Рак щитовидной железы : руководство для врачей

ЩЖ (glandula thyroidea) - самая большая железа внутренней секреции. Масса ЩЖ взрослого человека составляет в среднем около 15-30 г и зависит от многих факторов, в основном - от содержания йода в пище и воде. У мужчин ЩЖ обычно крупнее. Впервые она была описана Везалием в 1543 г.

Отросток (бугорок) Цукеркандля. Достаточно часто ткань ЩЖ может давать отроги за трахею и пищевод, что осложняет тиреоидэктомию из-за близкого соседства с возвратным гортанным нервом. На наличие у некоторых больных выростов ткани ЩЖ по заднему краю долей органа в 1879 г. впервые обратил внимание хирург из Бонна O.W. Madelung, назвав их «задними рогами». Детальное описание данных структур было дано несколько позже, в 1904 г., венским анатомом Е. Zuckerkandl, именем которого они и стали называться. Бугорки Цукеркандля образуются из 4-го жаберного кармана, ультимобранхиального тела и обычно располагаются несколько латеральнее и сзади от конечных отделов возвратного нерва. Это обстоятельство, с одной стороны, может усложнить хирургическое вмешательство, но с другой - помочь в поиске возвратного гортанного нерва.

Две пары ОЩЖ (верхние и нижние), секретирующие паратгормон (ПТГ), почти всегда анатомически тесно связаны со ЩЖ.

При выполнении поперечного доступа к ЩЖ над яремной вырезкой шеи необходимо учитывать ход четырех из пяти фасций шеи, выделяемых по классификации В.Н. Шевкуненко.

Также широко используется и международная классификация фасций шеи. В соответствии с ней шейная фасция (fascia cervicalis) делится на три пластинки:

Это соответствует II, III, V и частично париетальному листу IV фасции по В.Н. Шевкуненко. В международной классификации в каком-либо виде отсутствует поверхностная (I) и висцеральный листок внутренностной (IV) фасции шеи.

Поверхностная фасция шеи (по В.Н. Шевкуненко) считается эпимизием подкожной мышцы. Внутренняя шейная фасция (по В.Н. Шевкуненко) считается адвентицией внутренних органов, за счет нее формируется влагалище сосудисто-нервного пучка.

При таком подходе фасциальное влагалище ЩЖ выделяется как отдельная, самостоятельная структура, производная срединного листка глубокой фасции шеи.

Артериальное кровоснабжение ЩЖ осуществляется за счет системы парных верхних и нижних щитовидных артерий. Верхняя щитовидная артерия обычно является первой по счету ветвью наружной сонной артерии, имеет диаметр 1,23-1,39 мм и снабжает кровью в основном верхние 1/3 долей железы (рис. 1). Нижние щитовидные артерии начинаются от щитовидно-шейных стволов (ветвей подключичных артерий) и питают кровью остальные 2/3 объема железы. В 8% случаев может присутствовать непарная артерия ЩЖ, берущая начало от дуги аорты.

Венозный отток осуществляется через парные верхние щитовидные вены, проходящие вдоль одноименных артерий и впадающие во внутренние яремные вены. Средние вены ЩЖ отходят от боковых поверхностей долей и также впадают во внутренние яремные вены. Нижние щитовидные вены осуществляют отток крови от нижних полюсов долей и впадают либо непосредственно во внутренние яремные, либо в безымянную вену.

Лимфатический дренаж обеспечивает отток лимфы от ЩЖ в лимфатические узлы, расположенные претрахеально, паратрахеально, в средостении и вдоль яремных вен и сонных артерий, то есть в VI, VII, IV, III, II и V группы шейных лимфатических узлов (рис. 2). Лимфатические анастомозы между левой и правой долями ЩЖ имеются лишь в 5% наблюдений, что практически исключает внутриорганное распространение папиллярного и медуллярного рака ЩЖ. Наличие фокусов роста в разных долях органа свидетельствует о многофокусности таких карцином. Клетки папиллярного и медуллярного рака распространяются в основном по лимфатическим сосудам вокруг ЩЖ. Вовлечение лимфатических коллекторов пищеводно-трахеальной борозды при метастазировании опухолей ЩЖ способствует распространению опухоли на подлежащие возвратный гортанный нерв, трахею, пищевод, медиастинальные лимфатические узлы.

Возвратные гортанные нервы отходят от блуждающих нервов и проходят в трахеопищеводной борозде, прилегая к заднемедиальной поверхности ЩЖ. Анатомическое расположение правого и левого возвратных нервов несколько различается. С правой стороны нерв огибает подключичную артерию и восходит в косом направлении снаружи вовнутрь, пересекая нижнюю щитовидную артерию у задней поверхности нижней доли ЩЖ. Слева нерв начинается ниже, на уровне дуги аорты, огибает ее спереди и ложится в левую пищеводно-трахеальную борозду.

Повреждение возвратного гортанного нерва сопряжено с опасностью паралича мышц гортани, нарушения фонации и дыхания. Чаще всего повреждение происходит либо там, где нерв пересекает нижнюю щитовидную артерию, либо где он прободает мембрану между перстневидным и щитовидным хрящами. Травмирование нерва во время операции, требующей удаления доли железы, можно предупредить, предварительно выделив его в надключичной области и проследив на всем протяжении шеи (рис. 3). Представленная методика особенно безопасна при поиске и диссекции невозвратных гортанных нервов, которые в нашей практике встретились 5 раз (0,37%) на 4070 операций.

Верхний гортанный нерв - одна из первых ветвей блуждающего нерва, отходящая от него на 4 см выше бифуркации сонной артерии. Примерно на 1,5 см ниже он делится на две ветви: внутреннюю и наружную. Первая из них перфорирует щитоподъязычную мембрану и иннервирует слизистую оболочку верхней половины гортани. Наружная ветвь опускается дорсолатерально по отношению к сонной артерии, затем пересекает ее медиально, направляясь к гортани, где входит в перстнещитовидную мышцу.

Повреждение наружной ветви верхнего гортанного нерва вызывает паралич перстнещитовидной мышцы, нарушая воспроизведение высоких тонов голоса и изменяя его частоту, что является серьезным осложнением, особенно для женщин и профессиональных певцов. Проявления такого паралича не всегда легко распознать с помощью рутинной послеоперационной ларингоскопии, однако функциональные последствия могут быть весьма значимы для людей, профессиональная пригодность которых зависит от голоса.

Верхний гортанный нерв может быть травмирован при мобилизации верхнего полюса ЩЖ, особенно если доля увеличена, или при использовании некорректной техники тиреоидэктомии. Повреждение можно предупредить, если перевязывать ветви верхней щитовидной артерии в месте вхождения в ткань железы. При необходимости возможна визуализация верхнего гортанного нерва.

Аномалии закладки ЩЖ в эмбриональном периоде приводят к нетипичной локализации тиреоидной ткани в корне языка, над- и под подъязычной костью или в средостении. Различают дистопию и эктопию ЩЖ. В первом случае тиреоидная ткань в типичном месте отсутствует, во втором - она имеется и в характерном, и в нетипичном месте.

Глоточную (язычную) дистопию ЩЖ наблюдают, если она не спускается на шею и сохраняет первоначальное положение в области корня языка. Увеличение железы при такой локализации вызывает нарушение глотания и/или речи. Диагноз устанавливают при осмотре или непрямой ларингоскопии. Для идентификации ткани ЩЖ железы применяют сканирование с изотопами йода или технеция. Тиреоидная ткань визуализируется лишь в области корня языка.

Лечение. Первый шаг в лечении - подавление выработки тиреотропного гормона (ТТГ) путем назначения тироксина, так как в данном случае функция глоточной тиреоидной ткани обычно снижена, а это вызывает дальнейшую ее гиперплазию.

Хирургическое удаление железы через шейный или трансоральный доступ следует выполнить при симптомах обструкции глотки, особенно при неэффективности гормональной терапии.

Дистопическое срединное расположение железы следует предполагать при обнаружении объемного образования ниже подъязычной кости.

Диагноз. Если ЩЖ отсутствует в типичном месте, то ее дистопированная ткань должна быть выявлена радиоизотопным сканированием. Без этого исследования удалять «опухоль» недопустимо, так как можно лишить больного единственной функционирующей доли ЩЖ.

ЩЖ в средостении. Большинство аберрантных ЩЖ, расположенных в средостении, лежат в его передневерхних отделах. Они представлены либо нисходящими с шеи за грудину участками увеличенной ЩЖ обычной локализации, либо дистопированными неизмененными железами. Нормально функционирующая тиреоидная ткань накапливает радиоактивный йод, поэтому может быть выявлена при радиоизотопном сканировании средостения. Во многих случаях загрудинное расположение ЩЖ (загрудинный зоб) обусловлено ее гиперплазией, большой массой и присасывающим действием грудной клетки. При этом аденоматозная тиреоидная ткань может не накапливать изотоп, что затрудняет локализующую диагностику.

В хирургической практике оправдано выделение шейно-загрудинного зоба различных степеней, хотя это редко относится к проявлению аберрантного варианта заболевания, а является в основном результатом увеличения массы ЩЖ при широкой верхней апертуре грудной клетки (рис. 4).

Классификация шейно-загрудинного зоба (Романчишен А.Ф., 1992):

I степень - нижние полюсы долей ЩЖ имеют тенденцию к распространению за грудину;

II степень - нижние полюсы долей ЩЖ расположены ретростернально, но выводятся на шею при пальпации в момент глотания больного;

III степень - расположенные загрудинно нижние отделы ЩЖ не выводятся на шею при пальпации в момент глотания;

IV степень - на шее пальпаторно определяются лишь верхушки долей ЩЖ;

V степень - вся зобноизмененная железа расположена в средостении (внутригрудной зоб, возможно, дистопированный при снабжении ЩЖ кровью из загрудинных сосудов).

Загрудинное расположение зоба обычно встречается у лиц старших возрастных групп. Зобнотрансформированная ЩЖ часто вызывает симптомы сдавления трахеи и пищевода, что не поддается консервативной ТТГ-супрессивной терапии тироксином.

Лечение. Для ликвидации синдрома сдавления обычно выполняют удаление зобноизмененной ЩЖ, обычно через шейный доступ. Трансстернальная тиреоидэктомия применяется редко - при рецидивном зобе, раке ЩЖ с распространением на окружающие ткани и органы.

Кисты щитоязычного протока (срединные кисты шеи). Зачаток железы первоначально связан с глоткой с помощью полого тяжа, открывающегося на поверхности корня языка (foramen coecum). В случае его неполной редукции возможно образование кист, а иногда и свищей, открывающихся обычно на передней поверхности шеи. Кисты чаще всего выглядят как объемные образования, локализующиеся по средней линии между подъязычной костью и ЩЖ. Пересекая центр подъязычной кости, они могут достигать корня языка.

Симптомы. Обнаруживают однородные узлы или кисты, которые могут образовывать свищи, открывающиеся на кожу. Они встречаются в любом возрасте, но чаще у детей. У 1/3 больных в анамнезе есть признаки инфицирования кист в виде местного воспаления кожи и жировой клетчатки.

Лечение. Операция состоит в полном иссечении кисты вместе с частью подъязычной кости, а также проксимальной части протока до корня языка (операция Систранка).

Как было отмечено ранее, основную массу железы составляют А-клетки фолликулярного эпителия (тиреоциты), синтезирующие йодсодержащие тиреоидные гормоны. Дополнительно к этому С-клетки (парафолликулярные) секретирует продукты экспрессии кальцитонинового гена (в том числе кальцитонин).

Функции йодсодержащих гормонов многочисленны. Они включают не менее 6 направлений.

Кальцитонин. Функции кальцитонина, как одного из регуляторов кальциевого обмена, определяют как антагонистические функциям гормона ОЩЖ. Это выражается:

Оценка функций ЩЖ должна проводиться по многим параметрам.

Тиреоидный статус отражает эндокринную функцию ЩЖ.

Эутиреоз - отсутствие отклонений в функциональной активности органа. Заболевание ЩЖ можно предположить при появлении симптомов недостаточности эндокринной функции (гипотиреоз), избыточных эффектов тиреоидных гормонов (гипертиреоз) либо при очаговом или диффузном увеличении нормально функционирующей ЩЖ (зоб).

Синтез и секреция тиреоидных гормонов регулируются гипоталамусом. В клетках срединного возвышения и аркуатного ядра гипоталамуса вырабатывается трипептид тиролиберин (тиреоидный гормон, пироглютамилгистидилпролинамид). Последний стимулирует синтез и выделение ТТГ базофильными клетками передней доли гипофиза. На секрецию тиреоидных гормонов и ТТГ влияет уровень тиреоидньгх гормонов в крови. Между центральной нервной системой, гипофизом и ЩЖ существует отрицательная обратная связь.

Понятие «узловой зоб» включает в себя различные патологические состояния, которые имеют общие клинические признаки: наличие узлового образования ЩЖ, определяемого при пальпации или иными методами и отличающегося от остальной ткани плотностью или другими характеристиками при сохранении эутиреоидного состояния больных. Узловой эутиреоидный зоб - заболевание, проявляющееся в виде одиночного узлового новообразования ЩЖ. Многоузловой эутиреоидный зоб - множественные доброкачественные узловые новообразования ЩЖ на фоне эутиреоза. Узлы ЩЖ могут быть аденомами, кистами, участками хронического тиреоидита, коллоидными узелками или карциномами.

Узловые образования ЩЖ выявляют у 1-3% лиц в возрасте около 20 лет и у 50% женщин в возрасте около 60; рак обнаруживают у 5-7% обследованных.

Ведение статистического отчета о заболеваемости тиреоидной патологией начато в России лишь в 2000 г. (постановление правительства РФ от 5 декабря 1999 г. № 1119 «О мерах по профилактике заболеваний, связанных с дефицитом йода»).

Относительно недавно в России стали создаваться канцер-регистры для учета заболеваемости населения раком ЩЖ. В зарубежных источниках также практически отсутствуют сведения о частоте патологии ЩЖ в различных регионах планеты. По различным данным, не менее 4-7% населения земли имеют узловые новообразования в ЩЖ. Ранее заболеваемость патологией ЩЖ соотносили в основном с геобиохимическими факторами, и ведущее значение в этиологии различных форм зоба придавали дефициту йода. В настоящее время к этому добавляются факторы, связанные с жизнедеятельностью человека, - загрязнение окружающей среды радиоактивными субстанциями и химическими канцерогенами в результате работы промышленных предприятий, техногенных катастроф. Исследования, проведенные в 10 регионах России, обнаружили рост заболеваемости спорадическим зобом в Брянской и Архангельской областях - регионах с достаточным содержанием йода в воде и пище. В Ставропольском крае, Ульяновской и Калининградской областях заболеваемость узловым зобом была относительно низкой и не изменилась за десятилетие.

Заболеваемость РЩЖ в последние годы привлекает все большее внимание в связи с последствиями аварии на Чернобыльской АЭС и другими экологическими катастрофами. Ряд данных указывает на большую частоту патологии ЩЖ среди населения крупных городов по сравнению с сельской местностью, что, вероятно, тоже связано с экологическими факторами. Так, в Москве за 1995-2005 гг. количество выявленных различных форм зоба возросло в зависимости от вида патологии на 19-79%. Аналогичная тенденция отмечена рядом исследователей и в Санкт-Петербурге. Следует также отметить изменение структуры заболеваемости тиреоидной патологией.

Установлено, что рост заболеваемости зобом происходит в основном за счет узловых его форм, а среди узлового зоба возрастает удельный вес РЩЖ.

В большинстве случаев в последнее время узловые образования ЩЖ выявляются случайно, в ходе обследования и диспансеризации больных.

Цель дальнейшего обследования при выявлении узлового образования ЩЖ - определение тактики ведения больного: наблюдение, консервативное лечение или хирургическое вмешательство. Окончательное решение, как правило, зависит от разрешения вопроса о доброкачественном или злокачественном характере опухоли, функционального состояния выявляемого узла, оценки размеров и локализации зоба, выраженности симптомов компрессии им трахеи, пищевода, крупных сосудов, нервов.

В ходе сбора жалоб и анамнеза следует обращать внимание на динамику роста узлов, наличие изменения голоса, появление затруднения глотания и дыхания, головную боль, признаки нарушения функции ЩЖ. В обязательном порядке необходимо уточнять семейный анамнез (особенно при подозрении на медуллярный РЩЖ и синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН), предшествующее облучение области головы и шеи, проживание в условиях йодного дефицита или возможного радиоактивного загрязнения, наличие профессиональных вредностей).

Пальпация обнаруживает узлы, как правило, более 1 см. При зобе больших размеров, в том числе загрудинном, могут отмечаться деформация шеи, набухание шейных вен за счет компрессионного синдрома, девиация трахеи и пищевода. Пальпация ЩЖ должна сопровождаться обследованием шейных лимфатических узлов.

Факторы риска. Злокачественные опухоли ЩЖ нередко (до 45% наблюдений) протекают под видом узлового зоба или на фоне других доброкачественных заболеваний.

Увеличение шейных лимфатических узлов у детей более чем в 50% наблюдений выявляют как первый признак РЩЖ. Паралич мышц гортани с нарушением подвижности голосовой связки на стороне узла, как правило - признак рака, инфильтрировавшего возвратный гортанный нерв. Поскольку паралич может протекать и без нарушения фонации, голосовую щель следует осматривать путем прямой ларингоскопии у каждого больного до и после операции.

Вероятность злокачественного роста в зависимости от клинических признаков представлена в табл. 1.

УЗИ обычно не позволяет однозначно дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования, однако существуют определенные ультразвуковые (УЗ) маркеры, повышающие вероятность наличия злокачественного роста в исследуемом узле. Во многих зарубежных и российских работах с целью стандартизации и повышения информативности протоколов УЗИ и определения показаний к тонкоигольной биопсии обсуждается использование системы TI-RADS, учитывающей вклад описанных выше маркеров. Существует несколько национальных (американские, французские, корейские, российские) вариантов классификации и оценки значимости УЗ-критериев. В российских и американских клинических рекомендациях (2015) группировка по степени риска злокачественности осуществляется по наличию определенных признаков. В то же время в последней версии классификации, представленной ее создателями (Американский колледж радиологии, 2017), предлагается балльная оценка вклада каждого из факторов в оценку вероятности злокачественности узла.

В соответствии с УЗ-картиной по вероятности злокачественного роста выделяют 5 групп узлов ЩЖ: доброкачественные, с крайне низким, низким, умеренным и высоким риском злокачественности (табл. 2, 3). В европейской версии TIRADS предлагается группу умеренного риска дополнительно разделять на 3 подгруппы (4a, 4b, 4с) по количеству одномоментно присутствующих подозрительных признаков.

*Иллюстрации взяты из общедоступного атласа ACR TI-RADS Atlas.

Использование стандартизированной оценки УЗ-данных повышает качество, точность и воспроизводимость исследования, упрощает оценку узловых образований в динамике.

Помимо ЩЖ, УЗИ позволяет обследовать регионарные лимфатические узлы шеи. Наиболее специфичными признаками, позволяющими заподозрить метастатическое поражение, являются микрокальцинаты, кистозный компонент, периферическая васкуляризация, сходство ткани лимфатического узла с тканью ЩЖ. Менее специфичны - увеличение размеров (для всех, кроме 2-й группы, - не более 6 мм; 2-я группа - не более 7-8 мм), закругленность контуров, отсутствие ворот.

Одна из основных задач УЗИ ЩЖ при узловом зобе в конечном итоге - определение показаний к цитологическому исследованию: тонкоигольной аспирационной биопсии.

Показания к тонкоигольной биопсии ставятся на основании клинического обследования и данных УЗИ. В соответствии с российскими клиническими рекомендациями (2016) биопсия показана при наличии узловых образований ЩЖ, равных или превышающих диаметр 1 см. Пунктировать узловые образования менее 1 см оправдано, только если пациент относится к группе риска агрессивных форм РЩЖ, при наличии следующих факторов:

При обнаружении на УЗИ измененных регионарных лимфатических узлов показана их прицельная тонкоигольная биопсия с исследованием смыва из иглы на тиреоглобулин или кальцитонин в зависимости от предполагаемой морфологической формы РЩЖ. В случае метастатического поражения характерна их очень высокая концентрация.

Заключение цитологического исследования в соответствии с российскими и зарубежными рекомендациями должно соответствовать международной цитологической классификации Bethesda Thyroid Classification (табл. 4). Описательные, нестандартные, не содержащие конкретного цитологического диагноза заключения следует рассматривать как неинформативные.

На настоящий момент надежных способов консервативного лечения узловых образований ЩЖ не существует. Применявшаяся ранее ТТГ-супрессивная терапия не показала достаточной эффективности и не рекомендована к использованию, ее потенциальные риски для большинства пациентов перевешивают возможную пользу. Назначение препаратов йода в суточной дозе 150 мкг возможно по индивидуальным показаниям пациентам с доброкачественной узловой патологией в случае доказанного его недостатка в диете. Все вновь выявленные новообразования должны пройти стратификацию риска злокачественного роста описанными выше методами. После этого ставится вопрос либо о хирургическом вмешательстве, либо о наблюдении за больным.

Наблюдению подлежат доброкачественные и обладающие низким риском злокачественности узловые образования. Оно заключается в выполнении контрольных УЗИ 1 раз в 6-12 мес (решается индивидуально, по клиническим показаниям). Пункционная биопсия не является методом динамического наблюдения морфологически верифицированных узлов. Повторная пункция возможна в случае получения доброкачественного заключения при явной подозрительной УЗ-картине, появлении УЗ-признаков, подозрительных на злокачественный рост, либо при получении неинформативного цитологического заключения. В случае фолликулярной атипии неопределенного значения выполняется повторная ТАБ, при аналогичном заключении больному следует предложить хирургическое лечение.

Хирургическое вмешательство при узловых новообразованиях ЩЖ

Цель - хирургическое удаление опухоли с высокой вероятностью рака, а также при компрессии органов шеи и средостения.

Показания к хирургическому лечению у больных узловыми новообразованиями ЩЖ могут быть абсолютными и относительными.

Объем операции при доброкачественных узловых образованиях ЩЖ, как правило, соответствует гемитиреоидэктомии или тиреоидэктомии. При раке предпринимается максимально полное удаление тиреоидной ткани вместе с центральной группой (VI) лимфатических узлов шеи. Объем операции обязательно должен быть обсужден с пациентом индивидуально с обозначением всех положительных и отрицательных моментов, возможных рисков органосохраняющих вмешательств и тиреоидэктомии, указан в информированном согласии.

Принципиальные различия клинических проявлений РЩЖ определяются в основном морфологическим строением карциномы. Наиболее часто встречаемые дифференцированные формы РЩЖ (папиллярный - 70-80%, фолликулярный - 15-25% и медуллярный - 5%). В начальных стадиях они не отличаются по клиническим проявлениям от узлового эутиреоидного зоба. Папиллярный и фолликулярный рак берут начало из фолликулярного эпителия, а медуллярный - из парафолликулярных (С) клеток. Лишь особенности консистенции узла, регионарные метастазы опухоли, осиплость голоса, симптомы сдавления трахеи и пищевода или боль позволяют предположить злокачественный характер новообразования. Пункционная биопсия узловых новообразований под контролем УЗИ с последующим цитологическим исследованием значительно (до 75-80%) улучшили на протяжении последних 20 лет раннюю диагностику дифференцированного РЩЖ.

Для распознавания медуллярного РЩЖ, происходящего из С-клеток, существенное значение имеет повышение титра кальцитонина в крови.

Т - первичная опухоль.

Все категории T могут подразделяться:

Анапластические (недифференцированные) карциномы по предыдущей версии классификации всегда относились к категории T4 (T4a - внутритиреоидная резектабельная, T4b - экстратиреоидная нерезектабельная). В соответствии с новой редакцией для них предложены те же градации Т, что и для дифференцированных раков.

N - регионарные лимфатические узлы.

Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы шеи и верхнего средостения. На шее принято выделять шесть уровней лимфооттока

PTN - гистологическое подтверждение распространения РЩЖ

М - отдаленные метастазы.

Группировка по стадиям (AJCC/TNM 2018)

Папиллярный или фолликулярный рак

Медуллярный рак

Недифференцированный (анапластический) рак во всех случаях считается IV стадией заболевания.

Стадия IVa (T1-3a, N0, M0)

Стадия IVb (T1-3a, N1, M0, T3b-T4, любая N, M0) Стадия IVc (любая T, любая N, M1)

С целью уточнения локализации всех фокусов злокачественного роста и связанного с этим объема оперативного вмешательства в 1981 г. (Романчишен А.Ф., 1983, 1992) предложен вариант использования символов TN Международной классификации по формуле TNTNM. Первые два символа отражают наличие и размеры опухоли в правой доле ЩЖ и лимфатических узлах правой половины шеи, а два других - слева. В общем виде объем хирургического лечения больных первичным РЩЖ представлен в табл. 5.

При рецидивах и повторных метастазах дифференцированного РЩЖ, в отличие от опухолей других локализаций, применяются повторные операции, объем которых определяется индивидуально. Применение отдельных символов TN позволяет кратко изложить не только распространение опухоли, а также и отразить объем выполненных хирургических вмешательств.

К примеру, в 1999 г. пациенту с T3N1T0N0M0 выполнена тиреоидэктомия, ЦЛАЭ и БШЛАЭ справа. Формула приобретет вид - 000N0M0. Появление через 4 года (2003) рецидива РЩЖ справа и метастазов в шейные лимфатические узлы слева можно отразить как T200N1M0. Выполнено удаление рецидивной опухоли и БШЛАЭ слева. Результаты соответствующего повторного вмешательства преобразят формулу - 0000M0. Если расположить формулу в столбик, будут кратко отражены распространение опухоли, ее рецидивирование и предпринятое хирургическое лечение: T3N1T0N0M0 - 1999 г. 000N0M0 T200N1M0 - 2003 г. 0000М0

К сожалению, в современных условиях использование только системы ТNM для точного определения лечебной тактики и оценки риска рецидива и метастазирования РЩЖ оказалось недостаточным. В клинических рекомендациях ATA (2009, 2015) была предложена собственная классификация, в соответствии с которой всех больных РЩЖ можно разделить на 3 группы.

1-я группа низкого риска

2- я группа промежуточного риска

3- я группа высокого риска

Общие сведения

Клинические особенности

Прогноз

Общие сведения

Характеристика

Прогноз

Общие сведения

Характеристика. Местное (по лимфатическим сосудам) и отдаленное (гематогенное) распространение наблюдают чаще, чем при фолликулярной карциноме. Опухоль обычно вырабатывает кальцитонин, реже - другие гормоны. В случае определения мутаций, характерных для синдрома МЭН 2A, и при отсутствии признаков гиперпаратиреоза рекомендована профилактическая тиреоидэктомия в возрасте до 5 лет или на момент установления диагноза. Также тиреоидэктомия предпочтительна в ранние сроки после выявления мутации у больных с синдромом МЭН 2Б.

Диагностика. Диагностика медуллярного РЩЖ включает в себя УЗИ шеи с последующей тонкоигольной биопсией и определение базального уровня кальцитонина. Повышение уровня кальцитонина выше 100 пг/мл вызывает подозрение на наличие медуллярного РЩЖ. В этих случаях в предоперационном периоде также рекомендовано определение ракового эмбрионального антигена, кальция крови и выявление мутации RET. При умеренном повышении уровня базального кальцитонина (<100 пг/мл) показано определение стимулированного уровня кальцитонина. Тест проводится в стационарных условиях, в положении больного лежа, строго натощак. После забора крови из вены с целью определения уровня базального кальцитонина внутривенно болюсно вводят кальция глюконат из расчета 2,5 мг (0,27 мл 10% раствора) на 1 кг массы тела. При массе тела пациента более 70 кг вводят 20 мл 10% раствора кальция глюконата. Стимулированный уровень кальцитонина определяется через 5 мин после введения раствора.

Всем больным медуллярным РЩЖ показано обследование для исключения феохромоцитомы: отрицательный тест на наличие RET-мутации и отсутствие данных в семейном анамнезе; нормальный уровень свободных метанефрина и норметанефрина в плазме крови или суточной моче; отсутствие патологических изменений надпочечников, по данным КТ или МРТ.

При наличии регионарных метастазов в лимфатические узлы или уровне сывороточного кальцитонина >400 пг/мл показана КТ шеи и органов грудной клетки, КТ или МРТ печени с контрастным усилением. ПЭТ-КТ не рекомендована в качестве первичного рутинного метода предоперационного поиска метастазов.

Лечение. Лечение медуллярного РЩЖ хирургическое. Показана тиреоидэктомия с центральной лимфаденэктомией на стороне поражения. В случае дооперационного выявления метастазов в 2-5 группах лимфатических узлов показано дополнить хирургическое вмешательство БШЛАЭ. При выявлении отдаленных метастазов хирургическое вмешательство носит паллиативный характер и направлено на предотвращение компрессионного синдрома, объем его согласуется с резектабельностью опухоли и ожидаемой продолжительностью жизни.

В случае выявления медуллярного РЩЖ только по результатам гистологического исследования у больных, перенесших гемитиреоидэктомию, завершающая операция показана в следующих случаях: мультицентрический рост опухоли, С-клеточная гиперплазия, экстратиреоидное распространение опухоли, опухолевая ткань в крае резекции, подозрение на опухоль в контралатеральной доле ЩЖ или метастазы в центральной или боковой клетчатке шеи, по данным УЗИ, наличие мутации RET, семейный анамнез синдрома МЭН 2, рост уровня кальцитонина в послеоперационном периоде.

Через 2-3 мес после операции необходимо исследовать уровень кальцитонина и ракового эмбрионального антигена. В случае биохимической ремиссии базальный уровень кальцитонина должен быть менее 10 пг/мл, выполнение других исследований не показано. Больные наблюдаются пожизненно, проводятся заместительная терапия, ежегодный контроль уровня кальцитонина.

При повышении послеоперационного уровня кальцитонина менее 150 пг/мл показаны УЗИ шеи, КТ шеи и органов грудной клетки, трехфазная КТ или МРТ печени с контрастным усилением, сцинтиграфия костей скелета, МРТ костей позвоночника и таза. Показания и объем хирургического вмешательства определяется на основании полученных данных. Чем выше уровень кальцитонина, тем выше риск отдаленных метастазов. Следует учитывать, что химиотерапия при медуллярном РЩЖ имеет ограниченную ценность, клиническая ремиссия достигается не более чем в 30% наблюдений и, как правило, на короткое время. Используются мультикиназные ингибиторы, например вандетаниб, кабозантиниб. Дистанционная лучевая терапия не заменяет хирургическое лечение в случае его возможности, но может дополнить лечение при распространенном метастатическом процессе. Радиотаргетная терапия находится в стадии клинической разработки. Паллиативная терапия часто носит симптоматический характер.

Прогноз хуже, чем при папиллярной или фолликулярной карциномах, и зависит от стадии опухоли, наличия регионарного метастазирования на момент выявления медуллярного рака.

Общие сведения. Составляет менее 8-10% от всех карцином ЩЖ. Средний возраст больных анапластической карциномой составляет около 70 лет.

Характеристика. Анапластические карциномы состоят из мелких, гигантских или веретенообразных клеток. Примерно в 60% наблюдений они возникают из ранее существующих, хорошо дифференцированных тиреоидных опухолей (чаще папиллярных). Отличаются чрезвычайной злокачественностью (период удвоения опухоли около 120 ч), быстро врастают в соседние органы (трахею, пищевод) и рано метастазируют лимфогенным и гематогенным путем. Основным клиническим синдромом является компрессионный. В момент обнаружения (средняя продолжительность анамнеза заболевания 2-3 мес) эти опухоли обычно уже нерезектабельны. Возможны выполнения только паллиативных декомпрессивных резекций опухолей, обычно завершающихся трахеостомией. Лечение таких пациентов должно быть непременно комбинированным. Только хирургическое вмешательство малоэффективно.

С паллиативной целью рекомендовано применять следующие режимы химиотерапии: паклитаксел 60-100 мг/м² + карбоплатин AUC 2 в/в еженедельно или паклитаксел 135-175 мг/м² + карбоплатин AUC 5-6 в/в 1 раз в 3-4 нед или доцетаксел 20 мг/м² + доксорубицин 20 мг/м² в/в 1 раз в 3 нед.

Прогноз. Фатальный исход наступает в течение нескольких месяцев после диагностики анапластического рака. Химиолучевая терапия после субрадикального удаления опухоли может продлить жизнь пациента до 12-14 мес. Если лечение оказалось более успешным, следует заподозрить диагностическую ошибку (вероятно, была не анапла-стическая карцинома из мелких клеток, а лимфома).

Общие сведения. Лимфосаркома составляет менее 1% всех опухолей ЩЖ. Встречается преимущественно у женщин старше 50 лет.

Характеристика. Морфологически опухоли состоят из мелких клеток, поэтому обычными гистологическими методами их трудно отличить от анапластической карциномы из мелких клеток. Дифференциальная диагностика возможна при электронной микроскопии или гистохимических исследованиях. Опухоль может возникнуть либо первично в ЩЖ, либо быть проявлением генерализации лимфосаркоматозного процесса. Локальная опухоль хорошо поддается лучевой терапии. При генерализации лимфосаркомы необходимо системное применение химиотерапевтических препаратов. Диагноз подтверждается инцизионной биопсией. Хирургическое лечение может потребоваться при возникновении компрессионного синдрома и заключается часто в декомпрессивной резекции опухоли и трахеостомии.

Прогноз зависит как от клеточного типа опухоли, так и от характера инвазии. Течение более благоприятное, чем анапластического РЩЖ.

Для построения индивидуального прогноза течения злокачественных опухолей щитовидной железы используют изучение методом секвенирования мутации соматических генов, ответственных за функцию клеток щитовидной железы. Мутация в генах В-raf каскада соответствует более агрессивному протеканию дифференцированного рака щитовидной железы(папиллярный и фолликулярный), мутации онкогена k-ras соответствуют худшему прогнозу медуллярного рака.

Объем операций зависит: от гистологического типа опухоли, ее агрессивности и распространенности, которая определяется по данным дооперационного обследования и операционных находок.

При папиллярной и фолликулярной карциноме Т₁ -стадии, относящейся к группе низкого риска (а в соответствии с рекомендациями ATA (2015) и Т₂ -стадии) без регионарных и отдаленных метастазов, без облучения головы и шеи в анамнезе приемлемы органосберегающие операции. Наиболее важным с онкологических позиций является полное удаление тиреоидной ткани на стороне опухоли. В каждом случае решение об объеме вмешательства должно приниматься индивидуально после полноценного информирования больных о преимуществах и недостатках каждого из вариантов операции.

Если дифференцированный РЩЖ ограничен одной долей (без инвазии в окружающие ткани), возможны три варианта операций: гемитиреоидэктомия (удаление доли ЩЖ, содержащей карциному), субтотальная резекция ЩЖ (удаление доли с опухолью и 2/3 - противоположной с оставлением тиреоидной ткани у верхнего полюса), тиреоидэктомия (удаление обеих долей ЩЖ). Каждая операция на ЩЖ по поводу рака должна сопровождаться ЦШЛАЭ на стороне карциномы (удаление претрахеальных, паратрахеальных до уровня подключичной артерии - VI и частично VII групп лимфатических узлов). Объем предстоящей операции необходимо аргументированно обсудить с пациентом, которому необходимо объяснить, что каждый больной, вне зависимости от объема резекции при раке ЩЖ, должен получать не просто заместительную терапию, а лечение (ТТГ-супрессию) тиреоидными гормонами. При оставлении ткани ЩЖ доза левотироксина натрия (L-Тироксина^♠ ) будет меньшая. Однако при сохранении тиреоидной ткани у больного после операции не представляются возможными раннее, доклиническое, выявление рецидивов и метастазов РЩЖ по стимулированному уровню тиреоглобулина и своевременное назначение лечения радиоактивным йодом. В случае выявления злокачественного роста по результатам планового гистологического исследования на стороне резецированной доли ЩЖ после выполнения субтотальной резекции больному будет необходима завершающая операция до объема тиреоидэктомии. Также она будет нужна пациентам, отнесенным по результатам послеоперационной стратификации к группам среднего и высокого риска, при выявлении регионарных и отдаленных метастазов, необходимости радио-йодтерапии.

Если опухоль распространяется на обе доли ЩЖ и/или окружающие ткани, абсолютно показана тиреоидэктомия.

Срочная интраоперационная биопсия узловых образований ЩЖ не обязательна и не рекомендована ни российскими, ни зарубежными клиническими рекомендациями в связи с низкой чувствительностью, не превышающей таковую цитологического исследования.

При медуллярной карциноме основное лечение - хирургическое и заключается в тиреоидэктомии и ЦШЛАЭ на стороне опухоли. При выявлении метастазов в II-V группах шейных лимфатических узлов предпринимается БШЛАЭ, в загрудинных лимфатических узлах (VII группа) - медиастинальная лимфаденэктомия. Методами контроля послеоперационного распространения медуллярной карциномы являются уровень кальцитонина крови, УЗИ шеи с цитологическим исследованием пунктатов и ПЭТ. Наружное облучение и химиотерапия пока малоэффективны. Ингибиторы тирокиназы (вандетаниб) в последние годы дают некоторую надежду на стабилизацию карцином ЩЖ из В- и С-клеток.

Лимфаденэктомия. Каждая операция на ЩЖ по поводу рака должна сопровождаться ЦШЛАЭ на стороне карциномы (удаление претрахеальных, паратрахеальных до уровня подключичной артерии - VI и частично VII групп лимфатических узлов). БШЛАЭ - гомоили билатеральное удаление II, III, IV, V групп - предпринимается при клинико-лабораторно-инструментальном обнаружении метастазов рака в указанных регионарных коллекторах лимфатических узлов. ЦШЛАЭ и БШЛАЭ выполняются по поводу РЩЖ одновременно, если первая не производилась во время предыдущей операции. Медиастинальная лимфаденэктомия выполняется при обнаружении метастазов рака в VII группе лимфатических узлов, как правило, через трансстернальный доступ.

Во время каждой операции следует выделять возвратные гортанные нервы и ОЩЖ. Если при выполнении тиреоидэктомии нарушено кровоснабжение в одной из ОЩЖ, необходимо рассечь капсулу этой ОЩЖ. Если железа была случайно удалена, ее следует имплантировать в грудино-ключично-сосцевидную или другую мышцу шеи.

Послеоперационное ведение больных дифференцированным РЩЖ, исходящим из тиреоидного эпителия, требует индивидуального подхода. Оно зависит от выбранного типа хирургического вмешательства, TNM стадии, группы риска. Более того, с течением времени группа риска может меняться, что требует коррекции тактики проводимого лечения.

В соответствии с классификацией, приведенной в клинических рекомендациях ATA (2015), всех больных по результатам проведенного лечения можно разделить на 4 группы.

Тактика наблюдения и обследования

Определение тиреоглобулина и антител к нему

Тиреоглобулин является современным, простым, экономичным и высокочувствительным методом наблюдения за больными папиллярным и фолликулярным РЩЖ в послеоперационном периоде. Наличие его в крови у пациентов, перенесших тиреоидэктомию, может свидетельствовать о наличии резидуальной ткани или метастазов рака. У больных аутоиммунной патологией ЩЖ в крови также могут присутствовать антитела к тиреоглобулину, что может стать причиной ложноотрицательного результата при его определении. Следует учитывать, что после первичного лечения тиреоглобулин может обнаруживаться в крови пациентов в течение нескольких месяцев, поэтому его определение выполняют не ранее чем через 3 мес после операции. Стимуляция ТТГ (целевой уровень 30-40 мЕД/л) осуществляется отменой заместительной терапии на 3-4 нед. Возможно использование рекомбинантного ТТГ. У больных с признаками структурного рецидива возможно повторное определение стимулированного тиреоглобулина, обычно после завершения очередного этапа лечения.

Определение тиреоглобулина производится с помощью иммунорадиометрического анализа (функциональная чувствительность 0,2 нг/мл). У больных, перенесших тиреоидэктомию, концентрация нестимулированного тиреоглобулина должна быть не более 0,2 нг/мл, стимулированного - не более 1,0 нг/мл. Оценка осуществляется комплексно вместе с уровнем антител и ТТГ.

ТТГ-супрессивная терапия. Папиллярный и фолликулярный ЩЖ растут быстрее при стимуляции ТТГ, поэтому выработку ТТГ можно подавлять максимально высокой, не вызывающей гипертиреоза дозой левотироксина натрия (L-Тироксин^♠ ) со снижением уровня ТТГ до нижних пределов референсного диапазона.

У больных, оперированных по поводу дифференцированного рака ЩЖ, возможно применение как заместительной, так и супрессивной терапии при наличии клинических показаний.

Заместительная терапия у больных, оперированных по поводу РЩЖ, подразумевает нахождение уровня ТТГ в пределах 0,5-2 мЕд/л. При супрессивной терапии он должен быть менее 0,1 мЕд/л (свободный Т4 не должен превышать верхнюю границу нормы). В некоторых случаях возможна мягкая супрессия : ТТГ поддерживается в пределах 0,1-0,5 мЕд/л.

Лечение радиоактивным йодом. Фолликулярные и папиллярные карциномы часто (70-75%) накапливают радиоактивный йод, что позволяет использовать методику с целью абляции. Показания к радиойодтерапии при дифференцированных РЩЖ, исходящих из тиреоидного эпителия, служат предметом дискуссии. В настоящий момент не вызывает сомнений применение методики при наличии отдаленных метастазов РЩЖ, после иссечения карцином, распространившихся на окружающие ткани и органы шеи. Также не требует обсуждения отсутствие необходимости радиойодтерапии у пациентов группы низкого риска (ATA, 2015).

После тиреоидэктомии наличие метастазов или остаточной карциномы может быть заподозрено по высокому уровню стимулированного тиреоглобулина.

Радиойодтерапия проводится на фоне двухнедельной диеты с низким содержанием йода. Для нее также требуется высокая концентрация ТТГ крови (выше 30 мЕд/л), которая может достигаться путем эндогенной стимуляции отменой заместительной (супрессивной) терапии на 3-4 нед или введением рекомбинантного человеческого ТТГ. В группе промежуточного риска терапевтическая активность обычно составляет 30 мКи, а в группе высокого - 30-150 мКи. При наличии клинических показаний лечебная активность может достигать 300 мКи.

Следует избегать радиойодтерапии при метастазах в головной мозг, так как ее использование в таких случаях приводит к выраженному отеку. Предпочтительнее хирургическое вмешательство.

Диагностическое сканирование всего тела для выявления функционирующих метастазов рака после удаления ЩЖ с помощью радиоактивного йода в настоящее время признано нерациональным, так как диагностическая доза радиофармпрепарата блокирует, но не уничтожает метастазы рака. При выявлении йод-накапливающих очагов опухоли рекомендуются повторные сеансы до полного отсутствия накопления йода в очагах и уровня тиреоглобулина <2 нг/л.

Кроме того, в литературе можно найти еще одну странную рекомендацию - применять радиоактивный йод для подавления оставшейся нормальной ткани ЩЖ с последующей абляцией метастазов, что тоже необоснованно. Рациональнее хирургически удалить всю ткань ЩЖ и в дальнейшем поступать в соответствии со стандартом.

Прибегая к терапии радиойодом, следует помнить, что это сопряжено с опасностью появления других злокачественных опухолей, лейкемии. Лишь аргументированное подозрение на наличие отдаленных метастазов РЩЖ оправдывает применение радиойодтерапии. Хирургический способ лечения был и остается основным надежным методом лечения при условии профессионального выполнения операций.

Применение дистанционной лучевой терапии у больных дифференцированным РЩЖ ограничено в связи с низкой чувствительностью к этому типу лечения. Методика в основном применяется с паллиативной целью при не накапливающих радиоактивный йод и хирургически нерезектабельных опухолях.

Роль системной таргетной терапии в лечении РЩЖ

Возможность использования таргетной терапии ингибиторами киназ (сорафениб, ленватиниб) у больных РЩЖ в мировой литературе носит дискуссионный характер. Опыт их использования пока еще невелик. В клинических рекомендациях ATA (2015) отношение к этому методу сдержанное, авторы предлагают строго индивидуальный подход с тщательным рассмотрением всех «за» и «против», полноценным информированием больных обо всех особенностях лечения и прогнозируемых результатах.

Столь сдержанный подход обусловлен значительной частотой достаточно серьезных, в том числе летальных, осложнений при назначении данных препаратов. Побочные эффекты включают диарею, усталость, гипертонию (требующую начала гипотензивной терапии примерно у половины больных), гепатотоксичность, кожные изменения, тошноту, повышенную дозировку тироксина, изменение и потерю вкуса. Они имеют высокую вероятность и негативно влияют на качество жизни, требуют снижение дозировки препаратов у многих пациентов и прекращения лечения примерно в 20% случаев. Также возможны и более серьезные, потенциально смертельные осложнения, включая тромбоз, кровотечение, сердечную недостаточность, гепатотоксичность, свищи желудочно-кишечного тракта, перфорацию кишечника. Уровень летальности, обусловленной назначением таргетных препаратов, может достигать, по некоторым данным, 1,5-2%.

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями она может быть показана при неэффективности радиойодтерапии и доказанном прогрессировании опухоли в течение 3-12 мес в следующих случаях: отсутствие накопления ¹³¹ I в одном опухолевом очаге, прогрессирование опухоли на фоне радиойодтерапии, отсутствия положительного эффекта радиойодтерапии при суммарной терапевтической активности более 600 мКи.

Подбор препарата осуществляется индивидуально. Суточные дозы ленватиниба составляют 12 мг/сут, сорафениба - 800 мг/сут. В случае прогрессирования опухоли на фоне терапии или развития угрожающей жизни токсичности ставится вопрос об отмене или замене препарата.

У 80-85% лиц паратиреоидная ткань представлена двумя парами ОЩЖ, которые расположены по задней поверхности и под капсулой ЩЖ (рис. 6). В остальных 15-20% случаев можно встретить от 3 до 12 желез. Средняя масса одной железы - 40-70 мг.

Верхние ОЩЖ обычно лежат на границе верхней и средней трети долей ЩЖ по ее заднемедиальной поверхности и в трахеопищеводной борозде. Типично их расположение сзади от возвратного гортанного нерва в тесной связи с ЩЖ. Иногда они располагаются непосредственно в ткани ЩЖ (интратиреоидно).

Расположение нижней пары ОЩЖ более вариабельно. Чаще они располагаются в радиусе 3 см от пересечения возвратного гортанного нерва и нижней щитовидной артерии. Нижние ОЩЖ могут быть связаны с шейным сегментом тимуса или лежат внутри него.

В структуре ОЩЖ выделяют капсулу, строму и паренхиму. Строма представлена рыхлой соединительной тканью. В паренхиме ОЩЖ преобладают главные клетки со светлой цитоплазмой - паратиреоциты. Именно они и синтезируют паратиреоидный гормон (ПТГ). Среди главных паратироцитов в паренхиме ОЩЖ встречаются скопления оксифильных (ацидофильных) паратироцитов. Эти клетки крупнее главных, в цитоплазме их содержится большое количество оксифильных зерен, представленных митохондриями, которые занимают большую часть цитоплазмы. При этом секреторные гранулы не выявляются. Предполагают, что ацидофильные паратироциты - это стареющие, дегенеративно измененные формы главных паратироцитов.

Основной функцией ОЩЖ в организме является синтез ПТГ в ответ на снижение уровня кальция крови с целью сохранения баланса этого элемента. На интенсивность выработки ПТГ влияет уровень ионизированного кальция крови. На паратиреоцитах имеется кальцийчувствительный рецептор, представленный гликопротеином высокой плотности. Понижение уровня ионизированного кальция крови стимулирует, а повышение, наоборот, тормозит синтез паратиреоидного гормона.

Молекула ПТГ представляет собой одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот с молекулярной массой 9425 Да.

В крови находятся 2 формы ПТГ - биологически активная целая (1-84) - интактный ПТГ (иПТГ) и неактивная - карбоксильный фрагмент молекулы. Декарбоксилирование иПТГ осуществляется в печени. Удаление обеих форм ПТГ из кровотока происходит в почках.

Ионы кальция сыворотки крови регулируют секрецию ПТГ по механизму отрицательной обратной связи:

Основными органами-мишенями ПТГ являются кости, почки и тонкая кишка. Основное действие ПТГ - увеличение концентрации кальция в крови

ПТГ повышает концентрацию кальция и фосфатов в крови, действуя на остеобласты костной ткани, что приводит к снижению ее минерализации. В остеокластах активизируются ферменты, разрушающие промежуточное вещество кости, а в клетках проксимальных канальцев почек ингибируется обратная реабсорбция фосфатов, что приводит к потере фосфора с мочой. В почках усиливается синтез активной формы витамина D, что приводит к повышению абсорбции кальция в кишечнике (рис. 7, 8).

Активен не только сам гормон, но и его аминоконцевой пептид (1-34 аминокислоты), образующийся при гидролизе в гепатоцитах и почках в тем большем количестве, чем ниже концентрация кальция в крови.

Нормальный уровень общего кальция в крови - 2,15-2,6 ммоль/л.

Гипокальциемия - концентрация кальция сыворотки менее 2,15 ммоль/л. Гиперкальциемия - концентрация кальция сыворотки свыше 2,6 ммоль/л.

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) - заболевание, развивающееся в результате гиперпродукции ПТГ гиперплазированными или опухолево-измененными ОЩЖ, проявляющееся гиперкальциемией, разрушением костной ткани и уролитиазом.