Сложные вопросы терапии менопаузальных нарушений

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ

Балан Вера Ефимовна - д-р мед. наук, профессор, руководитель поликлинического отделения ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», президент Российской ассоциации «Менопауза»

Зайдиева Янсият Зайдилаевна - д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Петрухин Василий Алексеевич - д-р мед. наук, профессор, директор ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Балан Вера Ефимовна - д-р мед. наук, профессор, руководитель поликлинического отделения ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», президент Российской ассоциации «Менопауза»

Бурчаков Денис Игоревич - канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

Ермакова Елена Ивановна - канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

Зайдиева Янсият Зайдилаевна - д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Касян Виктория Николаевна - канд. мед. наук, доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Ковалева Лариса Анатольевна - канд. мед. наук, врач гинеколог-эндокринолог Европейского медицинского центра

Кручинина Елена Владимировна - канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Кузнецова Ирина Всеволодовна - д-р мед. наук, профессор, руководитель направления гинекологической эндокринологии НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

Оразов Мекан Рахимбердыевич - д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России

Петрухин Василий Алексеевич - д-р мед. наук, профессор, директор ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Роговская Светлана Ивановна - д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, президент Российской ассоциации по генитальным инфекциям и неоплазии, руководитель Всероссийского образовательного проекта «ЖЕНПРОСВЕТ/ОНКОПАТРУЛЬ»

Родионов Валерий Витальевич - д-р мед. наук, заведующий отделением патологии молочной железы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатоло-гии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

Сметник Антонина Александровна - канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, вице президент Российской ассоциации «Менопауза»

Тихомирова Елена Владиславовна - канд. мед. наук, старший научный сотрудник поликлинического отделения ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Тхостова Елизавета Борисовна - канд. мед. наук, специалист по медицинской коммуникации

Токтар Лилия Равильевна - канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, отрасль специализации - акушерство и гинекология

Царькова Алина Владимировна - младший научный сотрудник поликлинического отделения ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

♠ - торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

¤ - лекарственное средство аннулировано в Российской Федерации

АМГ - антимюллеров гормон

ВМР - вазомоторные менопаузальные расстройства

ВТЭ - венозная тромбоэмболия

ГМП - гиперактивный мочевой пузырь

ГТ - гормональная терапия

ГУМС - генитоуринарный менопаузальный синдром

ДИ - доверительный интервал

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КОК - комбинированный оральный контрацептив

КЭЭ - конъюгированный эквинный эстроген

МГТ - менопаузальная гормональная терапия

ММР - менопаузальные метаболические расстройства

МПА - медроксипрогестерона ацетат

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ОР - относительный риск

ОС - остеопенический синдром

ОШ - отношение шансов

ПР - прогестероновый рецептор

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

РМЖ - рак молочной железы

СБН - синдром беспокойных ног

СД - сахарный диабет

СИОЗС - селективный ингибитор обратного захвата серотонина

СМРЭ - селективный модулятор рецепторов эстрогена

СОАС - синдром обструктивного апноэ сна

ССЗ - сердечно-сосудистое заболевание

УГР - урогенитальное расстройство

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФКБ - фиброзно-кистозная болезнь

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭР - эстрогеновый рецептор

FDA (Food and Drug Administration) - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

FRAX (fracture risk assessment tool) - инструмент для оценки риска переломов у пациентов

WHI (Women’s Health Initiative) - «Инициатива во имя здоровья женщин»

Нашим учителям Марии Львовне Крымской и Вере Петровне Сметник посвящаем.

Авторы

Во всем мире прогрессивно увеличивается число женщин в постменопаузе. Ожидается, что к 2025 г. их число превысит миллиард. Длительность постменопаузы уже сейчас составляет примерно 30-40% от общей продолжительности жизни женщин, а скоро менопауза разделит жизнь женщин пополам [1]. Средний возраст наступления менопаузы у женщин в экономически развитых странах мира колеблется от 48 до 52 лет [2, 3] и в Европе в среднем составляет 50,5-51,2 года. Здоровье и качество жизни женщин этого возрастного периода тесно связаны со сложными медицинскими проблемами, выходящими за рамки традиционной практики гинекологов и врачей общей практики. Выделяют преждевременную менопаузу (до 40 лет), раннюю (40-45 лет), своевременную (46-54 года) и позднюю (старше 55 лет) [1].

Климактерий - естественный переходный период в жизни женщины, однако высокая частота и тяжесть симптомов дефицита половых гормонов значительно снижают качество жизни и превращают этот период в своеобразную болезнь [2, 3]. И не случайно в XXI в. большой интерес ученых вызывает концепция здорового старения и здоровой менопаузы. Понятие здорового старения включает выживание до старости, отсрочку наступления неинфекционных заболеваний (в первую очередь сердечно-сосудистых, неврологических, остеопороза и урогенитальной атрофии) и оптимальное благополучие, способность к сложной деятельности, сохранение социальной и повседневной активности [5], отражает потребность женщин среднего возраста как минимум поддерживать, если не улучшать связанное со здоровьем качество жизни, которое в настоящее время рассматривается как неотъемлемая часть современного здравоохранения [7].

Несмотря на то что у женщин в возрасте 45-64 лет частота по крайней мере одной консультации, связанной с менопаузой, снизилась с 18,1% в 1996 г. до 10,4% в 2005 г. [6], менопауза остается важной частью общей врачебной практики, особенно для растущего числа женщин эпохи беби-бума, в настоящее время достигших возраста менопаузы.

К сожалению, возросшая потребность в квалифицированной медицинской помощи резко контрастирует с недостаточной специализированной подготовкой большинства врачей общей практики и гинекологов в области охраны пострепродуктивного здоровья. Эти выводы неудивительны, учитывая, как быстро изменялись мнения о преимуществах и рисках менопаузальной гормональной терапии в течение последнего десятилетия, какую сумятицу и путаницу это вызвало среди врачей и пациенток. Эта ситуация сложилась с момента публикации результатов нашумевшего исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» в 2002 г. [10]. За прошедшие годы практически все существующие международные сообщества провели реанализ «Инициативы во имя здоровья женщин», опубликованы данные ряда крупных исследований, подтверждающих серьезные профилактические и лечебные возможности менопаузальной гормональной терапии и минимальные риски при правильном, своевременном и индивидуальном ее выборе. Из года в год выпускаются новые рекомендации [3, 12, 13, 15-18], поддержанные другими авторитетными медицинскими организациями, занимающимися проблемами женского здоровья [14], однако использование менопаузальной гормональной терапии для лечения менопаузальных симптомов в большинстве стран мира остается неоправданно низким, как и долговременная приверженность этой терапии.

Чтобы восполнить дефицит знаний в этой области медицины, в Великобритании создана 2-летняя официальная учебная программа по медицине менопаузы для слушателей из числа не акушеров-гинекологов [8].

Чрезвычайно интересны социодемографические различия в подходах к коррекции климактерических расстройств. Исследователи из США [11] показали, что женщины белой расы, как правило, сосредотачиваются на конкретных симптомах, обращаясь за помощью через официальные системы здравоохранения, а этнические меньшинства подходят к своим симптомам более целостно, обращаясь за помощью через родственников и друзей. Таким образом, медикаментозное лечение симптомов менопаузы является первым шагом для белых женщин и последним - для этнических меньшинств.

К концу прошлого столетия существенно изменились не только продолжительность, но также качество и образ жизни женщин в целом.

Современные женщины не только долго живут, они продолжают работать в среднем и в старшем возрасте, нередко после 50, 60 и даже 70 лет. В 2010 г. в США число работающих женщин в возрасте >55 лет на 6,5 млн человек превышало число работающих мужчин; подсчитано, что к 2020 г. это превышение составит 7,2 млн человек [9]. По данным Росстата, в 2013 г. >39% граждан пенсионного возраста продолжали работать, из них >50% - женщины в возрасте 55-59 лет. Однако здоровье женщин этой возрастной группы в России оставляет желать лучшего. Одна из причин такого положения - очень низкий уровень назначения и применения менопаузальной гормональной терапии в нашей стране.

Несмотря на растущую популяцию женщин, перешагнувших порог менопаузы, существующая гормонофобия, прежде всего среди врачей, проецирующаяся на пациенток, препятствует более широкому применению менопаузальной гормональной терапии, что объясняется многими причинами, которые можно объединить в следующие группы [18].

Наиболее тяжелыми и часто встречающимися заболеваниями современных женщин старшего возраста признаны ишемическая болезнь сердца, остеопороз и деменция.

У постменопаузальных женщин выше вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними инвалидности и смертности, чем у мужчин [4].

На сегодняшний день установлено, что менопаузальная гормональная терапия, начатая в первые 10 лет постменопаузы, дает уникальную, не имеющую альтернатив возможность исключить или минимизировать наиболее характерные для климактерия нарушения: вегетативные менопаузальные симптомы (приливы жара), прибавку массы тела, развитие абдоминального ожирения и инсулинорезистентности, артериальную гипертензию, нарушение обмена липидов, потерю минеральной плотности костной ткани, разрушение и потерю хряща, а также развитие остеоартритов и саркопении, снижение мышечной массы, ухудшение когнитивных функций. Существует мнение, что своевременное начало менопаузальной гормональной терапии также влияет на время (более позднее) развития или тяжесть болезни Альцгеймера, Паркинсона, симптомы урогенитальной атрофии (профилактика и лечение) [1, 16, 17].

Таким образом, женщины, которым менопаузальная гормональная терапия назначена в пери- и ранней постменопаузе по поводу различных менопаузальных симптомов, могут получить множество дополнительных бонусов, повышающих качество жизни, в первую очередь связанных со здоровьем и различными видами активности.

Уникальность менопаузальной гормональной терапии заключается еще и в том, что это единственное вмешательство, которое продемонстрировало высокую эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности у женщин.

Для этого следует начинать менопаузальную гормональную терапию у женщин до 60 лет и не позже 10 лет от момента наступления менопаузы.

Доказано, что даже самая тромбо- и онкогенная менопаузальная гормональная терапия у этих женщин приводит к статистически значимому снижению общей смертности, что было продемонстрировано, например, в исследовании «Инициатива во имя здоровья женщин».

Менопаузальная гормонотерапия - важнейший, но все еще недостаточно используемый инструмент в руках врача в пострепродуктивном периоде жизни женщины для сохранения ее здоровья и качества жизни в пери- и постменопаузе.

Принимая во внимание положительные эффекты менопаузальной гормональной терапии для сохранения здоровья и жизни женщин, долг каждого врача перед профессией - способствовать применению менопаузальной гормональной терапии каждой женщине, которая в этом нуждается.

Для этого необходимы взаимодействие смежных специалистов, поддержка государственных структур, понимание пациентками целесообразности и необходимости применения менопаузальной гормональной терапии у женщин с климактерическими нарушениями [19].

Список литературы

В.Е. Балан, А.В. Царькова, Е.Б. Тхостова

Несмотря на продолжающиеся споры о пользе и рисках менопаузальной гормональной терапии (МГТ), нельзя забывать, что эта дискуссия продолжается уже десятки лет и не является яркой приметой XXI в.

Первые сведения о менопаузе были обнаружены еще в Библии, а в 300-х годах до нашей эры она была описана Аристотелем «как прекращение менструации, происходящее примерно в возрасте 40 лет» [1].

Термин «менопауза» был предложен французским врачом Gardan в начале XIX в., с тех пор он прочно вошел в нашу практическую деятельность [2]. Идея о том, что после наступления менопаузы организм женщины испытывает дефицит эстрогенов, относится к 1896 г., когда в Германии женщинам с патологическими менопаузальными симптомами впервые была назначена перорально высушенная овариальная ткань молодых коров. Метод оказался эффективным и значительно уменьшил симптомы сексуальной дисфункции [3].

В конце XIX - начале XX в. началась вторая промышленная революция, во время которой прогресс производства, индустриализации и глобализации быстро изменил мир. В начале XX в. начался бурный рост коммерциализированных методов лечения симптомов менопаузы, которые варьировались по содержанию, практической и даже теоретической эффективности.

В марте-апреле 1896 г. в Германии одна за другой появились две независимые статьи, в которых были опубликованы данные о положительном эффекте экстракта овариальной ткани коров женщинам, перенесшим овариэктомию и страдавшим климактерическими симптомами [3]. Ф. Майнцер и Р. Монд рекомендовали пациенткам пероральный прием 20 г/сут высушенной яичниковой ткани молодых коров. Авторами был описан выраженный положительный эффект от лечения. После перехода на терапию любыми препаратами, не содержащими яичниковую ткань, эффект от лечения нивелировался [4]. В мае 1896 г. в Австрии были опубликованы данные о положительном влиянии 0,2-0,8 г/сут высушенной яичниковой ткани молодых коров на менопаузальные симптомы у 4 из 7 пациенток, 6 из них перенесли овариэктомию, а у 1 пациентки менопауза была физиологической [5].

В июне 1896 г. доктор Майнцер продемонстрировал эффективность введения 1,0 и 7,5 г/сут высушенной ткани яичников крупного рогатого скота или свиньи для уменьшения симптомов сексуальной дисфункции [6].

С середины XIX в. на волне активного развития эндокринологии появились гормональные, эндокринные теории старения. Пожалуй, самую большую известность в этом направлении получила теория старения половых желез, выдвинутая Ш.-Э. Броун-Секаром, который считается отцом эндокринологии.

В 1889 г. в качестве эксперимента этот ученый ввел себе экстракт яичек морской свинки и собаки. После этих инъекций он утверждал, что чувствует себя значительно моложе, и предположил, что подобные вытяжки могут иметь такое же влияние на женщин. Его теория легла в основу клинических методов омоложения. Сам автор давал экстракты обезьяньих яичек в пищу своим пациентам для восстановления половой силы. В конечном итоге это послужило толчком к развитию коммерческого направления в создании методов терапии половыми гормонами [7].

Ярким представителем данного направления стал Самуил Абрамович Воронов (Серж Воронофф), который в 1920 г. впервые сделал пересадку яичек от шимпанзе человеку, а спустя 4 года - обезьяньих яичников женщине. Метод омоложения доктора Воронова вызвал настоящий бум в Европе и Азии, и к 1930 г. на его счету было уже более 500 таких операций. Однако эффект от операций оказался кратковременным, и некогда популярный ученый был подвергнут остракизму в научных кругах. Только в 2005 г. работы Воронова были признаны предвестниками современной гормонозаместительной стратегии по борьбе со старостью [50].

В 1899 г. компания Merck&Company включила в Merk Manual информацию о пероральном препарате Ovarin, изготовленном из порошка высушенных коровьих яичников (Ben Labs Ltd., Gujaret, India), для эффективного лечения симптомов менопаузы [3], который применялся вплоть до 1932 г. [15].

В 1929 г. два исследователя, Эдвард Доизи и Альфред Бутенандт, почти одновременно выделили очищенный и кристаллизованный эстрон, а позже Доизи выделил эстриол и эстрадиол. За эту работу А. Бутенандт получил Нобелевскую премию, а Э. Доизи получил ее позже, но уже за синтез витамина K. На животных моделях ими были открыты и описаны многие эффекты эстрогенов. Работы этих ученых легли в основу создания биотестов для оценки эстрогенной активности и обеспечили основу для будущих гормональных исследований, сделав возможным определение уровня эстрогенов в различных биологических структурах, включая ткани млекопитающих, экскременты, растения. В результате ряда ранних исследований было установлено, что эстрогены синтезируются из андрогенов. Позже этот процесс был назван ароматизацией, описан фермент ароматаза, изучены механизм его действия и структура, идентифицированная после успешной кристаллизации. Дальнейшее развитие молекулярно-биологических методов исследования позволило определить точные механизмы действия эстрогенов у женщин и мужчин. Были описаны клинические симптомы не только их дефицита, но и избытка. Это открытие привело к развитию гормональной контрацепции, возможности лечения менопаузальных симптомов, методов лечения рака молочной железы (РМЖ), индукции овуляции и коррекции других гормональных нарушений.

В 1920-х гг. Георгиос (Джордж) Папаниколау, американский физиолог греческого происхождения, заинтересовался проблемами размножения, связанными с физиологией половых органов и деятельностью эндокринных желез, а в дальнейшем он стал изучать проблему диагностики рака матки.

Его первое сообщение об использовании цитологического метода при диагностике рака матки было опубликовано в 1928 г. И несмотря на скептицизм, с которым была встречена статья, Папаниколау продолжал свои исследования. В 1941 г. совместно с Г. Траутом они опубликовали результаты многолетних исследований [9], которые легли в основу нового направления в цитологии. Цитологический метод диагностики рака шейки матки, получивший имя автора, произвел настоящий прорыв в борьбе с этим заболеванием.

История использования эстрогенов для купирования симптомов менопаузы у женщин крайне интересна, переполнена периодами восторженного энтузиазма, чередующимися со взрывами избыточной тревоги и преувеличений по поводу возможных рисков. Несмотря на Великую депрессию, первый препарат МГТ, Emmenin, был создан в 1933 г. в Соединенных Штатах Джеймсом Коллипом в компании Ayerst [10], и почти одновременно аналогичный препарат синтезировал А. Бутенандт (Schering AG, Берлин, Германия). Это были первые биоидентичные препараты для ГТ, получаемые из мочи беременных женщин. Однако крайне высокая себестоимость получения Emmenin делала невозможным его промышленное производство. В 1941 г. франко-канадской компанией Wyett из мочи беременных лошадей были получены конъюгированные лошадиные (эквинные) эстрогены [11], на основе которых был создан препарат эстрогены конъюгированные (Премарин^♠¤ ), применяющийся уже более 80 лет (само название «Премарин» означает «моча беременной кобылы»).

Развитие и совершенствование технологии производства гормональных препаратов привело к созданию пластыря с эстрогеном, синтезированного Searle в 1928 г., перорального этинилэстрадиола компанией Schering AG в 1937. Синтетический эстроген диэтилстильб-эстрол был создан в 1938 г. и одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration - FDA) в 1941 г. Было высказано предположение, что диэтилстильбэстрол может стимулировать рост костей [12, 13].

Ряд монографий и множество публикаций 1940-1950 гг. рекомендовали применение терапии эстрогенами при климактерических расстройствах и способствовали устойчивому увеличению использования МГТ, что к 1960-1970-м гг. привело к удвоению и утроению продаж этих препаратов. Эта тенденция продолжалась и далее, вдохновленная книгой Роберта Уилсона «Женственность навсегда» [14]. Книга способствовала использованию эстроген-заместительной терапии как способа устранения «приливов», эмоциональных жалоб, сексуальных нарушений, возможности продлить молодость и привлекательность женщины. Все это сформировало растущий рынок для фармацевтических компаний и врачей, способствовало созданию и росту потребления различных эстрогенов. К 1975 г. эстрогены находились на 5-м месте среди самых выписываемых препаратов в США [15]. Резкий спад мнения о пользе терапии эстрогенами произошел в 1970-е гг., когда был опубликован ряд исследований, показавших, что риск рака эндометрия, связанный с терапией, повышается в 4-14 раз. В результате FDA потребовало включить в аннотации всех препаратов, содержащих эстрогены, информацию о возможном риске развития тромбозов и рака эндометрия [16, 17].

Однако в середине 1980-х гг. FDA заявило, что добавление проге-стагенов поможет предотвратить гиперплазию эндометрия, связанную c раком эндометрия, более чем у 98% женщин. Прогестагены противодействуют эстроген-индуцированным изменениям эндометрия, и введение их в состав МГТ инициировало возрождение использования МГТ [18, 19]. Увеличение в 1980-1990 гг. приема МГТ связано с положительным действием прогестагенов у женщин с интактной маткой. Кроме того, за это время стала ясна связь терапии эстрогенами со снижением частоты остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

В 1972 г. FDA заявило, что терапия эстрогенами, вероятно, эффективна для профилактики остеопороза. В 1980-1990-х гг. Albrait и соавт. потерю костной ткани связали с низким уровнем гормонов яичников, сообщив, что МГТ представляет реальное решение проблемы и улучшает плотность костей. В 1984 г. был создан консенсус по остеопорозу, в котором МГТ объявлена лучшим средством профилактики потери костной ткани [19]. Исследование «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative - WHI), инициированное в 1992 г., показало, что эффективность применения МГТ для профилактики менопаузальных нарушений неоднозначна. В цели исследования WHI не входила оценка пользы/риска МГТ, назначенной для лечения вазомоторных симптомов и повышения качества жизни у женщин в постменопаузе, а только возможность ее профилактического влияния в отношении возрастных хронических заболеваний [20]. Женщины, участвующие в исследовании, были рандомизированы по компонентам терапии на 2 группы: получавшие комбинацию эстрогена и прогестагена и только эстрогены. В исследовании WHI использовался только один эстроген - конъюгированный эквинный эстроген (КЭЭ) и только один прогестаген - медроксипрогестерона ацетат ^ρ (МПА) (Prempro; Pfizer, Нью-Йорк, США).

Однако исследование было досрочно прекращено из-за увеличения риска ССЗ и риска РМЖ (около +10% за год использования). В группе женщин, принимающих только эстрогены, было показано некоторое уменьшение риска развития РМЖ. Увеличение рисков при приеме комбинированных препаратов, вероятно, было связано с тем, что критерии включения пациентов в исследование WHI не вполне корректны. Средний возраст участниц исследования составил 63 года. Треть из них уже имели артериальную гипертензию, а половина курила. Однако в группе женщин, которым проводили терапию только эстрогенами (0,625 мг конъюгированных лошадиных эстрогенов) риск ССЗ и РМЖ не повышался. Это послужило поводом для вывода о неблагоприятной роли прогестагенов в повышении осложнений МГТ [17, 21].

Повышенное внимание средств массовой информации к этим результатам WHI и последовавшее затем их бурное обсуждение медицинской общественностью привели к росту обеспокоенности женщин по поводу возможного повышения рисков ССЗ, и особенно РМЖ, при использовании МГТ, а в итоге - к драматическому снижению ее применения во всем мире [17, 21, 22]. После публикации этих результатов использование МГТ, как и в 1970-80 гг., вновь резко снизилось, что привело к трагическим последствиям. Подсчитано, что резкое снижение приема МГТ привело к значительному росту остеопоротических переломов в США [23]. Среди участниц WHI в возрасте 50-59 лет, не получавших МГТ, при последующем наблюдении отмечено повышение показателя смертности (13 случаев на 10 000 женщин-лет) по сравнению с женщинами, принимавшими монотерапию КЭЭ в течение 7 лет, при этом 12 случаев смерти из 13 были связаны с ССЗ [23].

В настоящее время ситуация вновь меняется. В новом исследовании было показано, что пациентки, начавшие МГТ в 2010-2013 гг., более привержены лечению по сравнению с женщинами, получавшими ее в годы, близкие к публикации результатов WHI (2004-2009 гг.), при этом использование низкодозированных препаратов или трансдермальных средств способствует более длительному лечению [22-25].

В исследовании WHI в качестве прогестагена изучался МПА, поскольку в США преобладает именно эта молекула. И американскими, и европейскими исследователями продолжались работы по созданию препаратов для МГТ с другими прогестагенами, которые не только обеспечивают защиту эндометрия от избыточного эстрогенного влияния, но также обладают другими благоприятными свойствами. К основным задачам относились также защита сердечно-сосудистой системы и нивелирование влияния на молочную железу.

Общепризнано, что МГТ - наиболее эффективный метод лечения вазомоторных симптомов и проявлений генитоуринарного менопа-узального синдрома (ГУМС), профилактики постменопаузального остеопороза и переломов. Лечение должно быть индивидуализировано с учетом имеющихся особенностей конкретной пациентки, что делает его преимущества максимальными и минимизирует возможные риски, с ежегодной переоценкой баланса польза/риск для решения вопроса о продолжении или прекращении МГТ.

В последние годы большое внимание уделяется свойствам прогеста-гена в составе препаратов МГТ. Прогестаген должен быть метаболически нейтральным как натуральный прогестерон, но по возможности иметь дополнительные эффекты, позволяющие корректировать возрастные метаболические изменения.

Прогестерон является старейшим известным нам гормоном. Первое упоминание желтого тела принадлежит Ренье де Граафу, который в 1672 г. в своей работе De mulierum organis generation in servientibus дал описание строения и функкции женской репродуктивной системы. Луи-Огюст Пренан и Густав Борн в 1898 г. почти одновременно предположили, что желтое тело представляет собой орган внутренней секреции.

G.W. Corner в 1928 г. продемонстрировал необходимость желтого тела для выживания предимплантационного эмбриона. Год спустя Corner и W.M. Аллен выделили гормон прогестерон и впервые поддержали беременность с экстрактами желтого тела после ранней абляции яичников в эксперименте на кроликах. Структурная формула была определена Адольфом Бутенандтом (1933-1934) [26]. Исторические источники о создании прогестерона скудны и довольно противоречивы, поэтому сложно восстановить всю цепь событий первых четырех десятилетий прошлого века, на которые и приходились первые успехи в изучении эндокринологии в целом и репродуктивной системы в частности. Гормон желтого тела был выделен в кристаллической форме из желтого тела в 1931 и 1932 гг. разными иследователями, включая А. Бутенандта и Вестфаля в Гданьске, Слотту во Вроцлаве, Хартмана и Веттштайна в Швейцарии [26, 45]. Позднее его выделил Аллен в 1933 г. [27]. Оскар Винтерштайгер из Нью-Йорка завершил очистку прогестерона Аллена и определил его эмпирическую формулу [28].

В 1938-1940 гг. американский химик Рассел Маркер разработал способ получения прогестерона из экстракта дикого ямса (Dioscorea SPP) диосгенина. Этот способ получил название деградации Маркера [36]. В 1943 г. ему удалось синтезировать 3 кг прогестерона, переработав 10 т растительного сырья. Впоследствии этот способ использовался для синтеза эстрадиола и кортизола. Четыре десятилетия XX в. были отмечены активным развитием химии стероидов. В Европе, Северной и Южной Америке проводили исследования по созданию новых молекул, работы по оптимизации и удешевлению процессов промышленного производства стероидных гормонов. История развития репродуктивной эндокринологии и попыток управления гормональной системой женщины полна взлетов, удивительных открытий и драматических событий. Австрийский ученый Л. Хаберландт считается отцом современной контрацепции. Его сообщение о способности экстракта желтого тела, яичников и плаценты подавлять овуляцию у самок млекопитающих, сделанное в 1923 г., произвело очень неоднозначное действие. В консервативной католической Европе и он, и его семья подверглись остракизму, а фармацевтические компании Мерк и Хехст разорвали с ним договоры о сотрудничестве. Поддержал ученого и дал возможность продолжать исследования талантливый венгерский ученый и создатель фармацевтического производства Гедеон Рихтер.

Рихтер внес огромный вклад в разработку промышленного производства гормонов, и уже в 1930-х годах компания производила синтетические эстрогены. В конце концов в 1930 г. Г. Рихтер произвел препарат Infecundin®, и в том же году начались клинические испытания в клинике в Будапеште [45]. К сожалению, Вторая мировая война на целое десятилетие затормозила работу по изучению половых гормонов и созданию фармацевтических гормональных препаратов. Но жизнь требовала возобновить поиск эффективных методов коррекции гормональных нарушений, и вскоре после ее окончания вновь стали появляться сообщения о новых молекулах.

Прогестерон обеспечивает надлежащую защиту эндометрия и считается оптимальным прогестагеном для МГТ с учетом благоприятного профиля безопасности и влияния на сердечно-сосудистую систему, риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), инсульта и даже РМЖ. Доказано, что прогестерон и его метаболит аллопрегнанолон выполняют роль нейромедиаторов и обладают нейропротективным действием.

Однако при пероральном применении прогестерон очень быстро разрушается и не способен в течение суток поддерживать необходимую концентрацию в женском организме - вряд ли найдутся охотники применять его парентерально в ежедневном режиме, а то и несколько раз в день.

Одним из удачных решений этой проблемы стало создание нидерландской компанией Solvay Pharmaceuticals стереоизомера природного прогестерона дидрогестерона, который появился на рынке в 1961 г. для лечения состояний, ассоциированных с недостатком прогестерона, и для профилактики выкидышей [46]. Его конформация индуцируется воздействием ультрафиолетового излучения на молекулу прогестерона. Появление этой молекулы открыло новый класс функционально активных ретростероидов. Дидрогестерон обладает сходными биологическими свойствами с природным прогестероном и обладает высоким сродством к прогестероновым рецепторам (ПР). В отличие от натурального прогестерона, дидрогестерон является высоко биодоступным при пероральном приеме. Так как прогестерон - один из самых важных гормонов, необходимых для сохранения беременности, дидрогестерон стал кандидатом на лечение невынашивания беременности. В начале 1980-х годов были продемонстрированы эффекты дидрогестерона, поддерживающие беременность. С 1950-х годов дидрогестерон зарегистрирован более чем в 100 странах мира. С 1975 г., после получения данных о высоком риске рака эндометрия при применении эстрогенов в монотерапии, дидрогестерон применяется в МГТ для защиты эндометрия [36-39]. В России зарегистрированы препараты на основе дидрогестерона Дюфастон^♠ и Фемостон^¤ .

Среди прогестагенов, созданных с 1950-х годов, особое место занимает МПА. Первые сообщения о молекуле были опубликованы в 1956 г. сразу двумя компаниями Searle и Upjohn, а в июне 1959 г. был представлен препарат медроксипрогестерон (Провера^♠ ). Вначале препарат применялся в высоких дозах для лечения эстрогензависимых опухолей, позже в более низких - для контрацепции и нарушений менструального цикла. В 1970-х годах МПА стали использовать в качестве гестагенного компонента МГТ для защиты избыточного эстрогенного воздействия на эндометрий [47]. Именно МПА применялся в исследовании WHI, оказавшем столь драматичное влияние на развитие МГТ в мире.

Еще одна молекула, которая заслуживает особого упоминания - дроспиренон. История его появления представляет собой пример того, как случайное открытие в итоге приводит к созданию удачной молекулы. Известно, что побочные эффекты спиронолактона натолкнули ученых из научных лабораторий компании Schering AG на идею разработать новую молекулу с усиленным антиминералокортикоидным свойством, но лишенную его побочных действий [29, 30]. Первые публикации о разработке новых молекул - дериватов спиронолакто-на появились в научных медицинских журналах в 1983 и 1985 гг. [31]. Дроспиренон синтезирован Weichert и соавт. в процессе очень большой исследовательской программы по поиску новых антагонистов альдостерона. Казалось, невозможно разработать молекулу с прогестагенным действием и достаточно высоким антиминералокортикоидным потенциалом в той же дозе, и поначалу идея была отвергнута. Обнаружение субстанции с почти идеальным прогестагенным и сохраненным антиминералокортикоидным профилем стало счастливым открытием после многочисленных попыток создания молекул - агонистов прогестерона. Это произошло в 1978 г. [32]. Первые статьи о результатах доклинических и клинических исследований нового прогестагена под названием дроспиренон публиковались начиная с 1995 г. Дроспиренон представляет собой новый тип синтетических прогестагенов с выраженным прогестагенным потенциалом в сочетании с антиминералокортикоид-ным и антиандрогенным эффектами. Его фармакологический профиль больше сходен с натуральным прогестероном, чем с существующими синтетическими прогестагенами. Таким образом, дроспиренон может обладать рядом положительных неконтрацептивных свойств как в контрацепции, так и в МГТ [33]. Биоэквивалентность антиминерало-кортикоидного эффекта дроспиренона в МГТ не сопоставима с минимальной терапевтической дозой спиронолактона и ниже ее в 1,5-6 раз (терапевтическая доза спиронолактона - 25-100 мг/сут), поэтому обладает профилактическими, но не терапевтическими эффектами при артериальной гипертензии и задержке жидкости. Дроспиренон способствует нормализации выведения натрия и воды, что может предупреждать повышение артериального давления, массы тела, появление отеков, болезненности молочных желез и других симптомов, связанных с задержкой жидкости при применении эстрогенов [34]. Дроспиренон входит в состав препаратов МГТ Анжелик^® и Анжелик^® микро, а также линейки комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

Большая часть новых гестагенов создавалась в рамках одного класса - производных 19-нортестостерона, и основной задачей было снижение дозы прогестагена или изменение структуры с целью уменьшения неблагоприятного остаточного андрогенного эффекта. В конце 1980-х годов была поставлена задача по созданию идеального гестагена, по свойствам близкого к прогестерону, не ухудшающего обмен углеводов и липидов, который удовлетворял бы следующим требованиям:

Так в 1979 г. в г. Йена (Германия) был синтезирован диеногест.

На рынок диеногест вышел в 1995 г. в составе КОК этинилэстрадиола + диеногеста (Жанина^® ), а позднее инновационного препарата диеногеста + эстрадиола валерата (Клайры^® ), не имеющего пока аналогов препарата для лечения эндометриоза диеногеста (Визанны^® ), а также препарата для МГТ диеногеста + эстрадиола (Климодиена^¤ ) (в России не зарегистрирован). Фармакологически диеногест представляет собой гибрид, производное 19-нортестростерона со свойствами, близкими к прогестерону [40-44].

Мы уже упоминали, что пероральное применение прогестерона для МГТ было нецелесообразно из-за плохой биодоступности, быстрого метаболизма в печени и, следовательно, быстрого выведения. Но в конце 1970-х годов было показано, что уменьшение размера частиц прогестерона >10 μ за счет микронизации существенно увеличивает биодоступность гормона, частично суспендированного в арахисовом масле и частично в растворе [48]. Технология микронизации представляет собой заключение молекул прогестерона в липосферы, в результате чего увеличивается степень абсорбции и повышается биодоступность прогестерона. Таким образом была решена проблема применения натурального (если быть точными, подобного натуральному) прогестерона. Причем все свойства, присущие природному прогестерону, были сохранены, включая прогестагенное, антиандрогенное, антиминера-локортикоидное и седативное действие. Капсулы микронизирован-ного прогестерона можно применять перорально и интравагинально, в зависимости от цели. При пероральном приеме в ходе метаболизма прогестерона образуется его активный метаболит аллопрегнанолон, оказывающий нейропротекторное действие [49]. Наиболее известными представителями препаратов на основе микронизированного прогестерона является Утрожестан^® .

Вопросы безопасности МГТ остаются предметом активного обсуждения. Ошибочная интерпретация и неправомочное обобщение данных, полученных в различных популяциях женщин, объясняют искаженное восприятие и страхи врачей и пациенток, смещают фокус в сторону неадекватного превышения оценки рисков.

Таким образом, в современной мировой медицинской практике, особенно в европейской, в эпоху пост-WHI, в состав препаратов для МГТ входят разные гестагены. Несмотря на различие молекул, они обладают общими положительными свойствами: защищая эндометрий, в отличие от МПА, они не нивелируют положительное воздействие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, метаболические процессы, центральную нервную систему, урогенитальный тракт, а также обладают дополнительным положительным воздействием на молочную железу. Эти положительные данные подтверждены достаточным количеством рандомизированных клинических исследований (РКИ): KEEPS, ELITE и DOPS, E3N и крупного когортного исследования EURAS-HRT.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

В.Н. Касян, В.Е. Балан

Большинству пациенток МГТ должна назначаться в переходном периоде и в ранней постменопаузе, поэтому клиницист должен разбираться в современной терминологии и уметь определять стадии старения репродуктивной системы.

Естественная менопауза - это прекращение регулярной циклической функции яичников и менструаций, которое определяется ретроспективно через 12 мес после последней менструации при отсутствии другой очевидной патологической или физиологической причины. Менопауза является отражением полного или почти полного истощения пула яйцеклеток, что по механизму обратной связи приводит к гипоэстрогении и закономерному повышению уровня фолликулостри-мулирующего гормона (ФСГ) (рис. 2-1).

Средний возраст наступления менопаузы составляет 51,4 года. Менопауза до 40 лет не считается физиологичной и относится к первичной/прежде временной недостаточности яичников.

Переходный период - это временной отрезок после репродуктивного периода, но перед наступлением менопаузы.

Клинические проявления

Переход в менопаузу начинается в среднем за 4 года до наступления менопаузы и включает ряд физиологических изменений, которые могут повлиять на качество жизни женщины. Именно этот период является самым важным в формировании будущих проблем со здоровьем и наиболее благоприятным для начала МГТ и профилактики ССЗ, ГУМС, остеопороза, метаболических нарушений, включая сахарный диабет (СД) 2-го типа, ментальных нарушений. Для переходного периода характерны нерегулярные менструальные циклы и выраженные колебания уровней половых гормонов, часто сопровождающиеся вегетативными менопаузальными симптомами (ВМС, приливами жара), нарушениями сна, колебаниями настроения и проявлениями ГУМС [2-7].

Кроме того, возникают изменения в липидном профиле, начинается потеря костной плотности, что имеет серьезные последствия для здоровья в будущем.

Значительная часть имеющейся информации об эндокринных и клинических проявлениях менопаузального перехода получена из ряда когортных исследований женщин среднего возраста [8-20]: в самом крупном из них (Study of Women’s Health Across the Nation) наблюдались более 3000 женщин от 42 до 52 лет в течение 15 лет [8, 13-15, 17, 18, 21-30]. По результатам этих когортных исследований была разработана система старения репродуктивной системы - Stages of Reproductive Aging Workshop (рис. 2-2).

МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Поздний репродуктивный период

В позднем репродуктивном периоде за счет истощения овариального резерва и повышения числа яйцеклеток низкого качества начинает снижаться фертильность (рис. 2-3). Уменьшается уровень сывороточного ингибина В [31], ФСГ незначительно увеличивается, уровень эстрадиола практически не изменяется, но уровни прогестерона в лютеиновой фазе могут снижаться. Менструальные циклы еще регулярные и по большей части овуляторные, но длительность фолликулярной фазы начинает сокращаться (например, 10-12 против 14 дней) за счет более скорого созревания доминантного фолликула из-за увеличения уровня ФСГ, поэтому и менструальные циклы могут стать короче (табл. 2-1, рис. 2-4) [32].

*Укорочение продолжительности цикла по сравнению со средним, с репродуктивным и поздним менопаузальным переходом статистически значимо (р <0,05). **Различие статистически значимо (р <0,001) для всех групп.

Начало переходного периода

Физиологическое истощение фолликулярного запаса и связанное с этим изменение уровней половых гормонов является основой нарушений менструального цикла, в среднем начинающихся в 47 лет [34].

В этом периоде женщины отмечают вариабельность менструального цикла - как укорочение, так и удлинение межменструального интервала (см. табл. 2-1). Нормальный менструальный цикл в репродуктивном возрасте составляет от 24 до 38 дней [35], в период менопаузально-го перехода длительность цикла может увеличиться до 40-50 дней. Уровни ФСГ в ранней фолликулярной фазе несколько повышены и могут варьировать (рис. 2-5) [36]. Подробнее динамика гормональных параметров отражена в таблице системы Stages of Reproductive Aging Workshop (см. рис. 2-2).

К характерным событиям в начале переходного периода относятся так называемые события вне лютеиновой фазы цикла, представляющие собой увеличение секреции эстрогенов во II фазу цикла, отмеченное у 20-37% женщин [37].

В переходном периоде укорочение цикла заметнее в большей степени по сравнению с поздним репродуктивным периодом, где фолликулярная фаза уменьшается в среднем на 2-3 дня, мало влияя на продолжительность цикла. Возможно, укорочение длительности фолликулярной фазы обусловлено именно высокими уровнями ФСГ и ускоренным развитием фолликула, а также возникновением второй (сразу после овуляции) и третьей (в конце лютеиновой фазы, не более 30% женщин) волн рекрутизации незрелых фолликулов в лютеиновой фазе цикла в связи со снижением овариального резерва и повышением ФСГ. В репродуктивном периоде фолликулы второй и третьей волн атрезируются (рис. 2-6) [37].

У женщин в репродуктивном периоде средняя продолжительность фолликулярной фазы составляет 15,8+3,5, а в позднем репродуктивном периоде - 12,9+2,8 дней, при этом длительность лютеиновой фазы цикла одинакова во всех возрастных категориях. Длительность овуляторного цикла в позднем менопаузальном переходе превышала 36 дней [37].

Также известно, что высокие уровни эстрадиола в лютеиновую фазу цикла снижают эффективность работы желтого тела за счет снижения амплитуды и частоты импульсов лютеинизирующего гормона и являются причиной более низкого уровня прогестерона и формирования дисфункции лютеиновой фазы цикла, столь характерной для переходного периода [37].

Хотя аномально короткие циклы во время менопаузального перехода традиционно связывают с ановуляторными кровотечениями, данные исследования Hale и соавт. показывают, что они еще связаны с ранней овуляцией и сокращением межовуляторного интервала. При этом события вне лютеиновой фазы цикла играют значительную роль в неустойчивых высоких уровнях эстрадиола и низких уровнях прогестерона, которые часто определяются именно в менопаузальном переходе [37]. Именно это исследование объяснило изменения уровней эстрадиола и прогестерона на этапах Stages of Reproductive Aging Workshop, поскольку их уровни в нормальных двухфазных овуляторных циклах не изменялись на различных этапах Stages of Reproductive Aging Workshop, несмотря на значительное увеличение ФСГ и лютеинизирующего гормона и снижение ингибина В (рис. 2-7).

Таким образом, постоянное снижение числа фолликулов лежит в основе прогрессирующего падения уровня ингибина В, что в свою очередь приводит к росту уровня ФСГ с каждой последующей стадией по системе Stages of Reproductive Aging Workshop. В позднем репродуктивном периоде некоторое повышение ФСГ приводит к более быстрому созреванию фолликула и укорочению цикла на 2-3 дня.

С началом менопаузального перехода дальнейшее повышение ФСГ может вызвать события вне лютеиновой фазы цикла, являющиеся одним из этапов нормального физиологического старения репродуктивной системы и причиной нерегулярных менструальных циклов. По мере прогрессирования менопаузального перехода и истощения запаса яйцеклеток яичник хуже реагирует на повышенные уровни ФСГ в виде появления лаг-фаз (между 1-м днем цикла и началом новой фолликулярной фазы) и увеличением межменструальных интервалов, что характерно для позднего переходного периода (рис. 2-8) [37].

В позднем менопаузальном переходном периоде после первых эпизодов удлинения менструального цикла развиваются более выраженные изменения в виде пропусков циклов, увеличения частоты ановуляторных циклов и эпизодов аменореи (см. рис. 2-5, табл. 2-1). Этот этап обычно длится 1-3 года перед наступлением менопаузы (см. рис. 2-2) [4]. Следует отметить, что такая «стадийность» характерна не для всех женщин: у некоторых отмечаются эпизоды аменореи, чередующиеся с короткими овуляторными циклами, которые напоминают эпизоды поздней репродуктивной стадии.

Выраженные нарушения менструального цикла сопровождаются более резкими колебаниями концентрации ФСГ и эстрадиола (см. рис. 2-5). Взятый в произвольный день цикла образец сыворотки для оценки ФСГ и эстрадиола может демонстрировать высокие концентрации ФСГ и низкий уровень эстрадиола, характерные для постменопаузы, но вскоре после этого ФСГ и эстрадиол могут вернуться в нормальный пременопаузальный диапазон (см. рис. 2-5) [36]. Известна точка зрения, что случайное определение ФСГ >25 МЕ/л является характерным признаком менопаузального перехода, однако, принимая во внимание изменчивость уровней ФСГ в переходном периоде, определять этот показатель в позднем менопаузальном переходе не рекомендуется.

Другие эндокринные изменения во время менопаузального перехода включают прогрессирующее снижение ингибина B в сыворотке, а также уменьшение количества антимюллерова гормона (АМГ). Кроме того, неуклонно снижается количество антральных фолликулов яичников, определяемое при трансвагинальном ультразвуковом исследовании (УЗИ) (табл. 2-2). Следует напомнить, что параметры ингибина В, АМГ и числа антральных фолликулов показательны лишь при прогнозировании эффективности вспомогательных репродуктивных технологий и не используются для прогнозирования наступления менопаузы [4].

Поскольку менструальные циклы остаются овуляторными, вероятность беременности сохраняется клинически значимой, несмотря на нерегулярность менструальных циклов и снижение качества яйцеклеток. В связи с этим обсуждение методов контрацепции в этой возрастной категории имеет серьезное значение. При этом надо помнить о рисках при применении любого вида контрацепции.

В целом менопаузальный переход характеризуется постепенным уменьшением менструальных кровотечений [21]. Тем не менее у некоторых женщин имеют место аномальные маточные и обильные менструальные кровотечения как следствие ановуляции и монотонного влияния эстрогенов на эндометрий. Наиболее значимыми факторами риска аномальных маточных кровотечений являются ожирение и миома матки [21, 40]. Принимая во внимание преобладание факторов риска гиперпластических процессов в эндометрии вплоть до атипических изменений, именно в этот период жизни женщины (возраст, ожирение, нерегулярный менструальный цикл, ановуляция и т.д.), невзирая на физиологичность этих процессов, отражающих старение и выключение репродуктивной системы, должна проводиться медикаментозная регуляция менструальных циклов вплоть до наступления менопаузы именно для снижения риска аномальных маточных кровотечений и патологии эндометрия. Для снижения гинекологической заболеваемости и частоты оперативных вмешательств у женщин в переходном периоде следует добиваться регулярного менструального цикла вплоть до перехода в постменопаузу с учетом используемых методов контрацепции или гестагенов.

Прогнозирование менопаузы

Возможность оценить сроки последней менструации имеет большее значение, чем просто информирование женщин о том, когда они достигнут менопаузы, поскольку уже за год до последней менструации начинается ускоренная потеря костной массы и повышение факторов риска ССЗ. После наступления менопаузы уровни ФСГ сохраняются стойко повышенными и в течение нескольких лет достигают уровней 70-100 МЕ/л, а затем с увеличением длительности постменопаузы они снижаются [41, 42].

Разрабатываются различные модели прогнозирования возраста наступления менопаузы. Так, при нарушениях цикла в виде отсутствия менструации по меньшей мере в течение 3 мес можно ожидать наступления менопаузы в течение следующих 4 лет [13]. Также было высказано предположение о том, что возраст, в котором в конечном итоге наступит менопауза, может быть рассчитан на основе возраста в момент обследования и концентрации АМГ [43]. Учет индекса массы тела (ИМТ) и статуса курения в качестве дополнительных переменных может улучшить предсказание возраста менопаузы на основе АМГ [44].

Помимо нарушений менструального цикла, в позднем менопаузальном переходе могут присоединяться симптомы дефицита эстрогенов, прежде всего приливы жара. Также частыми симптомами являются сухость влагалища, диспареуния, нарушения мочеиспускания, нарушения сна и депрессия [45].

Известно, что «приливами» в перименопаузе страдают до 80% женщин [22, 45-47], однако только 20-30% из них обращаются за медицинской помощью [23, 48, 49]. Некоторые женщины отмечают появление «приливов» в дни менструаций, а также до и после еще в позднем репродуктивном периоде, хотя эти проявления обычно мягкие и не требуют лечения. Симптомы становятся более распространенными во время менопаузального перехода с частотой ~40% в начале периода, увеличиваясь до 60-80% в позднем менопаузальном переходе и в ранние годы постменопаузы (см. рис. 2.2) [23, 24, 34, 46, 50, 51]. Свыше 80% женщин с «приливами» будут испытывать их более года, в течение 4-5 лет симптомы обычно спонтанно проходят, однако до 10% женщин будут жаловаться и более, чем через 10 лет после менопаузы.

Обычно приливы жара начинаются с внезапного ощущения тепла, сосредоточенного на верхней части тела и лице. Ощущение жара длится от 2 до 4 мин, часто ассоциируется с обильным потоотделением и сердцебиением, иногда за ним следуют озноб и дрожь, а также чувство беспокойства. «Приливы» обычно происходят несколько раз в день, хотя диапазон вариирует и может составлять от 1-2 каждый день до одного в час в течение дня и ночи.

После наступления менопаузы собственные эндогенные эстрогены являются результатом ароматизации андрогенов в строме яичника и внегонадного синтеза (включая жировую ткань, мышцы, кости, костный мозг, фибробласты). Большая часть ароматизации андрогенов в эстрогены происходит именно в жировой ткани [39]. Однако ожирение является причиной более тяжелого климактерического синдрома и повышает риски ССЗ, СД и онкологической патологии.

Ночные приливы жара и потливость являются серьезными причинами нарушения сна, что отмечается у 32-40% женщин в раннем менопаузальном переходе и достигает 38-46% в позднем переходном периоде [47, 52]. При этом сон может быть нарушен даже при отсутствии «приливов», чему также могут способствовать симптомы тревоги и депрессии [53-55].

Ряд сообщений свидетельствует о том, что в период менопаузального перехода значительно возрастает риск возникновения депрессии de novo [25, 56-62]. Диагноз депрессии был в 2,5 раза более вероятен в менопаузальном переходе по сравнению с репродуктивным периодом [отношение шансов (ОШ) 2,50; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,25-5,02] [60]. Риск ее развития снижается в ранней постменопаузе.

Атрофия слизистых влагалища и наружных половых органов вследствие дефицита эстрогенов вызывает симптомы сухости во влагалище, зуда и, часто, диспареунии. Распространенность сухости влагалища в одном продольном исследовании составляла 3, 4, 21 и 47% женщин в репродуктивном, раннем и позднем менопаузальном переходе, а также в ранней постменопаузе соответственно [45, 47]. Симптомы вагинальной атрофии обычно прогрессируют по мере увеличения длительности периода гипоэстрогении и никогда не проходят самостоятельно.

В начале менопаузального перехода женщины могут заметить небольшое снижение вагинальной смазки при половом возбуждении, что часто является одним из первых признаков недостаточности эстрогенов. Поскольку гипоэстрогенное состояние становится хроническим, в дальнейшем ощущение сухости влагалища беспокоит не только во время сексуальной активности, но и во время повседневной деятельности.

Дефицит эстрогенов приводит к уменьшению кровотока во влагалище и вульве, что является основной причиной снижения вагинальной смазки, возникновения диспареунии и сексуальной дисфункции у женщин в пери- и постменопаузе [63]. Эластичность стенки влагалища может уменьшаться, влагалище может стать короче или уже. Продолжающаяся сексуальная активность может предотвратить эти изменения в размере и форме влагалища даже при отсутствии терапии эстрогенами [64].

Во время менопаузального перехода и постменопаузы женщины часто описывают проблемы, связанные с потерей памяти и сложностью концентрации внимания (когнитивные нарушения), то есть биологические данные подтверждают важность эстрогенов в регуляции когнитивной функции.

Распространенность болей в суставах достигает 50-60% [65, 66], установлена корреляция со статусом менопаузы [67, 68], а также доказана эффективность эстрогенотерапии [69, 70].

Масталгия в большей степени распространена в раннем менопау-зальном переходе; вероятно, она связана с колебаниями уровня эстрадиола в сыворотке крови - интенсивность уменьшается при приближении к менопаузе [47].

Отмечено, что во время менопаузального перехода течение менструальной мигрени усиливается по частоте и интенсивности [71].

ДИАГНОСТИКА

Система Stages of Reproductive Aging Workshop считается «золотым стандартом» характеристики возрастных изменений репродуктивной системы от репродуктивного периода через переходный период до постменопаузы с учетом параметров изменений менструального цикла, изменений гормональных значений и симптомов (см. рис. 2-2). Переходный период и постменопауза подразделяются на ранние и поздние этапы. Система Stages of Reproductive Aging Workshop может быть полезна при оценке фертильности, потребности в контрацепции и МГТ.

Оценка для женщин всех возрастов должна начинаться с параметров менструального цикла (в идеале по данным менструального календаря) и подробной истории любых симптомов менопаузы («приливы», нарушения сна, депрессия, сухость влагалища). Все женщины с симптомами сухости влагалища, диспареунии, сексуальной дисфункции и нарушений мочеиспускания должны пройти гинекологический осмотр с учетом состояния тазового дна.

Рутинное определение уровня ФСГ не рекомендуется в связи с вариабельностью его уровня в переходном периоде [30].

До наступления менопаузы должна приниматься во внимание вероятность беременности. Поэтому у сексуально активных женщин, не использующих надежную контрацепцию, при нарушениях цикла целесообразно определение хорионического гонадотропина человека. Кроме того, при нерегулярных менструациях на первом этапе следует исключать наиболее распространенную эндокринную патологию (дисфункцию щитовидной железы и гиперпролактинемию), для чего определяются уровни тиреотропного гормона и пролактина.

Женщины до 40 лет с нарушениями менструального цикла и симптомами эстрогенного дефицита обследуются по алгоритму для вторичной аменореи, в том числе для уточнения преждевременной недостаточности яичников.

Для женщин любого возраста с атипичными «приливами» и ночной потливостью при отсутствии эстрогенного дефицита следует проводить дифференциальный диагноз с такими заболеваниями, как карциноид, феохромоцитома или злокачественные новообразования.

Для женщин старше 45 лет

Для женщин в возрасте от 40 до 45 лет

Для женщин моложе 40 лет

Особые ситуации

Один из самых распространенных подходов - это отмена КОК на 6-8 нед, с двукратным измерением ФСГ.

Однако длительное прекращение поступления половых гормонов может привести к появлению климактерических симптомов и ухудшению качества жизни женщины, поэтому мы предлагаем другую стратегию перехода с контрацепции на МГТ.

В возрасте около 50 лет срок отмены КОК не должен превышать 2-3 нед.

При наличии показаний, скудной менструальноподобной реакции или ее отсутствии и толщине эндометрия по М-эхо <4-5 мм можно рекомендовать прием монофазной МГТ.

Еще одним важным критерием является наличие фолликулов в яичниках.

При толщине М-эхо <4-5 мм, а также при отсутствии эхо-графических данных о наличии даже единичных фолликулов в яичниках, рекомендован переход на монофазную МГТ в тот день, когда необходимо начать следующую упаковку КОК.

Если же на отмену КОК начинается менструальноподобная реакция и толщина эндометрия по М-эхо >5 мм, это повод обсудить с пациенткой продолжение приема КОК или переход на циклическую МГТ (в сочетании с барьерными методами контрацепции).

Через 3 мес приема МГТ необходимо провести повторное УЗИ органов малого таза: при толщине М-эхо <4-5 мм, отсутствии эхографических данных о наличии даже единичных фолликулов в яичниках, а также при отсутствии ежемесячных кровянистых выделений из половых путей за 3 мес приема МГТ рекомендовано продолжить монофазную МГТ.

Кроме того, если женщина применяет КОК с синтетическим эстрогеном, риски ВТЭ довольно высоки, целесообразно рассмотреть вопрос о переходе на циклическую МГТ. Назначение же КОК впервые в переходном периоде может быть ассоциировано с высоким риском побочных эффектов даже, если женщина не курит, и требует взвешенного обсуждения с пациенткой всех возможных рисков применения КОК с этинилэстрадиолом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Адекватное ведение женщин в периоде менопаузального перехода прежде всего подразумевает поддержание здорового образа жизни, рациональное питание и регулярные физические нагрузки, а также отказ от курения и злоупотребления алкоголем. Необходимо ежегодное диспансерное наблюдение, включающее осмотр гинеколога, УЗИ органов малого таза, маммографию и исследование цитологических мазков с шейки матки.

Принимая во внимание нерегулярность менструаций как основную характеристику этого периода, с целью профилактики аномальных маточных кровотечений и гиперпластических процессов эндометрия (как последствий ановуляции и пр.) необходимо добиваться регулярных менструальных циклов. С этой целью могут быть использованы гестагены в циклическом и пролонгированном режимах, КОК (продолжение приема у соматически здоровых женщин, когда женщина принимала КОК до переходного периода, а не назначение впервые КОК для регуляции цикла, что является off-label и, соответственно, неприемлемо), введение левоноргестрел-рилизинг внутриматочной системы, использование имплантов и депо-форм. С учетом сохраняющихся овуляторных циклов необходимо обсуждать вопросы контрацепции и предотвращения нежелательной беременности.

При возникновении симптомов эстрогенного дефицита циклическая МГТ подбирается с учетом показаний и противопоказаний, после обязательного предварительного обследования.

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы

В.Е. Балан

Репродуктивное старение - это длительный процесс, который начинается со снижения и прекращения фертильности, а затем приводит к выключению гормональной функции яичников [37]. Климактерий - физиологический переходный этап между репродуктивным периодом и старостью (или, по системе Stages of Reproductive Aging Workshop, «остальной жизнью»), но он существенно влияет на все сферы жизни женщины. Частота менопаузальных симптомов, крайне резко снижающих качество жизни женщин этой возрастной группы, достигает 60-80%.

Длительное время климактерические расстройства было принято делить на ранние (климактерический синдром), средневременные (урогенитальные) и поздние (метаболический синдром, ССЗ, остеопороз и т.д.). Однако исследования последних лет упорно демонстрируют, что при переходе в менопаузу все менопаузальные нарушения развиваются одновременно, и не последнюю роль в этом играет эндотелиальная дисфункция, формирующаяся на фоне эстрогенного дефицита [1-3].

Самыми яркими маркерами патологии климактерия являются вегетативные менопаузальные симптомы и различные проявления ГУМС. Наиболее распространены вазомоторные симптомы - их частота достигает 50-82%, до 60% женщин предъявляют жалобы, связанные с генитоуринарной атрофией [4].

Последние клинические рекомендации по МГТ от The North American Menopause Society (Североамериканского общества по менопаузе) опубликованные в 2017 г., предоставляют новейшие доказательные данные по применению МГТ, дают оценку ее эффективности при разных состояниях в различные периоды жизни женщины [5]. Независимо от возраста женщины легкие вазомоторные симптомы впервые могут появляться уже в конце лютеиновой фазы или в дни менструации еще в позднем репродуктивном периоде, затем они усиливаются в перименопаузе и приобретают особую остроту в ранней постменопаузе, параллельно снижению уровня эстрадиола и повышению уровня ФСГ [6].

Вазомоторная нестабильность в переходный период, проявляющаяся в виде умеренных и/или тяжелых «приливов» и/или ночного гипергидроза, может служить предиктором развития в будущем ССЗ [7], нарушений углеводного и жирового обмена [8-10].

Эти вопросы приобретают особую важность в свете данных последних лет об увеличении числа госпитализаций относительно молодых женщин (≥45 лет) по поводу острого инфаркта миокарда. Ряд экспертов считает, что риски развития ССЗ у женщин среднего возраста систематически недооцениваются, поэтому они попадают в «серую зону», когда признаки сердечно-сосудистых и метаболических расстройств уже имеются, но носят латентный характер и вовремя не диагностируются [11].

Важным моментом при назначении или пролонгировании МГТ продолжает оставаться понимание пользы и рисков для женщины конкретного возраста, длительности постменопаузы, типа МГТ, продолжительности лечения, необходимости наблюдения, потенциальных рисков при продолжении терапии и междисциплинарном подходе. Использование МГТ рассматривается для различных популяций женщин, включая пациенток с хирургической менопаузой, ранней менопаузой, с недостаточностью яичников, а также для женщин старше 65 лет. Однако авторский коллектив Североамериканского общества по менопаузе совершенно справедливо признает, что ни один вывод не может быть экстраполирован на всех женщин. По-прежнему крайне важна индивидуализация МГТ.

Потенциальные риски МГТ для женщин моложе 60 лет или в первые 10 лет после менопаузы включают низкий риск РМЖ при комбинированной терапии, эндометриальной гиперплазии и рака эндометрия, ВТЭ и билиарных осложнений. С возрастом возрастают риски инфаркта миокарда, инсульта и деменции.

МГТ одобрена FDA для 4 ситуаций:

В отечественных клинических рекомендациях 2015 г. к показаниям также относят снижение качества жизни, связанное с менопаузальными симптомами [12].

Как показало исследование Study ofWomen’s Health Across the Nation, вазомоторные симптомы сохраняются в среднем в течение 7,4 года [13], они ассоциированы с рисками развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, костной ткани и когнитивных расстройств [1, 14]. По сравнению с плацебо эстрогены и сами по себе, и в комбинации с прогестагенами уменьшают еженедельную частоту симптомов на 75% (95% ДИ 64,3-82,3), значительно снижая их тяжесть (ОШ 0,13; 95% ДИ, 0,07-0,23), и ни одна другая схема фармакологической или альтернативной терапии не дает равного или большего эффекта [2].

Таким образом, чаще всего именно вазомоторные симптомы являются причиной обращения пациентки к врачу в связи:

Современные женщины в климактерическом периоде продолжают активно работать, но «приливы» и нарушения сна значительно снижают их работоспособность и увеличивают вероятность пропусков работы по больничным листам на 82%. Роль гинеколога в поддержке работающих женщин с вазомоторными симптомами огромна - 75% женщин отмечают положительное влияние МГТ на симптомы и на способность справляться с рабочей нагрузкой [2, 15, 16].

ВАЗОМОТОРНЫЕ СИМПТОМЫ

L.Speroff назвал менопаузу прекрасным сигналом, появляющимся в точное время жизни, когда профилактическое направление в медицине особенно актуально. Именно в период перехода и в ранней постменопаузе в процессе старения, в преддверии старости, формируются болезни старости: сердечно-сосудистые, неврологические, костно-мышечные заболевания. В этот период крайне важны вмешательства для улучшения общего состояния, повышения качества жизни, профилактики заболеваний старения [17].

Вазомоторные менопаузальные симптомы («приливы» и ночная потливость) - наиболее частые симптомы у женщин в период перехода и ранней постменопаузе [18].

Около 75% женщин в постменопаузе (в возрасте <55 лет) предъявляют жалобы на вазомоторные симптомы, при этом в 28,5% случаев - умеренные или тяжелые [1].

Патофизиология приливов жара до настоящего времени полностью не раскрыта. Понятно, что изменения уровней половых гормонов играют основную роль и являются причиной возникновения вазомоторных симптомов, что подтверждается их исчезновением при приеме эстрогенов. Однако снижение уровня эстрогенов и закономерное повышение уровня ФСГ по механизмам обратной связи сами по себе не могут объяснить возникновение «приливов», а также разнообразие тяжести и частоты симптомов. Когда было показано, что импульсы лютеинизирующего гормона обусловлены импульсами гонадотропин-рилизинг-гормона, а приливы жара приурочены к импульсам лютеини-зирующего гормона [19], стало понятно, что механизм возникновения приливов жара тесно связан с гипоталамическим контролем секреции гонадотропин-рилизинг-гормона. Описана группа KNDy-нейронов, которые претерпевают необычную соматическую гипертрофию и экспрессируют в повышенном количестве транкскрипты генов кисспептина и нейрокинина В в постменопаузе, что вторично по отношению к эстрогенодефициту, но не к старению [20-23]. Анатомическая близость структур гипоталамуса, отвечающих за регуляцию репродуктивной системы, и структур, регулирующих терморегуляторные и вазомоторные реакции, вероятно, лежит в основе патогенеза приливов жара и потливости - за счет передачи гипервозбуждения KNDy-нейронов на соседние центры. Вазомоторные симптомы отражают расстройство деятельности центральных терморегуляционных механизмов, расположенных в гипоталамусе, которое только частично определяется снижением уровней эстрогенов, ингибина B, увеличением уровней ФСГ и в основном связано с изменениями активности нейромедиаторов в терморегуляторных центрах (норадреналина и серотонина) и нарушениями периферической сосудистой реактивности [20]. Время возникновения и интенсивность менопаузальных симптомов значительно различаются у отдельных женщин в зависимости от генетических факторов, расовой принадлежности, курения и наличия избыточного веса. Так, центральное ожирение коррелирует с повышением частоты и тяжести вазомоторных проявлений [20, 24].

«Приливы» - своеобразная «абстиненция» эстроген-чувствительных нейрональных систем, находившихся долгое время в условиях высокого содержания половых гормонов, и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов. В медиальной преоптической области гипоталамуса содержится терморегуляторное ядро, активирующее механизмы поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной. У женщин с «приливами» может иметь место сужение границ терморегуляторной зоны по сравнению со здоровыми. Сужение терморегуляторной зоны может быть обусловлено избытком содержания норадреналина и недостатком уровня серотонина. Норадреналин считается основным нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегуляторной зоны гипоталамуса. Во время «приливов» резкий подъем уровней метаболитов норадреналина коррелирует с повышениями температуры тела и теплоотдачи [25]. Серотонин - еще один вероятный нейротрансмиттер, участвующий в механизме «приливов». Высказано предположение, что определенные типы рецепторов серотонина имеют отношение к нарушениям терморегуляции при «приливах» [25].

Незначительные колебания внутренней температуры тела при сужении термонейтральной зоны являются триггером развития «приливов» у женщин в климактерии.

«Приливы» - основная причина резкого снижения качества жизни у большинства женщин в менопаузе. Несмотря на общепринятое мнение о кратковременности «приливов», они могут сохраняться от 3 мес до 15 лет, а по данным отдельных авторов, даже до конца жизни [26]. Вазомоторная нестабильность отражает повышенную чувствительность сердечно-сосудистой системы к дефициту эстрогенов. Обнаружена взаимосвязь между такого рода симптомокомплексом и эндотелиальной дисфункцией, повышением кальцификации аорты, толщины комплекса интима-медиа сонной артерии и уровнем маркеров нарушения коагуляции и воспаления [24]. В связи с тем, что вегетативные мено-паузальные симптомы не несут прямой угрозы здоровью женщин, а тяжесть их проявлений во многом субъективна, «приливы» длительное время не являлись предметом пристального внимания исследователей. Польза МГТ перевешивает ее возможный риск у женщин с умеренными и тяжелыми «приливами», которые чаще наблюдаются в пери- и ранней постменопаузе у относительно молодых здоровых женщин [27].

Улучшение качества жизни на фоне МГТ, помимо купирования вазомоторных проявлений, включает нормализацию сна и взаимоотношений с окружающими, повышение самооценки, ощущение общего благополучия. Поскольку средняя продолжительность менопаузальных симптомов, негативно влияющих на качество жизни, сон и физическое состояние женщин, может значительно превосходить общепринятые в клинической практике сроки (3-5 лет), это ставит под вопрос ограничения продолжительности приема МГТ, а с другой стороны, подчеркивает потребность в разработке безопасных для длительного использования методов лечения.

В последние годы изменилось мнение о безопасности и кратковременности «приливов», которые можно перетерпеть без лечения. Стало понятно, что вазомоторная нестабильность в переходный период может быть отражением повышенной чувствительности сердечно-сосудистой системы женщины к дефициту и колебанию уровней эстрогенов, а также служить предиктором неблагоприятных последствий для здоровья в последующем. В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о повышении риска развития у женщин с умеренными и тяжелыми вазомоторными симптомами субклинического атеросклероза и метаболических расстройств, поскольку выявлена корреляционная взаимосвязь между «приливами» и инсулинорезистент-ностью, эндотелиальной дисфункцией, повышением кальцификации аорты и толщины слоя интима-медиа сонной артерии, уровня маркеров коагуляции и воспаления, а также гиперактивацией симпатической нервной системы [28, 29].

Женщины с «приливами» и ночным гипергидрозом могут иметь более неблагоприятный сердечно-сосудистый профиль по сравнению с не имеющими этих жалоб, что выражается в повышении систолического и диастолического артериального давления, уровня общего холестерина и ИМТ [30]. Широкое применение МГТ может быть эффективно в отношении упорных вегетативных менопаузальных симптомов, предотвращении потери костной массы и переломов или профилактики и лечения ГУМС. Имеется 50-процентная вероятность рецидива вегетативных менопаузальных симптомов при прекращении МГТ, независимо от возраста и продолжительности лечения [31, 32].

Потеря костной массы и риск переломов прогрессируют с возрастом, как и ГУМС. При прекращении МГТ фактически все женщины теряют минеральную плотность костной ткани (МПКТ): риск переломов увеличивается [33], возрастает смертность от переломов шейки бедра [34, 35], хотя при анализе результатов WHI в отношении переломов не отмечено ребаунд-эффекта, а ГУМС рецидивирует у большинства женщин.

Важнейшим аргументом в пользу назначения МГТ женщинам в период перехода, или в ранней постменопаузе, или в возрасте моложе 60 лет, в любом режиме является снижение смертности от всех причин на 30-50% [36].

Общая стратегия поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе наряду с обязательным соблюдением здорового образа жизни включает МГТ. Цель МГТ - частично восполнить дефицит половых гормонов вследствие снижения функции яичников с использованием минимально оптимальных доз гормональных препаратов, которые могут реально улучшить общее состояние женщин, обеспечить профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождаться серьезными побочными эффектами [37].

Показания для назначения МГТ [37]:

В настоящее время рекомендуется придерживаться так называемой временной гипотезы: начинать системную МГТ в возрасте моложе 60 лет, при длительности постменопаузы <10 лет [38]. Важный момент при назначении или пролонгировании МГТ - понимание пользы и рисков в конкретном возрасте женщины, времени, прошедшем от менопаузы, типе МГТ, продолжительности лечения, необходимости наблюдения, потенциальных рисков при продолжении терапии, междисциплинарном подходе.

Обследование перед назначением МГТ необходимо для всех пациенток, обратившихся для выбора терапии, так как оно помогает уточнить показания и увидеть противопоказания. Иначе говоря, оно помогает определить возможную пользу и ее риски для конкретной пациентки.

Основные этапы обследования перед назначением МГТ включают сбор семейного и личного анамнеза, физический осмотр (рост, вес), вычисление соотношения окружности талии/окружности бедер и ИМТ при наличии высокого риска ССЗ и ожирения, гинекологический осмотр, а также обязательные инструментальные и лабораторные методы для исключения противопоказаний. Необходимость использования дополнительных исследований определяется данными анамнеза, выявленными факторами риска важнейших неинфекционных заболеваний или клиническими проявлениями уже существующих болезней [37].

Общие и обязательные обследования перед назначением МГТ включают:

Уточнение личного и семейного анамнеза:

Условные обследования (при соответствующих данных анамнеза и показаниях):

Противопоказания для МГТ:

Следует отдельно выделить противопоказания к некоторым половым гормонам:

Относительные противопоказания для МГТ:

При регулярном приеме МГТ перечисленные исследования проводятся ежегодно в обязательном порядке.

Режимы МГТ:

RUS2130528 от 03.03.2020

Группа препаратов Фемостон® представлена в широком спектре режимов и дозировок, что позволяет выбрать и подобрать эффективную терапию, учитывая потребности в лечении и период жизни пациентки^1-5 :

Микронизированный 17-β-эстрадиол показан для купирования ранних симптомов и профилактики поздних нарушений климактерия^1-5 .

Дидрогестерон - метаболически нейтральный гестаген, обладает высокой избирательностью к прогестероновым рецепторам⁶ , обеспечивая высокий профиль безопасности. Благодаря метаболической нейтральности⁶ , дидрогестерон не снижает положительное влияние пероральной формы эстрадиола на гликемический и липидный профиль⁷ .

Применяя линейку Фемостон, у врача есть возможность применять одну группу препаратов для персонализации менопаузаль-ной гормональной терапии, учитывая потребности пациентки, что позволяет повысить приемлемость, безопасность и эффективность лечения^1-5 .

На правах рекламы

Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (накожный - гели/пластыри; вагинальный - таблетки/кремы/свечи/кольца; инъекционный).

Характеристика и особенности перорального пути введения эстрогенов:

Парентеральный (чрескожный) путь введения эстрогенов обеспечивает быструю доставку лекарственных веществ во внутренние среды организма.

Трансдермальное введение эстрогенов позволяет:

Женщинам в перименопаузе с интактной маткой пластырь или гель с эстрогенами назначают в непрерывном режиме, добавляя гестагены в течение 12-14 дней в циклическом режиме (микронизированный прогестерон по 200 мг/сут или дидрогестерон по 10 мг/сут), затем следует перерыв 5-7 дней для менструальноподобной реакции.

Женщинам в постменопаузе, с интактной маткой, к пластырю или гелю с эстрогеном прогестаген добавляется в непрерывном режиме в более низкой дозе (микронизированный прогестерон по 100 мг/сут, дидрогестерон по 5 мг/сут), чтобы избежать менструальноподобной реакции.

Длительность лечения вазомоторных симптомов

Любые режимы системной МГТ, включая монотерапию трансдермальными или пероральными эстрогенами (в том числе в низких и ультранизких дозах) или их комбинацию с прогестагенами, а также трансдермальные формы гормонов, являются наиболее эффективной (85-90%) терапией связанных с менопаузой умеренных и тяжелых вазомоторных проявлений и сопутствующих симптомов: снижения качества сна, раздражительности, трудности с концентрацией внимания и снижения качества жизни в целом [39, 40].

В отличие от необходимости использования самой низкой эффективной дозы гормонов, жесткие ограничения продолжительности МГТ в последнее время не находят поддержки у большинства экспертов. Полученные в последнее время данные говорят о том, что у многих женщин кратковременное (3-5 лет) использование МГТ может быть недостаточным для адекватного контроля менопаузальных симптомов.

В последних (2017 г.) рекомендациях Североамериканского общества по менопаузе [38] говорится: «Нет никаких причин накладывать произвольные ограничения на продолжительность МГТ». Данные WHI и других исследований поддерживают безопасное использование МГТ в течение по крайней мере 5 лет у здоровых женщин, начавших лечение в возрасте моложе 60 лет. Продолжение терапии дольше 5-летнего «безопасного окна» может быть приемлемо и должно быть отдано на усмотрение хорошо осведомленной женщины и ее лечащего врача в зависимости от специфических целей терапии после объективной оценки индивидуального профиля пользы и риска» [38]. В документе для практических врачей эксперты Американской коллегии акушеров-гинекологов не рекомендуют рутинное прекращение лечения у всех женщин, «поскольку некоторые женщины в возрасте ≥65 лет продолжают нуждаться в системной МГТ для лечения вазомоторных симптомов» [41]. С этим утверждением согласны эксперты Британского общества по менопаузе: «Не следует накладывать произвольные ограничения на продолжительность использования МГТ; если симптомы сохраняются, преимущества МГТ обычно перевешивают риски» [42]. Даже авторы WHI в своей недавней статье о продолжительности терапии написали следующее: «Самые убедительные данные WHI касаются терапии продолжительностью менее 5 лет, что может использоваться для акцентирования внимания врачей на этой цифре. Для женщин с неприятными постоянными менопаузальными симптомами или при повышении риска остеопороза некоторые руководящие органы поддерживают более длительное использование терапии эстрогенами из-за ее благоприятного профиля риска» [43, 44].

В опубликованных рекомендациях Североамериканского общества по менопаузе [38] говорится о возможности пролонгировании приема ГТ в самой низкой эффективной дозе у женщин в возрасте >65 лет при условии, что «приливы» персистируют, женщина получила подробную информацию о повышении рисков, связанных с продолжением МГТ в возрасте >60 лет, и находится под тщательным наблюдением врача, полагающего, что преимущества купирования менопаузальных симптомов перевешивают возможные риски. Заявление Североамериканского общества по менопаузе [38] завершается следующим образом: «Использование МГТ должно быть индивидуализировано, его не следует прекращать исключительно по причине возраста женщины. Решение о продолжении или прекращении МГТ должно быть принято совместно женщиной и ее лечащим врачом».

Ранняя менопауза или преждевременная недостаточность яичников

Женщины с ранним климактерием и преждевременной яичниковой недостаточностью дольше живут в условиях эстрогенного дефицита по сравнению с женщинами с физиологическим наступлением менопаузы. Женщины с сохраненными яичниками после гистерэктомии имеют 2-кратный риск повышения развития яичниковой недостаточности [45], у ≥20% из них в течение 1 года могут развиться симптомы уменьшения овариального резерва, что сопровождается снижением АМГ [46]. Для ранней менопаузы и преждевременной недостаточности яичников характерны стойкие вегетативные менопаузальные симптомы, быстрое развитие ГУМС и потери костной массы, изменения настроения, повышается риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), деменции, инсульта, болезни Паркинсона, офтальмологических нарушений и общей смертности [47-49]. Вероятно, это может быть следствием преждевременного старения.

Кроме того, у этой группы женщин отмечен более высокий риск развития рака желудочно-кишечного тракта, а риски смертности от РМЖ, рака матки и рака эндометрия ниже [50, 51].

Эффективное ведение таких женщин должно включать соответствующие дозы МГТ наряду с приемом кальция, витамина D, физической активностью и выявлением сопутствующих медицинских проблем.

Несмотря на то что МГТ обеспечивает достаточную профилактику потери костной массы, для психологического комфорта молодых женщин могут быть использованы и КОК [52, 53].

Для восстановления или поддержания МПКТ, МГТ с применением трансдермальных форм эстрадиола в высоких дозах и адекватной защитой эндометрия может быть эффективнее терапии оральными контрацептивами.

Другие ключевые моменты патологии климактерия

СЕКСУАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ

Системная МГТ и низкодозированные вагинальные эстрогены увеличивают влажность, микроциркуляцию и чувствительность тканей влагалища.

Системная МГТ не улучшает сексуальную функцию, половое влечение, возбуждение и оргазм у женщин без климактерических симптомов.

Если у женщины с климактерическими нарушениями имеются проблемы с сексуальной функцией и либидо, трансдермальные эстрогены предпочтительнее пероральных, поскольку они меньше влияют на уровни глобулина, связывающего половые стероиды, и свободного тестостерона.

Низкодозированные вагинальные эстрогены улучшают сексуальную функцию у женщин с ГУМС в постменопаузе.

Негормональная терапия применяется при диспареунии, включает оспемифен^ρ и интравагинальный дегидроэпиандростерон (в России не зарегистрированы).

КОЖА, ВОЛОСЫ И ОРГАНЫ ЧУВСТВ

Эстрогены поддерживают регенерацию, модифицируя процесс воспаления, стимулируя формирование грануляций и ускоряя эпителизацию. Терапия эстрогенами способствует увеличению толщины эпидермиса и дермы, количества коллагена и эластина, увлажненности кожи, уменьшению количества морщин [54].

При ГТ увеличивается риск сухости глаз, но уменьшается риск катаракты и первичной открытоугольной глаукомы. ГТ может играть роль в снижении слуха и обоняния [55-58].

В небольших испытаниях продемонстрировано, что МГТ уменьшает головокружение и улучшает постуральное равновесие [59].

БОЛЬ В СУСТАВАХ

Эстрогены напрямую воздействуют на ткани суставов, защищая их биомеханическую структуру и функцию и поддерживая общее здоровое состояние, но связь дефицита эстрогенов и развития остеоартрита пока остается спорной [60, 61]. Доклинические исследования и клинические испытания эстрогенотерапии продемонстрировали неоднозначные результаты, указывающие на связь дефицита эстрогенов и развития остеоартрита и артралгии. Возможно, эстрогены и SERMs могут положительно влиять на развитие этих заболеваний [62]. По результатам WHI сделан вывод, что женщины, принимающие МГТ, реже отмечали боль в суставах, затрудненность и скованность движений, чем в группе плацебо (47,1% против 38,4%; ОШ 1,43; 95% ДИ 1,24-1,64) [63]. У женщин, рандомизированных в группу монотерапии эстрогенами, снижение частоты боли в суставах 1 год терапии по сравнению с группой плацебо (76,3% против 79,2%; р = 0,001) было статистически достоверным [64]. Остеоартроз является серьезной проблемой женщин старших возрастных групп, и назначение МГТ при уже развившемся заболевании, вероятно, будет бесполезным. Однако, вопросы возможного профилактического влияния МГТ на «здоровье суставов» остаются пока открытыми.

САРКОПЕНИЯ

Ломкость костей ассоциируется с нежелательными явлениями: падениями, переломами, госпитализацией, низкой мобильностью и даже смертью [65]. В скелетной мускулатуре имеются ЭР, однако в настоящее время проведено недостаточно исследований для оценки взаимодействия между эстрогенами и мышечной тканью. Регуляция потребления и расхода энергии у женщин эстрогенами изучена недостаточно, имеются ограниченные теоретические и доклинические данные, подтверждающие, что снижение уровня эстрогенов в пери- и постменопаузе или после овариоэктомии влияет на энергетический баланс, уменьшая расход энергии и снижая уровень физической активности [66]. Обзор доклинических и немногих клинических исследований результатов применения МГТ у постменопаузальных женщин подтверждает положительный эффект в сохранении и увеличении мышечной массы, а также в отношении состояния соединительной ткани: отмечается увеличение мышечной силы, активация процессов восстановления (после травм или вследствие атрофии) при комбинации с физическими нагрузками [67-69].

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ПЕЧЕНИ

Холелитиаз, холецистит и холецистэктомия чаще встречаются у женщин, принимающих МГТ перорально. Возможно, это вызвано эффектом первого прохождения препарата через печень. Эстрогены повышают секрецию и концентрацию холестерина в желчи, увеличивают осаждение холестерина в желчи и снижают перистальтику желчного пузыря, стимулируя кристаллизацию желчи [70, 71].

При трансдермальном пути введения, при котором минуется печень, риск заболеваний желчного пузыря ниже. Риск развития заболеваний желчного пузыря, согласно WHI: 47 случаев на 10 000 женщин-лет при приеме КЭЭ + МПА и 58 случаев на 10 000 женщин-лет при приеме КЭЭ, что является статистически значимым (p <0,001). Доклинические и наблюдательные исследования подтверждают положительный эффект МГТ при фиброзе и жировой дистрофии печени [72], но, прежде чем давать рекомендации, необходимо провести дополнительные исследования.

Трансдермальное применение эстрогенов коррелирует с достоверно меньшим риском развития заболеваний желчного пузыря, по сравнению с пероральным приемом эстрогенов. Выбор трансдермальных препаратов вместо пероральных позволяет предотвратить одну холецистэктомию на каждые 140 женщин в постменопаузе [91].

НАЧАЛО МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПОСЛЕ 10 ЛЕТ ОТ НАСТУПЛЕНИЯ МЕНОПАУЗЫ ИЛИ У ЖЕНЩИН СТАРШЕ 60 ЛЕТ

Метаанализ исследований женщин, начавших МГТ после 10 лет от наступления менопаузы, или женщин старше 60 лет не выявил снижения частоты ИБС или положительного влияния на ее течение [относительный риск (ОР) 1,07; 95% ДИ 0,96-1,20] , а также снижения общей смертности (ОР 1,06; 95% ДИ 0,95-1,18) [73]. Кроме того, при позднем начале МГТ повышался риск инсульта (ОР 1,21; 95% ДИ 1,06-1,38) и ВТЭ (ОР 1,96; 95% ДИ 1,37-2,80) .

ВЕНОЗНАЯ ТРОМБОЭМБОЛИЯ

Вопросы безопасности МГТ в отношении повышения риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) остаются предметом повышенного внимания клиницистов. Согласно данным метаанализа доступных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) риск ВТЭ остается единственным весомым фактором риска у женщин, начавших МГТ в возрасте <60 лет в течение 10 лет постменопаузы (ОР, 1,74; 95% ДИ, 1,11-2,73) [73]. При наличии исходно повышенного риска ВТЭ следует делать выбор в пользу трансдермальных эстрогенов, поскольку во всех проведенных к настоящему времени наблюдательных исследованиях и в исследованиях «случай-контроль» не было выявлено корреляции между их использованием и повышением частоты тромботических расстройств, вследствие отсутствия первичного пассажа через печень [18, 73].

В проведенном в Великобритании исследовании «случай-контроль» приведены новые доказательства преимуществ трансдермального пути введения эстрогенов в отношении риска ВТЭ [74]. Авторы осуществили ретроспективный анализ двух крупных баз данных QResearch и CPRD с 1998 по 2017 гг., включавших 80 396 женщин в возрасте от 40 до 79 лет с диагнозом первичная ВТЭ и около 400 000 женщин без ВТЭ со сходными демографическими признаками (контрольная группа). Целью исследования явилось сравнение влияния на риск ВТЭ различных по составу и режиму приема препаратов МГТ: двух пероральных эстрогенов [конъюгированного эквинного эстрогена (КЭЭ) и эстрадиола], перорального и трансдермального эстрогена, монотерапии эстрогенами и комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов, также было оценено возможное влияние возраста и индекса массы тела (ИМТ) на выявленные корреляции [15].

Всего 5795 (7,2%) пациенток с ВТЭ и 21 670 (5,5%) женщин контрольной группы получали МГТ в течение не менее чем за 90 дней до момента включения в исследование. Соответственно, в этих двух группах 4915 (85%) и 16 938 (78%) участниц исследования принимали пероральные препараты, что коррелировало со значимым повышением риска ВТЭ по сравнению с женщинами, не получавшими эту терапию (скорректированное отношение шансов (скорр. ОШ) 1,58, 95% ДИ 1,52-1,64), как при использовании только эстрогенов (скорр. ОШ 1,40, 1,32-1,48), так и комбинированных препаратов (скорр. ОШ 1,73, 1,65- 1,81) [15]. Прием перорального эстрадиола характеризовался меньшим риском по сравнению с КЭЭ (скорр. ОШ 0,85, 0,76-0,95) и комбинированными препаратами (скорр. ОШ 0,83, 0,76-0,91). Таким образом, лечение трансдермальными эстрогенами оказалось более безопасным, поскольку не было связано с повышением риска ВТЭ, и эти данные были сходными для различных режимов с использованием этого пути введения в целом (скорр. ОШ 0,93, 0,87-1,01). Важно отметить также, что женщины в возрасте <60 лет, особенно 50-54 лет, когда обычно назначается МГТ, имели меньший риск ВТЭ по сравнению с более старшими женщинами, как и участницы с ИМТ <25 кг/м² по сравнению с женщинами с избыточной массой тела/ожирением [74, 75].

В исследовании Vinogradova и соавт. сравнивался риск ВТЭ комбинированных препаратов различного состава.

Самый высокий тромбогенный риск принадлежал комбинации КЭЭ и МПА (и = 740) (скорр. ОШ 2,10, 1,92-2,31), что согласуется с данными WHI [75] и объясняется способностью МПА потенцировать прокоагулянтные эффекты тромбина за счет своего глюкокортикоидного эффекта [76]. Применение эстрадиола в комбинации с дидроге-стероном (и = 152) характеризовалось меньшим риском ВТЭ (скорр. ОШ 1,18, 0,98-1,42).

К сожалению, в отношении других прогестагенов исследование Vinogradova и соавт. имеет серьезные ограничения.

Ввиду малого количества исследуемых, получавших производные нортестостерона (норгестрел и левоноргестрел) и производное спиро-нолактона дроспиренон - 42 из 3095, авторы объединили их в общую группу, невзирая на совершенно разные фармакологические свойства. Преимуществом дроспиренона является отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен, связанное с отсутствием андрогенного и глюкокортикоидного эффектов.

Отсутствие этинильного радикала в молекуле ДРСП повышает его безопасность, так как исключает ингибирование цитохрома Р450 в печени, характерного для этинилированных прогестагенов. ДРСП обладает высокой биодоступностью, не требует активации в печени и не кумулирует в организме при многократном введении [76] .

О долгосрочном профиле безопасности дроспиренон-содержащих препаратов для МГТ в отношении ВТЭ можно делать выводы на основе данных крупномасштабного когортного исследования EURAS-HRT. Средний возраст женщин в EURAS-HRT составил 53 года, что соответствует реальной популяции пациенток, которым показана МГТ («окно терапевтических возможностей»). Результаты этого исследования показали, что применение комбинации эстрадиола 1 мг/дроспиренона 2 мг не связано с более высоким риском [88]. К сожалению, в исследовании Vinogradova Y. и соавт. не раскрывается с какой именно «пероральной» МГТ, кроме содержащей МПА, сравнивают терапию с дроспиреноном. Вероятно в будущем появятся и другие исследования, решающие многие споры.

Наблюдательные исследования свидетельствуют о более низком риске ВТЭ при применении низкодозированной трансдермальной терапии в сочетании с прогестероном. Данные некоторых исследований указывают на меньший риск при трансдермальной МГТ, чем при пероральной. Микронизированный прогестерон и производные прегнана, к которым относятся такие гестагены, как дидрогестерон, в составе МГТ продемонстрировали в исследовании лучший профиль безопасности в отношении риска венозных тромбозов, по сравнению с гестагенами норпрегнанового ряда, а именно номегестрола ацетатом и промегестоном.

Данные безопасности вагинальных эстрогенов были получены из масштабного наблюдательного клинического исследования с длительным проспективным периодом, проведенного в 40 американских клинических центрах, с включением в него женщин в возрасте 50-79 лет.

Сравнение проводилось в группах пациенток, находящихся в менопаузе, соответственно применяющих и не применяющих вагинальные эстрогены. Оценивалась частота возникновения сердечно-сосудистых (хроническая ишемическая болезнь сердца, инсульт), эмболических (тромбэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен конечностей), онкологических (инвазивный рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия) заболеваний, перелома бедра и случаев смерти по различным причинам. В результате проведенного исследования показано, что риск возникновения кардиваскулярных и онкологических заболеваний не был повышен в группе женщин, использующих вагинальные эстрогены по сравнению с группой, не использующей их [38].

В последних рекомендациях Международного общества по менопаузе подчеркивается, что абсолютный риск ВТЭ у женщин в возрасте <60 лет в целом низок. Он повышается с возрастом и при наличии факторов риска (например, врожденных или приобретенных тромбофилий или ожирения), поэтому перед назначением МГТ следует тщательно оценить личный и семейный анамнез ВТЭ и клинические характеристики конкретной пациентки для правильного выбора режима терапии [78]. Наблюдательные исследования свидетельствуют о более низком риске ВТЭ при применении низкодозированной трансдермальной терапии в сочетании с прогестероном. Прогестаген должен быть не только максимально приближен к натуральному прогестерону (метаболически нейтрален), но и по возможности иметь дополнительные благоприятные эффекты, способствующие коррекции метаболических изменений, связанных с повышением риска ВТЭ с возрастом.

Ключевые выводы

Продолжительность МГТ должна быть индивидуализирована и ежегодно оцениваться с точки зрения пользы/риска терапии.

Произвольные ограничения не должны накладываться на продолжительность использования МГТ; если симптомы сохраняются, преимущества МГТ обычно перевешивают риски [27].

Опросник для выявления риска тромбозов

Уникальность менопаузальной гормональной терапии

МГТ - единственное вмешательство, которое продемонстрировало высокую эффективность в РКИ по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности у женщин.

Для этого следует начинать МГТ у женщин до 60 лет и не позже 10 лет от момента наступления менопаузы.

Даже самая «тромбо- и онкогенная» МГТ у этих женщин приводит к статистически значимому снижению общей смертности, что было продемонстрировано, например, в WHI [79, 80].

Возможность применения андрогенов для лечения климактерических расстройств у женщин

В настоящее время продолжает активно обсуждаться вопрос о применении андрогенов у женщин в климактерии. Тестостерон является предшественником эстрогенов [96], и они, также как и у мужчин, играют важную роль в организме женщины. В репродуктивном периоде яичники и надпочечники женщин секретируют андрогены. Наиболее мощными андрогенами в отношении воздействия на рецепторы андрогенов (АР) считаются тестостерон и дигидротестостерон.

Тестостерон может напрямую связываться с АР, и при участии 5α-редуктазы, конвертироваться в дигидротестостерон (неароматизированный андроген), или путем ароматизации превращаться в эстрадиол (Е2).

Уровень андрогенов в циркулирующей крови обычно достигает максимума в возрасте 18-24 года и значительно снижается к 35 годам. Согласно проведенным исследованиям, концентрация С-19-стероидов снижается с возрастом, с резким падением в период позднего репродуктивного возраста и менопаузального перехода [97, 98]. После наступления менопаузы основным источником андрогенов становятся надпочечники [99].

Снижение уровня андрогенов при естественном наступлении менопаузы происходит постепенно, тогда как после двусторонней овариэктомии содержание андростендиона и тестостерона резко падает и остается такими же в постменопаузе. У женщин с ПНЯ уровень С-19-стероидов также снижен. Изменение уровня ГСПГ оказывает влияние на уровень связанных и свободных половых гормонов, что определяет их активность и возможность связываться с АР.

Ряд исследований рассматривали связь между уровнем андрогенов и сексуальной функцией женщины. В некоторых из них выявлена зависимость между сексуальным желанием и уровнем андрогенов в крови.

Лишь в одном из исследований отметили значительное повышение сексуальной функции при концентрациях тестостерона, значительно превышающих физиологические, и приближающиеся к нижней границы нормы у мужчин [100, 107]. Эти эффекты андрогенов не распространяются на женщин со сниженным либидо.

После прекращения секреции яичниками Е2 и Т, главными ресурсом этих гормонов становится внегонадный синтез предшественников андрогенов, включая ДГЭА и андростендион. Андрогены продуцируют: жировая ткань, кожа, костная ткань, эндотелий и мозг. Е2 и Т действуют локально (за счет паракринной и интракринной регуляции) [99, 100].

Ежедневное введение ДГЭА интравагинально может улучшать сексуальную функцию у женщин с диспареунией в постменопаузе при минимальном повышении уровня эстрогенов и андрогенов в крови [101]. Недавно терапия ДГЭА была утверждена FDA для лечения средней и тяжелой степени диспареунии. Что непосредственно действует, андрогены или эстрогены, при том, что рецепторы к обеим группам гормонов представлены во влагалище, остается неясным [102, 103].

Но главным вопросом о целесообразности применения андрогенов у женщин остается безопасность. Риски от длительного применения тестостерона остаются не до конца понятными, особенно в отношении молочной железы. В 2004 г. консультативная группа FDA провела обзор исследований, посвященных использованию тестостерон-содержащих пластырей, и не рекомендовала их к применению. Пластыри, содержащие тестостерон, были признаны эффективными, однако требуются исследования по безопасности их применения. Пластыри, содержащие тестостерон, в комбинации с терапией эстрогенами в течение нескольких лет использовались в Европе для лечения низкого либидо у женщин после хирургической менопаузы, но теперь они недоступны.

С учетом необходимости получения информации о безопасности длительного применения тестостерона у женщин в постменопаузе, параллельно с исследованием эффективности трансдермального геля с тестостероном при терапии сниженного либидо, крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование провело оценку безопасности его применения у постменопаузальных женщин с существующим кардиоваскулярным риском. Исследование безопасности прекратили, когда было установлено, что через 6 мес терапии эффективность геля в отношении сексуальной функции не превысила таковую в группе плацебо. Данные нескольких тысяч женщин/лет в отношении безопасности остались не проанализированными и не опубликованными [104].

Пациенткам в постменопаузе со сниженным либидо и невыявленной причиной сексуальных проблем можно назначать терапию трансдермальным тестостероном. Потенциальная польза, побочные эффекты, неизвестные риски при длительной терапии должны обсуждаться с пациенткой и документироваться в амбулаторной карте. Кроме того, женщины должны быть информированы о том, что подобная терапия не одобрена FDA.

В 2019 г. опубликовано заявление «Позиции глобального консенсуса в отношении использования терапии тестостероном для женщин» [105]. В нем вновь говорится о том, что отсутствуют данные для обоснования рекомендаций об использовании тестостерона у женщин в пери-и постменопаузе как для лечения сексуальной дисфункции, улучшения настроения, когнитивной функции, так и любого другого состояния.

Заключение

У большинства женщин в постменопаузе уровень андрогенов снижен вследствие снижения их продукции с возрастом. Роль этого процесса в развитии нарушений сексуальной функции все еще до конца ясна. Вероятно, имеется множество различных этиопатогенетических факторов, также не изученных до конца. Клинические исследования подтверждают некоторую эффективность применения низкодозированных трансдермальных препаратов тестостерона у женщин со снижением либидо, причина которого не выявлена. Пациентки в постменопаузе, настаивающие на проведении терапии андрогенами должны быть информированы о возможных рисках и не до конца изученной ее безопасности, и знать, что подобная терапия не одобрена FDA [106].

Таким образом, по-прежнему не существует однозначного мнения и одобрения крупных медицинских сообществ о проведении терапии андрогенами в климактерии.

Альтернативные методы лечения

Безусловно, «золотым стандартом» лечения климактерических нарушений является МГТ, эффективность которой составляет 75%.

Однако существуют ситуации, когда необходимо вспомнить о негормональных, альтернативных методах лечения климактерических расстройств, особенно климактерического или менопаузального синдрома.

Показаниями к применению альтернативных методов лечения являются:

Наиболее эффективно применение альтернативных методов лечения в период перехода к менопаузе.

Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений (alternation - чередование, смена) - это методы терапии, обладающие сходным с ГТ механизмом действия, но не вызывающие отрицательных побочных влияний: пролиферативной активности в мио- и эндометрии, молочной железе, повышения тромбогенного потенциала крови. В качестве альтернативы ГТ можно рассматривать только те лекарственные средства, эффективность которых доказана в плацебоконтролируемых исследованиях.

Необходимо помнить, что МГТ и альтернативная терапия климактерических нарушений не являются конкурентами, и занимают собственные ниши в решении этой проблемы.

ФИТОЭСТРОГЕНЫ

Хотя фитоэстрогены были доступны и способствовали лечению менопаузальных симптомов, их активность как эстрогенов или антиэстрогенов не изучалась, так как они считались пищевыми добавками, что волновало женщин с противопоказаниями к эстрогенам (например, больных РМЖ) и их врачей. Фитоэстрогены содержатся в натуральных продуктах питания, включают изофлавоны, изофлавоноиды, коуместнаны и лигнаны. Для каждого необходимо учитывать его химическую структуру по сравнению с физиологическим эстрадиолом, независимо от того, как действует соединение - в качестве агониста эстрогена или антагониста; более того, оно взаимодействует с различными типами ЭР, особенно в молочных железах и в матке, хотя окончательно характер этого взаимодействия не установлен и без сомнения - это взаимодействие иное, нежели у эстрадиола. При пероральном приеме генетические различия в составе биома в кишечнике также могут повлиять на их метаболизм и эффекты. Длительность применения этих соединений может оказывать влияние на их активность, как это происходит с физиологическим эстрадиолом. Результаты нескольких достаточно мощных и длительных РКИ позволяют сделать выводы о влиянии фитоэстроге-нов на «приливы» и другие симптомы менопаузы, а также на их долгосрочные эффекты на молочные железы, матку, головной мозг, ССЗ и функцию щитовидной железы [81]. Изофловоны сои - вещества растительного происхождения (фитоэстрогены), по биологическому действию близкие к эстрогену, обладающие эстрогеноподобным действием при недостатке собственных гормонов и компенсирующие негативные эффекты эстрогена при его избытке. Применение изофловонов способствует снижению частоты «приливов», потливости, головных болей и других симптомов, наблюдающихся в климактерическом периоде. Возможно, они обладают антиоксидантными, противовоспалительными, жаропонижающими свойствами, а также подавляют образование тромбина и агрегацию тромбоцитов, тем самым способствуя профилактике ССЗ [92]. По данным метаанализа фитоэстрогены уменьшают частоту «приливов» у женщин в период менопаузы без серьезных побочных эффектов. Фитоэстрогены нормализуют сон, препятствуют возникновению головных болей, избавляют от ночной потливости и снижают уровень холестерина в крови [93]. Но, очевидно, что только фитоэстрогены не способны полностью удовлетворить все направления лечения симптомов, ассоциированных с менопаузой и старением. Поэтому при выборе метода негормональной коррекции возрастных проблем встает вопрос о назначении комплекса препаратов или комплексного препарата, составные части которого дополняют друг друга [94].

Растительные компоненты Эстровэл® как избирательные модуляторы рецепторов эстрогенов, купируют ранние проявления дефицита этих гормонов: «приливы», эмоциональную лабильность, нестабильность артериального давления.

Витаминно-минеральные компоненты и аминокислоты комплекса Эстровэл® усиливают эффект фитоэстрогенов, смягчая «приливы» и перепады настроения, уменьшают головокружения, утомляемость, чувство страха, беспокойства, а также способствуют укреплению иммунной системы [95].

В его состав входят: экстракт семян сои (изофлавоны сои), экстракт семян гриффонии (L-5-гидрокситриптофан), экстракт корневища с корнями диоскореи, экстракт плодов витекса священного, токоферола ацетат, индол-3-карбинол, пиридоксина гидрохлорид, фолиевая кислота.

ФИТОГОРМОНЫ

Наиболее распространенным представителем фитогормонов является цимицифуга. Постоянное использование этого растительного препарата должно быть индивидуальным и требует регулярной динамической оценки не только его эффективности в лечении менопаузальных симптомов, но и безопасности. Были опубликованы несколько исследований с использованием различных препаратов на основе цемицифуги. Некоторые экстракты обладали эстрогенной активностью, несмотря на отсутствие способности связываться с ЭР, 1 экстракт проявлял активность селективных модуляторов рецепторов эстрогена (СМРЭ), некоторые показали его аддитивное/синергетическое действие.

Различные эффекты на клетки РМЖ мышей и крыс у людей могут проявляться иначе ввиду специфичности ЭР, оставляя неуточненным истинный риск приема препарата [82-84]. Недавно был проведен мета-анализ исследований на людях, в который были включены 14 РКИ, 7 неконтролируемых и 5 наблюдательных исследований. Данные об эффективности были противоречивы, но в целом цимицифуга показала эффективность по сравнению с исходными данными, но не с плацебо. Два наблюдательных исследования не выявили связи между цимицифугой и риском РМЖ, 2 исследования сообщили о значительном снижении риска первичного РМЖ среди женщин в постменопаузе и риска рецидива. 17 исследований не показали существенного влияния на уровень циркулирующих гормонов или пролиферацию в эстроген-чувствительных тканях. Последний вопрос имеет большое значение, поскольку исследования in vivo на людях были кратковременными, в то время как in vitro анализы существенно различаются по методологии [85]. Тем не менее в недавнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном нами [25], было показано, что влияние экстракта красного клевера и экстракта цимицифуги рацемозы на число «приливов» достоверно превышает плацебо. Терапевтический эффект для экстракта красного клевера составил 60%, для экстракта цимицифуги рацемозы - 57%, а для плацебо - 42,8%. Та же зависимость установлена для психоэмоциональных нарушений. У 59% больных длительность терапевтического эффекта составила 6 мес. К концу года лечение оставалось эффективным у 27,5% пациенток. Кроме того, в этом исследовании показано, что экстракт красного клевера и экстракт цимицифуги рацемозы не влияют на уровни лютеинизирующего гормона, ФСГ, эстрадиола, глобулина, связывающего половые стероиды (то есть их эстрогеноподобное действие незначимо). Экстракт цимицифуги рацемозы достоверно уменьшает содержание пролактина. Основой терапевтического действия экстрактов красного клевера и цимицифуги рацемозы является достоверное увеличение уровней серотонина, дофамина и снижение содержания норадреналина в крови и моче.

Для женщин, имеющих высокий риск развития РМЖ, рекомендации за или против использования цимицифуги крайне важны. Французский онкологический комитет не советует использовать ее при перенесенном РМЖ [54]. Американская коллегия акушеров-гинекологов поддерживает рекомендации The Comite de l’Evolution des Pratiques en Oncologie, пока не будут представлены окончательные данные.

Негормональная терапия

В последние годы для лечения вегетативных менопаузальных симптомов изучаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, однако в настоящее время только пароксетин одобрен FDA для лечения менопаузальных симптомов [86]. В Российской Федерации на сегодняшний день ни один из препаратов СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина не имеют зарегистрированных показаний для лечения менопаузальных расстройств.

В плацебо-контролируемом исследовании MsFLASH-3 показано, что частота «приливов» была значимо ниже на фоне эстрадиола (p <0,001) и селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксина (p = 0,005) по сравнению с плацебо [87].

Таким образом, венлафаксин может применяться для лечения вегетативных менопаузальных симптомов у женщин, имеющих противопоказания для МГТ [86, 87].

В 2014 г. FDA одобрила препарат, который содержит 7,5 мг пароксетина [88]. Однако пароксетин нередко применяется для купирования «приливов» у пациенток с РМЖ в анамнезе, он может снизить эффективность тамоксифена вследствие ингибирующего влияния на фермент P-450 CYP2D6 [88, 89]. Но в настоящее время многие вопросы влияния пароксетина на эффективность тамоксифена и риск рецидива РМЖ неясны, и предпочтение отдают СИОЗС и селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксину или циталопраму).

Габапентин

Гипотензивный препарат клонидин (α₂ -адреномиметик) и антикон-вульсант габапентин продемонстрировали некоторую эффективность для лечения «приливов», но они не одобрены FDA для этой цели [87].

Использование негормональной терапии для лечения «приливов» должно быть индивидуальным, с учетом предпочтений пациентки. В относительно коротком 4-недельном исследовании, в котором оценивали эффективность венлафаксина (75 мг) и габапентина (900 мг), участвовали 66 женщин, 56 из них выразили свои предпочтения: 68% предпочитали венлафаксин, а 32% - габапентин [86].

Поскольку предыдущие и последующие исследования использовали более крупные дозы обоих препаратов в течение длительного времени, вполне вероятно, что в клинической практике возможны различные результаты.

Особого внимания заслуживает лекарственное взаимодействие в негормональной терапии «приливов». The Comite de l’Evolution des Pratiques en Oncologie рекомендует:

Рекомендация: у женщин с симптомами менопаузы, имеющих высокие риски при МГТ, использование СИОЗС и других негормональных агентов может значительно облегчить симптомы.

Плацентарный препарат Мэлсмон® ^[1]. В состав препарата Мэлсмона® не входят гормоны, факторы роста, ферменты и другие биогенные стимуляторы. Мэлсмон® производится в Японии, зарегистрирован в России как рецептурное лекарственное средство для подкожных инъекций (РУ МЗ РФ №ЛП-000550 от 16.05.2011).] достоверно снижает проявления астенической симптоматики при естественной, преждевременной и хирургической менопаузе [89]. Препарат усиливает энергетический потенциал клетки, способствуя стабилизации клеточных мембран, нормализации функциональной активности митохондрий, упорядоченному синтезу нуклеиновых кислот, белков и других внутриклеточных структур. Применение в комплексе с МГТ открывает новые возможности как синергического воздействия на разные звенья

Таким образом, на сегодняшний день, ключевые моменты назначения МГТ определяются на основе клинических рекомендаций с учетом уровней доказательности [38].

Уровень I: базируется на основе качественных и непротиворечивых научных данных.

Уровень II: базируется на основе ограниченных или противоречивых научных данных.

Уровень III: базируется главным образом на консенсусе и экспертном мнении.

МГТ является наиболее эффективным методом лечения ВМС, ГУМС, профилактики потери костной массы и переломов (Уровень I).

Польза перевешивает риски для женщин с симптомами климактерических нарушений, начинающих МГТ в возрасте моложе 60 лет или в первые 10 лет после менопаузы (Уровень I).

МГТ должна быть индивидуализирована с учетом показаний или целилечения, возраста женщин и/или времени, прошедшего после наступления менопаузы, оценки рисков и преимуществ, а также сопоставления преимуществ гормональной и негормональной терапии (Уровень III).

Риски МГТ в WHI и других исследованиях различны при монотерапии эстрогенами и комбинированной терапии, и меньше при монотерапии (Уровень II).

Клиницисты должны использовать адекватный тип МГТ, дозу, состав, способ введения и продолжительность применения, с периодической переоценкой изменений в здоровье женщины и качестве ее жизни, жидаемой пользы, рисков и цели лечения (Уровень III).

Оценка риска назначения МГТ для эстрогенозависимых раков, потери костной массы, риска развития ССЗ, инсульта, и ВТЭ должна проводиться уже при консультировании женщин в пери- и постменопаузе (Уровень III)

Решение о назначении МГТ необходимо обсуждать в контексте изменения образа жизни для облегчения коррекции симптомов и снижения рисков хронических заболеваний (Уровень III).

Показания, одобренные FDA [38].

Вазомоторные симптомы: МГТ рекомендуется в качестве первой линии терапии для упорных ВМС при отсутствии противопоказаний (Уровень I).

Профилактика потери костной массы: МГТ может рассматриваться как терапия первой линии для профилактики потери костной массы и переломов у постменопаузальных женщин с повышенным риском остеопороза и переломов, в первую очередь у женщин в возрасте до 60 лет или в первые 10 лет постменопаузы. Назначение остеоспецифических препаратов должно рассматривать с точки зрения их преимуществ и рисков (Уровень I).

Гипоэстрогенные состояния: для женщин с гипоэстрогенизмом, вызванным гипогонадизмом, ПНЯ или хирургической менопаузой МГТ рекомендуется по крайней мере до среднего возраста менопаузы (52 г.) при отсутствии противопоказаний (Уровень II).

ГУМС/ВВА: при изолированных урогенитальных симптомах, вызванных менопаузой, низкодозированные вагинальные эстрогены рекомендуются как препараты первой линии (Уровень I).

Тип, доза и режим МГТ выбираются индивидуально, решение принимается совместно с пациенткой с учетом известных противопоказаний, возможных неблагоприятных эффектов и информации об индивидуальных рисках и личных предпочтений женщины (Уровень II).

Список литературы

Д.И. Бурчаков, И.В. Кузнецова

Биологическое явление - угасание овариальной функции на этапе перехода от фертильного к инфертильному периоду жизни - каждая женщина переживает по-своему. Возраст менопаузы, ее причины (хирургическое вмешательство или естественный процесс), общее здоровье, психологическое и социальное благополучие женщины, а также этническая принадлежность, особенности окружающей среды и культуры оказывают существенное влияние на возникновение различных групп патологических симптомов. Одним из синдромов, отягощающих течение менопаузального перехода и постменопаузы, являются расстройства сна.

Женщины отмечают нарушения сна почти в 2 раза чаще, чем мужчины, а распространенность трудности засыпания и ночных пробуждений с возрастом увеличивается [1]. Совокупность этих двух фактов актуализирует, во-первых, проблему гендерных различий расстройств сна и, во-вторых, ставит вопрос о необходимости оценки и терапии этих расстройств в климактерии. Менопауза, несомненно, вносит существенный вклад в развитие нарушений сна [2]. Согласно результатам проведенного в США исследования Study of Women’s Health Across the Nation, расстройства сна встречаются у 36,6% женщин в поздней фазе менопаузального перехода и постменопаузе [3].

Переходный период жизни женщины характеризуется непредсказуемой флюктуацией уровней половых гормонов, и потеря привычной цикличности их секреции вносит существенный вклад в возникновение расстройств сна, способствует дезорганизации других биологических ритмов и появлению взаимосвязанных нарушений - приливов жара и ночной потливости, инсомнии, аффективных и поведенческих расстройств [4].

Среди большого числа климактерических симптомов классическими признаками связи возникающих жалоб с угасанием овариальной функции считаются вазомоторные симптомы, среди которых наиболее специфичны приливы жара и ночная потливость. Оба варианта вазомоторных пароксизмов имеют одинаковое происхождение, но по-разному проявляются в период бодрствования и ночного сна. Возникая ночью, приливы жара (ночная потливость) прерывают сон, делают его поверхностным и неэффективным, поэтому на полном основании могут считаться причиной нарушений сна [5].

Однако расстройства сна в периодах менопаузального перехода и постменопаузы нельзя связывать только с вазомоторными симптомами. В исследовании Study of Women’s Health Across the Nation субъективная оценка женщинами влияния приливов жара на качество сна существенно отличалась от объективного измерения «приливов» в течение ночи [6]. При этом тяжесть нарушений сна коррелировала с числом и тяжестью дневных пароксизмов, не обнаруживая связи с числом и тяжестью объективно измеренных ночных «приливов». Это дало основание заключить, что расстройства сна являются самостоятельным синдромом в составе комплекса климактерических жалоб, их тяжесть напрямую соотносится с тяжестью приливов жара, но не зависит от последних.

В клинической практике было замечено, что проблемы со сном возникают даже у женщин, которых ночные «приливы» не беспокоят [7]. Это не удивительно. Половые стероиды оказывают значительное воздействие на процессы в центральной нервной системе, организующие цикл «сон-бодрствование» [8]. Эстрогенный дефицит влияет на сон многими путями, в том числе через повышение независимого от цикло-оксигеназы синтеза простагландинов в вентролатеральном преоптиче-ском ядре гипоталамуса. Фактором расстройств сна признается также дефицит прогестерона, известного гипнотика, реализующего свое действие через систему γ-аминомасляной кислоты. Наконец, дефицит половых гормонов изменяет чувствительность хеморецепторов нейронов, участвующих в обеспечении дыхательных усилий, что может стать одним из факторов развития апноэ сна. Следует отметить, что перечисленные причины начинают действовать еще до клинической манифестации менопаузального перехода, и поэтому расстройства сна часто опережают другие симптомы патологического климакса, включая приливы жара.

Формирующийся эстрогенный дефицит влияет на сон не только напрямую, но и опосредованно, через изменение психических функций центральной нервной системы. Женские половые стероиды определяют поведение, настроение, обучение, память и вербальные способности человека [9], поэтому уменьшение их секреции отрицательно сказывается на психологическом и эмоциональном контенте личности, снижает работоспособность, может привести к тревожности и депрессии. В свою очередь тревожность и депрессия ухудшают качество сна, провоцируют развитие инсомнии. Таким образом, взаимосвязанные проблемы эстрогенного дефицита, расстройств сна и психических нарушений складываются в непростую картину климактерического синдрома, в которой каждый симптом имеет многофакторное происхождение.

Вовлеченные в процесс старения факторы приводят к повышению распространенности расстройств сна до 39-47% в перименопаузе и 35-60% в постменопаузе [10] с ведущей ролью таких заболеваний, как инсомния и синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). Нарушения сна существенно ухудшают качество жизни и вносят свой вклад в социально значимую заболеваемость и смертность [11].

Важнейший аспект репродуктивного старения связан с развитием метаболического синдрома и повышением сердечно-сосудистого риска. Но висцеральное ожирение - главный компонент метаболического синдрома - является также доказанным фактором риска СОАС [12], а риск ССЗ усугубляется при наличии апноэ сна.

Еще одно социально значимое заболевание, ассоциированное со старением, - остеопороз, точнее остеопоротические переломы, тоже связаны с расстройствами сна. Дневная сонливость, неизбежно сопровождающая недостаточный ночной сон, может приводить к нарушениям моторики, дискоординации движений, повышению риска падений и, как результат, переломам у лиц с остеопорозом.

При всей актуальности проблемы расстройств сна диагностика его нарушений часто остается за пределами внимания врачей. Врач-гинеколог не является исключением из правила. Необходимость устанавливать климактерический синдром, нарушения менструального цикла, заболевания половых органов, выполнять скрининговые исследования заслоняет собой не столь значимые на первый взгляд жалобы на плохой сон. К тому же пациенты далеко не всегда сообщают врачам о своих проблемах со сном, считая их или не слишком значимыми, или естественно связанными с возрастом. Но, поскольку расстройства сна являются одним из кластеров климактерического синдрома, спрашивать о них женщин менопаузального периода жизни, приходящих на прием к гинекологу, надо обязательно. Кроме того, следует помнить, что у женщин в этом возрасте могут встречаться и первичные расстройства сна: инсомния, апноэ сна, синдром беспокойных ног (СБН). Врачу-гинекологу полезно знать основные принципы диагностики перечисленных заболеваний.

«Гинекологический» подход к нарушениям сна можно сформулировать следующим образом. Если у женщины есть жалобы на сон или если она отмечает проблемы со сном при активном расспросе, следует:

Инсомния

Инсомния (бессонница) - это клинический синдром, т.е. не отдельное заболевание, а группа болезней разного происхождения, объединенных общими чертами этиологии и патогенеза. Инсомния встречается у 9-15% населения и ухудшает качество жизни и здоровья. Женщины страдают инсомнией в 1,5 раза чаще, чем мужчины [13].

Инсомния проявляется трудностями инициации, поддержания сна или пробуждениями ранее желаемого времени, а также связанными с этим нарушениями в период дневного бодрствования, которые возникают при наличии оптимальных условий и времени для сна [14]. Диагноз инсомнии выставляется в присутствие всех пяти перечисленных ниже критериев.

Хроническая инсомния возникает как в результате действия поведенческих и социально-демографических факторов, так и вследствие ряда заболеваний, приводящих к гиперактивации головного мозга с повышением его физиологической, аффективной или когнитивной деятельности, препятствующей естественному наступлению сна [15].

Выделяют довольно много нозологических разновидностей инсомнии [16], причем самые частые из них (адаптационная, психофизиологическая, парадоксальная, идиопатическая инсомнии) в большинстве случаев не становятся поводом для визита к врачу. Первичные инсомнии возникают независимо от сопутствующих заболеваний, в то время как причиной развития вторичных инсомний является конкретная форма патологии. Так, в практике неврологов и психиатров наиболее часто - у 70% больных - встречаются инсомнии при психических расстройствах. При неврологических и психических заболеваниях нарушения сна нередко выступают главным симптомообразующим фактором, из-за нарушения сна, по мнению пациента, развиваются многочисленные вегетативные жалобы (головная боль, усталость, ухудшение зрения и т.д.) и ограничивается социальная активность (например, пациент считает, что не может работать, так как не высыпается). Но, с другой стороны, первичные нарушения сна могут стать реальной причиной всех перечисленных симптомов, поэтому дифференциальная диагностика психопатологии и расстройств сна очень актуальна.

Многообразие этиологии инсомнии определяет существование нескольких подтипов, симптомы которых отличаются по своему происхождению. В клинической практике обычно встречаются сочетания подтипов.

Психофизиологическая инсомния возникает, когда у пациента высок уровень соматизированного напряжения и беспокойства о своем сне. Эти пациенты зациклены на теме сна, они часто боятся ложиться спать, потому что уверены, что не смогут нормально уснуть и хорошо выспаться.

Идиопатическая инсомния возникает в детские годы, часто без явных на то причин и без улучшений протекает в течение всей жизни.

Парадоксальная инсомния характерна для пациентов, которые утверждают, «что вообще не спят», «спят буквально один-два часа за ночь». При объективной оценке их сна с помощью полисомнографии выясняется, что пациент на самом деле спит гораздо больше, но не понимает этого.

Нарушения гигиены сна чаще всего встречаются у детей и пожилых людей. Отсутствие привычки правильно готовится ко сну и засыпать приводит к постепенному ухудшению качества сна, а со временем и к полной клинической картине инсомнии.

Инсомния при психических расстройствах возникает в ходе основного заболевания, картина ее зависит от природы психических нарушений. Ниже мы рассмотрим некоторые «красные флажки», которые должны заставить заподозрить этот подтип инсомнии.

Инсомния при болезнях внутренних органов возникает при соматических и неврологических заболеваниях. В ряде случаев связь очевидна: при дистальной диабетической полинейропатии пациенту мешают спать боли в нижних конечностях. В других случаях, например при синдроме раздраженного кишечника, инсомния может быть следствием психологической реакции на заболевание.

Инсомния при приеме лекарственных средств возникает в результате использования или отмены некоторых препаратов. Особенно часто встречается злоупотребление снотворными средствами на основе фенобарбитала [фенобарбитал + этилбромизовалерианат + мятное масло + хмелевое масло (Валокордин^♠ ), мяты перечной листьев масло + фенобарбитал+ этилбромизовалерианат (Корвалол^♠ )] и феназепама, поскольку эти действующие вещества вызывают зависимость, нередко требующую помощи невролога или психиатра. Важно: из-за длительного периода полувыведения фенобарбитал и феназепам вызывают утреннюю сонливость, а следовательно, снижают устойчивость, нарушают координацию движений и в результате приводят к повышению риска падений и остеопоротических переломов у пожилых людей. Использовать данные средства для лечения нарушений сна не рекомендуется.

ЛЕЧЕНИЕ ИНСОМНИИ

Существуют три основные подхода к лечению инсомнии. Решение об их применении по отдельности или в сочетании должен принимать профильный специалист. Подробно эти методы описаны в Российских клинических рекомендациях по лечению инсомнии [17].

Когнитивно-поведенческая терапия - психотерапевтический подход, направленный на работу с неэффективными убеждениями о собственном сне и изменение поведенческих паттернов. Когнитивно-поведенческая терапия столь же эффективна, как и фармакотерапия инсомнии, и является методом первого выбора при доступности сертифицированного специалиста.

Вопреки распространенному мнению, снотворные не используются для длительного лечения инсомнии. Фармакотерапия инсомнии подразумевает применение седативных средств, анксиолитиков, антидепрессантов и других психо- и вегетотропных препаратов. Многие формы инсомнии, не только инсомния, связанная с психическими расстройствами, могут купироваться с помощью перечисленных лекарственных соединений. Этот вид фармакотерапии эффективен также в отношении ряда психосоматических симптомов. И поскольку реализация лечебных свойств указанных препаратов осуществляется через нейромедиаторные системы, вовлеченные в формирование приливов жара, они имеют положительное действие в отношении вазомоторных симптомов патологического климакса. Доказательную базу облегчения приливов жара имеют СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, антиконвульсанты [18]. Отсутствие эстрогенного действия позволяет принимать психотропные и нейротропные лекарственные средства женщинам, имеющим противопоказания к МГТ.

Фармакотерапия инсомнии требует точного понимания ее этиологии и подбора лекарственного средства в соответствии с характеристиками психовегетативных нарушений. Исходя из этого к лекарственному лечению пациентов с инсомнией следует привлекать невролога или психиатра.

Поведенческие методы коррекции подразумевают изменение режима сна и бодрствования. К ним относятся правила гигиены сна, которые рассматриваются ниже, и другие методы, например ограничение времени сна.

Синдром обструктивного апноэ сна

СОАС - это хроническое заболевание, при котором во сне происходят многократные остановки дыхания. СОАС обычно возникает на фоне избыточного веса и ожирения. Распространенность в общей популяции, по разным оценкам, колеблется в пределах 6-40%. Такой разброс вызван различиями в подходе к диагностике заболевания [19].

Женщины репродуктивного возраста страдают СОАС реже, чем мужчины, потому что половые гормоны стимулируют дыхательный центр и улучшают ночное дыхание. У молодых женщин СОАС чаще возникает на фоне синдрома поликистозных яичников, отчасти из-за присущего этим больным лишнего веса, отчасти из-за гиперандрогенемии, которая угнетает дыхательный центр. В перименопаузе и особенно в постменопаузе женщины задыхаются во сне почти так же часто, как мужчины.

СОАС можно заподозрить на основе его типичных симптомов.

Для элементарного скрининга СОАС нужно задать следующие вопросы.

Утвердительные ответы на два из этих пяти вопросов - повод провести инструментальный скрининг СОАС с помощью мониторинговой компьютерной пульсоксиметрии или кардиореспираторного мониторинга. Самая простая тактика при подозрении на СОАС состоит в направлении женщины на консультацию в профильный центр. Список сомнологических лабораторий доступен на сайте rossleep.ru в соответствующем разделе.

Патогенетическим методом терапии СОАС является снижение веса. Но при тяжелом течении заболевания, когда среднее число остановок дыхания достигает ≥30 в час, методом выбора становится СиПАП-терапия. СиПАП - производное от английской аббревиатуры CPAP (Сontinuous Positive Airway Pressure) - терапия постоянным положительным давлением в дыхательных путях. Технически терапия постоянным положительным давлением в дыхательных путях представляет собой аппарат, нагнетающий воздух в дыхательные пути во время сна и предотвращающий обструкцию дыхательных путей. Подбором терапии постоянным положительным давлением в дыхательных путях должен заниматься квалифицированный специалист сомнологической лаборатории.

Роль гинеколога в разрешении проблемы СОАС состоит прежде всего в выявлении пациенток с признаками данного заболевания. У женщин с климактерическим синдромом ГТ оказывает умеренный положительный эффект на сон при легкой форме течения синдрома, но наличие СОАС должно учитываться при планировании МГТ и индивидуальном выборе лекарственного средства. Комбинированные гормональные препараты, вероятно, более предпочтительны, так как прогестагены оказывают собственное положительное действие на характеристики сна [20]. Существует и разница в эффектах самих прогестагенов: микронизированный прогестерон обладает более благоприятным спектром действия по сравнению с такими производными, как МПА [21].

Синдром беспокойных ног

СБН, иначе называемый синдромом Уиллиса-Экбома, известен с 1865 г. Его симптомы весьма специфичны. У женщины вечером возникают неприятные ощущения в ногах. Из-за этих ощущений ей хочется подвигать ногами или встать и походить. В результате женщине трудно уснуть, а сон ее становится менее качественным и освежающим. Примерно в половине случаев неприятные ощущения сопровождаются болью [22]. Вопреки названию синдрома, его симптомы иногда манифестируют в необычных местах: живот, лицо, спина и даже гениталии.

Классический СБН встречается у 3-29% взрослых людей, разброс в оценках распространенности обусловлен различиями в применяемых критериях диагностики. СБН чаще встречается у женщин, в репродуктивном возрасте больше характерен для беременных. Точные причины СБН неизвестны, но его патофизиология связана с низким уровнем железа в нервной системе. Еще одна возможная причина состоит в нарушениях дофаминергической регуляции, в частности снижении активности D₂ -рецепторов.

Диагноз СБН ставится клинически. Симптомы должны соответствовать критериям, изложенным в табл. 4-1. Следует отметить, что обычно женщины не предъявляют эти жалобы гинекологу, поэтому врач должен занять активную позицию и сам поинтересоваться, нет ли у пациентки с жалобами на разнообразные климактерические нарушения признаков СБН. Начать разговор можно с двух скрининговых вопросов. Если женщина отвечает на них утвердительно, она уже соответствует критериям пункта А.

Дифференцировать СБН необходимо с ночными крампи (судорожные мышечные сокращения), позиционным дискомфортом, фибромиалгией, артритом, венозным стазом, отеками ног, дистальной полинейропатией. При диагностировании СБН следует оценить уровни ферритина. Дефицит депонированного в тканях железа (ферритин <50 мкг/мл) отражает причину СБН, и в таких случаях рекомендуется восполнение латентной сидеропении оральными препаратами двухвалентного железа.

Иные медикаментозные методы лечения СБН (агонисты дофамина, антиконвульсанты, опиоиды) назначаются по рекомендациям невролога.

Необходимо также дать пациентке общие рекомендации:

Климактерические нарушения сна

Ведущая жалоба на сон у женщин в климактерии - ночные пробуждения - встречается у 40% женщин. Считается, что они связаны с «приливами», точнее с их ночным эквивалентом, приступами потливости [24]. И хотя эта позиция сегодня подвергается сомнению, зависимость ночных пробуждений от дефицита женских половых гормонов очевидна. По сути, ни пациентке, ни клиницисту не важно, чем являются нарушения сна - результатом ночных «приливов» или самостоятельным расстройством. Если упомянутые выше заболевания (инсомния, СОАС и СБН) исключены, расстройства сна трактуются как симптом климактерического синдрома и подлежат соответствующей терапии.

МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Главным показанием к назначению МГТ являются вазомоторные симптомы. Но, помимо положительного влияния на вазомоторные симптомы, применение МГТ уменьшает выраженность депрессии и нарушений сна у женщин с приливами жара и ночной потливостью [23]. В рекомендациях Североамериканского общества по менопаузе прямо указывается, что ГТ улучшает качество сна, избавляя женщину от ночных пробуждений, связанных и не связанных с вазомоторными симптомами [5].

В 2017 г. в журнале Endocrine был опубликован метаанализ исследований оценки эффективности МГТ в отношении нарушений сна, включавших в общей сложности 15 486 женщин. Качество результатов в проведенных исследованиях по шкале GRADE составило 3 из 4 (moderate) [23]. Стандартизированное среднее различие между исходными уровнями симптомов и их значениями после вмешательства -0,54 (95% ДИ -0,91-0,17). Существенное улучшение наблюдалось только у тех пациентов, которых беспокоили приливы жара. Это доказывает, во-первых, связь вазомоторных симптомов и климактерических расстройств сна и, во-вторых, ограничивает назначение МГТ женщинам, страдающим расстройствами сна, но не испытывающим приливов жара. По-видимому, у данного контингента пациенток ведущим патогенетическим механизмом является не эстрогенный дефицит, а иной, пока не ясный фактор. Сохранение нарушений сна у женщин, применяющих МГТ и отмечающих полное исчезновение приливов жара в результате приема гормонов, подтверждает относительную независимость расстройств сна и обоснованность их определения в отдельный кластер климактерических расстройств [24].

В метаанализе не удалось набрать достаточного количества данных, чтобы доказать преимущества того или иного пути введения эстрогена или качественных свойств прогестагена [23]. Однако, по данным ряда исследований, прогестерон имеет преимущества перед другими прогестагенами по улучшению характеристик сна, особенно при пероральном приеме. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании среди женщин в возрасте 54-70 [20] 3-недельное пероральное применение микронизированного прогестерона перед сном было связано со снижением длительности бодрствования после раннего пробуждения по вопроснику Waketime After Sleep Onset c 76,90±10,51 до 53,50+7,36 мин (p <0,05). Применение плацебо не повлияло на этот показатель.

Таким образом, даже при краткосрочном приеме (21 день) прогестерон повышает качество сна, причем, в отличие от снотворных препаратов, он не ухудшает когнитивные функции [20]. Исследователи указывают, что прогестерон действует как физиологический регулятор сна, а не как снотворное. Продемонстрировано, что у женщин с нарушенным сном он улучшает архитектуру сна, и это благотворно сказывается на секреции других гормонов [25]. Кроме того, стоит обратить внимание на рандомизированное плацебо-контролируемое исследование влияния МГТ на сон с различными гестагенами, которое показало, что уже через месяц терапии достигается значительное улучшение качества сна. В том числе, это было показано на примере терапии эстрадиол + дидрогестерон. При этом нет различия между разными типами гестагенов в составе. Вероятнее всего улучшение качества сна связано как раз с влиянием эстрагенов на сон, а не прогестерона. Поскольку женщина больше времени проводит в глубоком сне, у нее повышается секреция гормона роста - ключевого медиатора многих метаболических процессов, необходимых для восстановления физического статуса организма, что потенциально полезно с позиций профилактики ССЗ и онкологических заболеваний.

Таким образом, назначая МГТ женщине с климактерическим синдромом, врач может не только улучшить качество сна и, следовательно, качество жизни, но и снизить риск развития заболеваний, сокращающих продолжительность жизни. Вероятно, пероральное применение микронизированного прогестерона (Утрожестана^♠ ) в составе МГТ имеет преимущества в аспекте терапии нарушений сна, но для уточнения, какие именно варианты МГТ предпочтительны при расстройствах сна, необходимы дальнейшие исследования. До появления новых данных клиницисту советуют опираться на собственный опыт.

АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ КАК СРЕДСТВО КОРРЕКЦИИ РАССТРОЙСТВ СНА

МГТ назначается в клинически значимых ситуациях, при тщательном взвешивании пользы и потенциального риска применения гормонов, выявлении возможных противопоказаний и ограничений к ее приему. Врач также должен принимать во внимание желание женщины использовать МГТ [26], и в случае отказа от данного вида терапии, в соответствии с позицией Международного общества по менопаузе, рекомендовать женщине альтернативный способ купирования симптомов климактерического синдрома. Аналогичное решение клиницисты принимают при наличии противопоказаний к МГТ и в случаях, когда потенциальный ущерб здоровью женщины перевешивает вероятную пользу.

В клинической практике в качестве альтернативной терапии климактерических расстройств применяют СИОЗС, антиконвульсанты, упомянутые выше, нелекарственные воздействия, а также большой спектр разнообразных лекарственных трав, биологически активных добавок к пище, витамины, минералы и другие биологически активные вещества [26]. Их потенциал и механизмы действия существенно различаются, что требует индивидуализированного подбора средства, в том числе у женщин с расстройствами сна.

Использование психотропной/нейротропной терапии, бесспорно, будет хорошим выбором лечения пациенток с превалирующими расстройствами сна, поскольку СИОЗС и антиконвульсанты могут купировать не только климактерические симптомы, включая пробуждения, но и большинство подтипов инсомнии. Однако в отечественной практике акушер-гинеколог испытывает затруднения с назначением СИОЗС, поскольку препараты данной группы отпускаются по предписанию невролога или психиатра. Кроме того, как уже было замечено выше, для корректного назначения психотропной/нейротропной фармакотерапии необходимо глубоко разбираться в причинах инсомни-ческих расстройств, что часто выходит за пределы гинекологических компетенций.

Врач-гинеколог может самостоятельно решить вопрос о назначении (или рекомендации, если речь идет о биологически активных добавках), растительных средств - фитоэстрогенов или фитоаналогов СИОЗС, адаптогенов, витаминов, минералов, препаратов мелатонина, плацентарных экстрактов и других средств, используемых в практике лечения патологического климакса [27]. Некоторые альтернативные методы купирования легких и среднетяжелых приливов жара имеют особые преимущества с точки зрения улучшения качества сна.

Использование мелатонина в клинических исследованиях у женщин с климактерическим синдромом показало его положительное влияние в отношении расстройств сна и вазомоторных симптомов с сохранением эффекта до 3 мес после окончания лечения [28-31]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [32] применение магния в комбинации с мелатонином приводило к увеличению общего времени сна и существенному улучшению, по сравнению с плацебо, качества сна по Питтсбургскому индексу и Шкале дневной сонливости Эпворта. Также в группе активной терапии значимо больше было общее время сна и выше качество жизни, оцененное при помощи опросника SF-36 [32].

Для улучшения качества сна могут применяться лекарственные растения в виде экстрактов, настоек, настоев и других форм, обладающие седативным действием [33]. Но поскольку они неэффективны в коррекции приливов жара, назначать их имеет смысл только как дополнение к МГТ или альтернативной терапии для облегчения расстройств сна, имеющих неклимактерическое происхождение.

Из растительных препаратов, применяемых для купирования приливов жара - фитоэстрогенов и фитоаналогов СИОЗС, значительно более выраженный эффект в отношении расстройств сна имеют растительные аналоги СИОЗС. Наиболее популярен среди них сегодня экстракт цимицифуги кистевидной [34], лекарственный препарат с доказанной эффективностью и безопасностью [35], который можно считать достойной альтернативой МГТ у женщин с климактерическими нарушениями сна.

Экстракт цимицифуги кистевидной обладает двумя основными свойствами [36, 37]. Серотонинергическое действие компонентов экстракта обусловлено их агонистическим влиянием на соответствующую нейрональную систему и сходно с таковым у СИОЗС, хотя и уступает им по силе. Дополнительно биологические активные вещества цими-цифуги кистевидной оказывают опиоидергическое действие, определяя седативные свойства экстракта. За счет этого достигается снижение частоты и интенсивности «приливов», повышается качество сна. Компоненты экстракта, по-видимому, не связываются с ЭР (или обладают по отношению к ним минимальной активностью), вследствие чего препарат безопасен для эндометрия и молочной железы при длительном приеме [38].

Экстракт цимицифуги кистевидной эффективно уменьшает частоту и выраженность приливов жара и ночной потливости [39]. Влияние растительного лекарственного средства на качество сна изучено в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании [40]. В общей сложности 48 женщин в постменопаузе в течение 6 мес принимали экстракт или плацебо. В начале и конце исследования всем участницам провели полисомнографию и дали заполнить опросники PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index) и MENQOL (Menopause-specific Quality of Life).

У женщин, принимавших экстракт, отметили следующие изменения:

Таким образом, экстракт цимицифуги кистевидной не только облегчает приливы жара, но и позволяет улучшить качество сна у женщин с вазомоторными симптомами [40].

Для купирования климактерических расстройств и ассоциированных с ними нарушений сна экстракт цимицифуги кистевидной может использоваться курсом от 3 до 6-12 мес, максимальный эффект развивается после 6 мес терапии [41]. Среди большого числа средств, приготовленных на основе цимицифуги, доказанной эффективностью обладают только два вида экстрактов растения: изопропаноловый экстракт Cimicifuga racemosa и этаноловый экстракт Cimicifuga racemosa (BNO 1055) [34]. В Российской Федерации экстракт Cimicifuga racemosa (BNO 1055) представлен препаратом Климадинон, производство которого организовано в соответствии с нормативами GMP.

Рекомендации по здоровому сну (гигиена сна)

Гигиена сна - свод знаний о том, как правильно спать, чтобы хорошо себя чувствовать. Эти правила повышают качество сна и служат лучшей из возможных мер профилактики нарушений сна. Их следует понимать и применять и здоровым людям, и тем, у кого есть проблемы со сном. В этом разделе мы рассмотрим восемь основных правил гигиены сна.

ПРАВИЛО 1. СОБЛЮДАЙТЕ РЕЖИМ СНА И БОДРСТВОВАНИЯ: ВСТАВАЙТЕ КАЖДЫЙ ДЕНЬ В ОДНО И ТО ЖЕ ВРЕМЯ

Для организма важна стабильность его физиологических функций, и сон не является исключением. Поэтому полезно каждый день ложиться и вставать в одно и то же время. Однако на практике рекомендация «ложиться спать в одно и то же время» трудно выполнима. Подавляющее большинство людей планирует на вечер пятницы и выходных социальные активности, не совместимые со своевременным отходом ко сну.

Более эффективно вставать в одно и то же время - и по выходным, и по будням. Пациенты обычно воспринимают эту рекомендацию негативно: «Как же я буду отсыпаться по выходным?» Но дело в том, что человек чувствует дискомфорт и усталость, если по выходным встает позже, чем обычно, а потом утром в понедельник снова встает рано. Этот феномен называется «социальный джет-лаг» или, в обиходе, «синдром понедельника». Чтобы компенсировать дефицит сна, накопленный за будние дни, следует в выходные встать как обычно, а потом найти возможность поспать в течение 1-1,5 ч. Обычно этого достаточно для восстановления сил.

ПРАВИЛО 2. СФОРМИРУЙТЕ РАССЛАБЛЯЮЩИЙ ВЕЧЕРНИЙ РИТУАЛ

Сон не наступает произвольно. Иными словами, мы не можем заставить себя заснуть. Наоборот, сон возникает в том случае, когда мы достаточно расслаблены, спокойны и настроены на отдых. Для этой настройки полезно сформировать себе так называемый вечерний ритуал - bed time routine, evening routine.

Эффективный вечерний ритуал состоит из действий, которые конкретному человеку помогают расслабиться и успокоиться, поэтому каждый ритуал индивидуален. Есть, однако, и общие соображения.

ПРАВИЛО 3. НЕ ПРИНИМАЙТЕ ПЕРЕД СНОМ СТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА, АЛКОГОЛЬ И НЕ КУРИТЕ

Стимуляторы - чаще всего это чай и кофе - могут либо помешать уснуть, либо нарушить нормальную структуру сна. Их можно заменить любыми растворимыми или заварными напитками без кофеина. В частности, отвар ромашки обладает мягким седативным действием. Желательно не делать напиток слишком сладким.

Алкоголь помогает уснуть, но сон этот оказывается менее качественным. В пери- и постменопаузе у женщин резко возрастает риск дыхательных нарушений во сне. Алкоголь может их спровоцировать за счет своего миорелаксирующего действия. Также алкоголь повышает вероятность ночных позывов к мочеиспусканию.

ПРАВИЛО 4. НЕ ПЕРЕЕДАЙТЕ ПЕРЕД СНОМ

Переедание в вечернее время, особенно за 1-2 ч до сна, способствует развитию заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Поэтому ужинать следует по возможности рано. Некоторым женщинам трудно ложиться на пустой желудок. В этом случае можно рекомендовать легкий перекус, преимущественно овощной (кроме картошки и кукурузы), не менее чем за час до отхода ко сну. Непосредственно перед сном можно выпить немного теплого молока или воды.

ПРАВИЛО 5. ОБЕСПЕЧЬТЕ КОМФОРТНЫЕ УСЛОВИЯ ДЛЯ СНА: АДЕКВАТНЫЕ УРОВНИ СВЕТА, ШУМА, ТЕМПЕРАТУРЫ ВОЗДУХА

Комфортное пространство сна для каждого человека выглядит по-своему. При этом есть ряд достаточно универсальных рекомендаций.

ПРАВИЛО 6. ПОДБЕРИТЕ КАЧЕСТВЕННЫЙ МАТРАЦ И ПОДУШКУ

Общее правило при выборе матраца и подушки: позвоночник должен во сне оставаться прямым, а мышцы - расслабленными. Поэтому в большинстве случаев предпочтительны матрацы жесткие или умеренно жесткие.

Задача подушки - поддержать шею, не дать голове провалиться и создать резкий изгиб шейного отдела. Подушки следует выбирать исходя из любимого положения тела во время сна. Всего этих положений три: на боку, на спине, на животе. Каждый человек обычно сочетает два из них, например на боку и на спине. Спящим в большей степени на боку требуется плотная и относительно толстая подушка с заметным валиком под шею. Спящим на животе обычно достаточно тонкой подушки, чтобы шея не разгибалась слишком сильно. Обычные перьевые подушки применять для ночного сна не следует. Наконец, любые подушки следует периодически менять, особенно людям, склонным к аллергии.

ПРАВИЛО 7. ИСПОЛЬЗУЙТЕ КРОВАТЬ ПО НАЗНАЧЕНИЮ, ТО ЕСТЬ ТОЛЬКО ДЛЯ СНА И СЕКСУАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ

Когнитивная деятельность человека во многом построена на ассоциациях. Знакомый набор предметов мгновенно вызывает у нас соответствующие воспоминания и переживания. Пространство сна - место, куда человек приходит спать, также вызывает ассоциации, которые складываются постепенно и оказываются очень стойкими. Если постель ассоциируется не только со сном, но и с просмотром телевизора, разговорами по телефону, работой с ноутбуком, она вызывает у женщины противоречивые бессознательные реакции. Объяснить эту идею пациентке можно так: «Если в постели вы занимаетесь чем-то еще, кроме сна, вашему мозгу трудно понять, чем заниматься именно в этот момент. Засыпать или работать? Успокаиваться или начинать думать о делах?» В спальню следует приходить, только чтобы спать. Единственное исключение - сексуальная активность, поскольку во время оргазма происходит выброс пролактина, который способствует последующему сну.

Достаточно часто пациентки возражают, что у них небольшая жилплощадь и нет отдельной спальни. Даже в этом случае нужно стараться разделить пространство сна и остальное помещение. Если женщина спит, например, на раскладном диване, его нужно собирать утром, чтобы вечером сам вид разобранной постели способствовал наступлению сна.

Правило 8. Измените режим работы дисплеев телевизора и гаджетов

Большинство ноутбуков, планшетов, смартфонов и телевизоров излучают свет бело-голубого спектра, который негативно сказывается на работе биологических часов человека. Чтобы избежать этого, следует изменить настройки техники.

На устройствах компании Apple под управлением iOS, начиная с версии 9.3, доступна функция NightShift (Настройки> Экран и яркость >NightShift). Мы рекомендуем выставить время работы этой функции с 20:00 до 07:00, а температуру цвета на максимум. На устройствах под управлением Android доступна бесплатная программа Twilight (загружается в Магазине Google).

Для стационарных компьютеров с операционными системами MacOs/Windows/Linux можно использовать бесплатную программу f.lux. Скачать ее можно на сайте www.justgetflux.com. Программа изменяет режим работы мониторов ноутбуков и стационарных компьютеров, снижая нагрузку на глаза и способствуя нормальному сну. Это особенно важно для женщин, которые по роду деятельности много времени проводят за компьютером.

Заключение

Расстройства сна - недооцененная и очень серьезная проблема здоровья. Специальность сомнология еще слишком молода, пациенты с расстройствами сна часто не знают о ее существовании и столь же часто не считают свои жалобы достаточным основанием для обращения к врачу. В этой ситуации велика роль гинеколога как врача, имеющего возможность выявлять нарушения сна у женщин и своевременно предотвращать связанные с ними осложнения. Базовые знания о расстройствах сна и способах их коррекции помогут гинекологу-клиницисту повысить качество жизни своих пациенток и вместе с тем провести профилактику социально значимых заболеваний.

Cписок литературы

В.Н. Касян, В.Е. Балан

В последние годы многие женщины перестали рассматривать менопаузу как негативное событие в жизни: были найдены рычаги управления физическим и психическим здоровьем. Ранее наступление менопаузы вело к обязательным эмоциональным, поведенческим и физическим отрицательным изменениям, через которые необходимо было пройти. Эти изменения рассматривались как сигнал надвигающейся старости, снижения качества жизни и сопровождались негативными культурными верованиями и традициями. В настоящее время жизнь после менопаузы рассматривается как ее естественное продолжение с иными, новыми положительными возможностями.

Для немногих счастливиц, которые выиграли здоровье и генетическую лотерею счастья, обладающих волей и возможностями для поддержания здорового образа жизни на всем ее протяжении (рациональное питание, регулярные физические и умственные нагрузки, отказ от вредных привычек), течение климактерического периода будет более благоприятным. Но у 60% женщин в переходном периоде возникнет множество проблем: сочетание возраста, висцерального ожирения, а также появления и усугубления проявлений метаболического синдрома может привести к прогрессирующему снижению качества жизни, развитию различных заболеваний [1].

Избыточная масса тела и ожирение: социальная значимость

Ожирением в мире (ИМТ >30 кг/м² ) страдает >20% населения. Социальную значимость ожирения трудно переоценить: глобально распространенность его с 1980 г. более чем удвоилась. Уже в 2008 г. 1,5 млрд взрослых в развитых и развивающихся странах имели избыточный вес [2]. Возрастает число детей с ожирением, притом что подавляющее их большинство появляются на свет с нормальной массой тела. В итоге в 2013 г. FDA и Национальным институтом здоровья [3, 4] ожирение было признано заболеванием.

Последствия ожирения хорошо известны: сокращение продолжительности жизни, риск развития СД 2-го типа и ССЗ (в том числе инфаркта, инсульта), онкологических проблем (рака эндометрия, РМЖ, колоректального рака и др.), недержания мочи, остеоартрита, деменции, неалкогольной жировой болезни печени [5]. Ожирение имеет существенные психосоциальные последствия: депрессия и депрессивные симптомы распространены среди тучных пациентов. Кроме того, существенно снижено качество жизни, связанное со здоровьем [6, 7].

По данным метаанализа 57 исследований с участием до 900 000 взрослых при изучении взаимосвязи между ИМТ и показателем смертности было показано, что минимальная смертность определяется при ИМТ в пределах 22,5-25 кг/м² . Каждые дополнительные 5 кг/м² увеличивают смертность в целом на 30%, вследствие ССЗ - на 40%, вследствие СД, патологии печени и почек - на 60-120%, вследствие рака - на 10%, вследствие патологии легких - на 20% [8]. При ИМТ >40 кг/м² летальность от всех форм рака у женщин выше на 62% [9].

Взаимосвязь ожирения с другими симптомами

Климактерия

Остеопороз

В исследовании The Global Longitudinal study с участием 60 393 женщин 55 лет из 10 стран учитывались переломы в анамнезе, факторы риска переломов и применение антиостеопоретических лекарственных средств. При оценке факт перелома в качестве конечной точки, риск случайного перелома лодыжки и шейки бедра был значительно выше у тучных женщин, а риск перелома запястья - ниже. Тучные женщины с переломами в анамнезе чаще имели раннюю менопаузу и сообщали о двух или более падениях в прошлом году. Таким образом, ожирение не является защитным механизмом от переломов в постменопаузе [10].

Психосоциальное благополучие и сексуальная функция

Обзор 8 исследований, посвященных изучению качества жизни, связанного со здоровьем, с использованием опросника качества жизни, связанного со здоровьем, среди женщин в возрасте старше 55 лет, показал, что женщины с ожирением в постменопаузе имеют более низкий уровень качества жизни по сравнению с женщинами с нормальным весом [11]. Кроме того, ухудшается сексуальная функция: возбуждение, оргазм, увлажненность и удовлетворение обратно пропорциональны ИМТ [12]. Среди женщин в постменопаузе, страдающих ожирением, сексуальная дисфункция чаще отмечается при абдоминальном ожирении: на сексуальное благополучие негативно влияют инсулинорезистентность и метаболический синдром [13]. По данным The Third Princeton Consensus Conference, у женщин с метаболическим синдромом/ожирением частота сексуальной дисфункции выше, чем при их отсутствии, а лечение метаболического синдрома и ожирения улучшает сексуальность. Хотя кардиометаболические факторы риска у женщин связаны с сексуальной дисфункцией, нет данных, свидетельствующих о том, что сексуальная дисфункция - предиктор будущих сердечно-сосудистых событий, в отличие от мужчин [14].

КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ И БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Влияние терапии эстрогенами на когнитивное старение противоречиво, хотя есть исследования о защитном эффекте МГТ против деменции. Наличие метаболического синдрома нивелирует позитивные эффекты МГТ [1].

ОЖИРЕНИЕ И ВАЗОМОТОРНЫЕ СИМПТОМЫ

Ожирение является независимым фактором риска развития тяжелого течения климактерического синдрома: степень тяжести приливов жара напрямую зависит от ИМТ [15-17]. Снижение веса, уменьшение ИМТ и окружности талии сокращают выраженность вазомоторных симптомов. Сочетание рационального питания и регулярных активных нагрузок значительно улучшают качество жизни и психологический комфорт женщин в сравнении с соблюдением только диеты или только физической активности [18, 19].

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И ЖИРОВАЯ ТКАНЬ В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ

Для женщин в возрасте 55-65 лет увеличение веса становится одной из важных проблем здоровья [20]. Набор массы тела традиционно связывают именно с гормональными изменениями в перименопаузе. Однако по результатам клинических исследований стало понятно, что стабильное увеличение массы тела, примерно на 0,5 кг в год, прежде всего связано с возрастом и факторами внешней среды, а не с менопаузой как таковой. В исследовании Study of Women’s Health Across the Nation, в 3-летнем наблюдении по результатам телефонного опроса около 16 000 женщин средняя прибавка веса в год составила 2,1 кг независимо от статуса менопаузы [21]. По данным WHI, в первые 3 года постменопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг (у 20% на ≥4-5 кг), а через 8 лет - на 5,5 кг [22].

К средовым факторам риска развития ожирения относятся: урбанизация, низкий уровень образования, низкая физическая активность, более высокий паритет, ожирение в семейном анамнезе и вступление в брак в более раннем возрасте [23, 24]. Особую значимость имеет также дефицит сна как типичный симптом перименопаузы как таковой и как следствие вазомоторных симптомов (приливов жара, ночной потливости и связанных с ними пробуждений) [25]. Ассоциация переходного периода с риском развития депрессии также способствует увеличению потребления пищи на фоне снижения физической активности [26].

Липолиз у человека в первую очередь контролируется действием β-адренергических рецепторов (липолитических) α₂ A-адренергических рецепторов (антилиполитических) [27]. Кроме того, в регуляции массы тела у женщин существенную роль играют половые гормоны, воздействующие на аппетит, суточный баланс энергии и метаболические процессы в жировой ткани, а также особенности распределения жира. Эстрадиол напрямую увеличивает количество антилиполитических α₂ A-адренергических рецепторов в подкожных адипоцитах [28]. В репродуктивном возрасте под влиянием женских половых гормонов формируется типично женский фенотип с преобладающей локализацией жировой ткани в бедренно-ягодичной области, где она регулируется в основном липопротеинлипазой, преобладают процессы липогенеза, активность липолиза низкая, и накопление интраабдоминальной жировой ткани небольшое [29]. В связи с этим гиноидное ожирение практически не влияет на здоровье и сказывается лишь на внешнем облике женщины. Эти данные объясняют механизм воздействия эстрадиола на распределение жира при повышенном потреблении липидов как источника энергии, который частично способствует снижению накопления висцерального жира.

Висцеральные адипоциты демонстрируют высокое соотношение α₂ A/β-рецепторов [30]. Действительно, висцеральная жировая клетчатка характеризуется развитым кровоснабжением и высокой активностью метаболизма, а интенсивные процессы липолиза приводят к повышению атерогенных фракций липидов и инсулинорезистентности. Эстрадиол может увеличивать экспрессию β-адренорецепторов посредством ЭРа [31].

Прогестерон тоже участвует в регуляции жировой ткани: он конкурирует с глюкокортикоидами за рецепторы в адипоцитах, предотвращая их воздействие в лютеиновой фазе цикла [32].

Кроме того, уровень половых стероидов в крови определяет характер распределения жировой ткани, поскольку в ней происходят накопление, интенсивная ароматизация половых гормонов и их секреция [33].

У женщин с возрастом отмечается прогрессивное снижение уровней многих гормонов: прогестерона, эстрогенов, дегидроэпиандростерона, тестостерона, гормона роста, что способствует изменению телосложения и прибавке массы тела. Быстрая прибавка веса в перименопаузе отмечается примерно у 60% женщин. После менопаузы скорость метаболизма в покое замедляется в среднем на 4-5% в каждое десятилетие жизни после 48 лет, что эквивалентно увеличению массы тела на 3-4 кг в год. При длительном наблюдении за женщинами одинакового возраста было показано, что в постменопаузе скорость метаболизма в покое снижается примерно на 420 кДж/сут, а при сохраненной функции яичников такого эффекта нет. Из-за метаболических последствий длительного периода нарушения регуляции баланса энергии не только растет масса жировой, но и сокращается количество мышечной ткани [34].

Менопауза характеризуется необратимым выключением функции яичников. Учитывая широкий профиль нерепродуктивных эффектов женских половых гормонов, возникают различные симптомы дефицита эстрогенов: вазомоторная нестабильность, нарушение костного и минерального метаболизма, сердечно-сосудистой функции, энергетического и метаболического гомеостаза, а также функциональной целостности головного мозга [1]. Одним из признаков дефицита эстрогенов является перераспределение жировой ткани по андроидному типу, увеличение количества висцерального жира и, соответственно, окружности талии [35, 36]. В период менопаузального перехода и у женщин без ожирения увеличиваются общая масса, процент жировой массы, жировая масса туловища и висцеральная жировая масса [37].

По данным исследований на животных, после овариэктомии у мышей наблюдается снижение расхода энергии без сопутствующего изменения потребления энергии, приводящее к гипертрофии адипоцитов, воспалению в жировой ткани и развитию жирового гепатоза [38]. Назначение эстрадиола после овариэктомии предотвращает развитие жирового гепатоза и снижает резистентность к инсулину, препятствует гипертрофии адипоцитов, окислительному стрессу и воспалению в жировой ткани [39]. Кроме того, нормальный уровень эстрогенов способствует формированию правильного пищевого поведения и контролю размера порции. Эстрогены действуют как напрямую через ЭРа, так и опосредовано, снижая уровень орексигенных пептидов и количество потребляемой пищи [40].

Мужчины и женщины, родившиеся с дефицитом ЭРа, дефицитом ароматазы или отсутствием активности рецептора фолликулостимулирующего гормона, имеют более высокий риск развития остеопороза, инсулинорезистентности, показателей кальцинации коронарных сосудов и коронарных событий по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и пола [41].

На фоне дефицита половых гормонов липопротеинлипаза не стимулируется, и адипоциты бедренно-ягодичной области уже не служат источником запаса энергии в организме, однако в подкожной абдоминальной и особенно висцеральной жировой ткани идет интенсивный липолиз [37].

Негативные изменения уровней воспалительных маркеров и адипокинов как следствие эстрогенного дефицита коррелируют с висцеральным ожирением в пери- и постменопаузе [42]. Транспортный белок, сывороточный глобулин, связывающий половые гормоны, является сильным независимым маркером инсулинорезистентности [43-45], СД 2-го типа [46] и ССЗ [46-48]. Уровни глобулина, связывающего половые гормоны, в постменопаузе имеют обратную взаимосвязь с висцеральным ожирением [49, 50] и неблагоприятным профилем адипокинов [51]. При этом ассоциация между уровнем глобулина, связывающего половые гормоны, и инсулинорезистентностью в постменопаузе не зависит от уровней эндогенных эстрогенов и андрогенов [52]. Таким образом, большая окружность талии, указывающая на накопление избыточного центрального брюшного жира, и низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, являются независимыми предикторами риска метаболических нарушений у женщин в постменопаузе. Кроме того, низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, обеспечивает увеличение биодоступности свободного тестостерона, что также вносит вклад в формирование абдоминального ожирения.

Параллельно процессы старения наряду с менопаузой индуцируют глюконеогенез и гиперкортизолизм, которые также способствуют инсулинорезистентности и увеличению абдоминального жира [53]. Кроме того, обсуждается увеличение активности ароматазы с возрастом и повышение внегонадного синтеза эстрогенов как компенсаторная реакция на выключение функции яичников.

В мире в целом распространенность абдоминального ожирения почти вдвое превышает таковую общего ожирения: в 2008 г. зарегистрировано в США у 65,5% женщин в возрасте от 40 до 59 лет и у 73,8% женщин в возрасте ≥60 лет [54]. Окружность талии зависит от размеров депо как подкожной, так и висцеральной жировой ткани и четко коррелирует с риском ССЗ. У женщин она также тесно связана с дислипидемией [55]. Именно абдоминальное ожирение является основным фактором риска инсулинорезистентности, метаболического синдрома и СД 2-го типа [1, 37].

Менопаузальный метаболический синдром

Метаболический синдром определяется как наличие избыточной массы тела (ИМТ >25 кг/м² ) или ожирения (ИМТ >30 кг/м² ) в сочетании с двумя из трех нижеперечисленных признаков: абдоминальное ожирение (окружность талии >80 см), артериальная гипертензия (130/85 мм рт.ст. или выше), глюкоза натощак (≥5,5 ммоль/л), уровень триглицеридов (≥150 мг/дл) или липопротеинов высокой плотности (<50 мг/дл); альтернативным показателем является медикаментозное лечение последних четырех, которые появляются и ухудшаются с возрастом [1]. Основной клинический симптом - абдоминальное ожирение.

Появление метаболических нарушений с формированием абдоминального ожирения в период менопаузального перехода и ранней постменопаузы (после возрастного выключения функции яичников) принято называть менопаузальным метаболическим синдромом.

Используя распространенность синдрома у молодых женщин в возрасте 20-39 лет в качестве отправной точки, четко видно увеличение частоты метаболического синдрома с возрастом: в возрастной группе 40-59 лет заболеваемость составляет 37,2% (ОШ = 3,20; ДИ 2,32-4,43); в возрасте 60 лет и старше он увеличивается до 54,4% (ОШ = 6,44; ДИ 4,75-8,72) [56, 57].

Основные звенья патогенеза метаболического синдрома и его последствий отражены на рис. 5-1.

Высокая частота метаболического синдрома, увеличивающаяся с возрастом, является значимым фактором риска ССЗ, частота которых среди женщин возрастает именно после менопаузы и начинает соответствовать таковой у мужчин [59]. В исследовании NHANES (250 000 мужчин и женщин, наблюдение около 50 лет), прогнозировался риск смерти от ИБС к 80 годам в 55 лет у женщин в зависимости от наличия метаболического синдрома и курения. При определении риска в 55 лет с оптимальными факторами риска (нет или только один) смертность от ИБС составила 6,4%; если присутствуют два или более фактора риска, риск смерти утраивался до 20,8%; при сочетании оценки риска смертельного и нефатального инфаркта миокарда риск не превышал 1% против 18,3%. Следует помнить, что менопауза сама по себе повышает риск метаболического синдрома на 60% с поправкой на возраст, ИМТ и сопутствующие факторы риска [60].

Интенсивный липолиз жировой ткани в абдоминально-висцеральной области приводит к увеличению содержания свободных жирных кислот в системном кровотоке, из-за чего возникают характерные нарушения метаболизма: инсулинорезистентность, повышение уровней глюкозы, инсулина, атерогенных липопротеинов и триглицеридов в крови [61]. Наиболее вероятное объяснение инсулинорезистентности при ожирении - down-регуляция инсулиновых рецепторов, при этом окисление липидов не подавляется, высвобождаются свободные жирные кислоты в большом количестве на фоне нарушения утилизации инсулина в печени и поддержания гиперинсулинемии. Активируется глюконеогенез и усугубляется дислипопротеинемия. Замыкается порочный круг инсулинорезистентности, чему также способствует повышение содержания свободных андрогенов на фоне снижения глобулина, связывающего половые гормоны [48, 49].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-го ТИПА

СД зарегистрирован у 9,1% взрослого населения в Европе (в том числе в России) и у 13,3% в Соединенных Штатах Америки. Большая распространенность его в развитых странах связана со старением населения. Согласно прогнозам, с 2015 по 2030 г. численность населения мира в возрасте старше 60 лет увеличится на 56% - с 901 млн до 1,4 млрд человек; ожидается, что к 2050 г. она достигнет почти 2,1 млрд человек. Эти данные свидетельствуют о том, что число женщин в постменопаузе с СД существенно возрастет. Ведение пери- и постменопаузы у женщин с СД 2-го типа является сложной задачей [62].

Глюкотоксичность, липотоксичность и системное воспаление являются активными звеньями и в патогенезе СД 2-го типа. Резистентность к инсулину индуцируется повышением циркулирующих свободных жирных кислот и провоспалительных цитокинов, секретируемых из гипертрофированных, распадающихся, воспаленных висцеральных жировых клеток. Эти факторы приводят к ингибированию рецептора инсулина на поверхности клетки. В перименопаузе эти процессы не так выражены благодаря защитному влиянию эстрогенов на поддержание уровня глюкозы в крови и топливный гомеостаз (потребление и расход энергии) в печени, мозге и мышцах, но они исчезают в постменопаузе [63-65].

По результатам исследования Study of Women’s Health Across the Nation было предположено, что именно менопауза и дефицит эстрогенов связаны с повышением риска СД 2-го типа [66].

Этот вывод отличался от первоначальных результатов исследований, которые предположили, что дисрегуляция глюкозы в период постменопаузы связана с возрастом, а не со снижением функции яичников [67, 68]. По результатам The European Prospective Investigation into Cancer - InterAct в ходе наблюдения женщин в течение 11 лет было показано, что менопауза в возрасте до 40 лет ассоциировалась с повышением риска СД 2-го типа на 32% [69]. Другое обсервационное исследование из Китая предоставило доказательства того, что наступление менопаузы в возрасте до 45 лет связано с увеличением риска СД 2-го типа на 20% по сравнению с пациентками со средним возрастом наступления менопаузы [70]. Также было показано, что у женщин после овариэктомии в репродуктивном возрасте риск СД 2-го типа на 57% выше, чем у женщин с сохраненными яичниками [71, 72].

По результатам итальянского перекрестного исследования с участием 44 694 женщин риск СД в постменопаузе был выше (ОР - 1,38, ДИ 1,03-1,84) в сравнении с женщинами в пременопаузе, т.е. менопаузаявляется независимым фактором риска СД. Чем старше женщина и чем больше у нее масса тела, тем выше был риск СД 2-го типа [73].

Недавний анализ данных 124 379 женщин в постменопаузе (WHI) привел к выводу, что у женщин с продолжительностью репродуктивного периода (разница между возрастом от менархе до возраста менопаузы) менее 30 лет, риск развития СД 2-го типа на 37% выше, чем у женщин с продолжительностью репродуктивного периода 36-40 лет, с учетом поправки на хронологический возраст [74]. Кроме того, сообщение о любом климактерическом симптоме было связано с увеличение заболеваемости СД 2-го типа на 18% (ОР - 1,18, 95% ДИ 1,14-1,22). Риск увеличивался параллельно тяжести и длительности симптомов, независимо от ожирения [75].

Следует отметить, что при СД менопауза наступает в среднем на 2,5 года раньше. Наличие СД 2-го типа в постменопаузе увеличивает риск ССЗ вдвое в сравнении с женщинами с нормогликемией [62].

Таким образом, понимая роль эстрогенов в коррекции метаболических нарушений, можно предложить варианты профилактики такого заболевания, как СД, столь тяжелого своими осложнениями.

Основные принципы ведения пациенток с изменениями тела в зрелом возрасте

Необходима новая парадигма взаимоотношений врач-пациент, при которой врачу отводится роль информатора или советчика, а пациент(ка) берет ответственность за свое здоровье.

Основные подходы к минимизации увеличения массы тела в зрелом возрасте - ограничение калорийности и сохранение физической активности, фармакотерапия и бариатрическая хирургия по показаниям [37].

Образ жизни, диета и физические упражнения в лечении метаболического синдрома

Регулярная физическая активность обратно коррелирует с массой тела и окружностью талии вне зависимости от возраста и статуса менопаузы [36].

У физически активных женщин отмечаются лучший метаболический профиль, баланс, мышечная сила, познавательные способности и качество жизни. Кардиологические явления, инсульт, переломы, РМЖ и рак толстой кишки у них встречаются гораздо реже. Польза физических упражнений значительно превышает возможные неблагоприятные последствия: чем больше, тем лучше, однако чрезмерные нагрузки могут нанести вред. Регулярные физические упражнения рекомендованы для снижения сердечно-сосудистой и общей смертности. Оптимально рекомендовать не менее 150 мин физических упражнений средней интенсивности в неделю. Два дополнительных занятия в неделю с включением упражнений с сопротивлением могут обеспечить дополнительную пользу. Рекомендованная интенсивность аэробной нагрузки должна учитывать физическое состояние пожилых пациенток. Снижения массы тела всего на 5-10% достаточно для коррекции многих нарушений, связанных с синдромом инсулинорезистентности. Физические упражнения предотвращают увеличение веса и мышечную атрофию, а также улучшают качество костей и гликемический профиль [7].

Физически активные женщины среднего возраста имеют преимущество по мере приближения к менопаузе при более низком ИМТ: меньше жировая масса, больше мышечная масса, реже центральное ожирение. Следует понимать, что регулярная физическая активность не может полностью предотвратить увеличение веса с возрастом, но может защитить от ожирения [21].

Несколько исследований о влиянии йоги среди людей среднего и пожилого возраста показали улучшение метаболических параметров [77]. Долгосрочная практика хатха-йоги линейно связана с уменьшением ИМТ [78]. Интенсивное вмешательство йоги способствует уменьшению окружности талии и повышению качества жизни при избыточной массе тела и ожирении [79]. Йога улучшает уровни адипонектина, сывороточных липидов и факторов риска метаболического синдрома у женщин в постменопаузе с ожирением. Следовательно, регулярная практика йоги может быть эффективной в профилактике ССЗ, вызванных ожирением [80].

Основные компоненты здорового питания: несколько порций в день фруктов и овощей, цельных злаков, рыба дважды в неделю и низкое общее потребление жиров (рекомендовано оливковое масло), снижение употребления углеводов. Потребление соли должно быть ограничено, а суточное количество алкоголя не должно превышать 30 г для мужчин и 20 г для женщин. Следует отказаться от курения [7].

Изменение образа жизни включает активное общение в социальной среде, физическую и интеллектуальную активность.

Важно корректировать факторы, связанные с увеличением массы тела, например депрессию. В тех случаях, когда депрессия требует лекарственной терапии, следует по возможности избегать назначения таких часто применяемых препаратов, способствующих увеличению массы тела, как клозапин, имипрамин и амитриптилин [81].

Фармакотерапия метаболического синдрома

В нашей стране одобрено применение орлистата, сибутрамина и лираглутида. Их влияние на кардиоваскулярные риски и степень снижения массы тела и окружности талии различаются. При наличии инсулинорезистености назначаются метформин, сибутрамин с метформином, что позволяет снизить риск СД 2-го типа [7, 62].

Бариатрическая хирургия и метаболичеcкий синдром

Показана при наличии ИМТ >35 кг/м² . Эффективность различных хирургических методов за 2-летнее наблюдение достигает 16-28,6% [37].

Влияние терапии эстрогенами на компоненты метаболического синдрома

По данным Кохрановского обзора 2000 г., ни монотерапия эстрогенами, ни комбинированная эстроген-гестагенная МГТ не оказывают негативного влияния на массу тела и ИМТ [82]. Следует отметить, что МГТ не способствует снижению массы тела, но поддерживает перераспределение жировой ткани по гиноидному типу.

В большинстве РКИ показано уменьшение центрального ожирения при применении эстрогенов [83, 84]. Подгруппа участников WHI, получавших монотерапию эстрогенами, продемонстрировала значительное уменьшение окружности талии и соотношения окружности талии и бедер по сравнению с плацебо. Циркулирующие концентрации инсулина и липопротеинов низкой плотности были значительно ниже в группе монотерапии эстрогенами. В исследовании WHI в подгруппе участниц, получавших комбинацию эстрогенов с прогестагеном в течение 3 лет, отмечено сохранение безжировой массы тела и предотвращалось смещение в сторону андроидного типа распределения жировой ткани [85]. Также в группе комбинированной эстроген-гестагенной терапии отмечено снижение частоты впервые диагностированного СД 2-го типа [86, 87]. Уменьшение окисления жиров (накопление жира), снижение физической активности (снижение расхода энергии) и уменьшение мышечной массы тела (саркопения) способствуют ускорению не только набора веса, но и гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [7].

По данным метаанализа 107 исследований с участием 33 315 женщин (наблюдение 49 973 женщин-лет) доказаны следующие эффекты МГТ на компоненты метаболического синдрома: увеличение тощей массы, уменьшение абдоминального ожирения и окружности талии, снижение инсулинорезистентности и уровня глюкозы и инсулина натощак (в том числе у женщин с СД), снижение частоты выявления СД de novo. Эстрогены снижают инсулинорезистентность посредством прямого влияния через эстрогеновые рецепторы в печени, мышцах и жировой ткани, а также за счет влияния на β-клетки и увеличения секреции инсулина [88]. По данным липидного профиля отмечено повышение уровня липопротеинов высокой плотности, снижение липопротеинов низкой плотности и ЛП (а). Показано положительное влияние на уровни артериального давления.

Влияние экзогенных эстрогенов в отношении состава тела обычно позитивно; однако путь введения эстрогенов может оказывать незначительное, но различное влияние. В целом влияние пероральных препаратов более выражено в сравнении с трансдермальными: более выраженное снижение абдоминального ожирения, инсулино-резистентности, риска СД 2-го типа, большее повышение уровня липопротеинов высокой плотности, более значимое снижение PAI-1 и протеина S, стимуляция печеночной продукции неатерогенных частиц триглицеридов, но при этом повышаются уровни С-реактивного белка и триглицеридов и снижается чувствительность к активированному протеину С [88]. Пероральное применение эстрогенов было связано с небольшим, но значимым увеличением массы жировой ткани и уменьшением безжировой ткани, в то время как трансдермальный эстрадиол не влияет на безжировую массу тела и массу жировой ткани. Ни один путь введения, по-видимому, не изменяет массу висцеральной жировой ткани [89, 90]. В отсутствие гипертриглицеридемии применение пероральных форм эстрогенов у пациенток в постменопаузе с нарушением углеводного обмена предпочтительнее [7]. Препараты для перименопаузы применяются в циклическом режиме, например содержащие комбинацию 1 или 2 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона. В постменопаузе препараты, содержащие комбинацию эстрадиола и гестагена, применяются в непрерывном режиме. К ним относятся, в частности, 1 мг эстрадиола/5 мг дидрогестерона и 0,5 мг эстрадиола/2,5 мг дидрогестерона, 1 мг эстрадиола/2 мг дроспиренона, гестагена с антиминералокортикоидной активностью, 500 мкг эстрадиола/250 мкг дроспиренона. Имеет значение не только путь введения и тип эстрогенов, но и свойства гестагенного компонента. Прогестагены с остаточной андрогенной активностью противодействуют повышению липопротеинов высокой плотности, могут нарушать толерантность к глюкозе вплоть до развития инсулинорезистентности за счет уменьшения числа инсулиновых рецепторов в жировой и мышечной ткани, повышения уровня свободных жирных кислот, а также могут способствовать формированию абдоминального типа ожирения [7]. Поэтому необходимость именно в метаболически нейтральных гестагенах: дидрогестерон и прогестерон подтверждают рекомендации EMAS 2018.

Влияние на последствия метаболического синдрома

По результатам исследования WHI, потребители МГТ в возрасте 50-59 лет продемонстрировали значительное снижение смертности от сочетанной ИБС и инфаркта миокарда на 34%, что схоже с защитным эффектом, зарегистрированным в наблюдательных исследованиях [86, 91, 92]. По данным метаанализа 23 исследований с участием 39 049 женщин, наблюдение 191 340 женщин-лет, было показано, что своевременный старт МГТ способствует снижению смертности от ССЗ на 32% (ОР - 0,68, ДИ 0,48-0,96), в отличие от стандартной негормональной терапии [88].

По данным метаанализа, комбинированная МГТ способствует снижению частоты СД 2-го типа в среднем на 40% посредством снижения уровня глюкозы натощак и гликированного гемоглобина [88, 93, 94]. Однако имеющихся данных недостаточно для рекомендации назначения МГТ с целью профилактики СД [7, 62, 94].

Применение МГТ у женщин с СД 2-го типа способствует улучшению гликемического профиля, снижению инсулинорезистентности и других компонентов метаболического синдрома. У женщин с СД 2-го типа и низким сердечно-сосудистым риском в периили ранней постменопаузе можно предпочесть пероральные эстрогены. У женщин с ожирением, страдающих СД 2-го типа или имеющих умеренный сердечно-сосудистый риск, предпочтение отдается трансдермальному эстрадиолу. Во всех случаях следует применять такие прогестагены с минимальным влиянием на метаболизм глюкозы, как прогестерон или дидрогестерон [62, 94]. Есть мнение, что МГТ у женщин с СД не снижает риск ССЗ [95].

Резюме

Абсолютное увеличение массы тела в зрелом возрасте не связано с наступлением климактерия. Гормональные изменения, сопровождающие менопаузу, связаны с увеличением общей массы жировой ткани и абдоминального жира даже у стройных женщин. Соблюдение здоровой диеты и недопущение избыточной калорийности в сочетании с физической активностью - важные компоненты контроля веса. Накопление абдоминальной жировой массы в менопаузальном периоде ослабляется на фоне терапии эстрогенами, при этом уменьшается общая жировая масса, улучшается чувствительность к инсулину и снижается частота развития СД 2-го типа. Вопреки широко распространенному мнению МГТ не связана с увеличением массы тела и может ослабить накопление абдоминальной жировой ткани в пери- и постменопаузе [7].

Список литературы

В.Е. Балан, Е.И. Ермакова, М.Р. Оразов, Л.Р. Токтар, Е.В. Тихомирова, А.В. Царькова

Генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) - второй по частоте маркер наступления климактерия и показание к назначению гормонотерапии. ГУМС называют «тихой или седой эпидемией», поскольку она затрагивает до 50-60% женщин в постменопаузе, которые нередко молча страдают, не обращаясь к врачу [1, 2]. Несмотря на большое количество научных исследований на протяжении более 20 лет до настоящего времени не закончены споры о виде заместительной гормонотерапии (локальная или системная) при развитии симптомов ГУМС, ее безопасности, длительности, возможностях альтернативных методов лечения [3].

За последние десятилетия неоднократно менялась терминология ГУМС. Были приняты разные термины:

В МКБ10 принята терминология N95.2 Постменопаузный атрофический вагинит, однако и этот термин не отражает сущности процесса.

В 2012 г. эксперты Международного общества по изучению женского сексуального здоровья (International Society for the Study of Women’s Sexual Health) и Североамериканского общества по менопаузе предложили заменить широко используемый термин «вульвовагинальная атрофия» на термин «genitourinary syndrome of menopause» - «генитоуринарный менопаузальный синдром». Комиссии Североамериканского общества по менопаузе и International Society for the Study of Women’s Sexual Health формально уже утвердили новую терминологию в 2014 г.

Урогенитальные расстройства (УГР) или ГУМС в климактерическом периоде - комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогенозависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. Синонимами ГУМС и УГР являются термины «урогенитальная атрофия» (УГА), «урогенитальный синдром» (УГС).

Эпидемиология урогенитальной атрофии/ генитоуринарного менопаузального синдрома

Как известно, любые эпителиальные ткани реагируют на изменение окружающей их гормональной среды сходным образом, но ни одна из них не может сравниться с эпителием свода влагалища и шейки матки по скорости и отчетливости реакции на гормоны, в первую очередь на половые стероиды.

У 15% женщин в перименопаузе и у 40-57% женщин в постменопаузе отмечаются симптомы УГР (ГУМС), такие как сухость влагалища (27-55%), жжение и зуд (18%), диспареуния (33-41%), а также повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям органов малого таза (6-8%), что значительно ухудшает состояние здоровья, негативно влияет на общее и сексуальное качество жизни. У 41% женщин в возрасте 50-79 лет есть хотя бы один из симптомов УГР (ГУМС).

Распространенность нарушений мочеиспускания у женщин в пери- и постменопаузе достаточна высока. Анализ данных 20 эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах мира, показал, что в группе женщин от 30 до 60 лет распространенность недержания мочи составила 21,5%, а в группе женщин старше 60 лет - 44%. Большинство женщин с нарушениями мочеиспускания старше 45 лет указывают на совпадение начала заболевания с наступлением менопаузы. Прослеживается связь распространенности симптомокомплекса с длительностью постменопаузы: при длительности постменопаузы до 5 лет он отмечается у 15,5% женщин, а более 20 лет - увеличивается до 71,4%.

Недавно были опубликованы результаты двух крупных европейских исследований: ANGEL, проводившегося в 30 медицинских учреждениях Италии (n =747; возраст 40-55 лет) [8] и EVES (n =2160; возраст 45-75 лет) с участием женщин, обратившихся за помощью в специализированные менопаузальные центры Испании и Италии [4, 5], с целью изучения распространенности вульвовагинальной атрофии и ее влияния на качество жизни у женщин в постменопаузе. В исследовании ANGEL вульвовагинальная атрофия была диагностирована примерно у 20% женщин в возрасте 40-45 лет и у 55% женщин в возрасте 55 лет [8]. Согласно результатам исследования EVES, 66,3 и 30,5% женщин страдали от достаточно выраженных вагинальных или вульварных симптомов, соответственно [5]. Несмотря на это в этом исследовании женщины наиболее часто применяли негормональные методы лечения (31,8%), вагинальные эстрогены использовали только 11,6% и системную МГТ - 4,7% женщин. Результаты исследования EVES study показали, что 57,5% женщин в постменопаузе, имевших хотя бы один симптом вульвовагинальной атрофии, никакого лечения не получали [4-6].

В клинической картине ГУМС в климактерическом периоде выделяют симптомы, связанные с атрофическими изменениями влагалища (вагинальная атрофия) и расстройствами мочеиспускания (цистоуретральная атрофия). Симптомы цистоуретральной и вагинальной атрофии встречаются почти с одинаковой частотой, что связано с очень сходными морфологическими характеристиками эпителия влагалища и уротелия [7, 8].

По нашему мнению, разделение симптомов ГУМС на вагинальные и мочевые условно, так как в 78% случаев они сочетаются.

Следует отметить, что зачастую пациентки с симптомами ГУМС не обращаются за помощью и считают их естественными проявлениями старения [3]. Особенно это касается женщин в период перехода к менопаузе, физически и морально не готовых к восприятию даже терминов «климактерий» и «климактерические нарушения».

Симптомы вагинальной атрофии включают:

Симптомы нарушений проявляются:

Данные о распространенности симптомов ГУМС практически не отражают реальную ситуацию. Так, в исследовании D.H. Barlow и соавт. [9], включающем 2045 женщин Великобритании в возрасте 55-85 лет, урогенитальные симптомы выявлены у каждой второй женщины, но лишь 11% пациенток акцентировали внимание врача на них. Согласно ряду авторов [37, 51], частота ГУМС колеблется от 3% в перименопаузе до 60% в постменопаузе длительностью более 5 лет. В отличие от вазомоторных симптомов климактерического синдрома, зачастую нивелирующихся со временем, ГУМС имеют прогрессивный характер, оказывая значительное влияние на сексуальное здоровье и качество жизни женщины, практически не корригируются без лечения [6, 64].

Основная цель лечения урогенитальной атрофии - нивелирование симптомов и восстановление нормального кровоснабжения в вагинальной стенке, слизистой оболочке вагинального эпителия и уротелия. Лечение необходимо начинать как можно раньше, а время ответа на терапию будет зависеть от степени выраженности исходной атрофии. Большинство авторов согласны с тем, что для достижения максимального эффекта требуется не менее 3-4 мес лечения. В то же время результаты некоторых работ показывают, что у пациенток с тяжелой степенью атрофии улучшение начинается только после 6 мес терапии. Кратковременные, по 3-4 мес, курсы лечения в дальнейшем могут приводить к рецидиву симптомов (болезненности и сухости во влагалище) в течение нескольких месяцев. В разных странах врачи работают в соответствии с различными клиническими рекомендациями. В большинстве стран локальное применение эстрогенов назначается на неопределенный срок с обязательным ежегодным обследованием. Это подтверждается многими международными рекомендациями [12]. По нашему мнению, локальная терапия ГУМС является пожизненной [8, 64].

У 70% женщин с ГУМС отмечается снижение сексуальной активности, прогрессирующее с возрастом. Более 30% женщин предъявляли жалобы на диспареунию и/или сухость во влагалище и связывали именно с этими симптомами снижение сексуальности.

Наибольшая частота и выраженность ГУМС наблюдаются у курящих женщин, а также у пациенток, получающих лечение по поводу РМЖ [10]. К факторам риска развития ГУМС относят также низкий ИМТ (менее 25 кг/м² ) и низкую сексуальную активность или ее депривацию [63].

Чувствительность структур урогенитального тракта к половым стероидам основано на особенностях эмбриогенеза. Показано, что мочевыводящие и половые пути имеют общее происхождение из промежуточной мезодермы раннего зародыша. Выделительная система формируется первой, проходя ряд стадий, повторяющих ее филогенетическую историю [13]. Урогенитальный синус формируется через 28 дней после оплодотворения. Он подразделяется на короткую узкую цилиндрическую долю (тазовая часть) и более просторную - фаллическую часть. Судьба последней тесно связана с развитием наружных половых органов. У женщин пузырно-уретральный канал дает начало мочевому пузырю и уретре. Вольфовы каналы открываются в урогенитальный синус. Матка, маточные трубы и большая часть влагалища развиваются из мюллерового протока.

Большинство эмбриологов считает, что верхняя, четвертая-пятая, часть влагалища образуется из урогенитального канала, в то время как нижний отдел влагалища - из урогенитального синуса [14]. Некоторые исследователи полагают, что все влагалище целиком происходит из урогенитального синуса. Доминирует теория, согласно которой мочевой пузырь и проксимальная часть уретры имеют эндодермальное происхождение, а преддверие влагалища и дистальная часть уретры - эктодермальное. Уретра и влагалище не являются раздельными структурами. Имея общее происхождение из урогенитального синуса, они сливаются в 2/3 дистальной части уретры.

Таким образом, хотя по отдельным деталям эмбриогенеза урогени-тального тракта продолжается дискуссия, в настоящее время признано единое эмбриональное происхождение всех его структур и предполагается, что производными мезодермы являются мочеточники, основание треугольника Льето, эпителий мочевого пузыря. К производным эндодермы относят эпителий, покрывающий треугольник Льето, стенки мочевого пузыря, верхние 2/3 влагалища. Из эктодермы происходят преддверие влагалища, дистальная часть уретры. Шейка мочевого пузыря имеет смешанное (экто- и эндодермальное) происхождение.

Общее эмбриональное происхождение структур урогенитального тракта объясняет наличие в них рецепторов к эстрогенам, прогестерону и андрогенам и их высокую чувствительность к стероидным гормонам.

C помощью иммунологических и иммуноцитохимических методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация α- и β-ЭР, ПР (А и В), рецепторов к андрогенам. Установлено, что рецепторы к половым гормонам располагаются в базальных и парабазальных клетках вагинального эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечнополосатых мышцах промежности, уротелии, эндотелии сосудов влагалища, стенки мочевого пузыря и уретры [15, 16]. Наибольшую плотность имеют ЭР, которые, располагаясь в производных эктодермы, вероятно, играют доминирующую роль в развитии заболеваний влагалища и вульвы.

Показано, что популяция и плотность рецепторов половых стероидов в структурах мочевых путей и влагалища различна, что, по-видимому, объясняет разновременный ответ различных структур на заместительную гормонотерапию.

В 2008 г. опубликованы результаты исследования, значительно расширяющие наше представление о рецепции урогенитального тракта: в биоптатах влагалищной стенки выделена большая группа стероидных ядерных рецепторов - эстроген-связанных рецепторов, включающих 3 изоформы (-α, -β, -γ) [18].

Авторами показано, что содержание ЭРα существенно не отличается у пациенток в пери- и постменопаузе, в отличие от ЭРβ, уровень которых в постменопаузе снижается. Показано, что терапия эстрогенами существенно не влияет на уровень ЭРβ [19]. Выдвинуто предположение о коэкспрессии ЭРa и эстроген-связанного рецептора-α в эпителии влагалища, а также в тканях, чувствительных к эстрогенам. Установлено, что у женщин в постменопаузе снижается уровень матричной РНК ЭРβ, эстроген-связанного рецептора-α и эстроген-связанного рецептора-γ в биоптатах влагалищной стенки, что может объяснить клинический эффект изофлавонов и натуральных компонентов заместительной ГТ при развитии вагинальной атрофии. Присутствие ЭР в области автономных и сенсорных нейронов влагалища и вульвы объясняет положительный эффект при терапии эстрогенами. Показано, что в отличие от плотности андрогеновых рецепторов, плотность ЭР снижается по направлению от влагалища к вульве.

ПР функционируют как активаторы транскрипции прогестерон-стимулируемых генов в ответ на прогестерон. ПР типа А играют минимальную роль и могут ингибировать активность ПР типа В. В разных клетках одного органа могут быть представлены разные изоформы ПР.

Экспрессия урогенитальных тканевых рецепторов зависима от уровня эндогенных эстрогенов и прогестерона, необходимых для поддержания нормальных физиологических процессов. В постменопаузе число рецепторов к половым стероидам продолжает уменьшаться, но никогда полностью не исчезает. Более того, этот процесс обратим, например, при назначении экзогенного эстрогена интенсивность экспрессии эстрогеновых рецепторов увеличивается [60, 63].

Среди выделенных рецепторов урогенитального тракта наименее изучены рецепторы андрогенов. Известно, что их плотность меняется в течение жизни, снижаясь в менопаузе, и увеличивается на фоне терапии [20]. В исследовании Юреневой С.В., Еприкян Е.Г. [63] в отличие от результатов, представленных ранее, наблюдалось изменение иммунореактивности обоих типов рецепторов эстрогенов в зависимости от формы лечения. Наибольшее увеличение интенсивности экспрессии ERα и ERβ наблюдалось у пациентов, получавших локальную ГТ, тогда как у пациентов, находившихся на оральной и трансдермальной терапии, уровень экспрессии был значительно меньше. Результаты этой работы объясняют недостаточный эффект системной МГТ на проявления ГУМС.

Помимо рецепторов половых стероидов, в урогенитальном тракте расположены α- и β-адренорецепторы, активность которых модулируется половыми стероидами [21]. α-Адренорецепторы сконцентрированы в основании и шейке мочевого пузыря, а также в проксимальной части мочеиспускательного канала, а β-адренорецепторы в основном расположены в области тела и дна мочевого пузыря. Стимуляция α-рецепторов вызывает повышение тонуса и кинетической активности органа, в то время как стимуляция β-адренергических рецепторов приводит к подавлению сократительной активности детрузора и улучшает его физиологическую адаптацию к поступающему объему мочи. Эстрогены в основном стимулируют α-рецепторы, а прогестерон, по-видимому, уравновешивает противоположную направленность действия α- и β-адренорецепторов [22].

Существует 5 подтипов холинергических мускариновых рецепторов (М₁ -М₅ ). В детрузоре человека преимущественно находятся М₂ - и М₃ -холинорецепторы. Несмотря на то что М₂ -холинорецепторы составляют 80% мускариновых рецепторов мочевого пузыря, М₃ -холинорецепторы играют более важную роль в сокращении детрузора. Стимуляция М₃ -рецепторов ацетилхолином приводит к сокращению гладкой мускулатуры. В фазу опорожнения под влиянием ацетилхолиновой стимуляции холинергических рецепторов и в связи с торможением симпатической иннервации происходит сокращение детрузора и расслабление замыкательного аппарата [23].

Возрастное снижение продукции гормонов с анаболическим эффектом, в том числе мелатонина, гормона роста и половых стероидов связаны с саркопенией, которая затрагивает все мышечные структуры организма, включая и сфинктеры мочевого пузыря, и тазовое дно [61].

Эстрогены являются косвенными анаболиками, поскольку нужны для достаточного кровообращения в мышцах (профилактика гипоксии) и повышения чувствительности к инсулину (энергетическое обеспечение мышечной функции), тогда как прогестерон увеличивает фракционную скорость синтеза мышечных белков на 50% по сравнению с контрольной и группой плацебо [62]. In vitro было показано, что экспрессия рецепторов эстрогенов в мышечной ткани в условиях гипоэстрогении значительно снижается, а экспрессия прогестероновых и андрогеновых рецепторов сохраняется длительное время [62, 64].

Существуют данные о существенной роли прогестерона в гормональной передаче генов, согласно которым активация эстрогеновых рецепторов приводит к модуляции экспрессии около 600 генов, активация андрогеновых рецепторов - около 250 генов, а активация прогестероновых рецепторов модулирует экспрессию не менее 1800 генов, т.е. почти в 2,5 раза больше, чем эстрогены и андрогены вместе взятые [61, 62].

Новые данные о клетках уротелия мочевого пузыря свидетельствуют, что экспрессия Toll-like рецепторов 5 типа (TLR5), принимающих активное участие в обеспечении иммунного ответа (так называемый, «врожденный» иммунитет) слизистой оболочки мочевого пузыря регулируется прогестероном [61, 62]. Прогестерон наряду с эстрадиолом подавлял синтез TLR5-белка, уменьшая провоспалительную реакцию. Эстрадиол-прогестероновая среда снижала в эксперименте и выработку макрофагами провоспалительного интерлейкина-6 (IL-6), и его функциональную активность. Эти взаимосвязанные механизмы прогестеронзависимого синтеза провоспалительных факторов позволяют обозначить важную роль прогестерона в патогенезе хронических воспалительных инфекций нижних мочевых путей и бактериального вагиноза.

Основными звеньями патогенеза ГУМС являются:

В последние годы большое внимание уделяется оценке патологического влияния оксидативного стресса на развитие ряда эстроген-дефицитных заболеваний, включая ГУМС. Показано, что дефицит половых стероидов, вызывая гипоксические состояния в зависимых органах и тканях, приводит к формированию дисбаланса про- и антиоксидантной систем, характеризующегося увеличением концентрации активных форм кислорода. Подобные изменения ведут к активации процессов перекисного окисления липидов, инактивированию ферментов, появлению окислительных модификаций белков и ДНК [24, 25].

Оксидативный стресс приводит к нарушению адекватной пролиферации большинства клеточных дифферонов ткани, индуцирует апоптоз и, предположительно, сохраняется длительное время ввиду нарушения ангиогенеза. Нарушению ангиогенеза при ГУМС способствует также и сниженный уровень эстрогенизации тканей, формируется замкнутый круг патогенеза: снижение эстрогенов нарушает пролиферацию и трофику → нарушается биоценоз влагалища с развитием воспалительного процесса → воспаление приводит к оксидативному стрессу → усиливается апоптоз и деградация клеток - усиливается коллагенизация → ухудшается трофика → нарушается (усугубляется) пролиферация [61, 62, 64].

Появление симптомов вагинальной атрофии обусловлено изменениями в области вульвы и влагалища, характеризующимися истончением слизистых, снижением кровотока и секреции. Длина влагалища может уменьшаться, чаще при отсутствии половых контактов. Эластичность и складчатость влагалища снижаются, на слизистых появляются петехиальные кровоизлияния. Изменение клеточного состава слизистой оболочки влагалища приводит к нарушению микробиоценоза. В условиях эстрогенной депривации тканей, часто на фоне зияющей половой щели, нарушается биоценоз влагалища, приводящий к нарушению кислотности среды, развитию условно-патогенной флоры и воспалительным изменениям. В связи с исчезновением промежуточных клеток вагинального эпителия происходит уменьшение синтеза гликогена и изменение характера влагалищного секрета (исчезновение Lactobacillus, повышение рН), что способствует присоединению вторичной инфекции. Однако, показано повышение частоты бактериального вагиноза у женщин в пременопаузе по сравнению с c женщинами в постменопаузе, что объясняется доминированием в биоценозе последних вида коринебактерий - Atopobium vaginae, оказывающих протективное действие. К сожалению, зачастую выявление Atopobiumvaginae приводит к назначению антибактериальной терапии, бесспорно, нерациональной у пациенток в постменопаузе [19, 63]. В биотопе влагалища у здоровых женщин в постменопаузе выявлено превалирование подвидов Lactobacillus inners и Lactobacillus crispatus.

В исследовании с участием 73 женщин в постменопаузе, не получавших МГТ, детальный анализ микробиоты влагалища показал, что у 49% из них лактобацилл вообще не было, а у остальных пациенток количество лактофлоры оказалось в 10-100 раз меньше, чем у женщин в перименопаузе. Все это создает условия для активации условно-патогенной флоры и, как следствие, для воспалительных и дисбиотических процессов. Воспалительный процесс происходит не на пролиферативно-измененных тканях с экссудативным потенциалом, а атипично - на атрофичном, истонченном, плохо кровоснабжаемом эпителии.

Наконец, доказанные сегодня миелинрепаративные и нейропротективные эффекты прогестерона и ряда его метаболитов [64, 65] позволяют эффективно применять его при нейропатической боли как компоненте ГУМС - вульводинии, идиопатическом синдроме хронической тазовой боли.

Клиника и диагностика вагинальной атрофии

Наиболее частыми клиническими симптомами вагинальной атрофии являются сухость, зуд и жжение во влагалище, диспареуния, рецидивирующие вагинальные выделения, контактные кровянистые выделения, опущение стенок влагалища.

Нами показано, что первым симптомом, появляющимся у 25% женщин еще в пременопаузе, является ощущение сухости во влагалище [26]. Возможно, это связано с нарушением кровообращения в стенке влагалища, способствующим развитию атрофических процессов на фоне эстрогенного дефицита не только в слизистой оболочке влагалища, но и в мышцах влагалищной стенки. Редуцирование сосудистой сети приводит к снижению в ней давления кислорода, изменению синтеза цитокинов и факторов роста. Именно вследствие гипоксии проявляется ангиогенез капиллярной сети, приводящий к развитию большого количества тончайших капилляров, что обусловливает характерный внешний вид влагалищной стенки при вагинальной атрофии, легко возникающую кровоточивость при любом контакте. Прогрессирующая гипоксия стенки влагалища со временем приводит к появлению характерных изъязвлений. Шейка и тело матки атрофируются: для постменопаузы характерно соотношение размеров тела матки и шейки матки 1:2, аналогичное соотношению в детстве.

Петехиальная кровоточивость вначале сочетается с асептическим воспалительным процессом, но по мере удлинения времени постменопаузы возможно присоединение вторичной инфекции.

Диспареунию при вагинальной атрофии также рассматривают как следствие гипоксии влагалищной стенки, а рецидивирующие вагинальные выделения в условиях асептического воспаления объясняют возможным появлением лимфорреи [21].

Зуд и жгучая боль, часто возникающие при вагинальной атрофии, обусловлены атрофическими изменениями малых половых губ. Одновременно с развитием зуда могут проявляться склеротические процессы в вульварном кольце, которые вместе с атрофическими процессами становятся основой развития склерозирующего лишая (крауроза вульвы). Это состояние характеризуется стойким зудом, устойчивым к препаратам, содержащим половые стероиды.

Диагностика вагинальной атрофии происходит на основании жалоб пациентки, анамнеза, данных осмотра, расширенной кольпо- и вульвоскопии. При необходимости оценивают pH влагалищного содержимого, рассчитывают индекс зрелости вагинального эпителия и проводят комплексное микробиологическое исследование вагинального отделяемого или ПЦР - диагностику микробиоценоза влагалища. Для определения интенсивности симптомов вагинальной атрофии используют 5-балльную шкалу по D. Barlow (табл. 6-2).

При оценке степени выраженности атрофических процессов во влагалище используется индекс вагинального здоровья, также имеющий балльную оценку (табл. 6-3). В норме индекс вагинального здоровья равен 5 баллам.

Клиническая картина и диагностика цистоуретральной атрофии

К основным симптомам цистоуретральной атрофии относятся:

Выделяют симптомокомплекс гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), в состав которого входят поллакиурия, ноктурия, ургентные позывы и ургентное недержание мочи. Показано, что развитие симптомов ГМП и псевдоцистита у женщин в постменопаузе зависит от связанных с эстрогенным дефицитом атрофических изменений, происходящих в уротелии, детрузоре, сосудистых и нервных сплетениях уретры и мочевого пузыря.

Чувствительность уретры к эстрогенам у млекопитающих была описана задолго до того, как были найдены ЭР. Концентрация рецепторов в треугольнике Льето и в мочевом пузыре ниже, чем в уретре. Изучено влияние эстрогенов на эпителий слизистой оболочки треугольника Льето, проявляющееся в его созревании из парабазального в промежуточный [28]. Реакция уретрального эпителия на введение эстрогенов у женщин в постменопаузе также была определена еще в 1957 г. [29]. Была обнаружена трансформация атрофического уротелия в зрелый многослойный, плоский, происходящая под действием эстрогенов. Позже в биопсийном материале уретры были обнаружены в большом количестве ЭР [30].

Ишемические процессы и каскад реакций оксидативного стресса в области уротелия, возникающих на фоне дефицита эстрогенов, подтверждают «уротелиогенную гипотезу» развития ГМП. Согласно этой гипотезе, в структуре уротелий-миофибробласт увеличивается количество интерстициальных клеток, что приводит к повышению чувствительности детрузора.

Выявлено, что ишемия детрузора, в ряде случаев развивающаяся при снижении уровня половых стероидов, является пусковым моментом развития идиопатической (ненейрогенной) детрузорной гиперактивности. Современные теории патогенеза идиопатической формы ГМП включают следующие звенья: повышение содержания коллагена 1-го и 2-го типов в стенке мочевого пузыря; снижение плотности холинергических нервных волокон; ишемию гипертрофированной стенки мочевого пузыря и развитие трофических нарушений; апоптоз гладкомышечных клеток, повреждение и дегенерацию нервных окончаний; активизацию немиелинизированных С-волокон и потерю контроля над центрами мочеиспускания. Согласно «миогенной теории ГМП», выпячивание клеточных мембран с присоединением их к соседнему миоциту и удлинением межклеточных промежутков приводит к повышенному возбуждению детрузора.

Вследствие ишемии стенки мочевого пузыря происходит повышение синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста, снижение синтеза трансформирующего фактора роста-β, что вызывает усиление синтеза коллагена, дегенерацию сосудов и нарушение податливости стенки мочевого пузыря.

Таким образом, индикаторами цистоуретральной атрофии, способными определять его тяжесть, могут быть частота и количество дневных и ночных мочеиспусканий, ургентность, эпизоды ургентного недержания мочи, а также интенсивность псевдоцистита, определяемая по шкале D. Barlow (см. табл. 6-2).

Международное общество по удержанию мочи определяет стрессовое недержание мочи и как симптом, и как признак, и как состояние. Симптом стрессового недержания мочи - ощущение потери мочи при физической нагрузке, признак заболевания - выделение мочи из уретры незамедлительно после увеличения абдоминального давления (кашель). Состояние стрессового недержания мочи характеризуется как непроизвольная потеря мочи, сопровождающаяся увеличением интравезикального давления над максимальным уретральным при отсутствии активности детрузора.

Для определения степени тяжести недержания мочи при напряжении в настоящее время используют Международную классификацию, предложенную и модифицированную E. McGuire и J. Blaivas в 1988 г. [31].

В клинической практике широко применяется более простая и приемлемая для практического здравоохранения классификация Д.В. Кана, определяющая степень недержания мочи при напряжении [32]. В соответствии с этой классификацией различают три степени недержания мочи:

При легкой степени непроизвольное выделение мочи отмечается только во время резкого и внезапного повышения внутрибрюшного давления, например при сильном кашле, быстрой ходьбе. При этом потеря мочи может исчисляться всего несколькими каплями.

При средней степени клинические признаки появляются во время спокойной ходьбы, при легкой физической нагрузке и т.д.

При тяжелой степени больные полностью или почти полностью теряют мочу. Расслабление мышц тазового дна происходит при переходе из горизонтального положения в вертикальное, во время полового сношения и даже во сне.

Показано, что важную роль в процессе удержания мочи играет анатомическая и функциональная интеграция уретры и шейки мочевого пузыря. В основе истинного недержания мочи при напряжении лежит неполная передача внутрибрюшного давления на проксимальную уретру вследствие ее смещения из интраабдоминальной позиции в зону максимального гидродинамического давления [17].

Удержание мочи как в состоянии покоя, так и при напряжении осуществляется взаимодействием трех механизмов.

Все описанные структуры и условия являются эстроген-зависимыми и подвергаются атрофическим изменениям при возникновении возрастного эстрогенного дефицита.

Дефицит эстрогенов в климактерии - важнейший фактор, влияющий на состав соединительной ткани и ее биохимические характеристики. В составе парауретральной ткани доминирует коллаген I и III типов наряду с протеогликаном декорином, что определяет его сходство с соединительной тканью шейки матки и кожи. Наличие коллагена I и III типов, а также декорина создает основу для образования фибрилл, определяющих прочность соединительной ткани [33]. В фиброзной соединительной ткани коллаген I типа и - в меньшей степени - III и IV типов составляет фиброзные структуры, тесно связанные с функцией внеклеточных матриксов. На структуру фибриллярного матрикса влияют фибронектин, эластин и протеогликаны. Малые молекулы протеогликана (декорин) участвуют в создании фибрилл, а более крупные - бигликан и верзикан играют роль в разделении молекул коллагена.

Прогрессирующее снижение уровня эстрогенов в климактерии приводит к образованию ткани с концентрацией коллагена в 1,6 раза выше, чем в пременопаузе. Изменяются также свойства коллагена: снижается его растворимость пепсином, что является показателем увеличения количества поперечных соединений и отдельных фибрилл [34]. Полагают, что эти изменения обусловлены снижением обменных процессов коллагена и вызывают снижение эластичности соединительной ткани.

Кроме того, в связи с устойчивостью концентрации и состава протеогликанов, на 30% снижается соотношение малых протеогликанов (декорина) и коллагена, что оказывает ингибирующее влияние на образование и функцию коллагеновых фибрилл. Снижение соотношения протеогликаны/коллаген влияет на формирование фибрилл коллагена; увеличение числа поперечных соединений, диаметра и функции фибрилл, способствует снижению эластичности и прочности соединительной ткани. Описанные изменения в парауретральной соединительной ткани связывают также с биологическим старением [35].

Исследованиями последних лет, учитывающими данные результатов биопсии парауретральной ткани, убедительно показано, что соединительная ткань у женщин, удерживающих мочу, значительно отличается от таковой у женщин со стрессовым недержанием мочи как по общему количеству коллагена, так и по его качеству. Возможно, у женщин с генетической неполноценностью соединительной ткани эстрогенный дефицит при старении вызывает ускоренные дегенеративные процессы, что влияет на механизм уретральной поддержки и может способствовать развитию стрессового недержания мочи.

МГТ восстанавливает соотношение протеогликан/коллаген до пери-менопаузального уровня. Одновременно увеличивается содержание матричной РНК для коллагена I и III типов и улучшаются обменные процессы в нем. Именно этот механизм положительного влияния МГТ лежит в основе восстановления эластичности соединительной ткани и терапевтического действия при ГУМС, включая истинное недержание мочи при напряжении [35].

Установлено, что около 11% больных ГУМС страдают рецидивирующими инфекциями мочевых путей, которые характеризуются волнообразным течением с периодами обострения, протекают по типу острого или подострого цистита с различной периодичностью рецидивов и ремиссии, когда отсутствуют клинические, лабораторные и бактериологические данные, подтверждающие обострение воспалительного процесса.

Приблизительно у 30% больных развитие рецидивирующих инфекций мочевых путей происходит на фоне симптомов ГМП. Согласно концепции восходящего инфицирования мочевого пузыря, резкий подъем детрузорного давления сопровождается поступлением порции мочи в уретру и ответным подъемом внутриуретрального давления для удержания мочи, что сопровождается ее частичным обратным забросом из уретры в мочевой пузырь и попаданием в него микрофлоры дистального отдела уретры.

На фоне МГТ происходит «созревание» уротелия, что приводит к адгезии и выведению уропатогенов с поверхностными и переходными эпителиальными клетками. У женщин, не получающих МГТ, в эпителии уретры преобладают базальные, парабазальные и единичные слущивающиеся клетки, которые могут представлять резервуар для адгезированных возбудителей инфекций мочевых путей. Различие в степени эксфолиации уретральных клеток с адгезированными уропатогенами объясняет большую распространенность рецидивирующих инфекций мочевых путей у женщин в постменопаузе с ГУМС и эффективность локальных эстрогенов в снижении симптомов со стороны мочевыводящих путей.

Таким образом, проблема нарушения мочеиспускания у женщин в климактерии - одна из самых актуальных, сложных и дорогостоящих в возрастной медицине. Это связано со значительно выраженным снижением качества жизни у больных с ГУМС в климактерии, особенно при развитии симптомов недержания мочи и рецидивировании инфекций мочевых путей.

Диагностика симптомов цистоуретральной атрофии происходит на основании жалоб пациентки, анамнеза, данных осмотра с выполнением функциональных проб, в ряде случаев проводят комплексное уродинамическое исследование и профилометрию уретры. Для определения интенсивности симптомов псевдоцистита используют 5-балльную шкалу по D. Barlow (см. табл. 6-2). При рецидивировании инфекций мочевых путей обследование проводят согласно урологическим стандартам.

Урогенитальные расстройства и сексуальные нарушения

Достаточно распространено мнение, что ГУМС служат основной причиной снижения сексуальной активности женщин в постменопаузе.

К наиболее частым специфическим жалобам у женщин в постменопаузе относятся:

Вместе с тем сексуальная функция представляет собой комбинацию различных биологических, межличностных и социально-культурных факторов. До наступления менопаузы у большинства людей устанавливается структура сексуального поведения, в котором сбалансированы сексуальные желания, активность и ответные реакции. Физиологические изменения, происходящие в постменопаузе, часто снижают сексуальную активность женщины из-за диспареунии, стрессового и ургентного недержания мочи, отсутствия сексуального желания и оргазма. Как результат этой дисфункции в последней трети жизни могут развиваться психологические расстройства, депрессии, приводящие к конфликтам в семье и последующему ее распаду.

Эстрогены, прогестерон и андрогены играют интегральную роль в физиологии сексуального желания и поведения. Значение эстрогенов в сексуальном поведении женщин заключается в предотвращении атрофических процессов во влагалище, усилении вагинального и вульварного кровообращения, а также в поддержании периферического сенсорного восприятия и благотворного их влияния на центральную нервную систему.

Действие эстрогенов на нейрофизиологию, сосудистый тонус, рост и метаболизм клеток урогенитальной системы дает объяснение биологическим изменениям сексуальной активности в постменопаузе при отсутствии МГТ. Причинами этих изменений являются:

Вместе с тем применение локальных эстрогенов в виде свечей, таблеток, кремов и т.п. способствует улучшению только местных процессов пролиферации вагинального эпителия, улучшению кровообращения влагалищной стенки, повышению количества транссудата и уменьшению симптомов сухости, зуда, диспареунии. Местное лечение эстрогенами не влияет на общее состояние и настроение больных.

Помимо этого, в решении сексуальных проблем у женщин с ГУМС большое значение имеет положительное влияние системных эстрогенов на общее состояние, перемену настроения, нарушение сна и увеличение общего сексуального интереса [21]. Однако системные препараты МГТ, кроме трансдермальных, приводят к увеличению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, снижению фракции свободных андрогенов, что может отрицательно сказаться на либидо.

Принципы терапии урогенитальных расстройств

Вульвовагинальная атрофия (ВВА) является частью симптомо-комплекса, включающего симптомы со стороны мочевыводящих путей, который теперь известен как ГУМС. С увеличением продолжительности жизни многие женщины проведут более трети своей жизни после наступления менопаузы. Важно вовремя диагностировать признаки и симптомы ВВА, которые обычно появляются в пери-и постменопаузе и обеспечить адекватное лечение для улучшения качества жизни [1-3].

До 45% женщин в постменопаузе имеют симптоматику, связанную с ВВА. Это влияет на качество жизни более 80% пациенток. Симптомы ВВА являются проблемой для женщин в постменопаузе с РМЖ в анамнезе, что делает для них невозможным применение как системной, так и локальной терапии эстрогенами. Вариант применения низкодозированной вагинальной эстрогеновой терапии для выживших после РМЖ больных с упорными симптомами ГУМС и неэффективностью альтернативных методов лечения может быть рассмотрен при неудаче негормональной терапии, но решение должно приниматься совместно с онкологом [12].

Среди женщин, которым проводят химио- и радиотерапию, у 64% отмечается снижение либидо и 42% - диспареуния [4-7].

Местное лечение ВВА подразделяется на два типа: негормональные лубриканты и увлажняющие кремы, которые могут менять уровень рН, но не меняют индекс созревания влагалищного эпителия [4]. Было показано, что при применении местной МГТ восстанавливается уровень рН влагалища, увеличивается толщина эпителия и его реваскуляризация, таким образом увеличивается выработка влагалищной смазки.

Терапией первой линии вагинальной атрофии часто считаются любриканты и растительные добавки (цимицифуга, соя, гиалуроновая кислота, сетчатый сополимер галактоарабинана и полиглюкуроновой кислоты и др.), препараты, способствующие длительному увлажнению влагалища, и в первую очередь вагинальные формы, содержащие гиалуроновую кислоту (Мульти-Гин® ЛиквиГель) [55]. Однако, следует понимать, что если изначально симптомы ГУМС носят тяжелый характер и резко снижают качество жизни, начинать надо с локальной МГТ препаратами, содержащими эстрогены.

Гормональные препараты включают системную МГТ и локальные эстрогены (эстрадиол, эстрадиола валерат, конъюгированные эстрогены, эстрон, эстриол в виде вагинальных кремов, колец, таблеток). В США зарегистрирован единственный СМРЭ, рекомендованный для лечения умеренной и тяжелой диспареунии - оспемифен^ρ . В настоящее время проводят оценку эффективности лазофоксифена^ρ , комбинации базедоксифена^ρ с конъюгированными эстрогенами и интравагинальной формы дегидроэпиандростерона. Показано, что эффективность тестостерон-содержащего крема в купировании симптомов вагинальной атрофии не превышает плацебо [19]. В нашей стране эти препараты не зарегистрированы и не применяются.

Дефицит эстрогенов - установленная и доказанная причина развития ГУМС у женщин в климактерии. Среди специалистов, занимающихся проблемой его лечения, ведется жаркая дискуссия по вопросу выбора оптимального вида терапии - системного или локального пути введения эстрогенов. Имеется несколько причин сохраняющихся до настоящего времени разногласий, и основная из них заключается в позиции практических врачей и взгляде ряда ученых на ГУМС как на исключительно локальную проблему у женщин в постменопаузе, возникающую, когда уровень эндогенно образуемых эстрогенов не станет ниже эстрогенной активности, необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия, что составляет около 50 пмоль/л.

Кроме того, длительное время считалось, что, в отличие от эстрадиола, применяющегося в составе препаратов для МГТ, специфическим вагинотропным действием обладает только эстриол. Специфическое низкое связывание эстриола в тканях влагалища женщин в пери- и постменопаузе установлено E. Bergnik и соавт. [36]. Это сделало эстриол предпочтительным препаратом для лечения ГУМС. Исследованиями последних лет доказано, что эстриол и эстрадиол связываются с одним и тем же специфическим рецептором, так как не найдено никаких различий в физико-химических свойствах рецептора эстрогена во влагалище и матке. Несоответствие влияния эстриола и эстрадиола на матку и влагалище с позиций современных знаний, по-видимому, может быть объяснено:

По своей эффективности эстрогены делятся на высоко-, средне- и низкоэффективные. Эффективность различных эстрогенов зависит от дозы, пути введения, числа ЭР в различных органах-мишенях и специфических эффектов (снижение уровня гонадотропинов, метаболизм в печени, влияние на эндометрий) [37].

Эффективность эстрогена или относительный потенциал различных эстрогенов зависит от их сродства к связыванию с рецепторами (табл. 6-4).

Активность эстрогенов связана со сродством к рецепторам и временем удерживания комплекса рецептор-эстроген в ядре.

В России для интравагинального применения при ГУМС, помимо монопрепаратов эстриола, применяется препарат, представляющий комбинацию эстриола с микронизированным прогестероном и штаммом лактобактерий casei rhamnosus Doderleini в составе вагинальных капсул. Главным достоинством комплексного препарата является наличие в нем микронизированного прогестерона с его эффектами, не связанными с классической ролью полового воспроизводства. Эстрогены способствуют росту и созреванию вагинального эпителия, а также синтезу и накоплению в нем гликогена - ключевого субстрата для жизнедеятельности лактобактерий, который должен оказаться в просвете влагалища, чтобы лактобактерии могли его утилизировать. Процесс высвобождения гликогена из эпителия влагалища требует обязательного участия прогестерона, который способствует формированию промежуточных слоев вагинального эпителия и его естественной десквамации. Аналогичная ситуация имеет место и в гормоно-зависимом тракте нижних мочевых путей, где эстрогены выполняют такие же критические физиологические функции в отношении уротелия, обеспечивая его рост и созревание, синтез и накопление в нем гликогена, а также синтез локальных факторов местного иммунитета (иммуноглобулинов) и защитных мукополисахаридов - гликозами-ногликанов (гиалуроновая кислота и ее соли натрия и цинка, хондроитин сульфат, гликопротеины, муцин), составляющих поверхностный гликокаликс слизистой мочевого пузыря, - мощную природную систему антибактериальной и противовоспалительной защиты нижних мочевых путей [38-40]. Однако полноценная природная антибактериальная защита уротелия уретры и мочевого пузыря у женщин без участия прогестерона невозможна, что связано с влиянием эстрогенов на синтез гликозаминогликанов в уротелии мочевого пузыря, а прогестерона - на выделение их уротелием наружу в просвет мочевого пузыря [41]. Кроме того, следует подчеркнуть нерепродуктивные эффекты микронизированного прогестерона: аналгезирующий - за счет подавления синтеза простагландинов; нейропротективный и нейрорепаративный - за счет селективного воздействия на рецепторы нейромедиаторов; регуляторный - за счет усиления синтеза мышечного белка [42].

В РФ также зарегистрированы препараты, содержащие комбинацию эстриола с L. acidophilus, в виде вагинальных таблеток. Вместе с тем, нельзя исключить возможность использования монотерапии эстриолом с пероральной формой пробиотика, содержащего пробиотические штаммы лактобактерий Lactobacillus ramnosus GR-1 ®, Lactobacillus reuteri RC-14® в суммарном количестве не менее 10⁹ .

Несмотря на многолетний опыт использования эстриола интерес клиницистов к нему не только не угасает, но даже увеличивается с тех пор, как были продемонстрированы его эффективность в отношении урогенитальной атрофии и снижение в несколько раз потребления антибиотиков у возрастных пациенток с развивающимися рецидивирующими инфекциями мочевых путей [45].

После однократного введения эстриола в эксперименте ядерный хроматин замещается комплексом эстроген-эстриолового рецептора на слишком короткий период времени (1-4 ч), чтобы вызвать полную утеротропную реакцию, сопровождаемую пролиферацией эндометрия. Сродство ЭР к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. В сродстве рецепторов влагалища и эндометрия различий не установлено.

Существуют единичные работы, указывающие на существование эстрогенсвязывающего белка во влагалищной ткани.

Вместе с тем при применении эстриола в виде медленно высвобождающегося агента (обычно - местные аппликации эстриола с парафином), а также многократно в течение суток вызывали образование белков с низким сродством к рецепторам, высокопродуктивно связывающихся с эстрогенами. Следовательно, действие эстриола как слабого эстрогена, не вызывающего пролиферации эндометрия, возможно только при однократном его введении внутрь в дозе 2 или 4 мг/сут либо при применении вагинально в дозе не более 0,5 мг/сут.

При 2-, 3- либо 4-кратном приеме 2 мг, а также при применении высоких доз эстриола (≥8 мг/сут), его гормональная активность повышается [46]. Нашими исследованиями показано, что локальная дозировка эстриола 0,25 мг/сут, может быть также эффективна, как 0,5 мг/сут, что подтверждается объективными показателями стадии зрелости вагинального эпителия (рН, значения зрелости вагинального эпителия, индексом вагинального здоровья, результатами кольпоскопического исследования) [47]. Исследования эффективности малых доз эстриола ведутся.

При приеме внутрь эстриол почти полностью конъюгируется в желудочно-кишечном тракте до глюкуронидов (80-90%) и их сульфатов (10-20%). Только 1-2% всех введенных стероидов попадает в кровоток. В то время как эстриол-3-сульфат тоже появляется в крови, глюкурониды быстро выводятся; концентрация сульфата в сыворотке в 500 раз выше, чем свободного эстриола. Пиковый уровень эстриола (75 пг/мл) определяется через 2 ч после приема 8 мг препарата. Эта концентрация увеличивается в течение 4 нед применения эстриола до уровня 130 пг/мл, при том что концентрация конъюгированного эстриола в сыворотке не повышается. После достижения максимальных значений концентрация эстриола снижается с периодом полураспада 9-10 ч. Так как кишечно-печеночный кровоток в значительной степени влияет на уровень эстриола, прием пищи может вызвать второй пик концентрации, который способен усилить действие эстриола. В связи с этим для предотвращения пролиферации эндометрия рекомендуется принимать эстриол в вечерние часы.

При вагинальном применении гораздо меньше эстриола подвергается метаболизму, чем при приеме внутрь, и 20% дозы появляется в виде неконъюгированных стероидов в крови. При дозе 0,5 мг пиковый уровень концентрации, составляющий 100-150 пмоль/л, наблюдается через 2 ч.

При сочетанном использовании с эстрадиолом эстриол не оказывает сколько-нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливает и не подавляет действие эстрадиола [37, 48], что предполагает возможность их совместного применения при ГУМС, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами.

Местное применение эстрогенов считается оптимальным в лечении атрофических изменений в структурах урогенитального тракта. Эффект эстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальной диффузией или вагинальной абсорбцией [36]. При локальной диффузии эстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижней трети мочевого тракта, достигать там адекватных концентраций, взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответную реакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение - возможно, и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитального тракта. Вместе с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогенов позволяет предполагать, что локально примененные эстрогены всасываются и достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток.

Локально применяются и низкие дозы эстрадиола (8 мкг/сут). Причина выраженной эффективности низких доз вагинально применяемых эстрогенов недостаточно ясна. Правда, установлено, что для клинического снижения интенсивности симптомов ГУМС достаточно всего 10-15% от перорально принятой дозировки. Столь низкий уровень вводимого эстрадиола или эстриола не требует назначения гестагенов. Кроме того, для применения вагинально вводимых низкодозированных эстрогенных препаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказаний [21]. Однако отсутствие у этих соединений системного воздействия делает неэффективным их применение при климактерическом синдроме, для профилактики остеопороза и ССЗ.

С 1991 г. низкодозированные эстрогены для влагалищного применения были объявлены в Швеции лекарственными препаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинского мониторингового наблюдения. Эффективность лечения низкими дозами эстрогенов была продемонстрирована в многочисленных исследованиях, касающихся вагинальной, цистоуретральной атрофии и недержания мочи.

Хотя некоторые авторы полагают, что локальное применение эстрогенов эффективно только для лечения вагинальной и цистоуретральной атрофии, а препараты с системным воздействием предпочтительны при стрессовом и ургентном недержании мочи, неоднозначна оценка эффективности МГТ при стрессовом недержании мочи. J. Fante и соавт. [48] установлено отсутствие объективного улучшения при стрессовом недержании мочи у 83 женщин в постменопаузе после 3-месячной системной МГТ, которой, по нашему мнению, явно недостаточно, так как объективное увеличение максимального уретрального давления отмечено нами только через 6 мес после начала лечения [22]. Значение метаболизма эстрогенов во влагалище и участия в нем специфических энзимов продолжает изучаться. В вагинальном эпителии происходит связывание и первичный метаболизм алифатических углеводородов. Катализатором активации энзимов является микросомальный цитохром Р450 монооксигеназа. Этот процесс находится под контролем половых стероидов, и низкая его активность наблюдается у молодых животных, а также у животных, получающих эстрадиол. Ее пытаются объяснить наличием поверхностных, пикнотических клеток, представляющих барьер для диффузии различных веществ, вводимых во влагалище.

До настоящего времени нет ясности в следующем вопросе: способен ли влагалищный эпителий, подобно другим органам, метаболизировать местно введенные эстрогены в С2- и С4-гидроксилированные метаболиты - так называемые катехол-эстрогены, являющиеся основными метаболитами эстрогенов у млекопитающих и человека. Катехол-эстрогены способны связываться с ЭР, в меньшей степени и с меньшей относительной связывающей способностью, чем эстрадиол, но с большей, чем эстриол.

Биологические эффекты катехол-эстрогенов зависят не только от величины относительной связывающей способности, но и от типа взаимодействия рецепторлиганд. Потенциально они могут взаимодействовать с рецептором как эстрогены. Кроме того, 40Н-эстрадиол и ЗН-эстриол являются эффективными стимуляторами синтеза про-стагландинов, которые в свою очередь могут включаться в процессы пролиферации эпителиальных клеток [49]. При индукции ЗН-эстриола перед гистерэктомией в тканях влагалища выявлен процесс метаболизирования, сходный с таковым для 16β-гидроксиэстрона, причем его концентрация была выше в тканях, а не в плазме.

Катехол-эстрогены могут подвергаться метилированию при участии энзима катехол-0-метилтрансферазы. Наличие фермента отмечено в некоторых эпителиальных клетках, включая клетки влагалища крыс. В отдельных случаях первичная функция фермента заключается в метаболизировании катехол-эстрогенов в большей степени, чем катехоламинов.

Сходная метаболическая способность тканей влагалища человека может ограничивать биологические эффекты эстрогенов после их локального введения.

Влагалищная абсорбция эстрогенов в настоящее время является предметом дискуссий, а соответствующие исследования пока далеки от завершения. Вагинальная абсорбция эстрогенов зависит от применяемого эстрогена, используемого наполнителя и степени зрелости эпителия влагалища.

При применении вагинальных эстрогенов в растворах их абсорбция очень выражена, сопровождается высокой концентрацией эстрогенов в сыворотке крови, которая затем снижается за очень короткий период времени. При применении вагинальных эстрогенов в таблетках их абсорбция выражена слабее. Минимальная абсорбция существует при применении эстрогенов в виде кремов и свечей.

На абсорбцию эстрогенов влияет зрелость влагалищного эпителия [50]. При достижении зрелости абсорбция снижается или прекращается, что позволяет рассматривать эпителий влагалища как своеобразную систему саморегуляции против передозировки локально вводимых эстрогенов, влияющей на локальный метаболизм эстрогенов.

Таким образом, для лечения ГУМС более эффективным считают применение локальных препаратов для МГТ [51], что по-видимому связано с различной экспрессией эстрогеновых рецепторов в урогенитальном тракте [63].

В настоящее время большой интерес проявляется к использованию парентеральных форм, содержащих естественные эстрогены и деги-дроэпиандростерон или дегидроэпиандростерон сульфат [52], оказывающие минимальное отрицательное воздействие на липидный спектр крови, выраженное положительное воздействие на формирование костной ткани, депрессивные состояния, ментальные функции и трофику структур урогенитального тракта. Это благоприятное сочетание позволяет широко использовать парентеральные формы андрогенов при ГУМС, сочетающихся с другими климактерическими нарушениями, однако в России эти препараты пока не зарегистрированы.

Нами установлено, что наиболее часто урогенитальная атрофия сочетается с климактерическим синдромом (79,4%), дислипопротеинемией (86,25%) и остеопорозом (56,2%), - это необходимо учитывать при выборе типа препарата для МГТ.

Если ГУМС развивается у женщины в климактерии изолированно, вопрос может решаться в пользу только местного применения эстрогенов. В случае сочетания симптомов урогенитальной атрофии с климактерическим синдромом необходимости проведения профилактики или лечения ССЗ и остеопороза, вопрос решается в пользу применения системной МГТ.

По данным D. Barlow [9] и G. Bachman [51], у 40-55% женщин с урогенитальной атрофией, получающих системную МГТ, отмечается неполное исчезновение симптомов. В этих случаях используется сочетание системной и местной МГТ, причем благоприятно назначение препаратов, содержащих эстрадиол в качестве составляющего компонента для системного воздействия и эстриола - местного. При сочетанном использовании этих препаратов их биологический эффект не усиливается [12].

Назначение системной МГТ должно соответствовать общепринятым правилам с учетом абсолютных и относительных противопоказаний.

К механизмам действия эстрогенов на структуры урогенитального тракта относятся:

Заместительная гормонотерапия ГУМС может осуществляться препаратами как с системным, так и с местным действием, К системной МГТ относятся все препараты, содержащие эстрадиол: эстрадиола валерат, эстрадиол или конъюгированные эстрогены, эстриол. К местной МГТ относятся препараты, содержащие эстриол: эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта.

На сегодняшний день выбор оптимального вида терапии - системного или локального пути введения эстрогенов вызывает многочисленные дискуссии. Обсуждаются вопросы преимущества и недостатков влияния системного и локального пути введения гормональных препаратов на симптомы УГР. В ряде исследований было установлено, что препараты системной заместительной гормонотерапии в 30-45% случаев не оказывают должного эффекта на симптомы вагинальной атрофии [7, 10]. Эффективность немедикаментозного лечения приближается к плацебо и уступает эстрогенам.

В связи с пересмотром многих аспектов применения заместительной гормонотерапии после известного исследования WHI, 2002 г. уточнена ее эффективность при лечении ГУМС [53]. Симптомы вагинальной атрофии остаются главным показанием для назначения гормонотерапии. Назначение системной терапии показано при сочетании симптомов вагинальной атрофии с другими климактерическими нарушениями.

Показано, что препараты низкодозированных локальных эстрогенов при лечении симптомов ГУМС в постменопаузе имеет более высокую эффективность, чем системные препараты, и обладают минимальной абсорбцией [54]. Проведенный метаанализ 54 исследований показал статистически значимую эффективность локальных эстрогенов при лечении симптомов ГУМС у женщин в постменопаузе, максимальная эффективность отмечалась к 3-6 мес терапии.

Учитывая возможность стимуляции пролиферативной активности эндометрия и риск возникновения гиперплазии или карциномы эндометрия, при применении высоких доз локального эстрадиола рекомендовано проведение ежегодной оценки состояния эндометрия [10]. В России препараты для местного применения с эстрадиолом не зарегистрированы. Применение эстриола по рекомендованным схемам не вызывает гиперпластических процессов эндометрия и не требует мониторирования при УЗИ, однако, по нашим данным, у 13,3% больных отмечается кратковременное нагрубание молочных желез.

Локальная заместительная гормонотерапия

Только локальная терапия используется:

Препараты эстриола (Овестин♠) (свечи, крем) принимают ежедневно или 3 раза в неделю (через день) в течение как минимум 3-х и более месяцев в зависимости от степени выраженности клинических симптомов. По достижению ремиссии эстриол принимают в поддерживающем режиме 1-2 раза в неделю постоянно.

При наличии симптомов ГМП проводят комбинированное лечение, включающее гормонотерапию и селективные модуляторы негормональных рецепторов мочеполового тракта (М-холинолитики):

Полагают, что антимускариновые препараты и МГТ взаимно потенцируют действие друг друга. При таком сочетании стойкое положительное воздействие на сократительную активность детрузора проявляется уже через 3-4 нед лечения и сохраняется после отмены селективных модуляторов негормональных рецепторов мочеполового тракта.

К основным проблемам, препятствующим успешному лечению ГМП, можно отнести очень низкую комплаентность и сохранность терапевтического эффекта препаратов антимускаринового ряда.

Ретроспективный анализ данных о назначениях препаратов в Великобритании из многолетней базы данных о пациентах показал, что стабильность терапевтического эффекта через 12 мес после первого назначения препаратов антимускаринового ряда, как правило, была низкой [56].

Другой скрининговый опрос был проведен в США для выявления пациентов, применяющих антимускариновые препараты для лечения ГМП, и для оценки причин прекращения лечения. Большинство респондентов (89%) сообщили о прекращении применения препарата для лечения ГМП. Наиболее важными причинами прекращения являлась недостаточная эффективность и побочные эффекты лечения [57].

Сочетание максимального уменьшения симптомов и минимальных побочных действий должно улучшить приверженность к лечению и увеличить терапевтический эффект, максимально увеличивая продолжительность терапии, которую получат пациенты. Мирабегрон является новым первым в своем классе препаратом для лечения симптомов ГМП, действует посредством стимуляции β₃ -адренорецепторов в мочевом пузыре, что позволяет увеличить объем мочи, выделяющейся за одно мочеиспускание, снизить периодичность сокращений, не связанных с мочеиспусканием, уменьшить ургентность и частоту мочеиспусканий [58].

Препарат мирабегрон (Бетмига^♠ ) был изучен в41 клиническом исследовании с участием более 10 000 пациентов. Мирабегрон, действующее вещество препарата Бетмиги^♠ , доказал свою эффективность как в начале лечения ГМП, так и у пациентов, прервавших лечение ранее по какой-либо причине. Кроме того, была доказана эффективность мира-бегрона у пациентов с отсутствием или недостаточным эффектом при лечение солифенацином. Эффективность толтеродина с замедленным высвобождением в дозе 4 мг в этой группе пациентов была сопоставима с результатами, полученными в группе плацебо [59].

Ключевые положения

Средняя длительность комбинации локальной МГТ и селективных модуляторов негормональных рецепторов мочеполового тракта составляет 6 мес и более и определяется индивидуальными особенностями пациентки, клинической картиной заболевания, длительностью заболевания до начала лечения. Основной целью подобного лечения является достижение максимального эффекта при минимальных дозах негормональных препаратов и отмены их после наступления выраженного клинического улучшения. После отмены селективных модуляторов негормональных рецепторов мочеполового тракта локальную МГТ необходимо продолжать, ее длительность не ограничена.

Таким образом, основой лечения симптомов ГМП у женщин в климактерии, несомненно, является МГТ (локальная и/или системная), которая назначается в качестве терапии первого ряда. Мишенями воздействия гормональных препаратов являются эстроген-чувствительные ткани мочевого пузыря, уретры, тазового дна, содержащие β-эстрогеновые рецепторы. Основной механизм действия эстрогенов на структуры урогенитального тракта заключается в улучшении трофики и пролиферации эпителия, а также нормализации сократительной активности детрузора вследствие улучшения его кровоснабжения.

Все остальные виды терапии: препараты холинергического ряда, α₁ -адреноблокаторы, их сочетание, немедикаментозные методы лечения, - являются вспомогательными, но именно комбинация МГТ и дополнительных методов оптимальна для повышения качества жизни больных с симптомами ГМП.

При стрессовом недержании мочи легкой и средней степеней тяжести к препаратам локальной МГТ эстриолом добавляют немедикаментозное лечение, включающее поведенческую терапию, тренировку мышц тазового дна, терапию методом биологической обратной связи, пессарии, средства гигиены. Недержание мочи является не только медицинской, но и социальной проблемой. Мокрая одежда и неприятный запах не приемлемы в современном обществе. Опыт лечения недержания мочи может варьироваться от легкого неудобства до полного эмоционального истощения, а для некоторых женщин дискомфорт или риск смущения резко снижают качество жизни. Обследование, проведенное Национальной ассоциацией по борьбе с недержанием в Америке, показало, что примерно каждая четвертая женщина с недержанием использует гигиенические прокладки для поглощения подтекающей мочи. Существуют «континентные» прокладки, способные впитать большие объемы мочи (например, МолиМед HARTMANN), значительно облегчающие жизнь женщины с инконтиненцией.

При отсутствии должного эффекта, а также при исходно тяжелой степени стрессового недержания мочи рекомендуют хирургическое лечение, которое в настоящее время представлено многочисленными методиками и определяется индивидуально для каждой пациентки.

По нашему мнению, МГТ при ГУМС должна назначаться длительно; для системной терапии длительность применения больше не ограничивается 65 годами (NAMS 2017), а локальная терапия практически не имеет ограничений в длительности применения при правильно выбранном режиме. Вид терапии и способ введения препаратов могут меняться. Эффективность лечения ГУМС тем выше, чем раньше оно начато. Раннее назначение МГТ при ГУМС является профилактикой развития его тяжелых форм.

В последние годы приобретает популярность терапия вульвоваги-нальной терапии лазером. Однако имеющиеся клинические исследования не содержат убедительных данных об эффективности лазера для лечения вагинальной атрофии или различных видов недержания мочи. Кроме того, несмотря на то что краткосрочные осложнения встречаются редко, отсутствуют данные, касающиеся отдаленных результатов.

На данный момент терапия лазером не рекомендуется для рутинного лечения вышеупомянутых состояний. Это может выполняться только в рамках хорошо спланированных клинических исследований.

Анализ многочисленных исследований по оценке эффективности лечения симптомов вагинальной атрофии с учетом позиций доказательной медицины позволил сформулировать следующие рекомендации [19].

Список литературы

С.И. Роговская, В.Е. Балан

Исследования потенциальных неблагоприятных эффектов МГТ в первую очередь сосредоточены на риске возникновения или прогрессирования рака репродуктивных органов, среди которых наиболее распространены эпителиальные раки нижних отделов женской половой системы и эндометрия. Вульвовагинальный эпителий, в том числе эпителий шейки матки, имеет различные рецепторы, реагирующие на уровень эндо- и экзогенных половых стероидных гормонов.

Известно, что многие состояния и заболевания шейки матки чувствительны к назначению ГТ.

Несмотря на большое количество научных исследований, остается дискутабельным вопрос о пользе и потенциальном онкологическом риске МГТ и гормональных контрацептивов по отношению к многослойному плоскому и цилиндрическому эпителию влагалищной порции шейки матки. Механизм их воздействия на эпителий шейки матки, влагалища и вульвы различен и во многом является дозозависимым. Согласно статистическим данным, рак шейки матки занимает четвертое место в мире среди всех злокачественных новообразований у женщин [1].

Национальные программы скрининга во многих развитых странах привели к значительному уменьшению показателей заболеваемости. Для здравоохранения РФ рак шейки матки также является существенной проблемой.

В структуре злокачественных заболеваний у женщин на 2016 г. рак шейки матки вышел на пятое место (5,3%) после РМЖ (21,0%), новообразований кожи (14,4%), тела матки (7,7%) и толстой кишки (7,1%). За 15 лет заболеваемость раком шейки матки в РФ увеличилась на 25,8%. Шейка матки - часть женского репродуктивного тракта, весьма чувствительная к эстрогенам. Однако роль эстрогенов в инициации и/или прогрессировании рака шейки матки, который, бесспорно, связан с инфекцией, вызванной вирусом папилломы человека, до настоящего времени недостаточно ясна [2].

C возрастом морфологические свойства многослойного плоского эпителия изменяются, и клетки эпителия характеризуются более высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, что может напоминать таковое при цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

У женщин фертильного возраста атрофические изменения указывают на гормональные нарушения, связанные со снижением синтеза эстрогенов, и клинически проявляются бесплодием, недостаточностью функции яичников, нарушениями менструального цикла.

При возрастной атрофии стойкий низкий уровень эстрогенов препятствует созреванию клеток поверхностного и промежуточного слоев многослойного плоского эпителия влагалищной части шейки матки. Эпителий, состоящий в постменопаузе в основном из слоя базальных и шиповидных клеток, истончается. При увеличении под ним хорошо визуализируются тонкие кровеносные сосуды [3].

Меняется и микробиоценоз, поскольку нарушение созревания эпителия влечет за собой нехватку гликогена и снижение числа лактобацилл, а следовательно, и утрату естественной защиты влагалища с помощью кислой среды.

В связи с этим при атрофии часто возникают вторичные воспалительные процессы. Не лишним будет упомянуть также атрофию под давлением, наиболее часто связанную с применением пессариев, которые механически приводят к повреждению клеток.

При цитологическом исследовании атрофия на первый взгляд трудноотличима от неоплазии (особенно вводят в заблуждение ядра атипичной формы); одновременно на фоне травматизации атрофичного эпителия неизбежна пролиферация низкодифференцированных клеток, что может повышать риск озлокачествления. Интерпретация результатов морфологических исследований биоптатов при атрофических процессах также затруднена, так как неоплазию нередко сложно отличить от атрофии; наблюдаются отсутствие стратификации и реактивные изменения во всех слоях клеток, ядра приобретают необычную форму.

Большинство авторов рекомендуют при неясной морфологической ситуации повторить мазок перед принятием решения о ведении пациентки после проведения локальной терапии эстриолом в течение 10 дней и более. Лечебное воздействие эстрогенов на эпителий влагалища и мочевыводящей системы неодинаково, и наилучших клинических эффектов обычно достигают при топическом использовании аналогов натуральных эстрогенов.

Было показано, что применение локальных эстрогенов снижает выраженность диспареунии и благоприятно воздействует на сексуальную функцию в целом. Можно полагать, что лечение гипоэстрогенных состояний путем назначения системной и/или локальной ГТ возможно, поскольку применение различных эстрогенсодержащих препаратов позволяет нормализовать микробиоценоз и созревание эпителия влагалища и шейки матки.

После назначения лекарственных средств, содержащих эстриол в виде крема, свечей, аномальные изменения мазков быстро разрешаются, эрозии эпителизируются, йоднегативные участки исчезают, что позволяет избежать ненужных инвазивных процедур. Если цитологические мазки остаются пограничными после терапии, стык не визуализируется, уже без промедления выполняют эксцизионные вмешательства [4].

Следует заметить, что изучение корреляции между МГТ и риском рака шейки матки серьезно затруднено в силу ряда причин. Во-первых, МГТ используется преимущественно в богатых странах, где риск рака шейки матки значительно снижен благодаря проведению тотального цитологического скрининга, и, во-вторых, женщины, использующие МГТ, более внимательны к своему здоровью и имеют склонность обследоваться более интенсивно, чем не использующие ее.

Долгосрочные РКИ WHI и исследование влияния на сердце эстроген-прогестагенной заместительной терапии показали отсутствие повышения риска плоскоклеточного рака шейки матки при применении системной и локальной МГТ, при условии ее инициации в периоде менопаузального перехода или ранней постменопаузе (уровень доказательности А). Любая связь между применением МГТ и аденокарцино-мой шейки матки остается неясной.

В недавнем ретроспективном регистрационном исследовании, проведенном в Финляндии и основанном на обследовании 243 857 женщин в постменопаузе, которые в течение 5 лет принимали МГТ, было выявлено увеличение риска аденокарциномы шейки матки (стандартизованный коэффициент заболеваемости 1,83; 95% ДИ 1,24-2,59), в то время как риск плоскоклеточной карциномы уменьшался (стандартизованный коэффициент заболеваемости 0,34; 95% ДИ 0,16-0,65). Очевидно, необходимы дальнейшие исследования в этой области [5].

Поскольку шейка матки представляет собой орган визуальной локализации неоплазии, большинство исследователей считают, что наличие вируса папилломы человека ни в коей мере не служит противопоказанием для гормональных контрацептивов, женщина может продолжать прием КОК или начать использовать МГТ по показаниям даже при лечении дисплазии шейки матки.

Регулярное рутинное цитологическое обследование шейки матки и, по показаниям, кольпоскопия обязательны и могут своевременно выявить любые патологические состояния даже в том случае, если этот риск действительно существует. ВПЧ тест на выявление онкогенных типов папилломавируса у женщин в период менопаузы обязателен. При его обнаружении женщина нуждается в более прицельном наблюдении независимо от МГТ.

Поражения вульвы и влагалища

Интраэпителиальные неоплазии вульвы и влагалища (представляются частью синдрома мультифокальных эпителиальных изменений аногенитального тракта, как правило, связанных с персистенцией высокоонкогенных штаммов вируса папилломы человека (50-70%). Факторы риска вульварной, вагинальной и цервикальной неоплазии одинаковые и в первую очередь ассоциируются с онкогенными типами вируса папилломы человека.

Рак вульвы занимает 3-5% всех случаев злокачественных заболеваний гениталий, преимущественно у женщин в периоде поздней постменопаузы. Имеются немногочисленные данные о том, что вагинальные пессарии, которые используются длительно по поводу генитального пролапса, являются дополнительным фактором риска интраэпителиальной неоплазии влагалища [4].

Данные в отношении возможности использования системной и местной МГТ идентичны тем, что представлены в отношении шейки матки, т.е. системные и местные эстрогены могут быть использованы у больных с неоплазиями вульвы и влагалища после лечения рака, кроме аденокарциномы.

Однако результаты доказательных исследований в отношении рецидивов злокачественных новообразований указанной локализации на фоне МГТ практически отсутствуют.

Список литературы

Я.З. Зайдиева, Е.В. Кручинина

Эпидемиология остеопенического синдрома

Термин «остеопороз» впервые появился во Франции в 1820-х гг. как описание патологии кости. Его возникновение связывают с французским патологоанатомом Jean Gеоrgе Chretien Frederic Martin Lobstein, открывшим миру несовершенный остеогенез. Для описания поврежденной кости человека J. Ix>bstein использовал греческое слово osteon, к которому добавил роros(маленькая дыра). Термин прижился в медицинских изданиях Франции и Германии и в 1885 г. был отделен от термина остеомаляция. Классический постменопаузальный остеопороз был описан в 1941 г. американским эндокринологом Fuller Albright [1-3]. Он предположил, что состояние связано с дефицитом эстрогенов и сумел обратить внимание общества на эту проблему.

Благодаря информации, собранной по всему миру, известно, что остеопороз является глобальной проблемой общественного здоровья и здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения официально обозначила остеопороз одним из десяти хронических заболеваний человечества. Остеопенический синдром (ОС) (остеопороз, остеопения) - системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, характеризуется уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящих к снижению прочности кости и к повышению риска возникновения переломов при минимальной травме [11, 58]. ОС - полиэтиологичекое заболевание, «безмолвная эпидемия», осторожный и постоянный «грабитель», который в течение многих лет остается нераспознанным, пока не начнет манифестировать в виде переломов. Остеопоротические переломы возникают при падении с высоты собственного роста, неловком движении, кашле, чихании и без видимого травматического вмешательства. По мнению экспертов, остеопороз может развиться у всех людей независимо от расы, возраста и пола [20, 64]. Здоровье скелета зависит от генетической предрасположенности, меняется под влиянием многих факторов: диета, образ жизни, физические упражнения с нагрузкой, применение лекарственных средств [67, 79, 92]. Средняя продолжительность жизни женской популяции неуклонно растет. Согласно Международному фонду остеопороза, от ОС в мире страдают более 200 млн женщин. Поздние симптомы менопаузального периода ассоциированы с состоянием костной ткани. Каждые 3 секунды у одной из трех женщин, страдающих остеопорозом, происходит перелом. Чаще всего травмам подвержены кости предплечья, позвонки и проксимальные отделы бедренной кости [6, 5, 12]. У женщин риск перелома проксимального отдела бедренной кости превышает суммарный риск «женских» онкологических заболеваний: рака молочной железы, яичников и матки [14, 28, 56].

Набор массы костной ткани происходит в детском и подростковом возрасте, достигая максимума к 20-30 годам. При достижении пиковых значений до 35-40 лет костная масса остается неизменной, далее начинается медленный процесс потери костной массы (потеря до 3% на каждые 10 лет). С 65-70 лет темпы потери костной массы снижаются, составляя всего 0,3-0,5% в год [15]. К 80 годам костная ткань у женщин уменьшается на 30%. Структурно-функциональное состояние костной ткани в постменопаузальный период определяется уровнем пиковой костной массы, достигнутой в молодом возрасте, воздействием внешних и внутренних факторов. У женщин темпы снижения МПКТ значительно быстрее, чем у мужчин, что обусловлено гипоэстрогенией при различных состояниях (длительная лактация, аменорея, период пери- и постменопаузы) [22, 37, 65]. Костная ткань, как «вулкан», находится в состоянии постоянных изменений. Главный показатель здоровья кости - ее плотность. В организме непрерывно происходят костеобразование и костная резорбция, от их баланса зависят МПКТ, качество и прочность кости.

Различают первичный остеопороз - постменопаузальный (85%) (1-го типа), сенильный (2-го типа), ювенильный, идиопатический, а также вторичный остеопороз (15%), причиной которого могут быть заболевания эндокринной системы, ревматические заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта, почек, системы крови, генетические нарушения, а также прием лекарственных препаратов. Отличительная особенность постменопаузального остеопороза - преимущественное поражение трабекулярной костной ткани. Наиболее уязвимыми областями являются позвоночник, состоящий на 95% из трабекулярной кости, и дистальный отдел лучевой кости [24, 25, 76].

В России в группу потенциального риска переломов, связанных с остеопорозом, входят 34 млн человек (это четверть населения России!): 14 млн (10% населения) уже страдают остеопорозом, у 20 млн россиян имеется остеопения, которая, как известно, при наличии других факторов риска также может свидетельствовать о высоком риске перелома. 34 млн жителей России имеют высокий риск низкоэнергетических переломов. Среди лиц в возрасте 50 лет и старше остеопороз выявляется у 34% женщин и 27% мужчин, а частота остеопении составляет 43 и 44% соответственно [1, 2, 26]. Общее число основных остеопоретических переломов костей (проксимального отдела бедренной кости, дистального отдела предплечья, плеча и клинически манифестных переломов позвонков) увеличится к 2035 г. с 590 тыс. до 730 тыс. случаев в год [27, 80, 88].

В настоящее время хорошо известны факторы риска остеопороза и низкоэнергетических переломов, они неоднократно анализировались в отдельных группах российской популяции [29, 38]. В крупном популяционном исследовании, охватывавшем 9143 жителя крупных городов 7 федеральных округов Российской Федерации от 40 до 69 лет, самыми частыми факторами риска остеопороза у населения оказались курение (у женщин - от 2,9 до 22%) и перенесенные ранее переломы (17% у женщин) [88]. Похожие результаты были получены по данным программы «Остеоскрининг Россия»: при опросе 3296 женщин и мужчин в возрасте 50 лет и старше. Необходимую по возрасту норму кальция (1000-1200 мг/сут) получали только 9% женщин и 6% мужчин. Установлено, что среди жительниц Москвы и Московской области от 18 до 89 лет только 18% регулярно занимаются физическими упражнениями. Результаты исследований, проведенных в регионах Российской Федерации, продемонстрировали, что низкий уровень витамина D наблюдается у лиц различного возраста независимо от региона проживания. В Москве у 70,3% постменопаузальных женщин уровень 25(OH)D был ниже 20 нг/мл. Исследования показали важную роль низкого уровня витамина D в формировании саркопении и увеличении риска падений [49].

Социальная значимость ОС обусловлена его последствиями - переломами костей скелета, приводящими к большим материальным затратам в области здравоохранения и обусловливающими высокий уровень нетрудоспособности, инвалидизации и смертности [66]. Эпидемиологическое исследование среди населения России показало, что 24% женщин в возрасте 50 лет и старше ранее уже имели по крайней мере один низкотравматический перелом [10]. Распространенность низкотравматических переломов тел позвонков составляет около 10% у мужчин и 12,7% у женщин. Частота переломов шейки бедренной кости, по данным исследования, проведенного 4 городах России в течение 2008-2009 гг., составила 239 случаев на 100 000 населения [53]. Показатели смертности в течение 1-го года после перелома бедра составляют от 12 до 40%. Высока летальность в течение первых 6 мес после перелома [56]. У пациентов, перенесших низкотравматические переломы, значительно снижается качество жизни, которое восстанавливается в среднем через 12-24 мес в зависимости от локализации перелома. По данным эпидемиологического исследования, в России перелом дистального отдела предплечья - один из наиболее распространенных переломов: его частота составляла 426/100 000 населения, превышая частоту перелома бедра в 4-8 раз у женщин и в 3 раза у мужчин. Усредненная стоимость 1 года лечения остеопороза, осложненного переломом, составляла 61 151 рублей.

По данным исследования, оценившего стоимость лечения пациентов с остеопорозом, осложненным низкоэнергетическими переломами, прямые медицинские и немедицинские затраты (в ценах 2013-2014 гг.) при ведении пациентов с остеопоретическими переломами в России могут достигать 25 млрд рублей в год, при этом наибольшие затраты касались лечения пострадавших с переломами проксимального отдела бедренной кости [71].

Сравнительные исследования социальных и экономических последствий перелома шейки бедра и инфаркта миокарда показали, что при одинаковых затратах на лечение пациенты с переломом имеют более низкое качество жизни, с хроническим болевым синдромом и двигательными нарушениями. Хирургическое лечение (эндопротезирование тазобедренного сустава при переломе шейке бедра), являющееся современным стандартом оказания помощи, которое должно проводиться пациентам в первые дни после травмы, получает ограниченное число больных. В России хирургическое лечение получают только 13% пациентов, перенесших перелом шейки бедра. Распространены консервативные методы лечения перелома шейки бедра (скелетное вытяжение, деротационный сапожок) [72, 88]. Переломы предплечья, большая часть которых происходит с октября по апрель в результате падения из-за гололедицы, представляют серьезную проблему для Российской Федерации, частота их превышает показатель 1200 на 100 000 населения. Социальная значимость ОС обусловлена его последствиями - переломами костей скелета, приводящими к большим материальным затратам в области здравоохранения и обусловливающими высокий уровень нетрудоспособности, инвалидизации и смертности.

Хирургическая менопауза и остеопенический синдром

Пангистерэктомия, в том числе двусторонняя овариэктомия, является одной из самых распространенных гинекологических операций, и число их продолжает расти. Несомненно, операцию проводят с четкой лечебной целью, не видя другого решения в создавшейся клинической ситуации, но перед гинекологами неминуемо встает следующий вопрос - как лечить последствия только что успешно завершенной операции? Первые проявления синдрома постовариэктомии возникают в течение первых месяцев после оперативного лечения, вследствие дефицита половых гормонов (эстрогенов, прогестерона, андрогенов). Наиболее часто встречаются психоэмоциональные (астенические, депрессивные, фобические проявления), вазомоторные симптомы, кардиоваскулярные нарушения, метаболические и генитоуринальные расстройства, нарушения костно-мышечной системы. Впервые взаимосвязь между гормональной функцией яичников и остеопорозом была описана более 50 лет назад. Сегодня роль дефицита эстрогенов в развитии постменопаузального остеопороза у большинства авторов не вызывает сомнений. Резкое снижение половых гормонов оказывает прямое и опосредованное влияние на состояние костного метаболизма. Прогрессирующая потеря костной ткани начинается уже в первые 2-3 года после хирургической менопаузы, в результате чего через 10-15 лет повышается риск переломов костей, инвалидизации и смертности. В первые годы после операции скорость потери костной ткани составляет до 10% в год, в то время как при физиологической менопаузе годовые костные потери не превышают 3-5%. Рецепторы половых гормонов (эстрогенов, прогестерона, андрогенов) обнаружены практически на всех клетках костной ткани (остеоцитах, остеобластах, остеокластах). Эстрогены воздействуют и на кальциевый гомеостаз: при снижении уровня эстрогенов повышается уровень сывороточного кальция, что отражает усиленное снижение его уровня в костях. Эстрогены оказывают прямое влияние на 1,25(OH)D, который ответственен за реабсорбцию кальция в почках и абсорбцию его из кишечника. Эстрогены, прогестерон и тестостерон участвуют в процессе ремоделирования остеогенеза, снижают резорбтивную активность остеокластов. По мнению A. Dimic и соавт., именно продолжительность эстрогенного дефицита больше, чем возраст, влияет на потерю кости.

Согласно рекомендациям Всемирной ассоциации по менопаузе, МГТ является первой линией и «золотым стандартом» лечения ОС, эффективность которой доказана в многочисленных исследованиях. МГТ позитивно влияет на МПКТ и качество органического матрикса кости в постменопаузе, подавляя резорбтивную активность костной ткани. Длительное применение МГТ снижает риск переломов различной локализации. МГТ по праву можно считать «молодильными яблоками» XXI в. Но эти «яблоки» с секретом - они оказывают свое действие только при определенных условиях, и надо знать, какой сорт, когда и как принимать.

Витамин D и его активные метаболиты, соли кальция - обязательные компоненты любой схемы лечения остеопороза, оказывают дополнительное многоплановое профилактическое действие.

У женщин в возрасте старше 45 лет остеопороз как причина госпитализаций имеет более важное значение, чем многие другие заболевания, включая СД, инфаркт миокарда и РМЖ. ОС обычно развивается постепенно, но после первого перелома может наблюдаться его быстрое прогрессирование, приводящее к повторным переломам. К примеру, после перелома позвоночника риск повторных переломов в течение ближайшего года увеличивается в 5 раз. С учетом роста продолжительности жизни в России в ближайшие годы ожидается рост случаев низкотравматических переломов. Так, к 2035 г. у женщин число случаев перелома проксимального отдела бедренной кости вырастет на 43%.

Ежегодно 20 октября Международный фонд остеопороза подводит итоги глобальной работы. Специалисты фонда предлагают продолжать систематическую профилактическую активность врачей различных специальностей. В соответствии с международными рекомендациями, основной упор в решении проблемы ОС необходимо сделать на информирование населения о существующих способах диагностики, лечения и, главное, профилактики этого заболевания. Большой вклад в решении проблемы и лечения остеопороза вносит Российская ассоциация по остеопорозу, которая была создана в 1995 г. и является членом Международного фонда остеопороза. Членом Международного фонда остеопороза является и общество пациентов с остеопорозом (Общероссийское общественное движение «Жизнь без остеопороза»). В условиях увеличения продолжительности жизни населения планеты Всемирная организация здравоохранения провозгласила первое десятилетие XXI в. «Декадой костей и суставов», в число наиболее значимых для общества заболеваний включен и ОС [29]. В Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского, а также в некоторых городах Московской области (Подольск, Коломна, Люберцы, Раменское, Дмитров) имеются аппараты для проведения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии осевого скелета жительницам различных возрастных групп.

Этиология, патогенез развития остеопенического синдрома

Леонардо да Винчи рассматривал организм как образец «природной механики». На сегодняшний день кость - это «шедевр природы», а человеческое тело составлено из 206 костей, 310 суставов и 439 мышц. Эта система обеспечивает телу форму, грацию движений и комфорт. В составе кости взрослого человека присутствует до 50% воды, 28% органических и 22% неорганических веществ. Неорганические вещества представлены соединениями кальция, фосфора, в меньшей степени сульфата магния и другими микроэлементами. Патогенез постменопаузального остеопороза сложен, он зависит от множества факторов: генетики, уровня половых гормонов, цитокинов, образа жизни и внешних детерминант. В костной ткани одновременно происходят костеобразование и костная резорбция, от их баланса зависят МПКТ, качество и прочность кости. В условиях дефицита эстрогенов данные изменения смещаются в сторону потери костной массы (резорбции). ОС - это гетерогенное состояние, возникающее в любом возрасте под влиянием различных эндокринных, метаболических и механических факторов: дефицита витамина D и потребления кальция, беременности, малоподвижного образа жизни, нарушений экспрессии паратиреоидного гормона и секреции кальцитонина, постменопаузальных гормональных изменений и потребления ряда лекарственных веществ [24, 32].

Эстрогены относятся к числу основных системных гормонов, играющих роль в поддержании костной массы, выступая в качестве регуляторов межклеточного взаимодействия. В 1988 г. две независимые группы ученых обнаружили ЭР в остеобластоподобных клетках.

В последующем ЭР были обнаружены в остеокластах, остеоцитах, а также в костных эндотелиальных клетках [37].

По современным представлениям, эстрогены в основном действуют на кость за счет нормализации пролиферации и дифференцировки остеобластов и остеокластов. Эти гормоны действуют непосредственно на остеобласты, усиливая секрецию цитокинов, которые воздействуют на остеокласты, изменяя их активность опосредованно, паракринным образом. Синтезируемые в остеобластах цитокины способны оказывать на остеокласты как стимулирующее, так и ингибирующее действие. Эстрогены напрямую воздействуют на остеокласты, вызывая снижение их резорбтивной активности.

Непрямое влияние эстрогенов на остеокласты осуществляется посредством модуляции сигналов, идущих от остеобластов к клеткам - предшественникам остеокластов. Предшественники остеобластов продуцируют несколько цитокинов и факторов роста. Одни из них стимулируют, а другие ингибируют активность остеокластов. Факторы, стимулирующие синтез остеокластов, включают интерлейкины-1, -2, -6, -11, а также ряд паракринных регуляторов белковой природы. Эстрогены снижают синтез интерлейкина-6 в костях. В постменопаузе при остеопорозе синтезируется повышенные количества интерлейкина-1 и -6 в костях. Изменения экспрессии молекул - регуляторов остеобластогенеза и остеокластогенеза с возрастом и под негативным влиянием других факторов приводят к снижению прочности кости, что может проявляться снижением костной массы, МПКТ и/или нарушением внутренней микроархитектоники и как следствие переломами при минимальной травме [2].

Доказано, что остеокласты образуются из циркулирующих моноцитов [49], и в настоящее время идентифицирован ряд моноцитарных молекул-кандидатов, которые могут участвовать в патогенезе постменопаузального остеопороза [62]. Моноциты циркулируют в крови в течение 1-3 дней, в течение которых они попадают в различные ткани и дифференцируются в остеокласты или резидентные макрофаги (например, селезеночные макрофаги, клетки Купфера в печени и альвеолярные макрофаги в легких), в зависимости от ткани. Превращение периферического моноцита в остеокласт сопровождается трехстадийным перемещением трансформирующейся клетки: хемотаксисом в направлении места образования остеокласта, адгезией к эндотелиальным клеткам вблизи кости и, наконец, трансэндотелиальной миграцией в костную ткань. Помимо M-CSF (макрофагального колониестимулирующего фактора), который обеспечивает сигналы выживания, развитие по линии остеокластов требует присутствия RANKL (рецептор-активатор лиганда NFxB) - критического фактора дифференцировки остеокластов [81]. RANKL может стимулировать хемотаксис моноцитов через его рецептор RANK [4]. Это объясняет миграцию моноцитов в ткань кости, в которой растворимый RANKL присутствует в больших количествах. Под влиянием RANKL или паратиреоидного гормона остеобласты секретируют MCP-1 (белок-1 хемоаттрактанта моноцитов), - мощный фактор рекрутирования моноцитов, который привлекает моноциты через хемокиновый рецептор типа 2 (CCR2) [86, 87]. Кроме того, хемокиновый рецептор 4 (CXCR4) на моноцитах реагирует на полученный из стромальных клеток фактор-1 (SDF-1), секретируемый эндотелиальными клетками сосудов кости и стромальными клетками костного мозга [94, 100]. Одним из наиболее важных достижений в этой области стало открытие роли сфингозин-1-фосфата (S1P), который действует через свои рецепторы S1PR1 и S1PR2, присутствующие на моноцитах, необходимых для появления моноцитов в кости в экспериментальной модели. Исследователи показали, что S1PR1 способствует хемотаксису моноцитов в крови (где концентрация S1P высокая), тогда как S1PR2 обладает хеморепульсивными свойствами и способствует движению клеток из сосудов в микроокружение костей [63]. Было доказано защитное действие витамина D3 в отношении костной ткани, что объясняется способностью витамина D3 снижать экспрессию S1PR2 как in vitro, так и in vivo [9]. Миграция моноцитов в костную ткань имеет решающее значение для остеокластогенеза, она регулируется многими модуляторами, которые работают согласованно; и формирование перечня всех взаимодействующих факторов образования и резорбции костной ткани является задачей современных исследований. Дифференциально экспрессируемые молекулы в моноцитах у пациенток с низкой и высокой минеральной плотностью костной ткани относятся к таким процессам, как апоптоз/выжива-ние (PLK3 и HSPB1), миграция/хемотаксис (CXCL3, GSN и HSPB1), адгезия (RSU1, HSPB1), трансэндотелиальная миграция (ANXA2, HSPB1), дифференцировка в остеокласты (STAT1, GBP1, ANXA2 и GSN) и такие как биосинтез гистамина (HDC), чувствительность к глюкокортикоидам (GCR), регуляция окислительного стресса (SOD2, GPX1) и фолдинга белков (P4HB) и многофункциональные молекулы, miR-133a и miR422a [62]. В экспериментальной модели на животных была показана возможность использовать моноциты для скрининга и мониторинга постменопаузального остеопороза [2, 49]. Среди моноцитарных молекул - маркеров остеогенеза (уровень которых различается у женщин с остеопорозом и без него) нет рецепторов или ферментов метаболизма стероидных гормонов. При этом очевидна связь между уровнем половых стероидов у женщин и развитием постменопаузального остеопороза.

Плейотропия витамина d

В открытом доступе к концу 2018 г. имеется примерно 87 000 оригинальных научно-исследовательских публикаций, обзоров по фундаментальным и клиническим исследованиям витамина D. Первое упоминание о заболевании, вызываемом дефицитом витамина D - рахите встречается в трудах Сорана Эфесского (98- 138 гг. н.э.) и античного медика Галена (131-211 гг. н. э.). В 1928 г. Адольф Виндаус получил Нобелевскую премию по химии за открытие 7-дегидрохолестерола - предшественника витамина D. С 1940-х по 1970-е годы была получена информация о том, что низкая обеспеченность организма витамином D утяжеляет течение артрита, нарушений репаративного потенциала печени, опухолевых заболеваний, атеросклероза, СД, остеопороза, нарушений иммунитета, нарушений синтеза соединительной ткани и может ускорять процесс старения [34, 35, 43, 51, 52]. Важным достижением этого периода исследований было то, что витамин D «вышел из детства» и «шагнул во взрослую жизнь», стал применяться у взрослых.

Наиболее широко изучены витамин D3 (холекальциферол) и витамин D2 (эргокальциферол). Витамин D3 синтезируется в коже из 7-дегидрохолестерола (производного холестерина - 7DHC) под воздействием ультрафиолетовых-В лучей солнечного света, поступает в организм из пищевых продуктов (рыбий жир, сливочное масло, яйца, молоко). Витамин D2 - можно получить только из растительной пищи (дрожжи, хлеб, грибы, овощи). Витамин D2 и D3 биологически инертны. Для активации и превращения в активную форму D-гормона в организме происходят процессы гидроксилирования. Первый происходит преимущественно в печени и превращает D3 в 25-гидроксивитамин D [25(OH)D], известный как кальцидол. Второе гидроксилирование происходит преимущественно в почках с участием CYP27B1-α-гидpoксилазы, и его результатом является синтез биологически активного 1,25 гидроксивитамина D - 1,25(OH)2D, или кальцитриола. Ограничению образования активной формы витамина способствует стимуляция фермента CYP 24A1 (24-гидроксилазы), который превращает кальцитриол в неактивную, водорастворимую форму кальцитроевой кислоты, в дальнейшем выводимой из организма человека с желчью. В отличие от других витаминов, к активной форме витамина D [1,25(OH)2D или кальцитриол] в клетках органов и тканей выявлены специфические рецепторы (Vitamin D Receptors, или VRD), что позволяет классифицировать витамин D как D-гормон, функции которого заключаются в способности генерировать и модулировать биологические реакции в тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов. VRD относится к семейству ядерных рецепторов, необходимых для реализации действия стероидных гормонов (тестостерон, эстрадиол, кортизол, альдостерон). Содружественным VRD является ретиноидный X рецептор (RXR) - ядерный рецептор к витамину А. Oбpазoванный этими двумя рецепторами комплекс VRD-RXR в присутствии активной формы витамина D [1,25(OH)2D] связывается с соответствующим участком генома и запускает механизм транскрипции генов с последующей трансляцией соответствующих белковых молекул. Таким образом, замыкается цепь - воздействие витамина D приводит к синтезу белков, определяющих течение метаболических процессов в клетках и тканях. Выявление и изучение ДНК локуса, к которому прикрепляется комплекс VRD-RXR (ассоциированный с 1,25-D), позволило расшифровать многие гены, которые имеют отношение к реализации воздействия витамина D. Часть генов активизируется непосредственно и быстро, часть опосредованно и в течение определенного промежутка времени. D-гормон регулирует экспрессию около 3% всего генома человека (более 1000 генов, локализованных в разных хромосомах).

Принято выделять классические эффекты D-гормона, связанные с его влиянием на кальцийфосфорный обмен и МПКТ, и неклассические биологические. К неклассическим эффектам D-гормона относят торможение клеточной пролиферации и ангиогенеза, стимуляцию продукции инсулина и противомикробных пептидов, ингибирование продукции ренина, противовоспалительный, антибактериальный, противораковый, антигипертензивный и ряд других эффектов.

Систематический обзор, состоящий из 290 проспективных когортных рандомизированных исследований, показал влияние уровня витамина D на 172 основных физиологических показателя здоровья человека, связанных с риском многочисленных возраст-ассоциированных заболеваний. Эпидемиологические и экспериментальные данные выявили, что низкий уровень витамина D ассоциирован с высоким риском общей смертности, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, саркопении, ожирения, метаболического синдрома.

Большая часть территории Poссии расположена в зоне низкой инсоляции, и большинство населенных пунктов характеризуются малым числом солнечных дней в году (40-70 дней). Для синтеза витамина D необходим не просто солнечный свет, а излучение спектра ультрафиолета-В, которое достигает поверхности Земли далеко не во всех регионах страны. Интенсивность ультрафиолета-В, достаточная для синтеза витамина D, наблюдается в определенное время суток (с 11.00 до 14.00). При повышенной облачности, тумане, загрязненности воздуха и других факторах интенсивность синтеза витамина D3 в коже резко снижается (в 2 раза) [22]. На фоне гиподинамии снижаются эффекты воздействия витамина D на обмен кальция.

В климатогеографических условиях Poссийскoй Федерации невозможно компенсировать дефицит витамина D без соответствующей диеты и приема препаратов витамина D.

Наиболее информативным показателем обеспеченности организма витамином D является содержание кальцитриола [25(OH)D] как в сыворотке крови, так и в плазме крови. 25(OH)D имеет период полураспада около 2-3 нед. Время полураспада в кровотоке другой активной формы витамина D - кальцитриола 1,25(OH)2D - составляет всего 4 ч, он циркулирует в 1000 раз более низкой концентрации.

В ходе исследования когорты 14 738 женщин в течение 19 лет (Швеция) была подтверждена корреляция между более высоким потреблением витамина D с пищей и уровнями 25(OH)D в крови. Употребление высоких доз витамина D было ассоциировано с более высокой МПКТ (p <0,0 001). В корейском исследовании популяционной когорты 1870 женщин и 1451 мужчин уровни 25(OH) D менее 20 нг/мл были достоверно ассоциированы с повышенным риском остеопороза (p <0,01) и сниженной МПКТ. Старший возраст, зимний сезон, высокий ИМТ, этническая принадлежность и повышение концентрации паратгормона связаны со снижением 25(OH) D. Последние данные подтверждают взаимосвязь атеросклероза с остеопорозом, что свидетельствует о параллельности прогрессирования этих двух заболеваний [3]. Несколько исследований показали, что существует зависимость между гиповитаминозом D и сердечнососудистыми заболеваниями. Дефицит витамина D приводит к изменению сосудистых гладкомышечных клеток, эндотелиальной дисфункции, увеличению перекисного окисления липидов и воспаления, кальцификации, инфаркту. Pазвитие сосудистой эндотелиальной дисфункции частично опосредовано уменьшением количества витамина D, рецепторов (VDR) и α₁ -гидроксилазы. Дополнительным результатом исследования является то, что активация VDR приводит к снижению накопления нейтральных липидов (триглицериды, холестерин). Молекулярные механизмы действия витамина D на мышцы включают геномные и негеномные эффекты. Геномные эффекты инициируются связыванием 1,25-дигидрокси-D3 [1,25(OH)2D3] на своих ядерных рецепторах, что приводит к генной транскрипции PHК и последующего синтеза белка. Негеномные эффекты витамина D проявляются быстрее, они опосредованы через мембранный рецептор VDR. Добавление витамина D в рацион показало улучшение работы мышц, положительное влияние на состав мышечного волокна [9, 13]. Исследования показали, что добавки витамина D повышают нервно-мышечную или нейропротекторную функцию, которая может объяснить механизм роль витамина D в снижении числападений и переломов [18].

Роль костного метаболизма в развитии остеопенического синдрома

Кальций (Са) - элемент, необходимый для нормального протекания жизненных процессов. У человека содержание Са достигает 1,4-2%. Суточная потребность организма в кальции (800-1500 мг) обычно достигается за счет пищи. Биоусвояемость кальция составляет 25-40%. Усвоение кальция ухудшается при снижении кислотности в кишечнике и зависит от соотношения кальция, фосфора и жира в пище. В организме кальций распределен неравномерно: около 99% его количества приходится на костную ткань и лишь 1% содержится в других тканях (1 г в плазме крови, 6-8 г в мягких тканях). Костная ткань - депо кальция в организме. Главная функция кальция состоит в организации жестких конструкций [СаСO₃ , Са₃ (PO₄ )₂ ] и в обеспечении функционирования вторичных месенджеров в клетке, включая мышечные сокращения. Кальций входит в состав многих биомолекул, связываясь через атом кислорода с анионами фосфорной, угольной и карбоновой кислот. Поэтому кальций может успешно конкурировать с радионуклидами и тяжелыми металлами на всех этапах метаболизма. Метаболизм кальция находится под влиянием околощитовидных желез, кальцитонина, кальциферолов (витамин D). Oснoвными регуляторами, поддерживающими постоянный уровень кальция и фосфора в крови, является кальцитонин и паратгормон.

Кальцитонин - гормон С-клеток щитовидной железы, обладающий гипокальциемическим действием; паратгормон - гормон паращитовидных желез, характеризующийся гиперкальциемическим эффектом. Паратгормон разрушает белковую костную матрицу, выводит кальций в кровоток (гиперкальциемия), тормозит обратную реабсорбцию фосфора в канальцах почек (гипофосфатемия, гиперфосфатурия). Секретирующийся кальцитонин выводит кальций из кровотока через почки, тормозит его выведение из костей, снижая уровень кальция в крови (гипокальциемия, гиперфосфатемия). Дефицит кальция является причиной почти 150 заболеваний, включающих и ОС.

Содержание фосфора в теле взрослого человека В организме основное количество фосфора содержится в костях (~85%), много фосфора в мышцах и нервной ткани. Труднорастворимые (кальциевые) соли фосфорной кислоты составляют минеральную основу костной и зубной ткани. Эффективность действия фосфора в организме зависит от его сбалансированности с кальцием и витамином D. Oптимальнoе соотношение кальция и фосфора - 2:1. Активность фосфора снижается под действием железа, алюминия и магния. Гипофосфатемия ведет к торможению образования макроэргических соединений (аденозинтрифосфат, креатинфосфат), нарушению образования PHК и ДHК, задержке минерализации костей, развитию рахита, остеомаляции, остеопороза.

Oстеoкальцин - это основной витамин^-зависимый неколлагеновый белок костного матрикса, связывающий кальций и гидроксиапатиты. Oн синтезируется остеобластами и одонтобластами костной ткани. Oснoвная часть синтезированного белка входит в состав внеклеточного матрикса костной ткани, который затем минерализуется с образованием новой кости, а оставшаяся часть попадает в кровоток. При резорбции костной ткани под воздействием остеокластов остеокальцин высвобождается из костного матрикса и попадает в кровь в виде неиммунных фрагментов. Oни выводятся почками в виде метаболитов гамма-карбоксиглутаминовой кислоты (Gla). Паратиреоидный гормон в высокой концентрации подавляет активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, что приводит к снижению его содержания в костях и крови. Витамин D3 стимулирует синтез остеокальцина в остеобластах, повышая его концентрацию в крови. Уровень остеокальцина в крови является показателем метаболизма костной ткани и используется для диагностики метаболических нарушений, особенно у пациенток в постменопаузе. Oпpеделение уровня остеокальцина в крови может быть использовано при выяснении принадлежности пациента к группе риска с возможным развитием ОС; при мониторинге метаболизма костной ткани во время проведения патогенетической терапии ОС.

Костная щелочная фосфатаза продуцируется остеобластами, лежащими на поверхности костного матрикса в местах интенсивного формирования кости. Фермент участвует в обмене фосфорной кислоты, расщепляя ее от органических соединений и способствуя транспорту фосфора в организме. Повышение щелочной фосфатазы происходит после менопаузы, при недостатке кальция и фосфора в пище.

Дезоксипиридинолин - основной материал поперечных связей коллагена в костях, при его определении в моче служит маркером резорбции костной ткани. Дезоксипиридинолин является перекрестной пиридиновой связью, присущей зрелому коллагену и не подвергающейся дальнейшим метаболическим превращениям. Выход дезоксипиридинолина в сосудистое русло из кости происходит в результате ее резорбции остеокластами. ОС коррелирует с повышенной экскрецией дезоксипиридинолина. Для устранения влияния вариаций мочеобразования на результаты определения экскреции дезоксипиридинолина они должны быть сопоставлены (нормализованы) с концентрацией креатинина в моче и выражены как 1 нмоль/л дезоксипиридинолина деленные на 1 моль/л креатинина (1 нмоль дезоксипиридинолина/1 моль креатинина). Снижение показателей на фоне терапии говорит об успешности проведенного лечения.

Классификация остеопороза

Первичный остеопороз занимает 85% в структуре остеопороза у женщин в постменопаузе (постменопаузальный остеопороз) и 80% в структуре остеопороза у мужчин старше 50 лет [1-3, 8]. К первичному остеопорозу также относится идиопатический остеопороз, который развивается у женщин до менопаузы, и у мужчин до 50 лет, и ювенильный остеопороз, который диагностируется у детей (до 18 лет). Вторичный остеопороз развивается вследствие различных заболеваний или состояний, а также приема лекарственных средств. В структуре остеопороза вторичный остеопороз занимает 15% у женщин и 20% у мужчин [8].

менопаузальный синдром и менопаузальная гормонотерапия у пациенток с хирургической менопаузой и остеопеническим синдромом

В Poссии возрастная группа женщин в периоде пери- и постменопаузы составляет 21 млн человек. Менопауза - возрастное биологическое явление. Частота вазомоторных симптомов в период менопаузы колеблется от 60 до 80%. Женщины по-разному переносят этот период и по-разному относятся к нему и к своей жизни после наступления менопаузы. Восприятие этого события женщиной зависит от возраста, когда наступает менопауза, здоровья и благополучия индивидуума, этнической принадлежности, окружающей среды и культуры.

Проблема системных нарушений, качества жизни и их коррекции у пациенток с хирургической менопаузой в современных социально-демографических условиях имеет особую актуальность.

Пангистерэктомия является одной из частых операций в практике гинеколога. В Poссии пангистерэктомия превышает 48,0% случаев всех гинекологических операций, в Англии ежегодно ей подвергаются 37,5 тыс., во Франции 60,0 тыс. женщин, в США 600 тыс., в Голландии удельный вес таких операций составляет 190 на 100 тыс. женского населения.

Частота двухсторонней овариэктомии во время гистерэктомии в Poссии и западных странах в последние 10 лет возросла с 25% наблюдений до 41%, а в США в 37% наблюдений в возрасте до 45 лет и в 68% наблюдений после 45 лет гистерэктомия дополняется двухсторонним удалением придатков [48, 55].

Средний возраст российских женщин, которым выполняется гистерэктомия, составляет 40,5 лет; гистерэктомия с одновременной овариэктомией чаще выполняется в возрасте 40-45 лет. В Poссии в 76,2% наблюдений пангистерэктомия выполняется в пременопаузальном возрасте, причем в 48,8% случаев удаляются оба яичника [41].

Проблема хирургической менопаузы как фактора развития ранних проявлений возрастной инволюции репродуктивной системы женщин требует внимания врачей, поскольку патологические проявления менопаузальных и метаболических нарушений у женщин развиваются раньше и протекают тяжелее, обуславливая существенное ухудшение состояния здоровья [1, 5, 83].

МГТ в нашей стране стала «золотым стандартом» лечения состояний, связанных с дефицитом половых гормонов [42]. Лечение менопаузальных расстройств определяется тяжестью симптомов, сопоставлением пользы и рисков, а также желанием каждой женщины использовать МГТ. В настоящее время МГТ в пери- и постменопаузе получают более 20 млн из 500 млн женщин нашей планеты. Число женщин, принимающих МГТ в климактерии, в Poссии составляет около 2-4%. В зависимости от состояния пациенток перед акушером-гинекологом стоит непростая задача, заключающаяся в подборе МГТ, что требует четкого подхода, подкрепленного знаниями фармакологии. В течение длительного периода времени (с 1941 г.) отмечалось положительное влияние МГТ [6, 77, 83]. Крупное рандомизированное плацебо-контролируемое американское исследование WHI вызвало драматический период в судьбе МГТ, что способствовало резкому снижению приема МГТ, появлению страхов в отношении пользы/ рисков МГТ (2002 г.). В течение последующих 10-12 лет проводилась переоценка результатов WHI исследования с учетом возраста, исходного состояния здоровья включенных женщин, типа и доз препаратов. Oснoвные недочеты WHI: возраст женщин (от 50 до 79 лет), использованы конъюгированные эстрогены, в состав которых входит 10 метаболитов, высокая доза (0,625 мг), используемый гестаген - МПА обладающий андрогенным и глюкокортикоидным эффектом и стимулирующий пролиферацию эпителия молочных желез. Позже были опубликованы отдаленные результаты WHI (13 лет) в возрастной группе 50-59 лет, которые показали, что у получавших МГТ отмечен низкий риск ИБС, инфаркта миокарда и тенденция к снижению общей смертности по сравнению с группой плацебо. Последние исследования показали, что раннее начало МГТ не оказывает отрицательных побочных эффектов на здоровье женщин [78, 84, 96]. Датское рандомизированное контролируемое исследование показало, что МГТ, начатая в пери- и в ранней постменопаузе (n =1 006), снижает частоту сердечно-сосудистых заболеваний почти на 50%. Пероральная МГТ способствует снижению холестерина липопротеинов низкой плотности и повышению холестерина липопротеинов высокой плотности. МГТ является терапией первой линии для лечения менопаузальных расстройств и профилактики остеопороза и переломов у женщин с повышенным риском переломов в постменопаузе и/или длительностью менопаузы до 10 лет [84, 95, 97]. МГТ является эффективным методом предотвращения потери костной массы, которая выражена впервые 3-5 лет постменопаузы, способствует сохранению качества кости и межпозвонковых дисков. WHI показало снижение риска общих переломов на фоне МГТ на 23%, а переломов позвонков и шейки бедра на 34% [78, 85, 96, 98]. После отмены МГТ в течение 2-4 лет состояние костной ткани возвращается к исходному.

МГТ является «золотым стандартом», обеспечивающим эффективную профилактику переломов, связанных с остеопорозом, у женщин с повышенным риском до 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы [41, 59, 85, 96].

Методы диагностики минеральной плотности костной ткани

Pегуляция дифференцировки и активности клеток костной ткани является сложным процессом, в котором участвуют несколько взаимодействующих гормонов, цитокины, факторы транскрипции и их рецепторы, а также внутриклеточные сигнальные белки. Любое нарушение регуляторных процессов ведет к изменению баланса между резорбцией кости под воздействием остеокластов и формированием новой костной ткани, что приводит к уменьшению массы кости [2, 3, 69].

Pемoделиpoвание костной ткани идет постоянно и заключается в двух тесно связанных процессах: остеобразование и резорбция. Взаимоотношения данных процессов можно контролировать по маркерам костного метаболизма: остеокальцину, костной щелочной фосфатазы, дезоксипиридинолину. Непрямое определение костного метаболизма возможно посредством определения в крови и моче биохимических показателей резорбции и формирования кости (табл. 8-1) [11, 12].

К числу распространенных методов оценки состояния костной ткани относятся рентгенологические методы, позволяющие оценивать анатомические особенности костей и структуры костной ткани, а также различные повреждения костей. Oдним из недостатков рентгенографии в диагностике ОС является низкая чувствительность метода, определяющая уменьшение костной массы, тогда как степень снижения минерализации достигает 20-40% [24, 82, 93]. Также для оценки плотности костной ткани используют аппараты ультразвуковой денситометрии. Этот метод исследования малоинвазивный, малозатратный, легко доступный. Hедoстаткoм является то, что он не отражает МПКТ и может служить лишь для скрининга, а не постановки диагноза ОС.

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики ОС является измерение МПКТ с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, когда оценивается количество минерализованной костной ткани в сканируемой площади (г/см² ) [23, 99]. Oдним из стандартных методов исследования является денситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, так как на основании многочисленных методов оценки показано, что распространенность переломов коррелирует с показателями МПКТ этих областей [38].

Для характеристики ОС используют Т-критерий - отклонение показателя МПКТ от нормы, соответствующей пику костной массы для здоровых лиц в возрасте 30-35 лет, и Z-критерий - отклонение от среднестатистической нормы для лиц того же пола и возраста [82].

Классификация МПКТ Всемирной организации здравоохранения:

Многие регионы PФ оснащены аппаратами двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, но они локализуются преимущественно в крупных городах, в связи с чем выполнение данного обследования жителям небольших городов и сельских территорий затруднено.

В этих условиях существенную помощь может оказать калькулятор FRAX (fracture risk assessment tool - инструмент для оценки риска переломов у пациентов) [21, 30, 33].

FRAX - метод (инструмент) оценки 10-летнего риска переломов бедренной кости и других остеопоротических переломов (лучевая, плечевая кости, клинически значимые переломы тел позвонков и бедренной кости), разработанный на основании использования показателей возраста, ИМТ и клинических факторов риска переломов с исследованием минеральной плотности костной ткани шейки бедренной кости у мужчин и женщин или без него [31, 54].

При разработке этого алгоритма использовались данные относительно частоты остеопороза и остеопоротических переломов в разных странах, включая центры Северной Америки, Европы, Азии, Австралии [39, 40]. Pазpабoтка алгоритма FRAX состояла из 2 этапов. Hа первом этапе использовались литературные данные и метаана-лизы, определены клинически значимые факторы риска переломов, независимые от показателей МПКТ. В последующем метаанализ проводили с использованием результатов исследований 12 когорт по всему миру - из Австралии, Японии, Финляндии, Франции, Канады и США. Общая когорта обследованных составила 250 000 человеко-лет, 60 000 пациентов и 5000 переломов. Впоследствии обоснованность данного опросника апробировалась на 11 независимых когортах со сходным географическим распределением [21, 61]. Poссийская модель FRAX появилась в 2012 г. Инструмент FRAX применим к женщинам в постменопаузе и мужчинам в возрасте от 40 до 90 лет.

Ценность алгоритма FRAX в том, что определение риска переломов возможно по 2 методикам: одна из них предполагает учет показателя МПКТ шейки бедренной кости на основании двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, другая методика предполагает расчет риска с использованием показателя ИМТ (что не предполагает использования показателя МПКТ и проведения денситометрии). Высокая чувствительность и специфичность обеих методик подтверждены при апробации алгоритма у пациентов во многих странах [73, 74].

С помощью FRAX в настоящее время существует возможность рассчитывать 10-летнюю вероятность перелома шейки бедренной кости и других типичных переломов, связанных с остеопорозом (позвонков, лучевой и плечевой костей) у лиц в возрасте от 40 до 90 лет без использования показателей МПКТ. Алгоритм FRAX предусматривает количественную оценку суммарного риска на основании математического анализа уже имеющихся факторов риска остеопороза, однако комбинация факторов риска в модели FRAX - не простая суммация их влияния, поскольку каждый фактор имеет свое клиническое значение и его включение в схему может в значительной степени влиять на результаты [75, 82].

В модель FRAX включены факторы риска, информацию о которых легко получить при клиническом осмотре у врача первичного звена.

Pезультатoм подсчета FRAX являются две цифры: одна - 10-летний абсолютный риск основных остеопоротических переломов (проксимального отдела бедра, дистального отдела предплечья, плеча и клинически манифестного перелома позвонка), вторая - отдельно 10-летний абсолютный риск перелома проксимального отдела бедра (рис. 8-1, 8-2). Прогностичность положительного результата сочетания МПКТ и клинических факторов риска (8,6%) существенно выше, чем при изолированном определении МПКТ (6,1%) [54]. FRAX позволяет выделить группу пациентов с коморбидными состояниями, увеличивающими риск перелома, которым показано лечение [19]. Доказано, что среди пациентов, включенных в рандомизированные клинические испытания, те, у кого были наибольшие показатели риска перелома по FRAX, имели наибольший эффект от фармакологических вмешательств в отношении предупреждения переломов [39]. При цифрах FRAX, превышающих порог вмешательства, больному можно начинать лечение без проведения денситометрии. Точка вмешательства была предложена Poссийскoй ассоциацией по остеопорозу на основании статистических данных, полученных из травматологических клиник в Ярославле и Первоуральске [102], которая затем была доработана с предложением нижней и верхней границ точки вмешательства.

Интересные данные получены в исследовании украинского научно-медицинского центра проблем остеопороза с 2009 по 2011 г. [54], где активно использовался алгоритм FRAX в оценке риска остеопоротических переломов. данные исследований более 2000 пациентов с использованием анкеты FRAX и показателями МПКТ различных участков скелета относительно возрастных, половых и других особенностей определяемого риска. С 30 до 80 лет показатели МПКТ украинской популяции, по данным проведенных исследований, снижаются у женщин на 33%, у мужчин - на 25%, что приводит к увеличению риска малотравматичных переломов. Проведенное исследование МПКТ случайной выборки людей показало, что до 49 лет риск переломов имеют 2,2% мужчин и 6,1% женщин, однако у женщин после 55 лет риск переломов каждые пять лет значительно увеличивается и составляет в возрасте 70-74 лет 59%; 75-79 лет - 67%; 80-84 лет - 96%. Oпpеделение риска с помощью анкеты FRAX при различных показателях МПКТ демонстрирует, что, например, 10-летний риск перелома бедренной кости для женщин 55-70 лет составляет 0,1% при показателе Т +1 SD, 0,4% - при показателе 0 SD, 0,9% - при показателе-1 SD, 2,4% - при показателе -2 SD, 6,3% - при показателе -3SD и 16,2% - при показателе Т -4 SD. Крупное исследование было проведено с участием 224 женщин в возрасте ≥50 лет в 2003- 2004 гг. в ФГБHУ HИИP им. В.А. Насоновой (г. Москва), имевших на тот момент все необходимые данные, ретроспективно в 2013- 2014 гг. заполнены вопросники FRAX для определения 10-летнего абсолютного риска переломов. Hа момент первичного обследования у 71 (32%) женщины не выявлено факторов риска, вносимых в вопросник FRAX, переломы при минимальной травме в анамнезе имели 96 (43%) пациенток, остеопороз в позвоночнике и/или шейке бедра - 105 (47%), значения FRAX без учета МПКТ выше порога терапевтического вмешательства - 70 (31%) человек. В соответствии с современными рекомендациями антиостеопоротическая терапия должна была быть рекомендована 146 (65%) пациентам. За 10-летний период переломы при минимальном уровне травмы произошли у 106 (47%) женщин, в том числе у 29 (37%) из 78 женщин, первоначально не имевших переломов, остеопороза и высоких показателей FRAX. Из 128 пациенток без переломов в анамнезе переломы произошли у 46 (40%) человек. Диагностическая чувствительность алгоритма FRAX без учета МПКТ шейки бедра составила 41%, специфичность 77%. При внесении данных МПКТ чувствительность FRAX снизилась до 38%, а специфичность повысилась до 82%. Чувствительность российской модели FRAX без МПКТ среди лиц без предшествующих переломов составила 11%, а специфичность - 91%. При оценке абсолютного риска переломов по FRAX с использованием графика вероятности перелома с переходной зоной между высоким и низким риском для проведения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии была получена более высокая чувствительность 67% при специфичности 59%, что связано с выявлением пациентов с остеопорозом при проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, нуждающихся в терапии.

Масштабные исследования в 2017 г. с использованием российской версии алгоритма FRAX без денситометрического исследования МПКТ бедра были выполнены у 16 265 человек. Pабoта проводилась в рамках программы «Oстеoскpининг Poссия». Были обработаны данные 12 188 женщин из 20 городов Poссийскoй Федерации. Среднее значение FRAX в обследованной когорте составило 10,2%. По данным исследования было показано, что вероятность основных переломов у женщин постепенно увеличивается с 6,5% в возрасте 50 лет до 14% к 80 годам [40]. Как показывают наблюдения, с возрастом происходит накопление клинических факторов риска, и каждый из них вносит свой вклад в величину FRAX [75].

FRAX - это инструмент клинической диагностики, который позволяет помочь врачу (даже первичного звена) сориентироваться в риске перелома у пациента и выбрать соответствующую тактику ведения, направить к узкому специалисту.

Роль экологических факторов в развитии остеопенического синдрома

Hа современном этапе технического развития неизбежно использование на производстве и в быту значительной группы опасных для человека химикатов. Hа подавляющем числе территорий приоритетными загрязнителями являются органические вещества (хлорсодержащие и полициклические углеводороды, стирол, фенол, формальдегид и др.), тяжелые металлы, оксиды азота и углерода, диоксиды серы. Техногенная доля свинца в атмосфере варьирует от 50 до 80%, меди и цинка - ~75%, кадмия и ртути - 50%, никеля - 30% [45, 47, 50]. ^благоприятное влияние различных химических веществ на здоровье человека остается актуальной проблемой. Xpoнические интоксикации химическими агентами в структуре профессиональной заболеваемости составляют 1,4-1,6%.

Xимические поллютанты, соли тяжелых металлов могут непосредственно вмешиваться в метаболизм и функционирование костных клеток, оказывать влияние на процессы ремоделирования костной ткани, изменять состояние внеклеточного матрикса, нарушать рецепцию костными клетками гормонов и локальных регуляторных молекул, оказывать опосредованное действие на минеральный обмен костной ткани, изменяя функционирование нейрогуморальной, иммунной систем, печени, почек, тонкого кишечника, принимающих активное участие в поддержании минерального гомеостаза [16, 17, 44]. При этом в производственных условиях работники, как правило, подвергаются действию не одного химического вещества, а смеси поллютантов. Пестицид дипрекс, дихлорэтан снижает темпы роста костей, вызывает дисбаланс минеральной насыщенности кости и ее химического состава, снижает прочностные показатели. У рабочих завода химических удобрений при контакте с фосфором распространенность остеопороза и переломов шейки бедра встречается чаще, чем у людей на других производствах. Избыток поступления марганца проявляется повышением его концентрации в кости и развитием «марганцевого рахита» [46].

Вредные условия труда являются причиной профессиональной патологии, фактором развития и прогрессирования общих заболеваний, а также нарушения здоровья в отдаленном постконтактном периоде.

Современные методы профилактики и лечения остеопенического синдрома

Увеличение средней продолжительности жизни женской популяции требует разработки и внедрения программ профилактики и лечения нарушений, возникающих на фоне менопаузальных изменений. Oбязательным условием сохранения здоровья женщин является соблюдение сбалансированного питания, физической активности и витаминотерапия.

Профилактика прогрессирующего снижения потерь костной ткани в постменопаузе достигается также посредством назначения МГТ [70].

Многочисленные исследования подтверждают эффективность МГТ для профилактики и лечения ОС, для увеличения мышечной силы и профилактики падений. МГТ нивелирует менопаузальные симптомы, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний [42, 57]. Согласно международным рекомендациям, опубликованным Международным фондом остеопороза, использование эстрогенов и гестагенов в терапии может снизить риск переломов бедренной кости и позвоночника на 34%, а общей частоты переломов на 23%.

Для достижения положительного эффекта продолжительность МГТ должна быть не менее 5 лет, предпочтительно и дольше, так как клинический эффект обычно прекращается уже в первый год после отмены терапии [59, 60]. Наряду с МГТ профилактику и лечение ОС проводят следующими препаратами: бисфосфонаты, кальцитонины, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (базедоксифен^ρ , ралокси-фен), паратиреоидный гормон, витамин D и его активные метаболиты [41]. Бисфосфонаты (этидроновая кислота, алендроновая кислота, ризедроновая кислота, ибандроновая кислота и золедроновая кислота - сочетание бисфосфоната с гидроксиапатитом) являются мощными ингибиторами резорбции кости с доказанной эффективностью в отношении профилактики переломов позвоночника и бедра. Самый изученный из бисфосфонатов - алендроновая кислота в дозе 10 мг является эффективным методом лечения остеопороза и предотвращения переломов костей. Золедроновая кислота в дозе 5 мг применяется для внутривенных введений.

СМРЭ - ралоксифен, дролоксифен^ρ , тамоксифен, базедокси-фен^ρ - уменьшают костную резорбцию и снижают риск переломов позвонков у женщин в постменопаузе, как с наличием в анамнезе перелома позвонков, так и без таковых. Базедоксифен^ρ предотвращает переломы бедра в особой группе женщин с высоким риском перелома бедра, ралоксифен предотвращает ЭР-позитивный РМЖ у женщин с остеопорозом. Hи один СМРЭ не облегчает вазомоторные симптомы, связанные с менопаузой.

Кальцитонин можно применять в виде подкожных инъекций или внутривенных вливаний. Отмечено повышение МПКТ и снижение частоты переломов позвоночника при использовании кальцитонина, но его долговременные эффекты пока не изучены. Паратиреоидный гормон значительно снижает риск перелома позвонков за счет стимуляции костеобразования. Он показан в случаях тяжелого остеопороза.

Деносумаб - человеческое моноклональное антитело к RANKL - одна из новых разработок в лечении остеопороза. Введение в дозе 6 мг каждые 6 мес деносумаба значительно уменьшает риск перелома позвонков, бедренной кости и переломов других локализаций.

В комплексе профилактических мероприятий остеопороза важное место занимают рекомендации немедикаментозного характера: сбалансированная диета, физические упражнения, отказ от курения и избыточного приема алкоголя. Среди этих мер на первом месте стоит прием адекватных количеств кальция и витамина D. Длительность использования препаратов кальция и витамина D не ограничивается.

Pазличная распространенность заболевания обусловила необходимость изучения значимости различных факторов риска ОС, что важно для прогнозирования заболеваемости, формирования групп риска и создания программ профилактики на местном уровне. Для успешного решения проблемы необходима совместная, скоординированная работа врачей разных специальностей.

Список литературы

Я.З. Зайдиева

К 2030 г. 1,2 млрд женщин во всем мире достигнут менопаузы [1]. Спонтанная менопауза возникает в среднем в 51 год, но может начаться и в возрасте от 40 до 58 лет [2]. Менопаузальный переход дает возможность женщинам и их врачам-консультантам обсуждать вопросы здоровья и возможные варианты лечения для улучшения качества жизни в этот отрезок жизни. Снижение уровня эстрогенов в менопаузе и старение приводят к таким симптомам менопаузы, как вазомоторные (вегетативные менопаузальные симптомы) и менопаузальные мочеполовые расстройства (ГУМС), изменение состояния кожи и волос, прибавка веса, бессонница, депрессия, потеря МПКТ. Вегетативные менопаузальные симптомы беспокоят в основном во время менопаузального перехода и проявляются у 30-60% женщин в перименопаузе. Менопаузальные метаболические расстройства (ММР) встречаются примерно у 60% женщин из числа тех, кто никогда не получал МГТ [3]. Поскольку наиболее неприятные симптомы, как считается, связаны со снижением уровня эстрогенов, МГТ по праву является наиболее эффективным методом лечения, хотя длительная МГТ, возможно, связана с небольшим повышением риска РМЖ, тромбоэмболии и инсульта [4, 5]. К счастью, одним из немногих преимуществ постменопаузы является регрессия размеров миомы и ее симптомов. Однако из-за возможной стимуляции роста миом эстрогенами и прогестагенами вопрос о применении МГТ у женщин в менопаузе с бессимптомными миомами остается открытым [5].

Миома матки (также известная как лейомиома или фибромиома) - доброкачественная моноклональная опухоль из гладкомышечных клеток матки с большим количеством внеклеточного матрикса, содержащего коллаген, фибронектин и протеогликаны [73-75]. Это наиболее распространенная тазовая опухоль у женщин репродуктивного возраста. В 35% случаев миому диагностируют на основании клинических проявлений, в 60% при УЗИ и в 80% случаях - при гистерэктомии [6]. Характерная черта миомы - ее высокая чувствительность как к эстрогенам, так и к прогестерону. На миому влияют не только эстрогены, которые образуются вследствие стероидогенеза в яичниках, но также эстрогены, продуцируемые in situ, путем превращения андрогенов в эстрогены с помощью ароматазы [7]. Было обнаружено, что в тканях миомы повышается экспрессия ЭР и ПР по сравнению с окружающим эндометрием; ПР в основном концентрируются в более маленьких миомах [8, 9]. Эта зависимость миомы от гормонов и их рецепторов подтверждается регрессией миомы при лечении мифепристоном (антипрогестерон), улипристалом (блокатор ПР), аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона, такими как бусерелин, гозерелин, антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, такими как элаголикс^ρ [6, 10]. Обзорные данные показывают, что миомы увеличиваются в размерах в репродуктивные годы и сокращаются в постменопаузе, хотя в редких случаях симптомные миомы встречаются и у женщин в постменопаузе [11, 12].

Современная клиническая медицина рассматривает миому матки как доброкачественную моноклональную опухоль, исходящую из гладкомышечных клеток тела или шейки матки. Однако она может менять свою гистологическую структуру на соединительнотканную и соответствовать фенотипу липомы, фибромы, келлоидного рубца. В отличие от истинных опухолей, миома способна самостоятельно регрессировать, особенно с возрастом [57].

Особенности патогенеза и морфологического строения миомы матки изучаются исследователями уже в течение многих десятилетий. Частота ее встречаемости у женщин старше 30 лет составляет 35-40%, в постменопаузе - 10-15% [50, 61]. По данным зарубежных ученых, около 70% женщин старше 50 лет имеют различные варианты миомы матки.

Факторы риска развития миомы матки

Важным фактором риска развития миомы матки является раса. У афроамериканских женщин больше шансов заболеть миомой матки, к тому же миомы у них могут возникнуть в более раннем возрасте. В исследовании, проведенном D.D. Baird и соавт., было обнаружено, что частота миомы матки составляет 60% к 35 гдам среди афроамериканских женщин, увеличиваясь до >80% к возрасту 50 лет, в то время как у европейских женщин этот показатель составлял 40% к возрасту 35 лет и до 70% к возрасту 50 лет [76].

Возраст

Возраст - основной эпидемиологический фактор риска развития миомы матки: ОР в 10 раз выше у женщин в период менопаузального перехода в 40-50 лет по сравнению с 20-30 годами [77]. Средняя зарегистрированная скорость роста миомы составляет 9% в течение 6 мес, но темпы роста различаются между расами и возрастом женщин [78].

Раннее менархе и паритет

Менархе в раннем возрасте увеличивает риск развития миомы, а также считается фактором риска для других гормонально-опосредованных заболеваний, таких как эндометриальный рак и РМЖ [74, 79]. Обнаружено, что беременность по-разному влияет на миому матки: в некоторых случаях она способствует росту миомы матки, в других нет, но механизм этого остается неясным. Было высказано предположение, что во время послеродового сокращения матки небольшие узлы могут подвергаться селективному апоптозу [80, 81].

Генетические факторы

С ростом узлов миомы также связаны [82-84] некоторые специфические генетические изменения. В 2013 г. Mehine и соавт. [85] доказали секвенирование генома и профилирование экспрессии генов 38 миом матки и соответствующего им миометрия. Распространенное возникновение хромотрипсиса при миоме матки, выявленное в этом исследовании, указывает на то, что он вполне может играть роль в их генезе и прогрессировании.

Другие факторы

Полагают, что повышенный риск развития миомы матки связан с употреблением алкоголя и кофеина. Диета, богатая красным мясом, по-видимому, увеличивает риск, в то время как, по неизвестным причинам, курение снижает его. Вероятно, имеют значение ожирение и метаболический синдром [74, 83].

С наступлением менопаузы, на фоне дефицита половых стероидных гормонов, рост миомы матки, как правило, прекращается. Это подтверждает ведущую роль яичниковых стероидов в патогенезе лейомиомы матки [56, 59]. Однако механизм их действия до настоящего времени окончательно не изучен. Истинный рост лейомиомы (гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток) в постменопаузе отмечается в 20% случаев, в остальных случаях он происходит за счет отека и некроза узлов или маскирует злокачественную опухоль матки [67].

На протяжении нескольких десятилетий теория относительной или абсолютной гиперэстрогении в инициации роста миомы матки, считалась традиционной. В современных научных публикациях, посвященных данной тематике, эстрогены рассматриваются исключительно в качестве факторов риска или кофакторов, усиливающих клеточное деление [55].

Внимание исследователей устремилось на изучение молекулярно-генетических механизмов действия эстрогена на гормон-чувствительные клетки. Доказана важная роль интракринного эффекта эстрогенов, которая заключается в биологическом ответе на гормон в том же органе или ткани, где он образуется. Этот механизм действия эстрогенов в значительной мере способствует росту миомы матки [63]. Выявлены различия в концентрации гормонов и их рецепторов в самой ткани. Многочисленными научными исследованиями доказано, что уровень эстрадиола, а также повышенная экспрессия ЭР в ткани миомы выше, чем в неизмененном миометрии. Вероятно, что гиперэстрогенное состояние в качестве промоторов способствует росту миомы. Синтез эстрогенов в миометрии происходит за счет ароматизация андрогенов. Повышенное содержание ароматаз обнаружено в ткани лейомиомы и в эндотелии артериол, питающих опухоль. Эстрогены, образующиеся под влиянием ароматаз в цитоплазме клеток миомы матки, реализуют свое влияние путем связывания с ядерными ЭР этих клеток [70].

В последние годы установлено, что развитию гиперплазии и гипертрофии клеток миометрия способствуют различные факторы роста, цитокины, простагландины Е₂ , за счет потенцирования активности ароматазной матричной РНК. С другой стороны, эстрогены способствуют синтезу фермента циклооксигеназы 2-го типа, широко представленного в клетках миометрия, и способствуют повышению образования простагландинов E₂ [64].

За последнее десятилетие накоплены данные о важном значении прогестерона в патогенезе миомы матки. Прогестерон и прогестагены участвуют в гипертрофии гладкомышечных клеток миометрия, аналогично процессу их увеличения при беременности. На протяжении лютеиновой фазы цикла прогестерон повышает митотическую активность миомы. Аналогично эстрогенам содержание ПР в лейомиоме выше по сравнению с гистологически неизмененным миометрием [58, 66]. В то же время прогестерон и его аналоги путем индуцирования факторов роста и их рецепторов обладают стимулирующим воздействием на рост гладкомышечных клеток. Однако условия, при которых можно наблюдать блокирующее или стимулирующее действие прогестерона в отношении роста миомы, остаются недостаточно ясными [72].

Генетические аспекты стероидной регуляции лейомиомы матки, поиск генов, контролирующих рост клеток миометрия, представляют интерес и являются перспективными как с биологической точки зрения, так и с клинических позиций, поскольку позволят оптимизировать медикаментозное воздействие при миоме матки [54].

Патогенез лейомиомы матки неразрывно связан с процессом ангио-генеза. Опухоль продуцирует стимулирующие неоангиогенез факторы, которые обусловливают прорастание сосудов в опухолевый узел. По данным современных научных исследований, этот процесс контролируется прогестероном [65]. Наиболее изученными активаторами ангиогенеза в органах женской репродуктивной системы являются сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, адреномедуллин^ρ . Они обладают митогенным эффектом на клетки миометрия и эндотелиоциты, способствуя росту опухоли. С одной стороны, они стимулируют ангиогенез, с другой - увеличивают пролиферативную способность гладкомышечных клеток [60]. Все вышеперечисленные факторы роста, а также интерферон, цитокины и другие биологически активные молекулы являются звеньями сложной системы регуляции функционирования нормальной ткани миометрия, реализуя эффекты стероидных гормонов.

Известно, что при развитии опухолевого процесса снижается интенсивность апоптоза посредством увеличения экспрессии проапоптических белков. Ведущая роль в регуляции этого процесса отводится белку Вс1-2. В иммуногистохимических исследованиях выявлено более высокое содержание белка Вс1-2 в лейомиоме, по сравнению с гистологически неизмененной тканью миометрия. Экспрессия Вс1-2 контролируется прогестероном. В исследовании in vivo при обработке культуры клеток лейомиомы прогестероном, отмечено стремительное увеличение экспрессии Bcl-2 [71].

Для лейомиомы матки у женщин в постменопаузе характерны некоторые клинико-морфологические особенности по сравнению с миомой матки у женщин репродуктивного и периода менопаузального перехода. Клинически характерно бессимптомное течение. В редких случаях могут беспокоить кровянистые выделения, обусловленные атрофическими процессами в миометрии, сопровождающимися изменением расположения узла и появлением субмукозного компонента [62]. Морфологически для миоцитов характерна гипотрофия, дистрофические нарушения наряду с разрастанием соединительной ткани стромы.

По данным эхографических исследований регистрируется уменьшение диаметра узла, причем узлы средней или пониженной эхогенности (лейомиома) уменьшаются наиболее заметно, чем имевшие повышенную эхоплотность (фибромиома). В ряде наблюдений отмечено повышение эхоплотности (кальцификация), особенно капсулы миоматозных узлов, что может приводить к ослаблению эхосигнала и затруднять визуализацию внутренней структуры узлов [50]. При изучении гемодинамики в лейомиоме после наступления менопаузы в 60% случаев выявляются аваскулярные узлы, редко встречается неинтенсивный, перинодулярный кровоток. Показатели уровня экспрессии рецепторов к половым стероидным гормонам в клетках миомы достоверно ниже, чем в других возрастных группах, что также обусловлено инволютивными изменениями в репродуктивной системе в постменопаузе. При проведении иммуногистохимических исследований выявлено достоверное снижение уровня белка Всl-2 в тканях лейомиомы матки у женщин в постменопаузе, по сравнению с данными пациенток в период менопаузального перехода. Данный факт подтверждает роль апоптических процессов в регрессии лейомиомы матки в постменопаузе [68, 69] .

Миома матки и менопаузальная гормональная терапия

Исследований о влиянии МГТ на миому матки у женщин в пери- и постменопаузе недостаточно, и большинство из них противоречивы. C.H. Yang и соавт. [52] опубликовали результаты проспективного сравнительного клинического исследования, в котором изучалось влияние 3-летнего применения МГТ на рост миомы матки у 37 женщин в постменопаузе. Участницы получали непрерывный комбинированный режим МГТ: 0,625 мг КЭЭ и 5 мг МПА. Группу контроля составили 35 женщин в постменопаузе с миомой матки, не получавшие МГТ. Объем узлов измеряли с помощью УЗИ трансвагинальным датчиком исходно, а затем ежегодно в течение 3 лет. Клинически значимый рост миомы был определен как увеличение объема более чем на 25% по сравнению с исходным уровнем. Объем миомы значительно увеличился после первого года лечения как в группе принимавших препараты МГТ, так и в группе контроля. Это увеличение продолжалось на фоне приема МГТ в течение второго года, за исключением группы контроля. В группе контроля на третьем году объемы узлов уменьшились до исходных значений. Хотя объем миомы значительно увеличился на третьем году лечения МГТ в сравнении с исходными значениями, различий в объеме миомы на втором году терапии не выявлено. В конце третьего года наблюдения у одной из 34 и у трех из 34 больных в группе контроля и на фоне МГТ, соответственно, объем миомы увеличился более чем на 25% по сравнению с исходным уровнем. Авторами исследования установлено, что МГТ статистически достоверно не увеличивает объем миомы матки.

В проспективном исследовании N. Colacurci и соавт. [13] были изучены эффекты непрерывной МГТ трансдермальным пластырем, содержащим эстрадиол 0,05 мг/сут + номегэстрол 5 мг/сут, на размеры миомы и индекс пульсации маточных артерий. Индекс пульсации является переменной, измеряемой при допплеровском исследовании артерий матки, который отражает сопротивление кровотоку. Высокое значение индекса пульсации отражает повышенную устойчивость к потоку в маточных артериях [14]. Оценка маточных артерий миоматозной матки свидетельствует о низком показателе индекса пульсации и низком удельном сопротивлении из-за повышенной перфузии мио-матозной матки [15]. 60 женщин были рандомизированы в 3 группы: в группу А вошли 20 женщин, у которых не было миомы матки, в группе В были 20 женщин с одним бессимптомным узлом миомы <3 см, а в группу С попали 20 женщин с одним бессимптомным узлом миомы >3 см. Из-за повышенного риска кровотечения в исследование были включены только пациентки с интерстициальным и подсерозным расположением узлов. Средний объем миомы рассчитывался исходно, а УЗИ проводилось каждые 3 мес в течение 1 года. Индексы пульсации маточных артерий были получены с помощью допплеровского анализа, учитывался самый низкий показатель.

Спустя 1 год после начала МГТ у женщин с миомами из 8 узлов у 6 (с исходным размером >3 см), было обнаружено недостоверное увеличение среднего объема миомы с 24,14±20,02 см3 до 28,81±30,02 см³ . Исходный индекс пульсации маточных артерий у женщин без миом (группа А) был значительно выше, чем в группах В (миомы <3 см) и С (миомы >3 см). Группы В и С были далее разделены на подгруппы В1, В2, Cl и C2 на основании роста миомы в процессе гормонотерапии. Миомы матки в группах B1 и C1 не менялись, тогда как миомы в группах В2 и C2 на фоне терапии увеличивались в объеме. Исходный уровень индекса пульсации в группах В1 и C1 был выше, чем в В2 и C2. После МГТ индекс пульсации в группе С2 (растущие миомы) был значительно ниже, чем индекс пульсации в С1 (большие миомы без признаков роста). Очень низкий показатель сопротивления в маточных артериях у женщин с миомой матки, по-видимому, указывает на повышенный риск роста узла на фоне МГТ. Таким образом, индекс пульсации маточных артерий может служить для скрининга и прогнозирования роста миомы на фоне комбинированной МГТ. Это исследование выявило тенденцию к росту миом размером >3 см и явилось единственным, рассматривающим индекс пульсации маточных артерий как инструмент скрининга для выявления миом матки с риском роста при назначении МГТ. Однако для подтверждения или расширения результатов необходим больший размер выборки и более длительное наблюдение.

Роль прогестагенов

Роль прогестерона (прогестагенов) в развитии миомы матки была освещена в исследовании S. Palomba и др. 30 женщин в постменопаузе с миомой матки были включены в исследование и получали лечение микронизированным эстрадиолом 2 мг/сут. Затем эти женщины были рандомизированы в 2 группы: одна получала МПА в дозах 2,5 мг/сут, другая - 5 мг/сут в циклическом режиме в течение 14 дней. Размеры миомы измеряли в начале и после 1 года лечения. Через год терапии у женщин, получавших более высокие дозы МПА (5 мг/сут), наблюдались значительные изменения среднего размера миомы матки по сравнению с исходными значениями (увеличение с 169,7±85,1 до 201±93,8 мм). У женщин, получавших 2,5 мг МПА, статистически значимого увеличения среднего размера миоматоз-ных узлов не наблюдалось [16]. Дизайн этого исследования включал использование различных доз МПА, увеличение размеров миом при более высоких дозах прогестагена подчеркнуло основную роль прогестагенов в росте миомы. К сожалению, в отсутствие более крупной выборки эффект высоких доз МПА на размер миомы остается неясным.

Влияние более высоких доз прогестагена на миомы также изучали F. Polatti и др. Для участия в проспективном рандомизированном исследовании, которое длилось в течение 2 лет, были отобраны 240 женщин в постменопаузе. Среди этих женщин у 160 по данным УЗИ миомы матки не было, у 80 женщин при УЗИ были обнаружены миоматозные узлы от 2 до 4 см. Женщины с миомами и без них были рандомизированы в две разные лечебные группы. Женщины в группе А не имели никаких признаков миомы по данным УЗИ и получали перорально циклическую комбинацию эстрадиола 2 мг и ципротерона 1 мг в течение 21 дня. В группе В женщины, у которых не было миомы, получали в циклическом режиме препарат, состоящий из трансдермального эстрадиола 50 мг/день в течение 21 дня и МПА 10 мг перорально с 10-го по 21-й день. Женщины в группах С и D имели ранее существовавшие миомы, и их лечили с помощью тех же схем МГТ. Всем женщинам проводили трансвагинальное УЗИ исходно, через 12 мес и через 24 мес для определения объема миомы и толщины эндометрия. У участниц группы А, получавших циклический препарат (эстра-диол плюс ципротерон), по прошествии 2 лет исследования не отмечено появление миом, в то время как у женщин без миом, получавших трансдермальный эстрадиол плюс пероральный МПА (группа В), после 12 мес наблюдения отмечено 4 случая развития миом средним размером до 25,4±1,2 см³ , по данным УЗИ. У женщин с миомами, которые получали перорально эстрадиол + ципротерон (группа С) отмечено незначительное увеличение размеров миом после 12 мес с 18,6±1,4 до 19,2±1,16 см³ и на 4,8% после 24 мес. У женщин с существовавшими ранее миомами матки, которые получали трансдермальный эстрадиол + пероральный МПА (группа D), отмечен значительный рост размеров миом на 23,3 и 25,5% (с 19,3 до 23,8 и 24,2 см³ ) после 12 и 24 мес соответственно. Это исследование свидетельствует о неблагоприятном влиянии комбинированной МГТ с высокой дозировкой МПА на рост миом [17]. Значимость этого исследования обеспечивает большая выборка и рандомизация на 4 подгруппы, позволяющие изучить не только рост ранее существующих миом, но также зарегистрировать формирование новых образований. К сожалению, длительное наблюдение не проводилось. Основным ограничением исследования является использование различных эстрогенных компонентов в двух терапевтических группах, что, возможно, также сыграло определенную роль в различиях характера роста миом в разных группах.

Считается, что при назначении МГТ следует учитывать размер миомы матки, число ЭР, дозы эстрогенов, а также пути введения препарата. В крупных исследованиях обсуждаются последствия влияния трансдермального эстрогена на рост миомы матки [13, 17]. По данным некоторых из них, размер миомы матки не увеличивается при использовании трансдермального пластыря, содержащего эстрадиол. С другой стороны, существуют данные, доказывающие, что размеры миомы матки чаще имеют тенденцию к росту на фоне трансдермальной МГТ в сравнении с группой женщин, принимающих МГТ перорально [23]. Однако в этих исследованиях пока не доказано, что увеличение размера миомы матки обусловлено чрезмерной секрецией эстрогена или прогестагена, поскольку в различных протоколах исследования изучалось влияние перорального или трансдермального непрерывного комбинированного режима МГТ (прогестаген в комбинации с эстрогеном). А.В. Sener и соавт. [53] утверждают, что увеличение размера миомы матки вызвано различными дозами прогестагена (5 мг МПА против 2,5 мг), а не различными путями введения эстрогена, так как уровень эстрогенов в крови в обеих группах был одинаковым.

Тиболон

Тиболон, хотя и не получил одобрения FDA в Соединенных Штатах, - часто назначаемое лекарство во многих развитых странах для лечения симптомов менопаузы. Он является селективным регулятором активности эстрогенной ткани, структурно похож на производные 19-нортестостерона. После превращения в печени в активные метаболиты (3α-OHtibolone, 3β-OHtibolone,Δ4-изомер) тиболон проявляет слабую эстрогенную, прогестагенную и андрогенную активность и тканеспецифические эффекты. Эстрогенные метаболиты действуют на кости, поддерживая МПКТ, и вместе с метаболитами андрогенов снимают вазомоторные менопаузальные расстройства (ВМР) и улучшают сексуальную функцию. Прогестагенный Δ4-изомер тиболона связывается в матке только с рецепторами прогестерона, оказывая антипролиферативный эффект, предотвращает стимуляцию эндометрия, что приводит к уменьшению числа мажущих и нерегулярных кровотечений [18, 19]. Тем не менее тиболон, по-видимому, увеличивает риск рецидива у больных раком молочной железы [20].

В исследовании O. Gregoriou и др., 40 женщин с естественной менопаузой и по меньшей мере, одной бессимптомной миомой диаметром <20 мм, были рандомизированы на 2 равные группы. Женщины в группе А получали тиболон 2,5 мг/сут в течение 1 года, тогда как женщины в группе В никакой терапии не получали. Для измерения объема отдельных опухолей УЗИ проводили до и после лечения. Средний объем миомы в группе А составлял 102,6 см³ в начале лечения, а после лечения тиболоном в течение года средний объем уменьшился до 98,2 см³ , что статистически недостоверно (р >0,05). У трех женщин группы, получавших тиболон, наблюдалось небольшое увеличение объема миомы, в то время как у других трех - уменьшение объема на 15-20%. В группе В (плацебо) средний объем миомы показал сходные незначительные изменения в объеме миомы (р >0,05). Три из 20 женщин группы А сообщили о нерегулярных мажущих кровотечениях, но ни одна из них не прекратила участие в исследовании [21]. Это было одно из исследований, подтверждающих влияние тиболона на объем миомы и их рост при применении у женщин в постменопаузе, хотя для определения безопасности применения тиболона необходим больший размер выборки и более длительный период наблюдения.

В России число публикаций, посвященных влиянию МГТ на миому матки у женщин в постменопаузе, крайне мало. В ГБУЗ МО МОНИИАГ проведено открытое проспективное исследование, в котором приняли участие 21 женщина в возрасте от 44 до 65 лет (53,8+5,2) с миомами матки небольших размеров и менопаузальными расстройствами различной степени тяжести. Длительность постменопаузы в среднем составила 3,3±1,5 года. Показанием для назначения гормонотерапии тиболоном 2,5 мг/сут явилось наличие менопаузальных расстройств.

Контроль состояния органов малого таза (в том числе эндометрия, матки и размера миоматозных узлов) осуществлялся у всех больных до начала и спустя 12 мес лечения тиболоном. В процессе первичного обследования и динамического наблюдения вычислялись размеры и объем матки, доминантного миоматозного узла, яичников, срединного М-эхо (табл. 9-1).

Исходно объем тела матки не превышал 43,1±18,2 см³ . Количество миоматозных узлов колебалось от 1 до 3, диаметр узлов варьировал от 0,5 до 4,0 см, а объем наибольшего не превышал 3,7±2,7 см3. Две трети узлов были субсерозными, одна треть узлов расположена интерстициально. Большинство узлов были гипоэхогенными по структуре. Согласно полученным результатам, у всех обследованных пациенток до начала лечения отражение эндометрия (М-эхо) колебалось от линейного до 0,5 см, т.е. соответствовало возрастной норме, при отсутствии патологических очагов гиперэхогенности. Структура яичников характеризовалась уменьшением их размеров и отсутствием фолликулярного аппарата у всех обследованных пациенток, что характерно для женщин в постменопаузе.

В целях визуального контроля безопасности лечения при динамическом наблюдении детальному изучению допплерографических параметров подвергались доминантные миоматозные узлы и восходящие ветви маточных артерий. При проведении исследований с помощью цветовой допплерографии, несмотря на то что миоматозные узлы изменяли сосудистую архитектуру матки, кровоток во внутриматочных сосудах можно определить как умеренный у 100% больных. Допплерометрические показатели - пиковая систолическая скорость, пульсационный индекс и индекс резистентности в восходящих ветвях маточных артерий у всех больных не отличались от исходных значений, при незначительном нарастании сосудистого сопротивления в маточных артериях. Значения показателей пульсационного индекса и пиковой систолической скорости в миоматозных узлах в сравнении с исходными показателями достоверно не изменились (табл. 9-2).

Динамическое наблюдение за состоянием органов малого таза не выявило различий в размерах матки и яичников, толщины эндометрия по сравнению с исходными данными. Средний показатель толщины эндометрия, индивидуальные значения, находились в рамках нормальных показателей и соответствовали периоду постменопаузы. Структурных изменений и изменений в размерах яичников за период наблюдения также отмечено не было. Объем доминантного миоматозного узла существенно не менялся. Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов [50].

Таким образом, анализ эхо- и допплерографических показателей, полученных при обследовании больных на этапе скрининга и на фоне гормонотерапии тиболоном, свидетельствует об отсутствии достоверного отрицательного влияния препарата на объем матки и миоматозных узлов, параметры кровоснабжения матки и узлов, а также интенсивность кровотока в миоматозных узлах, при клиническом успехе МГТ в отношении менопаузальных расстройств [50].

Тиболон и эстроген-прогестагеновая терапия

В исследовании D. de Aloysio и соавт. 50 женщин в постменопаузе с 1-4 подслизистыми или интерстициальными бессимптомными миомами были рандомизированы в 2 группы. Женщины в группе А получали тиболон 2,5 мг/сут, а женщины в группе B - конъюгированный лошадиный эстроген 0,625 мг/сут + МПА 5 мг/сут в течение 12 циклов. Всем женщинам проводили УЗИ и биопсию эндометрия в начале исследования и через 12 мес. Прекратили исследование одна женщина в группе тиболона, две - в группе комбинированной МГТ. Это исследование показало, что применение тиболона у женщин в постменопаузе с бессимптомными миомами приводило к меньшему количеству эпизодов нерегулярных кровотечений, в том числе мажущих (22,6 и 2,4% всех циклов соответственно) по сравнению с комбинацией эстрогенов и прогестагенов (29,7 и 4,7% циклов соответственно) наравне со статистически незначимыми изменениями размеров миом и толщины эндометрия [22]. Это исследование было первым, где напрямую сравнивали тиболон с лечением эстрогенами и прогестагенами в непрерывном режиме, однако размер выборки был небольшим, а длительность исследования недостаточной.

В исследовании L. Fedele и др. 38 женщин в постменопаузе с миомой, получавшие медикаментозное лечение до менопаузы, были рандомизированы в 2 группы. В одной группе женщинам назначали трансдермальную систему, высвобождающую эстрадиол 50 мг/сут непрерывно в сочетании с пероральным приемом МПА 10 мг/сут, во второй группе - перорально тиболон 2,5 мг/сут. Средний объем матки, средний размер миом, наибольший размер миом и толщину эндометрия измеряли изначально, через 6 и 12 мес. Было обнаружено, что в группе эстрадиола плюс МПА наблюдалось бессимптомное, но статистически значимое (р <0,01) увеличение объема матки, размера миом и их количества в первые 6 мес, но через 6 мес была отмечена тенденция к стабилизации. В группе, принимавших тиболон, роста миом не наблюдось [23]. Это исследование, сравнивающее тиболон с трансдермальной гормональной системой, продемонстрировало значительное увеличение размера и объема миом в группе женщин, лечение которым проводилось трансдермаль-ным эстрадиолом и пероральным МПА; возможно, более длительный период наблюдения выявил бы долгосрочные эффекты МПА на рост миомы.

В исследовании T. Simsek и др. [24] приняли участие 56 женщин в постменопаузе с миомой матки. Десять женщин были исключены из исследования либо из-за потери наблюдения, либо по причине прекращения лечения. Размер миомы измеряли исходно при трансвагинальном УЗИ, измерения повторяли через 6 мес. В группе тиболона средний размер миомы вырос с 18,6 до 20,1 см³ . В группе трансдермальной МГТ, средний размер миомы увеличился с 23,1 до 27,2 см³ . В 60 случаях миом (32 - из группы получавших тиболон, и 28 - трансдермальную МГТ), в группе принимавших МГТ из 28 у 6 (21,4%) больных миомы увеличились в размере; в группе получавших тиболон увеличение в размере миом отмечено у 4 из 32 (12,5%). Хотя чаще миомы увеличивались в размерах в группе трансдермальной МГТ, эти изменения были статистически незначимыми. В этом исследовании 3 женщины в группе получавших тиболон и 2 в группе трансдермальной МГТ сообщили о нерегулярных кровотечениях. По данным биопсии эндометрия патологии не было обнаружено у 4 женщин, в то время как у одной женщины в группе тиболона выявили полип [24]. Это было исследование с самой большой выборкой, в котором изучали тиболон; однако мог бы оказаться полезным более длительный период наблюдения. Таким образом, исследования, изучающие эффекты тиболона, показали, что его применение не вызывает значительного увеличение размеров бессимптомных миом и может даже уменьшить размер миом у пациенток в постменопаузе, в то время как лечение препаратами, содержащими эстроген и прогестаген, может вызывать рост миомы.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

СМРЭ - класс соединений, которые обладают тканеспецифической и направленной эстрогенной агонистической или антагонистической активностью, которая определяется их взаимодействием с ЭР-α или ЭР-β [25]. Исследования показали, что благодаря лучшей переносимости в отношении некоторых симптомов менопаузы, эти препараты реже прекращают принимать, чем, например, МГТ [26, 27] (табл. 9-3, 9-4). Исследований, которые специально изучали влияние СМРЭ на миому у женщин в менопаузе, немного; однако было сообщено о нескольких испытаниях на людях и животных.

Тамоксифен

Тамоксифен - это СМРЭ первого поколения, разработанный в 1970 г., проявляющий антагонистическую активность в отношении эстрогена в молочной железе, что делает его основой для лечения и профилактики РМЖ. Тамоксифен также оказывает сильную агонистическую активность в костях, что дает ему дополнительное преимущество в поддержании МПКТ у женщин в климактерии. Однако из-за того, что он обладает выраженным агонистическим действием на эндометрий, повышается вероятность развития гиперплазии эндометрия и риск развития карциномы эндометрия при длительном применении (>5 лет), и этот препарат в настоящее время не используется исключительно для лечения симптомов менопаузы [25, 28]. Это агонистическое и антагонистическое действие тамоксифена в разных тканях, вероятно, связано с дифференциальным вовлечением корегуляторов с целевыми промоторами гена ЭР [29]. Тамоксифен из-за его антиэстрогенных эффектов также вызывает побочные эффекты в виде «приливов» и повышенного риска тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии и тромбоза сетчатки [30]. Существует несколько доклинических исследований, изучающих влияние тамоксифена на клетки миомы, которые обнаружили ингибирующий эффект тамоксифена на размер и объем миомы [31, 32]. Тем не менее в ряде исследований сообщалось о росте новых миом и увеличении размера ранее существовавших миом при использовании тамоксифена [33-35]. Таким образом, данные о влиянии тамоксифена на миому матки разноречивы, необходимы более крупные исследования для определения безопасности использования тамоксифена у женщин с миомами в постменопаузе.

Ралоксифен

Ралоксифен - СМРЭ второго поколения с антагонистической активностью в отношении эстрогена в молочной железе и агонистической активностью, подобной тамоксифену. В отличие от тамоксифена, ралоксифен оказывает нейтральный эффект на эндометрий у людей. Ралоксифен одобрен для использования в профилактике менопаузального остеопороза, и исследования показали, что этот препарат поддерживает МПКТ у женщин в менопаузе [36, 37]. Он уменьшает частоту переломов позвоночника у этих женщин, но не снижает частоту переломов других костей [25]. Из-за его антиэстрогенного эффекта в тканях молочной железы ралоксифен снижает частоту инвазивного РМЖ, хотя его эффект не превосходит эффекта тамоксифена. Использование ралоксифена связано с небольшим увеличением числа «приливов», судорог ног, а в редких случаях - повышенным риском тромбоза глубоких вен [28]. Ралоксифен продемонстрировал сильное ингибирующее действие на клетки миомы как в культуре, так и в исследованиях на животных [32, 38]. Несколько исследований на людях также подтвердили эффективность ралоксифена в уменьшении размера и объема миомы у женщин в пери- и постменопаузе [39, 40], и, таким образом, это делает его безопасной альтернативой у женщин с миомами матки в этот период.

Базедоксифен^ρ

Базедоксифен^ρ - СМРЭ последнего поколения и при совместном использовании с эстрогеном представляет собой тканеспецифический эстрогенный комплекс первого поколения, который сочетает тканеспецифические свойства СМРЭ с преимуществами эстрогена в облегчении симптомов менопаузы [41]. Базедоксифен^ρ при совместном применении с конъюгированными эстрогенами увеличивает агонистические эффекты эстрогена на ткани эндометрия и молочной железы, угнетая ЭР-α в этих тканях [41, 42]. Базедоксифен^ρ (20 мг) с конъюгированными эстрогенами в дозах от 0,45 до 0,625 мг очень эффективен в снижении частоты умеренных и сильных «приливов». Этот тканеспецифический эстрогенный комплекс также эффективен в отношении ММР симптомов менопаузы. Кроме того, он обладает лучшей переносимостью без повышения риска сердечно-сосудистой тромбоэмболии и ВТЭ [43]. Базедоксифен^ρ также был одобрен для профилактики постменопаузального остеопороза, и, в отличие от ралоксифена, базедоксифен^ρ снижает риск как вертебральных, так и невертебральных переломов [25]. Несколько исследований на животных показали регрессию эндометрия на фоне базедоксифена^ρ [44, 45], однако нет данных о влиянии базедоксифена^ρ на клетки миомы. Из-за использования конъюги-рованных эстрогенов с базедоксифеном^ρ мы полагаем, что следует соблюдать осторожность при назначении этого тканеспецифического эстрогенного комплекса женщинам с миомой в климактерии до тех пор, пока крупные РКИ не покажут иного результата.

Оспемифен^ρ

Оспемифен^ρ - СМРЭ, недавно одобренный FDA для лечения ММР, хронического состояния, которое затрагивает до 60% женщин в менопаузе [46]. Оспемифен^ρ уникален тем, что это единственный СМРЭ, действующий только на влагалище, что делает его эффективным способом лечения диспареунии [47]. Оспемифен^ρ в дозе 60 мг/сут в течение 12 нед увеличивает количество вагинальных поверхностных клеток, промежуточных клеток, индекс зрелости и снижает вагинальный pH, облегчая симптомы диспареунии вследствие развития ГУМС [48]. Оспемифен^ρ , как кажется, не оказывает клинически значимого эффекта на эндометрий, имеет хороший профиль безопасности в отношении молочной железы и липидов, нейтрален по отношению к тромбоэмболическим эффектам. В отношении костей оспемифен^ρ оказывает эстрогеноподобный эффект на остеокласты, но необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности оспемифена^ρ в отношении профилактики остеопороза в постменопаузе [46]. Непрямые сравнения между местной терапией эстрогенами и оспемифеном^ρ предполагают сходную клиническую эффективность с хорошей переносимостью, что делает его новой неэстрогеновой альтернативой для лечения умеренных и тяжелых приливов жара. Пока еще нет исследований, изучающих влияние оспемифена^ρ на миому матки. Для определения безопасности использования оспемифена^ρ у женщин с миомами в менопаузе необходимы дальнейшие рандомизированные исследования. Применение локального эстриола при ВВА у женщин с миомой матки не противопоказано.

Обсуждение

Миомы - это наиболее распространенные доброкачественные опухоли репродуктивного тракта у женщин. Миомы матки имеют ЭР и ПР, что делает их восприимчивыми к колебаниям уровня гормонов, высокая экспозиция этих гормонов приводит к увеличению объема и размера миом. Аналогично из-за этой зависимости от гормонов миомы обычно уменьшаются в размерах и становятся бессимптомными у большинства, но не у всех женщин в постменопаузе. Таким образом, использование МГТ, назначаемой по другим показаниям, ставит под угрозу пациентов с миомой матки. Несмотря на то что есть исследования, изучавшие влияние гормонального лечения у женщин с менопаузой с бессимптомными миомами, большинство из них - небольшие исследования с ограниченным периодом наблюдения.

Многочисленными исследованиями, изучающими влияние МГТ на миому, установлено [49], что:

Заключение

Обзор литературных данных, оценивающих эффект МГТ у женщин с бессимптомными миомами в пери- и постменопаузе, показал, что данные об эффектах МГТ на размер и объем миомы матки противоречивы. Ряд исследований связывают увеличение размеров ранее существующих миом и формирование новых с более высокими дозами прогестагенов в комбинированной терапии. Низкий индекс сопротивления в маточных артериях у женщин с бессимптомными миомами связан с повышенным риском роста миом матки, что позволяет предложить измерение индекса пульсации маточных артерий в качестве метода скрининга перед началом МГТ у женщин с миомами в пери- и постменопаузе. Хотя во многих случаях влияние гормонального лечения является неоднозначным и не достигает статистической значимости, самые новые СМРЭ, обладающие тканеспецифическими эстрогенными агонистическими и антагонистическими эффектами, такие как ралоксифен, имеют благоприятный клинический профиль и могут быть наилучшим вариантом лечения женщин с бессимптомными миомами матки.

В заключение следует отметить, что женщины имеют широкий выбор вариантов лечения менопаузальных симптомов. Для женщин с миомами матки в анамнезе, особенно тех, у кого они были симптомными в период менопаузального перехода и перименопаузы, следует позаботиться о выборе подходящего режима лечения. Женщины с миомами матки, получающие МГТ, также имеют преимущества в связи с более частым посещением врача. Вероятно, для этих женщин идеальным выбором будут препараты, обладающие минимальной агонистической активностью в отношении эндометрия. При назначении гормонального лечения также нужно учитывать, что применения препаратов с более высокой дозой МПА, по возможности, следует избегать. Наличие миоматозных узлов (≤3) межмышечной и субсерозной локализации в стадии регресса, диаметр которых не превышает 2,5-3 см, при нормальных или немного увеличенных размерах матки не является противопоказанием для назначения МГТ.

На фоне гормонотерапии каждые 6 мес необходим УЗИ-контроль, так как в некоторых случаях (пролиферирующая миома) может наблюдаться тенденция к увеличению размеров миоматозных узлов в первые месяцы лечения. При отсутствии дальнейшего роста узлов, МГТ может быть продолжена.

Согласно EMAS position statement (2014 г.) и последним данным обзорных статей [49, 86], МГТ не противопоказана при наличии бессимптомной миомы матки. Данные по этому вопросу малочисленны, однако практически во всех источниках не установлено достоверного увеличения объема миоматозных узлов на фоне непрерывного комбинированного режима МГТ. При субмукозном росте миомы матки МГТ увеличивает риск аномальных маточных кровотечений [51].

Список литературы

В.Е. Балан, Е.И. Ермакова

Эндометриоз - эстрогензависимое хроническое заболевание, при котором эндометриальные железы и строма обнаруживаются вне полости матки [1]. Как правило, эндометриоз рассматривается как проблема репродуктивного возраста, приводящая к синдрому хронической тазовой боли и бесплодию [2]. Считается, что эндометриоз угасает с наступлением менопаузы. Однако в литературе описываются многочисленные случаи рецидива заболевания в постменопаузе: как побочный эффект гормонального лечения или без такового, а также случаи эндометриоза, диагностированного впервые.

История вопроса

История эндометриоза в научной литературе начинается с 1690 г., когда Даниэль Кристиан Шрон в своей диссертации Disputatio Inauguralis Medicade Ulceribus Ulceri описал клиническую картину заболевания, тождественного сегодняшнему представлению об эндометриозе. Он не только дал клиническую характеристику, но и описал макроскопические признаки пораженных органов [1, 3]. И только через 250 лет появились первые сообщения о постменопаузальном эндометриозе. В 1942 г. Edgar Haydon описал первый случай постменопаузального эндометриоза у 78-летней женщины, которая ранее не лечилась по поводу данного заболевания [3]. В 1960 г. Kemper R.D. и соавт. сообщили о многочисленных случаях (n = 136) эндометриоза у женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 85 лет. В 1980 г. Punnonen R. и соавт. [4] наблюдали 11 пациенток с постменопаузальным эндометриозом яичников и высказали гипотезу о «роли экстрагландулярного синтеза эстрогенов» в развитии заболевания, так как большинство пациенток страдали ожирением [5].

До настоящего времени опубликовано множество сообщений о постменопаузальном эндометриозе: клинические случаи, ретроспективные анализы, гистологические исследования, объясняющие патофизиологию заболевания. Это дает право утверждать, что эндометриоз является проблемой не только репродуктивного периода.

Эпидемиология

Сложно оценить распространенность эндометриоза в репродуктивном возрасте, поскольку значения варьируют в широких пределах в зависимости от изучаемой популяции и метода исследования. Еще тяжелее оценить распространенность эндометриоза среди женщин пери- и постменопаузального возраста. Согласно данным немногочисленных исследований, распространенность эндометриоза среди женщин пери- и постменопаузального возраста составляет 2-5% [1, 3, 6]. В 1955 г. E. Henriksens исследовал 1000 пациенток с эндометриозом старше 20 лет, причем 37 (3,7%) пациенток были менопаузального возраста [3]. В другом наблюдательном исследовании B. Ranney из 350 женщин, оперированных по поводу эндометриоза, 17 (4,8%) были в постменопаузе [3, 7]. В 1980 г. R. Punnonen и соавт. показали, что в исследуемой группе (женщины с эндометриозом яичников) частота постменопаузального эндометриоза в среднем составила 2,2%, а средняя продолжительность менопаузы до момента постановки диагноза была 7,3 года. В 1984 г. та же исследовательская группа проанализировала истории болезни 801 женщины разных возрастных групп, которые перенесли оперативные вмешательства в анамнезе по разным гинекологическим причинам с 1969 по 1976 г. Показано, что 19% из них имели эндометриоз, а случаи данной патологии в постменопаузе наблюдались у 2,5% женщин [8]. В недавнем ретроспективном эпидемиологическом исследовании D. Haas и соавт. проанализировали 42 079 случаев хирургически подтвержденного эндометриоза в клиниках Германии. У 1074 (2,55%) женщин из этого числа выявлен постменопаузальный эндометриоз (возраст от 55 до 95 лет). Интересно, что 9 пациенток были в крайне преклонном возрасте (от 80 до 90 лет) [9].

Патофизиология

Несмотря на то что существует множество теорий, объясняющих патофизиологию эндометриоза, до сих пор данное заболевание считается неизученным. Постменопаузальный эндометриоз еще более сложен, поскольку до конца неясно: это продолжение имеющегося заболевания или развитие de novo. В ряде публикаций, касающихся случаев постменопаузального эндометриоза, не было упоминаний об имеющихся симптомах в репродуктивном возрасте или обнаружении заболевания во время предыдущих оперативных вмешательств. В серии случаев, изученных M. Marotti и соавт., сообщалось о 72 женщинах с постменопаузальным эндометриозом, из которых только 11 (15,3%) имели в анамнезе эндометриоидные гетеротопии [10]. Подобные случаи заболевания может объяснить теория целомической метаплазии. Однако эта теория не объясняет до конца развитие экстраперитонеального эндометриоза в постменопаузе [10, 11]. Если считать постменопаузальный эндометриоз продолжением ранее имевшегося заболевания, теория ретроградной менструации Сампсона могла бы объяснить по крайней мере некоторые случаи. Действительно, эндометриоз может быть обнаружен у 7% рожавших женщин и иметь бессимптомное течение [1, 7, 12]. Эти неучтенные случаи заболевания вполне могут прогрессировать в постменопаузе и давать клинические проявления. Патогенетические механизмы прогрессирования эндометриоза в постменопаузе можно объяснить с точки зрения теории эстрогенового порога [10, 13, 14]. Независимо от того, когда возник эндометриоз, известно, что решающую роль в патогенезе заболевания играют эстрогены. Главными источниками эстрогенов в постменопаузе являются жировая ткань, надпочечники и кожа, где происходит конверсия андрогенов с образованием эстрона [10, 15]. Е1 преобразуется в эстрадиол при участии 17-β-гидроксилазы 1-го типа в эндометриоидной ткани. Однако в отличие от нормальной ткани эндометрия, где присутствует 17-β-гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа, в эндометриоидной ткани эстрадиол не метаболизируется [15, 16]. Вследствие этого локальный уровень эстрадиола в эндометриоид-ной ткани повышается. Эстрогены стимулируют циклооксигеназу-2 по принципу положительной обратной связи, что увеличивает образование простагландинов Е2 - потенциальных стимуляторов ароматазы [10]. Ароматаза - фермент, который катализирует конверсию андростенди-она и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Ароматаза повышает экспрессию белков острой регуляции стероидогенеза, которые способствуют проникновению холестерола в митохондрии, что инициирует продукцию эстрогенов [10, 11]. Таким образом, запускается «порочный круг», который способствует пролиферации очагов и прогрессированию заболевания посредством аутокринного и паракринного эффектов [10, 16].

Если это представление точно, возможно, эндометриоз способен к самовоспроизведению, очаги сами продуцируют эстрогены и заболевание прогрессирует, даже при низкой концентрации эстрадиола в сыворотке [17].

Менопаузальная гормональная терапия и постменопаузальный эндометриоз

Заместительная ГТ особенно важна для женщин, перенесших стерилизацию по поводу эндометриоза яичников в молодом возрасте [18-20]. Роль гормонотерапии в развитии рецидивов эндометриоза изучалась во многих исследованиях.

В крупном рандомизированном исследовании R. Matorras и соавт. приняли участие 172 женщины, перенесшие 2-стороннюю аднексэктомию с или без гистерэктомии по поводу эндометриоза. Через 4 нед после операции 115 из них получали МГТ: трансдермальный эстрадиол 50 мкг 2 раза в неделю + микронизированный пероральный прогестерон 200 мг/сут 14 дней в месяц. Контрольная группа (n =57) не получала МГТ и плацебо. Срок наблюдения составил 45 мес. Показано, что в группе МГТ отмечено 4 случая рецидива эндометриоза (0,91% в год), в группе без МГТ - ноль. Кроме того, исследователи обратили внимание на то, что 2-сторонняя аднексэктомия без гистерэктомии, а также перитонеальные эндометриоидные инфильтраты более 3 см являются факторами риска развития рецидивов эндометриоза на фоне приема МГТ [21].

В другом рандомизированном исследовании 123 пациентки, перенесшие тотальную гистерэктомию с придатками по поводу эндометриоза, были разделены на 4 группы: 17 - контроль без МГТ, 50 - принимали монотерапию эстрогенами, 16 - комбинированную эстроген-гестагенную терапию в циклическом режиме, 24 - комбинированную эстроген-гестагенную терапию в непрерывном режиме. В ходе наблюдения выявлено 4 случая рецидива эндометриоза (8%) только в группе, получавшей монотерапию эстрогенами [20, 22].

На основании результатов рандомизированных исследований были сформулированы ключевые положения рекомендаций EMAS и Международного общества по менопаузе по ведению пациенток с эндометриозом в анамнезе [20, 23-25]:

Тамоксифен и постменопаузальный эндометриоз

Тамоксифен, нестероидное производное трифенилэтилена, оказывает антиэстрогеновое действие на ткани молочной железы, в связи с чем широко применяется у больных раком молочной железы в качестве противорецидивной терапии. С другой стороны, тамоксифен оказывает эстрогеноподобное действие на эндометрий (26]. В 1993 г. впервые был описан случай распространенного генитального эндометриоза, потребовавшего хирургического вмешательства, у пациентки 50 лет, получавшей в течение 2 лет адъювантную терапию тамоксифеном по поводу РМЖ [3, 26]. В 1994 г. появилось сообщение о развитии эндометриоза и эндометриоидной карциномы желудочно-кишечного тракта у пациентки 57 лет, получающей тамоксифен после оперативного лечения РМЖ [1, 3]. В 1999 г. появилась публикация о том, что у 62-летней женщины на фоне адъювантной терапии тамоксифеном возникли множественные полиповидные эндометриоидные очаги в матке, на фоне которых позднее развилась эндометриальная карцинома. Авторы назвали данную опухоль базалиомой [1,27]. С 2000 г. в литературе опубликовано множество сообщений о связи тамоксифена, эндометриоза и карциномы. Несмотря на то что не представлено убедительных данных о причинах и следствии такой взаимосвязи, эксперты сделали вывод, что использование тамоксифена в постменопаузе при РМЖ может увеличивать риск развития эндометриоза и эндометриальной карциномы [28].

Гистопатология и клинические особенности эндометриоза в постменопаузе

Поскольку эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, а после менопаузы уровень эстрогенов невысок, можно задаться вопросом, имеются ли гистологические особенности эндометриоидных поражений в этом периоде? T. Toki и соавт. рассмотрели образцы экто- и эутопической эндометриоидной ткани от 21 женщины с постменопаузальным эндометриозом. Очаги эндометриоза оставались биологически активными, имели пролиферативную активность и реагировали на гормональную стимуляцию даже при низком уровне эстрогенов в постменопаузе [28, 29].

Основным клиническим проявлением постменопаузального эндо-метриоза является хроническая тазовая боль. Другие симптомы могут быть связаны с расположением эндометриоидных очагов [2]. В литературе описано множество разных локализаций эндометриоза в постменопаузе, включая эндометриоз кожи и печени. Также были сообщения об обструкции толстого кишечника и мочеточников эндометриоидными инфильтратами [30].

Варианты лечения

Хирургическое лечение является первой линией терапии постменопаузального эндометриоза ввиду риска малигнизации [29-31].

Поскольку оперативное вмешательство предполагает определенные риски для этой группы больных ввиду различной сопутствующей патологии, были исследованы альтернативные методы лечения. Эстрогенная зависимость эндометриоза и участие ароматазы в локальном синтезе эстрогенов в эндометриоидной ткани обусловливают логику применения ингибиторов ароматазы [32]. Первое сообщение о применении ингибиторов ароматазы при эндометриозе появилось в 1998 г. (K. Takayama и др.), в нем говорилось об успешной терапии анастрозолом 57-летней женщины с рецидивом эндометриоза влагалища. Авторы отметили, что циркулирующий эстрадиол снизился на 50%, боль купировалась ко 2-му месяцу, а размеры инфильтрата значительно уменьшились к 6-му месяцу терапии [33]. Затем появился целый ряд публикаций о применении ингибиторов ароматазы при постменопаузальном эндометриозе. Согласно литературным данным, летрозол и анастрозол не только купируют симптомы, но и уменьшают размеры очагов поражения. Однако применение подобных препаратов ограничивают побочные эффекты: «приливы», сухость во влагалище, артралгии, развитие остеопороза [34-36].

Риск малигнизации

Возраст является важным фактором риска развития многих злокачественных опухолей. Вопрос о возможной малигнизации очагов эндометриоза у женщин в постменопаузе продолжает активно обсуждаться [37, 38]. P.D. De Priest и соавт. впервые указали на связь между эндометриоидной карциномой яичников и эндометриозом. Они обследовали 42 женщины с эндометриоидной карциномой яичников и обнаружили, что эндометриоз яичников присутствовал в 11 (26%) случаях. Таким образом, авторы предположили, что эндометриоз яичников имеет высокий потенциал малигнизации у женщин в постменопаузе, и имеющиеся очаги должны быть своевременно удалены хирургическим путем [38, 39]. В 2002 г. были проанализированы 25 случаев рака яичников и 21 случай экстраовариальной карциномы, возникших на фоне эндометриоза в постменопаузе. В ходе исследования выявлено, что рак яичников преобладал у пациенток в перименопаузе, а экстраовариальные карциномы - у женщин постменопаузального возраста [40, 41]. Наиболее распространенными гистологическими типами опухолей являлись эндометриоидная и светлоклеточная карциномы [42, 43].

Таким образом, вопрос возможного злокачественного перерождения постменопаузального эндометриоза приобретает особую актуальность. Клетки эндометриоза имеют общие черты со злокачественными клетками, они способны быстро пролиферировать и выживать во внематочной среде, а также метастазировать [40, 44].

Следует также помнить, что факторы риска развития эндометриом и рака яичников сходны: низкое число/отсутствие родов, бесплодие, поздний возраст первых родов и редкое использование КОК. Установлено, что эндометриомы >9 см в диаметре являются высоким фактором риска овариального рака у женщин старше 45 лет [44, 45].

Заключение

Постменопаузальный эндометриоз - важная и недооцениваемая форма эндометриоза, распространенность которой составляет 2-5%.

Неизвестны механизмы, которые могли бы объяснить природу всех вариантов постменопаузального эндометриоза; тем не менее роль локального синтеза эстрогена имеет решающее значение.

Монотерапия эстрогенами может стимулировать активность эндометриоидных очагов. У женщин с хирургической менопаузой, оперированных по поводу эндометриоза любой локализации, следует отдать предпочтение комбинированной МГТ.

Использование тамоксифена повышает риск развития эндометриоза и его малигнизации в постменопаузе.

Основной метод лечения постменопаузального эндометриоза - хирургический. К пациенткам, которым противопоказана операция, может быть применима консервативная терапия, в частности ингибиторы ароматазы.

Список литературы

А.А. Сметник, В.В. Родионов

Гормональная регуляция молочной железы в норме, при доброкачественных и злокачественных заболеваниях

Молочная железа является частью репродуктивной системы женщины. Системная и функциональная связь молочных желез и женских половых органов несомненна, а связь между заболеваниями молочных желез и половых органов очевидна. На фоне гинекологической патологии доброкачественные заболевания молочных желез встречаются у 76-97,8% женщин, и наоборот, пациентки с доброкачественными заболеваниями молочных желез почти в 85% случаев страдают теми или иными заболеваниями в гинекологической сфере [1, 2]. Не случайно в приказе Минздрава России № 572н от 01.11.2012 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» говорится об организации маммологических приемов и маммографических кабинетов при женских консультациях, даются методические рекомендации по диагностике и лечению доброкачественных диффузных изменений молочных желез, определена маршрутизация пациенток с подозрением на злокачественную патологию.

На сегодняшний день отсутствует общепринятая терминология доброкачественных изменений молочных желез. В отечественной и зарубежной литературе для определения данной патологии применяется до 30 синонимов. Среди них - мастопатия, фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ), дисгормональная гиперплазия молочных желез, доброкачественная дисплазия молочных желез, кистозная десквамативная пролиферация, фиброаденоматоз, болезнь Шиммельбуша, аденоз, мазоплазия, болезнь Вельяминова, мастодиния, аденофиброз, кистозный склероз, склерокистозный мастоз - болезнь Даржента и пр. В России наиболее часто пользуются термином «мастопатия», за рубежом - «фиброзно-кистозная болезнь».

Для понимания патогенеза дисгормональных заболеваний молочных желез важно учитывать, что регуляция роста и развития молочной железы происходит под сложным гормональным контролем. Основная роль в нем принадлежит эстрогенам, прогестерону, пролактину и ингибину. В первой фазе пубертатного периода, до менархе, на развитие молочных желез влияют эстрогены, во второй - эстрогены и прогестерон. Эстрогены ответственны за рост и развитие протоков и соединительной ткани, прогестерон - за рост и развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол, рост долек. Основная роль пролактина- стимуляция секреции молока лактоцитами; под влиянием пролактина увеличивается число ЭР в молочной железе. В регуляции развития молочной железы участвует и гормон роста, сходный по физиологическому действию с пролактином [3].

Во время беременности интенсивный рост и развитие молочных желез происходят под влиянием возрастающего количества плацентарных эстрогенов, прогестерона и хорионического гонадотропина, а также пролактина гипофиза. Хорионический гонадотропин, образующийся клетками трофобласта, активизирует синтез ингибина, подавляющего пролиферативную активность клеток эпителия альвеол молочных желез и способствует процессу апоптоза. Известно, что у рожавших и особенно у многорожавших РМЖ встречается гораздо реже. Беременность, закончившуюся родами, рассматривают как фактор, снижающий риск развития злокачественных опухолей.

После родов происходит выключение гормонального влияния фетоплацентарного комплекса в основном за счет уменьшения уровня прогестерона, повышается образование и выделение пролактина и его секреторная активность. Пролактин стимулирует образование белковых компонентов молока, активируя ферменты углеводного обмена, а также стимулирует синтез лактозы - основного углеводного компонента молока. Таким образом, пролактин, являясь интенсивным стимулятором лактации, влияет также на содержание в нем белков, жиров и углеводов [3].

После родов, во время кормления ребенка, мощным стимулятором секреции пролактина и окситоцина, необходимых для выделения молока, является акт сосания. После прекращения лактации в молочной железе происходят инволютивные процессы.

Таким образом, гормональному влиянию подвергается паренхима, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и гормон роста, а во время беременности - хорионический гонадотропин, ингибин, плацентарные эстрогены, прогестерон и пролактин.

Если в патогенезе РМЖ прослеживается зависимость от частоты беременности и родов, для мастопатии эта закономерность не так четко выражена. Тем не менее беременность, а особенно лактация, завершающая этап структурного развития молочной железы, снижают пролиферативный потенциал ткани и частоту мастопатии, причем эта информация остается в ткани молочной железы пожизненно [4].

Очевидно, опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные, глюкокортикоидные гормоны и инсулин. В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов.

С 1960-х годов решающая роль в развитии мастопатии отводилась нарушениям функции яичников, при которых имеется абсолютная или относительная гиперэстрогения. Это подтверждается способностью эстрогенов вызывать пролиферацию эпителия альвеол, протоков и соединительной ткани железы, а также многочисленными клиническими наблюдениями о мастопатии у женщин с дисфункциональными маточными кровотечениями, ановуляторным бесплодием, миомами матки, эндометриозом, фолликулярными кистами, то есть с патологией, для которой характерна гиперэстрогения, даже относительная. Вместе с тем мастопатия наблюдается также у женщин с овуляторным циклом и ненарушенной репродуктивной функцией, и даже с явными клиническими проявлениями гиперандрогении. Очевидно, как и для многих тканей - мишеней половых гормонов, решающую роль играет не абсолютная величина гормонов в плазме, даже в свободной форме, а состояние рецепторов половых стероидов в ткани железы [3].

Клинические и экспериментальные данные о роли гормонов в развитии мастопатии зачастую противоречивы. Тем не менее мастопатия является гормонозависимым заболеванием, обусловленным дисбалансом в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе [4].

Многочисленные исследования гормонального статуса у женщин при мастопатии не выявили четких его нарушений. В исследовании Т.Е. Самойловой [5] показано, что гормональный статус при мастопатии определялся характером эндокринных нарушений. Не выявлено гормональных отклонений и в более поздних исследованиях [6].

Резюмируя вышеизложенные данные о возможной причине развития мастопатии, следует признать, что четких представлений до настоящего времени нет.

Долгое время мастопатия рассматривалась как этап, предшествующий возникновению РМЖ. В настоящее время взгляды на ФКБ молочной железы претерпели существенные изменения, в целом данная патология не является предраком или стадией онкологического процесса в молочной железе. Однако не следует недооценивать роль ФКБ в развитии РМЖ. Риск развития РМЖ на фоне ФКБ во многом зависит от выраженности пролиферативных процессов, протекающих в ткани молочной железы. Решающим в оценке степени риска развития РМЖ у больных с мастопатией является морфологическое исследование ткани молочной железы, полученной при биопсии [7].

Коллегия американских патологов рекомендовала подразделять женщин с ФКБ на 3 категории в зависимости от выявленных при биопсии морфологических изменений, определяющих риск РМЖ:

Таким образом, именно атипичная гиперплазия несет реальный риск развития РМЖ.

Также независимым фактором риска развития РМЖ является высокая маммографическая плотность. В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что ее повышение ассоциируется с увеличением риска развития РМЖ в 3-6 раз, что существенно выше, чем при многих других факторах риска [8]. У женщин от 35 до 74 лет с пролиферативными формами ФКБ высокая маммографическая плотность дополнительно повышала риск РМЖ на 9,3-27,8% [9].

В табл. 11-1 указана степень риска РМЖ при мастопатии по данным R.J. Santen и R. Mansel [10].

Как указано выше, молочная железа является органом-мишенью для большого количества гормонов и факторов роста, где одну из ведущих ролей играют половые гормоны и экспрессия соответствующих рецепторов [11].

В здоровой ткани молочной железы клетки, экспрессирующие ЭР, пролиферируют медленно, в отличие от ЭР-негативных клеток, которые митотически активны. Пролиферация здорового эпителия, не содержащего эстрогеновые или ПР, происходит за счет паракринных эффектов от рядом расположенных покоящихся ЭР-позитивных клеток. Пролиферативные эффекты осуществляются в основном за счет ЭР-α и ПР-β. В отличие от этого, в опухолевых рецептор-позитивных клетках митозы регулируются аутокринными механизмами. Если говорить о развитии РМЖ, то переход гормонозависимой регуляции с паракринного на аутокринный механизм - важная часть опухолевого процесса [11-13].

В менструальном цикле в молочной железе происходят последовательные волнообразные процессы пролиферации и апоптоза. Эндогенный прогестерон в синергизме с эстрадиолом способны стимулировать процессы пролиферации и апоптоза в молочной железе, васкуляризацию, выработку протеогликанов, аккумуляцию жидкости в ткани молочной железы, что приводит к субъективным ощущениям нагрубания молочных желез и повышению маммографической плотности в лютеиновую фазу [14]. Именно в лютеиновую фазу менструального цикла в молочной железе наблюдается максимальная частота митозов [15].

Молочная железа является не только органом-мишенью для половых гормонов, но и местом их локального биосинтеза и метаболизма. К ферментам, участвующим в локальном синтезе и метаболизме эстрогенов, относятся ароматаза (переход андрогенов в эстрогены), сульфатаза (переход неактивных сульфатных форм эстрогенов в активные), 17β-дегидрогеназа I и II (из эстрона в эстрадиол и наоборот), сульфотрансфераза (образование сульфатных форм) [16]. Возможно, высокая распространенность гормонально-зависимого рака в период низкой продукции половых гормонов яичниками (в постменопаузе) обусловлена отчасти ролью данных ферментных систем. Активность эстронсульфатазы в опухолевой ткани молочной железы в 10-500 раз выше активности ароматазы. Также важную роль играют гидроксиметаболиты эстрогенов и ряд метаболитов прогестерона, которые оказывают пролиферативные либо антипролиферативные эффекты [17].

Андрогеновые рецепторы присутствуют в 70-80% случаев РМЖ (экспрессируются чаще, чем ЭР или ПР, а также в части случаев тройных негативных РМЖ) [18]. Согласно данным группы авторов, андроген-рецептор позитивный статус - хороший прогноз в популяциях США и Нигерии, плохой прогноз в популяциях Норвегии, Ирландии и Индии, нейтральный - в популяции Великобритании [19]. Разрабатываются таргетные терапевтические подходы для лечения РМЖ: RAD140 - селективный модулятор андрогеновых рецепторов, снижает экспрессию ЭР, блокирует рост опухоли в моделях РМЖ [20]. Некоторые синтетические гестагены с андрогенным эффектом, а также глюкокортикоиды и минералокортикоиды могут стимулировать рост опухоли, возможно, также за счет общности в структуре их рецепторов.

Влияние комбинированных оральных контрацептивов и менопаузальной гормонотерапии на риск рака молочной железы

Таким образом, общепринятым является положение о том, что изменения синтеза и метаболизма эстрогенов и прогестерона имеет фундаментальное значение для риска РМЖ [21].

В связи с этим при назначении КОК или МГТ врачи-гинекологи зачастую сталкиваются с обеспокоенностью пациенток относительно влияния данных препаратов на риск РМЖ.

Согласно данным обзора современной литературы от 2018 г., ОР РМЖ на фоне текущего приема КОК составляет 1,2 (95% ДИ 1,14- 1,26), т.е. 1 дополнительный случай на 7690 женщин, использующих КОК. Указанный риск, по-видимому, нивелируется при прекращении приема в течение 5 лет. Также важно отметить, что при приеме КОК отмечается снижение риска рака эндометрия, яичников и колоректального рака [22].

Рассматривая влияние МГТ на риск РМЖ, необходимо учитывать тот факт, что в постменопаузе в опухолевой ткани молочной железы концентрация локального эстрадиола в 20-50 раз выше, чем в плазме (результат локальной конверсии из андрогенов, эстрона и эстрона сульфата). При этом не наблюдаются значимые различия в концентрациях эстрадиола: в крови при РМЖ и в норме; в самой молочной железе при раке в репродуктивном возрасте и в постменопаузе; локально при раке в постменопаузе на фоне приема менопаузальной гормонотерапии и без МГТ. Таким образом, опухолевая концентрация эстрадиола не зависит от уровня в плазме [23].

При этом, согласно данным Singletary и соавт., факторы риска РМЖ представлены в табл. 11-2 [24].

Согласно позиции Североамериканского общества по менопаузе от 2017 г. [26], отягощенный семейный анамнез по РМЖ не является противопоказанием к МГТ.

Согласно рекомендациям Международной ассоциации по менопаузе от 2016 г., возможное повышение риска РМЖ, связанное с МГТ, невелико и оценивается в менее чем 0,1% в год, или <1,0 случая на 1000 женщин на год использования гормонотерапии [27]. Этот уровень схож или ниже, чем повышение риска, связанное с такими частыми факторами образа жизни, как сниженная физическая активность, ожирение и употребление алкоголя. Данные, полученные в исследовании WHI, не показали повышения риска у женщин, впервые применяющих МГТ в течение 5-7 лет после начала терапии [25]. Исследование WHI также показало, что монотерапия КЭЭ в течение 7,1 года снижала риск обнаружения РМЖ и смертности у женщин с удаленной маткой [28].

В трех исследованиях было высказано предположение, что микро-низированный прогестерон или дидрогестерон могут быть связаны с более низким риском, чем синтетический прогестаген [29-31].

По данным исследования EURAS-HRT не выявлено повышения рисков РМЖ при применении дроспиренонсодержащей МГТ [32].

Тиболон снижает маммографическую плотность, тогда как высокая маммографическая плотность является одним из значимых факторов риска РМЖ [33].

Доступные в настоящее время данные не позволяют предположить различия в риске между пероральным и трансдермальным путями применения эстрадиола [34]. Тем не менее в настоящее время недостаточно данных клинических исследований адекватной мощности для полной оценки возможной разницы в частоте развития РМЖ при использовании разных типов, доз и путей введения эстрогенов, типа прогестагена и применения андрогенов.

29 августа 2019 г. в журнале Lancet был опубликован нашумевший метаанализ эпидемиологических данных «Тип и длительность менопаузальной гормонотерапии и риск рака молочной железы» от группы авторов из Оксфорда [35]. В анализ вошли исследования с 1992 по 2018 г. Указывается, что в развитых странах при приеме менопаузальной гормонотерапии в течение 5 лет, начиная с 50 лет, частота РМЖ в возрасте 50-69 лет возрастет на 1 случай на каждые 50 женщин (с 6,3 до 8,3%), использующих монофазную эстроген-гестагенную терапию; на 1 случай на 70 женщин (с 6,3 до 7,7%), использующих циклическую эстроген-гестагенную терапию; на 1 случай на каждые 200 женщин (с 6,3 до 6,8%), использующих монотерапию эстрогенами, при этом вагинальные эстрогены не повышают риски. Соответствующие риски при использовании МГТ в течение 10 лет, по мнению авторов, увеличатся еще вдвое.

На сегодняшний день примерно 12 млн женщин принимают МГТ. Авторы указывают, что в западных странах с 1990 г. было диагностировано 20 млн случаев РМЖ, из них 1 млн случаев, по мнению авторов, был вызван использованием МГТ.

В течение первых нескольких дней после выхода статьи поступила реакция основных международных сообществ по менопаузе на данную публикацию.

Из указанной публикации можно сделать следующие выводы.

Таким образом, можно сделать вывод, что с точки зрения любого увеличения риска РМЖ более значим именно прогестагенный компонент МГТ и КОК, а не эстроген. Согласно рекомендациям Международной ассоциации по менопаузе от 2016 г., риск РМЖ, связанный с применением МГТ, невелик, зависит от ее длительности и неуклонно снижается после ее прекращения. До назначения МГТ следует оценить соответствующий риск, включая обязательное проведение маммографии. Возможное увеличение риска РМЖ, связанное с МГТ, может быть частично снижено путем отбора женщин с исходно более низким индивидуальным риском, включая низкую плотность молочных желез, а также путем образования по вопросам превентивных мер, направленных на коррекцию образа жизни (снижение массы тела, приема алкоголя и увеличение физической активности). У женщин, принимающих МГТ, следует проводить ежегодную маммографию [27].

Применение комбинированных оральных контрацептивов и менопаузальной гормонотерапии у групп высокого риска рака молочной железы (носительниц мутаций BRCA1/2)

В настоящее время очевидно, что этиологические факторы и пусковые механизмы развития РМЖ чрезвычайно гетерогенны, установить их зачастую бывает крайне сложно. Единственный фактор риска РМЖ, который мы в настоящее время можем с высокой достоверностью определить - это генетический фактор риска. Генетически обусловленные формы РМЖ отличны от спорадических по прогнозу и требуют индивидуального подхода в диагностике, тактике лечения, а также, что наиболее актуально, в разработке и внедрении профилактических методов [36].

Случаи выявления генетически обусловленного РМЖ, по литературным данным, составляют 5-10% [37]. Классические разновидности наследственного РМЖ ассоциированы с высоким риском рака яичников, поэтому в медицинской литературе обычно используется термин «синдром РМЖ/рака яичников» (breastovarian cancer syndrome). Наследственный синдром РМЖ/рака яичников стал предметом для интенсивных исследований в начале 1990-х гг. В 1994 г. был открыт первый ген, мутация в котором, ассоциирована с данным заболеванием - BRCA1 (BReastCAncer 1) [38], а годом позже - второй ген, BRCA2 [39]. BRCA1 и BRCA2 кодируют не похожие друг на друга белки, однако оба продукта этих генов играют ключевую роль в поддержании целостности генома, в частности, в процессах репарации ДНК. Установлено, что мутации BRCA-генов наследуются аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью. Распространенность носителей мутаций генов BRCA в общей популяции составляет от 1:800 до 1:1000 человек [40].

У женщин с мутациями одного из аллелей гена BRCA1 риск развития в течение жизни РМЖ составляет около 75% в возрасте до 50 лет, а к 70 годам достигает 85-97% [41, 42]. При мутациях гена BRCA2 риск развития РМЖ ниже, чем при мутациях BRCA1, и колеблется от 65 до 95% [43].

В настоящее время в мировой практике существуют следующие направления ведения пациентов с генетической предрасположенностью к развитию РМЖ.

Применение КОК ассоциировано со снижением риска рака яичников до 45-50% у носительниц мутаций BRCAl и до 60% у носительниц мутаций BRCA2. Показано, что более длительное применение КОК коррелирует с более значимым снижением риска рака яичников [45]. Возможное, но до сих пор не подтвержденное, небольшое повышение риска РМЖ у носительниц мутаций BRCA1/2 при приеме КОК значимо компенсируется доказанным профилактическим эффектом в отношении риска рака яичников [46].

С учетом негативно влияния мутаций BRCAl/2 на овариальный резерв, а также высокого риска рака яичников и других видов онкологических заболеваний, пациенткам следует рекомендовать превентивное сохранение генетического материала (ооциты, эмбрионы). С учетом высокого риска (50%) наследования мутации генов BRCA l/2 женщине может быть предложена преимплантационная генетическая диагностика для селекции BRCA1/2 - негативных эмбрионов. Согласно данным ряда исследований, применение вспомогательных репродуктивных технологий у носительниц мутаций BRCAl/2 не связано с повышением риска РМЖ и/или рака яичников [47, 48].

Носительницы мутаций BRCA2 должны быть предупреждены о возможном негативном влиянии беременности на риск РМЖ, без влияния на риск рака яичников.

Риск-редуцирующая аднексэктомия, выполненная до возраста естественной менопаузы, может приводить к развитию менопаузальных симптомов, сексуальной дисфункции и потенциальным долговременным последствиям для здоровья. Двусторонняя риск-редуцирующая аднексэктомия у женщин репродуктивного возраста приводит к резкому снижению уровней эстрогенов, прогестерона и тестостерона, наравне с повышением уровня гонадотропинов [49]. Выявлено, что вазомоторные симптомы более выражены и чаще требуют медикаментозного вмешательства по сравнению с естественной менопаузой [50]. Целый ряд масштабных исследований связывает раннюю и хирургическую менопаузу с повышенным риском смертности [51, 52], ССЗ [52, 53], инсульта [54], когнитивных нарушений [55], депрессивных или тревожных состояний [56], остеопороза [57] и нарушения физических функций [54, 58].

Накоплено большое количество данных о положительном эффекте менопаузальной гормонотерапии на снижение риска указанных расстройств [27]. Однако часть носительниц мутаций откладывают или избегают риск-редуцирующей аднексэктомии из-за страха перед применением МГТ.

В проспективном исследовании T.R. Rebbeck и соавт. (2005) у носительниц мутаций, перенесших риск-редуцирующую тубовариэктомию, отмечалось достоверное снижение риска РМЖ (ОР 0,37), которое значимо не изменялось в случае последующего применения МГТ (в среднем 3,6 года). Риск был несколько ниже при применении монотерапии эстрогенами, чем при использовании комбинированной эстроген-гестагенной терапии, однако статистической значимости различия не достигали [59].

В 2011 г. были опубликованы данные более продолжительного наблюдения за указанными когортами. Сравнивались женщины после риск-редуцирующей тубовариоэктомии, принимавшие МГТ в среднем 5,4 года (0,6-24,4 года), и не принимавшие МГТ. В группе риск-редуцирующей тубовариоэктомии плюс МГТ не было выявлено повышение риска РМЖ. Более того, среди носительниц мутаций BRCA1 использование МГТ было ассоциировано со снижением риска РМЖ на 48% (р <0,05) [60]. Схожие данные были получены в исследовании случай-контроль (2008 г.), где у носительниц мутаций BRCA1 было выявлено снижение риска РМЖ на 43% на фоне применения МГТ (р = 0,02) [61].

Согласно данным систематического обзора современной литературы, носительницы мутаций после проведения риск-редуцирующей тубовариоэктомии могут получить пользу от получения МГТ (улучшение качества жизни, профилактика ССЗ, остеопороза и когнитивных нарушений) без значимого повышения риска РМЖ [62, 63].

Препаратами выбора в данной ситуации являются эстрогены в случае гистерэктомии или комбинация эстрогенов с метаболически нейтральными гестагенами в случае сохраненной матки.

Таким образом, существующие на сегодняшний день данные указывают на то, что риск РМЖ не повышается при использовании МГТ у носительниц мутаций BRCA при интактных молочных железах. Следовательно, носительницы мутаций без РМЖ в анамнезе не должны избегать риск-редуцирующей тубовариоэктомии из-за страха последующего использования МГТ [64].

Заключение

Таким образом, в случае наличия показаний к применению КОК или менопаузальной гормонотерапии у пациенток с ФКБ необходимо учитывать, что наличие диффузной ФКБ без узловых образований, без патологических выделений из сосков, при показателе по стандартизированной шкале оценки результатов маммографии, УЗИ и магнитно-резонансной томографии по степени риска наличия злокачественных образований молочной железы (классификация предложена Американским обществом радиологов) не более 3 (при этом плотность железы соответствует A, B или C) по данным маммографии и/или УЗИ, при отсутствии выявленных мутаций генов BRCA1/2 не является противопоказанием к терапии комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, при условии ежегодной маммографии (и/или УЗИ молочных желез, в зависимости от показаний), с учетом коррекции других факторов риска, включая образ жизни [27].

На сегодняшний день в мире активно изучается альтернатива классической МГТ - тканеселективныйэстрогеновый комплекс - комбинация КЭЭ с базедоксифеном^ρ (селективным модулятором ЭР) [65]. Базедоксифен^ρ способен блокировать ЭР в молочной железе и эндометрии, благодаря чему эстрогены обладают указанными выше положительными эффектами без влияния на молочную железу и эндометрий [66]. Данный препарат способствует уменьшению плотности молочных желез, но требуются дополнительные данные для подтверждения его влияния на заболеваемость РМЖ [67]. Отсутствие при применении данной комбинации гормональных (эстрогенных, гестагенных и других) эффектов на молочную железу может быть прогностически более благоприятным для носительниц мутаций BRCA 1/2 [68].

Также одним из перспективных направлений является изучение эффектов эстетрола^ρ , в том числе в составе КОК и МГТ. Эстетрол - эстроген Е4 - вырабатывается только в печени плода человека с 9-й недели гестации. Он является агонистом ЭР во влагалище, эндометрии, костной ткани, головном мозге, однако антагонистом ЭР в молочной железе. В связи с этим предполагается, что эстетрол обладает противоопухолевым эффектом в молочной железе [69, 70].

Проведено пилотное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 30 женщин с недавно диагностированным РМЖ: предоперационное лечение в течение 14 дней 20 мг эстетрола^ρ или плацебо. Изучали эффект эстетрола^ρ на маркеры пролиферации и апоптоза. Выявили значительную стимуляцию апоптоза, снижение экспрессии ЭРа (про-пролиферативного), повышение экспрессии ЭРβ (антипролиферативного) [71].

Таким образом, можно заключить, что современные прогестагены, натуральный прогестерон и СМРЭ оптимизируют влияние гормонотерапии на молочные железы. Возможно, появление КОК и МГТ, содержащих в составе эстетрол^ρ , обеспечит дополнительные профилактические эффекты в отношении рисков заболеваний молочных желез.

Список литературы

А.А. Сметник

Качество жизни пациенток, больных РМЖ, остается нерешенной клинической задачей. И перед врачами во всем мире встает эндокринная дилемма: необходимо одновременно блокировать эффекты эстрогенов для снижения риска рецидивов РМЖ и купировать проявления дефицита эстрогенов (климактерического синдрома) для поддержания качества жизни больных [1].

За последние 40 лет наблюдается рост частоты выживаемости после постановки диагноза РМЖ. Однако большинство женщин имеют низкое качество жизни, связанное с тяжелыми приливами жара, бессонницей, сухостью во влагалище, диспареунией, остеопорозом и другими проявлениями климактерического синдрома [2].

Число женщин, перенесших РМЖ, постоянно повышается, поэтому климактерические расстройства в указанной группе женщин становятся крайне важной проблемой с коротко- и долгосрочными последствиями, которые сказываются на здоровье и качестве жизни (табл. 12-1) [3].

Около 80% женщин, получающих терапию тамоксифеном, испытывают вазомоторные симптомы, при дополнительной овариальной супрессии «приливы» развиваются у 93% женщин [4].

Полагают, что интенсивность приливов жара у больных РМЖ, выше, чем у женщин с естественной менопаузой. Приливы жара на фоне терапии тамоксифеном обычно более тяжелые по сравнению с ингибиторами ароматазы [3]. У молодых пациенток с индуцированной менопаузой климактерические симптомы более тяжелые, чем у женщин в постменопаузе.

Климактерические расстройства у женщин, больных РМЖ, могут быть связаны с естественной менопаузой, возникшей параллельно с диагнозом РМЖ; возобновлением симптомов после отмены МГТ в случае постановки диагноза РМЖ; риск-редуцирующей билатеральной аднексэктомией; химиотерапией или супрессией функции яичников агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона в пременопаузе; адъювантной терапией тамоксифеном или ингибиторами ароматазы [5].

Выявлено, что тяжелые приливы жара могут приводить к отказу от лечения антиэстрогенами [6]. Как следствие, по данным зарубежных авторов, до 28% женщин, больных РМЖ, не привержены адъювантной терапии; 34% женщин отмечают, что врачами не задавался вопрос о приливах жара и ночной потливости; только 25% женщин получили рекомендации по лечению [7]. Полученные данные указывают на возможное повышение риска рецидивов РМЖ за счет низкого качества жизни на фоне терапии заболевания и, как следствие, отказа от нее.

Коррекция вазомоторных симптомов у больных раком молочной железы фитоэстрогены

Известно, что МГТ может купировать до 90% «приливов», однако вызывает обеспокоенность системное воздействие эстрогенов и возможное повышение частоты рецидивов у женщин, перенесших РМЖ, что крайне ограничивает ее использование [8].

За последние 20 лет проведено множество исследований, направленных на поиск эффективных неэстрогенсодержащих методов лечения для женщин, перенесших РМЖ [2].

Фитоэстрогены по химической структуре схожи с эстрадиолом [9]. Фитоэстрогены могут обладать эстрогенным и антиэстрогенным эффектом. Результаты исследований влияния фитоэстрогенов на прогноз у больных РМЖ неоднозначны. Большинство данных поддерживают представления о безопасности их использования, некоторые даже указывают на снижение риска рецидивов и смертности на фоне их приема [3].

В целом у данной группы женщин эффект плацебо может достигать 50% [13-14].

Отдельно следует рассмотреть растительные препараты на основе цимицифуги кистевидной (Cimicifuga racemosa). Ранее ее относили к фитоэстрогенам, однако современные данные свидетельствуют, что компоненты цимицифуги не связываются са- и β-эстрогеновыми рецепторами и влияние на менопаузальные симптомы реализуется за счет серотонинподобного действия [51, 52]. Благодаря отсутствию эстрогенной активности предполагается отсутствие отрицательного влияния препаратов Cimicifuga racemosa на молочные железы [53]. Анализ систематического обзора плацебоконтролируемых РКИ от 2012 г. показал эффективность цимицифуги при климактерическом синдроме (р <0,0001) [54].

В исследовании Munoz был показан положительный эффект экстракта цимицифуги на вазомоторные симптомы у пациенток, перенесших РМЖ и использующих адъювантную терапию. Так, было показано, что прием экстракта цимицифуги BNO 1055 снижает частоту и тяжесть «приливов», вызванных тамоксифеном, у 46,7% пациенток (p <0,01) [55].

Согласно данным исследования на клеточной линии РМЖ, экстракт цимицифуги блокировал рост клеток, особенно при повышенной экспрессии HER2 [10]. По результатам систематического обзора 26 статей, не выявлено взаимосвязи между приемом цимицифуги и повышением риска РМЖ [11].

Таким образом, на сегодняшний день есть данные, указывающие на эффективность препаратов на основе цимицифуги в качестве метода коррекции вазомоторных симптомов, а также их безопасность в отношении риска рецидивов РМЖ [56], однако современные международные рекомендации до сих пор сдержанны в отношении назначения этих препаратов указанной категории пациенток [57, 58].

Альтернативные методы

Норадреналин и серотонин являются важными нейротрансмиттерами, влияющими на терморегуляцию, и участвуют в патогенезе приливов жара. Эстрогены влияют на их высвобождение и на количество их рецепторов.

Ингибиторы обратного захвата серотонина (и норадреналина) одинаково эффективны у женщин, перенесших РМЖ, независимо от приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы (несмотря на то что на фоне приема тамокскифена «приливов» обычно больше).

Однако некоторые из них (пароксетин, флуоксетин, сертралин) способны ингибировать цитохром Р450 2D (CYP2D6), метаболизирующий-тамоксифен в его активную форму - эндоксифен [4]. Оптимальным вариантом является выявление показаний и подбор препарата совместно с неврологом/психиатром. Ниже представлены основные препараты, благоприятно воздействующие на вазомоторные симптомы у женщин (табл. 12-2).

Иглоукалывание, когнитивная поведенческая терапия и некоторые другие альтернативные методы, по всей видимости, обладают меньшей эффективностью в отношении вазомоторных симптомов [15, 16].

Системная гормональная терапия

Менопаузальная гормонотерапия - наиболее эффективное лечение вазомоторных симптомов, однако не является оптимальной опцией для женщин, перенесших РМЖ, в особенности рецептор-позитивный [4, 17, 18].

При этом ряд наблюдательных исследований [19-21], большое исследование типа «случай-контроль» [22] и систематический обзор [23] указывают на отсутствие повышения риска рецидивов РМЖ на фоне приема МГТ.

Несмотря на это, 2 из 3 РКИ выявили повышение риска рецидива РМЖ.

Исследование HABITS (Hormonal replacement therapy after breast cancer - is it safe?) - рандомизированное контролируемое исследование, в которое вошли 442 женщины, наблюдение в течение 4 лет: рецидивы РМЖ выявлены у 39 из 221 пациенток, принимающих МГТ, и у 17 из группы контроля - ОР 2,4 (95% ДИ 1,3-4,2) [24].

Стокгольмское исследование - рандомизированное открытое клиническое исследование - 378 женщин, 10 лет наблюдения, которое было остановлено в 2003 г. в связи с результатами исследования HABITS не выявлено различий в рецидивах РМЖ между группами (ОР 0,82, 95% ДИ 0,35-1,9). Однако доза гестагена в Стокгольмском исследовании была ниже [25].

Согласно данным обоих исследований, среди женщин, принимавших МГТ, не было выявлено повышения смертности от РМЖ или от любого другого онкологического заболевания [1].

LIBERATE (Livial Intervention Following Breast Cancer: Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoints) - рандомизированное плацебо-контролируемое исследование тиболона 2,5 мг/сут у женщин, больных РМЖ, со значительными приливами жара (3148 женщин). Через 3,1 года наблюдения выявлен повышенный риск рецидива РМЖ (ОР 1,40, 95% ДИ 1,14-1,70); исследование было закончено досрочно. В группе тиболона было отмечено значительное снижение приливов жара, улучшение сна, сексуальной функции, купирование сухости во влагалище и улучшение настроения, а также повышение МПКТ по сравнению с контрольной группой [26].

На сегодняшний день клинические рекомендации в основном рассматривают РМЖ как противопоказание к МГТ. Однако у некоторых женщин облегчение симптомов может перевешивать потенциальные риски МГТ [1, 18].

Согласно рекомендациям Североамериканского общества по менопаузе от 2017 г., у женщин с РМЖ в анамнезе, особенно ЭР-позитивных, решение о назначении системной МГТ должно производиться по веским причинам после попытки терапии негормональными препаратами, после подробной консультации, с принятием решения совместно с онкологом (уровень III) [27].

Современная альтернатива МГТ, используемая в США и некоторых странах Европы, тканеселективный эстрогеновый комплекс, куда входят КЭЭ в сочетании с базедоксифеном^ρ , блокирующим ЭР в молочной железе и матке, на сегодняшний день не рекомендован для больных РМЖ из-за недостаточных данных о безопасности [28].

К планирующимся исследованиям гормональных методов коррекции климактерического синдрома у больных РМЖ в качестве терапии для снижения побочных симптомов дефицита эстрогенов при лечении РМЖ можно отнести изучение эффективности эстрогена эстетрола, который синтезируется в печени плода человека и блокирует ЭР в молочной железе [29, 30].

Коррекция генитоуринарного менопаузального синдрома у больных раком молочной железы

По данным исследований, 50-75% женщин, перенесших РМЖ в анамнезе, имеют один или более симптомов ГУМС [31].

Сексуальная дисфункция включает снижение желания/либидо, возбуждения, оргазма, а также диспареунию и вагинизм, что приводит к снижению самооценки, настроения и нарушению межличностных отношений, снижает качество жизни пациентки и ее партнера. Более тяжелые симптомы наблюдаются в постменопаузе по сравнению с пременопаузой, а также на фоне химиотерапии или ингибиторов ароматазы [32].

Полагают, что проявления вазомоторных симптомов и ГУМС могут снижаться после окончания адъювантной эндокринной терапии, за исключением снижения либидо, которое персистирует у 30% женщин как минимум еще на протяжении 2 лет после окончания лечения [33].

В исследовании с участием 763 женщин, которым было проведено лечение по поводу РМЖ, в течение 6 лет безрецидивного течения отмечалось снижение вегетативных менопаузальных симптомов, но увеличение сухости во влагалище, недержания мочи и снижение сексуальной активности [34].

Негормональные методы коррекции

На сегодняшний день рекомендуется оценивать признаки и симптомы сексуальной дисфункции и генитоуринарные симптомы у больных РМЖ; выявлять обратимые факторы сексуальной дисфункции и воздействовать на них. При наличии сухости во влагалище необходимо начинать с негормональных лубрикантов и увлажняющих средств на водной основе; назначать консультации психолога [35].

Онкологи сдержаны в назначении местных эстрогенов из-за страха системной абсорбции и повышения риска рецидивов РМЖ (особенно на фоне терапии ингибиторами ароматазы).

Многие пациенты хорошо отвечают на простые меры: использование средств гигиены без мыльной основы, увлажняющие средства на водной основе, лубриканты [2].

Первая линия терапии - негормональные лубриканты и увлажняющие средства на водной основе [36]. Данные рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования указывают на большую эффективность лубрикантов на силиконовой основе по сравнению с водной основой для снижения дискомфорта при половой жизни у женщин в постменопаузе, больных РМЖ [37].

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование вагинального геля, содержащего молочную кислоту, показало снижение сухости во влагалище и диспареунии, снижение pH и увеличение индекса созревания влагалищного эпителия [38].

Местное нанесение 4% раствора лидокаина на преддверие влагалища на протяжении 4 нед снижало проявления сексуальной дисфункции у женщин в постменопаузе, больных РМЖ, с тяжелой диспареунией (46 женщин) [39].

Неконтролируемое проспективное исследование использования фракционного СО₂ -лазера у 77 женщин в постменопаузе выявило значительное снижение симптомов через 12 нед [40].

Гормональные методы коррекции

Согласно рекомендациям Североамериканского общества по менопаузе от 2017 г., при упорном ГУМС можно рассмотреть применение низкодозированной эстроген-терапии (рекомендации касаются применяемых в США вагинальных форм эстрадиола и КЭЭ). Низкодозированная вагинальная эстроген-терапия, используемая при ГУМС, имеет минимальную системную абсорбцию (уровень в крови в постменопаузальном диапазоне) и, исходя из некоторых наблюдений, не имеет риска рецидива рака эндометрия или РМЖ (уровень II). Использование низкодозированных вагинальных эстрогенов (при неудаче негормональной терапии) у перенесших РМЖ, вероятно, безопасно и значительно улучшает качество жизни. Для женщин, перенесших РМЖ, решение о назначении низкодозированной вагинальной эстроген-терапии должно приниматься совместно с онкологом, особенно для женщин, принимающих ингибиторы ароматазы, при которых снижается уровень эстрадиола (уровень III) [27].

По данным небольших исследований женщин, получающих ингибиторы ароматазы по поводу РМЖ, эстриол не может трансформироваться в эстрадиол или эстрон и не повышает уровень эстрадиола в сыворотке крови [41, 42]. Таким образом, местный эстриол теоретически должен быть безопасным, однако необходимо больше исследований, направленных на изучение его безопасности и эффективности.

Вагинальный дегидроэпиандростерон повышает индекс созревания влагалищного эпителия, снижает pH влагалища без повышения уровня эстрогенов сыворотке крови [43]. Результаты 2 двойных слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований (фаза III) показали положительные эффекты на все 4 аспекта сексуальной функции, включая желание, возбуждение, оргазм и болевые ощущения при половых контактах [44].

FDA недавно одобрило препарат дегидроэпиандростерона для вагинального применения у здоровых женщин в постменопаузе для лечения диспареунии средней и тяжелой степени. Однако на сегодняшний день нет данных о безопасности данного препарата у пациенток с РМЖ в анамнезе.

Оспемифен^ρ - пероральный препарат, одобренный для лечения диспареунии средней и тяжелой степени, связанной с вульвовагинальной атрофией [45]. Оспемифен^ρ 60 мг/сут улучшал индекс созревания влагалищного эпителия, рН влагалища, снижал сухость. Данные in vitro на животных указывают на антиэстрогенный эффект на молочную железу при раке [46], однако эффективность и безопасность у женщин не доказана.

Использование тканеселективного эстрогенового комплекса может также дать положительный эффект при ГУМС. Данные больших клинических исследований выявили значительное снижение проявлений вульвовагинальной атрофии при безопасности для эндометрия, а также значимое улучшение индекса созревания влагалищного эпителия, рН влагалища, сухости, снижение наиболее беспокоящих вагинальных симптомов [47]. Однако на сегодняшний день нет данных о безопасности данного препарата у больных РМЖ [48].

Коррекция снижения минеральной плотности кости у больных раком молочной железы

Снижение МПКТ и переломы у больных РМЖ являются следствием целого ряда причин: прямое или системное влияние опухоли, эстрогенная депривация вследствие терапии РМЖ (химиотерапия, овариальная супрессия, ингибиторы ароматазы), естественная менопауза, прием глюкокортикоидов.

Наиболее высокая степень снижения минеральной плотности (7-8% в год в поясничном отделе позвоночника) выявлена у женщин в пременопаузе на фоне химиотерапии или агонистов гонадотропинрилизинг гормона с ингибиторами ароматазы.

У женщин в пременопаузе использование тамоксифена ассоциировано со снижением МПКТ, в отличие от женщин в постменопаузе [5].

Терапия ингибиторами ароматазы ассоциирована с большей потерей МПКТ, чем при естественной менопаузе. Ежегодная частота переломов, ассоциированная с приемом ингибиторов ароматазы (анастрозол), составила 2,2% по сравнению с 1,3% у здоровых женщин в постменопаузе с остеопенией [49].

Также к факторам риска остеопороза и переломов у больных РМЖ относится высокая распространенность дефицита витамина D (до 76%) [50], сниженная физическая активность, потенциальное повышение риска падений, связанное с индуцированной химиотерапией нейропатией.

Согласно данным исследований, бисфосфонаты и деносумаб повышают общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования болезни [5].

Заключение

Таким образом, можно сделать вывод о том, что на сегодняшний день коррекция климактерических расстройств у больных РМЖ является методом не просто поддержания качества жизни, но и продолжительности жизни, в том числе за счет снижения частоты отказа от противорецидивной терапии.

Безусловно, самым эффективным методом коррекции климактерических расстройств остается МГТ, которая противопоказана, согласно данным большинства рекомендаций, женщинам, перенесшим РМЖ, независимо от длительности безрецидивного течения. При этом признание того факта, что в ряде случаев вопросы качества жизни у больных РМЖ могут превалировать над возможным повышением риска рецидивов, позволило включить, в частности, в рекомендации Североамериканского общества по менопаузе в 2017 г. пункт о возможности назначения системной МГТ по веским причинам после попытки терапии негормональными препаратами, после подробной консультации, с принятием решения совместно с онкологом.

Фитоэстрогены, несмотря на схожесть по структуре с 17β-эстрадиолом, очевидно, являются хоть и менее эффективной, но более безопасной опцией для коррекции вазомоторных симптомов, однако необходимы дальнейшие исследования.

Из растительных препаратов в данном аспекте отдельного внимания заслуживают средства, содержащие цимицифугу.

Благодаря результатам ряда исследований, свидетельствующих об отсутствии эстрогеноподобного действия, они могут рассматриваться в качестве метода снижения вазомоторных симптомов у пациенток, перенесших РМЖ, - как в виде монотерапии, так и в комплексе с адъювантной терапией с целью коррекции побочных эффектов последней. При выборе ингибитора обратного захвата серотонина (и норадреналина), предпочтение следует отдавать препаратам с максимально возможной эффективностью в отношении жалоб конкретной пациентки, с учетом данных о возможном влиянии ряда препаратов на метаболизм тамоксифена.

К перспективным препаратам, которые, возможно будут доступны в будущем, можно отнести тканеселективный эстрогеновый комплекс и эстетрол.

Различные проявления ГУМС, включая снижение либидо, которое персистирует у 30% женщин как минимум еще на протяжении 2 лет после окончания лечения РМЖ, также значительно снижают качество жизни пациенток.

На сегодняшний день рекомендуется оценивать признаки и симптомы ГУМС и сексуальной дисфункции у больных РМЖ, выявлять и корригировать обратимые факторы сексуальной дисфункции. Необходимо начинать с негормональных лубрикантов и увлажняющих средств на водной основе, а также возможно рекомендовать интимную гигиену без мыльной основы, вагинальный гель, содержащий молочную кислоту, СО₂ -лазер, при необходимости назначать консультацию психолога.

Главный недостаток негормональных видов лечения - частичный или временный локальный эффект, меньший, чем на фоне вагинальных эстрогенов. Согласно данным зарубежных рекомендаций, при отсутствии эффекта от негормональных методов можно совместно с онкологом рассмотреть вопрос о непродолжительной терапии низко-дозированными вагинальными эстрогенами. Особую осторожность следует проявлять в случае применения эстрадиола или КЭЭ на фоне ингибиторов ароматазы. В отличие от этого, есть данные, что эстриол при вагинальном применении не может трансформироваться в эстрадиол или эстрон и не повышает уровень эстрадиола в сыворотке крови. Однако необходимы дальнейшие исследования. К перспективным направлениям относятся использование пероральных препаратов на основе СМРЭ - оспемифена^ρ и тканеселективного эстрогенового комплекса, а также препарата дегидроэпиандростерона для вагинального применения.

Снижение МПКТ и переломы у больных РМЖ являются следствием целого ряда причин. К наиболее эффективным и безопасным методам относят бисфосфонаты и деносумаб, которые, согласно ряду данных, также играют позитивную роль в патогенезе РМЖ и метастазировании.

Список литературы

Я.З. Зайдиева

Рак и МГТ - одна из самых спорных тем, связанных с климактерием. Действительно ли мы достоверно знаем обо всех возможных рисках развития или рецидивах раковых заболеваний женских половых органов, а главное - сможем ли мы определить, каковы правильные варианты для предупреждения этих рисков? Как и в других ситуациях, связанных с женским организмом, было бы желательно по крайней мере иметь представление о том, что происходит и как лучше всего решать такие деликатные вопросы [1].

Во всем мире ежегодно диагностируется около 1,3 млн новых случаев гинекологического рака. Для 2018 г. прогнозируемые годовые показатели составили 569 847 для рака шейки матки, 382 069 для рака тела матки, 295 414 для рака яичника, 44 235 для рака вульвы и 17 600 для рака влагалища. В зависимости от типа и стадии опухоли лечение включает гистерэктомию с двусторонней сальпингоовариэктомией или без нее, лучевую терапию и химиотерапию. Такое лечение может привести к утрате функции яичников, а у женщин в возрасте до 45 лет - к ранней менопаузе, что увеличивает риск не только остеопороза, но и ССЗ, снижения когнитивных функций. Вызванная операцией менопауза часто приводит к немедленному появлению вазомоторных симптомов, которые могут быть более серьезными, чем в результате естественной менопаузы. Вазомоторные симптомы могут длиться много лет после естественной или хирургической менопаузы [47].

Рак эндометрия является одним из наиболее распространенных видов рака в западных странах. Клиницисты не должны забывать, что рак эндометрия - форма рака, наиболее тесно связанная с ожирением. Так у женщин с ожирением III степени (ИМТ ≥40 кг/м² ) риск рака эндометрия повышается в 7 раз по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. Накопление жировой ткани у женщин постменопаузе и преобразование в адипоцитах андрогенов в эстрогены приводит к стимуляции роста эндометрия и потенциально к развитию гиперплазии и рака эндометрия. Целенаправленная, пусть даже небольшая (≥5%) потеря массы тела у женщин в постменопаузе связана со снижением риска рака эндометрия, особенно при наличии ожирения. Эти результаты должны послужить мотивацией для активного снижения веса у женщин в постменопаузе с ожирением [2].

Взаимосвязь рака эндометрия с кровотечениями у женщин в постменопаузе изучали M.A. Clarke и соавт. [3]. Авторы систематического обзора и метаанализа поставили своей целью ответить на 2 вопроса: какова распространенность маточных кровотечений при раке эндометрия и риск рака эндометрия у женщин с маточными кровотечениями в постменопаузе? Для этого авторы провели поиск в базах данных PubMed и Embase статей на английском языке, опубликованных с 1 января 1977 г. по 31 января 2017 г., и отобрали наблюдательные исследования, касающиеся распространенности маточных кровотечений в постменопаузе у женщин с раком эндометрия и риском этого заболевания у женщин с маточными кровотечениями в постменопаузе. Этот систематический обзор и метаанализ включал данные 40 790 пациенток, участвовавших в 129 уникальных исследованиях, из них 34 432 женщин с маточными кровотечениями в постменопаузе и 6358 женщин с установленным раком эндометрия. Суммарная распространенность маточных кровотечений в постменопаузе среди женщин с раком эндометрия составила 91% (95% ДИ, 87-93%), независимо от стадии заболевания. Суммарный риск рака эндометрия среди женщин с маточными кровотечениями в постменопаузе составил только 9% (95% ДИ, 8-11%), при этом подсчеты варьировали в зависимости от использования МГТ (размах выборки от 7% [95% ДИ, 6-9%] до 12% [95% ДИ, 9-15%]; p <0,001 для гетерогенности) и географического региона (размах выборки от 5% [95% ДИ, 3-11%] в Северной Америке до 13% [95% ДИ, 9-19%] в Западной Европе; p = 0,09 для гетерогенности).

Авторы систематического обзора и метаанализа пришли к заключению, что маточные кровотечения в постменопаузе наблюдаются примерно у 90% женщин с раком эндометрия, однако только у 9% женщин с маточными кровотечениями в постменопаузе диагностируется рак эндометрия. Эти оценки зависели от региона проживания, использования МГТ и календарного времени [3].

Рак эндометрия является частым заболеванием в постменопаузе, но во многих случаях он может развиться у пациенток в период менопаузального перехода. Одним из наиболее эффективных методов лечения рака эндометрия является пангистерэктомия (чаще всего удаляются матка, маточная труба и яичники), которая может привести к преждевременной хирургической менопаузе. Симптомы менопаузы, особенно для женщин, подвергающихся хирургическому вмешательству, очень распространены. Кроме того, симптомы менопаузы, вызванные хирургическим вмешательством, более тяжелые, чем возникающие после естественной менопаузы. Хотя нет надежных научных данных, свидетельствующих о том, что лечение МГТ небезопасно ущерб после перенесенного рака эндометрия, многие клиницисты по-прежнему назначают ее неохотно [1].

Это создает путаницу среди женщин по многим причинам. Некоторые молодые пациентки не могут смириться с искусственной менопаузой и появлением на фоне гормонального дисбаланса менопаузальных симптомов, а также возникновением других заболеваний, таких как остеопороз, ССЗ, тромбоз глубоких вен и др. Другие женщины так страдают от серьезных симптомов менопаузы, что МГТ кажется им приемлемой альтернативой лечения. В настоящее время клиническое сообщество, похоже, согласилось с тем, что МГТ не является безопасным вариантом после перенесенного рака, но убедительных данных по этому вопросу недостаточно. В доступных исследованиях не доказано повышение частоты рецидивов или снижение выживаемости среди женщин с перенесенным ранее раком эндометрия, яичников или шейки матки, использующих МГТ [1].

Согласно международным и российским рекомендациям, опубликованным в 2016 и 2018 гг., МГТ - основное лечебное средство комплекса клинических проявлений и заболеваний для женщин в период климактерия. Основными показаниями для назначения МГТ являются лечение менопаузального синдрома, профилактика и лечение остеопороза и других заболеваний, связанных с возрастным дефицитом женских половых гормонов. Несмотря на доказанные положительные эффекты МГТ, в России на первом месте среди причин отказа врачей от назначения, а женщин от приема препаратов МГТ стоит гормонофобия - опасение риска онкологических заболеваний органов репродуктивной системы, а также недостаточная компетентность врачей, полагающих, что менопауза - естественный очередной период жизни, а назначение МГТ небезопасно [4, 5].

Существуют большие различия между странами в контексте использования МГТ в климактерии. Различия также существуют в генах, диете и образе жизни, которые влияют на риск развития рака. Изучено влияние различных режимов МГТ на риск развития рака эндометрия и шейки матки, а также саркомы матки в общенациональных исследованиях женщин в постменопаузе.

В 2013 г. были опубликованы расширенные рекомендации Всемирной ассоциации по менопаузе [4], согласно которым:

В 2014 г. в журнале Maturitas был опубликован метаанализ Cochrane review, целью которого являлось определение наименьших доз эстрогенов и прогестагенов в комбинированных препаратах, при которых риск развития гиперплазии и рака эндометрия не превышал бы значения в группе плацебо. Было проанализировано 46 клинических исследований с участием 39 409 женщин в постменопаузе или с овариэктомией, которые получали МГТ в течение не менее 1 года. Оценка эффективности и безопасности препарата была подтверждена результатами УЗИ гениталий и биопсии эндометрия при толщине «маточного эха» (М-эхо) ≥5 мм [6, 7].

С целью получения достоверной информации были сформированы группы в зависимости от получаемой женщиной дозы эстрогенов: низкие, средние и высокие (табл. 13-1).

Вероятность развития гипер- и неопластических процессов половых органов была оценена при сравнении группы женщин старших возрастных групп, получавших различные типы менопаузальной гормонотерапии с плацебо, а также между группами, в которых лечение проводилось циклическим или непрерывным режимами МГТ.

Согласно полученным данным, краткосрочная МГТ (до года) не показала различия в коэффициенте развития рака эндометрия между женщинами, получавшими монотерапию эстрогенами и теми, кто получал циклический или непрерывный комбинированный режим МГТ. Однако при длительном назначении МГТ этим женщинам требуется мониторинг в течение всей терапии. При выявлении гиперплазии эндометрия лечение должно быть прекращено для проведения соответствующего оперативного лечения.

Только в одном РКИ опубликован сравнительный анализ приверженности женщин к различным режимам терапии [8]. Согласно результатам, приверженность была больше при использовании комбинированного непрерывного или циклического режимов, чем при монотерапии эстрогенами. Преждевременное прекращение лечения вследствие неблагоприятных событий и внеплановых биопсий эндометрия встречалось значительно чаще у женщин, получающих монотерапию эстрогенами, чем у тех, кто принимал либо непрерывную или циклическую комбинированную терапию (эстроген + прогестаген). При подозрении на наличие гиперплазии эндометрия необходимо проводить его биопсию.

МГТ (2 мг эстрадиола ежедневно + 1 мг норэтистерона в течение 10 дней каждые 3 мес): частота гиперплазии эндометрия была неожиданно высокой в течение первого года (7,5%). Это привело к досрочному прекращению клинического исследования: средняя продолжительность терапии составила 2,8 года по сравнению с запланированными пятью годами. В других небольших клинических испытаниях не обнаружено никаких статистически значимых различий между долгосрочными циклами и короткими циклами в плане повышения риска развития гиперплазии эндометрия после одного или двух лет терапии. Таким образом, результаты сравнительного анализа групп, получавших монотерапию эстрогенами и плацебо, показали:

Сравнительный анализ комбинированной МГТ (эстроген + прогестаген) и монотерапии (эстроген) показал, что у женщин с интактной маткой добавление прогестагена к эстрогену при любом режиме снижает риск развития гиперплазии, при обязательном условии добавления прогестагена в циклическом режиме не менее 10 дней.

В течение 2-3 лет приема циклического или непрерывного режима МГТ в сравнение с плацебо достоверной разницы повышения риска гиперплазии и рака эндометрия не выявлено.

При сравнении непрерывного и циклического режимов не доказано повышения риска развития гиперплазии и рака эндометрия при любом режиме МГТ при лечении до 3 лет. При лечении более 3 лет риск несколько повышается при циклическом режиме. На фоне непрерывного режима сравнительный анализ разных препаратов непрерывного режима выявил очень низкий риск развития гиперплазии и рака эндометрия.

Резюме Cochrane review [7]:

Когорта всех финских женщин (>50лет), которые использовали эстроген + прогестаген в течение по меньшей мере 6 мес с 1994 г., была собрана из Финского национального реестра медицинских компенсаций, в том числе и для больных раком матки. Риски были сопоставлены с рисками той же возрастной популяции в трех когортных исследованиях. Когортное исследование закончилось в 2006 г. и выявило в общей сложности 1364 случая рака эндометрия из 224 015 женщин, принимавших эстроген + прогестаген. Последующее наблюдение продолжалось до конца 2008 г. в других когортных исследованиях и насчитывало 243 857 женщин, использовавших эстроген + прогестаген препараты, из которых 192 женщины имели предраковые поражения шейки матки, 97 женщин - рак шейки матки и 76 женщин - саркомы матки (45 лей-омиосарком, 24 стромальные саркомы и 7 другие саркомы) [9].

Помимо оценки эстроген-прогестагенных препаратов, было проведено другое исследование с использованием модели «случай-контроль» с участием женщин, получавших тиболон. Были сопоставлены результаты 7261 женщины с раком эндометрия, использовавшей эстроген + прогестаген или тиболон в 1995-2007 гг. с группой контроля (19 490 женщин). Женщины после гистерэктомии были исключены из контрольной группы. Результаты были скорректированы с учетом паритета и возраста без учета ИМТ, СД или социально-экономического статуса.

В когортном исследовании частота рака эндометрия была выше среди пользователей эстрогена + прогестагена в циклическом режиме после 5 лет использования (стандартизованный коэффициент заболеваемости 1,69; 95% ДИ 1,43-1,96), когда прогестаген добавляли ежемесячно, и риск удваивался до 3,76 (2,90-4,79), когда прогестаген добавляли через 3 мес приема эстрогенов. В исследовании «случай- контроль» при циклическом режиме эстроген + прогестаген повышенный риск установлен только после 10 лет использования (ОШ 1,38; 1,15-1,66), но пролонгированный циклический режим эстроген + прогестаген был связан с повышенным риском уже после 5 лет использования (ОШ 1,63; 1,12-2,38). Использование тиболона не оказывало влияния на риск развития рака эндометрия, но количество женщин (n = 19) было небольшим. Напротив, использование непрерывных комбинированных эстроген + прогестаген препаратов сопровождалось снижением риска развития рака эндометрия после 3-х лет (стандартизованный коэффициент заболеваемости 0,24-0,06-0,60). Аналогичное снижение риска для рака эндометрия наблюдалось также у женщин, использующих непрерывный комбинированный эстроген + прогестаген или эстрадиол + левоноргестрел-высвобождающую внутриматочную систему в исследовании «случай-контроль» коэффициенты шансов составляли 0,57 (0,37-0,88) и 0,16 (0,37-0,68) соответственно [10].

В другом когортном исследовании рак эндометрия у женщин, использующих ежемесячный циклический режим эстроген + прогестаген, чаще диагностировали на более локализованной стадии.

В исследовании, проведенном в Финляндии, между наиболее распространенными пероральными прогестагенами в составе эстрогена + прогестагена (норэтистерон, МПА и дидрогестерон) не выявлено существенных различий в эффектах на эндометрий. Трансдермальные и пероральные пути введения показали сходные риски для ежемесячного циклического режима эстроген + прогестаген, включая эстрадиол и норэтистерон.

Риск саркомы матки не увеличивался при использовании эстрогена + прогестагена менее чем 5 лет. В то время как использование эстрогена + прогестагена в течение 5-10 и более лет связано с повышенным риском развития саркомы матки (стандартизованный коэффициент заболеваемости 2,02; 1,36-2,91 и 3,01; 1,30-5,93); при этом самыми высокими были риски для лейомиосаркомы. Режим комбинированной МГТ существенно не повлиял на эти риски [9, 11].

Проблеме риска развития рака эндометрия при МГТ уделено большое внимание в Рекомендациях Международного общества по менопаузе 2016 г. по здоровью женщин зрелого возраста и менопаузальной гормональной терапии. Безопасность эндометрия и кровотечение [12].

Ключевые моменты:

Большие надежды возлагались на определение толщины «маточного эха» (эндометрия) с помощью ультразвукового аппарата как критерия оценки состояния эндометрия у женщин, использующих МГТ. Принято считать, что толщина «маточного эха» ≤3,0 мм свидетельствует об отсутствии патологии в слизистой оболочке матки у женщин без приема МГТ в периоде постменопаузы, но этот критерий не может быть применим для оценки эндометрия у женщин, использующих МГТ, так как корреляции между толщиной «маточного эха» при УЗИ и результатом гистологического исследования соскоба эндометрия, полученного при биопсии, не выявлено. При появлении аномальных маточных кровотечений обязательным является проведение диагностических процедур: УЗИ органов малого таза и внутриматочная биопсия (Pipelle-кюретаж, офисная гистероскопия), а при наличии показаний - гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием.

В опубликованных в 2017 г. рекомендациях Североамериканской ассоциации по менопаузе основные акценты сделаны на прогестагенный компонент МГТ [13]:

L.L. Sjogrena и соавт. опубликовали в журнале Maturitas [14] систематический обзор литературы, в котором оценивается безопасность терапии эстрогеном и прогестагеном в плане риска рака эндометрия, с учетом режима и типа прогестагена.

Авторами проведен поиск в PubMed, EMBASE и Кохрановской библиотеке, в результате чего было найдено 527 опубликованных статей, из числа которых выбрано 28 исследований о женщинах в период пери- и постменопаузы с интактной маткой, получавших только эстроген, эстроген плюс прогестаген или тиболон в течение как минимум одного года. Риск рака эндометрия сравнивали с плацебо или у никогда не использовавших, рассчитывали ОР, риск или ОШ. Обнаружен повышенный риск рака эндометрия при использовании монотерапии эстрогенами. Непрерывная комбинированная терапия показала меньший риск, чем последовательная (циклическая) комбинированная терапия. Микронизированный прогестерон значительно увеличивал риск, в том числе и при использовании в непрерывном режиме. В большинстве исследований применение тиболона было связано с повышенным риском рака половых органов. Авторами сделано заключение, что использование только эстрогена, тиболона и циклической комбинированной терапии повышает риск развития рака эндометрия, даже если лечение длится менее 5 лет. У женщин в постменопаузе непрерывный режим комбинированной терапии может представлять меньший риск, чем у никогда не использовавших МГТ, а терапия более 10 лет риск не увеличивает. Использование микронизированного прогестерона в комбинации с эстрогеном увеличивает риск рака эндометрия независимо от режима (табл. 13-3) [14].

Тиболон и рак эндометрия

Данные о влиянии тиболона на эндометрий противоречивы (табл. 13-4). Три рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, основной целью которых была оценка влияния тиболона на костную ткань, оценили безопасность эндометрия как вторичную конечную точку. Согласно результатам, тиболон в 1,25 и 2,5 мг суточных дозах до 3 лет применения не ассоциировался с повышением риска рака эндометрия [15,16,17].

В 2018 г. в журнале Int. J. Cancer опубликована обзорная статья E. Christine и соавт., где представлены результаты лечения тиболоном женщин в постменопаузе. Согласно полученным данным, ОР рака эндометрия среди женщин, принимающими тиболон, составил 3,56 (95% ДИ 2,94-4,32), а рака эндометрия I типа 3,80 (95% ДИ 3,08-4,69) по сравнению с теми, кто никогда не принимал МГТ. Риск увеличивался в зависимости от продолжительности (табл. 13-5). По сравнению с никогда не принимавшими, длительное использование (10> лет) показало увеличение ОР 3,80 (95% ДИ 2,56-5,64) рака эндометрия в целом и 4,70 (95% ДИ 3,13-7,04) опухолей I типа. Риски рака эндометрия среди принимающих другие типы МГТ составили 2,10 (95% ДИ 1,96-2,25) и 2,23 (95% ДИ 2,07-2,40) для опухолей I типа по сравнению с никогда не принимавшими препараты МГТ. Риск среди ранее получавших системную МГТ составлял 1,38 (95% ДИ 1,28-1,49) для рака эндометрия и 1,55 (95% ДИ 1,42-1,69) для опухолей типа I (табл. 13-5) по сравнению с теми, кто никогда ее не принимал [18].

ОР корректируются с учетом возраста, периода использования, количества родов, артериальной гипертонии, СД и образования.

Менопаузальная гормональная терапия и рецидив рака эндометрия

Результаты исследований, в которых женщины с симптомами дефицита эстрогенов принимали препараты МГТ после оперативного лечения рака эндометрия, не отметили повышения риска рецидива или снижения выживаемости. В большинстве этих исследований участвовали пациентки на ранних стадиях заболевания до операции, поэтому следует иметь в виду, что в сравнении с женщинами с распространенным раком, у которых своевременно не выявлены метастазы, результаты могут быть иные.

Менопаузальная гормональная терапия после лечения рака эндометрия

Текущие данные, включая метаанализ, основанные главным образом на ретроспективных исследованиях и одном РКИ, свидетельствуют о том, что рецидив и показатели смертности аналогичны для женщин, которые лечились на ранних стадиях, с низким риском развития рака эндометрия (1 класс и 2 класс, эндометриоидные подтипы с отрицательным сродством к ЭР и ПР), получавших или нет МГТ [13].

Использование МГТ может рассматриваться у женщин после хирургического лечения рака эндометрия на ранней стадии (низкий риск), если другие варианты неэффективны. Особенно это касается женщин с ранней хирургической менопаузой, которые подвергаются более высокому риску последствий для здоровья, связанных с дефицитом эстрогенов. Негормональная терапия рекомендуется женщинам с более тяжелыми формами рака (эндометриальные саркомы 3-4-й стадии) или с повышенным риском рака эндометрия [13].

Согласно данным Кохрановского обзора, опубликованного в 2018 г., имеющиеся данные не указывают на значительный риск развития рецидива рака эндометрия на ранней стадии заболевания на фоне МГТ, после хирургического лечения. Информация об использовании МГТ при ΙΙ стадии и выше отсутствует. Применение МГТ после лечения рака эндометрия следует индивидуализировать, принимая во внимание симптомы и предпочтения женщины [19]. Абсолютным противопоказанием к назначению МГТ после радикальной операции является саркома эндометрия.

Менопаузальная гормональная терапия и рак яичников

Проведенное в США клиническое исследование WHI является единственным рандомизированным контролируемым исследованием, изучавшим влияние МГТ на риск развития рака яичников у женщин в пери- и постменопаузе. Согласно результатам WHI, у женщин, получавших комбинированный режим МГТ, увеличения риска не выявлено. В тоже время, длительное использование МГТ (≥8 лет) может повышать риск развития рака яичников, причем при монотерапии эстрогенами у женщин с маткой риск еще выше [20].

В феврале 2015 г. в журнале Lancet опубликован метаанализ, проведенный V. Beral и соавт. [21, 22], в результате которого было сделано заключение, что даже кратковременное использование МГТ (<5 лет) связано с повышением риска рака яичников. Авторы рассмотрели индивидуальные данные пациенток, полученные в 52 эпидемиологических исследованиях, при этом в главный анализ были включены данные проспективных исследований. В течение проспективного наблюдения у 12 110 женщин в постменопаузе, из которых у 55% (6601) применяли МГТ, развился рак яичников. У женщин, получавших МГТ на момент исследования, повышение риска отмечалось при использовании ее в течение <5 лет (ОР 1,43; 95% ДИ 1,31-1,56; p <0,0 001). Риск значимо повышался также у тех женщин, которые применяли МГТ недавно (длительность лечения была различной, но оно было приостановлено не менее чем за 5 лет перед постановкой диагноза) (ОР 1,23; 95% ДИ 1,09-1,37; p = 0,0 006). Риск рака снижался по мере увеличения промежутка времени с момента отмены МГТ, хотя у женщин, принимавших по меньшей мере в течение 5 лет (средняя продолжительность приема 9 лет) и потом прекративших прием, повышение риска оставалось статистически значимым в течение более 5 лет (средняя продолжительность с момента последнего использования 10 лет) (ОР 1,10; 95% ДИ 1,01-1,20; p = 0,02). При объединении показателей текущих и недавних пользователей МГТ ОР составил 1,37 (95% ДИ 1,29-1,46; p <0,0 001). Выявленный риск был сходным с проспективными исследованиями, выполненными в странах Европы и США с использованием монотерапии эстрогенами и комбинированной МГТ, однако обнаружены различия показателей для четырех основных типов рака яичников (гетерогенность, p <0,0 001): значимое повышение риска отмечено только для двух наиболее распространенных типов рака яичников: серозного (ОР 1,53; 95% ДИ 1,40-1,66; p <0,0 001) и эндометриоидного рака яичников (ОР 1,42; 95% ДИ 1,20-1,67; p <0,0 001). Возраст женщин на момент начала МГТ не имел достоверного значения. Если признать выявленное повышение риска причинно-обусловленным, то у женщин, принимающих МГТ в течение 5 лет в возрасте около 50 лет, может развиться один дополнительный случай рака яичников на 1000 пользователей и в одном дополнительном случае смерти от рака яичников на 1700 пользователей МГТ. Кроме того, утверждалось, что повышенный риск «вполне может быть в значительной мере или полностью причинно-обусловленным», и это утверждение вызвало значительный общественный резонанс. Тем не менее, обоснованность этих данных была поставлена под сомнение по следующим причинам:

Опубликованные расчеты показателя риска были поставлены под сомнение. В комментариях относительно риска рака яичников и МГТ А. Gomhel и Н. Burger подсчитали, что у женщин в возрасте 50-54 лет абсолютный риск равен примерно 1 на 10 000 женщин в год, с исходной частотой 1,2 на 1000 за 5 лет и абсолютным приростом 0,55 на 1000 за 5 лет.

Ключевое положение Международного общества по менопаузе (2016 г.) по данному вопросу звучит следующим образом: на основании существующих в настоящее время данных взаимосвязь между МГТ и раком яичников остается неизвестной [23]. Поэтому пересмотр клинических практических рекомендаций не является обоснованным [23]. Женщинам, оперированным по поводу рака яичников (кроме грануле-зоклеточной опухоли), МГТ не противопоказана.

Менопаузальная гормональная терапия повышает риск рака яичников?

В метаанализе когортных исследований не было выявлено увеличения риска рецидива или смертности у женщин, получавших МГТ после лечения рака яичников.

Однако, была высказана озабоченность влиянием МГТ на опухоли, которые, вероятно, содержат ЭР, такие как низкодифференцирован-ные серозные карциномы и стромальные злокачественные опухоли половых путей, а также клетки овариальной гранулезы и Сертоли-Лейдига овариальные опухоли, но данные очень ограничены.

Ключевые моменты. Если существует связь между МГТ и раком яичников, абсолютный риск, вероятно, будет низким (<1/1000) или очень низким (<0,01/1000) и, возможно, зависимым от продолжительности использования.

Ограниченные наблюдательные исследования не обнаружили повышенного риска рака яичников у женщин с семейным анамнезом или BRCA мутациями, использующих комбинированный режим МГТ.

В WHI, единственном рандомизированном исследовании на сегодняшний день, где изучалось влияние МГТ на риск развития рака яичников, комбинированный режим (CEE+MPA) не оказал существенного эффекта на распространенность рака яичников в сравнении с группой плацебо после терапии в течение 5,6 года и наблюдения 13 лет [13].

Несомненно, большой интерес представляет недавняя публикация в журнале Int. J. Cancer, в котором представлены результаты влияния тиболона на риск развития различных типов рака яичников [18].

E.Christine и соавт. сделали вывод, что риск развития рака яичников при МГТ связан с применением терапии как моноэстрогенами, так и циклической комбинированной эстроген-гестагенной терапии, тогда как непрерывный режим комбинированной эстроген-гестаген-ной терапии снижает эстрогениндуцированный повышенный риск рака эндометрия. Меньше известно о риске использования тиболона. В проспективном когортном исследовании, в которое вошли женщины в возрасте 50-79 лет в 1995-2009 гг., проживающие в Дании, оценивали онкологические риски развития рака на фоне приема тиболона. Национальные датские регистры фиксируют индивидуально обновленную информацию о воздействии тиболона на случаи рака, включая гистологию и смешанные факторы. Регрессионный анализ Пуассона предоставил несколько скорректированных коэффициентов заболеваемости. Более 900 000 женщин наблюдались в среднем в течение 9,8 года; у 4513 был диагностирован рак яичников и у 6202 - рак эндометрия. По сравнению с женщинами, которые никогда не получали МГТ в постменопаузе, женщины, принимающие тиболон, имели повышенный ОР для эпителиальных раков [1,42 (95% ДИ 1,01-2,00)] и серозных опухолей яичников [2,21 (95% ДИ 1,48-3,32)]. Риск увеличивается с продолжительностью использования, особенно для серозных опухолей яичников (табл. 13-6) [18].

ОР корректируются с учетом возраста, периода использования, количества родов, стерилизации, односторонней сальпингоофорэктомии, эндометриоза, бесплодия и новообразования.

МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ И РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Рак шейки матки - это четвертый из наиболее часто встречающихся раков у женщин во всем мире и седьмой по частоте рак в целом. Самые высокие показатели заболеваемости раком шейки матки в Восточной Африке и самые низкие - в Западной Азии, Австралии, Новой Зеландии и Северной Америке [24]. В западных странах пик заболеваемости раком шейки матки приходится на возраст 30-35 лет, после чего она неуклонно снижается до второго пика заболеваемости в пожилом возрасте. Национальные программы скрининга во многих развитых странах привели к значительному уменьшению показателей заболеваемости [24]. Частота встречаемости рака шейки матки: 70-80% - плоскоклеточный рак, 10-20% - аденокарцинома, 10% - низкодифференцированный рак, другие гистологические типы не более 1% [25].

Шейка матки - часть женского репродуктивного тракта, которая весьма чувствительна к эстрогенам. Однако роль эстрогенов в развитии рака шейки матки, который тесно связан с инфекцией, вызванной вирусом папилломы человека, до настоящего времени недостаточно изучена. Исследований, изучавших взаимосвязь между МГТ и раком шейки матки крайне мало, более того, их статистическая мощность недостаточна [26].

Изучение корреляции между МГТ и риском развития рака шейки матки затруднено в гораздо большей степени, чем с гормональными контрацептивами, по двум основным причинам: во-первых, МГТ используется преимущественно в развитых странах, где риск рака шейки матки был значительно снижен с помощью проведения цитологического скрининга, и, во-вторых, женщины, принимающие препараты МГТ, обследуются чаще и более интенсивно, чем не использующие ее.

Несмотря на то что в нескольких исследованиях была обнаружена связь между использованием пероральных контрацептивов и повышенным риском развития рака шейки матки, мало что известно о том, существуют ли аналогичные риски при использовании эстрогена при МГТ в постменопаузе. F.F. Parazzini и соавт. провели исследование типа «случай-контроль», чтобы определить, связано ли использование МГТ с повышенным риском развития рака шейки матки [27]. В данное исследование были включены 645 женщин в возрасте от 40 до 75 лет, которые были оперированы с 1981 по 1993 г. по поводу инвазивного рака шейки матки, подтвержденного гистологически. Группу контроля составили 749 женщин того же возраста, поступившие в стационар с травмой или ортопедическими, хирургическими и стоматологическими заболеваниями. Ни одна из женщин контрольной группы не была госпитализирована с гинекологическими заболеваниями, и никто из них не подвергался гистерэктомии. Данные были получены от всех участников исследования посредством использования структурированных анкет, которые оценивали образ жизни, факторы риска для рака шейки матки и других видов рака, историю скрининга на рак шейки матки и использование гормональных контрацептивов или МГТ. Об использовании эстрогенсодержащих препаратов сообщили 40 женщин с раком шейки матки и 86 женщин контрольной группы (ОШ 0,5; 95% ДИ от 0,3 до 0,8). Авторы подсчитали, что ОШ составляет 0,6 (от 0,4 до 1,1) при применении эстрогена продолжительностью менее 12 мес и 0,5 (от 0,2 до 1,0) через 12 мес или более по сравнению с женщинами, которые никогда не получали терапию эстрогенами. Авторы пришли к выводу, что использование экзогенных эстрогенов, по-видимому, не повышает риск развития рака шейки матки и даже может оказывать защитное действие. Биологическое объяснение этого эффекта не ясно. Некоторые из различий могут быть связаны с такими факторами, как более широкое использование скрининга на патологию шейки матки и меньшее количество сексуальных партнеров, о которых сообщили женщины в контрольной группе. Тем не менее эти результаты подтверждают результаты проведенного ранее шведского исследования и указывают на то, что менопаузальная терапия эстрогенами не увеличивает риск развития рака шейки матки [27].

Считается установленным, что основным патогенетическим механизмом развития рака шейки матки является инфекция, вызванная вирусом папилломы человека, которая может прогрессировать в период менопаузального перехода [28, 29]. В публикациях, посвященных данной проблеме, представлены в основном результаты влияния МГТ на цитологические показатели инфекции, вызванной вирусом папилломы человека, в цервикальных мазках. В одном из них при кратковременном применении монотерапии эстрогенами выявлена тенденция к снижению риска развития рака шейки матки (ОШ 0,5; 95% ДИ 0,3-0,8) [30]. К сожалению, статус или тип вируса папилломы человека в этом исследовании не известен.

В исследовании, проведенном E.M. Smith и соавт. [31], использование комбинированного режима МГТ (эстроген + прогестаген) не выявило повышения роста показателей инфекции, вызванной вирусом папилломы человека. Аналогичные результаты получены в РКИ, в которых 2561 женщина принимала непрерывный комбинированный режим МГТ в течение 2 лет: терапия (эстроген + прогестаген) не влияла на частоту цитологических аномалий в мазках (ОР 1,36; ДИ 0,93- 1,99) [32].

В клиническом испытании WHI с участием 15 733 женщин в постменопаузе (возраст 50-79) использование непрерывного режима CEE/ MPA было ассоциировано с более высокой частотой новых цитологических отклонений в цервикальных мазках (ОР 1,4, 95% ДИ 1.2-1.6). Однако возникновение высокодифференцированных сквамозных интраэпителиальных поражений клеток (n = 54) или инвазивного рака (n = 10) не увеличивалось при лечении в среднем в течение 5,6 года [29]. J.V. Lacey и соавт. [33] проанализировали результаты использования комбинированного режима МГТ и риска для рака шейки матки различных типов. Авторы установили тенденцию к увеличению риска развития аденокарциномы шейки матки (n = 13) (ОШ 2,1; 95% ДИ 0,95-4,6) и тенденцию к снижению риска плоскоклеточного рака шейки матки (n = 7) (ОШ 0,85; 95% ДИ 0,34-2,1).

Аналогичные результаты получены и другими учеными: использование комбинированного режима МГТ было связано со снижением риска развития (66%) плоскоклеточного рака и повышенным риском (83%) аденокарциномы шейки матки после 5 лет использования. Эти результаты предполагают, что использование комбинированного режима МГТ может замедлить прогрессирование цервикальной интра-эпителиальной неоплазии в плоскоклеточный рак, тогда как аденокар-цинома, ввиду наличия чувствительных к гормонам железистых клеток, напротив, может быть простимулирована. Авторами установлено, что в мазках из цервикального канала предраковые заболевания и плоскоклеточный рак можно обнаружить более точно, чем аденокарциному шейки матки [34].

Вместе с тем в других когортных исследованиях не выявлено увеличения риска рака шейки матки на фоне МГТ. Результаты ранее цитируемого исследования (WHI) также не выявили риска развития рака шейки матки на фоне МГТ. Несмотря на то, что в исследованиях была показана взаимосвязь между использованием комбинированных оральных контрацептивов и раком шейки матки, никакой связи между раком шейки матки и МГТ не установлено. Таким образом, риск рака шейки матки при использовании МГТ не повышен.

Единственные относительно объективные данные, касающиеся применения МГТ и рака шейки матки и предраковых поражений получены, таким образом, в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях: WHI и исследовании влияния на сердце эстроген-прогестагенной заместительной терапии. В исследовании WHI (группа комбинированной терапии) цитологические результаты оценивались в течение 6-летнего периода последующего наблюдения, при этом годовой показатель выявления цитологических отклонений был значимо выше в группе МГТ, чем в группе плацебо (ОШ 1,4; 95% ДИ 1,2-1,6). Различий в частоте выявления плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени, которые были бы сравнимы с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 2/3 и раком шейки матки не выявлено [29]. Тенденция к повышению частоты цитологических отклонений (ОШ 1,4; 95% ДИ 0,9-2,0) установлена в исследовании влияния на сердце эстроген-прогестагенной заместительной терапии среди женщин группы МГТ, но, также как и в исследовании WHI, риск рака шейки матки не был повышен [32]. Любая связь между применением МГТ и аденокарциномой шейки матки остается неясной.

В ретроспективном Финском регистрационном исследовании, среди женщин в постменопаузе (n = 243 857), в течение 5 лет принимавших МГТ, было выявлено, что частота предраковых поражений шейки матки у всех пользователей комбинированного режима МГТ не отличалась от таковой в популяции. Риск развития плоскоклеточной карциномы снижался (стандартизованный показатель заболеваемости 0,41; 0,28-0,58), а аденокарциномы повышался (1,31; 1,01-1,67). При использовании комбинированного режима МГТ более 5 лет, отмечена тенденция к дальнейшему снижению риска развития плоскоклеточной карциномы - 0,34 (95% ДИ 0,16-0,65), и тенденция к увеличению риска развития аденокарциномы - 1,83 (95% ДИ 1,24-2,59) [9].

Рекомендации Международного общества по менопаузе 2016 г. по здоровью женщин зрелого возраста и МГТ. Ключевые положения. В рандомизированных контролируемых исследованиях WHI и в исследовании влияния на сердце эстроген-прогестагенной заместительной терапии не выявлено увеличения риска рака шейки матки при применении МГТ. Долгосрочные когортные исследования не выявили повышения риска рака шейки матки при применении МГТ [9, 12]. Поскольку плоскоклеточный рак и дисплазия шейки матки не являются эстроген-зависимыми заболеваниями, МГТ не противопоказана при наличии этих заболеваний в анамнезе. МГТ не противопоказана после лечения плоскоклеточного рака шейки матки или аденокарциномы шейки матки [35, 36].

Рак вульвы и влагалища

На возникновение рака вульвы и влагалища могут повлиять экзогенные гормоны. Эти заболевания обычно встречаются в пожилом возрасте, хотя иногда могут встречаться и у молодых женщин. Рецепторы половых гормонов присутствуют в вульве и влагалище. Однако в настоящее время не имеется соответствующей информации о корреляции между МГТ и типами рака вульвы и влагалища, которые относятся исключительно к типу плоскоклеточных [27].

Менопаузальная гормональная терапия после лечения рака шейки матки

Несмотря на то что эпителий шейки матки содержит рецепторы половых гормонов и претерпевает изменения под их влиянием, не было продемонстрировано никакой связи между половыми гормонами и раком шейки матки. Исследование 120 женщин, которые лечились от рака шейки матки I и II стадий, а затем им была назначена МГТ, не выявило отрицательного влияния на частоту рецидивов или на 5-летнюю выживаемость [37]. Sadan O. и соавт. [38] показали, что концентрация ЭР не отличалась у женщин с нормальными или аномальными цервикальными мазками.

В шведское ретроспективное национальное когортное исследование были включены женщины в возрасте ≤45, принимавшие препараты МГТ после оперативного лечения рака шейки матки между 2005 и 2009 г. Из 867 женщин, получавших лечение рака шейки матки, у 257 была менопауза, вызванная билатеральной аднексэктомией или лучевой терапией. В интервале от 6 до 12 мес после постановки диагноза системная или локальная МГТ использовались у 67% (системная) и 17% (вагинальная) женщин; в целом 71% получали ГТ любого типа хотя бы один раз. Молодые женщины чаще получали системную МГТ. Тем не менее, 46% женщин в целом получали МГТ как минимум в 75% случаев в течение этого интервала. У женщин в возрасте от 22 до 29 лет на момент постановки диагноза длительность использования МГТ была примерно в два раза выше, чем у женщин в возрасте от 40 до 45 лет. Использование МГТ снижалось со временем наблюдения: только одна из пяти женщин продолжала постоянное использование через 4,5-5 лет после постановки диагноза [39].

Высокая частота ГУМС, приводящего к сексуальной дисфункции и снижению качества жизни женщин в постменопаузальном периоде, определяет клиническую значимость исследования безопасности и эффективности низкодозированных вагинальных эстрогенов.

Данные безопасности вагинальных эстрогенов были получены из масштабного наблюдательного клинического исследования с длительным проспективным периодом, проведенного в 40 американских клинических центрах, с включением в него женщин в возрасте 50-79 лет.

Сравнение проводилось в группах пациенток, находящихся в постменопаузе, соответственно применяющих и не применяющих вагинальные эстрогены. Оценивалась частота возникновения сердечно-сосудистых (хроническая ишемическая болезнь сердца, инсульт), эмболических (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен конечностей), онкологических (инвазивный РМЖ, колоректальный рак, рак эндометрия) заболеваний, перелома бедра и случаев смерти по различным причинам.

В результате проведенного исследования показано, что риск возникновения кардиоваскулярных и онкологических заболеваний не был повышен в группе женщин, использующих вагинальные эстрогены по сравнению с группой, не использующей их.

Дизайн и статистическая мощность исследования позволили с высокой степенью достоверности показать приемлемый профиль безопасности вагинальных форм эстрогенов, а именно отсутствие повышенного риска системных побочных эффектов по сравнению с группой не использующих вагинальные эстрогены пациенток.

Данные исследования впервые опубликованы в журнале Североамериканского общества ведения менопаузы, 2017.

Количество участников. В исследование в результате критериев включения/исключения вошло 93 676 пациенток, в проспективную часть было включено 45 663 женщин (32 433 без гистерэктомии, 14 133 - после проведенной гистероэктомии).

Период наблюдения: основное исследование WHI-OS 1993-2005 гг., дополнительное - WHIExtension I, 2005-2010 гг. Проспективный период составлял 2,5 года после окончания применения вагинальных эстрогенов.

Исходы (потенциальные системные побочные эффекты) регистрировались как впервые выявленные случаи с помощью ежегодного опросника. В опросник также включалась информация по иным факторам риска оцениваемых исходов.

Метод статистического анализа: регрессионная модель пропорциональных рисков КОКса со временем использования вагинальных эстрогенов в качестве основного предиктора.

Результаты. В группе использующих вагинальные эстрогены риск ишемической болезни сердца (ИБС) был ниже на 48% относительно группы сравнения (95%, CI 0,31-0,85), риск перелома бедра - на 60% (95%, CI 0,19-0,85). При этом у женщин с гистерэктомией риски инвазивного РМЖ, колоректального рака, эндометриального рака, инсульта, тромбоэмболии не имели статистически значимых отличий в группах применения и неприменения вагинальных эстрогенов, тоже касалось и побочных явлений, включенных в глобальный индекс (ГИ). Напротив, женщины без гистерэктомии, использующие вагинальные эстрогены, имели значимо меньший риск побочных явлений, включенных в ГИ (95% CI 0,55-0,86), смерти (95% CI 0,41-0,93), ИБС (95% CI 0,19-0,78), перелома бедра (95% CI 0,16-0,96).

Результаты других исследований. Полученные данные коррелируют с финским когортным исследованием 1994-2009 гг., в котором обнаружен сниженный риск смерти от ИБС и инсульта в группе пользователей вагинальных эстрогенов по сравнению с остальной популяцией (1). Другое финское исследование продемонстрировало отсутствие связи между использованием вагинальных эстрогенов и повышенным риском РМЖ (2). В отношении рака эндометрия (эндометриального) два рандомизированных контролируемых исследования показали отсутствие повышенного риска после 12 мес использования вагинальных эстрогенов [47].

Заключение

Риск возникновения гиперплазии с прогрессированием в рак эндометрия увеличивается только у женщин с интактной маткой, использующих монотерапию эстрогенами в течение длительного времени. С целью снижения риска развития гиперплазии эндометрия женщинам с интактной маткой рекомендуется назначение комбинированного режима МГТ (эстроген + прогестаген). Тот факт, что низкие дозы эстрогенов связаны с увеличением риска развития гиперплазии эндометрия по сравнению с плацебо при длительности приема в течение одного года, не подтвержден крупными рандомизированными исследованиями. Есть весомые причины для использования низких доз гормонов с целью облегчения симптомов метаболического синдрома [41, 42]. Во-первых, женщинам, возможно, потребуется принимать МГТ в течение длительного времени, так как средняя продолжительность симптомов менопаузального синдрома в настоящее время оценивается в 4-5 и более лет [43]. Во-вторых, существует вероятность, что длительное использование комбинированного режима МГТ (эстроген + прогестаген), несколько повышает риск развития РМЖ. В связи с этим важным является использование комбинации самой низкой возможной дозы эстрогена и прогестагена. В этой ситуации данный обзор поможет врачам назначать низкодозированные препараты МГТ не только для купирования симптомов метаболического синдрома [41]. Влияние трансдермальной и внутриматочной доставки гормонов на риск развития опухолевых новообразований в органах репродуктивной системы требует дальнейшего изучения.

Менопаузальные симптомы часто встречаются в более раннем возрасте у женщин с онкологическими заболеваниями и могут быть более тяжелыми, стойкими и тревожными, чем при естественной менопаузе. Системная МГТ является наиболее эффективным методом лечения симптомов менопаузы, но она не подходит для всех пациентов после рака - там, где это неприемлемо, применяются альтернативные негормональные методы лечения. Эффективные фармакологические средства, доступные для лечения вазомоторных симптомов, включают СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, клонидин и габапентин. Все больше доказательств, подтверждающих когнитивную поведенческую терапию для лечения вазомоторных симптомов. Вагинальную атрофию можно лечить вагинальным (местным) эстрогеном с минимальной системной абсорбцией; вагинальные любриканты могут помочь при влагалищной сухости и диспареунии, с некоторыми доказательствами, свидетельствующими о том, что продукты на основе силикона могут быть более эффективными, чем на водной основе. Метаболизм костной ткани может нарушиться у женщин в постменопаузе с раком или у лиц, перенесших рак, особенно у женщин с менопаузой, связанной с лечением, или у женщин, получающих антиэстрогенную терапию, что требует лечения не только симптомов менопаузы, но и назначения антирезорбтивных средств. Врачам следует обсуждать с пациентами проблемы, возникающие после лечения рака, и рассматривать возможные варианты их коррекции [44].

Можно ли назначать МГТ женщинам, выжившим после гинекологического рака? Литературные данные противоречивы. Многие врачи по-прежнему неохотно назначают МГТ этим пациенткам из-за страха рецидива и риска развития ИБС или РМЖ. Перед принятием решения использовать МГТ женщина должна быть обязательно консультирована для индивидуализации лечения на основе потенциальных рисков и выгод, включая тщательное наблюдение. Тем не менее онкологи считают, что после информированного согласия врачи могут индивидуально рассмотреть возможность назначения короткого курса МГТ, чтобы минимизировать симптомы менопаузы и заболевания, связанные с дефицитом гормонов [45].

Объединяя результаты всех известных научных исследований, можно сделать вывод, что в настоящее время недостаточно доказательств предоставленных высококачественными исследованиями для выводов о значительном увеличении рецидивов рака органов репродуктивной системы на фоне МГТ. Поскольку нельзя сбрасывать со счетов качество жизни, самый разумный возможный выбор для пациентов, переживших рак, - это рассмотреть назначение минимальной дозы МГТ в течение короткого периода времени, только после того, как будут исчерпаны альтернативные варианты лечения. Кроме того, пациенты должны знать не только о существующем риске использования МГТ, но и о преимуществах, которые позволят им сделать осознанный выбор. В конце концов, к персонализированной терапии нужно подходить как можно быстрее, потому что существует много мешающих факторов (возраст, генетика, образ жизни), что делает исключительно трудным проведение черты безопасности. Однако, выводом всех приведенных выше исследований является необходимость продолжать исследования, а женщинам - стремиться получать более доступную информацию, чтобы провести комфортно часть жизни, называемую «климактерий».

Менопаузальная гормональная терапия у выживших после рака - утопия?

Согласно доклиническим данным, эстроген и прогестерон участвуют в индукции и прогрессировании РМЖ и эндометрия. Аналогичным образом патогенез эпителиального рака яичников, по-видимому, частично связан с гормональными влияниями.

В опубликованном в 2018 г. Кохрановском обзоре говорится, что в настоящее время недостаточно данных для информирования женщин, рассматривающих возможность применения МГТ после лечения рака эндометрия. Имеющиеся данные (как единичные РКИ, так и нерандомизированные исследования) не предполагают существенного риска использования МГТ после хирургического лечения рака эндометрия на ранней стадии. Нет информации о применении МГТ при раке эндометрия более высокой стадии (FIGO.2, стадия II и выше). Использование МГТ после лечения рака эндометрия следует индивидуализировать, учитывая симптомы и предпочтения женщины, а также неопределенность данных за и против применения МГТ [19].

В апреле 2020 г. в журнале Maturitas опубликовано Официальное заявление Европейского общества по менопаузе и андропаузе (EMAS) и Международного общества по гинекологическому раку (IGCS) о контроле течения менопаузы после гинекологического рака: с концентрацией на менопаузальных симптомах и остеопорозе. Цель официального заявления заключается в описании индивидуального подхода к лечению, с использованием МГТ или без нее, симптомов менопаузы, а также профилактики и лечения остеопороза у женщин с гинекологическим раком.

Краткие рекомендации, основанные на результатах обзора литературы и консенсуса мнений экспертов.

Ограниченные данные позволяют предположить, что для женщин с ранней стадией рака эндометрия низкой степени злокачественности, можно рассматривать применение системных эстрогенов или эстрогенов для наружного применения. Однако МГТ может стимулировать у пациенток с более поздними стадиями заболевания рост опухоли, поэтому рекомендуются негормональные методы лечения. Саркомы матки могут быть гормонозависимыми, и поэтому для принятия решения о том, следует ли применять МГТ или же выбрать негормональные стратегии, необходимо провести тестирование на эстрогеновые и прогестероновые рецепторы. Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о том, что МГТ, как системная, так и местная, по-видимому, не причиняет вреда и не снижает общую выживаемость или безрецидивную выживаемость у женщин с несерозным эпителиальным раком яичника и герминогенными опухолями. При системной и местной МГТ у женщин с серозными и гранулезоклеточными опухолями необходимо соблюдать осторожность из-за их гормональной зависимости, и в качестве начальной терапии рекомендуются негормональные варианты. Нет никаких доказательств наличия противопоказаний к применению системной или местной МГТ женщинами с раком шейки матки, влагалища или вульвы, поскольку эти опухоли считаются не гормонозави-симыми [48].

Список литературы

В.Е. Балан, Е.Б. Тхостова

Менопауза - это уникальное событие, которое испытывают все женщины, однако переносят этот непростой этап своей жизни все по-разному. Продолжительность, интенсивность и тяжесть климактерических симптомов отличаются у разных индивидуумов и в разных обществах.

Возраст менопаузы остается неизменным в течение столетий, но ожидаемая продолжительность жизни среди женщин в мире увеличилась, и около трети своей жизни женщины проводят в постменопаузе [1].

Менопауза и ее осложнения могут нарушить самочувствие и здоровье, сказаться на качестве жизни. Некоторые женщины могут испытывать более тяжелые симптомы, которые могут серьезно повлиять на их личную и социальную активность и вызвать у них множество серьезных проблем. Таким образом, симптомы менопаузы и физиологически, и психологически могут повлиять на качество их жизни [2]. До менопаузы у большинства женщин негативное отношение к менопаузе, и результаты исследования показали, что чем более негативно отношение женщин к менопаузе, тем серьезнее их восприятие пережитых симптомов [3].

В систематический обзор из 416 публикаций включена 31 статья, в которые вошли 12 интервенционных исследований, изучавших стратегии улучшения качества жизни менопаузальных женщин. Установлено, что у женщин в период менопаузы физические упражнения и регулярная физическая активность эффективны для уменьшения вазомоторных симптомов и облегчения «приливов» [4], расстройств сна [5] и психологических проблем [6]. Механизм влияния упражнений на «приливы» состоит в повышении уровня β-эндорфинов в гипоталамусе [4].

Согласно результатам исследований, аэробные упражнения и ходьба эффективны в улучшении вазомоторных, психических, социальных, физических и сексуальных симптомов и в целом качества жизни и в пременопаузе, и в менопаузе, и могут рассматриваться как эффективный метод улучшения симптомов менопаузы у женщин. Тем не менее некоторые исследования не обнаружили какой-либо существенной связи между физической активностью и сексуальной составляющей качества жизни [1, 10].

В документе Американской кардиологической ассоциации/ Американской коллегии кардиологов рекомендуется регулярная аэробная физическая активность от умеренной до интенсивной в течение 40 мин 3-4 раза в неделю, что позволит снизить риски ССЗ, инсульта и СД 2-го типа [7].

ССЗ развиваются у женщин почти на 10 лет позднее, чем у мужчин, но неправильный образ жизни может нивелировать защитное влияние эстрогенов и способствовать ускорению развития атеросклероза и метаболических нарушений.

Снижение уровня липопротеинов сыворотки и ИМТ и процента жира может улучшить прогноз ССЗ; поэтому, уменьшив симптомы менопаузы, физическая активность может улучшить качество жизни женщин в этот период [9].

Результаты Национальной службы здравоохранения Великобритании (n = 10 670, возраст 30-55 лет) показали, что женщины, предпочитающие здоровую диету, с большей вероятностью (на 40%) доживут до возраста ≥70 лет без серьезных возрастных хронических заболеваний. В новом документе Американской кардиологической ассоциации/ Американской коллегии кардиологов, посвященном образу жизни, представлены следующие рекомендации:

Авторы Национальной службы здравоохранения Великобритании изучили частоту внезапной кардиальной смерти в крупной популяции здоровых женщин (>101 000) и пришли к следующим выводам: даже незначительное/умеренное, но длительное курение значимо коррелирует с внезапной кардиальной смертью у женщин (приблизительно в 2 раза выше по сравнению с некурящими сверстницами); риск внезапной кардиальной смерти возрастает на 8% в течение каждых 5 лет курения [12]. В ходе исследования WHI прекращение курения у женщин с СД 2-го типа приводило к снижению риска ИБС на 60% по сравнению с продолжавшими курить сверстницами. Курящие женщины с большей вероятностью перенесут повторный инфаркт миокарда, чем мужчины, как и связанную с заболеванием сердца госпитализацию и процедуру реваскуляризации в течение 6 мес после первого инфаркта миокарда [12-14].

Ключевые рекомендации

Менопауза является уникальным фактором риска кардиометабо-лических расстройств у женщин, и резкое снижение уровня половых гормонов в этот период вносит значимый вклад в их развитие, помимо закономерного влияния возраста. Гинеколог может играть важную роль в сохранении здоровья и долголетия женщин. При консультировании пациенток по вопросу возможного назначения МГТ для лечения мено-паузальных симптомов в пери- и ранней постменопаузе существенным аргументом в пользу этого лечения может служить ее профилактическое влияние в отношении ИБС и снижение смертности, хотя пока отсутствуют рекомендации по использованию МГТГТ с профилактической целью. Другие медикаментозные средства, применяемые с целью первичной профилактики ИБС у мужчин, не продемонстрировали должной эффективности у женщин. Советы по изменению образа жизни с приведением убедительных доказательств их пользы также имеют ключевое значение. Обязанностью клинициста является информирование женщин относительно не только рисков, но и пользы МГТ, что поможет им принять правильное индивидуальное решение относительно дозы, пути и продолжительности использования этой терапии.

Список литературы

Заключение

МГТ является самым эффективным методом лечения вазомоторных симптомов в пери- и в постменопаузе. Назначение ГТ - индивидуальное решение с точки зрения качества жизни женщины и приоритетов для ее здоровья в целом с учетом личных факторов риска (возраст, длительность менопаузы, риск ВТЭ, инсульта, ИБС и РМЖ). Поскольку у всех лекарств есть потенциальные побочные эффекты и риски, связанные с их использованием, важно взвесить баланс пользы/риска конкретной терапии, поскольку не существует лечения, которое подходило бы всем женщинам.

В случаях невозможности использования МГТ в распоряжении врача имеется ряд негормональных методов лечения.

Активный образ жизни, сбалансированное питание, физическая активность, бережное отношение к своему здоровью - вот те компоненты, которые позволят женщине сохранить высокое качество жизни на долгие годы.

РЕКОМЕНДАЦИИ СЕВЕРОАМЕРИКАНСКОГО ОБЩЕСТВА ПО МЕНОПАУЗЕ 2017

Рекомендации подаются и оцениваются в соответствии со следующими категориями.

Общие положения

МГТ является наиболее эффективным методом лечения вегетативных менопаузальных симптомов и ГУМС и профилактики потери костной массы и переломов (уровень I).

Выгоды перевешивают риски для симптомных женщин, которые начинают МГТ в возрасте моложе 60 лет или в первые 10 лет после менопаузы (уровень I).

МГТ должна быть индивидуализирована с учетом показаний или целей лечения с учетом возраста женщины и/или времени, прошедшего после менопаузы, оценки рисков и преимуществ, а также сопоставления преимуществ гормональной и негормональной терапии (уровень III).

Риски МГТ в WHI и других исследованиях различны при эстроген-ной терапии и эстроген-прогестагенной МГТ, и меньше при эстрогенной терапии (уровень II).

Для достижения основных целей лечения менопаузальных нарушений клиницисты должны использовать адекватный тип МГТ, дозу, состав, способ введения и продолжительность применения, с периодической переоценкой изменений в здоровье женщины, а также ожидаемых преимуществ, рисков и целей лечения (уровень III).

При консультировании менопаузальных женщин должна проводиться оценка риска эстроген-чувствительных раков, потери костной массы, ССЗ, инсульта и ВТЭ (уровень III).

Решение о назначении МГТ должно обсуждаться в контексте изменения образа жизни для облегчения коррекции симптомов и снижения рисков хронических неинфекционных заболеваний (уровень III).

Назначения, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

Вазомоторные симптомы: МГТ рекомендуется в качестве первой линии терапии для упорных вегетативных менопаузальных симптомов при отсутствии противопоказаний (уровень I).

Профилактика потери костной массы: МГТ может рассматриваться как терапия первой линии для профилактики потери костной массы и переломов у постменопаузальных женщин с повышенным риском остеопороза и переломов, в первую очередь у женщин в возрасте до 60 лет или в первые 10 лет менопаузы. Остеоспецифические лекарства также должны быть рассмотрены, оценены их преимущества и риски (уровень I).

Гипоэстрогенизм: для женщин с гипоэстрогенизмом, вызванным гипогонадизмом, преждевременной недостаточностью яичников или преждевременной хирургической менопаузой ГТ рекомендуется по крайней мере до среднего возраста менопаузы (52 года) при отсутствии противопоказаний (уровень II).

Генитоуринарный синдром в менопаузе (ГСМ)/вульвовагинальная атрофия: при изолированных урогенитальных симптомах, вызванных менопаузой, низкодозированные вагинальные эстрогены рекомендуются как препараты первой линии (уровень I).

Гормональная терапия: виды, дозы, схемы и длительность применения

Защита эндометрия:

Снижение доз или переход на трансдермальную ГТ рекомендуется с увеличением возраста или при наличии метаболического синдрома (гипертриглицеридемия), риске панкреатита и жировой дистрофии печени (уровень III).

Следует избегать назначения биоидентичной ГТ, учитывая недоказанную безопасность, включая возможность передозировки или недостатка дозы, отсутствие исследований эффективности и безопасности, а также отсутствие аннотации, указывающей на риски (уровень I). При назначении биоидентичной ГТ должны быть обсуждены риски, и показанием для назначения не официально одобренной ГТ, а комбинированного препарата, должны быть документально подтверждены (аллергия, медицинская потребность в более низкой дозе, другие причины) (уровень III).

Продолжительность ГТ определяется индивидуально, предполагает учет личных предпочтений, оценку соотношения риск/польза, продолжение ГТ с целью профилактики или улучшения качества жизни (уровень III).

Раннее начало ГТ и использование по меньшей мере до среднего менопаузального возраста (52 года) рекомендуется для женщин с преждевременной недостаточностью яичников или ранним началом естественной или индуцированной менопаузы или с хирургической менопаузой до 45 лет, и особенно до 40 лет, которые являются подходящими кандидатами для МГТ. Это основано на данных наблюдательных исследований профилактики рисков ИБС, остеопороза, аффективных расстройств, сексуальной дисфункции, ГСМ и сниженной когнитивной функции (уровень II). При планировании продолжительности терапии должны учитываться риски и большая безопасность терапии только КЭЭ по сравнению с КЭЭ + МПА, что отражено в WHI.

При назначении МГТ должна оговариваться возможность увеличения (редко) риска РМЖ (абсолютный риск <1 дополнительного случая/1000 человеко-лет использования), которое отмечается после 3 лет применения стандартных доз КЭЭ + МПА в WHI. Этот повышенный риск отсутствовал при субанализе пациентов, не использующих ранее ГТ, но был отмечен, если ранее проводилась ГТ. Увеличение риска РМЖ с длительностью ГТ не выявлено в других (менее крупных) РКИ, в которых изучались различные режимы МГТ (уровень II).

Особые группы пациентов?

Преждевременная менопауза: ГТ рекомендуется до по крайней мере среднего возраста менопаузы (52 года) для женщин с преждевременной недостаточностью яичников или преждевременной хирургической менопаузой без противопоказаний, ввиду преобладания преимуществ над рисками для состояния костей, сердца, когнитивной функции, ГСМ, сексуальной функции и настроения (уровень II).

Семейный анамнез РМЖ: результаты наблюдений показывают, что использование ГТ не влияло на риск РМЖ у женщин с семейным анамнезом РМЖ, хотя он должен быть учтен при рекомендации ГТ женщине (уровень II).

BRCA-позитивные женщины без РМЖ: BRCA-позитивные женщины без РМЖ имеют более высокий генетический риск РМЖ, преимущественно ЭР-негативный. Преимущества применения эстрогенов должны быть рассмотрены для тех, кто перенес двустороннюю оварио-эктомию и имеет риски, связанные с преждевременным дефицитом эстрогенов (уровень II).