Гиперандрогения и репродуктивное здоровье женщины

17-ОП - 17-гидроксипрогестерон

3β-HSD - 3-бетаол-дегидрогеназа

Ig - иммуноглобулин

А - андростендион

АГС - адреногенитальный синдром

АД - артериальное давление

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АРц - андрогеновый рецептор

ВВГТТ - внутривенный глюкозотолерантный тест

ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников

ГА - гиперандрогения

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ДГТ - дигидротестостерон

ДГЭА - дегидроэпиандростерон

ДГЭА-С - дегидроэпиандростерона сульфат

ДРСП - дроспиренон

ЕЕ - этинилэстрадиол

ИМТ - индекс массы тела

ИПФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1

ИР - инсулинорезистентность

ИРг - ген инсулинового рецептора

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИТТ - инсулиновый тест толерантности

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

КРГ - кортикотропный рилизинг-гормон

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

НЛФ - недостаточность лютеиновой фазы

ПГ - прогестерон

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест

ПМС - предменструальный синдром

ПрЛ - пролактин

ПССГ - половой стероидсвязывающий глобулин

РНК - рибонуклеиновая кислота

СД - сахарный диабет

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

Т - тестостерон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХМА - хлормадинона ацетат

ЦПА - ципротерона ацетат

ЭГК - эугликемический гиперинсулинемический клэмп

CYP - цитохром P

HLA - главный комплекс гистосовместимости

SI - индекс чувствительности к инсулину

^♠ - торговое наименование лекарственного средства

Многочисленные исследования в нашей стране и за рубежом посвящены различным вопросам, связанным с проблемой гиперандрогении (ГА).

Развитие у женщин симптомов андрогенизации во все времена вызывало живой интерес. Еще в античные времена люди размышляли о причинах этого необычного явления. Первое описание ГА принадлежит Гиппократу. В своих сочинениях он упоминает двух женщин с острова Кос, которые приковывали к себе внимание выросшей бородой. Из глубины Средневековья дошло до нас полотно Вильяма Кейса (1520-1550 гг.), запечатлевшее женщину с избыточным оволосением на лице.

Начало научному изучению этого вопроса было положено лишь в XIX в. В 1866 г. был представлен отчет о вскрытии пациента «мужского» пола, оказавшегося женщиной с симптомами тяжелой вирилизации и увеличением надпочечников. Дальнейшие исследования шли по пути описания различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями метаболизма андрогенов, и разработки методов их диагностики. Наиболее значительными вехами, вероятно, следует считать описание в 1935 г. болезни поликистозных яичников, а также сообщение о дефиците 21-гидроксилазы у пациентов с вирильной формой гиперплазии коры надпочечников, сделанное в 1958 г.

Синдром ГА представляет собой важную проблему современной эндокринной гинекологии. ГА - одна из наиболее частых причин нарушений репродуктивной и менструальной функций (олигоменореи, ановуляции, бесплодия) у женщин репродуктивного возраста. По данным литературы, у 10-30% женщин обнаруживают те или иные признаки ГА.

Кроме того, ГА не только медицинская, но и социальная проблема, поскольку, кроме нарушения менструальной функции, приводит к различным косметическим дефектам (избыточной жирности кожи и волос, развитию акне, резистентных к обычному противоугревому лечению). Г.Е. Чернуха (2004) отмечает, что, помимо косметических проблем, ГА приводит к психоэмоциональным реакциям, снижающим качество жизни женщин, а также к социальным проблемам, связанным с ограничениями в выборе профессии и трудоустройстве.

Доля гиперандрогенных состояний составляет 1-4% всех гинекологических заболеваний.

Состояние ГА развивается вследствие усиления эффекта андрогенов либо за счет избыточной секреции, либо при нарушении метаболизма, приводящего к увеличению их биологически активной свободной фракции. Механизмы, приводящие к эндокринным нарушениям и, как следствие, к сбоям в правильном функционировании всех звеньев репродуктивной системы, окончательно не выяснены и служат предметом исследования многих ученых.

Постоянно растущий интерес к изучению этой патологии сдерживают определенные трудности. К их числу относят полиэтиологичность, гетерогенность, полиморфизм ГА, что приводит к существенным различиям диагностических подходов, трактовки результатов обследования, интерпретации клинических проявлений, особенностей течения заболевания и определения лечебной тактики.

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ

В литературе приведено много определений понятия гиперандро-гения (ГА). Чаще всего этим термином обозначают повышенное содержание мужских половых гормонов (андрогенов) в крови женщины.

О.В. Двуреченская (2003) в своей работе, посвященной изучению влияния комбинированных оральных контрацептивов (КОК) для коррекции ГА, приводит следующее определение: «ГА - симптомокомплекс нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленный патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенных гормонов».

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНДРОГЕНОВ В ЖЕНСКОМ ОРГАНИЗМЕ

В многочисленных работах подчеркивается, что андрогены играют чрезвычайно важную роль в жизнедеятельности организма. Они не только определяют мужскую половую дифференциацию (формирование соответствующего морфологического типа, тембра голоса и др.) и поддерживают функцию гонад у мужчин, но и непременно участвуют в функционировании женского организма, где влияют на различные звенья репродуктивной системы. В эмбриональном периоде андрогены действуют как фактор половой дифференцировки, а после наступления половой зрелости эти гормоны обеспечивают репродуктивную функцию у мужчин и максимальную реализацию соответствующего фенотипа. Кроме того, андрогены принимают участие в регуляции поведенческих реакций.

Рецепторы к андрогенам обнаруживают в коже и мышцах, головном мозге и почках, яичниках и многих других органах. Следовательно, они обладают широким спектром действия на метаболизм. Показано, что андрогены играют определенную роль в созревании костной ткани, а именно ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, определяя «костный возраст» субъекта. Именно поэтому по состоянию «зрелости» костей судят и об андрогенной насыщенности. Они участвуют в регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработке эндорфинов, факторов роста, инсулина.

Известно, что регуляцию многих жизненно важных процессов в организме осуществляют гормоны на уровне генетической информации. Это имеет прямое отношение к андрогенам, обладающим способностью стимулировать синтез различных информационных рибонуклеиновых кислот (РНК), которые передают заложенную в генах информацию и тем самым способствуют образованию соответствующих соединений.

Андрогены играют определенную роль и в регуляции белкового состава крови (уменьшая содержание α-глобулинов и увеличивая концентрации β- и γ-глобулинов). Весьма существенно значение гиперхолестеринемического эффекта андрогенов, который обнаруживают и в естественных условиях: после наступления менопаузы значительно повышается концентрация холестерина в крови. У пациенток с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН), сопровождающейся повышенной секрецией андростерона, относительно повышено содержание холестерина. Андрогены в определенной степени влияют и на обмен углеводов, повышая чувствительность тканей к инсулину и усиливая утилизацию глюкозы тканями. Наряду с анаболическим эффектом они стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов.

Нарушения биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенов обусловливают многообразие вариантов клинических проявлений ГА у женщин.

Для обеспечения правильных подходов к диагностике и лечению состояний, которые сопровождаются теми или иными симптомами ГА, необходимо понимать основные пути метаболизма андрогенов в норме и при патологии. Так, понятие «метаболизм андрогенов» включает не только пути их превращения, но и характер связывания с транспортными белками крови, а также осуществление периферического эффекта различных фракций андрогенов в органах-мишенях. Нередко отсутствие параллелизма между клинической картиной и степенью секреции андрогенов может быть объяснено изменением баланса между фракциями, а также различной чувствительностью и разным количеством рецепторов в органах-мишенях. Так что же нам известно об андрогенах?

Андрогены (греч. aner, andros - мужчина и genesis - происхождение) - вещества, обладающие активностью мужского полового гормона - тестостерона (Т).

Андрогены - группа стероидных гормонов, принимающих участие в сложных процессах регуляции разнообразных функций организма.

Природные андрогены - это стероидные соединения с анаболической активностью, относящиеся к группе андростана, углеродный скелет которых состоит из 19 углеродных атомов (С19 стероиды). По своей химической структуре все стероидные гормоны - производные циклопентанпергидрофенантрена, состоящего из трех циклогексановых и одного циклопентанового кольца. К ним относят дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С), андростендион (А), λ4-А, λ5-А, Т и 5α-дегидротестостерон.

СИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ РАЗЛИЧНЫХ АНДРОГЕНОВ. ИСТОЧНИКИ АНДРОГЕНОВ

Известно, что исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени.

Холестерин синтезируется из различных веществ: глюкозы, пировиноградной кислоты, жирных кислот, аминокислот. Все эти соединения катаболизируются и превращаются в молекулы активного ацетата, из которого последовательно строятся ацетил-КоА, мевалоновая кислота, сквален, промежуточные стерины и, наконец, холестерин. Холестерин превращается в прегненолон в результате реакций гидроксилирования при 20 и 22 углеродных атомах и последующего отщепления 6-углеродной боковой цепи при участии митохондриального фермента десмолазы. Прегненолон - предшественник андрогенов, эстрогенов, прогестерона (ПГ) и глюкокортикоидов.

Существуют два пути синтеза половых гормонов:

Основные пути биосинтеза стероидных гормонов в яичниках и коре надпочечников сходны. Это, видимо, объясняется происхождением яичников и надпочечников из одного зачатка. Однако в коре надпочечников недостаточно ароматазы и 17-кеторедуктазы - ферментов, необходимых для выработки половых гормонов, а в половых железах недостаточно 21-гидроксилазы и 11-гидроксилазы, необходимых для образования глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Андрогены у женщин синтезируются в яичниках (в клетках овариальной стромы, хилюсных клетках и клетках внутренней теки) и надпочечниках (в сетчатой зоне), а во время беременности и в плаценте. Кроме того, андрогены образуются в коже, печени, мышцах, адипоцитах из прегормонов в результате периферического метаболизма стероидов. Примером может служить превращение А яичникового и надпочечникового происхождения в Т. Это основной путь образования Т у женщин. В одном из исследований, определив концентрацию Т в венозной крови, оттекающей от яичников у здоровых женщин, авторы пришли к выводу, что на долю надпочечников приходится приблизительно 20% всей продукции Т и еще 20% - на долю яичников. Остальные 60% приходятся на долю периферического метаболизма прегормонов (в основном А), протекающего в некоторых органах (включая печень, жировую ткань и кожу). Образующийся там Т поступает в системный кровоток.

Основные яичниковые андрогены - А и Т, хотя примерно четверть их может секретироваться в надпочечниках и образовываться в результате периферической конверсии в жировой ткани.

Главные надпочечниковые андрогены - ДГЭА-С, который практически полностью секретируется в надпочечниках, и ДГЭА, 90% которого образуется в надпочечниках. Т также может секретироваться надпочечниками в незначительном количестве.

Хотя ДГЭА секретируется главным образом корковым веществом надпочечников, существуют данные о его образовании в тека-клетках яичников, особенно при состояниях, сопровождающихся гиперплазией тека-ткани. Об участии яичников в синтезе ДГЭА свидетельствует и тот факт, что концентрация гормона остается высокой и после адреналэктомии. Установлено, что за сутки продуцируется 8 мг ДГЭА, причем на долю яичниковой секреции приходится менее 10% этого количества.

Долгое время ДГЭА-С рассматривался как предшественник в системе синтеза биологически активных половых стероидных гормонов. Однако в последние годы обнаружено его биологическое влияние на иммунную, нервную системы и липидный обмен. Особенно важен доказанный факт синтеза ДГЭА-С глиальными клетками мозга человека и животных. Наряду с прегненолоном, 17-гидроксипрегненолоном, которые также образуются в мозге, ДГЭА-С отнесен к группе нейростероидов, имеющих отношение к патогенезу болезни Альцгеймера.

Продукцию андрогенов в яичниках стимулирует лютеинизирующий гормон (ЛГ), а в надпочечниках - адренокортикотропный гормон (АKТГ). В то же время вопрос о способах и механизмах контроля секреции андрогенов корой надпочечников у женщин не совсем ясен. Без сомнения, существенная роль в нем принадлежит АКТГ. Концентрации А и ДГЭА в плазме крови изменяются почти параллельно концентрации кортизола. Во многих случаях (препубертатный период, старение и др.) наблюдают несоответствие между синтезом андрогенов, особенно ДГЭА-С, и кортизола. Эти, а также многие другие наблюдения позволили некоторым исследователям постулировать действие другого фактора, синергиста АКТГ и способного избирательно модулировать секрецию андрогенов надпочечников, не влияя на секрецию глюкокортикоидов.

В последние годы обращают большое внимание на роль пролактина (ПрЛ) как регулятора образования андрогенов в коре надпочечников. Основанием для этого служит тот факт, что у больных с гиперпролактинемией обнаруживают повышение концентрации в крови и экскреции с мочой ДГЭА-С, хотя полной корреляции между содержанием ПрЛ и андрогенов в плазме крови не отмечено.

Было высказано предположение, что ПрЛ ингибирует 3β-оксистероиддегидрогеназу, но данный эффект не что иное, как следствие патологического действия аномально высокой концентрации ПрЛ, и для его развития требуется определенное время воздействия избытка этого гормона на надпочечники.

Синергист ПрЛ в регуляции андроген-синтезирующей функции надпочечников - соматотропный гормон.

Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых гормонов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭА-С в А и в конечном итоге в Т и дигидротестостерон (ДГТ). Периферическое превращение андрогенов у женщин играет важную роль, так как служит одним из основных источников образования Т.

По мнению многих авторов, наиболее важны Т и ДГТ, поскольку биологическая активность остальных стероидов намного меньше. Однако биологически наиболее активен не Т, а ДГТ, который образуется из Т под действием 5α-редуктазы. Активность 5α-редуктазы подавляется эстрогенами и ПГ, на чем отчасти основан их антиандрогенный эффект. Установлено, что превращение Т и ДГЭА в ДГТ и 5α-андростендиол происходит в коже и в волосах при помощи 5α-редуктазы.

ВОЗРАСТНЫЕ И ЦИКЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ АНДРОГЕНОВ

Поскольку Т и А - непосредственные предшественники эстрадиола и эстрона, резонно ожидать, что секреция эстрогенов сопровождается секрецией андрогенов. Исследования крови, оттекающей от яичника, показали, что яичник, содержащий доминантный фолликул, секретирует как Т, так и А, но андрогены секретирует и второй яичник. Однако основной источник нарастающей секреции эстрогенов в предовуляторную фазу - только доминантный фолликул.

Скорость продукции А у женщин выше, чем у мужчин, и составляет в среднем 3 мг/сут, причем половину этого количества обеспечивает овариальная секреция. Другая половина вырабатывается надпочечниками или образуется из ДГЭА на периферии. Концентрация А в плазме выше в лютеиновую фазу, чем в фолликулиновую.

Содержание Т в плазме не связано с фазами менструального цикла. Продукция андрогенов существенно изменяется на протяжении всей жизни женщины, значительно возрастая во время адренархе и несколько снижаясь в менопаузе. Во время адренархе концентрация ДГЭА повышается и, как подчеркивалось выше, нет единого мнения о механизмах этого увеличения. Некоторые исследователи, по аналогии с менопаузой, предполагают наличие «андропаузы», при которой происходит уменьшение секреции андрогенов у пожилых женщин в связи с изменением выработки гипотетического фактора, ответственного за синтез андрогенов надпочечниками. Предпосылкой к таким выводам служат данные, указывающие на уменьшение с возрастом (особенно в интервале 40-60 лет) у женщин концентрации А в крови, которое не сопровождается параллельным снижением содержания кортизола.

У девочек в допубертатном периоде единственный источник андрогенов - надпочечники, с наступлением пубертата дополнительным источником андрогенов становятся яичники. Железы секретируют главным образом андрогены с низкой активностью. Свой незначительный андрогенизирующий эффект слабые андрогены осуществляют после частичного периферического превращения в Т, активный андроген, способный вызывать специфические андрогензависимые изменения в организме.

После наступления менопаузы содержание А снижается за счет уменьшения секреции стероидов корой надпочечников, однако надпочечники в это время служат источником только 17% А плазмы. Яичники в постменопаузе секретируют как Т, так и А, однако если у молодых женщин преобладает секреция А, то у женщин после наступления менопаузы больше Т.

Описаны также и суточные колебания концентрации андрогенов в соответствии с хорошо известным суточным ритмом АКТГ, который регулирует синтез ряда стероидов.

Отмечена также зависимость секреции андрогенов от фазы менструального цикла, но без выраженных отклонений от среднего уровня во время овуляции. В первую фазу менструального цикла продукция андрогенов надпочечниками превышает таковую в яичниках. По мере созревания фолликула основным органом продукции андрогенов становятся яичники. В то же время, по некоторым данным, роль яичников как источника Т и А возрастает в середине цикла, когда отмечают повышение концентрации в крови ДГТ.

ОСОБЕННОСТИ ЦИРКУЛЯЦИИ ОСНОВНЫХ АНДРОГЕНОВ. ПОЛОВОЙ СТЕРОИДСВЯЗЫВАЮЩИЙ ГЛОБУЛИН

Содержание Т в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, поскольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном со специфическими транспортными белками (альбумины и глобулины) состоянии, что делает их неактивными. Лишь незначительная их часть биологически активна - способна влиять на клетки тканей-мишеней. Приблизительно 30% андрогенов связывается половым стероидсвязывающим глобулином (ПССГ), 20% - альбуминами, 50% - другими глобулинами. Ведущую роль в связывании андрогенов играет ПССГ (или сексстероидсвязывающий глобулин, Т-эстрадиолсвязывающий глобулин), синтезирующийся в печени. Лишь небольшая часть Т (по мнению разных авторов, от 1 до 3%) свободно циркулирует в крови и проявляет биологическую активность.

Считают, что концентрация свободного Т - лучший индикатор андрогенности, чем концентрация связанного Т. Слабые андрогены - А и ДГЭА - циркулируют в крови в свободном состоянии, тогда как Т сыворотки крови связывается со специфическим белком плазмы (ПССГ), что делает его практически неактивным. Скорость метаболизма Т напрямую связана с суммарным количеством свободного и связанного с альбумином гормона. Эти факты свидетельствуют о том, что связанный с ПССГ Т труднодоступен для метаболизма. Поскольку биологическое действие Т на органы-мишени проявляется в процессе метаболизма, принято считать, что связанный с ПССГ гормон неактивен. Следовательно, более точным показателем андрогенности считают содержание свободного Т.

Перенос гормонов от их источника к органу-мишени происходит, как правило, в связанном с ПССГ виде. ПССГ - β-глобулин, пептид с молекулярной массой 94 000 Да. В плазме взрослых женщин концентрация ПССГ в 2 раза выше, чем у мужчин. Концентрация ПССГ в плазме повышается под действием эстрогенов в 5-10 раз и снижается под влиянием Т в 2 раза. Повышение концентрации гормонов щитовидной железы в сыворотке крови в 8 раз увеличивает содержание ПССГ, а их недостаток приводит к его уменьшению. Концентрация этого белка повышена у больных циррозом печени. При беременности также повышается содержание ПССГ. К снижению концентрации ПССГ приводит избыток кортикостероидов, соматотропного гормона и недостаток тиреоидных гормонов.

Как было отмечено выше, содержание ПССГ повышается под действием эстрогенов, а снижается при увеличении концентрации андрогенов. Низкие концентрации ПССГ могут быть при применении прогестинов, кроме медроксипрогестерона, при избытке глюкокортикоидов (например, синдром Иценко-Кушинга), при избытке гормона роста (акромегалии) и дефиците тиреоидных гормонов. Избыток тиреоидных гормонов экзогенного или эндогенного происхождения сопровождается заметным повышением содержания ПССГ. Таким образом, тиреоидные гормоны единственные, кроме эстрогенов, стимулируют продукцию ПССГ. Наиболее выражена его связывающая способность по отношению к ДГТ, наименьшая - к А и ДГЭА. У женщин концентрация ПССГ в 2 раза выше, чем у мужчин, поскольку его синтез стимулируют эстрогены.

Свободные андрогены проникают через клеточную мембрану, превращаясь во внутриклеточные метаболиты с высокой биологической активностью. Так, под влиянием фермента 5α-редуктазы Т превращается в клетке в ДГТ, андрогенная активность которого в 2 раза выше, чем Т. В связи с этим от содержания 5α-редуктазы зависят уровень самого активного андрогена ДГТ и степень андрогенизации.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И ТКАНЕВЫЕ ЭФФЕКТЫ ОСНОВНЫХ АНДРОГЕНОВ

Метаболизм стероидов может быть определен как необратимое удаление гормона из крови. Существует несколько путей метаболизма андрогенов.

Первый путь заключается в ароматации его до эстрадиола, активного эстрогена. Эта реакция обеспечивает значительную локальную концентрацию эстрогенов в некоторых органах: головном мозге, молочной железе.

Второй путь - усиление биологической активности Т путем превращения его с участием 5α-редуктазы в более активный андроген - 5α-ДГТ. Эта реакция происходит в коже, где ДГТ стимулирует клеточное деление.

По третьему пути Т модифицируется 5β-редуктазой, превращаясь в 5β-ДГТ, который стимулирует образование эритроцитов в красном костном мозге.

Т действует на многие ткани. В большинстве тканей эффекты Т опосредуются через андрогенные рецепторы, но в некоторых тканях - через рецепторы эстрогенов.

В клетке Т связывается с рецепторами андрогенов. В таких органах, как головной мозг, гипофиз, почки, он доминирующий внутриклеточный андроген.

Андрогенный рецептор (АРц) - лабильный белок, состоящий из 917-919 аминокислот с молекулярной массой приблизительно 98 000 Да. Он составляет около 0,001% общего количества клеточного белкового содержимого. Рецептор активируется при связывании с ним стероидного гормона. Более сильное сродство к АРц у 5α-ДГТ по сравнению с Т. Продолжительность реакции на андроген контролируется путем регуляции количества АРц и активностью 5α-редуктазы.

Рецепторный аппарат, в том числе и в клетках кожи, изменяется в период полового созревания, что отражает изменение функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. При исследовании локализации АРц и активности изотипов 5α-редуктазы обнаружено, что имеется особенность распределения АРц в зависимости от типа кожи и анатомической области.

Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс связывается с негистонными белками хроматина - ядерным акцептором. Это ведет к стимуляции специфической РНК-полимеразы и образованию информационной РНК (и-РНК). В конечном итоге происходит синтез рибосомами белков, необходимых для роста и функционирования клетки. В результате возникают как ранние, так и запоздалые андрогенные реакции. Это, возможно, зависит от времени взаимодействия стероида с рецептором и количеством активированных одновременно АРц, а также кинетикой гормон-рецепторного комплекса в ядре и стабильностью комплекса. Стероидный гормон сам, в свою очередь, может оказывать влияние на скорость регенерации рецепторов.

В других тканях Т метаболизируется при участии 5α-редуктазы до ДГТ, более мощного андрогена, чем его предшественник. Эта реакция идет в тканях, богатых 5α-редуктазой: в коже, а у мужчин и в предстательной железе, придатке яичка, семенных пузырьках, где ДГТ - доминирующий внутриклеточный андроген. ДГТ служит также внутриклеточным андрогеном сальных желез и волосяных фолликулов. Содержание его в плазме невелико, поскольку сродство к ПССГ у него выше, чем у Т. Скорость продукции ДГТ составляет лишь 50 мкг/сут.

Интенсивность поступления Т в ткани, богатые 5α-редуктазой, зависит от концентрации свободного стероида в плазме. В гормонально-чувствительной клетке Т связывается с белком-рецептором, обладающим высокой аффинностью к этому стероиду. Концентрация рецепторов в ткани определяет ее чувствительность к гормону.

В литературе есть указания на то, что цитозольные АРц, представляющие собой белки определенной структуры, экспрессируются в некоторых органах (мышечная и костная ткани, кожа, сальные железы, гипофиз, гипоталамус и др.) и подвергаются воздействию множества циркулирующих метаболитов андрогенов, поступающих в цитоплазму путем пассивной диффузии. Рецептор должен распознать свой гормон, соединиться с ним в единый комплекс, поступить в ядро и обеспечить специфический ответ. Стероидные гормоны могут иногда конкурировать с другими гормонами за рецептор. Так, есть данные, что андрогены при их высокой концентрации могут конкурировать с эстрогенами. Этот процесс чрезвычайно сложен и многокомпонентен.

Многие ученые отмечают, что воздействие метаболитов органоспецифично. Известно, что необратимая конверсия Т в ДГТ имеет место в высокоандрогенчувствительной простате и коже вследствие повышенной активности фермента 5α-редуктазы, и поэтому в этих органах АРц чувствительны к ДГТ и нечувствительны к Т.

Напротив, в мышцах этого фермента практически нет, и рецепторы чувствительны к Т. Андрогеновый эффект реализуется только в том случае, если происходит реакция андроген - АРц и образуется соответствующий комплекс. Взаимодействуя с геномом внутри ядра, этот комплекс инициирует специфический клеточный ответ, который выражается в каскаде различных метаболических процессов. Например, в сальной железе кожи в результате воздействия андроген-рецепторного комплекса вырабатывается секрет. Антиандрогены, соединяясь с рецептором, образуют лишь субоптимальный комплекс и блокируют дальнейшую его трансформацию и клеточный ответ.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ СОСТОЯНИЙ

До настоящего времени единой классификации ГА нет. Большинство исследователей выделяют две их основные формы:

Кроме того, различают ГА:

ОВАРИАЛЬНАЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ

Овариальная ГА - состояние, при котором источником избыточной продукции андрогенов служат яичники.

Изменения в яичниках, приводящие к ГА, могут быть опухолевыми (андроген-синтезирующие опухоли яичников). Гормонально неактивная опухоль также может вызывать гиперплазию клеток и стромы и способствовать усилению секреции андрогенов.

Из неопухолевых форм наиболее частая причина ГА яичникового генеза - синдром поликистозных яичников (СПКЯ). До настоящего времени, несмотря на длительность изучения данной патологии, СПКЯ остается синдромом-загадкой. Продолжаются дискуссии по вопросам диагностики и лечения этого заболевания. Это связано как с широкой изменчивостью клинических, диагностических данных, так и с отсутствием «золотого стандарта» диагностики СПКЯ.

Начало изучению патологии, именуемой в настоящее время СПКЯ, было положено более 150 лет назад, в 1844 г., когда A. Cherean (Париж) представил морфологическую картину склерокистозных изменений в яичниках.

Синдром овариальной ГА неопухолевого генеза, или гиперандрогенная дисфункция яичников, согласно классификации ВОЗ, больше известна в мировой литературе как СПКЯ, или синдром Штейна-Левенталя (историческое название). В отечественной литературе можно также встретить другое название - «синдром склерокистозных яичников». Частота данной патологии среди гинекологических заболеваний значительна, и, по данным различных авторов, составляет от 1,8 до 11% и более. Распространенность СПКЯ, по данным различных авторов, составляет от 0,6 до 11% в структуре эндокринного бесплодия у женщин.

Основополагающая публикация о гиперандрогенной дисфункции яичников принадлежит С.К. Лесному (1928), который сообщил об успешном лечении пациентов с олиго- и аменореей путем клиновидной резекции яичников. Однако еще в 1915 г. Я.К. Хачкарузов опубликовал описание двустороннего увеличения яичников (в 2-3 раза) у пяти женщин с нарушениями менструального цикла, прооперированных по поводу подозрения на внематочную беременность. В 1930 г. Е.Е. Гиговский представил гистологическую картину склерополикистозных яичников. Только в 1935 г. Ф.И. Штейн и М.Л. Левенталь описали 7 женщин с гирсутизмом, страдавших бесплодием, аменореей или ановуляторной олигоменореей на фоне ожирения, у которых были обнаружены увеличение яичников и их изменения поликистозного характера.

В течение длительного времени диагностическими критериями СПКЯ служили перечисленные выше клинические признаки, которые не утратили своего значения и сегодня. Однако, по данным ряда авторов, примерно в 40% случаев, при гистологически подтвержденном СПКЯ, размеры яичников не были увеличены и в 46% случаев не было утолщения капсулы яичника. Кроме того, в одном из опубликованных исследований представлены не совсем обычные результаты гистологического исследования ткани яичников при СПКЯ, при котором было обнаружено, что очаги тека-клеток с проявлениями лютеинизации, аналогичные клеткам внутренней теки, располагаются в строме яичника отдельно от фолликулов. Данные гистологические проявления А. Френкель (1943) охарактеризовал как гипертекоз яичников, позднее получивший название «стромальный текоматоз яичников». В 1962 г. М.И. Бронштейн выделила стромальный текоматоз в самостоятельную морфологическую форму на основании обнаруживаемой гиперплазии межуточной ткани яичников и появления в ней групп эпителиоидных гипертрофированных клеток, формирующих очаги различного размера вне всякой связи с фолликулами. Именно они (скопления эпителиоидных клеток) являются основным источником ГА при стромальном текоматозе яичников.

СПКЯ - мультифакторная патология, в патогенез которой включаются регулирующие механизмы (секреция рилизинг-гормона, ЛГ и выделение тропных гормонов гипофиза) и местные факторы, участвующие в процессе синтеза стероидов яичников. В результате происходят структурные изменения яичников, развиваются ГА и относительная гиперэстрогения, определяющие клиническую картину заболевания.

Подавляющее большинство исследователей считают, что СПКЯ - клинический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением гонадотропной функции гипофиза, хронической ановуляцией, ГА, олигоменореей, ожирением и бесплодием.

В мае 2003 г. в Роттердаме (Нидерланды) на симпозиуме, посвященном СПКЯ, было принято решение об установлении диагноза «СПКЯ» на основании двух из трех критериев:

Кроме того, было отмечено, что исследование метаболического статуса пациентки не является необходимым для постановки диагноза. Вышеперечисленные критерии также были подтверждены в 2012 г. в Роттердаме (Нидерланды).

Структурные изменения яичников при этой патологии хорошо изучены и характеризуются:

В работе группы итальянских ученых определены особенности эхографической картины при СПКЯ. Отношение площади стромы к общей овариальной площади (S/A) >0,34 можно считать «золотым параметром» для постановки диагноза «СПКЯ». Специфичность метода - 97,0%.

В 2006 г. Р. Азиз и соавт. завершили пятилетнее исследование, посвященное оценке распространенности различных патологических состояний, сопровождающихся клинически очевидным избытком андрогенов. Из 873 пациенток с объективно подтвержденной ГА у 0,2% наблюдали андрогенсекретирующие опухоли, у 0,6% - классическую форму дефицита 21-гидроксилазы, у 3,1% - ГА на фоне инсулино-резистентности (ИР) при наличии негроидного (черного) акантоза, у 4,7% - идиопатический гирсутизм. В 82% наблюдений был четко диагностирован СПКЯ. У 6,75% пациенток повышение секреции андрогенов и гирсутизм сочетались с нормальными овуляторными циклами.

Ранее в отечественной литературе было принято различать СПКЯ первичный (болезнь поликистозных яичников) и вторичный (собственно СПKЯ). Зарубежные классификации не предусматривают такого деления, используя термин «СПКЯ» лишь в отношении первичных форм, а вторичные рассматривая в рамках тех заболеваний, симптомом которых они являются. На сегодняшний день отечественные авторы склоняются к такой же тактике.

В.И. Краснопольский и соавт. (2005) среди множества этиологических факторов СПКЯ выделяют наиболее значимые:

Результаты медико-генетического обследования позволили исключить моногенный тип наследования и предположить полигенный (мультифакториальный) тип наследования. Средовые факторы влияют на экспрессию генов, обусловливая клинический полиморфизм СПКЯ. Дочери 85% матерей с СПКЯ страдают этой патологией.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ДИАГНОСТИКЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Патогенез СПКЯ остается не до конца ясным и наиболее дискутируемым вопросом. Несмотря на широкую распространенность СПКЯ, его этиология и патогенез в настоящее время окончательно не выяснены. Однако все больше данных свидетельствует о роли генетических факторов в запуске и формировании этой патологии.

У большинства женщин с СПКЯ наблюдают гиперсекрецию ЛГ. Было идентифицировано два варианта строения молекулы ЛГ, а также исследован ген β-субъединицы ЛГ. Первый вариант является иммунологически аномальным ЛГ, причина образования которого - две мутации во втором экзоне β-субъединицы ЛГ, приводящие к замене Trp (TGG) на Arg (CGG) в 8-м положении и Ile (ATC) на Thr (ACC) в 15-м положении. Эти мутации ведут к структурным изменениям молекулы ЛГ. Этот генетический вариант широко распространен, его частота составляет 18,5%. Наиболее часто он встречается на севере Европы, реже всего - в Азии. Повышенное содержание Т в плазме крови у женщин связано с этим вариантом ЛГ. В ходе одного из исследований авторы показали более высокую частоту этого варианта у женщин с ожирением и СПКЯ и предположили, что этот вариант ЛГ каким-то образом защищает женщин с ожирением от развития симптомов СПКЯ, а его определение может позволить разграничить женщин с высоким и низким риском развития клинических проявлений СПКЯ, особенно при ожирении. Однако исследование в Великобритании показало, что распространение этих мутаций у женщин с СПКЯ не было выше, чем у здоровых женщин. Исследование популяции женщин китайской группы в Сингапуре подтвердило эти данные.

Другой идентифицированный вариант ЛГ образуется в результате единичной миссенс-мутации в третьем экзоне гена β-субъединицы ЛГ, которая заменяет глицин на серин в 102-м положении. Этот вариант ЛГ обнаруживают у 4% бесплодных женщин. Этот вариант ЛГ, очевидно, играет роль в развитии женского бесплодия, но необходимы дальнейшие исследования его физиологической и патофизиологической роли и статистической значимости при различных типах нарушений менструального цикла. То, что повышение ЛГ наблюдают у большинства, но не у всех женщин, страдающих СПКЯ, подтверждает существование и других механизмов формирования этого состояния. Вероятно, существует группа генов, кодирующих не только биосинтез стероидных ферментов, но и связанных с регуляцией секреции и действия инсулина. В настоящее время предложены несколько генов-кандидатов, вносящих вклад в развитие СПКЯ.

Так, идентифицирован ген фермента цитохрома P450 с17α (CYP 17), который катализирует продукцию андрогенов, и чрезмерная активность которого может быть одной из причин СПКЯ. Цитохром P450c17α - фермент с двумя функциями, поскольку обладает 17α-гидроксилазной и 17-, 20-лиазной активностью. В клетках P450c17α превращает ПГ в 17α-гидроксипрогестерон (17α-ОП) за счет 17-гидроксилазной активности, а 17α-ОП - в А за счет 17-, 20-лиазной активности. Клинические исследования обнаружили нарушения регуляции 17α-гидроксилазы, 17-, 20-лиазы у женщин с СПКЯ. Также это подтверждается повышением активности 17α-гидроксилазы и, в меньшей степени, активности 17-, 20-лиазы и вследствие этого повышением содержания 17α-ОП в плазме в ответ на стимуляцию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Первые исследования были направлены на изучение возможной роли CYP 17, гена, кодирующего цитохром P450c17α и находящегося на хромосоме 10q24.3 в развитии СПKЯ. В регуляторной области гена CYP 17 был обнаружен полиморфизм. Это выражалось в замене основания Т на С в 34-й паре от точки инициации транскрипции промоторной области. Предполагалось, что эта замена может изменять регуляцию экспрессии CYP 17, что приводит к повышению синтеза андрогенов. Первоначальные исследования показывали связь данного полиморфизма с СПKЯ, однако дальнейшее изучение данного вопроса показало отсутствие статистически значимых различий в частоте этого полиморфизма между женщинами с СПKЯ и в группе контроля, а также отсутствие связи между этим полиморфизмом и содержанием Т, следовательно, такая замена основания в промоторном регионе гена CYP 17 - обычный полиморфизм, не играющий роли в этиологии СПKЯ или ГА.

Противоречия между результатами этого и предыдущего исследований могут быть связаны с этническими и расовыми различиями изученных популяций, требуя, таким образом, дальнейших исследований.

Другой важный механизм формирования ГА - ИР, при которой нарушается утилизация глюкозы периферическими тканями и, как следствие, развивается компенсаторная гиперинсулинемия. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что у пациенток с СПKЯ развиваются ИР и компенсаторная гиперинсулинемия вне зависимости от наличия или отсутствия у них ожирения. Сниженная чувствительность к действию инсулина in vivo и in vitro позволяет предположить, что отклонения в структуре гена инсулинового рецептора (ИРг) или пострецепторной передачи сигнала может вносить вклад в патогенез СПKЯ.

Первоначальное предположение состояло в том, что резистентность к действию инсулина, характеризующая СПKЯ, может быть связана с отклонением в структуре инсулиновых рецепторов. Эти рецепторы-гетеротетрамерные гликопротеины, содержащие две α- и две β-субъединицы, каждая из которых состоит из 1370 аминокислот. ИРг состоит из 22 экзонов и находится на хромосоме 19.

Существуют данные о стабильном нарушении фосфорилирования ИРг в клетках у женщин с СПKЯ. Было описано повышенное инсулинозависимое фосфорилирование по серину β-субъединицы ИРг в культуре фибробластов кожи 50% женщин с СПKЯ по сравнению с фибробластами женщин группы контроля. Сходное чрезмерное фосфорилирование по серину было выявлено в скелетной мускулатуре. Фосфорилированный по серину ИРг понижает способность тирозина фосфорилировать искусственный субстрат, что позволяет предположить возможность снижения передачи сигнала под влиянием фосфорилирования ИРг по серину, и это вызывает нарушение действия инсулина после связывания с рецептором. Это может быть механизмом ИР у женщин с СПКЯ, но генетическая основа остается неопределенной.

Мнение о том, что, несмотря на хорошую обратимость ИР при снижении массы тела у женщин с ожирением и СПКЯ, сохраняется нарушение первой фазы секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, определило необходимость исследования роли гена инсулина в патогенезе СПКЯ.

В настоящее время известно, что I класс аллелей гена инсулина с мини-сателлитными повторными тандемными последовательностями связан с гипотрофией плода, ускоренной постнатальной прибавкой массы тела и повышенной секрецией инсулина у детей с ожирением. Аллели I класса гена инсулина с мини-сателлитными повторными тандемными последовательностями также связаны с повышением содержания INS м-РНК в клетках поджелудочной железы, повышением концентрации инсулина натощак у детей с ожирением, повышением концентрации инсулина в ответ на потребление глюкозы у взрослых, они же обеспечивают предрасположенность к сахарному диабету (СД) 1-го типа. В одном из исследований было показано, что преждевременное половое созревание у девочек, рожденных с низкой массой тела и имеющих в последующем повышенный риск развития ИР, дислипидемии с формированием сердечно-сосудистой патологии, СД и поликистозных яичников, связан с генотипом гена инсулина с мини-сателлитными повторными тандемными последовательностями.

Ключевой компонент патогенеза СПКЯ и нарушения толерантности к глюкозе - ИР. Уменьшается ИР на фоне применения тиазолидиндионов - синтетических лигандов гена ИР PPARγ. Генетические исследования гена PPARγ позволили обнаружить определенное число полиморфизмов, в том числе Pro12Ala.

ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую концепцию патогенеза СПКЯ. Продолжается интенсивное изучение механизмов развития СПКЯ на уровне гипоталамо-гипофизарного комплекса, яичников, надпочечников, жировой ткани. Подтверждена роль метаболических нарушений, включая аутопаракринные факторы регуляции овариального стероидогенеза. Современные представления о механизмах яичниковой ГА представляют большой практический интерес, так как позволяют проследить взаимосвязь первичных нарушений гормональных и ферментных систем организма с развитием клинических проявлений СПКЯ. В настоящее время в патогенезе СПКЯ выделяют нарушения в четырех различных отделах нейроэндокринной системы, каждое из которых при прочих равных условиях может претендовать на триггерную роль. Это нарушения на уровне яичников, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы и периферических инсулиночувствительных тканей.

Большинство дебатов возникает вокруг вопроса о том, какие нарушения первичны - в гипоталамо-гипофизарной системе или яичнике.

Согласно одной из распространенных гипотез о генезе СПКЯ, в основе пато- и морфогенеза типичной формы СПКЯ лежит первичный, генетически обусловленный дефицит ферментов яичников. Чаще всего встречается нарушение одного из заключительных этапов стероидогенеза - на уровне 19-гидроксилазы: недостаточность этого фермента блокирует превращение андрогенных предшественников в эстрогены. В работах последних лет было показано, что ароматазная активность клеток гранулезы зависит от влияния ФСГ.

Другой встречающийся ферментный дефект - недостаточность 3β-ол-дегидрогеназы, при этом в плазме крови определяют очень высокое содержание ДГЭА и А и значительно повышается концентрация Т. Абсолютный дефицит 3β-ол-дегидрогеназы - достаточно редкая патология (не более 50 наблюдений в мире) и приводит к нарушению синтеза гормонов ниже участка поражения как в надпочечниках, так и в гонадах. Повышение продукции всех дельта-5-стероидов (прегне-нолона, 17α-прегненолона и ДГЭА) при слабо выраженном дефиците 3β-ол-дегидрогеназы может привести к развитию преждевременного адренархе, а в более позднем возрасте - к гирсутизму, нарушению менструального цикла с формированием поликистозных яичников.

Нарушение биосинтеза стероидов в яичниках обусловливает (по механизму обратной связи) дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы, что выражается в нарушении циклической секреции гонадотропинов и, в свою очередь, приводит к гиперплазии стромы, тека-ткани и клеток ворот яичников на фоне уже имеющегося ферментного дефекта стероидогенеза. В итоге в перечисленных структурах накапливаются в избыточном количестве андрогенные предшественники эстрогенов; эти андрогены впоследствии превращаются в эстрон. Часть эстрона превращается в периферических тканях в эстрадиол, но концентрация его в плазме периферической крови не достигает уровня, характерного для середины фолликулиновой фазы менструального цикла у здоровых женщин, лишена предовуляторного и лютеинового пиков и имеет монотонный характер. Следовательно, в формировании СПKЯ важная роль принадлежит гипоталамо-гипофизарной системе как механизму, поддерживающему в дальнейшем первоначально яичниковую патологию. В последние годы ученые склоняются в пользу теории овариального генеза СПKЯ (back to ovary) у пациенток с нормальной массой тела (численность которых имеет тенденцию к увеличению до 50% больных с СПKЯ). Существуют убедительные данные о генетически детерминированном нарушении регуляции цитохрома P450 С17 - ключевого фермента в биосинтезе андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках. Это объясняет частоту сопутствующего повышения секреции ДГЭА-С (до 50%) у этого контингента пациентов. Нарушение же гонадотропной функции у пациенток - вторичный ответ на первичное нарушение овариального стероидогенеза.

ГА при СПKЯ возникает вследствие многих причин. Одна из них - повышение содержания ЛГ в результате нарушения цирхорального ритма выделения ГнРГ и гонадотропинов, формирующегося в пубертатном возрасте, в период становления гормональной функции репродуктивной системы. Возможной причиной служат генетические факторы. Гиперсекреция ЛГ нарушает фолликулогенез в яичниках, стимулирует клетки внутренней теки фолликулов, вызывает их гиперплазию и повышенный синтез андрогенов, преимущественно Т (одного из наиболее сильных андрогенов). Формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток стромы. В результате дефицита ФСГ, необходимого для синтеза ферментов, ароматизирующих андрогены в эстрогены, происходит гиперпродукция андрогенов и дефицит эстрадиола.

Ряд исследователей считают ГА яичникового генеза генетически предопределенной. В проведенных семейных исследованиях обнаружили, что у 24% сестер пробандов с СПKЯ также было диагностировано это заболевание.

По мнению некоторых авторов, теория надпочечникового происхождения поликистозного изменения яичников - одна из распространенных. Повышение концентрации ДГЭА-С в сыворотке обнаруживают, по данным различных авторов, в 25-60% случаев. При этом ведущим фактором в генезе СПKЯ считают увеличение секреции надпочечниковых андрогенов в период адренархе, что повышает экстрагландулярную продукцию эстрогенов, которые, в свою очередь, индуцируют увеличение соотношения ЛГ/ФСГ. В результате повышения секреции ЛГ увеличивается продукция андрогенов яичниками.

Одним из объяснений формирования адренархе является повышение продукции ДГЭА в связи с изменением объема и архитектоники надпочечников с параллельным усовершенствованием качественных и количественных параметров стероидогенеза как в надпочечниках, так и в гонадах. Прежде всего эти изменения связаны с активацией фермента Р450 С17 и снижением активности 3β-HSD. Эти же механизмы лежат в основе формирования овариальной и надпочечниковой ГА.

В начале 1980-х годов было предложено принципиально новое объяснение патогенеза яичниковой ГА. В исследованиях было показано, что большую роль в развитии ГА играет ИР - снижение чувствительности клеток к инсулину и нарушение (уменьшение) утилизации глюкозы периферическими тканями, прежде всего скелетными мышцами. В ответ на это развивается компенсаторная гиперинсулинемия за счет гипертрофии клеток поджелудочной железы (при истощении резервов которой возникает гипергликемия и развивается СД 2-го типа). Поскольку инсулиновые рецепторы несут дефект, его действие реализуется через рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1). Инсулин и ИПФР-1 способствуют усилению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках и строме, а также стимулируют выброс ЛГ. В последнее время эту теорию активно изучают и дорабатывают.

Существует два типа ИР: А и В. Тип А связан с мутацией гена, кодирующего рецептор инсулина, а тип В обусловлен продукцией антител к этому рецептору. Большинство исследователей считают, что ИР при СПKЯ связана с дефектом пострецепторного участка мест связывания инсулина (селективная резистентность к инсулину). Важно отметить, что нарушение пострецепторных механизмов действия инсулина проявляется лишь нарушениями его метаболической функции, тогда как его активность в отношении органов репродуктивной системы сохраняется неизменной.

После связывания инсулина с рецептором происходит аутофосфорилирование тирозинового основания интрацитоплазматической части рецептора, что позволяет в дальнейшем фосфорилировать другие внутриклеточные субстраты, такие как, например, IRS-1 (insulin receptor substrate-1).

В настоящее время доказано, что у пациенток с СПКЯ существует некий генетический дефект с двойным действием: аутофосфорилирование серина (вместо тирозина) в структуре инсулинового рецептора и гиперфосфорилирование, и активация фермента P450 C17, обеспечивающего биосинтез андрогенов яичниками и корой надпочечников. Во-первых, подавление тирозинфосфорилирования вносит изменения в работу рецептора, создавая условия для резистентности к инсулину и, следовательно, для развития гиперинсулинемии. Во-вторых, усиление активности цитохрома Р450 С17, обладающего свойствами ферментов 17-, 20-лиазы и 17α-гидроксилазы, сопровождается гиперпродукцией андрогенов: прегненолон-17-гидроксипрегненолона-ДГЭА и ПГ-17-ОНР-А.

Двойственный эффект фосфорилирования серина упоминается сегодня как один из ведущих патогенетических механизмов СПКЯ. Его относят к группе так называемых бережливых генов. Активацию синтеза андрогенов рассматривают как защитную реакцию организма в ответ на угнетение процессов метаболизма при ИР. В условиях относительного дефицита инсулина (при ИР) образование аденозинтрифосфата уменьшено вследствие гликолиза, что приводит к снижению анаболических процессов в тканях. Усиление анаболических процессов компенсируется с помощью ГА. Увеличение секреции андрогенов яичниковой тека-тканью, стромой и сетчатой зоной коры надпочечников приводит к нарушению циклических процессов, овуляция становится невозможной и развивается СПКЯ.

Считают, что дефект фосфорилирования встречается не более чем у 50% пациенток с СПКЯ, но он не характерен для других форм ИР (ожирение, СД 2-го типа). У другой группы женщин с СПКЯ обнаруживают патологию пострецепторного взаимодействия инсулина с «мишенями», о которых было сказано выше.

Таким образом, развитие СПКЯ на фоне генетически обусловленной ИР и компенсаторной гиперинсулинемии представляется в настоящее время ведущей теорией развития этой патологии. Распространенность ИР среди пациенток с гиперандрогенной дисфункцией яичников чрезвычайно велика: ИР наблюдают у 100% пациенток с ожирением и у 26-41% пациенток с нормальной массой тела.

По мнению некоторых исследователей, определяющая роль принадлежит жировой ткани. При ожирении нарушается толерантность к глюкозе по диабетогенному типу. Развиваются ИР и компенсаторная гиперинсулинемия. Вследствие этих метаболических нарушений усиливается синтез андрогенов в адипоцитах и соответственно ароматизация Т в эстрадиол и А в эстрон. Этот процесс носит автономный характер и не зависит от гонадотропной стимуляции. Таким образом, жировая ткань служит источником андрогенов и эстрогенов (в основном эстрона) внегонадного происхождения.

Различия в патогенезе, преобладание того или иного механизма позволяют выделить два основных механизма формирования СПKЯ:

При ожирении имеет место ИР и, как следствие, гиперинсулинемия, что приводит к повышению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках (как было указано выше). У женщин с нормальной массой тела повышенное содержание гормона роста стимулирует синтез ИПФР в клетках гранулезы, который, в свою очередь, паракринным путем влияет на тека-клетки. В сочетании с увеличением содержания ЛГ это приводит к гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и при ожирении. Kак видно, эти две формы СПKЯ различаются лишь пусковым механизмом, а в результате увеличивается синтез андрогенов в яичниках.

Согласно последним данным, одним из маркеров СПKЯ может служить антимюллеров гормон. В исследовании, проведенном Е.Э. Гродницкой и соавт. (2013), обследованы 62 женщины в возрасте от 23 до 35 лет с СПKЯ. Kонтрольную группу составили 67 здоровых женщин, сопоставимых с основной группой по возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Диагноз СПKЯ устанавливался на основании критериев консенсуса ESHRE/ASRM. Уровень антимюллерова гормона был достоверно значимо выше у женщин с СПKЯ в сравнении со здоровыми женщинами. На основании ROC-анализа в качестве оптимального порога отсечения для антимюллерова гормона принято значение 4,96 нг/мл, для которого чувствительность диагностики СПKЯ составила 72,1%, а специфичность - 90,2%. Уровень антимюллерова гормона характеризовался высокой чувствительностью и специфичностью в качестве диагностического критерия СПKЯ.

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ

ГА надпочечникового генеза может быть обусловлена гиперплазией коры надпочечников либо развитием в ней опухоли (андростеромы, кортикостеромы).

Наиболее часто встречается патология надпочечников в виде врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), который обнаруживают у 30-50% женщин с ГА. Это клинический синдром или симптомокомплекс, обусловленный врожденной неполноценностью ферментных систем коры надпочечников, участвующих в синтезе кортикостероидов. Считают, что это заболевание генетически обусловлено и связано с системой главного комплекса гистосовместимости (HLA).

Частота заболевания в популяции, по данным различных авторов, варьирует от 1 на 3500-5000 до 1 на 10 000-15 000 рождений.

Наиболее часто, приблизительно в 90% случаев, заболевание связано с дефицитом 21-гидроксилазы (P450 С21) - микросомального фермента, представленного в коре надпочечников, который катализирует преобразование 17-ОП и ПГ в 11-дезоксикортизол и дезоксикортикостерон соответственно. У человека этот фермент кодируется геном CYP 21. При этом блокируется синтез кортизола на уровне 17α-ОП, а избыток последнего приводит к увеличению продукции андрогенов, синтез которых не нарушен. Избыток андрогенов, образующийся в надпочечниках, и составляет главное звено патогенетического механизма, определяющее развитие всех проявлений заболевания. В 20% случаев - дефект полный, в 80% - частичный, при котором отмечают неклассическую форму синдрома с поздним началом заболевания. При абсолютном блоке синтеза кортизола жизнь организма невозможна. В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вызвавшего недостаточный синтез кортизола, выделяют 6 вариантов врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Вирильные формы условно подразделяют на:

Врожденные формы сопровождаются признаками гермафродитизма и диагностируются уже при рождении. Гораздо труднее диагностировать поздние и особенно латентные формы ВДKН. Вирильная форма синдрома связана с частичной недостаточностью 21-гидроксилазы, что вызывает гиперпродукцию 17-ОП и его основного метаболита - прегнантриола, а также стероидов с андрогенными свойствами. Эта форма заболевания наиболее распространена и встречается в 90-95% всех случаев врожденного ВДKН. Kак правило, при этом наблюдается компенсация функции коры надпочечников в результате повышения секреции АKТГ, т.е. уровень кортизола в крови снижается незначительно или определяется на нижней границе нормы. Повышение секреции АKТГ приводит к значительному образованию ДГЭА-С, ПГ и 17-ОП. Можно предполагать, что до определенного возраста слабо выраженный дефицит 21-гидроксилазы компенсируется за счет гиперплазии надпочечников. При усилении работы надпочечников (адренархе, эмоциональные стрессы, травмы головы, инфекции, выраженная интоксикация, начало половой жизни, беременность, роды и другие состояния, приводящие к максимальному функциональному напряжению коры надпочечников) этот дефицит проявляется, и признаки андрогенизации манифестируют. Избыточное количество андрогенов тормозит выделение гонадотропинов и нарушает циклические процессы в яичниках. Отмечают подавление роста и созревания фолликулов на ранних стадиях фолликулогенеза. Проявлением ГА могут быть множественные угри, пористая жирная кожа лица и спины, гипертрихоз, выраженный обычно не очень сильно. Менархе у большинства пациенток наступает в 14-16 лет, менструации нерегулярные, с тенденцией к задержкам, может возникнуть аменорея.

Поздно проявляющаяся недостаточность 21-гидроксилазы характеризуется относительно легкими ферментативными нарушениями с поздним началом клинических проявлений, протекающих как «идиопатический гирсутизм» или СПKЯ. Среди женщин с гирсутизмом это заболевание встречается в 1,5-6% случаев. Из-за частичного блока

21-гидроксилирования на пути биосинтеза кортизола синтезируется и накапливается большое количество 17-ОП, что и служит диагностическим признаком. Целесообразно определять базальную и стимулированную концентрацию 17-ОП, так как базальные концентрации гормонов коры надпочечников подвержены значительным колебаниям. Таким образом, повышение уровня 17-ОНП, ДГЭА-С, Т не менее чем в 6-8 раз служит дифференциально-диагностическим критерием в пользу неклассической формы ВДKН.

В ряде случаев трудности диагностики ВДKН объясняются клиническим полиморфизмом заболевания, обусловленным рядом причин. Это связано с тем, что недостаточность 21-гидроксилазы может сочетаться с другими генетическими дефектами, например нарушением кариотипа, снижением активности 5-α-редуктазы в органах-мишенях. Возможно также сочетание недостаточности 21-гидроксилазы и других ферментов, участвующих в синтезе стероидов.

Нередко при пубертатной форме ВДKН развивается СПKЯ. Патологические процессы в этом случае протекают в следующей последовательности.

Вклад сетчатой зоны коры надпочечников в гиперпродукцию андрогенов при СПKЯ составляет приблизительно 50%. В одном из исследований получены доказательства, что гиперпродукция андрогенов надпочечниками осуществляется по механизмам, сходным с таковыми в овариальной ткани (стимуляция P450 C17, активация рецепторов инсулина и ИПФР-1). Содержание андрогенов надпочечникового происхождения у пациенток с СПKЯ определяли до и после хирургического вмешательства на яичниках (клиновидной резекции яичников). После лечения отмечали снижение концентрации ЛГ, базальной концентрации А, Т, АKТГ-стимулированных показателей А и Т, а также отношения 17-ОП/ПГ, А/17-ОП. Не было изменений содержания эстрадиола, ДГЭА, ДГЭА-С, альдостерона и кортизола, т.е. изменению подверглись только гормоны, синтез которых контролируется 17α-гидроксилазой.

Существует мнение, что, кроме активации P450 C17, у пациенток с СПКЯ имеют место мутации гена, контролирующего биосинтез CYP 21. Дефицит фермента 21-гидроксилазы, признанного «виновником» ВДКН, возможно, выражен в меньшей степени.

Фенотипическую гетерогенность, характерную для ВДКН, связанной с дефицитом 21-гидроксилазы, можно объяснить разновидностями мутаций CYP 21. С целью поиска измененных локусов, ответственных за фенотипическую неоднородность CYP 21, проводили исследования трех образцов дезоксирибонуклеиновых кислот, полученных от 30 девочек с ГА, 14 здоровых женщин группы контроля и 15 женщин с доказанными мутациями CYP 21. Гетерозиготное носительство мутаций CYP 21 чаще встречалось у пациенток с симптоматической ГА (10/30) в сравнении с таковой у здоровых женщин (1/14). Не было обнаружено значительных различий в частоте вариантов мутаций среди этих трех групп. Хотя небольшой масштаб исследования не позволяет делать уверенные заключения, все же авторы отмечают, что мутации CYP 21 имеют тенденцию к бессимптомности. Мутация V 281 L, возможно, проявляется фенотипом, характерным для СПКЯ. Оценка дополнительного изменения локусов среди большого числа пациенток поможет идентифицировать генетические маркеры, связанные с формированием клинико-морфологических признаков СПКЯ. Таким образом, пациенток с предполагаемым СПКЯ можно считать больными неклассическим ВДКН, если удалось подтвердить генетический дефект CYP 21.

Также исследовали различия реакции андрогенов на стимуляцию АКТГ у пациенток с СПКЯ на фоне надпочечниковой ГА и без таковой. Контрольная группа состояла из здоровых женщин репродуктивного периода приблизительно одного возраста и с одинаковой массой тела. Оценивали базальное и стимулированное содержание АКТГ (60 мин), концентрации ДГЭА-С, ДГЭА, общего и свободного Т, прегненолона, ПГ, 17-ОН-прегненолона, 17-ОП и А. Активность ферментов 17α-гидроксилазы, 17-, 20-лиазы и 3β-HSD оценивали по отношению содержания гормона к содержанию его предшественника как до, так и после стимуляции АКТГ. У пациенток с надпочечнико-вой ГА обнаружили значительно более высокое содержание ДГЭА, А и 17-ОН-прегненолона. Это означает, что повышение содержания надпочечниковых андрогенов при СПKЯ связано с повышением реакции 10-ОН-прегненолона на стимуляцию АKТГ.

Исследования подтверждают вклад яичников в повышение 17-ОП у пациенток с СПKЯ. Оценка реакции овариальной секреции на почти физиологические стимулы ЛГ показала, что повышается продукция 17-ОП, но не А или Т. Это изменение отражает ранние нарушения стероидогенеза яичников у пациенток с СПKЯ, вероятно, по типу усиления активности 17α-гидроксилазы.

Таким образом, при СПKЯ действительно отмечают повышение активности 17-α-гидроксилазы и снижение активности 3β-HSD в коре надпочечников. Следовательно, наиболее вероятно, что имеет место генетически детерминированное нарушение регуляции цитохрома P450 C17. В последние годы данная гипотеза нашла подтверждение в многочисленных исследованиях.

Обнаружение источника ГА может представлять значительные трудности, что объясняется сходством клинической картины при различных состояниях. Установление источника ГА предполагает обнаружение неклассических форм ВДKН, часто маскирующихся под СПKЯ. С этой целью показано исследование не только ба-зальной, но и АKТГ-стимулированной концентрации андрогенов в крови - 17-ОП, ДГЭА-С, Т. Сложность диагностики заключается в том, что надпочечниковая ГА не исключает овариальной ГА и СПKЯ. Изучение базального и стимулированного профиля стероидных гормонов в одной из работ показало, что только в 3,6% наблюдений можно с уверенностью предполагать неклассический дефицит 21-гидроксилазы, у 14,3% пациенток подтверждено гетерозиготное носительство гена дефицита этого фермента. В то же время у 82,1% пациенток обнаружили функциональную надпочечниковую ГА на фоне СПKЯ.

Синтез андрогенов надпочечников характеризуют базальная и АKТГ-стимулированная концентрации 17-ОП, кортизола, ДГЭА-С и А. Овариальную ГА оценивают по содержанию 17-ОП и его реакции на ГнРГ. Среди пациенток с функциональной надпочечниковой ГА у 47,83% обнаруживают также функциональную овариальную ГА. Из них у 30,4% есть эхографические признаки поликистозных изменений яичников. Таким образом, по мнению автора, даже умеренные формы ГА необходимо оценивать на предмет нарушений регуляции стероидогенеза и риска формирования СПKЯ. Однако, по мнению ряда авторов, изолированные нарушения функции яичников или надпочечников в клинической практике встречаются редко, а обычно имеет место, сочетанное нарушение функций эндокринных желез.

РЕЦЕПТОРНАЯ ФОРМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

При нарушении периферического метаболизма андрогенов развивается конституциональная (экзогенная, идиопатическая, рецепторная) ГА.

Наиболее сильный андроген - Т. В норме его прямой или опосредованный эффект зависит от ткани-мишени. Так, в мышцах он непосредственно взаимодействует с АРц, обусловливая ростовой и анаболический эффект (андроген-чувствительные ткани). В других тканях-мишенях для проявления андрогенных свойств предварительно требуется превращение Т в ДГТ путем восстановления в 5-м положении под действием 5α-редуктазы. Восстановительная реакция протекает в таких тканях, как волосяной фолликул, сальные железы, наружные половые органы (андроген-зависимые ткани). Механизм действия стероидных гормонов, в том числе и Т, сводится к тому, что сначала они образуют комплекс с внутриклеточными цитоплазматическими рецепторами в тканях-мишенях. Затем гормонорецепторный комплекс транслоцируется в ядро, где влияет на процессы регуляции синтеза белка либо непосредственно, либо подвергаясь дальнейшей трансформации (Т превращается в 5α-ДГТ) перед началом своего действия.

При развитии синдрома ГА без повышения содержания основных андрогенов в плазме крови и при нормальной связывающей способности ПССГ логично предположить повышенную чувствительность тканей-мишеней к андрогенам. В настоящее время установлено, что при идиопатическом гирсутизме в коже действительно повышена активность 5α-редуктазы: происходит ускоренное превращение Т в 5α-ДГТ. Вопрос об увеличении числа АРц остается спорным.

ТРАНСПОРТНАЯ ФОРМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

ГА может развиваться также вследствие увеличения концентрации свободного биологически активного Т на фоне уменьшения образования ПССГ. Синтез ПССГ уменьшается вследствие нарушения функций печени, снижения уровня эстрадиола, а также при гиперинсулинемии.

Нерастворимый в воде Т транспортируется в связанном с белками плазмы состоянии. Около 67% его связано с альбумином и другими белками, 30% связано с ПССГ и только около 3% циркулирует в свободном состоянии.

ПССГ - пептид с молекулярной массой 94 000 Да, состоящий из двух субъединиц, содержащий 30% углеводов. Синтезируется в печени. Kонцентрация ПССГ в плазме крови повышается под действием эстрогенов в 5-10 раз и снижается под влиянием Т в 2 раза. Под действием гормонов щитовидной железы заметно повышается содержание ПССГ, а их недостаток приводит к его снижению. В последние годы показано, что гиперинсулинемия (важный патогенетический механизм овариальной ГА) приводит к достоверному снижению продукции ПССГ. Снижение содержания ПССГ наблюдается также при избытке глюкокортикоидов, гормона роста и при введении прогестинов (кроме медроксипрогестерона). Содержание ПССГ повышено у больных циррозом печени.

Сродство ПССГ к ДГТ в 3 раза превышает сродство к Т, а к эстрадиолу оказывается в 3 раза ниже, чем к Т. ДГЭА и А практически не связываются с этим белком. Связанные с ПССГ андрогены труднодоступны для связывания с рецепторами и действия в тканях-мишенях. Биологический эффект в тканях-мишенях оказывает свободная фракция Т, связанная с альбумином фракция также биологически активна.

Транспортную форму не считают самостоятельной нозологической формой ГА, но клиническое значение этого патогенетического механизма чрезвычайно важно, поскольку все клинические проявления андрогенизации коррелируют с содержанием Т, не связанного с ПССГ.

ЯТРОГЕННАЯ ФОРМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

Обусловлена приемом лекарственных препаратов, обладающих андрогенными свойствами [анаболических стероидов, андрогенов, препаратов для допинга, гестагенов (производных С 19 стероидов: норэтистерон, линэстренол), антигонадотропных препаратов (даназола)]. Препараты, усиливающие только рост волос, называются трихогенами. K ним относят некоторые противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин), глюкокортикоиды (природные и синтетические), транквилизаторы и седативные средства, противоэпилептические препараты [карбамазепин (Финлепсин^♠ )], циклоспорины, интерфероны и др.

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ЗАБОЛЕВАНИЯХ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ

ГА развивается при следующих состояниях:

Особое место занимают системные заболевания, при которых гиперпродукция тропных гормонов гипофиза приводит к активации синтезирующих андрогены клеток яичников и надпочечников. Так, например, при нейроэндокринной форме гипоталамо-гипофизарного синдрома избыток ЛГ вызывает гиперстимуляцию клеток внутренней теки и стромы, что приводит к избыточной секреции андрогенов яичниками. При болезни Иценко-Кушинга увеличение концентрации АКТГ аналогичным образом приводит к избыточной продукции не только кортизола, но и андрогенов клетками сетчатой зоны.

Различные формы гиперпролактинемии также нередко сопровождаются избыточной продукцией ДГЭА-С в надпочечниках, так как ПрЛ ингибирует активность 3β-HSD и тем самым способствует накоплению ДГЭА-С.

Наблюдаемое при акромегалии повышение содержания андрогенов, помимо гонадотропной дисфункции, можно объяснить развивающейся ИР, гиперинсулинемией и повышенным уровнем ИПФР-1.

Поражение гипоталамо-гипофизарной области приводит к нарушению регуляции всей цепи биосинтеза, секреции и метаболизма гормонов. В яичниках и надпочечниках возникают вторичные изменения, нарушается процесс синтеза андрогенов и вследствие этого развивается вирилизация у женщин. Нарушение регуляции всей цепи биосинтеза, секреции и метаболизма гормонов включает в себя несколько механизмов.

Изменение цирхорального ритма выделения гонадолиберина и го-надотропинов приводит к повышению базальной концентрации ЛГ, снижению содержания ФСГ, увеличению соотношения ЛГ/ФСГ.

Повышенное образование гипоталамусом кортиколиберина приводит к гиперпродукции гипофизом АKТГ, что вызывает гипертрофию и гиперплазию коркового вещества надпочечников и избыточное образование глюкокортикоидов и андрогенов.

Гиперпролактинемия способствует повышению чувствительности клеток коры надпочечников к АKТГ, усиливает андроген-стимулирующее действие АKТГ и увеличивает синтез андрогенов в надпочечниках.

Повышенное содержание ПрЛ приводит к угнетению синтеза ПССГ в печени, увеличению активности 5α-редуктазы, оказывает непосредственное стимулирующее влияние на β-клетки поджелудочной железы, приводя к развитию ИР, стимулирует липогенез, приводя к развитию ожирения.

В состоянии стресса продукция андрогенов может увеличиться в 10 раз!

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ. ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

ГА служит одной из визитных карточек эндокринного неблагополучия женской репродуктивной сферы и клинически проявляется тремя группами признаков, отражающих андрогенизацию организма:

Гиперандрогенная дерматопатия

Это состояние относят к основным признакам ГА. Под этим термином объединены поражения кожи и ее придатков, возникающих в результате избытка андрогенов у женщин (акне, себорея, гирсутизм, алопеция).

Кожа - главное звено метаболизма половых стероидных гормонов. Действие андрогенов осуществляется через специфические АРц, которые обнаруживают в различных андроген-зависимых тканях. Основные мишени для половых стероидов в коже - эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты. Под воздействием андрогенов усиливаются дифференцировка и митотическая активность клеток эпидермиса, рост волос, увеличивается синтез межклеточных липидов и т.д.

Kосметические проблемы - наиболее частая жалоба женщин с умеренной ГА. При выраженных косметических дефектах у многих женщин развиваются невротические состояния, которые опосредованно отражаются на состоянии репродуктивной системы. Так, в одной из работ было показано, что длительное течение акне у молодых женщин вызывало выраженные психологические личностные изменения, что, в свою очередь, усугубляло течение других заболеваний. У большинства обследованных женщин невротизация выражалась в тревожности, напряжении, беспокойстве, растерянности, раздражительности, безынициативности и ряде других переживаний, связанных с неудовлетворенностью и социальной недооценкой. По мнению ряда авторов, косметические проблемы в значительной мере усугубляют социально-психологические, межличностные отношения у большинства пациенток, нередко вызывая тревогу, депрессию, снижение качества жизни.

Также показано, что у обследованных пациенток с тяжелым течением акне показатель качества жизни значительно снижен.

Основным клиническим маркером ГА считают гирсутизм. Вместе с тем выраженность этого признака зависит от многих факторов: этнической принадлежности женщины, длительности и глубины патологического процесса, спектра и концентрации секретируемых андрогенов, приводящих к различным вирилизирующим эффектам.

Для определения избыточного роста волос в литературе применяются термины «гипертрихоз» и «гирсутизм», которые иногда путают между собой.

Гипертрихозом принято считать избыточное оволосение на любых участках кожи тела, в том числе на участках, не зависящих от активности андрогенов. Основными причинами гипертрихоза считают генетические особенности, побочное действие некоторых препаратов (препараты йода, кортикостероиды, стрептомицин, циклоспорин, бензилпенициллин, миноксидил и др.). Симптоматический гипертрихоз может встречаться при порфирии, черепно-мозговой травме, истощении, нервной анорексии и др. Есть данные, что гипертрихоз бывает симптомом злокачественной опухоли на ранних стадиях ее развития.

Гирсутизм - избыточный рост терминальных волос в андроген-зависимых областях кожного покрова (область лица, груди, белой линии живота, на крестце, ягодицах, внутренней поверхности бедер и наружных половых органах по мужскому типу).

В зависимости от этиологии и патогенеза различают несколько видов гирсутизма:

Многочисленными исследованиями отечественных и зарубежных авторов доказано значение повышенной продукции андрогенов в патогенезе гирсутизма.

Определенную роль в его развитии отводят изменению рецепции в периферических тканях, а также снижению связывания андрогенов в плазме крови. Полагают, что гирсутизм - это развивающийся синдром, в который вовлекаются как периферические механизмы образования андрогенов, так и изменения гипоталамо-гипофизарной функции.

Действие андрогенов на кожу осуществляется через специфические рецепторы, плотность которых различна на разных участках кожи. Независимо от локализации плотность рецепторов к ПГ выше, чем к андрогенам, эстрогенам. Несмотря на специфичность рецепторов, половые гормоны могут перекрестно реагировать с рецепторами к разным половым гормонам, при этом эффект от связывания ПГ с андрогенными рецепторами может быть как андрогенным, так и антиандрогенным.

Повышение содержания Т яичникового или надпочечникового происхождения индуцирует 5α-редуктазную активность в восприимчивых волосяных фолликулах. Это выражается в локальной продукции ДГТ - активного андрогена, который стимулирует волосяные фолликулы и усиливает рост волос.

В эпидермисе половые гормоны стимулируют рост кератиноцитов и активность меланоцитов. Т индуцирует дифференцировку эпителиальных клеток в эпидермисе и волосяных фолликулах. Рост волос стимулируют андрогены и тормозят эстрогены, действие ПГ окончательно не выяснено.

Особое место занимает влияние гирсутизма на личностные особенности и социальное поведение. Исследования позволили установить, что гирсутизм создает комплекс неполноценности у 41,6% пациенток, а конфликты в семье возникают у 32,7%. Постоянные психические переживания, связанные с развитием гирсутизма, отмечают у 54,5% пациенток. За последние годы стало известно, что психологические проблемы усугубляют гиперпродукцию андрогенов, также отмечена высокая частота стрессов у данного контингента женщин.

Степень и характер гирсутизма могут помочь в определении варианта ГА, поскольку гирсутизм наиболее выражен при ГА надпочечникового генеза. Отмечена неоднозначность гирсутизма в зависимости от существующих клинических проявлений ГА при их внешней, на первый взгляд, однотипности.

Клиническая оценка степени ГА весьма затруднена в связи с трудностью определения большинства параметров и отсутствием общепринятых определений признаков ГА. Кроме того, отдельные симптомы андрогенизации не всегда отражают наличие ГА, так как биологический эффект действия гормонов многоступенчат и зависит от содержания самого гормона; от того, в какой форме - связанной или свободной - он циркулирует; от активности 5α-редуктазы, лимитирующей скорость превращения Т в его биологически активную форму - ДГТ; от количества АРц. Нарушения любого из указанных факторов могут привести к появлению отдельных симптомов различной выраженности.

Для оценки степени гирсутизма применяют различные схемы. В практической работе наиболее часто оценивают патологический рост волос по общепринятой шкале Ферримана-Голлвея с определением среднего гирсутного, гормонального и индифферентного чисел. Оценивают выраженность гирсутизма по балльной системе в 11 андроген-зависимых областях с подсчетом гирсутного числа, которое надежно коррелирует с концентрацией свободного Т и служит наглядным клиническим маркером ГА. У здоровых женщин гирсутное число может быть от 1 до 12, в среднем - 4,5±0,11; гормональное число - 0,93±0,74; индифферентное - 3,58±0,06. Избыточный рост волос на предплечье и голени и гирсутизм после 45-54 лет расценивают как норму.

Продукция и секреция кожного сала также увеличиваются под действием андрогенов и угнетаются эстрогенами; действие ПГ варьирует. Как андрогены, так и эстрогены напрямую стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток в сальных железах. Недавние эксперименты с культурами человеческих себоцитов показали, что эффект андрогенов зависит от локализации сальных желез в различных участках кожи, проявляясь прежде всего в андроген-зависимых зонах.

Фибробласты кожи секретируют гиалуроновую кислоту и коллаген. Как андрогены, так и эстрогены стимулируют синтез и созревание коллагена, но их влияние на химический состав собственно кожи может отличаться. Например, эстрогены подавляют синтез дерматансульфата, тогда как андрогены не влияют на метаболизм гликозаминогликанов в коже. Таким образом, с одной стороны, неоспоримо влияние половых гормонов на функции различных компонентов кожи, а с другой - доказано, что клетки кожи сами принимают активное участие в метаболизме половых стероидов.

Из других симптомов поражения кожи и ее придатков следует указать на появление андроген-зависимой алопеции. Андрогенетическая алопеция была известна уже в 400 г. до н. э. Предположение, что в ее развитии играют определяющую роль андрогены, выдвинул Гиппократ. Однако подробное изучение этого типа облысения началось только в 1942 г. Дж. Б. Гамильтоном. Андрогенетическая алопеция составляет 95% всех типов облысения у женщин и развивается в большинстве случаев к 30 годам. Было установлено, что андрогенетическая алопеция развивается только в том случае, если имеются:

Развитие этого типа облысения обусловлено аутосомно-доминантным геном с вариабельной пенетрантностью и экспрессивностью. Некоторые исследователи предполагают также полигенное наследование. Действие гена реализуется лишь под влиянием андрогенных гормонов, но, что очень важно, повышение их концентрации в крови при этом абсолютно необязательно.

Патогенез этого состояния можно схематично представить следующими этапами.

Вместе с тем в волосяных фолликулах, кроме фермента 5α-редуктазы, также обнаружили ароматазу, трансформирующую Т в эстрадиол, а ДГТ - в эстрон. Образующиеся эстрогены модулируют, по мнению ряда авторов, действие андрогенов, поэтому у женщин, у которых концентрация ароматазы обычно выше, чем у мужчин, развивается андрогенетическая алопеция по женскому типу.

В одном из исследований было установлено, что на лысеющих участках сродство рецепторов волосяных фолликулов к Т и активность 5α-редуктазы выше, чем на не лысеющих. Следовательно, в этом случае большее количество Т превращается в 5α-ДГТ, чем в норме. Это явление получило название периферического андрогенизма. Кроме того, было показано, что периферический андрогенизм не всегда коррелирует с ГА.

По данным литературы, у женщин с генетически детерминированной повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к андрогенам на фоне нормальной концентрации последних в крови алопеция не развивается; при слабо выраженной ГА отмечается андрогенетическая алопеция по женскому типу; при значительной ГА развивается андрогенетическая алопеция по мужскому типу.

По мнению некоторых авторов, андроген-зависимая алопеция, по-видимому, генетически детерминирована, поскольку даже у женщин с выраженным облысением обнаружить избыточную продукцию андрогенов чаще всего не удается. Андрогенетическая алопеция у женщин в сочетании с гирсутизмом, но без признаков нарушения менструального цикла может быть следствием периферического андрогенизма, а не ГА.

Андрогенетическая алопеция протекает с характерной клинической картиной. Пациентки отмечают выпадение волос, которое происходит циклами, чередуясь с периодами ремиссии. В ряде случаев это может сопровождаться ощущением болезненности, парестезиями в области волосистой части головы. Как было сказано выше, андрогенетическая алопеция характеризуется постепенным уменьшением размеров волосяных фолликулов, что соответственно сопровождается уменьшением диаметра волосяного стержня. Кроме того, одновременно происходят изменения в процессе синтеза меланина, и отрастающие истонченные волосы становятся менее пигментированными. Снижение продолжительности фазы анагенеза проявляется в укорочении длины волосяного стержня.

Согласно общепринятой классификации, различают андрогенетическую алопецию по мужскому типу I-V степени и по женскому типу I-III степени.

Алопеция по мужскому типу:

Женский тип андрогенетической алопеции характеризуется наличием очага поредения волос в центрально-теменной области, который имеет овальные очертания. Важным признаком является отсутствие облысения на висках и надо лбом:

Считают, что у женщин развитие II степени алопеции указывает на развитие ГА, обычно вследствие изменений в яичниках; III степень наблюдается, как правило, в преили постменопаузе, а в более раннем возрасте - при патологии как яичников, так и надпочечников.

В связи с тем что характер облысения при женском типе андрогенетической алопеции неспецифичен, в отличие от такового при алопеции по мужскому типу, его следует дифференцировать от облысения, развивающегося при заболеваниях щитовидной железы, трихотилломании, сифилисе, нарушениях функций печени, на фоне приема ряда лекарственных препаратов и т.д.

В отечественной литературе, а нередко и в зарубежной, термины «андрогенетическая алопеция» и «андрогенная алопеция» используют как синонимы. Однако большинство зарубежных трихологов различают эти понятия.

Так, андрогенетическая алопеция развивается у женщин без генетической предрасположенности на фоне значительного повышения содержания андрогенов в периферической крови.

При андрогенной алопеции имеет место совершенно другой механизм действия на волосяные фолликулы, а именно резкое укорочение фазы анагена цикла развития волосяного фолликула, что приводит к развитию телогенового выпадения волос, которое носит диффузный характер с вовлечением в патологический процесс всей волосистой части головы. Это очень важно, так как в данном случае необходимо дальнейшее обследование пациенток для выяснения природы ГА: в первую очередь следует исключать синтезирующие гормоны опухоли половых желез или надпочечников.

Kроме того, ГА может быть при адипозогенитальном синдроме, гиперплазии коры надпочечников, поликистозе яичников, а также развиться на фоне приема некоторых лекарственных препаратов: Т и его эфиров, анаболических стероидов, резерпина, циметидина, эстрогенов, нейролептиков, глюкокортикоидов, кетоконазола, кортикотропина (АKТГ) и др.

Себорея характеризуется нарушением функции сальных желез, количественным и качественным изменением кожного сала, что значительнее всего проявляется на коже лба, в области носогубных складок, волосистой части головы, в верхней части груди и спины. Известно, что себорея и акне - заболевания, характерные для периода полового созревания. В 85% случаев признаки заболевания проявляются от 12 до 25 лет и достигают пика к 13-16 годам. У большинства подростков к 18-20 годам происходит обратное развитие угревой сыпи. Однако у 20% подростков инволюция акне происходит медленнее.

В возрасте 25-35 лет акне встречается у 11% женщин, в возрасте 40 лет - лишь у 5%. В последнее время увеличивается число женщин, у которых акне развивается в возрасте 25 лет и старше. По данным выборочных медицинских осмотров пациенток в возрастной группе от 12 до 30 лет, акне занимает первое место среди заболеваний кожи и косметических недостатков.

Акне может протекать годами и приводить к формированию косметических дефектов в виде стойких рубцов и пигментаций, толерантных к большинству методов лечения. Kосметические проблемы в значительной мере усугубляют социально-психологические и профессиональные проблемы пациенток. Акне часто вызывают эмоциональные нарушения, беспокойство, депрессию, социальную дезадаптацию, межличностные и производственные трудности. По данным некоторых авторов, доля неработающих выше среди людей с акне (64% женщин).

Среди различных клинических разновидностей акне наиболее часто встречаются вульгарные угри (acne vulgaris). Факторы, приводящие к развитию этого дерматоза, разнообразны:

Иногда течение акне могут ухудшать другие экзо- и эндогенные факторы:

Однако основной роли в патогенезе акне они не играют.

Неясность патогенеза и связанная с этим недостаточная эффективность традиционных методов лечения угрей обусловливают актуальность дальнейшего изучения угревой болезни.

Угревая сыпь в лютеиновой фазе менструального цикла - одно из проявлений предменструального синдрома (ПМС). Возможно, причина этого заключается в изменении соотношения ПГ и свободных фракций андрогенов в лютеиновой фазе цикла. Известно, что ГА - основная причина развития акне вследствие гиперреактивности сальных желез. Поэтому акне в 85% случаев встречается у пациентов в пубертатном периоде, когда активируется гормональная функция половых желез. Обострение заболевания, усиление сальности кожи, появление свежих угрей часто происходят за 7-10 дней до начала менструации.

Впервые точку зрения на механизм развития заболевания (акне) высказал в 1921 г. У. Пик, который считал, что себорея и угри возникают в результате дисфункции всей эндокринной системы человеческого организма, , а не гипо или гиперфункции какой-либо одной железы внутренней секреции.

Д.Хэмильтон в 1941 г. первый высказал мысль, что непосредственная причина развития, усиленного салоотделения (себореи) и возникновения ее вторичных проявлений - комедонов и угрей - повышение концентрации мужских половых гормонов (андрогенов) в тканях и жидкостях организма. Для подтверждения своей точки зрения Д. Хэмильтон искусственно вызывал развитие себореи и угрей, назначая свободным от проявления себореи пациентам инъекции Т.

Исследования содержания мужских и женских половых гормонов у пациенток с себореей привели Ф. Лоуренса и Э. Вертгессена (1942) к выводу, что при себорее и угрях в организме происходит относительное (по отношению к эстрогенам) или абсолютное повышение концентрации андрогенов. Данные о количестве андрогенов могут быть получены путем определения содержания в моче нейтральных 17-кетостероидов. У здоровых женщин в суточном количестве мочи содержится 8-14 мг 17-кетостероидов. При себорее содержание 17-кетостероидов повышается.

Увеличение содержания 17-кетостероидов в моче у больных себореей и вульгарными угрями отмечали многие исследователи. Они констатировали подобные изменения у больных с конглобатными угрями и пришли к выводу, что характер эндокринных нарушений в организме при данной клинической форме не отличается от такового при других формах угревой сыпи.

Таким образом, многочисленные исследования гормонального профиля у больных себореей и вульгарными угрями позволяют считать правильным мнение Ф. Лоуренса и Э. Вертгессена (1942), что в организме больных происходит относительное или абсолютное повышение содержания андрогенов. Отношение андрогены/эстрогены в том и другом случае может изменяться или за счет увеличения содержания андрогенов, или за счет уменьшения содержания эстрогенов.

Нарушение гормонального равновесия у пациенток с акне можно образно выразить следующим отношением:

[Андрогены + гестагены (ПГ)]/эстрогены.

При этом всякое уменьшение знаменателя или увеличение числителя предполагает клиническое проявление акне. ПГ оказывает на сальные железы влияние, аналогичное действию андрогенов. Это вполне согласуется с фактом увеличения салоотделения у женщин во вторую половину менструального цикла, предменструальных обострений угревой сыпи и возникновения угрей после введения ПГ.

Наиболее значим из андрогенов, по мнению большинства исследователей, Т. Он активно влияет на метаболические процессы в сальной железе. ДГТ - активная форма андрогенов - усиливает пролиферативную активность сальных желез и липогенез. Циркулирующий в крови Т захватывается сальной железой и под действием 5α-редуктазы превращается в 5α-ДГТ. Последний стимулирует образование дезоксирибонуклеиновых кислот и последующую гиперплазию сальной железы.

Сама сальная железа моделирует андрогенную реакцию, вследствие которой выделение сала может быть различным у лиц с одинаковым содержанием циркулирующего Т. Гиперплазия сальных желез, обусловливающая гиперсекрецию кожного сала и гиперкератоз, особенно выраженный в участках волосяных фолликулов, - основные изменения, происходящие в коже и ее придатках при увеличении количества андрогенов в организме.

В повышении индивидуальной чувствительности АРц кожи большую роль играет фермент 5α-редуктаза. Эту чувствительность определяют присутствующие в клетках сальных желез ферменты: 17β-гидроксистероиддегидрогеназа, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа и 5β-редуктаза. Первые два фермента метаболизируют ДГЭА и λ4-А в Т. Свободный Т переводит в ДГТ 5α-редуктазу. ДГТ служит непосредственным гормональным стимулятором синтеза кожного сала. В одном из исследований обнаружено, что у пациентов с себореей повышенное содержание ДГТ в коже. Исходя из этого, по мнению авторов, повышенная чувствительность органов-мишеней к андрогенам может проявляться в усилении метаболизма Т в ДГТ в клетках-мишенях кожи у пациентов с акне с увеличением содержания ДГТ в пораженной угрями коже при нормальном содержании циркулирующего Т.

Некоторые авторы считают, что стресс (например, эмоциональное напряжение, недосыпание) может приводить к временному повышению продукции кожного сала и усилению угревой сыпи вследствие преходящего усиления продукции гормонов коры надпочечников через систему гипофиз-надпочечники. У пациенток с себореей было отмечено изменение содержания тропных гормонов (фоллитропина, лютропина, соматотропина) передней доли гипофиза, выражавшееся в достоверном снижении их содержания в крови на фоне повышения концентрации Т. При изучении функции надпочечников у женщин с угревой сыпью не установлено корреляции между тяжестью угревой сыпи, концентрацией андрогенов в плазме и реакцией андрогенов плазмы в ответ на введение АКТГ.

Полагают, что секреция андрогенов надпочечниками в большинстве случаев слегка повышена у пациентов с угревой сыпью и вряд ли это может быть единственной причиной угревой сыпи хотя бы потому, что у многих лиц как с угревой болезнью, так и здоровых, концентрация андрогенов в плазме одинакова. Повышенная чувствительность сальных желез к андрогенам или повышенный местный метаболизм андрогенов до сильно действующих метаболитов можно рассматривать как альтернативные или сопутствующие механизмы патогенеза угревой сыпи.

Другой аспект проблемы акне - генетическая предрасположенность к этому заболеванию. По данным литературы, вероятность развития акне у подростков в случае наличия угревой сыпи у обоих родителей составляет 50-60%. По данным K.Н. Суворовой (2006), генетические факторы служат пусковым моментом в развитии акне. Разная экспрессивность и аллельные вариации генов, детерминирующих развитие и функциональную способность сальных желез, ферментов и гормонов, в немалой степени определяют тяжесть клинических проявлений. Kроме того, можно встретить сообщения о ядерном R-факторе, определяющем генетическую предрасположенность. Этими фактами, вероятно, можно объяснить развитие быстро проходящих физиологических акне у одних пациентов и тяжелых форм - у других.

Классификация акне. В настоящее время нет общепринятой классификации, а имеющиеся построены на основании клинической картины с учетом экзо или эндогенных факторов либо оценке степени тяжести.

По клинической картине различают:

ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Диагностика СПКЯ основана на регистрации клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, оценке менструальной, овуляторной функции, а также морфологии яичников с помощью ультразвукового исследования органов малого таза.

В настоящее время для диагностики СПKЯ используются критерии Национального института здоровья США (NIH) (1990), пересмотренные в 2012 г.; согласованные критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE), принятые в Роттердаме (2003), и пересмотренные в 2012 г. и критерии Общества по гиперандрогениям и СПKЯ (AE-PCOS Society) (2006).

СПKЯ диагностируется в том случае, если у пациентки имеются в наличии любые два из трех признаков: олигоановуляция, гиперандрогения и/или гирсутизм, поликистозная морфология яичников при ультразвуковом исследовании органов малого таза. Также проводится оценка степени выраженности акне и алопеции.

Лабораторная диагностика гиперандрогении

Диагностическое значение при СПKЯ имеет повышение в сыворотке крови уровней общего тестостерона и свободного тестостерона, при этом наиболее информативным является повышение свободного тестостерона, ДЭАС и андростендион являются вспомогательными маркерами диагностики СПKЯ.

Kритериями диагностики овуляторной дисфункции являются нарушения менструального цикла. При сохранном менструальном цикле необходимо измерение прогестерона в сыворотке крови на 20-24 дня цикла, и при снижении уровня прогестерона ниже 3-4 нг/мл цикл считается ановуляторным. О наличии хронической овуляторной дисфункции свидетельствует отсутствие овуляции в двух циклах из трех.

В соответствии с согласованными критериями ASRM/ESHRE, принятыми в Роттердаме (2003), для диагностики поликистозных яичников при ультразвуковом исследовании органов малого таза необходимо наличие в яичнике 12 и более фолликулов, имеющих диаметр 2-9 мм, и/или увеличение овариального объема более 10 мл. Для диагностики поликистозных яичников достаточно, если данным критериям отвечает хотя бы один яичник.

Данные критерии не следует применять у женщин, получающих комбинированные оральные контрацептивы. При наличии кист или ассиметрии яичников требуется дополнительное обследование.

При постановке диагноза СПKЯ необходимо проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями щитовидной железы, гиперпролактинемией и неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников.

Kритерием диагностики гипотиреоза является повышение уровня ТТГ выше его нормальных значений и снижение концентраций свободной фракции тироксина. Снижение уровня ТТГ менее нижней границы нормы свидетельствует о гипертиреозе.

Диагностика гиперпролактинемии основывается на определении пролактина сыворотки крови.

Основной критериий диагностики неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (нВДKН) - повышение уровня 17-ОП.

Безусловно значимым для диагностики нВДKН является повышение уровня 17-ОП более 400 нг/дл или 13 нмоль/л.

У пациенток с СПKЯ рекомендуется измерение роста и веса с вычислением индекса массы тела (ИМТ). Для определения типа ожирения рекомендуется измерение окружности талии. В норме окружность талии у женщин европеоидной расы не должна превышать 88 см, а для женщин азиатского происхождения этот показатель должен быть не выше 80 см.

В рамках проведения диагностики СПКЯ важно подтвердить или исключить наличие инсулинорезистентности. В качестве скрининга на нарушение толерантности к глюкозе и СД 2-го типа у пациенток с СПКЯ рекомендовано проведение двухчасового перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы (ПГТТ). Если нет возможности проведения ПГТТ, для скрининга нарушений углеводного обмена у женщин с СПКЯ рекомендуется определение гликозилированного гемоглобина. К клиническим маркерам инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ относится нигроидный акантоз в области кожных складок, чаще шеи, подмышечных впадин, паховой области, которые гистологически характеризуются гиперкератозом и папилломатозом.

Для диагностики метаболического синдрома у женщин необходимо наличие трех из пяти критериев:

ДИАГНОСТИКА ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Диагностика классических форм дефицита 21-гидроксилазы

Классическая форма ВДКН является генетическим, потенциально летальным и имеющим четкий диагностический маркер заболеванием. В связи с этим оптимальным методом выявления ВДКН в настоящее время считается проведение неонатального скрининга, что позволяет поставить диагноз и начать лечение еще в раннем детском возрасте. Поэтому диагностика классических форм во взрослом возрасте обычно уже не требуется. Иногда установление диагноза требуется в старшем возрасте, когда наблюдается несоответствие паспортного и генетического пола или при длительно существующей тяжелой вирилизации.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы основана на определении уровня 17-ОП. При классических формах его уровень обычно значительно превышен - более 300 нмоль/л или более 100 нг/мл. Kроме того, отмечается выраженное повышение уровней тестостерона, андростендиона и других предшественников половых стероидов.

Для окончательного уточнения диагноза и с целью генетического консультирования пациентов используется генетическое исследование на наличие мутаций в гене 21-гидроксилазы - CYP21.

Диагностика неклассической формы 21-гидроксилазы

Для диагностики неклассической формы забор крови на 17-ОП проводят рано утром в фолликулярную фазу цикла (не позднее 5-7 дня), при аменорее - в любой день, строго вне беременности. Нормой считаются показатели >6 нмоль/л или >2 нг/мл.

В случае значений базального 17-ОП более 30 нмоль/л или 10 нг/мл, диагноз нВДKН считается подтвержденным. При пограничных значениях 17-ОП (6-30 нмоль/л или 2-10 нг/мл - так называемая «серая зона»), выявленных минимум при двукратном определении, необходимо проводить дополнительный стимулирующий тест с синактеном (косинтропином, тетракозактидом - синтетическим аналогом АKТГ), что является золотым стандартом диагностики нВДKН во всем мире.

Протокол проведения пробы с синактеном-депо

Диагностика дефицита 11β-гидроксилазы

Основным маркером диагностики ГФ ВДKН является определение 11-дезоксикортизола - основного предшественника кортизола, находящегося над ферментативным блоком, который при классическом варианте заболевания превышает норму более чем в 5-10 раз. Однако в рутинной практике это возможно сделать только в ходе проведения мультистероидного анализа. Поэтому при подозрении на ГФ ВДKН, например при низком уровне калия и активности ренина плазмы вне приема минералокортикоидный препаратов или передозировки глюкокортикоидных препаратов, при повышении артериального давления у пациентов с ранее выявленной вирильной формой заболевания, а также при отсутствии типичных мутаций в гене CYP21, пациента необходимо направить в специализированные центры для уточнения диагноза и подбора терапии.

В клинической картине доминируют признаки гиперандрогении и нарушения менструального цикла у женщин, АГ при этой форме заболевания нет, либо она носит незначительный характер. Диагностировать неклассическую форму 11β-гидроксилазы можно на основании повышения 11-дезоксикортизола при проведении тандемной масспектрометрии. В ряде случаев проводится тест с синактеном, для подтверждения диагноза показатель 11-дезоксикортизола должен в пять раз превышать нормальные значения.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Многообразие патогенетических факторов, приводящих к развитию ГА, диктует необходимость дифференцированного подхода к лечению этого состояния.

Лечение заболеваний, сопровождающихся симптомами андрогенизации у женщин, безусловно, определяется видом патологии, локализацией процесса, степенью тяжести, возрастом и должно быть комплексным, охватывать все звенья и проявления.

Лечение пациенток с ГА направлено на подавление:

Выделяют следующие методы лечения ГА:

При обнаружении опухолей надпочечников или яичников как источника повышенного образования андрогенов применяют хирургическое лечение.

Во всех остальных случаях, в том числе при синдроме ГА у подростков, для устранения симптомов андрогенизации применяют препараты, получившие название «антиандрогены» благодаря способности ограничивать синтез активных андрогенов и их эффекты в органах-мишенях.

АНТИАНДРОГЕНЫ

Антиандрогены - препараты, избирательно подавляющие избыточную секрецию андрогенов яичниками и надпочечниками.

Kлассически антиандрогены - это вещества, которые вступают в конкурентный антагонизм с андрогенами за связывание с АРц. Идеальный антиандроген обладает высокой специфичностью и сродством к рецепторам андрогенов, не проявляя андрогенной активности.

Классификация антиандрогенов:

Препараты выбора в настоящее время - «чистые» антиандрогены и KОK.

Для блокады периферического действия андрогенов при отсутствии гормональных нарушений могут быть использованы нестероидные, «чистые» антиандрогены - препараты, основной механизм действия которых заключается в блокаде периферических АРц и препятствии действию андрогенов. K этой группе препаратов относят флутамид, бикалутамид - нестероидные антиандрогены, лишенные антигона-дотропной, прогестагенной, эстрогенной и глюкокортикоидной активности. Их называют «чистыми» антиандрогенами, поскольку они преимущественно оказывают воздействие на уровне АРц, однако есть данные о снижении на их фоне синтеза андрогенов или/и усилении метаболизма андрогенов. Первоначально препараты использовали для лечения рака простаты у мужчин, а позже - для лечения ГА у женщин. Механизм действия основан в основном на блокаде АРц и незначительном подавлении синтеза Т.

Назначают эти препараты по 250-500 мг в сутки в течение 6 мес и более. Уже через 3 мес отмечают выраженный клинический эффект без изменения концентрации андрогенов в крови. Поскольку эти препараты не обладают контрацептивным эффектом, их можно сочетать с оральными контрацептивами. В ряде исследований продемонстрировано положительное влияние этих препаратов на липидный профиль у женщин с СПKЯ (уменьшение содержания общего холестерина и триглицеридов), что представляет значительный интерес, учитывая тот факт, что у большей части пациенток с СПKЯ отмечают выраженные метаболические нарушения.

По мнению других исследователей, обладая рядом преимуществ по сравнению с другими антиандрогенами, флутамид оказывает выраженное гепатотоксическое действие (обычно в дозе >500 мг).

Применение малых доз препарата (250 мг/сут) улучшает его переносимость, однако все же его необходимо назначать с особой осторожностью и под постоянным контролем активности трансаминаз в сыворотке крови. Некоторые исследователи при лечении женщин флутамидом в дозе 500 мг в день отмечали исчезновение акне через 2 мес от начала лечения.

Другие лекарственные средства, основной эффект которых направлен на уменьшение активности 5α-редуктазы и соответственно продукции андрогенов, взаимодействующих с рецепторами, - спиронолактон и финастерид.

Финастерид в строгом смысле слова не относят к числу антиандрогенов, так как он не взаимодействует с АРц. Это специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы (под влиянием которого происходит образование ДГТ). Впервые препарат был предложен для лечения гиперпластических процессов простаты и облысения по мужскому типу. Для лечения идиопатического гирсутизма у женщин препарат применяют в дозе 5 мг/сут. В этой дозе препарат не оказывает влияния на содержание ЛГ, Т, А и ПССГ, однако значительно снижает концентрацию ДГТ независимо от причины ГА, активно ингибируя 5α-редуктазу 2-го типа, хотя обладает способностью инактивировать и изоформу фермента 1-го типа. Пациенты обычно хорошо переносят лечение финастеридом. Жалобы на головную боль, снижение либидо и боли в желудке отмечаются редко, так же как и сдвиги метаболических параметров. Несмотря на это в России флутамид и финастерид для лечения ГА применяют редко.

Спиронолактон (верошпирон) - антагонист альдостерона, применяется в качестве диуретика при лечении легкой гипертензии, обладает антиандрогенными свойствами, блокируя периферические рецепторы. Также препарат обладает рядом других свойств:

Применение спиронолактона позволяет значительно снизить выделение кожного сала и существенно уменьшить число элементов акне. Положительный эффект от лечения, однако, не коррелирует с изменениями содержания андрогенов в сыворотке. Спиронолактон можно с успехом применять в комбинации с оральными контрацептивами или другими средствами для лечения рефрактерных акне, которые могут быть обусловлены гормональными причинами.

Спиронолактон назначают по 100-200 мг/сут в течение 3 мес, затем дозу снижают до 100 мг/сут. При длительном приеме препарата в дозе 100 мг/сут отмечают уменьшение гирсутизма. Продолжительность лечения от 6 до 24 мес и более.

Kетоконазол широко применяют как противогрибковое средство, однако он обладает способностью снижать продукцию андрогенов благодаря подавлению активности таких ферментов, как 17α-гидроксилаза, 17-, 20-десмолаза и 11-гидроксилаза. На фоне применения препарата отмечают снижение содержания Т, А, ДГТ и ДГЭА-С и одновременно повышение концентрации 17α-ОП. Обычно для лечения проявлений ГА у женщин препарат используют в дозе 300 мг/сут в течение 2-3 мес. Нередки случаи отказа от дальнейшего лечения вследствие плохой переносимости препарата. Один из побочных эффектов кетоконазола - ингибирование ферментов микросомальной системы P450 и, как следствие, подавление синтеза надпочечниковых стероидов. Это, в свою очередь, приводит к снижению содержания сывороточного Т.

Негормональные препараты, оказывающие антиандрогенное действие, целесообразно применять в сочетании с KОK для усиления эффекта и надежной контрацепции (для исключения возможного тератогенного влияния). Kроме того, комбинированное применение антиандрогенов и KОK потенцирует снижение секреции андрогенов.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ И ГИПЕРАНДРОГЕНИИ В ЦЕЛОМ

В настоящее время в лечении ГА наиболее широко применяют KОK с антиандрогенной активностью.

Механизмы действия комбинированных оральных контрацептивов при гиперандрогении

Антиандрогенная активность оральных контрацептивов нового поколения обусловлена мультисистемным действием.

Kомбинация эстрогена и ПГ вызывает угнетение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, приводя к подавлению выброса гонадотропинов - ЛГ и ФСГ, снижению синтеза и секреции андрогенов в яичниках.

Эстрогены непосредственно подавляют образование и секрецию андрогенов в яичниках.

Эстрогены увеличивают концентрацию ПССГ в плазме, приводя к увеличению связывания Т с белками и к снижению концентрации свободного биологически активного Т в плазме крови. Известно, что существует два основных метода лечения неопухолевой формы овариальной ГА - консервативный и хирургический. Конечная цель лечения - восстановление овуляторной функции (что возможно при нормализации овариального стероидогенеза), а также устранение косметических дефектов.

По мнению многих исследователей, КОК наиболее эффективны при ГА яичникового происхождения. Так, КОК используют в комплексном лечении СПКЯ, поскольку их применение позволяет устранить хроническую эстрогенную стимуляцию, снизить содержание ЛГ, купировать симптомы андрогенизации, способствовать уменьшению размера яичников. С повышением ИМТ положительное влияние КОК на продукцию андрогенов и симптомы ГА уменьшаются.

По клиническим данным, наиболее эффективны КОК, содержащие диеногест, ципротерона ацетат (ЦПА), дроспиренон. Существует мнение, что КОК усугубляют гиперинсулинемию, дислипидемию, повышая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2. Однако в популяционных исследованиях не было обнаружено отрицательного влияния КОК на чувствительность к инсулину

При этом авторы отметили значительное уменьшение концентраций общего и свободного Т в крови. Таким образом, мнение об отрицательном влиянии КОК на метаболический гемостаз у пациенток с СПКЯ не обосновано. Тем не менее при развитии дислипидемии у пациенток с СПКЯ целесообразно комбинировать КОК с медикаментозным лечением гиперинсулинемии, на что указывают некоторые авторы.

По данным литературы, лечебная тактика при СПКЯ в течение последних лет претерпела существенные изменения, однако окончательно подходы к лечению еще не определены. Следует признать, что на современном этапе развития науки успех лечения пациентов с СПКЯ связан с восстановлением овуляции и достижением беременности у ранее бесплодных пациенток, а не с излечением этого патологического состояния.

Последовательность лечебных мероприятий при СПКЯ у пациенток с ожирением и с нормальной массой тела различна. При ожирении и признаках ИР на первом этапе лечения снижают массу тела и устраняют метаболические нарушения: назначают диету и медикаментозное лечение (метформин, орлистат). Снижение массы тела на фоне редукционной диеты приводит не только к нормализации углеводного и жирового обмена, но также способствует снижению содержания инсулина, периферического синтеза андрогенов и содержания свободных фракций андрогенов. Kлинически не только нормализуется менструальный цикл, но и ослабляется выраженность кожных проявлений ГА.

Диета предусматривает снижение общей калорийности пищи до 2000 ккал в день, из которых 52% приходится на углеводы, 16% - на белки и 32% - на жиры, причем необходимо, чтобы насыщенные жиры составляли не более 1/3 общего количества жира. Важно также ограничение острой и соленой пищи и жидкости. Очень хороший эффект отмечают при назначении разгрузочных дней, но голодание не рекомендуют в связи с тем, что в процессе глюконеогенеза расходуется белок. Необходимо повышение физической активности не только для нормализации массы тела, но и для повышения чувствительности мышечной ткани к инсулину.

Помимо рационального низкокалорийного питания и увеличения физических нагрузок, в ряде случаев прибегают к назначению медикаментозного лечения. Применение препаратов, способных улучшать нарушенную чувствительность тканей-мишеней к действию инсулина, принято считать одним из новых направлений в лечении гиперандрогенных состояний на фоне ИР.

По мнению многих исследователей, применение с этой целью бигуанидов (метформина и др.), потенцирующих действие инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях, значительно улучшает чувствительность к нему тканей. Основное их действие, приводящее к снижению содержания глюкозы, связано с подавлением глюконеогенеза в печени. Метформин приводит к уменьшению периферической ИР, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, нормализуя липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. Препарат назначают по 1000- 1500 мг/сут в течение 3-6 мес под контролем теста толерантности к глюкозе. В зарубежной литературе приведены данные о снижении содержания андрогенов и восстановлении менструальной функции на фоне применения метформина.

Необходимо учитывать тот факт, что метформин, оказывая влияние на углеводный гомеостаз, способен потенцировать действие инсулина, по-видимому, за счет снижения массы тела на фоне проводимого лечения. Эти данные подтверждены в экспериментальной работе, где показано, что лечение метформином не имеет преимуществ перед назначением одной только диеты женщинам с избыточной массой тела и ГА.

Большие надежды возлагают на сравнительно новую группу препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов, - пиоглитазон и др. Точный механизм их действия, обусловливающий сенсибилизацию тканей к инсулину, неизвестен. Однако в работах ряда авторов было отмечено, что тиазолидиндионы (селективные лиганды специфических ядерных рецепторов гена PPARγ из группы стероид/тиреоидсвязывающих рецепторов) способны индуцировать экспрессию генов, кодирующих синтез белков, которые, в свою очередь, служат транспортерами глюкозы в клетку (GLUT-1, GLUT-4). Очень важно отметить, что терапевтический эффект данной группы препаратов не связан с изменением массы тела.

В одном из исследований было показано, что инсулин-сенсибилизирующие препараты значительно улучшают показатели жирового обмена, повышая концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижая содержание атерогенных липидов (липопротеинов низкой и очень низкой плотности). Kроме того, было показано, что на фоне лечения пиоглитазоном (15-30 мг/сут) значительно повышается чувствительность к инсулину у женщин с СПKЯ и ИР: содержание инсулина натощак и через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) было значительно ниже (р <0,05), чем до начала лечения. Более того, на фоне лечения снизилась концентрация свободного Т, ДГЭА-С.

Таким образом, можно рассматривать тиазолидиндионы как препараты выбора для лечения метаболических и гормональных нарушений у пациенток с гиперандрогенной дисфункцией яичников, особенно в тех случаях, когда нет клинического эффекта от применения только диеты при избыточной массе тела и ГА. Также ряд исследователей предлагает новые терапевтические подходы к лечению СПKЯ с использованием статинов (ингибиторов редуктазы) в качестве корректоров дислипидемии. Статины традиционно используют для снижения уровня холестерина в крови, однако они обладают еще и плейотропным действием, оказывая антиокислительный, противовоспалительный и антипролиферативный эффект. Однако прежде чем вводить статины в стандарты терапии СПKЯ, необходимы дополнительные расширенные клинические исследования.

В литературе также можно встретить данные о влиянии кломифена на систему инсулин-ИПФР. Так, в неконтролируемом исследовании открытого типа было показано, что назначение кломифена в дозе 50-200 мг/сут (по стандартной схеме в течение 5 дней) не приводило к статистически достоверному снижению базальной концентрации инсулина как в группе, отвечавшей на стимуляцию овуляции кломифеном, так и в группе, резистентной к проводимому лечению. Различий в содержании ИПФР-1, ПССГ, ЛГ, ФСГ и андрогенов также не было обнаружено. Однако в другом аналогичном исследовании авторами было показано прогрессивное снижение (максимально на 30%) содержания ИПФР-1 к 5-му дню стимуляции овуляции кломифеном (150 мг/сут). Снижение содержания ИПФР-1 отрицательно коррелировало с повышением концентрации ЛГ, ФСГ, эстрадиола и не зависело от ИМТ. Кроме того, была отмечена обратная корреляция между содержанием ИПФР-1 и возрастом. Вместе с тем в другом исследовании не было установлено статистически достоверной зависимости между содержанием эстрадиола и ИПФР-1 на фоне приема кломифена (50 мг/сут) как в исследуемой группе, так и в группе контроля. Значительного изменения концентрации андрогенов на фоне снижения содержания ИПФР-1 также не обнаружили.

Таким образом, гипотеза о возможном влиянии кломифена на ИР, как было отмечено выше, не подтвердилась. Сведения о влиянии кломифена на содержание ИПФР-1 весьма противоречивы. Однако если даже принять тот факт, что снижение содержания ИПФР-1 в крови обусловлено самостоятельным биологическим эффектом кломифена, вряд ли это может иметь какое-либо практическое значение при лечении овариальных ГА. Учитывая последние данные, снижение содержания ИПФР-1 на фоне лечения кломифеном не приводит к изменению содержания андрогенов в периферической крови.

Наиболее частой ошибкой в ведении пациенток с СПКЯ на фоне ожирения является проведение стимуляции овуляции, в том числе каутеризации СПКЯ при лапароскопии без нормализации массы тела, т.е. метаболических нарушений. Такая тактика лечения не только неэффективна, но и вредна, поскольку на фоне беременности возникают идентичные метаболические изменения, которые характерны для физиологии гестации и являются фоном для развития гестоза.

Лечение СПКЯ на фоне нормальной массы тела направлено на снижение продукции андрогенов, устранение клинических проявлений их повышенной продукции, таких как андроген-зависимые дерматопатии, и стимуляцию овуляции. Для снижения продукции андрогенов предпочтение отдают низкодозированным КОК, содержащим прогестагены с антиандрогенной активностью. Были исследованы различия в эффективности лечения гиперандрогении KОK пациенток с СПKЯ с ожирением и без него. Было отмечено достоверно более выраженное снижение концентрации Т, А, ЛГ после лечения KОK пациенток с СПKЯ, если ИМТ не превышал 25, по сравнению с пациентками с ИМТ более 25. Таким образом, положительный эффект KОK при лечении ГА у пациенток с СПKЯ снижается при высоком ИМТ.

Для подавления секреции андрогенов яичниками успешно применяют, по данным разных авторов, агонисты ГнРГ, причем их эффективность, по мнению исследователей, значительно выше, чем у KОK. Механизм их действия основан на блокаде гонадотропной функции гипофиза и, следовательно, ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. У 75% пациенток с гирсутизмом применение агонистов ГнРГ оказалось успешным, и, по мнению ряда авторов, этот метод лечения наиболее эффективен при функциональной яичниковой ГА. Однако во время лечения агонистами ГнРГ следует помнить о необходимости дополнительного назначения эстрогенов во избежание развития климактерических симптомов.

K хирургическому лечению прибегают в случае неэффективности консервативных методов. Хирургические методы включают традиционное хирургическое лечение - лапароскопическую клиновидную резекцию яичников, электрокаутеризацию и лазерную вапоризацию яичников.

Известно, что ГА сопровождает такие эндокринные заболевания, как ВДKН, нейрообменно-эндокринный синдром, болезнь Иценко-Kушинга и гиперпролактинемию. При этом в яичниках развиваются морфологические изменения, сходные с СПKЯ. В подобных случаях речь идет о так называемом вторичном поликистозе яичников. Основная тактика в этом случае - лечение вышеперечисленных заболеваний.

Основной метод лечения пациенток с надпочечниковой ГА - применение глюкокортикоидов. При недостаточности 21-гидроксилазы, связанной с дефицитом продукции кортизола, это лечение заместительное. При других формах надпочечниковой ГА применение глю-кокортикоидов направлено на торможение кортикотропной функции гипофиза и применяется с целью коррекции. В исследованиях многих авторов показано, что у значительной части пациенток с хронической ановуляцией и ГА обнаруживают легкие дефекты стероидогенеза и функциональную гиперактивность коры надпочечников. Лечебное действие дексаметазона в данном случае не столько носит заместительный характер, сколько способствует устранению избыточной реакции на воздействие стимулирующих факторов, а следовательно, оптимизации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и восстановлению репродуктивной функции.

По данным некоторых исследователей, легкие дефекты стероидогенеза при надпочечниковой ГА могут служить поводом для назначения только КОК без применения глюкокортикоидов.

При надпочечниковых формах ГА не следует назначать КОК в течение длительного времени, так как яичники со временем могут уменьшаться из-за подавления продукции гонадотропинов. Оптимальным считается прием препаратов в течение минимум 3 мес под контролем изменения индекса ЛГ/ФСГ и содержания андрогенов.

Таким образом, исходя из данных литературы, можно сказать, что КОК служат препаратами выбора для лечения различных форм ГА.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

Как известно, все КОК содержат этинилэстрадиол (ЕЕ) и гестагенный компонент. По количеству ЕЕ различают КОК:

Синтетические гестагены (прогестагены, прогестины), входящие в состав КОК, относят к производным нескольких соединений. Производные Т (19-норстероиды):

В зависимости от дозы эстрогена и вида прогестагена КОК могут обладать различным действием:

Селективность прогестагена определяется соотношением его максимальной концентрации, при которой он начинает проявлять свои андрогенные свойства, к минимальному его количеству, необходимому для прогестагенного ответа. Чем выше селективность прогестагена, тем меньше побочных эффектов, связанных с андрогенным действием препарата.

Индекс селективности - это отношение сродства прогестагена к рецепторам ПГ к сродству прогестагена к АРц.

Антиандрогенный индекс KОK рассчитывают как отношение количества ЕЕ к произведению количества прогестагена (с учетом биологической доступности) и андрогенной активности прогестагена.

Следующие эффекты относят к механизмам остаточной андрогенной активности гестагенов.

Идеальный антиандроген должен обладать высокой специфичностью и сродством к АРц, но лишен андрогенной активности. Таким образом предотвращается связывание и последующее действие андрогена. Именно поэтому современные исследования сосредоточены на разработке более избирательно действующих гестагенов с полезными (прогестероноподобными свойствами), которые реже вызывают или не вызывают нежелательные андрогенные и минералокортикоидные эффекты.

Этим требованиям вполне отвечают препараты: ЦПА+ЕЕ (Диане-35^♠), диеногест+ЕЕ (Жанин^♠), хлормадиона ацетат+ЕЕ (Белара^♠), диеногест+эстрадиола валерат (Kлайра^♠) и дроспирено+ЕЕ (Ярина^♠, Джес^♠).

Первые попытки применения гормональных препаратов для лечения ГА относят к началу XX в., когда Моррис в 1913 г. применил таблетированные экстракты из надпочечников, гипофиза и вилочковой железы и у части пациентов с себореей получил ободряющие результаты. После того как Лавренс и Гамильтон в 1941 г. опубликовали работы о нарушениях нормальных соотношений между эстрогенами и андрогенами в организме пациентов с акне и о возможности в известной степени корригировать эти нарушения введением эстрогенов, гормональные препараты для лечения ГА начали применять особенно широко. В последующие годы благоприятные результаты применения женских половых гормонов у женщин с кожными проявлениями ГА были получены многими исследователями. Результаты этих работ свидетельствуют, что лечение эстрогенами показано не всем пациенткам с ГА.

Наиболее обосновано назначение эстрогенов тем пациенткам, у которых лабораторными методами установлено нарушение нормального соотношения между андрогенами и эстрогенами. Были проведены фундаментальные исследования, посвященные лечению некоторых клинических проявлений ГА, а именно акне антиандрогенами.

Одним из первых антиандрогенов был ципротерона ацетат (ЦПА) - производное гидроксипрогестерона. Уникальность этого соединения заключается в том, что он одновременно обладает антиандрогенной и гестагенной активностью, т.е. его можно использовать как для лечения ГА, так и в качестве компонента КОК, что немаловажно. ЦПА конкурентно связывается с АРц и блокирует их на уровне внутриклеточных механизмов. Кроме того, он подавляет циклическую секрецию гонадотропинов и половых стероидных гормонов, тормозит овуляцию и пролиферацию эндометрия, а также потенцирует действие ЕЕ, направленное на стимуляцию синтеза ПССГ печенью, в результате чего снижается свободная фракция андрогенов сыворотки; тормозит секрецию ЛГ гипофизом и снижает выработку Т надпочечниками.

Как показали исследования, применение препарата приводит к снижению содержания Т, но не оказывает существенного влияния на продукцию андрогенов надпочечниками, а также позитивно влияет на нарушенную секрецию гонадотропных гормонов, снижая продукцию ЛГ и нормализуя соотношение ЛГ/ФСГ. Самое важное свойство ЦПА - прямое антиандрогенное действие за счет блокады периферических АРц и препятствия связыванию с ними ДГТ. В органах-мишенях ЦПА подавляет активность 5α-редуктазы I типа (блокируя образование ДГТ из Т), уменьшая тем самым кожные проявления ГА: акне, гирсутизм.

Центральное и периферическое действие препарата позволяет применять его при состояниях как относительной, так и абсолютной ГА. В одной из работ авторы сообщили о нормализации состояния кожи у 90% пациенток с акне на фоне 9 циклов приема КОК, содержащих ЦПА.

Проведенное в ходе исследования сравнение антиандрогенных эффектов КОК, содержащих ЦПА, диеногест и дроспиренон (ДРСП), позволили авторам прийти к некоторым выводам.

Пациенткам с акне 2-й степени тяжести целесообразно назначать КОК, содержащие диеногест, а при 3-й степени - КОК, содержащие ципротерон.

Женщинам, отмечающим обострение акне во второй фазе менструального цикла, лечение целесообразно начинать с KОK, содержащих дроспиренон. Видимого улучшения состояния кожи (регресс акне на 50%) следует ожидать через 3-4 мес лечения.

Прием KОK, содержащих дроспиренон, не оказывает влияния на прибавку массы тела, а напротив, способствует выведению жидкости из организма и, как следствие, снижению массы тела.

Лечение KОK нормализует менструальный цикл и не вызывает дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки.

При хорошей переносимости курс лечения KОK составляет минимум 6 мес, а в отдельных случаях 9 мес и более для профилактики рецидивов.

По данным одного из исследований, ЦПА обладает некоторой глюкокортикоидной активностью, подавляет секрецию гипофизом ЛГ и АKТГ, уменьшая секрецию андрогенов не только яичниками, но и надпочечниками, что позволяет широко использовать KОK, содержащие ЦПА, совместно с глюкокортикоидами в комплексном лечении ГА надпочечникового генеза. Однако, по мнению других авторов, KОK, содержащие ЦПА, обладают слабой глюкокортикоидной активностью, поэтому для лечения надпочечниковой ГА их применяют редко.

Многочисленные публикации зарубежных и отечественных ученых свидетельствуют о том, что KОK, содержащий ЦПА, - препарат выбора в ситуациях, когда отсутствует надпочечниковая и опухолевая причина ГА. Однако даже при этих патологических состояниях препарат можно применять как дополнительное средство лечения.

В результате применения KОK с антиандрогенной активностью удается добиться уменьшения андроген-зависимых проявлений: акне, себореи, гирсутизма, алопеции. Однако, по мнению ряда авторов, несмотря на высокую эффективность антиандрогенного лечения, положительный результат его часто оказывается временным. Это, вероятно, связано с тем, что в основе большинства нарушений лежат генетически детерминированные ферментопатии. Поэтому лечение ГА в настоящее время носит во многом симптоматический характер, и проблема требует дальнейшего изучения.

В 2004 г. в Германии проведено неконтролируемое открытое многоцентровое исследование применения препарата ЕЕ+ЦПА (Диане-35^♠ ). В исследовании участвовала 1161 женщина. Более половины из них (613) вошли в возрастную группу от 20 до 30 лет. Kритериями включения в группу обследования были признаки андрогенизации различной степени выраженности. Максимальная продолжительность обследования составляла 36 циклов. Подавляющее большинство пациенток отметили четкое уменьшение акне на фоне лечения в течение первых 3-4 циклов. Число женщин, у которых незначительно выраженные акне полностью исчезли в течение 3 циклов, составило 162 (26%), соответствующее число при тяжелом поражении - 21 (5%). Для слабо выраженной и резко выраженной себореи соответствующие показатели - 211 (37%) и 23 (12%). Влияние применения этинилэстрадиола+ципротерона (Диане-35^♠ ) на гирсутизм отмечали несколько позже, чем на акне и себорею. Признаки гирсутизма исчезли на протяжении третьего цикла лечения только у 17 из 248 женщин с незначительными признаками гирсутизма на лице. Однако из 20 женщин с выраженными признаками гирсутизма на лице у 10 была достигнута полная ремиссия и у 9 - улучшение к 24-му циклу. Очень хороший контроль цикла, показанный во всех предыдущих испытаниях ЕЕ+ЦПА (Диане-35^♠ ), был подтвержден настоящим исследованием. Препарат оказывал регуляторный эффект на величину кровопотери при менструации и продолжительность цикла у женщин с нерегулярными циклами в анамнезе. Массу тела, измеренную через определенные периоды времени, сравнивали с исходным значением. Колебания массы тела до +2 кг оценивали как ее изменения в пределах физиологических колебаний. С учетом этого стандарта масса тела оставалась стабильной при приеме ЕЕ+ЦПА (Диане-35^♠ ) у 90,1% женщин после 3-го цикла, у 86,6% - после 6-го, у 81,0% - после 12-го, у 76,2% - после 24-го, и у 81,8% - после 36-го цикла. Данное исследование подтвердило ранее полученные данные, что ЕЕ+ЦПА (Диане-35^♠ ) обладает относительно быстрым лечебным эффектом. Причина этого, вероятно, в умеренном угнетении эндогенной продукции 17-эстрадиола в первые 3 мес приема препарата. Это, вероятно, приводит к более благоприятной концентрации эстрогенов в плазме крови и, следовательно, к более быстрому ответу на лечение.

КОК широко применяют для лечения гирсутизма, а это наиболее трудная задача. Механизм действия КОК основан на подавлении синтеза ЛГ, а также повышении продукции ПССГ, что приводит к снижению концентрации свободных андрогенов. Лечение гирсутизма предусматривает блокирование действия андрогенов различными путями:

Непременное условие лечения гирсутизма у женщин с ожирением - нормализация массы тела. Показана четкая положительная корреляция между содержанием андрогенов и ИМТ. Так, на фоне применения ЕЕ+ЦПА (Диане-35^♠ ) средний показатель гирсутного числа через 6 мес лечения снижается примерно на 30%, через 12 мес - на 40%.

Применение ЕЕ+ЦПА (Диане-35^♠ ) при тяжелой степени гирсутизма, не обусловленной опухолевым процессом яичников и надпочечников, сочетают с препаратами ЦПА (Андрокур^♠ и Андрокур-форте^♠ ), обладающими более выраженным антиандрогенным действием. На фоне применения этих препаратов наблюдают выраженный регресс гирсутизма (в 75% случаев), акне исчезают у 90% женщин, происходит достоверное снижение содержания Т в крови. Сходные данные об эффективности высоких доз ЦПА при лечении гирсутизма были получены в другом исследовании. По-видимому, разрешающая доза ципротерона, блокирующая АРц, - 10 мг.

ЕЕ+ЦПА (Диане-35^♠ ) находит также применение в комплексном лечении СПКЯ. Благодаря выраженным гестагенному и антиандрогенному эффектам его применение, помимо регуляции менструального цикла, устраняет хроническую эстрогенную стимуляцию, приводит к снижению содержания ЛГ, уменьшению симптомов андрогенизации, способствует уменьшению размера яичников и повышает эффект стимуляторов овуляции при их последующем применении. Оценка ультразвуковой картины яичников у пациенток с СПКЯ показала, что на фоне применения ЕЕ+ЦПА (Диане-35^♠ ) исчезают признаки поликистоза через 6 мес лечения, а размер яичников возвращается к нормальному через 9-12 мес.

После прекращения лечения КОК возможно возобновление симптомов ГА. В одном из исследований отмечен рецидив акне у 4% пациенток в первый цикл отмены и у 30% - спустя 3 мес. Через 6 мес после отмены КОК, гормональный профиль возвращается к исходному, вновь могут появляться акне и гирсутизм, но морфология яичников при этом не ухудшается.

В конце 90-х годов XX века был синтезирован гестаген дроспиренон (ДРСП), производное спиронолактона. Спиронолактон (Верошпирон^♠ ) - препарат с антиминералокортикоидным действием, оказывающий также антиандрогенное действие за счет блокады периферических АРц (способность дроспиренона блокировать АРц несколько ниже, чем у ципротерона). За рубежом спиронолактон зарегистрирован в качестве антиандрогенного препарата при его применении в суточной дозе 200 мг у женщин старше 30 лет. Однако применение спиронолактона может вызвать нарушения менструального цикла, поэтому при акне его необходимо назначать в комбинации с KОK.

Применение KОK, содержащих ЕЕ+ДРСП (Ярина^♠ , Джес^♠ ) позволяет достичь контрацептивного и противоугревого эффекта и избежать развития побочных явлений, которые наблюдаются при применении препаратов спиронолактона. Противоугревая активность ЕЕ+ДРСП (Ярина^♠ , Джес^♠ ) обусловлена его прямым (блокада ДРСП АРц) и непрямым [антигонадотропная активность, стимуляция ЕЕ и ДРСП синтеза ПССГ печенью, отсутствие вытеснения Т из связи с ПССГ (так как ДРСП переносится кровью в связанном с альбуминами виде)] антиандрогенным действием, а также подавляющим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (блокада ДРСП альдостероновых рецепторов). Последнее свойство ЕЕ+ДРСП (Ярина^♠ , Джес^♠ ) очень важно, особенно у женщин, отмечающих обострение акне во второй половине цикла (обострение акне за счет перифолликулярного отека) и увеличение массы тела за счет задержки жидкости.

Kроме того, показаниями к применению препарата служат проявления ПМС, циклически возникающие психологические, поведенческие и физиологические симптомы, связанные также с задержкой натрия и воды в организме. Задержка натрия и воды во второй половине цикла обусловлена активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы эстрадиолом, ПГ, а также ЕЕ, входящим в состав KОK.

Двойные слепые рандомизированные исследования, позволяющие оценить эффективность и безопасность препаратов ЕЕ+ДРСП (Ярина^♠ , Джес^♠ ), в сравнении с другими KОK показали, что, помимо надежного контрацептивного эффекта, данные препараты оказывают противоугревое действие и способствует снижению массы тела (за счет антиминералокортикоидного эффекта) в среднем на 1-2 кг за 6 мес применения. В группах пациенток, получавших другие KОK, отмечали некоторое увеличение массы тела.

Главные особенности современных ДРСП-содержащих KОK, обусловлены свойствами их гестагенного компонента, обладающего подобно натуральному ПГ, гестагенным, антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектами. Kлиническая фармакодинамика ДРСП была изучена in vitro и in vivo в эксперименте, а также у здоровых женщин репродуктивного возраста.

Доказано, что ДРСП по способности связываться с рецепторами к различным гормонам очень напоминает ПГ, но обладает более выраженной антиандрогенной активностью при отсутствии у него глюкокортикоидной активности. Kак и ПГ, ДРСП не обладает андрогенной, эстрогенной и антиглюкокортикоидной активностью. Экспериментальные исследования показали, что in vivo гестагенная активность ДРСП была сходна с активностью норэтистерона. По антиминера-локортикоидной активности (измеренной по отношению экскреции Na+/K+) ДРСП превышает спиронолактон в 8 раз, а антиандрогенная активность у ДРСП в 5-10 раз выше, чем у ПГ, но ниже, чем у ЦПА.

Антиминералокортикоидное действие ДРСП нивелирует эстроген-зависимую задержку жидкости во внеклеточных пространствах и тем самым предупреждает развитие таких симптомов, как увеличение объема циркулирующей плазмы и массы тела, повышение артериального давления (АД), развитие мастодинии.

Антиминералокортикоидные свойства ДРСП, обнаруженные в доклинических исследованиях, позднее были подтверждены в клинических исследованиях у здоровых женщин. В группе здоровых женщин, получавших ДРСП, по сравнению с получавшими плацебо отмечено увеличение кумулятивной экскреции натрия на 84 ммоль одновременно с повышением содержания альдостерона в плазме и экскреции альдостерона с мочой, что свидетельствовало о том, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система пыталась активно компенсировать антиминералокортикоидные свойства ДРСП. Прямые антиминерало-кортикоидные свойства ДРСП все же преобладали над минералокортикоидным действием альдостерона, в результате чего наблюдалась общая потеря натрия и воды. Между группой ДРСП и группой плацебо не было различий по экскреции калия с мочой и по содержанию калия в сыворотке крови. Исследования показали, что ДРСП достоверно повышает активность ренина в плазме крови, причем этот эффект не зависит от дозы препарата. Вместе с тем у женщин, которые в течение одного менструального цикла (21 день) принимали 0,5-3 мг ДРСП в сутки, был отмечен дозозависимый эффект увеличения концентрации альдостерона в плазме крови. Установлено, что циклическое применение (21 день приема с последующим перерывом в 7 дней) комбинации 30 мкг ЕЕ и 2 или 3 мг ДРСП сопровождается отчетливыми антиминералокортикоидными эффектами.

При этом препарат, содержащий 3 мг ДРСП, оказывал более выраженное влияние на активность ренина и концентрацию альдостерона в плазме крови во время 1-го цикла приема. K 3-му циклу приема различие в эффектах этих двух комбинаций исчезало. Клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови не было отмечено. В последующем было показано, что доза 3 мг ДРСП адекватна 25 мг спиронолактона. Крайне важно, что влияние альдостерона на активность ренина в плазме крови носит обратимый характер, и эти параметры быстро возвращаются к исходным уровням в период, свободный от приема препарата.

С целью оценки влияния препарата на состояние кожи и волос, массу тела, контроль цикла было проведено большое количество наблюдений. На протяжении приема препарата отмечен очень хороший контроль менструального цикла, сопоставимый с таковым при использовании других КОК, содержащих 30 мкг ЕЕ. На протяжении периода адаптации (1-3-й циклы) суммарная частота межменструальных кровянистых выделений в группе наблюдения в 3 раза превышала их частоту до начала приема препарата (кровомазания, но не кровотечения «прорыва»). В 4-6-м циклах частота межменструальных кровянистых выделений существенно снизилась (в 5,4 раза по сравнению с периодом адаптации и в 1,8 раза в сравнении с частотой до начала приема препарата), наблюдались они у 5,1% женщин.

Средняя масса тела уменьшилась на 0,5 кг, сохраняясь у подавляющего большинства женщин стабильной или незначительно снижаясь у некоторых из них.

Таким образом, применение КОК, содержащих ЕЕ+ДРСП (Ярина^♠ , Джес^♠ ) продемонстрировало очень хороший контроль менструального цикла, низкую частоту побочных эффектов, положительное влияние на кожу и волосы при себорее, эффективность при расстройствах предменструального и менструального периодов, а также отсутствие негативного влияния на массу тела и АД. Сходство ДРСП с ПГ в их эндокринных эффектах обусловливает хорошую переносимость ЕЕ+ДРСП (Ярина^♠ , Джеса^♠ ) и более высокую приемлемость применения данных препаратов женщинами. По данным ряда авторов, диуретическое действие препаратов приводит к небольшому уменьшению массы тела в течение первых месяцев приема. Потеря массы тела за 6 циклов приема наблюдалась у 66% женщин. Одновременно со стабилизацией массы тела на фоне приема ЕЕ+ДРСП (Ярина^♠ , Джес^♠ ) отмечалось уменьшение частоты напряжения молочных желез, что также связано с выведением избыточной жидкости.

КОК ДРСП+ЕЕ обладают теми же неконтрацептивными преимуществами, что и другие КОК, а именно:

Принципиально важна способность ДРСП нивелировать ряд неблагоприятных эффектов ЕЕ при отсутствии негативных андроген-зависимых побочных реакций, что значительно повышает приемлемость КОК.

Благоприятным дополнительным действием ЕЕ+ДРСП оказалось влияние на АД. К сожалению, артериальная гипертензия, возникающая на фоне приема КОК, представляет не столько досадный побочный эффект, сколько реальную угрозу для здоровья пациентки и считается одним из показаний к отмене гормональной контрацепции. К повышению АД приводят эстроген-зависимые механизмы, обусловливающие активацию системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Эстрадиол и его синтетические аналоги усиливают минералокортикоидную активность коры надпочечников и одновременно увеличивают синтез ангиотензиногена, но антиминералокортикоидный эффект эндогенного ПГ компенсирует натрий-сберегающее действие альдостерона и стабилизирует состояние ренин-ангиотензиновой системы. Благодаря аналогичному воздействию ДРСП не происходит повышения АД. Это отличает данные препараты от других КОК, на фоне которых у здоровых женщин отмечается хотя и незначительное, не выходящее за пределы нормы, но достоверное повышение АД.

Ряд авторов отмечает положительный эффект приема КОК при ПМС в виде уменьшения психоэмоциональной симптоматики у 18- 33% и жалоб, связанных с задержкой жидкости, у 26-37% женщин. По данным различных авторов, ПМС страдают 30-40% женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом. ПМС - это циклически возникающие психологические, поведенческие и физиологические симптомы, включая нагрубание молочных желез и другие симптомы, связанные с задержкой в организме воды, которые начинаются после овуляции и прекращаются через несколько дней после начала менструации. Диагноз ПМС ставят в том случае, когда эти симптомы отрицательно сказываются на качестве жизни женщины. Еще более тяжело проявляется дисфорический ПМС, при котором изменения настроения настолько сильны и неприятны, что нарушают нормальный образ жизни женщины и ее отношения с окружающими. Несмотря на многообразие причин ПМС и дисфорического ПМС, доказано, что KОK снижают тяжесть их течения. Показано, что благодаря уникальным антиминералокортикоидным свойствам ДРСП препараты ЕЕ+ДРСП по сравнению с другими KОK оказывает более выраженное благоприятное действие на течение ПМС и дисфорического ПМС.

Антиандрогенная активность дроспиренона также вносит свой вклад в уменьшение аффективной симптоматики, поскольку с повышенным в лютеиновой фазе содержанием андрогенов связывают такие проявления ПМС, как агрессивность и раздражительность.

Положительные свойства ЕЕ+ДРСП обеспечивают достаточно высокий уровень психологического и физического комфорта во время применения контрацепции. K 6-му месяцу применения препарата индекс хорошего самочувствия по психологическим шкалам возрастает достоверно и весьма существенно.

Благодаря антиандрогенным свойствам ДРСП препараты ЕЕ+ ДРСП уменьшает себорею и угревую сыпь легкой и средней степени тяжести у молодых женщин. Показано положительное влияние дроспиренона на суррогатные маркеры ГА - применение ЕЕ+ДРСП (Ярина^♠, Джес^♠) уменьшает содержание свободного Т и повышает ПССГ. В литературе имеются многочисленные данные об изучении эффективности препарата ЕЕ+ДРСП по сравнению с KОK, содержащим ЕЕ+ЦПА в лечении женщин с угревой сыпью легкой и средней степени тяжести.

В результате исследований отмечено достоверное снижение числа невоспалительных кожных элементов, уменьшение выработки кожного сала и роста волос на губе и подбородке после 9 мес лечения в обеих группах пациенток при хорошей субъективной переносимости препаратов. При этом у пациенток, принимавших ЕЕ+ДРСП, концентрация общего Т снизилась на 28%, а у женщин, принимавших KОK, содержащий ЕЕ+ЦПА - на 15%. Kонцентрация А на фоне применения обоих препаратов снизилась на 25%.

По данным ряда авторов, на улучшение состояния кожи и волос в течение 3 циклов приема препарата указали 28,5% пациенток, а на уменьшение роста волос на лице - 5,7%. Отсутствовало отрицательное влияние препарата на основные показатели свертывающей системы крови.

Помимо известных KОK с антиандрогенным эффектом, перспективным представляется эстроген-гестагенный препарат, содержащий 30 мкг ЕЕ и 2 мг хлормадинона ацетата (Белара^♠ ). В отличие от натурального ПГ, выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффект хлормадинона ацетата (ХМА) сочетается с антиандрогенной активностью без антиминералокортикоидного действия. Антиандрогенные свойства ХМА реализуются путем конкурирования с андрогенами за связывание с рецепторами в клетках-мишенях, в том числе в тканях волосяных фолликулов и сальных желез кожи, что приводит к снижению выраженности себореи, aкнe, алопеции, гирсутизма и других проявлений вирилизации. Кроме этого, ХМА снижает синтез А и дигидро-эпиандростерона сульфата в яичниках и надпочечниках, уменьшая тем самым уровень циркуляции в крови этих наиболее активных фракций андрогенов.

Сочетание ХМА с ЕЕ в препарате приводит к активации продукции печенью белков (глобулинов), связывающих половые стероиды, и повышению их уровня в плазме крови, что приводит к снижению абсолютного содержания, циркулирующего свободного биологически активного Т крови в 2-3 раза в течение 6 мес приема. Помимо антиандрогенного эффекта, ХМА-содержащий КОК обладает высокоэффективным контрацептивным действием у женщин фертильного возраста, стабилизирует менструальный цикл, хорошо переносится и не вызывает отрицательных влияний на обмен веществ и массу тела.

Следует также остановиться на современном КОК, созданном на основе эстрадиола валерата, являющимся эстрогеном, аналогичным вырабатываемому в организме женщины (Клайра^♠). В проведенном отечественном исследовании изучалась эффективность данного препарата в лечении пациенток с СПКЯ. Проведено клиническое, лабораторное (гормональное, биохимическое), ультразвуковое обследование 20 пациенток в возрасте от 17 до 35 лет, обратившихся с жалобами на нерегулярные менструации и отсутствие беременности. После верификации диагноза «СПКЯ», всем пациенткам с целью лечения в течение 13 менструальных циклов было назначено применение КОК эстрадиола валератадиеногеста в 28-дневном режиме. По истечении данного срока было повторно проведено клинико-лабораторно-инструментальное обследование, в результате которого были выявлены: восстановление регулярного менструального цикла (у 20 пациенток); достоверное увеличение величины матки (p <0,05) и уменьшение размеров яичников (p <0,05); достоверное снижение уровня ЛГ (p <0,05) и изменение соотношения ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) с 2,72 до 1,65, а также повышение уровней эстрадиола (p<0,01) и ПГ (p <0,05).

И, как следствие, отмечалось значительное улучшение состояния кожи (редукция акне, себореи, гирсутизма). Однако, несмотря на положительное влияние данного препарата на клинические проявления ГА, он не зарегистрирован в качестве препарата для лечения андрогензависимой дерматопатии и с успехом применяется с целью терапии обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии. Возможно, это связано с недостаточным количеством исследований по изучению влияния данного препарата на клинические проявления ГА. В основном в многочисленных зарубежных исследованиях проводилось изучение общей эффективности и переносимости, а также влияние на массу тела, показатели гемостаза, контроль цикла. Возможно, вследствие применения эстрадиола валерата вместо ЕЕ при использовании не было выявлено клинически значимых эффектов в отношении большинства гемостатических параметров, которые оставались в пределах нормального диапазона. В ходе исследования контроля цикла в течение 7 циклов показатели массы тела оставались стабильными.

В нескольких исследованиях изучались метаболические изменения после применения KОK, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, по сравнению с другими KОK.

В целом использование препарата приводило к более благоприятному липидному профилю, чем использование трехфазного KОK. Уровень ЛПВП, который существенно снижает риск атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, в группе пациенток, принимавших эстрадиола валерат+диеногест, увеличился на 7,9% к 7-му циклу по сравнению с первоначальными данными, в то время как в группе, которая использовала трехфазный препарат, он уменьшился на 2,3% (p =0,055). Сходные данные были получены также и в другом исследовании.

Таким образом, как относительная, так и абсолютная ГА у женщин может служить поводом для назначения KОK с антиандрогенной активностью, однако только правильная постановка диагноза, определение по возможности источника ГА, индивидуальный подход к лечению, учет противопоказаний к каждому его виду, пересмотр схемы лечения в зависимости от клинического эффекта служат залогом успешного лечения в целом, в том числе и с использованием антиандрогенов.

В настоящее время ГА занимает одно из ведущих мест в структуре гормональных нарушений, приводящих к различным осложнениям гестационного периода. Поэтому выявление источника чрезмерного синтеза андрогенов чрезвычайно важно, так как при подготовке к беременности и при ее ведении тактика зависит от источника гиперпродукции андрогенов. Однако разнообразие и однотипность клинических проявлений при разных источниках избытка андрогенов создают определенные трудности в диагностике, обусловленные прежде всего изменениями метаболизма стероидов в связи с формированием фетоплацентарного комплекса и высокой активностью стероидогенеза у плода. Нормативные уровни андрогенов, разработанные и предложенные производителями тест-систем, не учитывают особенности секреции гормонов, возникающие во время беременности, что может послужить источником ошибок на постаналитическом этапе. Кроме того, отсутствие референтных интервалов уровней общего Т и ПССГ не позволяет определиться с преимущественным источником избыточного синтеза андрогенов. Отсутствие разработанных нормативов для уровней ДГЭА-С и 17-ОП с учетом особенностей их метаболизма в период гестации способствует гипердиагностике неклассической формы врожденной ферментопатии в период гестации как следствие необоснованного назначения супрессивной глюкокортикоидной терапии.

В связи с этим определение источника избыточного синтеза ан-дрогенов у беременных часто представляет определенные трудности. Поэтому современные подходы к дифференциальной диагностике ГА предполагают проведение полного обследования и верификации диагноза еще на этапе планирования беременности.

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ И БЕРЕМЕННОСТЬ

При беременности происходят значительные изменения функции надпочечников за счет увеличения продукции стероидных гормонов (эстрогенов, кортизола), необходимых для нормального развития плода.

Уровень транспорта кортизола значительно повышается при беременности за счет увеличения уровня эстрогенов. Общее количество кортизола увеличивается, но уровень свободного, биологически активного кортизола остается неизмененным.

В процессе беременности значительно увеличивается уровень кортикотропного рилизинг-гормона (KРГ) как результат его продукции плацентой (Sasaki A. et al., 1989). Плацентарный KРГ стимулирует систему плода гипофиз-надпочечники и играет в результате этого большую роль в созревании плода, а также в родоразрешении как один из возможных триггеров родов (McLean M. et al., 2001).

Уровень АKТГ практически в 2 раза выше при беременности после I триместра, чем до беременности, частично за счет плацентарного АKТГ, который не подавляется глюкокортикоидами, но сохраняет нормальный циркадный ритм - высокий уровень АKТГ утром и низкий вечером.

Kак материнский, так и плодовый уровни АKТГ значительно увеличиваются после 16-20 нед беременности и особенно вместе с кортизолом в момент родов. Уровень общего кортизола, т.е. связанного с кортизол-связывающим глобулином, увеличивается в 2-3 раза при беременности, но увеличивается и уровень свободного кортизола (Garner P., 2002).

Уровни основных андрогенов, продуцируемых корой надпочечников (А, ДГЭА-С), существенно изменяются в зависимости от метаболических изменений, наблюдаемых при беременности: уровни А и общего Т увеличиваются, а уровни ДГЭА-С и свободного Т снижаются. Уровень общего Т в течение физиологической беременности возрастает в несколько раз и составляет от 2,1 до 16,2 нмоль/л (при нормальных уровнях у женщин вне гестации от 0,5 до 4,3 нмоль/л).

Вопрос о том, влияет ли избыток Т на плод и его дальнейшую жизнь, пока остается открытым, хотя эта проблема широко обсуждается в литературе.

С 8-й недели беременности вырабатываются Т плода и другие андрогены. Поэтому определение уровней Т, 17-ОН-ПГ и ДГЭА-С в сыворотке крови беременной нецелесообразно ввиду физиологического повышения их концентрации. Необходимо измерять ХГ и α-фетопротеин. Считается, что если наступила беременность, значит ГА нет.

При этом наступление беременности у женщины с ГА любого генеза сопровождается существенным увеличением риска нарушения имплантации плодного яйца, кровообращения в матке, склерозирования сосудов миометрия и хориона, разрыва сосудов, образования ретрохориальных гематом, отслойки хориона, развития истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН), а также создаются предпосылки для внутриутробной вирилизации плода женского пола.

Известно, что избыток андрогенов во время беременности ведет к стазу и склеротическим изменениям в микроциркуляторном русле, повышению ломкости сосудов миометрия и плаценты, что неблагоприятно сказывается на состоянии маточно-плацентарного кровотока и приводит к нарушению функционирования фетоплацентарной системы, развитию плацентарной недостаточности и внутриутробному страданию плода.

По мнению большинства авторов, своевременная диагностика гиперандрогенной дисфункции репродуктивной системы и патогенетически обоснованная терапия позволяют сократить репродуктивные потери на ранних сроках гестации вследствие гиперандрогенного воздействия на хорион. Учитывая тот факт, что ГА оказывает существенное негативное влияние на репродуктивное здоровье женщины и течение беременности, возникает необходимость обследования беременных на наличие ГА и коррекции имеющихся метаболических нарушений.

ГА имеет важное значение в генезе невынашивания беременности, частота которой в популяции составляет от 10 до 35% и занимает второе место среди эндокринных факторов невынашивания беременности, при этом ГА надпочечникового генеза являются ведущим фактором невынашивания у 30% женщин с ГА.

ГА яичникового генеза (СПКЯ) составляет 12-14% среди причин невынашивания беременности, связанных с ГА.

Смешанная форма ГА составляет 57-58% случаев в группе женщин с ГА и привычным невынашиванием беременности.

Прерывание беременности при ГА наступает из-за неполноценности желтого тела и влияния андрогенов на сосуды миометрия, эндометрия и хориона. У 50% беременных с ГА развивается ИЦН.

По данным ряда авторов, наиболее частым осложнением I триместра беременности у пациенток с ГА является угроза прерывания беременности, частота которой варьирует от 65 до 95%. Частота неразвивающейся беременности составляет, по разным данным, от 1,6 до 10,2%; анэмбрионии - 2,6%; частота самопроизвольного выкидыша - 1,4%; частота токсикоза первой половины беременности - 9-26%.

По данным ряда авторов, основными осложнениями II триместра беременности у женщин с ГА являются угроза прерывания беременности (25-69%) и развитие ИЦН (у 7-48% беременных). У 40% пациенток в течение беременности возникает функциональная ИЦН или наблюдается низкая плацентация. Наиболее частыми осложнениями III триместра беременности являются: плацентарная недостаточность (8-64%), гестоз (18-48%), угроза преждевременных родов (6-70%).

В случае несвоевременной коррекции ГА состояний возможно развитие таких осложнений родов, как слабость родовой деятельности (19-48%), несвоевременное излитие околоплодных вод (19-40%), преждевременные роды (5-25%). Осложнения со стороны плода отмечаются в 17-76% случаев, в том числе у 38-76% - хроническая внутриутробная гипоксия плода, у 5-30% - синдром задержки развития плода.

Многочисленные исследования показывают, что количество оперативных родов при ГА гораздо выше, чем при физиологической беременности, и, по данным разных авторов, составляет 20-54% случаев.

Следует отметить, что высокая частота гестационных осложнений при ГА диктует необходимость разработки мероприятий по их профилактике уже с ранних сроков беременности, а также на этапе предгравидарной подготовки.

ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Kак уже было изложено выше, наиболее частой формой ВДKН, включающей более 90% всех заболеваний этого ряда, является дефект 21-гидроксилазы, которая проявляется в классической и неклассической (легкая, стертая или позднего начала) формах.

Второй формой ВДКН при беременности является дефект 11β-гидроксилазы. Третья форма - дефицит 3β-гидроксистероиддеги-дрогеназы.

Другие формы нарушений ферментной системы коры надпочечников не совместимы с беременностью. Соответственно клинические симптомы трех разных форм ВДКН определяются уровнем недостаточности или избытка гормонов в связи с нарушением их метаболизма.

При классическом тяжелом варианте ВДКН заболевание начинается внутриутробно. На ранних этапах беременности структура наружных половых органов эмбриона бипотенциальна. На 7-й неделе беременности гонады мальчика начинают дифференцировку под влиянием каскада тестис-определяющих генов (Parker et al., 1999). С 7-й недели яички плода начинают продуцировать Т, под влиянием которого совместно с ферментом 5α-дегидротестостероном начинается формирование половых органов мальчика (Quigley C. et al., 1995). При отсутствии Т наружные половые органы будут развиваться по женскому типу.

Избыток андрогенов у эмбриона с ВДКН появляется после 8 нед беременности. Увеличение содержания андрогенов и их предшественников не нарушает развитие половых органов мальчика, а у девочки под влиянием избытка андрогенов (и собственных, и материнских) нарушается нормальное формирование половых органов (Grumbach M. et al., 1996).

Особое внимание следует уделять беременной в сроках 13, 24 и 28 нед, когда в эндокринных органах плода начинается активная продукция гормонов, что может сопровождаться повышенной экскрецией андрогенов.

При стертых проявлениях ВДКН беременность наступает у большинства женщин самопроизвольно. Поэтому специальной подготовки к беременности не требуется, если нет сочетания с другими причинами невынашивания.

При классических тяжелых формах ВДКН беременность наступает редко, но при адекватной терапии вполне возможна. Как правило, эти пациентки постоянно получают глюкокортикоиды (преднизолон или дексаметазон), дозы которых подбираются индивидуально с учетом уровней андрогенов. Учитывая врожденный характер стертой формы ВДКН, лечение проводится в течение всей беременности в индивидуально подобранной дозе, которая, как правило, не превышает 0,5 мг. Для предотвращения вирилизации плода на фоне проводимой терапии контроль эффективности супрессии надпочечников плода следует осуществлять путем исследования уровня эстриола у матери. При адекватной супрессии надпочечников наблюдается снижение уровня эстриола. Кроме того, в процессе гестации необходимы контроль за состоянием плода, профилактика плацентарной недостаточности.

Согласно данным литературы, после определения пола плода и получения результатов генетического исследования об отсутствии у плода мутантного гена ВДКН лечение глюкокортикоидами прекращают.

Следует отметить, что прием дексаметазона направлен на лечение матери, а не плода, так как данный препарат через плаценту проходит в незначительных количествах вследствие его разрушения ферментами плаценты. Увеличенный уровень ПГ и ПССГ при беременности может нарушать пассаж андрогенов через плаценту (Dorfman R., 1999).

Экзогенные глюкокортикоиды, проникая через плаценту к плоду, взаимодействуют с очень сильной энзиматической активностью плаценты, что очень важно знать при назначении их при беременности. В связи с разной степенью разрушения этих препаратов в плаценте их биодоступность у матери и плода будет различной: преднизолон, гидрокортизон разрушаются в плаценте в значительной степени, в то время как дексаметазон разрушается только на 50%. Так, по данным Р. Garner (2002), при прохождении через плаценту соотношение мать-плод для глюкокортикоидов составляет: для преднизолона - 10:1, гидрокортизона - 6:1, бетаметазона - 3:1, дексаметазона - 2:1.

Для более оптимального ведения беременности необходимо детальное обследование супругов при этой патологии, выяснение степени мутации генов родителей и возможность передачи плоду.

Причины и механизмы прерывания беременности при ГА надпочечникового генеза остаются неясными. Существует несколько теорий.

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Следует отметить, что большинство пациенток репродуктивного возраста с СПKЯ страдают бесплодием. Однако современные методы терапии СПKЯ позволяют восстановить репродуктивную функцию и подготовить женщин к беременности. Следует отметить, что при СПKЯ тактика подготовки к беременности и ее ведение должны проводиться с учетом разных форм данной патологии.

При наступлении беременности резко увеличивается риск ее осложнений, таких как гипертензия, гестационный СД, внутриутробная гибель плода, плацентарная недостаточность, угроза прерывания (Glueck C. et al., 1999; Haakova L., 2003). У 2/3 пациенток с СПKЯ в процессе беременности развивается ИЦН, что приводит к преждевременным родам. В связи с этим необходимы контроль за состоянием шейки матки и своевременная хирургическая коррекция ИЦН. Довольно частое осложнение III триместра беременности - развитие преэклампсии.

Исход беременности имеет большое значение для пациенток с СПKЯ. Почти у всех (90%) женщин при яичниковой форме СПKЯ после прервавшейся беременности в дальнейшем наступает вторичное бесплодие, прогрессируют гирсутизм, ожирение, у каждой 4-й усугубляются нарушения менструальной функции. При успешно завершенной беременности спонтанное наступление следующей беременности наблюдается у каждой 3-й больной, и рецидив прерывания наблюдается только у 15,7% женщин, а 84,3% женщин завершают повторную беременность без гормональной терапии (по данным НЦАГиП).

Если известно, что у беременной источником андрогенов являются яичники, то назначение глюкокортикоидов нецелесообразно в связи с отсутствием их влияния на продукции яичниковых андрогенов.

Андрогены матери разрушаются в большей степени плацентой и к плоду попадает лишь небольшая часть.

Однако в настоящее время применение глюкокортикоидов, особенно метипреда, достаточно распространено при лечении надпочечниковой ГА во время беременности. В литературе имеются данные о том, что дексаметазон запрещен во время беременности, так как он проходит через фетоплацентарный барьер и подавляет надпочечники плода.

Существует только три показания к назначению дексаметазона во время беременности:

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

Поскольку одним из наиболее частых осложнений беременности, обусловленной ГА, является ее невынашивание и угроза преждевременных родов, следует более подробно остановиться на тактике ведения беременности при данной патологии.

Сейчас не вызывает сомнения, что применение гестагенов при невынашивании беременности, обусловленной ГА, является патогенетически обоснованным. Доказано, что назначение препаратов ПГ (дюфастон, утрожестан) до 12 нед беременности снижает риск преждевременных родов на 35% (Пустотина О.А., 2012). Терапию целесообразно проводить до 16-20 нед беременности, при необходимости до 35-36 нед беременности. Следует отметить, что, по данным многих авторов, не было выявлено корреляции концентрации ПГ в крови и эндометрии, поэтому определение уровня ПГ в сыворотке крови нецелесообразно. Kроме того, с первых недель беременности необходима профилактика плацентарной недостаточности и возможной активации бактериально-вирусной инфекции.

Менее предпочтительными во время беременности являются полусинтетические и синтетические аналоги ПГ, так как они не могут полноценно воспроизвести все эффекты ПГ и обладают нежелательными эффектами для матери и плода.

До недавнего времени натуральный ПГ не мог применяться перорально и местно (вагинально), так как биодоступность его была слабой. Именно поэтому в акушерской практике применялись синтетические аналоги ПГ, каждый из которых имел те или иные модификации молекулы ПГ. Однако все без исключения синтетические аналоги ПГ не имеют естественных метаболитов эндогенного ПГ и не обладают необходимыми свойствами натурального ПГ.

Естественные метаболиты натурального ПГ дополняют и усиливают свойства натурального.

Метаболиты натурального ПГ: α-, β-прегнандиол; α-, β-прегнанолон; α-, β-прегнандион; 20α-дигидропрогестерон; 17-ОН-ПГ.

Утрожестан - микронизированный ПГ, по химической структуре полностью идентичен эндогенному ПГ. Главной особенностью утрожестана является его метаболизм, позволяющий проявлять все физиологические эффекты ПГ. Утрожестан обладает физиологической регулирующей антигонадотропной активностью.

Прогестероновые эффекты утрожестана: прогестагенный; антипролиферативный; антиальдостероновый; антиандрогенный (эффект физиологической регуляции активности андрогенов); токолитический; естественный иммунокорректор беременности; седативный; положительный нейротропный; кардиопротективный; антиатерогенный. Условно воздействие утрожестана на организм можно разделить на генитальный - органы мишени (матка) и экстрагенитальный (системные эффекты, влияние на все органы и ткани, включая молочные железы).

Воздействие на органы мишени:

Свойства ПГ обусловлены не только его прямым действием, но и специфическими свойствами его метаболитов. Так, метаболит 5α-прегнандион уменьшает митотическую активность клеток эндометрия.

ПГ способен регулировать уровень андрогенов, тем самым контролировать уровень мужских половых гормонов в организме женщины. Регуляция осуществляется за счет взаимодействия с ферментом 5α-редуктазой (уменьшение самого активного метаболита - ДГТ), и взаимодействие естественного метаболита 5α-прегнандиона с рецепторами Т. Метаболит 5α-прегнанолон воздействует на ГАМK (γ-аминомасляная кислота)-ергические структуры мозга и обеспечивает нейропротективное действие, положительно влияя на эмоциональную и психическую деятельность женщины.

Таким образом, анксиолитическое действие обеспечивается, с одной стороны, за счет снижения синтеза активного метаболита андрогенов - ДГТ (метаболит отвечает за чувство агрессии и раздражения) и, с другой стороны, через прямое воздействие метаболита 5α-прегнанолона.

β-Метаболиты (5β-прегнанолон и 5β-прегнандион) способны осуществлять токолитический эффект.

Данный эффект обеспечивается за счет ингибирования связывания эндогенного окситоцина с рецепторами в матке (5β-прегнандион), а также за счет связывания с рецепторами серотонина, ацетилхолина, простагландина Е2 (5β-прегнанолон).

Утрожестан конкурентно взаимодействует с рецепторами альдостерона, таким образом регулируя водно-электролитный баланс в организме. Известно, что прием 200 мг утрожестана по фармакологическому действию аналогичен приему 25-50 мг спиронолактона.

ПГ является субстратом для раннего тестикулярного синтеза Т, который начинается с 6-7 нед беременности и достигает пика к 12-16-й неделе. Ни один синтетический аналог ПГ в этой группе не может являться субстратом для синтеза тестикулярного Т. Для правильного развития пола плода нужны нормальные уровни андрогенов, поэтому при применении синтетических прогестинов этот синтез может быть ослаблен. Замена ПГ на любой синтетический прогестин сопряжена с риском ГА для плодов женского пола и гипоандрогении для плодов мужского пола. Это происходит в связи с торможением тестикулярного синтеза или ГА в связи с андрогенным действием экзогенных синтетических гестагенов или отсутствием регулирующего влияния на метаболизм андрогенов (все синтетические прогестины прямо или опосредованно способствуют ГА, что крайне нежелательно как для матери, так и для плода во время беременности).

ПГ благоприятно влияет на апоптоз, клеточную адгезию, пролиферацию клеток эндотелия и гладкой мускулатуры, обеспечивая нормальную мобильность стенок сосудов, что важно для нормального функционирования формирующейся плаценты.

ПГ через синтез Т-лимфоцитов ингибирует отторжение плода.

ПГ играет большую роль для обеспечения нормального течения беременности, являясь ее своеобразным протектором. ПГ позволяет достигать своих физиологических сроков путем подавления сократительной активности матки. При достаточном количестве в миометрии он блокирует эффект окситоцина и α-адренергическую стимуляцию, тем самым усиливая 3β-адренергический токолитический эффект. ПГ уменьшает количество рецепторов к окситоцину, а также синтез простагландина F2α и количество рецепторов к нему в мышце матки. ПГ контролирует концентрацию эстрогенов в миометрии. Контроль уровня эстрогена осуществляется за счет ингибирования ферментов D-3β-гидроксистероиддегидрогеназы и 3β-01-стероидсульфатазы, которые участвуют в метаболизме стероидов.

Достаточный уровень ПГ модифицирует ультраструктурную организацию миометрия путем ингибирования появления межклеточных щелевых соединений. Таким образом, ПГ ингибирует организацию синцития в миометрии, который способен передавать электрическую стимуляцию и отвечать координированным сокращением мышц (Доброхотова Ю.Э., 2005).

Для купирования симптомов угрозы прерывания беременности более эффективным является сочетание интравагинального введения утрожестана с приемом его внутрь. При привычном невынашивании беременности и ИЦН препарат может назначаться до 20 нед беременности. Однако в настоящее время имеются убедительные данные о целесообразности интравагинального применения ПГ при ИЦН до 35-36 нед беременности, что снижает риск преждевременных родов на 32%. В связи с этим целесообразно проведение цервикометрии в сроке беременности 19-24 нед.

Таким образом, рациональная подготовка к беременности, тщательный контроль за течением гестационного процесса с проведением корригирующей патогенетической терапии способствуют благополучному завершению беременности в 76-78% случаев при яичниковой и смешанной формах ГА и у 92% пациенток с ГА надпочечникового генеза.

Подводя итог обсуждению роли ГА в акушерской практике, следует отметить, что проблему привычного невынашивания беременности, в том числе связанную с ГА, нельзя решить во время беременности. До ее наступления необходимо установить основной источник гиперпродукции мужских половых гормонов, провести патогенетическую терапию выявленных нарушений, а затем с ранних сроков гестации до родоразрешения осуществлять строгий динамический контроль с соответствующей коррекцией имеющихся нарушений. Необходимо подчеркнуть, что только дифференцированный подход к подготовке к беременности и патогенетическая терапия в процессе беременности позволяют значительно улучшить ее исход.

СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ В ТАБЛИЦАХ И СХЕМАХ

ГА - патологическое состояние, характеризующееся нарушениями в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленными патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенных гормонов ^[1].

Интенсивное внимание к проблеме дисплазии соединительной ткани связано с широкой распространенностью отдельных ее проявлений в популяции: от 26 до 80%, по данным различных авторов. Разнообразные сочетания внешних и внутренних признаков создают огромный спектр поражений соединительной ткани, которые представлены соединительнотканными синдромами и несиндромными формами. К синдромам относятся: синдром Марфана, Элерса-Данло и др., всего более 100. Несиндромные формы дисплазии соединительной ткани определяются наличием таких проявлений, как сколиозы, кифосколиозы позвоночника, деформации грудной клетки, гипермобильность суставов и др. Большинство исследователей, учитывая полисистемный характер патологии, применяют обобщенные термины: дисплазия соединительной ткани, наследственные коллагенопатии, врожденная патология соединительной ткани и др.

Окончательный вариант определения был представлен для широкого обсуждения на симпозиуме «Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2002): «Дисплазия соединительной ткани - это генетически детерминированное состояние, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к нарушению формообразования органов и систем, имеющее прогредиентное течение, определяющее особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики лекарств».

Таким образом, дисплазия соединительной ткани - это любое наследственно обусловленное снижение прочности соединительной ткани вследствие аномалии ее строения. Также нарушения соединительной ткани могут возникать и вследствие неблагоприятных внешних воздействий на течение беременности или раннее эмбриональное развитие ребенка.

Структурным компонентом соединительной ткани являются волокнистые структуры (коллагеновые волокна), межклеточное вещество, клеточные элементы. Основная функция коллагена заключается в том, чтобы поддерживать специфическую структуру органов и тканей в процессе развития организма. Способность коллагена упорядочивать и стабилизировать определяется тем, что он сам строго упорядочен и стабилен. Коллагеновые волокна придают соединительной ткани прочность и долговечность.

Биосинтез коллагена осуществляется в фибробластах и клетках неисчерченной мышечной ткани в соответствии с генетическим кодом. Коллаген, главная макромолекула соединительной ткани, является наиболее распространенным белком в животном мире.

В настоящее время известно 27 различных типов коллагена, мажорными из которых являются коллагены I, II и III типов. Они составляют более 90% всех коллагеновых белков и вместе с коллагенами V, XI, XXVII образуют класс фибриллярных коллагенов, способных формировать крупные высокоорганизованные фибриллы. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы.

В норме в фибробластах синтезируется пять первичных полипептидных цепей - a1 (I), a1 (II), a1 (III), a1 (IV) и a2, которые отличаются друг от друга по набору аминокислот и другим признакам. Три таких цепи, спиралевидно переплетенных между собой, образуют тропоколлаген. Различная комбинация пяти первичных цепей в трехспиральных молекулах приводит к возникновению основных четырех типов коллагена. Коллаген I типа содержится в сухожилиях, костной ткани, коже, коллаген II - в хрящевой ткани. Коллаген III типа называют эмбриональным, потому что он обнаруживается в тканях плода, в опухолях, кровеносных сосудах. Базальная мембрана состоит из коллагена типа IV. Молекулярная организация типов коллагена соответствует функциональной нагрузке, которую он несет в данном органе.

При патологии распределение по органам различных типов коллагена может меняться. Например, фибробласты в результате мутации синтезируют «не свой» коллаген. Появление в тканях несвойственных им типов коллагена наблюдается при действии различных патогенных факторов, влияющих на этапы биосинтеза коллагена.

Так, например, коллаген I типа самый прочный и содержится в коже, костях, связках. По данным В.Е. Радзинского, при исследовании содержания различных типов коллагена в соединительной ткани иммуногистохимическим методом Кумбса уровень коллагена I типа снижается уже после 30 лет и постепенно замещается коллагенами III и IV типов, которые являются наименее прочными. При исследовании культур фибробластов у больных с синдромом несостоятельности промежности отмечено преобладание синтеза наименее прочного коллагена III (Norton P. еt al., 1992) и IV типов (Балан В.Е., 1998; Farrell S.A., Dempsey T., Geldenhuys L., 2001), а содержание коллагена I типа значительно уменьшено (Смольнова Т.Ю. и др., Choy Y.C., Yu K.J., 2003; Liapis A. еt al., 2000).

Дисплазия соединительной ткани может происходить вследствие:

Контроль за синтезом коллагена осуществляется на всех его этапах и зависит от специфических ферментов (на разных этапах это аскорбиновая кислота, медь, кальций, железо и т.д.). Установлено, что в сложном биосинтезе экстрацеллюлярного матрикса при формировании соединительной ткани и морфофункциональном состоянии фибробластов важная роль принадлежит магнию. В частности, показано, что синтез фибробластами протеогликанов является магний-зависимым процессом. На фоне дефицита магния происходит усиление деградации коллагеновых волокон; усиление деградации поперечных сшивок приводит к грануляризации соединительной ткани, расслоению на «пластинки», состоящие из наполовину деградированных молекул коллагенов, что приводит к уменьшению механической прочности.

Магний - один из основных микроэлементов, который участвует также в обеспечении важнейших биохимических и физиологических процессов в организме человека, играет роль в энергетическом, пластическом и электролитном обмене. Магний стимулирует многие клеточные процессы, а его недостаток приводит к нарушению обмена веществ практически во всех системах организма. Нет ни одной системы организма, в которой дефицит магния не играл бы значительной роли в нарушении функции органов и патогенезе заболеваний.

Физиологически магниевый гомеостаз является обязательным условием здоровья человека. Всемирная организация здравоохранения в 1994 г. классифицировала патологическое состояние «недостаточность магния» как заболевание, имеющее свой код. По МКБ-10 кодируется как Е.61.2 и чаще встречается как сопутствующий диагноз.

Другим важным микроэлементом является медь - важный кофактор, определяющий активность ферментов, участвующих в образовании поперечных сшивок коллагена. Цинк также является кофактором целого ряда ферментов, участвующих, как в биосинтезе коллагена, так и нормальной минерализации костной ткани.

Соединительная ткань в ответ на нагрузку и повреждение непрерывно обновляется и подвергается перестройке. Состояние коллагеновых фибрилл, интенсивность биосинтеза фибробластов зависят от многих факторов. Среди них: наследственные, гормональные (изменения концентрации эстрогенов, ПГ и других гормонов, что особенно заметно во время беременности и родов, в процессе старения, при различных видах гормональных нарушений).

На масштабы внутриклеточного синтеза коллагена влияет также его количество, находящееся вне клеток. В этом отношении определенное значение имеют телопептиды, т.е. неспирализованные концы проколлагена, отщепляемые при созревании. В их действии на синтез коллагена в клетке наблюдается обратная зависимость, т.е. чем больше полипептидов вне клетки, тем меньше синтез.

Генетически детерминированный дефект соединительной ткани обусловливает уменьшение поперечных сшивок в фибриллах коллагена, увеличение так называемого «легкорастворимого» коллагена, обладающего пониженной устойчивостью к сдвигам гомеостаза, отрицательным эндо- и экзогенным воздействиям.

ВЛИЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ НА МЕТАБОЛИЗМ КОЛЛАГЕНА У ЖЕНЩИН С ПАТОЛОГИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

В настоящее время, подтверждая роль наследственных факторов в возникновении нарушений соединительной ткани, исследователи не предлагают для изучения определенный ген, обусловливающий развитие, например, пролапса гениталий как одного из частых проявлений дисплазии соединительной ткани у гинекологических больных. Сложность поиска заключается в существовании множества этиологических факторов дистопии тазовых органов, как зависящих, так и не зависящих от генетической предрасположенности, а следовательно, в большом количестве предполагаемых вариантов генов.

Известно, что в формировании нормальной структуры соединительной ткани большую роль играет магний. Нарушение гомеостаза магния является одним из этиологических факторов формирования дисплазии соединительной ткани. Дефицит магния способствует:

Также важная роль в регуляции метаболизма коллагена принадлежит половым стероидам, которые оказывают прямое воздействие на соединительную ткань: Т вызывает пролиферацию фибробластов, эстрогены повышают внутриклеточное содержание воды, а его дефицит ведет к снижению образования коллагена в соединительной ткани.

В то же время кортикотропин и глюкокортикоиды угнетают пролиферацию фибробластов, продукцию ими коллагена. По способности стероидов опосредовать глюкокортикоидный эффект их делят на следующие группы: агонисты - дексаметазон, кортизол; частичные агонисты - 17-гидроксипрогестерон, ПГ; антагонисты - Т, 17-эстрадиол.

Однако некоторые авторы указывают на то, что ПГ влияет на процессы формирования костной ткани за счет прямого стимулирующего воздействия или непрямого воздействия, ингибируя эффект глюкокортикоидов на активность остеобластов, в которых также синтезируется проколлаген, который, попадая в межклеточное вещество, превращается в тропоколлаген.

Мезонефральное происхождение урогенитального тракта имеет важное клиническое значение, так как позволяет понять, почему эта область подвержена влиянию половых стероидов. Рецепторы к эстрогенам обнаружены в слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища, эпителиальной, мышечной, соединительной и сосудистой ткани структур уретры, в детрузоре, мышцах тазового дна, круглой маточной связке, соединительнотканных структурах малого таза.

Уменьшение уровня коллагена в соединительной ткани тазового дна может приводить к пролапсу гениталий и, как следствие, к развитию стрессового и/или императивного недержания мочи.

Дефицит эстрогенов в климактерии - важнейший фактор, влияющий на состав соединительной ткани и ее биохимические характеристики.

За счет действия эстрогенов на структуры урогенитального тракта, назначая заместительную гормональную терапию как с системным, так и с местным действием, можно добиться следующих результатов:

Кроме того, доказано значительное влияние эстрогенов на метаболизм коллагена в тазовой соединительной фасции, которое связано с повышением как его синтеза, так и деградации. У женщин с высоким уровнем содержания коллагена этот уровень поддерживается, а у женщин с низким уровнем коллагена происходит его повышение на фоне лечения заместительной гормонотерапией. Однако, по данным некоторых авторов, нет доказанных данных о повышении общего содержания коллагена на фоне эстрогенотерапии. Возможно, что потеря коллагена после терапии эстрогенами происходит из-за исходно существующих патологических процессов в ткани, где нарушен его синтез. Возможно, после деградации старого коллагена на фоне терапии эстрогенами на раннем этапе начинается синтез нового. Для этого требуется длительная заместительная гормональная терапия. Следовательно, заместительная гормональная терапия при урогенитальных расстройствах должна назначаться длительно. Это не противоречит данным исследователей, которые указывают на то, что эффективность терапии средней тяжести урогенитальных расстройств не превышает 55-70%. Это связано с большей длительностью постменопаузы и малообратимыми изменениями в коллагеновых структурах.

Становится совершенно ясно, что эстрогенный дефицит играет свою роль до определенного момента, а затем его последствия усугубляются необратимыми изменениями в тканях, ограничивающими эффект заместительной гормонотерапии, что указывает на необходимость своевременного ее начала.

Также андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. Основные андрогены, образующиеся в организме женщины, - Т, ДГТ, андростерон, андростендиол, ДГЭА, ДГЭА-С и др. Биологическая активность перечисленных андрогенов различна: наиболее выраженными андрогенными свойствами обладают восстановленные формы - ДГТ, чуть менее выраженными - Т, ДГЭА и ДГЭА-С - слабые андрогены.

Андрогены в организме женщины оказывают следующие воздействия: усиливают процессы синтеза белка в организме, способствуют нарастанию мышечной массы; совместно с эстрогенами усиливают остеосинтез, способствуют росту костной ткани, вызывают окостенение эпифизарных хрящей; принимают участие в водном и электролитном обмене (задержка жидкости и некоторых электролитов); стимулируют рост волос и секрецию сальных желез; определяют некоторые вторичные половые признаки (оволосение), принимают участие в регуляции полового поведения.

Механизм развития повышенного синтеза андрогенов в стероид-синтезирующих органах различен. Однако не вызывает сомнений возможность одновременного нарушения функции коры надпочечников и яичников: изменение функции коры надпочечников может приводить к нарушению функции яичников, и наоборот. Наиболее частая причина нарушения синтеза андрогенов в надпочечниках - дисфункция коры надпочечников из-за генетически обусловленного повреждения ферментных систем, что в процессе метаболизма вызывает целый ряд нарушений на путях биосинтеза гормонов, ведет к накоплению предшественников выше места дефекта ферментной системы.

Передаваясь по наследству как аутосомно-рецессивный признак, такие дефекты затрагивают различные ферменты и вызывают их дефицит различной степени тяжести, что обусловливает разную тяжесть клинических проявлений. Такая патология обозначается в старых источниках как АГС или ВДКН.

Повышение продукции андрогенов яичниками наблюдается при СПКЯ. Большинство авторов считают удобным выделять первичные и вторичные формы поликистозных яичников. Первичные формы обусловлены повышенным образованием андрогенов в яичниках из-за нарушения процессов ароматизации стероидов, в частности недостаточности 17β-гидроксистероиддегидрогеназы. Вторичные поликистозные яичники могут сопровождать ряд других патологических процессов, таких как неполноценность гипоталамических структур, гиперпролактинемия, ВДКН, изменение рецепции к гормонам на периферии и др. Однако морфологические различия (объем яичников, толщина белочной оболочки, выраженность гиперпластических процессов в строме и тека-клетках) в основном зависят от длительности ановуляции, а не причины формирования поликистозных яичников. При длительности ановуляции более 3-5 лет макро- и микроскопическая картина первичных и вторичных поликистозных яичников одинаковая.

Сравнительный анализ фракционного состава Т и эстрадиола в сыворотке крови больных с СПКЯ в зависимости от клинико-морфологических и эндокринно-метаболических особенностей показал, что только ожирение было ассоциировано с увеличением свободных фракций как Т и эстрадиола. Однако и у ИР больных с СПКЯ независимо от массы тела уровни свободных андрогенов и эстрогенов выше. Исследователи проводили расчет индекса свободных половых стероидов (андрогенов и эстрогенов) по специальным формулам, которые дают возможность обнаружить скрытую ГА и гиперэстрогению у больных с СПКЯ.

Следовательно, у больных с СПКЯ на фоне ГА и гиперэстрогении создаются достаточно благоприятные условия для нормального метаболизма соединительной ткани. Помимо воздействия эстрогенов на соединительную ткань, приводящего к повышенному коллагено-образованию, имеется влияние Т, который обладает стимулирующим эффектом на фибробласты.

При ГА надпочечникового генеза наблюдаются повышенная секреция андрогенов и гипоэстрогения. Поэтому логично предположить, что в эстроген-зависимых тканях преобладают процессы разрушения коллагена. Значительного стимулирующего эффекта андрогенов при данной патологии не наблюдается, так как одним из основных стероидов, секретируемым надпочечниками, является 17-оксипрогестерон, который по способности опосредовать глюкокортикоидный эффект относится к группе частичных агонистов, т.е. усиливает распад коллагена. При назначении лечения ВДКН (дексаметазон, метипред) процесс может усугубляться, так как данные стероиды еще больше угнетают пролиферацию фибробластов и способствуют разрушению коллагена.

Таким образом, создается мнение, что больные с ГА надпочечникового генеза попадают в группу риска по возможному развитию несостоятельности мышц тазового дна уже в молодом возрасте, так как находятся в состоянии хронического разрушения коллагена. Логичным будет предположить, что патологические роды, тяжелый физический труд, длительное повышение внутрибрюшного давления могут вызывать пролапс гениталий у таких женщин значительно быстрее, чем у пациенток с нормальным гормональным статусом.

ДИАГНОСТИКА ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Ведение пациенток с разрозненными проявлениями соединительнотканной дисплазии обсуждается многими авторами. Однако единой программы ведения пациенток с многочисленными проявлениями патологии соединительной ткани нет. Диагностика степени тяжести дисплазии соединительной ткани должна носить комплексный характер и включать в себя тщательное клиническое обследование больной и специальное лабораторное обследование.

С целью определения степени тяжести дисплазии соединительной ткани используются критерии оценки ее выраженности по клиническим проявлениям, составленной Т.Ю. Смольновой:

Малые признаки (по 1 баллу):

Большие признаки (по 2 балла):

Тяжелые проявления и состояния, приведшие к хирургическим вмешательствам или имеющие показания к ним, а также изменения анатомических взаимоотношений, приведшие к нарушению функции органов (по 3 балла):

Сумма баллов до 9 - легкая степень тяжести (маловыраженная), от 10 до 16 - средняя степень тяжести (умеренно выраженная), 17 и выше - тяжелая степень (выраженная).

В среднем и пожилом возрастах особенно трудно дифференцировать инволюционные изменения и проявления дисплазии соединительной ткани, так как часто диспластические признаки в возрасте старше 25 лет отражают генетически запрограммированный процесс деградации соединительной ткани. По данным литературы, частота выявления дисплазии соединительной ткани у пациентов среднего и пожилого возраста меньше по сравнению с подростками и молодыми лицами. По-видимому, это связано не только со схожестью фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани и инволюционных процессов, но и более высокой летальностью пациентов с дисплазией соединительной ткани.

С целью облегчения диагностики дисплазии соединительной ткани у пациентов среднего и пожилого возраста были созданы диагностические таблицы. Специалистами были рассчитаны информативность и диагностический коэффициент внешних и внутренних признаков дисплазии соединительной ткани. Для принятия решения о наличии дисплазии соединительной ткани сумма баллов при сложении диагностического коэффициента должна достичь минимального порога, равного 17, это с вероятностью 95% свидетельствует о наличии у пациента дисплазии соединительной ткани (табл. 1).

*Индекс Варги = масса тела, г/рост, см² - возраст/100.

При исследовании гормонального статуса рекомендуется определение уровня следующих гормонов в I фазу менструального цикла, в постменопаузальном периоде: ЛГ, ФСГ, ПрЛ, эстрадиол, 17-ОН-ПГ, свободный Т, ДГЭА-С, тиреотропный гормон, трийодтиронин свободный, тироксин свободный.

Известно, что на фоне проводимого лечения, направленного на коррекцию гормональных нарушений, наблюдается нормализация уровня эстрадиола. Наши данные подтвердили данное заключение. Так, при проведении комплексного лечения, направленного не только на коррекцию метаболизма коллагена, но и включающего в себя заместительную гормональную терапию, было выявлено, что у пациенток в пременопаузальном периоде достоверное увеличение результатов эстрадиола наблюдается через год, а у женщин в постменопаузальном возрасте - уже через 6 мес. Скорее всего, это зависит от исходного уровня эстрадиола: чем ниже изначальный уровень эстрадиола, тем более значимое повышение уровня гормона на фоне лечения.

Кроме того, распад коллагена у пациенток с патологией соединительной ткани при нормальном гормональном статусе более активный у молодых женщин, далее с возрастом метаболизм незначительно замедляется, что, возможно, связано с общим снижением обмена веществ.

Также на метаболизм коллагена существенное влияние оказывает уровень андрогенов. Биологическая активность андрогенов различна: наиболее выраженными андрогенными свойствами обладают восстановленные формы - ДГТ, чуть менее выраженными - Т. ДГЭА и ДГЭА-С - слабые андрогены. У пациенток без патологии соединительной ткани с нормальным уровнем Т и высоким уровнем 17-ОН-ПГ наблюдается повышенный распад коллагена, что говорит о неблагоприятном воздействии последнего на метаболизм коллагена. Этим можно объяснить тот факт, что у больных репродуктивного периода без признаков дисплазии соединительной ткани на фоне ГА надпочечникового генеза выраженность прогрессирования генитального пролапса более значима по сравнению с больными с нормальным гормональным фоном.

По данным наших исследований, у пациенток с дисплазией соединительной ткани более выраженное воздействие на метаболизм коллагена оказывает эстрадиол, чуть в меньшей степени Т. Наилучшие результаты достигаются при однонаправленном действии Т и эстрадиола, при этом наблюдается значительное улучшение процессов метаболизма коллагена.

Таким образом, учитывая все вышеперечисленное, можно сделать выводы о комплексном влиянии эстрадиола и андрогенов на метаболизм коллагена.

В связи с низкой степенью диагностики дисплазии соединительной ткани очевидна необходимость биохимического исследования метаболизма ее структурных компонентов. Кроме того, биохимические методики можно использовать в аспекте оценки эффективности проводимых мероприятий по профилактике соединительнотканных осложнений и составления прогноза течения диспластического процесса.

Для уточнения степени выраженности дисплазии соединительной ткани определяют следующие биохимические маркеры распада коллагена: С-концевые телопептиды, фибронектин, оксипролин в сыворотке крови, оксипролин в суточной моче, гликозаминогликаны, пирилинкс Д (дезоксипиридинолин, ДПИД) в утренней порции мочи.

Определение уровня пирилинкса Д в моче позволяет оценить состояние резорбции коллагена I типа, связывающегося посредством пиридиновых связок: пиридинолина и диоксипиридинолина, который вследствие резорбции выделяется в кровоток и экскретируется в мочу в неизмененном виде, и на его уровень не оказывает влияние пища. Определение пирилинкса Д осуществляется в утренней порции мочи.

Кроме того, состояние пиридиновых сшивок коллагена I типа отражает содержание особых специфических пептидных фрагментов - поперечно сшитых телопептидов коллагена I типа, которые носят название С-концевых и N-концевых телопептидов. Косвенным показателем распада коллагена I типа (β-Сross-Laps) является определение С-концевых телопептидов, пиридинолина и других фрагментов коллагена I типа.

Оксипролин присутствует в молекулах коллагена и эластина. Это одна из основных аминокислот коллагена. Увеличение количества свободного и снижение уровня связанного оксипролина в сыворотке крови может косвенно свидетельствовать о нарушении синтеза коллагена. Однако выделения оксипролина существенно зависит от возраста пациента, времени суток, характера питания.

Количество оксипролина в моче зависит от поступления коллагена с пищей, поэтому некоторые авторы предлагают проводить данный метод исследования после 12-часового голодания, что, по их мнению, исключает влияние коллагена пищи на результат обследования. Оксипролин (синоним - пироглутаминовая кислота) определяется в комплексе органических кислот.

О катаболизме межклеточного вещества соединительной ткани судят по величине экскреции гликозаминогликанов в суточной моче. У пациентов с различными клиническими вариантами болезней соединительной ткани наблюдается обычно повышенное выведение глико-заминогликанов с мочой.

Также с целью оценки метаболизма коллагена возможно определение фибронектина в сыворотке крови. Фибронектин плазмы - это гликопротеин с высокой молекулярной массой, состоящий из двух практически идентичных полипептидных цепей (каждая по 220 кДа). Он синтезируется и секретируется печенью, концентрация циркулирующего фибронектина в кровотоке составляет примерно 330 мкг/мл плазмы.

Фибронектин принадлежит к семейству адгезивных белков внеклеточного матрикса. Его димерная структура позволяет ему функционировать как молекулярный клей, соединяющий различные молекулы вместе благодаря его связывающим доменам. Основные связывающие домены существуют для фибрина, гепарина, коллагена (табл. 2).

Известно, что у пациентов с патологией соединительной ткани наблюдаются различные изменения в иммунном статусе, имеется склонность к аутоиммунным заболеваниям (Яковлев В.М. и др., 2005). По данным литературы, обнаружено, что изменения клеточного иммунитета при различных проявлениях дисплазии соединительной ткани неспецифичны. При исследовании иммунного статуса у женщин с дисплазией соединительной ткани и без нее рекомендуется определение следующих показателей: оценка гуморального иммунитета - иммуноглобулины (Ig) классов A, G, M, Е, циркулирующие иммунные комплексы, С3-и С4-компоненты комплемента (С3С, С4С).

Имеется ограниченное число работ, в которых представлены результаты лабораторных исследований иммунной системы. Например, у больных миопией, являющейся типичным проявлением дисплазии соединительной ткани, выявлены отчетливое снижение численности Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, гипергаммаглобулинемия G и нарушение фагоцитарной активности гранулоцитов. При исследовании иммунного статуса пациентов со скелетной дисплазией обнаружено снижение содержания сывороточного IgA, числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, увеличение уровня IgG, числа клеток, экспрессирующих HLA-DR-антигены. У пациентов с пролапсом митрального клапана выявлено наличие антифосфолипидных антител. Кроме того, у пациентов с любыми формами дисплазии соединительной ткани отмечается отчетливая гиперпродукция IgE, которая достигает своего максимума при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с патологией соединительной ткани. У всех пациентов отмечается снижение уровня IgA. У больных со всеми формами дисплазии соединительной ткани отмечается клеточный иммунодефицит, проявляющийся достоверным снижением численности лимфоцитов СD3⁺ .

В ходе исследования мы изучали гуморальный иммунитет с целью возможного выявления группы риска по развитию заболеваний, связанных с изменениями в иммунном статусе. В ходе данного исследования при сравнительном анализе показателей иммунного статуса у пациенток с дисплазией соединительной ткани и без нее было выявлено, что результаты IgG и IgA в обеих группах практически не отличаются. Уровни IgМ незначительно выше у женщин с дисплазией соединительной ткани. Наиболее значимые отличия имеются при сравнении результатов IgЕ, циркулирующих иммунных комплексов, С3-и С4-компонентов комплемента. Так, количество IgE у пациенток репродуктивного периода с патологией соединительной ткани почти в 1,5 раза больше, чем у пациенток без дисплазии соединительной ткани, причем у больных с ГА различного генеза данные изменения отмечаются в 1,9 раза чаще. Нормативные значения представлены в табл. 3.

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ И НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Можно выделить группу риска по дисплазии соединительной ткани среди женщин, у которых имеется предрасположенность к повышенному разрушению коллагена. Уже основываясь на данные физикального осмотра, анамнеза, можно выделить группу среди пациенток, которым следует провести более тщательное исследование. Известно, что хронические воспалительные процессы, отягощенный гинекологический анамнез, сопровождающийся сниженным уровнем эстрогенов, могут способствовать процессам повышенного разрушения коллагена. Больные с ГА надпочечникового генеза также попадают в группу риска по возможному развитию несостоятельности мышц тазового дна уже в молодом возрасте, так как находятся в состоянии хронического разрушения коллагена. Логичным будет предположить, что патологические роды, тяжелый физический труд, длительное повышение внутрибрюшного давления могут вызывать у таких женщин пролапс гениталий значительно быстрее, чем у пациенток с нормальным гормональным статусом.

Поэтому определение уровня эстрадиола в крови, андрогенов, уровней биохимических маркеров распада коллагена, некоторых показателей иммунного статуса помогает выбрать адекватное лечение, направленное не только на коррекцию гормональных нарушений, но и на улучшение процессов метаболизма коллагена. Кроме того, проведение мониторинга за показателями иммунного статуса позволяет вовремя диагностировать изменения, которые часто сопровождают патологию соединительной ткани.

Анализ возможных молекулярных механизмов ДСТ показал важную роль магния в поддержании физиологической структуры соединительной ткани. Гистологические изменения при дефиците магния могут ухудшать механические свойства соединительной ткани (прочность, эластичность). Дефицит магния в соединительной ткани приводит к замедлению синтеза всех структурных молекул (включая протеогликаны, глюкозаминогликаны, коллагены и эластин). Поскольку синтез структурных молекул, столь необходимых для восстановления соединительной ткани, замедляется, то процессы восстановления также тормозятся и это приводит к ухудшению механических характеристик ткани. Дефицит магния может вызвать понижение активности гиалоуронасинтетаз и в то же время повышение активности гиалуронидаз (так как ингибиторы перестают действовать при недостатке магния). Оба эти процесса способствуют ухудшению механических свойств нитей гиалоурона и частичной деградации геля, образующего основу внеклеточной матрицы.

Имеющиеся данные позволяют сделать вывод, что наиболее вероятные механизмы воздействия дефицита Mg²⁺ на соединительную ткань - это усиление деградации коллагеновых и, возможно, эластиновых волокон, а также полисахаридных нитей гиалурона ^[2].

Цитрат магния (Магне В6® Форте) - одна из органических солей, используемых в качестве активного действующего вещества в современных пероральных магнийсодержащих препаратах. Цитрат магния имеет ряд существенных преимуществ в сравнении с лактатом магния, а также неорганическими солями магния (оксид магния, сульфат магния, хлорид магния). Цитрат магния имеет один из самых высоких профилей биодоступности ^[3],^[4].

Препараты магния (таблетки магния цитрат 618, 43 мг -100 мг Mg²⁺ ) и пиридоксин 10 мг (Магне В6^♠ Форте) по 2 таблетки 2 раза в день или по 1 таблетке утром, 1 таблетке днем и 1-2 таблетки на ночь, длительность приема 1 мес и более до устранения симптомов, связанных с дефицитом магния; или питьевой раствор (пидолат магния (Магне В6^♠ ) - 100 мг Mg²⁺ и пиридоксин - 10 мг) по 3-4 ампулы в сутки³ . Также возможно использование магниевой соли оротовой кислоты в качестве регулятора синтеза коллагена - магнерот по 1 таблетке 3 раза в день 2 мес.

Кроме того, в качестве метаболической терапии рекомендуется использовать аскорбиновую кислоту по 1 таблетке 3 раза в день 2 мес; рибоксин по 1 таблетке 3 раза в день 2 мес. Назначают 3-4 курса в год.

При ГА различного генеза пациенткам, не планирующим беременность, рекомендуется назначение КОК, обладающего антиандрогенным эффектом - этинилэстрадиол 0,03 мг/дроспиренон 3,0 мг по контрацептивной схеме. Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется дидрогестерон 10 мг 2 раза в день с 16-го по 25-й день менструального цикла.

В качестве метаболической терапии рекомендуется использовать следующую схему: магниевая соль оротовой кислоты в качестве регулятора синтеза коллагена - магнерот по 1 таблетке 3 раза в день 2 мес; аскорбиновая кислота по 1 таблетке 3 раза в день 2 мес; рибоксин по 1 таблетке 3 раза в день 2 мес. Назначают 3-4 курса в год. Венотонические препараты при необходимости (при варикозном расширении вен нижних конечностей и малого таза) - детралекс по 1 таблетке 2 раза в день 3 нед. Назначают 3-4 курса в год.

Многие авторы считают, что при незначительных изменениях в показателях иммунного статуса нет необходимости в назначении иммуномодулирующей терапии. И только при значительных изменениях и в случае ухудшения показателей иммунного статуса в ходе динамического наблюдения необходимо решать вопрос о назначении иммунных препаратов (Никулин Б.А., 2008).

В случае отсутствия показаний для иммуномодулирующей терапии, рекомендуется назначение системной энзимотерапии. В качестве системной энзимотерапии рекомендован вобэнзим по 5 драже 3 раза в сутки в течение 1 мес, далее по 3 драже 3 раза в день еще 2 мес. На фоне проводимого лечения наблюдаются изменения показателей иммунного статуса в сторону улучшения уже через 3 мес.

Таким образом, своевременная коррекция гормональных нарушений у женщин репродуктивного периода и назначение метаболической терапии, направленной на улучшение метаболизма коллагена под контролем биохимического показателя его распада, позволит проводить профилактику прогрессирования дисплазии соединительной ткани, развития различных заболеваний, сопутствующих патологии соединительной ткани, в том числе и генитального пролапса у данной категории пациенток в будущем.

Абдулаев М.Ш. Клиника, диагностика и лечение ректоцеле: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - Алма-Ата, 1989. - С. 24.

Абдурахманова Р.А., Омаров С.А. Особенности течения беременности и родов у женщин с ГА. Материалы II Российского форума «Мать и дитя». - М., 2000.

Адамян Л.В., Зурабиани З.Р., Торганова И.Т., Алексеева М.Л. Состояние моче-выделительной и эндокринной систем у больных доброкачественными опухолями матки и придатков // Акушерство и гинекология. - 1984. - № 4. - С. 19-22.

Айламазян Э.К., Беженарь В.Ф., Савицкий Г.А. и др. Алгоритмы диагностики и хирургического лечения больных с недержанием мочи // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. - С. 36-39.

Акунц К.Б. Атлас оперативной гинекологии. - М., 1996. - С. 164-172.

Алексеева Е.П. Урогенитальные расстройства у женщин репродуктивного возраста после гистерэктомии: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2000. - С. 28.

Аль-Шукери С.Х., Кузьмин И.В. Метод биологической обратной связи в лечении больных с недержанием мочи // Урология. - 1999. - № 5. - С. 44-47.

Аляев Ю.Г., Балан В.Е., Винаров А.З., Гаджиева З.К. и др. Медикаментозная комбинированная терапия стрессового недержания мочи у женщин в климактерическом периоде // Гинекология. - 2001. - Т. 1, № 3. - С. 102-106.

Андерсен Й.Т., Кларсков П. Уродинамика - вступление к клиническим измерениям и оценкам. ДИСА Электроник. Дания, 1982.

Атабеков Д.Н. Очерки по урогинекологии. - М.: Медгиз, 1954. - С. 140.

Афанасьев М.Б. Ультразвуковая семиотика некоторых урогинекологических заболеваний: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1995. - С. 28.

Ашмарин И.П., Стукалов П. В. Нейрохимия. - М., 1996. - С. 496.

Багаев В.М. Ведение больных с выпадением матки у женщин старше 50 лет: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1978. - С. 26.

Багаев В.М., Ерошин Б.А. Некоторые особенности в технике выполнения операций при пролапсах // Научные достижения в практическую работу. Клиническая больница 119. - М., 1991. - С. 199-200.

Балан В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормонотерапия): Автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. - М., 1998. - С. 44.

Балан В.Е., Гаджиева З.К. Нарушения мочеиспускания в климактерии и принципы их лечения // Русский медицинский журнал. - 2000. - № 3. - С. 27-31.

Балан В.Е., Муравьева В.В., Сметник В.П. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, лечение) // Проблемы репродукции. - 1996. - № 3. - С. 50-54.

Беленький А.Г. Синдром гипермобильности суставов: номенклатура, клинические проявления и лечение // Consilium medicum. - 2001. - Т. 3, № 9. - С. 421-424.

Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Медицина, 1993. - С. 316-318.

Богатырев Е.В. Особенности диагностики и результаты хирургического лечения ректоцеле при пролапсе тазовых органов: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - СПб. - 2010. - С. 23.

Буданова М.В., Асланова П.А., Буданов П.В. Клинические проявления и эффекты коррекции дефицита магния у детей // Трудный пациент. - 2009. - Т. 7, № 1-2. - С. 50-54.

Буянова С.Н., Савельев С.В., Гришин В.Л., Сенчакова Т.Н. Некоторые аспекты патогенеза пролапса гениталий // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 39-41.

Буянова С.Н., Смольнова Т.Ю., Иоселиани М., Куликов В.Ф. К патогенезу опущения и выпадения внутренних половых органов // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1998. - № 1. - С. 77-79.

Василевская Л.Н., Багаев В.М. Профилактика урологических осложнений после влагалищных пластических операций. Современные методы оперативного лечения в акушерстве и гинекологии // Сборник научных трудов (республиканский). - М., 1983. - С. 42-48.

Василенко Г.П., Верещагина Г.Н., Долганова Д.Н. и др. Спонтанный пневмоторакс как проявление диспластическогог легкого // Сибирский консилиум. - 2000. - № 1 (11). - С. 33-35.

Великая С.В. Уродинамическая характеристика гиперактивного мочевого пузыря // Климактерий. - 2002. - № 3. - С. 228-229.

Верещагина Г.Н., Донская Л.А., Висковатых М.А., Павлова Д.Ю. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани, метаболический синдром и артериальная гипертензия у лиц молодого возраста // Консилиум. - 2000. - № 1 (11). - С. 6-11.

Викторова И.А. Клинико-биохимическая диагностика дисплазий соединительной ткани: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - Омск. - 1993. - С. 26.

Вихляева Е.М. Руководство по гинекологической эндокринологии. - М.: Мединформагентство, 1997. - С. 227-360.

Вишневский Е.Л. Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря / В сборнике: Патофизиология хирургических заболеваний. - М.: Медицина, 1977. - С. 112-115.

Волков А.Е., Рымашевский Н.В., Михельсон А.Ф., Окороков А.А. и др. Место эхографии в диагностике причин синдрома тазовых болей // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 2000. - № 8 (1). - С. 62-66.

Воробьев А.А., Быков А.С., Караулова А.В. Иммунология и аллергология. - М.: Практическая медицина, 2006. - С. 288.

Габитова Н.А. Плацентарная недостаточность при ГА (новые аспекты патогенеза): Автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. - Иркутск, 2010.

Гавалов С.М. Особенности клинических проявлений и течения различных форм бронхолегочной патологии у детей с малыми формами дисплазии соединительной ткани // Педиатрия. - 1999. - № 1. - С. 49-52.

Гаврилюк И.А., Гаврилюк Н.А. Недержание мочи. - Киев: Здоров’я, 1978. - С. 164-172.

Гаджиева З.К. Функциональное состояние нижних мочевых путей и медикаментозная коррекция нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М. - 2001. - С. 24.

Герасимович Г.И., Славашевич Т.И., Костин Г.М. Предоперационная подготовка и послеоперационное ведение больных, оперированных по поводу пролапса половых органов. В Кн.: Материалы объединенной научно-практической конференции детских врачей и акушеров-гинекологов Латвийской ССР. - Рига, 1986. - С. 42-43.

Гладун Е.В. Механический шов при экстирпации матки влагалищным доступом. Современные методы оперативного лечения в акушерстве и гинекологии // Сборник научных трудов (республиканский). - М., 1983. - С. 50-53.

Глебова Н.Н. Изменение мочевой системы при опущении и выпадении матки // Акушерство и гинекология. - 1973. - № 5. - С. 37-40.

Глебова Н.Н., Вехновский В.О. Лечебно-профилактические и реабилитационные мероприятия у женщин с опущением и выпадением стенок влагалища и матки. Диагностика и реконструктивно-хирургические методы лечения заболеваний репродуктивной системы женщин // Респ. сборник научных трудов. - М., 1988. - С. 58-62.

Глебова Н.Н., Мухаметшина Н.Г., Шувалова Н.П. Отдаленные последствия родовых травм тазового дна и шейки матки // Акушерство и гинекология. - 1979. - № 2. - С. 50-53.

Глебова Н.Н., Трубин А.С., Латыпов А.С., Трубина Т.Б. Опущение и выпадение внутренних гениталий женщины. - Уфа, 1997. - С. 176.

Головской Б.В. Наследственная дисплазия соединительной ткани в практике семейного врача // Рос. семейный врач. - 2000. - № 4. - С. 52-57.

Городецкий В.В. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. - М.: Медпрактика, 2003. - С. 44.

Гофман О.М. Дифференциально-диагностическое значение малых аномалий развития в оценке состояния здоровья детей: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1987. - С. 28.

Громова О.А., Никонов А.А. Роль и значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы // Журн. неврол. и психиатр. - 2002. - № 12. - С. 45-49.

Громова О.А., Торшин И.Ю. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, № 4. - С. 22-25.

Грязнова И.М., Загребина В.А., Иванчикова Н.Д. О хирургическом лечении опущения и выпадения женских половых органов // Акушерство и гинекология. - 1988. - № 5. - С. 32-34.

Гусаков Л.А. Оперативное лечение выпадений матки и влагалища // Акушерство и гинекология. - 1938. - № 3. - С. 119-120.

Давыдов С.Н., Хромов Б.М., Шейко В.З. Атлас гинекологических операций. - Л., 1982. - С. 81-115.

Дедов И.И., Калинченко Н.Ю., Семичева Т.В. и др. Молекулярный анализ гена CYP 21 у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы // Проблемы эндокринологии. - 2004. - № 4. - С. 3-6.

Державин В.М. Исследование уродинамики нижних мочевых путей. Справочник по функциональной диагностике в педиатрии. - М.: Медицина, 1979. - С. 420-426.

Джавад-Заде М.Д., Державин В.М. Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря. - М.: Медицина, 1989. - С. 383.

Доброхотова Ю.Э. Менопаузальный синдром. - М.: РГМУ, 2005. - С. 24.

Ельцов-Стрелков В.И. Способ укрепления круглых связок при хирургическом лечении опущений и выпадений матки // Акушерство и гинекология. - 1966. - № 10. - С. 44-47.

Ельцов-Стрелков В.И., Хаммуш М.С., Мареев Е.В. Комбинированный хирургический метод лечения опущений и выпадений половых органов у женщин молодого возраста // Акушерство и гинекология. - 1980. - № 3. - С. 47-49.

Еремин Б.В. Консервативные методы лечения недержания мочи у женщин: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1985. - С. 24.

Жданова М.С. Пролапс гениталий у женщин с дисплазией соединительной ткани, тактика ведения: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2009. - С. 24.

Журавлева А.С. Принципы выбора хирургических технологий для коррекции осложненных форм пролапса гениталий и оценка их эффективности. Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - 2009. - С. 26.

Загребина В.А., Иванчикова Н.Д., Азиев О.В. Хирургическое лечение опущения и выпадения половых органов. Некоторые актуальные вопросы акушерства и гинекологии / Сборник научных статей. - М., 1998. - С. 112-115.

Загребина В.А., Торчинов А.М. Хирургическая коррекция опущения стенок влагалища при экстирпации матки // Акушерство и гинекология. - 1988. - № 5. - С. 35-36.

Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе: Автореф. дис. …​ д-ра. мед. наук. - М., 1997. - С. 24.

Зайко Н.Н., Бутенко Г.М., Быць Ю.В., Горбань В.А. и др. Патологическая физиология. - Элиста: АОЗТ «Эссен». - 1994. - С. 132-146.

Захматов Ю.М. Исследование профиля внутриуретрального давления // Урология и нефрология. - 1982. - № 1. - С. 44-47.

Зверев В.В. Пути повышения эффективности хирургического лечения стрессового недержания мочи у женщин: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - Харьков, 1990. - С. 28.

Зверев В.В. Уродинамическая оценка степени тяжести и эффективности хирургического лечения стрессового недержания мочи у женщин. Нетрадиционные методы диагностики и лечения. - Алма-Ата, 1989. - С. 107-108.

Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца. - СПб.: Политекс, 1998. - С. 96.

Зиневич Е.М. Оперативная коррекция и реабилитация гинекологических больных с недержанием мочи при опущениях и выпадениях внутренних гениталий: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - Харьков, 1989. - С. 26.

Зыкин Б.И., Медведев М.В. Допплерография в гинекологии. - М.: Реальное время, 2000. - С. 152.

Ильина И.Ю., Доброхотова Ю.Э., Юмина С.В. Гормональный статус у женщин репродуктивного периода с дисплазией соединительной ткани и без нее // Вестник РУДН. Медицина. - 2010. - № 2.

Ильина И.Ю., Юмина С.В., Доброхотова Ю.Э. Оптимизация методов диагностики и лечения женщин репродуктивного периода с гиперандрогенией различного генеза в сочетании с дисплазией соединительной ткани // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. - № 4. - С. 42-45.

Ильина В.К. Структурно-функциональные особенности внутриклеточного накопления гликозаминогликанов в лейкоцитах периферической крови и клетках соединительной ткани при наследственных системных заболеваниях скелета: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1987. - С. 26.

Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии: клиника, диагностика, лечение, диспансеризация. - СПб.: Невский диалект, 2000. - С. 270.

Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2009. - С. 11-70.

Казначеев В.П., Маянский Д.Н. Соединительная ткань и стромально-паренхиматозные взаимоотношения при патологии // Патол. физиология и экспериментальная терапия. - 1988. - Т. 4. - С. 418-430.

Калякин А.А. К вопросу о функциональной диагностике недержания мочи у женщин // Акушерство и гинекология. - 1967. - № 11. - С. 46-49.

Кан Д.В., Гумин Л.М. Уродинамические исследования нижних мочевых путей у женщин. В кн.: Материалы седьмого Всероссийского съезда урологов: Тезисы докладов. - Суздаль, 1982. - С. 183-189.

Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. - М.: Медицина. - 1986. - С. 418-486.

Кан Д.В., Епифанов В.А., Юнусов Ф.А. Лечебная физкультура в комплексной терапии женщин, страдающих недержанием мочи при напряжении // Акушерство и гинекология. - 1986. - № 2. - С. 65-66.

Кан Д.В., Еремин Б.В. Неоперативные методы лечения недержания мочи при напряжении у женщин // Акушерство и гинекология. - 1984. - № 4. - С. 62-63.

Кан Д.В., Лоран О.Б., Годунов Б.И. Повреждения мочевой системы в акушерской и гинекологической практике. - М.: Информэлектро (ММСИ им. Н.А. Семашко), 1985. - С. 10-36.

Кан Д.В., Лоран О.Б., Еремин Б.В. Диагностика и лечение недержания мочи при напряжении у женщин. Методические разработки ММСИ им. Н.А. Семашко. - М., 1987. - С. 55.

Карачимани А.Г. Лечение опущений и выпадений матки путем укорочения кардинальных связок (манчестерская операция) // Акушерство и гинекология. - 1965. - № 3. - С. 110-114.

Качалина Т.С. ГА и невынашивание беременности // Российский вестник акушера-гинеколога, - 2004. - № 3. - С. 61-64.

Кира Е.Ф. Заместительная гормонотерапия урогенитальных расстройств у женщин старшей возрастной группы // Проблемы репродукции. - 1996. - № 3. - С. 44-49.

Киселева И.М. Повреждения мочевого пузыря при радикальной операции по поводу рака шейки матки. Травматические повреждения мочевого пузыря. - Челябинск, 1982. - С. 87-88.

Клейн С.Н. Экстирпация матки через влагалище как метод лечения тяжелых пролапсов женщин // Сов. медицина. - 1984. - № 5. - С. 33-35.

Клепиков Ф.А. Уродинамика мочевых путей в норме и при патологии. В кн.: Материалы второго съезда урологов Укр. ССР. - Киев, 1973. - С. 35-42.

Климов М.М. Хирургическое лечение недержания мочи при напряжении у женщин, страдающих опущением стенок влагалища: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1990. - С. 24.

Клинические рекомендации (диагностика и лечебно-профилактические мероприятия при ВДКН у пациентов во взрослом возрасте, 2016.

Козлов И.Г. Коллаген как фактор функционального микроокружения клеток иммунной системы: Автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. - М., 1996. - С. 260.

Козлова С.И., Демикова Н. С., Семанова Е. А., Блинчикова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. - М.: Практика, 1996. - С. 416.

Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. - Новосибирск, 1999. - С. 250.

Коненков В.И., Мусатов М.И., Орлов Н.Б. и др. Ассоциированность генов HLA - комплекса с параметрами иммунного статуса и роль HLA-молекул в проявлении функциональной активности иммунной системы // Клиническая иммунология и иммуногенетика. - Новосибирск, 1988. - С. 57-62.

Константинов Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей. - М.: Медицина, 1996. - С. 256.

Коршунов М.Ю., Сазыкина Е.И. Имплантируемые материалы в реконструктивной хирургии тазового дна у женщин // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 4. - С. 15-19.

Костючек Д.Ф., Горделадзе А.С., Клюковкина А.С. Вопросы патогенеза элонгации шейки матки (клинико-морфологическое и иммуногистохимическое исследование) // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - Т. 54. - С. 4-11.

Костючек Д.Ф., Клюковкина А.С., Лебедева Т.В. Содержание магния в слюне и в волосах больных с элонгацией шейки матки // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т. 55. - С. 45-49.

Краснопольская И.В. Хирургическое лечение и профилактика пролапса гениталий после гистерэктомий: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2004. - С. 26.

Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Савельева И.С. Реабилитация больных с опущением и выпадением внутренних половых органов // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1997. - № 1. - С. 105-110.

Краснопольский В.И. Диагностика типов недержания мочи при напряжении у женщин при пролапсе гениталий // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1999. - № 3. - С. 53-56.

Краснопольский В. И. Реконструктивные и пластические операции при опущении и выпадении половых органов // Акушерство и гинекология. - 1993. - № 5. - С. 46-48.

Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Иоселиани М.Н., Куликов В.Ф. Профилактика рецидивов выпадения влагалища после вагинальной гистерэктомии // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1998. - № 1. - С. 64-66.

Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А. и др. Хирургическое лечение больных с опущением и выпадением внутренних половых органов и профилактика опущения купола влагалища после гистерэктомии // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - № 4. - С. 66-71.

Крель А.А. Метод определения оксипролина в моче // Вопр. мед. химии. - 1968. - Т. 14, № 6. - С. 70-76.

Крель А.А., Фурцева Л.Н. Метод определения оксипролина в моче // Вопр. мед. химии. - 1986. - Т. 14. - № 6. - С. 635-640.

Кремлинг Х., Лутцайер В., Хайнтц Р. Гинекологическая урология и нефрология. - М., 1985. - С. 294-320.

Кривобородов Г.Г., Касаткина Л. Ф., Школьников М. Е. Электромиография в диагностике нарушений мочеиспускания // Урология. - 1999. - № 6. - С. 46-50.

Кулаков В.И. Бесплодный брак. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 214-231.

Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев О.А. и др. Хирургическое лечение опущения и выпадения влагалища и матки. - М.: Медицина, 2000. - С. 741-760.

Кулаков В.И., Бакулева В.К., Карамышев В. К. Альтернативный подход к хирургической коррекции неправильных положений матки // Акушерство и гинекология. - 1995. - № 5. - С. 36-39.

Кулаков В.И., Селезнева Н.Д., Краснопольский В.И. Оперативная гинекология. - М.: Мед. книга. - 1998. - С. 304-322.

Куликов А.М., Медведев В.П. Роль семейного врача в охране здоровья подростка. Дисплазия соединительной ткани у подростков и ее распознавание // Рос. семейный врач. - 2000. - № 4. - С. 37-51.

Купер М.Д., Лаутон А.Р. Недостаточность иммунной системы. Внутренние болезни / Под ред. Ю. Браунвальда. - М.: Медицина, 1996. - Кн. 7. - С. 338-353.

Лернер Г.Я. О патогенезе и оперативном лечении недержания мочи у рожавших женщин // Урология и нефрология. - 1971. - № 1. - С. 48-52.

Липина В.И. Манчестерская операция - эффективный метод лечения опущений женских половых органов // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии на современном этапе. Тезисы докладов I съезда акушеров-гинекологов Пермской области. - Пермь, 1989. - С. 140-141.

Лисиченко О.В., Султанова Ф.А., Коробкова Е.Н. Некоторые аспекты наследственных заболеваний соединительной ткани // Вопр. медицинской генетики. - 1975. - С. 96-110.

Лозовой В.П., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Гельфгам Е.Л. Иммуногенети-ческий подход к типологии иммунного статуса здорового и больного человека // Клиническая иммунология и иммуногенетика. - 1988. - С. 69-75.

Лопаткин Н.А. Урология. - М.: Медицина. - 1992. - С. 495.

Лоран О.Б., Афанасьев М. Б. Ультразвуковая семиотика стрессового недержания мочи у женщин // Ультразв. диагностика. - 1996. - № 2. - С. 27-32.

Лоран О.Б., Мамаев М.А., Еремин Б.В. Результаты уродинамических исследований нижних мочевых путей у женщин, страдающих недержанием мочи. В кн.: Материалы седьмого Всероссийского съезда урологов: Тезисы докладов. - Суздаль, 1982. - С. 190-192.

Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Лабазанов Г.А. Оперативное лечение недержания мочи при напряжении у женщин с использованием трубчатого лоскута из влагалища // Урология и нефрология. - 1996. - № 5. - С. 19-21.

Ляшко Е.С. Клинико-патогенетические особенности гестационного периода у женщин с ГА различного генеза: Автореф. …​ дис. д-ра мед. наук. - М., 2000.

Мажбиц А.М. Оперативная урогинекология. - М.: Медицина. - 1964. - С. 41-60.

Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. - М.: Вече. - 2003. - С. 160.

Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Суханов С.В. Методы исследования уродинами-

ки нижних мочевых путей. - М., 1998. - С. 32. Мазуров В.И., Лила А.М., Столов С.В., Кнорринг Г.Ю. Иммунологические аспекты применения системной энзимотерапии при некоторых заболеваниях внутренних органов // Доктор.Ру. Энзимотерапия. - 2007.

Макаров О.В. Оперативное лечение больных с опущением и выпадением матки и влагалища // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 59-60.

Макаров О.В., Сметник В.П., Доброхотова Ю.Э. Синдром постгистерэктомии. - М., 2000. - С. 135-167.

Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии: руководство для врачей. - М.: Триада_Х, 2008.

Макацария А.Д., Юдаева Л.С. Особенности течения беременности и родо-разрешения у больных с мезенхимальными дисплазиями // Журнал для практикующих врачей. Гинекология. - 2006. - Т. 8. - № 4.

Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - С. 9-83.

Мари Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека / пер. с англ. - М.: Мир. - 1993. - С. 332-347.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993. - С. 258-277.

Медведев С.Н. Комбинированный лапаро-вагинальный доступ в лечении больных с генитальным пролапсом: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2000. - С. 26.

Мозес В.Г., Ушакова Г.А. Варикозное расширение вен малого таза у женщин в основные возрастно-биологические периоды жизни. - М.: ЭликсКом. - 2006. - С. 108.

Муравьева Т.Г. Анатомо-функциональное обоснование выбора метода хирургической коррекции цистоцеле у гинекологических больных: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2006. - С. 28.

Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. - М.: Медицина. - 1989. - С. 180.

Национальное руководство. Гинекология / под ред. В.И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 857-879.

Нечаева Г.И. Дисплазия соединительной ткани // Материалы симпозиума. - Омск: ОГМА, 2002. - С. 167.

Нечаева Г.И., Викторова И.А. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов. - Омск: ООО «Типография БЛАНКОМ», 2007. - С. 11-47.

Николаева О.В., Ермолаев М.Н. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей и дисплазия соединительной ткани // Клиническая педиатрия. - 2008. - № 1 (10). - С. 6-9.

Озерская И.А. Эхография в гинекологии. М.: Медика, 2005. - С. 224-230.

Окончиц Л.Л. Предупреждение и лечение выпадений матки // Сов. медицина. - 1940. - № 8. - С. 3-6.

Пасман Н.М., Дударева А.В., Демина С.Г. и др. Опыт применения поливитаминного комплекса «Элевит Пронаталь» в предгравидарной подготовке и во время беременности с целью профилактики гестационных осложнений при гиперандрогенных состояниях // Гинекология. - 2005 - № 7 (1) - С. 1-6.

Переверзев А.С. Клиническая урогинекология. - Харьков, 2000. - С. 128-264.

Переверзев А.С. Стрессовое недержание мочи у женщин // Международный медицинский журнал. - 1998. - № 4/1. - С. 85-89.

Переверзев А.С., Шамседден Ш. Императивное недержание мочи. Современные проблемы урологии. В кн.: Материалы научных трудов шестого международного конгресса урологов. - Харьков. - 1998. - С. 276-277.

Персианинов Л.С. Оперативная гинекология. - М., - 1971. - С. 35-68.

Петрова В.Д. Диагностика и оценка эффективности лечения недержания мочи у женщин с пролапсом гениталий: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2000. - С. 26.

Пильх А.Д. Состояние сердца и органов брюшной полости у детей с дисплазией соединительной ткани (клинико-эхографические исследования): Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1989. - С. 24.

Подоляк Г.А. Оперативное лечение одновременного выпадения прямой кишки и матки // Акушерство и гинекология. - 1963. - № 6. - С. 108-110.

Полякова Н.С., Добромуцкий В.С. Лечение опущения женских половых органов // Казанский мед. журнал. - 1990. - 71, №1. - С. 35-37.

Попов А.А. Современные аспекты диагностики, классификации и хирургического лечения опущения и выпадения женских половых органов: Автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. - М., 2001. - С. 21.

Попов А.А., Мананникова Т.Н., Шагинян Г.Г. и др. Современный подход к коррекции ректоцеле у гинекологических больных с пролапсом гениталий // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - № 2. - С. 38-40.

Прокопенко Ю.П. Применение препарата «Овестин» при сексуальных проблемах у женщин в менопаузальном периоде // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - М., 1997. - № 3. - С. 61-62.

Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь. М.: МЕДпресс-информ, 2003. - С. 160.

Пушкарь Д.Ю. Диагностика и лечение сложных и комбинированных форм недержания мочи у женщин: Автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. - М., 1996. - С. 46.

Пушкарь Д.Ю., Лоран О.Б., Бенизри Э., Корсунская И.Л., Лабазанов Г.А. Модифицированные слинговые операции при коррекции стрессового недержания мочи у женщин. Реконструктивно-пластическая хирургия. В кн.: Сборник научных трудов, посвященный 70-летию со дня рождения профессора Д.В. Кана. - М., 1998. - С. 22-30.

Пушкарь Д.Ю., Тевлин К. П. Диагностика и лечение недержания мочи при напряжении у женщин // Consilium medicum. - 2001. - Т. 3. - № 7.

Пытель Ю.А., Борисов В.В., Самсонов В.А. Физиология человека: мочевые пути. - М.: Высшая школа, 1992. - С. 208-270.

Радзинский В. Е. Перинеология. - М.: Медицинское информационное агентство. - 2006. - С. 14-96.

Рижинашвили И.Д., Савельева И.С. Реабилитация больных, оперированных по поводу опущения и выпадения внутренних гениталий. Проблемы хирургии в акушерстве и гинекологии. В кн.: Материалы 1-го съезда Российской ассоциации акушеров-гинекологов: Тезисы докладов. - М., 1995. - С. 237-239.

Рогозин И.А., Супрутская Г.Г. Хирургическое лечение опущения женских половых органов. Диагностика и реконструктивно-хирургические методы лечения заболеваний репродуктивной системы женщин. Респ. сборник научных трудов. - М., 1988. - С. 77-79.

Россихин В.В. Лекарственная терапия при нестабильности мочевого пузыря, проявляющейся частичным недержанием мочи. Современные проблемы урологии. В кн.: Материалы научных трудов шестого международного конгресса урологов. - Харьков, 1998. - С. 276-277.

Рымашевский Н.В., Брагина Л.Е., Рымашевский А.Н., Васильева Л.И. Предоперационная подготовка гинекологических больных // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1997. - № 2. - С. 61-62.

Рымашевский Н.В., Маркина В.В., Волков А.Е. и др. Варикозная болезнь и рецидивирующий флебит малого таза у женщин. Ростов н/Д: РГМУ, 2000. - С. 163.

Савельева И.С. Комплексная реабилитация и экспертная оценка трудоспособности больных, оперированных по поводу опущения и выпадения внутренних половых органов: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1993. - С. 26.

Савин В.Ф. Уродинамика нижних мочевых путей у женщин с недержанием мочи // Урология и нефрология. - 1985. - № 5. - С. 65-69.

Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Недержание мочи в связи с напряжением у женщин. - СПб., 2000. - С. 57-122.

Савицкий Г.А. Патогенетическое обоснование целесообразности применения некоторых хирургических процедур при лечении недержания мочи при напряжении у женщины // Проблемы хирургии в акушерстве и гинекологии. - 1995. - С. 250-251.

Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., Беженарь В.Ф. Уродинамические аспекты недержания мочи при напряжении у женщин. - СПб.: Синтез Бук, 2008. - С. 239.

Саидова Р.А., Арутюнян Э.М., Першина Е.В. и др. Основные принципы лечения больных с различными формами ГА // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - LVIII (выпуск 1). - С. 84-93;

Cамсонова О.В. Отдаленные результаты хирургического лечения полного выпадения матки: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М.: 2012. - С. 26.

Селедцова Н.В. Характеристика и механизмы иммунных нарушений у беременных с надпочечниковой ГА: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - Новосибирск, 2009.

Семенова Ю.И. Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2006.

Серов В.В. Иммунопатология. Общая патология человека. - М., 1990. - Т. 2. - С. 74-148.

Серов В.Н., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии. - Ростов н/Д: Эверест, 1998. - С. 232.

Серов В.Н., Сидельникова В.М., Агаджанова А.А., Тетруашвили Н.К. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности // Российский медицинский журнал. - 2001. - № 16. - С. 938-939.

Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. - М.: Триада-Х, 2005. - С. 39-46, 304.

Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, - 2005. - С. 304.

Славашевич Т.И. Хирургическое лечение опущения и выпадения внутренних половых органов: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - Минск, 1986. - С. 26.

Слободянюк Б.А. Сравнительный анализ лапароскопического и вагинального доступов при лечении генитального пролапса с использованием синтетических материалов: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2009. - С. 26.

Сметник В.П. Медицина климактерия. - М.: Литтера, 2006. - С. 217-290.

Сметник В.П., Балан В.Е., Муравьева В.В. Особенности урогенитальных расстройств у женщин в климактерии. Сборник трудов: Проблемы пери- и постменопаузы. - М., 1996. - С. 75-77.

Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. - М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - С. 9-140.

Смирнов М.А. Использование метода биологической обратной связи в лечении больных с недержанием мочи. Биоуправление в медицине и спорте. В кн.: Материалы 1-й Всероссийской конференции. - Омск, 1999. - С. 37-38.

Смольнова Т.Ю. Патогенетическое обоснование выбора метода хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1999. - С. 26.

Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В. Критерии постановки диагноза дисплазии соединительной ткани у женщин. В кн.: Материалы I Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани». - Омск, 2005. - С. 156.

Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., Ляшко Е.С. Ассоциированная патология органов малого таза и тазового дна у больных с дисплазией соединительной ткани. В кн.: Материалы I Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани». - Омск, 2005. - С. 164.

Смольнова Т.Ю., Буянова С.Н., Савельев С.В., Петрова В.Д. Дисплазия соединительной как одна из возможных причин недержания мочи у женщин с пролапсом гениталий // Урология. - 2001. - № 2. - С. 25-30.

Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград, 2000. - С. 268.

СПКЯ в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации (протокол лечения), 2015.

Стежковой В.В. Лечение недержания мочи при напряжении у женщин с опущением и выпадением внутренних половых органов // Акушерство и гинекология. - 1987. - № 7. - С. 59-61.

Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Влагалищная гистерэктомия при отсутствии пролапса гениталий: условия, техника, модификация // Анналы хирургии. - 2006. - № 1. - С. 19-26.

Струкова А.И., Серова В.В., Саркисова Д.С. Общая патология человека. - М.: Медицина, 1990. - С. 124-149.

Тарасов Н.И., Миронов В.Н., Шульгин А.С. Выбор метода оперативного лечения пролапса гениталий у женщин // Урология. - 2008. - № 6. - С. 33-37.

Тихомирова Е.В. Урогенитальные расстройства. Перименопауза и урогениталь-ные расстройства // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8. - № 6.

Ткачева О.Н., Громова О.А., Мишина И.Е., Клеменов А.В. Макро- и микроэлементный статус при беременности. - М.: ИД «Медпрактика-М», 2007. - С. 132.

Трисветова Е.Л., Бова А.А. Наследственные дисплазии соединительной ткани: Учебное пособие для студентов медицинских высших учебных заведений. - Минск: БГМУ, 2001. - С. 84.

Тычкова Л.А.. Солубев Д.В., Попов Д.Е., Кира Е.Ф. Водная цистометрия и уро-флоуметрия в диагностике и оценке эффективности лечения больных с гиперактивным мочевым пузырем. Малоинвазивная хирургия в гинекологии. В кн.: Материалы научно-практических конференций и сборов акушер-гинекологов Московского гарнизона, посвященные 200-летию со дня основания Московской медицинской хирургической академии. - М., 1998. - С. 71.

Харлиев Г.З. Изменения мочевого пузыря при дизурии у женщин: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1990. - С. 24.

Херт Г. Оперативная урогинекология (перевод с англ. под ред. Н.А. Лопаткина). - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2003. - С. 33-66.

Хирш X., Кезер О., Икле Ф. Оперативная гинекология / Пер. с англ. - М.: ГЭОТАР-медицина, 1999. - С. 656.

Цыбина Р.А. Диагностика и лечение недержания мочи при напряжении у женщин // Актуальные вопросы урологии. - 1980. - С. 75-77.

Чечнева М.А. Клиническое значение ультразвукового исследования в диагностике стрессового недержания мочи: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2000. - С. 26.

Шамов Д.А. «Свободная» синтетическая петля в оперативном лечении стрессового недержания мочи у женщин: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М, 2002. - С. 7-8.

Школьников М.Е. Роль игольчатой электромиографии сфинктеров уретры и ануса в выборе метода лечения недержания мочи у женщин: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 2001. - С. 28.

Юнусов Ф.А. Лечебная физкультура в комплексном лечении недержания мочи при напряжении у женщин: Автореф. дис. …​ канд. мед. наук. - М., 1985. - С. 28.

Яковлев А.Ф., Таранова А.К. К вопросу диагностики функционального недержания мочи у женщин / (Вопросы клинической хирургии). - Ижевск, 1978. - С. 148-149.

Яковлев В.М., Глотов А.В., Ягода А.В. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани. - Ставрополь, 2005. - С. 20-143.

Яковлев В.М., Карпов Р.С., Гасаненко Л.Н. Пролапс митрального клапана. -

Томск: Издательство Томск. университета, 1985. - С. 188. Aanestad O., Flink R. Urinary stress incontinence. A urodynamic and quantitative electromyographic stady of the perineal muscles // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. - Mar. 78 (3). - P. 245-253.

Aboseif S.R., Tanago E.A. Chapter 32: Retropubic Suspension Procedures. In urinare incontinence ed. O Donnel PD., Mosby-Year Book. - St. Louis. - 1997. Abrams P. Urgency: the key to defining the overactive bladder // BJU Int. - 2005. - Vol. 96, N 1. - P. 1-3.

Abrams P., Blaivais J.G., Stanton S.l., Anderson J.T. Standardisation of Terminology of lower urinary tract function // Br.J. Obstetr. Gynecol. - 1990. - Vol. 6 (Suppl). P. 1-16.

Abrams P., Blaivas J.G., Stanton S.L., Anderson J.T. Standardization of Terminology of lower urinary tract function (Produced by the International Continence Society Committee on Standardization of Terminology). Scand // J. Urol Nephrol. - 1988. - 114 (Suppl). - P. 5-19.

Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al. The Standardisation of Terminology of lower urinary tract function: Report from the Standartisation Sub-committee of the International Continence Society // Neurourology and Urodynamics. - 2002. - Vol. 21. - P. 167-178.

Abrams P., Kaplan S., Millard R. Safety of tolterodine in men with bladder outlet obstruction and symptomatic detrusor overactivity // Europen Urology Supplements 1. - 2002. - N 1. - P. 132.

Albo M., Dupont M.C., Raz S. Transvaginal repair of pelvic prolapse // J. Endourol. - 1996. - Vol. 10. - P. 231-239.

Alsina CJ. The role of estrogen in urogynaecology high-dose therapy // Maturitas. - 1996. - Vol. 33. - P. 51-57.

Anderson R.S. A neurogenic element to urinare genuine stress incontinence // Br.J. Obstet. Gynaecol. - 1984. - Vol. 91. - P. 412-415.

Appell R.A. Clinical efficacy and safety of tolterodin in the treatment of overactive bladder: a pooled analysis // Urology. - 1997. - Vol. 50. - P. 90-96.

Appell R.A. Injectabies in the treatment of female stress incontinence // Current Opinion in Obstetr. Gynecol. - 1995. - N 7. - P. 393-396.

Arnold M.W., Stewart W.R., Aquillar P.S. Rectocele repair: Four years experience // Dis Colon Rectum. - 1990. - N 33. - P. 684-697.

Aronson M.P. Treating whole pelvis // Current Opinion in Obstetr. Gynecol. - 1994. - N 6. - P. 305-307.

Asmussen M., Miller E.R. Clinical genaecological urology. - London: Blackwell Scientific Publications, 1983. - P. 20.

Baden W., Walker T. Surgical Repair ofVaginal Defects. - Philadelphia: Lippincott. - 1993. - N. 9. - P. 24.

Baldwin D.D., Hadley R. Chapter 25: Stress Urinary Incontinence. In Urinary Incontinence ed. O Donnel PD., Mosby-Year Book. - St. Louis. - 1997.

Barber M.D., Duckett J. Symptoms and outcome measures of pelvic organ prolapse // Clin. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 48. - P. 648.

Barlas P., Hatzipapas J., Bias A., Athanasopoulos A. Transvaginal colposuspension for the treatment of genuine stress incontinence combined with vaginal hysterectomy. Int. Urogynecol // J. Pelvis Floor Dysfunct. - 1996. - N 7. - P. 20-23.

Beck R., McCormick S. Treatment of urinary stress incontinence with anterior colporrhaphy // Obstet. & Gynecol. - 1982. - Vol. 59, N 3. - P. 269-274.

Beck R., McCormick S., Nordstrum L. A 25-year experience with 519 anterior colporrhaphy procedures // Obstet. Gynecol. - 1991. - 78. - P. 1011-1014.

Beechan C.T. Classification of vaginal relaxation // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1980. - Vol. 136. - P. 957-958.

Beer M., Kuhn A. Surgical techniques for vault prolapse: a review of the literature // Europ. G. Obstet. Gynaec. Reprod. Biol. - 2005. - Vol. 119. - N. 2. - P. 144-155.

Bercovich E., Barabino G., Pirozzi-Farina., Deriu M. A multiv ariate analysis of lower urinary tract ageing and urinary symptoms: the role of fibrosis // Arch. Ital. Urol. Androl. - 1999. - Vol. 71, №5. - P. 287-92.

Bergman A., Elia G., Cheung D. et al. Biochemical composition of collagen in continent and stress urinary incontinence women // Obstet. Gynecol. Invest. - 1994. - Vol. 37. - P. 48-51.

Bergman A., McCarthy T.A., Ballard C.A. et al. Role of the Q-tip test in evaluating stress urinary incontinence // J Reprod Med. - 1987. - Vol. 32. - P. 273-275.

Bergnik E.W., Kloosterboer HS., Van der Vies H. Estrogen binding proteins in the fetal genital tract // J. Steroid Biochem. - 1997. - Vol. 20. - P. 1057-1060.

Bhatia N.N., Bergman A., Karram M.M. Effects of estrogen on uretral function in womenwith urinary incontinence //Am. J. Obstet. & Gynecol. - 1989. - Vol. 160. - P. 176-181.

Birnbaum SH. Rational therapy for the prolapsed vagina // Obstet Gynecol. - 1972. - Vol. 115. - P. 411.

Blaivas I.G., Qlsson C.A. Stress incontinens, classification and surgical approach // J. Urol. - 1988. - Vol. 139. - P. 727.

Blaivas J.G., Jacobs B.Z. Pubovaginal fascial sling for the treatment of complicated stress urinary incontinence // J. Urol. - 1991. - Vol .145. - P. 12-14.

Bnassi L., Bocchialini E., Bertelli M. et al. Risk of genital prolapse and urinary incontinence due to pregnancy and delivery. A prospective study // Minerva ginec. - 2002. - Vol. 54, N 4. - P. 317-324.

Brown J.S. Epidemiology and changing demographics of bladder: a focus on the postmenopausal women // Geriatrics. - 2002. - Vol. 57, N 1. - P. 29-34.

Bump R., Mallett V. The epidemiology of femal pelvic floor dysfunction // Current Opinion in Obstet. Gynecol. - 1994. - N 6. - P. 308-312.

Burch J. Urethrovesical fixation to Coopers ligament for Correction of stress incontinence, cystocele and prolapse // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1961. - Vol. 81. - P. 281-290.

Burgio K.L., Mattews K.A., Engel B.A. Prevalence, incidence and correllates of urinary incontinence in healthy, middle aged women // J. Urol. - 1991. - Vol. 146. - P. 1255-1259.

Burrows L.J. et al. Pelvic symptoms in women with pelvic organ prolapse // Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 104. - P. 982-988.

Cardoso L., Stanton S.L., Williams I. Detrusor instability following surgery for genuine stress incontinence // Brit. J. Urol. - 1979. - Vol. 51. - P. 204-207.

Carlstrom K., Karlgren E., Furuhjelm M., Ryd-Kjellen E. Effect of intravaginal oestrogen treatment upon the vaginal absorbtion of cjnjugated equin oestrogens // Maturitas. - 1982. - N 4. - P. 277-283.

Carr L.K., Walsh P.F., Abraham V.E., Webster G.D. Favorable outcome of pubovaginal slings for geriatric women with stress incontinence // J. Urol. - 1997. - Vol. 157. - P. 125-128.

Chan A.S., Onslander J.C. The epidemiology of urinary incontinence in the eldery in urogynecology and urodynamics. Theory and practice. Edited by Donald R. Osergard., Alfred E., Bent. - 1995. - P. 532-536.

Chapple C.R., Bosch R., Hanus T. Female incontinence. EUR // Urol. - 2000. - Vol. 38, N 4.

Cheng T.O. Antiphospholipid antibodies in mitral valve prolapsed // Cardiology. - 1992. - Vol. 80, N 1. - Р. 1-6.

Chou Y.C., Yu K J. Entrapped vaginal pessary presented with frequency and urge incontinence // Chin. Med. Assoc. - 2003. - Vol. 66, N. 3. - Р. 181-183.

Colleselli K., Stenzl A., Eder R., Strasser H., Poisel S., Bartsch G. The female urethral sphincter: a morphological and topographical study // J. Urol. - 1998. - 160. - P. 49-54.

Coope J. Hormonal and nonhormonal interventions for menopausal symptoms // Maturitas. - 1996. - 23. P. 159-168.

Crvencovic G., Karlon B.Y., Smart C.L. et al. Transvaginal color Doppler study of endometrial blood flow changes // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 2. - P. 82.

De Boer T.A. et al. Pelvic organ prolapsed and overactive bladder // Neurol. Urodyn. - 2010. - Vol. 29. - P. 30-39.

DeLancey I.O.L. Anatomy and phisiology of urinary incontinence // Clinical. Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 33, N 2. - P. 298-307.

DeLancey I.O.L. Structural support of the urethra as it relates to stress urinary incontinence: the hammock hypothesis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 170. - P. 1713-1723.

DeLancy I.O.L. An anatomy of the female bladder and uretra. Ostergard D.R., Bent A.E. Urogynecology and Urodinamics. - 3-rd edt - Baltimor: Williams and Wilkins, 1991. - P. 3-18.

DeLancy I.O.L. Stress urinary incontinence: Where ara we now, where should we go // Am. J. Оbstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 175. - P. 311-319.

Denny-Brown D., Robertson E.G. On the physiology of micturition // Brain. - 1933. - 56. - P. 149.

Deval B., Rafii A., Poilpot S. et al. Prolapse in the young women: study of risk factors // Gynaec. Obstet. Fertil. - 2002. - Vol. 30, N 9. - Р. 673-676.

Dimpfl T., Hess U., Schussler B. Incidence and cause of postpartum urinary stress incontinence // Eur. J. Obstet. Gynecol. Biol. - 1992. - Vol. 43. - P. 29-33.

Dimpfl T., Jaeger Ch., Mueller-Felber W., Anthuber C., Hirsch A., Brandmaier R., Schuessler B. Myogenic changes of the levator ani muscle in premenopausal women: the impact of vaginal delivery and age // Neurourol. Urodyn. - 1998. - Vol. 17. - P. 197-205.

Dorschner W., Biesold M., Schmidt F., Stoizenburg J.U. The dispute about the external sphincter and the urogenital diaphragm // J. Urol. - 1999. - Vol. 162. - P. 1942-1945.

Edwards L. Investigation and management of incontinence in women // Ann Roy Coll Surg. - 1973. - Vol. 52. - P. 69-85.

Edwards L., Malvem J. The urethral pressure profile: Theoretical considerations and clinical application // Br. J. Urol. - 1974. - Vol. 46. - P. 325-336.

Elia G., Bergman A. Estrogen effects on the uretra: beneficial effects in women with genuine stress incontinence // Obstet. Gynecol. Surv. - 1993. - Vol. 48. - P. 509-517.

Elia G., Bergman A. Pelvic musle exercises: when do they work? // J. Obstet. Gynecol. - 1993. - 81. - P. 283-286.

Enhorning G. Simultaneous recording of intravesical and intraurethral pressure // Acta Chir Scand. - 1996. - Vol. 276. - P. 1-68.

Erata Y.E., Kilic B., Guclu S. et al. Risk factors for pelvic surgery // Arch. Obstet. Gynaec. - 2002. - Vol. 267, N 1. - Р. 14-18.

Falkoner C., Ekman-Orderberg G., Ulmsten U., Westergren-Thorsson G., Darchan K., Malmstrom A. Changes in paraurethral connective tissue at menopause are con-nteracted by estrogen // Maturitas. - 1996. - Vol. 24. - P. 197-204.

Fall M. Does electrostimulation cure urinare incontinence? // J. Urol. - 1984. - 131. - P. 664-667.

Farrell S.A., Dempsey T., Geldenhuys L. Histologic examination of «fascia» used in colporrhaphy // Obstet. Gynaec. - 2001. - Vol. 98, N 5. - Pt. 1. - Р. 794-798.

Fowler C.J. Pelvic floor neurophysiology // Meth Clin Neurophisiol. - 1991. - Vol. 2. - P. 4.

Gardy M., Kozminski M., DeLancey J. et al. Stress incontinence and cystoceles // J. Urol. - 1991. - Vol. 145. - P. 1211-1213.

Gilpin S.A., Gosling J.A., Smith A.R.B., Warrell D.W. The pathogenesis of genitourinary prolapse and stress incontinence of urine. A histological and histochemical study // Br.J. Obstet. Gynaecol. - 1989. - Vol. 96. - P. 15-23.

Glavind K., Mouritsen A.L., Pedersen L.M., Bek K.M. Genital prolapsed // Ugeskr. Laeger. - 2000. - Vol. 162, N 24. - Р. 3475-3476.

Glesby M.J. Association and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum // J.A.M.A. - 1989. - Vol. 262, N 4. - Р. 523-528.

Golomb J., Shennfeld O., Ramon J. Suspended pubovaginal fascial sling for the correction of complicated stress urinary incontinence // Eur. Urol. - 1997. - Vol. 32. - P. 170-174.

Gosling JA. The structure of the female lower urinary tract and pelvic floor // Urol. Clin. North Am. - 1985. - Vol. 12. - P. 207-214.

Green T.H. Urinary stress incontinence: differential diagnosis, pathophysiology and management // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1975. - Vol. 32. - P. 368-400.

Griffiths D.J. Urodynamics // Adam Hilger. - 1980. - P. 139.

Gunnarsson M., Mattiasson A. Female stress, urge and mixed urinary incontinence are associated with a chronic and progressive pelvic floor/vaginal neuromuscular disorder: An investigation of 317 healthy and incontinent women using vaginal surface electromyography // Neurourol Urodyn. - 1999. - Vol. 18, N 6. - P. 613-621.

Haken J., Benness C., Cardoso L., Cutner A. A randomized trial of vaginal cones and pelvic floor exercises in the management of genuine stress incontinence // Neurourol Urodyn. - 1991. - Vol. 10. - P. 393-394.

Harvey M.A. Pelvic floor exercises during and after pregnancy: a systematic review of their role in preventing pelvic floor dysfunction // J. Obstet. Gynaec. Can. - 2003. - Vol. 25. - N 6. - P. 487-498.

Hawksworth W., Roux J.P. Vaginal hysterectomy // J. Obstet. & Gynecol. Br Commonw 63. - 1958. - P. 214-228.

Hers A.L., Stefanick M.L., Stafferd R.S. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trens and response to recent evidence // JAMA. - 2004. - Vol. 291. - P. 47-53.

Hofmeister F. Prolapsed vagina // Obstet. Gynecol. - 1973. - Vol. 42. - P. 773.

Iio S., Yoshioka S., Nishio S., Yokoyama M., Iwata H., Takeuchi M. Urodinamic evaluation for bladder dysfunction after radical hysterectomy // Nippon - Ninyokika - Gakkai - Zasshi. - 1993. - Vol. 83. - P. 535-540.

Ingelman-Sundberg A., Rosen J., Gustafson SA. Cystosol estrogen receptors in the urogenital tissues in stress incontinent women // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1981. - Vol. 6. - P. 585-586.

International Continence Society. The Standardisation of Terminology of lower Urinary Tract Function. - 1984. Jackson E. Uretral syndrome in women // Radiology. - 1997. - P. 119-287.

Jeffcoate T.N. Posterior colpoperineorrhaphy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1958. - Vol. 77. - P. 490-495.

Jen S.S.K, Robert Jaffe B. Репродуктивная эндокринология / пер. с англ. - М.: Медицина, 1998. - P. 560.

Jolleys J.V. Reported prevalence of urinary incontinence in women in a general practice // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) - 1988. May 7. - Vol. 296. - P. 1300-1302.

Jonas U., Hofner K., Madersbacher H. et al. Efficacy and safety of two doses of tolterodin versus placebo in patients with detrusor overactivity and symptoms of frequency, urge incontinence, and urgency: urodynamic evalution. The International Study Group // World J. Urol. - 1997. - Vol. 15. - P. 144-151.

Kegel A.N. Physiologic therapy for urinary incontinence // JAMA. - 1951. - Vol. 146. - P. 915-917.

Kraw K.T. Epidemiology of the Menopause // Br. Med. Bull. - 1992. - P. 48-61.

Kudella M., Zahradnickova V., Hejtmanek P. Uterine myomatosis-abdominal hysterectomy, vaginal hysterectomy or laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy? // Ceska Gynecol. - 2003. - Vol. 68, N 3. - P. 213-217

Kurjak A., Shalan H., Kupesic S. et al. // Transvaginal color Doppler sonography in assessment of pelvic tumor vasculary // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 3, N 2. - Р. 137-154.

Laitinen J., Taponen S., Martikainen I.T. et al. Body size from birth to adulthood as a predictor of self_reported polycysticovary symptoms // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2003. - Vol. 27, 710-715,

Leach G.E., Haad F. Female pelvic anatomy for the modern day urologist // Contemporary urology. - 1998. - Vol. 8. - P. 42.

Liapis A., Bakas P., Pafiti A. et al. Changes in the quantity of collagen type I in women with genuine stress incontinence // Urol. Res. - 2000. - Vol. 28, N 5. - Р. 323-326.

Lukacz E.S. et al. Parity, mode of delivery, and pelvic floor disorders // Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 107. - P. 1253-1260.

MacDermot K.D., Winter R.M., Wigglesworth J.S., Strobel S. Short stature/short limb skeletal dysplasia with severe combined immunodeficiency and bowing of the femora: report оf two patients and review // J. Med. Genet. - 1991. - N 28. - Р. 10-17.

MacLennan A.H., Taylor A.W., Wilson D.H. The prevalence of pelvic floor disorders and their relationship to gender, age, parity and mode of delivery // BJOG. - 2000. - Vol. 107, N 12. - Р. 1460-1470.

Maher C. et al. Surgical management of pelvic organ prolapsed in women: a short version Cochrane review // Neur. Urodin. - 2008. - Vol. 27. - P. 3-12.

Mant J., Painter R., Vessey M. Epidemiology of genital prolapse: observation from the Oxford Family Planning Association Study // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 104. - P. 579-585.

Marshall V.F., Marchetti A.A., Krants K.E. The correction of stress incontinence by simple vesicourethral suspension. Surg // Gynecol. Obstet. - 1949. - Vol. 88. - P. 509-512.

Marshall V.F., Vaughn E.D., Parnell J.P. Suprapubic vesicourethral suspension (Mar-shall-Marchetti-Krantz) for stress incontinence. In Walsh Pc., Gittes R., Perlmutter A., Stamey T. Ed. Campbells Urology. Ed.5. - Philadelphia: Saunders, 1986.

McCleery J.M., Gebbie A.E. Use of hormonal replacment therapy with women with urogenital disorders // Br. J. Fam. Plann. - 1994. - Vol. 20. - P. 73-75.

McGuire E.J. Adult Female Urology. In: Neurology and Urodinamics. Principles and Practice. Edited by Yalla SV., McGuire EJ., Elbadawa A., Blaivas J.S. - New York: Macmillan, 1998. - P. 264-273.

McGuire E.J. Stress incontinence: new Alternatives // Int. J. Fertil. - 1996. - Vol. 41, N 2. - P. 42-47.

McGuire E.J. Urodynamic findings in patients after failure of stress incontinence operation // Prog. Clin. Bio. Res. - 1981. - Vol. 78. - P. 351-360.

McGuire E.J., Savontano Y.A. Stress incontinence and detrusor instabilit urge incontinence // Neurour. Urogyn. - 1985. - Vol. 4. - P. 313-316.

McMahan J.D., Ripstein C.B. Rectal prolapse // Am Surg. - 1987. - Vol. 53. - P. 37-40.

Melchior H., Kumar V., Muller N., Maanen H., Nortor Ch. National public health policies for preventation and care of urinary incontinence in the elderly // World. J. Urol. - 1998. - Vol. 16. - Suppl. 1. - P. 71-73.

Milani R. et al. Functional and anatomical outcome of anterior and posterior vaginal prolapsed repair with prolene mesh // BJOG. - 2005. - Vol. 112. - P. 107-111.

Montz F.J., Stanton S.L. Q-tip test in female urinary incontinence // Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 67. - P. 258.

Moolgaoker A.S., Ardan G.M., Smith J.C., Stallworthy J.A. The diagnosis and management of urinary incontinence in female // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1972. - Vol. 79. - P. 489-497.

Mouritsen L., Larsen J.P. Symptoms, bother and POP-Q in women reffered with pelvic organ prolapsed. Int. Urogynecol // J. Pelvic floor dysfunct. - 2003. - Vol. 14. - P. 122-127.

Mushkat T., Burcovsky I., Langer R. Female urinary stress incontinence - does it have familian prevalence // Am. J. Obstet. & Gynecol. - 1996. - Vol. 174, N 2. P. 617-619.

Natale F., Morello P., Ciolli P., Russo R. Indications pelvic floor for rehabilitation in urinary stress incontinence // Int. J. Proct Perineal Diseases. - 1998. - Vol. 2, N 1. - P. 313-316.

Nichols D.H., Randall C.L. Vaginal Surgery // Williams & Wilkins. - 1989.

Nilsson K., Heimer G. Urogenital estrogen - deficiency syndrome in postmenopausal. In: The Climacteric and its treatment. Ed. By Nils-Otto Sjoberg, Goran, Berg, Mats Hammar and Lars Ake Mattson. The Sweddish Consensus of Obstetrics and Gynecoi. Series. - 1997. - P. 17-21.

Norton P., Boyd C., Deak S. Abnormal collagen ratios in women with genitourinaris prolapsed // Neur. Urodynam. - 1992. - Vol. 11. - P. 2-4.

Notelovitz M. Estrogen therapy in the management of problems associated with urogenital ageing - a simple diagnostic test and the effect of the route of hormon administration // Maturitas. - 1995. - Vol. 22. - P. 31-33.

Novak F. Surgical Gynecologic Techniques - New York: John Wiley & Sons, 1978.

O’Brien J., Austin M., Sethy P., O Boyle P. Rate of incontinence in population // Br. Med. J. - 1991. - Vol. 303. - P. 1308-1312.

Ostergard R.D., Bent A.E. Urogynecology and Yrodynamics. Theory and Practice // Williams & Wilkins. - 1991.

Parazzini F., Lavezzari M., Arbitani W. Prevalence of overactive bladder and urinary incontinence // J. Fam. Pract. - 2002. - Vol. 51, N 12. - P. 1072-1075.

Parys B.T., Woolfenden K.A., Parsons K.F. Bladder dysfunction after simple hysterectomy: urodinamic and neurological evaluation // Eur. Urol. - 1990. - Vol. 17, N 2. - P. 129-133.

Peatie A.B., Plevnik S. Vaginal cones: a conservative method of treating genuine stress incontinence // Br J Obstet. Gynecol. - 1988. - Vol. 95. - P. 1049-1053.

Petros P., Ulmsten U. An integral theory and its method for the diagnosis and management of female urinary incontinence // Scan. J. Urol. Nephrol. - 1993. - Suppl. - P. 153.

Pollack S., Naveh Y., Katz R. Immunological investigations in 2 families with progressive diaphyseal dysplasia // J. Rheumatol. - 1989. - N 9. - Р. 1259-1262.

Pratt J.H. Technique of vaginal hysterectomy // Clin Obstet. Gynaecol. - 1959. - Vol. 2. - P. 112-115.

Raz S. and Ericson D.R. SEAPI // Neurourol Urodin. - 1992. - Vol. 11. - P. 187.

Reich H. Surg. Technol.Int. - 1997. - Vol. 6. - P. 199-206

Ribeiro S.C., Ribeiro R.M., Santos N.C., Pinotti J.A. A randomized stady of total abdominal, vaginal and laparoscopic hysterectomy // Int. J. Gynaecol Obstet. - 2003. - Vol. 83, N 1. - P. 37-43.

Richardson A.C. The anatomic defects in rectocele and enterocele // J. Pelvic Surg. - 1995. - Vol. 1. - P. 214-221.

Robert L., Sammit J.Z., Beut A.E. Genuin stress incontinence: Theory and Practice. Edited by Ostergard D.R., Bent A. Therd Edition. - 1993. - Chapter 36. - P. 393-394.

Rosenblum N. Pelvic organ prolaps: anatomy & pathophysiology // Annual Meeting

Anaheim, C.A. Course 10 EC. May 19-24. - 2007. Rovner E.S. Wein A.J. Incidence and prevalence of overactive bladder // Current Urology Reports. - 2002. - Vol. 3. - P. 434-438.

Samsiol G. Medical and surgical strategies for treating urogynecological disorders // Int. J. Fertil. - 1996. - Vol. 41, N 2. - P. 136-141.

Scherf C., Morison L., Fiander A., Ekpo G., Walraven G. Epidemiology of pelvic organ prolapsed in rural Gambia, West Africa // BJOG. - 2002. - Vol. 109, N 4. - Р. 431-436.

Schussier В., Laycock J., Norton P. and Stanton S. (Eds). Pelvic floor Pe-education. Springer. - 1994. - P. 134-139.

Sheth S.S., Malpani A.N. Vaginal hysterectomy following previous cesarean section. Int. J. Gynecol. Obstet. - 1995. - Vol. 50. - P. 165-169.

Simeonova Z., Milsom I., Kullendorff A. M., Molander U., Bengtsson C. The prevalence of urinary incontinence and its influence on the quality of life in women from an urban Swedish population // Act. Odstet. Gynecol. Scand. - 1999. - Vol. 78. - P. 546-551.

Smith P., Heimer G., Lindskog M. Estradiol-releasing vaginal ring for treatment of postmenopausal urogenital atrophy // Maturitas. - 1993. - Vol. 16. - P. 145-154.

Soares C.N. et al. Effect of reproductive hormones and selective estrogen receptor modulators on mood during menopause // Drugs Aging. - 2003. - Vol. 20. - P. 85-100.

Stanojevic D., Scepanovic R., Perunovic R. et al. // Acta Chir.Iugosl. - 1998. - Vol. 44-45. - P. 49-51.

Stanton S.L. Classification of urogynaecological disorders. In Clinical Urogy-naecology. Churchill Livingstone. - 2000. - P. 195-199.

Staskin D.R., Zimmerch P.E., Hadly H.R. The patophysiology of the stress incontinence // Urol. Clin. North. Am. - 1985. - Vol. 12. - P. 271.

Sultana C.J., Walters M.D. Estrogen and urinary incontinence in women // Maturitas. - 1994. - Vol. 20. - P. 129-138.

Summit R.L., Stovall T.G., Bent A.E., Ostergard D.R. Urinary incontinence: correlation of history and brief office evaluation with multichannel urodinamic testing // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. Jun. 166. - Vol. 6. - Pt. 1. - P. 1835- 1840, discussion 1840-1844.

Susset J.G., Servot Viguier D., Lamy F. et al. Collagen in 155 human bladders // Invest Urol. - 1978. - Vol. 16. - P. 204-206.

Syeth S.S. // Brit. J. Obstet. Gynaecol. - 1991. - Vol. 98. - P. 662-666.

Sze E.H., Sherard G.B. 3rd, Dolezal J.M. Pregnancy, labor, delivery, and pelvic organ prolapsed // Obstet. Gynaec. - 2002. - Vol. 100, N 5. - Pt. 1. - Р. 981-986.

Takai K., Miyashita A., Mochizuki K. Actual conditions of female stress incontinence // Jpn. J. Clin. Urol. - 1997. - 14. - P. 393-396.

Tok E.K., Ertunc D., U.Oz. et. al. The effect of circulating androgens on bone mineral density in postmenopausal women // Maturitas. - 2004. - Vol. 48, N 3. - Р. 235-242.

Tomoe H., Kondo A., Takei M. et al. Quality of life assessments in women operated on by tension-free vaginal tape (TVT) // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. - 2005. - Vol. 16, N 2. - Р. 114-118.

Tyagi S. et al. The overactive bladder: epidemiology and morbidity // Uro. Clin. N. Am. - 2006. - Vol. 33. - P. 433-438.

Ugele В., St-Pierre M.V., Pihusch M. et al. Characterization and identification of steroid sulfate transporters of human placenta // Av. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 284, N 2, P. 390-398.

Uldbjerg N., Ekman G., Malmstrom A., Sheehan J. K., Ulmsten U., Wingerup L. Isolation and characterization of dermatan sulfat proteoglican from human uterine cervix // Вiochem. J. - 1982. - Vol. 209. - P. 497-503.

Ulmsten U., Ekman G., Gretz G., Malstrom A., Different biochemical composition of connective tissue in continent and stress incontinent women // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 1987. - Vol. 66. - P. 455-457.

Ulmsten U., Falconer C., Johnson P. et al. A multicenter study of Tension-Free Vaginal Tape (TVT) for surgical treatment of stress urinary incontinence // Int. Urogynecol. J. - 1998. - Vol. 9. - P. 210.

Valimaki M.J., Tahtela R., Jones J.D., Peterson J.M., Riggs В.L. Bone resorption in healthy and osteoporotic postmenopausal women comparison markers for serum carboxy-terminal telopeptide of type I collagen and urinary pyridinium crosslinks // Еur. J. Endocrinol. - 1994. - Vol. 131. - P. 258-262.

Van Der Rest M., Garrone R. Collagen family of preteins // FASEB J. - 1991. - N 5. - Р. 2814-2823.

Vanderberg P. Molecular basis of heritable connective tissue disease // Вiochem. Med. Metab. Biol. - 1993. - Vol. 4, N 1. - Р. 234-254.

Wall L.L., Hewitt J.K. Urodynamic characteristics of women with complete posthy-sterectomy vaginal vault prolapse. Urology. - 1994. - Vol. 44, N 3. - P. 336-341, discussion 341-342.

Wall L.L., Norton P.A., DeLancey J.O.L. Practical urogynecology. Вaltimore: Williams and Wilkins, 1993. - P. 399.

Wang A.C., Lo T.S. Tension-Free Vaginal Tape - a minimally invasive solution stress urinary incontinence in women // J. Reprod. Med. - 1998. - Vol. 43. - P. 429.

Waters E.G. Vaginal prolapse // Gynecology. - 1956. - Vol. 8. - P. 432-436.

William W. Beck, Qr., M.D. Акушерство и гинекология / пeр. с англ., под рeд. Г.М. Савельевой, Л.Г. Cичинава). - М.: ГЭОТАР-Медицина, 1997. - C. 470-477.

Wyman J.F. The psychiatric and emotional impact of female pelvic floor dysfunction // Current Opinion in Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 6. - P. 336-339.

Wyman J.F., Choi S.C., Harkins S.W., Wilson M.S., Fanlt J.A. The urinary diary in elevation of incontinence in women - a Test-Retest // Analysis. Obstet. Gynaecol. - 1988. - Vol. 71. - P. 812-817.

Wyndaele J.J. The overactive bladder // Br. J. Urol. Int. - 2001. - Vol. 88. - P. 135-140.

Ziegler R., Pfeilschifter J., Brautigam M. Editors. Sex steroids and Bone // Clin. Endocrinol. - 1993. - P. 1-37.