Безопиоидная аналгезия в хирургии : от теории к практике

Oвeчкин Алексей Михайлович

Доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), председатель правления Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов

Яворовский Андрей Георгиевич

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный научный сотрудник отделения кардиоанестезиологии и реанимации ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского»

^♠ - торговое название лекарственного средства

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в РФ

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ВАК - возбуждающие аминокислоты

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗРСМ - задние рога спинного мозга

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ - интерлейкины

КГСП - кальцитонин-ген-связанный пептид

КПА - контролируемая пациентом аналгезия

КПЭА - контролируемая пациентом эпидуральная аналгезия

МА - местный анестетик

МАК - минимальная альвеолярная концентрация

ММА - мультимодальная аналгезия

НКК - натуральные клетки-киллеры

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОТО - острая толерантность к опиоидам

ПГ - простагландины

ПОТР - послеоперационная тошнота и рвота

ПСБ - переходная служба боли

СА - спинальная анестезия

СМЖ - спинномозговая жидкость

ТВА - тотальная внутривенная анестезия

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФНО - фактор некроза опухоли

ФОЕ - функциональная остаточная емкость легких

ХПБС - хронический послеоперационный болевой синдром

ЦНС - центральная нервная система

ЦОГ - циклооксигеназа

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШДД-нейроны - нейроны широкого динамического диапазона

ЭА - эпидуральная аналгезия

NMDA - N-метил-D-аспартат

AMPA-рецептор - амино-гидроксиметил-пропионатовый рецептор

NAPQI - N-ацетил-р-бензохинон

FDA - Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США)

В течение многих десятилетий монотерапия опиодными анальгетиками оставалась (и остается) «золотым стандартом» послеоперационного обезболивания в большинстве стран мира. Ретроспективное исследование, включившее более 300 000 пациентов 380 клиник США, результаты которого были опубликованы в 2013 г., показало, что опиоиды в послеоперационный период получали более 95% из них.

Данные доклада Международного комитета по контролю за наркотиками при ООН 2010 г. свидетельствуют о том, что по среднему потреблению наркотических анальгетиков США (39 487 статистических условных доз на 1 млн человек в сутки) лидируют в мире, практически в 2 раза опережая находящуюся на втором месте Канаду (20 632 статистические условные дозы на 1 млн человек в сутки). Россия в этом рейтинге занимает скромное 181-е место (107 статистических условных доз на 1 млн человек в сутки, то есть в 369 раз меньше, чем в США).

В многочисленных научных публикациях многократно подчеркивались безальтернативность опиоидной аналгезии в хирургии, ее высокая эффективность, отсутствие «потолочного» эффекта опиоидных анальгетиков и т.д. Казалось бы, все хорошо. Однако не все так однозначно.

В 2017 г. июльский номер авторитетного журнала «Anesthesia & Analgesia» представил статью, название которой можно перевести как «Опиоидная эпидемия в Америке: анализ предложения и спроса». В этой работе американские авторы сообщают о гигантском увеличении назначения опиоидных анальгетиков в США с целью купирования как острой, так и хронической боли. Использование препаратов этой группы возросло с 43,8 млн назначений в 2000 г. до 89,2 млн в 2010 г. И медицинское, и криминальное употребление опиоидов является причиной смерти более 30 000 американцев в год, причем имеют место тенденции роста. В 2015 г. более 2 млн американцев страдали от опиоидной зависимости, обусловленной назначением препаратов этой группы с лечебной целью. Безусловно, в основном речь идет о пациентах, принимающих опиоиды на постоянной основе с целью лечения хронической боли. В то же время одним из факторов формирования наркотической зависимости авторы считают все более расширяющееся применение опиоидов в анестезиологической практике, в частности высокую послеоперационную стартовую дозу (менее 700 мг/сут в морфиновом эквиваленте) и длительность назначения не менее 10 сут.

Проблема индуцированной послеоперационным назначением опиоидов наркотической зависимости не очень актуальна для нашей страны, поскольку широкому применению этих препаратов в послеоперационный период препятствуют сохраняющиеся в России законодательные ограничения их использования, в том числе последний приказ Минздрава России № 917н от 01.12.2016 «Об утверждении нормативов для расчета потребности в наркотических и психотропных лекарственных средствах, предназначенных для медицинского применения».

Возникновение зависимости не кажется нам главной проблемой, связанной с использованием опиоидных анальгетиков. За последние годы накопилось слишком много негатива в отношении влияния опиоидов на течение послеоперационного периода. Оставив за скобками традиционные («студенческие») побочные эффекты препаратов этой группы (угнетение дыхания, моторики желудочно-кишечного тракта, избыточная седация, тошнота, рвота, кожный зуд и т.д.), давайте вспомним отрицательные факторы, выявленные буквально в последние 10-15 лет. К ним относятся: 1) опиоид-индуцированная послеоперационная гипералгезия (один из значимых факторов риска формирования хронического послеоперационного болевого синдрома); 2) обусловленная опиоидной аналгезией послеоперационная иммуносупрессия (доказанное в экспериментальных и клинических исследованиях повышение риска образования метастазов и рецидивов злокачественной опухоли на фоне послеоперационного обезболивания опиоидами вообще и морфином в особенности); 3) индуцированное опиоидами снижение мощности местных анестетиков. Механизмы последнего до конца не изучены, предполагают опиоид-индуцированное снижение количества открытых Na⁺ -каналов (как известно, местные анестетики взаимодействуют только с открытыми, активированными Na⁺ -каналами). В качестве еще одного фактора резистентности рассматривается изменение активности спинальных нейронов за счет способности морфина воздействовать на микроглию задних рогов спинного мозга.

О необходимости разработки и внедрения в практику методов без-опиоидного или практически безопиоидного послеоперационного обезболивания еще в конце XX в. впервые заговорили наши западные коллеги, в частности датский профессор Хенрик Келет, основоположник популярного ныне подхода «fast-track surgery». Что заставило представителя страны, на протяжении многих лет лидировавшей в Европе по объемам назначения опиоидных анальгетиков, поставить вопрос о резком ограничении их использования? Очевидно, несоответствие назначения массивных доз опиоидов и связанных с ними побочных эффектов самому принципу «fast-track surgery» и более современной концепции ускоренного послеоперационного восстановления пациентов (Enhanced recovery after surgery - ERAS).

Учитывая сложившуюся в настоящее время ситуацию, а также принимая во внимание негативное влияние опиоидов на частоту послеоперационных осложнений и даже летальность, важной задачей теперь считают минимизацию использования мощных опиоидов. Многие пациенты впервые встречаются с препаратами этой группы в периоперационном периоде, при этом необходимо учитывать, что бесконтрольное применение препаратов данной группы может привести к передозировкам и даже летальному исходу. Растет число хирургических пациентов, имеющих фоновую опиоидную зависимость (в том числе страдающих хроническими болевыми синдромами, по поводу которых были назначены опиоидные анальгетики).

Kроме того, увеличивается количество хирургических вмешательств, выполняемых в стационаре одного дня, когда «бремя обезболивания» и своевременной отмены опиоидных анальгетиков ложится на самого пациента и ухаживающих за ним родственников. В этой ситуации использование неопиоидных анальгетиков, адъювантных препаратов, а также различных вариантов регионарных блокад должно рассматриваться как неотъемлемая часть периоперационной стратегии ведения пациентов. В этой книге мы не будем рассматривать применение тех или иных вариантов регионарной аналгезии в периоперационный период. Это отдельная тема, требующая отдельной монографии. Речь пойдет о системной фармакотерапии послеоперационной боли.

В настоящее время основой концепции послеоперационного обезболивания является принцип мультимодальной аналгезии. Мультимодальная аналгезия подразумевает одновременное назначение двух и более препаратов с разными механизмами действия, воздействующих на разные уровни формирования болевого синдрома. Основой мультимодальной аналгезии являются комбинации неопиоидных анальгетиков и адъювантов, часто в сочетании с методами регионарной аналгезии. Лишь при недостаточной эффективности данного подхода назначаются опиоидные анальгетики. В любом случае мультимодальная аналгезия обеспечивает опиоидсберегающий эффект, то есть максимальное снижение эффективных доз опиоидов до того уровня, при котором они не оказывают негативного влияния на течение послеоперационного периода.

Доступные в Российской Федерации неопиоидные анальгетики включают нестероидные противовоспалительные средства, парацетамол и нефопам. В качестве наиболее перспективных адъювантных средств сегодня рассматриваются: 1) антагонисты N-метил-D-аспартатных рецепторов (кетамин в субанестетических дозах и сульфат магния); 2) габапентиноиды (габапентин и прегабалин) при наличии в структуре послеоперационного болевого синдрома нейропатического компонента; 3) внутривенная инфузия 2% лидокаина (в частности, как альтернатива эпидуральной аналгезии при лапароскопических операциях); 4) селективный агонист α₂ -адренорецепторов - дексмедетомидин; 5) глюкокортикоид - дексаметазон.

Принцип мультимодальной аналгезии широко декларируется в изданных в 2016 г. американских рекомендациях по послеоперационному обезболиванию. На эти рекомендации мы будем неоднократно ссылаться в данной книге, поскольку на сегодняшний день они являются документом, наиболее полно и точно отражающим ситуацию с современным послеоперационным обезболиванием. Интересно отметить, что из 32 рекомендаций, представленных в американском руководстве, лишь три посвящены назначению опиоидных анальгетиков. При этом одна из них указывает на приоритет перорального назначения опиоидов над парентеральным, вторая не рекомендует фоновую инфузию опиоидов при проведении контролируемой пациентом опиоидной аналгезии, третья подчеркивает необходимость тщательного мониторинга пациентов, получающих опиоиды, вследствие высокого риска угнетения дыхания, избыточной седации и прочих нежелательных эффектов.

Таким образом, мультимодальная аналгезия, основанная на применении неопиоидных анальгетиков и адъювантов, является приоритетным направлением послеоперационного обезболивания в современной хирургии и, очевидно, имеет неплохие перспективы развития. У нас есть целый спектр препаратов для реализации данного подхода, применение которых обосновано с точки зрения патофизиологии острой боли, а также имеет неплохую доказательную базу. Задачей ближайшего времени является разработка оптимальных схем неопиоидной или минимально опиоидной периоперационной аналгезии для различных типов хирургических вмешательств.

Проблема адекватного послеоперационного обезболивания с годами, к сожалению, не теряет своей актуальности как в нашей стране, так и за рубежом. По данным литературы, от выраженного болевого синдрома в послеоперационном периоде страдают от 30 до 75% пациентов [1-3].

На IV Конгрессе европейских ассоциаций по изучению боли (Прага, сентябрь 2003) было отмечено, что не менее 35% пациентов, перенесших плановые и экстренные хирургические вмешательства, страдает от послеоперационной боли. В одном из наиболее крупных исследований (около 20 000 пациентов хирургических отделений Великобритании) послеоперационные болевые ощущения средней интенсивности были отмечены в 29,7% (26,4-33%) случаев, высокой интенсивности - в 10,9% (8,4-13,4%) случаев [3]. По мнению других специалистов, в 1-2-е сутки после операции боль характеризуется средней и высокой интенсивностью у 80% пациентов [4].

Анализ качества послеоперационного обезболивания в Германии (25 клиник, 2252 пациента) показал, что боль средней и высокой интенсивности в покое испытывали 29,5% пациентов, а при активации - более 50%, при этом 55% всех пациентов были не удовлетворены качеством обезболивания [5]. Проведенное в Европе в 2008 г. масштабное эпидемиологическое исследование PATHOS, включившее 7 стран центральной и южной Европы (746 клиник), выявило неудовлетворительное качество послеоперационного обезболивания и необходимость принятия неотложных мер по его улучшению [6].

По данным Национального центра статистики здравоохранения США, опубликованным в 2008 г., от острой послеоперационной боли ежегодно страдали более 4,3 млн американцев, 50% из них считали послеоперационное обезболивание неадекватным [7].

Согласно отчету Национального института здравоохранения США за 2011 г., более 80% пациентов в клиниках Северной Америки испытывали интенсивную боль после операции, при этом менее 50% считали послеоперационное обезболивание адекватным [8]. Исследования, проведенные в США в 1993, 2003, 2012 гг., в очередной раз представили свидетельства неблагополучной ситуации с послеоперационным обезболиванием, а также отсутствия положительной динамики в решении данной проблемы [9].

Боль является актуальной проблемой и для амбулаторной хирургии. Интенсивная боль - причина повторной госпитализации пациентов в 36% всех случаев [3], 38% из них - это пациенты, перенесшие ортопедические вмешательства. Для сравнения, хирургические проблемы являются причиной повторного обращения в клинику в 20% случаев. Повторная госпитализация пациента, уже выписанного из стационара одного дня, сводит на нет все медицинские и экономические преимущества амбулаторного хирургического лечения.

Очень интересные (и неожиданные) данные были получены в результате проспективного когортного исследования «Интенсивность боли в 1-е сутки после операции», включившего 50 523 пациента 105 клиник Германии [10]. Они были опубликованы в журнале «Anesthesiology» в 2013 г. В данной работе, характеризующейся масштабностью исследования, впервые был составлен рейтинг самых «болезненных» из 179 различных хирургических вмешательств. Забегая вперед, хочется сказать, что самая высокая интенсивность боли в 1-е сутки после операции была отмечена после операций, традиционно относившихся к разряду малотравматичных (небольшие ортопедические операции, аппендэктомия, геморроидэктомия, лапароскопическая холецистэктомия и т.п.). Но обо всем по порядку.

Прежде всего, наше внимание привлекла диаграмма, представляющая сравнительную оценку интенсивности боли после различных типов хирургических вмешательств (рис. 1-1). Согласно результатам, полученным авторами, максимальные оценки интенсивности боли как при активизации, так и в среднем за 1-е сутки наблюдения, парадоксальным образом были отмечены после акушерско-гинекологических операций, а также вмешательств ортопедо-травматологического профиля. Операции на органах брюшной полости, традиционно рассматриваемые нами в качестве самых травматичных, заняли лишь 3-е место как по средним, так и максимальным оценкам интенсивности боли.

Интерес представлял и рейтинг операций, расположенных по убыванию интенсивности послеоперационной боли в 1-е сутки, выборочные данные которого представлены в табл. 1-1. Напомним, что, по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международной ассоциации по изучению боли (IASP), допустимой считается послеоперационная боль интенсивностью до 3 баллов в покое и до 4 баллов при активизации пациента.

Данные, представленные в табл. 1-1, опровергают устоявшиеся представления о травматичности того или иного хирургического вмешательства и содержат немало информации для размышления. Следует обратить внимание, что среди операций, которые мы привыкли считать высокотравматичными и, следовательно, сопровождающимися интенсивным послеоперационным болевым синдромом, наши ожидания подтверждает, пожалуй, только панкреатодуоденальная резекция (14-е место из 179). Необходимо обратить внимание, какие операции составляют большинство в верхней половине таблицы: резекция пяточной кости, миомэктомия, кесарево сечение, аппендэктомия, геморроидэктомия, холецистэктомия, гистерэктомия. Оценки средней интенсивности боли после этих вмешательств в 1-е сутки существенно превышают аналогичные показатели при резекции печени, гастрэктомии, считающихся эталонными высокотравматичными вмешательствами. В чем причина? Есть мнение, что пациентам, перенесшим операции низкой травматичности, просто уделяют недостаточно внимания, в том числе в плане послеоперационного обезболивания.

Все приведенные выше данные взяты нами из зарубежной литературы. А что же происходит в России, какова ситуация с адекватностью послеоперационного обезболивания в отечественных клиниках?

По клиническому опыту оценим ситуацию как печальную, хотя получить объективные статистические данные в наших условиях очень сложно. Мы неоднократно предпринимали попытки при помощи специальных вопросников выявить удовлетворенность пациентов различных московских клиник качеством послеоперационного обезболивания. Однако при анализе полученной информации столкнулись с парадоксальной ситуацией: оценивая собственные болевые ощущения в 1-2-е сутки после операции по 10-балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ), пациент отмечал их высокую интенсивность, допустим, 7,5-8 баллов. Но при этом на ключевой вопрос: «Удовлетворен ли он качеством послеоперационного обезболивания?» - отвечал утвердительно. Как объяснить этот парадокс? Объяснение простое - в вышеупомянутых странах пациент ориентирован на полное отсутствие болевых ощущений. Интересный факт - зарубежные руководства сегодня не рекомендуют внутримышечное введение анальгетиков, поскольку оно болезненно само по себе (!).

Наш российский пациент всем своим жизненным опытом, информацией, полученной от родственников, соседей по палате, медицинского персонала, подготовлен к тому, что после операции должно быть больно. И если эта боль не достигает уровня потери сознания и на ночь назначили что-нибудь типа метамизола натрия (Анальгина^♠ ) внутримышечно - он расценивает ситуацию как должную. К величайшему сожалению, это заблуждение разделяет и медицинский персонал. На протяжении многих лет на лекциях мы задаем студентам VI курса вопрос: «Послеоперационная боль - это хорошо, плохо или нормально?» Более 95% ответов - «хорошо» и «нормально». Видимо, эта уверенность в неизбежности (а то и пользе) боли после операции возникает в процессе обучения на кафедрах хирургического профиля. Одной из задач учебного курса нашей кафедры является разъяснение патогенного характера послеоперационной боли, изучение современных принципов и методик послеоперационного обезболивания.

Начинаем мы с напоминания студентам о существовании 4-го пункта 19-й статьи 323-го Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации», согласно которому каждый пациент «…​имеет право на облегчение боли, связанной с заболеванием и/или медицинским вмешательством, доступными методами и лекарственными препаратами». Таким образом, неадекватное послеоперационное обезболивание, помимо всего прочего, нарушает и юридические права пациента.

Список литературы

Определение острой боли

Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (The International Association for the Study of Pain - IASP), боль представляет собой неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с имеющимся или вероятным повреждением тканей, или же описываемое пациентом терминами подобного повреждения. Данное определение подразумевает вербальный контакт с пациентом, в то же время отсутствие подобного контакта (пациенты без сознания или с тяжелыми нарушениями интеллекта) не означает, что пациент не испытывает боли и не нуждается в обезболивании.

Острая боль обычно определяется как боль, недавно начавшаяся и, вероятнее всего, ограниченная по продолжительности, по времени возникновения и локализации болевых ощущений связанная с заболеванием или травмой. Хроническая боль сохраняется и после заживления раны или окончания заболевания в течение длительного времени (иногда на протяжении всей жизни пациента), а в ряде случаев невозможно установить причину ее возникновения.

Интенсивная острая боль с течением времени может стать хронической. Понимание патофизиологических механизмов острой боли способствует повышению качества ее лечения и предотвращению трансформации в хроническую форму.

Ноцицепция - это комплексный нейрофизиологический процесс генерации активности периферических афферентных волокон, индуцированный разнообразными стимулами повреждающей интенсивности, с последующей передачей ноцицептивной информации в спинальные структуры и кору головного мозга. В нем выделяют четыре основные стадии (рис. 2-1, см. цветн. вклейку).

Трансдyкция - активация специализированных нервных окончаний (ноцицепторов), формирование потенциалов действия.

Трансмиссия - проведение потока ноцицептивных стимулов из периферических тканей в структуры спинного мозга и далее в супраспинальные центры и кору головного мозга.

Модуляция - подавление интернейронами II пластины задних рогов спинного мозга (ЗРСМ) высвобождения нейротрансмиттеров из ноцицептивных нейронов, то есть препятствие активации нейронов 2-го порядка.

Перцепция - кульминация вышеуказанных процессов, локализация и осознанное восприятие боли корой головного мозга, формирование эмоционально-аффективного компонента.

Трансдукция

Периферические ноцицепторы

Восприятие ноцицептивных стимулов начинается с активации периферических сенсорных образований (ноцицепторов), которая трансформируется в потенциалы действия (трансдукция) для последующей передачи в спинальные и супраспинальные структуры.

Ноцицепторы представляют собой свободные (неинкапсулированные) периферические окончания афферентных волокон. Клеточные тела ноцицептивных афферентных волокон, иннервирующих туловище, конечности и внутренние органы, находятся в ганглиях задних корешков, в то время как тела афферентных волокон, иннервирующих голову, полость рта и шею, лежат в тригеминальных ганглиях и проецируются в тригеминальное ядро ствола головного мозга.

Наибольшее количество ноцицепторов содержится в коже, мышцах, стенках сосудов, суставах, оболочках внутренних органов, твердой мозговой оболочке. Наиболее распространенный подкласс ноцицепторов представлен периферическими окончаниями тонких безмиелиновых С-волокон. Это неспециализированные (полимодальные) ноцицепторы, которые могут быть активированы механическими, химическими или термическими повреждающими стимулами.

В норме ноцицептивные афферентные аксоны не имеют спонтанной электрической активности. Частота электрических разрядов в этих аксонах повышается пропорционально увеличению интенсивности внешней стимуляции.

Активация ноцицепторов сопряжена с деполяризацией Са²⁺ -каналов. При достижении определенного порога стимуляции дистальный аксональный сегмент деполяризируется за счет вхождения в клетку ионов Na⁺ , после чего генерированный потенциал действия передается в вышележащие структуры.

В процессы трансдукции вовлечены множественные рецепторы, расположенные на первичных афферентных волокнах (табл. 2-1). Ионотропные пуринергические рецепторы (Р₂ Х) активируются растяжением. Ванилоидные рецепторы (TRPV) активируются механическими и тепловыми стимулами. Одним из наиболее важных рецепторов данного семейства являются TRPV-1. Алкалоид стручкового перца капсаицин является блокатором TRPV-1 рецепторов, который вначале активирует, а затем на длительное время деактивирует ноцицепторы.

Медиаторы воспаления и боли

В механизмах трансдукции важную роль играет целый ряд медиаторов воспаления и боли, высвобождающихся в поврежденных тканях. В англоязычной литературе резкое повышение концентрации медиаторов в поврежденных тканях обозначается термином «медиаторный суп» (рис. 2-2, см. цветн. вклейку). Наибольшую роль в активации периферических ноцицепторов играют:

Тканевое повреждение, обусловленное инфекцией, воспалением, ишемией, сопровождается дегрануляцией тучных клеток, гиперпродукцией клеток воспаления (моноцитов и лимфоцитов), а также индуцирует синтез ряда энзимов, в частности ЦОГ-2. Медиаторы воспаления, воздействуя через лиганд-зависимые ионные каналы, а также через метаботропные рецепторы, активируют (сенситизируют) ноцицепторы.

К эндогенным модуляторам ноцицепции относят протеиназы, провоспалительные цитокины [фактор некроза опухоли (ФНО), ИЛ-1, ИЛ-6], противовоспалительные цитокины (ИЛ-10) и хемокины.

Активация внутриклеточного киназного каскада приводит к фосфорилированию каналов (в частности, потенциалозависимых натриевых и TRP-каналов), изменениям их кинетики и порогов, и, в конечном счете, к сенситизации ноцицепторов. Нейропептиды (субстанция Р и кальцитонин-ген-связанный пептид - КГСП), секретируемые периферическими нервными окончаниями, способствуют привлечению плазменных факторов и клеток воспаления в зону тканевого повреждения (нейрогенный отек). Повышение чувствительности (снижение порогов) в пределах зоны поврежденных тканей, обусловленное периферическими механизмами, называется периферической сенситизацией и проявляется клинически первичной гипералгезией. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) способны модулировать периферические механизмы ноцицепции, угнетая синтез ПГЕ₂ .

Трансмиссия

Проведение ноцицептивных стимулов из зоны повреждения в спинной мозг

Ноцицептивные стимулы проводятся с периферических ноцицепторов в ЗРСМ как по безмиелиновым, так и по миелинизированным волокнам. Ноцицептивные волокна классифицируются в соответствии со степенью их миелинизации, диаметром и скоростью проведения (табл. 2-2).

Аδ-аксоны ответственны за «первичную», или «быструю» боль, то есть быстрое (в течение 1 с) локализованное восприятие боли короткой продолжительности, а также ее характеристик (острая, жгучая и т.д.). Безмиелиновые С-волокна обеспечивают ощущение «вторичной» боли с увеличенной латентностью (от нескольких секунд до минут), существующей длительное время.

Натриевые каналы играют основную роль в проведении нейрональных потенциалов действия в центральной нервной системе (ЦНС). Na⁺ -каналы сенсорных нейронов являются основной точкой действия местных анестетиков, поскольку они представлены также в симпатических и моторных волокнах, действие местных анестетиков (МА) распространяется и на эти волокна. Изменения кинетики Na⁺ -каналов, обусловленные тканевым повреждением, способствуют формированию гипервозбудимости нейронов.

Структура заднего рога спинного мозга

Анатомически задний рог состоит из шести пластин (рис. 2-3).

Пластина I (краевая зона). Краевая зона ЗРСМ состоит из крупных, поперечно ориентированных нейронов. Нейроны I пластины реагируют:

Пластина II (желатинозная субстанция). Нейроны II пластины активируются механическими или термическими афферентными стимулами. Нейроны, чьи дендриты находятся в наружной части, активируются ноцицептивными стимулами, а те нейроны, дендриты которых расположены во внутренней части, активируются неноцицептивными механическими стимулами.

Пластины III-V. Дендриты нейронов IV пластины располагаются поперечно и дорсально, проникая в желатинозную субстанцию. Нейроны IV пластины реагируют на прикосновение (Аβ-волокна). Нейроны широкого динамического диапазона (ШДД) V пластины являются полирецептивными и реагируют как на неболевые стимулы (прикосновение), так и на механические стимулы низкой и высокой интенсивности, а также термические и химические стимулы. Активность ШДД-нейронов возрастает в ответ на повышение интенсивности стимула. Нейроны V пластины участвуют в формировании спиноталамического, спиноретикулярного и спиномезенцефалического трактов.

VI пластина заднего рога содержит большое количество конвергентных нейронов, получающих входы от низкопороговых мышечных афферентных волокон, а также низко- и высокопороговых кожных и висцеральных афферентных волокон.

Центральные окончания С- и Аδ-волокон входят в спинной мозг в составе тракта Лиссауэра (на 80% состоящего из этих волокон). С-волокна заканчиваются преимущественно во II пластине (желатинозная субстанция) ЗРСМ. Аδ-волокна заканчиваются в I пластине ЗРСМ. Окончания первичных афферентных волокон в ЗРСМ передают ноцицептивные стимулы на нейроны второго порядка при помощи ряда нейротрансмиттеров, в том числе глутамата и субстанции Р (см. ниже). Существуют два основных типа нейронов второго порядка:

Имеются интраспинальные пути, связывающие первичные ноцицептивные афференты с моторными нейронами и вегетативными эфферентами. Активация этих проводящих путей сопровождается развитием мышечной ригидности и вегетативными реакциями (вазоконстрикция, тахикардия, выброс гормонов коры надпочечников).

Висцеральные ноцицептивные пути

Вегетативные афферентные нейроны, идущие от висцеральных органов к спинному мозгу и стволу головного мозга, являются висцеральными афферентными компонентами спинальных и черепно-мозговых нервов. Тела этих нейронов, так же как и тела соматических афферентных нейронов, располагаются в ганглиях задних корешков. Висцеральные афферентные нервы пересекают вегетативные ганглии, но не образуют с ними синапсов и входят в спинной мозг или ствол головного мозга вместе с соматическими афферентными волокнами тех же нервов. Как висцеральные, так и соматические афференты образуют рефлекторные связи с преганглионарными вегетативными нейронами ствола и спинного мозга. Таким образом, они связаны с ними функционально, но не являются их анатомическим компонентом.

Висцеральные афференты конвергируют на нейронах ЗРСМ, как и соматические ноцицептивные афференты.

Висцеральная боль возникает в результате появления множественных высокочастотных разрядов висцеральных афферентов, которые в норме выполняют скорее гомеостатические, чем ноцицептивные функции. В частности, висцеральные афференты могут проявлять низкочастотную активность в ответ на умеренную дилатацию полых органов, но отвечать вспышкой высокочастотных разрядов на их резкое и чрезмерное растяжение. Возникшая боль ощущается в дерматомах, соматические нейроны которых проецируются в тех же сегментах спинного мозга.

Особенности иннервации висцеральных органов необходимо учитывать при выборе уровня пункции и катетеризации эпидурального пространства при вмешательствах на тех или иных висцеральных структурах (табл. 2-3).

Например, кожа мошонки иннервируется из сакральных сегментов, в то же время при операциях на яичках необходим верхний сенсорный уровень эпидурального блока не ниже Тh₁₀ . Это связано с тем, что висцеральные афференты от яичек вместе с симпатическими волокнами входят в спинной мозг на уровне Тh₁₀ .

При кесаревом сечении для адекватной анестезии верхний уровень блока должен достигать, по крайней мере, среднегрудных сегментов. Это связано с тем, что висцеральная и париетальная брюшина имеют достаточно большую протяженность. Тракции матки вызывают раздражение брюшины и, как следствие, боль в тех случаях, когда верхний уровень блока недостаточен для того, чтобы блокировать все ноцицептивные волокна, идущие от брюшины.

Передача ноцицептивной информации в пределах спинного мозга

В процессах трансмиссии на уровне ЗРСМ участвует ряд нейро-трансмиттеров, нейромодуляторов и свойственных им рецепторов. Они могут быть разделены на две основные группы:

Окончания первичных афферентных волокон содержат возбуждающие аминокислоты (аспартат и глутамат), пептиды (субстанция Р, КГСП) и нейротрофический фактор, которые выполняют роль нейро-трансмиттеров и выделяются из терминалей под воздействием стимулов различной интенсивности. Деполяризация окончаний первичных афферентных волокон приводит к высвобождению глутамата, который активирует постсинаптические ионотропные АMPA-рецепторы.

Аспартат и особенно глутамат являются основными возбуждающими трансмиттерами. Глутамат вызывает быструю кратковременную деполяризацию нейронов второго порядка. Субстанция Р и нейрокинин ответственны за отсроченную длительную деполяризацию. Возбуждающие аминокислоты (ВАК) действуют на различные рецепторы, в частности, AMPA и N-метил-D-аспартат (NMDA) (метаботропные глутаматовые рецепторы). Активация АМРА-рецепторов вызывает вхождение ионов Na⁺ в клетку, ее деполяризацию и последующую быструю активацию NMDA-рецепторов.

При этом осуществляется быстрая передача сигнальной информации, связанной с локализацией и интенсивностью ноцицептивной стимуляции. При этой модели «физиологической» боли стимуляция высокой интенсивности вызывает кратковременную локализованную боль, взаимосвязь стимул-ответ между афферентным входом из зоны повреждения и реакцией нейронов задних рогов спинного мозга является предсказуемой и легко воспроизводимой.

Суммация повторных стимулов с С-волокон приводит к прогрессирующему усилению деполяризации постсинаптической мембраны и удалению Mg²⁺ -блока из ионных каналов NMDA-рецепторов. Механизмы данного эффекта включают воздействие глутамата на ионотропные NMDA-рецепторы, метаботропные глутаматовые рецепторы (mGluR), а также воздействие субстанции Р на нейрокининовые (NK₁ ) рецепторы. При этом наблюдается быстрое, прогрессирующее с каждым стимулом увеличение частоты генерации потенциалов действия нейронами ЗРСМ, получившее название феномена «взвинчивания» активности нейронов ЗРСМ (в англоязычной литературе - wind-up).

Долговременная потенциация индуцируется высокочастотной стимуляцией, при этом усиленные ответы нейронов регистрируются и после прекращения действия вызвавшего их стимула. Этот феномен включен в механизмы «болевой памяти» на уровне гиппокампа, а также формирования сенситизации нейронов спинного мозга.

Интенсивная и длительная стимуляция повышает возбудимость нейронов ЗРСМ. При помощи электронейрофизиологических исследований выявили два основных механизма усиления постсинаптических ответов. Это «взвинчивание», обусловленное низкочастотной стимуляцией С-волокон (но не Аδ-волокон), и долговременная потенциация, индуцированная высокочастотной стимуляцией и превосходящая по длительности действие вызвавшего ее стимула.

Повышение внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺ , обусловленное их усиленным входом через ионные каналы NMDA-рецепторов, а также высвобождением из внутриклеточных депо, активирует ряд внутриклеточных киназных каскадов. Последующие изменения кинетики ионных каналов и/или активности рецепторов, а также образование дополнительных рецепторов в мембранах повышают эффективность симпатической передачи.

Изменения реактивности нейронов ЗРСМ и функциональной проводимости Аβ-механочувствительных волокон, а также интенсификация нисходящих «облегчающих» влияний способствуют развитию вторичной гипералгезии (то есть снижению болевых порогов за пределами непосредственно травмированных тканей).

Модуляция

Помимо описанных выше возбуждающих механизмов важную роль играет тормозная модуляция на уровне ЗРСМ.

Афферентные стимулы, поступающие в спинной мозг, модулируются тормозными механизмами. Тормозные влияния осуществляются через локальные тормозные интернейроны и нисходящие из супраспинальных структур тормозные пути. ГАМК-эргические и глицинергические интернейроны вовлечены в тоническое торможение ноцицептивного входа. Гибель этих нейронов приводит к возникновению хронической нейропатической боли. В тормозной модуляции ноцицепции участвуют эндогенные опиоиды и норадренергические тормозные пути.

Эндогенная активация тормозных механизмов ограничивает ответы нейронов на стимуляцию с С-волокон. Значимую роль при этом играют нейротрансмиттеры - энкефалины, эндорфины, норадреналин и серотонин. С активацией тормозных механизмов связаны механизмы действия ряда анальгетиков.

Нисходящие модулирующие проводящие пути

Нисходящие нейрональные проводящие пути подавляют перцепцию боли и эфферентные реакции на боль. Кора головного мозга, гипоталамус, таламус и центры ствола мозга (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, синее пятно) посылают нисходящие аксоны в спинной мозг, что позволяет модулировать трансмиссию ноци-цептивной информации на уровне ЗРСМ.

Терминали нисходящих аксонов тормозят высвобождение ноцицептивных нейротрансмиттеров из первичных афферентов, а также ослабляют реакцию нейронов второго порядка на ноцицептивную стимуляцию.

Околоводопроводное серое вещество является энкефалинергическим ядром ствола, ответственным за морфининдуцированную аналгезию. Нисходящие аксоны из околоводопроводного серого вещества проецируются в ретикулярную формацию, а затем опускаются в спинной мозг, где образуют аксоны с тормозными ШДД-нейронами и другими нейронами. Аксональные терминали из ядра шва проецируются в ЗРСМ, где они высвобождают серотонин и норадреналин. Аксоны, нисходящие из синего пятна, модулируют трансмиссию на уровне ЗРСМ за счет высвобождения норадреналина и активации постсинаптических α-адренергических рецепторов. ГАМК-эргические и энкефалинергические интернейроны в ЗРСМ также обеспечивают локальное торможение ноцицепции.

Нисходящие пути участвуют в модуляции передачи ноцицептивной информации на спинальном уровне за счет пресинаптического действия на первичные афферентные волокна, постсинаптического действия на проекционные нейроны, или же за счет действия на вставочные нейроны задних рогов. В этих процессах участвуют как прямые кортикофугальные (эфферентные), так и опосредованные (через модулирующие структуры типа околоводопроводного серого вещества) пути от коры головного мозга и гипоталамуса.

Относительный баланс между тормозными и облегчающими влияниями варьирует в зависимости от типа и интенсивности стимула, а также времени, прошедшего с момента травмы. Серотонинергические и норадренергические пути в заднебоковых канатиках участвуют в реализации нисходящих тормозных эффектов, серотонинергические пути задействованы и в облегчающих эффектах.

Таким образом, аналгезия может быть достигнута усилением торможения (опиоиды, антидепрессанты) и/или ограничением активирующей стимуляции (МА, кетамин).

Проведение ноцицептивных стимулов из спинного мозга в супраспинальные структуры

В проведении ноцицептивных стимулов из спинного мозга в супраспинальные структуры участвуют несколько восходящих трактов, в частности, спиноталамический, спиноретикулярный, спиномезенцефалический и спинолимбический. Основным путем передачи ноцицептивной информации является спиноталамический тракт. Спиноталамический тракт состоит из двух проводящих путей: латерального неоспиноталамического и расположенного медиальнее палеоспиноталамического. Неоспиноталамический тракт проецируется в неоталамус, клетки которого передают ноцицептивные импульсы непосредственно в соматосенсорные зоны коры головного мозга. При этом осуществляется быстрая перцепция (локализация) боли и реакции избегания. Латеральный тракт также обеспечивает дискриминацию боли, ее сенсорные характеристики (пульсирующая, жгучая и т.п.).

Палеоспиноталамический тракт представляет собой медленный полисинаптический тракт, который проецируется в ретикулярную активирующую систему, околоводопроводное серое вещество и медиальный таламус. Клетки медиального таламуса отдают проекции в фронтальную и лимбическую зоны коры. Палеоспиноталамический тракт участвует в перцепции длительной острой боли, хронической боли. Кроме того, он обеспечивает восприятие плохо локализованных неприятных ощущений спустя длительное время после первичного повреждения.

Перцепция

Центральное звено ноцицептивной системы

Вся совокупность болевых ощущений, поведенческих реакций и эмоциональной окраски боли формируется при передаче ноцицептивной информации из структур спинного мозга в средний мозг, передний мозг и кору головного мозга по проводящим путям. Спиноталамический путь восходит из первичных афферентных терминалей I и II пластин ЗРСМ в таламус, откуда ноцицептивная информация по таламокортикальным связям передается в соматосенсорные области коры. Спиноталамический путь обеспечивает дискриминационное восприятие болевых ощущений (определение источника боли и типа болевой стимуляции).

Спиноретикулярный и спиномезенцефалический тракты дают проекции в продолговатый мозг и ствол головного мозга, участвуя, таким образом, в формировании гомеостатических и вегетативных реакций в ответ на ноцицептивную стимуляцию. Они же дают проекции в кору головного мозга, принимая участие в формировании эмоционально-аффективного компонента боли.

Спинопарабрахиальный путь формируется из поверхностных нейронов I пластины ЗРСМ и проецируется в вентромедиальный гипоталамус и центральное ядро миндалевидного тела.

Первичная и вторичная гипералгезия

Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, под гипералгезией понимают «избыточную реакцию на умеренную ноцицептивную стимуляцию». Первичная гипералгезия или периферическая сенситизация является отражением активации и сенситизации ноцицептивных Аδ-волокон и терминальных окончаний полимодальных С-волокон в травмированных тканях. Основой вторичной гипералгезии или центральной сенситизации является спинальная нейропластичность и облегчение передачи ноцицептивной информации в супраспинальные структуры.

Первичная гипералгезия

Первичная гипералгезия развивается вследствие первичной активации ноцицепторов (трансдукции) в ответ на механическую, термическую или химическую стимуляцию. Периферические медиаторы механического и термического повреждения включают ионы K⁺ и Н⁺ , простагландины (ПГЕ₂ ), цитокины (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОα) и так называемые аутокоиды (субстанцию Р, ангиотензин II, брадикинин, гиста-мин, серотонин).

Под действием медиаторов боли и воспаления ноцицепторы становятся сенситизированными, они деполяризируются спонтанно или под влиянием низкопороговой стимуляции. Ноцицепторные терминали содержат ряд мембранных рецепторов и ионных каналов, в том числе ванилоидные (TRPV-1) рецепторы, пуринергические рецепторы. TRPV-1-рецепторы инициируют образование потенциалов в периферических терминалях, они же ответственны за трансформацию ноцицептивных стимулов в поток потенциалов действия.

Повышение активности ЦОГ-2 способствует конвертации арахидоновой кислоты, высвобождающейся из мембран поврежденных клеток, в ПГЕ₂ , первичный медиатор ноцицепции и инициатор трансдукции. Брадикинин и каллидин связываются с конституциональными G-протеиновыми рецепторами (именуемыми В₂ -рецепторами), которые, в свою очередь, активируют фосфолипазы А и С, а также протеин-киназу С. Брадикинин также активирует потенциалозависимые ионные каналы, изменяя ионные потоки K⁺ и Na⁺ , что приводит к повышению чувствительности термомеханических С-ноцицепторов.

Взаимодействие брадикинина с TRPV-1-рецепторами играет значительную роль в механизмах брадикинининдуцированной гипералгезии. Сенситизированные брадикинином TRPV-1-рецепторы приобретают способность активироваться при более низкой температуре.

В механизмах ранних фаз первичной гипералгезии основное значение имеют медиаторы воспаления, на более поздних стадиях свою роль играют патофизиологические изменения, включающие повреждения нейронов, эффекты эфферентной симпатической потенциации, влияние нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрации. Поздняя фаза ассоциируется с появлением эктопических разрядов и прочими проявлениями нейрональной активности, не зависящей от внешней стимуляции.

Вторичная гипералгезия

Вторичная гипералгезия является формой центральной сенситиза-ции, являющейся следствием повреждения тканей и тканевого воспаления. Ее клиническими проявлениями являются значительное усиление ответов на ноцицептивную и неноцицептивную стимуляцию неповрежденной ткани вокруг зоны повреждения (рис. 2-4). Вторичная гипералгезия играет важную роль в повышении интенсивности боли, обусловленной физической нагрузкой и ограничивающей мобильность пациентов. Кроме того, она является основой трансформации острой боли в хроническую.

Вторичная гипералгезия является отражением активации и прогрессирующей сенситизации ноцицептивных специфических нейронов второго порядка, а также ШДД-нейронов ЗРСМ. Кроме того, в ее формировании играет роль активация нейронов ствола головного мозга и таламуса. Указанные клетки активируются потоками ноцицептивных афферентных стимулов из пoврежденных тканей.

Описаны две формы вторичной гипералгезии: а) гипералгезия на легкую ноцицептивную стимуляцию (пункционной иглой); б) гипералгезия на легкую неноцицептивную стимуляцию (аллодиния - крайняя степень гиперестезии, при которой легкая тактильная стимуляция воспринимается как болевое воздействие). Механизмы, являющиеся основой сенситизации нейронов ЗРСМ, включают усиленную афферентную стимуляцию, феномен «взвинчивания» и долговременную потенциацию.

Сочетанное воздействие ВАК и нейрокинина на облегчающие ноцицептивные проводящие пути является фармакологическим краеугольным камнем феномена вторичной гипералгезии. Глутамат и аспартат ответственны за быструю синаптическую передачу и быструю деполяризацию нейронов. Глутамат высвобождается всеми первичными афферентами, в то время как субстанция Р обнаружена только в ноцицепторах. ВАК активируют АМРА-рецепторы, которые регулируют вхождение в клетку ионов K⁺ и Na⁺ , а также интранейрональный потенциал. Усиленный вход Na⁺ в клетку облегчает «запуск» и активацию NMDA-рецепторов. Спинальные и супраспинальные NMDA-рецепторы повышают вхождение ионов Са²⁺ внутрь нейронов, что является основой долговременной потенциации. Сенситизация нейронов ЦНС лежит в основе трансформации острой боли в хроническую.

Клиническое значение первичной и вторичной гипералгезии

Контроль трансдукции ноцицепторов и формирования первичной гипералгезии является ключевым моментом снижения интенсивности и продолжительности острой боли. Сенситизация ноцицепторов приводит к снижению болевых порогов, повышению интенсивности болевых ощущений и удлинению сроков реабилитации. Физиологический ответ на трансдукцию (инициацию ноцицепции) может быть ограничен периоперационным назначением неопиоидных анальгетиков (прежде всего, НПВС). Опиоидные анальгетики способны, в определенной степени, препятствовать высвобождению субстанции Р из терминалей первичных афферентов. Однако их аналгетический эффект будет ограниченным в условиях сенситизации ноцицепторов простагландинами, брадикинином и другими медиаторами воспаления.

Центральная сенситизация играет важнейшую роль в механизмах хронизации боли. Формирование хронического болевого синдрома подразумевает развитие пластических изменений в структурах ЦНС, скорость которых увеличивается при условии неадекватной фармакотерапии в раннем послеоперационном периоде. Длительная «бомбардировка» нейронов ЗРСМ ноцицептивными стимулами из поврежденных тканей приводит к прогрессирующему увеличению количества их связей с ШДД-нейронами, а также возрастанию числа NMDA-рецепторов на постсинаптических мембранах. Аксоны ШДД-нейронов проникают в зоны, где находятся клеточные тела ноцицептивных нейронов. Таким образом, расширяются рецептивные поля, которые приобретают способность воспринимать и неноцицептивные стимулы. В результате всех указанных изменений неноцицептивная афферентная стимуляция (механическая и проприоцептивная) воспринимается как ноцицептивная, что создает условия поддержания сенситизации даже после заживления первичного повреждения тканей.

Знание основ патофизиологии острой боли - залог успеха комплексного лечения и профилактики острого послеоперационного болевого синдрома.

Список литературы

До сих пор среди пациентов хирургических клиник и (к величайшему сожалению) среди многих медицинских работников, особенно хирургического профиля, бытует мнение, что боль является естественным, неизбежным и безвредным следствием хирургических вмешательств и травм. При этом в современной медицине накоплено множество доказательств того, что послеоперационная боль в сочетании с разнообразными проявлениями хирургического стресс-ответа оказывает комплексное негативное влияние практически на все жизненно важные органы и системы.

Сами по себе послеоперационные болевые ощущения можно сравнить только с видимой частью айсберга, они являются первопричиной развития патологического послеоперационного синдромокомплекса (табл. 3-1).

Сердечно-сосудистая система

Боль сопровождается гиперактивацией симпатической нервной системы, что ведет к повышению уровня циркулирующих катехоламинов с соответствующим увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД) и периферического сосудистого сопротивления. При этом повышается постнагрузка и увеличивается потребность миокарда в кислороде.

На этом фоне у пациентов высокого риска, особенно страдающих недостаточностью коронарного кровообращения, высока вероятность резкого увеличения потребности миокарда в кислороде с развитием острого инфаркта миокарда. По мере развития ишемии дальнейшее увеличение ЧСС и повышение АД увеличивают потребность в кислороде и расширяют зону ишемии. При этом ишемия миокарда чаще всего развивается в отсутствие существенных гемодинамических нарушений (за исключением некоторого увеличения ЧСС). Активация симпатических нервов сердца может сыграть роль триггера вышеуказанных механизмов за счет стимуляции α-адренорецепторов и последующего спазма крупных эпикардиальных коронарных артерий, а также вызвать парадоксальный вазоконстрикторный ответ на внутренние вазодилататоры.

Гиперактивность симпатической нервной системы также сопровождается перераспределением крови из периферических тканей в пользу жизненно важных органов (мозг, миокард, легкие). На этом фоне замедляются репаративные процессы в травмированных тканях.

Дыхательная система

Послеоперационная легочная дисфункция является одной из основных причин послеоперационной летальности, особенно в торакальной хирургии и при вмешательствах на органах верхнего этажа брюшной полости. Легочная дисфункция в наибольшей степени выражена в 1-2-е сутки после операции, в то же время восстановление показателей функции внешнего дыхания до исходных уровней зачастую происходит в течение 2 нед и более.

Дисфункция легких после верхнеабдоминальных и торакальных операций обусловлена болевым синдромом, нарушением функции диафрагмы, повышением тонуса нижних межреберных мышц и мышц брюшной стенки при выдохе. Затруднение откашливания, вызванное послеоперационной болью, нарушает эвакуацию бронхиального секрета, что способствует ателектазированию с последующим развитием легочной инфекции. Наиболее важной характеристикой легочной дисфункции является снижение функциональной остаточной емкости легких (ФОЕ), развивающееся спустя 14-16 ч после операции, достигающее пика в интервале 24-48 ч и сохраняющееся в течение 7-14 дней. При этом нарушаются нормальные вентиляционно-перфузионные соотношения, возрастает эластическое и неэластическое сопротивление дыханию. Снижение ФОЕ опасно развитием ателектазов, что ведет к гипоксемии и пневмонии. Основными факторами риска являются хронические заболевания легких, пожилой возраст, избыточный вес, интенсивный болевой синдром.

Желудочно-кишечный тракт

Боль является одним из основных факторов формирования гастро-стаза и угнетения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это происходит вследствие активации спинальной рефлекторной дуги и повышения симпатического тонуса. Кроме того, симпатическая гиперактивация, характерная для хирургического стресса, угнетает пропульсивную активность кишечника. Таким образом, в механизмах формирования пареза участвуют как ноцицептивные афферентные, так и симпатические эфферентные нервы.

Дополнительными факторами, определяющими выраженность и длительность пареза ЖКТ, являются травматичность самого хирургического вмешательства и суммарная доза опиоидных анальгетиков, назначенная пациенту. После операций на органах брюшной полости функция толстого кишечника обычно восстанавливается в течение 48-72 ч, в то время как для восстановления моторики желудка и тонкого кишечника обычно требуется не более 12-24 ч. Парез замедляет восстановление нормального энтерального питания, что ухудшает течение послеоперационного периода. Известно, что раннее восстановление энтерального питания ограничивает выраженность хирургического стресс-ответа, снижает число послеоперационных септических осложнений и улучшает процесс заживления ран.

Нейроэндокринная система и метаболизм

Боль играет ведущую роль в активации механизмов нейроэндокринного стресс-ответа, характеризующегося гиперпродукцией и повышением концентрации в плазме уровня стресс-гормонов. Усиление катаболизма на фоне некупированного болевого синдрома характеризуется гипергликемией, повышением продукции фибриногена и активацией тромбоцитов (гиперкоагуляция), разрушением белка и отрицательным азотистым балансом. При этом развивается иммуносупрессия с повышением риска возникновения госпитальной инфекции, наблюдается задержка натрия и воды в организме, а также замедляется течение репаративных процессов.

Свертывающая система крови

Интенсивная боль ограничивает мобильность пациентов, создавая предпосылки для формирования тромбов в глубоких венах нижних конечностей. Катехоламины активируют свертывающую систему. Дополнительным фактором риска является снижение периферического кровотока. Все эти факторы увеличивают риск тромбоэмболических осложнений, в том числе опасность возникновения тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Скелетно-мышечная система

Мышечный гипертонус негативно влияет на показатели функции внешнего дыхания. Иммобилизация способствует развитию венозного стаза и формированию тромбов в глубоких венах нижних конечностей. Кроме того, иммобилизация сопровождается быстрым развитием мышечной слабости, что отрицательно влияет на успешность послеоперационной реабилитации, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста.

Психологические последствия

Некупированная послеоперационная боль способствует формированию стрессового состояния пациентов, сопровождается выраженными нарушениями сна.

Формирование хронического болевого синдрома

Существует риск трансформации острой послеоперационной боли в хронический нейрогенный послеоперационный болевой синдром. Чем интенсивнее и длительнее послеоперационная боль, тем выше этот риск. Эта проблема будет подробно рассмотрена в следующей главе.

Послеоперационная боль и результаты хирургического лечения

В 2000 г. A. Rogers и соавт. представили анализ причин послеоперационной летальности по данным 35 рандомизированных исследований (табл. 3-2).

Как видно из табл. 3-2, 80% летальных исходов у 10 000 прооперированных пациентов были связаны не с качеством выполненного хирургического вмешательства, а с дефектами ведения раннего послеоперационного периода, в том числе с неадекватным обезболиванием. На долю хирургических причин (кровотечения, инфекция, недостаточность анастомозов и т.д.) пришлось всего 20% летальности. Очевидно, недостаточная модуляция активности симпатоадреналовой системы в интра- и послеоперационном периоде, а также нарушения дренажа мокроты и ателектазирование оказывают существенное влияние на выживаемость пациентов в хирургии.

Заключение

Адекватность послеоперационного обезболивания является не только важным гуманитарным фактором, избавляющим пациента от страданий, но и важнейшим компонентом интенсивной терапии послеоперационного периода, снижающим частоту послеоперационных осложнений и улучшающим результаты хирургического лечения в целом.

Список литературы

Хронический послеоперационный болевой синдром (ХПБС) занимает значительную нишу в общей структуре хронической боли, которую называют «скрытой эпидемией» нашего времени [1]. Исследование, выполненное в Великобритании и включившее 5000 пациентов, обратившихся в клиники лечения боли, показало, что причиной обращения чаще всего являлись дегенеративные заболевания позвоночника и суставов (34,2%), а вторую по величине группу пациентов (22,5%) составили страдающие от ХПБС [2].

Исследование, завершенное в Норвегии в 2012 г., показало, что доля ХПБС еще выше и составляет 33% в структуре всех хронических болевых синдромов [3]. Можно сказать, что масштабность рассматриваемой проблемы пока до конца не осознана. За последние 20 лет отмечены определенные успехи в борьбе с острой послеоперационной болью, в основном за счет внедрения принципов мультимодальной аналгезии. Однако практически никакого продвижения не наблюдается на фронте борьбы с хронической послеоперационной болью.

Первая статья, посвященная проблеме ХПБС, была опубликована I. Crombie и соавт. в 1998 г. [2]. С тех пор проблема ХПБС с каждым годом вырисовывается все более отчетливо. Можно утверждать, что в настоящее время каждый пятый пациент, перенесший плановое или экстренное хирургическое вмешательство, испытывает после операции боли хронического характера.

Определение хронического послеоперационного болевого синдрома и критерии диагностики

Критерии диагностики ХПБС впервые были предложены в 1999 г. W. Macrae и Н. Daevis [4], уточнены и детализированы W. Macrae в 2001 г. [5].

Хроническая послеоперационная боль - это боль, развившаяся после перенесенного хирургического вмешательства и существующая не менее трех месяцев, при условии исключения прочих причин боли (хроническое воспаление, ишемия, прогрессирующее новообразование и т.п.).

Некоторые дополнения были предложены H. Kehlet и соавт. в 2010 и 2012 гг., в основном они касаются временных аспектов диагностики ХПБС, а также хронической боли, обусловленной установкой медицинских имплантов [6, 7]. Если в первоначальном варианте временным критерием хронического характера боли являлись 2 мес с момента перенесенной операции, то в более поздней редакции этот период был определен как 3-6 мес. Аргументация представлена следующим образом: 3 мес - это этап, когда можно адекватно оценить функциональные результаты перенесенного хирургического вмешательства и исключить прочие причины боли (неустраненные функциональные расстройства, воспаление тканей и т.д.); 6 мес - период оптимального изучения характеристик полностью сформировавшегося ХПБС.

H.Kehlet и соавт. предложили еще один важный критерий: «…​Хроническая боль может быть непосредственным продолжением острого послеоперационного болевого синдрома или же развиться после определенного бессимптомного периода». Авторы данного дополнения ссылаются на результаты ряда исследований. В частности, 52 пациента из 736, перенесших операции по поводу паховой грыжи, испытывали болевые ощущения спустя 5 лет после операции, в то же время только 12 из них жаловались на боль через 6 мес после грыжесечения [8]. Таким образом, у 69% пациентов формированию ХПБС предшествовал достаточно длительный латентный период. Аналогичная тенденция прослеживалась в исследовании, выполненном у 2411 пациенток, оперированных по поводу рака молочной железы [9]. Объяснением подобному феномену, во-первых, является отсроченное появление симптомов нейропатической боли после первичного повреждения нерва, что можно проследить на примере иных нейрогенных болевых синдромов, таких как каузалгия, постгерпетическая невралгия и т.д. Во-вторых, есть мнение, что причиной отсроченной боли может быть постепенное смещение импланта, например сетки, использованной при пластике паховой грыжи.

Эпидемиология хронического послеоперационного болевого синдрома

Эпидемиологические данные о частоте ХПБС после различных хирургических вмешательств весьма вариабельны (табл. 4-1). Понятно, что приведенные в таблице цифры достаточно приблизительны, тем не менее они обрисовывают масштаб проблемы. Если ориентироваться на лучший вариант (наименьшую частоту ХПБС из указанных для каждой операции), то в среднем в год в Великобритании фиксируется 41 000 пациентов с ХПБС, в США - 394 000. Если же исходить из худших предположений, то этот показатель составит 103 000 и 1 500 000 соответственно.

*Нет данных.

В работе, опубликованной в Британском медицинском журнале в 2008 г., указывается, что хроническая боль является наиболее серьезным и стойким осложнением операций по поводу паховой грыжи, значительно более частым, чем, например, рецидив грыжи [11].

Торакальные операции, включающие в себя как открытые вмешательства из торакотомного доступа, так и видеоассистированные торакоскопические операции, относятся к вмешательствам повышенного риска в отношении развития ХПБС. Данные о частоте ХПБС в торакальной хирургии разнятся и, по данным различных авторов, варьируют в пределах 14-83% [12-14]. ХПБС в торакальной хирургии часто (в 22-66% случаев) включает в себя нейропатический компонент [13-15]. ХПБС у пациентов данного профиля ассоциируется со значительным ухудшением функций жизненно важных органов и систем (прежде всего, дыхательной), снижением качества жизни и даже увеличением частоты летальных исходов.

Достаточно высока частота ХПБС и после различных кардиохирургических вмешательств, в разных исследованиях она составляет от 11 до 56% [16-18]. При этом от 2 до 10% пациентов оценивают эту боль как интенсивную, инвалидизирующую. Количество пациентов, испытывающих хроническую боль, убывает с течением времени, прошедшего после операции. Это хорошо проиллюстрировано в работе M. Choiniere и соавт. [19]. По их данным, частота ХПБС после кардиохирургических операций через 3 мес составляла 40,1%, через 6 мес снижалась практически вдвое (22,1%), через 12 мес составляла лишь 16,5%, а к 24 мес останавливалась на цифре 9,5%.

Хронические болевые ощущения после кардиохирургических вмешательств не ограничиваются только областью стернотомной раны, они могут локализоваться и на голени (в месте забора аутовенозного трансплантата). Предоперационная боль (как ангинозного, так и неангинозного характера) рассматривается как фактор риска ХПБС в кардиохирургии.

Интенсивность ХПБС весьма вариабельна. В целом интенсивный ХПБС отмечается у 2-10% пациентов, перенесших хирургические вмешательства. По данным A. Johansen и соавт., около 12% пациентов с ХПБС через 3 года после перенесенной операции испытывают боли средней интенсивности, а около 7% - высокой интенсивности [3]. В Великобритании в год фиксируется около 140 000 пациентов с инвалидизирующей стойкой послеоперационной болью [20]. Треть всех пациентов с ХПБС отмечает подавленное настроение, нарушения сна и снижение качества жизни в целом [21].

Немаловажным является и экономический аспект ХПБС. В США экономические потери, обусловленные хроническими болевыми синдромами, соответствуют аналогичному показателю для сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и рака [22]. Существенная доля этих расходов принадлежит ХПБС. Годовая сумма прямых и косвенных затрат в расчете на одного пациента составляет около 41 000 долларов [22]. Учитывая, что в мире ежегодно выполняется более 230 миллионов хирургических операций, и зная примерную частоту ХПБС для каждого вмешательства, легко представить себе, что «годовая стоимость» ХПБС составляет сотни миллиардов долларов.

Патофизиология хронического послеоперационного болевого синдрома. Механизмы трансформации острой боли в хроническую

Прогрессия острой боли в хроническую предполагает изменение нормальных механизмов ноцицепции. Острая боль не является следствием исключительно локального повреждения тканей, вызывающего резкое увеличение активности периферических ноцицепторов с повышением их чувствительности к внешним стимулам (первичная гипералгезия). Во многом ее основой являются изменения структур ЦНС, существенно расширяющие зону повышенной болевой чувствительности вокруг операционной раны (вторичная гипералгезия).

Как известно, острая послеоперационная боль включает в себя соматический, висцеральный, нейропатический и воспалительный компоненты. Непосредственное механическое повреждение и воспалительная реакция травмированных тканей активируют ноцицепторы.

Воспалительный компонент боли формируется за счет действия медиаторов воспаления (цитокинов, брадикинина и ПГ), обильно выделяемых клетками воспаления в зоне повреждения. В ответ на действие медиаторов возникает обратимая пластичность ноцицепторов. В частности, снижаются пороги их активации в зоне повреждения (периферическая сенситизация, формирующая первичную гипералгезию). ЦНС также демонстрирует пластичность в ответ на болевую стимуляцию. При пролжающейся ноцицептивной стимуляции повышается возбудимость нейронов ЗРСМ, что рассматривается как центральная сенситизация. С центральной сенситизацией связаны такие феномены, как «взвинчивание» активности нейронов ЗРСМ, долговременная потенциация и вторичная гипералгезия.

«Взвинчивание» развивается за счет повторной активации С-волокон, а также действия глутамата на NMDA-рецепторы. В норме каналы NMDA-рецепторов блокированы ионами Mg²⁺ . При ноцицептивной стимуляции магниевый блок удаляется, за счет чего усиливаются ответы нейронов 2-го порядка на стимуляцию. Этот механизм объясняет способность антагонистов NMDA-рецепторов (кетамина) ослаблять или полностью предотвращать «взвинчивание». Длительность ответов нейронов 2-го порядка может превышать длительность начальных стимулов. Этот феномен известен как долговременная потенциация, он способствует формированию вторичной гипералгезии. Снижение болевых порогов за пределами воспалительной реакции тканей (вторичная гипералгезия) возникает за счет активации нейронов 2-го порядка ЗРСМ. Таким образом, боль является отражением центральной нейрональной пластичности. Вторичная гипералгезия, в свою очередь, является фундаментом формирования ХПБС. Большинство анальгетиков, традиционно назначаемых в раннем послеоперационном периоде, практически не оказывает влияния на процесс формирования вторичной гипералгезии.

Повреждение нервных волокон также играет роль в механизмах ХПБС. Интенсивная ноцицептивная стимуляция из зоны повреждения формирует эктопическую активность в центральных аксонах первичных афферентов, а также в близлежащих к ним нейронах ЗРСМ, в том числе за счет образования коллатеральных связей. В процессе регенерации поврежденных во время операции нейронов вновь образующиеся аксональные отростки генерируют активность, которая становится максимально выраженной при образовании нейром. Спонтанные эктопические разряды поврежденных волокон и близлежащих к ним неповрежденных волокон способствуют появлению спонтанной боли. Усиленный ноцицептивный вход в ЗРСМ способствует центральной сенситизации. Потеря тормозных интернейронов ЗРСМ приводит к растормаживанию боль-проводящих путей и облегчению передачи ноцицептивной информации.

Быстрому формированию центральной сенситизации способствуют: обширная хирургическая травма, неадекватная анестезия во время операции и неадекватная аналгезия в раннем послеоперационном периоде, инфекция хирургической раны, массивное повреждение нервных стволов с последующим образованием невром и возникновением эктопической нейрональной активности.

Факторы риска

Первичный осмотр пациента анестезиологом, помимо всего прочего, должен включать оценку риска формирования ХПБС. Выявление пациентов группы высокого риска является основанием для выбора оптимальной тактики анестезиологического обеспечения данного пациента во время операции и в раннем послеоперационном периоде.

Все факторы риска можно разделить на две группы: 1) связанные с самим пациентом (генотип, сопутствующие заболевания, отношение к лечению и др.); 2) медицинские факторы (вид хирургического вмешательства, метод анестезии, способ послеоперационного обезболивания, его адекватность и др.). По временному признаку обычно выделяют пред-, интра- и послеоперационные факторы риска (табл. 4-2).

Демографические факторы

Вероятность формирования ХПБС снижается с возрастом. Показано, что частота постмастэктомического болевого синдрома в группе старше 70 лет составляет 26%, в группе 50-69 лет - 40%, в группе 30-49 лет - 65% [23]. Возможно, это связано с тем у пациентов молодого возраста наблюдается более злокачественное течение онкологического процесса, выше частота рецидивов, хуже прогноз. В другом исследовании авторы установили, что с увеличением возраста на один год вероятность ХПБС после операций по поводу рака молочной железы снижается на 5% [24]. Близкие данные были получены и в отношении частоты ХПБС после герниопластики.

Психосоциальные факторы

Проанализировав результаты 12 исследований, M. Munafo и J. Stevenson пришли к выводу, что уровень предоперационной тревожности оказывает прямое влияние на интенсивность острой послеоперационной боли [24]. Известно, что угнетенное настроение, депрессия сочетаются с нарушениями диффузного ноцицептивного тормозного контроля (эндогенного подавления боли).

В другом исследовании изучали влияние соматических и психологических факторов на отдаленные неблагоприятные результаты хирургического лечения. Страх перед предстоящей операцией ассоциировался с повышением интенсивности послеоперационной боли, замедленной функциональной реабилитацией и снижением качества жизни на протяжении шести месяцев. В целом предоперационная тревожность повышает послеоперационную потребность в анальгетиках, а также вероятность возникновения ХПБС [26, 27].

Генетические факторы

В экспериментальных условиях были получены данные, свидетельствующие о том, что генетические факторы влияют на возникновение (или отсутствие) болевого синдрома у животных после повреждения нерва. В ряде клинических исследований было показано, что некоторые синдромы можно рассматривать в качестве маркеров риска развития ХПБС. К ним относят: фибромиалгический синдром, мигрень, синдром раздраженного кишечника, синдром Рейно [28]. Наличие головных болей, болей в плечевом суставе, пояснице, согласно данным еще одного исследования, повышало риск формирования ХПБС после гистерэктомии [29].

Предоперационные факторы риска

Фактором риска является любая предоперационная боль, как связанная с областью предстоящего хирургического вмешательства, так и не связанная (например, боль в пояснице). Интенсивный предоперационный болевой синдром способствует резкому повышению интенсивности острой боли в раннем послеоперационном периоде, что, в свою очередь, повышает вероятность трансформации боли в хроническую форму.

Показано, что наличие предоперационной боли является фактором риска ХПБС после герниопластики [30, 31]. Частота постторакотомического болевого синдрома составляла 48% у пациентов, принимавших наркотические анальгетики до операции, и только 5% среди тех, кому анальгетики не требовались [32]. В исследовании L. Nikolajsen и соавт. было выявлено, что наличие предампутационной боли повышало риск формирования фантомно-болевого синдрома и боли в культе сразу после ампутации, а также через три месяца после нее [33].

Интраоперационные факторы риска

Хотя обширность хирургического вмешательства не находится в прямой корреляционной зависимости с риском возникновения хронической боли, тип операции и особенности ее выполнения все же оказывают влияние на частоту ХПБС. В обзорной работе 2013 г. S. Haroutiunian и соавт. выделяют четыре наиболее частых по риску ХПБС типа хирургических вмешательств [15]: операции на грудной клетке (35%), на молочной железе (31%), тотальное эндопротезирование крупных суставов (20%), забор гребня подвздошной кости в качестве аутотрансплантата (19%).

Герниопластика с использованием лапароскопической техники характеризуется более низкой частотой ХПБС в сравнении с открытым доступом [34]. Открытая холецистэктомия сопровождается более частым формированием ХПБС, чем лапароскопическая [35]. Хотя имеются и прямо противоположные данные, о чем пойдет речь дальше.

Противоречивые мнения сложились о влиянии причины хирургического вмешательства на частоту ХПБС. В частности, установили, что данный показатель выше среди перенесших торакотомию по поводу рака пищевода в сравнении с пациентами, оперированными по поводу злокачественных новообразований легких [36], однако в других работах данное наблюдение не нашло подтверждения [37, 38].

В работе M. Peters и соавт. была отмечена большая частота ХПБС при операциях длительностью более 3 ч [39].

Повреждение нервов

К операциям группы риска традиционно относят хирургические вмешательства, сопряженные со значительным повреждением нервных стволов (торакотомии, стернотомии, мастэктомии, ампутации крупных сегментов конечности, подмышечные лимфаденэктомии, паховые грыжесечения). Повреждение нервов во время операции может быть нанесено не только хирургическим скальпелем. Необходимо учитывать такие повреждающие факторы, как компрессия нервных стволов, растягивание, ишемия, воспаление окружающих тканей.

В то же время в ряде исследований связь повреждения нервов с риском ХПБС не подтверждается. В частности, проводили нейрофизиологическое тестирование нервов до операции и сразу после ушивания грудной клетки у пациентов, перенесших торакотомии [40]. Наличие постторакотомического болевого синдрома оценивали через 6 нед и 3 мес. Авторы не выявили связи между степенью повреждения нервов во время торакотомии и частотой ХПБС через 3 мес.

В ряде исследований изучали влияние повреждения межреберно-брахиального нерва при мастэктомии с лимфаденэктомией на вероятность развития постмастэктомического болевого синдрома. Большинство из них не подтвердило значения сохранности этого нерва для профилактики ХПБС [41, 42].

Очевидно, повреждение нерва все-таки оказывает влияние на развитие ХПБС, однако механизмы его возникновения имеют более сложный, комплексный характер. Возникает парадоксальная ситуация: мы пытаемся разработать стратегию предупреждения ХПБС, но при этом механизмы, лежащие в его основе, нам не до конца понятны.

Нет, например, объяснения тому факту, что у одного пациента после операции возникает хроническая боль, а у другого, перенесшего аналогичное вмешательство, выполненное тем же хирургом, с использованием того же метода анестезии, - не возникает. Ситуация усугубляется еще и тем обстоятельством, что объем и травматичность хирургического вмешательства далеко не всегда являются предикторами ХПБС. Здесь уместно привести цитату из аналитической работы B. Brandsborg и соавт. [29]: «В некоторых исследованиях показано, что операция сама по себе является значительным фактором риска формирования хронической боли. Это справедливо не только для высокотравматичных операций, таких как ампутация или торакотомия, но и для операций малой травматичности».

Анестетики

Оказывает ли влияние на острую послеоперационную боль и вероятность формирования ХПБС выбор препаратов для общей анестезии? В ряде клинических исследований показано, что интенсивность острой послеоперационной боли ниже после тотальной внутривенной анестезии (ТВА) на основе пропофола в сравнении с общей анестезией, проведенной с использованием ингаляционных анестетиков [43-45]. Другие авторы отрицают подобную зависимость [46]. Очень мало исследований, посвященных влиянию внутривенных и ингаляционных анестетиков на развитие ХПБС. Вышеупомянутые J. Song и соавт., не обнаружив позитивного влияния пропофола на острую послеоперационную боль, в то же время отметили значительное снижение частоты возникновения хронической боли после торакотомии, выполненной в условиях общей анестезии с использованием пропофола [46].

При оценке влияния метода общей анестезии на послеоперационную боль рассматриваются различные механизмы. Полагают, что ингаляционные анестетики активируют периферические ноцицепторы, а также способны оказывать гипералгезивный эффект, опосредованный через усиление центральной адренергической и холинергической передачи [47, 48]. Пропофол обладает проноцицептивными свойствами за счет активации рецепторных потенциалозависимых ионных каналов, но при применении в седативных дозах характеризуется определенным аналгетическим эффектом. Пропофол также оказывает прямое тормозное действие на нейроны ЗРСМ, играющие значительную роль в передаче сенсорной информации [49]. Вероятно, необходимо учитывать и модулирующее влияние пропофола на синтез ряда медиаторов воспаления [50].Как известно, воспаление играет существенную роль в механизмах формирования ХПБС.

Послеоперационные факторы риска

К ним относят интенсивную некупированную боль в раннем послеоперационном периоде. Во многих исследованиях подтверждена корреляционная связь между интенсивностью острой послеоперационной боли и риском возникновения ХПБС. Впервые эта зависимость была выявлена в торакальной хирургии [37]. Позднее это наблюдение было подтверждено J. Richardson и соавт. в 1994 г., они же установили, что регионарная анестезия снижает частоту ХПБС после торакотомии [36]. Изучая факторы риска ХПБС, J. Katz и соавт. вообще пришли к выводу, что интенсивная боль в раннем послеоперационном периоде является единственным достоверным фактором, способствующим хронизации боли [51].

К послеоперационным факторам риска также относят высокую потребность в опиоидных анальгетиках (когда длительность их назначения превышает 7 сут), повторные операции в той же зоне. Лучевая терапия и химиотерапия также являются факторами риска, в частности, после операций по поводу рака молочной железы [52].

Наиболее значимые из перечисленных факторов риска рассматриваются в качестве предикторов развития ХПБС. На основе их анализа можно рассчитать индекс риска ХПБС для конкретного пациента. В табл. 4-3 представлен алгоритм для расчета индекса риска ХПБС.

Профилактика хронического послеоперационного болевого синдрома

Все профилактические мероприятия могут быть разделены на первичные (по возможности избежать хирургического вмешательства, модифицировать хирургическую технику на менее травматичную), вторичные (интенсивное обезболивание в периоперационном периоде) и третичные (надлежащее лечение уже развившегося ХПБС). Наиболее перспективными представляются вторичные мероприятия (табл. 4-4).

Хирургическая тактика

Если придерживаться хронологической последовательности, первый шаг к профилактике ХПБС предоставляется хирургам. W. Macrae в обзорной работе «Хроническая послеоперационная боль: 10 лет спустя», опубликованной в «British Journal of Anaesthesia» в 2008 г. и приуроченной к 10-летию выхода в свет первой публикации, посвященной данной проблеме, подчеркивает, что единственным стопроцентным фактором риска ХПБС является само хирургическое вмешательство [4].

В связи с этим автор полагает, что самый надежный способ снижения частоты ХПБС - уменьшение количества операций, и ставит вопрос: «А все ли хирургические вмешательства необходимы с медицинской точки зрения?»

В качестве ответа приводятся данные о частоте хронической боли в пластической хирургии. В частности, частота ХПБС после операций по увеличению груди, согласно данным выполненного в Норвегии исследования, составляет около 13% [54]. По мнению M. Wallace и соавт., частота ХПБС после операций на молочной железе может составлять от 21 до 50% в зависимости от их типа [55]. Так, после косметической редукционной маммопластики этот показатель достигает 22%.

W.Macrae подчеркивает, что реклама клиник пластической хирургии не содержит упоминаний о хроническом болевом синдроме как возможном осложнении пластических операций на молочных железах. В то же время пациенткам, желающим увеличить грудь при помощи пластической операции, целесообразно предоставить информацию о том, что вероятность возникновения и сохранения в течение ближайших трех лет хронического послеоперационного болевого синдрома составляет около 40%. В 10% случаев боль будет иметь среднеинтенсивный и высокоинтенсивный характер, а 6% будут сожалеть о своем решении подвергнуться данному хирургическому вмешательству.

При выполнении любых хирургических вмешательств следует минимизировать повреждение тканей, в особенности нервных стволов, избегать тракций, растягивания тканей, избыточного давления на них в ходе операции. Должен быть избран минимально травматичный доступ (лапароскопический), до минимума сокращена длительность операции. Минимально инвазивные операции, вероятно, снижают риск ХПБС.

В то же время лапароскопический доступ не является гарантией предупреждения ХПБС. Так, в исследовании, включившем 523 пациента, перенесших лапароскопические операции по поводу паховой грыжи, ХПБС развился в 72 случаях (13,8%) [56]. В ряде исследований не было выявлено различий по частоте ХПБС между «открытой» и лапароскопической группами герниопластики [57], а D. Wright и соавт. даже обнаружили более высокую частоту генитофеморального синдрома после лапароскопических операций в сравнении с открытыми [58].

Анестезиологическая профилактика хронического послеоперационного болевого синдрома

Лечение пациентов с ХПБС представляет собой сложнейшую медицинскую задачу, поэтому все наши усилия должны быть направлены на профилактику формирования ХПБС, а еще точнее, на адекватное купирование острой послеоперационной боли в ранний послеоперационный период. Фармакопрофилактика ХПБС будет рассмотрена в отдельной главе, после характеристики различных групп препаратов, используемых с этой целью. Как мы уже упоминали, анализ возможностей регионарной анестезии и аналгезии не входит в задачи этой книги, но не упомянуть роль этих методик в отношении профилактики ХПБС мы не сочли возможным.

Регионарная анестезия/аналгезия и профилактика хронического послеоперационного болевого синдрома

Центральные (нейроаксиальные), а также периферические блокады рассматриваются в качестве стандартных компонентов анестезиологического обеспечения обширных хирургических вмешательств. В многочисленных экспериментальных исследованиях подтверждено, что прерывание ноцицептивного входа из зоны повреждения в спинной мозг, как во время операции, так и в раннем послеоперационном периоде, снижает риск возникновения хронической боли. Однако экспериментальные данные не всегда можно экстраполировать на клиническую практику. В эксперименте ноцицептивная стимуляция обычно кратко-временна и ограничена одной конечностью, имеющей исключительно сегментарную соматическую иннервацию. В клинике же ноцицептивная стимуляция имеет длительный характер и охватывает обширный регион тела с комплексной иннервацией. Если боль прорывает «аналгетический барьер» хотя бы на короткое время, этого может оказаться достаточно для сенситизации структур ЦНС, что создает условия для формирования ХПБС.

В ряде работ был продемонстрирован превентивный эффект нейро-аксиальной анестезии в отношении ХПБС, в частности, при гистерэктомии [29], кесаревом сечении [58], торакотомии [38, 59, 60].

Имеются свидетельства эффективности продленной эпидуральной аналгезии (ЭА) в отношении снижения частоты ХПБС после гемиколон-эктомии [61], ампутации конечности [62]. Согласно нашим собственным данным, ЭА, начатая за 24-48 ч до ампутации нижней конечности пациентам с критической ишемией, продолженная во время ампутации, а затем на протяжении 48-72 ч послеоперационного периода, существенно снижала частоту фантомно-болевого синдрома в сравнении с пациентами, оперированными в условиях общей анестезии [63]. В частности, данный показатель на этапах оценки 7 дней, 2 мес и 6 мес в группе ЭА составлял 31,6; 10,5 и 0%, а в группе общей анестезии - 63,3; 53,3 и 46,7% соответственно.

В одном из более поздних исследований было показано, что ЭА, начатая за 48 ч до ампутации нижней конечности и продолженная в течение 48 ч после нее, также достоверно снижала частоту и интенсивность фантомной боли через 6 мес после операции [64].

Выполненный в 2012 г. Кокрановский обзор (метаанализ 23 контролируемых рандомизированных исследований) показал, что послеоперационная ЭА снижает частоту развития ХПБС через 6 мес после торакотомии, а паравертебральная блокада - частоту постмастэктомического болевого синдрома через 5-6 мес после операции [65].

Менее убедительны данные в отношении превентивного эффекта периферических блокад. Так, в мультицентровом исследовании не удалось достичь снижения частоты ХПБС после мастэктомии при помощи инфильтрации операционной раны ропивакаином (этапы оценки - 3, 6 и 12 мес после операции) [66]. В другом исследовании применение паравертебральной блокады с одновременной инфильтрацией раны местным анестетиком также не позволило снизить частоту болевого синдрома через год после мастэктомии [67]. Согласно данным M. Karmakar и соавт., применение паравертебральной блокады не снижало частоту ХПБС после мастэктомии, но уменьшало интенсивность хронической боли [68].

Создание переходной службы боли

В ряде зарубежных лечебных учреждений разработана и внедряется в клиническую практику новая мультидисциплинарная программа, предусматривающая создание переходной службы боли (ПСБ), в английском варианте - transitional pain service (TPS). Основной задачей ПСБ является раннее выявление пациентов группы высокого риска развития ХПБС и своевременное назначение медикаментозного, психологического и прочих видов лечения с целью снижения опасности трансформации острой боли в хроническую.

К группе риска относят: 1) пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе на момент обращения) хронические болевые синдромы; 2) пациентов, ранее злоупотреблявших наркотиками; 3) пациентов с психической патологией в анамнезе; 4) пациентов, ранее получавших опиоидные анальгетики по поводу хронической боли (в том числе на момент обращения); 5) пациентов, получающих заместительную терапию метадоном или бупренорфином; 6) пациентов, нуждающихся в высоких дозах опиоидных анальгетиков в раннем послеоперационном периоде (более 90 мг морфина в сутки).

Пациенты группы риска ХПБС обычно выявляются при их первом обращении в клинику за хирургической помощью. Например, в Главном госпитале г. Торонто доля таких пациентов составляет 12,5% [69]. Кроме того, персонал службы лечения острой боли (acute pain service) направляет в ПСБ пациентов со стойкой интенсивной острой послеоперационной болью, высокой потребностью в опиоидных анальгетиках, эмоциональным дистрессом и т.п.

Дополнительной задачей является применение «сквозной» тактики на госпитальном и амбулаторном этапах. После выписки пациент посещает амбулаторную клинику ПСБ, где получает детальный план лечения боли, в том числе этапную программу прекращения приема опиоидов. В амбулаторной клинике пациент ПСБ наблюдается от 6 нед до 3 мес после операции, а затем передается семейному врачу.

Заключение

ХПБС развивается у каждого 5-го пациента, перенесшего плановое или экстренное хирургическое вмешательство. Факторы риска ХПБС связаны как с особенностями операции (травматичность, длительность), так и с индивидуальными особенностями пациента (возраст, психоэмоциональная лабильность, наличие боли до операции). В основе механизмов большинства ХПБС лежит первичное повреждение нервов. Использование различных вариантов регионарной аналгезии (преимущественно нейроаксиальной) является эффективным способом профилактики большинства ХПБС. Возможности использования препаратов системного действия для профилактики ХПБС будут рассмотрены в следующих главах этой книги.

Список литературы

Основой выбора эффективной и безопасной схемы послеоперационного обезболивания является индивидуальный подход, учитывающий особенности каждого конкретного пациента, постоянный контроль адекватности обезболивания и эффективности назначенных анальгетиков, а также своевременное выявление их побочных эффектов.

В последние годы регулярная оценка интенсивности боли как «пятого витального признака» в западной медицине является рутинной практикой. Не менее важным представляется мониторинг серьезных осложнений послеоперационной аналгезии, таких как угнетение дыхания при использовании опиоидных анальгетиков или прогрессирующая моторная блокада нижних конечностей при проведении продленной ЭА (может являться следствием формирования эпидуральной гематомы или эпидурального абсцесса).

Боль, как известно, является субъективным и очень индивидуальным ощущением. На восприятие боли оказывают выраженное влияние характерологические особенности пациентов, их личный жизненный опыт, уровень образования и интеллекта, индивидуальный «болевой опыт», обусловленный ранее перенесенными лечебными и диагностическими процедурами.

Как известно, существуют два основных типа боли: боль ноцицептивная (ее, на наш взгляд, не очень удачно называют еще физиологической) и боль нейропатическая (патологическая). Послеоперационный болевой синдром в своей структуре может содержать одновременно компоненты и ноцицептивной, и нейропатической боли у одного и того же пациента. Клинические признаки различных типов боли представлены в табл. 5-1.

Ноцицептивная боль (соматическая или висцеральная) наиболее характерна в хирургической клинической картине. Она является результатом стимуляции болевых рецепторов (ноцицепторов), в анатомическом плане представляющих собой свободные (неинкапсулированные) окончания афферентных нервных волокон.

Активирующими факторами являются повреждение тканей вследствие травмы или хирургического вмешательства и сопутствующее воспаление. Интенсивная и длительная периферическая ноцицептивная стимуляция сопровождается повышением возбудимости нейронов ЗРСМ, то есть формированием центральной сенситизации. Периферическая и центральная сенситизация ведут к усилению восприятия последующих ноцицептивных стимулов, снижению болевых порогов и расширению зоны болевых ощущений (зона вторичной гипералгезии).

Нейропатическая боль обусловлена повреждением структур периферической или центральной нервной системы. Формирование нейропатического (нейрогенного) болевого синдрома включает в себя развитие центральной сенситизации, реорганизацию синаптических связей на уровне спинного мозга, гиперактивацию поврежденных периферических нервных волокон.

Изучение болевого анамнеза

Тщательное изучение болевого анамнеза в сочетании с историей основного заболевания и осмотром пациента предоставляет важную информацию о типе и характере болевого синдрома, причине его возникновения и позволяет выбрать оптимальную схему аналгезии. Основная структура изучения анамнеза боли представлена в табл. 5-2.

Оценка боли

Оценка боли является крайне важным элементом послеоперационного обезболивания. Принципы адекватной оценки боли представлены в табл. 5-3.

Способы оценки боли

Для определения интенсивности боли используют специальные шкалы оценки боли. Использование какой-то одной шкалы в пределах одной клиники позволяет всему персоналу, занимающемуся обезболиванием, «говорить на одном языке». Самооценка боли пациентом является наиболее ценным инструментом. Во всех случаях необходимо прислушиваться к мнению пациента и доверять его ощущениям.

На рис. 5-1 (см. цветн. вклейку) представлены различные шкалы субъективной оценки боли. Комментарии к рис. 5-1:

В рутинной клинической практике чаще используются вербальная рейтинговая и цифровая рейтинговая шкалы, а ВАШ преимущественно применяется в исследовательских целях.

Выявление нейропатического компонента боли

Для выявления нейропатического компонента в структуре острого послеоперационного болевого синдрома используется опросник DN4 (рис. 5-2).

Опросник DN4 разработан во Франции и предназначен для широкого использования в повседневной практике. Он состоит из двух блоков: первый блок из семи вопросов заполняется на основании опроса пациента, второй блок из трех вопросов - на основании клинического осмотра. Первый блок позволяет оценить позитивные сенсорные симптомы, такие как спонтанную боль (ощущение жжения; болезненное ощущение холода; ощущение, как от ударов током), парестезии и дизестезии (ощущение ползания мурашек, покалывание, онемение, зуд). Второй блок позволяет врачу выявить аллодинию и негативные сенсорные симптомы. Подсчет баллов опросника очень прост: сумма баллов выше 4 означает предположительное наличие у пациента нейропатической боли. Он позволяет идентифицировать нейропатическую боль приблизительно у 86% пациентов, а также обладает высоким уровнем чувствительности (82,9%) и специфичности (89,9%). Выявление в структуре послеоперационной боли нейропатического компонента требует модификации схемы мультимодальной аналгезии, в частности, включение в нее габапентиноидов, внутривенной инфузии лидокаина и т.д. Об этом речь пойдет в соответствующих главах.

Выбор оптимального способа оценки боли

Выбирая способ оценки боли, необходимо убедиться в том, что он:

Документирование

Необходимо регулярно регистрировать интенсивность боли, изменения схемы обезболивания, эффективность аналгезии, побочные эффекты используемых препаратов и методов обезболивания. Вышеуказанные данные вносятся в лист послеоперационного наблюдения или специальный протокол послеоперационного обезболивания (рис. 5-3). Лечащий врач при необходимости (неадекватность аналгезии) изменяет схему обезболивания.

Информирование пациентов

Пациенты, как правило, мало осведомлены о возможностях лечения послеоперационной боли. В то же время успех обезболивания во многом зависит от степени информированности пациентов и их веры в компетентность врача. В связи с этим целесообразно предоставить пациентам детальную информацию о послеоперационной боли и способах борьбы с ней. Предоставляемая информация должна иметь реалистичный характер и настраивать пациента на то, что обезболивание будет максимально эффективным, но не исключено наличие минимальных болевых ощущений.

Подобная информация обычно включает:

Информирование пациента может осуществляться различными способами (или их комбинацией):

В предоперационной беседе с пациентом и его родственниками целесообразно затронуть следующие вопросы:

Список литературы

Опиоидные анальгетики, безусловно, продолжают широко использоваться в большинстве западноевропейских и североамериканских клиник. Внутривенное введение морфина в режиме контролируемой пациентом аналгезии (КПА) во многих из них является стандартом послеоперационного обезболивания. Но по мнению ряда зарубежных специалистов, послеоперационное назначение опиоидных анальгетиков в целом ассоциируется с увеличением числа осложнений послеоперационного периода (вплоть до повышения вероятности летального исхода), а также повышает стоимость пребывания пациентов в клинике [1, 2].

Побочные эффекты препаратов данной группы хорошо известны (табл. 6-1).

Негативные эффекты опиоидных анальгетиков с точки зрения доказательной медицины:

Крупное эпидемиологическое исследование, выполненное в 1990- 1999 гг. и включившее 60 722 пациента хирургического профиля, получавших опиоидные анальгетики в послеоперационный период, выявило связанные с их назначением побочные эффекты в 2,7% случаев [2]. Наиболее часто отмечались тошнота и рвота (67% всех осложнений), а также покраснение кожи и кожный зуд (еще 33,5%).

По данным другого исследования, выполненного у пациентов ортопедического профиля (средний возраст - 60,2 года), частота осложнений опиоидной аналгезии была существенно выше и достигала 54,2% [4]. При этом 25,6% пациентов имели два побочных эффекта и более, а 7,2% - три и более. По частоте лидировали тошнота и рвота (36,1%), запоры (6,5%), снижение уровня сознания (3,7%). Побочные эффекты опиоидной аналгезии увеличивали сроки пребывания пациентов в клинике на 18-80% (в зависимости от их числа в выраженности).

Экономический анализ, выполненный на базе одной клиники (LDS-госпиталь, Солт-Лэйк-Сити, США), показал, что побочные эффекты опиоидных анальгетиков повышают затраты на лечение на 7,4%, а также средние сроки пребывания пациентов в клинике на 10,3% [5].

Опиоид-индуцированная гипералгезия

Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что даже непродолжительное введение опиоидных анальгетиков (особенно короткого действия) может сопровождаться развитием ОТО с прогрессивным снижением аналгетического эффекта и повышением требуемых доз [6]. Степень гипералгезии находится в прямой зависимости от величины интраоперационной дозы опиоидного анальгетика. В любом случае опиоидные анальгетики обеспечивают только антиноцицептивный эффект, но не препятствуют развитию гипералгезии.

Известно, что опиоиды не только активируют антиноцицептивную систему, но и вызывают стойкую активацию проноцицептивной системы [7]. Последняя проявляется центральной сенситизацией, основой которой является активация возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата) на уровне NMDA-рецепторов. Воздействие на μ-опиоидные рецепторы инициирует активацию NMDA-рецепторов за счет удаления блокирующих ионов Mg²⁺ из их рецепторных каналов. Этому процессу способствует активация протеинкиназы С. Последующее увеличение концентрации внутриклеточного Са²⁺ , в свою очередь, стимулирует протеинкиназу С, приводя к стойкому повышению глутаматовой синаптической активности. Обусловленная этим фактором активация проноцицептивной системы превосходит по своей интенсивности активность ноцицептивных тормозных систем. Таким образом, опиоидные анальгетики сами по себе способны индуцировать отсроченную гипералгезию (снижение болевых порогов), вплоть до развития аллодинии (болевое восприятие неболевых стимулов, например, возникновение болевых ощущений при прикосновении к коже легкой ткани).

Можно сказать, что опиоиды оказывают на ноцицепцию два противоположных эффекта: на начальном этапе доминирует аналгезия, которая позднее замещается гипералгезией.

Интересно отметить, что в двух клинических исследованиях была выявлена ОТО после ингаляционной анестезии [8, 9] с использованием опиоидных анальгетиков короткого действия, но данный феномен ни разу не был отмечен после ТВА. ОТО проявляется повышением интенсивности послеоперационной боли, увеличением потребности в опиои-дах и гипералгезией. Профилактика ОТО подразумевает параллельное опиоидам назначение препаратов, предотвращающих активацию NMDA-рецепторов.

Опиоид-индуцированная послеоперационная иммуносупрессия

Опиоидные анальгетики до сих пор считаются «золотым стандартом» обезболивания, в том числе после обширных онкологических операций. В то же время и в экспериментальных, и в клинических исследованиях установлено, что они (в особенности морфин) угнетают как гуморальное, так и клеточное звено иммунитета.

Впрочем, здесь необходимо упомянуть негативную роль усиленной выработки эндогенных опиатов, обусловленной самим хирургическим вмешательством. Эндогенные опиаты наряду с экзогенными играют важную роль в прогрессии рака и вероятности образования местастазов. Хирургический стресс-ответ ассоциируется с повышенным выбросом эндорфина и энкефалина Продемонстрирована прямая зависимость между плазменной концентрацией β-эндорфина и ростом меланомы [10]. Эндоморфины-1 и -2 способны стимулировать ангиогенез, пролиферацию эндотелиальных клеток, их миграцию и адгезию. Эти эффекты подавляются налтрексоном.

Существует ряд доказательств того, что степень активности μ-опиатных рецепторов оказывает непосредственное влияние на раковую прогрессию. Во-первых, в образцах опухолевой ткани количество этих рецепторов возрастает пятикратно. Во-вторых, имплантация раковых клеток и введение морфина экспериментальным животным с деструктированными μ-опиатными рецепторами не приводит к образованию опухоли, в то время как при наличии интактных рецепторов опухолевый рост наблюдается в 100% случаев [11]. Таким образом, μ-опиатные рецепторы могут сами по себе регулировать опухолевый рост и при отсутствии экзогенного поступления опиатов. Метилналтрексон может быть использован в качестве адъюванта опиатов у пациентов с прогрессирующими онкологическими заболеваниями. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а значит, сохраняется центральный аналгетический эффект опиоидных анальгетиков.

Опиоиды оказывают негативное влияние на активность натуральных клеток-киллеров (НКК), продукцию иммуностимулирующих цитокинов, активность фагоцитов и продукцию антител. Морфин в дозозависимом режиме подавляет цитотоксический эффект НКК в эксперименте. Морфин подавляет продукцию провоспалительных цитокинов моноцитами и угнетает транскрипцию ИЛ-2 в активированных Т-лимфоцитах. Установлено, что морфин, помимо всего прочего, является стимулятором опухолевого ангиогенеза и способствует прогрессии рака молочной железы [12].

Мнение о негативном влиянии фентанила не столь однозначно. В одном из исследований была продемонстрирована способность фентанила активировать канцерогенез [13], хотя в других работах иммуносупрессивный эффект синтетических опиатов не был подтвержден. Влияние опиоидных анальгетиков на иммунный статус исследовалось и в клинике [14]. Пациенты одной из групп в данном исследовании получали высокие дозы фентанила (75-100 мкг/кг), а другой - низкие дозы фентанила (до 6 мкг/кг), через 24 ч после операции в обеих группах наблюдалось сходное угнетение цитотоксического эффекта НКК (примерно на 20%). В группе, получившей большие дозы фентанила, супрессия была более длительной и превышала двое послеоперационных суток. При этом супрессивный эффект фентанила полностью устранялся введением рекомбинантного ИЛ-2. Интересно отметить, что фентанил, введенный здоровым добровольцам, способен даже стимулировать активность НКК [15], в то время как на фоне хирургического вмешательства он эту активность подавляет. Аналогичным образом общая ингаляционная анестезия сама по себе не оказывает негативного влияния на функции НКК, а в сочетании с операцией вызывает имму-носупрессивный эффект [16].

В системе паллиативной помощи была отмечена более высокая выживаемость пациентов, которым опиоидные анальгетики вводились интратекально, - 54%, в сравнении с теми, кто получал системную опиоидную аналгезию, - 37% [17]. Данный эффект, очевидно, обусловлен различием доз препаратов при указанных способах их применения.

Трамадол, который помимо действия на опиоидные рецепторы обладает серотонинергической и норадренергической активностью, в отличие от морфина и фентанила, стимулирует активность НКК как в экспериментальных, так и в клинических условиях. Кроме того, он препятствует индуцированному хирургическим вмешательством метастазированию опухоли (экспериментальные данные), а также предотвращает индуцированную супрессию активности НКК [18].

В клинике различие между морфином и трамадолом было продемонстрировано у пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу карциномы [19]. Сразу после операции пациентки одной группы получали 10 мг морфина, другой - 100 мг трамадола. Пролиферация Т-лимфоцитов подавлялась в обеих группах, но этот эффект имел стойкий характер только в группе морфина. В группе трамадола также отметили активацию НКК.

Индуцированное опиоидами снижение мощности местных анестетиков

Не вызывает сомнений тот факт, что послеоперационное обезболивание пациентов, толерантных к действию опоиоидов (наркозависимых пациентов), представляет собой сложную задачу. В данной ситуации особенно привлекательными кажутся методы регионарной аналгезии, однако в клинических исследованиях было отмечено снижение мощности местных анестетиков (МА) у пациентов данной категории [20, 21]. В частности, было продемонстрировано существенное снижение длительности спинальной анестезии (СА) 5% лидокаином у пациентов с опийной зависимостью [20]. В экспериментальных исследованиях были получены данные о трехкратном снижении мощности лидока-ина при блокаде седалищного нерва у животных, которым в течение нескольких дней до этого вводили морфин [22]. В таких случаях может потребоваться увеличение доз и повышение концентраций растворов МА, что, в свою очередь, создает риск их системных токсических эффектов.

Механизмы опиоид-индуцированного снижения мощности МА до конца не изучены. Предполагают опиоид-индуцированное изменение функций Na⁺ - и K⁺ -каналов, снижение количества открытых Na⁺ -каналов (как известно, МА взаимодействуют только с открытыми, активированными Na⁺ -каналами) [23]. В качестве еще одного фактора резистентности рассматривается изменение активности спинальных нейронов за счет способности морфина воздействовать на микроглию ЗРСМ [24].

Заключение

На сегодняшний день очевидна необходимость всяческого сокращения доз опиоидных анальгетиков в периоперационный период, а при возможности и полный отказ от применения препаратов этой группы. С этой точки зрения весьма привлекательным представляется широкое использование неопиоидных анальгетиков, рациональные комбинации которых позволяют справиться с послеоперационной болью без применения опиоидов, или же (при высокой интенсивности послеоперационного болевого синдрома) существенно снизить потребность в опиоидных анальгетиках, оказывая так называемый опиоидсберегающий эффект.

Список литературы

Основным принципом послеоперационного обезболивания сегодня является концепция мультимодальной аналгезии (ММА).

Мультимодальная аналгезия подразумевает одновременное назначение двух анальгетиков и более и/или методов обезболивания, обладающих различными механизмами действия и позволяющих достичь адекватного послеоперационного обезболивания при минимуме побочных эффектов.

Доказательная база мультимодальной аналгезии:

ММА в настоящее время является методом выбора послеоперационного обезболивания. Ее базисом является назначение комбинаций неопиоидных анальгетиков (НПВС и парацетамола, НПВС и нефопама, нефопама и парацетамола), которое у пациентов с болевым синдромом средней и высокой интенсивности сочетается с использованием адъювантных препаратов, опиоидных анальгетиков (при необходимости) и методов регионарной аналгезии. Выбор той или иной схемы мультимодальной аналгезии определяется травматичностью хирургического вмешательства.

При использовании ММА следует учитывать различные побочные эффекты каждого препарата и метода обезболивания, а также обеспечивать надлежащий мониторинг для их выявления и своевременной коррекции. Пока точно не установлено, каким образом мультимодальная аналгезия влияет на риск побочных эффектов анальгетиков, по сравнению с монотерапией боли.

Исторические сведения

Концепция ММА впервые была предложена в 1993 г. датским профессором, хирургом Хенриком Келетом, опубликовавшим в соавторстве с Йоргеном Далом в журнале «Anesthesia & Analgesia» статью, название которой можно перевести как «Значение "мультимодальной" или "сбалансированной аналгезии" в лечении послеоперационной боли» [3].

В этой работе авторы отметили значительный прогресс в понимании патофизиологии острой боли, достигнутый в последнее десятилетие, и в то же время констатировали неудовлетворительное состояние послеоперационного обезболивания. Этот диссонанс, по их мнению, объясняется тем фактом, что 95% специальной литературы, посвященной лечению послеоперационной боли, описывает различные варианты моноаналгезии. Адекватное обезболивание не может быть достигнуто назначением одного препарата, пусть даже являющегося мощным анальгетиком. При таком подходе требуются высокие дозы препаратов, что сопряжено с высоким риском развития побочных эффектов.

Решить проблему, по мнению авторов концепции, можно сочетан-ным назначением нескольких анальгетиков с разными механизмами действия, желательно обладающих синергическим или хотя бы аддитивным эффектом, что позволит использовать эти препараты в минимальных дозах и, соответственно, снизит риск их побочных действий. Принцип ММА представлен на рис. 7-1 (см. цветн. вклейку).

Говоря о перспективах развития предложенной концепции ММА, H. Kehlet и J. Dahl наметили два основных направления: 1) разработка оптимальных комбинаций препаратов и методов обезболивания, желательно, обладающих синергизмом эффектов; 2) изучение совместного применения ММА и принципа «предупреждающей» (pre-emptive) аналгезии, когда обезболивание начинается до возникновения ноцицептивной стимуляции (до кожного разреза). Подобное сочетание, по мнению авторов, должно оптимизировать аналгетический эффект и позитивно влиять на течение раннего послеоперационного периода в целом.

Мультимодальная аналгезия сегодня

Основной задачей ММА сегодня является не только достижение адекватного послеоперационного обезболивания, но и максимальное ограничение использования опиоидных анальгетиков в периоперационный период.

В табл. 7-1 представлены основные компоненты современной ММА с кратким обозначением их роли в схемах обезболивания.

Как бы парадоксально это не звучало, лечение послеоперационной боли должно начинаться до кожного разреза. Ограничение ноцицептивного входа из зоны поврежденных тканей при помощи различных вариантов регионарной анестезии, подавление трансдукции, усиление модуляции посредством сочетанного применения вышеуказанных препаратов существенно снижают выраженность периферической и центральной сенситизации, что снижает интенсивность послеоперационного болевого синдрома. Одним из критериев оценки динамики послеоперационной боли является «время первого требования анальгетика», то есть длительность безболевого периода после окончания операции. Чем длительнее этот период, тем ниже будет интенсивность болевого синдрома, меньше потребность в анальгетиках и короче временной интервал, в течение которого пациент будет нуждаться в их назначении. При правильном выборе схемы анестезии и применении принципа «предупреждающей аналгезии» безболевой период после окончания операции должен быть не менее четырех часов.

Понятие «предупреждающая аналгезия»

Говоря о профилактике послеоперационной боли как острой, так и хронической, в англоязычной литературе используют понятия «pre-emptive analgesia» или «preventive analgesia». На русский язык и тот, и другой термин обычно переводят как «предупреждающая» или «упреждающая» аналгезия. Между тем, эти понятия существенно различаются.

Pre-emptive аналгезия определяется как предоперационное антиноцицептивное воздействие, которое должно предотвратить (ослабить) индуцированное хирургической травмой формирование центральной сенситизации и, соответственно, снизить интенсивность послеоперационного болевого синдрома. Данная концепция подразумевает, что интраоперационная ноцицептивная стимуляция имеет большее значение для формирования центральной сенситизации, чем послеоперационная стимуляция. Этот подход сегодня считается ограниченным и несостоятельным с точки зрения патофизиологии острой боли. Более обоснованной представляется концепция «preventive» аналгезии.

Preventive аналгезия представляет собой более широкий подход, предусматривающий ограничение ноцицептивной стимуляции на протяжении пред-, интра- и послеоперационного периода. Говорить о «превентивном» эффекте можно только в том случае, если аналгетический эффект сохраняется дольше, чем длительность непосредственного действия того или иного препарата, а точнее, составляет не менее 5,5 периодоа его полувыведения [4].

Список литературы

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко назначаемыми анальгетиками во всем мире. Прежде чем рассуждать о положительных и отрицательных свойствах средств данной группы, необходимо договориться о терминах. Определение «нестероидные противовоспалительные препараты», очевидно, является наиболее правильным. Однако в разговорной практике, да и в специальной литературе чаще используется аббревиатура НПВС - нестероидные противовоспалительные средства. Этой аббревиатурой мы и будем пользоваться.

Конечно, основная проблема заключается не в терминологии. К сожалению, порой приходится слышать мнение о неадекватности обезболивания при использовании НПВС. Подобные суждения относятся к попыткам назначения указанных препаратов в качестве моноанальгетиков при операциях высокой травматичности.

Для того чтобы оценить истинную роль препаратов данной группы в схемах послеоперационного обезболивания, обратимся к данным доказательной медицины.

Данные доказательной медицины, подтверждающие эффективность применения НПВС в схемах послеоперационной ММА

Влияние НПВС на консолидацию костной ткани, а также их способность повышать риск несостоятельности анастомозов после колопроктологических операций остаются до конца не изученными.

Необходимо отметить, что на рубеже веков широкое использование НПВС для послеоперационного обезболивания было включено в число 30 наиболее значимых медицинских инноваций за последние 30 лет, где оно стоит в одном ряду, например, с внедрением лапароскопической хирургии (табл. 8-1) [3].

НПВС в лечении послеоперационной боли являются препаратами патогенетической направленности (в отличие от опиоидных анальгетиков), поскольку хирургическое вмешательство всегда сопровождается воспалением травмированных тканей. Полученные в экспериментальных исследованиях данные позволяют рассматривать воспалительную реакцию травмированных тканей как ключевой фактор в механизмах острого послеоперационного болевого синдрома [4]. Первым шагом формирования болевой перцепции является высвобождение медиаторов воспаления клетками травмированных тканей, а также клетками иммунной системы.

Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах периферической и центральной сенситизации является показанием для обязательного включения в схему лечения послеоперационной боли НПВС (при отсутствии противопоказаний у конкретного пациента).

Препараты группы нестероидных противовоспалительных средств, структура и механизмы действия

НПВС представляют собой гетерогенную группу препаратов, молекула которых включает одно или несколько ароматических колец, соединенных с функциональной кислотной группой. НПВС являются слабыми органическими кислотами (константа диссоциации рК от 3 до 5,5). Классификация НПВС, наиболее часто используемых в схемах послеоперационного обезболивания, представлена в табл. 8-2.

Острая боль и другие воспалительные ответы на повреждение тканей индуцируются локальным высвобождением медиаторов воспаления, которые, действуя в синергизме, вызывают экстравазацию жидкой части плазмы, а также сенситизируют периферические ноцицепторы, формируя первичную гипералгезию.

Простагландин Е₂ (ПГЕ₂ ) образуется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов малого диаметра, вызывает вазодилатацию и участвует в формировании гипералгезии. Тромбоксан А₂ (ТКА₂ ) синтезируется в тромбоцитах, способствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазо-констрикцию. В синтезе ПГЕ₂ участвуют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, ТКА₂ является исключительно продуктом ЦОГ-1. Концентрация ПГЕ₂ в тканях существенно возрастает по мере повышения интенсивности болевого синдрома.

НПВС являются мощными ингибиторами синтеза простагландина за счет их одновременного воздействия на активность циклооксигеназы 1-го и 2-го типов (рис. 8-1). Сами по себе простагландины не являются значимыми медиаторами боли, тем не менее они участвуют в процессе формирования гипералгезии за счет способности повышать чувствительность периферических ноцицепторов к действию более значимых медиаторов боли (брадикинина, субстанции Р, гистамина и др.). ПГЕ₂ в значительной степени способствуют повышению интенсивности боли, стимулируя продукцию основных медиаторов боли (брадикинин).

Воспалительная реакция травмированных тканей стимулирует активность ЦОГ-2 в ЗРСМ. Активация центральной ЦОГ-2 приводит к увеличению продукции ПГЕ₂ и повышению его концентрации в спинномозговой жидкости (СМЖ). Стимуляция ПГЕ₂ простагландиновых рецепторов задних рогов спинного мозга усиливает открытие N-метил-D-аспартат-каналов глутаматом, что повышает возбудимость нейронов ЗРСМ.

Согласно данным доказательной медицины, неселективные НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 эквипотенциальны по аналгетическому эффекту. В то же время в некоторых экспериментальных исследованиях было показано, что неселективные НПВС, подавляющие активность как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, оказывают более выраженный аналгетический и антигипералгезивный эффект в сравнении с селективными ингибиторами ЦОГ-2 [5]. Данный факт объясняют существенным повышением активности ЦОГ-1 в ответ на повреждение периферических тканей, которое тоже требует фармакологического воздействия.

НПВС рассматриваются как препараты с преимущественно периферическим механизмом действия. Однако есть мнение, что их аналгетический эффект отчасти обусловлен центральным действием [6, 7]. В экспериментальных исследованиях показано, что интратекальное введение НПВС характеризуется в 100 раз более мощным аналгетическим и антигипералгезивным эффектом в сравнении с системным [6]. Необходимо подчеркнуть, что в клинической практике НПВС ни в коем случае не могут вводиться интратекально или эпидурально.

Вопрос о возможности центрального действия НПВС является весьма неоднозначным и спорным. Как известно, для того чтобы препарат, введенный внутримышечно или внутривенно, оказывал действие на ЦНС, он должен преодолеть ГЭБ в клинически значимых концентрациях. Физико-химические свойства НПВС сами по себе являются предпосылкой их плохого проникновения через ГЭБ. Известно, что препараты могут преодолевать ГЭБ за счет пассивной диффузии или активного транспорта. В частности, кеторолак имеет маленькую молекулу с липофильными свойствами, которая, теоретически, должна диффундировать через ГЭБ. Однако проблема заключается в том, что в плазме препарат ионизируется и активно связывается с белками (более 99%), что существенно затрудняет его диффузию.

При внутривенном введении кеторолака 0,5 мг/кг в течение 5 мин детям в возрасте от 3 мес до 12 лет препарат был обнаружен только в 2/3 образцов СМЖ, его концентрация в СМЖ варьировала в пределах 0,2-7,6 мкг/л (в среднем - 0,6 мкг/л), а в плазме - от 449 до 4831 мкг/л (в среднем - 2603 мкг/л). При этом максимальная концентрация кето-ролака в СМЖ определялась на 25-32-й минутах после внутривенной инъекции, что приблизительно соответствовало времени развития максимального аналгетического эффекта препарата (15-20 мин). Отсюда можно предположить, что подавление активности ЦОГ на уровне спинного мозга играет определенную роль в механизмах действия кеторолака. Полагают, что ингибирование спинальной ЦОГ-1 препятствует формированию ноцицептивного компонента острой боли. Позднее, по мере индукции ЦОГ-2, подавление ее активности на спинальном уровне оказывает влияние на воспалительный компонент острой боли [8].

В экспериментальных исследованиях было показано, что после операционной травмы содержание ЦОГ-1 в спинном мозге существенно возрастает и подавление ее активности способствует снижению интенсивности послеоперационного болевого синдрома [9].

Столь же плохо проникает в СМЖ близкий по структуре к кеторолаку индометацин. Производные пропионовой кислоты ибупрофен и кетопрофен характеризуются большей способностью пенетрировать ГЭБ. Так, после внутривенного введения ибупрофена в дозе 10 мг/кг средняя концентрация его в СМЖ может достигать 184 мкг/л, что составляет 2% концентрации препарата в плазме. Внутривенное введение кетопрофена 1 мг/кг сопровождается появлением его в СМЖ в средней концентрации 8 мкг/л, причем со временем содержание препарата постепенно увеличивается [10].

Дозирование нестероидных противовоспалительных средств

Из препаратов, имеющих форму для парентерального введения и подавляющих активность как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, наибольшее применение находят диклофенак, кеторолак и кетопрофен, включенные во все европейские рекомендации и протоколы послеоперационного обезболивания (см. табл. 8-2 и 8-3). Разовые и суточные дозы препаратов представлены в табл. 8-3.

За исключением диклофенака, все прочие неселективные НПВС, доступные в России, могут вводиться как внутримышечно, так и внутривенно. Есть мнение, что внутримышечное введение НПВС, особенно повторное, противопоказано пациентам, получающим низкомолекулярные гепарины с целью тромбопрофилактики. В пункте № 11 американского руководства по послеоперационному обезболиванию вообще не рекомендовано внутримышечное введение каких бы то ни было анальгетиков (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности) вследствие непредсказуемой абсорбции препарата из тканей, а также болезненности внутримышечной инъекции самой по себе [2].

С точки зрения патофизиологии острой боли оптимальным считается введение 1-й дозы НПВС за 20-30 мин до кожного разреза (принцип предупреждающей аналгезии). Такая методика позволяет существенно снизить интенсивность боли и потребность в послеоперационном назначении опиоидных анальгетиков.

При сочетанном назначении с опиоидными анальгетиками НПВС позволяют снизить эффективную суточную дозу опиоидов на 38-40% (опиоидсберегающий эффект), а также снизить частоту ряда присущих опиоидам побочных эффектов.

Особенности отдельных препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств

Кеторолак

Кеторолак является наиболее популярным и широко используемым препаратом группы НПВС. Интересно отметить, что кеторолак - единственное парентеральное НПВС, разрешенное Food and Drug Administration (FDA, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для использования в педиатрической практике в США (факт, свидетельствующий о достаточно высокой безопасности препарата). Характеризуется мощным аналгетическим, умеренным противовоспалительным и антипиретическим эффектом, обладает определенной селективностью в отношении ЦОГ-1, в частности, подавляет ее активность в более низких дозах, чем активность ЦОГ-2.

В эксперименте было установлено, что кеторолак характеризуется более выраженным соотношением аналгетического эффекта к противовоспалительному, в сравнении с прочими НПВС. В частности, в одном из экспериментальных исследований было установлено, что в сравнении с напроксеном аналгетический эффект кеторолака был мощнее в 50 раз, а противовоспалительный - только в 3 раза [11].

Клиническое значение имеет время введения препарата, поскольку развитие аналгетического эффекта в ряде случаев может быть отсрочено на 30-60 мин, а максимальный опиоидсберегающий эффект проявляется к 4-му часу и в дальнейшем имеет тенденцию к усилению на протяжении 24 ч наблюдения [12]. Эти свойства препарата объясняются его фармакокинетикой. В частности, кеторолак имеет промежуточный период полувыведения (5 ч) в сравнении с диклофенаком (1 ч) и пироксикамом (50 ч).

Кетопрофен

Если кеторолак является доминирующим препаратом группы НПВС в США, то кетопрофен занимает лидирующие позиции во Франции. Национальное исследование эффективности послеоперационного обезболивания в течение первых 24 ч после операции, включившее 76 хирургических клиник Франции [13], показало, что наиболее широко используемым неопиоидным анальгетиком является парацетамол (его получали 90,3% пациентов), а кетопрофен уверенно занимает вторую позицию (48,5% пациентов). Популярной является комбинация кето-профена с парацетамолом.

Особенностью кетопрофена, отличающей его от других препаратов группы НПВС, как уже упоминалось, является более высокая способность проникать через ГЭБ. Вероятно, механизм действия кетопрофена отчасти обусловлен его центральным эффектом, обусловленным подавлением активности центральной ЦОГ и снижением синтеза простагландинов на спинальном уровне. Этот факт делает препарат особо привлекательным с точки зрения предупреждающей аналгезии.

Анализ 14 рандомизированных контролируемых исследований (Кокрановская база данных) показал, что однократное назначение кетопрофена в дозе от 25 до 100 мг обеспечивало эффективное обезболивание у 60-70% пациентов, страдающих от болевого синдрома средней и высокой интенсивности после стоматологических, ортопедических, гинекологических вмешательств с длительностью действия около 5 часов [14]. Частота побочных эффектов не различалась с группой пациентов, получавших плацебо.

Декскетопрофен

Представляет собой первый стереоизомер из препаратов данной группы, правовращающий (S+) изомер кетопрофена - декскетопрофена трометамол. Был создан в 1994 г. и внедрен в клиническую практику в 1998 (таблетированная форма) и 2001 (инъекционная форма) годах.

Рацемический кетопрофен известен как один из наиболее мощных ингибиторов синтеза простагландина, соответственно, обладающий мощным противовоспалительным эффектом. Его назначение (особенно длительное) ассоциируется с достаточно высоким риском желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных ульцерогенным действием препарата.

В то же время аналгетическим эффектом обладает именно правовращающий стероизомер кетопрофена, в то время как левовращающий изомер такового эффекта лишен. В экспериментальных исследованиях было установлено, что как раз левовращающий изомер ответствен за ульцерогенную активность препарата [15]. Отсюда возникли предпосылки для предположения, что препарат, содержащий исключительно правовращающий изомер (декскетопрофен), по аналгетическому эффекту не должен уступать рацемическому кетопрофену, но превосходить его по безопасности применения.

Декскетопрофен обладает рядом свойств, которые выгодно отличают его от других НПВС, назначаемых в послеоперационном периоде. Прежде всего, это возможность достижения аналгетического эффекта использованием меньших доз препарата, в сравнении с его рацемическим предшественником. Существенно снижается «метаболическая нагрузка» на организм пациента за счет уменьшения количества активных метаболитов. За счет исключения «бесполезного» изомера снижается риск проявления побочных эффектов. Добавление соли трометамола обеспечивает более высокую скорость абсорбции при приеме перорально.

Использование изомера оптимизирует фармакокинетический профиль препарата и снижает вариабельность его эффекта. Абсорбция при назначении перорально происходит намного быстрее (t_max 0,25-0,75 ч) в сравнении с рацемическим препаратом (t_max 0,5-3,0 ч). При парентеральном введении декскетопрофен быстро достигает максимальной концентрации в плазме крови, что обеспечивает более быстрое развитие аналгетического эффекта в сравнении с другими препаратами.

Более 99% декскетопрофена связывается белками плазмы. Экскреция осуществляется преимущественно с мочой. Быстрая абсорбция из ЖКТ обусловливает возможность быстрого перехода с парентерального введения на таблетированный прием препарата в послеоперационном периоде, что соответствует требованиям современной медицины.

В сравнительных исследованиях эффект 25 мг декскетопрофена (пе-рорально) был эквивалентен 50 мг трамадола, 50 мг диклофенака, 500 мг парацетамола в сочетании с 22,5 мг кодеина. При сравнении 25 мг декскетопрофена с 50 мг кетопрофена в одном из исследований не было выявлено различий, а в двух отмечено преимущество правовращающего изомера [16, 17].

Оценка эффекта внутримышечного или внутривенного введения 50 мг декскетопрофена 2-3 раза в сутки выявила, что он соответствовал введению 100 мг кетопрофена, 100 мг трамадола, 75 мг диклофенака 2 раза в сутки. Был отмечен более выраженный опиоидсберегающий эффект в сравнении с диклофенаком.

Исследования, посвященные оценке вероятного влияния декскето-профена на кровоточивость тканей в послеоперационном периоде, выявили, что данный эффект соответствует эффекту плацебо [18].

Вопросы безопасности использования нестероидных противовоспалительных средств

Одним из основных сдерживающих факторов периоперационного назначения НПВС является гипотетическая вероятность возникновения присущих им осложнений (повышенная кровоточивость тканей, ульцерогенное действие, нефротоксический эффект), см. табл. 8-4. Следует признать, что подавляющее большинство вышеуказанных побочных эффектов относится к длительному применению НПВС (в частности, в ревматологии). При назначении НПВС с целью послеоперационного обезболивания (чаще всего не более 3 сут) вышеуказанные осложнения являются достаточно редкими.

Ретроспективное когортное исследование, проведенное в 35 клиниках США и включившее 10 272 пациентов, которым парентерально вводился кеторолак, а также 10 247 пациентов, получавших исключительно опиоидные анальгетики, выявило повышение риска желудочно-кишечных кровотечений на фоне НПВС в 1,3 раза [19]. К факторам риска отнесли возраст старше 75 лет, суточные дозы более 120 мг, длительность назначения более 5 сут.

По данным мультицентрового исследования, включившего 49 клиник восьми стран Европы [20], клинически значимые побочные эффекты послеоперационного назначения НПВС были отмечены у 155 пациентов из 11 245 (1,4%) (табл. 8-5).

Наиболее часто, опять-таки, наблюдали повышенную кровоточивость операционной раны. Вероятность данного осложнения увеличивалась в 3 раза на фоне параллельного назначения антикоагулянтов (выше риск при использовании нефракционированного гепарина в сравнении с низкомолекулярными гепаринами).

В настоящее время к относительным противопоказаниям к назначению НПВС относят старческий возраст пациентов ^[2] и гиповолемию. В обоих случаях снижается скорость клубочковой фильтрации, что увеличивает экспозицию препаратов в почках и, соответственно, риск их нефротоксического действия.

Метаанализ восьми контролируемых рандомизированных исследований показал, что назначение НПВС снижает клиренс креатинина на 18 мл/мин (в норме клиренс креатинина - 80-120 мл/мин), а экскрецию калия - на 38 ммоль за сутки (нормальная экскреция - до 100 ммоль/сут) в 1-е сутки после операции [21]. Данный эффект наблюдался вне зависимости от назначенного НПВС и для пациентов с исходно нормальной функцией почек расценивался как транзиторный и клинически незначимый.

Достаточно любопытны данные исследования S. Freedland и соавт., изучавших эффективность и безопасность назначения кеторолака живым донорам почки (родственные трансплантации), когда особую важность имеет снижение частоты осложнений, в частности, максимально эффективное купирование болевого синдрома [22]. В данной работе был проведен анализ эффективности и безопасности назначения кеторолака у 212 пациентов, перенесших открытую нефрэктомию с целью последующей трансплантации почки за период 1998-2002 гг. в урологической клинике Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США). Первая доза 30 мг вводилась в операционной внутривенно сразу же после нефрэктомии, затем повторно через каждые 6 ч. При необходимости назначали опиоидные анальгетики (морфин). Интенсивность боли на фоне назначения кеторолака была достоверно ниже в сравнении с контрольной группой в 1-е сутки после операции, в день выписки, а также спустя одну неделю и один месяц после операции. После включения в схему послеоперационного обезболивания кеторолака суммарная потребность в назначении опиоидов снизилась на 58% (p <0,001). Пациенты, получавшие кеторолак, в более ранние сроки отказывались от анальгетиков в сравнении с пациентами контрольной группы (р=0,06). Интересно отметить, что в группе пациентов, получавших кеторолак, раньше восстанавливалась способность принимать жидкую и твердую пищу (очевидно, за счет снижения частоты тошноты и рвоты).

Естественные опасения связаны с вероятностью снижения функции почек у пациентов, перенесших нефрэктомию и получавших кеторолак в раннем послеоперационном периоде. Однако в 1-е сутки после операции не было выявлено достоверных различий клиренса креатинина между пациентами двух групп. Незначительное различие отметили во 2-е сутки (снижение до 66,0±1,3% от исходного на фоне приема кеторолака и 71,9±2,7% без него, р=0,05). Через 3 мес после операции состояние функции почек было одинаковым в обеих группах. Транзиторное снижение функции почек в раннем послеоперационном периоде на фоне назначения НПВС, очевидно, объясняется угнетением синтеза простагландинов (в том числе простациклина) с последующим за этим снижением почечного кровотока.

В 2011 г. в американском журнале «Circulation» были представлены результаты национального когортного исследования, показавшего, что даже кратковременное назначение большинства НПВС сопряжено с повышенным риском повторного инфаркта миокарда и смерти у пациентов, ранее перенесших острый инфаркт миокарда [23]. Согласно рекомендациям американского руководства по послеоперационному обезболиванию 2016 г., НПВС противопоказаны для лечения послеоперационной боли у пациентов, перенесших АКШ, из-за увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений [2].

В экспериментальных исследованиях на животных было показано замедление консолидации костной ткани на фоне использования НПВС, однако достоверных данных, позволяющих перенести это наблюдение в клиническую практику, на данный момент нет. Отдельные работы свидетельствуют о возможной связи между высокими дозами НПВС и нарушениями консолидации костной ткани при спондилоде-зе [24], однако в исследованиях с более строгим дизайном эта связь не была признана статистически значимой [25].

Очень важными с клинической точки зрения являются данные о способности НПВС повышать риск несостоятельности кишечных анастомозов в колоректальной хирургии. Анализ результатов хирургического лечения 13 082 пациентов, перенесших операции на толстом кишечнике в различных клиниках США, показал повышение частоты несостоятельности анастомозов на 24% у пациентов, которые в периоперационный период получали НПВС [26].

Годом позже были опубликованы данные еще более масштабного исследования (398 752 пациента, оперированных на желудочном тракте), выполненного в клинике университета Вашингтона (Сиэтл, США) и посвященного влиянию кеторолака на течение послеоперационного периода [27]. Кеторолак использовался в схемах обезболивания у 19 937 пациентов (5%). Пациенты, получавшие кеторолак, имели достоверно большую частоту повторных операций (2,3% vs 2,0%, p=0,004) и повторных госпитализаций в течение 30 сут (8,0 vs 7,3, p <0,001).

Полагают, что негативное влияние НПВС вообще и кеторолака в частности обусловлено их влиянием на функции гранулоцитов (подавление хемотаксиса и бактерицидной активности), которые играют важную роль в острой фазе заживления ран. Кроме того, препараты этой группы способны подавлять миграцию эпителиальных клеток, препятствуя восстановлению целостности слизистой оболочки ЖКТ.

Справедливости ради надо отметить, что имеется значительное количество работ, отрицающих связь периоперационного назначения НПВС и несостоятельности кишечных анастомозов. Однако все эти работы характеризуются небольшим количеством включенных пациентов и по достоверности существенно уступают приведенным выше масштабным исследованиям. Во всяком случае, в комментариях к вышеупомянутой рекомендации № 15 американского руководства по послеоперационному обезболиванию указано, что применение НПВС может быть связано с увеличением риска несостоятельности кишечных анастомозов в колоректальной хирургии [2].

Нестероидные противовоспалительные средства и предупреждающая аналгезия

Известно, что ПГЕ₂ -рецепторы спинного мозга играют ключевую роль в механизмах формирования воспалительной гипералгезии. На спинальном уровне ПГЕ₂ усиливает выброс возбуждающих нейромедиаторов, повышая таким образом активность нейронов ЗРСМ. Неселективные ингибиторы ЦОГ обладают мощным антигипералгезивным действием за счет торможения синтеза ПГЕ_2.

После внутривенного введения 30 мг кеторолака существенно снижается тканевая концентрация как ПГЕ₂ , так и ТКА₂ . Данный эффект наблюдается уже через 15 мин после инъекции. Это наблюдение подтверждает зависимость интенсивности боли от тканевого уровня ПГЕ2 [28].

В исследовании, выполненном на добровольцах с экспериментальной моделью боли (ожог I степени кожи живота), исследовали способность кеторолака влиять на величину зоны гипералгезии и болевые пороги. Кеторолак в дозе 60 мг вводился внутривенно через 45 мин после нанесения термического повреждения. Препарат существенно снижал площадь зоны вторичной гипералгезии (оценивали при помощи волосков Фрея) уже через 60 и 120 мин наблюдения. Термическая травма снижала болевые пороги, в частности, исходный тепловой порог боли составлял 42,2±2,7 °С, а после нанесения ожога - 39,2±1,9 °С, что свидетельствовало о развитии первичной гипералгезии. Кеторолак достоверно повышал сниженные пороги боли уже через 30 мин после введения.

Оптимальным с точки зрения предупреждающей аналгезии является введение препарата до начала тканевого повреждения. В двойном слепом контролируемом исследовании, выполненном у пациентов, оперированных в условиях общей анестезии по поводу переломов лодыжек, было установлено, что внутривенное введение 30 мг кеторолака до наложения турникета на конечность существенно влияло на выраженность послеоперационного болевого синдрома. В то же время аналогичная процедура, осуществленная в конце операции, сразу же после снятия турникета, подобного эффекта не оказывала. В частности, средняя интенсивность боли по 10-балльной шкале через 2 ч после операции у пациентов 1-й группы была в 2 раза ниже, а через 4 ч - в 1,5 раза ниже, чем во 2-й группе. В дальнейшем показатели в обеих группах выравнивались.

Отсутствие различий между группами по интенсивности болевого синдрома спустя 6, 8 ч и более после операции объясняется кратковременностью действия единственной введенной дозы препарата. Оптимизированная предупреждающая аналгезия должна включать назначение НПВС в пред-, интра- и послеоперационный период.

Предупреждающий эффект объясняется преимущественно периферическим действием препарата, поскольку, как указывалось выше, НПВС вообще и кеторолак в частности плохо проникают через ГЭБ, известно, что соотношение концентраций кеторолака в плазме и СМЖ после внутривенного введения составляет приблизительно 1000:1.

Тот факт, что предупреждающий эффект кеторолака имеет временно-зависимый и дозозависимый характер, ранее был продемонстрирован в исследованиях E. Rogers [29] и D. Fletcher D и соавт. [30]. В первом случае внутривенное введение 10 мг кеторолака перед кожным разрезом снижало интенсивность боли в течение двух часов после абдоминальной гистерэктомии. Во втором случае аналогичным образом вводили уже 60 мг того же препарата перед началом операции тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. При этом отметили достоверное снижение интенсивности боли и потребности в опиоидных анальгетиках в течение 6 ч после операции, в сравнении с пациентами, получившими ту же дозу перед ушиванием кожи.

Интересные результаты были получены в экспериментальной работе W. Prado и R. Pontes, посвященной сравнительной оценке способности кетопрофена, морфина, диклофенака и теноксикама предотвращать развитие интенсивного болевого синдрома и формирование механической аллодинии у животных, оперированных на задней конечности [31]. Было выявлено, что лишь предварительное введение кетопрофена (от 2 до 10 мг/кг за 2 ч до операции) достоверно снижало интенсивность болевого синдрома в течение 24 ч после повреждения тканей. При этом было выявлено существенное дозозависимое снижение формирования механической аллодинии. Авторы объясняют полученные результаты тем, что кетопрофен, в отличие от других НПВС, помимо подавления активности ЦОГ воздействует и на липоксигеназный каскад. В итоге снижается синтез не только простагландинов, но и лейкотриенов. Лейкотриены принимают активное участие в формировании стойкой гипералгезии, что доказано как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. Механизмы генерации ноцицептивных стимулов в поврежденных тканях включают активацию как циклооксигеназ, так и липоксигеназного каскада.

В другом исследовании была выполнена сравнительная оценка влияния предоперационного (во время индукции анестезии) или послеоперационного внутривенного введения 100 мг кетопрофена на динамику болевого синдрома у пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию [32]. Параллельно две группы пациентов получали 1 г парацетамола в аналогичном режиме. Наибольший аналгетический эффект был выявлен при превентивном предоперационном введении кетопрофена. В этой группе 33,5% пациентов вообще не испытывали болевых ощущений, в течение 24 ч после операции (для сравнения, в группах, получавших кетопрофен после операции или парацетамол перед операцией, таких пациентов не было выявлено; среди тех, кому вводился парацетамол после операции, их доля составляла 7,5%). Время первого требования анальгетика на фоне превентивного (до операции) введения кетопрофена было достоверно больше (115-140 мин) по сравнению с послеоперационным его назначением (48-82 мин).

Влияние нестероидных противовоспалительных средств на течение послеоперационного периода, в том числе у пациентов групп повышенного риска

Если роль НПВС в качестве эффективных анальгетиков послеоперационного периода уже не подвергается сомнению, то их значение в качестве компонентов интенсивной терапии пациентов, перенесших плановые и экстренные хирургические вмешательства, в настоящее время активно изучается.

В качестве примеров позитивного влияния НПВС на течение послеоперационного периода можно привести следующие факты.

НПВС обладают доказанным опиоидсберегающим эффектом. Даже после обширных травматичных вмешательств, когда назначения опиоидных анальгетиков не удается избежать, параллельное применение НПВС позволяет сократить дозы опиоидов на 35-40%. Отсюда следует и снижение частоты присущих опиоидам побочных эффектов. Согласно данным метаанализа E. Marret и соавт., включившего 22 исследования (2307 пациентов), назначение НПВС снижает частоту послеоперационной рвоты на 32%, тошноты - на 12%, избыточной седации - на 29% [33].

Не вызывает сомнений способность препаратов данной группы за счет противовоспалительного эффекта снижать проницаемость брюшины, особенно на фоне хирургической инфекции. Известно, что НПВС оказывают положительное влияние на разрешение пареза кишечника, уменьшая отек и воспаление кишечной стенки, обусловленные системной воспалительной реакцией, в частности, выбросом медиаторов воспаления: гистамина, простагландинов и др. [34].

Еще в конце XX в. были получены данные о положительном влиянии НПВС на выживаемость пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства, в том числе и осложненные абдоминальной хирургической инфекцией. Наряду с гормоном стресса кортизолом простагландин E₂ способствует белковому катаболизму, причем этот эффект усиливается на фоне лихорадки и сепсиса. НПВС способны уменьшить потерю мышечной массы за счет подавления синтеза ПГЕ₂ и снижения деградации протеина. Оценивая потери азота в послеоперационном периоде у пациентов, которым проводилась продленная ЭА, установили, что сочетание ЭА с НПВС позволяет снизить потери азота на 75-80% в первые трое суток после операции, по сравнению с контрольной группой, получавшей только ЭА [35].

Практически в то же время была показана способность НПВС снижать послеоперационную потерю мышечной массы за счет подавления деградации протеина в условиях присоединения хирургической инфекции [36]. Этот эффект является более значимым, если введение НПВС начато до кожного разреза.

Несколько позже было высказано мнение, что основные различия потерь азота (по потерям азота рассчитываются потери белка) между группами, получавшими в послеоперационный период различные варианты ММА, объясняются не столько положительным влиянием продленной ЭА, сколько антикатаболическим эффектом НПВС [37].

Исследование, выполненное на нашей кафедре у пациентов, перенесших обширные абдоминальные (преимущественно онкологические) операции, показало, что контролируемая пациентом эпидуральная аналгезия (КПЭА) в сочетании с внутривенным введением лорноксикама (до 24 мг/сут) сопровождалась снижением потерь азота на 78% по сравнению с группой, получавшей обезболивание промедолом, и на 26% по сравнению с группой, в которой проводилась КПЭА без НПВС [38].

Ранее НПВС практически не использовались в послеоперационном обезболивании пациентов, перенесших операции на органах грудной клетки. В последние годы ситуация несколько изменилась, поскольку были получены данные о положительном влиянии препаратов данной группы на течение послеоперационного периода и у пациентов этого профиля. Метаанализ 20 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 1065 пациентов, перенесших кардиохирургические и торакальные операции, выявил достоверное снижение интенсивности боли и снижение потребности в анальгетиках в первые 24 ч на фоне назначения НПВС [39]. В исследовании AFIST периоперационное назначение НПВС достоверно снижало частоту фибрилляции предсердий после кардиоторакальных операций [40], на основании чего был сделан вывод о том, что воспаление является триггером данного осложнения.

В последние годы анестезиологи все чаще сталкиваются с необходимостью проведения анестезии при различных хирургических вмешательствах у пациентов, страдающих морбидным ожирением. Быстрое восстановление функции внешнего дыхания, адекватное обезболивание, ранняя активизация являются одними из основных задач анестезиологического обеспечения пациентов с данной патологией.

В исследование R. Govindarajan и соавт. были включены 50 пациентов, страдающих морбидным ожирением (масса тела от 109 до 190 кг), перенесших лапароскопические шунтирующие операции на желудке [41]. Пациенты 1-й группы (25) получали внутривенную инфузию кеторолака (60 мг на 1000 мл изотонического раствора натрия хлорида, скорость инфузии 100-150 мл/час), пациенты 2-й группы - внутривенную инфузию ремифентанила (5 мг в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида, скорость инфузии - 0,25-0,5 мкг/кг в минуту). Все операции были выполнены в условиях общей анестезии N₂ O и десфлу-раном. Места установки лапароскопических портов были предварительно инфильтрированы 0,25% раствором бупивакаина. В 1-й группе инфузия кеторолака была продолжена в течение 24 ч после операции. В обеих группах пациентам предлагалась послеоперационная КПА морфином.

В 1-й группе в течение 24 ч наблюдения после операции была ниже средняя интенсивность боли по 10-балльной ВАШ (от 2,1 до 3,2 балла). В группе, не получавшей кеторолак, аналогичные показатели варьировали в пределах 4-6 баллов. В 1-й группе отметили более высокий показатель удовлетворенности пациентов качеством обезболивания. На фоне введения кеторолака была выше способность пациентов к восстановительной респираторной физиотерапии (побудительная спирометрия), в частности, не отмечали болевых ощущений при выполнении данной процедуры 13 пациентов из 1-й группы и 3 пациента из 2-й. На фоне инфузии кеторолака сокращались сроки пребывания в палате пробуждения, а также суммарная суточная доза опиоидных анальгетиков.

Основным фактором риска у пациентов, страдающих морбидным ожирением, является послеоперационное нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений. В течение первых 24 ч после операции высока вероятность прогрессирующего образования ателектазов. Снижение ФОЕ достигает максимума через 12 ч после операции. Важно отметить, что адекватное купирование болевого синдрома само по себе не восстанавливает исходный уровень ФОЕ, важнейшим условием является активизация пациента и восстановление способности к самостоятельному передвижению. Пациенты с морбидным ожирением относятся к группе повышенного риска аспирации и острой обструкции дыхательных путей после экстубации. В этой связи особое значение приобретает раннее восстановление адекватного кашлевого рефлекса. Интраоперационное использование опиоидных анальгетиков способно обеспечить гемодинамическую стабильность во время операции и обезболивание в раннем послеоперационном периоде. В то же время оно чревато послеоперационным угнетением дыхательной функции, сонливостью, возникновением тошноты и рвоты.

Заключение

Таким образом, НПВС сегодня должны рассматриваться как эффективные препараты для послеоперационного обезболивания, позволяющие купировать болевой синдром после операций малой и средней травматичности, а в комбинации с опиоидными анальгетиками и/или методами регионарной аналгезии - и после операций высокой травматичности. В отличие от опиоидных аналгетиков, НПВС являются препаратами патогенетической направленности, способными позитивно влиять на течение послеоперационного периода, и должны рассматриваться не только как анальгетики, но и как важный компонент послеоперационной интенсивной терапии. Безопасность применения НПВС определяется адекватной оценкой состояния больных, учетом имеющихся противопоказаний, кратковременностью назначения, а также выбором оптимальных препаратов данной группы, лишенных ряда побочных эффектов предшественников.

Список литературы

Парацетамол (Ацетоминофен^♠ ), синтезированный еще в 1887 г., является одним из наиболее широко используемых медицинских препаратов в мире. Интерес к нему как препарату для послеоперационного обезболивания усилился после появления на фармацевтическом рынке формы для внутривенного введения. В Европе внутривенная форма парацетамола используется с 2002 г., в США получила разрешение FDA в 2010 г.

Данные доказательной медицины, подтверждающие эффективность применения парацетамола в схемах мультимодальной аналгезии

Основные свойства препарата

Парацетамол является анальгетиком и антипиретиком. Препарат не обладает противовоспалительным действием (распространенной ошибкой не только студенческого, но зачастую и врачебного уровня является отнесение его к группе НПВС).

Максимальный аналгетический и антипиретический эффект развивается в течение 1-2 ч после достижения пиковой плазменной концентрации. Время достижения этой концентрации зависит от способа введения препарата. Пиковая плазменная концентрация достигается через 45 мин после приема 1 г парацетамола перорально и приблизительно через 20 мин после внутривенной инфузии 1 г препарата.

Минимальная концентрация препарата в плазме, требуемая для достижения аналгетического и антипиретического эффекта, составляет около 10 мкг/мл [3], точная доза не определена, но терапевтическое окно варьирует в пределах 10-20 мкг/мл [4]. 150 мкг/мл является порогом гепатотоксической дозы [5]. Длительность аналгетического эффекта однократно введенной дозы составляет 4-6 ч.

Парацетамол плохо связывается с белками плазмы, объем его распределения варьирует в пределах 0,7-1,0 л/кг^-1 . При физиологическом значении рН основная часть препарата остается в неионизированной форме и легко преодолевает плацентарный, а также ГЭБ. Вследствие высокой способности растворяться в жирах и низкой способности связываться с белками парацетамол определяется в СМЖ уже через несколько минут после внутривенного введения. При этом концентрация препарата в СМЖ прямо пропорциональна дозе, введенной внутривенно.

Метаболизм парацетамола осуществляется преимущественно в печени, в то время как элиминация - практически исключительно почками. При абсорбции терапевтических доз около 90% процентов их подвергается глюкорунизации и сульфатации в форму нетоксичных метаболитов, удаляемых с мочой. Период полувыведения у взрослых - 2-3 ч.

Малая фракция препарата подвергается окислированию через систему цитохромов Р450 с образованием высокореактивного метаболита N-ацетил-р-бензохинонона (NAPQI). NAPQI взаимодействует с глутатионом, формируя конъюгаты, которые впоследствии экскретируются с мочой. При одномоментном поступлении в организм больших доз парацетамола возможности глутатиона истощаются, следствием чего является накопление значительных концентраций NAPQI, что может привести к некрозу печени и развитию острой печеночной недостаточности [6].

Механизм действия

Несмотря на долгие годы использования, механизм действия парацетамола остается до конца не изученным.

Накопленные на сегодняшний день данные позволяют говорить о комплексном, многоуровневом воздействии препарата на ЦНС. Этот комплексный механизм включает: подавление синтеза простагландинов (отсюда ошибочные попытки классифицировать парацетамол как НПВС), а также действие на серотонинергическую и каннабиоидную системы. Парацетамол, как и НПВС, угнетает активность ЦОГ, но, в отличие от последних, как уже упоминалось, не обладает противовоспалительным эффектом, ульцерогенным действием, не оказывает влияния на тромбоцитарное звено гемостаза. В чем причина такого отличия?

В 2002 г. из коры головного мозга экспериментальных животных был выделен подтип ЦОГ-1, позднее обозначенный как ЦОГ-3, высокочувствительный к действию парацетамола. Препарат эффективно подавляет активность ЦОГ в тканях с низкой концентрацией пероксидов (например, в тканях головного мозга). Антипиретический эффект парацетамола, вероятно, обусловлен подавлением синтеза простагландинов в гипоталамусе. На ЦОГ в периферических тканях, где концентрация пероксидов высокая (особенно в условиях тканевого воспаления, обусловленного хирургической травмой), парацетамол действия не оказывает [7, 8]. Таким образом, в отличие от НПВС, он является препаратом исключительно центрального действия.

Помимо этого, парацетамол усиливает нисходящие серотонинер-гические тормозные влияния. Этот механизм подтверждается тем фактом, что параллельное назначение антагонистов серотониновых 5-НТ₃ -рецепторов полностью блокирует аналгетический эффект парацетамола.

Аналгетическое действие парацетамола отчасти может быть обусловлено непрямой активацией каннабиоидных СВ₁ -рецепторов [9]. В спинном и головном мозге препарат метаболизируется с образованием N-арахидонилфеноламина (АМ404). АМ404 подавляет захват клетками анандамида, являющегося эндогенным каннабиоидом, который действует как агонист ваниллоидных TRPV1-рецепторов, играющих центральную роль в механизмах ноцицепции. В эксперименте превентивное введение антагониста СВ₁ -рецепторов предотвращало развитие аналгетического эффекта парацетамола.

Скорость развития и длительность аналгетического эффекта во многом определяется способом назначения препарата. При внутривенной инфузии терапевтическая плазменная концентрация достигается в течение 20 мин после введения начальной дозы и остается терапевтичеcкoй на протяжении 2 ч [10]. После 15-минутной инфузии стандартной дозы 1 г пиковая плазменная концентрация составляет 29,9 мг/л.

Дозирование парацетамола

У взрослых и подростков массой тела более 50 кг разовая доза для внутривенного введения составляет 1 г, вводится посредством инфу-зии длительностью не менее 15 мин. Кратность введения - 4-6 ч, максимальная суточная доза - 4 г. У детей старше двух лет, подростков и взрослых массой тела менее 50 кг разовая доза определяется из расчета 15 мг/кг, кратность введения остается прежней.

Применение парацетамола в периоперационный период

В настоящее время парацетамол рассматривается как препарат первой линии (в комбинации с другими неопиоидными анальгетиками) для купирования боли низкой и средней интенсивности. Кроме этого, он может быть компонентом схем ММА и при более интенсивном болевом синдроме. С клинической точки зрения его аналгетический эффект сопоставим с таковым аспирина и уступает эффекту большинства препаратов группы НПВС [11].

В табл. 9-1 представлена сравнительная аналгетическая эффективность нескольких препаратов, широко используемых для обезболивания в послеоперационный период.

Показатель NNT, безусловно, полезен для характеристики отдельных препаратов, однако он является очень усредненным и абсолютно не учитывает особенностей той или иной «болевой модели». В частности, в хирургической стоматологии NNT 1000 мг парацетамола составляет 3, что существенно выше показателя 3,8, полученного при анализе общей популяции пациентов, перенесших те или иные оперативные вмешательства.

На сегодняшний день парацетамол необходимо рассматривать как препарат комбинации, в абсолютном большинстве клинических ситуаций он не должен использоваться как моноанальгетик. Сочетание парацетамола с препаратами, имеющими иной механизм аналгетического действия, является основой многих схем мультимодальной аналгезии и позволяет максимально использовать его полезные свойства.

В частности, сочетанное применение внутривенной инфузии парацетамола и контролируемой пациентом аналгезии морфином позволяет снизить требуемую дозу морфина на 20% в течение первых 24 ч после обширных хирургических вмешательств [13].

Как уже упоминалось в главе, посвященной НПВС, идеальным сочетанием является совместное назначение парацетамола и того или иного препарата из группы НПВС. Это единственная комбинация неопиоидных анальгетиков, имеющая доказательную базу уровня I (Кокрановский обзор).

Клиническое применение парацетамола в периоперационный период

В 2011 г. Macario и Royal представили обзор эффективности и безопасности периоперационного внутривенного введения парацетамола на основе анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 1464 пациента [14]. Авторы отметили снижение интенсивности боли в 12 из 14 проанализированных работ и уменьшение потребности в опиоидах в 10 исследованиях на фоне параллельного введения парацетамола, в сравнении с пациентами, не получавшими данный препарат.

Метаанализ, охвативший уже 36 исследований (3896 пациентов), позволил заключить, что однократное внутривенное введение 1 г парацетамола приводило к снижению интенсивности боли не менее чем на 50% от исходной у 37% пациентов в течение 4 ч с NNT от 3,5 до 4,8 [15]. К 6-му часу этот уровень обезболивания сохранялся у 26% пациентов (NNT от 4,2 до 6,7). У пациентов, которым вводился парацетамол, наблюдался 30% опиоидсберегающий эффект в течение 4 ч и 16% в течение 6 ч по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Вызывает интерес оценка эффективности периоперационного назначения парацетамола в отдельных областях хирургии.

Метаанализ, включивший четыре рандомизированных контролируемых исследования, оценивал эффективность препарата у 865 пациентов, перенесших операции тотального эндопротезирования суставов нижних конечностей [16]. Результатом явилась констатация факта клинически значимого снижения интенсивности боли и потребности в опиоидных анальгетиках (примерно на 18-20%) на этапах 24, 48 и 72 ч после операции у пациентов, получавших парацетамол внутривенно, в сравнении с группами плацебо. Авторы сделали вывод, что внутривенная инфузия парацетамола является ценным компонентом ММА в «большой» ортопедии.

Перспективным представляется использование парацетамола для обезболивания пациентов, перенесших эндоскопические вмешательства. В этом аспекте интересно сравнение парацетомола с трамадолом, также широко применяемым в качестве анальгетика после лапароскопических и торакоскопических операций. В работе Bandey и Singh было показано, что назначение парацетамола внутривенно после лапароскопической холецистэктомии ассоциировалось с меньшей интенсивностью болевого синдрома на этапах 1,5; 3; 6; 12 и 24 ч после операции в сравнении с аналогичным показателем пациентов, получавших внутривенно стандартные дозы трамадола [17]. Аналогичные данные о преимуществе парацетамола перед трамадолом при обезболивания после лапароскопической холецистэктомии были получены Khan и соавт. [18]. Еще в одном исследовании указанные препараты демонстрировали сходный аналгетический эффект при том же типе хирургического вмешательства [19].

Впрочем, эффективность и целесообразность применения парацетамола при операциях ортопедотравматологического профиля, равно как и при эндоскопических вмешательствах, вряд ли вызывает вопросы и сомнения у врачебного сообщества. Сложнее обстоит ситуация с обоснованием назначения этого препарата пациентам, перенесшим обширные открытые полостные операции. С этой точки зрения интересна работа Ohkura и соавт., оценившая результаты использования парацетамола у пациентов, перенесших гастрэктомию по поводу рака желудка [20]. В обеих группах исследованных пациентов основным методом обезболивания являлась периоперационная ЭА (в послеоперационный период она проводилась в режиме КПЭА). В одной из групп КПЭА дополнялась внутривенной инфузией парацетамола (4 г в сутки, в течение 3 сут после операции). Число нажатий на кнопку устройства для КПЭА в группе, получавшей параллельно парацетамол, было достоверно ниже по сравнению с группой «чистой» КПЭА - 21 и 32,9 соответственно (р=0,007). Этот факт свидетельствует о меньшей интенсивности боли при сочетанном применении нейроаксиальной аналгезии с внутривенной инфузией парацетамола и, соответственно, меньшей потребности в обезболивании. Частота «прорывающейся» боли, требующей назначения опиоидных анальгетиков, в первые двое суток после операции была примерно в 2 раза ниже у пациентов, которым проводилась со-четанная аналгезия. Авторы подчеркивают крайнюю важность сокращения потребности в опиоидах (или полного отказа от них), поскольку все исследованные пациенты велись по программе ускоренного восстановления после операции (ERAS). Как известно, использование опиоидных анальгетиков (особенно в высоких дозах) препятствует реализации программы ERAS вследствие замедленного восстановления моторики ЖКТ, повышения частоты послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР), возникновения случаев избыточной седации и т.д. В данном исследовании частота назначения антиэметиков в группе сочетанной аналгезии составляла 12,5%, а у пациентов, которым проводилась «чистая» КПЭА, - 26%. Есть данные, что помимо опосредованного эффекта (уменьшение доз опиоидных анальгетиков, или отказ от их применения) парацетамол оказывает и прямое влияние на снижение частоты ПОТР. В частности, известно, что снижение концентрации эндогенного каннабиоида анандамида в тканях головного мозга повышает риск ПОТР [21, 22]. На фоне инфузии парацетамола подавляется захват клетками анандамида (см. выше механизм действия), что увеличивает его концентрацию в ЦНС и, соответственно уменьшает частоту ПОТР.

Необходимо отметить, что далеко не все специалисты разделяют мнение о целесообразности включения парацетамола в схемы послеоперационного обезболивания пациентов, перенесших обширные полостные вмешательства. В 2018 г. в авторитетнейшем журнале «Anesthesiology» был представлен анализ эффективности применения этого препарата после открытых колопроктологических операций, основанный на изучении баз данных страховых компаний США за 2011-2016 гг. [23]. Анализу были подвергнуты результаты хирургического лечения 181 640 пациентов 602 клиник. Внутривенная форма парацетамола была использована у 25,1% пациентов. Невероятно, но факт - практически половина этих пациентов (48%, n=21878) получала однократную внутривенную инфузию 1 г препарата в 1-е сутки после операции. Данная «схема» противоречит не только здравому смыслу, но и инструкции по применению парацетамола с целью послеоперационного обезболивания. Умеренный опиоидсберегающий эффект (12,4%) был зарегистрирован у пациентов, которым было назначено более 1 г препарата в сутки. Авторы считают такое снижение доз опиоидных анальгетиков незначимым с клинической точки зрения, ссылаясь на рекомендации экспертной рабочей группы Европейской ассоциации паллиативной помощи, согласно которым значимым эффектом является снижение потребности в опиоидах не менее чем на 25% [24]. Им, конечно, виднее, однако, по нашему глубокому убеждению, рекомендации из практики паллиативной помощи (где и боль другая, и длительность назначения опиоидов пожизненная) не могут быть автоматически перенесены в практику послеоперационного обезболивания.

Побочные эффекты и токсичность

Парацетамол является хорошо переносимым препаратом. По данным двух систематизированных обзоров, частота побочных эффектов парацетамола приближается к аналогичному показателю плацебо [25, 26].

Основные опасения применения препарата традиционно связывают с его потенциальной гепатотоксичностью, однако она реальна лишь при превышении терапевтических доз (4 г/сут). Парацетамол может применяться и у пациентов с непрогрессирующими заболеваниями печени при условии снижения суточной дозы с 4 до 3 г (по 1 г 3 раза в сутки). Описаны случаи тяжелого поражения печени у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, в том числе при назначении парацетамола в терапевтических дозах [27]. В то же время имеются работы, отрицающие опасность использования препарата у пациентов с данной патологией [28, 29]. Данные доказательной медицины (см. выше) также не подтверждают повышения риска гепатотоксичности парацетамола у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

Парацетамол не оказывает нефротоксического эффекта, однако почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин является противопоказанием для его назначения.

Прочие клинически значимые побочные эффекты препарата возникают крайне редко - менее 1 случая на 10 000 применений [30]. В литературе описаны единичные эпизоды гипотензии, гиперчувствительности к препарату, подъема уровня печеночных ферментов и тромбоцитопении [30].

Заключение

Парацетамол является достаточно эффективным и безопасным компонентом схем мультимодальной аналгезии. Основное преимущество препарата заключается в том, что частота его побочных эффектов близка к аналогичному показателю плацебо. Гепатотоксический эффект парацетамола не проявляется при назначении его в суточной дозе, не превышающей 4 г. Парацетамол является препаратом комбинации и не должен применяться для послеоперационного обезболивания в моновиде. Наиболее эффективно сочетание парацетамола с НПВС (синергистический эффект подтвержден данными доказательной медицины самого высокого уровня). Перспективным представляется использование этой комбинации для обезболивания пациентов, перенесших малоинвазивные (в том числе эндоскопические) операции. При более травматичных вмешательствах эта комбинация может рассматриваться в качестве базиса мультимодальной аналгезии.

Список литературы

Препараты группы НПВС играют важную роль в схемах ММА, однако, как упоминалось выше, частота их побочных эффектов высока. Кроме того, постепенно увеличивается количество противопоказаний к их применению. У пациентов, имеющих сопутствующую патологию, ограничивающую возможность назначения вышеуказанных препаратов, может быть целесообразным использование достаточно нового для отечественной медицины неопиоидного анальгетика центрального действия нефопама.

Нефопам был разработан в начале 1970-х гг. как антидепрессант и препарат для лечения спастичности. Вскоре были выявлены его аналгетические свойства, механизм которых объяснили подавлением обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина в синапсах, что позволило классифицировать нефопам как неопиоидный анальгетик центрального действия.

К сожалению, нефопам не зарегистрирован в США и странах британского содружества, поэтому мы не можем представить здесь ссылки на американское руководство 2016 г. и австралийскую монографию «Acute Pain Management: Scientific Evidence», которые бы составили научную базу для его включения в схемы ММА. Тем не менее определенные данные доказательной медицины будут приведены в конце этой главы.

Структура и механизмы действия

Нефопам является циклическим аналогом дифенгидрамина (антигистаминного препарата), также по химической структуре он близок к Орфенадрину^ρ (м-холинолитику). Период полувыведения препарата составляет 3-5 ч, пиковая плазменная концентрация достигается через 15-20 мин после болюсного введения и через 30 мин после начала непрерывной инфузии. Связывание с белками составляет 75%. Нефопам подвергается экстенсивной биотрансформации в печени, менее 5% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Описаны семь метаболитов нефопама, 93% которых выводится через почки. Единственным активным метаболитом считается десметилнефопам.

Нефопам представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров и, как уже упоминалось, является центральным анальгетиком, при этом он обладает как спинальными, так и супраспинальными механизмами действия. Он подавляет обратный синаптосомальный захват серотонина, дофамина и норадреналина, усиливая, таким образом, нисходящие тормозные серотонинергические и норадренергические влияния. Нефопам также модулирует глутаминергическую передачу через модуляцию кальциевых и натриевых ионных каналов, подавляя активность NMDA-рецепторов [1, 2]. Стандартная разовая доза для внутривенного и внутримышечного введения составляет 20 мг, максимальная суточная - 120 мг.

Интересные данные, характеризующие механизмы действия нефопама, были получены при оценке его влияния на ноцицептивный флексорный рефлекс (R_III ) у здоровых добровольцев [3]. Рефлекс R_III - это полисинаптический спинальный рефлекс, который может быть легко вызван электрической стимуляцией чувствительного нерва (например, малоберцового) и зарегистрирован с мышцы сгибателя той же конечности (например, бицепса бедра). Порог и амплитуда R_III -ответа напрямую связаны с интенсивностью боли, вызванной электрической стимуляцией.

В вышеуказанном исследовании нефопам значительно подавлял выраженность R_III -рефлекса, повышая его порог (8,5±0,5 мА исходный, 11,5±0,9 мА через 30, 60 и 90 мин после инъекции 20 мг препарата), а также снижал интенсивность болевых ощущений. Угнетение R_III -рефлекса было максимальным через 30 мин после инъекции и сохранялось на протяжении 90 мин. Выявленный эффект нефопама достаточно удивителен, поскольку ранее аналогичную депрессию R_III -рефлекса наблюдали лишь при назначении опиоидных анальгетиков [4, 5]. Авторы установили, что назначение 20 мг нефопама повышает порог R_III -рефлекса приблизительно на 45%. Ранее подобное увеличение порога наблюдалось после внутривенного введения морфина в дозе 0,2 мг/кг [4].

Полученные данные свидетельствуют о значительном ограничении передачи ноцицептивных сигналов на спинальном уровне, то есть центральных механизмах действия препарата. Они, очевидно, обусловлены усилением моноаминергической функции за счет подавления обратного захвата моноаминов. Вероятно, в механизмы действия нефопама вовлечены и нисходящие серотонинергические пути, поскольку выраженность нефопаминдуцированной антиноцицепции в эксперименте может быть снижена введением симпатолитика резерпина [6]. Антиноцицептивный эффект нефопама также может быть реверсирован введением 6-гидроксидопамина или дезипрамина, что свидетельствует об участии в механизмах его действия дофаминергической системы [7].

Результаты данного исследования демонстрируют действие нефопама на спинальном уровне, однако нельзя сбрасывать со счетов и супраспинальный эффект, осуществляемый за счет системы нисходящего тормозного контроля. В эксперименте было установлено, что микроинъекции нефопама в желудочки головного мозга подавляют ответы на ноцицептивную стимуляцию [8].

Ранее исследовалось влияние различных неопиоидных анальгетиков на ноцицептивный R_III -рефлекс. Была выявлена способность Ацетаминофена^♠ (0,5-2,0 г внутривенно) снижать интенсивность болевых ощущений и повышать порог R_III -рефлекса на 23-40% [9]. Однако не изучалось влияние ацетаминофена (пропацетамола) на ответы, вызванные надпороговыми стимулами.

Трамадол также способен повышать пороги боли и R_III -рефлекса приблизительно на 40% [10]. Снижения интенсивности боли и R_III -ответов на надпороговую стимуляцию можно достичь введением НПВС, в частности, кетопрофена, индометацина [11]. Сравнение эффектов нефопама с данными упомянутых исследований позволяет сделать вывод о более мощном характере его действия, особенно в отношении подавления ответов на надпороговую стимуляцию.

Нефопам и послеоперационное обезболивание

Показано, что раннее назначение нефопама в периоперационном периоде значительно повышает качество послеоперационного обезболивания [12, 13].

До 1990 г. большинство исследований оценивало обезболивающее действие препарата при однократном применении внутрь или внутримышечно. В частности, после хирургических вмешательства на органах верхнего этажа брюшной полости внутримышечное введение 80 мг нефопама позволяло снизить потребление морфина в течение 24 ч на 30% без ущерба для обезболивания, при этом препарат хорошо переносился [14].

Позднее оценивали эффекты преимущественно внутривенного введения препарата. В частности, сравнивали внутривенное введение нефопама и внутривенное введение парацетамола и плацебо в дополнение к контролируемой пациентом аналгезии морфином в течение 24 ч у пациентов после резекции печени [12]. При применении нефопама наблюдался более выраженный морфинсберегающий эффект и меньшее количество случаев тошноты и рвоты по сравнению с парацетамолом.

В другом исследовании внутривенная инфузия нефопама 80 мг/сут в течение 48 ч у пациентов, перенесших открытые операции на органах брюшной полости, характеризовалась 33% морфинсберегающим эффектом (КПА морфином, болюс - 1 мг, локаут - 7 мин). На фоне нефопама суммарная доза морфина составляла 39±28 мг, в группе сравнения - 58±28 мг [15].

В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность применения нефопама (20 мг 4 раза в сутки внутривенно) у пациентов, перенесших операции тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [13]. При этом первую дозу вводили во время операции, перед наложением швов. После операции все пациенты получали КПА морфином. Количество морфина было достоверно ниже в группе нефопама, в сравнении с теми, кто получал плацебо (21,2±15,3 и 27,3±19,2 мг соответственно). В целом, за весь период исследования (24 ч) морфин-сберегающий эффект составил 22%, он был более выражен у пациентов, имевших предоперационный болевой синдром. Низкая интенсивность боли в первые часы после операции подчеркивает целесообразность интраоперационного введения первой дозы нефопама.

Серьезную проблему представляет лечение интенсивной послеоперационной боли у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Следует напомнить, что применение НПВС у данной категории пациентов противопоказано. В отношении прочих анальгетиков требуется снижение суточных доз. Нефопам в данном контексте не является исключением. Несмотря на то что препарат метаболизируется в печени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) оказывает влияние на его клиренс. В экспериментальных исследованиях было установлено, что ХПН приводит к подавлению синтеза и снижению активности печеночных и тонкокишечных изоэн-зимов цитохрома Р450 (до 45-50% исходной). Значительную негативную роль здесь играет накопление уремических токсинов: мочевины, паратиреоидных гормонов, цитокинов.

В одном из исследований пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности имели достоверно сниженный клиренс нефопама (после внутривенного введения 20 мг) в сравнении со здоровыми добровольцами (37 и 52,9 л в час соответственно), а также более высокие пиковые концентрации препарата (121 и 61 нг/мл) [16]. Рекомендовано у пациентов с данной патологией снижать суточную дозу нефопама на 50% (по 10 мг каждые 6 ч).

Сочетанное применение нефопама и прочих анальгетиков

Как и прочие неопиоидные анальгетики, нефопам чаще всего применяется в комбинации с другими препаратами, имеющими иной механизм действия.

Во Франции обычно применяется комбинация нефопама с кетопрофеном. В экспериментальном исследовании изучали эффективность сочетанного применения нефопама и кетопрофена на различных моделях боли [17]. Моделируя висцеральную боль интраперитонеальным введением животным уксусной кислоты, выявили мощное дозозависимое усиление антиноцицептивного эффекта при использовании комбинации нефопам-кетопрофен. Кетопрофен в чистом виде также оказывал определенное позитивное действие, но аналгетические дозы вызывали ульцерогенное влияние. В формалиновом тесте (модель воспалительной боли посредством введения формалина в заднюю лапу крысы) обнаружили выраженный синергизм вышеуказанной комбинации, при этом эффективные дозы препаратов снижались в 2,5 раза. Моделируя тактильную аллодинию внутриподошвенным введением каррагенана, установили, что раздельное применение нефопама или кетопрофена лишь в незначительной степени снижало ее выраженность. Сочетанное же их использование в низких дозах оказывало мощный и стойкий антиаллодинический эффект.

Эффективность комбинированного назначения нефопама с кетопрофеном подтверждена и в клинических исследованиях [18]. У пациентов, перенесших общехирургические, ортопедические и ЛОР-операции средней и низкой травматичности, послеоперационное сочетанное назначение нефопама и кетопрофена позволяло снизить среднюю эффективную дозу нефопама с 28 (17-39) до 1,75 мг, а кетопрофена - с 39 (14-46) до 4,3 мг, что отражало синергический эффект данной комбинации.

Основным преимуществом комбинирования нефопама с НПВС является обеспечение аналгетического эффекта с использованием низких (субаналгетических) доз обоих препаратов, что снижает риск ульцерогенного действия НПВС, а также негативного влияния на тромбоцитарное звено гемостаза.

При наличии у пациента противопоказаний к назначению препаратов группы НПВС используется сочетание нефопам + парацетамол. Частота побочных эффектов каждого из указанных препаратов близка к аналогичному показателю плацебо.

Исследования комбинированного применения нефопама с морфином или трамадолом (все препараты центрального действия) не выявили их синергизма, скорее они характеризовались аддитивным эффектом.

Нефопам и опиоид-индуцированная гипералгезия

В главе, посвященной негативным эффектам опиоидов, мы уже касались проблемы гипералгезии, индуцированной применением во время операции опиоидных анальгетиков короткого действия, развития ОТО и важности включения в схемы послеоперационного обезболивания препаратов с антигипералгезивным действием.

Известно, что кетамин, обладающий свойствами антагониста NMDA-рецепторов, препятствует формированию толерантности к морфину. Есть ли альтернатива кетамину? В исследовании B. Kapfer и соавт. добавление к внутривенной аналгезии морфином 10 мг кетамина или 20 мг нефопама в равной степени потенцировало аналгетический эффект [19]. Кроме того, и тот, и другой препарат в равной степени характеризовались 40% морфинсберегающим эффектом.

Формирование феномена ОТО находится в прямой зависимости от величины интраоперационной дозы опиоидов. Этот факт подтвержден в ряде работ, в частности, в исследовании, где было показано, что инфузия ремифентанила по целевой концентрации 8 нг/мл сопровождалась сокращением времени первого требования анальгетика после операций на органах брюшной полости (примерно 10 мин) в сравнении с пациентами, которые получали инфузию из расчета 3 нг/мл (примерно 37 мин) [20]. Большие дозы ремифентанила не только ускоряли развитие послеоперационного болевого синдрома, но и повышали требуемые для послеоперационного обезболивания дозы морфина (примерно 0,28 мг/кг в первом случае и примерно 0,16 мг/кг во втором). В то же время у тех пациентов, которые получали низкие дозы ремифентанила и 20 мг нефопама внутривенно за 30 мин до окончания операции, ОТО вообще не развивалась.

В исследовании S. Ho и соавт. была выявлена отчетливая корреляция между длительностью инфузии опиоидных анальгетиков и выраженностью толерантности к морфину [21]. Стимуляция μ-опиоидных рецепторов является триггером активации NMDA-рецепторов. Есть мнение, что нефопам может не только подавлять обратный захват моноаминов, но и модулировать глутаминергическую нейротрансмиссию [2]. За счет этого он способен снижать послеоперационную повышенную потребность в опиоидах.

В то же время в формировании ОТО участвует не только NMDA-рецепторная система, но и моноаминергические нисходящие тормозные пути. Нефопам обладает как анти-NMDA свойствами, так и способностью воздействовать на моноаминоергические механизмы [22]. В экспериментальном исследовании был показан синергизм комбинации морфина и нефопама в послеоперационном периоде [23].

Побочные эффекты нефопама

Отрицательные стороны применения нефопама наиболее полно представлены в исследовании G. Durrieu и соавт., содержащем анализ всех случаев побочных эффектов препарата, зарегистрированных во французской базе данных French Рharmacovigilance Database за период с 1 января 1995 г. по 31 декабря 2004 г. [24]. Всего было зарегистрировано 114 побочных эффектов, связанных с назначением нефопама (табл. 10-1).

Чаще всего отмечали: повышенную потливость (15 случаев), тошноту (10), тахикардию (8), кожную эритему (7), беспокойство (6), рвоту (5), кожный зуд (4 случая).

У 26 пациентов (23%) побочные эффекты были расценены как серьезные. У одного пациента развились судороги, впоследствии пациент скончался. Во всех остальных случаях серьезные побочные эффекты не имели сколько-нибудь серьезных последствий.

Данные этого исследования интересны тем, что помимо «ожидаемых» побочных эффектов (тошнота, рвота, избыточная потливость, головокружение, сонливость, тахикардия), обычно приписываемых антихолинергическим свойствам препарата, были выявлены и некоторые «неожиданные». В частности, нейропсихиатрические (галлюцинации, делирий, судороги), сердечно-сосудистые (артериальная гипотензия), кожные (эритема, зуд, крапивница).

Нефопам и послеоперационный озноб

Влияние нефопама на послеоперационный озноб, безусловно, не относится к обсуждаемым нами проблемам ММА и роли неопиоидных анальгетиков. Тем не менее позитивная роль препарата в данном аспекте является дополнительным аргументом для включения его в реестр средств борьбы с послеоперационной болью.

Проблема непреднамеренной интраоперационной гипотермии и послеоперационного озноба неоднократно обсуждалась в медицинской литературе. Факторами риска являются: длительное хирургическое вмешательство, низкая температура в операционной, объемная инфузия холодных растворов и др. Поддержание интраоперационного температурного гомеостаза представляет особенные трудности у пациентов, оперируемых в условиях нейроаксиальной анестезии. Это обусловлено быстрым перераспределением тепла от центра к периферии за счет обширной симпатической блокады и обусловленной ей вазодилатации. При этом быстрее достигается порог возникновения мышечной дрожи. Негативными последствиями дрожательного термогенеза являются: увеличение метаболических потребностей организма, в том числе растет потребность миокарда в кислороде, прогрессирует гипоксемия, гиперпродукция СО₂ , лактоацидоз.

«Золотой стандарт» профилактики и купирования послеоперационной мышечной дрожи до сих пор не определен. Наиболее часто используемым с этой целью препаратом в европейских клиниках является клонидин. В то же время введение клонидина вызывает отчетливый седативный эффект, а также гипотензию и брадикардию.

Нефопам снижает пороговую температуру возникновения озноба почти на 1 °С, при этом не оказывает существенного влияния на пороги вазоконстрикции и потоотделения. В ряде клинических исследований показано, что использование нефопама позволяет купировать послеоперационный озноб или предотвратить его возникновение [25, 26]. В частности, введение нефопама в дозе 0,15 мг/кг столь же эффективно, как и 3 мкг/кг клонидина в отношении профилактики озноба у пациентов, перенесших ортопедические и полостные операции [25]. Доза 20 мг нефопама эквипотенциальна 150 мкг клонидина и 50 мг опиоидного анальгетика меперидина для предупреждения послеоперационного озноба у пациентов, перенесших нейрохирургические вмешательства в условиях гипотермии [27]. При этом, в отличие от клонидина, нефопам не замедляет пробуждение, не вызывает гипотензии, брадикардии.

В другом исследовании частота возникновения и выраженность интраоперационной мышечной дрожи были существенно ниже у пациентов, которым непосредственно перед выполнением нейроакси-ального блока (преимущественно СА) внутривенно вводили нефопам из расчета 0,15 мг/кг (6%), в сравнении с теми, кто получал трамадол 0,5 мг/кг (24%) или плацебо (57%) [26].

Механизмы влияния нефопама на терморегуляцию мало изучены. Как уже упоминалось, аналгетические свойства препарата обусловлены подавлением обратного синаптосомального захвата серотонина, норадреналина и дофамина. Однако моноамины вовлечены и в процессы терморегуляции. Краткосрочная адаптивная модификация ответов организма на охлаждение или согревание, возможно, обусловлена изменениями баланса между модулятором серотонином и норадреналином [28].

Способность устранять послеоперационную дрожь объясняют и другими свойствами нефопама. В частности, рассматривается возможность его прямого воздействия на α₂ -адренорецепторы. Подобно Орфенадрину^ρ нефопам обладает свойствами неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов [29]. Как известно, антагонисты NMDA-рецепторов кетамин и магния сульфат способны устранять послеоперационную дрожь.

В механизмах дрожательного термогенеза задействован ряд супраспинальных структур, в частности, гипоталамус, варолиев мост, средний мозг. В экспериментальных условиях продемонстрирована способность нефопама подавлять захват норадреналина в гипоталамусе и варолиевом мосту, что, возможно, тоже играет роль в профилактике и устранении озноба [30, 31].

Были выполнены исследования, посвященные поиску оптимальной дозы нефопама для предупреждения возникновения послеоперационной мышечной дрожи у пациентов, перенесших как полостные (на органах брюшной полости), так и внеполостные вмешательства (ортопедия) [32]. Сравнивали эффективность внутривенного введения в конце операции 0,2; 0,1; 0,05 мг/кг нефопама с аналогичным эффектом 1,5 мкг/кг клонидина, а также с плацебо. Мышечная дрожь различной степени интенсивности была отмечена у 0, 1,3 и 11,8% пациентов, получавших нефопам в соответствующих дозах. На фоне введения клонидина мышечная дрожь была зафиксирована у 10,9% пациентов, на фоне плацебо (NaCl 0,9%) - у 37,8% пациентов. У пациентов, получивших клонидин, сразу после окончания операции было отмечено достоверно более выраженное снижение среднего АД и более низкие оценки по шкале пробуждения Aldrete, в сравнении с пациентами всех других групп.

Заключение, или попытка оценки роли нефопама с позиций доказательной медицины

Аудит состояния послеоперационного обезболивания в 76 хирургических центрах Франции (нефопам имеет французское происхождение) выявил, что качество послеоперационного обезболивания постепенно улучшается [33]. Было установлено, что с 1973 по 1999 г. частота боли средней и высокой интенсивности снижалась приблизительно на 1,9% в год (1,1-2,7). Краеугольным камнем улучшения качества обезболивания авторы считают оценку интенсивности боли на постоянной основе с занесением данных в историю болезни (девиз - «сделать боль видимой»). Было установлено, что неопиоидные анальгетики чаще используются во Франции (95,5%), чем в прочих европейских странах (64-72%). Нефопам является третьим по частоте использования неопиоидным анальгетиком (21,4%) после кетопрофена (48,5%) и парацетамола (90,3%).

В систематизированном обзоре авторы попытались количественно оценить аналгетический потенциал препарата, а также профиль его безопасности [34]. Был осуществлен поиск соответствующих публикаций в базах данных MEDLINE, EMBASE, Кокрановской библиотеке за период с 1974 по 2007 г. Требованиям доказательной медицины соответствовали 9 исследований (847 пациентов). Суточная доза нефопама варьировала от 20 до 160 мг. Период наблюдения за пациентами составлял от 60 мин до 48 ч.

На фоне назначения нефопама суточная доза морфина снижалась в среднем на 13 мг (что составляло около 30%), средняя интенсивность боли - на 11,5 балла по 100-балльной ВАШ.

Был сделан вывод, что морфинсберегающий эффект нефопама превосходит таковой Ацетаминофена^♠ и соответствует аналогичному эффекту кетамина и НПВС. Можно сказать, что по аналгетическому потенциалу препарат превосходит Ацетаминофен^♠ в то же время он обладает эквианалгетическими свойствами с кетамином и НПВС.

Авторы обзора заключают, что нефопам характеризуется хорошей переносимостью. По данным предпринятого анализа, избыточную потливость на фоне назначения нефопама отмечал один пациент из 13. Впрочем, этот побочный эффект должен характеризоваться скорее как дискомфорт, чем как серьезная медицинская проблема.

У каждого 7-го пациента введение нефопама вызывало тахикардию. Этот факт необходимо учитывать при выборе схемы послеоперационного обезболивания у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Данный систематизированный обзор, бесспорно, имеет ограниченный характер. Прежде всего, это обусловлено малым количеством включенных исследований, малым количеством пациентов в каждом исследовании (только в двух более 40), различными сроками послеоперационного наблюдения.

Тем не менее на основании полученных данных, авторы делают вывод, что нефопам является важным компонентом послеоперационной ММА.

Список литературы

Проблема адекватного послеоперационного обезболивания, к сожалению, продолжающая оставаться актуальной как в нашей стране, так и за рубежом, очевидно, требует новых подходов или, как сейчас принято говорить, «асимметричных решений». При этом все большее внимание уделяется неопиоидной аналгезии. К препаратам данной группы мы традиционно относим НПВС и парацетамол. Есть ли возможность расширить арсенал неопиоидных анальгетиков, способных изменить ситуацию с послеоперационной болью? В последние годы пристальное внимание уделяется кетамину, который во многих российских клиниках уже поспешили списать со счетов.

Прежде всего обратимся к данным доказательной медицины.

Механизм антигипералгезивного действия

Как известно, препарат был синтезирован еще в 1962 г. С тех пор ключевой вехой в эволюции его клинического применения явился 1990 г., когда было открыто, что препарат является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, способным препятствовать развитию гипералгезии. Уникальность кетамина заключается в его способности взаимодействовать практически со всеми известными нейро-трансмиттерными системами: холинергической, моноаминергической, пуринергической, опиатной. Кетамин действует на никотиновые и мускариновые рецепторы, он блокирует натриевые каналы периферической и центральной нервной системы, действует на μ-, δ- и κ-опиатные рецепторы.

Ряд зарубежных специалистов утверждает, что сегодня можно говорить о принципиально новой роли кетамина в анестезиологии [3]. Чем обусловлена эта роль? Сначала поговорим о причинах, заставляющих наших зарубежных коллег говорить об ограничении использования опиоидных анальгетиков в периоперационный период. В их число явно не входят боязнь хищения этих препаратов медицинским персоналом.

Как уже упоминалось выше, опиоиды не только активируют антиноцицептивную систему, но и вызывают стойкую активацию проноцицептивной системы [4]. Последняя проявляется центральной сенситизацией, основой которой является активация ВАК (глутамата и аспартата) на уровне NMDA-рецепторов. Воздействие на μ-опиоидные рецепторы инициирует активацию NMDA-рецепторов за счет удаления блокирующих ионов Mg²⁺ из их рецепторных каналов. Этому процессу способствует активация протеинкиназы С. Последующее увеличение концентрации внутриклеточного Са²⁺ в свою очередь стимулирует протеинкиназу С, приводя к стойкому повышению глутаматовой синаптической активности. Обусловленная этим фактором активация проноцицептивной системы превосходит по своей интенсивности активность ноцицептивных тормозных систем. Таким образом, опиоидные анальгетики сами по себе способны индуцировать отсроченную гипералгезию, вплоть до развития аллодинии.

Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что даже непродолжительное введение опиоидных анальгетиков (особенно короткого действия) может сопровождаться развитием острой толерантности к ним, с прогрессивным снижением аналгетического эффекта и повышением требуемых доз [5, 6]. Этот факт подтверждается достаточно изящным по дизайну исследованием, в которое были включены пациентки, перенесшие абдоминальную гистерэктомию в условиях СА [7].

Таким образом, был исключен фактор интраоперационной активации NMDA-рецепторов самой хирургической травмой. Анестезия была адекватной, и пациентки не нуждались в дополнительном обезболивании. Однако экспериментальное внутривенное введение фентанила по ходу операции (три болюса по 0,1 мг) приводило к формированию клинически значимой ОТО, которая проявлялась существенным повышением послеоперационной потребности в обезболивании морфином по сравнению с контрольной группой.

Развитие опиоид-индуцированной гипералгезии можно объяснить различными механизмами. Помимо активации NMDA-механизмов ноцицептивной системы, к ним относятся: а) экстенсивное воздействие на μ-опиоидные рецепторы; б) опиоид-индуцированная дисрегуляция циклического аденозинмонофосфатного пути; в) выброс динорфина на спинальном уровне.

Каким же образом бороться с опиоид-индуцированной гипералгезией? Активация NMDA-рецепторов спинного мозга является ключевым фактором в генезе острой и хронической боли. Кетамин обладает свойствами неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов, связываясь с фенциклидиновыми рецепторами внутренней поверхности каналов NMDA-рецепторного комплекса. Таким образом, он препятствует формированию гипервозбудимости спинальных нейронов, подавляя прогрессирующее повышение числа ноцицептивных нейрональных ответов (феномен взвинчивания нейрональной активности, в англоязычной литературе - wind-up), снижая временную потенциацию и суммацию боли. При уже сформировавшейся сенситизации кетамин уменьшает обусловленные активацией NMDA-рецепторов изменения трансмиссии ноцицептивных импульсов и, таким образом, препятствует развитию гипералгезии.

Кроме того, кетамин усиливает эффект собственной антиноцицепции организма, воздействуя, в частности, на моноаминергические механизмы. Есть данные, что кетамин действует и на структуры головного мозга, ответственные за перцепцию боли, болевую память, а также боль-модулирующие функции. Позитронно-эмиссионная томография с использованием меченых изотопов кетамина показала высокую степень их связывания со структурами таламуса, коры и лимбической системы [8].

NMDA-рецепторный антагонист кетамин не только предупреждает развитие ранней гипералгезии, но и усиливает аналгетический эффект опиоидов. В эксперименте было продемонстрировано, что предшествующее назначение фентанила снижает аналгетический потенциал назначенного после этого морфина. Превентивное (до фентанила) введение кетамина усиливает аналгетический эффект фентанила и восстанавливает исходный аналгетический потенциал морфина [4].

Очевидно, это происходит за счет нейтрализации кетамином NMDA-опосредованных механизмов, препятствующих полному проявлению аналгетического эффекта при стимуляции опиоидных рецепторов. Более того, кетамин способен снизить выраженность гипералгезии, индуцированной введением налоксона.

Клиническое применение кетамина как препарата, препятствующего развитию опиоид-индуцированной гипералгезии

В исследовании Joly и соавт. было впервые показано, что степень гипералгезии зависит от величины интраоперационной дозы опиоидного анальгетика [9]. Площадь гипералгезии, определенная при помощи волосков Фрея, была достоверно больше у пациентов, перенесших обширные абдоминальные операции и получивших большую дозу ремифентанила (0,4 мкг/кг в минуту), в сравнении с группой, которой препарат вводился в меньшей дозе 0,05 мкг/кг в минуту. У ряда пациентов первой группы наблюдалось развитие аллодинии, и у всех - повышенная потребность в назначении морфина.

Известно, что гипералгезия вокруг операционной раны сохраняется в течение 3 мес у пациенток, перенесших абдоминальную гистерэктомию [10].

В вышеупомянутом исследовании [9] сочетанное назначение ремифентанила 0,4 мкг/кг в минуту и кетамина 0,5 мг/кг внутривенно сразу после индукции с последующей инфузией 5 мкг/кг в минуту до зашивания кожи и 2 мкг/кг в минуту в течение 48 ч послеоперационного периода достоверно уменьшало площадь зоны гипералгезии.

Насколько оправдана длительная инфузия препарата в ранний послеоперационный период? В работе Stubhaug и соавт. было продемонстрировано, что внутривенная инфузия кетамина в течение 3 сут после операции уменьшала зону механической гипералгезии вокруг операционной раны на протяжении 7 сут наблюдения у пациентов, перенесших нефрэктомию [11]. Таким образом, эффект нельзя было объяснить собственно аналгетическим действием препарата, а именно его превентивным действием в отношении формирования гипералгезии.

В другом исследовании была установлена прямая зависимость между площадью зоны гипералгезии в первые 72 ч после операций на толстом кишечнике и наличием, а также интенсивностью болевых ощущений спустя 1 мес, полгода и 1 год [12].

M.de Kock и соавт. категорично заявляют, что использование относительно больших доз опиоидных анальгетиков короткого действия без добавления малых доз кетамина опасно формированием хронического послеоперационного болевого синдрома [12].

Таким образом, кетамин обладает несомненным предупреждающим эффектом в отношении развития интенсивного послеоперационного болевого синдрома. Главным условием эффективности предупреждающей аналгезии должно являться предотвращение активации NMDA-рецепторов и ремоделирования центральной нервной системы.

Среди позитивных оценок влияния превентивного введения кетамина на интенсивность послеоперационного синдрома, без сомнения, есть и негативные. Большее количество негативных откликов содержат работы, выполненные с включением пациентов, перенесших обширные открытые полостные операции.

Многообещающие результаты получены при вмешательствах средней и низкой травматичности. У пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию в условиях общей анестезии и получивших внутривенно 0,75 мг/кг кетамина, было отмечено достоверное снижение интенсивности послеоперационного болевого синдрома и, соответственно, потребности в назначении анальгетиков [13]. Некоторые пациенты вообще не нуждались в анальгетиках на протяжении 24 ч наблюдения. При лапароскопических гинекологических вмешательствах внутривенное введение кетамина 0,15 мг/кг на этапе индукции сопровождалось снижением интенсивности болевого синдрома по сравнению с теми, кому та же доза вводилась после ушивания раны [14]. Отмечалось удлинение времени первого требования анальгетика (с 1,2 до 1,8 ч), снижение требуемой дозы морфина практически в 2 раза (с 2,9±3,1 до 1,5±2,0 мг). Более того, на фоне превентивного введения кетамина пациентки восстанавливали нормальную повседневную активность на 0,5-1 день раньше, чем в группах сравнения.

Внутривенное введение кетамина в дозе 0,15 мг/кг до начала операции сопровождалось выраженным (на 50%) морфинсберегающим эффектом у пациентов, перенесших артроскопическую пластику передней крестообразной связки коленного сустава [15]. Общая доза морфина за 48 ч после операции в контрольной группе (введение изотонического раствора натрия хлорида) составила 67,7±38,3 мг, в группе с превентивным введением кетамина - 34,3±23,2 мг. Не было выявлено существенных различий с контрольной группой по интенсивности боли в покое, но она была достоверно ниже у пациентов, получавших кетамин, при попытках пассивного сгибания колена. Аналогичные результаты были получены у пациентов, перенесших артроскопическую менискэктомию [16]. Имеется и ряд других свидетельств о том, что введение кетамина не оказывает существенного влияния на боль в покое, но существенно снижает ее интенсивность при активации пациентов [15].

Играет ли здесь роль собственный аналгетический эффект кетами-на, или же мы имеем дело со способностью препарата предотвращать запуск механизмов острого болевого синдрома? Для достижения клинически значимого аналгетического эффекта плазменная концентрация кетамина должна составлять 150-200 нг/мл. Используя фармако-кинетическую модель, рассчитали, что после внутривенного введения 0,15 мг/кг кетамина длительность аналгетического эффекта не превышает 5 мин. Таким образом, именно превентивное действие препарата является доминирующим.

Стоит ли ограничить показания к превентивному назначению кетамина операциями низкой и средней травматичности? Иная точка зрения была высказана в исследовании, посвященном количественному и качественному анализу эффективности использования малых доз кетамина в качестве адъюванта послеоперационной опиоидной аналгезии [17]. При анализе результатов 37 исследований (2385 пациентов) добавление малых доз кетамина к стандартной опиоидной аналгезии было признано целесообразным в 54% случаев. При этом авторы подчеркнули, что при лапароскопических и артроскопических хирургических вмешательствах, тонзиллэктомиях стандартное послеоперационное назначение комбинации НПВС + парацетамол + инфильтрация местными анестетиками позволяет успешно решить проблему послеоперационной боли. В этих ситуациях целесообразность добавления кетамина неочевидна. Авторы считают, что она выше после обширных травматичных операций, когда в послеоперационном периоде требуется назначение значительных доз опиоидных анальгетиков.

Здесь можно сослаться и на работы отечественных ученых. Отрадно отметить, что роль кетамина в анестезиологическом обеспечении высокотравматичных хирургических вмешательств была детально изучена профессором Н.А. Осиповой и ее сотрудниками еще в 80-е годы прошлого века [18, 19]. На основании проведенных исследований был сделан вывод, что субанестетические дозы кетамина повышают эффективность фентанила, позволяют снизить его дозы, оптимизируют выход из общей анестезии пациентов, перенесших онкологические операции. Тогда же вышеуказанная методика была внедрена в клиническую практику Научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена.

Кетамин и регионарная аналгезия

Особый интерес представляют исследования, посвященные использованию кетамина в качестве компонента мультимодальной аналгезии с одновременным применением того или иного варианта продленных регионарных блокад. В частности, в работе F. Adam и соавт. [20] изучали влияние продленной внутривенной инфузии малых доз кетамина в комбинации с продленной блокадой бедренного нерва на течение послеоперационного болевого синдрома и процесс реабилитации пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава.

Блокаду начинали с инфузии 0,75% ропивакаина со скоростью 3 мл в час до операции, продолжали во время операции, а в течение 48 ч послеоперационного периода проводили инфузию 0,2% ропивакаина со скоростью 0,1 мл/кг в час. Исследуемая группа получала до разреза болюс кетамина 0,5 мг/кг, во время операции - инфузию со скоростью 0,3 мкг/кг в минуту, после операции - со скоростью 1,5 мкг/кг в минуту в течение 48 ч. В группе кетамина потребовалось достоверно меньшее количество морфина в послеоперационном периоде (на 35%), чем в группе сравнения (45±20 и 69±30 мг, р <0,02). Пациенты группы кетамина быстрее достигали активной флексии колена под углом 90° (7 [5-11] и 12 [8-45] дней соответственно).

Известно, что изолированная блокада бедренного нерва полностью не купирует болевые ощущения при данном виде хирургического вмешательства, поскольку в сенсорной иннервации колена помимо бедренного нерва участвуют запирательный, седалищный, кожный бедренный нервы. Предлагаются три возможных объяснения положительного эффекта кетамина. Во-первых, синергистическое действие кетамина и бедренного блока на периферическом уровне. Периферические ионотропные глутаматовые рецепторы (к которым относятся NMDA-рецепторы) идентифицированы в волокнах периферических нервов. Известно, что их количество возрастает на фоне воспаления. Тотальное протезирование коленного сустава сопровождается выраженным воспалительным ответом, интенсивность которого максимальна на протяжении 2-3 послеоперационных дней. Ранее был описан периферический аналгетический эффект кетамина [21]. Во-вторых, необходимо иметь в виду синергизм эффекта кетамина и морфина. Как уже упоминалось, активация NMDA-рецепторов опиатами является одним из основных механизмов развития толерантности к опиоидам. Эта толерантность может быть устранена антагонистами NMDA-рецепторов. Третье объяснение морфинсберегающего эффекта кетамина заключается в том, что последний обладает центральным антигипералгезивным действием.

P.Lavand’homme и соавт. изучали влияние кетамина и продленной ЭА на величину зоны гипералгезии у пациентов, перенесших резекции толстого кишечника по поводу злокачественных новообразований [22]. Введение кетамина предусматривало первичный болюс 0,5 мг/кг с последующей инфузией со скоростью 0,25 мг/кг в час. В группах, где проводилась ЭА + кетамин, площадь гипералгезии на всех этапах исследования не превышала 5-10 см² . Через 1 и 6 мес после операции в этой группе остаточные болевые ощущения сохранялись у 62 и 48% пациентов соответственно. Не имели никаких болевых ощущений пациенты, у которых ЭА была начата до разреза и продолжена в течение 72 ч послеоперационного периода.

В группе, получавшей кетамин, но не получавшей ЭА, через 24 ч после операции зона гипералгезии составляла около 10 см² , через 48 и 72 ч - 75 и 155 см² соответственно.

Авторы сделали вывод, что оптимальным является сочетание интра-и послеоперационной ЭА с внутривенной инфузией кетамина. В ранее проведенных исследованиях было установлено, что без использования кетамина, но с применением интраоперационной ЭА и послеоперационной КПА морфином, через 6 мес после операции не имели болевых ощущений 66% пациентов, а с применением кетамина этот показатель достигал 100% [12].

В исследовании M. Suzuki и соавт. пациентам, перенесшим операции по поводу рака легких, проводилась эпидуральная инфузия ропи-вакаина и морфина в течение 2 сут [23]. Одна группа пациентов дополнительно получала внутривенную инфузию кетамина 0,05 мг/кг в час (приблизительно 3 мг/ч) в течение 3 сут. Интенсивность боли по ВАШ как в покое, так и при кашле была достоверно ниже в группе кетами-на через 24 и 48 ч после операции. Кроме того, средняя интенсивность боли в группе кетамина была достоверно ниже на 7-е сутки, а также спустя 1 и 3 мес после операции.

В данном исследовании наиболее интересно превентивное влияние кетамина на развитие стойкой постторакотомической боли, достигнутое минимальной дозой препарата. Плазменная концентрация кетамина составляла около 20 нг/мл, то есть всего 20% той, которая вызывала антигипералгезивный эффект в исследовании на добровольцах.

Кетамин и толерантность к опиоидам

Ссылаясь на данные зарубежных источников о недостаточной эффективности послеоперационной опиоидной аналгезии в «чистом виде», необходимо помнить, что речь идет не о Промедоле^♠ 20 мг внутримышечно 2 раза в сутки, а о внутривенном введении морфина, как правило, в режиме КПА, предусматривающей использование достаточно высоких доз препарата. И даже в этой ситуации у ряда пациентов сохраняются болевые ощущения. Определенную роль играет индивидуальная чувствительность к опиоидным анальгетикам. Насколько значимой является данная проблема? В исследовании, оценивавшем эффективность внутривенного болюсного введения морфина по 2 мг с интервалом 4-5 мин у пациентов, перенесших плановые абдоминальные или торакальные вмешательства, морфин-резистентными оказались 145 из 1088 исследованных пациентов (22%) [24]. Недостаточную эффективность послеоперационной аналгезии морфином однозначно связывают с активацией NMDA-рецепторов [25]. NMDA-рецепторы активируются как самим по себе хирургическим вмешательством, так и вводимыми пациенту опиоидными анальгетиками. Блокада этих рецепторов до разреза позволяет предотвратить развитие вторичной гипералгезии, снизить интенсивность боли и потребность в назначении анальгетиков у пациентов, в определенной степени резистентных к действию опиоидов. В вышеупомянутом исследовании дополнительное введение кетамина в дозе 250 мкг/кг позволило в 2-3 раза снизить потребность в морфине [24]. В группе, получавшей кетамин, были лучше показатели пульсоксиметрии и частоты дыхания. Частота ПОТР в группе сравнения составляла 38%, в группе морфин + кетамин - 12%.

Необходимо упомянуть, что в нашей стране первые исследования индивидуальной чувствительности пациентов к опиоидным анальгетикам были осуществлены еще в 1980-е гг. представителями научной школы профессора Н.А. Осиповой [18, 26].

В последние годы все более актуальной является проблема проведения анестезии и послеоперационной аналгезии у наркозависимых пациентов. Толератность к опиоидам требует использования их в высоких дозах. Эффективность аналгезии при этом достигается далеко не всегда, более того, существует риск развития гипералгезии и разнообразных побочных эффектов. В исследование M. Urban и соавт. были включены пациенты, страдающие зависимостью к наркотикам, перенесшие операции заднего спондилодеза в условиях общей анестезии [27]. В основной группе пациенты получали 0,2 мг/кг кетамина во время индукции с последующей инфузией 2 мкг/кг в час до перевода из палаты послеоперационного наблюдения. В качестве основного анальгетика использовался гидроморфон в режиме КПА. Пациенты в группе кетамина имели достоверно меньшую интенсивность боли в 1-е сутки после операции, во 2-е сутки различия выравнивались. У 3 из 12 пациентов группы сравнения не удалось достичь сколько-нибудь приемлемого качества обезболивания при помощи опиоидных анальгетиков и пришлось тоже назначить кетамин.

У онкологических пациентов, длительно принимающих опиоидные анальгетики, также часто развиваются толерантность к ним и различного рода побочные эффекты. Кетамин может являться ценным адъювантом в лечении болевого синдрома и у этих пациентов.

Оптимизация способов назначения кетамина

Каким образом оптимизировать назначение кетамина? Большое значение имеет способ назначения препарата. Наиболее эффективна продленная внутривенная инфузия. По данным большинства исследований, наиболее полный превентивный эффект достигается при продленном назначении кетамина в течение нескольких суток (чаще трех). Высокая интенсивность тканевых повреждений и длительность послеоперационного болевого синдрома при операциях высокой травматичности (абдоминальная, торакальная хирургия) в большинстве случаев не позволяют однократной инъекции кетамина до разреза сколь-нибудь значимо влиять на интенсивность боли.

Сравнивали влияние разовой внутривенной инъекции кетамина 0,5 мг/кг до разреза с аналогичной иъекцией и повторным болюсным интраоперационным введением препарата 0,2 мг/кг (с интервалом 20 мин) на развитие болевого синдрома у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию и операции на толстом кишечнике в условиях комбинированной (общая + эпидуральная) анестезии [8]. Пациенты, получавшие повторные дозы кетамина, имели меньшую интенсивность боли сразу после пробуждения, а также через 3 и 6 ч, в сравнении с однократной инъекцией и группой плацебо. У них отмечалась меньшая потребность в дополнительном введении анальгетиков (диклофенака и др.), а также большая степень эмоционального комфорта. На фоне однократного введения кетамина «профиль» интенсивности боли достоверно не отличался от такового при послеоперационной ЭА в «чистом» виде.

Перспективным представляется сочетание превентивного назначения кетамина и препаратов группы НПВС. Препараты этих двух групп имеют различные механизмы действия. Точка приложения действия НПВС - периферические ткани, антагонисты NMDA-рецепторов препятствуют развитию центральной сенситизации. Еще одним возможным механизмом является центральное взаимодействие между кетамином и НПВС. Активация NMDA-рецепторов возбуждающими аминокислотами приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Ca²⁺ . Этот процесс является триггером активации ЦОГ с резким увеличением синтеза простагландинов в ЦНС. Данный механизм играет важную роль в формировании гипералгезии. Целесообразность сочетанного назначения кетамина и НПВС изучена и подтверждена в ряде исследований [28].

Весьма интересны данные, свидетельствующие о позитивном влиянии кетамина на эмоциональный фон пациентов, перенесших хирургические вмешательства. Известно, что пациенты с признаками депрессии в большей степени страдают от боли, в том числе послеоперационной. У пациентов, страдающих депрессией, выше вероятность развития послеоперационных расстройств сознания (галлюцинации, делирий). NMDA-рецепторы глутаматовой системы, помимо участия в формировании механизмов боли, играют важную роль и в патофизиологии тяжелых депрессивных состояний, а также оказывают влияние на механизмы действия антидепрессантов. Есть данные о том, что антагонисты NMDA-рецепторов в субанестетических дозах снижают выраженность послеоперационной депрессии, оказывая анксиолитическое и эйфори-ческое действие. Существует мнение об определенном сходстве ощущений, вызываемых кетамином и алкоголем, что объясняется антагонистическим действием и первого, и второго на NMDA-рецепторы [29].

В работе A. Kudoh и соавт. оценивали значение включения кетамина (1 мг/кг) в схему индукции общей анестезии у пациентов, страдающих депрессией (постоянно принимающих антидепрессанты) и оперированных по поводу переломов конечностей в условиях общей анестезии (пропофол, фентанил, изофлуран) [30]. Оценка выраженности депрессии по шкале Гамильтона составляла через один день после операции 9,9±4,1 в группе кетамина и 14,4±3,8 в группе сравнения (исходно 12,7±5,4 и 12,3±6,0 соответственно). Депрессивное настроение, суицидальные мысли существенно реже наблюдались у пациентов, получивших кетамин. Наиболее удачным считается комбинированное использование кетамина и пропофола, так как пропофол сам по себе формирует позитивное настроение у пациентов, в отличие от тиопентала или мидазолама. Данный эффект объясняют способностью пропофола подавлять активность NMDA-рецепторов нейронов гиппокампа [29].

В то же время необходимо учитывать, что одновременное назначение кетамина и трициклических антидепрессантов чревато развитием побочных эффектов, так как они оба подавляют обратный захват нор-адреналина. На этом фоне возможно развитие серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Какой же вывод можно сделать на основании анализа вышеупомянутых многочисленных исследований? Заслуживает ли кетамин права быть включенным в схемы анестезии и послеоперационной аналгезии? Вновь обратимся к данным доказательной медицины самого высокого уровня.

Систематизированный обзор исследований, оценивавших предупреждающее влияние кетамина на формирование послеоперационного болевого синдрома, был выполнен C. McCartney и соавт. в 2004 г. на основании анализа публикаций, представленных в базах данных MEDLINE (1966-2003) и EMBASE (1985-2003). Критериям включения отвечали 24 исследования [31]. В них были представлены все способы назначения кетамина (внутривенно, подкожно и даже эпидурально). Используемые дозы варьировали от 0,15 до 1 мг/кг. В 14 из 24 (58%) работ был подтвержден превентивный эффект кетамина в отношении развития послеоперационного болевого синдрома.

В систематизированном обзоре, посвященном роли антагонистов NMDA-рецепторов в предотвращении гипералгезии и включившем 24 исследования кетамина, был сделан однозначный вывод о снижении интенсивности боли и потребности в опиоидных анальгетиках на фоне назначения этого препарата [31]. При этом длительность эффекта существенно превышала длительность действия самого кетамина.

И, наконец, согласно Кокрановскому обзору (2006 г., 37 исследований, из них 27 - с позитивным результатом), использование малых доз кетамина снижает потребность в морфине и частоту ПОТР в первые 24 ч после операции [33]. Побочные эффекты отсутствуют или незначительны.

Заключение

Кетамин в субанестетических дозах является препаратом с выраженным антигипералгезивным действием. Препятствует развитию опиоид-индуцированной гипералгезии (особенно целесообразно его применение у пациентов, получающих во время операции высокие дозы опиоидов короткого действия). Кроме того, препарат ограничивает развитие ОТО и способствует ее преодолению у пациентов с уже имеющейся толерантностью. У пациентов каких категорий применение субанестетических доз кетамина будет наиболее значимым? У пациентов, испытывавших болевые ощущения до операции, наркозависимых, у пациентов с ожоговыми травмами, страдающих морбидным ожирением, а также подвергшихся обширным хирургическим вмешательствам.

Список литературы

Долгие годы медицинское сообщество занимается поиском препарата, близкого к идеальному анальгетику или хотя бы оптимальному компоненту схемы ММА. В связи с этим возникает вопрос: «А какими свойствами должен обладать идеальный анальгетик?» Очевидно, он не должен вызывать угнетения дыхания, тошноты и рвоты, негативного влияния на функции ЖКТ. Желательно наличие опиоидсберегающего эффекта, умеренного седативного действия. Препарат не должен оказывать ульцерогенного, нефротоксического действия, отрицательно влиять на механизмы гемостаза. И, наконец, способ его применения должен быть минимально инвазивным.

В поисках средств, повышающих эффективность послеоперационного обезболивания и не оказывающих при этом негативного влияния на течение послеоперационного периода, медицинское сообщество неоднократно обращалось к препаратам, исходно не являющихся анальгетиками, но способных повысить качество обезболивания, - то есть к адъювантам.

В последние годы активно обсуждается возможность применения в периоперационный период габапентиноидов (габапентина и прегабалина). Габапентин был внедрен в клиническую практику в 1993 г. в качестве противосудорожного препарата второго поколения. Вскоре была выявлена его эффективность в лечении ряда хронических нейрогенных болевых синдромов, в частности, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, тригеминальной невралгии. В 2002 г. в журнале «Anesthesiology» была опубликована работа Dirks и соавт., позволившая переосмыслить клиническое значение габапентина и рассматривать его как анальгетик широкого спектра действия [1].

В последние годы был выполнен ряд исследований, продемонстрировавших положительное влияние габапентиноидов на острую послеоперационную боль, их анксиолитическое действие, снижение риска формирования хронического болевого синдрома, снижение частоты ПОТР и даже риска развития делирия. Следует сказать, что габапентин в качестве компонента схем ММА начали применять раньше прегаба-лина, соответственно ему посвящено большее количество публикаций, шире доказательная база.

Доказательная база применения габапентиноидов в схемах послеоперационного обезболивания

Каким же образом антиконвульсанты стали рассматриваться в качестве эффективных препаратов для лечения острой боли? Традиционно, патофизиологические механизмы и принципы лечения острой послеоперационной и хронической нейропатической боли рассматривались раздельно, поскольку не было выявлено явных точек их пересечения. Опиоиды, НПВС и местные анестетики более или менее успешно использовали для лечения острой боли. Специалисты назначали антидепрессанты и антиконвульсанты для лечения боли хронической. Однако на сегодняшний день выявлены некоторые общие патофизиологические механизмы, связывающие острые и хронические болевые синдромы. В частности, аллодиния и гипералгезия являются ключевыми признаками боли нейропатической, однако эти феномены зачастую выявляются и у пациентов, перенесших хирургические вмешательства или получивших травмы. Сенситизация нейронов ЗРСМ, являющаяся основным механизмом формирования нейрогенных болевых синдромов, продемонстрирована и на моделях острой боли.

Послеоперационная боль имеет ноцицептивный и нейропатический компоненты. Ноцицептивный обусловлен активацией периферических ноцицепторов с формированием ноцицептивных стимулов и проведением их по афферентным волокнам в ЗРСМ, а оттуда - в супраспинальные структуры. Местные анестетики, НПВС, опиоидные анальгетики позволяют достаточно успешно препятствовать реализации вышеуказанных механизмов. Нейропатический компонент связан с повреждением нервных волокон и характеризуется изменениями модуляции боли, а также центральной сенситизацией. Клиническим результатом является формирование гипералгезии и даже аллодинии.

Структура, механизм действия

Габапентин является структурным аналогом нейромедиатора - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (рис. 12-1).

Каковы механизмы аналгетического действия препарата? Несмотря на структурное сходство с ГАМК, габапентин не взаимодействует ни с ГАМК_А -, ни с ГАМК_В -рецепторами. Антиноцицептивный эффект обусловлен связыванием препарата с α₂ -дельта-субъединицами пресинаптических потенциалозависимых Са²⁺ -каналов нейронов ЗРСМ, функциональная активность и количество которых резко увеличивается при повреждении периферических тканей (рис. 12-2). Активация α₂ -дельта-субъединиц усиливает поток ионов Са²⁺ по кальциевым каналам и удлиняет деполяризацию. Повышенный вход ионов Са²⁺ в клетку увеличивает высвобождение ВАК глутамата и субстанции Р из нервных окончаний. При этом активируются NMDA-рецепторы и развивается феномен «взвинчивания» (wind up) активности спинальных нейронов.

Примечательно, что габапентин блокирует потенциалозависимые Са²⁺ -каналы только с активированными α₂ -дельта-субъединицами, не оказывая влияния на вход ионов Са²⁺ в интактные, не активированные ноцицептивной стимуляцией нейроны. В результате блокады габапентином α₂ -дельта-субъединиц снижается вхождение ионов Са²⁺ в нервные окончания и высвобождение нейротрансмиттеров. Таким образом, антигипералгезивный эффект габапентина обусловлен снижением глутаминергической передачи на уровне спинного мозга и подавлением активности потенциалозависимых Са²⁺ -каналов, что в совокупности снижает синаптическую передачу. Другие клеточные механизмы, вероятно участвующие в реализации аналгетического эффекта габапентина, включают воздействие на NMDA-рецепторы, Na⁺ -каналы, моноаминергические проводящие пути и опиоидную систему.

Большинство исследований сфокусировано на спинальных механизмах действия препарата. В то же время в работе M. Tanabe и соавт. было продемонстрировано супраспинальное действие габапентина, в частности, активация нисходящих бульбоспинальных адренергических проводящих путей [4]. Из нисходящих тормозных норадренергических аксонов, исходящих преимущественно из голубого пятна (locus coeruleus) и прилегающих ядер ствола мозга, в ЗРСМ высвобождается норадреналин. При этом подавляется активность спинальных ноцицептивных нейронов за счет активации α₂ -адренорецепторов.

Периферическое воспаление усиливает вышеуказанные тормозные механизмы и повышает чувствительность спинальных нейронов к нисходящему адренергическому торможению.

Фармакокинетика и метаболизм

Фармакокинетика габапентина имеет дозозависимый характер. После однократного приема перорально 300 и 600 мг биодоступность составляет 60 и 40% соответственно, то есть снижается с увеличением дозы. Препарат практически не связывается белками плазмы (3-5%). Объем распределения составляет около 0,6-0,8 л/кг. После приема 300 мг пиковая плазменная концентрация 2,7 мкг/мл достигается в течение 2-3 ч. Габапентин легко преодолевает ГЭБ. Концентрация в СМЖ составляет от 5 до 35% от плазменной, а в ткани головного мозга - до 80%.

Из побочных эффектов чаще всего отмечают сонливость (около 15,2%), головокружение (10,9%), атаксию (2,6%).

Прегабалин считается более мощным препаратом в сравнении с габапентином, а также имеет более предсказуемый линейный фармакокинетический профиль. Абсорбция быстрая, экстенсивная, пропорциональна назначенной дозе. Недостатком является избыточная седация, возможны умеренно выраженные нарушения зрения, чаще в виде «затуманивания» зрения или транзиторной диплопии. На сегодняшний день абсолютное большинство исследований посвящено использованию габапентина, а не прегабалина в схемах периоперационной ММА. Имеющиеся данные свидетельствуют о приблизительно равной эффективности обоих препаратов и близкой частоте побочных эффектов [5].

Различия между двумя препаратами заключаются не в механизмах их действия, а скорее в разной биодоступности. Абсорбция габапентина осуществляется преимущественно в двенадцатиперстной кишке, в то время как прегабалин абсорбируется на протяжении всего тонкого кишечника. В связи с этим пиковые концентрации прегабалина в плазме достигаются быстрее и имеют большие значения, что клинически характеризуется более выраженным аналгетическим действием, а также более выраженными побочными эффектами. При приеме перорально пиковая плазменная концентрация габапентина достигается приблизительно через 2 ч, прегабалина - через 1 ч. Максимальный уровень в СМЖ достигается позже, например, прегабалина - через 8 ч после приема перорально.

И габапентин, и прегабалин минимально связываются белками плазмы и экскретируются почками практически в неизмененном виде.

Период полувыведения габапентина составляет 4,8-8,7 ч, прегабалина - 5,5-6,3 ч. У пациентов с почечной недостаточностью дозы габапентиноидов необходимо корректировать (табл. 12-1).

Недостатком прегабалина является сложность его хранения, учета и выписывания в клиниках Российской Федерации. С 1 октября 2015 г. препарат подлежит предметно-количественному учету, что обусловлено его большой популярностью у наркозависимых граждан. Теперь прегабалин продается по рецептам формы №148-1/у-88, а аптеки отчитываются за каждый проданный препарат в соответствии с рецептами. Прегабалин должен храниться в деревянных или металлических запирающихся шкафах в соответствии с требованиями Правил хранения лекарственных средств (утверждено приказом Минздравсоцразвития России № 706н от 23.08.2010).

Дозы габапентиноидов, используемые в схемах периоперационного обезболивания

Чаще всего препараты назначают однократно, за 1-2 ч до операции перорально. Поскольку при увеличении дозы биодоступность препарата снижается, особенно актуальным является вопрос выбора оптимальной дозы. В исследовании, выполненном у пациентов, перенесших задний поясничный спондилодез, средняя эффективная аналгетическая доза габапентина составила 21,7 мг/кг, вариации - от 19,9 до 23,5 мг/кг [6]. Согласно данным другого исследования, превентивное (до операции) назначение габапентина в дозе 5 мг/кг у пациентов, перенесших дискэктомию на поясничном уровне, снижало послеоперационную потребность в опиоидах на 35% в течение 24 ч после операции [7]. Различие в дозах, очевидно, объясняется разной травматичностью хирургических вмешательств. Еще в одном исследовании, также выполненном у пациентов, оперированных на позвоночнике (преимущественно, дискэктомии), снижение потребности в морфине на 38% было достигнуто однократным предоперационным приемом габапентина в дозе 16 мг/кг [8].

В уже упоминавшемся исследовании повышение дозы габапентина с 300 до 600-1200 мг усиливало опиоидсберегающий эффект препарата [7]. Не исключено, что доза 300 мг вообще является неэффективной. В частности, по данным некоторых авторов, она не оказывает влияния на интенсивность боли у пациентов, перенесших лапароскопические операции [9].

Назначение 150 мг прегабалина за 1 ч до поясничного спондилодеза и через 12 ч после него оказывало существенно большее влияние на послеоперационную потребность в анальгетиках, чем аналогичное назначение 75 мг препарата [10].

В целом вопрос об оптимальной дозе габапентиноидов, времени и длительности их назначения остается нерешенным. Был предпринят ряд исследований с целью поиска оптимальной дозы габапентина и прегабалина в периоперационный период (табл. 12-2).

Как видно из таблицы, увеличение дозы габапентина до 1200 мг и прегабалина до 300 мг ассоциируется с повышением их эффективности и наоборот. Метаанализ 18 исследований (1224 пациента), в которых прегабалин назначался однократно за 1-2 ч до операции, выявил снижение интенсивности послеоперационной боли в покое при превентивном использовании дозы 300 мг, но не отметил такого эффекта при назначении 75-150 мг [13].

Нет убедительных данных о преимуществах предоперационного применения перед послеоперационным, хотя, исходя из фармакокинетики габапентиноидов, целесообразным представляется их назначение именно за 1-2 ч до операции. Длительность назначения, очевидно, должна определяться травматичностью хирургического вмешательства. Так, A. Fassoulaki и соавт. [14] сообщили о значительном снижении интенсивности болевых ощущений жгучего характера у пациенток, перенесших мастэктомию с аксиллярной лимфодиссекцией, на фоне приема 400 мг габапентина в течение 10 дней (начиная со дня, предшествовавшего операции).

Разделение суточной дозы препарата на несколько приемов способно повысить его эффективность, что обусловлено длительностью периода полувыведения (см. выше).

Экспериментальное и клиническое применение габапентиноидов

В эксперименте на животных введение габапентина, как перорально, так и в желудочки головного мозга, препятствовало развитию гиперчувствительности после повреждения задней лапы в виде разреза длиной 1 см [15]. Этот эффект блокировался интратекальным введением антагонистов α₂ -адренергических рецепторов.

В клинических исследованиях назначение 1200 мг габапентина за 90 мин до операции достоверно повышало содержание норадреналина в СМЖ, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо.

В 2004 г. в обзорной статье J. Dahl и соавт. были проанализированы данные семи исследований, посвященных эффективности назначения габапентина с целью послеоперационного обезболивания [16]. В шести из них было выявлено достоверное снижение потребности пациентов в дополнительном назначении анальгетиков в течение 24 ч после операции. Пациенты, включенные в данные исследования, перенесли абдоминальную или вагинальную гистерэктомию, операции на позвоночнике, радикальную мастэктомию, лапароскопическую холецистэктомию. С тех пор было опубликовано немало работ, подтверждающих аналгетический потенциал габапентина и целесообразность его использования для профилактики и лечения послеоперационной боли.

Помимо прямого аналгетического действия, габапентин обладает способностью предотвращать развитие ОТО, а также устранять уже развившуюся толерантность. В частности, в экспериментальных условиях было продемонстрировано свойство габапентина подавлять развитие антиноцицептивной толерантности к морфину [17].

Целесообразно ли использование габапентиноидов у пациентов, послеоперационное обезболивание которых осуществляется с использованием тех или иных вариантов регионарной аналгезии? В одном из исследований было показано, что назначение 1200 мг габапентина до операции и в течение 2 сут после нее достоверно снижало интенсивность послеоперационной боли у пациентов, оперированных на нижних конечностях, которым проводилась послеоперационная ЭА, в сравнении с теми, кто получал ЭА «в чистом виде» [18]. Скорость введения местного анестетика в эпидуральное пространство была существенно ниже в группе габапентина спустя 24, 48 и 72 ч после операции. Соответственно, у пациентов группы габапентина отмечалась меньшая выраженность моторной блокады и большая удовлетворенность качеством послеоперационного обезболивания.

Сочетание габапентиноидов с регионарной анестезией/аналгезией особенно показано в тех случаях, когда зона действия местного анестетика не перекрывает всей площади вероятного формирования гипер-алгезии. В качестве примера можно привести абдоминальную гистерэктомию, выполненную в условиях общей анестезии с инфильтрацией мягких тканей в области разреза местными анестетиками. Такая методика способствует снижению интенсивности послеоперационной боли и потребности в анальгетиках. Однако развивающаяся после операции механическая гипералгезия во многом обусловлена манипуляциями на брюшине, не защищенной регионарной блокадой. В этой ситуации габапентиноиды за счет центрального действия способны в определенной степени препятствовать формированию зон вторичной гипералгезии и, следовательно, способствовать снижению интенсивности боли.

Актуальным является вопрос комбинированного назначения габапентиноидов с анальгетиками, обладающими иными механизмами действия.

В одной из работ габапентин рассматривается как альтернатива селективному ингибитору ЦОГ-2 рофекоксибу, поскольку назначение обоих препаратов пациенткам, перенесшим абдоминальную гистерэктомию, характеризовалось сходным морфинсберегающим эффектом и снижением интенсивности болевого синдрома [19]. Наилучший же эффект был получен при одновременном использовании габапентина и рофекоксиба, то есть можно говорить о синергизме их действия. С нашей точки зрения, перспективным (и практически неизученным) направлением представляется сочетанное применение габапентина и более мощных по аналгетическому эффекту неселективных НПВС.

Существует ряд обзоров и метаанализов, суммирующих целесообразность использования габапентиноидов для профилактики и лечения острого послеоперационного болевого синдрома.

Метаанализ E. Tiippana и соавт. выявил целесообразность предоперационного однократного назначения габапентина для снижения интенсивности послеоперационной боли и потребности в анальгетиках [20]. В различных исследованиях было установлено, что назначение от 300 до 1200 мг габапентина снижает потребность в морфине от 20 до 60%.

Метаанализ P. Peng и соавт. был посвящен анализу аналгетической эффективности габапентина и выраженности его опиоидсберегающего эффекта [21]. Критериям включения отвечали 18 исследований. В 12 из них использовалась суточная доза 1200 мг. В 11 исследованиях габапентин назначался однократно за 1-2 ч до операции. В подавляющем большинстве случаев был подтвержден опиоидсберегающий эффект габапентина в первые 24 ч после операции (в среднем снижение потребности в опиоидах на 35%), достоверное снижение интенсивности боли в покое на протяжении тех же 24 ч (от 7,2 до 14,3 мм по 100-миллиметровой ВАШ), а также при движении - от 8,2 до 10,2 мм (через 2, 4 и 12 ч после операции).

J.Clivatti и соавт. осуществили анализ всех клинических рандомизированных исследований, выполненных в 2002-2007 гг. и оценивавших влияние габапентина на формирование послеоперационного болевого синдрома [22]. Всего было включено 26 исследований (1020 пациентов). В 17 из них пациенты получали однократную дозу препарата (от 300 до 1200 мг) в интервале от 30 мин до 2 ч перед операцией. В остальных исследованиях препарат назначали за 24 ч до операции и продолжали применять в течение 10 сут. Суточная доза составляла от 1200 до 1800 мг. Значимое снижение интенсивности боли было отмечено у 75% пациентов, получавших габапентин однократно, и 55,6% получавших длительно. Потребление опиоидов было снижено у 82,4% пациентов при однократном приеме и 77,8% при длительном приеме препарата. Из побочных эффектов чаще всего отмечались головокружение и избыточная седация. Их частота при однократном приеме была одинаковой - 5,9%, при многократном она составляла 22,2 и 11,1% соответственно.

Метаанализ Lam и соавт. был посвящен оценке аналгетической эффективности прегабалина в интервале от 2 до 24 ч после операции и влиянию на суточную потребность в морфине при различных хирургических вмешательствах [23]. Не было выявлено различий эффективности между однократным и многократным назначением препарата. Было отмечено достоверное снижение интенсивности боли в покое в течение 24 ч после гинекологических операций, ортопедических операций на конечностях, лапароскопической холецистэктомии (p=0,001-0,003), а также опиоидсберегающий эффект (примерно 30%) при тех же вмешательствах (р=0,002). При кардиоторакальных операциях и вмешательствах на позвоночнике снижение интенсивности боли и потребности в опиоидах на фоне назначения прегабалина наблюдалось только в первые 2 ч после операции.

Данный метаанализ впервые показал, что аналгетический эффект прегабалина имеет процедур-специфический характер. Дозы препарата, использованные в разных исследованиях, варьировали от низких - не более 75 мг, до средних - 100-150 мг и высоких - более 150 мг. Посредством математического анализа не удалось выявить преимущества высоких доз прегабалина над низкими.

Влияние габапентиноидов на формирование хронического послеоперационного болевого синдрома

Важным свойством габапентиноидов является способность снижать частоту формирования ХПБС. ХПБС имеет воспалительный и нейро-патический компоненты. Активация α₂ -дельта-субъединиц потенци-алзависимых кальциевых каналов, являющихся «мишенями» действия габапентиноидов, играет важную роль в механизмах индуцированной повреждением нервных волокон центральной сенситизации. Кроме того, из экспериментальных исследований известно, что препараты данной группы подавляют эктопическую нейрональную активность в поврежденных нервах [24].

Назначение 1200 мг габапентина за 2 ч до резекции щитовидной железы в условиях общей анестезии в сочетании с блокадой шейного сплетения позволило снизить частоту возникновения болевого синдрома через 6 мес после операции с 28% (7 из 25) в группе сравнения до 4% (1 из 25) в основной группе [25]. Болевые ощущения имели нейропатический жгучий характер. Интересно отметить, что в первые 24 ч после операции не было выявлено различий по интенсивности боли и потребности в анальгетиках между группами. Вероятно, это объясняется остаточным эффектом блокады шейного сплетения, препятствовавшей развитию центральной сенситизации. На этом фоне ранний антигипер-алгезивный эффект габапентина оказался «замаскированным».

В другом исследовании изучали возможность предупреждения развития как острого, так и хронического постмастэктомического болевого синдрома при помощи ММА, включающей 400 мг габапентина вечером накануне операции, а затем через каждые 6 ч до 8-х послеоперационных суток, а также нанесение крема Эмла^♠ вокруг операционной раны в течение 3 сут и орошение элементов плечевого сплетения в подмышечной области 10 мл 0,75% ропивакаина во время операции [26]. В группе ММА требуемые дозы анальгетиков в послеоперационном периоде были приблизительно в два раза ниже, чем в группе сравнения. Хронические болевые ощущения через 3 мес после операции отмечали в основной группе 46% пациенток после секторальной резекции железы и 44% после мастэктомии, в группе сравнения - 82 и 80% соответственно. Через 6 мес после операции средняя частота хронической боли в основной группе составляла 30%, в группе сравнения - 57%.

Однако есть и негативные данные. У пациенток, перенесших абдоминальную гистерэктомию, назначение 1200 мг габапентина за 1 ч до операции, а затем в той же дозе однократно в течение 2 сут не привело к снижению частоты появления болевых ощущений (4-8%) в течение 3 мес наблюдения в сравнении с контрольной группой [19].

L.Nikolajsen и соавт. исследовали влияние 30-суточного назначения габапентина (3 раза в сутки) на развитие постампутационного болевого синдрома у 46 пациентов, перенесших ампутации нижней конечности по поводу окклюзирующего сосудистого заболевания [27]. Суточную дозу препарата плавно увеличивали с 300 мг в первые дни до 2400 мг к 13-15-м суткам. Не было выявлено влияния габапентина на частоту возникновения фантомной боли и боли в культе.

Что касается прегабалина, известны данные исследования, выполненного у 240 пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава и получавших перед операцией 300 мг прегабалина или плацебо, а затем 150 мг 2 раза в сутки в течение первых 10 дней и 50 мг 2 раза в сутки в течение последующих 10-14 дней [28]. Среди пациентов, получавших прегабалин, был больше объем движений в оперированном суставе в течение 30 сут наблюдения, ни у одного из пациентов не имелось симптомов ХПБС, в то время как в группе сравнения частота ХПБС составляла 8,7 и 5,2% на этапах наблюдения 3 и 6 мес соответственно.

В то же время существует целый ряд исследований, не выявивших положительного влияния периоперационного назначения габапентиноидов на формирование ХПБС после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [29], кесарева сечения [30], эндоскопической тиреоидэктомии [31]. В этих исследованиях суточные дозы габапентина варьировали от 600 до 2400 мг, прегабалина - от 300 до 450 мг. Длительность назначения препаратов в большинстве исследований не превышала 1-5 дней и лишь в одном достигала 30 дней [27].

Таким образом, накопленные на сегодняшний день доказательства позволяют рекомендовать назначение габапентина в дозе 1200 мг или прегабалина в дозе 300 мг не позднее чем за 2 ч до начала операции пациентам с высоким риском развития интенсивного острого послеоперационного болевого синдрома (опиоидзависимые пациенты, пациенты, перенесшие торакотомию, ампутацию конечности, и т.д.). Оптимальная длительность назначения в послеоперационный период пока не определена. Однако, ориентируясь на положительные результаты исследования Buvanendran [28], можно рекомендовать применение габапентина 600 мг 3 раза в сутки или прегабалина 150 мг 2 раза в сутки в течение не менее 14 дней.

С учетом того факта, что максимальная концентрация прегабалина в СМЖ достигается через 8 ч после перорального приема, а габапентина - через 4-6 ч, можно предположить целесообразность более раннего назначения этих препаратов - вечером накануне операции, а не за 2 ч до нее.

Габапентиноиды могут быть использованы не только для профилактики, но и для лечения сформировавшегося ХПБС. Постторакотомический болевой синдром является серьезной медицинской проблемой, поскольку частота его возникновения может достигать 50-70%. Чаще всего боль имеет ноющий характер, но у 5% пациентов характеризуется как «интенсивная» и «инвалидизирующая». Через год после перенесенной операции болевые ощущения сохраняются более чем у 40% пациентов. Даже после торакоскопических операций, считающихся минимально инвазивными, стойкие (несколько лет) дискомфортные болевые ощущения испытывают до 63% пациентов. Межреберная невралгия является одним из основных компонентов болевого синдрома, развившегося после травмы или хирургического вмешательства на органах грудной клетки.

В исследование A. Sihoe и соавт. были включены 22 пациента, перенесших торакоскопические операции, 8 - торакотомию, 3 - срединную стернотомию, 12 - закрытую травму грудной клетки [32]. Средняя длительность болевого синдрома до начала лечения составляла 5,7 мес, средняя длительность назначения габапентина - 21,9 недели (от 1 до 68). Побочные явления - легкая сонливость и головокружение - были отмечены у 18 пациентов (40%). Лишь трем из них (6,7%) пришлось отменить габапентин. В результате лечения габапентином 33 пациента (73,3%) отметили существенное снижение интенсивности боли. У 42,2% пациентов интенсивность боли снизилась на 50%. Наиболее отчетливый эффект наблюдали у пациентов с исходно высоким уровнем интенсивности боли.

Полагают, что габапентин при использовании его в виде разовой дозы не оказывает влияния на развитие ХПБС после торакотомии, независимо от того, была эта доза назначена до или после операции. Прегабалин имеет более выгодный фармакокинетический профиль (биодоступность разовой дозы - не менее 90%), что позволяет рассматривать его в качестве более перспективного препарата для профилактики ХПБС.

В одном из исследований 45 пациентов, перенесших плановую торакотомию, были разделены на 3 группы [33]. Пациенты 1-й и 2-й групп получали по 75 мг прегабалина 2 раза в сутки, начиная с вечера накануне операции и заканчивая 5-ми сутками после операции. Пациентам 2-й группы дополнительно осуществлялась инфузия в рану 0,75% ропи-вакаина со скоростью 5 мл в час через установленный катетер в течение 48 ч после операции. 3-я группа получала плацебо. Интенсивность боли по ВАШ была наименьшей в группе прегабалина в сочетании с инфузией местного анестетика в рану как в покое, так и при кашле. Потребность в морфине (КПА) в группе плацебо составяла 49±11 мг, в группе прегабалина - 33±10 мг, в группе прегабалина с ропивакаином - 28±11 мг (p <0,05). На фоне применения прегабалина было отмечено несколько случаев диплопии, эта симптоматика исчезала после отмены препарата.

Через 3 мес боль хронического характера отмечали 12 пациентов из группы плацебо, один пациент из группы прегабалина жаловался на легкие болевые ощущения, не было отмечено ни одного случая ХПБС в группе прегабалин + ропивакаин. Боль нейропатического характера (>4 по опроснику DN4) была диагностирована у 10 пациентов группы плацебо (66%), ни одного такого случая не было в группах 1 и 2.

Влияние габапентиноидов на течение периоперационного периода

Влияние габапентиноидов на течение периоперационного периода не имеет прямого отношения к их аналгетическому эффекту, однако является привлекательным «бонусом» при рассмотрении возможностей использования этих препаратов. Все работы по данному вопросу посвящены использованию габапентина и свидетельствуют о том, что препарат обладает рядом позитивных эффектов, повышающих целесообразность его применения в периоперационном периоде.

В частности, он снижает предоперационную тревожность в сравнении с плацебо, хотя и уступает по этому эффекту бензодиазепинам. Назначенный за 2 ч до артроскопической пластики крестообразной связки, препарат уменьшил предоперационный уровень тревожности с 68 мм в контрольной группе (по 100-миллиметровой ВАШ) до 28 мм [34].

Весьма интересной (и одновременно труднообъяснимой) является способность габапентина нивелировать гемодинамический ответ на ларингоскопию и интубацию трахеи, продемонстрированная в двух рандомизированных исследованиях. В одном из них назначение габапентина в суточной дозе 1600 мг (разделенной на 4 приема с 6-часовым интервалом) за день до операции достоверно снижало выраженность прессорной реакции в ответ на интубацию у пациенток, перенесших абдоминальную гистерэктомию [35]. Было отмечено достоверно меньшее повышение (p <0,004) систолического и диастолического АД в течение первых 10 мин после интубации трахеи у пациенток, получавших габапентин, по сравнению с получавшими плацебо. Однако препарат не оказывал влияния на изменения ЧСС. В другом исследовании пациенты получали 400 или 800 мг габапентина однократно за 1 ч до операции. На фоне приема 800 мг препарата отметили достоверно меньшее повышение среднего АД и ЧСС (p <0,005) в ответ на интубацию по сравнению с пациентами контрольной группы [36] и теми, кто получал 400 мг.

Предоперационное назначение габапентина облегчало раннюю послеоперационную разработку коленного сустава (особенно сгибание) после пластики передней крестообразной связки [34].

В целом можно сказать, что габапентин оказывает опосредованное положительное влияние на послеоперационную реабилитацию пациентов. Так, у пациенток, перенесших абдоминальную гистерэктомию, на фоне приема габапентина достоверно повышалась пиковая скорость выдоха в течение 1-х и 2-х суток в сравнении с теми, кто получал плацебо [37]. Периоперационное назначение габапентина значительно увеличивало форсированную жизненную емкость легких, а также пиковую скорость выдоха спустя 24 и 48 ч после торакотомии [38]. Насыщение капиллярной крови кислородом в первые 24 ч после операции было достоверно выше у пациентов, получавших габапентин, в сравнении с теми, кто получал плацебо.

Есть данные о том, что габапентин способствует сокращению сроков пареза кишечника после операций на органах нижнего этажа брюшной полости, в частности, после абдоминальной гистерэктомии [19]. Механизмы данного эффекта не изучены.

Способность габапентина снижать частоту и выраженность тошноты впервые была выявлена у пациентов, которым проводилась химиотерапия. Предполагаемым механизмом является подавление активности нейротрансмиттера тахикинина. Определенную роль играет и опиоидсберегающий эффект.

У 250 пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию, назначение 600 мг габапентина за 2 ч до операции [39] достоверно снижало частоту ПОТР в сравнении с пациентами, которые получали плацебо (37,8 и 60% соответственно). Снижение частоты ПОТР было отмечено и в ряде исследований, посвященных изучению влияния габапентина на послеоперационную боль [40].

Еще одной серьезной проблемой периоперационного периода является развитие делирия. В США периоперационный делирий ежегодно регистрируется более чем у 2 млн госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста. Отечественная статистика нам не известна, да и вряд ли она существует. В исследовании J. Leung и соавт. изучали влияние предоперационного (за 1-2 ч) и послеоперационного (в течение 3 сут) назначения 900 мг габапентина на развитие делирия у пациентов, перенесших вмешательства на позвоночнике [41]. В группе габапентина не было отмечено ни одного случая делирия, в группе плацебо - у 5 пациентов из 12 (42%). Механизм действия препарата и в данном случае непонятен. Отчасти его можно объяснить опиоидсбере-гающим эффектом. Опиоидная аналгезия, как известно, является фактором риска развития послеоперационного делирия.

Назначение габапентина может быть целесообразным и для устранения дискомфорта, обусловленного катетеризацией мочевого пузыря и являющегося достаточно частой жалобой. В основном пациентов беспокоят постоянные императивные позывы к мочеиспусканию. Назначение 600 мг габапентина за 1 ч до операции позволяло снизить частоту дискомфортных ощущений с 80% в группе сравнения до 50% у пациентов, перенесших плановую чрескожную нефролитотомию [42]. Габапентин способен подавлять периферическую сенситизацию за счет снижения активности афферентных С-волокон. Кроме того, он снижает гиперактивность детрузора за счет модуляции афферентного входа из мочевого пузыря и подавления возбудимости сакрального рефлекторного центра. Центральное действие габапентина проявляется снижением сенситизации нейронов ЗРСМ. Очевидно, вышеописанный комплексный механизм действия препарата и позволяет уменьшить ощущения дискомфорта при катетеризации мочевого пузыря.

Для полноценной оценки комплексного влияния габапентина на послеоперационную реабилитацию пациентов, без сомнения, необходимы дополнительные крупномасштабные исследования.

Заключение

Мы далеки от того, чтобы рассматривать габапентиноиды в качестве идеальных компонентов схем ММА. Более того, в инструкции к препаратам купирование послеоперационной боли не значится среди показаний. Однако показанием к их применению является лечение нейропатической боли, а нейропатический компонент, как указывалось выше, зачастую представлен в структуре послеоперационной боли. В США габапентин является рекордсменом среди 160 наиболее часто назначаемых препаратов по принципу «off label», то есть вне показаний, указанных в инструкции.

Совокупность накопленных на сегодняшний день научных данных позволяет рекомендовать применение габапентина в дозах 900-1200 мг и прегабалина в дозах не менее 300 мг за 1-2 ч до кожного разреза при операциях с высоким риском возникновения нейропатического компонента в структуре послеоперационного болевого синдрома (ампутация, торакотомия, лапароскопическая холецистэктомия, паховое грыжесечение и т.д.).

Список литературы

Дексмедетомидин (Дексдор^♠ ), селективный агонист α₂ -адрено-рецепторов, в настоящее время достаточно широко используется в клинической практике в качестве препарата для седации в отделениях реанимации и интенсивной терапии, а также как средство первой линии для купирования послеоперационного делирия.

Однако накопленные на протяжении последних пяти лет данные позволяют рассматривать дексмедетомидин как перспективный компонент схем мультимодальной анестезии и послеоперационной аналгезии, то есть существенно расширить возможности его применения [1-3].

В данной ситуации уместна аналогия с клонидином (Клофелином^♠ ), классическим агонистом α₂ -адренорецепторов, обладающим седативными и аналгетическими свойствами, который долгие годы использовался в анестезиологии в качестве адъюванта общей и регионарной анестезии.

Данные доказательной медицины, подтверждающие эффективность применения дексмедетомидина в схемах ММА

Приведенная рекомендация не разделяет два препарата этой группы, однако селективность дексмедетомидина в отношении α₂ - адренорецепторов в 8 раз превышает аналогичный показатель клонидина, что характеризует его как более эффективный и, безусловно, более безопасный препарат. В связи с этим дальше речь пойдет только о дексмедетомидине.

Основные свойства дексмедетомидина

Дексмедетомидин характеризуется симпатолитическим, седативным и аналгетическим свойствами, которые реализуются: 1) через подавление активности протеинкиназы А и последующего фосфорилирования; 2) активацию калиевых каналов и гиперполяризацию плазматических мембран; 3) подавление активности аденилатциклазы; 4) ограничение нейрональной электрической активности с одновременным угнетением функции потенциалозависимых кальциевых ионных каналов.

Дексмедетомидин оказывает седативный эффект за счет активации центральных пре- и постсинаптических α₂ -рецепторов голубого пятна, расположенного в стволе головного мозга. При этом состояние медикаментозной седации близко по своим характеристикам к физиологическому сну с достаточно быстрым пробуждением пациента. Дексмедетомидин практически не влияет на функцию дыхания, что особенно важно для пациентов групп высокого риска: морбидное ожирение, пациенты с трудными дыхательными путями и т.д.

Способность растворяться в жирах выше в 3,5 раза в сравнении с клонидином, что определяет более легкое проникновение препарата через липопротеиновые оболочки нейронов. Дексмедетомидин хорошо связывается с белками плазмы (94%). Период полувыведения составляет около 2 ч (у клонидина - 12-16 ч), при этом элиминация не зависит от состояния функции почек.

Механизмы аналгетического действия дексмедетомидина

Аналгетический эффект дексмедетомидина, как и седативный, обусловлен его воздействием на рецепторы голубого пятна. Результатом является ограничение передачи ноцицептивных стимулов (трансмиссии) через нейроны ЗРСМ [5]. Дексмедетомидин усиливает высвобождение ацетилхолина в спинальных интернейронах, что ведет к увеличению синтеза оксида азота, также вовлеченного в механизмы модуляции ноцицепции [6].

Помимо этого, дексмедетомидин оказывает антиноцицептивное действие, препятствуя развитию гипералгезии за счет подавления активации микроглиальных клеток [7], а также снижения активности киназы в ЗРСМ, которая повышается в ответ на тканевое повреждение [8].

За счет воздействия на α₂ -адренорецепторы, расположенные на пресинаптической мембране, препарат подавляет высвобождение норадреналина, что вызывает гиперполяризацию мембран, препятствуя передаче ноцицептивных стимулов в кору головного мозга [9, 10].

Кроме того, дексмедетомидин способен оказывать влияние на периферическую нервную систему, вызывая дозозависимое подавление активности ноцицептивных С-волокон и Аα-волокон [11].

Существует несколько объяснений длительного аналгетического эффекта, достигаемого даже однократным введением препарата. Во-первых, в отличие от седативного действия дексмедетомидина, аналгетический механизм реализуется посредством иных, α₂ -адренорецептор-опосредованных нисходящих тормозных механизмов. Во-вторых, весьма вероятно, что препарат усиливает и пролонгирует эффект других, параллельно назначаемых анальгетиков [12].

Снижение интенсивности послеоперационной боли посредством интраоперационного введения дексмедетомидина

В значительном количестве исследований доказана способность интраоперационного введения дексмедетомидина снижать интенсивность послеоперационного болевого синдрома, уменьшать потребность в опиоидных анальгетиках и, соответственно, количественно связанных с их назначением побочных эффектов.

Нагрузочная доза 1 мкг/кг с последующей инфузией со скоростью 0,7 мкг/кг в час, начатой за 15 мин до индукции общей анестезии, является эффективной методикой предотвращения формирования гипер-алгезии, индуцированной введением опиоидных анальгетиков короткого действия [13].

Имеются данные о целесообразности включения дексмедетомидина в схемы анестезии при отдельных типах хирургических вмешательств.

Так, нагрузочная доза 1 мкг/кг (инфузия в течение 10 мин) с последующей инфузией со скоростью 0,5 мкг/кг в час, прекращенной за 30 мин до окончания операции, снижала интенсивность боли как в покое, так и при кашле в течение 24 ч у пациентов, перенесших торакотомию, а также характеризовалась опиоидсберегающим эффектом [14].

При открытых или лапароскопических колопроктологических операциях болюсная доза 1 мкг/кг с последующей инфузией 0,5 мкг/кг в час снижала интенсивность боли в покое на протяжении 1-48 ч после вмешательства, но не вызывала опиоидсберегающего эффекта и не оказывала влияния на длительность пребывания в клинике [15]. В другом исследовании пациенты, перенесшие открытую гемиколонэктомию в условиях анестезии пропофолом-ремифентанилом-дексмедетомидином, имели меньшую потребность в морфине, более низкие оценки интенсивности послеоперационной боли и характеризовались более быстрым послеоперационным восстановлением [16].

Было отмечено позитивное влияние дексмедетомидина на интенсивность боли после гистерэктомии [17]. Авторы этого исследования предложили сочетать внутривенную инфузию лидокаина 1,5 мг/кг болюс + последующая инфузия 1,5 мг/кг в час с введением дексмедетомидина - 0,5 мкг/кг болюс + последующая инфузия 0,4 мкг/кг в час для оптимизации эффекта.

При радикальной мастэктомии одиночная доза дексмедетомидина 0,5 мкг/кг, введенная за 5 мин до окончания операции, снижала потребность в трамадоле в течение 24 ч [18].

Интраоперационная инфузия дексмедетомидина со скоростью 0,01-0,02 мкг/кг в минуту снижала послеоперационную потребность в опиоидных анальгетиках у пациентов, оперированных на позвоночнике [19].

Назначение дексмедетомидина удлиняет послеоперационный эффект регионарной аналгезии. Однократное внутривенное введение 0,5 или 1 мкг/кг дексмедетомидина пациентам, оперированным в условиях СА бупивакаином, удлиняло время двухcегментарной регрессии (92,5±30,7 vs 57,6±3,2 мин) и длительность моторного блока (132,9±43,4 vs 98,8±34,1 мин) [20].

Анализ семи исследований (всего 364 пациента) показал, что внутривенная инфузия препарата у пациентов, оперированных в условиях СА, приводила к увеличению продолжительности сенсорного блока примерно на 34%, моторного блока - на 17, времени первого требования анальгетика после операции - не менее чем на 53% [21]. Сочетание СА и дексмедетомидина в 3,7 раза повышало частоту развития транзи-торной брадикардии, но не увеличивало значимо частоту гипотензии, по сравнению с пациентами, которым проводилась «чистая» СА.

Внутривенное и периневральное введение дексмедетомидина пациентам, которым была выполнена блокада плечевого сплетения, достоверно снижало интенсивность боли и потребность в анальгетиках в течение первых 8 ч после операции, без пролонгации моторного блока [22].

Помимо всего прочего, дексмедетомидин могут назначать после операции в режиме КПА как в моновиде [23], так и в комбинации с опиоидными анальгетиками [24].

Имеются данные ряда метаанализов, изучавших влияние интра-операционного введения дексмедетомидина на интенсивность послеоперационного болевого синдрома в целом. Метаанализ Le Bot и соавт. заключил, что интраоперационное использование дексмедетомидина существенно снижает послеоперационную потребность в морфине, умеренно снижает интенсивность боли, а также уменьшает частоту ПОТР в первые 24 ч после операции [2]. Другой метаанализ (9 иследо-ваний, 492 пациента) оценивал интенсивность боли через 1, 2, 4, 24 и 48 ч после операции у пациентов, которым вводился дексмедетомидин или плацебо [25]. На всех этапах исследования пациенты, получавшие дексмедетомидин, имели более низкие оценки интенсивности болевого синдрома. В 1-й час после операции средняя интенсивность боли снижалась на 1,6 балла по цифровой рейтинговой шкале. Наилучшие результаты (различие на 2 балла) были отмечены в исследованиях, использовавших методику болюс + последующая инфузия (болюс 1 мкг/кг + инфузия от 0,5 до 1 мкг/кг в час), по сравнению с теми, которые использовали указанные способы введения по отдельности. Наибольшая эффективность аналгетического эффекта дексмедетомидина была отмечена при определенных типах операций, в частности, при дискэктомии (различие в интенсивности боли на 4,2 балла).

У всех пациентов, получавших дексмедетомидин, была отмечена сниженная послеоперационная потребность в морфине. При этом различие в потребности увеличивалось с 3,22 мг на этапе 1 ч до 17 мг на этапе 24 ч и 39,22 мг на этапе 48 ч.

И, наконец, метаанализ 2016 г., включивший шесть исследований (402 пациента, перенесших операции на органах брюшной полости), пришел к выводу, что интраоперационное применение дексмедетомидина снижает потребность в дополнительном назначении опиоидных анальгетиков после операции, но существенно не влияет на интенсивность послеоперационной боли в 1-е сутки после операции [26].

Таким образом, препарат может рассматриваться как перспективный компонент схем мультимодальной послеоперационной аналгезии.

Необходимо отметить, что далеко не все авторы согласны с утверждением о том, что оптимальный эффект достигается при сочетании нагрузочной дозы препарата с последующей инфузией. Так, J.-N. Zhao и соавт. изучали влияние двух схем назначения дексмедетомидина (с нагрузочной дозой 1 мкг/кг и без нее, инфузия 0,4 мкг/кг в час) на послеоперационную потребность в морфине у пациентов с сочетанной травмой [27]. Установлено, что послеоперационный морфинсберегающий эффект был одинаково выражен в группах с нагрузочной дозой и с непрерывной инфузией без нагрузочной дозы, однако в первом случае была выше частота брадикардии.

Отсутствие различий по опиоидсберегающему эффекту между пациентами, получившими нагрузочную дозу, и теми, кому проводилась только инфузия, вероятно, объясняется значительной длительностью операций в данном исследовании (более 4 ч). При этом эффект нагрузочной дозы к концу операции существенно ослабевал (период полувыведения примерно 2 ч), а у пациентов, которым проводилась инфузия, достигалась эффективная плазменная концентрация препарата.

Дексмедетомидин как адъювант многокомпонентной анестезии

Свойства дексмедетомидина позволяют рассматривать его как перспективный компонент схем общей анестезии. В ряде ситуаций (при многих лапароскопических операциях, в хирургии морбидного ожирения, у пациентов, страдающих наркотической зависимостью) включение препарата в схемы периоперационного обезболивания позволяет реализовать достаточно популярную в последнее время концепцию безопиоидной анестезии, которая позволяет существенно ускорить послеоперационную реабилитацию, а также избежать ряда серьезных осложнений раннего послеоперационного периода.

Влияние дексмедетомидина на интраоперационные дозы гипнотиков

Существует масса свидетельств тому, что препарат снижает интра-операционную потребность в анестетиках [6, 12, 28].

Даже однократное введение дексмедетомидина 0,5 мг/кг перед индукцией анестезии достоверно снижает требуемые дозы тиопентала и пропофола [29].

Непосредственно во время операции использование дексмедетомидина в качестве компонента общей анестезии позволяет уменьшить требуемые дозы севофлурана и пропофола примерно на 25% (табл. 13-1).

Cогласно данным, полученным П.А. Волковым и соавт., включение в схему анестезии при лапароскопических операциях дексмедетомидина (нагрузочная доза - 1 мкг/кг, инфузия - 0,2-0,5 мкг/кг в час) позволило снизить минимальную альвеолярную концентрацию (МАК) севофлурана для поддержания BIS-индекса 25-50 в 2 раза - с 1,2±0,23 в контрольной группе до 0,6±0,05 [1].

В исследовании Le Guen [34] доза пропофола, необходимая для поддержания медикаментозного сна, на фоне инфузии дексмедетомидина была ниже на 29%, в то время как ремифентанилсберегающего эффекта не наблюдали. В то же время во многих других исследованиях был отмечен отчетливый опиоидсберегающий эффект препарата.

Опиоидсберегающий эффект дексмедетомидина во время анестезии

В вышеупомянутом исследовании П.А. Волкова расход фентанила в группе дексмедетомидина был в 2 раза ниже по сравнению с контрольной группой - 0,061±0,0286 мкг/кг в минуту vs 0,126±0,0593 мкг/кг в минуту [1].

Опубликованный в 2015 г. метаанализ (18 исследований, 1225 пациентов) показал, что интраоперационное введение дексмедетомидина достоверно снижает потребность в опиоидных анальгетиках на протяжении операции, р <0,0001 [2]. В то же время известны данные исследования, в которое были включены женщины, оперированные в условиях анестезии пропофолом и дексмедетомидином, не выявившего опиоидсберегающего эффекта [35]. Объяснением этого факта, возможно, служат данные еще одного исследования, обнаружившего более выраженный морфинсберегающий эффект у пациентов мужского пола (0,4 мг/кг в течение 24 ч), по сравнению с женщинами (0,6 мг/кг в течение 24 ч) [36].

Безопиоидная анестезия

Дексмедетомидин является препаратом выбора для безопиоидной ТВА, популярной, в частности, в бариатрической хирургии, где он используется в сочетании с пропофолом и кетамином [37], а также при операциях на позвоночнике (в комбинации с пропофолом) [38].

В Российской Федерации значительный опыт безопиоидной анестезии при хирургическом лечении морбидного ожирения (в основном, лапароскопическая продольная резекция желудка) накоплен в московском Центре эндохирургии и литотрипсии [39]. У пациентов данной категории (индекс массы тела 48±5,3 кг/м² ) осуществляют интраоперационную инфузию смеси, содержащей 600 мг лидокаина, 50 мг кета-мина, 100 мкг дексмедетомидина и 5 г магния сульфата со скоростью 1-1,3 мл/кг тощей массы тела в час. 100 мкг фентанила вводится только во время индукции анестезии. Данная методика обеспечивает стабильность гемодинамики во время операции и позволяет активизировать пациентов (вставать и ходить по палате) через 4-5 ч после нее. Ранняя активизация жизненно необходима для пациентов, страдающих морбидным ожирением.

В Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина разработана и успешно применяется методика безопиоидной анестезии при онкохирургических вмешательствах в области головы и шеи [40]. Методика предусматривает инфузию дексмедетомидина со скоростью 3 мкг/кг в час и 1% лидокаина 4,5 мг/кг в час, которую начинают за 20-30 мин до интубации трахеи. Нагрузочная доза дексмедетомидина - 1 мг/кг, лидокаина - 1,5 мг/кг. Индукция анестезии осуществляется пропофолом, поддержание анестезии - ингаляцией севофлурана 1-1,5 МАК. Во время операции продолжается инфузия дексмедетомидина 0,7-1 мкг/кг в час и лидокаина 1-1,5 мг/кг в час. Введение дексмедетомидина прекращается за 49,6±12 мин до окончания операции. Предложенная методика позволяет осуществить фибро-оптическую интубацию трахеи (или трахеостомию) при сохраненном самостоятельном дыхании пациента. Кроме того, исключение из схемы анестезии опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов способствует быстрому пробуждению пациентов, без признаков остаточной седации и угнетения дыхания. Всех пациентов экстубируют в операционной.

Эти же авторы представили опыт применения вышеописанной схемы безопиоидной анестезии при удалении гигантской парафарингеальной опухоли у пациента с наркотической зависимостью [41]. Количество наркозависимых пациентов хирургических клиник, к сожалению, растет с каждым годом. Анестезиологическое обеспечение таких пациентов представляется нам еще одним перспективным направлением использования схем безопиоидной анестезии и послеоперационной аналгезии.

Прочие позитивные эффекты периоперационного применения дексмедетомидина

Помимо вышеупомянутых способностей дексмедетомидина снижать интраоперационную потребность в анестетиках, а также периоперационные дозы анальгетиков, препарат обладает рядом позитивных свойств, повышающих привлекательность его использования в качестве компонента схем анестезии и послеоперационной аналгезии.

Гемодинамический ответ на ларингоскопию и интубацию

Однократное введение дексмедетомидина 0,5 мкг/кг во время индукции подавляет гемодинамический ответ на интубацию у пожилых пациентов, получающих антигипертензивную терапию [42].

Снижение дискомфорта, связанного с катетеризацией мочевого пузыря

Нагрузочная доза 1 мкг/кг с последующей инфузией 0,5 мкг/кг в час устраняет дискомфорт, связанный с нахождением катетера в мочевом пузыре, не вызывая побочных эффектов [43].

Системный противовоспалительный эффект дексмедетомидина

Получены данные о том, что инфузия дексмедетомидина со скоростью 0,5 мкг/кг в час при лапароскопической холецистэктомии снижает выраженность воспалительного компонента хирургического стресс-ответа [44]. В момент окончания операции, а также через 60 мин после нее концентрация в плазме ИЛ-1, ИЛ-10 и ФНО была достоверно ниже в группе дексмедетомидина. В 1-е сутки после операции в этой же группе был ниже уровень С-реактивного белка и количество лейкоцитов. Таким образом, дексмедетомидин модулировал как интра-, так и послеоперационный системный воспалительный стресс-ответ.

Предполагают несколько механизмов системного противовоспалительного действия дексмедетомидина. Одним из них, вероятно, является модуляция продукции цитокинов макрофагами и моноцитами в острой фазе стресс-ответа [45]. Снижение плазменной концентрации провоспалительных цитокинов, в свою очередь, ограничивает продукцию белков острой фазы и хемотаксис клеток воспаления. Дексмедетомидин обладает органопротективными эффектами, в частности, подавляет клеточный апоптоз, играющий существенную роль в патогенезе сепсиса [46]. Кроме того, стимуляция α₂ -адренорецепторов усиливает фагоцитарную активность макрофагов, увеличивая, таким образом, бактериальный клиренс.

Есть мнение, что противовоспалительный эффект дексмедетомидина может быть связан с его центральным симпатолитическим действием, что приводит к относительному усилению холинергического противовоспалительного влияния [47].

В 2015 г. были опубликованы результаты метаанализа, включившего 15 исследований, 641 пациента, в которых изучался системный противовоспалительный эффект интраоперационного введения дексмедетомидина [48]. Было отмечено достоверное снижение плазменной концентрации медиаторов воспаления: интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-8, а также ФНО. Интересно отметить, что ряд исследователей связывает системный противовоспалительный эффект дексмедетомидина со снижением частоты послеоперационной когнитивной дисфункции [49, 50].

Ускорение послеоперационной реабилитации

Имеется ряд исследований, свидетельствующих о том, что даже однократное введение дексмедетомидина способствует ускорению послеоперационной реабилитации пациентов [18, 51].

В ряде работ показано позитивное влияние дексмедетомидина на профиль послеоперационной реабилитации пациентов, объективизированное при помощи шкалы QoR-40. На 3-и сутки после абдоминальной гистерэктомии показатели этой шкалы были выше у пациенток, которым проводилась анестезия пропофолом-ремифентанилом-дексмедетомидином, по сравнению с пациентками, которые получали только пропофол-ремифентанил [52]. Соответственно, ниже были оценки, определяющие степень послеоперационной астении.

Сходные наблюдения были сделаны через 24 ч после ЛОР-операций [51], через 24 и 48 ч после видеоассистированных торакоскопических операций [53].

Профилактика послеоперационной когнитивной дисфункции

По данным метаанализа Li и соавт. (20 исследований, 2612 пациентов), использование дексмедетомидина во время операции ассоциируется с достоверно более низкой (p=0,0002) частотой послеоперационной когнитивной дисфункции [54]. Позднее эти данные были подтверждены еще одним метаанализом, выполненным у пациентов пожилого и старческого возраста (13 исследований, 1347 пациентов), о чем свидетельствовали более высокие оценки по шкале MMSE в 1-е сутки после операции [55].

Кроме того, снижение частоты послеоперационной когнитивной дисфункции было показано у пациентов с исходными сенильными нарушениями (частота 9,2% в группе дексмедетомидина и 21,3% в группе сравнения) [49].

Побочные эффекты дексмедетомидина

Когда заходит речь об интраоперационном применении агонистов α₂ -адренорецепторов, неизменно возникают вопросы безопасности (особенно у врачей, имеющих опыт работы с клонидином). Прежде всего, появляются опасения негативного влияния препаратов этой группы на гемодинамический профиль.

Гемодинамические побочные эффекты

Низкие дозы дексмедетомидина (0,25-0,5 мкг/кг) снижают АД, в то время как более высокие оказывают двухфазное действие. Вначале наблюдается транзиторное повышение АД, очевидно, за счет периферической вазоконстрикции. Вслед за этим происходит снижение АД вследствие периферического и центрального симпатолитического действия препарата. Возникновение брадикардии объясняется несколькими механизмами: барорефлексом в ответ на транзиторное повышение АД, снижением симпатического тонуса, обусловленным центральными механизмами, а также повышением тонуса блуждающего нерва.

Частота гипотензии и брадикардии вариабельна и может достигать 42% [56]. Ретроспективный анализ базы данных, включившей 15 656 пациентов, перенесших некардиохирургические операции, показал, что пациенты, получавшие дексмедетомидин во время операции, нуждались во введении норадреналина и атропина чаще, в сравнении с теми, кому препарат не вводился (23 и 15% соответственно, p <0,0001) [57].

Согласно данным метаанализа A. Schnabel и соавт., главным побочным эффектом интраоперационного применения дексмедетомидина является брадикардия [25]. Каждый 6-й пациент, получавший препарат, нуждался в фармакотерапии брадикардии во время операции, то есть назначении атропина. В то же время различия в частоте возникновения клинически значимой гипотензии между группами дексмедетомидина и плацебо были недостоверными.

Описано несколько случаев, когда индуцированная введением дексмедетомидина брадикардия приводила к остановке сердечной деятельности. Факторами риска считают пациентов пожилого и старческого возраста, пациентов с атриовентрикулярной блокадой, пациентов, получающих препараты с отрицательным хронотропным эффектом, пациентов с некорригированной гиповолемией, а также пациентов, которым проводится спинальная или эпидуральная анестезия.

В то же время метаанализ Biccard продемонстрировал улучшение кардиальных исходов на фоне интраоперационного введения дексмедетомидина, в частности, снижение частоты острого инфаркта миокарда, а также ишемии миокарда [58]. При этом клинически значимая гипо-тензия наблюдалась у 26% пациентов, брадикардия - у 17%.

Позитивный эффект препарата также был показан у 1134 пациентов, перенесших АКШ, 568 из них получали дексмедетомидин [59]. Основным результатом явилось снижение ранней послеоперационной летальности в группе дексмедетомидина - 1,23 vs 4,59%, снижение 30-суточной летальности - 1,76 vs 5,12%, а также одногодичной летальности - 3,17 vs 7,95%. Кроме того, снижался риск осложнений в целом 47,2 vs 54,0%, а также частота развития послеоперационного делирия - 5,5 vs 7,4%.

Существует некое противоречие между нежелательными кардиоваскулярными эффектами препарата и его положительным влиянием на лечение пациентов с кардиальной патологией. Существующие рекомендации предлагают остановить инфузию дексмедетомидина сразу же после развития брадикардии, а также принять незамедлительные меры по ее коррекции.

Принципиальным моментом в отношении профилактики гипотензии является исключение из схемы анестезии болюсной (нагрузочной) дозы дексмедетомидина. В частности, показано, что непрерывная инфузия препарата (0,4 мкг/кг в час) без нагрузочной дозы не вызывала гемодинамических изменений у пациенток, перенесших абдоминальную гистерэктомию в условиях анестезии пропофолом-дексмедетоми-дином-ремифентанилом [52].

Заключение

Таким образом, сегодня имеются убедительные данные (убедительные в том числе с позиций доказательной медицины), позволяющие рассматривать дексмедетомидин не только как препарат для седации пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии, но и как важнейший компонент мультимодальной анестезии и послеоперационной аналгезии. Как однократное внутривенное введение дексмедетомидина, так и его внутривенная инфузия, начатая за 15-20 мин до индукции общей анестезии и пролонгированная во время операции, позволяют существенно снизить интраоперационные дозы гипнотиков (и внутривенных, и ингаляционных), а также опиоидных анальгетиков, что способствует ранней послеоперационной реабилитации пациентов. Интраоперационное введение дексмедетомидина позитивно влияет на динамику послеоперационного болевого синдрома, в частности, удлиняет время первого требования анальгетика, снижает среднюю интенсивность боли и потребность в опиоидных анальгетиках. Важнейшим свойством препарата является удлинение эффекта регионарных блокад, в частности, эффекта СА. Применение дексмедетомидина характеризуется достаточно высокой безопасностью. Основные побочные эффекты - брадикардия и гипотензия - могут быть минимизированы исключением из схемы назначения нагрузочной болюсной дозы.

Список литературы

Прошли те времена, когда МА использовались только для регионарной анестезии и лечения нарушений сердечного ритма. За последние два десятилетия накоплены интересные данные об эффективном использовании этих не новых (последним из местных анестетиков в клинической практике появился левобупивакаин в 1999 г.) и достаточно дешевых препаратов в различных областях медицины. Речь идет, прежде всего, о системном действии МА. Говоря о механизмах действия МА, мы традиционно подразумеваем блокаду ими натриевых каналов, что делает невозможным достижение порогового потенциала и проведения импульса по нерву. Но это лишь одно из свойств МА. В табл. 14-1 представлены некоторые системные эффекты МА, возникающие при достижении в плазме их микромолярных концентраций.

О системном эффекте МА мы поговорим чуть позже, а пока рассмотрим аналгетический эффект внутривенного введения лидокаина. Почему речь пойдет именно о лидокаине? Современные МА длительного действия, как известно, внутривенно вводить нельзя, ну а новокаин, по нашему глубокому убеждению, давно должен быть снят с производства как малоэффективный препарат, к тому же обладающий высоким аллергенным потенциалом.

Данные доказательной медицины

Аналгетический эффект внутривенного введения лидокаина

Удивительно, но первая статья, сообщившая об аналгетическом эффекте лидокаина при его внутривенном введении, была опубликована еще в далеком 1954 г. [4]. Если сегодня (05.04.2018) в поисковую строку PubMed внести ключевые слова «lidocaine intravenous analgesia», мы увидим ссылки на 589 источников. Каков же механизм системного аналгетического действия этого анестетика?

Классический механизм действия МА, как известно, заключается в связывании их молекул с рецепторами внутренней поверхности потенциалзависимых Na⁺ -каналов и блокировании этих каналов, в результате чего подавляется фаза деполяризации, достижение порогового потенциала и проведение импульса по нервному волокну становится невозможным. МА обладают большим аффинитетом к открытым (активированным) каналам, то есть во время фазы деполяризации. Идентифицированы два типа Na⁺ -каналов периферических чувствительных нейронов (NaV1.8 и NaV1.9), каналы третьего типа (NaV1.7) обнаружены в симпатической нервной системе. Подтип эмбриональных Na⁺ -каналов (NaV1.3) выявлен в поврежденных периферических нервах, они вовлечены в механизмы формирования нейропатической боли и повышения возбудимости нервных волокон [5], поскольку периферическая гипервозбудимость отчасти обусловлена увеличением числа Na⁺ -каналов в зоне повреждения.

При внутривенном введении лидокаин (а впоследствии его активный метаболит моноэтилглицинэксиледид) взаимодействует как с периферическими, так и с центральными потенциалозависимыми Na⁺ -каналами, расположенными на внутренней поверхности клеточной мембраны, препятствуя формированию как периферической, так и центральной сенситизации [6]. Показано, что при внутривенном введении лидокаина в СМЖ возрастает концентрация нейротрансмиттера ацетилхолина, который усиливает нисходящее тормозное влияние, вызывая аналгетический эффект, вероятно, за счет связывания с мускариновыми М3-рецепторами [7], ингибирования глициновых рецепторов [8] и высвобождения эндогенных опиатов [9].

Помимо указанных механизмов, лидокаин напрямую или опосредованно подавляет постсинаптическую деполяризацию, осуществляемую через N-метил-D-аспартат-рецепторы и нейрокининовые рецепторы [10]. Местная аппликация лидокаина перед двусторонней дорсальной ризотомией в сегменте L_4-5 снижала выброс ВАК аспартата и глутамата на спинальном уровне, а также уменьшала выраженность ал-лодинии на экспериментальной модели [11].

Клиническое применение лидокаина в качестве анальгетика

В значительном количестве работ представлены различные варианты использования лидокаина в клинике в качестве анальгетика.

Так, при лапароскопических операциях на толстом кишечнике пациенты основной группы получали лидокаин внутривенно по следующей схеме: во время индукции болюс 1,5 мг/кг (не более 100 мг), во время операции инфузия со скоростью 2 мг/кг в час, после операции - 1 мг/кг в час в течение 24 ч [12]. Средняя интенсивность боли в группе лидокаина через 2 ч после операции составляла 3 балла по 10-балльной ВАШ, в группе сравнения - 4,3 балла, через 4 ч - 5,2 и 5,8 балла, через 8 ч - 2,5 и 3 балла, через 12 ч - 2,8 и 3,8 балла, через 24 ч - 2,6 и 4 балла. Сроки перехода на полноценное питание на фоне инфузии лидокаина сокращались в среднем на 16% по сравнению с контрольной группой, восстановления перистальтики - на 18%, длительность пребывания в стационаре - на 1,2 дня.

В одном из исследований пациенты, которым выполнялась субтотальная гастрэктомия, в основной группе получали перед операцией болюс лидокаина 1,5 мг/кг, во время операции инфузию со скоростью 2 мг/кг, в группе сравнения - инфузию изотонического раствора натрия хлорида [13]. На протяжении 24 ч после операции интенсивность боли по ВАШ была достоверно ниже в группе лидокаина, что подтверждалось снижением потребности в фентаниле (который использовался для послеоперационного обезболивания в режиме КПА) на 36%, по сравнению с контрольной группой. Уменьшение суммарной дозы фентанила сопровождалось снижением частоты ПОТР - 29,4 и 17,6% соответственно в основной группе, 57,9 и 36,8% в группе сравнения.

Выполнен ряд исследований, в которых изучался превентивный эффект внутривенной инфузии лидокаина в отношении интенсивности и динамики послеоперационного болевого синдрома. Напомним, что, согласно современным критериям, превентивным считается аналгетический эффект, длительность которого превышает 5,5 периода полувыведения препарата [14].

В обзорной работе были проанализированы результаты 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (678 пациентов), в которых оценивался превентивный эффект лидокаина при лапароскопической холецистэктомии, радикальной простатэктомии, нефрэктомии, открытой и лапароскопической гемиколонэктомии, абдоминальной гистерэктомии, тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава, паховом грыжесечении, операциях на молочной железе [15]. Нагрузочная болюсная доза лидокаина в двух исследованиях составляла 100 мг, в остальных - 1,5 мг/кг, скорость инфузии во время операции варьировала от 1,5 до 3 мг/кг в час, в послеоперационном периоде - от 1,33 мг/кг в час до 0,3 мг/мин.

В 10 из 13 исследований был отмечен превентивный эффект внутривенной инфузии лидокаина длительностью более 8,5 ч, то есть в 5,5 раза и более превышающий период полувыведения препарата. При лапароскопической холецистэктомии 24-часовая инфузия лидокаина резко снижала потребность в назначении анальгетиков на протяжении 2 сут после операции.

К превентивному эффекту, бесспорно, относится и способность внутривенной инфузии лидокаина снижать частоту формирования ХПБС. В одном из исследований пациентки, которым предстояла мастэктомия, до индукции общей анестезии получали внутривенно болюс лидокаина до 1,5 мг/кг (максимум 150 мг) [16]. Во время операции и в течение 2 ч после нее проводилась непрерывная инфузия 2 мг/кг в час (максимальная доза за час - не более 200 мг). Пациентки группы сравнения получали аналогичный объем изотонического раствора натрия хлорида. Через 6 мес после мастэктомии болевой синдром в группе лидокаина наблюдали у четырех пациенток (12%), в группе сравнения - у восьми (30%). Аналогичные данные были получены в небольшом по объему исследовании, в котором частота ХПБС через 3 мес после мастэктомии составляла 11% в группе лидокаина и 47% в группе плацебо [17].

Как уже упоминалось, повреждение нервов влечет за собой увеличение количества Na⁺ -каналов и формирование эктопических нейрональных разрядов, что определяет один из механизмов формирования ХПБС. Эффект лидокаина обусловлен подавлением абнормальной электрической активности Na⁺ -каналов по ходу поврежденных нейронов.

Метаанализ 2010 г. (16 рандомизированных исследований, 395 пациентов, которым проводилась инфузия лидокаина, и 369 в группах сравнения) позволил сделать заключение, что при абдоминальных операциях (как лапароскопических, так и открытых) периоперационная инфузия лидокаина сопровождается значимым снижением интенсивности послеоперационной боли и потребности в анальгетиках [18]. В большинстве исследований нагрузочный болюс лидокаина составлял 100 мг, скорость последующей инфузии варьировала в пределах 1,5-3 мг/кг в час. Снижение интенсивности боли (как в покое, так и при активизации) фиксировали в течение 48 ч после операции. Опиоидсберегающий эффект лидокаина достигал 85%. Длительность пареза кишечника сокращалась в среднем на 28 ч.

Годом позже метаанализ 29 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 1754 пациента, выявил существенные различия в качестве обезболивания при внутривенном введении лидокаина в сравнении с применением опиоидов «в чистом виде» [19]. У пациентов, получавших лидокаин, интенсивность боли по ВАШ (в покое, при кашле и при движении) была достоверно ниже.

Таким образом, продленная периоперационная инфузия лидокаина имеет явное преимущество у пациентов, перенесших абдоминальные операции (в большей степени лапароскопические, чем открытые), в частности, повышает качество обезболивания, уменьшает потребность в опиоидах, снижает частоту опиоид-индуцированной тошноты и рвоты, способствует более быстрому восстановлению функции кишечника, а также сокращает сроки госпитализации.

Авторы еще одного метаанализа видят наиболее перспективной областью применения методики внутривенной инфузии лидокаина именно лапароскопические операции, использование при которых ЭА не является обоснованным [20].

Кстати говоря, этот факт уже учтен в некоторых клинических рекомендациях. В частности, в 2013 г. Канадская ассоциация общих хирургов совместно с Канадской ассоциацией колопроктологов разработала и внедрила в клиническую практику рекомендации «Enhanced Recovery After Surgery Guideline» для пациентов, оперированных в плановом порядке на толстом кишечнике [21]. В разделе № 2 данных рекомендаций, посвященном интраоперационному анестезиологическому обеспечению, авторы указывают: «Интраоперационная инфузия лидокаина, болюс 100 мг до разреза, затем инфузия со скоростью 1-2 мг/кг в час рекомендуется пациентам, которым выполняются лапароскопические колоректальные операции, или открытые операции, в тех случаях, когда есть противопоказания для эпидуральной анестезии. Инфузия лидокаина может быть продолжена в палате пробуждения и прекращена перед переводом в хирургическое отделение (уровень доказательности - высокий)».

С сожалением приходится констатировать, что не выявлено подобного позитивного эффекта лидокаина при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [22], кардиохирургических операциях [23], тонзиллэктомии [24], эндоскопических операциях на почках [25], абдоминальной гистерэктомии [26].

В чем причина дифференцированного аналгетического эффекта - остается не совсем ясным. Одно из объяснений предполагает различия в патофизиологии боли: триггерные механизмы висцеральной боли несколько отличаются от аналогичных механизмов, инициирующих боль при повреждении костных и хрящевых структур в ортопедии и, отчасти, в кардиохирургии [19]. В некоторой степени боль в абдоминальной хирургии и ощущения болезненного дискомфорта связаны с послеоперационным парезом ЖКТ, а также высокой частотой ПОТР. Сокращение сроков пареза ЖКТ, а также частоты ПОТР на фоне внутривенной инфузии лидокаина играют определенную роль в реализации его аналгетического эффекта.

Еще одно подтверждение преимущественного влияния системного введения лидокаина на висцеральный компонент боли можно найти в обзорной работе S. Golzari и соавт. [27], посвященной возможностям применения данного препарата для обезболивания в отделениях неотложной помощи. Авторы отмечают эффективность внутривенной инфузии лидокаина при купировании пароксизмов ряда нейропатических болевых синдромов (фантомно-болевого, постгерпетической невралгии, комплексного регионального болевого), но наиболее яркий иллюстративный материал представлен возможностями купирования почечной колики (то есть висцеральной боли). В одной ситуации описана эффективность лидокаина у пациентов с коликой, рефрактерной к опиоидным анальгетикам и НПВС. Внутривенное введение 1,5 мг/кг лидокаина в течение 5 мин приводило к снижению интенсивности боли с 8,7 баллов до 1,0 по 10-балльной ВАШ. В другой ситуации у 240 пациентов сравнивалась эффективность внутривенного введения морфина 0,1 мг и лидокаина 1,5 мг/кг. Было отмечено снижение интенсивности боли менее 3 баллов в течение 30 мин у 90% пациентов из группы лидокаина и у 70% из группы морфина.

Очень интересные (и неожиданные, на наш взгляд) результаты были получены при сравнительной оценке аналгетического эффекта внутривенной инфузии лидокаина и морфина у пациентов с критической ишемией нижних конечностей [28]. В группе пациентов, получавших 5-минутную инфузию лидокаина (2 мг/кг), по сравнению с пациентами, получавшими морфин (0,1 мг/кг), интенсивность боли по 10-балльной ВАШ была сущеcтвенно ниже уже через 15 мин после начала ин-фузии (5,7±1,7 и 7,0±1,8 балла по 10-балльной ВАШ соответственно) и через 30 мин (4,2±1,5 и 6,5±1,7 балла соответственно).

Позитивное влияние лидокаина на ишемическую боль было отмечено и в экспериментальном исследовании на добровольцах [29], которые подвергались различным видам ноцицептивной стимуляции (термической, электрической, ишемической). Инфузия лидокаина (суммарная доза 2 мг/кг) характеризовалась аналгетическим эффектом при глубокой ишемической боли (наложение турникета), но не при поверхностной кожной стимуляции. Во многих случаях послеоперационная боль имеет глубокий ишемический компонент за счет нарушения васкуля-ризации мышечной ткани. В условиях ишемии истощение энергетического потенциала клеток сопровождается усиленным высвобождением цитокинов, которые стимулируют ноцицепторы, усиливая передачу ноцицептивной информации по А-дельта и С-волокнам. Ограничивая высвобождение цитокинов из моноцитов и блокируя Na⁺ -каналы лидокаин препятствует реализации этих механизмов.

Системный противовоспалительный эффект внутривенной инфузии лидокаина и его влияние на течение раннего послеоперационного периода

Помимо описанного выше аналгетического компонента, внутривенная инфузия лидокаина оказывает позитивное влияние на течение раннего послеоперационного периода в целом. И здесь пойдет речь о системном противовоспалительном эффекте препаратов данной группы. Кратко охарактеризовать системный противовоспалительный эффект МА можно следующим образом: они ограничивают высвобождение медиаторов воспаления нейтрофилами и моноцитами (рис. 14-1).

Как видно на рисунке, в поврежденных тканях МА ограничивают высвобождение моноцитами ИЛ-1 и ИЛ-8, а также ФНО, препятствуют высвобождению простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов, лизосомальных ферментов и свободных радикалов нейтрофилами, кроме того, уменьшают дегрануляцию тучных клеток с высвобождением гистамина.

В обзорной работе J. Casuto и соавт. отмечают, что МА препятствуют адгезии лейкоцитов к эндотелию за счет воздействия на молекулы адгезии (прежде всего, ФНО), а также за счет увеличения синтеза простациклина [30]. Значительное подавление высвобождения тромбоксанов (ТХВ₂ и ТХА₂ ) является одним из механизмов снижения агрегации тромбоцитов. Ограничение выброса лейкотриенов препятствует формированию отека тканей (лейкотриены играют важную роль в экстравазации плазмы при воспалении).

Авторы заключают, что выраженный противовоспалительный эффект МА, в некоторых аспектах превосходящий аналогичное действие НПВС и стероидных препаратов, к тому же лишенный присущих им побочных эффектов, является серьезной предпосылкой для включения МА в схемы терапии заболеваний, связанных с воспалением [30].

Высказывались опасения, что ограничение активности клеток воспаления, прежде всего, лейкоцитов повлечет за собой повышение риска послеоперационных инфекционных осложнений. Однако в ряде серьезных исследований было показано, что МА не препятствуют процессам активации полиморфноядерных лейкоцитов, но селективно ингибируют их «прайминг» - процесс, посредством которого усиливается реакция нейтрофилов на последующую активирующую стимуляцию [31]. Таким образом, МА подавляют воспалительный гиперответ, не нарушая нормальные механизмы противоинфекционной защиты организма.

Влияние внутривенной инфузии лидокаина на сроки разрешения пареза кишечника

В развитии послеоперационного пареза кишечника играет роль множество факторов: афферентная ноцицептивная стимуляция, симпатическая гиперактивация, стресс-ответ, воспалительная реакция, непосредственная травма кишечника, назначение опиоидов и дисбаланс гастроинтестинальных гормонов [32, 33]. Наряду с малоинвазивной хирургией и эпидуральной блокадой, системная инфузия лидокаина оказывает положительное влияние на восстановление функции кишечника.

В частности, в пилотном исследовании, опубликованном в 2009 г. в «American Journal of Surgery», авторы отметили, что внутривенная инфузия 0,6% лидокаина со скоростью 10 мл/ч в течение 24 ч после плановых операций на толстом кишечнике позволяла восстановить моторику ЖКТ на 24 ч раньше в сравнении с контрольной группой [34]. Длительность пребывания пациентов в больнице при этом сокращалась на те же 24 ч.

В другом исследовании отмечалось более раннее восстановление отхождения газов (17 ч против 28 ч) и стула (28 ч против 51 ч) у пациентов, перенесших лапароскопическую гемиколонэктомию [35]. Сроки пребывания в стационаре также сокращались на одни сутки в группе пациентов, получавших лидокаин внутривенно (2 мг/кг в час во время операции с последующей инфузией в течение 8 ч), по сравнению с контрольной группой.

Достаточно быстро появились работы, сравнивавшие эффект внутривенной инфузии лидокаина с продленной ЭА. Так, в одном из исследований было установлено, что внутривенная интра- и послеоперационная (48 ч) инфузия лидокаина со скоростью 1 мг/кг в час оказывала сходное с грудной ЭА влияние на сроки разрешения пареза ЖКТ у пациентов, перенесших лапароскопические операции на толстом кишечнике (43±20 и 44±19 ч соответственно), но не повышала качество послеоперационного обезболивания [32].

В 2008 г. в «British Journal of Surgery» Е. Marret и соавт. представили результаты метаанализа восьми двойных слепых контролируемых рандомизированных исследований эффективности внутривенной инфузии лидокаина в абдоминальной хирургии [20]. Авторы отметили, что во всех исследованиях на фоне инфузии лидокаина было выявлено:

Наиболее значимое сокращение длительности пареза кишечника на фоне инфузии лидокаина наблюдали при:

Позитивное влияние инфузии лидокаина на разрешение пареза объяснили:

Необходимо отметить, что внутривенное введение лидокаина эффективно и в отношении восстановления функций кишечника после тяжелых повреждений спинного мозга. В частности, инфузия лидокаина (болюс 1 мг/кг, затем инфузия 2-3 мг/кг в час) осуществлялась семи пациентам с тяжелой спинальной травмой и одному с опухолевой компрессией спинного мозга [36]. У всех пациентов имел место парез кишечника, резистентный к традиционной терапии (в том числе неостигмином), проводимой в течение 48 ч. Введение лидокаина было признано неэффективным в двух случаях (36 ч инфузии). У остальных шести пациентов наблюдали разрешение пареза кишечника в течение 10-20 ч от начала инфузии.

Парез кишечника при острой спинальной травме является серьезной клинической проблемой и обусловлен рядом факторов. К ним относят полное (или частичное) повреждение афферентной и эфферентной иннервации ЖКТ, травматический стресс-ответ, хирургическое и медикаментозное воздействие. После травмы спинного мозга непосредственная иннервация кишечника может оставаться интактной, однако его функции нарушаются ввиду потери общей регуляторной функции ЦНС. Утрата симпатического тормозного влияния может вызвать растормаживание спонтанной гиперактивности кишечника, дискоординация моторики приводит к парезу. Результат дисбаланса парасимпатического и симпатического тонуса - атония кишечника или псевдообструкция, что является основанием для фармакологического воздействия на автономную иннервацию кишечника. Однако традиционное применение неостигмина в данной ситуации зачастую характеризуется низкой эффективностью и даже может быть опасным у пациентов с брадикардией.

Лидокаин обладает некоторыми свойствами, которыми можно объяснить его позитивное влияние на разрешение пареза кишечника при спинальной травме. К этим свойствам относят: прямое стимулирующее воздействие на гладкую мускулатуру кишечника, блокаду афферентных и/или эфферентных связей симпатических тормозных спинальных рефлексов и торможение нейрональных и рефлекторных ответов на растяжение кишечника [1].

Механизмы позитивного влияния инфузии лидокаина на сроки разрешения пареза кишечника достаточно давно обсуждаются в специальной литературе. Еще в 70-х годах прошлого века сформировалось мнение, что стимулирующее действие анестетика на моторику ЖКТ обусловлено подавлением симпатического влияния, снижением потребности в опиоидах и снижением интенсивности воспалительных процессов [37]. Тогда же отметили, что лидокаин повышает активность гладкой мускулатуры кишечника за счет угнетения симпатических тормозных спинальных рефлексов и рефлексов с превертебральных ганглиев, а также путем блокады афферентных ноцицицептивных стимулов, распространяющихся из брюшной полости.

Способность МА уменьшать симпатическую активность подтверждается снижением уровня катехоламинов в моче в первые 48 ч после операции [38]. Справедливости ради стоит отметить, что в двух исследованиях не было обнаружено каких-либо различий в концентрациях катехоламинов в плазме и моче у пациентов, получавших и не получавших лидокаин внутривенно [39, 40].

В механизмах влияния лидокаина на моторику ЖКТ не исключают и прямую блокаду атонического ингибирующего действия на мезентериальное нервное сплетение, что повышает реактивность кишечника в ответ на контрактильную стимуляцию. В экспериментальных исследованиях показана способность лидокаина генерировать потенциалы действия и увеличивать амплитуду сокращения мышц кишечника, вероятно, за счет подавления внутреннего нейронального торможения [37]. Кроме того, лидокаин может стимулировать ответную реакцию интактной стенки кишечника. Все эти факты в совокупности говорят о том, что сокращение сроков пареза кишечника отчасти обусловлено прямым влиянием МА на клетки гладкой мускулатуры кишечника.

Есть мнение, что системное применение лидокаина может уменьшать послеоперационное раздражение брюшины, тем самым препятствуя торможению гастроинтестинальных рефлексов [41].

Аналгетический эффект лидокаина, который обсуждался выше, снижает потребность в опиоидных анальгетиках и минимизирует их негативное влияние на моторику кишечника.

Лидокаин как адъювантный компонент общей анестезии

Логично задаться вопросом: «Влияет ли интраоперационная инфузия лидокаина (с предоперационной нагрузочной дозой), и если "да", то каким образом, на течение общей анестезии в целом?»

ТВА на основе пропофола часто используется при операциях на позвоночнике, когда есть потребность в интраоперационном нейрофизиологическом мониторинге. Инфузия лидокаина вносит определенный вклад в антиноцицепцию и глубину седации, позволяя снизить общую дозу пропофола.

Ретроспективный анализ 129 пациентов, оперированных на позвоночнике в условиях ТВА (пропофол + суфентанил), с мониторингом соматосенсорных вызванных потенциалов и двигательных вызванных потенциалов, позволил выявить пропофолсберегающий и опиоидсберегающий эффект инфузии лидокаина, которая начиналась во время индукции, проводилась со скоростью 1,5 мг/кг в час и прекращалась за 45 мин до окончания операции [42]. Скорость инфузии пропофола при использовании лидокаина удалось снизить в среднем со 115 до 99 мкг/кг в минуту, а суфентанила в среднем - с 0,36 до 0,29 мкг/кг в минуту.

В ряде исследований инфузия лидокаина, дополняющая пропофол-опиоидную ТВА, снижала среднюю скорость инфузии пропофола на 14-20% [35, 43]. Плазменная концентрация лидокаина при этом составляла около 3,7 мкг/мл. Кроме того, есть работы, свидетельствующие о способности внутривенной инфузии лидокаина уменьшать МАК ингаляционных анестетиков [43, 44]. При концентрации лидокаина в плазме 1,5-2,0 и 3,5-11,6 мкг/мл было показано снижение МАК ингаляционных анестетиков на 30-40 и 10-45% соответственно.

Чем объясняются пропофолсберегающий и МАК-снижающий эффекты лидокаина? Отчасти способностью лидокаина потенцировать ГАМК-эргические механизмы. Кроме того, рассматривается антагонистическое действие лидокаина на NMDA-рецепторы [45], способность активировать лимбическую систему, а также действие на натриевые каналы головного мозга. Еще один механизм, посредством которого снижается потребность в гипнотиках (а также потребность в опиоидных анальгетиках), это ограничение ноцицептивной стимуляции, то есть собственно антиноцицептивный эффект лидокаина [46].

Механизм антиноцицептивного действия низких плазменных концентраций лидокаина был достаточно изучен еще в конце XX в. Была выявлена способность препарата подавлять нейрональную активность С-афферентных волокон [47], снижать активность нейронов ЗРСМ, подавлять постсинаптическую деполяризацию за счет воздействия на NMDA-рецепторы и нейрокининовые рецепторы [48]. Отчасти анти-ноцицептивное действие обусловлено противовоспалительными свойствами лидокаина - снижением синтеза простагландина (который является не только медиатором воспаления, но медиатором боли), ограничением миграции гранулоцитов, снижением концентрации свободных кислородных радикалов в поврежденных тканях, о чем уже упоминалось выше.

Лидокаин подавляет рефлекторные движения в ответ на периферическую хирургическую стимуляцию. Этот эффект наблюдался, в том числе, в исследованиях, показавших его способность снижать МАК ингаляционных анестетиков [43, 44]. Интересно, что снижения МАК и требуемых доз пропофола не наблюдалось при отсутствии хирургической стимуляции. Из этого следует, что данный эффект лидокаина преимущественно обусловлен его воздействием на афферентное звено спинальной рефлекторной дуги.

Нейропротективный эффект внутривенной инфузии лидокаина

В исследованиях на животных было показано, что внутривенная инфузия низких доз лидокаина ограничивала зону инфаркта мозга при экспериментальной фокальной церебральной ишемии, уменьшала апоптоз нейронов, улучшала неврологический исход [49]. Этому факту были даны следующие объяснения: в ранней фазе гипоксии увеличивается вхождение ионов Na+ в клетку, что способствует быстрой деполяризации, которая повреждает нейроны. Лидокаин уменьшает ишемическое повреждение клеток, препятствуя повторным деполяризациям за счет блокады натриевых каналов, удаляя свободные радикалы, а также подавляя активность ВАК глутамата.

Еще одним возможным механизмом нейропротективного действия лидокаина считают ограничение высвобождения цитохрома С (предполагаемый триггер нейронального апоптоза) и ингибирование активации каспазы-3, так как активированная каспаза-3 вызывает фрагментацию ДНК, что в конечном счете приводит к гибели клетки [50].

Нейропротективный эффект лидокаина был продемонстрирован и в ряде клинических работ. При кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением продленная инфузия лидокаина (болюс 1 мг/кг с последующей инфузией 1 мг/мин на протяжении 48 ч) снижала частоту послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов без сахарного диабета [51], этот эффект сохранялся в течение года после операции.

Нейропротективный эффект после кардиохирургических операций с использованием искусственного кровообращения был отмечен и в более ранних исследованиях, которые продемонстрировали способность лидокаина снижать частоту и выраженность послеоперационных когнитивных нарушений, оцениваемых при помощи нейрофизиологического тестирования. В одном случае инфузия лидокаина продолжалась на протяжении 48 ч послеоперационного периода [52], в другом применялась только во время операции [53].

Снижение частоты послеоперационной когнитивной дисфункции на фоне инфузии лидокаина (1 мг/кг в индукции + инфузия 1,5 мг/кг в час до окончания операции) было выявлено у пациентов, перенесших операции на позвоночнике [54]. Когнитивный статус (по шкале MMSE) был достоверно выше в группе лидокаина через 3 сут после операции, чем в группе сравнения. В группе лидокаина была отмечена более низкая концентрация ИЛ-6, малонового альдегида, нейронспецифической энолазы (маркеры воспалительного ответа, играющего роль в механизмах когнитивной дисфункции).

Выбор дозы лидокаина для внутривенной инфузии

В большинстве описанных клинических исследований болюсная доза лидокаина составляла 100-150 мг, скорость инфузии - от 1 до 1,5 мг/кг в час. Выбор указанных параметров базировался на многолетнем безопасном использовании таких доз препарата при лечении желудочковых аритмий. При выборе доз лидокаина необходимо учитывать следующие факторы:

Заключение

Таким образом, на основании имеющихся в литературе данных можно сделать вывод о том, что интраоперационная внутривенная инфузия лидокаина со скоростью 1-1,5 мг/кг в час (желательно с ее пролонгацией на ранний послеоперационный период) является целесообразным компонентом схем мультимодальной аналгезии. Данная методика позволяет уменьшить интраоперационные дозы пропофола, МАК ингаляционных анестетиков, снизить послеоперационную потребность в анальгетиках, уменьшить частоту ПОТР. Помимо этого, инфузия лидокаина позволяет сократить сроки разрешения послеоперационного пареза кишечника (приближаясь в этом отношении к эффекту ЭА) и, возможно, уменьшить частоту и выраженность послеоперационной когнитивной дисфункции. Наиболее эффективным следует считать применение данной методики при лапароскопических операциях на органах брюшной полости и малого таза.

Список литературы

Роль функциональной активности NMDA-рецепторов в механизмах ноцицепции и целесообразность включения препаратов, оказывающих влияние на эту активность, в схемы ММА рассматривались нами в главе, посвященной патофизиологии острой боли, а также в главе, описывающей эффективность кетамина в качестве неконкурентного антагониста вышеупомянутых рецепторов.

Напомним, что ноцицептивная стимуляция из травмированных тканей ведет к высвобождению нейротрансмиттеров глутамата и аспартата, которые действуют на целый ряд рецепторов ВАК, включая NMDA-рецепторы. Активация NMDA-рецепторов инициирует вход ионов Ca²⁺ и Na⁺ в клетку с одновременным выходом из нее ионов K⁺ . Результаты экспериментальных исследований показали, что активация NMDA-рецепторов повышает концентрацию ионов Ca²⁺ и в цитоплазме нейронов ЗРСМ, что резко увеличивает их возбудимость. Эти процессы запускают сенситизацию и феномен «взвинчивания» активности нейронов ЗРСМ [1].

Среди препаратов, способных оказывать действие на NMDA-рецепторный комплекс, особый интерес вызывает сульфат магния, доступный в любой российской клинике.

Данные доказательной медицины, подтверждающие эффективность применения сульфата магния в схемах ММА

Несколько лет назад мы не смогли бы привести здесь такие данные, однако в 4-м издании монографии «Acute Pain Management: Scientific Evidence» (2015) они наконец-то появились.

Свойства сульфата магния, лежащие в основе его аналгетического эффекта

Магний является четвертым по распространенности катионом человеческого организма. Он препятствует вхождению ионов Са²⁺ в клетку посредством блокады ионных каналов NMDA-рецепторов. Таким образом, магний выступает в роли физиологического антагониста кальция, оказывая влияние на различные потенциалозависимые кальциевые каналы, задействованные в механизмах ноцицепции. Введение сульфата магния резко сокращает NMDA-опосредованные ионные потоки.

Есть данные о том, что снижение внеклеточной концентрации Mg²⁺ ниже физиологического уровня способствует значительному повышению реактивности NMDA-рецепторов [3]. В условиях дефицита магния активируется процесс открытия NMDA-каналов под влиянием возбуждающих аминокислот глутамата и аспартата. Дополнительное назначение препаратов магния тормозит этот процесс. С учетом имеющихся данных об обратной зависимости между плазменной концентрацией Mg²⁺ и интенсивностью боли в родах, при инфаркте миокарда, панкреатите [4] профилактика периоперационной гипомагнезиемии представляется патофизиологически обоснованной.

Фактором, в определенной степени ограничивающим возможность эффективной модуляции антиноцицепции через NMDA-антагонизм при помощи парентерального введения сульфата магния, является плохое проникновение препарата через ГЭБ. При этом не достигается необходимая концентрация в СМЖ. В ряде зарубежных исследований предложено интратекальное или эпидуральное введение сульфата магния, однако подобные методики не могут быть рекомендованы для применения в Российской Федерации.

Клиническое применение сульфата магния в схемах периоперационного обезболивания

Первое клиническое исследование, показавшее, что периопераци-онное внутривенное введение сульфата магния снижает потребность в анальгетиках в послеоперационном периоде, было выполнено M. Tramer и соавт. в 1996 г. [5]. При абдоминальной гистерэктомии пациентки в процессе индукции получали болюс 3 г магния сульфата с последующей инфузией со скоростью 2,5 мл/ч в течение 20 ч. Это позволило снизить потребность в морфине на протяжении 2 сут после операции с 91 мг в контрольной группе до 65 мг. Пациентки, получавшие магний, не имели нарушений сна в течение первых 2 сут после операции.

В конце 1990-х гг., вдохновленные результатами M. Tramer, мы провели собственное исследование, посвященное изучению влияния периоперационного введения сульфата магния на интенсивность послеоперационного болевого синдрома у 58 пациентов, перенесших хирургические вмешательства малой и средней травматичности (флебэктомии, грыжесечение, гистерэктомии) в условиях общей анестезии [6]. В одной группе пациенты во время индукции получали болюсно 2,5 г (10 мл 25%) магния сульфата, в другой - аналогичный объем изотонического раствора натрия хлорида. В послеоперационный период в 1-й группе осуществляли инфузию магния со скоростью 2 мл в час в течение 20-24 ч (суммарная доза препарата достигала 10-12 г), 2-й - аналогичную по времени инфузию изотонического раствора натрия хлорида. Послеоперационное обезболивание осуществляли морфином в режиме КПА. Средняя интенсивность болевого синдрома у пациентов, получавших магний, была достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (2,9±0,5 и 3,9±0,7 баллов по 10-балльной ВАШ соответственно). Существенные различия были отмечены в отношении послеоперационной потребности в морфине, которая на фоне инфузии магния была практически в 2 раза ниже по сравнению с пациентами контрольной группы. Различия между группами были особенно выражены на протяжении первых 6 ч, затем потребление морфина постепенно выравнивалось. Пациенты, получавшие магний, отмечали более высокую комфортность раннего послеоперационного периода, в частности, повышение качества сна.

В настоящее время установлено, что магния сульфат, как и другие антагонисты NMDA-рецепторов, потенцирует аналгетический эффект опиоидов, замедляет развитие острой толерантности к ним и снижает ее выраженность [7, 8].

Предложены различные схемы назначения препарата: внутривенное болюсное однократное введение до начала хирургического вмешательства, болюс с последующей инфузией, инфузия без предварительного болюса.

В исследовании A. Dabbagh и соавт. внутривенная инфузия магния сульфата в дозе 8 мг/кг в час начиналась до кожного разреза у пациентов, которым выполнялись ортопедические вмешательства на нижних конечностях в условиях СА бупивакаином и прекращалась с окончанием операции [9]. Интенсивность послеоперационной боли в этой группе была достоверно ниже, чем в группе сравнения (инфузия изотонического раствора натрия хлорида) через 1, 3, 6 и 12 ч после операции (1,1; 1,1; 1,3; 1 балл по 10-балльной ВАШ в сравнении с 2,5; 2,3; 2,6; 2,2). Через 18 и 24 ч достоверных различий между группами не было.

В другой работе при артроскопических операциях на коленном суставе в условиях ТВА до начала операции вводили пациентам болюс магния сульфата 50 мг/кг с последующей интраоперационной инфузией со скоростью 8 мг/кг в час [10]. Во время операции в группе магнезии суммарная потребность в фентаниле была достоверно ниже, чем в группе сравнения (0,058±0,01 и 0,089±0,02 мкг/кг в минуту). Послеоперационное обезболивание осуществляли введением фентанила, и потребность в нем также была достоверно ниже у пациентов, получавших магнезию, - 0,0031±0,0018 мкг/кг в минуту в сравнении с 0,021±0,013 мкг/кг в минуту. В данном исследовании было выявлено значительное снижение концентрации ионов магния в плазме пациентов группы сравнения, что, вероятно, и определяло их повышенную потребность в анальгетиках.

Подобные наблюдения были сделаны как при обширных абдоминальных операциях, так и при менее травматичных вмешательствах [11]. Пациенты, перенесшие обширные операции, имеют более высокий риск развития гипомагнемии в первые 24 ч после операции. Причинами считают повышенные потери магния с мочой, а также перемещение ионов между водными секторами.

В исследовании S. Kaya и соавт. пациентки, которым предстояло выполнить абдоминальную гистерэктомию в условиях общей анестезии (севофлуран-ремифентанил), были разделены на две группы [12]. В основной группе за 15 мин до индукции анестезии внутривенно вводили болюс 15% магния сульфата (30 мг/кг), после чего начинали инфузию со скоростью 3,3 мл/ч (500 мг/ч). Во время операции потребность во введении ремифентанила была одинаковой в обеих группах. Интенсивность боли по ВАШ была достоверно ниже в группе магнезии через 15 и 30 мин после операции. Позднее различий между группами не наблюдали. Послеоперационная потребность в морфине (КПА) была достоверно ниже у пациенток, получавших магния сульфат (30,2±10,2 и 36,7±7,3 мг в группе сравнения). Авторы считают высоко целесообразным интраоперационное введение магния сульфата пациентам, оперированным с использованием в качестве анальгетика ремифентанила - препарата, потенциально опасного развитием ОТО.

Сульфат магния как адъювант многокомпонентной анестезии

Большинство исследований посвящено изучению влияния инфузии сульфата магния на послеоперационную боль. Однако есть данные, что инфузия магния во время операции позволяет снизить требуемые дозы не только опиоидов, но и мышечных релаксантов, а также гипнотиков. В частности, был продемонстрирован «сберегающий» эффект не только в отношении ремифентанила, но и мивакурия при офтальмологических операциях, в то же время не было выявлено влияния на потребность в пропофоле [13].

В исследовании J.-H. Ryu и соавт. 25 пациенток перед операцией абдоминальной гистерэктомии получали внутривенно болюс магния сульфата 50 мг/кг (в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида, инфузия в течение 10 мин) с последующей инфузией препарата со скоростью 15 мг/кг в час до окончания операции [14]. Группа сравнения получала изотонический раствор натрия хлорида в аналогичном режиме. Средняя интраоперационная потребность в ремифентаниле и пропофоле была одинаковой в обеих группах, однако в группе магния была выявлена достоверно меньшая потребность в рокурониуме (0,35±0,07 в сравнении с 0,45±0,09 мг/кг в час). В конце операции пациенты в группе магния имели достоверно более высокую плазменную концентрацию магния - 1,5±0,2 ммоль/л.

В других исследованиях была выявлена способность сульфата магния снижать потребность не только в мышечных релаксантах, но и в пропофоле. В частности, в работе L. Telci и соавт. данный эффект был продемонстрирован при операциях на позвоночнике [15]. По данным еще одного исследования, назначение болюса магния сульфата 50 мг/кг с последующей инфузией 8 мг/кг в час во время гинекологических операций позволило снизить суммарную дозу пропофола со 167 до 81 мкг/кг в час [16].

T.Seyhan и соавт. изучали влияние трех различных схем назначения магния на интраоперационное потребление пропофола у пациенток, перенесших гинекологические операции [17]. Исходно авторы высказали предположение, что магний будет являться практически идеальным адъювантом для ТВА на основе пропофола и ремифентанила, позволяющим обеспечить аналгезию в ранний послеоперационный период. В одной группе до индукции анестезии в течение 15 мин осуществляли инфузию магния в дозе 40 мг/кг (разведенного в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида) с последующей инфузией изотонического раствора натрия хлорида в течение 4 ч. Во 2-й и 3-й группах после нагрузочной дозы 40 мг/кг проводили инфузию магния со скоростью 10 и 20 мг/кг в час в течение 4 ч. В контрольной группе использовали только изотонический раствор натрия хлорида. Пациентки, которые получали магнезию, нуждались в меньшей дозе пропофола - 121,5±13,3; 102,2±8,0 и 101,3±9,7 мкг/кг в час соответственно, в сравнении с контрольной группой - 140,7±16,5 мкг/кг в час. Потребность в Тракриуме^♠ (атракурия безилат) также была достоверно выше в контрольной группе - 0,4±0,06 мг/кг в час в сравнении с 0,34±0,06; 0,35±0,04 и 0,34±0,06 мг/кг в час соответственно. Послеоперационная потребность в морфине в 1-е сутки после операции была достоверно выше также у пациенток контрольной группы - 0,88±0,14 мг/кг в сравнении с 0,73±0,17; 0,59±0,23 и 0,53±0,21 мг/кг у пациенток, получавших ин-фузию сульфата магния. Не было отмечено гемодинамических нарушений, требующих введения вазопрессоров.

Таким образом, как болюсное, так и инфузионное введение сульфата магния способствовало снижению интраоперационной дозы пропофола. Использование только болюсной дозы снижало суммарную дозу пропофола в среднем на 13,5%. Последующая инфузия со скоростью 10 мг/кг в час удваивала этот эффект. Повышение скорости инфузии магния с 10 до 20 мг/кг в час не приводило к усилению эффекта.

В исследовании R. Sasaki и соавт. было показано, что магний и кальций являются конкурентами за пресинаптические кальциевые каналы, что оказывает влияние на эффект различных препаратов для анестезии [18]. Известно, что процесс высвобождения возбуждающих аминокислот, в котором задействованы пресинаптические кальциевые каналы, является одной из основных точек действия общих анестетиков [19]. В экспериментальной работе A. Dickenson была продемонстрирована способность сульфата магния в дозозависимом режиме снижать МАК галотана [20]. Кроме того, магний подавляет выброс ацетилхолина в моторных нервных окончаниях, потенцируя, таким образом, эффект миорелаксантов.

Очевидно, эффективность сульфата магния определяется рядом факторов: доза препарата и схема его назначения (болюс или длительная инфузия), тип операции (ее травматичность), исходная концентрация ионов магния в плазме. Оптимальная доза магния для воздействия на NMDA-рецепторы пока не установлена. В редакционной статье, опубликованной в «British Journal of Anaesthesia» в 2006 г., указано, что стандартная аналгетическая доза сульфата магния для пациента массой 70 кг составляет 2 г [21]. В то же время в ряде исследований не было выявлено позитивного влияния на интенсивность боли и гораздо более высоких доз препарата.

Суммарное современное представление о роли сульфата магния в схемах мультимодальной аналгезии дает систематизированный обзор C. Lysakowski и соавт., в котором проанализированы результаты 14 рандомизированных контролируемых исследований (778 пациентов), посвященных изучению влияния магния на послеоперационную боль [22]. В девяти исследованиях пациенты получали магния сульфат в виде предили интраоперационного болюса с последующей инфузией в течение 24 ч. Средняя суммарная доза составляла 8,5 г (от 2,6 до 16,3 г). В четырех исследованиях (29%) было отмечено достоверное снижение интенсивности послеоперационной боли в период наблюдения от 7 до 24 ч. В семи исследованиях (50%) не было выявлено влияния магния на послеоперационную боль в сравнении с плацебо. В одном исследовании боль усиливалась на протяжении 3 ч наблюдения, еще в двух работах интенсивность боли не оценивалась. В восьми исследованиях (57%) было отмечено достоверное снижение потребности в анальгетиках на фоне назначения магния. В четырех из них суммарное потребление морфина за период от 24 до 48 ч снижалось на 12-47% (в среднем - на 28%). Опиоидсберегающий эффект соответствовал таковому при внутривенном введении кетамина или послеоперационном назначении НПВС. В двух исследованиях потребность во введении фентанила через 2 и 4 ч была снижена на 53 и 80% соответственно. В пяти исследованиях (39%) не было выявлено влияния магния на потребность в эпидуральном введении бупивакаина и фен-танила, а также на потребность в использовании различных опиоид-ных (морфин, меперидин) и неопиоидных (НПВС, Ацетаминофен^♠ ) анальгетиков. В четырех исследованиях на фоне введения магния одновременно было зафиксировано снижение интенсивности боли и потребности в анальгетиках.

Инфузия магния сопровождалась снижением частоты послеоперационной дрожи до 4,5%, в сравнении с 11,8% в контрольной группе. В 3 исследованиях отметили улучшение качества сна пациентов в 1-ю ночь после операции. В 7 исследованиях оценивали плазменную концентрацию магния. В 5 из них у пациентов контрольной группы отметили достоверное снижение уровня магния в плазме на 9-27% исходного (в среднем - на 11%). Гетерогенность анализируемых исследований не позволила выявить корреляцию между плазменной концентрацией магния и уровнем интенсивности боли. Следует отметить, что плазменная концентрация отражает лишь малую часть общего содержания магния в организме. Внутриклеточный уровень магния может быть низким, несмотря на нормальную концентрацию в плазме. Авторы обзора высказывают мнение, что способность магния снижать интенсивность боли и потребность в анальгетиках может быть обусловлена не прямым аналгетическим эффектом препарата, а профилактикой плазменной гипомагниемии, предупреждающей последующую активацию NMDA-рецепторов.

Сложно оценить эффективность различных режимов назначения магнезии. Используемые дозы были весьма вариабельны. В наиболее крупном исследовании (200 пациентов), не выявившем преимуществ назначения магния, вводился однократно болюс 4 г [23]. В другом исследовании суточная доза превышала 16 г, при этом тоже не было установлено положительного влияния на интенсивность боли и потребность в анальгетиках [24]. Однако, по данным C. Levaux и соавт., однократное введение болюса 3,6 г сопровождалось достоверным снижением интенсивности боли и потребности в анальгетиках у пациентов, перенесших ортопедические вмешательства [25].

Наиболее отчетливым и доказанным эффектом периоперационного назначения сульфата магния является снижение частоты послеоперационной дрожи. Известно, что инфузия сульфата магния может оказывать гипотензивный эффект за счет прямого вазодилатирующего действия, а также опосредованно, за счет симпатической блокады и снижения выброса катехоламинов. В то же время ни в одном из вышеуказанных исследований не наблюдали нарушений гемодинамики, требующих медикаментозной коррекции. Ограниченная информативность данного обзора обусловлена несколькими факторами. Прежде всего, большинство исследований включали малое число пациентов. Единичные авторы анализировали эффективность использования наиболее перспективной, на наш взгляд, схемы назначения сульфата магния: нагрузочный болюс с последующей интраоперационной инфузией, пролонгированной на послеоперационный период. В частности, в наиболее крупном исследовании оценивался эффект только однократного болюсного введения магния [23].

Заключение

Таким образом, анализ имеющихся в литературе данных не дает однозначного ответа о целесообразности периоперационного применения магния с целью снижения интенсивности послеоперационной боли и снижения потребности в анальгетиках. Тем не менее имеются предпосылки для дальнейшего изучения роли магния, поскольку есть серьезная биологическая основа рассматривать его в виде потенциального и многообещающего антиноцицептивного средства. Весьма вероятно, что он обладает синергизмом с другими антагонистами NMDA-рецепторов, в особенности с кетамином.

Список литературы

В последние годы в литературе появилось достаточно много сообщений об успешном применении дексаметазона в качестве адъюванта местных анестетиков при выполнении различных блокад периферических нервов и сплетений [1-5]. Мы тоже коснемся этой темы, однако в наибольшей степени речь пойдет о гораздо менее изученном аналгетическом эффекте системного введения препарата.

Системное (внутривенное) введение дексаметазона в анестезиологической практике обычно рассматривается как мера профилактики ПОТР. Однако, на наш взгляд, потенциал этого препарата в анестезиологии существенно шире.

Данные доказательной медицины, подтверждающие эффективность применения дексаметазона в схемах мультимодальной аналгезии

Основные свойства дексаметазона

Дексаметазон - синтетический адренокортикальный стероид, применяемый в анестезиологии, чаще всего, как препарат антиэметического действия. Действие дексаметазона имеет достаточно продолжительный характер, что обусловлено длительным периодом полувыведения - 36-54 ч. Препарат характеризуется двумя основными свойствами: противовоспалительным и иммуносупрессивным.

Максимальный эффект дексаметазона обычно развивается в течение 1-2 ч после его введения, в течение которых препарат проникает через клеточные мембраны и изменяет транскрипцию генов. Назначение стероидных препаратов за 60 мин до хирургической травмы является принципиальным для снижения интенсивности боли и воспалительной реакции тканей [7]. Антиэметический эффект дексаметазона тоже более выражен, если препарат вводить до индукции анестезии, а не в конце операции.

Почему из всего ряда глюкокортикоидных препаратов в качестве анальгетика мы рассматриваем именно дексаметазон?

Как известно, основным натуральным глюкокортикоидом является кортизол. Синтетические глюкокортикоиды характеризуются различными фармакокинетическими свойствами, а также общей мощностью действия и преимущественным преобладанием глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности. Чаще всего в клинической практике применяются преднизолон, метилпреднизолон и дексамета-зон. Если противовоспалительный эффект кортизола принять за 1, то соответствующее свойство преднизолона, метилпреднизолона и дексаметазона можно характеризовать как 4, 5 и 25 [8]. В данном аспекте дексаметазон имеет неоспоримое преимущество.

Биологическая активность введенного кортизола сохраняется в течение 8 ч, преднизолона - 24 , метилпреднизолона - 36, дексаметазона - 72 ч [8]. Еще один плюс в пользу дексаметазона.

Механизмы аналгетического действия дексаметазона

Механизмы аналгетического эффекта дексаметазона остаются недостаточно изученными. Основным свойством дексаметазона, позволяющим рассматривать его в качестве компонента схем послеоперационного обезболивания, является способность подавлять синтез простагландинов. Как и все глюкокортикоиды, он угнетает активность и ЦОГ, и фосфолипазы.

Связываясь с глюкокортикоидными рецепторами в цитозоле клеток, дексаметазон снижает уровень брадикинина в тканях (основного медиатора, который усиливает ноцицептивную стимуляцию из зоны повреждения), а также препятствует высвобождению нейропептидов из нервных окончаний [9].

Дексаметазон подавляет секрецию кортизола посредством торможения гипоталамо-гипофизарно-адреналового аксиса.

Что касается периневрального введения, продемонстрировано прямое тормозное действие глюкокортикоидов на передачу ноцицептивных стимулов ноцицептивными С-волокнами [10], а также подавление эктопических нейрональных разрядов в поврежденных нервных волокнах [11]. Есть мнение, что аналгетический эффект однократного введения глюкокортикоидов вообще и дексаметазона в частности является следствием уменьшения локального отека тканей в зоне повреждения.

Периневральное или внутривенное введение дексаметазона

Целесообразность периневрального введения дексаметазона, как адъюванта МА, увеличивающего длительность блокады, была подтверждена в нескольких метаанализах [1, 12, 13], в то время как эффективность внутривенного введения препарата в качестве анальгетика до недавнего времени оставалась предметом острых дискуссий. Высказываются мнения, что дексаметазон способен оказывать прямое тормозное влияние на периферические нервные волокна, а также оказывать синергистический эффект с адреналином. Эти суждения далеко не всегда подтверждаются даже в экспериментальных исследованиях.

Кроме того, структура острой послеоперационной боли включает в себя далеко не только трансмиссию ноцицептивных стимулов, но и прямое повреждение нервных волокон, обусловленное, в том числе, выбросом медиаторов воспаления. Дексаметазон, глюкокортикоид длительного действия, обладает выраженными противовоспалительными свойствами, одновременно увеличивая продукцию противовоспалительных субстанций и снижая синтез медиаторов воспаления. Эти характеристики препарата, вероятно, определяют системный механизм пролонгации им регионарного блока.

С другой стороны, периневральное введение дексаметазона относится к категории «off-label». Локальная нейротоксичность является серьезной проблемой использования МА, и адъюванты в этой ситуации зачастую играют негативную роль. Известно, что дексаметазон в концентрации 133 мкг/мл в комбинации с ропивакаином повышает токсическое действие МА на изолированный сенсорный нерв [14].

В экспериментальных работах были получены данные, что наиболее часто используемые растворы МА (бупивакаин, ропивакаин) при добавлении к ним дексаметазона натрия фосфата способны кристаллизоваться даже при обычной рН. Случайное внутрисосудистое (или субарахноидальное) введение кристаллизовавшихся растворов создает угрозу безопасности пациентов. Все вышеуказанные факторы в сочетании с аналогичным влиянием периневрального и внутривенного введения дексаметазона заставляют делать выбор в пользу последнего.

Более того, принципиальных различий эффективности внутривенного и периневрального введения препарата нет. Доступны данные метаанализа Zhao Wen-Ling и соавт., включившего 10 рандомизированных контролируемых исследований, всего 749 пациентов [15]. В семи исследованиях выполнялась блокада плечевого сплетения, в одном исследовании - блокада седалищного нерва, в другом - блокады лодыжечных нервов, и еще в одном случае - блокада перианальной зоны. Влияние внутривенного или периневрального введения дексаметазона на длительность регионарной блокады было одинаковым (среднее различие 0,03 ч), за исключением тех случаев, когда при периневральном введении к раствору МА кроме дексаметазона добавлялся Адреналин^♠ (среднее различие 3,96 ч). Два способа введения дексаметазона не различались по частоте побочных эффектов или 24-часовой потребности в опиоидных анальгетиках.

Аналгетический эффект дексаметазона при его внутривенном введении

Известны данные метаанализа, включившего 45 исследований (всего 5796 пациентов), 2997 из них однократно внутривенно вводился дексаметазон в дозах от 1,25 до 20 мг, чаще всего - 8 мг [16]. В целом пациенты, получавшие дексаметазон, имели меньшую интенсивность боли на этапах 2 и 24 ч после операции. В среднем потребность в анальгетиках снижалась на 13%. Интересно отметить, что послеоперационная потребность в анальгетиках снижалась после открытых операций (на 16,8% в первые 24 ч после операции), но не после лапароскопических.

Опиоидсберегающий эффект не имел дозозависимого характера, не было выявлено отличий его выраженности при использовании доз 4-5 и 8-10 мг. Эти данные противоречат результатам ранее выполненного метаанализа, в котором исследовали дозозависимость влияния дексаметазона на течение послеоперационного болевого синдрома [17].

Сравнивали низкие дозировки (менее 0,1 мг/кг), средние (0,11-0,2 мг/кг) и высокие (более 0,21 мг/кг). Установили, что средние и высокие дозы (но не низкие) обеспечивали 24-часовый опиоидсберегающий эффект в сравнении с плацебо.

На фоне использования дексаметазона зарегистрировали удлинение времени первого требования анальгетика и сокращение сроков пребывания в палате послеоперационного наблюдения.

Интересно отметить, что на этапе 24 ч после операции пациенты, получавшие дексаметазон, имели меньшую интенсивность боли после лапароскопических операций, но не после открытых операций на органах брюшной полости и не после вмешательств на среднем ухе. Анализ в подгруппах также выявил значимую зависимость аналгетического эффекта дексаметазона от времени его назначения. Интенсивность боли и потребность в анальгетиках через 24 ч после операции были существенно ниже в тех случаях, когда дексаметазон вводился до операции, а не во время нее.

Наиболее «свежий» на сегодняшний день метаанализ аналгетиче-ской эффективности дексаметазона был представлен C. Batistaki и со-авт. в 2017 г. [18]. Авторами было проанализировано 41 исследование, выполненное в период 2006-2015 гг. Из них 33 исследования были выполнены у взрослых, 8 - у детей. Препарат назначался в различных дозах - от 4 до 80 мг внутривенно. Чаще всего использовалась доза 8 мг. В девяти работах изучали влияние дексаметазона на послеоперационную потребность в анальгетиках в общей хирургии, в 8 - при гинекологических операциях и вмешательствах на молочной железе, еще в 8 - при ортопедических операциях и, наконец, еще 8 были выполнены в прочих областях хирургии.

В общей хирургии эффективность дексаметазона была максимальной при лапароскопических операциях, чаще всего, лапароскопической холецистэктомии. Доза препарата обычно составляла 8-10 мг, ее вводили за 90-100 мин до начала операции, или во время индукции. Аналгетический эффект наблюдали в течение 12-24 ч. При прочих операциях (кроме лапароскопической холецистэктомии) суждения об эффективности дексаметазона были неоднозначными.

В гинекологической практике положительный эффект дексаметазона был подтвержден в пяти исследованиях из восьми. В частности, внутривенное введение 8 мг дексаметазона при операции кесарева сечения сразу же после пережатия пуповины сопровождалось существенным снижением потребности в анальгетиках в течение 24 ч после операции [19]. Подбирая оптимальную дозу дексаметазона при лапароскопической гистерэктомии установили, что внутривенное введение 15 мг перед индукцией анестезии снижает послеоперационную потребность в опиоидных анальгетиках в течение 24 ч после операции [20]. Еще в одном исследовании оценивали влияние превентивного введения дексаметазона на течение послеоперационного периода при амбулаторных гинекологических вмешательствах [21]. Женщины разных групп перед индукцией анестезии получали внутривенно 0,05 или 0,1 мг/кг дексаметазона. В первый час пребывания в палате послеоперационного наблюдения потребность в опиоидах между группами не различалась, однако их суммарная доза, оцениваемая при выписке, была ниже в группе, получавшей большую дозу дексаметазона.

Мнения о целесообразности включения дексаметазона в схемы обезболивания при ортопедических операциях (включая операции на позвоночнике) очень противоречивы. В частности, внутривенное введение 8 мг дексаметазона перед индукцией анестезии в сочетании с габапентином и субанестетическими дозами кетамина у 42 пациентов, которым выполнялось тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, в целом снижало интенсивность послеоперационной боли, но не сопровождалось уменьшением суточной потребности в опиоидных анальгетиках [22]. В пользу применения дексаметазона говорят данные другого исследования, в котором превентивное введение препарата 269 пациентам, перенесшим тотальное эндопротезирование коленного сустава, сопровождалось снижением потребности в опиоидах (фентанил посредством КПА) в 1-е сутки после операции, а также за весь 72-часовой период наблюдения [23].

Интересные данные были получены Szucs и соавт., исследовавшими эффективность системного введения дексаметазона пациентам, оперированным по поводу перелома шейки бедра [24] в условиях СА. Сразу же после доставки в операционную пациентам основной группы внутривенно вводили 0,1 мг/кг дексаметазона. Через 6 ч после операции интенсивность боли в группе дексаметазона составляла 0,8±1,3 балла, в группе сравнения - 3,9±2,9, при пассивном сгибании конечности - 3,2±2,6 и 5,5±3,8 балла соответственно. В другие временные промежутки разницы между группами по интенсивности болевого синдрома выявлено не было. Суммарная 24-часовая потребность в морфине в группе дексаметазона составляла 7,7±8,3 мг, в группе сравнения - 15,1±9,4 мг.

Выше упоминалась способность дексаметазона подавлять секрецию кортизола. Как известно, кортизол в плазме существует в свободной и в связанной с белками форме. Только свободная (несвязанная) форма кортизола является биологически активной. Согласно результатам данного исследования, концентрация кортизола в слюне (в слюне содержится только свободная фракция) была достоверно ниже в группе дексаметазона 0,7±0,8 нг/мл, чем в группе сравнения: 3,8±3,4 нг/мл в группе сравнения в первый вечер после операции.

Bergeron и соавт. изучали влияние однократно введенной внутривенно большой дозы дексаметазона (40 мг) на отдаленные результаты восстановления пациентов после тотального эндопротезирования коленного сустава и не выявили изменений в динамике болевого синдрома или потребности в анальгетиках спустя полгода и год после операции [25].

Более обнадеживающие результаты были получены у пациентов, оперированных на позвоночнике. В частности, внутривенное введение 40 мг дексаметазона сразу после разреза ассоциировалось со снижением интенсивности послеоперационной боли, в том числе боли корешкового характера, а также потребности в опиоидных анальгетиках [26].

Как мы видим, результаты метаанализа C. Batistaki, в целом, сдержанно оценивают перспективы системного применения дексамета-зона у пациентов ортопедического профиля. Однако в том же 2017 г. были опубликованы данные небольшого по объему метаанализа (всего 4 рандомизированных контролируемых исследования, 361 пациент), оценившего целесообразность включения дексаметазона в схему обезболивания пациентов, которым было выполнено тотальное эндопротезирование суставов нижних конечностей [27]. Авторы этого мета-анализа выявили, что применение дексаметазона позволяло достоверно снизить интенсивность послеоперационной боли на этапе 12, 24 и 48 ч после операции. Была также отмечена сниженная потребность в назначении опиоидных анальгетиков через 12, 24 и 48 ч после операции.

К сожалению, в этой области хирургии нет данных о влиянии дексаметазона на процессы раневого заживления и уровень глюкозы плазмы, что особенно важно, учитывая возрастной контингент ортопедической клиники.

Влияние дексаметазона на течение раннего послеоперационного периода

Если абстрагироваться от вопросов послеоперационного обезболивания и места в нем дексаметазона, первое, что приходит на ум, это хорошо изученная и доказанная способность препарата снижать частоту ПОТР. Достаточно сказать, что в обзоре, посвященном анестезиологическому обеспечению выполняемой на базе стационара одного дня лапароскопической холецистэктомии [28] и основанном на анализе 68 контролируемых рандомизированных исследований, сразу же за устранением предоперационной дегидратации идет рекомендация внутривенного введения 8 мг дексаметазона (уровень доказательности - IA). Авторы ссылаются на результаты семи исследований, оценивавших влияние превентивного назначения дексаметазона с целью профилактики ПОТР. Время введения препарата в разных работах варьировало от 90 мин перед операцией до включения дексаметазона в индукцию. Частота ПОТР в группах плацебо составляла 58-75%, в группах дексаметазона - 20-35%. В двух исследованиях сочетание дексаметазона с антагонистом серотониновых рецепторов позволило снизить частоту ПОТР до 3-5%. У пациентов, получавших только антагонисты серотониновых рецепторов, этот показатель составлял 17-18% [29, 31].

Интересно отметить, что в двух плацебо-контролируемых исследованиях, помимо антиэметического был отмечен и аналгетический эффект дексаметазона [29, 30]. Примечательно, что в обеих этих работах препарат вводился за 90 мин до начала операции. В двух же других исследованиях, где не было отмечено влияния дексаметазона на динамику послеоперационной боли, он был включен в состав индукции [31, 32].

Рандомизированное контролируемое исследование Bisgaard и со-авт. озаглавлено следующим образом: «Предоперационное назначение дексаметазона улучшает результаты лапароскопической холецистэктомии» [30]. В данной работе за 90 мин до операции пациенты получали внутривенно 8 мг дексаметазона или плацебо. В группе, получавшей дексаметазон, в ранний послеоперационный период был достоверно снижен уровень С-реактивного белка (р=0,01), в меньшей степени была выражена послеоперационная слабость, отмечалась меньшая интенсивность болевого синдрома (кроме боли в правом надплечье), а также сниженная потребность в опиоидных анальгетиках в течение 24 ч после операции.

Снижение уровня С-реактивного белка отражает способность дексаметазона ограничивать выраженность системного воспалительного ответа на хирургическое вмешательство. В этой связи вызывает интерес еще одно исследование, выполненное в кардиохирургии [33], согласно результатам которого внутривенное введение 0,1 мг/кг дексаметазона за 10 ч до операции снижало частоту послеоперационной когнитивной дисфункции (относительный риск - 0,43; 95% доверительный интервал, р=0,02), выраженность системного воспалительного ответа (30% в сравнении с 58% в группе плацебо, p <0,001), уровень С-реактивного белка (p <0,001).

Авторы данной работы подчеркивают, что в ранее выполненных исследованиях не подтверждалось позитивное влияние глюкокортикоидов на частоту послеоперационной когнитивной дисфункции. Свой успех они объясняют выбором «правильного» препарата и схемы его назначения. В частности, вместо использовавшегося другими исследователями коротко действующего метилпреднизолона применяли длительно действующий дексаметазон, характеризующийся мощным противовоспалительным действием. Кроме того, назначали его за 10 ч до операции с целью развития максимального эффекта к началу хирургического вмешательства. Оптимальной считают низкую дозу (0,1 мг/кг), поскольку применявшиеся в нескольких ранее выполненных работах высокие дозы (1 мг/кг) опасны развитием нейротоксического влияния, особенно на гиппокамп, насыщенный глюкокортикоидными рецепторами.

Побочные эффекты системного введения дексаметазона

В 14 исследованиях вышеупомянутого метаанализа Waldron и соавт. (всего 1449 пациентов) оценивали частоту побочных эффектов дексаметазона [16]. Не было выявлено повышения частоты инфекционных осложнений, а также замедленного заживления ран на фоне использования этого препарата. Изменений уровня глюкозы у пациентов, получавших дексаметазон, не было отмечено в ранний послеоперационный период, но на этапе 24 ч после операции он был достоверно выше.

Несмотря на то что однократное введение дексаметазона не приводило к повышению частоты послеоперационных инфекционных осложнений, повышенный риск таких осложнений у того или иного пациента считается противопоказанием для назначения стероидных препаратов. В то же время известны данные метаанализа, показавшего, что введение 30-35 мг/кг метилпреднизолона, то есть дозы, в 50 раз превышающей стандартные 8 мг дексаметазона, не сопровождалось сколько-нибудь значимым повышением частоты инфекционных осложнений [34].

В двух исследованиях оценивали частоту зуда в промежности после назначения дексаметазона. В одном из них препарат вводился после индукции анестезии и зуда выявлено не было. В другом дексаметазон вводили за 1 мин до начала индукции, частота зуда в промежности достигала 55%, с соотношением женщин и мужчин - 4:1.

Заключение

Накопленные на сегодняшний день клинические данные (подтвержденные в том числе результатами нескольких крупных метаанализов) позволяют говорить о целесообразности системного введения декса-метазона, характеризующегося аналгетическим, опиоидсберегающим, антиэметическим, отчасти стресс-лимитирующим эффектами при ряде хирургических вмешательств. Указанные эффекты максимально проявляются при превентивном назначении препарата - за 1,5-2 ч до операции. Наиболее перспективной областью применения дексаметазона в качестве компонента анестезиологического обеспечения является лапароскопическая хирургия. В ортопедической клинике применение дексаметазона позволяет увеличить длительность действия блокад периферических нервов и сплетений (как сенсорного, так и моторного блока), при этом периневральное введение (добавление к растворам местных анестетиков) не имеет преимуществ перед внутривенным. Однократное назначение стандартной дозы дексаметазона (8 мг) не сопровождается возникновением клинически значимых побочных эффектов.

Список литературы

ПРИМЕРНЫЕ СХЕМЫ МУЛЬТИМОДАЛЬНОЙ НЕОПИОИДНОЙ АНАЛГЕЗИИ ДЛЯ ОТДЕЛЬНЫХ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

Герниопластика паховая лапароскопическая (вариант 1)

Герниопластика паховая лапароскопическая (вариант 2)

Гистерэктомия лапароскопическая (вариант 1)

Гистерэктомия лапароскопическая (вариант 2)

Холецистэктомия лапароскопическая (вариант 1)

Холецистэктомия лапароскопическая (вариант 2)

Гемиколонэктомия лапароскопическая (вариант 1)

Гемиколонэктомия лапароскопическая (вариант 2)

Гемиколонэктомия открытая

Торакоскопическая операция (вариант 1)

Торакоскопическая операция (вариант 2)

Торакотомия

Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава (вариант 1)

Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава (вариант 2)

Тотальное эндопротезирование коленного сустава (вариант 1)

Тотальное эндопротезирование коленного сустава (вариант 2)

Эндоскопическое удаление грыжи межпозвонкового диска

Транспедикулярная фиксация позвоночника, спондилодез