Внезапная сердечная смерть

В современном определении внезапная сердечная смерть (ВСС) - это ненасильственная смерть вследствие сердечной патологии, когда остановка кровообращения развивается в течение часа от момента манифестации острых симптомов и ей предшествует внезапная потеря сознания. О наличии заболевания сердца может быть известно или неизвестно, но независимо от этого наступление смерти является неожиданным. Другими словами, ВСС - смерть, наступившая внезапно и неожиданно в течение часа от появления острых клинических симптомов. В Европейских рекомендациях 2015 г. (2015, ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death), ВСС рассматривается, как «Непредвиденное смертельное событие, не связанное с травмой и возникающее в течение 1 ч с момента появления симптомов у практически здорового человека. Если смерть произошла без свидетелей, о внезапной смерти говорят в том случае, если погибший находился в хорошем состоянии за 24 ч до смерти». Последний пункт устраняет недостаток предыдущих определений, так как ограничение временного промежутка в 1 ч подразумевало обязательное присутствие свидетелей развития смерти.

Диагноз «внезапная сердечная смерть» содержится в пункте I46.1 МКБ-10 и должен быть использован, когда смерть соответствует приведенным выше критериям. Ключевые понятия в определении внезапной сердечной смерти - это ее нетравматическая природа, а также неожиданность и скоротечность события.

ВСС - частый (до 50%) исход различной патологии сердечно-сосудистой системы. По признаку внезапности данный синдром объединяет значительную долю смертей, ставших следствием заболеваний сердца, как диагностированных, так и не диагностированных при жизни и после смерти. В основе синдрома лежат сложные, не изученные до конца патофизиологические механизмы, в той или иной степени присущие тем нозологическим формам и синдромам, которые послужили причинами такого исхода. Очевидно, что объединение быстрых смертельных исходов с подобными различиями в единый синдром «внезапная сердечная смерть» обусловлено прежде всего аритмическим механизмом остановки кровообращения, схожей клинической картиной и общими принципами оказания экстренной помощи. Однако существование различий в причинах требует дифференцированного подхода в стратификации риска ВСС и в ее профилактике у различных групп пациентов в зависимости от степени риска и синдромaльно-нозологических форм, лежащих в основе риска.

На фоне осознания в полной мере размеров проблемы смертности от сердечно-сосудистых заболеваний значимость проблемы ВСС стaновится более понятной и очевидной. Это обусловлено как количественными, так и качественными ее показателями, а также сложностью и дороговизной создания эффективной системы профилактических мероприятий. В настоящее время опыт США и стран Западной Европы показывает первые успехи от программ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и ВСС, принятых в 1980-1990-е годы. В попу-ляционных исследованиях, проведенных в некоторых странах (рассмотрены ниже), отмечено снижение показателей сердечной смертности, в том числе внезапной, в последние 15-20 лет. Кроме того, существенно повысилась выживаемость пациентов при ВОК. Данный опыт достоин внимательного изучения с целью использования существующих эффективных программ и методов профилактики ВСС в России, где показатели общей сердечной и внезапной сердечной смертности находятся на достаточно высоком уровне по сравнению с таковыми в других индустриальных странах.

Одной из важных задач данной работы является корректная оценка различных методов профилактики и спасения, используемых при ВОК/ВСС. Для ее выполнения следует детально проанализировать современное определение ВСС, оценить вклад различных факторов и механизмов, понять, какие случаи смерти можно отнести к ВСС. Очевидно, что термин «сердечная» должен ограничивать только случаи внезапной смерти, обусловленные сердечными заболеваниями, а ограничение по времени в 1 ч повышает вероятность аритмического механизма остановки кровообращения. Однако не всегда при развитии ВСС будет задействован аритмический механизм остановки кровообращения, как не всегда аритмическая смерть будет соответствовать критериям внезапности. Кроме того, большинство случаев смерти без свидетелей обычно относят к ВСС, основываясь на отсутствии признаков травмы и отсутствии информации о предшествующих несердечных заболеваниях. Понятия «внезапность» и «непредсказуемость» позволяют относить к ВСС случаи смерти людей с различным предшествующим клиническим статусом и различной степенью риска смерти.

В работах 1980-1990-х годов понятие «внезапная смерть» характеризовалось более продолжительными интервалами времени (от 6 до 24 ч) от манифестации симптомов до остановки кровообращения, что затрудняло формулировку посмертного диагноза, и в итоге игнорировался признак внезапности. Поэтому значительным недостатком многих ранних исследований стало использование различных временных критериев ВСС, что существенно осложнило интерпретацию результатов. Для понимания временных ограничений в определении ВСС представляется интересным исследование L. Hinkle и соавт., где было показано, что из 142 случаев ненасильственной смерти в 58% случаев прекращение сердечной деятельности происходило без предшествующего коллапса, когда регистрировался аритмический механизм остановки кровообращения. В 42% случаев прекращению пульса предшествовало падение АД, что расценивалось как смерть от острой недостаточности кровообращения. В исходе 93% терминальных состояний, которые продолжались менее 1 ч, был документирован аритмический механизм остановки кровообращения, а в 74% аналогичных ситуаций, продолжавшихся более 1 сут, летальный исход наступал вследствие падения АД. При анализе смертей, где исходной причиной была сердечная патология, в 90% случаев непосредственной причиной остановки кровообращения являлась аритмия.

В исследовании C.M. Albert и соaвт. было наглядно продемонстрировано, насколько вероятен аритмический механизм ВСС при временнoм интервале в 1 ч. Изучая обстоятельства 570 смертельных исходов среди женщин вследствие кaрдиaльных причин, авторы пришли к следующим выводам. Определение ВСС, содержащее ограничение по времени в 1 ч, представляет равную позитивную и негативную прогностическую значимость - 88% для аритмии. Это означает, что среди документированных случаев ВСС 88% были аритмическими, а среди смертельных исходов продолжительностью более 1 ч - 88% случаев не были связаны с аритмией. Специфичность данного определения для аритмического механизма соответствует 95%, а чувствительность - 73%.

Приводимые цифры показывают, что чем меньше временной промежуток от манифестации симптомов до остановки сердца, тем больше вероятность, что эта остановка была следствием аритмии. И хотя не всегда ВСС и аритмическая смерть одно и то же, в преобладающем большинстве случаев ВОК вследствие кaрдиaльных причин происходит в результате аритмий, когда эффективные реанимационные мероприятия невозможны без проведения кaрдиоверсии, дефибрилляции, реже кардиостимуляции.

В ранних клинических исследованиях, когда предполагали, что аритмия выступает в роли основной причины ВСС, предпринимались попытки классификации случаев внезапной смерти для определения групп аритмического риска ВСС. Так, например, в исследовании CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trials), чтобы минимизировать ошибки при регистрации смертей, обусловленных аритмией, были приняты следующие критерии:

Аритмия при наличии тяжелой сердечной недостаточности не являлась причиной смерти, если смерть от последней предположительно могла наступить в течение четырех последующих месяцев. H. Ector и соавт. предлагали использовать кодирование ВСС. По мнению авторов, для адекватности отчетов по современным методам лечения угрожающих жизни аритмий необходимо соответствующее кодирование наряду с характеристикой общей смертности и общей сердечной смертности. Код также мог быть использован для пациентов, получавших медикаментозное лечение либо подвергавшихся имплантации антиаритмических приборов. В результате данных кодировок, считали авторы, при проведении исследований можно снизить до 5% число ошибок, связанных с классификацией смертей (внезапная или невнезапная). Однако с позиции современных представлений о причинах и механизме ВСС подобные классификации малоэффективны, особенно после того, когда стало ясно, что основные факторы риска ВСС - признаки структурного поражения сердца и нарушение функции левого желудочка.

С медицинской, юридической и социальной точки зрения проблема ВСС должна рассматриваться как единый процесс, включающий четыре основных периода:

Клиническая картина во многом зависит от вариабельности этих компонентов. У некоторых пациентов отсутствует продромальный период, и возникновение симптомов мгновенно заканчивается остановкой кровообращения. Некоторые пациенты благодаря современным системам жизнеобеспечения могут оставаться живыми в течение длительного времени после успешного устранения остановки кровообращения, даже несмотря на необратимое повреждение мозга.

Иногда, особенно в отечественной литературе, под термином «внезапная сердечная смерть» подразумевают обратимость процесса, отождествляя его с понятием «клиническая смерть», что является некорректным в принципе. Обратимость явления следует подразумевать в равнозначных терминах: «внезапная остановка сердца» или «внезапная остановка кровообращения», которые соответствуют международному термину в английском языке - sudden cardiac arrest.

Внезапная остановка кровообращения или внезапная остановка сердца (ВОК/ВОС) (sudden cardiac arrest) проявляются внезапной потерей сознания, остановкой дыхания, отсутствием сердечной деятельности и артериального давления.

Внезапная сердечная смерть (ВСС) (sudden cardiac death) является следствием ВОК и необратимым исходом.

С клинической точки зрения ВОС рассматривается как первичная и вторичная. Данная классификация была использована во многих клинических и эпидемиологических исследованиях. Вторичной называют ВОС или ВСС в случае, если пациент перенес ранее ВОС и был реанимирован либо имел эпизод жизнеугрожающей аритмии, сопровождавшийся коллапсом. К первичным относят случаи внезапной остановки сердца и ВСС, когда подобные явления ранее не наблюдались.

Эпидемиология

Распространенность явления в разных странах значительно варьирует и четко связана с распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний и прежде всего ИБС. По различным оценкам, ежегодно у 200-450 тыс. (в среднем 300-350 тыс.) человек в США случается ВОК, которая в 90-95% случаев приводит к ВСС. В экономически развитых странах Европы ежедневно внезапно умирают около 2500 человек, причем только в 2-5% случаев смерть наступает в медицинских учреждениях. В среднем показатель ВСС в Европе соответствует таковому в США, однако отмечены существенные различия распространенности явления по странам. Вероятное число случаев ВСС в России можно рассчитать, если использовать известные коэффициенты, полученные в зарубежных исследованиях. По их данным, ВСС встречается в среднем от 1-2 случаев на 100 тыс. населения среди подростков и лиц моложе 30 лет до 1-2 случаев на 1000 среди людей более зрелого возраста. Показатель существенно увеличивается с возрастом в популяции, достигая значительного уровня у пожилых. Данные Федеральной службы государственной статистики по показателям смертности в России в 2018 г. приведены в табл. 1-1. Если экстраполировать перечисленные выше показатели смертности на российскую статистику, то разброс значений абсолютного количества умерших от ВСС может составлять от 140 до 450 тыс. человек в год. Однако более близкими к реальности представляются значения - 200-250 тыс. человек, умерших от ВСС ежегодно. А среди трудоспособного населения этот показатель может составлять около 75 тыс. человек ежегодно. Значимым прогрессом является тот факт, что среди причин смерти в статистических отчетах в последние годы появилась «внезапная смерть», однако остается вне всякого сомнения, что данный показатель не отражает реального количества умерших от внезапной остановки сердца.

Среди отечественных популяционных исследований наиболее репрезентативными представляются данные ретроспективного анализа частоты и причин внегоспитaльной ВСС за период с 2005 по 2009 г. на основании заключений второго танатологического отделения Бюро судебно-медицинской экспертизы г. Москвы (к отделению прикреплены 29 отделов внутренних дел г. Москвы, на территориях которых проживают около 2,5 млн жителей). Из исследования были исключены случаи насильственной смерти и случаи, когда очевидной причиной смерти были тяжелые сопутствующие заболевания. Доля ВСС во всех возрастных группах составила 49,1% (15 420 из 31 428 вскрытий, или 123,3 на 100 тыс. населения в год). При этом распространенность ВСС в возрасте от 1 до 45 лет составила 27,5% (2790 из 10 132 вскрытий) (Макаров Л.М. и др., 2014). Отечественный регистр ВСС ГЕРМИНА, проведенный в пяти крупных районах Брянской области и г. Брянска среди популяции трудоспособного возраста (25-64 лет), продемонстрировал частоту ВСС, равную 25,4 случая на 100 тыс. населения. Среди мужчин этот показатель составил 46,1 на 100 тыс., среди женщин - 7,5 на 100 тыс. населения в год, соотношение мужчин и женщин - 6,1:1. В качестве наиболее частых причин смерти фигурировала хроническая ИБС (43%), несколько реже - острые формы ИБС (37%). Доля кардиомиопатий составила 18%, а в 2% случаев в посмертном диагнозе в качестве непосредственной причины смерти была обозначена ВСС (Линчак Р.М. и др., 2016).

Нельзя не отметить, что на зарубежную медицинскую статистику влияют некоторые факторы, необоснованно завышающие показатель распространенности ВСС. Наиболее наглядно последние были продемонстрированы в исследовании S. Chugh и соавт. по изучению реального показателя ВСС в округе Multnomah штата Орегон (США) с населением 660 486 человек. Результаты детального анализа обстоятельств смертей, записей в медицинских документах и данных аутопсий сравнивали с причинами смерти, которые были указаны в свидетельствах о смерти. По данным исследования, в течение 1 года отмечали 353 случая ВОК (53 на 100 тыс. населения, средний возраст 69 лет, 57% - мужчины), что составило 5,6% общей одногодичной смертности. Попытки реанимации были предприняты у 237 (67%)пациентов, которые завершились успехом (были выписаны из клиники) у 28 (8%) человек. Ретроспективный анализ причин смерти, по данным свидетельств о смерти, выданных за тот же период, показал, что ВСС была зарегистрирована в 1007 случаях (153 на 100 тыс. населения, средний возраст 81 год, 51% - мужчины). Основным выводом исследования стал тезис о завышении показателя ВСС при использовании традиционной методики расчета, основанной на анализе причин смерти, указанных в документах о смерти. В другом исследовании было показано, что статистика смертности в США может быть искажена вследствие необоснованно частого использования диагноза ИБС в качестве причины смерти, указываемого в свидетельствах о смерти. Вероятное завышение распространенности ИБС по результатам этого исследования может достигать 24%. С большой долей уверенности можно предполагать, что схожая проблема присутствует и в российской статистике. Известно, что в преобладающем большинстве случаев, когда нет признаков насильственной смерти и предшествующего диагноза, у умерших пожилого и старческого возраста причиной смерти указывается «острая сердечно-сосудистая недостаточность», что может увеличивать показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Такой подход не только искажает соотношение причин смертности, но и завышает средний возраст умерших от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе умерших внезапно, и ведет к недооценке одного из самых важных аспектов проблемы - распространенности явления среди молодой и трудоспособной части населения.

Количество случаев ВСС в абсолютном выражении увеличивается пропорционально среднему возрасту в популяции (рис. 1-1, А), тогда как доля ВСС в общей смертности достигает максимальных значений при возрастных показателях от 35 до 44 лет. Это означает, что именно в этом возрасте человек наиболее подвержен внезапному окончанию жизни.

По данным Z.J. Zheng и соавт., в возрастной группе 35-44 лет доля ВСС в общей смертности составляет 74,4%; для 45-54 лет - 72,7%; для 55-64 лет - 65,6%; для 65-74 лет - 58,0%; несколько увеличивается после 85 лет, достигая 68,8%. Изучение показателей смертности среди 6252 пациентов за 16,8±10,3 мес в исследовании A.D. Krahn и соавт. продемонстрировало похожие результаты: рост абсолютного количества внезапных смертей пропорционален возрасту со снижением доли внезапной смерти в смертности от всех причин (рис. 1-1, Б, В). Наиболее драматичны цифры, приводимые R.J. Myerburg и соавт., показывающие увеличение риска ВСС в 100 раз для мужчин старше 35 лет (1 на 1000) по сравнению с лицами моложе 30 лет (1 на 100 тыс.).

В целом расчетное число случаев ВСС в общемировом масштабе может составлять около 3 млн ежегодно, при возможности выживания не более 1,0%. Вероятность успешной реанимации без фатальных осложнений, связанных прежде всего с гипоксическим повреждением головного мозга, в экономически развитых странах не превышает 5,0%, так как даже при наилучшей системе спасения, реанимации и ранней дефибрилляции обеспечить высокий процент выживаемости невозможно. Большинство подобных событий происходит без свидетелей, что исключает возможность оказания помощи в пределах 6-8 мин. Около 40% случаев ВСС не засвидетельствованы или происходят во сне, а 80% ВСС происходят дома.

Стратификация риска

Стратификация (от англ. Stratification - наслоение) риска ВСС подразумевает определение суммарного риска ВСС в результате комбинации нескольких факторов. Идентификация группы риска развития ВСС посредством использования известных факторов риска необходима для реализации эффективных профилактических мероприятий. В настоящее время три фактора определяют возможность идентификации таких групп:

Известная диаграмма, опубликованная впервые в Circulation в 1998 г. (рис. 1-2), отражала накопленные знания о группах риска ВСС на тот период.

Как впоследствии оказалось, за истекшие годы ситуация существенно не изменилась, так как диаграмма и сейчас приводится практически в неизмененном виде в статьях, посвященных проблеме ВСС. Диаграмма показывает ежегодное значение распространенности ВСС среди населения США и сопоставляет распространенность ВСС в группах риска (левая часть) с абсолютным количеством погибающих внезапно в каждой группе (правая часть). С увеличением значимости маркеров или факторов риска увеличивается частота встречаемости ВСС в соответствующей группе. Однако на правой стороне диаграммы видно прогрессивное снижение абсолютного числа погибших соответственно каждой группе. Другими словами, точность идентификации риска ВСС в значительной степени обратно пропорциональна количеству людей, умирающих внезапно в общей популяции. Последняя группа, где риск ВСС идентифицирован максимально (ежегодная распространенность ВСС превышает 30%), представлена минимальным значением относительно общего количества умирающих от ВСС. Слева стрелками показаны клинические исследования по изучению эффективности ИКД у соответствующей группы пациентов. Данная диаграмма актуальна и поныне. Она приводится в ряде современных публикаций. Этот факт свидетельствует о том, что за истекший период существенных успехов в решении проблемы не отмечено. Очевидна потребность в более высоком уровне прогнозирования ВСС, для чего необходимо выявление более специфичных групп в популяции.

Зависимость риска ВСС от времени после какого-либо клинического события не является линейной. Кривые выживаемости после значимых сердечно-сосудистых событий [острый коронарный синдром, инфаркт миокарда (ИМ)], которые обусловливают риск общей и ВСС, демонстрируют, что максимум риска ВСС обычно приходится на период от 6 до 18 мес после подобного события. Данные результаты были получены на основании анализа выживаемости групп больных высокого риска ВСС после недавно перенесенного ИМ. В настоящее время сложно говорить о реальном (исходном) риске ВСС и его изменении во времени, так как любое клиническое проявление заболевания сердца подразумевает начало длительной терапии препаратами, в том числе снижающими риск ВСС. Максимальный показатель смертности в 1-й месяц после ИМ отмечают у пациентов с выраженной дисфункцией левого желудочка, когда фракция выброса составляет 30% и менее.

Среди известных в настоящее время факторов риска (табл. 1-2) принадлежность к мужскому полу является независимым фактором риска ВСС. Известно, что среди мужчин риск ВСС может превышать таковой у женщин в 4-7 раз в группах среднего возраста. Риск ВСС среди женщин существенно увеличивается после менопаузы, что связано с увеличением риска развития коронарного атеросклероза. Несмотря на то что общий риск ВСС среди женщин значительно ниже, он может существенно увеличиваться под влиянием таких факторов, как курение, сахарный диабет, использование оральных контрацептивов и гиперлипидемия.

Примечание. Адаптировано из статьи D.P. Zipes Can.

Один из важнейших факторов риска - наследственность. Данный фактор представлен целым рядом известных синдромов и заболеваний, таких как: синдром удлиненного интервала Q-T, синдром Бругада, гипертрофическая кардиомиопатия и т.д. Генные мутации и полиморфизм служат молекулярной основой для подобных заболеваний, которые представлены двумя основными группами:

К первой группе относят генетически детерминированные синдромы, проявляющиеся эпизодами жизнеугрожающих аритмий вследствие мутаций в генах, ответственных за работу ионных каналов, так называемые первичные каналопатии или первичные электрические заболевания сердца.

Вторая группа представлена кардиомиопатиями, которые характеризуются специфическими патогистологическими изменениями миокарда, выраженным изменением анатомических структур сердца, его насосной функции и высоким риском ВСС. Следует отметить также влияние наследственного фактора в развитии ИБС как самой главной причины ВСС, причем генетически детерминированными могут быть различные патофизиологические механизмы: от атерогенеза до возникновения жизнеугрожающей аритмии. Дальнейшее развитие данного направления и выявление новых генов, ответственных за заболевания или их осложнения, позволит понять истинные причины многих так называемых идиопатических ЖТи фибрилляции желудочков, а также использовать генетический скрининг для определения индивидуального риска ВСС.

Среди нозологических причин возникновения ВСС основная доля приходится на ИБС (75-80%), от 5 до 10% занимает дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) и около 5-10% - другие заболевания сердца. Поскольку ИБС, будучи главной причиной ВСС, представлена различными клиническими синдромами, которые требуют дифференцированного подхода к профилактике ВСС, распределение степени риска внезапной смерти при ИБС следует рассматривать отдельно от других заболеваний.

В недавнем прошлом риск ВСС в основном ассоциировался с аритмическими маркерами, что было связано с аритмогенной теорией развития ВСС. При проведении клинических исследований по изучению риска ВСС в 1960-1980-х годах основное внимание уделялось пациентам, имевшим в анамнезе хронические аритмии, жизнеугрожающие аритмические эпизоды, либо тем, у кого желудочковые аритмии индуцировались во время электрофизиологического исследования (ЭФИ). Однако ряд более поздних клинических исследований изменил представление кардиологов о месте аритмических маркеров среди прогностических факторов ВСС. С одной стороны, исследования CAST и SWORD (Survival with Oral d-Sotalol) показали, что подавление желудочковой эктопии не привело к снижению количества случаев ВСС. С другой - в исследовании MUSTT (Multicenter Unsustained Tachycardia Trial) было отмечено, что среди пациентов со сниженной ФВЛЖ, у которых желудочковые аритмии не индуцировались во время ЭФИ, была высокая внезапная смертность - 24% за 5 лет. И наконец, ряд исследований продемонстрировал, что риск ВСС очень высок среди больных дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и СН безотносительно к нарушениям ритма сердца. Все перечисленное означает, что роль аритмического фактора в оценке риска развития ВСС была сильно преувеличена как по значимости, так и по распространенности.

В настоящее время известно, что среди общего количества случаев ВСС вследствие коронарной болезни доля умерших с аритмическими маркерами не превышает 10% (рис. 1-3). Несомненно, наличие частых и/или ранних желудочковых экстрасистол, неустойчивой ЖТ и/или индуцируемой на ЭФИ устойчивой ЖТ будет существенно увеличивать риск развития ВСС, особенно у больных ИБС, но прогностическую значимость данных аритмий следует рассматривать только вместе с другими факторами, и прежде всего с наличием и выраженностью структурного поражения сердца, степенью дисфункции ЛЖ.

Гемодинамические маркеры (вторая группа, см. рис. 1-3), представленные дисфункцией ЛЖ и ХСН, в настоящее время являются наиболее значимыми прогностическими факторами. Их значимость определена высокими цифрами ВСС среди данной категории больных. Одним из первых клинических исследований, определившим прогностическую значимость дисфункции ЛЖ у постинфарктных больных, было исследование GISSI-2 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico prevenzione). Исследование было посвящено изучению влияния тромболизиса на прогноз развития ВСС в течение 6 мес после ИМ. Оценка риска ВСС была построена на определении аритмических маркеров: желудочковой эктопии различной степени выраженности и неустойчивой ЖТ. В результате исследования было выявлено существенное влияние нарушения функции ЛЖ на распространенность и выраженность желудочковых аритмий, а также на выживаемость во всех группах пациентов.

На рис. 1-4 сравниваются группы пациентов, сопоставимые по наличию аритмических маркеров, но с различной ФВЛЖ. Выживаемость в группе пациентов с ФВЛЖ 35% и менее существенно ниже, чем среди пациентов с относительно сохранной функцией ЛЖ и с наличием точно таких же аритмий. Доля случаев ВСС в структуре смертности больных сердечной недостаточностью была наглядно представлена в результатах исследования MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in congestive Heart Failure - изучение влияния метопролола на смертность больных ХСН), где было показано, что более 60% пациентов, находящихся в ФК по NYHA, умирают внезапно (рис. 1-5).Среди больных ХСН IV ФК по NYHA этот показатель уменьшается до 33% и преобладает доля смертей, не соответствующих критериям ВСС. Упомянутые выше исследования, также показали сопоставимые данные по общей и внезапной смертности среди больных симптомной сердечной недостаточностью (в основном II-III ФК по NYHA). На рис. 1-6 представлены показатели общей и внезапной смертности в различных исследованиях, но в сопоставимых по выраженности ХСН группах больных. В среднем общая смертность при симптомной сердечной недостаточности составляет около 20-30% за 2-2,5 года, где внезапная смертность составляет около 50% общей.

В настоящее время не вызывает сомнений, что дисфункция ЛЖ у постинфарктных больных является наиболее значимым фактором риска общей и внезапной смертности, а присоединение клинических симптомов СН увеличивает риск внезапной смерти. Однако среди общего числа случаев ВСС доля умерших с данными признаками составляет около 15% (см. рис. 1-3). Возможно, с ростом заболеваемости СН эта доля будет увеличиваться, но пока следует признать, что большинство случаев ВСС происходит при отсутствии известных нам маркеров риска ВСС. В оставшихся трех группах (диаграмма R. Myerburg, см. рис. 1-3) ВСС, по сути, - это первое проявление ИБС. Среди последних неоднозначной является группа случаев ВСС, связанных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, так как если смерть наступила в сроки, превышающие 1 ч от момента возникновения симптомов, ее нельзя считать внезапной. А если это ВСС, соответствующая временным критериям, то ее следует отнести в группу «ВСС как первое клиническое проявление». В эту группу включены случаи ВСС среди больных диагностированной ИБС, но при отсутствии специфических маркеров риска ВСС. По сути, данная группа пациентов также может быть отнесена к случаям первого клинического проявления. Возможно, выделение данных групп риска ВСС, как это сделано R. Myerburg (см. рис. 1-3), целесообразно с точки зрения дальнейшего развития методик скрининга, диагностики и подходов к профилактике, однако современный уровень профилактики ВСС позволяет реально влиять на развитие ситуации только среди пациентов первых двух групп.Таким образом, приходится признать, что в большинстве случаев внезапной сердечной смерти она является первым проявлением ИБС, а доля умерших внезапно с наличием маркеров риска ВСС составляет от 20 до 35%.

Современные методы исследования (табл. 1-3) позволяют применять в клинической практике новые или относительно новые маркеры риска ВСС, использование которых должно повышать достоверность определения степени риска ВСС и эффективность профилактических мероприятий. Однако, как видно из таблицы, большинство из них могут быть использованы у пациентов, уже имеющих те или иные признаки риска ВСС, что не оказывает существенного влияния на ситуацию в целом. Кроме того, большинство из них обладает невысокой положительной прогностической значимостью (до 40-45%), даже при использовании их комбинаций. И хотя наличие сниженной вариабельности сердечного ритма и барорефлекторной чувствительности у пациента с дисфункцией ЛЖ будет свидетельствовать о повышенном риске ВСС, все же определяющим фактором в прогнозе такого пациента и вероятности развития внезапной сердечной смерти будет оставаться степень дисфункции ЛЖ.

Примечание. + - доказанный маркер риска; ± - данные противоречивы или низкая положительная прогностическая значимость при высокой отрицательной прогностической значимости. Здесь и далее: ЭКГ - электрокардиография; АД - артериальное давление; ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка.

Патофизиология

Сложный патофизиологический механизм развития ВСС заключается в одновременном присутствии ряда взаимодействующих факторов, которые в течение короткого промежутка времени приводят к неэффективной сердечной деятельности и в итоге к полному ее прекращению. Некоторые из них могли существовать достаточно продолжительное время без каких-либо клинических проявлений, пока не пришли в соприкосновение с другими факторами - триггерами, способными запустить процесс развития ВСС. В преобладающем большинстве случаев ведущим звеном в механизме развития ВСС является аритмия, и для ее возникновения и поддержания в течение определенного времени необходимо наличие аритмогенной готовности миокарда, т.е. присутствие анатомического и/или функционального субстрата. В широко известной работе А. Bayes de Luna и соавт. показали, что в большинстве случаев ВСС предшествуют желудочковые тахиаритмии. Авторы проанализировали 157 случаев ВСС у пациентов с амбулаторным мони-торированием сердечного ритма по методу Холтера и привели схему структуры аритмий, зарегистрированных перед остановкой кровообращения (рис. 1-7). В 62,4% случаев эпизод начинался с мономорфной ЖТ, которая впоследствии дегенерировала в фибрилляцию желудочков, в 12,7 случая наблюдалась полиморфная тахикардия (torsades de pointes), в 8,3% случаев - первичная фибрилляция желудочков (ФЖ). Для оставшейся части больных (16,5%) фатальные случаи были связаны с брадиаритмиями и асистолией. Безусловно, для понимания механизма ВСС значимость данной работы трудно переоценить. Однако следует учитывать, что большинство пациентов, включенных в анализ, имели эпизоды аритмий в анамнезе и получали антиаритмическую терапию, что не могло не отразиться на результатах исследования и прежде всего на соотношении различных видов аритмий, приведших к остановке кровообращения. Кроме того, среди пациентов данной группы не было предшествующих коронарных событий дисфункции ЛЖ и СН, что в целом не позволяет экстраполировать результаты данного анализа на общую популяцию.

В другом упомянутом выше исследовании C.M. Albert и соавт. было показано, что в 76% случаев развития ВСС наблюдали желудочковые тахиаритмии, но ФЖ регистрировалась гораздо чаще, чем ЖТ. Вопрос о том, какая аритмия наиболее часто предшествует остановке кровообращения, в настоящее время до конца не ясен. Два крупных проспективных наблюдательных исследования были посвящены изучению сердечного ритма, документированного во время внезапной остановки кровообращения (по данным M.A. Pedery и соавт. - 14 720; по данным V.M. Nadkarni и соавт. - 36 902 случая). В исследованиях были проанализированы внутрибольничные случаи внезапной остановки кровообращения и результаты реанимационных мероприятий. По результатам исследований, ЖТ/ФЖ были зарегистрированы на ЭКГ только в 23-25% случаев. Асистолия отмечалась в 35-36% случаев, электромеханическая диссоциация - в 30-32%, неопределенные аритмии - в 9-10% случаев. Результаты данных исследований противоречат результатам исследований A. Bayes de Luna и соавт. и C.M. Albert и соавт. Можно лишь предположить, что в приводимых исследованиях более редкая встречаемость желудочковых тахиаритмий связана с относительно продолжительным промежутком времени от момента развития аритмии до момента регистрации ЭКГ, за который ФЖ могла трансформироваться в асистолию. На рис. 1-8 показано, как быстро снижается амплитуда волн ФЖ при развитии ВОК. Переход ФЖ в асистолию, особенно у больных ИБС и/или дисфункцией ЛЖ, занимает короткий промежуток времени - 1-3 мин. Косвенным подтверждением данного факта служит значительно большее число случаев успешного восстановления сердечной деятельности и выписки из клиники среди пациентов, у которых были документированы ЖТ/ФЖ, по сравнению с другими аритмиями (35-36% против 11-20%), т.е. последние представляют собой более терминальный необратимый ритм. Кроме того, реанимационные мероприятия (непрямой массаж сердца, лекарственные препараты) до регистрации ЭКГ также могли привести к изменению сердечного ритма. Частота случаев ЖТ/ФЖ, приведших к ВОК, уменьшается среди пациентов с выраженной сердечной недостаточностью.

M.Luu и соавт. изучили 21 случай внутрибольничной ВОК у такой категории больных. Все пациенты находились в III-IV ФК по NYHA (ФВЛЖ в среднем 18±8%) и были госпитализированы для оптимизации лекарственной терапии и решения вопроса о трансплантации сердца. Регистрация сердечного ритма осуществлялась посредством носимых телемониторов в одном грудном отведении ЭКГ. Наиболее часто (42% случаев) развитие остановки кровообращения происходило на фоне синусовой брадикардии, в 38% случаев это были желудочковые тахиаритмии (ЖТ/ФЖ), в 10% - атриовентрикулярные (АВ) блокады и в 10% - электромеханическая диссоциация (рис. 1-9). Следует отметить, что во всех случаях, когда остановка кровообращения была следствием желудочковых тахиаритмий, причиной развития СН была ИБС. У пациентов с другими аритмиями преобладали неишемические причины. Это небольшое, но хорошо организованное исследование показало, что у значительной части пациентов с выраженной сердечной недостаточностью ВОК может развиться на фоне брадикардии.

В целом анализ исследований, в которых изучали ритм сердца во время развития ВОК, показывает, что роль ЖТ/ФЖ уменьшается пропорционально в той или иной степени выраженности СН и дисфункции ЛЖ. Однако у больных с сохранной или умеренно сниженной функцией ЛЖ наиболее часто во время развития ВОК регистрируют ЖТ/ФЖ (рис. 1-10).

Основным доводом в пользу желудочковых тахиаритмий как ведущего компонента в механизме ВСС служат результаты исследований (приводятся ниже) по изучению эффективности ИКД, где в большинстве случаев в памяти имплантированных устройств регистрировались ЖТ/ФЖ, успешно купируемые электрическими разрядами в пределах 8-20 с, хотя возможно, что эпизоды брадикардии, когда включалась кардиостимуляция, не рассматривались как угрожающие жизни и поэтому были проигнорированы. Следует также отметить, что количество разрядов ИКД, связанных с жизнеугрожающими желудочковыми тахиаритмиями, не может являться прямым показателем количества вероятных случаев ВОК/ВСС, так как известно, что часть ЖТ может прерываться спонтанно. Последнее в большей степени свойственно тахикардиям неишемического генеза.

Таким образом, в преобладающем большинстве случаев (около 90%) ВОК наступает вследствие жизнеугрожающих аритмий с чрезмерно высокой или низкой частотой сокращения желудочков, не обеспечивающей адекватную гемодинамику. В свою очередь, данные аритмии в преобладающем большинстве случаев (около 90%) являются ведущим механизмом, а не фактором запуска (триггером) в патофизиологическом процессе развития ВСС. И только около 10% случаев ВСС могут быть обусловлены тахиаритмиями - как истинной причиной развития события. Собственное представление авторов о причинно-следственной связи заболевания сердца и развития смерти, а также о механизмах развития внезапной сердечной смерти и ее месте показано на рис. 1-11.

Поскольку наиболее часто внезапная смерть является исходом ИБС, атеросклеротическое поражение коронарных артерий следует рассматривать в качестве одного из главных субстратов, обеспечивающих готовность сердца к возникновению каскада фатальных событий. Риск развития внезапной смерти при ИБС будет обусловлен многими известными и неизвестными в настоящее время факторами, главными из которых являются выраженность и топика атеросклеротического процесса. Вклад острого коронарного синдрома в развитие ВСС очевиден, и его следует рассматривать как в качестве пускового фактора (триггера), который нарушает существующий баланс и запускает механизм, способный вызвать остановку кровообращения, так и в качестве субстратобразующего фактора. Однако далеко не все случаи ВОК при

ИБС связаны с клинической картиной острого коронарного синдрома, как далеко не все случаи острого коронарного синдрома приводят к ВОК. Кроме того, значительная часть случаев внезапной смерти (30-50%) может быть первым и единственным проявлением ИБС. Поэтому для понимания роли ИБС и вклада коронарного атеросклероза в развитие ВСС следует обратиться к исследованиям, в которых изучались результаты аутопсий умерших от ВСС.

Данные аутопсий о распространенности острых патологических изменений в коронарном русле и миокарде при ВСС разноречивы и варьируют в широких пределах: от 20% случаев и менее до 80% и более. В исследовании A. Farb и соавт.^[4] было показано, что признаки нестабильных коронарных бляшек и/или острого коронарного тромбоза среди умерших внезапно от ИБС могут встречаться почти в 80% случаев, среди которых в 20% случаев были обнаружены рубцовые изменения вследствие ранее перенесенного ИМ. Среди оставшихся 20% случаев признаков острого коронарного повреждения и перенесенного ИМ не обнаружено.

Среди пациентов, перенесших ИМ и/или страдающих СН вследствие ИБС, доля ишемии как главного фактора запуска механизма ВСС достаточно велика. В этом же исследовании было отмечено, что в сердцах с рубцовыми изменениями вследствие ранее перенесенного инфаркта в 46% случаев были найдены признаки острого процесса в коронарном русле. В исследовании Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival trial (ATLAS) был проведен анализ 1383 случаев ВСС среди больных ИБС и СН. Результаты аутопсий были получены в 171 случае. Явления разрыва бляшки, коронарного тромбоза и острого инфаркта миокарда, по данным аутопсий, отмечались среди 54% умерших внезапно от ИБС (рис. 1-12). Доля посмертной диагностики острого ИМ на основании аутопсий составила 28% по сравнению с 4% в группе, где аутопсии не проводились (р=0,0001). Это означает, что по данным аутопсий количество случаев острых коронарных изменений значительно превышает таковые, диагностированные клинически среди лиц умерших внезапно, страдавших ИБС и СН.

Возможно, доля ответственности острой ишемии за развитие ВСС является еще более значимой, если учитывать вклад так называемых немых разрывов бляшек, расположенных в коронарных артериях небольшого калибра. Следующие за разрывом репаративные процессы, увеличение массы протеогликана и коллагена ведут к увеличению объема бляшки и развитию критического стеноза сосуда либо повторному разрыву бляшки с тромбозом артерии. Старые фиброзированные разрывы атеро-склеротических бляшек являются частыми находками (около 60%) среди мужчин, умерших внезапно и страдавших коронарным атеросклерозом.

Таким образом, коронарный атеросклероз является субстратом, а острая ишемия и повреждение миокарда - основным триггером развития ВОК при ИБС. В преобладающем большинстве случаев ишемия запускает жизнеугрожающую аритмию, которая, нарушая гемодинамику, усугубляет ишемию и образует порочный круг развития события. Вероятность спонтанного прерывания аритмии и восстановления синусового ритма в этом случае крайне мала.Далее следует рассмотреть, почему только небольшая доля случаев (3,5-4,0%) острого коронарного синдрома осложняется ВОК и приводит к ВСС. Какие факторы способствуют развитию жизнеугрожающих аритмий вследствие нарушения коронарного кровотока? Исследование H. Hreybe и соавт. показало, что случаи остановки кровообращения во время острого ИМ достоверно связаны с двумя факторами: уровнем поражения инфаркт зависимой артерии (проксимальное или дистальное) и нарушениями ритма в начале развития инфаркта (рис. 1-13).

Важную роль в аритмогенезе играют исходное состояние автономной нервной системы и те изменения, которые могли повлиять на ее состояние вследствие ишемии и инфаркта. Одним из значимых показателей состояния автономной нервной системы является профиль сердечного ритма, его изменение на нагрузку и восстановление после нагрузки. X. Jouven и соавт. опубликовали результаты большого проспективного исследования по изучению влияния профиля сердечного ритма на вероятность развития ВСС. У большой группы здоровых мужчин (5713 человек в возрасте от 42 до 53 лет) был выполнен нагрузочный тест и изучена частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое, на пике нагрузки и через минуту после прекращения нагрузки (рис. 1-14). За 23-летний период наблюдения внезапная смерть выявлена у 81 человека. Достоверное увеличение риска внезапной смерти от ИМ было отмечено среди лиц: у которых ЧСС в покое превышала 75 в минуту (р<0,001); у которых увеличение частоты во время нагрузки было менее 89 в минуту (р<0,001); у которых снижение ЧСС после нагрузки было менее 25 в минуту (р=0,03). Данные три фактора были также достоверными показателями увеличения риска смерти от всех причин, но недостоверными показателями риска невнезапной смерти от ИМ. В исследовании была выявлена выраженная достоверная зависимость между частотой сердечного ритма в покое, при нагрузке и при восстановлении, со случаями ВСС в отдаленном периоде. Профиль сердечного ритма как показатель состояния автономной нервной системы явился независимым предиктором ВСС. Относительно изменений состояния автономной нервной системы вследствие ИМ в настоящее время известно, что последний может вызывать регионарные нарушения симпатической и парасимпатической иннервации сердца не только в области поражения, но и в регионах, расположенных ближе к верхушке сердца от зоны инфаркта. Регионы с нарушенной иннервацией имеют повышенную чувствительность к катехоламинам, что приводит к непропорциональному изменению рефрактерности кардиомиоцитов. Возникает дисперсия рефрактерности и проведения в миокарде желудочков, которая служит благоприятной почвой для развития жизнеугрожающих аритмий.

Другим субстратом готовности к развитию ВСС служит нарушение гомогенности миокарда вследствие заболеваний как ишемического, так и неишемического происхождения. Как было отмечено выше, нарушение функции левого желудочка, его структурное ремоделирование, прогрессирующая сердечная недостаточность (СН) являются достоверными факторами риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий и ВСС. Анатомические и гистологические изменения миокарда желудочков, прежде всего миокарда ЛЖ, связанные с данными процессами, выражаются в дилатации полостей, нарушении ориентации миокардиальных волокон, фиброзно-рубцовых изменениях, появлении участков поврежденного миокарда, что обусловливает его электрическую негомогенность, дисперсию реполяризации, и в итоге создается электрическая основа для возникновения и поддержания аритмии. Препятствия для проведения импульса в виде трансмуралных и интрамуральных рубцов, изменение скорости его проведения по участкам гибернированного и/или фиброзированного миокарда приводят к образованиям кругов обратного входа (re-entry) с манифестацией фатальных желудочковых аритмий. Таким образом, явления воспаления, ишемии, фиброза, гипертрофии и дилатации в желудочках сердца обусловливают электрическую негомогенность миокарда и предрасполагают к развитию желудочковых аритмий.

Нарушения функции ионных каналов вследствие генных мутаций также следует рассматривать как субстрат, лежащий в основе развития желудочковых аритмий и ВСС. Генетически детерминированные заболевания, известные как первичные электрические болезни сердца, или первичные каналопатии, являются причинами развития данной патологии. Эти заболевания характеризуются отсутствием структурных изменений сердца в сочетании с ЭКГ-симптомами: удлинение или укорочение интервала Q-T, изменение комплекса QRS, смещение сегмента ST. Механизм образования электрической основы для развития желудочковых тахиаритмий заключается в следующем. Генные мутации ведут к нарушению ионного тока в части ионных каналов и/или аномальному соотношению различных типов каналов, что обеспечивает выраженную дисперсию реполяризации, появление ранних постдеполяризаций, способных запускать и поддерживать аритмии. Необходимо отметить, что возникновение транзиторных нарушений в функции ионных каналов, обусловленных лекарственными препаратами, действием других химических веществ или электролитным дисбалансом, может также повлечь развитие остановки кровообращения и ВСС. Однако в этом случае данный фактор следует рассматривать не как субстрат, а как пусковой механизм - триггер жизнеугрожающей аритмии.

Дополнительные пути проведения импульса, известные также как пучки или волокна (Кента, Джеймса, Магейма), являются анатомическим субстратом для возникновения различных аритмий, в том числе жизнеугрожающих желудочковых аритмий. Наиболее вероятная и очевидная ситуация, когда дополнительный предсердно-желудочковый путь с возможностью быстрого проведения запускает фибрилляцию желудочков посредством проведения импульсов из фибриллирующих предсердий (рис. 1-15). Данное осложнение может возникать при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) у асимптомных больных в 20% случаев, у пациентов с наджелудочковой тахикардией (НЖТ) в 50% случаев. В настоящее время широкое и эффективное применение метода радиочастотной абляции (РЧА) позволило существенно снизить вероятность возникновения подобного осложнения, однако не следует забывать о возможности наличия у пациента скрытого или бессимптомного дополнительного пути, который при определенных условиях может начать функционировать и привести к развитию фатальной аритмии. Вообще существование пароксизмов НЖТ существенно увеличивает риск ВСС. Так, например, тахисистолия при фибрилляции предсердий способна вызвать коронарную недостаточность и запустить ишемически зависимую ЖТ, которая в большинстве случаев дегенерирует в фибрилляцию желудочков (рис. 1-16). Поэтому в настоящее время фибрилляция предсердий рассматривается как независимый фактор риска ВСС.

В работах D. Zipes было показано, что для развития ВСС необходимо появление кратковременного преходящего фактора - триггера, способного запустить жизнеугрожающую аритмию. Таковыми могут быть: нарушения нейроэндокринной регуляции, электролитный дисбаланс, острые нарушения коронарного кровообращения, значительные изменения гемодинамики, физическая нагрузка, действие лекарственных препаратов. На рис. 1-17 показано взаимодействие различных факторов, приводящих к развитию внезапной смерти. Анатомические и функциональные факторы - субстраты, обеспечивающие аритмогенную готовность миокарда; преходящие факторы - триггеры аритмий, запускающие потенциальные аритмические механизмы. В зависимости от условий одни и те же факторы могут выступать в роли субстрата и/или в роли триггера.

Среди преходящих пусковых факторов важная роль принадлежит стрессу как наиболее распространенному и сильному внешнему воздействию, способному запустить развитие ВСС. J. Leor и соавт. показали, как сильное землетрясение, потрясшее Лос-Анджелес 17 января 1994 г., вызвало резкое увеличение числа случаев внезапной смерти среди больных ИБС. Ежедневное среднее количество случаев ВСС за неделю до землетрясения составляло 4,6±2,1 в день, а за сутки после землетрясения данный показатель составил 24 случая (р= 0,001), причем смертельные исходы не были связаны с необычными физическими нагрузками, и в большинстве случаев за 1 ч до смерти им предшествовали типичные загрудинные боли. За последующие 6 дней количество случаев ВСС постепенно снизилось, достигнув показателя ниже исходного уровня (2,7±1,2). Это исследование показывает, что эмоциональный стресс может провоцировать возникновение ВСС у лиц, предрасположенных к ее развитию. В другом исследовании было отмечено, что внезапный и сильный эмоциональный стресс может вызывать выраженную и обратимую дисфункцию ЛЖ, причем у лиц без атеросклеротического поражения коронарных артерий (рис. 1-18). Объяснением для данного явления служит чрезмерно выраженная активность симпатической нервной системы. Таким образом, эмоциональный стресс может выступать не только в роли триггера развития ВСС, он также может быть основной причиной образования функционального и/или анатомического субстрата готовности к развитию ВСС. Ведущая роль нервной системы в развитии эпизодов жизнеугрожающих аритмий и ВСС отражена в их циркад-ной и сезонной зависимости. Так, количество случаев внезапной смерти, связанных с ФЖ, как количество инфарктов и инсультов, значительно возрастает в промежуток от 6 ч утра до 12 ч дня. Кроме того, утренние часы характеризуются увеличением количества случаев желудочковых аритмий и повышением порога дефибрилляции (ПДФ). Максимум смертности за неделю приходится на субботу, воскресенье и понедельник с преобладанием показателя в первую неделю месяца. Внезапная смертность от сердечных заболеваний существенно увеличивается в зимние месяцы, превышая среднегодовой показатель на 11%, причем это не является следствием воздействия холода или наличия большого количества праздничных дней в этот период. Сезонность явления объясняется недостатком солнечного света в зимние месяцы, что приводит к изменению активности автономной нервной системы и к повышению аритмогенной готовности миокарда. У пациентов с ИКД подобной сезонности не наблюдается, и это еще раз подтверждает ведущую роль желудочковых тахиаритмий в механизме развития ВСС.

Несмотря на то что многие индивидуумы имеют анатомические и/или функциональные субстраты для развития жизнеугрожающей аритмии, так же как и различные преходящие нарушения гомеостаза, способные запустить такую аритмию, все же ВСС развивается у относительно небольшого количества пациентов. Прежде всего это связано с процессами взаимодействия существующих субстратов и их изменениями под влиянием преходящих факторов, которые нарушают существующий баланс и активируют какой-либо из известных аритмических механизмов с дальнейшим вовлечением в процесс всего миокарда и развитием ВСС. По выражению одного из основоположников данной теории D. Zipes, «понимание этого механизма является критичным для понимания всей патофизиологии ВСС».

Отдельно следует рассмотреть случаи ВСС, связанные с физическими нагрузками и занятиями спортом среди подростков и лиц молодого возраста. В преобладающем большинстве случаев они связаны с наличием недиагностированных заболеваний сердца, такими как кардиомиопатии или первичные электрические болезни сердца, но могут возникать также вследствие сильного удара в область грудной клетки у практически здоровых людей. Хотя в целом частота подобных случаев невелика, определить реальные показатели распространенности ВСС среди подростков и лиц юношеского возраста достаточно сложно. С учетом результатов различных исследований вероятное количество случаев ВСС среди лиц данной категории может составлять 1:50 000 ежегодно. Случаи ВОК обычно возникают во время спортивных соревнований или тренировок, причем наиболее часто в игровых видах спорта. Около 60% подобных случаев приходится на футбол и баскетбол. По данным национального регистра США, причинами ВОК среди спортсменов подросткового и юношеского возраста являются: сердечно-сосудистые заболевания (69%), закрытая травма грудной клетки (16%), сотрясение сердца (commotio cordis) вследствие сильного удара в грудную клетку (6%) и другие некардиальные причины (5%). Вклад различных сердечно-сосудистых заболеваний в развитие ВОК выглядит следующим образом: около 40% составляет ДКМП, ГКМП - 36%, аномалии развития коронарных артерий - 17%, миокардиты и первичные электрические заболевания сердца - 7%. Возрастной пик случаев ВСС в этой группе приходится на 14-18 лет. На рис. 1-19 представлено распределение случаев ВОК по возрастным группам. Поскольку в данном исследовании не все случаи ВОК были подтверждены документально, на графике представлены их общее количество (521), случаи ВОК подтвержденные (365) и случаи ВОК предполагаемые (121). Особенностями проблемы снижения показателя ВСС для данной возрастной категории являются:

В настоящее время проблема эффективной профилактики ВСС стоит достаточно остро, так как это связано с высокой распространенностью явления, несовершенством методов идентификации групп риска и дороговизной методов профилактики. К сожалению, существующие методы определения риска ВСС либо малоинформативны, либо сложны и дороги для массового использования. Поэтому проблема профилактики ВСС - это прежде всего проблема ранней диагностики и лечения заболеваний системы кровообращения. Для существенного прорыва в сложившейся ситуации в настоящее время требуется активное внедрение методов ранней диагностики, прежде всего высокоинформативных неинвазивных методик для определения главных составляющих риска ВСС: коронарной, миокардиально-структурной и аритмической. Относительно понятной является ситуация с профилактикой ВСС среди больных ХСН, однако и здесь необходима более точная идентификация групп риска внезапной смерти.

Поскольку в основе развития синдрома ВОК/ВСС лежат различные нозологические причины, задействованы сложные патофизиологические механизмы и отсутствует возможность более специфичной идентификации групп риска в популяции, профилактика ВСС является сложной многоуровневой задачей и требует создания целой системы мероприятий, которые были бы направлены на различные звенья в цепи развития данного исхода (табл. 1-4). В табл. 1-5, 1-6 представлены основные известные в настоящее время методы спасения при ВОК и принципы профилактики ВСС. Распределение всех мероприятий на уровни и этапы (второй столбец табл. 1-5) представляется нам целесообразным с точки зрения определения глобальности мероприятий, их направленности и уровня ответственности за их выполнение. В первом и втором столбцах табл. 1-6 указаны группы риска с краткой характеристикой в соответствии с современными представлениями о стратификации риска ВСС.

Примечание. ВОК - внезапная остановка кровообращения; ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

Очевидно, что начало решения проблемы профилактики ВСС лежит в здоровом образе жизни. Поэтому трудно переоценить значимость популяризации здорового образа жизни и формирования в общественном сознании привлекательного образа спортивного человека без вредных привычек. Это отдельная глобальная задача, требующая от общества, здравоохранения и правительства значительных усилий. Конечно же, она связана не только с профилактикой ВСС, но и с эффективным воздействием на многие другие составляющие общей смертности и в итоге с увеличением показателя средней продолжительности жизни в стране. Однако хотелось бы подчеркнуть, что в настоящее время существует доказанная зависимость между образом жизни и вероятностью возникновения ВСС. Известно, что курение, гиподинамия, избыточная масса тела и стресс являются доказанными факторами риска ВСС, поэтому их устранение и/или профилактика могут существенно повлиять на показатель ВСС в обществе.

Спасение при внезапной остановке кровообращения

Другим важным аспектом профилактики ВСС на социальном уровне является способность каждого взрослого члена общества оказать экстренную помощь человеку с внезапно развившейся остановкой кровообращения. Известно, что время в данной ситуации играет решающую роль. Для успешной реанимации этот промежуток ограничен 3-5 мин (иногда до 10 мин) от момента остановки кровообращения. В среднем каждую минуту шансы на спасение убывают на 7-10%. Однако данная зависимость не носит линейного характера, так как наибольшая вероятность спасения жизни без фатальных осложнений соответствует первым 3-4 мин и в преобладающем большинстве случаев связана с возможностью ранней дефибрилляции. Метод ранней дефибрилляции как основной элемент спасения жизни при ВОК используют в ряде развитых стран. Концепция метода подразумевает широкий общественный доступ (public access defibrillation) к специальным приборам - АНД (рис. 1-20, а) - для проведения немедленной дефибрилляции в любом месте, где человека застала ВОК. АНД предназначен для использования людьми без специальной подготовки или подготовленными минимально. Принцип работы устройства основан на системе визуальных (рис. 1-20, б) и звуковых подсказок, определяющих последовательность действий спасателя. После включения прибора, следуя голосовой подсказке и рисунку на крышке прибора, спасатель наклеивает на туловище пострадавшего электроды-пластины. Далее прибор автоматически мониторирует и анализирует ритм сердца, продолжая подавать голосовые инструкции по проведению реанимационных мероприятий.

Современные АНД могут контролировать частоту и глубину движений при непрямом массаже сердца и корректируют деятельность спасателя. Если прибор детектирует ФЖ/ЖТ, он сообщит о необходимости включения дефибриллирующего разряда. По совокупным данным, представленным Американской ассоциацией сердца (АНА), в городах, где распространены АНД, вследствие чего возможно проведение ранней дефибрилляции, выживаемость при ВОК увеличилась с 5 до 49%. Размещение АНД в аэропортах Чикаго позволило за 2-летний период спасти 11 из 18 человек (61%) с внезапно развившейся ФЖ. Десять пациентов не имели неврологической симптоматики, обычно развивающейся после реанимационных мероприятий вне клиники, и были живы по истечении года после их спасения. В 6 случаях спасатели не имели подготовки в использовании АНД, правда, в трех случаях они имели медицинское образование. Во всех случаях реанимации приборы корректно распознавали сердечный ритм и подавали адекватные команды. Важным является вопрос о выборе мест расположения АНД. В исследовании Public Locations of Cardiac Arrest было изучено 1130 случаев ВОК в общественных местах Сиэтла и округа Кинг штата Вашингтон (США). Был проведен анализ их распространенности с целью определения мест, где установка АНД наиболее необходима и экономически оправдана. Результаты исследования показали, что основная доля случаев ВОК пришлась на улицы (32%; 385 из 1130) и автомобили (15%; 168 из 1130). Однако при расчете частоты случаев ВОК на одно место (≥1 ВОК на 30 человеко-мест в год; случаи на улицах не учитывались) лидирующие позиции заняли аэропорт, тюрьма и большие торговые центры (табл. 1-7).

Примечание. По данным исследования Public Locations of Cardiac Arrest. (Адаптировано из статьи L. Becker и соавт.)

Случаи ВОК/ВСС также часто встречаются в казино и других игровых заведениях. Возможно, это одна из причин большого количества АНД в Княжестве Монако (рис. 1-21, А, Б). T. Valenzuela и соавт. показали, как использование ранней дефибрилляции может повлиять на выживаемость при ВОК в казино. Сотрудники охранных служб 36 казино были обучены проведению СЛР и использованию АНД до прибытия скорой помощи. Установка АНД в казино производилась из расчета, чтобы время доставки устройства до потерявшего сознание не превышало 3 мин. Протокол исследования предписывал применять АНД в первую очередь, до мероприятий СЛР. АНД были использованы у 105 пациентов, у которых была зарегистрирована ФЖ. Из них 56 (53%) были спасены и в дальнейшем выписаны из клиники. Среднее время от момента появления симптомов коллапса до наклеивания электродов АНД составило 3,5±2,9 и 4,4±2,9 мин до нанесения первого разряда. Показатель выживаемости составил 74% для пациентов, которым первый разряд дефибриллятора был нанесен не позднее 3 мин от появления симптомов коллапса, и 49% для пациентов, получивших первый разряд позднее 3 мин. Исследование продемонстрировало беспрецедентный успех в спасении людей при ВОК как от применения АНД, так и от обучения персонала казино оказанию первой помощи и мероприятий по СЛР.

В настоящее время в большинстве развитых стран кардиологическими обществами приняты нормативы по установке и применению АНД. Причем их установка в общественных местах основывается не на количественных показателях, а на расчетном времени доставки к пациенту. В частности, АНА рекомендует выполнять установку АНД в общественных местах таким образом, чтобы к любому человеку с симптомами коллапса время доставки АНД не превышало 1-1,5 мин. Огромная польза от установки АНД в общественных местах доказана и не вызывает сомнений. Текущей проблемой в развитии метода на современном этапе является поиск доказательств необходимости наличия этих устройств в каждой квартире и каждой семье. Известно, что основная доля случаев ВОК/ВСС (70-80%) развивается дома, и, возможно, целесообразно было бы иметь такой прибор в каждой семье или тем семьям, где есть люди с диагностированными заболеваниями сердца. Так, некоторые компании-производители АНД предлагают устройства, предназначенные для применения в домашних условиях. В настоящее время каждый желающий может приобрести АНД и во время покупки пройти краткое обучение, соответствующее обучению по использованию любого бытового прибора. Однако пока в распоряжении медицинского сообщества нет результатов крупных исследований, доказывающих необходимость наличия устройства в каждой семье. Интересным фактом является то, что на начальном этапе внедрения АНД в систему спасения при ВОК в США и других странах со стороны врачей и большей части медицинского сообщества наблюдалось сильное противодействие данному процессу. Основные аргументы противодействия - невозможность применения дефибрилляторов немедиками и высокая вероятность осложнений. Впоследствии данные опасения не подтвердились. В исследовании PAD в 129 случаях применения АНД не было зарегистрировано ни одного необоснованного разряда и каких-либо осложнений, связанных с их применением. Конечно же, использование АНД людьми с минимальной подготовкой снижает эффективность их применения. В США все службы так называемых первых респондеров (полиция, пожарные, спасатели) проходят специальную подготовку по оказанию первой помощи при ВОК и правильному использованию АНД, а их машины оснащаются портативными автоматическими дефибрилляторами. По данным R.D. White и соавт., результаты дефибрилляции, проводимой полицейскими, не уступают таковым при выполнении дефибрилляции парамедиками. В конечном итоге выживаемость пациентов зависит от быстроты нанесения разряда.

Комплекс реанимационных мероприятий при ВОК регламентирован нормативами оказания помощи. В 2005 г. в результате работы Международной согласительной комиссии по реанимации и экстренной сердечно-сосудистой помощи (CoSTR Conference) экспертами было достигнуто соглашение относительно нормативов оказания помощи при ВОК. Нормативы по сердечно-легочной реанимации и экстренной сердечно-сосудистой помощи были приняты Американской ассоциацией сердца и Европейским советом по реанимации. В Нормативах применение АНД является важнейшим компонентом в системе спасения при ВОК, однако система подразумевает проведение других мероприятий, и прежде всего первичного (базового) комплекса сердечно-легочной реанимации. На рис. 1-22 представлен алгоритм реанимационных мероприятий с использованием АНД при ВОК на этапе оказания первой помощи людьми, случайно оказавшимися рядом с пострадавшим. Первичный комплекс СЛР подразумевает обеспечение проходимости дыхательных путей, закрытый или непрямой массаж сердца и искусственное дыхание для поддержания жизнеспособности органов и тканей и предупреждения развития необратимых изменений в головном мозге и других жизненно важных органах. Новые требования к проведению СЛР при ВОК основаны на принципах доказательной медицины и изложены в Рекомендациях Российского национального совета по реанимации, 2016 г. и в Рекомендациях Европейского совета по реанимации по проведению реанимационных мероприятий 2015 г.

Обращает на себя внимание отсутствие указаний на определение пульса. Современные требования к сердечно-легочной реанимации не подразумевают определение пульса. С одной стороны, наличие сердцебиений определяется с помощью АНД. С другой - поиск пульса не должен отвлекать спасателя от массажа сердца. Появление спонтанного дыхания является сигналом к прекращению сердечно-легочной реанимации.

Первичный комплекс СЛР не подразумевает проверку наличия пульса и использование лекарственных препаратов. Спасатели не должны приносить в жертву интенсивность массажа сердца определению пульса и использованию лекарств.

Использование автоматического наружного дефибриллятора возможно также и у детей старше 1 года.

Первичный комплекс СЛР продолжается до восстановления спонтанного дыхания пациента.

Взрослые пациенты с восстановленной гемодинамикой, находящиеся без сознания после ВОК, должны быть охлаждены до 32-34 °С от 12 до 24 ч, если они перенесли ФЖ.

Вероятность выживания в зависимости от времени дефибрилляции и СЛР показана на рис. 1-23. Каждая кривая - это графическая модель вероятности выживания при ВОК в зависимости от времени начала реанимационных мероприятий. График подтверждает необходимость раннего применения дефибриллятора или начала СЛР.

Для реализации программы по спасению людей с ВОК в 1990 г. АНА структурировала принципы оказания первой помощи при ВОК и предложила специальный протокол под названием «Цепь выживания», который остается актуальным и поныне.

В основу протокола было заложено два ключевых момента:

Чтобы обеспечить эффективное спасение пациентов в такой ситуации, было выделено четыре равнозначных фактора (рис. 1-24), влияющих на выживаемость при оказании помощи во время ВОК:

Соблюдение всех пунктов данного протокола позволяет максимально увеличить результаты выживаемости при ВОК. Рис. 1-25 иллюстрирует, насколько важно каждое звено в «цепи выживания». На данном рисунке показаны расчетные показатели выживаемости в зависимости от своевременности выполнения пунктов протокола. Следует отметить, что значимо влиять на показатели выживаемости при ВОК/ВОС невозможно без создания общественных волонтерских организаций. Так, с целью спасения людей при ВОК в США создана общественная некоммерческая организация Neighborhood Heart Watch, задачами которой являются: распространение информации о проблеме ВОК/ВСС среди населения, подготовка волонтеров для оказания первой помощи и содействие в установке АНД и комплектов для СЛР в местах проживания (рис. 1-26). Деятельность организации играет важную роль в решении проблемы спасения при ВОК на уровне муниципальных властей.

Следует сказать о дальнейшей судьбе спасенных от ВСС. В преобладающем большинстве пережившие ВОК имеют очень хороший прогноз. Известно, что около 83% таких пациентов живут не менее года, а 57% - живут 5 лет и более. В целом, если анализировать выживаемость таких пациентов с учетом возрастных групп, то она будет сопоставима

Профилактика внезапной сердечной смерти

Мероприятия, направленные на предупреждение развития ВСС, подразделяются на первичные и вторичные, в зависимости от того, перенес ли пациент ранее ВОК или эпизод жизнеугрожающей аритмии, сопровождавшейся коллапсом.

Рассматривая обоснованность применения методов исследования, профилактики и лечения, в том числе относительно ВОК/ВСС, в настоящее время мы обязаны руководствоваться классом показаний и уровнем доказанности, которые указаны в рекомендациях (нормативах), принятых на национальном или международном уровне, и которые в том числе распространяются на профилактику ВОК/ВСС.

Классификация рекомендаций (показаний) для клинического применения методов исследования, профилактики и лечения.

Дифференциация уровней доказанности основана на следующих постулатах.

Первичная профилактика ВСС проводится у пациентов, находящихся в группе риска развития ВОК/ВСС. Эта группа пациентов характеризуется отсутствием случаев ВОК и/или эпизодов жизнеугрожающих аритмий в анамнезе, но по наличию известных в настоящее время признаков существует высокая вероятность развития подобного состояния. Данная группа представлена пациентами с различными заболеваниями сердца либо пациентами с высоким риском развития таковых. Прежде всего это пациенты с риском развития ИБС (курение, ожирение, артериальная гипертензия, диабет, измененный липидный профиль и т.д.) и пациенты после манифестации ИБС. Для пациентов группы риска развития ИБС возможность профилактики внезапной смерти следует рассматривать как составную часть общей кардиопротективной стратегии, направленной на снижение заболеваемости, а также всех осложнений и исходов вследствие развившегося заболевания. Однако с позиции существующих рекомендаций и нормативов по применению средств для профилактики кардиальной смертности, и в том числе первичной профилактики ВСС, современный подход к пациентам с высоким риском развития ИБС (два фактора риска и более) практически не отличается от такового, как и при наличии диагностированного заболевания.

Поэтому с точки зрения практического применения средств первичной профилактики ВСС в настоящее время можно выделить следующие группы пациентов:

Распределение пациентов в 2-й и 3-й группах риска в зависимости от значений ФВЛЖ представлено в соответствии с Рекомендациями ACC/AHA/ESC (American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology Committee) 2006 и 2015 гг. по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике ВСС. Разброс значений верхней границы ФВЛЖ в группах 2 и 3 обусловлен использованием результатов различных клинических исследований с разными критериями включения.

Первичная профилактика ВОК/ВСС для пациентов 1-й группы также является частью общей стратегии лечения пациентов с ИБС, перенесших ИМ или острый ишемический приступ, однако в основе применения данных методов лежит большая доказательная база по их эффективности в профилактике ВСС у этой категории больных.

В табл. 1-8 приводятся современные методы профилактики ВСС на основании рекомендаций по ведению пациентов после ИМ. По сути, первичная профилактика ВСС в этой группе больных основана на вторичной профилактике ИМ и профилактике общей сердечно-сосудистой смертности. Обращает на себя внимание, что все методы профилактики имеют первый класс показаний, а все лекарственные препараты, приведенные в табл. 1-8, обладают доказанной эффективностью в профилактике ВСС.

Существует много исследований, доказывающих связь между потреблением рыбьего жира (омега-3 ПНЖК) и уровнем сердечно-сосудистой заболеваемости. При изучении различных национальных особенностей питания было показано, что в регионах, где традиционно употребляют морепродукты и прежде всего жирную морскую рыбу, сердечно-сосудистые заболевания встречаются реже, чем в общей популяции. Данный факт стал одним из оснований для разработки специальной кардио-протективной диеты, которая в настоящее время рекомендована для первичной и вторичной профилактики заболеваний сердца и сосудов. За последние два десятилетия было проведено 14 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали влияние высокого содержания рыбьего жира (омега-3 ПНЖК), обусловленного диетой или пищевыми добавками, на вторичную профилактику ИМ и других исходов ИБС. Большинство данных исследований показало, что омега-3 ПНЖК достоверно снижают случаи ИМ, смертность от всех причин, а также внезапную смертность и инсульты. Наиболее наглядно это было продемонстрировано в исследовании GISSI Prevenzione (рис. 1-27), где зарегистрировано достоверное снижение показателей общей, общей сердечной, коронарной и внезапной сердечной смертности среди постинфарктных пациентов, получающих омега-3 ПНЖК.

Таблица 1.8. Мероприятия по вторичной профилактике инфаркта миокарда, обеспечивающие первичную профилактику внезапной сердечной смерти у постинфарктных больных без дисфункции левого желудочка

Примечание. По данным ряда рекомендаций по ведению пациентов после инфаркта миокарда.

Привлекательной выглядит теория антиаритмической активности омега-3 ПНЖК. Возможно, это наиболее простой способ объяснения их эффективности в профилактике ВСС, однако пока данную теорию нельзя считать доказанной. Существуют наблюдательные исследования, в которых было отмечено положительное влияние омега-3 ПНЖК на маркеры жизнеугрожающих аритмий. В исследованиях отмечалось улучшение показателей вариабельности сердечного ритма и барорефлекторной чувствительности, а также снижение количества желудочковых экстрасистол. Однако были и другие исследования, в которых подобные результаты не подтвердились. Наиболее хорошо организованным стало рандомизированное двойное слепое плаце-бо-контролируемое исследование SOFA по изучению влияния рыбьего жира на желудочковые тахиаритмии у больных с ИКД. По результатам исследования желудочковые тахиаритмии регистрировались у 81 (30%) пациента, получавшего рыбий жир, и у 90 (33%) пациентов в контрольной группе. Различия не имели статистической достоверности. Исследование не продемонстрировало положительного влияния оме-га-3 ПНЖК на вероятность возникновения приступов жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий. Подводя итог, можно сказать, что омега-3 ПНЖК являются доказанным средством профилактики ВСС у постинфарктных больных, однако в настоящее время их антиаритмический эффект нельзя считать полностью доказанным.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠ ) как средство вторичной профилактики ИМ и других исходов ИБС используется более 30 лет. За это время его эффективность доказана во многих клинических исследованиях. Если вначале ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠ ) была рекомендована как средство профилактики повторного инфаркта миокарда и кардиальной смерти (в том числе ВСС) у больных нестабильной, а затем стабильной стенокардией, то позднее была доказана необходимость его применения у всех пациентов, перенесших инфаркт миокарда. В двойном слепом рандомизированном исследовании SAPAT (Swedish Angina Pectoris Trial) было показано, что ежедневный прием ацетилсалициловой кислоты (Аспирин^♠ ) в дозе 75 мг больными ИБС и стабильной стенокардией достоверно снижает риск развития ИМ и ВСС. Крупнейший метаанализ, включивший 145 рандомизированных исследований по применению ацетилсалициловой кислоты (Аспирин^♠ ) в ежедневной дозе 75-325 мг, подтвердил эффективность его применения у постинфарктных больных и даже у пациентов высокого риска развития ИБС при отсутствии противопоказаний к ее приему.

Применение β-адреноблокаторов в качестве первичной профилактики ВСС, возможно, является наиболее доказанным и эффективным методом. Ряд исследований и метаанализов показал, что применение β-адреноблокаторов у постинфарктных больных позволяет достоверно снизить количество повторных инфарктов миокарда и кардиальную смертность на 20-25%. Достоверный положительный эффект был получен в исследованиях, где использовались пропранолол, метопролол, тимолол, ацебутолол и карведилол. В исследованиях с другими препаратами результаты не были столь статистически достоверны, но в целом носили положительный характер и были сравнимы с упомянутыми. Метаанализ 82 рандомизированных исследований показал, что длительное применение β-адреноблокаторов достоверно снижает смертность от всех причин, другие осложнения и исходы ИБС, даже если они назначались после фибринолитической терапии или в комбинации с ингибиторами АПФ. Идея использования β-адреноблокаторов в качестве средства профилактики ВСС появилась после изучения их антиаритмических свойств. В доклинических исследованиях на животных была отмечена способность β-адреноблокаторов предупреждать развитие ФЖ. И хотя для лечения устойчивых тахикардий их активности оказалось недостаточно, как средство профилактики ВСС β-адреноблокаторы превзошли все ожидания. β-Адреноблокаторы положительно влияют на ряд факторов, способствующих электрической нестабильности миокарда, включая нарушение баланса симпатической и парасимпатической регуляции, снижение миокардиальной перфузии, они нормализуют миокардиальный метаболизм и общее сосудистое сопротивление. Их действие предупреждает развитие нестабильных ЖТ и ФЖ.

Известно, что артериальная гипертензия является одним из значимых факторов риска в развитии ИБС и ВСС. Казалось бы, антигипертензивная терапия должна снижать риск развития ВСС. Однако ряд исследований показал, что большинство препаратов, используемых для лечения гипертензии, не оказало значимого влияния на снижение показателя ВСС среди данной категории пациентов, в то время как β-адреноблокаторы на данном направлении показали свою высокую эффективность. Наиболее доказательно этот эффект проявился в исследовании MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives), где сравнивались 5-летние результаты лечения артериальной гипер-тензии метопрололом и тиазидными диуретиками. Показатель общей смертности был существенно ниже в группе пациентов, где применялся метопролол, а снижение показателя ВСС в этой же группе составило 30% в сравнении с пациентами, получавшими диуретики (рис. 1-28).

Польза от использования β-адреноблокаторов у постинфарктных больных была показана в начале 1980-х годов. Сначала их эффективность была замечена в снижении показателя общей смертности. Затем при анализе выживаемости в подгруппах было отмечено их выраженное положительное действие на снижение числа случаев ВСС среди больных, перенесших инфаркт миокарда. Изучение эффективности тимолола в Норвежском многоцентровом исследовании показало почти двукратное снижение внезапной смертности по сравнению с контрольной группой. Исследование BHAT (β-blocker Heart Attack Trial), объединившее значительное количество пациентов (3837 человек), также показало достоверное снижение случаев ВСС вследствие применения другого неселективного β-адреноблокатора - пропранолола (4,6% в контрольной группе против 3,3% в группе получавших пропранолол (р <0,05%), показатель снижения внезапной смертности - 30%). Метаанализ 5 двойных слепых контролируемых исследований применения β₁ -селективного блокатора метопролола у постинфарктных больных (5474 пациента) продемонстрировал, что значительное снижение общей смертности вследствие применения препарата связано с его выраженным положительным влиянием на внезапную смертность (показатель снижения - 40%) как главную составляющую общей сердечной смертности у данной категории пациентов (рис. 1-29). Таким образом, применение β-адреноблокаторов в качестве средства первичной профилактики у людей с повышенным риском развития ВСС, в том числе у пациентов с диагностированной ИБС, является клинически обоснованным и высокоэффективным методом.

Эффективность применения ингибиторов АПФ как средства профилактики ВСС для групп риска развития заболеваний сердца и для всех постинфарктных больных не является столь однозначной и очевидной, как это обстоит с β-адреноблокаторами. Ингибиторы АПФ в настоящее время рекомендованы для вторичной профилактики ИМ всем постинфарктным пациентам, не имеющим противопоказаний к их применению. Однако на протяжении изучения их эффективности у данной группы больных и у групп риска развития сердечно-сосудистых заболеваний с сохранной функцией левого желудочка результаты исследований существенно разнились, в том числе и относительно их эффективности в профилактике ВСС. Одна из основополагающих работ в данном направлении - крупный метаанализ 15 исследований (15 104 пациента), представленный M.J. Domanski и соавт. в 1999 г. В метаанализе изучено влияние ингибиторов АПФ на внезапную сердечную смертность среди постинфарктных больных с различными показателями функционального состояния ЛЖ. По результатам ме-таанализа расчетный показатель снижения внезапной смертности составил 20%, что было статистически достоверным и достаточно значимым относительно показателя снижения общей сердечно-сосудистой смертности. Однако при более детальном рассмотрении приводимых исследований становится очевидным, что профилактический эффект от применения данной группы препаратов преимущественно был выражен среди пациентов с дисфункцией ЛЖ. В другом, более позднем исследовании изучали действие рамиприла у пациентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (наличие диабета и еще какого-либо фактора) и с ранее диагностированными заболеваниями сердца. В исследование был включен 9541 пациент. По дизайну исследование - рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое. Исследование показало, что применение рамиприла достоверно снижает общую смертность, количество инфарктов и инсультов. Среди пациентов, получавших рамиприл, также реже встречались случаи ВСС (p =0,02). Основной вывод исследования состоит в том, что профилактическое назначение рамиприла пациентам без диагностированной дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности является эффективным в предотвращении развития осложнений и фатальных исходов сердечно-сосудистых заболеваний.

Было проведено три крупных исследования по изучению эффективности применения ингибиторов АПФ у пациентов без дисфункции ЛЖ и СН. В исследовании HOPE рамиприл продемонстрировал достоверное снижение общей смертности, сердечно-сосудистых событий, и в том числе случаев ВСС. Другой представитель ингибиторов АПФ - периндоприл - в исследовании EUROPA продемонстрировал достоверное снижение комбинированного показателя сердечно-сосудистых осложнений и исходов заболевания, но не оказал достоверного влияния на показатель общей смертности. И наконец, в исследовании PEACE изучение эффективности ингибитора АПФ трандолаприла не показало снижения показателей смертности и сердечно-сосудистых событий у больных стабильными формами ИБС без дисфункции ЛЖ. В заключение, говоря об эффективности ингибиторов АПФ в профилактике ВСС, следует заметить, что вклад данной группы препаратов в снижение показателя ВСС неоспорим, однако окончательно он доказан для пациентов с дисфункцией ЛЖ либо с симптомной сердечной недостаточностью. Возможно, профилактическое назначение ингибиторов АПФ для пациентов с сохранной функцией ЛЖ требует более селективного подхода как по отношению к пациентам, так и по отношению к препаратам.

Статины - группа препаратов, которые рекомендованы в настоящее время к применению для первичной профилактики внезапной смерти у больных ИБС. Показания для применения статинов как средства вторичной профилактики ИМ содержатся в большинстве рекомендаций по ведению постинфарктных пациентов. В Нормативах по лечению желудочковых аритмий и профилактике ВСС 2006 г., принятых в США и Европе, статины имеют I класс показаний, с уровнем доказанности А для снижения риска развития желудочковых аритмий и ВСС у больных ИБС. Авторы Нормативов предполагают от 30 до 40% снижения относительного риска при использовании статинов в качестве средства первичной профилактики ВСС, основываясь на результатах двух исследований. В первом исследовании изучалась эффективность правастатина в группе риска развития ИБС (повышенное содержание холестерина в плазме крови). Результаты исследования продемонстрировали достоверное снижение числа случаев ИМ (p =0,001), кардиальной смертности (0,033) и общей смертности (p =0,051) в группе, где использовался правастатин. В другом исследовании изучалась эффективность ловастатина также в группе риска развития ИБС. По результатам исследования сделан вывод, что ловастатин снижает риск развития острых коронарных событий как у мужчин, так и у женщин. За последнее десятилетие в многочисленных долгосрочных клинических и эпидемиологических исследованиях было показано, что терапия статинами (розувастатин, аторвастатин, симвастатин) сопровождается значительным (на 20-35%) снижением риска заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Цель назначения статинов - достижение целевого уровня липопротеинов низкой плотности <2,5 ммоль/л у всех пациентов высокого риска, к которым относятся больные с любыми клиническими проявлениями ИБС, атеросклерозом периферических артерий и артерий головного мозга, сахарным диабетом, а также с комбинацией других факторов риска, при которых вероятность развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений и исходов в течение 10 лет по шкале SCORE составляет не менее 5%.Таким образом, стати-ны - еще одна группа препаратов, позволяющих достоверно снизить риск смерти вследствие ИБС, в том числе риск внезапной смерти.

С позиции современных представлений о нарушениях коронарного кровообращения как наиболее распространенной причине ВСС необходимость своевременной оценки состояния коронарного русла и адекватной реваскуляризации миокарда не вызывает сомнений. Известно, что наиболее информативным методом исследования в этой области является КАГ. Однако при анализе современных показаний для КАГ и для методов прямой реваскуляризации миокарда складывается впечатление, что данные процедуры пока еще не нашли соответствующего места в ряду методов профилактики сердечной смертности, и прежде всего ВСС. В настоящее время интервенционное, или хирургическое, восстановление коронарного кровотока в первую очередь показано лицам с признаками острой окклюзии коронарной артерии (в качестве альтернативного или комбинированного подхода возможно также использовать тромболитическую терапию), что позволяет снизить смертность и улучшить прогноз для данной группы пациентов. Реваскуляризация миокарда у пациентов со стабильной стенокардией по существующим представлениям не оказывает значимого влияния на их прогноз. По сути, современные показания для КАГ и реваскуляризации миокарда связаны с лечением больных нестабильными и тяжелыми формами ИБС.

Показания для КАГ в виде самостоятельных нормативов были приняты в США в 1999 г. и до настоящего времени во многом остаются основным документом, регламентирующим использование данного метода вне зависимости от показаний для реваскуляризации миокарда. Это важно для профилактики ВСС, так как в ряде случаев проведение данной диагностической процедуры может быть целесообразным, когда отсутствует клинически развернутая картина заболевания. В упомянутых нормативах использование КАГ имеет I (уровень доказанности В) класс показаний для лиц, перенесших внезапную остановку сердца или эпизод жизнеугрожающей ЖТ, т.е. метод служит необходимой диагностической процедурой при вторичной профилактике ВСС. Поскольку известно, что ВСС в большом числе случаев - первое и единственное проявление ИБС, то можно с высокой степенью уверенности утверждать, что в настоящее время метод недостаточно востребован для первичной профилактики внезапной смерти у пациентов с недиагностированной ИБС. Критериям первичной профилактики ВСС у данной категории пациентов соответствует следующий пункт показаний для КАГ: «Асимптомные пациенты мужского пола или женщины после наступления менопаузы без диагностированной ранее ИБС, которые имеют два или более основных факторов риска и отклонения от нормы при неинвазивном обследовании. Класс IIb, уровень доказанности С». Следует отметить, что низкий класс этого пункта показаний существенно ограничивает возможность применения КАГ у данных пациентов. В комментарии сказано, что для принятия решения о проведении КАГ у подобных пациентов необходимо оценивать совокупный риск по ряду факторов, таких как возраст, профессия, стиль жизни, наличие диабета и т.д., а неинвазивные методы диагностики на основе выявления стресс-индуцированной ишемии пока остаются первичным средством стратификации риска опасных исходов ИБС.

Большие надежды в реализации возможности ранней диагностики ИБС связаны с так называемой неинвазивной коронарной ангиографией - методом, в основе которого лежит мультиспиральная компьютерная томография, позволяющая определить наличие обструктивного процесса в коронарных артериях. Основным преимуществом метода служит неинвазивность, а недостатком - относительно высокая стоимость, сопоставимая с КАГ и ограничивающая массовое применение метода в качестве скрининга. По информативности на данном направлении мультиспиральная компьютерная томография превосходит метод магнитно-резонансной томографии. По возможности выявления значимых стенозов (>50%) коронарных артерий метод мультиспиральной компьютерной томографии в сравнении с обычной инвазивной-КАГ продемонстрировал высокие показатели чувствительности (95%), специфичности (98%), положительной (87%) и отрицательной (99%) прогностической значимости. Однако диагностическая значимость метода ограничена недостаточной визуализацией периферических сегментов коронарного русла и слабовыраженных незначимых стенозов коронарных артерий. Кроме того, при выявлении значимых стенозов необходимость интервенционного, или хирургического, вмешательства потребует проведения инвазивной КАГ, что в целом существенно увеличит затраты на лечение данного пациента. Тем не менее мультиспиральная компьютерная томография является многообещающей технологией, которая, вероятно, в ближайшем будущем позволит существенно улучшить раннее выявление коронарного атеросклероза и таким образом уменьшить его значимость как одной из главных составляющих внезапной сердечной смертности.

Как было сказано выше, ВСС является наиболее распространенным исходом у больных ХСН, причем в большей степени такому исходу подвержены пациенты, находящиеся в II-III ФК по NYHA. Существенной особенностью первичной профилактики ВСС у данной категории больных является необходимость применения нового класса средств - ИКД, эффективность которых доказана в ряде клинических исследований, а показания сформулированы в российских и зарубежных рекомендациях по лечению ХСН. Соответствующее применение лекарственной терапии ХСН остается таким же актуальным вне зависимости от наличия ИКД, причем большинство основных лекарственных средств, показанных для лечения ХСН, обладает доказанной эффективностью в профилактике ВСС. Поскольку выраженность дисфункции ЛЖ и симптомов сердечной недостаточности является главным фактором, определяющим показатели общей и внезапной смертности у больных ХСН, то очевидно, что адекватная терапия, направленная на уменьшение гемодинамических и клинических проявлений сердечной недостаточности, позволит оказывать существенное положительное влияние на оба эти показателя. Однако хотелось бы отметить, что некоторые препараты обладают более выраженным влиянием на снижение вероятности внезапного смертельного исхода у данной категории пациентов. Прежде всего это относится к β-адреноблокаторам. Одним из первых исследований, где это было ярко продемонстрировано, стало исследование BHAT. Применение про-пранолола в группе пациентов с ХСН показало значительное снижение показателя внезапной смертности. Случаи ВСС в группе плацебо составили 10,4%, а в группе, где использовался пропранолол, - 5,5%. Причем при сравнении показателей смертности в разных группах данный эффект пропранолола был более выражен в группе пациентов с ХСН, чем среди пациентов без таковой (рис. 1-30).

Позже рандомизированное двойное слепое плацебо-контролиру-емое исследование CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II) продемонстрировало эффективность препарата бисопролол в снижении как общей (12 против 17%, p <0,0001), так и внезапной (4 против 6%, p =0,001) смертности у пациентов с ХСН. В 2001 г. были опубликованы результаты еще двух рандомизированных исследований: MERIT-HF и COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival), в которых был показан положительный эффект от действия двух других представителей этого класса препаратов: метопролола и карведилола. Назначение метопролола в исследовании MERIT-HF позволило достоверно снизить показатели общей и внезапной смертности на 39 и 45% соответственно (рис. 1-31). Использование карведилола в исследовании COPERNICUS позволило достоверно снизить комбинированный риск смерти и госпитализаций, связанных с сердечной недостаточностью, на 31% (p =0,000004), а также снизить внезапную смертность (3,9 против 6,1%, p =0,016). В настоящее время β-адреноблокаторы являются одним из основных средств лечения ХСН, рекомендованных к применению российскими и зарубежными рекомендациями по лечению ХСН. Основной эффект от их применения выражен в значительном улучшении прогноза для данной категории пациентов, где главной составляющей является профилактика развития ВОК/ВСС. Следует, однако, отметить, что не все препараты из этой группы рекомендованы к применению у больных ХСН. В соответствии с Национальными рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) рекомендованы к применению: бисопролол, метопролол (Метопролола сукцинат^♠ ), карведилол, и у пожилых пациентов возможно применение небиволола.

Необходимость применения ингибиторов АПФ у больных XCН подтверждена результатами многих исследований и не вызывает сомнений. Ингибиторы АПФ также отнесены к основной группе препаратов, рекомендованных для лечения XCН в российских и зарубежных рекомендациях по лечению XCН. Xотелось бы отметить, что, обладая выраженным лечебным эффектом, ингибиторы АПФ существенно улучшают прогноз, уменьшают общую смертность и в значительной степени снижают вероятность развития ВОК/ВСС у больных XCН. Не все представители данной группы препаратов имеют одинаковую степень доказанности их лечебного эффекта, следовательно, выбор препарата должен основываться на существующих рекомендациях по лечению XCН. Наряду с ингибиторами АПФ в настоящее время для лечения XCН рекомендуют блокаторы рецепторов ангиотензина-2. В программе CHARM (Candesartanin Heartfailure Assessmentof Reductionin Mortality and morbidity programme), состоящей из трех исследований, представитель этой группы препаратов - кандесартан - показал выраженный эффект в снижении показателей смертности от сердечно-сосудистых причин и внезапной смертности (15% снижения риска при р =0,036). Именно поэтому кандесартан может применяться в лечении больных XCН и сниженной ФВЛЖ. В соответствии с современными клиническими рекомендациями при непереносимости ингибиторов АПФ кандесартан может быть препаратом выбора (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности В).

Еще одна группа препаратов с доказанной эффективностью в снижении показателя ВCC - антагонисты альдостерона. Исследование RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) показало, что добавление спиронолактона к лечению XCН ингибиторами АПФ и β-адреноблокаторами позволило снизить показатель сердечной смертности, и в том числе показатель внезапной смертности (снижение риска - 29%, р =0,02). В настоящее время сочетание рекомендованных препаратов из данных трех групп является наиболее рациональной схемой лечения больных тяжелой XCН. Кроме того, имеются данные о результатах применения относительно нового антагониста альдостерона - эплеренона, которые также подтверждают эффективность данной группы препаратов в снижении риска ВCC.

Основным средством профилактики ВCC у больных XCН служат ИКД. В настоящее время данный метод имеет самый высокий класс покaзaний для пациентов с cимптoмнoй XCH и дисфункцией ЛЖ, так как в его основе лежит значительная доказательная база, а выраженность эффекта в снижении риска ВCC оказывает существенное положительное влияние на прогноз в целом и достоверно снижает показатель общей смертности среди данной группы больных. В четырех основных клинических исследованиях ^[5] (MADIT, MUSTT ^[6] , MADIT II, SCD HeFT) общей численностью 4653 пациента главными объединяющими критериями включения были сниженная ФВЛЖ и отсутствие устойчивых приступов жизнеугрожающих желудочковых аритмий и ВОК в анамнезе, т.е. пациенты соответствовали критериям первичной профилактики ВCC (табл. 1-9). Сходный принцип рандомизации пациентов на группу лекарственной терапии и группу лекарственной терапии в сочетании с имплантацией ИКД также позволяет рассматривать результаты исследований в едином контексте. По результатам исследований добавление ИКД к лекарственной терапии XCH привело к относительному снижению выживаемости в подгруппах, показало выраженное снижение смертности благодаря применению ИКД-терапии. Анализ риска смерти от всех причин показал снижение риска c 23 до 54% при сроках наблюдения от 20 до 45,5 мес (рис. 1-32). Интересным и важным является тот факт, что выраженность эффекта от применения ИКД в исследованиях по первичной профилактике ВСС превзошла таковую в исследованиях по вторичной профилактике ВСС (AVID, CASH, CIDS) как по снижению риска внезапной смертности, так и по снижению риска смерти от всех причин.

Для определения прогноза и расчета оставшегося срока жизни больного ХСН была создана сиэтлская модель сердечной недостаточности. Используя известные данные о клиническом статусе пациента, лабораторные показатели, а также препараты и устройства, применяемые для его лечения, с достаточно большой точностью можно рассчитать срок жизни пациента. Калькулятор сиэтлской модели использует данные, представленные на рис. 1-33, где показано, как добавление к лечению ХСН лекарственных препаратов и ИКД позволяет положительно влиять на продолжительность жизни больного ХСН. Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что ИКД в данном случае влияют только на аритмическую (внезапную смерть) составляющую смертности, однако выраженность эффекта от их применения позволяет существенно снизить показатель общей смертности среди больных ХСН.

Примечание. По данным Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН 2017 г. и ACC/AHA/ESC 2016 г. Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death 2015 г.

Антиаритмические препараты, за исключением β-адреноблокаторов, не относятся к средствам первичной профилактики ВСС. В настоящее время антиаритмические препараты I и IV классов противопоказаны больным ХСН в связи с возможными аритмогенными эффектами, увеличением вероятности ВСС и ухудшением прогноза. Результаты применения амиодарона (Кордарон^♠ ) в долгосрочных клинических исследованиях оказались противоречивыми и в большинстве своем не продемонстрировали очевидного преимущества препарата по сравнению с плацебо. Известный метаанализ 13 исследований с использованием амиодарона (Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators) у постинфарктных больных и больных ХСН, объединивший 6553 исследуемых, показал относительное снижение общей смертности на 13% (р =0,03%), но выраженная разнородность групп пациентов (р= 0,058) затрудняет однозначное толкование результатов метаанализа в пользу амиодарона. Кроме того, в более позднем и хорошо организованном исследовании SCD-HeFT применение амиодарона в качестве средства первичной профилактики ВСС не показало его преимущества перед плацебо в отдаленной выживаемости больных XCН. Поэтому в настоящее время амиодарон не имеет достаточных показаний для применения в качестве средства первичной профилактики ВCC у больных дисфункцией ЛЖ и XCН, не страдающих аритмиями. Однако следует отметить, что значительное число больных XCН страдает желудочковыми эктопиями, которые повышают риск ВCC и ухудшают прогноз. В большинстве случаев для таких пациентов антиаритмической активности β-адреноблокаторов бывает недостаточно и препаратом выбора для них является амиодарон. Применение амиодарона в сочетании с β-адреноблокаторами позволяет получить максимальный антиаритмический эффект с положительным влиянием на выживаемость и прогноз. Для антиаритмической терапии можно также использовать соталол, который более предпочтителен у больных выраженной XCН. При этом необходимо учитывать его более значимый по сравнению с амиодароном проаритмический эффект. Cледует сказать, что возможности выбора антиаритмических препаратов существенно возрастают, когда пациенту имплантирован ИКД. Кроме того, наличие повторяющихся приступов желудочковых аритмий у больного с ИКД является безусловным показанием для назначения или коррекции профилактической антиаритмической терапии, прежде всего одного из двух основных препаратов: амиодарона или соталола.

Завершая главу, хотелось бы отметить, что приведенные здесь методы профилактики ВCC, как и методы спасения при ВОК, вместе образуют систему мероприятий, действующую по принципу «глубоко эшелонированной обороны», которая перекрывает различные факторы риска, патофизиологические механизмы и обстоятельства, способные привести к внезапному смертельному исходу вследствие заболевания сердца. Многие из данных методов в настоящее время используются или активно внедряются в клиническую практику в нашей стране. Однако говорить об эффективной системе в целом было бы преждевременно. Обращают на себя внимание два основных момента. Во-первых, очевиден значительный пробел в возможности оказания первой помощи при ВОК, так как программа общественно доступной дефибрилляции только начинает внедряться в практику. Это означает отсутствие автоматических наружных дефибрилляторов и недостаточную готовность экстренных служб и населения в целом к оказанию первой помощи при ВОК. Cейчас известно, что программа общественно доступной дефибрилляции позволяет увеличить количество спасенных пациентов в случаях ВОК с 3-7 до 17-26% (рис. 1-34).

Во-вторых, в настоящее время крайне недостаточно используются ИКД как средство первичной профилактики ВСС. Так, если среднее количество имплантаций в странах Западной Европы составляет около 250-350 устройств на 1 млн населения в год (2017), из которых до 90% - по показаниям первичной профилактики ВСС, то в России в 2017 г. было имплантировано около 18 устройств на 1 млн населения, из которых по показаниям первичной профилактики предположительно 10-20%. Как показывают упомянутые выше исследования, профилактика ВСС с помощью ИКД позволяет значительно снизить показатель риска общей смертности, что сопоставимо с использованием основных профилактических препаратов: β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, статинов (рис. 1-35). Кроме того, снижение внезапной сердечной смертности благодаря применению ИКД подтверждено зарубежными популяционными исследованиями. Наиболее доказательно это представлено в исследовании, проведенном в небольшом городе Рочестер (где находится известная клиника Мэйо), штат Миннесота, с населением 85 806 человек. С 1985 по 1989 г. было зарегистрировано 26,3 на 100 тыс. случаев внебольничной остановки кровообращения, а с 2000 по 2002 г. отмечено снижение показателя до 7,7 на 100 тыс. (рис. 1-36, A). Как заключают авторы исследования, с 1985 по 2002 г. отмечено значимое снижение частоты случаев внегоспитальной остановки сердца, обусловленной ФЖ. Причинами данного процесса авторы считают использование высокотехнологичных методов диагностики и лечения заболеваний сердца и профилактики их осложнений. Прежде всего это своевременное выявление факторов риска ВСС, адекватное восстановление коронарного кровотока и применение ИКД. В исследовании наглядно показано соответствующее по времени увеличение количества имплантаций ИКД и количества случаев купирования ЖТ/ФЖ с помощью ИКД (рис. 1-36, б).

Данные результаты были подтверждены и другими популяционны-ми исследованиями, что в целом еще раз доказывает целесообразность активного внедрения новых медицинских технологий, направленных на профилактику ВСС и оказание эффективной экстренной помощи при ВОК.

Желудочковая тахикардия (ЖТ) - патологический частый ритм (>100 в минуту), исходящий из миокарда желудочков, иногда с вовлечением участков проводящей системы сердца, расположенных ниже пучка Гиса. Используя термины «желудочковые аритмии» или «желудочковые тахиаритмии», обычно объединяют понятия: ЖТ, фибрилляция и трепетание желудочков. Желудочковые тахиаритмии относят к наиболее опасным из всех тахиаритмий ввиду выраженности гемодинамических изменений и потенциальной опасности развития остановки кровообращения. Классификация ЖТ, их клинических проявлений и исходов представлена в табл. 2-1. Среди всех нарушений ритма сердца ЖТ встречаются в 10-12% случаев, занимая по количеству койко-дней в году (>400 на 1 млн населения) второе место, уступая первенство фибрилляции предсердий.

Для стратификации риска ВСС огромный интерес представляет работа J.T. Bigger, опубликованная в 1984 г., где автор классифицировал желудочковую эктопию, связав ее прогностическое значение с выраженностью сердечной патологии и клинической картиной заболевания (табл. 2-3). Как указал автор, доброкачественные желудочковые аритмии с низкой вероятностью развития ВСС обычно не являются следствием выраженной сердечной патологии, в то время как потенциально злокачественные и злокачественные желудочковые аритмии, ассоциированные с высоким риском ВСС, являются следствием таковой. В другой своей работе J.T. Bigger описывает выраженную зависимость между ФВЛЖ и смертностью постинфарктных больных. Автор считает, что ФВЛЖ <30% - наилучший предиктор смертности в ближайшие 6 мес, а наличие желудочковых аритмий служит фактором, определяющим смертность в более отдаленном периоде. Все упомянутые работы внесли значительный вклад в стратификацию риска внезапной и невнезапной смерти среди постинфарктных больных. В дальнейшем большие рандомизированные исследования подтвердили правильность данного подхода и определили вклад каждого из факторов, где ключевые роли отведены нозологии и дисфункции левого желудочка. По современным представлениям прогностическая значимость комплексной желудочковой эктопии на отдаленный период практически полностью зависит от наличия и выраженности основного заболевания сердца. Появление данной аритмии должно побуждать к поиску заболевания сердца, а определение риска внезапной смерти должно быть основано на диагнозе и наличии структурных изменений сердца. Для постинфарктных больных увеличение риска внезапной смерти от комплексной желудочковой эктопии безотносительно к функции левого желудочка в среднем составляет около 5% в год. При этом нарушение функции левого желудочка (ФВЛЖ ≤30-35%) может увеличивать этот показатель до 15-30%. Кроме того, наличие устойчивых жизнеугрожающих аритмий (ЖТ/ФЖ), ассоциированных со структурными изменениями сердца, будет сопровождаться высокой частотой их рецидивов, которые могут возникать в 30-50% случаев в течение последующих 2 лет. Существенное значение для прогноза имеет гемодинамическая значимость аритмии: для больных, терявших сознание во время пароксизма аритмии, риск смерти при следующем пароксизме составляет 75-80%, в то время как для тех, кто перенес приступ в сознании, вероятность смерти при рецидиве ограничивается 10%.

Клинические проявления ЖТ весьма разнообразны и прежде всего зависят от нарушений гемодинамики, вызванных пароксизмом. В свою очередь, выраженность гемодинамических нарушений зависит от частоты желудочковых сокращений (длительности цикла ЖТ), устойчивости или продолжительности пароксизма и от компенсаторных возможностей организма. Поэтому клиническая картина тахикардий весьма индивидуальна - от малосимптомных до крайне выраженных вариантов. Последние характеризуются как жизнеугрожающие ЖТ. Трудно переоценить диагностическую значимость ЭКГ с записью приступа ЖТ, особенно если тахикардия зарегистрирована в нескольких отведениях. Анализ морфологии QRS -комплексов, длительности цикла, его постоянства, некоторых других ЭКГ-признаков при сопоставлении с клиническими данными значительно облегчит постановку диагноза и выбор метода лечения. Однако по многим причинам далеко не всегда удается зарегистрировать пароксизм или пробежку ЖТ на ЭКГ, что в дальнейшем потребует выполнения других методов исследования, прежде всего холтеровского мониторирования и ЭФИ. Использование суточного мониторирования сердечного ритма по методу, предложенному в 1961 г. N. Holter, с помощью современной компьютерной обработки позволяет значительно расширить возможности диагностики нарушений ритма сердца, и желудочковых аритмий в частности. Электрофизиологическое исследование в преобладающем большинстве случаев позволяет индуцировать ЖТ, изучить ее электрофизиологические и клинические особенности, определить локализацию аритмического субстрата. В 1971 г., используя возможности длительного мониторирования сердечного ритма, B. Lown и M. Wolf предложили использовать показатели желудочковой эктопической активности для определения риска внезапной смерти у постинфарктных больных. Авторы изучили результаты 12-часового мониторирования сердечного ритма у 220 постинфарктных пациентов. Из них у 136 пациентов была выявлена желудочковая эктопическая активность различной степени. На основании распределения результатов исследования по количественным и качественным характеристикам желудочковой эктопии была создана известная классификация, цель которой - возможность оценки риска ВСС. По замыслу авторов в данной классификации градации желудочковых аритмий должны были отражать их потенциальную опасность (табл. 2-3). Действительно, желудочковая экстрасистолия высоких градаций (в том числе с частотой более 10 в час, залповые, полиморфные и ранние - R на T), «пробежки» или неустойчивая ЖТ существенно увеличивают вероятность развития устойчивой тахикардии и возникновения ФЖ. Однако, как стало известно, в комплексной оценке риска смерти и в построении прогноза эти данные не являются определяющими. В результате данной работы долгие годы желудочковая эктопия рассматривалась как основной (а иногда и единственный) фактор оценки риска ВСС, а концепция ее профилактики базировалась на стремлении к полному подавлению желудочковой эктопии как ишемического, так и неишемического генеза. По современным представлениям лечение желудочковой экстрасистолии с помощью антиаритмических препаратов в малой степени влияет на прогноз для таких пациентов.

Начало 1980-х годов ознаменовано рядом работ, способствовавших развитию идеи стратификации риска смерти в кардиологии. Стратификация риска подразумевает изучение влияния совокупности факторов риска на определенный клинический исход с установлением доли ответственности каждого из указанных факторов. Необходимость в стратификации риска обусловлена построением прогнозов и оценкой распространенности исхода на популяционные группы. В одной из первых таких работ было показано решающее значение дисфункции ЛЖ и выраженности СН в оценке риска смертности среди постинфарктных больных. По результатам исследования 866 больных было выявлено 4 независимых фактора риска смертности: ФВЛЖ <0,4 (радионуклид-ный метод), желудочковая эктопия - 10 и более экстрасистол в час, симптомная СН до инфаркта, хрипы в верхних 2/3 легких при госпитализации. Различные комбинации данных факторов определили четыре подгруппы риска с различной двухлетней смертностью от 3 до 60%.

Около 80% приобретенных устойчивых ЖТ приходится на больных ИБС, когда тахикардия выступает следствием перенесенного ИМ. Среди всех постинфарктных пациентов данные аритмии возникают в 3-5% случаев и развиваются, как правило, в течение первого года, в дальнейшем вероятность их появления составляет от 2 до 5% в течение ближайших 15 лет. В случаях когда постинфарктный период осложняется развитием аневризмы ЛЖ, вероятность развития ЖТ существенно возрастает и они могут выявляться у 15-22% пациентов.

Электрофизиологический механизм возникновения желудочковой аритмии вследствие острой ишемии миокарда связан с гетерогенностью электрофизиологических свойств ишемической и окружающей ее неишемической зон, которые обеспечивают субстрат для образования re-entry и развития ЖТ/ФЖ. Ишемия также нарушает трансмембранную кинетику ионных каналов и клеточный метаболизм. Выделяются катехоламины, провоцирующие биохимические изменения, способствующие аномальному автоматизму, который может служить триггером для возникновения аритмии. Электрическая нестабильность миокарда, связанная с острой ишемией, является обратимым состоянием, когда своевременное восстановление коронарного кровотока может полностью устранить причину развития ЖТ/ФЖ. Выраженность проаритми-ческого эффекта ишемии модулируется генетическими факторами, что объясняет наследственную предрасположенность к внезапной коронарной смерти, которая часто становится первым проявлением острой миокардиальной ишемии. Иногда подобные пациенты могут вначале проявлять неаритмические симптомы острой ишемии, такие как стенокардия, одышка и т.д., а затем развивается желудочковая аритмия, иногда последняя развивается без предшествующих симптомов.

Электрофизиологический механизм возникновения ЖТ вследствие перенесенного инфаркта обусловлен электрической неоднородностью миокарда в зоне постинфарктного рубца. Переплетение здоровых кар-диомиоцитов и коллагеновых (либо измененных) миокардиальных волокон в пограничной зоне между рубцом и здоровым миокардом создает условия для формирования повторного входа возбуждения (re-entry) (рис. 2-2). Появление какого-либо триггерного фактора, каковыми могут быть нарушения нейроэндокринной регуляции, острая ишемия, изменение электролитного состава, может провоцировать возникновение приступа тахикардии.

Прогноз для пациентов с желудочковыми аритмиями, связанными с ИМ, основывается на данных о времени их возникновения. Наблюдения за постинфарктными пациентами и за подгруппой выживших после остановки сердца в острую фазу ИМ показывают, что жизнеугрожающие желудочковые тахиаритмии, возникшие в течение первых 24-48 ч ИМ, незначительно увеличивают риск ВСС в отдаленном периоде. В преобладающем большинстве случаев такие пациенты имеют хороший прогноз. Для пациентов, у которых желудочковые аритмии развились в более поздний госпитальный период, риск повторного их развития, как и риск внезапной смерти, существенно возрастает, а прогноз значительно ухудшается. Это наглядно показано в исследовании GUSTO (Global Use of Strategies to Open occluded coronary arteries), где наблюдались 4188 больных, перенесших эпизоды желудочковых аритмий (ЖТ/ФЖ) в связи с ИМ. В одном из фрагментов исследования оценивали показатель летальности за первый год среди выживших в течение первых 30 дней после ИМ (табл. 2-4). Смертность среди пациентов с ранней госпитальной ЖТ (до 48 ч) была почти в 2,5 раза выше, чем среди пациентов без желудочковых аритмий. Однако среди пациентов с поздней госпитальной ЖТ (после 48 ч) увеличение летальности превысило девятикратный порог, что составило 24,7% случая против 2,7% у пациентов без аритмий. В группе пациентов с эпизодами поздней ФЖ также отмечался повышенный показатель однолетней смертности (6,1%), но не столь выраженный, как среди пациентов с поздней ЖТ. По другим данным, устойчивая ЖТ, возникшая в сроки от 8 до 60 дней после перенесенного ИМ, в 50-80% случаев приводит к смерти в течение первого года, а смертность в течение 3 последующих лет составляет от 43 до 47%. По результатам обследования 390 больных возникновение ЖТ в первые 6 нед после ИМ приводило к 30 и 40% смертности в течение 1 и 2 лет соответственно.

Примечание. Адаптировано из K.H. Newby и соавт.

Таким образом, желудочковая тахиаритмия, и прежде всего устойчивая ЖТ, возникшая на позднем госпитальном этапе течения ИМ, связана с высоким риском внезапной смерти и не может рассматриваться в качестве преходящего явления, так как ее развитие обусловлено появлением анатомического субстрата, сохраняющего вероятность повторного эпизода. Кроме того, следует учитывать, что и ранняя устойчивая ЖТ увеличивает риск внезапной смерти и не является такой же доброкачественной, как ранняя ФЖ.

Методы лечения постинфарктных ЖТ в настоящее время включают: лекарственную антиаритмическую терапию, катетерную абляцию и имплантацию ИКД. Показания для выполнения хирургического вмешательства на открытом сердце, особенно при наличии аневризмы левого желудочка, позволяют использовать соответствующие хирургические методики: резекцию, эпикардиальную деструкцию, целью которых является устранение аритмического фокуса - источника ЖТ. Очевидно, что в первую очередь всегда следует рассматривать возможность адекватного восстановления коронарного кровотока, что само по себе может привести к устранению тахикардии. Однако в большинстве случаев наличие постинфарктной ЖТ требует имплантации ИКД. В соответствии с современными клиническими рекомендациями данный вид лечения имеет IIa класс показаний для пациентов с нормальной функцией левого желудочка и I класс показаний для пациентов со сниженной функцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤35%). Следует отметить, что эффективная лекарственная терапия и даже эффективная катетерная абляция ЖТ не являются поводом к отказу от ИКД-терапии, так как они практически не снижают риск внезапной смерти у данной категории пациентов, а наличие ИКД также не отменяет необходимость попытки радикального устранения тахикардии или назначения профилактической лекарственной терапии. Последняя для данной категории пациентов обычно ограничивается амиодароном (Кордарон^♠ ) и соталолом, причем антиаритмическая и профилактическая эффективность амиодарона (Кордарон^♠ ) будет усиливаться при сочетании с β-адреноблокаторами.

Хирургическая коррекция постинфарктных ЖТ в первую очередь связана с возможностью полноценной реваскуляризации миокарда, идентификации и устранения аритмического фокуса. Первые успехи применения аортокоронарного шунтирования в устранении ЖТ были отмечены у больных ишемически зависимыми тахикардиями. Однако в дальнейшем было отмечено, что группа этих пациентов среди страдающих коронарогенными ЖТ невелика, и среди них достаточно часто отмечалось рецидивирование аритмий. Впоследствии работами M. Josephson и соавт. было доказано участие аритмического субстрата и механизма re-entry в возникновении желудочковых аритмий у больных ИБС, что дало возможность поиска путей его устранения как хирургическими, так и эндоваскулярными методами. На современном этапе хирургический метод в основном используют для устранения ЖТ, обусловленных постинфарктной аневризмой ЛЖ. По выражению M. Josephson, «хирургический метод для таких пациентов остается наилучшим методом устранения тахикардии при условии, что подобные операции выполняют опытные специалисты».

Первые попытки эндокардиального устранения ЖТ были связаны с использованием электроимпульсной деструкции, когда для воздействия применялся электрический разряд, наносимый с дефибриллятора посредством эндокардиального электрода. Методика использовалась во многих клиниках до начала 1990-х годов и исчерпала себя в связи с большим количеством осложнений и появлением метода РЧА. Последний за истекшие два десятилетия получил широкое распространение в устранении большинства нарушений сердечного ритма. Однако применение РЧА у больных ИБС с ЖТ требует тщательного отбора пациентов ввиду существования многих ограничений для использования метода у этой категории пациентов. Потребность в проведении реваскуляризации, устранении аневризмы ЛЖ обусловливает выполнение этих операций первым этапом, и только в случае если ЖТ сохраняется, затем возможно проведение РЧА. Идентификация аритмической зоны прежде всего будет связана с необходимостью индукции ЖТ либо с наличием частой мономорфной экстрасистолии для выполнения полноценного эндокардиального картирования, что ограничивается как возможностью воспроизведения тахикардии, так и гемодинамическими свойствами последней. Кроме того, эффективность воздействия будет зависеть от топики субстрата в толще миокарда, так как интрамуральная или эпикардиальная локализация снижает эффективность метода.

Вследствие различных причин возможность индукции и эндокардиального картирования коронарогенных ЖТ при ЭФИ/РЧА составляет 67-81% случаев, что изначально ограничивает группу пациентов, подходящих для катетерной абляции. Непосредственно после выполнения РЧА тахикардия не индуцируется у 68-90% пациентов, что свидетельствует об эффективности процедуры, однако в отдаленном периоде рецидивы ЖТ отмечаются у 20-44% пациентов. К сожалению, сохраняется достаточно высокий процент осложнений и интраоперационной летальности, показатели которых существенно варьируют от клиники к клинике (0-2,7%), что, вероятно, связано с различным опытом подобных вмешательств и оснащением клиник. Учитывая сказанное выше, авторы хотели бы еще раз подчеркнуть мысль о том, что при всей приоритетности методов радикального устранения коронарогенных ЖТ возможности их использования у данной категории пациентов существенно ограничены и группа успеха среди этих пациентов в настоящее время, к сожалению, невелика. Поэтому для многих подобных пациентов ИКД являются основным средством как для профилактики внезапной смерти, так и для лечения ЖТ. Кроме того, устранение ЖТ у больных со структурным поражением миокарда существенно не улучшает прогноз, а значит, не снижает риск ВСС или снижает его только частично.

Ряд заболеваний сердца характеризуется выраженной аритмогенностью. Зачастую исходом таких заболеваний является ВСС, вызванная желудочковой аритмией (ЖА). Последняя в данном случае служит не только основным механизмом развития остановки кровообращения, но и первопричиной (триггером) развития фатального эпизода. По данным разных исследований (Wellens H.J., 2013; Wei D., 2016), до 65-85% случаев ВСС регистрируется у лиц с сохранной контрактильной функцией ЛЖ при отсутствии воспалительных или ишемических поражений миокарда. Только недавно благодаря открытиям в области молекулярной генетики и патофизиологии нам стало известно о возможности наследственных (первичных) форм ЖА, помимо хорошо известных приобретенных (вторичных) форм ЖА, обусловленных структурными заболеваниями сердца (хроническая ИБС, постинфарктный кардиосклероз, воспалительные заболевания миокарда, пороки клапанов и др.). В основе наследственных ЖА у лиц, не имеющих признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы, могут лежать изменения (мутации) в генах, кодирующих синтез белков клеточных мембран, ответственных за трансмембранные ионные токи, которые играют важнейшую роль в процессах деполяризации и реполяризации в миокарде.

Все этиологические и патогенетические процессы, влияющие на электрофизиологические параметры функционирования миокар-диальной клетки и проводящей системы сердца в целом, опосредуются тремя главными механизмами аритмий: изменением формирования импульса, изменением его проведения или сочетанием этих факторов. Генетически детерминированное нарушение функций ионных каналов может лежать в основе практически всего спектра электрофизиологических механизмов аритмии.

Нормальные амплитуда и продолжительность сердечного потенциала действия (ПД) являются результатом координации разнообразных входящих и выходящих ионных токов, каждый из которых обладает своей уникальной длительностью и интенсивностью. Натриевые токи обеспечивают быструю деполяризацию, а также участвуют на стадии плато во время ПД. Калиевые исходящие ионные токи поддерживают мембранный потенциал покоя и участвуют в реполяризации, вовлекаясь практически во все фазы ПД. Быстрый (I_Kr ), медленный (I_Ks ) и сверхбыстрый компоненты (I_Kur) тока задержанного выпрямления проявляют себя в 2-ю и 3-ю фазы ПД. Максимальная амплитуда тока внутреннего выпрямления регистрируется в 4-ю фазу ПД, что важно для поддержания адекватной продолжительности ПД по отношению к частоте сердечного ритма.

Постоянный транспорт ионов через мембрану и баланс между различными ионными потоками обеспечиваются тонко сбалансированным взаимодействием соответствующих ионных каналов, активирующихся и инактивирующихся в разные фазы ПД, при этом только небольшая часть ионных каналов должна быть открыта одновременно. Ионные каналы представляют собой сложные белковые комплексы, состоящие из одной основной (большой) α-субъединицы и дополнительных (малых) γ-, β-, δ-субъединиц (рис. 2-3).

Для полноценной работы каналов α-субъединицам нужны малые субъединицы. Четыре α-субъединицы калиевого канала объединяются в тетрамер, тесно связанный с соответствующими β-субъединицами. Субъединицы α и β ориентированы таким образом, что образуют пору с обращенными внутрь сегментами S5 и S6. При деполяризации происходит перемещение потенциалзависимого чувствительного центра наружу, что вызывает конформационные изменения и приводит к открытию «ворот» канала и его активации. При этом регистрируется выходящий К⁺ -ток.

Каждый ионный канал или регулятор его активности кодируется соответствующим геном (рис. 2-4). Нуклеотидные дефекты в генах приводят к синтезу аномальных белков, которые не могут обеспечивать нормальную работу ионного канала и вызывают спектр генетически-детерминированных аритмий.

Группа наследственных аритмогенных заболеваний без структурных изменений миокарда, обусловленная нарушениями функционирования трансмембранных сердечных ионных каналов, вследствие генетических дефектов естественным образом получила название «первичные каналопатии». Кроме того, так как эти заболевания проявляются преимущественно или исключительно нарушениями образования и/или распространения электрического импульса в миокарде, их также называют болезнями электрогенеза или «первичными электрическими болезнями сердца» (англ. primary electric heart disease). Эта достаточно молодая, стремительно расширяющаяся гетерогенная группа заболеваний на текущий момент включает в себя синдром удлиненного интервала Q-T (англ. Long Q-Tsyndrome - LQTS), синдром Бругада, синдром короткого интервала Q-T (англ. Short QTsyndrome - SQTS), катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию (англ. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia - CPVT) и синдром ранней реполяризации.

Клиническая значимость первичных каналопатий обусловлена высоким риском развития ВСС, в том числе в момент первого синкопального эпизода. Сохранная контрактильная функция ЛЖ при отсутствии воспалительных или ишемических поражений миокарда значительно затрудняет диагностику и проведение мероприятий по предупреждению ВСС у этой группы больных. Даже использование современных диагностических возможностей ЭКГ, систем суточного мониторирования ЭКГ, электрофизиологических исследований не всегда позволяет своевременно их диагностировать. Это связано с существованием значительного процента скрытых форм заболевания.

Современные подходы к диагностике этих заболеваний, оценка риска ВСС у таких пациентов и выбор тактики лечения в значительной степени базируются на информации о молекулярно-генетической природе заболевания. При отсутствии адекватного лечения выживаемость больных с генетически детерминированными ЖА не превышает 50% в течение 5 лет после первого синкопального эпизода, причем, как правило, погибают люди репродуктивного и трудоспособного возраста (в основном 20-45 лет). Как показывает большое число проведенных исследований, наиболее эффективными мерами по предупреждению ВСС является имплантированный кардиовертер-дефибриллятор (ИКД). В настоящее время показана различная эффективность антиаритмических препаратов (ААП) при различных генетических формах заболеваний. В ряде случаев при так называемом бессимптомном течении заболевания постановка диагноза возможна только при использовании молекулярно-генетических методов диагностики, так как рутинные методы обследования могут не выявлять до 30% носителей мутаций в генах, приводящих к заболеванию. Эти индивидуумы также имеют высокий риск ВСС даже при отсутствии явных клинических проявлений заболевания. Выявление таких лиц позволяет снизить смертность в данной группе пациентов.

Синдром удлиненного интервала Q-T

Наибольшую историю изучения из этой группы заболеваний имеет LQTS, который встречается в популяции с частотой не менее 1:5000 населения (Priori S.G., 2013).

Синдром удлиненного интервала Q-T характеризуется увеличением продолжительности интервала Q-T на ЭКГ покоя (при отсутствии других вызывающих это изменение причин), рецидивирующими син-копальными и пресинкопальными состояниями и особой формой полиморфной ЖТ - двунаправленной веретенообразной ЖТ, также называемой ЖТ типа «пируэт» (от франц. torsades de pointes - скрученные шнурки), а также случаями ВСС. Не вся полиморфная ЖТ - это torsade de pointes. Для ЖТ типа «пируэт» характерно периодическое изменение («скручивание») электрической оси желудочковых комплексов вокруг изоэлектрической линии (смена полярности), что и обусловливает появление положительно и отрицательно направленных по отношению к изолинии комплексов QRS. Наблюдаемое в результате волнообразное нарастание и снижение амплитуды комплексов QRS по форме напоминает веретено. Одна из самых опасных форм ЖТ ввиду тяжелых клинических проявлений - гемодинамическая нестабильность, которая нередко переходит в ФЖ, хотя, в отличие от нее, часто спонтанно прекращается.

В патогенезе LQTS ведущая роль принадлежит генам, кодирующим трансмембранные ион-селективные каналы. При LQTS мутации найдены в 17 генах, кодирующих калиевые, натриевые и кальциевые каналы, мембранные переносчики, а также некоторые структурные белки, локализованные на хромосомах 3, 4, 7, 11, 12, 17, 20 и 21 (табл. 2-5).

По данным M.J. Ackerman и соавт. (2011), около 90% всех генетически подтвержденных случаев LQTS вызваны мутациями в трех основных генах: KCNQ1 (LQTS1), KCNH2 (LQTS2) и SCN5A (LQTS3).

50% всех причинно-следственных мутаций LQTS обнаружены в гене KCNQ1, который кодирует α-субъединицу калиевого канала (KvLQT1) и вызывает LQTS, тип 1. Канал KvLQT1 (также называемый Kv7.1) представляет собой белок, который образует тетрамеры вместе с белком minK (β-субъединица калиевого канала, кодируется геном KCNE1) и обеспечивает медленно активирующийся компонент тока задержанного выпрямления (I_Ks ). Быстрый компонент этого тока (IKr) обеспечивается каналом, состоящим из α- и β-субъединиц, кодируемых генами KCNH2 и KCNE2, соответственно проявляя свою максимальную интенсивность в 2-ю и 3-ю фазы ПД. На долю патогенных мутаций в гене KCNH2, кодирующем α-субъединицу белка HERG (канал Kv11.1) и являющемся причиной LQTS2, приходится 35-40%. Полная АВ-блокада, осложняющая течение LQTS2, обнаруживается у 17% взрослых пациентов с мутацией в гене KCNH2. Гомозиготные мутации в KCNH2 редки, и, когда они присутствуют, пациенты страдают от тяжелой формы LQTS, АВ-блокады 2:1 и тяжелых ЖА сразу после рождения.

Примечание. LQTS - long QT syndrome - синдром удлиненного интервала Q-T

Мутации в гене SCN5A нарушают быструю инактивацию α-субъединицы натриевого канала Nav1.5 и приводят к появлению позднего пер-систирующего натриевого тока, отсутствующего в норме, вызывая проявления LQTS3. β-Субъединица натриевого канала NaVβ4, кодируемая геном SCN4B, локализуется на интеркалированных дисках миоцитов (Dhar Malhotra et al., 2001; Maier et al., 2004) и взаимодействует с различными изоформами сердечного натриевого канала Nav1.5 дискретно различными способами в разных областях сердца (Catterall, Goldin, 2003). Мутации гена SCN4B нарушают это сложное взаимодействие и приводят к LQTS10.

Первую неканальную форму LQTS представляет 4-й тип, обусловленный мутациями Анкирин-B, адаптерного белка. Мутации в гене ANK2, кодирующем Анкирин-B, помимо нарушения обмена натрия и калия, приводят к внутриклеточной перегрузке кальцием. В дополнение к пролонгации Q-T у пациентов с этим типом синдрома могут быть синусовая брадикардия, пароксизмальная фибрилляция предсердий (ФП) и катехоламинергическая полиморфная ЖТ (CPVT).

Синдром Андерсена-Тавила (LQTS7) развивается вследствие мутаций в гене KCNJ2, кодирующем α-субъединицу калиевых каналов Kir2.1, который обеспечивает калиевый ток внутреннего выпрямления (I_K1 ). Синдром Андерсена-Тавила - редкая форма заболевания, при которой удлинение интервала Q-T сопровождается появлением высокоамплитудной волны U. Этот синдром также проявляет экстра-кардиальные признаки, такие как аномалии развития костной системы (низкорослость, микрогнатия, большое расстояние между глазницами, низкое расположение ушных раковин, сколиоз, клинодактилия). В редких случаях отмечаются гипокалиемия и периодический калий-зависимый паралич. Синдром Андерсена-Тавила - заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, однако семейный характер заболевания прослеживается далеко не всегда в связи с трудностями диагностики, неспецифическими клиническими проявлениями заболевания и неполной пенетрантностью мутантных генов. До 50% случаев заболевания обусловлены мутациями de novo.

Синдром Тимоти (LQTS8) назван в честь К. Тимоти, описавшего это заболевание. Вызван мутацией гена CACNA1C, который располагается на хромосоме 12. Этот ген кодирует альфа-1-субъединицу кальциевого канала L-типа. Крайне редкая форма LQTS. При данном синдроме отмечают наиболее выраженное удлинение интервалов Q-T и Q-Tc (до 700 мс), сопровождающееся крайне высоким риском ВСС (средняя продолжительность жизни составляет 2,5 года). До 60% больных имеют различные врожденные пороки сердца и различные нарушения проводимости. Среди экстракардиальных проявлений заболевания описаны когнитивные нарушения, гипогликемия, иммунодефициты, аномалии строения лица, частичное или полное сращение пальцев кистей и стоп (синдактилия). Синдром Тимоти наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако преобладающее большинство случаев заболевания также обусловлено мутациями de novo.

Кавеолы были описаны Engelman и соавт. как «маленькие пещеры» в плазматической мембране и рассматриваются в качестве места важных динамических и регуляторных событий на плазматической мембране. Мутации в гене CAV-3, кодирующем кавеолин-3, отвечают за клинические проявления LQTS9.

В сердце симпатическая регуляция продолжительности ПД опосредуется активацией β-адренергического рецептора, которая требует сборки α-субъединицы (KvLQT1) канала I_Ks со специфическим белком - А-киназой центросомы и комплекса Гольджи (Yotiao). Функции этого протеина, кодируемого геном AKAP9, расположенного на хромосоме 7, в настоящее время изучены недостаточно. Однако мутации в гене AKAP9 ассоциируют с LQTS11.

Синдром удлиненного интервала Q-T тип 12 (LQT12) обусловлен мутацией гена SNTA1, локализованного на хромосоме 20. Он кодирует альфа-1-субъединицу белка синтрофина (α-1-Syntrophin), участвующего в регуляции деятельности натриевых каналов кардиомиоцитов. Мутация в гене SNTN1 приводит к усилению функции сердечного натриевого канала Nav1.5, который является патологической основой LQTS12.

Связанная с G-белком субъединица калиевого канала внутреннего выпрямления (Kv3.4/Kir3.4) кодируется геном KCNJ5. Мутация потери функции в этом гене может вызвать LQTS13.

Большинство идентифицированных генетических дефектов при LQTS относится к мутациям, нарушающим структуру кодируемого белка (α- и β- субъединицы), изменяющим нормальные ионные потоки, что увеличивает продолжительность фазы реполяризации. При исследовании электрофизиологических свойств мутантных субъединиц ионных каналов было показано, что функциональные эффекты мутаций в калиевых, кальциевых и натриевых каналах, приводящие к LQTS, различны. Увеличение времени, необходимого для реполяризации, может быть результатом как усиления входящего кальциевого тока (фаза 2 ПД) и деполяризующего натриевого тока INa (фаза 1 ПД), так и снижения реполяризующих калиевых токов (фазы 2 и 3 ПД). Мутации в генах, кодирующих большие и малые субъединицы калиевых каналов, реализуются по механизму снижения функции (англ. loss of function) и приводят к снижению калиевой проводимости (уменьшают исходящие калиевые ионные токи), тем самым удлиняя реполяри-зацию (рис. 2-5). Мутации в генах натриевых и кальциевых каналов реализуются по механизму усиления функции (англ. gain of function) и приводят к увеличению продолжительности реполяризация за счет усиления входящих натриевых и кальциевых токов путем различных нарушений инактивации каналов.

Тяжесть течения заболевания зависит от выраженности функциональной недостаточности мутантного белка. Степень снижения функции зависит от характера замены и числа мутантных субъединиц, включенных в тетрамер. Если мутация проявляет доминант-негативный эффект, то наличие даже одной мутантной субъединицы в составе канала может тотально заблокировать его функцию. В этом случае пропускать ионы калия будут только каналы, не содержащие ни одной мутантной субъединицы. Поскольку калиевые каналы являются тетра-мерами, то у гетерозиготных пациентов лишь около 1/16 каналов будут состоять из субъединиц такого типа. В целом доминант-негативные мутации оказывают более выраженное влияние на уровень ионных токов.

Основным электрофизиологическим механизмом ЖТ типа пируэт является триггерный автоматизм, обусловленный ранней постдеполяризацией (начало 3-й фазы ПД). Для синхронизации сокращения миокарда, контроля и ограничения сердечной возбудимости необходима значительная продолжительность фазы реполяризации ПД. Увеличение времени, необходимого для реполяризации, может быть результатом как усиления деполяризующего натриевого тока, так и снижения реполяризующих калиевых и кальциевых токов (Antzelevitch C., 2003). При LQTS генетически детерминированная негомогенность реполяризации проявляется особенно ярко и лежит в основе удлинения интервала QT на ЭКГ. Ионный дисбаланс, существующий при LQTS, приводит к замедлению и асинхронизму процесса реполяризации в миокарде желудочков, что облегчает появление аномальных осцилляций ПД - ранних следовых деполяризаций. Частые повторные постдеполяризации по типу ранней триггерной активности могут генерировать внеочередные сокращения, что проявляется в виде одиночной или множественной экстрасистол, и приводить к возникновению ЖТ.

Механически индуцировать запуск аритмии может short-long-short (SLS) последовательность (дословно в переводе - «короткий-длинный-короткий»), или феномен «каскада». В основе SLS последовательности лежат чередование внезапного укорочения и удлинения временных интервалов вследствие суправентрикулярной экстрасистолы (short), постэкстрасистолическая пауза (long) и повторная желудочковая экстрасистолия (short), после которой запускается тахикардия «пируэт» (Duggal P., 1998).

Согласно описаниям, существуют две наследственные формы LQTS с разными типами наследования: синдром Романо-Уорда (Romano-Ward) с удлинением интервала Q-T на ЭКГ, нормальным слухом и аутосомно-доминантным типом наследования и синдром Джервелла- Ланге-Нильсена (Jervell and Lange-Nielsen) с более тяжелым течением, врожденной двусторонней нейросенсорной глухотой и аутосомно-рецессивным типом наследования. Наиболее изучены клинические и электрокардиографические проявления первых трех (основных) типов синдрома с аутосомно-доминантным типом наследования (табл. 2-6).

Установление факторов, провоцирующих ЖТ, особенно необходимо у молодых пациентов, не имеющих структурного заболевания сердца, потому что позволяет предположить наличие генетически детерминированного заболевания. Для ЖТ, обусловленных LQTS 1-го типа, характерна связь синкопальных состояний с физической нагрузкой или стрессом (Wilde A.M., 1999). Резкий звуковой раздражитель является характерным триггерным фактором развития синкопе у пациентов с LQTS 2-го типа, а риск синкопе, внезапной смерти в покое или во время сна значительно выше у пациентов с LQTS 3-го типа (Schwartz P.J., 1997). При сборе анамнеза больных с синдромом LQTS рекомендуется особое внимание уделять принимаемым пациентом лекарственным препаратам, так как появление ЭКГ-паттерна, характерного для этих заболеваний, может быть спровоцировано приемом некардиологических лекарственных средств (Schwartz P.J., 1993; Crotti L., 2011).

Клиническая диагностика синдрома основана на критериях, впервые предложенных в 1985 г. P. Schwartz и пересмотренных автором в 1993 и 2011 гг. (табл. 2-7).

Согласно рекомендациям Общества сердечного ритма (Heart Rhythm Society - HRS), Европейской ассоциации сердечного ритма (European Heart Rhythm Association - EHRA) и Азиатско-Тихоокеанского общества сердечного ритма (Asia Pacific Heart Rhythm Society - APHRS), 2013, LQTS диагностируется:

Рабочая группа Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) в 2015 г. предложила диагностировать заболевание при меньших пороговых значениях Q-Tc (≥460 мс), что более целесообразно, особенно у асимптомных пациентов при отсутствии семейного анамнеза данного заболевания (табл. 2-8).

В зависимости от клинического варианта течения LQTS выделяют (Школьникова М.А.):

Несмотря на внушительные успехи, достигнутые в понимании механизмов заболевания, и выделение клинико-электрокардиографических критериев, выявление пациентов, несущих мутацию, все еще представляет определенные трудности. В значительной степени это объясняется клиническим полиморфизмом и возможностью бессимптомного течения (отсутствие синкопе, Q-Tc <440 мс на ЭКГ покоя). Зачастую анализ электрокардиографических и клинических особенностей заболевания не позволяет достоверно предсказать генетический вариант заболевания. Фенотипы различных типов LQTS могут перекрываться, что диктует необходимость использования молекулярно-генетических методов.

Таким образом, полиморфизм клинических проявлений заболевания делает проблематичным не только его своевременное диагностирование, но и затрудняет оценку степени риска развития ВСС, что является ключевым моментом в определении тактики ведения больного и необходимости имплантации ИКД.

Оценить риск развития ВСС в каждом конкретном случае помогают независимые неблагоприятные фенотипические предикторы. Первые предикторы были выделены в 1993 г. основоположником изучения синдрома итальянским физиологом Петером Шварцем (Р. Schwartz) и включали в себя синкопе в анамнезе, женский пол и документированные эпизоды ФЖ/ЖТ.

В дальнейшем были выделены дополнительные факторы риска ВСС:

В 2003 г. Сильвия Приори (S. Priori) предложила новый подход к стратификации риска трех наиболее распространенных типов (мажорных форм) LQTS на основании двух простых клинических характеристик: пола и величины Q-Tc (табл. 2-9).

Однако, учитывая все возрастающее количество генетически детерминированных форм синдрома, многие вопросы организации и тактики лечения, способного эффективно защитить пациента от развития ВСС, остаются сложными и требуют дальнейшего разрешения. Особые трудности представляет выявление пациентов с бессимптомным течением заболевания, которые не имеют типичных клинико-электро-кардиографических симптомов и считаются практически здоровыми. Около 1/3 пациентов с LQTS1, более половины с фенотипом LQTS2 и 82% с фенотипом LQTS3 длительное время остаются бессимптомными. Особенно важно то, что у 6% членов семьи пробанда, несущего мутацию в генах LQTS, которые не имеют типичных клинико-электро-кардиографических симптомов и считаются практически здоровыми, существует риск ВСС, что требует генотипирования всех членов семьи пробанда для идентификации бессимптомных носителей мутаций в генах LQTS. В основе бессимптомного течения и нормальной продолжительности интервала Q-T на ЭКГ, а также возможности течения заболевания с длительными межприступными периодами лежит неполная пенетрантность мутаций.

Более половины пациентов при отсутствии адекватного лечения умирают до достижения возраста 15 лет. Риск развития ВСС наиболее высок у лиц молодого возраста, особенно у детей, в момент дебюта аритмии. Летальность в случаях нелеченых форм LQTS составляет около 20% в первый год после первого приступа потери сознания и достигает величины более 50% к концу 5-го года. Постоянный прием β-адреноблокаторов является основой лечения LQTS, включая подтвержденных бессимптомных носителей мутации, даже при отсутствии у них на ЭКГ удлинения интервалов Q-T/Q-Tc (за исключением абсолютных противопоказаний к приему препаратов, например тяжелого течения бронхиальной астмы). Бессимптомное носительство патогенных мутаций сопряжено с умеренным риском сердечных событий, ~10% от рождения и до 40 лет; в таких случаях следует рассмотреть терапию β-адреноблокаторами (Goldenberg I., 2011). Выбор лекарственного препарата, подбор его дозы и определение режима приема осуществляются индивидуально. Известно, что у пациентов, которым адекватно подобрана терапия, риск ВСС снижается до 4% за такой же период времени. В качестве критерия, указывающего на потенциальную эффективность планируемого долгосрочного лечения, предложено уменьшение длительности интервала Q-Tc на 40 мс и более после пе-рорального приема ААП I класса. Согласно последним исследованиям, некоторые блокаторы натриевых каналов, главным образом мексилетин (Класс IВ) и флекаинид^p (Класс IC), в значительной степени подавляют как натриевый ток быстрой деполяризации, так и поздний реполяризующий компонент натриевого тока (Moss A.J., 2005; Zareba W., 2008). Благодаря такому эффекту эти препараты способны укорачивать интервал Q-T у пациентов с LQTS 3-го типа, причиной которого являются мутации, способствующие усилению позднего натриевого тока (Belardinelli L., 2015). Таким образом, мексилетин и флекаинид^ρ могут быть использованы для укорочения интервала Q-T у пациентов с LQTS3. Вместе с тем другие блокаторы натриевых каналов, например хинидин и дизопирамид (Класс IА), блокируют также и быстрый компонент калиевого тока задержанного выпрямления (одного из токов реполяризации), удлиняя тем самым интервал Q-T. Поэтому опасно использовать ААП IА класса у пациентов с наследственным LQTS. Таким образом, на текущий момент в качестве дополнительной терапии с целью уменьшения длительности интервала Q-T у пациентов с LQTS3 и увеличением Q- Tс >500 мс доказана эффективность только таких блокаторов натриевых каналов, как мексилетин, флекаинид^ρ или ранолазин (в РФ зарегистрирован под торговым названием Ранекса^♠ Berlin-Chemie/Menarini).

Однако около 20% больных резистентны к терапии максимально допустимыми дозами β-адреноблокаторов. У другой части пациентов прием адекватных доз антиаритмической терапии сопровождается брадиаритмиями вплоть до развития полной поперечной блокады сердца. Высокая смертность больных в условиях недостаточной эффективности фармакотерапии стимулирует поиск других эффективных методов лечения, в том числе и хирургических.

Учитывая брадизависимый характер ЖТ типа пируэт и роль постэкстрасистолической паузы, возникающей перед развитием феномена каскада, предшествующего фатальной аритмии, предложено использование физиологического режима электрокардиостимуляции, способного предотвратить развитие брадиаритмий. Показано, что имплантация электрокардиостимулятора (ЭКС) предотвращает паузы и SLS-последовательность, сокращает длительность реполяризации и уменьшает дисперсию интервала Q-T.

Для пациентов, переживших остановку сердца, характерен высокий риск повторной остановки сердца, даже на фоне терапии β-адрено-блокаторами (14% в течение 5 лет на фоне терапии), в связи с чем таким пациентам показан ИКД. Имплантация ИКД не избавляет больного с LQTS от необходимости приема β-адреноблокаторов и не должна рассматриваться в качестве альтернативы консервативной медикаментозной терапии в таких случаях.

У симптомных пациентов с LQTS без остановки сердца в анамнезе проводить имплантацию ИКД для профилактики ВСС рекомендуется только после оценки эффективности β-блокирующей терапии, т.е. в тех случаях, когда симптомы на фоне терапии сохраняются.

К профилактическому применению ИКД следует подходить индивидуально у всех пациентов группы высокого риска, в частности у женщин с генотипом LQT2 и Q-Tc >500 мс, у пациентов с Q-Tc >500 мс и признаками электрической нестабильности миокарда (сохраняющаяся на фоне приема β-адреноблокаторов альтернация зубцов Т на ЭКГ), а также у пациентов с генетическим профилем высокого риска (носительство двух мутаций, в том числе синдром Джервелла-Ланге-Нильсена и синдром Тимоти, обнаружение генетических мутаций, сопряженных с более высоким риском ЖТ/ФЖ и ВСС). Имплантацию ИКД рекомендовано рассмотреть в дополнение к медикаментозной терапии у асимптомных носителей патологической мутации в генах KCNH2 или SCN5A при увеличении Q-Tc >500 мс.

К выполнению грудной левосторонней симпатической денервации сердца у пациентов с LQTS и симптомными ЖТ/ФЖ прибегают в следующих случаях:

Синдром Бругада

Высоким риском развития ВСС отличается синдром Бругада - заболевание, ключевым звеном в генезе жизнеугрожающих ЖА которого является выраженная дисперсия характеристик параметров рефрактерности в миокарде желудочков. Синдром Бругада является достаточно молодой нозологией в современной медицине. Впервые охарактеризован в 1992 г. испанскими кардиологами Педро Бругадой и Джозефом Бругадой как клинико-электрокардиографический симптомокомплекс, проявляющийся блокадой правой ножки пучка Гиса, постоянным повышением сегмента ST в правых грудных отведениях и ВСС. Частота синдрома Бругада у взрослых составляет приблизительно 0,05-0,60%, а средний возраст при установлении диагноза - 41 год. Распространенность ниже в Северной и Южной Америке и Европе и выше в Азии, особенно в странах Юго-Восточной Азии, таких как

Таиланд и Филиппины. Примечательно, что признаки органической патологии миокарда при этом заболевании, как и во всей группе кана-лопатий, отсутствуют (Antzelevitch C., 2005; Wilde A.A., Antzelevitch C., 2002; Brugada P., Brugada J., 1992).

Один из фундаментальных механизмов возникновения аритмий - возникновение циркулирующей волны электрического импульса, или риентри (re-entry). Для возникновения и поддержания волны риентри требуется наличие субстрата - морфологического или электрического. Волна риентри может возникать и циркулировать вокруг анатомического препятствия нормального пути импульса (например, постинфарктного рубца или очагов фиброзно-жирового замещения миокарда) либо в участках миокарда с выраженным электрическим градиентом. Ионные каналы обнаруживают разный уровень экспрессии в различных участках миокарда в норме и при патологии. Таким образом, генетически обусловленная дисфункция ионных каналов приводит к пространственной вариабельности нарушений возбудимости миокарда.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, при этом характерна неполная пенетрантность генетических изменений.

Первое генетическое изменение, которое связали с развитием синдрома Бругада, было обнаружено в гене SCN5A. Этот ген был выявлен с помощью подхода «ген-кандидат» после признания синдрома Бругада наследственным заболеванием. Ген SCN5A кодирует синтез сердечной α-субъединицы потенциалзависимого натриевого канала Nav1.5. Также этот канал обеспечивает поздний входящий натриевый ток (I~NaL), который влияет на реполяризацию и рефрактерность. Электрофизиологический эффект мутаций в гене SCN5A при синдроме Бругада противоположен эффектам мутаций, приводящих к развитию LQTS3. Синдром Бругада развивается в результате снижения суммарного натриевого тока I_Nav1.5 через ионный канал. Эффект loss of function (снижение функции) может развиваться путем ускоренной инактивации канала, по механизму гаплонедостаточности и т.д. Это основополагающее открытие обеспечило критическое понимание механизма синдрома Бругада и выделило снижение плотности I_Na как краеугольный камень патофизиологии, лежащий в основе этого состояния. С момента идентификации гена SCN5A в качестве первого генетического виновника было выявлено более 450 патогенных вариантов в 24 генах, ответственных за развитие синдрома Бругада (ABCC9, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, FGF12, GPD1L, HCN4, HEY2, KCND2, KCND3, KCNE3, KCNE5, KCNH2, KCNJ8, PKP2, RANGRF, SCN10A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN5A, SEMA3A, SLMAP и TRPM4). Однако только два из них (SCN5A и CACN1Ac) встречаются с частотой >5% среди всех потенциально-позитивных генотипов (табл. 2-10).

Большинство генов кодируют сердечные ионные каналы (натриевые, калиевые и кальциевые), участвующие в формировании ПД в миокарде, что позволяет рассматривать синдром Бругада как врожденную ионную каналопатию с аутосомно-доминантным типом наследования (Ackerman M.J., 2011). Остальные гены кодируют белки, которые, хотя и не являются компонентами ионных каналов, непосредственно вовлеченных в сердечный ПД, были предложены в качестве участников предрасположенности людей к синдрому Бругада, так как выступают вторичными модуляторами одного из ионных токов, описанных выше.

Приблизительно у 20-25% пациентов с синдромом Бругада диагностируются патогенные мутации в гене SCN5A. Однако известные гены, предрасполагающие к синдрому Бругада, могут объяснить только 30-35% клинически диагностированных случаев, что указывает на то, что 65-70% пациентов с синдромом Бругада остаются генетически неразгаданными. Около 10 лет назад были идентифицированы мутации в гене GPD1L, кодирующем белок глицерол-3-фосфат-подобную дегидрогеназу-1, который может влиять на транспорт сердечного натриевого канала к клеточной поверхности и регулировать сердечный натриевый ток, но связан только с небольшим числом случаев синдрома Бругада (Shy D., Gillet L., Abriel H. 2013). Важно отметить, что, за исключением SCN5A и GPD1L, большинство генов были идентифицированы только у отдельных пациентов, у нескольких неродственных пациентов или в небольших семьях с помощью анализа генов-кандидатов и могут быть охарактеризованы скорее как варианты восприимчивости к болезни, а не мутации, вызывающие синдром Бругада. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, прежде чем гены будут вовлечены в патогенез синдрома Бругада и во избежание ложноположительных сообщений о причинно-следственной связи в контексте генетического консультирования. Поэтому современные клинические руководства и текущие рекомендации ESC по лечению ЖА и профилактике ВСС рекомендуют только генетический анализ гена SCN5A. После появления секвенирования «нового поколения» (англ. next-generation sequencing, NGS) и последующего создания больших популяционных когорт экзома и генома стало очевидно, что общая распространенность мутаций, связанных с синдромом Бругада, в этих дополнительных генах намного выше, чем ожидалось для высокопенетрантных моногенных виновников. Примечательно, что в рамках проекта «Grand Opportunity» по секвенированию экзома (англ. Exome Sequencing Project, ESP), проведенного Национальным институтом сердца, легких и крови США (англ. National Heart, Lung, and Blood Institute’s, NHLBI), у каждого из 23 человек был обнаружен генетический вариант, классифицированный как патогенный для синдрома Бругада. Эти данные подчеркивают, что выявленные генетические варианты могут предрасполагать определенных людей к синдрому Бругада; тем не менее дополнительные генетические или экзогенные влияния, вероятно, необходимы для развития фенотипа.

В качестве дополнительной поддержки процесса полигенного заболевания в рамках полногеномного поиска ассоциаций (англ. genome-wide association studies, GWA study, GWAS) были выявлены три одно-нуклеотидных полиморфизма вблизи генов SCN5A, SCN10A и HEY2, которые связаны с повышенным риском развития этого заболевания. Интересно, что отношения шансов для этих вариантов, варьирующие от 1,58 до 2,55, согласуются с представлением о том, что хотя варианты и предрасполагают к синдрому Бругада, но их изолированного влияния недостаточно, чтобы вызвать фенотип заболевания. Вполне вероятно, что развитие фенотипа синдрома Бругада зависит от комбинации общих и редких вариантов, учитывая сложные паттерны наследования, наблюдаемые в клинической картине, и сложный характер открытия генов.

Основной электрофизиологический субстрат, который вызывает аномальную картину ЭКГ и ЖТ/ФЖ у пациентов с синдромом Бругада, локализуется в выводном тракте правого желудочка (ВТПЖ). Однако консенсус в отношении основного электрофизиологического механизма, который вызывает клиническую картину заболевания, пока не достигнут. Дискутируется несколько теорий о том, что электрофизиологический механизм является расстройством деполяризации, расстройством реполяризации или и тем и другим.

Гипотеза аномальной реполяризации считает, что аритмогенный субстрат развивается вторично по отношению к патологическому снижению суммарного входящего натриевого тока I_Na, увеличению транзиторного исходящего тока I_to или к обоим. Основная физиологическая роль входящего натриевого тока - быстрая деполяризация мембраны и запуск ПД. Согласно этой гипотезе, при нарушении нормальной работы натриевых каналов нарушаются также процессы реполяризации, что служит ключевым звеном в генезе ряда аритмий. Натриевые каналы быстро инактивируются, за это время они инициируют плато-фазу ПД и поддерживают ее несколько миллисекунд, в течение которых срабатывают калиевые каналы. Каналы, формирующие калиевый ток I_to, одновременно активируются и противодействуют реполяризации (в норме образуя «западение» на кривой ПД). Таким образом, раннее плато представляет собой результат противоположных деполяризующих и реполяризующих влияний со стороны натриевых токов и тока I_to. Снижение плотности натриевых каналов по отношению к значительной плотности I_to или ускоренная инактивация натриевых каналов может вести к преждевременной реполяризации и слишком короткому ПД в клетках эпикарда преимущественно правого желудочка (ПЖ), тогда как в эндокарде ПЖ реполяризация внутренних слоев мембраны протекает нормально. Так создается трансмуральная дисперсия реполяризации, т.е. субэндокардиальные отделы имеют большую длительность ПД по сравнению с субэпикардиальными отделами ВТПЖ.

Возникший градиент вольтажных значений в разных слоях ВТПЖ в начале реполяризации отражается на ЭКГ в виде подъема сегмента ST (Kurita T., Shimizu W., 2002). Характерные изменения в правых грудных отведениях (V₁ -V₂ ) отражают более значимое укорочение длительности фазы реполяризации в субэпикардиальном слое миокарда ПЖ по сравнению с левым, что объясняется меньшим вкладом тока I_to в формирование ПД последнего.

Дальнейшее смещение баланса между I_Na и I_to в сторону преобладания выходящих токов может реполяризовать мембрану во время I фазы ПД ниже диапазона напряжений для активации кальциевых каналов L-типа (I_Ca-L ).

Когда I_Ca-L не активируется, ПД в эпикарде ПЖ теряет свое плато (купол) в II фазу, в то время как в эндокарде репо-ляризация протекает обычно. В результате в толще сократительного миокарда желудочков создается электрический градиент, и деполяризованный эндокард может стать источником повторного возбуждения преждевременно реполяризованного эндокарда. Такой механизм формирования аритмогенных очагов был показан при синдроме Бругада (рис. 2-6). С. Antzelevitch и соавт. назвали такой механизм развития аритмий «риентри II фазы».

Другая основная конкурирующая гипотеза утверждает, что фенотип синдрома Бругада развивается вторично по отношению к нарушению деполяризации, связанному с замедлением проводимости в ВТПЖ (Nademanee K., Veerakul G., 2011). Ослабление тока I_Na в структурно поврежденной ткани (фиброз) вызывает медленное прерывистое распространение ПД, обусловливая задержку проводимости и дисперсию скорости проводимости в ВТПЖ в конце деполяризации желудочков. Асинхронная активация может способствовать аритмиям по механизму риентри и создавать градиенты напряжения, приводящие к элевации сегмента ST на ЭКГ. Гипотеза деполяризации была подкреплена интригующими находками Nadamanee и соавт., которые с помощью картирования идентифицировали на эпикардиальной поверхности ВТПЖ области низкого напряжения, которые обладали поздними потенциалами и фракционированными аномальными электрограммами (отражающими медленную прерывистую проводимость) у пациентов с синдромом Бругада. Последующие исследования, проведенные при аутопсии целых сердец, а также биопсии, полученных во время абляции с помощью торакотомии, показали, что у больных синдромом Бругада в ВТПЖ имеются повышенное отложение коллагена и фиброз в сочетании со сниженной экспрессией коннекси-на-43 по сравнению с контрольной группой (Nademanee K., Raju H., de Noronha S.V., 2015).

Несмотря на очевидную прямую противоположность друг другу, не исключено, что в патогенезе синдрома Бругада участвуют как аномалии деполяризации, так и аномалии реполяризации. Используя технологию неинвазивной ЭКГ-визуализации, которая регистрирует поверхностные ЭКГ-потенциалы с помощью 250 электродов, J. Zhang и соавт. в своем исследовании выявили задержку активации в ВТПЖ наряду с низкоамплитудными и фракционированными электрограммами у пациентов с синдромом Бругада, что согласуется с гипотезой аномальной деполяризации (Zhang J., Sacher F., 2015). Одновременно у пациентов также наблюдалось пролонгированное время восстановления и чрезмерный градиент реполяризации в ВТПЖ.

Таким образом, как нарушения реполяризации, так и нарушения проводимости могут формировать электрофизиологический субстрат в ВТПЖ у пациентов с синдромом Бругада, что приводит к трансму-ральной дисперсии реполяризации и задержанной активации и способствует развитию фенотипа заболевания.

Типичным электрокардиографическим проявлением синдрома Бругада считается особая форма конечной части желудочкового комплекса, регистрируемая в правых грудных отведениях (V₁ -V₂ ). Всего описаны три возможных типа ЭКГ-изменений, определяющих синдром Бругада (табл. 2-11). Тип 1, описанный в 1992 г., характеризуется значительной элевацией сегмента ST с амплитудой J-волны или элевацией сегмента ST >2 мм либо 0,2 милливольта на пике, с последующей негативной направленностью T -зубца с небольшим изоэлектрическим разделением, что обусловливает «сводчатую» конфигурацию сегмента ST (coved). Такая форма элевации сегмента ST с амплитудой точки J ≥2 мм считается патогномоничной для заболевания и часто обозначается как Бругада-паттерн 1-го типа (или ЭКГ 1-го типа). Тип 2 также имеет высокое начало элевации ST, но в этом случае амплитуда J-волны дает начало постепенному убыванию элевации сегмента ST, застывающем на уровне >1 мм выше изолинии, в сопровождении положительной или двухфазной T-волны, что в результате приводит к седловидной конфигурации (saddleback). Тип 3 характеризует элевация сегмента ST <1 мм, которая может быть обеих конфигураций, но чаще отмечают седловидную.

Согласно текущим рекомендациям, для постановки диагноза необходима регистрация на ЭКГ спонтанного или индуцированного блока-торами натриевых каналов характерных ЭКГ-изменений, включающих в себя полную или неполную блокаду правой ножки пучка Гиса с эле-вацией сегмента ST морфологии 1-го типа ≥2 мм в одном или больше в правых прекардиальных отведениях (V₁ -V₂ ) «сводчатой конфигурации». Таким образом, наличие Бругада-паттерна 1-го типа достаточно для постановки диагноза, в случае ЭКГ 2-го и 3-го типа требуется проведение провоцирующих медикаментозных проб с введением бло-каторов натриевых каналов. Проба считается положительной в случае преобразования ЭКГ-изменений в 1-й тип или достижения J-волной абсолютной амплитуды >2 мм в V₁ и/или V₂ . Электрофизиологический эффект провоцирующих проб объясняется усугублением генетически детерминированного поражения натриевых каналов при введении антиаритмических препаратов, подавляющих быстрый деполяризующий натриевый ток I_Na , направленный внутрь клетки. Предполагается, что чем менее выражено снижение натриевого тока, особенно у бессимптомных пациентов, требующего большего введения блокаторов натриевых каналов для положительной пробы, тем меньше у пациента готовность к развитию жизнеугрожающих аритмий.

Для верной интерпретации J-волны необходимо правильное расположение электродов на грудной поверхности. Не следует также рассматривать морфологические изменения на ЭКГ для диагностирования синдрома Бругада сразу после проведения дефибрилляции и в течение нескольких часов после клинической смерти.

Изменения сегмента ST могут носить динамичный характер, и в этом случае длительное мониторирование ЭКГ по Холтеру позволяет выявить интермиттирующий ЭКГ-паттерн 1-го типа (рис. 2-7). Кроме того, у одного пациента могут последовательно наблюдаться все типы ЭКГ, характерные для синдрома Бругада.

Непосредственной причиной ВСС и синкопе больных с синдромом Бругада является быстрая ЖТ (преимущественно полиморфная, крайне редко - мономорфная), характеризующаяся высоким риском трансформации в ФЖ. ЖТ может провоцироваться внезапным усилением парасимпатической стимуляции, поэтому чаще развивается в покое, во время ночного сна, при входе в воду (Priori S.G., 2013; Postema P.G., 2009). Может также провоцироваться лихорадочными состояниями и рядом лекарственных препаратов (перечень представлен на сайте http://brugadadrugs. org). Развитие полиморфной ЖТ в фазе «быстрого сна», занимающего всю вторую половину ночи, делает более вероятной ее выявление с помощью суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, а не при стандартной записи ЭКГ. Одним из клинических проявлений, сопровождающих ЖА, могут быть эпизоды хриплого (агонального) дыхания во сне. Симптомы заболевания проявляются обычно у взрослых, чаще у лиц мужского пола, а средний возраст ВСС составляет 41±15 лет (Shimizu W., 2007).

Помимо классического фенотипа, включающего в себя типичные клинико-электрокардиографические проявления, выделяют скрытое течение, характеризующееся типичными изменениями на ЭКГ у асим-птоматичных пациентов, которые либо имеются постоянно, либо индуцируются во время проведения фармакологических проб. Фенотип также зависит от возраста; следовательно, взрослые проявляют больше аномалий, чем подростки, вероятно, также в результате гормональных различий. В целом риск развития жизнеугрожающих аритмий наиболее высок у лиц мужского пола, особенно в возрасте 30-40 лет, в момент дебюта аритмии. Причины таких связанных с полом различий долго оставались неизвестными, пока не было показано, что у мужчин наличествует более выраженный ток I_to, лежащий в основе их предрасположенности к развитию клинического фенотипа синдрома Бругада. В педиатрической популяции, несмотря на скудную информацию, опубликованную в настоящее время, заболеваемость очень низкая и не имеет гендерных различий, возможно, из-за низкого уровня тестостерона, обнаруженного у детей обоих полов.

Принято считать, что надлежащее применение ИКД у пациентов высокого риска с прерванной ВСС и гемодинамически значимыми аритмиями является жизненно важным. В 2013 г. экспертное соглашение HRS/EHRA/APHRS (Priori S.G., Wilde A.A., 2013) предложило показания к ИКД в зависимости от имеющихся клинических факторов риска (спонтанный Бругада-паттерн 1-го типа на ЭКГ, остановка сердца, документированная ФЖ или личная история обморока). Кроме того, в этом консенсусном заявлении впервые прозвучала рекомендация о возможности рассмотрения катетерной субстратной абляции у пациентов с синдромом Бругада с электрическим штормом в анамнезе или повторными срабатываниями ИКД с нанесением мотивированных шоков (класс IIb).

Для купирования и предупреждения непрерывно рецидивирующих ЖА, приводящих к частому срабатыванию ИКД («электрическому шторму»), рекомендовано применение хинидина или изопротеренола^ρ (Maury P., 2005). В настоящее время медикаментозное лечение при синдроме Бругада может быть использовано только в качестве дополнительной меры. Лекарственные препараты, подавляющие калиевый ток I_to или активирующие токи I_Na и I_Ca, потенциально могут быть эффективны у больных с синдромом Бругада.

Рабочая группа ESC в 2015 г. также предложила показания к ИКД у пациентов с синдромом Бругада: остановка сердца или документированная спонтанная устойчивая ЖТ (класс I, уровень С), спонтанный Бругада-паттерн 1-го типа на ЭКГ и эпизоды синкопе (класс IΙа, уровень С), положительные результаты программированной стимуляции желудочков (класс IIb, уровень С). Эти рекомендации основаны на нескольких исследованиях, которые продемонстрировали более высокий риск аритмических событий у пациентов с синдромом Бругада со спонтанным типом ЭКГ 1-го типа и вероятным аритмическим обмороком (последний сильно зависит от качества истории синкопе) по сравнению с теми, у кого нет этих двух факторов (Priori S.G., Napolitano C., 2002; Probst V., 2010; Priori S.G., Gasparini M., 2012; Eckardt L., 2005). Однако вопрос о том, являются ли какие-либо клинические факторы лучшими предикторами или способствуют более точной стратификации риска, прежде чем разовьется любое аритмическое событие, все еще остается предметом дискуссий. Действительно, недавнее исследование SABRUS (Survey on Arrhythmic Events in BRUgada Syndrome), в котором специально сравнивались профили пациентов с летальными аритмическими событиями, обнаружило, что только 75% пациентов с синдромом Бругада, у которых первое аритмическое событие регистрировалось после получения профилактической имплантации ИКД, соответствовало показаниям класса II для имплантации ИКД, установленные экспертным соглашением HRS/EHRA/APHRS в 2013 г., тогда как остальные 25% пациентов им не соответствовали (Milman A., 2018). Кроме того, в группе пациентов с первичной профилактикой ВСС отмечалась более высокая частота семейного анамнеза ВСС и носительства мутаций SCN5A по сравнению с группой пациентов, у кого была остановка сердца до имплантации ИКД. В связи с этим стратификация риска при синдроме Бругада остается клинической проблемой, потому что частота событий низкая, а первым проявлением заболевания часто бывает остановка сердца. В отличие от пациентов с синдромом удлиненного интервала β-T, которые часто имеют предупреждающие симптомы в виде рецидивирующего синкопе, прежде чем у них разовьется остановка сердца, у пациентов с синдромом Бругада аритмии часто приводят к летальному исходу, когда они впервые возникают. Вместе с тем абсолютный риск развития спонтанной ФЖ среди бессимптомных пациентов ниже, чем предполагалось ранее, а риск долгосрочных осложнений, связанных с имплантацией ИКД, общепринятой терапии, является значительным. Все это свидетельствует о том, что все еще необходимы дальнейшие усилия для улучшения стратификации риска пациентов с синдромом Бругада.

В 2015 г. ESC, вслед за HRS/EHRA/APHRS, повторили рекомендации о выполнении эпикардиальной абляции в области ВТПЖ и свободной стенки ПЖ пациентам с электрическим штормом и мотивированными срабатываниями ИКД (класс IIb, уровень С). Рекомендации AHA/ACC/HRS 2017 г. повысили класс этой рекомендация до I, с уровнем доказательности В. Такое доверие к процедуре связано с ее эффективностью, продемонстрированной у пациентов с синдромом Бругада, у которых имеются тяжелые аритмические проявления, частые мотивированные шоки ИКД и одновременно непереносимость медикаментозной терапии. Продемонстрировано, что наилучшие результаты достигнуты у тех пациентов, у которых эпикардиальная абляция проводится на фоне инфузии флекаинида^ρ , что дает возможность обнаружить скрытые удлиненные и фрагментированные потенциалы. После проведения эпикардиальной абляции ни у одного из наблюдаемых пациентов не отмечено фенотипических проявлений синдрома Бругада, а также не индуцировалась ЖТ/ФЖ. Эти ошеломительные результаты были подтверждены в нескольких последующих испытаниях (Brugada J., Pappone C., 2015; Nademanee K., 2011; Zhang P., 2016; Al-Khatib S.M., 2017).

Синдром короткого интервала Q-T

Синдром короткого интервала Q-T (short QT syndrome, SQTS) - наследственное аритмогенное заболевание, ассоциированное с высокой частотой развития ФЖ, синкопе и ВСС, сопровождающееся специфическим ЭКГ-паттерном в виде укорочения интервала Q-T ≤340 мс и высоких (заостренных) симметричных зубцов T в правых прекар-диальных отведениях. Как самостоятельное заболевание с высоким риском ВСС был описан I. Gussak и соавт. в 2002 г. на примере семьи с пароксизмальной ФП и постоянным укорочением интервала Q-T. Частота встречаемости - 1:3000 населения.

SQTS является генетически гетерогенным заболеванием, наследуемым по аутосомно-доминантному типу (табл. 2-12). В настоящее время известно о 6 генах, его детерминирующих.

Как видно из табл. 2-11, причиной заболевания служат нарушения в тех же генах, которые ответственны за частые формы LQTS. Однако функциональные эффекты мутаций, приводящих к SQTS, диаметрально противоположны. Измененные калиевые каналы при SQTS генотипов 1-3 характеризуются увеличением калиевых токов, а значит, реализуются по механизму gain-of-function (избыточная функция калиевых каналов). Это приводит к увеличению скорости реполяризации. Синдром короткого интервала Q-T генотипов 4-6 детерминируется мутациями в генах кальциевых каналов (CACNA1С, CACNB2b и CACNA2D1), связанных также с синдромом Бругада. Мутации в больших α-и β-субъединицах, образующих кальциевый канал L-типа (I_Ca-L ), обусловливают потерю функции последнего с уменьшением притока кальция во время фазы плато ПД, что ведет к менее значимому укорочению интервала Q-T (<360 мс), чем при SQTS генотипов 1-3. Они реализуются по механизму loss-of-function (потеря функции кальциевых каналов L-типа), что ведет не только к укорочению Q-T, но и к изменению QRS сложной морфологии наподобие синдрома Бругада.

Таким образом, при избыточной функции любого из 3 калиевых каналов или гипофункции кальциевых каналов сердечный ПД сокращается и укорачивается длительность фазы реполяризации ПД, что на ЭКГ отражается в виде уменьшения продолжительности интервала Q-T (Brugada R., Hong K., 2012).

Прибегая к комплексному или целевому генетическому тестированию, следует учитывать, что, несмотря на идентификацию шести генов, связанных с возникновением SQTS, диагностическая польза генетического скрининга все еще невелика (около ~20%).

Так же как и при LQTS, нарушение нормальной продолжительности процессов реполяризации в миокарде желудочков ведет к значимой негомогенности электрических процессов, что является субстратом для развития жизнеугрожающих ЖА и, следовательно, причиной синкопальных состояний и ВСС у больных этим заболеванием. Аритмии при SQTS развиваются в результате резкого укорочения эффективных рефрактерных периодов миокарда предсердий и желудочков, что предрасполагает к возникновению аритмий по механизму re-entry.

В связи с высокой частотой жизнеугрожающих ЖТ наиболее распространенным симптомом заболевания является остановка сердца, также характерны жалобы на сердцебиение или обмороки, развивающиеся на фоне часто сопутствующих предсердных аритмий или ФП. Диагностические критерии для постановки диагноза SQTS были разработаны Gollob, Redpath и Roberts в 2011 г. (табл. 2-13).

Ранее большое внимание уделяли лишь увеличению продолжительности интервала Q-T, тогда как о прогностическом значении его укорочения и нижних допустимых границах было известно немного. Нормальной продолжительностью интервала Q-Tc считаются значения от 340 до 440 мс. Значения Q-Tc = 320-340 мс являются пограничными и нередко представляют трудности для интерпретации. Укорочение интервала Q-T наблюдается также в физиологических условиях при росте ЧСС. Однако у больных с первичным укорочением Q-T часто наблюдают парадоксальное поведение интервала Q-T при ускорении ритма. При росте ЧСС продолжительность интервала Q-T увеличивается и даже может достигать нормальных величин.

При программируемой электрической стимуляции у пациентов с SQTS наблюдается выраженное укорочение эффективного рефрактерного периода предсердий и желудочков. В 80-90% случаев при проведении ЭФИ у больных индуцируются ЖТ, фибрилляция (трепетание) желудочков. Другой частой находкой у больных SQTS являются предсердные тахикардии, которые отмечаются у 70% больных. Показано, что пароксизмальные и/или постоянные формы ФП могут манифестировать с 3-4-го десятилетия жизни, а также выявляться в подростковом возрасте и быть первым симптомом заболевания.

Высокий риск развития жизнеугрожающих ЖА делает актуальным вопрос о хирургическом и профилактическом антиаритмическом лечении заболевания. Проводились исследования эффективности различных групп ААП. К настоящему времени получены данные о том, что применение хинидина (класс IA) достоверно увеличивает длительность Q-Tc и, вероятно, уменьшает частоту аритмических событий. Предполагается, что удлинение интервала Q-T происходит благодаря сродству хинидина к IKr -компоненту калиевого канала в открытом состоянии и его способности блокировать IKs- компонент калиевого канала (Rudic B., 2014). Хинидин также оказывается полезным в предотвращении немотивированных разрядов (в связи с гиперчувствительностью высокоамплитудных зубцов Т) у пациентов с SQTS и имплантированными ИКД (Schimpf R., 2003). Согласно рекомендациям HRS/ EHRA/APHRS 2013 г., использование хинидина или соталола обосновано у асимптомных пациентов с диагностированным SQTS, имеющих положительный семейный анамнез ВСС (класс рекомендаций IIb). Кроме того, данные препараты используются у пациентов с ЖТ, у которых диагностирован SQTS и есть показания к ИКД-терапии, но данная процедура противопоказана или имеется отказ пациентов.

Терапия ИКД является терапией выбора для пациентов с SQTS, направленной на первичную или вторичную профилактику ВСС. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению ЖА и профилактике ВСС (2015), применение ИКД обосновано у симптоматических пациентов с установленным диагнозом SQTS, которые выжили после остановки сердца или имеют документированные эпизоды спонтанной устойчивой ЖТ. Всем больным SQTS, перенесшим остановку сердца, показана вторичная профилактика ВСС, так как частота повторных эпизодов остановки сердца у них составляет 10% в год. Оптимальной стратегии предотвращения остановки сердца при SQTS не существует, учитывая отсутствие независимых предикторов ВСС, - даже обмороки в этом случае не являются независимым фактором риска.

Имеются данные о высокой частоте гиперчувствительности ИКД и неоправданной шоковой терапии при SQTS. Причиной немотивированных разрядов является увеличенная амплитуда Т -зубца, постоянно сопутствующая укороченному интервалу Q-T и, соответственно, гиперчувствительность зубцов Т. Несмотря на существующие методы защиты от детекции Т- волны, пара быстро следующих друг за другом высокоамплитудных R и T зачастую провоцирует срабатывание устройства. В ряде случаев требуется перепрограммирование ИКД с индивидуальной адаптацией параметров чувствительности - двойная чувствительность R- и Т -зубцов должна быть меньше и наименьшая чувствительность в ранней фазе алгоритма чувствительности после распознавания зубца R, чтобы избежать подобных эпизодов.

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия

(CPVT) - наследственное нарушение сердечного ритма, самое трудное для диагностики в данной группе заболеваний в связи с полным отсутствием каких-либо изменений на ЭКГ в покое. Единственным клиническим проявлением бывает развитие ЖТ не менее двух морфологий комплекса QRS в залпе или типичной двунаправленной ЖТ (комплекс имеет форму блокады правой ножки пучка Гиса с меняющейся слева направо осью QRS), вызываемой физической нагрузкой или стрессом, нередко протекающей с потерей сознания. Характеризуется злокачественным течением с ранним началом и высоким риском ВСС при манифестации заболевания. Первые симптомы могут появиться в возрасте от 2 до 36 лет (в среднем 8 лет). При отсутствии адекватного лечения прогноз крайне неблагоприятный (Priori S.G., 2000). Истинная распространенность заболевания в общей популяции неизвестна, так как вне приступа на ЭКГ отсутствуют какие-либо специфические изменения. Предположительно она может быть равна 0,1:1000 (Priori S.G., 2013).

Первое описание полиморфной желудочковой экстрасистолии с потерями сознания, развивающимися на высоте физической нагрузки, было сделано K.J. Berg в 1960 г. Термин «катехоламинергическая» ввел Ph. Coumel в 2002 г., после того как в его же клинике А. Leenhardt и соавт. в 1995 г. представили результаты 7-летнего наблюдения за стресс-индуцированной двунаправленной ЖТ у пациентов без структурных изменений миокарда и сохранной контрактильной способностью (Leenhardt A., 1995). N. Sumitomo и соавт. в 2003 г. описали 29 пациентов, в нашей стране Л.М. Макаров и соавт. в 2003-2004 гг. первыми описали наблюдение за 20 детьми с CPVT.

Заболевание связывают с мутациями генов, контролирующих обмен кальция. Мутации в гене рианодинового рецептора 2-го типа (RyR2), расположенного на хромосоме lq42-43, детерминируют развитие доминантной формы заболевания и составляют около 60% всех случаев CPVT. Рианодиновый рецептор является ключевым внутриклеточным кальциевым каналом, располагающимся на мембране саркоплазматического ретикулума и регулирующим высвобождение кальция, в результате чего возникает сокращение сердечной мышцы (рис. 2-8). S. Priori и соавт. в 2002 г. верифицировали миссенс-мутации в гене RyR2 в половине семейных случаев CPVT. Было показано, что случаи выявления мутаций в гене RyR2 чаще наблюдались у мальчиков, при этом манифестация синкопальных состояний возникала преимущественно в детском возрасте. Напротив, CPVT без подтвержденной мутации гена RyR2, чаще наблюдалась у женщин, заболевание манифестировало во взрослом возрасте. Раннее начало CPVT, ассоциированное с геном RyR2 связывают в первую очередь с незрелостью рецепторов рианодина, а также с более высокой, чем у взрослых, физической активностью.

В 2001 г. H. Lahat и соавт. определили, что аутосомно-рецессивная форма заболевания связана с геном кальсеквестрина (CASQ2), локализованным на хромосоме 1р23-21, который кодирует сердечную изоформу кальсеквестрина. Мутации в гене CASQ2 описаны в небольшом количестве семей, обусловливая от 2 до 5% случаев CPVT. Белок кальсеквестрин является главным регуляторным белком, отвечающим за накопление кальция внутри саркоплазматического ретикулума. Триадин, кодируемый геном TRDN, расположенным на хромосоме 6q22-6q23, является трансмембранным белком саркоплазматического ретикулума и взаимодействует с рианодиновыми рецепторами, с которыми он физически и функционально связан в регулировании внутриклеточного потока кальция. Рианодиновый рецептор, кальсеквестрин и триадин идут от мембраны саркоплазматического ретикулума по направлению к Т-трубочкам, образуя макромолекулярный комплекс по высвобождению кальция, который заполняет пространство между саркоплазматическим ретикулумом и Т-трубочками (рис. 2-9). Кальсеквестрин концентрирует Са²⁺ около кальциевых каналов, увеличивая тем самым скорость его освобождения.

Развитие CPVT также связывают с мутациями в генах ANK2, CALM1 и KCNJ2 (табл. 2-14). Не всегда удается с точностью установить тип наследования этого заболевания в семье. Пенетрантность заболевания в среднем составляет 70-80%, как правило, у мальчиков риск синкопальных состояний выше.

Одним из пусковых факторов в развитии аритмии являются увеличение обратного захвата кальция саркоплазматическим ретикулумом и переполнение его кальцием. Подпороговые колебания мембранного потенциала, которые в норме могут присутствовать, но никогда себя не проявляют, в случае, когда саркоплазматический ретикулум переполнен кальцием, возрастают по амплитуде, достигая порога возбуждения. Вследствие мутаций в гене hRyR2 и CASQ2 возможно чрезмерное высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в цитозоль в ответ на триггерные ионы кальция в момент «кальций-индуцируемого выброса». Реализация электрофизиологического механизма аритмии происходит путем поздней постдеполяризации, вызывая триггерную активность и ЖТ вследствие перегрузки кардиомиоцита ионами кальция.

Катехоламинергическая полиморфная ЖТ является причиной не менее 15% ВСС молодых людей, для которых патоморфологическое исследование не позволяет удовлетворительно объяснить причины летального исхода, что делает особенно актуальной пресимптоматическую диагностику и профилактическое лечение. Однако клиническое и инструментальное обследование больных не выявляет никаких изменений. Как сказано выше, в отличие от остальных каналопатий, CPVT не имеет характерных изменений на ЭКГ покоя.

Более чем в половине случаев первым симптомом заболевания являются синкопальные состояния, вызванные физической нагрузкой. У больных с мутациями в гене RyR2 наиболее частым фактором, провоцирующим развитие ЖТ, является плавание. У детей обмороки провоцируются испугом, страхом. Отмечена тесная взаимосвязь возраста первого возникновения синкопе с тяжестью CPVT. Чем раньше возникали синкопальные состояния, тем хуже прогноз. Чаще всего обмороки рассматриваются как проявление эпилепсии или вазовагальные, что задерживает начало лечения.

Важную роль в диагностике заболевания играет длительное монито-рирование ЭКГ с помощью переносных устройств и имплантируемых петлевых регистраторов, позволяющее зарегистрировать пароксизм ЖТ на фоне благополучия в момент действия триггерного фактора. Вначале регистрируются одиночные преждевременные желудочковые комплексы, впоследствии переходящие в тригеминию, бигеминию, короткие или более длинные залпы двунаправленной тахикардии, переходящие в залпы быстрой, нерегулярной полиморфной ЖТ. В зависимости от интенсивности адренергического возбуждения указанные электрокардиографические характеристики исчезают в обратном порядке. Поздние потенциалы желудочков, характерные для ЖТ, развивающихся по механизму re-entry, редко выявляются у больных CPVT.

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру обладает довольно низкой чувствительностью в отношении CPVT и позволяет зарегистрировать залпы ЖТ на фоне повышенной физической нагрузки не более чем у 9-20% больных. Однако при анализе особенностей суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру можно отметить увеличение циркадного индекса более 1,5. Как правило, увеличение циркадного индекса отмечают у больных с повышением чувствительности ритма сердца к симпатическим влияниям. Интересно отметить, что возраст клинической манифестации (25-35 лет) совпадает с возрастной инволюцией симпатических нервных волокон в миокарде, начинающейся в этот период, а десимпатизация ведет к повышению чувствительности к катехоламинам, что может являться пусковым фактором жизнеугрожающих аритмий.

ЖТ у больных CPVT можно индуцировать инфузией катехоламинов, программируемая электрическая стимуляция, как правило, не дает положительного результата, что связано с преимущественно триггерным механизмом. A.E. Buxton и соавт. (1984) выявили, что у 11 из 23 больных с идиопатической ЖТ (48%) развивалась спонтанная аритмия после введения изопротеренола^ρ . Особенности регуляции ритма сердца у больных CPVT (брадикардия, высокая вариабельность ритма сердца и повышение циркадного индекса) полностью согласуются с результатами исследований, в которых у больных CPVT не выявлено исходное повышение уровня катехоламинов в плазме и моче, однако в реакции на физическую нагрузку может быть резкий подъем уровня катехола-минов (эпинефрина).

Молекулярно-генетические методы исследования позволяют выявить носителей мутаций среди кровных родственников больных, которые составляют группу высокого риска по ВСС. S.G. Priori и соавт. подчеркивают, что если в детском возрасте заболевание не распознано и не назначено лечение, то к 20 годам жизни оно становится летальным.

Первой линией лечения у пациентов с документированной спонтанной или стресс-индуцированной ЖТ, у которых установлен клинический диагноз CPVT, является постоянный прием β-адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности. Для предупреждения рецидивов аритмии обычно требуются большие дозы препаратов, подбор которых должен осуществляться индивидуально. Наиболее часто из β-адреноблокаторов для лечения CPVT назначают надолол, несмотря на отсутствие сравнительных данных по различным типам β-адреноблокаторов (Priori S.G., 2002). Для оценки эффективности проводимого лечения целесообразны повторные провокационные пробы с дозированной физической нагрузкой. На эффективность проводимого лечения указывает невозможность повторной индукции пароксизмов ЖТ и других проявлений желудочковой эктопической активности высоких градаций (парной желудочковой экстрасистолии, желудочковой бигеминии и «пробежек» ЖТ).

В случае если больной пережил остановку сердца до назначения β-адреноблокаторов, учитывая злокачественное течение заболевания, ему рекомендованы имплантация ИКД и продолжение приема β-адреноблокаторов. Если такое лечение не позволяет достичь полного контроля аритмии, следует рассмотреть терапию флекаинидом^ρ . По последним данным, флекаинид^ρ значительно уменьшает желудочковую эктопическую активность у больных CPVT и может рассматриваться в качестве первого дополнения к терапии β-адреноблокаторами, если не удается достичь эффективного контроля аритмии.

Для лечения/острой профилактики электрического шторма или повторных срабатываний ИКД также применяется верапамил. Для CPVT характерен очень короткий интервал сцепления первой желудочковой экстрасистолии (<300 мс), запускающей тахикардию. В большинстве случаев двунаправленная ЖТ с коротким интервалом сцепления трансформируется в ФЖ. Эффективное подавление аритмии у таких больных достигается только при внутривенном введении верапамила, но такое лечение не снижает риск ВСС. В связи с этим после успешного купирования пароксизма ЖТ/ФЖ верапамилом всем пациентам без ИКД рекомендована его установка дополнительно к приему β-адреноблокаторов в сочетании или без флекаинида^ρ .

Следует отметить, что нанесение разрядов ИКД может быть болезненным, что способствует повышению симпатического тонуса и провоцирует повторные эпизоды аритмии, что в конечном итоге ведет к возникновению порочного круга с непрерывно-рецидивирующими ЖТ, вплоть до смертельного исхода, поэтому целесообразно программирование более длительных временных интервалов между наносимыми устройством разрядами.

Выполнение грудной левосторонней симпатической денервации сердца рекомендуется в случае рецидивирующих синкопальных состояний или полиморфной/двунаправленной ЖТ/нескольких мотивированных срабатываний ИКД с нанесением разрядов на фоне изолированного приема β-адреноблокаторов или в сочетании с флекаинидом^ρ , а также при наличии непереносимости или противопоказаний к их приему. Симпатическая денервация левых отделов сердца оказывает определенный эффект при CPVT у пациентов, которые не переносят β-адреноблокаторы, однако необходимы дополнительные данные и более длительное наблюдение для количественной оценки этого эффекта.

Синдром ранней реполяризации

Синдром ранней реполяризации - редкое заболевание, но это не уменьшает его опасности. Относительно недавно стало отдельной патологией, которая пристально изучается и детально исследуется.

Электрокардиографическая картина ранней реполяризации желудочков характеризуется наличием J-волны ≥1 мм в точке соединения (англ. junction point, J-point) нисходящего колена зубца R с изолинией и псевдокоронарной элевацией сегмента ST в двух или более смежных нижних и/или боковых отведениях. Длительное время наличие ранней реполяризации считали обычной электрокардиографической находкой и относили к доброкачественным явлениям.

Первыми на связь между ранней реполяризацией и идиопатической ФЖ обратили внимание Y. Aizawa и соавт. в 1993 г. Затем в 2000 г. I. Gussak и C. Antzelevitch в экспериментальных исследованиях установили, что этот ЭКГ-феномен является маркером повышенной трансмуральной гетерогенности реполяризации желудочков, которая может увеличить уязвимость к ФЖ. В 2008 г. исследование M. Haissaguerre и соавт. показало, что паттерн ранней реполяризации достоверно чаще встречается у пациентов с идиопатической ФЖ (31 против 5% в контрольной группе, p <0,001) и регистрируется в основном в нижних и боковых отведениях. При этом J-волны большей амплитуды (2 мм) ассоциировались с более высоким аритмическим риском по сравнению с низкоамплитудными (1,2 мм). В дальнейшем исследования типа «случай-контроль» достоверно связали присутствие паттерна ранней репо-ляризации в нижних и/или боковых отведениях ЭКГ со значительным риском идиопатической ФЖ и ВСС.

В недавних эпидемиологических исследованиях изучалась связь между ранней реполяризацией и долгосрочным сердечно-сосудистым риском в общей популяции. В 2016 г. Cheng Yun-Jiu и соавт. провели метаанализ, в котором приняли участие 334 524 человека из 16 исследований. Метаанализ выявил повышенный риск развития остановки сердца [отношение шансов (odds ratio - ОР) 2,18; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,29-3,68], сердечной смерти (ОР 1,48; 95% ДИ 1,06-2,07) и смерти от любой причины (ОР 1,21; 95% ДИ 1,02-1,42) у пациентов с ранней реполяризацией по сравнению с лицами без этого ЭКГ-феномена.

В крупном проспективном популяционном тематическом исследовании MONICA/KORA, состоящем из лиц центрального европейского происхождения, определяли распространенность ранней ре-поляризации и ее связь со смертью от сердечно-сосудистых проблем (сердечная смертность) и от любой причины (смертность от всех причин). Проект MONICA (англ. Monitoring of Cardiovascular Diseases and Conditions - Мониторинг тенденций и детерминант сердечно-сосудистых заболеваний) изучал сердечно-сосудистые заболевания у 10 млн человек в 21 стране; KORA (англ. Cooperative Health Research in the Region of Augsburg - Совместные исследования здоровья в регионе Аугсбург) обозначает исследование, проведенное в Аугсбургском регионе Германии. Исследователи отобрали и проанализировали ЭКГ 1945 участников MONIKA/KORA в возрасте 35-74 лет из исходной популяции, насчитывающей около 6000 человек, с использованием схемы исследования «случай-когорта». Средний период наблюдения составил 18,9 года. Распространенность ранней реполяризации в исследовании MONICA/ KORA составила 13,1% и была связана с сердечной и общей смертностью, наиболее выраженной среди лиц молодого возраста и мужского пола (р=0,005). Стратифицированный по возрасту анализ показал отношение рисков (HRs) для сердечной смертности 1,96 (95% ДИ 1,05- 3,68, p=0,035) среди обоих полов и 2,65 (95% ДИ 1,21-5,83, р=0,015) среди мужчин в возрасте 35-54 лет. Локализация ранней реполяризации в нижних отведениях дополнительно увеличивала обусловленную ею сердечную смертность до HRs от 3,15 (95% ДИ 1,58-6,28, р= 0,001) для обоих полов и до 4,27 (95% ДИ 1,90-9,61, р <0,001) для мужчин между 35 и 54 годами. Таким образом, исследование MONIKA/KORA показало, что распространенность ранней реполяризации среди людей среднего возраста высока (и несколько выше, чем сообщалось ранее). Паттерн ранней реполяризации был связан примерно с 2-4-кратным повышением риска сердечной смертности у лиц в возрасте от 35 до 54 лет. Наличие паттерна в нижних отведениях было связано с повышенным риском сердечной смерти среди обоих полов более чем в 3 раза, а среди мужчин - более чем в 4 раза в этой возрастной группе.

Традиционно паттерн ранней реполяризации рассматривали только как идиопатический ЭКГ-феномен без каких-либо клинических проявлений. В настоящее время в связи с получением новых научных данных эта позиция пересмотрена. Консенсусное заключение экспертов HRS/EHRA/APHRS по лечению первичных аритмий в 2013 г. определило синдром ранней реполяризации как наследственный первичный аритмический синдром и предложило клинико-электрокардиографические критерии постановки диагноза.

Пациенты с паттерном ранней реполяризации на ЭКГ, которые были реанимированы после документированного эпизода ФЖ и/или полиморфной ЖТ, - это пациенты с диагнозом «синдром ранней реполяризации». Точно так же у жертв ВСС с отрицательными результатами аутопсии, которые на прижизненных ЭКГ демонстрировали картину ранней реполяризации, также диагностируется «синдром ранней реполяризации», когда наличие других диагнозов было исключено. Таким образом, необходимо понимать различия терминов «синдром ранней реполяризации» и «ЭКГ-феномен ранней реполяризации». Во всех случаях «синдрома» диагноз подразумевает клинические проявления. ЭКГ-паттерн ранней реполяризации может быть диагностирован у здоровых асимптоматичных лиц при наличии элевации J-волны ≥1 мм в двух или более смежных нижних и/ или боковых отведениях ЭКГ, при этом другие изменения на ЭКГ должны отсутствовать.

Согласно данным метаанализа, абсолютный риск аритмической смерти у пациентов с клинически диагностированным синдромом ранней реполяризации составляет 70:100 000 (Wu и др., 2013). Аритмические события чаще развиваются у пациентов старше 55 лет. Распространенность ЭКГ-феномена ранней реполяризации варьирует от 3 до 24% общей популяции, в зависимости от возраста, пола и высоты J-точки (0,05 мВ - 0,1 мВ), являющихся основными детерминантами, т.е. распространенность зависит от исследуемой популяции и методов, используемых для интерпретации ЭКГ (Jones R.L., 2015). Среди пациентов с идиопатической ФЖ встречается в 15-70% случаев. Мужской пол тесно связан с ЭКГ-картиной ранней реполяризации (>70% пациентов - мужчины). Паттерн ранней реполяризации чаще встречается у молодых физически активных людей, спортсменов и афроамериканцев (Quattrini F.M., 2014).

Семейные формы синдрома, как сообщается, соответствуют аутосомно-доминантному типу наследования с неполной пенетрантностью. Два независимых популяционных исследования также предложили некоторую степень наследования паттернов ранней реполяризации в общей популяции (Noseworthy P.A., 2011; Reinhard W., 2011).

Синдром ранней peпoляpизaции чаще встречается у родственников пациентов с необъяснимой аритмической внезапной смертью, что предполагает возможные проаритмические наследственные мутации. Сейчас генетическая основа синдрома ранней реполяризации продолжает активно исследоваться. По большей части данную патологию вызывают генетические мутации, которые ускоряют эпикардиальную реполяризацию (уменьшение входящих токов натрия и кальция и увеличение выходящего тока калия). Это объясняет, как блокаторы натриевых каналов могут увеличить или выявить элевацию сегмента ST в скрытых J-волнах и как хинидин, который ингибирует ток Ito, уменьшает амплитуду J-волны и сегмента ST.

Вначале в экспериментальных работах были получены данные, что активация АТФ-чувствительного калиевого тока вызывает картину ранней реполяризации у собак. В дальнейшем у пациентов с синдромом ранней реполяризации были обнаружены мутации в генах KCNJ8 и ABCC9 (ответственны за АТФ-чувствительные калиевые каналы), гене KCNE5 и редкий полиморфизм гена DPP10 (оба влияют на транзиторный исходящий ток Ito ), генах CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1 (ответственны за сердечные кальциевые каналы L-типа) и в генах натриевых каналов SCN5A и SCN10A (табл. 2-15). Мутации гена KCNJ8, реализующиеся по биофизическому фенотипу усиления функции (англ. gain of function mutations) приводят к увеличению выходящего калиевого тока, связанного с синдромом ранней реполяризации и идиопатической ФЖ, в то время как мутации генов, ответственных за сердечные кальциевые каналы L-типа и натриевые каналы, связанные с ранней реполяризаци-ей, вызывают потерю функции каналов (англ. loss of function mutations).

Лица с ранней реполяризацией имеют некоторую степень градиентов напряжения из-за дисбаланса деполяризующих и реполяризующих токов, что проявляется на ЭКГ в виде подъема J-точки или сегмента ST. Этот дисбаланс токов является неоднородным, вызывает дисперсию реполяризации, которая может быть региональной или транс-муральной, и приводит к локальному трансмуральному повторному входу в фазу 2 ПД и тесно связанным преждевременным желудочковым комплексам, что обусловливает полиморфную ЖТ и/или ФЖ, особенно при наличии дополнительных проаритмических факторов или триггеров. Опасные для жизни ЖА часто являются первым и неожиданным проявлением синдрома ранней реполяризации.

Различают несколько видов ЭКГ-паттернов ранней реполяризации: либо нечеткий, слитный (slur), когда часть J-волны скрыта внутри нисходящей части комплекса QRS, либо зубчатый (notched) подъем, последний имеет бóльшую амплитуду и продолжительность J-точки над изоэлектрической линией (рис. 2-10). Необходимо указать, что величина подъема J-точки имеет прогностическое значение. Хорошо выраженный (высокоамплитудный) подъем J-точки ≥0,2 мВ относительно редко встречается в общей популяции, но связан с повышенным риском развития ФЖ (Tikkanen J.T., 2009). Также горизонтальная или нисходящая элевация сегмента ST после подъема J-точки связана с худшим исходом в общей популяции. Это наблюдение очень помогло отличить пациентов с идиопатической ФЖ от контрольной группы и является ключевым помощником в принятии клинических решений.

Большинство популяционных исследований также показали, что лица с ЭКГ-паттерном ранней реполяризации в нижних отведениях (II, III, аVF) подвержены более высокому риску смертности от всех причин, сердечной смертности и, особенно, неожиданной внезапной смерти (Rosso R., 2011, Haruta D., 2011).

На этой стадии нашего понимания синдрома ранней реполяризации существует необычная дилемма, при которой паттерн ЭКГ широко распространен, наследование не является явно моногенным в большинстве случаев, а генетический субстрат не является четко определенным. Особенности высокого риска, включая степень семейного анамнеза ВСС, аритмический обморок, а также амплитуду и морфологию паттерна ранней реполяризации, могут привести к рассмотрению профилактической терапии ИКД.

Клинические последствия наблюдения картины ранней реполяризации на ЭКГ у бессимптомного субъекта до конца не установлены. Присутствие паттерна ранней реполяризации на ЭКГ связано с троекратным риском развития ФЖ, но общий риск все еще незначителен, учитывая редкость ФЖ среди населения в целом (Rosso R., 2011; Wu S.H. et al., 2013).

Поэтому наличие ЭКГ-паттерна ранней реполяризации у лиц, не имеющих других признаков сердечно-сосудистых заболеваний, в настоящее время рассматривается как повод для наблюдения, так как согласно текущим рекомендациям терапия ИКД не рекомендуется бессимптомным пациентам с изолированным ЭКГ-паттерном ранней реполяризации.

Электрический шторм является относительно распространенным явлением после имплантации ИКД у пациентов с синдромом ранней реполяризации. Таким образом, I класс рекомендаций для постановки ИКД пациентам с диагнозом «синдром ранней реполяризации», которые пережили остановку сердца, оправдан. Кроме того, текущие рекомендации рассматривают имплантацию ИКД у симптоматических членов семьи пациентов с синдромом ранней реполяризации при наличии подъема сегмента ST >1 мм в двух или более нижних либо боковых отведениях (класс показаний IIb).

Серии случаев доказывают эффективность применения изопротеренола^ρ для острого купирования рецидивирующей ФЖ и хинидина для долгосрочного подавления аритмогенной активности (Nam G.B., 2008; Haissaguerre M., 2009).

Применение изопротеренола^ρ обычно начинают с дозы 1,0 мкг/мин с целью уменьшения частоты сердечных сокращений на 20% или абсолютной частоты сердечных сокращений >90 в минуту, титруемой до гемодинамического ответа и подавления рецидивирующей ЖА.

В конце хотелось бы отметить определенную схожесть двух каналопатий - синдрома Бругада и синдрома ранней реполяризации, как электрокардиографическую, так и фенотипическую. Это преимущественная распространенность среди лиц мужского пола, молодой или средний возраст пациентов, спонтанный характер ЖТ/ФЖ, а также общность ответа на антиаритмические препараты - улучшение реполяризации при введении изопротеренола^ρ , снижение элевации сегмента ST и предотвращение ФЖ при введении хинидина. Оба синдрома характеризуются наличием J-волны, только при синдроме Бругада J-волна присутствует в правых грудных отведениях (V₁ -V₂ ), а при синдроме ранней реполяризации J-волна чаще наблюдается в нижних и/или боковых отведениях (в правых грудных отведениях только в 9% случаев). Кроме того, эти синдромы имеют общих генетических виновников, обусловливающих различную плотность Ito в эпикарде. Сказанное выше позволило C. Antzelevitch и G.X. Yan в 2010 г. объединить два этих первичных аритмических синдрома в «синдром J-волны».

Клинические проявления первичных каналопатий отличаются вариабельностью: от головокружения и кратковременной потери сознания до клинической смерти с последующими реанимационными мероприятиями, что зависит от степени нарушения гемодинамики, вызванной пароксизмом ЖТ или ФЖ. Данный показатель подчинен длительности цикла ЖТ, его стабильности, устойчивости или продолжительности пароксизма. Иногда пароксизмы могут не ощущаться, прекращаться спонтанно или носить кратковременный характер. У части пациентов отмечается бессинкопальная форма заболевания.

Однако имеется опасная тенденция к повторению аритмических эпизодов в будущем, которые могут привести к развитию ВСС. У больных с подозрением на первичные аритмогенные заболевания тщательный сбор семейного анамнеза, нацеленный на выявление случаев внезапных и необъяснимых смертей кровных родственников молодого возраста (до 40 лет), является обязательным. При этом важно обратить внимание на наличие в семье родственников, страдающих ЖА, уже имеющих имплантируемые кардиоустройства.

У больных с первичными аритмическими синдромами следует проводить дифференциальную диагностику между синкопальными состояниями аритмогенного и иного генеза, например синкопе с судорожным компонентом и большим эпилептическим припадком. Причины синкопе не диагностируются в 38-47% случаев. Нередко синкопе являются первым и единственным симптомом жизнеугрожающих ЖА и при отсутствии своевременной диагностики повышают риск ВСС. Поэтому дифференциальная диагностика обмороков чрезвычайно важна и требует активного взаимодействия кардиологов, неврологов, специалистов по функциональной диагностике и проведения многоплановых исследований.

На данный момент установлено, что мутации в генах, кодирующих белки, образующие трансмембранные ион-селективные каналы, ответственны за развитие клинических проявлений моногенных аритмогенных заболеваний без структурных изменений миокарда. Практически все известное разнообразие клинических форм первичных нарушений сердечного ритма может быть объяснено с единых позиций. В основе большинства наследственных аритмий лежат мутации в генах ионных каналов, приводящие к нарушению генерации или распространения электрических импульсов. При этом разные мутации в одном и том же гене могут иметь разные функциональные эффекты, что приводит к различным клиническим проявлениям и появлению аллельных серий заболеваний. Один и тот же клинический эффект может быть и результатом мутаций в разных генах.

Генетические исследования в области аритмологии значительно расширили представления о механизмах аритмогенеза, взаимодействиях мембранных белков, избирательности и проницаемости ионных каналов. Исследования, направленные на изучение генетических основ редких аритмических синдромов, привели к идентификации многих генов, ответственных за нарушения сердечного ритма, которые раньше относили к идиопатическим. Параллельно накапливалось большое количество данных о частых одиночных полиморфизмах в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), часть из которых способна модулировать экспрессию генов или функциональные свойства транслируемых с них белков, а значит, влиять на возникновение и течение болезни. В настоящее время не вызывает сомнения, что вариабельность различных участков генома, а не только генов, ответственных за семейные формы заболеваний, их взаимные влияния детерминируют клинический полиморфизм моногенных нарушений сердечного ритма и риск развития ВСС.

Картирование и идентификация генов, ответственных за заболевания, выявление в них мутаций, приводящих к нарушениям формирования и распространения импульса, предоставили новые данные для фундаментальной и клинической электрофизиологии, понимания природы электрофизиологических нарушений, привели к расширению диагностических возможностей, разработке новых подходов к терапии. Изучение тонких механизмов развития нарушений сердечного ритма, их генетических основ помогает ответить на вопросы о том, как возникает аритмия, что поддерживает ее существование и как выбрать наиболее эффективные и безопасные методы профилактики ВСС.

Существует целый ряд наследственных структурных заболеваний сердца, проявляющихся тяжелыми ЖА и случаями ВСС, наличие которых может быть ведущим клиническим симптомом заболевания, определяющим прогноз жизни пациента. Наиболее распространенными из них являются аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия сердца, наследственные формы гипертрофической и дилатационной кардио-миопатии, а также некомпактный миокард левого желудочка.

Аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия сердца

Одним из наиболее частых наследственных заболеваний, проявляющихся структурными изменениями миокарда и нарушениями сердечного ритма, является аритмогенная дисплазия (кардиомиопатия) ПЖ. Аритмогенная дисплазия ПЖ (АДПЖ) или аритмогенная право-желудочковая кардиомиопатия (АПЖК) - генетически детерминированное заболевание сердца, характеризующееся фиброзно-жировым замещением миокарда, преимущественно ПЖ, которое может быть как минимальным, выявляемым только при гистологическом исследовании, так и выраженным, с разной степенью вовлеченности в процесс межжелудочковой перегородки и миокарда ЛЖ. В половине случаев заболевание носит семейный характер и является частой причиной ВСС.

Распространенность АДПЖ, по разным данным и в разных популяциях, оценивается от 1:1000 до 1:10 000 человек, при этом следует отметить неоднородность географического распределения (Van der Zwaag, 2012; Lahtinen A.M.). Наиболее распространено в популяции северо-восточной Италии. Заболевание несколько чаще встречается у мужчин, чем у женщин (соотношение 2,7:1). Популяционные исследования, оценивающие частоту встречаемости генных мутаций, детерминирующих АДПЖ, проводились в ряде стран Запада, ЮАР и Китае. В Российской Федерации до настоящего времени подобных исследований не проводилось, сведения о частоте заболевания и распространенности мутаций отсутствуют.

Чаще всего АДПЖ наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. У носителей мутаций возможен вариант бессимптомного течения заболевания, при котором первым и, к несчастью, единственным клиническим проявлением может быть ВСС. В настоящее время развитие АДПЖ ассоциируют с мутациями в 14 генах: PKP2, DSP, DSC2, DSG2, FLNC, JUP, PLN, TMEM43, LMNA, DES, CTNNA3, RYR2, TGFB3, TTN. К основным генам, связанных с развитием АДПЖ в 70% случаев и/или указанных в клинических рекомендациях, относят DSC2, DSG2, DSP, FLNC, JUP, PKP2, PLN, TMEM43. Наиболее частой причиной АДПЖ являются мутации в гене десмосом плакофиллине-2 (PKP2), ответственном за 41,6% всех патогенных вариантов. Далее по частоте выявленных мутаций также следуют гены десмосомальных белков: десмоплаки-на (DSP) - 21,2%, десмоглеина-2 (DSG2) - 12,2%, десмоколлина-2 (DSC2) - 9,7% и плакоглобина (JUP) - 3,6% [Gene Tests. ARVC tests. http://www.genetests.org/ (дата обращения 15.07.2019)]. Это позволяет объединить генетически гетерогенные формы АДПЖ в группу десмо-сомных заболеваний. Нарушения десмосомальных контактов снижает устойчивость кардиомиоцитов к механическим воздействиям (сокращение и растяжение) и потенцирует гибель клеток. Тестирование трех наиболее распространенных генов PKP2, DSP и DSG2 позволяет выявлять генетическую причину заболевания приблизительно в 60% случаев заболевания. Мутации в генах десмосом обнаруживаются также у 5% больных ДКМП (Elliott P., 2010).

У меньшего количества пациентов выявляют мутации в недесмосомных генах (TGFB3, TMEM43, LMNA, DES, CTNNA3, PLN, TTN) (Quarta G., 2011). Например, ген TMEM43 кодирует высококонсервативный трансмембранный белок 43 (Transmembrane protein 43), также называемый LUMA, который участвует в регуляции транскрипции других генов и организации пространственной структуры клеточного ядра (Franke W.W., 2014). Несмотря на то что в гене TMEM43 на данный момент найдено целых 80 различных мутаций как патогенных, описаны только три замены - две миссенс-мутации p.Pro111Leu (c.332C>T) и p.Ser358Leu (c.1073C>T) и одна мутация сплайсинга (c.705+7G>A). Наибольшее количество клинических отчетов зарегистрировано по поводу выявления мутации p.Ser358Leu, связанной с важным участком белка LUMA - третьим трансмембранным доменом. Мутантный ген TMEM43 обладает высокой пенетрантностью, фенотипически проявляется быстро прогрессирующей сердечной недостаточностью и увеличивает риск развития ВСС у носителей патогенетических мутаций мужского пола в 6,8 раза по сравнению с женским (Haywood A.F., 2013; Merner N.D., 2008). Описаны также аутосомно-рецессивные типы наследования АДПЖ, для которых характерно сочетание кардиомио-патии с пальмарно-плантарной кератодермией и изменениями волос, которые обусловлены гомозиготными мутациями в гене DSP, кодирующем белок десмоплакин (синдром Карвахаль), и гене JUP, кодирующем белок плакоглобин (синдром Наксоса). Гомозиготные мутации приводят к синтезу укороченного белка с нарушением его функций, что вызывает развитие болезни и ее фенотип.

Клинически заболевание проявляется нарушениями ритма сердца - желудочковыми экстрасистолиями и ЖТ, развитие которых протекает с высоким риском ВСС, особенно у лиц молодого возраста, а также прогрессирующей сердечной недостаточностью. Известно, что АДПЖ является одной из ведущих причин ВСС в возрасте до 30 лет (Dewilde W., 2008; Marcus F.I., 2010). Желудочковые аритмии развиваются, как правило, по механизму риентри с циркуляцией волны возбуждения вокруг анатомического препятствия - очага фиброзно-жирового замещения.

Рекомендации ESC (2015) по профилактике ВСС предлагают показания к ИКД у больных с установленным диагнозом АДПЖ в зависимости от имеющихся клинических факторов риска. Для пациентов, переживших эпизод ВСС или имеющих в анамнезе гемодинамически значимые ЖТ и обмороки, характерен самый высокий риск ВСС (до 10% в год), в связи с чем им рекомендована имплантация ИКД (класс I, уровень В).

Другими факторами риска ВСС или повторных мотивированных срабатываний ИКД являются документированная устойчивая ЖТ, необъяснимые обмороки, частые эпизоды неустойчивых пробежек ЖТ, семейный анамнез ВСС в молодом возрасте у одного члена семьи и более или наличие у членов семьи эпизодов синкопе неясной этиологии (в случаях когда ЖT или ФЖ не были исключены как причина синкопе), тяжелое поражение ПЖ, выраженное удлинение QRS, наличие позднего гадолиниевого усиления на магнитно-резонансной томографии (МРТ) (в том числе с вовлечением в патологический процесс ЛЖ), дисфункция ЛЖ и индукция ЖТ во время электрофизиологического исследования (класс IIa, уровень С). При невозможности или нецелесообразности имплантации ИКД для лечения устойчивой ЖТ или ФЖ (основные факторы риска) могут быть эффективны амиодарон или соталол (класс IIa, уровень С). Более чем у 15% носителей мутаций генов десмосомных белков отмечают сложную или дигенную гетерозиготность, которая может быть фактором риска больших аритмических событий и ВСС. Учитывая разнородность исследований по АДПЖ, сложно говорить о каких-либо определенных рекомендациях по применению ИКД для первичной профилактики в этой группе пациентов. По общему заключению на основании имеющихся данных имплантация ИКД показана пациентам с необъяснимыми обмороками.

У пациентов с АДПЖ и ЖТ, рефрактерной к медикаментозной терапии, возможно проведение катетерной РЧА с целью уменьшения симптомов и снижения числа разрядов ИКД соответственно. Необходимо отметить, что катетерная абляция не обеспечивает надежной профилактики ВСС и применяется только для уменьшения частоты эпизодов ЖТ, но не позволяет улучшить общий прогноз у таких пациентов. В ряде случаев у больных АДПЖ оказывается эффективной РЧА эпи-кардиальным доступом, что может быть связано с большей глубиной наносимых воздействий и большей толщиной формирующегося рубца, а также с тем, что у больных АДПЖ циклы re-entry чаще локализованы в субэпикардиальных слоях миокарда.

Гипертрофическая кардиомиопатия

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является хорошо известным первичным заболеванием миокарда и имеет распространенность в общей популяции 1:500, или 0,2% (по результатам эхокардио-графических обследований взрослого населения). В настоящее время отмечают рост числа зарегистрированных случаев заболевания, вероятно, связанный с совершенствованием диагностической техники, методик исследования, а также с увеличением количества больных ГКМП.

ГКМП характеризуется комплексом специфических морфофункциональных изменений (дезорганизация миоцитов и фиброзом) и гипертрофией миокарда (>15 мм) преимущественно ЛЖ и в редких случаях также ПЖ. Гипертрофия часто носит асимметричный характер за счет утолщения межжелудочковой перегородки с развитием обструкции выходного тракта ЛЖ. Диагноз ГКМП основан на демонстрации гипертрофии ЛЖ с помощью методов визуализации сердца (чаще всего эхокардиографии, хотя МРТ и КТ сердца еще более показательны) при отсутствии других заболеваний или состояний, способных привести к такому же увеличению толщины стенки ЛЖ (артериальная гипертензия, клапанные пороки сердца, хроническая почечная недостаточность, болезни накопления гликогена, болезнь Фабри, атаксия Фридрейха, амилоидоз). Ясно, что некоторые из этих состояний могут иметь экстракардиальные проявления, которые должны помочь врачу поставить правильный диагноз. Гипертрофия может быть очевидна в любом возрасте; однако у большинства пациентов гипертрофия выявляется после наступления юности, а у некоторых она может отсутствовать до четвертого или пятого десятилетия жизни.

Заболевание характеризуется прогрессирующим течением с высоким риском развития тяжелых жизнеугрожающих аритмий и ВСС. ЖТ - один из самых ранних симптомов ГКМП. Пробежки неустойчивой ЖТ встречаются у 1/4 взрослых больных, они нередко асимптоматичны, но прогностически неблагоприятны. Источником жизнеугрожающих состояний могут быть не только ЖА, но и ФП, особенно при наличии добавочных проводящих путей. Примечательно, что ГКМП является наиболее частой причиной ВСС в подростковом и молодом возрасте (до 30 лет), особенно у спортсменов, зачастую у пациентов с минимальной выраженностью собственно гипертрофических процессов.

ГКМП является генетически гетерогенным заболеванием, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу с переменной экспрессивностью и возрастной пенетрантностью. Благодаря достижениям современной генетики в 1990 г. впервые была выявлена патогенная мис-сенс-мутация (Arg403Gln) в гене тяжелой цепи бета-миозина (MYH7). Некоторое время этот ген (MYH7) считался единственной причиной развития заболевания. Последующие интенсивные исследования на протяжении более двух десятилетий показали огромную и ошеломляющую неоднородность генетического субстрата ГКМП. К настоящему моменту наши представления о генетической природе заболевания расширились от 7 мутаций в одном гене (MYH7) до 19 или более причинных генов с более чем 1500 мутациями.

Гены, вызывающие эту форму кардиомиопатии, экспрессируются преимущественно или исключительно в миокарде. Они кодируют основные сократительные белки миокарда (белки толстых и тонких миофиламентов саркомера) или прилегающих Z-дисков (табл. 2-16). Белки внутрисаркомерного цитоскелета (титин, альфа-актин, миозин-связывающий С-белок и др.) удерживают миофиламенты и их саркомерные единицы и регулируют перемещения миофиламентов во время каждого сократительного цикла. В настоящее время структура и функция отдельных белков кардиомиоцитов, участвующих в процессах сокращения и расслабления, достаточно хорошо изучены. Это относится прежде всего к миозину, содержащему две тяжелые и четыре легкие цепи. Тяжелые цепи существуют в двух изоформах - альфа (α) и бета (β). Гены тяжелых цепей локализуются в хромосоме 14. Тропонин Т - регуляторный белок, который связывает сердечные тропонины I и С с тропомиозином и играет роль в регуляции чувствительности к кальцию миофибриллярной АТФазы. При систолической дисфункции изменения экспрессии легких цепей миозина и тропонина Т коррелируют с миофибриллярной АТФазной активностью и скоростью укорочения миоцитов. АТФазная активность миозина регулируется легкими цепями, которые существуют в предсердной и желудочковой формах. Функциональные исследования миокарда показывают уменьшение сократительной способности сарко-меров при ГКМП. Поэтому существует предположение, что гипертрофические явления в миокарде носят компенсаторный характер. Однако первичный механизм формирования интерстициального и замещающего фиброза, а также дезорганизации структуры миокарда пока не ясен.

У пациентов с положительными результатами генотипирования примерно в 70% случаев находят мутации (доказанной или неопределенной патогенности) в двух наиболее распространенных генах - тяжелой цепи β-миозина (MYH7) и миозин-связывающем С-белке (MBPC3), тогда как мутации других генов, включая тропонин Т и I, α-тропомиозин и α-актин вызывают заболевание у небольшой доли пациентов (от 1 до 5%). Мутации остальных генов ГКМП встречаются реже, с частотой менее 1%. Кроме того, описаны семьи с ГКМП, в которых исключено сцепление со всеми известными локусами заболевания.

Таблица 2.16. Гены, ответственные за развитие гипертрофической кардиомиопатии

Примечание. Адаптировано из Maron B.J. et al. (2012).

Были предложены мутации в нескольких дополнительных генах саркомера и генах, регулирующих обмен кальция, но с меньшим количеством доказательств, подтверждающих патогенность (табл. 2.15). Такое межгенетическое разнообразие усугубляется значительной внутригенетической гетерогенностью с рядом различных мутаций, идентифицируемых в каждом гене.

Остальные причины гипертрофии миокарда включают другие генетические синдромы (в основном наследственные метаболические и нервно-мышечные расстройства) и негенетические факторы, имитирующие генетическую форму ГКМП.

Недавние исследования выявили гены, кодирующие несаркомерные белки, участвующие в метаболизме миокарда и приводящие к его гипертрофии. Например, при мутациях регуляторной γ2-субъединицы АМФ-активируемой протеинкиназы (ген PRKAG2), когда в сердце детей старшего возраста и молодых людей наблюдается отложение гликогена, клинические проявления похожи на саркомерный вариант ГКМП. В случае болезни Данон, мультисистемного заболевания, причиной которого являются сцепленные с Х-хромосомой мутации лизосомального мембранного белка (ген LAMP2), отмечается выраженная гипертрофия желудочков сердца, наряду с вовлечением нервной системы, скелетных мышц, миокарда, печени. При гистопатологическом исследовании миокарда больных с этими первичными кардиомиопатиями обнаруживаются миоциты, заполненные вакуолями, в которых содержится гликоген (при мутациях гена PRKAG2) или остатки лизосом (при мутациях гена LAMP2). При болезни Фабри, X-сцепленном рецессивном заболевании, вызванном мутациями в гене галактозидазы α (GLA) и дефицитом α-галактозидазы A (лизосомальной гидролазы), приводящем к многоорганному внутриклеточному отложению глико-сфинголипидов, главным клиническим признаком является концентрическая гипертрофия миокарда, несмотря на проявления системных нарушений, включающих нефропатию, нейросенсорную глухоту, поражения кожи и дисфункцию вегетативной нервной системы. Были идентифицированы и другие причины гипертрофии миокарда. Так, у новорожденных аномалии митохондриальной функции, связанные с мутацией митохондриальной ДНК, приводят к мутации метаболических генов, связанных с механизмом окисления жирных кислот, как, например, гены ацетилдегидрогеназы. Данные мутации являются важной причиной кардиомиопатий наряду с синдромом Барта, который вызывается мутацией в гене G4.5 (TAZ), расположенном на Х-хромосоме.

Эти аномалии могут наблюдаться также у взрослых, но со значительно меньшей частотой.

Диагностическое различие между саркомерными вариантами ГКМП и ее фенокопиями имеет решающее значение, учитывая различия в естественном течении и тактике лечения. Например, мутации гена LAMP2 обычно связаны с быстрым и потенциально смертельным клиническим течением в течение первых трех десятилетий жизни, что требует раннего рассмотрения пересадки сердца. При болезни Фабри доказана эффективность заместительной терапии ферментами рекомбинантной α-галактозидазы A, включая регрессию гипертрофии ЛЖ, улучшение функции миокарда и физической работоспособности. Таким образом, точная диагностика первичных кардиомиопатий метаболического генеза обязательна.

При ГКМП наблюдается большой спектр фенотипов, определяющих возраст, в котором манифестирует заболевание, клинические признаки, риск ВСС и продолжительность жизни пациента. До сих пор непонятно, почему, несмотря на наследственный тип кардиомиопатии, не во всех случаях выявленных генетических дефектов и не у всех прямых родственников больных наблюдается развитие ГКМП. Более того, невыясненным остается вопрос времени и факторов, определяющих клинические проявления заболевания в случаях выявления генетически мутированных белков саркомера при рождении и в течение жизни. Отмечено, что у генотип-позитивных лиц гипертрофия ЛЖ может развиться к шестой или седьмой декаде жизни, а у части носителей мутаций ГКМП вообще не возникает. Вероятнее всего, характерное разнообразие фенотипа ГКМП даже у близких родственников зависит от конкретных мутаций, а также от влияния генов-модификаторов и факторов окружающей среды. Тем не менее, по общему мнению, более тяжелое течение кардиомиопатии, оцениваемое по частоте сердечно-сосудистой летальности, нарушений мозгового кровообращения, прогрессированию заболевания и выраженности систолической дисфункции ЛЖ, чаще наблюдается у больных ГКМП с мутациями саркомеров, чем среди пациентов без выявленных генетических дефектов.

Преобладающее большинство (около 90%) патогенных мутаций, изменяющих физические и функциональные свойства белков, представляют собой миссенс-мутации, при которых одна нормальная аминокислота заменяется другой (например, замена аргинина на глютамин). Альтернативно более радикальные мутации со сдвигом рамки считывания влияют на многие аминокислоты в белке, что приводит к появлению совершенно другого белкового продукта и, как правило, вызывает более существенные клинические последствия. Мутации со сдвигом рамки считывания обусловлены вставкой или делецией ≥1 нуклеиновой кислоты в кодирующей последовательности, индуцируя продукцию укороченного усеченного белка (часто встречаются в гене MYBPC) или аномальный сплайсинг рибонуклеиновой кислоты (мРНК). В любом случае образующиеся вследствие мутаций аномальные белки запускают процесс дезорганизации саркомера и приводят к нарушению его структуры и функции.

Общая частота ВСС среди пациентов с ГКМП составляет приблизительно 1% в год. Несколько маркеров риска были использованы, чтобы помочь идентифицировать пациентов с ГКМП с более высоким, чем обычно, риском, для которых может быть рекомендована терапия ИКД. У всех пациентов должна проводиться стратификация риска при первичной оценке и каждые 1-2 года после нее.

К факторам риска, которые необходимо оценить, относятся:

Некоторые генетические дефекты сопровождаются более высоким риском ВСС. Были изучены генофенотипические корреляции тяжелой цепи β-миозина, α-тропомиозина, миозин-связанного С-белка и сердечного тропонина Т. Были также найдены различия в возрасте начала болезни, выраженности гипертрофии и выживаемости. Установлено, что с плохим прогнозом и высокой частотой ВСС при ГКМП ассоциированы определенные мутации: замены Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp, Arg719Gln, Arg249Gln в гене тяжелой цепи β-миозина, InsG791 в гене миозин-связывающего С-белка и Asp175Asn в гене α-тропомиозина. В случае мутаций в гене тропонина Т отмечают умеренную гипертрофию миокарда, однако прогноз заболевания остается неблагоприятным, так как высок риск развития внезапной остановки сердца. Кроме того, благодаря крупномасштабному секвенированию генов в ГКМП появились данные, свидетельствующие о том, что двойные (или тройные) или сложные патогенные мутации могут быть связаны с более тяжелой экспрессией заболевания и неблагоприятным прогнозом (например, прогрессирующей СН или ВСС), даже при отсутствии общепринятых маркеров риска.

Сила мутационного анализа ГКМП, хотя и более ограниченная, чем первоначально предполагалось, играет важную роль в скрининге членов семьи, подверженных риску развития заболевания, и исключении незатронутых родственников, что в ином случае невозможно. Генетическое тестирование также позволяет расширить широкий спектр вариантов ГКМП и диагностировать ее фенокопии с различным естественным течением и вариантами лечения, но не является надежной стратегией для прогнозирования исхода заболевания. Сопоставление гетерогенного заболевания, такого как ГКМП, с обширной генетической изменчивостью генома человека и высокой частотой новых мутаций создало непредвиденные трудности при переводе сложных научных открытий в клиническую практику. Совсем недавно поразительные научные достижения в области молекулярной генетики привели к доступности комплексного коммерческого генетического тестирования для практикующего сердечно-сосудистого сообщества, в то же время парадоксальным образом создавая множество вопросов без ответа и пробелов в коммуникации, связанных с трансляцией генетической информации в определение тактики лечения. Действительно, диагностическое тестирование пробанда часто выражается в вероятностной шкале, которая часто несовместима с принятием решений в клинической практике. Основные проблемы заключаются в том, чтобы провести надежные различия между патогенными мутациями и доброкачественными вариантами и теми вариантами, которые, как считается, имеют неопределенное значение.

Многие аминокислотные замены в последовательности ДНК не вызывают заболевания и рассматриваются как доброкачественные полиморфизмы (т.е. варианты, которые, как правило, не должны быть патогенными), встречаемые в популяции с частотой 0,5-1%. Тем не менее актуальность возникновения заболевания, связанного со значительным меньшинством таких идентифицированных вариантов, остается неясной даже после применения всех критериев патогенности. В результате эти мутации приписываются отчетами генетических исследований к неоднозначной категории (т.е. варианты неопределенной значимости) практически без клинической пользы для скрининга семьи. Эта проблема стала особенно актуальной на данный момент, так как сниженная стоимость технологии теперь позволяет проводить комплексное секвенирование ДНК экзома и даже всего генома.

Действительно, различие патогенных мутаций и вариантов неопределенной значимости или редких непатогенных вариантов все чаще становится дилеммой для интерпретации результатов генетического тестирования пробандов с ГКМП. Тот факт, что генетические дефекты неопределенной значимости встречаются в контрольных популяциях человека чаще, чем предполагалось ранее (генетические вариации именуются фоновым шумом), подчеркивает необходимость в более четких критериях для дифференциации патогенных мутаций от доброкачественных генетических «шумов». Конечно, порог ожидания, возможно, был изначально установлен слишком высоким для генотипирования ГКМП, учитывая разнообразие клинических вариантов, возникающих при заболевании, с патогенностью вариантов последовательности, которую часто трудно с уверенностью установить. Молекулярная диагностика и отнесение мутаций к патогенному статусу часто делаются на вероятностной основе, а этот принцип трудно объединить с определением риска ВСС и четких показаний для терапии ИКД. В результате перевод сложной молекулярной науки в уход за пациентами оказался более сложным, чем первоначально предполагалось.

Тем не менее проникновение генетического тестирования в клиническую практику создало новую и быстро расширяющуюся категорию пациентов «генотип-положительный-фенотип-отрицательный» (G+P-). В то время как консенсусные рекомендации не исключают пациентов G+P- из спорта, недостаток доказательств того, что негипертрофированный ЛЖ на самом деле электрически нестабилен, может затруднить принятие клинических решений. Учитывая относительно короткий период времени, в течение которого было доступно генетическое тестирование, точная доля популяции G+P-, у которой будет развиваться явная экспрессия заболевания, остается неопределенной, хотя и считается низкой. До тех пор пока не будут получены точные данные по пенетрантности, целесообразно расширить стандартное наблюдение за гипертрофией миокарда с помощью методов визуализации сердца, по крайней мере до середины жизни, чтобы обнаружить развитие фенотипа.

Генетическое тестирование для постановки окончательного диагноза и определения риска ВСС следует предлагать всем больным ГКМП, так как мутации генов, кодирующих протеины саркомеров, идентифицируют у 60% больных с семейным анамнезом и у 40% - в спорадических случаях заболевания. Многие авторы считают обоснованным проведение генетического тестирования всех членов семьи больного ГКМП, даже без гипертрофии ЛЖ, но имеющих риск развития заболевания. В случае выявления у больного патогенной мутации с фенотипическими признаками кардиомиопатии однозначно необходимо определение генетического статуса остальных членов семьи. Неспособность идентифицировать причинную мутацию у пробанда является неопределенным результатом, который не дает никакой полезной информации и исключает возможность прогностического тестирования у членов семьи.

Следует подчеркнуть, что вероятность положительного генотипи-рования пробанда с клинически выраженной ГКМП составляет около 50%, так как все гены, вызывающие ГКМП, еще не идентифицированы и отсутствуют в группах тестирования. Кроме того, многие из обнаруженных мутаций не будут оцениваться как патогенные, тем самым исключаются более 50% семей из возможности идентификации родственников, подверженных риску ГКМП. Следовательно, только у небольшого количества пробандов ГКМП результат генетического теста пригоден для скрининга семьи.

Лечение пациентов с ГКМП включает терапевтические и хирургические подходы. Медикаментозное лечение направлено на устранение или уменьшение признаков диастолической дисфункции ЛЖ, недостаточности кровообращения, купирование стенокардии и нарушений ритма. Наиболее эффективны для этих целей β-адреноблокаторы, уменьшающие обструкцию, внутрижелудочковый градиент давления, особенно на фоне физической нагрузки, улучшающие диастолическое расслабление ЛЖ, предупреждающие развитие ФП. Также применяются антагонисты кальция. Верапамил (Изоптин^♠ ) улучшает диасто-лическое расслабление ЛЖ, увеличивает толерантность к физической нагрузке, обладает антиаритмическим действием. При появлении признаков недостаточности кровообращения к лечению присоединяются диуретики, ингибиторы АПФ. Определенные надежды связывают с препаратом Юперио^♠ (Entresto), действие которого опосредовано комбинацией сакубитрила, подавляющего активность неприлизина (нейтральной эндопептидазы), и валсартана, являющегося антагонистом рецепторов ангиотензина II. При развитии жизнеугрожающих нарушений ритма препаратом выбора является амиодарон, не только улучшающий качество жизни, но и уменьшающий риск ВСС.

Если пациенты не реагируют на фармакологическую терапию или имеют непереносимые побочные эффекты, то рекомендуется хирургическое лечение, направленное на удаление гипертрофированных участков миокарда и устранение обструкции выходного тракта ЛЖ, - хирургическая миэктомия или перегородочная абляция (класс IIa). Алкогольная абляция гипертрофированной межжелудочковой перегородки проводится с помощью введения этанола (Этилового спирта^♠ ) в перегородочную артерию. Имплантация ИКД рекомендована пациентам с ГКМП, пережившим остановку сердца вследствие ЖТ или ФЖ либо имеющим спонтанные устойчивые ЖТ, сопровождающиеся развитием синкопальных состояний или ухудшением гемодинамики, при условии ожидаемой продолжительности жизни >1 года (класс I).

Дилатационная кардиомиопатия

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) рассматривается в настоящее время как гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся тяжелым поражением мышцы сердца, прогрессирующей дилатацией и снижением систолической функции одного (преимущественно левого) или обоих желудочков (Hosenpud J.D., Greenberg B.H., 2007). Для ДКМП характерно развитие прогрессирующей сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма и проводимости, тромбо-эмболий и ВСС. Критерием заболевания считаются снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 45% и увеличение размера полости ЛЖ в диастолу более 6 см. Доля ВСС в структуре смертности больных ДКМП составляет 35-40%, она может наступить у пациентов с далеко зашедшей или, наоборот, легкой формой болезни. Наиболее частой причиной ВСС являются злокачественные ЖА или полная поперечная блокада сердца. В популяции ДКМП встречается с частотой около 1:2500-1:2700 населения. В педиатрической популяции ДКМП диагностируется ежегодно с частотой 0,57 на 100 тыс. детей и характеризуется быстрым прогрессированием и высокой летальностью.

Выделяют наследственную (первичную) и приобретенную (вторичную) формы ДКМП. Причинами вторичного (негенетического) поражения сердечной мышцы могут служить метаболические расстройства вследствие экзогенных причин (сердечные токсины, алкоголизм, энтеровирусы), воспаление (миокардит), эндокринные нарушения, алиментарные факторы (дефицит селена, карнитина), тахиаритмии, нарушения функции коронарных артерий, стресс (takоtsubo), некоторые системные заболевания.

Наследственные (первичные) формы ДКМП развиваются под влиянием мутаций целого ряда генов, приводящих к синтезу функционально неполноценных белков кардиомиоцитов. Генетические исследования ДКМП начались относительно поздно, так как поначалу не предполагалась генетическая причина этой патологии. С идентификацией первого гена - дистрофина, являющегося причиной кардиомиопатии, связанной с Х-хромосомой, стало известно, что в основе ДКМП могут лежать изменения цитоскелета и связи между сарколеммой и саркомером. В настоящее время установлено более 50 генов, для которых была показана роль в развитии первичной ДКМП (табл. 2-17). Выявленные на протяжении последнего десятилетия гены кодируют очень широкий спектр различных белков.

Считается, что примерно 40% семейных случаев ДКМП имеют первичную моногенную основу (Hershberger R.E., 2013). Чаще всего моногенные формы заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу (74-80%) с неполной пенетрантностью, зависящей от возраста. На долю аутосомно-рецессивных форм приходится около 16% всех случаев наследственной ДКМП. В более редких случаях возможны случаи наследования, сцепленного с Х-хромосомой (2-5%). Также сообщалось о митохондриальном наследовании, особенно в педиатрических популяциях (Mestroni L., 2014).

Примечание. Содержание таблицы адаптировано из Hershberger et al. (2013) и Walsh et al. (2017). Выделены гены с наиболее убедительными доказательствами, связывающими их с ДКМП (отмечены звездочкой) или с самыми последними идентифицированными генами с 2011 г. (отмечены знаком хеша).

Мутации саркомерных белков часто ассоциированы с ДКМП, что позволяет предположить общность патогенетических механизмов, лежащих в основе ДКМП и ГКМП. Первым ГКМП-геном, ассоциированным с ДКМП, был сердечный актин. Актин связывает саркомер с цитоскелетным аппаратом, вовлекаясь как в генерацию, так и в передачу силы сокращения. Вследствие этого он стал геном-кандидатом для обоих заболеваний, несмотря на низкую частоту мутаций актина при ДКМП. Другими частыми генами, идентифицированными в этой группе, выступают сердечные изоформы тропонина.

Большое разнообразие генов и отсутствие частых мутаций стали причинами того, что генетическая структура ДКМП мало изучалась и доли мутаций в каждом гене не были определены. Только с развитием методов секвенирования «нового поколения» (англ. next-generation sequencing, NGS) стали проводиться по-настоящему масштабные генетические исследования этого заболевания. Совсем недавно технологии NGS сделали возможным изучение гигантского гена TTN (содержащего 363 экзона) в больших когортах. Это привело к открытию, что укороченные варианты в TTN (TTNtv) обнаруживаются примерно в 15-25% случаев ДКМП (Herman D.S., 2015). До внедрения методов NGS ген TTN изучался слабо в связи с его размерами. Ген TTN кодирует гигантский (2,5-3,7 МДа) саркомерный протеиновый филамент - титин, непрерывно простирающийся на полсаркомера от Z-диска до М-линии и соединяющий свободные концы миозиновых нитей с Z-линией. Таким образом, титин отвечает за расположение миозиновых филаментов в центре саркомера и регулирует растяжение сар-комера более чем на 4 мкм (Granzier H., Labeit S., 2002; Gregorio C.C. et al., 1999).

Субстратом для титина служит телетонин - небольшой белок, располагающийся в Z-дисках саркомера, где он действует как управитель сборки саркомера, обеспечивая пространственно-ориентированные сайты связывания для других саркомерных белков. После активации (фосфорилирования и связывания кальция/калмодулина) титин фосфорилирует C-концевой домен телетонина в стадии ранней дифференцировки миоцитов. Телетонин кодируется геном ТСАР, мутации которого представляют собой очень редкую причину дилатации и сердечной недостаточности (см. табл. 2-17).

Известно несколько генов, кодирующих белки цитоскелета, мутации которых могут приводить к развитию ДКМП. Среди них наиболее распространены десмин и дистрофин (см. табл. 2-17). Десмин является мышечно-специфическим белком класса промежуточных филаментов цитоскелета и служит для фиксации и стабилизации саркомера. Он окружает Z-диски и соединяет между собой миофибриллы. Также он образует связь между актином и дистрофин-саркогликановым комплексом. Дистрофин является большим цитоскелетным белком, частью дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса, который включает в себя также синтрофин, кавеолин-3, дистробревин, сарко-спан и несколько субкомплексов: дистрогликановый (α-дистрогликан и β-дистрогликан), саркогликановый (α-, β-, γ- и δ-саркогликаны). Дистрофин-ассоциированный гликопротеиновый комплекс обеспечивает трансмембранную связь между актином, сарколеммой и внеклеточным матриксом миоцитов через ламинин-α2. Имеется ряд экспериментальных моделей на мышах, морских свинках, на которых, в частности, показана возможность мутации гена саркогликана (трансмембранный гликопротеин, функционирующий в комплексе с дистрофином). Скринируя ген дельта-саркогликана (SGCD) с помощью SSCP-анализа и прямого секвенирования у пациентов с ДКМП, S. Tsubata идентифицировал ряд мутаций: 3-нуклеотидную делецию, обусловливающую потерю лизина (238-й кодон), и миссенс-мутацию SER-151-ALA (T-G) (Tsubata S., 2000). А. Sakamoto и V. Nigro рассматривают ДКМП, вызванную мутациями гена SGCD, как заболевание цитоскелета и сарколеммы.

С развитием десмин-обусловленных ДКМП также связывают мутации гена α-, β-кристаллина (CRYAB). α-, β-кристаллины образуют растворимые мультимеры, которые функционируют как шаперон, обеспечивая фолдинг и транслокацию белков.

Мутации гена NEBL, кодирующего небулетт, были идентифицированы у пациентов ДКМП совсем недавно. Семейство актин-связывающих цитоскелетных белков небулина включают небулин, небулетт, N-RAP (связанный с небулином якорный белок), LASP-1 (Lim и Src гомологии 3 (SH3) белка-1) и LASP-2 (Lim и Sh3 белка-2/LIM-Nebulette), вариант сплайсинга небулетты. Основной представитель семейства, длинный нерастяжимый белок небулин, связан с Z-диском и идет параллельно актиновым филаментам. Около 90% первичной структуры небулина состоит из примерно 35 остатков α-спиральных доменов, которые образуют суперповторы. Каждый повтор небулина связывается с актином с высоким сродством, при этом суперповторы небулина соответствуют архитектуре тонкой нити с одним комплексом тропомиозин/ тропонин на каждые 7 субъединиц актина и взаимодействуют с тропонином Т и тропомиозином по длине тонкой нити. При разного рода мутациях в гене небулина образовавшийся белок либо не связывается с актином и тропомиозином, либо связывается, но не выполняет своих функций в полной мере. В связи с этим возможны дефекты мышечного сокращения. Члены семейства актин-связывающих цитоскелетных белков небулина содержат различное количество повторов небулина и связываются с актином, но в остальном гетерогенны в отношении размера, паттерна экспрессии и функции. Небулетт похож по строению на область С-концевой Z-линии небулина (содержит до 23 повторов) и специфически выражен в сердце. Четыре гетерозиготных миссенс-мутации (K60N, Q128R, G202R, A592E) с различными местоположениями в пределах гена NEBL были идентифицированы у пациентов с ДКМП и отсутствовали у 300 этнически подобранных контрольных субъектов (Purevjav E., 2010).

Пять белков ядерной мембраны: ламин А/С, эмерин, тимопоэтин, пресенилин 1 и пресенилин 2 - ассоциированы с ДКМП (рис. 2-11). Мутации гена LMNA, кодирующего ламин А и С, обусловливают самый частый аутосомно-доминантный вариант ДКМП, связанной с мутациями генов белков ядерной мембраны. С помощью основного домена ламины формируют димер и взаимодействуют с хроматином и с другими ключевыми белками внутренней ядерной мембраны. Ген LMNA также связан с мышечной дистрофией Эмери-Дрейфуса.

ДКМП может также развиваться вследствие мутаций генов, кодирующих белки плотных щелевых контактов, которые являются компонентами макромолекулярного комплекса, соединяющего цитоскелет соседних клеток. Метавинкулин является результатом миокард-специфичного сплайсинга гена винкулина (VCL). Он взаимодействует с α-актинином для соединения цитоскелета с сарколеммой на уровне плотных щелевых контактов, участвуя, таким образом, в процессе межклеточной адгезии. У пациентов с мутациями VCL наблюдается нарушение процессов взаимодействия метавинкулина и актина.

Были идентифицированы также некоторые гены, кодирующие разнообразные по структуре и функции белки, не относящиеся ни к белкам цитоскелета, ни к саркомерным белкам, мутации в которых приводят к развитию редких форм ДКМП. Эти генетические варианты включают в себя не только структуры, вовлеченные в контроль передачи силы сокращения (DSP), белки-шапероны (CRYAB), но также регуляторы скорости потребления Са²⁺ сердечным саркоплазматическим ретикулумом (фосфоламбан) и субъединицы трансмембранных ионных каналов (ABCC9, SCN5A). Последнее наблюдение недавно было подтверждено двумя независимыми исследованиями, в которых в 6 семьях с ДКМП, сердечной недостаточностью и ФП были обнаружены мутации гена SCN5A, кодирующего α-субъединицу сердечного натриевого канала. Выявлен ряд других форм ДКМП, таких как аномалии мито-хондриальной функции, вследствие мутаций митохондриальной ДНК, мутации в метаболических белковых генах, в особенности тех, которые связаны с механизмом окисления жирных кислот, как, например, гены ацетилдегидрогеназы (MCAD, LCAD, VLCAD), являющиеся важной причиной кардиомиопатии.

Описаны также формы ДКМП, сцепленные с полом. Одна из них - синдром Барта - развивается в детстве, проявляется также нейтропенией, миопатией, замедленным ростом, ацидурией. Больные умирают рано, нередко от сепсиса. При синдроме Барта заинтересованный ген (TAZ ) находится на длинном плече Х-хромосомы - Xq28 (Gedeon A.K., 1995). Этот ген состоит из 11 экзонов и экспрессируется на высоком уровне в сердечной и скелетной мускулатуре. Ген TAZ посредством механизма альтернативного сплайсинга кодирует белок тафаззин, входящий в состав структурных белков мембран. Ген тафазина (ген TAZ) впоследствии назван геном G4.5 (D’Adamo P., 1997).

Другая форма ДКМП, сцепленная с полом, возникает в более зрелом возрасте (иногда у молодых мужчин) и быстро прогрессирует, обычно с повышением креатинфосфокиназы и нетяжелой миопатией. Установлена связь этой формы с Xq21 в локусе дистрофина. В дополнение к этому было выявлено отсутствие или низкое содержание белка дистрофина в миокарде у тех же больных, а также сниженное содержание 156 kD гликопротеина, ассоциированного с дистрофином (α-дистрогликан).

Отдельную группу среди наследственных ДКМП составляют заболевания, обусловленные мутациями в митохондриальных ДНК (7,7-10% случаев). Сообщение о мутации в гене TAZ в семье со злокачественной формой миопатии, косегрегировавшейся с Х-сцепленным типом наследования, стало подтверждением того, что данный вариант ДКМП является аллельным заболеванием по отношению к синдрому Барта. Еще один аллельный вариант заболевания, ассоциированный с геном TAZ, - некомпактный миокард ЛЖ.

Несмотря на большое разнообразие генов, связанных с ДКМП, наиболее достоверными являются доказательства участия саркомерных генов: MYH7 (который кодирует тяжелую цепь β-миозина), TNNT2 (который кодирует тропонин T2) и TTN (кодирующий титин) и гена LMNA, кодирующего белок ядерной оболочки. Недавний крупномасштабный анализ редких генетических вариаций в случаях кардиомио-патии по сравнению с нормальными вариациями в популяции также позволил получить представление о генетике ДКМП. В исследовании проверялось избыточное количество редких вариантов в 46 генах, секвенированных в 1315 случаев ДКМП по сравнению с более чем 60 000 эталонных образцов каталога ExAC (англ. Exome Aggregation Consortium - проект по секвенированию экзомов). Усеченные варианты в TTN были наиболее распространенным редким вариантом ДКМП (14,6%) (Walsh R., 2017). Наблюдалось умеренное статистически значимое обогащение только в шести других генах (MYH7, LMNA, TNNT2, TPM1, DSP и TCAP) (см. табл. 2.17). Основываясь на имеющихся данных, ген RBM20 также, вероятно, окажется значимым генетическим дефектом. Ген RBM20 кодирует белок сплайсосомы, который регулирует сплайсинг пре-мРНК для многих генов, включая TTN, поэтому варианты в этом гене могут иметь особое значение для ДКМП как изолированно, так и в комплексной гетерозиготности с TTN.

Большинство ДКМП-ассоциированных генов играют важную физиологическую роль в поддержании формы, механической устойчивости и морфологической целостности клетки. Будучи связанным с десмосо-мами и фиксируя внутриклеточные структуры, цитоскелет в значительной степени определяет стабильность клетки, таким образом участвуя в обеспечении функции межклеточных контактов. Патология саркомерных белков и, возможно, митохондриальной ДНК может приводить к ДКМП путем нарушения способности генерировать силу сокращения. Учитывая важную физиологическую роль ДКМП-ассоциированных генов, неудивительно, что их мутации часто приводят к очень тяжелому фенотипу с мультиорганным поражением.

Моногенные формы ДКМП характеризуются ранним дебютом, обычно в 2-3-й декаде жизни, и тяжелым течением, часто заканчивающимся внезапным летальным исходом. Наиболее тяжелыми являются врожденные и детские формы болезни. ДКМП с аутосомно-доминантным наследованием возникает чаще в возрасте 30-40 лет и проявляется прогрессирующей сердечной недостаточностью и аритмиями. Развитие симптоматики чаще постепенное. Многие пациенты не предъявляют никаких жалоб в течение длительных периодов времени (месяцев и даже лет). У таких людей ДКМП может выявляться лишь на поздних этапах, при развитии клинических проявлений сердечной недостаточности. У части больных ДКМП выявляют случайно, например кардио-мегалию выявляют при проведении рутинного рентгенографического исследования органов грудной клетки. В последующем дилатация ЛЖ и умеренные клинические проявления сердечной недостаточности могут прогрессировать.

Причиной значительной доли аутосомно-доминантных форм ДКМП являются мутации в генах, кодирующих структурные белки, которые обеспечивают правильную локализацию различных внутриклеточных компонентов друг относительно друга и относительно клеточной и ядерной мембран. ДКМП, связанная с мутациями в генах структурных белков, клинически проявляется симптомами хронической сердечной недостаточности (ХСН), тяжесть и быстрота развития которой может быть связана с типом наследования, а также с жизнеугрожающими нарушениями ритма и проводимости.

Формы ДКМП, ассоциированные с мутациями белков ядерной оболочки, отличаются неблагоприятным прогнозом, обусловленным высоким риском ВСС из-за нарушений проводимости (жизнеугрожающие блокады) или желудочковой тахиаритмии (фатальные ЖТ/ФЖ). Мутации в генах ламина (LMNA) и эмерина (EMD) детерминируют развитие неуклонно прогрессирующей ДКМП с нарушениями сердечного ритма при относительно сохранной сократительной способности миокарда. Представляется целесообразным рассматривать больных с верифицированными мутациями в этих генах как кандидатов на имплантацию ИКД.

Необходимо отметить, что только для мутаций в генах SCN5A и LMNA была показана небольшая, но стабильно выявляемая доля мутаций в случае особого клинического варианта ДКМП, сопровождающегося нарушением АВ-проведения (5-10%). Первыми признаками ДКМП, ассоциированной с нарушениями ритма и проводимости, как правило, являются нарушения проводимости, которые постепенно прогрессируют и через несколько лет могут привести к полной АВ-блокаде.

В основном заболевание сопровождается наджелудочковыми и/или желудочковыми нарушениями ритма. Дилатация камер сердца обычно выявляется несколько позже, степень ее выраженности не всегда пропорциональна нарушениям проводимости.

В дальнейшем для пациентов с ДКМП с мутацией гена ламина A/C было доказано определяющее значение молекулярно-генетических методов в стратификации риска ВСС (Barsheshet A., 2012; Moss A.J., Zareba W., 2002; van Rijsingen I.A., 2012). Это было связано с накоплением наибольшего объема данных относительно этой генетической формы ДКМП по сравнению с другими наследственными кардиомиопатиями (Haas J., 2015). Учитывая значимость гена LMNA в злокачественном течении ДКМП с нарушениями проводимости, последние рекомендации включили подтвержденную патологическую мутацию гена LMNA в качестве показания к имплантации ИКД у больного ДКМП при наличии клинических факторов риска. К факторам риска у пациентов с подтвержденной мутацией LMNA относят неустойчивую ЖТ во время амбулаторного мониторирования ЭКГ, исходное снижение ФВЛЖ менее 45%, мужской пол и не миссенс-мутации (вставка, делеция, укорочение или мутации, влияющие на механизм сплайсинга).

Принято считать, что семейная ГКМП является генетической болезнью саркомера, в то время как ДКМП - это заболевание белков цитоскелета. Однако с течением времени накапливается все большее количество данных, свидетельствующих об отсутствии жестких границ в патогенезе различных типов кардиомиопатий. Установлено, что мутации в генах, кодирующих некоторые саркомерные белки миокарда, могут приводить к развитию как ГКМП, так и ДКМП. Это относится, в частности, к тяжелой форме ДКМП, часто сопровождающейся сердечной недостаточностью с тромбозом коронарных артерий и внезапной смертью, обусловленной специфическими мутациями в гене MYH7 (см. табл. 2-16, 2-17). У некоторых пациентов с ДКМП найдены мутации в гене сердечного миозин-связывающего белка С, детерминирующего ГКМП. Мутации в гене титина чаще приводят к клинической картине не гипертрофической, а ДКМП, характеризующейся ранним дебютом, расширением полости ЛЖ в подростковом возрасте и остановкой сердца в третьей декаде жизни. В каждом из генов тропонинов найдены мутации у больных ДКМП с синдромом внезапной смерти и рестриктив-ной формой с диастолической дисфункцией, расширением предсердий без дилатации желудочков. У больных изолированной ДКМП найдены мутации в гене α-актина. В целом разнообразие генетических вариантов ДКМП более велико по сравнению с ГКМП. До сих пор остается неясным, по какой причине различные мутации в одном и том же гене могут приводить к двум различным фенотипам (ДКМП и ГКМП). Интересно, что в моделях нокаутных мышей с ДКМП-мутациями гена тяжелых цепей миозина отмечается снижение силы сокращения, в то время как ГКМП-ассоциированные мутации часто вызывают усиление силы сокращения. В клинической практике не так редко можно наблюдать больных ГКМП, которые прогрессируют с исходом в ДКМП. Таким образом, некоторые случаи ДКМП могут представлять собой финальную стадию ГКМП. В результате можно предположить вероятность развития различных клинических проявлений, ассоциированных с мутациями саркомерных белков по типу «утраты функции» и «приобретения функции».

Хотелось бы еще раз отметить крайне неблагоприятный прогноз ДКМП как заболевания в целом. После клинической манифестации ДКМП обычно характеризуется неуклонным прогрессированием сердечной недостаточности. Около 25% больных ДКМП погибают в течение первого года после появления первых симптомов сердечной недостаточности, до 50% погибают в течение первых 5 лет. Дилатационная кардиомиопатия занимает первое место в числе причин трансплантаций сердца. Своевременное диагностирование позволяет как можно раньше рассмотреть вопрос о поиске HLA-совместимого донора и, по возможности, предвосхитить сложную операцию постановкой сердечного ресинхронизатора, а также дает возможность пресимптоматической и пренатальной диагностики в отягощенных семьях. Учитывая сказанное выше, необходимость ранней диагностики с помощью молекулярно-генетических методов исследования вряд ли вызывает сомнение.

Некомпактный миокард левого желудочка

В последнее время в связи с углубленным исследованием сердца лиц, нуждающихся в трансплантации, все чаще стали диагностировать некомпактный миокард (НМЛЖ). Некомпактный, или «губчатый», миокард ЛЖ - редкая кардиомиопатия, которая характеризуется выделяющимися трабекулами с глубокими межтрабекулярными лакунами, выстланными эндокардом (некомпактный слой), с резким истончением истинной стенки ЛЖ (компактный слой) и соотношением некомпактного и компактного слоев более 2. В основе заболевания лежит изменение естественного хода эндомиокардиального морфогенеза, когда нарушено формирование нормального миокарда из эмбрионального губчатого, который на этом этапе кровоснабжается из полостей сердца.

По данным разных авторов, распространенность заболевания варьирует от 0,02 до 0,24% в общей популяции. По данным C. Lilje и соавт., в популяции детей от 1 мес до 17 лет признаки НМЛЖ были отмечены у 66 (1,26%) из 5220 обследованных.

НМЛЖ имеет преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования, который впервые был описан S. Sasse-Klassen и соавт. при мутации хромосомы 11р15. Описаны как спорадические, так и семейные формы данной патологии.

Установлена связь заболевания с мутациями в генах, кодирующих ряд белков митохондриальных, цитоскелетных, саркомерных и клеточных соединений: ACTC1 (актина), MYH7 (тяжелых цепей миозина), MYBPC3 (белка, связывающего миозин), TNNT2 и TNNI3 (тропо-нинов), TPM1 (тропомиозина), TAZ (тафаззина), DTNA (дистробревина), CYPHER/ZASP (белка Z-диска саркомера), LMNA (ламина), DMD (дистрофина). Результаты генетических исследований позволили Американской ассоциации сердца (англ. American Heart Association) в 2006 г. классифицировать НМЛЖ как первичную кардиомиопатию. Вместе с тем мутации генов, кодирующих саркомерные белки (ACTC, MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1), могут быть причиной развития наряду с НМЛЖ ГКМП, ДКМП и рестриктивной кардиомиопатии. Существует мнение, что различные кардиомиопатии фенотипически могут проявляться в варианте «некомпактного миокарда». В пользу этого представления свидетельствует отсутствие специфических генофенотипических ассоциаций для НМЛЖ. Поэтому в рекомендациях Европейского общества кардиологов НМЛЖ рассматривается как «неклассифицируемая кардиомиопатия».

В клинических проявлениях НМЛЖ лидирует следующая триада: СН, желудочковые нарушения ритма и системные тромбоэмболии. Наличие глубоких межмышечных трабекул образует благоприятные условия для замедленного и турбулентного движения крови в них, что способствует формированию внутрижелудочковых тромбов, обусловливает высокую частоту тромбоэмболических осложнений и требует соответствующей профилактики в случае их выявления на ЭхоКГ. Причиной ВСС у больных НМЛЖ являются жизнеугрожающие нарушения ритма - ЖТ и ФЖ. Главным предиктором возникновения жизнеугрожающих ЖТ и развития ВСС является состояние насосной функции сердца. Снижение ФВ до 30% считается критическим, а присоединение клинических признаков СН увеличивает риск ВСС. ЭКГ - недостаточно чувствительное исследование для диагностики НМЛЖ и оценки прогноза ВСС, так как отклонение электрической оси сердца влево, гипертрофия миокарда ЛЖ, различные блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) - частые признаки ДКМП и ГКМП. Интересно, что механизм нарушения внутрижелудочковой проводимости окончательно не установлен. Принято считать, что причиной как полной АВ-блокады, так и БЛНПГ служит прогрессирование эндокардиального фиброза, а так как эти изменения развиваются постепенно, нарушения проводимости чаще наблюдаются у взрослых пациентов. Также часто встречаются признаки миокардиальной ишемии с изменениями конечной части желудочкового комплекса.

При ЭхоКГ и МРТ можно визуализировать двухслойную структуру утолщенной стенки преимущественно ЛЖ, многочисленные чрезмерно выдающиеся трабекулы с глубокими межтрабекулярными пространствами, не связанными с коронарным кровотоком. В 2005 г. S. Petersen и соавт. предложили критерий для диагностики НМЛЖ с помощью МРТ: соотношение некомпактного к компактному миокарду должно быть больше чем 2,3 в течение диастолы (чувствительность - 86%, специфичность - 99%). Позднее A. Jacquier и соавт. описали другой диагностический критерий: масса трабекулярного миокарда должна составлять более 20% всей массы миокарда. Этот предиктор имеет чувствительность 91,6% и специфичность 86,5%. В 40% случаев в процесс может вовлекаться и ПЖ.

Неблагоприятный прогноз и высокий риск ВСС определяют необходимость распознавания заболевания на ранних стадиях, дифференцированного подхода к лечению в зависимости от тяжести состояния больного и решения вопроса о целесообразности имплантации ИКД. Естественное течение заболевания зависит от объема пораженных сегментов, общей сократительной способности миокарда, времени возникновения и скорости нарастания симптомов сердечной недостаточности. Полагают, что прогноз больных НМЛЖ может быть сходен с таковым при ДКМП. Е. Oechslin и соавт. выделили признаки неблагоприятного прогноза при НМЛЖ: большой конечно-диастолический размер ЛЖ; III-IV функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA; постоянная форма ФП, полная БЛНПГ. Частота пересадки сердца или смерти при 6-летнем наблюдении больных НМЛЖ может достигать 59%. Особенно агрессивной должна быть стратегия ведения больных с клиническими признаками плохого прогноза, нуждающихся в более раннем внесении в лист ожидания трансплантации. В то же время исследования последних лет показали, что эта аномалия может иметь широкий спектр клинических проявлений, и отдаленный прогноз у асимптомных лиц с признаками НМЛЖ может быть разным. С учетом высокого риска системных эмболий всем больным с установленным диагнозом показано рутинное применение антикоагулянтной терапии в профилактических дозах, а при наличии внутрижелудочковых тромбов - назначение антикоагулянтов в лечебных дозах.

В настоящее время в мире молекулярно-генетическая диагностика занимает важное место для подтверждающей и дифференциальной диагностики первичных наследственных кардиомиопатий с нарушениями ритма и проводимости. Направленное молекулярно-генетическое исследование проводится при подозрении на конкретное наследственное аритмогенное заболевание на основании клинических данных. В случае верификации у больного патогенетической мутации в ответственных генах молекулярная диагностика должна проводиться всем его кровным родственникам, даже при отсутствии характерных для этого заболевания клинических проявлений и изменений на ЭКГ.

Проблема успешной диагностики и лечения больных первичными кардиомиопатиями - это не только проблема выбора стратегии лечения, предусматривающего эффективную профилактику синкопе и фатальных осложнений, но и в первую очередь проблема своевременного выявления пациентов с высоким риском развития ВСС, имеющая жизненно важное значение. Диагностика данных заболеваний в настоящее время остается сложной, так как возможны различные варианты течения заболевания, в том числе практически бессимптомные, с минимальными электрокардиографическими и эхокардиографическими проявлениями, при которых остается высоким риск развития жизнеугрожающих аритмий. При отсутствии синкопальных состояний у больных высока вероятность гиподиагностики. Учитывая преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования заболеваний, особое внимание должно уделяться диагностике среди родственников впервые выявленного больного, так как тип наследования заставляет ожидать высокой частоты случаев болезни среди кровных родственников пробанда. Современные подходы к диагностике таких заболеваний, прогноз выживаемости и оценка риска ВСС у таких пациентов, выбор тактики лечения в значительной степени базируются на информации о молекулярно-генетической природе заболевания. Однако внутрисемейный полиморфизм заболевания зачастую не позволяет точно выяснить статус членов семьи больного, что приводит к задержкам в постановке диагноза, начале лечения, а при ряде состояний - накоплению случаев ВСС в семье. В таких случаях идентификация гена, ответственного за развитие известного заболевания, будет прямо указывать на генетическую предрасположенность к ВСС. Своевременное выявление генетических предвестников ВСС позволит провести профилактику ВСС, что отразится на сохранении трудоспособности и социальной активности пациентов репродуктивного и трудоспособного возраста и улучшит качество их жизни.

Как лечебно-профилактические меры по предупреждению ВСС для пациентов с выявленными мутациями можно рекомендовать имплантируемые устройства. Пожизненность лечения имплантируемыми устройствами, дискомфорт, связанный с перспективой постоянного ожидания срабатывания ИКД, оказывают определенное негативное влияние на психоэмоциональную сферу деятельности пациентов, особенно детей и пациентов молодого возраста, составляющих основной контингент больных, - все это обусловливает важность определения четких показаний к имплантации. Отсутствие у врача информации о патогенетической основе нарушений ритма сердца, вызванных данными заболеваниями, делает невозможными адекватную оценку степени риска развития ВСС и долгосрочный прогноз, а в ряде случаев и выбор метода лечения, что особенно актуально для пациентов молодого возраста среди этой категории больных. В случаях бессимптомного течения заболевания точно поставить диагноз, верифицировать молекулярно-генетический вариант можно только с помощью ДНК-диагностики, которая является наиболее информативным методом исследования, формирующим правильный подход и стандарты в лечении.

Таким образом, применение молекулярно-генетических и инструментальных методов исследования повышает прогностическую ценность определения риска развития ВСС, что может быть использовано в клинической практике для отбора кандидатов на применение ИКД с целью профилактики ВСС.

Как было отмечено в главе 1 (см. рис. 1-1, А), первый пик случаев внезапной смерти приходится на младенческий возраст, что обусловлено существованием так называемого синдрома внезапной смерти младенцев (СВСМ), причины которого в настоящее время остаются до конца неясными. В контексте данной работы авторы считают необходимым определить долю возможных кардиальных причин, повинных в развитии данного синдрома.

СВСМ (sudden infant death syndrome, SIDS) проявляется смертью практически здорового ребенка во сне при полном отсутствии признаков какого-либо заболевания. Впервые синдром был описан в 1950-х годах и назывался поначалу «смерть в колыбели». Свое окончательное название синдром получил в 1969 г., а в 1978 г. - был введен в МКБ-10. На долю СВСМ приходится более 40% смертей среди новорожденных и младенцев в экономически развитых странах. В структуре общей детской смертности синдром занимает третье место (8,9%) после врожденных аномалий (22,0%), неонатальной смертности вследствие патологии беременности и преждевременных родов (14,0%). Несмотря на тщательное изучение обстоятельств гибели ребенка, его истории жизни и развития, квалифицированную аутопсию, в большинстве случаев причины смерти остаются неизвестными и необъяснимыми. Около 80% случаев СВСМ приходится на период от 1 до 6 мес жизни, причем частота случаев невелика на протяжении 1-го месяца жизни, увеличивается ко второму, достигая своего пика между 2-м и 4-м месяцами, с последующим снижением к концу первого года жизни. В США в период с 1978 по 1994 г. частота СВСМ составляла около 1,4 случая на 1000 младенцев, а к 1998 г. составила 0,69:1000. В настоящее время младенческая смертность в США, относящаяся к СВСМ, колеблется в пределах от 2500 до 3000 смертей ежегодно при показателе общей детской смертности 6,6:1000.

Значительное снижение показателя смертности при СВСМ за 1990-е годы произошло благодаря началу активного изучения проблемы, проведению различных исследований и специальных программ по снижению смертности среди младенцев. Поскольку многие исследования выявили значимый фактор риска СВСМ - положение младенца на животе во время сна, одним из основных направлений профилактики СВСМ была кампания по исключению данного фактора.

В соответствии с Директивами Американской педиатрической академии положение ребенка во сне ничком является потенциально опасным и значительно увеличивает риск внезапной смерти. Кроме того, были определены другие факторы риска СВСМ, связанные непосредственно с уходом за ребенком (перегревание, сон на мягкой поверхности и др.), и даны соответствующие рекомендации для их исключения. Достоверно доказана сезонность синдрома - в осенне-зимний период риск возникновения СВСМ возрастает по сравнению с летним периодом. Основные факторы риска СВСМ, подтвержденные исследованиями и признаваемые большинством авторов, приведены в табл. 2-18.

Различные гипотезы и теории предлагались в качестве попыток объяснения этиологии и механизмов развития СВСМ. Однако ни одна из них в настоящее время не является доминирующей. Более того, многие из них в процессе накопления информации были отвергнуты. Теория внезапного апноэ как причины СВСМ, предложенная в 1972 г. A. Steinschneider, долгое время была основной, но исследования по мониторированию дыхательной активности у младенцев не подтвердили ее состоятельность. Установлено, что эпизоды апноэ даже не являются предикторами СВСМ. Отвергнуты также гипотезы, связывавшие СВСМ с удушьем, рвотой и аспирацией. Не оправдались надежды на использование домашних систем мониторинга дыхательной и сердечной активности младенцев в профилактике СВСМ и определении его причин. Изучение более чем 25-летнего опыта применения домашних систем мониторинга показало их неэффективность в предупреждении СВСМ.

В основе современной теории, объясняющей причины возникновения и механизмы развития синдрома, последний представлен как мультифакторное явление, на возникновение которого влияют: развитие младенца, окружающая среда и наличие факторов биологического риска.

Патогенез СВСМ связан с триадой факторов, сочетание которых приводит к внезапной смерти:

К последним могут быть отнесены врожденные анатомо-физиологические и генетические изменения, которые при наличии первых двух групп факторов становятся непосредственными причинами возникновения СВСМ, в том числе и жизнеугрожающих аритмий.

Жизнеугрожающие аритмии у новорожденных и младенцев могут быть осложнением различных заболеваний сердца, приводящих к морфологическим и функциональным изменениям проводящей системы сердца и миокарда. Такими заболеваниями могут быть миокардиты, кардиомиопатии, фиброэластоз. Другой группой причин нарушений сердечного ритма являются аномалии проводящей системы сердца и наличие дополнительных путей проведения. Кроме того, аритмии могут развиться вследствие патологических изменений центров ствола мозга, контролирующих сердечную деятельность, и дисбаланса автономной нервной системы.

С конца 1970-х годов в качестве основной кардиальной причины СВСМ рассматривается синдром удлиненного интервала Q-T (синдром Q-T). Как было сказано выше, синдром Q-T - заболевание, обусловленное генными мутациями, которые вызывают изменения в структуре протеинов, ответственных за работу ионных каналов в мембранах кардиомиоцитов. Эти нарушения приводят к негомогенности процессов реполяризации и электрической нестабильности миокарда.

ЭКГ-картина синдрома характеризуется удлинением интервала Q-T, изменением T- и U -волн, уменьшением ЧСС до возникновения пауз в синусовом ритме. Для младенцев представляет опасность возникновение функциональной блокады проведения или так называемые псевдо-АВ-блокады вследствие удлинения желудочкового цикла (интервала Q-T). В этом случае не все потенциалы предсердной активности (P -волны) проводятся на желудочки, так как попадают в рефрактерный период последних. В случаях значительного удлинения интервала Q-T: до 700 мс и более может наблюдаться АВ-блокада 2:1, что, кроме угрозы развития тахиаритмий, негативно влияет на гемодинамику в целом.

Желудочковые нарушения ритма представлены пароксизмами неустойчивых ЖТ, имеющих двунаправленный веретенообразный полиморфизм, получивший названия: torsades de pointes, «пируэт», «сердечный балет». Приступы ЖТ могут прекращаться спонтанно либо переходить в фибрилляцию желудочков, реже в устойчивую мономорфную ЖТ. Возникновение тахикардии чаще связано с эмоциональной или физической нагрузкой, однако для младенческого возраста синдром Q-T ассоциируется с внезапной смертью во время сна.

В 1982 г. P.J. Schwartz и соавт. сообщили о трех случаях СВСМ среди 4205 обследованных ранее младенцев и обнаружили достоверную связь с удлинением интервала Q-T</i>как причины СВСМ. Исследование включило 34 442 новорожденных обоих полов, которым в течение 1-й недели жизни выполнялось электрокардиографическое исследование с анализом интервала Q-T. Период наблюдения составил 12 мес за каждым ребенком, за время которого были зарегистрированы 34 летальных случая, из которых 24 были отнесены к СВСМ. Среднее значение корригированного Q-Tc среди умерших от СВСМ было достоверно больше, чем среди живых младенцев (435±45 против 400±20 мс, p <0,01) и умерших от других причин (393±24 мс, p <0,05). Кроме того, у 12 из 24 умерших от СВСМ были отмечены значения QTc, превышающие 440 мс. Результаты исследования показали, что риск СВСМ при нормальных значениях Q-Tc составляет 0,037%, в то время как при более высоких значениях Q-Tc риск СВСМ увеличивается до 1,53%. Главный вывод исследования: удлинение интервала Q-T на 1-й неделе жизни связано с высоким риском СВСМ, а ЭКГ в неонатальном периоде служит скрининговым методом, позволяющим выявить группу риска СВСМ.

Комбинированные результаты исследований P.J. Schwartz и D.P. Sout-hall включают данные более чем 40 000 младенцев, которые показывают что у 30-35% детей, погибших от СВСМ, на 1-й неделе жизни регистрировался удлиненный интервал Q-T, т.е. можно говорить об ответственности синдрома Q-T в 1/3 случаев СВСМ. Внезапная сердечная смерть может быть первой манифестацией синдрома Q-T в 12% случаев, и в 4% случаев это может произойти на первом году жизни.

Поскольку синдром Q-T связан с высоким риском внезапной смерти, встает вопрос о необходимости назначения профилактического лечения. Препаратами выбора являются β-адреноблокаторы, эффективность которых в предупреждении развития жизнеугрожающих аритмий достигает 80%. Если данный генотип синдрома является злокачественным и характеризуется высоким риском внезапной смерти либо если приема β-адреноблокаторов недостаточно для профилактики эпизодов ЖТ, необходима имплантация кардиовертера-дефибриллятора, а в некоторых случаях может потребоваться симпатическая денервация сердца. Нуждаются ли все новорожденные и младенцы с синдромом Q-T без спонтанных эпизодов ЖТ/ФЖ в назначении профилактической терапии? Ответ на этот вопрос содержится в Директивах по интерпретации электрокардиограмм новорожденных Европейского кардиологического общества. Прежде всего наличие удлиненного интервала Q-Tc должно побуждать к выявлению причин, сбору семейного анамнеза и внимательному наблюдению за пациентом. Если первая ЭКГ новорожденного свидетельствует о превышении верхней границы нормальных значений интервала Q-Tc (440 мс), необходимо исключить преходящие причины удлинения Q-T, начать сбор семейного анамнеза: наличие синдрома Q-T, внезапной смерти, обмороков, в том числе эпилептических припадков и ЭКГ близких родственников. Повторное ЭКГ-исследование производится через несколько дней. Если ЭКГ покажет удлинение Q-Tc от 440 до 470 мс, при наличии положительного семейного анамнеза необходимо назначение профилактической терапии и выполнение дополнительных диагностических процедур: холтеровское мониторирование, ЭхоКГ, генетическое исследование. При выполнении холтеровского мониторирования необходимо обратить внимание на альтернацию T-волны, желудочковую эктопическую активность и изменения показателя QTc. В случаях когда вторая ЭКГ демонстрирует Q-Tc >470 и <500 мс, выполняются все дополнительные диагностические тесты и рассматривается возможность назначения терапии вне зависимости от результатов сбора семейного анамнеза. Если значения Q-Tc на второй ЭКГ превышают 500 мс, вероятность появления симптомов значительно возрастает. В этом случае назначают лечение и проводят всю дополнительную диагностику. К группе самого высокого риска внезапной смерти относятся пациенты с Q-Tc 600 мс и более, и/или альтернацией 7 волны, и/или 2:1 функциональной АВ-блокадой, и/или отсутствием слуха. В последнем случае необходимость тщательного контроля и назначения терапии не вызывает сомнений.

Синдром WPW, обусловленный наличием дополнительных путей проведения импульса между предсердиями и желудочками, обычно является электрокардиографической находкой. Зачастую его диагностика у новорожденных затруднена, так как предвозбуждение носит интермиттирующий характер, кроме того, его признаки могут появляться только в некоторых отведениях ЭКГ. Распространенность синдрома WPW в педиатрической практике составляет 0,15-0,3% при ежегодной выявляемости 4:100 000 в год. Внезапная смерть среди детей с синдромом предвозбуждения встречается в 0,5% случаев, причем часто это может быть первым и единственным проявлением синдрома. В одном исследовании велось наблюдение за 90 новорожденными с синдромом WPW, из которых двое (2,2%) в последующем внезапно умерли, однако, к сожалению, оба младенца получали дигоксин. Как секционные находки дополнительные проводящие пути у младенцев, погибших от СВСМ, встречаются в 28,6; 12,7 и 21,7% случаев.

Врожденная полная АВ-блокада также ассоциируется с высоким риском внезапной сердечной смерти среди новорожденных. Распространенность изолированной полной АВ-блокады составляет 1 случай на 15 000-20 000 новорожденных. Кроме того, данная патология достаточно часто (около 35%) встречается в сочетании с врожденными пороками сердца, что в значительной степени определяет прогноз для данных пациентов. Определение положения патологии проводящей системы сердца в структуре СВСМ прежде всего связано с секционными находками, которые, в свою очередь, в большой степени зависят от методики и техники гистологического исследования.

В заключение следует отметить, что, хотя теория аритмогенного генеза СВСМ была и остается наиболее привлекательной, до сих пор окончательно не определена ее доля в структуре СВСМ. Значительные усилия в настоящее время направлены на поиск генетических маркеров СВСМ, результаты которых позволят предупреждать внезапную смерть у младенцев. В целом анализ современной литературы по СВСМ оставляет следующие впечатления. Во-первых, данный синдром в значительной степени - явление не только медицинское, но и социальное, так как его распространенность среди социально неблагополучных слоев населения выше. Во-вторых, синдром мало изучен, и существующие гипотезы только сейчас получают свое научное подтверждение или опровержение, а также появляются новые гипотезы, выявляются новые факторы риска и нозологические факторы. В-третьих, поскольку СВСМ находится на стыке многих отраслей медицинской науки, отношение врачей различных специальностей к этой проблеме неоднозначное, а зачастую явно противоречивое, особенно относительно этиологических факторов синдрома и степени их значимости. Кроме существующего огромного интереса к этой проблеме и ее активного изучения, требуется тесное сотрудничество специалистов различных направлений, что позволит в ближайшем будущем дать ответы на ряд вопросов, поставленных СВСМ.

Впервые об успешном «оживлении» человека с помощью электрического тока сообщил член Лондонского королевского гуманитарного общества Ч. Кайт, изучавший методы восстановления сердечной деятельности и дыхания. В своем эссе «Оживление явно умершего» он описал случай возвращения к жизни трехлетней девочки, выпавшей из окна, посредством воздействия электрического разряда лейденской банки (рис. 3-1), который осуществил оказавшийся рядом аптекарь мистер Сквайерс в 1785 г. Была ли это действительно клиническая смерть с остановкой сердечной деятельности или просто кратковременная потеря сознания, сейчас можно только предполагать, однако публикация вызвала огромный интерес у современников Кайта, а сам он был награжден серебряной медалью Королевского гуманитарного общества. Следует сказать, что в основу идеи оживления умерших с помощью электричества был положен эффект сокращений скелетной мускулатуры от электрических импульсов, который исследователи того времени напрямую связывали с возможностью возвращения к жизни.

Несколько раньше Ч. Кайта известный датский ученый-ветеринар П.Х. Абильдгаард (рис. 3-2) описал свои опыты на животных по использованию электрических разрядов с применением лейденской банки. Первый разряд, наносимый на голову курицы, умерщвлял животное, второй разряд, наносимый в область груди, оживлял его. Абильдгаард также отмечал, что если он не наносил второго разряда, то животное не выживало самостоятельно. В работе I. Efimov и соавт. предположили, что энергии лейденской банки, используемой Абильдгаардом, могло быть достаточно для дефибрилляции сердца мелких животных, однако не исключено, что электрические воздействия в область головы курицы просто вызывали нейрогенный шок с последующим спонтанным восстановлением. Известно также, что сердца мелких животных плохо поддерживают фибрилляцию. Все это не позволяет однозначно трактовать эксперименты Абильдгаарда как первый опыт электрической дефибрилляции сердца.

Почти через полвека после публикации Ч. Кайта в 1850 г. немецкий ученый - изобретатель кимографа К. Людвиг (рис. 3-3) и его ученик М. Хоффа сумели индуцировать фибрилляцию желудочков. В своих экспериментах с животными они вызывали остановку сердечной деятельности, провоцируя фибрилляцию желудочков с помощью слабых электрических стимулов.

Несколько позже статью о подобных экспериментах опубликовал французский нейрофизиолог A. Вульпиан (рис. 3-4). Он впервые использовал термин «фибрилляция» и предложил миогенную теорию фибрилляции, которая подразумевала, что сердечная мышца сама поддерживает беспорядочное сокращение мышечных волокон, вследствие чего отсутствует механический эффект сокращения сердца.

Затем французский исследователь Г. Дюшeн (рис. 3-5) в 1872 г. сообщил о вoзможности лечения тахикардии с использованием специального устройства, содержащего электрическую катушку, размыкатель цепи и источник тока.

Преемственность в развитии проблемы продемонстрировал британский физиолог Дж. Мак-Вильям, который некоторое время работал в лаборатории К. Людвига в Лейпциге. Он продолжил эксперименты по изучению влияния электрических разрядов на сердечную мышцу млекопитающих и показал, что «аритмические фибриллярные сокращения, индуцируемые фарадизацией» являются общим феноменом, присущим сердцам различных животных. В итоге он подтвердил и развил миогенную теорию фибрилляции сердечной мышцы, а его существенным вкладом в развитие проблемы стала публикация статьи «Сердечная недостаточность и внезапная смерть» в British Medical Journal в 1889 г. (рис. 3-6). В работе автор первым высказал мысль о том, что остановка кровообращения является результатом фибрилляции желудочков. Он описал фибрилляцию желудочков как хаотические аритмические осцилляции стенок сердца, сопровождающиеся отсутствием кровяного давления.

Десятью годами позже ученые Женевского университета Ж.-Л. Прево и Ф. Бателли (рис. 3-7) индуцировали ФЖ у собаки, использовав для восстановления сердечного ритма воздействие постоянным током длительностью более 1 с, и таким образом стали первыми авторами, сообщившими о выполнении электрической дефибрилляции сердца в эксперименте. Возможно, описание их экспериментов не было достаточно убедительным, а уровень развития медицины не соответствовал уровню открытия, но, к большому сожалению, их открытие не получило признания среди медицинского сообщества и не было востребовано в клинической практике, что значительно отсрочило применение электрической дефибрилляции сердца.

После длительного перерыва исследования возобновились в 1930- 1940-х годах. Большой вклад в изучение механизмов, лежащих в основе развития аритмий и дефибрилляции, внес американский физиолог К. Виггерс (рис. 3-8) из Кливлендского университета западного резерва (США). Благодаря его экспериментальным работам в 1947 г. хирург клиники данного университета К. Бек (рис. 3-9) во время операции на грудной клетке у 14-летнего мальчика осуществил успешную дефибрилляцию коротким воздействием переменного тока. К. Виггерс первым выдвинул концепцию уязвимого периода миокарда, во время которого он вызывал фибрилляцию желудочков электрическими воздействиями. Однако он не верил в возможность эффективной трансторакальной дефибрилляции сердца, ограничивая использование метода только открытым сердцем, а также использовал для дефибрилляции переменный ток, который наряду с антиаритмическим действием обладает выраженной аритмогенностью, что в итоге послужило причиной отказа от его применения для дефибрилляции.

Разработки теоретических основ дефибрилляции во многом принадлежат отечественным ученым, которые, по сути, стали преемниками научного открытия Ж.-Л. Прево и Ф. Бателли. Известный физиолог, первая женщина-академик в советской России Л.С. Штерн (рис. 3-10) была ученицей профессора Ж.-Л. Прево. Проблему дефибрилляции сердца она поручила исследовать своему аспиранту Н.Л. Гурвичу. В 1939 г. Н.Л. Гурвич (рис. 3-11) предложил идею импульсного электрического воздействия для прерывания фибрилляции желудочков. Он обосновал форму импульса для конденсаторного дефибриллятора. В дальнейшем это получило широкое применение во всем мире в отличие от методики К. Виггерса, который использовал воздействие переменным током, обладавшее аритмогенным эффектом. С конца 1940-х годов под руководством академика В.А. Неговского (рис. 3-12) в Лаборатории экспериментальной физиологии по оживлению организма при клинике факультетской хирургии 2-го МГМИ группой ученых во главе с Н.Л. Гурвичем проводились работы, результатом которых стало создание первого в мире конденсаторного дефибриллятора в 1952 г.

Методику дефибрилляции с помощью наружных электродов на закрытой грудной клетке у человека впервые продемонстрировал известный американский ученый и популяризатор электрических методов восстановления сердечной деятельности П.М. Золл в 1954 г. (рис. 3-13). Благодаря его исследованиям и демонстрации успешной дефибрилляции было положено начало внедрению метода в клиническую практику. В 1961 г. известный американский кардиолог Б. Лаун (рис. 3-14) применил импульсный дефибриллятор, воздействовавший на сердце разрядами постоянного тока и принципиально не отличавшийся от модели Гурвича. Тогда же Б. Лаун предложил для купирования приступов тахикардий электрический разряд, синхронизированный с сердечным циклом. Поскольку при ФЖ отсутствуют координированные желудочковые циклы (QRS -комплексы), электрический разряд может быть нанесен в любое время. Однако при устранении тахикардии приходится считаться с возможностью попадания разряда в уязвимую фазу сердечного цикла. Это создает угрозу возникновения ФЖ. Чтобы избежать этого, был предложен синхронизированный с R -зубцом ЭКГ (задержка 10-20 мс) разряд. Включение разряда производится синхронизатором, связанным с ЭКГ-монитором и дефибриллятором. Этот комплекс Б. Лаун назвал кардиовертером, а сам метод - кардиоверсией.

Идея автоматической дефибрилляции принадлежит французскому врачу F. Zacouto, который в 1953 г. предложил реанимационное устройство, управляемое ЭКГ и артериальной пульсацией. Прибор располагался рядом с пациентом и мог произвести дефибрилляцию в автоматическом режиме при отсутствии пульса и QRS -комплексов на ЭКГ. В настоящее время это АНД-монитор, являющийся обязательной частью современного оснащения реанимационных палат и блоков интенсивной терапии.

В СССР проблему клинического применения электроимпульсной терапии возглавлял академик А.А. Вишневский. Под его руководством в 1959 г. впервые в мире профессор Б.М. Цукерман выполнил дефибрилляцию предсердий на открытом сердце у молодого человека во время операции закрытой митральной комиссуротомии. В 1970 г. за разработку и внедрение в клиническую практику метода электроимпульсной терапии группе советских ученых А.А. Вишневскому, Н.Л. Гурвичу, В.А. Неговскому, Б.М. Цукерману (Москва), А. Лукашевичуте и А. Смайлису (Каунас) была присуждена Государственная премия. По воспоминаниям профессора Б.М. Цукермана, за эти годы была проведена огромная работа по изучению возможностей электроимпульсной терапии для восстановления нормального ритма при различных видах аритмий. «К концу 1960 г. мы уже располагали опытом лечения двадцати больных, одиннадцати из которых разряд был нанесен через грудную клетку. Попутно мы обнаружили, что разрядом можно прекращать не только фибрилляцию желудочков или предсердий, но также и тяжелые приступы очень частого сердцебиения, так называемую пароксизмальную тахикардию самого разного происхождения. Это открывало методу новые пути применения, которые, как мы разумели, могли оказаться не менее перспективными для клиники, чем те, которые уже стали реальностью. Наша статья об этом вышла в журнале Академии медицинских наук в августе 1961 г.». Очевидный и неоспоримый факт - лидерство отечественных ученых советского периода в изучении механизмов фибрилляции миокарда и развитии методов дефибрилляции и электроимпульсной терапии, однако отсутствие у них возможности публиковать свои труды в зарубежных журналах не позволило им обеспечить заслуженный научный приоритет. В подтверждение этого следует сказать, что широкое применение двухфазного разряда в наружных дефибрилляторах за рубежом началось лишь в 1990-х годах прошлого столетия, после того как он стал использоваться в имплантируемых дефибрилляторах, тогда как в отечественных устройствах эта форма импульса используется с конца 1960-х годов.

Отечественные исследования по автоматической кардиоверсии и дефибрилляции с 1985 г. возглавлял академик АМН СССР В.В. Пекарский (рис. 3-15), работавший в Томском НИИ кардиологии. В результате этой работы был создан автоматический кардиовертер-дефибриллятор, применявшийся в клинической практике, а также опытные образцы ИКД, которые прошли успешные испытания в серии экспериментов на животных (см. справа на рис. 3-15). К сожалению, в силу многих причин до клинического применения и производства довести данные приборы не удалось. Первая операция по имплантации дефибриллятора (Guardian Telectronics) в России была выполнена в 1990 г. в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН академиком Л.А. Бокерия (рис. 3-16).

Развитие проблемы лечения аритмий сердца посредством имплантируемых приборов поставило вопрос о необходимости нанесения электрического разряда с помощью такого устройства для устранения жизнеугрожающих аритмических эпизодов, и прежде всего фибрилляции желудочков, однако создание подобного имплантируемого устройства было связано с большими техническими сложностями. Идея имплантируемого дефибриллятора была предложена в 1960-х годах выдающимся ученым-исследователем М. Мировским (рис. 3-17, 3-18). М. Мировский тяжело пережил смерть своего наставника в медицине Х. Хеллера, который умер вследствие очередного приступа ЖТ в 1966 г., что и послужило причиной возникновения данной идеи. В 1969 г. М. Мировский вместе с доктором М. Мовером создает первый прототип имплантируемого дефибриллятора. Детекция в данном устройстве основывалась на постоянном измерении внутрижелудочкового давления. Разряд, энергия которого составляла от 5 до 10 Дж, выдавался примерно через 20 с после начала фибрилляции. В течение 11 лет прибор совершенствовали, проводили доклинические исследования по имплантации приборов на собаках. Параллельно М. Мировский и М. Мовер проводили клинические исследования по использованию внутри-сердечной низкоэнергетической кардиоверсии и дефибрилляции. Следует отметить, что в то время к идее создания имплантируемого дефибриллятора многие врачи относились скептически. Известный кардиолог Б. Лаун (см. рис. 3-14) неоднократно высказывал критические замечания по данному вопросу, в результате чего на страницах журнала Circulation в 1970-х годах развернулась острая дискуссия между Б. Лауном и М. Мировским о целесообразности создания подобного прибора. В феврале 1980 г. в госпитале им. Джона Гопкинса в Балтиморе при участии M. Mirowski и M. Mover доктора V. Gott, P. Reid, M. Weisfeldt, L. Watkins впервые имплантируют дефибриллятор женщине, страдающей пароксизмами «быстрой» ЖТ.

Первая модель имплантируемого дефибриллятора (рис. 3-19, 3-20), применявшаяся в клинике, имела систему детектирования сердечного ритма, основанную на анализе функции плотности распределения сердечных потенциалов, т.е. отсутствие участков нормальной изоэлектрической линии между сигналами свидетельствовало о ФЖ. Разряд производился между титановой спиралью, расположенной в верхней полой вене, и эпикардиальной титановой пластиной или колпачком, подшиваемым к верхушке сердца с эпикардиальной поверхности. Детектирующий электрод располагался в полости ПЖ, а имплантируемый прибор - в подкожной клетчатке на передней брюшной стенке.

Разработанная к 1982 г. первая генерация серийно производимых ИКД обладала функцией дефибрилляции с максимальной мощностью разряда 25 Дж. Использовалась смешанная эпи- и эндокардиальная система электродов. Прибор имел титановый корпус размером 11,2×7,1×2,5 см, массу - 292 г и получил название AICD (сокращение от Automatic Implantable Cardioverter-Defibrillator). Необходимо отметить, что почти одновременно группой ученых, руководимой D. Zipes, был создан имплантируемый кардиовертер. Прибор был более компактным (5,7×7,3×1,9 см, 95 г), но энергия производимого разряда не превышала 2 Дж, чего было явно недостаточно для осуществления дефибрилляции, поэтому его клиническое применение ограничивалось только возможностью кардиоверсии при ЖТ. Этот существенный недостаток устройства не позволил осуществить его внедрение в массовое производство. Вторым поколением ИКД считались приборы, имевшие полностью эпикардиальную систему электродов (CPI model 0040, 0041; Telectronics model 040, Guardian 4202-4210) (рис. 3-21, А, Б). Данная генерация обладала функцией кардиостимуляции при брадикардии, возможностью раздельной детекции ЖТ и ФЖ, в устройствах появился пошаговый ступенчатый алгоритм лечебных воздействий (tiered therapy) с использованием антитахикардийной стимуляции и последовательных разрядов с увеличивающимися значениями энергии. Программирующее телеметрическое устройство позволяло получить информацию из памяти ИКД о количестве и датах произведенных воздействий.

В начале 1990-х годов в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева авторами были выполнены имплантации подобных приборов 9 пациентам, страдавшим приступами жизнеугрожающих ЖТ, резистентными к профилактической лекарственной терапии. Следует отметить, что в тот период времени возможность радикального устранения ЖТ была минимальной: радиочастотная абляция только внедрялась в клиническую практику, а хирургия на открытом сердце имела ряд ограничений и была связана с высоким риском летальности. Поэтому для данных пациентов имплантация ИКД была единственно возможным методом лечения. Посредством срединной стернотомии осуществляли доступ к сердцу. Электроды-пластины подшивали к эпикардиальной поверхности желудочков, а электроды для детекции и стимуляции устанавливали в бессосудистой зоне ПЖ. Прибор имплантировали в подкожную клетчатку на передней брюшной стенке. Конечно же, для данной категории пациентов травматичность вмешательства была особенно ощутимой и требовала больших усилий по их ведению в послеоперационном периоде. И хотя все операции прошли без осложнений, один пациент погиб на 2-й день после операции вследствие развития непрерывно рецидивирующей ЖТ. Дальнейшее наблюдение за остальными пациентами подтвердило правильность выбранной тактики лечения. В отдаленном периоде все пациенты получали лечебные воздействия, купирующие приступы ЖТ/ФЖ. Особенно запомнились два пациента: молодая женщина, родившая на 2-й год после имплантации доношенного ребенка, и мужчина 55 лет с постинфарктной аневризмой левого желудочка (ФВЛЖ - 30%), осложненной ЖТ. Последний пациент за 2 года получил 73 разряда вследствие устойчивых приступов ЖТ, а прибор произвел 287 наборов энергии разрядов, большая часть из которых была активирована неустойчивыми эпизодами ЖТ (рис. 3-22). В последующем около 2 лет приступы ЖТ у пациента не возникали, а СН была компенсирована лекарственной терапией.

Прежде всего необходимость минимизации операционной травмы обусловила создание ИКД с эндокардиальной системой электродов. Первый такой прибор был внедрен в клинику в 1986 г., он положил начало производству ИКД III поколения. Прибор располагали на передней брюшной стенке в подкожной жировой клетчатке, электроды проводили в сердце через латеральную подкожную вену руки (v. cephalica) или подключичную вену (v. subclavia), затем подкожным тоннелем выводили в ложе кардиовертера. ИКД производили 4 компании (CPI; Endotak, Medtronic; PCD 7216, Intermedics; Res-Q, Biotronik; Phylax 03), и они обладали такими функциями, как двухфазный программируемый разряд, программируемая антитахикардийная стимуляция (АТС), возможность выделения детектируемых зон ЖТ и ФЖ с отдельными лечебными алгоритмами. Во время имплантаций таких приборов использовали специальные наружные тестирующие комплексы, обладающие всеми функциями ИКД, так как обязательным условием при выполнении подобных вмешательств была необходимость неоднократной индукции ФЖ для определения ПДФ. Обязательно требовалось удостовериться, что устройство может детектировать фибрилляцию, а энергии разряда достаточно для восстановления ритма. Кроме того, стало возможным проведение неинвазивного электрофизиологического теста посредством программатора, т.е. индукция и купирование аритмий с целью подбора соответствующего терапевтического алгоритма. Имплантация такого устройства (Phylax 03, Biotronik) была выполнена в отделении нарушений ритма сердца НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева осенью 1994 г. (рис. 3-23).

Дальнейшая миниатюризация приборов позволила выполнять их имплантации в пекторальную (в подключичную область грудной клетки) позицию. Некоторые авторы относили такие приборы к IV поколению (рис. 3-24). Их техническими новшествами были: электрически активный корпус прибора, использующийся в качестве одного из электродов при нанесении разрядов, и возможность регистрации и хранения в памяти электрограмм произошедших аритмических событий, которая позволила реально оценивать обоснованность срабатываний прибора (рис. 3-25). Практически одновременно (1996 г.) появились двухкамерные ИКД. Необходимость их клинического применения была продиктована прежде всего потребностью в предсердной или двухкамерной стимуляции, так как совместное использование ИКД и ЭКС у одного больного не только технически неудобно и увеличивает количество осложнений, но и опасно, так как артефакты стимулов ЭКС могут нарушить функцию детекции в ИКД. Восприятие данных потенциалов наряду с R -зубцами может привести к удвоению подсчета событий, что будет причиной ошибочной детекции тахиаритмии и немотивированных лечебных воздействий. Либо стимулы от ЭКС при фибрилляции желудочков могут ингибировать детекцию в ИКД, и тогда пациент может погибнуть, так и не дождавшись спасительного разряда. Кроме того, посредством предсердного и желудочкового электродов двухкамерный ИКД получает информацию о текущем ритме из предсердий и желудочков, что позволяет прибору поставить более точный диагноз и в большинстве случаев избежать ошибочных срабатываний, связанных с высокой частотой предсердного ритма. В некоторых моделях двухкамерных ИКД была реализована идея полного управления сердечным ритмом, т.е. такое устройство обладает лечебными алгоритмами стимуляции и разрядов как для желудочковых, так и для предсердных тахиаритмий. Первая в мире имплантация такого устройства была выполнена в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева одним из авторов этой книги - профессором А.Ш. Ревишвили в 1996 г. Она стала результатом продолжительной совместной работы с профессором М. Шальдахом (Dr. Max Schaldach) и компанией Biotronik (Германия) (рис. 3-26). Таким образом, в настоящее время в клинике используют однокамерные и двухкамерные ИКД, которые имплантируют с эндокардиальны-ми электродами, проводимыми трансвенозным путем в правые отделы сердца (рис. 3-27, 3-28). Размеры и вес современных устройств вплотную приблизились к таковым у ЭКС.

С технической точки зрения современный ИКД представляет собой достаточно сложное устройство, основными компонентами которого являются: долгосрочная батарея, высоковольтный конденсатор, интегральная схема с микропроцессором, которые герметично запаяны в титановый корпус (рис. 3-29). Средний срок службы современных устройств составляет около 7-8 лет в зависимости от использования электростимуляции и электрошоковой терапии. Возможность применения последней составляет до 100-120 разрядов при энергии 30-40 Дж (рис. 3-30). Сравнение технических характеристик первых и современных ИКД представлено в табл. 3-1. Технически сложными устройствами являются также электроды, имплантируемые вместе с ИКД. Достаточно тонкий «провод» с поперечным сечением около 2 мм содержит три или четыре электропроводные металлические жилы, причем одна или две из них предназначены для высоковольтных разрядов (рис. 3-31). Электрод должен обладать высоким запасом прочности, так как постоянно подвергается механическим воздействиям: сокращения сердца, движения тела в плечевом поясе, сдавление между первым ребром и ключицей. Кроме того, к материалам, используемым при производстве электродов, предъявляют ряд требований по показателям электропроводности, токсичности и биосовместимости. Основной желудочковый электрод обычно имеет три или четыре полюса-контакта: дистальный (tip) и кольцо (ring) для восприятия и стимуляции и одну (single coil) или две шоковые спирали (dual coil) для разрядов (рис. 3-32).

Обычно электрические разряды при дефибрилляции и кардиоверсии производятся между корпусом ИКД и шоковыми спиралями в ПЖ и правом предсердии. Еще одним важным элементом системы является программатор - специализированный портативный компьютер для настройки ИКД, контроля его функции и получения диагностической информации, собираемой ИКД (рис. 3-33). Программатор используют при имплантации прибора и во время контрольных проверок устройства. Связь между программатором и ИКД осуществляется на радиоволнах при наложении передающей головки программатора на кожу над ИКД. В современных устройствах возможна передача информации дистанционно в пределах небольшого помещения, радиус действия - около 5 м. Многие современные модели ИКД позволяют осуществлять связь на расстоянии посредством телефонной связи и Интернета.

Функция ИКД заключается в непрерывном мониторировании сердечного ритма, детекции эпизодов жизнеугрожающих аритмий и нанесении воздействий для восстановления нормального ритма с целью обеспечения адекватной гемодинамики и сохранения жизни пациента.

Принцип работы ИКД (рис. 3-34) состоит из трех основных этапов:

Восприятие и детекция

Постоянный контроль сердечного ритма в ИКД осуществляется c помощью функции восприятия (sensing), которая позволяет прибору воспринимать электрические потенциалы R -зубцов эндограммы желудочков. Уровень восприятия в ИКД, как и в ЭКС, определяется чувствительностью (sensitivity) - изменяемым с помощью программатора параметром, который в некоторых случаях может потребовать подстройки, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. В целом ИКД обладает значительно более высокой чувствительностью (в среднем диапазон 0,15-1,2 мВ), чем обычный ЭКС, так как он должен распознавать низкоамплитудную ФЖ. Вместе с тем функция восприятия в ИКД устроена таким образом, чтобы устройство не воспринимало значительно большие по амплитуде, но ненужные сигналы. Последнее относится прежде всего к T-зубцам желудочкового комплекса и в меньшей степени к потенциалам скелетной мускулатуры, так называемым потенциалам дальнего поля (far field - восприятие желудочковым электродом предсердных потенциалов либо наоборот). Использование длительных рефрактерных или слепых периодов в системе восприятия невозможно из-за необходимости распознавания желудочковых тахиаритмий, длительность цикла которых может быть меньше данных периодов.

Во всех современных ИКД используется принцип автоматической подстройки чувствительности (рис. 3-35) с некоторыми отличиями, присущими компаниям-производителям. Принцип состоит в автоматическом загрублении (понижении) чувствительности после каждого воспринятого или стимулированного желудочкового комплекса с последующим экспоненциальным или ступенчатым возвратом чувствительности к исходному уровню. Степень загрубления чувствительности зависит от амплитуды воспринятого сигнала по принципу: чем выше амплитуда сигнала, тем грубее после него чувствительность. Таким образом, прежде всего исключается восприятие T -зубцов желудочковой эндограммы при синусовом ритме, в то же время в случае развития ФЖ снижение чувствительности будет незначительным, соответствующим небольшой амплитуде желудочковых сигналов, следовательно, возврат к исходному уровню произойдет быстрее, что позволит воспринимать часто следующие друг за другом низкоамплитудные сигналы (рис. 3-36). Некоторые производители в своих устройствах комбинируют систему автоматической подстройки уровня чувствительности с системой усиления воспринимаемых сигналов, что позволяет динамически адаптировать базовое значение уровня чувствительности в зависимости от амплитуды желудочковых потенциалов.

Восприятие сердечного ритма осуществляется между дистальным полюсом и кольцом (tip + ring) электрода (истинное биполярное восприятие) либо между дистальным полюсом и желудочковой шоковой спиралью (tip + coil) (интегрированное биполярное восприятие) (рис. 3-37).

Использование шоковой спирали в качестве одного из воспринимающих полюсов позволяет получить потенциалы с большего количества кардиомиоцитов, нежели в случае применения кольца. С одной стороны, это увеличивает амплитуду сигнала, с другой - повышает вероятность восприятия нежелательных потенциалов (T- зубцы, миопотен-циалы, потенциалы дальнего поля). Электроды с интегрированным биполярным восприятием более просты в производстве, однако опыт их применения показал существенный недостаток - поляризацию шоковой спирали после разряда, вследствие чего на некоторое время может снизиться восприятие, а также более вероятно восприятие помех. Многие из производимых ранее подобных моделей электродов впоследствии были сняты с производства.

Функция распознавания желудочковой тахиаритмии на основе воспринятых R-зубцов называется детекцией (detection) (рис. 3-38). Детекция активирует лечебные воздействия.

Для детекции прибором ЖТ или ФЖ используют следующие критерии:

Данные критерии можно рассматривать как основные, так как их будет достаточно для решения вопроса о проведении воздействия. Для того чтобы уменьшить вероятность ошибок в распознавании сердечного ритма и избежать немотивированных разрядов в ИКД, существуют дополнительные критерии дифференцирования аритмий:

Остановимся на каждом из критериев в отдельности.

Частота ритма тахиаритмии программируется раздельно для ФЖ и ЖТ, так как для данных аритмий используют разные принципы детекции и разные алгоритмы лечебных воздействий. Числовое значение частоты ритма для зоны детекции ЖТ является всегда меньшим (интервал в миллисекундах большим), чем значение частоты ритма для зоны детекции ФЖ. ИКД дифференцирует ЖТ и ФЖ на основании данных значений. Если текущая частота ритма превысит значение частоты ритма для зоны детекции ЖТ, но не превысит значение частоты ритма для зоны детекции ФЖ, то устройство классифицирует такой ритм как ЖТ. Если текущая частота ритма превысит частоту ритма для зоны детекции ФЖ, то такой ритм будет классифицирован как ФЖ. Следует понимать, что очень часто ритм, попавший в зону детекции ФЖ, не является истинной фибрилляцией желудочков. Это может быть ЖТ с высокой частотой или трепетание желудочков, но отнесение их к зоне детекции ФЖ означает, что они представляют высокую опасность. Если для данных аритмий использовать зону детекции ЖТ, то существует опасность потери длительного времени на детекцию и использования недостаточно агрессивного алгоритма для прерывания аритмии, т.е. существует опасность неэффективной терапии. В ряде случаев данные аритмии должны быть прекращены только посредством дефибрилляции. Здесь необходимо отметить, что ПДФ - величина энергии, необходимая для дефибрилляции конкретного пациента, напрямую зависит от продолжительности фибрилляции. Это очень важно, так как, в отличие от наружного дефибриллятора, в ИКД максимальная энергия разряда ограничена 30-40 Дж из-за компактности устройства. Как показывают исследования, при продолжении фибрилляции более 10-20 с увеличение ПДФ может существенно влиять на вероятность эффективного восстановления ритма, поэтому одной из главных задач для ИКД является быстрое нанесение разряда дефибрилляции (рис. 3-39).

В современных ИКД возможно использовать две (иногда более двух) частотные зоны детекции для ЖТ с применением для каждой из них соответствующего набора критериев детекции и соответствующей последовательности лечебных воздействий. Подразумевается возможность наличия у пациента двух типов ЖТ: быстрой (с высокой частотой) и медленной (с низкой частотой). Таким образом, большинство ИКД при необходимости можно запрограммировать на лечение относительно медленной ЖТ, быстрой ЖТ и фибрилляции желудочков. Обычно рекомендуемые значения частоты для зоны детекции медленной гемодинамически стабильной ЖТ составляют от 150 (400 мс) до 180-200 (330-300 мс) в минуту, для быстрой ЖТ - от 180 (330 мс) до 220 (270 мс) и свыше 200-240 (300-250 мс) в минуту для фибрилляции желудочков. Разброс приводимых здесь цифр обусловлен несколько отличающимися алгоритмами детекции в устройствах различных производителей, а также возможными индивидуальными гемодинами-ческими проявлениями тахиаритмий у каждого конкретного пациента. При выборе данных значений прежде всего следует руководствоваться рекомендациями компании-производителя.

Количество интервалов для детекции (или продолжительность по времени) желудочковых тахиаритмий программируется на основании сопоставления их потенциальной опасности и вероятности возникновения коротких, неустойчивых эпизодов, не требующих лечения. Как уже было сказано, в современных ИКД используются раздельные зоны детекции для ФЖ и ЖТ. Для зоны детекции ЖТ используется последовательный подсчет R-R-интервалов , соответствующих по длительности заданной частоте детекции тахикардии. Это означает, что определенное количество R-R-интервалов, расположенных подряд, соответствующих запрограммированным значениям частоты и количества, приведут к активации лечебного алгоритма. В логике прибора для зоны детекции ЖТ существует специальный, так называемый последовательный счетчик с возможностью выбора, необходимого для детекции числа R-R-интервалов (рис. 3-40). Заполнение счетчика активирует лечебный алгоритм. В том случае, если эпизод ЖТ прекратится раньше, чем количество интервалов достигнет запрограммированного значения, детекции ЖТ не произойдет и воздействия не последует. Достаточно хотя бы одного R-R-интервала, соответствующего меньшей частоте сердечного ритма, для обнуления счетчика. В некоторых устройствах для детекции ЖТ возможно программировать временной критерий продолжительности эпизода. В этом случае временной счетчик будет отсчитывать продолжительность приступа ЖТ во времени. При достижении запрограммированного временного значения произойдет активация лечебного воздействия.

Для зоны детекции ФЖ большинство производителей в своих устройствах используют вероятностный подсчет R-R -нтервалов (рис. 3-41). Это необходимо, так как желудочковые сигналы при фибрилляции становятся низкоамплитудными, близкими к уровню электрического шума, и их некоторое количество может быть пропущено устройством. Вероятностный подсчет допускает потерю определенного количества сигналов (25-30%) во время фибрилляции. Принцип подсчета состоит в следующем. Программируются два цифровых значения, например 12 из 16, где вторая цифра ограничивает так называемое скользящее окно, в котором всегда находятся 16 последних R-R- нтервалов текущего ритма. Если внутри этого окна не менее 12 интервалов будут соответствовать по длительности запрограммированной частоте детекции ФЖ, то ИКД детектирует ФЖ. Данный принцип позволяет, чтобы упомянутые 12 интервалов прерывались интервалами большей продолжительности, т.е. чтобы они не располагались подряд. Таким образом, паузы, обусловленные потерей восприятия, не приведут к отсрочке или потере детекции. Заполнение вероятностного счетчика приведет к активации дефибрилляции. В случае спонтанного прекращения приступа до детекции ФЖ вероятностный счетчик будет обнуляться постепенно, пока в окне из последних 16 интервалов не останется ни одного интервала, соответствующего по длительности зоне ФЖ. Необходимо отметить, что значение первой цифры должно быть всегда больше 1/2 значения второй цифры, что увеличивает специфичность метода и исключает детекцию аллоритмии (прежде всего бигеминии) как фибрилляции желудочков.

Критерий стабильности ритма применяется для дифференцирования прибором устойчивой ЖТ с постоянной длительностью цикла от фибрилляции предсердий с высоким проведением на желудочки, он отражает постоянство длительности цикла ЖТ. Основной параметр критерия - дельта - является тем значением, в пределах которого допускается колебание R-R-интервалов при ЖТ. Параметр программируется в процентах от длительности цикла ЖТ или в абсолютных значениях (обычно 30-40 мс). Когда в ИКД происходит детекция ЖТ, устройство сравнивает значение колебаний длительности R-R-интервалов с запрограммированным критерием. Если величина колебания R-R-интер-валов не будет превосходить установленное значение, то ИКД классифицирует ритм как ЖТ, в противном случае прибор расценит ритм как фибрилляцию предсердий и лечебные воздействия активированы не будут. Обычно сравнивается каждый четвертый интервал с тремя предыдущими, когда ритм достигает зоны детекции ЖТ. Данный критерий возможно использовать только для зоны детекции ЖТ. Целесообразно его программировать у пациентов с устойчивыми приступами мономорфной ЖТ и эпизодами фибрилляции предсердий. Следует помнить, что при полиморфной ЖТ данный критерий может задержать или отложить детекцию вследствие нерегулярности ритма.

Критерий начала предназначен для дифференцирования ЖТ и синусовой тахикардии. Принцип использования данного критерия основан на том, что частота ритма при синусовой тахикардии нарастает постепенно, а ЖТ в большинстве случаев начинается резко, в пределах одного кардиоцикла. Критерий анализирует быстроту начала тахикардии и может быть запрограммирован как в процентах от исходного ритма, так и в абсолютных значениях (мс) в зависимости от типа устройства. Если детекции тахикардии будет предшествовать внезапное уменьшение продолжительности R-R-интервалов, то такой ритм будет классифицирован как ЖТ. В случае если частота ритма достигнет зоны детекции ЖТ постепенно, то такой ритм в ИКД будет определен как синусовая тахикардия и лечения не последует. При программировании данного параметра следует учитывать то минимальное различие, которое может существовать между частотой ЖТ и частотой синусового ритма перед ЖТ. Очевидно, что в случаях, когда ЖТ возникает на высоте нагрузки, т.е. при высокой частоте синусового ритма, применение критерия приведет к отмене детекции ЖТ и лечения не последует.

Морфология QRS -комплекса - еще один критерий для дифференцирования ЖТ от синусового ритма, который используют большинство производителей ИКД в однокамерных и двухкамерных устройствах. Идея его использования состоит в том, что QRS -комплексы при ЖТ отличаются от таковых при синусовом ритме. ИКД накапливает и хранит в памяти образцы QRS- комплексов при синусовом ритме и сравнивает их с QRS -комплексами, попавшими в зону детекции ЖТ (рис. 3-42). Если последние будут отличаться от комплексов синусового ритма, то произойдет детекция ЖТ, в противном случае ритм будет считаться синусовым и терапии не последует. Надежность критерия во многом зависит от принципов изучения и сравнения комплексов QRS, заложенных в устройство и присущих различным производителям ИКД.

В двухкамерных ИКД для дифференцирования сердечного ритма используют специальные алгоритмы, в основе которых лежит возможность сравнения предсердного и желудочкового ритма. Если однокамерный ИКД получает информацию только из желудочков сердца, то двухкамерное устройство воспринимает ритм из предсердий и желудочков. Поэтому в таких приборах алгоритмы распознавания ритма используют сравнительный анализ данных предсердной и желудочковой эндограмм. Общий принцип анализа построен на определении положения P- и R -зубцов относительно друг друга. Данные алгоритмы позволяют существенно повысить правильность распознавания ритма в ИКД.

Использование дополнительных критериев детекции ЖТ целесообразно и безопасно, когда врач располагает достаточной информацией о возможных нарушениях ритма у пациента. В противном случае существует реальная опасность, что упомянутые критерии не позволят ИКД своевременно распознать ЖТ и произвести лечебное воздействие. Программирование тех или иных критериев детекции аритмий, как и алгоритмов лечебных воздействий, всецело должно зависеть от гемодинамической значимости тахикардии и вероятности ее акселерации и дегенерации. Когда у пациента наблюдается высокая гемодинамическая толерантность при относительно медленной и стабильной ЖТ, имеется время для длительной и уверенной детекции и для лечения неагрессивными режимами с использованием последовательности воздействий АТС. При быстрой и плохо переносимой аритмии время детекции должно быть минимальным, а терапия агрессивной и адекватной. Это и является основным принципом при программировании прибора.

Терапия имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором

В современных ИКД для прерывания приступов желудочковых тахиаритмий возможно использовать алгоритмы лечебных воздействий, состоящих из антитахикардийной стимуляции, кардиоверсии и дефибрилляции. Принцип действия АТС состоит в нанесении электрических импульсов - стимулов низкой энергии (5,0-8,0 В; 1,0-1,5 мс) на желудочки сердца с целью проникновения в круг re-entry тахикардии, чтобы встречной волной деполяризации заблокировать одно из колен круга (рис. 3-43). Обычно стимулы наносятся в виде последовательности - пачки, состоящей из нескольких стимулов (3-12) с частотой, превышающей частоту тахикардии (рис. 3-44). Одну или несколько пачек стимулов можно запрограммировать как первый лечебный шаг для прерывания приступа ЖТ. Существуют следующие основные виды антитахикардийной стимуляции, применяемые в ИКД (рис. 3-45).

По результатам исследований, эффективность прерывания ЖТ методом АТС составляет от 80 до 94%, причем в большинстве случаев (до 80%) отмечалось преимущество автодекрементной стимуляции по сравнению с залповой. Однако при использовании автодекрементной стимуляции наблюдалось большее число случаев акселерации и дегенерации ЖТ. Неэффективность АТС, потребовавшая кардиоверсии, регистрировалась в 3-5% случаев, и акселерация тахикардии была отмечена в 1-2% эпизодов ЖТ. Если до последнего времени считалось, что эффективность и безопасность АТС ограничиваются медленными гемодинамически стабильными ЖТ, а основанием для использования данного метода в лечении ЖТ должны являться результаты ЭФИ у каждого пациента, то недавние исследования, инициированные компанией Medtronic, продемонстрировали более широкие возможности применения АТС. В проспективное рандомизированное мультицентровое исследование PainFREE Rx II Investigators были включены 634 пациента, из которых 47% получили ИКД в качестве средства первичной профилактики ВСС (т.е. у них отсутствовали желудочковые тахиаритмии до имплантации ИКД). Целью исследования было изучение эффективности эмпирически установленной АТС для купирования желудочковых тахикардий, обычно попадающих в зону детекции ФЖ, либо быстрой ЖТ (188-240 в минуту). Из всех желудочковых аритмий, попавших в этот частотный промежуток, 72% были купированы единственным АТС-воздействием. В исследовании не было отмечено связанных с АТС синкопальных состояний и смертности. Опыт исследования показал, что многие пациенты могут быть избавлены от шоковых воздействий, в результате чего повысится качество их жизни и увеличится срок службы батареи ИКД. В исследовании для купирования быстрых ЖТ использовалась только одна попытка АТС типа Burst из восьми стимулов с возможностью быстрого нанесения шока 30 Дж при неэффективности АТС.

Кардиоверсия - электрический разряд для прерывания ЖТ, всегда синхронизированный с R -зубцом эндограммы. Кардиоверсия предназначена для прерывания организованных тахикардий, когда существует опасность развития фибрилляции желудочков, если разряд попадет на T -зубец (рис. 3-46).

Дефибрилляция - электрический разряд для прекращения фибрилляции желудочков и восстановления синусового ритма (рис. 3-47). Данный метод не подразумевает синхронизации разряда с сердечным циклом, так как при фибрилляции происходят хаотичные сокращения кардиомиоцитов и кардиоцикл как таковой отсутствует. Однако поскольку в ИКД существует вероятность попадания ЖТ в зону детекции ФЖ, устройство всегда пытается синхронизировать разряд с R-зубцом эндограммы. В случае невозможности синхронизации разряд, в отличие от кардиоверсии, все равно будет нанесен.

ИКД устроен таким образом, что, если после детекции желудочковой тахиаритмии должен последовать высоковольтный разряд, устройству требуется некоторое время (8-10 с) для заряда конденсатора. Функция подтверждения устойчивости аритмии позволит ИКД еще раз обратиться к текущему ритму и проверить, сохраняется ли аритмия или произошло спонтанное восстановление ритма. В последнем случае разряд наноситься не будет. Этот критерий по-другому называется подтвержденный шок (confirmed or non-committed shock). Положительной стороной использования данного критерия является отсутствие разрядов после спонтанного купирования приступов ЖТ, если это произошло во время набора энергии конденсатором.

Имплантация, интраоперационный тест и особенности программирования ИКД. При имплантации ИКД, так же как и при имплантации ЭКС, выполняются измерения амплитуды внутрисердечных сигналов, желательно - показателя скорости их нарастания (slew rate), определяется порог стимуляции, импеданс. Особенностью процедуры имплантации ИКД является тест с провокацией ФЖ и купированием электрическим разрядом. Тест в настоящее время не является обязательным. Его выполнение обусловлено двумя моментами. Во-первых, производится проверка правильного восприятия и детекции прибором ФЖ. Во-вторых, определяется энергия первого разряда, достаточного для восстановления сердечного ритма при истинной ФЖ. В настоящее время предлагается упрощенный протокол с нанесением двух шоков по 20 Дж. Под кратковременной общей анестезией производится индукция ФЖ. ИКД в автоматическом режиме наносит шок в 20 Дж. Если шок восстанавливает ритм, то проводится повторная индукция ФЖ с нанесением шока 20 Дж другой направленности. Если оба шока успешно купировали ФЖ, то энергия первого разряда может быть запрограммирована на 30-35 Дж. Все последующие разряды для зоны ФЖ программируются на максимальную энергию. Во время теста чувствительность ИКД загрубляется до максимальных или субмаксимальных значений, что позволяет определить правильность распознавания прибором ФЖ и иметь представление о запасе безопасности по чувствительности. В случае если один или оба шока были неэффективны, необходимо провести мероприятия, направленные на снижение ПДФ (табл. 3-2).

ПДФ является величиной, определяющей программируемые параметры электротерапии ФЖ и прежде всего величину энергии первого разряда при ФЖ. Разница между величинами энергии первого разряда и ПДФ служит запасом безопасности, который должен гарантировать 100% успех дефибрилляции в любой ситуации. Производители ИКД рекомендуют величину запаса безопасности в 1 ПДФ, т.е. энергия первого разряда составляет 2 ПДФ либо ПДФ + 10 Дж. Если тест не выполнялся, то энергию первого разряда программируют на максимальное значение. Запрограммированная энергия следующих разрядов должна соответствовать максимальному значению энергии для данной модели ИКД. Решая вопрос о программировании энергии для дефибрилляции, необходимо учитывать, что величина ПДФ у пациента будет зависеть от многих факторов, в том числе от размеров сердца, положения электродов, их конфигурации, приема больным антиаритмических препаратов, «воздушности» легочной ткани. Так, например, развитие пневмоторакса на стороне имплантированного устройства может очень сильно увеличить ПДФ.

Следует отметить, что в последнее десятилетие отношение медицинского сообщества к проведению интраоперационного теста с индукцией ФЖ и дефибрилляцией неоднозначное. Появились публикации об осложнениях, связанных с тестом, а также об отсутствии различий в отдаленном периоде между пациентами, которым выполнялся тест, и пациентами, которым тест не выполнялся. Поэтому в преобладающем большинстве случаев имплантаций в настоящее время тест не выполняется. Хотя производители устройств считают, что выполнение теста обеспечивает большую надежность в работе устройства. Однако решение о проведении теста всегда принимает врач с учетом конкретной клинической ситуации и соотношения пользы и риска от теста. В Консенсусе экспертов по программированию ИКД (2015 HRS/EHRA/APHRS/ SOLAECE expert consensus statement on optimal implantable cardioverter-defibrillator programming and testing) проведение теста при имплантации обычного ИКД трансвенозным доступом в типичную левостороннюю позицию имеет класс показаний IIa (доказанность В), для подкожных ИКД - класс показаний I (доказанность С). Не рекомендуется проводить тест у пациентов с нестабильной гемодинамикой и потенциальным риском тромбоэмболий. Очевидно, что нетипичное положение ИКД и ИКД с нестандартной электродной системой будут требовать выполнения теста, чтобы была уверенность в эффективности системы. После выполнения тестов и окончания процедуры имплантации осуществляется программирование ИКД в соответствии с клиническим статусом пациента и рекомендациями компании-производителя данного устройства. В программировании подобного рода устройств существует одно простое правило: не включать и не выключать какие-либо функции без четко аргументированной необходимости либо не зная их предназначения. В программировании устройств следует руководствоваться клиническими фактами в истории болезни пациента, особенностями его аритмического статуса.

История развития ИКД-терапии - это история клинических исследований по изучению ее эффективности. Первые исследования были инициированы M. Mirowski, результаты их, опубликованные в 1983 г., продемонстрировали первые успехи от применения ИКД. Анализ данных, полученных после 52 имплантаций, показал снижение смертности против ожидаемой на 52%. Общая смертность в течение года составила 22,9%, а внезапная - 8,5%. В дальнейшем было проведено много более или менее хорошо организованных исследований, преобладающее большинство которых показало полезность и эффективность ИКД-терапии. Поскольку в середине 1980-х - начале 1990-х годов пациентов с высоким риском ВСС идентифицировали в основном по наличию в анамнезе эпизодов желудочковых тахиаритмий, исследования были направлены на изучение эффективности ИКД во вторичной профилактике ВСС и сравнение результатов их применения с лекарственными препаратами и другими методами лечения. Основными исследованиями по изучению эффективности ИКД во вторичной профилактике ВСС были: CASH, CIDS, AVID (рис. 3-48).

Рис. 3.48. Показатели снижения общей и аритмической смертности при использовании имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора в основных исследованиях по вторичной профилактике внезапной сердечной смерти. Следует отметить, что в исследованиях CASH и CIDS снижение общей смертности не являлось статистически достоверным

Проспективное рандомизированное исследование CASH (Cardiac Arrest Study Hamburg) включало 346 пациентов после зарегистрированных эпизодов ВОК. В исследовании сравнивали группы пациентов, получавших профилактическую антиаритмическую терапию (пропафенон, амиодарон с метопрололом), и группу пациентов с ИКД. На начальном этапе по истечении 11 мес обнаружились слишком большие различия по случаям внезапной смерти между пациентами с ИКД (0%) и получавшими пропафенон (17%, p =0,0009), после чего использование последнего было прекращено. В дальнейшем сравнивали выживаемость пациентов, получавших амиодарон с метопрололом, с группой ИКД-терапии. Двухлетняя общая смертность в первой группе составила 19,6% против таковой (12,1%) у больных с ИКД при внезапной смертности 11 и 2% (p =0,001) соответственно.

Почти в 2 раза больше пациентов (659 человек) объединило исследование CIDS (Canadian Implantable Defibrillator Study). Критериями включения в исследование были: документированные случаи ВОК/ ФЖ; устойчивые ЖТ, сопровождавшиеся синкопе; устойчивые ЖТ с пресинкопе и ФВЛЖ - 35%. Все пациенты были рандомизированы на две равные группы:

При наблюдении в течение 3 лет показатели смертности составили 30 и 25% соответственно, однако различия не имели статистической достоверности.

В исследование AVID (Amiodarone Versus Implantable Defibrillator Study) было включено 1016 человек, перенесших ВОК вследствие ЖТ/ ФЖ или симптоматические ЖТ, при ФВЛЖ менее 40%. В контрольной группе кроме амиодарона у 10% больных использовался соталол. Период наблюдения составил 3 года. При оценке результатов показатель общей смертности в группе лекарственной терапии составил 35,9%, в то время как у пациентов с ИКД - 24,6% (p <0,001), при преимуществе в относительном снижении общей смертности последних на 31%. Данные исследования стали важными вехами в развитии ИКД-терапии, так как они доказали эффективность методики в предупреждении внезапной смерти и снижении показателя общей смертности у пациентов, перенесших ранее эпизоды жизнеугрожающих желудочковых аритмий, т.е. во вторичной профилактике ВСС. И хотя на тот период времени врачи еще были разделены на сторонников профилактической лекарственной терапии и сторонников ИКД-терапии, последняя уже не рассматривалась как терапия отчаяния, предназначенная только для резистентных к лекарствам злокачественных ЖТ.

Следующим важным шагом стало исследование MADIT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial). В настоящее время его рассматривают как исследование по первичной профилактике ВСС, но оно, скорее, было переходным - от вторичной профилактики к первичной, так как в критериях включения пациентов в исследование все еще присутствовал аритмический фактор. Так, одними из критериев были эпизоды неустойчивых ЖТ. Всего в исследование были включены 196 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с ФВЛЖ не более 35%. Ранее у всех пациентов были зарегистрированы спонтанные неустойчивые пароксизмы ЖТ, а при проведении ЭФИ индуцировались устойчивые ЖТ, не купируемые прокаинамидом. Пациенты были рандомизированы на группу лекарственной терапии (101 человек), где 74% пациентов получали амиодарон, и группу ИКД-терапии (95 человек). За 2 года наблюдений была зарегистрирована смертность: 38,6% в группе лекарственной терапии и 15,8% у пациентов с ИКД, а к четвертому году эти показатели составили 49 и 29% соответственно. Благодаря использованию ИКД-терапии было отмечено снижение показателя общей смертности на 54%. Исследование MADIT было первым исследованием, показавшим возможность использования и обоснованность ИКД-терапии у больных дисфункцией ЛЖ и клинически значимой сердечной недостаточностью. Исследование продемонстрировало, что риск ВСС прежде всего связан с нарушением функции ЛЖ, а ИКД-терапия оказывает настолько выраженное влияние на внезапную смертность, что это ведет к статистически достоверному снижению показателя общей смертности среди данной категории пациентов. Относительными недостатками исследования можно считать его малочисленность и использование упомянутого аритмического критерия, что препятствовало однозначному трактованию его результатов относительно пользы применения ИКД у пациентов с дисфункцией ЛЖ без предшествующих аритмических событий. Возможно, эти недостатки были учтены при проведении исследования MADIT II, которое было более многочисленным, без использования аритмических критериев включения.

По сути, исследование MADIT II стало продолжением исследования MADIT, так как требовалось подтвердить основной вывод последнего на большем числе пациентов. В исследование MADIT II вошли 1232 пациента в возрасте старше 21 года, перенесшие один инфаркт или более, с ФВЛЖ 30% и менее. Все пациенты получали лекарственную терапию (β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики), соответствующую их статусу по сердечной недостаточности, и были рандомизированы на две группы: с ИКД и без такового, в соотношении 3:2. За 20 мес наблюдения (от 6 дней до 53 мес) смертность в первой группе составила 14,2 против 19,8% во второй (рис. 3-49). Исследование MADIT II продемонстрировало возможность уменьшения общей летальности на 31% благодаря применению ИКД-терапии. В настоящее время можно сказать, что исследование MADIT II стало основой для разработки показаний и массового применения ИКД в качестве средства первичной профилактики ВСС у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Представляется абсолютно логичным следующий шаг, который был сделан в исследовании SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial), где сравнивалась профилактическая эффективность амиодарона и ИКД-терапии у пациентов с ХСН. Ранее в ряде исследований у таких больных амиодарон показал достоверное снижение аритмической смертности, однако статистически достоверного снижения общей смертности не наблюдалось. Единственной работой, где было показано снижение общей смертности (13%, p=0,03) благодаря применению амиодарона, стал метаанализ ATMAI, который объединил данные 6553 пациентов в 13 исследованиях. Результаты метаанализа были подвергнуты сомнению, так как группы пациентов оказались достаточно разнородными (p =0,058). Поэтому на исследование SCD-HeFT была возложена задача по сравнению эффективности амиодарона и ИКД-терапии как мер профилактики ВСС у пациентов с СН. В исследование SCD-HeFT были включены пациенты (2521 человек), находящиеся в II-III ФК по NYHA, с ФВЛЖ 35% и менее. Все пациенты получали традиционную лекарственную терапию для лечения сердечной недостаточности. Была проведена рандомизация пациентов на три группы: I - амиодарон, II - ИКД-терапия, III - плацебо. По результатам 5-летнего наблюдения, терапия амиодароном в сравнении с плацебо ассоциировалась с аналогичным риском общей смертности, тогда как сравнение ИКД с плацебо продемонстрировало 23% снижения смертности благодаря ИКД-терапии (рис. 3-50). Это многочисленное и хорошо организованное исследование еще раз доказало высокую эффективность ИКД-терапии в профилактике внезапной сердечной смерти у пациентов с ХСН, причем как с ишемической, так и с неишемической ее природой.

В исследовании MUSTT изначально не планировалось изучение ИКД-терапии. Целью исследования была оценка электрофизиологического исследования как средства стратификации риска ВСС у больных ИБС с ФВЛЖ 40% и менее и неустойчивыми ЖТ, а также оценка эффективности антиаритмической терапии, подобранной с помощью ЭФИ-тестов. Всем пациентам, включенным в исследование, выполнялся ЭФИ-тест на индукцию устойчивой ЖТ. По результатам теста у 1397 пациентов ЖТ не индуцировались, и они составили регистр, а 353 пациента с индуцируемыми ЖТ были рандомизированы на группу антиаритмической терапии, тестируемой на ЭФИ, и контрольную группу - без антиаритмической терапии. Все пациенты получали β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ. По результатам 5-летнего наблюдения было отмечено достоверное снижение случаев ВОК/ВСС и общей смертности в группе антиаритмической терапии по сравнению с контрольной группой. Однако при более детальном анализе было выявлено, что существенное снижение смертности распространялось только на пациентов с имплантированными (в качестве страхующей терапии) дефибрилляторами. В группе пациентов, получавших антиаритмическую терапию, подобранную на ЭФИ, которым не были имплантированы дефибрилляторы, случаи ВОК/ВСС встречались чаще, чем в контрольной группе (без антиаритмиков), и общая смертность также была выше, чем в контрольной группе. Только среди пациентов с ИКД в группе антиаритмической терапии отмечалось достоверное снижение случаев ВОК/ ВСС и общей смертности относительно контрольной группы (рис. 3-51). Кроме того, наблюдение в течение 5 лет за пациентами регистра, у которых ЖТ не были индуцированы, показало достаточно высокий процент (24%) случаев ВОК/ВСС и общей смертности (44%), что свидетельствует о слабо выраженной прогностической значимости ЭФИ для данной категории пациентов. Это означает, что даже без индуцируемых желудочковых аритмий пациенты с дисфункцией левого желудочка имеют высокий риск внезапной смерти и смерти от всех причин. Исследование MUSTT еще раз подтвердило эффективность ИКД-терапии для первичной профилактики ВСС у пациентов с дисфункцией ЛЖ.

Исследование COMPANION (Comparison of Medical, Pacing and Defibrillation Therapies in Heart Failure) предназначалось прежде всего для изучения влияния сердечной ресинхронизирующей терапии на выживаемость пациентов с СН, однако его результаты также подтвердили высокую эффективность ИКД в снижении общей смертности среди данной категории больных. В исследовании сравнивались три группы пациентов:

Показатель снижения общей смертности благодаря применению СРТ-устройств составил 24% (p =0,059), а при использовании СРТ-Д-устройств - 36% (p =0,003), что еще раз подтвердило пользу от имплантированного дефибриллятора для пациентов с ХСН.

Нельзя не упомянуть одно из ранних исследований CABG-Patch (Coronary Artery Bypass Graft Patch trial), цель которого остается до конца неясной. Авторы сформулировали цель исследования как необходимость оценки профилактической имплантации ИКД пациентам с ишемической дисфункцией ЛЖ и наличием поздних потенциалов желудочков на ЭКГ высокого разрешения. Причем выполнялись имплантации ИКД с эпикардиальными электродами во время операций коронарного шунтирования. Сразу возникает ряд вопросов по дизайну исследования:

Исследование охватило 900 пациентов, страдающих ИБС со сниженной ФВЛЖ (в среднем 27±6%), неустойчивыми ЖТ и наличием поздних потенциалов на ЭКГ-ВР. После рандомизации пациентов на две группы (ИКД - 446 человек, контроль - 454 человека) первым выполнялось шунтирование коронарных артерий и имплантировались ИКД с эпикардиальными электродами. Для пациентов второй группы ограничились только реваскуляризацией миокарда. Операционная летальность составила в группе больных с ИКД 5,4%, а среди пациентов без ИКД - 4,4% (p >0,1). Пациентам обеих групп была назначена профилактическая антиаритмическая терапия препаратами III класса и β-адреноблокаторами. На четвертый год исследования смертность пациентов в группе с ИКД составила 27% и среди больных без такового - 24%. Исследование продемонстрировало нецелесообразность профилактической имплантации ИКД во время операции шунтирования коронарных артерий у больных дисфункцией ЛЖ, что, впрочем, было очевидным и до исследования. Возможно также, что использованные в качестве критерия отбора аномальные показатели ЭКГ-ВР имеют невысокую прогностическую значимость для данной категории пациентов.

Результаты основных исследований по изучению эффективности ИКД в первичной профилактике ВСС приведены в табл. 3-3. Метаанализ данных всех исследований показал снижение показателя смертности от всех причин на 25%. Два исследования - CABG-Patch и DINAMIT (Defibrillator in Acute Myocardial Infarction Trial) - не продемонстрировали успеха ИКД-терапии. Если абстрагироваться от критики данных исследований и полностью согласиться с их выводами, т.е. не имплантировать ИКД сразу после острого инфаркта миокарда (DINAMIT) и во время операций по шунтированию коронарных артерий (CABG-Patch), то суммарное снижение смертности среди участников остальных исследований возрастет до 37%.

Примечание. N - число пациентов в группе; n - число умерших в группе.

В целом преобладающее большинство исследований, спланированных для изучения эффективности ИКД в первичной и вторичной профилактике ВСС, доказало значительное преимущество ИКД. Причем значимость его существенно возрастает в результатах исследований по первичной профилактике ВСС, т.е. в последних снижение смертности было более значимым, чем в исследованиях по вторичной профилактике ВСС.

В мировой практике за последние годы количество имплантаций кардиовертеров-дефибрилляторов существенно увеличилось, что прежде всего связано с положительными результатами клинических исследований по ИКД-терапии (рис. 3-52). Кроме того, важными факторами в развитии метода были:

С середины 1990-х годов прошлого столетия отмечена стойкая тенденция к снижению стоимости приборов. Эти факторы способствовали значительному росту ежегодного количества имплантаций, особенно в экономически развитых странах. Основным показателем распространенности метода является количество имплантаций приборов в год на 1 млн населения. В 2010 г. данный показатель в США был 550-600 ИКД на 1 млн населения ежегодно, что составляет около 80-90% потребности в соответствии с существующими показаниями для ИКД-терапии. Количество имплантаций в некоторых странах Западной Европы представлено в табл. 3-4. Из таблицы видно, что явным лидером по числу имплантаций является Германия (около 350 ИКД на 1 млн), и на этом фоне достаточно консервативно выглядят Франция (129) и Великобритания (121).

По мнению экспертов, ИКД-терапия в Западной Европе используется в 40-60% случаев от потребностей по показаниям.

В России за последние годы (с 2014 г.), благодаря федеральной программе высокотехнологичной медицинской помощи и некоторым региональным программам, имплантируется около 2500 устройств ежегодно, что составляет около 18 ИКД на 1 млн населения в год. (Вероятно, в этой цифре содержатся также СРТ-Д-устройства.) Очевидно, что это недостаточное количество имплантаций, которое может обеспечивать около 10-15% потребностей населения нашей страны в соответствии с существующими показаниями для ИКД-терапии. Однако, как показано на рис. 3-53, за последние годы наметилась положительная динамика как относительно количества имплантируемых устройств, так и относительно числа клиник, их имплантирующих. Как полагают авторы, существует ошибочное мнение, что главным препятствием на пути продвижения ИКД-терапии служит высокая стоимость приборов. Действительно, стоимость ИКД в комплекте с электродами, одним или двумя, достаточно высока, однако она вполне сопоставима с длительной (обычно пожизненной) комплексной лекарственной терапией, назначаемой при ИБС, хронической сердечной недостаточности, а также с другими высокотехнологичными методами лечения, такими как гемодиализ, коро-нароангиопластика, стентирование и т.д. Следует также отметить, что оппоненты метода обычно оперируют цифрами, взятыми из американской печати, где стоимость подобных устройств может быть в 1,5-2 раза выше, чем в России. На самом деле нередки случаи, когда в некоторых хирургических клиниках при наличии имплантируемых устройств (ИКД) сложно найти пациента, которому была бы показана ИКД-терапия, а в других клиниках может существовать очередь на имплантацию устройств. Как показывает практика, в большинстве случаев сдерживающим фактором в решении вопроса о направлении больного на имплантацию ИКД служат недостаточная информированность и излишний консерватизм терапевтов и кардиологов, далеко не всегда рассматривающих данный метод как неотъемлемую часть комплексного лечения ряда заболеваний сердца. В некоторых случаях складывается впечатление, что зачастую возможности финансирования данного направления превышают готовность терапевтов и кардиологов для использования метода. Возможно, когда речь идет о первичной профилактике ВСС, сложно принять решение об имплантации прибора, который практически не повлияет на клинический статус пациента, а будет выполнять лишь функцию сторожа. Однако необходимо следовать существующим показаниям, которые в данном случае стали результатом ряда серьезных клинических исследований, где были получены неоспоримые доказательства эффективности ИКД в снижении смертности и продлении жизни у данной категории пациентов. Кроме того, появление в последние годы имплантируемых устройств, сочетающих в себе функции ре-синхронизирующей терапии и дефибрилляции, позволяет не только предотвратить развитие внезапной смерти, но и существенно улучшить клинический статус пациентов с СН. Безусловно, это будет способствовать более широкому распространению ИКД-терапии как средства первичной профилактики ВСС.

Авторы считают необходимым привести здесь собственный опыт использования ИКД-терапии, так как в настоящее время он является если не самым большим, то самым продолжительным в нашей стране. Как было упомянуто, первая имплантация дефибриллятора была сделана одним из авторов данной работы, академиком РАМН Л.А. Бокеpией 15 февраля 1990 г. За истекшие годы в отделе аpитмологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева с 1990 по 2017 г. было выполнено более 1300 имплантаций каpдиовеpтеpов-дефибpиллятоpов. Рассматривая группу пациентов, которую авторам довелось вести до 2010 г., следует отметить, что первично ИКД были имплантированы 268 пациентам. Замены в связи с истощением батарей производились у 107 человек. Для ИКД-терапии были использованы устройства различных типов, поколений и производителей. Основную долю наших пациентов с ИКД составили мужчины (76,8%), около 1/4 - женщины (23,2%) в возрастных границах от 12 до 75 лет, в среднем 48,82±14,79 года. На протяжении более чем 15 лет ИКД имплантировали либо при наличии медикаментозно рефрактерных приступов ЖТ/ФЖ, либо пациентам, перенесшим документированные эпизоды остановки кровообращения вследствие заболевания сердца. Последних было всего 7 человек, так как обычно вне клиники подобные эпизоды заканчиваются смертью. Только в последние годы (с 2005 г.) авторы стали выполнять имплантации, исходя из показаний первичной профилактики ВСС. Причиной жизнеугрожающих эпизодов более чем у половины всех пациентов была ИБС, причем в 16 случаях имелись аневризмы ЛЖ, когда ФВЛЖ была значительно снижена. Среди последних четырем пациентам ранее были выполнены хирургические вмешательства - резекция аневризм и пластика ЛЖ, однако приступы ЖТ не прекратились. Остальным пациентам ввиду исходной тяжести состояния в радикальном хирургическом лечении было отказано. Значительное снижение ФВЛЖ также отмечалось в группе больных ДКМП, в меньшей степени у пациентов с ИБС без аневризмы ЛЖ и у больных аритмогенной дисплазией ПЖ. Наличие ограничений в выполнении физической нагрузки, связанное с приступами ЖТ, сопутствующей стенокардией и СН у наших пациентов, определило среднее значение функционального класса по NYHA в группе, которое составило 2,13±1,2. Значительная часть больных (32,8%) находилась в III-IV функциональном классе по NYHA. Следует отметить, что всем пациентам с подозрением на ИБС до имплантации устройства выполнялась КАГ, а при необходимости - адекватная pеваскуляpизация миокарда.

Ведущими клиническими проявлениями пароксизмов тахиаритмий были пресинкопальные и синкопальные состояния, а у 1/3 (30,8%) пациентов проводились реанимационные мероприятия в связи с нарушениями гемодинамики и/или ВОК. В основном подобные эпизоды были зарегистрированы в лечебных учреждениях. Продолжительность заболевания от первого приступа ЖТ до имплантации ИКД составила от 1 до 46 мес (в среднем 24,2±18,3). Неэффективность антиаpитмической терапии, полная или частичная, когда приступы возникали pеже и/или с меньшей ЧСС, была отмечена у преобладающего большинства пациентов при среднем количестве постоянно получаемых антиаpитмических препаратов - 1,2±0,4 на пациента. В 19 случаях отмечали рецидивы ЖТ после хирургических операций или радиочастотных воздействий, направленных на радикальное устранение аритмии. Необходимо отметить, что практически все пациенты до поступления в отделение прошли лечение в терапевтических и кардиологических клиниках, где осуществлялись многократные попытки подобрать эффективную антиаритмическую терапию. У многих пациентов (27,2%) отмечались сопутствующие НЖТ, и несколько большее число (30,8%) пациентов нуждалось в кардиостимуляции.

Авторы уже упоминали, что первые 9 операций (1990-1992 гг.) по имплантациям ИКД выполняли на «открытом сердце» доступом через срединную стеpнотомию. Для детекции, стимуляции и дефибpилляции были использованы эпикардиальные желудочковые электроды. Приборы были достаточно громоздкими, а операции - сложными и травматичными. Поэтому появление в 1993 г. ИКД с эндокардиальными электродами для трансвенозного доступа было встречено с оптимизмом. Однако и эти устройства (их было имплантировано 28) были слишком громоздкими, чтобы их имплантировать в область большой грудной мышцы. Процедура имплантации требовала использования достаточно длинных электродов, которые от места пункции выводились в область живота, для чего приходилось создавать подкожный тоннель от подключичной области до передней брюшной стенки, где имплантировался сам прибор. Конечно же, подобная техника имплантаций повышала вероятность дислокаций и перелома электродов, с чем авторы тогда и столкнулись в 3 и 1 случае соответственно. Появление в 1995-1996 гг. приборов относительно небольших размеров (<80 см³ ), которые стало возможно имплантировать в пектоpальную позицию, позволило существенно упростить процедуру имплантации ИКД, практически уравняв ее с имплантацией кардиостимулятора как по технике, так и по продолжительности. Осложнений, непосредственно связанных с выполнением операций, не отмечалось. Операционной летальности не было. Методика имплантаций, используемая в последнее время, является более простой, с минимальным объемом хирургического вмешательства и минимальной тpавматизацией оперируемого, что позволяет использовать местную анестезию либо комбинировать ее с внутривенной общей анестезией во время индукции ФЖ и нанесения электрического разряда, в том случае если подобный тест выполняется. В преобладающем большинстве случаев (98%) авторы выполняли 1-2-кpатный тест ИКД с индукцией ФЖ у пациента в соответствии с рекомендациями производителей. Несмотря на то что при проведении данного теста осложнений не было, авторы считают, что он должен выполняться только в особых случаях, когда есть сомнения в эффективности ИКД, с тщательным соблюдением всех мер безопасности для пациента.

Авторы приводят результаты анализа последних случаев (151 пациент) применения ИКД-терапии, так как данным пациентам были имплантированы относительно совершенные и функционально сопоставимые устройства. Период наблюдения составил от 1 до 131 мес, в среднем 32,32+32,75 мес, в течение которых электpокаpдиотеpапию получили 89 (58,9%) пациентов при средней продолжительности времени от момента имплантации до срабатывания ИКД - 4,5+9,43 мес. Среди данной группы пациентов у 27 (17,9%) больных приступы ЖТ купировались воздействиями АТС, всего было зарегистрировано 974 эпизода, в среднем 37,46+92,54 на пациента. Эффективные воздействия каpдиовеpсии для купирования приступов ЖТ отмечались у 63 (41,7%) больных. Эпизоды «быстрых» ЖТ (с частотой свыше 215 в минуту) и ФЖ прерывались дефибpилляционными шоками у 28 (18,5%) пациентов. Наличие значительного процента (62 человека - 41,1%) пациентов, у которых не отмечалось срабатывания приборов, объясняется увеличением числа имплантаций за последнее время и подбором эффективной антиаритмической терапии.

Можно выделить две группы осложнений в периоде после имплантаций: хирургические и нехирургические. К первой группе авторы отнесли нагноение ложа (1 случай - 0,7%), перелом электрода (1 случай - 0,7%), дислокации электродов (3 случая - 2,0%), которые потребовали дополнительных хирургических вмешательств. Вторая группа осложнений представлена так называемыми немотивированными срабатываниями ИКД (15 случаев - 9,9%). Последние встречаются, по данным разных авторов, в 9-15% случаев и в преобладающем большинстве устраняются изменением программируемых параметров в ИКД. Основная причина данной проблемы - НЖТ, причем в преобладающем большинстве случаев (12 из 15 пациентов - 80,0%) у пациентов с однокамерными приборами. В двухкамерных ИКД информация, получаемая посредством пpедсеpдного электрода, существенно облегчает задачу дифференцирования ЖТ от НЖТ, тем самым снижая вероятность немотивированного воздействия. Умерли 15 (9,9%) пациентов. Основной причиной смерти стала прогрессирующая СН (13 случаев - 8,6%). В одном случае (0,66%) смерть наступила в результате онкологического заболевания, еще в одном случае обстоятельства смерти больной (0,66%), страдавшей эпизодами ЖТ, остались неизвестными.

Основными факторами, оказавшими влияние как на вероятность развития эпизодов аритмий, так и на их количество, были длительность наблюдения и степень дисфункции ЛЖ (снижение ФВЛЖ) (рис. 3-54). Последний также был основным прогностическим фактором для исследуемой группы пациентов, оказавшим выраженное влияние на их выживаемость. В проведенных авторами исследованиях показано, что пациенты с исходной ФВЛЖ менее 40% имеют достоверно более негативный прогноз, чем пациенты с ФВЛЖ более 40% (pис. 3-55). В целом анализ информации, полученной из памяти пpиборов о количестве и качестве эпизодов жизнеугрожающих аритмий, показывает, что 56 пациентов (37,0% всей группы и 62,9%, получавших ИКД-воздействия) могли гарантированно погибнуть, причем неоднокpатно, от ФЖ и «быстрых» ЖТ, которые были успешно пpекращены ИКД.

Следует сказать, что с 1990 г. была проделана огромная работа, которая заключалась не только в отборе пациентов, операциях, наблюдении за ними, но и во взаимодействии с представителями производителей устройств по их совершенствованию, выполнению экспериментов на животных, созданию новых лечебных алгоритмов и новых типов устройств. За это время по данной тематике было защищено 5 кандидатских и 3 докторских диссертации. Поскольку в 1990-х годах метод ИКД-терапии активно развивался, все компании-производители ИКД проявляли активную заинтересованность в сборе информации о работе устройств, их эффективности и возможности модернизации. Наиболее активно в тот период авторы работали с фирмой Biotronik и ее президентом - известным ученым профессором М. Шальдахом (Max Schaldach). Благодаря этому сотрудничеству в области развития автоматической эндокаpдиальной дефибрилляции авторы могли вести научную работу на достаточно высоком техническом уровне. В совместной работе также принимал участие талантливый инженер из компании MicroSystems Engineering Inc. (США) Т. Тонг (Tran Thong). Его усилиями был создан наружный дефибриллятор (рис. 3-56), позволяющий моделировать энергию и форму электрических разрядов, наносимых посредством эндокардиальных электродов во время острых клинических тестов по дефибрилляции у пациентов и в экспериментах на беспородных собаках. Целью работы была необходимость минимизации энергии дефибриллирующего импульса для максимального сохранения энергии батарей имплантированного устройства и снижения болевых ощущений пациента во время разряда.

Одно из направлений по минимизации энергии дефибрилляции - изучение возможности и целесообразности использования трехфазного трапециевидного разряда (рис. 3-57), который наносился с помощью трехэлектродной системы эндокардиальных электродов (рис. 3-58). Результаты острых тестов по определению ПДФ предсердий показали возможность существенного уменьшения энергии разряда при использовании трехфазного разряда и электрода в коронарном синусе по сравнению со стандартной системой (рис. 3-59). Во время тестов авторами не были отмечены какие-либо осложнения, в том числе и аритмогенный эффект от трехфазного разряда. Двум пациентам была имплантирована трехэлектродная система электродов с электродом в коронарном синусе для дефибрилляции и с возможностью проведения постоянной двух-предсердной (биатриальной) стимуляции (рис. 3-60). Это были пациенты с нарушением межпредсердного проведения (продолжительность P -зубца >120 мс) и частыми приступами фибрилляции предсердий.

Следует отметить, что основным показанием для ИКД-терапии у данных пациентов были документированные эпизоды жизнеугрожающих ЖТ/ФЖ. У одной пациентки была зарегистрирована остановка кровообращения с многократной наружной дефибрилляцией, реанимационными мероприятиями и гипоксическими осложнениями. Данным пациентам были имплантированы многофункциональные устройства (Phylax AV и Tupos LA Biotronik) с возможностью биатриальной овердрайв-стимуляции, автоматической предсердной и желудочковой кардиоверсии-дефибрилляции. Длительное наблюдение (>5 лет) за этими пациентами показало достаточно высокую эффективность стимуляции в профилактике развития приступов фибрилляции/трепетания предсердий, а также необходимость нанесения разрядов кардиоверсии и дефибрилляции для прерывания приступов предсердных и желудочковых тахиаритмий. Самое главное, что была показана возможность длительного применения дефибриляционных электродов в коронарном синусе.

Другим направлением стали работы над искусственным интеллектом для двухкамерного ИКД. Как было упомянуто выше, негативным моментом в применении ИКД служат так называемые необоснованные или ошибочные срабатывания ИКД, когда синусовая или другая НЖТ воспринимается как желудочковая и устройство активирует лечебные воздействия: АТС или разряды. В некоторых случаях это может выглядеть обоснованным в связи с выраженными нарушениями гемодинамики при «быстрой» НЖТ. Однако в ряде случаев воздействия, спровоцированные НЖТ, но предназначенные для лечения желудочковых аритмий, могут причинить определенный вред пациенту. Они могут индуцировать жизнеугрожающие желудочковые аритмии, а также вызывать болезненные ощущения, снижающие качество жизни пациента. Все это и стало одной из предпосылок создания двухкамерных ИКД. Поскольку двухкамерный ИКД получает информацию из предсердий и желудочков, точность его диагностики должна быть выше, чем у однокамерного ИКД. Теоретически такое устройство может работать с 100% чувствительностью и специфичностью, что во многом будет зависеть от диагностического алгоритма, которым наделен прибор.

Для решения диагностической задачи алгоритм двухкамерного ИКД может использовать три основные характеристики ритма:

Очевидно, что, когда желудочковый ритм выше предсердного, трактовать ситуацию достаточно просто - это ЖТ, когда предсердный ритм чаще желудочкового, задача усложняется (рис. 3-61), но с использованием двух других характеристик позволяет устройству дать правильный ответ.

Задача становится крайне сложной, когда частота предсердного и желудочкового ритма одинакова и присутствует ассоциация 1:1, особенно если речь идет об относительно нечастом ритме. Как, например, дифференцировать медленную ЖТ (120-150 в минуту) с ретроградным проведением 1:1 от синусовой тахикардии? Технические решения этой проблемы представлены в табл. 3-5. В 1998 г. профессором А.Ш. Ревишвили был предложен так называемый активный алгоритм распознавания аритмий, который предполагал использование диагностической стимуляции для случаев, когда ИКД не мог дифференцировать тахикардию. Его суть состоит в следующем. В случае если у пациента возникает относительно медленная тахикардия (до 170-180 в минуту) с проведением 1:1, для ее дифференциальной диагностики устройство наносит два желудочковых экстрастимула с интервалом сцепления меньше R-R -интервалов текущего ритма, с изучением изменения длительности интервалов Р-Р. В случае если ритм исходит из предсердий, предсердные интервалы не меняются, если же происходит изменение длительности предсердных интервалов, то это означает, что ритм исходит из желудочков.

В экспериментах и острых клинических тестах было показано, что при НЖТ, исключая синдром WPW, разность интервалов (А1-А2) - (А1-А1) дельта не меняется, т.е. интервал P-P остается стабильным, а при ЖТ интервал P-P изменяется более чем на 20 мс (рис. 3-62). Важным условием является нанесение экстрастимула на желудочек с опережением длительности цикла ЖТ от 50 до 100 мс (в момент ретроградной рефрактерности пучка Гиса), так как при увеличении этого интервала возможен проаритмический эффект, особенно если стимул наносится во время НЖТ или синусовой тахикардии. Применение данного метода позволяет устранить недостатки современных алгоритмов в двухкамерных ИКД. Метод был запатентован в США (рис. 3-63), так как 3 из 5 мировых компаний-производителей ИКД находятся в этой стране, а также это было актуально для того периода времени. Впоследствии метод использовали как часть алгоритма Smart II в двухкамерных ИКД семейства Tahos (Biotronik).

Еще одним важным направлением нашей работы было и остается оказание методической и технической помощи в освоении ИКД-терапии в других клиниках нашей страны и ближнего зарубежья. С середины 1990-х годов по настоящее время авторы и другие сотрудники ФГБУ НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева Минздрава России многократно выезжали в региональные кардиологические и кардиохирургические клиники для оказания помощи при выполнении первых операций по имплантации ИКД, для отбора больных и выполнения контрольных проверок устройств. Многократно в различных городах России и СНГ проводились семинары и конференции по изучению показаний и противопоказаний для данного метода лечения, а также по освоению навыков программирования ИКД и интерпретации информации, получаемой из имплантируемых устройств. Авторам довелось тесно работать вместе с инженерами, представителями компаний-производителей устройств. Пользуясь случаем, авторы выражают благодарность двум из них - Rolf Bodewi (Biotronik, Германия) и Hans de Boer (Medtronic, Швейцария) - за самоотверженную работу в течение продолжительного периода времени и неоценимую помощь в становлении метода в России.

В настоящее время применение имплантируемых дефибрилляторов (ИКД-терапия) регламентировано клиническими рекомендациями разных медицинских сообществ в разных редакциях. Здесь мы приводим клинические Рекомендации, разработанные Всероссийским научным обществом специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции в редакции 2017 г.

Класс III (в каких случаях ИКД-терапия не показана)