Туберкулез и ВИЧ-инфекция у взрослых

^♠ - торговое название лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АБП - антибактериальные препараты

АРТ - антиретровирусная терапия

АТ - абдоминальный туберкулез

АТР - проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

БАЛЖ - бронхоальвеолярная лаважная жидкость

ВГЛУ - внутригрудные лимфатические узлы

ВГН - верхняя граница нормы

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГКС - глюкокорткостероиды

ГЛАП - персистирующая генерализованная лимфаденопатия

ГМ-КСФ - гранулоцитарномакрофагальный колоний стимулирующий фактор

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ - интерлейкин

ИП - ингибиторы протеазы

КСТБ - костно-суставной туберкулез

КТ - компьютерная томография

ЛЖВ - люди, живущие с ВИЧ

ЛТИ - латентная туберкулезная инфекция

ЛУ - лекарственная устойчивость

МБТ - микобактерии туберкулеза

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

НХЛ - неходжкинские лимфомы

НЯ - нежелательное явление

ОГК - органы грудной клетки

ПАСК - парааминосалициловая кислота

ПЛУ - периферические лимфатические узлы

ПТП - противотуберкулезные препараты

ПТТ - противотуберкулезная терапия

ПЦП - пневмоцистная пневмония

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РГЧ - реакция гиперчувствительности

РНК - рибонуклеиновая кислота

РУ - устойчивость к рифампицину

СВИС - синдром восстановления иммунной системы

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ТБ - туберкулез

ТЛЧ - тест лекарственной чувствительности

Ф-АЗТ - фосфазид

ХП - химиопрофилактика

ЦВКК - центральная врачебная контрольная комиссия

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

ШЛУ - широкая лекарственная устойчивость

3TC - ламивудин

ABC - абакавир

Am - амикацин

ATV - атазанавир

ATV/r - атазанавир, бустированный ритонавиром

BIC - биктегравир

Bq - бедаквилин

CDC - Центр по контролю и профилактике заболеваний США

Cfz - клофазимин

Cm - капреомицин

Cs - циклосерин

ddI - диданозин

Dlm -деламанид

DRV/r - дарунавир, бустированный ритонавиром

DTG - долутегравир

E - этамбутол

EFV - эфавиренз

ESV - элсульфавирин

Eto - этионамид

ETR - этравирин

EVG - элвитегравир

FPV - фосампренавир

FPV/r - фосампренавир, бустированный ритонавиром

FTC - эмтрицитабин

H - изониазид

Hh - изониазид в высокой дозе (10-15 мг/кг в сутки)

Hу-ТБ - изониазид-устойчивый туберкулез

IGRA-тест - тест высвобождения γ-интерферона

Imp - имипенем/циластатин

Km - канамицин

Lfx - левофлоксацин

LPV - лопинавир

LPV/r - лопинавир/ритонавир, лопинавир + ритонавир

Lzd - линезолид

MAC - Mycobacterium avium complex

Mfx - моксифлоксацин

Mp - меропенем

MVC - маравирок

NVP - невирапин

PAS - аминосалициловая кислота

Pto - протионамид

R - рифампицин

RAL - ралтегравир

Rb - рифабутин

Rpt - рифапентин

S - стрептомицин

Sfx - спарфлоксацин

SQV/r - саквинавир, бустированный ритонавиром

TDF - тенофовир

Tpp - тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат

Trd - теризидон

Z - пиразинамид

ZDV - зидовудин

Н_у -ТБ - изониазид-устойчивый ТБ

РУ ТБ - рифампицин-устойчивый ТБ

Туберкулез (ТБ) (от лат. tuberculum - бугорок) - инфекционное заболевание, способное поражать любые органы и ткани человека. Заболевание вызывается микобактериями ТБ (МБТ) и характеризуется полиморфной клинической картиной с образованием специфических гранулем в местах локализации возбудителя и развитием иммунных реакций замедленного типа. Фтизиология (от греч. phthysis - чахотка, истощение тела) - учение о ТБ.

24 марта 1882 г. на заседании Берлинского физиологического общества немецкий ученый Роберт Кох сделал доклад «Этиология туберкулеза», в котором сообщил, что обнаружил и выделил возбудителя ТБ в чистой культуре. В этом же докладе он определил систему доказательств причастности этих микроорганизмов к этиологии заболевания, сформулировав три условия, которые впоследствии были названы в честь него триадой Коха. Для доказательства того, что причиной ТБ является заражение бациллами, а также их рост и размножение в организме, необходимо выделить бациллы из организма, вырастить их в виде чистой культуры и путем введения выделенных бацилл животным воспроизвести аналогичное заболевание.

В честь Р. Коха возбудитель ТБ получил название «бацилла Коха» (bacillus Kochii), которое долгое время использовалось в систематике микроорганизмов. За это открытие в 1905 г. он был удостоен Нобелевской премии. В настоящее время академическим таксономическим названием бациллы Коха является МБТ.

МБТ - грамположительные, прямые или слегка изогнутые неподвижные палочки. Отличительным свойством M. tuberculosis является устойчивость к кислотам, спиртам и щелочам, что обусловлено высоким содержанием в клеточных стенках микобактерий липидов и восков. Клеточная стенка МБТ - причина одной из основных детерминант вирулентности. Она состоит из нескольких слоев. Миколовые кислоты формируют толстый внешний слой. Внутренние слои мембраны состоят из арабиногликана, липоманнана и пептидогликанов. На поверхности клеток присутствуют маннановые гликопротеиды, которые также могут секретироваться в период роста, и корд-фактор (фактор вирулентности), придающий микроколониям бактерий вид кос и оказывающий токсическое действие на макрофаги при фагоцитозе (рис. 1.1, см. цветную вклейку).

Микобактерия ТБ относится к порядку Actinomycetalеs, к семейству бактерий Mycobacteriaceae, содержащему 2 рода: Mycobacterium и Amycolicicoccus. В 1975 г. род Mycobacterium включал около 30 видов. На момент написания руководства в соответствии с номенклатурой микроорганизмов род Mycobacterium насчитывает уже 186 видов и 13 подвидов. Большинство видов микобактерий относится к сапрофитным микроорганизмам, широко распространенным в окружающей среде. В последнее время значительно возросло количество видов микобактерий, вызывающих заболевания человека, - микобактериозы. Это связано с большей осведомленностью о заболевании, с появлением новых, более точных и совершенных диагностических методик идентификации микобактерий до вида, ежегодным ростом числа людей, входящих в группы риска по развитию заболевания [пациенты с инфекцией, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), с трансплантированными органами, лица с хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктазами, муковисцидозом, получающие иммуносупрессивную терапию и др.), а также с «освобождением ниши» для нетуберкулезных микобактерий в развитых странах в связи со значительным уменьшением числа пациентов с ТБ. ТБ вызывается лишь несколькими видами микобактерий: М. tuberculosis (в 95-98% случаев), М. bovis, М. bovis BCG, M. сaprae, M. pinnipedii, M. africanum, M. microti, M. canettii. Эта группа микобактерий отличается выраженным генетическим сходством и составляет единый комплекс микобактерий (M. tuberculosis complex). Представленные в дальнейшем материалы о ТБ имеют отношение только к заболеванию, вызываемому M. tuberculosis complex.

K основным видовым свойствам МБТ относятся: высокая резистентность к факторам внешнего воздействия, выраженный полиморфизм, медленное размножение и патогенность - способность жить и размножаться в тканях живого организма и вызывать специфическое туберкулезное воспаление.

Высокая резистентность к факторам внешнего воздействия. МБТ обладают устойчивостью к физическим и химическим агентам, сохраняют жизнеспособность при очень низких температурах, а повышение до 80 °С могут выдерживать в течение 5 мин. Во внешней среде МБТ также достаточно устойчивы. В воде они могут сохраняться до 150 дней. Высохшие микобактерии вызывают ТБ у морских свинок через 1-1,5 года. Вне живого организма они остаются жизнеспособными в течение многих месяцев, особенно в темных, сырых помещениях. Для МБТ губительны прямые солнечные лучи, искусственное ультрафиолетовое облучение и хлорсодержащие дезинфицирующие средства. В искусственных условиях МБТ растут только на специальных твердых и жидких питательных средах. МБТ по своей природе нечувствительны ко многим антибиотикам: β-лактамам, макролидам, цефалоспоринам и тетрациклинам. Это свойство в первую очередь связано с тем, что высокогидрофобная клеточная поверхность служит своего рода физическим барьером для терапевтических агентов и антибиотиков.

Главная причина устойчивости закодирована в структуре генома туберкулезной палочки, и даже в отношении противотуберкулезных препаратов (ПТП) МБТ способны формировать устойчивость (резистентность). Одновременная лекарственная устойчивость (ЛУ) МБТ к нескольким препаратам, и прежде всего к основным - изониазиду и рифампицину, в последние годы значительно снижает эффективность лечения ТБ. В результате современное здравоохранение имеет дело не просто с опасным возбудителем ТБ, а с целым набором его штаммов, устойчивых к разным противотуберкулезным лекарственным средствам. На практике для организации эффективного лечения ТБ важно не только обнаружить МБТ, но и определить их резистентность, причем достаточно быстро - в течение 2-3 дней, чтобы вовремя назначить эффективную химиотерапию.

Выраженный полиморфизм. Форма и размеры МБТ непостоянны, что зависит от возраста клеток и меняющихся условий среды. Помимо изогнутых палочек, форма МБТ может быть нитевидной, кокковидной, мелкозернистой фильтрующейся и, наоборот, гигантской ветвящейся.

Одним из важных видов изменчивости МБТ является формирование так называемых L-форм, связанных со структурой клеточной мембраны возбудителя. L-формы характеризуются сниженным уровнем метаболизма, подавленной вирулентностью. Оставаясь жизнеспособными, они могут длительное время находиться в организме и индуцировать противотуберкулезный иммунитет. L-формы МБТ способны при соответствующих условиях реверсировать (модифицироваться) в палочковидный вариант, вызывая тем самым реактивацию туберкулезного процесса. Многообразные формы возбудителя характеризуют его большие адаптационные возможности.

МБТ размножаются медленно, простым клеточным делением (1 раз в 20-24 ч). МБТ могут размножаться как в макрофагах, так и вне клеток. Для роста на твердой питательной среде МБТ, полученной в клинических условиях, необходимо от 4 до 6 нед. Для нормального развития МБТ нуждаются в кислороде, поэтому их относят к аэробам.

Патогенность МБТ - способность жить и размножаться в тканях живого организма и вызывать специфическое туберкулезное воспаление. Патогенность проявляется в вирулентности (степени болезнетворности). Вирулентность может существенно изменяться в результате воздействия на МБТ факторов внешней среды и по-разному проявляться в зависимости от состояния макроорганизма, который подвергается бактериальной агрессии.

Геном МБТ. В 1998 г. была завершена расшифровка генома МБТ. Геном кольцевой хромосомы МБТ H37Rv (стандартный штамм) содержит примерно 4000 последовательностей, кодирующих белки. Геном МБТ чрезвычайно консервативен. Его представители обладают гомологией ДНK (дезоксирибонуклеиновой кислоты) на уровне 85-100%, в то время как ДНK других видов микобактерий гомологичны МБТ лишь на 4-26%.

Основным резервуаром туберкулезной инфекции являются люди, больные ТБ легких, распространяющие МБТ (бактериовыделители), значительно реже - некоторые виды животных, которых поражают МБТ (крупный рогатый скот, собаки, мыши). Особое значение при заражении ТБ имеет длительный и тесный контакт здорового человека с бактериовыделителем. Заражение происходит чаще всего в семье, в месте проживания или коллективе, в которых находится больной ТБ, выделяющий микобактерии. Опасность рассеивания заразного аэрозоля устраняется, если бактериовыделитель своевременно выявлен и изолирован. Возникновение и течение инфекции зависят не только от вирулентности возбудителя, но и от состояния устойчивости и реактивности макроорганизма. Основными факторами риска заражения являются массивное вдыхание инфицированного воздуха, несостоятельность мукоцилиарного аппарата или длительный контакт с бакте-риовыделителем.

Заражение ТБ происходит в момент проникновения МБТ в организм, где возникает первичный контакт с микроорганизмом. Различают следующие пути передачи туберкулезной инфекции.

Аэрогенный путь - наиболее эпидемически значимый в передаче инфекции. Туберкулезные микобактерии попадают в воздух с капельками аэрозоля при кашле, разговоре и чихании больного активным ТБ. При вдыхании этот зараженный аэрозоль проникает в легкие здорового человека - так реализуется воздушно-капельный путь заражения (рис. 1.2).

В зависимости от силы кашлевых импульсов и размеров капелек МБТ распространяются в воздухе на различное расстояние: при кашле - до 1 м, при чихании - до 5 м. В среднем частицы мокроты рассеиваются на 50 см прямо перед больным. Частички менее 140 мкм испаряются через 2-3 с, образуя капельные частицы размером около 5 мкм, которые содержат 2-3 МБТ. Такие капельные частицы несколько дней остаются в воздухе и легко переносятся потоками воздуха. Большие частички аэрозоля (>140 мкм) быстро оседают на поверхности, высыхают и превращаются в пылинки. Находящиеся в них туберкулезные микобактерии некоторое время остаются в пыли жизнеспособными. Установлено, что к 18-му дню в высушенной мокроте остается до 1% живых бактерий. Теоретически при сильном движении воздуха, подметании пола, перемещении людей инфицированные пылинки, содержащие туберкулезные микобактерии, могут подниматься в воздух и проникать в легкие и вызывать заражение - так реализуется воздушно-пылевой путь заражения. Однако в реальной жизни реализация такого пути заражения маловероятна. Остальные пути заражения встречаются значительно реже.

При вдыхании инфицированного воздуха МБТ проникают в дыхательные пути и скапливаются в альвеолах. Важно отметить, что при адекватном функционировании мукоцилиарного аппарата значительная доля возбудителя элиминируется из организма (до 90%), не приводя к заражению. Мукоцилиарный клиренс обеспечивает врожденную иммунную защиту организма первого уровня. Выполнение этой функции зависит от состояния внутренних стенок дыхательных путей, оптимального взаимодействия ресничек и слизи. Нарушение мукоцилиарного клиренса при остром и хроническом воспалении дыхательных путей, трахеи и крупных бронхов, а также под воздействием токсических веществ делает возможным проникновение микобактерий в бронхиолы и альвеолы, после чего вероятность инфицирования и заболевания ТБ значительно увеличивается. Те МБТ, которые достигли респираторных бронхиол, оседают на поверхности слизистой оболочки. Здесь они окутываются слизью, выделяемой бокаловидными клетками, плазменными опсонинами, фиксируются рецепторами внешних клеточных мембран.

Связь между иммунным ответом и патогенезом. Дальнейшему развитию туберкулезной инфекции препятствуют два этапа иммунного реагирования (реакции): неспецифический (врожденный) и специфический (адаптивный, приобретенный) иммунитет. Неспецифический (врожденный) иммунитет относят ко второму уровню, а адаптивный - к третьему уровню иммунной защиты.

Возможность развития и объем туберкулезного повреждения в организме определяются защитными реакциями, которые вырабатываются иммунной системой макроорганизма против МБТ. При попадании в альвеолы МБТ поглощаются альвеолярными макрофагами неиммунизированного организма. Если альвеолярные макрофаги способны уничтожить МБТ, инфекция не развивается. Если макрофагальное звено не справляется, МБТ выживают и начинают размножаться в альвеолярных макрофагах, приводя частично к их гибели. Макрофаги распадаются, высвобождая хемокины, привлекающие к очагу поражения новые макрофаги, и МБТ взаимодействуют с новыми клетками. Макрофаги, уже «знакомые» с МБТ, приобретают способность синтезировать γ-интерферон, который привлекает к очагу поражения Т-лимфоциты. МБТ продолжают размножаться, в результате формируется локальное воспаление (на участке своего первоначального внедрения). Затем МБТ, имея филогенетическую тропность к лимфоидной ткани, проникают в региональные, чаще внутригрудные и лимфатические узлы, откуда по лимфатическим путям могут попасть в системное кровообращение и различные органы.

У подавляющего большинства людей (в 90% случаев) в схватке между микро- и макроорганизмом побеждает последний. Размножение МБТ останавливается, а их количество резко уменьшается. Первичный фокус воспаления и его дочерние фокусы заживают, оставляя минимальные остаточные изменения. При этом инфекционный агент становится известным для иммунологической памяти макроорганизма. В результате формируется противотуберкулезный иммунитет, который является приобретенным, активным, нестерильным, относительным. Все описанные изменения в организме клинически происходят незамеченными, а на иммунологическую перестройку указывают положительный кожный тест (реакция Манту, или диаскинтест) либо положительные тесты высвобождения γ-интерферона (IGRA-тесты).

Описанные изменения произошли по крайней мере у 1/3 населения мира, которое инфицировано МБТ, о чем может свидетельствовать положительная кожная реакция Манту. Подобное состояние характеризуется как латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ).

Считается, что среди людей с ВИЧ-негативным статусом, инфицированных МБТ, только 10% заболеют ТБ, причем половина из них - в первые 5 лет от момента инфицирования, а остальные - в течение жизни. Вместе с тем риск развития активного ТБ у ВИЧ-инфицированных повышается приблизительно на 10% в течение одного года жизни.

При первичном заражении организма МБТ, достигшие периферических отделов легких, где внутренние стенки выстланы плоским эпителием, распознаются макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами. Захват МБТ происходит с помощью антигенсвязывающих рецепторов, расположенных на поверхностной мембране указанных клеток. Следующие антигенсвязывающие рецепторы участвуют в процессе распознавания и фиксации МБТ: комплементарный рецептор 3, маннозный рецептор, скавенджер-рецептор, толл-подобные рецепторы. Указанный набор антигенсвязывающих рецепторов присутствует вне зависимости от того, встречался ли ранее организм с данным антигеном или нет. Макрофаги, которые первично фагоцитируют МБТ, неактивированные, в них происходит репликация микобактерий, нарушается процесс их элиминации из легких. На этой стадии заражения инфицированные МБТ макрофаги накапливаются в местах специфического воспаления, при этом формируются специфические бугорки, в далеко зашедших случаях - участки казеозного некроза. Макрофаги и дендритные клетки, первично вступая в борьбу с антигеном, одновременно инициируют развитие адаптивного иммунитета. Взаимодействие врожденной и адаптивной фаз иммунитета макроорганизма направлено на предотвращение размножения проникших в него МБТ и развития активного ТБ.

Основной способ начала иммунного ответа - фагоцитоз. Существует несколько механизмов фагоцитоза, цель которого - захват и переработка чужеродных антигенов, но все они сводятся к тому, что МБТ оказываются заключенными в мембрану макрофага. Фагосома, образующаяся при этом, передвигается к центру клетки, где сливается с лизосомами, в результате чего появляется фаголизосома. В фаголизосоме МБТ подвергаются перевариванию, в результате чего происходит распад крупных молекул на составные части. Если после попадания в фаголизосому МБТ уничтожаются - это так называемый завершенный фагоцитоз. Но, к сожалению, при первичном попадании МБТ в организм часто имеет место незавершенный фагоцитоз, когда фагоцитируемые МБТ могут жить и развиваться в фагоците. Таким образом, макрофаги служат основным резервуаром патогена в тканях, так как особенностью МБТ является способность инфицировать макрофаги и размножаться внутри них за счет блокирования естественного механизма нормального протекания фагоцитоза.

Врожденный иммунитет запускается сразу же после попадания микроорганизма в макроорганизм. В качестве барьеров врожденного иммунитета служат лимфоциты, макрофаги, плазменные клетки, натуральные киллеры, цитокины/хемокины, плазменные белки (система комплемента, факторы коагуляции, толл-подобные рецепторы). При этом основную роль играют макрофаги и дендритные клетки, которые выполняют функцию фагоцитоза и переваривания микобактерий, тем самым проявляют способность непосредственно подавлять рост бактерий.

Макрофаги на ранних стадиях инфекционного заболевания секретируют провоспалительные цитокины: интерлейкины-1 (ИЛ-1), -2, -6, -12 и фактор некроза опухоли, а также хемокины. С действием экспрессии генов, ответственных за продукцию цитокинов и хемокинов, связывают и процесс растущей миграции макрофагов, T- и B-лимфоцитов, нейтрофилов в очаг воспалительного процесса.

Распознавание антигенов Т-клетками. Захват МБТ макрофагами или дендритными клетками стимулирует синтез эндосомальных активных антигенных азотистых радикалов, активных антигенных кислородных радикалов и антибактериальных пептидов, таких как кателицидин [cathelicidin (LL37)], непосредственно убивающих патоген. В дополнение к прямому уничтожению, разрушению и удалению МБТ эндосомный путь в макрофагах служит связью между врожденной и адаптивной иммунной системой. Небольшие микобактериальные пептидные фрагменты (12-16 аминокислот) микобактерий презентируются главному комплексу гистосовместимости (МНС класса II), где они загружаются в молекулы этого класса МНС. В свою очередь, МНС класса II + пептидные комплексы высвобождаются из везикул и встраиваются в плазменную мембрану клетки макроорганизма, служа маяками для циркулирующих Т-лимфоцитов, которые контролируют ткани макроорганизма на наличие чужеродных пептидов (рис. 1.3). Этот процесс называется процессингом антигена, в результате которого антигены МБТ экспрессируются в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости на поверхности макрофага и начинает формироваться адаптивный иммунитет.

Формирование гранулемы. Эволюционно сложившейся морфологической реакцией организма человека на МБТ является образование клеточного вала в результате пролиферации и трансформации способных к фагоцитозу клеток вокруг воспалительного очага (гранулемы, узелка) в целях ограничения туберкулезного воспаления.

В ответе на микобактериальную инфекцию участвует комплекс иммунных механизмов, до конца еще не изученный. Однако имеющиеся данные позволяют создать примерную картину этого процесса. Альвеолярные макрофаги и эпителиоидные клетки или гигантские клетки Пирогова-Лангханса (образовавшиеся в результате слияния эпителиоидных клеток), содержащие внутри себя микобактерии, формируют центр гранулемы. Эти клетки презентируют Т-лимфоцитам антигены, с помощью которых активируется продукция цитокинов и хемокинов. Хемокины активируют дополнительные клетки, находящиеся в кровотоке, близком к участку первичной инфекции. γ-интерфероны активируют макрофаги и другие антигенпрезентирующие клетки, способные разрушать внутриклеточные МБТ, посредством реактивных кислородных или азотистых медиаторов. CD4⁺ -лимфоциты продуцируют TNF-α и лимфотоксин-α3, которые необходимы для формирования клеточного окружения гранулемы. Активированные CD8⁺ -лимфоциты убивают микобактерии с помощью гранулизина и перфорина. Процесс ликвидации МБТ контролируем, поскольку может быть нарушено равновесие между скоростью образования клеточного вала и формированием казеозных масс. Активность антигенспецифических Т-лимфоцитов и способность активированных макрофагов уничтожать МБТ способствуют замедлению размножения МБТ или его прекращению в участках туберкулезного воспаления и некроза.

В течение 2-3 нед после первичного заражения начинает развиваться Т-клеточный иммунитет как проявление адаптивного иммунитета. Этот процесс характеризуется миграцией в места воспаления антиген-специфических Т-лимфоцитов, которые начинают захватывать ранее первично инфицированные макрофаги и одновременно высвобождают провоспалительные цитокины, такие как γ-интерфероны, которые, в свою очередь, активируют макрофаги для уничтожения внутриклеточных МБТ.

Макрофаги могут уничтожать микобактерии с помощью различных механизмов, таких как производство кислорода и азота, окисление фагосомы и слияние фагосомы с лизосомой.

В зависимости от адекватности неспецифического иммунного ответа развитие туберкулезного процесса может происходить в двух вариантах: благоприятном и неблагоприятном.

Вариант благоприятный. У большинства пациентов имеется достаточная защита, чтобы подавлять развитие ТБ на протяжении всей жизни. Размножение МБТ останавливается, а их количество резко уменьшается. Первичный участок воспаления и его дочерние фокусы оставляют минимальные остаточные изменения. При этом туберкулиновый кожный тест становится положительным.

Эпидемиологическими исследованиями доказано, что у 90% первично инфицированных МБТ врожденный иммунитет достаточно эффективен, чтобы самостоятельно остановить туберкулезную инфекцию, без поддержки адаптивного иммунитета. Недостаточная эффективность врожденного иммунитета в ликвидации МБТ может быть обусловлена программой выживания МБТ. Ключевым моментом этой программы является предотвращение созревания фагосомы, в которой находится МБТ, с помощью высвобождения растворимой киназы PrnG и выделения в фагосому белка - Coronin 1. Эти вещества создают условия для выживания МБТ.

Вариант неблагоприятный. При недостаточно активной иммунной реакции происходит прогрессирование туберкулезного процесса. Формирование туберкулезной гранулемы и ее дальнейшая судьба зависят от баланса между способностью высокоактивных макрофагов уничтожать МБТ и способностью МБТ разрушать макрофаги, оставаясь жизнеспособными. Если в этом процессе побеждают МБТ по разным причинам (например, под воздействием иммуносупрессии), то все больше и больше макрофагов мигрируют в данный участок воспаления.

Разрушенные макрофаги становятся материалом для формирования казеозных масс. Если МБТ размножаются настолько быстро, что могут выйти за пределы гранулемы, макрофаги начинают выделять в большом количестве цитокины в окружающее легочное пространство, а не в саму гранулему. Среди цитокинов, продуцируемых активированными макрофагами, наиболее значимым является фактор некроза опухоли, который способен разрушать все клетки окружающих тканей по принципу «выжженной земли», что приводит к разжижению воспалительного материала, альтерации окружающих тканей и формированию в этом участке деструкции, а в дальнейшем - полости распада в легких.

Основная характеристика специфического (адаптивного) иммунного ответа - распознавание и выработка факторов защиты, направленных специально против МБТ. Специфический иммунный ответ состоит из двух типов: клеточного и гуморального.

Клетки иммунной системы, на которые возложены ключевые функции по осуществлению приобретенного иммунитета, относятся к лимфоцитам, которые являются подтипом лейкоцитов. Большая часть лимфоцитов отвечает за специфический (приобретенный) иммунитет, так как могут распознавать возбудителей инфекции внутри или вне клеток, в тканях или в крови. Основными типами лимфоцитов являются B-и T-клетки, которые происходят из гемопоэтических стволовых клеток. У взрослого человека они образуются в костном мозге, а Т-лимфоциты дополнительно проходят часть этапов дифференцировки в тимусе. B-клетки отвечают за гуморальное звено приобретенного иммунитета, т.е. вырабатывают антитела, в то время как Т-клетки представляют собой основу клеточного звена специфического иммунного ответа.

Иммунные клетки имеют специфические белки, расположенные на поверхностных мембранах, определяющие их функции:

Антигены также могут подвергаться повторному процессингу при взаимодействии с В-лимфоцитами. Продукты процессированных антигенов помещаются на поверхность В-клеток, где они распознаются активированными Т-хелперами. В-лимфоциты не способны к самостоятельному ответу на антигенную стимуляцию, поэтому им необходимо получить второй сигнал от Т-хелперов.

Распознавание антигенов Т-клетками. Как уже отмечалось выше, предшественники Т-клеток формируются в костном мозге, после чего транспортируются в тимус, где они дифференцируются на СD8⁺ -лимфоциты (клетки, содержащие СD8-трансмембранный гликопротеин) и CD4⁺ -лимфоциты (клетки, содержащие CD4-мономерный трансмембранный гликопротеин). CD8⁺ - и CD4⁺ -лимфоциты поступают в лимфатические узлы, где они снова дифференцируются. Kлетки, содержащие CD8⁺ , дифференцируются в цитотоксические Т-клетки посредством связывания с главным комплексом гистосовместимости класса I. Если процесс связывания происходит, формируются зрелые цитотоксические клетки. Kлетки, содержащие CD4⁺ , дифференцируются в Т-хелперы посредством связывания с главным комплексом гистосовместимости класса II. Если процесс связывания происходит успешно, формируются зрелые Т-хелперные клетки, дифференцировка которых идет по двум типам - Th1 или Th2 (рис. 1.4, см. цветную вклейку).

Характеристика CD8 ⁺ -лимфоцитов. Зрелые цитотоксические CD8⁺ -лимфоциты секретируют молекулы, способные разрушать клетки, с которыми они сцеплены. Основной функцией СD8⁺ -лимфоцитов является цитотоксичность, т.е. способность убивать клетки-мишени, инфицированные соответствующими по специфичности патогенами, поэтому их называют цитотоксическими Т-лимфоцитами. Таким образом, роль CD8⁺ -лимфоцитов состоит в выявлении и уничтожении только тех клеток, которые содержат инородные антигены, до того, как эти антигены, в свою очередь, могут разрушить клетку хозяина и высвободиться в окружающее пространство.

Характеристика CD4 ⁺ -лимфоцитов. CD4⁺ -лимфоциты (Т-лимфоци-ты, Т-хелперы; от англ. help - помощь) выполняют одну из главных функций иммунной противотуберкулезной защиты. Эта функция состоит в оказании помощи В-клеткам продуцировать антитела, стимулировать макрофаги к повышенной микроцидной активности, активизировать нейтрофилы, эозинофилы и базофилы в участках инфекции и воспаления. Наконец, CD4⁺ -лимфоциты с помощью продукции цитокинов и хемокинов способствуют регуляции процесса иммунной реакции в целом.

Т-хелперы распознают комплекс, состоящий из чужеродных и собственных антигенов. Для иммунного ответа необходимо одновременное распознавание как чужеродных антигенов, так и антигенов собственной мононуклеарной системы.

Т-хелперы 1-го типа (Th1) преимущественно способствуют развитию клеточного иммунного ответа, активируя Т-киллеры. Тh1 вырабатывают ИЛ-2, ИЛ-3 и ГМ-КСФ, стимулируют пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и активируют макрофаги. В зависимости от того, насколько активны макрофаги, при уничтожении МБТ в центре любой туберкулезной гранулемы содержатся свободные МБТ или их остатки. Высокоактивные макрофаги в гранулеме окружены Тh1-клетками, которые продолжают продуцировать γ-интерфероны. Таким образом, Тh1-клетки постоянно способствуют поддержанию высокой активности макрофагов, что делает их способными уничтожать МБТ. Вместе с тем Тh1-лимфоциты окружаются дополнительными макрофагами, которые подвергаются дифференцировке, превращаясь в фибробластоподобные клетки, формирующие гранулему.

Т-хелперы 2-го типа (Th2) активируют В-лимфоциты, способствуя развитию гуморального иммунного ответа, продуцируют ИЛ-4, -5 и -13.

Если иммунологический баланс склоняется в сторону патогена, центр гранулемы может разжижаться, приводя к деструкции легочной ткани. Если иммунологический баланс склоняется в сторону защитных функций макроорганизма, происходят разрастание соединительной ткани, инкапсуляция гранулемы, заживление с последующим рассасыванием, кальцинацией и т.д., иногда происходит переход процесса в торпидно текущую хроническую форму.

Гуморальный иммунный ответ опосредован В-лимфоцитами, которые после распознания микроорганизма начинают активно синтезировать антитела (иммуноглобулины) по принципу «один тип антигена - один тип антитела». На поверхности одного микроорганизма может быть множество различных антигенов, поэтому обычно вырабатывается целая серия антител, направленных на определенный антиген.

У человека различают пять основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgG, IgM, IgE, IgD. Все они имеют как общие, так и специфические детерминанты. Иммуноглобулины способны прилипать к определенной структуре микобактерии, вызывая ее разрушение или скорейшее выведение из организма. Теоретически возможно формирование антител к любому химическому веществу, имеющему достаточно большую молекулярную массу.

МБТ, поступившие в легкие во время вдоха, захватываются макрофагами или дендритными клетками как часть процесса, регулируемого рецепторами, расположенными на внешних мембранах клеток, такими как лектины. Макрофаги дендритных клеток переваривают микобактерии и транспортируют содержащиеся в них антигены в дренирующий лимфатический узел. Здесь антигены презентируются Т-клеткам, которые становятся зрелыми, быстро размножаются, затем направляются в участки инфекции, где поддерживают макрофаги в уничтожении патогена. Это взаимодействие также происходит в гранулеме, содержащей макрофаги и гигантские клетки, которые, в свою очередь, окружены слоем лимфатических клеток. Реагирующие популяции Т-клеток являются в большой степени гетерогенными CD4⁺ и CD8⁺ -клетками.

Цитокины как модуляторы иммунитета. Для включения реакций врожденного иммунитета недостаточно простой связи МБТ с рецепторами лимфоцитов. Для этого требуется довольно сложная цепь межклеточного взаимодействия. Необходимы антигенпредставляющие и регуляторные клетки. Распознавание и поглощение МБТ макрофагами вызывает первый выброс цитокинов, включая ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18. Это приводит к формированию Thl-клеток, которые продуцируют интерферон-γ, а также активируют антибактериальные функции макрофагов, включая стимулирование процесса созревания фагосом и автофагии.

ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18 способствуют активации цитотоксических Т-лимфоцитов, включая CD8⁺ -лимфоциты и натуральные киллеры. Гранулы, содержащиеся внутри указанных лимфоцитов, включают различные вещества, в том числе перфорины, которые, координированно взаимодействуя, убивают патоген. Общее использование рецепторных компонентов является взаимозаменяемой функцией с ИЛ-1, ИЛ-23 и ИЛ-27. При хроническом течении ТБ ИЛ-12 необходимы для долговременного нахождения Th1 в легких. ИЛ-27 обеспечивают продукцию интерферона-γ клетками Th1 и ограничивают воспалительные реакции, а ИЛ-23 необходимы для обеспечения активности Th-17-клеток.

K антигенпредставляющим клеткам относятся моноциты и макрофаги, эндотелиальные клетки, пигментные клетки кожи (клетки Лангерганса) и др. K регуляторным клеткам относятся Т- и В-хелперы, супрессоры, контрсупрессоры, Т-лимфоциты памяти. Наконец, к эффекторам иммунного ответа принадлежат Т- и В-киллеры, В-лимфоциты, являющиеся в основном антителопродуцентами.

Антигенпредставляющие клетки активируют только определенный клон T-хелперов, имеющий рецептор к определенному виду антигенов. После активации T-хелперы начинают активно делиться и выделять цитокины, с помощью которых активизируются фагоциты и другие лейкоциты, в том числе Т-киллеры. Дополнительная активация некоторых клеток иммунной системы происходит при контакте их с Т-хелперами. B-клетки (только клона, имеющего рецептор к тому же антигену) при активации размножаются и превращаются в плазматические клетки, которые начинают синтезировать множество молекул, схожих с рецепторами. Такие молекулы называются антителами. Эти молекулы взаимодействуют с антигенами, которые активировали B-клетки. В результате этого чужеродные частицы нейтрализуются, становятся более уязвимыми для фагоцитов. Т-киллеры при активации убивают чужеродные клетки. Таким образом, в результате иммунного ответа малочисленная группа неактивных лимфоцитов, встретившая свой антиген, активируется, размножается и превращается в эффекторные клетки, способные бороться с антигенами и причинами их появления. В процессе иммунного ответа включаются супрессорные механизмы, регулирующие иммунные процессы в организме.

Таким образом, весь инфекционный процесс в отношении МБТ по признаку доминирующего участия различных форм иммунной защиты можно разделить на три этапа:

Интенсивность иммунного ответа во многом определяется состоянием нервной и эндокринной систем. Установлено, что раздражение различных подкорковых структур (таламуса, гипоталамуса, серого бугра) может сопровождаться как усилением, так и торможением иммунной реакции на введение антигенов. Показано, что возбуждение симпатического отдела автономной (вегетативной) нервной системы, как и введение адреналина, усиливает фагоцитоз и интенсивность иммунного ответа. Повышение тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы приводит к противоположным реакциям. Стресс, а также депрессии угнетают иммунитет, что сопровождается повышенной восприимчивостью к различным заболеваниям, в том числе к ТБ.

После первичного проникновения МБТ в легкие ситуация может развиваться в соответствии с четырьмя основными вариантами:

В зависимости от адекватности специфического иммунного ответа развитие туберкулезного процесса может происходить в трех вариантах.

Первый вариант развития ТБ. Прогрессирование туберкулезного процесса, которое переходит в заболевание первичным ТБ. Это более характерно для маленьких детей, а также для лиц с низкой степенью врожденной резистентности к ТБ. При терапии происходит излечение, чаще с остаточными изменениями в виде кальцинатов во внутригрудных лимфатических узлах (ВГЛУ) и легких. При отсутствии лечения либо неадекватной химиотерапии процесс может трансформироваться в хронически текущий первичный ТБ. В 5-10% случаев возможно спонтанное самопроизвольное излечение.

Второй вариант развития ТБ. Эндогенная реактивация ЛТИ из заживших первичных туберкулезных очагов, которая развивается в более поздние сроки (через несколько лет или даже десятилетий). Это преимущественно происходит на фоне длительного психологического или физиологического стресса. В результате ослабления иммунологической защиты МБТ активируются, их метаболизм и вирулентность повышаются, в результате происходит активное воспаление в области постпервичных очагов, которое прогрессирует, очаги подвергаются некротизированию с формированием казеозных масс (экзацербация очагов). Так развивается вторичный ТБ. Реактивация чаще происходит в легких, реже - в других органах (почках, костях, матке и др.).

Третий вариант развития ТБ. Экзогенная суперинфекция (реинфекция) - развитие вторичного ТБ в результате повторного заражения МБТ. Это возможно при столкновении с массивной и высоковирулентной инфекцией либо при значительном ослаблении противотуберкулезного иммунитета человека, например на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии. В данном случае специфическое воспаление развивается уже на фоне имеющегося противотуберкулезного иммунитета. Для вторичного ТБ характерно поражение легких, преимущественно задних и субкортикальных отделов, с формированием полостей распада и бронхогенным распространением инфекции. Важная особенность вторичного ТБ - длительное бессимптомное начало (до нескольких месяцев) и частое отсутствие ярких клинических проявлений. Степень выраженности клинических симптомов ТБ зависит от объема поражения органа.

Туберкулезное воспаление, как и всякое другое, складывается из явлений альтерации, экссудации, пролиферации, приводящих к образованию специфического воспаления, минимальная морфологическая единица которого - туберкулезная гранулема (туберкулезный бугорок). Название «гранулема» происходит от лат. granulum - зернышко и греч. oma - приставка для обозначения опухолей. Впервые его использовал Рудольф Вирхов (1818) для описания опухолей, которые способны изъязвляться и давать рост грануляционной ткани. Туберкулезная гранулема - не просто скопление клеток, характерных для воспаления, а участок активного действия многочисленных ферментов и цитокинов в очень сложном процессе борьбы с инфекционным агентом - МБТ.

В формировании туберкулезной гранулемы принимают участие гематогенные (лимфоциты, моноциты, полиморфно-ядерные лейкоциты) и гистиогенные (гистиоциты, макрофаги, фибробласты, ретикулярные клетки, эндотелий кровеносных сосудов, плазматические и тучные клетки) лимфоциты. Туберкулезная гранулема имеет следующую структуру. В центре ее содержится аморфный тканевый детрит (следствие альтерации и некроза), по периферии частоколом расположен вал из нескольких слоев эпителиоидных клеток. Во внешних слоях бугорка в небольшом количестве обнаруживаются лимфоидные и плазматические клетки. Среди эпителиоидных клеток имеются многоядерные гигантские клетки Пирогова-Лангханса.

Гистогенез туберкулезного бугорка зависит от того, как развивается воспалительный процесс - прогрессирует или, наоборот, регрессирует. При снижении резистентности макроорганизма происходит прогрессирование туберкулезного воспаления, развивается экссудативная тканевая реакция с появлением творожистого некроза - самого специфичного из всех элементов туберкулезной гранулемы. Творожистый некроз может развиться в бугорке и окружающей его ткани, пропитанной серозно-фибринозным экссудатом. При дальнейшем прогрессировании специфического туберкулезного воспаления, помимо бугорков, возникают различной величины очаги творожистого некроза. Они могут расплавляться, сливаться в крупные очаги, из которых формируются фокусы с участками казеоза (инфильтраты). Kазеоз подвергается разжижению под воздействием протеолитических ферментов и откашливается через бронхи. В этих участках легких появляются полости распада - каверны, а на слизистых оболочках - язвы.

Возможность развития и объем туберкулезного повреждения в организме определяются защитными реакциями, которые производит иммунная система макроорганизма против МБТ, о которых рассказано выше.

При недостаточно активной иммунной реакции или высокой вирулентности (степени патогенности) возбудителя происходит туберкулезный процесс, который прогрессирует и переходит в заболевание первичным ТБ. При адекватно подобранной терапии происходит излечение, чаще с остаточными изменениями в виде кальцинатов во ВГЛУ и легких. При отсутствии лечения либо неадекватной химиотерапии процесс может трансформироваться в хронически текущий первичный ТБ. В 5-10% случаев возможно спонтанное самопроизвольное излечение.

Kлассическая форма морфологического проявления первичного ТБ - первичный туберкулезный комплекс.

В 90% случаев формирование первичного туберкулезного комплекса происходит в верхних и средних отделах легких, но может быть и вне легких.

В первичном легочном очаге развивается альвеолит, который быстро сменяется типичным развитием творожистого некроза. В центре первичного аффекта формируется казеоз, по периферии - элементы неспецифического воспаления. Первичный легочный очаг чаще всего расположен непосредственно под плеврой, поэтому в специфический процесс нередко вовлекается плевра. В лимфатических сосудах происходят расширение и инфильтрация их стенок и появление бугорков. В регионарных лимфатических узлах возникают элементы воспаления, переходящие в специфические казеозные изменения с некрозом.

Перифокальное воспаление вокруг лимфатических узлов распространяется на клетчатку средостения и прилежащую легочную ткань. По тяжести поражения процесс в лимфатических узлах превосходит изменения в области первичного аффекта, поэтому репаративные изменения в лимфатических узлах протекают медленнее. Воспалительные изменения в легком, лимфатических узлах (лимфаденит) и лимфатических сосудах (лимфангиит) в совокупности называются первичным туберкулезным комплексом.

Наиболее частый исход первичного туберкулезного комплекса - заживление с инкапсуляцией, обызвествлением или окостенением. Со временем на месте очага бронхолобулярной пневмонии кальцинация становится компактной, очаг приобретает округлую форму и ровные, четкие контуры, величина его не превышает 3-5 мм. Такое образование называется очагом Гона.

При прогрессировании первичного туберкулезного комплекса могут развиться различные варианты генерализации, а также присоединение неспецифических осложнений в гиповентилируемой части легкого.

Чаще проявления первичного ТБ остаются неактивными (молчащими) в течение десятилетий или всей жизни индивида. Реактивация ТБ чаще бывает спровоцирована ВИЧ-инфекцией, недоеданием, злокачественной опухолью, использованием иммуносупрессоров и интеркуррентными инфекционными заболеваниями.

Разделение двух последовательных периодов развития ТБ на первичный и вторичный отражает патоморфологическую и клиническую картину болезни.

Постпервичный (вторичный) ТБ - ТБ, который возник в организме, имеющем первичные туберкулезные очаги, ранее излеченные.

Возникновение и развитие вторичного ТБ может происходить двумя способами:

Вторичный ТБ у людей с ВИЧ-негативным статусом в 90% случаев является ТБ легких. Вторичный ТБ часто диагностируют с помощью флюорографии или рентгенографии, которые проводят при профилактическом обследовании у пациентов, не предъявляющих каких-либо жалоб. Эта тенденция - одно из косвенных доказательств, что пациент не ощущает болезни, поскольку ТБ на начальных этапах развивается бессимптомно.

Распространение инфекции при прогрессировании вторичного ТБ, как правило, идет бронхогенным путем.

Наиболее важными признаками, определяющими, будет ли больной, особенно в старшем возрасте, иметь клинически выраженный ТБ, являются размягчение и разжижение творожистого некротического материала и реверсия МБТ из дормантных в активно размножающиеся. В этот период происходит быстрое увеличение популяции МБТ.

Развитие вторичного ТБ у ВИЧ-отрицательных взрослых пациентов условно можно разделить на следующие этапы.

Кальцинация начинает формироваться на самых ранних этапах образования туберкулезных очагов, расположенных в верхушках легких. Вместе с тем полости могут сохраняться. Эта форма хронического ТБ - главный источник инфекции.

Разнообразие патоморфологических проявлений в легких стало основой для классификации ТБ органов дыхания на формы.

В основу клинической классификации ТБ, используемой в Российской Федерации, положено несколько принципов. Это клинико-рентгенологические особенности туберкулезного процесса (в том числе локализация и распространенность), его течение, т.е. фазы, наличие бактериовыделения. Классификация состоит из четырех основных разделов: клинических форм ТБ, характеристики туберкулезного процесса, осложнений ТБ, остаточных изменений после излеченного ТБ.

Клинические формы ТБ различаются по локализации и клинико-рентгенологическим признакам с учетом патогенетической и патоморфологической характеристики туберкулезного процесса. Основные клинические формы ТБ:

Характеристика туберкулезного процесса дается по локализации поражения, клинико-рентгенологическим признакам и по наличию или отсутствию в диагностическом материале, полученном от больного МБТ.

Локализация и распространенность: в легких по долям, сегментам, а в других органах - по локализации поражения.

Фаза:

Бактериовыделение:

Осложнения ТБ:

Остаточные изменения после излеченного ТБ:

Очаговый ТБ легких характеризуется наличием многочисленных очагов, преимущественно продуктивного характера, локализующихся в ограниченном участке одного или обоих легких и занимающих 1-2 сегмента, и малосимптомным клиническим течением. К очаговым формам относятся как недавно возникшие, свежие (мягкоочаговые) процессы с размером очагов менее 10 мм, так и более давние (фиброзно-очаговые) образования с явно выраженными признаками активности процесса. Свежий очаговый ТБ характеризуется наличием слабоконтурированных (мягких) очаговых теней со слегка размытыми краями. При рентгенологическом выявлении фиброзно-очаговых изменений необходимо провести тщательное обследование больных для исключения активности процесса. При отсутствии признаков активности фиброзно-очаговые изменения расцениваются как остаточные изменения излеченного ТБ.

Инфильтративный ТБ легких (наиболее частая клиническая форма ТБ у больных с ВИЧ-негативным статусом) характеризуется наличием в легких воспалительных изменений, преимущественно экссудативного характера, с казеозным некрозом и наличием или отсутствием деструкции легочной ткани. Клинические проявления инфильтративного ТБ зависят от распространенности и выраженности воспалительных изменений в легких, которые могут быть сходными с неспецифическими воспалительными заболеваниями органов дыхания. У большинства больных в основном подострое начало заболевания.

Диссеминированный ТБ легких объединяет процессы различного генеза, развившиеся в результате распространения МБТ гематогенным, бронхогенным и лимфогенным путями, с чем связано многообразие клинических и рентгенологических проявлений. Трудность определения генеза туберкулезных диссеминаций обусловила необходимость объединения их под общим названием.

Диссеминированный ТБ легких протекает как острый, подострый и хронический.

Острый диссеминированный ТБ гематогенного генеза характерен для милиарного ТБ. Милиарный ТБ характеризуется острым течением с быстрой диссеминацией (генерализацией) процесса и поражением легких, печени, селезенки, кишечника, мозговых оболочек, других органов и тканей. Туберкулезные бугорки имеют преимущественно продуктивный характер. В клинической картине на первый план выступает выраженная интоксикация. При рентгенологическом исследовании легких определяют двустороннюю мелкоочаговую диссеминацию по всем полям.

Подострый диссеминированный ТБ развивается постепенно, характеризуется выраженными симптомами интоксикации. При гематогенном генезе подострого диссеминированного ТБ полиморфная очаговая диссеминация локализуется в верхних и кортикальных отделах легких, при лимфобронхогенном генезе очаги располагаются группами в прикорневых и нижних отделах легких на фоне выраженного лимфангиита с вовлечением в процесс как глубокой, так и периферической лимфатической сети легкого. На фоне очагов при подостром диссеминированном ТБ могут определяться тонкостенные каверны со слабо-выраженным перифокальным воспалением. Чаще они располагаются на симметричных участках легких, эти полости называют штампованными кавернами.

Хронический диссеминированный ТБ - в основном гематогенного генеза. Для него характерно апикокаудальное распространение процесса. При хроническом диссеминированном ТБ могут последовательно поражаться различные органы и системы. Хронический диссеминированный ТБ характеризуется волнообразным течением, при котором симптомы интоксикации в период ремиссии менее выражены, при вспышке процесса бывают явления интоксикации, а также локальные признаки легочного и внелегочного туберкулезного процесса. Рентгенологически обнаруживают очаги различной величины и плотности, при этом более плотные очаги локализуются в вышележащих отделах. На любом этапе болезни могут образоваться каверны в одном или обоих легких. Очаговые и деструктивные изменения определяются на фоне деформированного легочного рисунка, признаков пневмосклероза, бронхоэктазов и эмфиземы. Несвоевременно распознанный, а также неэффективно леченный хронический диссеминированный ТБ может привести к фиброзно-кавернозному ТБ легких.

Казеозная пневмония характеризуется развитием в легочной ткани воспалительной реакции с преобладанием казеификации, причем казеозно-пневмонические очаги по величине занимают до доли и более.

Клиническая картина характеризуется тяжелым состоянием больного, выраженными симптомами интоксикации. При обследовании больного определяются лейкоцитоз, резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево, бактериовыделение. При быстром разжижении казеозных масс происходит формирование гигантской полости или множественных небольших каверн.

Туберкулема легких - понятие, объединяющее разнообразные по генезу инкапсулированные казеозные фокусы диаметром более 1 см. Различают туберкулемы инфильтративно-пневмонического типа, гомогенные, слоистые, конгломератные и так называемые псевдотуберкулемы - заполненные каверны. На рентгенограмме туберкулемы выявляются в виде тени округлой формы, с четкими контурами. В фокусе могут определяться серповидное просветление за счет распада, иногда аперифокальное воспаление и небольшое количество бронхогенных очагов, а также участки обызвествления. По размеру туберкулемы бывают мелкими (1-2 см), средними (2-4 см) и крупными (диаметром >4 см). Выделяют три клинических варианта течения туберкулем:

Кавернозный ТБ легких характеризуется сформированной каверной и отсутствием выраженных фиброзных изменений в окружающей каверну легочной ткани. Развивается кавернозный ТБ у больных инфильтративным, диссеминированным, очаговым ТБ, при распаде туберкулем; при позднем выявлении заболевания, когда фаза распада завершается формированием каверн, а признаки исходной формы исчезают.

Фиброзно-кавернозный ТБ легких (хроническая форма ТБ) характеризуется фиброзной каверной, фиброзными изменениями в окружающей каверну легочной ткани. Для него характерны очаги бронхогенного отсева различной давности. Как правило, поражается дренирующий каверну бронх. Развиваются и другие морфологические изменения в легких: пневмосклероз, эмфизема, бронхоэктазы. Формируется фиброзно-кавернозный ТБ из инфильтративного, кавернозного или диссеминированного процесса при прогрессирующем течении заболевания. Протяженность изменений в легких может быть различной; процесс бывает одно- и двусторонним, с одной или множеством каверн. Клинические проявления фиброзно-кавернозного ТБ многообразны, обусловлены самим туберкулезным процессом, а также развившимися осложнениями. Различают два клинических варианта течения фиброзно-кавернозного ТБ легких: ограниченный и относительно стабильный фиброзно-кавернозный ТБ, когда благодаря химиотерапии наступает определенная стабилизация процесса, и обострение может отсутствовать в течение нескольких лет; прогрессирующий фиброзно-кавернозный ТБ, который характеризуется сменой обострений и ремиссий, причем периоды между ними могут быть разными. В период обострения могут появляться новые участки воспаления с образованием новых каверн вплоть до полного разрушения легкого. Прогрессирующий фиброзно-кавернозный ТБ нередко сопровождается развитием неспецифической инфекции и различных осложнений, что усугубляет течение заболевания.

Цирротический ТБ легких (хроническая форма) характеризуется разрастанием грубой соединительной ткани в легких и плевре в результате инволюции фиброзно-кавернозного, хронического диссеминированного, инфильтративного ТБ легких, поражений плевры, ТБ ВГЛУ, осложненного бронхолегочными поражениями. К цирротическому ТБ относят процессы, при которых сохраняются туберкулезные изменения в легких с клиническими признаками активности процесса, склонностью к периодическим обострениям и спорадическому скудному бактериовыделению. От цирротического ТБ необходимо отличать цирроз легких, который представляет собой посттуберкулезные изменения без признаков активности. В классификации цирроз легких отнесен к остаточным изменениям после клинического излечения.

Туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема). Диагноз плеврита устанавливают по совокупности клинических и рентгенологических признаков, а характер плеврита - по результатам исследования диагностического материала, полученного при пункции плевральной полости или биопсии плевры. Характер выпота при туберкулезных плевритах бывает серозным, серозно-фибринозным, гнойным, реже - геморрагическим. ТБ плевры, сопровождаемый накоплением гнойного экссудата, представляет собой особую форму экссудативного плеврита - эмпиему. Она развивается при распространенном казеозном поражении плевры, а также в результате перфорации каверны или субплеврально расположенных очагов.

Морфологически изменения в плевре проявляются рубцовым перерождением, развитием специфической грануляционной ткани в толще утратившей свою функцию плевры. Эмпиема должна быть обозначена в диагнозе.

ТБ органов дыхания, комбинированный с пылевыми профессиональными заболеваниями легких (кониотуберкулез). В эту группу включены все формы ТБ легких при одновременном наличии пылевых профессиональных заболеваний: силикоза, асбестоза и др. При формулировании диагноза следует вначале указать «кониотуберкулез», а затем дать развернутую характеристику кониоза и туберкулезного процесса.

ВИЧ-инфекция - длительно текущая инфекционная болезнь, развивающаяся в результате инфицирования ВИЧ. Важной особенностью ВИЧ является способность поражать и вызывать гибель некоторых клеток иммунной системы, в результате чего развивается и медленно прогрессирует иммунодефицитное состояние (откуда и название заболевания). Через несколько лет после заражения этот иммунодефицит приводит к появлению у больного заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. По мере прогрессирования иммунодефицита эти заболевания становятся все более тяжелыми и при отсутствии лечения приводят к гибели больного. Под термином «СПИД» («синдром приобретенного иммунодефицита») подразумевают некоторые тяжелые оппортунистические заболевания (инфекционной, паразитарной или онкологической природы), развивающиеся у больных ВИЧ-инфекцией.

ВИЧ относят к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Особенностью ретровирусов является способность осуществлять реакцию матричного синтеза в обратном направлении - от рибонуклеиновой кислоты (РНК) к ДНК. Вирионы ВИЧ имеют вид сферических частиц, диаметр которых составляет около 100-120 нм. Это приблизительно в 60 раз меньше диаметра эритроцита.

Вирион окружен внешней мембраной, в которой заякорены поверхностные белковые комплексы. Часть этих комплексов кодируется геномом самого вируса (как продукты гена Env - белки gp120/gp41), а часть (например, белки ICAM-1, HLA-DR1, CD55 и ряд других), как и сама мембрана, захватывается из клетки хозяина. Мембранные белки ВИЧ позволяют вирусной частице взаимодействовать с рецепторами на поверхности клеток-мишеней. После этого мембраны частицы и клетки сливаются, а содержимое вириона попадает внутрь цитоплазмы.

Вирион содержит белковый капсид конической формы, в котором находятся РНК-геном вируса и ферменты, обеспечивающие его размножение в клетке. Во внешнюю мембрану встроены 72 гликопротеиновых комплекса, каждый из которых образован тремя молекулами трансмембранного гликопротеина (gp41), служащими «якорем» комплекса, и тремя молекулами поверхностного гликопротеина (gp120). С помощью gp120 вирус присоединяется к CD4-рецептору и хемоки-новому корецептору (ССR5 или CXCR4), находящимся на поверхности мембраны клеток. Гликопротеины gp41 и особенно gp120 интенсивно изучают в целях разработки лекарственных средств и вакцины против ВИЧ. На рис. 2.1 представлено схематичное изображение структуры вируса ВИЧ.

В настоящее время различают два типа вируса - ВИЧ-1 и ВИЧ-2, отличающиеся по своим структурным и антигенным характеристикам. ВИЧ-1 преобладает во всем мире, в том числе на территории Российской Федерации, а ВИЧ-2 до сих пор циркулирует преимущественно в отдельных районах Западной Африки, а также в некоторых других странах, куда вирус был завезен выходцами из этого региона. Каких-либо данных, убедительно свидетельствующих о связи выраженности клинических проявлений с различными субтипами ВИЧ, пока не опубликовано. Определение субтипов имеет пока в основном эпидемиологическое значение.

Жизненный цикл ВИЧ представляет собой период времени (около 3 ч) от момента прикрепления вируса к клетке-мишени до образования новых вирусных частиц. В течение 1 дня в организме может образоваться до миллиарда вирусных частиц, а каждая инфицированная ВИЧ-клетка за время жизни успевает сформировать около 250 новых вирионов. Поскольку у ВИЧ нет специальных механизмов коррекции генетических ошибок, то он, как и другие лентивирусы, имеет выраженную склонность к мутациям. За длительный период нахождения вируса в организме может накапливаться значительное количество мутантных вариантов ВИЧ.

ВИЧ, в отличие от МБТ, чрезвычайно чувствителен к внешним воздействиям. Он гибнет при незначительной концентрации всех известных дезинфицирующих химических агентов и теряет активность при нагревании выше 56 °С в течение получаса. Губительны для него солнечное и искусственное ультрафиолетовое облучение, а также все виды радиационного облучения. ВИЧ теряет активность под воздействием защитных ферментов, содержащихся в слюне и поте. В то же время ВИЧ в некоторых естественных для него ситуациях проявляет тенденцию к относительно длительному выживанию.

Устойчивость ВИЧ во внешней среде изучали в экспериментальных условиях и наблюдали исчезновение вирусной активности при высушивании клеточных культур при температуре 23-27 °С только через 3-7 дней. В жидкой среде при температуре 23-27 °С ВИЧ сохранял активность 15 дней, при 36-37 °С - 11 дней. Можно предположить, что он довольно долго сохраняет жизнеспособность в высохшей крови. Многочисленные эпидемиологические наблюдения показали, что в крови, предназначенной для переливания, вирус переживает годы, а в замороженной сыворотке его активность может сохраняться до 10 лет. В замороженной сперме ВИЧ также сохраняется как минимум несколько месяцев.

ВИЧ-инфекция - антропоноз. Животные в естественных условиях ВИЧ-инфекцией не заражаются, а попытки экспериментального заражения обезьян заканчиваются их быстрым выздоровлением. Источником ВИЧ-инфекции является инфицированный ВИЧ человек. Наиболее вероятна передача ВИЧ от человека во время первичных клинических проявлений и на поздних стадиях инфекции, когда концентрация вируса достигает максимума.

ВИЧ распространяется при половых контактах (вагинальных и анальных), переносе инфицированной крови от зараженного лица неинфицированному (переливание крови или ее компонентов, пересадка органов, парентеральные вмешательства, выполняемые контаминированными инфицированной кровью инструментами), от инфицированной матери к плоду во время беременности, при прохождении ребенка по родовому пути и грудном вскармливании. Восприимчивость к ВИЧ у людей всеобщая. Вместе с тем в последнее время рассматривают возможность существования незначительных, генетически отличных групп людей, встречающихся особенно часто среди североевропейского населения, реже заражающихся при половых контактах (наличие мутации δ32, в результате которой на поверхности CD4⁺ -лимфоцитов отсутствуют хемокиновые рецепторы CCR5). Однако этот признак не ассоциируется с невосприимчивостью к ВИЧ при переливании крови и употреблении наркотиков. В табл. 2.1 представлены данные о вероятности заражения ВИЧ при различных ситуациях.

Исключительно редки случаи заражения ВИЧ при попадании инфицированной крови на открытую рану или слизистую оболочку. В медицинских учреждениях не было зарегистрировано ни одного случая заражения медицинского работника после попадания слюны, мочи или крови ВИЧ-инфицированного пациента на неповрежденную кожу. Результаты всех исследований, в которых изучалась возможность передачи ВИЧ через насекомых, были однозначными - это невозможно.

В связи с тем что вирусы являются внутриклеточными патогенами, каждый представитель мира вирусов имеет тропность к определенному типу клеток. Тропизм вируса определяется наличием на клетке-мишени рецептора для данного вируса, а также возможностью генома вируса встроиться в геном клетки. В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, соматических и ряд других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ (CD4⁺ -лимфоциты, CD8⁺⁺ -лимфоциты, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы, мегакариоциты, нейроны, микроглия, сперматозоиды), и наблюдается цитопатический эффект во многих из них в случае проникновения вируса. Основные рецепторы для ВИЧ-1 расположены на CD4⁺ -лимфоцитах.

Проникнув в СD4⁺ -клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию, при этом, чем активнее CD4⁺ -клетки, тем выше процесс репродукции вируса. Все регуляторы, активирующие СD4⁺ -клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К подобным регуляторам относятся фактор некроза опухоли, колониестимулирующий фактор гранулоцитов/ макрофагов, ИЛ-6. К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относятся интерферон и трансформирующий фактор роста.

Выделены два типа CD4⁺ -клеток: Т-хелперы-1 (Th1) и Т-хелперы-2 (Th2). Тh1 продуцируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, а Тh2 - цитокины, усиливающие антителообразование. Соотношение Тh1 и Тh2 взвешенно и конкурентно; суперэкспрессия цитокинов одного типа клеток ведет к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфекцией идет угнетение Тh1, чем обеспечиваются и вирусная патология, и онкогенез, и значительное ослабление противотуберкулезного иммунитета.

Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм имеет последовательный характер (рис. 2.2):

Сродство вирусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105 в случае ВИЧ-2) к клеточному рецептору CD4 определяет высокую степень избирательного поражения клеточных структур, поэтому в патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в большей степени CD4⁺ -лимфоциты, а также моноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4-рецепторы. Также поражаются В-лимфоциты, ретикулярные, эпителиальные клетки кишечника, клетки Лангерганса, причем последние инфицируются легче, чем CD4⁺ -лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, поскольку в них вирус сохраняется длительное время, иногда годы. Для ВИЧ характерны высокая скорость репликации и, соответственно, большой оборот вирусных частиц: в среднем за сутки образуется и разрушается 1 млрд вирусных частиц.

Если на CD4⁺ -лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/ макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью; вири-оны оформляются в округлые частицы еще в цитоплазме клетки и по выходе из нее не оказывают цитонекротического действия.

С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции. В этот период вирус находится в клетке в виде интегрированного в геном ДНК провируса. В расшифровке патогенеза ВИЧ-инфекции многие вопросы решены, установлены основные этапы развития процесса в клетке после инфицирования ее вирусом. Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфические антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемагглютинина), цитокины (например, фактор некроза опухоли, некоторые ИЛ, γ-интерфероны), бактериальные иммуномодуляторы (например, монофосфат липида из сальмонелл). К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикоидные гормоны, в частности дексаметазон и гидрокортизон, ультрафиолетовое облучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активируется инфекционный процесс во время беременности.

Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, дефицитом комплемента, фагоцитов, снижением функции неспецифических факторов защиты. В результате идет формирование анергии с проявлениями аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Изменения гуморального звена иммунитета проявляются нарастанием IgG+ В-лимфоцитов и 4-5-кратным ростом уровня сывороточных IgE.

Для изменений В-звена иммунитета характерна активация В-лимфоцитов. Несмотря на увеличение количества циркулирующих в крови В-лимфоцитов, их функциональная активность на митогены остается относительно сниженной, что позволяет В-систему иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией расценивать как супрессированную. К тому же на стадиях СПИДа количество В-клеток в периферической крови больных может быть снижено в 3 раза и более.

Формирование иммунодефицита при ВИЧ-инфекции не ограничивается только поражением CD4⁺ -лимфоцитов. Так, нарушение синтеза белков HLA-I ведет к ингибированию функции CD8⁺ -лимфоцитов, т.е. Т-супрессоров. Белок вируса р15 оказывает супрессивное действие на продукцию Т-клетками ИЛ-2 и γ-интерферона. Известно, что для дифференцировки Т-эффекторов из Т-предшественников необходимы ИЛ-2, ИЛ-6 и γ-интерферон. А с продукцией ИЛ-2 и других цитокинов тесно связана функция цитотоксических Т-лимфоцитов, ответственных за противовирусную, противотуберкулезную и противоопухолевую защиту организма. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ-инфекции ассоциированную вирусную, бактериальную, грибковую и онкопатологию.

Особое место в иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции специалисты отводят бактериальной транслокации, в результате которой в крови больных ВИЧ-инфекцией обнаруживают значительное количество продуктов бактериального распада. В пейеровых бляшках кишечника расположена особая категория CD4⁺ -лимфоцитов (Т-хелперы 17-го типа), обеспечивающих антибактериальную и противогрибковую защиту кишечника. При ВИЧ-инфекции в кишечнике пациентов эта категория Т-хелперов практически отсутствует, в результате чего развивается бактериальная транслокация, что приводит к хронической активации иммунной системы. Поскольку активная репликация ВИЧ происходит в интенсивно делящихся CD4⁺ -лимфоцитах, иммунная активация приводит к прогрессированию ВИЧ-инфекции, индуцирует апоптоз и гибель CD4⁺ -клеток. Об иммунной активации свидетельствует появление на поверхности CD4⁺ - и CD8⁺ -лимфоцитов активационных маркеров (HLA-DR, CD38, CD25 и др.). Установлено, что экспрессия Т-лимфоцитами CD38 прямо коррелирует с количеством РНК ВИЧ в плазме и находится в обратной корреляционной связи с количеством CD4⁺ -лимфоцитов.

Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань. Для заболевания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Угнетается функциональная активность гранулоцитов. У больных ВИЧ-инфекцией в костном мозге резко снижено содержание колониеобразующих единиц гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов. Однако дисфункция стволовых клеток не связана с их прямым инфицированием, а подавление кроветворения в результате действия ВИЧ связано с усилением продукции костномозговыми моноцитами/макрофагами фактора некроза опухоли.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типов, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Наряду с дефицитом CD4⁺ -лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность СD8⁺ -лимфоцитов, натуральных киллеров, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности, синдромом, свойственным болезни иммунных комплексов. Все это определяет в целом клиническую картину ВИЧ-инфекции.

После заражения вирусом и после инкубационного периода первым проявлением ВИЧ-инфекции обычно бывает непродолжительная лихорадка, которая проходит без лечения (острая лихорадочная реакция). Для этого периода наиболее характерны лимфаденопатия, лихорадка, сыпь и миалгии. Как правило, длительность клинических проявлений в период острой ВИЧ-инфекции не превышает 1 мес. Вслед за этим наступает длительный период, для которого характерны отсутствие каких-либо клинических проявлений и постепенное развитие иммунодефицита (хроническая ВИЧ-инфекция). В этот период единственным клиническим проявлением у большинства пациентов является генерализованная персистирующая лимфаденопатия, которая не доставляет беспокойства пациентам. У большинства ВИЧ-инфицированных бессимптомная фаза длится 5-10 лет. Длительность бессимптомного периода зависит от многих причин, в первую очередь от исходного состояния иммунной системы человека, факторов, негативно влияющих на состояние здоровья инфицированного (наркомания, алкоголизм, низкий социально-экономический статус и др.). Затем латентный период сменяется симптомными стадиями ВИЧ-инфекции, которые возникают на фоне роста виремии ВИЧ, снижения количества СD4⁺ -лимфоцитов и проявляются манифестацией вторичных заболеваний и, прежде всего, оппортунистических инфекций и ВИЧ-ассоциированных опухолей, которые без лечения всегда приводят к гибели больного. До эпохи антиретровирусной терапии (АРТ) с момента первых проявлений СПИДа до наступления смерти в среднем проходило 2-4 года. Естественное течение ВИЧ-инфекции (при отсутствии АРТ) показано на рис. 2.3.

Клинические проявления на стадиях СПИДа крайне разнообразны, что обусловлено как прямым действием вируса на организм, так и симптоматикой различных вторичных заболеваний, частота развития которых тесно коррелирует с количеством CD4⁺ -лимфоцитов. В организме здорового человека содержание CD4-клеток колеблется в диапазоне от 600 до 1800 кл/мкл. Чем ниже их абсолютное число, тем выше риск развития СПИД-индикаторных заболеваний. Так, если количество CD4-клеток уменьшается до 200 кл/мкл, необходимо начинать профилактику пневмоцистной пневмонии и церебрального токсоплазмоза. При снижении менее 50 кл/мкл резко возрастает риск цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и нетуберкулезного микобактериоза. Важно отметить, что МБТ - истинно патогенный микроорганизм, способный вызывать заболевание у иммунокомпетентных лиц. Следовательно, ТБ не является оппортунистическим заболеванием и может развиться в любой период течения ВИЧ-инфекции. Однако по мере прогрессирования иммунодефицита вероятность его развития увеличивается в 20-30 раз по сравнению с общепопуляционными показателями.

В вопросе клинической классификации, оценке стадии болезни, определении понятий «СПИД-ассоциируемые заболевания», «СПИД-индикаторные болезни», «стадия СПИДа» много остается спорного, неоднозначно трактуемого и условного. К примеру, нет единства в определении состояний, расцениваемых как СПИД или СПИД-ассоциируемый комплекс. Так, ТБ вызывается истинно патогенным микроорганизмом (МБТ) и может возникнуть в любой период течения ВИЧ-инфекции и даже предшествовать ей.

В одной из первых классификаций, рекомендованных ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения) в 1988 г., рассматривались 4 стадии болезни, и все классификации более позднего времени практически модернизировали ее, сохраняя основные положения. В этой классификации выделены следующие стадии:

Последняя классификация ВОЗ была значительно дополнена и обновлена в 2006 г. и опубликована для стран Европы в «Протоколах ВОЗ по лечению и предупреждению ВИЧ/СПИДа».

По мнению специалистов Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), наиболее объективный критерий прогрессирования ВИЧ-инфекции - это количество CD4⁺ -лимфоцитов, а не клинические критерии, поскольку многие из этих состояний часто встречаются у лиц, не инфицированных ВИЧ. В 1991 г. Центр предложил расширить список СПИД-ассоциированных заболеваний и определил, что постановка диагноза «СПИД» может быть в случаях, если у инфицированного имеется одно из 23 СПИД-ассоциированных состояний или он ВИЧ-инфицирован и имеет количество СD4+-лимфоцитов менее 200 кл/мкл.

С 1993 г. в США стали применять классификацию, разработанную CDC и рассчитанную на взрослых и подростков (табл. 2.2).

* ГЛАП.

** Категория, определяющая СПИД.

Клинические проявления в подгруппах

Категории A3, В3, С1, С2, С3 являются определяющими для случая СПИДа и подлежат в США учету как больные СПИДом.

В категорию А входят бессимптомная, острая ВИЧ-инфекция и персистирующая ГЛАП в случаях диагноза, подтвержденного лабораторно.

Категория В включает все те клинические варианты ВИЧ-инфекции, которые нельзя включить в категории А и С, т.е. переходная от ГЛАП к СПИД-ассоциируемому комплексу, не отяжеленному генерализованной инфекцией или опухолевым процессом. Сюда относятся ротоглоточный кандидоз, бациллярный ангиоматоз, диарея или лихорадка длительностью свыше 1 мес, волосатая лейкоплакия языка, опоясывающий или простой герпес. К категории С подпадают все те случаи, когда хотя бы однократно выявлялось одно из 12 СПИД-индикаторных заболеваний, включенных в официальный перечень.

Определение случая СПИДа. Во многих странах в целях эпидемиологического надзора регистрируют не случаи ВИЧ-инфекции (как в России), а случаи СПИДа, т.е. случаи, когда у больного ВИЧ-инфекцией развивается хотя бы одно из заболеваний или состояний, определенных экспертами как индикаторные для СПИДа (перечень СПИД-индикаторных состояний несколько различается в разных национальных практиках). При этом критерии, предложенные экспертами ВОЗ и CDC, различны. Особенностью классификации США является, что случаи СПИДа регистрируют также у всех пациентов с уровнем CD4⁺ -лимфоцитов менее 200 кл/мкл.

В России используют классификацию ВИЧ-инфекции, предложенную В.И. Покровским в 1989 г. в редакции от 2006 г.

4А. Потеря массы тела менее 10%, грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек, повторные фарингиты, синуситы, опоясывающий герпес. Фазы: прогрессирование при отсутствии АРТ, на фоне АРТ; ремиссия (спонтанная, после АРТ, на фоне АРТ).

4Б. Потеря массы тела более 10%, необъяснимая диарея или лихорадка более 1 мес, повторные стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, локализованная саркома Капоши, повторный или диссеминированный опоясывающий герпес. Фазы: прогрессирование при отсутствии АРТ, на фоне АРТ; ремиссия (спонтанная, после АРТ, на фоне АРТ).

4В. Кахексия. Генерализованные вирусные, бактериальные, микобактериальные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания, в том числе кандидоз пищевода, бронхов, трахеи, легких, ПЦП, злокачественные опухоли, поражения ЦНС. Фазы: прогрессирование при отсутствии АРТ, на фоне АРТ; ремиссия (спонтанная, после АРТ, на фоне АРТ).

Характеристика стадий ВИЧ-инфекции

Стадия 1 - стадия инкубации. Это период от момента заражения до начала реакции организма в виде клинических проявлений острой инфекции и/или выработки антител. Продолжительность ее обычно составляет от 4 нед до 3 мес, но в единичных случаях может затягиваться и до 1 года. В этот период идет активное размножение ВИЧ, однако клинических проявлений заболевания нет и антитела к ВИЧ еще не отмечены. Диагноз ВИЧ-инфекции на данной стадии ставят на основании эпидемиологических данных, он может быть лабораторно подтвержден обнаружением в крови пациента ВИЧ, его антигенов, нуклеиновых кислот.

Стадия 2 - стадия первичных проявлений. В этот период активная репликация ВИЧ продолжается, однако уже замечен первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических симптомов и/или выработки антител. Считается, что пациент находится в стадии острой ВИЧ-инфекции в течение 12 мес после сероконверсии (появления антител к ВИЧ).

Стадия первичных проявлений может протекать в нескольких формах.

Характеризуется разнообразными клиническими симптомами. Чаще всего это увеличение лимфатических узлов, лихорадка, фарингит, высыпания (уртикарные, папулезные, петехиальные) на коже и слизистых оболочках. Может отмечаться увеличение печени, селезенки, появляется диарея. Иногда развивается так называемый асептический менингит, для которого характерен менингеальный синдром, однако спинномозговая жидкость визуально и цитологически не изменена, хотя ее давление и повышено. Изредка может развиваться серозный менингит. Поскольку клиническая картина острой ВИЧ-инфекции часто напоминает корь, краснуху, инфекционный мононуклеоз, ее иногда называют «мононуклеозоподобный синдром», «краснухоподобный синдром». Сходство с инфекционным мононуклеозом усиливает и появление в крови больных острой ВИЧ-инфекцией широкоплазменных лимфоцитов (мононуклеаров). Мононуклеозоподобная или краснухоподобная картина отмечается у 15-30% больных острой ВИЧ-инфекцией. У большинства же развивается 1-2 перечисленных выше симптома в любых сочетаниях. У отдельных больных могут возникать поражения аутоиммунной природы. В целом острую стадию ВИЧ-инфекции регистрируют у 50-90% инфицированных лиц в первые 3 мес после заражения. Начало периода острой инфекции, как правило, опережает сероконверсию, поэтому при появлении первых клинических симптомов в сыворотке крови больного можно не обнаружить антител к белкам и гликопротеидам ВИЧ. В стадии острой инфекции часто отмечается транзиторное снижение уровня CD4⁺ -лимфоцитов.

Стадия 3 - субклиническая. Характеризуется медленным прогрессированием иммунодефицита, компенсируемого за счет модификации иммунного ответа и избыточного воспроизводства CD4-клеток. В крови обнаруживают антитела к ВИЧ; скорость репликации вируса, в сравнении со стадией первичных проявлений, замедляется. Единственным клиническим симптомом заболевания служит увеличение лимфатических узлов, которое, однако, может отсутствовать. Иногда (чаще у детей) отмечаются такие лабораторные изменения, как анемия, тромбоцитопения, в том числе приводящая к клиническим проявлениям нарушения гемостаза. Продолжительность субклинической стадии может варьировать от 2-3 до 20 лет и более, в среднем 6-7 лет. В этот период отмечается постепенное снижение уровня CD4⁺ -лимфоцитов в среднем со скоростью 50-70 кл/мкл в год.

Стадия 4 - стадия вторичных заболеваний. Продолжается репликация ВИЧ, которая сопровождается гибелью CD4-клеток и истощением их популяции. Это приводит к развитию на фоне иммунодефицита вторичных (оппортунистических) инфекционных и/или онкологических заболеваний. Клинические проявления оппортунистических заболеваний наряду с лимфаденопатией, сохраняющейся у большинства больных, обусловливают клиническую картину стадии вторичных заболеваний.

В зависимости от степени тяжести вторичных заболеваний выделяют:

Характерные для стадии 4 вторичные заболевания могут исчезать, по крайней мере на какое-то время. Именно поэтому в течении стадии вторичных заболеваний выделяют фазы прогрессирования (при отсутствии АРТ или на фоне АРТ при ее недостаточной эффективности) и ремиссии (спонтанной, после ранее проводимой АРТ, на фоне АРТ).

Стадия 5 - терминальная. Была введена в клиническую классификацию ВИЧ-инфекции в 1989 г., когда АРТ еще не существовало, и имеющиеся у больных вторичные заболевания приобретали необратимый характер, пациент погибал в течение нескольких месяцев после развития тяжелых вторичных заболеваний. В настоящее время даже у пациентов с уровнем CD4-клеток, близким к нулю, и тяжелыми вторичными заболеваниями лечение ВИЧ-инфекции не бесперспективно, поэтому постановка диагноза «ВИЧ-инфекция, терминальная стадия» не рекомендуется.

Ниже приведен перечень состояний (всего 28), которые, согласно Российской классификации, свидетельствуют о развитии у пациента СПИДа (перечень определен на основе рекомендаций ВОЗ). Его применяют в первую очередь для эпидемиологического надзора за распространением ВИЧ в мире, поскольку случаи заболевания ВИЧ-инфекцией регистрируют не во всех странах.

Перечень состояний, свидетельствующих о развитии у пациента синдрома приобретенного иммунодефицита

Из существующих классификаций нетрудно убедиться, что ВИЧ-инфекция не имеет собственного, клинически очерченного статуса, ее клинические проявления в развернутой фазе болезни - это клиническая картина тех преимущественно оппортунистических инфекций или опухолей, которые наслаиваются на иммунологически дефицитный организм. Именно поэтому сформировалось понятие «СПИД-ассоциируемые заболевания», куда входят наиболее часто развивающиеся инфекционные, паразитарные, грибковые или неопластические процессы, которые чаще всего бывают клиническим проявлением ВИЧ-индуцированного вторичного иммунодефицита.

МКБ-10 - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems). Она является ведущей статистической и классификационной основой здравоохранения. Этот нормативный документ обеспечивает единство методических подходов и международную сопоставимость материалов. Авторство создания документа принадлежит центральному офису ВОЗ (Женева, Швейцария). Классификация периодически (раз в 10 лет) пересматривается под руководством ВОЗ. В настоящее время действует МКБ 10-го пересмотра (МКБ-10). В России органы и учреждения здравоохранения осуществили переход статистического учета на МКБ-10 в 1999 г.

МКБ-10, в отличие от приведенной выше Российской классификации ВИЧ-инфекции и аналогичных зарубежных классификаций, наиболее известными из которых являются классификации ВОЗ и CDC (классификации такого типа иногда называются классификациями стадий ВИЧ-инфекции), предназначена в основном не для определения стадии ВИЧ и прогноза течения заболевания, а для статистических целей. Именно поэтому прямых параллелей между ней и клиническими классификациями стадий ВИЧ-инфекции нет. Например, стадии 3 (субклинической) в МКБ-10 могут соответствовать следующие состояния: B23.1 - болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями персистентной ГЛАП; B23.2 - болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями гематологических и иммунологических нарушений, не классифицированных в других рубриках. С другой стороны, такое состояние, как B20.4 - болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза, может отмечаться и при стадии 2В, и 4А, и 4Б, и 4В, и 5.

Примечание. С 2010 г. из МКБ-10 исключены острый инфекционный синдром, вызванный ВИЧ (B23.0), и бессимптомная инфекция, вызванная ВИЧ (Z21).

Ниже приведены состояния и медицинские услуги, связанные с ВИЧ-инфекцией, имеющиеся в МКБ-10.

Уже первые клинические наблюдения относительно взаимосвязи МБТ и ВИЧ обнаружили влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование ТБ. К настоящему времени накоплено большое количество информации, свидетельствующей, в свою очередь, о том, что иммунологические реакции макроорганизма на присутствие МБТ усиливают репликацию ВИЧ, тем самым способствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции. Именно поэтому взаимосвязь данных патогенов следует учитывать при профилактических и лечебных мероприятиях ТБ у ВИЧ-инфицированных. Изучение иммунных реакций больных ТБ подтверждает наличие копатогенеза (взаимосвязанного патогенеза) при сопутствующей ВИЧ-инфекции.

Как описывалось выше, в популяции Т-лимфоцитов различают клетки с индуцирующей функцией (хелперы, CD4⁺ -лимфоциты или Th), усиливающие иммунные реакции, и клетки с цитотоксической способностью (CD8⁺ -лимфоциты). В зависимости от набора секретируемых цитокинов CD4⁺ -лимфоциты делят на Т-хелперы-1 (Th1) и Т-хелперы-2 (Th2). Th1 секретируют ИЛ-2 и γ-интерферон, и именно эта субпопуляция лимфоцитов ответственна за активирование макрофагов в ответ на воздействие различных микобактериальных агентов, обеспечивая противотуберкулезный клеточный иммунный ответ, который характеризуется гиперчувствительностью замедленного типа. Клетки субпопуляции Th2 секретируют ИЛ-4, -5, -10, которые стимулируют В-лимфоциты, а те, в свою очередь, индуцируют каскад реакций, обеспечивающих гуморальный иммунный ответ гиперчувствительности немедленного типа. Эти две субпопуляции лимфоцитов у здорового человека находятся в антагонистических отношениях между собой.

С течением времени у больных ВИЧ-инфекцией прогрессивно снижается количество Th1-клеток, соответственно, нарушается баланс между Th1 и Th2, который смещается в сторону последних. В этот период происходит переключение иммунного противотуберкулезного ответа с клеточного на гуморальный. Одновременно с этим возрастает количество активированных СD8⁺ -лимфоцитов, стимулируется образование антител к клеткам хозяина (аутоантител) и иммунных комплексов. Лишенные помощи CD4⁺ -лимфоцитов, В-лимфоциты проявляют повышенную спонтанную антителообразующую и цитокинсинтезирующую активность. В результате повышается уровень продукции фактора некроза опухоли, который относится к мощным индукторам репликации ВИЧ, ускоряющим прогрессирование ВИЧ-инфекции. Определение темпов снижения количества Th1-лимфоцитов - ключевой фактор в понимании нарушений реактивности макроорганизма при ТБ у больных ВИЧ-инфекцией. Это объясняется тем, что иммунитет, формирующийся у человека к МБТ, связан с Th1-лимфоцитами и макрофагами. Клинические исходы ТБ в значительно большей степени зависят от действий клеточного, а не гуморального иммунитета. В основе механизмов иммунного ответа на МБТ лежит гиперчувствительность замедленного типа. Она основана на взаимном влиянии Th1-лимфоцитов и макрофагов, которые приобретают антибактериальную активность через γ-интерфероны, синтезируемые Тh1-лимфоцитами.

ТБ при отсутствии ВИЧ-инфекции вызывает снижение CD4⁺ -лимфоцитов пропорционально степени распространенности специфического процесса. Доказано, что у 80-90% больных казеозной пневмонией без ВИЧ-инфекции возникают признаки вторичного иммунодефицита.

ВИЧ-инфекция - самый мощный из всех известных факторов, приводящих к CD4-лимфопении. В результате истощения пула CD4-клеток (примерно на 50-80 кл/мкл в год) происходит блокирование описанных механизмов иммунного противотуберкулезного надзора, что, в свою очередь, приводит к развитию заболевания при активации дремлющих микобактерий или в результате реинфекции (повторного заражения). С течением времени иммунная система становится не в состоянии предотвратить распространение МБТ в организме.

Если у взрослого человека с ВИЧ-негативным статусом механизм возникновения ТБ в большинстве случаев связан с реактивацией латентной инфекции, то в развитии ТБ у больных ВИЧ-инфекцией при прогрессировании иммунодефицита одинаково важное патогенетическое значение имеют как реактивация имеющейся в организме инфекции, так и реинфекция МБТ. В России при высокой инфицированности взрослого населения МБТ и наличии огромного так называемого бациллярного ядра (на активном учете в противотуберкулезных учреждениях страны состоит примерно 100 тыс. бактериовыделителей) люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), особенно уязвимы в отношении ТБ. Для больного ВИЧ-инфекцией с выраженным иммунодефицитом опасен даже кратковременный контакт с бактериовыделителем, в отличие от здоровых людей, когда к заболеванию может привести лишь длительный, постоянный контакт.

Концепция патогенеза ТБ у больных ВИЧ-инфекцией наиболее полно представлена в работах А.М. Пантелеева. Считается, что первично в воспалительный процесс вовлекаются ВГЛУ. Это может быть как реактивация существующих изменений во ВГЛУ, так и развитие первичного ТБ в результате свежего заражения. Степень поражения ВГЛУ находится в широком диапазоне - от малых форм бронхоаденита до туморозного поражения нескольких групп лимфатических узлов с развитием аденофлегмоны средостения и формированием аденобронхиальных, аденоперикардиальных, аденопищеводных свищей. При морфологическом исследовании в большинстве случаев лимфатические узлы представляются тотально разрушенными. Лимфогенное распространение ТБ приводит к поражению серозных оболочек, активно участвующих в лимфообращении. Из пораженных лимфатических узлов МБТ по лимфатическим дренажам проникают в висцеральную плевру или перикард, приводя к экссудативному плевриту и/или перикардиту.

Прогрессирование ТБ во ВГЛУ средостения приводит к замещению лимфоидной ткани казеозом. Увеличенные, напряженные лимфатические узлы теряют свою дренажную функцию и блокируют движение лимфы, в результате наступает лимфостаз, а затем ретроградно лимфа оттекает по легочному интерстицию. Рентгенологически это проявляется в виде усиления прикорневого рисунка. Кроме того, пораженные лимфатические узлы становятся вторичным источником генерализации (лимфогенной генерализацией). По лимфатическим сосудам инфицированная лимфа проникает в лимфатические узлы других областей (мезентериальные лимфатические узлы, брюшную полость, лимфатические узлы шеи и др.). По степени и частоте вовлечения в специфическое воспаление лимфатические узлы можно разделить на три зоны. Первой зоной являются лимфатические узлы средостения, где чаще всего развивается туберкулезное воспаление. Второй зоной - региональные над- и подключичные лимфатические узлы и лимфатические узлы ворот печени, а также мезентериальные. Более отдаленные группы лимфатических узлов (третья зона), такие как паховые, кубитальные и другие, значительно реже вовлекаются в воспалительный специфический процесс.

Одновременно с органной лимфогенной генерализацией происходит гематогенное распространение МБТ. Один из первых признаков бактериемии - поражение селезенки. На фоне повторных волн гематогенного распространения при глубоком иммунодефиците может развиться туберкулезный сепсис (тифобациллез Ландузи).

Этапы развития процесса могут протекать с различной интенсивностью и длительностью, которые в большей степени зависят от степени иммуносупрессии. Чем глубже иммунодефицит, тем чаще к лимфогенной присоединяется гематогенная генерализация.

Течение ТБ у больных ВИЧ-инфекцией зависит от длительности заболевания и определяется степенью утраты иммунного ответа, поэтому нетипичные клинико-рентгенологические особенности ТБ у таких больных начинают появляться в периоды значительного снижения количества CD4⁺ -лимфоцитов.

ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений до сих пор остается малоизученной проблемой. В 40-90% случаев острая фаза ВИЧ-инфекции протекает с выраженной преходящей симптоматикой, совпадающей по времени с активной репликацией ВИЧ и нарастанием специфического иммунного ответа на вирус.

В большинстве случаев острая ВИЧ-инфекция остается недиагностированной, ее симптомы приписывают острой респираторной вирусной инфекции, гриппу, а антитела к ВИЧ еще могут не определяться. В этот период, когда происходит транзиторное снижение количества CD4⁺ -лимфоцитов, у лиц, инфицированных МБТ, возрастает вероятность развития ТБ как вторичного заболевания. В таком случае устанавливается стадия 2В ВИЧ-инфекции (острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями). Ввиду умеренной иммуносупрессии (количество CD4⁺ -лимфоцитов редко снижается менее 200 кл/мкл) в большинстве случаев ТБ характеризуется типичными проявлениями.

Длительное наблюдение за больными ТБ (получавшими противотуберкулезную химиотерапию) в стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции показало, что после транзиторного снижения количества CD4-клеток происходит их восстановление, а эффективность ПТТ у большинства пациентов не отличается от таковой у больных ТБ без ВИЧ-инфекции. После завершения основного курса лечения еще несколько лет общее состояние пациентов остается удовлетворительным, рецидивы ТБ возникают не чаще, чем у больных с ВИЧ-негативным статусом, в иммунной системе отсутствуют выраженные изменения и не развиваются другие вторичные заболевания.

Однако у небольшой части больных течение острой ВИЧ-инфекции может сопровождаться значительным угнетением Т-клеточного иммунитета, тогда специфический процесс приобретает симптомы, характерные для ТБ на поздних стадиях, что значительно затрудняет определение стадии ВИЧ-инфекции. Нередко у этой категории больных развитие ТБ врачи ошибочно расценивают как проявление 4Б, или 4В ВИЧ-инфекции. Кроме того, помимо ТБ, у таких пациентов могут развиться другие СПИД-индикаторные заболевания. Выраженный иммунодефицит в период острой ВИЧ-инфекции с развитием вторичных заболеваний - прогностически плохой фактор для течения ВИЧ-инфекции. Доказано, что чем тяжелее протекает острый период ВИЧ-инфекции, тем быстрее скорость ее прогрессии.

Для окончательного суждения о стадии ВИЧ-инфекции необходим тщательный сбор эпидемиологического анамнеза. Больной считается находящимся в стадии начальной ВИЧ-инфекции в течение 1 года после появления симптомов острой инфекции или сероконверсии.

В субклинической стадии ВИЧ-инфекции (стадия 3), когда количество CD4⁺ -лимфоцитов превышает 500 кл/мкл, заболевание ТБ также возможно, однако вероятность его развития немногим превышает общепопуляционный показатель и часто связана с тесным контактом с бактериовыделителем. В этот период ВИЧ-инфекция практически не оказывает влияния на течение ТБ. У таких пациентов заболевание нередко выявляют при плановом флюорографическом исследовании, еще до клинической манифестации. Специфический процесс чаще ограничен поражением легких с излюбленной локализацией в сегментах S1, S2, S6 и характерной рентгенологической семиотикой: инфильтрацией из сливающихся очаговых теней с формированием полостей распада. Из клинических форм наиболее часто встречаются инфильтративный и подострый диссеминированный ТБ (рис. 3.1). На фоне не вполне адекватной терапии или низкой приверженности к лечению имеется тенденция к хронизации ТБ с трансформацией процесса в фиброзно-кавернозный ТБ, хронический диссеминированный либо цирротический.

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции, по мере прогрессирования иммунодефицита, ТБ проградиентно степени угнетения клеточного иммунитета приобретает характер первичного со склонностью к поражению лимфоидной ткани, серозных оболочек и лимфогематогенной диссеминации. Наибольшие различия с классическим течением ТБ у больных без ВИЧ-инфекции замечены при снижении содержания СD4⁺ -лимфоцитов менее 200 кл/мкл. Клиническая картина ТБ в этот период теряет типичность проявлений, процесс характеризуется злокачественностью и быстропрогрессирующим течением. Острота и скорость развития ТБ напоминают течение неспецифической бактериальной инфекции, при этом темпы развития развернутой клинической картины зависят от степени выраженности иммунодефицита. В структуре клинических форм начинают преобладать ТБ ВГЛУ с бронхолегочным компонентом (60-80%), диссеминированные милиарные процессы (50-60%), поражение плевры (до 40%), туберкулезный сепсис (5-15%). Особенность клинического течения ТБ на поздних стадиях ВИЧ-инфекции - выраженный изнуряющий интоксикационный синдром с лихорадочными реакциями до фебрильных и высоких значений.

Чем глубже проявления иммунодефицита, вызванного ВИЧ-инфекцией, тем чаще встречается ТБ множественных локализаций. Внелегочные проявления ТБ регистрируются у 30-70% больных с выраженным иммунодефицитом (CD4⁺ -лимфоцитов - менее 200 кл/мкл). При этом частота поражения легких и/или ВГЛУ при генерализованном ТБ составляет 93-100%. Течение ТБ в этот период характеризуется развитием самых грозных во фтизиатрической практике состояний: менингоэнцефалита, ТБ кишечника, брюшины, абсцедирующего мезаденита, в результате чего значительно увеличивается вероятность летального исхода.

При глубоком иммунодефиците (CD4⁺ -лимфоцитов - менее 100 кл/мкл) течение туберкулезной инфекции часто (до 40%) сопровождается развитием других вторичных и СПИД-индикаторных заболеваний (ПЦП, ЦМВ-инфекция, церебральный токсоплазмоз, системный кандидоз, церебральная лимфома и др.), наличие которых определяет клиническую картину и еще более осложняет диагностику.

Рентгенологическая картина отображает морфологические изменения в легочной ткани. В многочисленных работах подчеркивается, что скиалогический симптомокомплекс ТБ легких на поздних стадиях ВИЧ-инфекции бывает атипичным. Наиболее часто (до 70%) на рентгенограммах, компьютерной томографии (КТ) отмечают увеличение корней легких и верхнего средостения за счет поражения ВГЛУ, часто с прикорневой инфильтрацией или диссеминацией. Частота регистрации распада в легочной ткани зависит от степени иммуносупрессии, и у пациентов с количеством CD4⁺ -лимфоцитов менее 350 кл/мкл распад выявляют только у 20-30% больных.

У больных ВИЧ-инфекцией при глубоком иммунодефиците (менее 50 кл/мкл) в 20-25% случаев яркая клиническая картина опережает появление диссеминации, а у ряда пациентов изменений на рентгенограмме вообще не удается выявить. При этом у 5-15% таких больных можно обнаружить бактериовыделение. Значительно большую информацию о состоянии легочной ткани и ВГЛУ дает КТ, разрешающая способность которой позволяет выявить субмилиарную диссеминацию, имитирующую усиление легочного рисунка на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки (ОГК) (рис. 3.2, 3.3). Подобное состояние во фтизиатрической практике принято характеризовать как туберкулезный сепсис (тифобациллез Ландузи, микобактериальная безбугорковая септицемия). Важно отметить, что туберкулярный сепсис - исторический термин и не в полной мере отвечает современным представлениям о сепсисе.

По мере прогрессирования иммунодефицита туберкулезная интоксикация проявляется более выраженными изменениями со стороны крови: железодефицитной анемией средней и тяжелой степени тяжести, значительным повышением скорости оседания эритроцитов (до 50 мм/ч и выше), лимфопенией. Не очень характерны лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг в лейкоцитарной формуле.

В табл. 3.1 представлены основные, наиболее часто встречающиеся клинические, рентгенологические и лабораторные проявления ТБ у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от выраженности иммунодефицита.

Таким образом, клинические проявления ТБ у больных ВИЧ-инфекцией в большей степени зависят от степени утраты иммунного ответа. На фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии с большой вероятностью о туберкулезной этиологии заболевания следует думать при лихорадке, ночной повышенной потливости, сухом кашле, снижении массы тела, поражении ПЛУ шеи, поднижнечелюстных, нади подключичных, а также подмышечных областей.

К основным клиническим формам ТБ органов дыхания на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии относят:

Остальные формы ТБ органов дыхания, согласно клинической классификации (очаговый, инфильтративный, диссеминированный ТБ, туберкулема, кавернозный, фиброзно-кавернозный, цирротический ТБ), встречаются у ВИЧ-инфицированных, чаще в субклинической стадии ВИЧ-инфекции, при этом их проявления не отличаются от ТБ больных с ВИЧ-негативным статусом.

ТБ ВГЛУ (ТБ ВГЛУ, бронхоадениты) - специфическое заболевание лимфатических узлов корней легких и средостения, преимущественно форма первичного ТБ. Однако на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии нередко происходит реактивация ранее зажившей эндогенной инфекции во ВГЛУ, и в таких случаях развитие ТБ патогенетически относится к вторичному ТБ, а по клинико-рентгенологическим проявлениям напоминает первичный.

По своему анатомическому строению лимфожелезистая система легкого регионарна к лимфососудистой системе легкого, а лимфатические узлы корня являются коллекторами, в которых собирается лимфа. При развитии ТБ в легком лимфатические узлы корня легкого реагируют на него воспалительным процессом. Вместе с тем у больных ВИЧ-инфекцией в большинстве случаев первоначально возникает специфическое воспаление в лимфатических узлах средостения и корня легкого, а поражение бронхов и легких происходит вторично, как осложнение.

По распространенности и характеру изменений в лимфатических узлах бронхоадениты делятся на малые, инфильтративные и туморозные. Если размеры лимфатических узлов увеличены незначительно (диаметром не более 10-15 мм) и поражаются 1-2 группы, то процесс протекает по типу малого бронхоаденита. При наличии вокруг увеличенных лимфатических узлов выраженной зоны перифокального воспаления бронхоаденит называется инфильтративным (рис. 3.4).

Туморозный, или опухолевидный, бронхоаденит представляет собой тотальный казеоз лимфатических узлов со значительным их увеличением и слабым перифокальным воспалением (рис. 3.5). Особенностью туберкулезного поражения ВГЛУ у ВИЧ-инфицированных является одинаково частое поражение всех групп лимфатических узлов средостения (бронхопульмональные, бифуркационные, трахеобронхиальные, паратрахеальные, парааортальные), в то время как при первичном ТБ у людей с ВИЧ-негативным статусом наиболее характерно воспаление бронхопульмональной группы. Нередко в специфический процесс бывают вовлечены одновременно все ВГЛУ с формированием так называемой аденофлегмоны средостения. Часто туберкулезное поражение затрагивает лимфатические узлы преимущественно верхнего средостения (паратрахеальной группы), при этом рентгенологическая картина характеризуется синдромом «дымовой трубы» и напоминает скиалогическую картину при лимфогранулематозе (рис. 3.6).

Нормальные лимфатические узлы имеют небольшие размеры (3-7 мм, максимально - до 10 мм) и рентгенологически не определяются. Только значительно увеличенные или обызвествленные лимфатические узлы хорошо видны на обзорной рентгенограмме ОГК. Линейная томография средостения через бифуркацию дает больше информации, чем обзорная рентгенография. Тем не менее на обычных томограммах не всегда удается обнаружить увеличенные лимфатические узлы. Наиболее точную информацию о топике, объеме и характере поражения ВГЛУ дает КТ ОГК.

С учетом рентгенологической картины определяются фазы процесса: инфильтрации (размытость наружных контуров), рассасывания (постепенное уменьшение тени при обследовании в динамике), уплотнения (повышение интенсивности тени и четкость контуров), кальцинации (очень высокая интенсивность тени и выраженная четкость контуров).

Клинические проявления ТБ ВГЛУ у больных ВИЧ-инфекцией в значительной степени определяются объемом специфического поражения и наличием осложнений. Туберкулезный бронхоаденит, как правило, начинается с интоксикации с присущими ей клиническими симптомами: фебрильной и высокой температурой тела, ухудшением общего состояния, снижением аппетита, потерей массы тела. Иногда отмечаются повышенная потливость, плохой сон. При прогрессировании появляется респираторная симптоматика: сухой, приступообразный, надсадный, щекочущий кашель. Он вызывается раздражением слизистой оболочки бронхов в результате их сдавления увеличенными в объеме лимфатическими узлами, содержащими казеозные массы, или появляется вследствие формирования аденобронхиального свища. В результате поражения нервных сплетений, находящихся в зоне туберкулезных изменений, может возникнуть бронхоспазм, имитирующий приступ бронхиальной астмы. При значительном объеме поражения ВГЛУ и легочной ткани присоединяется одышка, однако тахипноэ редко превышает 30 в минуту.

Рентгенологические проявления бронхоаденита

Малый бронхоаденит. Рентгенологические изменения незначительные. При раннем выявлении отмечаются деформация легочного рисунка в прикорневой зоне, некоторое расширение и незначительная инфильтрация корня легкого. Изменения не всегда видны на рентгенограмме. Необходимы томограммы в прямой и боковой проекциях, наиболее информативна КТ ОГК. Малый бронхоаденит без лечения прогрессирует с переходом в инфильтративную или туморозную форму.

Инфильтративный бронхоаденит. Характеризуется более выраженной рентгенологической семиотикой: увеличением корней легких с размытыми контурами.

Туморозная форма. Рентгенологически при туморозных бронхоаденитах тень корня легкого бывает более интенсивной, чем при инфильтративных. При обширном поражении бронхопульмональных групп лимфатических узлов ширина тени корня легкого достигает значительной величины. Наружные контуры корня - четкие, волнистые или полициклические.

Деление ТБ ВГЛУ на малые, инфильтративные и туморозные формы условно. Это последовательные периоды одного процесса.

Обнаружение МБТ при ТБ ВГЛУ. При изолированном туберкулезном поражении ВГЛУ вероятность выявления МБТ в мокроте невысока (до 20%). При осложненном течении ТБ ВГЛУ возможность обнаружить возбудителя значительно повышается, особенно при наличии аденобронхиальных свищей (до 75%). Существенно большую информативность, по сравнению с исследованием мокроты, имеет щеточная биопсия со стенок пораженного бронха при фибробронхоскопии и исследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).

В большинстве случаев ТБ ВГЛУ у ВИЧ-инфицированных приобретает осложненное течение. Наиболее частым осложнением является распространение процесса по лимфатическим узлам средостения с последующим переходом на стенки бронхов. К основным специфическим осложнениям ТБ ВГЛУ относятся:

Туберкулез бронхов

Близкое анатомическое расположение лимфатических узлов к крупным бронхиальным стволам создает благоприятные условия для контактного перехода процесса на долевые и сегментарные бронхи. Воспалительный процесс чаще распространяется с капсулы лимфатического узла на перибронхиальную легочную ткань, затем на стенку самого бронха с последующим выходом грануляций в его просвет. Иногда трахеобронхиальный ТБ развивается вследствие спутогенного или интраканикулярного проникновения туберкулезной инфекции из легких, значительно реже - гематогенным путем. Иногда бронхи сами по себе могут быть источником последующего бронхогенного распространения инфекции. Так образуется порочный круг, где следствие превращается в причину.

Классификация туберкулеза бронхов

Стеноз бронха может быть истинным (рубцовым) или функциональным (при воспалении).

Эндоскопическая картина инфильтративного ТБ бронхов характеризуется ограниченным округлым или полуовальным невысоким инфильтратом с достаточно четкими контурами. При прогрессировании воспаления инфильтрат распадается, в центре образуется язва, края ее обычно неровные, рыхлые, подрытые, дно гладкое либо покрыто фибрином, слизистая оболочка вокруг отечна, гиперемирована - так формируется язвенный ТБ бронхов (рис. 3.7, см. цветную вклейку). В дальнейшем появляются грануляции, исходящие из дна язвы. Они напоминают множественные, небольшие, легкокровоточащие полипы. У больных ВИЧ-инфекцией нередко встречается язвенно-свищевая форма ТБ как осложнение туморозного бронхоаденита. Изначально определяется выбухающий инфильтрат (по типу фурункула), а со временем формируется кратерообразный свищ.

Рубцовые стенозы являются исходом тяжелых поражений ТБ бронхов и формируются, если воспалительный процесс глубоко проникает в стенку бронха с поражением хряща. Бронх деформируется, а слизистая оболочка его остается неизмененной (отсутствуют признаки активного воспаления).

Наиболее часто изменения обнаруживают в области бифуркации трахеи в устьях главных, долевых и сегментарных бронхов. В целом для туберкулезного поражения бронхов характерны ограниченность поражения, утолщение, гиперемия, кровоточивость слизистой оболочки. Однако у больных ВИЧ-инфекцией встречается распространенное поражение бронхиального дерева с переходом туберкулезного воспаления на верхнюю треть трахеи (рис. 3.8, см. цветную вклейку).

Клинические симптомы таких поражений разнообразны. Кашель служит основным показателем поражения бронхов. Характер и степень кашля зависят от массивности казеозного поражения лимфатических узлов, их топографии, морфологических особенностей поражения бронхов. Кашель бывает сухим, незначительным или сильным, надсадным, в ряде случаев битональным или коклюшеподобным, иногда с выделением скудной вязкой мокроты. При значительном сдавлении бронхов извне увеличенными лимфатическими узлами могут появляться экспираторный стридор или свистящий выдох с картиной, напоминающей приступ бронхиальной астмы. Иногда наблюдаются боли за грудиной. При физикальном обследовании можно обнаружить участок стойких, строго локализованных сухих хрипов, иногда свистящих, в ряде случаев с характерным писком в момент кашля.

Нередко ТБ бронхов протекает без респираторной симптоматики и выявляется только бронхоскопически.

При поражении бронхов практически всегда удается обнаружить МБТ в мокроте.

Лечение и исходы. Назначают стартовый режим ПТТ с последующей коррекцией согласно спектру лекарственной чувствительности МБТ, по показаниям - АРТ. Для эффективного лечения ТБ бронхов необходимо, помимо общей адекватно подобранной схемы ПТТ, местное введение ПТП, бронхолитиков, рассасывающих средств (эндобронхиальные заливки, лечебные бронхоскопии). Без местного лечения формируются рубцовые изменения с нарушением проходимости бронхов вплоть до стеноза, а иногда процесс трансформируется в хронический с образованием длительно незаживающих аденобронхиальных свищей.

Долевые, сегментарные бронхолегочные поражения и ателектаз

Долевые, сегментарные бронхолегочные поражения и ателектаз являются следствием нарушения проходимости бронхов. Нарушения бронхиальной проходимости подразделяются на компрессионные - при сдавлении бронха извне увеличенными лимфатическими узлами, и обтурационные - когда бронх закупорен изнутри за счет туберкулезного процесса в бронхе, сопровождающегося инфильтрацией слизистой оболочки, развитием грануляций, иногда рубцовых изменений. Выделяют 3 степени нарушения бронхиальной проходимости:

В участках ателектаза и окружающей легочной ткани практически всегда развиваются очаги специфического туберкулезного воспаления, которые являются результатом лимфо- и бронхогенного обсеменения.

Поражение бронха с нарушением его проходимости и развитием ателектаза в сочетании с воспалительными изменениями (специфическими, иногда неспецифическими) называется долевым, или сегментарным, бронхолегочным поражением. Иногда воспалительный процесс в зоне ателектаза подвергается распаду, при этом формируется каверна. Клинико-рентгенологическая картина ателектаза зависит от калибра пораженного бронха и ряда других условий. Ателектаз при ТБ у больных ВИЧ-инфекцией может развиваться остро или постепенно. При прорыве казеозного лимфатического узла в главный или долевой бронх (что бывает редко) картина может быть аналогичной попаданию в бронх инородного тела. В этих случаях развивается синдром острой дыхательной недостаточности. При постепенном возникновении ателектатических изменений клиническая картина нерезко выражена, и процесс в ряде случаев выявляется только при рентгенологическом исследовании. Нередко первыми клиническими проявлениями бывают высокая температура тела (как симптом общей туберкулезной интоксикации), боли в грудной клетке, упорный сухой кашель. При осмотре больного иногда пораженная сторона отстает при дыхании. При перкуссии выявляют приглушение легочного звука, коробочный оттенок перкуторного тона в окружающих ателектаз отделах легкого и, редко, смещение органов средостения в сторону поражения. Голосовое дрожание ослаблено, иногда прослушиваются непостоянные сухие хрипы или крепитация.

При рентгенологическом исследовании затемнение строго ограничено долей или сегментом легкого, вентилируемым пораженным бронхом. Затемнение легочной ткани имеет однородный характер, интенсивность которого зависит от величины пораженного участка. Если ателектаз образуется в относительно малоизмененной легочной ткани, обычно формируется тень треугольной формы, с четкими контурами, хорошо определяемая в боковой проекции. Если ателектаз развивается на фоне пневмофиброза, смещение границ происходит атипично, форма ателектазированного сегмента или доли может быть различной: веретенообразной, неправильной треугольной, шаровидной и т.д.

Важный диагностический признак - отсутствие просветов бронхов на фоне затемнения, тогда как тени сосудистых разветвлений могут быть видны. Окружающая легочная ткань эмфизематозна. Объемные изменения здоровой легочной ткани и органов средостения у взрослых регистрируются нечасто. Иногда средостение смещается в сторону ателектаза, а диафрагма пораженной стороны может быть приподнята. Особенность бронхолегочного поражения у ВИЧ-инфицированных - одинаково частое поражение различных сегментов легочной ткани, тогда как для первичного ТБ у больных с ВИЧ-негативным статусом чаще в процесс вовлекаются передние (3-й, 4-й, 5-й) сегменты. Бронхоскопия дает возможность выявить нарушение проходимости бронха и определить его причину (рис. 3.9, 3.10; рис. 3.11, см. цветную вклейку).

В мокроте, мазке со слизистой оболочки бронха, промывных водах бронхов часто выявляются МБТ.

Лечение и исходы. Назначают стартовый режим ПТТ с последующей коррекцией согласно спектру лекарственной чувствительности МБТ, позже (если пациент не получал АРТ до развития ТБ) согласно рекомендациям присоединяют АРТ. Наряду с общим лечением осуществляют введение ПТП, бронхолитиков в бронх в виде заливок, лечебных бронхоскопий. При своевременном начале лечения наступает полное и довольно быстрое разрешение ателектаза. Длительно существующие (>1-2 мес), поздно распознанные воспалительно-ателектатические сегментарные поражения заканчиваются образованием фиброза, пневмосклероза, бронхоэктазов.

Лимфогематогенная и бронхогенная диссеминация

У больных ВИЧ-инфекцией ТБ ВГЛУ нередко осложняется диссеминацией. Казеозно-измененные лимфатические узлы средостения блокируют движение лимфы, в результате чего наступает лимфостаз, а затем ретроградно уже инфицированная МБТ лимфа оттекает в прикорневую легочную ткань, формируя в легочном интерстиции по ходу лимфатических сосудов специфическое воспаление (лимфангоит), - так развивается лимфогенная диссеминация. Рентгенологически определяются признаки одноили двустороннего аденита (расширенное средостение и неструктурный корень), а также избыточность и деформация сосудистого рисунка преимущественно в прикорневой области с угасанием к периферии, появление линейно-тяжистых теней (скиалогический синдром бабочки) (рис. 3.12).

Нередко одновременно с лимфогенной диссеминацией происходит гематогенное распространение МБТ. При этом пораженные ВГЛУ являются вторичным источником гематогенной генерализации. Рентгенологически на фоне усиленного и деформированного легочного рисунка по ходу сосудов обнаруживаются мелкоочаговые тени (рис. 3.13). Возможно также бронхогенное распространение инфекции при поражении бронха или наличии свища.

У части больных ВИЧ-инфекцией, особенно при глубоком иммунодефиците (CD4⁺ -лимфоцитов - менее 100 кл/мкл), ТБ ВГЛУ сопровождается одновременно несколькими специфическими осложнениями (лимфогематогенной диссеминацией, ТБ бронхов, аденобронхиальными свищами, бронхолегочным поражением) (рис. 3.14).

Дифференциальная диагностика. У больных ВИЧ-инфекцией изолированный ТБ ВГЛУ необходимо дифференцировать от таких же заболеваний, как и у пациентов без ВИЧ-инфекции, сопровождающихся внутригрудной аденопатией. Наиболее распространенные из них:

Однако у ВИЧ-инфицированных достоверно чаще встречаются лимфогранулематоз и НХЛ, чем в популяции в целом, а саркоидоз, наоборот, реже.

Обследование пациента с ВИЧ-инфекцией и рентгенологическим синдромом внутригрудной лимфаденопатии должно обязательно включать:

При неинформативности этого обследования (отсутствии достоверных признаков в пользу этиологического диагноза) показано проведение медиастиноскопии в целях морфологической верификации диагноза. При отказе больного от хирургической диагностики назначают ПТТ ex juvantibus. Врач ориентируется на клинический эффект (купирование лихорадки, кашля). При отсутствии клинического эффекта в течение 2-3 нед проводят медиастиноскопию.

При осложненном течении ТБ ВГЛУ (ТБ бронхов, бронхолегочное поражение) дифференциальную диагностику проводят с центральным раком и неспецифической бактериальной пневмонией. Обязательно проводят фибробронхоскопию с биопсией пораженного бронха. Диагностику облегчает частое обнаружение МБТ в мокроте/БАЛ.

Лечение и исходы. Назначают стартовый режим ПТТ с последующей коррекцией согласно спектру лекарственной чувствительности МБТ, позже (если пациент не получал АРТ до развития ТБ) согласно рекомендациям присоединяют АРТ. Проводят адекватную дезинтоксикационную и симптоматическую терапию. При лимфогематогенной диссеминации увеличивается вероятность полиорганного поражения и, как следствие, летального исхода (до 20%). При эффективной комбинированной противотуберкулезной и АРТ происходят значительное рассасывание диссеминации, уменьшение воспаления и уплотнение во ВГЛУ. При излечении остаются умеренно выраженный прикорневой фиброз и частичное обызвествление ВГЛУ.

Туберкулезный процесс у больных ВИЧ-инфекцией при прогрессировании иммунодефицита характеризуется склонностью к поражению серозных оболочек.

Туберкулезный плеврит/эмпиема представляет собой воспаление плевры, вызванное МБТ. Экссудативно-воспалительная реакция плевры связана с повышенной проницаемостью кровеносных и лимфатических капилляров кортикального слоя легких и самой плевры, пропускающих жидкую часть крови в межтканевые щели, поверхностные слои плевры и оттуда, вследствие отрицательного давления, в плевральную щель. Вовлечение плевры в различные патологические процессы обусловлено тесными анатомо-топографическими связями висцеральной и париетальной плевры с легочной тканью, ВГЛУ. Плевра, обладая барьерной функцией, реагирует на разнообразные патофизиологические сдвиги в организме, в результате чего в ней развиваются воспалительные или аллергические процессы. Туберкулезное воспаление плевры чаще развивается в результате лимфогематогенного распространения инфекции из пораженных ВГЛУ с формированием на листках плевры множественных мелких или немногочисленных крупных очагов с элементами казеозного некроза. Иногда казеозно-некротические изменения распространяются на плевру по контакту с пораженной легочной тканью. Плевральный экссудат может быть серозным, геморрагическим или гнойным (эмпиема плевры).

Плеврит может быть как осложнением локальных форм ТБ органов дыхания, так и самостоятельной его клинической формой. Туберкулезное поражение плевры сопровождает течение специфического процесса у 30-40% больных ВИЧ-инфекцией.

Экссудативный плеврит у ВИЧ-инфицированных характеризуется острым прогрессированием, злокачественным течением с длительным накоплением экссудата при пункционном ведении в сравнении с пациентами без ВИЧ-инфекции. Замедленная динамика рассасывания плеврального выпота на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии, вероятно, связана с морфологическими особенностями воспаления у этой категории больных. В данной ситуации склонность к превалированию экссудативной реакции над продуктивной не позволяет формировать слипчивое фибринозное воспаление между плевральными листками, посредством которого формируется фиброторакс, что обеспечивает благоприятный исход при туберкулезном плеврите. При этом, несмотря на длительный период сохраняющегося выпота в плевральной полости, в результате его резорбции не формируется массивный плевральный фиброз со значительным утолщением плевральных листков, который проявляется выраженными плевральными наслоениями при рентгенологическом исследовании.

Различают две основные формы плеврита: сухой, или фибринозный (pleuritis seicca, fibrinosa), и выпотной, или экссудативный (pleuritis exsudative).

Клиническая картина сухого плеврита характеризуется синдромом интоксикации и сильными болями в грудной клетке, усиливающимися при глубоком дыхании. Определяется уменьшение дыхательной подвижности пораженной стороны грудной клетки, прослушивается шум трения плевры. Рентгенологически изменения, как правило, не выявляются. Любой экссудативный плеврит проходит стадию сухого, однако не любой сухой переходит в экссудативный. У больных ВИЧ-инфекцией клинические проявления сухого плеврита практически всегда предшествуют выпотному.

Клиническая картина экссудативного плеврита. Начало заболевания бывает острым (в 2/3 случаев) или постепенным (1/3). Ведущие клинические симптомы: лихорадка до 39-40 °С, боли в боку, одышка. Болевой синдром часто возникает задолго до появления выпота. Боли, иногда в сочетании со стертым синдромом интоксикации, отмечаются нередко за 2-3 нед до острых клинических проявлений (продромальный период), что с большой достоверностью свидетельствует в пользу ТБ при дифференциальной диагностике с парапневмоническими плевритами. Могут наблюдаться сухой кашель, одышка, выраженность которой зависит от объема выпота. Физикально и рентгенологически определяются классические признаки свободного костно-диафрагмального выпота (рис. 3.15).

Иногда развивается осумкованный плеврит, имеющий разнообразную рентгенологическую картину. В зависимости от локализации выделяют междолевой, медиастинальный, паракостальный, верхушечный, наддиафрагмальный осумкованный плеврит (рис. 3.16, 3.17).

Диагностика. Диагностика туберкулезного плеврита бывает затруднена, особенно у больных ВИЧ-инфекцией, когда рентгенологические изменения в легких носят нетипичный характер. По данным ряда авторов, ошибки в диагностике этиологии плевритов и длительные сроки распознавания ТБ, даже у пациентов без ВИЧ-инфекции, отмечаются в 30-40% случаев.

Ультразвуковое исследование плевральной полости позволяет выявить минимальное количество жидкости (свободной или осумкованной), а также определить утолщение плевры и эхогенный характер экссудата. Клиническая картина туберкулезного поражения плевры характеризуется признаками неоднородности эхоструктуры экссудата, фибриновых перемычек, вакуолизацией выпота, у части больных - значительным утолщением листков плевры с пристеночными наложениями фибрина.

Рентгенотомографическое исследование дает возможность выявить туберкулезное поражение ВГЛУ или легочной ткани, ставшее источником распространения инфекции на плевру. В сложных случаях диагностики, особенно для определения топического расположения осумкованного плеврита, показана КТ ОГК. При отсутствии патологии в средостении, легких и бронхах плеврит расценивается как самостоятельная клиническая форма ТБ.

При сепарации листков более 15 мм, по данным ультразвукового исследования, с лечебно-диагностической целью показано выполнение торакоцентеза (плевральной пункции).

Для больных ВИЧ-инфекцией характерно развитие массивного выпотного (до 3000 мл) серозного или геморрагического экссудативного плеврита, в 10-12% случаев диагностируют туберкулезную эмпиему. Характеристика экссудата: лимфоцитарный (50%), смешанный лимфоцитарно-нейтрофильный (40%), нейтрофильный (10%). Содержание белка в экссудате - 40-50 г/л, удельный вес - 1020-1025 и более, проба Ривальта положительная, сахар снижен, уровень аденозиндезаминазы выше 43 U/ml, обнаружение МБТ. Нередко в экссудате выявляют МБТ (в 20-50% случаев методом ПЦР и посевом).

Характеристика туберкулезного экссудата у ВИЧ-инфицированных схожа с таковой у больных без ВИЧ-инфекции, однако при ВИЧ-инфекции экссудат чаще имеет смешанный лимфоцитарно-нейтрофильный характер (без ВИЧ-инфекции в 90% случаев - лимфоцитарный), и в нем достоверно чаще выявляют возбудителя.

В определении этиологии плеврита велика роль биопсии плевры. В современной диагностической практике используют видеоторакоскопию с биопсией плевры, открытую биопсию плевры, пункционную игловую биопсию плевры. Выбор метода хирургической диагностики осуществляют с учетом давности процесса, объема экссудата, наличия внутриплеврального спаечного процесса, характера и степени организации выпота. Однако при биопсии плевры не во всех случаях удается выявить специфические гистологические изменения. Неинформативные гистологические результаты биопсии плевры у ВИЧ-инфицированных связаны с утратой черт специфической морфологической картины на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Специфическое воспаление протекает с преобладанием гнойно-некротического воспаления без продуктивного компонента, что очень затрудняет диагностику заболевания. Повысить результативность биопсийного исследования позволяет поэтапная морфологическая диагностика с выявлением возбудителя в тканях.

Дифференциальная диагностика. Плевральный выпот у больных ВИЧ-инфекцией может быть обусловлен декомпенсацией сердечно-сосудистой недостаточности при бактериальном эндокардите или циррозе печени как исхода хронического вирусного гепатита.

В этих случаях выпот представлен транссудатом и не имеет воспалительного характера. Диагностика требует проведения торакоцентеза с лабораторным исследованием выпота (белок, удельный вес, проба Ривальта).

Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике туберкулезного плеврита с парапневмоническим неспецифическим плевритом при банальной или септической пневмонии и с метастатическим плевритом.

При диагностике туберкулезного поражения плевры рекомендуют учитывать прямые и косвенные признаки специфической этиологии плеврита.

Прямые (абсолютные) признаки ТБ плеврита:

Следует отметить, что эффект от неспецифической противовоспалительной терапии не всегда позволяет исключить туберкулезную этиологию процесса. При гиподиагностике туберкулезного плеврита практически всегда после периода мнимого благополучия (от нескольких месяцев до 5 лет) развиваются проявления ТБ в виде диссеминации в легочной ткани или ТБ другой локализации.

Лечение и исходы. После установления диагноза туберкулезного плеврита/эмпиемы назначают стартовый режим ПТТ с последующей коррекцией согласно спектру лекарственной чувствительности МБТ, позже (если пациент не получал АРТ до развития ТБ) согласно рекомендациям присоединяют AРТ. Наряду с общим лечением осуществляют лечебные пункции плевральной полости с максимальным удалением экссудата, но не более 1200-1500 мл за одну манипуляцию. Чем меньше выпота остается после пункций, тем меньше остаточных изменений сформируется после резорбции выпота. Кратность выполнения плевральных пункций зависит от скорости накопления жидкости (в среднем 2-3 раза в нед). У пациентов с туберкулезной эмпиемой при отсутствии должного эффекта при пункционном ведении показано дренирование плевральной полости. Рано начатое специфическое лечение с эвакуацией экссудата приводит к рассасыванию выпота в течение 1,5-3 мес с незначительными остаточными изменениями (рис. 3.18, 3.19). При поздно начатом лечении и без удаления экссудата остаются большие плевральные наслоения. У небольшой части больных может сформироваться вялотекущая хроническая эмпиема. В таких случаях показана операция - декортикация плевры.

Острый милиарный ТБ легких был известен клиницистам ранее всех других форм гематогенного происхождения. Это редкая форма ТБ у людей с ВИЧ-негативным статусом (не более 0,5% в структуре общей заболеваемости ТБ). У больных ВИЧ-инфекцией встречается гораздо чаще, особенно при выраженной иммуносупрессии. При снижении CD4⁺ -лимфоцитов менее 200 кл/мкл - в 10-15% случаев. Причем чем глубже иммунодефицит, тем чаще регистрируется милиарный ТБ.

Милиарный ТБ - гематогенная, почти всегда генерализованная форма ТБ, характеризуемая равномерным, густым высыпанием в легких и, как правило, в других органах мелких (диаметром 1-2 мм) очажков, напоминающих просяные зернышки. Отсюда и название, появившееся в XIX в.: от лат. milium - просо. Для него характерно специфическое поражение капилляров с образованием в межуточной ткани множества мелких туберкулезных очажков.

Клиническая картина. Клинические проявления неспецифичны, разнообразны и зависят от локализации поражения. Острое течение сопровождается повышением температуры тела до фебрильных или высоких значений, которая через 4-5 дней принимает вид неправильной температурной кривой с суточными колебаниями в пределах 2-2,5 °С (рис. 3.20). Резко выражены симптомы интоксикации: общая слабость, потеря аппетита, похудание (более 10% массы тела), профузные поты. Возможны диспепсические расстройства как проявления общей интоксикации и в результате специфического поражения кишечника. Появляется сухой кашель, иногда в виде приступов. Резко выражена одышка (частота дыхательных движений до 25-35 в минуту).

У больных при осмотре отмечается цианоз губ, кончиков пальцев рук.

Перкуторно обнаруживается легочный, с тимпаническим оттенком звук, аускультативно выслушивается жесткое или ослабленное дыхание, хрипы отсутствуют. Селезенка и печень немного увеличены. Отмечаются выраженный лабильный пульс и тахикардия.

Несоответствие между тяжелой одышкой и цианозом, с одной стороны, и отсутствием объективных изменений в легких (или их бедностью), с другой стороны, должны вызывать подозрение на милиарный ТБ.

Иммунологические тесты на ТБ обычно ложноотрицательные (отрицательная пассивная анергия).

Изменения со стороны крови характеризуются анемией, иногда умеренным лейкоцитозом (до 12×10⁹ /л), небольшим нейтрофильным сдвигом влево, лимфопенией, повышенной скоростью оседания эритроцитов (до 50 мм/ч и выше).

Обнаружение МБТ. МБТ в мокроте обнаруживают чаще, чем при милиарном ТБ у больных с ВИЧ-негативным статусом (микроскопией - до 30%, посевом методом ПЦР - до 60%).

Рентгенологическая картина. В первые дни и даже недели клинические проявления патологии в легких не определяются. Позднее можно отметить усиление легочного рисунка и добавочные тени воспалительно измененной межуточной ткани. И лишь в среднем через 2-6 нед после появления лихорадки выявляется тотальная мономорфная, мелкоочаговая, двусторонняя зеркальная диссеминация с мелкими очажками. Лучевая картина милиарного ТБ достаточно патогномонична. Очажки однотипны, имеют относительно ясные очертания, не сливаются друг с другом, расположены по ходу легочных сосудов, поражают симметрично оба легких. Глядя на обзорную рентгенографию ОГК, создается ложное впечатление, что очаги более густо расположены в средних и нижних отделах по сравнению с верхними вследствие суммации теней в большем объеме легочной ткани, что не соответствует морфологическому преобладанию поражения верхних отделов. Полости распада отсутствуют. Корни легких, как правило, расширены с одной или обеих сторон за счет увеличенных ВГЛУ, наружные контуры их расплывчаты, структурность понижена (рис. 3.21).

При диагностике милиарного ТБ важно исследование глазного дна, где в ряде случаев сравнительно рано обнаруживают высыпание туберкулезных бугорков.

При дополнительном обследовании могут быть выявлены внеторакальные очаги поражения в почках, печени, селезенке и в других органах. Помогают их выявлению КТ органов брюшной полости, ультразвуковое исследование, лапароскопия.

Самое грозное осложнение милиарного ТБ - туберкулезный менингоэнцефалит, который может проявляться с начала заболевания или присоединиться позднее, в результате прогрессирования заболевания.

Менингоэнцефалит сопровождается сильными головными болями, рвотой и очаговой симптоматикой поражения ЦНС.

Дифференциальная диагностика. У больных ВИЧ-инфекцией милиарный ТБ прежде всего необходимо дифференцировать от ПЦП, для которой также характерны выраженная интоксикация, одышка, нередко двустороннее поражение легких. Однако клинические проявления ПЦП развиваются постепенно, и в разгар заболевания лидирующим клиническим симптомом является одышка (частота дыхательных движений более 40 в минуту); при аускультации выслушивается крепитация. Рентгенологическая картина характеризуется нежными инфильтративно-фокусными затемнениями, в далеко зашедших случаях бывает субтотальное поражение обоих легких, как раз напоминающее густую милиарную туберкулезную диссеминацию (рис. 3.22, 3.23). Отличительная скиалогическая особенность милиарного ТБ - густо расположенные, но все же отдельные, ясно очерченные очажки. При подозрении на ПЦП показано эмпирическое назначение котримоксазола в лечебной дозе. Положительная клинико-рентгенологическая динамика является основным дифференциально-диагностическим критерием.

Лечение и исходы. При раннем выявлении милиарного ТБ и своевременном начале специфической ПТТ с присоединением AРТ у большинства больных достигается благоприятный исход заболевания даже при тотальной генерализации (рис. 3.24, 3.25). Без лечения или при позднем его начале процесс, как правило, заканчивается летальным исходом. Непосредственной причиной летального исхода в большинстве случаев бывает присоединение туберкулезного менингоэнцефалита. Следовательно, исход острого милиарного ТБ зависит от своевременности диагностики процесса, что накладывает большую ответственность на врача.

Острейший туберкулезный сепсис (тифобациллез Ландузи, микобактериальная безбугорковая септицемия, sepsis tuberculosa acutissima). Туберкулезный сепсис описал в конце XIX в. французский врач L. Th. J. Landouzy (1845-1917). Автор отмечал возможность его развития только при состоянии ареактивности макроорганизма, чаще на фоне алиментарной дистрофии. До открытия ВИЧ-инфекции туберкулезный сепсис встречался крайне редко. К 1953 г. в литературе был описан всего 81 случай подобного состояния, а после массовой вакцинации БЦЖ - стал казуистикой.

Туберкулезный сепсис - исторический термин, не в полной мере отражающий современное представление о сепсисе. Это всегда генерализованная форма ТБ, с массивной бактериемией и наличием в органах и тканях множественных мельчайших участков казеоза без грануляционного вала. По своей патогенетической сущности острейший туберкулезный сепсис является более тяжелой формой милиарного ТБ.

Острейший туберкулезный сепсис приобретает все большую клиническую значимость по мере распространения эпидемии ВИЧ-инфекции. При глубоком иммунодефиците (CD4⁺ -лимфоцитов - менее 50 кл/мкл) у 20-30% больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией развивается тифобациллез Ландузи.

Клиническая картина. Туберкулезный сепсис начинается остро: с высокой температуры тела, общей слабости до адинамии, сопровождается прогрессивным похудением, диспепсическими расстройствами.

Интоксикация наблюдается без локализации процесса в каком-либо органе даже при тщательном обследовании. Заболевание прогрессирует, как правило, бурно, порой молниеносно и в течение 10-30 дней без лечения заканчивается летально.

Особенности объективного статуса. Состояние больного тяжелое, обусловлено интоксикационным и астеновегетативными синдромами. Перкуторно может обнаруживаться легочный, с легким тимпаническим оттенком звук, аускультативно выслушивается везикулярное или жесткое дыхание, хрипы отсутствуют. Отмечаются умеренная гепатоспленомегалия, выраженный лабильный пульс и тахикардия.

Изменения со стороны крови: анемия тяжелой степени (инфекционно-токсического генеза), может быть умеренный лейкоцитоз (до 10-12×10⁹ /л), нейтрофильный сдвиг влево, как правило, отсутствует, лимфопения, значительное повышение скорости оседания эритроцитов (до 50 мм/ч и выше).

Рентгенологическая картина. Основной особенностью и диагностической трудностью туберкулезного сепсиса является то, что изменения в легких могут не регистрироваться. При этом обзорная рентгенограмма ОГК не отражает истинный объем поражения легочной ткани (рис. 3.26). У части пациентов удается визуализировать лишь усиление и обогащение легочного рисунка. Значительно большую информацию о характере поражения легочной ткани у таких пациентов может дать КТ, разрешающая способность которой позволяет в ряде случаев выявлять мельчайшую, субмилиарную диссеминацию.

Несмотря на отсутствие видимых изменений на рентгенограмме, у 5-15% больных с острейшим туберкулезным сепсисом обнаруживают МБТ в мокроте, кроме того, у 10-15% больных - бактериемию при посевах крови.

Дифференциальная диагностика. Острейший туберкулезный сепсис прежде всего необходимо дифференцировать от бактериального (стрептококкового, стафилококкового) сепсиса.

От бактериального сепсиса туберкулезный отличается отсутствием резких, потрясающих ознобов, высокого лейкоцитоза и кожной сыпи, также нехарактерно значительное увеличение селезенки и печени. Кроме того, даже тщательный диагностический поиск не выявляет первичного очага инфекции.

Косвенные диагностические критерии туберкулезного сепсиса у ЛЖВ:

Лечение и исходы. При туберкулезном сепсисе возможность благоприятного исхода может обеспечить раннее назначение адекватной ПТТ с преимущественно парентеральным введением ПТП (для улучшения доступности препаратов в различные органы и ткани). Больным ВИЧ-инфекцией на фоне глубокого иммунодефицита при выраженном интоксикационном синдроме и отсутствии локального поражения показана эмпирическая ПТТ (ex juvantibus), так как у этой категории пациентов высокая вероятность развития туберкулезного сепсиса. Согласно алгоритму ВОЗ (2007), у тяжелых больных ВИЧ-инфекцией при отрицательной микроскопии мазка даже пробный курс антибиотиков не является обязательным перед началом эмпирической ПТТ. Алгоритм направлен на расширение показаний к раннему назначению ПТТ у тяжелых больных ВИЧ-инфекцией, так как подобная тактика значительно улучшила выживаемость больных в Южной Африке.

Однако даже назначение ПТТ не всегда спасает жизнь пациенту. Летальность при туберкулезном сепсисе составляет 30-40%.

Внеторакальные формы ТБ - название условное. Оно привилось как термин, показывающий преимущественное поражение не легких, а других органов: ПЛУ, почек, костей и суставов, кожи, половых органов, глаз и др. Возникновение поражений такого характера может быть как проявление первичного, так и вторичного (как результат реактивации эндогенной инфекции или повторного заражения) ТБ. У лиц с ВИЧ-негативным статусом внеторакальная локализация ТБ нередко развивается как изолированная самостоятельная клиническая форма, без поражения органов дыхания. Иногда выявляют одновременно поражение легких и внелегочный ТБ одной локализации. Генерализация специфического процесса встречается очень редко. В свою очередь, у больных ВИЧ-инфекцией чем глубже проявления иммунодефицита, тем чаще встречается ТБ множественных локализаций (полиорганный ТБ). Внелегочные проявления ТБ регистрируют более чем у половины больных с выраженным иммунодефицитом (CD4⁺ -лимфоцитов - менее 200 кл/мкл). При этом частота поражения легких, и/или ВГЛУ, и/или плевры при полиорганном ТБ составляет 90-100%. Однако лидирующая клиническая симптоматика чаще связана с внеторакальным ТБ. Выявлено, что основными предикторами летального исхода у больных с сочетанной инфекцией являются генерализованный ТБ (поражение трех локализаций и более) и туберкулезный менингоэнцефалит. При генерализованном ТБ у больного ВИЧ-инфекцией вероятность летального исхода увеличивается более чем в 30 раз, а при туберкулезном менингоэнцефалите - в 23 раза.

Из внеторакальных локализаций у больных ВИЧ-инфекцией наиболее часто поражаются периферические мезентериальные и забрюшинные лимфатические узлы, брюшина, кишечник, печень, селезенка, мозговые оболочки и вещество головного мозга, перикард, мочеполовая система, кости. Встречается ТБ редких локализаций с развитием ректальных абсцессов, поражением кожи, глаз, надпочечников и др.

ТБ ПЛУ - вторая по частоте распространенности локализация туберкулезного процесса после ТБ органов дыхания. Излюбленной локализацией являются лимфатические узлы шеи (60-70%), реже - подмышечные (10-15%), над- и подключичные (10%), подчелюстные (10%). Вероятность поражения других групп лимфатических узлов не превышает 5%. Уровень иммуносупрессии, характерный для туберкулезного лимфаденита, менее 350 кл/мкл.

Классификация туберкулеза периферических лимфатических узлов по стадиям развития

Согласно Руководству по внелегочному ТБ (2000), выделяют 5 стадий эволюции ТБ.

I - начальная, пролиферативная:

II - казеозная без размягчения и распада.

III - абсцедирующая.

IV - свищевая.

V - стадия инволютивного процесса (индуративная).

У больных ВИЧ-инфекцией специфическое поражение лимфатического узла происходит достаточно быстро. Наиболее часто встречаются клинически яркие манифестные стадии: абсцедирующая и свищевая (рис. 4.1, см. цветную вклейку). При неадекватной терапии или низкой приверженности к лечению формируется хроническое течение с длительным существованием свищей (рис. 4.2, см. цветную вклейку).

У больных ВИЧ-инфекцией важно дифференцировать ТБ ПЛУ от персистирующей ГЛАП, а также поражения лимфатических узлов при лимфопролиферативных заболеваниях.

Для персистирующей ГЛАП характерно увеличение 3-4 групп и более, и в каждой поражено более 2 узлов.

Особенно часто поражаются затылочные, заднешейные, подмышечные, паховые лимфатические узлы. Обычно их размер составляет 1-2 см, консистенция плотноэластическая; безболезненные, узлы не спаяны с окружающей тканью, кожа над ними не изменена, длительно стабильные при динамическом наблюдении.

При ТБ ПЛУ в группе увеличенных узлов лидирует один, нередко значительно увеличенный в размерах, или группа, объединенная в конгломерат. Со временем появляются признаки локального воспаления: гиперемия кожи, флюктуация, свищ с серозно-гнойным отделяемым без неприятного запаха. Нередко формируется специфическая аденофлегмона (распространение воспаления на прилежащие мягкие ткани).

При лимфогранулематозе излюбленная локализация схожая. У 80% больных первыми увеличиваются шейные узлы. Лимфатические узлы подвижные, плотноэластические, безболезненные, по типу «картофеля в мешке». В дальнейшем могут достигать больших размеров, превращаются в плотные болезненные конгломераты. Нехарактерны свищи. Скорость прогрессирования лимфогранулематоза различна. Возможны острые формы длительностью 2-4 нед и хроническое течение.

Диагностика ТБ ПЛУ должна включать.

При биопсии лимфатического узла необходимо выполнение следующих правил.

Фтизионастороженность должна появиться у врача любой специальности при возникновении периферического лимфаденита у больного ВИЧ-инфекцией, особенно шейной локализации, рефрактерной к неспецифической антибактериальной терапии. Появление свища является обязательным показанием к консультации у фтизиатра.

Лечебная тактика при ТБ ПЛУ:

Нередко у пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдают туберкулезное поражение ЦНС, которое чаще проявляется менингоэнцефалитом. Состояние относится к остропрогрессирующим формам ТБ и является самым грозным осложнением течения специфического процесса во фтизиатрии.

Туберкулезный менингит (классическое определение для больных с ВИЧ-негативным статусом) - серозный микобактериальный менингит с постепенным началом и стадийным течением, с преимущественной локализацией воспаления на основании мозга, с белково-клеточной диссоциацией и снижением уровня сахара в спинномозговой жидкости.

Туберкулезный менингит у большинства пациентов с ВИЧ-негативным статусом развивается постепенно. Естественное течение (без лечения) данной локализации у взрослых представляется следующим образом. Начинается с длительного (1-3 мес) продромального периода в виде недомогания, быстрой утомляемости, вегетососудистых нарушений, субфебрилитета. Первая неделя течения непосредственно менингита - развитие менингеального синдрома. Ведущим симптомом этого периода является головная боль, с которой начинается отсчет дней. Локализация ее неопределенная, интенсивность боли нарастает по дням, и она становится нестерпимой, болеутоляющие препараты не помогают. Обязательный симптом туберкулезного менингита - повышение температуры тела до 38-40 °С. Частые симптомы - тошнота и рвота, не приносящая облегчения, не связанная с приемом пищи, связанная с изменением местоположения больного. Рвота обусловлена непосредственным или рефлекторным раздражением блуждающего нерва и его ядер, расположенных на дне IV желудочка, или рвотного центра в сетчатой субстанции продолговатого мозга. К концу первой недели от появления головной боли становятся отчетливо положительными менингеальные знаки. Ригидность затылочных мышц вызывает характерное запрокидывание головы; всякая попытка изменить это фиксированное положение и нагнуть голову вперед вызывает резкую болезненную реакцию. Важным и ранним диагностическим симптомом считается симптом Кернига: больному, лежащему на спине, сгибают ногу под прямым углом в тазобедренном и коленном суставах и затем пытаются разогнуть ее в коленном суставе. При этом ощущается повышенное сопротивление, которое зависит от рефлекторного сокращения сгибателей голени (более сильных, чем разгибатели); это сокращение обусловлено натяжением и сокращением нервных корешков. Менее постоянны симптомы Брудзинского: верхний (при резком сгибании головы происходит сгибание ног и подтягивание их к животу) и нижний (при сгибании одной ноги в коленном и тазобедренном суставах другая также сгибается). Важно отметить, что менингеальные знаки при туберкулезном менингите зачастую выражены слабо. Нередко отмечается диссоциация менингеальных знаков (при ригидности затылочных мышц симптомы Кернига и Брудзинского остаются отрицательными). На второй неделе присоединяется базальная неврологическая симптоматика с признаками поражения II-IV, VI, VII пары черепно-мозговых нервов: снижение остроты зрения, птоз века, сужение или расширение зрачков, расходящееся или сходящееся косоглазие, асимметрия лица: сглаженность носогубной складки, опущение уголков рта, отклонение языка от центральной линии, анизокория. Сознание еще сохранено, пациент негативен, заторможен, появляются изменения психики. На третьей неделе появляются параличи, оглушенность сменяется сопором, а затем комой. К концу четвертой недели наступает смерть от паралича дыхательного центра.

Выделяют следующие формы туберкулезного менингита:

Особенности клинических проявлений туберкулезного менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией заключаются в стертости классической стадийности течения заболевания. У 60-70% больных ВИЧ-инфекцией туберкулезный менингоэнцефалит характеризуется внезапным началом с развитием острого нарушения сознания по типу делирия и гектической лихорадки. В 1/3 случаев для начала менингоэнцефалита характерны проявления стойкого изменения поведения: апатия, неадекватное реагирование, дезориентация в месте и времени, частично в личности, нарушение навыков самообслуживания, проявление признаков агрессии, выраженное снижение когнитивных функций. При этом достаточно долго отсутствуют симптомы менингеального синдрома.

При прогрессировании заболевания появляется очаговая симптоматика, причем поражение II-IV, VI, VII пары черепно-мозговых нервов встречается не всегда. Наиболее тяжелым в прогностическом отношении является поражение бульбарной группы нервов IX, X, XII пары, при этом характерна триада симптомов: дисфагия, дисфония, дизартрия. Нередко регистрируют пирамидную недостаточность, стволовые нарушения (икота, спонтанный нистагм - горизонтальный и/или вертикальный), парезы, связанные с поражением вещества головного мозга, при котором в процесс всегда вовлекаются сосуды. Следствием васкулита может быть развитие ишемического инсульта с клиническими проявлениями в зависимости от участка поражения.

Переход туберкулезного процесса на спинной мозг (спинномозговая форма) приводит к грубым спинальным нарушениям. Наблюдаются нижние парапарезы, нарушения функций тазовых органов (задержка или недержание мочи, императивные позывы, затруднения при мочеиспускании, дефекации), нарушение чувствительности. Нередко бывают опоясывающие, очень сильные корешковые боли.

У 20% больных туберкулезным менингоэнцефалитом при когнитивных расстройствах и отсутствии симптомов менингеального синдрома регистрируются изменения в спинномозговой жидкости, что подтверждает воспаление мозговых оболочек.

Обследование пациента в обязательном порядке должно включать исследование глазного дна, спинномозговой жидкости, рентгенографию черепа и ОГК. Желательно проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга для оценки характера и объема поражения вещества головного мозга и вентрикулярной системы.

При исследовании глазного дна нередко отмечают изменения в виде специфического хориоретинита, неврита, атрофии или застоя сосочков зрительного нерва.

При туберкулезном менингоэнцефалите во время спинномозговой пункции спинномозговая жидкость вытекает под большим давлением. Жидкость ксантохромная, опалесцирует, при спинальном блоке она становится густой, интенсивно-желтой.

Спинномозговую жидкость собирают в 4 пробирки и исследуют в четырех лабораториях (клинической, биохимической, бактериологической и лаборатории молекулярно-генетических методов). Обязательно проводят исследование спинномозговой жидкости на выявление МБТ (простой микроскопией, посевом и методом ПЦР).

Особенности спинномозговой жидкости у больных ВИЧ-инфекцией с туберкулезным менингитом.

По однократному исследованию спинномозговой жидкости диагноз туберкулезного менингита можно поставить только при одновременном выявлении бесспорного активного ТБ другой локализации и типичном составе спинномозговой жидкости или при обнаружении МБТ. Во всех остальных случаях необходимо наблюдение за ликворологическими данными исследования спинномозговой жидкости в динамике. Для этого пункции проводят каждые 3-4 дня. После подтверждения диагноза туберкулезного менингита прослеживается эффективность назначенной терапии. Пункции проводят 2 раза в нед, затем 1 раз в нед, потом 1 раз в 2 нед, а затем ежемесячно до санации спинномозговой жидкости. При ухудшении состояния пациента проводится внеплановая спинномозговая пункция.

Лечебная тактика при туберкулезном менингоэнцефалите:

Течение туберкулезного менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией - злокачественное с неуклонным прогрессированием. Отмечается высокий уровень летальности (до 70%). Улучшить прогноз может ранняя диагностика и своевременное назначение адекватной ПТТ.

«Абдоминальный ТБ» (АТ) - собирательный термин, объединяет специфическое поражение органов пищеварения, лимфатических узлов брыжейки тонкой кишки и забрюшинного пространства. Диагностика АТ является одним из самых сложных разделов фтизиатрии. У больных с ВИЧ-негативным статусом в структуре внелегочного ТБ АТ составляет 2-3%, а у ВИЧ-инфицированных на фоне иммуносупрессии - 20-30%. Уровень иммуносупрессии, характерный для АТ, - менее 200 кл/мкл.

ТБ пищевода и желудка встречается крайне редко. Чаще у больных ВИЧ-инфекцией поражение пищевода и желудка обусловлено грибковой инфекцией, ЦМВ-инфекцией, саркомой Капоши.

Специфическое поражение печени встречается в трех формах, а именно: как милиарное (наиболее часто), диффузное и казеозно-некротическое (крупноочаговое) поражение.

ТБ селезенки характеризуется умеренной спленомегалией и милиарным или очаговым поражением.

ТБ печени и селезенки встречаются чаще, чем диагностируются.

Туберкулезный мезаденит - наиболее частая локализация АТ. Состояние характеризуется значительным увеличением казеозно-трансформированных лимфатических узлов брыжейки тонкой кишки, ворот печени и забрюшинного пространства, формированием конгломератов, натечных и межкишечных абсцессов (рис. 4.5, см. цветную вклейку). При расплавлении казеозных масс лимфатического узла формируются лимфожелезистые каверны, которые при прорыве в брюшную полость ведут к туберкулезному перитониту.

ТБ кишечника чаще вовлекается в патологический процесс вторично при наличии мезаденита. Патологический процесс локализуется в основном в дистальном отделе тонкой или в слепой кишке. Нередко язвенно-деструктивные поражения образуются в восходящей и поперечно-ободочной кишке. Типичное расположение язв - поперек хода кишечника; при заживлении формируются стенозы кишки и, как следствие, возникает ослабление перистальтики, приводящее к механической кишечной непроходимости (рис. 4.6, 4.7, см. цветную вклейку). Слепая кишка при пальпации раздутая и уплотненная. Процесс может начинаться с ТБ червеобразного отростка с клинической картиной аппендицита. В пораженных участках кишки появляются инфильтративно-язвенные образования или множественные мелкие плотные узелки (милиарные). У больных ВИЧ-инфекцией встречается ТБ прямой кишки и аноректальной области. Для него характерны параректальные абсцессы. При вскрытии такого туберкулезного абсцесса образуется параректальный свищ (специфический парапроктит). ТБ кишечника у больных ВИЧ-инфекцией характеризуется быстрым, осложненным течением с возникновением кишечной непроходимости, кишечных кровотечений, перфорации язв и перитонита.

ТБ брюшины (туберкулезный перитонит) возникает вторично за счет лимфогенного распространения инфекции при прогрессировании мезаденита или общей гематогенной милиарной диссеминации. Каловый перитонит возникает как осложнение перфорации туберкулезных язв кишечника. У больных ВИЧ-инфекцией нередко реализуются два пути одновременно.

Выделяют следующие формы специфического перитонита: слипчивую, экссудативную, бугорковую, казеозно-язвенную (рис. 4.8, 4.9, см. цветную вклейку). У больных ВИЧ-инфекцией наиболее часто встречаются бугорковая и казеозно-язвенная формы.

Ведущие клинические симптомы абдоминального туберкулеза

Обследование пациента с подозрением на АТ в обязательном порядке должно включать обзорную рентгенограмму органов грудной и брюшной полостей, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. В дальнейшем принимается решение о необходимости проведения ирригоскопии и об объеме эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, лапароскопия).

Данные ультразвукового исследования, позволяющие заподозрить АТ у больных ВИЧ-инфекцией:

При эндоскопическом исследовании (лапароскопии, эзофагогастродуоденоскопии, колоноскопии) подозрительными на туберкулезное воспаление являются мелкие желтоватые бугорки и/или язвы. При их визуализации обязательно проводят биопсию пораженных участков. При исследовании биоптата, помимо гистологической оценки, важно проводить гистобактериоскопическое исследование микропрепарата с окраской по Цилю-Нильсену для выявления кислотоустойчивых микобактерий.

Особенностью течения туберкулезного перитонита (как истинного специфического поражения брюшины, так и калового в результате перфорации туберкулезных язв кишечника) у больных ВИЧ-инфекцией являются умеренно выраженный болевой абдоминальный синдром, сглаженные, нередко локально определяемые симптомы раздражения брюшины. Следовательно, «золотым стандартом» диагностики АТ является диагностическая лапароскопия с дальнейшим решением вопроса об объеме оперативного вмешательства.

Лечебная тактика при абдоминальном туберкулезе

В 40-60% случаев течение АТ сопровождается развитием осложнений, требующих проведения операции (лапароскопии, лапаротомии, удаления пораженных лимфатических узлов, резекции участка поражения кишечника, санации брюшной полости, дренирования). При АТ возможны два варианта хирургических вмешательств: экстренные (решение принимается по неотложным показаниям) и плановые (решение принимается в результате клинического и ультразвукового динамического наблюдения) операции.

Туберкулезный перикардит - специфическое воспаление листков перикарда, чаще является системным проявлением туберкулезной инфекции, нежели изолированным поражением. Согласно классификации этиологических причин поражения перикарда, туберкулезный перикардит относится к группе А - «инфекционные причины», подгруппе - «бактериальные перикардиты». ТБ является самой значимой причиной выпотного перикардита в странах с высоким бременем ТБ. Так, туберкулезная инфекция является этиологической причиной перикардита у более чем 90% ВИЧ-инфицированных пациентов (чаще при снижении количества СD4⁺ -лимфоцитов менее 350 кл/мкл) и у 50-70% лиц без ВИЧ-инфекции.

Туберкулезный перикардит принято различать:

Заболевание чаще развивается постепенно, в течение 1-2 мес. Появляется лихорадка сначала до субфебрильных, а затем до фебрильных значений. Врачебный осмотр может не дать каких-либо признаков поражения перикарда у пациентов без нарушенной гемодинамики. Развитие тампонады характеризуется тахикардией, тахипноэ, парадоксальным пульсом, артериальной гипотонией, набуханием яремных вен, обморочным состоянием и даже развитием шока. Редко встречается острое начало развития туберкулезного перикардита с клиническими проявлениями острой тампонады сердца.

Обследование пациента с подозрением на туберкулезный перикардит в обязательном порядке должно включать как минимум методы визуализации выпота в полости перикарда, поражения легких, ВГЛУ. В случае получения перикардиального выпота - его лабораторное обследование. Диагноз выпота в полость перикарда обычно ставится по данным эхокардиографии, которая также позволяет провести полуколичественную оценку объема выпота и его влияние на гемодинамику. Компьютерная томография (КТ) ОГК позволяет выявлять осумкованный выпот, образования в полости перикарда и его утолщение, а также ассоциированные изменения в легких и ВГЛУ (рис. 4.10).

При невозможности выполнения КТ ОГК обязательным является выполнение обзорной рентгенограммы ОГК. Рентгенологическая картина при туберкулезном перикардите зависит от объема выпота в перикардиальной сорочке. При значительном объеме экссудата отмечается сглаживание дуг сердца, значительное увеличение ее тени, нередко до шарообразной. Часто одновременно с перикардитом выявляют поражение легких, ВГЛУ, плевры. При одновременном поражении плевры и перикарда процесс расценивают как специфический полисерозит (рис. 4.11).

При ультразвуковом исследовании перикарда объем выпота рекомендуют классифицировать в зависимости от размера эхонегативного пространства во время диастолы. Выпот считается небольшим, если разобщение листков перикарда не превышает 10 мм, умеренным - 10-20 мм, большим - более 20 мм и очень большим - более 20 мм в сочетании с тампонадой сердца.

Особенности эхокартины при туберкулезном перикардите следующие: выпот чаще массивный, в экссудате определяются признаки неоднородности и наличие свободно флотирующих нитей фибрина, нередко выявляют утолщение листков перикарда с пристеночным наложением фибрина.

Показания к проведению перикардиоцентеза у больных ВИЧ-инфекцией при подозрении на туберкулезный перикардит:

Экссудат при туберкулезном перикардите у больных ВИЧ-инфекцией чаще носит геморрагический, чем серозный характер. При лабораторном исследовании в основном выявляют смешанный лимфоцитарно-нейтрофильный характер экссудата и высокое содержание белка (до 50 г/л). Нередко находят возбудителя (МБТ) в экссудате, особенно посевом и молекулярно-генетическими методами (до 70-80%). Лечебная тактика при туберкулезном перикардите:

Серьезное осложнение туберкулезного перикардита - трансформация в констриктивный перикардит. Констрикция чаще развивается в течение 6 мес от начала заболевания. Туберкулезная констрикция перикарда почти всегда связана с утолщением перикарда. До появления эффективной противотуберкулезной терапии у 50% пациентов с выпотным туберкулезным перикардитом развивался констриктивный перикардит. Лечение на основе рифампицинсодержащего режима снизило встречаемость констрикции до 17-40%. Своевременная адекватная ПТТ критически важна для предотвращения этого осложнения. Если, несмотря на комбинированное лечение, развивается сдавление сердца, показана перикардэктомия.

Роль назначения системных глюкокортикостероидов остается неоднозначной в лечении туберкулезного перикардита. В одном исследовании было показано, что добавление кортикостероидов (преднизолона) к ПТТ в течение 6 нед не влияло на летальность от всех причин, на вероятность развития тампонады с необходимостью проведения перикардиоцентеза или развитие констрикции. При этом такая терапия была ассоциирована с повышенным риском развития ВИЧ-ассоциированных злокачественных новообразований. Именно поэтому в настоящее время пролонгированное назначение системных ГКС не рекомендовано при ведении туберкулезного перикардита у больных ВИЧ-инфекцией.

При туберкулезном перикардите смертность достигает 17-40% в течение 6 мес от постановки диагноза.

Классификация фаз развития костно-суставного ТБ (КСТБ) (Корнев П.Г., 1971).

Костно-суставной ТБ, как правило, начинается с поражения губчатого вещества: происходят некроз, разрушение и рассасывание трабекулярной системы (преартритическая, или преспондилитическая, фаза). Именно поэтому первичный туберкулезный остит обычно локализуется в частях скелета, наиболее богатых губчатой костной тканью: в телах позвонков и в эпиметафизарных зонах трубчатых костей. Пораженная ТБ костная ткань, по образному выражению академика П.Г. Корнева, напоминает «тающий сахар». ТБ редко диагностируют на этой стадии, так как в это время он не имеет никаких клинических проявлений. Для КСТБ характерно контактное поражение нескольких позвонков или двух костей сустава (артритическая, или спондилитическая, фаза). Выраженные клинические симптомы начинают появляться именно при распространении процесса на сустав. В дальнейшем, без адекватного лечения, возникают анатомо-функциональные нарушения, обусловленные деформацией позвоночника или суставов (постартритическая фаза).

Согласно Руководству по внелегочному ТБ (2000), в клиническом течении ТБ костей и суставов различают 5 стадий:

Для туберкулезного спондилита характерны следующие компоненты: деструкция и деформация позвоночника, абсцессы мягких тканей, спинномозговые расстройства компрессионного и смешанного генеза. Формирование абсцессов является постоянным осложнением разрушения позвонков, по локализации выделяют пре-и паравертебральные, эпидуральные, псоас-абсцессы (рис. 4.14). При большом скоплении гноя происходит прорыв абсцессов, что приводит к образованию внутренних и наружных свищей (рис. 4.15) и инфицированию костного очага вторичной микрофлорой. Это сопровождается резким ухудшением состояния больного.

Грубые спинномозговые расстройства возникают в тех случаях, когда туберкулезный очаг открыт в сторону позвоночного канала, в результате чего казеозные массы сдавливают спинной мозг, вызывая проводниковые нарушения в виде спастических парезов и параличей. При длительной компрессии возникают сосудистые нарушения, приводящие к миелопатии.

Тенденции специфического поражения костей и суставов у больных ВИЧ-инфекцией такие же, как и у больных с ВИЧ-негативным статусом, однако имеется ряд особенностей:

Обследование пациента с подозрением на КСТБ в обязательном порядке должно включать обзорную рентгенограмму ОГК, рентгенограмму в двух проекциях пораженного и контралатерального суставов. В дальнейшем обязательна консультация у врача-ортопеда, подготовленного по вопросам КСТБ (фтизиоостеолога), который определяет показания к дальнейшему дообследованию (магнитно-резонансная томография, КТ сустава или позвоночника). При наружных свищах обязательно выполнение мазка-отпечатка и посева на кислотоустойчивые микобактерии/МБТ, грибы и неспецифическую микрофлору, по показаниям выполняют фистулографию.

Лечебная тактика при костно-суставном туберкулезе

ТБ мочеполовой системы является следствием гематогенной диссеминации МБТ из первичного фокуса. Основные органы мишени мочеполового ТБ:

У больных с ВИЧ-негативным статусом ТБ мочеполовой системы в большинстве случаев начинается с поражения одной почки, в дальнейшем инфекция спускается сверху вниз, на мочеточник и мочевой пузырь. При ТБ женских половых органов в 100% случаев поражаются маточные трубы, матка - в 40-60%, яичники - в 15-20%, реже - шейка матки и влагалище. У мужчин поражение ТБ половых органов наиболее часто представлено эпидидимитом, орхитом или орхоэпидидимитом.

Выделяют следующие формы развития ТБ мочевой системы.

У больных ВИЧ-инфекцией туберкулезное поражение мочеполовой системы практически всегда протекает в рамках полиорганного поражения как результат лимфогематогенной генерализации. Клиническая симптоматика неспецифична, практически всегда имеет место интоксикационный синдром, иногда больных беспокоит тупая боль в поясничной области. Редко пациенты отмечают дизурию и периодическую безболевую макрогематурию. В период гематогенной диссеминации часто происходит развитие милиарного или паренхиматозного ТБ почек, причем такие изменения в почках встречаются чаще, чем диагностируются (рис. 4.18, см. цветную вклейку). У больных ВИЧ-инфекцией нет склонности к хронизации специфического процесса в почках, формированию множественных каверн и развитию хронической почечной недостаточности в результате прямого специфического поражения паренхимы почек. Часто встречаются туберкулезные орхоэпидидимиты, осложненные свищами (рис. 4.19, см. цветную вклейку).

Гинекологи могут столкнуться со специфическим абсцессом яичников (туморозным аднекситом), осложненным туберкулезным пельвиоперитонитом. Ультразвуковая картина и визуализация поражения при лапароскопии у таких пациенток очень сильно напоминают рак яичников с метастазами в брюшину. Окончательная расшифровка диагноза основывается на гистологическом и бактериологическом подтверждении.

Обследование пациента с подозрением на мишень мочеполового ТБ в обязательном порядке должно включать обзорную рентгенограмму ОГК, обзорную рентгенограмму органов брюшной полости, ультразвуковое исследование мочеполовой системы, исследование мочи на кислотоустойчивые микобактерии/МБТ троекратно методом простой микроскопии и посева. По показаниям проводят экскреторную урографию, ретроградную пиелографию и цистоскопию, лапароскопию. При наружных свищах обязательно выполнение из отделяемого свища мазка-отпечатка и посева на кислотоустойчивые микобактерии/МБТ, грибы и неспецифическую микрофлору, по показаниям выполняют фистулографию. Лечебная тактика при мишени мочеполового ТБ:

Морфология туберкулезного воспаления тесно связана с состоянием иммунной системы макроорганизма и в значительной степени зависит от него. Именно поэтому морфологические проявления ТБ при ВИЧ-инфекции утрачивают свои специфические признаки по мере ее прогрессирования, что значительно осложняет верификацию туберкулезного процесса.

При работе с аутопсийным материалом патологоанатомы в преобладающем большинстве исследований изучают случаи смерти у больных ВИЧ-инфекцией с выраженным иммунодефицитом (количество СD4+-лимфоцитов у большинства умерших не достигает 200 кл/мкл).

На аутопсии при исследовании легких наиболее часто встречается милиарный или мелкоочаговый двусторонний диссеминированный ТБ легких, который при макроскопическом исследовании характеризуется наличием во всех сегментах легких белесовато-желтоватых очажков диаметром 1-2 мм (милиарная диссеминация) и до 1 см (мелкоочаговая диссеминация). При мельчайшей диссеминации затрудняется визуализация так называемых субмилиарных (диаметром менее 1 мм) очажков, которые могут быть выявлены только при гистологическом исследовании микропрепаратов. Реже обнаруживают крупноочаговую диссеминацию (сливные ацинозные, ацинозно-лобулярные, лобулярные, сливные лобулярные очаги диаметром более 1 см) и казеозную пневмонию с формированием обширных казеозно-некротических очагов, занимающих как сегмент или долю, так и целое легкое. В крупных и даже мелких казеозно-некротических фокусах иногда выявляют тонкостенные полости распада с желтоватым гноевидным содержимым с белесоватыми, творожистого вида включениями (так называемые острые туберкулезные каверны).

Лимфатические узлы всех групп (периферические, внутригрудные, мезентериальные, забрюшинные и др.), как правило, увеличены в размерах, плотные, спаяны в конгломераты с переходом воспалительного процесса на окружающие мягкие ткани (периаденит), в ряде случаев с образованием наружных свищей. На разрезе ткань лимфатического узла замещена белесовато-сероватыми крошковатыми творожистыми некротическими массами с их секвестрацией и образованием лимфо-железистых каверн, а также образованием свищей (бронхонодулярных, нодулярно-пищеводных и т.п.) (рис. 5.1, см. цветную вклейку). Казеозный мезаденит при гнойном расплавлении казеозных масс может сопровождаться формированием межкишечных туберкулезных абсцессов. Пакеты увеличенных мезентериальных лимфатических узлов могут вызывать механическую кишечную непроходимость, сдавливая извне петли кишечника. Туберкулезный бронхоаденит может привести к ателектазу сегмента или доли легкого с развитием реактивного экссудативного или туберкулезного воспаления в прикорневых отделах.

При поражении кишечника в процесс чаще вовлекаются подвздошная и слепая кишка, хотя встречается и тотальное поражение желудочно-кишечного тракта (желудка, тонкой и толстой кишки). На серозной оболочке наблюдаются высыпания плотноватых, белесовато-желтоватых милиарных бугорков, часто сливающихся. Слизистая оболочка кишки с язвенными дефектами различной величины, неправильной округлой формы, также встречаются циркулярные язвы протяженностью до нескольких сантиметров. Милиарные очажки на серозной оболочке обычно расположены в проекции язв. Наиболее частыми осложнениями туберкулезного инфильтративно-язвенного поражения кишечника являются кишечные кровотечения из язв, перфорации язвенных дефектов с формированием перитонита, стеноз кишки и кишечная непроходимость. При поражении большого сальника находят как милиарные высыпания, так и более крупные казеозно-некротические очаговые поражения. Если фибринозно-гнойный перитонит, вызванный перфорацией специфической язвы, развивается на фоне туберкулезного поражения брюшины, то такое ее поражение называют сочетанным, т.е. имеют место одновременно специфическое воспаление брюшины и каловый перитонит.

При поражении почек и предстательной железы обнаруживают как милиарную диссеминацию, так и очаговую, а также (значительно реже) кавернозную форму процесса. При наличии информации о лейкоцитурии, прижизненном выявлении МБТ в моче, обнаружении сперматозоидов в общем анализе мочи (косвенный признак простатита) необходимо морфологическое исследование почек и предстательной железы, а также яичек с придатками в целях выявления туберкулезного поражения этих органов.

Туберкулезный менингит на фоне иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией имеет нетипичную макроскопическую картину, часто с тотальным гнойным пропитыванием мягкой мозговой оболочки (и базальных, и конвекситальных поверхностей головного мозга) по типу гнойного чепчика, как при банальном бактериальном гнойном лептоменингите неспецифического характера (рис. 5.2, см. цветную вклейку). При туберкулезном менингите без сочетания с ВИЧ-инфекцией обычно поражается мягкая мозговая оболочка базальных отделов головного мозга, которая принимает желеобразно набухший вид с просовидными милиарными бугорками (рис. 5.3, см. цветную вклейку). При ВИЧ-инфекции в основном развивается не изолированный туберкулезный лептоменингит, а менингоэнцефалит. Очаги туберкулезного воспаления локализуются в различных отделах серого и белого вещества головного мозга и макроскопически имеют вид острых абсцессов.

При гематогенной генерализации специфического процесса мельчайшая субмилиарная, милиарная и мелкоочаговая диссеминация обнаруживается, помимо легких, практически во всех внутренних органах (печени, селезенке, почках, надпочечниках, головном мозге, щитовидной железе, поджелудочной железе, яичках, придатках яичек, предстательной железе, яичниках, матке, сердце и др.) (рис. 5.4, см. цветную вклейку). Если туберкулезное воспаление распространяется на прилежащие ткани, то развиваются туберкулезный паранефрит, парапроктит, натечники и свищевые ходы.

Таким образом, при изучении секционного материала умерших от ВИЧ-ассоциированного ТБ в преобладающем большинстве случаев диагностируют полиорганный ТБ. Непосредственной причиной смерти у больных с сочетанной инфекцией наиболее часто является острое прогрессирование генерализованного ТБ. На втором месте - отек головного мозга при развитии туберкулезного менингоэнцефалита и на третьем - перитонит при прободении туберкулезных язв кишечника.

В свою очередь, основными причинами смерти у больных ТБ с ВИЧ-негативным статусом наиболее часто являются распространенные осложненные хронические или остропрогрессирующие формы легочного ТБ, такие как фиброзно-кавернозный ТБ легких, диссеминированный ТБ легких, казеозная пневмония, а генерализованный ТБ занимает лишь четвертую позицию. При этом превалирует хроническая деструктивная, длительно протекающая форма ТБ - фиброзно-кавернозный ТБ. У умерших от диссеминированного ТБ преобладает крупноочаговый диссеминированный ТБ, в отличие от ВИЧ-инфицированных, у которых наблюдается преимущественно мелкоочаговая или милиарная диссеминация. У ВИЧ-негативных лиц диссеминированный ТБ может протекать подостро или принимать хроническое течение, чего практически не встречается при ВИЧ-инфекции. Течение фиброзно-кавернозного ТБ легких, подострого и хронического диссеминированного ТБ сопровождается значительными склеротическими изменениями в легких, формированием хронического легочного сердца. ТБ на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии развивается в большинстве случаев за короткий период времени, характеризуется быстрым прогрессированием и отсутствием или слабым фиброзированием в легких.

При микроскопическом исследовании пораженной ткани для типичного течения туберкулезного процесса характерно гранулематозное воспаление с формированием эпителиоидно-гигантоклеточных гранулем с лимфоидным валом по периферии. В центре гранулем формируется участок казеозного некроза. При образовании казеозно-некротических очагов по их периферии наблюдается продуктивная реакция в виде эпителиоидных и гигантских клеток Пирогова-Лангханса и инородных тел. Диссеминация обычно лимфогенная или бронхогенная, т.е. очажки туберкулезного воспаления располагаются по ходу лимфатических сосудов или в процесс вовлекаются бронхи различных генераций. Туберкулезный процесс протекает волнообразно, что морфологически проявляется наличием очагов специфического воспаления различной давности: свежих очажков казеозного некроза с лейкоцитарной инфильтрацией, очагов казеоза с формирующейся или сформированной капсулой, организованных гиалинизированных и кальцинированных очажков.

Микроскопическая картина ВИЧ-ассоциированного ТБ отличается от таковой у лиц с сохраненным иммунным статусом. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции отсутствует картина типичного гранулематозного воспаления, утрачиваются признаки специфичности процесса. Участки туберкулезного воспаления имеют вид гнойно-некротических очагов с отсутствием элементов продуктивного воспаления по периферии (практически не находят эпителиоидные и гигантские клетки Пирогова-Лангханса и инородные тела). Таким образом, развиваются альтеративно-экссудативные изменения с преобладанием некротических и сосудистых тканевых реакций, при этом продуктивный компонент воспаления отсутствует или минимален. Свидетельством отсутствия пролиферативных явлений служит нарушение процессов отграничения и организации очагов туберкулезного воспаления, что способствует активному прогрессированию патологического процесса. Кроме того, утрачивается волнообразное течение ТБ, констатируются мономорфные фокусы туберкулезного воспаления. Туберкулезные очажки локализуются обычно периваскулярно, развиваются различные виды специфических и неспецифических васкулитов: эндо-, пан-, тромбоваскулиты, деструктивные формы васкулитов. На рис. 5.5, 5.6 (см. цветную вклейку) показана сравнительная микроскопическая картина туберкулезного лимфаденита у больного без ВИЧ-инфекции и пациента с ВИЧ-инфекцией на фоне выраженного иммунодефицита (количество СD4+-лимфоцитов - 89 кл/мкл).

Милиарная диссеминация, поражение различных органов, периваскулярное расположение очажков, развитие туберкулезного васкулита свидетельствуют о гематогенной генерализации процесса. Казеозный лимфаденит и вовлечение в процесс всех групп лимфатических узлов подтверждают лимфогенную генерализацию ТБ. Обычно наблюдается лимфогематогенная генерализация.

Трудности морфологической диагностики с использованием рутинных обзорных гистологических окрасок не всегда позволяют верифицировать этиологию процесса. Утрата признаков гранулематозного воспаления при ТБ на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии может препятствовать постановке правильного диагноза. При глубоком иммунодефиците гистологическую картину ТБ можно принять за банальное гнойно-некротическое бактериальное воспаление. В зависимости от оснащения лаборатории и возможностей клиники можно использовать достаточно широкий спектр дополнительных исследований для выявления МБТ в тканях. При наличии мазков-отпечатков с поверхности пораженного органа (обычно это легкие и лимфатические узлы) выполняют цитологическое исследование окрашенных по Цилю-Нильсену препаратов. Кислотоустойчивые бактерии, к которым относятся и МБТ, окрашиваются в красный цвет, прочая микрофлора и ядра клеток - в темно-синий на голубом фоне. В специализированных туберкулезных учреждениях распространен метод люминесцентной микроскопии с окраской аурамин-родамином. В тканях из парафиновых блоков возбудителя можно выявить гистобактериоскопией по Цилю-Нильсену. Кислотоустойчивые бактерии обнаруживают в некротических массах, цитоплазме нейтрофильных лейкоцитов (рис. 5.7, см. цветную вклейку). Одним из современных методов идентификации возбудителя ТБ является иммуногистохимическая реакция с использованием моноклональных антител Myc. tuberculosis mouse monoclonal antibody; при визуализации с помощью хромогена диаминобензидина микобактерии окрашиваются в золотисто-коричневый цвет на бледно-фиолетовом фоне препарата (рис. 5.8, см. цветную вклейку). Иммуногистохимическое исследование позволяет определить инфекционный агент до рода. Наиболее чувствительным и специфичным является молекулярно-генетический метод ПЦР. Для детекции возбудителя можно использовать как нативный материал, так и ткани, подвергшиеся гистологической проводке. Метод позволяет определить ДНК возбудителя с идентификацией до вида.

Согласно Федеральному закону от 30 марта 1995 г. № 35-ФЗ «О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции)», государством гарантируется доступность медицинского освидетельствования для выявления ВИЧ-инфекции, в том числе и анонимного, с предварительным и последующим консультированием (ст. 4).

Установление диагноза ВИЧ-инфекции осуществляет врач-клиницист путем комплексной оценки эпидемиологических данных, результатов клинического обследования и лабораторных исследований.

Диагностика ВИЧ-инфекции включает два последовательных этапа:

Первым этапом диагностики ВИЧ-инфекции является сбор эпидемиологического анамнеза и других эпидемиологических данных о пациенте. При этом у пациента или по представленным им медицинским документам необходимо выяснить следующее.

Клинические критерии диагностики ВИЧ-инфекции

Одним из наиболее характерных для ВИЧ-инфекции симптомов, который может встречаться практически на всех стадиях заболевания, является так называемая генерализованная персистирующая лимфаденопатия. Однако увеличение лимфатических узлов у больных ВИЧ-инфекцией может и не отмечаться или отмечаться, но не соответствовать критериям генерализованной персистирующой лимфаденопатии.

Кроме того, предполагать ВИЧ-инфекцию можно при обнаружении у больного заболеваний, которые обычно не развиваются у людей с нормальным иммунитетом. Особенно это касается тяжелых форм этих заболеваний.

В частности, о высокой вероятности ВИЧ-инфекции свидетельствует обнаружение у пациента хотя бы одного из перечисленных ниже заболеваний (при отсутствии других причин для их развития). К ним относятся следующие.

Несмотря на то что иногда наблюдается бессимптомное течение ВИЧ-инфекции, отсутствие каких-либо ее клинических проявлений заставляет более критично относиться к данным лабораторных исследований и повторить их.

Лабораторное исследование на ВИЧ проводят при обязательном согласии пациента, и ему должно предшествовать дотестовое консультирование пациента по вопросам ВИЧ-инфекции. После исследования, при любом его исходе, проводят послетестовое консультирование. Цель консультирования - информирование пациента по вопросам профилактики ВИЧ-инфекции, осознание им степени опасности своего поведения с точки зрения возможности заражения ВИЧ-инфекцией и мотивация изменения поведения в сторону более безопасного, а также психологическая подготовка пациента к адекватному восприятию возможного диагноза ВИЧ-инфекции и адаптация его к возможной перспективе жизни с ВИЧ-инфекцией. Консультирование проводит специально подготовленный специалист, необязательно медицинский работник. В случае получения положительного результата исследования на ВИЧ или подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции послетестовое консультирование проводит подготовленный специалист с медицинским образованием.

Для лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции используют различные методы обнаружения ВИЧ, его антигенов и генетического материала, а также антител к ВИЧ.

Обнаружение антител к ВИЧ

В России в настоящее время стандартной процедурой лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции служит обнаружение антител к ВИЧ методом иммуноферментного анализа с последующим подтверждением их специфичности в реакции иммунного блоттинга.

Антитела к ВИЧ появляются у 90-95% зараженных в течение 3 мес после заражения, у 5-9% - через 6 мес от момента заражения и у 0,5-1% - в более поздние сроки. Наиболее ранний срок обнаружения антител - 2 нед от момента заражения.

Обнаружение антител к ВИЧ включает два этапа. На первом этапе проводят выявление суммарного спектра антител к антигенам ВИЧ с использованием различных тестов, обычно иммуноферментных. На втором этапе методом иммунного блоттинга проводят определение антител к отдельным антигенам вируса. Заключение о наличии или отсутствии в исследуемом образце антител к ВИЧ делают на основании результатов второго этапа.

В работе допустимо использование только тест-систем, разрешенных к применению Министерством здравоохранения РФ. Диагностические процедуры необходимо проводить только в соответствии с утвержденными инструкциями по применению соответствующих тестов.

Серологическая диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, имеет свои особенности. Как у инфицированных, так и у неинфицированных детей в первые 6-12 мес жизни (иногда до 18) обнаруживают антитела к ВИЧ материнского происхождения. У неинфицированных детей эти антитела исчезают, а у инфицированных ВИЧ начинают вырабатываться собственные. Критерием, свидетельствующим о наличии у ребенка ВИЧ-инфекции, является обнаружение у него антител к ВИЧ в возрасте 18 мес и более. Отсутствие антител к ВИЧ у ребенка в возрасте 12 мес и более, рожденного от инфицированной ВИЧ матери, свидетельствует против наличия у него ВИЧ-инфекции (если он не получал грудного вскармливания).

Обнаружение ВИЧ, его антигенов и генетического материала

Выделение и идентификация культуры ВИЧ является достоверным признаком инфицирования ВИЧ, однако этот метод малодоступен, требует длительного времени, высокой квалификации исполнителей, специального оборудования, кроме того, он достаточно дорогостоящий. Именно поэтому выделение вируса и его идентификацию проводят только в научных целях или в исключительно сложных для диагностики случаях.

В настоящее время в России разрешены к применению тест-системы для обнаружения антигенов и генетического материала ВИЧ, чаще методом ПЦР. Эти тест-системы могут давать положительные реакции на наличие маркеров ВИЧ в ранних стадиях ВИЧ-инфекции, до того как концентрация антител достигнет уровня, достаточного для их определения. При положительных результатах на ВИЧ-инфекцию в тест-системах данных типов следует провести исследование на антитела к ВИЧ. При обнаружении антител следует придерживаться стандартной диагностической тактики.

У детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, обнаружение антител к ВИЧ в течение первых полутора лет жизни не является подтверждением ВИЧ-инфекции, и исследование, направленное на обнаружение генетического материала ВИЧ, имеет особое практическое значение. Обнаружение с помощью лицензированных тест-систем генетического материала (ДНК или РНК) ВИЧ в двух (взятых в разное время) образцах крови пациента является критерием, подтверждающим наличие у него ВИЧ-инфекции (при обследовании ребенка пуповинную кровь не используют).

Применяемые в настоящее время генно-инженерные методы позволяют провести не только качественный (определение наличия), но и количественный анализ содержания генетического материала ВИЧ в крови. Определение количества копий РНК ВИЧ в крови (так называемой вирусной нагрузки) имеет большое значение для оценки эффективности АРТ.

Неспецифические лабораторные признаки ВИЧ-инфекции

При прогрессировании ВИЧ-инфекции наблюдаются снижение количества лимфоцитов, особенно СD4⁺ -лимфоцитов, увеличение процентного содержания СD8⁺ -лимфоцитов, инверсия соотношения CD4/CD8 (снижение этого значения менее 1), возрастание количества иммуноглобулинов и другие изменения. Обнаружение этих признаков служит дополнительным свидетельством в пользу диагноза ВИЧ-инфекции. Однако эти изменения неспецифические. Они могут отсутствовать, иметь индивидуальные колебания у разных пациентов, встречаться при других заболеваниях.

При постановке диагноза ВИЧ-инфекции в медицинской документации записывают сам диагноз и его обоснование.

При обосновании диагноза следует указать эпидемиологические, клинические и лабораторные данные, на основании которых поставлен диагноз ВИЧ-инфекции. При формулировке диагноза констатируют наличие ВИЧ-инфекции, указывают стадию и фазу заболевания. Стадию заболевания определяют по наиболее тяжелому состоянию, которое когда-либо отмечалось у пациента.

Необходимо также указать вторичное заболевание (или заболевания), обусловившее стадию болезни, и, если ВИЧ-инфекция находится в стадии прогрессирования, указать заболевание (или заболевания), обусловившее фазу прогрессирования.

Помимо вторичных заболеваний, т.е. заболеваний, развивающихся вследствие характерного для ВИЧ-инфекции иммунодефицита, у больных ВИЧ-инфекцией часто отмечаются заболевания, имеющие сходные с ВИЧ-инфекцией механизмы передачи (сифилис и другие инфекции, передаваемые половым путем, вирусные гепатиты) или способствующие заражению ВИЧ (наркомания). Кроме того, у больных ВИЧ-инфекцией, как и у прочих пациентов, могут отмечаться другие сопутствующие заболевания, которые также должны быть отражены в диагнозе.

Примеры формулировок диагноза

Пациентам, наблюдаемым в связи с эпидемически значимым контактом по ВИЧ-инфекции, устанавливают эпидемиологический диагноз:

С таким диагнозом пациента наблюдают, пока ВИЧ-инфекция не будет подтверждена или опровергнута.

Формулировка диагноза при наличии туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

Согласно МКБ-10, связанных со здоровьем (в настоящее время действует МКБ-10), каждый случай развития ТБ у больного ВИЧ-инфекцией расценивается как болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции (код В20.0), под которой подразумевается такой ТБ, который не мог бы развиться без участия ВИЧ. Классификация МКБ-10 предназначена в основном не для определения стадии ВИЧ и прогноза течения заболевания, а для статистических целей. Именно поэтому прямых параллелей между ней и клиническими классификациями нет. Однако аналогичный подход в отношении ТБ присутствует и в клинических зарубежных классификациях - ВОЗ и CDC (классификации такого типа иногда называют классификациями стадий ВИЧ-инфекции).

Согласно российским подходам, при выявлении ТБ у больных ВИЧ-инфекцией полный клинический диагноз должен включать: стадию ВИЧ-инфекции, развернутый диагноз ТБ и других имеющих место вторичных заболеваний. Например, если у больного в стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции за счет транзиторного снижения иммунитета имели место обострение или рецидив ТБ, то в этом случае больному устанавливают диагноз «ВИЧ-инфекция. Стадия первичных проявлений (2В)». Далее следует развернутый диагноз ТБ согласно принятой в РФ классификации ТБ и других выявленных вторичных заболеваний. В последнюю очередь указывают сопутствующие болезни.

Пример 1. Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия первичных проявлений, вариант течения В (2В), иммуноблот положительный № 234 от 21.01.2019 г.

Вторичное заболевание: диссеминированный ТБ легких, фаза инфильтрации, МБТ+, ЛУ (S, E), группа диспансерного учета 1 (+) (код по МКБ-10 - В20.0).

Сопутствующее заболевание: хронический вирусный гепатит С, фаза репликации.

Как правило, ТБ как проявление вторичного заболевания при прогрессировании ВИЧ-инфекции развивается при снижении количества CD4⁺ -лимфоцитов менее 350 кл/мкл.

Пример 2. Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4Б, фаза прогрессирования при отсутствии АРТ. Иммуноблот положительный № 16 от 09.02.2009 г.

Вторичные заболевания: ТБ ВГЛУ с бронхолегочным поражением средней доли справа, экссудативный плеврит слева. МБТ-, группа диспансерного учета 1(-) (код по МКБ-10 - В20.0), опоясывающий лишай (в анамнезе).

Сопутствующее заболевание: хронический вирусный гепатит С, фаза репликации.

Пример 3. Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4В, фаза прогрессирования при отсутствии АРТ. Иммуноблот положительный № 168 от 04.11.2011 г.

Вторичные заболевания: диссеминированный ТБ легких, фаза инфильтрации, МБТ+, множественная ЛУ (МЛУ), ТБ брюшины, абсцедирующий мезаденит, группа диспансерного учета 1(+) (код по МКБ-10 - В20.0).

Пример 4. Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4В, фаза прогрессирования при отсутствии АРТ. Иммуноблот положительный № 521 от 04.06.2012 г.

Вторичные заболевания: милиарный ТБ легких, МБТ-, туберкулезный менингоэнцефалит, группа диспансерного учета 1(-) (код по МКБ-10 - В20.7), манифестная ЦМВ-инфекция с поражением пищевода, кишечника (код по МКБ-10 - В20.7).

Сопутствующее заболевание: хронический вирусный гепатит В, HBsAg-позитивный, без δ-агента.

В случае смерти больных ТБ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, основной причиной смерти устанавливают ВИЧ-инфекцию (код В20.0 по МКБ-10), а ТБ рассматривают в качестве вторичного заболевания.

Правила оформления диагноза ТБ у больных ВИЧ-инфекцией могут меняться в зависимости от принятых нормативных и регламентирующих документов по ВИЧ-инфекции, ТБ или сочетанной инфекции. Важно следить за нормативной базой.

Подход к диагностике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц существенным образом не отличается от такового у неинфицированных.

Однако эффективность такого подхода у ЛЖВ может иметь ограничения по следующим причинам.

Все впервые выявленные больные ВИЧ-инфекцией должны быть обследованы на предмет исключения ЛТИ и активного туберкулеза. С другой стороны, всем больным туберкулезом должно быть предложено тестирование на ВИЧ с проведением до- и послетестового консультирования.

Основной принцип диагностики ТБ у больных ВИЧ-инфекцией такой же, как и у пациентов с ВИЧ-негативным статусом: выявление достоверных признаков специфического воспаления (детекция возбудителя либо морфологическая верификация). Для диагностики ЛТИ используются иммунологические туберкулезные тесты.

Самое важное в диагностике ТБ у больных ВИЧ-инфекцией - выявление возбудителя.

Для оптимизации диагностики ТБ и назначения адекватных схем химиотерапии в лабораториях противотуберкулезных учреждений применяют следующий диагностический алгоритм:

Для выявления в клиническом материале микобактерий могут быть использованы как классические микробиологические методы (микроскопия, посев), основанные на фенотипических особенностях возбудителя (особенностях строения клеточной стенки, ростовых характеристиках), так и молекулярно-генетические методы, позволяющие выявлять возбудителя по наличию в структуре ДНК видоспецифических последовательностей (чаще - метод ПЦР).

Микроскопия

У больных ВИЧ-инфекцией рекомендуют использовать следующие микроскопические методы: прямую бактериоскопию мазков из патологического материала, окрашенных по Цилю-Нильсену, люминесцентную микроскопию, светодиодную микроскопию. Преимущества методов: низкая стоимость исследования, быстрое получение результата - через 3 ч после сбора мокроты. Микроскопическое исследование не позволяет дифференцировать микобактерии комплекса M. tuberculosis от нетуберкулезных микобактерий.

Микроскопия по Цилю-Нильсену позволяет выявить возбудителя, когда в 1 мл мокроты содержится не менее 5000-10 000 МБТ, и при условии, если просмотрены 300 полей зрения. При незначительном количестве МБТ в мокроте метод неэффективен.

Люминесцентная микроскопия основана на использовании специальных красителей (родамина, аурамина), которые окрашивают МБТ, и в ультрафиолетовых лучах наблюдается их характерное свечение. Метод на 10-15% повышает возможность выявления МБТ в сравнении с прямой бактериоскопией мазка, позволяя просмотреть большее количество полей зрения. При традиционной люминесцентной микроскопии обычно используют кварцево-галогенную или ртутную лампу высокого давления в качестве источника света. Традиционная флюоресцентная микроскопия требует значительной технической компетенции; капиталовложения и расходы также значительно выше. Именно поэтому применение люминесцентной микроскопии рекомендуют в лабораториях, выполняющих ежедневно большое количество исследований (порядка 30 и более).

Светодиодная люминесцентная микроскопия. Светодиодная технология позволяет сделать люминесцентную микроскопию более дешевым анализом за счет использования недорогого источника света.

Светодиодные микроскопы используют меньше электрической энергии, способны работать на аккумуляторных батареях. Эксперты ВОЗ подтвердили диагностическую точность светодиодной микроскопии по сравнению с люминесцентной и большую эффективность по сравнению с микроскопией по Цилю-Нильсену.

Культуральные методы

Культивирование микобактерий и идентификация M. tuberculosis обеспечивают точную диагностику ТБ, значительно увеличивая количество случаев выявления по сравнению с микроскопией (обычно на 30-50%), и являются «золотым стандартом» диагностики ТБ. Разрешающая способность метода - 10-50 бактериальных тел в 1 мл диагностического материала. Культивирование обеспечивает получение изолятов, необходимых для традиционного определения лекарственной чувствительности. Недостаток метода - длительный период получения результата (от 1 до 3 мес).

В России культуральные исследования диагностического материала традиционно осуществляют на плотных средах. В результате многочисленных сравнительных испытаний установлено, что для культуральной диагностики ТБ следует использовать как минимум две разные по составу питательные среды. Наиболее широкое распространение получил набор из 2 сред: Левенштейна-Йенсена и Финна-II.

Культивирование на жидких средах повышает выявляемость на 10% по сравнению с плотными средами. Во всем мире, а в последнее десятилетие и в ряде крупных лабораторий РФ широко используют системы автоматической детекции роста микобактерий BACTEC MGIT-960, которые позволяют ускорить получение результата по сравнению с посевом на плотные питательные среды на недели. В среднем положительный результат получают через 14-21 день.

Выявление МБТ молекулярно-генетическими методами

Использование молекулярных методов позволило по-новому взглянуть на эпидемиологию ТБ и оценить генетическое разнообразие штаммов микобактерий, циркулирующих в РФ. С точки зрения эпидемиологии применение методов молекулярной диагностики дало возможность описать штаммы, преимущественно циркулирующие в данной местности, определить пути их передачи и проводить эпидемиологические расследования в клинической практике.

Для выявления возбудителя широко используют метод ПЦР, основанный на выявлении в геноме микобактерий видоспецифических последовательностей. Метод зарекомендовал себя как высокоспецифичный и чувствительный. Предпочтительны тест-системы с детекцией результата в режиме реального времени. Получение положительного результата методом ПЦР дает возможность в течение одного дня установить наличие МБТ в диагностическом материале. Внедрение метода ПЦР позволяет значительно сократить сроки подтверждения диагноза ТБ. Получение положительного результата методом ПЦР не требует дополнительной дифференциации МБТ от нетуберкулезных микобактерий, поскольку положительный результат однозначно указывает на принадлежность к МБТ. В настоящее время в РФ зарегистрировано большое количество тест-систем для выявления ДНК МБТ методом ПЦР, отличающихся способом детекции результатов.

Видовая идентификация микобактерий

Положительные культуры подвергают идентификации для дифференциации МБТ от нетуберкулезных микобактерий. Это особенно важно у ВИЧ-инфицированных пациентов, так как нетуберкулезный микобактериоз является одним из СПИД-индикаторных заболеваний. Лечение нетуберкулезных микобактерий принципиально отличается от лечения ТБ. Лаборатории, проводящие определение лекарственной чувствительности, должны как минимум дифференцировать МБТ от других нетуберкулезных микобактерий. Дополнительная идентификация до вида обязательна только для региональных бактериологических лабораторий.

Определение лекарственной чувствительности возбудителя

Определение устойчивости микобактерий к ПТП имеет особое значение для выбора правильной тактики химиотерапии больных, контроля эффективности лечения, определения прогноза заболевания и проведения эпидемиологического мониторинга ЛУ микобактерий в пределах отдельной территории, страны и мирового сообщества.

Существует довольно много различных методов определения ЛУ.

Фенотипические методы (метод абсолютных концентраций) включают культивирование МБТ в присутствии ПТП (рост культуры указывает на ЛУ, а ингибирование роста - на лекарственную чувствительность), результат получают через 21 день после добавления препаратов. В мире в качестве современного «золотого стандарта» выявления ЛУ МБТ рекомендуются автоматизированные системы с использованием жидких питательных сред. Система ВАСТЕС MGIT-960 может быть использована для определения чувствительности МБТ к ПТП. Результат можно получить через 7-14 дней после роста культуры.

Генотипические методы позволяют выявлять специфические мутации, связанные с резистентностью к определенным препаратам. Основным достоинством всех молекулярно-генетических методов тестирования ЛУ МБТ являются быстрота получения результатов и оперативное выявление больных МЛУ ТБ, так как все тест-системы позволяют выявить ЛУ к рифампицину, которой считается маркером МЛУ. Генотипические методы имеют много важных преимуществ для совершенствования контроля лекарственно-устойчивого ТБ, особенно в том, что касается скорости получения результата, стандартизации тестов, возможности для высокой производительности и сниженной необходимости в соблюдении биобезопасности. Конечная цель выполнения молекулярных анализов - быстрая первичная идентификация МЛУ ТБ. Применение молекулярно-генетических тест-систем позволяет проводить определение лекарственной чувствительности МБТ непосредственно из диагностического материала. В этом случае получение результата о наличии у больного МЛУ ТБ возможно через 1-2 дня после поступления материала.

Однако применение молекулярно-генетических методов не исключает проведение традиционных культуральных методов. Часто в диагностическом материале оказывается недостаточное для детекции количество МБТ. Молекулярно-генетические тест-системы на определение ЛУ представлены четырьмя основными вариантами: биологическими микрочипами, ПЦР в режиме реального времени, ДНК-стриповой технологией, набором Xpert MTB/RIF. Использование набора Xpert MTB/RIF позволяет непосредственно из нативной мокроты в очень короткие сроки (90 мин) одновременно выявить ДНК МБТ и генетическую устойчивость возбудителя к рифампицину. Бесспорные преимущества метода - полностью автоматизированная система, нивелирование фактора человеческой ошибки и возможность проводить даже в самых простых медицинских учреждениях.

Современный алгоритм этиологической диагностики на ТБ включает исследование минимум двух образцов мокроты. Из каждого деконтаминированного образца мокроты выполняется: микроскопия и посев мокроты на твердые и/или жидкие питательные среды для выявления микобактерий, молекулярно-генетическое исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину, идентификация культуры, выросшей на питательных средах, определение чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам.

При этом важно получить достаточное количество мокроты для исследования (более 3-5 мл), откашлянной из нижних отделов дыхательных путей, поскольку в ином случае значительно уменьшается вероятность обнаружения МБТ. Если пациент не может откашлять мокроту, для стимуляции ее отхождения проводят ингаляцию 3% гипертоническим раствором натрия хлорида в течение 10-15 мин. Если в мазках мокроты не удается выявить кислотоустойчивые бактерии, а клинические проявления свидетельствуют о высокой вероятности туберкулезного процесса, показана фибробронхоскопия с исследованием БАЛ. Несмотря на то что у ВИЧ-инфицированных исследование БАЛ не является ни более чувствительным, ни более специфичным, чем исследование мокроты, бронхоскопия бывает очень полезной в дифференциальной диагностике ТБ и других заболеваний, потому что у ВИЧ-инфицированных нередко развивается сразу несколько заболеваний легких. Кроме того, при гистологическом исследовании бронхиального или трансбронхиального биоптата могут быть обнаружены гистологические маркеры туберкулезного воспаления. На следующий день после бронхоскопии следует снова собрать мокроту для анализа, поскольку после этой процедуры вероятность выявления микобактерий очень высока даже у пациентов, у которых в жидкости, полученной при БАЛ, микобактерии не были обнаружены. Сбор мокроты проводят в специально подготовленном помещении больницы или в амбулаторных условиях. Собранные образцы должны быть немедленно доставлены для микробиологического исследования.

Посев и приготовление мазка выполняют параллельно из осадка одного образца диагностического материала. В случае, если лаборатория оснащена автоматизированной системой BACTEC MGIT-960, для одного из трех образцов рекомендуют провести посев из осадка материала на 1 пробирку с жидкой питательной средой и параллельно - на 1 пробирку с плотной питательной средой.

Выявить возбудителя (МБТ) в респираторном материале у ВИЧ-инфицированных больных ТБ органов дыхания при использовании современного алгоритма этиологической диагностики удается в 70-80% случаев.

При ТБ множественных локализаций МБТ выявляют у 40-80% пациентов в спинномозговой жидкости, экссудате, моче, содержимом из свища, биопсийном материале и др. При этом доказано, что у больных с полиорганным ТБ чувствительность исследования различного диагностического материала традиционными бактериологическими методами не ниже, чем при исследовании мокроты. При глубокой иммуносупрессии у 10-15% больных ТБ определяется бактериемия при посевах крови.

Проблема распространения штаммов МБТ, резистентных к специфическим химиопрепаратам, имеет в настоящее время огромное значение как для нашей страны, так и для всего мира. Особые опасения вызывает рост количества случаев сочетания МЛУ ТБ и ВИЧ-инфекции. Во многих исследованиях отмечено, что МЛУ ТБ у ВИЧ-инфицированных встречается достоверно чаще, чем у больных с моноинфекцией ТБ. Доля больных ВИЧ-инфекцией с МЛУ МБТ в Российской Федерации достигает 40% среди всех вновь выявленных случаев. По результатам метаанализа 58 публикаций, посвященных этой проблеме, выявлена высокая вероятность связи ВИЧ-инфекции и первичной МЛУ МБТ.

Основное правило, которое касается почти всех вторичных заболеваний, включая ТБ, неизменно: чем тяжелее иммунодефицит, тем раньше следует начинать интенсивно обследовать больного, включая инвазивные методы диагностики. При неинформативности туберкулинодиагностики, диаскинтеста и IGRA-тестов, нередко отсутствия выявления МБТ в мокроте или другом диагностическом материале при расширении дифференциально-диагностического ряда за счет других вторичных заболеваний в диагностике ТБ значимую роль приобретает морфологическая верификация заболевания с помощью малоинвазивного хирургического вмешательства.

Наиболее часто биопсийный материал получают во время следующих исследований и хирургических вмешательств.

Морфология туберкулезного воспаления тесно связана с состоянием иммунной системы макроорганизма больного и в значительной степени зависит от него. Именно поэтому гистоморфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ-инфекции теряют свои специфические признаки по мере ее прогрессирования. При гистологическом исследовании тканей у больных ВИЧ-инфекцией, умерших от ТБ, как правило, не обнаруживают классических специфических гранулем.

Результаты по изучению особенностей гистологической картины операционно-биопсийного материала у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от степени иммуносупрессии показали, что у больных сочетанной инфекцией с количеством СD4⁺ -лимфоцитов более 350 кл/мкл сохраняется способность к формированию типичной гранулематозной реакции. В биоптатах пациентов с более тяжелой степенью иммуносупрессии (количество СD4⁺ -лимфоцитов - от 200 до 350 кл/мкл) преобладает несовершенная стертая гранулематозная реакция. Это свидетельствует о смене реакции гиперчувствительности замедленного типа, типичной для ТБ, реакцией гиперчувствительности немедленного типа. Состояние выраженного иммунодефицита (при количестве СD4⁺ -лимфоцитов менее 200 кл/мкл) характеризуется в большинстве случаев некротическими изменениями с выраженным экссудативным компонентом воспаления, в большей степени напоминающим неспецифическое бактериальное гнойно-некротическое воспаление. Такая картина значительно затрудняет морфологическую диагностику ТБ. При недостаточном опыте патологический процесс можно принять за неспецифическое бактериальное воспаление, что препятствует постановке правильного диагноза. Однако при гистобактериоскопии с окраской по Цилю-Нильсену практически всегда удается обнаружить кислотоустойчивые бактерии в большом количестве (20-50 и более в одном поле зрения).

Таким образом, у больных ВИЧ-инфекцией, особенно на фоне выраженной иммуносупрессии, важно комплексное поэтапное изучение биопсийного материала с обязательным проведением микроскопической оценки биоптата, цитологического исследования, гистобактериоскопии с окраской по Цилю-Нильсену, по возможности иммуногистохимического исследования с мышиными моноклональными антителами Myc. tuberculosis и ПЦР для выявления ДНК МБТ в нативном материале и из парафиновых гистологических блоков.

К иммунологическим тестам, характеризующим гиперчувствительность замедленного типа в ответ на введение специфического антигена, относятся: туберкулинодиагностика, диаскинтест, IGRA-тесты. Эти тесты являются методами диагностики ЛТИ и иногда дополняющими клинический диагноз активного ТБ. Они указывают на наличие специфической сенсибилизации (иммунологической памяти) организма, обусловленной прежними или текущими контактами с МБТ или (для туберкулина) вакциной БЦЖ. Подобное состояние присуще как ЛТИ, так и активному ТБ.

В настоящее время в клинической практике у больных ВИЧ-инфекцией наиболее часто используют следующие тесты:

Проба Манту. Для ее проведения применяют туберкулин. Впервые его выделил из продуктов жизнедеятельности МБТ Р. Кох в 1890 г. Туберкулин представляет собой водно-глицериновый экстракт из бульонной культуры туберкулезных бактерий. Он не обладает полными антигенными свойствами, т.е. не сенсибилизирует здоровый организм и не вызывает образования противотуберкулезного иммунитета. Туберкулин вызывает ответную реакцию только у людей, предварительно сенсибилизированных МБТ или вакциной БЦЖ. На месте внутрикожного введения туберкулина через 24-48 ч развивается специфическая аллергическая реакция замедленного типа в виде инфильтрата. Патоморфологически инфильтрат характеризуется отеком всех слоев кожи с мононуклеарной и гистиоцитарной реакциями. Эти реакции характеризуют степень аллергии - изменение чувствительности или реактивности организма на туберкулин, но не являются мерой иммунитета.

Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного союза по борьбе с ТБ и легочными заболеваниями, пробу проводят с двумя туберкулиновыми единицами очищенного туберкулина. В США и некоторых других странах вводят 5 туберкулиновых единиц очищенного туберкулина, что считается эквивалентной по активности дозой.

Проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (диаскинтест). В препарат входит рекомбинантный белок, продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21 (DE3)/ pCFP-ESAT, который содержит два антигена, абсолютно таких же, как и в IGRA-тестах (ESAT-6 и CFP-10), присутствующих в вирулентных штаммах МБТ и отсутствующих в вакцинном штамме БЦЖ. Этим определяется основное преимущество пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным и IGRA-тестов перед пробой Манту. Результаты этих тестов дают строго специфичный иммунный ответ на инфицирование МБТ, нивелируя перекрестную иммунологическую память на вакцинный штамм БЦЖ и большинство нетуберкулезных микобактерий. Проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным по аналогии с пробой Манту предназначена для внутрикожного введения.

Пробу Манту и пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным выполняют следующим образом: предварительно на внутренней поверхности средней трети предплечья участок кожи обрабатывают 70% этиловым спиртом и просушивают стерильной ватой. Тонкую иглу срезом вверх вводят в верхние слои кожи параллельно ее поверхности - внутрикожно. При введении отверстия иглы в кожу тотчас из шприца вводят строго по делению шкалы 0,1 мл раствора препарата. При правильной технике в коже образуется папула беловатого цвета в виде лимонной корочки диаметром 7-8 мм.

Кожные тесты выполняет по назначению врача специально обученная медицинская сестра, имеющая документ - допуск к производству. Результаты кожных тестов могут быть оценены врачом или специально обученной медицинской сестрой.

Оценку результатов кожных тестов проводят через 72 ч и начинают с внешнего осмотра места введения туберкулина на предплечье.

При этом можно установить отсутствие реакции, наличие гиперемии или инфильтрата. Необходимо отличать инфильтрат от гиперемии. Для этого вначале пальпаторно определяют толщину складки кожи предплечья над здоровым участком, затем - на месте введения туберкулина. При инфильтрате кожная складка над ним утолщена по сравнению со здоровым участком, при гиперемии - такая же. После внешней оценки проводят измерение реакции прозрачной линейкой (в миллиметрах). Варианты ответной реакции по кожным тестам представлены в табл. 6.1.

В целом у ВИЧ-инфицированных, даже с активным ТБ, чувствительность пробы Манту составляет всего 30-35%. Кроме того, по мере уменьшения количества СD4⁺ -лимфоцитов чувствительность пробы снижается еще больше ввиду пассивной анергии при иммунодефиците. При этом в одном из отечественных исследований было показано, что эффективность обоих кожных тестов (АТР и проба Манту с 2 ТЕ) снижается пропорционально уровню CD4-лимфоцитов, и при снижении числа CD4⁺ -лимфоцитов мене 200 клеток/мкл становятся практически неинформативными.

При этом необходимо помнить, что положительный результат пробы Манту будет также получен у пациентов, привитых вакциной БЦЖ, а также у лиц, контактировавших с нетуберкулезными микобактериями.

IGRA-тесты. Открытие антигенов, специфичных для Mycobacterium tuberculosis и отсутствующих в Mycobacterium bovis BCG и большинстве микобактерий окружающей среды, привело к разработке тестов in vitro. В основе этих методов лежит выявление секреции интерферона-γ (Interferon-Gamma Release Assays - IGRA) мононуклеарными клетками периферической крови в результате их взаимодействия со специфическими белками МБТ (ESAT-6 и CFP10). Гены, кодирующие эти белки, находятся в регионе RDI (region of difference) генома МБТ, а также отсутствуют в геноме Mycobacterium bovis BCG и большинстве нетуберкулезных микобактерий. У людей с ВИЧ-негативным статусом эти тесты показали высокую чувствительность и почти абсолютную специфичность по выявлению ЛТИ. В Российской Федерации в клинической практике используют тест-системы «T-SPOT-TB» и «QuantiFERON-TB Gold». Широкому применению IGRA-тестов препятствуют высокая стоимость исследования и необходимость специального лабораторного оборудования.

В то же время установлено, что IGRA-тесты имеют более высокие показатели информативности в диагностике ЛТИ на фоне ВИЧ-инфекции, а уровень иммуносупрессии оказывает меньшее влияние на результат.

Кроме этого, перед проведением тестирования на ЛТИ необходимо учитывать противопоказания. Так, для кожных тестов противопоказаниями являются наличие аллергических и кожных заболеваний (дерматит, псориаз в активной форме и др.), острые и хронические инфекционные и соматические заболевания (в том числе эпилепсия) в период обострения, бронхиальная астма, интервал менее 1 мес после проведения профилактических прививок. Несоблюдение противопоказаний к постановке теста может привести к неопределенному либо ложноположительному результату. Для IGRA-тестов подобных ограничений нет, и, в случае противопоказаний к выполнению кожных тестов, они являются тестами выбора.

Согласно данным метаанализа, ни IGRA, ни кожные тесты не имеют высокой точности для прогнозирования активного ТБ, хотя положительные результаты IGRA-тестов все же имеют несколько более значимую прогностическую ценность, что особенно важно в группах риска по заболеванию ТБ. В целом большинство исследований полностью не отвечали на вопрос о том, является ли положительный результат IGRA-тестов маркером для оценки риска развития ТБ в будущем. Они просто показали небольшую положительную связь между этими событиями.

Имеющиеся результаты исследований позволяют сделать вывод, что пока не будут идентифицированы более специфичные прогностические биомаркеры для диагностики ЛТИ, существующие тесты следует выбирать на основе относительной специфичности в разных популяциях и группах пациентов, логистики, стоимости и предпочтений людей.

Трудность диагностики на поздних стадиях ВИЧ-инфекции нередко определяется сочетанием нескольких вторичных заболеваний одновременно с ТБ. У 20-25% пациентов с количеством CD4⁺ -лимфоцитов менее 200 кл/мкл поражение легких обусловлено одновременно несколькими вторичными инфекциями (ТБ, пневмоцистозом, грибковым поражением, ЦМВ-инфекцией и др.).

Именно поэтому у больных ВИЧ-инфекцией принципиально важно, помимо своевременного выявления ТБ, проводить раннюю диагностику других вторичных заболеваний с использованием современных диагностических тестов (исследования крови на выявление ДНК ЦМВ методом ПЦР для диагностики ЦМВ-инфекции; исследования спинномозговой жидкости на ДНК токсоплазмы, РНК ВИЧ, ДНК вируса Эпштейна-Барр и магнитно-резонансной томографии головного мозга при подозрении на церебральный токсоплазмоз или лимфому и др.).

При отсутствии достоверных маркеров ТБ применяют эмпирическую ПТТ ex juvantibus. Однако пробную терапию можно применять в исключительных случаях как вынужденную меру. Согласно алгоритму ВОЗ (2007), у тяжелого больного ВИЧ-инфекцией при отрицательной микроскопии мазка пробный курс антибиотиков не является обязательным для постановки диагноза ТБ и начала ПТТ. Алгоритм направлен на расширение показаний к раннему назначению ПТТ у тяжелых больных ВИЧ-инфекцией. Исследование эффективности раннего эмпирического назначения ПТТ у тяжелых больных ВИЧ-инфекцией, не дожидаясь результатов микробиологических анализов, значительно улучшило выживаемость больных в Южной Африке.

Таким образом, этиологическая расшифровка ТБ у больных ВИЧ-инфекцией на фоне иммуносупрессии представляет значительные затруднения. Это связано с многообразием клинических и рентгенологических проявлений, не характерных для классического течения ТБ, сложностью морфологической верификации туберкулезного процесса ввиду нетипичных характеристик специфического воспаления, а также расширением дифференциально-диагностического ряда за счет других вторичных заболеваний. Нередко изменения в легких у таких пациентов обусловлены полиморбидным поражением, в том числе инфекционными, злокачественными и лимфопролиферативными заболеваниями.

При отсутствии достоверных маркеров ТБ у тяжелых больных оправдано назначение терапии ex juvantibus с применением четырех ПТП основного ряда с обязательным включением рифампицина/ рифабутина. Такая эмпирическая тактика позволяет значительно снизить летальность у больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией при глубоком иммунодефиците.

Обобщая подходы к этиологической диагностике ТБ у больных ВИЧ-инфекцией, важно отметить, что каждый диагностический тест или методика имеют свои возможности и ограничения. Очевидно, что система диагностики ТБ у больных ВИЧ-инфекцией будет двигаться в направлении использования различных комбинаций тестов в зависимости от степени иммуносупрессии пациента и типа медицинского учреждения.

В настоящее время для оптимизации диагностического поиска при подозрении на ТБ у больного ВИЧ-инфекцией важно выполнять следующие рекомендации:

Лечение ТБ и оценка его эффективности у больных ВИЧ-инфекцией проводится врачом-фтизиатром совместно с врачом-инфекционистом, прошедшими подготовку для работы с больными ВИЧ-инфекцией.

Принципы лечения ТБ у больных ВИЧ-инфекцией такие же, как и у пациентов с ВИЧ-негативным статусом.

Кроме того, добавляют аспекты, имеющие принципиальное значение для успешного ведения больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией.

Химиотерапия ТБ у больных ВИЧ-инфекцией должна быть начата в возможно ранние сроки после установления диагноза, а у тяжелых больных оправдано ее эмпирическое назначение при подозрении на ТБ.

Диагноз ТБ у больных ВИЧ-инфекцией подтверждается фтизиатрической Центральной врачебной контрольной комиссией. Противотуберкулезная терапия заключается в длительном применении оптимальной комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме больного (бактерицидный эффект). Только при подавлении размножения МБТ или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения. Используют комбинацию из 4-6 ПТП одновременно, лечение проводят в два этапа. На первом этапе лечения - этапе интенсивной терапии - происходит максимальное воздействие на микобактериальную популяцию, исчезают клинические проявления и уменьшаются специфические воспалительные изменения в органах, предотвращается развитие ЛУ. На втором этапе лечения - этапе продолжения - подавляется оставшаяся часть микобактериальной популяции, происходит дальнейшая инволюция туберкулезного процесса, восстанавливаются функциональные возможности организма, предотвращается обострение туберкулезного процесса.

Понятие «режим химиотерапии» включает комбинацию ПТП, их дозы и сроки лечения. Режимы химиотерапии подразделяются на стандартные и индивидуализированные.

Стандартный режим химиотерапии назначают всем больным при неизвестной начальной лекарственной чувствительности возбудителя и проводят до получения результатов идентификации выделенной культуры возбудителя и ТЛЧ. При обнаружении ЛУ микобактерий или при высоком риске резистентности проводят своевременную коррекцию химиотерапии.

Важно отметить, что при любом режиме ПТТ в период основного курса лечения осуществляют под непосредственным наблюдением медицинского персонала.

Согласно современным представлениям, выделяют первичную и приобретенную ЛУ (резистентность) МБТ. Под первичной лекарственной резистентностью понимают устойчивость к одному препарату и более у впервые зарегистрированных больных, ранее не принимавших ПТП или получавших их не более 1 мес. Приобретенная (вторичная) лекарственная резистентность - это устойчивость МБТ, развившаяся во время лечения у больных, получавших ПТП более 1 мес. Приобретенная (вторичная) лекарственная резистентность - это устойчивость МБТ, развившаяся во время лечения у больных, получавших ПТП более 1 мес.

В отношении ранее лечившихся пациентов может применяться комбинация препаратов первого ряда для лекарственно-чувствительного ТБ или комбинация препаратов второго ряда для лекарственно-устойчивых форм.

В зависимости от количества и характеристики ПТП, к которым определяется ЛУ МБТ, в настоящее время выделяют несколько следующих видов резистентности.

На современном этапе выделяют так называемый «рифампицин-устойчивый ТБ» (РУ ТБ), который определяется как невосприимчивый к рифампицину по результатам ТЛЧ; для лечения такого ТБ применяются режимы лечения МЛУ ТБ. Рифампицин-устойчивые штаммы МБТ могут быть чувствительными или устойчивыми к изониазиду (в таком случае речь идет о МЛУ ТБ) либо устойчивыми к другим ПТП первого ряда (полирезистентность) или второго ряда (например, ШЛУ). С практических позиций случаи МЛУ ТБ и РУ ТБ объединены под названием МЛУ/РУ ТБ.

В настоящее время в Российской Федерации лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией проводится согласно режимам химиотерапии, приведенным в клинических рекомендациях «Туберкулез у взрослых» (РОФ, 2020 г.). Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя: I/III режимы назначаются при лекарственной чувствительности, II - при монорезистентности к Н или полирезистентности, IV - при МЛУ с лекарственной чувствительностью к фторхинолонам, а V режим - при МЛУ с лекарственной устойчивостью к фторхинолонам или на основании оценки риска МЛУ ТБ в отсутствие лабораторного подтверждения (табл. 7.1).

Примечание:* - Bq назначается на 6 мес.

По оценкам ВОЗ, РФ относится к 23 странам мира с самым высоким уровнем МЛУ ТБ. Среди впервые выявленных больных моноинфекцией ТБ МЛУ возбудителя регистрируется в 15-20% случаев, а у ранее леченных - в 2-4 раза чаще. Этот эпидемический показатель значительно хуже среди популяции больных коинфекцией (ВИЧ/ТБ). Многочисленные проведенные исследования демонстрируют связь эпидемий МЛУ ТБ и ВИЧ-инфекции. В России, по данным различных региональных и госпитальных исследований, первичная МЛУ МБТ регистрируется у 30-60% впервые выявленных больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Выявленная связь, вероятно, объясняется более значимой ролью свежего заражения, или суперинфекции, в патогенезе развития заболевания над реактивацией эндогенной инфекции у больных ВИЧ-инфекцией. По мере прогрессирования иммунодефицита такие пациенты чаще заражаются штаммами МБТ с МЛУ, широко циркулирующими в настоящее время в популяции.

Медленный рост МБТ требует значительного времени ожидания результатов исследования. В среднем при посеве диагностического материала для получения результатов на плотных средах требуется 21-36 дней, на жидких средах с помощью BACTEC MGIT 960/320 - 12-22 дня. Длительность получения результатов культуральным методом исследования на плотных питательных средах неблагоприятно сказывается на эффективности химиотерапии, особенно в связи с вероятностью неправильного выбора начальной схемы химиотерапии при наличии ЛУ у возбудителя и расширением спектра устойчивости МБТ. Если врач будет ориентироваться только на результаты ТЛЧ, полученные от выделенной культуры, то, учитывая быструю прогрессию заболевания при иммуносупрессии, болезнь может завершиться летально еще до начала адекватной ПТТ.

Именно поэтому выбор начального режима у больного ВИЧ-инфекцией должен быть основан на данных о лекарственной чувствительности МБТ как минимум к рифампицину на основании результатов ускоренных молекулярно-генетических методов определения лекарственной чувствительности. В связи с этим принципиально важно в диагностике ТБ у больного ВИЧ-инфекцией использовать все возможности для выявления возбудителя и проведения ТЛЧ. Для детекции МБТ необходимо исследовать любой диагностический материал (мокроту, БАЛ, экссудат, спинномозговую жидкость, мочу, кровь, биопсийный материал и др.).

Для ускоренного получения результатов ТЛЧ возможно применение различных молекулярно-генетических методов с возможностью определения ЛУ как минимум к рифампицину. Основное преимущество молекулярных методов заключается не только в возможности быстрого выявления МБТ в материале, но и в определении мутаций в генах, ассоциированных с резистентностью к тем или иным ПТП.

Имеется возможность применения различных молекулярно-генетических методов (например, Xpert MTB/RIF, ТБ-БИОЧИП-МДР или HAIN-GenoTypeDRplus и др.). ВОЗ рекомендует использовать Xpert MTB/RIF как исходный диагностический тест для диагностики ТБ у больных ВИЧ-инфекцией и выявления маркера МЛУ МБТ. Выбор метода ускоренной диагностики должен быть обусловлен возможностью лаборатории и количеством проводимых исследований.

Концепция лечения резистентных форм ТБ к настоящему времени претерпела существенные изменения. В период с 2011 по 2018 г. ВОЗ разработала и опубликовала стратегические рекомендации по лечению пациентов с лекарственно-устойчивыми формами ТБ. В 2018 г.

ВОЗ объявила о знаковых изменениях в режимах лечения МЛУ ТБ и опубликовала Руководство по лечению ТБ с МЛУ и устойчивостью к рифампицину (редакция 2018 г.). В ноябре 2019 г. на основе фактических данных экспертами ВОЗ было разработано Сводное руководство по лечению лекарственно-устойчивого ТБ.

Изменения, предложенные в обзоре фактических данных, заключаются в постепенном отказе от схем, содержащих инъекционные препараты, и введении более короткой, полностью пероральной схемы, содержащей бедаквилин, для пациентов с МЛУ/РУ ТБ. Кроме того, для пациентов с широкой ЛУ TБ может использоваться более короткая схема с бедаквилином, претоманидом^ρ и линезолидом. Окончательное оформление обновления руководящих принципов ВОЗ планируется в 2020 г.

Согласно действующей стратегии ВОЗ, при лечении ТБ с сохраненной лекарственной чувствительностью к наиболее активным препаратам (рифампицину и изониазиду) назначается режим, в интенсивной фазе лечения включающий прием четырех препаратов основного (первого) ряда: изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида. Стрептомицин в настоящее время не упоминается в качестве дополнительного препарата в лечении лекарственно-чувствительных форм ТБ. Рифабутин назначается вместо рифампицина при использовании в схеме АРТ ингибиторов протеазы и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Фаза продолжения терапии чувствительных форм ТБ включает применение двух препаратов: изониазида и рифампицина/рифабутина. В фазе продолжения терапии допускается назначение изониазида, рифампицина и этамбутола одновременно (при распространенных деструктивных формах ТБ или в случаях повторного лечения). Использование интермиттирующего приема ПТП настоятельно не рекомендуется, так как, по данным различных исследований, рецидивы ТБ у больных, принимавших препараты 3 раза в нед, развивались в 3-4 раза чаще в сравнении с ежедневным приемом.

В настоящее время не получено доказательств, что удлинение сроков терапии у больных ВИЧ-инфекцией улучшает результаты лечения. При легочном ТБ у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРТ, стандартная рекомендованная длительность основного курса лечения не отличается от таковой у лиц, не инфицированных ВИЧ, и составляет 6 мес. В иных клинических ситуациях (внеторакальный ТБ, ТБ множественных локализаций) длительность лечения может быть аргументированно продлена по решению врачебной комиссии или Центральной врачебной контрольной комиссии.

При выявлении рифампицин-чувствительного и Н_у -ТБ следует проводить лечение рифампицином, этамбутолом, пиразинамидом и левофлоксацином в течение 6 мес. Анализ показал, что добавление стрептомицина (до 3 мес) к режиму лечения Н_у -ТБ не увеличило вероятность успешного лечения, а данных о применении других инъекционных препаратов (канамицина, амикацина, капреомицина) для лечения Н_у -ТБ в настоящее время недостаточно, поэтому добавление к указанному режиму инъекционных препаратов (стрептомицина или иных) не рекомендуется.

Эмпирическое лечение по указанной схеме, как правило, не проводится. Перед назначением комбинации рифампицина, этамбутола, пиразинамида и левофлоксацина принципиально важно исключить устойчивость к рифампицину с помощью рекомендованных ВОЗ генотипических или фенотипических методов. Кроме того, с целью минимизации риска амплификации резистентности целесообразно исключить устойчивость к фторхинолонам и, по возможности, к пиразинамиду. Назначение левофлоксацина рекомендовано всем пациентам с Н_у -ТБ, за исключением следующих случаев:

При невозможности применения фторхинолонов (риск токсичности, установленная резистентность) пациент с Н_у -ТБ все же может получать лечение в рамках 6-месячного режима REZ, при этом не рекомендуется заменять левофлоксацин инъекционным препаратом. При известной или предполагаемой устойчивости (например, к пиразинамиду) режим лечения должен быть составлен индивидуально.

В случаях ТБ с риском Н_у -ТБ (например, из тесного контакта с Н_у -ТБ) режим REZ с левофлоксацином может быть назначен до лабораторного подтверждения. Если последующие результаты ТЛЧ укажут на сохраненную чувствительность к изониазиду, то прием левофлоксацина прекращается, и дальнейшее лечение пациент будет проходить по режиму ведения лекарственно-чувствительного ТБ (2HREZ/4HR).

Продолжительность режима REZLfx составляет 6 мес вне зависимости от ВИЧ-статуса пациента. Особенностью представленной схемы является то, что режим лечения Н_у -ТБ не состоит из интенсивной и поддерживающей фаз: это облегчает его применение и мониторинг лечения. Увеличение продолжительности лечения по указанному режиму более 6 мес возможно на индивидуальной основе при распространенных или внелегочных формах ТБ.

При наличии технической возможности необходимо исследовать информацию о конкретных мутациях, связанных с устойчивостью к изониазиду (katG или inhA). Данные, полученные in vitro, позволяют предположить, что при обнаружении специфических мутаций в гене inh A (и при отсутствии каких-либо мутаций в гене katG) возможно дополнительное назначение высоких доз изониазида (до 15 мг/кг в сут), а схема лечения будет выглядеть следующим образом: 6(H) REZLfx. При наличии мутаций katG, которые чаще всего обеспечивают более высокий уровень устойчивости, использование изониазида даже в более высокой дозе не будет эффективным.

Интерес к сокращению продолжительности лечения МЛУ ТБ в последние годы привел к появлению ряда инициатив по лечению пациентов с применением коротких режимов полихимиотерапии. Имеются данные, что применение такого режима в когорте тщательно отобранных пациентов с МЛУ ТБ позволяет добиться излечения более чем в 85% случаев. Короткий режим лечения МЛУ/РУ ТБ - это в основном стандартный курс лечения МЛУ/РУ ТБ продолжительностью 9-12 мес, который заключается в приеме семи ПТП в период интенсивной фазы и четырех препаратов - в период фазы продолжения.

Режим включает применение канамицина, моксифлоксацина, клофазимина, этионамида, пиразинамида, этамбутола и высоких доз изониазида (4KmMfxCfzEtoZEHh/5 MfxCfzZE).

Важнейшим условием назначения такой схемы терапии МЛУ ТБ является необходимость исключения устойчивости к фторхинолонам и инъекционным препаратам второго ряда до назначения короткого режима. Сведения о результатах ТЛЧ к пиразинамиду и генотипирование устойчивости к изониазиду (katG или inhA) также имеют важнейшее значение и должны выполняться при наличии возможности. Короткий режим лечения МЛУ/РУ ТБ не может быть назначен в следующих ситуациях:

В нашей стране невозможность использования такого режима лечения обусловлена отсутствием клофазимина в качестве зарегистрированного препарата для лечения резистентных форм ТБ.

Длительные режимы лечения МЛУ ТБ - это режимы, применяемые для лечения МЛУ/РУ ТБ. Их продолжительность составляет 18 мес или более. Эти режимы могут быть стандартными или индивидуальными.

Противотуберкулезные препараты для лечения МЛУ/РУ ТБ разделяются на 3 группы в зависимости от их пользы при использовании в лечении МЛу/рУ ТБ (табл. 7.2).

Примечание:* - Bq назначается на 6 мес.

При назначении схемы лечения пациентам с коинфекцией ВИЧ/ТБ следует помнить, что тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат и тиоацетазон не показаны к применению у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Тиоацетазон больше не входит в список обычно рекомендуемых для использования препаратов, его не следует назначать ВИЧ-положительным пациентам или пациентам с неизвестным ВИЧ-статусом ввиду высокого риска развития синдрома Стивенса- Джонсона и токсического эпидермального некролиза. В тех редких случаях, когда тиоацетазон может рассматриваться в качестве одного из компонентов лечения, ВИЧ-инфекция должна быть надежно исключена.

При составлении длительного режима химиотерапии пациентов с МЛУ/РУ ТБ необходимо включить в схему все три препарата группы А и по крайней мере один препарат группы В, чтобы лечение начиналось как минимум с четырех ПТП с вероятной высокой эффективностью и продолжалось как минимум тремя препаратами после прекращения приема бедаквилина.

Если для лечения используются только один или два препарата группы A, то в режим необходимо включить оба препарата группы B. Если режим не может быть составлен только из препаратов групп A и B, их необходимо дополнить препаратами группы C.

Левофлоксацин или моксифлоксацин, бедаквилин и линезолид должны быть включены во все длительные режимы лечения МЛУ/РУ ТБ.

Клофазимин и циклосерин (или теризидон) целесообразно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ ТБ (клофазимин пока не зарегистрирован в России в качестве ПТП).

Этамбутол, пиразинамид и Деламанид^♠ можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ ТБ. Важно отметить, что применение пиразинамида оправдано только при подтвержденной лекарственной чувствительности к нему.

Амикацин можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/ РУ ТБ у взрослых в случае подтверждения чувствительности к нему и при возможности адекватного контроля нежелательных реакций. В случае недоступности амикацина он может быть заменен на стрептомицин. Канамицин и капреомицин не следует включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ ТБ.

Этионамид или протионамид следует использовать в длительных режимах лечения МЛУ/РУ ТБ только в том случае, если в режим не входят бедаквилин, линезолид, клофазимин или Деламанид^♠ или если невозможно составить режим из более предпочтительных препаратов.

Парааминосалициловую кислоту можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ ТБ только в том случае, если в них не входят бедаквилин, линезолид, клофазимин или Деламанид^♠ или при невозможности составления из более предпочтительных препаратов.

Клавулановую кислоту, которая доступна только в сочетании с амоксициллином, следует использовать только в качестве дополнения к карбапенемам (имипенему/циластатину и меропенему): ее необходимо принимать с каждой дозой карбапенема и не следует рассматривать как отдельный ПТП.

Режимы лечения туберкулеза, рекомендованные ВОЗ при различных вариантах лекарственной резистентности, приведены в табл. 7.3.

Продолжительность лечения больных, находящихся на длительном режиме лечения МЛУ/РУ ТБ, составляет в среднем 18-20 мес. Длительность интенсивной фазы лечения - 6-7 мес и может быть удлинена по решению врачебной комиссии/ЦВВК. Предлагаемая длительность терапии после конверсии культуры составляет 15-17 мес. Интенсивная фаза лечения должна содержать не менее 4 эффективных ПТП, а фаза поддержки - не менее трех (дозы препаратов приведены в табл. 7.4).

Начальный режим лечения МЛУ/РУ ТБ может быть назначен без лабораторного подтверждения в случае регистрации заболевания из достоверного контакта с больным МЛУ/РУ ТБ (в таком случае МЛУ/ РУ ТБ у вероятного источника заражения должна быть документирована). Для больных ТБ с отрицательным результатом посева рекомендуемая длительность лечения составляет 18-20 мес, а его результаты необходимо контролировать по клинико-рентгенологическим критериям.

В случаях РУ ТБ при отсутствии устойчивости к изониазиду пациенту должен быть назначен режим лечения МЛУ ТБ. Согласно современным рекомендациям ВОЗ, это могут быть либо длительный режим лечения МЛУ ТБ с добавлением изониазида, либо короткий режим лечения МЛУ ТБ с добавлением изониазида. Несмотря на то что изониазид в высокой дозе не входит в группы А-С, он тем не менее может использоваться при подтвержденной чувствительности или при наличии мутаций, которые, как правило, не дают полной устойчивости к изониазиду.

Важно отметить роль лечебных хирургических вмешательств в лечении ТБ у больных ВИЧ-инфекцией. Показания к хирургическому лечению у больных ВИЧ-инфекцией при ТБ органов дыхания и внеторакальном не отличаются от таковых у больных ТБ без ВИЧ-инфекции, однако потребность в хирургической помощи у ВИЧ-инфицированных пациентов значительно выше. При этом эффективность лечения ТБ у больных ВИЧ-инфекцией в значительной степени зависит от своевременного хирургического пособия по поводу внелегочного ТБ.

В настоящее время основным компонентом лечения больных ВИЧ-инфекцией является АРТ, с помощью которой можно добиться контролируемого течения заболевания, т.е. состояния, при котором, несмотря на невозможность полного излечения, удается остановить прогрессирование болезни, добиться регресса вторичных заболеваний (если они успели развиться) и восстановить трудоспособность пациента. Антиретровирусная терапия основана на назначении пациенту препаратов, подавляющих размножение ВИЧ.

Основной целью АРТ является увеличение продолжительности и сохранение качества жизни пациентов. Приоритетной задачей АРТ, позволяющей добиться этих целей, является максимальное подавление размножения ВИЧ, что выражается в снижении вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. Подавление репликации ВИЧ останавливает гибель CD4-клеток, что приводит к восстановлению их популяции (рост количества CD4-клеток в среднем на 100 мкл в год) и функциональной активности. Кроме того, эффективное подавление размножения ВИЧ снижает вероятность развития мутаций, приводящих к возникновению штаммов вируса, резистентных к терапии. Восстановление иммунитета приводит к предотвращению развития вторичных заболеваний, а если они уже развились - их исчезновению. Это, в свою очередь, улучшает качество жизни пациента, сохраняет или восстанавливает его трудоспособность, предотвращает преждевременную смерть. Низкое содержание вирусов в крови, сперме, влагалищных выделениях снижает контагиозность пациентов. К принципам АРТ ВИЧ-инфекции можно отнести:

Необходимо отметить, что в современных зарубежных и отечественных рекомендациях (DHHS, 2019; EACS, 2019; ННОИ, 2019) всем больным ВИЧ-инфекцией вне зависимости от клинических проявлений заболевания, количества CD4⁺ -лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ показано назначение АРТ, которую проводят пожизненно. В настоящее время большинство специалистов не рекомендуют прерывать АРТ. Терапию не отменяют после родов ВИЧ-инфицированным женщинам, которым терапия была назначена во время беременности в целях профилактики вертикального пути передачи вируса.

Характеристика схем антиретровирусной терапии

В настоящее время АРТ проводят по схемам так называемой высокоактивной терапии, т.е. пациенту одновременно назначают не менее трех антиретровирусных препаратов. С целью упрощения режимов лечения при стабильно эффективном режиме АРТ возможно переключение на схему, включающую 2 препарата [долутегравир (DTG) + ламивудин (3TC); DTG + рилпивирин (RPV); ралтегравир (RAL) + дарунавир, бустированный ритонавиром (DRV/г); DRV/r+3TC].

Предпочтительные схемы - схемы с доказанной вирусологической эффективностью, благоприятной переносимостью, экономически обоснованные, назначаемые большинству пациентов.

Альтернативные схемы - схемы с доказанной вирусологической эффективностью, хорошей переносимостью, назначаемые особым категориям пациентов или пациентам при противопоказаниях к использованию предпочтительных схем.

Приемлемые схемы - схемы, эффективность которых менее изучена, и нежелательные явления (НЯ) выражены в большей степени по сравнению с предпочтительными или альтернативными схемами. Приемлемые схемы применяют только при невозможности (например, из-за непереносимости) назначения предпочтительных и альтернативных схем.

Сочетание ВИЧ-инфекции и ТБ обусловливает особый подход к назначению как ПТТ, так и АРТ. Лечение больных с сочетанной патологией ВИЧ/ТБ довольно сложно, поскольку пациенту необходимо принимать большое количество лекарственных средств (4-6 противотуберкулезных и 3-4 антиретровирусных препарата), между которыми существуют лекарственные взаимодействия. Кроме того, пациент, помимо ВИЧ-инфекции и ТБ, может страдать другими вторичными и сопутствующими заболеваниями (церебральным токсоплазмозом, ЦМВ-инфекцией, ПЦП, хроническими вирусными гепатитами и др.), лечение которых может создавать дополнительные сложности. Существенная доля пациентов - это внутривенные потребители психоактивных веществ (>50%, по данным Федерального НМЦ ПБ СПИД), злоупотребляют алкоголем, что приводит к нарушениям режима лечения, приверженности к терапии и в значительной степени снижает вероятность успешного исхода лечения.

К февралю 2020 г. на территории Российской Федерации зарегистрированы антиретровирусные препараты 6 лекарственных групп: нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ и ННИОТ), ИП ВИЧ, ингибиторы процесса присоединения ВИЧ к клеткам (фузии), ингибиторы рецепторов CCR5 и ингибиторы интегразы ВИЧ.

В России получили разрешение к применению 28 антиретровирусных препаратов (не считая дженериков и лекарственных форм, содержащих в себе несколько препаратов, называемых также препаратами с фиксированной комбинацией доз), в том числе 8 ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ из группы НИОТ: абакавир (ABC), диданозин (ddI), зидовудин (ZDV), ламивудин (ЗТС), ставудин (d4T), тенофовир (TDF), фосфазид (Ф-АЗТ), эмтрицитабин (FTC), 6 - из группы ННИОТ:

доравирин (DOR), невирапин (NVP), рилпивирин (RPV), элсульфавирин (ESV), этравирин (ETR), эфавиренз (EFV), 9 - из группы ИП ВИЧ: атазанавир (ATV), дарунавир (DRV), лопинавир (LPV), нелфинавир, ритонавир (RTV), саквинавир (SQV), типранавир, фосампренавир (FPV), 1 ингибитор слияния - энфувиртид, 1 ингибитор CCR5-рецепторов - маравирок (MVC) и 4 ингибитора интегразы ВИЧ: биктегравир (BIC), долутегравир (DTG), ралтегравир (RAL), элвитегравир (EVG).

В настоящее время все специалисты считают, что у больных с сочетанной инфекцией терапию следует начинать с лечения ТБ. В рекомендациях ВОЗ (2019) указано, что назначение АРТ показано всем больным ВИЧ-инфекцией и активным ТБ вне зависимости от количества CD4⁺ -лимфоцитов. Подобной тактики придерживаются специалисты США (2019), Европейского союза (версия 10.0, ноябрь 2019), Международного общества борьбы со СПИДом (2018).

Данное мнение основано на результатах исследований, которые подтверждают, что одновременное назначение АРТ и ПТТ у пациентов с количеством CD4⁺ -лимфоцитов <50 кл/мкл значительно улучшает показатели выживаемости. Было доказано, что у больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии АРТ необходимо назначать на этапе интенсивного лечения ТБ.

В соответствии с российскими «Протоколами лечения больных ВИЧ-инфекцией», утвержденными Национальным научным обществом инфекционистов (2019), у больных ВИЧ-инфекцией и ТБ при исходном количестве CD4⁺ -лимфоцитов <50 кл/мкл высока вероятность развития других вторичных заболеваний, поэтому АРТ рекомендуют назначать как можно раньше (в течение 2-3 нед после начала ПТТ), после того как будет достигнута адаптация больного к ПТП. При количестве CD4⁺ -лимфоцитов ≥50 кл/мкл начинают с лечения ТБ. АРТ присоединяют в течение первых 2-3 мес. При наличии НЯ на ПТТ, существенных лекарственных взаимодействий между АРТ и ПТТ, низкой приверженности пациента к лечению АРТ можно присоединить после окончания интенсивной фазы ПТТ.

Лечение активного ТБ всегда клинически более важно, чем лечение ВИЧ-инфекции. Несмотря на то что таким пациентам показано одновременное лечение обеих инфекций, сначала рекомендуют начать лечение ТБ и отложить АРТ хотя бы на 2 нед. Если ПТП больные хорошо переносят, можно начинать АРТ. Такие больные должны находиться под медицинским наблюдением, поскольку у них высокий риск развития синдрома восстановления иммунной системы (СВИС) и тяжелых побочных реакций на комбинированную терапию.

Особые рекомендации по назначению АРТ имеются при развитии туберкулезного менингита у больных ВИЧ-инфекцией. Таким пациентам назначение АРТ целесообразно отложить на 1-2 мес после начала ПТТ, когда будут купированы явления отека мозга и получена отчетливая положительная динамика изменений в ликворе (уменьшение содержания белка и количества лимфоцитов). Было замечено, что при немедленно начатой АРТ наблюдалось больше тяжелых побочных эффектов и клиническое ухудшение, связанное со СВИС, по сравнению с началом АРТ через 1-2 мес после начала противотуберкулезного лечения. При этом раннее назначение АРТ не улучшило показатели выживаемости у больных туберкулезным менингоэнцефалитом.

Помимо показаний к началу АРТ и срокам ее назначения у больных ВИЧ-инфекцией и ТБ, серьезной проблемой является выбор оптимальной схемы АРТ с учетом лекарственных взаимодействий между антиретровирусными и ПТП.

АРТ при назначении рифампицинов имеет свои особенности. Это связано с тем, что рифампицины индуцируют активность ферментов системы цитохрома P450 (в первую очередь, фермента CYP3A4), осуществляющих метаболизм ИП и в меньшей степени ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, т.е. снижают сывороточные концентрации этих антиретровирусных препаратов. Индукция рифампицином фермента UGT1A1 (уридиндифосфатглюкуронил-трансферазы) вызывает снижение концентрации препарата ингибиторов интегразы (ралтегравира, долутегравира, биктегравира). В свою очередь, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ИП и интегразы через тот же самый механизм повышают сывороточные концентрации рифабутина и рифампицина. Таким образом, лекарственные взаимодействия могут привести к неэффективности антиретровирусных средств и повышению токсичности противотуберкулезных.

Препараты группы рифампицина различаются по своей активности индуцирования системы CYP450:

Важно отметить, что рифабутин обладает сопоставимой активностью с рифампицином по воздействию на МБТ. В табл. 7.5 представлены рекомендации по назначению рифабутина с различными антиретровирусными препаратами.

Примечание. ↑ - повышение концентрации препарата; ↓ - снижение концентрации препарата.

Назначая лечение, следует учитывать, что при использовании в схемах ПТТ рифампицина для лечения ВИЧ-инфекции у больных ТБ рекомендуется схема АРТ первого ряда.

При использовании в схемах ПТТ рифампицина схема АРТ первого ряда для лечения ВИЧ-инфекции у больных ТБ включает:

EFV в сочетании с TDF или ABC или фосфазидом (Ф-АЗТ) или ZDV + 3TC или FTC.

При развитии НЯ, связанных с приемом EFV, его доза может быть снижена до 400 мг в сут. Перед назначением ABC необходимо провести тест на HLAB5701. ABC назначать только после получения отрицательного результата теста. Не рекомендуется одновременный прием рифампицина и ИП, RPV, ETR, DOR, BIC и EVG/Cobi.

Под наблюдением А.М. Пантелеева и соавторов (2010) находились 48 больных ВИЧ-инфекцией и ТБ, которые в зависимости от схемы АРТ были распределены в 2 группы по 24 пациента. Пациенты 1-й группы получали АРТ, включавшую Ф-АЗТ + 3ТС или ddI + EFV, а пациенты 2-й группы - ZDV/3TC + EFV. Средний возраст больных составил 33 года. Пациенты обеих групп были сопоставимы по демографическим, социальным и клиническим характеристикам. Половина пациентов указывали на пребывание в местах лишения свободы. У 83,3% больных заражение ВИЧ-инфекцией произошло при внутривенном употреблении психоактивных веществ. Средний срок от момента выявления антител к ВИЧ до начала АРТ составил 3,5 года. Диагноз генерализованного ТБ был установлен у 1/3 больных обеих групп. У всех пациентов с генерализованным ТБ выявляли сочетанное поражение ОГК и паренхиматозных органов. Инфильтративный ТБ легких имел место у 16,7% больных обеих групп, диссеминированный - у 20,8% и 12,5%, а ТБ ВГЛУ - у 29,2% и 27,5% пациентов соответственно. Все больные получали стандартный 1-й режим химиотерапии ТБ. Минимальный срок наблюдения составил 6 мес.

За время наблюдения прогрессирования ВИЧ-инфекции не было отмечено ни у одного пациента. До начала лечения среднее количество CD4⁺ -лимфоцитов составляло у пациентов 1-й группы 127,4±27,6 кл/мл и 122,8±17,1 кл/мкл - 2-й группы. Через 6 и 12 мес после начала терапии у пациентов обеих групп регистрировали сопоставимое повышение среднего количества CD4⁺ -лимфоцитов: 6 мес - 364,9±66,6 кл/мл и 353,5±42,5 кл/мкл; 12 мес - 407,0±115,1 кл/мл и 402,6±28,3 кл/мкл соответственно, что свидетельствовало об эффективности обеих схем АРТ. Через 6 мес после начала АРТ у 54,2% больных 1-й группы и у 45,8% - 2-й группы уровень РНК ВИЧ был ниже порога определения тест-системой.

Три пациента 1-й группы самовольно прекратили прием АРТ, при этом прерывание АРТ не было связано с развитием НЯ. Среди больных 2-й группы 6 пациентов прекратили прием АРТ, причем у троих из них - в связи с развитием НЯ (анемия).

До начала терапии у 14 (60,8%) больных обеих групп регистрировали умеренно выраженную анемию. Средний уровень гемоглобина до начала АРТ составил 107,4 и 112,2 г/л соответственно. Через 2 мес АРТ у больных 1-й группы отметили повышение среднего уровня гемоглобина до 119,4 г/л, а через 6 мес - до 125 г/л, в то время как у пациентов 2-й группы через 2 мес АРТ регистрировали снижение среднего значения гемоглобина до 108 г/л, и только к 6 мес лечения отметили тенденцию к его повышению до исходных значений (112 г/л).

Анализ динамики количества тромбоцитов крови показал, что у больных 1-й группы через 3 мес терапии среднее число тромбоцитов увеличилось с 233,7 до 304,5×10⁹ /л, тогда как у больных 2-й группы - несколько снизилось с 334,5 до 237,5×10⁹ /л. Среднее количество лейкоцитов периферической крови у пациентов 1-й группы к концу 2 мес лечения возросло с 5,1 до 6,0×10⁹ /л, в то время как у больных 2-й группы - уменьшилось с 5,6 до 3,8×10⁹ /л.

Таким образом, применение Ф-АЗТ, в отличие от ZDV, в составе схемы АРТ не приводило к угнетению гемопоэза. Только у 2 из 24 больных, получавших Ф-АЗТ, наблюдали НЯ, проявляющиеся в виде гастритического синдрома (тошнота, рвота, тяжесть в эпигастрии).

У 9 больных заболевание закончилось летальным исходом (4 пациента из группы 1 и 5 - из группы 2), в большинстве случаев обусловленным прогрессированием туберкулезного процесса. У троих пациентов летальный исход наступил из-за отказа от АРТ и ПТТ. На момент смерти пациентов средняя продолжительность АРТ составляла 63,6 дня, а среднее количество CD4⁺ -лимфоцитов - 70,8 кл/мкл (от 9 до 163 кл/мкл).

Таким образом, использование в составе схем АРТ отечественного препарата Ф-АЗТ продемонстрировало хорошую эффективность и безопасность. Наличие умеренно выраженной анемии не является противопоказанием для назначения Ф-АЗТ.

Альтернативные схемы антиретровирусной терапии у больных туберкулезом

При наличии туберкулезного менингита схему АРТ составляют с учетом индекса проникновения препаратов через гематоэнцефалический барьер (суммарное количество баллов проникновения через гематоэнцефалический барьер всех трех препаратов схемы АРТ должно быть 7 и более).

При необходимости применения рифампицина в схеме ПТТ и отсутствии возможности использования других вариантов схемы АРТ (включающих 3 НИОТ, ННИОТ, ингибиторы интегразы или антагонист рецепторов CCR5) в качестве приемлемого режима пациенту может быть назначена схема АРТ, включающая 2 НИОТ + LPV/r в двойной суточной дозе (800/200 мг 2 раза в сут) или LPV/r в стандартной суточной дозе (400/100 мг 2 раза в сут) с добавлением RTV в дозе 300 мг 2 раза в сут.

Противотуберкулезный препарат рифабутин можно использовать совместно со всеми ИП и со всеми ННИОТ (кроме RPV и ESV), а также с ингибиторами интегразы ВИЧ (кроме EVG/Cobi и BIC) и препаратами, блокирующими присоединение ВИЧ к клетке. В некоторых случаях требуется коррекция дозы рифабутина или антиретровирусных препаратов (см. табл. 7.5).

Согласно рекомендациям ВОЗ (июль 2019), больным ВИЧ-инфекцией и ТБ следует назначать АРТ по схеме TDF + 3TC + DTG. Если в составе схемы ПТТ применяется рифампицин, дозу DTG необходимо увеличить до 50 мг 2 раза в сут. В качестве альтернативного режима АРТ можно применять EFV в дозе 400 мг/сут одновременно с терапией ТБ, включающей рифампицин. При одновременном приеме EFV (400 мг) хорошо переносится и в плазме крови сохраняются концентрации выше уровней, считающихся эффективными.

До настоящего времени у больных ТБ и ВИЧ-инфекцией в составе АРТ, как правило, использовали EFV. Однако, учитывая профиль безопасности EFV и высокую распространенность первичной резистентности к EFV (>10% в отдельных регионах), необходимо иметь альтернативные режимы АРТ. Предыдущее исследование показало, что DTG 50 мг два раза в день, назначаемый вместе со стандартной дозой рифампицина (R ), хорошо переносился и приводил к концентрации DTG, аналогичной концентрации при приеме DTG 50 мг один раз в день.

Исследование INSPIRING (NCT02178592) - рандомизированное многоцентровое открытое несравнительное исследование фазы IIIb с активным контролем и в параллельных группах (Dooley K. и соавторы, 2019). Целью исследования была оценка антиретровирусной активности режима, включающего DTG, через 48 нед лечения (DTG в дозе 50 мг 2 раза в сут во время терапии ТБ и в течение 2 нед после ее завершения, затем 50 мг 1 раз в сут с двумя НИОТ) у пациентов, ранее не получавших АРТ, инфицированных ВИЧ-1, получающих терапию ТБ, включающую R.

В исследование были включены 113 больных ВИЧ-инфекцией и ТБ. Критериями включения были: уровень РНК ВИЧ-1 ≥1000 копий/мл и количество CD4⁺ -лимфоцитов ≥50 кл/мкл; наличие ТБ легких, плевры или лимфатических узлов, вызванный МБТ с чувствительностью к RIF, подтвержденной данными посева или результатами исследования GeneXpert. Терапия ТБ с применением R должна была быть начата не ранее, чем за 8 нед до рандомизации, и не позднее даты скрининга. 69 пациентов были рандомизированы в группу терапии DTG (50 мг 2 раза в сут), а 44 - в группу EFV (600 мг/сут). Все пациенты в составе схемы АРТ получали 2 препарата из группы НИОТ (в 68-70% - TDF/FTC).

Медиана возраста пациентов составляла 32-33 года, доля женщин - 36-43%. Преобладали лица африканского происхождения (66-68%). У 55-64% больных исходное количество РНК ВИЧ было >100 000 копий/мл, медиана количества CD4⁺ -лимфоцитов составляла 208 и 202 клетки/мкл соответственно, а у 19% и 27% больных исходное число CD4⁺ было <100 кл/мкл. У 94-100% больных обеих групп был установлен диагноз ТБ легких.

Основной конечной точкой была доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл через 48 нед АРТ (Модифицированная методика одномоментного анализа - ITT-E). Через 48 нед АРТ у 75% (95% ДИ: 65-86%) больных группы DTG и 82% (95% ДИ: 70-93%) группы EFV уровень РНК ВИЧ был <50 копий/мл. Отсутствие вирусологического ответа имело место у 9% и 7% пациентов обеих групп соответственно.

Прирост количества CD4⁺ -лимфоцитов по медиане составил 220 кл/мкл в группе DTG и 190 кл/мкл - в группе EFV.

Переносимость DTG была хорошей, большинство НЯ были 1-й или 2-й степени тяжести. Регистрировали низкую частоту развития НЯ, связанных с применением исследуемого препарата, а также серьезных НЯ.

Два пациента, получавших EFV, прекратили терапию в связи с развитием НЯ: 1 случай развития реакции гиперчувствительности к EFV; 1 случай повышения уровня гамма-глутамилтрансферазы. В каждой группе регистрировали по одному случаю связанного с ТБ воспалительного СВИС. Не наблюдали НЯ, которые привели к досрочному прекращению участия пациентов в исследовании, в том числе по причине медикаментозного поражения печени.

Таким образом, применение в составе схемы АРТ препарата DTG в дозе 50 мг 2 раза/сут одновременно с продолжающейся терапией ТБ режимом, включавшим RIF, в течение 48 нед было высокоэффективно и безопасно. Почти у 90% больных обеих групп терапия ТБ была успешной.

В 2019 г. были опубликованы результаты международного рандомизированного открытого исследования III фазы не меньшей эффективности схемы терапии RAL + 3TC/TDF в сравнении с комбинацией EFV + 3TC/TDF в когорте взрослых пациентов с коинфекцией ВИЧ и ТБ, не получавших ранее АРТ. (Исследование: ANRS 12300 ReflateTB2.)

В исследование были включены 455 пациентов с ВИЧ-инфекцией с подтвержденным диагнозом или подозрением на ТБ без туберкулезного менингита, получавших ≤8 нед стандартную ПТТ, включавшую рифампицин. 228 пациентов были рандомизированы в группу 1, получавшую АРТ по схеме RAL 400 мг дважды в день + 3TC/TDF один раз в день, а 227 - в группу 2 - EFV 600 мг один раз в день + 3TC/TDF один раз в день.

В качестве первичной конечной точки оценивали долю пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл через 48 нед терапии в зависимости от схемы АРТ (ITT-анализ). Предел не меньшей эффективности был равен 12%.

Медиана возраста пациентов составляла 34 и 37 лет соответственно. До начала АРТ медиана количества CD4⁺ -лимфоцитов у пациентов 1- й группы была равна 98 (39-242) кл/мкл и 108 (35-238) кл/мкл - у больных 2-й группы. У 33-34% пациентов исходное количество CD4⁺ -лимфоцитов было ≤50 кл/мкл. Медиана содержания РНК ВИЧ-1 в плазме крови была равна 5,5 log₁₀ копий/мл больных у обеих групп, при этом у 75% и 72% больных исходное содержание РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл соответственно.

У26и28 пациентов в крови обнаруживали маркеры гепатитов В и/или С. Медиана длительности терапии ТБ на момент включения в исследование составляла 20 (15-28) дней. У 72% и 78% больных было получено бактериологическое подтверждение диагноза ТБ или получен положительный результат теста на LAM-антиген. Диагноз ТБ легких был установлен у 67% и 70% пациентов обеих групп, внелегочного ТБ - у 19%, а ТБ легких в сочетании с внелегочными локализациями - у 14% и 11% соответственно.

Через 48 нед АРТ у 61% больных 1-й группы и 66% - 2-й группы уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл, что указывало на равную вирусологическую эффективность обоих терапевтических режимов. У 66 и 50 больных обеих групп уровень РНК ВИЧ-1 был >50 копий/мл, 23 пациента 1-й группы и 27 - 2-й группы прекратили участие в исследовании или терапии исследуемыми препаратами из-за развития НЯ или смерти. НЯ 3-й и 4-й степени тяжести регистрировали у 27% и 30% больных обеих групп соответственно, причем у 11% и 10% развитие НЯ были связано с исследуемыми препаратами. Вместе с тем, только у одного больного 1-й группы и у трех пациентов 2- й группы развитие НЯ привело к отмене схемы АРТ. У 10 и 13 больных обеих групп наблюдали развитие СВИС. Развитие гепатотоксичности 3- й и 4-й степени тяжести обнаруживали у 9 больных в каждой исследуемой группе.

Таким образом, через 48 нед АРТ больных ВИЧ-инфекцией и ТБ схема, включавшая RAL в дозировке 400 мг дважды в день в сочетании с 3TC/TDF, была не менее эффективна по сравнению со схемой терапии EFV 600 мг один раз в день в комбинации с 3TC/TDF. Показатель разницы вирусологической эффективности между схемами терапии составил -5,1% (95% ДИ: -13,9% до 3,7%, превышение предела не меньшей эффективности от -12,0%). На основании полученных результатов исследователи пришли к выводу, что в настоящее время схема АРТ на основе EFV остается предпочтительным режимом первой линии для данной когорты больных, а схема, включающая RAL в дозировке 400 мг дважды в день, может быть альтернативным режимом у отдельных пациентов.

На основании полученных результатов в последующие версии рекомендаций, вероятно, будут внесены изменения суточной дозировки ралтегравира с 800 до 400 мг 2 раза в сут при его сочетании с рифампицином.

В современных рекомендациях (DHHS, 2019; EACS, 2019; ВОЗ, 2019) по АРТ указано, что из-за развития выраженных побочных эффектов не следует одновременно назначать рифампицин и ИП ВИЧ, усиленные большой дозой ритонавира (LPV/RTV или SQV/RTV - 400/400 мг 2 раза в день). Одновременный прием рифампицина и ИП ВИЧ, усиленных стандартной дозой ритонавира (100-200 мг/сут), противопоказан.

При назначении в составе АРТ ИП ВИЧ рифампицин необходимо заменить рифабутином (150 мг/сут). При использовании в схеме АРТ эфавиренза или ралтегравира целесообразно заменить рифампицин рифабутином в среднетерапевтической дозе (300-450 мг/сут).

Если необходимо в схеме ПТТ оставить рифампицин для парентерального введения, увеличивают дозу долутегравира до 50 мг 2 раза в сут, ралтегравира - до 800 мг 2 раза в сут, а маравирока - до 600 мг 2 раза в сут. Перед назначением маравирока необходимо проведение теста на тропизм ВИЧ-1 (назначение возможно только при наличии CCR5-тропных вариантов вируса). В РФ разработан и доступен генотипический вариант методики. При замене в схеме ПТТ рифампицина рифабутином в режимах АРТ можно использовать любые усиленные ритонавиром ИП или ННИОТ (EFV и этравирин - в стандартных дозах, доравирин - в дозе 100 мг 2 р/сут), а также ингибиторы интегразы.

При переключении с режима на основе рифампицина на рифабутин или на режим, не содержащий рифампицин, необходимо отложить не менее чем на 2 нед начало АРТ так, чтобы эффект от рифампицина не влиял на активность антиретровирусных препаратов.

Для мониторинга эффективности АРТ у больных коинфекцией проводят исследование иммунного статуса (субпопуляции лимфоцитов CD4⁺ , CD8⁺ , СD4⁺ /СD8⁺ ) и вирусной нагрузки через месяц после ее начала, а затем 1 раз в 3 мес в течение основного курса лечения ТБ.

Рекомендации по назначению АРТ у больных ВИЧ-инфекцией, в том числе в сочетании с ТБ, ежегодно пересматриваются, дополняются. Важно следить за изменениями рекомендаций основных международных практик, занимающихся вопросами лечения ВИЧ-инфекции (Российское национальное научное общество инфекционистов, ВОЗ, EACS, CDC, DHHS).

Нежелательное явление (НЯ) - любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, произошедшее с пациентом в период проводимой лекарственной терапии и необязательно напрямую связанное с ней.

При ПТТ побочные реакции появляются у 35-70% больных в зависимости от режима химиотерапии. Из них 75% развиваются в первые 2 мес лечения. При АРТ НЯ возникают более чем у 50% пациентов в первый год лечения. Одновременное назначение ПТТ и АРТ значительно усиливает токсичность схем лечения.

Перед началом лечения традиционно проводят сбор анамнеза и осмотр больного, целью которых является оценка исходного состояния пациента и поиск заболеваний и состояний, которые могут способствовать появлению побочных реакций на проводимую терапию. К их числу относятся сахарный диабет, почечная недостаточность, острые или хронические заболевания печени, нарушения функции щитовидной железы, психические заболевания, наркотическая или алкогольная зависимость, беременность, лактация и др.

Предупреждение побочных реакций следует начинать перед назначением терапии, оно заключается в соответствующих разъяснениях пациенту. На этом этапе больной должен быть подробно проинструктирован о возможных побочных реакциях, вызываемых назначенными ему препаратами.

Большинство побочных реакций легко распознаются. Обычно больной сам заявляет об ощущаемых им неблагоприятных симптомах. Тем не менее очень важно систематически опрашивать больных, поскольку часть пациентов склонна умалчивать даже о тяжелых побочных эффектах. Другие больные преувеличивают одни из побочных реакций, забывая рассказать о других. Медицинские сестры, контролирующие лечение, должны иметь опыт выявления обычных симптомов побочного действия (сыпь, тошнота и рвота, психические отклонения типа психозов и депрессии, возбуждения, суицидальных мыслей). Следует учитывать возможность нарушения слуха (ототоксические реакции), желтухи, периферической нейропатии и электролитных сдвигов (судороги и подергивания мышц). Медицинские работники, контролирующие лечение, должны уметь преодолевать простые побочные реакции и ориентироваться в состояниях, когда пациента следует направить к врачу.

Лабораторное исследование и при необходимости консультации других специалистов позволяют своевременно выявить и устранить побочные реакции. Мониторинг побочных реакций должен быть более интенсивным у пациентов с ранее существовавшими или вновь выявленными предпосылками к плохой переносимости препаратов. Лабораторный мониторинг неоценим при выявлении преимущественно скрытых побочных реакций. Ниже приведены рекомендации по минимальной частоте выполнения обязательных лабораторных исследований:

Более частое проведение подобных исследований рекомендуют у больных с повышенной степенью риска возникновения побочных реакций. В случае возникновения НЯ (любых отклонений от нормы в состоянии больного) проводят внеплановое обследование в целях уточнения их связи с проводимой терапией.

Раннее выявление, диагностика и лечение побочных реакций имеют очень большое значение, даже если эти реакции не представляют особой опасности. У больных могут появляться чувство страха и возбуждение по поводу побочных эффектов, если они не понимают причин их возникновения. Эти эмоции, в свою очередь, способны усилить тяжесть побочных реакций, особенно тошноты и рвоты.

К сожалению, противотуберкулезные и антиретровирусные препараты часто имеют перекрестный профиль токсичности.

Ниже представлены наиболее частые НЯ, возникающие при применении комбинированной терапии (ПТТ и АРТ), с указанием препаратов, способных вызвать эти побочные реакции.

При лечении ВИЧ-инфекции выделяют 4 степени токсичности реакций, развившихся в период терапии:

В табл. 7.6, 7.7 представлена градация токсичности терапии у больных ВИЧ-инфекцией по клиническим проявлениям и лабораторным показателям.

* ВГН - верхняя граница нормы.

При непереносимости какого-либо из противотуберкулезных или антиретровирусных препаратов схему лечения изменяют в соответствии со спектром побочных явлений.

Рекомендуемая лечебная тактика при развитии НЯ.

При непереносимости одного из антиретровирусных препаратов не рекомендуют снижать его дозу или отменять, оставляя двухкомпонентную схему терапии. При неэффективности симптоматической терапии целесообразно заменить препарат, вызвавший НЯ, другим, с учетом механизма действия и спектра наиболее часто встречаемых токсических проявлений. При необходимости (III-IV степень токсичности НЯ), во избежание селекции устойчивых штаммов вируса, лучше временно прервать прием всех препаратов. При непереносимости одного из ПТП можно снизить его дозу до 75% среднетерапевтической. Необходимо учитывать и возможное взаимодействие антиретровирусных препаратов с другими средствами (прежде всего, с противотуберкулезными), входящими в схему лечения. При этом нельзя забывать и о препаратах, которые больной в настоящее время не получает, но которые, возможно, будут ему вскоре назначены. В табл. 7.8, 7.9 представлены варианты замены антиретровирусных препаратов при развитии НЯ.

Экстренные и диагностические, а также плановые оперативные вмешательства по поводу туберкулеза и его осложнений проводятся исходя из наличия показания, так же как и у больных с ВИЧ-негативным статусом, вне зависимости от степени иммуносупрессии пациента, наличия или отсутствия АРТ.

В середине 1997 - начале 1998 гг. у больных ВИЧ-инфекцией, несколько недель принимавших АРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения ЦМВ ретинита и абсцедирующей периферической лимфаденопатии, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare. Несмотря на то что эти заболевания были вызваны различными возбудителями, их объединяли связь с началом АРТ и атипично быстрое и бурное течение болезни на фоне хорошего иммунологического и вирусологического ответа. Со временем установился термин «СВИС». Термин «СВИС» используют применительно к проявлениям различных вторичных заболеваний.

Воспалительный СВИС развивается у больных ВИЧ-инфекцией после начала АРТ. Наиболее часто СВИС проявляется возникновением или обострением ТБ, нетуберкулезного микобактериоза, ЦМВ-инфекцией и криптококковым менингитом.

Иммунодефицит, обусловленный ВИЧ, ослабляет реакцию воспаления и в значительной степени снижает воспалительные реакции различных вторичных заболеваний. В результате выраженность клинических проявлений этих заболеваний стирается, заболевания протекают латентно. При восстановлении клеточного иммунитета на фоне АРТ симптомы болезни «размаскировываются» проявлением яркой клинико-рентгенологической картины.

Предположительным механизмом возникновения СВИС считается количественное и качественное восстановление патогенспецифического клеточного и гуморального иммунного ответа против различных возбудителей. Этот синдром проявляется бурной воспалительной реакцией с ухудшением симптомов уже имеющегося вторичного заболевания либо манифестацией латентной вторичной инфекции.

Не совсем ясно, почему СВИС развивается у одних пациентов и не развивается у других. Выдвигались предположения о генетической предрасположенности к развитию СВИС. Некоторые ученые полагают, что на частоту возникновения СВИС может влиять цитокиновый профиль пациента. Так, в одном из исследований было показано, что у больных, которые имели повышенный уровень ИЛ-6 (ИЛ, обладающий выраженным противовоспалительным эффектом), частота развития СВИС была выше.

ТБ как проявление СВИС может протекать в виде усиления воспалительной реакции на проводимую ПТТ, и в этом случае он называется парадоксальным синдромом, связанным с ТБ. Если же при восстановлении иммунитета выявляется недиагностированный ранее ТБ, его называют выявляющим синдромом, связанным с ТБ.

Факторами риска развития СВИС у больных ТБ являются раннее начало АРТ (в течение первых 6 нед после начала химиотерапии), генерализованный ТБ и низкий уровень СD4⁺ -лимфоцитов на момент начала АРТ. Такие реакции обычно развиваются в первые 3 мес после начала лечения, чаще - в первый месяц. Манифестация заболевания происходит в результате успешной АРТ, при существенном снижении РНК ВИЧ в плазме крови и увеличении количества СD4⁺ -лимфоцитов.

Признаки СВИС, проявившиеся ТБ, - высокая температура тела, одышка, увеличение и воспаление ПЛУ, внутригрудная и/или мезентериальная лимфаденопатия. Рентгенологически отмечается отрицательная динамика в виде появления диссеминации, увеличения ВГЛУ, появления плеврального выпота и др.

Распространенность СВИС, проявившегося ТБ, колеблется от 11 до 30% и зависит от исходной степени иммуносупрессии перед началом АРТ анализируемой группы.

Ранее существовавшие критерии диагностики СВИС основывались на клинико-лабораторных данных и включали обязательное исследование уровня CD4⁺ -лимфоцитов и РНК ВИЧ в плазме на фоне проводимой АРТ. Для подтверждения парадоксального СВИС, связанного с ТБ, были необходимы: клинико-рентгенологическое ухудшение течения ТБ; хороший ответ на АРТ (увеличение количества CD4⁺ -лимфоцитов, уменьшение в плазме РНК ВИЧ более чем 1 log 10 копий/ мл или конверсия реакции Манту из отрицательной в положительную); надежное исключение других состояний, которые могли бы объяснить имеющиеся клинические симптомы (например, неудачное лечение ТБ или нежелательные лекарственные реакции).

Поскольку проведение затратных лабораторных исследований не всегда возможно, необходимо было пересмотреть имеющиеся критерии диагностики этого синдрома. Предпосылками к этому стали не только экономические соображения, но и следующие данные: во-первых, большинство случаев СВИС встречаются именно в первые месяцы от начала АРТ, когда и происходит значительное снижение вирусной нагрузки; во-вторых, было показано, что не во всех случаях СВИС отмечено существенное увеличение количества СD4⁺ -лимфоцитов, так как прирост их числа может запаздывать на некоторое время. На основании этого было высказано предположение, что показатели динамики вирусной нагрузки и СD4⁺ -лимфоцитов не являются обязательными критериями для диагностики СВИС, связанного с ТБ. Другое важное дополнение к критериям диагностики СВИС - введение временных сроков для возникновения этого синдрома - первые 3 мес от начала АРТ, так как именно в этот отрезок времени происходит быстрое восстановление системы иммунитета.

В 2006 г. были разработаны новые критерии диагностики парадоксального СВИС, которые могут быть применимы в странах как с низким, так и с высоким уровнем доходов.

Критерии парадоксального СВИС, связанного с ТБ, у пациентов с подтвержденной ВИЧ-инфекцией:

Большие критерии СВИС: появление новых или увеличение имеющихся лимфатических узлов, натечных абсцессов или других локальных поражений; появление новых или ухудшение имеющихся симптомов ТБ (по данным рентгенографии, ультразвукового исследования или КТ/ магнитно-резонансная томография); появление новых или ухудшение имеющихся неврологических симптомов; появление новых или ухудшение течения имеющихся серозитов (плеврита, асцита, перикардита).

Малые критерии СВИС: появление новых или ухудшение имеющихся общих симптомов ТБ (лихорадка, повышенная потливость); появление новых или ухудшение имеющихся респираторных симптомов ТБ (кашель, одышка); появление новых или ухудшение имеющихся абдоминальных симптомов, связанных с перитонитом, гепатомегалией, спленомегалией, внутрибрюшной лимфаденопатией.

Обязательное исключение альтернативных состояний и заболеваний: неудачного лечения ТБ, плохой приверженности к лечению ТБ, других вторичных заболеваний, нежелательных реакций на лекарственные препараты.

Критерии для выявляющего СВИС, связанного с ТБ:

Клинические проявления СВИС необходимо дифференцировать от истинного прогрессирования ТБ ввиду, например, неадекватной этиотропной терапии из-за отсутствия сведений о ЛУ МБТ. В табл. 7.10 представлены дифференциально-диагностические критерии СВИС и прогрессирования ТБ.

Синдром почти всегда купируется на фоне продолжающейся терапии, но в случае тяжелых симптомов может потребоваться дополнительная противовоспалительная терапия. Обычно нетяжелые формы СВИС требуют симптоматического лечения нестероидными противовоспалительными препаратами или глюкокортикостероидными гормонами с продолжением противотуберкулезной и АРТ.

Профилактика туберкулеза, ассоциированного синдромом восстановления иммунной системы

Иногда развитие СВИС приводит к прогрессированию ТБ с летальным исходом. Особенно опасно развитие туберкулезного менингоэнцефалита, прогрессирование которого сопряжено с большой вероятностью неблагоприятного исхода. Согласно последним европейским рекомендациям (EACS, 2019), для профилактики ТБ-ассоциированного СВИС лицам с количеством CD4⁺ -лимфоцитов менее 100 кл/мкл, начавшим ПТТ в течение 30 дней до начала АРТ, рекомендовать назначение преднизолона из расчета 40 мг 1 раз в сут в течение 2 нед, затем по 20 мг в сут еще 2 нед. Эксперты считают, что такой подход может снизить риск развития ТБ-ассоциированного СВИС на 30%. Для профилактики выявляющего СВИС специалисты рекомендуют одновременно с началом АРТ системное введение глюкокортикоидов из расчета по пероральному преднизолону 1,5 мг/кг/сут в течение 2 нед, затем 0,75 мг/кг/сут в течение 2 нед.

Под приверженностью к лечению понимают степень соответствия поведения больного (в отношении приема препаратов, соблюдения диеты и других мер изменения образа жизни) рекомендациям, полученным от врача. Курсовое лечение ТБ имеет длительный срок (от 6 до 24 мес в зависимости от спектра ЛУ МБТ), а терапия ВИЧ-инфекции на сегодняшний день - пожизненная. Излечение от ТБ на фоне ВИЧ-инфекции требует от пациентов точного соблюдения рекомендаций врачей и режима терапии. В узком смысле под приверженностью к ПТТ и АРТ подразумевается соответствие реального количества принимаемых препаратов предписанному. Прием некорректной дозы рекомендуемых препаратов или не в предписанное время, пропуски в приеме представляют собой различные формы нарушения приверженности, что ведет к активизации ВИЧ и МБТ, удлинению сроков лечения, нарастанию спектра устойчивости к противотуберкулезным и антиретровирусным препаратам и, как следствие, неэффективному лечению.

Вопросы организации работы по повышению приверженности пациентов к ПТТ и АРТ имеют принципиальное значение в оказании медицинской помощи при сочетанной инфекции.

В настоящее время особое значение приобретает выполнение задач привлечения и удержания пациентов в рамках существующей системы помощи. Эти задачи представляют трудности для восприятия как организаторами здравоохранения, так и отдельными медицинскими работниками. Пассивный характер предоставления помощи, т.е. только при запросе со стороны пациентов, не учитывает сложившуюся ситуацию, при которой большинство пациентов:

Работа по созданию и поддержанию приверженности к лечению будет эффективна в том случае, если будет строиться исходя из конкретной ситуации и потребностей пациента.

Успех лечения ВИЧ/ТБ определяется не только клиническими и лабораторными показателями в тщательно отобранных группах пациентов, но и способностью существующей системы оказания медицинской помощи обеспечить лечение как ВИЧ-инфекции, так и ТБ всем нуждающимся. На решение вопроса о проведении ПТТ с учетом спектра ЛУ и АРТ не должны влиять ни политические, ни социальные факторы. Лечение необходимо предоставлять всем пациентам, нуждающимся в нем по медицинским показаниям, в том числе потребителям инъекционных наркотиков, лицам, оказывающим сексуальные услуги за деньги, другим группам населения.

При работе с наркозависимыми пациентами необходимо учитывать их анозогнозию и отсутствие мотивации лечения. Вначале необходимо осуществлять активную мотивационную работу в целях привлечения таких пациентов к лечению, а также использовать ресурсы наркологической службы в целях предоставления наркозависимым пациентам наркологической помощи.

Разностороннюю диагностику проблем пациента, выделение наиболее приоритетных из них и согласованность действий при решении проблем обеспечивает мультипрофессиональный подход.

Необходимо обучать специалистов этому подходу и объединять их в мультипрофессиональные команды, в которые должны входить врач-фтизиатр, врач-инфекционист, медицинская сестра, психолог и социальный работник, а также по мере необходимости - нарколог, невролог, хирург, дерматовенеролог и другие профильные специалисты. Врачи-фтизиатры, врачи-инфекционисты, медицинские сестры обязательно должны обучаться мультипрофессиональному подходу и работать в формате мультипрофессиональных команд.

Прием ПТП без перерывов увеличивает вероятность излечения пациента, так как именно при ежедневном их приеме сохраняется необходимая концентрация препаратов в крови и происходит воздействие на МБТ. Кроме того, непрерывный прием препаратов значительно снижает риск развития ЛУ.

Для улучшения приверженности к лечению ТБ (приема всех предписанных препаратов согласно схеме) существует несколько подходов, из которых наиболее эффективной считается стратегия DOTS, рекомендуемая ВОЗ, при которой прием всех препаратов проводят под непосредственным наблюдением медицинского работника и отражают в карте лечения (форма ТБ-01). Контроль за приверженностью к лечению оценивают на основе метода подсчета принятых доз ПТП. Если больной прерывает лечение ТБ более чем на 2 мес, в карте регистрируют: «Отрыв от лечения», и курс лечения нужно начинать сначала. В сравнении с другими подходами эта стратегия позволяет сократить количество отрывов до минимума. Значимым фактором, усиливающим эффективность контролируемого лечения, является социальная поддержка пациентов, получающих противотуберкулезное лечение.

Чаще больные на амбулаторном лечении прерывают курс химиотерапии, что является проблемой для каждой противотуберкулезной программы. У социально дезадаптированных лиц (безработных, прибывших из мест заключения, алкоголиков и наркоманов, бездомных), составляющих значительную часть зарегистрированных больных ВИЧ/ТБ в регионах, снижена или отсутствует мотивация лечения, а у некоторых - и жизни. Организация амбулаторного лечения у таких пациентов - очень сложная задача. Еще сложнее - добиться хорошей приверженности пациента к лечению и достигнуть положительного исхода лечения. У каждого пациента всегда возникает множество причин, которые мешают ему принимать ежедневно ПТП. Основные причины: злоупотребление алкоголем, семейные проблемы, работа или учеба, побочные эффекты на ПТП и АРТ.

Среди методов, направленных на улучшение приверженности пациентов к лечению, выделяют 4 главные группы.

Обучение пациентов

Обучение больных ТБ - специально организованный процесс взаимодействия медицинского работника и пациента, направленный на формирование знаний, необходимых для полного завершения курса лечения ТБ, соблюдения рекомендаций врача и мер инфекционного контроля для предупреждения распространения туберкулезной инфекции. В процессе этой работы пациент должен осознать, что ТБ излечим, а ВИЧ-инфекция хорошо контролируется, но только при условии длительного и беспрерывного приема препаратов. Обучение в группах впервые выявленных больных ТБ целесообразно организовать на стационарном этапе лечения, что позволяет охватить всех пациентов и минимизировать количество отказов больных от обучения. Распределение на группы по 4-6 человек проводят по мере госпитализации пациентов, находящихся в удовлетворительном состоянии, по критерию наличия или отсутствия у них бактериовыделения. В программе обучения должны быть отражены общие представления об этиологии и патогенезе ТБ, ВИЧ-инфекции и подробно раскрыты вопросы лечения, профилактики, поведения больного ТБ в стационаре и семье. Для организации учебного процесса назначают ответственное лицо с обязанностями по организации работы «Школы пациента», составления расписания и информирования преподавателей о времени проведения занятий. Преподаватели школы - врачи-фтизиатры и медицинские сестры стационарного отделения противотуберкулезных учреждений, а также социальный работник и психолог. К процессу обучения может привлекаться младший медицинский персонал, а также близкие больного и другие пациенты противотуберкулезного диспансера. В качестве методических пособий используются медицинская карта лечения больного ТБ, противотуберкулезные, антиретровирусные препараты, рентгенограммы дисциплинированных больных ТБ, успешно завершивших лечение, и пациентов, лечившихся нерегулярно, различные информационные материалы, научно-популярная литература о ТБ, ВИЧ-инфекции, например статьи в газетах и журналах. Расписание составляют таким образом, чтобы основная часть занятий с пациентом была проведена в течение первых 2 нед после выявления заболевания. В процессе обучения необходим контроль за знаниями, как постоянный на каждом занятии в виде серий вопросов и ответов, так и заключительный в качестве итогового тестирования с обязательным пояснением пациенту, почему его ответ был неверен. При правильной организации обучение больных ТБ может быть значимым ресурсом для повышения приверженности и эффективности ПТТ.

При лечении ВИЧ-инфекции эксперты ВОЗ пороговым значением рекомендуют считать 95% уровень приверженности, так как он обеспечивает наилучший вирусологический ответ на проводимую терапию. При этом предлагаются следующие уровни оценки приверженности:

Ранее контроль приверженности к лечению осуществляли на основе метода подсчета таблеток. При данном методе пациент должен приносить (чаще ежемесячно) флаконы с таблетками в лечебное учреждение для пересчета оставшихся таблеток. Количество пропущенных приемов подсчитывают по несовпадению ожидаемого количества таблеток с реально установленным. В настоящее время контроль за приемом АРТ чаще осуществляют по лабораторному критерию (уровню вирусной нагрузки ВИЧ в крови пациента).

В настоящее время для формирования и поддержания приверженности к лечению ВИЧ-инфекции используют различные стратегии и методы. Наиболее эффективные меры - многосторонние методики, сфокусированные на конкретном пациенте: пациент - центрированная терапия. Методология формирования приверженности к лечению ВИЧ-инфекции - консультирование.

Существуют различные формы консультирования. Различают дои послетестовое консультирование, кризисное консультирование, консультирование по вопросам лечения, семейное консультирование, консультирование созависимых родственников, консультирование нарко-и половых партнеров пациентов.

Консультирование - взаимодействие, конфиденциальный диалог с пациентом, направленный на изменение его поведения, основанный на предоставлении информации и психологической поддержки.

На первом (общем) этапе консультирования важно выяснить объем и характер представлений пациента о ВИЧ-инфекции и лечении этого заболевания. Необходимо спросить пациента, что он знает о лечении ВИЧ-инфекции. Врач в доступной форме рассказывает о целях высокоактивной АРТ, выгодах ее приема, требованиях к режиму лечения.

На втором (индивидуальном) этапе консультирования врач выясняет проблемы, связанные с лечением заболевания у конкретного пациента. Необходимо спросить пациента, как он относится к лечению, готов ли к нему, что может помешать регулярному приему препаратов АРТ и посещению врача для получения препаратов и контроля лечения.

В случае, если у пациента имеются проблемы (социальные, медицинские, психологические), которые могут препятствовать регулярному приему препаратов, необходимо использовать имеющиеся ресурсы для решения этих проблем.

В решении различных проблем пациента согласованно работают все члены мультипрофессиональной команды.

На третьем (поведенческом) этапе консультирования при готовности пациента к началу лечения обсуждают конкретные вопросы, связанные с режимом АРТ, возможными побочными эффектами и способами их коррекции; оформляют добровольное информированное согласие на лечение; подчеркивают взаимный характер обязательств, которые принимают на себя участники терапевтического процесса.

Существенное значение в формировании приверженности к лечению имеют:

В случае, если все приложенные усилия не приносят результата и пациент не выражает готовности начать лечение, ему можно предложить подписать информированный отказ от лечения.

Основные принципы лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией (резюме)

Основные принципы лечения ТБ у больных ВИЧ-инфекцией сводятся к следующему.

В соответствии с тем, что ТБ и ВИЧ-инфекция являются инфекционными заболеваниями, профилактика ТБ у ВИЧ-инфицированных имеет четыре основных направления.

В настоящее время основной компонент лечения больных ВИЧ-инфекцией - АРТ, с помощью которой можно добиться контролируемого течения заболевания, т.е. состояния, при котором, несмотря на невозможность полного излечения, удается остановить прогрессирование болезни, добиться регресса вторичных заболеваний и восстановить трудоспособность пациента.

В соответствии с российскими «Рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний, ХП заражения ВИЧ», утвержденными Национальным научным обществом инфекционистов (2019), всем больным ВИЧ-инфекцией, вне зависимости от наличия или отсутствия клинической симптоматики вторичных заболеваний, количества CD4⁺ -лимфоцитов, уровня РНК ВИЧ в плазме крови, показано назначение АРТ.

При выраженном иммунодефиците (CD4⁺ -лимфоциты <50 кл/мкл) больным ВИЧ-инфекцией и ТБ назначение АРТ показано в течение первых 2-3 нед после начала ПТТ.

При количестве CD4⁺ -лимфоцитов >50 кл/мкл начинают лечение ТБ. При наличии НЯ, связанных с ПТТ, существенных лекарственных взаимодействий между АРТ и ПТТ, низкой приверженности пациента лечению, АРТ можно присоединить после окончания интенсивной фазы ПТТ (Тм в течение первых 2 мес).

Доказано, что своевременное назначение АРТ, до развития вторичных заболеваний и выраженного иммунодефицита, снижает вероятность ТБ на 54-92%, причем выраженность эффекта зависит от исходного количества CD4⁺ -лимфоцитов у пациентов, до начала АРТ. В долгосрочной перспективе заболеваемость ТБ на фоне АРТ в значительной степени зависит от изменения количества CD4-клеток с течением времени.

Результаты крупного клинического когортного исследования, проведенного в Южной Африке, показали, что среди 7536 больных ВИЧ-инфекцией, получавших АРТ, ТБ в течение 4 лет развился у 501 пациента (6,6%), причем в 284 случаях (56,7% случаев ТБ) - в первые 6 мес от начала терапии. Обращала на себя внимание тесная корреляционная связь вероятности развития ТБ в первые 6 мес лечения и степени иммуносупрессии. Так, у больных с исходным количеством CD4⁺ -лимфоцитов менее 50 кл/мкл ТБ развился в 42,3% случаях, а с количеством CD4⁺ -лимфоцитов более 200 кл/мкл - у 5,5% пациентов.

Таким образом, было доказано, что своевременное назначение АРТ - самый мощный инструмент профилактики ТБ у больных ВИЧ-инфекцией.

Лучшим средством профилактики ТБ у больных ВИЧ-инфекцией является применение АРТ. ХП туберкулеза (лечение латентной туберкулезной инфекции) - предупреждение развития активного туберкулеза с помощью противотуберкулезных препаратов. Целью ХП ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов является снижение риска развития ТБ в результате заражения (первичного или повторного) и/или реактивации ЛТИ.

Термин «латентная туберкулезная инфекция» употребляется в отношении пациентов, инфицированных M. tuberculosis в отсутствие признаков активности туберкулезного процесса по клиническим, лабораторным и рентгенологическим данным. Лечение ЛТИ у больных ВИЧ-инфекцией - важная составляющая контроля и борьбы с ТБ в странах с высоким уровнем инфицированности МБТ населения. По оценочным данным ВОЗ, в мире инфицирована ТБ 1/4 населения.

Лица с латентной формой инфекции не имеют признаков активного ТБ и не заразны. ЛТИ выявляется на оценке иммунологических тестов, характеризующих ответ гиперчувствительности замедленного типа в ответ на введение специфического антигена in viv о или in vitr о (проба Манту, проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным, IGRA-тесты). У больных ВИЧ-инфекцией с выраженным иммунодефицитом (при количестве CD4⁺ -лимфоцитов менее 200 кл/мкл) иммунологические кожные тесты для выявления ЛТИ ввиду пассивной анергии оказываются неинформативными. В 80-95% случаев у пациентов с выраженным иммунодефицитом (количество CD4⁺ -лимфоцитов <200 кл/мкл) реакции становятся отрицательными. Именно поэтому любой отрицательный тест у ВИЧ-инфицированного больного при выраженном иммунодефиците (количество CD4⁺ -лимфоцитов <200 кл/мкл) не исключает наличия ЛТИ. Кроме того, положительный тест не позволяет дифференцировать ЛТИ от активного ТБ. У таких пациентов более эффективной заменой кожных проб являются IGRA-тесты, результаты которых в меньшей степени зависят от степени иммуносупрессии, обладают высокой чувствительностью и специфичностью в отношении M. tuberculosis и являются тестами однократного визита (исследование крови in vitro).

ХП ТБ противопоказана при наличии признаков активного ТБ, поэтому важно перед назначением превентивного лечения ТБ быть уверенным в отсутствии активного заболевания. При постановке на диспансерный учет в территориальный Центр по профилактике и борьбе со СПИДом врач-инфекционист определяет принадлежность пациента к группе риска по ТБ (в обязательном порядке выясняет наличие контактов с больными ТБ и проводит активный опрос о наличии клинических симптомов, характерных для ТБ: лихорадки, кашля, снижения массы тела, ночной потливости). Эти вопросы врач-инфекционист, врач-фтизиатр, а также врач любой другой специальности в обязательном порядке должны задать не только на первичном приеме, но и далее при каждой консультации. Эксперты ВОЗ считают, что активный ТБ у ЛЖВ при отсутствии кашля, лихорадки, ночной потливости, потери массы тела маловероятен, поэтому таким больным рекомендуют профилактику изониазидом.

Кроме того, при постановке на диспансерный учет и далее регулярно с частотой 1 раз в 6 мес всем пациентам должно быть проведено цифровое флюорографическое или рентгенологическое обследование ОГК.

При выявлении контакта с больным ТБ, клинических симптомов или изменений на рентгенограмме, подозрительных на ТБ, проводится консультация врача-фтизиатра и обследование, направленное на исключение активного ТБ (Приказ МЗ РФ № 951 от 29 декабря 2014 г.).

При отсутствии признаков активного ТБ (клинических и рентгенологических) врач-инфекционист или врач-фтизиатр в территориальном Центре по профилактике и борьбе со СПИДом определяет показания для проведения ХП. Важно помнить, что не следует направлять пациентов для проведения ХП в противотуберкулезные учреждения (если в них нет возможности полностью разделить потоки пациентов с ВИЧ-инфекцией и пациентов с ТБ) ввиду высокого риска суперинфекции с развитием заболевания.

Показаниями для проведения ХП ТБ у больных ВИЧ-инфекцией в России являются:

Лица, ранее перенесшие ТБ (до инфицирования ВИЧ), в том числе спонтанно излеченные, лица из контакта с источниками туберкулезной инфекции, в том числе из очагов смерти от ТБ, лица, вернувшиеся из учреждений управления Федеральной службы исполнения наказаний в течение 2 лет после освобождения (если они не получали ХП ранее), а также лица, находящиеся под следствием и отбывающие наказание в учреждениях Управления Федеральной службы исполнения наказаний, относятся к группам больных ВИЧ-инфекцией, имеющих высокий риск развития ТБ.

Согласно современной концепции, ВОЗ считает, что лечение ЛТИ должно быть обязательным в пакете комплексного ведения каждого больного с ВИЧ-инфекцией, соответственно профилактическое лечение ТБ показано всем подросткам и взрослым, живущим с ВИЧ вне зависимости от результата иммунологического теста, степени иммуносупрессии, наличия или отсутствия АРТ. ВОЗ рекомендует в качестве ХП ТБ использовать ежедневный прием изониазида из расчета 5 мг на 1 кг массы тела (до 300 мг/сут) по крайней мере в течение 6 мес, CDC - до 9 мес. Известно, что результаты пробы Манту не являются условием к назначению ХП, однако ее эффективность выше у лиц, имеющих положительную реакцию Манту. ВОЗ не рекомендует проведение IGRA-тестов ЛЖВ для скрининга в целях решения вопроса о назначении ХП из-за высокой стоимости исследования, при этом информативность подобных исследований не принципиально превосходит результаты кожного теста.

Согласно рекомендациям CDC, ХП назначают ЛЖВ только при подтверждении ЛТИ (положительные результаты реакции Манту или IGRA-тестов), а также лицам, находящимся в контакте с больным ТБ и ранее перенесшим ТБ, при наличии остаточных посттуберкулезных изменений в легочной ткани и ВГЛУ.

По мнению экспертов ВОЗ, беременность не является противопоказанием для ХП. Особенность ХП ТБ у беременных состоит в том, что им не рекомендованы комбинированные режимы лечения: ХП проводится только изониазидом. Однако последние исследования подняли дискуссию о целесообразности проведения ХП ТБ у беременных. В редакции американских рекомендаций 2019 г. широкомасштабное проведение ХП беременным ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендована.

Согласно Российским рекомендациям (МЗ, РОФ, 2020), больному ВИЧ-инфекцией может быть назначен один из режимов ХП ТБ, сопоставимых по эффективности и безопасности (табл. 8.1).

Пациенту выдают препараты для профилактического лечения в соответствии с графиком визитов для получения АРТ. Необходимо наличие обратной связи с пациентом (в течение первого месяца ХП не реже 1 раза в 10-14 дней, далее - не реже 1 раза в мес) для своевременной оценки развития НЯ, связанных с принимаемыми препаратами, и приверженности терапии.

Важно подчеркнуть, что режим ХП, включающий изониазид и рифапентин, должен проводиться только под непосредственным наблюдением медицинского персонала (контролируемая ХП), за период курса ХП по указанной схеме пациент делает 12 визитов к врачу (1 раз в нед).

* Рекомендуемые дозы лекарственных средств для режима ХП (изониазид + рифапентин): изониазид - 15 мг/кг; рифапентин (по массе тела): 10,0-14,0 кг = 300 мг; 14,1-25,0 кг = 450 мг; 25,1-32,0 кг = 600 мг; 32,1-49,9 кг = 750 мг; ≥50,0 кг = 900 мг.

Согласно «Инструкции по химиопрофилактике туберкулеза у взрослых больных ВИЧ-инфекцией» 2016 г., при противопоказаниях к назначению рифампицина, рифабутина, рифампентина в Российской Федерации применяются альтернативные схемы лечения латентной туберкулезной инфекции:

Помимо хорошо известной схемы монотерапии изониазидом, в клинической практике изучалась эффективность альтернативных схем применения ПТП для ХП ТБ. Наиболее эффективной и безопасной была признана комбинация препаратов рифапентина и изониазида в интермиттирующем режиме. Рифапентин (циклопентильный рифамицин) - ПТП, одобрен FDA для лечения ТБ с 1998 г., был зарегистрирован в РФ в 2011 г. Использовали рифапентин в дозе 900 мг + изониазид в дозе 900 мг 1 раз в нед в течение 3 мес. Выявлено, что режим не уступает по эффективности и безопасности предложенному ВОЗ, состоящему из приема изониазида на протяжении 6 мес, а приверженность пациентов к профилактике была выше. Эксперты CDC считают, что этот краткосрочный режим ХП в интермиттирующем режиме может стать хорошей альтернативой традиционному лечению ЛТИ изониазидом.

Рифапентин в составе схемы ХП ТБ желательно использовать только у тех больных ВИЧ-инфекцией, которые не получают АРТ, поскольку назначение рифапентина противопоказано при терапии ИП ВИЧ и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ.

В настоящее время имеются сведения о новом эффективном режиме ХП ТБ, который включает ежедневный прием комбинации изониазида и рифапентина в течение месяца. Этот режим не уступал по эффективности монопрофилактике изониазидом, вместе приверженность ЛЖВ к короткому курсу приема препаратов была отчетливо выше: курс превентивной терапии завершили 97% больных, включенных в исследование.

ХП ТБ следует проводить с осторожностью при хронических заболеваниях печени в стадии декомпенсированного цирроза (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), хронической болезни почек 4-5-й стадии (для схем с рифампицином), заболеваниях ЦНС с эпилептическим синдромом. При хронических заболеваниях печени в стадии декомпенсированного цирроза (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) вопрос назначения ХП и схемы терапии решает консилиум врачей с участием фтизиатра, гепатолога и инфекциониста с оценкой соотношения «польза/ риск». При почечной недостаточности 4-5-й стадии противопоказаны рифампицин, рифабутин и рифапентин. При заболеваниях ЦНС с эпилептическим синдромом следует воздержаться от приема изониазида.

Длительность ХП должна быть увеличена, если пациент продолжает находиться в очаге туберкулезной инфекции на период существования очага или пребывает в местах лишения свободы, где проведение ХП изониазидом предпочтительно проводить в течение 36 мес (в связи с высоким уровнем заболеваемости и возможным риском контакта с больным ТБ). Приоритетным при проведении ХП является назначение комбинированных ПТП.

Во время превентивного лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени (уровень аминотрансфераз, общего билирубина) через 1 мес после начала ХП и далее 1 раз в 3 мес при монотерапии изониазидом и 1 раз в мес при комбинированной схеме профилактического лечения.

При показаниях к назначению АРТ и ХП у больных ВИЧ-инфекцией при количестве CD4⁺ -лимфоцитов менее 100 кл/мкл с целью профилактики развития СВИС первоначально назначается ХП ТБ, а АРТ присоединяется через 5-7 дней.

Большинство исследователей, изучающих эффективность ХП ТБ у больных ВИЧ-инфекцией, отмечают, что основная проблема, связанная с ее проведением, заключается в том, что завершают рекомендуемый курс лечения не более половины пациентов. Это прежде всего связано со сложностью и малой экономической целесообразностью организации контролируемого лечения, а также низким уровнем мотивации пациента к длительному приему химиопрепаратов при отсутствии клинических признаков заболевания. Для повышения приверженности пациентов к ХП врачу-инфекционисту или врачу-фтизиатру необходимо провести консультирование о важности профилактического лечения, длительности его проведения и характеру НЯ, которые могут появиться в ходе лечения. В процессе консультирования следует разъяснить, как протекает заболевание, обосновать необходимость лечения и подчеркнуть, насколько важно довести курс лечения до конца. Кроме того, пациенту следует объяснить, что ему необходимо обратиться в медицинское учреждение при появлении следующих симптомов: отсутствие аппетита, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта в области живота, постоянная усталость или слабость, моча темного цвета, светлый стул или желтуха. Если при возникновении таких симптомов обратиться в медицинское учреждение не удается, то прием препарата следует немедленно прекратить.

Эффективность противотуберкулезной ХП у больных ВИЧ-инфекцией с ЛТИ была доказана в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях. Доказано, что по сравнению с плацебо лечение ЛТИ снижает риск развития активного ТБ на 32% у всех ВИЧ-инфицированных и на 62% - у лиц с положительной туберкулиновой кожной пробой. Некоторыми авторами было показано, что 6-месячная ХП изониазидом независимо от АРТ снижала риск смерти на 37% при среднем периоде наблюдения, а превентивное лечение и АРТ имеют аддитивный эффект.

Основным критерием эффективности ХП является отсутствие случаев развития активного ТБ у лиц, получивших ХП, в течение двух последующих лет. Результаты длительного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией, получавшими ХП изониазидом, показали, что в регионах с высоким уровнем заболеваемости ТБ (РФ входит в число таких регионов) защитное действие ХП у ЛЖВ кратковременное (1,5-2,5 года). Поэтому считается, что если через один год после проведения профилактического курса количество CD4⁺ -лимфоцитов у пациента не превышает 350 кл/мкл, следует ежегодно повторять ХП независимо от проведения АРТ вплоть до повышения CD4 выше уровня 350 в мкл.

Несмотря на достаточно большой накопленный опыт клинического применения ХП ТБ у больных ВИЧ-инфекцией, некоторые аспекты превентивного лечения у этой категории пациентов требуют дальнейшей разработки и уточнения. Не определено, какой режим ХП рекомендовать для пациентов, находившихся в контакте с больным МЛУ или широкой ЛУ ТБ. Режим ХП ТБ для лиц из контакта с МЛУ/РУ ТБ пока не разработан и не рекомендован для широкого применения. Не определено, какова должна быть ХП в регионе с высоким уровнем МЛУ. В настоящее время эксперты ВОЗ не рекомендуют использовать препараты резерва для проведения ХП. Также нет ясности, какова эффективность ХП изониазидом в регионах с высоким уровнем МЛУ/РУ ТБ, так как большинство исследований по изучению эффективности профилактики изониазидом выполнены в регионах с невысоким уровнем распространенности МЛУ МБТ.

Инфекционный противотуберкулезный контроль - совокупность мер, направленных на минимизацию контакта здоровых людей и ЛЖВ с туберкулезной инфекцией. Основой инфекционного контроля являются ранняя и быстрая диагностика и правильное лечение больных ТБ, уменьшение количества бактериовыделителей - основного источника инфицирования ЛЖВ.

Для успешной реализации инфекционного контроля ТБ необходимы: эффективное техническое руководство; координация усилий органов управления здравоохранения, финансов, юстиции и др.; координация между различными программами борьбы с инфекционными заболеваниями на национальном уровне, между национальными и субнациональными органами здравоохранения и социального развития; участие технических партнеров и гражданского общества; массовая пропаганда и мобилизация в целях устранения препятствий, мешающих широкомасштабной реализации мероприятий инфекционного противотуберкулезного контроля; адекватное финансирование на всех уровнях.

Выделяют 4 уровня мер инфекционного контроля (указаны по степени значимости):

Управленческие мероприятия обеспечивают структурную основу для реализации инфекционного противотуберкулезного контроля в учреждениях здравоохранения, местах массового скопления людей и в домашних условиях. Управленческие мероприятия включают:

Административные меры инфекционного контроля касаются распределения потоков больных, изоляции заразных больных, обучения пациентов и медицинских работников. Административные мероприятия в отношении ЛЖВ включают:

Инженерно-технический контроль необходим для снижения концентрации M. tuberculosis в воздухе в тех местах, где зараженность воздуха наиболее вероятна. Инженерно-технический контроль включает вентиляцию, ультрафиолетовое бактерицидное излучение и фильтрацию воздуха.

Вентиляция - движение воздушных потоков в помещении (учреждении), переносящих инфекционный аэрозоль с возбудителем ТБ. В противотуберкулезном учреждении воздушные потоки следует направлять от чистой зоны к менее чистой. Вентиляция может быть естественной (горизонтальное проветривание) и механической.

Механическая вентиляция - принудительное движение воздушного потока в определенном направлении, удаление загрязненного воздуха из помещения и замена его свежим. Преимущества механической вентиляции - целенаправленное, контролируемое движение воздуха; создание в зонах высокого риска отрицательного давления с 6-12-кратным воздухообменом в час, в зонах для персонала - положительного давления; подача свежего воздуха, удаление загрязненного воздуха. Недостатки механической вентиляции - ее техническая сложность от проекта до эксплуатации, высокая стоимость и необходимость сервисного обслуживания.

Ультрафиолетовое бактерицидное излучение - электромагнитное излучение ультрафиолетового диапазона в интервале от 205 до 315 нм (1 нм = 10^-9 м). Этот вид излучения обладает энергией, достаточной для воздействия на химические связи, в том числе в живых клетках. Губительное действие ультрафиолета на МБТ оказывается при длине волны 254 нм. Преимуществами устройств ультрафиолетового бактерицидного излучения являются их невысокая стоимость, простота обслуживания; при наличии экрана - эффективность обеззараживания верхней части помещения в присутствии людей. Недостаток устройств ультрафиолетового бактерицидного излучения: при неправильном монтаже могут оказывать побочные действия на глаза и кожу людей.

Фильтрация воздуха - очищение посредством пропускания через фильтр любого зараженного воздуха, циркулирующего в палате или других помещениях, который может быть выпущен рядом с воздухозабором вентиляции. Различают фильтры грубой очистки (G1- G4), предназначенные для предварительной очистки воздуха (плоские); фильтры тонкой очистки (F5-F9), предназначенные для грубой и тонкой очистки воздуха (карманные), и фильтры высокой эффективности очистки (H10-H14), предназначенные для высокоэффективной финишной очистки воздуха.

В палатах для больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией обязательно должны быть эффективная механическая вентиляция и ультрафиолетовое бактерицидное излучение.

Индивидуальные меры. Для защиты дыхательных путей медицинским работникам следует использовать сертифицированные респираторы. Средства индивидуальной защиты медицинские работники должны применять в помещениях с высокой концентрацией инфекционных аэрозолей, например в отделениях для бациллярных больных и бактериологических лабораториях.

Пациенты с бактериовыделением по мазку мокроты (методом простой микроскопии) в помещении должны использовать хирургические маски. Критерий прекращения бактериовыделения - отрицательные результаты двукратного исследования мазка мокроты с интервалом 1 мес.

Таким образом, идеальная модель мероприятий по профилактике ТБ у больных ВИЧ-инфекцией сводится к уменьшению так называемого бациллярного ядра в обществе за счет своевременного выявления и эффективного лечения всех больных активным ТБ, и прежде всего бактериовыделителей. В результате этих мероприятий значительно сокращается количество людей, инфицированных МБТ, в том числе ЛЖВ. Также значительно уменьшается вероятность свежего заражения людей, уже инфицированных МБТ, а для больных ВИЧ-инфекцией при выраженной иммуносупрессии роль суперинфекции - приоритетна в развитии ТБ. Вторым важным аспектом снижения заболеваемости ТБ среди ВИЧ-инфицированных является своевременное назначение АРТ. При этом, несмотря на ВИЧ-позитивный статус, пациент опять становится иммунокомпетентным, а вероятность развития ТБ у таких людей не превышает общепопуляционной.

История развития эпидемии ВИЧ-инфекции в мире насчитывает уже более 35 лет. В 1981 г. были опубликованы первые описания случаев ПЦП и саркомы Капоши у мужчин-гомосексуалистов в США. ВИЧ, вероятно, появился в 20-30-е годы прошлого века, когда вирус иммунодефицита обезьян, преодолев межвидовой барьер, перешел от шимпанзе к человеку. Самый старый ВИЧ-инфицированный образец человеческой крови был обнаружен в Киншасе (Заире, ныне Демократической Республике Конго) и датируется 1959 г. Вирус впервые открыт в 1983 г. в лаборатории, руководимой Люком Монтанье. В 2008 г. Л. Монтанье и Франсуаза Барре-Синусси были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за открытие ВИЧ. После первого описания клинического случая СПИДа в 1981 г. ВИЧ-инфекция была зарегистрирована почти во всех странах земного шара. Эта эпидемия беспрецедентна по своим размерам и стала глобальной проблемой здравоохранения: к концу 2018 г. ВИЧ заразились 74,9 млн человек, более 32 млн человек умерли от причин, связанных с ВИЧ. Эпидемия ВИЧ-инфекции вызвала глубокие демографические изменения в странах с высоким уровнем пораженности ВИЧ-инфекцией.

По оценочным данным UNAIDS, общее количество ЛЖВ на конец 2018 г. достигло в мире в среднем 37,9 млн человек (32,7-44,0), и, как минимум, 1/3 из них инфицированы МБТ. Распространенность ВИЧ-инфекции и последствия эпидемии в разных странах существенно различаются. В развитых странах ВИЧ-инфекция не входит в число основных проблем здравоохранения, тогда как страны Африки к югу от Сахары, Юго-Восточной Азии и Тихоокеанского бассейна наиболее поражены данным заболеванием: 70% взрослых и почти 90% детей, инфицированных ВИЧ, живут здесь. Пораженность населения ВИЧ-инфекцией на Африканском континенте составляет от 5 до 20% в зависимости от региона.

ТБ в мировом масштабе - главная причина смерти больных ВИЧ-инфекцией: на его долю приходится около одной трети случаев смерти, связанных со СПИДом. Так, согласно данным ВОЗ, в 2017 г. зарегистрировано 476 774 случая туберкулеза (впервые выявленных и с рецидивом туберкулеза) в сочетании с ВИЧ-инфекцией. По оценке ВОЗ, в 2016 г. от туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией (ТБ/ВИЧ), умерло около 374 тыс. человек.

С 2010 г. наметились положительные тенденции в противодействии СПИДу в виде уменьшения случаев нового заражения ВИЧ, снижения смертности от СПИДа. По данным на 2018-2019 гг., число новых случаев ВИЧ-инфекции сократилось более чем в 1,4 раза в сравнении с 2000 г., смертность от ВИЧ-ассоциированных заболеваний снизилась вдвое (с 1,4 млн человек в 2000 г. до 770 тыс. человек в 2018 г.).

Отмеченные противоэпидемические успехи эксперты связывают с успешным расширением доступа к АРТ и эффективной профилактикой вертикальной передачи инфекции от матери к плоду. По состоянию на конец июня 2019 г., 24,5 млн человек (62% ЛЖВ) получали лечение в рамках АРТ. В 2018 г. доступ к АРТ имели 23,3 млн ЛЖВ, тогда как в 2010 г. возможность получать лечение ВИЧ-инфекции была только у 7,7 млн.

В 2010 г. на каждого человека, начинающего лечение, приходилось два новых случая заражения ВИЧ-инфекцией, а к 2019 г. это соотношение изменилось: число людей, получающих АРТ, в 14 раз превысило число новых зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции.

UNAIDS и ВОЗ выделяют три стадии развития эпидемии ВИЧ-инфекции: начальную, концентрированную и генерализованную. В каждой стране эпидемия может со временем переходить из одной стадии в другую, но этот процесс не является неизбежным.

Начальная стадия. Несмотря на возможное присутствие ВИЧ-инфекции в течение многих лет, ее распространенность не достигла значительного уровня ни в одной из групп населения.

Зарегистрированные случаи относятся в основном к людям, чье поведение связано с повышенным риском инфицирования ВИЧ: потребителям инъекционных наркотиков; мужчинам, имеющим секс с мужчиной, работницам коммерческого секса.

Во всех этих группах распространенность ВИЧ устойчиво не превышает 5%.

Концентрированная стадия. ВИЧ-инфекция быстро распространяется среди групп населения, чье поведение связано с повышенным риском, при этом не укоренившись среди населения в целом.

Дальнейшее развитие эпидемии зависит от частоты и характера взаимосвязей между этими группами и другими группами населения.

Распространенность ВИЧ-инфекции устойчиво превышает 5% как минимум в одной из групп населения. Среди беременных в городских районах распространенность ВИЧ составляет менее 1%.

Генерализованная стадия. При генерализованной эпидемии ВИЧ-инфекция прочно укореняется среди населения в целом. Несмотря на то что группы повышенного риска по-прежнему способствуют ускорению распространения инфекции, сеть сексуальных связей среди населения достаточна для дальнейшего распространения эпидемии независимо от групп повышенного риска.

Уровень распространенности ВИЧ-инфекции среди беременных устойчиво выше 1%.

В 1987 г. ВИЧ-инфекция была впервые диагностирована у первого жителя нашей страны. С этого периода осуществляется эпидемиологический надзор за ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации, который характеризуется единой регистрацией всех случаев заболевания. До 1998 г. выявлялись лишь единичные случаи, а в дальнейшем количество больных стало стремительно расти за счет быстрого распространения инфекции в среде наркопотребителей. Пик заболеваемости ВИЧ-инфекцией пришелся на 2001 г., когда было зарегистрировано максимальное количество впервые выявленных случаев - 88 422 человека. В период 2001-2003 гг., по данным экспертов ВОЗ, эпидемия ВИЧ-инфекции в России распространялась быстрее, чем в других странах мира. С этого времени отмечается стремительный рост кумулятивного количества ЛЖВ в нашей стране. На 30 июня 2019 г. зарегистрировано 1 376 907 российских граждан (по предварительным данным), у которых выявлены антитела к ВИЧ. Кумулятивное количество умерших среди ВИЧ-позитивных россиян к концу первого полугодия 2019 г. составило 335 867 человек - 24,4% зарегистрированных больных ВИЧ-инфекцией. Наиболее высокий уровень пораженности ВИЧ-инфекцией среди населения наблюдается в возрастной группе 30-34 года. Среди мужчин в возрасте 35-39 лет 3,2% жили с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции. Среди населения в возрасте 15-49 лет 1,2% были инфицированы ВИЧ.

Случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы во всех субъектах Российской Федерации, однако распространенность этой инфекции неравномерна. Самые высокие показатели заболеваемости ВИЧ-инфекцией в пересчете на 100 тыс. населения в 2018 г. отмечались в Кемеровской, Иркутской, Свердловской, Самарской, Оренбургской, Ленинградской областях, Ханты-Мансийском автономном округе - Югре, Челябинской и Тюменской областях.

ВИЧ-инфекция вышла за пределы уязвимых групп населения и активно распространяется в общей популяции. Большинство больных, впервые выявленных в первом полугодии 2019 г., заразились при гетеросексуальных контактах (58,9%), доля инфицированных ВИЧ при употреблении наркотиков снизилась до 37,4%. 2,6% больных инфицировались при гомосексуальных контактах. Количество зараженных при половых контактах ежегодно увеличивается.

Ввиду особенностей течения заболевания значительная часть ЛЖВ не знают о своем ВИЧ-статусе. По оценочным данным Федерального центра по профилактике и борьбе со СПИДом, в России проживают примерно 1 300 000-1 500 000 ВИЧ-инфицированных лиц, что составляет 1,6-1,8% в возрастной группе 15-49 лет (расчет проводился по методологии подхода UNAIDS/ВОЗ к оценке и прогнозированию национальных эпидемий ВИЧ/СПИДа, 2003).

В течение всего периода развития эпидемии ВИЧ-инфекции в Российской Федерации наиболее распространенным вторичным заболеванием был и остается ТБ, при этом почти у 60% умерших от ВИЧ-инфекции непосредственной причиной смерти была туберкулезная инфекция.

Актуальность проблемы ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией стала очевидной в последнее десятилетие ХХ в. ТБ и ВИЧ-инфекцию можно рассматривать как два взаимовлияющих заболевания. Сходство отдельных звеньев патогенеза, вовлечение в эпидемиологический процесс одних и тех же групп риска, высокая инфицированность МБТ населения обусловливают крайне неблагоприятный прогноз развития сочетанной эпидемии.

Тесная взаимосвязь между ТБ и ВИЧ-инфекцией раньше всего продемонстрировала себя в странах Африки, а также среди наркоманов в США. В странах с генерализованной эпидемией ВИЧ-инфекции вероятность развития ТБ у ВИЧ-положительных людей приблизительно в 20-30 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных. В некоторых эпидемиологически неблагоприятных регионах заболеваемость ТБ среди ЛЖВ выше общепопуляционной почти в 50 раз.

Следует отметить, что распространенность ТБ как вторичного заболевания при ВИЧ-инфекции географически неоднородна. По данным отчетов медицинской статистики США и Западной Европы, ТБ на стадии СПИДа развивается лишь у 5% пациентов и стоит на 6-м месте после других СПИД-индикаторных заболеваний. В тех странах, где широко используют АРТ, заболеваемость ТБ идет на убыль. В странах Южной Африки, Восточной Европы и в Российской Федерации 30-75% больных ВИЧ-инфекцией на стадиях СПИДа заболевают ТБ. Это связано с тем, что заболеваемость ТБ у больных ВИЧ-инфекцией тесно коррелирует с общей инфицированностью населения МБТ. ВИЧ-инфекция на стадии глубокого иммунодефицита - самый мощный фактор для прогрессирования ЛТИ в заболевание. Среди всех инфицированных МБТ риск заболевания ТБ составляет в течение жизни 10%, а у больных ВИЧ-инфекцией он повышается до 8-10% в течение одного года. По оценочным данным ВОЗ, в мире инфицирована ТБ 1/3 населения. В России инфицировано практически все взрослое население.

В Российской Федерации до 2004 г. эпидемии ВИЧ-инфекции и ТБ развивались параллельно. В этот период ВИЧ-инфекция у большинства пациентов была в субклинической стадии, а заболеваемость ТБ отмечалась среди них несколько выше общепопуляционной только за счет значительного количества пациентов, входящих в социальные группы риска по ТБ. К 2005 г. наметилась стойкая тенденция слияния двух эпидемий в регионах и городах с большим уровнем распространения ВИЧ-инфекции (Санкт-Петербурге, Москве, Калининградской, Свердловской областях и др.).

Заболеваемость ВИЧ-инфекцией с 2014 г. превышает заболеваемость ТБ (в 2017 г. больше на 20,9%), распространенность ВИЧ-инфекции стала превышать распространенность ТБ с 2008 г. (в 2017 г. более чем в 3,9 раза).

Заболеваемость ТБ пациентов с ВИЧ-инфекцией среди постоянного населения, вставшего на учет, в 2017 г. была 53,3 раза выше (1779,6 на 100 000 инфицированных ВИЧ), чем в среднем по России без инфицированных ВИЧ (33,4 на 100 000 населения).

Самые низкие показатели заболеваемости ТБ среди ЛЖВ, по данным 2017 г., отмечались в Центральном (1040,5 на 100 000 инфицированных ВИЧ) и Северо-Западном (950,5 на 100 000 инфицированных ВИЧ) федеральных округах России, а самые высокие - в Сибирском (2620,6) и Дальневосточном (2050,6) федеральных округах.

В РФ сокращается количество смертей от ТБ при отчетливом увеличении количества смертей от коинфекции. ВИЧ-инфекция выходит на одно из первых мест в структуре смертности населения молодого трудоспособного возраста (18-44 года): от ассоциированных с ней состояний и заболеваний умирают больше, чем от заболеваний органов дыхания и нервной системы, ишемической болезни сердца, цереброваскулярных болезней, злокачественных новообразований и ТБ. В абсолютном большинстве случаев смертельные исходы при коинфекции обусловлены наличием инкурабельного генерализованного ТБ у пациентов с низким иммунным статусом.

Согласно Глобальному отчету ВОЗ по ТБ (2019 г.), частота смертельных исходов при коинфекции составляет 11%, однако по данным отдельных региональных исследований этот показатель достигает 40% среди новых случаев ТБ и до 50% среди рецидивов.

Высокая летальность при коинфекции на современном этапе может свидетельствовать не столько о трудностях диагностики, сколько об остром прогрессировании ТБ при ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии в условиях недостаточного охвата адекватной АРТ и ХП ТБ.

В глобальном масштабе особые опасения вызывает увеличение количества случаев сочетания МЛУ ТБ и ВИЧ-инфекции. Несмотря на то что тесная связь между этими заболеваниями была доказана многими авторами, эксперты ВОЗ все же считают необходимыми дальнейшие исследования для определения того, происходит ли в мире какое-либо совпадение эпидемий МЛУ ТБ и ВИЧ-инфекции. Среднероссийский показатель первичной МЛУ среди больных коинфекцией в 2017 г. составил 33,6%, вторичной - 56,2%, а по данным некоторых регионов с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции эти показатели были существенно выше среднероссийских (первичная МЛУ составила 51,9%, вторичная достигла 82,3%) и аналогичных показателей среди лиц, не инфицированных ВИЧ.

Увеличение количества больных ВИЧ-инфекцией в России, рост числа случаев сочетанной инфекции подтверждают значимость проблемы ТБ, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, и необходимость оптимизации оказания помощи этой категории больных.

На современном этапе болезни органов дыхания являются наиболее частыми причинами госпитализаций больных ВИЧ-инфекцией. При этом пациенты с ВИЧ-инфекцией, как правило, обращаются и госпитализируются не в специализированные инфекционные учреждения, а в терапевтические и пульмонологические отделения общелечебной сети. Поэтому именно врачи-терапевты и пульмонологи зачастую первыми встречаются со всем многообразием легочной патологии при ВИЧ-инфекции, нередко до выяснения ВИЧ-статуса пациента: по некоторым данным, до 40% больных впервые узнают о наличии у них ВИЧ-инфекции при обращении с респираторными симптомами.

С ростом числа больных ВИЧ-инфекцией и пациентов с вторичными заболеваниями на поздних стадиях возникают обоснованные организационные сложности с обеспечением взаимодействия врачей различных специальностей (фтизиатр, инфекционист, пульмонолог, рентгенолог, торакальный хирург, эндоскопист, морфолог).

С одной стороны, увеличение потока больных с ВИЧ-инфекцией в отделения терапевтического и пульмонологического профиля с изменением и расширением спектра легочной патологии требует от врачей различных специальностей (и прежде всего от терапевтов и пульмонологов) новых знаний и специальной подготовки, а также диктует изменение лечебно-диагностического подхода у этой категории больных, ведь принимать клинические решения нередко приходится в отсутствие современной лабораторной диагностики вторичных инфекций.

С другой стороны, неверно выбранная лечебно-диагностическая тактика ведения ВИЧ-инфицированного с легочной патологией обусловливает позднее начало этиотропной терапии и, как результат, высокую летальность.

Известно, что, помимо встречающихся в популяции, поражения органов дыхания у больных ВИЧ-инфекцией могут вызывать более 20 дополнительных инфекционных агентов, а также злокачественные и лимфопролиферативные заболевания. Состояния, связанные с поражением легких, являются основной причиной обращения больных ВИЧ-инфекцией за медицинской помощью; легочная патология регистрируется у 80% умерших больных ВИЧ-инфекцией в инфекционном стационаре.

Объективные сложности дифференциальной диагностики вторичных заболеваний легких у больных ВИЧ-инфекцией и типичные ошибки при легочных поражениях у ЛЖВ свидетельствуют о необходимости совершенствования лечебно-диагностической тактики в отношении этой сложной категории больных.

Традиционно наиболее частыми заболеваниями легких у больных ВИЧ-инфекцией являются бактериальные пневмонии, ТБ и пневмоцистоз. ЦМВ-инфекция, грибковые и паразитарные пневмонии, злокачественные заболевания легких встречаются реже.

Необходимо подчеркнуть, что выяснение этиологии поражений легких у ЛЖВ представляет значительные сложности даже в специализированных инфекционных стационарах, так как клинико-рентгенологическая картина и лабораторные данные при различных заболеваниях неспецифичны, а сами заболевания, которые развиваются на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии, редко встречаются в общей популяции.

Важно знать, что спектр возможных заболеваний у ЛЖВ определяется степенью иммуносупрессии. Так, при CD4 >350 кл/мкл оппортунистические инфекции и опухоли маловероятны, а ТБ, как правило, протекает классически, поэтому диагностическая и лечебная тактика строится на тех же принципах, что и у лиц, не инфицированных ВИЧ.

При иммунносупрессии спектр вероятных заболеваний расширяется по мере прогрессирования иммунодефицита с наличием так называемых пороговых значений количества CD4⁺ -лимфоцитов для большинства нозологий (табл. 10.1). В ситуациях, когда по каким-либо причинам уровень CD4⁺ -лимфоцитов неизвестен, целесообразно исходить из предположения о глубоком иммунодефиците, пока не будет доказано обратное.

Важно помнить, что при иммунодефиците возможно сочетание двух и более вторичных заболеваний.

Опорными признаками, имеющими дифференциально-диагностическое значение, являются следующие:

Важно подчеркнуть, что лечебно-диагностические мероприятия в отношении легочного поражения при ВИЧ-инфекции, как правило, определяются не только основным рентгенологическим синдромом, но и тяжестью состояния пациента.

При стабильном состоянии очевидной является тактика, направленная на верификацию диагноза (в том числе с применением инвазивных методов диагностики).

В случае наличия так называемых признаков опасности (температура >38 °С или <36 °С; одышка более 20 мин или одышка в покое/при минимальной физической активности, цианоз; пульс более 90 ударов в мин, частый малый пульс; артериальное давление менее 100 мм рт.ст., SaO₂ <90%, лейкоцитоз >12 или <4×10⁹ /л, нарушение со стороны ЦНС в виде общемозговой, очаговой симптоматики, менингеальных знаков, признаки полиорганной недостаточности, кахексия) требуется назначение лечения с параллельным поиском достоверных симптомов, позволяющих подтвердить или исключить наиболее частые и опасные заболевания с неблагоприятным ближайшим прогнозом.

При дифференциальной диагностике широкого спектра легочных поражений необходимо исходить из того, что самыми частыми заболеваниями легких при ВИЧ-инфекции являются бактериальные пневмонии, ТБ и пневмоцистоз. Остальные нозологии, судя по имеющимся литературным данным, встречаются существенно реже.

Поэтому вне зависимости от уровня и профиля лечебного учреждения выбор оптимальной лечебно-диагностической тактики при тяжелом состоянии пациента основывается на том, чтобы сузить круг вероятных заболеваний и назначить адекватную антимикробную терапию исходя из имеющихся ресурсов, а поиск доказательств той или иной этиологии легочного поражения проводить на фоне антиинфекционной терапии.

Наиболее частыми заболеваниями легких у больных ВИЧ-инфекцией являются внебольничные бактериальные пневмонии, которые встречаются в 10 раз чаще, чем в популяции; повторные пневмонии были отнесены к числу «СПИД-индикаторных» заболеваний в 1992 г. С началом широкого применения АРТ бактериальные пневмонии заменили пневмоцистоз в общей структуре пневмоний у больных ВИЧ-инфекцией в США, но вместе с тем АРТ оказала значительное влияние на снижение абсолютной заболеваемости бактериальной пневмонией. Известно, что внебольничная пневмония может развиваться при любом количестве

CD4⁺ -лимфоцитов, однако установлено, что ее частота возрастает по мере прогрессирования иммуносупрессии.

Имеются сведения, что 80% пневмоний развиваются при количестве CD4⁺ -лимфоцитов <400 кл/мкл, а повторные пневмонии - при количестве <300 кл/мкл; тем не менее при пневмониях медиана CD4⁺ -лимфоцитов составляет 200 кл/мкл, что существенно выше, чем при ТБ или пневмоцистозе. Адекватная АРТ и профилактическое применение ТМП/СМ, по некоторым данным, были связаны с уменьшением риска развития бактериальной пневмонии, тогда как низкое количество CD4⁺ -лимфоцитов, неподавленная вирусная нагрузка, а также курение сигарет и парентеральное потребление психоактивных веществ были ассоциированы с повышенным риском пневмоний у ЛЖВ.

Этиология бактериальных пневмоний при ВИЧ-инфекции. Среди этиологических агентов внебольничных пневмоний наиболее частым является S. pneumoniae, на долю которого приходится около 20% всех идентифицируемых возбудителей, при этом особое внимание уделяется высокой частоте бактериемии, осложняющей пневмококковую пневмонию у ЛЖВ (в некоторых исследованиях >50%), а также частоте рецидивов пневмококковой пневмонии (10-25%).

H. influenzae становится причиной в 10-15% случаев пневмоний, вызывая заболевания у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и более чем в половине случаев протекая с двусторонним поражением. S. aureus является третьей по частоте причиной бактериальной пневмонии у ЛЖВ, но его роль значительно возрастает среди инъекционных наркопотребителей, когда нередко имеется эндокардит трикуспидального клапана с септической легочной эмболией.

P. aeruginosa играет роль в развитии внебольничных пневмоний у лиц с выраженной иммуносупрессией (CD4⁺ -лимфоциты <50 кл/мкл), поэтому считается, что адекватная АРТ снижает частоту синегнойной инфекции.

Пневмонии, вызванные Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae, по-видимому, встречаются относительно нечасто. Легионеллезная пневмония при ВИЧ-инфекции также диагностируется довольно редко, однако имеются сведения, что при выраженной ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии она встречается в 40 раз чаще, чем в общей популяции, определяя худший прогноз с более высоким числом осложнений.

Диагностика внебольничной пневмонии при ВИЧ-инфекции основывается на общепринятых критериях, где основным является эффективность антимикробной терапии при типичной клинико-рентгенологической картине в отсутствие аргументов в пользу альтернативных заболеваний.

Различные модификации экспресс-тестов по выявлению пневмококковой антигенурии позволяют установить этиологический диагноз у 10-68% больных вне зависимости от ВИЧ-статуса, что обосновывает применение этих тестов при пневмониях у ЛЖВ, однако зачастую такие методы не могут быть использованы в рутинной клинической практике; кроме того, они не позволяют исключить наличие других заболеваний, учитывая возможность полимикробной инфекции у больных с иммуносупрессией.

Сведения об информативности исследования прокальцитонина с целью дифференциальной диагностики пневмоний и других инфекций (прежде всего ТБ) у ЛЖВ носят противоречивый характер, а высокие значения прокальцитонина, как правило, определяются только при бактериальном сепсисе. При пневмоцистозе, токсоплазмозе, вирусных, грибковых, микобактериальных и локальных бактериальных инфекциях значимого повышения прокальцитонина не выявляется. Имеющиеся сведения о значении прокальцитонина при различных нозологиях у ЛЖВ не позволяют рекомендовать исследование прокальцитонина в обычной клинической практике с целью дифференциальной диагностики легочных поражений при ВИЧ-инфекции.

При дифференциальной диагностике пневмоний с другими легочными поражениями у ЛЖВ важно учитывать следующие факторы:

Следует помнить, что Россия относится к числу стран с большим количеством больных ТБ с МЛУ МБТ, где еще одной серьезной проблемой становится ТБ с широкой ЛУ (дополнительная резистентность к фторхинолонам и аминогликозидам или капреомицину при наличии МЛУ МБТ). В этой связи необходимо отметить ограничения применения фторхинолонов при возможном ТБ на этапе дифференциальной диагностики. Схемы эмпирической антимикробной терапии внебольничных пневмоний приведены в табл. 10.2.

Пневмоцистная пневмония (ПЦП), вызываемая грибком Pneumo-cystίsjίrovecίί, является одной из трех самых частых (наряду с бактериальными пневмониями и ТБ) вторичных инфекций.

Исследования показывают, что возбудитель или его ДНК могут быть обнаружены в образцах дыхательных путей и в отсутствие клинических проявлений пневмоцистоза установлено, что у взрослых колонизация пневмоцистами связана с курением и хронической обструктивной болезнью легких.

На современном этапе ПЦП развивается, как правило, у лиц с низким иммунным статусом (количество CD4⁺ -лимфоцитов менее 200 кл/мкл) без АРТ и не получающих профилактику.

Клинико-рентгенологические проявления ПЦП (как классические, так и атипичные) достаточно хорошо изучены и многократно описаны. Известно, что в клинической картине ведущим синдромом является одышка с частотой дыхания до 30-40 дыхательных движений в 1 мин (68-90% случаев) и быстрым развитием дыхательной недостаточности, гипоксемии со снижением SaO₂ ; непродуктивный кашель регистрируется у 50-81% больных, фебрильная лихорадка - у 80%.

При визуализации (классическая рентгенография и/или спиральная КТ) определяются понижение прозрачности легких и усиление интерстиций в прикорневых отделах с развитием, как правило, двухсторонней симметричной интерстициальной инфильтрации разной степени выраженности; нередко определяются очаговоподобные тени, а также буллезные вздутия легких, спонтанный пневмоторакс. В 5-10% случаев ПЦП возможно отсутствие патологических изменений при классической рентгенографии (патология выявляется только при спиральной компьютерной томографии), в 5-20% случаев возможно выявление асимметричных инфильтратов. Считается, что в отсутствие изменений в легких по результатам спиральной компьютерной томографии диагноз пневмоцистоза может быть отвергнут.

Диагностика пневмоцистоза. Критериями пневмоцистоза являются обнаружение возбудителя в мокроте и/или бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) при наличии типичной клинико-рентгенологической картины; обнаружение ДНК Pneumocystis jίrovecί в мокроте/ БАЛЖ при проведении ПЦР в реальном времени при наличии типичной клинико-рентгенологической картины, а также эффективность эмпирической терапии котримоксазолом.

Важно отметить, что Pneumocystis, в отличие от других значимых респираторных патогенов, не может быть культивирована на питательных средах; поэтому «золотым стандартом» диагностики ПЦП остаются дорогостоящие инвазивные методы: фибробронхоскопия с исследованием БАЛЖ, а в сложных случаях изредка прибегают к использованию методов гистологической верификации - чрезбронхиальной или хирургической биопсии легкого. Однако проведение инвазивных методов в подавляющем большинстве клинических ситуаций невозможно, в том числе из-за тяжести состояния пациентов с ПЦП.

Исследование уровня лактатдегидрогеназы не является специфическим для пневмоцистоза, поскольку ее уровень может повышаться и при других болезнях органов дыхания, в частности при бактериальных, микобактериальных инфекциях и других грибковых пневмониях.

В абсолютном большинстве случаев критерием ПЦП является эффективность антимикробной терапии при типичной клинико-лучевой картине, где препаратом выбора является триметоприм/сульфаметоксазол.

Лечение пневмоцистоза должно быть начато незамедлительно при подозрении на ПЦП (не дожидаясь получения достоверных данных о возбудителе).

Препаратом выбора является триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП/СМ), назначаемый в суточной дозе из расчета по ТМП 15-20 мг/кг/сут и 100 мг/кг/сут по СМ в 3-4 приема. Стандартная доза ТМП/СМ составляет 1920 мг × 4 р/сут перорально и/или парентерально в течение 21 дня.

Альтернативной, менее эффективной схемой при легком течении ПЦП является комбинация дапсона (100 мг × 1 р/сут) и ТМП (5 мг/кг × 3 р/сут) в течение 21 дня. Существует также схема лечения ПЦП клиндамицином (600-900 мг каждые 6-8 ч парентерально или 300-450 мг внутрь 6 ч в течение 21 дня) в сочетании с примахином (15-30 мг/сут в течение 21 дня).

Системные глюкокортикостероиды назначаются при среднетяжелом и тяжелом течении ПЦП с явлениями дыхательной недостаточности (преднизолон 0,5-1 мг/кг/сут с постепенной отменой в течение 10-15 дней). Респираторная поддержка показана при одышке в покое или при минимальной физической нагрузке, SaO₂ <90%.

Вторичная профилактика ПЦП. После перенесенного пневмоцистоза пациентам назначается вторичная профилактика триметопримом/ сульфаметоксазолом (480 мг ежедневно или 960 мг × 3 раза в нед). Вторичная профилактика ПЦП прекращается при повышении количества CD4 на фоне АРТ >200 кл/мкл в течение 3 мес.

ЦМВ является членом семейства герпесвирусов и широко распространен повсеместно. Первичное инфицирование ЦМВ, как правило, происходит в детском или молодом возрасте, вызывая иммунный ответ с возможным развитием мононуклеозоподобного синдрома и гепатита, но для большинства здоровых людей инфицирование протекает малосимптомно.

В дальнейшем вирус существует в латентной форме, а при исследовании различных биологических материалов (генитального секрета, слюны, мочи, грудного молока и крови) возможно бессимптомное выделение ЦМВ. При ВИЧ-инфекции количество выделенного из биологических жидкостей вируса может значительно возрастать вне зависимости от уровня иммуносупрессии или проведения АРТ, а при иммунодефиците происходит реактивация латентной ЦМВ-инфекции с высвобождением вирионов, инфицирующих различные клетки, включая клетки ЦНС и эндотелий сосудов, что может вызвать опасные для жизни состояния.

Пороговым для развития ЦМВ-инфекции является снижение количества CD4⁺ -лимфоцитов <100 кл/мкл, манифестная ЦМВ-инфекция может развиться и в рамках воспалительного СВИС у лиц, начавших АРТ при исходно низких показателях CD4⁺ -лимфоцитов. ЦМВ-инфекция у лиц с тяжелой иммуносупрессией встречается с различной частотой (6-40%), являясь причиной смерти у 7-20% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

По некоторым данным, наиболее частыми локализациями ЦМВ-инфекция являются офтальмологические (ретининт, на долю которого приходится до 85% всех случаев ЦМВ-инфекции) и желудочно-кишечные (колит и эзофагит) - до 10%. Клиническое значение ЦМВ как легочного патогена у больных ВИЧ-инфекцией не вполне ясно. Пневмонии и неврологические проявления ЦМВ-инфекции (энцефаловентрикулит, полирадикулопатия) встречаются реже, однако их частота требует дальнейшего изучения.

Клиническая диагностика легочного поражения при ЦМВ-инфекции сложна из-за неспецифичности клинико-рентгенологических проявлений и требует обязательной этиологической или гистологической верификации.

Учитывая объективные сложности диагностики, пневмония, вызванная ЦМВ, должна быть заподозрена при полиорганном поражении у больного с выраженным иммунодефицитом в случае выявления интерстициальньгх инфильтратов при отсутствии аргументов в пользу альтернативных заболеваний (прежде всего ПЦП). Вместе с тем следует принимать во внимание, что при тяжелой иммуносупрессии возможно сочетание нескольких заболеваний с легочным поражением.

Важно отметить, что не всякое обнаружение ДНК ЦМВ в биологическом материале является критерием диагноза ЦМВ-инфекции. Значение имеет обнаружение ДНК ЦМВ в концентрации >2 lg ДНК ЦМВ в 10⁵ в лейкоцитах периферической крови или при наличии ДНК ЦМВ в количестве >10 тыс. копий в 1 мл плазмы, выявление ДНК ЦМВ в ликворе (>10 000-20 000 копий/мл), БАЛЖ, плевральной жидкости или в биоптатах пораженного органа методом ПЦР в реальном времени при наличии клинико-рентгенологических проявлений или обнаружение типичной морфологической картины ЦМВ-инфекции в биоптате. Серологические методы обследования на ЦМВ-инфекцию не имеют диагностического значения.

Лечение ЦМВ-инфекции с поражением легких. Следует подчеркнуть, что эмпирическая терапия ЦМВ-пневмонии не рекомендуется (в отличие, например, от бактериальной пневмонии или ПЦП). После верификации диагноза ЦМВ-инфекции назначается ганцикловир 5 мг/кг 2 р/сут парентерально не менее 4 нед (до исчезновения клинико-рентгенологических симптомов заболевания). Альтернативными препаратами для лечения манифестной ЦМВ-инфекции являются валганцикловир, фоскарнет^ρ , цидофовир^ρ и фомивирсен^ρ .

Вторичная профилактика ЦМВ-инфекции. После лечебного курса назначается вторичная профилактика валганцикловиром (900 мг/ сут), которая прекращается при повышении количества CD4 на фоне АРТ >100 кл/мкл в течение 3 мес.

Другие легочные микозы (кроме пневмоцистоза) при ВИЧ-инфекции встречаются нечасто. Возможными возбудителями являются Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, роль других эндемичных микозов (вызванных Coccidiodes immitis и Blastomyces dermatitidis) еще скромнее.

Криптококкоз, вызываемый условно-патогенным дрожжеподобным грибком Cryptococcus neoformans, развивается при выраженной иммуносупрессии (CD4 <100 кл/мкл). Большинство случаев криптококкоза выявляется в Африке к югу от Сахары, сведения о частоте встречаемости криптококкоза различаются.

Этот глубокий микоз протекает, как правило, с развитием менингита, который определяет тяжесть состояния и прогноз. Криптококковая инфекция наряду с ТБ - самые частые причины менингита у ЛЖВ, а поражение легких встречается относительно нечасто (приблизительно у 50% больных криптококковым менингитом).

Криптококкоз является одним из самых тяжелых вторичных заболеваний, смертность от которого остается на беспрецедентно высоком уровне и составляет 10-20% в странах с высоким доходом, достигая 35-100% в странах с низким уровнем доходов. О тяжести течения этого микоза и прогнозе свидетельствуют высокие показатели летальности, несмотря на своевременность диагностики и применение адекватной антимикотической терапии. Учитывая тяжесть течения этого микоза и высокую вероятность неблагоприятного исхода, ВОЗ с 2011 г. рекомендовала проводить скрининг на криптококковую антигенемию среди лиц, не получающих АРТ и с количеством CD4⁺ -лимфоцитов менее 100 кл/мкл.

Клинические проявления криптококкоза неспецифичны и складываются из менингеальных симптомов, воспалительной интоксикации и респираторных симптомов (при легочном поражении).

Рентгенологическая картина криптококковой пневмонии довольно вариабельна и не имеет характерных черт: могут выявляться инфильтраты или диссеминация, возможны внутригрудная лифаденопатия, деструкции и экссудативный плеврит, а в литературе приведены описания случаев диффузных интерстициальных изменений, имитирующих картину пневмоцистоза.

Диагностика криптококкоза. Клиническая диагностика легочного криптококкоза сложна из-за отсутствия патогномоничных признаков, характерных для этого микоза. Считается, что криптококкоз должен быть заподозрен во всех случаях менингита у ЛЖВ и во всех случаях выявления легочной диссеминации на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

В основе диагностики лежит детекция возбудителя: выявление криптококкового антигена в ликворе или крови методом ПЦР в реальном времени, окрашивание мазка ликвора тушью и бактериологическое исследование с выделением культуры C. neoformans.

При сочетании менингита и легочного поражения неясной этиологии в отсутствие возможности исследования антигена или окраски тушью показана системная противогрибковая терапия, которая должна быть начата, не дожидаясь результата бактериологического исследования материала.

Лечение криптококкоза длительное (не менее 6 мес), состоит из трех следующих фаз.

При невозможности применения амфотерицина для лечения генерализованной или менингеальной формы криптококкоза используются высокие дозы флуконазола (до 1200 мг/сут). Итраконазол считается менее эффективным, чем флуконазол, в лечении криптококкоза.

Вторичная профилактика криптококкоза: флуконазол 200 мг/сут на срок не менее 12 мес. По истечении этого срока профилактика может быть отменена при условии CD4 >100 кл/мкл и неопределяемой вирусной нагрузки.

Гистоплазмоз считается эндемичным микозом для некоторых районов Африки, Центральной и Северной Америки. Тем не менее в настоящее время на фоне широкого применения АРТ заболеваемость диссеминированной формой гистоплазмоза в Северной Америке значительно снизилась, тогда как в Центральной Америке этот микоз остается одной из основных вторичных инфекций и развивается у 2-25% больных с ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессией. В странах Европы и на территории России гистоплазмоз встречается нечасто.

Hίstoplasma capsulatum - диморфный грибок, существующий в культуральной и тканевой формах; возбудитель гистоплазмоза сохраняется в почве, наиболее частый путь заражения - воздушно-пылевой.

Заболевание развивается при снижении количества CD4 <100 кл/мкл и, как правило (до 95% случаев), протекает в диссеминированной форме, прогноз при ВИЧ-ассоциированном неэндемичном гистоплазмозе неблагоприятный: летальность достигает 80%.

Клиническая картина диссеминированного гистоплазмоза с поражением легких сходна с таковой при генерализованном ТБ и сопровождается гепатоспленомегалией, панцитопенией, развитием язвенного энтероколита, эндокардита, менингоэнцефалита, поражением органов зрения. У 7-66% больных (в зависимости от региона) регистрируются поражения кожи и слизистых в виде папул на коже, болезненных язв на языке, слизистой щек, деснах или гортани, поэтому обнаружение таких изменений может иметь дифференциально-диагностическое значение.

Диагностика гистоплазмоза основывается на выявлении возбудителя из БАЛЖ, крови, ликвора, костного мозга или биопсийного материала. Выделение H. capsulatum при культивировании на специальных обогащенных питательных средах занимает довольно длительное время (4-6 нед), кроме того, подобное бактериологическое исследование возможно не во всех лечебных учреждениях.

Важным критерием диагностики является обнаружение типичной картины тканевой формы гистоплазм при биопсии различных органов (ПЛУ, кожа, слизистый или костный мозг) с использованием специальных окрасок (серебром по методу Гомори-Грокотт, PAS-методом или методом Бауэра).

Хорошие результаты дает определение антигена H. capsulatum в моче (наиболее чувствительны исследования при генерализованной форме, 92-100%), крови, спинномозговой жидкости и БАЛЖ (ELISA, латекс-агглютинация, иммуноферментный анализ, определение галактоманнана гистоплазм методом ПЦР). Серологические реакции и внутрикожная проба с гистоплазмином у пациентов с ВИЧ-инфекцией, как правило, являются ложноотрицательными.

Лечение гистоплазмоза. Итраконазол 200 мг× 3 р/сут в течение 3 дней, далее 200 мг × 2 р/сут (флуконазол менее эффективен и относится к препаратам второй линии, применяется в дозе 800 мг/сут). Общий курс терапии гистоплазмоза должен составлять не менее 12 мес (до 18-24 мес).

При тяжелом генерализованном прогрессирующем гистоплазмозе назначается комбинация амфотерицина В 0,7-1 мг/кг/сут (липосомальный амфотерицин В - 3 мг/кг/сут) в течение 2 нед или до клинического улучшения с последующим переходом на итраконазол 200 мг × 3 р/сут в течение 3 дней, далее 200 мг × 2 р/сут.

При менингите: амфотерицин В 0,7-1 мг/кг/сут (липосомальный амфотерицин В - 5 мг/кг/сут) в течение 4-6 нед с последующим переходом на итраконазол (200 мг 2 или 3 р/сут).

Вторичная профилактика после перенесенного гистоплазмоза включает прием итраконазола 200 мг/сут (допустимо применение флуконазола 400 мг/сут) до тех пор, пока уровень CD4 не будет превышать 150 кл/ мкл в течение не менее 6 мес на фоне эффективной АРТ при неопределяемой вирусной нагрузке.

Кандидоз является самым частым грибковым заболеванием у ЛЖВ. Основным этиологическим агентом является Candida albicans, хотя, по данным некоторых исследований, при глубокой иммуносупрессии может возрастать роль других возбудителей (так называемых non-albicans Candida), в частности Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida dubliniensis и Candida tropicalis.

Пороговой величины количества CD4⁺ -лимфоцитов для кандидоза не существует, однако в большинстве случаев он развивается при CD4 <200 кл/мкл. Основными формами являются орофарингеальный кандидоз и эзофагит, тогда как поражение трахеобронхиального дерева и легких встречается довольно редко (3-8% от числа всех грибковых пневмоний, включая пневмоцистоз, криптококкоз и аспергиллез).

Диагностика кандидоза. Диагноз устанавливается при обнаружении типичного творожистого налета на слизистых, а лабораторное подтверждение с помощью микроскопического исследования соскобов с пораженных участков требуется лишь в некоторых случаях.

При редко встречающихся локализациях (например, легочной) диагноз верифицируют на основании гистологического исследования биоптатов или обнаружения в биологических материалах ДНК грибов рода Candida в высокой концентрации. Важно учитывать, что выделение Сandida spp. из мокроты и других нестерильных сред не является диагностически значимым критерием грибковой пневмонии даже у пациентов с низким иммунным статусом.

Лечение. Препаратом выбора для лечения кандидоза является флуконазол, доза которого может быть увеличена до 800 мг/сутки при лечении висцеральных форм (табл. 10.3).

Несмотря на то что длительный прием противогрибковых препаратов снижает частоту рецидивов кандидоза у пациентов с иммуносупрессией, считается, что профилактический прием системных антимикотических препаратов не показан пациентам с рецидивами орофарингеального кандидоза и кандидозного вульвовагинита по следующим причинам:

Наиболее частой этиологической причиной микобактериоза у больных ВИЧ-инфекцией являются Mycobacterium avίum и Mycobacterium ίntracellulare, объединенные в Mycobacterίum avίum complex (МАС), вызывая заболевания более чем в 95% наблюдений. МАС-инфекция, в отличие от ТБ, является истинно оппортунистическим заболеванием и развивается при тяжелом иммунодефиците (как правило, при снижении количества CD4⁺ -лимфоцитов менее 50 кл/мкл).

Развитие микобактериоза с легочным поражением определяет повышенный риск смерти ЛЖВ после установления диагноза: пятилетняя летальность от всех причин составляет 25-27%, что отчасти может быть объяснимо исходно низким иммунным статусом и тяжестью течения вторичных заболеваний.

Клинические проявления МАС-инфекции во многом сходны с ТБ и лимфомой, когда наиболее часто имеют место так называемые В-симптомы (лихорадка, потеря веса и потливость). Вместе с тем установлено, что при МАС-инфекции (в отличие от ТБ) легочное поражение встречается реже, а абдоминальное (боли в животе, диарея) - чаще, что может являться одним из дифференциально-диагностических признаков. При генерализованной МАС-инфекции наиболее уязвимы костный мозг, печень, селезенка, лимфатические узлы, кожа, мягкие ткани. Вполне типичным для генерализованного микобактериоза является развитие тяжелой анемии (нередко количество гемоглобина снижается менее 70 г/л).

У подавляющего большинства больных выявляются увеличенные внутрибрюшные лимфатические узлы, формирующие конгломераты, часто с распадом: такая картина очень характерна для МАС-инфекции. При лучевом исследовании ОГК наиболее часто регистрируются признаки медиастинальной лимфаденопатии, реже - инфильтраты и дис-семинация.

Важно подчеркнуть, что деструктивные (кавитарные) формы и выявление жидкости в плевральной полости нетипичны для этого вторичного заболевания у ЛЖВ, более того, нередко поражение ограничено только брюшной полостью, а изменения на рентгенограмме ОГК отсутствуют.

Диагностика микобактериоза основывается на клинических и микробиологических критериях.

Клинические критерии: наличие клинико-лабораторных симптомов МАС-инфекции (респираторные проявления, болевой абдоминальный синдром, кишечная диспепсия, анемия) и изменений в легких, внутригрудных и мезентеральных лимфатических узлах при визуализации.

Микробиологические критерии: два и более положительных посева мокроты на нетуберкулезные микобактерии или один положительный посев из БАЛЖ или из стерильной в норме биологической жидкости или из ткани (кровь, ликвор, операционно-биопсийный материал, синовиальная жидкость и др.).

Важным так называемым опорным дифференциально-диагностическим признаком является выделение в материале кислотоустойчивых микобактерий в отсутствие ДНК Mycobacterium tuberculosis.

Учитывая ключевую роль микробиологической диагностики микобактериозов, необходимо отметить, что в нашей стране выявление микобактерий доступно только бактериологическим лабораториям фтизиатрической службы, а видовая идентификация выделенных изолятов - только референс-лабораториям регионального уровня или НИИ.

Лечение МАС-инфекции. Эмпирическая терапия МАС-инфекции включает назначение кларитромицина (500 мг× 2 раза в сут) в сочетании с этамбутолом (15-20 мг/кг 1 раз в сут) и рифабутином (5 мг/кг 1 раз в сут). При непереносимости кларитромицина или серьезных лекарственных взаимодействиях его с антиретровирусными препаратами можно назначать азитромицин (500 мг 1 раз в сут). В случаях диссеминированной инфекции аргументировано дополнение схемы левофлоксацином (1,0 в сут) или амикацином (15 мг/кг/сут); длительность курса лечения МАС-инфекции должна составлять не менее 12 мес.

Исходя из того, что все пациенты с количеством CD4 <50 кл/мкл составляют группу риска по развитию микобактериоза, ранее считалось, что они нуждаются в специфической профилактике макролидами (кларитромицином или азитромицином). В настоящее время имеются данные, показывающие, что первичная профилактика МАС-инфекции не требуется при условии эффективной АРТ даже при низком количестве СD4+-лимфоцитов.

Вторичная профилактика МАС-инфекции проводится кларитромицином (1000 мг/сут) (или азитромицином, 500 мг/сут) в сочетании с этамбутолом (15-20 мг/кг/сут) до тех пор, пока в течение 6 мес после окончания основного курса лечения МАС-инфекции уровень CD4 не будет превышать 100 кл/мкл при неопределяемой вирусной нагрузке.

АРТ оказала значительное влияние на заболеваемость и смертность ЛЖВ: с ее началом произошло уменьшение числа так называемых СПИД-индикаторных новообразований (в том числе с поражением органов дыхания), в частности саркомы Капоши и НХЛ. Распространенность онкологических заболеваний среди ЛЖВ неоднородна в разных странах мира, они реже регистрируются в регионах с высокой заболеваемостью ТБ.

Среди больных, не получающих АРТ, саркома Капоши и НХЛ остаются наиболее частыми опухолевыми заболеваниями. В США доля СПИД-индикаторных онкологических заболеваний достигает 15-19% в структуре причин смерти больных ВИЧ-инфекцией. У лиц, принимающих АРТ, определяется увеличение доли других злокачественных заболеваний (например, лимфомы Ходжкина, рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, опухолей головы и шеи). Такая ситуация объяснима не только увеличением продолжительности жизни ЛЖВ, но и хроническим воздействием репликации вирусов, обладающих онкогенным потенциалом (вирус папилломы человека, вирус гепатита B, вирус Эпштейна-Барр и герпесвирус человека 8-го типа).

Саркома Капоши

Ангиосаркома Капоши, или множественный геморрагический саркоматоз, обусловлена инфекцией, вызываемой герпесвирусом человека 8-го типа. Саркома Капоши может манифестировать при любом количестве CD4⁺ -лимфоцитов, в том числе на фоне эффективной АРТ; тем не менее при количестве CD4⁺ -лимфоцитов <200 кл/мкл частота возникновения саркомы Капоши выше, она протекает тяжелее, с тенденцией к диссеминации и быстро прогрессирует.

Саркома Капоши, связанная с ВИЧ-инфекцией, как правило, начинается с типичных кожных проявлений, часто сочетается с поражением нёба, лимфатических узлов, легких, желудочно-кишечного тракта. При поражении бронхов и легких клинические проявления неспецифичны и состоят из нарастающей одышки и невоспалительной интоксикации. Важно отметить, что поражение бронхов и легких обычно наблюдается при выраженной иммуносупрессии (CD4 <200 кл/мкл) и характеризуется неблагоприятным прогнозом.

Рентгенологические проявления саркомы Капоши сходны с таковыми при других вторичных заболеваниях: могут выявляться интерстициальная или очаговая диссеминация (с нередко определяемой связью очагов с сосудами), прикорневая лимфаденопатия (25%) и плевральный выпот (40%).

Классификация саркомы Капоши. Общепринятой классификации саркомы Капоши не существует, но наиболее часто применяется классификация AIDS Clinical Trials Group (табл. 10.4).

Диагностика саркомы Капоши. Для диагностики саркомы Капоши, как правило, не требуется морфологической верификации: при наличии типичных кожных элементов диагноз может быть установлен и без гистологического подтверждения. При невозможности исключить другие заболевания со сходной клинической картиной проводят биопсию элемента с дальнейшим гистологическим исследованием и выявлением ДНК вируса герпеса человека 8-го типа в участках поражения методом ПЦР.

При эндоскопических исследованиях на слизистых желудочно-кишечного тракта или трахеобронхиального дерева визуализируются типичные элементы саркомы Капоши; очевидно, что биопсия этих изменений элементов противопоказана из-за риска кровотечения.

Лечение саркомы Капоши. На фоне широкого применения АРТ течение саркомы Капоши стало более благоприятным: так, у 75% пациентов регрессия элементов опухоли наблюдается в процессе АРТ на фоне подавления репликации ВИЧ и роста количества CD4⁺ -лимфоцитов без проведения специфической терапии саркомы Капоши. Лечение больного ВИЧ-инфекцией и саркомы Капоши целесообразно начинать с назначения схемы АРТ.

Если через 3 мес после начала АРТ будет достигнут выраженный терапевтический эффект (старые элементы саркомы Капоши побледнеют и станут плоскими, исчезнет ореол «цветения» вокруг элемента, не будет отмечено появления новых элементов), то специфическую терапию саркомы Капоши можно не проводить. В случае недостаточного терапевтического эффекта пациенту следует назначить проспидия хлорид (Проспидин^♠ ) в дозе 0,1 г в сут в/м в течение 30 дней.

Показаниями для системной терапии саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией являются саркомы Капоши внутренних органов (легкие, желудочно-кишечный тракт и др.); обширное и быстропрогрессирующее распространение опухоли на коже (>25 элементов); наличие выраженных отеков; отсутствие реакции на местное лечение. Схемы полихимиотерапии назначает онколог.

Схемы системной терапии включают пегилированный липосомальный доксорубицин (20 мг/м² каждые 2-3 нед) и липосомальный даунорубицин (40 мг/м² каждые 2 нед), комбинацию адриамицина, блеомицина с винкристином или винбластином, сочетание блеомицина и алкалоидов барвинка, а также назначение винкристина или винбластина в качестве монотерапии или проспидия хлорид (Проспидин^♠ ).

При неполном положительном ответе клинических проявлений саркомы Капоши на фоне АРТ и количестве CD4 >200 кл/мкл в качестве терапии выбора можно применять пегилированный интерферон альфа: альфа-2а (180 мкг/нед), альфа-2b (1,5 мкг/кг/нед) в течение 48 нед (или до достижения ответа).

Некоторые подтипы злокачественных лимфом рассматривают как оппортунистические, или СПИД-индикаторные: они развиваются на фоне глубокого иммунодефицита (как правило, при снижении CD4 <50 кл/мкл), тем не менее высокий риск возникновения лимфом сохраняется даже на фоне эффективной АРТ.

Наиболее частыми вариантами НХЛ у больных с ВИЧ-инфекцией являются лимфома Беркитта (Burkίtt) (30-40% случаев НХЛ) и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (до 40-60% случаев). Развитие большинства видов ВИЧ-ассоциированных НХЛ связано с вирусом Эпштейна-Барр.

ВИЧ-ассоциированные НХЛ отличаются очень высокой степенью злокачественности, считается, что до 25% ВИЧ-ассоциированных лимфом не удается классифицировать даже в специализированных референтных лабораториях.

Клинические проявления при НХЛ включают в себя поражение лимфатических узлов любых или нескольких групп в сочетании с В-симптомами.

Различные экстранодальные поражения определяются примерно у 85% больных, и легочное поражение является наиболее частым из них (70%); в то же время изолированное поражение органов дыхания встречается редко (3-5,8%). Наиболее типичными клиническими проявлениями при легочном поражении при НХЛ является сочетание В-симптомов (95%) с кашлем (70%) и одышкой (60%).

При лучевом исследовании могут выявляться диффузные интерстициальные изменения, легочные инфильтраты, очаги, круглая тень или их сочетание, увеличение ВГЛУ, а частота выпота в плевральную полость достигает 60-68%.

Имеются сведения о повышении уровня лактатдегидрогеназы при НХЛ у большинства больных (80-90%), однако это исследование не является критерием для установления диагноза, а, скорее, является прогностическим фактором [65].

Диагностика НХЛ основывается на гистологическом исследовании биоптатов. Подчеркивается, что морфологическое исследование предпочтительнее цитологического. Считается, что чрезбронхиальная биопсия информативна в 58% случаев поражений легких при НХЛ; при вовлечении плевры информативность цитологического исследования плевральной жидкости составляет около 58%, а при пункционной биопсии плевры достигает 90-100%, хирургическая биопсия легкого информативна в 75% случаев.

Согласно международным руководствам по ведению пациентов с НХЛ, настоятельно рекомендуется перед началом химиотерапии провести спиральную компьютерную томографию (шеи, ОГК, брюшной полости и малого таза) и трепанобиопсию. Большинство национальных руководств настоятельно рекомендует проводить позитронно-эмиссионную томографию КТ всем пациентам с НХЛ перед началом химиотерапии с целью точного стадирования.

Прогноз при НХЛ определяется не только общепринятыми факторами (стадия, наличие экстранодальных локализаций, возраст, уровень сывороточной лактатдегидрогеназы), но и количеством CD4⁺ -лимфоцитов в момент установления диагноза; считается, что уровень CD4 <100 кл/мкл является прогностически неблагоприятным.

В лечении ВИЧ-ассоциированных лимфом используются стандартные схемы, содержащие комбинацию циклофосфамида, гидроксидаунорубицина, винкристина и преднизолона в сочетании с ритуксимабом (так называемый CHOP-R режим), а полихимиотерапия, как правило, проводится одновременно с АРТ.