контрольной группе наблюдались умеренные изменения системного артериального тонуса, который и оценивается по величине КИТ, то у работников фарфорового производства, особенно у работающих на огнеупорном производстве, отмечались централизация кровообращения и тенденция к развитию гипертонической болезни у этих рабочих. Кроме того, КИТ был достоверно выше у обследованных, чем у лиц контрольной группы (р<0,05).

Отмечалось увеличение коэффициента дыхательных изменений УОК у работников обоих производств, несколько большее у огнеупорщиков. Повышение КДИ отражает нарушения биомеханики дыхания, в первую очередь растяжимости легких. Податливость легких изменяется уже при самых ранних формах сердечной недостаточности. Таким образом, повышение КДИ является надежным признаком нарушения функции внешнего дыхания легочного, сердечного и смешанного генеза.

Наблюдалось достоверное умеренное повышение показателя напряженности дыхания и достоверное умеренное снижение показателя гемодинамической обеспеченности у работающих в контакте с муллитовой пылью по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Повышение ПНД более полно, чем КДИ, хотя и косвенно, характеризует увеличение энергозатрат на работу дыхания. Снижение же ПГО свидетельствует об уменьшении способности системы кровообращения компенсировать дыхательную недостаточность, связанную с нарушениями внешнего дыхания и гипоксией, путем увеличения МОК. Как и в предыдущих случаях, эти изменения были более выражены у обследованной группы. В контрольной группе ПГО также был снижен, но его значение было статистически достоверно выше (р<0,05), чем в основных группах.

Ударный индекс оценивает состояние разовой производительности сердца. Он позволяет выявить изменения насосной функции сердца задолго до развития клинических проявлений недостаточности кровообращения. В наших исследованиях умеренное снижение разовой производительности сердца наблюдалось у 27,5% работающих на фарфоровом производстве, у 33,3% огнеупорщиков и у 12,0% лиц контрольной группы.

Выраженное снижение УИ отмечалось соответственно у 20,0, 25,0 и 6,0%. У 15,3% обследованных снижение ударного индекса было критическим. Разовая производительность сердца была повышена у 25,0% обследованных. Корреляционный анализ показал, что у лиц, имеющих стаж работы менее 5 лет, значение УИ достоверно выше, чем в стажевой группе 6-10 лет (р<0,05), и не выходит за пределы нормы. В остальных стажевых группах прослеживается тенденция уменьшения его у высокостажированных работников. Анализ изменений УИ в зависимости от возраста также не нашел статистически значимых тенденций.

Умеренная недостаточность кровообращения, выявляемая по снижению сердечного индекса, была зарегистрирована у 37,78% обследованных и у 12,0% лиц контрольной группы.

Выраженная недостаточность кровообращения отмечалась у 11,4% обследуемых. У 5,0% группы контроля значения СИ были выше нормы.

Корреляционный анализ по стажу и возрасту обнаружил достоверные различия сердечного индекса (р>0,05), с возрастом СИ постепенно уменьшался, а со стажем более выраженно.

Коэффициент резерва также позволяет по его снижению оценивать состояние кровообращения. Поскольку система оценки по КР полностью согласуется с оценкой по СИ, то и результаты исследования при оценке по этим показателям практически совпадают.

Увеличение показателя баланса характеризует наличие отеков или секвестров внеклеточной жидкости (гидроторакс, асцит и др.) в тканях организма. Повышение ПБ у большей части обследованных свидетельствует о его высоком фоновом значении (ПБ был повышен у 50,0% лиц контрольной группы) и нарушениях энергетического и регенеративно-трофического обмена между транспортной системой кровообращения и клетками тканей, что приводит к изменению одной из строгих констант организма - объема внеклеточной жидкости.

Показатель стабилизации сосудистого тонуса отражает состояние сократимости миокарда. Его увеличение связано либо с изменением сократительной способности миокарда, либо с возможными нарушениями сердечного ритма. Если ПСТ превышает 1,1, требуются электрокардиографическое и биохимические исследования для выявления причин этих измерений. В настоящих исследованиях ПСТ не выходит за границы нормы во всех изучаемых группах.

Статистический анализ не выявил достоверных различий значений ПБ и ПСТ ни по возрасту, ни по стажу.

Коэффициент интегральной тоничности позволяет количественно оценивать состояние системного артериального тонуса. Тенденция к гипотонии отмечалась у 67,33% обследованных работающих и у 4% лиц контрольной группы. Умеренные изменения системного артериального тонуса наблюдались у 47,67% обследованных и у 6,0% лиц контрольной группы. Значительные нарушения артериального тонуса с централизацией кровообращения и угрозой возникновения гипертонической болезни - соответственно в 57,81% обследованных и в 10,0% контрольной группы.

Корреляционный анализ относительно стажа работы обнаружил достоверно более высокие значения КИТ в стажевых группах менее 5 лет и более 21 года. Эти результаты представлены в табл. 10-39.

Как следует из данных таблицы, уже в первые 5 лет контакта с пылью средние значения КИТ существенно выше, чем в контрольной группе и значительно превышают норму.

Таблица 10-39. Значения коэффициента интегральной тоничности в зависимости от стажа работы по специальности (р<0,05)

Производство

Стаж

до 5 лет

6-10 лет

11-20 лет

более 21 года

Огнеупоров

82,0±80,86

81,45±0,88

78,53±0,30

83,0±0,63

Фарфоровое

83,2±40,91

82,78±0,59

81,46±0,85

84,95±0,76

Затем наблюдается некоторое снижение КИТ, особенно в группах работников со стажем работы 11-20 лет, которое сменяется максимальным увеличением значения КИТ у высокостажированных работающих. Значения коэффициента интегральной тоничности сосудов у работающих на фарфоровом производстве более высокие, чем у огнеупощиков во всех стажевых группах. Полученная тенденция изменения КИТ, по-видимому, отражает состояние адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции системы кровообращения и их реакцию на неблагоприятное воздействие не только пылевого фактора, но и комплекса факторов.

Анализ значений КДИ и ПНД в зависимости от стажа работы показал достоверное (р<0,05) увеличение этих показателей у высокостажированных рабочих по сравнению с менее стажированными работниками (табл. 10-40).

Таблица 10-40. Значение коэффициента дыхательных изменений УОК и показателя напряженности дыхания в зависимости от стажа работы (М±т)
Производство Стаж 1-5 лет Стаж 5-10 лет Стаж свыше 21 года

Огнеупоров

КДИ

1,26±0,03

1,27±0,04

1,7±0,21

ПНД

21,95±0,31

22,11±1,18

32,75±4,94

Фарфоровое

КДИ

1,28±0,10

1,30±0,06

1,8±0,23

ПНД

22,04±1,12

23,14±1,16

34,04±3,46

Наличие статистически значимой связи данных показателей, характеризующих состояние респираторной системы, со стажем и отсутствие достоверной связи с возрастом свидетельствует о ведущей роли в нарушении ФВД производственных факторов. Данные факты свидетельствуют о компенсаторных возможностях кардиоваскулярной системы у значительного числа работников пылевых профессий.

Корреляционный анализ всех показателей ИРГТ относительно возраста не выявил четких, достоверно значимых тенденций тех или иных показателей.

Полученные результаты позволяют высказаться о преимущественном влиянии на кардиореспираторную систему организма работающих неблагоприятных производственных факторов.

Исследование периферической гемодинамики с помощью компьютерной реовазографии (было проведено в тех же объемах, что и ИРГТ. Первостепенный интерес представляли ранние, доклинические признаки нарушений гемодинамики (табл. 10-41).

Как следует из данных таблицы, процент лиц с гемодинамическими нарушениями приблизительно одинакова, исключение составил повышенный артериальный тонус, который у рабочих фарфорового производства в 1,7 раза наблюдается чаще. В контрольной группе обращает на себя внимание значительно меньший процент лиц, имеющих затруднение венозного оттока и асимметрию кровенаполнения, а также достоверно (р<0,05) более низкий уровень сосудистой патологии выраженных степеней. Эти факты с определенной долей уверенности позволяли высказать предположение о ведущей роли неблагоприятных производственных факторов в возникновении данного вида нарушений.

Таблица 10-41. Распространенность периферических гемодинамических нарушений у работающих в условиях воздействия муллитовой пыли

Вид гемодинамического нарушения

Производство

Степень выраженности патологии, %

умеренная

значительная

резкая

Снижение пульсового кровенаполнения

Фарфоровое

80,0

15,0

5,0

Огнеупоров

61,6

22,0

6,6

Контроль

50,0

10,0

-

Снижение артериального тонуса

Фарфоровое

65,0

10,0

5,0

Огнеупоров

66,0

8,8

6,6

Контроль

50,0

5,0*

-

Повышение артериального тонуса

Фарфоровое

15,0*

-

-

Огнеупоров

8,8

-

-

Контроль

5,0

-

-

Затруднение венозного оттока

Фарфоровое

35,0

20,0

10,0

Огнеупоров

46,2

22,0

13,2

Контроль

15,0*

-

-

Асимметрия кровенаполнения

Фарфоровое

70,0

15,0

5,0

Огнеупоров

68,2

13,2

11,0

Контроль

25,0*

10,0

-

* Величина р<0,05.

Детальный анализ результатов исследования, полученных при съемке реовазограмм с симметричных областей предплечий, кистей, голеней и стоп, проводился в стажевом, возрастном и профессиональном аспекте. Кроме того, анализировалась возможная связь некоторых заболеваний системы кровообращения с определенными изменениями сосудистого русла.

В табл. 10-42 представлены средние значения одних из самых важных реографических показателей - амплитуды реограммы (АРГ) и амплитуды артериальной компоненты (ААК) в зависимости от стажа работы.

Согласно данным таблицы, у обследованных рабочих наблюдалась статистически достоверная тенденция снижения АРГ и ААК с увеличением стажа работы по специальности (р<0,05). Эти изменения свидетельствуют об уменьшении кровотока в исследуемых областях. Данные нарушения на конечностях встречаются уже при стаже работы 6-10 лет. После проведения пробы с вазодилататорами кровообращение восстанавливается у лиц, имеющих стаж работы 3-10 лет. У остальных высокостажированных групп работников этой специальности нормализации гемодинамики не наступает.

При этом чем больше стаж работы, тем достоверно меньше (р<0,05) сосуды реагируют на фармакологическую пробу. Эта пониженная реактивность указывает на преобладание у высокостажированных рабочих органических, а у мало- и средне-стажированных работников функциональных изменений артериального русла.

Анализ значений АРГ и ААК на кистях и стопах не выявил четкой достоверной тенденции снижения кровенаполнения, однако в отдельных стажевых группах направленность изменений аналогична указанной выше.

Таблица 10-42. Средние значения амплитуды реограммы и амплитуды артериальной компоненты на голенях и предплечьях в зависимости от стажа работы (M±s, р<0,05), Ом

Стаж

Амплитуда реограммы

Амплитуда артериальной компоненты

предплечье

голень

предплечье

голень

фон

проба

фон

проба

фон

проба

фон

проба

3-5 лет

0,078± 0,009

0,092± 0,01

0,091± 0,009

0,114± 0,01

0,079± 0,01

0,092± 0,01

0,091± 0,008

0,114± 0,01

6-10 лет

0,076± 0,005

0,082± 0,005

0,079± 0,006

0,082± 0,008

0,076± 0,005

0,082± 0,004

0,078± 0,006

0,82± 0,008

11-15 лет

0,068± 0,001

0,075± 0,001

0,06± 0,008

0,110± 0,01

0,068± 0,005

0,075± 0,002

0,060± 0,007

0,100± 0,010

16-20 лет

0,058± 0,002

0,073± 0,010

0,058± 0,010

0,063± 0,010

0,062± 0,001

0,073± 0,020

0,058± 0,010

0,063± 0,016

21-25 лет

0,058± 0,006

0,065± 0,005

0,060± 0,010

0,060± 0,008

0,058± 0,005

0,064± 0,001

0,040± 0,008

-

>25 лет

0,054± 0,005

0,058± 0,001

0,053± 0,004

-

0,054± 0,007

0,056± 0,001

-

-

Степень компенсации кровотока при облитерации периферических артерий характеризует реографический систолический индекс (РИ). Величина РИ на голенях в стажевых группах 1-5 лет и 6-20 лет (0,913±0,08 и 0,785±0,06 у.е. соответственно) достоверно выше (р<0,01), чем у работников со стажем свыше 20 лет (0,650±0,06 у.е.). Средние значения этого показателя свидетельствуют о компенсированном кровотоке в исследуемой области нижней конечности (РИ <0,60 у.е.). Анализ АРГ, ААК и РИ в возрастном аспекте не выявил достоверных тенденций, хотя у работников обеих профессий старше 50 лет отмечались несколько меньшие значения реографического систолического индекса. Средние значения указанных выше показателей РВГ в контрольной группе были достоверно ниже (р<0,05) у лиц старше 50 лет по сравнению с лицами более младшего возраста.

Сравнительный анализ АРГ, ААК и РИ у лиц контрольной группы и у работников изучаемых профессий обнаружил статистически достоверное различие (р<0,03) между средними фоновыми значениями АРГ и ААК на верхних конечностях и голенях. Реографический систолический индекс во всех исследуемых областях, а также АРГ и ААК на стопах у лиц контрольной группы имели несколько большее значение. Средние значения АРГ, ААК и РИ в контроле в большинстве случаев не выходили за пределы нормы, чего нельзя сказать об этих же показателях у работников пылевых профессий.

Дикротический (ДКИа) и диастолический (ДСИа) артериальные индексы - показатели преимущественно тонуса артериол и венул соответственно, показатель тонуса сосудов (ПТС) определяет артериальный тонус, венозно-артериальный показатель (В/А) характеризует величину сосудистого сопротивления, определяемого тонусом мелких сосудов (артериол, капилляров, венул), индекс периферического сопротивления (ИПС) является показателем общего периферического сопротивления всех сосудов исследуемой области, ОП-β свидетельствует о состоянии венозного оттока на данном участке конечности.

Артериальный тонус у работающих в условиях муллитовой пыли был, как правило, несколько снижен по сравнению с контрольной группой во всех исследуемых областях. Тонус артериол (ДКИа) у составителей массы, мельников, транспортировщиков был значительно ниже, чем у лиц в контрольной группе. Значения сосудистого сопротивления, которое определяется тонусом мелких сосудов, во всех изучаемых областях и на нижних конечностях были меньшими по сравнению со средними значениями В/А в контрольной группе. Венозно-артериальный показатель на верхних конечностях незначительно превосходил В/А на руках лиц контрольной группы.

У работников пылевых профессий отмечались более высокие значения индекса периферического сопротивления и венозного оттока (ОП-β, ВО) как на верхних, так и на нижних конечностях по сравнению с контрольной группой. Значение ИПС, ВО, ОП-β на кистях и стопах у рабочих были достоверно выше, чем в контроле (р<0,05).

Коэффициент асимметрии (КА) в остальных группах также достоверно был выше, чем в контрольной группе (р<0,04). Этот факт свидетельствует о том, что у работающих в условиях воздействия пыли отмечалась более выраженная асимметричность кровенаполнения сосудов.

Анализ перечисленных выше показателей РВГ в стажевом и возрастном аспекте выявил статистически достоверные различия лишь в отдельных группах. Так, было обнаружено достоверное увеличение ПТС с голеней (р<0,05) у транспортировщиков, составителей массы и мельников со стажем выше 20 лет по сравнению с работниками, имеющими стаж работы 6-10 лет. Кроме того, у высокостажированных рабочих со стажем более 20 лет отмечались более высокие значения (р<0,05) ДКИа, В/А, ИПС, ВО, ОП-β, на верхних конечностях и ДКИа, ИПС, ОП-β, на верхних конечностях и ДКИа, ИПС, ОП-β на нижних конечностях, чем у лиц, проработавших в этой профессии менее 10 лет.

Таким образом, для ранних респираторных нарушений характерно увеличение работы левого желудочка в сочетании с сердечным выбросом и минутным объемом кровообращения, фазовым синдромом гипердинамики. Для более выраженных изменений респираторного тракта характерны некоторая стабилизация показателей СВ, СИ и МОК, снижение СВ при увеличении ЧСС, а также гиподинамический тип кровообращения.

Для подтверждения взаимосвязи между респираторной и кардиоваскулярной системами был проведен корреляционный анализ между реографическими показателями и показателями ФВД. Такими показателями стали ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1. Результаты корреляционного анализа отметили наличие связи различной степени силы между показателями внешнего дыхания и такими показателями, как ударный индекс, минутный объем кровообращения, показатель баланса, сердечный индекс, с дыхательными коэффициентами, с показателями работы левого желудочка и особенно с общим и удельным периферическим сопротивлением.

Так, снижение скоростных показателей ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1 было связано со снижением УИ, МОК, сердечного индекса, показателем гемодинамической обеспеченности, снижением работы левого желудочка и увеличением общего и периферического сопротивления сосудов. Наличие корреляционной связи между скоростными показателями внешнего дыхания и коэффициентом дыхательных изменений и показателем напряженности дыхания по данным ИГРТ позволяют подтвердить высокую степень информативности метода ИРТГ для оценки состояния ФВД. Нами определено также изменение ряда других показателей интегральной реовазографии. Однако отнести их к возможным диагностически значимых не представлялось возможным (табл. 10-43).

Корреляционный анализ показал наличие сильной связи между некоторыми показателями ФВД и стажем. С увеличением стажа отмечается снижение респираторных показателей. С увеличением возраста некоторые респираторные показатели также имели тенденцию к снижению, однако корреляционная связь была меньшей.

Таблица 10-43. Корреляционная зависимость показателей гемодинамики и функции внешнего дыхания
Показатель ЖЕЛ ФЖЕЛ ОФВ1

уи

-0,65*

-0,61*

-0,34

чсс

-0,68

-0,71

-0,42

мок

0,77*

0,69*

0,39*

си

0,31*

0,34

0,26

кр

-0,77

-0,81

-0,68

кит

0,31

0,21

0,21

кди

-0,73*

-0,87*

-0,79*

пст

0,31

0,34

0,31

пго

0,35*

0,37

0,21

чд

-0,84

-0,81

0,01

пнд

-0,35*

-0,35

-0,23

рлж

-0,61*

-0,67*

-0,55*

рэ

0,45

-0,41

-0,39

* Величина р<0,05.

Изучение соотношений клинических и функциональных показателей респираторный и кардиоваскулярной систем показало, что развитие гипоксемии сказывается в первую очередь на сократительной способности левого желудочка, а также периферического сосудистого сопротивления. По мере нарастания клинических проявлений и рентгенологических изменений формируются ЭКГ-, ИРТГ-признаки гипертрофии и дилатации правого желудочка. Гипертензия малого круга кровообращения по мере прогрессирования патологического процесса в легочной ткани приводит к усугублению гипертрофии и дилатации миокарда правого желудочка, снижению насосной и сократительной функции миокарда левого желудочка. Поэтому изменение таких показателей, как ПГО, КДИ, КР, МОК, СИ, УИ, ЧСС, РЛЖ, может предшествовать изменениям ЖЕЛ, ОФВ1, ФЖЕЛ, ПОС, МОС25 50 75, Т (табл. 10-44).

Таблица 10-44. Корреляционная зависимость между показателями ФВД и стажем и возрастом
Показатель Стаж, r Возраст, r

ЖЕЛвыд

-0,81*

-0,55*

ФЖЕЛ

-0,79*

-0,41*

ОФВ1

-0,77*

-0,42*

ИТ

-0,35

-0,38

ПОС

-0,31*

0,18

МОС25

0,31*

0,17

МОС50

-0,36

-0,31*

МОС75

-0,06

-0,05

СОС

0,33*

0,33

* Величина р<0,05.

Таким образом, выявление ранних изменений не только в респираторной, но и в кардиоваскулярной системе важно для выявления начальных признаков заболеваний бронхолегочного аппарата при воздействии высокофиброгенной кварцевой пыли и проведения патогенетически обоснованных профилактических мероприятий.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ПНЕВМОКОНИОЗЫ И СИСТЕМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Сочетание пневмокониоза и системных заболеваний соединительной ткани впервые было описано в середине XX века. Английский врач А. Caplan в 1953 г. обратил внимание на сочетание силикоза с поражением суставов, когда среди 14 тыс. шахтеров Южного Уэльса было обнаружено сочетание силикоза с ревматоидным артритом у 51 (0,4%) больного [1-3]. Следует отметить, что ревматоидный артрит у данной группы больных предшествовал развитию силикоза, возникал с ним одновременно или (чаще) наблюдался в разные сроки после установления диагноза силикоза [4]. Причем у 13 из этих больных отмечались своеобразные рентгенологические изменения в легких, которые включали диффузные, преимущественно интерстициальные изменения с развитием четко ограниченных, округлых затемнений диаметром 0,5-5 см по периферии обоих легких [1-3].

Силикоз при наличии ревматоидного артрита называют синдромом Калине-Каплана, так как еще до Каплана в литературе первое описание ревматоидного артрита у женщины, страдавшей силикозом, принадлежит бельгийскому врачу Е. Colinet в 1950 г. [4, 5]. Морган описал подобный синдром не только при антракозе, но и при асбестозе и других пневмокониозах. В последующем сочетание силикоза с ревматоидным артритом было описано и у лиц других профессий - горнорабочих золоторудных и других шахт, рабочих литейных цехов, в производстве искусственных абразивов, черепицы, у чистильщиков котлов [6]. Сочетание силикоза со склеродермией называют синдромом Эразмуса, впервые описавшего данную форму патологии [4]. Выделяют еще и дерматолегочный синдром Эразмуса-Шарпа, представляющий собой профессионально зависимый синдром, который развивается у рабочих горнорудной промышленности при производственном контакте с кварцевой пылью, диоксидом кремния, гранитом. Он проявляется клиническим сочетанием распространенного силикоза, пневмокониоза легких с симптомами системной красной волчанки, склеродермии и дерматомиозита [7].

У наблюдаемого нами больного, 57 лет, с силикозом легких, ревматоидный артрит развился после 20-летней работы камнетесом и контактом с гранитной пылью.

Клинический случай

Больной В. поступил в ревматологическое отделение клиники Э.Э. Эйхвальда СЗГМУ им. И.И. Мечникова в феврале 2013 г. с жалобами на боли воспалительного характера и припухлость в мелких суставах кистей, утреннюю скованность около 30 мин, одышку при умеренной физической нагрузке, периодический утренний сухой кашель. Считает себя больным с 2007 г., когда впервые появились боль и припухлость в голеностопных суставах. В январе 2008 г. госпитализирован в городской ревматологический центр, где на основании наличия болей воспалительного характера в мелких суставах кистей, симметричных, утренней скованности более 2 ч, положительного ревматоидного фактора, наличия единичных эрозий в II-III проксимальных межфаланговых суставах на рентгенографии кистей был верифицирован серопозитивный ревматоидный артрит. Больному был назначен метотрексат в дозе 10 мг в неделю. В 2009, 2010, 2011, 2012 гг. ввиду высокой активности заболевания (DAS28 >5,1) неоднократно проводилась пульс-терапия (метилпреднизолон 3 г + циклофосфан 1 г) с положительным эффектом. Последнее ухудшение с января 2013 г. в виде усиления болевого синдрома, одышки экспираторного характера.

Профессиональный анамнез: с 1984 по 2006 г. работал на камнеобрабатывающем заводе, длительный контакт с пылью (гранит, мрамор и т.д.).

Объективно: общее состояние удовлетворительное. Над легкими перкуторно звук с коробочным оттенком, аускультативно выслушивалось жесткое дыхание.

Согласно показателю DAS28 (8,14 балла), у больного определялась высокая активность ревматоидного артрита. Наряду с этим у него выявлялись нормохромная нормоцитарная анемия легкой степени тяжести, тромбоцитоз, повышение СОЭ до 56 мм/ч, гиперфибриногенемия 6,72 г/л, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (225 Ед; норма 50-100 Ед), ревматоидного фактора (352 МЕ/мл; норма до 16 МЕ/мл), С-реактивного белка (70 мг/л; норма до 10 мг/л), антител к циклическому цитруллинированному пептиду АЦЦП (>500 Ед/мл; норма 5-17 Ед/мл). При рентгенологическом исследовании кистей определяется околосуставной остеопороз, сужение рентгеновских суставных щелей лучезапястных, дистальных лучелоктевых, межзапястных, запястно-пястных, пястно-фаланговых и межфаланговых суставов, субхондральные дефекты костной ткани в костях предплечья (больше справа), основаниях пястных костей, что соответствовало Пб стадии ревматоидного артрита по Штейнброкеру (рис. 10.26). С помощью компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки удалось выявить диссеминированные очаги обоих легких, преимущественно милиарного характера диаметром до 5 мм и более, мелкие нежные очажки диаметром до 2 мм; очаговое образование размером 13,1x13,5x15,6 мм, округлой формы в S7 правого легкого, а также внутригрудную лимфаденопатию паратрахеальной группы с размером до 19,7x15,2 мм, в области бифуркации - до 28,3x17,6 мм, бронхопульмональной группы с обеих сторон до 23,6x12,9 мм и паравазальной до 22,4x11,6 мм. Наряду с этим в обоих легких отмечались кальцинаты до 4 мм (рис. 10-27). Фтизиатр исключил туберкулез легких.

pic 0103
Рис. 10-26. Рентгенограмма кистей пациента В (объяснение в тексте)
pic 0104
Рис. 10-27. Компьютерная томография легких пациента В (объяснение в тексте)

Согласно данным анамнеза, объективного статуса и клинико-инструментального исследования у пациента было выявлено сочетание ревматоидного артрита и силикоза легких.

Несмотря на малое количество проводимых исследований и публикаций относительно сочетания пневмокониозов и системных заболеваний соединительной ткани, актуальность этой проблемы остается высокой в связи с необходимостью диагностики и разработки тактики ведения пациентов, имеющих сочетание достаточно тяжело протекающих форм патологии.

Нельзя исключить, что сочетание пневмокониоза с системными заболеваниями соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит) может быть связано с определенными общими механизмами нарушений иммунореактивности.

В 1970-х годах обсуждались многочисленные теории патогенеза пневмокониозов, которые включали механическую, химическую, биологическую, пьезоэлектрическую и др. [8]. Согласно современным взглядам на иммунологическую теорию пневмокониозов, можно считать, что развитие силикоза не обходится без активации макрофагами фагоцитоза кварцевых частиц [8]. Более того, ряд исследователей показали, что скорость гибели макрофагов пропорциональна фиброгенной агрессивности пыли. Апоптоз макрофагов - первый и обязательный этап в образовании силикотического узелка. Протеолитические энзимы, такие, как металлопротеиназы и эластаза, высвобождающиеся из поврежденных макрофагов, в свою очередь, также способствуют разрушению структур легочной ткани [3]. Фаза воспаления сопровождается репаративными процессами, при которых факторы роста стимулируют выработку и пролиферацию мезенхимальных клеток и регулируют образование новых сосудов (неоангиогенез) и эпителия в поврежденных тканях. В конечном счете неконтролируемые механизмы неоваскуляризации и эпителизации приводят к развитию пневмофиброза [9, 10]. Кроме того, фиброгенные частицы пыли могут самостоятельно активировать провоспалительные цитокины - фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) [11]. Обнаружена связь силикоза с системой HLA (The human leukocyte antigen), определяющей во многом характер иммунного ответа [3]. Одну из ключевых позиций в фиброгенезе занимают также факторы роста, в частности трансформирующий фактор роста-β, который влияет на пролиферацию фибробластов и экспрессию коллагена и фибронектина [12].

Многофакторный сравнительный анализ патологии легких при пневмокониозах и системных заболеваниях соединительной ткани позволил установить некоторые сходные нарушения поражения легочного интерстиция. Патогенез фиброзирующего альвеолита при системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ) связан с иммунными нарушениями, усилением свободнорадикальных реакций, а также процессов фиброгенеза. Важное место в этих процессах отводится клеткам легочного интерстиция - альвеолярным макрофагам, фибробластам, лимфоцитам.

Важным является тот факт, что и при ревматоидном артрите (РА) имеется четкая связь с носительством специфического HLA-аллеля - DRB1. Ревматоидный артрит патогенетически связан с локальной и системной активацией CD4+-T-лимфоцитов, гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-8 и др.), вырабатываемых тканевыми макрофагами [13]. По профилю активации лимфоцитов и синтеза цитокинов РА относится к заболеваниям с Тh1-типом иммунного ответа, для которых характерно преобладание клеточных иммунологических реакций над гуморальными, хотя последние (ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, антикератиновые антитела и др.) имеют немаловажное значение в иммунопатогенезе данного заболевания (рис. 10-28) [13, 14].

С другой стороны, для системной красной волчанки (СКВ) характерно преобладание иммунного ответа по Тh2-типу, т.е. гуморальных иммунных реакций. Как и при РА, в развитии СКВ существенную роль играет генетическая предрасположенность, реализующаяся на нескольких уровнях: дефекты механизмов, отвечающих за клиренс «апоптозных» клеток (компонентов комплемента, рецепторов для IgG и С-реактивного белка) и генерализованная иммунная гиперреактивность. Основу иммунопатологии СКВ составляет гиперпродукция чрезвычайно широкого спектра аутоантител и иммунных комплексов, вызывающих характерное для СКВ системное воспаление сосудов и поражения многих органов и тканей (миокардит, эндокардит, плеврит, дерматит, гломерулонефрит и др.) [13, 14].

pic 0105
Рис. 10-28. Патогенез ревматоидного артрита (Мазуров В.И., 2001)

Напротив, иммунопатогенез системной склеродермии (ССД) представлен не только нарушениями иммунитета, но и повышением активности фиброзирующих процессов различных тканей, что обычно сопровождается тяжелыми дисциркуляторными поражениями органов и систем. В отличие от РА и СКВ, при ССД наблюдаются нарушения во взаимодействии иммунокомпетентных клеток, фибробластов, эндотелиоцитов и рецепторно-лигандных структур (молекул адгезии, факторов роста, интерлейкинов и др.). У больных ССД выявляется широкий спектр нарушений клеточного и гуморального иммунитета, включая обнаружение специфических антинуклеарных аутоантител - антицентромерных, антитопоизомеразных или анти-SCL-70 и РНК-антител, а также антинейтрофильных цитоплазматических, антиэндотелиальных, антител к различным компонентам соединительной ткани и др. Изменения метаболизма соединительной ткани с повышенным коллагено- и фиброзообразованием определяют нозологическую специфику данного заболевания. Наряду с этим группой исследователей была выявлена фенотипически устойчивая гиперактивность фибробластов, структурные и функциональные аномалии клеточных мембран и рецепции, что позволяет предполагать, что ССД ведет к развитию системных мембранных поражений, сопровождающихся уникальной природной моделью генерализованного фиброза.

Не менее важным звеном патогенеза ССД являются нарушения микроциркуляции с пролиферацией и деструкцией эндотелия, утолщением стенки и сужением просвета микрососудов, вазоспазмом, агрегацией форменных элементов, сосудистым стазом, деформацией и редукцией капиллярной сети с развитием облитерирующей микроангиопатии [15].

Определенные сходные механизмы патогенеза среди диффузных заболеваний соединительной ткани включают и дерматомиозит, для которого также характерно преобладание СD4+-Т-лимфоцитов с формированием аутоиммунных поражений мышечной ткани. Развитие дерматомиозита сопровождается синтезом широкого спектра миозит-специфических аутоантител - антител к аминоацилсинтетазам мРНК, антител, реагирующих с белково-ядерным комплексом, и антител, реагирующих с фактором элонгации i-альфа [14].

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ ПРИ ПНЕВМОКОНИОЗЕ И ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Жалобы больных пневмокониозом неспецифичны и скудны: кашель, мокрота и одышка при физической нагрузке [12]. В первую очередь эти жалобы предъявляют курильщики. При осмотре больного нередко не удается выявить каких-либо специфичных признаков хронического легочного заболевания. При этом обращает на себя внимание несоответствие выраженности рентгенологических изменений и скудности клинических проявлений. При формировании крупных фиброзных узлов и изменений со стороны плевры появляются жалобы на боли в грудной клетке, покалывания под лопатками, перкуторный звук укорачивается, а с образованием эмфиземы появляется коробочный оттенок. Аускультативно вначале выслушивается жесткое дыхание, которое сменяется ослабленным по мере нарастания эмфиземы. Хрипы появляются с развитием бронхита или присоединением инфекции. Силикоз при ревматоидном артрите склонен к прогрессированию, хотя в некоторых случаях возможна и регрессия отдельных интерстициальных поражений в легких [4,5]. Обычно пневмокониоз протекает без изменений в периферической крови. Прогрессирование процесса, как правило, сопровождается увеличением содержания общего белка, в частности крупнодисперсных фракций глобулинов (β и γ). Наблюдается также повышение концентрации гаптоглобина, фибриногена, С-реактивного белка, белково-связанного оксипролина при снижении экскреции с мочой его пептидно-связанных и свободных фракций [3].

В настоящее время имеется достаточное количество исследований, подтверждающих наличие иммунных нарушений при силикозе. Подтверждением этому служит тот факт, что в крови больных часто обнаруживаются циркулирующие антинуклеарные антитела (в 23-35% случаев), причем частота их находится в прямой зависимости от степени выраженности изменений в легочной ткани.

Нередки случаи выявления у этих больных ревматоидного фактора в низких титрах (1014% случаев), а также высокие уровни сывороточных иммуноглобулинов - IgA и IgG (в 80% случаев). Приведенные показатели иммунных нарушений чаще выявляются среди пескоструйщиков (в 20-40% случаев), регулярно подвергающихся массивному запылению кремнеземом во время работы [16, 17].

При обычном течении силикоза (мелкоузелковой форме) на рентгенограммах легких в основном выявляются просовидные уплотнения, которые вначале располагаются преимущественно в области верхушек легких, а в последующем они распространяются на средние и нижние отделы легочной ткани, могут сливаться в более крупные образования с последующим уплотнением и обызвествлением (интерстициально-гранулематозная форма).

Прогрессирующая форма силикоза (узловая) характеризуется значительным увеличением образований (диаметром до 1 см и более), наличием плевродиафрагмальных и плеврокардиальных спаек (рис. 10-29, 10-30). С помощью компьютерной томографии удается выявить более мелкие узелки в паренхиме легких даже в тех случаях, когда на рентгенограммах не удается их обнаружить. Узелки размерами менее 10 мм могут определяться и в субплевральных пространствах, причем как четко очерченной формы, так и с размытыми краями. В случаях, когда эти образования достигают в диаметре более 4 см, формируются зоны асептического некроза [18].

pic 0106
Рис. 10-29. Рентгенограмма пациента с пневмокониозом (Голимбиевская Т.А., 2013)

По мере вовлечения в процесс различных органов ревматоидный артрит проявляется усилением не только суставного синдрома, но и воспалительных изменений в мышечной ткани, связках, сухожилиях, а также в органах и системах, формирующихся при прогрессировании заболевания. В связи с этим РА не расценивается лишь как «болезнь суставов», хотя типичным для РА является симметричное поражение пястно-фаланговых, межфаланговых проксимальных и II-IV плюснефаланговых суставов, а относится к системным аутоиммунным заболеваниям. Следует учесть и тот факт, что прогноз РА в основном определяют внесуставные проявления [19]. Из них одно из первых мест по распространенности занимает поражение органов дыхания [19, 20]. В течение длительного времени считалось, что поражение легких развиваются у 1-4% больных РА [21].

pic 0107
Рис. 10-30. Скорлупообразные лимфатические узлы при силикозе II стадии (Голимбиевская Т.А., 2013)

По мере появления новых методов исследования, в первую очередь компьютерной томографии, было установлено, что истинная частота поражения легких при РА достигает 50%, причем некоторые авторы указывают, что именно оно является непосредственной причиной смерти 10-20% пациентов [22, 23]. Наиболее характерными для РА поражениями легких являются плеврит, хронический интерстициальный пневмонит, легочный васкулит, ревматоидные узелки, инфекционные осложнения.

Плеврит традиционно считается наиболее частым видом поражения легких у больных РА. Сухой плеврит возникает чаще экссудативного, однако в связи с практически полным отсутствием клинических проявлений обнаруживается обычно посмертно. Развитие экссудативного плеврита ассоциируется с активным течением РА [21].

Данные о частоте хронического интерстициального пневмонита у больных РА значительно варьируют. Клинически интерстициальная болезнь легких обычно диагностируется у 1,5-4,5% пациентов. Гистологически выделяют 5 вариантов хронического интерстициального пневмонита:

  • «обычный»;

  • десквамативный;

  • лимфоцитарный;

  • гигантоклеточный;

  • облитерирующий бронхиолит.

Облитерирующий бронхиолит характеризуется наиболее яркой клинической картиной и проявляется сочетанием типичных признаков диссеминированного поражения легких и прогрессирующей бронхиальной обструкции. У больных отмечаются кашель, нарастающие одышка и гипоксемия, двусторонняя инфильтрация, обнаруживаемая на рентгенограммах легких, преимущественно обструктивные нарушения вентиляции, а также снижение диффузионной способности легких [21]. Для ранней диагностики облитерирующего бронхиолита могут использоваться исследование функции внешнего дыхания, диффузионной способности легких, так как обструктивные нарушения вентиляции и снижение диффузии через альвеолярно-капиллярную мембрану обнаруживаются до развития клинической картины альвеолита. В последние годы для диагностики облитерирующего бронхиолита используется также компьютерная томография с высокой разрешающей способностью (рис. 10-31).

В ряде случаев для окончательной диагностики необходимо гистологическое исследование биоптата легкого [21, 24].

pic 0108
Рис. 10-31. Облитерирующий бронхиолит при ревматоидном артрите (Голимбиевская Т.А., 2013)

При РА возможно развитие легочного васкулита, который может быть как компонентом системного васкулита, так и его единственной локализацией. В обоих случаях при гистологическом исследовании сосудов обнаруживаются депозиты иммунных комплексов, что доказывает их участие в патогенезе сосудистых поражений. Легочный васкулит может сопровождаться развитием клинической симптоматики, которая практически идентична первичной легочной гипертензии [21].

Ревматоидные узелки нечасто, но могут обнаруживаться в легких у больных РА. Размеры узелков колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, а количество - от одного до нескольких десятков [21, 25]. В процессе своей эволюции ревматоидные узелки фиброзируются, реже - разрушаются, образуя небольшие каверны. В связи с бессимптомным течением ревматоидные узелки обычно обнаруживаются случайно при плановой рентгенографии органов грудной клетки, чаще у мужчин с активным РА и наличием подкожных узелков. Ревматоидные узелки чаще всего локализуются субплеврально и в этих случаях обычно сочетаются с плевритом [21].

В последние годы у больных РА существенно увеличилось количество инфекционных осложнений, прежде всего острых пневмоний, составляющих до 10-20% «легочных» причин летальных исходов. При высокой активности РА значительная часть острых пневмоний является типичными оппортунистическими инфекциями, вызванными грамотрицательной флорой, вирусами и грибами [21].

Основой диагностики РА являются клинические проявления заболевания, лабораторные данные, а также рентгенологические исследования суставов [26].

Согласно Американской ревматологической ассоциации (1987) диагностическими критериями ревматоидного артрита являются следующие.

  • Утренняя скованность суставов и околосуставных тканей продолжительностью не менее 1 ч.

  • Артрит 3 и более суставных областей (учитывают справа и слева по 14 суставным зонам: проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные и плюснефаланговые).

  • Артрит суставов кисти (припухание, по крайней мере, одного из следующих суставов: лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых) (рис. 10-32) [26, 27].

  • Симметричный артрит (одномоментное поражение одинаковых суставных зон справа и слева - проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюснефаланговых).

  • Ревматоидные узелки (подкожные узелки, локализующиеся на разгибательной поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в области других суставов).

  • Ревматоидный фактор в сыворотке крови (у здоровых людей определяется менее чем в 5% случаев).

  • Рентгенологические изменения (типичные для ревматоидного артрита изменения на рентгенограмме кистей с лучезапястными суставами - эрозии или неравномерная декальцификация (остеопороз кисти) в пораженных суставах или непосредственно на смежных суставах).

Диагноз ставится при наличии 4 из 7 критериев, причем первые четыре критерия должны присутствовать, по крайней мере, в течение 6 нед [26].

pic 0109
Рис. 10-32. Отклонение кисти в сторону локтевой кости (кисть в виде плавника моржа), подвывихи пястно-фаланговых суставов, синовит, амиотрофии (Насонова В.А., 2002) [27]

Одна из ведущих ролей в инициации СКВ также принадлежит нарушению цитокиновой регуляции. Отличительной особенностью СКВ являются чередование ремиссий и обострений, возможность вовлечения в патологический процесс новых органов и систем на любой стадии заболевания и нередко неблагоприятный прогноз:

  • поражение опорно-двигательного аппарата (в 80-90% случаев); поражение кожи, волос и ногтей (55-90%);

  • поражение гортани (2-4%);

  • плевриты (40-60%);

  • поражение сердечно-сосудистой системы (52-89%);

  • патология системы крови (30%);

  • синдром фибромиалгии (30%);

  • поражение органов пищеварения (50%);

  • поражение почек (50%);

  • панкреатит (1-8%);

  • патология печени (10-31%).

Для СКВ, как и при РА, характерны многообразие клинических проявлений, вариантов течения и дебютов заболевания, а также вариабельность клинической симптоматики в период болезни, что нередко вызывает диагностические трудности. СКВ обычно начинается с одного или нескольких следующих симптомов: необъяснимой лихорадки, похудения, анемии, артрита, поражения кожи, феномена Рейно, серозитов, почечной патологии, неврологических нарушений (судороги или психоз), рецидивирующих тромбозов [28].

До настоящего времени считается, что из всех диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ) поражения дыхательной системы чаще всего развиваются именно при СКВ и встречаются у 50-90% больных [21]. К наиболее частым видам поражения легких у больных СКВ относятся: плеврит, острый и хронический интерстициальный пневмонит, легочный васкулит, поражения дыхательной системы, инфекционные осложнения. Обычно поражения легких развиваются на фоне активного течения СКВ, но могут быть и дебютом заболевания.

Плеврит входит в диагностические критерии СКВ и является наиболее распространенным видом поражения легких, частота которого достигает 50-80%. При развитии плеврита больных беспокоят боль в грудной клетке, умеренный кашель и одышка. Важность своевременной диагностики и дифференциального диагноза плеврита обусловлена тем, что он может быть первой манифестацией СКВ. При лабораторном исследовании чаще всего выявляется серозный экссудат. Важным для дифференциальной диагностики является повышенный уровень глюкозы в экссудате при СКВ по сравнению с РА. Другим тестом для уточнения природы плеврита может быть обнаружение высокого титра антиядерных антител в экссудате, хотя в ряде случаев это возможно и при других заболеваниях, в том числе при туберкулезе и солидных опухолях.

Острый интерстициальный пневмонит, или люпус-пневмонит, относится к классическим проявлениям СКВ и характеризуется фиброзирующим, преимущественно интерстициальным поражением легких, сопровождающимся развитием альвеолярно-капиллярных нарушений. Данные о частоте острого пневмонита колеблются от 10 до 20%. Обычно люпус-пневмонит развивается при генерализации СКВ, характеризуется тяжелым течением и летальностью около 50%. Клиническая симптоматика острого пневмонита скудна и ограничивается сухим кашлем, болями в грудной клетке при дыхании, одышкой, ослаблением дыхания и незвучными влажными хрипами в базальных отделах легких.

Хронический интерстициальный пневмонит при СКВ развивается реже, чем при РА. Клинически альвеолит проявляется упорным кашлем со скудной мокротой, одышкой при обычной физической нагрузке, непостоянной болью в грудной клетке, при аускультации могут выслушиваться сухие и мелкопузырчатые влажные звучные хрипы или крепитация; на рентгенограммах выявляются дисковидные ателектазы и плевральные наслоения. Для диагностики альвеолита используются «эталонные» методы диагностики, в частности КТ и исследование диффузионной способности легких.

Легочный васкулит при СКВ манифестирует картиной легочной артериальной гипертензии. Ее причинами могут быть интерстициальная болезнь легких, васкулит мелких сосудов, реже - тромбоэмболия или местный тромбоз. Одним из факторов развития легочной гипертензии является синдром Рейно. Обычно легочная гипертензия у больных СКВ выражена незначительно, характеризуется значительно более благоприятным течением, чем первичная легочная артериальная гипертензия и не оказывает существенного влияния на прогноз заболевания.

В манифестирующих случаях больные отмечают одышку, усиливающуюся при физической нагрузке, на рентгенографии органов грудной клетки отмечают расширение кольца легочной артерии, однако в большинстве случаев повышение давления в легочной артерии выявляется лишь инструментальными методами (рис. 10-33, 10-34, см. цветную вклейку).

Причинами патологии дыхательной мускулатуры при СКВ являются миозит, «стероидная миопатия» на фоне длительного приема глюкокортикоидов, вторичное вовлечение мышц при паренхиматозных поражениях легких. Наиболее неблагоприятное течение имеет «синдром робкого легкого» («shrinking lung syndrome»), проявляющийся тяжелыми рестриктивными нарушениями функции внешнего дыхания, нарастающей гипоксемией и высокой летальностью (рис. 10-35).

pic 0110
Рис. 10-35. «Синдром робкого легкого» («shrinking lung syndrome»)

К повышенному риску инфекционных осложнений респираторного тракта при СКВ предрасполагают как обусловленный заболеванием иммунодефицит, так и использование иммуносупрессоров для лечения. Легочные инфекции занимают 2-3-е место среди причин летальных исходов у больных СКВ, уступая лишь сепсису и конкурируя с поражением почек [21].

Как и при РА, были разработаны диагностические критерии СКВ для дифференциации от других заболеваний соединительной ткани [14]:

  • скуловая сыпь;

  • дискоидная волчанка;

  • фотосенсибилизация;

  • язвы в полости рта или носа;

  • неэрозивный артрит;

  • серозиты (плеврит, перикардит);

  • поражение почек (персистирующая протеинурия >0,5 в сутки или клеточные цилиндры);

  • неврологические нарушения (судорожные припадки, психоз);

  • гемолитические нарушения (гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения);

  • иммунологические нарушения (антитела к нативной ДНК в патологическом титре, наличие антитела к SM-ядерному антигену, положительный тест на антифосфолипидные антитела);

  • антинуклеарные антитела.

Для верификации диагноза СКВ необходимо наличие не менее 4 из 11 критериев.

Клиническая картина ССД отличается полиморфностью и полисиндромностью, характерным поражением кожи, обусловившим ее название, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки) [29]. К наиболее характерным висцеральным поражениям при ССД относятся поражения легких, которые выявляются у 50-90% пациентов и играют важную роль в прогнозе и структуре летальных исходов. Наиболее часто при ССД возникают хронический интерстициальный пневмонит, легочный васкулит, инфекционные осложнения. В отличие от подавляющего большинства диффузных болезней соединительной ткани, плеврит для ССД не характерен [21].

Хронический интерстициальный пневмонит - основной вид поражения легких при ССД, который развивается в 50-90% случаев. Морфологической основой альвеолита является диффузный фиброз легких вследствие разрастания интерстициальной ткани в области альвеолярных перегородок, мелких артериальных сосудов, вокруг бронхов и резкое соединительнотканное утолщение плевры, причем тяжесть фиброза легких обычно коррелирует со степенью выраженности перивазального и перибронхиального фиброза. Клиническая картина интерстициальной болезни легких при ССД неспецифична. Чаще всего у больных выслушиваются незвучные мелкопузырчатые хрипы или крепитация в базальных отделах легких, в отдельных случаях развивается типичная картина фиброзирующего альвеолита с нарастающей одышкой и звучной крепитацией. При рентгенографии органов грудной клетки часто выявляются признаки пневмосклероза. Развитие и выраженность интерстициальной болезни легких коррелирует с наличием и тяжестью синдрома Рейно. В этой связи так называемый идиопатический фиброзирующий альвеолит, сочетающийся с синдромом Рейно и нарушениями диффузионной способности легких, многие клиницисты рассматривают как ССД с преимущественным поражением легких [21].

Для больных ССД характерно частое поражение сосудов легких, причем в последние годы количество описаний случаев легочных васкулитов несколько увеличилось, что обусловлено, прежде всего, улучшением диагностики. В ряде случаев васкулит приводит к развитию легочной артериальной гипертензии, которая определяет клиническую картину этой формы патологии легких. Поражение легочных сосудов при ССД может выступать самостоятельно (это типично, прежде всего, для CREST-синдрома) или развиваться у больных с прогрессирующим альвеолитом. При инструментальных исследованиях повышение давления в легочной артерии выявляется почти в 50% случаев. Высокая гипертензия с типичной клинической картиной развивается примерно у 5-9% больных и резко ухудшает прогноз ССД.

Инфекционные осложнения, прежде всего острые пневмонии, нередко развиваются у больных с длительным и активным течением ССД. При этом увеличивается частота аспирационных пневмоний и оппортунистических инфекций, вызванных грамотрицательной флорой, грибами и простейшими.

Для постановки ССД также используют критерии Американской ревматологической ассоциации.

  • Большой критерий. Проксимальная склеродермия: симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев проксимальнее пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Изменения могут затрагивать лицо, шею, туловище.

  • Малые критерии

    • Склеродактилия.

    • Рубчики на дистальных фалангах пальцев.

    • Двусторонний базальный фиброз легких (рис. 10-36) [30].

pic 0111
Рис. 10-36. Двусторонний базальный фиброз легких при ССД (Розенштраух Л.С., 1991) [30]

Для установления диагноза ССД требуется наличие большого и двух малых критериев [31].

Ведущим клиническим признаком дерматомиозита (ДМ) является поражение мышц, выражающееся симметричной слабостью проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей и мышц, участвующих в сгибании шеи. Мышечная слабость, от минимальных ее проявлений (утомляемость) до выраженного двигательного дефицита, нарастает в течение от нескольких недель до нескольких месяцев. Пациенты с трудностью встают с низкого стула, не могут поднять ногу при входе в транспорт, поднять руки для умывания, причесывания или включения света. В более выраженной стадии болезни, пациенты не могут самостоятельно встать с кровати и оторвать голову от подушки. Мышечные атрофии развиваются у больных, длительно страдающих ДМ и не получающих адекватную терапию глюкокортикоидами. Характерно также поражение мышц глотки, гортани и верхней трети пищевода, приводящее к дисфонии и дисфагии. Поражение дистальной мускулатуры не характерно и наблюдается, главным образом, при миозите с «включениями». Отличительным кожным признаком ДМ является эритематозная («гелиотропная») сыпь, локализующаяся на верхних веках, скулах, крыльях носы, в области носо-губной складки, в зоне «декольте» и на верхней части спины, над локтевыми и коленными, пястно-фаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами, на волосистой части головы; папулы Готтрона (слегка приподнимающиеся или плоские эритематозные шелушащиеся высыпания, локализующиеся над суставами пальцев кистей) [32]. Наиболее часто встречается при ДМ (45-50%) поражение дыхательной системы [33, 34]. Основными вариантами легочной патологии при ДМ являются: острый и хронический интерстициальный пневмонит, поражение дыхательной мускулатуры и острые пневмонии.

Развитие острого интерстициального пневмонита у больных ДМ наблюдается редко, в основном при остром и подостром течении заболевания. Клиническая картина характеризуется лихорадкой, кашлем, нарастающей одышкой и артериальной гипоксемией; на рентгенограммах органов грудной клетки выявляются двусторонние инфильтраты. Развитие острого интерстициального пневмонита резко ухудшает прогноз ДМ.

Частота хронического интерстициального пневмонита при ДМ достигает 40-60%. В отличие от острого интерстициального пневмонита, развитие хронического пневмонита не связано с активностью заболевания, причем иногда альвеолит предшествует поражению кожи и мышц. Клиническая картина хронического интерстициального пневмонита неспецифична и появляется при развитии дыхательной недостаточности. В некоторых случаях при ДМ возможно сочетание хронического и острого интерстициального пневмонита, что значительно ухудшает результаты лечения и прогноз.

Поражение скелетных мышц - ведущее проявление ДМ. При вовлечении в патологический процесс дыхательной мускулатуры и особенно диафрагмы, наблюдающемся у половины пациентов, развиваются отчетливые нарушения функции внешнего дыхания. На фоне поражения дыхательной мускулатуры значительно чаще формируются ателектазы легких, гиповентиляция и аспирационные пневмонии. В то же время следует отметить, что поражение дыхательной мускулатуры при ДМ не имеют самостоятельного значения в развитии дыхательной недостаточности.

Среди острых пневмоний выделяют аспирационные, которые развиваются вследствие нарушения функции дыхательной мускулатуры и дисфагии. У 15-30% больных ДМ возникают злокачественные опухоли. Установлено, что при ДМ достоверно повышается частота рака легкого, метастатических поражений легких при солидных опухолях другой локализации, а также неходжкинских лимфом с первичным и вторичным поражением легких [21].

Для подтверждения ДМ используют следующие диагностические критерии.

  • Поражение кожи (гелиотропная сыпь, признак Готтрона).

  • Симметричная проксимальная мышечная слабость.

  • Повышение активности креатинфосфокиназы и/или альдолазы в сыворотке крови.

  • Боли в мышцах при пальпации или миалгии.

  • Миогенные изменения при ЭМГ (короткие полифазные потенциалы моторных единиц со спонтанными потенциалами фибрилляции).

  • Обнаружение антител Jo-1 (антител к гистидил тРНК-синтетазе).

  • Недеструктивный артрит или артралгии.

  • Признаки системного воспаления (лихорадка, повышение концентрации С-реактивного белка или увеличение СОЭ более 20 мм/ч).

  • Морфологические изменения, соответствующие воспалительному миозиту (воспалительные инфильтраты в скелетных мышцах с дегенерацией или некрозом мышечных волокон, активный фагоцитоз или признаки активной регенерации).

Диагноз ДМ устанавливается при наличии, по крайней мере, одного типа поражения кожи и не менее 4 других признаков (пункты 2-9) [31].

В табл. 10-45 представлена дифференциальная диагностика патологии легких при пневмокониозах и системных аутоиммунных заболеваниях. Плевропульмональные поражения при СЗСТ приведены в табл. 10-46.

Таблица 10-45. Дифференциальная диагностика поражения легких при системных заболеваниях соединительной ткани и пневмокониозах
Системные заболевания соединительной ткани Пневмокониозы

Клинические проявления

Прогрессирующая одышка, сухой кашель

Одышка, кашель, боли в грудной клетке. Медленно прогрессирующее течение

Рентгенологическая картина

Чаще всего усиление интерстициального легочного рисунка и буллезная его деформация, вследствие чего появляется картина «сотового легкого»: чередование очагов склероза и эмфиземы, напоминающее пчелиные соты или матовое стекло

Диффузно-интерстициальный фиброз, узелковый или узловой процесс, мономорфные тени

Исследование функции внешнего дыхания

Преимущественно рестриктивные нарушения, реже - смешанные или обструктивного типа (14% случаев)

Нарастание рестриктивного типа нарушений

Изменения в периферической крови

Выявляют специфические маркёры - ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, антикератиновые антитела, антинуклеарный фактор, антитела к двуспиральной ДНК, Sm-антитела (СКВ), антитела к Scl-70 (ССД), антитела к Зо-1(дерматомиозит)

Как правило, отсутствуют

Морфологические признаки

Продуктивные и склеротические изменения межальвеолярных перегородок, инфильтрация их лимфоидными и плазматическими клетками

Узелки с частицами пыли внутри и фиброзными кольцами вокруг

Таблица 10-46. Плевропульмональные поражения при СЗСТ [35]
Плевропульмональные поражения РА СКВ ССД Дерматополимиозит

Обычная интерстициальная пневмония

++

Редко

+++

++

Облитерирующий бронхиолит

+

+

+

+

Острый пневмонит

+

+

+

Геморрагии

Редко

+

Редко

+

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония

+

++

+

Редко

Поражение плевры

++

++

+

+

Поражение верхних дыхательных путей

++

+

+

++

Бронхит

++

Бронхоэктазы

Редко

+

+

+

Васкулит

Редко

+

Редко

Редко

Легочная гипертензия

+

Редко

++

+

Аспирация

Редко

+

++

++

Дисфункция дыхательных мышц

+

++ Ателектазы

++

+++

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОКОНИОЗОВ И СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Следует отметить, что специфической терапии пневмокониозов пока не существует. Больным проводят лечение, направленное на снижение воспаления в ткани легкого, улучшение дренажной функции бронхов и элиминацию пылевых частиц. Основными противовоспалительными препаратами при диссеминированных заболеваниях легких являются глюкокортикоиды в комбинациях с бронхорасширяющими средствами. В случаях присоединения инфекции назначаются антибиотики. Показаны общеукрепляющие средства, витаминотерапия, препараты иммуномодулирующего действия [12].

Для лечения РА используются симптоматическая терапия нестероидными или глюкокортикоидными противовоспалительными средствами и базисными противовоспалительными препаратами. Симптоматические средства способны уменьшить выраженность воспаления в синовиальной оболочке, уменьшить боль и скованность, однако эти препараты не влияют на течение РА [36]. Лечение синтетическими базисными противовоспалительными препаратами начинают сразу после установления диагноза РА [37]. Основными базисными препаратами у больных РА являются метотрексат, лефлюнамид (арава), гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн и др. Наиболее эффективным лекарственным средством в течение многих лет остается метотрексат, который рассматривается как золотой стандарт лечения РА [13]. Однако особенно большие надежды связывают с использованием так называемых «биологических» агентов, селективно блокирующих синтез и эффекты наиболее важных медиаторов воспаления при РА. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) по праву рассматриваются в ревматологии как препараты XXI века. В частности, лечение ГИБП оказывается эффективным даже у пациентов, «не отвечающих» на базисные препараты, замедляя прогрессирование костной деструкции. В России зарегистрированы следующие генно-инженерные биологические препараты: группа ингибиторов ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб пэгол, голимумаб), химерное моноклональное антитело к СD20-В-лимфоцитов ритуксимаб, блокатор костимуляции Т-лимфоцитов абатацепт, рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 тоцилизумаб.

С момента выделения СКВ как самостоятельной нозологической единицы и до настоящего времени основу лечения больных составляют глюкокортикоиды (ГК), эффект которых наступает практически сразу после назначения. Использование сверхвысоких доз ГК внутривенно - «пульс-терапия» - оказалось весьма эффективным при развитии угрожающих для жизни проявлений СКВ. Однако монотерапия ГК не позволяет достигнуть ремиссии при некоторых формах СКВ и не улучшает отдаленные результаты. В связи с этим выработана стратегия комплексного лечения заболевания с одновременным назначением цитостатических иммунодепрессантов, аминохинолиновых производных и других лекарственных препаратов. Чаще всего при СКВ применяют циклофосфамид и азатиоприн; в ряде случаев при наличии показаний используются метотрексат и циклоспорин А. Совершенствование знания иммунопатогенеза СКВ повлекло за собой разработку и внедрение принципиально нового направления - применение генно-инженерных биологических препаратов. Подавление пролиферации В-лимфоцитов может быть достигнуто с помощью химерных антител к СD20-В-лимфоцитам (ритуксимаб) и блокатора активации В-лимфоцитов - анти-Blys (белимумаб) [28].

Из уже зарекомендовавших себя препаратов при ССД сохраняет свое ведущее значение Д-пеницилламин. Наряду с его хорошо известным антифиброзным действием, он обладает умеренным иммунодепрессивным, сосудистым эффектом и при длительном использовании вызывает отчетливое уменьшение индурации, контрактур, висцеральной и общей патологии. Из широкой гаммы сосудистых препаратов при ССД (вазодилататоров, дезагрегантов и ангиопротекторов) ключевые позиции сохраняют антагонисты кальция, обладающие отчетливым антиишемическим эффектом не только в отношении периферической, но и висцеральной патологии (легкие, сердце, почки); прямыми показаниями к их назначению являются синдром Рейно, легочная и ренальная гипертензии. Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами и другими средствами воздействия на гемореологию: пентоксифиллином, дипиридамолом, тиклопидином и др. [29].

Основной в лечении ДМ признана глюкокортикоидная терапия не менее 1 мг на 1 кг массы тела в сутки. При этом чем раньше начато лечение, тем более вероятно, что оно будет эффективным. Вторая группа препаратов, активно используемых при ДМ, включает цитостатические лекарственные средства, которые применяют самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами. Препаратом выбора является метотрексат, который обладает наименьшим спектром побочных эффектов и канцерогенностью среди цитостатиков. Азатиоприн также широко используется в клинической практике, в то время как алкилирующие агенты (в частности, циклофосфан) обычно назначаются только при неэффективности метотрексата и азатиоприна [14]. В последние годы для лечения ДМ все чаще применяют ингибиторы ФНО-α. Перспективное направление фармакотерапии ДМ связано с применением ритуксимаба [31].

Основным принципом терапии пневмокониозов и системных заболеваний соединительной ткани является подавление иммуновоспалительного процесса с помощью глюкокортикоидных препаратов. Однако диффузные заболевания соединительной ткани (ДЗСТ) протекают более агрессивно, с вовлечением органов и систем, и поэтому требуют длительного назначения базисных лекарственных средств (цитостатиков), а в отдельных случаях - генно-инженерных биологических препаратов.

Таким образом, пневмокониозы и диффузные заболевания соединительной ткани имеют определенные сходные патогенетические механизмы, включающие, прежде всего, активацию провоспалительных цитокинов, участвующих в инициации и поддержании иммуновоспалительных процессов при этих заболеваниях. Причем при пневмокониозах ведущая роль в развитии этой группы профессиональных заболеваний принадлежит различным пылевым частицам (угольной, кварцевой, силикатной и др.). Следует отметить, что при пневмокониозах они являются основными причинами, а при системных аутоиммунных заболеваниях пылевые частицы могут играть определенную триггерную роль на фоне имеющейся генетической предрасположенности и различных дополнительных факторов (инсоляции, вирусы, химические агенты).

Вместе с тем существенное различие в течение воспалительного процесса при пневмокониозах и ДЗСТ заключается в том, что при профессиональных заболеваниях избирательно поражается лишь дыхательная система, а при системных аутоиммунных заболеваниях в процесс вовлекаются многие органы и системы.

Обращает внимание и тот факт, что в лечении пневмокониозов и ДЗСТ применяются глюкокортикоидные препараты, действие которых направлено на подавление воспалительного процесса в различных органах и тканях, но при системных аутоиммунных заболеваниях используют и цитостатические лекарственные средства.

При сочетании пневмокониозов с системными заболеваниями соединительной ткани происходит более значимая активация воспаления в легких, сопровождающаяся интерстициальными поражениями и васкулитами, прогрессированием дыхательной недостаточности и в конечном счете развитием легочного сердца. Такое сочетание в значительной степени утяжеляет течение системных аутоиммунных заболеваний, что подтверждается развитием у них синдрома взаимного отягощения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ЭКЗОГЕННЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ АЛЬВЕОЛИТЫ

Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) (син.: гиперчувствительный пневмонит, интерстициальный гранулематозный альвеолит, ингаляционная пневмопатия и др.) - патологический процесс, представляющий собой аллергическую реакцию преимущественно респираторного отдела легких на те или иные аллергены [2]. Профессиональный ЭАА развивается от воздействия на паренхиму легких профессиональных аллергенов органической и неорганической природы.

Экзогенный аллергический альвеолит входит в подгруппу альвеолитов, которая по своим морфологическим особенностям относится к интерстициальным заболеваниям легких, представляющих собой гетерогенную группу заболеваний и патологических состояний, характеризующихся различной степенью паренхиматозного неинфекционного воспаления (альвеолита) и фиброза.

Первое упоминание о специфическом аллергическом поражении легких в результате вдыхания мучной пыли у мукомолов относится к 1555 г. и принадлежит О. Magnus. В 1713 г. B. Ramazzini высказал предположение о связи диффузного заболевания легких с ингаляцией органической пыли. В 1932 г. J.F. Campbell и в 1965 г. Reed впервые описали соответственно «легкое фермера» и «легкое любителей птиц», а в 1967 г. J. Pepys предложил термин «экзогенный аллергический альвеолит» для обозначения заболевания легких от воздействия органической пыли, заканчивающегося пневмофиброзом [8, 14, 29, 31].

По данным ВОЗ, ЭАА выявляется у 3% всех пульмонологических больных и достигает 42 случаев на 100 000 населения. В зависимости от региона проживания и профессиональной принадлежности распространенность заболевания может возрастать до 13%. Распространенность ЭАА во Франции и Швеции составляет 2,5-153 случая на 1000 фермеров. Ежегодно в Швеции ЭАА диагностируется у 20 из 100 000 фермеров. На распространенность ЭАА влияют такие факторы, как профессия, бытовые условия, состояние окружающей среды, генетическая предрасположенность. По данным разных авторов, ЭАА встречается у 0,4-8% лиц, занятых в сельском хозяйстве (8-540 случаев на 100 000 фермеров), «легкое птицевода» - у 5-7% работающих на птицефабриках, у 5-8% голубеводов (6000-21 000 случаев на 100 000 голубеводов в год), у 8% рабочих деревообрабатывающей промышленности, у 5% занятых в производстве солода, 27% занятых на производстве полиуретана, 52% офисных работников, контактирующих с инфицированными увлажнителями воздуха. В США на долю «легкого фермера» приходится 11% больных ЭАА. В Европе ЭАА развивается у 0,5-3% фермеров [4, 12, 19, 21, 28, 32, 34, 40].

В разных странах распространенность ЭАА в одноименных профессиональных группах неодинакова. Это объясняется влиянием целого ряда факторов на уровень заболеваемости: климато-географических условий, температурно-влажностного режима, дозы ингалированного антигена и характера его экспозиции, а также санитарно-гигиенических условий труда, наличия средств индивидуальной защиты органов дыхания, состояния здоровья работника на момент экспозиции и др. [35].

ЭТИОЛОГИЯ И ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

Этиологическими факторами формирования профессионального ЭАА являются промышленные аэрозоли сложного состава, которые можно разделить на следующие группы [2, 17].

  • Бактериальные факторы (термофильные актиномицеты, Bacillus subtilis, Micropolispora faeni и др.).

  • Грибковые факторы (Aspergillus fumigatus, Alternaria, Penicillium casei, Penicillium glaucum, Cravinum aureobasidium pullans, Coniosporum corticale, Cryptostroma corticale, различные плесневые грибы).

  • Белковые антигены животного происхождения (сывороточные белки и экскременты кур, голубей, попугаев и других птиц, крупного рогатого скота, свиней, антигены пшеничного долгоносика, пыль рыбной муки, пыль пшеничной муки; пыль, содержащая частицы шерсти животных, экстракт задней доли гипофиза крупного рогатого скота (лекарственный препарат адиурекрин), клещи (Sitophilus granarius, Dermatophagoides pteronissimus, Euroglyphus maynei, Europhagus putrescentiae).

  • Антигены растительного происхождения (опилки дуба, кедра, коры клена, красного дерева, заплесневелая солома, экстракты кофейных зерен; пыль, содержащая частицы хлопка, льна, конопли, и др.).

  • Медикаментозные антигены (противомикробные, противовоспалительные, противопаразитарные препараты, ферменты и другие лекарственные средства белкового происхождения, контрастные вещества и др.).

  • Вещества неорганической природы (аэрозоли металлов-аллергенов, полимерные материалы, лаки, краски, смазочно-охлаждающие жидкости и др.). Следует отметить, что зарубежные авторы не относят к ЭАА гранулематозные заболевания легких, вызванные бериллием (хроническая бериллиевая болезнь, хронический бериллиоз), цирконием, алюминием, титаном и кобальтом [17].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что ЭАА могут вызвать не один, а несколько антигенов, содержащихся в пыли окружающего воздуха.

Микроорганизмы, включая бактерии и грибы, - наиболее известные причинные факторы развития ЭАА. Наличие сырости и повышенная температура воздуха являются идеальными условиями для размножения бактерий, прорастания спор плесневых грибов.

Термофильные актиномицеты, включая Micropolyspora faeni, Thermoactinomycetis vulgaris, Jaccari, viridis и candidus, являются наиболее типичными возбудителями ЭАА. Бактерии вегетируют и размножаются во влажной среде, при температуре от 50 до 65 °С, секретируя энзимы, которые вызывают процессы гниения в лежалом сене, соломе и грибных компостах. Эти микроорганизмы можно найти в кондиционерах, вентиляционных и очистительных системах, в которых температура достигает 60 °С и присутствует талая вода. Они вызывают заболевания, известные под названиями: «легкое фермера», «легкое птицевода», «легкое мойщика сыра», «легкое грибников», багассоз, легкое работающих с аэрационными системами.

Другие бактерии, содержащиеся внутри помещения, могут вызвать ЭАА и при низких температурах. К ним относятся: Bacillus subtilis, контаминирующие в банных помещениях на деревянных полах, грамотрицательные штаммы Klebsiella и эндотоксины Cytophaga, присутствующие в воздухоочистительных устройствах, Epicoccum nigrum, найденные в закрытых душевых кабинах.

Грибы, вызывающие развитие ЭАА, представляют собой безъядерные организмы с ригидной клеточной оболочкой, лишенные хлорофилла. Размножаются спорами, способными к диссеминации в окружающей среде. Типичными представителями являются споры плесневых и дрожжевых грибов, которые различаются по своей морфологической структуре. Споры плесени имеют вид древовидной разветвленной сети, в то время как дрожжи образуют колонии из овальных или удлиненных клеточных форм. Клеточные оболочки грибов содержат полисахариды (включая гликан и хитин) и гликопротеины. Концентрация спор в окружающей среде зависит от целого ряда факторов: скорости ветра, температуры и влажности воздуха, сезона года, климата, циркадных ритмов. Как правило, грибковая флора внутри помещений отражает таковую наружной среды.

Белки животного происхождения. Из всего многообразия животных, способных вызвать ЭАА, в первую очередь птицы служат основным источником антигенов. Этиологическими факторами заболевания являются мелкие частицы органической пыли (пыль от помета, перьев и пуха птиц), белки сыворотки крови птиц, белки слизистой оболочки кишечника птиц, а также кровь и моча лабораторных животных, рыбная мука, дафнии и другие органические компоненты кормов для птиц и животных. ЭАА от экспозиции птичьих антигенов носит следующие названия: «легкое птицевода», «легкое голубевода», «легкое любителей попугаев» (канареек) и др.

Растительные белки - это древесная пыль (клена, кедра, дуба, орешника), экстракты кофейных зерен, зерновая и мучная пыль, обсемененные Sitophilus granarius, которые вызывают «легкое мукомола», «легкое зерновода». В производстве шелка ЭАА может развиться при экспозиции частиц секрета и кокона тутового шелкопряда.

Химические сенситизаторы. ЭАА от воздействия химических веществ не является типичным заболеванием по сравнению с альвеолитом, вызванным органическими аэрозолями. Чаще причиной развития ЭАА, нередко с геморрагиями, бывают изоцианаты, широко используемые в различных отраслях промышленности. Эти химические агенты, как известно, служат одной из основных причин развития профессиональной астмы. Наиболее опасны диизоцианаты.

Триметиловый ангидрид, используемый для изготовления полимерных пленок, различных смол, красок и клея, ассоциируется с развитием легочного синдрома, подобного альвеолиту, часто сопровождающегося анемией. По своей природе триметил-ангидрид является гаптеном. В комбинации с эндогенными протеинами образует новые антигенные детерминанты, способные индуцировать IgE- или IgG-зависимые ответы.

Фталиевый ангидрид, испаряющийся из разогретой эпоксидной смолы или содержащийся в эпоксидных красках, также способен вызвать ЭАА. Реже причиной альвеолита являются пестициды, реагент Pauli’s (диазобензоат сульфата натрия), используемый в хроматографии, смесь сульфатов жидкости Бордо, которой обрабатывают виноградники.

Металлы-аллергены, такие, как никель, титан, хром, марганец, молибден и другие, в расплавленном жидком состоянии при экспозиции могут вызывать гиперчувствительные реакции со стороны дыхательных путей и легких, в том числе острый альвеолит.

С учетом этиологических факторов можно выделить ряд производств, работа в которых может представлять риск развития ЭАА.

  • Сельское хозяйство: работники птицеводческих хозяйств, животноводческих комплексов, зерновых хозяйств, заготовители кормов, работники парниковых хозяйств, операторы, вспомогательный персонал, тепличники, кладовщики и др.

  • Пищевая промышленность: работники пивоваренной, сыроваренной, молочной, мясной, кондитерской, хлебопекарной отраслей.

  • Текстильная и кожевенная промышленность: операторы разрыхлительно-трепальных, чесальных машин и агрегатов, сортировщики, чистильщики сырья, клейщики, контролеры и др.

  • Химическая, фармацевтическая и медицинская промышленность (производство моющих средств, пластмасс, красителей; производство лекарственных препаратов, витаминов): аппаратчики, лаборанты, фармацевты, медицинские и ветеринарные работники.

  • Деревообрабатывающая, бумажная промышленность (обработка древесины, производство бумаги, контакт с веществами, применяемыми для обработки древесины - пентахлорфенолами и др.): отделочники, сортировщики, подсобные рабочие.

  • Машиностроительная промышленность: плавильщики, литейщики, электро- и газосварщики и др.

  • Строительная промышленность: штукатуры, маляры и др. Аллергическая природа ЭАА обусловливает отсутствие четких временных рамок профессионального стажа работы. Для развития заболевания важен не столько стаж, сколько кратность контакта с аллергеном, который мог состояться и на предыдущих местах работы больного. В случаях острого течения клинические симптомы заболевания могут развиваться через 4-12-48 ч после повторного контакта с аллергеном. При подостром течении ЭАА клинические симптомы заболевания могут развиваться через недели или месяцы часто повторяющегося контакта с аллергеном. Хронический ЭАА развивается при длительном контакте с низкими концентрациями аллергена и может начинаться постепенно через 4 мес или даже через несколько лет после начала экспозиции [28].

ФАКТОРЫ РИСКА

Развитие ЭАА зависит от дисперсности и растворимости вдыхаемых частиц, их антигенных свойств, интенсивности и длительности экспозиции, а также от особенностей иммунного ответа больного. Мелкодисперсные частицы (менее 2-3 мкм), обладающие антигенными свойствами, проникают глубоко в дистальные воздухоносные пути и являются причиной развития заболевания.

В предрасположенности к развитию ЭАА важную роль играют генетические факторы. Описаны семейные случаи заболевания. При ЭАА чаще встречаются антигены HLA B8 («легкое фермера» и «легкое голубеводов» среди европеоидной расы), HLA-DR7 («легкое голубеводов» среди мексиканской популяции) и PSMB8-KQ генотип по сравнению со здоровыми работающими [12, 13].

К факторам риска развития ЭАА относятся частые острые респираторные вирусные инфекции, приводящие к нарушению функциональной способности альвеолярных макрофагов, снижению фагоцитирующей активности клеток, стимуляции пролиферации Т-лимфоцитов [18].

На частоту развития ЭАА, длительность латентного периода и тяжесть течения, помимо перечисленных выше, могут оказывать наличие или отсутствие средств индивидуальной защиты (респиратора), выполнение технических операций вручную.

Рядом исследований было установлено, что ЭАА значительно чаще поражает некурящих, чем курящих. Механизм этого феномена не выяснен. Есть предположение, что сигаретный дым вызывает депрессию как Т-клеточных реакций, так и независимого от Т-клеточного звена иммунного ответа на вдыхаемый аллерген (в частности, птичий). Курильщики, заболевавшие «легким фермера», чаще полностью выздоравливали, и острота симптомов у них была менее выражена. Однако прогноз заболевания у курильщиков хуже, чем у некурящих, своевременно прекративших контакт с аллергеном [1, 26, 39].

ПАТОГЕНЕЗ

Преимущественный тип реакций, реализующийся в конкретную клиническую симптоматику, в каждом случае зависит от многих причин: дисперсности вдыхаемых частиц, их антигенных свойств, интенсивности и длительности экспозиции, а также от особенностей иммунного ответа больного. Мелкодисперсные частицы (менее 2-3 мкм), обладающие антигенными свойствами, проникают глубоко в дистальные воздухоносные пути и являются причиной развития ЭАА. В формировании ЭАА принимают участие реакции гиперчувствительности III и IV типа.

Роль III типа иммунной реакции в патогенезе ЭАА подтверждается длительностью периода от момента воздействия антигена до появления в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) специфических антител и иммунных комплексов.

Первой реакцией на антигенное воздействие является приток нейтрофилов в альвеолы, что обусловливает клиническую картину острого начала ЭАА. К развитию нейтрофильного альвеолита приводит формирование иммунных комплексов, стимуляция альтернативного пути активации комплемента. Нейтрофильный альвеолит транзиторный и сменяется притоком в легочную ткань активированных Т-клеток, преимущественно CD8-Т-клеток. В отдаленном периоде после прекращения антигенного воздействия число CD8-лимфоцитов уменьшается и увеличивается количество CD4-Т-лимфоцитов [12]. Активированные альвеолярные макрофаги продуцируют провоспалительные цитокины (интерлейкины-1, -8, -10, ФНО-α и др.).

Антигенное раздражение активирует продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами и, соответственно, приводит к повышенному образованию иммунных комплексов, состоящих из антигена и преципитирующих антител классов G и М. Повышение проницаемости сосудистой стенки вследствие высвобождения вазоактивных аминов создает условия для отложения циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) на базальной мембране сосудов легких. Фиксация комплемента на поверхности ЦИК делает последние доступными для поглощения фагоцитами. Высвобождающиеся при этом лизосомальные ферменты оказывают повреждающее действие на легочную паренхиму по типу феномена Артюса [2, 11, 21].

В патогенезе образования гранулем при ЭАА важную роль играют медиаторы клеточного иммунитета - лимфокины. Предполагают, что гранулемы являются следствием реакции на инородное тело, нарушения равновесия между Т- и В-системами иммунитета, но могут быть и другие, неизвестные причины [2]. При продолжении контакта с аллергеном патологический процесс переходит в фазу фиброзирования.

В типичных случаях ЭАА у больных определяются нормальные уровни иммуноглобулинов класса Е, отсутствует эозинофилия периферической крови, нет склонности к аллергическим реакциям, что исключает роль реакции гиперчувствительности I типа в патогенезе этого заболевания. В ряде случаев, чаще при медикаментозных ЭАА, наряду с немедленной и полузамедленной гиперчувствительностью, могут быть реакции гиперчувствительности I типа, сопровождающиеся эозинофилией периферической крови, бронхоспазмом или протекающие по типу простой легочной эозинофилии - синдрома Леффлера [2].

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Характер морфологических изменений в легочной ткани при ЭАА зависит от течения заболевания: острое, подострое, хроническое. В острой фазе заболевания наблюдаются внутриклеточный и интерстициальный отек, инфильтрация альвеол и межальвеолярных перегородок лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами, гистиоцитами, гигантскими клетками. Для подострой стадии характерно образование эпителиоидно-клеточных неказеозных гранулем саркоидного типа (IV тип реакции гиперчувствительности). Центром, вокруг которого образуются гранулемы, могут быть нерастворимые иммунные комплексы, фиксированные в тканях, двоякопреломляющие или игольчатые инородные тела (рис. 10-37, см. цветную вклейку). Отличительной особенностью гранулематозной стадии ЭАА является ее кратковременность.

При продолжающемся контакте с аллергеном начинают преобладать пролиферативные процессы. Увеличение клеточных и неклеточных элементов соединительной ткани способствует формированию интерстициального и внутриальвеолярного фиброза. Гранулемы трансформируются в соединительнотканные структуры. Число лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов и эозинофилов в интерстиции легких уменьшается. При хроническом течении ЭАА отмечается значительное повреждение аэрогематического барьера легких, замещение кровеносных капилляров волокнистой соединительной тканью, развитие интерстициального фиброза. Повреждение эластических волокон в виде их расслоения, истончения и фрагментации приводит к образованию микрокистозных полостей (рис. 10-38, см. цветную вклейку). Морфологическая картина ЭАА на этой стадии полностью теряет специфичность, а отсутствие гранулем в биопсийном материале не исключает диагноз ЭАА [2, 10, 38].

Гранулемы при ЭАА (рис. 10-39, см. цветную вклейку) отличаются от саркоидоза следующими признаками: неправильная форма (при саркоидозе их называют «штампованными» из-за их похожести друг на друга), нечеткие границы, маленькие размеры, немногочисленность, расположение только в интерстициальной ткани легких (при саркоидозе они находятся не только в интерстициальной ткани легких и в подслизистом слое крупных бронхов, но также и пери- и интраваскулярно), исчезновение через несколько месяцев после прекращения контакта с антигеном. При ЭАА некроз в центре гранулем отсутствует, тогда как при саркоидозе иногда выявляются участки гиалинового, а при туберкулезе - казеозного некроза [2].

В острой стадии заболевания организация эндобронхиального экссудата в бронхиолах приводит к облитерации альвеол. В 25-75% случаев могут выявляться признаки бронхиолита, а в ряде случаев облитерирующего бронхиолита. В ряде случаев единственными гистологическими изменениями при ЭАА могут быть неспецифическая интерстициальная пневмония, обычная интерстициальная пневмония и облитерирующий бронхиолит, организующая пневмония [30, 32, 23].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина заболевания зависит от степени антигенности причинного аллергена, продолжительности и массивности антигенного воздействия, особенностей макроорганизма. Эти же факторы определяют и течение болезни: острое, подострое, хроническое. Наибольшая выраженность респираторных и общих симптомов, их четкая взаимосвязь с выполняемой работой отмечаются в острой и подострой стадиях болезни при продолжительности патологического процесса от нескольких месяцев до 2-5 лет. Ведущей жалобой больных ЭАА является инспираторная одышка, преимущественно сухой кашель реже с отхождением скудной слизистой мокроты.

Острая форма ЭАА развивается, как правило, через 4-12-48 ч после попадания антигена в организм (ингаляционно, внутрь, парентерально). Характерными признаками болезни являются озноб, повышение температуры тела, одышка, кашель сухой или со скудной слизистой мокротой, общая слабость, боль в груди, мышцах, суставах, головная боль. У части больных могут возникать приступы затрудненного дыхания, явления вазомоторного ринита. При аускультации определяются мелко- и среднепузырчатые влажные хрипы, нередко над всей поверхностью легких. При наличии явлений бронхоспазма выслушиваются сухие свистящие хрипы. В случаях прекращения контакта с антигеном перечисленные симптомы могут исчезать без лечения в течение сравнительно короткого времени (12-48 ч).

Подострое течение ЭАА наблюдается при воздействии на организм небольших доз антигена в период от 1 нед до 4 мес. Отмечается одышка при умеренной физической нагрузке. При рецидивах заболевания одышка усиливается, появляются кашель сухой или с небольшим количеством слизистой мокроты, субфебрильная или фебрильная температура тела, повышенная утомляемость, снижение аппетита, похудение.

Формированию хронической формы ЭАА способствует длительный (более 4 мес, нередко многолетний) контакт с небольшими дозами антигена, что ведет к развитию фиброзирующего процесса в легких, сопровождающегося прогрессирующей одышкой, цианозом, похудением. Симптомы хронического бронхита (кашель с отхождением слизистой мокроты) наблюдаются в 20-40% случаев. Развивается цианоз, симптом «пальцев Гиппократа». При аускультации у больных хронической формой ЭАА определяются крепитирующие хрипы, но более звучные и грубые, чем при острой форме болезни. Феномен «попискивания» выслушивается в далеко зашедших случаях при наличии выраженного пневмо- и плеврофиброза [2, 28].

В 2006 г. Л.В. Хабусова и соавт. выделили четыре клинических варианта (симптомокомплекса) профессионального ЭАА: астматический, бронхитический, пневмонический и симптомокомплекс хронической дыхательной недостаточности (ДН). Представляется нецелесообразным выделение упомянутых четырех вариантов в связи с отсутствием единого признака, положенного в основу этого деления: функциональный признак (обратимость обструкции) при астматическом варианте; клинический признак (присоединение гнойного бронхита) при бронхитическом варианте; рентгенологический признак (инфильтративные затенения на рентгенограммах органов грудной клетки) при пневмоническом варианте; наличие ДН при четвертом варианте ЭАА. Известно, что бронхоспастический синдром («астматический симптомокомплекс») и симптомы хронического бронхита («бронхитический симптомокомплекс») могут наблюдаться почти у 1/3 больных и расцениваются как сопутствующая патология, патогенетически не связанная с ЭАА [2]. «Пневмонический симптомокомплекс» есть не что иное, как проявление острого или рецидива подострого течения ЭАА. «Симптомокомплекс хронической ДН при профессиональном гиперчувствительном пневмоните», выделенный для обозначения хронической формы ЭАА, заведомо предполагает отсутствие ДН при остром и подостром течении заболевания, а также при первых трех выделенных Л.В. Хабусовой с соавт. симптомокомплексах. Однако, как известно, одышка является ведущим клиническим признаком ЭАА, независимо от характера течения.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Наиболее часто используется классификация ЭАА по этиологическому признаку (табл. 10-47) [2].

Таблица 10-47. Этиологическая классификация экзогенных аллергических альвеолитов
Название болезни Источник антигенного воздействия Этиологический фактор

Легкое фермера

Заплесневелое сено, зерно, силос, компост

Термофильные актиномицеты: Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris, Thermoactinomyces saccharii (viridis, candidus)

Легкое птицевода (голубевода)

Птичий помет, пыль от перьев птиц (куры, голуби, попугаи, утки, индюки)

Ферменты экскрементов, Trichosporon cutaneum, белки птиц (сыворотка, экскреты)

Альвеолит сыроваров (сыроделов)

Сырная плесень

Penicillium caseii

Penicillium rogueforti

Альвеолит изготавливающих солод

Заплесневелый солод, ячмень

Aspergillus clavatus

Aspergillus fumigatus

Альвеолит мукомолов

Зерно (мука), зараженное пшеничным долгоносиком

Sitophilus granarius

Альвеолит обрабатывающих грибы

Компост для выращивания грибов (шампиньонов)

Thermoactinomyces Vulgaris, Thermoactinomyces viridis, Micropolyspora faeni

Летний тип альвеолита

Сезонное загрязнение атмосферы микробами

Criptococcus neoformans

Легкие производителей детергентов

Ферменты детергентов

Bacillus subtilis

Багассоз

Заплесневелый сахарный тростник

Thermoactinomyces saccharii

Альвеолиты работающих с корой клена, с красным деревом, красным кедром, буком, секвойей

Кора, опилки, пульпа дерева

Cryptostroma corticale, Aureobasidium pullulans, Aspergillus fumigatus, Rhizopus nigricans, Alternaria tennius

Субероз

Пыль заплесневелой пробки

Penicillium freguentans

Биссиноз

Компоненты хлопковой пыли

5-гидрокситриптамин; фактор, способствующий высвобождению метаболитов арахидоновой кислоты; липополисахариды стенок бактериальных клеток и грибов: Klebsiella, Enterobacter agglomerans, Acinetobacter, Aggrobacteriae, Pseudomonas, Fusarium, Alternaria, Aspergillus, Mucor, Rhizopus, Penicillium, Sporotrichium

Альвеолит работающих с рыбной мукой

Рыбная мука

Белок рыбной муки

Альвеолит работающих с аэрационными системами (кондиционеры, увлажнители воздуха)

Вода и воздух, загрязненные микроорганизмами

Bacillus subtilis, Aspergillus, Mucor, Penicillium, Micropolyspora faeni, Pullularia, Naegleria gruberi, Flavobacterium, Fusarium, Cephalosporium, Thermoactinomyces vulgaris (candidas)

Альвеолит владельцев бассейнов

Водные резервуары

Acantamoeba, Aspergillus

«Легкое банщиков»

Пары из труб c горячей водой

Mycobacterium avium

Альвеолит жителей Новой Гвинеи

Соломенные крыши

Streptomyces olivaceus

Альвеолит обрабатывающих красный перец

Заплесневелые стручки перца

Mucor stolonifer, Penicillium glaucum, Rhizopus nigricans

Альвеолит работающих с грызунами (работники вивариев)

Крысы

Экскременты, шерсть, сыворотка животных

Альвеолит скорняков

Шкуры и шерсть животных

Компоненты пыли, животные белки

Альеволит вдыхающих адиурекрин

Адиурекрин

Чужеродные белки (свиной или бычий гипофиз)

Альвеолит, вызванный молоком

Молоко

Белки молока

Альвеолит обработчиков кофейных зерен

Кофейная пыль

Растительная пыль

Альвеолит шлифовальщиков риса

Рисовая пыль

Растительная пыль

Альвеолит обрабатывающих пеньку («пеньковая» лихорадка)

Экстракт (пыль) конопли

Растительная пыль

Альвеолит обрабатывающих раковины моллюсков

Пыль раковины

Пыль раковины морских улиток

Альвеолиты, вызванные химическими низкомолекурярными соединениями

Соли тяжелых металлов, диизоцианаты, тримелитиковый ангидрит и другие

Химические соединения

Медикаментозные аллергические альвеолиты

Антибиотики, производные нитрофурана, амиодарон, ферменты, соли золота, контрастные вещества и др.

Лекарственные препараты

По клиническому течению

  • Острая форма.

  • Подострая форма.

  • Хроническая форма.

В Перечне профессиональных заболеваний (приказ МЗСР РФ от 27.04.2012 г. № 417н «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний») профессиональные ЭАА отнесены в два раздела (табл. 10-48).

Таблица 10-48. Фрагмент Перечня профессиональных заболеваний (приказ МЗСР РФ от 27.04.2012 г. № 417н)
N п/п Перечень заболеваний, связанных с воздействием вредных и (или) опасных производственных факторов Код заболевания по МКБ-10 Наименование вредного и (или) опасного производственного фактора Код внешней причины по МКБ-10

I. Заболевания (острые отравления, их последствия, хронические интоксикации), связанные с воздействием производственных химических факторов

1.67

Гиперчувствительные пневмониты

1.67.1

Гиперчувствительный пневмонит

J68.0

Неорганические, токсико-аллергенные аэрозоли и аэрозоли сложного состава

Y96

1.67.2

Гиперчувствительный пневмонит (экзогенный аллергический альвеолит)

J67.0, J67.2

Органическая пыль

Y96

III. Заболевания, связанные с воздействием производственных биологических факторов

3.8

Гиперчувствительный пневмонит

J67.8

Биологические факторы

Y96

3.9

Биссиноз

J66.0

Растительная пыль (хлопка, конопли, пеньки, сизали и др.)

Y96

В новом Перечне профессиональных заболеваний, благодаря совместной работе пульмонологов и профпатологов [3], ЭАА был выведен из группы пневмокониозов в самостоятельную нозологическую форму. Однако сохраняются терминологические несоответствия в обозначении этого заболевания. В отечественной классификации диссеминированных заболеваний легких [2] используется термин «экзогенный аллергический альвеолит», а не буквальный перевод термина «hypersensitivity pneumonitis» («гиперчувствительный пневмонит»), используемого в зарубежной литературе наравне с термином «extrinsic allergic alveolitis».

ОСЛОЖНЕНИЯ

При хронической форме ЭАА может развиваться легочная гипертензия и формироваться легочное сердце. Кровохарканье, плевриты, пневмотораксы для ЭАА не характерны.

ДИАГНОСТИКА

При решении вопроса о связи ЭАА с профессией важно учитывать развитие заболевания в период воздействия промышленных аэрозолей сложного состава или аллергенного действия. Необходимо тщательно проанализировать данные «профессионального маршрута», санитарно-гигиеническую характеристику условий труда, данные аттестации рабочего места, сведения о проводимых предварительных и периодических медицинских осмотрах и сопоставить их с моментом появления первых клинических симптомов и временем установления диагноза ЭАА.

Детальное изучение анамнеза - основа для постановки диагноза ЭАА и оценки вредных воздействий. Клинические данные, выявляющие временные связи между симптомами и антигенными воздействиями, - первый ключ к диагнозу ЭАА. Профессиональный анамнез должен включать хронологию настоящей и предыдущей профессий с описанием специфических процессов работы и вредностей (табл. 10-49).

Таблица 10-49. Данные профанамнеза, профмаршрута и экологического анамнеза, необходимые для установления диагноза ЭАА
Профессиональный анамнез и профмаршрут Экологический анамнез

Хронология настоящей и предыдущих профессий Описание рабочего процесса и специфических технологий

Перечень контакта со специфическими химическими токсичными и биологически активными аэрозолями (например, зерновая пыль, пыль при обработке животного и растений, гниющие продукты, плесень, стоялая вода и другие водные аэрозоли; жидкие металлы) Санитарно-гигиеническая характеристика рабочего места

Уменьшение симптомов вне работы и усиление при воздействии специфических вредностей на рабочем месте

Наличие подобных респираторных или общих симптомов у коллег, подверженных аналогичному воздействию Аг

Наличие средств индивидуальной защиты органов дыхания на работе

Домашние животные (особенно птицы) Хобби и развлечения (разведение голубей, попугаев, канареек, другие занятия, связанные с химикатами, растительными материалами и органическими очистителями) Наличие увлажнителей воздуха, кондиционеров, холодильников, сушилок для одежды, расположенных в закрытом помещении, и других источников влаги и плесени Частое посещение бань и саун Утечка воды или эпизоды наводнения в закрытом помещении

Повреждение сыростью ковров или мебели Видимый рост грибков в помещении Перьевые подушки, одеяла и другие постельные принадлежности Подобные симптомы у членов семьи или сожителей

Экологический анамнез должен выявить риск развития ЭАА: присутствие домашних животных, особенно птиц; хобби типа озеленения и ухода за растениями, которое может привести к сенсибилизации; увлечение горячими ваннами и плавательными бассейнами, в которых может быть скопление микробной флоры; использование увлажнителей воздуха и кондиционеров - потенциальных источников патогенного биоаэрозоля; повреждение сыростью ковров и мебели, наличие видимой плесени на рабочих местах [1].

Лабораторные методы

Изменения лабораторных показателей позволяют оценить активность и тяжесть патологического процесса: лейкоцитоз, сдвиг влево лейкоцитарной формулы, высокую СОЭ. Эозинофилия не характерна, но в умеренной степени может наблюдаться при ЭАА, вызванном аспергиллами. У больных хронической формой ЭАА клинический анализ крови может быть в пределах нормальных значений, а у 52,8% больных могут определяться диспротеинемия (гипергаммаглобулинемия) и ревматоидный фактор [9].

В диагностике ЭАА и уточнении связи заболевания с профессией ведущее значение придается подтверждению наличия сенсибилизации к профессиональным аллергенам - выявление специфических преципитинов (преципитирующих антител), относящихся к классу IgG. По данным Morell F. и соавт. (2008), специфические IgG выявлялись у 92% птицеводов и у 87% голубеводов.

Используются также тест аллергического лейкоцитолиза, тест дегрануляции тучных клеток, тест торможения миграции лейкоцитов или макрофагов, реакция бласттрансформации лимфоцитов, тест агрегации лейкоцитов. При определении преципитирующих антител возможны ложноположительные реакции с полисахаридными компонентами бактерий, грибов, органической пыли, а также С-реактивным белком, образующимся при воспалениях различной этиологии. Специфические антитела также могут выявляться у контактирующих здоровых лиц. С другой стороны, отсутствие преципитирующих антител в сыворотке крови больных не служит основанием для отрицания диагноза ЭАА [2, 32].

Ложноотрицательные результаты могут возникнуть из-за плохо стандартизированных антигенов, не прошедших проверок качества, нечувствительности методов, неправильного выбора антигена или неконцентрированных сывороток. Реактивность антител у некоторых пациентов слишком низкая, чтобы дать реакцию преципитации при использовании традиционной двойной иммунодиффузионной методики. Сывороточные преципитины могут исчезнуть через некоторое время после прекращения экспозиции, что затрудняет диагностику. В случаях экспозиции комплекса микробных биоаэрозолей, заболевание может быть вызвано совокупностью реакций на множество антигенов окружающего воздуха, которые сложно идентифицировать [16, 28].

Лучевые методы исследования

Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях позволяет заподозрить ЭАА или исключить другие заболевания. Изменения неспецифичны.

Рентгенологическая картина в легких при ЭАА зависит от течения заболевания (острое, подострое, хроническое). Стадия интерстициального и альвеолярного отека, стадия альвеолита могут проявляться усилением легочного рисунка без четких границ. При остром течении болезни могут выявляться локальные затенения по типу инфильтрации, «матового стекла», очаговые и/или линейные затенения. Характерна «летучесть» инфильтративных затенений: быстрая полная обратная динамика инфильтрации и возникновение новой инфильтрации в другом месте. У сельскохозяйственных работников (трактористов, комбайнеров и животноводов) мы наблюдали быструю смену одних рентгенологических признаков другими в течение 7-15 дней с момента заболевания острой формой ЭАА (рис. 10-40, а и б).

Иногда изменения на рентгенограмме исчезали за 2-3 сут от начала развития клинических симптомов [1]. При остром течении заболевания у 10-20% пациентов изменения в легких на рентгенограммах могут не выявляться [2, 20, 32]. Рентгенологическое исследование повторяют при отсутствии регресса острой стадии или через 4-6 нед, при условии исключения дальнейшей экспозиции.

pic 0112
Рис. 10-40. а. Рентгенограмма легких больного М. (обзорный снимок) острой формой ЭАА
pic 0113
Рис. 10-40. б. Рентгенограмма того же больного на 15-й день заболевания острым ЭАА

Подострое течение заболевания характеризуется наличием распространенных двусторонних мелкоочаговых затенений. При сетчатой деформации легочного рисунка суммация теней может имитировать картину милиарных очагов.

Рецидивы заболевания при повторном контакте с аллергеном часто сопровождаются отеком и/или инфильтративными затенениями. В период ремиссии могут определяться признаки формирующегося интерстициального фиброза. При ЭАА у лиц, обрабатывающих грибы, любителей птиц и фермеров в ряде случаев может выявляться увеличение лимфатических узлов в корнях легких. Переход болезни в хроническую форму характеризуется прогрессированием фиброзирующего процесса (рис. 10.41), что на заключительных этапах болезни может привести к формированию «сотового легкого».

pic 0114
Рис. 10-41. ЭАА, хроническая форма. Прогрессирование фиброзирующего процесса и формирование «сотового легкого»

Уточнить характер изменений в легочной паренхиме помогает высокоразрешающая компьютерная томография (ВРКТ) (рис. 10-42). Выявляются более или менее распространенные зоны уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» (рис. 10-43) в 68,4% случаев подострого и хронического течения ЭАА и немногочисленные центрилобулярные очаги (в 42-56% случаев). При острой и подострой формах ЭАА изменения могут выявляться только при ВРКТ и отсутствовать на рентгенограммах. При минимальных патологических изменениях в легких результаты ВРКТ в 50% случаях могут быть отрицательными даже при гистологически подтвержденном ЭАА. При хронической форме ЭАА на ВРКТ выявляются тонкие линейные структуры, морфологической основой которых является утолщение внутридолькового интерстиция. Мелкие тонкостенные кисты могут отмечаться в 13-39% случаев. Прогрессирование заболевания характеризуется картиной фиброза с участками «сотового легкого» преимущественно в кортикальных отделах (рис. 10-44). На этой стадии отличить различия между разными типами фиброзирующих альвеолитов стираются. По данным ретроспективного исследования гистологически верифицированных 18 случаев ЭАА, 23 - идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), 25 - неспецифической интерстициальной пневмонии (НсИП) за период с 1998 по 2005 г. (КТ оценивалось 2 независимыми экспертами в 2 центрах, США) только в 50% случаев возможно дифференцировать хронический ЭАА от ИЛФ и НсИП. При сочетании «матового стекла» с нежными центриацинарными очагами и неравномерностью воздушности легочной ткани диагноз ЭАА более вероятен [6, 19, 22, 33, 38].

pic 0115
Рис. 10-42. ЭАА, острое течение. Затенения по типу инфильтрации

Функциональное исследование внешнего дыхания (ФИВД)

Первичное функциональное исследование необходимо для определения характера изменений, обусловливающих ДН, так как результаты ФИВД малочувствительны и неспецифичны. Определение функциональной способности легких важно для выбора тактики ведения больного, оценки динамики заболевания, но не позволяют дифференцировать ЭАА от других интерстициальных заболеваний легких.

В острой фазе ЭАА выявляется умеренное снижение ЖЕЛ и диффузионной способности легких (ДСЛ), могут наблюдаться нарушения бронхиальной проходимости. По мере прогрессирования заболевания и развития интерстициального фиброза рестриктивный синдром становится более выраженным и в ряде случаев может сочетаться с необратимым или частично обратимым нарушением проходимости дыхательных путей. На этой стадии резко снижается диффузионная способность легких, развивается гипоксемия.

pic 0116
Рис. 10-43. ЭАА, подострое течение. Локальные участки пониженной плотности обычно сочетаются с изменениями по типу «матового стекла»
pic 0117
Рис. 10-44. ЭАА хроническое течение, стадия «сотового легкого»

Нормальная спирометрия не исключает наличия заболевания, а нормальные показатели ДСЛ при задержке дыхания могут выявляться у 22% больных ЭАА [22].

Ингаляционный провокационный тест

Для выявления сенсибилизации к производственным аллергенам проводят провокационную ингаляционную пробу в условиях стационара. Экспозицию профессиональными аллергенами осуществляют с помощью небулайзера в течение 3-5 мин. Фиксируют показатели вдоха и выдоха на пикфлуометре или на спирографе: до ингаляции, через 2 и 6 ч (немедленно-замедленный ответ, связанный с образованием иммунных комплексов) и через 24 ч (гиперчувствительность замедленного типа). Немедленный, т.е. IgE-опосредованный ответ, развивающийся спустя 20 мин и 1 ч после ингаляции, указывает на наличие сопутствующей сенсибилизации, но не подтверждает этиологический фактор ЭАА, так как в патогенезе ЭАА реагиновый механизм не участвует.

При проведении провокационных ингаляционных тестов с промышленными аэрозолями после вдыхания наблюдается ухудшение субъективного состояния больного (оценивается больным как гриппоподобное), повышается температура тела, увеличивается частота дыхания, изменяется аускультативная картина, уменьшается жизненная емкость легких (ЖЕЛ), снижается диффузионная способность легких. Также оцениваются изменения со стороны периферической крови (увеличивается количество лейкоцитов и/или моноцитов); по показаниям проводят рентгенографию органов грудной клетки. В ряде случаев проводится обследование в производственных условиях (на рабочем месте): до начала работы и, в зависимости от самочувствия, через определенный интервал времени или в конце рабочего дня. Результаты провокационных ингаляционных тестов в производственных условиях отличаются высокой специфичностью и не сопровождаются серьезными осложнениями [2]. Применение кожных тестов не получило широкого распространения из-за высокого процента отрицательных результатов при наличии развернутой клинической картины заболевания.

Использование лабораторного ингаляционного провокационного теста в диагностике ЭАА ограничено из-за недостатка стандартизированных антигенов, затруднения интерпретации полученных данных и возможностью рецидива заболевания. Тест может быть информативен, когда острые симптомы и клинические проявления возникают в течение нескольких часов после экспозиции [1].

На рис. 10-45 представлена динамика температуры тела при остром ЭАА после ингаляции аллергена.

pic 0118
Рис. 10-45. Ингаляционный провокационный тест: динамика температуры тела больного

Исследование легочно-сердечной гемодинамики

Показатели гемодинамики малого круга кровообращения изменяются на поздних стадиях, как правило, при хроническом течении заболевания. При эходопплерокардиографии определяются умеренное повышение давления в легочной артерии, диастолическая дисфункция правого желудочка. При прогрессировании заболевания формируется хроническое легочное сердце.

Бронхологические методы диагностики

Лимфоцитоз ЖБАЛ не является достоверным критерием ЭАА. Он выявляется у бессимптомных контактирующих лиц и может наблюдаться при других ИЗЛ (ПК, СЛ, ФА-ДБСТ и др.)

При фибробронхоскопии (ФБС) у 24% больных ЭАА выявляются катаральные изменения слизистой оболочки бронхов. В 9-10% случаев определяются гиперреактивность и гиперсекреция слизистой оболочки бронхиального дерева [2].

В ЖБАЛ увеличивается общее число клеток и процентное содержание лимфоцитов (от 20-30 до 70-90%). Характерно снижение соотношения CD4/CD8 менее 1. В первые часы после контакта с аллергеном увеличивается число нейтрофилов и тучных клеток в ЖБАЛ. Через неделю нейтрофилез ЖБАЛ сменяется значительным лимфоцитозом [15]. Уменьшение числа лимфоцитов и нормализация клеточного состава ЖБАЛ свидетельствуют об эффективности проводимого лечения. Следует отметить, что у контактирующих лиц без признаков заболевания также могут выявляться изменения цитологического состава ЖБАЛ, что уменьшает диагностическую значимость этого метода исследования [32].

Эндоскопические и хирургические методы диагностики

Для гистологической верификации ЭАА проводят чрезбронхиальную, видео-торакоскопическую или открытую биопсию легких. Для уточнения диагноза при острой или подострой форме ЭАА чрезбронхиальная биопсия информативна более чем в половине случаев [2]. При переходе болезни в хроническую стадию и развитии пневмофиброза чрезбронхиальная биопсия малоинформативна. В этих случаях для уточнения диагноза следует проводить видеоторакоскопическую или открытую биопсию легкого.

Биопсия легкого имеет не только диагностическую ценность, но и определяет тактику ведения больного. Так, ретроспективные исследования (1985-2002) показали, что диагностическая ценность биопсии легкого при ЭАА колеблется от 34 до 100%. При этом результаты гистологического исследования в 46-75% случаях способствовали изменению лечебной тактики. Результаты биопсии легкого зависят от длительности заболевания и опыта патоморфолога. При подозрении на ЭАА биопсия легкого рекомендуется в случае атипичных клинических проявлений, при прогрессирующем течении заболевания, при отсутствии ответа на терапию [23, 24].

Морфологические методы исследования

Морфологические изменения при ЭАА и при других фиброзирующих альвеолитах имеют много общих черт. Причем на стадии интерстициального фиброза они практически неотличимы. При исследовании биопсийного материала используются световая микроскопия с различными окрасками, электронная микроскопия и метод иммунофлюоресценции. Выявление серозной жидкости в альвеолах, преимущественно лимфоцитарной инфильтрации альвеол и межальвеолярных перегородок, а также эпителиоидно-клеточных неказеозных гранулем позволяет (с учетом данных анамнеза и других методов исследования) установить диагноз ЭАА. При исследовании гистологического материала в поляризационном микроскопе нередко выявляются двоякопреломляющие кристаллы различной формы и величины, тельца Шауманна. Часто обнаруживаются образования «пустой» игольчатой формы. Спектральный анализ ЖБАЛ и ткани легкого позволяет идентифицировать неорганические включения.

Диагностические критерии ЭАА (Wild L.G., Chang E.E., 2008)

  • Основные критерии

    • Начало или ухудшение заболевания через несколько часов после контакта с аллергеном при характерных для ЭАА клинических проявлениях.

    • Подтверждение контакта с аллергеном: анамнез, санитарно-гигиеническое исследование воздуха рабочей зоны, выявление сывороточных преципитирующих антител или антител в ЖБАЛ.

    • Характерные изменения на рентгенограммах и ВРКТ органов грудной клетки.

    • Лимфоцитоз ЖБАЛ

    • Характерные морфологические изменения в ткани легкого.

    • Появление клинических и функциональных признаков и лабораторных изменений после контакта с предполагаемым фактором (или при провокационном тесте [1]).

  • Вспомогательные критерии

    • Крепитация.

    • Снижение диффузионной способности легких.

    • Артериальная гипоксемия в покое или при нагрузке.

Формулировка диагноза

Экзогенный аллергический альвеолит («легкое фермера»), острая форма. ДН (степень).

Экзогенный аллергический альвеолит («легкое птицевода»), хроническая форма. Хронический бронхит, бронхоспастический синдром. ДН (степень). Хроническое субкомпенсированное легочное сердце.

Клинический случай

Больная Н., 48 лет, наблюдается в клинике пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова с февраля 2007 г., когда была направлена на консультацию для уточнения диагноза и коррекции терапии. В момент осмотра предъявляла жалобы на сухой кашель, слабость.

Заболела остро в декабре 2006 г., когда внезапно поднялась температура тела до 39 °С, появились одышка при физической нагрузке, слабость. На ФЛГ были выявлены двусторонние изменения в легких, которые трактовались как «двусторонняя пневмония». Терапия антибиотиками была неэффективна, и 18.12.2006 г. больная была госпитализирована в пульмонологическое отделение клиники госпитальной терапии СПбГМУ, где был поставлен диагноз экзогенного токсического альвеолита. Проводилась ГКС-терапия (250 мг гидрокортизона инфузионно) с положительным эффектом. Для уточнения возможной связи заболевания с профессией больную направили в клинику пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

С 1995 г. 6 раз переносила пневмонии, в том числе 3 раза - двусторонние. Наследственность и аллергологический анамнез не отягощены. Больная с 1976 по 1980 г. работала живописцем в художественной лаборатории на Фарфоровом заводе им. М.В. Ломоносова. В состав производственной пыли входил шестивалентный хром. С 1988 г. работала бутафором-декоратором Городского дворца пионеров. Имела контакт с гуашью, водоэмульсионной краской, бумагой, клеем «Момент». Перед заболеванием в течение 3 нед больная интенсивно работала по подготовке декораций к новогодним праздникам.

При поступлении в стационар общее состояние больной было удовлетворительным. Дыхание везикулярное, крепитация в нижних отделах легких. В клиническом анализе крови отмечалось повышение СОЭ до 37 мм/ч. На флюорограммах выявлялась инфильтрация в С3, С10 правого и С3 левого легкого на фоне распространенного усиления интерстициального компонента легочного рисунка (рис. 10-46). Комплексное функциональное исследование внешнего дыхания выявило умеренные рестриктивные нарушения, умеренное снижение ДСЛус и ДСЛзд, умеренную гипоксемию в покое. На фоне проводимой ГКС-терапии отмечалась положительная клинико-рентгенологическая динамика: исчезновение одышки, СОЭ, показателей ФВД. КТ органов грудной клетки, сделанная через 12 дней после флюорографии, выявила участки инфильтрации в С3, С5 левого и дольковую инфильтрацию С9 правого легкого, нормализацию легочного рисунка.

При амбулаторном обследовании в феврале 2007 г. у больной сохранялись сухой кашель, слабость. На рентгенограммах органов грудной клетки от 09.01.2007 выявлялся дисковидный ателектаз в С4,5 левого легкого, сближение элементов легочного рисунка в среднем отделе правого легкого (рис. 10-47). Показатели комплексного функционального исследования внешнего дыхания были в пределах нормы. Эходопплерокардиографии не выявила патологических изменений.

СДЛА - 28 мм рт.ст.

Был поставлен диагноз «экзогенный аллергический альвеолит острое течение, фаза разрешения».

Профессиональная этиология заболевания была подтверждена выявлением шестивалентного хрома в гуаши «окись хрома», которой пользовалась больная. Аллергизация больной к шестивалентному хрому была подтверждена положительными реакциями специфической агломерации лейкоцитов и специфического гемолиза.

pic 0119
Рис. 10-46. Больная Н. Диагноз: ЭАА острое течение. Инфильтрация в С3, С10 правого и С3 левого легкого на фоне распространенного усиления интерстициального компонента легочного рисунка
pic 0120
Рис. 10-47. Больная Н. Диагноз: ЭАА острое течение. Дисковидный ателектаз в С4,5 левого легкого, сближение элементов легочного рисунка в среднем отделе правого легкого.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При дифференциальной диагностике между ЭАА и пневмонией (двусторонней пневмонией) необходимо учитывать следующее:

  • связь начала пневмонии с простудным фактором или возникновение заболевания как осложнения других болезней; начало ЭАА обусловлено вдыханием, контактом с аллергеном;

  • клинические проявления пневмонии: кашель, боль в грудной клетке, признаки общей интоксикации; в клинической картине ЭАА доминирует инспираторная одышка;

  • аускультация при пневмонии выявляет локальные мелкопузырчатые хрипы над областью поражения; у больных острой формой ЭАА крепитирующие хрипы выслушиваются, как правило, над всей поверхностью легких;

  • отсутствие прогрессирующих рестриктивных нарушений вентиляционной способности легких, существенного снижения ДСЛ у больных пневмонией и наличие упомянутых нарушений у больных ЭАА, наиболее выраженных при подостром или хроническом течении заболевания;

  • бактериологическая идентификация возбудителя пневмонии в мокроте и/ или ЖБАЛ в диагностических титрах;

  • на рентгенограммах органов грудной клетки у больных пневмонией можно, как правило, четко определить границы пневмонической инфильтрации (сегмент, сегменты, доля, доли); при ЭАА рентгенологические изменения (интерстициальные, инфильтративные, очаговые) не имеют четких границ;

  • противомикробная терапия эффективна при пневмонии и неэффективна и противопоказана при ЭАА;

  • быстрая положительная динамика клинических проявлений и рентгенологических изменений у больных ЭАА на фоне кортикостероидной терапии.

Острую фазу ЭАА следует дифференцировать от легочных эозинофильных инфильтратов (синдром Леффлера), при которых отмечается эозинофилия периферической крови.

Дифференциальная диагностика ЭАА с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА) представлена в табл. 10-50 [2].

Таблица 10-50. Дифференциально-диагностические признаки ЭАА и ИФА, %
Признаки ЭАА ИФА

Этиологический фактор

Известен

Неизвестен

Инспираторная одышка

60-95

100

Затрудненный вдох

25-50

80

Сухой (малопродуктивный) кашель

85

65-90

Бронхоспастический синдром

33

0

Похудение

22

45

Артралгии

9

22

Цианоз

17

65

«Пальцы Гиппократа»

9

46

Ослабленное дыхание

30-50

95-100

Крепитирующие хрипы

35

75-87

Сухие хрипы

20-25

0

Течение болезни

Волнообразное

Прогрессирующее

ФИВД: рестриктивный синдром,

60-95

100

обструктивный синдром

25-35

4

Гипоксемия

60-80

70-100

Легочная гипертензия

10-20

40-60

ФБС: катаральный эндобронхит

41

25

Цитология ЖБАЛ: лимфоцитоз,

70-100

10-30

нейтрофилез

15-30

70-100

Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике ЭАА с экзогенным токсическим альвеолитом. В отличие от ЭАА, экзогенный токсический альвеолит возникает при первом контакте с высокими концентрациями токсичных веществ. Поражаются сразу несколько лиц, находившихся в зоне повышенного содержания вредных факторов, в то время как при ЭАА заболевает, как правило, один человек, ранее контактировавший с этим веществом, и концентрация этиологического фактора может быть небольшой.

ТЕРАПИЯ

При подозрении на наличие ЭАА необходимо срочно прекратить контакт с этиологическим фактором, принять меры, направленные на элиминацию антигена из организма. От этого в определенной мере зависит эффективность последующих лечебных мероприятий.

Существует много способов устранения антигена. Одним из них является технический - замена ручного труда на механизированный, изменение технологии самого трудового процесса. Чрезвычайно важно исключить возможность роста микробной флоры во влажной среде: патогенных грибов и бактерий, служащих основной причиной ЭАА. Это возможно с помощью интенсивной очистки и дезинфекции вентиляционных устройств, фильтров, а также замены водяных разбрызгивателей и охладителей на системах закрытого типа. Необходимо контролировать присутствие спор плесневых грибов не только в помещении, но и на одежде, предметах обихода; своевременно их устранять как источники заражения.

Полностью устранить аллергены бывает очень сложно ввиду их персистентности в разных уголках помещения, амбара, сарая. В первую очередь это касается птичьих антигенов, которые могут сохраняться в доме спустя 18 мес после удаления птицы (попугая). Антигены голубей могут быть обнаружены даже в помещении, где их никогда не было, если рядом с домом много экскрементов диких птиц.

Устранение антигена может быть успешным в том случае, когда он идентифицирован. Если этого не произошло, то необходимо отстранить заболевшего от места его работы, привычных занятий, хобби. Это иногда служит альтернативой к выявлению причины заболевания. Однако социально-экономические аспекты не всегда позволяют больному покинуть свое рабочее место. В таких случаях допустимы временные изменения графика работы, позволяющие прервать контакт с антигеном: дополнительный отпуск, перевод на другие участки работы и др.

Протективный эффект от применения разного типа респираторов для ранее сенсибилизированных лиц неизвестен. Наилучший результат показало использование механического воздухоочистительного респиратора. Это позволило предотвратить острые эпизоды заболевания лицам, перенесшим в прошлом «легкое фермера» [1, 27].

В случаях, когда заболевание развивается на фоне длительной и массивной экспозиции антигена, состояние пациента может быть средней тяжести и даже тяжелым, что является абсолютным показанием для назначения глюкокортикоидных (ГКС) препаратов в расчете на их противовоспалительный эффект и способность ингибировать аллергические реакции.

Вопрос о начальной дозе ГКС и длительности лечения должен решаться индивидуально с учетом остроты процесса (степени выраженности клинических проявлений), возраста, массы тела, наличия сопутствующих заболеваний (в частности, гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки). Длительность приема ГКС зависит от быстроты обратной динамики клинических проявлений, рентгенологических изменений и нарушений иммунологических показателей. Начальная доза ГКС обычно не превышает 1 мг на 1 кг массы тела (расчет на преднизолон), однако может быть значительно ниже.

Длительность лечения ГКС при остром течении болезни, как правило, не превышает 1-2 мес. При подостром течении заболевания кортико-стероидная терапия может продолжаться в среднем около 3-6 мес до достижения стойкой положительной клинической и рентгенологической динамики.

При остром и рецидиве подострого ЭАА показана небулайзерная терапия ингаляционными ГКС (пульмикорт до 2000 мкг/сут), что позволяет уменьшить дозу системных ГКС, а при длительной поддерживающей терапии - заменить таблетированные ГКС ингаляционными. Такая лечебная тактика позволяет избежать многочисленных побочных эффектов, свойственных таблетированным ГКС. С целью профилактики осложнений ГКС применяется интермиттирующая терапия, ГКС принимаются в утренние часы. Больной должен соблюдать безуглеводную, богатую белком диету с ограничением соли и исключением острой пищи и пряностей. Назначаются препараты калия, лечебная физкультура, бисфосфонаты, препараты кальция, витамина D, кальцитонин, анаболические стероиды (нандролон), ангиопротекторы, антиагреганты.

Для лечения ЭАА показана эфферентная терапия. У больных острой и подострой формой ЭАА плазмаферез может применяться в качестве монотерапии или в сочетании с ингаляционными ГКС в условиях полного прекращения контакта с этиологическим фактором. Показаниями для проведения плазмафереза у больных хронической формой ЭАА являются: высокая степень активности патологического процесса; неуклонно прогрессирующее течение и резистентность к проводимой терапии, наличие сопутствующих заболеваний, ограничивающих применение ГКС (гипертоническая болезнь, ожирение и др.), возникновение осложнений медикаментозного лечения (язва желудка, остеопороз и др.), выраженные нарушения иммунного статуса.

При развитии бронхоспастического синдрома или бронхиолита показано назначение бронхолитиков (сальбутамол, формотерол, салметерол), дозированных ингаляционных ГКС (беклометазон дипропионат, флутиказон, будесонид и др.) и комбинированных препаратов в общепринятых дозировках.

При ЭАА абсолютно противопоказано назначение антибактериальных препаратов.

Острая форма болезни обычно является показанием для госпитализации, однако при легком течении острой формы неамбулаторное лечение не противопоказано. Контрольное обследование в обоих случаях (клинический анализ крови, анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях и спирография) должно быть проведено через 1-1,5 и 3-4 мес после выздоровления.

При хронической форме ЭАА после установления диагноза больной может быть выписан из стационара с конкретными рекомендациями. Контрольное обследование пациента должно быть проведено через 3-4 мес в амбулаторных условиях. Наличие одышки, рестриктивного синдрома, соответствующих рентгенологических изменений рассматривается как показание для назначения ГКС, поддерживающая доза которых обычно составляет в среднем от 2,5 до 10 мг/ сут. Критерием снижения дозы ГКС или их отмены является динамика клинических признаков болезни, рентгенологических, функциональных и иммунологических показателей.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ

Прогноз ЭАА зависит от формы болезни и своевременности диагностики. По данным разных авторов, смертность от «легкого фермера» колеблется от 0 до 20% [40]. Распознавание ЭАА на ранних стадиях острого течения позволяет достичь полного выздоровления. В случаях когда одышка у больного уменьшилась, однако полностью не исчезла, сохраняется снижение ЖЕЛ и диффузионной способности легких, а на рентгенограммах выявляется усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента, речь может идти о неполном выздоровлении или переходе болезни в хроническую форму. При хронической форме болезни прогноз менее благоприятен: больные могут погибнуть от прогрессирующей ДН. При развитии «сотового легкого» у больных «легким фермера» чувствительность к ГКС снижается, а 5-летняя выживаемость составляет менее 10% [40].

КТ-предикторами летального исхода являются нарастание выраженности тракционных бронхоэктазов (ОШ=1,10, р<0,001, 95% ДИ 1,04-1,16), общей протяженности интерстициальных изменений (ОШ=1,02, р=0,02, 95% ДИ 1,00-1,03), формирование микрокистозного (ОШ=1,09, р=0,019, 95% ДИ 1,01-1,17) и макрокистозного «сотового легкого» (ОШ=1,06, р<0,01, 95% ДИ 1,01-1,10) [39].

Прогноз при «легком любителей птиц» серьезнее, чем при «легком фермера». Это связано с высокой антигенной экспозицией и длительным сохранением антигенов птиц в доме даже после удаления птиц из помещения. Эти факторы играют существенную роль в 5-летней выживаемости больных ЭАА, достигающей только 30% [21, 32].

ЭКСПЕРТИЗА ТРУДОСПОСОБНОСТИ

Длительность временной утраты трудоспособности зависит от своевременности установления диагноза, формы заболевания, сроков прекращения контакта с этиологическим фактором, эффективности лечения, выраженности осложнений. При обострении заболевания она может достигать 2 мес.

Порядок установления учреждениями медико-социальной экспертизы (МСЭ) степени утраты профессиональной трудоспособности лицами, получившими повреждение здоровья в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний определен в «Правилах установления степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний», утвержденных правительством РФ 16.10.2000 г. № 789. Вопросами экспертизы трудоспособности и трудоустройства занимаются профессиональные бюро МСЭ.

Показания для направления на бюро МСЭ: острые и подострые формы заболевания; стадия «сотового легкого»; ДН II-III степени; развитие других тяжелых осложнений; хроническое течение ЭАА и ДН I степени у лиц, работающих в противопоказанных видах и условиях труда, нуждающихся в переводе на работу по другой доступной профессии, более низкой квалификации, а также у лиц, нуждающихся в уменьшении объема производственной деятельности в непротивопоказанной профессии.

При направлении больного на бюро МСЭ необходим следующий минимум исследований: общий анализ крови и мочи; биохимический анализ крови (общий белок и фракции, СРБ, уровень сиаловых кислот, сахара, холестерина, кальция, активность щелочной фосфатазы); анализ мокроты на микобактерии туберкулеза; газы в крови; спирография, рентгенография органов грудной клетки, эходопплерокардиография, заключение пульмонолога о динамике процесса [4].

Критерии инвалидности

Инвалидность III группы определяют при хроническом, реже при подостром рецидивирующем течении ЭАА, ДН I-II и II степени, ограничении одной или нескольких категорий жизнедеятельности (способности к трудовой деятельности, самообслуживанию, передвижению, обучению) I степени, при необходимости рационального трудоустройства со снижением квалификации или уменьшения объема производственной деятельности.

Инвалидность II группы определяют при остром, подостром рецидивирующем (чаще 2 раз в год), а также хроническом прогрессирующем течении заболевания, при наличии стойких нарушений функции дыхания и кровообращения (ДН II-III степени, СН I-IIА степени), других тяжелых осложнений и сопутствующих заболеваний, при неэффективности лечения, ограничении одной или нескольких категорий жизнедеятельности (ограничения способности к самообслуживанию, передвижению, обучению, трудовой деятельности) II степени при низком реабилитационном потенциале. В ряде случаев может быть рекомендован труд в специально созданных условиях или на дому, с учетом профессиональных навыков.

Инвалидность I группы определяют при тяжелом прогрессирующем течении ЭАА, ДН степени, СН IIБ-III степени, обусловливающих ограничение одной или нескольких категорий жизнедеятельности (ограничение способности к самообслуживанию, передвижению, трудовой деятельности, общению) III степени.

Помимо этого в соответствующих случаях больным определяется степень утраты трудоспособности (в процентах), уровень которой зависит от выраженности патологии, квалификации, специальной подготовки.

ПРОФИЛАКТИКА

При проведении предварительных медицинских осмотров и экспертизы профпригодности следует руководствоваться медицинскими противопоказаниями, указанными в приказе Минздравсоцразвития РФ от 12 апреля 2011 г. № 302н. Лица, страдающие БА или другими заболеваниями аллергического характера, а также с хронической легочной патологией не должны допускаться на работу в контакте с веществами, обладающими сенсибилизирующим эффектом.

Предотвратить развитие ЭАА возможно, соблюдая меры безопасности при работе (контакте) с возбудителями болезни. Как было отмечено выше, исключить экспозицию антигена удается с помощью воздухоочистительных респираторов. Однако из-за дороговизны невозможно их повсеместное использование. Более простые противопылевые респираторы менее эффективны. Кроме того, их длительное ношение может привести к ощущению «нехватки воздуха», мацерации кожи лица, дискомфорту во время работы. Одним из основных является мероприятие по устранению микробной флоры в душевых кабинах, амбарах, коровниках, на свино- и птицефермах, складских помещениях и других местах, где возможно скопление патогенных грибов и бактерий. Полное исключение воздействия антигена невозможно, поэтому сенсибилизированных лиц следует переводить на другие места работы для профилактики повторных вспышек заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ЭКЗОГЕННЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ АЛЬВЕОЛИТЫ

Экзогенный токсический альвеолит (ЭТА) - патологический процесс, возникающий вследствие воздействия на паренхиму легких веществ, обладающих цитотоксическими свойствами.

Первое описание ЭТА относится к 1940-м годам, когда в Германии было описано заболевание легких у работающих на производстве сплавов карбидов твердых металлов и кобальта. В 1949 г. H.L. Hardy и L.R. Taberskaw выявили диссеминированный гранулематозный процесс в легких у работающих с флюоресцентными лампами (контакт с бериллием). Рост заболеваемости пневмофиброзом среди полировщиков алмазов после введения новых высокоскоростных полировочных дисков в 80-х годах ХХ века привел к выделению группы заболеваний от воздействия твердых металлов. В 1986 г. Н.В. Путовым и М.М. Ильковичем было дано понятие «токсического фиброзирующего альвеолита», как патологического процесса в легких, возникающего «вследствие токсического воздействия ряда химических веществ». Развитие малого бизнеса, индивидуальной трудовой деятельности, наряду с появлением новых технологий при неадекватной индивидуальной защите способствовали увеличению риска развития ЭТА на производстве. Появляются описания новых интерстициальных заболеваний легких от воздействия полиамидоамина акрамина-FWN, нейлонового флока, индия. Среди больных диссеминированными процессами в легких, госпитализированных в НИИ пульмонологии СПбГМУ за период 1985-2007 гг., ЭТА составлял 3,8% (127 пациентов) [7, 21, 25, 44].

Эпидемиология заболеваний легких от воздействия промышленных аэрозолей изучена недостаточно. Литературные данные, как правило, сводятся к описанию отдельных случаев поражения легких при экспозиции аэрозолей определенных металлов (кобальт, никель и др.), органических растворителей (ксилол, стирол, трихлорэтилен и др.) в отдельных группах рабочих. Так, пневмофиброз у зубных техников на Крите встречается в 9,8% случаев. ЭТА выявляется у 3% хлопкоробов, у 9,8% зубных техников, у 1-5-16% рабочих, контактирующих с бериллием, у 23 из 108 работающих в контакте с индием [8, 16, 18, 19, 20, 23, 38, 40].

ЭТИОЛОГИЯ И ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

Впервые этиологические факторы ЭТА были систематизированы Н.В. Путовым и М.М. Ильковичем в 1986 г. Были выделены две группы факторов: лекарственные препараты и токсичные вещества производственной сферы. К последним относятся следующие соединения.

  • Раздражающие газы (сероводород, хлор, аммиак, хлорпикрин и др.).

  • Металлы в виде паров, дымов, окислов, солей (кадмий, ртуть, пентоксид ванадия, вольфрам, марганец, бериллий, кобальт, никель, кадмий, цинк, ртуть, цирконий, хлорид сурьмы, титан и др.).

  • Органические растворители (алифатические углеводороды - бензин, нефть, минеральный спирт, керосин, ароматические углеводороды - бензол, толуол, ксилол, стирол, галогенизированные углеводороды - тетрахлорэтилен, трихлорэтилен, метиленхлорид, тетрахлорметан, кетоны - ацетон, альдегиды - формальдегиды, глютеральдегиды, гликоли - этиленгликоль, эфиры - этилацетат, другие - этиленоксид).

  • Гербициды: смесь Бордо, паракват, дикват и др.

  • Инсектициды (бутокс, циперметрин, эстразоль, фенотиозин).

  • Пластмассы: полиуретан, политетрафлюороэтан и др.

Работники, которые в процессе своей производственной деятельности контактируют с высокими концентрациями указанных веществ, имеют повышенный риск развития ЭТА. Токсическая природа ЭТА обусловливает наличие четких временных рамок профессионального стажа работы. Для развития заболевания важна не только длительность экспозиции, но и концентрация промышленного аэрозоля, которая, в отличие от ЭАА, должна значительно превышать предельно допустимые концентрации. В случаях острого течения клинические симптомы заболевания могут развиваться через 4-12-24 ч после контакта с вредным фактором. При подостром течении ЭТА клинические симптомы заболевания могут развиваться через недели или месяцы часто повторяющейся экспозиции. Хронический ЭТА развивается при длительном контакте с вредным фактором и может начинаться постепенно через 4 и более месяцев после начала экспозиции [37].

ФАКТОРЫ РИСКА

Развитие ЭТА зависит от дисперсности и цитотоксичности вдыхаемых частиц, особенностей иммунной и антиоксидантной систем организма [30, 50, 51]. В патогенезе ЭТА важное значение имеет генетическая недостаточность антиоксидантной активности. Некоторые твердые металлы, например кобальт, могут стимулировать выработку активных форм кислорода, в связи с чем лица с генетически детерминированной слабостью систем детоксикации, например, от оксидантной агрессии, представляют собой группу риска развития «кобальтового легкого». В этом случае кислородотерапия при «кобальтовом легком» приводит к молниеносному прогрессированию болезни [19]. Генетическая предрасположенность к бериллиозу подтверждается преобладанием среди больных хроническим бериллиозом лиц, имеющих (HLA)-DPβ1-glutamin-69 аллель (97%), в то время как у контактирующих с бериллием здоровых рабочих эта аллель выявляется лишь в 30% случаев. Наличие этого генетического маркера повышает риск развития бериллиоза в 8-10 раз. Такой генный маркер, как фактор некроза опухоли ФНО-α-308*2 ассоциируется с гиперчувствительностью к бериллию в реакции пролиферации лимфоцитов и выявляется как у больных бериллиозом, так и у здоровых рабочих. Маркер HLA-DRArg74 предупреждает развитие заболевания и ассоциируется с гиперчувствительностью к бериллию у здоровых рабочих, но не у больных. Роль молекул HLA-DP аллелей не ясна, но in vitro подтверждено, что эти молекулы связывают кобальт, а присутствие HLA-DPGlu-beta69, ассоциирующееся с возникновением заболеваний легких от патогенного действия. Исследования HLA-DPB1 аллели с остатком глютаминовой кислоты в позиции 69 (E69) показали связь возрастания риска развития хронического бериллиоза с уменьшением частоты E69 аллелей (95% ДИ) [47]. Black C.M. с соавт. (1993) не исключают генетически обусловленную чувствительность к некоторым химическим веществам (винилхлорид), способствующую развитию склеродерматоидного синдрома с рестриктивными нарушениями функции внешнего дыхания. Следует отметить, что минимальные концентрации бериллия могут вызывать ЭТА даже при отсутствии профессионального контакта с этим металлом (проживание вблизи заводов по очистке бериллия, работа одного из членов семьи на производстве бериллия).

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенетические механизмы развития ЭТА изучены недостаточно. Исследования последних лет показали различные механизмы повреждающего действия на легочную ткань этиологических факторов (табл. 10-51).

Предполагается, что триггером может быть множественное микроскопическое и непрерывное повреждение эндотелия сосудов легких, что приводит к нарушению микроциркуляции, интерстициальному отеку с некрозом альвеолярных клеток и последующему развитию интерстициального фиброза легких. Токсические вещества могут, как непосредственно воздействовать на клетки иммунной системы, так и опосредованно нарушать иммунный статус организма, изменяя антигенную структуру белков. Так, паракват активирует нейтрофилы и альвеолярные макрофаги, а золото активирует лимфоциты супрессоры.

Бериллий вызывает клеточно-опосредованную гранулематозную реакцию, обусловленную активацией CD4+ -Т-клеток типа 1, вовлечением интерферона-γ, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-α. При воздействии диоксида титана на крыс фибропролиферативный ответ ассоциируется с повышенной экспрессией цитокина остеопонтина, обладающего хемоатрактантными и клеточно-адгезивными свойствами. Существенную роль в развития ЭТА от воздействия химических веществ и металлов (кадмий, цинк) играют аутоиммунные процессы.

Таблица 10-51. Возможные механизмы патогенеза ЭТА
Механизмы патогенеза Экспозиционный фактор

Поражение эндотелия сосудов:

нарушение микроциркуляции,

интерстициальный отек,

некроз альвеолоцитов,

интерстициальный фиброз

Гербициды, растворители, хлор, аммиак и др.

Изменения в иммунной системе:

активация нейтрофилов и АМ;

активация СD4-лимфоцитов;

активация лимфоцитов супрессоров;

аутоиммунный механизм

  • Паракват;

  • бериллий;

  • золото;

  • химические вещества, кадмий, цинк

Нарушение метаболических реакций, катализирующихся металлоферментами

Металлы (железо, медь, никель молибден и др.)

Нарушение баланса между синтезом и распадом коллагена

Золото

Непосредственное повреждение альвеолоцитов II типа

Кадмий, свинец, органические растворители

Нарушение баланса в оксидант-антиоксидантной системе - выработка активных форм кислорода

Кобальт, железо, медь, хром, ингаляции кислорода

Химические вещества, соединяясь с белками организма, могут изменять структуру белков, делая их антигенно-чужеродными, запуская аутоиммунный механизм повреждения легочной ткани. При воздействии металлов могут нарушаться метаболические реакции, катализирующиеся металло-ферментами. Кроме того, некоторые металлы (кадмий и свинец) могут непосредственно повреждать альвеолоциты II типа [19, 40, 53, 54].

Одним из механизмов действия многих веществ является нарушение баланса в оксидант-антиоксидантной системе (блеомицин, циклофосфамид, нитрофуран), а кобальт даже способен сам вырабатывать активные формы кислорода. Реакция газообразного хлора с тканевой жидкостью приводит к образованию гидро- и гипохлоридных кислот и образованию свободных кислородных радикалов, повреждающих клетки легочной ткани [26, 46].

Не менее важным является нарушение баланса между синтезом и распадом коллагена под воздействием золота [55].

Органические растворители оказывают прямое токсическое (продукты распада тетрахлорэтилена: фосген, четыреххлористый углерод, соляная кислота) или раздражающее действие (ароматические углеводороды, этиленгликоль, метилизобутилметан, минеральные спирты, этиленоксид, тетрахлорэтилен, формальдегид) [46].

Г.П. Орлова (2003) показала, что в развитии патологического процесса при ЭТА участвуют как иммунная система (активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета), так и система оксидант-антиоксидантная защита (повышение уровня продуктов перекисного окисления липидов при снижении антиоксидантной активности) и система протеазы-ингибиторы протеаз с резким повышением активности протеолитических ферментов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ).

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Морфологические изменения при ЭТА неспецифичны и могут наблюдаться при «шоковом легком», лучевых поражениях легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите и других заболеваниях легких. В легочной ткани выявляются некроз эндотелия легочных капилляров, транссудация жидкой части крови в альвеолы и межальвеолярные перегородки, некроз альвеолоцитов I типа, гиперплазия и метаплазия альвеолоцитов II типа, пролиферация фибробластов с гиперпродукцией ретикулиновых и коллагеновых волокон. В острых случаях может наблюдаться внутриальвеолярный отек, сменяющийся через 3-6 нед интерстициальным и внутриальвеолярным фиброзом (отравление паракватом). В подострых случаях выявляются гранулемы из гигантских клеток, очаговые скопления лимфоцитов, плазматических клеток. При хроническом бериллиозе в интерстиции легких, преимущественно вокруг бронхососудистых пучков, а также в подслизистом слое бронхов, субплеврально и во внутригрудных лимфатических узлах формируются эпителиоидноклеточные неказеозные гранулемы. В этом случае морфологические изменения напоминают экзогенный аллергический альвеолит с более выраженной диффузной инфильтрацией мононуклеарными клетками. Иногда выявляются многоядерные клетки и игольчатые кристаллические включения (спикулы) карбоната кальция, конхоидальные тельца. На поздних стадиях заболевания формируется «сотовое легкое». На этой стадии отличия между различными фиброзирующими альвеолитами стираются [2, 6, 7, 40].

Патогномоничным для заболеваний легких от аэрозолей твердых металлов («кобальтовое легкое») является гигантоклеточная интерстициальная пневмония (гигантские многоядерные клетки с чертами каннибализма - «клетка в клетке»), но могут выявляться изменения, характерные для десквамативной интерстициальной пневмонии (десквамация клеток в альвеолы), лимфоплазмоцитарная инфильтрация и различная степень интерстициального, преимущественно центрилобулярного фиброза (рис. 10-48, см. цв. вклейку, табл. 10-52). При воздействии вольфрама могут выявляться причудливой формы пенистые альвеолярные макрофаги [11, 22, 24].

Таблица 10-52. Патоморфологические изменения при ЭТА
Морфологическая картина Возможный экспозиционный фактор

Обычная интерстициальная пневмония

Кобальт, алюминий

Десквамативная интерстициальная пневмония

Кобальт, алюминий, плутоний

Неспецифическая интерстициальная пневмония

Реактивные химические вещества

Организующаяся пневмония

Акрамин FWR, окислы азота

Острая интерстициальная пневмония (патология - диффузное альвеолярное повреждение)

Ингаляционные ирританты - окислы азота, окислы серы, кадмий, бериллий, хлор, кислотные туманы и др.

Гигантоклеточная интерстициальная пневмония Кобальт

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Начало ЭТА может быть острым или стертым в зависимости от агрессивности токсического агента, его концентрации, времени экспозиции и индивидуальной реакции организма.

Острое течение ЭТА характеризуется появлением первых симптомов в первые-вторые сутки после контакта с токсическими или раздражающими веществами. Отмечаются симптомы ларингофарингита в виде болей в горле, осиплости, свистящего стридорозного дыхания. Непродуктивный кашель, боли или чувство тяжести в грудной клетке могут свидетельствовать о развитии токсического бронхита. Могут наблюдаться лихорадка (иногда с ознобами), слабость, слезотечение, чиханье, носовое кровотечение, кровохарканье, ощущение неполного вдоха, артралгии, похудание. В легких выслушиваются сухие и влажные мелкопузырчатые хрипы, крепитация. Через 2-3 дня появляется одышка. В тяжелых случаях заболевание протекает как респираторный дистресс-синдром. При контакте с окислами азота, фосгеном, хлором может развиться токсический отек легких. При кадмиевом пневмоните ведущей жалобой является прогрессирующая одышка. Также могут наблюдаться слезотечение, чиханье, носовое кровотечение, боли в горле, осиплость, кашель, свистящее стридорозное дыхание, боли или чувство тяжести в грудной клетке. В тяжелых случаях развивается отек легких. Острое течение болезни проявляется лихорадкой (90% больных), одышкой (75-95%), непродуктивным кашлем (60-70%), болями в груди (30%), артралгиями (5-15%), слабостью и быстрой утомляемостью (80-100%), похуданием (30-40%). Одна треть больных жалуется на ощущение неполного вдоха. Крепитация выслушивается у половины пациентов. Острое ингаляционное повреждение может разрешиться полным выздоровлением. Неадекватная лечебная тактика или поздно начатое лечение приводят к развитию фиброза легких, бронхиолита, бронхоэктазов, стойкой неспецифической гиперреактивности бронхов - реактивной дисфункции дыхательных путей [37].

К острым формам ЭТА следует относить ингаляционные лихорадки от воздействия металлов, в особенности окиси цинка (металлическая дымная лихорадка), высоких концентраций органических веществ (токсический синдром от органической пыли) или пластмасс (полимерная дымная лихорадка). Заболевание развивается через 4-6 ч после контакта и напоминает респираторную вирусную инфекцию. В клинической картине преобладают лихорадка, озноб, слабость. Респираторные симптомы (кашель, тяжесть в груди, одышка) могут быть слабо выраженными. После экспозиции окислов металлов (сварка гальванизированной стали) в ряде случаев появляется металлический привкус во рту, проходящий самостоятельно. Заболевание развивается при воздействии высоких концентраций повреждающих веществ, вызывающих неаллергический выброс цитокинов из альвеолярных макрофагов и эпителиальных клеток, обусловливающий лейкоцитоз периферической крови и приток нейтрофилов в легкие. Развивается цитокин- и простагландин-индуцируемая лихорадка. Через 12-48 ч наступает спонтанная обратная динамика клинических проявлений. Особенностью ингаляционной лихорадки является развитие толерантности: заболевание развивается только в том случае, когда контакту предшествовало несколько дней без экспозиции и не развивается в дни после лихорадки, даже если контакт с вредным фактором продолжается [13].

Токсический отек легких развивается через 4-8 ч после контакта с высокими концентрациями паров формальдегида, ксилола, стирола, трихлорэтилена, метиленхлорида и тетрахлорэтилена. Клиническая картина характеризуется симптомами прогрессирующей дыхательной недостаточности. Над легкими могут выслушиваться как влажные мелкопузырчатые, так и сухие хрипы. Исходом патологии может быть реактивный синдром дисфункции дыхательных путей, облитерирующий бронхиолит или переход в хроническую форму ЭТА. В легких случаях и при своевременной и адекватной терапии может наступить выздоровление с полной обратной динамикой изменений в легких. В тяжелых случаях через 24-48 ч может наступить смерть больного.

Респираторный дистресс-синдром может развиваться при аспирации растворителей (керосин, алкогольные напитки, разбавленные метанолом, стеклоочистительные жидкости).

Начало заболевания при хроническом течении ЭТА может быть стертым. Первые симптомы могут появиться через несколько лет после начала контакта с вредными веществами. В этих случаях одышка возникает исподволь и имеет тенденцию к прогрессированию. Наиболее характерными симптомами заболевания являются одышка (94%), сухой кашель (73%), затрудненность вдоха (37%), лихорадка (35%). Реже наблюдаются похудание (16%), боли в грудной клетке (8%), артралгии (8%) и кровохарканье (4%). У половины больных выслушивается крепитация. На поздних стадиях заболевания отмечаются признаки ДН: акроцианоз, изменение ногтевых фаланг по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол» (пальцы Гиппократа). На этой стадии клинические проявления ЭТА практически не отличаются от клинической картины идиопатического фиброзирующего альвеолита [5].

Характер клинических проявлений ЭТА может зависеть от экспозиционного фактора. Так, при хроническом бериллиозе первые проявления заболевания могу развиться через много лет после экспозиции (10-15 лет). При бериллиозе могут наблюдаться внелегочные поражения: лимфоаденопатия, поражения кожи (но, в отличие от саркоидоза, не бывает узловатой эритемы), слюнных желез, печени, но не бывает поражения глаз и нервной системы. У некоторых пациентов с «кобальтовым легким» отмечается прогрессирование пневмофиброза и развитие «сотового легкого» несмотря на кортикостероидную терапию. Воздействие органических растворителей на организм характеризуется полиорганным поражением с преобладанием токсических изменений центральной нервной системы (депрессия и наркотический эффект), ирритационного дерматита, изменениями со стороны крови, поражением печени и почек. Зарубежными авторами выделяется «органический психосиндром от воздействия растворителей» или «энцефалопатия от воздействия растворителей». Для этого симптомокомплекса характерны слабость, головокружение, снижение либидо, нарушение сна, памяти и концентрации внимания, изменение поведения (агрессивность, депрессия), вегетативная симптоматика (тахикардия, потливость). Представляет интерес тот факт, что у больных токсической энцефалопатией могут наблюдаться различные респираторные симптомы, в том числе и гипервентиляционный синдром [19, 24].

При воздействии органических растворителей (хлорированных этиленов: трихлорэтилена, трихлорэтана, винилхлорида, ароматических углеводородов) на кожу рестриктивные поражения легких могут сочетаться со склеродермическим синдромом. Заболевание проявляется рубцовыми изменениями кожи, синдромом Рейно, артралгиями, миалгиями, склеродактилией, поражением пищевода.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) ЭТА соответствуют следующие рубрики в разделе J68 «Респираторные состояния, вызванные вдыханием химических веществ, газов, дымов и паров».

  • J68.1 Острый легочный отек, вызванный химическими веществами, газами, дымами и парами.

    • Химический легочный отек (острый).

  • J68.4 Хронические респираторные состояния, вызванные химическими веществами, газами, дымами и парами.

    • Легочный фиброз (хронический), вызванный вдыханием химических веществ, газов, дымов и паров.

  • J68.8 Другие респираторные состояния, вызванные химическими веществами, газами, дымами и парами.

  • J68.9 Неуточненные респираторные состояния, вызванные химическими веществами, газами, дымами и парами.

    • Интерстициальные легочные нарушения, вызванные лекарственными средствами (острые, хронические).

В Научно-клиническом центре интерстициальных и орфанных заболеваний легких (НКЦИОЗЛ) ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» МЗ РФ разработана следующая классификация ЭТА [6].

По клиническому течению

  • Острое течение.

    • Ингаляционная лихорадка:

      • металлическая дымная лихорадка;

      • полимерная дымная лихорадка (аэрозоли пластмасс);

      • токсический синдром от органической пыли.

    • Альвеолит.

  • Подострое течение.

  • Хроническое течение, в зависимости от этиологического фактора выделяют следующие формы.

    • Хронический бериллиоз.

    • «Кобальтовое легкое».

    • «Амиодароновое легкое».

    • ЭТА от воздействия органических растворителей.

    • ЭТА от воздействия других токсических факторов (от воздействия твердых металлов и др.).

По рентгенологическим проявлениям

  • Рентгенположительная (РП) форма ЭТА.

  • Рентгенотрицательная (РО) форма ЭТА.

В перечне профессиональных заболеваний (Приказ МЗиСР РФ от 27.04.2012 г. № 417н «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний») благодаря совместной работе пульмонологов и профпатологов [3] впервые был включен ЭТА как самостоятельная нозологическая форма (табл. 10-53). Однако такие формы острого ЭТА как литейная лихорадка и отек легких, выделены в отдельные нозологические формы, что затрудняет диагностику, своевременное назначение адекватной терапии и значительно ухудшает прогноз.

Таблица 10-53. Фрагмент перечня профессиональных заболеваний (Приказ МЗиСР РФ от 27.04.2012 г. № 417н)
№ п/п Перечень заболеваний, связанных с воздействием вредных и (или) опасных производственных факторов Код заболевания по МКБ-10 Наименование вредного и (или) опасного производственного фактора Код внешней причины по МКБ-10

I. Заболевания (острые отравления, их последствия, хронические интоксикации), связанные с воздействием производственных химических факторов

1.3.1

Острое отравление нефтепродуктами (при ингаляции бензином - токсическая пневмония)

T52.0

Нефтепродукты, в том числе бензин, керосин

Y96

1.13

Заболевания, связанные с воздействием хлорфторуглеродов

1.13.1

Острое отравление хлорфтор-углеродами (отек легких)

T53.5

Хлорфторуглероды

Y96

1.16

Заболевания, связанные с воздействием веществ раздражающего действия (ирритантов)

1.16.1

Острое отравление ирритантами (токсическая пневмония, токсический отек легких)

T65.8

Химические вещества, обладающие раздражающим действием (ирританты)

Y96

1.16.2

Хроническая интоксикация ирритантами (токсический пневмо-склероз)

T65.8

Химические вещества, обладающие раздражающим действием (ирританты)

Y96

1.17.1

Острое отравление едкими кислотами и кислотоподобными веществами (токсическая пневмония)

T54.2

Едкие кислоты и кисло-топодобные вещества (серная, соляная, азотная кислоты и др.)

Y96

1.18

Заболевания, связанные с воздействием едких щелочей и щелочеподобных веществ

1.18.1

Острое отравление едкими щелочами и щелочеподобными веществами (отек легких, токсическая пневмония)

T54.3

Едкие щелочи и щелочеподобные вещества

Y96

1.18.2

Хроническая интоксикация едкими щелочами и щелочеподобными веществами (хронический токсический пневмосклероз)

T54.3

Едкие щелочи и щелочеподобные вещества

Y96

1.21

Заболевания, связанные с воздействием хрома и его соединений

1.21.1

Острое отравление хромом и его соединениями (токсическая пневмония, отек легких)

T56.2

Хром и его соединения

Y96

1.21.2

Хроническая интоксикация хромом и его соединениями (пневмосклероз)

T56.2

Хром и его соединения

Y96

1.22

Заболевания, связанные с воздействием кадмия и его соединений

1.22.1

Острое отравление кадмием и его соединениями (отек легкого, токсическая пневмония)

T56.3

Кадмий и его соединения

Y96

1.22.2

Хроническая интоксикация кадмием и его соединениями (пневмофиброз)

T56.3

Кадмий и его соединения

Y96

1.23

Заболевания, связанные с воздействием меди и ее соединений

1.23.1

Острое отравление медью и ее соединениями (литейная лихорадка, токсический отек легких, острый токсический альвеолит)

T56.4

Медь и ее соединения

Y96

1.23.2

Хроническая интоксикация медью и ее соединениями (повторные литейные лихорадки…​ хронический токсический альвеолит)

T56.4

Медь и ее соединения, за исключением медного купороса

Y96

1.24

Заболевания, связанные с воздействием цинка и его соединений

1.24.1

Острое отравление аэрозолем цинка (литейная лихорадка)

T56.5

Цинк и его соединения

Y96

1.25

Заболевания, связанные с воздействием олова и его соединений

1.25.1

Острое отравление аэрозолем металлического олова (литейная лихорадка, токсический альвеолит)

T56.6

Олово и его соединения

Y96

1.25.2

Хроническая интоксикация оловом и его соединениями (повторные литейные лихорадки)

T56.6

Олово и его соединения

Y96

1.26

Заболевания, связанные с воздействием бериллия и его соединений

1.26.1

Острое отравление растворимыми соединениями бериллия (отек легких, острый токсический альвеолит)

T56.7

Бериллий и его соединения

Y96

1.26.2

Хроническая интоксикация растворимыми соединениями бериллия (токсический пневмосклероз, бериллиоз)

T56.7

Бериллий и его соединения

Y96

1.26.1

Острое отравление нерастворимыми соединениями бериллия (литейная лихорадка острый токсический альвеолит, отек легкого)

T56.7

Бериллий и его соединения

Y96

1.28

Острое отравление ванадием и его соединениями (литейная лихорадка)

T56.8

Ванадий и его соединения

1.29

Заболевания, связанные с воздействием никеля и его соединений

1.29.1

Острое отравление никелем и его соединениями (литейная лихорадка)

T56.8

Никель и его соединения

Y96

1.29.2

Хроническая интоксикация никелем и его соединениями (пневмосклероз)

T56.8

Никель и его соединения

Y96

1.30

Заболевания, связанные с воздействием кобальта и его соединений

1.30.1

Острое отравление кобальтом и его соединениями (литейная лихорадка)

T56.8

Кобальт и его соединения

Y96

1.30.2

Хроническая интоксикация кобальтом и его соединениями (пневмосклероз)

T56.8

Кобальт и его соединения

Y96

1.33

Заболевания, связанные с воздействием фосфора и его соединений

1.33.2

Хроническая интоксикация фосфором и его соединениями (пневмосклероз)

T57.1

Фосфор и его соединения

Y96

1.37

Заболевания, связанные с воздействием окислов азота

1.37.1

Острое отравление окислами азота (отек легких, токсическая пневмония)

T59.0

Окислы азота

Y96

1.37.2

Хроническая интоксикация окислами азота (токсический пневмосклероз)

T59.0

Окислы азота

Y96

1.38

Острое отравление формальдегидом (отек легких)

T59.2

Формальдегид

Y96

1.39.

Заболевания, связанные с воздейст

вием газоо

бразного хлора

1.39.1.

Острое отравление газообразным хлором (токсическая пневмония, отек легких)

T59.4

Газообразный хлор

Y96

1.39.2

Хроническая интоксикация газообразным хлором (токсический пневмосклероз)

T59.4

Газообразный хлор

Y96

1.40.

Заболевания, связанные с воздействием фтора и его соединений

1.40.1

Острое отравление фтором и его соединениями (отек легких, токсическая пневмония)

T59.5

Фтор и его соединения

Y96

1.40.2

Хроническая интоксикация фтором и его соединениями (пневмосклероз хронический токсический альвеолит)

T59.5

Фтор и его соединения

Y96

1.46.

Заболевания, связанные с воздействием пестицидов

1.46.1

Острое отравление пестицидами (токсическая пневмония, отек легких)

T60

Пестициды

Y96

1.47.

Заболевания, связанные с воздействием компонентов ракетного топлива

1.47.1

Острое отравление компонентами ракетного топлива (токсическая пневмония, отек легких)

Компоненты ракетного топлива

Y96

В случаях развития заболевания от воздействия едких и раздражающих веществ, нефтепродуктов, хрома, кадмия, никеля, кобальта и газообразных аэрозолей до настоящего времени используются такие термины, как «токсическая пневмония» и «пневмосклероз», что не отражает существа патологического процесса и обусловливает назначение неадекватной терапии: антибиотиков при «токсической пневмонии» и симптоматической терапии при пневмосклерозе. В то же время в пункте 1.53. «Последствия острых отравлений, связанных с воздействием веществ, указанных в пунктах 1.1-1.51» пневмосклероз не включен, хотя он является исходом заболевания.

ОСЛОЖНЕНИЯ

Основными осложнениями ЭТА при его хроническом течении являются прогрессирующая дыхательная недостаточность, развитие легочной гипертензии и хронического легочного сердца. Реже заболевание может осложняться кровохарканьем (11% больных) [6].

ДИАГНОСТИКА

Основное значение для постановки диагноза ЭТА имеет профессиональный анамнез, установление факта возникновения заболевания после контакта с токсичными веществами. Следует учитывать преобладание в клинической картине одышки, кашля, затрудненного вдоха.

Данные клинического анализа крови не содержат каких-либо характерных для этого патологического процесса признаков. Однако в случаях острого поражения легких увеличение СОЭ и лейкоцитоз определяются у 80% больных.

Для ингаляционных лихорадок характерен лейкоцитоз периферической крови. Биохимические показатели (гипоальбуминемия, гипер α2- и гаммаглобулинемия и др.) диагностически неинформативны. Их изменения неспецифичны и зависят от остроты патологического процесса. Высокие титры противоядерных антител в сыворотке крови более характерны для хронической формы ЭТА, но специфичность этого показателя невысока.

Специфическая диагностика бериллиоза включает кожную пробу Куртиса (накожная аппликация 0,5-1% раствора хлорида бериллия). Проба считается положительной в случае появления эритемы. Для выявления сенсибилизации применяются реакция пассивной гемагглютинации (РПГА), реакция специфической агломерации лейкоцитов, реакция торможения миграции лейкоцитов, реакция бласттрансформации лимфоцитов, реакция пролиферации лимфоцитов, измеряемая по включению меченного тритием тимидина в ДНК делящихся клеток. Последние две реакции можно проводить с лимфоцитами ЖБАЛ [20, 40].

Маркером развития интерстициального фиброза легких является сывороточный гликопротеин KL-6 (520 ед/мл - верхняя граница нормы), продуцируемый альвеолоцитами II типа. Этот тест используется для ранней диагностики и дифференциальной диагностики ЭТА [18].

Лучевые методы исследования

Рентгенологическая картина при ЭТА зависит от стадии заболевания. В начальной фазе выявляются признаки отека интерстициальной ткани легких и распространенные мелкоочаговые затенения. При прогрессировании процесса формируются двусторонние изменения легочного рисунка по типу интерстициального фиброза, преимущественно в нижних отделах легких (рис. 10-49).

pic 0121
Рис. 10-49. Обзорная рентгенограмма в передней проекции больного С., 40 лет. Диагноз: ЭТА

Равномерное снижение прозрачности легочной ткани за счет интерстициального компоненте в виде сетчатости и множественных мелкоочаговых теней с преимущественной локализацией над диафрагмой, уменьшение объема нижних долей, небольшое расширение корней легких, но без увеличения лимфатических узлов, высокое стояние куполов диафрагмы (на уровне IX ребра).

В далеко зашедших случаях определяется мелко- и крупноячеистая деформация легочного рисунка. Описаны случаи, когда единственным рентгенологическим признаком болезни был односторонний плевральный выпот. Отсутствие каких-либо изменений на рентгенограммах отнюдь не исключает ЭТА [19, 30]. У 30% из 71 больных ЭТА, обследованных в НКЦИОЗЛ ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, в момент обследования изменений на рентгенограммах не было. Эта группа больных была обозначена условно как РО-группа. Уточнить диагноз помогает КТ легких, выявляющая интерстициальные изменения в легочной ткани по типу «матового стекла», усиление и деформацию легочного и сосудистого рисунка (рис. 10-50). ВРКТ выявляет «матовое стекло» и другие изменения в легочной паренхиме, которые не видны при обычном рентгенологическом исследовании. Но даже ВРКТ не всегда выявляет изменения в легочной ткани. Так, в 25% случаев гистологически подтвержденного хронического бериллиоза легких ВРКТ была нормальной [12, 20, 40].

pic 0122
Рис. 10-50. Компьютерная томография легких больного М., 47 лет. Диагноз: ЭТА, рентген-отрицательная форма

Деформация, неравномерность хода, некоторое расширение периферических кровеносных сосудов. На срезах ниже бифуркации трахеи отмечаются резкое снижение воздушности легочной ткани и усиление интерстициального компонента. Денситометрическая плотность легочной ткани резко повышена (до 460 ед. НU в отдельных участках).

Рентгенологические изменения в легких при ингаляционных лихорадках могут отсутствовать или проявляться в виде летучих инфильтратов.

При бериллиозе помимо диффузных инфильтратов и усиления легочного рисунка за счет интерстициального компонента у 23-59% больных может выявляться умеренно выраженная двусторонняя лимфоаденопатия [10, 17, 48].

Исследование внешнего дыхания и легочного газообмена

Характер и степень изменения внешнего дыхания при ЭТА зависят от рентгенологического варианта заболевания. У половины больных ЭТА выявляется резкое и значительное снижение общей емкости легких (ОЕЛ) с перестройкой ее структуры по рестриктивному типу, достоверно более выраженной у РП-больных по сравнению с РО-группой. Эластическая отдача легких умеренно увеличивается. Диффузионная способность легких (ДСЛ) снижается как в устойчивом состоянии, так и при задержке дыхания. При бериллиозе ее снижение может наблюдаться за несколько лет до появления рентгенологических изменений.

Рестриктивный синдром при РО-варианте ЭТА выражен в меньшей степени, чем при РП-ЭТА, и ведущим является нарушение ДСЛ. Так, при воздействии органических растворителей (хлорированных этиленов: трихлорэтилена, трихлорэтана, винилхлорида; ароматических углеводородов) ЭТА может протекать как РО-вариант с рестриктивным синдромом и снижением ДСЛ. Следует отметить, что у больных ЭТА может выявляться обструктивный синдром, обусловленный развитием облитерирующего бронхиолита [6, 19]. Рестриктивного синдрома при ингаляционных лихорадках может не быть или он выражен относительно слабо.

Результаты исследования внешнего дыхания и легочного газообмена могут влиять на терапевтическую тактику, но не позволяют дифференцировать ЭТА от других фиброзирующих альвеолитов [32].

Исследование легочно-сердечной гемодинамики

Эходопплеркардиография выявляет увеличение систолического давления в легочной артерии за счет повышения общего легочного сопротивления по отношению к нормальным величинам. Наличие нарушений гемодинамики малого круга кровообращения подтверждается данными сцинтиграфии легких с Тс99m, указывающими на диффузные нарушения перфузии разной степени выраженности.

Бронхологические методы исследования

Фибробронхоскопия выявляет наличие диффузного катарального эндобронхита или атрофические изменения слизистой оболочки бронхов как следствие перенесенного токсического бронхита.

В ЖБАЛ может определяться как нейтрофилез, так и лимфоцитоз. При ингаляционных лихорадках в ЖБАЛ увеличивается число нейтрофилов и цитокинов. Прогрессирование пневмофиброза сопровождается увеличением числа нейтрофилов в ЖБАЛ. Цитологический состав ЖБАЛ позволяет уточнить характер экспозиционного фактора. Повышение числа лимфоцитов и значительное повышение отношения СD4/СD8-клеток в ЖБАЛ характерно для бериллиоза. При ЭТА от аэрозолей твердых металлов («кобальтовое легкое») в ЖБАЛ повышается число всех видов клеток: АМ, лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и даже выявляются тучные клетки. При воздействии цинка, магния, кадмия, никеля и ванадия в ЖБАЛ повышается число нейтрофилов. В ряде случаев в ЖБАЛ можно выявить изменения альвеолярных макрофагов, характерные для воздействия определенных веществ: вольфрама (причудливые макрофаги), кобальта (причудливые гигантские многоядерные клетки с признаками каннибализма, так называемые «клетка в клетке»). Ядерно-активный анализ ЖБАЛ помогает уточнить тип металла [19, 20].

Эндоскопические и хирургические методы исследования

Чрезбронхиальная (ЧББ), видеоторакоскопическая или открытая биопсии легких проводятся в сложных диагностических случаях для гистологической верификации диагноза. Наиболее информативной при небольшой травматичности является видеоторакоскопическая биопсия легких. В случае подозрения на хронический бериллиоз легких при неинформативной ЧББ и наличии лимфоцитоза ЖБАЛ более 20% рекомендуется повторить биопсию легкого [20, 40].

Клинический случай

Больная Е., 53 лет, поступила в клинику пульмонологии НКЦИОЗЛ ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в марте 2001 г. с жалобами на одышку инспираторного характера при умеренной физической нагрузке, сухой приступообразный кашель, слабость, потливость.

С 1984 г. отмечала першение в горле, сухой кашель. К врачу не обращалась. В 1987, 1996 гг. лечилась по поводу двусторонних изменений в легких на ФЛГ, трактовавшихся как «двусторонняя пневмония». Терапия антибиотиками была неэффективна. С 1996 г. больная отмечала постоянное покашливание, постепенно нарастающую одышку, которая значительно усилилась к 2000 г. С диагнозом «двусторонняя пневмония» больная вновь, без эффекта, получала антибиотикотерапию. Сохранялись изменения на рентгенограммах органов грудной клетки. Для уточнения диагноза больная была направлена в клинику пульмонологии НКЦИОЗЛ ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. Наследственность по болезням органов дыхания, аллергологический анамнез не отягощены. Профессиональных вредностей не было. Однако больная с 1973 по 1984 г. работала инженером-технологом на предприятии по производству бериллийсодержащих деталей. Во время работы отмечала слезотечение, заложенность носа, першение в горле, покашливание. После увольнения сохранялся сухой кашель.

При поступлении общее состояние больной было удовлетворительное. Дыхание везикулярное, крепитация в нижних отделах легких, больше справа. В клиническом анализе крови отмечалось повышение СОЭ до 35 мм/ч. Были повышены СРБ (+) и ЦИК (260 ед., 258%) в крови. На рентгенограммах органов грудной клетки выявлялись умеренно выраженное усиление интерстициального компонента легочного рисунка в виде сетчатости, участков тяжистой деформации, преимущественно в нижних отделах легких, расширение корней за счет лимфатических узлов, уменьшение объемов нижних долей (рис. 10-51, а).

Умеренно выраженное усиление интерстициального компонента легочного рисунка в виде сетчатости, участков тяжистой деформации, преимущественно в нижних отделах легких. Корни расширены за счет лимфатических узлов. Уменьшение объемов нижних долей. Диафрагма немного приподнята.

Комплексное функциональное исследование внешнего дыхания выявило умеренное снижение ЖЕЛ - 62% от должного (Д.), резкое снижение ОЕЛ - 59% Д., значительное снижение ООЛ - 62% Д. и ВГО - 62% Д., умеренное повышение эластической отдачи легких - 0,63 кПа/л и резкое снижение ДСЛзд - 50% Д. при умеренном снижении ДСЛус - 79% Д. Гипоксемии в покое не выявлялось: РаО2 - 68 мм рт.ст (84% Д.). Допплерэхокардиография не выявила патологических изменений. СДЛА было 29 мм рт.ст. При БФС определялся двусторонний диффузный катаральный эндобронхит. В ЖБАЛ выявлялся нейтрофилез (28%) при нормальном числе лимфоцитов (5%). КТ органов грудной клетки выявила признаки интерстициального фиброза в обоих легких, наиболее выраженного в задних субплевральных отделах. Отмечалось увеличение всех групп внутригрудных лимфатических узлов до 1,5 см, некоторые из которых содержали небольшое количество извести. Значительные фиброзные наложения по ходу костальной плевры с обеих сторон (рис. 10-51, б).

Интерстициальный фиброз с обеих сторон, наиболее выражен в субплевральных отделах сзади. Увеличение всех групп внутригрудных лимфатических узлов до 1,5 см, некоторые содержат небольшое количество извести. Значительные фиброзные наложения по ходу костальной плевры с обеих сторон.

Расширение тени средостения. Резкое снижение кровотока в проекции S9-10 слева. Усиление дольковой неоднородности перфузии с обеих сторон.

При сцинтиграфии легких с Tc99m определялось расширение тени средостения, резкое снижение кровотока в проекции S9-10 слева, усиление дольковой неоднородности перфузии с обеих сторон (рис. 10-52). Больной была произведена чрезбронхиальная биопсия легкого. Гистологическое исследование материала биопсии выявило интерстициальный склероз межальвеолярных перегородок, заполнение альвеол альвеолярными макрофагами, склероз стенок артерий, круглый очаг из лимфоцитов и веретенообразных клеток с черным и серым пигментом в цитоплазме и между клетками. Очаг похож на склерозированную гранулему.

pic 0123
Рис. 10-51. ЭТА (хронический бериллиоз). Больная Е.

Был поставлен диагноз «экзогенный токсический альвеолит (бериллиоз), хроническое течение, фаза обострения. ДН II».

Профессиональная этиология заболевания была подтверждена положительной кожной пробой Куртиса (накожная аппликация 0,5-1% раствора хлорида бериллия).

Больной был назначен метипред (20 мг в сутки в пересчете на преднизолон) с постепенным снижением дозы по интермиттирующей схеме, проведен курс плазмафереза. На фоне глюкокортикоидной терапии и повторных курсов плазмафереза отмечалась положительная клиническая динамика, увеличилась ДСЛзд - 56,2% Д. (+6,2%), нормализовалась ЖЕЛ - 81% Д. (+19%), но снизился ООЛ - 56% Д. (-6%). РаО2 повысилось до 77,6 мм рт.ст. (+11,6 мм рт.ст.). Рентгенологические изменения в легких были без существенной динамики, признаки лимфоаденопатии отсутствовали.

pic 0124
Рис. 10-52. ЭТА (хронический бериллиоз). Больная Е.

На этом клиническом примере видны наиболее часто встречаемые ошибки диагностики ЭТА. Это пассивность самой больной, которая в течение трех лет не обращалась к врачам по поводу сухого кашля. К врачебным ошибкам диагностики можно отнести следующие.

  • Длительная (с 1987 по 2001 г.) антибактериальная терапия по поводу «двусторонней пневмонии».

  • Не учитывался профессиональный анамнез (возможный контакт с бериллием).

  • Наличие симптомов раздражения слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей во время работы (слезотечение, заложенность носа, першение в горле, покашливание) было поводом для увольнения, а не направления к профпатологу.

Клинический случай

Больная К., 1931 г.р., поступила в клинику пульмонологии НКЦИОЗЛ ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в мае 1989 г. с жалобами на одышку при минимальной физической нагрузке, сухой кашель, субфебрилитет, слабость, кровохарканье.

Заболевание началось остро в октябре 1989 г., когда во время аварии на производстве в течение 8 мин находилась в условиях повышенного содержания аммиака. В это время отмечалась кратковременная потеря сознания. Во время эвакуации появился сухой кашель, слезотечение, першение в горле, удушье. Ночью состояние больной ухудшилось, появилась одышка, фебрильная температура тела. Симптоматическая терапия была неэффективна. Через 4 дня появилось кровохарканье, лихорадка выше 39 °С, спутанность сознания. Лечилась стационарно с диагнозом «двусторонняя пневмония». Антибиотикотерапия и симптоматическое лечение были неэффективны. Одышка прогрессировала. Сохранялось кровохарканье и субфебрилитет. Для уточнения диагноза больная была госпитализирована в клинику пульмонологии НКЦИОЗЛ ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.

При поступлении состояние больной было средней тяжести, при физической нагрузке выявлялся акроцианоз. На фоне ослабленного дыхания в нижних отделах легких выслушивалась крепитация. В клиническом анализе крови изменений не выявлялось. Комплексное функциональное исследование внешнего дыхания выявило умеренное снижение Жел (69,1% Д.), ОЕЛ - 75% Д. и резкое снижение диффузной способности легких в устойчивом состоянии (ДСЛус) - 53,0% Д. На рентгенограммах органов грудной клетки изменений не выявлялось (рис. 10-53).

pic 0125
Рис. 10-53. ЭТА, РО-форма, хроническое течение. Больная К. Легочный рисунок выражен обычно

При БФС определялось истончение слизистой оболочки бронхиального дерева. В ЖБАЛ выявлялся нейтрофилез (10%) и при умеренном повышении числа лимфоцитов (14%). Допплерэхокардиография выявляла повышение СДЛА до 39 мм рт.ст. При сцинтиграфии легких с Tc99m определялись значительные диффузные нарушения перфузии (рис. 10-54). Компьютерная томография органов грудной клетки выявила интерстициальные изменения, занимающие средние и нижние доли (рис. 10-55). Прослеживались расширенные сосуды вплоть до костальной плевры, утолщенные межсегментарные перегородки.

Больной был поставлен диагноз экзогенного токсического альвеолита. На фоне глюкокортикоидной и повторных курсов плазмафереза отмечалась положительная клиническая динамика, нормализовалось давление в легочной артерии (25-26 мм рт.ст.), увеличилась ДСЛус (75% Д.).

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ЭТА

Основные критерии

  • Начало или ухудшение заболевания через несколько часов после контакта с токсичными веществами при характерных для ЭТА клинических проявлениях.

  • Подтверждение контакта с токсичным веществом: анамнез, санитарно-гигиеническое исследование воздуха рабочей зоны.

  • Характерные изменения на рентгенограммах и ВРКТ органов грудной клетки.

  • Лимфоцитоз и/или нейтрофилез ЖБАЛ (выявление измененных альвеолярных макрофагов).

  • Характерные морфологические изменения.

  • Появление клинических и функциональных признаков и лабораторных изменений после повторных контактов с предполагаемым фактором (анамнез).

  • Высокое содержание токсичных веществ (металлов) в биологических средах.

  • Положительные пробы на гиперчувствительность к металлам (кожные, серологические, ЖБАЛ).

  • Выявление в крови повышенного уровня сывороточного гликопротеина KL-6.

pic 0126
Рис. 10-54. ЭТА, РО-форма, хроническое течение. Больная К. Диффузные нарушения перфузионной функции легких
pic 0127
Рис. 10-55. ЭТА, РО-форма, хроническое течение. Больная К. Интерстициальные изменения в средних и нижних долях легких. Расширенные сосуды прослеживаются вплоть до костальной плевры

Дополнительные критерии

  • Крепитация.

  • Рестриктивный тип нарушений внешнего дыхания.

  • Снижение диффузионной способности легких.

  • Легочная гипертензия.

  • Артериальная гипоксемия в покое или при нагрузке.

ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА

  • Экзогенный токсический альвеолит, острое течение. Дыхательная недостаточность II ст.

  • Экзогенный токсический альвеолит, хроническое течение, фаза обострения. Дыхательная недостаточность II ст. Вторичная легочная гипертензия I ст. Хроническое субкомпенсированное легочное сердце.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При диагностике профессиональных экзогенных альвеолитов в первую очередь необходимо уточнить наличие контакта с внешним фактором. Следует отметить, что в отличие от экзогенного аллергического альвеолита (ЭАА) ЭТА возникает при первом контакте с высокими концентрациями токсичных веществ, поражаются сразу несколько лиц, находившихся в зоне высоких концентраций вредных факторов, в то время как при ЭАА заболевает, как правило, один человек, ранее контактировавший с этим веществом, и концентрация этиологического фактора может быть небольшой. Если ЭАА и идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА) болеют преимущественно женщины, то ЭТА чаще развивается у мужчин, что, возможно, связано с характером трудовой деятельности пациентов. Клиническая картина, рентгенологические и функциональные признаки фиброзирующих альвеолитов: ЭТА, ЭАА и ИФА - однотипны, в связи с чем подчас чрезвычайно трудно установить нозологическую форму альвеолита. При дифференциальной диагностике этих заболеваний следует учитывать нижеперечисленные признаки.

Развитие бронхоспастического синдрома характерно для ЭАА. Кровохарканье может наблюдаться при ЭТА. Формирование таких признаков хронической гипоксии, как пальцы Гиппократа значительно чаще отмечаются при ИФА (36%), чем при ЭТА (13%) и ЭАА (9%).

Наибольшая степень выраженности рестриктивных изменений характерна для ИФА, в то время как при ЭАА и ЭТА могут выявляться смешанные нарушения вентиляционной способности легких: при ЭАА за счет присоединения бронхоспастического синдрома, при ЭТА - за счет развития облитерирующего бронхиолита или реактивной дисфункции дыхательных путей.

Инфильтративные изменения на рентгенограммах органов грудной клетки характерны для ЭАА и ЭТА, причем при ЭАА отмечается быстрая динамика этих изменений. Для ИФА свойственны интерстициальные изменения с уменьшением объемов нижних долей легких и высокое стояние куполов диафрагмы.

Бронхофиброскопия выявляет катаральный эндобронхит при всех рассматриваемых заболеваниях. Атрофические изменения слизистой оболочки бронхов могут выявляться только при ЭТА.

В ЖБАЛ характерными являются высокий лимфоцитоз у больных ЭАА (до 30-70%), нейтрофилез при ИФА. При ЭТА может увеличиваться как число лимфоцитов, так и число нейтрофилов. Лимфоцитоз ЖБАЛ ассоциируется с выраженностью альвеолита. Обнаружение причудливых альвеолярных макрофагов и гигантских клеток может указывать на контакт с твердыми металлами (вольфрам, кобальт).

Положительные иммунологические реакции с определенными аллергенами позволяют достоверно поставить диагноз ЭАА.

Спонтанная обратная динамика проявлений заболевания характерна для ЭАА, но также может наблюдаться при ингаляционных лихорадках. Благоприятное течение заболевания на фоне глюкокортикоидной (ГКС) терапии с последующей отменой ГКС может с большой долей вероятности указывать на ЭАА.

ТЕРАПИЯ

В случаях острого течения клинические симптомы заболевания могут развиваться через 4-12-24 ч после контакта с вредным фактором. При подостром течении ЭТА клинические симптомы заболевания могут развиваться через недели или месяцы часто повторяющейся экспозиции. Хронический ЭТА развивается при длительном контакте с вредным фактором и может начинаться постепенно через 4 и более месяцев после начала экспозиции [37]. Широко применяются экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез, гемосорбция, плазмацитоферез с модификацией лимфоцитов с глюкокортикоидами. Повторные курсы лечения рекомендуется проводить через 0,5-1 год. Учитывая роль оксидативного стресса в поражении легочной ткани, назначается антиоксидантная терапия: флуимуцил в начальной дозе 1200 мг в течение 3 мес с последующим снижением дозы до 600 мг в сутки в течение 3-6 мес.

Критерием полной излеченности больных является исчезновение одышки, нормализация показателей внешнего дыхания (в первую очередь - ДСЛ), газов крови, данных рентгенологического исследования органов грудной клетки. В случае сохранения снижения ДСЛ, даже при нормализации других показателей, состояние расценивается как выздоровление с дефектом. Исходом ЭТА могут быть пневмофиброз, реактивная дисфункция дыхательных путей, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ

Терапевтический прогноз при ЭТА зависит от сроков установления диагноза и быстроты устранения этиологического фактора. Своевременная и адекватная терапия может привести к полному или частичному (сохраняется снижение ДСЛ) выздоровлению. Лечебные мероприятия на поздних стадиях заболевания малоэффективны и прогноз, как правило, неблагоприятный.

ЭКСПЕРТИЗА ТРУДОСПОСОБНОСТИ

Экспертиза трудоспособности больных ЭТА не отличается от таковой при ЭАА и других фиброзирующих альвеолитах. Длительность временной утраты трудоспособности зависит от своевременности установления диагноза, формы заболевания, своевременности прекращения контакта с этиологическим фактором, эффективности лечения, выраженности осложнений и может достигать 2-3 мес при обострении заболевания.

Порядок установления учреждениями медико-социальной экспертизы (МСЭ) степени утраты профессиональной трудоспособности лицами, получившими повреждение здоровья в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, определен в «Правилах установления степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний», утвержденных Правительством РФ 16.10.2000 г. № 789. Вопросами экспертизы трудоспособности и трудоустройства занимаются профессиональные бюро МСЭ.

Показания для направления на бюро МСЭ и необходимый минимум исследований при направлении на бюро МСЭ одинаковы при профессиональных ЭТА и ЭАА (см. раздел на с. 506) [6].

Критерии инвалидности для больных фиброзирующими альвеолитами аналогичны независимо от типа альвеолита (см. раздел на с. 506).

В соответствующих случаях больным определяется степень утраты трудоспособности (в процентах), уровень которой зависит от выраженности патологии, квалификации, специальной подготовки.

ОТДЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ ЭТА

Ардистил-синдром. В 1992 г. впервые было описано развитие организующейся пневмонии у рабочих текстильного производства в Валенсии (Испания) при использовании спрея, содержащего полиамидоамин акрамин-FWN. Название «ардистил-синдром» обусловлено названием производств, где отмечались первые 6 смертельных случаев этого заболевания. Патогенетические механизмы развития ардистил-синдрома остаются неизученными, предполагается прямое токсическое воздействие на легочную паренхиму. ВРКТ выявляет два типа изменений: участки субплевральной консолидации и множественные мелкие очаги, сменяющиеся интерстициальным фиброзом (рис. 10-56, 10-57) [36, 44, 49].

pic 0128
Рис. 10-56. КТ органов грудной клетки. ЭТА (ардистил-синдром): а - двусторонние альвеолярные затенения до лечения; б - двусторонние ретикулярные затенения после СГКС-терапии (Sole A. et al. Thorax, 1996) [49]

Исследование и наблюдение в течение года за 27 больными рабочими предприятия в Валенсии показали наличие таких внелегочных проявлений, как носовое кровотечение (17 пациентов), нарушение памяти и минимальные неврологические расстройства (головная боль, парестезии, тремор) в 18 случаях, проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе, тошнота, диарея) у 14 пациентов. Прогноз этой формы ЭТА неблагоприятный, заболевание склонно к переходу в хроническую форму и развитию прогрессирующего интерстициального фиброза легких даже на фоне терапии системными глюкокортикоидами [27, 49].

ЭТА от нейлонового флока. Первые случаи интерстициального заболевания легких у работающих в компаниях по производству флока были описаны в 1990-х годах в Канаде, а через 3-4 года - в США [28, 29, 33]. Нейлоновый флок представляет собой мельчайшие короткие волокна (10-15 мкм в диаметре и около 1000 мкм длиной), образующиеся при разрезании нейлонового волокна, и применяется при создании вельветоподобных покрытий. Повреждающее действие флока обусловлено игольчатыми, линейными структурами на концах нейлоновых волокон, образующихся при их разрезании (рис. 10-58) [15, 41].

pic129
Рис. 10-57. КТ органов грудной клетки. ЭТА (ардистил-синдром). Диффузные центриацинарные очаги (Flors L. et al. AJR, 2010) [18]

Морфологические изменения характерны для неспецифической интерстициальной пневмонии, может развиваться облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией. В легочной ткани определяются периваскулярные интерстициальные лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами, лимфоидный бронхиолит и интерстициальный фиброз [28]. ВРКТ выявляет затенения по типу «матового стекла», инфильтрации, центриацинарных очагов, а также формирование «сотового легкого» (рис. 10-59).

Вывод больных из вредных условий труда и системная ГКС-терапия могут существенно улучшить прогноз.

pic130
Рис. 10-58. Электронная микроскопия нейлонового микроволокна (NIOSH HETA 96-0093-2685. - Microfibres, Inc., Pawtucket, RI, April 1998. - Washko R., Burkhart J., Piacitelli C.) [41]
pic131
Рис. 10-59. ЭТА от нейлонового флока (Kern et al. Ann. Int. Med. 1998) [28]

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

БЕРИЛЛИОЗ

Бериллиоз - диффузно-диссеминированное заболевание легких с развитием своеобразной фиброзной реакции, относили к группе пневмокониозов, рассматривая его как металлокониоз. Результаты дальнейших многолетних исследований, как клинических, так и экспериментальных, патогенетические механизмы его развития и формирования установили ведущую роль иммунопатологических нарушений (Алексеева О.Г., Рашевская А.М.).

КЛАССИФИКАЦИЯ

Согласно накопленным в последние десятилетия данным, бериллиоз представляет собой острый или хронический гранулематоз, обусловленный гиперчувствительностью к соединениям бериллия. Указанное позволяет отнести бериллиоз к хроническим гиперчувствительным пневмонитам с морфологической картиной альвеолита или (чаще) эпителиоидно-клеточного гранулематоза.

Профпатологи ФМБА Минздрава России (Бушманов А.Ю., Западинская Е.А. и др.) относят к хроническим заболеваниям от воздействия нерастворимых, малорастворимых соединений бериллия не только бериллиоз - диффузно-диссеминированный интерстициальный процесс в легких, но и хронический токсический бронхит. Г.П. Орлова относит бериллиоз к экзогенным токсическим альвеолитам (ЭАА), в связи с чем рассматривает его в группе хронических интоксикаций растворимыми и острой интоксикации - нерастворимыми соединениями бериллия (острый токсический альвеолит) [6]. Ниже представлен фрагмент перечня профессиональных заболеваний, содержащий номенклатуру состояний от воздействия бериллия и его соединений (табл. 10-54).

При работе с высокими концентрациями аэрозоля конденсации (при плавке металла) возможно развитие литейной лихорадки. В отличие от этого труднорастворимые соединения (металлический бериллий, его оксид и гидроксид) могут вызывать развитие хронического заболевания - бериллиоза, характеризующегося гранулематозным процессом в легких, а иногда и в других органах. Некоторые ученые употребляют термин «бериллиоз» для обозначения как острых, так и хронических форм поражения бериллием [10].

Таблица 10-54. Фрагмент перечня профессиональных заболеваний (Приказ МЗиСР РФ от 27.04.2012 г. № 417н)

1.26.

Заболевания, связанные с воздействием бериллия и его соединений

1.26.1.

Острое отравление растворимыми соединениями бериллия (…​отек легких, острый токсический альвеолит…​)

T56.7

Бериллий и его соединения

Y96

1.26.2.

Хроническая интоксикация растворимыми соединениями бериллия (…​токсический пневмосклероз, бериллиоз)

T56.7

Бериллий и его соединения

Y96

1.26.1.

Острое отравление нерастворимыми соединениями бериллия (литейная лихорадка…​ острый токсический альвеолит, отек легкого)

T56.7

Бериллий и его соединения

Y96

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

Бериллий, являясь легким металлом, в 3 раза легче алюминия, обладает высокой прочностью, теплоемкостью и жаростойкостью, высокими антикоррозионными свойствами, устойчив к воздействию радиации. Добавка даже небольших количеств бериллия к сплавам других металлов придает им ценные технические свойства. Эти качества обеспечили широкое применение бериллия и его сплавов в различных отраслях промышленности. Они широко используются в космической и авиационной технике, ракетостроении, приборостроении, электронной и станкоинструментальной промышленности, для изготовления неискрящихся резцов.

Высокая температура плавления бериллия и его оксидов позволяет применять их при конструкции механизмов, развивающих высокие скорости, а также изготовлении тиглей и специальной керамики, радиоламп. Бериллий используется в атомной технике. ПДК Ве в воздухе рабочей зоны 0,001 мг/м3. В производственных условиях человек подвергается воздействию растворимых и труднорастворимых соединений бериллия, существенно различающихся по своим токсикологическим свойствам. При воздействии высоких концентраций растворимых соединений (солей хлористоводородной, серной, фтористоводородной и других кислот) возникают различной степени выраженности острые и подострые интоксикации, проявляющиеся поражением слизистой оболочки глаз, дыхательных путей, кожи [5].

Технический прогресс сопровождался увеличением объемов производства изделий из Ве и числа лиц, контактирующих с ним. В условиях современного производства при постоянном совершенствовании технологического процесса, проведении санитарно-гигиенических мероприятий, направленных на улучшение условий труда, ограничивающих концентрации токсичных продуктов в рабочих помещениях не выше допустимых, резко уменьшилась вероятность возникновения острых интоксикаций, которые в основном регистрировались в период пуско-наладочных работ [7].

Однако соединения Ве имеют высокую повреждающую способность в отношении генетически чувствительной части человеческой популяции. Даже при незначительной экспозиции Be гиперчувствительность к нему, по-видимому, имеет место у 1-16% сотрудников бериллиевого производства. У 16% работников возможно развитие бериллиоза - легочной патологии, обусловленной развитием гипериммунного ответа на Be. Положение усугубляется тем, что 30% Be не выводится из организма даже через 30 и более лет после прекращения контакта с его соединениями [11].

С начала 80-х годов XX века заболеваемость бериллиозом значительно снизилась. Согласно данным Е.А. Западинской и О.А. Тихоновой (2013) за период с 1951 г. верифицировано 324 случая бериллиоза, 327 случаев хронического токсического бронхита от воздействия Ве. Авторы указывают, что 43,2% лиц с верифицированным диагнозом бериллиоза были инженерно-технические, научные сотрудники, что согласуется с результатами многолетних наблюдений клиники ФГБНУ «НИИ МТ».

Заболевания могут наблюдаться у лиц различного возраста - от детского до пожилого. Более высокая заболеваемость бериллиозом была отмечена у женщин. Заболевание наблюдали у лиц, не имевших профессионального контакта с Ве, но работавших в соседних помещениях или соприкасавшихся с одеждой рабочих бериллиевых производств.

Существенной токсикологической особенностью нерастворимых соединений бериллия является отсутствие корреляции между дозой воздействующего вещества и возможным развитием заболевания.

ПАТОГЕНЕЗ

Работами отечественных и зарубежных исследователей показано, что характер и последовательность развития бериллиевых поражений у человека зависят в основном от химических и физических свойств воздействующего фактора (вид соединения, его растворимость, дисперсность, концентрация, длительность и периодичность воздействия и др.) (Chvapil М., 1959, 1968; Слуцкий Л.И., 1969; Молоканова К.П., Рашевская А.М., 1972; Алексеева О.Г., 1976; Harrington J., Kilroe-Smith А., 1964). Подробно изучены иммунопатогенетические механизмы развития бериллиоза (Алексеева О.Г. и др., 1987, 1997).

Патогенез бериллиоза сложен, изучен недостаточно. В формировании и развитии заболевания участвуют различные механизмы: поражение иммунной системы, увеличение количества В-лимфоцитов при уменьшении Т-клеток, появление аутоиммунных сдвигов, антитела к Ве (специфическая сенсибилизация), нарушения в системе оксиданты-антиоксиданты, изменения в эндотелии сосудов.

Г.П. Орлова и соавт. приводят данные о генетической предрасположенности к бериллиозу, что подтверждается преобладанием среди больных хроническим бериллиозом лиц, имеющих HLA-DPGlu-β69 аллель (97%), в то время как у контактирующих с бериллием здоровых рабочих эта аллель выявляется лишь в 30% случаев. Наличие этого генетического маркера повышает риск развития бериллиоза в 8-10 раз. Такой генный маркер, как фактор некроза опухоли ФНО-α-308*2 ассоциируется с гиперчувствительностью к бериллию в реакции пролиферации лимфоцитов и выявляется как у больных бериллиозом, так и у здоровых рабочих. Маркер HLA-DRArg74 предупреждает развитие заболевания и ассоциируется с гиперчувствительностью к бериллию у здоровых рабочих, но не у больных.

Роль молекул HLA-DP аллелей не ясна, но in vitro подтверждено, что эти молекулы связывают кобальт, а присутствие HLA-DPGlu-β69, ассоциирующееся с возникновением заболеваний легких от патогенного действия твердых металлов, определяет высокую степень их связывания [12, 13].

Be вызывает клеточно-опосредованную гранулематозную реакцию, обусловленную активацией CD4+-Т-клеток типа 1, вовлечением интерлейкинов (2-6) и ФНО-α, лимфоцитов, плазматических клеток. При хроническом бериллиозе в интерстиции легких, преимущественно вокруг бронхососудистых пучков, а также в подслизистом слое бронхов, субплеврально и во внутригрудных лимфатических узлах формируются эпителиоидно-клеточные неказеозные гранулемы. В этом случае морфологические изменения напоминают экзогенный аллергический альвеолит с более выраженной диффузной инфильтрацией мононуклеарными клетками.

На поздних стадиях заболевания формируется «сотовое легкое». На этой стадии различия между различными фиброзирующими альвеолитами стираются [14].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Особенностью нерастворимых соединений Ве является отсутствие корреляции между концентрацией действующего вещества и риском возможного развития заболевания в постконтактном периоде. Бериллиоз склонен к рецидивированию, что сближает его с другими иммунопатологическими процессами.

Многообразие клинической симптоматики, преимущественное поражение легких при возможном развитии гранулематозного процесса в других органах, куда Ве перемещается путем фагоцитоза, обусловлены ведущим иммунопатологическим его действием.

Начало может быть спровоцировано различными причинами: ОРЗ, пневмония, беременность.

Для острых интоксикаций характерна известная зависимость между дозой и эффектом, развитие бериллиоза нередко наблюдается у людей, работавших с металлом и его сплавами, содержание которых в воздушной среде не всегда превышало ПДК. Возникновение болезни возможно как после кратковременного контакта с металлом (от 6 ч до 2-3 нед), так и после длительного (в течение 10-20 лет). Развитие бериллиоза у лиц, перенесших острую интоксикацию растворимыми соединениями бериллия, наблюдается крайне редко (до 4,2% случаев).

В организм человека бериллий поступает главным образом ингаляционным путем. Через неповрежденную кожу проникает 0,1% находящегося на коже металла.

Пероральный путь поступления не имеет существенного значения, так как в кишечнике образуются труднорастворимые соединения бериллия, плохо резорбируемые слизистой оболочкой кишечника. При попадании в организм беременной большого количества бериллия возможно его проникновение в плаценту и плод, а от кормящей матери с грудным молоком - к ребенку. Из организма бериллий выводится кишечником и в меньшей степени почками.

Распределение поступившего в организм бериллия зависит от физико-химического состояния воздействующего вещества, его количества и пути поступления. При ингаляционном пути поступления растворимых соединений большая часть бериллия остается в легких и трахеобронхиальных лимфатических узлах, меньшая часть распределяется в костях, печени, почках. При вдыхании труднорастворимых соединений бериллий депонируется в основном в легких, в другие органы перемещается медленно и в малых количествах. В организме создается стойкое депо бериллия.

При прекращении контакта с бериллием периодически в течение всей жизни может наблюдаться выделение его с мочой или циркуляция в крови.

Бериллий определяется в биологических субстратах как практически здоровых людей, работавших в контакте с металлом или его соединениями, так и у лиц, перенесших интоксикацию его соединениями, и больных бериллиозом. При отсутствии клинических данных - носительство бериллия [1].

При попадании бериллия под кожу или конъюнктиву глаз также формируются гранулемы. Заболевание может возникнуть как в период работы с нерастворимыми соединениями бериллия, так и спустя много лет. Период благополучного состояния с момента прекращения контакта с токсическим агентом до момента появления первых клинических признаков может продолжаться от 1 мес до 20 лет. Прежде всего появляются жалобы астенического характера: слабость, повышенная утомляемость, нередко связанные с перенесенной какой-либо инфекцией или другой нагрузкой, ведущей к снижению общей резистентности организма. Несколько позже присоединяется одышка при обычной ходьбе, а затем и в покое.

Одышку сопровождает приступообразный сухой кашель, заметно усиливающийся при небольшой физической нагрузке. Больные часто указывают на боли в грудной клетке различной интенсивности и локализации. Характерным для бериллиоза является резкое похудение больных в начальной стадии или при обострении болезни с потерей массы тела на 6-12 кг за короткий промежуток времени (3-6 мес). Иногда наблюдается субфебрилитет. На фоне астенического состояния может наблюдаться резкое ухудшение состояния с подъемом температуры до 38-39 °С и нарастающей одышкой.

Объективно в первую очередь обращают на себя внимание признаки дыхательной недостаточности: учащение дыхания в покое, усиливающееся при движении; цианоз, интенсивность которого увеличивается по мере прогрессирования болезни. У больных с выраженными явлениями дыхательной недостаточности при длительном течении заболевания обнаруживается деформация концевых фаланг пальцев рук и ног в виде барабанных палочек и ногтей, приобретающих форму часовых стекол (пальцы Гиппократа). Часто определяется увеличение периферических лимфатических узлов. Наиболее типичным является увеличение локтевых узлов, по величине не превышающих размеры горошины, мягкой консистенции, подвижных, безболезненных.

Физикально определяются коробочный звук, указывающий на наличие эмфиземы легких, и ограничение подвижности легочного края, нередко обусловленное спаечным процессом в плевральной полости. Аускультативно в легких могут прослушиваться влажные или крепитирующие хрипы в нижних отделах, реже рассеянные сухие хрипы и шум трения плевры [2].

При исследовании функции дыхания уже на ранних стадиях отмечается нарушение диффузионной способности легких, что проявляется гипоксемией, заметно нарастающей при физической нагрузке. Вентиляционные показатели в начальной стадии не изменены. На поздних стадиях наряду с более резкой гипоксемией отмечаются уменьшение легочных объемов, снижение объема форсированного выдоха, повышение бронхиального сопротивления [3].

При рентгенологическом исследовании в легких обнаруживают малые затемнения различной величины, довольно часто милиарного характера. При начальных стадиях могут определяться также изменения в виде умеренного диффузного усиления и деформации легочного рисунка (рис. 10-60).

pic132
Рис. 10-60. Хронический бериллиоз. Больная Е. Умеренно выраженное усиление интерстициального компонента легочного рисунка в виде сетчатости, участков тяжистой деформации, преимущественно в нижних отделах легких. Корни расширены за счет лимфатических узлов. Уменьшение объемов нижних долей. Диафрагма немного приподнята

Для верификации этих изменений используется КТ. При более выраженном процессе преобладает мелкоузелковая диссеминация. При нарастании процесса деформация легочного рисунка более выражена, появляются множественные диффузные мелкоузелковые тени гранулем («наждачная бумага»). При выраженном бериллиозе наблюдается увеличение количества гранулем (рис. 10-61).

pic133
Рис. 10-61. Хронический бериллиоз. Больная Е. Интерстициальный фиброз с обеих сторон, наиболее выражен в субплевральных отделах сзади. Увеличение всех групп внутригрудных лимфатических узлов до 1,5 см, некоторые содержат небольшое количество извести. Значительные фиброзные наложения по ходу костальной плевры с обеих сторон

В дальнейшем происходит их слияние, чаще в верхних отделах с формированием цирроза и сотового легкого. Особенность бериллиоза: выраженность рентгенологических изменений в легких не всегда соответствует тяжести клинических проявлений [4].

ВРКТ выявляет «матовое стекло» и другие изменения в легочной паренхиме, которые не видны при обычном рентгенологическом исследовании. Но даже ВРКТ не всегда выявляет изменения в легочной ткани. Так, в 25% случаев гистологически подтвержденного хронического бериллиоза легких ВРКТ была нормальной.

ОСЛОЖНЕНИЯ

Основными осложнениями бериллиоза при его хроническом течении являются прогрессирующая дыхательная недостаточность, развитие легочной гипертензии и хронического легочного сердца. Реже заболевание может осложняться кровохарканьем (11% больных) [8].

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Характерный (патогномоничный) признак бериллиоза - появление множественных гранулем различной величины и разного строения. На ранних стадиях процесса преобладают клеточные элементы, на поздних они замещаются коллагеновыми волокнами «склеротический узелок» (Лощилов Ю.А.). Отличительной особенностью гранулем является отсутствие в них некротического процесса, как при других гранулематозных процессах.

Характерной особенностью анатомических нарушений является развитие альвеолярно-капиллярного блока вследствие клеточных инфильтраций межальвеолярных перегородок, в связи с чем рано появляются диффузионные расстройства.

Ранее нарушение диффузионной способности легких при бериллиозе связывают с клеточной инфильтрацией межальвеолярных перегородок. Развивающийся вследствие этого альвеолярно-капиллярный блок ведет к снижению диффузии кислорода через альвеолярно-капиллярную мембрану.

Дефицит насыщения артериальной крови кислородом, увеличение редуцированного гемоглобина являются причиной рано появляющегося цианоза при бериллиозе. На поздних стадиях при преобладании склеротического процесса в легких отмечаются и более резкая гипоксемия и значительно повышенный альвеолярно-капиллярный градиент, которые сопровождаются и снижением вентиляционных способностей легких [9].

Довольно рано появляются симптомы, указывающие на вовлечение в патологический процесс сердечно-сосудистой системы.

ДИАГНОСТИКА

Основное значение для постановки диагноза бериллиоза имеет профессиональный анамнез, установление факта возникновения заболевания после контакта с токсическими веществами. Следует учитывать преобладание в клинической картине одышки, кашля, затрудненного вдоха.

Данные клинического анализа крови не содержат каких-либо характерных для этого патологического процесса признаков. Однако в случаях острого поражения легких увеличение СОЭ и лейкоцитоз определяются у 80% больных. Для ингаляционных лихорадок характерен лейкоцитоз периферической крови. Биохимические показатели (гипоальбуминемия, гиперα2- и гаммаглобулинемия и др.) диагностически неинформативны. Их изменения неспецифичны и зависят от остроты патологического процесса. Высокие титры противоядерных антител в сыворотке крови более характерны для хронической формы бериллиоза, но специфичность этого показателя невысока.

Специфическая диагностика бериллиоза включает кожную пробу Куртиса (накожная аппликация 0,5-1% раствора хлорида бериллия). Проба считается положительной в случае появления эритемы. Для выявления сенсибилизации применяются реакция пассивной гемагглютинации (РПГА), реакция специфической агломерации лейкоцитов, реакция торможения миграции лейкоцитов, реакция бласттрансформации лимфоцитов, реакция пролиферации лимфоцитов, измеряемая по включению меченного тритием тимидина в ДНК делящихся клеток. Последние две реакции можно проводить с лимфоцитами ЖБАЛ.

ЛЕЧЕНИЕ

При подозрении на бериллиоз в первую очередь необходимо немедленно устранить предполагаемый этиологический фактор. Базисной терапией являются кортикостероидные препараты в начальной дозе 0,5-1 мг на 1 кг массы тела в пересчете на преднизолон с последующим снижением дозы в зависимости от быстроты обратной динамики заболевания. Больным обычно не назначаются азатиоприн и купренил из-за их возможного пневмотоксического действия. Однако при бериллиозе в случаях резистентности к кортикостероидной терапии рекомендуется принимать метотрексат в дозе 5-10 мг в неделю.

С целью профилактики осложнений ГКС применяется интермиттирующая терапия, ГКС принимаются в утренние часы. Больной должен соблюдать безуглеводную, богатую белком диету с ограничением соли и исключением острой пищи и пряностей. Назначаются препараты калия, лечебная физкультура, бисфосфонаты, препараты кальция, витамина D, кальцитонин, анаболические стероиды (нандролон), ангиопротекторы, антиагреганты. При переходе на поддерживающую дозу ГКС (10-15 мг в сутки в пересчете на преднизолон) таблетированные ГКС постепенно заменяются на ингаляционные (небулайзерная терапия ингаляционными ГКС (пульмикорт до 1000 мкг в сутки) или дозированные ингаляционные ГКС (беклометазон дипропионат, флутиказон, будесонид).

Широко применяются экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез, гемосорбция, плазмацитоферез с модификацией лимфоцитов с глюкокортикоидами. Повторные курсы лечения рекомендуется проводить через 0,5-1 год. Учитывая роль оксидативного стресса в поражении легочной ткани, назначается антиоксидантная терапия: флуимуцил в начальной дозе 1200 мг в течение 3 мес с последующим снижением дозы до 600 мг в сутки в течение 3-6 мес.

Критерием полной излеченности больных является исчезновение одышки, нормализация показателей внешнего дыхания (в первую очередь - ДСЛ), газов крови, данных рентгенологического исследования органов грудной клетки. В случае сохранения снижения ДСЛ, даже при нормализации других показателей, состояние расценивается как выздоровление с дефектом. Исходом ЭТА могут быть пневмофиброз, реактивная дисфункция дыхательных путей, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией.

ПРОГНОЗ

Терапевтический прогноз при ЭТА зависит от сроков установления диагноза и быстроты устранения этиологического фактора. Своевременная и адекватная терапия может привести к полному или частичному (сохраняется снижение ДСЛ) выздоровлению. Лечебные мероприятия на поздних стадиях заболевания малоэффективны и прогноз, как правило, неблагоприятный.

ЭКСПЕРТИЗА ТРУДОСПОСОБНОСТИ

Экспертиза трудоспособности больных бериллиозом не отличается от таковой при ЭАА и других фиброзирующих альвеолитах. Длительность временной утраты трудоспособности зависит от своевременности установления диагноза, формы заболевания, своевременности прекращения контакта с этиологическим фактором, эффективности лечения, выраженности осложнений и может достигать 2-3 мес при обострении заболевания.

Порядок установления учреждениями медико-социальной экспертизы (МСЭ) степени утраты профессиональной трудоспособности лицами, получившими повреждение здоровья в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, определен в «Правилах установления степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний», утвержденных Правительством РФ 16.10.2000 г. № 789. Вопросами экспертизы трудоспособности и трудоустройства занимаются профессиональные бюро МСЭ.

Критерии инвалидности для больных фиброзирующими альвеолитами аналогичны независимо от типа альвеолита.

В соответствующих случаях больным определяется степень утраты трудоспособности (в процентах), уровень которой зависит от выраженности патологии, квалификации, специальной подготовки.

Глава 11. Заболевания органов дыхания от органической пыли у работников сельского хозяйства

ВВЕДЕНИЕ

Работа в различных отраслях сельского хозяйства сопряжена с экспозицией органической пыли и токсических газов, содержащих в своем составе биологически активные компоненты, способные привести к развитию аллергических реакций и заболеваний органов дыхания. Хронические болезни респираторных органов - верхних и нижних дыхательных путей - с наибольшей частотой диагностируются у работников животноводства, птицеводства, зерновых элеваторов, растениеводов, механизаторов и ветеринаров. Причиной их развития является повседневный контакт с высокими концентрациями пыли растительного и животного происхождения, содержащей зерно, шерсть, эпидермис, экскременты животных, пух и перо птиц, патогенные грибы. По данным гигиенистов, работники животноводческих комплексов и ферм находятся в условиях воздействия пылевых частиц и токсических аэрозолей в высоких концентрациях более 40-50 ч в неделю. Ингаляция биологически активных агентов происходит во время выполнения целого ряда технических операций: ухода за животными и птицей, раздачи кормов, смены подстилок, уборки помещений. Это создает реальные предпосылки к развитию острых и хронических заболеваний органов дыхания, таких как «легкое фермера», или гиперчувствительный пневмонит (ГЧП), «зерновая лихорадка», или токсический синдром от органической пыли (ТСОП). Другие патогенные аэрозоли в сельскохозяйственном производстве включают вещества неорганической природы, а именно: компоненты почвенной пыли, пестициды, различные химикаты. Почвенная пыль является поликомпонентной, содержащей свободную двуокись кремния, другие металлы, растительные остатки, семена, продукты жизнедеятельности животных, патогенные микроорганизмы [1-2].

Гигиеническими исследованиями сотрудников Саратовского ФГБУ НИИ сельской гигиены было установлено, что уровень содержания пыли в воздухе животноводческих помещений существенно зависит от применяемой технологии содержания животных, системы раздачи кормов и сложности их рецептуры, уборки и обработки помещений.

Содержание пыли в зоне дыхания животноводов может колебаться от 10 мг/м3 до 60 мг/м3 и более. При уборке помещений концентрация пыли в воздухе достигает 32-46 мг/м3. Следует учитывать, что в течение рабочей смены на работников воздействует не «монотонная» величина пылевой нагрузки, а быстро меняющаяся, с постоянно возникающими пиковыми концентрациями. При этом используемые методы исследования дают значительно усредненные величины в конкретном временном отрезке. При некоторых производственных операциях динамика содержания пыли в зоне дыхания в течение 10-20 мин может колебаться от 6-8 мг/м3 до 140-160 мг/м3, создавая значительную пылевую нагрузку на органы дыхания [3].

Определение среднесменной «пылеграммы» позволяет не только установить динамику формирования аэрозоля в зоне дыхания работников, но и расчетным путем определить массу пыли, поступающей в органы дыхания, сложной по органоминеральному, химическому и биологическому составу. Эта величина, с учетом различных производственных операций, может достигать 200-350 мг/м3 за смену.

Агрессивность пылевого фактора в животноводстве характеризуется еще и тем, что основная масса пылевых частиц в зоне дыхания работников, т.е. от 56 до 82%, представлена размерами до 5 мкм, а частицы размерами до 2 мкм составляют в среднем 40%, что свидетельствует о ее значительно высокой проникающей способности в альвеолярные отделы легких.

Содержание диоксида кремния в пыли животноводческих помещений не превышает предельно допустимую величину. Дополнительную опасность развития заболеваний легких представляет загрязнение воздуха широко представленной сапрофитной и патогенной микрофлорой [4].

Проведенные исследования позволили установить зависимость количественных показателей и видового состава микроорганизмов в производственных помещениях от периода года, от технологических особенностей содержания животных, используемых кормов и др. При высокой концентрации животных в помещениях создаются условия для скопления в воздухе большого количества бактерий, вирусов и грибов, входящих в состав пыли.

Известно, что сапрофитная микрофлора, которая преобладает в воздухе животноводческих помещений, является одной из причин сенсибилизации организма работающих и ведущим неблагоприятным фактором формирования общей заболеваемости и патологии органов дыхания у животноводов. Особенности производства создают условия образования конвекционных потоков воздуха, достаточных для длительного сохранения части аэрозоля, содержащего микроорганизмы, во взвешенном состоянии и попадания их в зону дыхания обслуживающего персонала. Наибольшее количество микроорганизмов в зоне дыхания животноводов присутствует во время кормления животных, сопровождающегося значительным пылеобразованием за счет раздачи кормов и активности животных.

Уровень микробной обсемененности воздуха производственных помещений колеблется в больших пределах, достигая в различные сезоны года в среднем 256 000 микробных тел в 1 м3, в отдельных пробах - 800 000 в 1 м3 и более. Выявлено, что спектр и количество микроорганизмов в воздухе производственных помещений напрямую зависят от сроков и правил хранения кормов, несоблюдение которых приводит к резкому повышению микробной обсемененности воздушной среды [1-2].

Основной видовой состав микроорганизмов представлен кокковой группой. Гемолитическая кокковая микрофлора составляет 30-90% от общей обсемененности, закономерно увеличиваясь с повышением влажности.

В воздухе производственных помещений постоянно присутствует кишечная палочка (E. coli), количество которой находится в прямой зависимости от сезона года, достигая максимума в летний период - 1500-1900 в 1 м3. Особую опасность в составе пыли представляют патогенные грибы, которым отводится ведущая роль в сенсибилизации организма и развитии экзогенного аллергического альвеолита.

Содержание патогенных грибов рода Penicillium, Aspergillus, Mucor, Fusarium, Candida и др. в воздухе производственных помещений достаточно велико и может достигать в среднем от 0,35 до 4,29 тыс. в 1 м3. Колебания связаны с различными условиями кормления, состава кормов, количества поголовья, технологических процессов и др., что характерно для общей тенденции формирования «микробного аэрозоля» в воздухе производственных помещений, где содержатся животные [5].

Многие виды грибов, в том числе и дрожжевые, в период размножения продуцируют огромное количество спор, которые хорошо адаптированы к рассеиванию в воздухе и могут оседать в дыхательных путях, а самые мелкие - достигать альвеол. Кроме того, грибы могут быть источниками еще более мелких фрагментов, образующихся из разрушенных и потерявших целостность спор, но обладающих аллергенными и токсическими свойствами [1, 3, 5].

В «Рекомендациях ВОЗ по качеству воздуха в помещениях» (2014) указывается, что производственная среда, кроме аэрозолей, содержит сложную по составу смесь из живых и мертвых микроорганизмов, их фрагментов, аллергенов, летучих органических соединений, микробного происхождения и других химических веществ, что может негативно сказываться на здоровье работающих. Это в большой степени относится и к животноводческим помещениям, в которых создаются дополнительные неблагоприятные условия (высокая влажность, микроклиматический дискомфорт, сложная газовая смесь и др.). Кроме этого повышенное содержание пыли в сочетании с высокой влажностью создают благоприятные условия для активной жизнедеятельности пылевых клещей и грибов, которые способны провоцировать аллергические реакции и формировать гиперреактивность дыхательных путей. Кроме того, многие виды грибов образуют токсины, которым отводится значительная роль в неблагоприятном воздействии на дыхательные пути и организм в целом. Используемые сложные по составу комбикорма, формируют достаточно агрессивную аэрозольную среду в производственных помещениях и «обеспечивают» питательную среду для клещей и грибов [4-6].

Неблагоприятное воздействие производственной среды на органы дыхания подтверждено результатами анализа заболеваемости работников сельского хозяйства, проведенного сотрудниками клиники Саратовского НИИ СГ. Данные свидетельствуют о том, что заболевания органов дыхания переместились с четвертого на второе место, причем у животноводов эта динамика более заметна [3].

Результаты гигиенических исследований условий труда механизаторов показали, что пыль, содержащаяся в воздухе кабин тракторов, до 94% может быть почвенной, остальная часть имеет органический состав: семена растений, пыльца, частицы измельченных растений, что в значительной степени определяет ее биологическое действие.

При движении трактора во время полевых работ, особенно старой техники с длительном сроком эксплуатации, создаются условия образования пыли, которая проникает в кабины через щели, открытые двери. На новых моделях нагнетается пыль приточными вентиляторами при отсутствии в них воздухоочистительных фильтров. Важное значение в формировании пыли в зоне дыхания механизаторов имеет влажность обрабатываемой почвы в различные сезоны года, направление движения техники относительно ветра, температуры наружного воздуха (в жаркий период при отсутствии системы кондиционирования воздуха механизаторы вынуждены открывать двери, что приводит к резкому повышению концентрации пыли в зоне дыхания. Так, на посеве зерновых, когда почва имеет достаточную влажность, на ДТ-75М, при открытых дверях среднесменная концентрация пыли достигала 50 мг/м3 и более. Когда агрегат движется по направлению ветра, концентрация пыли в кабине трактора превышает 80 мг/м3, что более чем в 20 раз превышает допустимую концентрацию (4 мг/м3). Изменение направления ветра смещает «пылевое облако» и концентрация пыли значительно снижается. При выполнении тех же операций на колесных тракторах концентрация пыли ниже и колеблется в пределах от 9,2 до 18,2 мг/м3 [7-9].

Следует подчеркнуть, что использование системы кондиционирования воздуха приводит к резкому снижению концентрации пыли в кабинах тракторов. В кабинах импортных тракторов Klass «Aksion», при работающих кондиционерах концентрация пыли в зоне дыхания механизатора не превышала допустимые уровни.

По степени запыленности условия труда механизаторов могут быть оценены как вредные (3.1-3.4 ст.) в зависимости от вида выполняемых работ и модели сельскохозяйственной техники [10-12].

Для оценки степени опасности отрицательного воздействия на органы дыхания существенное значение имеет химический состав и дисперсность пыли. Почвенная пыль в зоне дыхания механизаторов относится к слабо фиброгенным аэрозолям. Содержание свободного диоксида кремния при выполнении различных сельскохозяйственных работ колеблется в значительных пределах (1,9-9,5%). Несмотря на относительно невысокую концентрацию диоксида кремния, агрессивность пыли может быть достаточно значимой за счет ее высокой проникающей способности. Почвенная часть пыли, присутствующая в кабинах тракторов и зерноуборочных машин, на 88,9% состоит из частиц, размер которых не превышает 5 мкм [13].

Вместе с почвенной пылью в органы дыхания механизаторов могут попадать микроорганизмы, яйца гельминтов, плесневые грибы, что в значительной степени повышает риск развития паразитарных, бактериальных и грибковых патологий органов дыхания.

Особую опасность могут представлять использование в зерноводстве широкого спектра агрохимикатов, контроль за которыми в последние годы значительно снизился или совсем утрачен.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что механизаторы сельского хозяйства при выполнении основных видов работ в течение годового производственного цикла при выращивании зерновых культур находятся в условиях воздействия загрязнения воздуха рабочей зоны слабо фиброгенной, мелкодисперсной пылью в концентрациях, превышающих допустимые уровни, что может представлять существенный риск развития патологии органов дыхания.

Следует особо подчеркнуть, что при анализе профессиональной заболеваемости работников сельского хозяйства с учетом стажевой экспозиции отмечено значительное ее «омоложение». Более 50% установленных профессиональных заболеваний составляют лица в возрасте до 40 лет. При этом заметно и снижение стажевой экспозиции, при которой устанавливается первичное профзаболевание, все больше смещаясь к 10-летнему стажу [11-14].

Экспериментальными и клиническими исследованиями отечественных и зарубежных ученых показано, что длительный контакт с почвенной пылью, пестицидами, аллергенами растительного и животного происхождения, другими химическими агентами, присутствующими в зоне дыхания работников сельского хозяйства, приводит к развитию острых и хронических заболеваний органов дыхания. Среди лиц основных сельскохозяйственных профессий диагностируются болезни верхних дыхательных путей (риносинусит, фарингит, ларинготрахеит), бронхиальная астма (БА) и астмоподобные респираторные синдромы, экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), или «легкое фермера», а также хронический пылевой бронхит (ХПБ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Реже встречаются пневмокониоз и рак легкого [1-2].

Патогенные свойства сельскохозяйственных аэрозолей и патофизиология заболеваний органов дыхания

Компоненты органической пыли вызывают воспалительную реакцию в слизистой оболочке дыхательных путей и в респираторной системе. Раздражение и повреждение слизистой пылевыми частицами может привести к ее десквамации и катаральному воспалению (острому и/или хроническому). Присутствие аллергенов способствует вовлечению в воспалительный процесс IgE-зависимой иммунной реакции с последующим развитием аллергического ринита и бронхиальной астмы. Бактериальная микрофлора, к примеру, термофильные актиномицеты (Saccharaopolyspora rectivirgula, Micropolyspora Faeni) и плесневые грибы, в частности рода Aspergillus fumigatus, Mucor, Candida и др., являются причиной легкого фермера, или ЭАА. Если концентрация патогенных грибов и аллергенов высокая (от 104 до 107 колоний в 1 м3), то даже однократная экспозиция может привести к острым респираторным синдромам по типу «зерновой лихорадки» (ЗЛ) или токсическому синдрому от органической пыли (ТСОП). Как указано выше, размеры частиц также имеют значение. В большинстве своем они находятся в пределах от 0,1 мкм до 100 мкм. Респираторной фракцией являются пылевые частицы менее 5 мкм в диаметре, которые составляют 40% всех компонентов органической пыли и проникают в терминальные бронхиолы и альвеолы. Частицы респирабельной фракции пыли преимущественно поражают нижние дыхательные пути, в то время как частицы более крупных размеров оседают в носоглотке и трахее, вызывая раздражение и сенсибилизацию [15-17].

Важным компонентом зерновой пыли являются бактериальные эндотоксины. С ними связано развитие воспалительных процессов. Эндотоксины состоят из термостабильных липополисахаридов (ЛПС), обнаруженных в оболочках бактериальных клеток, преимущественно грамотрицательных. ЛПС выходят из клеток при их гибели или лизисе оболочки. ЛПС содержат биологически активный липид А, которому приписывается основная роль в инициировании воспаления. Часто эндотоксины обнаруживают в пыли животноводческих помещений, зерноскладов и зерновых элеваторов, а также в процессе обработки картофеля и других сельскохозяйственных культур. Рутинных измерений концентрации эндотоксинов не проводится, но замечено снижение функции внешнего дыхания (ФВД) у работников при их содержании в зоне дыхания более 100 ед/м3 (EU/m3). Другими продуктами микробов - возможными источниками воспаления - являются 1,3-β-d глюканы, содержащиеся в спорах грибов, а также эндотоксины из грамположительных бактерий, фитотоксины растений и суперантигены, активирующие Т-клетки [18].

По своим свойствам неорганическая сельскохозяйственная пыль менее агрессивна, чем органическая и менее токсична, чем промышленная. Длительный контакт с неорганической сельскохозяйственной пылью, несмотря на присутствие свободной двуокиси кремния, редко приводит к пневмокониозу. Как правило, у лиц, работающих в контакте с неорганической сельскохозяйственной пылью, распространены хронический пылевой бронхит и ХОБЛ.

ТОКСИЧЕСКИЕ ГАЗЫ

Патогенными газами для работников сельского хозяйства являются прежде всего сероводород (Н2S) и аммиак (NH3), присутствующие в животноводческих помещениях и птицефермах. Немаловажное значение для дыхательных путей имеют также углекислый газ (CO2) и метан (CH4) - продукты жизнедеятельности животных.

При высокой температуре воздуха и недостаточной вентиляции помещений концентрация токсических газов значительно повышается, что создает эффект асфиксии как у работников, так и у животных, и может привести к летальному исходу последних [2, 4].

Сероводород является высокотоксичным асфиксантом, механизм действия которого подобен цианидам. Он ингибирует систему цитохромоксидазы и прерывает процесс оксидативного фосфорилирования. Основным токсическим эффектом H2 S является паралич дыхательного центра, который наступает немедленно при экспозиции высоких доз (500-1000 х 10-6). При концентрации сероводорода 100-150 х 10-6 начинается раздражение дыхательных путей, а с последующим повышением дозы до 250х10-6 - развитие отека легких.

Аммиак оказывает раздражающее действие на слизистые глаз, верхних и нижних дыхательных путей, приводит к отеку и воспалению с развитием синуситов, острого и хронического бронхита. Чаще он присутствует в составе респирабельных частиц органической пыли или с эндотоксинами, и может проникнуть в терминальные бронхиолы и альвеолы. Его считают синергистом сигаретного дыма. Предельно допустимой концентрацией NH3 является 25х10-6, однако последние исследования показали развитие респираторных заболеваний при длительной экспозиции аммиака в дозе, не превышающей 7х10-6 [15-16, 18].

Неинфекционные респираторные заболевания и синдромы

Целый ряд острых респираторных расстройств у работников сельского хозяйства протекает по типу вирусоподобных синдромов или трахеобронхитов, в связи с чем неверно диагностируются с назначением антибактериальной терапии (табл. 11-1).

Таблица 11-1. Респираторные заболевания с гриппоподобным синдромом
Респираторные токсины Источник Заболевание

Термофильные актиномицеты

Фермы, животноводы

ГЧП

Зерновая пыль, эндотоксины

Комплексы, зерновая продукция

ТСОП

Органофосфаты

Элеваторы

Отравление фосфатами

Оксиды цинка

Паяльные работы

Металлическая лихорадка

Оксиды азота

Лежалый силос

Силосная лихорадка

Зоонозные бактерии, вирусы

Животные, зараженная почва

Легочный синдром сибирской язвы, туляремия, Q-лихорадка

Для распознавания заболеваний и синдромов необходим тщательный сбор анамнеза, профанамнеза, изучение характеристики рабочего места с сопоставлением времени появления симптомов и занятостью на тех или других работах.

Основные клинические формы бронхолегочной патологии

ЭКЗОГЕННЫЙ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ АЛЬВЕОЛИТ (ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ ПНЕВМОНИТ)

У работников сельского хозяйства заболевание также носит название «легкое фермера» или «легкое птицевода». Как упоминалось выше, источниками «легкого фермера» в большинстве случаев служат термофильные актиномицеты (грамположительные волокнистые бактерии) или споры патогенных грибов, чаще аспергилл. Наиболее характерным для развития заболевания является влажная среда при пониженной температуре воздуха, когда размножаются в большом количестве плесневые грибы и бактерии. Заражение происходит чаще ранней весной или поздней осенью. Основной путь попадания патогенных микроорганизмов в организм - ингаляционный при ворошении лежалого сена, раздаче кормов для животных и птицы, чистке кормушек, смене подстилок, уборке помещений и др. «Легкое фермера» и «легкое птицевода» наиболее характерно для работников небольших ферм и птицеферм, где меньше механизированного труда по сравнению с крупными животноводческими комплексами. «Легкое фермера» считают комплексным иммунным заболеванием, вызванным сенситизацией Аг органической пыли, одновременно на клеточном и гуморальном уровнях. Продолжительная экспозиция Аг влечет за собой образование иммунных комплексов - антиген+антитело, соответствуя III типу аллергической реакции и поздней фазы Т-клеточного ответа с образованием гранулем, что характерно для IV типа реакции. Персистенция Аг приводит к развитию интерстициального фиброза легких и рестриктивным нарушениям ФВД даже при значительно низких дозах повторных ингаляций. Основными условиями развития «легкого фермера» являются неоднократные экспозиции высоких концентраций органической пыли при отсутствии средств индивидуальной защиты органов дыхания в процессе активной работы.

Различают три стадии «легкого фермера», как и ЭАА/ГЧП другой этиологии.

Острая стадия в большей степени характерна для работников сельского хозяйства. Именно этот симптомокомплекс получил название «легкое фермера». Основными клиническими признаками являются гриппоподобные симптомы, возникшие через 4-6 ч после работы в контакте с органической пылью. Обычно появляются: лихорадка, кашель, одышка, боли в грудной клетке, боли в суставах, миалгии, головная боль, тошнота, рвота. Через 48 ч симптомы могут исчезнуть, если контакт с Аг прекращен, но астеническое состояние и кашель остаются приблизительно на 5-7 дней.

Физикальное обследование выявляет тахикардию, респираторный дистресс с тахипноэ, наличие двусторонних влажных хрипов по типу крепитации.

Сухие свистящие хрипы не характерны для «легкого фермера». Они могут иметь место в тех случаях, когда параллельно развивается бронхиальная астма.

Подострая стадия развивается дольше, обычно после периодических острых эпизодов. Для нее более характерны потеря в весе и слабость. Симптомы могут продолжаться 7-10 дней, но одышка сохраняется на протяжении нескольких месяцев.

Хроническая стадия распознается с трудом, если не диагностирована была острая. Респираторные симптомы не выражены, но заметно прогрессируют одышка и общая слабость организма. Могут иметь место клинические признаки легочного сердца с визуальными проявлениями цианоза и «барабанных палочек». Ухудшение состояния, вплоть до летального исхода, может быть связано с продолжением воздействия Аг или неадекватной терапией.

Диагностические критерии. С помощью клинико-лабораторных тестов удается выявить лейкоцитоз со сдвигом влево, снижение сатурации и парциального давления кислорода (PaO2) в артериальной крови. В острой и подострой стадиях на рентгенограмме видны интерстициальные инфильтраты в базиллярных отделах с обеих сторон, но в 10% случаев изменения могут отсутствовать. Легочная функция нарушена чаще по рестриктивному типу с прогрессирующим снижением форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и диффузионной способности по СО (DLCO). В хронической стадии развивается эмфизема легких и обструктивные нарушения вентиляционной функции со снижением ОФВ1. Чаще состояние ФВД характеризуется как рестриктивно-обструктивные нарушения. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) содержит возрастающее количество мононуклеарных лимфоцитов (приблизительно 20% из общего количества лимфоцитов, равного 60%), обнаружение которых существенно помогает поставить правильный диагноз.

Компьютерная томография высокого разрешения выявляет характерное «матовое стекло» в острой стадии, диффузные мелкоточечные диссеминации в подострой стадии и сотовое легкое - в хронической стадии. С помощью диагностической биопсии можно обнаружить типичные гранулемы на фоне интерстициального воспаления. Сывороточные преципитины или антитела против причинных Аг положительны в 90% случаев, в основном в острой стадии, реже - в хронической. Следует отметить, что отсутствие преципитинов при наличии клинически выраженных симптомов не противоречит установлению диагноза «легкого фермера». С другой стороны, положительные серологические реакции при отсутствии симптомов «легкого фермера» могут означать только лишь сенсибилизацию организма Аг [19].

Результаты собственных исследований, в частности бронхоскопии и морфологического анализа биоптатов, взятых у обследованных нами животноводов, выявили у больных с «легким фермера» иммунокомплексное поражение стенок альвеол, бронхов и сосудов микроциркуляторного русла. Обнаружены мононуклеарноклеточные инфильтраты и гранулемы, периваскулярные манжеты из иммунокомпонентных клеток, фибриноидный некроз сосудистых стенок по типу реакций Артюса. Полученные данные позволили сделать заключение об участии нескольких иммунных механизмов в развитии заболевания.

По-видимому, особенности клинических проявлений и степень выраженности патологического процесса в легких зависят от поведения иммунных комплексов: их элиминации в случаях обратимости процесса и выздоровления, или персистенции, когда имеет место рецидивирующее течение. Повторные экспозиции Аг даже в малых дозах приводят со временем к развитию хронического фиброзирующего альвеолита.

Интересные результаты были получены нами при пятилетнем наблюдении за 11 работниками животноводческих ферм, перенесшими эпизоды острого заболевания. Вопреки всем ожиданиям, мы не увидели четкой последовательности перехода болезни в хроническую форму. Это явилось поводом для рассуждений о специфике воздействия многокомпонентной пыли, т.е. участии в генезе «легкого фермера» не одного Аг и, соответственно, о различиях характера воспалительного процесса [1, 16].

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ «ЛЕГКОГО ФЕРМЕРА»

  • Максимальные - достаточно не менее четырех.

    • Клинические симптомы гиперчувствительного пневмонита

    • Наличие факта экспозиции Аг:

      • определенный вид трудовой деятельности;

      • сывороточные Ат;

      • базилярные инфильтраты.

    • Рентгенологические признаки ГЧП.

    • Лимфоцитоз в бронхоальвеолярном лаваже.

    • Гистологические признаки - гранулемы (достаточно 1-3 в поле зрения).

  • Минимальные - достаточно не менее трех.

    • Двусторонние округлые тени в базальных отделах легких.

    • Снижение DLCO - диффузионные нарушения.

    • Артериальная гипоксемия.

Дифференциальный диагноз должен проводиться в первую очередь с аспергиллезом легких. Для последнего характерна эозинофилия и коричневый цвет мокроты, содержащей грибковые элементы. Клинические симптомы аспергиллеза напоминают бронхиальную астму с эозинофилией в БАЛ и обструкцией бронхов.

Пситтакоз, вызванный контактом с домашней птицей, отличается от «легкого фермера» присутствием в высоких титрах Chlamydia psittaci группы В.

Другое похожее заболевание - амбарная аллергия ассоциируется с ринитом и синуситом в сопровождении обструктивного синдрома [18].

Лечение «легкого фермера» включает внутривенные введения ГКС и небулизированные бронходилататоры для уменьшения воспалительного процесса и сокращения периода выздоровления. В случаях повторного контакта с Аг - немедленное отстранение от работы. Стероиды не рекомендуется назначать однократно, что может способствовать развитию необратимых интерстициальных процессов в хронической стадии. Показан строгий режим приема преднизолона в дозе 30-60 мг/ сут в течение 1-2 мес, а затем - поддерживающая доза - из расчета 0,5-1,0 мг/ кг веса на протяжении следующих 1-2 мес или 40 мг/сут. Гормональную терапию можно отменить, если исчезли клинические симптомы заболевания. Антибиотики не назначаются.

Первоочередной задачей является отстранение от повторных контактов с органической пылью.

Превентивные меры должны включать следующее:

  • высушивание зерна и сена прежде их складирования для предупреждения образования плесени;

  • использование средств индивидуальной защиты органов дыхания (СИЗОД);

  • наличие эффективной вентиляции в помещениях, где содержатся животные, а также в амбарах и на зерновых элеваторах;

  • установка воздухоочистительных приборов в местах скопления работников и патогенного материала.

При решении вопросов экспертизы трудоспособности больных необходимо учитывать особенности течения «легкого фермера» вне контакта с предполагаемым Аг и в прежних производственных условиях. В связи с тем, что повторные экспозиции Аг могут привести к развитию выраженных деструктивных процессов в легких, дыхательной и легочно-сердечной недостаточности со значительным снижением толерантности к ранее привычным нагрузкам, больного, перенесшего неоднократные острые эпизоды ЭАА, рекомендовано переводить в другие профессионально-производственные условия. Для предотвращения развития фиброза необходим мониторинг показателей спирометрии и сатурации кислорода [18, 19].

ТОКСИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ОТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ПЫЛИ (ТСОП)

Наряду с ЭАА, во время напряженных сельскохозяйственных работ, сопровождающихся повышенным пылеобразованием, у лиц разных профессиональных групп, имеющих контакт с зерном, злаковыми культурами и комбикормами, возможно развитие других лихорадочных состояний, объединенных под названиями: «зерновая лихорадка», «лихорадка молотильщиков», «микотоксикоз легких» или «токсический синдром от органической пыли» (ТСОП). По клиническим проявлениям ТСОП идентичен острому «легкому фермера» и развивается в похожих производственных условиях.

В основе заболевания лежит воспалительная реакция дыхательных путей и альвеол, возможно аутоиммунного характера, вследствие экспозиции органической пыли в высоких концентрациях. Обязательным условием является содержание в пыли зерна, растительных остатков, обсемененных патогенной микрофлорой. В отличие от «легкого фермера», заболевание не сопровождается выраженными патологическими процессами в бронхолегочной системе, приводящими к нарушениям ее функции. В клинической картине превалируют симптомы острого назофарингита, ларинготрахеита, глоссита, реже - острого бронхита, нередко сопровождающиеся общей интоксикацией [1, 2, 19].

Основным отличием «зерновой лихорадки» от «легкого фермера» является появление токсической воспалительной реакции дыхательных путей в результате экспозиции массивных доз органической пыли без развития иммунологической реакции. Эндотоксины являются главным причинным фактором заболевания. Однако не исключена роль зерновых и соевых культур, обладающих свойствами прямой либерации гистамина с развитием воспалительной реакции.

В основе патогенеза ТСОП - вовлечение нейтрофилов путем хемотаксиса из альвеолярных макрофагов и бронхиальных эпителиальных клеток с последующим включением каскада компонентов комплемента C5a и ИЛ-8.

Лихорадка - ведущий симптом. Она появляется в результате реализации пирогенных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6) в ответ на экспозицию компонентов органической пыли.

Симптомы ТСОП включают также сухой кашель, одышку, головную боль, анорексию, миалгию, недомогание. Они могут быть выражены слабо или достигать средней и тяжелой степени тяжести. Полная регрессия наступает при отстранении от контакта с возбудителями.

Заболевание диагностируется примерно у одной трети фермеров и характерно для работников животноводческих комплексов, мельниц и зерновых элеваторов. В отличие от «легкого фермера» у больных ТСОП редко снижается ФВД и сатурация кислородом, не выявляется нарушение газового состава артериальной крови, отсутствуют инфильтраты (гранулемы) в легочной ткани. Симптомы заболевания достигают своего максимума через 24-72 ч после экспозиции, исчезают через 2-7 дней. В бронхоальвеолярном лаваже выявляются нейтрофилы и в нарастающем количестве интерлейкины: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α. Не характерен переход в хроническую форму с развитием фиброза. По многолетним нашим наблюдениям, после перенесенной ЗЛ в 13-20% случаев развивается хронический бронхит, ХОБЛ или БА.

В лечении не рекомендуется применять ГКС и антибиотики. Показаны бронходилататоры для облегчения дыхания и противокашлевые средства. Меры профилактики ТСОП должны быть такими, как и для предупреждения «легкого фермера». Использование адекватных респираторов помогает исключить более 90% эндотоксинов из экспозиции.

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Профессиональная астма у работников сельскохозяйственного производства - это особая форма БА, которая развивается в ответ на экспозицию специфического Аг и представляет собой, с одной стороны - классический вариант IgE-зависимого аллергического заболевания, а с другой - заболевания с одновременным присутствием гуморальных и клеточных механизмов. По данным разных авторов, заболевание встречается у лиц основных профессиональных групп (животноводов и растениеводов) с частотой от 6,5 до 18,5% [1-2, 18].

Результаты собственных клинических исследований позволили выявить характерные признаки ПБА, а именно:

  • четко очерченный синдром экспозиции и элиминации пыли, присутствующей на рабочем месте;

  • связь развития симптомов астмы с повышением концентрации Аг и токсических веществ в рабочей зоне дыхания;

  • сезонность развития обострения ПБА, обусловленная не погодными условиями, а характером и интенсивностью выполнения сельскохозяйственных работ с максимальной экспозицией Аг (посевной период, уборочные работы, заготовка кормов и др.);

  • спонтанная обратимость бронхообструктивного синдрома и гиперреактивности дыхательных путей с прекращением контакта с причинным агентом (при давности заболевания, не превышающей двух лет);

  • полное выздоровление при своевременной смене рабочего места.

Клинические проявления ПБА довольно типичны - свистящие хрипы, кашель, нехватка воздуха, удушье.

Причинные факторы - сельскохозяйственные сенситизаторы, преимущественно органической природы, но встречаются и вещества химического состава, в частности, пестициды. Тем не менее, согласно эпидемиологическим данным, частота выявления случаев БА среди работников села значительно ниже, чем в промышленном производстве. Не исключено, что этот факт объясняется феноменом здорового человека - тот, кто не толерантен к пыли, покидает сразу же свое рабочее место. Другая гипотеза предполагает раннее формирование защитных адаптационных механизмов к воздействию специфических агентов, с которыми приходится встречаться сельскому жителю с детства.

У больных ПБА нередко наблюдается двойной аллергический ответ дыхательных путей на экспозицию причинного агента, что было выявлено путем натурного эксперимента с зерновой пылью: в начале работы бронхоконстрикция появилась через 15-40 мин (падение ОФВ1 на 25%), сопровождавшаяся клиническими симптомами астмы. После 2-часового перерыва в работе параметры ОФВ1 восстановились до исходных с купированием респираторных симптомов. Спустя 5-6 ч повторно была зарегистрирована обструкция дыхательных путей с нарастающей картиной астматического приступа. Гиперчувствительность к компонентам производственной пыли и участие в иммуногенезе аллергической астмы гуморального и клеточного звена (реакций 1-го, реагинового типа, наряду с двойными, немедленными и поздними, т.е. I-III типа) были подтверждены тестами in vitro и данными обследования иммунного статуса: определялось высокое содержание сывороточного IgE (до 287 усл.ед. при N = 130 усл.ед.), IgG - до 25 г/л, IgA - до 5,34 г/л, увеличение содержания Т-лимфоцитов с подавлением их супрессорной функции, активация медиаторов воспаления - гистамина, лейкотриенов С4, D4, и Е4 и простагландина D2. Имела место эозинофилия в крови, лаважной жидкости, мокроте и отпечатках со слизистой носа. На основании иммунодиагностики выявлены ведущие этиологические возбудители ПБА: зерно, комбикорм, грибы рода Aspergillus и смесь пыли с рабочих мест.

У работников с неаллергической астмой этиологический фактор заболевания с помощью иммунных реакций установить не удалось. У этих лиц отсутствовала аллергизация на фоне нормальной или чуть сниженной иммунной реактивности организма. Положительные результаты реэкспозиции пыли на рабочих местах свидетельствовали о наличии гиперчувствительности рефлекторного пути возбуждения парасимпатической нервной системы. Возможно, это результат деэпитализации слизистой бронхов пылевыми частицами, что привело к обнажению ирритантных рецепторов и уменьшению выработки фактора, расслабляющего гладкую мускулатуру бронхов. Таким образом, в ответ на любые раздражающие стимулы возникала бронхоконстрикция. Здесь также нельзя исключить гистамин-либерирующий эффект Аг органической пыли при их прямом воздействии непосредственно на тучные клетки [1, 16, 17].

Бронхоскопическое исследование с гистологией биоптатов и цитологией лаважа, проведенное нами выборочно больным с каждой формой ПБА, подтвердило диагноз заболевания и патогенетические механизмы. У больных аллергической астмой - наличие отека слизистой бронхов, десквамация эпителия с гиперплазией желез и гладких мышечных волокон, утолщение базальной мембраны, инфильтрации бронхов и сосудов клетками иммунного ряда, наличие макрофагов с цитоплазматическими включениями пигмента пыли. При смешанной форме - признаки инфекционного воспаления бронхов со значительной лейкоцитарной инфильтрацией, присутствием большого числа нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов в лаваже. Последние объясняют частоту поздних аллергических ответов - кожных и ингаляционных, как гиперчувствительность иммунокомплексного типа и клеточных реакций IV типа с повышением неспецифической реактивности бронхов. Отек и гиперемия слизистой бронхов, выявленные у больных неаллергической астмой, при отсутствии иммукокомпетентных клеток и других признаков иммунного воспаления, по-видимому, обусловлены, как уже указывалось, способностью органической пыли воздействовать на тучные клетки с нарушением целостности микроваскулярных мембран и гиперсекрецией слизи.

Согласно Международному Консенсусу по диагностике и лечению БА (GINA, 2014), а также в соответствии с Европейскими Методическими рекомендациями по классификации ПБА и тактике ведения больных (Guidelines ERS, 2012), мы выделили основные формы астмы на рабочем месте у работников сельского хозяйства.

  • Профессиональная астма - аллергическая и неиммунная (неаллергическая).

  • Астма, агравированная условиями труда (АБА).

  • Астмоподобные синдромы: ТСОП (зерновая лихорадка) и биссиноз от воздействия волокнистой пыли.

  • Астма, агравированная условиями труда, встречается достаточно часто, преимущественно у лиц с атопией. Эта форма отличается от «классического» варианта ПБА тем, что первоначально в ее генезе принимали участие непрофессиональные факторы, а при контакте с Аг на рабочем месте течение заболевания существенно ухудшается, переходя из легкой или средней степени тяжести в тяжелую. Учитывая это, рекомендовано в целях предупреждения инвалидности своевременно переводить в другие профессионально-производственные условия не только больных с ПБА, но и с АБА, а также лиц с аллергией верхних дыхательных путей.

БИССИНОЗ

Биссиноз - астмоподобное заболевание от экспозиции волокнистой растительной пыли (хлопок, лен, джут, сизаль и проч.), содержащей эндотоксины грамотрицательных бактерий и патогенные грибы.

Заболевание встречается не часто и характеризуется аллергической реакцией дыхательных путей, чаще при возвращении на работу после выходного дня, что получило название «симптом понедельника». К концу рабочей недели отмечается регресс заболевания с улучшением самочувствия и самостоятельным купированием симптомов. На ранних стадиях заболевания симптоматика биссиноза преходящая и обратимая. Однако при длительной экспозиции пыли развивается хроническая обструкция дыхательных путей, бронхит, эмфизема и легочный фиброз. Прогрессирующее нарушение ФВД приводит к легочной гипертензии и легочному сердцу.

Впервые биссиноз был описан английским ученым Greenbow в 1861 г. Позже Shelly дал характеристику особенностям клинических симптомов биссиноза при контакте с различными видами волокнистой пыли. В СССР проблемой биссиноза занимались отечественные профпатологи: Верткин Ю.И. (1963), Перелыгин В.М. (1965), Зорина Л.А., Сенкевич Н.А., Зарицкая Л.П. (1981). Длительное время биссиноз относили к пневмокониозам от органической пыли. Последующими исследованиями было доказано, что биссиноз не является в чистом виде пневмокониозом, а представляет собой псевдоаллергическое заболевание, вызванное прямой либерацией гистамина из тучных клеток волокнистой пылью, а также эндотоксинами бактерий, присутствующими в волокнистой пыли [18, 20].

Клиническая картина биссиноза

При начальной стадии (1-й этап) в понедельник у больного появляется чувство стягивания грудной клетки, которое, как правило, постепенно исчезает к концу недели. ФВД в норме.

2-й этап болезни характеризуется появлением респираторных симптомов, подобных астматическим, в первый рабочий день после выходных с постепенным угасанием к концу рабочей недели. Отмечается параллельное снижение скоростных показателей легочной вентиляции: ОФВ1, СОС25-75.

На 3-м этапе болезни симптомы усиливаются: раздражающий сухой кашель, одышка, появляются в легких сухие (редко влажные) хрипы, присоединяются воспалительные реакции со стороны верхних дыхательных путей, астения. В крови - эозинофилия, повышение уровня гистамина с одновременным снижением показателей проходимости центральных и периферических бронхов (ОФВ1, ПОСвыд, СОС25-75). Симптомы держатся на протяжении всей недели.

На рентгенограмме можно увидеть усиление легочного рисунка, инфильтративные тени с последующим формированием фиброза.

Диагностика биссиноза довольно затруднительна, особенно в начале болезни. Необходимо тщательное изучение профанамнеза в сопоставлении с санитарно-гигиенической характеристикой условий труда. Показаны неоднократные спирометрические измерения перед началом работы и тотчас после ее завершения. Как правило, ОФВ1 снижена не менее чем на 12% от базового значения, но в отличие от астмы быстрее возвращается к исходным показателям.

Экспертиза трудоспособности зависит от стадии заболевания и наличия осложнений. Выраженная дыхательная недостаточность с развитием легочного сердца служит прямым показанием к отстранению от работы и направлению на МСЭ.

Лечение предусматривает назначение антигистаминных препаратов и бронхо-расширяющих средств в острый период. При хронической форме - симптоматическая и патогенетическая терапия в зависимости от клиники заболевания. В табл. 11-2 представлены основные критерии диагностики наиболее часто встречающихся острых респираторных синдромов.

Таблица 11-2. Дифференциальная диагностика острых воспалительных респираторных заболеваний
Характеристика ЭАА ПА ODTS

Симптомы

Кашель, диспноэ, лихорадка

Кашель, удушье

Гриппоподобные симптомы

Начало заболевания после экспозиции

Постепенное через 4-8 ч

Немедленное или с латентным периодом

Постепенное через 3-8 ч

Физикальные данные

Двусторонняя крепитация

Экспираторные свистящие хрипы

без

Рентгенологическая картина

Инфильтрация или норма

Норма

Норма

ФВД

Рестрикция

Обструкция

Норма

Клеточный состав БАЛ

Лимфоциты

Эозинофилы

Нейтрофилы

Лечение

ГКС

Б/Л + ГКС

НПВС

ХРОНИЧЕСКИЙ ПЫЛЕВОЙ БРОНХИТ И ХОБЛ

Встречаются преимущественно у механизаторов и лиц, имеющих контакт со смешанной органоминеральной пылью: работников зерновых элеваторов, мельниц, комбикормовых комбинатов и крупных животноводческих комплексов с частотой от 17,8-32,5% (по данным разных исследований) [2, 21, 22].

Причиной развития ХПБ и ХОБЛ является длительный контакт (от 10 лет и более) с высокими концентрациями пыли, нередко содержащей свободную двуокись кремния. Предвестниками пылевого поражения бронхов нередко являются персистирующие воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, токсический синдром от органической пыли и другие острые лихорадочные состояния, вызванные токсическими газами, парами и химическими веществами (аммиак, индол, скатол, пестициды, гербициды, удобрения и пр.). Чаще заболевание диагностируется среди курящих мужчин. Синергизм отрицательного воздействия производственных аэрозолей и сигаретного дыма был доказан нами с помощью проведенного дисперсионного анализа: курение занимает третье место среди основных причин развития хронического бронхита после условий труда и длительности профессионального стажа. Обструктивный синдром развивается постепенно и преобладает над воспалительным, что характерно для бронхитов пылевой этиологии [1, 16, 17].

Степень выраженности обструкции и сроки формирования ХОБЛ зависят от состава и свойств аэрозолей, что в конечном итоге определяет тяжесть заболевания и его исход. В этой связи мы выделили 2 клинических варианта течения ХОБЛ: непрерывно-рецидивирующий и медленно прогрессирующий. Первый характеризуется как ХОБЛ с частыми обострениями, ранним развитием эмфиземы и фиброза легких, формированием легочного сердца, приводящего к преждевременной потере трудоспособности и инвалидности. Второй вариант позволяет работнику еще длительное время оставаться в прежних производственных условиях.

Клинико-функциональные и морфологические исследования выявили в основе обструктивного синдрома комплекс патологических изменений, вызванных пылевыми частицами: деэпителизация слизистой бронхов с последующим нарушением баланса рецепторных (преимущественно холинергических) механизмов, реактивный бронхоспазм, воспалительный отек, дискинезия сегментарных бронхов, дистония мембранозной стенки и обтурация вязким секретом.

По мнению иностранных авторов, сложность в своевременном распознавании каждой из нозологических форм профессиональной легочной патологии от органической пыли заключается прежде всего в том, что их клиническая картина неспецифична. Острые синдромы могут быть ошибочно приняты за вирусные или микробные инфекции дыхательных путей. Кроме того, имеет место так называемое перекрывание симптомов одного заболевания другим (overlapping spectrum) ввиду комплексного воздействия на органы дыхания аэрозолей с разными патогенными свойствами [18].

Профилактические мероприятия

Наблюдения за работниками сельского хозяйства с профессиональными бронхо-легочными заболеваниями в динамике от 5 до 10 лет позволили выявить особенности течения патологического процесса в условиях продолжения работы и вне контакта с профвредностями. У подавляющего числа больных, т.е. у 75,3%, продолжавших свою производственную деятельность, наблюдалось неуклонное прогрессирование болезни с развитием необратимых процессов в легких и инвалидизации. В связи с этим для лиц, продолжающих работу в своей профессии, необходимы меры, направленные на защиту органов дыхания от экспозиции высоких концентраций пыли, снижение гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма [4, 11, 13].

МЕРЫ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ЖИВОТНОВОДОВ

  • Строгий контроль за соблюдением ПДК пыли, токсических газов и микробной обсемененности в животноводческих помещениях.

  • Обеспечение эффективного воздухообмена с соблюдением регламентированных параметров микроклимата и воздушной среды.

  • Максимальная механизация и автоматизация производственных процессов.

  • Соблюдение требований к герметизации технических устройств, транспортеров, оборудованию рабочих мест вытяжными устройствами.

  • Проведение влажной уборки помещений (полов, стен, дверных проемов и окон).

  • Соблюдение санитарно-гигиенического регламентирования содержания животных.

  • Осуществление строгого контроля за дозировкой и способом применения комбикормов и расходом дезинфицирующих средств в помещениях.

  • Обязательное использование СИЗОД в периоды высокой запыленности и загазованности рабочей зоны дыхания.

  • Оборудование комнат отдыха и рабочих столовых специальными воздухоочистительными установками.

Для работников с начальными респираторными симптомами и для лиц с уже установленным диагнозом бронхолегочного заболевания целесообразны индивидуальные графики работы с щадящими режимами труда, уменьшающими контакт с пылью, токсическими газами и аллергоопасными веществами.

Работники с выраженной гиперчувствительностью к производственной пыли подлежат переводу в другие профессионально-производственные условия.

Больные с тяжелым течением профессионального бронхолегочного заболевания, наличием осложнений и формированием необратимых патологических процессов, подлежат направлению на МСЭ для установления группы инвалидности.

МЕРЫ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У МЕХАНИЗАТОРОВ СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА

Глава 12. Лучевая диагностика профессиональных заболеваний легких

Лучевые методы диагностики занимают особое место в профпатологии, так как они дают возможность изучения всех органов и систем организма, подвергающихся воздействию вредных факторов производственной среды во взаимосвязи их форм и функций. Рентгенодиагностика профессиональных заболеваний бронхолегочной системы представляет собой самостоятельное направление в общей медицинской рентгенологии, использует ее опыт и методику. Рентгенологические методы диагностики активно начали развиваться с 1930 г., когда была принята первая классификация пневмокониозов, которая была основана на рентгенологических признаках фиброзного процесса. До настоящего времени рентгенологический метод остается основным и ведущим в диагностике пневмокониозов и заболеваний легких профессионального генеза.

Основоположником отечественной рентгенологии в профпатологии является К.П. Молоканов (1950, 1961) [11]. Им была поставлена задача изучения рентгенологических изменений в организме работников, органы дыхания которых подвергаются воздействию вредных производственных факторов. Развитие отечественной профрентгенологии в оценке заболеваний легких от воздействия фиброгенной пыли условно можно разделить на три периода. Первый, начальный, отмечен разрозненными исследованиями рентгенологов по изучению профессиональных болезней и интоксикаций органов дыхания. Второй этап развития рентгенологии начинается в 50-е гг., когда остро встал вопрос о борьбе с силикозом. К данной проблеме было привлечено большое число рентгенологов и других специалистов. Третий период развития рентгенологии в области профессиональной патологии и гигиены труда в России и зарубежных странах характеризуется тем, что благодаря накопленным материалам началось их научное обобщение и внедрение современных новых рентгенологических методик и проведен анализ рентгенологических изменений в легких при силикозе, что позволило разработать первую классификацию силикоза в 1958 г. В последующие годы был разработан метод первично увеличенной рентгенографии одного из легких для получения более высокой разрешающей способности оценки мелких рентгенологических изменений диффузного характера - интерстициальных и гранулематозных, была модифицирована методика линейной томографии для диагностики силикоза и силикотуберкулеза, для изучения гемодинамики малого круга кровообращения при различных стадиях и формах силикоза и силикотуберкулеза был разработан рентгено-функциональный метод - электрокимография и рентгенокимография (Эльяшев Л.И., 1968; Самсонова Н.Ф., 1970; Калитиевская Т.Н., 1962).

Новые полученные данные определили целесообразность пересмотра классификации 1958 г. с детализацией рентгенологических, клинических характеристик на основе этиологического принципа с более тонкой градацией диффузных изменений в легких и создания в 1976 г. классификации пневмокониозов (Молоканов К.П., Калитиевская Т.Н., Рашевская А.М., Сенкевич Н.А. и др.) [11]. За период, прошедший после принятия классификации пневмокониозов в 1976 г., были получены многочисленные научные данные, касающиеся этиологии, патогенеза, клинико-рентгено-функциональных, морфологических и других аспектов, которые позволили в 1996 г. разработать Классификацию пневмокониозов по этиологическому принципу [9], где были систематизированы три группы пневмокониозов с детальной рентгенологической характеристикой изменений в легких в соответствии с Международной классификацией стандартов пневмокониозов 1980 г.

РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее время применение современных методов лучевой диагностики профессиональных заболеваний легких позволили выделить значимость различных рентгенологических методов, объединяющих разнообразные подходы в получении рентгенологических изображений с целью улучшения качества диагностики и лечебных мероприятий в профпатологии на основе использования различных видов излучения [3, 7].

Лучевая диагностика включает в себя следующие методы исследования.

  • Методы, основанные на использовании рентгеновского излучения: полипозиционная рентгенография, линейная томография, компьютерная томография, остеоденситометрия, рентгенофункциональные пробы, первично-увеличенная рентгенография.

  • Методы, основанные на использовании ультразвукового излучения.

  • Методы, основанные на использовании эффекта ядерно-магнитного резонанса - МРТ.

  • Методы, основанные на использовании радионуклидных препаратов (ядерная медицина).

  • Инвазивные процедуры, лечебные и диагностические, проводимые под контролем различных лучевых исследований.

Несмотря на наличие большого числа инвазивных и неинвазивных методов диагностики (радионуклидная диагностика, УЗИ, МРТ, эндоскопия), рентгеновские методы обеспечивают диагностику основной части заболеваний органов и систем человека - 70-80% диагнозов, и в том числе профессиональной бронхо-легочной патологии.

Основной принцип лучевой диагностики в профпатологии является этапность рентгенологических исследований.

  • I этап. С целью профилактики - при ПМО в зависимости от поставленных задач применяются цифровая флюорография и цифровая рентгенография в прямой и боковой проекциях.

  • II этап. Для верификации изменений и постановки предварительного диагноза применяют аналоговую и цифровую рентгенографию. Для уточнения характера изменений и их локализации - компьютерную и магнитно-резонансную томографию.

  • III этап. С целью формирования заключительного диагноза, требующего междисциплинарного подхода, проводят СКТ (спиральную компьютерную томографию), ВРКТ (КТ высокого разрешения), МРТ (магнитно-резонансную томографию) с использованием внутривенного контрастирования в диагностических центрах, ЛПУ, институтах профпатологического профиля.

В профессиональной патологии можно констатировать алгоритм диагностики исследования патологии легких. Так, переход от одного этапа диагностического исследования к другому определяется необходимостью уточнения локализации патологического очага, постановки стадии заболевания и напрямую зависит от информативности того или иного вида исследования.

Рентгенологический метод исследования является ведущим в первичной диагностике пневмокониозов и играет определенную роль в выявлении сопутствующей патологии при профессиональных бронхитах и ХОБЛ [12].

Традиционный полипозиционный рентгенологический метод при обструктивных заболеваниям легких профессиональной этиологии (бронхит, ХОБЛ, эмфизема легких) позволяет выделить особенности рентгенологической картины и оценить изменения паренхимы и бронхов, осложняющие их течение или являющиеся следствием проявления этих заболеваний: эмфизема легких, буллы, кисты, бронхоэктазы, перибронхиальный фиброз, регионарный или диффузный пневмосклероз. Рентгенологическая картина при различных формах и вариантах профессиональных обструктивных заболеваниях легких может характеризоваться полиморфизмом - от нормальной рентгенологической картины до выраженного распространенного полисегментарного регионарного пневмосклероза с развитием перибронхиальной инфильтрации, бронхоэктазами с перифокальным воспалением и цирротическими изменениями при умеренных и тяжелых осложненных формах заболеваний [4, 6, 13].

Традиционные рентгенологические методы диагностики профессиональной бронхолегочной патологии позволяют оценить степень выраженности заболеваний, распространенность пневмокониотического фиброза, развитие осложнений, но не дают полного и точного представления о тяжести фиброза, особенно при сочетании пневмокониоза с туберкулезным процессом, активности осложнений при профессиональном бронхите и ХОБЛ, утяжеляющих его течение [2, 12].

РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПНЕВМОКОНИОЗА

Проведенные рентгенографические исследования различных форм пневмокониозов и диффузно-диссеминированные легочные процессы профессионального генеза позволили выделить основные и ведущие формы профессиональных легочных процессов с учетом этиологического фактора и в соответствии с Международной классификацией и стандартами пневмокониозов 1980, 2002 и 2011 гг. [9, 21] и отечественной Классификацией пневмокониозов 1996 г.

Пневмокониозы - от высоко-, умеренно и слабофиброгенных аэрозолей, смешанной пыли - рентгенологически характеризуются наличием узелкового фиброза в соответствии с классическими формами пневмокониозов. Рентгенологически пневмокониоз характеризуется диффузными паренхимальными изменениями в виде интерстициального, узелкового или узлового фиброза, фиброзных изменений плевры и корней легких (рис. 12-1>-<<pic12-2,12-2).

pic 0134
Рис. 12-1. Узелковый силикоз. 3/3 q/q em
pic 0135
Рис. 12-2. Силикоз с обызвествлением узелков и лимфатических узлов корней легких. Эмфизема легких 3/3 r/r ax cn hi es bu em

Рентгенологическая характеристика пневмокониозов основана на кодировании патологических затемнений в легких и плевре в их соответствии набору эталонных признаков, приведенных в Международном классификации пневмокониозов 2002 г.

Рентгенологически степень выраженности кониотического фиброза характеризуется формой, размером, профузией, т.е. плотностью насыщения на 1 см2, и протяженностью (распространенностью) выявляемых малых затемнений по зонам правого и левого легкого.

Различают малые и большие затемнения в легких.

Малые затемнения могут быть округлыми (узелковоподобный тип) и линейными неправильной формы (интерстициальный тип).

В зависимости от размеров и формы малых затемнений выделяют три градации. Размеры округлых затемнений обозначают символами: «р» - в диаметре до 1,5 мм, «q» - от 1,5 до 3 мм и «r» - от 3 до 10 мм. Малые затемнения округлой формы, как правило, имеют четкие контуры, среднюю интенсивность, мономорфный диффузный характер распределения их, располагаются чаще всего в верхних и средних зонах обоих легких (рис. 12-3).

pic 0136
Рис. 12-3. а. Узелковый силикоз. Эмфизема легких 3/3 q/r ax em hi es)
pic 0137
Рис. 12-3. б. КТ того же больного: Узелковый силикоз. Эмфизема легких 3/3 r/r ax em hi es

Размеры затемнений неправильной формы обозначаются символами: «s» - тонкие линейные шириной до 1,5 мм, «t» - линейные средней ширины от 1,5 до 3 мм и «u» - грубые, пятнистые, неправильные, шириной от 3 до 10 мм. Малые линейные затемнения неправильной формы, свидетельствующие о перибронхиальном, периваскулярном и межуточном фиброзе, имеют мелкосетчатый, ячеистый и тяжисто-ячеистый вид, располагаются преимущественно в верхних, средних и нижних зонах легких.

Если все (или почти все) мелкие затемнения на рентгенограмме имеют один размер и форму, то следует регистрировать эти изменения дважды через косую линию (например, q/q). Если отмечаются другие различные по величине и форме мелкие затемнения, то рекомендуется записывать комбинировано выявленные затемнения (например, q/p, q/t, p/s). При этом следует отметить, что в числителе регистрируются основные, первичные (или преобладающие) мелкие затемнения, а в знаменателе записываются затемнения, которых меньше (вторичные).

При рентгенологической оценке малых затемнений профузия имеет первостепенное значение, так как отражает степень выраженности паренхимального фиброза.

Профузия малых затемнений характеризуется тремя категориями (1, 2, 3): 1 - единичные малые затемнения (легочный рисунок дифференцируется); 2 - немногочисленные малые затемнения (легочный рисунок дифференцируется частично); 3 - множественные малые затемнения (легочный рисунок не дифференцируется).

Плотность насыщения малых затемнений оценивают по категориям - 0, 1, 2, 3, а субкатегории анализируются по следующей шкале: категория 0 включает подкатегории 0/0, 0/1, указывает на отсутствие мелких затемнений и приближается к норме; категория 1 включает подкатегории 1/0, 1/1, 1/2, в категорию 2 входят подкатегории 2/1, 2/2, 2/3, а в категорию 3 соответственно - 3/2, 3/3, 3/+. При этом числитель обозначает основную плотность насыщения малых затемнений, а знаменатель - другую альтернативную плотность насыщения затемнений.

Протяженность малых затемнений характеризует пространственное распределение их по зонам обоих легких (верхняя, средняя, нижняя зоны легких).

Большие затемнения обозначаются символами А, В, С в зависимости от размеров поражения: А - отдельные (или одиночные) затемнения диаметром до 5 см; В - одно или несколько больших затемнений, размер которых не превышает размер правой верхней доли (диаметром от 5 до 10 см); С - одно или несколько больших затемнений, по величине превышающих правую верхнюю долю (диаметром 10 см и более).

Большие затемнения, или узловые образования, формируются при слиянии малых округлых затемнений в местах ателектазов, фиброза, пневмонических фокусов, туберкулезных инфильтратов (рис. 12-4).

Большие затемнения могут быть одноили двусторонними. В зависимости от причины формирования их форма может быть округлой или неправильной, а контуры - четкими или нечеткими. Развитие узлового фиброза чаще наблюдается при узелковых формах пневмокониоза, чем при интерстициальных.

Поражения плевры встречаются особенно часто и более выражены при асбестозе. При этом заболевании выделяют два вида плевральных изменений - диффузные плевральные утолщения (наложения) и локальные наложения (бляшки). Чаще выявляются поражения париетальной плевры, локализующиеся, как правило, на стенках грудной клетки, диафрагме, в области реберно-диафрагмальных углов, реже поражаются верхушки и висцеральная плевра, характеризующаяся утолщением междолевой плевры. Диффузные плевральные утолщения, определяемые на боковых (латеральных) отделах грудной клетки, характеризуется шириной и протяженностью.

pic 0139
Рис. 12-4. а. Крупноузловой силикотуберкулез, буллезная эмфизема легких (B em pq qp)
pic 0140
Рис. 12-4. б. КТ: Массивный силикотуберкулез, смешанная эмфизема легких (буллезная, рубцовая) (B em bu pq pqp)

Ширина плевральных утолщений оценивается по категориям а, в, с: а - ширина плевральных наложений до 5 мм, в - от 5 до 10 мм, с - более 10 мм.

Протяженность диффузных плевральных утолщений определяется распространенностью их по грудной стенке с учетом реберно-диафрагмальных углов и представлена тремя градациями по длине (1, 2, 3):

1 - длина плевральных наложений до 1/4 латеральной стенки грудной клетки;

2 - длина плевральных наложений до 1/2 латеральной стенки грудной клетки;

3 - длина плевральных наложений, которые превышают 1/2 латеральной стенки грудной клетки.

Локальные плевральные утолщения (бляшки) в основном поражают задние паравертебральные и передние отделы грудной стенки на уровне VI-X ребер и могут проецироваться на рентгенограмме как на переднюю, так и на боковые отделы грудной клетки.

Склонность к обызвествлению наблюдается чаще при поражении париетальной плевры (бляшки, диффузные утолщения).

При оценке рентгенограмм легких необходимо отмечать дополнительные рентгенологические признаки (символы), которые имеют важное значение в диагностике пневмокониозов и оценки его выраженности. Дополнительные признаки (символы):

  • ax - слияние мелких затемнений;

  • aim - среднедолевой синдром;

  • aa - атеросклероз аорты;

  • at - значительное утолщение апикальной плевры;

  • bu - буллы;

  • ca - рак легкого (исключить мезотелиому);

  • cq - обызвествление не пневмокониотических узелков или узлов и гранулем;

  • cn - обызвествление мелких пневмокониотических затемнений;

  • cl - обызвествление лимфатических узлов;

  • pqc - плевральные обызвествления;

  • co - изменения размеров, формы сердца;

  • es - скорлупкообразное обызвествление внутригрудных и/или медиастинальных лимфатических узлов;

  • cp - легочное сердце;

  • cv - каверна;

  • di - смещение органов средостения, сердца и корней легких;

  • ef - плевральный выпот;

  • em - эмфизема легких;

  • fr - излом ребер;

  • hi - увеличение внутригрудных и/или медиастинальных лимфатических узлов;

  • ho - легочные соты (сотовое легкое);

  • pqp - плевроперикардиальные спайки;

  • ih - неправильный контур сердца при поражении более 1/3 контура диафрагмы;

  • pq - плевродиафрагмальные спайки;

  • id - неправильный контур диафрагмы при поражении более 1/3 контура диафрагмы;

  • kl - септальные линии (линии Керли);

  • me - мезотелиома;

  • pa - пластинчатые ателектазы;

  • pb - значительные паренхимальные фиброзные тяжи, соединенные с плеврой;

  • pi - плевральные спайки междолевой или медиастинальной плевры;

  • px - пневмоторакс;

  • rp - силикоартрит (синдром Каплана, ревматоидный пневмокониоз);

  • га - круглые ателектазы;

  • tb - туберкулез;

  • od - другие важные изменения.

Узелковый силикоз от воздействия высокофиброгенной пыли в современных условиях разных видов экономической деятельности характеризуется быстрым прогрессированием пневмокониотического процесса в течение 10 лет, с ранним осложнением эмфиземы легких и обструктивным синдромом. Рентгенологически проявляется выраженным диффузным пневмофиброзом (типа p, q, г, s, t), полиморфизмом узелковых и интерстициальных теней и внутригрудной лимфоаденопатией.

Узловой силикоз. Узловые формы силикоза (пневмокониоза) развиваются за счет слияния малых затемнений узелкового или интерстициального фиброза. Узловые образования могут быть одно- и двусторонними. При неосложненных формах силикоза крупные узлы, как правило, располагаются в верхнекортикальных отделах, имеют неправильно округлую форму с неровными, но четкими контурами. Вокруг фиброзных узлов формируется рубцовая (перинодозная) или буллезная эмфизема легких. Структура узлов может быть гомогенной или негомогенной, особенно когда узлы фиброза формируются при слиянии неоднородных узелковых образований. Нередко на фоне узловых образований отмечаются мелкие обызвествления. Прогрессирование крупноузловых форм силикоза (пневмокониоза) прежде всего заключается в увеличении размеров, плотности узлов фиброза с нарастанием пневмоцирротических изменений в легких и формированием массивных форм силикотического процесса (рис. 12-5). Срединная тень, трахея, крупные бронхи смещаются в сторону полей фиброза вследствие деформации, смещения и перегибов бронхиального дерева нарушается проходимость бронхов с развитием ателектазов, иногда полисегментарного характера. Узловые формы пневмокониозов могут также формироваться при осложнении узелкового или смешанных форм фиброза туберкулезным процессом. Возможно их развитие на месте ателектазов, не полностью разрешенных неспецифических воспалительных процессов, а также в результате слияния туберкулезных очагов. Течение и прогноз узловых форм силикоза во многом зависит от состава промышленной пыли и уровня ее воздействия, степени выраженности силикотического фиброза и осложнений.

Основным осложнением силикотического фиброза остается туберкулезный процесс.

Среди пневмокониозов наиболее распространенным и тяжелым по клинико-рентгенологическим проявлениям является силикоз, который имеет склонность к быстрому прогрессированию и осложнению туберкулезной инфекцией.

Туберкулез - наиболее частое осложнение пневмокониоза, особенно силикоза, с формированием дифференцированных и недифференцированных форм силикотуберкулеза. Силикотуберкулез представляет собой не просто сочетание двух заболеваний, а самостоятельную нозологическую форму болезни. Частота осложнения силикоза туберкулезом различна и зависит от агрессивности пыли, а также выраженности и формы силикотического фиброза. Особенно часто (в 40-50% случаев и более) туберкулез осложняет узелковую и узловую формы болезни при воздействии пыли с высоким содержанием свободного диоксида кремния (SiO2 >10%) (рис. 12-6).

До настоящего времени силикотуберкулез представляет собой не только клинико-рентгенологическую, но и научную проблему. До сих пор остается немало дискуссионных положений и неразрешенных кардинальных вопросов, и в первую очередь остается вопрос о причине необычайно высокой частоты сочетания силикоза и туберкулеза.

pic 0141
Рис. 12-5. а. Массивный крупноузловой силикоз (C em bu)
pic 0142
Рис. 12-5. б. Массивный крупноузловой силикоз. Смешанная эмфизема легких: буллезная, рубцовая, центрилобулярная, панлобулярная (C em bu)

Несмотря на снижение заболеваемости силикотуберкулезом, удельный вес последнего в контингентах лиц, подвергающихся воздействию высокофиброгенной кварцсодержащей пыли, остается весьма значительным с тенденцией к нарастанию в последнее время.

К дифференцированным формам относится силикотуберкулез с выделенными формами туберкулеза: очаговый, инфильтративный, деструктивный, туберкулезный бронхоаденит.

Недифференцированные формы силикотуберкулеза (кониотуберкулеза), при которых трудно дифференцировать силикоз от туберкулеза (рис. 12-7). При таких вариантах силикотуберкулеза различают мелкоузловой, крупноузловой, массивный (размеры узлов соответствуют рентгенологическим затемнениям - А, В, С), диссеминированный силикотуберкулез, силикотуберкулезный бронхоаденит.

pic 0143
Рис. 12-6. а. Узелковый силикотуберкулез (3/3 q/q ax hi em)
pic 0144
Рис. 12-6. б. КТ: Мелкоузловой силикотуберкулез. A 3/3 q/q ax hi em

Характер течения силикотуберкулеза:

  • медленно прогрессирующее;

  • быстро прогрессирующее.

pic 0145
Рис. 12-7. а. Крупноузловой силикотуберкулез фиброзно-кавернозный туберкулез. B 312 qlq ax bu cv tb hi
pic 0146
Рис. 12-7. б. КТ: Массивный силикотуберкулез фиброзно-кавернозный туберкулез. С q/r 3/3 ax em hi cl pq pqp tb cv)

Патогенетически туберкулез при силикозе является вторичным и связан с реактивацией фиброзно-уплотненных и обызвествленных очагов в легких или во внутригрудных лимфатических узлах. Из клинических форм туберкулеза, осложняющих силикоз, наиболее часто развивается очаговый туберкулез легких и характеризуется, как правило, наличием полиморфных очаговых теней в верхушках легких. Инфильтративная и диссеминированная формы силикотуберкулеза наблюдаются значительно реже. Фиброзно-кавернозный силикотуберкулез, характеризующийся выраженным полиморфизмом рентгенологической картины с наличием полей фиброза и каверн, возникает, как правило, на месте узловых форм силикотуберкулеза. Наряду с указанными формами следует выделять своеобразные клинические проявления силикотуберкулеза, при которых трудно дифференцировать силикоз и туберкулез, - силикотуберкулезный бронхоаденит и узловой силикотуберкулез.

При каждой форме силикотуберкулеза имеются особенности, отличающие его от туберкулеза, возникающего на фоне легкого, не подвергавшегося воздействию пылевого фактора. При силикотуберкулезе не наблюдается острого начала туберкулезного процесса. В клинической картине всех форм силикотуберкулеза условно выделяют два периода. Первый, «торпидный», характеризуется малой симптоматикой и существенно не отличается от силикоза. Клинические и лабораторные признаки активности специфического процесса в этот период длительное время отсутствуют. Во втором периоде, соответствующем обострению туберкулезного процесса, происходит неуклонное прогрессирование силикотуберкулеза. В этот период характерны изменения гемограммы. Характерной особенностью заболевания, как в первом, так и во втором периоде является выделение микобактерий туберкулеза, которые обычно удается обнаружить только после повторных исследований мокроты или промывных вод бронхов с помощью люминесцентной микроскопии.

Типичные для туберкулеза смены фаз обострений и ремиссий для силикотуберкулеза не характерны, процесс отличается прогредиентным течением с постепенным нарастанием силикотуберкулезного фиброза.

Прогноз при силикотуберкулезе находится в прямой зависимости как от прогрессирования силикотического фиброза, так и от активности туберкулезного процесса.

Современный силикотуберкулез характеризуется менее выраженными узловыми формами, преобладает крупноузелковый силикоз с быстрым прогрессированием за счет туберкулезного процесса (инфильтрации, образование дочерних силикотуберкулем, каверн и распада), что, по-видимому, связано не только с воздействием аэрозолей высокофиброгенного действия сложного состава, но и снижением иммунного статуса организма.

Силикотуберкулез в современных условиях характеризуется быстрым прогрессированием преимущественно за счет туберкулезного процесса (инфильтрация, образование дочерних силикотуберкулем, каверн и распада), проявляясь выраженным диффузным полиморфизмом крупных узелковых теней (q, r) с тенденцией к их слиянию, внутригрудной лимфоаденопатией. Основными осложнениями являются локальные формы эмфиземы легких (буллы, рубцовая эмфизема) и бронхитический синдром.

Пневмокониоз от воздействия умеренно и слабофиброгенной пыли смешанного состава характеризуется умеренно выраженным узелково-интерстициальным процессом с внутригрудной лимфоаденопатией (p, q, s). Основными осложнениями являются эмфизема легких и бронхитический синдром. Отмечается более благоприятное, склонное к стабилизации или регрессу течение пневмокониоза от пыли смешанного состава в условиях воздействия сварочного аэрозоля (рис. 12-8).

Асбестоз

Асбестоз является своеобразной формой пневмокониоза со своими особенностями рентгенографического отображения. Основным прижизненным методом диагностики асбестоза является рентгенологический [14].

pic 0148
Рис. 12-8. а. Гиперчувствительный пневмонит. Эмфизема легких (2/2 p/s em pq)
pic 0149
Рис. 12-8. б. КТ: Гиперчувствительный пневмонит. Эмфизема легких (3/3 p/р em pq)

Асбест - это различные группы минералов, имеющих волокнистое строение. Основными видами являются хризотиловый асбест (хризотил), относящийся к группе серпентинов - одна из разновидностей, использующаяся в гражданских целях в России, а также амозит, антофиллит и крокидолит (группа амфиболов). Воздействие на организм рабочих хризолитового асбеста сопряжено с опасностью развития профессиональной асбест-обусловленной патологии легких: асбестоза, асбестового фиброза плевры, бронхита, рака легких. Одним из основных специфических последствий вдыхания хризотил-асбестовой пыли является развитие интерстициального диффузного фиброза паренхимы легких и плевры. Анализ результатов рентгенографических и КТВР исследований позволил унифицировать изменения легких и плевры от воздействия хризотил-асбеста и разработать критерии диагностики современных форм асбестоза.

Анализ рентгенограмм был проведен в соответствии с Международной классификацией пневмокониозов (ILO, 1980 г.).

На основании анализа результатов рентгенологического обследования больных и рабочих асбестовых предприятий было установлено, что основными рентгенологическими признаками поражения легких и плевры от воздействия хризотилсодержащей пыли явились: диффузный нерезко и умеренно выраженный хризотиловый (асбестовый) паренхимальный фиброз (0/1, 1/0, 1/1, 2/1, 2/2) с преимущественным поражением субплевральных зон или нижних отделов; плевральные изменения (париетальной и висцеральной плевры) - нерезкие диффузные утолщения костальной и междолевой плевры, бляшки, облитерация реберно-диафрагмальных углов, плевродиафрагмальные и плевроперикардиальные спайки, обызвествления плевры, а также могут развиваться атипичные апикальные наложения - «асбестовые шапки».

Выделены 3 основные формы поражения легких и плевры.

  • Диффузный интерстициальный фиброз различной степени выраженности 2 видов:

    • с преимущественным поражением субплевральных зон с уменьшением объема легких;

    • диффузный интерстициальный фиброз с преимущественным поражением нижних отделов и развитием цирротических изменений нижних долей легких.

  • Диффузный интерстициальный фиброз различной степени выраженности с плевральными изменениями различной локализации.

  • Преимущественно изолированные или распространенные изменения плевры с небольшими паренхимальными изменениями или без них («асбестовый фиброз» плевры) (рис. 12-9).

Гиперчувствительный пневмонит по типу пневмокониозов выделен как самостоятельная форма профессиональной патологии легких от воздействия аэрозолей сложного состава, содержащих металлы-аллергены, кварцсодержащую пыль в комплексе с токсическими, раздражающими и другими веществами. Характеризуется распространенным интерстициальным, узелковым и (или) гранулематозным типами фиброза легких или смешанным интерстициально-гранулематозным процессом, в основе которых лежат иммунопатологические механизмы, в начальных стадиях характеризуются клинической картиной хронического бронхо-бронхиолита, альвеолита прогрессирующего течения с последующим исходом в диффузный паренхимальный фиброз [17].

pic 0150
Рис. 12-9. а. Асбестоз. Смешанная форма. Эмфизема легких. Выраженные плевральные наложения с обызвествлением плевры (3/3 s/t pqc id kl)
pic 0151
Рис. 12-9. б. КТ: Асбестоз. Смешанная форма. Эмфизема легких. Выраженные плевральные наложения с обызвествлением плевры (3/3 t /t pqc id kl)

При ПГП характер рентгенологических изменений зависит от типа диффузных затемнений. Выраженность диффузного фиброза при гранулематозном типе характеризуется умеренно выраженной и выраженной (2/2 и 3/3 профузии) степенью, проявляясь в основном мелкогранулематозным процессом типа «р» и - реже - «q» на фоне нерезко выраженного интерстициального компонента (рис. 12-10). Интерстициальный тип профессионального гиперчувствительного пневмонита характеризуется умеренно выраженным и - реже - выраженным диффузным интерстициальным, паренхимальным фиброзом (2/2 и 2/3 профузии), деформацией легочного рисунка тяжисто-ячеистого характера («t» и «s») с наличием пятнистых теней (тип «u») (рис. 12-11).

pic 0152
Рис. 12-10. а. Узелковый силикоз в сочетании с гиперчувствительным пневмонитом. Эмфизема легких (3/3+ u/q ax di em bu hi pq)
pic 0153
Рис. 12-10. б. Крупноузловой силикоз в сочетании с гиперчувствительным пневмонитом. Эмфизема легких. Сотовое легкое (B 3/3+ u/r ax di em bu hi ho pq)

При СКТ ВР наряду с мелкогранулематозным процессом (гранулематозный тип) определялись парасептальная (дистальная ацинарная) эмфизема, субплевральные, мелкобуллезные образования, участки центрилобулярной и панлобулярной эмфиземы легких, формирование пневмоцирротических изменений в нижних долях обоих легких, с развитием рубцовой эмфиземы и более чем у половины обследованных отмечено формирование сотового легкого.

pic 0154
Рис. 12-11. а. Гиперчувствительный пневмонит от воздействия комплекса токсико-пылевых веществ, сажи, технического углерода и бензпирена. Эмфизема легких. Сотовое легкое (3/3 t/t ax bu ho hi)
pic 0155
Рис. 12-11. б. КТ: Гиперчувствительный пневмонит. Выраженный интерстициальный фиброз. Тракционные бронхоэктазы. Эмфизема легких. Сотовое легкое (3/3+ t/u ax bu ho hi)

При интерстициальном типе ПГП значительно реже встречались мелкобуллезные, центрилобулярные и панлобулярные участки эмфиземы легких, но при этом отмечались полосчатые и мелкодисковидные ателектазы и участки локального фиброза. Из дополнительных КТ-признаков при обоих типах ПГП отмечались слияние гранулематозных или интерстициальных теней, тракционные бронхоэктазы, умеренно увеличенные лимфоузлы, плевродиафрагмальные и плевроперикардиальные сращения.

Отличается ПГП от ГЧП, альвеолита непрофессиональной этиологии отсутствием симптома «матового стекла».

Экзогенный аллергический альвеолит - от воздействия токсических и лекарственных веществ, газов, лаков, красок, паров металлов, органических соединений и от пыли синтетического происхождения (пластмассы, полимерные материалы, стекловолокно и др.) [10, 15]. При данных типах альвеолита рентгенологические изменения характеризуются преимущественно интерстициальным легочным фиброзом, осложненным локальными формами эмфиземы легких (центрилобулярная, буллезная, парасептальная), могут развиваться участки локального фиброза, а при ВРКТ могут наблюдаться изменения паренхимы по типу «матового стекла». Экзогенный аллергический альвеолит, вызванный другими веществами, отнесенный к отдельной группе профессиональных заболеваний, рентгенологически характеризуется различной степенью выраженности паренхимального фиброза интерстициального типа: от нерезко выраженного (типа s, t) до выраженного паренхимального фиброза (s, t, u) с преобладанием изменений в базальных и субплевральных зонах; внутригрудной лимфоаденопатией, с участками «матового стекла», пневмоцирротическими изменениями, тракционными бронхоэктазами и формированием центрилобулярной, парасептальной и буллезной эмфиземы легких с исходом в сотовое легкое. Прогрессирование ЭАА ведет к формированию хронической формы и развитию фиброзирующего легочного процесса - фиброзирующего альвеолита, рентгенологически характеризующегося выраженным интерстициальным фиброзом с формированием участков очагового фиброза, интерстициальной инфильтрации, снижения пнематизации легочной ткани по типу «матового стекла», формирование тракционных бронхоэктазов, мелкокистозных изменений и сотового легкого.

Период формирования фиброзирующего альвеолита профессионального генеза представляет особую сложность в дифференциальной диагностике с непрофессиональной патологией у лиц, подвергающихся воздействию неблагоприятных факторов производственной среды (рис. 12-12).

pic 0156
Рис. 12-12. а. Аллергический экзогенный альвеолит от воздействия органической пыли (2/2 t/u ax di em pq pqp)
pic 0157
Рис. 12-12. б. КТ: Аллергический экзогенный альвеолит от воздействия органической пыли (2/2 t/u ax di em pq pqp). Дополнительно определяются поля пневмофиброза, буллезные образования, участки понижения прозрачности - симптом «матового стекла», тракционные бронхоэктазы

Лучевая диагностика до настоящего времени остается ведущей и обязательной в первичной и дифференциальной диагностике заболеваний легких. Диагностическая ценность рентгенологического метода в профпатологии заключается в выявлении изменений при профессиональной и производственно-обусловленной патологии легких. Производственно-обусловленные заболевания (ПОЗ) - это многофакторная патология легких, развивающаяся у лиц, подвергающихся комплексному воздействию неблагоприятных факторов производственной среды и трудового процесса специфического и неспецифического характера. Степень выраженности и характер патологических изменений ПОЗ легких определяются состоянием компенсаторно-приспособительных возможностей и индивидуальной особенностью организма. Традиционная рентгенография позволяет оценить анатомические и функциональные особенности легких у больных с профессиональными (пневмокониоз, гиперчувствительный пневмонит, альвеолит) и непрофессиональными диссеминированными заболеваниями легких (ДЗЛ) и проводить дифференциальную диагностику заболеваний легких различной этиологии. Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) имеет преимущества в сравнении с традиционной рентгенографией. КТВР расширяет диагностические возможности в оценке морфологических и функциональных структурных изменений в легких, уточняет распространенность патологического процесса, его прогрессирование, объективизирует эмфизему легких и активность осложнений, позволяет выявить фокусы затемнений в легких, скрытых при обычной рентгенографии. В современных условиях производственная среда характеризуется комплексным воздействием промышленного аэрозоля (ПА) сложного состава на органы дыхания, включающего вещества фиброгенного, токсического, токсико-аллергенного, сенсибилизирующего и раздражающего действий, что может способствовать развитию ДЗЛ, нехарактерных для классических форм пневмокониозов и нередко ПА сложного состава являются пусковым механизмом в развитии ПОЗ и ДЗЛ, таких как ИФА, ЭАА, саркоидоз, альвеолярно-легочный протеиноз, лейомиоматоз и др. Рентгенографические и КТВР-исследования позволили выделить дифференциально-диагностические критерии, характерные для производственно-обусловленных ДЗЛ: зоны «матового стекла», множественные кисты и буллы, очаговый и неравномерный междольковый фиброз, участки инфильтрации и консолидации и др. Применение КТВР является прямым показанием при выявлении изменений, видоизменяющих рентгенографическую картину пневмокониоза и гиперчувствительного пневмонита: буллы, кисты, внутригрудная лимфоаденопатия, различные формы и варианты осложнений, способствующие быстрому и тяжелому прогрессированию профессиональной патологии легких и затрудняющие дифференциальную диагностику профессиональных и непрофессиональных заболеваний [5, 12].

КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ

В последние годы в клинико-рентгенологические обследования при профессиональных заболеваниях интенсивно внедряются спиральная компьютерная томография, позволяющая оценить отдельные стороны патологического процесса, которые в алгоритме диагностических методов профессиональных заболеваний и оценке клинического проявления патологии играют значительную роль [16, 18].

  • КТ расширяет возможности в диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний бронхолегочной системы профессионального и общего генеза.

  • Компьютерная томография высокого разрешения позволяет выделить критерии рентгеноморфологических и функциональных структурных изменений паренхимы легких при воздействии различных промышленных аэрозолей.

  • КТ позволяет уточнить распространенность легочного процесса, прогрессирование, выявить дополнительные фокусы затемнений, скрытых при обычной рентгенографии.

  • КТ объективизирует картину эмфиземы легких и активность осложнений. КТ дает возможность достоверно оценить клинические проявления бронхолегочной патологии без использования сложных методов диагностики (различные варианты биопсии, бронхографии и др.) [4, 5, 6, 7, 16].

Использование компьютерной томографии в диагностике профессиональных заболеваний легких определяется задачами и показаниями к КТ-диагностике.

  • Неклассическая рентгеновская картина пневмокониозов при воздействии промышленных аэрозолей.

  • ДДЛП непрофессиональной этиологии при воздействии промышленных аэрозолей.

  • Наличие дополнительных патологических изменений, видоизменяющих картину пневмокониоза (кисты, буллы, врожденная патология и аномалии).

  • Появление солидных образований на фоне кониотического фиброза.

  • Подозрение на присоединение туберкулезного процесса (распад, инфильтрация и диссеминация).

  • Дифференциальная диагностика с другими сходными по клинико-лабораторным данным заболеваниями легких.

  • Оценка степени увеличения лимфоузлов и характер изменений.

  • Диагностика и дифференциальная диагностика патологических изменений плевры.

В современных промышленных условиях с преобладанием воздействия этиологических факторов, характеризующихся комплексным и комбинированным воздействием промышленных аэрозолей сложного состава на органы дыхания работников, включающих вещества фиброгенного, токсико-пылевого, токсико-аллергенного, сенсибилизирующего и раздражающего действия, развивающиеся профессиональные диссеминированные легочные процессы и пневмокониозы нередко стали утрачивать свою специфичность. При этом клинико-рентгенологические изменения не всегда укладываются в рамки соответствующих нозологических форм профессиональной бронхолегочной патологии [1, 8].

Узелковый силикоз при КТВР характеризуется выраженным диффузным пневмофиброзом, полиморфизмом узелковых и интерстициальных теней с внутригрудной лимфаденопатией. Характерен длительный период формирования процесса, быстрое прогрессирование до 10 лет, ранние осложнения эмфиземой легких, дыхательной недостаточностью и бронхитическим синдромом. Силикотуберкулез при КТВР характеризуется преимущественно проявлением туберкулезного процесса: инфильтрации, образования дочерних силикотуберкулем, образования каверн и распада, проявляясь полиморфизмом крупных узелковых теней с тенденцией к их слиянию и внутригрудной лимфаденопатией (рис. 12-13-12-14). Пневмокониоз от пыли смешанного состава при КТВР характеризуется выраженным узелково-интерстициальным процессом, внутригрудной лимфоаденопатией. Основными осложнениями у больных пневмокониозом являются эмфизема легких, ДН, бронхитический синдром и прогрессирование кониотического фиброза в течение 10 лет. Гиперчувствительный пневмонит при КТВР характеризуется двумя типами - интерстициальным и гранулематозным (рис. 12-15). Сравнительный анализ полученных субъективных и объективных данных показал, что интерстициальная форма чаще развивается у лиц, подвергающихся воздействию слабофиброгенной пыли токсико-аллергического действия, а гранулематозная форма ГП развивалась преимущественно при воздействии сварочного аэрозоля с наличием в его составе металлов-аллергенов, реже - у работников добывающей и металлургической промышленности [8]. Интерстициальная форма ГП при КТВР характеризуется нерезко и умеренно выраженным диффузным паренхимальным фиброзом, очаговой (парасептальной и субплевральной) и диффузной эмфиземой легких. Отмечается стабильная клиническая картина с тенденцией к регрессу или медленно прогрессирующему течению, нормальные показатели и умеренные изменения ФВД.

pic 0158
Рис. 12-13. а. Силикотуберкулез, очаговый туберкулез, эмфизема легких (3/3 q/q ax em tbc)
pic 0159
Рис. 12-13. б. Мелкоузловой силикотуберкулез, очаговый туберкулез, эмфизема легких (А 3/3 q/q ax em tbc)

Гранулематозная форма ГП при КТВР характеризуется диффузным мелкогранулематозным процессом с наличием очаговых форм эмфиземы легких (буллезной и центрилобулярной), сотовым легким и формированием полей фиброза (пневмоцирроза) в нижних отделах легких. Наблюдается выраженная клиническая картина с одышкой при умеренной и незначительной ФН со значительными нарушениями ФВД, прогрессированием в течение 10 лет. ДН, бронхитический синдром и легочное сердце чаще осложняли течение гранулематозной формы ГП.

pic 0160
Рис. 12-14. а. Массивный антракосиликотуберкулез, массивный антракосиликоз, эмфизема легких (C 3/3 q/r cn ax em hi tbc)
pic 0162
Рис. 12-14. б. КТ: Массивный антракосиликотуберкулез, массивный антракосиликоз, эмфизема легких (C 3/3 q/r cn ax em hi tbc)

Компьютерная томография высокого разрешения расширяет возможности дифференциальной диагностики, диагностики при пневмокониозах, позволяя уточнить степень выраженности пневмокониотического фиброза в динамике, выявить осложнения и оценить течение и прогноз патологии.

pic 0163
Рис. 12-15. а. Гиперчувствительный пневмонит. Гранулематозная форма (2/2 p/s em pq)
pic 0164
Рис. 12-15. б. Гиперчувствительный пневмонит. Гранулематозная форма. Центрилобулярная эмфизема легких (3/3 p/t em pq)

За последние годы в клинической практике все чаще встречаются диссеминированные легочные процессы непрофессиональной этиологии, которые по своим рентгенологическим и клиническим проявлениям имеют сходство с профессиональными диффузными заболеваниями легких [5, 10]. Это привело к значительным затруднениям в дифференциальной диагностике с диффузными легочными синдромами аллерго-воспалительного характера (идиопатический фиброзирующий альвеолит, интерстициальные пневмонии, саркоидоз, легочно-альвеолярный протеиноз, альвеолярный микролитиаз и др.) у лиц, работающих в условиях воздействия промышленных аэрозолей.

Ввиду этого интенсивное внедрение КТ в комплекс рентгенодиагностических исследований у больных с профессиональными заболеваниями позволило расширить возможности в диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний бронхолегочной системы профессионального и общего генеза.

В первую очередь КТ применяется с целью дифференциации профессиональной патологии легких с другими сходными по клинико-лабораторным данным заболеваниями органов дыхания, когда рентгеноморфологические изменения не соответствуют классической рентгенологической картине пневмокониоза.

Учитывая сложности установления профессионального диагноза, основными задачами дифференциальной диагностики могут являться:

  • уточнение этиологического фактора;

  • выявление факторов риска и факторов, способствующих развитию и течению заболевания;

  • выделение диффузных поражений инфекционной природы (туберкулез, атипичные пневмомикозы, грибковые поражения, интерстициальные болезни легких при ВИЧ-инфицировании и др.), вирусной и опухолевой этиологии;

  • выделение вторичных форм диффузных поражений легких (системные заболевания, ятрогенные);

  • выделение осложнений (туберкулез, бронхит, астма, эмфизема, вторичные бронхолегочные инфекции, врожденная патология);

  • детальный анализ клинической картины и особенности течения диссеминированных (интерстициальных) болезней легких;

  • проведение полного комплекса клинико-лабораторных исследований с применением современных методологических подходов.

Обструктивные заболевания легких

Применение компьютерной томографии высокого разрешения (ВРКТ) при различных формах и вариантах профессиональных обструктивных заболеваниях легких (ХОБЛ и эмфизема легких) позволяет выделить основные группы изменений.

  • Состояние легочной паренхимы и плевры - диффузное усиление и деформация легочного рисунка по линейно-тяжистому и сетчато-ячеистому типу; локальные участки деформации легочной паренхимы по типу очагового фиброза и полосовидного уплотнения в результате фиброзных тяжей; бронховаскулярные утолщения; тракционные, мешотчатые, цилиндрические и кистовидные бронхоэктазы; утолщение листков междолевой, костальной, диафрагмальной и перикардиальной плевры.

  • Повышение воздушности легочной паренхимы диффузного и локального характера. К диффузному повышению воздушности легких (понижение КТ-плотности) относится наличие множества участков центрилобулярной, панлобулярной эмфиземы и кистозных образований. К локальному - буллезная, парасептальная эмфизема, кисты.

  • Состояние бронхиального дерева - деформация бронхов, утолщение стенок бронхиального дерева, расширение устьев бронхов, картина «обрубленного» бронхиального дерева, диффузный или локальный бронхосклероз [19, 20].

Одно из ведущих мест среди осложнений заболеваний органов дыхания как по распространенности, так и по тяжести проявлений, занимает эмфизема легких, которая, кроме того, может выступать и как самостоятельная первичная нозология. Значительная распространенность эмфиземы легких среди профессиональных заболеваний бронхолегочной системы, прогрессирующее ее течение, развитие дыхательной недостаточности и легочного сердца приводит к ранней инвалидизации больных.

Эмфизема легких рассматривается как часть клинических проявлений при ХОБЛ и хроническом профессиональном бронхите, основным следствием развития которого является эмфизема легких.

Эмфизема легких чаще это синдромное понятие, обозначающее различные в клиническом и патологоанатомическом отношении процессы, общим для которых является «необратимое увеличение воздушного пространства дистальнее терминальных бронхиол, сопровождающееся деструкцией стенок ацинуса, без сопутствующего фиброза» [20]. Рентгенологические исследования позволяют выявить признаки эмфиземы легких при рентгенографии, заключающиеся в увеличении объема легких, вертикальном расположении сердца, увеличении ретростернального и ретрокардиального пространств, ограничении подвижности диафрагмы на вдохе и выдохе. Прежде всего эти признаки эмфиземы легких характеризуют обструктивные изменения. Компьютерная томография у пациентов с эмфиземой легких позволяет более детально оценить структуру легочной ткани и состояние мелких бронхов. На сегодняшний день при КТВР в зависимости от зоны поражения ацинуса выделяют три основных типа эмфиземы: проксимальная ацинарная, включающая в себя центрилобулярную и фокальную, дистальная ацинарная (парасептальная) и панацинарная (панлобулярная). Кроме того, существуют особые формы эмфиземы - это буллезная и иррегулярная (рубцовая). Среди пациентов с профессиональной бронхолегочной патологией встречаются практически все формы эмфиземы легких в зависимости от обструктивного синдрома и фиброзных изменений легочной ткани от воздействия промышленных аэрозолей различного состава. Так, у пациентов с преобладанием в клинической картине обструктивного синдрома (ХОБЛ) для диагностики эмфиземы легких используется инспираторно-экспираторная проба при выполнении КТВР (рис. 12-16).

КТВР с инспираторно-экспираторной пробой у больных с профессиональной ХОБЛ (ПХОБЛ) без рентгенографических признаков эмфиземы легких показало равномерное снижение компьютерной плотности от верхушек до диафрагмы (ниже - 800 HU). На экспираторной КТВР определялось нерезкое увеличение плотности легочной паренхимы в средних и нижних поясах до нормальной КТ-плотности, а в верхних поясах оставались зоны повышенной воздушности. Эти данные свидетельствуют о формировании эмфиземы легких и об отсутствии признаков клапанного механизма развития обструкции - симптом «воздушных ловушек». При этом в основном определялась центрилобулярная и реже панлобулярная эмфизема. При выраженных формах обструктивного синдрома и ПХОБЛ с рентгенографическими признаками эмфиземы легких определялось значительное диффузное инспираторное вздутие легких по всем легочным полям и особенно в дистальных и субплевральных отделах (рис. 12-17).

При этом на всем протяжении определялись сосудистые тени и бронхи. На выдохе низкая компьютерная плотность изменялась незначительно и оставалось равномерное распределение низкой воздушной плотности легочной ткани на всем протяжении. Независимо от степени выраженности ПХОБЛ на СКТ высокого разрешения на фоне повышенной диффузной воздушности легких с низкой КТ-плотностью прослеживались сосудистые и бронхиальные тени до дистальных отделов, что свидетельствует о развитии диффузной эмфиземы легких с преобладанием участков центрилобулярной эмфиземы сливающиеся между собой с образованием панлобулярной эмфиземы. При этом часто наблюдалась смешанная форма эмфиземы с формированием булл и парасептальной эмфиземы.

pic 0165
Рис. 12-16. а. Профессиональная ХОБЛ. Эмфизема легких
pic 0166
Рис. 12-16. б. Профессиональная ХОБЛ. Смешанная эмфизема легких (панлобулярная, центилобулярная, буллезная)

СКТ и КТ высокого разрешения, выполненные у больных с ХОБЛ непрофессионального генеза, с проведением инспираторно-экспираторной пробы, показало, что на максимальном вдохе отмечалось выраженное снижение плотности легочной паренхимы с истончением и обрывом сосудов, уменьшение их числа и калибра. На экспираторной КТВР в этих группах больных определялось неравномерное увеличение и снижения плотности легочной паренхимы - отмечалась мозаичная плотность паренхимы с образованием симптома воздушной ловушки (рис. 12-18).

При профессиональной ХОБЛ при СКТ и КТ высокого разрешения могут определяться участки повышенной прозрачности без стенок и границ, иногда сливающиеся между собой, образуют большие аваскулярные зоны (центролобулярная и панлобулярная эмфиземы легких) ниже 890 HU. В субплевральных зонах и парамедиастинально выявлялись буллезные образования от мелких размеров до крупных булл (рис. 12-19). Бронхиальное дерево может быть представлено выраженной деформацией крупных долевых и сегментарных бронхов в прикорневых зонах с расширением устьев мелких и средних бронхов и формированием бронхо-эктазов (рис. 12-20).

pic 0167
Рис. 12-17. а. Профессиональная ХОБЛ. Эмфизема легких
pic 0168
Рис. 12-17. б. КТ на вдохе: Выраженная панлобулярная эмфизема
pic 0169
Рис. 12-17. в. КТ на выдохе: Выраженная панлобулярная эмфизема
pic 0170
Рис. 12-18. а. Непрофессиональная ХОБЛ. Эмфизема легких. Регионарный пневмосклероз нижних отделов обоих легких
pic 0171
Рис. 12-18. б. КТ: Непрофессиональная ХОБЛ. Эмфизема легких. Регионарный пневмосклероз нижних отделов обоих легких. Цилиндрические и мешотчатые бронхоэктазы

КТВР с инспираторно-экспираторной пробой позволила выявить дифференциальные особенности различных форм эмфиземы легких, степени ее выраженности, состояния бронхиального дерева, легочной паренхимы при ПХОБЛ и ХОБЛ непрофессионального генеза, что соответствовало клиническим проявлениям заболеваний.

pic 0172
Рис. 12-19. а. Профессиональная ХОБЛ. Выраженная эмфизема легких. Буллезная эмфизема легких
pic 0138
Рис. 12-19. б. КТ: Профессиональная ХОБЛ. Выраженная смешанная эмфизема легких (центрилобулярная, буллезная). Кисты легких
pic 0147
Рис. 12-20. а. Профессиональная ХОБЛ. Эмфизема легких
pic 0161
Рис. 12-20. б. Профессиональная ХОБЛ. Смешанная эмфизема легких (буллезная, панлобулярная). Мешотчатые бронхоэктазы. Формирование пневмоцирроза нижних долей

Заключение. Таким образом, лучевые методы исследования бронхолегочной системы в профпатологии являются одними из основных методов прижизненной диагностики пневмокониозов и обструктивных заболеваний легких (бронхит, ХОБЛ). Разработанные критерии клинико-рентгенологических и КТ-проявлений различных форм пневмокониозов в современных условиях и дифференциальной диагностики диффузных диссеминированных легочных процессов профессиональной и непрофессиональной этиологии (гиперчувствительный пневмонит, экзогенный альвеолит, интерстициальные болезни легких) при воздействии промышленных аэрозолей сложного состава. Выявлены рентгенологические и КТ-различия в диагностике профессионального бронхита, ХОБЛ профессионального и непрофессионального генеза в условиях воздействия промышленных аэрозолей сложного состава с учетом их формирования, течения, осложнений и исхода. Представлен алгоритм ведущих семиотических признаков патологических изменений бронхолегочной патологии на основании рентгенографических и КТ-исследований.

Возможности лучевых методов исследования не ограничиваются диагностическими задачами в профпатологии. Анализ результатов рентгенологических, КТ-исследований, проведенных в динамике, дает возможность получить данные для понимания патогенеза заболевания, оказать существенную помощь при решении вопросов о профессиональной этиологии заболевания, дифференциальной диагностике, прогнозе, течении и исходах профзаболеваний.

Глава 13. Клинико-функциональные методы обследования в диагностике профессиональных бронхолегочных заболеваний

СПИРОМЕТРИЯ

Метод спирометрии был предложен в 1846 г. J. Hutchinson [1]. Спирометрия - самый простой и распространенный метод функциональной диагностики, который можно рассматривать как первый, начальный этап в выявлении вентиляционных нарушений, вызванных профессиональными факторами. Он предназначен для измерения легочных объемов при различных дыхательных маневрах, как спокойных, так и форсированных.

Спирометрические данные позволяют установить, существуют ли нарушения вентиляционной функции, и если существуют, то определить их тип (обструктивный, рестриктивный или смешанный). На основании данных одной только спирометрии невозможно поставить диагноз, так как выявляемые функциональные нарушения неспецифичны. Однако спирометрические показатели, как правило, обладают хорошей воспроизводимостью, что позволяет мониторировать течение заболевания. Кроме того, по спирометрии можно определить тяжесть заболевания (например, по объему форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) определяют степень тяжести хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), по ОФВ1 и пиковой объемной скорости выдоха (ПОСвыд, а в англоязычной литературе - PEF) - тяжесть бронхиальной астмы.

Таким образом, метод спирометрии позволяет:

  • выявить обструктивные и рестриктивные нарушения вентиляции, либо экстраторакальную обструкцию верхних дыхательных путей;

  • установить причину респираторных симптомов (хронического кашля, одышки, хрипов);

  • выявить причины изменений газообмена (гипоксемии, гиперкапнии) и других лабораторных показателей (например, полицитемии и др.);

  • оценить физический статус пациента;

  • мониторировать динамику бронхиальной обструкции при экспозиции и элиминации производственных аэрозолей (особенно при астме и ХОБЛ);

  • мониторировать динамику рестриктивных нарушений у больных с интерстициальными заболеваниями легких;

  • оценить эффективность реабилитационных мероприятий и лечения бронхо-легочной патологии;

  • дать объективную оценку жалобам пациента при подозрении на профессиональное заболевание легких, либо на заболевание, связанное с неблагоприятным воздействиям окружающей среды (ингаляция аллергенов, паров, дыма, токсических веществ и др.) [2-6].

Объем легких можно измерить двумя способами.

  • В первом случае непосредственно измеряется объем вдыхаемого или выдыхаемого воздуха и время. Строится график зависимости объема легких от времени - кривая объем-время (спирограмма, рис. 13-1а).

  • В другом случае измеряется поток и время, а объем рассчитывают, умножая поток на время. Строится график зависимости объемной скорости потока от объема легких - кривая поток-объем (рис. 13-1б).

pic 0173
Рис. 13-1. а) Спирограмма форсированного выдоха. ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 секунду, мОс25-75 - средняя скорость форсированного экспираторного потока на уровне 25-75% ФЖЕЛ. б) Нормальная петля поток-объем, полученная при максимальных вдохе и выдохе. ПОСвыд- пиковая объемная скорость выдоха, равная 10,3 л/сек; МОС25, МОС50 и МОС75 - максимальные объемные скорости, когда пациент выдохнул соответственно 25, 50 и 75% объема ФЖЕЛ, равные 8,8 л/сек, 6,3 л/сек и 3,1 л/сек. МОС50 - максимальная объемная скорость, когда пациент вдохнул 50% ФЖЕЛ, равная 7,5 л/ сек. Обычно МОС50вд в 1,5 раза больше МОС50выд

Таким образом, обе кривые отражают одинаковые параметры: интегральное выражение скорости воздушного потока дает объем, который, в свою очередь, можно представить как функцию времени. И наоборот, объем выдыхаемого воздуха можно дифференцировать относительно времени, чтобы определить скорость потока. Современные спирометры по своей сути являются пневмотахометрами и позволяют оценивать основные параметры (объем, поток и время) и их взаимосвязь с помощью кривых поток-объем и объем-время.

Кривая поток-объем

Согласно данным литературы [2-4] и нашему собственному опыту, представление результатов спирометрии в виде кривой поток-объем является наиболее простым для интерпретации и наиболее информативным, поскольку максимальный поток зависит от механических свойств легочной ткани.

Кривая поток-объем имеет следующие характеристики. Экспираторная и инспираторная петли имеют различную форму (см. рис. 13-1б).

При экспираторном маневре сразу после быстрого подъема начинается линейное снижение скорости потока вплоть до окончания выдоха. Поэтому экспираторная кривая поток-объем обычно имеет форму почти прямоугольного треугольника, основанием которого является ФЖЕЛ, а вершина соответствует ПОСвыд. Начальная часть экспираторной кривой (25-33% ФЖЕЛ) в большей степени зависит от прилагаемого пациентом мышечного усилия, а не от механических свойств легких. После достижения пика выдоха скорость потока плавно снижается и при достижении уровня остаточного объема легких (ООЛ) становится нулевой. Эта часть кривой не зависит от усилий пациента и обладает высокой воспроизводимостью. При заболеваниях органов дыхания изменения механических свойств легких приводят к изменению формы кривой. У людей старше 30 лет и при заболеваниях органов дыхания по мере завершения выдоха происходит закрытие мелких дыхательных путей, и ООЛ определяется как объем закрытия, поэтому поток прогрессивно снижается до достижения ООЛ. При высокой эластичности грудной стенки, которая свойственна молодым людям, а также у пациентов с ограничением экскурсии грудной клетки ООЛ определяется ригидностью грудной стенки, которая ограничивает максимальный экспираторный поток. В этом случае в конце выдоха можно наблюдать резкое снижение потока [7-8].

Во время вдоха инспираторный поток зависит от приложенного усилия. Инспираторная кривая поток-объем симметрична: максимальный инспираторный поток достигается приблизительно в средней точке кривой. Измерение максимальных инспираторных потоков не получило широкого распространения, однако качественный анализ инспираторной и экспираторной кривых поток-объем позволяет выявить изолированную обструкцию верхних дыхательных путей. Спирограммы, соответствующие этим поражениям, далеко не так информативны для диагностики, как кривая поток-объем [9].

Основные спирометрические параметры

Спирометрическое исследование можно проводить при спокойном и при форсированном дыхании. С помощью маневра форсированного выдоха измеряют ФЖЕЛ и показатели объемной скорости воздушного потока (ОФВ1, отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, максимальную усредненную объемную скорость - СОС25-75, максимальные объемные скорости на уровнях 25, 50 и 75% ФЖЕЛ, ПОСвыд)[10].

ФОРСИРОВАННАЯ ЖИЗНЕННАЯ ЕМКОСТЬ ЛЕГКИХ

ФЖЕЛ - максимальный объем воздуха, который человек может выдохнуть после максимально глубокого вдоха. ФЖЕЛ снижается при многих видах патологии, а повышается только в одном случае - при акромегалии. Причины снижения ФЖЕЛ следующие.

  • Патология легочной ткани и состояния, при которых уменьшается растяжимость легочной ткани (фиброз, застойная сердечная недостаточность). При обструктивных легочных заболеваниях ФЖЕЛ также снижается за счет замедления опорожнения легких.

  • Патология плевры и плевральных полостей (утолщение плевры, плевральный выпот, опухоли плевры с распространением на легочную ткань).

  • Уменьшение размеров грудной клетки. Легкие не могут расправляться и спадаться в полной мере, если движения грудной стенки (в том числе брюшного компонента) ограничены.

  • Нарушение нормальной работы дыхательных мышц, в первую очередь диафрагмы, межреберных мышц и мышц брюшной стенки, которые обеспечивают расправление и опустошение легких.

Таким образом, нетрудно установить причину снижения ФЖЕЛ в каждом конкретном случае.

Следует помнить, что ФЖЕЛ - это максимальная форсированная экспираторная жизненная емкость легких. У больных с обструктивными заболеваниями легких ФЖЕЛ может быть существенно меньше, чем ЖЕЛ, измеренная при спокойном дыхании. Вместе с тем должные величины ОФВ6 не вполне разработаны, поэтому пока рекомендуется по-прежнему оперировать традиционным ФЖЕЛ [11-12].

ОБЪЕМ ФОРСИРОВАННОГО ВЫДОХА ЗА 1 СЕКУНДУ

Из всех показателей наиболее важным является максимальный объем воздуха, который человек может выдохнуть за первую секунду маневра ФЖЕЛ - ОФВ1. Он относительно независим от усилия, приложенного во время маневра выдоха, и отражает свойства легких и дыхательных путей. ОФВ1 - наиболее воспроизводимый, часто используемый и самый информативный показатель спирометрии [13-15].

При снижении скорости воздушного потока, например, при эмфиземе, ХОБЛ, бронхиальной астме, облитерирующем бронхиолите, ОФВ1 снижается соответственно тяжести обструкции. ФЖЕЛ при этом также уменьшается, но, как правило, в меньшей степени. При рестриктивных нарушениях (ограничении расправления легких), например при легочном фиброзе, ОФВ1 также снижается. Возникает вопрос: как различить, что явилось причиной снижения ОФВ1 - рестрикция или обструкция? Для ответа на этот вопрос необходимо вычислить соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ.

СООТНОШЕНИЕ ОФВ1/ФЖЕЛ

Важным спирометрическим показателем является отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, которое обычно выражается в процентах и является модификацией индекса Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛвд, где ЖЕЛвд - максимальный объем воздуха, который можно вдохнуть после полного спокойного выдоха). Объем воздуха, выдыхаемый за первую секунду, представляет собой достаточно постоянную долю ФЖЕЛ независимо от размера легких. У здорового человека это соотношение составляет 75-85%, но с возрастом скорость выдоха снижается в большей степени, чем объем легких, и отношение несколько уменьшается. При обструктивных нарушениях отношение ОФВ1/ФЖЕЛ снижается, поскольку ОФВ1 снижается соответственно тяжести обструкции. ФЖЕЛ при этом также уменьшается, но, как правило, в меньшей степени. При легочной рестрикции без обструктивных изменений ОФВ1 и ФЖЕЛ снижаются пропорционально, следовательно, их соотношение будет в пределах нормальных величин или даже немного выше.

Таким образом, при необходимости дифференцировать обструктивные и рестриктивные нарушения оценивают соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ [16-17].

ДРУГИЕ ПОКАЗАТЕЛИ МАКСИМАЛЬНОГО ЭКСПИРАТОРНОГО ПОТОКА

СОС25-75 - средняя объемная скорость в средней части форсированного экспираторного маневра между 25 и 75% ФЖЕЛ. Этот показатель можно измерить непосредственно по спирограмме либо рассчитать по кривой поток-объем. Некоторые исследователи считают, что СОС25-75 более чувствителен, чем ОФВ1, при диагностике ранних стадий бронхиальной обструкции [18], однако он имеет более широкий диапазон нормальных значений [19].

Максимальные объемные скорости экспираторного потока (МОС25, МОС50 и МОС75) на разных уровнях ФЖЕЛ (25%, 50% и 75%, соответственно) (см. рис. 13-1б) не обладают высокой воспроизводимостью, подвержены инструментальной ошибке и зависят от приложенного экспираторного усилия, поэтому не играют существенной роли при определении типа и тяжести нарушений легочной вентиляции.

Пиковая объемная скорость выдоха (ПОСвыд), которая также называется максимальной экспираторной скоростью - показатель, который измеряется в течение короткого отрезка времени сразу после начала выдоха и выражается либо в л/мин, либо в л/сек. ПОСвыд в большей степени, чем другие показатели, зависит от усилия пациента: для получения воспроизводимых данных пациент должен в начале выдоха приложить максимум усилия [20]. Существуют недорогие портативные приборы (пикфлоуметры) для мониторинга ПОСвыд в домашних и производственных условиях с целью выявления синдрома экспозиции и элиминации профессиональных аэрозолей. Этот метод необходим для определения гиперчувствительности дыхательных путей к производственным факторам и, таким образом, необходим в решении вопроса о связи бронхиальной астмы с профессией [5]. Однако следует помнить, что ПОСвыд, как и ОФВ1, может снижаться и у больных с рестриктивными нарушениями [21].

МАКСИМАЛЬНЫЕ ИНСПИРАТОРНЫЕ ПОТОКИ

Современные спирометры измеряют не только экспираторные, но и инспираторные потоки, в первую очередь, максимальный инспираторный поток (или пиковая объемная скорость вдоха - ПОСвд). При этом испытуемый выполняет маневр ФЖЕЛ и затем делает максимально быстрый и полный вдох, который отражается спирометром в виде инспираторной кривой. Сочетание кривых вдоха и выдоха дает полную петлю поток-объем.

При повышенном сопротивлении дыхательных путей снижаются как экспираторные, так и инспираторные максимальные потоки. Однако в отличие от выдоха, при котором максимальные потоки ограничены, не существует механизмов, ограничивающих максимальные инспираторные потоки. Поэтому ПОСвд в большой степени зависит от приложенного усилия, а ее измерение не получило широкого распространения, за исключением выявления патологии верхних дыхательных путей.

Интерпретация результатов

ИСТОЧНИКИ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ

В существующих рекомендациях Европейского респираторного общества (ERS) и Американского торакального общества (ATS) по интерпретации измерения легочной функции, включая спирометрическое исследование, особое внимание уделяется необходимости тщательного лабораторного контроля за техническими и биологическими источниками вариабельности результатов [4, 6, 19].

Биологическая вариабельность может быть обусловлена суточными колебаниями показателей, курением или воздействием профессиональных химических/ физических агентов. Кроме того, состояние респираторной системы может измениться под воздействием самой процедуры измерения; например, глубокий вдох может вызвать бронходилатацию и изменение эластических свойств легкого.

Вариабельность функциональных показателей у одного и того же пациента может быть обусловлена изменением активности патологического процесса (инфекция, контакт с профессиональными вредностями и аллергенами), влиянием поллютантов на лиц с гиперреактивностью дыхательных путей, а также лекарственных препаратов, меняющих просвет бронхов. Возможны и технические ошибки при исследовании, например, вследствие различий в методике проведения, в расчетах и трактовке данных.

ДОЛЖНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ

Существуют различные таблицы и формулы для расчета должных величин показателей спирометрии [15-17]. В большинстве случаев исследования по разработке должных величин ограничиваются уравнениями расчета средних значений, которые получают при обследовании здоровых некурящих людей. В популяционных исследованиях было выявлено, что распределения ОФВ1 и ФЖЕЛ в среднем возрастном диапазоне нормальное. При нормальном распределении нижняя граница параметра определяется как нижняя граница 90% доверительного интервала (используя Гауссовскую статистику) (рис. 13-2). Для других скоростных показателей и отношения ОФВ1 /ФЖЕЛ распределение не является симметричным [20], поэтому нижняя граница нормальных значений спирометрических показателей - это 5-й процентиль гистограммы должных значений. Практика использования 80% от должных значений в качестве фиксированного значения для нижней границы нормальных значений ФЖЕЛ и ОФВ1 приемлема у детей, но может приводить к существенным ошибкам при интерпретации функции легких у взрослых [21].

pic 0174
Рис. 13-2. RSD, верхняя граница нормы (ВГН) равна: должное значение + 1,645xRSD, SD: стандартизованное значение остатков, которое вычисляется как разность между наблюдаемыми и предсказанными значениями, деленная на остаточную среднеквадратическую ошибку (RSD). Такой подход позволяет определить диапазон, в который будет попадать 90% всей популяции: у 5% популяции показатель будет ниже нормы, еще у 5% - выше. В нашем случае интерес представляет НГН, а значит, в общей популяции мы получим 5% ложноположительных результатов. Практика использования 80% от должных значений в качестве НГН может приводить к существенным ошибкам. Например, у мужчины 30 лет и ростом 180 см НГН составляет для ОФВ1 81% от должного значения, а у мужчины 70 лет НГН для ОФВ1- 73% от должного значения (Miller M. - How to interpret spirometry, интерактивный курс по спирометрии Европейского респираторного общества в апреле-мае 2008 г.)

Использование 70% в качестве нижней границы нормы для отношения ОФВ1/ФЖЕЛ приводит к значительному числу ложноположительных результатов (гиподиагностике ХОБЛ) у мужчин в возрасте старше 40 лет и у женщин старше 50 лет и к гипердиагностике ХОБЛ у пожилых лиц без характерных клинических симптомов, никогда не куривших и не имевших вредных производственных факторов [22]. Как известно, с возрастом соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ снижается, поэтому некоторые авторы для диагностики ХОБЛ у людей старше 70 лет рекомендуют использовать для ОФВ1/ФЖЕЛ 65% порог нормы [23].

Для скоростных показателей нижняя граница нормальных значений ≈60% от должных значений.

При использовании должных величин следует избегать экстраполяции за указанный диапазон роста и возраста [24]. Если все же возраст или рост пациента выходят за границы популяции, для которой были разработаны должные значения, то в интерпретации необходимо указать, что была проведена экстраполяция.

Должные величины зависят от антропометрических параметров (в основном от роста), пола, возраста, расы. Чем выше человек, тем больше его легкие и протяженность дыхательных путей и, следовательно, максимальная экспираторная скорость. При вычислении нормальных значений для людей с кифосколиозом вместо роста в формулу следует поставить размах рук. У женщин объем легких меньше, чем у мужчин такого же роста. С возрастом эластичность легочной ткани снижается, в результате происходит снижение объема и скорости выдоха. Вместе с тем следует принимать во внимание и индивидуальные вариации нормы. Например, легочные заболевания могут возникать у людей с исходными показателями легочных объемов и потоков выше среднего уровня и, несмотря на снижение их на фоне заболевания относительно исходных значений, они по-прежнему могут оставаться в пределах, нормальных для популяции в целом [25].

ПОВТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Спирометрические показатели (ОФВ1 и ЖЕЛ) надежно отражают динамику состояния респираторной системы в разных условиях (экспозиция - элиминация аэрозолей, период лечения и т.д.). Однако даже при этих простых исследованиях могут возникнуть трудности при интерпретации повторных результатов; так как полученные изменения могут быть обусловлены технической и биологической вариабельностью. Необходимо учитывать и возможную разницу концентрации ингалированной производственной пыли. Чем больше интервал между повторными исследованиями, тем выше вариабельность результатов.

Изменения результатов при повторных исследованиях можно считать объективными, если они носят однонаправленный характер. Динамика показателей достоверно зависит от времени суток, в которое проведено исследование, характера выполняемой работы, и состояния работника (усталость от физических и статических нагрузок, эмоционального напряжения и др.). У здоровых лиц изменения ФЖЕЛ и ОФВ1 являются клинически значимыми, если при повторных исследованиях в течение дня различия превышают 5%, в течение нескольких недель - 11-12%, за год - 15% [26]. Динамику скоростных показателей кривой поток-объем оценить труднее.

Широкий диапазон нормальных значений затрудняет интерпретацию спирометрических показателей. При спирометрическом исследовании значения у нижней границы нормального диапазона могут означать отсутствие нарушений вентиляции. Однако эти же результаты можно интерпретировать как наличие функциональных нарушений, если во время предыдущего исследования (например, до заболевания) показатели были значительно выше должных. Спирометрические исследования обладают высокой воспроизводимостью: их вариабельность у пациентов с хорошей кооперацией составляет 2-3%. Таким образом, повторные результаты спирометрии позволяют мониторировать течение заболевания с высокой точностью. Благодаря высокой воспроизводимости спирометрия информативна в выявлении ранних (доклинических) обструктивных и рестриктивных нарушений легочной вентиляции, что было отмечено в результате проведения массовых исследований рабочих контингентов [27].

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Интерпретация результатов функционального исследования должна проводиться в сопоставлении с клинической картиной заболевания с учетом вероятности ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Информативность интерпретации будет точнее при учете клинического диагноза, подозрений на профессиональное легочное заболевание, данных рентгенограммы грудной клетки, концентрации гемоглобина.

Интерпретация результатов спирометрии строится на анализе основных спирометрических параметров (ОФВ1, ЖЕЛ, ОФВ1/ЖЕЛ). На рис. 13-3 показана упрощенная схема диагностики вентиляционных нарушений. Нередко вместо ЖЕЛ используют ФЖЕЛ, однако предпочтительнее пользоваться максимальным значением жизненной емкости легких, полученным либо при форсированном маневре (ФЖЕЛ), либо при спокойном дыхании (ЖЕЛвд или ЖЕЛвыд). Такой подход позволяет выявить отклонения от нормы и избежать проблемы, возникающей при одновременном анализе большого числа показателей, что ведет к росту «ненормальных» результатов даже при обследовании здоровых людей.

pic 0175
Рис. 13-3. Упрощенная схема интерпретации результатов спирометрии. ФЖЕЛ: форсированная жизненная емкость легких, в % от должных значений. ОФВ/ФЖЕЛ: отношение объема форсированного выдоха за 1 секунду к ФЖЕЛ, в %. НГН: нижняя граница нормы. Применение фиксированных значений (для ФЖЕЛ в качестве нижней границы нормальных значений, как правило, применяют 80% от должных значений, для ОФВ/ФЖЕЛ - около 80%) может приводить к ошибкам при интерпретации функции легких (объяснение в тексте)

Обструктивные вентиляционные нарушения

Наиболее частое показание к проведению спирометрического исследования - выявление обструкции дыхательных путей и оценка ее выраженности. Обструктивный тип вентиляционных нарушений характеризуется снижением соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ при нормальной ФЖЕЛ. Патофизиологической основой снижения максимального экспираторного потока при бронхиальной обструкции является повышение сопротивления дыхательных путей, однако при недостаточном усилии, приложенном пациентом во время выполнения маневра ФЖЕЛ, максимальный экспираторный поток также будет снижен.

Дифференцировать эти ситуации можно при количественной оценке усилия пациента, измерив плевральное давление (с помощью внутрипищеводного баллона) или компрессионный объем в бодикамере.

Ранними признаками обструктивных нарушений вентиляции у пациентов без клинических проявлений, возможно, могут служить изменение формы экспираторной кривой поток-объем и снижение скоростных показателей, измеренных при низких легочных объемах во время теста ФЖЕЛ (СОС25-75, МОС50, МОС75) (рис. 13-4а) [28], однако в настоящее время не существует убедительных доказательств существования таких корреляционных связей. Более того, значительная вариабельность показателей затрудняет интерпретацию индивидуальных отклонений от должных значений [29]. При обструктивных нарушениях происходит снижение экспираторных потоков, и кривая пациента располагается под должной кривой (рис. 13-4). Кроме того, обычное линейное снижение скорости потока на кривой поток-объем нарушается, ее нисходящее колено приобретает вогнутую форму. Нарушение линейности нижней половины кривой поток-объем является характерной чертой обструктивных нарушений вентиляции и предполагает наличие бронхиальной обструкции, даже когда ФЖЕЛ, ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ не выходят за пределы нормальных значений. Выраженность изменений формы кривой зависит как от тяжести обструктивных нарушений, так и от нозологической формы. Причиной этого чаще всего является сужение просвета дыхательных путей при бронхиальной астме, ХОБЛ, эмфиземе, облитерирующем бронхиолите, сдавлении крупных бронхов и трахеи опухолью извне, рубцовой тканью, инородным телом. При подозрении на бронхиальную астму следует провести бронходилатационный тест, а при необходимости - бронхоконстрикторный тест. Для оценки выраженности эмфиземы необходимо исследовать общую емкость легких и диффузионную способность легких [30-31]. Особое внимание следует уделить синхронному снижению ОФВ1 и ФЖЕЛ, при котором отношение ОФВ1/ФЖЕЛ остается нормальным или почти нормальным. Такие изменения спирограммы чаще всего наблюдаются, если пациент делает вдох или выдох не полностью или, если поток настолько медленный, что для выдыхания всего воздуха из легких требуется слишком большая продолжительность выдоха. В таком случае дистальный отдел кривой поток-объем будет вогнутым (МОС75 снижена). Измерение ЖЕЛ (инспираторной или экспираторной) поможет более точно оценить отношение ОФВ1 к максимальному объему легких. Другая возможная причина одновременного снижения ОФВ1 и ФЖЕЛ - коллапс мелких дыхательных путей в начале выдоха. Если такие изменения наблюдаются при выполнении маневра с максимальным усилием, достоверный прирост ОФВ1 после ингаляции бронхолитика подтвердит наличие экспираторного коллапса. Достоверное увеличение ОФВ1, ФЖЕЛ или обоих параметров после ингаляции бронхолитика свидетельствует об обратимости обструктивных нарушений.

В некоторых случаях возможна парадоксальная ситуация, когда поток при спокойном выдохе больше, чем при форсированном. Возможной причиной такого феномена является потеря легкими эластической отдачи и уменьшение сил, поддерживающих просвет дыхательных путей. Это может наблюдаться при резко выраженных обструктивных нарушениях, эмфиземе.

При сравнении кривой спокойного выдоха и кривой ФЖЕЛ можно определить резервный объем выдоха. При ожирении, беременности и асците резервный объем выдоха снижается, и кривая спокойного дыхания сдвигается вправо.

pic 0176
Рис. 13-4. Кривые поток-объем у больных с обструктивными заболеваниями органов дыхания: а, б) бронхиальной астмой и в) эмфиземой легких

ОБСТРУКЦИЯ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Форма максимальной кривой поток-объем существенно отличается от должной при обструкции верхних дыхательных путей. Своеобразная форма кривой поток-объем при поражениях верхних дыхательных путей (токсическое, механическое повреждения и др.) обусловлена различным воздействием динамических факторов на экстра- и интраторакальные дыхательные пути. На экстраторакальные дыхательные пути влияет атмосферное давление, на интраторакальные - внутриплевральное. Разница между внешним давлением (атмосферным или плевральным) и давлением внутри дыхательных путей называется трансмуральным давлением. Положительное трансмуральное давление создает компрессию и уменьшает просвет дыхательных путей. Наоборот, отрицательное трансмуральное давление поддерживает дыхательные пути открытыми, увеличивая их просвет. Если обструкция возникает только во время вдоха либо выдоха, она считается переменной. Если воздушные потоки снижены во время обеих фаз дыхания, обструкция называется фиксированной [16, 25].

Для характеристики поражений верхних дыхательных путей используются различные показатели, например соотношение инспираторных и экспираторных потоков на уровне 50% жизненной емкости (МОС50вд /МОС50выд, в норме это соотношение приблизительно равно 1,5). Это соотношение наиболее значительно меняется при переменной экстраторакальной обструкции и неспецифично для другой патологии.

При подозрении на изолированную обструкцию верхних дыхательных путей следует подтвердить диагноз эндоскопически или рентгенологически.

БОЛЕЗНИ МЕЛКИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Сегодня не существует достаточно специфичных и чувствительных функциональных тестов для диагностики изолированной обструкции дистальных отделов дыхательных путей. Лучше всего функцию периферических дыхательных путей отражают скоростные показатели, измеренные при низких легочных объемах во время теста ФЖЕЛ (СОС25-75, МОС50, МОС75), но они имеют очень широкий разброс нормальных значений и вследствие этого низкую воспроизводимость [29].

КЛАССИФИКАЦИЯ ТЯЖЕСТИ ОБСТРУКТИВНЫХ ВЕНТИЛЯЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ

В большинстве случаев функция легких во многом определяет способность работника к физической активности, качество жизни и прогноз заболевания. Было показано, что у лиц некоторых профессий снижение ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ являются независимыми факторами риска летального исхода, в том числе и от сердечнососудистых заболеваний, сопутствующих легочной патологии [32]. Кроме того, метаанализ шести обзоров, посвященных смертности в различных профессиональных группах в Великобритании, продемонстрировал, что существует связь между риском смерти от ХОБЛ и ОФВ1 [33-34].

Для оценки тяжести обструктивных нарушений в большинстве случаев используют степень отклонения ОФВ1 от должного значения (табл. 13-1). Эту классификацию не применяют у пациентов с обструкцией верхних дыхательных путей, при которой даже легкое снижение скоростных показателей может оказаться опасным для жизни.

Таблица 13-1. Классификация тяжести бронхиальной обструкции [19]
Степень тяжести ОФВ1, % от должного

Легкая

более 70

Умеренная

60-69

Среднетяжелая

50-59

Тяжелая

35-49

Крайне тяжелая

менее 35

Рестриктивные вентиляционные нарушения

Рестриктивные нарушения вентиляции обусловлены процессами, снижающими растяжимость легких и, следовательно, ограничивающими их наполнение воздухом. В начале развития патологического процесса, когда объем легких еще не снижен, скоростные показатели и отношение ОФВ1 /ФЖЕЛ могут увеличиваться вследствие того, что паренхима легких оказывает большее растягивающее действие на дыхательные пути: просвет бронхов увеличивается относительно объема легких. При прогрессировании заболевания происходит уменьшение воздушности легочной ткани. Это проявляется снижением ЖЕЛ, кривая поток-объем становится высокой и узкой. Пиковая объемная скорость обычно остается нормальной, после пика наблюдается быстрое линейное снижение потока. Форма кривой может и не меняться, а представлять собой пропорционально уменьшенную копию должной кривой, как, например, при фиброзе легкого, пульмонэктомии [35-36].

Рестриктивные нарушения могут встречаться при интерстициальных заболеваниях легких, пневмокониозах, обширной воспалительной инфильтрации легочной ткани, гипоплазии и ателектазах легкого, после резекции легочной ткани.

При подозрении на интерстициальные заболевания легких следует измерить диффузионную способность легких и общую емкость легких. К рестрикции также может приводить и внелегочная патология, например поражение грудного отдела позвоночника, ребер, дыхательной мускулатуры; высокое стояние диафрагмы, что делает невозможным выполнение глубокого полноценного вдоха; нарушение регуляции дыхания при угнетении дыхательного центра наркотическими препаратами или его повреждении опухолью, кровоизлиянием. При подозрении на мышечную слабость как причину рестрикции следует измерить силу дыхательных мышц. Кроме того, у больных с выраженной мышечной слабостью ФЖЕЛ, измеренная в вертикальном положении и в положении лежа, будет существенно различаться из-за воздействия гравитации на органы брюшной полости. В норме ФЖЕЛ в положении лежа на 5-10% меньше, чем в положении сидя. При выраженной диафрагмальной дисфункции эта разница превышает 30% [37-39].

Смешанные вентиляционные нарушения

Смешанные нарушения легочной вентиляции развиваются при сужении просвета дыхательных путей на фоне уменьшения легочных объемов. При этом спирометрия будет регистрировать одновременное снижение ФЖЕЛ, ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ. Для уточнения характера функциональных нарушений необходимо выполнять бодиплетизмографию с измерением легочных объемов [38].

В табл. 13-2 приведены типичные варианты вентиляционных нарушений. В таблицу не включена обструкция верхних дыхательных путей, так как данные показатели при этом мало информативны, а диагностически значимым тестом является полный контур петли поток-объем.

Таблица 13-2. Типичные варианты вентиляционных нарушений
Показатель Обструкция Рестрикция

ФЖЕЛ, л

Норма или снижена

Снижена

ОФВ1, л

Снижен

Снижен

ОФВ1/ФЖЕЛ, %

Норма или снижено

Норма или повышено

СОС25-75 л/с

Норма или снижена

Норма или повышена

ПОСвыд

Снижена

Норма или снижена

Примечание. СОС25-75 - форсированный средний экспираторный поток на среднем участке кривой ФЖЕЛ; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 сек; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; ПОСвыд - пиковая скорость выдоха.

Качественный анализ кривой поток-объем

Кроме механического запоминания вариантов вентиляционных нарушений, описанных в табл. 13-2, существует другой достаточно ценный с практической точки зрения подход, который заключается в визуальном сопоставлении кривой поток-объем пациента и нормальной (должной) кривой.

На начальных этапах обструктивных заболеваний кривая поток-объем ничем не отличается от должной, и только позже, когда появляется механическое ограничение вентиляции, экспираторные потоки снижаются, и кривая больного располагается под должной кривой (рис. 13-4). Такое сопоставление кривых предоставляет массу информации: во-первых, это значит, что пациент потерял значительную долю площади под кривой и имеет ограничение легочной вентиляции. Вогнутая форма кривой и пологая нисходящая часть свидетельствуют об обструктивных процессах. При выраженной обструкции и эмфиземе легких кривая приобретает характерный излом: следующее за пиком резкое снижение скорости экспираторного потока сменяется пологим участком кривой, отражающим экспираторный коллапс дистальных отделов дыхательных путей с образованием «воздушных ловушек».

На рис. 13-8 представлены результаты обследования больного с легочным фиброзом. Одного взгляда на график достаточно, чтобы определить существенное уменьшение площади под кривой, отражающее ограничение вентиляции. Крутой спуск нисходящей части кривой поток-объем и уменьшение ФЖЕЛ характерны для рестриктивных нарушений [16, 25, 39].

Таким образом, спирометрия представляет собой достаточно простой метод функциональной диагностики, который может и должен использоваться повсеместно в диагностике хронической бронхолегочной патологии, в том числе профессионального генеза. Особенно значимым является мониторирование динамики ФВД в условиях воздействия производственных аэрозолей и вне работы, а также при оценке эффективности лечения. В последние годы разработано множество видов портативных спирометров, что делает этот метод еще более доступным, поскольку позволяет проводить исследование в любом помещении без отрыва от работы. Спирометрия необходима для выявления ранних признаков ХОБЛ у лиц, работающих в контакте с пылью, когда еще отсутствует одышка - основной симптом, нарушающий повседневную активность. В этот период особенно важны профилактические санитарно-гигиенические и медицинские мероприятия [40].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

Бронходилатационные тесты

При первичном исследовании функции дыхания у работников «пылевых профессий» и выявлении бронхообструктивного синдрома возникает вопрос о его характере. Для этого необходимо провести бронходилатационный тест (или бронходилатационную пробу), т.е. повторить спирометрию после ингаляции бронхо-расширяющего препарата.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ БРОНХОДИЛАТАЦИОННОГО ТЕСТА

  • Выявление обратимости бронхиальной обструкции, о которой судят в случае положительной реакции на бронходилататор. У лиц молодого возраста выраженная обратимость обструкции (более 12% и 200 мл прироста ОФВ1) требует подтверждения диагноза бронхиальной астмы.

  • Определение потенциального эффекта бронхолитической терапии. Если у пациента выявляется положительная реакция на бронходилататор, возможно, ему необходимо регулярное лечение этими средствами. Отсутствие значимого улучшения показателей спирометрии в результате диагностического теста ни в коей мере не означает, что больной не должен лечиться бронхолитиками.

  • Мониторирование динамики легочной функции у больных с хроническими респираторными заболеваниями при длительном (многолетнем) наблюдении. Например, у работников «пылевых профессий» с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с течением времени ухудшаются показатели легочной функции, и чем быстрее это происходит (особенно на начальных стадиях заболевания), тем активнее должна быть терапия.

  • Выявление скрытого бронхоспазма у лиц, работающих в контакте с аллергенами, токсическими и раздражающими веществами, но при этом с нормальными показателями спирометрии, что является особенно важным в решении экспертных вопросов [1-5].

ПРОВЕДЕНИЕ БРОНХОДИЛАТАЦИОННОГО ТЕСТА

Реакция на бронходилататоры является интегральной физиологической реакцией, в которую вовлечены эпителий дыхательных путей, нервы, медиаторы и гладкие мышцы. Выраженность индивидуальной реакции на прием бронходилататора может варьировать, поэтому предположение о том, что бронходилатационный ответ при однократном приеме препарата позволяет адекватно оценить как реактивность дыхательных путей, так и эффективность лечения бронходилататорами, является слишком упрощенным [6]. Последние рекомендации Европейского респираторного общества (ERS) и Американского торакального общества (ATS) предлагают оценивать бронходилатационный ответ не только после однократной ингаляции препарата в лабораторных условиях, но и при длительном лечении этим препаратом в течение 2-8 нед [7-8].

Перед проведением бронходилатационного теста следует отказаться от приема бронхорасширяющих препаратов. Короткодействующие ингаляционные β2-агонисты (сальбутамол, фенотерол) и антихолинергические препараты (ипратропия бромид) следует отменить за 4-6 ч, пролонгированные β2-агонисты (салметерол, формотерол) и метилксантины - за 12 ч, пролонгированный холинолитик (тиотропия бромид) - за 24 ч до исследования. Курение не допускается в течение 1 ч до исследования и на протяжении всего исследования. Если пациент не переносит β2-агонисты, то в качестве бронходилататора можно использовать М-холинолитик.

Бронходилатационный ответ зависит от многих факторов, определяющих достоверность результатов: выбора бронходилататора и его дозы (чем выше доза, тем больше ответ), времени, прошедшего после ингаляции (как правило, реакция измеряется на пике действия препарата), способа доставки препарата в дыхательные пути (дозированный аэрозоль или небулайзер), соблюдения критериев воспроизводимости как исходной, так и повторной спирометрии и способа расчета бронходилатационного ответа. На сегодняшний день не существует единого стандарта выбора бронходилататора, дозы или способа его применения при проведении бронходилатационного теста [9-11]. Рекомендуется использовать короткодействующие β2-агонисты, например сальбутамол, в максимальной разовой дозе (четыре ингаляции по 100 мкг) с помощью спейсера для достижения максимально возможной бронходилатации. Повторную спирометрию проводят через 15 мин. Без использования спейсера вдыхаемая фракция сальбутамола меньше, и ее величина в значительной степени зависит от синхронизации вдоха с активацией (нажатием на клавишу) ингалятора.

Если целью проведения бронходилатационного теста является оценка клинической эффективности определенного препарата, то тест проводится с тем же лекарством, в той же дозе и при том же способе доставки, что и в клинической практике у данного больного. Время оценки бронходилатационного эффекта должно соответствовать началу действия данного лекарственного препарата.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Интерпретация результатов бронходилатационного ответа состоит из нескольких этапов. На первом этапе необходимо определить, превышают ли полученные данные вариабельность измерения, которая составляет <8%, или <150 мл [1, 3, 5-8]. На сегодняшний день не существует единого мнения о том, как оценивать обратимость бронхиальной обструкции [2, 4]. Разные исследователи используют для вычисления бронходилатационного ответа различные методы и спирометрические показатели. Самым распространенным способом выражения бронходилатационного ответа является абсолютное и относительное (в процентах от исходных значений либо от должных величин) изменение спирометрических показателей. Кроме того, как упоминалось ранее, не существует единого стандарта выбора препарата, дозы и способа введения. Тем не менее, согласно последним рекомендациям ERS и ATS, абсолютное и относительное изменение ОФВ1 и/или ФЖЕЛ (коэффициент бронходилатации, КБД) позволяет достаточно точно определить, является ли обструкция дыхательных путей обратимой. Бронходилатационный тест считается положительным, если после ингаляции бронходилататора КБД (1) составляет более 12%, а абсолютный прирост (2) - более 200 мл [2, 5].

КБД = [Показательпосле (мл) - Показательисх (мл)]/[Показательисх (мл)] х 100%; (1)

Абсолютный прирост (мл) = Показательпосле (мл) - Показательисх (мл) (2),

где Показательпосле - значение спирометрического показателя после ингаляции бронходилататора, Показательисх - значение спирометрического показателя до ингаляции бронходилататора.

Если изменение ОФВ1 незначимо, то о положительной реакции на бронходилататор может свидетельствовать уменьшение гиперинфляции легких (снижение общей емкости легких и остаточного объема легких и, как результат, увеличение инспираторной емкости легких) [6, 7]. В отличие от больных с бронхиальной астмой, при ХОБЛ ответ на антихолинергические препараты не менее, а иногда и более выражен, чем при назначении Р2-агонистов. Но даже отсутствие бронходилатационной реакции при проведении исследования в лаборатории не исключает клинической эффективности бронхолитической терапии у больных ХОБЛ.

Возможность изолированного увеличение ФЖЕЛ (>12% и >200 мл) после ингаляции сальбутамола не связано с увеличением длительности выдоха, так как является признаком бронходилатации [13]. В какой-то мере это может быть обусловлено тем, что глубокий вдох может приводить к сужению просвета дыхательных путей и/или снижению ригидности стенки дыхательных путей, особенно после применения бронходилататора [11, 14-15].

Для оценки бронходилатационной реакции не следует использовать потоки, измеренные на разных уровнях ФЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75), так как у этих показателей очень высокая вариабельность.

Если на первом этапе интерпретации обнаружено, что прирост показателей превышает порог вариабельности, следует перейти ко второму этапу. Необходимо определить клиническое значение полученных результатов. Известно, что выраженность бронходилатации у больных с бронхиальной астмой выше, чем у больных с ХОБЛ [2, 6, 12]. Однако результаты только лишь бронходилатационной пробы не позволяют отчетливо дифференцировать эти заболевания. В настоящее время считают, что при ХОБЛ имеет место «частично обратимое» ограничение воздушного потока, которое в большей степени обратимо при проведении антихолинергической терапии. Более того, при хронизации бронхиальной астмы и/или недостаточном контроле заболевания, приводящих к ремоделированию дыхательных путей, обструкция дыхательных путей становится менее обратимой.

Выражение «необратимая бронхиальная обструкция», традиционно применяемое к ХОБЛ, нельзя понимать буквально, и обструкция обратима в той или иной степени почти у половины больных ХОБЛ. В клинической практике нецелесообразно стремиться к максимальной бронходилатации при исследовании легочной функции, так как это сопряжено прежде всего с повышением риска развития нежелательных эффектов от использования высоких доз препаратов. Помимо этого, максимальная бронходилатация требует значительных затрат времени (около 2 ч). Следует отметить, что «обратимость» может варьировать у одного и того же пациента в разные дни и быть как положительной, так и отрицательной; выраженность бронходилатационной реакции существенно зависит от исходной легочной функции (рис. 13-5) [16].

Кроме того, у больных ХОБЛ при назначении бронходилататоров может отмечаться улучшение клинических симптомов заболевания без существенных изменений ФВД.

pic 0177
Рис. 13-5. Бронходилатационный тест у больных с хронической обструктивной болезнью легких: а) коэффициент бронходилатации (кБд) в % от исходного значения ОФВ1 достоверно связан с исходной легочной функцией и б) обратимость бронхиальной обструкции может варьировать у одного и того же пациента в разные дни: общее число пациентов (%), у которых обструкция была необратима, колебалось от 58 до 62% [16]

При положительной реакции на β2-агонист следует усилить бронходилатационную терапию. Улучшение бронхиальной проходимости в этом случае повысит доверие пациента к врачу и улучшит взаимопонимание, а строгое соблюдение предписаний врача в конечном итоге поможет улучшить клиническое состояние пациента.

Бронхоконстрикторные тесты

Бронхиальная астма и ХОБЛ - наиболее частые диагнозы в структуре профессиональной легочной патологии [17]. Нередко работники демонстрируют значительную вариабельность степени обструкции, что указывает на повышенную чувствительность к профессиональным раздражителям, приводящим к острому бронхоспазму. Прогнозирование вероятной выраженности бронхоспазма, несомненно, представляет клинический интерес.

Вариабельность проходимости дыхательных путей можно оценить при помощи бронхоконстрикторных (или провокационных; англ. challenge) тестов [18, 19]. Это позволяет измерить степень так называемой восприимчивости дыхательных путей (англ. airway responsiveness). Бронхиальная гипервосприимчивость определяется как повышенная реакция на провоцирующий агент. Термин гипервосприимчивость обобщает понятия гиперчувствительности (смещение кривой доза-эффект влево, рис. 13-6а) и гиперреактивности (увеличение угла наклона кривой доза-эффект, построенной в ходе бронхоконстрикторного теста) (рис. 13-6б).

В настоящее время бронхоконстрикторные тесты широко применяются в клинической практике. Разработаны международные рекомендации по проведению этих тестов лицам с подозрением на профессиональную бронхиальную астму. Наиболее часто используют провокации с фармакологическими веществами (метахолин) и физическими раздражителями (гипоили гипертонические аэрозоли, холод, физическая нагрузка). Лучше всего стандартизированы и наиболее безопасны фармакологические провокации с метахолином и нагрузочные пробы. Поскольку бронхоконстрикторная реакция зависит от провоцирующего стимула, то лучше отказаться от термина «неспецифическая бронхиальная гипервосприимчивость», указывая стимул, вызвавший бронхоспазм.

pic 0178

Бронхиальная гипервосприимчивость - комплексное физиологическое нарушение, определяемое гетерогенностью механизмов при астме [20] и ХОБЛ [21]. Выявлена связь воспаления в дыхательных путях с тяжестью этих заболеваний. Основной причиной гипервосприимчивости при бронхиальной астме чаще всего являются воспалительные изменения в гладкой мускулатуре, в то время как при ХОБЛ подчеркивается важность геометрических или структурных изменений в формировании гипервосприимчивости. В любом случае наблюдаемый бронхо-констрикторный ответ будет более значимым, если исходно имеется бронхиальная обструкция. Таким образом, бронхиальная гипервосприимчивость в ответ на провокационные стимулы, хотя и является основной характеристикой бронхиальной астмы, включенной в ее определение в различных руководствах, тем не менее не является синонимом бронхиальной астмы, поскольку встречается и при других обструктивных заболеваниях, например ХОБЛ, бронхиолите. Кроме того, у некоторых людей существует гипервосприимчивость дыхательных путей при отсутствии каких-либо респираторных симптомов (генетическая предрасположенность) [22].

У пациентов с нормальными показателями ОФВ1 и ОФВ1/ЖЕЛ, но с эпизодами диспноэ, непродуктивного кашля и хрипов в ответ на экспозицию производственных агентов, бронхоконстрикторные тесты могут помочь в диагностике бронхиальной астмы.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ БРОНХОКОНСТРИКТОРНЫХ ТЕСТОВ

Провокационные тесты позволяют выявить преходящую обструкцию дыхательных путей у тех пациентов, у которых ее нельзя подтвердить другим путем, что дает возможность установить диагноз бронхиальной астмы или исключить ее. Основными показаниями к проведению бронхоконстрикторных тестов в повседневной клинической практике являются:

  • первичная диагностика бронхиальной астмы, если спирография не позволяет установить диагноз;

  • хронический малопродуктивный кашель;

  • частые простудные заболевания, бронхиты;

  • эпизоды затруднения дыхания при физической нагрузке или при контакте с производственными факторами и холодным воздухом;

  • экспертная оценка наличия гиперчувствительности к профессиональным агентам, а также для решения других медико-социальных вопросов.

Эти тесты могут помочь при оценке тяжести течения и эффективности лечения бронхиальной астмы. Положительные результаты теста не являются дифференциально-диагностическим критерием бронхиальной астмы и ХОБЛ [23]. Следовательно, при наличии обструкции дыхательных путей проведение провокационного теста не показано.

Таким образом, провокационные тесты показаны тем пациентам, у которых есть типичные симптомы астмы без другого подтверждения преходящей обструкции дыхательных путей (нормальные показатели спирометрии и отсутствие положительной реакции в бронходилатационном тесте) [24, 25].

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ БРОНХОКОНСТРИКТОРНЫХ ТЕСТОВ

При соблюдении современных стандартов исследования бронхопровокационные тесты безопасны. Тем не менее существуют абсолютные противопоказания:

  • ОФВ1 <60% от должной величины, или <1,0 л;

  • аневризма аорты;

  • инфаркт миокарда или инсульт в предшествующие 3 мес;

  • неконтролируемая артериальная гипертензия (АД систолическое >200 мм рт.ст. или АД диастолическое >100 мм рт.ст.).

Относительными противопоказаниями являются:

  • ОФВ1 <70% от должной величины, или <1,5 л;

  • эпилепсия;

  • беременность или кормление грудью.

В этих ситуациях необходимость проведения бронхопровокационного теста следует обсудить индивидуально с лечащим врачом.

Во время выполнения бронхоконстрикторных тестов необходимо соблюдать меры предосторожности: иметь в кабинете β2-агонисты и антихолинергические препараты для устранения бронхоспазма, подводку кислорода, немедленно прекращать ингаляцию бронхоконстрикторного вещества при появлении беспокоящих пациента симптомов (кашель, одышка и т.д.), наблюдать за пациентом в течение всего исследования, тщательно вентилировать кабинет либо пользоваться специальным очистителем воздуха после завершения исследования.

В процессе тестирования возможно развитие нежелательных явлений: приступа удушья, кашля, чувства нехватки воздуха, дистанционных свистящих хрипов, головной боли, головокружения. Симптомы, обусловленные бронхоспазмом, обычно легко купируются ингаляционными β2-агонистами. Перед началом исследования пациент должен быть проинформирован о возможных нежелательных эффектах.

ПОДГОТОВКА К ИССЛЕДОВАНИЮ

Дополнительно к противопоказаниям, упомянутым выше, при подготовке к исследованию следует обращать внимание на факторы, которые могут оказать влияние на конечный результат. Необходимо учитывать всю лекарственную терапию, включая дозы и время приема препаратов. Многие лекарственные средства способны снижать гипервосприимчивость бронхов, поэтому перед тестированием их следует отменять на период, соответствующий длительности их действия (табл. 13-3).

Таблица 13-3. Лекарственные средства, снижающие бронхиальную гипервосприимчивость
Препарат Период отмены перед исследованием

Короткодействующие ингаляционные бронхолитики (сальбутамол, фенотерол и др.)

8 ч

Ингаляционные бронходилататоры средней продолжительности действия (ипратропиум)

24 ч

Длительнодействующие (салметерол, формотерол, тиотропиум)

48 ч

Короткодействующие пероральные теофиллины

12 ч

Теофиллины средней продолжительности действия

24 ч

Пролонгированные теофиллины

48 ч

Таблетированные β2-агонисты обычной продолжительности действия

12 ч

Пролонгированные β2-агонисты

24 ч

Кромогликат и содержащие его комбинированные препараты

8 ч

Недокромил

48 ч

Ингибиторы лейкотриеновых рецепторов

24 ч

Антигистаминные препараты

3 сут

Кроме того, существуют факторы, повышающие гипервосприимчивость дыхательных путей (табл. 13-4).

Таблица 13-4. Факторы, повышающие бронхиальную гипервосприимчивость
Фактор Длительность действия

Воздействие аллергенов окружающей среды

1-3 нед

Профессиональные сенсибилизирующие вещества

1 мес

Респираторная инфекция

3-6 нед

Поллютанты воздуха

12 ч

Влияние курения на бронхиальную гипервосприимчивость не доказано [26]. Возможно, существует краткосрочный острый эффект [27], поэтому пациента, как правило, просят воздержаться от курения в течение нескольких часов до тестирования.

БРОНХОКОНСТРИКТОРНЫЙ ТЕСТ С МЕТАХОЛИНОМ

В клинической практике более предпочтительны фармакологические провокационные тесты (чаще всего используют метахолин). Данный тест является альтернативой «золотого стандарта» диагностики гиперчувствительности дыхательных путей к производственным агентам и ПБА. При проведении бронхоконстрикторного теста необходимо придерживаться следующего алгоритма: сначала проводится исходная спирометрия и оценивается ОФВ1. Если ОФВ1 >70% от должного значения, то можно выполнять бронхоконстрикторный тест. В начале процедуры проводят ингаляцию физиологического раствора. Если падение ОФВ1 превышает 10% от исходного, то бронхоконстрикторный тест необходимо начинать с минимальной концентрации метахолина. После ингаляции раствора с первой (минимальной - 0,03 мг/мл) концентрацией метахолина снова проводят спирометрию. Если ОФВ1 снизился на 20% и более от исходного значения, тест прекращают. Если ОФВ1 снизился менее чем на 20% от исходного, то концентрацию метахолина увеличивают вдвое по сравнению с предыдущей и вновь оценивают снижение ОФВ1. Если после ингаляции последней (максимальной - 8 мг/мл) концентрации метахолина падение ОФВ1 не достигло 20% от первоначального уровня, результат теста считают отрицательным. В противном случае тест прекращают при снижении ОФВ1 на 20% и более от исходного. Концентрация или доза провоцирующего препарата, вызывающая снижение ОФВ1 на 20% от исходного уровня, обозначается как ПК20 или ПД20. Однако если у пациента имеются клинические симптомы бронхиальной астмы и снижение ОФВ1 составило 15-19% от исходного, то результат провокационного теста следует расценивать как сомнительный. В этом случае тест рекомендуется повторить через некоторое время.

Если два провокационных теста выполняются с интервалом рабочие дни - выходные дни, то бронхоконстрикторная реакция при повторном исследовании может быть меньше, чем при первом, особенно после перерыва в контакте с профессиональными агентами. Если повторный тест проводили менее чем через 24 ч, то у лиц без астмы может наблюдаться частичная толерантность к метахолину [29]; у пациентов с астмой такая толерантность не развивается [29, 30]. По результатам теста падение ОФВ1 представляют как коэффициент бронхоконстрикции (КБК) - относительное изменение ОФВ1 в процентах от исходного значения (в некоторых клиниках предпочитают вычислять в процентах от значения после ингаляции физиологического раствора) [19].

КБК= [ОФВ1после (мл) - ОФВ1исх (мл)] / [ОФВ1исх (мл)] х 100%,

где ОФВ1после- значение ОФВ1исх после ингаляции метахолина, ОФВ1исх- значение ОФВ1 до ингаляции физиологического раствора.

После завершения бронхоконстрикторного теста больному проводят ингаляцию β2-агониста, и через 15 мин повторно определяют ОФВ1 Пациент может покинуть лабораторию, если ОФВ1 восстановился не менее чем на 90% от исходного уровня.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Интерпретация результатов бронхоконстрикторного теста с метахолином представляет достаточно трудную задачу для врача. При анализе результатов у каждого пациента необходимо учитывать многие факторы:

  • вероятность бронхиальной астмы до проведения провокационного теста с учетом симптомов астмы;

  • наличие и степень обструкции дыхательных путей до проведения теста;

  • качество спирометрических маневров;

  • результаты анкетного тестирования до проведения провокационного теста (если проводили);

  • симптомы пациента во время исследования;

  • степень восстановления легочной функции после ингаляции бронхолитика в конце исследования;

  • чувствительность и специфичность теста с метахолином;

  • воспроизводимость теста.

Как отмечалось ранее, наиболее частой причиной назначения провокационного теста в практике профпатолога является оценка вероятности ПБА у работника, у которого диагноз предполагается на основании симптомов, но не является очевидным. При этом необходимо сравнить вероятность бронхиальной астмы до (исходная вероятность) и после провокационного теста (конечная вероятность). Вероятность бронхиальной астмы после проведения провокационного теста учитывает и исходную вероятность, и результаты теста. Таким образом, вклад провокационного теста - это выявление разницы между исходной и конечной вероятностью, как это представлено на рис. 13-7 [31].

pic 0182
Рис. 13-7. Вероятность наличия бронхиальной астмы у пациента до и после выполнения бронхоконстрикторного теста при ПК20 = 1, 4, 8 и 16 мг/мл метахолина. Эти кривые отражают подход к интерпретации результатов и не предназначены для точного вычисления вероятности астмы у конкретного больного. Серым закрашена область сомнительных значений ПК20 («пограничная» зона)

При отсутствии у работника симптомов астмы (вероятность того, что такому пациенту будет назначен бронхоконстрикторный тест с метахолином, невысока) и ПК20 между 4 и 16 мг/мл возможны следующие варианты:

  • наличие легкой интермиттирующей астмы, но пациент «слабо» воспринимает или недооценивает свои симптомы;

  • после ингаляции метахолина пациент испытывает сдавление в груди, но не расценивает это как патологию [36];

  • пациент никогда не испытывал бронхоспазма;

  • легкая степень бронхиальной гипервосприимчивости вызвана вирусной инфекцией дыхательных путей, курением и т.п.,

  • симптомы бронхиальной астмы появятся в будущем [37, 38].

Исследования показали, что у 15-45% пациентов без симптомов астмы, но с бронхиальной гипервосприимчивостью к производственным агентам, через 2-3 года развивается клинически значимая бронхиальная астма [39, 40].

У больных с диагнозом астмы существует тесная корреляция между степенью восприимчивости дыхательных путей и тяжестью астмы, но она недостаточно сильная, чтобы, исходя из степени бронхиальной гипервосприимчивости, определить тяжесть астмы у конкретного пациента [32]. Воздействие факторов, вызывающих воспаление дыхательных путей, или эффекты последействия противовоспалительной терапии могут изменить степень восприимчивости дыхательных путей в ту или иную сторону таким образом, что ПК20 не будет соответствовать исходной тяжести астмы.

Большие трудности в интерпретации результатов бронхопровокационного теста возникают у больных с исходной обструкцией дыхательных путей и низкой ПК20 [26]. Например, у большинства пациентов с ХОБЛ и у курильщиков с обструктивными нарушениями легочной вентиляции имеется бронхиальная гипервосприимчивость, но отсутствует значимая реакция на бронходилататор и клинические симптомы астмы [41, 42]. Еще более трудно интерпретировать динамику ПК20 при повторных бронхопровокационных тестах, когда исходная легочная функция изменилась, что достаточно часто встречается на фоне лечения.

При интерпретации результатов применяют и другой метод, который игнорирует возможность изменения восприимчивости дыхательных путей, вероятность «сомнительного» диагноза астмы и отсутствие «золотого стандарта» для ее клинической диагностики. Суть этого популярного метода - это выбор альтернативы: (1) бронхиальная гипервосприимчивость есть или отсутствует; (2) астма есть или отсутствует; (3) существует «золотой стандарт» диагностики астмы. В этом случае оценивают чувствительность (доля (или процент) пациентов с болезнью (астма), у кого тест положительный) и специфичность (доля пациентов без астмы, у которых тест отрицательный) провокационного теста. С помощью ROC-анализа определена пороговая точка («пограничная» концентрация), позволяющая разграничить положительный и отрицательный результаты (наличие или отсутствие астмы), которая находится в диапазоне 8-16 мг/мл метахолина [26, 35]. Наиболее часто в качестве «пограничной» концентрации применяют 8 мг/мл метахолина. Таким образом, тест с метахолином считается положительным, если ПК20 <8 мг/мл и соответственно отрицательным, если ПК20 >8 мг/мл.

Этот метод может приводить к ложноположительным результатам в диагностике астмы, т.е. когда ПК20 оказывается <8 мг/мл у пациента без астмы. При обследовании широкой популяции, включающей пациентов с аллергическим ринитом и курильщиков с ХОБЛ, процент ложноположительных результатов относительно высокий, поэтому провокационный тест в популяции в целом имеет слабую положительную прогностическую значимость [26]. Приблизительно у 30% пациентов, страдающих аллергическим ринитом, но не имеющим астмы, ПК20 попадает в «пограничные» значения [43, 44], поэтому Американское торакальное общество рекомендует расширить «пограничный диапазон» от 4 до 16 мг/мл (табл. 13-5), что позволит повысить специфичность теста [26]. Снизить частоту ложноположительных результатов также помогает учет исходной вероятности астмы.

Таблица 13-5. Определение гипервосприимчивости дыхательных путей
ПК20, мг/мл Интерпретация

более 16

Нормальная бронхиальная восприимчивость

4,0-16

Пограничные значения бронхиальной восприимчивости

менее 4,0

Бронхиальная гипервосприимчивость

Примечание. Этот алгоритм применим в случаях, когда отсутствует исходная обструкция дыхательных путей; спирометрия выполнена технически удовлетворительно и ОФВ1 полностью восстановился после исследования.

При повторении провокационного теста в течение 1-8 нед у пациента с астмой в клинически стабильном состоянии воспроизводимость достаточно высока: 95% доверительный интервал для повторных измерений ПК20 равен удвоенной дозе, т.е. достоверным считается увеличение либо уменьшение ПК20 более чем в 2 раза (стандарты). Так, если первоначальная ПК20 равна 4 мг/мл, то при повторной провокации метахолином через 2 нед в 95% случаев при той же степени бронхиальной гипервосприимчивости ПК20 может измениться от 2 до 8 мг/мл. Кроме этого, при повторных исследованиях следует учитывать факторы, влияющие на восприимчивость дыхательных путей (это позволит улучшить воспроизводимость результатов). К таким факторам относятся аллергены и химические сенсибилизаторы (в значительной степени влияют на восприимчивость дыхательных путей), инфекции дыхательных путей (умеренное влияние), изменения проводимости дыхательных путей (незначительное влияние) и изменения лекарственной терапии астмы (степень влияния может быть различной).

Выраженность гипервосприимчивости дыхательных путей оценивают по показателю ПК20. Если в качестве провоцирующего агента был использован метахолина хлорид, то при ПК20, равном 0,25 мг/мл или ниже, говорят о тяжелой степени гипервосприимчивости дыхательных путей. Если ПК20 находится в пределах 0,252 мг/мл, то гипервосприимчивость дыхательных путей средняя. При ПК20 от 2 до 8 мг/мл гипервосприимчивость имеет легкую степень.

БРОНХОКОНСТРИКТОРНЫЙ ТЕСТ С ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКОЙ

В практике профпатолога также целесообразно использовать бронхоконстрикторные тесты с физической нагрузкой. Известно, что нагрузка является фактором, провоцирующим приступ удушья у 70-80% больных с бронхиальной астмой. В клинических ситуациях нагрузочные тесты не очень чувствительны, но достаточно специфичны для диагностики бронхиальной астмы, особенно у лиц физического труда. Нагрузку следует давать в течение 6-8 мин. Постоянно следует мониторировать число сердечных сокращений, а при обследовании пациентов старше 40 лет следует регистрировать электрокардиограмму на протяжении всего теста и в течение 5 мин после его завершения. В ходе теста строится кривая время-эффект. Тест считается положительным при падении ОФВ1 более чем на 15% от исходного. Как и при проведении фармакологической провокации, после завершения теста с нагрузкой пациенту необходимо провести ингаляцию бронходилататора и добиться восстановления легочной функции (ОФВ1 не менее 90% от исходного уровня).

Заключение

Бронхоконстрикторные тесты позволяют выявить наличие бронхиальной гиперчувствительности к профессиональным агентам и оценить степень ее тяжести. Отличительной чертой гипервосприимчивости дыхательных путей при астме является ее присутствие даже при исходно нормальной легочной функции, благодаря чему при наличии клинических симптомов и положительного ответа на специфический бронхоконстриктор можно с высокой долей вероятности диагностировать профессиональную бронхиальную астму.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

БОДИПЛЕТИЗМОГРАФИЯ

Рестриктивный вентиляционный дефект характеризуется преимущественным уменьшением ЖЕЛ с ОФВ1 /ЖЕЛ в пределах нормальных значений или повышенным.

Рестриктивные нарушения вентиляции обусловлены процессами, снижающими эластичность легких и, следовательно, ограничивающими наполнение легких воздухом. Рестриктивные нарушения могут встречаться при интерстициальных заболеваниях легких, в том числе пневмокониозах, обширной воспалительной инфильтрации легочной ткани, гипоплазии и ателектазах легкого после резекции легочной ткани. К рестрикции также могут приводить и внелегочные формы патологии, например: поражения грудного отдела позвоночника и ребер, дыхательной мускулатуры; высокое стояние диафрагмы при патологии брюшной полости, что делает невозможным выполнение глубокого полноценного вдоха.

Заключение об имеющихся рестриктивных нарушениях лучше делать на основании снижения уровня общей емкости легких, а не жизненной емкости легких, поскольку снижение ЖЕЛ может наблюдаться как при рестриктивных, так и при обструктивных нарушениях.

Смешанные нарушения легочной вентиляции появляются при сужении просвета дыхательных путей на фоне низких легочных объемов. При этом спирометрия будет регистрировать одновременное снижение жизненной емкости легких, остаточного объема легких (ООЛ) и отношения ООЛ к жизненной емкости легких.

Таким образом, обструкция и рестрикция не могут быть разграничены при проведении спирометрии и следует измерить общую емкость легких (ОЕЛ) и ее составляющих.

Измерение легочных объемов

Данные, получаемые на первом этапе исследования респираторной функции легких, играют важную роль в постановке функционального диагноза. Однако эта информация может быть неопределенной, и клинически важные данные могут быть получены только после дополнительных исследований. Измерение легочных объемов является вторым этапом функционального исследования.

Под термином «измерение легочных объемов» подразумевают измерение общей емкости легких (ОЕЛ) и ее составляющих: жизненной емкости легких (ЖЕЛ), остаточного объема легких (ООЛ) и функциональной остаточной емкости (ФОЕ) легких. Для определения ОЕЛ существует несколько методов.

Метод общей бодиплетизмографии и методы разведения газов (метод разведения гелия или метод вымывания азота) широко применяются в пульмонологической практике.

Бодиплетизмография является методом выбора у пациентов с нарушением бронхиальной проводимости и воздушными ловушками, так как этот метод позволяет довольно точно регистрировать показатели объема, независимо от бронхиальной проводимости. Кроме этого, бодиплетизмография позволяет измерить сопротивление дыхательных путей. Принципом бодиплетизмографии является закон Бойля. Главная особенность этого метода заключается в том, что пациент помещается внутрь измерительного устройства, которым является камера бодиплетизмографии, или боди-камера. На сегодняшний день наиболее универсальным способом является использование камеры постоянного объема, когда изменение легочного объема оценивается по пропорциональной зависимости между ним и изменением давления в камере, которое легко и очень точно измеряется при помощи манометров в стенке камеры. Применяется также камера постоянного давления, которая позволяет более точно регистрировать изменение объема грудной клетки, хотя чувствительность этого устройства при измерении респираторных сопротивлений несколько ниже.

Анализируемые показатели:

  • Емк. вд. - вентилирующая емкость легких;

  • ОЕЛ - общая емкость легких, л;

  • ООЛ - остаточный объем легких, л;

  • ДЛ - диффузионная способность легких, мл мин-1 кПа-1;

  • ДЛ/АВ - отношение диффузии к альвеолярному объему, л;

  • ФОЕ - функциональная остаточная емкость легких.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Измерение ОЕЛ и ее составляющих оказывает существенную помощь в диагностическом процессе и является ключевым исследованием при дифференциальной диагностике обструктивных и рестриктивных нарушений. Заключение об имеющихся рестриктивных нарушениях лучше делать на основании снижения ОЕЛ (диапазон нормальных значений 80-120% должного значения) и всех ее составляющих, тогда как при обструктивных и сочетанных обструктивно-рестриктивных нарушениях некоторые составляющие ОЕЛ снижены, некоторые повышены. Снижение ЖЕЛ не позволяет судить о наличии рестриктивных нарушений, поскольку это может наблюдаться как при рестриктивных, так и при обструктивных нарушениях. В последнем случае это связано с повышением ООЛ вследствие компрессии дыхательных путей с ограничением воздушного потока при низких легочных объемах, что приводит к неполному легочному опорожнению. При болезни мелких бронхов ООЛ повышается без изменения ОЕЛ; соответственно ЖЕЛ снижается (с пропорциональным снижением ОФВ1). Следовательно, снижение ЖЕЛ в отдельности не может широко использоваться в разграничении рестриктивных, обструктивных и смешанных нарушений вентиляции. В некоторых случаях (например, при муковисцидозе) описано временное снижение общей емкости легких, возможно, вследствие частичного ателектаза. Следует также учитывать, что у больных с обструкцией и эмфиземой показатель ОЕЛ не очень чувствителен к нарушениям рестриктивного характера (лобэктомия, идиопатический фиброзирующий альвеолит).

ДИФФУЗИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ЛЕГКИХ

Измерение диффузионной способности легких (трансфер-фактора, или фактора переноса - TL) обычно составляет третий этап в оценке легочной функции после выполнения спирометрии и измерения легочных объемов. TL - показатель способности легких переносить газы из окружающего воздуха в кровь. Исследование трансфер-фактора играет важную роль при постановке функционального диагноза и применяется для выработки клинической тактики у пациентов с подозреваемым или подтвержденным заболеванием легочной паренхимы (например, у больных с морфологически подтвержденным диагнозом интерстициального заболевания легких TL является более чувствительным показателем, чем ЖЕЛ и ОЕЛ). Для диагностики эмфиземы трансфер-фактор является более информативным, чем легочная растяжимость и по информативности сравним в этом плане с компьютерной томографией.

Существует несколько методик определения трансфер-фактора. Наиболее предпочтительным тестом является метод однократной задержки дыхания, поскольку он наиболее надежен и доступен. В качестве газа, проходящего через альвеолярно-капиллярную мембрану, чаще всего применяется оксид углерода (СО).

Интерпретация результатов

TL зависит от многих факторов: альвеолярного объема (и следовательно, от степени наполнения легких воздухом - инфляции), вентиляционно-перфузионных отношений (V/Q), объема крови в легочных капиллярах, концентрации гемоглобина, напряжения СО в крови. Интерпретация результатов исследования должна проводиться с учетом пола и возраста пациента, так как TL ниже у женщин, чем у мужчин, и уменьшается с возрастом.

При некоторых заболеваниях TL повышен, что может быть обусловлено наличием свободной крови в дыхательных путях либо в альвеолах (как при альвеолярном кровотечении), полицитемией, и в некоторых случаях это встречается при бронхиальной астме.

Трансфер-фактор снижен (менее 75% от должных значений) при поражениях легочной паренхимы, включая диссеминированные гранулематозы, интерстициальные и воспалительные экссудаты, пневмокониозы, диссеминированные карциномы, т.е. данный показатель обладает низкой специфичностью, но достаточной чувствительностью.

Интерпретация снижения TL облегчается знанием величины TL, стандартизированной по VA (TL /VA или Ксо). Снижение TL может быть обусловлено уменьшением альвеолярного объема. В настоящее время пересмотрено представление о том, что утолщение альвеолярно-капиллярной мембраны является главным лимитирующим фактором для переноса как кислорода, так и СО. Снижение трансфер-фактора в большей степени связано с уменьшением поверхности альвеол и нарушением вентиляционно-перфузионных отношений (TLCO в вертикальном положении тела примерно на 25% выше, чем в положении сидя).

Тест может оказать помощь при диагностике дыхательной недостаточности, а также способствовать непрямой оценке толерантности к физической нагрузке (физической работоспособности).

СКРИНИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

При наличии у пациентов симптомов легочного заболевания (кашель, одышка и др.), длительного стажа курения или профессиональных вредностей необходимо провести скрининговое исследование респираторной функции. Для этого удобно использовать портативные спирометры (например, Пико-6).

Для оценки респираторной функции нужно правильно выполнить спирометрический маневр. Измерение следует проводить при вертикальном положении грудной клетки (пациент может сидеть прямо или стоять). Одежда должна быть свободной и не стеснять движений.

Необходимо сделать максимально глубокий вдох и без паузы резкий выдох в спирометр. Выдох должен проводиться с максимальным усилием с начала и до самого его конца. Выдох не должен прерываться кашлем или перекрытием надгортанника. Длительность выдоха не менее 6 с. Необходимо выполнить 3 воспроизводимых форсированных маневра, из которых следует выбрать лучший и проанализировать полученные данные.

Гарантией корректного исследования наряду с добросовестностью и компетентностью медперсонала, проводящего исследование ФВД, является экспертная система спирометра, обеспечивающая хронометраж, параметры технической приемлемости и воспроизводимости тестов.

Особенности изучения ФВД у лиц, подвергающихся производственному воздействию аэрозолей фиброгенного действия

Характер профессиональной патологии органов дыхания, клинических проявлений болезни и осложнений определяются не только вредными факторами производственной среды, их агрессивностью, но и индивидуальными особенностями организма. К профессиональным заболеваниям органов дыхания в РФ, в соответствии со «Списком профессиональных заболеваний» (прил. 5, приказа МЗМП РФ № 90 от 14.03.1996) относятся пневмокониозы, профессиональный бронхит: токсико-пылевой, пылевой необструктивный и пылевой обструктивный бронхиты.

Этапная система диагностики ПЗОД предусматривает выполнение определенного объема функциональных исследований на каждом из этапов.

На первом этапе предварительных и периодических медосмотров спирометрия проводится при проведении каждого осмотра для работников, контактирующих с аэрозолями фиброгенного действия и веществами, обладающими раздражающим действием.

На втором этапе экспертизы связи заболевания с профессией при обследовании на пневмокониоз обязательным является исследование ФВД, а дополнительными по показаниям ФВД с бронходилатационной пробой и пульсоксиметрия. При обследовании больных с пылевым бронхитом в профцентре обязательно исследование ФВД с пробой, а дополнительно по показаниям проводится суточная пикфлоуметрия и пульсоксиметрия. В сложных диагностических случаях ПЗОД необходимо привлечение дополнительных исследований диффузионной способности легких и бодиплетизмографии.

Таким образом, накапливаются данные повторных исследований, дающих возможность наблюдений в динамике и своевременной диагностики функциональных отклонений. Окончательное установление диагноза профессионального бронхита, например, предполагает наблюдение за больным не менее двух лет. Для достоверности индивидуального заключения о состоянии дыхательной функции необходимо учитывать исходные (при поступлении на работу или при предыдущем осмотре) показатели. По результатам медицинского осмотра необходимо выделять группы диспансерного наблюдения с оформлением общего заключения о профпригодности (табл. 13-6).

Таблица 13-6. Ориентировочные критерии оценки профпригодности в зависимости от состояния дыхательной функции

Показатель

Группа

пригоден

условно пригоден

требует дополнительного обследования

ЖЕЛ/Д (%)

86 и более

85-80

79 и менее

ОФВ1/Д (%)

85 и более

84-71

70 и менее

ОФВ/ЖЕЛ (%)

75 и более

74-65

65 и менее

Частота дыхания

14-16

18-22

23 и выше

Оценку характера вентиляционных нарушений производят по показателю, сниженному в большей мере в соответствии с градациями отклонения от нормы. Для ЖЕЛ/ДЖЕЛ% это менее 86% должной величины. За основной критерий бронхообструкции принимается выраженность показателя скорости форсированного выдоха за 1 с, определяемого в период ремиссии и рассчитанного в процентах к должной величине. Согласно данным Европейского респираторного общества и Российской федеральной программы по ХОБЛ заболевание подразделяют на легкое ОФВ1 70% от должного (Д.), средней тяжести ОФВ1 50-69% Д. и тяжелое ОФВ1 менее 50% Д. В норме с возрастом у некурящих людей этот показатель снижается на 20-30 мл в год. У курильщиков снижение этого параметра может достигать 50 мл в год.

Проблема диагностики начальных нарушений внешнего дыхания при профессиональных заболевания остается актуальной, поскольку на ранних этапах развития болезни биомеханика дыхания, легочный газообмен существенно не изменяются благодаря компенсаторным резервам легких.

Глава 14. Гистопатология легких при воздействии промышленных аэрозолей (клиническая морфология)

ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРОМЫШЛЕННЫХ АЭРОЗОЛЕЙ

В 1930 г. в Иоганнесбурге состоялась I Международная конференция по силикозу, принявшая его классификацию. Этим силикоз был признан во всем мире как нозологическая форма. Эта же конференция положила начало рентгенологического периода в диагностике пылевых заболеваний легких. Ведущая роль рентгенологических изменений в диагностике и классификации пневмокониозов сохраняется и по настоящее время. В 1957 г. Marchand предлагает единую классификацию профессиональных заболеваний легких, куда входят и пневмокониозы. Всю группу профессиональных заболеваний легких он обозначает общим термином «пневмопатии». Классификация продолжала изменяться. В 1971 и 1980 гг. в Международные классификации помимо силикоза были включены другие виды пневмокониозов. В 1958 г. сотрудниками Института гигиены труда и профессиональных заболеваний АМН СССР была разработана «Классификация пневмокониозов и методические указания к пользованию классификацией пневмокониозов». Эта классификация имеет два основных раздела: основные виды пневмокониозов по этиологическому принципу и характеристика процесса по его рентгенологическим и клиническим особенностям.

При этом по этиологическому принципу выделены шесть групп пневмокониозов.

  • Силикоз.

  • Силикатозы.

  • Металлокониозы.

  • Карбокониозы.

  • Пневмокониозы от смешанной пыли.

  • Пневмокониозы от органической пыли.

В 1996 г. сотрудниками ГУ НИИ медицины труда РАМН была разработана классификация пневмокониозов, «сужающая» этиологический принцип и объединяющая все пневмокониозы в три группы:

  • пневмокониозы от высокофиброгенной пыли;

  • пневмокониозы от слабофиброгенной пыли;

  • пневмокониозы от пыли токсико-аллергенного действия.

Помимо этого в нее были включены новые принципы для классификации пневмокониозов на основе данных клинической морфологии, полученных благодаря анализу биоптатов легких при фибробронхоскопии. Целесообразность этого была продиктована взглядом на морфогенез пылевой патологии легких, в основе которого лежит принцип единства патологических нарушений при различных видах пылевого воздействия.

Клиническая морфология пневмокониозов

Прижизненная морфологическая диагностика пневмокониозов требует выявления структурных признаков болезни. В настоящее время принято различать две группы признаков: прямые и косвенные. Считается, что прямые структурные признаки свидетельствуют об этиологии заболевания. Косвенные признаки свидетельствуют скорее о патогенезе болезни. Они являются характерной совокупностью неспецифических изменений. Такая совокупность или набор морфологических признаков имеет качественные и количественные отличия. Это же справедливо и по отношению к единичному структурному признаку. Например: метаплазия мерцательного эпителия свидетельствует о появлении в нем качественно нового признака, в то время как гиперплазия бокаловидных клеток свидетельствует лишь о количественных изменениях в структуре мерцательного эпителия.

Профессиональные болезни вообще и пневмокониозы в частности принципиально отличаются от заболеваний «общеклинического» профиля. У профессионального заболевания известна причина: вредный производственный фактор. В случае пневмокониозов - это пыль. Поэтому прямые структурные признаки при диагностике пневмокониоза всегда связаны с проникновением в органы дыхания пыли. Еще в недрах классической патологической анатомии сформировались представления о появлении при пневмокониозах специфических морфологических признаков: силикотический узелок, клеточно-пылевой очажок, асбестовое тельце, конхоидальная структура и т.д. Однако анализ литературы позволяет заметить, что общепризнанные морфологические структуры нозологической формы все чаще теряют свою специфичность [1]. Так, конхоидальные структуры выявляются не только у больных бериллиозом, а типичные асбестовые тельца возникают и при ингалировании других волокнистых пылей. Не менее зыбким критерием нозологической формы становится и так называемый силикотический узелок. Подобные структуры мы нередко обнаруживаем у людей, не имеющих характерного профессионального маршрута. Силикотические узелки специфически возникают лишь в модельных экспериментах на животных. В биоптатах у промышленных рабочих они нередко отсутствуют даже в условиях пылевой нагрузки превышающей в несколько раз ПДК. Выявление в гистологических срезах кониофагов, формирующих макрофагальную гранулему, конхоидальных телец в бериллиевой гранулеме или асбестовых телец при ингалировании асбест-содержащей пыли, конечно, является признаком профессионального заболевания, однако прямые структурные признаки болезни не должны ограничивать арсенал клинического морфолога (рис. 14-1-14-3, см. цв. вклейку). Более существенным становится выявление косвенных структурных признаков, совокупность которых позволяет утверждать связь заболевания с профессией.

Любое патологоанатомическое исследование всегда начинается с анализа медицинской документации, поскольку патологоанатомический диагноз должен быть всегда клинико-анатомический. Еще в большей степени это относится к патогистологическому заключению клинического морфолога. Одним из принципиальных условий верификации диагноза становится анализ профессионального маршрута и санитарно-гигиенической характеристики условий труда больного. Существенно влияет и клинико-рентгенологическая ситуация в момент биопсии. Ингалирование пылевых частиц - необходимое условие возникновения пневмокониоза. При инфекционном процессе микроорганизм, согласно первому постулату Коха, всегда должен быть обнаружен в организме больного. При пневмокониозе в организме должна быть обнаружена пыль. Отсутствие видимых пылевых частиц не позволяет морфологу окончательно утверждать этиологическую связь болезни с пылью. В этой ситуации позволительно говорить лишь о структурных изменениях, сопровождающих пневмокониоз. В то же время простое присутствие пылевых частиц в органах дыхания еще не свидетельствует о развившейся болезни. Принципиально не столько ингалирование пыли, сколько характер, интенсивность и распространенность ответной реакции организма.

Длительный период ингалированная частица взаимодействует с организмом как бы дистантно. Это взаимодействие происходит со структурами эпителиальной выстилки слизистой оболочки (рис. 14-4) и альвеолярной области (рис. 14-5). Однако истинного проникновения частицы во внутреннюю среду организма, т.е. за эпителиальную ткань, сразу не происходит. Происходит встреча с мигрирующими клетками: макрофагами и лейкоцитами. Затем происходит фагоцитоз и элиминация пыли из организма. Взаимодействие пыли дистантного характера осуществляется посредством реализации защитных механизмов легких. Все линии защиты реагируют комплексно и проявляют себя структурно в компенсаторно-приспособительных, а затем воспалительных реакциях.

Деструктивные и дистрофические изменения выражают себя гидропической дистрофией и мукоидизацией эпителия (рис. 14-6 и 14-7, см. цветную вклейку). В гистологических срезах видна гипертрофия и гиперплазия бокаловидных клеток, а гипертрофия и гиперплазия пневмоцитов II типа сопровождается формированием альвеолярного липопротеиноза (рис. 14-8 и 14-9, см. цветную вклейку). Развивается вакуолизация цитоплазмы и отек межклеточных пространств респираторного эпителия. В слизистой оболочке увеличивается количество мигрирующих лейкоцитов и макрофагов. В просветах альвеол увеличивается количество альвеолярных макрофагов.

pic 0183
Рис. 14-4. Частица пыли на поверхности мукоцилиарного эскалатора слизистой оболочки бронха. Электронная микрофотография. Увеличение х10 000
pic 0184
Рис. 14-5. Частицы сварочного аэрозоля в просветах альвеол легочной дольки. Электронная микрофотография. Увеличение х10 000

В просветах альвеол появляются кониофаги (рис. 14-10, см. цветную вклейку). Инфильтрация сопровождается сосудистыми нарушениями в виде гиперемии, стаза, отека эндотелиоцитов, периваскулярного отека. Указанные структурные изменения и есть ранние косвенные признаки пылевого воздействия дистантного характера. Степень их выраженности бывает различной, и они далеко не всегда присутствуют в биоптатах у «стажированных лиц». Это ранние проявления ингаляции пыли.

Ситуация меняется с проникновением пылевой частицы в соединительную ткань альвеолярной области, тогда появляются основания оценивать состояние как патологическое. Это связано с тем, что удаление пылевой частицы из рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани совершается по лимфатической системе органа.

В интерстиции легких перемещение частиц происходит током жидкости. В основе такого передвижения лежит свойство гиалуроновой кислоты присоединять и отдавать молекулы воды. Наступающая резорбция жидкости приводит к частичному перераспределению осмотического давления и перемещению макромолекул и кристаллоидов в просветы лимфатических капилляров [2]. Тканевая жидкость, находящаяся за пределами лимфатических капилляров, циркулирует внутри тканевых каналов или синусов, выделенных Б.К. Белецким в 1972 г. в качестве «дренажных тканевых синусов», которые находятся в тесной гистофизиологической связи с лимфатическими капиллярами. Как пишет А. Поликар, альвеолярная паренхима содержит мало лимфатических путей - это «сухая ткань». Альвеолярные перегородки вообще лишены лимфатических сосудов и капилляров [3]. Вокруг легочных кровеносных капилляров нет капиллярных лимфатических сетей, наблюдаемых во всех других органах. Нет лимфатических капилляров ни на уровне альвеолярных стенок, ни на уровне альвеолярных ходов, ни на уровне респираторных бронхиол. Появляются они только в составе капсул Хайека, или же соединительной ткани, которая окружает терминальную бронхиолу и сопровождающую ее артерию, в области корня дольки легочного сегмента [3, 4]. Однако истоки лимфатической системы легкого формируются не здесь, а в области посткапиллярных венул дольки легкого (рис. 14-11, см. цветную вклейку). Уникальная анатомия микроциркуляторного русла оказывает принципиальное влияние на формирование пылевой патологии органа. Обычно артерии, вены и лимфатические сосуды, вместе с нервными стволами, всюду следуют рядом, повторяя ход воздухоносных путей. Однако этот порядок нарушается внутри легочной дольки. Здесь воздухоносные пути следуют совместно с артериями в центре дольки, а вены расположены самостоятельно на периферии дольки. Лимфатические сосуды совместно с артериями и терминальной бронхиолой заканчивают внутридольковый маршрут перед респираторными бронхиолами, т.е. в корне легочной дольки, или в зоне дистальной границы, достигаемой капсулой Хайека. В то же время начинаются лимфатические капилляры возле венозного отдела кровеносной системы дольки слепыми, ампулообразными расширениями на уровне посткапиллярных венул (рис. 14-12). Слепые выросты лимфатических капилляров располагаются у венозных отделов кровеносных капилляров и в виде посткапилляров сопровождают венулярные кровеносные сосуды. Они следуют вместе с ними на периферию дольки, в околодольковую соединительнотканную капсулу [4]. Далее лимфатические сосуды интимно сопровождают все последующие генерации легочных вен. Конечной инстанцией лимфогенной элиминации пыли является периферический кровоток в области яремных вен. Далее по правым отделам сердца, через легочный ствол и малый круг кровообращения пыль повторно поступает в легкие, но уже не с воздухом, а гематогенно. Происходит генерализация пыли по всему организму. В связи с этим спокойное отношение врача-клинициста к «запыленному легкому у городского жителя» ошибочно.

Наличие кониофагов и свободных пылевых частиц во внутренней среде организма всегда является грозным морфологическим признаком. Степень опасности в первую очередь определяет величина пылевой нагрузки и физико-химические свойства самой пыли.

pic 0185
Рис. 14-12. Альвеолярная область легкого. «Корни» лимфатических коллекторов. Сканирующая электронная микроскопия. Увеличение χ3000

Сравнивая патогистологические изменения у лиц с разными санитарно-гигиеническими условиями труда, мы пришли к заключению о том, что этиологическое многообразие пневмокониозов, не находит убедительного морфологического подкрепления в патологических изменениях органов дыхания. Пневмокониоз, как диффузный пневмонит, морфологически может проявлять себя в 2 основных формах: интерстициальной и интерстициально-гранулематозной. При обеих формах, тканевые нарушения в легких складываются, до определенного момента, из достаточно однотипных морфологических изменений. Хотя длительность и степень их выраженности могут варьировать, что зависит от характера и вида пылевого фактора, воздействующего на органы дыхания. При этом в слизистой оболочке бронхов разворачиваются компенсаторно-приспособительные процессы, которые можно обозначить как прогрессирующий хронический эндобронхит. Свое развитие он проходит от катарального, через катарально-склерозирующий, до склерозирующего эндобронхита.

В респираторных отделах легких развивается серозно-десквамативный альвеолит, которому предшествует альвеолярный липопротеиноз. Указанный альвеолит завершается десквамативно-инфильтративной обтурацией альвеол и бронхиол, что приводит к формированию кониотического лимфангита. Важно подчеркнуть, что выведение пылевых частиц лимфогенно, через лимфатические коллекторы ацинуса дольки легкого, в условиях продолжающегося воздействия пыли, является центральным звеном в формировании пылевой патологии легких (рис. 14-13-14-15, см. цветную вклейку). Нужно также подчеркнуть, что в патологический процесс на первых его этапах включены лимфатические капилляры вокруг посткапиллярных венул кровеносных сосудов малого круга кровообращения (см. рис. 14-11 на цветной вклейке). Более крупные лимфатические коллекторы и кровеносные сосуды вовлекаются в процесс позднее.

Длительное присутствие пыли в организме приводит к вовлечению в патологический процесс все новых и новых участков легкого, благодаря чему у одного и того же больного кониотический процесс находится в различных сегментах органа на различных стадиях морфологического развития.

Таким образом, пневмокониоз можно охарактеризовать как стадийно прогрессирующий процесс, включающий комплекс воспалительных и компенсаторно-приспособительных реакций в ответ на длительное воздействие промышленных пылей. Тканевые изменения протекают, по времени своего развития, регионарно и соответствуют структурно-анатомической гетерогенности органа (ацинус, долька, сегмент и т.д.). Хотя в целом пневмокониотическое поражение носит диффузный характер.

В связи с этим стадии тканевых проявлений пневмокониозов:

1 - альвеолярный липопротеиноз;

2 - серозно-десквамативный альвеолит;

3 - кониотический лимфангит;

4 - кониотический пневмосклероз, предложенные выше, никак нельзя отождествлять с клинической стадийностью развития пневмокониозов, т.е. клинической картиной болезни.

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА ПНЕВМОКОНИОЗОВ

Период 1. Дорентгенологический.

1 стадия морфогенеза пневмокониозов: альвеолярный липопротеиноз с декомпенсацией функции мукоцилиарного эскалатора бронхов.

2 стадия: серозно-десквамативный альвеолит с катаральным эндобронхитом.

3 стадия: кониотический лимфангит, катарально-склеротический эндобронхит, возможно формирование макрофагальных гранулем.

Период 2. Все многообразие рентгенологической симптоматики.

4 стадия: кониотический пневмосклероз с формированием склерозирующего эндобронхита.

Патоморфологически в развитии любой формы и вида пневмокониоза необходимо выделить два периода в развитии кониотического процесса: первый период - воспалительно-дистрофических нарушений; второй период - продуктивно-склеротических изменений. Первый период длится до тех пор, пока в больном органе преобладают тканевые нарушения первых трех стадий морфогенеза пневмокониоза: альвеолярный липопротеиноз, серозно-десквамативный альвеолит и кониотический лимфангит. Этим стадиям морфогенеза наиболее присущи черты воспалительного характера. При этом формы воспаления могут быть одновременно разнообразными в различных участках органа. Это могут быть и экссудативно-инфильтративные процессы, и элементы гранулематозного воспаления, и разнообразные формы васкулита. Кониотический лимфангит по существу также является многокомпонентным процессом. Он включает в себя различные стороны общевоспалительной реакции. При воздействии определенных видов пылей может формироваться гранулематозный тип воспалительной реакции, т.е. продуктивное воспаление с компактным, ограниченным расположением клеток. При этом, как отмечалось выше, характер гранулематозного воспаления зависит от свойства пылевых частиц. Так, частицы, содержащие в своем составе кварц, приводят к формированию гранулем макрофагального типа, что мы встречаем при силикозе. Если же частицы пыли содержат вещества сенсибилизирующего характера, то формируются эпителиоидноклеточные гранулемы. Этот тип гранулематозного воспаления мы встречаем при бериллиозе.

Таким образом, первый период воспалительно-дистрофических нарушений, завершается стадией кониотического лимфангита. В этот период формируются предпосылки следующего за ним периода - продуктивно-склеротических изменений органа. Практически этот второй период совпадает с четвертой стадией морфогенеза пневмокониоза - стадией кониотического пневмофиброза. Главной чертой этого периода является прогрессирующее развитие пневмофиброза во всех структурах ацинусов долек легкого.

Итак, при длительном ингалировании промышленного аэрозоля в легких развивается хроническое воспаление, которое можно охарактеризовать как диффузный пневмонит. Однако при наличии в составе промаэрозоля веществ сенсибилизирующего характера, в первую очередь металлов-аллергенов, морфогенез может приобретать иное направление. Так происходит при воздействии на легкие соединений бериллия. В легких развивается гиперчувствительный пневмонит с формированием эпителиоидноклеточного гранулематоза (рис. 14-16-14-17, см. цветную вклейку). В этом случае «пылевая нагрузка» на органы дыхания может быть весьма незначительной. Развитие морфогенеза в этом направлении встречается и при различных других заболеваниях легких. Например, при экзогенном аллергическом альвеолите, бериллиозе, саркоидозе и т.д.

Действие пыли с антигенным стимулом возможно при включении в аэрозоль таких металлов, как бериллий, хром, никель, марганец, кобальт и др. [5, 6, 7]. Действие такого стимула отличается от микробного не только тем, что металлы это гаптены, а не полные антигены, но и их избирательной токсичностью на органы. Металлы влияют на синтез нуклеиновых кислот, что приводит к появлению в организме аутоантигенов [7, 11]. В легких в результате аллергических реакций формируются типичные для гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) эпителиоидноклеточные гранулемы [6]. Это сопровождается развитием альвеолита и бронхиолита. Нарушается образование коллагена и гликозаминогликанов. Самая различная по составу пыль может вызывать аллергическую реакцию и приводить к диффузному воспалению с формированием альвеолита с образованием эпителио-идноклеточных гранулем. В дальнейшем это приводит к пневмофиброзу. В основе отмеченной патологии лежит развитие гранулематозного воспаления, как особой формы хронического воспаления, возникающего в ответ на действие персистирующего иммунного раздражителя. Подобные состояния в литературе обозначают как гиперчувствительные пневмониты, экзогенные аллергические альвеолиты, интерстициальный гранулематозный пневмонит, аллергическая интерстициальная пневмония и пр. [5, 11, 12].

По современным представлениям, иммунные комплексы, образующиеся в организме, повреждают различные структуры органа, приводя к сенсибилизации и поражению легочной ткани с развитием интерстициального фиброза. Гистологически картина заболевания определяется его стадией: острой, подострой (гранулематозной) и хронической. В начале развиваются нарушения альвеолярных структур, формирование альвеолита. В дальнейшем структуры легочных долек подвергаются дезорганизации, фиброзу и формированию микрокистозного легкого. Показано развитие хронических форм гиперчувствительных пневмонитов при воздействии аэрозолей, в состав которых входят частицы тяжелых металлов и их сплавов. Подтверждена роль хрома, кобальта, никеля, бериллия, меди, золота, алюминия, ванадия, вольфрама, молибдена в формировании хронического гранулематозного процесса с исходом в пневмофиброз. Сходная патология встречается у шлифовальщиков, зубных техников, литейщиков и лиц других профессий, подвергающихся воздействию паров, дымов и пыли содержащих частицы металлов и их соединений [7, 11].

Сопоставление сведений, полученных при морфологическом анализе биоптатов из альвеолярной области у лиц с клиническим диагнозом пневмокониоз и гиперчувствительный пневмонитом показало, что в зависимости от воздействующего фактора можно выделить две формы тканевой реакции органа. Первая развивается на воздействие минеральной пыли, не содержащей вещества сенсибилизирующего характера. Вторая развивается при ингалировании веществ с аллергенными свойствами.

Было обнаружено, что в обоих случаях в просветах альвеол увеличивается количество альвеолярных макрофагов, однако при пневмокониозе больше кониофагов. Характерно, что при гиперчувствительном пневмоните в просветах альвеол можно встретить эозинофилы и нейтрофилы, чего практически нет при пневмокониозе.

Лимфоциты в просветах альвеол встречаются и при пневмокониозе, и при гиперчувствительном пневмоните. Однако в последнем случае их на порядок больше. Кроме этого, в отличие от пневмокониоза, при гиперчувствительном пневмоните в просветах альвеол иногда встречается фибриноидный выпот. Поэтому тканевые изменениях при гиперчувствительном пневмоните и пневмокониозе сводятся к различиям в количестве альвеолярных макрофагов и кониофагов, присутствию или отсутствию эозинофилов и нейтрофилов, количеству лимфоцитов. Изредка при этой форме патологии в стенках кровеносных сосудов заметно фибриноидное набухание. Периваскулярный склероз значительнее при пневмокониозе. Более выражено при пневмокониозе и периваскулярное скопление кониофагов и свободно лежащих пылевых частиц, что объясняет формирование «кониотического лимфангита». При анализе выраженности структурных изменений во внутридольковых артериях и венах мы обнаружили, что «перестройка» артерий значительнее при пневмокониозе, чем при гиперчувствительном пневмоните. Выше и склероз адвентиции внутридольковых артерий. На уровне капиллярного русла фибропластические изменения, как уже отмечалось, более выражены при пневмокониозе. Однако основным и принципиальным отличительным структурным признаком этих двух форм профессиональной пылевой патологии является формирование при гиперчувствительном пневмоните эпителиоидноклеточных гранулем, которые имеют тенденцию располагаться периваскулярно.

Итак, в заключение следует сказать, что при длительном ингалировании промышленного аэрозоля в легких развивается хроническое воспаление или пневмонит. При этом на уровне альвеолярной области могут происходить изменения в двух направлениях. Конкретное направление морфогенеза пневмонита зависит от состава промышленного аэрозоля.

Первое направление морфогенеза связано с воздействием на органы дыхания значительного количества неорганической минеральной пыли, что приводит к развитию диффузного пневмонита. Этот хронически текущий пневмонит проходит в своем развитии на тканевом уровне отмеченные нами ранее четыре стадии тканевых изменений (см. выше). Это первое направление было раскрыто в структурных изменениях органов дыхания у промышленных рабочих с клиническим диагнозом пневмокониоз.

Второе направление морфогенеза пылевой патологии связано с наличием в составе промышленного аэрозоля веществ сенсибилизирующего характера. В легких при этом формируется гиперчувствительный пневмонит, для которого в подострый период характерен эпителиоидноклеточный гранулематоз. Весьма существенно, что пылевая нагрузка на органы дыхания при этом может быть и незначительной. Такое направление морфогенеза тканевых изменений органа встречается при различных заболеваниях легких. Например, при саркоидозе или экзогенном аллергическом альвеолите, в том числе от органической пыли. Как известно, при формировании профессиональных гиперчувствительных пневмонитов происходит смена иммунологических реакций организма с иммунокомплексного III типа на IV тип с формированием эпителиоидноклеточных гранулем [6]. Это соответствует острому и подострому периодам развития иммунного воспаления в ткани легких. В морфогенезе при этом мы выявили сочетание серозно-десквамативного альвеолита с эпителиоидноклеточным гранулематозом. Такие тканевые изменения в альвеолярной области сочетались с развитием в воздухоносных путях катарально-склерозирующего эндобронхита. В биоптатах больных гиперчувствительным пневмонитом мы постоянно встречаем нейтрофилы и эозинофилы. Последние, как известно, занимают особое место в воспалительных реакциях, связанных с состоянием гиперчувствительности. Данное обстоятельство подтверждают и морфологические изменения в слизистой оболочке бронхов [8].

В завершение следует отметить, что наиболее известная форма пылевой патологии - силикоз не укладывается в русло названных выше двух видов морфогенеза пылевой патологии легких. Силикозу изначально присущи черты как пневмокониоза, так и гранулематозного воспаления. Однако гранулемы при силикозе зрелые, макрофагальные с высоким уровнем активности клеток. При «чистом» силикозе, без осложнения туберкулезом, трансформации макрофагальных гранулем в эпителиоидноклеточные не происходит. Это вынуждает выделить патогистологические изменения при силикозе в особый вид морфогенеза пылевых заболеваний легких.

Все вышесказанное позволяет сделать вывод о том, что существуют три вида морфогенеза пылевой «профессиональной» патологии легких:

  • диффузный пневмонит при воздействии минеральной пыли;

  • диффузный пневмонит при воздействии минеральной пыли с формированием зрелых макрофагальных гранулем;

  • диффузный гиперчувствительный пневмонит при воздействии аэрозолей сенсибилизирующего характера.

ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ МОРФОЛОГИИ ПЫЛЕВОГО ЭНДОБРОНХИТА

Для проведения объективного анализа изменений в слизистой оболочке бронхов у лиц, подвергавшихся длительному воздействию промышленного аэрозоля, их сравнивали с группой лиц, не подвергавшихся такому воздействию - группой сравнения. При анализе изменений в слизистой оболочке бронхов были изучены все ее структурные компоненты. Наиболее пристальное внимание уделяли тем структурам, которые чаще других попадают в ткань биоптата: эпителию, стромально-сосудистым элементам, базальной мембране, мышцам и собственным железам. В тканевых срезах из биоптатов здоровых лиц, не имевших производственного контакта с пылью, хорошо видна обычная, неизмененная структура слизистой оболочки (рис. 14-18, см. цветную вклейку, рис. 14-19). Пылевое воздействие вызывает мобилизацию защитных механизмов слизистой оболочки. Ее структурные элементы отвечают компенсаторно-приспособительными реакциями, прежде всего дистрофическими и воспалительными. Они складываются из ограниченного комплекса патологических изменений. В одних биоптатах это ослизнение, отек и десквамация эпителиоцитов. Деструктивно-некротические нарушения клеток эпителия и соединительной ткани. В других, на первый план выступает инфильтрация слизистой оболочки клетками лимфоидного и моноцитарного ряда, с единичными полинуклеарными лейкоцитами. Увеличение числа тучных клеток, иногда появление кониофагов (рис. 14-20, 14-21, см. цветную вклейку).

Характерными изменениями у стажированных рабочих были атрофические и фибропластические изменения в слизистой оболочке. При сопоставлении патоморфологических изменений с группой сравнения каких-либо качественно новых структурных изменений не обнаружено. Единственный признак, который появляется только у «профессиональных больных», это кониофаги в соединительной ткани слизистой оболочки. Однако появляется этот признак редко (см. рис. 14-21 на цветной вклейке).

В целом изменения при «пылевом» процессе складываются из диффузных и довольно монотонных патологических изменений. Эта ситуация вызвала поиск способа сравнения морфологических изменений у различных групп обследованных лиц. Таким способом явилась карта морфологических признаков [8].

МОРФОЛОГИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ КВАРЦСОДЕРЖАЩЕЙ ПЫЛИ

В биоптатах слизистой оболочки наблюдались изменения со стороны всех ее компонентов. В мерцательном эпителии это выражалось прежде всего в атрофии эпителиального пласта. Он лежал на поверхности слизистой оболочки в виде невысоких клеток с признаками дистрофии и явлениями базальноклеточной гиперплазии (рис. 14-22, см. цветную вклейку). На апикальной поверхности многих клеток отсутствуют реснички. В то же время происходит мукоидизация цитоплазмы клеток. При ультраструктурном исследовании в этих клетках видны признаки гидропических изменений в виде набухания гиалоплазмы и вакуолизации органелл клетки. Мукоидизация цитоплазмы эпителиоцитов сопровождалась гидропическими нарушениями, которые проявлялись отеком и набуханием клеток. Помимо внутриклеточной «водянки», определялся отек межклеточных пространств эпителия. На световом уровне это придает эпителию губчатый вид. Возникает спонгиоз эпителия (см. рис. 14-6 на цветной вклейке). При прогрессировании гидропической дистрофии межклеточные щели расширяются в пузырьки: буллы. При этом чаще всего спонгиоз и буллез поражает базальную зону эпителия. Гидропическая дистрофия и мукоидизация эпителиоцитов на фоне гиперплазии бокаловидных клеток способствует десквамации эпителия. При воздействии кварцсодержащей пыли в мерцательном эпителии постоянными были метапластические изменения (рис. 14-23, см. цветную вклейку). Они проявлялись в истинной метаплазии эпителия. Однако, толщина метаплазированного эпителия оставалась небольшой, сохраняя общую тенденцию к атрофии. Постоянной была и инфильтрация эпителия лейкоцитами. В инфильтрате преобладали клетки лимфоидного ряда. При воздействии кварцсодержащей пыли инфильтрация почти в 3 раза превышает таковую в группе сравнения. Изменения в базальной мембране выражались прежде всего в ее утолщении и склерозе. Частыми, при ультраструктурном анализе, были картины миграции клеток через зону базальной мембраны (рис. 14-24). Мигрирующие клетки преодолевают базальную мембрану и прилегающую область собственного слоя слизистой оболочки, несмотря на выраженные в ней фибропластические изменения. В ряде случаев в собственном слое слизистой оболочки появляются кониофаги, содержащие в цитоплазме частицы пыли. Количество пылевых клеток может быть разным, от единичных до значительных скоплений (рис. 14-25, см. цветную вклейку). Однако мы никогда не наблюдали формирование в соединительной ткани собственного слоя слизистой оболочки бронхов кониотических гранулем.

pic 0186
Рис. 14-19. Слизистая оболочка практически здорового городского жителя. Электронная микрофотография. Увеличение χ7000
pic 0187
Рис. 14-20. Периваскулярно расположенные тучная и плазматическая клетки в слизистой оболочке бронха. Электронная микрофотография. Увеличение χ7000

В концевых отделах собственных желез бронхов была выражена их дискомплексация с заметной вакуолизацией секрета эпителиоцитов. Умеренная гипертрофия концевых отделов желез сопровождалась признаками отека их стромы.

МОРФОЛОГИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ КАМЕННОУГОЛЬНОЙ ПЫЛИ

Среди изменений в слизистой оболочке бронхов у лиц, подвергавшихся на производстве длительному воздействию каменноугольной пыли, обращают на себя внимание выраженная гипертрофия и гиперплазия бокаловидных клеток мерцательного эпителия. Степень выраженности обоих признаков достоверно больше, чем их выраженность в группе сравнения. При этом эпителиоциты содержат обводненный, незрелый секрет, что морфологически проявляется в его вакуолизации (см. рис. 14-7). Гиперплазия бокаловидных клеток приобретает тотальный характер. Развивается ослизнение эпителия на разных уровнях бронхиального дерева. Мукоидизация эпителия сочетается с гиперплазией базальных клеток. Происходит формирование своеобразной картины: эпителий как бы разделен на 2 зоны. Базальноклеточная гиперплазия прогрессирует, отодвигая ослизненный слой клеток в просвет бронха все дальше от базальной мембраны (рис. 14-26, см. цветную вклейку). Отторжению и десквамации способствует гидропическая дистрофия эпителия. Кератинизация эпителиоцитов метаплазированного эпителия при воздействии каменноугольной пыли выражена слабо. Хорошо выражена базальноклеточная гиперплазия клеток, что приводит к значительному нарушению рядности в расположении ядер и создает эффект «нарушения стратификации», хотя и без признаков дисплазии. Отмеченные выше изменения приводят к нарушению мукоцилиарного эскалатора мерцательного эпителия. В кровеносных сосудах собственного слоя слизистой оболочки наблюдается «краевое стояние лейкоцитов» и отек ядер эндотелиоцитов. В структурных перестройках собственных желез бронхов выражена дискомплексация концевых отделов желез. В собственном слое слизистой оболочки значительно выражены фибропластические изменения. Однако заметного увеличения количества фибробластов при этом не происходит. Методом электронной микроскопии удается выявить лимфатические коллекторы слизистой оболочки, просветы которой остаются свободными для лимфооттока (рис. 14-27). Среди коллагеновых волокон соединительной ткани видны тучные клетки, ультраструктурный анализ которых выявляет признаки функциональной активности. При анализе степени выраженности признаков, характеризующих гидропические нарушения в слизистой оболочке, было обнаружено, что они достоверно превышают таковые в группе сравнения.

pic 0188
Рис. 14-24. Мигрирующая клетка через зону базальной мембраны слизистой оболочки бронха. Электронная микрофотография. Увеличение х10 000
pic 0189
Рис. 14-27. Лимфатический сосуд, просвет свободен. Рядом, среди коллагеновых волокон собственного слоя слизистой оболочки, лимфоцит. Электронная микрофотография. Увеличение х5000

МОРФОЛОГИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ СВАРОЧНОГО АЭРОЗОЛЯ

Воздействие на слизистую оболочку компонентов сварочного аэрозоля вызывает морфологические изменения во всех структурах. При сопоставлении их с таковыми в группе сравнения было выявлено, что в мерцательном эпителии резко выражено нарушение мукоцилиарного эскалатора, гиперплазия бокаловидных клеток, инфильтрация лейкоцитами, десквамация эпителия. На фоне гипертрофии эпителия апикальная поверхность клеток покрыта тонким слоем слизи и выглядит на световом уровне сглаженной. Благодаря гиперплазии базальных клеток эпителий выглядит как бы расслоенным на 2 зоны. Отчетливо это проявляется при окрашивании срезов методом PAS-реакции. Электронная микроскопия проясняет характер нарушений в мукоцилиарном эскалаторе (рис. 14-2814-29). Среди обычных по ультраструктуре ресничек появляется большое количество отекших органелл, которые фрагментируются на отдельные вакуоли и разрушаются. Деструкция ресничек мукоцилиарного эскалатора создает на световом уровне картину сглаженной поверхности эпителия. Однако по степени выраженности обращают на себя внимание признаки характеризующие метапластические изменения эпителия (рис. 14-30, см. цветную вклейку). Происходит выраженное нарушение стратификации расположения ядер клеток по слоям многослойного эпителия. Это сопровождается значительной базальноклеточной гиперплазией эпителия. Базальноклеточную гиперплазию с нарушением стратификации сменяет метаплазия эпителия. На фоне метаплазированного эпителия хорошо заметна миграция клеток в просвет бронхов. Метапластическая перестройка при воздействии сварочного аэрозоля обычно сопровождается выраженной кератинизацией эпителиоцитов и развитием паракератоза. Значимые изменения при воздействии сварочного аэрозоля развиваются и в соединительнотканном компоненте слизистой оболочки, базальной мембране и кровеносных сосудах. Так, базальная мембрана резко утолщена и извилиста. В ряде случаев она гомогенизирована, с явлениями гиалиноза. Центральной фигурой морфологических перестроек при воздействии сварочного аэрозоля является формирование васкуляризированных соединительнотканных сосочков. В слизистой оболочке бронхиального дерева это происходит повсеместно, приобретая диффузный характер (рис. 14-30, 14-31, см. цветную вклейку). В ряде случаев при воздействии сварочного аэрозоля удавалось обнаружить вокруг кровеносных сосудов так называемую «ядерную пыль». Это результат кариорексиса лейкоцитов. Согласно некоторым авторам, этот признак патогномоничен аллергическому васкулиту [10].

pic 0190
Рис. 14-28. Отек и деструкция ресничек мерцательного эпителия. Электронная микрофотография. Увеличение х10 000
pic 0191
Рис. 14-29. «Тотальная деструкция» ресничек мерцательного эпителия. Электронная микрофотография. Увеличение х10 000

МОРФОЛОГИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ АСБЕСТСОДЕРЖАЩЕЙ ПЫЛИ

В многорядном мерцательном эпителии при воздействии асбестсодержащей пыли достаточно ярко проявлялись нарушения в мукоцилиарном эскалаторе, что сопровождалось гипертрофией эпителиального пласта. Гипертрофия эпителия сопровождалась гиперплазией и гипертрофией бокаловидных клеток. Значительную выраженность приобретала в этой группе и десквамация эпителия. Причем последняя сочеталась с его спонгиозом. Довольно выражена была и метаплазия эпителия, хотя стратификация ядер эпителиоцитов метаплазированного эпителия сохранялась и была изменена незначительно (рис. 14-32, см. цветную вклейку). Признаков дисплазии эпителия в исследованных биоптатах мы не обнаружили. Хотя изредка встречали явления акантоза. В собственном слое слизистой оболочки воздействие асбестсодержащей пыли сопровождается признаками отека и инфильтрации лимфоцитами. Выражены и признаки склероза соединительной ткани слизистой оболочки (рис. 14-33). В периваскулярной зоне помимо лимфоцитов встречаются единичные нейтрофилы. В концевых отделах собственных желез бронхов, в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, мукоциты преобладают над серозоцитами. В мышцах слизистой оболочки заметен отек и склероз перимизиума.

pic 0192
Рис. 14-33. Периваскулярный склероз собственного слоя слизистой оболочки бронха. Электронная микрофотография. Увеличение х10 000

Таким образом, при воздействия на органы дыхания кварцсодержащей, каменноугольной, асбестсодержащей пыли и сварочного аэрозоля в слизистой оболочке бронхов формируются морфологические изменения, которые можно охарактеризовать как хронический эндобронхит. При этом морфологические изменения затрагивают фактически все структурные компоненты слизистой оболочки. Они имеют диффузных характер, равномерно распределены по всем зонам биоптируемой слизистой бронхов.

Основные патологические изменения можно охарактеризовать, как гидропические нарушения, инфильтративные изменения, склеротические и метапластические перестройки. Весьма значимыми представляются изменения в железистом аппарате мерцательного эпителия и собственных железах слизистой оболочки. Они проявляются в гиперплазии и гипертрофии бокаловидных клеток, гипертрофии муко- и серозоцитов концевых отделов желез. Значительные изменения происходят в базальной мембране слизистой оболочки. Она, как правило, гипертрофирована (утолщена) и уплотнена, благодаря фибриллогенезу и гиалинозу. Важным элементом, формирующим морфологическую картину хронического эндобронхита, является папилломатоз, или формирование васкуляризированных соединительнотканных сосочков. Структура достаточно постоянная и нередко предшествующая изменению гистоархитектоники слизистой оболочки в целом, с формированием в дальнейшем папиллом.

По своей морфологической форме хронический эндобронхит может быть определен как катаральное воспаление. Однако в случае пылевого воздействия катаральное воспаление по характеру стромально-сосудистых изменений носит черты и склерозирующего процесса, без ярких альтеративно-экссудативных нарушений в течении заболевания. Поэтому в целом хронический эндобронхит при пылевом воздействии можно охарактеризовать как склерозирующий эндобронхит с фибропластическими изменениями и фиброзом рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. Сочетание катарального воспаления и склеротических изменений в слизистой оболочке бронхов позволяет выделить три формы эндобронхита, являющиеся стадиями в развитии процесса:

  • хронический катаральный эндобронхит;

  • хронический катарально-склерозирующий эндобронхит;

  • хронический склерозирующий эндобронхит.

Хронический эндобронхит от воздействия различных видов пылей имеет некоторые характерные черты. Так, для хронического эндобронхита при воздействии каменноугольной пыли наиболее характерна гиперплазия и гипертрофия бокаловидных клеток мерцательного эпителия. При воздействии этого вида пыли более всего нарушается мукоцилиарный эскалатор. Наиболее ярко при этом выражена базальноклеточная гиперплазия клеток, способствующая метапластическим перестройкам в эпителии. Весьма выражена вакуолизация секрета, как в бокаловидных клетках, так и в эпителиоцитах концевых отделов собственных желез бронхов. Ярко выражена инфильтрация слизистой оболочки клетками лимфоидного ряда.

Для кварцсодержащей пыли наиболее характерными являются атрофические изменения слизистой оболочки бронхов. Прежде всего это относится к многорядному мерцательному эпителию, который вместо цилиндрического в ряде случаев выглядит невысоким, кубическим. Атрофия слизистой оболочки бронхов при воздействии кварцсодержащей пыли сочетается с присутствием в клеточном инфильтрате достаточно большого количества тучных клеток. Нередко встречаются и кониофаги, а также свободнолежащие частицы кварца. Даже в биоптатах из долевых бронхов. Другим характерным признаком эндобронхита при воздействии кварцсодержащей пыли являются значительные склеротические изменения всех структур слизистой оболочки бронхов.

При воздействии сварочного аэрозоля обращает на себя внимание резко выраженная метаплазия мерцательного эпителия, которая сочетается с обильным формированием васкуляризированных соединительнотканных сосочков. Последнее придает отчетливому контуру склерозированной базальной мембраны характерный извилистый вид. Обращают на себя внимание и склеротические изменения в собственном слое слизистой оболочки, причем они более связаны с расположением кровеносных сосудов. Периваскулярный склероз является характерной чертой эндобронхита от воздействия сварочного аэрозоля.

При воздействии асбестсодержащей пыли значительно выражены десквамативные изменения эпителия, на фоне гиперплазии и гипертрофии бокаловидных клеток. Признаки инфильтрации слизистой оболочки преобладают в эпителиальном пласте и связаны в основном с инфильтрацией лимфоцитами. Базальная мембрана извилиста и утолщена, что подчеркивается отеком соединительной ткани слизистой оболочки. Обращает на себя внимание отек стромы собственных желез и степень вакуолизации секрета, которая приближается к таковой при воздействии каменноугольной пыли.

Специфическим морфологическим признаком эндобронхита при пылевом воздействии является присутствие в слизистой оболочке бронхов пылевых клеток - кониофагов - явление достаточно редкое. Однако инфильтрация слизистой оболочки кониофагами в ряде случаев приобретает характер диффузного скопления клеток, содержащих в своей цитоплазме большие количества фагоцитированных пылинок. Это способно придавать характерную пятнистую окраску слизистой оболочке, даже при макроскопическом исследовании с помощью эндоскопа. Следует подчеркнуть, что так же, как и в альвеолярной области, общее русло патологических нарушений в слизистой оболочке едино. Различные виды пыли приводят лишь к некоторым отличиям в тканевой реакции, однако эти отличия не могут претендовать на выделение в качестве различных нозологических форм.

В заключение следует отметить, что еще в 1956 г. И.К. Есиповой было показано, что воспаление в бронхах начинается со слизистой оболочки и распространяется к адвентиции органа. Поэтому при пылевом воздействии клинический морфолог вправе говорить не только об эндобронхите как о воспалении изолированно в слизистой, но и о бронхите в целом. Даже не имея в распоряжении всей толщи тканей стенки органа. Аналогичная ситуация сложилась в гастроэнтерологии, где по биоптатам слизистой оболочки определяют гастрит как патологию желудка в целом.

Глава 15. Онкологические заболевания легких

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЙ РАК БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ

Рак легких представляет собой гетерогенную группу злокачественных опухолей с различными по этиологическим и гистологическим особенностям характеристикам, разнообразной способностью ответа на проводимое лечение и не всегда ясным прогнозом.

Одна из причин того, что на настоящее время легкие являются одной из наиболее распространенных локализаций первичного рака во многих странах мира, заключается в обширной поверхности легких, площадь которой примерно в десятки раз больше площади поверхности кожи человека. Если большая площадь поверхности кожи цивилизованного человека укрыта одеждой, человек может воздержаться на какое-то время от еды и питья, то процесс дыхания, а значит, и контакт поверхности легких с внешней средой - безостановочен. Следовательно, воздействие загрязняющих веществ, присутствующих в воздушной среде, может продолжать действовать на ткань легкого практически непрерывно, если не применяются какие-либо защитные меры.

Злокачественные новообразования (ЗНО) стабильно занимают второе место среди причин смертности населения России. Распространенность ЗНО в нашей стране имеет устойчивую тенденцию к росту с 1505,7-1625,7 случая на 100 000 населения в 2001-2004 гг. до 1836,6-2043,9 случая на 100 000 населения в 2008-2011 гг. В 2011 г. смертность от ЗНО составила 204,6 случая на 100 000 населения.

Распространенность ЗНО трахеи, бронхов и легких (С33-34 по МКБ-10) также характеризуется ростом с 76,1-77,1 случаев на 100 000 населения в 2001-2004 гг. до 81,5-87,1 случаев на 100 000 населения в 2008-2011 гг. При этом в динамике увеличивается доля больных с морфологически верифицированным диагнозом, что может способствовать более адекватному проведению лечения и ожидать более благоприятного прогноза: если в 20012004 гг. морфологическая верификация рака легких у больных с впервые установленным диагнозом составляла 52,7-55,0%, то в 2008-2011 гг. 58,7-64,2% [18].

Если удельный вес больных с раком легких, выявляемым в I-II стадиях, составлял от 22,9% в 2001 г. до 26,8% в 2011 г., то доля больных с раком легких, выявляемым в III стадии, практически не изменилась, составляя от 35,4% в 2003 г. до 32,1% в 2010 г., при том, что наблюдалась некоторая тенденция к росту доли случаев рака легких, выявляемого в IV стадии, от 32,9-33,8 в 2001-2004 гг. до 35,6-37,0% в 2008-2011 гг.

В 2011 г. в России было выявлено 52 923 случая рака легких, при этом летальность на первом году с момента установления диагноза среди этих больных составила 53,2% (28 155 человек).

Более раннее выявление онкологической патологии, несомненно, позволяет ожидать более оптимистичного прогноза. В этом важная роль отводится вопросам проведения профилактических осмотров. Если в целом по России доля больных со злокачественными новообразованиями в I-II стадиях, выявленными активно от числа всех больных с I-II стадиями, составляла 12,9-15,1%, а в 2008-2011 гг. 16,1-19,2%, то при профосмотрах злокачественные новообразования в I-II стадиях выявляются от 53,4 до 67,2% случаев. В то же время следует отметить, что удельный вес больных с активно выявленным раком легких в 2001-2011 гг. составил 17,7-21,9% [18].

По мнению многих авторов, доля вклада профессиональных факторов в развитие злокачественных новообразований оценивается в достаточно широком диапазоне, варьируя от 2,4 до 40% в различных популяционных и экспозиционных группах [48]. По оценкам ВОЗ, примерно 19% всех случаев рака в мире связаны с внешними, в том числе и с профессиональными воздействиями, что в год дает до 1,3 млн летальных исходов.

Такие профессиональные канцерогены, как бериллий и диоксид кремния, по некоторым оценкам, были причиной 111 тыс. смертей от рака легких в 2004 г. [51]. Ряд авторов придерживается мнения, что курение все же определяет риск развития подавляющего большинства случаев рака легких, отводя вкладу других внешних причин не более 20% [4].

До сих пор активно дискутируется вопрос о роли асбестсодержащих материалов в генезе мезотелиом. Так, с одной стороны, по некоторым оценкам, воздействие асбеста привело к 59 тыс. летальных случаев от мезотелиом в 2004 г. [51]. В то же время, по результатам системного анализа 3576 опубликованных российскими авторами случаев мезотелиом различных локализаций за 126-летний период (1881-2006 гг.), установлено, что асбесту и, в частности, хризотил-асбесту не принадлежит не только ведущая роль, но он даже не может быть назван облигатным этиологическим фактором [5, 7].

По мнению Driscoll Т., Nelson D.L., Steenland K. с соавт. [25] в 2005 г. в мире около 10% смертей от рака легких среди мужчин (88 тыс.) и 5% женщин (14 тыс.) были опосредованы воздействием профессиональных влияний таких канцерогенов, как мышьяк, асбест, бериллий, кадмий, хром, бензпирен, никель и диоксид кремния.

Поскольку рак легких в настоящее время - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований, а также одна из ведущих причин смертности и инвалидизации онкологических больных, то и эпидемиологические аспекты роли профессиональных факторов в его развитии также достаточно активно изучались и продолжают изучаться.

История вопроса

Еще в XIX веке принято было считать, что рак легкого был достаточно редким заболеванием. Так, к 1898 г. в медицинской литературе было всего 140 случаев рака легких, а в одной из самых больших клиник Европы - Шарите - каждый новый пациент с диагнозом рака легких подробно демонстрировался на общегоспитальной врачебной конференции [4].

Первые упоминания о раке легких, развитие которого было связано с условиями труда, появились в XVI веке. Специфическую болезнь шахтеров как эндемичное профессиональное заболевание изучал немецкий врач Георг Агрикола (Agricola). С 1520 г. он жил в Иохимстале (г. Яхимов, Чехия), и в своей книге «De natura corum qual effluunt ex terra», вышедшей в 1554 г., писал: «Грозная чахотка приводит горняков к преждевременной смерти. Черная рудничная пыль разъедает раны до костей…​ Люди чахнут от пыли, разъедающей легкие». Агрикола также впервые рекомендовал проветривание шахт для защиты рудокопов от частиц вредных минералов [1].

Второе упоминание, также относящееся к XVI в., сделанное несколько позже, принадлежит перу Парацельса (Paracelsus). Именно ему приписывают авторство термина «шнеербергский рак». Неоднократно осматривая больных шахтеров Шнееберга в Саксонии (Германия), Парацельс обращал внимание на производственные вредности и изменения внутренних органов, особенно легких. Он считал, что пары драгоценных металлов содержат сильные яды, губительно действующие на легкие, и отмечал, что в разных шахтах добывающих руду одних и тех же металлов развиваются неодинаковые заболевания [32].

Только 1789 г. в немецкий химик М.Н. Klaproth, проводя анализ «яхимовской смолки» открыл уран [20]. В 1879 г. о профессиональном характере рака легких, выявляемого у шахтеров на шахтах Иохимсталя и Шнееберга в Рудных горах Восточной Европы, сообщили Р.Н. Harting и W. Hesse, опубликовав результаты аутопсии злокачественных новообразований. Они же обнаружили, что истинной причиной повышенной заболеваемости раком легкого является радиоактивная пыль [32].

Первое упоминание о роли соединений хрома в развитии рака легких опубликовано в 1935 г., когда Pfeil сообщил о двух случаях легочного рака у мужчин, которые работали на заводе в контакте с соединениями хрома в Германии. В 1911 г. им была выявлена у пациента с кашлем и кровохарканьем первичная легочная карцинома с метастазами. В 1912 г., Pfeil наблюдал второго пациента с признаками экссудативного плеврита, у которого впоследствии при аутопсии также была выявлена карцинома. Pfeil обратил внимание на то, что оба умерших пациента работали на одном предприятии и в схожих условиях, после этого до 1935 г. на этом же заводе выявлено было еще пять случаев смертей от рака легких [41].

В 1935 г. также появились первые сообщения о возможной роли асбеста в развитии рака легких. В дальнейшем, при накоплении эпидемиологических данных начали поваляться и другие сообщения о возможной роли в развитии рака легких таких факторов, как добыча газа (1936 г.), никеля (1939 г.), мышьяка (1948 г.) и других веществ [32]. Следует отметить, что понимание роли профессиональных факторов риска развития рака легких внесло значительный вклад в понимание факторов риска для рака легких в целом.

По своей природе канцерогены могут быть разделены на физические, химические и биологические. Тем не менее в настоящее время к факторам, приводящим к развитию рака легких, все же следует относить преимущественно химические и физические факторы. Среди физических факторов важнейшая роль отводится ионизирующему излучению.

Химические канцерогены являются на сегодняшний день самой большой группой и могут быть разделены на следующие основные категории: полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), пыль и волокна, металлы и вещества, алкилирующие агенты и другие химические вещества [6, 19, 35-37].

Международным агентством по изучению рака (МАИР, International Agency for Research on Cancer (IARC), Лион, Франция) в настоящее время представлены данные по 955 факторам, которые изложены в 107 монографиях. Факторы классифицированы на категории (группы) по степени доказанности канцерогенного эффекта (табл. 15-1) [19].

Таблица 15-1. Классификация канцерогенов по МАИР
Группа Число агентов (факторов)

Группа 1

Канцерогенные для человека

111

Группа 2а

Весьма вероятно канцерогенные для человека

65

Группа 2b

Вероятно канцерогенные для человека

274

Группа 3

Не классифицируются как канцерогенные для человека

504

Группа 4

Возможно, не канцерогенные для человека

1

Из 111 канцерогенов, отнесенных к группе 1, этиологическая роль в формировании рака легких принадлежит 27 факторам, подавляющее число которых связано с тем или иным профессиональным воздействием.

Исключение составляют табакокурение и воздействие веществ, образующихся при сгорании угля (при использовании его при отоплении жилых помещений). Только 15 из 27 факторов канцерогенов группы 1, вызывающих рак легких, относятся к конкретным химическим веществам и могут быть классифицированы по номерам, присвоенным в соответствии с номенклатурой CAS1. Остальные канцерогенные факторы (агенты) представляют собой смеси нескольких химических веществ или комплекс факторов [19, 32].

КАНЦЕРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ I ГРУППЫ С ДОКАЗАННОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ РАЗВИТИЯ РАКА ЛЕГКИХ (ПО ДАННЫМ МАИР, ОБНОВЛЕНИЕ ОТ 11 АПРЕЛЯ 2013 г.)

  • Фактор: ионизирующее излучение (все типы).

    • Монография МАИР: 75, 78, 100D. **Профессиональные группы, подверженные (потенциально подверженные) воздействию фактора: радиологи, работники атомной энергетики, ликвидаторы последствий ядерных аварий; экипажи воздушного судна; медработники; ядерной энергетики; промышленного применения; военной деятельности; без добычи урана.

  • Фактор: радон-222 и продукты его распада.

    • Монография МАИР: 43, 78, 100D.

    • Номер по CAS: 010043-92-2.

    • Профессиональные группы, подверженные воздействию фактора: подземная разработка месторождений золота, железа (гематит) и урана (радон - радиоактивный газ, образующийся при распаде урана и радия, может естественным образом содержаться в вулканических породах).

  • Фактор: бензпирен.

    • Монография МАИР: 92, 100F.

    • Номер по CAS: 000050-32-8.

    • Основные производства (технологические процессы): работы, связанные с сжиганием (или горением) органических веществ; литейные производства.

    • Профессиональные группы, подверженные воздействию фактора: рабочие литейных цехов, пожарные.

  • Фактор: продукты горения угля при отоплении бытовых помещений.

    • Монография МАИР: 95, 100E.

    • Преимущественно воздействие в быту.

  • Фактор: каменноугольный пек (продукт переработки каменноугольной смолы).

    • Номер по CAS: 065996-93-2.

    • Основные производства (технологические процессы): обработка и использование угля и производных продуктов; сжижения угля, газификации угля, производство кокса в коксовой печи; перегонка каменноугольной смолы; покрытия и кровли с применением угольного пека, использование креозота в качестве консерванта древесины; литейное производство.

  • Фактор: минеральные масла, необработанные и плохо обработанные.

    • Монография МАИР: 33, дополнение 7, 100F.

    • Основные производства (технологические процессы): производство и/или использование минеральных масел в качестве смазки при обработке металла, полиграфическое производство; производство косметических и фармацевтических препаратов.

  • Фактор: выхлоп дизельных двигателей.

    • Монография МАИР: 46, 105F.

    • Профессиональные группы, подверженные воздействию фактора: железнодорожники; водители; докеры; механики.

  • Фактор: сажа (при очистке дымоходов).

    • Монография МАИР: 35, дополнение 7, 100F.

    • Основные производства (технологические процессы): работы, связанные с очисткой дымоходов, трубочисты, обслуживание отопительного оборудования; работы, связанные с ремонтом печей, работы по сносу зданий, ремонту изоляторов, связанные со сжиганием органических материалов, тушением пожаров.

  • Фактор: табакокурение, пассивное табакокурение.

    • Монография МАИР: 83, 100E.

    • Профессиональные группы, подверженные воздействию фактора: преимущественно не профессиональное воздействие, за исключением работников сферы обслуживания (работники баров, ресторанов и т.п.).

    • Преимущественные гистологические варианты рака легких: все гистологические варианты.

  • Фактор: пыль и волокна асбеста (все формы).

    • Монография МАИР: 14, дополнение 7 , 100C.

    • Номер по CAS: 001332-21-4, 013768-00-8, 012172-73-5, 017068-78-9, 012001-29-5, 012001-28-4, 014567-73-8.

    • Основные производства (технологические процессы): добыча и переработка асбеста; производство теплоизоляции; предприятия по производству асбестоцементных изделий.

    • Преимущественные гистологические варианты рака легких: плоскоклеточный, мелкоклеточный.

  • Фактор: кварцевая пыль, кристаллический диоксид кремния (в виде кварца или кристобалита).

    • Монография МАИР: 68, 100C.

    • Номер по CAS: 014808-60-7.

    • Основные производства (технологические процессы): шахты; добыча и обработка гранита, щебня и смежных отраслей промышленности, литейное производство; керамическое, стекольное и цементное производство, строительство, пескоструйные работы.

  • Фактор: алюминиевое производство.

    • Монография МАИР: 34, дополнение 7, 100F.

    • Основные производства (технологические процессы): производство алюминия, сопряженное с воздействием на работников смолистых паров, полициклических ароматических углеводородов (преимущественно при первичной переработке сырья).

  • Фактор: мышьяк и неорганические соединения мышьяка.

    • Монография МАИР: 23, дополнение 7, 100C.

    • Номер по CAS: 007440-38-2.

    • Преимущественные гистологические варианты рака легких: аденокарциномы, овсяноклеточный рак.

  • Фактор: бериллий и его соединения.

    • Номер по CAS: 007440-41-7.

    • Основные производства (технологические процессы): керамика, электрические разъемы; цветное литье, пескоструйные работы в аэрокосмической отрасли, контроль ядерного оборудования; электроника и огнеупоры, плавка или изготовление бериллия; обработка опасных производственных отходов при производстве стоматологического оборудования и расходных материалов, инженерного и научного оборудования, механических измерительных приборов, инструментов и штампов; пайка; сварка или газовая резка металлических покрытий; производство автозапчастей, телекоммуникационного оборудования.

  • Фактор: кадмий и соединения кадмия.

    • Номер по CAS: 007440-43-9.

    • Основные производства (технологические процессы): выплавка и рафинирование цинка, свинца и медной руды, гальваническое производство и сварка кадмиевых сплавов и пигментов и пластиковых стабилизаторов, производство никель-кадмиевых аккумуляторов.

  • Фактор: соединения хрома шестивалентного.

    • Монография МАИР: 49, 100C.

    • Номер по CAS: 018540-29-9.

    • Основные производства (технологические процессы): производство соединений хрома; хромирование, производство пигмента и окраска распылением; выплавка стали и сварка; производство и использование цемента; хромирование ферросплавов; обработка древесины; дубление кожи; очистка воды; производство литографии; буровых растворов, синтетических отдушек, пиротехники, антикоррозийных материалов (покрытий).

  • Фактор: производство железа и стального литья (черная металлургия).

    • Монография МАИР: 34, дополнение 7, 100F.

    • Основные производства (технологические процессы): производственные процессы в черной металлургии, связанные с воздействием на рабочих смолистых веществ, и производство нержавеющей стали и контакт рабочих с соединениями хрома (VI) и никеля.

  • Фактор: соединения никеля.

    • Монография МАИР: 49, 100C.

    • Номер по CAS: 07440-02-0.

    • Основные производства (технологические процессы): добыча никельсодержащих руд и их измельчение (дробление, размол); обжиг, плавка и рафинирование, производство нержавеющей стали и никелевых сплавов; производство никельсодержащих батарей, производство и использование никелевых катализаторов, никелирование; сварка; термическое напыление никеля; производство и использование красок; шлифовки, полировки и полировки никельсодержащих металлов; другое воздействие никеля.

  • Фактор: алкилирующие агенты и другие органические химические соединения бис(хлорметил)эфир; хлорметил-метиловый эфир (технической чистоты).

    • Монография МАИР: 4, дополнение 7, 100F.

    • Номер по CAS: 000542-88-1, 000107-30-2.

    • Основные производства (технологические процессы): производство, химическое промежуточное; алкилирующих агентов, лабораторных реагентов, пластиковые производства; ионообменных смол и полимеров.

    • Преимущественные гистологические варианты рака легких: мелкоклеточный рак.

  • Фактор: производство изделий из резины.

    • Монография МАИР: 28, дополнение 7, 100F.

    • Основные производства (технологические процессы): вторичная переработка, вулканизация шин, производство синтетического каучука и вулканизация.

  • Фактор: малярные работы.

    • Монография МАИР: 47, 98, 100F.

    • Основные производства (технологические процессы): производство красок и подобных покрытий, малярные работы и лакирование; живопись и лакировка в деревообрабатывающей промышленности; роспись по металлу, окраска транспортных средств и т.д.

  • Фактор: MOPP (смесь винкристин-преднизолон-азотный иприт-прокарбазин) и другие средства комбинированной химиотерапии, включая алкилирующие агенты (MOPP - vincristine-prednisone-nitrogen mustard-procarbazine mixture) and other combined chemotherapy including alkylating agents).

    • Монография МАИР: дополнение 7, 100A.

  • Фактор: соединения серы.

    • Монография МАИР: 9, дополнение 7, 100F.

    • Номер по CAS: 000505-60-2.

  • Фактор: плутоний.

    • Монография МАИР: 78, 100D.

    • Номер по CAS: 007440-07-5.

Помимо вышеперечисленных канцерогенных агентов с доказанной связью с развитием рака легких у человека, требуют значительного внимания и факторы, которые по данным МАИР, опубликованным в апреле 2013 г., имеют ограниченную доказанность в отношении рака легких. Важно подчеркнуть, что хотя большинство факторов относится к 2А и 2В группам, некоторые из них отнесены к группе 1 (табл. 15-2).

Таблица 15-2. Агенты с ограниченной доказанностью в отношении рака легких у человека (по данным МАИР, обновление от 11.04.2013)
Фактор Группа Монография МАИР год

Аэрозоли сильных неорганических кислот (Acid mists, strong inorganic)

I

54, 100F

2012

Производство стекла, стеклянной тары и прессованных изделий (Art glass, glass containers and pressed ware (manufacture of))

2A

58

1993

Биомасса топлива (в первую очередь древесины), при отоплении (сжигании) в бытовых условиях (Biomass fuel (primarily wood), indoor emissions from household combustion of)

2A

95

2010

Битумы, профессиональный контакт с окисленными битумами и их испарениями при кровельных работах (Bitumens, occupational exposure to oxidized bitumens and their emissions during roofing)

2A

103

в стадии подготовки

Битумы, профессиональный контакт с твердыми битумами и их испарениями при укладке асфальта (Bitumens, occupational exposure to hard bitumens and their emissions during mastic asphalt work)

2B

103

в стадии подготовки

Производство угольных электродов (Carbon electrode manufacture)

2A

92

2010

Комбинированное воздействие α-хлорированных толуолов бензоилхлорида (alpha-Chlorinated toluenes and benzoyl chloride (combined exposures))

2A

29, дополнение 7, 71

1999

Металлический кобальт с карбидом вольфрама (Cobalt metal with tungsten carbide)

2A

86

2006

Креозот (Creosotes)

2A

92

2010

Выбросы при высокотемпературной обжарке (пищи) (Frying, emissions from hightemperature)

2A

95

2010

Инсектициды, не содержащие мышьяк (профессиональная экспозиция при применении и опрыскивании (Insecticides, non-arsenical - occupational exposures in spraying and application)

2A

53

1991

Печатные работы (Printing processes)

2B

65

1996

2,3,7,8 тетрахлородибензо-пара-диоксин (2,3,7,8-Tetra chlorodibenzopara-dioxin)

1

69, 100F

2012

Сварочный аэрозоль (Welding fumes)

2B

49

1990

В целом курение является наиболее важным фактором риска для рака легких и недостаточный учет последствий курения при одновременном профессиональном воздействии при раке легких может привести к неточным оценкам риска. Это имеет особое значение для оценки профессиональной экспозиции к канцерогенам со слабой или умеренной активностью. Курение играет свою роль, скорее, как модификатор эффекта во многих случаях одновременно с профессиональным воздействием [2, 3, 8, 9].

Помимо профессиональных канцерогенных факторов-агентов, роль которых была оценена МАИР, в настоящее время обсуждаются вопросы о роли и других профессиональных факторов на основании аналитических эпидемиологических исследований последних лет. В ряде когортных исследований были выявлены данные, свидетельствующие о повышенном риске развития рака легких у рабочих, контактирующих с цементной пылью [49], у работников сельского хозяйства, подвергающихся воздействию пестицидов [21, 42], у работников текстильных и прядильных производств при обработке минеральных волокон [30], при переработке диоксида урана [24]. В исследованиях по типу случай-контроль отмечена была негативная роль древесной пыли [38], пестицидов и антисептиков [44].

Патогенез

Канцерогенез - многостадийный процесс, который является итогом воздействия на человека различных факторов, как экзогенных (факторы окружающей среды и образ жизни), так и эндогенных (генетических, гормональных, иммунологических), и их взаимодействия. Переход одной стадии канцерогенеза в другую (последующую или предыдущую) также происходит в результате воздействия экзо- и эндогенных факторов, которые могут как способствовать, так и противодействовать этому процессу [2-4].

Существенный вклад в формирование риска рака легких вносит наследственность. В частности, канцерогены табачного дыма подвергаются в организме сложным метаболическим превращениям. Активация канцерогенов осуществляется ферментами семейства цитохромов.

Имеются данные об ассоциации полиморфизма гена CYP1A1 с увеличенным риском раком легкого. Инактивация полициклических углеводородов обеспечивается семейством глютатионтрансфераз (GSTM1). Индивидуумы, у которых отсутствует ген глютатион-трансферазы мю, характеризуются несколько увеличенной предрасположенностью к раку легких. Наиболее опасным является сочетание неблагоприятных генотипов CYP1A1 и GSTM1, которое более чем в 2 раза повышает индивидуальный риск развития рака легких [31, 33].

Связь между курением и раком легких прослеживается не только на основании эпидемиологических исследований. Опухоли легких курильщиков часто содержат типичные, хотя и не конкретные, молекулярные отпечатки в виде G:C>T: мутации в гене TP53, возможно, вызваны присутствием бензпирена, одного из канцерогенов табачного дыма.

Для опухолей легкого характерна аутокринная активация множества сигнальных каскадов. В частности, в большинстве случаев рака легких наблюдается избыточность сигналов, посылаемых рецепторными тирозинкиназами. Например, часто при раке легких отмечается повышение экспрессии эпидермального фактора роста (EGFR).

Мелкоклеточные РЛ зачастую демонстрируют аутокринную стимуляцию рецепторов, ассоциированных с G-белками. Помимо аутокринных процессов, опухоли легкого могут прогрессировать под действием паракринных механизмов. В частности, экспрессия периопухолевыми фибробластами фактора HGF (фактор роста гепатоцитов, hepatocyte growth factor) сопровождается активацией тирозинкиназного рецептора, расположенного на мембране опухолевых клеток [29, 39]. От мембранных рецепторов сигнал передается по RAS/RAF/MEK/MAPK каскаду.

RAS - это семейство генов, регулирующих размножение клеток. Некоторые мутации могут приводить к их постоянной активации, что нарушает регуляцию деления клеток. Ошибки в регуляции RAS могут привести к росту опухоли и метастазированию. Так, мутации, повышающие активность RAS, выявляют в более чем 20% опухолей (в некоторых случаях и до 90%). Активный RAS активирует RAF-киназу (серин-треониновой специфичности). RAF-киназа фосфорилирует и активирует другую серин-треониновую киназу (МЕК), которая в свою очередь активирует МАРК (митоген-активируемые киназы). Эта серия киназ от RAF к МЕК и к МАРК является примером каскада протеинкиназ.

Активация этого каскада может происходить и без вовлечения рецепторов, например вследствие мутации в генах семейства RAS. В случае мутации белки RAS теряют способность преобразовывать связанный с ними ГТФ в ГДФ, что сопровождается утратой механизма негативной ауторегуляции [29, 39].

Практически во всех случаях рака легких наблюдается инактивация супрессорных биохимических каскадов. В частности, нарушения в работе сигнальных путей, ассоциированных с белками RB1 и р53, ответственных за процессы апоптоза, приводят к безостановочному делению клетки вследствие потери контроля над клеточным циклом. Инактивация р53 приводит к угнетению процессов программируемой клеточной гибели, что способствует возникновению новых онкоассоциированных мутаций гена LKB1/STK11.

Различные гистологические варианты рака легких характеризуются интрагенными мутациями [33]. Так, характерными только для аденокарцином являются активирующие мутации рецептора эпидермального фактора роста (Epidermal GrowthFactor Receptor, EGFR), мутация гена HER2 (тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпидермального фактора (EGFR), выявляющаяся в 10% всех аденокарцином. Частыми для аденокарцином являются и инактивирующие мутации гена LKB1/STK11.

Активирующие мутации гена KRAS (протоонкоген, представитель семейства белков RAS) встречаются только при аденокарциномах и плоскоклеточном раке. При плоскоклеточном раке часто также выявляется инактивирующая мутация гена M6P/IGF2R. При этом инактивирующие мутации генов RB1 характерны только для мелкоклеточного рака.

Никогда не выявляются при мелкоклеточном раке инактивирующая мутация гена p16INK4 (регулирующего активность циклин-зависимых киназ, определяющих последовательность смены клеточного цикла), отмечающаяся только в случаях немелкоклеточного рака активирующая мутации KRAS. Мутациями, которые встречаются при различных гистологических вариантах, являются активирующие мутации гена MET, инактивирующие мутации генов p53 (90% случаев мелкоклеточного и 50% случаев немелкоклеточного рака) и MYO18B (умеренная встречаемость) [4, 26, 29, 39, 43, 43, 45,46, 50].

С клинических позиций принято разделять гистологические варианты рака легких на немелкоклеточную (НМРЛ) и мелкоклеточную (МРЛ) формы рака легкого.

  • Плоскоклеточный (или эпидермоидный) рак. Частота встречаемости от 25 до 60% случаев по данным различных авторов. Опухоль возникает вследствие плоскоклеточной метаплазии эпителиальных клеток трахеобронхиального дерева. Для данного вида опухоли возможна как периферическая, так и центральная локализация. Рост - преимущественно медленный. Метастазирует достаточно поздно. Тем не менее при центральной локализации опухоли она может выявляться часто в тех случаях, когда начинает обтурировать просвет бронха, вызывая ателектаз доли или сегмента. Также для данного гистологического варианта характерно развитие некрозов в центральных участках с формированием полостных образований.

  • Аденокарцинома (железистый рак) - также один из наиболее распространенных гистологических вариантов немелкоклеточного рака легкого. В группе злокачественных поражений легких ее доля составляет от 15 до 45%. Для опухоли характерен преимущественно периферический рост. Аденокарцинома может развиваться на месте рубцовых изменений легочной паренхимы. Характеризуется преимущественно медленным ростом, метастазирует чаще гематогенно. Опухоль может прогрессировать, распространяясь по ходу трахеобронхиального дерева.

Одним из вариантов аденокарциномы является бронхиолоальвеолярный рак. Данный вариант рака легких возникает в альвеолах, распространяется вдоль их стенок. Для него характерна выявляемая рентгенологическая картина в виде уплотнения доли легкого. Прогноз заболевания при выявлении его в ранних стадиях достаточно благоприятен.

  • Мелкоклеточный рак относится к наиболее агрессивно текущим опухолям и характеризуется коротким анамнезом, быстрым течением, имеет тенденцию к раннему метастазированию. Этим обусловлено то обстоятельство, что оперативное лечение показано только при ранних стадиях МРЛ с обязательными курсами послеоперационной полихимиотерапии. Частота мелкоклеточного рака легких в популяции составляет 10-20%. Вариантами мелкоклеточного рака являются: овсяноклеточный рак, рак из клеток промежуточного типа и комбинированный овсяноклеточный рак.

  • Несколько реже выявляется крупноклеточный недифференцированный рак легких (около 5% всех форм). Выделяют следующие разновидности крупноклеточного рака: гигантоклеточный и светлоклеточный рак. Гистологически определяются большие злокачественные клетки без четких признаков дифференцировки. Также как и плоскоклеточный рак, он может формироваться как в центральных, так и в периферических отделах легкого. Для этого гистологического варианта также характерна высокая степень злокачественности.

Более редкими гистологическими вариантами рака легких являются рак бронхиальных желез (аденокистозный и мукоэпидермоидный) и другие формы.

Для ряда канцерогенных факторов установлена определенная связь с развитием определенных (гистологических) вариантов рака легких. К таким канцерогенным факторам относятся мышьяк и его неорганические соединения, для которых установлена повышенная частота развития аденокарцином и овсяноклеточного рака (как варианта мелкоклеточного рака). По данным МАИР, при воздействии пыли и волокон асбеста отмечено, что преимущественными гистологическими вариантами рака легких являются плоскоклеточный и мелкоклеточный рак. При воздействии табачного дыма существует повышенный риск развития всех гистологических вариантов рака легких [22, 35, 37, 36, 47]. Для действия алкилирующих химических веществ, к которым относятся бисхлорметиловый и хлорметиловый эфиры) характерно преимущественное формирование мелкоклеточного рака [32].

Обращает на себя внимание, что, как указывалось выше, различные гистологические варианты рака легких характеризуются различным спектром интрагенных мутаций [4], а для ряда канцерогенов отмечена определенная морфологическая избирательность. Подобная избирательность, или тропность, канцерогенов, может быть обусловлена их генотоксическим действием.

Вопросы профилактики

Большинство пациентов с раком легких профессиональной этиологии имеют относительно короткую продолжительность жизни, несмотря на успехи медицины последних десятилетий. Во многих случаях, особенно при позднем выявлении заболевания, возможно уже только симптоматическое, или паллиативное, лечение, когда усилия направлены на облегчение страданий больного. Сохраняющаяся тенденция к росту показателей заболеваемости раком легких требует серьезного внимания к вопросам профилактики, которая включает в себя:

  • первичную профилактику - удаление причины;

  • вторичную профилактику - минимизацию потенциальных эффектов сведения к минимуму экспозиции, исключения контакта у лиц с повышенной чувствительностью к фактору, улучшение результатов терапии, частично за счет ранней диагностики;

  • третичную профилактику - решение проблем, связанных с заболеванием.

Для профессионального рака первичная профилактика является наиболее актуальной и давно уже признана успешной. Наиболее эффективные мероприятия - ликвидация воздействия за счет инженерно-технических решений, замена используемых канцерогенных факторов, сопровождающих технологические процессы, на менее опасные, использование средств индивидуальной защиты.

Снижение длительности и уровней воздействия также может быть осуществлено путем технологических решений, оптимизации условий труда (с использованием автоматизации, повышения эффективности местной вытяжной вентиляции). Важная роль в перечне мероприятий по профилактике злокачественных новообразований принадлежит тщательному мониторингу рабочей среды, строгому контролю за соблюдением допустимых уровней воздействия факторов, рекомендуемых существующими нормативно-правовыми документами, и контролю за использованием средств индивидуальной защиты. Важная роль должна быть отведена качеству медицинских осмотров, повышению их эффективности в том числе в отношении выявления ЗНО на наиболее ранних стадиях [14].

Вторичная профилактика профессионального рака легких теоретически нужна даже в тех случаях, когда комплекс мероприятий по первичной профилактике выполнен адекватно и полностью, поскольку латентный период формирования опухоли может быть достаточно длительным. Важная роль в рамках мероприятий по вторичной профилактике должна отводиться выявлению и лечению фоновых заболеваний, не обязательно опосредованных профессиональным воздействием, но повышающих риск развития злокачественных новообразований. Идеальным решением может стать создание, по аналогии с раковым регистром, регистра лиц, контактирующих и контактировавших с канцерогенами.

При этом формирование и реализация подобного регистра на федеральном уровне позволила бы проследить более детально близкие к реальным эпидемиологические аспекты профессионально обусловленной онкологической заболеваемости. В любом случае пациент, работавший в течение какого бы то ни было срока в контакте с канцерогенным фактором, должен находиться в группе риска пожизненно. Проблема в решении вопросов учета работников, контактирующих в процессе работы с канцерогенными факторами, может заключаться еще и в том, что может входить в конфликт с существующим законодательством о персональных данных. Однако этот аспект может быть разрешен путем адекватной санитарно-просветительской работы.

Также важным представляется создание программ диагностического скрининга таких пациентов с использованием доступных и приемлемых тестов с достаточной чувствительностью и специфичностью, а также методов профилактического лечения [32].

Вопросы экспертизы

Вопросы принятия экспертных решений о возможной связи выявляемых злокачественных новообразований с условиями труда, на наш взгляд, одни из самых сложных и неоднозначных в профпатологии. В течение последних лет в структуре профессиональной патологии в нашей стране злокачественные новообразования стабильно занимают самое последнее место, составляя от 0,4 до 0,6%. В некоторых странах СНГ эти нозологические формы вообще не фигурируют в структуре профессиональной патологии.

Все это обусловлено рядом обстоятельств. Во-первых - длительным латентным периодом (до нескольких десятков лет) развития злокачественных новообразований. Во-вторых - возможным отсутствием сведений о контакте с профессиональными канцерогенными факторами и/или недостаточным учетом особенностей профессионального маршрута. В-третьих - зачастую в тех случаях, когда выявляется заболевание, то в первую очередь решаются тактические вопросы клинического характера, поскольку на тот момент именно они, т.е. своевременное и адекватное лечение, будут определять благоприятный прогноз. И лишь после проведения оперативного лечения или того или иного варианта комбинированной терапии, и возможного достижения ремиссии или принятия решения о проведении лишь симптоматического или паллиативного лечения, пациент, возможно, попадает в поле зрения профпатолога. И как показывает опыт, между фактом выявления заболевания и началом решения экспертных вопросов проходит достаточно длительный отрезок времени. После того как пациент попадает на прием к профпатологу, оформляется предварительное экстренное извещение о возможном профессиональном генезе заболевания. После чего оформляется санитарно-гигиеническая характеристика условий труда в органах Роспотребнадзора. Затем, после подготовки регламентированного пакета документов, позволяющих подтвердить профессиональный контакт с канцерогенным фактором, документы направляются в учреждение (профцентр, НИИ и т.п.), где принимается то или иное экспертное решение. При этом случаи, когда решение принимается посмертно, тоже нередки.

До 2012 г. вопросы экспертного характера о связи рака легких с условиями труда регламентировались пунктом 7б Списка профессиональных заболеваний (Приложение 5 к Приказу Минздравмедпрома № 90 14 марта 1996 г.) [12], в котором было указано, что «…​ опухоли полости рта и органов дыхания» могут выявляться при воздействии следующих вредных веществ и производственных факторов «Соединения никеля, хрома, мышьяка, каменноугольных смол; асбест, асфальт, вдыхание пыли радиоактивных руд и пыли с адсорбированными на них углеводородами (ПАУ), углепластиков». При этом, в примерном перечне проводимых работ и производств были указаны «Работы, связанные с получением и применением соединений никеля, мышьяка, хрома; разведка, добыча и переработка радиоактивных руд, асбеста и асбестсодержащих материалов; работы, связанные с получением искусственного гранита и изделий из него, асфальтировка».

Кроме того, приказом Минздрава РФ от 10.12.1996 № 405 была утверждена Инструкция по применению «Списка профессиональных заболеваний», в 4 пункте которой, в частности, указывалось, что «. к профессиональным (заболеваниям) могут быть отнесены также болезни, в развитии которых профессиональное заболевание является фоном или фактором риска (например, рак легких, развившийся на фоне асбестоза, силикоза или пылевого бронхита)». Иных нормативных документов, регламентирующих экспертные вопросы в связи с условиями труда злокачественных новообразований, не существовало.

Даже в период действия прежнего Списка профессиональных заболеваний (в рамках приказа Минздравмедпрома России №90 от 1996 г.) отсутствовали четкие критерии, в соответствии с которыми решались экспертные вопросы в отношении злокачественных новообразований. Критериальными категориями, использующимися в период действия приказа № 90 и до вступления в силу в 2012 г. Перечня профессиональных заболеваний (приказ МЗ и СР №417 от 2012 г.) [13], были перечень веществ и факторов, виды производств и технологических процессов и нозологические варианты опухолей, перечислявшиеся в Списке профзаболеваний, а также персонифицированные данные о профмаршруте и уровнях воздействия, содержащиеся в копии трудовой книжки и санитарно-гигиенической характеристике условий труда.

В данной ситуации оставались не вполне ясными вопросы следующего плана:

  • каков должен быть минимальный стаж, позволяющий вести речь о связи злокачественного новообразования легких с условиями труда;

  • какова должна быть экспозиционная нагрузка (уровни концентрации, продолжительность стажа) канцерогенным веществом (поскольку речь шла преимущественно о химических факторах), которая позволяла достаточно аргументированно обосновать экспертное решение;

  • не была определена возможная (потенциальная) длительность постконтактного периода, при котором выявление онкологического заболевания при прекращении работы в контакте с канцерогенными факторами позволяло бы вести речь о его связи с профессией, учитывая, что латентный период развития опухолей может быть различным и определяться индивидуальными особенностями организма;

  • не уточнялась возможность развития опухолей в тех случаях, когда параметры воздействующего канцерогенного фактора не превышали установленных гигиенических нормативов. При этом уже на тот момент существовали сведения о возможности генотоксического эффекта ряда канцерогенов, который не столь жестко связан с его экспозиционными характеристиками.

Подобная ситуация приводила к тому, что аргументированность экспертных заключений отдавалась на откуп членам экспертных комиссий, принимавших решение о возможной связи онкологического заболевания с условиями труда. Шаткость позиций любого экспертного решения была в том, что при любой возможности (несогласии работника, работодателя, органов социальной защиты) она могла бы быть оспоренной в судебном порядке.

В 2012 г. вступил в силу приказ Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 №417н «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний» (зарегистрирован в Минюсте России 15.05.2012 № 24168), в котором вопросы, регламентирующие принятие экспертных решений в отношении злокачественных новообразований, решались иным образом (табл. 15-3).

Таблица 15-3. Перечень профессиональных заболеваний (злокачественные новообразования). Приложение к приказу МЗиСР РФ от 27.04.2012 № 417н
№ п/п Перечень заболеваний, связанных с воздействием вредных и (или) опасных производственных факторов Код заболевания по МКБ-10 Наименование вредного и (или) опасного производственного фактора Код внешней причины по МКБ-10

1.54

Злокачественные новообразования соответствующих локализаций, связанные с воздействием химических веществ, обладающих канцерогенным действием

С00-С96

Химические вещества, обладающие канцерогенным действием**

Y96

2.1.6

Злокачественные новообразования соответствующих локализаций, связанные с воздействием УФ-излучения

С00-С96

УФ-излучение

Y96

2.5.10

Злокачественные новообразования соответствующих локализаций, связанные с воздействием ионизирующего излучения

С00-С96

Ионизирующее излучение

Y96

** Принадлежность веществ к группе веществ, обладающих аллергенным, фиброгенным, канцерогенным действием, определяется в соответствии с «ГН «Химические факторы производственной среды. ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны. ГН 2.2.5.1313-03». Y96 - код внешней причины по МКБ-10- факторы, связанные с работой (прим. авт.)

Согласно Перечню профессиональных заболеваний, вступившему в силу с выходом приказа МЗ и СР РФ от 27.04.2012 № 417н, профессиональные ЗНО могут формироваться от воздействия химических веществ, обладающих канцерогенным действием (пункт перечня 1.54), от воздействия ультрафиолетового (УФ) (подп. 2.1.6) и ионизирующего излучения (подп. 2.5.10).

При этом к числу нозологических вариантов, которые могут развиваться под действием перечисленных факторов, отнесены все возможные формы ЗНО (коды от С00 до С96 по МКБ-10) с нечеткой формулировкой «соответствующих локализаций», за исключением следующих нозологических форм:

  • С97 - злокачественные новообразования самостоятельных (первичных) множественных локализаций (т.е. первично-множественный рак);

  • D00-D09 - новообразования (карциномы) in situ;

  • D10-D36 - доброкачественные новообразования;

  • D37-D48 - новообразования неопределенного или неизвестного характера.

Таким образом, если ранее, до выхода в 2012 г. нового перечня профессиональных заболеваний, экспертные вопросы рассматривались преимущественно в отношении ЗНО локализаций, перечисленных в Списке профзаболеваний (приказ Минздравмедпрома № 90 от 1996 г.), то в настоящее время развитие практически любого онкологического заболевания у работника, имевшего профессиональный контакт с канцерогенными веществами, УФ и ионизирующим излучением, может потребовать проведения профпатологической экспертизы.

Даже в период действия прежнего Списка профессиональных заболеваний отсутствовали четкие критерии, в соответствии с которыми решались экспертные вопросы. Единственным ограничением являлись перечень веществ и факторов, виды производств и технологических процессов и нозологические варианты опухолей, перечислявшиеся в прежнем Списке, а также персонифицированные данные о профмаршруте и уровнях воздействия, содержащиеся в копии трудовой книжки и санитарно-гигиенической характеристике условий труда. Вступление в силу нового Перечня профессиональных заболеваний привело к практически полной отмене критериев, позволяющих давать достаточно аргументированную экспертную оценку в отношении ЗНО, развивающихся, возможно, от воздействия профессиональных факторов.

Если Список профессиональных заболеваний, действующий в период с 1996 г. до 2012 г., в определенной степени соответствовал, существующей на момент его создания международной доказательной базе в отношении связи злокачественных новообразований с условиями труда, то складывающаяся ситуация в рамках нормативной базы, очерченной в Перечне профессиональных заболеваний (в редакции 2012 г.) требует обязательного пересмотра, в первую очередь, с использованием признанной мировым сообществом доказательной базы.

Одновременно с этим необходим поиск возможных альтернативных решений для проведения в дальнейшем экспертной работы. На наш взгляд, достаточно реальной методической базой может стать использование концепции оценки индивидуального канцерогенного риска (ИКР), которая позволяет дать персонифицированную оценку экспозиции производственных канцерогенов химической природы. Кроме того, методика определения ИКР может использоваться для определения уровня безопасной экспозиции.

Почему в качестве инструмента, который может быть использован при решении экспертных вопросов в отношении злокачественных новообразований, в том числе и рака легких, может быть использована эта методика? Да, она не позволяет учитывать вклад физических факторов, и в первую очередь ионизирующего излучения. Однако, как было указано выше, в перечне канцерогенных факторов доля химических агентов преобладает, и число работников, подвергающихся преимущественному воздействию химических канцерогенов, существенно превалирует. Кроме того, экспозиционные и дозные характеристики ионизирующего излучения могут быть измерены как непосредственно (при использовании индивидуальных дозиметров), так и опосредованно.

Безопасные уровни воздействия химических канцерогенов регламентируются действующими гигиеническими нормативами, в частности с использованием параметров предельно допустимых концентраций (ПДК). Однако, несмотря на то, что канцерогенез, с одной стороны, процесс дозозависимый, с другой стороны, при наличии у канцерогена генотоксических свойств линейной связи между действующей дозой канцерогена и возможным эффектом (развитием опухоли) может не быть, либо она прослеживается с трудом. Это обстоятельство также является дополнительным аргументом в пользу применения концепции канцерогенного риска.

Согласно формулировке, приведенной в «Руководстве по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду (Р2.1.10.1920-04)», канцерогенный риск (КР) - это вероятность развития злокачественных новообразований на протяжении всей жизни человека, обусловленная воздействием потенциального канцерогена, представляющая собой верхнюю доверительную границу дополнительного пожизненного риска [15].

Диапазоны канцерогенных рисков по Р 2.1.10.1920-04

  • риск ≤10-6 - Приемлемый риск. Не требует мероприятий по снижению, подлежит контролю.

  • 10-6 < риск < 10-4 - Предельно допустимый риск. Постоянный контроль. В некоторых случаях могут проводиться дополнительные мероприятия по снижению.

  • 10-4 < риск < 10-3 - Неприемлем для населения. Приемлем для профессиональных групп. Требует разработки и проведения плановых оздоровительных мероприятий.

  • риск ≥10-3 - Неприемлемый риск. Требует проведения экстренных оздоровительных мероприятий.

Существующая градация КР, опосредованного воздействием на организм человека веществ химической природы (P2.1.10.1920-04), определяет безопасный (допустимый) уровень риска, соответствующий значениям менее 10-6. При таком уровне риска воздействия возможно развитие одного дополнительного пожизненного случая ЗНО более чем на 1 млн. человек в экспонированной популяции. Предельный уровень КР для населения соответствует диапазону от 10-6 до 10-4 (развитие одного пожизненного случая ЗНО на 10 тыс. человек). Предельный уровень КР для профессиональных групп соответствует уровню менее 10-3 (один дополнительный пожизненный случай на 1000 человек).

Методика расчета ИКР, обусловленного воздействием канцерогенных веществ, базируется на применении многоступенчатой линеаризированной модели и требует наличия данных об уровнях воздействия (в данном случае концентрация в воздухе рабочей зоны) и длительности воздействия (стаж работы, продолжительность контакта в течение смены). Дополнительным параметром, требующимся для оценки КР, является так называемый фактор канцерогенного потенциала (slope factor, SF) для веществ с тем или иным уровнем доказанной канцерогенной активности. Параметры SF при возможном ингаляционном или пероральном поступлении канцерогенов приведены в прил. 2.4 Руководства P2.1.10.1920-04. Оценка ИКР, проведенная по вышеупомянутой методике, позволяет оценить продолжительность контакта с канцерогеном, при котором будет достигнут тот или иной уровень риска.

Для расчета индивидуального канцерогенного риска используется следующая методика. За основу берутся две формулы (1) и (2):

pic 0193

где Rind- индивидуальный или пожизненный риск; SF - фактор канцерогенного потенциала или фактор наклона (slope factor); а - время воздействия канцерогенного вещества.

pic 0194

где UR - единичный риск (unit risk), характеризующий значение риска для одной единицы концентрации вещества в окружающей среде; C - концентрация канцерогенного вещества.

Учитывая, что поступление канцерогенных химических веществ происходит преимущественно ингаляционным путем, для расчета единичного риска (UR) использована формула:

pic 0195

где UR - единичный риск при ингаляционном поступлении канцерогенов (м3/мг); SF. - фактор канцерогенного потенциала (slope factor) при ингаляционном поступлении ((мг/кг/день)-1); 20 м3/день - усредненный объем воздуха, прошедший через легкие за сутки; 70 кг - усредненная масса тела человека.

Для расчета профессионального единичного риска при ингаляционном поступлении канцерогенов использована формула:

pic 0196

где URi - единичный риск, обусловленный воздействием производственных канцерогенов; 10 м3 - средняя величина объема воздуха, проходящего через легкие за смену; 20 м3 - средняя величина объема воздуха, проходящего через легкие за сутки; 8 часов - продолжительность рабочей смены; чрд - число рабочих дней в году; стаж - продолжительность рабочего стажа (в годах); 70 лет - средняя продолжительность жизни. Отсюда производственный единичный риск составляет:

pic 0197

Из формулы (3) следует, что единичный производственный риск (URпроизв) будет равен:

pic 0198

При этом индивидуальный пожизненный риск (Rind), обусловленный воздействием производственных канцерогенов, составляет:

pic 0199

где ССК - среднесменная концентрация канцерогенного вещества на рабочем месте (мг/м3).

Если из формулы (7) убрать элемент «стаж», то будет получен уровень индивидуального канцерогенного риска (при тех же условиях), который достигается в течение одного года работы.

При наличии нескольких канцерогенных веществ суммарный индивидуальный риск будет соответственно равен:

pic 0200

где R ind 1 - риск, опосредованный воздействием 1-го вещества; R ind 2 - риск, опосредованный воздействием 2-го вещества; R ind n - риск, опосредованный воздействием n-го вещества.

Соответственно из формулы (7) суммарный стажевой риск составляет:

pic 0201

где URпроизв n - единичный риск для n-ных веществ; ССКп - среднесменные концентрации n-ных веществ, или

pic 0202

где SFf n - факторы канцерогенного потенциала для n-ных веществ.

При поиске решений вопросов экспертного характера в отношении злокачественных заболеваний, развивающихся у рабочих различных промышленных предприятий, часто приходится решать вопросы о возможном допустимом уровне и продолжительности воздействия канцерогенных веществ и сроках развития (или выявления) ЗНО. Концепция канцерогенного риска позволяет внести некоторую определенность в вопросы профпатологической экспертизы у больных злокачественными новообразованиями, поскольку, исходя из формулировки, канцерогенный риск - это пожизненная вероятность развития ЗНО. На наш взгляд, вопрос о возможной связи злокачественного новообразования с условиями труда может рассматриваться в тех случаях, когда профессиональный контакт с тем или иным канцерогеном приводит к достижению КР≥10-3 и более.

В качестве примера приведем фактический случай.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациент К., 1948 г.р., работал с 1976 по 2000 г. плавильщиком в обжиговом цехе на предприятии цветной металлургии, подвергаясь на рабочем месте воздействию промышленного аэрозоля, содержащего соединения никеля, концентрации которого превышали предельно допустимые уровни от 1,06 до 164 раз, при этом средние значения уровней концентрации соответствовали 64 ПДК (при ПДК - 0,05 мг/м3). В декабре 2000 г. у пациента выявляется при профосмотре опухоль в С2 правого легкого, по поводу чего в начале января 2001 г. ему проводится резекция С2 правого легкого. Гистологически выявляется картина бронхоальвеолярного рака. В 2002 г. документы пациента рассматриваются на заседании комиссии в профцентре и с учетом его профессионального маршрута, контакта с никельсодержащим аэрозолем в концентрациях, многократно превышающих ПДК, типичной локализацией объемного процесса (легкие) устанавливается диагноз профессионального заболевания. После операции пациенту устанавливается группа инвалидности и он больше не возобновляет трудовую деятельность.

В 2007 г. у пациента повторно выявляется периферическое образование левого легкого в С6, по поводу чего проводится резекция С6 левого легкого и курсы химиотерапии. Гистологически после исследования ткани удаленной опухоли выявляется мелкоклеточный рак. В 2011 г. документы пациента повторно представляются в профцентр, для повторного решения экспертных вопросов в отношении выявленного в 2007 г. новообразования легких. С учетом ранее рассматриваемых документов и дополнительно полученных сведений был проведен ретроспективный расчет индивидуального канцерогенного риска по вышеприведенной методике.

Достигнутый уровень канцерогенного риска составил 2,3х10-2. На заседание экспертной комиссии пациент был представлен с диагнозом:

Первично-множественный рак, метахронная форма: Периферический бронхо-альвеолярный рак правого легкого ст. II. T2 N0 M0. Состояние после резекции С2 справа от 2001 г. Периферический мелкоклеточный рак нижней доли левого легкого. ст. Ib. Состояние после резекции С6 левого легкого от 2007 г., курсов ПХТ.

Заключение: заболевание - профессиональное с 2002 г.

Обоснование: типичная локализация обоих патоморфологических вариантов первично-множественного опухолевого процесса, как выявленного в 2000 г. периферического бронхоальвеолярного рака С2 сегмента правого легкого, так и выявленного в 2007 г. периферического мелкоклеточного рака С6 сегмента левого легкого, длительный стаж работы (более 20 лет) в контакте с веществами канцерогенного действия (соединения никеля) в концентрациях, многократно превышающих предельно допустимые (1,06 до 164 ПДК, средние значения кратности превышения составляют 64 ПДК), достигнутый за период работы (1975-2000 гг.) уровень канцерогенного производственного риска (2,3х10-2), что в 23 раза превышает верхний предел канцерогенного риска для профессиональных групп (1,0х10-3), дают основание связать развитие и прогрессирование заболевания с условиями труда.

Приведенный пример, на наш взгляд, иллюстрирует несколько рассматриваемых аспектов, связанных с проведением экспертизы связи злокачественных новообразований с условиями труда. Во-первых - пример использования методики расчета канцерогенного риска при рассмотрении экспертных вопросов о связи злокачественного новообразования (рака легких) с условиями труда. Некоторая некорректность применения термина «риск», являющегося вероятностной категорией, в отношении уже развившегося случая злокачественного новообразования нами признается, и терминологические вопросы могут быть при необходимости обсуждены дискуссионно. Как альтернативный вариант может быть предложен термин - показатель (достигнутого) канцерогенного риска и т.п.

В данном конкретном случае сам факт того, что заболевание, выявленное в 2000 г. (бронхоальвеолярный рак), является профессиональным, трудно подвергнуть, на наш взгляд сомнению: высокие концентрации канцерогенного вещества в условиях производства (десятки ПДК), длительный стаж работы (более 20 лет), типичная локализация онкологического процесса (легкие). Показателен другой момент. В первом случае между выявлением заболевания и решением экспертного вопроса прошло больше одного года (декабрь 2000 г. и 2002 г.), во втором случае - около 4 лет (2007 г. и 2011 г.). Кроме того, если бы случай рассматривался уже в 2012 г., после вступления в действие нового Перечня профессиональных заболеваний, то де-юре, профессиональный характер заболевания можно было бы поставить под сомнение, поскольку имеющийся у пациента метахронный первично-множественный рак легких (на что указывают различные морфологические варианта рака - бронхоальвеолярный в 2000 г. и мелкоклеточный в 2007 г.) кодируется по классификации МКБ-10 как С97, что не соответствует указанным в Перечне нозологических форм профессиональных онкологических заболеваний, упомянутых в пп. 1.54, 2.1.6, 2.5.10 (С00-С96).

Еще одна сторона, иллюстрирующая в данном случае целесообразность применения концепции канцерогенного риска, - это отдаленный период между прекращением работы (в 2000 г.) и выявлением второго эпизода опухолевого процесса (в 2007 г.). Вопрос о характере заболевания с этой позиции не вызывает сомнения, поскольку канцерогенный риск предусматривает приобретенную пожизненную дополнительную вероятность развития злокачественного заболевания.

Применение методики учета канцерогенного риска может быть использовано и в рамках вторичной профилактики. Есть основания рекомендовать разработку и внедрение на предприятиях, где имеет место производственный контакт с канцерогенами, шкалы учета работников с различными уровнями достигнутого индивидуального канцерогенного риска.

При наличии современных средств программного обеспечения проводить это необходимо централизованно, используя компьютерные базы данных, на уровне отделов по работе с персоналом (отделов кадров), а разработка программ расчета не потребует существенных вложений и может быть реализована даже при помощи существующих офисных программных приложений.

При этом следует обязательно информировать работника о достигнутом уровне риска, а также создавать условия, обеспечивающие работнику добровольную альтернативу с правом выбора более безопасных условий труда без материальных потерь. Поскольку зачастую именно материальная сторона является причиной достаточно длительного продолжения работы в контакте с канцерогенными факторами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы опубликован в электронном виде, доступен по ссылке: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435748.html

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО НА ПОПУЛЯЦИОННОМ УРОВНЕ

Введение

Ежегодно в мире возникает более 1,6 млн первичных случаев рака легкого. В большинстве стран мира рак легкого в структуре онкологической заболеваемости мужчин стоит на первом месте. Уровень стандартизованных показателей заболеваемости мужчин колеблется в широких пределах - от 70-80 случаев на 100 тыс. населения в США до 6,1 случаев на 100 тыс. населения в Индии. У женщин максимальные показатели также характерны для США (35-45 случаев на 100 тыс. населения), минимальные показатели 2-3 случаев на 100 тыс. населения регистрируются в Индии, Алжире, Пакистане («Рак на пяти континентах», Т. IX МАИР, ноябрь 2007) (рис. 15-1-15-2) [9-11]. В США и Великобритании в структуре онкологической заболеваемости женщин рак легкого находится на втором месте.

В Российской Федерации ежегодно регистрируется более 57 тыс. новых случаев рака легкого и умирает более 56 тыс. человек. Под диспансерным наблюдением находятся 123 670 человек (2011) [1]. На 18 территориях России индекс достоверности учета у мужчин (отношение числа умерших к заболевшим) более 1. У женщин таких территорий 15 [1, 8].

Северо-Западные территории России

За последние 10 лет практически по всем Северо-Западным территориям «грубые» и стандартизованные показатели заболеваемости и смертности мужского населения от рака легкого снизились. Среди женского населения по многим территориям России и Северо-Западного федерального округа они существенно возросли (табл. 15-4-15-7) [1]. В целом по Северо-Западному федеральному округу уровень онкологической заболеваемости и смертности не отличается от среднероссийского показателя. Численность контингентов больных раком легкого составляет 10 976 человек [8]. Методология расчета всех основных показателей оценки противораковой борьбы изложены нами в серии монографий и двухтомном руководстве для врачей [1, 3, 5-7].

pic 0203
Рис. 15-1. Заболеваемость мужского населения раком легких (С33,34) в некоторых странах по данным МАИР «Рак на пяти континентах» Т. IX, научная публикация № 160. Лион. 2008. Стандартизованные показатели (мировой стандарт) (1998-2002 гг.), случаев на 100 тыс. населения
pic 0204
Рис. 15-2. Заболеваемость женского населения раком легких (С33,34) в некоторых странах по данным МАИР «Рак на пяти континентах» Т. IX, научная публикация № 160. Лион. 2008. Стандартизованные показатели (мировой стандарт) (1998-2002 гг.), случаев на 100 тыс. населения
Таблица 15-4. Динамика заболеваемости населения раком легких. «Грубый» показатель
Административная территория 1995 2000 2005 2010 % прироста (убыли)

Мужчины

Архангельская область

81,08

73,05

80,16

84,19

3,8

Вологодская область

87,83

81,81

78,09

71,76

-18,3

Калининградская область

90,78

76,77

62,72

59,53

-34,4

Республика Карелия

72,47

78,06

80,15

80,56

11,2

Республика Коми

58,20

64,22

68,03

68,05

16,9

Ленинградская область

97,59

81,82

70,88

66,42

-31,9

Мурманская область

50,51

51,54

58,19

53,56

6,0

Новгородская область

106,46

95,67

105,23

101,67

-4,5

Псковская область

99,60

105,56

80,34

88,27

-11,4

Санкт-Петербург

81,28

77,55

69,82

59,97

-26,2

СЗФО

69,37

Российская Федерация

80,63

77,89

72,75

70,70

-12,3

Женщины

Архангельская область

8,03

11,62

9,70

14,63

82,2

Вологодская область

10,39

8,77

10,01

11,56

11,3

Калининградская область

11,88

7,93

11,69

15,52

30,6

Республика Карелия

7,28

8,22

8,72

12,65

73,8

Республика Коми

11,92

12,51

15,80

16,97

42,4

Ленинградская область

12,85

10,54

13,92

12,14

-5,5

Мурманская область

6,42

9,25

10,95

16,19

152,2

Новгородская область

7,99

10,23

13,77

10,69

33,8

Псковская область

10,04

11,67

14,31

9,28

-7,6

Санкт-Петербург

16,32

15,28

16,70

17,45

6,9

СЗФО

14,78

Российская Федерация

12,89

13,17

12,80

13,87

7,6

Таблица 15-5. Динамика заболеваемости населения раком легких. Стандартизованный показатель
Административная территория 1995 2000 2005 2010 % прироста (убыли)

Мужчины

Архангельская область

84,18

66,95

70,20

69,83

-17,0

Вологодская область

77,64

67,14

61,98

55,66

-28,3

Калининградская область

90,78

66,97

53,31

47,07

-48,1

Республика Карелия

74,09

70,64

68,05

65,98

-10,9

Республика Коми

79,71

74,04

77,18

68,02

-14,7

Ленинградская область

83,71

64,81

52,61

47,71

-43,0

Мурманская область

72,93

57,32

69,92

67,62

-7,3

Новгородская область

87,19

73,99

73,70

74,20

-14,9

Псковская область

76,49

78,38

57,18

60,48

-20,9

Санкт-Петербург

68,18

58,02

48,72

40,04

-41,3

СЗФО

52,03

Российская Федерация

73,27

64,17

57,62

53,97

-26,3

Женщины

Архангельская область

5,16

6,37

5,19

8,01

55,2

Вологодская область

5,61

4,38

5,01

7,16

27,6

Калининградская область

13,34

4,48

6,97

7,50

-43,8

Республика Карелия

4,96

5,23

4,59

6,12

23,4

Республика Коми

10,24

8,78

10,96

10,30

0,6

Ленинградская область

6,57

5,77

6,84

5,47

-16,7

Мурманская область

5,47

6,72

6,78

9,94

81,7

Новгородская область

3,93

4,83

6,00

5,04

28,2

Псковская область

5,13

4,97

6,48

4,91

-4,3

Санкт-Петербург

8,17

6,84

7,53

7,58

-7,2

СЗФО

7,23

Российская Федерация

7,52

7,07

6,68

7,13

-5,2

Таблица 15-6. Динамика смертности населения от рака легких. «Грубый» показатель
Административная территория 2000 2005 2010 % прироста (убыли)

Мужчины

Архангельская область

66,50

72,42

72,38

8,84

Вологодская область

76,16

72,31

72,12

-5,30

Калининградская область

77,65

62,27

53,87

-30,62

Республика Карелия

80,27

74,55

72,57

-9,59

Республика Коми

49,14

52,34

53,76

9,40

Ленинградская область

91,28

81,44

75,78

-16,98

Мурманская область

48,05

45,12

47,98

-0,15

Новгородская область

89,66

86,53

83,79

-6,55

Псковская область

97,65

77,93

78,96

-19,14

Санкт-Петербург

77,36

68,70

62,83

-18,78

СЗФО

66,15

Российская Федерация

73,67

67,38

64,87

-11,95

Женщины

Архангельская область

7,88

8,26

10,15

28,81

Вологодская область

8,63

8,07

9,88

14,48

Калининградская область

8,34

8,87

12,90

54,68

Республика Карелия

7,72

7,40

9,96

29,02

Республика Коми

8,63

10,99

11,80

36,73

Ленинградская область

12,22

12,69

13,50

10,47

Мурманская область

5,91

10,28

8,56

44,84

Новгородская область

9,47

10,53

10,69

12,88

Псковская область

10,51

12,55

9,02

-14,18

Санкт-Петербург

16,97

16,70

18,04

6,31

СЗФО

13,40

Российская Федерация

11,38

10,95

11,46

0,70

Таблица 15-7. Динамика смертности населения от рака легких. Стандартизованный показатель
Административная территория 2000 2005 2010 % прироста (убыли)

Мужчины

Архангельская область

60,53

63,28

60,28

-0,41

Вологодская область

62,64

55,26

54,46

-13,06

Калининградская область

67,20

52,55

41,76

-37,86

Республика Карелия

72,66

63,30

59,59

-17,99

Республика Коми

57,99

63,46

53,99

-6,90

Ленинградская область

72,56

60,11

55,17

-23,97

Мурманская область

53,25

55,11

50,87

-4,47

Новгородская область

67,91

60,11

59,97

-11,69

Псковская область

72,45

55,21

55,57

-23,30

Санкт-Петербург

57,53

47,85

62,83

9,21

СЗФО

49,73

Российская Федерация

60,80

53,50

49,49

-18,60

Женщины

Архангельская область

4,27

4,12

5,22

22,25

Вологодская область

4,46

3,64

5,54

24,22

Калининградская область

4,38

4,92

6,35

44,98

Республика Карелия

4,75

3,61

4,56

-4,00

Республика Коми

6,23

8,05

6,42

3,05

Ленинградская область

6,68

5,53

6,15

-7,93

Мурманская область

4,19

6,44

5,37

28,16

Новгородская область

4,07

4,53

5,03

23,59

Псковская область

5,63

5,14

4,38

-22,20

Санкт-Петербург

7,03

7,04

7,38

4,98

СЗФО

6,25

Российская Федерация

5,92

5,57

5,68

-4,05

Санкт-Петербург

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ

В Санкт-Петербурге в 2011 г. зарегистрировано 1788 случаев рака легкого (в том числе 1283 среди мужчин и 505 среди женщин) [4].

Рак легкого остается первой причиной онкопатологии мужчин в России и Санкт-Петербурге, у женщин в структуре онкологической заболеваемости он на 9-м месте. С 1980 г. рак легкого среди мужчин Санкт-Петербурга (стандартизованные коэффициенты) снизился с 72,5 до 40,0 случаев на 100 тыс. населения или на 44,8%, что в основном связано с массовым закрытием в городе промышленных предприятий, где имелся высокий риск развития опухолей легких. Среди женского населения этот показатель уменьшился с 7,8 до 7,6 случаев на 100 тыс. населения или на 3,9% [4,5]. В табл. 15-9-15-9 представлена динамика возрастно-половых показателей заболеваемости населения Санкт-Петербурга, а в табл. 15-10-15-11 - смертности от рака легкого.

Таблица 15-8. Заболеваемость населения Санкт-Петербурга злокачественными новообразованиями. Трахея, бронхи, легкие. МКБ-10: СЗЗ-34

Годы

Мужчины

Женщины

Абсолютное число

«Грубый» показатель

Стандартизованный показатель

Абсолютное число

«Грубый» показатель

Стандартизованный показатель

1980

1513

74,1

72,5

371

14,3

7,8

1985

1684

77,8

73,3

473

17,6

9,2

1990

1935

85,6

76,1

480

17,5

8,6

1995

1759

81,3

66,9

428

16,3

7,9

2000

1623

77,5

58,0

390

15,2

6,8

2001

1549

74,6

54,9

380

15,0

6,5

2002

1508

73,2

53,0

382

15,1

6,9

2003

1451

70,8

50,4

391

15,6

6,9

2004

1407

67,9

47,9

447

17,6

7,9

2005

1437

69,8

48,7

423

16,7

7,6

2006

1430

69,8

47,2

429

17,0

7,6

2007

1426

69,7

47,0

421

16,7

7,4

2008

1290

63,0

42,2

455

18,0

7,9

2009

1290

62,7

42,0

450

17,8

8,1

2010

1236

60,1

40,0

443

17,5

7,6

% прироста (убыли)

-18,3

-18,9

-44,8

19,4

24,5

3,9

Среднегодовой прирост (убыль)

-0,61

-0,63

-1,49

0,73

0,84

0,13

Таблица 15-9. Заболеваемость населения Санкт-Петербурга злокачественными новообразованиями. Трахея, бронхи, легкие. МКБ-10: СЗЗ-34 (на 100 ООО населения)
Годы Абс. число 0 1- 5- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85+

Мужчины

1980

1513

-

-

-

-

-

-

-

2,6

13,1

27,0

68,4

45,3

261,9

357,4

437,7

610,1

530,9

247,4

364,7

1985

1684

-

-

-

-

-

0,5

1,9

1,6

11,2

27,7

75,5

131,1

274,9

385,0

455,6

514,7

607,9

385,5

235,9

1990

1935

-

-

-

-

-

-

1,1

3,5

3,8

28,8

73,3

149,9

264,6

397,4

501,3

555,0

538,2

459,5

317,4

1995

1759

-

-

-

-

-

0,6

0,5

1,1

5,9

20,5

60,6

150,9

211,5

332,9

443,0

517,0

542,5

369,6

260,5

2000

1623

-

-

1,0

-

-

-

1,8

0,5

2,9

21,8

40,3

101,8

206,9

287,5

390,7

463,9

444,5

436,1

274,7

2005

1437

-

-

-

-

-

-

0,6

-

6,8

14,9

40,9

81,8

161,3

249,8

311,7

389,3

418,6

406,4

206,2

2006

1430

-

-

-

-

-

0,5

-

1,2

6,7

18,9

29,9

100,4

155,5

195,6

339,2

396,0

405,2

303,8

205,2

2007

1426

-

-

-

-

-

-

-

-

3,9

12,6

42,1

72,7

154,6

211,3

367,0

374,4

387,7

329,6

219,3

2008

1290

-

-

-

-

-

-

1,0

0,6

3,2

9,7

30,6

64,4

141,9

201,4

308,3

355,9

337,2

372,6

179,6

2009

1290

-

-

-

-

-

0,5

-

0,6

1,2

12,0

31,1

76,5

145,8

214,1

286,3

311,4

363,7

314,6

204,5

2010

1236

-

-

-

-

-

-

-

1,8

3,1

10,6

23,3

84,9

135,3

209,4

258,3

318,0

284,4

356,3

189,4

Женщины

1980

371

-

-

-

-

-

-

-

-

0,9

2,9

5,5

14,3

25,7

41,1

41,2

62,9

87,3

57,1

44,4

1985

473

-

-

-

-

-

-

-

0,5

1,4

5,5

7,2

11,2

15,9

48,2

57,6

94,9

81,4

97,7

62,6

1990

480

-

-

-

-

-

-

0,5

0,4

0,9

5,3

3,6

8,9

17,9

33,1

55,8

73,9

88,3

86,7

206,0

1995

428

-

-

-

-

0,7

-

0,6

-

0,4

0,9

10,3

14,9

17,6

29,3

50,9

69,6

69,7

79,6

98,9

2000

390

-

-

1,1

-

-

-

0,6

1,9

1,5

3,2

7,6

12,2

17,4

25,6

26,8

48,8

82,0

84,7

96,6

2005

423

-

-

-

-

0,6

-

0,6

0,6

1,9

2,0

8,8

12,8

20,2

36,5

35,0

58,7

65,7

83,4

85,8

2006

429

-

-

-

-

-

-

0,6

1,2

2,5

2,7

9,2

12,7

27,4

29,1

43,7

45,3

65,0

68,8

95,1

2007

421

-

-

-

-

-

-

-

0,6

1,2

4,0

9,7

14,9

21,73

39,0

32,3

40,9

58,5

90,1

91,6

2008

455

-

-

-

-

-

0,5

1,5

1,1

1,8

3,6

11,3

13,8

20,6

38,4

34,0

46,3

70,7

74,2

119,8

2009

450

-

-

-

-

-

0,5

0,5

2,3

3,1

8,8

17,5

26,0

39,0

48,1

38,5

69,7

72,1

76,7

2010

443

-

-

-

-

-

-

-

1,7

2,3

2,5

6,3

14,7

18,9

39,0

42,2

48,0

60,7

72,1

115,0

Таблица 15-10. Смертность населения Санкт-Петербурга от злокачественных новообразований. Трахея, бронхи, легкие. МКБ-10: С33-34

Годы

Мужчины

Женщины

Абсолютное число

«Грубый» показатель

Стандартизованный показатель

Абсолютное число

«Грубый» показатель

Стандартизованный показатель

1980

1527

74,8

72,7

428

16,5

8,6

1985

1633

75,5

71,6

466

17,3

8,7

1990

1827

80,8

71,6

498

18,2

9,2

1995

1829

84,5

68,3

427

16,3

7,7

2000

1619

77,4

57,5

433

17,0

7,0

2001

1607

77,4

56,3

412

16,2

6,8

2002

1529

74,3

53,5

411

16,3

7,0

2003

1531

74,2

52,5

418

16,5

7,0

2004

1460

70,5

49,0

440

17,3

7,3

2005

1414

68,7

47,9

423

16,7

7,0

2006

1407

68,6

46,0

443

17,5

7,2

2007

1394

68,1

45,9

420

16,6

7,0

2008

1340

65,4

42,9

447

17,7

7,1

2009

1377

67,0

44,1

452

17,8

7,6

2010

1295

63,0

41,8

458

18,1

7,4

% прироста (убыли)

-15,2

-15,8

-42,5

7,0

9,7

-14,0

Среднегодовой прирост (убыль)

-0,51

-0,53

-1,42

0,23

0,32

-0,47

Таблица 15-11. Динамика возрастно-половых показателей смертности населения Санкт-Петербурга от злокачественных новообразований. Трахея, бронхи, легкие. МКБ-10: С33-34
Годы Абс. число <15 15- 30- 40- 50- 60- 70- 80+

Мужчины

1980

1527

-

0,3

3,0

43,9

172,3

413,5

653,3

224,8

1985

1633

-

0,3

3,7

49,2

183,4

415,6

596,6

352,4

1990

1827

-

0,2

2,9

32,2

178,0

402,9

595,1

419,9

1995

1829

-

0,4

3,8

33,6

181,7

419,1

561,4

419,2

2000

1619

0,3

-

1,9

23,6

130,0

333,3

477,3

393,6

2005

1414

-

0,4

1,9

19,6

206,2

283,6

428,1

423,2

2006

1407

-

0,2

2,9

20,9

109,9

280,3

420,2

332,0

2007

1394

-

-

1,6

27,0

99,5

275,0

406,8

324,8

2008

1340

-

-

3,1

23,5

103,8

225,2

380,8

395,4

2009

1377

-

0,2

0,9

20,7

101,1

246,7

389,7

361,3

2010

1295

-

-

1,8

21,4

92,0

246,1

342,2

353,7

Женщины

1980

428

-

-

-

3,8

23,9

44,5

86,1

68,3

1985

466

-

0,7

1,4

5,4

15,7

44,7

93,5

79,1

1990

498

-

0,2

0,7

6,6

17,3

48,6

87,9

86,7

1995

427

-

0,2

0,5

5,5

14,7

37,6

78,5

82,4

2000

433

-

0,2

0,8

4,6

13,0

26,1

71,5

125,5

2005

423

-

0,6

0,3

4,4

15,8

29,6

64,3

102,6

2006

443

-

0,2

1,5

4,0

16,5

36,7

64,2

96,8

2007

420

-

-

1,5

4,3

15,2

34,5

57,0

94,0

2008

447

-

-

0,9

5,8

12,1

33,8

58,7

115,4

2009

452

-

0,2

0,9

5,7

15,2

42,5

56,3

89,0

2010

458

-

-

1,7

3,0

15,2

38,8

51,5

117,6

Индекс накопления контингентов больных раком легкого в России составил 2,4, в Санкт-Петербурге 2,9 (2011) [1, 4].

Важно отметить, что с 1990 г. по 2011 г. удельный вес морфологически верифицированных случаев рака легкого возрос в Санкт-Петербурге с 41,6 до 68,2%, или на 64,0% [1, 4]. Особо следует остановиться на информации относительно распределения больных раком легкого по стадиям заболевания. Сведения, включенные в государственный отчет, не отражают истинного положения дел, удельный вес ранних стадий существенно завышается, а главное, резко занижается удельный вес «запущенных» случаев рака, т.е. IV стадии заболевания. По официальным данным, в Санкт-Петербурге IV стадия заболевания составляет 23,5%, а летальность на первом году наблюдения 51,5%, то же самое по России в целом - 36,8% и 53,2% соответственно, без учета посмертно учтенных. Динамика 5-летней выживаемости больных раком легкого представлена на рис. 15-3.

pic 0205
Рис. 15-3. Пятилетняя наблюдаемая выживаемость больных с учетом стадии заболевания. Five-years observed survival (%) by stages (2002-2003 г.)

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКИХ

Популяционный раковый регистр Санкт-Петербурга, единственный в России, осуществляющий расчеты наблюдаемой и относительной выживаемости по международным стандартам [12-14]. В табл. 15-12-15-15 представлена динамика наблюдаемой и относительной выживаемости больных раком легкого в Санкт-Петербурге. Важно отметить, что уровни 5-летней наблюдаемой и относительной выживаемости больных раком легкого в Санкт-Петербурге несколько выше среднеевропейских [2, 3, 12-14]. Из табл. 15-15-15-16 видно, что большое число больных, выявленных с локализованным процессом и подлежащих радикальному лечению, особенно в старших возрастных группах, его не получают в связи с противопоказаниями проведения операций.

Таблица 15-12. Кумулятивная наблюдаемая и относительная выживаемость онкологических больных (в %). Санкт-Петербург (Россия). Трахея, бронхи, легкие. МКБ-10: С33-34 1994-1997 гг.
Период наблюдения (в годах) Наблюдаемая, M±m Относительная, M±m

Мужчины (N =6582)

1

33,5 ± 0,6

35,4 ± 0,6

3

17,1 ± 0,5

20,2 ± 0,5

5

14,2 ± 0,4

18,8 ± 0,6

Европа (1990-1994)

9

11

Женщины (N = 1614)

1

34,9 ± 1,2

37,0 ± 1,3

3

22,7 ± 1,0

27,0 ± 1,2

5

18,7 ± 1,0

25,6 ± 1,3

Европа (1990-1994)

9

10

1998-2001 гг.

Мужчины (N =6257)

1

31,3 ± 0,6

33,0 ± 0,6

3

14,8 ± 0,5

17,5 ± 0,5

5

11,8 ± 0,4

15,8 ± 0,5

Европа (1995-1999)

9,4

11,6

Женщины (N = 1486)

1

31,5 ± 1,2

33,3 ± 1,3

3

19,1 ± 1,0

22,3 ± 1,2

5

15,3 ± 0,9

20,2 ± 1,2

Европа (1995-1999)

12,3

14,2

2002-2003 гг.

Мужчины (N =2919)

1

32,7 ± 0,9

34,6 ± 0,9

3

17,5 ± 0,7

20,8 ± 0,8

5

14,8 ± 0,7

20,0 ± 0,9

Женщины (N = 789)

1

32,5 ± 1,7

34,4 ± 1,8

3

18,2 ± 1,4

21,3 ± 1,6

5

15,2 ± 1,3

20,1 ± 1,7

Таблица 15-13. Наблюдаемая (НВ) и относительная (ОВ) выживаемость больных с учетом стадии (в %). Санкт-Петербург (Россия). Трахея, бронхи, легкие. МКБ-10: С33-34 1998-2001 гг.

Период

Стадия

Всего

I

II

III

IV

Без стадии

НВ

ОВ

НВ

ОВ

НВ

ОВ

НВ

ОВ

НВ

ОВ

НВ

ОВ

1998-2001 гг.

Мужчины

(172)

(907)

(2323)

(1918)

(937)

(6257)

1

81,8

86,1

60,5

63,7

38,5

40,7

12,5

13,2

14,3

15,2

31,3

33,0

3

55,7

65,5

32,2

37,8

17,3

20,4

3,5

4,2

7,3

9,0

14,8

17,5

5

49,8

65,8

25,8

34,0

13,5

18,2

2,8

3,8

5,4

7,6

11,8

15,8

Женщины

(43)

(205)

(513)

(440)

(285)

(1486)

1

83,3

86,6

67,4

70,9

35,4

37,5

18,2

19,0

12,0

12,9

31,5

33,3

3

66,2

74,4

51,3

59,9

18,6

21,9

7,0

8,1

8,7

10,5

19,1

22,3

5

53,9

66,1

39,7

52,6

15,0

20,1

5,7

7,4

7,6

10,6

15,3

20,2

2002-2003 гг.

Мужчины

(127)

(419)

(1038)

(872)

(462)

(127)

1

80,3

84,8

60,8

64,3

35,0

37,2

14,3

15,1

23,8

25,4

32,7

34,6

3

55,9

66,2

37,8

44,7

16,1

19,3

5,0

5,8

15,4

18,6

17,5

20,8

5

48,8

65,5

30,2

40,2

14,0

19,3

4,0

5,3

13,6

18,8

14,8

20,0

Женщины

(38)

(106)

(249)

(246)

(149)

(789)

1

89,5

92,7

62,9

66,6

34,9

37,2

14,6

15,3

21,5

23,0

32,5

34,4

3

73,7

82,4

40,6

47,6

17,3

20,6

2,8

3,3

14,8

17,4

18,2

21,3

5

60,5

74,4

33,8

44,6

15,3

20,9

2,0

2,7

11,4

15,3

15,2

20,1

Таблица 15-14. Наблюдаемая (НВ) и относительная (ОВ) выживаемость больных с учетом возраста (в %). Санкт-Петербург (Россия). Трахея, бронхи, легкие. МКБ-10: С33-34

Период

Возраст

15-29

15-29

40-49

50-59

50-59

70-79

80+

НВ

ОВ

НВ

ОВ

НВ

ОВ

НВ

ОВ

НВ

ОВ

НВ

ОВ

НВ

ОВ

1998-2001 гг.

Мужчины

(4)

(41)

(441)

(1240)

(2552)

(1662)

(316)

1

75,0

75,3

33,3

33,6

34,1

34,6

35,4

36,4

30,7

32,2

29,0

31,4

26,3

30,5

3

75,0

76,1

17,9

18,4

20,9

22,1

17,4

19,1

14,2

16,5

12,1

15,5

13,5

21,0

5

50,0

51,1

12,8

13,4

18,3

20,3

14,5

17,3

11,4

15,0

8,9

13,7

10,3

22,5

Женщины

(1)

(18)

(74)

(166)

(351)

(583)

(292)

1

-

50,0

50,1

37,8

38,0

37,6

37,9

36,7

37,3

31,4

33,0

19,2

22,6

3

-

-

44,4

44,7

21,6

21,9

19,7

20,3

24,0

25,4

18,2

21,5

12,2

20,3

5

-

-

38,9

39,4

20,3

20,9

16,0

16,8

19,8

22,2

13,8

19,0

9,4

23,7

2002-2003 гг.

Мужчины

(0)

(24)

(206)

(644)

(1067)

(833)

(145)

1

-

-

29,2

29,4

40,8

41,5

37,5

38,8

32,1

33,7

29,5

32,1

23,4

27,1

3

-

-

25,0

25,8

20,9

22,2

22,0

24,4

17,5

20,5

13,8

18,0

12,4

19,3

5

-

-

20,8

22,0

16,0

17,9

18,1

21,8

15,2

20,0

11,9

19,0

11,7

25,0

Женщины

(5)

(5)

(37)

(123)

(188)

(270)

(161)

1

33,3

33,4

40,0

40,1

51,4

51,6

34,1

34,5

37,2

37,9

31,7

33,5

22,4

26,4

3

33,3

33,5

40,0

40,3

18,9

19,2

21,1

21,8

20,7

22,1

17,2

20,5

13,7

22,4

5

33,3

33,6

40,0

40,5

16,2

16,7

20,3

21,5

16,5

18,6

12,7

17,7

12,4

30,1

Таблица 15-15. Показатели наблюдаемой (НВ) и относительной (ОВ) выживаемости онкологических больных (в %). Санкт-Петербург (Россия). Трахея, бронхи, легкие. МКБ-10: СЗЗ-34

Мужчины

Всего (наблюдаемая выживаемость)

Дата установления диагноза

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Абсолютное число больных

1607

1655

1676

1641

1568

1631

1530

1530

1480

1439

1388

1427

1422

1438

1299

Период наблюдения

1

36,5

32,6

31,8

30,8

32,1

30,3

32,3

30,5

33,9

31,4

32,2

31,4

32,6

32,4

34,9

2

24,2

20,6

18,7

17,4

18,6

17,3

19,9

19,4

21,4

20,2

20,6

20,7

21,7

21,1

3

20,0

16,0

14,0

12,9

14,3

13,9

15,9

15,1

17,9

17,0

17,7

17,1

17,9

4

18,8

13,5

11,8

11,5

12,7

12,0

13,2

13,3

16,2

15,0

16,4

15,3

5

17,5

12,1

10,5

10,6

11,5

11,2

12,0

12,5

15,1

14,3

15,7

6

16,5

11,5

9,8

10,1

10,7

10,6

11,0

11,9

14,4

14,0

7

16,1

10,9

9,3

9,8

10,1

10,1

10,2

11,2

14,0

8

15,7

10,3

8,8

9,0

9,5

9,6

10,2

11,0

9

15,4

9,9

8,3

8,9

9,3

9,5

9,9

10

15,0

9,7

7,8

8,6

9,0

9,1

Всего (относительная выживаемость)

Дата установления диагноза

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Период наблюдения

1

38,7

34,5

33,5

32,4

33,7

32,0

34,2

32,2

35,9

33,2

34,0

33,2

34,4

34,1

36,7

2

27,2

22,8

20,7

19,2

20,6

19,3

22,3

21,7

24,0

22,5

22,9

23,0

24,0

23,3

3

23,7

18,6

16,3

15,1

16,8

16,3

18,8

18,0

21,3

20,0

20,7

20,0

20,9

4

23,4

16,5

14,6

14,3

15,7

14,9

16,6

16,9

20,3

18,7

20,1

18,9

5

23,0

15,6

13,8

13,9

15,2

14,8

16,1

16,9

20,1

18,9

20,3

6

23,1

15,8

13,7

14,3

15,2

14,8

15,6

17,2

20,2

19,5

7

24,0

15,8

13,9

14,8

15,2

15,1

15,5

17,2

20,8

8

25,1

16,0

14,2

14,6

15,3

15,2

16,4

18,1

9

26,4

16,4

14,3

15,4

16,0

15,9

17,0

10

27,9

17,4

14,6

16,1

16,7

16,3

Женщины

Всего (наблюдаемая выживаемость)

Дата установления диагноза

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Абсолютное число больных

384

405

397

405

383

372

382

349

389

400

445

409

430

451

462

Период наблюдения

1

36,6

33,2

32,7

35,0

32,8

34,1

27,8

31,4

35,6

29,4

33,9

34,2

32,6

36,1

41,7

2

27,6

24,1

21,9

22,7

24,1

22,9

20,8

22,5

24,8

20,1

24,2

25,2

23,7

25,1

3

25,7

19,1

18,7

19,4

19,8

20,2

16,7

19,3

20,1

16,3

19,6

22,5

20,0

4

21,7

16,5

15,6

17,9

18,2

17,2

14,6

16,4

17,8

14,8

17,2

21,3

5

20,3

14,1

13,5

17,4

16,5

16,7

13,5

14,1

16,3

14,1

15,3

6

19,5

12,5

12,7

17,1

15,2

16,4

13,0

13,3

16,0

13,1

7

19,5

11,7

12,1

15,1

14,4

16,1

12,7

13,0

15,5

8

19,5

11,1

11,1

15,1

14,1

15,8

12,1

12,4

9

19,2

11,1

10,8

14,8

13,8

15,3

12,1

10

19,0

10,6

10,8

14,6

13,3

15,3

Всего (относительная выживаемость)

Дата установления диагноза

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Период наблюдения

1

38,8

35,0

34,6

36,8

34,7

35,7

29,6

33,2

37,7

31,1

35,5

36,0

34,3

37,9

43,9

2

31,1

27,0

24,4

25,2

26,6

25,1

23,2

25,0

27,6

22,3

26,4

27,7

26,1

27,2

3

30,8

22,8

22,1

22,6

23,3

23,3

19,7

22,6

23,6

18,9

22,4

26,0

23,1

4

27,6

21,1

19,4

22,1

22,9

21,0

18,2

20,3

22,1

18,0

20,5

25,9

5

27,7

19,2

17,9

23,2

22,2

21,6

17,8

18,6

21,4

18,0

19,2

6

28,3

18,4

18,1

24,7

21,7

22,7

18,2

18,6

22,5

17,7

7

31,0

18,8

18,7

23,5

22,1

23,8

19,0

19,5

23,4

8

34,1

19,7

18,6

25,4

23,4

25,1

19,5

20,0

9

37,2

21,7

19,8

27,1

25,0

25,9

20,9

10

40,7

22,7

21,8

29,1

26,2

28,0

Таблица 15-16. Распределение больных, подлежащих и получивших специальное лечение в 2004-2009 гг., по возрастным группам. Трахея, бронхи, легкие (МКБ-10: СЗЗ-34). Санкт-Петербург. Мужчины (БД ПРР)
Всего % <30 % 30-39 % 40-49 % 50-59 % 60-69 % 70-79 % 80+ %

Подлежало специальному лечению

4358

100,0

4

100,0

20

100,0

185

100,0

936

100,0

1423

100,0

1465

100,0

325

100,0

Проведено специальное лечение

1408

32,3

4

100,0

11

55,0

101

54,6

488

52,1

544

38,2

254

17,3

6

1,8

Отказались от специального лечения

812

18,6

-

-

5

25,0

39

21,1

174

18,6

251

17,6

289

19,7

54

16,6

Имели противопоказания к проведению лечения

2138

49,1

-

-

4

20,0

45

24,3

274

29,3

628

44,1

922

62,9

265

81,5

Таблица 15-17. Распределение больных, подлежащих и получивших специальное лечение в 2004-2009 гг., по возрастным группам. Трахея, бронхи, легкие (МКБ-10: СЗЗ-34). Санкт-Петербург. Женщины (БД ПРР)
Всего % <30 % 30-39 % 40-49 % 50-59 % 60-69 % 70-79 % 80+ %

Подлежало специальному лечению

1411

100,0

5

100,0

10

100,0

64

100,0

230

100,0

316

100,0

465

100,0

321

100,0

Проведено специальное лечение

414

29,3

4

80,0

6

60,0

50

78,1

127

55,2

140

44,3

84

18,1

3

0,9

Отказались от специального лечения

219

15,5

-

-

1

10,0

9

14,1

43

18,7

51

16,1

79

17,0

36

11,2

Имели противопоказания к проведению лечения

778

55,1

1

20,0

3

30,0

5

7,8

60

26,1

125

39,6

302

64,9

282

87,9

В табл. 15-18 представлены расчеты медианы выживаемости больных раком легких в Санкт-Петербурге. Ее величина составляет для всех больных (с посмертно учтенными) только 3,5 мес, без посмертно учтенных больных - 7,1 мес.

Таблица 15-18. Медиана выживаемости больных раком легких (МКБ-10: С33-34). Санкт-Петербург

Без посмертно учтенных

Оба пола

Мужчны

Женщины

7,1 мес

7,0 мес

7,4 мес

С учетом посмертно выявленных больных

3,5 мес

2,8 мес

4,4 мес

Злокачественные новообразования легких остаются ведущей патологией в структуре онкологической заболеваемости и смертности населения. На многих территориях России смертность от рака превышает заболеваемость. Это тяжелейшая форма злокачественных новообразований. За последние десятилетия показатели выживаемости больных практически сохраняются на одном уровне. Единственное возможное улучшение сложившейся ситуации - направить усилия на ранее выявление новообразований, но главное, на первичную профилактику рака легких на государственном уровне.

Глава 16. Медико-биологические эффекты углеродных нанотрубок при ингаляционном воздействии

Согласно определению ЕС от 2011 г. [1], углеродные нанотрубки (УНТ) относятся к наноматериалам. В то же время морфологические параметры (длина и отношение диаметра к длине) позволяют отнести их к волокнам [73]. Эта двойственная природа углеродных нанотрубок может обусловливать как высокую реактогенность и проникающую способность [61], так и патогенность, свойственную асбесту и другим минеральным волокнам [30]. Производство различных типов УНТ растет из года в год, что связано с их применением в строительстве [97], машиностроении [17], электронике [15], энергетике [19], космической отрасли [5] и биомедицине [75, 93]. Одновременно у специалистов и потребителей продукции возникает много вопросов по безопасности УНТ и технологических процессов, связанных с их производством и применением. Рассчитывать априори на экологичность инновационной отрасли наноиндустрии по меньшей мере недальновидно. Бездействие может привести к снижению темпов развития и убыткам предприятий. В частности, вывод продукции на рынок без гарантий безопасности может ударить по репутации и привести к имиджевым потерям и утрате рынков сбыта. Кроме того, инновационные предприятия нуждаются в содействии по таким вопросам, как регистрация новых химических веществ, сертификация продукции, организация системы охраны труда и медицинского наблюдения персонала. Получение объективной информации о потенциальных медико-биологических и экологических рисках и разработка подходов по эффективному риск-менеджменту являются во многом ключевыми для обеспечения устойчивого развития отрасли.

Ранние гипотезы и первые свидетельства токсичности УНТ

Исследования токсических эффектов УНТ ведутся с начала 2000-х годов, когда отрасль была представлена лишь лабораториями и опытными производствами.

Токсикологические эксперименты были направлены на определение чувствительных органов и систем. Предполагалось, что основными путями проникновения УНТ в организм человека будут ингаляционный и дермальный [23, 55]. Дизайн экспериментов опирался на такие гипотезы взаимодействия наночастиц с биологическими объектами, как оксидативный стресс и механическое повреждение клеточных структур. Первые in vivo исследования были посвящены токсичности однослойных углеродных нанотрубок (ОУНТ) [44, 84, 47, 50, 91, 94], однако через несколько лет акцент сместился в сторону многослойных УНТ (МУНТ) [57, 32, 89, 70, 49], что связано с большей привлекательностью последних в коммерческом плане.

В эксперименте на мышах авторы [44] сравнили ОУНТ, частицы черной сажи (негативный контроль) и кварца (позитивный контроль). У животных, получивших интратрахеально 0,1-0,5 мг нанотрубок, количество гранулем в легких было больше, а воспалительный ответ значительно сильнее, чем у экспонированных к кварцу и саже. В работе [94] в пилотном исследовании была поставлена цель сравнить легочные эффекты воздействия ОУНТ, кремния в виде кристаллов кварца и карбонила железа у крыс, получивших 1 или 5 мг/кг соответствующего вещества методом интратрахеальной инстилляции. В группе крыс, получившей ОУНТ, наблюдались транзиторные воспаление и повреждение тканей, а также дозонезависимое развитие мультифокальных гранулем без прогрессирования. Авторы заключили, что гранулемы явились следствием неспецифической реакции организма на инородное тело. В аспирационном эксперименте [85] (фарингеальная аспирация затравочного материала как модель ингаляционного пути поступления) у мышей, получивших ОУНТ в дозах 10, 20, 30, 40 мкг/мышь, обнаружили дозозависимый воспалительный и фибротический ответы, сопровождавшиеся увеличением толщины альвеолярной стенки. В то же время образцы, взятые для сравнения (нано-размерная сажа и диоксид кремния), не вызвали утолщения альвеолярной стенки, не привели к образованию гранулем, а воспалительный ответ был значительно меньше при тех же затравочных дозах. Сравнивая ОУНТ, черную сажу и оксид ванадия (фарингеальная аспирация, 2 мг/кг), исследователи [47] обнаружили, что только ОУНТ вызвали интерстициальный фиброз, значительное увеличение экспресии матричной РНК, ответственной за фактор роста, полученный из тромбоцитов, и образование углеродных мостиков между альвеолярными макрофагами in situ, что, по предположению авторов, обусловлено уникальной морфологией нанотрубок и/или наличием остатков металлических катализаторов. Мостики между макрофагами были отнесены к потенциальным биомаркерам экспозиции. Важное значение степени дисперсности материала при затравке было показано в работе [50]. Они обнаружили, что экспозиция к высокодиспергированным ОУНТ (фарингеальная аспирация, 10 мкг/мышь) вызывала только интерстициальный фиброз, а для материала с низкой степенью дисперсности были характерны как фиброз, так и развитие гранулем.

В процессе исследований появились данные, позволяющие предположить, что и при воздействии МУНТ одним из ведущих патологических процессов в тканях легких может быть фиброз. Muller с соавт. методом интратрахеальной инстилляции вводили крысам 0,5, 2 или 5 мг МУНТ, ультрадисперсной сажи или асбеста [57]. В группе, получившей МУНТ, фибротические изменения в легких и гранулемы наблюдались вплоть до 60 дней (конец эксперимента); важным результатом стало то, что МУНТ и асбест показали сходные эффекты воздействия.

Необходимо, однако, отметить, что в ряде исследований фиброз и связанные с ним эффекты были не столь очевидны. Grubek-Jaworska с соавт. в 3-месячном исследовании на морских свинках с затравкой методом интратрахеальной инстилляции (3 типа МУНТ, кумулятивная доза 12,5 мг/животное) обнаружили лишь десквамацию эпителия и интерстициальную пневмонию [32]. Ma-Hock с соавт. описали гранулематозное воспаление и альвеолярный липопротеиноз, но не легочной фиброз в ингаляционном эксперименте на крысах (0,1, 0,5 или 2,5 мг/м3, 13 нед, 5 дней в неделю по 6 ч в день) [46].

В большинстве исследований для затравки брались лабораторные очищенные МУНТ, а не промышленные образцы, которые воздействуют на работников в реальных условиях производств. Кроме того, дозировки, выбранные для in vivo исследований, не отражали фактические условия экспозиции на рабочих местах. Некоторые исследователи изучали маркеры фиброза в бронхоальвеолярном лаваже у животных, но не в сыворотке крови, что могло бы быть более информативным при экстраполяции результатов на человека.

В 2008 г. Takagi с соавт. [89] предложили использовать мезотелий брюшины как модель плевры. р53+/-гетерозиготным мышам (с генетически обусловленным высоким риском развития опухолей) интраперитонеально было введено 3 мг МУНТ либо асбеста (кроцидолит). В обоих случаях удалось вызвать развитие мезотелиомы, однако эксперимент вызвал критику со стороны научного сообщества, так как введенная доза оказалась чрезмерно большой [24]. В том же году Poland с соавт. провели похожее сравнительное исследование МУНТ, асбеста (амозит) и частиц ультрадисперсной сажи [68]. Частицы вводились мышам интра-перитонеально в дозе 50 мкг. Длинные МУНТ и амозит в виде длинных волокон вызвали отложение коллагена, образование гранулем, содержащих видимые частицы и гигантские клетки инородных тел с МУНТ/асбестовыми волокнами. Авторы указали на то, что асбестоподобная патогенность, которую приписывают УНТ, подпадает под механизм структура-активность, свойственный фиброгенным волокнам.

В более поздних экспериментах была показана транслокация УНТ из дыхательных путей в интерстиций, субплевральное пространство и плевру [74, 70, 50]. Еще одной особенностью УНТ явилась их высокая биоперсистентность, т.е. длительный период нахождения в легочной системе при ингаляционном или аспирационном поступлении [14].

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НАНОЧАСТИЦ В КЛЕТКАХ, ПРОИСХОДЯЩИХ ИЗ ТКАНЕЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

В первую очередь исследователей интересовали оксидативный стресс и связанные с ним цито- и генотоксические эффекты, механическое воздействие нанотрубок на клеточные структуры, а также специфическое и неспецифическое взаимодействие с рецепторами. Srivastava с соавт. в 2010 г. в опыте с А549 клетками (альвеолярный эпителий) обнаружили апоптоз и наличие оксидативного стресса в ответ на внесение МУНТ, при этом механизм образования активных форм кислорода реализовывался, как предположили авторы, через систему цитохрома P450 [87]. Ранее в клеточной культуре альвеолярного эпителия показали такой же механизм оксидативного стресса в ответ на внесение ОУНТ [78]. Изучая генотоксические эффекты экспозиции к УНТ на RAW-264.7 макрофагах, исследователи обнаружили признаки повреждения генетического аппарата клеток в концентрациях выше 0,1 мкг/см2 для ОУНТ и выше 1 мкг/см2 для МУНТ, хотя цитотоксические эффекты проявились лишь при самых высоких дозах (100 мкг/мл2) [53]. Токсикогеномное сравнение асбеста и МУНТ в опыте на клетках бронхиального эпителия человека выявило изменения в экспрессии 12 общих для двух веществ генов, связанных с мезотелиомой, и 22 общих генов, связанных с раком легкого [42]. В исследованиях [36, 37, 71, 80] было обнаружено, что МУНТ могут ассоциироваться с мембраной клеток, в том числе бронхиального эпителия и макрофагов, и нарушать ее целостность, вызывая выработку проинфламматорных цитокинов и гибель клеток.

Таким образом, оксидативный стресс и цитотоксические эффекты УНТ были показаны для кератиноцитов (см. выше), эпителиальных клеток и макрофагов [17, 34, 36, 37, 71, 80, 78, 86]. Наблюдались также генотоксические эффекты и индукция онкогенеза [29, 41, 53, 76]. Взаимодействия УНТ со специфическими рецепторами на поверхности мембран клетки и/или органелл пока не выявлены, что может быть связано с отсутствием узнаваемых доменов у нанотрубок. Скорее всего, единого механизма токсического действия УНТ, который объяснял бы все наблюдаемые эффекты, не существует. Необходимы дополнительные исследования, в том числе с применением современных молекулярно-клеточных методов.

Параллельно с токсикологическими экспериментами в этот период были предприняты первые попытки гигиенической оценки экспозиции к УНТ на рабочих местах, для чего использовались косвенные методы, основанные на определении содержания примесей (катализаторов - никеля или кобальта) в воздухе рабочей зоны [40, 48]. Результаты измерений, в совокупности с данными электронной микроскопии проб, продемонстрировали реальную возможность контакта работников с УНТ.

Необходимо отметить, что общими ограничениями для исследований начального этапа являлись высокие затравочные дозы, рассчитанные на хорошо фиксируемый биологический ответ; использование лабораторных очищенных и/или модифицированных образцов, а не промышленных УНТ; слабая связь модели экспозиции в экспериментах in vivo и in vitro с реальными производственными условиями; недостаточность сведений о реальных экспозициях в окружающей среде.

СОБСТВЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФИБРОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА ПРОМЫШЛЕННЫХ МУНТ («ТАУНИТ»)

Локальный воспалительный ответ в легких и фиброгенный потенциал многослойных углеродных нанотрубок (МУНТ) был изучен в ходе острого аспирационного эксперимента на мышах. Целью исследования было изучить локальный воспалительный ответ в легких и фиброгенный потенциал, в том числе сывороточные биомаркеры фиброза, МУНТ, полученных непосредственно с рабочих мест предприятия производителя, в ходе острого аспирационного эксперимента на животных.

Методика исследования. В качестве объекта исследования были выбраны неочищенные и необработанные МУНТ, полученные промышленным путем при помощи метода каталитического осаждения паров. В соответствии с представленной технической документацией, МУНТ имели наружный диаметр 8-15 нм, внутренний диаметр 4-8 нм, длину 2-15 мкм, общий объем примесей металлов-катализаторов до 5%, удельную геометрическую поверхность 300-320 м2/г. В растворе дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ) УНТ визуально представляли собой спутанные клубки размером до 5 мкм в ширину и отдельные волокна (рис. 16-1).

Для исследований были взяты двухмесячные мыши линии C57BL/6J (Jackson laboratories), самки, масса тела 18±2 г. Работа с экспериментальными животными соответствовала Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (протокол комиссии по уходу и надзору за животными Национального института охраны и медицины труда №#10-AS-M-009). Животные были разделены на контрольную и три опытные группы по 40 мышей в каждой. Опытные группы путем фарингеальной аспирации получили по 20, 40 и 80 мкг МУНТ в 0,001% растворе ДПФХ; контрольной группе тем же способом был введен фосфатно-буферный раствор. Все растворы перед введением подвергались ультразвуковой диспергации для увеличения дисперсии частиц.

Затравочная доза была выбрана с учетом собственных данных оценки содержания МУНТ в воздухе на рабочих местах предприятия-производителя.

pic 0206
Рис. 16-1. Просвечивающая электронная микроскопия образца МУНТ в растворе ДПФХ. Слева - увеличение x3000, Справа - увеличение x15 000

Специфических моделей депонирования УНТ в легких человека не существует, поэтому для установления ориентировочных депонированных доз применялась модель MPPD [21]. Среднесменная концентрация вдыхаемой фракции аэрозоля МУНТ достигала 29 мкг/м3, что соответствует накопленной за 25 лет рабочего стажа депонированной дозе в 980 мкг на 1 м2 поверхности эпителия легких. При расчете были использованы следующие входные данные: концентрация аэрозоля МУНТ 29 мкг/м3, размер агломератов МУНТ в воздухе 1,5 мкм, минутный объем дыхания 20 л/мин для легкой физической нагрузки, модель распределения частиц аэрозоля по Yeh-Schum, площади поверхности эпителия легких 102 м2 [13]. Затравочные дозы в 20, 40 и 80 мкг/мышь соответствуют депонированным дозам 400, 800 и 1600 мкг на 1 м2 альвеолярного эпителия соответственно (площадь поверхности альвеолярного эпителия у мышей равна 0,05 м2 [13]).

В каждой группе мыши были разделены на 4 подгруппы и подвергнуты эвтаназии на 1, 7, 28 и 56-й дни после экспозиции путем инъекции летальной дозы пентобарбитала натрия. После эвтаназии проводился бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Супернатант первой порции использовался для биохимических исследований, клеточный осадок первой и второй порций анализировался методом улучшенной темнопольной микроскопии (CytoViva®) и окрашивался по Романовскому-Гимзе для подсчета клеток легких и оценки клеточного состава. В лаважной жидкости колориметрически определялись ЛДГ, общий белок; методом проточной цитометрии - ИЛ-6, MCP-1, ФНО-α. Забор крови производился после эвтаназии и вскрытия брюшной полости из нижней полой вены. Для того чтобы оценить фиброгенные эффекты МУНТ, в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определялись ТФР-β (основной маркер) и остеопонтин. Последний был выбран в качестве маркера сравнения с ТФР-β. В гомогенатах легких были измерены уровни восстановленного глутатиона и миелопероксидазы (МПО).

У половины мышей из каждой подгруппы легкие были извлечены, зафиксированы, гистологические срезы окрашены гематоксилином-эозином, а также три-хромом по Массону.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-теста для парных и непарных случаев (пакет Microsoft Excel 2010).

Результаты исследования. Однократная аспирация многослойных углеродных нанотрубок у мышей привела к возникновению локального воспалительного ответа, сменившегося затем развитием фибротических изменений в тканях легких.

Через 24 ч после экспозиции наблюдалось значительное увеличение, по сравнению с контролем, количества нейтрофилов в лаважной жидкости, наряду с повышением уровней ЛДГ, общего белка и ряда воспалительных цитокинов - ИЛ-6, MCP-1, ФНО-α (табл. 16-1), что свидетельствует о развитии раннего локального воспалительного ответа, повышении проницаемости мембран и клеточных повреждениях.

Таблица 16-1. БАЛ, 24 ч после аспирации МУНТ или фосфатно-буферного раствора (контроль)
Группа Нейтрофилы, % от общего числа клеток ЛДГ, пг/мл Общий белок, мг/мл ИЛ-6, пг/мл MCP-1, пг/мл ФНО-α, пг/мл

Контроль

0,6±0,38

23,02±0,93

0,31±0,02*

2,3±0,6

9,6±4

4,1±0,5

МУНТ, 20 мкг

24,35±4,1*

50,4±2,52*

0,70±0,16*

120,9±30,7*

160,5±8,1*

33,2±2,7*

МУНТ, 40 мкг

21,7±5,7*

65,9±3,2*

0,63±0,18*

44,5±8,8*

81,6±15,8*

12,9±3,1*

МУНТ, 80 мкг

28,7±3,3*

84,4±7,45*

0,76±0,01*

96,7±21,5*

135,5±15,7*

15,2±1,7*

Примечание: * - значение р <0,05 по сравнению с контрольной группой.

С течением времени воспалительный ответ стих, но остаточные явления наблюдались вплоть до выхода из эксперимента. На 7-й день и во все последующие временные точки содержание общего белка, ИЛ-6 и MCP-1 лишь незначительно превышало контрольные уровни. Количество нейтрофилов снижалось на протяжении эксперимента, достигнув на 56-й день в экспонированных группах 2-4% от общего числа клеток в БАЛ. Концентрации ЛДГ и ФНО-α немного снизились, но оставались достоверно выше контрольных значений в опытных группах (данные не приведены).

Уровень ТФР-β в сыворотке крови у всех экспонированных мышей увеличился спустя 24 ч и оставался повышенным вплоть до конца эксперимента, причем наблюдался прямой дозозависимый эффект - чем выше доза МУНТ, тем выше концентрация ТФР-β в сыворотке крови (рис. 16-2а). Концентрация остеопонтина значительно повысилась в сыворотке экспонированных мышей к 28-му дню, но через 56 дней снизилась до контрольных значений (рис. 16-2б).

На 28-й и 56-й дни гистологическая картина в легких характеризовалась наличием гранулем, в центре которых определялись агломерированные МУНТ, многочисленные альвеолярные макрофаги, гигантские клетки и фибробласты (рис. 16-3а, см. цветную вклейку). В лаважной жидкости через 2 мес после затравки все еще наблюдались макрофаги с хорошо заметными включениями нано-трубок (рис. 16-3б, см. цветную вклейку). Окраска срезов легких трихромом по Массону выявила нарастание количества коллагеновых волокон во всех опытных группах.

pic 0207
Рис. 16-2. а - содержание ТФР-β в сыворотке крови мышей; б - содержание остеопонтина в сыворотке крови мышей (* - р <0,05 по сравнению с контролем)

Следовательно, есть основания предполагать длительное депонирование и фиброгенный потенциал исследуемых МУНТ. Было выявлено, что содержание ТФР-β в сыворотке является чувствительным показателем биологического действия МУНТ, значительно повышаясь уже через 24 ч после экспозиции, в то время как уровень остеопонтина, экспрессируемого гранулемами различного генеза, в том числе при силикозе, достоверно повысился в крови лишь на 28-й день.

Количество внутриклеточного восстановленного глутатиона в тканях легких резко снизилось через 24 ч после затравки, сменившись небольшой гиперкомпенсацией в последующие временные точки (табл. 16-2). Уровни МПО в гомогенатах легких экспонированных мышей оставались стабильно повышенными (на 10-15%) по сравнению с контролем на протяжении всего эксперимента, что говорит о высокой фагоцитарной активности. Оба показателя (глутатион и МПО) свидетельствуют о длительном состоянии оксидативного стресса, который играет важную роль в патогенезе пылевой патологии [2]. Кроме того, A. Shvedova с соавт. указали на важную роль МПО в деградации однослойных УНТ, возможно тот же механизм играет большую роль и в биодеградации МУНТ внутри гранулем.

Таблица 16-2. Содержание восстановленного глутатиона и миелопероксидазы в тканях легких мышей после экспозиции к МУНТ
Время/доза Глутатион, % от контроля МПО, % от контроля

24 часа

Контроль

100±2,84

100±7,2

МУНТ, 20 мкг

82,16±7,26

112,06±7,38

МУНТ, 40 мкг

55,60±3,25*

114,11±7,71

МУНТ, 80 мкг

55,35±3,22*

117,15±3,16*

7 дней

Контроль

100±6,05

100±5,64

МУНТ, 20 мкг

116,59±1,43*

124,49±2,88*

МУНТ, 40 мкг

110,85±5,26

107,39±3,44

МУНТ, 80 мкг

116,41±3,53*

122,80±5,11*

28 дней

Контроль

100±4,21

100±2,57

МУНТ, 20 мкг

93,64±3,58

108,72±5,16

МУНТ, 40 мкг

106,56±1,46

111,71±2,84*

МУНТ, 80 мкг

110,57±4,06

114,71±2,31*

56 дней

Контроль

100±3,23

100±3,01

МУНТ, 20 мкг

103,43±1,88

110,31±2,22*

МУНТ, 40 мкг

107,71±0,78

112,40±3,50*

МУНТ, 80 мкг

103,78±1,8

116,10±2,58*

Примечание: * - значение р <0,05 по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, полученные результаты подтверждают данные, свидетельствующие о развитии локального воспаления, индукции оксидативного стресса и фиброза, приведенных в открытой литературе для лабораторных образцов МУНТ [49, 51, 70, 74]. В то же время, в отличие от других исследований токсичности МУНТ in vivo, в нашем исследовании были использованы промышленные неочищенные МУНТ, а затравочные дозы рассчитывались исходя из реальных производственных условий на предприятии-производителе данного наноматериала. Кроме того, помимо морфологических характеристик патологического процесса, нами количественно определены концентрации двух ранних биомаркеров фиброза в сыворотке крови (ТФР-β и остеопонтин), показана их зависимость от затравочной дозы и времени воздействия. На данный момент это первые полученные данные такого рода, которые могут быть использованы для планирования дальнейших токсикологических и эпидемиологических исследований.

ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ УНТ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

Более поздний этап исследований токсичности УНТ характеризуется новыми особенностями. Аспирационные эксперименты с использованием затравочных доз 10-80 мкг [49] [70] и технически более сложные ингаляционные эксперименты с расчетными депонированными дозами 5-56 мкг, постоянным контролем количества и размеров индивидуальных частиц, позволившем запустить хронические эксперименты длительностью 1 год и более с использованием в ходе ингаляционной затравки малых доз [51, 86], убедительно подтвердили специфические профиброгенные эффекты УНТ, установленные в ходе острых и подострых экспериментов. Кроме того, исследователи стали уделять больше внимания внелегочным эффектам: системным поражениям сосудистого русла [25], воздействию на центральную нервную систему [39], репродуктивной токсичности [4], изменениям в иммунном статусе [54]. Появились сведения о возможности УНТ потенцировать опухолевые процессы [28, 77, 82] и аллергический ответ [38, 64, 66]. В ноябре 2014 г. Международное агентство по изучению рака (МАИР) отнесло МУНТ-7 (производитель - Mitsui ltd., Япония) к Категории 2B: вероятно канцерогенные для человека [31].

В области гигиенической оценки произошли существенные изменения. На смену косвенным способам определения содержания УНТ в объектах окружающей среды (по остаточным количествам катализатора) пришли прямые методы подсчета элементного неорганического углерода, входящего в состав углеродных нанотрубок [18, 52].

Токсикологические эксперименты и развитие гигиенических методов исследования в наноиндустрии подготовили переход к этапу эпидемиологических исследований.

В настоящее время данных о влиянии УНТ на здоровье экспонированных лиц крайне мало, однако имеется несколько документально подтвержденных случаев обнаружения УНТ в организме людей, пострадавших от различных причин.

В частности, после трагедии 2001 г. в Нью-Йорке большое число спасателей и лиц, занятых на разборе завалов и оказании помощи пострадавшим, получили поражение легочной системы от воздействия продуктов горения строительных материалов, топлива и других веществ [96]. Высокие температуры горения способствовали образованию углеродных трубчатых наноструктур, чрезвычайно похожих на искусственные УНТ. Впоследствии, в ходе скрининговой программы, был осмотрен 12 891 человек, у многих из которых обнаружились симптомы поражения дыхательной системы. В 7 наиболее тяжелых случаях была выполнена прижизненная биопсия легких. У 4 пациентов в биоптатах, наряду с другими пылевыми частицами, были выявлены УНТ, аналогичные углеродным наноструктурам, обнаруженным в образцах пыли на месте катастрофы; при этом наблюдались такие патологические изменения, как ячейковый фиброз, хронический бронхиолит и гранулемы [35].

Немецкими коллегами описан случай обнаружения наночастиц тонера в брюшине при проведении ревизии брюшной полости у офисной работницы, поступившей с жалобами на длительные непроходяшие боли в области живота [90].

Интерес представляют исследования взвешенных частиц в атмосферном воздухе. В длительном когортном эпидемиологическом исследовании, проведенном в 90-х годах прошлого века на базе шести городов в США, было показано, что смертность от всех причин, а также сердечно-сосудистая и кардиореспираторная смертность достоверно зависели от содержания пыли в воздухе городов [22]. Более поздние исследования подтвердили роль микроскопических (PM2.5, PM5, PM10) [69], а также ультрамикроскопических (менее 1 мкм) атмосферных частиц в смертности от сердечно-сосудистой и легочной патологии [16, 87, 95]. Накопленный опыт изучения эффектов взвешенных частиц атмосферного воздуха на здоровье человека свидетельствует о необходимости как можно более раннего проведения полевых исследований, включающих оценку экспозиции и изучение состояния здоровья лиц, подвергающихся воздействию частиц нанодиапазона.

В Тайване в 2009-2010 гг. было проведено первое в своем роде эпидемиологическое исследование в отрасли наноиндустрии, охватившее 13 предприятий, производящих или использующих в производстве наночастицы различного типа, в том числе наноразмерные металлы и их соединения, углеродные наночастицы (фуллерены, УНТ, наноразмерная сажа), а также органические наноразмерные структуры (дендримеры, липосомы и пр.) [45]. В ходе исследования оценивались маркеры поражения сердечно-сосудистой и дыхательной систем, неврологические функции, состояние иммунной системы. Результаты свидетельствовали о снижении общей антиоксидантной защиты, увеличении содержания кардиоваскулярных маркеров (C-реактивный белок, белок VCAM), изменении вариативности сердечного ритма и когнитивных функций. В кросс-секционной части исследования функциональных изменений дыхательной системы не было выявлено, однако при проспективном наблюдении были обнаружены признаки снижения дыхательной функции. Ограничением исследования было отсутствие группировки работников по отдельным типам наночастиц.

Наиболее перспективными, с точки зрения изучения влияния УНТ на здоровье, являются комплексные проекты, объединяющие последовательную оценку содержания УНТ в объектах окружающей среды, токсикологические исследования и эпидемиологические наблюдения. Эпидемиологические исследования, предусматривающие сбор биологических образцов в относительно небольшой популяции (например, работники предприятий, производящих и применяющих УНТ), должны быть тщательно подготовлены. В первую очередь необходимо определиться с потенциальными исходами и биологическими маркерами эффектов от воздействия наночастиц. В этом случае предпочтительным является токсикологический эксперимент, наиболее близко соответствующий реальному экспозиционному сценарию, включая применение для затравки тех же наночастиц, которые встречаются в окружающей среде, в дозах, соответствующих фактическим концентрациям, при тех же путях поступления. Однако организация такого рода исследований сопряжена с многочисленными трудностями, включая необходимость создания мультидисциплинарных коллективов, разработку методических подходов для перехода от концентраций УНТ во внешней среде к накопленным в организме дозам, подбор биологических маркеров экспозиции и эффекта, а также относительно немногочисленную - по состоянию на сегодняшний день - группу экспонированных лиц и затрудненный доступ на объекты наноиндустрии.

По мнению международной экспертной группы [72], исследования по изучению токсикокинетики/токсикодинамики и неканцерогенных эффектов УНТ при ингаляционном пути поступления в ходе синтеза, обработки, использования и утилизации материала, следует считать приоритетными. В настоящее время в мире реализуется несколько проектов по изучению риска здоровью человека, связанного с ингаляционным воздействием промышленных УНТ на предприятиях: американское исследование под эгидой Национального института охраны и медицины труда (NIOSH), голландское исследование CANTES и совместное российско-американское исследование CNT-ERA.

В США в 2013 г. было объявлено о запуске малоформатного (примерно 100 работников) кросс-секционного исследования по выявлению связи между экспозицией к углеродным нанотрубкам и нановолокнам и ранними изменениями в легочной и сердечно-сосудистой системах [27]. В настоящее время проводится оценка экспозиции на рабочих местах различными способами для определения релевантных критериев оценки содержания УНТ и углеродных нановолокон (УНВ) в объектах рабочей среды [18, 26].

В исследование будут включены работники как минимум десяти предприятий, производящих и использующих различные УНТ и УНВ, числом не менее 100 человек. Планируется, что у людей будут отбираться кровь и индуцированная мокрота. Выбор биологических маркеров и методов обследования основывался на исследованиях токсичности УНТ и УНВ in vivo и in vitro, данных исследований по патофизиологии опухолевых, фибротических и воспалительных процессов, а также на результатах исследований медико-биологических эффектов неуглеродных нано-частиц у человека [33, 45].

Коллектив нескольких научных учреждений Голландии и Бельгии в 2014 г. запустил исследование по изучению ранних биомаркеров индивидуальной экспозиции к УНТ с параллельной гигиенической оценкой содержания наночастиц в воздухе рабочей зоны - CANTES. В ходе исследования была проведена оценка содержания элементного углерода в воздухе на одном из предприятий-производителей УНТ. У персонала предприятия отбирались пробы крови, мочи, клетки назального и буккального эпителия для оценки ряда биохимических показателей и цитокинового статуса. Результаты исследования еще не опубликованы в виде статей, но исследователями не сообщается о повышенных уровнях провоспалительных цитокинов в основных группах, по сравнению с контролем [92].

ПРОТОКОЛ РОССИЙСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ ЭКСПОЗИЦИИ И РИСКА ЗДОРОВЬЮ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ МУНТ (CNT-ERA - CARBON NANOTUBES EXPOSURE AND RISK ASSESSMENT)

Исследование CNT-ERA, которое было начато в 2011 г., включает в себя гигиенический, токсикологический и эпидемиологический этапы.

На начальном этапе исследования были отобраны предприятия, использующие однотипные реакторы по производству МУНТ, и проведена гигиеническая оценка рабочих мест с определением фактических взвешенных за 8-часовую смену концентраций аэрозоля нанотрубок. Отбор проб воздуха на фильтры осуществлялся в точках предполагаемого контакта с аэрозолем МУНТ с последующей просвечивающей электронной микроскопией для визуализации наночастиц в пробах и определением количества элементного углерода методом термооптического анализа.

Перед планированием панельного эпидемиологического исследования была проведена серия токсикологических экспериментов, включая описанное выше [10, 11, 12], в ходе которых определялись перспективные биомаркеры эффекта. Биологические эффекты промышленных УНТ изучались на мышах, а также на культурах клеток макрофагов и клеток бронхиального эпителия. Подбор затравочных доз осуществлялся на основе измеренных концентраций МУНТ в воздухе рабочей зоны с последующими расчетами депонированной фракции в легких человека (согласно модели MPPD [21]) и удельной накопленной депонированной дозы (на 1 см2 поверхности легочного эпителия). Затравочные дозы определялись на основе удельных накопленных депонированных доз с учетом площади поверхности легочного эпителия мышей. Были отобраны перспективные маркеры профибротических изменений, такие как ТФР-β, остеопонтин (остеопоэтин), включенные позднее в схему эпидемиологического исследования CNT-ERA. Кроме того, с учетом выявленного в опытах in vivo поражения интерстиция, биомаркерная панель была дополнена фактором Krebs von den Lungen-6 (KL-6) - муциноподобным высокомолекулярным гликопротеином, маркером различных интерстициальных заболеваний легких у человека [43].

Erdeli с соавт. в 2014 г [26] представили результаты ингаляционного исследования на мышах, в котором расчет затравочных дозировок также опирался на концентрации МУНТ, измеренные в воздухе ряда предприятий. Однако, в отличие от нашего исследования, американская группа изучала предприятия, производившие и применявшие разные типы МУНТ, и для токсикологического эксперимента было решено использовать не МУНТ, предоставленные предприятиями, принявшими участие в исследовании, а очищенный коммерческий образец, закупленный у компании. Кроме того, исследователи не ставили перед собой конкретной задачи по отбору биомаркеров, ограничившись сравнением эффектов различных доз в отношении неспецифических показателей локального (в ткани легкого) воспаления.

На настоящее время на российских предприятиях, участвующих в исследовании, проводится панельное исследование с отбором проб крови, назального лаважа и индуцированной мокроты у работников основной и контрольной групп для последующей оценки содержания маркеров фиброза и системных сосудистых эффектов. В ходе панельного исследования биологические пробы у одного и того же работника отбираются неоднократно. В случае применения высокоточных методов панельное исследование позволяет получить качественные и количественные оценки риска здоровью даже при малом числе участников [65, 79].

Успешное завершение панельных исследований позволит организовать плавный переход к масштабным эпидемиологическим проектам. При этом необходимо рассматривать возможность формирования международного консорциума и разработки единого протокола проспективного наблюдения со стандартизацией подходов к формированию выборки, оценке производственных экспозиций, отбору биологических проб, функциональным методам исследования. Применение методов геномики, протеомики, липидомики позволит выявить специфические изменения в организмах животных и человека, которые не маскируются неспецифическими реакциями.

Важным компонентом системы изучения риска воздействия углеродных нано-трубок является создание банков биологических проб, отбираемых у работников по ходу наблюдения, с возможностью отсроченного анализа по мере появления новых гипотез.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ

Для того чтобы перейти к оценке степени риска на рабочих местах и в объектах окружающей среды, необходимы сведения о допустимых уровнях воздействия УНТ, но их разработка пока сталкивается с различными трудностями, включая многообразие различных типов УНТ, сложность и трудоемкость выявления и количественной оценки во внешней среде, несовершенство методологических подходов, недостаток информации о биологических эффектах.

Одним из способов установления ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) является экстраполяция результатов экспериментов на животных, основанная на использовании минимального уровня вредного воздействия с применением методологии оценки риска и установлением фактора неопределенности. Первые попытки установить безопасные уровни воздействия (для МУНТ) основывались на результатах субхронических ингаляционных экспериментов. Компания Nanocyl (Бельгия), проведя оценку риска и получив фактор неопределенности 40, базируясь на минимальных уровнях вредного воздействия, установленных Ma-Hock с соавт. [60] в субхроническом (90 дней) ингаляционном эксперименте на крысах [46], установила предельно допустимую взвешенную среднесменную концентрацию для своих МУНТ 2,5 мкг/м3. Aschberger с соавт. [13] предложили ОБУВ 1 мкг/м3 для МУНТ, взятых Ma-Hock [46], и 2 мкг/м3 для трубок Baytubes (Bayer MaterialScience, Германия), использованных Pauluhn с соавт. [67] в 13-недельном эксперименте, применив факторы неопределенности 50 и 25 соответственно (получены после пересчета пороговых уровней экспозиции и показателей внешнего дыхания крысы и человека).

Японским национальным институтом передовой промышленной науки и технологии был установлен ПДУ в 30 мкг/м3 для всех типов УНТ [58, 59]. Норматив был установлен на 15-летний период по результатам ингаляционного эксперимента с МУНТ (Nikkiso Co., ltd) на крысах, проведенного Morimoto с соавт. с ОУНТ и МУНТ [56].

В 2010 г. NIOSH, США, проведя количественную оценку риска на базе предыдущих in vivo исследований [46, 67, 44, 70, 81] установил, что среднесменная концентрация УНТ 0,2-2 мкг/м3 при воздействии в течение всего рабочего стажа связана с 10% риском развития патологии дыхательной системы. Однако, учитывая несовершенство методик детекции и подсчета количества УНТ в пробах, предложенный рекомендуемый уровень воздействия (REL - recommended exposure level) составил 7 мкг/м3 (в пересчете на элементный углерод, определенный с помощью метода термооптического анализа) [62]. В апреле 2013 г. был опубликован новый доклад NIOSH, который установил рекомендованный уровень экспозиции к УНТ всех типов в 1 мкг/м3, что было связано с повышением точности методик и, соответственно, снижением предела детекции УНТ в пробах [63].

Роспотребнадзором РФ в 2010 г. были установлены ОБУВ для трех наноматериалов, включая ОУНТ [3]. Составители документа руководствовались предложенным в 2007 г. Британским Институтом Стандартов предельно допустимым уровнем 0,01 волокно/см3, рассчитанным как 1/10 от ПДУ для волокон асбеста. Параллельно с этим в 2010 г. Роспотребнадзор выпустил несколько методических рекомендаций по количественному определению наноматериалов, в том числе углеродных нанотрубок [6, 7]. Согласно этим документам, для выявления, идентификации и подсчета количества частиц УНТ предлагается использовать метод просвечивающей электронной микроскопии с контрастированием солями тяжелых металлов. В качестве дополнительных методов идентификации могут применяться методы инфракрасной фотолюминесцентной спектроскопии и ИК-спектроскопии поглощения. Отбор проб воздуха предлагается вести через аппарат Кротова с осаждением частиц аэрозоля на воду. Следует отметить, что в открытой российской литературе отсутствуют какие-либо данные о содержании УНТ в воздухе рабочей зоны, полученные с применением описанной выше методики. Наши результаты показывают, что данный подход не позволяет получить объективную оценку содержания УНТ в воздухе, так как подсчет индивидуальных нанотрубок в отобранных пробах крайне затруднен вследствие быстрой агломерации частиц.

Таким образом, предложенные на сегодняшний день в мире рекомендованные уровни воздействия для различных УНТ варьируют от 1 до 50 мкг/м3 (для средне-сменных концентраций). Для сравнения, в России установлена максимальная разовая концентрация для черной сажи в 4 мг/м3; среднесменные концентрации установлены для углеродных композитных материалов - 1 мг/м3 [8]. К сожалению, отечественным специалистам приходится ориентироваться на эти цифры, например при токсикологическом исследовании продукции.

Гигиенические исследования, проведенные в рамках выполнения проекта CNT-ERA, показали, что условия труда на современных инновационных предприятиях - производителях наноматериалов с помощью традиционных методов гигиенической оценки могут быть оценены как безвредные и безопасные. В то же время использование специальных методов исследования позволяет выявить новые факторы риска здоровью работников (искусственные наночастицы в воздухе рабочей зоны). Просвечивающая электронная микроскопия позволила визуализировать отдельные волокна и агломераты МУНТ в пробах и определить их морфологические характеристики. Обнаружено, что рекомендованный МР 1.2.2639-10 подсчет количества индивидуальных МУНТ, отобранных из воздуха на дистиллированную воду [6], трудно применим, так как те присутствуют в воздухе в виде агломератов размером 0,5-10 мкм. Обнаруженные в нашем исследовании концентрации МУНТ в воздухе рабочей зоны (метод термооптического анализа) находились в диапазоне 0,54-6,11 мкг/м3, что превосходило рекомендуемый NIOSH норматив в 1 мкг/м3 для средневзвешенной за 8-часовой период концентрации.

Заключение

Токсикологические эксперименты in vivo и in vitro позволили установить наличие выраженного локального профиброгенного эффекта УНТ в ткани легких. Кроме того, современные данные свидетельствуют о потенциальной вероятности внелегочных эффектов, таких как системные сосудистые изменения и нарушения иммунного статуса.

В условиях недостаточной информации о медико-биологических эффектах УНТ и отсутствия надежных критериев безопасности для человека, проведение исследований в экспонированных группах лиц следует считать приоритетным направлением работы по оценке риска здоровью. Несмотря на небольшой (на современном этапе) контингент экспонированных лиц, панельное исследование с изучением как локального, так и системного ответа на ингаляционное воздействие УНТ является наиболее перспективным на данном этапе. В качестве перспективных биомаркеров следует рассматривать маркеры фиброза и поражения сердечнососудистой системы, а также цитокины, отвечающие за развитие воспаления и аллергический ответ. Список будет расширяться с учетом результатов in vivo и in vitro экспериментов, поэтому важно создавать банки образцов биологических проб (кровь, моча, индуцированная мокрота, клетки буккального эпителия) с целью тестирования новых перспективных показателей.

Эпидемиологические исследования должны быть тщательно подготовлены. Наиболее перспективными являются комплексные проекты, объединяющие последовательную оценку содержания УНТ в объектах окружающей среды, токсикологические исследования и эпидемиологические наблюдения.

Система профилактических мероприятий по предотвращению возможного вреда здоровью работников предприятий-производителей УНТ должна основываться на принципах разумной предосторожности в обращении с УНТ. Важными компонентами системы профилактики вредного воздействия являются: выбор закрытых технологических процессов на этапе проектирования, санитарно-технические мероприятия, применение средств индивидуальной защиты, биомониторинг и медицинские осмотры работников. Необходимо осуществлять контроль содержания МУНТ в воздухе рабочей зоны с поддержанием концентраций наночастиц в воздухе на возможно низком достижимом уровне с учетом технологических и экономических факторов.

С целью снижения риска здоровью работников в результате контакта с аэрозолем МУНТ на различных этапах технологического процесса необходим контроль содержания многослойных углеродных нанотрубок в воздухе на рабочих местах персонала предприятий-производителей.

Идентификацию и характеризацию углеродных нанотрубок в составе проб воздуха следует проводить методом просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). Массовую оценку (в мкг/м3) рекомендуется осуществлять в пробе, отобранной на кварцевый фильтр, методом термооптического анализа содержания элементного углерода в случае подтверждения наличия МУНТ в параллельной пробе (согласно данным ПЭМ). Превышение в воздухе рабочей зоны среднесменной концентрации элементного углерода в 1 мкг/м3 свидетельствует о неблагоприятных условиях труда на данном участке и требует принятия мер для снижения концентрации аэрозоля МУНТ.

Для ограничения контакта с аэрозолем МУНТ необходимо предусмотреть уменьшение количества операций с готовым продуктом, требующих непосредственного участия работника, автоматизацию операций технологического процесса, герметизацию оборудования, используемого для обработки, фасовки продукта, соблюдение принципа поточности в ходе производства и недопущение пересечения путей транспортировки материала, применение принципа санпропускника при проектировании производственных помещений.

В помещениях, где имеется выделение аэрозоля МУНТ в воздух рабочих зон, рекомендуется применение общеобменной приточно-вытяжной вентиляции с HEPA-фильтрацией и локальных вытяжных устройств с HEPA-фильтрами.

Работников предприятия необходимо обеспечить средствами защиты кожи, глаз и дыхательной системы. Для защиты органов дыхания необходимо использовать противоаэрозольные респираторы класса защиты FFP3 по классификации ЕС и РФ или 95/100 по американской классификации.

Отдельного обсуждения заслуживает вопрос медицинского обеспечения работающих в контакте с МУНТ. Контакт с аэрозолем углеродных нанотрубок в воздухе рабочей зоны не отражен в виде отдельного пункта в действующей редакции приказа №302н [9]. В то же время имеются пункты 1.3.4.10 «Угле- и органопластики, углеродные волокнистые материалы» и 1.1.4.6.1. «Антрацит и другие ископаемые угли и углеродные пыли». Определение перечня специалистов в ходе медицинских осмотров и противопоказаний для работ с МУНТ с учетом только химического состава идет вразрез с имеющимися сведениями о различии в механизмах и типах действия химических веществ в микро- и нанодиапазонах. Основываясь на результатах проведенных исследований, следует рекомендовать включение в «Перечень вредных и (или) опасных производственных факторов, при наличии которых проводятся обязательные предварительные и периодические медицинские осмотры» отдельного пункта «Углеродные нанотрубки» с периодичностью медицинского осмотра 1 раз в год, участием оториноларинголога, дерматовенеролога, онколога, аллерголога, проведением спирометрии, рентгенографии и биохимических анализов содержания маркеров фиброза (ТФР-β, остеопонтин) в сыворотке крови и индуцированной мокроте.

На предприятиях, производящих и применяющих МУНТ, рекомендуется проводить периодическое обучение рабочих и специалистов по вопросам охраны труда при работе в условиях контакта с аэрозолем углеродных нанотрубок.

Глава 17. Математическое моделирование в медицине труда

О методах математического моделирования

Уникальное явление природы, человек, как объект изучения - сложнейшая многопараметрическая динамическая система, функционирующая в окружающем мире. На развитие этой системы влияют и внутренние факторы (например, «генетические механизмы защиты») и непрерывные воздействия внешней среды, зачастую, весьма агрессивные и целенаправленные.

Как и любая система, живой организм - это совокупность взаимосвязанных компонент, подсистем (например, системы органов кровообращения, органов дыхания и др.), каждая из которых может изучаться самостоятельно и во взаимодействии с другими объектами.

Эти подсистемы также являются весьма сложными и должны комплексно исследоваться по различным научным направлениям не только собственно медицинскими, но и биологическими, химическими, физическими и другими методами.

Особое место при изучении любых объектов окружающего мира отводится методам и возможностям математики, и такая система, как человек, не является исключением, а наоборот, требует всей мощи современного математического аппарата, опирающегося на компьютерные технологии.

В настоящее время для изучения систем (особенно сложных систем) широко используется новый современный вид научного исследования - математическое моделирование, предполагающее дать математическое описание функционирования системы. Это математическое описание и называют моделью системы.

ПРИМЕР. ПРОСТЕЙШАЯ МОДЕЛЬ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА В УСЛОВИЯХ ПАТОЛОГИИ [12]

При возникновении в организме патологии ряд параметров существенно отклоняется от нормы, что свидетельствует об осуществлении защитной реакции, т.е. адаптации организма. Уровни развития патологического процесса и защитной реакции организма со временем приходят в определенное соответствие, и развитие патологии нейтрализуется. До момента нейтрализации два процесса, патологии и адаптации организма, развиваются в противоборстве. После постановки диагноза лечащий врач контролирует развитие этих процессов по ряду независимых параметров, измеряемых количественно, и может вмешиваться в это противостояние, применяя лекарственную терапию, ускоряющую адаптацию.

В основе развития процессов лежат их скорости. В математике скорость процесса определяется как производная от функции движения по времени. Следовательно, для совокупности двух процессов в качестве математической модели получается система двух дифференциальных уравнений. Обозначим x(t) - необходимое (нормальное) состояние организма, y(t) - реальное состояние организма в момент времени t. Эти состояния выражаются через значения контролируемых параметров, соответственно для необходимого и реального состояний организма. Разность y(t) - x(t) трактуется как рассогласование между реальным и необходимым состояниями. В рассматриваемой модели скорости каждого из процессов полагаются пропорциональными рассогласованию процессов, что имеет свое обоснование. Тогда математическая модель адаптации организма в условиях патологии имеет вид

pic 0208

где a - коэффициент пропорциональности, отражающий защитные свойства организма, b - коэффициент пропорциональности, отражающий динамику данной патологии.

Лекарственная терапия заключается в изменении соотношений между коэффициентами a и b: рост b ускоряет адаптацию организма, снижение a тормозит развитие патологии.

Решая систему дифференциальных уравнений при конкретных начальных условиях и известных значениях параметров, получаем траектории противостояния процессов адаптации и патологии, отражающие их соотношение в любой момент времени t. Более того, рассматривая влияние лечебной терапии на процессы, получаем численные соотношения связки типа «доза-эффект», т.е. инструмент управления процессом адаптации.

Продолжая тему моделирования, исходя из иллюстрирующего примера получаем, что модель - некий аналог (двойник) реального объекта (оригинала), в математической форме представляющий его основные свойства, структурные взаимосвязи и основные закономерности.

Разработка модели позволяет теоретически разобраться в принципах взаимодействия частей и работы системы в целом. Практическим результатом моделирования является оптимизация функционирования системы (в определенном смысле наилучшего, разумного, устойчивого и т.п. решения) или прогнозирование дальнейшей работы системы. При моделировании в биосистемах важной составляющей частью исследования является выдвижение и проверка гипотез о закономерностях и взаимосвязях явлений.

Математическое описание систем позволяет проводить вычислительный эксперимент, как правило, на компьютере. Такого рода моделирование, называемое «компьютерным моделированием», позволяет легко изменять параметры модели, вводить некоторые так называемые управляющие параметры. Тем самым появляется возможность прогнозировать работу оригинала (самой системы) при различных ситуациях (протекание болезни при определенном лечении, изменение социально-экономических характеристик и т.п.), а также определять, в каком направлении и соотношениях нужно воздействовать на различные факторы, влияющие на функционирование системы. Таким образом, модель - рабочий инструмент в процессе управления реальными объектами, будь то процессы профилактики определенного типа заболеваний, лечения, восстановления после перенесенной болезни или система здравоохранения в целом. Весьма распространенными в медицине и здравоохранении являются модели зависимостей типа «фактор(ы)-отклик», «доза-эффект». При разработке математических моделей выделим три основных этапа [3].

  1. Разработка математического описания модели. Она включает постановку задачи моделирования, формирование требований к входным и выходным переменным, построение структурной схемы модели, выбор параметров, выбор и проработку методов получения конечных и промежуточных результатов. При этом реальная физическая сторона задачи заменяется на ее математическое описание.

  2. Разработка алгоритмов и используемого программного обеспечения.

  3. Испытание и корректировка модели. На этом этапе проводится моделирование для характерных известных частных случаев входных величин и параметров модели, оценивается достоверность результатов и в случае необходимости осуществляется корректировка параметров модели.

Итоговой составляющей моделирования является интерпретация полученных результатов.

Принципы математического моделирования требуют обязательной проверки адекватности разрабатываемой модели, т.е. проверки ее соответствия оригиналу. Эта проверка осуществляется по двум направлениям: верификация и валидация модели. Верификация - проверка правильности алгоритмизации, т.е. перехода от концептуальной модели к программному обеспечению. Валидация - проверка соответствия концептуальной модели целям и задачам исследования, проверка пригодности модели [1].

Заметим, что наиболее адекватная модель не обязательно является наилучшей [6], адекватность модели продиктована ее возможностями практического применения.

При компьютерном моделировании систем и процессов биологического и медицинского характера наиболее часто используются «модели данных», определяемые [1] как «модели, которые не требуют, не используют и не отображают каких-либо гипотез о физических процессах (системах), из которых эти данные получены». В отличие от моделей данных модели систем, как правило, разрабатываются «на базе физических законов и гипотез о том, как система структурирована и, возможно, о том, как она функционирует» [1]. Все модели с использованием методов математической статистики применительно к статистическим данным относятся к типу «моделей данных». Такого типа модели, связанные с заболеваемостью и смертностью населения, представлены ниже.

По вопросам моделирования и, в частности, построения конкретных моделей функционирования и жизнедеятельности живых организмов имеется огромное количество литературных источников. Среди них отметим [1, 3, 4, 6, 7, 8-21].

ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННЫЙ ФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ. ВЕРОЯТНОСТНАЯ ТРАКТОВКА

Входные X., i = pic 0209 и выходные Y, j = pic 0210 переменные в модели всегда связаны: каждая величина на выходе модели является функцией одной или нескольких переменных на входе. При этом зависимость, как правило, не является функциональной, типа Y = aX + b или Y = axlnX1 + b/X2 + c и т.п., а носит стохастический (вероятностный) характер. Тип зависимости, приближенно, в некотором смысле наилучшим образом описывающий связь между переменными, подбирается исходя из структуры модели и фактических числовых данных. В модель могут быть введены дополнительные параметры. Такая моделируемая система, как живой организм (человек), открыта на вход, т.е. воспринимает все внешние воздействия окружающей среды. Также эта система открыта на выход, т.е. сама может воздействовать на окружающую среду.

Входные переменные модели принято называть факторами или входными факторами, а выходные переменные - откликами или выходными факторами. Исследование моделей по входным и выходным факторам называется факторным анализом. В соответствии с количеством входных факторов модели факторный анализ подразделяется на однофакторный, двухфакторный и многофакторный. Факторы могут быть как количественными, так и качественными. Качественные факторы, как правило, учитываются при разбиении совокупности на группы, при использовании различных весовых коэффициентов. В последнем случае на основе экспертных оценок качественные факторы преобразуются в количественные.

В результате воздействия факторов в системе происходят определенные события, например, появление тополиного пуха приводит к всплеску аллергических заболеваний. Таким образом, событие - это реализация фактора.

В реальных задачах моделирования медико-биологических процессов обычно возникает достаточно много факторов. Среди них имеются сильные и слабые по воздействию на отклик, факторы прямого действия и косвенные, связанные между собой и независимые, а также различные по последствиям. Поэтому, приступая к моделированию функционирования системы или протекания процесса, необходимо провести классификацию факторов и причинно-следственный анализ, т.е. разобраться в структурных соотношениях между факторами.

Факторы должны быть априори классифицированы, т.е. поделены на группы, исходя из принципиального различия рассматриваемых признаков. В частности, при изучении какой-либо системы (например, живого организма) факторы влияния подразделяются на внешние, называемые «экзогенными» и внутренние, называемые «эндогенными». Экзогенными для организмов являются все факторы окружающей среды, т.е. «любое физическое, химическое или социальное явление в окружающей среде, воздействующее при некоторой своей интенсивности непосредственно или опосредованно через другие факторы или структуры на органы чувств человека, его рецепторы, ткани или отдельные клетки» [16]. Эндогенные факторы воздействуют на организм в противовес экзогенным и зависят от морфологических, биохимических, генетических особенностей каждого организма и его индивидуального развития и состояния. Вследствие влияния эндогенных факторов результат воздействия одного и того же экзогенного фактора с одинаковой интенсивностью на разные организмы получается разным. «Все свойства организма, определяемые его генотипом и всеми теми особенностями фенотипа, которые вызваны модифицированным воздействием окружающей среды на развитие» [12] - это экзогенные факторы.

Можно установить причинно-следственные цепи взаимосвязанных событий, в которых каждое последующее событие является следствием предыдущего. Весьма распространенной задачей является исследование воздействия на организм факторов окружающей среды с нахождением количественных соотношений.

Факторы можно подразделять (упорядочивать) по их порядку воздействия, месту в причинно-следственной цепи. Непосредственная причина, вызвавшая осуществление события в организме (в системе), называется фактором первого порядка. Непосредственная причина фактора первого порядка - фактор второго порядка и т.д. Таким образом, фактор первого порядка непосредственно воздействует на систему (на отклик), фактор второго порядка на систему воздействует не напрямую, а через фактор первого порядка.

Также факторы можно классифицировать в зависимости от их роли в причинно-следственной цепи как детерминирующие и реализующие. Детерминирующий фактор - фактор в причинно-следственной цепи, обеспечивающий действие следующего по иерархии цепи фактора. В частности, фактор второго порядка - это детерминирующий фактор для фактора первого порядка, фактор первого порядка - детерминирующий фактор для отклика. Реализующий фактор - фактор, способствующий проявлению (реализации) детерминирующего фактора. Реализующие факторы - множество благоприятствующих условий, позволяющих детерминирующему фактору реализоваться.

Без реализующих факторов детерминирующий фактор не работает. Например, для отклика - заражение индивидуума инфекционным заболеванием - детерминирующим фактором первого порядка является контакт с носителем этого заболевания. Однако из контакта здорового и больного индивидуумов не следует обязательное инфицирование и развитие заболевания. Должны быть реализующие факторы: высокая вирулентность данного микроорганизма, которая, в свою очередь, зависит как от инфекционного агента, так и от степени сопротивляемости заражаемого индивидуума; состояния атмосферного воздуха в момент контакта при аэрозольном и аэрогенном путях передачи инфекции и др. Для контакта индивидуума с носителем необходим детерминирующий фактор второго порядка (например, поездка в общественном транспорте) со своими реализующими факторами и т.д.

Причинно-следственные цепи удобно представить графически. Обозначим для системы входные детерминирующие факторы с указанием их порядка - D1, D2, D3,…​ . Реализующие факторы для детерминирующих с соответствующим первым индексом - R11, R12, R21, R22, R23, реализующие факторы для системы - R01, R02, R03. После воздействия на систему детерминирующего фактора D1, в ней как следствие осуществляется некоторое событие А, которое при реализующих факторах имеет свои следствия У1, У2, У3. Таким образом отклики (выходные факторы) - Y1, Y2, У3. Соответствующая схема представлена на рис. 17-1.

pic 0211
Рис. 17-1. Простейшая схема причинно-следственной цепи

Отметим, что на входе системы может быть не один, а несколько детерминирующих факторов, для каждого из которых можно построить свои причинно-следственные цепи, а реализующие факторы могут приводить не к однозначным, а различным последствиям.

Приведем вероятностную трактовку простейшей причинно-следственной цепи. Срабатывание каждого фактора, детерминирующего или реализующего, можно рассматривать как случайное событие, которое происходит с некоторой вероятностью.

Напомним, что вероятность случайного события - это числовая характеристика в пределах от 0 до 1, показывающая шансы этого события осуществиться в результате испытания. Чем больше шансы, тем больше значение вероятности. Для невозможного события вероятность равна 0, а для достоверного события (события, обязательно происходящего при любом исходе испытания) вероятность равна 1.

Для простоты обозначим рассматриваемые события (срабатывание соответствующего фактора) так же, как и сам фактор. Предположим, что для срабатывания детерминирующего фактора необходимо срабатывание всех указанных реализующих. Тогда (см. рис. 17-1) случайное событие A - произведение случайных событий D1, R11, R12, как результат их совместного действия, т.е. A = D1 x R11 x R12. Следовательно, вероятность осуществления A:

pic 0212

В простейшем случае, если события-сомножители независимы, то

pic 0213

Если события-сомножители зависимы между собой, то, согласно теореме умножения, необходимо использовать условные вероятности:

pic 0214

Если в цепи кроме детерминирующего фактора D1 имеется детерминирующий фактор второго порядка D2, то вероятность P(D1 ) можно выразить через вероятность фактора D2 при его реализующих факторах:

pic 0215

В случае независимости этих событий-сомножителей получаем:

pic 0216

Аналогично в случае зависимых сомножителей используем условные вероятности:

pic 0217

Найденное значение можно подставить в P(A). Тогда P(A) оказывается произведением большого числа сомножителей. В частности, при независимости событий, ограничиваясь двумя детерминирующими факторами (см. рис. 17-1), получаем:

pic 0218

Рассматривая также и детерминирующий фактор третьего порядка D3 в последнем равенстве выражаем P(D2) через P(D3) и соответствующие реализующие факторы и для P(A) получаем более громоздкое соотношение.

Заметим, что если для осуществления детерминирующего фактора D1 достаточно только одного из несовместных реализующих факторов R11 или R12, то получаем:

pic 0219

Таким образом, при различных ограничениях на независимость и несовместность факторов можно вычислить вероятность осуществления события A по соответствующим формулам. Теоретически причинно-следственная цепь может быть достаточно длинной. Однако, если известно, что детерминирующий фактор какого-то порядка Di уже сработал, то полагаем P(Di) = 1, и тогда причинно-следственная цепь прерывается. Если же, наоборот, на каком-то этапе фактор Di не сработал, то полагаем P(Di) = 0 и тогда приходим к тривиальному случаю P(A) = 0. Отметим, что, воздействуя на какое-либо звено в причинно-следственной цепи, можно в ту или иную сторону изменять вероятности отклика, т.е. использовать элементы управления.

КОРРЕЛЯЦИЯ И РЕГРЕССИЯ. МОДЕЛИ ЗАВИСИМОСТЕЙ

Одной из важнейших задач при исследовании явлений по статистическим данным является задача моделирования зависимостей типа «фактор(ы)-отклик», «доза-эффект». Констатация зависимости, установление ее типа, нахождение количественных соотношений между показателями (признаками, факторами) позволяет [3]:

  • исследовать «механизм» взаимодействия в рассматриваемых явлениях;

  • использовать возможности влияния на отклик путем коррекции факторов, формирующих отклик;

  • разработать математически обоснованные прогнозы с указанием их точности.

Зависимость показателей, понимаемых как случайные величины, как правило, не является функциональной. В реальных явлениях между признаками обычно имеет место стохастическая зависимость. Под стохастической зависимостью двух случайных величин понимают такой тип их связи, при котором изменение одной из них приводит к изменению вероятностного закона распределения другой. Если изменение одной случайной величины изменяет лишь среднее другой случайной величины, то стохастическая зависимость называется корреляционной, а сами случайные величины называются коррелированными. Корреляционной является зависимость заболеваемости от влияния факторов окружающей среды, зависимость смертности от заболеваемости определенного класса болезней и т.д. Некоррелированность случайных величин - условие, близкое к независимости: независимые случайные величины - частный случай некоррелированных.

Мерой корреляционной зависимости двух случайных величин X и Y (двух показателей, признаков, факторов) служит числовая характеристика, называемая коэффициентом корреляции и обозначаемая r. Всегда |r| ≤ 1. Чем слабее зависимость, тем ближе значения |r| к нулю. При r = 0 случайные величины и являются (называются) некоррелированными, а при |r| = 1 случайные величины связаны самой сильной из зависимостей, линейной функциональной зависимостью, т.е. соотношением вида: Y = aX + b. При r > 0 зависимость случайных величин прямая (большим значениям X, как правило, соответствуют и большие значения Y), а при r < 0 - обратная (большим значениям X, как правило, соответствуют меньшие значения Y).

В реальных задачах коэффициент корреляции определяется по парной двухмерной выборке:

  • значения случайной величины X: x1 x1 …​ xn;

  • значения случайной величины Y: y1 y1…​ yn.

Отметим, что все выборочные характеристики понимаются как оценки соответствующих «истинных» характеристик, характеристик генеральной совокупности, из которой произведен выбор. Поэтому в реальных задачах обязательно определяется точность находимых оценок, их достоинства и недостатки. С ростом объема выборки выборочные характеристики стремятся к соответствующим генеральным. Следовательно, для построения качественных, пригодных для использования моделей необходимы выборки достаточно больших объемов. При малых выборках результаты получаются с большими, зачастую недопустимо большими погрешностями.

Пример. В [3] рассмотрен пример вычисления коэффициента корреляции для двух признаков: X - стаж курильщика (количество лет), Y - жизненная емкость легких (ЖЕЛ) в мл. Рассмотрим качественную, интерпретационную сторону полученного результата. Парные значения случайных величин X и Y получены из выборки 150 студентов в возрасте 20-22 лет. Вычисленное значение коэффициента корреляции для признаков «стаж курильщика» и «ЖЕЛ» равно (-0,4783), что свидетельствует о наличии обратной зависимости ЖЕЛ от стажа курильщика (знак «минус»): чем больше стаж, тем меньше значение ЖЕЛ. Отметим, что указанная зависимость трактуется как общая тенденция, а среди индивидуальных наблюдений встречаются и исключения: «большой стаж и большое значение ЖЕЛ», «малый стаж и малое значение ЖЕЛ».

Попытаемся улучшить искомую характеристику зависимости признаков. По тем же данным, отбирая в выборку лишь индивидуумов с нормальной массой тела и ростом 165-175 см. (т.е. удаляя так называемые выделяющиеся наблюдения), получаем выборку из генеральной совокупности более однородную, с меньшим разбросом значений. Для этой выборки в 77 студентов оказывается r = -0,7535, т.е. тенденция обратной зависимости ЖЕЛ от стажа курильщика сохранилась, а степень зависимости для этой совокупности усилилась. Результат закономерный, так как, независимо от пристрастия к курению, высокие люди имеют пропорционально другим органам и большую ЖЕЛ, а низкорослые, наоборот, меньшую. Влияет на значение ЖЕЛ и масса тела.

Удалив из рассмотрения искажающие истинную зависимость ЖЕЛ от стажа курильщика факторы (т.е. формируя более однородную выборку), мы получили более точную характеристику именно этой зависимости. Отметим, что зависимость этих показателей не функциональная, а корреляционная, что соответствует здравому смыслу: как исключения и в этой совокупности имеются активные курильщики с высоким значением ЖЕЛ и некурящие с низким значением ЖЕЛ (здесь существенно проявляются другие факторы, а не только курение), однако общая статистическая тенденция, изменение одного показателя при изменении другого, сохраняется.

Коэффициент корреляции характеризует степень зависимости показателей (признаков, факторов, случайных величин), исходя из множества парных наблюдений, всего одним числом. Это его и достоинство, и недостаток. Для зависимых признаков можно построить модель функционального соотношения между показателями, т.е. по парным выборочным данным найти некоторую «наилучшую» функциональную зависимость, приближенно связывающую их значения. Возвращаясь к примеру связи показателя ЖЕЛ и стажа курильщика, можно в качестве модели получить линейную зависимость:

y = 4577,326 - 118,124x,

где y - ЖЕЛ (мл); x - стаж курильщика (количество лет), в диапазоне исследуемых данных x е [0;9]. Согласно этому соотношению, при увеличении стажа x на 1 единицу (1 год) значение ЖЕЛ уменьшается на 118,124 мл.

Такого типа модель называется регрессионной моделью. В ней коэффициенты уравнения вычисляются исходя из условия, что сумма квадратов отклонений реальных, наблюдаемых значений от соответствующих значений на указанной прямой была минимальной (метод наименьших квадратов). По тому же принципу находятся коэффициенты и в нелинейных и в многофакторных регрессионных моделях. Для построения моделей по конкретным статистическим данным используется соответствующее стандартное программное обеспечение.

Построенная модель может иметь разную степень точности, в той или иной мере может быть не адекватной реальным данным. Поэтому для оценки качества регрессионной модели вводятся некоторые характеристики. В частности, вычисляется величина R2, называемая коэффициентом детерминации, которая при зависимости отклика Y от фактора X указывает долю вариации Y, связанную с влиянием именно X, а не других факторов. Всегда имеет место ограничение: 0 ≤ R2 ≤ 1.

Величина R, где pic 0220, называется выборочным корреляционным отношением.

Если R = 0, то показатели X и Y не связаны корреляционной зависимостью, а тем более функциональной. Если R = 1, то зависимость функциональная. При интерпретации силы связи между фактором X и откликом Y часто употребляют термины, отражающие качественную оценку. Для промежуточных значений R используется градация зависимостей согласно общепринятой шкале Чеддока:

Значение R 0,1-0,3 0,3-0,5 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-0,99

Характер зависимости

слабая

умеренная

заметная

высокая

весьма высокая

Выборочное корреляционное отношение R связано с коэффициентом корреляции неравенством: R ≥ |r|.

При построении регрессионных моделей с целью улучшения их качества (адекватности, точности) часто прибегают к множественной регрессии, т.е. строят многофакторные модели, линейные или нелинейные.

Отметим, что R2 - это не единственная характеристика регрессионных моделей, построенных по выборочным данным из некоторой генеральной совокупности. Обычно проверяется гипотеза об «истинном» значении R2, а именно: в генеральной совокупности действительно R2 > 0 или полученное выборочное значение - результат «плохой», не характерной, не репрезентативной выборки, а на самом деле R2 = 0 (корреляционная зависимость отсутствует).

В программном обеспечении, как правило, выводится характеристика «значимость F»: чем меньше это число («вероятность несоответствия»), тем более адекватной является модель. Обычно указывается и само значение критерия F, по которому и определяется значимость. Также для качества модели важны «стандартная ошибка оценки регрессии» и «стандартные ошибки коэффициентов регрессии». Естественно, чем меньше эти ошибки, тем точнее модель. Значения стандартных ошибок позволяют строить доверительные интервалы для коэффициентов в рассматриваемой модели, т.е. их интервальные оценки. В частности, если число 0 принадлежит доверительному интервалу для коэффициента, то при используемом уровне значимости гипотезу о равенстве этого коэффициента 0 можно полагать справедливой. Методы получения этих характеристик и более строгое обсуждение их математического смысла можно найти в учебниках по математической статистике.

Также отдельного внимания заслуживает анализ так называемых остатков отклонения реальных значений от соответствующих «модельных» и анализ выделяющихся наблюдений. Важным звеном моделирования является и интерпретация результатов.

Зависимость заболеваемости рабочих от уровней запыленности воздушной среды рабочей зоны (на примере огнеупорного производства)

ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ

Исследуется [20] зависимость уровня запыленности рабочих мест и заболеваемости ангиной, ОРЗ, острым бронхитом, пневмонией и хроническим бронхитом различных профессий рабочих огнеупорного производства: дробильщик, формовщик, обжигальщик, оператор, сортировщик, составитель массы, сушильщик, транспортировщик, мельник, бегунщик, садчик, прессовщик.

Составлены соответствующие выборки X - максимального, среднего и минимального уровней запыленности рабочих мест по данной профессии и Y - количества зафиксированных случаев заболеваемости с временной утратой трудоспособности, в пересчете на 100 работающих на этих рабочих местах (данные Б.Б. Фишмана по Боровичскому комбинату огнеупоров).

Данные Х и Y представлены помесячно за год. При этом наблюдения проводились в течение ряда лет, и каждое наблюдение фактически является средним: средним январским, средним февральским и т.д. Таким образом, объем выборок для Х и Y составил по 12 элементов, а количество индивидуумов, задействованных в исследовании, на порядок выше.

АНАЛИЗ ДАННЫХ. ЛИНЕЙНАЯ МОДЕЛЬ

Анализ данных фактора запыленности Х и соответствующего отклика заболеваемости Y показывает на отсутствие отклика в значительном количестве случаев при достаточно существенном варьировании фактора Х. Приведем эти данные.

Полное отсутствие отклика заболеваемости Y (т.е. все имеющиеся значения Y равны нулю): рабочее место бегунщика - пневмония; рабочее место формовщика - пневмония, хронический бронхит; рабочее место сушильщика - пневмония.

В выборке заболеваемости Y из 12 значений имеет место от 9 до 11 «нулей» для 20 откликов: рабочее место дробильщика - пневмония, хронический бронхит; рабочее место оператора - ангина, острый бронхит, пневмония, хронический бронхит; рабочее место обжигальщика - пневмония, хронический бронхит и др.

В выборке заболеваемости Y из 12 значений имеет место от 5 до 8 «нулей» для 9 откликов.

Вывод. В достаточно существенном количестве случаев (более половины) наблюдается отсутствие отклика на изменение (часто значительное в ту или иную сторону) уровня запыленности.

Все оставшиеся случаи, в которых более заметно проявляется отклик, исследованы построением соответствующих линейных регрессионных моделей. При этом также ряд взаимосвязанных профессий объединен в группы. Приведем некоторые из моделей, полученных с помощью программного обеспечения Microsoft Excel.

Рассмотрим профессии, связанные с дезинтеграцией вещества (мельник, дробильщик, прессовщик, бегунщик).

Пример 1. Х - средний уровень запыленности рабочего места; Y - количество случаев заболеваемости ангиной на 100 работающих. По выборочным данным строится линейная регрессионная модель Y = aX + b. Она имеет вид:

y = -0,18688x + 5,90814, R2 = 0,028206.

Коэффициент детерминации R2 = 0,028206, согласно, например, шкале Чеддока, указывает на слабую связь между фактором Х и откликом Y. Наблюдаемое значение критерия F соответствует уровню значимости (значимость F) α = 0,60185, что позволяет весьма уверенно принять нулевую гипотезу Η0 о коэффициенте перед переменной Х: а = 0. Наглядным подтверждением этой гипотезы является включение нулевого значения при стандартном уровне значимости α = 0,05 в доверительный интервал для а (-0,95977;0,586011). Значение а = -0,18688 в модели вместо истинного а = 0 получилось вследствие не полного соответствия выборки всей генеральной совокупности (неминуемое нарушение репрезентативности при отборе выборочных значений, случайные причины, малый объем выборки и др.).

Вывод: принимается гипотеза Но: а = 0. Регрессия незначима. Необходимо использовать модель Ϋ = Y, где Ϋ - предсказанное значение Y для данного Х,Ycp - среднее Y. При изменении переменной Х переменная Y остается неизменной.

Таким образом, найденная модель, исходя из данных выборочных значений, указывает на отсутствие зависимости между уровнем запыленности Х и заболеваемостью ангиной Y.

Любопытно отметить, что в построенной регрессионной модели отрицательный коэффициент перед x свидетельствует об обратной связи признаков: большим значениям запыленности рабочего места соответствует меньшее значение заболеваемости. Из этого соотношения следует, что принимать построенную на компьютере модель в виде лишь уравнения категорически нельзя, модель существует только вместе с совокупностью своих характеристик.

Пример 2. Х - средний уровень запыленности, Y - количество случаев заболеваемости ОРЗ на 100 работающих.

Результаты аналогичны предыдущему случаю. Уравнение линейной регрессии:

y = -0,70336x + 37,70148, R2 = 0,01739.

Малое значение коэффициента детерминации R2 = 0,01739 свидетельствует об отсутствии связи между факторами Х и Y. Значимость F равна 0,682897. Принимаем нулевую гипотезу Но: а = 0. Доверительный интервал для а при α = 0,05 - (-4,42886; 3,022138) - включает значение а = 0.

Вывод: Регрессия Y = aX + b незначима. Необходима модель Ϋ =Ycp Модель указывает на отсутствие связи между Х и Y.

Пример 3. Аналогично, построенные линейные регрессионные модели для факторов (Х) - максимальный, средний, минимальный уровни запыленности рабочих мест - и откликов (Y) - количество случаев заболеваемости острым бронхитом, пневмонией, хроническим бронхитом на 100 работающих - указывают на отсутствие связи между факторами Х и Y.

Для профессии транспортировщика, профессий, связанные с обжигом (обжигальщик, садчик, сушильщик) и прочих профессий (оператор, сортировщик) результаты исследования линейных моделей такие же: зависимость между уровнями запыленности Х (максимальным, средним и минимальным) и заболеваемостью Y (ангиной, ОРЗ, острым бронхитом, пневмонией и хроническим бронхитом) не установлена.

АНАЛИЗ ДАННЫХ. НЕЛИНЕЙНЫЕ МОДЕЛИ

Как известно, через две заданные точки всегда можно провести прямую, через три точки - параболу, а через n точек - параболу (п-1)-го порядка. Таким образом, при 12 парных наблюдениях, как в рассматриваемых данных запыленности и заболеваемости, их взаимосвязь точно описывается многочленом 11-й степени: соответствующая линия пройдет через все 12 точек на плоскости. Однако, несмотря на математическую точность результата, такая модель имеет серьезнейший недостаток: обилие параметров (их тоже 12). Кроме громоздкости в использовании, этот недостаток негативно отражается на интерпретации результата. Модель должна включать в себя закономерную составляющую зависимости, отражающую основные тенденции связи фактора с откликом, очищенную от случайных ошибок - тренд. В многопараметрических моделях точность зачастую достигается за счет необоснованного включения в тренд этих случайных ошибок. В результате тренд искажается, возможно, весьма существенно, в зависимости от доли искусственно включенной в него случайной составляющей. Такая модель, отражающая лишь конкретную фиксированную ситуацию, не является функциональной, работающей при других данных, и малопригодна для исследования и прогнозирования. Обычно, даже при больших выборках, принято строить модели всего лишь с двумя-тремя параметрами. Во всех случаях особое внимание следует уделить характеристикам модели.

По имеющимся данным по месяцам (рис. 17-2) - среднего уровня запыленности Х и заболеваемости острым бронхитом Y при процессах дезинтеграции (т.е. для профессий прессовщика, бегунщика и дробильщика) - построены нелинейные модели зависимости [20].

pic 0221
Рис. 17-2. Данные среднего уровня запыленности Х и заболеваемости острым бронхитом Y при процессах дезинтеграции. Указана линия тренда по модели 8

Рассматривались регрессионные зависимости различного вида. Получены следующие математически корректные модели:

pic 0222

Наилучшей среди этих зависимостей (по высокому значению R2 = 0,760327R2 > 0, соответственно R2 = 0,871987, по уровню значимости F = 0,001615, малым значениям стандартных ошибок коэффициентов) следует признать модель 8 с зависимостью, обратной к квадратической (см. линию тренда на рис. 17-2). Влияние фактора средней запыленности в модели составляет 76,0327%.

Однако при более тщательном рассмотрении и в данной модели, на первый взгляд вполне благополучной, настораживает следующее:

  • условие нормальности распределения остатков, представленное графически при программном обеспечении разработанной модели, несколько нарушено (это ставит под сомнение адекватность модели);

  • стандартная ошибка регрессии существенно больше рассматриваемых значений Y (это ставит под сомнение точность прогнозов по модели);

  • визуально представленные на рисунке 2 графики реальных данных и тренда заметно различаются (это ставит под сомнение точность модели).

Также заметим, что для функции 0,01299x2 - 0,21896x + 1,18507 в знаменателе дроби изменение монотонности происходит в точке x0 = -b/2a = 8,42348 (вершина параболы, см. линию тренда на рис. 17-2), где значение 8,42348 находится внутри интервала наблюдаемых значений запыленности x. Таким образом, при x < x0 значения Y возрастают с ростом Х (рост запыленности влечет рост заболеваемости), а при x > x0 значения Y убывают с ростом Х (т.е. рост запыленности влечет уменьшение заболеваемости!!!). Такое соотношение признаков требует объяснения.

Обратимся к исходным данным. Среди 12 парных наблюдений имеется резко выделяющееся наблюдение x = 14,5: высокое значение запыленности и низкое значение заболеваемости. Удалим его как не типичное. Строим регрессию того же типа, но по 11 парным наблюдениям. Получаем:

pic 0223

Уровень значимости F = 0,731639. Все коэффициенты регрессии не значимы. То есть построенная модель, как модель зависимости, абсолютно неприемлема по всем указанным параметрам. Нет зависимости.

Следовательно, все достоинства предыдущей модели целиком определялись одним выделяющимся наблюдением, при котором крайне высокое значение запыленности соответствует крайне низкой заболеваемости (см. рис. 17-2). Появление этого парного наблюдения также свидетельствует об отсутствии реакции на высокие значения запыленности.

Аналогично обстоит дело и с другими нелинейными моделями, построенными как для рабочих мест, связанных с процессами дезинтеграции, так и для других рабочих мест и других заболеваний.

Выводы

Возвращаясь к периоду подготовки данных и анализу причинно-следственных связей, можно констатировать следующее.

  • Использовано малое количество наблюдений, недостаточное для полноценного исследования, поскольку, как показано выше, одно наблюдение способно кардинально изменить всю картину.

  • Данные, сгруппированные по степени удаленности от источников запыления (по профессиям), в то же время не однородны по «чувствительности» к заболеваниям, так как не учитывают, например, половозрастную структуру работающих (стаж работы). В одной профессиональной группе оказываются и молодые рабочие, не имеющие проблем с заболеваемостью, особенно хронической (у них нулевой отклик), и старших возрастов, отягощенные различными заболеваниями (у них повышенные значения отклика). Индивидуумы с заведомо различной степенью восприятия заболеваний не должны включаться в одну группу, ибо в этом случае зависимость типа «фактор - отклик» применима только к группе с конкретной половозрастной структурой.

А если в одной профессии большинство составляют молодые рабочие, а в другой - рабочие с продолжительным стажем на этом рабочем месте, то сравнивать их не корректно.

  • Если «запыленность рабочего места» считать доминирующим фактором, то в цепи причинно-следственных связей желательно рассмотреть и реализующие факторы, которые в данном исследовании отсутствуют.

  • Найденные модели являются недостаточно исчерпывающими, они базируются лишь на имеющихся данных. Более персонифицированные данные как по запыленности, так и по заболеваемости позволили бы построить более интересные и полноценные модели.

Тем не менее при пассивном эксперименте, когда исследователь довольствуется уже имеющимися данными, исходя из этих данных, рассмотрены различные модели зависимостей, объективно отражающие ситуацию с заболеваемостью верхних дыхательных путей на предприятии огнеупорного производства.

Прокомментируем полученные выводы [20].

Ориентация на уровни запыленности рабочей зоны как базового фактора, определяющего риск хронических заболеваний легких среди рабочих пылевых цехов, с изложенных выше позиций, не оправдана. Наличие продуктов распада диоксида кремния и оксида алюминия с ненасыщенными связями в газообразной фазе, прежде всего, должно оказать воздействие на верхние дыхательные пути и обусловить специфику структуры заболеваемости с временной утратой трудоспособности. Пылевые частицы муллита, не подвергшиеся распаду в процессе дезинтеграции, сохраняют все стабильные индифферентные свойства исходного вещества, что объясняет доброкачественность течения силикатозов даже при длительном пылевом стаже.

Для распада каолинита или муллита в легких на составляющие, также необходимо наложение дополнительной энергии, что возможно только при наличии воспалительного процесса, причем пусковым моментом может явиться повышенная концентрация пылевых частиц респирабельных фракций в воздухе рабочей зоны.

Таким образом, проведенный статистический анализ отрицает наличие достоверной прямой зависимости между уровнями запыленности рабочей зоны, даже при 20-кратном превышении ПДК рабочей зоны, и уровнями заболеваемости верхних дыхательных путей и легких с ВУТ. Очевидно, среди факторов риска, пылевой фактор не всегда носит строго определяющий характер. Данные термодинамического анализа указывают на возможно иной механизм формирования структуры заболеваемости верхних дыхательных путей и легких с ВУТ у рабочих, занятых изготовлением огнеупорных изделий.

Заболеваемость населения бронхиальной астмой в зависимости от сезонности и уровней загрязнения атмосферного воздуха

Среди исследователей нет единого мнения о связи распространенности бронхиальной астмы (БА) у взрослых и загрязнением атмосферного воздуха. Часто оппоненты оперируют фактами о высоких уровнях загрязнения воздуха аэрополлютантами и низкими уровнями распространенности БА в одних регионах (например, в Китае) и в то же время о минимальных загрязнениях воздуха и высоких уровнях БА в других регионах (например, в Новой Зеландии).

Это свидетельствует о том, что фактор загрязнения воздуха различными веществами, во-первых, не является определяющим, превалирующим среди множества возможных факторов, благоприятствующих БА, во-вторых, проявляет себя как слабый фактор, не всегда очевидный. С точки зрения причинно-следственных связей можно полагать, что загрязнение атмосферного воздуха, как детерминирующий фактор в разных регионах обладает различными по активности реализующими факторами.

Приведем результаты исследования [10] заболеваемости бронхиальной астмой в течение года населения г. Великий Новгород, как типичного представителя Северо-Западного региона РФ.

Заболеваемость бронхиальной астмой в половозрастном аспекте

С начала 2000-х годов в Великом Новгороде неизменно фиксировался рост заболеваемости по многим классам болезней и отдельным значимым заболеваниям, не являлась исключением и бронхиальная астма. Отмечается рост аллергизации населения и значительное «омоложение» БА.

Заболеваемость (в децимилле) бронхиальной астмой по обращаемости в половозрастном срезе населения Великого Новгорода в типичном 2005 г. приведена в табл. 17-1. Соответствующие графики для мужского и женского населения см. на рис. 17-3.

Таблица 17-1. Заболеваемость бронхиальной астмой населения Великого Новгорода
Возраст (лет) 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90 и более все

Всего

439

187

23

28

55

100

136

140

77

42

111

Мужчины

525

230

24

19

37

67

122

112

57

96

120

Женщины

349

143

22

34

68

124

144

153

82

33

105

pic 0224
Рис. 17-3. Заболеваемость (в децимилле) БА мужского и женского населения

Наибольшие уровни заболеваемости БА зафиксированы в возрастной группе до 10 лет. В интервалах с 30 лет до 70 лет отмечается рост уровней заболеваемости с возрастом. До интервала 20-29 лет заболеваемость мужского населения превышает заболеваемость женского населения, а с 30 лет соотношение меняется на противоположное. Отметим, что, начиная с возраста 90 лет, соотношение вновь меняется, но, учитывая малое количество наблюдений в этой возрастной категории, к выводам следует относиться с осторожностью.

При численных различиях для мужского и женского населения отмечается близость соответствующих трендов изменения заболеваемости с возрастом. Однако сами значения показателя заболеваемости БА мужского и женского населения в одинаковых возрастах статистически различны, что установлено с помощью критерия (углового преобразования) Фишера. Значимость различий выявлена практически во всех группах за исключением 20-29 лет и более 80 лет, где значения показателей статистически одинаковы (различие в числах вызвано не принципиальными, а случайными причинами) (табл. 17-2).

Таблица 17-2. Значимость различий заболеваемости БА с учетом пола
Возраст 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90 и более всего

Уровень значимости

0,001

0,001

незначимо

0,004

0,001

0,001

0,082

0,003

незначимо

незначимо

0,001

Далее рассмотрим распределение количества случаев по временам года (сезонам). Для объединенных групп «20-60 лет» и «более 60 лет» сезонное количество случаев (%) вызовов скорой медицинской помощи по поводу обострения БА представлено в табл. 17-3.

Таблица 17-3. Распределение показателя обострений БА по сезонам (%)

Все возраста

20-60 лет

Более 60 лет

Мужчины

Женщины

Мужчины

Женщины

Мужчины

Женщины

Зима

20,30

21,36

24,47

21,79

17,22

20,85

Весна

17,40

30,71

18,64

35,40

17,92

28,93

Лето

33,84

23,96

31,80

23,75

38,75

25,47

Осень

28,46

23,97

25,09

19,06

26,11

24,75

Год

100

100

100

100

100

100

Во всех трех возрастных группах наибольшее различие значений показателя мужского и женского населения оказывается в весенний и летний периоды. Причем существенно больший процент, 33,84%, обострений БА у мужчин приходится на лето (минимальный процент весной - 17,40%), а у женщин, 30,71% - на весну (минимальный процент зимой - 21,36%).

В табл. 17-4 для каждого из сезонов приведены доли обострений БА в данной группе больных БА. С помощью критерия (углового преобразования) Фишера также проведено сравнение долей для мужского и женского населения с указанием уровня значимости различий.

Таблица 17-4. Сравнение долей обострений БА от общего числа зарегистрированных больных БА

Все возраста

20-60 лет

Более 60 лет

Мужчины

Женщины

p

Мужчины

Женщины

p

Мужчины

Женщины

p

Зима

0,036

0,076

р <0,001

0,064

0,062

p >0,05

0,144

0,181

p >0,05

Весна

0,031

0,109

р <0,001

0,049

0,101

р <0,01

0,150

0,252

р <0,002

Лето

0,060

0,085

р <0,01

0,083

0,068

p >0,05

0,324

0,222

р <0,005

Осень

0,050

0,085

р <0,001

0,066

0,054

p >0,05

0,218

0,215

p >0,05

В группе «Все возраста» заболеваемость (обострение БА) мужского и женского населения значимо различается во всех сезонах, причем заболеваемость женского населения значимо превышает соответствующую заболеваемость мужского населения.

Указанные в табл. 17-4 доли статистически сравним по сезонам в каждой группе, отдельно для мужского и женского населения (табл. 17-5-17-7).

Таблица 17-5. Сравнение долей обострений БА в группах «все возраста» по сезонам

Мужчины, все возраста

Женщины, все возраста

сезоны

p

сезоны

p

зима

весна

p >0,05

зима

весна

р <0,001

зима

лето

р <0,01

зима

лето

p >0,05

зима

осень

р <0,01

зима

осень

p >0,05

весна

лето

р <0,01

весна

лето

р <0,02

весна

осень

р <0,01

весна

осень

р <0,02

лето

осень

p >0,05

лето

осень

p >0,05

Таблица 17-6. Сравнение долей обострений БА в группах «20-60 лет» по сезонам

Мужчины 20-60 лет

Женщины 20-60 лет

сезоны

p

сезоны

p

зима

весна

p >0,05

зима

весна

р <0,01

зима

лето

p >0,05

зима

лето

p >0,05

зима

осень

p >0,05

зима

осень

p >0,05

весна

лето

p >0,05

весна

лето

р <0,03

весна

осень

p >0,05

весна

осень

р <0,001

лето

осень

p >0,05

лето

осень

p >0,05

Таблица 17-7. Сравнение долей обострений БА в группах «более 60 лет» по сезонам

Мужчины более 60 лет

Женщины более 60 лет

сезоны

значимость различий

сезоны

значимость различий

зима

весна

p >0,05

зима

весна

р <0,01

зима

лето

р <0,001

зима

лето

p=0,076

зима

осень

р <0,04

зима

осень

p >0,05

весна

лето

р <0,001

весна

лето

p >0,05

весна

осень

p=0,057

весна

осень

p >0,05

лето

осень

p=0,012

лето

осень

p >0,05

Среди мужского населения для групп «зима-весна» и «лето-осень» статистически значимые различия долей отсутствуют. Для остальных групп имеются попарные различия значений показателя на уровне значимости 0,01.

Среди женского населения всех возрастов уровень обострений заболеваемости в весенний период столь высок, что он значимо отличается от соответствующих уровней других сезонов. Уровни заболеваемости в этих сезонах статистически одинаковы.

Следовательно, можно считать установленным, что чувствительность больных БА кроме загрязненного атмосферного воздуха зависит от большого числа реализующих или благоприятствующих факторов, в том числе, от возраста, пола, общего состояния здоровья и интегрального экзогенного фактора, называемого «сезонностью». Это соответствует общим представлениям об обострении БА в связи с распространенностью вирусной инфекции, которая существенно связана с сезонностью. В частности, согласно [21], вирусная инфекция провоцирует обострение БА у детей, «…​вирусы способствуют сенсибилизации организма к неспецифическим аллергенам», например, «…​при присоединении ОРЗ у больных с БА обострение заболевания возникает в 93,0% случаев, несмотря на проводимую базисную терапию, при любой степени тяжести течения БА». Видимо, эта зависимость в том или ином соотношении имеет место не только для детского населения.

Зависимость заболеваемости от загрязнения воздуха аэрополлютантами

Приведем результаты [10] установления математическими методами связи между числом вызовов скорой медицинской помощи при обострении бронхиальной астмы (БА) у больных различного пола и возраста и уровнями содержания в воздухе аэрополлютантов. Количество вызовов мужского и женского населения по поводу бронхиальной астмы изучалось ежедневно на основании данных статистики скорой помощи г. Великого Новгорода в течение года. Содержание пыли, фенола, формальдегида, диоксида азота, аммиака, оксида углерода в атмосферном воздухе определяли в этот период подразделения Новгородского областного центра по гидрометеорологии (НЦГМС)

В соответствии с вышеприведенными результатами сгруппируем данные и соответственно найденные модели и по сезонам. Во всех моделях переменная y - количество вызовов в день в соответствующей группе, концентрация выражена в мг/м3, обозначения вида «пыль с», «пыль м» и т.п. означают среднесуточную и максимально-разовую концентрации указанного загрязнителя. Отметим, что наиболее типичными согласно шкале Чеддока являются зависимости «умеренная» и «заметная».

Зима

  1. Отклик y - «всего (мужчин + женщин)»:

y = 1,18308 + 0,68769 (CO м),

где R2 = 0,1468 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 1,4097; значимость F = 0,0334; n = 34.

Отметим, что согласно модели изменение фактора СОм на 1 единицу приводит к соответствующему изменению фактора y на 0,69 (точнее, на 0,68769) единиц.

  1. Отклик y - «всего (мужчин + женщин)»:

y = -1,74245 + 591,2456(форм. м) - 25027,0662(форм. м)2 + 1,09623(CO с),

где R2 = 0,2875 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 1,5183; значимость F = 0,0160; n = 34.

  1. Отклик y - «всего (женщин)»:

y = 0,56315 + 0,84756(CO с),

где R2 = 0,1544 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 1,2026; значимость F = 0,0215; n = 34.

  1. Отклик y - «всего (женщин)»:

y = 1,30111 - 16,43878(пыль. с) + 56,09975(пыль. с)2 + 0,88438(CO с),

где R2 = 0,3056 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 1,1256; значимость F = 0,0111; n = 34.

  1. Отклик y - «20-60 (мужчин + женщин)»:

y = 0,18714 + 66,57143(форм. м),

где R2 = 0,1324 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 0,8644; значимость F = 0,0344; n = 34.

  1. Отклик y - «20-60 женщин»:

y = 0,11857 + 48,28571(форм. м),

где R2 = 0,1172 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 0,6723; значимость F = 0,0475; n = 34.

  1. Отклик y - «20-60 женщин»:

y = -0,69637 + 238,3235(форм. м) - 8548,9264(форм. м)2,

где R2 = 0,2282 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 0,6387; значимость F = 0,0180; n = 34.

Для мужского населения в возрасте 20-60 лет, а также для мужского и женского населения по отдельности в возрасте более 60 лет приемлемой зависимости обострения заболевания БА от уровней аэрополлютантов не выявлено. Следует предположить, что в зимний период уровни заболеваемости в этих группах формируются под действием других причин. Отметим, что зависимость, классифицированная, как заметная, получена при сочетании факторов «СОс» и «пыль. с» (модель 4), а также «СОс» и «форм. м» (модель 2).

Весна

  1. Отклик y - «всего мужчин»:

y = 0,96310 - 0,26650(CO м) + 0,04055(CO м)2,

где R2 = 0,2580 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 0,6417; значимость F = 0,0030; n = 42.

  1. Отклик y - «20-60 (мужчин+женщин)»:

y = -0,04876 + 124,78664(форм. м),

где R2 = 0,2174 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 0,8506; значимость F = 0,0019; n = 42.

  1. Отклик y - «20-60 женщин»:

y = 0,08156 + 90,23389(форм. м),

где R2 = 0,1671 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 0,7235; значимость F = 0,0072; n = 42.

  1. Отклик y - «более 60 мужчин»:

y = 0,73584 - 0,23787(CO м) + 0,03157(CO м)2,

где R2 = 0,1651 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 0,5874; значимость F = 0,0296; n = 42.

Рассматривая влияние на уровень заболеваемости БА фактора «формальдегид м.», отметим, что зимой и весной это влияние различно. В частности, для группы «20-60 женщин» при изменении концентрации формальдегида на 0,001 мг/м3 зимой отклик y изменяется на 0,48 чел. (модель 6), а весной - на 0,90 чел. (модель 3). То есть в данной группе указанный фактор влияет на уровень заболеваемости весной почти вдвое эффективнее, чем зимой. Аналогично, в совместной группе «20-60 (мужчин + женщин)» изменение концентрации формальдегида на 0,001 мг/м3 приводит к изменению отклика y на 0,666 чел. зимой (модель 5) и на 1,248 чел. весной (модель 2). Пропорции те же. Изучая модели зависимостей подробнее, можно найти и иные закономерности.

Лето

  1. Отклик y - «всего (мужчин+женщин)»:

y = 9,46516-455,72206(NO2 с) + 6194,99061(NO2 с)2 + 84,73651(форм. м),

где R2 = 0,2537 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 1,7270; значимость F = 0,0170; n = 40.

  1. Отклик y - «всего (мужчин+женщин)»:

y = 6,19973 + 1,34430(CO м) - 0,08548(CO м)2 - 391,22527(NO2 с) + 5104,30174(NO2 с)2,

где R2 = 0,4139 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 1,5419; значимость F = 0,0007; n = 40.

  1. Отклик y - «всего мужчин»:

y = 0,70472 + 2,71623(пыль. с),

где R2 = 0,1052 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 1,0351; значимость F = 0,0411; n = 40.

  1. Отклик y - «всего мужчин»:

y = -1,02646 + 3,11292(пыль. с) + 0,54028(CO м ) - 0,03456(CO м)2,

где R2 = 0,2563 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 0,9695; значимость F = 0,0128; n = 40.

  1. Отклик y - «всего женщин»:

y = 0,88883 + 57,38249(форм. м),

где R2 = 0,1150 - зависимость умеренная; стандартная ошибка = 1,2675; значимость F = 0,0323; n = 40.

  1. Отклик y - «20-60 (мужчин+женщин)»:

y = -1,11714 + 0,58730(CO м) - 0,03606(CO м)2,

где R2 = 0,4173 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 0,5889; значимость F = 0,0001; n = 36.

  1. Отклик y - «более 60 (мужчин+женщин)»:

y = 9,14684 - 486,31073(NO2 с) + 6732,99590(NO2 с)2 + 69,51097(форм. м),

где R2 = 0,3270 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 1,4624; значимость F = 0,0024; n = 40.

  1. Отклик y - «более 60 (мужчин+женщин)»:

y = -2,60155 + 3,19275(пыль. м) + 69,93752(NO2 с) + 68,64048(форм. м),

где R2 = 0,3423 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 1,4457; значимость F = 0,0016; n = 40.

  1. Отклик y - «более 60 (мужчин+женщин)»:

y = 5,13427 + 2,48640(пыль. м) - 340,07313(NO2 с) + 5059,6447(NO2 с)2 + 83,24375(форм. м),

где R2 = 0,4357 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 1,3581; значимость F = 0,0004; n = 40.

  1. Отклик y - «более 60 мужчин»:

y = -1,13625 + 3,36666(пыль. c) + 36,58603(NO2 с),

где R2 = 0,2665 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 0,8492; значимость F = 0,0032; n = 40.

  1. Отклик y - «более 60 мужчин»:

y = 4,59502 + 2,50691(пыль. c) - 257,54434(NO2 с) + 3658,72011(NO2 с)2,

где R2 = 0,4373 - зависимость заметная; стандартная ошибка = 0,7540; значимость F = 0,0001; n = 40.

По представленным выше моделям можно проследить вклад каждого из факторов в формирование уровня заболеваемости в группе населения. В частности, в моделях с линейной составляющей (пыль. с) при изменении этого фактора на 0,01 мг/м3 соответствующее число заболевших изменяется на 0,027 в модели 3, на 0,031 в модели 4, на 0,032 в модели 8, на 0,025 в модели 9, на 0,034 в модели 10, на 0,025 в модели 11. Некоторое различие значений по моделям объясняется разными группами отклика и различной корреляцией с сопутствующими составляющими факторов в моделях. Однако порядок вышеприведенных величин изменения числа заболевших один и тот же (значения, близкие к 0,02-0,03).

Изменение (форм. м) на 0,01 мг/м3 приводит к изменению отклика в разных моделях на величину порядка 0,847 (модель 1), 0,574 (модель 5), 0,695 (модель 7), 0,686 (модель 8), 0,832 (модель 9).

Приведенные значения дают представление о степени воздействия каждого фактора на уровень заболеваемости. Например, отклики на изменение фактора ( форм. м) примерно в 20-40 раз выше откликов на аналогичное изменение фактора (пыль. с). При более детальном исследовании показателей заболеваемости также следует учитывать диапазон изменения уровней факторов: если показатель ( форм. м), как правило, изменяется в пределах сотых и тысячных единицы измерения, то показатель (пыль. с) - в пределах десятых и сотых единицы измерения, а показатель CO c - в пределах целых единиц.

ОСЕНЬ

Для данного сезона приемлемой зависимости факторов не найдено. Зависимость количества заболевших и факторов загрязнения атмосферного воздуха классифицируется как слабая. Качество самих регрессионных моделей также оценивается, как невысокое.

Резюмируя полученные результаты, отметим, что однотипные модели, рассматриваемые по сезонам, численно достаточно близки друг к другу. Имеющееся различие можно объяснить наличием случайной составляющей и множеством экзогенных факторов, в совокупности определяемых, как сезонность. В частности, интегральный, структурно сложный фактор сезонности можно определить численно, как некий коэффициент при изменении, например, помесячной заболеваемости. Однако, более перспективным представляется другой путь. Так как фактор сезонности включает в себя такие взаимосвязанные составляющие как температура, давление, влажность, степень подвижности атмосферного воздуха, солнечная радиация, наличие растительных аллергенов и др., то можно установить схему причинно-следственных связей и при наличии соответствующих статистических данных разработать модель возникновения, развития и течения заболевания БА. В данную схему можно включить наличие сопутствующих заболеваний, в частности, вирусных инфекций, как фактор, провоцирующий обострение БА. Эта структурная модель подразумевает, в свою очередь, дальнейшее углубленное, комплексное исследование процесса.

Глава 18. Профилактика профессиональных заболеваний органов дыхания

Профилактика профессиональных заболеваний является важным звеном комплексного подхода к сохранению здоровья работающего населения России, включающим наряду с модернизацией технологических процессов, медико-биологическими мерами и совершенствование медицинского обслуживания с целью сохранения трудоспособности работника.

САНИТАРНО-ГИГИЕНИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Для профилактики нарушений здоровья работников требуется внедрение системы эффективных мероприятий, основными этапами которой являются мониторинг вредных производственных факторов и здоровья работников. Срочность и объем профилактических мер должны определяться по принципу «больше риска - больше профилактики». Первоочередными являются внедрение профилактических мероприятий для профессий высокого риска, ведущим неблагоприятным фактором у которых является запыленность воздуха рабочей зоны.

Профилактику осуществляют организационно-правовыми, экономическими, техническими, лечебно-профилактическими и иными мерами с приоритетом технических мер по предупреждению, устранению или уменьшению опасности в источнике образования, по пути распространения и на рабочем месте с использованием современных безопасных технологий, автоматизированного оборудования.

Необходимыми организационными мерами являются все формы защиты временем (в том числе внутрисменные режимы труда и отдыха, контрактная система найма на работу в профессии наибольшего риска), при сохранении остаточного риска - обеспечение работников средствами индивидуальной защиты.

Приоритетными мероприятиями являются исключение из технологических процессов чрезвычайно токсичных веществ и веществ остронаправленного действия, применение герметичного оборудования со встроенными отсосами. Для химических факторов, опасных для репродуктивного здоровья, и канцерогенов при невозможности запрета применения должен действовать принцип «ALARA» - «как можно ниже, насколько это разумно достижимо».

МЕДИКО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Ключевым моментом в организации медицинского обслуживания работающего населения является оценка состояния здоровья работающих на промышленных предприятиях путем проведения массовых медицинских осмотров с последующей диспансеризацией и разделением потоков по степени нуждаемости в профилактических, лечебно-оздоровительных и реабилитационных мероприятиях.

На наш взгляд, наиболее эффективно профилактические и реабилитационные задачи могут решаться при системно-комплексном подходе, когда в профилактический и реабилитационный процесс вовлекаются все этапы медицинской помощи - поликлинический, стационарный и санаторный, на каждом из которых решаются свои конкретные задачи. Так, на амбулаторно-поликлиническом этапе должно осуществляться своевременное выявление начальных признаков профессиональных заболеваний и проведение мероприятий по первичной и вторичной профилактике; на стационарном этапе - интенсивное наблюдение за больным, привлечение специалистов-консультантов, проведение корригирующих и поддерживающих мероприятий.

Медико-профилактические работы выполняются в несколько этапов.

На первом этапе профилактической программы проводится углубленный периодический медицинский осмотр стажированного контингента работающих во вредных условиях труда специалистами Центра профпатологии (с возможным привлечением медсанчасти предприятия) в объеме, предусмотренном нормативными документами.

По результатам ПМО должна быть сформирована группа риска развития ПЗОД в соответствии со следующими критериями:

  • стаж работы в условиях сочетанного воздействия токсического, пылевого факторов и неблагоприятных микроклиматических условий с тяжелой физической нагрузкой свыше 10 лет;

  • часто (не менее 3 случаев с ВУТ по простудным заболеваниям за календарный год) болеющие, реконвалесценты острой пневмонии (в течение года);

  • перенесенные в прошлом острые отравления газами раздражающего действия,

  • индекс курения >20 пачко-лет;

наличие упорных жалоб на кашель (различной продуктивности), одышку в течение последнего года, наличие клинико-функциональных поражений верхних дыхательных путей (ринит, фарингит), начальные проявления эмфиземы легких, изменения отдельных показателей функции внешнего дыхания, рентгенологические признаки пневмофиброза при отсутствии клинико-функциональных изменений, нарушения показателей гемодинамики.

Для включение в группу риска необходимо сочетание первого критерия с любым из последующих.

Второй этап заключается в проведении гигиенического мониторинга рабочих мест с оценкой тяжести труда, дозовой нагрузки и оценкой индивидуального и коллективного профессионального риска.

Основные направления медицинской профилактики

  • Повышение антиоксидантной активности обменных процессов.

  • Восстановление иммунных реакций и фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов.

  • Нормализация функции мукоцилиарного аппарата.

  • Увеличение экскурсии легких посредством усиления дыхательной мускулатуры.

  • Повышение толерантности к физической нагрузке.

  • Снижение числа дней нетрудоспособности.

  • Улучшение состояния здоровья и качества жизни.

Реабилитация пациентов группы риска развития ПЗОД должна проводиться последовательно на всех этапах оказания медицинской помощи с учетом выявленных клинико-функциональных изменений и фактической пылевой нагрузки.

Основу технологии восстановительной медицины составляют природные лечебные и преформированные физические факторы, обладающие широким спектром лечебного действия и стимулирующие процессы адапто- и сомогенеза, применяемые дифференцированно, с учетом адаптивных и резервных возможностей человека.

Технологии восстановительной медицины направлены на:

  • стимуляцию процессов сано- и адаптогенеза;

  • профилактику повреждающего действия аэрозоли пыли на бронхолегочную систему;

  • улучшение функционального состояния кардиореспираторной системы;

  • повышение толерантности к физической нагрузке;

  • снижение числа дней потери трудоспособности;

  • улучшение состояния здоровья и качества жизни.

В технологиях восстановительной медицины реализуется принцип синергизма действия немедикаментозных технологий и лекарственных средств, включая фитотерапию как первичный элемент профилактических мероприятий.

Для всех рабочих группы риска должно быть организовано оздоровление в условиях здравпункта с включением курса антиоксидантов, галотерапии, ингаляций фитосборов.

Для усиления антиоксидантной защиты органов дыхания независимо от степени тяжести проявления патологии используются лекарственные антиоксидантные препараты и естественные антиоксиданты, поступающие в организм с пищей - аскорбиновая кислота (витамин С), α-токоферол (витамин Е), рутин (витамин Р) и другие флавоноиды, бетакаротин и другие каротиноиды, предшественники витамина А, а также микроэлементы (селен, цинк), входящие в состав ферментов антиоксидантной защиты (глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза).

При проведении лечебно-профилактических мероприятии в группе лиц, подвергающихся воздействию пылегазовых аэрозолей, большое внимание должно быть уделено состоянию верхних дыхательных путей. Профилактические ингаляции назначаются рабочим, у которых нет изменений слизистой верхних дыхательных путей. Для этого используется морская вода, минеральные воды.

Особое значение для профилактики развития ПЗОД и обострений хронических заболеваний имеет фитотерапия. Выбор лекарственных растений определяется их свойствами и необходимыми видами действий. При этом механизм лекарственных трав многогранен, что связано с действием различных алкалоидов, триптенов, флавоноидов и других веществ, содержащихся в них. Так, обволакивающее (мягчительное) действие присуще растениям, богатым слизеобразующими полисахаридами. Последние набухают и обволакивают слизистые, тем самым защищая их от раздражения и вовлечения в воспалительный процесс. Особенно богаты полисахаридами алтей, мать-и-мачеха, подорожник, исландский мох, пырей, клевер.

Растения, содержащие сапонины, проявляют сильное отхаркивающее действие, поскольку они рефлекторно усиливают секреторную деятельность бронхиальных желез и работу ресничек мерцательного эпителия, нормализуя цилиарный клиренс. К растениям, богатым сапонинами, относятся первоцвет, росянка, синюха голубая, фиалка трехцветная, девясил высокий, вероника, донник и др. Бронхолитическое действие лекарственных растений используется для снижения тонуса бронхов, расширения их просвета, улучшения условий для отхождения мокроты и газообмена в легких. Особенно это необходимо при наклонности к бронхоспазму. Бронхолитическим действием обладают анис, фенхель, багульник, душица, пустырник, лабазник, чабрец. Ввиду того, что травы отличаются по механизму действия, целесообразно их комбинировать, назначая в форме сборов. Применение лекарственных растений в фитосборах более эффективно, чем назначение одного из них, даже обладающего широким спектром действия, так как действия отдельных составляющих в сборах могут многократно усиливаться. Количество растений, включаемых в фитосборы, может быть различным: от 3 до 20 и более.

При прямом воздействии на респираторный тракт ингаляционным способом создаются более высокие концентрации действующих начал растений, лечебное действие наступает быстрее. Для ингаляций лекарственных трав обычно используют их настои: 1 столовая ложка сбора заливается стаканом горячей воды, настаивается на водяной бане 15 мин, охлаждается и процеживается. Ингаляции проводят свежеприготовленным настоем с помощью компрессорных ингаляторов.

Фитосборы, рекомендуемые для стимуляции регенераторных процессов (при субатрофических ларингитах, фарингитах):

  • листья эвкалипта, листья мяты перечной, цветки календулы, цветки ромашки аптечной - 1:1:1:1;

  • листья подорожника, травы зверобоя, листья эвкалипта - 2:2:1;

  • цветки бузины, листья мать-и-мачехи, цветки липы - 1:1:1.

Растворы для ингаляций должны быть изотоническими, не холодными и нейтральными по рН.

Очищению дыхательных путей и восстановлению функции слизистой оболочки способствует интенсивная вентиляция легких во время занятий физкультурой (ЛФК, подвижные игры, плавание).

Галоаэрозольная терапия оказывает секретолитическое и противовоспалительное действие, активизирует мукоцилиарный транспорт. В комплексе профилактики развития профессиональных заболеваний органов дыхания рекомендуются курсы галотерапии (один-два раза в год с концентрацией хлорида натрия 4-5 мг/ м3, состоящие из 10-12 сеансов продолжительностью 30 мин.

Оксигенотерапия - кислородные коктейли с корнем солодки, отхаркивающими травами, ежедневно, по 200 мл, 15-20 дней.

С целью повышения общей резистентности организма рекомендуется проведение общих ультрафиолетовых облучений, начиная с 1/6-1/2 биодозы. На курс 20-25 облучений.

Для рабочих группы риска может быть рекомендована сауна. Вдыхание горячего воздуха усиливает кровоснабжение слизистой верхних дыхательных путей, ведет к расслаблению дыхательной мускулатуры, сопровождается бронхолитическим эффектом и увеличивает ЖЕЛ, улучшает альвеолярный газообмен. Прием сауны состоит из пребывания в горячей комнате 5-12 мин, последующим кратковременным охлаждением всего тела 3-12 мин и отдыха в течение 15-20 мин. Всего от 1 до 3 циклов. Пребывание в сауне следует начинать с нижних ступеней. После выхода из сауны не следует намыливаться, обливаться из шланга и длительно пребывать на открытом воздухе. Продолжительность процедуры строго индивидуальна и зависит от возраста и состояния здоровья.

Поскольку у большинства больных с пылевой патологией развивается постоянно выраженная бронхиальная обструкция, принимающая необратимо прогрессирующий характер, в программу реабилитации рабочих группы риска, имеющих отклонения показателей ФВД, необходимо включение бронхолитических препаратов. Проведенная нами оценка эффективности пролонгированного м-холинолитика - тиотропия бромида у пациентов группы риска ПЗОД показала отчетливый положительный эффект, проявляющийся не только в нормализации показателей ФВД, но и в повышении толерантности к физической нагрузке.

Реализация медико-профилактических мероприятий предусматривает диспансерное наблюдение и оздоровление всех пациентов группы риска без отрыва от производства (в условиях здравпункта) один раз в год.

Второй курс медицинской профилактики проводится в соответствии с результатами обследования и учетом фактических пылевых нагрузок либо в условиях санатория-профилактория предприятия, либо в стационаре Центра профпатологии.

После выполнения всех мероприятий оценивается их эффективность.

Формирование программы по снижению риска развития профессиональных заболеваний на производстве и эффективность ее реализации

Снижение профессиональных рисков для здоровья работающих, сокращение уровня профессиональной и производственно обусловленной заболеваемости на предприятиях с вредными и (или) опасными производственными факторами должно проводиться в соответствии с соответствующими программами, которые представляют комплекс предупредительных и оздоровительных мер, направленных на управление профессиональным риском для здоровья работников. План мероприятий по реализации Программы должен включать, но не ограничиваться, санитарно-гигиеническими и лечебно-профилактическими мероприятиями, а также программами по информированию о профессиональных рисках и формированию здорового образа жизни. Разработка одного из разделов такой программы и ее финансирование рекомендуется на основе фондов добровольного медицинского страхования и договоров, заключенных предприятием по коллективному страхованию рисков развития профессиональных заболеваний.

На первом этапе разработки Программы выполняется сбор, обобщение и анализ информации о производственных факторах (и их экспозиции) и трудовых процессах, которые оказывают или могут оказать вредное влияние на здоровье, а также состоянии здоровья работающих, в частности:

  • действующие на участках, рабочих местах производственные факторы, уровни превышения соответствующих нормативов, классы условий труда по действующим факторам риска, характеристика экспонированных групп риска;

  • динамика профессиональной и производственно-обусловленной заболеваемости, заболеваемости с временной утратой трудоспособности, производственного травматизма, инвалидности и смертности с анализом причин;

  • информация о лицах, имеющих противопоказания к работе в контакте с вредными и (или) опасными производственными факторами;

  • структура профессиональных заболеваний в цехах, по локализации, по полу, возрасту, стажу работы.

Информация для анализа должна включать данные не менее чем за пять лет предшествующих планируемому периоду, а динамика их изменения с учетом среднемноголетних значений.

На основе результатов анализа информации о состоянии условий труда и здоровья работающих предлагается разработка и реализация в части добровольного медицинского коллективного страхования работающих во вредных условиях труда страховой программы «Медико-профилактические услуги при полной страховой ответственности по диагностике, предупреждению и раннему выявлению признаков профессиональных заболеваний».

Целью реализации страховой программы является улучшение состояния здоровья работающих во вредных условиях труда, раннее выявление, профилактика и предотвращение профессиональных заболеваний.

В рамках страховой программы предусматривается выполнение следующих работ по управлению риском профессиональных заболеваний:

  • страхование работающих во вредных условиях труда;

  • проведение периодических медицинских осмотров стажированного контингента с участием специалистов Центра профпатологии;

  • оздоровление работников из группы повышенного риска в условиях здравпункта, поликлиники предприятия без отрыва от производства;

  • мониторинг и оценка индивидуальных производственных факторов, влияющих на здоровье работающих во вредных условиях труда, рекомендации по снижению и предотвращению риска профессиональных заболеваний;

  • оздоровление работников из группы повышенного риска в условиях санатория-профилактория предприятия;

  • оздоровление работников из группы повышенного риска с подозрением на профессиональное заболевание в условиях Центра профпатологии.

Этапность реализации программы страхования, состав выполняемых медико-профилактических мероприятий и их результаты

Первый этап включает мероприятия, которые выполняются в достраховой период и направлены на разработку индивидуальной для предприятия страховой программы, подготовку всей необходимой информации для заключения договора о добровольном медицинском коллективном страховании. Предприятие определяет перечень производств и список, включая стажированный контингент, работающих во вредных условиях труда, которые будут включены в страховую программу. На этом этапе согласуются условия страхования, перечень профессиональных заболеваний, включаемых в страховую программу, и страховой тариф.

Второй этап работ охватывает мероприятия по периодическим медицинским осмотрам стажированного контингента, работающих во вредных условиях труда. Периодические медицинские осмотры проводятся силами Центра профпатологии с привлечением медсанчасти (лечебно-профилактического учреждения) предприятия. Объем работ по периодическим медицинским осмотрам в рамках страховой программы соответствует предусмотренному законодательством ежегодному медицинскому осмотру работающих во вредных условиях труда.

На третьем этапе проводится мониторинг производственных факторов с составлением ранжированных списков по риску развития профессионального заболевания. В дополнение к предусмотренным на этом этапе исследованиям, используются данные производственного контроля, который осуществляет предприятие.

Мероприятия четвертого этапа направлены на определение группы работающих во вредных условиях труда с повышенным риском профессиональных заболеваний, которые требуют проведения специальных клинико-лабораторных обследований и медико-профилактических оздоровительных мероприятий. Выбор группы повышенного риска должен проводиться Центром профпатологии с участием специалистов медсанчасти (лечебнопрофилактического учреждения) предприятия и Территориального Управления Роспотребнадзора на основе данных, полученных по результатам проведения периодических медицинских осмотров, а также мониторинга состояния здоровья и производственных факторов. На данном этапе предусматривается дифференцированное проведение оздоровительных мероприятий и оценка эффективности оздоровления, как в условиях здравпункта и санатория-профилактория, так и в условиях стационара Центра профпатологии.

Пятый этап страховой программы направлен на выработку рекомендаций по предотвращению (сокращению) индивидуальных рисков профессиональных заболеваний, разработку рекомендаций по улучшению условий труда, по снижению поведенческих рисков работающих во вредных условиях, медико-профилактические мероприятия по оздоровлению работающих во вредных условиях труда, рекомендации по лечению выявленных заболеваний, не связанных с производственной деятельностью работающих.

Результаты выполнения страховой программы:

  • снижение и предотвращение риска профессиональных заболеваний у работающих во вредных условиях труда;

  • улучшение состояния здоровья работающих во вредных условиях труда, прошедших курсы оздоровления в условиях стационара Центра профессиональных заболеваний;

  • обеспечение дополнительной социальной гарантии работающим во вредных условиях труда по оказанию медико-профилактической помощи в связи с риском профессиональных заболеваний;

  • повышение эффективности использования средств, направляемых на оздоровление и профилактику профессиональных и производственно обусловленных заболеваний, снижение уровня профессиональных и общих заболеваний на предприятии, снижение экономических потерь в связи с профессиональными и производственно обусловленными заболеваниями;

  • повышение работоспособности и увеличение продолжительности работы высококвалифицированных кадров в основных профессиях.

Лечение и реабилитация профессиональных заболеваний органов дыхания

Проблема сохранения здоровья и трудоспособности теснейшим образом связана с вопросами восстановительной медицины и реабилитации. По определению экспертов ВОЗ термин «восстановительная медицина» (или медицинская реабилитация) рассматривается как мультидисциплинарный континуум мероприятий, осуществляемых группой (бригадой) специалистов в разных областях медицины с целью достижения и поддержания индивидуально максимального уровня функционирования в обществе. Можно сказать по-другому: восстановительное лечение - это активный процесс, целью которого является достижение полного восстановления нарушенных вследствие заболевания или травмы функций; либо если это недостижимо - оптимизация физического и социального потенциала инвалида, наиболее адекватная интеграция его в обществе.

Общие принципы реабилитации: раннее начало, комплексность, индивидуализация, этапность, социальная направленность. По мнению экспертов Американского торакального общества (ATS) реабилитация больных хроническими заболеваниями легких имеет три главные цели: уменьшение респираторных симптомов; уменьшение ограничения воздушного потока; предотвращение и лечение осложнений.

Согласно определению Европейского респираторного общества легочная реабилитация является процессом, систематически использующим научно обоснованные методы диагностики и терапии, направленные на достижение оптимального функционального состояния и качества жизни пациента, страдающего от хронического заболевания легких.

К доказанным эффектам легочной реабилитации относятся улучшение физической работоспособности (уровень доказательности А); уменьшение одышки (уровень доказательности А); улучшение качества жизни (уровень доказательности А); снижение числа госпитализаций и дней, проведенных в стационаре (уровень доказательности А); снижение выраженности депрессии и степени тревоги, связанных с ХОБЛ (уровень доказательности А); улучшение состояния больных после программы легочной реабилитации имеет продленный характер (уровень доказательности В); улучшение выживаемости больных (уровень доказательности В).

Объем используемых методов лечения зависти от степени тяжести, фазы заболевания, осложнений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем, сопутствующих заболеваний.

Для разработки мер ранней диагностики, лечения, и профилактики профессиональных заболеваний легких требуется знание отличительных особенностей: клинических, рентгеноморфологических и функциональных нарушений, возникающих при пневмокониозе и профессиональном бронхите.

Лечение профессиональных заболеваний органов дыхания представляет серьезную задачу, сложность которой заключается в выборе корригирующих технологий, обеспечивающих воздействие на различные звенья этого системного процесса. Не вызывает сомнения, что лечение профессиональных заболеваний органов дыхания должно проводиться в соответствии с общим принципами пульмонологии. В настоящее время не существует медицинских технологий, обеспечивающих излечение пневмофиброза и изменение динамики падения функции легких. Регулярное, индивидуально подобранное лечение должно быть направлено на патогенетические механизмы и отдельные клинические симптомы заболевания, а также - предупреждение осложнений. Врачом должна быть достигнута главная цель лечения - контроль над болезнью с целью улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности.

По мнению Б.Т. Величковского (1995, 2003 гг.), лечение профессиональной патологии легких должно опираться на новые представления о патогенезе заболевания и включать отказ больных от курения, усиление антиоксидантной защиты, повышение устойчивости альвеолярных макрофагов, коррекцию бронхообструктивного синдрома, восстановление эластического каркаса легких, улучшение бронхиального дренажа, противовоспалительную терапию и уменьшение дыхательной недостаточности.

Опыт и данные литературы показывают, что терапия лекарственными средствами при значительном клиническом эффекте не обеспечивает полноту восстановления нарушенных функций. Поэтому лечение ПЗОД должно носить комплексный характер, в котором каждый составляющий ингредиент должен выполнять корригирующие и стимулирующие функции.

ЗАДАЧИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЗОД

  • Улучшение легочной функции.

  • Уменьшение симптомов (одышка, кашель).

  • Повышение толерантности к физической нагрузке.

  • Улучшение состояния здоровья.

  • Профилактика и лечение обострений и осложнений.

  • Минимизация побочных эффектов терапии.

  • Снижение смертности.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ

  • Прекращение контакта с вредными профессиональными факторами.

  • Применение лекарственных средств.

  • Немедикаментозные мероприятия.

  • Реабилитационные мероприятия.

  • Обучение пациентов.

  • Разъяснительная работа в случаях с вредными привычками - лечение табачной зависимости.

  • На диспансерный учет должны быть взяты все работники из группы риска развития профессиональных заболеваний органов дыхания и больные с установленным диагнозом.

  • Больные профессиональными заболеваниями органов дыхания подлежат диспансерному наблюдению в течение всей жизни.

  • Для определения степени утраты профессиональной трудоспособности, а также нуждаемости в мерах медицинской, профессиональной и социальной реабилитации пациенты ежегодно должны направляться на медико-социальную экспертизу.

  • Учреждение МСЭ разрабатывает индивидуальную программу реабилитации на основании заключения врачебной комиссии ЛПУ, определяет нуждаемость больного в медицинской, социальной и профессиональной реабилитации, в том числе: дополнительной медицинской помощи, лекарственных средствах, санаторно-курортном лечении, постороннем специальном медицинском и/ или постороннем бытовом уходе, а также обучении или переобучении новой профессии.

  • Один раз в два года больные направляются в центр профпатологии для обследования, динамического наблюдения, лечения (по показаниям).

  • Прекращение контакта с вредными факторами.

Рациональное трудоустройство является обязательной составной частью реабилитации больных. Больные не должны подвергаться воздействию пыли, токсических, раздражающих веществ, неблагоприятных метеорологических условий, физических перегрузок.

Экспертиза профессиональной трудоспособности больных ПЗОД базируется на совокупном анализе клинико-функциональных критериев, характера профессиональной деятельности (квалификация, качество и объем труда, способность к его выполнению), категории и степени ограничений жизнедеятельности. Определение степени утраты профессиональной трудоспособности проводится на основании Постановления Правительства РФ от 16.10.2000 г. № 789 «Об утверждении правил установления степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний».

Одним из клинико-функциональных критериев, используемых для определения принципов утраты профессиональной трудоспособности является степень выраженности дыхательной недостаточности.

Всем курильщикам должно быть предложено отказаться от курения.

Для каждого больного должен быть разработан индивидуальный подход, основанный на особенностях употребления табака данным больным и его готовности бросить курить. Успешное лечение табачной зависимости может значительно снизить риск развития осложнений ПЗОД. При использовании бесед и имеющихся средств лечения (никотинзамещающие препараты, бупропион) может быть достигнута перманентная ремиссия в значительном проценте случаев.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Лечение больных с профессиональной пылевой патологией базируется на общеклинических подходах к болезням органов дыхания.

Основной принцип лечения: ступенчатое увеличение объема терапии в зависимости от тяжести течения заболевания.

Применяются лекарственные средства следующих групп:

  • бронхолитики;

  • глюкокортикоиды;

  • муколитические лекарственные средства;

  • антиоксиданты.

Бронхолитики

Бронхолитики занимают центральное звено в фармакотерапии обструктивного синдрома (уровень доказательности А). У абсолютного большинства пациентов с пылевой патологией развивается постоянно выраженная бронхиальная обструкция, которая принимает необратимо прогрессирующий характер, приводя к развитию выраженной дыхательной недостаточности и ранней инвалидизации. Эксперты Американского торакального и Европейского респираторного обществ подчеркивают, что, несмотря на различия в механизме действия бронходилататоров, самым важным является их способность вызывать расслабление мускулатуры бронхов и способствовать прохождению воздуха в легкие. Они могут назначаться как по потребности для облегчения симптомов, так и на регулярной основе (табл. 18-1).

Таблица 18-1. Классификация бронхолитиков
Длительность действия β2-агонисты М-холинолитики

Короткого действия

Сальбутамол, Фенотерол

Ипратропия бромид

Длительного действия

Формотерол, Индакатерол

Тиотропия бромид

Резервные препараты

Препараты теофиллина медленного высвобождения (внутрь)

β2-АГОНИСТЫ

В результате действия β2-агонистов происходит расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Эффект применения ингаляционных β2-агонистов короткого действия сальбутамола и фенотерола начинается через 5-10 мин и продолжается 4-6 ч. Для лучшей доставки препарата, облегчения техники ингаляции и уменьшения побочных эффектов рекомендуется применение спейсера. При назначении таблетированных препаратов начало действия медленнее, а побочных действий больше.

Побочные действия являются дозозависимыми, возникают чаще при приеме внутрь: синусовая тахикардия в покое, у особо чувствительных людей - нарушения сердечного ритма.

Длительнодействующие β2-агонисты (формотерол, сальметорол) обеспечивают 12-часовой бронхорасширяющий эффект после применения разовой дозы. При этом формотерол обладает свойственными только этому препарату характеристиками: быстрое начало действия, с одной стороны, и пролонгированный бронхолитический эффект - с другой. Так, увеличение просвета дыхательных путей, измеренное методом бодиплетизмографии (показатель удельной проходимости дыхательных путей) сопоставимо по выраженности и времени развития (1-3 мин) у формотерола и у короткодействующего β2-агониста (сальбутамол), в то время как продолжительность действия формотерола (12 ч) сходна с таковой сальметерола.

Это позволяет назначать препарат как для базисной поддерживающей терапии, так и по потребности для снятия бронхоспазма. Главным преимуществом гибкого дозирования является возможность достижения адекватного клинического эффекта при использовании существенно меньших доз препарата, что способствует более высокой безопасности проводимой терапии. Обычная дозировка - 12 или 24 мкг (1-2 вдоха) 2 раза в день 1 ингаляция 1-2 раза в сутки.

Формотерол выпускается в трех различных ингаляционных устройствах: дозированный аэрозольный ингалятор (Атимос), турбухалер (Оксис) и аэролайзер (Форадил). По нарастанию оптимального инспираторного потока, необходимого для успешного применения ингаляционного устройства, последние можно распределить следующим образом: аэролайзер - дискхалер - турбухалер. Наименьшего усилия вдоха при использовании требует применение аэролайзера, поскольку устройство является ингалятором низкого сопротивления и требует минимального оптимального инспираторного потока (optimal inspiratory flow). Низким сопротивлением аэролайзера на вдохе обусловлен и высокий процент попадания препарата в легкие, а также отсутствие необходимости в синхронизации дыхательных движений, как при применении ДАИ, что позволяет применять аэролайзер у детей и пожилых больных. И, наконец, аэролайзер обеспечивает точность дозирования и не выделяет фреон. Что касается аспекта пациента, то особенно важным является ощущение уверенности при применении препарата. В аэролайзере принцип «Слышу! Чувствую! Вижу!» позволяет контролировать применение формотерола, так как пациент слышит, как вращается капсула при вдохе, он чувствует вкус препарата и, наконец, видит, насколько опорожнилась капсула после вдоха, и, при необходимости, может повторить вдох. Сравнение различных способов доставки для ингаляторов показало, что наибольшая частота ошибок возникает при использовании ДАИ. При использовании аэролайзера пациенты делают самое меньшее количество ошибок по сравнению с другими средствами доставки. По крайней мере, 1 критическая ошибка возникала при использовании мультидискового ингалятора и турбухалера. Причем для турбухалера ошибки, как правило, были связаны с низким исходным инспираторным потоком пациента. Наибольшая четкость в получении дозы препарата характерна для аэролайзера.

При использовании терапевтических доз влияние на сердечно-сосудистую систему минимально и отмечается только в редких случаях.

Индакатерол (Онбрез Бризхалер) - β2-агонист, обеспечивающий 24-часовую бронходилатацию при однократном приеме, характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 мин) и хорошим профилем безопасности и переносимости. Рекомендуемая доза 150 мкг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 300 мкг 1 раз в сутки у больных с тяжелой формой ХОБЛ.

ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Холинергический тонус дыхательных путей закономерно повышен у больных ПЗОД и является основным обратимым компонентом бронхиальной обструкции. Наиболее важным эффектом препаратов этой группы является блокада действия ацетилхолина на уровне М3-рецепторов.

Кроме того, м-холинолитики способствуют уменьшению гиперсекреции, снижению высвобождения медиаторов воспаления из макрофагов и эпителиальных клеток.

М-холинолитики короткого действия обладают более продолжительным бронхолитическим эффектом (до 8 ч) по сравнению β2-агонистами короткого действия (уровень доказательности А). Ипратропия бромид (Атровент) назначается при легковыраженной бронхиальной обструкции, стабильном течении заболевания регулярно по 2 вдоха (40 мкг) из ДАИ 4 раза в день, через спейсер.

Тиотропия бромид (Спирива) имеет длительность действия более 24 ч, применяется у больных среднетяжелого течения 1 раз в день, капсулы 18 мг через специальный ингалятор «Хандихалер».

Препараты этой группы безопасны при длительном применении. Наиболее частыми побочными эффектами являются: металлический вкус или сухость во рту. Рекомендуется соблюдать осторожность у больных с заболеваниями предстательной железы и глаукомой.

Комбинация короткодействующих β2-агонистов и антихолинергического препарата ипратропия приводит к более выраженному и более длительному эффекту, чем каждое из лекарств в отдельности. Фенотерол 50 мкг/ипратропий 25 мкг в виде ДАИ назначается по 1-2 дозы 3-4 раза в сутки (до 8 доз) через спейсер или по 20-40 капель (1-2 мл) через небулайзер не более 4 раз в сутки.

МЕТИЛКСАНТИНЫ

Теофиллин эффективен при бронхиальной обструкции, но бронхолитический эффект достигается при назначении высоких доз, что сопровождается высоким риском токсических эффектов.

Препараты теофиллина медленного высвобождения применяются перорально по 200-300 мг 2 раза в сутки. Лечение ретардными формами должно проводиться при периодическом контроле концентрации препарата в крови (не должна превышать 20 мкг/мл).

Основные проявления токсичности: нарушения ритма и судороги, головная боль, тошнота, рвота и диарея.

Противовоспалительные препараты

Глюкокортикоиды (ГКС) назначаются дополнительно к бронхолитической терапии перорально (системные) или ингаляционно с учетом степени тяжести состояния больных.

Показания к их применению:

  • купирование тяжелых обострений с помощью системных ГКС;

  • пробное лечение для выявления больных, отвечающих на терапию ГКС для последующего лечения ИГКС. Эффективность лечения оценивается через 6-12 недель, положительным считается прирост ОФВ1 на 12%и более;

  • поддерживающее лечение ИГКС у больных, имеющих положительный ответ на пробную терапию.

Беклометазон (Беклазон, Беклофорте, Кленил, Бекотид) назначается по 250-500 мкг 2-3 раза в сутки.

Будесонид (Бенакорт, Пульмикорт) является препаратом 2-го поколения ИГКС, характеризуется высокой безопасностью, выпускается в виде порошковых ингаляторов (циклохалер, турбохалер). Назначается по 100-200 мкг 2 раза в сутки. Бенакорт кроме будесонида содержит бензоат натрия, который обладает муколитическим и антигрибковым действием.

Флютиказон (Фликсотид) - ДАИ, относится к ИГКС 2-го поколения, назначается по 125-500 мкг 2 раза в сутки.

Для лучшего попадания ИГКС в дистальные отделы дыхательных путей за 5-10 мин до ингаляции рекомендуется прием β2-агонистов короткого действия или за 30 мин - прием β2-агонистов длительного действия.

Комбинированная терапия длительнодействующими β2-агонистами и ИГКС рекомендуется для регулярного лечения больных с тяжелым течением со значением ОФВ1 <50% от должного. Комбинация в одном препарате считается более эффективной, чем применение отдельных компонентов за счет синергизма действия.

Препараты с фиксированной комбинацией:

  • Форметорол/Будесонид 9/320 мкг (Симбикорт);

  • Формотерол/Беклометазон 9/100 мкг (Фостер);

  • Салметерол/Флютиказон 50/100,250,500 (Серетид) назначаются по 1 вдоху 2 раза в день.

Свободная комбинация Форметорол/Будесонид 12 мкг/д Формотерола и 200 или 400 мкг/д Будесонида (Форадил Комби) по 1 капсуле каждого препарата 2 раза в день. Свободная комбинация β2-агониста и ИГКС в рамках одной упаковки дает возможность индивидуального подбора дозы компонентов. Первым шагом ингалируется Формотерол, что приводит к расширению бронхов, вторым шагом Будесонид, оказывающий противовоспалительный эффект. Физиологичная методика последовательного применения позволяет гормону распределяться более глубоко и полноценно. Средство доставки - аэролайзер.

Эффективность лечения оценивается через 6-12 нед. Основанием для продолжения назначенного лечения считается прирост ОФВ1 на 15% и более 200 мл к исходной величине по результатам постбронходилатационной пробы. Таблетированные ГКС не показаны при стабильном течении из-за множества побочных эффектов.

Антибактериальные препараты применяются только при обострении вторичного инфекционного процесса (уровень доказательности В).

Антиоксиданты

Для усиления антиоксидантной защиты органов дыхания и повышения устойчивости альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, фагоцитирующих фиброгенную пыль, независимо от степени тяжести заболевания используются лекарственные антиоксидантные препараты и естественные антиоксиданты, поступающие в организм с пищей, - N-ацетилцистеин, аскорбиновая кислота - витамин С, α-токоферол витамин Е, рутин - витамин Р и другие флавоноиды, бетакаротин и другие каротиноиды, предшественники витамина А, а также поливитаминные комплексы, содержащие микроэлементы (селен, цинк), входящие в состав ферментов антиоксидантной защиты (уровень доказательности В).

Муколитики

Муколитические и отхаркивающие средства применяются как дополнительное и вспомогательное средство при повышении вязкости слизи (уровень доказательности В).

В эту группу входят: амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин.

Амброксол (Лазолван, Амброксан, Амбробене, Халиксол) обладает секретолитическим, секретомоторным и противокашлевым эффектами. Назначается по 30 мг в таблетках 3 раза в день в первые 3 дня, а затем дважды в сутки. Курс лечения среднетерапевтическими дозами составляет 7-10 дней.

Ацетилцистеин (Мукомист, Мукобене, АЦЦ) - препарат с муколитическим и антиоксидантным действием. При обострениях ПБ принимают по 200 мг 3 раза в день в течение 1-2 нед. Продолжительный (до 6 мес) прием ацетилцистеина может уменьшать количество обострений и прогрессирование заболевания.

Карбоцистеин (Мукодин, Мукопронт) оказывает одновременно мукорегулирующее и муколитическое действие. Выпускается в виде сиропа и капсул. Среднесуточные дозы по 1 мерной ложке или капсуле 3 раза в день, продолжительность приема от 8-10 дней до 3 нед.

Оценка эффективности лечения по динамике симптомов

При оценке эффективности лечения для объективизации жалоб пациента необходимо оценивать динамику ОФВ1 в постбронходилатационной пробе (табл. 18-2). Если ОФВ1 <50% от должного и обострение возникало по крайней мере 1 раз за последний год необходимо рассмотреть целесообразность назначения регулярного приема ИГКС. Всегда требуется проверка правильного использования больным ингалятора. Если применяются ИГКС и пролонгированные β2-агонисты необходимо назначить комбинированный препарат. -агонисты необходимо назначить комбинированный препарат.

Таблица 18-2. Анкета для оценки эффективности лечения
да нет

Помогло ли Вам лечение?

В любом случае стало ли Вам легче дышать?

Делаете ли Вы сейчас что-либо, чего не могли раньше, или делаете то же самое быстрее, чем раньше?

Ощущаете ли Вы меньшую одышку, занимаясь каким-либо делом?

Улучшился ли у Вас сон?

ВАКЦИНАЦИЯ

С целью профилактики обострений во время эпидемических вспышек гриппа применяются противогриппозные вакцины, которые назначаются однократно (осенью) или дважды (осенью и зимой) ежегодно.

Учитывая развитие вторичного иммунодефицита и высокую частоту развития кардиоваскулярной патологии, больные профессиональными заболеваниями органов дыхания относятся к группе повышенного риска развития пневмококковой инфекции. Для специфической профилактики снижения носительства пневмококка им показано проведение иммунизации полисахаридной поливалентной пневмококковой вакциной.

Вакцинация проводится однократно (0,5 мл вакцины) в период ремиссии и отсутствия острого респираторного заболевания, сопровождающегося повышением температуры тела. Если пациент получил первую прививку до 65-летнего возраста, то по достижению этого возраста требуется однократная ревакцинация при условии, что от первой прививки прошло не менее 5 лет.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Перспективным направлением современной медицины является применение физиотерапевтических факторов, так как они дифференцированно и целенаправленно воздействуют на различные стороны патогенетического процесса, повышают адаптационные возможности организма при отсутствии побочных и аллергических реакций. Механизм лечебного действия физических факторов, применяемых для лечения профессиональной патологии органов дыхания, основан на развитии активной гиперемии, усилении питания тканей и клеток, стимуляции окислительно-восстановительных процессов, образовании биологически активных веществ. Физиобальнеотерапия широко используется как в профилактических, так и лечебных программах больных ПЗОД с целью повышения общей резистентности и иммунологической реактивности организма, снижения активности воспалительного процесса, улучшения бронхиальной проходимости и предотвращения прогрессирования легочно-сердечной недостаточности.

Физиотерапию традиционно рассматривают как альтернативу фармакотерапии, несмотря на то, что в лечении большинства заболеваний применяют комплекс физических факторов и лекарственных веществ. Вместе с тем при использовании лечебных физических факторов существенно расширяется терапевтический диапазон лечебных воздействий и сокращаются сроки лечения, лекарственная нагрузка на больного, не возникает аллергических реакций и побочного действия на рядом расположенные или смежные органы и системы. Физические и природные факторы могут действовать с лекарственными веществами синергично или потенцировать их действие, кроме того, они имеют достаточно продолжительный период последействия, что особенно важно при лечении хронических заболеваний.

Важное место в комплексе реабилитационных мероприятий принадлежит кинезитерапии - лечебной физкультуре. Для коррекции рестриктивных нарушений при ПК применяют инспираторный тренинг (сопротивление на вдохе), тренирующий дыхательные мышцы, статические и динамические дыхательные упражнения на обеспечение «полного» дыхания. Большое внимание следует уделять обучению больных диафрагмальному дыханию. Коррекция обструктивных нарушений при ПБ достигается дыхательными упражнениями с сопротивлением дыханию на выдохе, что повышает внутрибронхиальное давление и предупреждает экспираторный коллапс бронхов. Для уменьшения спазма в комплекс лечебной гимнастки гладкой мускулатуры бронхов вводятся упражнения на расслабление мышц плечевого пояса с полноценным удлиненным выдохом.

Дозирование нагрузки индивидуально в соответствии с уровнем физической подготовки больных, формы и фазы заболевания. Длительность занятий 15-20 мин.

Оксигенотерапия - кислородные коктейли с корнем солодки, отхаркивающими травами, ежедневно, по 200 мл, 15-20 дней.

Ингаляционная терапия - важнейший метод физиотерапии болезней легких. У данной категории пациентов для ингаляций используются средства, улучшающие перистальтику и дренажную функцию бронхов - слабощелочные растворы или минеральная вода, водные отвары трав, обладающих муколитическим действием.

В комплексе лечения больных с патологией респираторного тракта особый интерес привлекают методы аэрозольной терапии с использованием природных факторов, целенаправленно действующие на органы дыхания.

Одним из таких методов является галоаэрозольная терапия. Механизм лечебного действия галотерапии заключается в улучшении реологических свойств бронхиального секрета - снижении его вязкости. Применение галотерапии приводит к местному бактерицидному и бактериостатическому эффекту, нормализации мукоцилиарного клиренса.

Основными лечебными факторами галокомплекса любого устройства и назначения является высокодисперсный аэрозоль хлористого натрия, 80% частиц которого имеют размеры менее 5 мкм. Концентрация хлористого натрия на 1 м3 воздуха галокамеры зависит от режима работы. Большую роль играет наличие высокого объемного отрицательного заряда (от 6-10 нкл/м3). Процедуры галоаэрозольной терапии проводятся в специально оборудованном галокомплексе с введением в воздушную среду высокодисперсного аэрозоля хлорида натрия. У больных пневмокониозом рекомендуется использовать третий режим работы (концентрация NaCl - 3-5 мг/м3) с продолжительностью сеанса 45-60 мин ежедневно. На курс 10-12 процедур.

Режим галотерапии у больных профессиональным бронхитом зависит от степени нарушения бронхиальной проходимости. При снижении ОФВ1 менее 60% от должного рекомендуется использовать второй режим работы (концентрация NaCl - 1-3 мг/м3); при снижении ОФВ1 до 60% от должного - третий режим - 3-5 мг/м3 NaCl.

Продолжительность сеанса 45-60 мин, длительность курса 12-20 процедур.

Синусоидальные модулированные токи (СМТ) повышают эвакуаторную деятельность бронхиального дерева, улучшают бронхиальную проходимость, усиливают артериальный приток и венозный отток, активируют микроциркуляцию и транспорт газов через альвеолярно-капилярную мембрану.

Методика йод-электрофореза СМТ: Аппарат «Амплипульс». Положение больного лежа на спине. Раздвоенный катод площадью по 150-200 см2 с фильтровальной бумагой, смоченной 3% KJ, помещается в подлопаточных областях. Анод - такой же площади с гидрофильной прокладкой смоченной 3% KJ, располагается парастерально справа (II-III межреберье).

Режим (II) выпрямленный. Род работы - III и II последовательно. Частота модуляций 50 Гц, глубина 75%. Продолжительность по 3-5-7 мин каждым родом работы при силе тока до легких сокращений мышц спины. Ежедневно, на курс № 15.

При повышении среднего гемодинамического давления в легочной артерии показана методика электрофоретического введения эуфиллина.

Методика эуфиллин-электрофорез-СМТ: Положение больного лежа на животе. Электрод с площадью гидрофильной прокладки 150-200 см2, смоченной 1% раствором эуфиллина, располагается в межлопаточной области и соединяется с катодом. Второй электрод - анод такой же площади с гидрофильной прокладкой, смоченной водопроводной водой, располагается парастернально справа (II-III межреберье).

Параметры: режим (II) - выпрямленный, род работы III и IV последовательно, частота модуляций 70 (80) Гц, глубина модуляций 75-100%, длительность посылка-пауза 2:3. Продолжительность воздействия по 5 мин каждым родом работы (за 1 процедуру 10 мин) при силе тока до ощущения легких безболезненных сокращений мышц спины. На курс 12-15 процедур, ежедневно.

Основными действующими началами ультразвуковой терапии (УЗ) являются тесно связанные между собой механические, термические и биофизические процессы, обеспечивающие совокупный лечебный эффект. Упругие колебания ультразвукового диапазона изменяют проводимость ионных каналов мембран разных клеток и вызывают микропотоки метаболитов в цитозоле и органоидах (микромассаж клеток). Под влиянием ультразвука повышается эластичность легких, уменьшается спазм гладкомышечных элементов бронхов и сосудов легких. Ультразвук благодаря противовоспалительному, спазмолитическому, сосудорасширяющему действию назначают при ПЗОД с умеренным бронхоспазмом, сниженной иммунологической активностью.

Методика ультразвуковой терапии: Аппарат УЗТ 1.01.Ф. Применяется контактный способ, методика лабильная. Озвучиваются два поля паравертебрально слева и справа (Th1-Th12), интенсивность УЗ 0,2 Вт/см2 - 6 мин, затем область VI-VII межреберья от паравертебральной до средней подмышечной линии слева и справа интенсивностью 0,4 Вт/см2 - 4 мин, подключичная область с двух сторон, интенсивность 0,2 Вт/см2 - 2 мин. Рекомендуется первую процедуру проводить только на одну зону, вторую на 1 и 2 зоны, а с третьей процедуры озвучивать все три зоны. Общая продолжительность процедуры 12 мин, через день, на курс 10 процедур.

Сочетанное применение ультразвука и токоферола позволяет усилить антиоксидантную защиту легочной ткани.

Методика ультрафонофореза: Аппарат УЗТ 1.01.Ф. Положение больного: сидя. Приготовление рабочего раствора: к 2 мл 10% токоферола ацетата добавить 2 мл 50% димексида. Площадь излучателя 4 см2. В первый день: ультрафонофорез проводится паравертебрально Th3-Th9 справа и слева. Во второй день на рефлекторные зоны легких и бронхов: надключичные зоны и надплечья справа и слева.

Параметры: режим непрерывный, способ контактный, методика лабильная; интенсивность излучения - паравертебрально 0,2-0,4 Вт/см2, на надключичные зоны и область надплечий 0,4-0,7 Вт/см2, по 5 мин на 1 поле, 10 минут за 1 процедуру. Количество процедур на курс № 12-15, ежедневно (с чередованием полей).

Магнитотерапия является мягким и лишенным большинства недостатков (хорошо переносится больными, имеет мало противопоказаний и побочных эффектов) методом физического лечения. Переменное магнитное поле (ПеМП) тормозит активность β-адренергических рецепторов, повышает скорость метаболических процессов, снижает уровень артериального давления. Сердечно-сосудистая система отвечает на воздействие ПеМП, прежде всего благоприятными изменениями со стороны микроциркуляции и транскапиллярного обмена, чем в значительной степени объясняются трофикостимулирующий и регенеративный эффекты, а также противоотечное действие. Противовоспалительный эффект ПеМП связан с повышением фагоцитарной активности лейкоцитов и усилением иммунореактивных процессов.

Методика: Аппарат «Полюс-1». Положение больного лежа на животе. Цилиндрические индукторы от аппарата располагают контактно, разнополюсно (без давления) на заднебоковые отделы грудной клетки (при горизонтальном положении силовых линий) последовательно на уровне Th4-Th7 (первое поле), а затем на уровне Th9-Th12 (второе поле). Магнитное поле пульсирующее в прерывистом режиме, III-IV ст. интенсивности, по 10 мин на каждое поле (за одну процедуру до 20 мин), на курс 12-16 процедур ежедневно.

Аппарат «Малахит». Индукторы-стаканы (раздвоенные - четыре) располагаются следующим образом: три индуктора - контактно-разнополюсно в межлопаточную и подлопаточную области, четвертый - парастерально справа (третье-четвертое межреберье). Частота 50 Гц, частота модуляций 1,5-1,05 Гц, продолжительность 20-30 мин, ежедневно на курс 15-20 раз.

Грязелечение занимает особое место среди факторов, способствующих стимуляции процессов регенерации, обладающих дефибролизирующим действием, препятствующих чрезмерному развитию соединительной ткани. Аппликации сапропелевой грязи оказывают противовоспалительное действие, восстанавливая микроциркуляцию, уменьшая отек тканей. Под их влиянием повышается фагоцитарная активность нейтрофилов, предупреждается формирование грубого фиброза. Пелоидотерапия не оказывает непосредственного бронхолитического действия, однако к концу лечения у больных отмечается улучшение вентиляционных показателей, вероятно за счет снижения выраженности воспалительных явлений. Эффект грязелечения находится в тесной связи с терморегуляционными механизмами организма. Тепло лечебной грязи оказывает антиспастическое, обезболивающее и противовоспалительное действие, урежает пульс, снижает артериальное давление, приводит к увеличению сосудистой проницаемости для жидкости и к потере хлоридов, а также к усилению выброса тканевых метаболитов, расслаблению мышц, понижает возбудимость нервной системы, оказывая седативное влияние на организм.

Методика аппликации сапропеля. Грязь накладывается на заднюю поверхность грудной клетки пациента, температура сапропеля 40 °С. Экспозиция процедуры увеличивается постепенно с 15 до 30 мин на протяжении лечебного курса с учетом переносимости. Курс состоит из 15 ежедневных процедур.

Эффективным методом лечения является массаж грудной клетки. Его особенность при ПЗОД состоит в увеличении удельного веса приема вибрации (непрерывная лабильная и стабильная вибрация, рубление, поколачивание, стегание, сотрясение и др.) до 40% от времени процедуры. Проводить массаж целесообразно до лечебной гимнастики, особенно при бронхоспастическом синдроме. Процедура длится 10-15 мин, на курс 10-12 процедур.

При сочетании массажа с электрофорезом лекарственных веществ следует иметь в виду, что применение его до процедуры будет усиливать депонирование лекарств, а применение после процедуры ускорит поступление их в кровоток.

Проведение клинической апробации преформированных факторов позволило выделить лечебные комплексы, показавшие достаточную терапевтическую эффективность для профилактики и ранней коррекции бронхообструкции и легочной гипертензии у больных ПЗОД.

Так, при применении комбинированного воздействия СМТ и УЗ с галотерапией у больных токсико-пылевым бронхитом положительный эффект был достигнут в 86,5% случаев. Улучшение показателей функции внешнего дыхания в виде снижения выраженности бронхообструкции, уменьшения бронхиального сопротивления и повышения оксигенации крови зарегистрировано у 70,6% больных.

С целью профилактики развития легочного сердца, часто осложняющего течение профессионального бронхита, предлагается комплекс, включающий воздействие ПеМП на грудную клетку, эуфиллин-электрофорез-СМТ на корни легких и галотерапию. Использование указанных факторов у больных ПБ привело к клиническому улучшению в 85% случаев, снижению бронхообструкции у 62,3% больных. Более существенная положительная динамика отмечена в состоянии малого круга кровообращения в 75% наблюдений.

Таким образом, в качестве методов немедикаментозной коррекции бронхоспастических нарушений у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания рекомендуется назначение амплипульс-терапии в сочетании с ультразвуком на грудную клетку; при сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы и наличии легочной гипертензии целесообразно применение переменного магнитного поля в сочетании с СМТ-электрофорезом эуфиллина; методом выбора для больных профессиональными заболеваниями органов дыхания в стадии устойчивой ремиссии, являются аппликации сапропеля в комбинации с магнитотерапией.

ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЙ

Обострение профессионального бронхита (бронхита у больного пневмокониозом) характеризуется усилением одышки, кашля и/или отделения мокроты у пациента по сравнению со стабильным состоянием и требует изменения в лечении.

Показания для госпитализации:

  • наличие сопутствующих заболеваний, включая нарушения ритма сердца, застойную сердечную недостаточность, сахарный диабет, почечную или печеночную недостаточность;

  • значительное нарастание одышки;

  • невозможность есть или спать из-за одышки;

  • нарастающая гипоксемия;

  • нарастающая гиперкапния;

  • изменения в ментальном статусе;

  • невозможность обслуживать себя в домашних условиях.

Алгоритм терапии

Кислородотерапия через назальные катетеры (скорость потока 1-2 л/мин) или маску Вентури при РаО2 <60 мм рт.ст. или SaO2 <90% в покое (содержание кислорода во вдыхаемой кислородно-воздушной смеси 24-28%). Необходимо контролировать газовый состав крови через 30-45 мин после начала оксигенотерапии (адекватность оксигенации, исключение ацидоза, гиперкапнии). Если в течение указанного времени эффективность оксигенотерапии минимальна или отсутствует, следует принимать решение о вспомогательной вентиляции легких.

БРОНХОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

  • Повышение дозировки и кратности приема бронхолитиков. Раствор ипратропия бромида 0,25-0,5 мг (20-40 капель) через небулайзер в сочетании с растворами сальбутамола 2,5-5 мг или фенотерола 0,5-1 мг (10-20 капель) через 6 ч.

  • Раствор фенотерол/ипратропий 2 мл (40 капель) через небулайзер с кислородом, затем 1,5-2 мл через 6 ч в течение суток.

  • При неэффективности перечисленных мероприятий - введение раствора эуфиллина 2,4% 30 мл в сутки внутривенно капельно под контролем ЭКГ.

  • ГКС внутрь 30-40 мг/сут в перерасчете на преднизолон в течение 10 дней, при невозможности приема внутрь - парентерально до 3 мг/кг/сут или через небулайзер раствор будесонида по 1 мг 2-4 раза в сутки.

Антибактериальная терапия применяется только при обострении инфекционного генеза, критериями которого являются: лихорадка, лейкоцитоз, усиление одышки, увеличение объема мокроты появление (или усиление) гнойного характера мокроты, а также микробиологические доказательства инфекции дыхательных путей. Продолжительность лечения составляет 7-14 дней, предпочтение отдается пероральным формам. Характеристика основных антибиотиков, используемых при обострении профессиональных заболеваний органов дыхания, представлена в табл. 18-3.

Таблица 18-3. Антибактериальные препараты при обострении профессиональных заболеваний органов дыхания

Уровень I: Лечение в амбулаторных условиях (пероральный путь введения)

Уровень II: Лечение в стационаре (парентеральный путь введения)

Уровень III: Лечение в отделении интенсивной терапии

Амоксициллин/ампициллин 0,5 г 4 р/сут или Цефалоспорины 2, 3-го поколений или доксициклин (0,1 г 2 р/сут) или макролиды (кларитромицин 250500 мг 2 р/сут, спирамицин 3 млн МЕ 2 р/сут 5-10 дней, азитромицин 500 мг 1 р/сут в течение 3 дней). Если улучшения от стартовой терапии нет, назначается амоксициллин/клавунат 625 мг 3 р/сут или респираторные фторхинолоны

Амоксициллин/клавунат (1,2 г 3-4 р/сут) или респираторные фторхинолоны (левофлоксацин 0,5 г 1 р/сут, моксифлоксацин 0,4 г 1 р/сут).

При подозрении на Pseudomonas spp. назначаются препараты с антисинегнойной активностью: амикацин 250-500 мг 2 р/сут, ципрофлоксацин 0,5 г 2 р/сут, цефепим 2 г 2 р/сут, цефтазидим 0,5-1 г 4 р/сут, цефоперазон 0,5-1 г 2 р/сут, цефоперазон/ сульбактам 1-2 г 2 р/сут

Амоксициллин/клавунат (1,2-2,4 г с интервалом 6-8 ч) или респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). При подозрении на Pseudomonas spp. назначаются препараты с антисинегнойной активностью: амикацин, ципрофлоксацин, цефепим, цефоперазон, цефтазидим, цефоперазон/сульбактам

При оценке эффективности антибактериальной терапии (на 3-5-е сутки от начала лечения, по завершении лечения - на 7-14-й день) используются критерии Европейского руководства по клинической оценке антимикробных лекарственных средств (1993):

  • клиническое выздоровление - возврат к симптоматике, имевшей место до обострения;

  • клиническое улучшение - уменьшение выраженности симптомов и нормализация температуры тела;

  • клиническая неэффективность - отсутствие положительной динамики.

Критерии выписки из стационара

  • Потребность в ингаляционных β2-агонистах не более чем один раз в 4 ч.

  • Стабильное состояние больного в последние 12-24 ч.

  • Стабильные показатели газов крови в последние 12-24 ч.

  • Пациент способен передвигаться в пределах палаты, самостоятельно принимать пищу, спать без частых приступов одышки.

Приложение 1

Таблица 18-4. Балльная оценка эффективности лечебно-оздоровительных мероприятий

Симптомы

Оценка симптомов в баллах (проводится врачом)

нет

Слабо выражен

Умеренно выражен

Резко выражен

1

Кашель

1

2

3

4

2

Одышка

0

1

2

3

3

Боль в грудной клетке (при кашле, дыхании)

0

1

2

3

4

Хрипы в легких при аускультации

0

1 единичные, преходящие

2 единичные, непреходящие

3 множественные

5

ОФВ1, % от должного значения

0 более 80%

1 До 70%

2 До 60%

3 менее 60%

6

6-мин шаговый тест

Подсчитывается сумма баллов до и после лечения и определяется коэффициент динамики в процентах по формуле: К= (S1-S2) * 100/S1, где К - коэффициент динамики, S1 - сумма баллов до лечения, S2 - сумма баллов после лечения.

При коэффициенте динамики:

  • от 0% до 49% результат лечения оценивается как «без перемен»,

  • от 50% до 80% - «улучшение»,

  • более 80% - как «значительное улучшение».

Если сумма баллов после лечения больше, чем до лечения, результат расценивается как «ухудшение».

Приложение 2

Определение толерантности к физической нагрузке по 6-минутному шаговому тесту

Тест с 6-минутной ходьбой относится к субмаксимальным тестам низкой мощности.

Проба проводится в прямом коридоре с разметкой дистанции. Обычно используются коридоры длиной 20-50 метров. Скорость движения испытуемого должна быть максимально переносимой, т.е. обеспечивать прохождение максимальной дистанции. После 6 мин измеряется в метрах расстояние, пройденное больным, и документируются возникшие жалобы.

Больным разрешается останавливаться во время теста, но затем они должны продолжать движение. Пациента можно подбадривать во время ходьбы различными фразами: «Хорошо», «Продолжайте движение».

Ухудшение толерантности к физической нагрузке считается при расстоянии, составляющим менее 82% от контрольных значений.

КОНТРОЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ 6-МИНУТНОГО ШАГОВОГО ТЕСТА

Мужчины:

6 MWD (м) = 218 + (5,14 x рост) - (5,32 x возраст) - (1,8 x вес) + 51,31 м.

Женщины:

6 MWD (м) = 218 + (5,14 x рост) - (5,32 x возраст) - (1,8 x вес).

Приложение 3

Техника ингаляции с помощью небулайзера

Для ингаляции через небулайзер необходимо:

  • открыть небулайзер;

  • перелить жидкость из небулы или накапать раствор из флакона (разовую дозу препарата);

  • добавить физиологический раствор до нужного объема 2-3 мл (по инструкции к небулайзеру);

  • собрать небулайзер;

  • присоединить мундштук или лицевую маску;

  • включить компрессор, соединить небулайзер и компрессор;

  • выполнить ингаляцию до полного расходования раствора.

Первичная санитарная обработка небулайзера осуществляется на подстанции. Для этой цели необходимо разобрать небулайзер, промыть насадки теплой водой с детергентом, просушить (пользоваться щеткой нельзя). В дальнейшем небулайзер и насадки стерилизуются в автоклаве при 120 °С и 1,1 атмосфере (ОСТ 12-21-2-85).

Глава 19. Вакцинопрофилактика работающего населения

В структуре болезней органов дыхания у взрослого населения (БОД) лидирующее место занимает пневмония, которой в 2012 г. заболели 436 029 человек [1]. По данным выборочных исследований, пневмококковая этиология пневмонии была подтверждена у 10,6-25,9% взрослых больных, госпитализированных в стационар [2].

Приоритетами государственной программы «Развитие здравоохранения Российской Федерации на период до 2020 г.» являются профилактика и формирование здорового образа жизни, развитие системы качественной и доступной медицинской помощи, повышение эффективности работы первичной медико-санитарной помощи и уменьшение нагрузки на стационар. Основной целью Программы является снижение заболеваемости и смертности населения.

В Российской Федерации организация программ вакцинации привела к большим успехам в иммунизации детей (табл. 19-1). Высокий охват младенцев и более старших детей плановыми прививками позволяет констатировать, что сегодня большинство детских болезней, предотвратимых с помощью вакцинации, возникают редко или вообще не регистрируются. Однако в иммунизации взрослых подобный успех не был достигнут. Конечно, крайне важно защитить от болезней детей, но взрослые (в том числе и некоторые врачи) зачастую, хорошо зная о прививках, которые нужны их детям, совершенно не осведомлены том, что это является важным и для них.

Вакцинация рекомендована взрослому населению для защиты их от тяжелых и нередко летальных инфекционных болезней (табл. 19-2). Рекомендации по вакцинации взрослых разрабатываются с учетом нескольких факторов, включая возраст, профессиональную деятельность, состояние здоровья, прививочный анамнез и эпидемическую ситуацию в стране. При планировании иммунизации взрослых также необходимо учитывать уже полученную человеком в детстве вакцинацию (по календарю прививок детей) и завершение начатого курса вакцинации в детстве или подростковом возрасте. Часть взрослого населения может быть вообще не привито в детском возрасте, так как вакцинация против некоторых инфекций тогда не проводилась. Кроме того, поствакцинальный иммунитет со временем может снижаться, а человек с возрастом или в связи с выполняемой работой становится более подверженным к развитию тяжелой инфекции (например, при гриппе или пневмококковой инфекции).

Таблица 19-1. Национальный календарь плановых прививок детей 0-18 лет, РФ (в редакции 2014 г.) [3]
При рождении Первый год жизни Второй год жизни 6-7 лет 14-18 лет

Туберкулез

+

Гепатит В

+

+

Пневмококковая инфекция

+

+

ХИБ-инфекция

+

+

Дифтерия, столбняк

+

+

+

+

Коклюш

+

+

Полиомиелит

+

+

+

Корь, краснуха, паротит

+

+

Грипп

+ ежегодно с возраста 6 мес

Таблица 19-2. Национальный календарь прививок взрослых >18 лет, РФ (2014) [выдержка из 3]

Национальный календарь профилактических прививок

Против гриппа

ежегодно без ограничения возраста

Против дифтерии и столбняка

каждые 10 лет без ограничения возраста

Против краснухи

девушек и женщин до 25 лет (вкл)*, если ранее не болели, не привиты или не имеют сведений о прививках

Против кори

планово до 35 лет (вкл)*,

если ранее не болели, не привиты или не имеют сведений о прививках

Против гепатита В

планово до 55 лет*

Календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям

Против вирусного гепатита A

Проживающие в регионах, неблагополучных по заболеваемости гепатитом A, а также лица, подверженные профессиональному риску заражения (медицинские работники, работники сферы обслуживания населения, занятые на предприятиях пищевой промышленности, а также обслуживающие водопроводные и канализационные сооружения, оборудование и сети).

Выезжающие в неблагополучные страны (регионы), где регистрируется вспышечная заболеваемость гепатитом A. Контактные лица в очагах гепатита A

Против клещевого вирусного энцефалита

Проживающие на эндемичных по клещевому вирусному энцефалиту территориях; лица, выезжающие на эндемичные по клещевому вирусному энцефалиту территории, а также прибывшие на эти территории лица, выполняющие следующие работы:

сельскохозяйственные, гидромелиоративные, строительные, по выемке и перемещению грунта, заготовительные, промысловые, геологические, изыскательские, экспедиционные, дератизационные и дезинсекционные; по лесозаготовке, расчистке и благоустройству леса, зон оздоровления и отдыха населения

Против менингококковой инфекции

В очагах менингококковой инфекции, вызванной менингококками серо-групп A или C.

Вакцинация проводится в эндемичных регионах, а также в случае эпидемии, вызванной менингококками серогрупп A или C. Лица, подлежащие призыву на военную службу

Национальный календарь профилактических прививок

Против пневмококковой инфекции

Взрослые из групп риска, включая лиц, подлежащих призыву на военную службу

Против ветряной оспы

Взрослые из групп риска, включая лиц, подлежащих призыву на военную службу, ранее не привитые и не болевшие ветряной оспой

* Ограничение по возрасту связано не с медицинскими факторами, а с экономическими, так как финансирование заложено только на эти возрастные группы.

Организация и проведение иммунопрофилактики, в том числе у взрослых, в РФ регламентируются Федеральным законом от 17 сентября 1998 г. № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней», Национальным календарем профилактических прививок и профилактических прививок по эпидемическим показаниям, санитарно-эпидемиологическими правилами и методическими рекомендациями в редакции от 21.12.2013 № 368-ФЗ.

НОРМАТИВНЫЕ ДОКУМЕНТЫ, РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИЕ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКУ У ВЗРОСЛЫХ В РФ (НА 01.01.2015)

  • Федеральный закон от 30 марта 1999 г. № 52-ФЗ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения».

  • Федеральный закон от 17 сентября 1998 г. № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней».

  • Постановление Правительства РФ от 2 августа 1999 г. № 885 «Об утверждении перечня поствакцинальных осложнений, вызванных профилактическими прививками, включенными в Национальный календарь профилактических прививок, и профилактическими прививками по эпидемическим показаниям, дающих право гражданам на получение государственных единовременных пособий».

  • Постановление Правительства РФ от 15 июля 1999 г. № 825 «Об утверждении перечня работ, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями и требует обязательного проведения профилактических прививок».

  • Приказ МЗ РФ от 21 марта 2014 г. № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».

  • Приказ Минздрава РФ от 17 мая 1999 г. № 174 «О мерах по дальнейшему совершенствованию профилактики столбняка».

  • Приказ Минздрава РФ от 17 сентября 1993 г. № 220 «О мерах по развитию и совершенствованию инфекционной службы в Российской Федерации».

  • Приказ Федеральной службы Роспотребнадзора от 27 декабря 2012 г. № 1198 «О Создании научно-методического центра иммунопрофилактики Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3,1/3.2.3146-13 «Общие требования по профилактике инфекционных и паразитарных болезней».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3117-13 «Профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3116-13 «Профилактика внебольничных пневмоний».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3113-13 «Профилактика столбняка».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3109-13 «Профилактика дифтерии».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2952-11 «Профилактика кори, краснухи и эпидемического паротита».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2951-11 «Профилактика полиомиелита».

  • Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы СанПиН 2.1.7.2790-10 «Санитарно-эпидемиологические требования к обращению с медицинскими отходами».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2825-10 «Профилактика вирусного гепатита А».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.7.2627-10 «Профилактика бешенства среди людей».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2367-08 «Организация иммунопрофилактики инфекционных болезней».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3.2352-08 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2342-08 «Обеспечение безопасности иммунизации».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.1248-03 «Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов».

  • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.1120-02 «Санитарно-эпидемиологические требования к условиям транспортировки, хранению и отпуску гражданам медицинских иммунобиологических препаратов, используемых для иммунопрофилактики, аптечными учреждениями и учреждениями здравоохранения» (с изменениями от 18 февраля 2008 г.)».

  • Методические указания МУ 3.1.2.3047-13 «Эпидемиологический надзор за внебольничными пневмониями».

  • Методические рекомендации МР 3.3.1.0058-12 «Профилактическая иммунизация лиц, принимающих участие в массовых международных спортивных мероприятиях на территории РФ».

  • Методические указания МУ 3.1.3018-12 «Эпидемический надзор за дифтерией».

  • Методические указания МУ 3.1.2943-11 «Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики (дифтерия, столбняк, коклюш, корь, краснуха, эпидемический паротит, полиомиелит, гепатит В)».

  • Методические указания МУ 3.1.2837-11 «Эпидемиологический надзор и профилактика вирусного гепатита А».

  • Методические указания МУ 3.1.2792-10 «Эпидемический надзор за гепатитом В».

  • Методические указания МУ 3.3.2.2437-09 «Применение термоиндикаторов для контроля температурного режима хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов в системе «Холодовой цепи».

  • Методические указания МУ 3.3.2400-08 «Контроль за работой лечебно-профилактических организаций по вопросам иммунопрофилактики инфекционных болезней».

  • Методические указания МУ 3.1.2313-08 «Требования к обеззараживанию, уничтожению и утилизации шприцев инъекционных однократного применения».

  • Методические рекомендации «Иммунизация полисахаридной поливалентной вакциной для профилактики пневмококковой инфекции» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 8 февраля 2008 г. № 01/816-8-34).

  • Методические рекомендации «Порядок использования, сбора, хранения, транспортирования, уничтожения, утилизации (переработки) самоблокирующихся (саморазрушающихся) СР-шприцев и игл инъекционных одноразового применения» (утв. Федеральной службой Роспотребнадзора 11 ноября 2005 г. № 0100/9856-05-34).

  • Методические указания МУ 3.3.1889-04 «Порядок проведения профилактических прививок».

  • Методические указания МУ 3.3.1879-04 «Расследование поствакцинальных осложнений»; Методические указания МУ 3.3.1878-04 «Экономическая эффективность вакцинопрофилактики».

  • Методические указания МУ 3.3.2.1761-03 «О порядке уничтожения непригодных к использованию вакцин и анатоксинов».

  • Методические указания МУ 3.3.1252-03 «Тактика иммунизации взрослого населения против дифтерии».

  • Методические указания МУ 3.3.1.1123-02 «Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика».

  • Методические указания МУ 3.3.2.1121-02 «Организация контроля за соблюдением правил хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов».

  • Методические указания МУ 3.3.1.1095-02 «Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок».

  • Письмо Федеральной службы Роспотребнадзора от 21.02.2014 №01/193314-32 «О профилактике желтой лихорадки» (информационное письмо выпускается ежегодно).

  • Письмо Федеральной службы Роспотребнадзора от 13.02.2014 №01/156714-32 «О перечне эндемичных территорий по клещевому вирусному энцефалиту в 2013 г.» (информационное письмо выпускается ежегодно).

В ряде регионов РФ приняты локальные Программы вакцинопрофилактики, и за счет региональных бюджетов проводится иммунизация определенных групп детей по эпидемическим показаниям (против клещевого энцефалита, против гепатита А, пневмококковой инфекции 23-валентной полисахаридной вакциной и т.д.), а также вакцинами, зарегистрированными в РФ, но не входящими в Национальный календарь прививок (против ветряной оспы, против ротавирусной инфекции, против вируса папилломы (ВПЧ), бесклеточной коклюшной вакциной).

Иммунизация в рамках национального календаря профилактических прививок проводится медицинскими иммунобиологическими препаратами, зарегистрированными в соответствии с законодательством Российской Федерации, согласно инструкциям по применению.

При нарушении сроков иммунизации, ее проводят по предусмотренным национальным календарем профилактических прививок схемам, и в соответствии с инструкциями по применению препаратов. Допускается введение вакцин (кроме вакцин для профилактики туберкулеза), применяемых в рамках Национального календаря профилактических прививок, в один день разными шприцами в разные участки тела.

Международные рекомендации указывают, что одновременное введение вакцин, показанных данному человеку в момент визита к врачу, увеличивает вероятность того, что он будет полностью привит по возрасту; одновременное введение имеет решающее значение при подготовке к зарубежным поездкам, а также когда врач не уверен в том, что пациент вернется на продолжение вакцинации. Одновременное введение 23-валентной пневмококковой вакцины и вакцины против гриппа рекомендуется для всех лиц, которым эта вакцинация рекомендована [4].

Как и в случае вакцинации детей, за счет финансирования региональных Программ вакцинопрофилактики, в ряде регионов РФ проводится иммунизация определенных групп взрослых по эпидемическим показаниям (против клещевого энцефалита, против гепатита А, пневмококковой инфекции 23-валентной полисахаридной вакциной и т.д.) (табл. 19-3), а также вакцинами, зарегистрированными в РФ, но не входящими в Национальный календарь прививок (против ветряной оспы, вируса папилломы человека).

Таблица 19-3. Национальный календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям, РФ (2014)
Наименование профилактической прививки Категории граждан, подлежащих обязательной вакцинации

Против туляремии

Лица, проживающие на энзоотичных по туляремии территориях, а также прибывшие на эти территории лица, выполняющие следующие работы: сельскохозяйственные, гидромелиоративные, строительные, другие работы по выемке и перемещению грунта, заготовительные, промысловые, геологические, изыскательские, экспедиционные, дератизационные и дезинсекционные;

по лесозаготовке, расчистке и благоустройству леса, зон оздоровления и отдыха населения.

Лица, работающие с живыми культурами возбудителя туляремии

Против чумы

Лица, проживающие на энзоотичных по чуме территориях. Лица, работающие с живыми культурами возбудителя чумы

Против бруцеллеза

В очагах козье-овечьего типа бруцеллеза лица, выполняющие следующие работы:

по заготовке, хранению, обработке сырья и продуктов животноводства, полученных из хозяйств, где регистрируются заболевания скота бруцеллезом;

по убою скота, больного бруцеллезом, заготовке и переработке полученных от него мяса и мясопродуктов.

Животноводы, ветеринарные работники, зоотехники в хозяйствах, энзоотичных по бруцеллезу.

Лица, работающие с живыми культурами возбудителя бруцеллеза

Против сибирской язвы

Лица, выполняющие следующие работы:

зооветработники и другие лица, профессионально занятые предубойным содержанием скота, а также убоем, снятием шкур и разделкой туш; сбор, хранение, транспортировка и первичная обработка сырья животного происхождения;

сельскохозяйственные, гидромелиоративные, строительные, по выемке и перемещению грунта, заготовительные, промысловые, геологические, изыскательские, экспедиционные на энзоотичных по сибирской язве территориях.

Лица, работающие с материалом, подозрительным на инфицирование возбудителем сибирской язвы

Против бешенства

С профилактической целью вакцинируют лиц, имеющих высокий риск заражения бешенством:

лица, работающие с «уличным» вирусом бешенства;

ветеринарные работники; егеря, охотники, лесники;

лица, выполняющие работы по отлову и содержанию животных

Против лептоспироза

Лица, выполняющие следующие работы:

по заготовке, хранению, обработке сырья и продуктов животноводства, полученных из хозяйств, расположенных на энзоотичных по лептоспирозу территориях;

по убою скота, больного лептоспирозом, заготовке и переработке мяса и мясопродуктов, полученных от больных лептоспирозом животных; по отлову и содержанию безнадзорных животных. Лица, работающие с живыми культурами возбудителя лептоспироза

Против клещевого вирусного энцефалита

Лица, проживающие на эндемичных по клещевому вирусному энцефалиту территориях; лица, выезжающие на эндемичные по клещевому вирусному энцефалиту территории, а также прибывшие на эти территории лица, выполняющие следующие работы:

сельскохозяйственные, гидромелиоративные, строительные, по выемке и перемещению грунта, заготовительные, промысловые, геологические, изыскательские, экспедиционные, дератизационные и дезинсекционные; по лесозаготовке, расчистке и благоустройству леса, зон оздоровления и отдыха населения.

Лица, работающие с живыми культурами возбудителя клещевого энцефалита

Против лихорадки Ку

Лица, выполняющие работы по заготовке, хранению, обработке сырья и продуктов животноводства, полученных из хозяйств, где регистрируются заболевания лихорадкой Ку.

Лица, выполняющие работы по заготовке, хранению и переработке сельскохозяйственной продукции на энзоотичных территориях по лихорадке Ку. Лица, работающие с живыми культурами возбудителей лихорадки Ку

Против желтой лихорадки

Лица, выезжающие за пределы Российской Федерации в энзоотичные по желтой лихорадке страны (регионы).

Лица, работающие с живыми культурами возбудителя желтой лихорадки

Против холеры

Лица, выезжающие в неблагополучные по холере страны (регионы). Население субъектов Российской Федерации в случае осложнения санитарно-эпидемиологической обстановки по холере в сопредельных странах, а также на территории Российской Федерации

Против брюшного тифа

Лица, занятые в сфере коммунального благоустройства (работники, обслуживающие канализационные сети, сооружения и оборудование, а также организаций, осуществляющих санитарную очистку населенных мест, сбор, транспортировку и утилизацию бытовых отходов). Лица, работающие с живыми культурами возбудителей брюшного тифа. Население, проживающее на территориях с хроническими водными эпидемиями брюшного тифа.

Лица, выезжающие в гиперэндемичные по брюшному тифу страны (регионы).

Контактные лица в очагах брюшного тифа по эпидемическим показаниям. По эпидемическим показаниям прививки проводят при угрозе возникновения эпидемии или вспышки (стихийные бедствия, крупные аварии на водопроводной и канализационной сети), а также в период эпидемии, при этом в угрожаемом регионе проводят массовую вакцинацию населения

Против вирусного гепатита A

Лица, проживающие в регионах, неблагополучных по заболеваемости гепатитом A, а также лица, подверженные профессиональному риску заражения (медицинские работники, работники сферы обслуживания населения, занятые на предприятиях пищевой промышленности, а также обслуживающие водопроводные и канализационные сооружения, оборудование и сети).

Лица, выезжающие в неблагополучные страны (регионы), где регистрируется вспышечная заболеваемость гепатитом A. Контактные лица в очагах гепатита A

Против шигеллезов

Работники медицинских организаций (их структурных подразделений) инфекционного профиля.

Лица, занятые в сфере общественного питания и коммунального благоустройства.

Дети, посещающие дошкольные образовательные организации и отъезжающие в организации, осуществляющие лечение, оздоровление и (или) отдых (по показаниям).

По эпидемическим показаниям прививки проводятся при угрозе возникновения эпидемии или вспышки (стихийные бедствия, крупные аварии на водопроводной и канализационной сети), а также в период эпидемии, при этом в угрожаемом регионе проводят массовую вакцинацию населения. Профилактические прививки предпочтительно проводить перед сезонным подъемом заболеваемости шигеллезами

Против менинго-кокковой инфекции

Дети и взрослые в очагах менингококковой инфекции, вызванной менингококками серогрупп A или C.

Вакцинация проводится в эндемичных регионах, а также в случае эпидемии, вызванной менингококками серогрупп A или C. Лица, подлежащие призыву на военную службу

Против кори

Контактные лица без ограничения возраста из очагов заболевания, ранее не болевшие, не привитые и не имеющие сведений о профилактических прививках против кори или однократно привитые

Против вирусного гепатита B

Контактные лица из очагов заболевания, не болевшие, не привитые и не имеющие сведений о профилактических прививках против вирусного гепатита B

Против дифтерии

Контактные лица из очагов заболевания, не болевшие, не привитые и не имеющие сведений о профилактических прививках против дифтерии

Против эпидемического паротита

Контактные лица из очагов заболевания, не болевшие, не привитые и не имеющие сведений о профилактических прививках против эпидемического паротита

Против полиомиелита

Контактные лица в очагах полиомиелита, в том числе вызванного диким полиовирусом (или при подозрении на заболевание): дети с 3 мес до 18 лет - однократно; медицинские работники - однократно;

дети, прибывшие из эндемичных (неблагополучных) по полиомиелиту стран (регионов), с 3 мес до 15 лет - однократно (при наличии достоверных данных о предшествующих прививках) или трехкратно (при их отсутствии);

лица без определенного места жительства (при их выявлении) с 3 мес до 15 лет - однократно (при наличии достоверных данных о предшествующих прививках) или трехкратно (при их отсутствии);

лица, контактировавшие с прибывшими из эндемичных (неблагополучных) по полиомиелиту стран (регионов), с 3 месяцев жизни без ограничения возраста - однократно;

лица, работающие с живым полиовирусом, с материалами, инфицированными (потенциально инфицированными) диким вирусом полиомиелита, без ограничения возраста - однократно при приеме на работу

Против пневмококковой инфекции

Дети в возрасте от 2 до 5 лет, взрослые из групп риска, включая лиц, подлежащих призыву на военную службу

Против ротавирусной инфекции

Дети для активной вакцинации с целью профилактики заболеваний, вызываемых ротавирусами

Против ветряной оспы

Дети и взрослые из групп риска, включая лиц, подлежащих призыву на военную службу, ранее не привитые и не болевшие ветряной оспой

Против гемофильной инфекции

Дети, не привитые на первом году жизни против гемофильной инфекции

Вакцинация взрослых против респираторных инфекций

ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ГРИППА

Вспышки гриппа негативно влияют на экономику страны. Ежегодно в РФ регистрируется более 30 млн случаев ОРЗ и гриппа [5]. Грипп может влиять на трудоспособность работников, приводя в случае заболевания в среднем к 3-7 дням отсутствия на работе и снижает производительность труда [6-9] в том числе у сотрудников, которые продолжают работать в период болезни или возвращаются на работу, не выздоровев полностью. Для самого работника - это как прямой экономический ущерб (потерянные рабочие дни), так и косвенный (затраты на лечение). Министерство здравоохранения РФ рекомендует ежегодную вакцинацию против гриппа как наиболее важное защитное мероприятие в отношении гриппа и его осложнений, включая бактериальную пневмонию и обострение имеющихся хронических заболеваний (ХОБЛ, астма, сердечно-сосудистые заболевания и т.п.). Как показывают эпидемиологические наблюдения, заболеть тяжелым гриппом может и совершенно здоровый человек.

Всемирная организация здравоохранения рекомендует первоочередную вакцинацию против гриппа взрослым групп риска, подвергающихся повышенному риску воздействия вируса гриппа, а также тех лиц, которые подвергаются особому риску развития у них тяжелого заболевания, т.е. заболевания, нуждающегося в госпитализации или которое может привести к летальному исходу. Это медицинские работники, беременные женщины, лица преклонного возраста, а также лица с такими состояниями, как астма, хронические заболевания легких или сердца, ВИЧ-инфицированные [10]. В США иммунизация рекомендуется всем детям с возраста 6 мес и всем взрослым без ограничения возраста ежегодно [11].

Зарубежные исследования вакцинальных программ против гриппа у работающего населения показали снижение заболеваемости гриппоподобными инфекциями, потерь рабочего времени и количества визитов к врачу при проведении вакцинации [11]. Российские исследования ОАО РЖД и ОК РУСАЛ продемонстрировали как снижение заболеваемости гриппоподобными инфекциями, так и экономическую выгоду для работодателя при организации массовых программ вакцинации против гриппа [12, 13].

Для ежегодной вакцинации взрослых против гриппа используются инактивированные (часто) и живые ослабленные (редко) вакцины, содержащие три актуальных в данном сезоне штамма вируса (два А и один В). В мире также уже зарегистрированы и применяются 4-валентные инактивированные вакцины против гриппа, готовится их лицензирование в РФ [10, 11].

Инактивированные вакцины не могут вызвать грипп даже теоретически, так как они содержат не вирус гриппа, а только его иммуногенные частицы. Наиболее частые местные и общие реакции - болезненность в месте введения, изредка - небольшой подъем температуры или недомогание.

Инактивированные расщепленные (сплит-) и субъединичные вакцины против гриппа обладают сходной реактогенностью. Метаанализ реактогенности и иммуногенности различных типов вакцин против гриппа, опубликованный в 2011 г., сделал вывод о том, что применение этих типов вакцин сопровождалось сходной частотой развития местных и общих побочных реакций [14].

Начинать иммунизацию против гриппа можно сразу, как только вакцина станет доступна. Грипп может начаться в любое время, хотя в большинстве случаев грипп появляется в период с октября по май. Вакцинация также должна проводиться и в течение сезона гриппа, если человек не успел привиться ранее. Вакцинация в декабре или даже позднее также будет эффективна. Грипп с апреля по сентябрь продолжает регистрироваться во многих странах мира, вакцина должна вводиться путешественникам, которые пропустили вакцинацию осенью и зимой.

Вакцинацию против гриппа можно проводить одновременно с вакцинацией против других заболеваний, включая вакцинацию от пневмококковых инфекций.

Минимально допустимый интервал между двумя прививками против гриппа составляет 1 мес, если предыдущая прививка сделана в конце сезона и появилась вакцина нового сезона [15].

ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ

Инфекции дыхательных путей у организованного населения, имеющего профессиональный контакт с парами металлов, минеральной или любой другой пылью или газообразными веществами, быстро распространяются и протекают более тяжело. Острые респираторные инфекции (в том числе пневмококковая пневмония) в производственных коллективах может возникать у работников с хроническими БОД, связанными с определенными производственными факторами и курением. Загрязнение рабочей зоны аэрозольными частицами вносит существенный вклад в распространение и развитие заболевания или даже вспышек пневмоний [16].

Повреждающее действие производственных аэрозолей запускает ряд локальных неспецифических иммунологических реакций, приводит к активации клеток, секретирующих провоспалительные цитокины, в частности ИЛ-8 и INF-Y, которые могут служить маркерами в оценке тяжести воспаления дыхательных путей. Одновременно с клеточным звеном и межклеточными факторами запускается гуморальный компонент локального иммунного ответа, обеспечивая высокую концентрацию секреторного Ig A в бронхиальном секрете. Показатели цитокинового профиля имеют обратную корреляционную связь со степенью вентиляционных нарушений [17].

Длительное воздействие промышленных аэрозолей приводит к напряжению адаптивных и защитно-компенсаторных механизмов с формированием повышенной восприимчивости к вирусно-бактериальным инфекциям, развитию вторичной иммунной недостаточности у стажированных рабочих. Активация факторов, обладающих цитопатогенным действием, в свою очередь, поддерживает иммунное воспаление в легких и усугубляет повреждающее действие факторов производственной среды [18].

Значительное повышение заболеваемости пневмонией у сварщиков было описано еще в 1994 г. [19], а также у людей других профессий, подвергающихся воздействию паров металлов - работающих у печей, литейщиков, формовщиков, стрежневщиков, прокатчиков [20].

Возможность проведения вакцинации против пневмококка для защиты промышленных рабочих впервые изучена в 1911 г., когда первая одновалентная пневмококковая вакцина была введена во время вспышки пневмонии у шахтеров-золотодобытчиков в Южной Африке. Применяющаяся в настоящее время 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина (23-ППВ) была зарегистрирована в 1980-х годах и содержит антигены очищенных капсульных полисахаридов 23 наиболее часто встречающихся серотипов пневмококков [21, 22]. Кокрановский метаанализ данных клинических исследований подтвердил рекомендации по использованию 23-ППВ для предотвращения инвазивных пневмококковых инфекций у взрослых [23]. Так как пациенты с различными сопутствующими заболеваниями, в том числе с хроническими БОД, имеют высокий риск развития пневмококковой инфекции и тяжелого течения гриппа, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует им иммунизацию 23-ППВ и вакциной против гриппа [24]. Эти рекомендации поддерживают Центры контроля заболеваемости США [25], клиническое руководство по ведению ХОБЛ [26], международные медицинские ассоциации [27, 28]. В 2012 г. были внесены изменения в календарь иммунизации Великобритании и введена рекомендация о вакцинации 23-ППВ сварщиков, так как они имеют высокий профессиональный риск развития пневмококковых инфекций, особенно долевой пневмонии. Так в the Green Book (национальные рекомендации Великобритании по иммунизации, 2012 г.) было указано, что «одна доза 23-ППВ должна быть предложена тем людям, которые имеют частый или продолжительный профессиональный контакт с парами металлов (например, сварщикам) и ранее не получали 23-ППВ» [29]. Рекомендации Merck Manual Textbook (обновления 2012 и 2014 гг.) включают вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции в мероприятия по профилактике пневмокониоза, связанного с добычей угля, силикоза и асбестоза, наряду с исключением контакта и прекращением курения [30].

В Российской Федерации иммунопрофилактика инфекций 23-ППВ и вакциной против гриппа у людей с различными сопутствующими заболеваниями, в том числе с хроническими БОД, рекомендована в «Протоколе ведения больных ХОБЛ», в Методических рекомендациях Федеральной службы Роспотребнадзора № 01/816-8-34 от 08.02.2008 «Иммунизация полисахаридной поливалентной вакциной для профилактики пневмококковой инфекции», Пособии для врачей «Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике» (2010 г.), в Руководстве для врачей «Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией» (2013 г.), в Клинических рекомендациях Российского респираторного общества по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых (2014 г.) [31-35].

За период с 2000 г. сотрудниками НИИ вакцин и сывороток им И.И. Мечникова РАМН и сотрудниками различных клиник в стационарах городов Челябинска, Барнаула, Перми, Соликамска, Благовещенска, Санкт-Петербурга, Самары, Тюмени, Омска, Москвы проводилась специфическая профилактика пневмококковых инфекций вакциной «Пневмо 23» у взрослых пациентов с бронхиальной астмой, ХОБЛ, хроническими БОД [36-46]. Результаты наблюдения показали положительное влияние вакцинации на длительность ремиссии выше указанных болезней за счет снижения частоты интеркуррентных инфекций, а также иммунокорригирующего эффекта 23-ППВ, улучшения показателей функции внешнего дыхания (ФВД), повышения толерантности к физической нагрузке, улучшения показателей качества жизни.

Исследованиями в Челябинске установлена клинико-экономическая эффективность вакцинации «Пневмо 23» в профилактике обострений ХОБЛ у лиц, работа которых связана с вредными факторами: частота обострений болезни снижалась в 4,8 раза; затраты на терапию обострений - в 2,6 раза в расчете на одного привитого работника» [36, 37]. Иммунизация «Пневмо 23» работников промышленного предприятия ОАО «Сильвинит» (г. Соликамск) продемонстрировала индекс эпидемиологической эффективности вакцины 2,6 в отношении острых заболеваний верхних дыхательных путей в течение осенне-зимнего сезона [40]. В течение пятилетнего наблюдения пациентов с профессиональной ХОБЛ на фоне пневмокониоза, вакцинированных «Пневмо 23», отмечено выраженное снижение обострений ХОБЛ в течение первых двух лет после вакцинации; через 5 лет уровень повышается, но все равно остается достоверно ниже исходного [47]. Сочетанная вакцинация работающих против гриппа и пневмококковой инфекции (вакцины Ваксигрип+Пневмо 23) в ООО «Газпром трансгаз Екатеринбург» [48] в течение двухлетнего наблюдения показала снижение респираторной заболеваемости в группе профессионального риска на 33 и 44% соответственно; в этой же группе окупаемость более 3 рублей на 1 вложенный рубль уже в первый год вакцинации и почти 5 рублей на вложенный рубль во второй год вакцинации.

В целях предупреждения внебольничных пневмоний Федеральная служба Роспотребнадзора рекомендует проводить плановую иммунизацию населения против гриппа, а также против пневмококковой инфекции по эпидемическим показаниям и в группах риска [49].

Учитывая развитие вторичного иммунодефицита и высокую частоту развития кардиоваскулярной патологии, российские эксперты в по гигиене труда и профпатологии, рекомендуют сочетанную вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции стажированным работникам группы риска развития пылевой патологии и больным профессиональными заболеваниями органов дыхания в период ремиссии и отсутствия острого респираторного заболевания, сопровождающегося повышением температуры тела [50].

СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ ВЗРОСЛЫХ ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ 23-ВАЛЕНТНОЙ ПНЕВМОКОККОВОЙ ВАКЦИНОЙ

Пневмококковая вакцина является инактивированной, вводится внутримышечно или глубоко подкожно. Взрослым 18-64 лет из групп риска (хронические БОД, хронические болезни сердца, сахарный диабет, курильщики сигарет и т.д.) и всем людям в возрасте ≥65 лет рекомендуется введение одной дозы 23-ППВ. Людям, достигшим 65 лет введение 23-ППВ рекомендуется независимо от предыдущей истории вакцинации против пневмококковой инфекции.

Пациентам с иммунокомпроментирующими заболеваниями (ВИЧ-инфекция, аспления, онко- и онкогематологическая патология, хроническая почечная недостаточность), подтеканием спинномозговой жидкости, кохлеарным имплантом рекомендуется введение 2-й дозы 23-ППВ через 5 лет после первой прививки. Таким пациентам, а также пожилым с 65 лет для профилактики тяжелых пневмоний также рекомендуется введение одной дозы 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины в дополнение к стандартной схеме вакцинации 23-валентной полисахаридной вакциной [35].

Иммунизацию против пневмококковой инфекции можно проводить в течение всего года. Если планируется организация программы массовой вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции, то удобно провести эту вакцинацию одновременно перед началом сезона гриппа.

Наличие рекомендаций по вакцинации пневмококковой и гриппозной вакциной у пациентов из групп риска рекомендуется использовать как один из индикаторов качества медицинской помощи при внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов [33].

Минимально допустимый интервал между введением последующих доз 23-валентной пневмококковой вакцины у взрослых составляет 5 лет [32, 35].

ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ КОРИ

Одним из осложнений кори является пневмония, как первичная коревая, так и вторичная бактериальная. Прививка против кори проводится двукратно в детстве, ревакцинация далее не проводится. Если взрослый человек не был привит против кори в детстве, или получил всего одну прививку против кори, проводится плановая вакцинация лицам до 35 лет [3]. В связи с высокой заболеваемостью корью взрослых, Решение коллегии Роспотребнадзора от 25.07.2014 № 6 «О мероприятиях по предупреждению распространения кори в субъектах Российской Федерации» рассматривает возможность пролонгации прививочного возраста по кори до 55 лет.

Все вакцины против кори являются живыми ослабленными. Вакцины вводят в объеме 0,5 мл подкожно под лопатку или в наружную область плеча. Поскольку вакцинные вирусы инактивируются эфиром, спиртом и детергентами, необходимо не допускать контакта препарата с этими веществами, давая им высохнуть перед инъекцией.

Непривитым и неболевшим корью, а также не имеющим документации о вакцинации вводятся 2 прививки против кори. Однократно привитым и неболевшим корью вводится 1 прививка. Минимальный интервал между первой и второй прививкой против кори в случае «догоняющей вакцинации» может составлять 3 мес [3].

В соответствии с санитарно-эпидемиологическими правилами [51] иммунизации против кори по эпидемическим показаниям подлежат лица, имевшие контакт с больным (при подозрении на заболевание), не болевшие корью ранее, не привитые, не имеющие сведений о прививках против кори, а также лица, привитые против кори однократно - без ограничения возраста. Иммунизация против кори по эпидемическим показаниям проводится в течение первых 72 ч с момента выявления больного. При расширении границ очага кори (по месту работы, учебы, в пределах района, населенного пункта) сроки иммунизации могут продлеваться до 7 дней с момента выявления первого больного в очаге.

При нарушении графика следует проводить одновременную вакцинацию живой вакциной с любой другой вакциной, введение которой показано в данное время. Подробнее информация указана в инструкциях по применению конкретных вакцин. Если две живые вакцины не введены одновременно, то интервал между последующим введением живой вакцины должен составлять не менее 1 мес.

ВАКЦИНАЦИЯ ВЗРОСЛЫХ ПРОТИВ ДРУГИХ ИНФЕКЦИЙ

В соответствии с календарем прививок РФ и календарем прививок по эпидемическим показаниям [3] также проводится вакцинация взрослых против дифтерии, столбняка, гепатита А, гепатита В, клещевого вирусного энцефалита, краснухи. Взрослые также могут быть привиты против ветряной оспы и вируса папилломы человека (ВПЧ) вакцинами, зарегистрированными на территории РФ.

Ревакцинация взрослых против дифтерии и столбняка осуществляется через каждые 10 лет, применяют АДС-М анатоксин, прививочная доза 0,5 мл однократно.

Вакцинация взрослых против гепатита А может проводиться без ограничения возраста, курс состоит из двух прививок (у взрослых - в дельтовидную мышцу плеча) с интервалом 6-18 мес. Инактивированные вакцины против ГА являются взаимозаменяемыми.

Вакцинация против гепатита В. Первичный комплекс вакцинации против гепатита В (ГВ) для людей не из групп риска состоит из трех прививок. Вакцинация проводится в соответствии с инструкциями по применению вакцин по схеме 0-1-6 мес. Вакцинация людей из групп риска (близко контактирующих с носителями вируса ГВ в быту и т.п.) проводится по схеме 0-1-2-12 мес. Рекомбинантные вакцины против ГВ взаимозаменяемы.

Вакцинация против клещевого энцефалита проводится при проживании или при выезде в эндемичные по клещевому вирусному энцефалиту (КВЭ) территории. Привитым против КВЭ считается лицо, получившее законченный курс вакцинации и 1 (или более) ревакцинацию. Вакцинопрофилактику против КВЭ проводят круглогодично. Все противоклещевые вакцины взаимозаменяемы, при смене одного препарата на другой интервал между вакцинацией и ревакцинацией, а также между прививками при ревакцинации должен соответствовать сроку, указанному в инструкции препарата, которым проведена последняя прививка.

Вакцинация против краснухи проводится девушкам и женщинам до 25 лет, которые не были привиты против краснухи в детстве, или получили всего одну прививку. Поскольку вакцинные вирусы инактивируются эфиром, спиртом и детергентами, необходимо не допускать контакта препарата с этими веществами, давая им высохнуть перед инъекцией.

Вакцинация против ветряной оспы состоит из двух прививок. Если взрослый человек был ранее привит против ветряной оспы однократно и своевременно не привит вторично, то вакцинацию заново не начинают. Поскольку вакцинные вирусы инактивируются эфиром, спиртом и детергентами, необходимо не допускать контакта препарата с этими веществами, давая им высохнуть перед инъекцией.

Вакцинация против вируса папилломы человека может проводиться у женщин до 45 лет (вакцины ВПЧ-2 и ВПЧ-4) и у мужчин до 45 лет (вакцина ВПЧ-4). График прививок ВПЧ-2 и ВПЧ-4 состоит из трех прививок. Вторая доза вводится через 1-2 мес после первой прививки. Третья доза вводится через 6 мес после первой. Необходимо уточнять рекомендованный график введения в инструкции к конкретной вакцине.

Противопоказания к вакцинации взрослых, ложные и истинные

К введению каждого вакцинного препарата существует определенное число противопоказаний, требующих строгого соблюдения. Перечень противопоказаний (табл. 19-4) определяется Минздравом и Федеральной службой Роспотребнадзора [52], а также содержится в Инструкциях по применению вакцин. Противопоказания подразделяются на временные и постоянные. Вакцины используются у подавляющего большинства взрослых в отсутствии противопоказаний без каких-либо предварительных исследований. Большинство хронических заболеваний вне стадии обострения не входят в список противопоказаний; кроме того, при некоторых из них рекомендуются проведение дополнительной вакцинации (вакцинация против гриппа, пневмококковой инфекции и т.д.).

Таблица 19-4. Перечень медицинских противопоказаний к проведению прививок взрослым Национального календаря иммунопрофилактики (адаптировано из Методических указаний МУ 3.3.1.1095-02 «Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами Национального календаря прививок»)
Вакцина Противопоказания

1

Все вакцины

Сильная реакция или поствакцинальное осложнение на предыдущее введение

2

Все живые вакцины, в том числе оральная живая полиомиелитная вакцина (ОПВ)

Иммунодефицитное состояние (первичное), иммуносупрессия, злокачественные новообразования, беременность

3

Живая коревая вакцина (ЖКВ), живая паротитная вакцина (ЖПВ), краснушная, а также комбинированные ди- и тривакцины (корь-паротит, корь-краснуха-паротит)

Тяжелые формы аллергических реакций на аминогликозиды, анафилактические реакции на яичный белок (кроме краснушной вакцины)

4

Вакцина против вирусного гепатита В

Аллергическая реакция на пекарские дрожжи

5

Вакцины АДС-М, АД-М

Постоянных противопоказаний, кроме упомянутых в пункте 1, не имеют

Примечания. Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний являются временными противопоказаниями для проведения прививок. Плановые прививки проводятся через 2-4 нед после выздоровления или в период реконвалесценции или ремиссии. При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и др. прививки проводятся сразу после нормализации температуры.

ПРОВЕДЕНИЕ ВАКЦИНАЦИИ В СЛУЧАЕ ОСТРОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Плановая вакцинация в случае острого заболевания откладывается до выздоровления (или периода реконвалесценции), хотя опыт проведения прививок по эпидемическим показаниям в таких случаях показал хорошую иммуногенность и низкую реактогенность вакцин. Это связано с тем, что развитие осложнения основного заболевания или его неблагоприятный исход могут быть истолкованы как следствие проведенной вакцинации. Врач определяет необходимый интервал (в пределах 2-4 нед), руководствуясь в первую очередь степенью риска развития осложнения заболевания.

ПРОВЕДЕНИЕ ВАКЦИНАЦИИ В СЛУЧАЕ НАЛИЧИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Вакцинация по тем же соображениям не проводится во время обострения хронической болезни: она откладывается до наступления ремиссии - полной или максимально достижимой, в том числе на фоне поддерживающего лечения (кроме иммуносупрессивного).

ЛОЖНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ВАКЦИНАЦИИ ВЗРОСЛЫХ

В практике врача могут встречаться случаи «отвода» людей от вакцинации по основаниям, выходящим за рамки реальных противопоказаний. Такое расширенное применение противопоказаний недопустимо, необоснованные отводы приводят человека к риску по данной инфекции и снижают охват в коллективе, что может приводить к развитию вспышки.

Основной причиной ложных отводов и задержек вакцинации являются наличие хронического состояния или болезни. Поддерживающее лечение хронического заболевания антибиотиками, эндокринными препаратами, сердечными, противоаллергическими, гомеопатическими средствами и т.д. само по себе не должно служить поводом для отвода от прививок. Местное применение стероидов в виде мазей, капель в глаза, спреев или ингаляций не сопровождается иммуносупрессией и не препятствует вакцинации.

Профилактика поствакцинальных осложнений. Вакцинация особых групп. (Выдержка из Методических указаний МУ 3.3.1.1123-02 «Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика» Утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 26 мая 2002 г.)

Сокращение числа противопоказаний к вакцинации ставит вопрос о выработке рациональной тактики проведения прививок людям с теми или иными отклонениями в состоянии здоровья, не являющимися противопоказанием к прививке.

Хронические болезни: Вакцинация лиц с хроническими заболеваниями без клинических признаков иммунной недостаточности проводится в периоде ремиссии на фоне полной или минимально достижимой компенсации функций. Сроки окончания обострения и наступления ремиссии, определяющие возможность вакцинации, выбираются индивидуально; в большинстве случаев они не должны превышать 1-2 мес. Поддерживающая терапия во время ремиссии (кроме иммуносупрессивной) не препятствует вакцинации.

Хронические воспалительные болезни легких: Вакцинация проводится по полной программе в свободном от обострений периоде, в том числе на фоне необходимой больному длительной антибактериальной и иной терапии (кроме иммуносупрессивной). Этим больным особо показана вакцинация против кори, гриппа и пневмококковой инфекции.

Бронхиальная астма: Прививки проводятся в периоде ремиссии, при этом важен не столько срок от предыдущего приступа или степень нарушения функции внешнего дыхания, сколько стабильность состояния. Пациент продолжает получать базовую терапию, требующуюся ему по состоянию.

Вакцинация лиц, имевших контакт с инфекционным больным: Поскольку на фоне острого заболевания вакцинальный процесс не утяжеляется, а иммунный ответ адекватен, введение вакцин лицам, контактировавшим с другой инфекцией, т.е. на фоне возможной ее инкубации, опасений вызывать не должно.

Отказы от вакцинации

В соответствии с Федеральным законом от 17 сентября 1998 г. № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней», статьей 5, граждане при осуществлении иммунопрофилактики имеют право на отказ от профилактических прививок, который они обязаны подтверждать в письменной форме. Отсутствие профилактических прививок влечет: запрет для граждан на выезд в страны, пребывание в которых в соответствии с международными медико-санитарными правилами либо международными договорами Российской Федерации требует конкретных профилактических прививок; временный отказ в приеме граждан в образовательные и оздоровительные учреждения в случае возникновения массовых инфекционных заболеваний или при угрозе возникновения эпидемий; отказ в приеме граждан на работы или отстранение граждан от работ, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями.

Перечень работ, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями и требует обязательного проведения профилактических прививок, определен Постановлением Правительства РФ от 15 июля 1999 г. № 825.

Глава 20. Медико-социальная экспертиза и реабилитация больных с профессиональными заболеваниями органов дыхания

В системе мероприятий социального страхования больных с профессиональными заболеваниями важное место занимает медико-социальная экспертиза (МСЭ). Ее задачами выступают определение в установленном порядке потребностей освидетельствуемого лица в мерах социальной защиты, включая реабилитацию, на основе оценки ограничений жизнедеятельности, вызванных стойким расстройством функций организма (Федеральный закон от 24.11.1995 № 181-ФЗ, статья 7).

МСЭ осуществляется исходя из комплексной оценки состояния организма на основе анализа клинико-функциональных, социально-бытовых, профессионально-трудовых, психологических данных гражданина.

МСЭ включает установление:

  • степени ограничения жизнедеятельности (ОЖД) освидетельствуемого лица и его реабилитационного потенциала;

  • инвалидности, ее причин, сроков и времени наступления;

  • степени утраты профессиональной трудоспособности (в процентах) лиц, пострадавших в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний;

  • потребности инвалида или пострадавшего в мерах социальной защиты, в том числе в мерах медицинской, профессиональной и социальной реабилитации, и разработку на основе этого индивидуальной программы реабилитации (ИПР) и программы реабилитации пострадавшего (ПРП);

  • причины смерти инвалида в случаях, когда законодательством Российской Федерации предусматривается предоставление мер социальной поддержки семье умершего.

В РФ в настоящее время сложились две группы нормативных актов, регулирующих медико-социальную реабилитацию пострадавших вследствие профессионального заболевания. Одну группу составляют нормативные акты, касающиеся всех инвалидов, в том числе вследствие профессионального заболевания. В другую группу входят специальные нормативные акты, учитывающие особенности пострадавших вследствие профессионального заболевания с соответствующей системой мер по их реабилитации (организация, виды, условия и т.д.). Нормативные акты, определяющие различные стороны правового статуса инвалидов, в том числе и пострадавших в результате профессионального заболевания, способствуют повышению эффективности работы по их реабилитации, а тем самым и возвращению инвалидов к активной и плодотворной, в том числе профессиональной, деятельности.

Среди нормативных актов первой группы важное место занимает Федеральный закон № 181-ФЗ «О социальной защите инвалидов в Российской Федерации», принятый 24 ноября 1995 г. (в редакции Федерального закона № 122-ФЗ от 22 августа 2004 г. и от 31 декабря 2005 г.).

Наиболее значимыми в настоящее время из нормативных актов, напрямую регулирующих правовые отношения, которые возникают при установлении работнику профессионального заболевания, являются следующие.

  • Федеральный закон от 24 июля 1998 г. № 125-ФЗ «Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний» (с последующими изменениями и дополнениями).

  • Положение «Об оплате дополнительных расходов на медицинскую, социальную и профессиональную реабилитацию застрахованных лиц, получивших повреждение здоровья вследствие несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний», утвержденное постановлением Правительства РФ от 15 мая 2006 г. № 286.

  • Приказ Минздравсоцразвития России от 14 декабря 2006 г. № 842 «О порядке оплаты дополнительных расходов на медицинскую, социальную и профессиональную реабилитацию застрахованных лиц, получивших повреждение здоровья вследствие несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний».

  • Постановление Министерства труда и социального развития РФ от 18 июля 2001 г. № 56 (с изменениями согласно приказам Минздравсоцразвития России от 18 апреля 2007 г. № 280, от 24 сентября 2007 г. № 620) «Об утверждении Временных критериев определения степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, формы программы реабилитации пострадавшего в результате несчастного случая на производстве и профессионального заболевания».

  • Постановление Министерства труда и социального развития РФ от 30 января 2002 г. № 5 «Об утверждении инструкции о порядке заполнения формы программы реабилитации пострадавшего в результате несчастного случая на производстве и профессионального заболевания, утвержденной постановлением Министерства труда и социального развития Российской Федерации от 18 июля 2001 г. № 56».

  • Приказ Минздравсоцразвития России от 19 мая 2005 г. № 352 «О предоставлении путевок на санаторно-курортное лечение лицам, пострадавшим в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний».

  • Постановление Правительства РФ от 20 февраля 2006 г. № 95 «О порядке и условиях признания лица инвалидом».

  • В соответствии с Федеральным законом от 24 июля 1998 г. № 125-ФЗ «Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний» формирование организационной структуры экспертизы профессиональной трудоспособности базируется на определяемых законом видах обеспечения по страхованию, к которым относятся:

    • пособие по временной нетрудоспособности, назначаемое в связи со страховым случаем;

    • страховые выплаты (единовременные и ежемесячные);

    • оплата дополнительных расходов, связанных с повреждением здоровья застрахованного, на его медицинскую, социальную и профессиональную реабилитацию, включая расходы на дополнительную медицинскую помощь сверх предусмотренной по программе обязательного медицинского страхования, в том числе на дополнительное питание и приобретение лекарств; посторонний (специальный медицинский и бытовой) уход; санаторно-курортное лечение; профессиональное обучение (переобучение).

Пособие по временной нетрудоспособности в связи с профессиональным заболеванием выплачивается за весь период временной нетрудоспособности застрахованного до полного выздоровления (острое профессиональное заболевание), стойкой ремиссии (хроническое профессиональное заболевание) и/или установления стойкой утраты профессиональной трудоспособности (хроническое профессиональное заболевание или последствия острого профессионального заболевания).

Определение факта временной нетрудоспособности складывается из ряда мероприятий, в первую очередь оценки состояния здоровья застрахованного с диагностикой имеющегося у него профессионального заболевания, фазы обострения, степени выраженности нарушенных функций организма, наличия осложнений и степени их тяжести. На основании этого определяются факт наличия временной нетрудоспособности и ее сроки с учетом фазы заболевания и степени тяжести профессионального заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний. В дальнейшем назначаются рекомендации по лечению, режиму, дополнительные обследования, консультации с отражением всего изложенного в медицинских документах.

При последующих осмотрах отслеживается динамика течения профессионального заболевания, эффективность проводимого лечения, результаты дополнительных обследований и консультаций, обосновывается продление сроков временной нетрудоспособности. Ориентировочные сроки временной нетрудоспособности установлены и утверждены Министерством здравоохранения РФ и Фондом социального страхования (Методические рекомендации Минздрава РФ и Фонда социального страхования РФ от 21.08.2000 г. №2510/9362-34, 02-08/10-1977П). В соответствии с данным нормативным документом определены ориентировочные сроки: для пневмокониоза - 16-18, антракоза, антракосиликоза - 16-20, асбестоза - 17-19, пневмокониоза, вызванного пылью, содержащей кремний, и силикоза - 15-20, пневмокониоза, вызванного другой неорганической пылью (алюминоз, бериллиоз, сидероз) - 18-22, экзогенного аллергического альвеолита - 35-45 дней. Для продления листка нетрудоспособности свыше сроков, установленных инструкцией о порядке выдачи документов, удостоверяющих временную нетрудоспособность, решения вопросов дальнейшего лечения и решения направления в Центр профпатологии, направления на МСЭ для решения вопроса о переводе по состоянию здоровья на другую работу больной проходит врачебную комиссию медицинского учреждения. При восстановлении трудоспособности в случае профессионального заболевания в медицинских документах отражается объективный статус и аргументированное обоснование для закрытия листка нетрудоспособности.

В случае возникновения острого профессионального заболевания не всегда возможно документальное подтверждение связи его с профессиональной деятельностью на первом этапе установления факта временной нетрудоспособности, что создает значительные трудности для пострадавших.

Первый этап экспертизы профессиональной трудоспособности - временная нетрудоспособность - осуществляется врачами учреждений здравоохранения (государственных, муниципальных и частных), а также частнопрактикующими врачами, имеющими лицензию на этот вид деятельности.

Несколько иначе происходит выявление профессионального заболевания, диагностика которого может проходить двумя путями:

  • при обращении пострадавшего в лечебно-профилактическое учреждение в связи с появлением у него признаков, свидетельствующих о нарушении здоровья;

  • при проведении плановых периодических медицинских осмотров (ПМО), во время которых диагноз профессионального заболевания (или подозрения на него) устанавливается, как правило, на ранней, иногда еще доклинической стадии заболевания.

В первом случае пострадавший обращается либо к участковому (цеховому) врачу, либо к «узкому» специалисту, что зависит от клинических проявлений, которые, с точки зрения самого пострадавшего, относятся к компетенции данного «узкого» специалиста.

Во втором случае предположение о наличии профессионального заболевания выявляется, как правило, на ранней стадии специалистом по профилю предполагаемого заболевания.

В любом случае врач, который предположил наличие профессионального заболевания, направляет застрахованного к профпатологу, который начинает процедуру диагностики и подтверждения причинной связи заболевания с имеющейся в профессиональной деятельности застрахованного вредностью, одновременно начиная проведение лечебно-оздоровительных мероприятий. Как правило, профпатолог должен направить пострадавшего в специализированное профпатологическое отделение для констатации факта профессиональной причины заболевания и составления акта о профессиональном заболевании.

Кроме того, в случае выявления признаков профессионального заболевания как при ПМО, так и при самостоятельном обращении работника врач обязан составить извещение об установлении предварительного диагноза острого или хронического профессионального заболевания (отравления) (форма № 388-1/у-01, Приложение № 1 к приказу Минздрава России от 28 мая 2001 г. № 176), которое в 3-дневный срок направляется в центр Роспотребнадзора, осуществляющего надзор за объектом, на котором возникло профессиональное заболевание.

Центр Роспотребнадзора при получении извещения должен в 2-недельный срок представить в учреждение здравоохранения, установившего предварительный диагноз, санитарно-гигиеническую характеристику условий труда, предварительно получив следующие документы: копию трудовой книжки, результаты предварительного медицинского осмотра и ПМО (по возможности за весь период работы), сведения о наличии у работника ранее установленного диагноза профессионального заболевания.

После проведения экспертизы связи заболевания с профессией больной направляется на МСЭ.

Показания для направления больных в бюро МСЭ:

  • определение степени утраты профессиональной трудоспособности в процентах;

  • определение степени ОЖД при наличии стойких умеренных, выраженных или значительно выраженных расстройств функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы.

Освидетельствование пострадавших в учреждениях государственной службы МСЭ проводится после поступления в учреждение следующих документов:

  • заявления пострадавшего или его законного представителя;

  • «Направления на медико-социальную экспертизу» из государственного или муниципального лечебно-профилактического учреждения;

  • акта о несчастном случае на производстве, или акта о профессиональном заболевании, или решения суда о признании данного страхового случая, связанным с несчастным случаем на производстве или профессиональным заболеванием;

  • медицинского заключения Центра профпатологии о наличии профессионального заболевания (выписка из медицинской карты амбулаторного или стационарного больного с решением врачебной комиссии).

МСЭ оценивает как нарушенные функции организма и ограничение жизнедеятельности, так и сохранные, способные к восстановлению, компенсации или замещению. Нарушенные и сохранные функции оцениваются не только применительно к трудовой деятельности, как это было при проведении врачебно-трудовой экспертизы, но и с точки зрения всех аспектов жизни человека (биологической, личностной, социальной). В настоящее время экспертное решение включает как традиционные позиции (наличие инвалидности, ее тяжесть, социальную причину, срок переосвидетельствования и т.д.), так и заключение о необходимых мерах социальной защиты, разработку индивидуальной программы реабилитации инвалида.

Одновременно с установлением степени утраты профессиональной трудоспособности в процентах при наличии оснований учреждение медико-социальной экспертизы определяет пострадавшему группу инвалидности.

Признание лица инвалидом осуществляется при проведении МСЭ, исходя из комплексной оценки состояния его здоровья и степени ограничения жизнедеятельности, в соответствии с «Правилами признания лица инвалидом», утвержденными постановлением Правительства Российской Федерации от 20.02.2006 № 95 и «Классификациями и критериями, используемыми при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы», утвержденными приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23.12.2009 № 1013н (с изменениями от 26 января 2012 г., утв. приказом МЗ СР РФ № 60н).

Условиями для признания гражданина инвалидом являются:

  • нарушение здоровья со стойким расстройством функций организма, обусловленное заболеваниями, последствиями травм или дефектами;

  • ОЖД (полная или частичная утрата) индивидом способности осуществлять самообслуживание, самостоятельно передвигаться, ориентироваться, общаться, контролировать свое поведение, обучаться или заниматься трудовой деятельностью;

  • необходимость осуществления мер социальной защиты, включая реабилитацию.

Наличие одного из указанных признаков не является основанием, достаточным для признания гражданина инвалидом.

Инвалид - гражданин, который имеет нарушение здоровья со стойким расстройством функций организма, обусловленное заболеваниями, последствиями травм или дефектами, приводящими к ограничению жизнедеятельности и вызывающими необходимость социальной защиты.

Инвалидность - многофакторная категория, в формировании которой, помимо болезни и ограничения вследствие нее жизнедеятельности, вкладывается участие изменения социального статуса, социальных связей, личностных установок и других социальных и социально-психологических факторов, что и обусловливает социальную недостаточность больного и нуждаемость его в мерах социальной защиты.

Федеральным законом от 24 июля 1998 г. № 125-ФЗ «Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний» даны определения «профессиональной трудоспособности» и «степени утраты профессиональной трудоспособности».

Профессиональная трудоспособность - способность человека к выполнению работы определенной квалификации, объема и качества.

Степень утраты профессиональной трудоспособности - выраженное в процентах стойкое снижение способности застрахованного осуществлять профессиональную деятельность до наступления страхового случая.

Порядок установления учреждениями МСЭ степени утраты профессиональной трудоспособности гражданам, получившим повреждение здоровья в результате профессионального заболевания (далее именуемым пострадавшими), определен Правилами установления степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, утвержденными постановлением Правительства РФ от 16 октября 2000 г. № 789 (в редакции Постановлений Правительства РФ от 01.02.2005 № 49, от 10.11.2011 № 920, от 16.04.2012 № 318).

В нормативном документе - Постановлении Министерства труда РФ от 18 июля 2001 г. № 56 «Об утверждении Временных критериев определения степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, формы программы реабилитации пострадавшего в результате несчастного случая на производстве и профессионального заболевания» (с изменениями и дополнениями от 30 декабря 2003 г., 26 апреля 2004 г., 13 мая 2005 г., 18 апреля, 24 сентября 2007 г.) даны принципы оценки клинико-функциональных критериев при установлении степени утраты профессиональной трудоспособности в процентах.

Степень утраты профессиональной трудоспособности определяется исходя из последствий повреждения здоровья вследствие профессионального заболевания с учетом имеющихся у пострадавшего профессиональных способностей, психофизиологических возможностей и профессионально значимых качеств, позволяющих продолжать выполнять профессиональную деятельность, предшествующую профессиональному заболеванию, того же содержания и в том же объеме либо с учетом снижения квалификации, уменьшения объема выполняемой работы и тяжести труда в обычных, специально созданных производственных или иных условиях. Степень утраты профессиональной трудоспособности выражается в процентах и устанавливается в пределах 10-100%.

Полная (100%) утрата профессиональной трудоспособности устанавливается пострадавшим, у которых имеется нарушение здоровья со значительно выраженным расстройством функций организма, приводящее к полной утрате профессиональной трудоспособности, или имеются абсолютные противопоказания к выполнению любых видов профессиональной деятельности, даже в специально созданных условиях.

Полная (100%) утрата профессиональной трудоспособности может быть установлена больным с профессиональными заболеваниями органов дыхания в следующих случаях: бронхиальной астмой (БА) тяжелой степени, пневмокониозом, токсическим или пылевым бронхитом, у которых имеется дыхательная недостаточность II-III степени с нарушением кровообращения II стадии.

Утрата профессиональной трудоспособности в пределах 70-80% устанавливается пострадавшим, у которых наблюдается нарушение здоровья со стойким выраженным расстройством функций организма, обусловленное профессиональным заболеванием. У таких больных нет абсолютных противопоказаний к выполнению трудовой деятельности, и они могут осуществлять ее только в специально созданных условиях труда, например надомный труд, специальные цеха для инвалидов с особым режимом труда, с индивидуальными нормами выработки, дополнительными перерывами, строгим соблюдением санитарно-гигиенических норм, проведением постоянного медицинского наблюдения, при возможности оказания систематической врачебной помощи.

70-90% утраты профессиональной трудоспособности могут быть установлены больным со следующими заболеваниями: БА тяжелой или среднетяжелой степени, пневмокониозом, токсическим или пылевым бронхитом, с частыми обострениями, у которых имеется дыхательная недостаточность II степени, нарушение кровообращения II стадии.

40-60% утраты профессиональной трудоспособности устанавливается пострадавшим, у которых имеется нарушение здоровья со стойким умеренно выраженным расстройством функций организма, обусловленное профессиональным заболеванием. Эти больные могут продолжать трудовую деятельность в обычных производственных условиях по основной профессии с уменьшением объема профессиональной деятельности не менее чем в 2 раза, снижением тяжести труда не менее чем на 2 класса или при необходимости перевода на другую работу более низкой квалификации в обычных производственных условиях в связи с невозможностью выполнять работу по основной профессии.

40-60% утраты профессиональной трудоспособности могут быть установлены больным со следующими заболеваниями: БА среднетяжелой степени, пневмокониозом, токсическим или пылевым бронхитом, с обострениями средней частоты, у которых имеется дыхательная недостаточность I-II степени, нарушение кровообращения I стадии.

10-30% утраты профессиональной трудоспособности определяются пострадавшим в случае, если они могут продолжать профессиональную деятельность с умеренным или незначительным снижением квалификации либо с уменьшением объема выполняемой работы, либо при изменении условий труда, влекущих снижение заработка, или если выполнение профессиональной деятельности требует большего напряжения, чем прежде, при наличии стойких незначительных расстройств функций организма.

10-30% утраты профессиональной трудоспособности могут быть установлены больным со следующими заболеваниями: БА, пневмокониоз, токсический или пылевой бронхит, с редкими обострениями, у которых имеется дыхательная недостаточность I степени.

Степень утраты профессиональной трудоспособности при наличии у пострадавшего нескольких профессиональных заболеваний определяется на момент освидетельствования по каждому заболеванию раздельно независимо от времени и места развития профессиональных заболеваний (в период работы у одного работодателя или разных работодателей), с учетом профессиональных знаний и умений пострадавшего и в целом не может превышать 100%.

При повторном освидетельствовании больных с профессиональными заболеваниями после проведения реабилитационных мероприятий специалисты МСЭ при установлении степени утраты профессиональной трудоспособности учитывают повреждение здоровья вследствие профессионального заболевания, возможность выполнять работу по профессии, полученной в результате обучения или переобучения, способность пострадавшего выполнять профессиональную деятельность, предшествующую развитию профессионального заболевания, с учетом имеющихся у него профессиональных знаний и умений.

Изучением потребностей больных с профессиональными заболеваниями показано, что все они нуждаются в проведении медицинских, профессиональных и социальных реабилитационных мероприятий.

Нуждаемость пострадавшего в медицинской, социальной и профессиональной реабилитации оформляется в виде программы реабилитации пострадавшего. «Программа реабилитации пострадавшего в результате несчастного случая на производстве и профессионального заболевания» - официальный документ установленной формы. Именно в ПРП определяются конкретные виды, формы, объемы необходимых реабилитационных мероприятий, сроки проведения, а также организации, ответственные за их исполнение. Программа реабилитации включает в себя: общие сведения (паспортная часть, адрес места жительства, адрес места работы, образование, профессия и специальность, выполняемая работа на момент освидетельствования, диагноз согласно классификации МКБ-10, группа инвалидности, степень утраты профессиональной трудоспособности в процентах, реабилитационно-экспертное заключение) и раздел, где фиксируются форма и объем реабилитации, срок проведения, исполнитель, выполнение. Кроме того, в данный документ по окончании запланированного срока вносится заключение о выполнении программы, определяется оценка результатов реализации программы медицинской, профессиональной и социальной реабилитации.

Реализация мер по медицинской, профессиональной и социальной реабилитации осуществляется в соответствии с ПРП, которая формируется ФГУ Медико-социальной экспертизы.

При разработке ПРП в результате профессионального заболевания должен соблюдаться определенный порядок работы специалистов ФГУ МСЭ и ФСС РФ, обеспечивающий достижение оптимального результата.

Вопрос о необходимости и целесообразности проведения реабилитационных мероприятий должен быть рассмотрен в обязательном порядке во всех случаях при первичном или повторном освидетельствовании застрахованного лица, получившего повреждение здоровья вследствие профессионального заболевания, на основе определения клинического прогноза, полноты ожидаемого восстановления или компенсации имеющихся категорий ограничений жизнедеятельности, реабилитационного потенциала и реабилитационно-экспертного заключения.

В случаях дополнительного обследования пострадавшему должны выдаваться на руки письменные запросы в соответствующие учреждения, на предприятия, с просьбой провести необходимое обследование, например уточнить сведения, касающиеся профессионально-трудовой деятельности, обучения и т.д. Соответствующие органы исполнительной власти, организации, предприятия и учреждения, в которые направлен запрос, обязаны в 10-дневный срок предоставить ФГУ МСЭ обоснованный ответ с результатами обследования.

При сложной экспертно-реабилитационной диагностике в разработке ПРП в результате профессионального заболевания может принимать участие Главное бюро МСЭ или Федеральное бюро МСЭ.

ПРП в результате профессионального заболевания включает в себя не только виды, формы, объемы, но и сроки реабилитационных мер, направленных на восстановление, компенсацию нарушенных или утраченных функций организма и способностей пострадавшего к выполнению определенных видов деятельности. Действующим законодательством не определены общеустановленные сроки, на которые может разрабатываться ПРП в результате профессионального заболевания. В связи с этим сроки проведения реабилитационных мер устанавливаются ФГУ МСЭ строго индивидуально, исходя из потенциальных возможностей пострадавшего в результате профессионального заболевания (отравления), характера нарушенных функций организма и ограничений жизнедеятельности, а также конкретного вида, формы рекомендуемого реабилитационного мероприятия и времени, необходимого для его реализации.

ПРП в результате профессионального заболевания составляется на срок проведения всех намеченных реабилитационных мероприятий и услуг по реабилитации.

Реабилитация инвалидов - система и процесс полного или частичного восстановления способности инвалидов к бытовой, общественной и профессиональной деятельности. Реабилитация инвалидов направлена на устранение или возможно более полную компенсацию ограничений жизнедеятельности, вызванных нарушением здоровья со стойким расстройством функций организма, для социальной адаптации инвалидов, достижения ими материальной независимости и их интеграции в общество.

Основные направления реабилитации инвалидов

  • Восстановительные медицинские мероприятия, реконструктивная хирургия, протезирование и ортезирование, санаторно-курортное лечение.

  • Профессиональная ориентация, обучение и образование, содействие в трудоустройстве, производственная адаптация.

  • Социально-средовая, социально-педагогическая, социально-психологическая и социокультурная реабилитация, социально-бытовая адаптация.

В комплексе реабилитационных мероприятий важное место отводится психологическим аспектам реабилитации, которые имеют исключительно важное значение при осуществлении программ как медицинской, профессиональной, так и социальной реабилитации инвалидов.

Целью реабилитации является восстановление здоровья, трудоспособности, личностного и социального статуса инвалидов, достижение ими материальной и социальной независимости, интеграции (или реинтеграции) в обычные условия жизни общества.

Каждый из этапов реабилитации имеет свои конкретные цели и задачи, отличается мерами, средствами и методами реабилитационного воздействия.

Медицинская реабилитация. Медицинская реабилитация - комплекс лечебных мер воздействия, направленных преимущественно на восстановление, развитие или компенсацию нарушенных, утраченных или недоразвитых функций, на приспособление инвалидов к окружающей среде, жизни обществе и общественно полезной деятельности. Синонимом термина «медицинская реабилитация» является термин «восстановительное лечение».

Цель медицинской реабилитации заключается в устранении или ослаблении последствий болезни, травмы или увечья до полного или частичного восстановления или компенсации нарушений в психическом, физиологическом и анатомическом состоянии больного. По данным экспертов ВОЗ, у 87% больных реабилитация завершается этапом восстановительного лечения, когда больной в результате восстановления или полной компенсации нарушенных функций возвращается к обычной деятельности.

pic 0225
Рис. 20-1. Схема медицинской реабилитации пациентов группы риска развития профессиональных заболеваний органов дыхания

Медицинская реабилитация занимает особое место в системе реабилитационной помощи больным и инвалидов. Являясь составной частью, аспектом многоплановой проблемы реабилитации, она инициирует процесс реабилитации и подготавливает пациента к проведению других ее этапов (видов). От ее эффективности нередко зависит успех или неуспех всей реабилитационной работы по восстановлению личностного статуса и социального положения инвалидов.

Медицинская реабилитация больных профессиональными заболеваниями должна быть основана на принципах профилактики.

Мероприятия по профилактике профессиональных заболеваний и медицинской реабилитации больных профессиональными заболеваниями необходимо рассматривать в комплексе, так как в конечном итоге они преследуют одну цель: сохранить (вернуть) работника в сфере производительного труда.

Комплекс медицинских мероприятий можно подразделить на три группы (рис. 20-1).

  • Мероприятия по профилактике профессиональных заболеваний в отношении здоровых работников. К таким мероприятиям относятся организация фотариев, ингаляториев, различные физиотерапевтические процедуры, витаминопрофилактика, осуществляемые непосредственно на здравпункте предприятия.

  • Медицинская реабилитация так называемой «группы риска»: часто и длительно болеющих, лиц с различными функциональными нарушениями, начальными стадиями профзаболеваний.

    • Начальной стадией этого этапа является четко отлаженная система периодических медицинских осмотров, что позволит выявить больных профзаболеваниями на самых ранних стадиях.

    • В последующем все лица, выявленные с начальными формами профзаболеваний, должны быть взяты на диспансерный учет в центре профпатологии для осуществления динамического наблюдения за состоянием их здоровья, осуществления регулярного профилактического лечения (медицинской реабилитации).

  • Реабилитация больных профессиональными заболеваниями, в том числе инвалидов вследствие профзаболеваний.

Условно можно выделить следующие этапы медицинской реабилитации в профилактике профессиональной патологии:

  • донозологический;

  • нозологический.

Донозологичеческий этап

Объектами для профилактического реабилитационного лечения на данном этапе могут быть:

  • здоровые лица, поступающие на работу во вредные условия труда;

  • здоровые лица, имеющие факторы риска на работе и эндогенные факторы, которые могут привести к временному незначительному снижению функций организма.

Данные категории лиц могут получать профилактическое лечение в центрах профессиональной патологии и других медицинских организациях, профилакториях. По результатам проведенного реабилитационного лечения эта категория лиц может продолжать работать во вредных условиях труда либо должна быть отстранена от работы во вредных условиях и направлена на обследование в центры профессиональной патологии.

Из лиц с начальными проявлениями, отдельными признаками профзаболеваний формируется группа риска.

В отношении этой группы осуществляются: восстановительное лечение на здравпункте, в профилактории предприятия (за счет работодателя), в центре профессиональной патологии или в центре восстановительной медицины и реабилитации либо в санатории.

Методы медицинской реабилитации на данном этапе:

  • витаминопрофилактика;

  • общее ультрафиолетовое облучение организма (фотарии);

  • ингаляционная терапия;

  • бальнеотерапия;

  • аэроионотерапия;

  • лечебная физкультура;

  • аппаратная физиотерапия; дыхательная гимнастика;

  • массаж;

  • психотерапия;

  • лечебное питание.

Нозологический этап

На данном этапе объектами для медицинской реабилитации могут быть:

  • лица с ранними стадиями профессиональных заболеваний, которым выставляется заключительный диагноз профзаболевания и у которых наступает страховой случай без утраты трудоспособности;

  • лица, перенесшие острые отравления или травмы на производстве, лица со стертыми или начальными формами профессиональных заболеваний, приводящие к временному снижению функций организма;

  • лица, имеющие хронические профессиональные заболевания и имеющие глубокий, сформировавшийся дефект с ограничениями не только профессиональной деятельности, но и жизнедеятельности.

Эта группа также должна получать восстановительное лечение: на здравпункте, в профилактории предприятия, далее - в медицинских организациях, центре профпатологии (центре медицинской реабилитации), санатории. Больные должны направляться в бюро МСЭ для составления индивидуальной программы реабилитации, в которой предусматривается лечение в центре профпатологии, санаторно-курортное лечение.

Лица с выраженными формами профессиональных заболеваний, при наступлении страхового случая, должны направляются для освидетельствования в бюро МСЭ с определением процентной утраты трудоспособности и (или) группы инвалидности. Схема медицинской реабилитации этой группы:

  • медицинские организации;

  • центр профпатологии (центр медицинской реабилитации);

  • санаторно-курортное лечение и оплата дополнительных медикаментов за счет средств ФСС.

Восстановительная терапия заключается в воздействии на организм инвалида для восстановления или компенсации его нарушенных функций, сниженных в результате болезни или травмы, вторичной профилактики заболеваний и их осложнений, восстановления или улучшения трудовых функций либо возвращения его дееспособности.

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ

  • Медикаментозная терапия (фармакотерапия) - применение лекарственных средств для предупреждения прогрессирования болезни, ее обострения и осложнений, для замещающего лечения; примером медикаментозного метода реабилитации является поддерживающая терапия при инвалидизирующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, заместительная терапия при эндокринных заболеваниях, болезнях желудочно-кишечного тракта, применение психотропных препаратов при психических болезнях и т.д.

  • Физиотерапия - лечение с помощью физических природных и искусственных факторов для коррекции основных патофизиологических изменений, усиления компенсаторных механизмов, увеличения резервных возможностей организма, восстановления физической работоспособности; основными методами физиотерапии являются электролечение (гальванизация, электрофорез, электросон, диадинамотерапия, амплипульстерапия, электростимуляция, флуктуризация, дарсонвализация, индуктотермия, УВЧ- и СВЧ-терапия, магнитотерапия и др.), светолечение (инфракрасное облучение, УФО, лечение УЗ, включая ультрафонофорез), водолечение - бальнеотерапия (ванны, души, обливания, лечение минеральными водами), теплолечение (парафино-озокеритолечение, аппликации и ванны), ингаляционная терапия (аэрозоль- и аэроионотерапия, галотерапия), лазеротерапия, баротерапия, оксигенотерапия и др.

  • Механотерапия - применение различных механизмов и приспособлений для восстановления нарушенных функций систем организма; она основана на выполнении дозированных движений (преимущественно для отдельных сегментов конечностей), осуществляемых с помощью механотерапевтических аппаратов, облегчающих движение или, наоборот, требующих дополнительных усилий для его выполнения.

  • Кинезитерапия - применение комплекса лечебных мероприятий, включающих активную и пассивную гимнастику для восстановления функций при повреждениях опорно-двигательного аппарата.

  • Лечебная физкультура - лечебная гимнастика (индивидуальная и групповая), утренняя гигиеническая гимнастика, дозированные прогулки и восхождения (терренкур), ближний туризм, спортивные упражнения, спортивные игры и др.

  • Массаж (сегментарный, точечный, перкуссионный, вибромассаж и др.).

На стыке медицинской и психологической реабилитации стоят различные методы психотерапии.

  • Психотерапия - применение комплекса лечебных воздействий на психику, организм и поведение инвалида психологическими методами, обеспечивающими оказание профессиональной психологической помощи по смягчению или ликвидации психических, нервных и психосоматических расстройств.

  • Диетотерапия.

  • Традиционные и народные методы лечения - акупунктура, гомеопатия, мануальная терапия, фитотерапия и др.

  • Социопсихологические методы лечения (трудотерапия, терапия занятостью, терапия речи).

Санаторно-курортное лечение, предполагающее лечение больных преимущественно природными факторами окружающей среды, имеет значение на завершающих этапах медицинской реабилитации у больных с разными формами заболеваний. В соответствии с Федеральным законом Российской Федерации «О государственной социальной помощи» от 17.07.1999 № 178-ФЗ, инвалиды имеют право на бесплатное санаторно-курортное лечение за счет средств федерального бюджета, в случае приобретения ими набора социальных услуг.

Порядок медицинского отбора и направления больных на санаторно-курортное лечение определен приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке медицинского отбора и направления больных на санаторно-курортное лечение» от 22.11.2004 № 256.

Профессиональная реабилитация

Профессиональная реабилитация - система государственных и общественных мер, направленных на возвращение или включение инвалида в общественно-полезный труд в соответствии с состоянием его здоровья, трудоспособности, личными склонностями и желаниями.

СОЦИАЛЬНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ

Социальная реабилитация - система социальных, социально-психологических, педагогических, правовых и экономических мер, направленных на создание условий для преодоления инвалидами ОЖД и социальной недостаточности путем восстановления социальных навыков и связей, достижения свободной и независимой жизнедеятельности вместе и наравне со здоровыми гражданами.

Социальная реабилитация является важным условием для последующей социальной интеграции или реинтеграции инвалида, т.е. включения или возвращения инвалида в обычные условия жизни в соответствии с возрастом, образовательным уровнем и способностями, занимаемым в обществе положением.

Порядок и условия предоставления услуг по социальной реабилитации определены Федеральными законами «О социальном обслуживании граждан пожилого возраста и инвалидов от 02.08.1995 № 122-ФЗ и «О социальной защите инвалидов в Российской Федерации» от 24.11.1995 № 181-ФЗ, другими законодательными и нормативными актами.

Глава 21. Лечебно-профилактическое питание при бронхолегочных заболеваниях

Заболевания органов дыхания, вызываемые воздействием промышленных аэрозолей, остаются одной из ведущих проблем профессиональной патологии. Внедрение новых технологий, широкое использование химических соединений определяют условия воздействия промышленных аэрозолей преимущественно сложного состава, включающих наряду с веществами преимущественно фиброгенного действия, раздражающие, токсические, аллергические и другие компоненты. Это обусловливает своеобразный характер развивающейся патологии. Ведущими нозологическими формами профессиональной бронхолегочной патологии являются - пневмокониозы, профессиональный бронхит и бронхиальная астма.

Одним из синдромов профессиональных заболеваний легких является развитие белково-энергетической недостаточности, которая связана с повышенной потребностью в энергии, обусловленной системным воспалением и усиленным белковым катаболизмом. В связи с прогрессирующей слабостью дыхательных мышц нарушается респираторная функция, характеризующаяся снижением жизненной емкости легких, частоты и минутного объема дыхания, а также нарушением мукоцилиарного клиренса. У больных бронхолегочной патологией наблюдаются различные иммунологические расстройства, связанные в первую очередь нарушением Т-клеточного звена: снижается абсолютное число Т-лимфоцитов, нарушается их функция и дифференцировка. Наблюдается снижение уровня IgA и соответственно ослабление индукции иммунного ответа слизистых оболочек на присутствие антигена.

Общие рекомендации по диетотерапии профессиональных бронхолегочных заболеваний

Диетотерапия больных с профессиональными заболеваниями бронхолегочной системы, сопровождающихся синдромом бронхо-обструкции, должна быть направлена на уменьшение интоксикации и повышение защитных сил организма, улучшение регенерации эпителия дыхательных путей, уменьшение экссудации в бронхах.

Также диета должна предусматривать нормализацию белково-энергетического обмена путем назначения диеты с повышенным содержанием полноценных животных белков. Диета должна предусматривать восполнение потерь витаминов и минеральных солей, нормализацию деятельности сердечно-сосудистой системы путем ограничения потребления поваренной соли, стимуляцию желудочной секреции и кроветворения.

Диетотерапия профессиональной бронхиальной астмы с аллергическим компонентом должна исключать продукты с высокой антигенной активностью (яйца, цитрусовые, рыба, крабы, раки, орехи) и продукты со свойствами неспецифических раздражителей (перец, горчица и другие пряности, острые и соленые продукты). Также следует ограничить введение в рацион продуктов, содержащих гистамин (вино, консервы, копчености, шпинат, помидоры, кислая капуста) или способствующих высвобождению гистамина (ракообразные, клубника, помидоры, шоколад, бананы, орехи, арахис, алкоголь, крепкие мясные и рыбные бульоны, готовые приправы, кофе, крепкий чай).

При субатрофических процессах в легких показано применение биостимулирующих веществ растительного происхождения и витаминных комплексов. При наличии вязкой мокроты необходимо применять отхаркивающие средства, в том числе растительного происхождения.

С целью повышения иммунного статуса и оптимизации окислительно-восстановительных процессов, а также регенерации легочной ткани рекомендуется назначение комплексных витаминно-минеральных средств и продуктов, обогащенных кальцием, калием, медью, марганцем, цинком, витаминами А, β-каротином, С, К.

Для препятствия подавления роста аутомикрофлоры в кишечнике используются отвар пшеничных отрубей, а также продукты - источники витаминов группы В (мясо, рыба, субпродукты). Противовоспалительный эффект достигается ограничением легкоусвояемых углеводов и поваренной соли.

В случае, если профессиональное бронхолегочное заболевание сочетается с метаболическим синдромом, необходимо назначение гипохолестериновой диеты. Кроме того, необходимо увеличение употребления фруктов, аскорбиновой кислоты, α-токоферола и β-каротина с целью нормализации ФЖЕЛ, ОФВ1, МОС 25-75% и уровня IgE для предупреждения развития атопии [6, 9]. Среди разных диетических факторов имеет также значение употребление соответствующих жиров. Низкий уровень употребления ω3 -жирных кислот ассоциируется с повышенной распространенностью симптомов бронхита, удушьем и астмой. В исследованиях Nagakura Т., Dunstan J.A. было продемонстрировано, что необходимость назначения жиров с высоким содержанием линолевой и эйкозопентаеновой кислот снижает уровень медиаторов воспаления, ассоциированных с астмой, и уменьшает количество симптомов астмы [5, 7].

В исследовании Kazaks A.G. была показана необходимость применения магния, так как у лиц с бронхиальной астмой, повышенной массой тела и ожирением снижается потребление магния с пищей, что, в свою очередь, отягощает течение БА и снижает степень ее контроля [8].

Для повышения эффективности проводимой терапии, предупреждения прогрессирования и развития осложнений больным профессиональными заболеваниями легких также рекомендуется применение лечебно-профилактических напитков, содержащих в своем составе необходимые витамины, микроэлементы и вещества, обладающие противовоспалительными и иммуностимулирующими свойствами.

Применение лечебно-профилактического питания у больных с профессиональными заболеваниями легких

Для нивелирования неблагоприятного воздействия на состояние здоровья работников необходимо обеспечение полноценного и разнообразного питания с введением достаточного количества белков, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ, микроэлементов, пищевых волокон и жидкости, а также оптимизация химического состава и энергетической ценности питания за счет включения в рацион диетических (лечебных и профилактических), специализированных продуктов (Тутельян В.А. с соавт., 2010 г.).

Повышению сопротивляемости организма способствует оптимальное лечебно-профилактическое питание, которое выступает в роли средства «биологической» профилактики, способствуя повышению резистентности организма к развитию профессиональной и производственно-обусловленной патологии.

Одним из способов реализации «биологической» профилактики является обеспечение организма необходимыми биологически активными веществами в составе специализированных продуктов диетического (лечебного и профилактического) питания, обладающих комплексным детоксикационным действием.

В связи с этим представляется актуальным и перспективным применение лечебно-профилактического питания у больных профессиональными заболеваниями легких, направленное на профилактику и коррекцию белково-энергетической недостаточности.

Лечебно-профилактическое питание (ЛПП) - особый вид питания, в котором наряду со всеми функциями питания (энергетическая, пластическая, биорегуляторная и др.) особая роль отводится защитной функции, оно предусматривает нормализацию функционального состояния организма с целью профилактики неблагоприятного действия факторов производственной среды [2].

Пищевая продукция диетического профилактического питания - специализированная пищевая продукция, предназначенная для коррекции углеводного, жирового, белкового, витаминного и других видов обмена веществ, в которой изменено содержание и (или) соотношение отдельных веществ относительно естественного их содержания, и (или) в состав которой включены не присутствующие изначально вещества или компоненты, а также пищевая продукция, предназначенная для снижения риска развития заболеваний [3].

Лечебно-профилактическое питание направлено на:

  • повышение общей резистентности организма к воздействию вредных и (или) опасных производственных факторов;

  • уменьшение действия вредных производственных факторов, в частности промышленных аэрозолей, токсических веществ, соединений тяжелых металлов, путем:

    • ускоренной биотрансформации химических веществ до промежуточных метаболитов и конечных продуктов - нетоксичных соединений;

    • выведения металлов из организма для нормализации и поддержания баланса в системе «оксиданты-антиоксиданты»;

    • повышения эффективности естественных механизмов детоксикации и элиминации (токсикокинетика);

  • улучшение функциональной активности гепатобилиарной, сердечнососудистой, эндокринной систем, состояния желудочно-кишечного тракта;

  • повышение иммунного статуса за счет использования комплексных витаминно-минеральных средств;

  • предупреждение подавления роста аутомикрофлоры за счет пребиотиков (пищевых волокон) и витаминов группы В;

  • противовоспалительный эффект за счет снижения потребления простых углеводов и поваренной соли.

В настоящее время более 3,6 млн человек в угольной и энергетической промышленности, машиностроении, металлургии работают в условиях повышенной запыленности и загазованности воздуха. Вклад экологических факторов в развитие патологии органов дыхания, нарушение иммунологической реактивности организма, ослабление и срыв адаптационных механизмов повышают вероятность развития заболеваний органов дыхания, их прогрессирование и неблагоприятный исход.

Эффективность применения продуктов детоксикационного питания у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания была установлена в ходе клинического наблюдения за группой пациентов с хроническим пылевым бронхитом, токсико-пылевым бронхитом, бронхиальной астмой, пневмокониозами, которая была проведена на базе ФГБНУ НИИ МТ. Помимо основных заболеваний бронхолегочной системы, все пациенты имели сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Была проведена оценка эффективности и переносимости лечебно-профилактического напитка «Легочный», в состав которого входят овес, яблоко, облепиха, солодка, эхинацея, пармелия, куркума, девясил, шалфей, витамин С, кислота лимонная, сахар, крахмал. Лечебно-профилактические напитки содержат витамины, микроэлементы, а также компоненты, обладающие общеукрепляющим, детоксикационным, антиоксидантным, комплексообразующим, антитоксическим, гепатопротекторным, адаптогенным, иммуностимулирующим, противовоспалительным действием.

Были сформированы группы пациентов с различными профессиональными заболеваниями органов дыхания: пациенты с хроническим пылевым бронхитом, токсико-пылевым бронхитом, бронхиальной астмой, пневмокониозами.

Для оценки эффективности применения лечебно-профилактических напитков был разработан специальный «Дневник наблюдения пациента», ориентированный на бронхолегочную патологию, определяющий общее состояние с помощью субъективных и объективных показателей, а также использована анкета «Качество жизни» с учетом таких критериев, как тревога за свое здоровье, наличие слабости, утомляемости, необходимость ограничения физических нагрузок, расстройств сна и т.д.

Клиническое течение профессиональных бронхолегочных заболеваний носило хронический и в большинстве случаев прогрессирующий характер и характеризовалось осложнениями бронхолегочной патологии в виде эмфиземы легких, регионарных пневмосклеротических изменений, бронхоэктазий. Следствием перечисленных осложнений явилось нарастание дыхательной недостаточности за счет усиления обструктивного синдрома. Помимо основных заболеваний бронхолегочной системы, все пациенты имели сопутствующую патологию сердечнососудистой системы (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь 1-2-й стадии), желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, хронический холецистит, реактивный панкреатит, язвенная болезнь с нарушением ферментативной функции, хронический колит). У 30% лиц регистрировался дисбактериоз. Обращает на себя внимание весьма высокий процент лиц с нарушением жирового обмена (у 25% - ожирение 1-2-й степени). Особо следует отметить включение в обследуемую группу больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом с субкомпенсацией углеводного обмена.

После применения лечебно-профилактических напитков наблюдали: улучшение общего самочувствия (повышение физической активности, снижение тревожности, улучшение настроения); у 58% больных уменьшение кашля, он носил более продуктивный характер. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) отмечена положительная динамика: увеличение «скоростных показателей», свидетельствующих о снижении обструкции бронхиального дерева, увеличение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), что клинически отразилось в уменьшении одышки. Следует также отметить, что дополнительное включение в схему лечения лечебно-профилактического напитка «Легочный» способствовало улучшению переносимости ингаляционных стероидных препаратов, бронхомуколитиков и особенно антибиотиков.

После применения лечебно-профилактических напитков наблюдалось уменьшение выраженности биохимических изменений, характеризующих воспалительную реакцию. Так, наблюдалось уменьшение активности катепсина и эластазы на 5-10 единиц во всех обследованных группах, а это в свою очередь приводит к уменьшению суммарного содержания протеиназ и индекса протеолиза и способствует нормализации биологического баланса в системе «протеолиз-антипротеолиз». Также наблюдалось снижение уровня γ-глобулинов и α1 и α2-глобулинов, что коррелировало со степенью тяжести обследованных больных и положительной динамикой при комплексном клинико-функциональном обследовании.

Таким образом, полученные результаты и проведенный анализ клинико-лабораторных показателей у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания до и после применения лечебно-профилактических напитков позволяют рассматривать их как эффективное защитное средство, которое в комплексном лечении больных профессиональными заболеваниями бронхолегочной системы будет повышать эффективность проводимой терапии, способствовать предупреждению их прогрессирования и развития осложнений.

Применение лечебно-профилактического питания у больных профессиональной бронхиальной астмой в сочетании с метаболическим синдромом

В последнее время все больше внимания уделяется взаимодействию метаболических нарушений и бронхообструктивных заболеваний.

Ассоциация бронхообструктивных заболеваний с метаболическим синдромом (МС) основывается на целом ряде механизмов, включая: развитие гипоксии и окислительного стресса; общие электролитные сдвиги (гиперкальциемия, гипомагниемия и гипокалиемия); нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы; дисбаланс между симпатико-адреналовой и парасимпатической системами; развитие особого хронического воспалительного процесса; формирование инсулинорезистентности, дислипопротеинемии; общие генетические детерминанты [1].

Возможными пусковыми механизмами возникновения метаболических нарушений при воздействии промышленных аэрозолей являются прооксидантное действие пыли в виде интенсификации свободно-радикальных процессов и мембраноповреждающего действия продуктов ПОЛ, нарушение обмена и метаболизма липидов с развитием дисбаланса в соотношении атерогенных и «защитных» фракций липопротеидов, а также нарушения синтеза простаноидов - простагландина Е2, тромбоксана А2, простациклина, определяющих равновесие в системе «свертывания-противосвертывания».

В связи с этим в число лиц с повышенным сердечно-сосудистым риском и вероятностью развития метаболического синдрома могут быть включены и работающие в условиях воздействия промышленных аэрозолей, и работающие с уже резвившимися профессиональными заболеваниями легких. При этом МС и бронхообструктивные заболевания в связи с общими звеньями патогенеза могут взаимно потенцировать друг друга.

В связи с высокой распространенностью МС у больных ПБА, наличие которого способствует более тяжелому течению сочетанной патологии, в первую очередь для групп риска развития МС должны разрабатываться мероприятия, направленные на профилактику МС, в том числе изменения диеты.

Рекомендации NCEP ATP III (the National Cholesterol Education Program & Adult Treatment Panel III) акцентируют внимание на изменении образа жизни как первого шага к контролю над МС, резистентностью к инсулину и другими факторами риска. Изменение образа жизни должно быть направлено на устранение предрасполагающих факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ожирение, сниженная физическая активность, атерогенная диета, и основных факторов риска («метаболических факторов риска»): высоких уровней триглицеридов, инсулиновой резистентности, нарушения толерантности к глюкозе. Согласно рекомендациям NCEP ATP III, первичной целью терапевтической коррекции образа жизни является снижение концентрации ЛПНП до целевых уровней. Вторичные цели включают достижение целевых уровней других атерогенных липопротеинов и улучшение показателей, входящих в состав МС.

В связи с вышесказанным была предложена программа питания, направленная на коррекцию метаболических нарушений, эффективность которой оценивалась после двухнедельного использования. В настоящее время ВОЗ, НИИ питания, а также NCEP рекомендуют гипохолестериновую диету, характеризующуюся рядом особенностей, которые были учтены в программе. С учетом утвержденных рекомендаций в рамках сбалансированного питания снижена калорийность рациона, предписано дробное питание и ограничено содержание и употребление в продуктаххолестерина, насыщенных жиров, трансжиров, поваренной соли, свободных сахаров.

В состав программы питания введены специально подобранные нутриенты, действие которых в соответствии с данными доказательной медицины направлено на поддержание нормального уровня холестерина, снижение уровня липопротеидов низкой плотности, повышение уровня липопротеидов высокой плотности в крови и нормализацию индекса атерогенности. К таким веществам относятся пектин, β-глюкан и хлорогеновая кислота.

Пектин - пищевое волокно растительного происхождения, представляющий собой полисахарид, образованный остатками главным образом галактуроновой кислоты. Реакционная способность пектиновых веществ определяется наличием в них карбоксильных и гидроксильных группировок. Присутствие свободных карбоксильных групп обусловливает способность пектинов образовывать соли (пектинаты) и осаждаться из растворов ионами поливалентных металлов.

Защитное действие пектинов объясняется также их способностью вместе с другими пищевыми волокнами улучшать перистальтику кишечника, способствуя более быстрому выводу токсичных веществ.

Многочисленные исследования показывают, что пищевые волокна снижают содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в плазме крови. Пока этот механизм еще не изучен полностью, но он тесно связан с действием пектина на процесс всасывания питательных веществ в тонком кишечнике. Также считается, что пектин ускоряет выведение фекальных желчных кислот и нейтральных стеринов, что ведет к снижению уровня холестерина. Набухание пектина замедляет процесс прохождения пищи через пищеварительную систему и всасывание в кровь питательных веществ из тонкого кишечника. В случае с моно-дисахаридами (содержащиеся в пище или являющиеся результатом гидролиза крахмала) набухание предотвращает их быстрое всасывание, что, в свою очередь, уменьшает и замедляет рост уровня глюкозы в крови после приема пищи. Также продукты, содержащие пектин, вызывают появление быстрого чувства насыщения, что уменьшает объем потребления пищи.

β-глюканы представляют собой семейство полисахаридов - мономеров D-глюкозы, соединенных посредством β-гликозидных связей и отличающихся между собой молекулярной массой, плотностью и трехмерной структурой. Биологическая активность глюканов многовекторна и зависит от многих факторов, прежде всего от типа и конфигурации связей между составляющими остатками сахаров, степени разветвленности боковых цепей биополимеров, молекулярной массы полисахаридов, растворимости в воде. Наиболее активной в биологическом отношении формой β-глюканов является β-1,3/1,6-глюкан, в молекуле которого глюкоза привязана к позициям 1 и 3, а также молекула имеет ответвления в позициях 1 и 6 [4].

Использование в рационе этого компонента позволяет снижать уровень холестерина на 5-10%. β-глюкан снижает уровень холестерина благодаря воздействию, которое он оказывает на кишечный тракт. Одним из механизмов действия β-глюкана является его способность утолщать тонкую кишку, частично растворяясь в тонкой кишке и желудке, вследствие чего процесс реабсорбции желчных кислот и холестерина замедляется, а выделение каловых масс увеличивается. Кроме этого β-глюкан уменьшает абсорбцию пищеварительных ферментов и питательных веществ, ограничивая контакт между ними, тем самым замедляется повышение уровня глюкозы в крови и уменьшается секреция инсулина, что приводит к снижению выработки холестерина печенью. Наличие в пищеварительном тракте β-глюкана увеличивает в печени уровень дезоксихолевой кислоты, что способствует уменьшению выработки холестерина печенью.

Хлорогеновая кислота - сложный эфир кофейной кислоты с одним из стереоизомеров хинной кислоты. Хлорогеновая кислота обладает выраженным антиоксидантным действием, усиливает действие инсулина, способствует снижению массы тела. Существуют научные исследования, результаты которых говорят о ее способности снижать уровень холестерина в крови на 10-15%.

После двухнедельного курса применения данной программы питания, у обследуемых наблюдалось снижение массы тела, нормализация показателей липидного обмена, отсутствие негативных изменений уровня глюкозы и параметров функционального состояния печени, что свидетельствует о том, что системное использование (от 3 мес) будет способствовать закреплению результата и изменению качества жизни пациентов за счет уменьшения и устранения предрасполагающих и основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в связи, с чем данная диета может рекомендоваться для лиц с профессиональными заболеваниями легких в сочетании с МС.

Таким образом, общая стратегия питания при профессиональных заболеваниях легких должна учитывать основные патогенетические механизмы развития профессиональных заболеваний легких и должна включать в себя несколько основных направлений: нормализацию белково-энергетической недостаточности; повышение общей резистентности организма; снижение поступления пищевых аллергенов при ПБА; у лиц с МС необходимо поддержание поступления с рационом ПНЖК, а также пищевых волокон, витаминов-антиоксидантов, кальция, фруктов, ягод и др. для нивелирования метаболических нарушений и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Глава 22. Этические вопросы медицины труда

Этика и деонтология

Этика - направление в философии, а биомедицинская этика определяет социально-экономические, юридические, морально-этические проблемы в медицине, нравственные нормы профессиональной деятельности медицинских работников [1]. Медицинская деонтология - наука о врачебном долге, совокупность этических норм выполнения медработниками своих профессиональных обязанностей. Медицинская этика и медицинская деонтология взаимосвязаны с социально-экономическими условиями.

Медицина труда как никакая другая медицинская дисциплина тесно связана с государственным строем, его политической и экономическими системами [2]. В связи с переходом на рыночные отношения перед медициной труда возникают новые задачи по защите трудящихся от профессиональных рисков, сохранению здоровья и социального благополучия работника, что требует решения новых этических задач.

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА ПО БИОЭТИКЕ И ОБЩИЕ ПРОБЛЕМЫ СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ

В каждый исторический период существуют общечеловеческие принципы медицинской профессии, которые совершенствуются и развиваются. История медицинской этики начинается от древнего шаманизма до знаний египетских жрецов и врачей, от Гиппократа с его знаменитой врачебной клятвой и положений учения Авиценны до врачей периода Возрождения - Т. Парацельса, А. Везалия, У. Гарвея, от кодекса Т. Персифаля и в последующем кодексов врачей XIX века до современной Нюрнбергской декларации (1947), возникшей после страшных, бесчеловечных последствий Второй мировой войны [1, 3].

Впоследствии вопросы медицинской этики и деонтологии были изложены в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации [4]. Проблемы биоэтики разрабатываются ООН, ЮНЕСКО, Советом Европы, ВОЗ, Всемирной медицинской ассоциацией [1]. Эти организации принимают документы, конвенции, рекомендации, соглашения, направленные на этическое и юридическое регулирование медико-биологических исследований и практики здравоохранения.

Международные кодексы или руководства по профессиональной этике стали появляться сравнительно недавно, среди них этические руководства Совета международных организаций по медицинским наукам 1991 и 1993 гг. [7], а также Международной комиссии по медицине труда [9].

В биомедицинской этике выделяют следующие принципы [1, 7, 9]:

  • уважение личности, добровольное согласие пациента;

  • благотворительность, т.е. сотворение добра;

  • безвредность, т.е. непричинение вреда;

  • социальная справедливость и равенство по отношению к рискам и выгоде.

Общие этико-деонтологические проблемы современной медицины обсуждались на научных конференциях АМН СССР в 1969, 1977, 1980, 1982 гг. В 1996 г. Российская медицинская ассоциация создала Национальный этический комитет (НЭК), согласовав этот вопрос с Минздравом РФ, РАМН, ЦК профсоюза работников здравоохранения и ФФОМС. Цель создания НЭК - обеспечение гарантий соблюдения принципов биомедицинской этики, защита прав человека, соблюдение норм морали и этики в научных исследованиях, врачебной практики, медицинской информации, общественной жизни. В 1998 г. в Брюсселе был подписан договор между Европейским этическим комитетом, рабочей группой по этике Европейского форума по хорошей клинической практике и НЭК Российской медицинской ассоциации, на основании которого НЭК является гарантом соблюдения этических принципов в России [1].

На многих научных форумах, посвященных проблемам этики в медицине, обсуждается вопрос о том, что технические достижения, в том числе медицинские, другие причины отделили и отдалили врача от больного и обезличили пациента. На фоне прогрессирующей специализации и улучшения технической оснащенности медицины может теряться не только целостное восприятие больных, но нередко утрачивается интерес к нему как к личности - возникает дегуманизация, деперсонализация медицины. Все это создает предпосылки для нарушения изначальных принципов, служащих основой врачебной деятельности. В своей книге «О врачевании» (1970) академик И.А. Кассирский писал: «…​технике - да, техницизму - нет!».

В процессе дифференциации и интеграции медицины, формирование ее новых областей, специальностей, профилизации отдельных направлений возникают и другие, новые, не менее сложные деонтологические проблемы. Помимо общих аспектов деонтологии, положений и правил, имеющих отношение к медицине в целом, в каждой специальности существуют и более узкие, специфические деонтологические аспекты.

Становление медицины труда в России

В XIX веке многие санитарные и фабричные врачи России (А.Н. Никитин, Е.М. Дементьев, В.В. Светловский и др.) изучали условия труда и здоровье рабочих различных профессий. Передовые деятели отечественной медицины придавали большое значение влиянию условий труда производственной среды на здоровье рабочих (Ф.Ф. Эрисман, В.А. Левицкий и др.).

С 1920-х гг. в стране был организован промышленно-санитарный надзор. В дальнейшем зав. отделом здравоохранения Московского Совета В.А. Обух выдвинул принцип диспансерного обслуживания промышленных рабочих. По инициативе В.А. Обуха впервые в нашей в стране в июне 1923 г. был создан институт по изучению профессиональных болезней. В 1935 г. он был реорганизован в НИИ гигиены труда и профессиональных заболеваний им. В.А. Обуха, а в 1944 г. включен в состав Академии медицинских наук СССР. В настоящее время НИИ медицины труда РАМН - головное учреждение в этой области. Разработкой проблем медицины труда занимаются НИИ в СанктПетербурге, Нижнем Новгороде, Екатеринбурге, Уфе, Новокузнецке, Ангарске. Созданы центры профпатологии, в номенклатуру врачебных специальностей и должностей включены специальность и должность - врач-профпатолог.

Особенности медицины труда

Медицина труда - раздел медицины, предметом которой являются изучение влияния неблагоприятных производственных факторов на состояние здоровья работающих во вредных условиях труда. В круг задач медицины труда входят вопросы гигиены и охраны труда, физиологии и психологии труда, токсикологии, профессиональной патологии, экспертизы трудоспособности. Медицина труда связана и с промышленной экологией. Следует подчеркнуть особую социальную направленность этой медицинской специальности [2, 5].

Один из основоположников гигиены Г.В. Хлопин подчеркивал, что «гигиена…​ имеет общественный, социальный характер…​ Гигиена не только носит общественный характер, .но обращает особое внимание на те группы населения, которые особо нуждаются в защите их здоровья, как то: .промышленные рабочие, особенно имеющие дело с вредными и ядовитыми веществами при неблагоприятных профессиональных обстоятельствах (пыль, вредные пары и газы и т.п.). .представителям общественной гигиены, весьма естественно, приходится чаще быть защитниками экономически и социально слабейших групп» [6].

Поскольку медицина труда, занимаясь здоровьем работника, при этом затрагивает трудовые и экономические интересы работника и работодателя, она руководствуется принципами ВОЗ и МОТ.

Международная организация труда (МОТ) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) имеют общее определение медицины труда, которое было принято Объединенным комитетом МОТ/ВОЗ по медицине труда на его 1-й сессии (1950 г.) и пересмотрено на 12-й сессии (1995 г.). Медицина труда имеет целью: укрепление и сохранение наивысшей степени физического, духовного и социального благополучия рабочих во всех профессиях; предупреждение у рабочих отклонений от здоровья, вызванных их рабочими условиями; защиту рабочих в их занятости от рисков, обусловленных факторами, неблагоприятными для здоровья; размещение и сохранение рабочих в производственной среде, приспособленной к их физиологическим и психологическим способностям и, в итоге, адаптацию работы к рабочим и каждого рабочего к его или ее труду [11].

На 60-й сессии ВОЗ 23 мая 2007 г. принят Глобальный план действия по охране здоровья работающих на 2008-2017 гг.

В Российской Федерации разработан план действия по охране здоровья работающих на 2008-2017 гг., куда включены разработка и внедрение национальной модели системы службы медицины труда; совершенствование системы оценки и контроля рисков для здоровья; совершенствование механизмов первичной профилактики профессиональных заболеваний и связанных с работой болезней и травм; совершенствование принципов профилактики неинфекционных болезней и в этом плане пропаганда здорового образа жизни и укрепление психического здоровья работников и здоровья семьи.

В Конвенции МОТ № 121 отмечено, что каждый член организации устанавливает перечень заболеваний, относящихся к профессиональным. В настоящее время в стране действует Перечень профессиональных заболеваний (приказ Минздравсоцразвития РФ от 27 апреля 2012 г. № 417н). Право постановки диагноза профзаболевания имеют только специализированные профпатологические учреждения.

Учитывая, что любой вид труда в производственной среде сопряжен с опасностями для здоровья и в каждой профессии имеется разная мера риска той или иной патологии, необходима оценка профессионального риска для разных контингентов работающих. Охрана труда по медико-социальным критериям основана на принципах коллективной защиты и ограничения риска для каждого.

Традиционно нормы и стандарты медицины труда разрабатывали с расчетом на возможности и нужды среднего здорового рабочего-мужчины в оптимальном рабочем возрасте (30-45 лет), но эта группа, хотя и очень важная, составляет лишь 1/4 от всей рабочей силы. Другие группы включают пожилых рабочих старше 55 лет (около 20%), женщин (30-50%), мигрантов и т.п. До 30% рабочих имеют атопическую или иным образом уязвимую конституцию, 10-20% всех рабочих и до 70% пожилых рабочих имеют одну или несколько хронических болезней, влияющих на работоспособность или делающих их уязвимыми на работе. Несколько процентов рабочей силы составляют инвалиды. Таким образом, большинство рабочей силы отличается от «средней», и это число растет. Поэтому нужды уязвимых групп следует всегда учитывать при планировке рабочих мест, приемов работы, разработке стандартов и служб медицины труда [8].

В соответствии с принципами ВОЗ и МОТ «каждый индивид, здоровый, инвалид или хронически больной должен иметь возможность активно участвовать в работе без риска причинения вреда его или ее здоровью и работоспособности. Такие лица должны быть эффективно защищены от дискриминации на работе принятием соответствующих юридических и других защитных мер» [8].

Существует ряд моделей оценки риска развития профпатологии. Так, стаж работы свыше половины от среднего срока развития профзаболевания является значимым фактором риска. Важно отметить, что если тот или иной пациент по полу и возрасту, стажу и показателям функционального состояния организма находится в группе риска и вероятность развития у него заболевания высока, то вопросы продолжения работы, трудоустройства и медицинского обслуживания должны быть решены в интересах его здоровья и благополучия. Особо следует подчеркнуть, что информация о риске развития патологии должна быть доведена до сведения работника, работодателя, общественности и административных органов и др. с соблюдением принципов медицинской деонтологии и этических норм медицины.

Медицинская деонтология определяет должное в поведении не только в плане морально-нравственного долга, но и в плане правового общественного долга, в аспекте должностных обязанностей медицинского работника. Медицинская деонтология не может ни заменить медицинскую этику, ни слиться с ней. Эта наука разрабатывает правила должностного поведения, которые затем оформляются в соответствующих инструкциях и административных приказах. В медицине труда это федеральные законы, приказы Министерства здравоохранения России, в том числе Роспотребнадзора, профпатологической службы, а также Министерства труда и социальной защиты России и др.

Правовые основы ограничения профессиональных рисков

Действующие законы защищают работника. При этом административно-правовые и экономические меры (штрафы, дифференцированные тарифы социального страхования и др.) вынуждают работодателя применять ответные меры защиты. В ближайшее время реально возникновение контрактной системы, ограничения работы в тех или иных условиях труда вплоть до увольнения работников. С другой стороны, работник, имеющий профессиональное заболевание или общесоматическую патологию, с позиций основного закона страны - Конституции - имеет полное право на труд в любой специальности. Эта правовая диссоциация создает не только этические, но и деонтологические проблемы.

В то же время работодатель может лишиться квалифицированного работника или ряда работников, снижается производительность труда, теряется прибыль, повышается напряженность в коллективе и т.п.

В ст. 150 Гражданского кодекса РФ отмечается: «Жизнь и здоровье, достоинство личности, …​ личная и семейная тайна …​ и другие нематериальные блага, принадлежащие гражданину от рождения или в силу закона, неотчуждаемы и непередаваемы иным способом.». Ст. 151 кодекса гласит: «Если гражданину причинен моральный вред (физические или нравственные страдания) ., суд может возложить на нарушителя обязанность денежной компенсации указанного вреда. При определении размеров компенсации морального вреда суд принимает во внимание степень вины нарушителя и иные заслуживающие внимания обстоятельства. Суд должен также учитывать степень физических и нравственных страданий, связанных с индивидуальными особенностями лица, которому причинен вред».

Федеральный закон от 24 июля 1998 г. № 125-ФЗ «Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний» регулирует социально-экономические взаимоотношения между работником и работодателем. С вступлением этого закона в силу защиту интересов пострадавшего работника осуществляет страховщик - фонд обязательного социального страхования. Это новая форма взаимоотношений, при этом возникают новые этические и деонтологические проблемы.

Каждый работник имеет право на:

  • рабочее место, соответствующее требованиям охраны труда;

  • обязательное социальное страхование от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний;

  • получение достоверной информации от работодателя, соответствующих государственных органов и общественных организаций об условиях и охране труда на рабочем месте, о существующем риске повреждения здоровья, а также о мерах по защите от воздействия вредных или опасных производственных факторов;

  • отказ от выполнения работ в случае возникновения опасности для его жизни и здоровья вследствие нарушений требований охраны труда . до устранения такой опасности.

В соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Трудовым кодексом в целях предупреждения профзаболеваний работники отдельных профессий проходят обязательные предварительные при поступлении на работу и периодические медицинские осмотры. Гражданин может быть временно или постоянно признан непригодным по состоянию здоровья к выполнению отдельных видов профессиональной деятельности и деятельности, связанной с источником повышенной опасности. Такое решение принимается на основании заключения медико-социальной экспертизы в соответствии с перечнем медицинских противопоказаний и может быть обжаловано в суд.

Особенности общения специалиста с пациентом-работником

При общении медицинского работника с пациентом всегда возникает проблема взаимоотношений двух людей, двух личностей, правильное решение которой определяет очень многое. Один ждет от другого помощи, облегчения своих страданий, другой изыскивает пути оказания ее. Нередко больной, наряду с желанием выздороветь, имеет установку на определение у него профессионального заболевания; при этом он аггравирует, иногда симулирует проявления патологии. В ряде случаев имеется рентная установка, повышенная социальная направленность требований. Следует учитывать личностные особенности пациента и возможные невротические наслоения, что нередко усложняет взаимоотношения. Возросшая образованность рабочих обусловливает их повышенный интерес к результатам обследований, диагнозу и прогнозу болезни.

Возникают этико-деонтологические проблемы при изучении состояния здоровья на групповом и индивидуальном уровнях у контингентов работающих во вредных условиях. Как правило, это практически здоровые люди или не имеющие жалоб на состояние здоровье. В отличие от обычных клинических обследований, когда больные сами обращаются за медицинской помощью, в условиях периодических медицинских осмотров медработники активно работают с декретированными группами и выявляют лиц с теми или иными отклонениями в состоянии здоровья, связывая их с действием факторов производственной среды.

При этом возникают три основные группы этико-деонтологических вопросов, правильное решение которых является обязательным условием при проведении обследований.

Первая группа вопросов - это необходимость полного согласия, доверия и содействия обследуемых медицинским работникам, а также понимание необходимости таких обследований. К сожалению, уровень информированности работающих во вредных условиях недостаточен и не вполне адекватен. Необходима целенаправленная санитарно-просветительская работа. Однако в этой работе следует избегать использования примеров вредного влияния производственных факторов на здоровье, так как неправильная трактовка может привести к аггравации проблемы в целом, рождению всякого рода слухов, домыслов и т.д.

Вторая группа вопросов - необходимость специальных методов обследования. С одной стороны, эти методы позволяют судить о наличии или отсутствии пред-патологических изменений (а не болезни), а с другой стороны, они не должны наносить физического или психического ущерба здоровью обследуемых.

Третья группа вопросов - традиционные этико-деонтологические аспекты медицины: способность оказать помощь больному на основе поставленного диагноза. Применительно к массовым обследованиям это способность дать квалифицированные рекомендации и оказать помощь лицам с отклонениями в состоянии здоровья или находящихся в группах риска, организация профилактики и оздоровительных мероприятий.

Новые правовые нормы в медицине предполагают новые модели общения врача и пациента. Долгое время в нашей стране типичными оставались взаимоотношения, основанные на полном доверии пациента врачу - «патерналистские» взаимоотношения, с определенным неравенством участвующих в лечебно-диагностическом процессе сторон. Эти отношения поддерживали сложившаяся участковая форма организации медицинской помощи и даже сам принцип бесплатности ее оказания.

Взаимоотношение профпатолога и пациента в отдельных случаях имеет особую социально-правовую направленность, причем наличие ряда особых медицинских документов, таких как санитарно-гигиеническая характеристика условий труда, данные предварительных и периодических медицинских осмотров, обращаемость за медицинской помощью и др. - влияет на экспертное решение. В каждом конкретном случае множество возникающих в процессе работы врача ситуаций решается индивидуально.

Диагноз профзаболевания еще не определяет нарушение трудоспособности больного. Тем не менее нередко больной настроен на усиление социальных льгот, становится конфликтным в этих вопросах. Недостаточная ответственность в ряде случаев при постановке диагноза и связи заболевания с вредными условиями труда, особенно врачами других специальностей, создает неадекватную установку у больного. Имеет значение профессиональная подготовка по вопросам медицины труда, так как иногда врачи при приеме на работу и при последующих периодических медицинских осмотрах не выявляют ранние нарушения состояния организма, которые могли быть обратимыми при проведении адекватных реабилитационных мероприятий.

В других случаях имеется серьезная общесоматическая патология, препятствующая работе во вредных условиях труда, но больной настаивает на продолжении работы. Часто при появлении профессиональной патологии с ухудшением состояния здоровья и невозможностью продолжения работы больной увольняется с частных предприятий и пытается устроиться в государственном секторе. Иногда диагноз профзаболевания устанавливается в поздних стадиях, следствием чего являются резкое ухудшение здоровья и значительная потеря трудоспособности.

Особенности общения врача-специалиста с работодателем

Ответственность перед работодателем должна быть равноценна ответственности перед работником, содействуя конечной цели - сохранению здоровья и благополучия работника. Этические принципы медицины труда должны применяться во взаимоотношениях врачей с администрацией предприятия, инженерно-техническим персоналом, персоналом службы охраны труда и техники безопасности и других подразделений, которые обязаны обеспечить работающим безопасные условия труда и выполнять рекомендации центров профпатологии, Роспотребнадзора, направленные на профилактику общей и профессиональной заболеваемости, укрепление здоровья и тем самым на повышение работоспособности и эффективности труда. Работодатель должен следить за состоянием условий и охраны труда на рабочих местах, иметь свод нормативных правил и правовых актов.

Взаимодействие медицинских работников и работодателя базируется на ряде документов. В частности, в законе «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» от 30 марта 1999 г. №52-ФЗ в ст. 25 изложены требования к условиям труда.

  • Условия труда, рабочее место и трудовой процесс не должны оказывать вредное воздействие на человека.

  • Индивидуальные предприниматели и юридические лица обязаны осуществлять санитарно-противоэпидемические (профилактические) мероприятия по обеспечению безопасных для человека условий труда и выполнению требований санитарных правил и иных нормативных актов Российской Федерации к производственным процессам и технологическому оборудованию, организации рабочих мест, коллективным и индивидуальным средствам защиты работников, режиму труда, отдыха и бытовому обслуживанию работников в целях предупреждения травм, профессиональных заболеваний, инфекционных заболеваний и заболеваний (отравлений), связанных с условиями труда.

Работа в условиях превышения гигиенических нормативов является противозаконной. В тех случаях, когда по обоснованным технологическим причинам работодатель не может в полном объеме обеспечить соблюдение норм на рабочих местах, органы Роспотребнадзора могут разрешить работу, но при обязательном использовании СИЗ и ограничении времени воздействия; при этом каждый работник должен быть информирован об условиях труда и степени их вредного влияния на здоровье.

Права работника как пациента

Новые социально-экономические отношения изменили сознание и умонастроение людей. Жизненные установки часто основываются на идеях индивидуальных прав и свобод, причем трактовка их во многом индивидуальна. Общение врача и пациента в этом случае, помимо вопросов диагностирования и лечения, направлено на осмысление последствий - экономических, социальных, психологических, моральных и др.

В Федеральном законе Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» имеются положения о правах граждан в области охраны здоровья. «Соблюдение прав человека и граждан» объявляется основным «принципом охраны здоровья». Подчеркивается право на полную информацию о состоянии своего здоровья, выбор методик лечения и отказ от лечения, на право выбора врача и медицинского учреждения, право на компенсацию за причиненный ущерб и т.д.

Заключение

В контексте новых экономических и медицинских отношений необходима разработка современных этических принципов медицины труда, в частности принятие международного кодекса этики специалистов по медицине труда с его адаптацией к нашим условиям, но с сохранением духовных традиций отечественной медицины. Учитывая общие тенденции эволюции права: гражданское - трудовое - социальное (в частности, право социального страхования), в связи с появлением новых социально-экономических условий и новых проблем в медицине труда намечается переход от морально-этических норм к медицинскому праву. При этом интересы человека-работника должны всегда превалировать над любыми другими интересами.

Дополнительные иллюстрации

pic 0226
Рис. 10-3. Очаги пневмофиброза при ПК с включениями черного и коричневого цвета с формированием гранулем. Окраска гематоксилином-эозином, увеличение х20 (данные ст.н.с. лаборатории патоморфологии НИИ пульмонологии И.С. Платоновой)
pic 0227
Рис. 10-5. Легкие больного при антракосиликозе [Khan F.J. Coal Worker’s Pneumoconiosis. http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pulmonology/295571-297887-4378.jpg, дата обращения 09.07.2015]
pic 0228
Рис. 10-6. Ранние изменения при силикозе - узелок состоит преимущественно из клеток, большинство из которых - макрофаги, фагоцитировавшие частицы пыли [156]
pic 0229
Рис. 10-7. Сформировавшаяся силикотическая гранулема в ткани легкого - концентрическое расположение пучков коллагена в центре, макрофаги, фагоцитировавшие пыль, на периферии. Окраска гематоксилином-эозином, увеличение х40 [156]
pic 0230
Рис. 10-8. Множественные периваскулярные и перибронхиальные склеротические узелки, отложение пыли периваскулярно и перибронхиально. Окраска гематоксилином-эозином, увеличение х40 [Jung J.W. et al., J Korean Med Sci. 2012 Jan; 27(1): 93-95]
pic 0231
Рис. 10-9. Асбестовое тельце. Окраска гематоксилином-эозином, увеличение х200 [Grimm L. Occupational Lung Diseases: Slideshow. http://reference.medscape.com/features/slideshow/occupational-lung-diseases, дата обращения 09.07.2015]
pic 0232
Рис. 10-10. Асбестовое тельце. Электронная микроскопия бронхоальвеолярного лаважа. [Diagnosis and Initial Management of Nonmalignant Diseases Related to Asbestos. The official statement of the American Thoracic Society, 2004. Am J Respir Crit Care Med. 2004. Vol 170. p 691-715]
pic 0233
Рис. 10-33. Легочный васкулит при СКВ (Голимбиевская Т.А., 2013)
pic 0234
Рис. 10-34. Ограниченный васкулит при СКВ (Голимбиевская Т.А., 2013)
pic 0235
Рис. 10-37. ЭАА. В очагах фиброза встречаются включения «игольчатой» формы, окруженные многоядерными клетками рассасывания инородных тел, образующие гранулемы. Окраска гематоксилином-эозином, увеличение х20 (архив ст.н.с. лаборатории патоморфологии НИИП СПбГМУ им. И.П. Павлова И.С. Платоновой)
pic 0236
Рис. 10-38. ЭАА. Утолщение межальвеолярных перегородок за счет разрастания соединительной ткани, перестройка альвеолярного эпителия в однорядный кубический с началом формирования кист. Окраска гематоксилином-эозином, увеличение х20 (архив ст.н.с. лаборатории патоморфологии НИИП СПбГМУ им. И.П. Павлова И.С. Платоновой)
pic 0237
Рис. 10-39. Гранулема неправильной формы состоит из гистиоцитов, эпителиоидных клеток, лимфоцитов и гигантских многоядерных клеток с игольчатой структурой. Окраска гематоксилином-эозином
pic 0238
Рис. 10-48. ЭТА, хроническое течение
pic 0239
Рис. 14-1. Силикотический узелок (гранулема при силикозе). Окрашивание по Ван-Гизону. Увеличение х200
pic 0240
Рис. 14-2. Конхоидальная структура при бериллиозе. Окрашивание методом Перлса. Увеличение х400
pic 0241
Рис. 14-3. Асбестовое тельце при асбестозе. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х400
pic 0242
Рис. 14-6. Отек и десквамация эпителия. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х100
pic 0243
Рис. 14-7. «Обводнение» и вакуолизация секрета бокаловидных клеток слизистой оболочки. PAS-реакция. Видны мигрирующие через эпителий лимфоциты. Ок. 10х, об. 40х.
pic 0244
Рис. 14-8. Формирование альвеолярного липопротеиноза при вдыхании промышленного аэрозоля. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х400
pic 0245
Рис. 14-9. Формирование альвеолярного липопротеиноза при воздействии промышленного аэрозоля на легкие. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х400
pic 0246
Рис. 14-10. Кониофаги в просвете альвеол. Хорошо виден так называемый «симптом проволочных петель» как результат десквамации альвеолоцитов. Окрашивание по Ван-Гизону. Увеличение b>х400
pic 0247
Рис. 14-11. Начало формирования кониотического лимфангита. Пыль в периваскулярных лимфатических коллекторах («полутонкий» срез ткани альвеолярной области, залитой в эпоксидную смолу). Окрашивание альциановым синим. Увеличение х1000
pic 0248
Рис. 14-13. Кониотический лимфангит. Периваскулярные лимфатические коллекторы обтурированы частицами сварочного аэрозоля. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х100
pic 0249
Рис. 14-14. Кониотический лимфангит. Окрашивание гематоксилином-эозином. Ок. 10х, об. 5х.
pic 0250
Рис. 14-15. Кониотический лимфангит. В поляризованном свете микроскопа видны светящиеся частицы кварца. Окрашивание по Ван-Гизону. Увеличение х400
pic 0251
Рис. 14-16. Эпителиоидноклеточная гранулема при воздействии промышленного аэрозоля, содержащего металлы-аллергены. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х100
pic 0252
Рис. 14-17. Формирование эпителиоидноклеточного гранулематоза с гигантоклеточной трансформацией эпителиоидных клеток. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х100
pic 0253
Рис. 14-18. Нормальная слизистая оболочка бронха. Окрашивание по Ван-Гизону. С докрашиванием альциановым синим. Увеличение х400
pic 0254
Рис. 14-21. Кониофаги в собственном слое слизистой оболочки бронха. Видна свободно лежащая частица кварца. Окрашивание по Ван-Гизону. Увеличение х400
pic 0255
Рис. 14-22. Базальноклеточная гиперплазия мерцательного эпителия. Отек собственного слоя слизистой оболочки. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х400
pic 0256
Рис. 14-23. Начальный этап метаплазии реснитчатого мерцательного эпителия бронха. Появление признаков плоскоклеточной метаплазии. Исчезновение ресничек. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х400
pic 0257
Рис. 14-25. Кониофаги в собственном слое слизистой оболочки бронха. При эндоскопии так называемая «татуировка» слизистой оболочки. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х100
pic 0258
Рис. 14-26. Базальноклеточная гиперплазия. Бокаловидные клетки отодвинуты к просвету бронха. Окрашивание по Ван-Гизону с докрашиванием альциановым синим. Увеличение х400
pic 0259
Рис. 14-30. Метаплазия мерцательного эпителия при воздействии на бронхи сварочного аэрозоля. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х50
pic 0260
Рис. 14-31. Формирование васкуляризированных соединительнотканных сосочков в слизистой оболочке бронха при воздействии сварочного аэрозоля. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х100
pic 0261
Рис. 14-32. Лейкоцитарная инфильтрация метаплазированного эпителия. «Краевое стояние» лейкоцитов в кровеносных сосудах собственного слоя слизистой оболочки бронха. Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х400
pic 0262
Рис. 16-3. а - окраска среза легкого по Массону, 20 мкг МУНТ, 28-й день, увеличение х40; М - макрофаги и гигантские клетки с включениями МУНТ, Г - гранулема, К - волокна коллагена; б - улучшенная темнопольная микроскопия, БАЛ, 80 мкг МУНТ, 56-й день, увеличение х100

Приложение. Списки литературы к главам

Глава 1. Немного истории

  1. Гиппократ. Сочинения. / Пер. В.И. Руднева, комм. В.П. Карпова [Кн.1]. Избранные книги. - Москва, Биомедгиз, 1936. с. 717.

  2. Дементьев Е.М. "Фабрика, что она дает населению и что она у него берет". Москва. 1893.

  3. Евгенова М.В., Зерцалова В.И., Иванова И.С. "Профессиональные пылевые бронхиты". Москва, "Медицина". 1972.

  4. Летавет А.А. с соавт. Профессиональные болезни (руководство для врачей). Москва, Медгиз. 1957. с. 7.

  5. Ломоносов М.В. "Первые основания металлургии, или рудных дел". Санкт-Петербург, Типография Императорской академии наук. 1763. с. 216.

  6. Навроцкий В.К. "Гигиена труда". Издание второе. Москва, "Медицина". 1974. с. 10-11, 14-15.

  7. Никитин А.Н. "Болезни рабочих с указанием предохранительных мер". Санкт-Петербург. "Друг Здравия". 1851-1852.

  8. Плиний Старший. Естествознание: Об искусстве. / Пер. Г.А. Тароняна. (Серия "Античная классика"). М.: Ладомир, 1994.XXXVI, с. 17.

  9. Рамаццини Б. "О болезнях ремесленников": перевод с итальянского. Москва, Медгиз. 1961. с. 22, 34, 100.

  10. Соркина Н.С. Современная профессиональная патология: этапы становления, проблемы, перспективы. В сб.: Измеров Н.Ф., Бухтияров И.В., Прокопенко Л.В. и др. "РАМН. ФГБУ "НИИ медицины труда. Итоги и перспективы исследований по актуальным проблемам медицины труда в России. Актовые речи ведущих ученых института 1973-2012 гг.". Москва, "Реинфор". 2013. с. 475.

  11. Greco A., Fano D., Carter T., Lavicoli S. "Origins of Occupational Health associations in the World". Elsevier. 2003. Pp. 95-97.

Глава 4. Этиология и оценка факторов риска профессиональных заболеваний легких

Этиология и факторы риска

Этиология и факторы риска пневмокониозов (систематический обзор результатов эпидемиологических исследований основных профессиональных факторов риска)

  1. Бабанов, С.А. Диагностика, лечение и профилактика профессиональных заболеваний легких / С.А. Бабанов, О.М. Аверина // Российский медицинский журнал. - 2012. - №6. - С. 306-312.

  2. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр, 1999. - 741 с.

  3. Приказ №417н Минздравсоцразвития России от 27.04.2012. "Об утверждении перечня профессиональных заболеваний".

  4. Профессиональная патология. Национальное руководство // Под. ред. Н.Ф. Измерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 784 с.

Этиология и факторы риска хронического пылевого бронхита (систематический обзор результатов эпидемиологических исследований основных профессиональных факторов риска)

  1. Бабанов, С.А. Диагностика, лечение и профилактика профессиональных заболеваний легких / С.А. Бабанов, О.М. Аверина // Российский медицинский журнал. - 2012. - №6. - С. 306-312.

  2. Мазитова, Н.Н. Профессиональные заболевания бронхиального дерева: необходимость создания новой классификации / Н.Н. Мазитова, З.М. Бехтерева, Н.Х. Амиров // Практическая медицина. - 2011. - №3 (51). - С. 51-54.

  3. Профессиональная патология. Национальное руководство // Под. ред. Н.Ф. Измерова. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2011. - 784 с.

  4. American thoracic society statement: occupational contribution to the burden of airway desease / Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol.167. - P. 787-797.

Этиология и факторы риска профессиональной бронхиальной астмы (систематический обзор результатов эпидемиологических исследований основных профессиональных факторов риска)

  1. Baur, X. A compendium of causative agents of occupational asthma / X.Baur / Journal of occupational medicine and toxicology. - 2013. - Vol.8:15.

  2. Baur, X. Allergens causing occupational asthma: an evidence-based evaluation of the literature / X.Baur // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - Published online: 18 april 2013.

  3. Baur, X. Bronchial asthma and COPD due to irritants in the workplace - an evidence-based approach/X.Baur, P. Bakehe, H. Vellguth//Journal of occupational medicine and toxicology. - 2012. - Vol.7:19.

  4. Evidence based guidelines for the prevention, identification, and management of occupational asthma / P.J. Nicholson [et al.] // Occup. Environ. Med. - 2005. - Vol.62. - P. 290-299.

  5. Guidelines for occupational asthma / R.O.Martinez [et al.] // Arch. Bronconeumol. - 2006. - Vol.42 (9). - P. 457-474.

  6. Guidelines for the management of work-related asthma / X.Baur [et al.]// Eur. Respir. J. - 2012. - Vol.39. - P. 529-545.

  7. Occupational asthma: prevention identification&management:Systematic review&recommendations. British occupational health research foundation /P.J. Nicholson [et al.]. - London, 2010.

  8. Occupational exposure and new-onset asthma in a population-based study in Northern Europe (RHINE) / L.Lillienberg [et al.]// Ann. Occup. Hyg. - 2013. - Vol.57. - №4. - P. 482-492.

Оценка профессионального риска

Методология оценки риска в зарубежной практике медицины (гигиены) труда (обзор)

  1. Постановление Правительства РФ от 1 декабря 2005 г. № 713 (в ред. 31.12.2010) "Об утверждении правил отнесения видов экономической деятельности к классу профессионального риска" (в ред. Постановлений Правительства РФ от 17.12.2010 № 1045, от 31.12.2010 № 1231).

  2. Оценка рисков на рабочем месте. Практическое пособие. / Финляндия / Муртонен М.

  3. Листовка HSE (Инспекции по охране труда Англии) "Пять шагов к оценке степени риска" (http://www.hse.gov.uk/pubns/indg163.pdf).

  4. Shape risk.pdf / Ингрид Хейдебринк, Йохан Рейндерс в тесном сотрудничестве с партнерами / http://www.ineris.fr/centredoc/WP2_Synthesis_document.pdf

  5. Ойра - Интерактивный инструмент оценки рисков (http://osha.europa.eu/en/topics/riskassessment/tools).

  6. Основы оценки рисков. Общие сведения. / Европейское агентство по охране труда / http://hwi.osha.europa.eu

  7. Руководство по оценке профессионального риска для здоровья работников. Организационно-методические основы, принципы и критерии оценки. Р 2.2.1766-03.

  8. Канадский центр по гигиене и безопасности труда / http://www.ccohs.ca/oshanswers/hsprograms/risk_assessment.html

Глава 6. Молекулярные механизмы развития профессиональной легочной патологии

Геномные и постгеномные технологии в изучении индивидуальной предрасположенности к воздействию промышленных аэрозолей

  1. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину) // СПб.: Интермедика. - 2000. - 272 с..

  2. Гайцхоки В.С. Молекулярно-генетическое и биохимическое изучение наследственных заболеваний человека // Вестник РАМН. - 1998. - № 1. - С. 11-15.

  3. Гинтер Е.К. Популяционная генетика и медицина // Вестник РАМН. - 2001. - № 10. - С. 25-31.

  4. Кузьмина Л.П., Тарасова Л.А., Каспаров А.А. Проблема изучения генетико-биохимических основ индивидуальной чувствительности в медицине труда // Медицина труда и промышленная экология. - 1998. - № 4. - С. 1-4.

Роль генетико-биохимических полиморфных систем в формировании профессиональной бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей преимущественно фиброгенного действия

  1. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания. Пульмонология 2006; 5: 74-77.;

  2. Бабок А.А. Изучение роли тканевых протеиназ и их ингибиторов в патогенезе патологии легких пылевой этиологии: Дис. - канд. мед. наук. - Москва, 1990

  3. Биохимия. Медицинские и биологические аспекты: Пер. с франц. / Под ред. Ж. Крю. - М.: Медицина, 1979. - 510 с.;

  4. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. - К.: Здоровья, 1988. - 200 с.

  5. Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической энзимологии. - М.: Медицина, 1981. - 624 с.;

  6. Винник Л.А., Герович Л.М. Эластаза крови при туберкулезе и других заболеваниях легких // Проблемы туберкулеза. - 1985. - № 12. - С. 35-39.;

  7. Гайцхоки В.С. Молекулярно-генетическая гетерогенность наследственных болезней // Вопросы медицинской химии. - 1997. - Т. 43, № 5. - С. 290-299.

  8. Герштейн Е.С., Короткова Е.А., Пророков В.В., Кушлинский Н.Е. Матриксные металлопротеиназы как биологические маркеры прогноза рака толстой кишки // Бюлл. эксперим. биологии и медицины.-2008.-Т.145, № 3.-С.337-341.;

  9. Дин Р. Свободные радикалы, протеолиз и функции лизосом // Структура и функции лизосом. - М., 1986. - С. 60.;

  10. Дубровин С.М., Муромцев А.В., Новикова Л.И. α2-макроглобулин: современное состояние вопроса (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 6. - С. 3-7.;

  11. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В., Баранов В.С. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. - 2000. - Т.36. - № 9. - С. 1

  12. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. - СПб.: Невский Диалект, 2000. - 271 с.;

  13. Коган Е.А., Корнев Б.М., Попова Е.Н. и др.Межклеточные взаимодействия в морфогенезе инициальных повреждений и склероза при интерстициальных болезнях легких / // Вестник РАМН. - 1995. - № 5. - С. 23-30.;

  14. Корнеленко Т.А., Свечникова И.Г. Регуляция цистеиновых протеиназ лизосом печени при стимуляции и депрессии макрофагов // Вестник РАМН. - 1998. - № 10. - С. 26-29.;

  15. Кубышкин А.В. Протеолитические ферменты и их ингибиторы в развитии деструктивных процессов при заболеваниях легких // Советская медицина. - 1984. - № 9. - С. 42-46.

  16. Локшина Л.А. // Химические факторы регуляции активности и биосинтеза ферментов / Под ред. В.Н. Ореховича. - М., 1969. - С. 82-118.41.

  17. Локшина Л.А., Соловьева Н.И., Орехович В.Н. Роль лизосамальных протеиназ в деструкции тканей // Вопросы медицинской химии. - 1987. - № 5. - С. 38-43.;

  18. Локшина Л.А., Соловьева Н.И., Орехович В.Н. Роль лизосомальных протеиназ в деструкции ткани при физиологических и некоторых патологических состояниях // Структура и функции лизосом. - М., 1986. - С. 121-122.;

  19. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. "Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков"/ Отв. ред. А.А. Ясайтис 242 с. ил. 22 см. Новосибирск Наука Сиб. отд-ние 1981

  20. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. - Новосибирск, 1989.;

  21. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. - Казань, 1993.;

  22. Монахов Н.К., Игнатьев В.А., Шаловский М.М. и др.Этиологическое значение наследственного дефицита a1-ингибитора протеиназ в формировании заболеваний органов дыхания / // Терапевтический архив. - 1989. - № 3. - С. 88-90.

  23. Нагорная В.Н. Эластаза и ее ингибиторы в патогенезе доброкачественных опухолей яичников // Вопросы медицинской химии. - 1989. - № 6. - С. 73-77.;

  24. Оглоблина О.Г. Роль протеиназ гранулоцитов и их ингибиторов в патогенезе неспецифических эндобронхитов // Вопросы медицинской химии. - 1984. - № 1. - С. 3-10.;

  25. Орехович В.Н., Локшина Л.А., Елисеева Ю.Е., Павлихина Л.В., Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов / // Вестник АМН СССР. - 1984. - № 8. - С. 3-11.;

  26. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. - СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005. - 864 с.: ил.

  27. Соловьева Н.И., Елисеева Ю.А., Локшина Л.А. Протеолитические ферменты и их биологические функции. Вестник РАМН 1995; 2: 3-9;

  28. Спицын В.А., Новорадовский А.Г., Спицына Н.Х., Парик Ю.Я. Полиморфизм a1-антитрипсина в популяциях Памира. Репродуктивная компенсация - возможный механизм поддержания генетического разнообразия популяций по генам Pi у человека // Генетика. - 1989. - №25. - С. 2218-2224

  29. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. - М., 1981. - 240 с.; Федоров Н.А., Овчарук Н.Н., Федотов А.В. Функциональное и клиническое значение фибронектина плазмы крови // Вестник АМН СССР. - 1987. - № 7. - С. 53-60.;

  30. Хорькова Р.М., Оглоблина О.Г., Розинова Н.Н. и др.Клиническое значение исследования активности протеиназ полиморфноядерных лейкоцитов и их ингибиторов в бронхиальном секрете детей, больных хронической пневмонией / // Вопросы охраны материнства и детства. - 1982. - Т. 27, № 11. - С. 25-29

  31. Чиненная О.В. Фено- и генотипические особенности протеиназно-ингибиторной системы у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания Дис-.канд.мед.наук, Москва,2003

  32. Baggiolini M., Shnider J., Bretz U. et al //Cellular mechanism of proteinase realease from inflammatory cells and the degradation of extra cellular proteins / Protein degradation Health and Diseases. - Amsterdam, 1980. - P. 105-121

  33. Basargina, M.A. Activity of Matrix Metalloproteinases and their Inhibitor in Children with Bronchopulmonary Dysplasia / I.V. Davydova, G.V. Yatzik, Т.V. Bershova, М.А. Basargina // European Respiratory Journal.- Austria.-2009.-Р.719.

  34. Bej A.K., Mahbubani M.H. et al / /Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology / Am. J. of Med. Gen. - 1991. - Vol. 26, N. 4. - P. 321-334.

  35. Beeh K.M., Beier J., Kornmann O., Buhl R. Sputum matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor o metalloprotmease-1, and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis and healthy subjects. Respir Med 2003; 97: 634-9.;

  36. Cardoso W.V., Sekhon H.S., Hyde D.M., Thurlbeck W.M. Collagen and elastin in human pulmonary emphysema. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 975-81.;

  37. Chen D.C. et al., 2003; Royo J.L. et al., 2009

  38. D’Ardenne A.J., Gee M. Fibronectin in disease // J. Pathol. - 1984. - Vol. 142. - P. 235-251.

  39. Davidson B., Reich R., Risberg B. et al. The biological role and regulation of matrix metalloproteinases;

  40. Dunn A.D. Cysteine proteinases from human thyroids and their actions on thyroglobulin / // Endocrinology. - 1988. - Vol. 123, N. 2. - P. 1089-1097.

  41. Finlay G.A., Russell K.J., McMahon K.J. et al. Elevated levels of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of emphysematous patients. Thorax 1997; 52: 502-6.;

  42. Gabrijeleic D., Gallwitzer R., Popovic T., Turk V./Proteolitic cleavage of human fibrinogen by cathepsin B / / Biol. Chem. Hoppe-Seyler. - 1988. - Vol. 369. - P. 287-292.

  43. Gill S.E., Parks W.C. Metalloproteinases and their inhibitors: regulators of wound healing. Int J. Biochem Cell Biol 2008; 40: 6-7: 1334-1347.

  44. Hayashibara T., Yamada Y., Onimaru Y. et al. Matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial;

  45. Henry M.T., K. McMahon, A.J. Mackarel, K. Prikk, T. Sorsa, P. Maisi, R. Sepper, M.X. FitzGerald and C.M. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in sarcoidosis and IPF O’ConnorEur Respir J 2002;

  46. Imai K., Dalai S.S., Chen E.S. et al. Human collagenase (matrix metalloproteinase-1) expression in the lungs of patients with emphysema. Am J. Respir Crit Care Med 2001; 163: 786-91.

  47. Janoff A., White R., Carp U. et al /Lung injury induced by leukocytic proteases //Amer. J. Path. - 1979. - Vol. 97. - P. 111-136

  48. Lanone S., Zheng T., Zhu Z. et al. Overlapping and enzyme-specific contributions of matrix metalloproteinases-9 and - 12 in ИЛ-13-induced inflammation and remodeling. J Clin Invest 2002; 110: 463-74.

  49. McDonald J. The exopeptidases // Proteinases in Mammalian Tissues and Cells. - Holle-Wittenberg, 1982. - P. 20-59.

  50. Mornex J.F., Crystal R. Protease-antiprotease imbalance in lung diseases // Marker Proteins Inflammation. - New York, 1989. - P. 261-270.;

  51. Morrison H.M., Afford S.C., Stockley R.A. Inhibitory capacity of a1-antitrypsin in lung secretions: Variability and the effect of drugs // Thorax. - 1984. - Vol. 39, N. 7. - P. 510-516.;

  52. Morrison H.M., Crystal R. Protease-antiprotease theory of emphysema: Time for reappraisal // Clin. Sci. - 1987. - Vol. 72, N. 2. - P. 151-158.

  53. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinases. J. Biol. Chem. 1999; 274: 21491-21494].

  54. Ogino S. et al, 2005

  55. Ooyama T., Sakamato H. Elastase in prevention of arterial ageing and the treatment of atherosclerosis // Ciba Foundation Sympos. - 1995. - Vol. 192. - P. 307-320.

  56. Ooyama T., Fucuda K., Masuda S. et al /Administration of elastase block the formation of fragmented elastic fibers in aorta or rabbit / / Artery. - 1989. - Vol. 16, N. 6. - P. 293-311.;

  57. Russell R.E., Thorley A., Culpitt S.V. el al. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles ofmatrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases. Am J. 58. Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L867-73.

  58. Sadallah S., Hees C., Miot S. et al. Elastase and metаlloproteinase activities regulate soluble complement receptor 1 relase. Eur. J. Immunol. 1999; 29: 3754-3761

  59. Stockley R. Proteolytic enzymes, their inhibitors and lung diseases // Clin. Sci. - 1983. - Vol. 64. - P. 119-126.

  60. Stone P., Calore J., Shider G. /et al Role of a2-macroglobulin-elastase complexes in the pathogenesis of elastase-induced emphysema in hamsters // J. Clin. Invest. - 1982. - Vol. 69. - P. 920-931.

  61. Tetley T.D.: New perspectives on basic mechanisms in lung disease. 6. Proteinase imbalance: its role in lung disease.Thorax 1993, 48:560-565

  62. Vihinen P., Kahari V.M. Matrix metalloproteinase in cancer: prognostic markers and therapeutic targets.

  63. Voelkerding K.V. et al, 2009

  64. Yang L., Dong Z.R., Wen S.P. et al. Relationship between VEGF and MMP-2, MMP-9 in 82 patients;

  65. Zucker S., Hymowitz M., Conner C. et al. Measurement of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors

Генетические факторы развития хронической обструктивной болезни легких

  1. Артамонова В.Г., Фишман Б.Б., Лежнев О.К. Характер и степень самостоятельного вклада отдельных генов и их аллелей в формирование ХЗЛ при действии промышленной пыли // Региональные аспекты инновационных технологий профилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных профессиональными и производственно обусловленными заболеваниями верхних дыхательных путей и легких: Сборник трудов Всеросс. научно-практич. конф. с международным участием. Великий Новгород - Боровичи, 2013. С. 115-120.

  2. Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Мингазова С.Р. и др. Роль полиморфизма генов CYP1A1, EPHX1, GSTM1, GSTT1 и GSTP1 в развитии хронических бронхитов профессионального генеза // Экологическая генетика. 2005. Т. 3. №1. С. 11-17.

  3. Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В. и др. Полиморфизм генов семейства цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) и риск развития профессионального хронического бронхита // Медицинская генетика. 2007. Том 6. № 7. С. 32-37.

  4. Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В. и др. Профессиональный хронический бронхит: роль полиморфных вариантов генов ферментов-антиоксидантов в формировании предрасположенности к заболеванию // Пульмонология. 2008. № 2. С. 68-72.

  5. Васильева О.С. Хроническая обструктивная болезнь легких и профессиональные факторы // Пульмонология. 2007. № 6. С. 5-11.

  6. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. № 2. С. 77-79.

  7. Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З., Целоусова О.С. и др. Анализ полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной защиты и их связь с развитием хронической обструктивной болезни легких у жителей республики Башкортостан // Генетика. 2009. Т. 45. № 7. С. 967-976.

  8. Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З., Викторова Т.В. Частоты полиморфных вариантов генов CYP1B1 и CYP2F1 в трех этнических группах жителей республики Башкортостан и у больных хронической обструктивной болезнью легких // Молекулярная биология. 2010. T. 44. C. 33-41.

  9. Корытина Г.Ф. Mолекулярно-генетический анализ наследственной предрасположенности к хроническим заболеваниям органов дыхания: автореф. дис. д-ра биол. наук. Уфа, 2012. 38 с.

  10. Корытина Г.Ф., Целоусова О.С., Ахмадишина Л.З. и др. Ассоциация полиморфных локусов генов ММР 3, ММР9, ADAM 3 и TIMP 3 с развитием и прогрессированием хронической обструктивной болезни легких // Молекулярная биология. 2012. 46 (3). С. 438-449.

  11. Кузьмина Л.П. Биохимические и молекулярно-генетические механизмы развития профессиональной бронхолегочной патологии // Пульмонология. 2008. № 4. С. 107-110.

  12. Кузьмина Л.П., Коляскина М.М., Лазарашвили Н.А., Безрукавникова Л.М. Полиморфизм гена глутатион-s-трансферазы у больных профессиональными заболеваниями бронхо-легочной системы // Региональные аспекты инновационных технологий профилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных профессиональными и производственно обусловленными заболеваниями верхних дыхательных путей и легких: Сборник трудов Всеросс. научно-практич. конф. с международным участием. Великий Новгород - Боровичи, 2013. С. 130-135.

  13. Кузьмина Л.П., Коляскина М.М., Цидильковская Э.С. Молекулярные механизмы развития профессиональной пылевой патологии // Региональные аспекты инновационных технологий профилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных профессиональными и производственно обусловленными заболеваниями верхних дыхательных путей и легких: Сборник трудов Всеросс. научно-практич. конф. с международным участием. Великий Новгород - Боровичи, 2013. С. 37-47.

  14. Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Федеральная программа / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2004. 64 с.

  15. Мингазова С.Р., Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф. и др. Роль генов детоксикации ксенобиотиков в развитии хронических бронхитов профессионального генеза // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Современные проблемы медицины труда", посвященной 50-летию образования Уфимского научно-исследовательского института медицины труда и экологии человека. Уфа, 2005. С.139-142.

  16. Мингазова С.Р., Викторова Т.В., Ахмадишина Л.З. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков при пылевой патологии органов дыхания // Медицина труда и промышленная экология. 2009. № 11. С. 30-33.

  17. Мингазова С.Р. Клинико-генетические особенности профессионального бронхита у работников промышленных предприятий: автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2011. 24 с.

  18. О состоянии профессиональной заболеваемости в Российской Федерации в 2011г. Информационный сборник статистических материалов. М., 2012.

  19. Пай Г.В., Кузьмина Л.П., Ковчан О.В. и др. Генетические маркеры бронхолегочных заболеваний профессионального генеза на примере анализа полиморфных генов глутатион-S-трансферазы М1 и цитохрома Р-450А1 // Медицинская генетика. 2003. Т. 25. С. 223-226.

  20. Профессиональная патология. Национальное руководство // Под ред. акад. Измерова Н.Ф. 2011. М.: ГЭОТАР-Медиа, 784 с.

  21. Храмцов А.В., Иванов В.П., Трубникова Е.В. и др. Молекулярно-генетические факторы и их вовлеченность в формирование профессионального бронхита // Фундаментальные исследования. 2011. № 11 (часть 2). С. 377-381.

  22. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза // Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 10. C. 178-187.

  23. Чиненная О.В. Фено- и генотипические особенности протеиназно-ингибиторной системы у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2003. 24 с.

  24. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: ЗАО "Издательство БИНОМ", 1999. 512 с.

  25. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких / Под ред. Н. Хмельковой. М., 2001. 56 с.

  26. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания // Пульмонология. 2008. № 2. С. 5-14.

  27. Шпагина Л.А., Воевода М.И., Бобров С.В. и др. Клинико-функциональные и молекулярно-генетические особенности ХОБЛ в условиях высокого профессионального риска // Пульмонология. 2012. № 4. С. 78-84.

  28. Шпагина Л.А., Воевода М.И., Бобров С.В. и др. Молекулярно-генетические аспекты различных фенотипов профессиональной хронической обструктивной болезни легких // Региональные аспекты инновационных технологий профилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных профессиональными и производственно обусловленными заболеваниями верхних дыхательных путей и легких: Сборник трудов Всеросс. научно-практич. конф. с международным участием. Великий Новгород - Боровичи, 2013. С. 121-129.

  29. Янбаева Д.Г., Корытина Г.Ф., Викторова Т.В. Полиморфные варианты генов системы протеолиза-антипротеолиза и риск развития ХОБЛ // Сборник резюме 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2004. С. 437.

  30. Akhmadishina L., Korytina G., Mingazova S. et al. Polymorphisms of the catalase gene in the development of occupational chronic bronchitis // European Human Genetics Conference, 2006 (ESHG). Amsterdam. The Nitherlands // European Journal of Human Genetics. 2006. Vol. 14. Supl. 5. P. 145.

  31. Akhmadishina L., Mingazova S., Korytina G. et al. Polymorphisms of the biotransformation genes in the development of occupation lung disease // Human Genome Meeting (HGM). Kiyoto, Japan, 2006. Vol. 12. Supl. 5. P. 125.

  32. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency : Memorandum from a WHO Meeting. Bulletin of the World Health Organisation 1997. Vol. 75. Р. 397-415.

  33. Balmes J., Becklake M., Blanc P. et al. American Thoracic Society Statement: Occupational contribution to the burden of airway disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2003. Vol. 167 Р. 787-797.

  34. Barnes P. J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. Vol. 54. P. 245-252 ( March ).

  35. Beeh K.M., Beier J., Kornmann O., Buhl R. Sputum matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor о metalloprotmease-1, and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis and healthy subjects // Respir. Med. 2003. Vol. 97. P.634-639.

  36. Beghé B., Hall I.P., Parker S.G. et al. Polymorphisms in ИЛ-13 pathway genes in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Allergy. 2010. Vol. 65(4). Р. 474-481.

  37. Berndt A., Leme A.S., Shapiro S.D. Emerging genetics of COPD. EMBO // Mol. Med. 2012. Vol. 11 Р. 1144-1155.

  38. Bossé Y. Updates on the COPD gene list // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2012. Vol. 7. - Р. 607-631.

  39. Budulac S.E., Vonk J.M., Postma D.S. et al. Nicotinic acetylcholine receptor variants are related to smoking habits, but not directly to COPD // PLoS One. 2012. Vol. 7(3). e33386.

  40. Bulog A., Mićović V., Suljić P., Mrakovcić-Sutić I. Determination of enzyme matrix metalloproteinases-9 and immune status as indicators of development of the environmental diseases // Coll. Antropol. 2011. Sep;35. Suppl 2. Р. 153-156.

  41. Cappello F., Caramori G., Campanella C. Convergent sets of data from in vivo and in vitro methods point to an active role of Hsp60 in chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis // PLoS One. 2011. Vol. 6. № 11. e28200.

  42. Castaldi P.J., Cho M.H., Cohn M. The C.O.P.D genetic association compendium: a comprehensive online database of COPD genetic associations // Hum. Mol. Genet. 2010. Vol. 19 (3). Р. 526-534.

  43. Cheng S.L., Yu C.J., Chen C.J. et al. Genetic polymorphism of epoxide hydrolase and mglutathione S-transferase in COPD.// Eur. Respir. J. 2004. Jun. Vol. 23 (6). P. 818-24.

  44. Cheng S.L., Yu C.J., Yang P.C. Genetic polymorphisms of cytochrome p450 and matrix metalloproteinase in chronic obstructive pulmonary disease // Biochem Genet. 2009. Vol. 47 (7-8). Р. 591-601.

  45. Córdoba-Lanús E., Baz-Dávila R., de-Torres J.P. et al. ФНОA-863 polymorphism is associated with a reduced risk of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A replication study // BMC Med Genet. 2011. Vol. 12. Р. 132.

  46. Corhay J.L., Frusch N., Louis R. COPD: genetics and environmental interactions // Rev. Med. Liege. 2012. Vol. 67. Р. 292-297.

  47. Dahl M., Nordestgaard B.O., Langc P. Molecular diagnosis of intermediate and severe alpha (l)-antitrypsin deficiency: MZ individuals with chronic obstructive pulmonary disease may have lower lung function than MM individuals // Clin Chem. 2001. Vol. 47. P. 56-62.

  48. DeMeo D.L., Silverman Е.К. Alpha l-intitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha (l)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk // Thorax. 2004. Vol. 59. P 259-264.

  49. DeMeo D.L, Mariani T., Lange C. et al. The S.E.R.PINE2 gene is associated with chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. Vol. 3. Р. 502.

  50. DeMeo D.L., Hersh C.P., Hoffman E.A. et al. Genetic determinants of emphysema distribution in the national emphysema treatment trial // Am J. Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176(1). Р. 42-48.

  51. DeMeo D.L., Mariani T., Bhattacharya S. et al. Integration of genomic and genetic approaches implicates IREB2 as a COPD susceptibility gene // Am. J. Hum. Genet. 2009. Vol. 85. Р. 493-502.

  52. Faramawy M.M., Mohammed T.O., Hossaini A.M. Genetic polymorphism of GSTT1 and GSTM1 and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease (COPD). // J. Crit. Care. 2009. Sep. Vol. 24 (3). Р. 7-10.

  53. Finlay G.A., Russell K.J, McMahon K.J. Elevated levels of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of emphysematous patients // Thorax. 1997. Vol. 52. P. 502-506.

  54. Foreman M.G., Zhang L., Murphy J. et al. Early-onset Chronic obstructive pulmonary disease is associated with female sex, maternal factors, and African American race in the COPDGene Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 184. Р. 414-420.

  55. Garcia-Aymerich J., Agustí À., Barberà J. A. Phenotypic Heterogeneity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Arch Bronconeumol. 2009. Vol. 45(3). Р. 133-142.

  56. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2009) // Gig Harbor, WA: Medical Communications Resources, Inc. 2009.

  57. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Report 2011. www.gold.com.

  58. Global Initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (revised 2011). Available from URL: http://www.goldcopd.org. 2012.

  59. Hackett T.L., Stefanowicz D., Aminuddin F. et al. Effect of gene environment interactions on lung function and cardiovascular disease in COPD // Int J. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011. Vol. 6. Р. 277-287.

  60. Han M.K., Agusti A., Calverley P.M. et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes the future of COPD // Am. J. Respir. Crit. Care Med 2010. Vol. 182. Р. 598-604.

  61. Hancock D.B., Eijgelsheim M., Wilk J.B. et al. Meta-analyses of genome-wide association studies identify multiple loci associated with pulmonary function // Nat. Genet. 2010. Vol. 42. Р. 45-52.

  62. Hang J., Zhou W., Wang X. et al. Microsomal epoxide hydrolase, endotoxin, and lung function decline in cotton textile workers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Jan 15. Vol. 171 (2). Р.165-70.

  63. Hasset С., Aicher L., Sidhu J.S. et al. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro of aminoacid varians // Hum. Mol. Genet. 1994. Vol. 3 (3). P. 421-428.

  64. Hegab A.E., Sakamoto T., Saitoh W. et al. Polymorphisms of ИЛ-4, ИЛ-13, and ADRB2 genes in COPD // Chest. 2004. Vol. 126(6). Р. 1832-1839.

  65. Hersh C.P., Dahl M., Ly N.P. et al. Chronic obstructive pulmonary disease in a1-antitrypsin PI MZ heterozygotes: a meta-analysis // Thorax 2004. Vol. 59. Р. 843-849.

  66. Hizawa N. Genetic backgrounds of Asthma and COPD // Allergology International. 2009. Vol. 58. P. 315-322.

  67. Hnizdo E., Sullivan P.A., Bang K.M., Wagner G. Association between chronic obstructive pulmonary disease and employment by industry and occupation in the US population: a study of data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Epidemiol. 2002. Vol. 156. Р. 738-746.

  68. Hnizdo E., Sullivan P.A., Bang K.M., Wagner G. Airflow obstruction attributable to work in industry and occupational among U.S. race/ethnic groups: a study of NHANES III data // Am. J. Int. Med. 2004. Vol. 46. Р. 126-135.

  69. Hu G., Yao W., Zhou Y. et al. Meta- and pooled analyses of the effect of glutathione S-transferase M1 and T1 deficiency on chronic obstructive pulmonary disease // Int J. Tuberc Lung Dis. 2008. Vol. 12 (12). Р. 1474-1481.

  70. Hu R.C., Xu Y.J., Zhang Z.X. Study on the correlation of interleukin-13 polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease in Chinese Han population // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2004. Vol. 25(7). Р. 607-611.

  71. Huang S.L., Su C.H., Chang S.C. Tumor necrosis factor-a gene polymorphismin chronic bronchitis // Am. J.Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol . 156. P. 1436-1439.

  72. Hunninghake G.M., Cho M.H., Tesfaigzi Y. et al. MMP12, lung function, and COPD in high-risk populations // N. Engl J. Med. 2009. Vol. 361. Р. 2599-2608.

  73. Imai K., Dalai S.S, Chen E.S. Human collagenase (matrix metalloproteinase-1) expression in the lungs of patients with emphysema // Am. J. Respir Crit. Care Med. 2001. Vol. 163. P. 786-791.

  74. Ishii T., Matsuse T., Teramoto S. et al. Glutathione S. - transferase P1 (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. Vol. 54. P. 693-696.

  75. Ishii T., Matsuse T., Teramoto S. et al. Association between alpha- 1-antichymotrypsin polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease // Eur J. Clin Invest. 2000. Vol. 30 (6). Р. 543-548.

  76. Joos L., Mclntyre L., Ruan J. Association of ИЛ-l beta and ИЛ-I receptor antagonist haplotypes with rate of decline in lung function in smokers // Thorax. 2001. Vol. 56. P. 863-866.

  77. Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Marklund S. et al. Genetically Increased Antioxidative Protection and Decreased Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2006. Vol. 173. Р. 858-864.

  78. Kohansal R., Martinez-Camblor P., Agustí A. et al. The natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Framingham offspring cohort // Am J. Respir Crit Care Med 2009. Vol. 180. Р. 3-10.

  79. Kong X., Cho M.H., Anderson W. et al. Genome-wide Association Study Identifies B.I.C.D1 as a Susceptibility Gene for Emphysema // Am J. Respir Crit Care Med. 2011. Vol. 183. Р. 43-49.

  80. Kukkonen M.K., Tiili E., Hämäläinen S. et al. SERPINE2 haplotype as a risk factor for panlobular type of emphysema. BMC // Med Genet. 2011 Dec 7. Vol. 12. Р. 157.

  81. Lakhdar R., Denden S., Knani J. et al. Combined analysis of EPHX1, GSTP1, GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms in relation to chronic obstructive pulmonary disease risk and lung function impairment // Dis Markers. 2011. Vol. 30(5). Р. 253-263.

  82. Lee J.M., Kang Y.R., Park S.H. et al. Polymorphisms in interleukin-1B and its receptor antagonist genes and the risk of chronic obstructive pulmonary disease in a Korean population: a case-control study // Respir Med. 2008. Vol. 102(9). Р. 1311-1320.

  83. Lee J., Nordestgaard B.G., Dahl M. EPHX1 polymorphisms, COPD and asthma in 47,000 individuals and in meta-analysis // Eur Respir J. 2011. Vol. 37(1). Р. 18-25.

  84. Lim S., Roche N., Oliver B.G. Balance of matrix nietallop-rotease-9 and tissue inhibitor of metalloprotease-l from alveolar macrophages in cigarette smokers. Regulation by interleukin-10 // Am. J.Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162 (4). P. 1355-1360.

  85. Lomas D.A., Silverman E.K. The genetics of chronic obstructive pulmonarу disease // Respir. Res. 2001. Vol. 2 (1). P. 20-26.

  86. Lopez A.D., Shibuya K., Rao C. et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections // Eur Respir J 2006. Vol. 27. Р. 397-412.

  87. Lopez Varela M. V., Montes de Oca M., Halbert R. J. et al. Sex-related differences in COPD in five Latin American cities: the PLATINO study. The European respiratory journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology // 2010. Vol. 36. Р. 1034-1041.

  88. Mace K., Bowman E.D., Vautravcrrs P. Characterization of xenobiotic-metabolising enzyme expression in human bronchial mucosa and peripheral lung tissues // Eur. J.Cancer. 1998. Vol. 34 (6). P. 914-920.

  89. Mannino D.M., Buist A.S. Global burlen of COPD: risk factors, prevalence, and future Trends // Lancet. 2007. Vol. 370. Р. 765-773.

  90. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // PLoS Med. 2006. Vol.3. e442.

  91. Molfino N.A., Coyle A.J. Gene-environment interactions in chronic obstructive pulmonary disease // Int J. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008. Vol. 3. Р. 491-497.

  92. Mukherjee B., Salavaggione O.E., Pelleymounter L.L. et al. Glutathione S.-transferase omega 1 and omega 2 pharmacogenomics // Drug Metab Dispos. 2006. Vol. 34. Р. 1237-1246.

  93. Pietras T., Witusik A., Panek M. et al. Anxiety, depression and polymorphism of the gene encoding superoxide dismutase in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Pol Merkur Lekarski. 2010. Vol. 29 (171). Р. 165-168.

  94. Pillai S.G., Ge D., Zhu G. et al. A genome-wide association study in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci // PLoS Genet. 2009. Vol. 5 (3). Р. 346-349.

  95. Pillai S.G., Kong X., Edwards L. D. et al. Loci Identified by Genome-wide Association Studies Influence Different Disease-related Phenotypes in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am J. Respir Crit Care Med. 2010. Vol. 182. Р. 1498-1505.

  96. Roberts A., Kagan A., Rhoads G.G. et al. Antitrypsin and chronic obstructive pulmonary disease among Japanese-American men // Chest. 1977. Vol. 72. Р. 489-91

  97. Ruse C.E., Hill M.C., Tobin M. et al. Tumour necrosis factor gene complex polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease // Respir Med. 2007. Vol. 101(2). Р. 340-344.

  98. Sadeghnejad A., Karmaus W., Arshad H., Ewar S. ИЛ-13 gene polymorphism association with cord serum immunoglobulin E // Pediatr. Allergy Immunol. 2007. Vol. 18 (4). P. 288-292.

  99. Sadeghnejad A., Meyers D.A., Bottai M. et al. ИЛ-13 promoter polymorphism 1112C/T modulates the adverse effect of tobacco smoking on lung function // Am J. Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176(8).Р. 748-752.

  100. Sadeghnejad A., Meyers D.A., Bottai M. et al. ИЛ-13 promoter polymorphism 1112C/T modulates the adverse effect of tobacco smoking on lung function // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. Vol. 176 (8). P. 748-752.

  101. Sandford A.J., Weir T.D., Spinclli J.J. Z and S mutations of the antitrypsin gene and the risk of chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. Vol. 20. P. 197-206.

  102. Sandford A.J., Silverman E.K. Chronic obstructive pulmonary disease. 1: Susceptibility factors for COPD the genotype - environment interaction // Thorax. 2002. Vol. 57. Nо. 8. P. 736-741.

  103. Schellenberg D., Pare D., Weir T.D. Vitamin D. binding protein variants and the risk of COPD // Am. J. Respir Crit Care Med. 1998. Vol. 157. P. 957-961.

  104. Seo T., Pahwa P., McDuffie H.H. et al. Association between cytochrome P450 3A5 polymorphism and the lung function in Saskatchewan grain workers // Pharmacogenet Genomics. 2008. Vol. 18(6). Р. 487-93.

  105. Siedlinski M., van Diemen C.C., Postma D.S. et al. Superoxide dismutases, lung function and bronchial responsiveness in a general population // Eur Respir J. 2009. Vol. 33(5). Р. 986-992.

  106. Siedlinski M., Cho M.H., Bakke P. et al. Genome-wide association study of smoking behaviours in patients with COPD // Thorax. 2011. Vol. 66. Р. 894-902.

  107. Silverman E.K., Weiss S.T., Drazen J.M. et al. Gender-related differences in severe, early-onset chronic obstructive pulmonary disease // Am J. Respir Crit Care Med 2000. Vol. 162. Р. 2152-2158.

  108. Silverman Е.К., Mosley J.D., Palmer L.J. Genome-wide linkage analysis of severe, early-onset chronic obstructive pulmonary disease: airflow obstruction and chronic bronchitis phenotypes // Hum. Mol. Genet. 2002. Vol. 11. P. 623-632.

  109. Silverman E.K. Identification of a chronic obstructive pulmonary disease genetic determinant that regulates HHIP // Hum Mol Genet. 2012. Vol. 21. Р. 1325-1335.

  110. Smolonska J., Wijmenga C., Postma D.S., Boezen H.M. Meta-analyses on suspected chronic obstructive pulmonary disease genes: a summary of 20 years’ research // Am J. Respir Crit Care Med. 2009. Vol. 180 (7). Р. 618-631.

  111. Soler Artigas M, Wain L.V., Repapi E., et al. Effect of five genetic variants associated with lung function on the risk of chronic obstructive lung disease, and their joint effects on lung function // Am J. Respir Crit Care Med. 2011. Vol. 184 (7). Р. 786-795.

  112. Sørheim I.C., DeMeo D.L., Washko G. Polymorphisms in the superoxide dismutase-3 gene are associated with emphysema in COPD // COPD. 2010. Vol. 7 (4). Р. 262-268.

  113. Sørheim I.C., Johannessen A., Gulsvik A. et al. Gender differences in COPD: are women more susceptible to smoking effect than men? // Thorax 2010. Vol. 65. Р. 480-485.

  114. Svanes C., Sunyer J., Plana E. Early life origins of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2010. Vol. 65. Р. 14-20.

  115. Teramoto S., Ishii T., Matsuse T. Genetic susceptibility to tobacco smoke toxicity and chronic obstructive pulmonary disease // Geriatrics and Gerontology International. 2002. Nо 2. P. 1-7.

  116. Trajkov D., Mirkovska-Stojkovikj J., Petlichkovski A. et al. Association of cytokine gene polymorphisms with chronic obstructive pulmonary disease in Macedonians // Iran J. Allergy Asthma Immunol. 2009. Vol. 8 (1). Р. 31-42.

  117. Trupin L., Earnest G., San Pedro M. The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2010. Vol. 22. Р. 462-469.

  118. Van Diemen C.C., Postma D.S., Aulchenko Y.S. Novel strategy to identify genetic risk factors for COPD severity: a genetic isolate. // Eur. Respir. J. 2010. Vol. 35 (4). Р. 768-775.

  119. Van Durme Y.M., Eijgelsheim M., Joos G.F. Hedgehog-interacting protein is a COPD susceptibility gene: the Rotterdam Study // Eur. Respir. J. 2010. Vol. 36 (1). Р. 89-95.

  120. Vignola A.M, Riccobono L., Mirabella A. Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis // Am. J. Respir. Crit. Care Me. 1998. Vol. 158. P. 1945-1950.

  121. Villarini M., Moretti M., Fatigoni C. et al. Evaluation of primary DNA damage, cytogenetic biomarkers and genetic polymorphisms for CYP1A1 and GSTM1 in road tunnel construction workers // J. Toxicol. Environ Health A. 2008. Vol. 71(21). Р. 1430-1439.

  122. Walter R.E., Wilk J.B., Larson M.G. et al. Systemic inflammation and COPD: the Framingham Heart Study // Chest. 2008. Vol. 133. Р. 19-25.

  123. Wilk J.B., Walter R.E., Laramie J.M. et al. Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures // BMC Med Genet. 2007. Sep 19 (8). Suppl. 1:S8.

  124. World Health Report. Geneva: World Health Organization. Available from URL: http://who.int./whr/2000/en/statistics.htm; 2000.

  125. Yanbaeva D.G., Wouters E.F., Dentener M.A. et al. Association of glutathione-S-transferase omega haplotypes with susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease // Free Radic Res. 2009. Vol. 43 (8). P. 738-743.

  126. Yang G.S., Xu Y., Xie J., Zhang Z. hOGG1 Ser326Cys and XRCC1 Arg399Gln polymorphisms associated with chronic obstructive pulmonary diseasе // Chinese Medical Journal. 2009. Vol. 122. Р. 960-966.

  127. Young R.P., Hopkins R.J. COPD and lung cancer linked at a molecular genetic level // Chest. 2011. Vol. 140. Р. 266-267.

  128. Zeng G., Sun B., Zhong N. Non-smoking-related chronic obstructive pulmonary disease: a neglected entity? // Respirology. 2012. Vol. 17 (6). Р. 908-12.

  129. Zhang J., Summah H., Zhu Y.G., Qu J.M. Nicotinic acetylcholine receptor variants associated with susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis // Respir Res. 2011. Dec. 17. Р. 12:158.

  130. Zhong L., Fu W.P., Sun C. et al. Absence of association between SERPINE2 genetic polymorphisms and chronic obstructive pulmonary disease in Han Chinese: a case-control cohort study // BMC Med Genet. 2009. Vol. 10. Р. 66.

  131. Zhou X., Baron R.M., Hardin M. et al. Identification of a chronic obstructive pulmonary disease genetic determinant that regulates HHIP // Hum Mol Genet. 2012. Vol. 21. Р. 1325-1335.

  132. Zhu G., Warren L., Aponte J. et al. The S.E.R.PINE2 gene is associated with chronic obstructive pulmonary disease in two large populations // Am J. Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176. Р. 167-173.

Протеолиз и профессиональные бронхо-легочные заболевания

  1. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания. Пульмонология 2006; 5: 74-77.;

  2. Бабок А.А. Изучение роли тканевых протеиназ и их ингибиторов в патогенезе патологии легких пылевой этиологии: Дис. - канд. мед. наук. - Москва, 1990

  3. Биохимия. Медицинские и биологические аспекты: Пер. с франц. / Под ред. Ж. Крю. - М.: Медицина, 1979. - 510 с.;

  4. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. - К.: Здоровья, 1988. - 200 с.

  5. Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической энзимологии. - М.: Медицина, 1981. - 624 с.;

  6. Винник Л.А., Герович Л.М. Эластаза крови при туберкулезе и других заболеваниях легких // Проблемы туберкулеза. - 1985. - № 12. - С. 35-39.;

  7. Гайцхоки В.С. Молекулярно-генетическая гетерогенность наследственных болезней // Вопросы медицинской химии. - 1997. - Т. 43, № 5. - С. 290-299.

  8. Герштейн Е.С., Короткова Е.А., Пророков В.В., Кушлинский Н.Е. Матриксные металлопротеиназы как биологические маркеры прогноза рака толстой кишки // Бюлл. эксперим. биологии и медицины.-2008.-Т.145, № 3.-С.337-341.;

  9. Дин Р. Свободные радикалы, протеолиз и функции лизосом // Структура и функции лизосом. - М., 1986. - С. 60.;

  10. Дубровин С.М., Муромцев А.В., Новикова Л.И. a2-макроглобулин: современное состояние вопроса (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 6. - С. 3-7.;

  11. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В., Баранов В.С. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. - 2000. - Т.36. - № 9. - С. 1

  12. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. - СПб.: Невский Диалект, 2000. - 271 с.;

  13. Коган Е.А., Корнев Б.М., Попова Е.Н. и др.Межклеточные взаимодействия в морфогенезе инициальных повреждений и склероза при интерстициальных болезнях легких / // Вестник РАМН. - 1995. - № 5. - С. 23-30.;

  14. Корнеленко Т.А., Свечникова И.Г. Регуляция цистеиновых протеиназ лизосом печени при стимуляции и депрессии макрофагов // Вестник РАМН. - 1998. - № 10. - С. 26-29.;

  15. Кубышкин А.В. Протеолитические ферменты и их ингибиторы в развитии деструктивных процессов при заболеваниях легких // Советская медицина. - 1984. - № 9. - С. 42-46.

  16. Локшина Л.А. // Химические факторы регуляции активности и биосинтеза ферментов / Под ред. В.Н. Ореховича. - М., 1969. - С. 82-118.41.

  17. Локшина Л.А., Соловьева Н.И., Орехович В.Н. Роль лизосамальных протеиназ в деструкции тканей // Вопросы медицинской химии. - 1987. - № 5. - С. 38-43.;

  18. Локшина Л.А., Соловьева Н.И., Орехович В.Н. Роль лизосомальных протеиназ в деструкции ткани при физиологических и некоторых патологических состояниях // Структура и функции лизосом. - М., 1986. - С. 121-122.;

  19. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. "Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков"/ Отв. ред. А.А. Ясайтис 242 с. ил. 22 см. Новосибирск Наука Сиб. отд-ние 1981

  20. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. - Новосибирск, 1989.;

  21. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. - Казань, 1993.;

  22. Монахов Н.К., Игнатьев В.А., Шаловский М.М. и др.Этиологическое значение наследственного дефицита a1-ингибитора протеиназ в формировании заболеваний органов дыхания / // Терапевтический архив. - 1989. - № 3. - С. 88-90.

  23. Нагорная В.Н. Эластаза и ее ингибиторы в патогенезе доброкачественных опухолей яичников // Вопросы медицинской химии. - 1989. - № 6. - С. 73-77.;

  24. Оглоблина О.Г. Роль протеиназ гранулоцитов и их ингибиторов в патогенезе неспецифических эндобронхитов // Вопросы медицинской химии. - 1984. - № 1. - С. 3-10.;

  25. Орехович В.Н., Локшина Л.А., Елисеева Ю.Е., Павлихина Л.В., Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов / // Вестник АМН СССР. - 1984. - № 8. - С. 3-11.;

  26. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. - СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005. - 864 с.: ил.

  27. Соловьева Н.И., Елисеева Ю.А., Локшина Л.А. Протеолитические ферменты и их биологические функции. Вестник РАМН 1995; 2: 3-9;

  28. Спицын В.А., Новорадовский А.Г., Спицына Н.Х., Парик Ю.Я. Полиморфизм a1-антитрипсина в популяциях Памира. Репродуктивная компенсация - возможный механизм поддержания генетического разнообразия популяций по генам Pi у человека // Генетика. - 1989. - №25. - С. 2218-2224

  29. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. - М., 1981. - 240 с.;

  30. Хорькова Р.М., Оглоблина О.Г., Розинова Н.Н. и др.Клиническое значение исследования активности протеиназ полиморфноядерных лейкоцитов и их ингибиторов в бронхиальном секрете детей, больных хронической пневмонией / // Вопросы охраны материнства и детства. - 1982. - Т. 27, № 11. - С. 25-29

  31. Чиненная О.В. Фено- и генотипические особенности протеиназно-ингибиторной системы у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания Дис-.канд.мед.наук, Москва,2003

  32. Baggiolini M., Shnider J., Bretz U. et al //Cellular mechanism of proteinase realease from inflammatory cells and the degradation of extra cellular proteins / Protein degradation Health and Diseases. - Amsterdam, 1980. - P. 105-121

  33. Basargina, M.A. Activity of Matrix Metalloproteinases and their Inhibitor in Children with Bronchopulmonary Dysplasia / I.V. Davydova, G.V. Yatzik, Т.V. Bershova, М.А. Basargina // European Respiratory Journal.- Austria.-2009.-Р.719.

  34. Bej A.K., Mahbubani M.H. et al / /Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology / Am. J. of Med. Gen. - 1991. - Vol. 26, N. 4. - P. 321-334.

  35. Beeh K.M., Beier J., Kornmann O., Buhl R. Sputum matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor o metalloprotmease-1, and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis and healthy subjects. Respir Med 2003; 97: 634-9.;

  36. Cardoso W.V., Sekhon H.S., Hyde D.M., Thurlbeck W.M. Collagen and elastin in human pulmonary emphysema. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 975-81.;

  37. Chen D.C. et al., 2003; Royo J.L. et al., 2009

  38. D’Ardenne A.J., Gee M. Fibronectin in disease // J. Pathol. - 1984. - Vol. 142. - P. 235-251.

  39. Davidson B., Reich R., Risberg B. et al. The biological role and regulation of matrix metalloproteinases;

  40. Dunn A.D. Cysteine proteinases from human thyroids and their actions on thyroglobulin / // Endocrinology. - 1988. - Vol. 123, N. 2. - P. 1089-1097.

  41. Finlay G.A., Russell K.J., McMahon K.J. et al. Elevated levels of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of emphysematous patients. Thorax 1997; 52: 502-6.;

  42. Gabrijeleic D., Gallwitzer R., Popovic T., Turk V./Proteolitic cleavage of human fibrinogen by cathepsin B / / Biol. Chem. Hoppe-Seyler. - 1988. - Vol. 369. - P. 287-292.

  43. Gill S.E., Parks W.C. Metalloproteinases and their inhibitors: regulators of wound healing. Int J. Biochem Cell Biol 2008; 40: 6-7: 1334-1347.

  44. Hayashibara T., Yamada Y., Onimaru Y. et al. Matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial;

  45. Henry M.T., K. McMahon, A.J. Mackarel, K. Prikk, T. Sorsa, P. Maisi, R. Sepper, M.X. FitzGerald and C.M. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in sarcoidosis and IPF O’ConnorEur Respir J 2002; metalloproteinase by bone marrow and peripheral blood pre-B cells in childhood acute lymphoblastic metalloproteinase secretion by haematopoietic and stromal precursors and their production in normal and MMP-2 may indicate a good prognosis in AML. Anticancer Res. 1999; 19: 4395-4400. MMP-9 in cancer, e.g. acute leukaemia. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004; 50: 87-100.

  46. Imai K., Dalai S.S., Chen E.S. et al. Human collagenase (matrix metalloproteinase-1) expression in the lungs of patients with emphysema. Am J. Respir Crit Care Med 2001; 163: 786-91.

  47. Janoff A., White R., Carp U. et al /Lung injury induced by leukocytic proteases //Amer. J. Path. - 1979. - Vol. 97. - P. 111-136

  48. Lanone S., Zheng T., Zhu Z. et al. Overlapping and enzyme-specific contributions of matrix metalloproteinases-9 and - 12 in ИЛ-13-induced inflammation and remodeling. J Clin Invest 2002; 110: 463-74.

  49. McDonald J. The exopeptidases // Proteinases in Mammalian Tissues and Cells. - Holle-Wittenberg, 1982. - P. 20-59.

  50. Mornex J.F., Crystal R. Protease-antiprotease imbalance in lung diseases // Marker Proteins Inflammation. - New York, 1989. - P. 261-270.;

  51. Morrison H.M., Afford S.C., Stockley R.A. Inhibitory capacity of a1-antitrypsin in lung secretions: Variability and the effect of drugs // Thorax. - 1984. - Vol. 39, N. 7. - P. 510-516.;

  52. Morrison H.M., Crystal R. Protease-antiprotease theory of emphysema: Time for reappraisal // Clin. Sci. - 1987. - Vol. 72, N. 2. - P. 151-158.

  53. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinases. J. Biol. Chem. 1999; 274: 21491-21494].

  54. Ogino S. et al, 2005

  55. Ooyama T., Sakamato H. Elastase in prevention of arterial ageing and the treatment of atherosclerosis // Ciba Foundation Sympos. - 1995. - Vol. 192. - P. 307-320.

  56. Ooyama T., Fucuda K., Masuda S. et al /Administration of elastase block the formation of fragmented elastic fibers in aorta or rabbit / / Artery. - 1989. - Vol. 16, N. 6. - P. 293-311.;

  57. Russell R.E., Thorley A., Culpitt S.V. el al. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles ofmatrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases. Am J.

  58. Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L867-73.

  59. Sadallah S., Hees C., Miot S. et al. Elastase and metаlloproteinase activities regulate soluble complement receptor 1 relase. Eur. J. Immunol. 1999; 29: 3754-3761

  60. Stockley R. Proteolytic enzymes, their inhibitors and lung diseases // Clin. Sci. - 1983. - Vol. 64. - P. 119-126.

  61. Stone P., Calore J., Shider G. /et al Role of a2-macroglobulin-elastase complexes in the pathogenesis of elastase-induced emphysema in hamsters // J. Clin. Invest. - 1982. - Vol. 69. - P. 920-931.

  62. Tetley T.D.: New perspectives on basic mechanisms in lung disease. 6. Proteinase imbalance: its role in lung disease.Thorax 1993, 48:560-565

  63. Vihinen P., Kahari V.M. Matrix metalloproteinase in cancer: prognostic markers and therapeutic targets.

  64. Voelkerding K.V. et al, 2009

  65. Yang L., Dong Z.R., Wen S.P. et al. Relationship between VEGF and MMP-2, MMP-9 in 82 patients;

  66. Zucker S., Hymowitz M., Conner C. et al. Measurement of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors

Выбор информативных биологических маркеров для ранней диагностики

  1. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. М. Медпресс- информ, - 2004 - с. 124-127.

  2. Капцов В.А., Павловская Н.А., Величковский Б.Т и др. Лабораторная диагностика. Руководство по методам исследования профессиональных, экологически-зависимых заболеваний и действия наркотических веществ. - М. "Реинфор" - 2005 - с.11-16, 18-37, 170-217.

  3. Меньшиков В.В. Лаб. дело - 1988 - №6 - с. 67-70.

  4. Меньшиков В.В. Клин. лаб. диагностика - 1996 - №5 - с. 4-12 и с. 49-52

  5. Павловская Н.А., Данилова Н.И. Клин. лаб. диагностика - 2001 - №12 - с. 49-51.

  6. Павловская Н.А., Кирьяков В.А., Савельев С.И. и др. Свинец, ртуть, никель: ранняя диагностика токсического действия на организм. Липецк, ГУП ИГ "Инфол" - 2002 - с. 81-90, 213-226.

  7. Павловская Н.А. Клин. лаб. диагностика - 2011 - №4 - с. 23-25.

Молекулярные механизмы нозологической синтропии профессиональной бронхиальной астмы и метаболического синдрома

  1. Василькова Т. Метаболический синдром и бронхообструкция - две составляющие системного воспаления / Т. Василькова, Т. Попова, И. Медведева // Врач. - 2008. - № 8. - С. 19-21.

  2. Вахламов В.А., Меньков Н.В. Метаболические нарушения у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикоидами. Медицинский альманах. Эндокринология. 2011. № 5 (18). С. 181-184.

  3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Под ред. А.Г. Чучалина. М: Атмосфера; 2007; 104 с.

  4. Гороховская Г.Н., Чернецова Е.В., Петина М.М. Принципы диагностики и лечения метаболического синдрома. - М., 2008.- С. 16.

  5. Дудченко И.А. Взаимосвязь качества жизни, функции внешнего дыхания и массы тела больных бронхиальной астмой (обзор литературы и собственные исследования) / И.А. Дудченко, Л.Н. Приступа // Вестн. СумГУ. - 2008. - Т. 2, № 2. - С. 54-61.

  6. Жданов В.Ф. Системная артериальная гипертензия у больных бронхиальной астмой: дис.. д-ра. мед. Наук / В.Ф. Жданов. - СПб, 1993. - 437 с.

  7. Зодионченко В.С., Адашева Т.В. Шилова Е.В. и соавт. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких. РМЖ. 2003. № 9. С. 535-538.

  8. Марченко В.Н. Изменения содержания катехоламинов, гемодинамика и вегетативная нервная регуляция на этапах формирования бронхиальной астмы: дис.. канд. мед. Наук / В.Н. Марченко. - СПб,1992. - 183 с.

  9. Мачарадзе Д.Ш. Бронхиальная астма и остеопороз: некоторые аспекты современной терапии. Лечащий врач 2010: 6: 7-9.

  10. Мерзликина Н.Л. Динамика основных показателей функции внешнего дыхания и сердечно-сосудистой системы на фоне снижения массы тела у больных с экзогенно-конституциональным ожирением: автореф. дис.-канд. мед. наук / Н.Л. Мерзликина. - М., 2010. - 24 с.

  11. Мухарлямов Н.М. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / Н.М. Мухарлямов, К.С. Сатбеков, В.В. Сучков // Кардиология. - 1974. - Т. 14, № 12. - С. 55-61.

  12. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Шархун О.О., Ушакова Т.И., Серебрякова О.Е. Взаимосвязь полиморфизма гена ФНО-α с клинико-лабораторными проявлениями синдрома инсулинорезистентности // Профилактическая медицина. 2011. 2: 62-66.

  13. Сейсембеков Т.З. Функция внешнего дыхания при артериальной гипертонии 1 и 2 степени / Т.З. Сейсембеков, И.Ю. Козлова, Г.Т. Самойлова // Терапев. арх. - 2002. - № 12. - С. 27-29.

  14. Серебряков В.И. Клинико-патогенетические особенности нейроэнодкринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкцией бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений: автореф. дис.. д-ра мед. наук / В.И. Серебряков. - СПб, 1998. - 54 с.

  15. Смоленов И.В. Безопасность ингаляционных глюкокортикоидов: новые ответы на старые вопросы. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2002; 3(6): 71-75.

  16. Соловьева А.В. Изменение капнографических и спирографических показателей при метаболическом синдроме / А.В. Соловьева, Ю.Ю. Бяловский, Д.Р. Ракита // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2009. - № 3. - С. 81-86.

  17. Урясьев О.М., Панфилов Ю.А. Бронхиальная астма и метаболический синдром: некоторые аспекты сочетанного течения. Международный эндокринологический журнал. 2008. № 3(15). С. 15-25.

  18. Урясьев О.М., Панфилов Ю.А. Метаболический синдром и бронхиальная астма: монография. - М.: Издательство "Спутник+", 2011. - 89 с.

  19. Царев В.П. Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы у больных с избыточной массой тела. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. № 2. С. 78-85.

  20. Цибулькина В.Н., Цибулькин Н.А. Бронхиальная астма и ожирение: совпадение или закономерность? // Практическая медицина. 2011. 06 (11).

  21. Чазова И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. - М.: Медиа Медика, 2008. - 324 с.

  22. Чернявская Г.М. Сочетанная патология в клинике внутренних болезней / Г.М. Чернявская // Клиническая медицина. - 2003. - № 3. - С. 23-25.

  23. Яковлева О.Я., Жамба А.О., Мазур Ю.В. Коморбидность бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистой патологии. Рациональная фармакотерапия. 2008. № 1 (06). С. 64-67.

  24. Aoki T., Hirota T., Tamari M., Ichikawa K., Takeda K., Arinami T., Shibasaki M., Noguchi E. n association between asthma and ФНО-308G/A polymorphism: meta-analysis. J Hum Genet. 2006;51(8):677-85.

  25. Beuther, D. A. Obesity and asthma / D. A. Beuther, S. T. Weiss, E.R. Sutherland // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174, №2. - P. 112-119.

  26. Beuther, D. A. Obesity and pulmonary function testing / D. A. Beuther, E. R. Sutherland // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 1100-1101.

  27. Beuther D. A. Overweight, Obesity and Incident Asthma: A Meta-analysis of Prospective Epidemiologic Studies / D. A. Beuther, E. R. Sutherland // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 175. - P. 661-666.

  28. Boulet L. et al. Influence of obesity on response to to fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma. Respir. Med. 2007; 101: 2240-2247.

  29. Caldefie-Chezet F., Poulin A., Tridon A. et al. Leptin: a potential regulator of polymorphonuclear neutrophil bactericidal action? // J. Leuk. Biology. 2001. - № 69. - P. 414-418.

  30. Caricilli A. et al. Inhibition of toll-like receptor 2 expression improves insulin sensitivity and signaling in muscle and white adipose tissue of mice fed a high-fat diet. J Endocrinol. 2008; 199 (3): 399-406.

  31. Chin-Chance C., Polonsky K., Schoeller D. Twenty-four-hour leptin levels respond to cumulative short-term energy imbalance and predict subsequent intake. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (8): 2685-91.

  32. Cotes J.E., Chinn D.J. Изменение индекса массы тела: важная должная переменная при продолжительном исследовании легочной функции. Пульмонология. 1996. № 4. С. 74-76.

  33. Delgado J.1, Barranco P., Quirce S. Obesity and asthma. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology. 2008;18(6):420-5.

  34. De Rosa V., Procaccini C., Calì G. et al. A key role of leptin in the control of regulatory T cell proliferation // Immunity. - 2007. - Vol. 26, № 2. - P. 241-255.

  35. Dixon A.E., Holguin F., Sood A. et al. An official American Thoracic Society Workshop report: obesity and asthma // Proc Am Thorac Soc. 2010; 7 (5): 325-35.

  36. Fredberg J. J. Airway obstruction in asthma: does the response to a deep inspiration matter? // Respir Res. 2001; 2: 273-275.

  37. Heijink I.H. et al Interleukin-6 promotes the production of interleukin-4 and interleukin-5 by interleukin-2-dependent and - independent mechanisms in freshly isolated human T cells. Immunology. 2002; 107: 316-324.

  38. Hotamisligil G.S. Inflammation and Metabolic Disorders. Nature 2006, 444 (7121): 860-7.

  39. Influence of excessive weight after gastroplasty for morbid obesity on respiratory muscle performance / P. Weiner [et al.] // Thorax - 1998. - Vol. 53. - P. 39-42.

  40. Kumada M., Kihara S., Ouchi N. et al. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages. Circulation 2004; 109: 2046-2049.

  41. Lappas M., Permezel M., Rice G.E. Leptin and adiponectin stimulate the release of proinflammatory cytokines and prostaglandins from human placenta and maternal adipose tissue via nuclear factor-κB, peroxisomal proliferator-activated receptor-γ and extracellularly regulated kinase ½ // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, № 8. - Р. 3334-3342.

  42. Li L. et al. Superantigen-induced corticosteroid resistance of human T cells occurs through activation of the mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase (MEK-ERK) pathway. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114: 1059-1069.

  43. Lugogo N.L., Kraft M., Dixon A.E. Does obesity produce a distinct asthma phenotype? Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985). 2010;108:729-734.

  44. Noninvasive assessment of the tension-time index of inspiratory muscles at rest in obese male subjects / M. Chlif [et al.] // Int. J. Obes. (Lond).- 2005. - Vol. 29. - P. 1478-83.

  45. Poulain M., Doucet M., Majr G.C. et al. The effect of obesity on chronic respiratory diseases: pathophysiology and therapeutic strategies. CMAJ 2006; 174(9): 1293-1299.

  46. Pretolani M., Goldman M. Cytokines involved in the down-regulation of allergic airway inflammation. Res. Immunol. 1997; 148: 33-38.

  47. Saghizadeh M. et al. The expression of of ФНОa by human muscle: relationship to insulin resistance. J. Clin. Invest. 1996; 97: 1111-1116.

  48. Saint-Pierre P., Bourding A. et al. Are overweight asthmaics more difficult to control. Allergy 2006; 61: 79-84.

  49. Scott H. et al. Airway Inflammation is Augmented by Obesity and Fatty Acids in Asthma. European Respiratory Journal. 2011; February, 10.

  50. Straczkowski M., Dzienis-Straczrowska S., Stepien A. et al. Plasma interleukin-8 concentrations are increased in obese subjects and related to fat mass and tumor necrosis factor-alpha system. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4602-4606.

  51. Wolf A.M., Wolf D., Rumpold H. et al. Adiponectin induces the antiinflammatory cytokines ИЛ-10 and ИЛ-1RA in human leukocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 323: 630-635.

  52. Wong C.K., Cheung P.F., Lam C.W. Leptin-mediated cytokine release and migration of eosinophils: implications for immunopathophysiology of allergic inflammation // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37, № 8. - Р. 2337-2348.

  53. Zarkesh-Esfahani H., Pockley G., Metcalfe R.A. et al. High-dose leptin activates human leukocytes via receptor expression on monocytes // J. Immunol. - 2001. - № 167. - Р. 4593-4599.

Глава 7. Иммунологические механизмы развития профессиональной бронхолегочной патологии

Иммунологические аспекты формирования профессиональных заболеваний органов дыхания

  1. Аллергические заболевания легких // Болезни органов дыхания / Под ред. Н.Р. Палеева. - М.: Медицина, 2000. - С. 473-488.

  2. Азнабаева Л.Ф., Шарипова Э.Р., Арефьева Н.А., Симбирцев А.С. и др. Патогенетические особенности течения гнойного воспаления верхних дыхательных путей (риносинусита) в зависимости от генетического контроля продукции интерлейкина 1β. // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10, № 2. - С.50-55.

  3. Бережная Н.М. ИЛ-25 (ИЛ-17E): виновник аллергии и противник рака. // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 3.- С. 3-14.

  4. Величковский Б.Т. Основные патогенетические механизмы профессиональных заболеваний легких пылевой этиологии. // Мед. труда и промышленная экология. - 1998. - № 10. - С. 28-38.

  5. Величковский Б.Т., Павловская Н.А., Пиктушанская И.Н., Горблянский Ю.Ю. Методы определения влияния фиброгенной пыли на организм в эксперименте и в клинике. - Москва. - 2003. - 108 с.

  6. Дамбаева С.В., Мазуров Д.В., Пинегин Б.В. Некоторые особенности функционирования фагоцитарной системы у больных хронической гранулематозной болезнью // Клеточная иммунология. - 2002. - № 2. - С. 87-92.

  7. Дуева Л.А. Иммунологические аспекты клиники профессиональных бронхолегочных заболеваний. // Мед. труда и промышленная экология. - 2003. - № 6. - С. 5-10.

  8. Дуева Л.А., Цидильковская Э.С. Иммунные механизмы формирования бронхолегочных заболеваний у рабочих алюминиевого производства. // Мед. труда и промышленная экология. - 2007. - № 4. - С. 11-18.

  9. Заболевания органов дыхания / Под ред. М.М. Ильковича. - Санкт-Петербург: Нордмед-издат, 1998. - С. 161-185.

  10. Измеров Н.Ф., Дуева Л.А., Милишникова В.В. Иммунологические аспекты современных форм пневмокониозов. // Мед. труда и промышленная экология. - 2000. - № 6. - С. 1-6.

  11. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Фишера, Д. Адельмана. - М.: Практика, 2000. - С. 253-258; 565-567.

  12. Косарев В.В., Жестков А.В., Косов А.И. Пылевые заболевания легких: диагностика, особенности клинических и иммунологических проявлений, рациональная фармакотерапия. - Учебно-методическое пособие - Самара, 2000, 32 с.

  13. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии. - Н.Новгород. Изд-во Нижегородской гос. мед. Академии, 2003. - 272 с.]

  14. Пай Г.В., Кузьмина Л.П., Войлокова А.Е. Возможная роль полиморфизма противоинфекционного цитокина ФНО-α в патогенезе бронхиальной астмы, обусловленной воздействием никеля (на примере анализа SNP-308 A/G. // Мед. генетика. - 2006. - № 12. - С. 36-39.

  15. Селезнева Л.И., Мухаммадиева Г.Ф., Шагалина А.У., Бакиров А.Б. Роль генетических факторов в развитии профессиональной бронхиальной астмы. // Иммунология. - 2010. - № 5. - С. 269-272.

  16. Содержание муцин-антигена 3ЕG5 в крови и бронхоальвеолярных смывах у больных туберкулезом, саркоидозом и фиброзирующими альвеолитами / И.Э. Степанян, Ю.С. Лебедин, В.П. Филиппов и др. // Проблемы туберкулеза. - 2001. 34. - С. 5-9.

  17. Хабусова Л.В., Дуева Л.А., Бурмистрова Т.Б., Соркина Н.С. и др. Профессиональный гиперчувствительный пневмонит: этиология, патогенез, клиника, диагностика // Методические рекомендации: Межведомственный Научный Совет "Медико-экологические проблемы здоровья работающих". - М., 2006. - 31 с.

  18. Хабусова Л.В., Дуева Л.А., Бурмистрова Т.Б. Клинико-иммунологические аспекты вариантов профессионального гиперчувствительного пневмонита // Мед. труда и промышленная экология". - 2006. - № 6. - С. 10-16.

  19. Хоменко А.Г., Озерова Л.В. Профессионально обусловленные экзогенные аллергические альвеоллиты // Проблемы туберкулеза. - 1996. - № 6. - С. 72-75.

  20. Цидильковская Э.С., Гультяев М.М., Постникова Л.В. Особенности клинических и иммунологических показателей при профессиональных заболеваниях органов дыхания. - Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 4, вып. 1. - С. 410-411.

  21. Цидильковская Э.С., Постникова Л.В. Клинико-иммунологические особенности силикоза и гиперчувствительного пневмонита. // Аллергология и иммунология. - 2011. - Том 12, № 3. - С. 315.

  22. Castro-Giner F., Kogevinas M. ФНОA-308G >A in two international population-based cohorts and risk of asthma. // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32, № 2. - P. 350-361.

  23. Danis V., Millington M., Hyland V. Increased frequency of the uncommon allele of a tumor necrosis factor alpha gene polymorphism in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. // Disease markers. - 1994. - Vol.12. - P.127-133.

  24. Grau G., Taylor T., Molyneux M. et al.Tumor necrosis factor and disease severity in children with falciparum malaria. // New Engl. J. Med. - 1989. - Vol.32. - P.1586-1591.

  25. Hermann S.-M., Ricard S., Nicaud V. et al. 1998. Polymorphism of the tumor necrosis factor- α gene, coronary heart disease and obesity// Eur. J. Clin. Invest. - 1998. - Vol.28 - P.59-66.

  26. Higuchi T., Seki N., Kamizono S. et al. Polymorphism of the 5' - flanking region of the human tumor necrosis factor (ФНО) - α gene in Japanese. // Tissue Antigens. - 1988. - Vol. 51- P.605-612.

  27. Hőhler T., Kruger A., Gerken G. et al.Tumor necrosis factor alpha promoter polymorphism at position - 238 is associated with chronic active hepatitis C infection. // J. Med. Virol. - 1998. - Vol.54 - P.173-177.

  28. Hoffjan S., Nicolae D., Ober C. Associations studies for asthma and atopic diseases: a comprehensive review of the literature. // Respir. Res. - 2003. - Vol. 4, № 4. - P. 14-23.

  29. Lee Y.H., Harley, Nath S.K. Meta-analysis of ФНО-α promoter - 308 A/G polymorphism and SLE susceptibility. // Europ. J. Hum. Genet. - 2006. - Vol.14 - P. 364-371.

  30. Mullighan C.G., Fanning G.C., Chapel H.M. et al.ФНО and lymphotoxin- α polymorphism associated with common variable immunodeficiency: Role in the phatogenesis of granulomatous disease. // J. Immunol.- 1997. - Vol.159. - P. 6236-6241.

  31. Ruwende C., McGuire W., Coleman E. et al. Association of a tumor necrosis factor promoter polymorphism with susceptibility to pulmonary tuberculosis // Clin.Sci. - 1996. - Vol.90 - P.3.

  32. Sengler C., Lau S., Wahn U., Nickel R. Interactions between genes and environmental factors in asthma and atopy: new developments. // Respir. Res. - 2002. - Vol. 3. - P. 7-13.

  33. Park K.S., Mok J.W., Rho S.A. et al.Analysis of ФНОB and ФНОA NcoI RFLP in colorectal cancer. // Mol.Cells. - 1998. - Vol.8. - P.246-249.

  34. Wiley S.R., Schooley K., Smolak P.J. et al. Identification and characterization of a new member of the ФНО family that induces apoptosis. // Immunity. - 1995. - V.3- P. 673-682.

  35. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol.94 - P.3195-3199.

  36. Ziegler A., Field L.L., Sakaguchi A.Y. Report of the committee on the genetic constitution of chromosome 6. // Cytogenet. Cell Genet.- 1991- V. 58- P. 295-336.

  37. Zhang J., Pare P., Sandford A. Recent advances in asthma genetics. // Respir. Res. - 2008. - Vol. 15, № 9 - P. 11-42.

Особенности иммунного ответа у работающих в условиях воздействия силикатной пыли

  1. Авербах М.М. Иммунологические аспекты легочной патологии. Москва, "Медицина", 1980, 280 с.

  2. Артамонова В.Г., Фишман Б.Б. Силикатозы (особенности медицины труда, этиопатогенеза, клиника, диагностика, терапия, профилактика). - Спб, 2003. - Издательство Медицинская пресса. - 328 стр.

  3. Артамонова В.Г., Фишман Б.Б., Величковский Б.Т. Новое в учении о пылевой болезни при воздействии муллита. Медицинский академический журнал, том 1, № 1, 2001 г., С. 99-106.

  4. Величковский Б.Т. Патогенетическая классификация профессиональных заболеваний органов дыхания, вызываемых воздействием фиброгенной пыли // Пульмонология. 2008, №4, С. 93-101

  5. Величковский Б.Т. Экологическая пульмонология (Роль свободнорадикальных процессов) / Екатеринбург: изд. МНЦ, 2003, 2-е переработанное и дополненное, 140 стр.

  6. Величковский Б.Т., Фишман Б.Б. Каталитические свойства пыли как критерии ее профессиональной опасности. // Гигиена и санитария, № 3, 2000 год. С. 25-28.

  7. Величковский Б.Т., Фишман Б.Б. Фиброгенность пыли высокоглиноземистых муллитовых огнеупоров. // "Медицина труда и промышленная экология", 2000 г., № 10, С.13-17

  8. Возрастные нормы показателей реактивности. Метод радиальной иммунодиффузии по G. Manchini et al., 1965 (imm.org.ua›sprav/norm_01.htm).

  9. Измеров Н.Ф., Дуева Л.А., Милишникова В.В. Иммунологические аспекты современных форм пневмокониозов // Медицина труда и промышленная экология, 2000. - № 6. - С. 1-5.

  10. Петров Р.В. Иммунология. Москва, "Медицина", 1987, 416 с.

  11. Стандартизация методов иммунофенотипирования // Медицинская иммунология, 1999, Т.1, №5, стр. 3-15.

  12. Фишман Б.Б. Особенности хронических заболеваний легких у рабочих на производстве высокоглиноземистых муллитовых огнеупорных изделий // Медицина труда и промышленная экология", №7, 2003. С. 25-29.

  13. Фишман Б.Б., Артамонова В.Г., Величковский Б.Т. Муллитоз, Том 2 (клиника, патогенез, профилактика), изд. НовГУ им. Ярослава Мудрого, 1998 год, 203 стр.

  14. Фишман Б.Б., Артамонова В.Г., Лашина Е.Л., Вебер В.Р. Клинические особенности заболеваний органов дыхания при воздействии муллитовой пыли // Медицина труда и промышленная экология, 2000, №10. С.17-21.

  15. Фишман Б.Б., Лашина Е.Л. Клинико-патогенетические аспекты воздействия муллитовой пыли на органы дыхания работающих на производствах огнеупорных материалов. Тезисы докладов I Всероссийского съезда профпатологов, Тольятти, 24-26 октября 2000 г. С.216.

  16. Gell P.G.H., Coombs R.R.A., eds. Clinical Aspects of Immunology. 1st ed. Oxford, England: Blackwell; 1963.

Глава 8. Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT-сигнализации

Экспрессия α-субъединицы рецептора к интерлейкину-4 при бронхиальной астме

  1. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунологические механизмы аллергических реакций. / Общая аллергология. Т.1. Под ред. Г.Б. Федосеева. - СПб.: Нордмед-Издат, 2001. - С.169-381.

  2. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии (Часть I) // Аллергология. - 2005. - № 4. - С.38-44.

  3. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии: механизмы негативной регуляции (Часть II) // Аллергология. - 2006. - № 1.- С.49-55.

  4. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. - 2007. - Т.9, № 4-5. - С.405-410

  5. Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нема М.А. Влияние ИЛ-4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. - 2009. - Т.11, № 2-3. - С. 177-184

  6. Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нема М.А. Полиморфизм гена белка STAT6 и бронхиальная астма // Казанский мед.ж., 2009, Том 90, № 1, С.102-109

  7. Humbert M., Durham S.R, Ying S. et al. ИЛ-4 and ИЛ-5 мРНК and protein expression in bronchial biopsies from patients with atopic and nonatopic asthma: evidence against "intrinsic" asthma being a distinct immunopathologic entity // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol.154. - P.1497-1504.

  8. Kotsimbos T. C., Ghaffar O., Minshall E. M. et al. Expression of the ИЛ-4 receptor a-subunit is increased in bronchial biopsy specimens from atopic and nonatopic asthmatic subjects // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - Vol. 102. - P.859-866.

  9. Минеев В.Н. Концепция бронхиальной астмы как мембрано-рецепторной патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2005. - № 3. - С.68-85

  10. Robinson D., Hamid Q.,Ying S., et al. Prednisolone treatment in asthma is associated with modulation of bronchoalveolar lavage cell interleukin-4, interleukin-5, and interferon-γ cytokine gene expression // Am. J. Respir. Dis. - 1993. - Vol.148. - P.401-406.

  11. Leung D.Y.M., Martin R.J., Szefler S.J. et al. Dysregulation of ИЛ-4, ИЛ-5, and ИФН-g gene expression in steroid-resistant asthma // J. Exp. Med. - 1995. - Vol.181. - P.33-40.

  12. Masuyama K., Jacobson M.R., Rak S. et al. Topical glucocorticoid (fluticasone propionate) inhibits cells expressing cytokine мРНК for interleukin-4 in the nasal mucosa in allergen-induced rhinitis // Immunology. - 1994. - Vol.82. - P.192-199.

  13. Bhowmick B., Singh D. Novel anti-inflammatory treatments for asthma // Expert Rev. Resp. Med. - 2008. - Vol.2, № 5. - P.617-629.

  14. Caramori G., Groneberg D., Ito K., et al. New drugs targeting Th2 lymphocytes in asthma // J. Occup. Med. Toxic. - 2008. - Vol. 3, (Suppl. 1). - S6.

  15. Wenzel S., Wilbraham D., Fuller R. et al. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies // Lancet. - 2007. - Vol. 370, Issue 9596. - P. 1422-1431.

Влияние ИЛ-4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой

  1. Лимфоциты: методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Клауса. - М.: Мир, 1990. - 395с.

  2. Минеев В.Н., Нестерович И.И., Лалаева Т.М., Иванова В.В., Яблонская В.Н., Булатова Н.Ю., Лукашевская Н.Н., Сорокина Л.Н., Рабик Ю.Д., Супранович И.Ю., Волченкова О.С., Болотина Н.В. Сигнальные системы при бронхиальной астме // Ученые записки СПбГМУ им.акад. И.П. Павлова. - 2001. - Т.8, №1. - С.17-21.

  3. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии (Часть I) // Аллергология. - 2005. - № 4. - С.38-44.

  4. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии: механизмы негативной регуляции (Часть II) // Аллергология. - 2006. - № 1.- С.49-55.

  5. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. - 2007.- Т.9, №4-5.- С.405-410.

  6. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунологические механизмы аллергических реакций. / Общая аллергология. Т.1. Под ред. Г.Б. Федосеева. - СПб.: Нордмед-Издат, 2001. - С.169-381.

  7. Biola A., Andreau K., David M., Sturm M., Haake M., Bertoglio J., Pallardy M. The glucocorticoid receptor and STAT6 physically and functionally interact in T-lymphocytes // FEBS Letters - 2000. - V. 487. - P. 229-233.

  8. G. Caramori, S. Lim, K. Ito, K. Tomita, T. Oates, E. Jazrawi, K.F. Chung, P.J. Barnes, I.M. Adcock. Expression of GATA family of transcription factors in T-cells, monocytes and bronchial biopsies. / Eur. Respir. J.- 2001. - V.18. - P.466-473.

  9. Christodoulopoulos P., Cameron L., Nakamura Y., Lemière C., Muro S., Dugas M., Boulet L.-P., Laviolette M., Olivenstein R., Hamid Q. Th2 cytokine-associated transcription factors in atopic and nonatopic asthma: evidence for differential signal transducer and activator of transcription 6 expression // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107, № 4. - P. 586-591.

  10. Chung K. F., Barnes P. J. Cytokines in asthma // Thorax. - 1999. - Vol. 54. - P. 825-857.

  11. Darnell J.E., Kerr I.M., Stark G.R. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to ИФНs and other extracellular signaling proteins // Science. - 1994. - Vol. 64. - Р. 1415-1421.

  12. Diel F., Borck H., Horr B. Distinct responses to histamine of STAT1 and STAT6 phosphoregulation in human T helper lymphocytes // Inflamm. res. - 2004. - V.53, Suppl. 1. - P.19-20.

  13. Herrick Ch.A., Bottomly K. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma // Nature Reviews/ Immunology. - 2003. - V.3, May. - P.1-8.

  14. Kaplan M.H., Schindler U., Smiley S.T., Grusby M.J. Stat6 is required for mediating responses to ИЛ-4 and for development of Th2 cells // Immunity. - 1996. - Vol.4. - P.313-319.

  15. Kharmate G., Liu Z., Patterson E., Khan M.M. Histamine affects STAT6 phosphorylation via its effects on ИЛ-4 secretion: role of H1 receptors in the regulation of ИЛ-4 production // Int. Immunophrmacol. - 2007. - Vol.7. - №3. - P.277-286.

  16. Kuperman D., Schofield B., Wills-Karp M., Grusby M.J. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (Stat6)-deficient mice are protected from antigen-induced airway hyperresponsiveness and mucus production // J.Exp.Med. - 1998. - Vol.187. - P.939-948.

  17. Leonard C., Tormey V., Burke C., Poulter L.W. Allergen-induced cytokine production in atopic disease and its relationship to disease severity // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1997. - V.17. - P.368-375.

  18. Mullings, R.E., Wilson S.J., Puddicombe S.M., Lordan J.L., Bucchieri F., Djukanović R., Howarth P.H., Harper S., Holgate S.T., Davies D.E. Signal transducer and activator of transcription 6 (STAT-6) expression and function in asthmatic bronchial epithelium // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 108, № 5. - P. 832-838.

  19. Murray P.J. The J.A.K.-STAT signaling pathway: input and output integration // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 2623-2629.

  20. Nelson G., Wilde G.J.C., Spiller D.G., Kennedy S.M., Ray D.W., Sullivan E., Unitt J.F., White R.H. NF-kB signalling is inhibited by glucocorticoid receptor and STAT6 via distinct mechanisms // Journal of Cell Science - 2003. - V.116. - P. 2495-2503.

  21. O’Shea J. J., Park H., Pesu M., Borie D., Changelian P. New strategies for immunosuppression: interfering with cytokines by targeting the Jak/Stat pathway // Curr. Opin. Rheumatol. - 2005. - Vol. 17, № 3. - P. 305-311.

  22. Pernis A.B., Rothman P.B. JAK-STAT signaling in asthma // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109, № 10. - P. 1279-1283.

  23. Rawlings J.S., Rosler K.M., Harrison D.A. The J.A.K.-STAT signaling pathway // J. Cell Science. - 2004. - Vol. 117. - P.1281-1283.

  24. Shi H.Z., Deng J.M., Xu H., Nong Z.X., Xiao C.Q., Liu Z.M., Qin S.M., Jiang H.X., Liu G.N., Chen Y.Q. Effect of inhaled interleukin-4 on airway hyperreactivity in asthmatics // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - V.157. - P.1818-1821.

  25. Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system // Nature. - 2003. - Vol. 3. - P. 900-911.

  26. Steinke J.W., Borish L. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists. // J. Respir. Res. - 2001. - V.2. - P.66-70.

  27. Walker C., Bauer W., Braun R.K., Menz G., Braun P., Schwarz F., Hansel T.T., Villiger B. Activated T. cells and cytokines in bronchoalveolar lavages from patients with various lung diseases associated with Eosinophilia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. - V. 150. - P. 1038-1048.

Экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой

  1. Лимфоциты: методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Клауса. - М.: Мир, 1990. - 395с.

  2. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. - 2007.- Т.9, №4-5.- С.405-410.

  3. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нема М.А. Влияние ИЛ-4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. - 2009.- Т.11, № 2-3. - С. 177-184.

  4. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунологические механизмы аллергических реакций / Общая аллергология. Т.1. Под ред. Г.Б. Федосеева. - СПб.: Нордмед-Издат, 2001. - С.169-381.

  5. Arakawa S., Hatano Y., Katagiri K. Differential expression of мРНК for Th1 and Th2 cytokine-associated transcription factors and suppressors of cytokine signalling in peripheral blood mononuclear cells of patients with atopic dermatitis. // J. Clin. Exp. Immunol. - 2004. - V.135. - P.505-510.

  6. Barnes P.J. Asthma feature: Mechanisms in COPD compared with asthma. // Breathe. - 2008. - V.5., No. 2. - P.134-144.

  7. Barnes P.J. Role of GATA-3 in allergic diseases. // Curr. Mol. Med. - 2008. - V.8, No.5. - P.330-334.

  8. Caramori G., Lim S., Ito K., Tomita K., Oates T., Jazrawi E., Chung K.F., Barnes P.J., Adcock I.M. Expression of GATA family of transcription factors in T-cells, monocytes and bronchial biopsies. // Eur. Respir. J. - 2001. - V.18. - P.466-473.

  9. Cornejo-Garcia J. A., Fernandez T. D., Torres M. J., Carballo M., Hernan I., Antunez C., Blanca M., Mayorga C. Differential cytokine and transcription factor expression in patients with allergic reactions to drugs. // Allergy. - 2007. V.62, No.12. - P.1429-1438.

  10. Eman M., Manal E., Hoda B., Dalia E. GATA-3 мРНК expression in bronchial asthma. Effect of inhaled corticosteroid therapy. // Tanta Medical Sciences Journal. 2007. - V.2., No.2. - P.5-15.

  11. Finotto S., De Sanctis G.T., Lehr H.A., Herz U., Buerke M., Schipp M., Bartsch B., Atreya R., Schmitt E., Galle P.R., H. Renz H., Neurath M.F. Treatment of Allergic Airway Inflammation and Hyperresponsiveness by Antisense-induced Local Blockade of GATA-3 Expression. // J. Exp. Med. - 2001. - V.193, No.11, - P.1247-1260.

  12. Frédéric F. Little, David M. Center. Induced sputum analysis for T helper type 2 cell regulation. // Chest. - 2003. - 123. - P.1786-1788.

  13. Georas S.N. Inhaled glucocorticoids, lymphocytes, and dendritic cells in asthma and obstructive lung diseases. // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2004. - V.1. - P. 215-221.

  14. Georas S.N., Guo J., De Fanis U., Casolaro V. T-helper cell type-2 regulation in allergic disease. // Eur. Respir. J. - 2005. - V.26. - P.1119-1137.

  15. Hayashi R., Wada H., Ito K., Adcock I.M. Effects of glucocorticoids on gene transcription. // Eur. J. Pharmacology. - 2004. - V. 500. - Issues 1-3. - P.51-62.

  16. Hwang E.S., Szabo S.J., Schwartzberg P.L., Glimcher L.H. T helper cell fate specified by kinase-mediated interaction of T-bet with GATA-3. // Science. - 2005. - V.307. - P.430-433.

  17. Kay A.B. The role of T lymphocytes in asthma. // Chem. Immunol. Allergy. - 2006. - V.91. - P.59-75.

  18. Kowalski M. L., Alam R. Signal transduction mechanisms as new targets for allergists. // J. Allergy. 2001: 56: 199-203.

  19. Kurata H., Lee H.J., O’Garra A., Arai N. Ectopic expression of activated Stat6 induces the expression of Th2-specific cytokines and transcription factors in developing Th1 cells. // Immunity. - 1999. - V.11. - P.677-688.

  20. Maneechotesuwan K., Xin Y., Ito K., Jazrawi E., Lee K.-Y., Usmani O.S., Barnes P.J., Adcock I.M. Regulation of Th2 Cytokine Genes by p38 MAPK-Mediated Phosphorylation of GATA-3. // The Journal of Immunology. - 2007. - V.178. - P.2491-2498.

  21. Mantel P.-Y., Kuipers H., Boyman O., Rhyner C., Ouaked N., Ruckert B., Karagiannidis Ch., Lambrecht B.N., Hendriks R.W., Crameri R., Akdis C.A., Blaser K., Schmidt-Weber C.B. GATA3-Driven Th2 Responses Inhibit ТФР-b1-Induced F.O.X.P3 Expression and the Formation of Regulatory T. Cells. // J. PLoS. Biology. - 2007.- V.5. - Issue 12. - P.2847-2861.

  22. Nakamura Y., Hoshino M. TH2 cytokines and associated transcription factors as therapeutic targets in asthma. // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. - 2005. - V.4., No.2. - P.267-270.

  23. Roth M., Black J.L. Transcription factors in asthma: are transcription factors a new target for asthma therapy? // Curr. Drug Targets. - 2006. - V.7, No.5. - P.589-595.

  24. Sel S., Henke W., Dietrich A., Herz U., Renz H. Treatment of allergic asthma by targeting transcription factors using nucleic-acid based technologies. // Curr. Pharm. Des. - 2006. - V.12, No.25. - P.3293-3304.

  25. Taha R., Hamid Q., Cameron L., Olivenstein R. T-helper type 2 cytokine receptors and associated transcription factors GATA-3, c-MAF, and signal transducer and activator of transcription factor-6 in induced sputum of atopic asthmatic patients. // Chest. - 2003. - V.123. - P.2074-2082.

  26. Tamauchi H., Terashima M., Ito M., Maruyama H., Ikewaki N., Inoue M., iuhua Gao X., Hozumi K., Habu S. Evidence of GATA-3-dependent Th2 commitment during the in vivo immune response. // International Immunology. - 2004. - V.16, No. 1, P.179-187.

  27. Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., Yao Z.J., Bream J.H. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on ИФН-G gene acetylation and transcription // J. Exp. Med. - 2006. - V.203. - P.755-766.

  28. Yamashita N., Tashimo H., Ishida H., Matsuo Y., Tamauchi H. Involvement of GATA-3-dependent Th2 lymphocyte activation in airway hyperresponsiveness // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2006. - V.290. - P.L1045-L1051.

  29. Zhu J., Yamane H., Cote-Sierra J., Guo L., Paul W.E. GATA-3 promotes Th2 responses through three different mechanisms: induction of Th2 cytokine production, selective growth of Th2 cells and inhibition of Th1 cell-specific factors // Cell. Res. - 2006. - V.16. - P.3-10.

Полиморфизм гена белка STAT6 и бронхиальная астма

  1. Геномика - медицине. Научное издание / Под ред. В.И. Иванова, Л.Л. Киселева. - М.: ИКЦ "Академкнига", 2005. - 392 с.

  2. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о Jak-Stat системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии. Часть I. // Аллергология. - 2005. - № 4. - С. 38-44.

  3. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о Jak-Stat системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии: механизмы негативной регуляции. Часть II. // Аллергология. - 2006. - № 1. - С. 49-55.

  4. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. - 2007. - Т.9, № 4-5. - С.405-410.

  5. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Бибкова А.А. Современные положения о роли новой сигнальной системы JAK-STAT при бронхиальной астме // Ученые записки СПбГМУ им.акад. И.П. Павлова. - 2006. - Т. XIII, № 3. - С.15-18.

  6. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма / СПб.: Нордмед-Издат. - 2006. - 308 с.

  7. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС. - 2006. - Том 10, № 3. - C. 492-503.

  8. Amoli M.M., Hand S., Hajeer A.H. Polymorphism in the STAT6 gene encodes risk for nut allergy // Genes Immun. - 2002. - Vol. 3. - P. 220-224.

  9. Becker K.G., Simon R.M., Bailey-Wilson J.E. et al. clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases // Proc.Natl.Acad. Sci.USA. - 1998. - Vo9l.95. - P.9979-9984.

  10. Chang Y. T., Lee W. R., Yu C. W. et al. No association of cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with atopic dermatitis // Clinical and Experimental Dermatology. - 2006. - Vol.31. - P. 419-423.

  11. Chen W., Hershey G. K.K. Signal transducer and activator of transcription signals in allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol.119. - P.529-541.

  12. Cookson W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy // Nature. - 1999. - Vol.402, № 6760 (Suppl.). - B5-B11.

  13. Duetsch G., Illig T., Loesgen S. et al. STAT6 as an asthma candidate gene: polymorphism-screening, association and haplotype analysis in a Caucasian sib-pair study // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11, № 6. - P. 613-621.

  14. Gao P.S., Mao X.Q., Roberts, M.H. et al. Variants of STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) in atopic asthma // J. Med. Genet. - 2000. - Vol. 37. - P. 380-382.

  15. Hampe J., Schreber S., Shaw S.H. et al. A genom-wide analysis provides evidence for novel linkage in inflammatory bowel disease in a large European cohort // Am.J.Hum.Genet. - 1999. - Vol.664. - P.808-816.

  16. Heinzmann A., Grotherr P., Jerkic S.-P. et al., Studies on linkage and association of atopy with the chromosomal region 12q13-24 // Clin. Exp. Allergy. - 2000. - Vol. 30. - P.1554-1561.

  17. Hoffjan S. and Ober C. Association studies for asthma and atopic diseases: a comprehensive review of the literature // Respir. Res. - 2003. - Vol. 4. - P.1-14.

  18. Holgate S.T., Davies D.E., Powell R.M. et al. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistence mechanisms // Eur.Respir. J. - 2007. - Vol. 29, № 4. - P.793-803.

  19. Kabesch M., Schedel M., Carr D. et al. ИЛ-4/ИЛ-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol.117. - P.269-74.

  20. Klein W., Tromm A., Folwaczny C. et al. The G.2964A polymorphism of the STAT6 gene in inflammatory bowel disease // Dig. Liver Dis. - 2005. - Vol.37. - P.159-161.

  21. Leung T.F., Chan I.H.S., Wong G.W.K. et al. Association between candidate genes and lung function growth in Chinese asthmatic children // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - Vol. 37. - P.1480-1486.

  22. Mokdad-Gargouri R., Belhadj K., Gargouri A. Translational control of human p53 expression in yeast mediated by 5-UTR-ОРF structural interaction // Nucleic Acids Res. - 2001. - Vol.29. - P.1222-1227.

  23. Nagarkatti R., Rao C. B., Vijayan V. et al. Signal transducer and activator of transcription 6 haplotypes and asthma in the Indian population // A. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2004. - Vol. 31. - P.317-321.

  24. Negoro T., Orihara K., Irahara T. et al. Influence of SNPs in cytokine-related genes on the severity of food allergy and atopic eczema in children // Pediatr. Allergy Immunol. - 2006. - Vol. 17. - P. 583-590.

  25. Patel B. K., C. L. Keck, R. S. O’Leary et al. Localization of the human stat6 gene to chromosome 12q13.3-q14.1, a region implicated in multiple solid tumors // Genomics. - 1998. - Vol.52. - P.192-200.

  26. Pykäläinen M., Kinos R., Valkonen S. et al. Association analysis of common variants of STAT6, GATA3, and STAT4 to asthma and high serum IgE phenotypes // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol.115. - P.80-87.

  27. Schedel M., Carr D., Klopp N. A signal transducer and activator of transcription 6 haplotype influences the regulation of serum IgE levels // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol.114. - P.1100-1115.

  28. Shen C.H., Stavnezer J. Interaction of Stat6 and NF-kappaB: direct association and synergistic activation of interleukin-4-induced transcription // Mol. Cell Biol. - 1998. - Vol.18. - P. 3395-3404.

  29. Stephens J.C., Schneider J.A., Tanguay D.A. et al. Haplotype variation and linkage disequilibrium in 313 human genes // Science. - 2001. - Vol. 293. - P. 489-493.

  30. Stütz A.M., Woisetschlager M. Functional synergism of STAT6 with either NF- kappa B or PU.1 to mediate ИЛ-4-induced activation of IgE germline gene transcription // J. Immunol. - 1999. - Vol.163. - P. 4383-4391.

  31. Tamura K., Arakawa H., Suzuki M. et al. Novel dinucleotide repeat polymorphism in the first exon of the STAT-6 gene is associated with allergic diseases // Clin. Exp. Allergy. - 2001. - Vol. 31. - P. 1509-1514.

  32. Tamura K., Suzuki M., Arakawa H. et al. Linkage and association studies of STAT6 gene polymorphisms and allergic diseases // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2003. - Vol.131. - P.33-38.

  33. Weidinger S., Klopp N., Wagenpfeil S., et al. Association of a STAT 6 haplotype with elevated serum IgE levels in a population based cohort of white adults // J. Med. Genet. - 2004. - Vol.41. - P.658-663.

  34. Zhu J., Xia B., Guo Q. et al. Distribution of signal transducer and activator of transcription 6 gene G2964A polymorphism in Chinese patients with ulcerative colitis // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol.21. - P.1854-1857.

Интронный полиморфизм rs324011 гена белка STAT6 при бронхиальной астме

  1. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о Jak-Stat системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии. Часть I. // Аллергология. - 2005. - № 4. - С. 38-44.

  2. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о Jak-Stat системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии: механизмы негативной регуляции. Часть II. // Аллергология. - 2006. - № 1. - С. 49-55.

  3. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. - 2007. - Т.9, № 4-5. - С.405-410.

  4. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нема М.А. Полиморфизм гена белка STAT6 и бронхиальная астма. (Обзор литературы). // Казанский медицинский журнал. - 2009. - № 1.

  5. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС. - 2006. - Том 10, № 3. - C. 492-503.

  6. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунологические механизмы аллергических реакций. / Общая аллергология. Т.1. Под ред. Г.Б. Федосеева. - СПб.: Нордмед-Издат, 2001. - С.169-381.

  7. Chen W., Hershey G. K.K. Signal transducer and activator of transcription signals in allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol.119. - P.529-541.

  8. Dickensheets H. L., Venkataraman C., Schindler U., Donnelly R. P. Interferons inhibit activation of STAT6 by interleukin 4 in human monocytes by inducing SOCS-1 gene expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - P. 10800-10805.

  9. Duetsch G., Illig T., Loesgen S. et al. STAT6 as an asthma candidate gene: polymorphism-screening, association and haplotype analysis in a Caucasian sib-pair study // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11, № 6. - P. 613-621.

  10. Holgate S.T., Davies D.E., Powell R.M. et al. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistence mechanisms // Eur.Respir. J. - 2007. - Vol. 29, № 4. - P.793-803.

  11. Pinto L.A., Steudemann L., Depner M. et al. STAT1 gene variations, IgE regulation and atopy // Allergy. - 2007. - Vol.62, № 12. - P.1456-1461.

  12. Shen C.H., Stavnezer J. Interaction of Stat6 and NF-kappaB: direct association and synergistic activation of interleukin-4-induced transcription // Mol. Cell. Biol. - 1998. - Vol.18. - P.3395-3404.

  13. Stütz A.M., Woisetschlager M. Functional synergism of STAT6 with either NF- kappa B or PU.1 to mediate ИЛ-4-induced activation of IgE germline gene transcription // J. Immunol. - 1999. - Vol.163. - P. 4383-4391.

  14. Weidinger S., Klopp N., Wagenpfeil S., et al. Association of a STAT 6 haplotype with elevated serum IgE levels in a population based cohort of white adults // J. Med. Genet. - 2004. - Vol.41. - P.658-663.

Лечебные "стратегии будущего"

  1. Barnes P.J. Cytokine modulators as novel therapies for airway disease // Eur. Respir. J. - 2001. - V.18. - suppl.34 - P.67s-77s.

  2. Caramory G., Groneberg D., Ito K., Casolari P.Adcock I.M., Papi A. New drugs targeting Th2 lymphocytes in asthma // J. of Occupational Medicine and Toxicology. - 2008. - V.3. (Suppl 1):S6.

  3. Losman J.A., Chen X.P., Hilton D., Rothman P. Cutting edge: Socs-1 is a potent inhibitor of ИЛ-4 signal transduction // J. Immunol. - 1999. - V.162. - P.3770-3774.

  4. O’Shea J. J. Targeting the Jak/STAT pathway for immunosuppression // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63 (Suppl. II) - Р. ii67-ii71.

  5. O’Shea J. J., Park H., Pesu M., Borie D., Changelian P. New strategies for immunosuppression: interfering with cytokines by targeting the JAK/STAT pathway // Curr. Opin. Rheumatol. - 2005. - Vol. 17, № 3. - P. 305-311.

  6. Schindler C.W. JAK-STAT signaling in human disease // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109. - P. 1133-1137.

  7. Turkson J., Kim J.S., Zhang S., Yuan J., Huang M., Glenn M. et al. Novel peptidomimetic inhibitors of signal transducer and activator of transcription 3 dimerization and biological activity // Mol. Cancer Ther. - 2004. - Vol. 3 - Р.261-269.

  8. Zhang J.G. et al. The conserved SOCS box motif in suppressors of cytokine signaling binds to elongins B and C and may couple bound proteins to proteasomal degradation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - V.96. - P.2071-2076.

Глава 9. Болезни верхних дыхательных путей и трахеобронхиального дерева

Профессиональная патология верхних отделов респираторного тракта. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, профилактика

  1. Панкова В.Б. Сочетанная патология дыхательных путей при воздействии промышленных аэрозолей. // VI Конгресс Российского общества ринологов, 16-18 мая 2005г. - С.-Петербург, Российская ринология - 2005. - № 2. - С. 166.

  2. Панкова В.Б. Современные проблемы профессиональных заболеваний уха, горла, носа и гортани: актуальные проблемы, некоторые решения и перспективы. /Медицина труда- №12, 2007г.- С.27-33.

  3. Панкова В.Б. Профессиональные заболевания верхних дыхательных путей.// Оториноларингология. Национальное руководство.- М., ГЭОТАР-Медиа, 2008г.,- С.857-868.

  4. Синева Е.Л. Устюшин Б.В., Айдинов Г.В. Условия труда и профессиональные заболевания ЛОР-органов. / под ред. академика РАМН, профессора А.И. Потапова. - М.2001. - 314 с.

  5. Синева Е.Л., Федина И.Н. Реакции верхних дыхательных путей на воздействие промышленных полютатнов// гигиеническая наука и практика на рубеже ХХI века: Материалы 1Х Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей.- М.-2001.-т.2-С.182-183.

  6. Федина И.Н., Синева Е.Л Морфологическое исследование состояния верхних дыхательных путей горнорабочих /Материалы ХУП съезда оториноларингологов России, Н. Новгород, 2006. - С. 413-414.

  7. Панкова В.Б. Оценка профессиональных аллергических заболеваний респираторного тракта// Гигиена и санитария, 2011, №1, С.51-54.

  8. Панкова В.Б. Профессиональные заболевания полости носа // Руководство по ринологии под ред. Г.З. Пискунова И С.З Пискунова,М., изд. "Литтерра" , 2011, С. 704-721.

Хронический пылевой бронхит и бронхиолит

  1. Кокосов А.Н. Бронхит хронический. В кн. Справочник по пульмонологии. Под. ред. А.Г. Чучалина, М.М. Ильковича., М.-ГЭОТАР-МЕДИА.- 2009.- стр. 184-190.

  2. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные болезни. М.-ГЭОТАР-МЕДИА.- 2010.- 368 стр.

  3. Бабанов С.А., Аверина О.М. Диагностика, лечение и профилактика профессиональных заболеваний легких. РМЖ (Русский медицинский журнал).-М.- 2012.-№6.-стр.306-313.

Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких

  1. Авдеев С.Н. // Consilium medicum: болезни органов дыхания. 2010. № 1. С. 23-28.

  2. Аверьянов А.В., Чучалин А.Г. и др. // Тер. арх. 2009. Т. 81. № 3. С. 9-14.

  3. Амиров Н.Х., Мазитова Н.Н., Савельев А.А. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 9. С. 41-45.

  4. Артамонова В.Г., Басова О.Н., Лашина Е.Н. // Медицина труда и пром. экология. 2009. № 6. С. 18-23

  5. Артамонова В.Г., Баянов Э.И. // Медицина труда и промышленная экология. 2010. №5. С. 9-12.

  6. Генетика бронхолегочных заболеваний / Н.Г. Бердникова, С.В. Буйкин, Е.Б. Букреева и др. // М., 2010, 160с.

  7. Бобров С.В., Кузнецова Г.В. и др. // Медицина труда и пром. экология. 2008. № 11. С. 11-15.

  8. Бобров С.В., Шпагина Л.А., Кузнецова Г.В., Бурганова М.Р.// Медицина труда и пром. экология. 2011. № 10. С. 6-10.

  9. Бушманов А.Ю., Западинская Е.Э.// Профессия и здоровье: материалы IX Всерос. конгресса и IV Всерос. съезда врачей-профпатологов. М.: Дельта, 2010. C. 90-93.

  10. Васильева О.С., Гусаков А.А. // Пульмонология. 2013. № 3. С. 49-55.

  11. Величковский Б.Т. Экологическая пульмонология (роль свободнорадикальных процессов). Екатеринбург: ЕМНЦ ПОЗРПП Минздрава России, 2003. 139 С.

  12. Вострикова Е.В., Багрова Л.О. и др. // Медицина труда и пром. экология. 2005. № 9. С. 13-17.

  13. Денисов Э.И., Мазитова Н.Н. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 3. С. 7-13.

  14. Дыхательная недостаточность при хронической обструктивной болезни легких. / Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. В книге: "Хронические обструктивные болезни легких". Под ред. А.Г. Чучалина. М.: БИНОМ, 1998. C. 249-274.

  15. Жестков А.В., Косарев В.В., Бабанов С.А., Глазистов А.В. // Вестник Национального медико-хирургического центра имени Н.И. Пирогова. 2008. Т. 3, № 2. С. 62-65.

  16. Землянова М.А., Зайцева Н.В., Звездин В.Н., Шляпников Д.М. // Медицина труда и промышленная экология. 2013. №11. С. 17-22.

  17. Игнатова Г.Н., Степанищева Л.А. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. № 3. С. 29-31.

  18. Измеров Н.Ф. // Актуальные проблемы медицины труда: сб. науч. тр. М.: Реинфор, 2010. С. 284-326.

  19. Клинико-микробиологические особенности течения хронической обструктивной болезни легких у фермеров / Колосов В.П., Перельман Ю.М., Кожаева В.Б., Колосов А.В. // Благовещенск, 2005, 164 с.

  20. Корытина Г.Ф., Целоусова О.С. и др // Молекулярная биология. 2012; Том 46. №3. С. 438-449.

  21. Кузьмина Л.П. // Пульмонология. 2008. № 4. С. 107-110.

  22. Лещенко И.В., Баранова И.И. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. № 1. С. 49-51.

  23. Луценко М.Т. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2010. № 36. С. 37-41.

  24. Любченко П.Н. // Медицина труда и пром. экология. 2004. № 6. С.1-5.

  25. Мазитова Н.Н. // Казанский медицинский журнал. 2008. № 4. C. 538-544.

  26. Мазитова Н.Н. // Казанский медицинский журнал. 2011. № 4. С. 537-541

  27. Мазитова Н.Н. // Фундаментальные исследования. 2011. № 9. С. 588-592.

  28. Мазитова Н.Н., Савельев А.А.// Пульмонология. 2010. № 6. С. 33-37.

  29. Медицинская реабилитация больных пылевым обструктивным бронхитом (метод.реком.) / И.Н. Пиктушанская, Ю.Ю. Горблянский, Е.П. Яковлева. Ростов-на-Дону. 2006. 36 С.

  30. Молекулярные особенности формирования метаболического синдрома у больных профессиональной астмой (доклад) / Кузьмина Л.П. XXI национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 2014.

  31. Опросник GARD [электронный ресурс]. URL: http://www.pulmonology.ru/about/gard/RES-GARD_v1.1_19_Mar_2010.pdf (дата обращения 19.05.20914)

  32. Орлова Г.П. // Пульмонология. 2003. № 1. С. 25-28.

  33. Респираторная медицина: в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 2. 814 С.

  34. Рослая Н.А., Лихачева Е.И. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2004. № 4. С. 29-32.

  35. Рослая Н.А. // Медицина труда и пром. экология. 2007. № 3. С. 23-27

  36. Рослая Н.А., Лихачева Е.И., Хасанова Г.Н. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 12. С. 25-29.

  37. Российская энциклопедия по медицине труда / под ред. Н.Ф. Измерова. М.: Медицина. 2005. 656 С.

  38. Рушкевич О.П., Серебряков П.В. и др. // Вестник РАМН. 2005. № 3. С.30-32.

  39. Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструктивной болезнью легких (ATS/ERS, пересмотр 2004 г) / пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина. - М.: изтадельство "Атмосфера" 2005. - 96с.

  40. Сукманская Е.О., Осипова Д.М. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. № 1. С. 30-32.

  41. Сюрин С.А., Никанов А.Н. // Медицина труда и пром. экология. 2009. № 4. С. 35-39

  42. Терещенко Ю.А., Канн И.Н. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. № 2. С. 37-39.

  43. Фомина В.С., Кузьмина Л.П. // Медицина труда и пром. экология. 2010. № 7. С. 29-33.

  44. Ханин А.Л. Чернушенко Т.И. и др. // Пульмонология. 2012. №3. С. 59-62.

  45. Чеботарев А.Г., Гибадулина И.Ю. // Медицина труда и промышленная экология. 2009. №. 7. С. 7-12.

  46. Шляпников Д.М., Власова Е.М., Пономарева Т.А. // Медицина труда и промышленная экология. 2012. № 12. С. 16-19.

  47. Шпагина Л.А., Власенко М.В. и др. // Медицина труда и пром. экология. 2010. № 8. С. 10-13.

  48. Шпагина Л.А., Воевода М.И., и др. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2013. №49. С. 8-15.

  49. Шпагина Л.А., Котова О.С. // XXIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов конгресса. - Казань, 2013. - С.413

  50. Aaron S.D., Vandemheen K.L., et al. // N Engl J. Med 2003. Vol. 348. P. 2618-2625.

  51. Aasen T.B., Blanc P.D., et al. Occupational C.O.P.D: correlations between chronic obstructive pulmonary disease and various types of physical and chemical exposures at work. A scientific reference document on behalf of The Danish Working Environment Research Fund, 2009 [электронный ресурс] http://www.ask.dk/Arbejdsskadestyrelsen/~/media/522890CF76D843ACB5EC0B5C1D3E7E34.ashx. (дата обращения 23.04.2014).

  52. A Clinical Guide to Occupational and Environmental Lung Diseases. Series: Respiratory Medicine / Y.T. Huang, A.J. Ghio, L.A. Maier (Eds.). 2012, XIII, 323 P.

  53. Ädelroth A., Hedlund U., et al. // Eur Respir J. 2006. No 27. P.714-719.

  54. Agusti A., Calverley P.M., et al. // Respir Res. 2010. No 11. P. 122.

  55. Agustı´ A., Edwards L. D., et al. // PLoS ONE May 2012. Vol.7 No 5. e37483

  56. Agusti A., Edwards L.D., et al. // Eur Respir J. 2013. Vol, 42. P. 636-46.

  57. Almeida A.G., Duarte R., et al. // Rev Port Pneumol. 2007. Vol. 13(3). P. 349-64.

  58. Ameille J., Dalphin J.C., Descatha A., Pairon J.C. // Rev Mal Respir. 2006. № 23. P. 13S119-13S130.

  59. Ameille J., Dalphin J.C., Pairon J.C.// Revue des maladies respiratoires. 2000. № 17. P. 915-922.

  60. Andersson L., et al. // Journal of occupational and environmental hygiene. 2009. № 6 (1). P. 9-18.

  61. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function LaboratoriesATS statement: guidelines for the sixminute walk test // Am J. Respir Crit Care Med. 2002. Vol. 166 P. 111-117.

  62. Austin M.A., Wills K.E., et al. // BMJ 2010. Vol. 341. c5462.

  63. Bailey K.L., Meza J.L., et al.// J Agromedicine. 2007;12(3):71-6.

  64. Bakke P., Eide G.E., Hanoa R., Gulsvik A. // Eur Resp J. 1991. № 4. Р. 273-278.

  65. Bala S., Tabaku A. // Central European journal of public health. 2010. № 18 (2). P. 93-98.

  66. Balmes J., Becklake M., et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003. № 167. P. 787-797.

  67. Bang K. M., Syamlal G., Mazurek J.M. // COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2009. № 6 (5). P. 380-387.

  68. Barr R.G., Rowe B.H., Camargo C.A., // BMJ 2003. Vol. 327. P. 643

  69. Bateman E.D., Ferguson G.T., et al. // Eur Respir J. 2013. Vol. 42(6). P. 1484-1494.

  70. Baur X., Bakehe P., Vellguth H. // J Occup Med Toxicol. 2012 Sep 26;7(1):19.

  71. Becklake M.R., Dupreez L., Lutz W. //Am Rev Tuberc Pulm Dis. 1958. No 77. P.400-412.

  72. Becklake M. R. // Am Rev Respir Dis. 1989. № 140. P. S85-S91.

  73. Becklake M. R. // Chest. 1985. № 88. P. 608-617.

  74. Becklake M. R. // Proceedings of the 9th International Symposium in Epidemiology in Occupational Health, Rockville, MD: United States Department of Health and Human Service. Rockville. 1994. № 1 (28). P. 94-4445.

  75. Behrendt C. E. // Chest. 2005. № 128. P. 1239-1244.

  76. Bergdahl I.A., et al. // Eur Resp J. 2004. № 23 (3). P. 402-406.

  77. Berndt A., Leme A.S., Shapiro S.D. // EMBO Mol Med. 2012. Vol. 11 P.1144-1155.

  78. Blanc P.D., Eisner M.D., et al. // Am J. Ind Med. 2005. № 48 (2). P. 110-117.

  79. Blanc P.D., Eisner M.D.,et al. // J Occup Environ Med. 2009. № 51 (7). P. 804-810.

  80. Blanc P.D., et al. // Eur Resp J. 2009. № 33. P. 298-304.

  81. Blanc P. D., Toren K. // The international journal of tuberculosis and lung disease. 2007. № 11 (3). P. 251-257.

  82. Boixeda R., Rabella N., et al. // Int J. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012. Vol. 7. P. 327-35.

  83. Bonner J.C. Rice A.B., Moomaw C.R., Morgan D.L. // Am J. Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000. Vol. 278. P.L209 - L216.

  84. Boschetto P., Quintavalle S., et al. // J Occ Med Toxicol. 2006. Jun 7 (Vol.1). P.11.

  85. Bossé Y. // Int J. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012. Vol. 7. P. 607-631.

  86. Briscoe W. A., Nash E.S. // Annals of the New York Academy of Sciences. 1965. № 121. P. 706-22.

  87. Brüske I., Thiering E., et al. // PLoS One. 2013. Vol. 8(11). e80977.

  88. Buist A.S. Risk factors for COPD / A. S. Buist // Eur Resp J. 1996. № 6. P. 253-258.

  89. Burge P.S. // Eur Resp J. 1994. № 7. P. 1032-1034.

  90. Burge P.S., Calverley P.M., et al. // BMJ. 2000. No 320. P.1297-303.

  91. Burrows B., Fletcher C., et al. // Lancet. 1966. № 87. P. 830-835.

  92. Caillaud D.; Lemoigne F. et al. //BMC Public Health. 2012. Vol. 12. P. 302

  93. Castaldi P.J., Cho M.H., et al. // Hum Mol Genet. 2010. Vol. 19(3). P. 526-534.

  94. Castleden W.M., Shearman D., et al. // Med J. Aust. 2011. No 195(6). P.333-335.

  95. Celli B.R., MacNee W. // Eur Respir J 2004. Vol. 23. P. 932-46.

  96. Celli B.R., Calverley P.M., et al. // Respiratory medicine. 2005. № 99. P. 1546-1554.

  97. Celli B.R., Thomas N.E., et al. // Am J. Respir Crit Care Med. 2008. No 178. P.332-338.

  98. Cherrie J.W., Brosseau L.M., Hay A., Donaldson K. // Ann Occup Hyg. 2013. Vol. 57. P. 685-691.

  99. Cerveri I., Corsico A.G., et al. // Thorax. 2008. No 63. P.1040-1045.

  100. Chapman K.R., Mannino D.M., et al. // Eur Resp J. 2006. № 27. P. 188-207.

  101. Chiang C.H., Chuang C.H., Liu S.L. // Lung. 2014. Vol. 192(1)P. 95-102.

  102. Christiani D. C. // J Occup Environ Med. 2005. № 62. P. 215.

  103. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Fact sheet N°315 [online] reviewed October 2013 [электронный ресурс]. Available from URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/ (дата обращения 20.04.2014).

  104. Coggon D., Harris E.C., et al. // Occupational and Environmental Medicine. 2010. № 67 (12). P. 816-822.

  105. Corhay J.L., Frusch N., Louis R. // Rev Med Liege. 2012. Vol. 67. P. 292-297.

  106. Copland J. Forms, Complications, Causes, and Treatment of Bronchitis (1866). USA: Kessinger Publishing. 2008. 204 P.

  107. Cullinan P. // British Medical Bulletin 2012. Vol. 104. P. 143-161.

  108. D’Alonzo G.E., Barst R.J., et al. // Ann Intern Med 1991. Vol. 115. P. 343-349.

  109. Darby A.C., Waterhouse J.C., et al. // Thorax. 2012 Oct;67(10):901-7.

  110. Davidson A.G., Fayers P.M. et al. // Lancet. 1988. Vol.1. P. 663-667

  111. de Jong Y.P., Uil S.M., et al. // Chest 2007. Vol. 132. P. 17417

  112. de Jong K., Boezen H.M., et al. // Occup Environ Med. 2014. Vol. 71(2). P. 88-96.

  113. de Jong K., Boezen H.M., et al. // Am J. Respir Crit Care Med. 2014. Vol. 189(4). P. 487-90.

  114. de Meer G., Kerkhov M., et al. // Environ Health. 2004. № 3 (1). P. 6.

  115. Definition and classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes: а report to the Medical Research Council by their Committee on the Aetiology of Chronic Bronchitis // Lancet. 1965. V. 1 (7389). P. 775-779.

  116. Diem J.E., Jones R.N., et al. // Am Rev Respir Dis 1982. Vol. 126. P. 420-428.

  117. Domenech A., Puig C., et al. // J Infect. 2013. Vol. 67(6). P. 516-23.

  118. Donaldson G.C., Wilkinson T.M.A., et al. // Am J. Respir Crit Care Med, 2005. Vol. 171. P. 446-452.

  119. Doney B., Hnizdo E., et al. // COPD. 2014.

  120. Donohue J.F., Fogarty C., et al. // Am J. Respir Crit Care Med. 2010. Vol. 182. P. 155-162.

  121. Dornhorst A. C. // Lancet. 1955. № 268. P. 1185-1187.

  122. Driscoll T., Nelson D.I., et al. // Am J. Ind Med. 2005. № 48 (6). P. 432-445

  123. Drummond M.B., Dasenbrook E.C., et al. // JAMA 2008, Vol. 300. P. 2407-2416.

  124. Eduard W., Pearce N., Douwes J. // Chest. 2009. № 136 (3). P. 716-725.

  125. Eisner M.D., Anthonisen N., et al. // Am J. Respir Crit Care Med. 2010. V. 182. P. 69-718.

  126. Fijalkowska A., Kurzyna M., et al. // Chest 2006. Vol. 129. P. 1313-1321.

  127. Fishman A. P. // Am J. Respir Crit Care Med. 2005. V. 171. P. 941-948.

  128. Fishwick D., Bradshaw L., et al. // Am J. Respir Crit Care Med 1997;156:1440-1446.

  129. Fishwick D., Barber C.M., Darby A.C. // Chronic respiratory disease. 2010. № 7 (2). P. 113-122.

  130. Fishwick D., Darby A. // COPD. 2013 Vol.10. P. 172-179.

  131. Fletcher C., Peto R. // British Medical Journal. 1977. № 1. P. 1645-1648.

  132. Fletcher C.M., Pride N.B. // Thorax. 1984. Vol. 39. P. 81-85

  133. Galie`N., Hoeper M.M., et al. // Eur Respir J 2009. Vol. 34. P. 1219-1263

  134. Garcha D.S., Thurston S.J., et al. // Thorax. 2012. Vol. 67(12). P. 1075-1080.

  135. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [Электронный ресурс]. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Updated 2014). URL: http://www.goldcopd.com. (дата обращения: 15.04.2014).

  136. Gomes J., Lloyd O.L., Norman N.J., Pahwa P. // Occup Environ Med. 2001 Oct;58(10):656-62.

  137. Goodman N., Lane R., Rampling S. // BMJ 1953;4830:237-243.

  138. Graber J.M., Cohen R.A., et al. // Am J. Ind Med. 2012. No 55(12). P.1099-1109.

  139. Graber J.M., Stayner L.T. et al. // Occup Environ Med. 2014. Vol. 71. P. 30-39.

  140. Greskevitch M., Kullman G., et al. // J Agromedicine. 2007. No 12(3). P.5-10.

  141. Groneberg D.A., Nowak D., Wussow A., Fisher A. // Journal of Occupational Medicine and Toxicology. 2006. № 1. P. 3.

  142. Gunen H., Hacievliyagil S.S., et al. // Eur Respir J 2007. Vol. 29. P. 660-667.

  143. Halpern M.T., Dirani R., et al. // J Occup Environ Med. 2007. № 49 (1). P. 11-21.

  144. Han M.K., Agusti A., et al. // Am. J. Respi. Crit.Care Med. 2010. Vol. 182. P. 598-604.

  145. Han M.K., Muellerova H., et al. // Lancet Respir Med. 2013. Vol. 1(1). P. 43-50.

  146. Hang J., Zhou W., et al. // Am J. Respir Crit Care Med. 2005. Vol.171(2). P. 165-70.

  147. Harber Ph., Tashkin D.P., et al. // Amer J. Resp Crit Care Med. 2007. Vol 176. P. 994-1000.

  148. Hardie J.A., Buist A.S., et al. // Eur Respir J 2002. Vol. 20. P. 1117-1122.

  149. Hart J.E., Laden F., et al. // Occup Environ Med. 2009. Vol. 66 P. 221-226.

  150. Hart J.E., Eisen E.A., Laden F. // Curr Opin Pulm Med. 2012. Vol. 18. P. 151-154.

  151. Harting J.R., Gleason A., et al // J Toxicol Environ Health A. 2012. Vol. 75(24). P. 1456-70.

  152. Hatano S., Strasser T. World Health Organization 1975. Primary pulmonary hypertension. Geneva: WHO. 1975.

  153. Hedlund U., Jarvholm D., Lundback B. // Occ Med. 2006. № 56. P. 380-385.

  154. Hegab A.E., Sakamoto T., et al. // Chest. 2004. Vol. 126(6). P. 1832-1839

  155. Henry M., Arnold ., Harvey J. // Thorax 2003. Vol. 58. P. ii39-ii52

  156. Hersh C.P., Dahl M., et al. // Thorax 2004. Vol. 59. P. 843-9.

  157. Нida W., Tun Y., et al. // Respiration. 2002. Vol. 7. P. 3-13

  158. Hnizdo E., Sullivan P.A., Bang K.M., Wagner G. // American Journal of Epidemiology. 2002. № 156 (8). P. 738-746.

  159. Hnizdo E., Vallyathan V. // Occup Environ Med. 2003. No 60. P.237-243.

  160. Hnizdo E., Sullivan P.A., Bang K.M., Wagner G. // Am. J. Int. Med. 2004. Vol. 46. P. 126-135

  161. Hoppin J.A. // Occup Environ Med 2014. Vol. 71. P. 80.

  162. Hu Y., Chen B., et al. // Thorax. 2006. № 61 (4). P. 290-295.

  163. Huchon G., Fournier M., et al. // Rev Mal Respir. 1997. № 14, suppl. 2. P. S3-S92

  164. Humerfelt S., Gulsvik A., et al. // Eur Resp J. 1993. № 6. Р. 1095-1103.

  165. Hunninghake G.M,. Cho M.H., et al. // N Engl J. Med. 2009. Vol. 361. P. 2599-2608.

  166. Hurst J.R., Vestbo J., et al. // N Engl J. Med. 2010. No 363. P.1128-1138.

  167. Hutchison G.R., Brown D.M., et al. // Respiratory Research. 2005. № 6. P. 43.

  168. Iftikhar B., Khan M.H., et al. // Gomal Journal of Medical Sciences. 2009. № 1. P. 46-50.

  169. Information notices on occupational diseases: a guide to diagnosis. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities. 2009. 280 P.

  170. Institute for Health Metrics and Evaluation. The Global Burden of Disease: Generating Evidence, Guiding Policy. Seattle, WA: IHME. 2013. 50 P.

  171. Jackson B.E., Suzuki S., et al. // Respir Med. 2011 May;105(5):734-9.

  172. Jaén A., Zock J.P., et al. // Environmental Health. 2006. № 5. P. 2.

  173. Jindal S.K. Aqqarwal A.N., et al. // The Indian journal of chest diseases & allied sciences. 2006. № 48 (10). P. 23-29.

  174. Jones P., Tabberer M., Chen W.-H. // BMC Pulmonary Medicine. 2011. Vol. No. 11. P. 42.

  175. Jones P.W. // COPD 2009;6:59-63.

  176. Jones P.W., Harding G., et al. // Eur Respir J. 2009;34:648-54.

  177. Khan A.J., Nanchal R. // Curr Opin Pulm Med. 2007. Vol.13. No 2. P. 137-41.

  178. Khoury M.J., Beaty T.H., et al. // Genet Epidemiol. 1985. Vol. 2(2). P.155-66.

  179. Kirschvink N., Martin N., et al // Free Radic Res. 2006. Vol.40. № 3. P. 241-250.

  180. Kohansal R., Martinez-Camblor P., et al. // Am J. Respir Crit Care Med. 2009. № 180. P. 3-10.

  181. Korn R.J., Dockery D.W., et al. // Am Rev Respir Dis. 1987. № 136. P. 298-304.

  182. Kornmann O., Dahl R., et al. // The European respiratory journal official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology. 2011. Vol. 37. P. 273-279.

  183. Kovacs G., Berghold A., et al. // Eur Respir J 2009. Vol. 34. P. 888-894.

  184. Krzyzanowski M., Jedrychowski W., Wysocki M. // Am Rev Respir Dis. 1986. № 134. Р. 1011-1019.

  185. Krzyzanowski M., Kauffman F. // Int J. of Epid. 1988. № 17. P. 397-406.

  186. Kukkonen M.K., Tiili E., et al. // BMC Med Genet. 2011 Vol. 12. P. 157.

  187. Lagente V., Boichot E. // J. Mol. Cell Cardiol. 2010. Vol. 48(3). P. 440-444.

  188. Lai P.S., Fresco J.M. et al. // Am J. Respir Cell Mol Biol. 2012. Vol. 47(2). P. 209-217.

  189. Lai P.S., Christiani D.C. // Curr Opin Pulm Med. 2013. Vol. 19. P. 152-7.

  190. Lamprecht B., Schirnhofer L., et al. // Am J. Ind Med. 2007. № 50 (6). P. 421-426.

  191. Lange P., Marott J.L., et al. // Am J. Respir Crit Care Med. 2012. Vol. 186. No 10. P. 975-981.

  192. Latza U., Baur X. // Am J. Ind Med. 2005. № 48 (2). P. 144-152.

  193. Leigh J.P., Romano P.S., SchenkerM.B., Kreiss K. // Chest. 2002. № 121. P. 264-272.

  194. LeVan, Koh W.P., et al. // Am J. Epidemiol. 2006. № 163. P. 1118-1128.

  195. Lightowler J.V., Wedzicha J.A., Elliott M.W., Ram F.S. // BMJ 2003. Vol. 326. P. 185.

  196. Liu H.H., Lin M.H., et al. // Journal of hazardous materials. 2009. № 170 (2/3). P. 699-704.

  197. Lopez A. D., Shibuya K. et al. // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. P. 397-412.

  198. Luo J.C., Hsu K.H., Shen W.S. // Am J. Ind Med. 2006. Vol. 49. P. 407-146.

  199. MacNee W. // Brit Med J. 2004. No 14; Vol. 329(7462). P.361-363.

  200. Mak G. K., Gould M.K., Kuschner W.G. // American Journal of The Medical Sciences. 2001. № 322 (3). P. 121-126.

  201. Martinez C.H., Han M.K. // Med Clin North Am. 2012 Jul. Vol. 96(4). P. 713-727.

  202. Matheson M. C., Benke G., et al. // Thorax. 2005. № 60 (8). P. 645-651.

  203. Matkovic Z./, Miravitlles M. // Respir Med. 2013. Vol. 107(1). P. 10-22.

  204. Mazitova N.N., Saveliev A.A., Berheeva Z.M., Amirov N.Kh. // Arh Hig Rada Toksikol. 2012. No 63(3). P.345-356.

  205. McCurdy S.A., Sunyer J., et al. // Occupational and Environmental Medicine. 2003. № 60. P. 643-648.

  206. Mehta A.J., Miedinger D., et al. // Am J. Respir Crit Care Med. 2012. Jun 15. Vol. 185. No 12. P. 1292-1300.

  207. Meijer E., Kromhout H., Heederik D. // Am J. Ind Med. 2001. № 40. P. 133-140.

  208. Meldrum M., Rawbone R., et al. // Occupational and Environmental Medicine. 2005. № 62. P. 212-214.

  209. Miller J., Edwards L.D., et al. // Respir Med. 2013. Vol. 107(9).P. 1376-1384.

  210. Minette A. // Eur Resp J. 1989. № 2. P. 165-177.

  211. Möhner M., Kersten N., Gellissen J. // Occup Environ Med. 2013 Jan;70(1):9-14.

  212. Molfino N.A., Coyle A.J. // Int J. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008. Vol. 3. P. 491-497.

  213. Morgan W. K. C. // British Journal of Industrial Medicine. 1978. № 35. P. 285-291/

  214. Mwaiselage J., Bratveit M., et al. // Scandinavian journal of work, environment & health. 2005. № 31 (4). P. 316-323.

  215. Nannini L.J., Lasserson T.J., Poole P. // Cochane Database Syst Rev 2012. Vol. 9. CD 006829

  216. Nawrot T.S., Alfaro-Moreno E., Nemery B. // Am J. Respir Crit Care Med. 2008. V. 177. P. 696-700.

  217. Nelson D.I., Concha-Barrientos M., et al. // Am J. Ind Med. 2005. № 48 (6). P. 400-418.

  218. Nichter M. // Tobacco Control. 2006. V. 15, suppl. 1. P. 12-17

  219. Nikula K. J., Green F.H. // Inhalation toxicology. 2000. № 12, suppl. 4. P. 123-53

  220. Occupational and environmental lung diseases: diseases from work, home, outdoor and other exposures / ed. by S.M. Tarlo, P.Cullinan, B.Nemery. John Wiley & Sons. 2011. 468 P.

  221. O’Donnell D.E. // Chest. 2000 No 117. P.42S-7S.

  222. Oh C.M., Oh I.H. et al. // Environ Res. 2014. Vol.132C. P.119-125.

  223. Oxman A.D., Muir D.C., et al. // Am Rev Respir Dis. 1993. № 148 (1). P. 38-48.

  224. Perotin J.M., Dury S., // J Med Virol. 2013. Vol. 85(5). Vol. 866-73.

  225. Post W.K., Heederick D., et al. // Eur Resp J. 1994. № 7. P. 1048-1055.

  226. Pillai S.G., Ge D., et al. // PLoS Genet. 2009. Vol.5: e1000421.

  227. Rennard S., Decramer M., et al. // Eur Resp J. 2002. № 20. P. 799-805.

  228. Roberts A., Kagan A. et al. // Chest 1977. Vol.72. P. 489-491

  229. Rodrigues E., Ferrer J., et al. // Chest. 2008. № 134. P. 1237-1243.

  230. Rodrı´guez E., Ferrer J., et al, // PLOS ONE. Feb.2014. Vol. 9. No 2. e88426

  231. Rushton L. // Review of Environ Health. 2007. № 22. P. 255-272.

  232. Saito H., Ojima J., et al. // Ind Health. 2000. Vol. 38. P. 69-78.

  233. Salvi S.S., Barnes P.J. // Lancet 2009;374:733-43.

  234. Santo Tomas L.H. // Curr Opin Pulm Med. 2011 Mar;17(2):123-5.

  235. Schermer T.R., Malbon W., et al. // Int Arch Occup Environ Health. 2014.

  236. Seixas N.S., Robins T.G., Attfield M.D., Moulton L.H. // Am J. Ind Med. 1992. Vol. 21. 715-734.

  237. Seixas N.S., et al. // British Journal of Industrial Medicine. 1993. № 50. P. 929-937.

  238. Seo T., Pahwa P., et al. // Pharmacogenet Genomics. 2008. Vol. 18(6). P. 487-93.

  239. Sestini P., Cappiello V., et al. // J Aerosol Med 2006. Vol. 19. P. 127-36.

  240. Shapiro S.D. // Chest 2000. Vol. 117 (5 suppl). P. 223S-227 S

  241. Shi J., Mehta A.J. et al. // Environ Health Perspect. 2010. Vol, 118. № 11. P. 1620-1624

  242. Sigsgaard T., Nowak D., et al. // Eur Resp J. 2010. № 35. P. 234-238.

  243. Snider G.L. // Annual Review of Medicine. 1989. № 40. P. 411-429.

  244. Søyseth V., Johnsen H.L., et al. // Occupational and Environmental Medicine. 2011. № 68 (1). P. 24-29.

  245. Søyseth V., Johnsen H.L., Kongerud J. // Curr Opin Pulm Med. 2013. Vol. 19. P. 158-62

  246. Spencer S., Calverley P.M., Burge P.S., Jones P.W. // Eur Respir J 2004. Vol. 23. P. 698-702.

  247. Stoller J.K., Panos R.J., et al. // Chest 2010. Vol. 138 P. 17987.

  248. Steenland K., Burnett C., et al. // American journal of industrial medicine. 2003. № 43. P. 461-482.

  249. Steuten L.M., Creutzberg E.C., et al. // Primary care respiratory journal. 2006. V. 15 (2). P. 84-91.

  250. Stoeckle J., Hardy H., King W., Nemiah J. // J Chronic Dis 1962;15:887-905.

  251. Stone V., Wilson M.R., Lightbody J., Donaldson K. // Environ Health Prev Med. 2003. No 7(6). P.246-253.

  252. Suissa S., Dell’Aniello S., Ernst P. // Thorax 2012. Vol. 67. P. 957-963.

  253. Sunyer J., Kogevinas M., et al. // Am J. Respir Crit Care Med. 1998. № 157. P. 512-517

  254. Szczyrek M., Krawczyk P., et al. // Ann Agric Environ Med. 2011. No 18(2). P.310-313.

  255. Tashkin D.P. // Current opinion in pulmonary medicine 2010. Vol. 16. P. 97-105.

  256. Tashkin D.P., Fabbri L.M. // Respir Res 2010. Vol. 11. P. 149.

  257. Tashkin D.P., Varghese S.T. // Pulm Pharmacol Ther. 2011. Vol.24. P. 47-52.

  258. Tashkin D.P. // Expert Opin Pharmacother. 2014. Vol. 15(1). P. 85-96.

  259. Thabut G., Dauriat G. et al. // Chest 2005. Vol. 127. P. 1531-1536.

  260. Torén K., Brisman B. // Lakartidningen. 2007. № 104 (48). P. 3656-3658.

  261. Trupin L., Earnest G., et al. // Eur Resp J. 2003. № 22 (3). P. 462-469

  262. Ulvestad B., Bakke B., et al. // J Occup Environ Med. 2001. № 58. P. 663-669.

  263. Ulvestad B., Lund M.B. // Tidsskrift for den Norske laegeforening: tidsskrift for praktisk medicin. 2003. V. 28, № 123 (16). P. 2292-2295.

  264. Viegi G., Di Pede C. // Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2:115-121.

  265. Viegi G., Maio S.,et al. // G Ital Med Lav Ergon. 2006. Vol.28(3). P. 270-272.

  266. Wang B., Zhou H., et al. // Gene. 2013. Vol. 531(1). P. 101-105.

  267. Warren C.P.W. // Canadian Respiratory Journal. 2009. № 16 (1). P. 13-20

  268. Walter R.E., Wilk J.B., et al. // Chest. 2008. Vol. 133. P. 19-25.

  269. Weinhold B. // Environ Health Perspect. 2007 Sep;115(9):A444.

  270. Weinmann S., Vollmer W.M., et al. // J Occup Environ Med. 2008. № 50 (5). P. 561-569.

  271. Weitzenblum Е., Demedts M. // Eur Respir Mon. 1998. Vol. 7. P. 180-188

  272. Wildman M.J., Sanderson C., et al. // BMJ. 2007. Vol. 335. P. 1132.

  273. Wilk J.B., Walter R.E., et al. // BMC Med Genet. 2007. Vol. 8(Suppl 1). S8

  274. Willemse B.W., ten Hacken N.H., et al. // Eur Resp J. 2005. № 26. P. 835-845.

  275. Xu X., Christiani D.C., et al. // Am Rev Respir Dis. 1992. № 146. P. 413-418.

  276. Yang G.S., Xu Y., Xie J., Zhang Z. // Chinese Medical Journal. 2009. Vol. 122. P. 960-966.

  277. Yang I.A., Clarke M.S., Sim E.H., Fong K.M. // Cochrane Database Syst Rev. 2012. Vol. 7. CD002991.

  278. Yelin E., Katz P., et al. // J Occup Med Toxicol. 2005. № 1. P. 2-11.

  279. Zeng G., Sun B., Zhong N. // Respirology. 2012. Vol.17, №6. P. 908-12.

  280. Zheng J.P., Kang J., et al. // Lancet 2008. Vol. 371. P. 2013-2018.

  281. Zhou X., Baron R.M., et al. // Hum Mol Genet. 2012. Vol. 21. P. 1325-1335.

  282. Zock J.P. Occupation, chronic bronchitis, and lung function in young adults. An international study // Am J. Respir Crit Care Med. 2001. Vol. 163 (7). P. 1572-1577.

Профессиональная бронхиальная астма

  1. Baur X., Sigsgaard T., Aasen T.B., Burge P.S., Heederik D., Henneberger P., Maestrelli P., Rooyackers J., Schlunssen V., Vandenplas O., et al: Guidelines for the management of work-related asthma. Eur Respir J 2012, 39(3):529-545.

  2. Balmes J., Becklake M., Blanc P., Henneberger P., Kreiss K., Mapp C., Milton D., Schwartz D., Toren K., Viegi G.: American Thoracic Society Statement Occupational contribution to the burden of airway disease. Am J. Respir Crit Care Med 2003, 167(5):787-797.

  3. Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.L., Bernstein D.I.: Asthma in the workplace and related conditions. 3rd edition. New York: Taylor & Francis; 2006

  4. Nicholson P.J., Cullinan P., Burge P.S., Boyle C.: Occupational asthma: Prevention, identification & management: Systematic review & recommendations. London: British Occupational Health Research Foundation; 2010. http://www.bohrf.org.uk/downloads/OccupationalAsthmaEvidenceReview-Mar2010.pdf.

  5. Becklake M.R., Malo J.-L, Chan-Yeung M.Y.: Epidemiological approaches in occupational asthma. In Asthma in the workplace. 3rd edition. Edited by Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.-L, Bernstein D.I. New York, London: Taylor & Francis Group; 2006:37-8.

  6. Henneberger P.K., Redlich C.A., Callahan D.B., Harber P., Lemiere C., Martin J., Tarlo S.M., Vandenplas O., Toren K.: An official american thoracic society statement: work-exacerbated asthma. Am J. Respir Crit Care Med 2011, 184(3):368-378.

  7. Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.-L, et al: Definition and classification of asthma . Asthma in the Workplace. New York, Marcel Dekker, 1999: 1-8.

  8. Pepys J., Jenkin P.A., Festenstein G.H., Gregory P.J., Lacey M.E., Skinner F.A. Thermophilic actinomycetes as a sours of "farmer’s lung" antigens. Lancet. - 1963. - № 2. - P. 607-611.

  9. Pepys J. Occupational asthma, review of present clinical and immunologic status. J Allergy Clin Immunol 1980: 66: 179-185

  10. Parkes W.R.: Occupational asthma (including Byssinosis). Occupational Lung Disorders., 2nd.eddition . London, Butterworth. 1982: 415-453

  11. Parkes W.R. Occupational Lung Disorders. - London, Butterworths, 1982. - P. 415-453.

  12. Mapp C.E, Saetta M., Maestrelli P., Fabbri L. Ocupational asthma / In Mapp C.E. (ed): European Respiratory Monographs, Vol 4: Occupational Lung Disorders (Monograph 11). Sheffield.UK: European Respiratory Society. - 1999. - P. 255-285.

  13. Meredith S.K., Taylor V.M., MC Donald J.C. : Occupational respiratory diseases in the United Kingdom in 1989: A report to British Thoracic Society and Society of Occupational Medicine by the SWОРD project group. Br. J. Ind. med. 1991 ( 48) : 292-298.

  14. 14.Bardana E.J. MD, Montanaro A. MD, O, Hollaren M.T. MD :Occupational Asthma. Philadelphia, Hanley & Belfus, 1992: 286-32

  15. Brooks S.M. Occupational asthma. In: Weiss E.B., Segal M.S., Stein M., eds. Bronchial Asthma. - Boston, Little Brown, 1985. - P. 461-469.

  16. Tarlo S.M., Broder I.: Irritant - induced occupational asthma. Chest 1989, 96: 297-300.

  17. Vandenplas O., J-L Malo. Definitions and types of work-related asthma: a nosological approach. Eur. Resp. J. - 2003. - № 21. - P. 706-712.

  18. Brooks S.M., Weiss M.A., Bernstein I.L.: Reactive airways dysfunction syndrome (RADS). Persistent asthma syndrome after high level irritant exposures. Chest 1985, 88(3):376-384.

  19. Conrad E., Lo W., de Boisblanc B.P., Shellito J.E.: Reactive airways dysfunction syndrome after exposure to dinitrogen tetroxide. South Med J 1998, 91(4):338-341

  20. Chan-Yeung M., Malo J.L.: Aetiological agents in occupational asthma. Eur Respir J 1994, 7(2):346-371.

  21. Malo J.L, Cartier A. Occupational asthma in workers of a pharmaceutical company processing spiramycin // Thorax. - 1988. - № 43. - P. 371-377.

  22. Susan Hovmand Lysdal, Holger Mosbech,Jean Duus Johansen. Asthma and Respiratory Symptoms among Hairdressers in Denmark: Results from a Register Based Questionnaire Study. Am.J of Ind. 2014, Med, 57:1368-1376

  23. N. Taylor A.J : Non - malignant diseases. Asthma .Epidemiology of Work-Related Diseases. London, BMJ Publishing Group, 1995: 117-143.

  24. Petsonk E.L.: Work-related asthma and implications for the general public. Environ Health Perspect 2002, 110(Suppl 4):569-57

  25. Kogevinas M., Zock J.P., Jarvis D., Kromhout H., Lillienberg L., Plana E., Radon K.,Toren K., Alliksoo A., Benke G., et al: Exposure to substances in the workplace and new-onset asthma: an international prospective population-based study (ECRHS-II). Lancet 2007, 370(9584):336-341.

  26. Fernandez-Nieto M., Quirce S., Sastre J.: Occupational asthma in industry. Allergol Immunopathol (Madr) 2006, 34(5):212-223.

  27. Becklake M.R: Occupational asthma: epidemiology and surveillance . Chest. 1990(98): 165-179.

  28. Sallie B., McDonald J.C. Inhalation accidents reported to the SWОРD surveillance project 1990-1993. Ann. Occup. Hyg. - 1996. - № 40. - P. 211-240.

  29. Conteras G., Rousseau R., Chan-Yeung M. / Short report: Occupational respiratory diseases in British Columbia // Occup. Environ. Med. - 1994. - № 51. - P. 710-712.

  30. Tarlo S.M., Broder I. Irritant - induced occupational asthma // Chest. - 1989. - № 96. - P. 297-300

  31. Алексеева О.Г., Дуева Л.А. Аллергия к промышленным химическим соединениям. - М., 1978. - С. 13-18.

  32. Ожиганова В.Н. Современные методы диагностики профессиональной бронхиальной астмы химической этимологии / Профессиональные заболевания органов дыхания / Под ред. А.М. Монаенковой. - М., 1984. - C. 162-167.

  33. Краснюк Е.П. Россинская Л.Н. Профессиональные заболевания бронхолегочного аппарата у работников сельского хозяйства / Профессиональные заболевания работников сельского хозяйства. - Киев, 1983. - C. 196-207.

  34. Монаенкова А.М., Ожиганова В.Н. Бронхиальная астма / Руководство по профессиональным заболеваниям / Под ред. Измерова Н.Ф. - М., 1983. - Т. 2. - С. 319-329.

  35. Эглите М.Э. Бронхиальная астма и астматический бронхит / Аллергические заболевания у птицеводов. - Рига: Зинатне, 1990. - C. 67-86.

  36. Спирин В.Г., Величковский Б.Т., Васильева О.С. Профессиональная бронхиальная астма. /Гигиена труда и профессиональные заболевания органов дыхания у работников животноводства и кормопроизводства. - Саратов, 2002. - C. 111-124.

  37. Venables K.M. Epidemiology and prevention of occupational asthma // Br. J. Ind. Med. - 1987. - № 44. - Р.73-75.

  38. Seguin P., Allard A., Cartier A., Malo J.L. Prevalence of occupational asthma in spray painters exposed to several types of isocyanates, including polymethylene polyphenylisocyanates. J. Occup. Med. - 1987. - № 29. - P. 340-344.

  39. Burge P.S., Edge G., Hawkins R., White V. et al. Occupational asthma in a factory making flux-cored solder containing colophony. Thorax. - 1981. - № 36. - P. 828-834.

  40. Baur X.Allergein in Backgewerbe. Allergologie. - 1993. - № 16. - P. 245.

  41. Smith T.A., Lumley K.P.S., Hui E.H.K. Allergy to flour and fungal amylase in bakery workers. Occup. Med. - 1997. - № 47. - P. 21-24.

  42. Brisman J., Jarvholm B.G. Occurence of self - reported asthma among Swedish bakers. Scand. J. Work Environ. Health. - 1995. - № 21. - P. 437-493.

  43. Donham K., Haglind P., Petersoт Y., Rylander R. et al. Environmental and health studies of farm workers in Swedish swine confinement buildings. Br. J. Ind. Med. - 1989. - № 46. - P. 3-37.

  44. Kipen H.M., Blume R., Hutt D.: Asthma experience in an occupational and environmental medicine clinic. Low-dose reactive airways dysfunction syndrome. J Occup Med 1994, 36(10):1133-11326.

  45. Vandenplas O., Delwiche J.P. et al. Occupational asthma to latex and amoxicillin. Allergy. - 1997. - № 52. - P. 1147-1149.

  46. Васильева О.С., Казакова Г.А., Батын С.З. Латексная аллергия. Пульмoнология. - 2002. - № 2. - C. 93-100.

  47. Chuchalin A., Vasilyeva O., Kazakova G., Batyn S. Asthma caused by natural rubber latex. Eur. Resp. J. Abstracts. - 2000. - V. 16. - suppl. 31. - P. 522

  48. Nemery B. Occupational asthma for the clinician // Breathe. - 2004. - V. 1 - № 1. - P. 25-32.

  49. Dytkewicz M.S.: Occupational asthma: current concepts in pathogenesis, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2009, 123(3):519-528. quiz 529-530.

  50. Sastre J., Vandenplas O., Park H.S.: Pathogenesis of occupational asthma. Eur Respir J 2003, 22(2):364-373.

  51. Postma D.S., Boezen H.M.: Rationale for the Dutch hypothesis. Allergy and airway hyperresponsiveness as genetic factors and their interaction with environment in the development of asthma and COPD. Chest 2004, 126(2 Suppl):96S-104S. discussion 159S-161S

  52. Jones M.G., Nielsen J., Welch J., et al. Association of HLA-DQ5 and HLA-DR1 with sensitization to organic acid anhydrides. Clin. Exp. Allergy. - 2004. - № 34. - P. 812-816.

  53. Newman-Taylor A., Cullinan P., Lympany P.A., et al. Interaction of HLA phenotype and exposure intensity in sensitisation to complex platinum salts. Am. J Respie. Crit. Care Med. - 1999. -№ 160. - P. 435-438.

  54. Васильева О.С., Кузьмина Л.П., Кулемина Е.А., Коляскина М.М. Клинические и молекулярно-генетические аспекты формирования бронхиальной астмы мясоупаковщиков. Пульмонология.- 2012, № 3, с. 39-45

  55. Matheson J.M., Johnson V.J., Vallyathan V., Luster M.I. Exposure and immunological determinants in a murine model for toluene diisocyanate (TDI) asthma . Toxicol. Sci., 2005/ in press.6

  56. Wisnewski A.V., Herrick C.A., Liu Q., et al Human gamma/delta T-cell proliferation and ИФН-gamma production induced by hexamethylene diisocyanate J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - № 112. - P. 538-546.

  57. Gautrin D., Infante - Rivard C., Dao T.V., et al. Specific IgE- dependent sensitization , atopy and bronchial hyperresponsiveness in apprentices starting exposure to protein - derived agents. Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - № 155. - P. 1841-1847.

  58. Burge S.P., Moore V.C., Robertson A.S.: Sensitization and irritant-induced occupational asthma with latency are clinically indistinguishable. Occup Med (Lond) 2012, 62(2):129-133.

  59. Chan-Yeung M., Lam S., Kennedy S.M., Frew A.J.: Persistent asthma after repeated exposure to high concentrations of gases in pulpmills. Am J. Respir Crit Care Med 1994, 149(6):1676-1680

  60. Maestrelli P., Del Prete G.F., De Carli M, et al. CD-8 T-cells production of interleukin-5 and interferon-gamma in bronchial mucosa of patients with asthma induced by toluene diisocyante. Scand. J. Work Environ Health. - 1994. - № 20. - P. 376-381.

  61. Quirce S. Fernandez-Nieto M., de Miguel J., Sastre J. Chronic cough due to latex - induced eosinophilic bronchitis. J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - № 108. - P. 143-145.

  62. 62.Barnard C.G., Mc Bride D.I., Firth H.M., Herbison G.P. Assessing individual employee risk factors for occupational asthma in primary aluminum smelting. Occup. Environ. Med. - 2004. - № 61. - P. 604-608

  63. 63. Merchant J.A., Bernstein I.L., Pickering A. Cotton and other textile dusts Asthma in the Workplace. New York. Marcel Dekker, 1999. - P. 595-616.

  64. 64. Kern D.G. Outbreak of reactive airways dysfunction syndrome after a spill of glacial acetic acid. Am. Rev. Respir. Dis. - 1991. - № 144. - P. 1058-1064.

  65. 65. Tarlo S.M., Balmes J., Balkissoon R., Beach J., Beckett W., Bernstein D.: Diagnosis and management of work-related asthma: American College of Chest Physicians Consensus Statement. Chest 2008, 134:1-41.

  66. 66. Lemiere C., Forget A., Dufour M.H., Boulet L.P., Blais L.: Characteristics and medical resource use of asthmatic subjects with and without workrelated asthma. J Allergy Clin Immunol 2007, 120(6):1354-1359.

  67. 67. Global Initiative for Asthma 2014. http://www.ginasthma.ru

  68. 68. Bright P., Burge P.S. The diagnosis of occupational asthma from serial measurements of lung function at and away from work. Thorax. - 1996. - № 51. - P. 857-863.

  69. 69. Vandenplas O., Malo J.-M. Inhalaton challenges with agents causing occupational asthma. Eur. Respir J. - 1997. - № 10. - P. 2612-2621

  70. 70. Чучалин А.Г. Айсанов З.Р, Белевский А.С., Бушманов А.Ю. Васильева О.С. , Мазитова Н.Н.и соавт. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. РРО, Пульмонология 2014, 2:11-32

  71. 71. Кузьмина Л.П., Безрукавникова Л.М., Лазарашвили Н.А., Софронова Е.В. Новые технологии ДНК-диагностики генетического биохимического полиморфизма. Актуальные проблемы "Медицины труда". Сборник трудов института. Под редакцией академика РАМН Н.Ф. Измерова. М., 2006. - с.504-517.

  72. 72. Blanc P.D., Kogevinas M., Anto J., Zock J. Occupational exposures and uncontrolled adult-onset asthma in the ERCHS II. Eur.Respir. J, 2013; 42: on line http: // pulmonary: ucsf. edu/ faculty.blanc.

  73. 73. Lemiere C., Efthimiadis A., Hargreave F.E. Occupational eosinophilic bronchitis without asthma: an unknown occupational airway disease. J. Allergy Clin. Immunol. - 1977. - № 100. - P. 852-853.

  74. 74. Bernstein D.I., Cartier A., Cote J., et al. Diisocyanate antigen-stimulated monocyte chemoattractant protein-1 synthesis has greater test efficiency then specific antibodies for identification of diisocyanate asthma. Am J. Respir Crit Care Med. - 2002. - № 166. - P. 445-450.

  75. 75. Liss G.M., Tarlo S.M., Doherty J., Purdham J., Greene J., McCaskell L., Kerr M.: Physician diagnosed asthma, respiratory symptoms, and associations with workplace tasks among radiographers in Ontario, Canada. Occup Environ Med 2003, 60(4):254-261.

  76. 76. Chatkin J.M., Tarlo S.M., Liss G., Banks D., Broder I.: The outcome of asthma related to workplace irritant exposures: a comparison of irritant-induced asthma and irritant aggravation of asthma. Chest 1999, 116(6):1780-1785.

  77. 77. Paggiaro P.L., Vagaggini B., Bacci E., et al. Prognosis of occupational asthma Eur. Respir. - 1994. - № 7. - P. 761-767

  78. 78. Tarlo S.M., Balmes J., Balkissoon R., Beach J., Beckett W., Bernstein D.: Diagnosis and management of work-related asthma: American College of Chest Physicians Consensus Statement. Chest 2008, 134:1-41.

  79. 79. de Groen G.J., Pal T.M., Beach J., Tarlo S.M. et al. Workplace Intervention for Treatment of Occupational Asthma (Review). The Cochrane Collaboration - 2011,Issue 5. http: // www.thecochranelibrary.com.

  80. 80. Nicholson P.J., Cullian P., Burge S. Concise: Diagnosis, management and prevention of occupational asthma. Clinical Med.2012, 12, 2:156-159.

  81. 81. Vandeplas O., Dressel H., Nowak D. et al. What is the optimal management option for occupational asthma. Eur.Respir. Rev. 2012; 21: 124, 97-104.

  82. 82. Bessot J.-C, Pauli G., Vandenplas O. L’Asthme Professionnel. Prevention collectiveet individuelle. 2012, Margaux Orange, Paris: 565-580.

  83. 83. Gary M.L., Tarlo S.M., Labreque M., Malo J.L. Prevention and surveillance. Asthma in the workplace, fourth edition, 2013, CRS Press : 150-152.

  84. 84. Essay Research Paper. National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH), USA, 2014. WWWyoutube.com NIOSH.

Глава 10. Интерстициальные и диссеминированные заболевания легких

Пневмокониозы. Классификация. Эпидемиология. Патогенез

  1. Артамонова В.Г., Фишман Б.Б. Силикатозы: особенности медицины труда, этиопатогенез, клиника, диагностика, терапия, профилактика. С-Пб,: Медицинская пресса, 2003. 328 С.

  2. Артамонова В.Г., Башкирева А.С. и др. // Медицина труда. Сохранение здоровья работников - как важнейшая национальная задача: юбилейная научно-практическая конф. - С-Пб., 2014. - С. 94-95.

  3. Ассоциация ревматолгов России [Электронный ресурс]. Федеральные клинические рекомендации по ревматологии. URL http://www.rheumatolog.ru/experts/klinicheskie-rekomendacii (дата обращения 01.09.2014).

  4. Афанасьев Ю.А. // Медицина труда и промышленная экология. 1999. № 8. С. 27-29.

  5. Бабанов С.А., Аверина О.М. // Профилактика нарушений здоровья и экспертиза профпригодности работников в современных условиях: Материалы Всероссийской научно-практической конф. - Ростов-на-Дону, 2012. - С. 45-47.

  6. Басанец А.В. // Украинский пульмонологический журн. 2003. № 4. С. 61-64.

  7. Басанец А.В. // Медицина труда и промышленная экология. 2007. № 4. С. 22-30.

  8. Бондарев О.И., Разумов В.В. // Материалы 3 Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - Новосибирск, 2008. - С. 476-478.

  9. Бондарев О.И., Разумов В.В. // Профессия и здоровье: Материалы 1Х Всероссийского конгресса и 1У Всероссийского сьезда врачей-профпатологов. - М., 2010. - С. 77-79.

  10. Бурмистрова Т.Б. // Профессия и здоровье: Материалы 1У Всероссийского конгресса. - М., 2005. - С. 191-192.

  11. Бурмистрова Т.Б. // Материалы III Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - Новосибирск, 2008. - С. 217-218.

  12. Бурмистрова Т.Б., Комарова Т.А. // Медицина труда и промышленная экология. 2009. № 9. С. 14-19.

  13. Бурмистрова Т.Б., Дружинин В.Н. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2013. № 7. С. 17-22.

  14. Васюков П.А., Осадчий А.С., Бабанов С.А. // Профилактика нарушений здоровья и экспертиза профпригодности работников в современных условиях: Материалы Всероссийской научно-практической конф. - Ростов-на-Дону, 2012. - С. 77-79.

  15. Величковский Б.Т. // Пульмонология. 1995. №3. С. 6-19.

  16. Величковский Б.Т. // Медицина труда и промышленная экология. 2003. № 7. С. 8-13.

  17. Величковский Б.Т. // Пульмонология. 2008. № 4. С. 93-101.

  18. Верховецкая О.Н. // Актуальные вопросы эколого-зависимых и профессиональных респираторных заболеваний: Материалы Всероссийской научно-практической конф. - Ростов-на-Дону, 2014. - С. 26-27.

  19. Власов В.Г., Логвиненко И.И. и др. // Профессия и здоровье: Материалы УIII Всероссийского конгресса. - М., 2009. - С. 106-108.

  20. Власов В.Г., Потеряева Е.Л. и др. // Гигиена, организация здравоохранения и профпатология" и семинара "Актуальные вопросы современной профпатологии": Материалы ХLV научно-практической конференции с международным участием. - Новокузнецк, 2010. - С.16-18.

  21. Власов В.Г., Лаптев В.Я. и др. // Профессия и здоровье: Материалы 1Х Всероссийского конгресса и 1У Всероссийского сьезда врачей-профпатологов. - М., 2010. - С. 111-113.

  22. Власов В.Г., Лаптев В.Я. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 10. С. 13-16.

  23. Власов В.Г., Лаптев В.Я. и др. // Связь заболевания с профессией с позиций доказательной медицины: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2011. - С.232-233.

  24. Власов П.В. Рентгенодиагностика пневмокониозов (часть первая) // Медицинская визуализация. 2007. № 1. С. 43-53.

  25. Власов П.В. Рентгенодиагностика пневмокониозов (часть вторая) // Медицинская визуализация. 2007. № 2. С. 98-106.

  26. Волощенко О.А., Лыгин Д.П. // Медицина труда и промышленная экология. 2004. № 1. С. 36-37.

  27. Гафаров Н.И., Захаренков В.В. и др. // Профессия и здоровье: материалы 1Х Всероссийского конгресса и 1У Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - М., 2010.- С. 124-125.

  28. Горбатовский Я.А., Морозова О.А. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 1996. № 7. С. 13-15.

  29. Евлашко Ю.П., Иванова И.С. // Медицина труда и промышленная экология. 1999. № 8. С. 29-31.

  30. Еловская Л.Т., Бурмистрова Т.Б., Ковалевский Е.В. // Медицина труда и промышленная экология. 2000. № 11. С. 19-23.

  31. Еловская Л.Т. // Медицина труда и промышленная экология. 2010. № 5. С. 41-45.

  32. Еловская Л.Т. // Связь заболевания с профессией с позиций доказательной медицины: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2011. - С. 82-85.

  33. Еселевич С.А. Состояние про- и противовоспалительных звеньев хронического воспаления у больных пневмокониозами и пылевым бронхитом: автореф. канд. мед. наук. - Новосибирск, 2006. - 24 с.

  34. Еселевич С.А., Разумов В.В. // Медицина труда и промышленная экология. 2007. № 7. С. 28-33.

  35. Захаренков В.В., Морозова О.А., Виблая И.В. // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра. 2012. № 5. С. 82-85.

  36. Зенков В.А. // Медицина труда и промышленная экология. 2002. № 10. С. 4-6.

  37. Измеров Н.Ф., Дуева Л.А., Милишникова В.В. // Медицина труда и промышленная экология. 2000. № 6. С. 1-6.

  38. Каримова Л.К., Бейгул Н.А. и др. // Здравоохранение Российской Федерации. 2008. № 2. C. 46-47.

  39. Кашанский С.В. // Материалы III Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - Новосибирск, 2008. - С. 254-256.

  40. Кириллов В.Ф., Чиркин А.В. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 8. С. 8-12.

  41. Классификация пневмокониозов: Метод. Указания № 95/235 МЗ МП РФ / В.В. Милишникова, A.M. Монаенкова, Т.Б. Бурмистрова и др. - М., 1996. - 27 с.

  42. Косарев В.В., Жестков А.В. и др. А.И. // Пульмонология. 2008. № 4. С. 56-61.

  43. Кузьмин С.В., Будкарь Л.Н., и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2008. № 12. С. 36-40.

  44. Кузьмина Л.П. // Пульмонология. 2008. № 4. С. 107-110.

  45. Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2008. № 6. С. 18-24.

  46. Лаптев В.Я., Потеряева Е.Л. и др. // Сибирский консилиум. 2005. № 5 (46). С. 27-31.

  47. Лашина Е.Л. К вопросу ранней диагностики респираторных нарушений у работающих в условиях воздействия пылевого и биологического факторов производственной среды: автореф. дис. канд. мед.наук // С-Пб. Гос. Мед. Акад. им. И.И. Мечникова. - С-Пб., 1998. - 24 с.

  48. Логвиненко И.И., Потеряева Е.Л. и др. // Материалы III Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - Новосибирск, 2008. - С. 281-282.

  49. Логвиненко И.И., Потеряева Е.Л. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2010. № 1. С. 23-26.

  50. Лощилов Ю.А. // Пульмонология. 1997. № 4. С. 82-86.

  51. Лощилов Ю.А. // Пульмонология. 1998. № 1. С. 74-86.

  52. Лощилов Ю.А. // Медицина труда и промышленная экология. 1999. № 5. С. 41-42.

  53. Лощилов Ю.А. // Пульмонология. 2007. № 2. С. 117-119.

  54. Лощилов Ю.А. // Медицина труда и промышленная экология. 2008. № 9. С. 1-5.

  55. Любченко П.Н. // Медицина труда и промышленная экология. 2004. № 6. С. 1-5.

  56. Любченко П.Н., Дуброва С.Я. и др. // Профессия и здоровье: Материалы 1У Всероссийского конгресса. - М., 2005. - С. 263-264.

  57. Любченко П.Н., Массарыгин В.В., Кабанова Т.Г. // Материалы III Всероссийского сьезда врачей-профпатологов. - Новосибирск, 2008. - С. 410.

  58. Любченко П.Н., Массарыгин В.В., Дмитрук Л.И. // Профессия и здоровье: Материалы Х Всероссийского конгресса. - М., 2011. - С. 301-302.

  59. Мазуров В.И., Вебер В.Р., Минеев В.Н., Рубанова М.П. // Региональные аспекты инновационных технологий профилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных профессиональными и производственно обусловленными заболеваниями верхних дыхательных путей и легких: Сборник трудов Всероссийской научно-практической конф. с международным участием. - Великий Новгород - Боровичи, 2013. - С. 173-177.

  60. Макарова Н.К., Фомин П.Г., Шаповал Н.С. // Медицина труда и промышленная экология. 2010. № 5. С. 23-27.

  61. Международная классификация болезней 10 пересмотра. - 1989.

  62. Мендиякова Е.В., Семенихин В.А., Одинцева О.В. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 12. С. 21-24.

  63. Милишникова В.В. Механизмы развития и течения заболевания легких от воздействия промышленных аэрозолей в современных условиях (патогенез, клиника, диагностика и лечение): автореф. дисс. д-ра мед. наук. - М., 1990. - 45 с.

  64. Морозова О.А., Дерябина Н.Н. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2010. № 5. С. 19-23.

  65. Морозова О.А., Морозов В.П. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 8. С. 5-8.

  66. Морозова О.А. // Медицина труда и промышленная экология. 2012. № 9. С. 32-36.

  67. Морозова О.А. Научное обоснование системы прогнозирования факторов риска развития, клинического течения и исходов силикоза у работников черной металлургии: автореф. дисс. д-ра мед. наук. - Новокузнецк, 2013. - 40 с.

  68. Орлова Г.П., Яковлева Н.Г. // Пульмонология. 2003. № 1. С. 25-28.

  69. Орлова Г.П. Пневмокониозы // Интерстициальные заболевания легких под ред. проф. Ильковича М.М., Кокосова А.Н. - С-Пб., 2005. - С. 356-384.

  70. Орлова Г.П. // Связь заболевания с профессией с позиций доказательной медицины: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2011. - С. 115-117.

  71. Орницан Э.Ю., Абламунец К.Я. // Медицина труда и промышленная экология. 2001. № 10. С. 39-42.

  72. Пиктушанская Т.Е., Семенихин В.А. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 12. С. 12-17.

  73. Пиктушанская Т.Е. // Медицина труда и промышленная экология. 2014. № 1. С. 10-14.

  74. Плюхин А.Е., Бурмистрова Т.Б. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2013. № 7. С. 22-27.

  75. Постникова Л.В. Клинико-рентгенологические особенности современных форм пневмокониозов от воздействия промышленных аэрозолей сложного состава:автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 2012. - 24 с.

  76. Приказ № 302 н МЗ и СР РФ от 12 апреля 2011 г. "Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся обязательные предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и порядка проведения обязательных предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда"

  77. Профессиональная патология: национальное руководство / под ред. Н.Ф. Измерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 777 с.

  78. Разумов В.В., Бондарев О.И. // Материалы III Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - Новосибирск, 2008. - С. 43-45.

  79. Разумов В.В., Бондарев О.И. // Материалы III Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - Новосибирск, 2008. - С. 308-310.

  80. Разумов В.В., Бондарев О.И. // Профессия и здоровье: Материалы 1Х Всероссийского конгресса и IV Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - М., 2010.- С. 428-430.

  81. Репик В.И., Хрупенкова-Пивень М.В. // Пульмонология. 2000. № 1. С. 11-18.

  82. Рослая Н.А., Лихачева Е.И., Рослый О.Ф. Аэрогенные факторы риска и профессиональные заболевания органов дыхания в производстве сплавов тугоплавких металлов: монография. - Екатеринбург, 2009. - 129 с.

  83. Рослый О.Ф, Рослая Н.А., Слышкина Т.В., Федорук А.А. Медицина труда при производстве и обработке сплавов цветных металлов: монография. - Екатеринбург, 2012-223 с

  84. Сенина Л.П., Разумов В.В. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 12. С. 17-20.

  85. Смирнова Е.Л., Потеряева Е.Л. и др. // Профессия и здоровье: Материалы 1Х Всероссийского конгресса и 1У Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - М., 2010. - С. 474-476.

  86. Смирнова Е.Л., Потеряева Е.Л. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2011. № 10. С. 16-19.

  87. Смирнова Е.Л., Потеряева Е.Л. и др. //Связь заболевания с профессией с позиций доказательной медицины: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2011. - С.343-344.

  88. Смирнова Е.Л., Потеряева Е.Л. и др. // Инновационные технологии в медицине труда и реабилитации: Материалы Всероссийской научно-практической конф. с международным участием. - Белокуриха, 2013. - С. 137-138.

  89. Спицин В.А., Тарасова Л.А. и др. // Вестник РАМН. 1998. № 5. С.7-10.

  90. Тарасова Л.А., Соркина Н.С. // Медицина труда и промышленная экология. 2003. № 5. С. 29-33.

  91. Терпигорев С.А. // Клиническая медицина. 2010. № 5. С. 8-12.

  92. Федеральный закон от 08.04.2000 № 50-ФЗ "О ратификации Конвенции 1986 г. об охране труда при использовании асбеста (Конвенция № 162)"

  93. Цидильковская Э.С., Гультяев М.М., Постникова Л.В. // Профессия и здоровье: Материалы 1Х Всероссийского конгресса и 1У Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - М., 2010.- С. 546-548.

  94. Чонбашева Ч.К. // Медицина труда и промышленная экология. 1997. № 10. С. 3-8.

  95. Шмелев Е.И. // Русский медицинский журн. 2001. № 21. С. 919-922.

  96. Шпагина Л.А., Паначева Л.А. и др. // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы Х Международной конференции. - Новосибирск, 2011. - С. 330-332.

  97. Шуматова Н.В., Малютина Н.Н. // Связь заболевания с профессией с позиций доказательной медицины: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Казань, 2011. - С. 376-377.

  98. Щербаков С.В., Кашанский С.В. и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2000. № 3. С. 24-27.

  99. Aalapati, S.; Ganapathy, S. et al. // Nanotoxicology 2014. Vol. 8. P. 786-798.

  100. Akgun M., Araz O., еt al. // Eur RespirJ. 2008. Vol.32. P. 1295-1303.

  101. Akira M. // Radiology 1995. Vol. 197. Р. 403-440.

  102. Alper F. // EurRadiol 2008. Vol. 18 (12). Р. 2739-2744.

  103. Amar R.K., Jick S.S. et al. // Respiration; international review of thoracic diseases. 2012. Vol. 84. №3. P. 200-206.

  104. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. - 2001. - Р. 277-304.

  105. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. - 2013. - Р. 733-748.

  106. Antao V.C., Pinheiro G.A. et al. // Am J. Ind Med. 2004. Vol.45(2). P. 194-201

  107. Arakawa Н. // Am. J. Roentgenol. 2008. Vol. 191. Р.1040-1045.

  108. Baert A.L., Sartor К. Imaging of Occupational and Environmental Disorders of the Chest. - Berlin - Heidelberg, 2006. - 302 p.

  109. Bang K.M., Attfield M.D. et al. // Am J. Ind Med. 2008. Vol. 51. P. 633-39.

  110. Beamer C.A., Migliaccio C.T. et al. // J Leukoc Biol. 2010. Vol. 88. P. 547-57

  111. Black C.M., Welsh K.I. et al. // Lancet. 1983. Vol. 8314 (5). № 1. P. 53-55.

  112. Blackley D.J., Halldin C.N. et al. // Occup Environ Med. 2014. Vol. 71(10. P. 690-4

  113. Brichet A., Salez F., Lamblin C., Wallaert B. Coal workers' pneumoconiosis and silicosis // Occupational lung disorders: Eur. Resp. Monograph. - 1999. - Chap.7. - P. 136-157.

  114. Castranova V., Valyathan V. // Environmental Health Perspectives. 2000. Vol. 108. P. 675-684.

  115. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012. Vol. 61(23). P. 431-4.

  116. Chan-Yeung M., Dimich-Ward H. Natural history of occupational lung diseases // Occupational lung disorders: Eur. Resp. Monograph. - 1999. - Chap. 3. - P. 46-63.

  117. Chong S. // Radio Graphics. 2006. Vol. 26. Р. 59-77.

  118. Chun S. Asbestosis // Aug 11. - 2004. - eMedicine Specialties >Radiology>CHEST [электронный ресурс]. URL http://emedicine.medscape.com/specialties (дата обращения 24.07.2007).

  119. Cooke W.E. // British Medical Journal, 1927, PP. 1024-1025, cited in G. Peters & B. Peters, Sourcebook on Asbestos Diseases,. - Vol. 1. - 1980. - pg. G1.

  120. Cummings K.J., Stefaniak A.B. // Environ Health Perspect. 2009. Vol. 117(8). P. 1250-6

  121. Daniels C.E., Lasky J.A. et al. // Am J. Respir Crit Care Med 2009. Vol. 181. P. 604-610

  122. De Raeve H., Nemery B. // Occupational lung disorders: Eur. Resp. Monograph. - 1999. - Chap. - P. 178-213.

  123. Ding M., Chen F. et al. // International Immunopharmacology.2002. № 2 P. 173-182.

  124. Dragon J., Thompson J. // J Cell Biochem. 2015. Mar 10.

  125. Dodson R.F., Hammar S.P. Asbestos: risk assesment, epidemiology, and health effects. Boca Raton, FL: CRC Press Taylor & Francis Group. - 2006.

  126. Ehrlich R.I., Myers J.E. et al. // Occup Environ Med 2011. Vol. 68. P. 96-101.

  127. Ergün D., Ergün R. et al. // Int J. Occup Med Environ Health. 2014. Vol. 27(5). P. 785-96

  128. Evers Y., Harzbecker K. // 5 Intern. Conf. "Environ .& Occupat. Lung Dis.": Book of abstr. - Orlando, Florida. - 1995. - P. 42.

  129. Finckh A., Cooper G.S. et al. // Arthritis and rheumatism. 2006. Vol. 54, No. 11. - P. 3648-3654.

  130. Finkelstein M.M. // Amer. J. Industr. Med. 1994. Vol. 25. № 2. P. 257-266.

  131. Froudarakis M.E., Voloudaki A. et al // Respiration. 1999. Vol. 66. № 4. P. 338-342.

  132. Fujimura N. // Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2000. № 6. P. 140-144.

  133. Gamsu G. // J. of Occupational Medicine: official publication of the Industrial Medical Association. 1991. Vol. 33. № 7. P. 794-796.

  134. Gamsu G. // Am. J. Roentgenol. 1995. 164. Р. 63-68.

  135. Gilberti R. M., Joshi G. N., Knecht D.A. // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2008. Vol. 39. P. 619-627.

  136. Guidelines for the use of the IZO International classification of radiographs of pneumoconiosis // Revised edition 2000, IZO. Geneva. - 43 р.

  137. Guidelines for the use of the ILO Internetional classification of radiographs of pneumoconioses (revised edition 2011). - occupational safety and health series No. 22. - international labour office. Geneva. - 48 р.

  138. Halldin C.N., Petsonk E.L., Laney A.S. // Acad Radiol. 2014. Vol. 21(3). P. 305-11.

  139. Han B., Yan B. et al. //s. ScientificWorldJournal. 2014. Vol. 2014. P. 724804.

  140. Han D. // Korean J. Radiol. 2000. Vol. 1. Р. 79-83.

  141. Health and Safety Executive [Электронный ресурс]. Pneumoconiosis and silicosis URL: http://www.hse.gov.uk/statistics/causdis/pneumoconiosis/index.htm (дата обращения 01.09.2011).

  142. Hedlund U., Jonsson H. et al. Ann Occup Hyg. 2008. Vol.52. P. 3-7.

  143. Hoet, P.H.; Bruske-Hohlfeld, I.; Salata, O.V. // J. Nanobiotechnol. 2004. Vol. 2. P. 12.

  144. Hornung V., Bauernfeind F., et al. // Nat Immunol 2008. Vol. 9. P. 847-56.

  145. Huaux F. // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2007. № 7. P. 168-173.

  146. Husgafvel-Pursiainen K., Kannio A. et al. // Environ. & Molec. Mutagen. 1997. Vol. 30. № 2. P. 224-230.

  147. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans [электронный ресурс]. URL: http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/Table4.pdf (accecced 10.06.2015).

  148. Järvholm B., Aström E. // J Occup Environ Med. 2014. Vol. 56(12). P. 1297-301.

  149. Jedynak A.R., Schwartz R.A., Eber C.D. Silicosis and Coal Worker Pneumoconiosis // eMedicineSpecialties [электронный ресурс]. URL http://emedicine.medscape.com/specialties (дата обращения 24.07.2007).

  150. Kawama M., Ebichara I. // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2000. Vol. 19. Nо 1-2. P. 103-108.

  151. Kelley J. Occupational Lung Diseases Caused by Asbestos, Silica, and Other Silicates // Baum’s Text book of Pulmonary Diseases / editors: Crapo J.D., Glassroth J., Karlinsky J.B., King T.E. - 2004. - S. 951-973.

  152. Kelsey K.T., Nelson H.H. et al // Amer. J. Industr. Med. 1997. Vol. 31. № 3. P. 274-279.

  153. Kusaka Y., Hering K.G., Parker J.E. International Classification of HRCT for Occupational and Environmental Respiratory Diseases - Springer-Verlag Tokyo, 2005. - 145 p.

  154. Lacasse Y., Martin S. et al. // Cancer Causes Control 2009. Vol. 20. P. 925-33.

  155. Laney A.S. // Eur Respir J. 2010. Vol. 36 (1). Р.122-127.

  156. Langley R.J. // J Toxicol Environ Health. 2011. Vol. 74 (19). Р. 1261-1279.

  157. Lee J.S., Shin J.H. Et al// Ind Health. 2014. Vol.52(2). P. 129-36.

  158. Lee W.J., Choi B.S. // HealthPhysics. 012. Vol. 103. № 1. Р. 64-69.

  159. Leung C.C., Yu I.T., Chen W. // Lancet. 2012. Vol. 379 (9830). P. 2008-2018.

  160. Li B., Tang S.P., Wang K.Z. // Dis Esophagus. 2015. Mar 10.

  161. Li Z., Xue J. et al. // PLoS One. 2013. Vol. 8(10). P. e76614

  162. Lu X., Zhu T. et al. //Int. J. Mol. Sci. 2014. Vol. 15. P 17577-17600

  163. Makol A., Reilly M.J., Rosenman K.D. // Am J. Ind Med 2011. Vol. 54. P. 255-62.

  164. Madl A.K., Donovan E.P., et al. // J Toxicol Environ Health B. Crit Rev 2008. Vol. 11. P. 548-608

  165. Mao L. // J. Occup Health. 2011. Oct 13. Vol. 53 (5). Р. 320-326.

  166. Marchiori Е., Souza C.A., et al. // AJR. 2007. Vol. 189. Р. 1402-1406.

  167. McCleskey T.M., Buchner V. et al. // Rev Environ Health. 2009. Vol. 24(2). P. 75-115.

  168. McCunney R.J., Morfeld P., Payne S. // J Occup Environ Med. 2009. Vol. 51(4). P. 462-71

  169. McLoud T.C. // Radiol. Clin. North. Am. 1992. Vol. 30. Р.1177-1189.

  170. Meijer E., Tjoe Nij E. et al. // Occupational and environmental medicine. 2011. Vol. 68. № 7. P. 542-546.

  171. Meyer J.D., Holt D.L. et al. // Occupat. Med. (Oxford). 1999. Vol. 49. № 8. P. 485-489.

  172. Milovanovic A., Nowak D. et al. // Srpski arhiv celokupno lekarstvo. 2011. Vol. 139. № 7-8. P. 536-539.

  173. Moreira V.B. // Rev Port Pneumol. 2003. Vol. 9(1). Р. 33-40.

  174. Mosiewicz J. // Ann Agric Environ Med. 2004. Vol. 11 (2). Р. 279-84.

  175. Nau G.J., Guilfoile P. et al. // Proceed. Nat. Acad. Sciences U.S.A. 1997. Vol. 94. № 12. P.6414-6419.

  176. Nemery B., Lewis C.P.L., Demendts M. // SciTot Environ. 1994. Vol. 150. P. 57-64.

  177. Otsuci T., Maeda M. et al. // Cellular & Molecular Immunology. 2007. Vol. 4. № 4. P. 261-268.

  178. Ozmen С.А. // Environ Health. 2010. Vol. 17. Р. 9:17.

  179. Park С.Н. // J. Comput. Assist. Tomogr. 2000. Vol. 24. Р. 52-54.

  180. Parks C.G., Conrad K., Cooper G.S. // Environmental Health Perspectives. 1999. Vol. 107 (suppl. 5). P. 739-802.

  181. Rao T.D., Frey A.B. // Immunological Investigations 2007. № 27. P. 181-199.

  182. Rastrick J., Birrell M. // Minerva Med. 2014. Vol.105(1). P. 9-23.

  183. Rees D., Murray J. // International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2007. № 11. P. 474-484.

  184. Rom W.N. // Mediators Inflamm. 2011. Vol. 2011. P. 407657.

  185. Rosenman K.D., Reilly M.J., Gardiner J. // Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2010. Vol. 52. № 12. P. 1173-1178.

  186. Savranlar А. // Eur. J. Radiol. 2004. Vol. 51 (2). Р. 175-180.

  187. Schenker M.B., Pinkerton K.E., et al. // Environ Health Perspect 2009. Vol. 117. P. 988-94

  188. Sharma S.K., Pande J.N., Verma K. // Am Rev Respir Dis 1991. Vol. 143. P. 814-21.

  189. Shi D., Zhang J. et al. // Cell Biochem Biophys. 2014. Jul 9

  190. Snow S.J., McGee J. et al. // Toxicol Sci. 2014. Vol. 142(2). P. 403-17

  191. Song Y.; Li X.; Du X. // Eur. Respir. J. 2009. Vol. 34. P. 559-567

  192. Song L., Weng D. et al. // J Cell Mol Med. 2014. Vol. 18(9). P. 1773-84.

  193. Steen T.W., Gyi K.M. et al. // Occupat. & Environ. Med.1997. Vol. 54. №1. P.19-26.

  194. Steenland K., Goldsmith D.F. //American Journal of Industrial Medicine. 1995. Vol. 28. P. 603-608.

  195. Steenland K., Ward E. // CA Cancer J. Clin. 2014. Vol. 64(1). P. 63-9.

  196. Staples C.A. // Radiol. Clin. North Am. 1992. Vol. 30. Р. 1191-1207.

  197. Suarthana E., Laney A.S. et al. //. Occup Environ Med 2011. Vol. 68. P. 908-13

  198. Sun J. // J. Occup Health. 2008. Vol. 50 (5). Р. 400-405.

  199. Taniguchi H., Ebina M. et al. // Eur Respir J 2010. Vol. 35(4). P. 821-9

  200. Taylor A.J., McClure C.D. et al. // PLOS ONE. 2014. Vol.9. e106870.

  201. teWaternaude J.M., Ehrlich R.I. et al. // Occup Environ Med 2006. Vol. 63. P. 187-92.

  202. Thakur S.A., Hamilton R. Jr. et al. // Toxicol Sci 2009. Vol.107. P. 238-46

  203. Van Zyl J.R., Obenour R.A. Coal Worker’s Pneumoconiosis // eMedicineSpecialties [электронный ресурс]. URL http://emedicine.medscape.com/specialties (дата обращения 05.09.2007).

  204. Venables K.M. Epidemiology // Occupational lung disorders: Eur. Resp. Monograph. - 1999. - Chap.2. - P.22-45.

  205. Wade W.A., Petsonk E.L. et al. // Chest. 2011. Vol. 139(6). P. 1458-62

  206. WHO Air quality guidelines for particulate matter, ozone, nitrogen dioxide and sulfur dioxide - Global update 2005 - Summary of risk assessment [электронный ресурс] URL: http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_SDE_PHE_OEH_06.02_rus.pdf?ua=1 (accecced 10.06.2015)

  207. WHO [электронный ресурс]. . Review of evidence on health aspects on air pollution - REVIHAAP project: technical report. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe. www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/193108/REVIHAAP-Final-technical-report.pdf. (accessed 11 September 2013).

  208. WHO [электронный ресурс]. Silicosis. May, 2000. URL. http://web.archive.org/web/20070510005843/http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs238/en/ (дата обращения 01.09.2011).

  209. Wilt J.L., Banks D.E. et al. // J. Occupat. &Environ. Med. 1996. Vol. 38. № 6. P.619-624.

  210. Wu B., Ji X. // Immunol Lett. 2014. Vol. 162 (2 Pt B.). P. 210-6

  211. Ye S.S., Ge X.M., Zou W.M. // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2012. Vol. 30. № 6. P. 462-463.

  212. Yildiz А.О. // Respirology.2007. Vol. 12 (3). Р. 420-426.

  213. Yucesoy В., Iyathan V., Landsitelly D.P. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2001. Vol. 172. № 1. P. 75-82.

  214. Yucesoy B., Luster M.I. // Toxicology Litters. 2007. № 168. P. 249-254.

  215. Zhang M., Zheng Y.-D, et al. // Biomed Environ Sci 2010. Vol. 23. P. 121-29

  216. Zhang M., Wang D. et al. // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2013. Vol. 31(5). P. 321-34

  217. Zhou Y.а, Wang H. et al. // J Occup Environ Med. 2014. Vol. 56(5). P. 484-8

Пневмокониозы и системные заболевания соединительной ткани

  1. Schreiber J. Rheumatoid pneumoconiosis (Caplan’s syndrome) /J.Schreiber [et al.] // European Journal of Internal Medicine - 2010. - №3. - Р.168-72.

  2. Gough J., Rivers D. Pathological studies of modified pneumoconiosis in coal- miners with rheumatoid arthritis (Caplan’s syndrome) / J.Gough [et al.]// Thorax. - 1964. - №19 (5). - Р.433-435.

  3. Бабанов С.А. Диагностика, лечение и профилактика профессиональных заболеваний легких/ С.А. Бабанов [и др.]// Русский медицинский журнал. - 2012. - №6. - С.306-312.

  4. Бабанов С.А. Пневмокониозы от воздействия пыли различной степени фибриногенности/ С.А. Бабанов [и др.]// Трудный пациент. - 2010. - №5. - С.35-40.

  5. Косарев В.В. Пылевые болезни легких: взгляд клинициста и гигиениста / В.В. Косарев [и др.]// Охрана труда и техника безопасности в учреждениях здравоохранения. - 2011.- №3. - С.48-54.

  6. Косарев В.В. Пылевые заболевания легких в практике врача-терапевта и профпатолога / В.В. Косарев [и др.]// Consilium Medicum. - 2008. - №10. - С.122-128.

  7. Селисский Г.Д. Новые дерматологические синдромы, ассоциированные с современными потенциально патогенными экологическими факторами/ Г.Д. Селисский [и др.]// Клиническая дерматология и венерология.- 2011.- №3. - С. 72-77.

  8. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные механизмы развития заболеваний органов дыхания пылевой этиологии // РГМУ. Актовая речь. - М.- 1997. - 33 с.

  9. Измеров Н.Ф. Профессиональная патология. Национальное руководство /Н.Ф. Измеров.-М.: ГЭОТАР-Медиа,2011. - 784 с.

  10. Королюк И.П. Лучевая диагностика пылевых заболеваний легких/ И.П. Королюк , В.В. Косарев, А.В. Капишников. - Самара: Офорт, 2004.- 196 с.

  11. Жестков А.В. Клинические и иммунологические проявления пылевых заболеваний легких: Автореф. дис. докт. мед. Наук./ А.В. Жестков. - Самара.- 2000.- 32 с.

  12. Васильева О.С. Пневмокониозы/ О.С. Васильева// Русский медицинский журнал.-2010.-№24. - С.1441-1448.

  13. Насонов Е.Л. Перспективы развития ревматологии в XXI века/ Е.Л. Насонов// Русский медицинский журнал. - 2011. - №23. - С.1031-1033.

  14. Мазуров В.И. Клиническая ревматология: руководство для практических врачей / В.И. Мазуров. - Спб.: Фолиант, 2001. - 416 с.

  15. Гусева Н.Г. Системная склеродемия и склеродермическая группа болезней /Н.Г. Гусева// Русский медицинский журнал. - 2000.- №9. - С.383-388.

  16. Измеров Н.Ф. Профессиональные болезни. Руководство для врачей/ Н.Ф. Измеров [и др.]//М. - 1996.- С. 23-38.

  17. Краснюк Е.П. Пылевые заболевания легких у рабочих промышленного производства Украины / Е.П. Краснюк // Украiнський пульмонологiчный журнал. - 1998. - № 4.- С. 13-16.

  18. Parkes W.R. Pneumoconiosis asosiated with coal and other carbonaceous materials // Parkers W.R.//Occupational Lung Disorders. 3rd ed. L.: Butterworths. - 1994.- P. 366-368.

  19. Minaur N. J. Outcome after 40 years with rheumatoid arthritis : a prospective study of function, disease activity and mortality / N. J. Minaur [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2004. - Vol. 69 (Suppl.). - P. 3-8.

  20. Sihvonen S. Death rates and causes of death in patients with rheumatoid arthritis: a population-based study / S. Sihvonen [et al.] // Scandinavian Journal of Rheumatology. - 2004. - Vol. 33. - P. 221-227.

  21. Мазуров В.И. Поражения легких при диффузных заболеваниях соединительной ткани/ В.И. Мазуров, А.Н. Богданов. - СПб.:ООО "Агент РДК-Принт", 2002.- 120 с.

  22. Сайковский Р.С. Анемия и интерстициальное поражение легких как системные проявления ревматоидного артрита: случай из практики / Р.С. Сайковский [и др.] // Клиническая практика. - 2010. - №4. - С. 26-30.

  23. Копьева Т.Н. Патология ревматоидного артрита/ Т.Н. Копьева. - М.: Медицина, 1980.-208 с.

  24. Сулимов В.А. Бронхолегочные поражение при ревматоидном артрите/ В.А. Сулимов [и др.] // Лечащий врач. - 2010. - №11. http://www.lvrach.ru/2010/11/15435082/

  25. Петровский Б.В. Большая медицинская энциклопедия: в 30-ти томах АМН СССР.- М.: Советская энциклопедия. - 3-е изд. - 1989 г. - Том 22.-С.91. http://www.ordodeus.ru/Ordo_Deus12_Revmatoidnyj_artrit.html

  26. Каратеев Д.Е. Новые классификационные критерии ревматоидного артрита ACR/EULAR 2010 -шаг вперед к ранней диагностике/ Д.Е. Каратеев [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №1. - С.10-16.

  27. Насонова В.А. Ревматоидный артрит/ В.А. Насонова// Справочник поликлинического врача.-2002.-Том 1.-№1.- С.3-15.

  28. Клюквина Н.Г. Фармакотерапия системной красной волчанки: современные рекомендации/ Н.Г. Клюквина [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2010. - №18. - С.1108-1114.

  29. Гусева Н.Г. Проблемы диагностики и лечения системной склеродермии / Н.Г. Гусева// Русский медицинский журнал. - 1998. - №8. - http://rmj.ru/articles_2105.htm.

  30. Розенштраух Л.С. Дифференциальная рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания и средостения/ Л.С. Розенштраух, М.Г. Винннер. - М.: Медицина, 1991.- Том 2. - 384 с.

  31. Насонов Е.Л. Ревматология. Национальное руководство/ Е.Л. Насонов. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 752 с.

  32. Антелава О.А. Поражение дыхательной системы при полимиозите /дерматомиозите/О.А. Антелава [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2008.- №24. - С.1633-1638.

  33. Mаrie I. Interstitial Lung Disease in Polymyositis and Dermatomyositis/ I. Marie[et al.] // Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research). - 2002. - Vol. 47, 6, 15.- Р. 614-622.

  34. Илькович М.М. Интерстициальные заболевания легких. Руководство для врачей / М.М. Илькович, А.Н. Кокосова.- Спб.:Нордмедиздат, 2005.- 560 с.

  35. Корнев Б., Попова Е., Коган Е. Поражение легких при системных заболеваниях соединительной ткани / Б.Корнев [и др.] // Врач. - 2000. - №9. - С.22-25.

  36. Чичасова Н.В. Лечение ревматоидного артрита базисными противовоспалительными препаратами/ Н.В. Чичасова [и др.] // Лечащий врач. - 2012. - №7. http://www.lvrach.ru/2012/07/15435472/

  37. Smolen J. S.EULAR recommendation for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs / J.S. Smolen [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010.-№69. - Р. 964-975.

Профессиональные экзогенные аллергические альвеолиты

  1. Васильева О.С. Гиперчувствительный пневмонит // Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) / под ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Гл. 12,3. - С. 351-366.

  2. Илькович М.М., Новикова Л.Н., Орлова Г.П. Экзогенный аллергический альвеолит // Диссеминированные заболевания легких под ред. проф. Ильковича М.М. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - Гл. 1. - С. 84-112.

  3. Орлова Г.П., Гребеньков С.В., Бойко И.В., Карулина О.А., Шиманская Т.Г., Орницан Э.Ю., Лашина Е.Л. К итогам расширенного рабочего совещания пульмонологов и профпатологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области по проблеме: "Обоснование внесения изменений в "Список профессиональных заболеваний" в соответствии с классификацией болезней органов дыхания и глобальными стратегиями диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD) и бронхиальной астмы (GINA)" // Медицина труда и промышленная экология. - 2011. - № 9. - С. 36-40.

  4. Профессиональная патология: национальное руководство / под ред. Н.Ф. Измерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - Гл. 24. - С. 395-410.

  5. Справочник по медико-социальной экспертизе / под ред. чл.-корр. РАЕН, проф. Коробова М.В., проф. Помникова В.Г. - СПб, изд. "Гиппократ", 2005, стр.103-106.

  6. Тюрин И.Е. Интерстициальные заболевания легких. В кн.: Компьютерная томография органов грудной полости. - СПб.: ЭЛБИ-СПб.- 2003.- С. 326-331.

  7. Хабусова Л.В., Дуева Л.А., Бурмистрова Т.Б. и др. Профессиональный гиперчувствительный пневмонит (этиология, патогенез, клиника, диагностика). Метод. рек. // ГУ НИИ медицины труда РАМН. - Москва, 2006. - 32 с.

  8. Шмелев Е.И. Экзогенные аллергические альвеолиты // Практическая пульмонология, 2003. - № 4. - С.3-9.

  9. Aguilar Leon D.E., Novelo Retana V, Martinez-Cordero E. Anti-avian antibodies and rheumatoid factor in pigeon hypersensitivity pneumonitis.// Clin Exp Allergy. - 2003. - V. 33. - № 2. - Р. 226-232.

  10. Barrios R.J. Hypersensitivity pneumonitis: histopathology review // Arch Pathol Lab Med. - 2008. - V. 132, №2. - P. 199-203.

  11. Bertorelli G., Bocchino V., Olivieri D. Hypersensitivity pneumonitis. In: Europen Respiratory Monograph " Interstitial Lung Diseases".- 2000.- V., 5. - P. 120-137.

  12. Bourke S.J., Dalfin J.C., Boyd G. et al. Hypersensitivity pneumonitis: current concepts // Eur. Respir J.- 2001.- V. 18; Suppl. 32. - P. 81-92.

  13. Camarena A., Aquino-Galvez A., Falfán-Valencia R. et al. PSMB8 (LMP7) but not PSMB9 (LMP2) gene polymorphisms are associated to pigeon breeder’s hypersensitivity pneumonitis.// Respir. Med. - 2010. Vol.104, N.6. - P. 889-894.

  14. Campbell J.A. Acute symptoms following work with hay // BMJ.-1932.- V.2.-P. 1143-1144.

  15. Drent M., Van Velsen-Blad H., Diamant M. et al. Bronchoalveolar lavage in extrinsic allergic alveolitis: effect of time elapsed since antigen exposure.//Eur. Respir J.- 1993.- V. 6. P. 1276-1281.

  16. Flaherty D.K., Braun S.R., Marx J.J., et al. Serologically detectable HLA-A, B, and C loci antigens in farmer’s lung disease. // Am Rev Respir Dis, 1980. - №122.Р. 437-443.

  17. Glazer C.S., Maier L. Occupational interstitial lung disease // ERS Respir Mon, Ch. 15, 2009.-P. 265-286

  18. Gudmundsson G., Monick M.M., Hunninghake G.W. et al. Viral infection modulates expression of hypersensitivity pneumonitis. //J. Immunol.-1999.- V.162.-P.7397-7401.

  19. Hanak V., Golbin J.M., Ryu J.H. Causes and presenting features in 85 consecutive patients with hypersensitivity pneumonitis // Mayo Clin Proc., Jul. 2007. - V. 82.- №7 - P. 812-816.

  20. Hodgson M.J., Parkinson D.K.? Karpf M. Chest X.-rays in hypersensitivity pneumonitis: a metaanalysis of secular trend // Am J. Ind Med, 1989. - V. 16. - P. 45-53.

  21. Khan A.N., Irion K.L., Kasthuri R.S., MacDonald S. Extrinsic Allergic Alveolitis // May 2, 2008. - eMedicine Specialties > Radiology > CHEST

  22. Lacasse Y., Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitis // Orphanet J. Rare Dis. 2006. - V. 1. - P. 25-33.

  23. Lacasse Y., Girard M., Cormier Y. Recent advances in hypersensitivity pneumonitis // Chest. - 2012. - V. 142, N. 1. - P. 208-217.

  24. Myers J. L. Hypersensitivity pneumonia: the role of lung biopsy in diagnosis and management // Modern Pathology. - 2012. - V. 25. - P. 58-67.

  25. Morell F./, Roger A., Reyes L. Bird fancier’s lung: a series of 86 patients // Medicine (Baltimore). - 2008. - V. 87, N. 2. - P. 110-130.

  26. Munakata M., Tanimura K., Ukuta H. Smoking promotes insidious and chronic farmer’s lung disease, and deteriorates the clinical outcome. // Intern. Med. , 1995. - №34.Р. 966-971.

  27. Nuutinen J., Terho E.O., Husman K. et al: Protective value of powered dust respirator helmet for farmers with farmer’s lung. // Eur. J. Respir. Dis. Suppl. №152. Р.212-220, 1987.

  28. Patel A.M., Ryu J.H., Reed C.E. Hypersensitivity pneumonitis: Current concepts and future questions // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - V. 108, N. 5. - Р. 661-670. - Copyright © 2001 Mosby,

  29. Pepys J. Hypersensitivity to inhaled organic antigens// J. Roy. Coll. Physicans. - 1967. - V. 2. - P. 42-51.

  30. Perez-Padilla R., Gaxiola M., Salas J. et al. Bronchiolitis in chronic pigeon breeder’s disease. Morphologic evidence of a spectrum of small airway lesions in hypersensitivity pneumonitis induced by avian antigens.// Chest.- 1996.- V. 110.- P.371-377.

  31. Ramazzini da Capri B. De Morbis Artifucum Diatriba, 1713. // Translation. Chicago, IL: University of Chicago Press.-1940.

  32. Sharma S., 2006. Hypersensitivity Pneumonitis // Jun 1, 2006. - eMedicine Specialties > Pulmonology > Interstitial Lung Diseases

  33. Silva C.I.S., Müller N.L., Lynch D.A. et al. Chronic Hypersensitivity Pneumonitis: Differentiation from Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Nonspecific Interstitial Pneumonia by Using Thin-Section C.T. // Radiology, 2008. - V. 246. - P. 288-297.

  34. Solaymani-Dodaran M., West J., Smith C., Hubbard R. Extrinsic allergic alveolitis: incidence and mortality in the general population // QJM. - 2007. - V. 100, N. 4. - P. 233-237.

  35. Terho I., Heinonen O.P., Lammi S. Incidence of clinically confirmed farmer’s lung disease in Finland. // Am. J. Ind. Med. , 1986. - №10. P. 330.

  36. Thomeer M.J., Vansteenkiste J., Verbeken E.K., Demedts M. Interstitial lung diseases: characteristics at diagnosis and mortality risk assessment.// Respir Med. - 2004.-V.98.- N. 6.- P.567-73.

  37. Walsh S.L., Sverzellati N., Devaraj A. et al. Chronic hypersensitivity pneumonitis: high resolution computed tomography patterns and pulmonary function indices as prognostic determinants // Eur Radiol. - 2012. - V.22, N. 8. - P. 1672-1679.

  38. Wang P., Xu Z.J., Xu W.B. et al. Clinical features and prognosis in 21 patients with extrinsic allergic alveolitis // Chin Med Sci J. - 2009. - V. 24. N. 4. - P. 202-207.

  39. Warren C.P. Extrinsic allergic alveolitis. A disease commoner in non-smokers. // Thorax, 1977. - №32.Р.567-569.

  40. Wild L.G., Chang E.E. Farmer’s Lung // Oct 16, 2008. - eMedicine Specialties > Pulmonology > Occupational Lung Diseases.

Профессиональные экзогенные токсические альвеолиты

  1. Артамонова В.Г., Мухин Н.А. Профессиональные болезни // Москва, "Медицина", 2004. - С. 111-126.

  2. Косарев В.В., Лотков В.С., БабановС.А. Хроническая интоксикация бериллием // Профессиональные болезни, титульный ред. Артамонова В.Г., М.: Эксмо, 2009. - С. 176-179.

  3. Монаенкова А.М. Профессиональные заболевания легких, вызываемые воздействием пыли // Болезни органов дыхания: рук. для врачей в 4 т. под ред. Н.Р. Палеева.: М., "Медицина", 1990. - Т. 4., Гл. 8. - С. 268-353.

  4. Орлова Г.П. Заболевания легких, вызванные экзогенным воздействием токсико-пылевых факторов (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. докт. мед. наук:14.00.43, 14.00.16 / МЗ РФ. НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - С-Пб., 2003. - 38 с.

  5. Орлова Г.П. Профессиональные экзогенные альвеолиты. Особенности патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / Региональные аспекты инновационных технологийпрофилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных профессиональными и производственно обусловленными заболеваниями верхних дыхательных путей и легких: Сб. тр. Всерос. Науч.-практ. Конф. С междунар. Участием, Брорвичи Новгородской обл., 7-8 февраля 2013 г. / отв. Ред. В.Р. Вебер, Б.Б. Фишман; НовгГУ им. Ярослава Мудрого. - Великий Новгород, 2013. - С. 81-89.

  6. Орлова Г.П. Экзогенный токсический альвеолит // Диссеминированные заболевания легких под ред. проф. Ильковича М.М. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - Гл. 1. - С. 112-136.

  7. Путов Н.В., Илькович М.М. Фиброзирующие альвеолиты.- Л.: Медицина, 1986.- С.135-144.

  8. Ризамухамедова М.З. Экзогенный фиброзирующий альвеолит у жителей села в условиях жаркого климата: Автореф. докт. мед. наук:14.00.43 / МЗ МП РФ. Государственный научный центр пульмонологии. - С-Пб., 1995. - 47 с.

  9. Сивенкова М.Р. Клинические варианты течения бериллиоза и исходы в отдаленном периоде наблюдения: Автореферат канд. мед. наук: 14.00.05 / Государственный научный центр Институт биофизики ФМБА. - Москва, 2008 г. - 17 с.

  10. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR), Case Studies in Environmental Medicine. - Beryllium Toxicity. - Course: WB 1095. - Original Date: May 23, 2008. - Expiration Date: May 23, 2011. - Gehle K. - http://www.atsdr.cdc.gov/csem/beryllium/

  11. Ali A., Schmidt M.F.J., Byrd Jr. R.P., Talavera F., Sharma O.P. Drug-Induced Pulmonary Toxicity // Article Last Updated: Sep 24, 2008. - eMedicine Specialties > Pulmonology > Iatrogenic Pulmonary Disorders

  12. Amanullah S., D’Alonzo Jr.G.E., Lessnau K.-D. Chemical Worker’s Lung // 2007. - Oct 19. - eMedicine Specialties > Pulmonology > Occupational Lung Diseases

  13. Balmes J.R. Occupational respiratory diseases // Primary Care; Clinics in Office Practice. - 2000. - V. 27, N. 4. - P. Copyright @ 2000 W.B. Saunders Company. - MD Consult L.L.C. http://www.mdconsult.com

  14. Black C.M., Welsh K.I., Walker A.E. et al. Genetic susceptibility to scleroderma-like syndrome induced byvinyl chloride. // Lancet. - 1983. - V.8314-5, N. 1. - P.53-55.

  15. Burkhart J., Piacitelli C., Schwegler-Berry D., Jones W. Environmental study of nylon flocking process // Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A., 1999. - V. 57. - P. 1-23.

  16. Chonan T., Taguchi O., Omae K. Interstitial pulmonary disorders in indium-processing workers // Сytochem. - 2006. - V.54, N. 12. - P. 1315-1325.

  17. Chong S., Lee K.S., Chung M.J. et al. Pneumoconiosis: Comparison of Imaging and Pathologic Findings // Radiographics, 2006. - V. 26, N. 1. - P. 59-77.

  18. Demedts M., Gheysens B., Nagels J. et al. Cobalt lung in diamond polishers // Am. Rev. Respir. Dis.- 1984.- V. 130.- P.130-135.

  19. De Raeve H., Nemery B. Lung diseases induced by metals and organic solvents // Occupational lung disorders: Eur. Resp. Monograph. - 1999. - Chap. 9. - P.178-213.

  20. Dweik R.A., Hnatiuk O.W., Talavera F., Anders G.T., Rice T.D., Mosenifar Z., Berylliosis // 2007. - Oct 19. - eMedicine Specialties > Pulmonology > Occupational Lung Diseases

  21. Flors L., Domingo M.L., Leiva-Salinas C. et al. Uncommon occupational lung diseases: high-resolution CT findings // AJR. - 2010. - V. 194. - P. 20-26.

  22. Forni A. Bronchoalveolar lavage in the diagnosis of hard metal disease. // Sci Tot Environ. - 1994. - V.150. - P. 69-76.

  23. Froudarakis M.E., Voloudaki A., Borous D., Drakonakis G., Hatzakis K., Siafakas N.M. Pneumoconiosis among Cretan dental techniciants. // Respiration. - 1999. - V. 66, N. 4. - P.338-342.

  24. Glazer C.S., Maier L. Occupational interstitial lung disease // Eur. Respir. Mon., Ch. 15-2009. - V. 49. - P/ 265-286.

  25. Hardy H.L., Tabershaw I.R. Delayed chemical pneumonitis occurring in workers exposed to beryllium compounds // J. Ind. Hyg. Toxicol. - 1946. - V. 28. - P. 197-203.

  26. Jomova K., Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease // Toxicology. - 2011. - V. 283, Is. 2-3, N. 10. - P. 65-87.

  27. Kadi F.O., Abdesslam T., Nemery B. Five-year follow-up of Algerian victims of the "Ardystilsyndrome" // Eur Respir J, 1999. - V. 13. - P. 940-941.

  28. Kern D.G., Crausman R.S., Durand K.T. et al. Flock worker’s lung: chronic interstitial lung disease in the nylon flocking industry // Ann Intern Med , 1998. - V. 129, N. 4. - P. 261-272

  29. Kern, D. G., Durand, K. T. H., Crausman, R. S. et al. Chronic interstitial lung disease in nylon flocking industry workers-Rhode Island, 1992-1996. Morbid. Mortal. Weekly Rep. 1997. - V. 46. - P. 897-901.

  30. Kern D.G., Kuhn C.III, Ely E.W. et al. Flock Worker’s Lung. Broadening the Spectrum of Clinicopathology, Narrowing the Spectrum of Suspected Etiologies // Chest. - 2000. - V. 117, N. 1. - P. 251-259.

  31. Kreiss K., Mroz M.M., Zhen B., Wiedemann H., Barna B. Risks of beryllium disease related to work processes at a metal, alloy, and oxide production plant // Occupat. Environ. Med. - 1997. - V. 54, N. 8. - P. 605-612.

  32. Lacasse Y., Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitis // Orphanet J. Rare Dis. - 2006. - V. 1. - P. 25-34.

  33. Lougheed, M. D., Roos, J. O., Waddell, W. R., Munt, P. W. Desquamative interstitial pneumonitis and diffuse alveolar damage in textile workers. Chest 1995. - V. 108. - P. 1196-1200.

  34. Maier L.A. Genetic and exposure risks for chronic beryllium disease // Clin Chest Med. - 2002. - V. 23, N. 4. - P. 827-839.

  35. Maier L.A., Barkes B.Q., Mroz M., et al. Infliximab therapy modulates an antigen-specific immune response in chronic beryllium disease // Respir. Med., 2012. - V. 106, N. 12. - P. 1810-1813.

  36. Moya C., Anto J.M., Taylor A.J.N and Collaborative Group for the Study of Toxicity in Textile Aerographic Factories. Outbreak of organising pneumonia in textile printing sprayers // Lancet. 1994. - V. 343. - P. 498-502.

  37. Nemery B., Lewis C.P.L., Demendts M. Cobalt and possible oxidant-mediated toxicity. //Sci Tot Environ. - 1994. - Vol.150. - P.57-64.

  38. Newman Taylor A.J., Cullinan P. Diagnosis of occupational lung disease // Occupational lung disorders: Eur. Resp. Monograph . - 1999. - Chap. 4 . - P. 64-105.

  39. Newman L.S., Mroz M.M., Balkissoon R., Maier L.A. Beryllium sensitization progresses to chronic beryllium disease: a longitudinal study of disease risk // Am J. Respir Crit Care Med, 2005. - V. 171. - P. 54-60

  40. Nicolls M.R., Newman L.S. Chronic berillium disease (berilliosis) // UpToDate. - 2002. - http://www.uptodate.com

  41. NIOSH HETA 96-0093-2685. - Microfibres, Inc., Pawtucket, RI, April 1998. - Washko R., Burkhart J., Piacitelli C.

  42. Potolicchio I., Festucci A., Hausler P., Sorrentino R. HLA-DP molecules bind cobalt: a posible explanation for the genetic association with hard metal disease. // Eur. J. Immunol. - 1999. - V.29, N. 7. - P.2140-2147.

  43. Richeldy L., Sorrentino R., Saltini C. HLA-DPB1 glutamate 69: a genetic marker of beryllium disease. // Science. - 1993. - V. 262. - P. 242-244.

  44. Romero S., Hernandez L., Gil J., et al. Organizing pneumonia in textile printing workers: a clinical description // Eur. Respir. J. - 1998. - V. 11. - P. 265-271.

  45. Saltini C., Richeldi L., Losi M., Amicosante M., Voorter C., van den Berg-Loonen E. et al. Major histocompatibility locus genetic markers of beryllium sensitization and disease. // Eur. Respir. J. - 2001. - V.189, N. 4 - P. 677-684.

  46. Segal E., Lang E. Toxicity, Chlorine Gas // 2006. - Oct 10. - eMedicine Specialties>Emergency Medicine>TOXICOLOGY

  47. Silveira L.J., McCanlies E.C., Fingerlin T.E. et al. Chronic beryllium disease, HLA-DPB1, and the DP peptide binding groove // J Immunol. - 2012. - V. 189, № 8. - P. 4014-4023.

  48. Sirajuddin A., Kanne J. P. Occupational Lung Disease // J Thorac Imaging, 2009. - V. 24, N. 4. - P. 310-320.

  49. Solé A., Cordero P.J., Morales P. et al. Epidemic outbreak of interstitial lung disease in aerographics textile workers - the "Ardystil syndrome" : a first year follow up // Thorax, 1996. - V. 51. - P. 94-95.

  50. Stefaniak A.B., Abbas M., Day G.A. Characterization of exposures among cemented tungsten carbide workers. Part I.: Size-fractionated exposures to airborne cobalt and tungsten particles // J Expo Sci Environ Epidemiol., 2009. - V. 19, N. 4. - P. 423-434.

  51. Stefaniak A.B., Virji M.A., Day G.A. Dissolution of beryllium in artificial lung alveolar macrophage phagolysosomal fluid // Chemosphere., 2011. - V. 83, N. 8. - P. 1181-1187.

  52. Sterner J.H., Eisenbud M. Epidemiology of Beryllium intoxication. // AMA Arch Ind Hyg Occup Med. - 1951. - V.4, № 2. - С. 123-151.

  53. Taskar V. S, Coultas D.B. Is Idiopathic Pulmonary Fibrosis an Environmental Disease? // Proc Am Thorac Soc., 2006. - V. 3. - P. 293-298.

  54. Tátrai E., Kováciková Z., Hudák A., Adamis Z., Ungváry G. Comparative in vitro toxicity of cadmium and lead on redox cycling in type II pneumocytes // J. Appl. Toxicol. - 2001. - V. 21, N. 6. - P. 479-483.

  55. Tomoika H., King T.E.Jr. Gold induced pulmonary disease: clinical features, outcomes and differentiation from rheumatoid lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - V. 155. - P. 1011-1020.

Бериллиоз

  1. Бериллиоз. К.П. Молоканов, А.М. Рашевская, Н.М. Кончаловская. М.: Медицина 1972.

  2. Бериллиоз. А.М. Рашевская, К.П. Молоканов, А.А. Орлова. М.: Медицина 1965.

  3. Диагностика бронхообструктивного синдрома у больных с бериллиевым поражением бронхолегочной системы. Сб. тезисов докладов Всерос. научно-практ. конф.12-13 .10.2003 г., Москва. С.108-109. (В соавт. с М.Ю. Антоновой, А.А. Лисненко).

  4. Комплексная лучевая диагностика бериллиоза. Нац.конгресс по болезням органов дыхания. 10-14.10.2003 г., Москва, ХХУ.27.С.154. (В соавт. с С.Ц. Цэдиш, Л.А. Мерзликиным, А.А. Лисненко).

  5. Методические рекомендации по своевременной диагностике бронхолегочной патологии у работающих в производстве и применении бериллия. Утверждены Л.Н. Бежиной, Москва.уч. № 31-05 03,10. (В соавт. с М.Ю. Гусевой, А.А. Лисненко).

  6. Орлова Г.П. Экзогенный токсический альвеолит // Диссеминированные заболевания легких под ред. проф. Ильковича М.М. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - Гл. 1. - С. 112-136.

  7. Особенности течения бериллиоза в отдаленном периоде наблюдения Нац.конгресс по болезням органов дыхания. 10-14.10.2003 г., Москва, У.92.С.359 (В соавт. с А.А. Лисненко).

  8. Предварительные результаты анализа отдаленных последствий бериллиевых поражений бронхолегочной системы у работников атомной промышленности. Сб.науч.работ Ростовского обл. Центра профпатологии "Медико-экологические проблемы здоровья работающих", Ростов-на-Дону, 2003, С. 25-26. (В соавт. А.А. Лисненко, М.Ю. Антоновой).

  9. Путов Н.В., Илькович М.М. Фиброзирующие альвеолиты.- Л.: Медицина, 1986.- С. 135-144.

  10. Hardy H.L., Tabershaw I.R. Delayed chemical pneumonitis occurring in workers exposed to beryllium compounds // J. Ind. Hyg. Toxicol. - 1946. - V. 28. - P. 197-203.

  11. Nicolls M.R., Newman L.S. Chronic berillium disease (berilliosis) // UpToDate. - 2002. - http://www.uptodate.com.

  12. Richeldy L., Sorrentino R., Saltini C. HLA-DPB1 glutamate 69: a genetic marker of beryllium disease. // Science. - 1993. - V.262. - P.242-244.

  13. Saltini C., Richeldi L., Losi M., Amicosante M., Voorter C., van den Berg-Loonen E. et al. Major histocompatibility locus genetic markers of beryllium sensitization and disease. // Eur. Respir. J. - 2001. - V.189. - №4 - P.677-684.

  14. Stefaniak A.B., Virji M.A., Day G.A. Dissolution of beryllium in artificial lung alveolar macrophage phagolysosomal fluid // Chemosphere. 2011 May;83(8):1181-7.

Глава 11. Заболевания органов дыхания от органической пыли у работников сельского хозяйства

  1. Спирин В.Ф., Величковский Б.Т., Васильева О.С. Гигиена труда и профессиональные заболевания органов дыхания у работников животноводства и кормопроизводства. Саратов, 2002. 172 с.

  2. Васильева О.С., Спирин В.Ф. Эпидемиология болезней органов дыхания у работников животноводства и кормопроизводства// Ж. Здравоохранение Рос. Федерации - 1992.- №3-с.10-12.

  3. Безрукова Г.А., Новиковаа Т.А., Шалашова М.Л, Спирин В.Ф. Профессиональные заболевания легких у работников сельского хозяйства Саратовской области // Сборник трудов XXIII Национального конгресса по болезням органов дыхания; под ред. Акад. А.Г. Чучалина - М.: Дизайн Пресс, 2013. - С. 209-210.

  4. Спирин В.Ф.,Новикова Т.А., Михайлова Н.А., Таранова В.М Профессиональный риск для работников сельского хозяйства; гигиенические аспекты его оценки и управления (обзор литературы) // Медицина труда и промышленная экология. 2012.- № 5. - С. 22-28.

  5. Eduard W. Fungаl spores. .The Nordic Group for Criteria Documentation of Risk from Chemicals. Arbete och Halsa. - 2006, 21: 1-145с.

  6. Gorny R.L. Filamentous microorganisms and their fragments in indoor air - a review. Annals of Agricultural and Environmental Medicine,2004. - №11. - Р.185-197.

  7. Безрукова Г.А., Новикова Т.А., Шалашова М.Л., Спирин В.Ф. Вредные факторы труда и профессиональная заболеваемость механизаторов сельского хозяйства // Материалы юбилейной научно-практической конференции с международным участием "Медицина труда. Сохранение здоровья работников - как важнейшая национальная задача" / под ред. С.В. Гребенькова, И.В. Бойко. - СПб. изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2014. - С.22-23.

  8. Безрукова Г.А., Новикова Т.А., Шалашова М.Л., Рахимов Р.Б. Современные аспекты профессиональней заболеваемости органов дыхания механизаторов сельского хозяйства // Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эколого-зависимых и профессиональных респираторных заболеваний" 17-18 апреля 2014 г. - Ростов-на - Дону, 2014. - С.19-21.

  9. Буянов Е.С., Новикова Т.А. Априорный профессиональный риск для здоровья механизаторов сельского хозяйства // Здоровье населения и среда обитания. - 2011 - №12.- С.33-36.

  10. Новикова Т.А., Райкин С.С., Буянов Е.С,Спирин В.Ф., Рахимов Р.Б Условия труда как факторы профессионального риска для функциональных нарушений у механизаторов сельского хозяйства.// Анализ риска здоровью. - 2014. - №2. - С. 48-53.

  11. Новикова Т.А. Эргономические факторы риска в развитии функциональных нарушений у механизаторов сельского хозяйства // Здоровье населения и среда обитания - 2011. - № 12. - С. 30-32.

  12. Новикова Т.А. Гигиенические аспекты оценки и управления профессиональным риском для здоровья механизаторов сельского хозяйства // Здравоохранение Российской Федерации. - 2011. - № 4. - С. 72-73.

  13. Новикова Т.А. Профилактика профессиональной заболеваемости работников сельского хозяйства при эксплуатации мобильной сельскохозяйственной техники // Справочник специалиста по охране труда. 2013. - № 3.- С.35-40.

  14. Райкин С.С. Физиолого-гигиеническая оценка условий труда механизаторов сельского хозяйства" // Санитарный врач. - 2013. - №4.- С. 55-58.

  15. Величковский Б.Т. Патогенез профессиональных заболеваний легких пылевой этиологии // Ж. Мед. Труда и пром. Экология - 1994 - №5-с. 1-8.

  16. Васильева О.С., Величковский Б.Т. Спирин В.Ф. Заболевания органов дыхания от органической пыли в сельскохозяйственом производстве//.Ж. Пульмонология - 1996 - №4-с.3-7.

  17. Васильева О.С., Сенкевич Н.А. Профессиональные заболевания органов дыхания от воздействия основных видов сельскохозяйственной пыли // Ж.Гигиена Труда и профзабол.- 1982 - №6.-с.1-5.

  18. Steven R. Kirkhorn, Vincent F. Agricultural Lung Diseases. Envir. Health Perspectives - 2000; vol.108, suppl. 4: 705-711.

  19. Васильева О.С. Гиперчувствительный пневмонит. В кн: Респираторная медицина. Руководство под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина - 2007, том 2- "ГЭОТАР- МЕДИА", М. - с. 351-365.

  20. Зорина Л.А., Сенкевич Н.А.,Зарицкая Л.П. Биссиноз (Обзор литературы) Ж.Гигиена труда и профзабол.- 1981 - № 5- с. 28-33.

  21. Eduard W., Pearce N.,Douwes J. Chronic Bronchitis, Chronic Obstructive Pulmonary Diseases and Lung Function in Farmers. Chest 2009 ,136(3): 716-25.

  22. Szczyrek M., Krawczyk P., Milanowki J. COPD in Farmers and Agricultural Workers. An. of Agric. And Environm. Medicine 2011, vol.18, 2, 310-313

Глава 12. Лучевая диагностика профессиональных заболеваний легких

  1. Алексеева И.С., Норкин Ю.И. // Гигиена труда и профессиональные заболевания - 1979. - № 6. - С.10.

  2. Басанец А.В. КТВР для диагностики ранних стадий пневмокониоза от воздействия угольной пыли // Медицина труда и промышленная экология. - 2007. - №4. - С. 22-30.

  3. Бурмистрова Т.Б. Роль рентгенологических исследований в диагностике профессиональных заболеваний: Материалы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии - М. 2009 - с.47-48

  4. Болезни органов дыхания / Под ред. акад. РАМН Н.Р. Палеева. - М.: Медицина, 2000. - С. 492-515.

  5. Визель А.А. Саркоидоз : достижения и проблемы // Пульмонология. - 2006. - №6. - С. 5-9.

  6. Власов П.В. Рентгенодиагностика диффузных и диссеминированных заболеваний легких // Мед. визуализация. - 2005. - №5. - С. 57-73.

  7. Власов П.В. Лучевая диагностика заболеваний органов грудной полости. - М.: Издательский дом Видар-М, 2008. - с. 165-227

  8. Головкова Н.П., Чеботарев А.Г., Лескина Л.М. Условия труда и профессиональная заболеваемость на предприятиях горно-металлургического комплекса // Медицина труда и промышленная экология. - 2006. - №12. - С. 6-7.

  9. Классификация пневмокониозов: Метод. указания № 95/235 утвержденные МЗ РФ / В.В. Милишникова, А.М. Монаенкова, Т.Б. Бурмистрова и др. - Москва, 1996. - с.27

  10. Лучевая диагностика интерстициальных заболеваний легких / В.И. Амосов, А.А. Сперанская. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2015.- 176 с.

  11. Молоканов К.П. Рентгенология профессиональных заболеваний и интоксикаций. - М.: Медгиз, 1961. - с.22.

  12. Плюхин А.Е., Бурмистрова Т.Б., Комарова Т.А. Рентгенологические аспекты диссеминированных легочных процессов в профпатологии / Медицинская визуализация. Специальный выпуск // Материалы III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов "Радиология - 2009". - М., 2009. - С.77-78.

  13. Профессиональная патология: национальное руководство // Под ред. Измерова Н.Ф. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С.784.

  14. Плюхин А.Е., Бурмистрова Т.Б. Профессиональные заболевания легких от воздействия пыли хризотилового асбеста и меры их профилактики // Медицина труда и промышленная экология.-2014. - №7. - С. 24.

  15. Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Сигина О.А., Бурлаченко Е.П. и др. Лучевая диагностика интерстициальных заболеваний легких. - Санкт-Петербург: Медкнига "ЭЛБИ-СПб". - 2011. - С. 25-33, 70-78.

  16. Тюрин И.Е. Диагностический алгоритм при очаговых изменениях в легких по данным высокоразрешающей компьютерной томографии //Вестник рентгенологии и радиологии.-2013.-№6.-С.44-50.

  17. Хабусова Л.В., Дуева Л.А., Бурмистрова Т.Б., Соркина Н.С., Лощилов Ю.А., Цидильковская Э.С. // Профессиональный гиперчувствительный пневмонит (этиология, патогенез, клиника, диагностика). Метод. рекомендации. - М., 2006. - 32С.

  18. Харченко В.П., Глаголев Н.А. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике заболеваний легких и средостения. - М., 2005. - с.74-75

  19. Хроническая обструктивная болезнь легких : Монография ( под ред. Чучалина А.Г.) М.: Издательский дом "Атмосфера", 2008.-568 с., ил.

  20. Эмфизема легких. Монография (под ред. Аверьянова А.В., главный редактор Чучалин А.Г.) М.: Издательский дом "Атмосфера", 2009.-136 с., ил.

  21. Guidelines for the use of the IZO International classification of radiographs of pneumoconiosis / Revised edition 2011, IZO. - Geneva.

Глава 13. Клинико-функциональные методы обследования в диагностике профессиональных бронхолегочных заболеваний

Спирометрия

  1. Hutchinson J.: On the capacity of the lungs and on the respiratory functions, with a view of establishing a precise and easy method of detecting diseases by the spirometer. Trans Med Soc Lond 29:137-252, 1846.

  2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 20012.

  3. Beckles M.A., Spiro S.G., Colice G.L., Rudd R.M. - Lung Cancer Guidelines. The Physiologic Evaluation of Patients With Lung Cancer Being Considered for Resectional Surgery. Chest. 2003. 123; 1 (suppl.): 105s-114s.

  4. Eagle K.A., Berger P.B., Calkins H., Chaitman B.R., Ewy G.A., Fleischmann K.E., Fleisher L.A., Froehlich J.B., Gusberg R.J., Leppo J.A., Ryan T., Schlant R.C., Winters W.L. Jr, Gibbons R.J., Antman E.M., Alpert J.S., Faxon D.P., Fuster V., Gregoratos G., Jacobs A.K., Hiratzka L.F., Russell R.O., Smith S.C. - American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. - ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery---executive summary a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2002 Mar 12;105(10):1257-67.

  5. Humerfelt S., Gulsvik A., Skjaerven R., Nilssen S., Kvale G., Sulheim O., Ramm E., Eilertsen E., Humerfelt S.B.: Decline in FVC1 and airflow limitation related to occupational exposures in men of an urban community. Eur Respir J 1993,6 (8):1095-1103.

  6. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P.M., Gustafsson P., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R., Viegi G., Wanger J. - Standardisation of spirometry. Series "ATS/ERS task force: standardisation of lung function testing". Edited by V. Brusasco, R. Crapo and G. Viegi. Number 2 in this Series. Eur Respir J 2005; 26: 319-338.

  7. American Thoracic Society. Standardization of spirometry: 1994 update. Am J. Respir Crit Care Med 1995; 152: 1107-1136.

  8. Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E., Pedersen O.F., Peslin R., Yernault J.C. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J. 1993, 6: suppl. 16, 5-40.

  9. Гриппи МА. - Патофизиология легких. М. "Издательство Бином"; СПб. "Невский диалект". 1999.

  10. Hyatt R.E., Scanlon P.D., Nakamura M. - Interpretation of pulmonary function test: a practical guide. Lippincott Williams and Wilkins. 2003.

  11. Swanney M.P., Jensen R.L., Crichton D.A., Beckert L.E., Cardno L.A., Grapo R.O. - FEV6 is an acceptable surrogate for ФЖЕЛ in the spirometric diagnosis of airway obstruction and restriction. Am J. Respir Crit Care Med 2000; 162: 917-920.

  12. Enright P.L., Connett J.E., Bailey W.C. - ОФВ1/FEV6 predicts lung function decline in adult smokers. Respir Med 2002; 96: 444-449.

  13. Cosio M., Ghezzo H., Hogg J.C., et al: The relations between structural changes in small airways and pulmonary-function tests. N Engl J. Med 1978, 298: 1277-1281.

  14. Cochrane G.M., Prieto F., Clark T.J.: Intrasubject variability of maximal expiratory flow volume curve. Thorax 1977, 32: 171-176.

  15. Wright B.M., McKerrow C.B.: Maximum forced expiratory flow rate as a measure of ventilatory capacity: With a description of a new portable instrument for measuring it. BMJ 1959, 5159: 1041-1046.

  16. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., Crapo R.O., Burgos F., Casaburi R., Coates A., van der Grinten C.P.M., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pedersen O.F., Wanger J. - Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26: 511-522.

  17. Quanjer P.H. - Standardized Lung Function Testing. Bull Eur Physiopathol. 1983, 19: suppl. 5, 22-27.

  18. Knudson R.J., Lebowitz M.D., Holberg C.J., et al: Changes in the normal maximal expiratory flow-volume curve with growth and aging. Am Rev Respir Dis 1983, 127: 725-734.

  19. American Thoracic Society. Lung Function Testing: Selection of Reference Values and Interpretative Strategies. Am Rev Respir Dis 1991, 144: 1202-1218.

  20. Hankinson J.L., Odencratz J.R., Fedan K.B. - Spirometric reference values from a sample of the general US population. Am J. Respir Crit Care Med. 1999, 159: 179-187.

  21. Hardie J.A., Buist A.S., Vollmer W.M., Ellingsen I., Bakke P.S., Morkve O. - Risk of over-diagnosis of COPD in asymptomatic elderly never-smokers. Eur Respir J. 2002, 20: 1117-1122.

  22. Medbo A., Melbye H. Lung function testing in the elderly. Can we still use ОФВ1/ФЖЕЛ<70% as a criterion of COPD? Respir. Med. 2007. 101 (6): 1097-1105.

  23. Stocks J., Quanjer P.H. - Reference values for residual volume, functional residual capacity and total lung capacity. Eur Respir J. 1995, 8: 492-506.

  24. Gold W.M. Pulmonary function testing. In: Murray J.F., Nadel J.A., eds. Textbook of respiratory medicine. 3d ed. Philadelphia: Saunders. 2000. 805.

  25. McCarthy D.S., Craig D.B., Cherniak R.M. - Intraindividual variability in maximal expiratory flow-volume and closing volume in asymptomatic subjects. Am Rev Respir Dis. 1975, 112: 407-411.

  26. Wise R.A., Connett J., Kurnow K., et al. - Selection of spirometric measurements in a clinical trial, the Lung Health Study. Am J. Respir Crit Care Med. 1995, 151: 675-681.

  27. Wang M.L., McCabe L., Petsonk E.L., et al. - Weight gain and longitudinal changes in lung function in steel workers. Chest. 1997, 111: 1526-1532.

  28. Glindmeyer H.W., Lefante J.J., McColloster C., Jones R.N., Weill H. Blue-collar normative spirometric values for Caucasian and African-American men and women aged 18 to 65. Am J. Respir Crit Care Med. 1995. 151: 412-422.

  29. Berend N., Thurlbeck W.M.: Correlations of maximum expiratory flow with small airway dimensions and pathology. J Appl Physiol 1982, 52: 346-351.

  30. Tarlo S.M., Balmes J., Balkissoon R., Beach J., Beckett W., Bernstein D.: Diagnosis and management of work-related asthma: American College of Chest Physicians Consensus Statement. Chest 2008, 134:1-41.

  31. Hyatt R.E. The interrelationship of pressure, flow and volume during various respiratory maneuvers in normal and emphysematous patients. Am. Rev. Respir. Dis. 1961; 83: 676-683.

  32. Kannel W.B., Lew E.A. Vital capacity as a predictor of cardiovascular disease: the Framingham study. Am Hearth J. 1983. 105: 311-315.

  33. Kannel W.B., Lew E.A., Hubert H.B., Castelli W.P. The value of measuring vital capacity for prognostic purposes. Trans Assoc Life Insur Med Dir Am. 1981. 64: 66-83.

  34. Tockman M.S., Comstock G.W. Respiratory risk factors and mortality: longitudinal studies in Washington county, Maryland. Am Rev Respir Dis. 1989. 140: S56-S63.

  35. Foxman B., Higgins I.T.T., Oh M.S. The effects of occupation and smoking on respiratory disease mortality. Am Rev Respir Dis. 1986. 134: 649-652.

  36. Ortmeyer C.E., Costello J., Morgan W.K.C., Swecker S., Peterson M. The mortality of Appalachian coal miners 1963 to 1971. Arch Environ Health. 1974. 29: 67-72.

  37. Чикина С.Ю., Черняк А.В., Пашкова Т.Л. Ограничение экспираторного потока у ликвидаторов Чернобыльской аварии. Сборник резюме 13-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 10-14 ноября 2003 г. Пульмонология. 2003. Приложение. 365 (LIV.53).

  38. Нуралиева Г.С., Авдеев С.Н., Черняк А.В., Чучалин А.Г. Динамика ограничения воздушного потока при тяжелом обострении у больных хронической обструктивной болезнью легких. Сборник тезисов 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 29 ноября-2 декабря 2005 г. Пульмонология. 2005. Приложение. 241 (898).

  39. Rochester D.F., Arora N.S., Braun N.M.T. et al: The respiratory muscles in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Bull Eur Physiopathol Respir 1979, 15: 951-975.

  40. Kogevinas M., Zock J.P., Jarvis D., Kromhout H., Lillienberg L., Plana E., Radon K., Toren K., Alliksoo A., Benke G. et al: Exposure to substances in the workplace and new-onset asthma: an international prospective population-based study (ECRHS-II). Lancet 2007, 370(9584):336-341.

Бронходилатационные тесты

  1. Guyatt GH, Townsend M, Nogradi S, Pugsley SO, Keller JL, Newhouse MT. - Acute response to bronchodilator, an imperfect guide for bronchodilator therapy in chronic airflow limitation. Arch Intern Med 1988; 148: 1949-1952.

  2. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., Crapo R.O., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Van der Grinten C.P.M., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pedersen O.F., Wanger J. - Interpretative strategies for lung function tests. Series ‘‘ATS/ERS task force: standardisation of lung function testing’’. Eur Respir J 2005; 26: 948-968.

  3. Brand PL, Quanjer PhH, Postma DS, Kerstjens HA, Koeter GH, Dekhuijzen PN, Sluiter HJ. - Interpretation of bronchodilator response in patients with obstructive airways disease. Thorax 1992; 47: 429-436.

  4. Eliasson O, Degraff AC Jr. - The use of criteria for reversibility and obstruction to define patient groups for bronchodilator trials: influence of clinical diagnosis, spirometric and anthropometric values. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 858-864.

  5. Черняк А.В., Науменко Ж.К., Неклюдова Г.В., Чикина С.Ю., Пашкова Т.Л., Калманова Е.Н., Айсанов З.Р. - Этапы исследования респираторной функции: Пособие для врачей. М., 2005.

  6. Pellegrino R, Rodarte JR, Brusasco V. - Assessing the reversibility of airway obstruction. Chest 1998; 114: 1607-1612.

  7. Черняк А.В., Авдеев С.Н., Пашкова Т.Л., Айсанов З.Р. - Бронходилатационный тест у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология 2003; 1: 51-56.

  8. Belman MJ, Botnick WC, Shin JW. - Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1996; 153: 967-975.

  9. O’Donnell DE, Lam M, Webb KA - Spirometric correlates of improvement in exercise performance after anticholinergic therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1999; 160: 542-549.

  10. Cerveri I, Pellegrino R, Dore R, Corsico A, Fulgoni P, Van de Woestijne KP, Brusasco V. - Mechanisms for isolated volume response to a bronchodilator in patients with COPD. J Appl Physiol 2000; 88: 1989-1995.

  11. Wang YT, Thompson LM, Ingenito EP, Ingram RH Jr. - Effects of increasing doses of β-agonists on airway and parenchymal hysteresis. J Appl Physiol 1990; 68: 363-368.

  12. Dales RE, Spitzer WO, Tousignant P, Schechter M, Suissa S. - Clinical interpretation of airway response to a bronchodilator: epidemiologic considerations. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 317-320.

  13. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2012.

  14. Tashkin D.P., Celli B., Decramer M. et al. - Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur.Respir.J. 2008. 31 (4): 742-750.

  15. Soriano JB, Mannino DM. - Reversing concepts on COPD irreversibility. Eur.Respir.J. 2008. 312: 695-696.

  16. Calverley PMA, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, Jones PW - Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease Thorax 2003;58:659-664.

  17. American Thoracis Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am.Rev.Respir.Dis. 1987. 136: 225-244.

  18. Eiser NM, Kerrebijn KF, Quanjer PhH. - Guidelines for standardization of bronchial challenges with (non-specific) bronchoconstricting agents. Bull.Eur.Physiopathol.Respir. 1983. 19: 495-514.

  19. Sterk PJ, Fabbri LM, Quanjer PhH, Cockcroft DW, O’Byrne PM, Anderson SD, Juniper EF, Malo J.-L. - Airway responsiveness. Eur.Respir.J. 1993. 6: suppl.6: 55-64.

  20. Barnes PJ. - New concepts in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma. J.Allergy Clin.Immunol. 1989. 83: 1013-1026.

  21. O’Connor GT, Sparrow D, Weis ST. - The role of allergy and nonspecific airway hyperresponsiveness in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Am.Rev.Respir.Dis. 1989. 140: 225-252.

  22. Paoletti P, Viegi G, Carrozzi L. - Bronchial hyperresponsiveness, genetic predisposition and environmental factors: importance of epidemiological research. Eur.Respir.J. 1992. 5: 910-912.

  23. Brand PLP, Postma DS, Kerstjens HAM, Koeter GH. and the Dutch CNSLD Study Group. - Relationship of airway hyperresponsiveness to respiratory symptoms and diurnal peak flow variation in patients with obstructive lung disease. Am.Rev.Respir.Dis. 1991. 143: 916-921.

  24. Britton J. - Is hyperreactivity the same as asthma? Eur.Respir.J. 1988. 1: 478-479.

  25. Britton J. - Airway hyperresponsiveness and the clinical diagnosis of asthma: histamine or history. J.Allergy Clin.Immunol. 1992. 89: 19-22.

  26. American Thoracis Society. Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing 1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS board of directors, July 1999. Am.J.Respir.Crit. Care Med. 161 (1): 309-329.

  27. Jensen EJ, Dahl R, Steffensen F. - Bronchial reactivity to cigarette smoke in smokers: repeatability, relationship to methacholine reactivity, smoking, and atopy. Eur. Respir. J. 1998. 11: 670-676.

  28. Manning PJ, Jones GL, O’Byrne PM. - Tachyphylaxis to inhaled histamine in asthmatic subjects. J. Appl. Physiol. 1987. 63: 1572-1577.

  29. Beckett WS, Marenberg ME, Pace PE. - Repeated methacholine challenge produces tolerance in normal but not in asthmatic subjects. Chest. 1992. 102: 775-779.

  30. Stevens WH, Manning PJ, Watson RM, O’Byrne PM. - Tachyphylaxis to inhaled methacholine in normal but not asthmatic subjects. J. Appl. Physiol. 1990. 69: 875-879.

  31. Gilbert R, Auchincloss JH. - Post-test probability of asthma following methacholine challenge. Chest. 1990. 97: 562-565.

  32. Woolcock AJ, Peat JK, Salome CM, Yan K, Anderson SD, Schoeffel RE, McCowage G, Killalea T. - Prevalence of bronchial hyperresponsiveness and asthma in a rural adult population. Thorax. 1987. 42: 361-368.

  33. Lebowitz MD, Spinaci S. The epidemiology of asthma. Eur. Respir. Rev. 1993. 3: 415-423.

  34. Weiss KB, Gergen PJ, Hodgson TA. - An economic evaluation of asthma in the United States. N.Engl.J.Med. 1992. 326: 862-866.

  35. Perpiña M, Pellicer C, deDiego A, Compte L, Macian V. - Diagnostic value of the bronchial provocation test with methacholine in asthma: Bayesian analysis approach. Chest. 1993. 104: 149-154.

  36. Salome CM, Xuan X, Gray EJ, Belooussova E, Peat JK. - Perception of airway narrowing in a general population sample. Eur.Respir.J. 1997. 10: 1052-1058.

  37. Hopp RJ, Townley RG, Biven RE, Bewtra AK, Nair NM. - The presence of airway reactivity before the development of asthma. Am.Rev.Respir.Dis. 1990. 141: 2-8.

  38. Jansen DF, Timens W, Kraan J, Rijcken B, Postma DS. - (A)symptomatic bronchial hyper-responsiveness and asthma. Respir.Med. 1997. 91: 121-134.

  39. Zhong NS, Chen RC, Yang MO, Wu ZY, Zheng JP, Li YF. - Is asymptomatic bronchial hyperresponsiveness an indication of potential asthma? A two year follow-up of young students with bronchial hyperresponsiveness. Chest. 1992. 102: 1104-1109.

  40. Laprise C, Boulet LP. - Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a three year follow-up. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1997. 156: 403-409.

  41. Tashkin DP, Altose MD, Bleecker ER, Connett JE, Kanner RE, Lee WW, Wise R. and the Lung Health Research Group. - The Lung Health Study: airway responsiveness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow limitation. Am. Rev. Respir. Dis. 1992. 145: 30.

  42. Cummiskey J, Delgado L, Del Giacco SR, Drobnic F, et al: Exercise-induced asthma, respiratory and allergic disorders in elite athletes: epidemiology,mechanisms and diagnosis: Part I of the report from the Joint Task Force of the European Respiratory Society (ERS) and the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) in cooperation with GA2LEN. Allergy 2008, 63:387-403.

  43. Greenspon LW, Gracely E. - A discriminant analysis applied to methacholine bronchoprovocation testing improves classification of patients as normal, asthma or COPD. Chest. 1992. 102: 1419-1425.

  44. Fish JE, Kelley JF. - Measurements of responsiveness in bronchoprovocation testing. J.Allergy Clin.Immunol. 1979. 64: 592-596.

  45. Townley RG, Ryo UY, Kölotkin BM, Kang B. - Bronchial sensitivity to methacholine in current and former asthmatics and allergic rhinitis patients and control subjects. J.Allergy Clin.Immunol. 1975. 56: 429-442.

Бодиплетизмография

  1. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. А.Г. Чучалина 2-е издание. - М.: Издательский дом "Атмосфера", 2007. - 240 с., ил.

  2. Особенности организации и проведения периодических медосмотров у рабочих пылевых профессий металлургической и горнодобывающей промышленности. Пособие для врачей, М. - 2002, 42 с.

  3. Постановление Правительства РФ "О вредных и (или) опасных производственных факторах и работах, при выполнении которых проводятся предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и порядке проведения этих осмотров (обследований)" № 646 (Собрание Законодательства Российской Федерации, 2003, № 44, ст. 4313).

  4. Приказ Минздравмедпрома РФ "О порядке проведения предварительных и периодических медицинских осмотров работников и медицинских регламентах допуска и профессии" (с изменениями на 06.02.2001 г.) № 90 от 14.03.1996 г.

  5. Приказ МЗиСР РФ "Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся предварительные и периодические медицинские осмотры, порядка проведения этих осмотров (обследований)" № 83 от 16.08.2004 г.

  6. Рослый О.Ф., Лихачева Е.И., Тартаковская Л.Я и др. Приоритетные вопросы медицины труда в производстве и обработке сплавов цветных металлов // Медицина труда и промышленная экология, М., 2004, № 4. - с. 23-26

  7. Рослая Н.А, Лихачева Е.И, Вагина Е.Р. и др. Особенности хронического профессионального бронхита у рабочих производств цветной металлургии // Медицина труда и промышленная экология, М., - 2004, № 4. - с. 29-32

  8. Руководство по клинической физиологии дыхания - Под ред. Л.Л. Шика, Н.Н. Канаева. - М.: "Медицина". - 1980, 375 с.

  9. Этапы исследования респираторной функции. Пособие для врачей. М. - 2005. - 25 с.

  10. Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease/ NLHBI/WHO Workshop Report, 2006. - P. 88.

  11. Miller M.R., Hankinson,Y., Brusasko V.et.al. "Standardization of spirometry". Serves "ATS/ERS TASK RОРCE: Standardization of Lung Function Testing" //Eur. Respir. J. - 2005. - vol. 26. - P. 319-338.

Глава 14. Гистопатология легких при воздействии промышленных аэрозолей (клиническая морфология)

  1. Экзогенный аллергический альвеолит / Под ред. А.Г. Хоменко, Ст. Мюллера, В. Шиллинга. - М.: Медицина. - 1987. - 272 С.

  2. Караганов Я.Л., Кердиваренко Н.В., Левин В.Н. Микроангиология: Атлас. - Кишенев: Штиинца. - 1982. - 246 С.

  3. Поликар А., Гали П. Бронхолегочный аппарат: структуры и механизмы в норме и при патологии. - Новосибирск: Наука. - 1972. - 333 С.

  4. Куприянов В.И., Бородин Ю.И., Караганов Я.Л., Выренков Ю.Е. Микролимфология. - М.: Медицина. - 1983. - 288 С.

  5. Экзогенный аллергический альвеолит/Под ред. А.Г. Хоменко, Ст. Мюллера, В. Шиллинга. - М.:Медицина, 1987.-272 С.

  6. Струков А.И., Кауфман О.Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни / АМН СССР-М. Медицина.- 1989.-184 С.

  7. Соркина Н.С., Артемова Л.В. и соавт. Профессиональная патология:национальное руководство/ Под ред.Н.Ф. Измерова.-М.:ГЭОТАР_Медиа, 2011.Стр.395-403.

  8. Лощилов Ю.А.,Трусов О.Аю,Мишнев О.Д. Критерии прижизненной диагностики пневмокониозов. Москва, 1999.-С.23.

  9. Патологическая анатомия: национальное руководство. /Гл.ред М.А. Пальцев, Л.В Кактурский, О.В. Зайратьянц.-М.:ГЭОТАР-Медиа, 2011. Стр.329-431.

  10. Патология кожи./Под ред. В.Н. Мордовцевой, Г.К. Цветковой.-М.:Медицина, 1993.-336 С.

  11. Dangman K.H., Cole S.R. et al. The hypersensitivity pneumonitis diagnostic index: use of non-invasive testing to diagnose hypersensitivity pneumonitis in metalworkers // Amer.J.Ind.Med.-2002.-Vol. 42, №2.-P.150-162.

  12. Leslie K.O. My approach to interstitial lung disease using clinical, radiological and histopathological patterns // J. of Clin. Pathol. - 2009; 62:- P.387-401.

Глава 15. Онкологические заболевания легких

Профессиональный рак бронхолегочной системы

  1. Георг Агрикола (Agricola). - О горном деле и металлургии, М., 1962.

  2. Заридзе Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // Архив патологии - .2002..-№ 2. С.53-61

  3. Заридзе Д.Г., Ильичева С.А. Оценка канцерогенности промышленных токсикантов в профессиональных эпидемиологических исследованиях // Вестник РАМН. - 2009.-№ 6.-С.16-19.

  4. Имянитов Е.Н. Молекулярная патология рака легкого: клинические аспекты // Практическая онкология. - 2006.- • Т. 7, № 3 - С.131-137

  5. Кашанский С.В. Мезотелиома в России: системный обзор 3576 опубликованных случаев с позиций медицины труда// Медицина труда и промышленная экология. - 2008.-№ 3.-С.15-21.

  6. Классификация агентов по монографиям МАИР, тома 1-107. Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1-107 (Last update: 10 April 2013)// http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/ClassificationsGroupOrder.pdf (доступ 10.05.2013)

  7. Кузьмин С.В., Берзин С.А., Кашанский С.В., Гринберг Л.М., Бердников Р.Б. Роль профессиональных факторов в эпидемиологии мезотелиом // Медико-экологические проблемы работающих. - 2006.-№ 4.-С.57-62.

  8. Липатов Г.Я., Лестев М.П., Нарицына Ю.Н. Курение и рак в условиях производства // Уральский медицинский журнал - .2010.-№ 11.-С.71-74

  9. Мерабишвили В.М., Дятченко 0. Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость)// Практическая онкология. - 2000.-№3.- С.3-7

  10. МУ 2.2.9.2493-09. 2.2.9. "Санитарно-гигиеническая паспортизация канцерогеноопасных организаций и формирование банков данных"

  11. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2011 г.: Государственный доклад.- .М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2012. - . 316 с.

  12. Приказ Минздравмедпрома РФ от 14 марта 1996 г. № 90 "О порядке проведения предварительных и периодических медицинских осмотров работников и медицинских регламентах допуска к профессии"

  13. Приказ Минздравсоцразвития России от 27апреля 2012 г. №417н "Об утверждении перечня профессиональных заболеваний"

  14. Профилактика профессионального рака. Под ред. Смулевича В.Б. М.: Профиздат, 2004.-.224 с.

  15. Р 2.1.10.1920-04. .Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду.- М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004.-143 с.

  16. СанПиН 1.2.2353-08 "Канцерогенные факторы и основные требования к профилактике канцерогенной опасности" (в редакции от 20.01.2011)

  17. СанПиН 2.2.2776-10 "Гигиенические требования к оценке условий труда при расследовании случаев профессиональных заболеваний

  18. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 г. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой // - М.: ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" МЗ и СР РФ, 2012. - .- 240 с.

  19. Список локализаций рака с достаточной или ограниченные доказательства у людей (МАИР) List of classifications by cancer site (Last update: 10 April 2013) // http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/Table4.pdf (доступ 10.05.2013)

  20. Харченко В.П., Кузьмина И.В. Рак легкого. Фундаментальные проблемы и клинические перспективы. Руководство для врачей.- М. Медицина, 1994.

  21. Alavanja M.C., Dosemeci M., Samanic C. et al. Pesticides and lung cancer risk in the agricultural health study cohort. Am J Epidemiol. 2004. - Vol.160.- Р.876-85.

  22. Algranti E., Buschinelli J.T., De Capitani E.M. Occupational lung cancer. J Bras Pneumol. 2010.- Vol.36. - Р.784-Р94.

  23. Doll R. Cancer of the lung and nose in nickel workers. Br J Ind Med. 1958.- Vol.15. Р.217-223.

  24. Canu I.G., Jacob S., Cardis E., et al. Reprocessed uranium exposure and lung cancer risk. Health Phys. 2010. - Vol.99. - Р.308-313.

  25. Driscoll T., Nelson D.L., Steenland K. et al. The global burden of disease due to occupational carcinogens. Am J Ind Med. 2005. Vol.48, Р.419-431.

  26. Fernandez P., Carretero J., Medina P. et al. Distinctive gene expression of human lung adenocarcinomas carrying LKB1 mutations // Oncogene - 2004 - Vol. 23. - P.5084-5091.

  27. Figueroa W.G., Raszkowski R., Weiss W. Lung cancer in chloromethyl methyl ether workers. N Engl J Med. 1973.-Vol.288 Р.1096-1997.

  28. Fischer J.R., Lahm H. Validation of molecular and immunological factors with predictive importance in lung cancer // Lung. Cancer. - 2004 - Vol. 45 (Suppl. 2) - P. 151-161.

  29. Forgacs E., Zochbauer-Muller S., Olah E. et al. Molecular genetic abnormalities in the pathogenesis of human lung cancer // Pathol. Oncol. Res. - Vol. 2001 (7). - P. 6-13.

  30. Hours M., Fevotte J., Lafont S., et al. Cancer mortality in a synthetic spinning plant in Besangon, France. Occup Environ Med. 2007.-Vol.64.-Р575-581.

  31. Hung R.J., Boffetta P., Brockmoller J. et al. CYP1A1 and GSTM genetic polymorphisms and lung cancer risk in Caucasian nonsmokers: a pooled analysis // Carcinogenesis. - 2003 - Vol. 24 - P. 875-882.

  32. Ignatius T.S. Yu, Lap-Ah Tse, Hong Qiu. Occupational Lung Cancer // A Clinical Guide to Occupational and Environmental Lung Diseases. - Springer Science+Business Media New York 2012 - . P.251-264.

  33. Imyanitov E.N., Togo A.V., Hanson K.P. Searching for cancer-associated gene polymorphisms: promises and obstacles // Cancer. Lett. - 2004 - Vol. 204. - P. 3-14.

  34. Imyanitov EN. Kuligina E.Sh, Belogubova E.V. et al. Mechanisms of lung cancer // Drug. Discov. Today: Dis. Mech. - 2005 - Vol. 2. - P. 213-223.

  35. International Agency for Research on Cancer. Agents classified by the IARC Monographs, Vols. 1-102. Lyon: IARC. http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php . Доступ 03.03.2013

  36. International Agency for Research on Cancer. Monographs available in PDF format Suppl 7, Vols. 48-100C. Lyon: IARC. http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/PDFs/index.php . Доступ 03.03.2013

  37. International Agency for Research on Cancer. Monographs Vols.1-47. Lyon: IARC. http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/allmonos47.php . Доступ 03.03.2013

  38. Jayaprakash V., Natarajan K.K., Moysich K.B. et al. Wood dust exposure and the risk of upper aero-digestive and respiratory cancers in males. Occup Environ Med. 2008.-Vol.65. Р.647-654.

  39. Kaye F.J. Molecular biology of lung cancer // Lung. Cancer. - 2001. - Vol. 34 (Suppl. 2). - P. 35-41.

  40. Kong F.M., Anscher M.S., Washington M.K. et al. M6P/IGF2R is mutated in squamous cell carcinoma of the lung // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 1572-1578.

  41. Langard S., Norseth T. A cohort study of bronchial carcinomas in workers producing chromate pigments. Br J Ind Med. 1975.-Vol.32., Р.62-65.

  42. Lee WJ, Blair A, Hoppin JA, et al. Cancer incidence among pesticide applicators exposed to chlorpyrifos in the agricultural health study. J Natl Cancer Inst. 2004.-Vol.96., Р.1781-1789.

  43. Ma P.C.Jagadeeswaran R.,Jagadeesh S. et al. Functional expression and mutations of c-Met and its therapeutic inhibition with SU11274 and small interfering RNA in non-small-cell lung cancer // Cancer. Res. - 2005 - Vol. 65 - P. 1479-1488.

  44. McHugh MK, Kachroo S, Liu M, et al. Assessing environmental and occupational risk factors for lung cancer in Mexican-Americans. Cancer Causes Control. 2010.-Vol.21P.2157-2164.

  45. Nishioka M, Kohno T, Tani M. et al. MYO18B, a candidate tumor suppressor gene at chromosome 22q12.1, deleted, mutated, and methylated in human lung cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 12269-12274.

  46. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T. et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers // J. Natl. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 97. - P. 339-346.

  47. Siemiatycki J, Richardson L, Straif K, et al. Listing occupational carcinogens. Environ Health Perspect.- 2004, Vol.112.- P.1447-1459.

  48. Simonato L, Vineis P, Fletcher AC. Estimates of the proportion of lung cancer attributable to occupational exposure. Carcinogenesis. 1988.-Vol.9, P.1159-65.

  49. Smailyte G, Kurtinaitis J, Andersen A. Mortality and cancer incidence among Lithuanian cement producing workers. Occup Environ Med. 2004.-Vol.61.-Р.529-34.

  50. Stephens P., Hunter C, Bignell G et al. Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours // Nature. - 2004. - - Vol. 431. - P. 525-526.

  51. WHO. 10 facts on environmental and occupational health and cancer. http://www.who.int/features/factfiles/occupational_health_cancer/en/ Доступ 03.03.2013

Эпидемиология и оценка эффективности лечения больных раком легкого на популяционном уровне

  1. Злокачественные новообразования в России в 2011 г. (заболеваемость и смертность) / Ред. В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. М.: 2013. - 289 с.

  2. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск второй. Часть I. / Под ред. Ю.А. Щербука. СПб.: 2011. - 332 с.

  3. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск второй. Часть II. / Под ред. Ю.А. Щербука. СПб.: 2011. - 408 с.

  4. Мерабишвили В.М. Динамика показателей деятельности онкологической службы Санкт-Петербурга по районам города в 2009-2011 гг. Экспресс-информация Популяционного ракового регистра. СПб.: 2012. - 46 с.

  5. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербуга (оперативная отчетность за 2010 год, углубленная разработка базы данных регистра по международным стандартам) Ежегодник Популяционного ракового регистра (№17). / Под ред. Ю.А. Щербука, А.М. Беляева. СПб.: 2011. - 336 с.

  6. Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии). Руководство для врачей. Часть I. СПб.: 2011. - 221 с.

  7. Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии). Руководство для врачей. Часть II. СПб.: 2011. - 248 с.

  8. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 г. / Ред. В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. М.: 2012. - 240 с.

  9. Cancer incidence in five continents. Vol. IX // IARC. Sci. Publ. № 160. Lyon. - 2008. - 837 p.

  10. Merabishvili V. M. Age-specific and standardized incidence rates: Russia, St.Petersburg // Cancer Incidence in Five Continents .Vol. 6. - Lyon. - 1992. - P. 710-713.

  11. Merabishvili V.M., Tsvetkova T.L., Popova S.P. St. Petersburg // Cancer incidence Fitve Continents Vol. VIII. / Ed. D.M. Parkin, S. Whelan, J. Ferlay, L. Teppo, D. Thomas. IARC. Sci. publ. № 155. - Lyon. - 2002. P. 416-417, 515-771.

  12. Eurocare-4. Survival of Сancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary. M. Sant, C. Alleman, M. Santaquilani et al. // European journal of Cancer 45 (2009). - P. 931-991.

  13. Survay of Cancer patients in Europe: the Eurocare-3. Stady Ed. F.Berrino at al. // Annals of Oncology. Vol.14. 2003. Supplement 5. Oxford press.

  14. Verdecchia A., Francisci S., Brenner H. ft al. Recent cancer survival in Europe: a 2000-2002 period analysis of Eurocare-4 data. // The Lancet Oncology Vol.8 issue 9.September 2007. - P. 784-796.

Глава 16. Медико-биологические эффекты углеродных нанотрубок при ингаляционном воздействии

  1. Рекомендация комиссии Евросоюза относительно определения термина "наноматериал" [Электронный ресурс] // URL:http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32011H0696:EN:NOT (дата обращения 19.11.14)

  2. Величковский Б.Т. Экологическая пульмонология. Роль свободнорадикальных процессов. - Екатеринбург : 2001. - 85 с.

  3. ГН 1.2.2633-10. Гигиенические нормативы содержания приоритетных наноматериалов в объектах окружающей среды. - Введ. 2010-05-25. - Доступ из справ.-правовой системы "ГАРАНТ".

  4. Гусев А.А., Полякова И.А., Горшенева Е.Б. и др. Половые различия физиологического эффекта углеродного наноструктурного материала - перспективного носителя лекарственных препаратов в эксперименте на лабораторных мышах // Научные ведомости БелГУ. Серия: Естественные науки. 2010. №13. C. 107-112

  5. Доклад "Future Needs and Opportunities in Nanotechnology for Aerospace Applications - A NASA Perspective" [Электронный ресурс] // URL: http://inc10.org/talks/meador_slides.pdf (дата обращения 19.11.14)

  6. МР 1.2.0037-11. Контроль наноматериалов в воздухе. Утв. Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 17 октября 2011 г. - [Электронный ресурс] Доступ из справ.-правовой системы "ГАРАНТ".

  7. МР 1.2.2639-10. Использование методов количественного определения наноматериалов на предприятиях наноиндустрии. Утв. Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 24 мая 2010 г. - [Электронный ресурс] Доступ из справ.-правовой системы "ГАРАНТ".

  8. Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны: Гигиенические нормативы. М.: Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ Минздрава России, 1998.

  9. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 12 апреля 2011 г. № 302н г. Москва [Электронный ресурс] Доступ из справ.-правовой системы "ГАРАНТ"

  10. Халиуллин Т.О., Кисин Е.Р., Залялов Р.Р. и др. Биологические эффекты многослойных углеродных нанотрубок при легочной экспозиции in vivo. // Токсикологический вестник. 2013. №4. С.17-21

  11. Халиуллин Т.О., Кисин Е.Р., Мюррэй Р.Э. и др. Токсические эффекты углеродных нанотрубок в культурах клеток макрофагов и бронхиального эпителия. // Вестник Томского государственного университета. Биология. 2014. № 1. С. 199-210.

  12. Халиуллин Т.О., Шведова А.А., Кисин Е.Р. и др. Исследование фиброгенного потенциала промышленных многослойных углеродных нанотрубок в остром аспирационном эксперименте. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 158. № 11. С. 635-639.

  13. Ann ICRP 1994. - Vol.24(1-3). - P.1-482.

  14. Aschberger K., Johnston H., Stone V. et al. Review of carbon nanotubes toxicity and exposure - Appraisal of human health risk assessment based on open literature. // Critical Reviews in Toxicology. 2010. Vol. 40(9). P. 759-790

  15. Behabtu N., Young C.C., Tsentalovich D.E. et al. Strong, light, multifunctional fibers of carbon nanotubes with ultrahigh conductivity. // Science. Vol. 339 No.6116. P. 182-186

  16. Breitner S., Stölzel M., Cyrys J., et al. Short-term mortality rates during a decade of improved air quality in Erfurt, Germany. // Environ Health Perspect. 2009. Vol. 117(3). P. 448-454.

  17. Chae H.G., Choi Y.H., Minus M. L. et al. Carbon nanotube reinforced small diameterpolyacrylonitrile based carbon fiber. // Compos. Sci. Technol. 2009. Vol. 69. P. 406

  18. Dahm M.M., Evans D.E., Schubauer-Berigan M.K. et al. Occupational exposure assessment in carbon nanotube and nanofiber primary and secondary manufacturers: mobile direct-reading sampling. // Ann Occup Hyg. 2013. Vol. 57(3). P. 328-344

  19. Dai L., Chang D.W., Baek J.-B., Lu W. Carbon nanomaterials for advanced energy conversion and storage. // Small. 2012. Vol.8. P.1130-1166

  20. Davoren M., Herzog E., Casey A. In vitro toxicity evaluation of single walled carbon nanotubes on human A549 lung cells. // Toxicol In Vitro. 2007. №21(3). P. 438-448.

  21. de Winter-Sorkina R., Cassee F.R. Multiple Path Particle Dosimetry Model (MPPD v 1,0): A Model for Human and Rat Airway Particle Dosimetry. // National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) Report. Bilthoven. Netherlands. 2002.

  22. Dockery D.W., Pope C.A. Xu X. et al. An association between air pollution and mortality in six U.S. cities. // N Engl J Med. 1993. Vol.329(24). P. 1753-1759.

  23. Donaldson K., Aitken R., Tran L. et al. Carbon nanotubes: a review of their properties in relation to pulmonary toxicology and workplace safety. // Toxicol Sci. 2006. Vol. 92(1). P. 5-22.

  24. Donaldson K, Stone V, Seaton A. et al. Re: Induction of mesothelioma in p53+/- mouse by intraperitoneal application of multi-wall carbon nanotube. // J Toxicol Sci. 2008. Vol. 33(3). P. 385

  25. Erdely A., Hulderman T., Salmen R. et al. Cross-talk between lung and systemic circulation during carbon nanotube respiratory exposure. Potential biomarkers. // Nano Letters. 2009. Vol.9(1). P. 36-43.

  26. Erdely A., Dahm M., Chen B.T. et al. Carbon nanotube dosimetry: from workplace exposure assessment to inhalation toxicology // Particle and Fibre Toxicology. 2013. Vol. 10:53

  27. Exposure Assessment and Epidemiological Study of U.S. Workers Exposed to Carbon Nanotubes and Carbon Nanofibers [Электронный ресурс] URL: http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2012-09-20/pdf/2012-23194.pdf

  28. Fujitani T., Ohyama K., Hirose A. et al. Teratogenicity of multi-wall carbon nanotube (MWCNT) in ICR mice. // J Toxicol Sci. 2012. Vol. 37(1) . P. 81-89.

  29. Ghosh M., Chakraborty A., Bandyopadhyay M., Mukherjee A. Multi-walled carbon nanotubes (MWCNT): induction of DNA damage in plant and mammalian cells. // J Hazard Mater. 2011. Vol. 197. P. 327-36.

  30. Greim H., Borm P., Schins R. et al. Toxicity of fibers and particles. Report of the workshop held in Munich, Germany, 26-27 October 2000 // Inhal Toxicol. 2001. Vol.13(9). P.737-754.

  31. Grosse Y., Loomis D., Guyton K.Z. et al. Carcinogenicity of fluoro-edenite, silicon carbide fibres and whiskers, and carbon nanotubes. // The Lancet Oncology. 2014. Vol. 15. No. 13. P. 1427-1428

  32. Grubek-Jaworska H., Nejman P., Czuminska K. et al. Preliminary results on the pathogenic effects of intratracheal exposure to one-dimensional nanocarbons. // Carbon. 2006. Vol. 44. P. 1057-1063.

  33. Han S.G., Kim Y., Kashon M.L. et al. Correlates of oxidative stress and free-radical activity in serum from asymptomatic shipyard welders. // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol. 172. P. 1541-1548.

  34. He X., Young S.H., Schwegler-Berry D., et al. Multiwalled carbon nanotubes induce a fibrogenic response by stimulating reactive oxygen species production, activating NF-κB signaling, and promoting fibroblast-to-myofibroblast transformation. // Chem Res Toxicol. 2011. Vol. 24(12). P. 2237-2248.

  35. Herbert R., Moline J., Skloot G. et al. The World Trade Center disaster and the health of workers: five-year assessment of a unique medical screening program. // Environ Health Perspect. 2006. Vol. 114(12). P.1853-1858.

  36. Hirano S., Fujitani Y., Furuyama A., Kanno S. Uptake and cytotoxic effects of multi-walled carbon nanotubes in human bronchial epithelial cells. // Toxicol Appl Pharmacol. 2010. Vol.249(1). P. 8-15.

  37. Hirano S., Kanno S, Furuyama A. Multi-walled carbon nanotubes injure the plasma membrane of macrophages. // Toxicol Appl Pharmacol. 2008. Vol. 232(2). P. 244-51.

  38. Ilves M., Rydman E., Savolainen K., Alenius H. Rigid rod-like carbon nanotubes induce signs of allergic asthma. // материалы 2-й Международной школы конференции ANNT-2013, 15-19 Августа 2013, Листвянка, Иркутская область, Россия: сборник тезисов под ред. Ведягина А., Новосибирск, Россия. - 192 с.

  39. Ivani S, Karimi I, Tabatabaei SR. Biosafety of multiwalled carbon nanotube in mice: a behavioral toxicological approach. // J Toxicol Sci. 2012. Vol. 37(6) P. 1191-205.

  40. Joseph, G. Industrial hygiene air monitoring report. DuPont Co. internal report. October, 2002.

  41. Kato T., Totsuka Y., Ishino K. et al. Genotoxicity of multi-walled carbon nanotubes in both in vitro and in vivo assay systems. // Nanotoxicology. 2013. Vol. 7(4). P. 452-461.

  42. Kim J.S., Song K.S., Lee J.K. et al. Toxicogenomic comparison of multi-wall carbon nanotubes (MWCNTs) and asbestos. // Arch Toxicol. 2012. Vol.86. P.553-562.

  43. Kondo T., Hattori N., Ishikawa N. et al. KL-6 concentration in pulmonary epithelial lining fluid is a useful prognostic indicator in patients with acute respiratory distress syndrome. // RespirRes. 2011. Vol. 22. P. 12-32.

  44. Lam C.W., James J.T., McCluskey R., Hunter R.L. Pulmonary toxicity of single-wall carbon nanotubes in mice 7 and 90 days after intratracheal instillation. // Toxicol Sci. 2004. Vol. 77(1). P.126-34.

  45. Liou S.H., Lin M.H., Hsu C.H. et al. Pilot study of health hazards among engineered nanoparticles manufacturing workers. // Journal of Occupational and Environonmental Medicine. 2010. Vol. 60. supplement 1. article A100.

  46. Ma-Hock L., Treumann S., Strauss V. et al. Inhalation toxicity of multiwall carbon nanotubes in rats exposed for 3 months. // Toxicol Sci. 2009. Vol. 112(2). P. 468-81.

  47. Mangum J.B., Turpin E.A., Antao-Menezes A. et al. Single-walled carbon nanotube (SWCNT)-induced interstitial fibrosis in the lungs of rats is associated with increased levels of PDGF мРНК and the formation of unique intercellular carbon structures that bridge alveolar macrophages in situ. // Part Fibre Toxicol. 2006. Vol.3. P.15.

  48. Maynard A.D., Baron P.A., Foley M. et al. Exposure to carbon nanotube material: Aerosol release during the handling of unrefined single-walled carbon nanotube material. // J Toxicol Environ Health A. 2004. Vol. 67. P. 87-107.

  49. Mercer R.R., Hubbs A.F., Scabilloni J.F. et al. Pulmonary fibrotic response to aspiration of multi-walled carbon nanotubes. // Particle and Fiber Toxicology. 2011. Vol. 8. P.21.

  50. Mercer R.R., Scabilloni J., Wang L. et al. Alteration of deposition pattern and pulmonary response as a result of improved dispersion of aspirated single-walled carbon nanotubes in a mouse model. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008. Vol. 294(1). P. 87-97.

  51. Mercer R.R., Scabilloni J.F., Hubbs A.F. et al. Distribution and fibrotic response following inhalation exposure to multi-walled carbon nanotubes. // Part Fibre Toxicol. 2013. Vol. 10. P. 33

  52. Methner M., Hodson L., Geraci C. Nanoparticle emission assessment technique (NEAT) for the identification and measurement of potential inhalation exposure to engineered nanomaterials-part A. // J Occup Environ Hyg. 2010. Vol. 7(3). P. 127-32.

  53. Migliore L., Saracino D., Bonelli A., et al. Carbon nanotubes induce oxidative DNA damage in RAW 264,7 cells. // Environ Mol Mutagen. 2010. № 51(4). P. 294-303.

  54. Mitchell L.A., Lauer F.T., Burchiel S.W., McDonald J.D. Mechanisms for how inhaled multiwalled carbon nanotubes suppress systemic immune function in mice. // Nat Nanotechnol. 2009. Vol.4(7). P.451-456.

  55. Monteiro-Riviere N.A., Nemanich R.J., Inman A.O. et al. Multi-walled carbon nanotube interactions with human epidermal keratinocytes. // Toxicol Lett. 2005. Vol. 155(3). P. 377-84.

  56. Morimoto Y., Horie M., Kobayashi N. et al. Inhalation Toxicity Assessment of Carbon-Based Nanoparticles. // Acc. Chem. Res. 2013. Vol. 46(3). P. 770-781

  57. Muller J. Huaux F., Moreau N. et al. Respiratory toxicity of multi-wall carbon nanotubes. // Toxicology and Applied Pharmacology. 2005. Vol. 207(3). P.221-231.

  58. Nakanishi J. Risk assessment of manufactured nanomaterials: carbon nanotubes (CNTs). // NEDO project (P06041) Research and Development of Nanoparticle Characterization Methods. 2011.

  59. Nakanishi J. Risk assessment of manufactured nanomaterials: "Approaches" - Overview of approaches and results. // NEDO project (P06041) Research and Development of Nanoparticle Characterization Methods. 2011.

  60. Nanocyl. Responsible care and nanomaterials case study Nanocyl. // [электронный ресурс] Презентация на конференции European Responsible Care Conference, Brussel, Belgium: The European Chemical Industry Council (CEFIC). - URL:http://www.cefic.org/Documents/ResponsibleCare/04_Nanocyl.pdf

  61. Nel A., Xia T., Madler L., Li N. Toxic potential of materials at the nanolevel. // Science. - 2006. Vol. 311. № 5761. P. 622-627.

  62. NIOSH Current intelligence bulletin. Occupational exposure to carbon nanotubes and nanofibers [Электронный ресурс] URL: http://www.cdc.gov/niosh/docket/review/docket161a/pdfs/carbonNanotubeCIB_PublicReviewOfDraft.pdf

  63. NIOSH Current intelligence bulletin 65. Occupational exposure to carbon nanotubes and nanofibers [Электронный ресурс] URL: http://www.cdc.gov/niosh/docs/2013-145/pdfs/2013-145.pdf

  64. Nygaard U.C., Hansen J.S., Samuelsen M. et al. Single-walled and multi-walled carbon nanotubes promote allergic immune responses in mice. // Toxicol Sci. 2009. Vol. 109(1). P. 113-123.

  65. Ouyang B., Baxter C.S., Lam H.M. et al. Hypomethylation of dual specificity phosphatase 22 promoter correlates with duration of service in firefighters and is inducible by low-dose benzo[a]pyrene. // J Occup Environ Med. 2012. Vol. 54(7). P. 774-780

  66. Palomäki J., Välimäki E., Sund J. et al. Long, needle-like carbon nanotubes and asbestos activate the NLRP3 inflammasome through a similar mechanism. // ACS Nano. 2011. Vol. 5(9). P. 6861-6870.

  67. Pauluhn J. Multi-walled carbon nanotubes (Baytubes): approach for derivation of occupational exposure limit. // Regul Toxicol Pharmacol. 2010. Vol. 57(1). P. 78-89.

  68. Poland C.A., Duffin R., Kinloch I. Carbon nanotubes introduced into the abdominal cavity of mice show asbestos-like pathogenicity in a pilot study. // Nat Nanotechnol. 2008. Vol. 3(7). P. 423-428.

  69. Pope C.A. 3rd, Ezzati M., Dockery D.W. Fine-particulate air pollution and life expectancy in the United States. // N Engl J Med. 2009. Vol. 360(4). P.376-86.

  70. Porter D.W., Hubbs A.F., Mercer R.R. et al. Mouse pulmonary dose- and time course-responses induced by exposure to multi-walled carbon nanotubes. // Toxicology. 2010. Vol.269(2-3). P.136-47.

  71. Porter, A. E.; Gass, M.; Muller, K. et al. Direct imaging of single-walled carbon nanotubes in cells. // Nat. Nanotechnol. 2007. Vol. 2. P713-717

  72. Powers C., Gift J., Lehmann G. Sparking Connections: Toward Better Linkages Between Research and Human Health Policy - An Example with Multiwalled Carbon Nanotubes // Toxicological sciences. 2014. Vol. 141(1). P. 6-17

  73. Reference Methods for Measuring Airborne Man-Made Mineral Fibers. Environmental Health Series 4. Copenhagen:World Health Organization. 1985

  74. Ryman-Rasmussen J.P., Cesta M.F., Brody A.R. et al. Inhaled carbon nanotubes reach the subpleural tissue in mice. // Nat Nanotechnol. 2009. Vol.4(11). P.747-751.

  75. Saito N., Haniu H., Usui Yu., et al. Safe Clinical Use of Carbon Nanotubes as Innovative Biomaterials // Chem Rev. 2014. Vol. 114(11). P. 6040-6079.

  76. Sargent L.M., Reynolds S.H., Castranova V. Potential pulmonary effects of engineered carbon nanotubes: in vitro genotoxic effects. // Nanotoxicology. 2010. P. 396-408.

  77. Sargent L.M., Porter D.W., Staska L.M. et al. Promotion of lung adenocarcinoma following inhalation exposure to multi-walled carbon nanotube. // Part Fibre Toxicol. 2014. Vol. 11. P. 3

  78. Sharma S.C., Sarkar S., Periyakaruppan A. et al. Single-walled carbon nanotube induces oxidative stress in rat lung epoithelial cells. // J Nanosci Nanotechnol. 2007. Vol. 7(7). P. 2466-2472.

  79. Shields K.N., Cavallari J.M., Hun M.J. et al. Traffic-related air pollution exposures and changes in heart rate variability in Mexico City: a panel study. // Environ Health. 2013. Vol. 12. P. 7.

  80. Shimizu K., Uchiyama A., Yamashita M. et al. Biomembrane damage caused by exposure to multi-walled carbon nanotubes. // J Toxicol Sci. 2013. Vol. 38(1). P. 7-12.

  81. Shvedova A.A., Kisin E., Murray A.R. et al. Inhalation vs. aspiration of single-walled carbon nanotubes in C57BL/6 mice: inflammation, fibrosis, oxidative stress, and mutagenesis. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008. Vol.295(4). P. 552-565.

  82. Shvedova A.A., Tkach A.V., Kisin E.R. et al. Carbon Nanotubes Enhance Metastatic Growth of Lung Carcinoma via Up-Regulation of Myeloid-Derived Suppressor Cells. // Small. 2013. №9-10. P.1691-1695.

  83. Shvedova A.A., Castranova V., Kisin E.R. et al. P. Exposure to carbon nanotube material: assessment of nanotube cytotoxicity using human keratinocyte cells. // J Toxicol Environ Health A. 2003. Vol. 66(20). P. 1909-1926.

  84. Shvedova A.A., Kapralov A.A., Feng W.H. et al. Impaired clearance and enhanced pulmonary inflammatory/fibrotic response to carbon nanotubes in myeloperoxidase-deficient mice. // PLoS One. - 2012. - 7(3) [Электронный ресурс] URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3316527/

  85. Shvedova, A.A., Kisin, E.R., Mercer, R. et al. Unusual inflammatory and fibrogenic pulmonary responses to single-walled carbon nanotubes in mice. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005. №289. P. 698-708.

  86. Shvedova A.A., Yanamala N., Kisin E.R. et al. Long-term effects of carbon containing engineered nanomaterials and asbestos in the lung: one year postexposure comparisons. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014. Vol. 306(2). P.170-182.

  87. Srivastava R.K., Pant A.B., Kashyap M.P. et al. Multi-walled carbon nanotubes induce oxidative stress and apoptosis in human lung cancer cell line-A549. // Nanotoxicology. 2011. Vol. 5(2). P. 195-207.

  88. Stölzel M., Breitner S., Cyrys J. et al. Daily mortality and particulate matter in different size classes in Erfurt, Germany. // J Expo Sci Environ Epidemiol. 2007. Vol. 17(5). P. 458-467

  89. Takagi A., Hirose A., Nishimura T. et al. Induction of mesothelioma in p53+/- mouse by intraperitoneal application of multi-wall carbon nanotube. // J Toxicol Sci. 2008. Vol. 33(1). P. 105-116.

  90. Theegarten D, Boukercha S, Philippou S, Anhenn O. Submesothelial deposition of carbon nanoparticles after toner exposition: case report. // Diagn Pathol. 2010. Vol. 5. P. 77.

  91. Tong H., McGee J.K., Saxena R.K. et al. Influence of acid functionalization on the cardiopulmonary toxicity of carbon nanotubes and carbon black particles in mice. // Toxicol Appl Pharmacol. 2009. Vol. 239(3). P. 224-32.

  92. Vermeulen R., Pronk A., Vlaanderen J. et al. 0282 A cross-sectional study of markers of early immunological and cardiovascular health effects among a population exposed to carbon nanotubes: the CANTES study. // Occup Environ Med. 2014. Vol. 71. Suppl 1:A35.

  93. Wang W., Zhu Y., Liao S., Li J. Carbon Nanotubes Reinforced Composites for Biomedical Applications // BioMed Research International. 2014. V.2014. P 1-14

  94. Warheit D.B., Laurence B.R., Reed K.L et al. Comparative pulmonary toxicity assessment of single-wall carbon nanotubes in rats. // Toxicol Sci. 1004. Vol. 77. P. 117-125

  95. Wichmann H.E., Spix C., Tuch T. et al. Daily mortality and fine and ultrafine particles in Erfurt, Germany part I: role of particle number and particle mass. // Res Rep Health Eff Inst. 2000. Vol. 98. P. 5-86

  96. Wu M., Gordon R.E., Herbert R. et al. Case report: Lung disease in World Trade Center responders exposed to dust and smoke: carbon nanotubes found in the lungs of World Trade Center patients and dust samples. // Environ Health Perspect. 2010. Vol.118(4). P. 499-504.

  97. Yakovlev G., Pervushin G., Maeva I. et al. Modification of Construction Materials with Multi-Walled Carbon Nanotubes // Procedia Engineering. 2013. V. 57. P. 407-413.

Глава 17. Математическое моделирование в медицине труда

  1. Геронтология in silico: становление новой дисциплины: Математические модели, анализ данных и вычислительные эксперименты: сборник науч. тр. / Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова, А.А. Романюхи, А.И. Яшина. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. 535с.

  2. Зайцева Н.В., Землянова М.А., Кирьянов Д.А. Определение критических параметров загрязнения атмосферного воздуха по критерию обращаемости за медицинской помощью // Гигиена и санитария, 2002. № 2. С. 18-20.

  3. Кирьянов Б.Ф., Токмачев М.С. Математические модели в здравоохранении: монография. - Великий Новгород. НовГУ им. Ярослава Мудрого, 2009. 279с.

  4. Клементьев А.А. Использование методов математического моделирования для изучения общественного здоровья. - М.: Ин-т проблем управления АН СССР, 1989. - 313 с. - Рук. деп. в ВИНИТИ 31.07.89, № Д-18154.

  5. Лисицын Ю.П. Образ жизни и здоровье населения. М., 1982. 40 с.

  6. Лоу А, М, Кельтон В.Д. Имитационное моделирование. 3-е изд. - СПб: ПИТЕР, 2004. 847 с.

  7. Токмачев М.С. Соотношения параметров физического развития детей. - Сб. науч. тр. Новгородского научного центра Северо-Западного отделения РАМН. М.: Медицина, 2005. Т.4. С. 78-83.

  8. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Математическое моделирование в геронтологии - стратегические перспективы // Успехи геронтологии, 2003. Вып. 12. С. 143-149.

  9. Оконенко Т.И., Токмачев М.С., Вебер В.Р. Экологические подходы к оценке влияния загрязнения атмосферного воздуха на детей с заболеваниями дыхательной системы. // Экология человека, 2006. № 4. С. 6-9.

  10. Оконенко Т.И., Токмачев М.С., Ревина Н.Е., Вебер В.Р. Обращаемость больных бронхиальной астмой за скорой помощью в разные сезоны года. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина, 2009. №4. С. 47-52.

  11. Самарский А.А., Михайлов А.П. Математическое моделирование. Идеи. Методы. Примеры. 2-е изд. - М.: Физматлит, 2002. 320 с.

  12. Славин М.Б. Практика системного моделирования в медицине. - М.: Медицина, 2002. 168 с.

  13. Терехин А.Т., Будилова Е.В. Эволюция жизненного цикла: модели, основанные на распределении энергии // Журнал общей биологии, 2001. Т. 62. № 4. С. 286-295.

  14. Токмачев М.С. Временные ряды и прогнозирование. - Великий Новгород. НовГУ им. Ярослава Мудрого, 2005. 192 с.

  15. Токмачев М.С. Вычисление площади поверхности тела человека. // Сб. науч. тр. Новгородского научного центра Северо-Западного отделения РАМН - М.: Медицина, 2005. Т.4. С. 127-132.

  16. Токмачев М.С. Здоровье населения региона: модели и управление // Проблемы управления, 2010. № 6. C. 45-52.

  17. Токмачев М.С. Изучение общественного здоровья с помощью математических моделей // Вестник НовГУ. Серия: Технич. Науки, 2005. № 30. C. 76-83.

  18. Токмачев М.С. Исследование вероятностными методами общественного здоровья как процесса. // Труды XII Всероссийского совещания по проблемам управления (ВСПУ-2014, 16-19 июня 2014). Россия. Москва. ИПУ РАН, 2014 С. 6646-6656.

  19. Токмачев М.С. Математическая модель процесса здоровья населения региона. // Четвертая международная конференция по проблемам управления (26-30 января 2009г.): Сб. трудов. - М: ИПУ РАН, 2009. С. 893-906.

  20. Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Оценка математической зависимости "пылевой фактор - заболеваемость верхних дыхательных путей и легких рабочих" на производстве огнеупоров // Медицина труда и промышленная экология, 2003. №7. С. 38-43.

  21. Шачнева М.П., Архипов Г.С., Соловьев К.И., Архипова Е.И., Соловьева Т.М. Особенности методологии диагностики и мониторинга бронхиальной астмы и аллергозов у детей и подростков. // Актуальные вопросы охраны здоровья детей и подростков на современном этапе: Сб. науч. тр. - Великий Новгород. НовГУ им. Ярослава Мудрого, 2003. С. 152-156.

Глава 18. Профилактика профессиональных заболеваний органов дыхания

  1. Рослая Н.А. Эффективность лечебного применения ультразвука и синусоидальных модулированных токов в комплексе с галотерапией у больных профессиональным токсико-пылевым бронхитом [Текст] / Н.А. Рослая, Е.И. Лихачева, П.И. Щеколдин // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 2001. - № 1. - С. 26-27.

  2. Рослая Н.А. Галоаэрозольная терапия в программе медицинской реабилитации у больных профессиональными заболеваниями легких [Текст] /Н.А. Рослая // Физиотерапия, бальнеология и реабилитология. - 2002. - № 3. - С. 21-24.

  3. Рослая Н.А., Е.И Лихачева, О.Ф. Рослый Галотерапия в лечении пылевых и токсико-пылевых заболеваний легких // Пособие для врачей. - Екатеринбург. - 2002. - 11с.

  4. И.Е Оранский, С.П. Соколов, Н.А. Рослая, Е.И. Лихачева, О.Ф. Рослый Опыт организации реабилитационной службы в структуре медицинского обслуживания рабочих крупного промышленного предприятия // Реабилитология. Сб. научных трудов (ежегодное издание), №2. - М.: Изд-во РГМУ, 2004. - с.33-35

  5. Н.А. Рослая, Е.И. Лихачева, Е.Р. Вагина, О.Ф. Рослый, Т.В. Бушуева Дифференцированная программа медицинской реабилитации групп риска развития профессиональной патологии органов дыхания у работников трубопрокатного производства // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация 2006.- №5 - С. 12-15.

  6. И.Е. Оранский, Е.И. Лихачева, Н.А. Рослая, Л.А. Коневских, Г.Н. Хасанова, А.А. Федоров, О.А. Чудинова Физиобальнеотерапия в сохранении здоровья работающего населения Урала //Физиотерапия, бальнеология, реабилитация 2006. - №5 - С. 48-55.

  7. Рослая Н.А. Эффективность медицинской реабилитации рабочих групп риска развития пылевой патологии // Медицина труда и промышленная экология, 2007, №3. - с.23-27.

  8. Н.А. Рослая, Е.И. Лихачева, Е.П. Кашанская, Н.В. Уланова, Н.О. Милованкина Профессиональная патология и восстановительная медицина. Заболевания органов дыхания// Восстановительная медицина в реабилитации профессиональных и производственно обусловленных заболеваний: монография /Под ред. проф. И.Е. Оранского, проф. Е.И. Лихачевой, проф. С.В. Кузьмина. Екатеринбург, 2009. - с.61-85

  9. Клинико-организационные руководства по оказанию медицинской помощи больным профессиональными заболеваниями Свердловской области (территориальные стандарты): Сборник стандартов/ под ред. д.м.н. В.Б. Гурвича, д.м.н. Н.А. Рослой- Екатеринбург: ФБУН ЕМ НЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора, 2011. - 244 с.

Глава 19. Вакцинопрофилактика работающего населения

  1. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Департамент анализа, прогноза и инновационного развития здравоохранения. ФГБУ "Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения" Минздрава. Заболеваемость взрослого населения России в 2012 г. Статистические материалы. Часть III. Москва, 2013. - 164 с.

  2. Биличенко Т.Н., Аргунова А.Н., Антонова О.А., Соловьев К.И., Гладин С.А., Никитина Н.Н., Лямин А.В., Чигищев А.П., Пучкина Н.Е. Частота пневмококковой пневмонии у взрослых больных терапевтических стационаров на трех территориях Российской Федерации. Пульмонология, 2013. - №4. - с. 29-36.

  3. Приказ МЗ РФ от 21 марта 2014 г. № 125н "Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям".

  4. Centers for Disease Control and Prevention. General Recommendations on Immunization Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2011;60(No. 2, RR).

  5. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях в РФ (Форма 1) за январь - декабрь 2013. http://www.fcgie.ru/5/archive/sved2013_01-12.xls .

  6. Keech M, Beardsworth P. The impact of influenza on working days lost: a review of the literature. Pharmacoeconomics 2008; 26 (11): 911-24.

  7. Centers for Disease Control and Prevention. Influenza activity: United States and worldwide, May 18-September 19, 2008. MMWR 2008; 57 (38): 1046-9.

  8. Morales A, Martinez MM, Tasset-Tisseau A, et al. Costs and benefits of influenza vaccination and work productivity in a Colombian company from the employer’s perspective. Value Health 2004; 7 (4): 433-41.

  9. Keech M, Scott AJ, Ryan PJ. The impact of influenza and influenza-like illness on productivity and healthcare resource utilization in a working population. Occup Med (Lond) 1998; 48 (2): 85-90.

  10. Гриппозные вакцины: документ по позиции ВОЗ. Еженедельный эпидемиологический бюллетень, 23 ноября 2012 г., 87-й год № 47, 2012, 87, 461-476.

  11. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2013-2014. MMWR 2013; 62(RR07);1-43.

  12. At’kov O. Yu, Azarov A.V., Zhukov D.A., Nicoloyannis N., Durand L. Influenza Vaccination in Healthy Working Adults in Russia. Observational Study of Effectiveness and Return on Investment for the Employer. Appl Health Econ Health Policy 2011; 9 (2): 89-99.

  13. Спиридонов В.Л., Акопян К.А., Коломоец Е.В. Вакцинация против гриппа. Фармакоэкономическая эффективность вакцинации против гриппа работников ОК РУСАЛ. Медицина: Целевые проекты №14, 2013, стр. 18-21.

  14. Beyer W. et al. Immunogenicity and safety of inactivated influenza vaccines in primed populations: A systematic literature review and meta-analysis.Vaccine 2011; 29:5785-5792.

  15. Письмо МЗиСР от 26 мая 2010 г. № 24-2/10/2-4353 "Рекомендации по тактике иммунизации населения в предстоящий сезонный подъем заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2010/2011 гг.".

  16. Esposito AL. Pulmonary infections acquired in the workplace. A review of occupation-associated pneumonia. Clin Chest Med. 1992 Jun;13(2):355-65.

  17. Рослая Н.А., Бушуева Т.В., Дулина Т.Р. Цитокиновый профиль у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания в производстве тугоплавких металлов. Медицина труда и пром. экология, 2008, №9. - с.47-49.

  18. Рослая Н.А., Бушуева Т.В., Грибова Ю.В. Особенности формирования антиинфекционного иммунитета у рабочих групп риска развития пылевых заболеваний легких. Материалы V Всероссийского конгресса "Профессия и здоровье", Москва, 2013 г.

  19. Coggon D, Inskip H, Winter P, Pannett B. Lobar pneumonia: an occupational disease in welders. Lancet 1994;344:41-3.

  20. Palmer KT et al. Mortality from infectious pneumonia in metal workers: a comparison with deaths from asthma in occupations exposed to respiratory sensitizers. Thorax 2009;64:983-986.

  21. Fedson DS, Musher DM. Pneumococcal polysaccharide vaccine. In: Vaccines (4th Edition). Plotkin SA, Orenstein WA (Eds). Saunders, PA, USA, 2003,529-588.

  22. Palmer KT et al. Vaccinating welders against pneumonia. Occupational Medicine 2012;62:325-330.

  23. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2013.

  24. Позиция ВОЗ по полисахаридной пневмококковой вакцине. Еженедельный эпидемиологический бюллетень № 42, 2008, 83, рр.373-384.

  25. Updated Recommendations for Prevention of Invasive Pneumococcal Disease Among Adults Using the 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine (PPSV23). Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, September 3, 2010 / 59(34); 1102-1106.

  26. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011.

  27. Mandell L., Wunderink R. Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S27-72/

  28. Woodhead M. et al., European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1-E59.

  29. The Green Book. Immunisation against infectious disease. UK Department of Health. Chapter 25, Pneumococcal infection. p.306.

  30. Merck Manual Textbook. Доступно по ссылке www.merckmanuals.com/professional/pulmonary_disorders/environmental_pulmonary_diseases/overview_of_environmental_pulmonary_disease.html

  31. Протокол ведения больных "Хроническая обструктивная болезнь легких" (утв. МЗ и СР РФ 04.07.05). М.;2005.

  32. Методические рекомендации Федеральной службы Роспотребнадзора № 01/816-8-34 от 08.02.2008 г. "Иммунизация полисахаридной поливалентной вакциной для профилактики пневмококковой инфекции".

  33. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. Ред. А.Г. Чучалин. - Москва, 2010 г.

  34. Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией. Руководство для врачей. Ред. М.П. Костинов. - Москва, 2013 г.

  35. Чучалин А.Г., Синопальников А.Н., Козлов Р.С., Авдеев С.Н., Тюрин Н.Е., Руднов В.А., Рачина С.А., Фесенко О.В. Пульмонология №4 2014, стр.13-48. Российское респираторное общество (РРО). Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).

  36. Степанищева Л.А., Игнатова Г.Л. и соавт. Эффективность вакцины Пневмо23 у рабочих с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология, 2006, №2, стр. 56-59.

  37. Игнатова Г.Л. и соавт. Профилактическое и терапевтическое использование пневмококковой вакцины у работающих на промышленном предприятии пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями. Пульмонология. - 2007, №3. - c.81-86.

  38. Цеймах И.Я, Мартыненко Т.И, Параева О.С. профилактическая эффективность пневмококковой вакцинации у больных хронической обструктивной болезнью легких: клиническое значение, экономическая целесообразность. Проблемы клинической медицины, 2007 г., № 3 (11).

  39. Николенко В.В., Фельдблюм И.В. и соавт. Специфическая профилактика пневмококковой инфекции при патологии дыхательной системы. Врач. - 2010, №4 - с.33-35.

  40. Ябуров А.В. Опыт применения противовирусной и антибактериальной вакцин для профилактики гриппа и ОРЗ на промышленном предприятии (ОАО "Сильвинит", г. Соликамск). Материалы доклада на конференции, Пермь 2007.

  41. Кулаковская О.В. Профилактическое и терапевтическое использование полисахаридной пневмококковой вакцины "Пневмо 23" у пациентов с ХОБЛ. Сборник научных трудов "Естествознание и гуманизм" - 2010, том 6, №1. - с. 25-26.

  42. Трофимов В.И., Шапорова Н.Л., Марченко В.Н., Смирнова Я.А. Эффект вакцинотерапии Пневмо 23 в комплексном лечении больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) среднетяжелого течения. Журн. микробиол. - 2010, № 4. - с.41-44.

  43. Протасов А.Д. Влияние комплексной вакцинопрофилактики против респираторных инфекций на показатели функциональных тестов у больных с бронхолегочными заболеваниями / А.Д. Протасов, М.П. Костинов, А.В. Жестков, А.А. Рыжов, Т.Р. Никитина. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2012, № 2 (45).- с. 24-26.

  44. Костинов М.П. и соавт. Вакцинация против пневмококковой инфекции 23-валентной вакциной - клиническая эффективность у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, проживающих в городе и сельской местности. Пульмонология. - 2012, № 6. - с.104-110.

  45. Костинов М.П., Рыжов А.А., Магаршак О.О. и соавт. Клинические аспекты эффективности вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у проживающих в Западно-Сибирском регионе пациентов с ХОБЛ. Терапевтический архив. - 2014 - №3 - с. 28-33.

  46. Белевский А.С., Мещерякова Н.Н. Эффективность вакцинации полисахаридной пневмококковой вакциной Пневмо 23 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в городских поликлиниках г. Москвы. Практическая пульмонология. - 2014, - №3.

  47. Родионова О.В., Игнатова Г.Л. и соавт. Опыт применения вакцины Пневмо 23 у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с пневмокониозами. Медицина труда и промышленная экология. - 2014, №9 - с.20-25.

  48. Луговская Н.А. и соавт. Оценка эффективности сочетанной вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции у работников ООО "Газпром трансгаз Екатеринбург". Медицина труда и промышленная экология. - 2014, №9 - с.15-20.

  49. Cанитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3116-13 "Профилактика внебольничных пневмоний".

  50. Рослый О.Ф, Рослая Н.А., Федорук А.А. Медицина труда в производстве сплавов цветных металлов: монография. Екатеринбург, 2010.

  51. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2952-11 "Профилактика кори, краснухи и эпидемического паротита".

  52. Методические указания МУ 3.3.1.1095-02 Роспотребнадзора РФ "Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок".

Глава 20. Медико-социальная экспертиза и реабилитация больных с профессиональными заболеваниями органов дыхания

  1. Справочник по медико-социальной экспертизе и реабилитации / Под ред. М.В. Коробова, В.Г. Помникова. - Изд. 3-е, перераб. и дополн. - СПб.: Гиппократ, 2010. - 1032 с.

  2. Медицинская реабилитация /под ред. В.М. Боголюбова. Книга I. - Изд. 3-е, испр. и доп. - М.: Издательство БИНОМ, 2010. - 416с.

  3. Основы медико-социальной экспертизы. - М.: Медицина, 2005. - 448 с.

  4. Постановление Минтруда РФ от 18.07.2001 №56 (ред. от 24.09.2007) "Об утверждении временных критериев определения степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, формы программы реабилитации пострадавшего в результате несчастного случая на производстве и профессионального заболевания".

Глава 21. Лечебно-профилактическое питание при бронхолегочных заболеваниях

  1. Вахламов В.А., Меньков Н.В. Метаболические нарушения у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикоидами. Медицинский альманах. Эндокринология. 2011. № 5 (18). С. 181-184;

  2. Российская энциклопедия по медицине труда / Главный редактор Н.Ф. Измеров. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005;

  3. Технический регламент таможенного союза ТР ТС 027/2012 о безопасности отдельных видов специализированной пищевой продукции, в том числе диетического лечебного и диетического профилактического питания от 15 июня 2012 г. № 34;

  4. Bohn J.A., BeMille J.N. (1995) (1→3)-β-d-Glucans as biological response modifiers: a review of structure-functional activity relationships. Carbohydrate Polymers, 28(1): 3-14.

  5. Dietary supplementation with fish oil rich in omega-3 polyunaturated fatty acids in children with bronchial asthma / T. Nagakura [et al.] // Eur. Respir. J.- 2000.-Vol. 16. - P. 861-865;

  6. Dietary vitamin E, IgE concentrations and atopy / A. Fogarty [et al.] // Lancet - 2000. - Vol. 356. - P. 1573-1574;

  7. Fish oil supplementation in pregnancy modifies neonatal allergenspecific immune responses and clinical outcomes in infants at high risk of atopy: a randomized, controlled trial / J. A. Dunstan [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 112. - P. 1178-1184;

  8. Kazaks, A. G. Overweight and obesity are associated with decreased magnesium intake in people with asthma / A. G. Kazaks, J. S. Stern [Электронный ресурс] Режим доступа: http://CaliforniaAgriculture.ucop.edu;

  9. Low Dietary Nutrient Intakes and Respiratory Health in Adolescents / J. S. Burns [et al.] // Chest. - 2007. - Vol. 132 (1). - P. 238-245

Глава 22. Этические вопросы медицины труда

  1. Биомедицинская этика / Под ред. В.И. Покровского.- М.: Медицина, 1997. - 224 с.

  2. Измеров Н.Ф. Медицина труда в третьем тысячелетии // Мед. труда и пром. экология.- 1998.- №6.- С. 4-9.

  3. Кассирский И.А. О врачевании. - М.: Медицина, 1970.-271с.

  4. Нюрнбергский процесс. Сб. матер. в 8 т.- М.: Юридическая литература, 1987.- Т.1.- 688 с.

  5. Профессиональная патология: национальное руководство / под ред. Н.Ф. Измерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2011. - 784 с.

  6. Руководящие рекомендации для врачей, проводящих медико-биологические исследования, включающие опыты на людях. Приняты ХУШ сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения в Хельсинки (Финляндия) в 1964 г. и пересмотрены на ХХ1Х сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в Токио (Япония) в 1975 г.

  7. Хлопин Г.В. Курс общей гигиены. - М., Л.: Государственное издательство, 1930.- 556 с.

  8. CIOMS. International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. Geneva: Council for international organizations of medical sciences, 1993.

  9. Global strategy on occupational health for all. The way to health at work. - WHO/OCH/95.1. - Geneva, 1995.- 68 pp.

  10. ICOH. International code of ethics for occupational health professionals.- Singapore: International commission on occupational health, 1996.

  11. Technical and ethical guidelines for workers’ health surveillance. OSH No 72. - Geneva: ILO, 1998.- 41 pp.