Бесплодный брак: версии и контраверсии

*Болезнь была названа именем израильского гинеколога Иосифа Ашермана, который впервые описал полную картину заболевания, этиологию, симптомокомплекс, опубликовав серию статей в 1948 г., спустя 54 года после первой публикации статьи (клинический случай) о внутриматочных синехиях Генрихом Фричем. Под наблюдением И. Ашермана находились 29 пациенток, у которых аменорея сочеталась со стенозом внутреннего зева; его заслуга в том, что он впервые связал синехии полости матки с травмой эндометрия и представил рентгенологическую картину заболевания.

В структуре маточного бесплодия внутриматочные синехии занимают особое место и продолжают оставаться ведущей причиной, не только лежащей в основе маточного фактора, но и обусловливающей привычное невынашивание беременности, аномальное маточное кровотечение (АМК) и хронизацию эндометрита.

Внутриматочные синехии (от греч. sinechiae - слипание) - спайки, ведущие к частичной или полной облитерации полости матки и/или цервикального канала соединительной тканью. Синонимы: внутриматочные спайки, травматическая атрофия матки, склеротический эндометрит.

Синдромом Ашермана принято называть тяжелую форму внутриматочных адгезий, которая характеризуется полной облитерацией полости матки и сопровождается аменореей.

Распространенность

Распространенность исследуемой внутриматочной болезни варьирует в зависимости от изучаемой популяции и методов исследования. По данным L. Fedele и H. Fernandez и соавт., внутриматочные синехии встречаются у 1,5-3% бесплодных женщин. Аналогичные данные приводят P. Kodaman и соавт. - 3,4%. Однако в связи с развитием инновационных методов обработки изображения при гистероскопии, которая является «золотым стандартом» диагностики синехий, частота этого заболевания неуклонно растет и достигает 22% среди бесплодных пар.

Весьма контраверсионны некоторые данные отечественных исследователей, находящих патологические изменения в матке у 54% женщин с бесплодием и нарушения функции эндометрия у 41% пациенток.

Аналогичные данные, представленные в других обзорах, указывают, что внутриматочные синехии встречаются у 2,8-45,5% пациенток с бесплодием и репродуктивными потерями в анамнезе.

Эти контраверсионные сведения демонстрируют невозможность не только точной, но даже приблизительной оценки распространенности этой весомой причины бесплодного брака (ББ). Главное заключение - необходимость оценки состояния полости матки практически в каждой клинической ситуации ББ.

Этиология и патогенез

В этиологии внутриматочных синехий основную роль играют 3 ключевых фактора: травма, гипоэстрогения, инфекционный агент.

Наиболее частой причиной, особенно в России, да и на всем постсоветском пространстве, следует считать травму после миллионов абортов в советские годы и до настоящего времени (2015 г.- 700 тыс.), суммарно двукратно превышающих общеевропейские цифры, несмотря на их резкое снижение в последние годы. Дилатация цервикального канала и кюретаж стенок матки для прерывания нормальной (артифициальный аборт) или завершения неразвивающейся или самопроизвольно прервавшейся беременности - наиболее частые причины спаечного процесса.

Синехии наблюдают у 40% женщин после повторных выскабливаний стенок полости матки (reabrasio ex cavi uteri) по поводу задержки продуктов зачатия при самопроизвольном выкидыше; с каждым последующим внутриматочным вмешательством частота заболевания увеличивается. S. Friedler и соавт. выявили синехии после повторного кюретажа у 14% женщин, в то время как после 3 выскабливаний этот показатель достигал 30-32%.

По мнению D. Yu и соавт., любое оперативное вмешательство, в том числе на небеременной матке, способствует образованию внутриматочных адгезий. Большое количество диагностических и ненужных раздельных диагностических выскабливаний как наследие ХХ в., особенно у женщин репродуктивного возраста, добавляет патологические и структурные изменения эндометрия. Эти два обстоятельства, характерные для отечественного здравоохранения, должны быть изжиты контрацепцией, медикаментозным абортом, заменой диагностических выскабливаний матки вакуум-аспирацией.

Справедливости ради необходимо отметить, что многие авторы сходятся во мнении и приводят свои данные об образовании синехий после таких операций, как гистерорезектоскопия, гистеротомия, миомэктомия и кесарево сечение. Различные виды абляции эндометрия приводят к образованию внутриматочных синехий: данная операция основана на повреждении базального слоя эндометрия с его последующей заменой фиброзной тканью. Есть мнение, что даже офисная гистероскопия оказывает отрицательное воздействие на эндометрий.

P.L. Leung и соавт. выявили внутриматочные адгезии у 36,4% женщин, перенесших баллонную абляцию эндометрия.

Проанализировав результаты исследований другой степени доказательности, D. Yu и соавт. пришли к выводу, что травма внутренней поверхности матки, а также инфекционный фактор в сочетании с гипоэстрогенией потенциально могут приводить к фиброзированию эндометрия.

Мнения исследователей о роли травматических повреждений эндометрия в этиологии возникновения спаек полости матки расходятся. Ряд авторов утверждают, что гистерорезектоскопия не является основной причиной исследуемой болезни: внутриматочные синехии при контрольной офисной гистероскопии были выявлены всего у 19 женщин из 186, которым ранее выполнили гистерорезектоскопию.

В исследовании другой степени доказательности не найдена взаимосвязь между внутриматочным адгезивным процессом и гистерорезектоскопическими операциями по данным гистеросальпингографии (ГСГ).

Классификация внутриматочных синехий Европейского общества гистероскопии (ESH)

Степень 1. Тонкие или пленчатые спайки:

Степень 2. Сингулярные тонкие спайки:

Степень 2А. Плотные спайки только в области внутреннего зева, полость.

Степень 3. Множественные плотные спайки соединяют различные отделы полости матки; односторонняя облитерация устья маточной трубы.

Степень 3А. Выраженные сращения стенок матки в сочетании с аменореей или гипоменструальным синдромом.

Степень 3В. Комбинация стадий 3 и 3А.

Степень 4. Обширные плотные рубцы между стенками матки, скрывающие оба устья маточных труб.

С 2015 по 2020 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии нами было выполнено 595 эндоскопических операций по поводу внутриматочных синехий у пациенток репродуктивного возраста.

В связи с накопленным опытом предложена собственная клинико-гистероскопическая классификация оценки степени тяжести внутриматочных адгезий (табл. 4-1).

Обследование пациенток с бесплодием, обусловленным внутриматочными адгезиями

Доказано

Лечение бесплодия, обусловленного синдромом Ашермана

Резюме

Таким образом, в настоящее время достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза, диагностики и лечения внутриматочных синехий. В научных сообщениях встречаются новейшие сведения о терапии и реабилитации репродуктивной функции у пациенток с бесплодием, обусловленным синдромом Ашермана, которые требуют дальнейших исследований. Будущие исследования должны быть направлены на клеточные и молекулярные аспекты регенерации эндометрия, а также на предотвращение образования послеоперационных спаек.

Эпидемиология

Нарушение процесса имплантации лежит в основе утраты способности к зачатию. У 30-70% женщин, страдающих бесплодием и невынашиванием, имеется хронический эндометрит (ХЭ). Считается, что именно недиагно-стированный маточный фактор бесплодия часто служит истинной причиной бесплодия неясной этиологии. Среди причин хронической воспалительной реакции эндометрия выделяют инфекционный и иммунный факторы. Доля инфекционного поражения матки при развитии ХЭ достигает 20%, а доля иммунного поражения (в том числе при привычном невынашивании) - до 30%. Как уже говорилось выше, аборт - значимый фактор риска развития ХЭ (см. предыдущую главу).

В большинстве случаев при эндометрите повреждается защитный барьер шейки матки под действием физиологических (менструация, роды), патологических (самопроизвольный выкидыш) или ятрогенных (любое внутриматочное вмешательство) провоцирующих факторов.

Рецептивность эндометрия

Эндометрий человека проявляет рецептивность по отношению к эмбриону лишь в очень ограниченном временном промежутке, известном как «имплантационное окно». Период с 20-го по 24-й день нормального менструального цикла характеризуется специфическими изменениями - появлением пиноподий - выпячиваний мембраны эндометриального эпителия. В фазу максимальной рецептивности эндометрия апикальная плазматическая мембрана претерпевает функциональные изменения, необходимые для успешной имплантации: микроворсинки замещаются пиноподиями. Хотя функции пиноподий в настоящее время изучены мало, полагают, что они способствуют адгезии бластоцисты, обеспечивая тесный контакт эндометрия и эмбриона путем увеличения площади имплантационной поверхности. Не вызывает сомнений, что формирование пиноподий - физиологический (прогестерон-зависимый?) процесс. Рецептивность эндометрия регулируется не только локальной концентрацией половых стероидов, но и множеством факторов, в том числе эндометриальной перфузией. Так, недостаточная перфузия эндометрия может быть существенным звеном в патогенезе бесплодия. Результаты ряда исследований продемонстрировали связь между снижением рецептивности эндометрия и ухудшением его васкуляризации в ЛФ цикла.

Патофизиология неудач имплантации при хроническом эндометрите

При ХЭ к срыву имплантации может приводить как формирование неполноценного «имплантационного окна», так и его десинхронизация - сдвиг процесса созревания эндометрия по времени.

Нормальная имплантация эмбриона невозможна без молекул адгезии, появляющихся на поверхностных рецепторах эмбриона и эпителиоцитов эндометрия (интегрины, трофинин, муцины и др.), цитокинов (интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-15, простагландины), факторов некроза опухолей, факторов роста [сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, фактор роста фибро-бластов, инсулиноподобный фактор роста трофобласта], лейкоз-ингибирующего фактора, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) (выступает в качестве регулятора гестационных процессов роста и дифференцировки), цинк- и кальций-зависимых матричных металлопротеиназ, нормальной экспрессии генов семейства НОХА. Здоровые эпителиоциты в зоне имплантации секретируют эндометриальный α₂ -микроглобулин фертильности, обеспечивающий локальную иммуносупрессию и нормальную инвазию бластоцисты. Изменения клеточной структуры эндометрия и снижение его способности к нормальной функциональной трансформации в условиях ХЭ - основные причины неудач имплантации.

Децидуализация эндометрия, происходящая под действием половых стероидов (эстрадиола, прогестерона) и релаксина в ЛФ цикла, необходима для инвазии трофобласта. Сущность децидуализации состоит в трансформации стромы эндометрия в плотный клеточный матрикс путем дифференцировки фибробластоподобных клеток в эпителиоидоподобные и появлении децидуальных клеток с высокой плотностью специализированной субпопуляции натуральных киллеров (NK-клеток) с избыточной экспрессией CD56, ответственных за распознавание антигенов главного комплекса гистосовместимости имплантирующейся бластоцисты.

Именно ХЭ - основной виновник неудач реализации репродуктивной функции. При хроническом воспалительном процессе любого происхождения (инфекционное или аутоиммунное повреждение, органическое заболевание матки, локальные и/или системные гемостазиологические нарушения) значительно возрастает продукция провоспалительных цитокинов. Цитокиновый каскад играет ключевую роль в регуляции воспаления на межклеточном уровне. На фоне ХЭ возникают клеточные и гуморальные локальные воспалительные изменения, обусловленные патологической трансформацией локального клеточного иммунного ответа: отмечается лимфоцитарная (увеличение количества NK-клеток) инфильтрация. Провоспалительные цитокины, активируя цитотоксические свойства NK-клеток и фагоцитарную активность макрофагов в большом количестве находящихся в поврежденном эндометрии, оказывают прямое деструктивное действие на трофобласт и таким образом препятствуют нормальной имплантации. Неполноценность «имплантацион-ного окна» - причина неудач реализации репродуктивной функции при ХЭ.

Регенераторно-пластическая недостаточность эндометрия

Некоторые доброкачественные гинекологические заболевания (табл. 4-2) могут негативно влиять на рецептивность эндометрия, к тому же они ассоциированы со снижением фертильности.

Даже при отсутствии тяжелых форм воспалительного процесса на фоне этих хронических гинекологических заболеваний неизбежно происходит повреждение рецепторного аппарата эндометрия, что реализуется в виде синдрома регенераторно-пластической недостаточности эндометрия. Поражение рецепторного аппарата эндометрия сопровождается формированием неполноценного «имплантационного окна». При локальном дефиците прогестерона недостаточная выработка прогестерон-индуцирующего блокирующего фактора активирует Th-1 ответ, а относительный недостаток прогестерона не позволяет сформироваться пиноподиям, что затрудняет процесс имплантации эмбриона, приводит к нарушению инвазии трофобласта и препятствует нормальному гестационному процессу.

При эндометриоидном поражении тела матки запускается множество гормональных и медиаторных патологических реакций (повышение концентрации лимфоцитов, иммуноглобулинов классов A и G, уровня аутоантител к антигенам эндометрия, снижение секреции молекул клеточной адгезии - α- и β-интегринов), затрудняющих процесс имплантации. Кроме того, при десквамации эпителия из эндометриоидных гетеротопий отмечается пе-рифокальное воспаление, что выражается в развитии регенераторно-пластической недостаточности эндометрия. Основные звенья патогенеза утраты способности к зачатию при аденомиозе заключаются в: 1) локальной гиперэстрогении (стимуляция синтеза локальных факторов роста, пролиферация и приобретение гетеротопиями высокой инвазивности, стимуляция патологического неоангиогенеза); 2) прогестерон-резистентности (потеря чувствительности рецепторов к прогестерону, развитие недостаточности ЛФ цикла, изменение экспрессии генов, ответственных за имплантацию); 3) локальной аутоиммунной воспалительной реакции (патологическая активация макрофагов, повышение концентрации провоспалительных цитокинов на локальном и системном уровне, нарушение процессов имплантации и плацентации).

IL-11 - интерлейкин-11; HOXA10, HOXA11 - гены семейства НОХ (экспрессируются в период «имплантационного окна», кодируют факторы транскрипции, регулируют молекулярные и морфологические маркеры, ответственные за формирование пиноподий); EMX2 - ген, ответственный за пролиферацию нейронов в эмбриональном периоде; BTEB1 - ген, ответственный за элемент-связывающий основной белок транскрипции-1; IGFBP-1 - протеин-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста.

На фоне реализации звеньев патогенеза аденомиоза интенсификация неоангиогенеза сопровождается изменением характера перфузии матки. Такое патологическое перераспределение кровотока постепенно истощает резерв сосудистого русла органа, снижая перфузию эндометрия и приводя к хроническому локальному оксидативному стрессу с формированием регенераторно-пластической недостаточности, что, по результатам наших исследований, также может препятствовать имплантации.

Миома матки, конкурируя с аденомиозом по частоте встречаемости у женщин репродуктивного возраста, сама относительно редко служит причиной первичного бесплодия, однако это значимый фактор риска невынашивания беременности и формирования вторичного бесплодия, поскольку и при субмукозном, и при интерстициальном расположении узла миомы нарушается процесс имплантации. Миома матки сопровождается локальными нарушениями гормонального, иммунного и цитокинового статуса, что также приводит к развитию регенераторно-пластической недостаточности эндометрия. Эти патологические изменения реализуются в виде повреждения органа во всех звеньях: метаболическом, рецепторном, сосудистом и иммунологическом, что в целом крайне негативно отражается на возможности реализации репродуктивной функции.

Гистероскопическая картина хронического эндометрита

С 2015 по 2020 г. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии нами проанализированы протоколы (включая видеоархив) гистероскопических исследований 550 пациенток репродуктивного возраста с верифицированным на основании морфологического исследования диагнозом «хронический эндометрит».

В связи с накопленным опытом предложена собственная гистероскопическая классификация оценки степени тяжести хронического эндометрита (табл. 4-3).

Согласно указанным параметрам, подсчитывается сумма баллов, полученных в результате оценки гистероскопической картины полости матки. Наименьший балл, позволяющий судить о возможном наличии гистероскопической картины хронического эндометрита - 3 балла.

Морфологическая картина хронического эндометрита

С морфологической точки зрения выделяют париетальный и базальный децидуит. При париетальном децидуите отмечаются диффузная лимфоидная инфильтрация стромы, очаговая Т-лимфоцитарная инфильтрация и признаки васкулита (лимфоцитарная инфильтрация стенок и адвентиции спиральных артерий). При достаточном объеме материала в париетальном эндометрии определяются поля склероза. В некоторых случаях в париетальном эндометрии также обнаруживают плазматические клетки и единичные полиморфноядерные лейкоциты. При базальном децидуите выявляют микронекрозы, связанные с местными иммунологическими реакциями при наличии хронического воспаления. Асептические некрозы децидуальных клеток, вероятно, связаны с пролонгированным действием Тh1-цитокинов (в частности, с фактором некроза опухоли). Микронекрозы характеризуются наличием воспалительного вала из малых лимфоцитов, единичных больших гранулярных лимфоцитов и полиморфноядерных лейкоцитов. Вышеизложенное позволяет заключить, что при ХЭ может иметь место аутоиммунный характер воспалительного ответа (рис. 4-1, 4-2).

Диагностика

«Золотым стандартом» диагностики ХЭ во всем мире являются пайпель-биопсия и иммуноморфологическое (гистологическое) исследование эндометрия.

Общепринятые критерии морфологической диагностики ХЭ:

Современный метод диагностики ХЭ - исследование соскобов эндометрия иммуногистохимическим методом с выявлением в составе инфильтратов активированных В-лимфоцитов - плазматических клеток (CD138).

Для более точной диагностики стадии ХЭ и распространенности процесса рекомендовано иммуногистохимическое исследование с панелью моноклональных антител, направленное на выявление клеточного и иммунологического дисбаланса в эндометрии с определением ряда CD-антигенов в составе инфильтратов (CD4, CD8, CD20, CD138). Именно определение соотношения клеток инфильтрата и их иммунологической характеристики позволяет врачу-патоморфологу установить точный диагноз ХЭ с указанием степени выраженности воспаления и стадии процесса (обострения или ремиссии).

В дополнение необходимо отметить, что ХЭ имеет значение при возникновении гиперпластических процессов эндометрия, для которых характерно абсолютное либо относительное преобладание экспрессии маркеров пролиферации (Ki-67) над апоптозом. При диагностике ХЭ для исследования пролиферативного потенциала эпителиальных и стромальных клеток эндометрия рекомендовано включать в панель исследования маркер пролиферации Ki-67, который экспрессируется в клетках, находящихся в различных фазах митотического цикла.

Несмотря на многообразие сонографических маркеров воспалительных изменений эндометрия, только экспертное УЗИ органов малого таза с применением современных технологий визуализации с высокой точностью позволяет диагностировать ХЭ.

Выявление окклюзии маточных труб по результатам ГСГ и обнаружение макроскопических признаков воспалительных изменений матки и придатков при лапароскопии также могут косвенно указывать на наличие ХЭ.

Для морфологического подтверждения диагноза ХЭ необходимо проводить забор материала на 7-9-й день менструального цикла, когда в полости матки сформировался обновленный эпителиальный слой. Не следует анализировать образцы эндометрия в последние дни ЛФ цикла, так как для них характерны отек стромы, накопление лимфоцитов и нейтрофилов. Нецелесообразно исследовать биоптат эндометрия на 3-5-й дни менструального цикла, поскольку эти образцы содержат большое количество лейкоцитов. Офисная гистероскопия, все шире применяемая в современной амбулаторной практике, в отношении точности диагностики ХЭ продемонстрировала недостаточно высокую чувствительность (40%) и специфичность (80%). Данный метод не является «золотым стандартом», его необходимо дополнять биопсией эндометрия.

Для непрямой оценки рецептивности эндометрия в дополнение к гистологической оценке его структуры в последнее время применяют маркеры рецептивности (интегрин αvβ3, муцин-1, лейкоз-ингибирующий фактор, экспрессия гена HOXA10). Тест для оценки функции эндометрия (An Endometrial Function Test^® ) позволяет оценить иммуногистохимическое состояние эндометрия с помощью маркеров: митотический регулятор ци-клин E и p27 (ингибитор циклина E). Применение маркеров рецептивности эндометрия пока не нашло рутинного применения, поскольку клиническая польза данного диагностического метода весьма ограничена. Возможно, в будущем молекулярная оценка рецептивности эндометрия станет более перспективной, чем гистологическая.

В последние годы интерес специалистов репродуктивной медицины нацелен на поиск предикторов успеха имплантации, доступных выявлению неинвазивными методами. Поскольку бластоциста имплантируется в эндометрий, целесообразно косвенно оценивать его рецептивность по адекватности васкуляризации. В ряде работ показано, что измерение интраэндометриального кровотока играет важную роль в косвенной оценке рецептивности эндометрия, и результаты данного исследования важны для прогнозирования успеха имплантации.

Лечение бесплодия при хроническом эндометрите

Терапия ХЭ - один из важнейших этапов в преодолении бесплодия. При его лечении следует применять комплексный патогенетический подход, направленный на полноценную реабилитацию регенераторно-пластической функции эндометрия. Однако выбор тактики для преодоления бесплодия определяется рядом условий, и лишь при их наличии (возраст пациентки моложе 35 лет, сохраненный овариальный резерв, проходимость маточных труб, отсутствие мужского фактора бесплодия, длительность бесплодия <5 лет) следует стремиться к восстановлению естественной фертильности. При сочетании ХЭ с трубно-перитонеальным бесплодием (ТПБ), сниженном овариальном резерве, наличии мужского фактора бесплодия, возрасте пациентки 35 лет и старше или при наличии анамнеза длительного неэффективного лечения бесплодного брака и/или продолжительности бесплодия ≥5 лет целесообразно применение ВРТ, хотя и без гарантированного успеха.

При органическом поражении матки (аденомиоз, миома) первоначально необходимо проводить патогенетическую терапию основного заболевания, которая может включать хирургическое, консервативное лечение и/или сочетание данных подходов. При поражении матки (аденомиоз III-IV степени, миома больших размеров, синдром Ашермана, не поддающийся коррекции), особенно в позднем репродуктивном возрасте (45 лет и старше), оправдана реализация фертильности с применением суррогатного материнства.

При тяжелой регенераторно-пластической дисфункции эндометрия (гипопластическая эндометриопатия) показана реабилитационная циклическая гормональная терапия. Однако, по мнению некоторых исследователей, при выраженном отставании развития эндометрия (≤5 мм) назначение интенсивной поддержки эстрогенами в циклах ЭКО не оправдано.

Женщинам, планирующим беременность, показано превентивное назначение препаратов прогестерона во вторую фазу менструального цикла в составе комплексной терапии ХЭ, особенно при невынашивании в анамнезе - препаратами выбора являются дидрогестерон, по 10 мг в день с 14 по 25 день цикла, или микронизированный прогестерон, по 200-400 мг в два приема с 17-го по 26-й день цикла в течение как минимум 6 мес или до наступления беременности.

Обязательна также коррекция дисбиозов кишечника и генитального тракта.

Антибактериальную терапию следует применять лишь в отдельных ситуациях: если при выявленном возбудителе антибактериальная терапия не проводилась ранее; если установлено, что антибактериальная терапия проводилась в острой стадии или при лечении обострения воспалительного процесса нерационально. В остальных случаях применение антибиотикотерапии неоправдано.

Нет новых исследований, результаты которых подтверждали бы пользу от антибактериальной терапии для лечения ХЭ. A.T.N. Tita и соавт. (2007), показали, что применение комбинации антибиотиков (метронидазол и азитромицин) предотвратило диссеминацию условно-патогенной микрофлоры (Gardnerella vaginalis), однако не обеспечило ее полную эрадикацию из полости матки на преконцепционном этапе. Результаты единственного систематического кохрановского обзора не показали значимых преимуществ такого подхода для улучшения исходов беременности.

Патогенетически оправданным можно считать использование корректоров микроциркуляции (антикоагулянты, антиагреганты, ангиопротекторы), однако на сегодняшний день нет убедительной доказательной базы, несмотря на публикации, демонстрирующие клиническую пользу их применения, особенно при ЭКО.

Гораздо перспективнее представляется использование системной энзимо-терапии (Вобэнзим^♠ ) для улучшения регенерации и созревания эндометрия; это было продемонстрировано в недавнем исследовании о профилактике повторных потерь беременности.

Перспективно использование вазоактивных веществ с целью коррекции нарушений маточной гемодинамики (перфузии матки), положительно влияющих на состояние эндометрия у пациенток с отягощенным репродуктологическим анамнезом.

Установлены позитивные эффекты гепариноидов [сулодексид (Вессел^® Дуэ Ф)] в коррекции нарушений внутириматочной гемодинамики пациенток, страдающих синдромом «тонкого» эндометрия (III-С).

Гепариноиды - группа вазоактивных субстанций, обладающих не только антикоагулянтной и фибринолитической активностью, но и рядом других протективных свойств (противовоспалительный и иммуномодулирующий).

Гепариноиды (сулодексид) рекомендованы пациенткам с «тонким» эндометрием на фоне комплексной гормональной терапии, с целью улучшения реологических показателей в сосудах матки - по 1 капсуле 2 раза в день с 5-го дня МЦ до 7-го дня лютеиновой фазы, на протяжении трех МЦ.

Недостаточная эффективность противовоспалительной терапии отчасти может быть связана с затрудненным поступлением лекарственных средств в очаг воспаления. Имеются сведения [14] об успешном применении конъю-гированной гиалуронидазы [бовгиалуронидаза азоксимер (Лонгидаза^® )], стимулирующем обратное развитие фиброза, как итог - правильная дифференцировка слоев эндометрия в динамике менструального цикла.

Возможно применение иммуномодулирующего лечения, мэлсмонтерапии, эфферентных методов терапии (ультрафиолетовое и лазерное облучение ауто-крови), физиотерапии (ФТ) (магнитотерапия, низкочастотная лазеротерапия, импульсная электротерапия). Эти методы не имеют убедительной доказательной базы, однако клинически хорошо зарекомендовали себя среди российских специалистов.

Доказана эффективность поддержки ЛФ цикла препаратами прогестерона у женщин с ХЭ во вторую фазу менструального цикла. Результаты метаанализа 94 РКИ с участием 26 198 женщин убедительно показали эффективность назначения прогестерона для поддержки ЛФ при лечении бесплодия методом ЭКО [относительный риск (ОР) = 1,77; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,09-2,86].

Установлено, что травматизация эндометрия при биопсии способствует усилению регенераторного потенциала и положительно влияет на частоту наступления клинической беременности в циклах ЭКО. Предположительно существует несколько механизмов, улучшающих рецептивность эндометрия при его повреждении в ходе биопсии в пролиферативной фазе. Локальная травматизация, вероятно, индуцирует децидуализацию эндометрия, повышая вероятность имплантации. Раневая поверхность при биопсии эндометрия является фактором, интенсифицирующим процессы репарации, инициируя дополнительную секрецию цитокинов и факторов роста (ИЛ-11, лейкоз-ингибирующий фактор, гепарин-связывающий, подобный эпидермальному фактор роста), принимающих участие в процессе имплантации.

Выскабливание небеременной матки или ее опорожнение от продуктов зачатия при выкидыше неразвивающейся или прогрессирующей беременности является методом травматизации. Это грубое нарушение приказа № 572 МЗ РФ и клинического протокола «Невынашивание», запрещающих кюретаж при любом выкидыше, особенно при неразвивающейся беременности, во избежание обострения существующего у этих женщин ХЭ [Международное общество акушеров-гинекологов (FIGO), 2006].

Нерешенные вопросы

Примерно в 70% ХЭ сочетается с сальпингитом. Однако, по мнению некоторых исследователей, эндометрит не ассоциирован со снижением частоты наступления беременности при наличии в анамнезе ВЗОМТ.

У женщин, инфицированных T. vaginalis, риск трубного бесплодия достоверно выше (ОР = 1,7; 95% ДИ 1,1-2,6), однако в отношении риска развития ХЭ столь убедительных данных не получено.

Характеристики измененного биоценоза нижних половых путей не могут быть экстраполированы на этиологию ХЭ при сохранности барьерной функции шейки матки и цервикального канала. Потому выявленный при обследовании (мазки отделяемого влагалища и образцы полимеразной цепной реакции, ПЦР) набор патогенных и условно-патогенных агентов не обладает диагностической ценностью в отношении ХЭ.

Резюме

Дискуссионно

Не доказано

Перспективы

В мировой научной базе появились работы, где предложены маркеры-кандидаты, определяющие рецептивность эндометрия, в том числе интегрины, гликоделины, лейкоз-ингибирующий фактор (LIF), HOXA-гены, гепарин-связывающий фактор, подобный эпидермальному, фактор роста (HB-EGF), VEGF, колониестимулирующий фактор (CSF), ИЛ-15 и некоторые другие. Однако ни один из них не является универсальным маркером рецептивности эндометрия. Вероятно, фундаментальной науке предстоит лишь приблизиться к пониманию имплантации, требуются многочисленные исследования в данной области.

Улучшение диагностических возможностей в отношении рецептивности эндометрия позволит в будущем повысить эффективность преодоления маточного бесплодия, ассоциированного с регенераторно-пластической недостаточностью эндометрия. Определение маркеров имплантации поможет оценить вероятность успеха имплантации уже на этапе репродуктивного планирования.

Распространенность

Роль лейомиомы при бесплодии до конца не определена, так как известны многочисленные случаи беременности с благополучным исходом при множественной миоме матки с узлами больших размеров. Первичное бесплодие у больных с лейомиомой матки отмечается значительно чаще, чем в популяции, и составляет 18-24%, вторичное - 25-56%. Сочетание лейомиомы с трубно-перитонеальным фактором, наружным генитальным эндометриозом, СПКЯ, по данным различных авторов, отмечено у 40-60% больных женщин. Имеются указания о бесплодии на фоне субмукозной лейомиомы матки (5-8%). О субсерозной или интерстициальной локализации миоматозных узлов мнения неоднозначны. На диагностическом этапе при гистероскопии распространенность внутриматочных находок - субмукозной лейомиомы матки - у женщин с бесплодием достигает 35-39%.

Уже более 20 лет назад влияние лейомиомы на фертильность было представлено в работе V.C. Buttram и R.C. Reiter. В своем десятилетнем исследовании авторы сделали выводы, что лейомиома матки как единственная причина бесплодия встречалась у 2,4% женщин. В исторических очерках B.S. Verkauf упоминается, что только в 1% из 339 лапаротомий, выполненных по поводу ненаступления беременности, была отмечена связь с миомэктомией.

В совершенно новом обзоре A. Torre и соавт. (2017) частота миомы у женщин с бесплодием без какой-либо очевидной его причины составляет 1,0-2,4%.

Влияет ли лейомиома матки на фертильность? Да

Репродуктологи мира до сих не могут ответить на главный вопрос ключевой дискуссии: влияет ли лейомиома матки на фертильность?

Есть мнение, базирующееся на постулате о деформации полости матки - лейомиома матки субмукозной локализации, но есть и противоположное мнение: наличие лейомиомы матки и субсерозной, и интерстициальной локализации в той или иной степени снижает фертильность.

Наличие миоматозных узлов в матке нарушает репродуктивную функцию: у 40% пациенток с множественной миомой диагностируют бесплодие, тогда как только у 5% пациенток с бесплодием обнаруживают это новообразование.

В исследованиях, проведенных E.A. Pritts и J. Donnez, приводятся данные о том, что фиброиды субмукозной локализации значительно снижают частоту наступления беременности, тогда как другие узлы на фертильность не влияют. Выводы, касающиеся интрамуральной миомы, оказались противоречивыми.

В обзоре, представленном А. Horne и Н. Critchley, была показана очевидная связь лейомиомы матки и бесплодия, при этом авторы отмечают, что механизм влияния миомы матки на процесс имплантации эмбриона неясен. Были предложены различные теории для объяснения этой взаимосвязи. Согласно одной из них, нарушение экспрессии ангиогенных факторов при миоме матки (например, основного фактора роста фибробластов и тромбоцитарного фактора роста) может влиять на низкий уровень имплантации эмбрионов. Аналогичны изменения в эндометрии, опосредованные воспалением и влиянием факторов, участвующих в процессе фиброза (таких как трансформирующий фактор роста): они также могут оказывать негативное воздействие на имплантацию эмбриона. Кроме того, миома матки может повлиять на экспрессию эндометриальных генов (например, H0XA10 ), нарушая окно имплантации. В исследовании J. Horcajadas и соавт. было доказано, что у пациенток с интрамуральной миомой матки, когда миоматозный узел не затрагивает эндометрий, экспрессия некоторых эндометриальных генов изменяется. При обсуждении причинно-следственных связей влияния на фертильность ММ полагают, что низкая эффективность ВРТ на ее фоне обусловлена деформацией полости матки и ухудшением кровоснабжения ткани трофобласта. Иные механизмы снижения имплантации - нарушение маточной сократимости и транспорта яйцеклетки при наличии миоматозных узлов в маточном углу или интерстициальном сегменте маточной трубы, снижение регионарного кровотока в результате фокального эндометриального выключения (17%).

В метаанализе C. Benecke и соавт. приводятся результаты исследований, согласно которым интрамуральные миомы снижают частоту наступления беременности. В другом метаанализе, проведенном E. Somigliana и соавт., показано, что субмукозные фиброиды значительно снижают фертильность, тогда как подобное влияние интрамуральных узлов остается неопределенным, нет данных и о влиянии субсерозной миомы матки.

Во многих отечественных работах отмечено, что опухоль интрамуральной локализации, особенно размером >5 см, снижает эффективность ЭКО. Аналогичные результаты приводят наши европейские коллеги F.G. Oliveira и соавт., согласно которым интрамуральные узлы снижают эффективность ЭКО у женщин с фиброидами >4 см в диаметре. Согласно данным систематического обзора E.A. Pritts и соавт., наличие интерстициального узла, не деформирующего полость матки, снижает частоту имплантации, частоту живорождений, а также увеличивает число спонтанных абортов. Размеры фиброидов в различных исследованиях варьировали от 5 до ≤2 см в диаметре.

Небезынтересными оказались данные из систематического обзора S.K. Sunkara и соавт.: исход ВРТ (6087 циклов) существенно снижал частоту клинически подтвержденных беременностей и живорождений у пациенток с интерстициальной миомой, не деформирующей полость матки.

Отечественный исследователь А.К. Долинский (2013) в своей работе показал, что ведущими факторами бесплодия при миоме матки являются размеры миоматозного узла >5 см при его интрамуральной локализации, а также деформация полости матки независимо от размеров опухоли, перешеечная и интерстициальная локализация узлов. Выполнение миомэктомии по представленным показаниям позволяет эффективно преодолеть бесплодие у 20,4-34% пациенток.

Несомненно, интересны данные, которые говорят о том, что лейомиома матки может быть причиной бесплодия, если узел располагается в области трубного угла, сдавливает интерстициальную часть трубы и нарушает ее проходимость. В зависимости от локализации и размеров миоматозных узлов просвет трубы, а также ее длина и расположение могут изменяться при опухолевых процессах в матке. Подслизистая или межмышечная миома служит постоянным раздражающим фактором и нередко ведет к нарушению сократительной активности миометрия.

Влияет ли лейомиома матки на фертильность? Нет

Два метаанализа не обнаружили негативного влияния опухоли на фертильность. Эти данные подтверждает Американская ассоциация репродуктивной медицины. A.H. José и соавт. приводят результаты генетического анализа эндометрия во время окна имплантации у пациенток с бесплодием в анамнезе при ЭКО с интрамуральной ММ и без нее, а также анализ исходов имплантации с использованием донорских яйцеклеток у этих же пациенток. Авторы не находят значимой разницы влияния бессимптомной интрамуральной ММ на имплантацию, независимо от размеров и количества миоматозных узлов.

Исследователи указывают, что гены, участвующие в процессе имплантации, у пациенток с ММ не подвержены изменениям. Это подтверждает положение о том, что не установлено никакой корреляционной зависимости между частотой наступления имплантации и частотой выкидышей у пациенток с ММ, независимо от количества узлов и их размеров.

Такие же контраверсионные результаты приводят Klatsky и соавт. Они не рекомендуют проводить миомэктомию у женщин с интрамуральными узлами без деформации полости матки и при отсутствии нарушения менструального цикла при планировании ВРТ.

Резюме

Доказано

Таким образом, из вышеизложенного следует заключить, что локализация узлов лейомиомы матки может играть значительную роль в генезе маточного фактора бесплодия. Большие интрамуральные и субсерозные миомы могут снижать вероятность зачатия и негативно влиять на исход ВРТ у женщин с бесплодием, в то время как субсерозные миомы малых и средних размеров не оказывают никакого влияния на фертильность. Субмукозные узлы ассоциируются с 70% репродуктивных потерь, в то время как интрамуральные обладают меньшим негативным эффектом, который составляет около 30%.

Принципиально важно отметить, что нет убедительных доказательств влияния субсерозной миомы на частоту наступления беременности. Неоднородность и фрагментарность изложенных в мировой литературе данных не позволяют выявить истинную причинно-следственную связь формирования механизмов бесплодия при ММ, определяя невозможность качественной оптимизации подходов к диагностике и терапии инфертильности.

Обследование пациенток с бесплодием, обусловленным миомой матки

Доказано

Хирургические методы лечения бесплодия, обусловленного миомой матки

Учитывая известный постулат, базирующийся на том, что «независимо от своих размеров ММ отрицательно влияет на репродуктивную систему и подлежит обязательному удалению для восстановления фертильности», мы решили описать версии и контраверсии лечебных подходов.

Pro…​

et Contra

Резюме

Таким образом, на снижение репродуктивной функции у больных с ММ могут влиять самые разнообразные факторы. Несмотря на множество способов хирургического лечения пациенток с ММ и бесплодием, эффективность этих методов до сих пор остается предметом дискуссий. Основная причина этого - отсутствие убедительных данных о наличии причинно-следственной связи между ММ и бесплодием. С позиций доказательной медицины отсутствуют данные, подтверждающие восстановление фертильности в результате хирургического вмешательства у пациенток с инрамуральными и субсерозными миоматозными узлами. Многие специалисты признают, что интрамуральное расположение миоматозных узлов снижает фертильность, но результаты оперативного лечения неоднозначны. Поэтому необходимы дальнейшие мультицентровые высококачественные рандомизированные исследования, чтобы оценить эффективность миомэктомии у пациенток с интрамуральной локализацией миоматозных узлов. Внимание должно быть сосредоточено на решении таких вопросов, как размеры миоматозных узлов, характер их кровоснабжения, количество и близость этих узлов к эндометрию.

МКБ-10: Врожденные аномалии (пороки развития) развития тела и шейки матки (Q51)

Аномалии развития матки - изменение местоположения, формы, размера или пропорций органа, возникающие в результате нарушений развития во внутриутробном периоде. Часто сопровождаются функциональными расстройствами репродуктивной системы, могут сочетаться с пороками развития других половых органов. Аномалии развития матки - одна из причин маточной формы бесплодия.

Классификация по МКБ-10

Агенезия и аплазия матки - Q51.0 (врожденное отсутствие матки). Удвоение тела матки с удвоением шейки матки и влагалища - Q51.1. Другие удвоения матки - Q51.2. Двурогая матка - Q51.3. Однорогая матка - Q51.4.

Согласно классификации Европейского общества по репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) 2013 г., в классификации бесплодия, обусловленного маточным фактором, ключевым звеном являются аномалии развития матки. Отклонения в анатомии матки определяются тем же эмбриональным происхождением и являются базой для проектирования основных классов. Основные подклассы базируются на клинической актуальности и степени анатомического дефекта.

Эта классификация подразумевает разделение на 4 подгруппы, в соответствии с толщиной боковой стенки и цервикально-фундальным соотношением.

Перегородки матки

Включает все варианты нормального слияния и аномальной абсорбции срединной перегородки. Внутреннее углубление от фундальной срединной линии >50% от толщины стенки матки с нормальным внешним контуром.

Двурогая матка, удвоение тела матки

Включает все варианты дефектов слияния. Матка имеет аномальный внешний контур дна с наружным углублением в срединной фундальной линии, превышающим 50% от толщины стенки матки.

Однорогая матка

Включает все варианты односторонних дефектов формирования матки, контрлатеральная часть может быть полностью сформирована либо отсутствовать. Суботдел зависит от наличия или отсутствия функциональной рудиментарной полости, сообщающейся или несообщающейся.

Аплазии матки

Включает все варианты аплазии матки. Дефект формирования характеризуется либо полным отсутствием матки, либо развитием односторонней латеральной рудиментарной маточной полости. Обычно ассоциирован с сосуществующими дефектами (вагинальная аплазия и/или синдром Майера- Кюстнера).

Для бесплодия, обусловленного маточным фактором, в частности аномалиями развития матки, научно-практический интерес представляют несколько вариантов, которые представлены ниже.

Однорогая матка

Однорогая матка образуется в тех ситуациях, когда формирование одного из мюллеровых каналов полностью или частично морфогенетически нарушается, в то время как второй развивается нормально. Некоторые исследователи считают, что формирование однорогой матки может быть следствием агенезии с вовлечением всех структур из одного урогенитального синуса. Распространенность данной формы болезни составляет 2,4-13% от всех мюллеровых аномалий и считается самой редкой среди них. Частота однорогой матки в популяции около 0,06%, по данным ретроспективного обзора, включавшего более 3000 женщин репродуктивного возраста.

Справедливости ради необходимо отметить, что обсуждаемый класс маточных структурных дефектов анатомически и фенотипически разнообразен. Однорогая матка может выявляться изолированно, но чаще она ассоциируется с рудиментарным рогом. Последний может иметь маточную полость с функционирующим эндометрием, а в некоторых случаях может быть связан с эндометрием основной полости.

Некоторые исследователи выявили, что механизм бесплодия при однорогой матке связан с имплантационными нарушениями.

Беременность в несообщающемся рудиментарном роге редка и, предположительно, может наступить в результате трансперитонеальной миграции сперматозоидов в маточную трубу рудиментарного рога. Большинство осложнений происходит в первые 20 нед беременности, к ним относятся выкидыш, разрыв матки (0,5%). Поэтому многие исследователи рекомендуют профилактическое удаление рудиментарного рога до планируемой беременности.

Диагностика

Лечение

Однорогая матка - достаточно редкая аномалия; это отображается в скудных литературных данных в отношении хирургической стратегии, особенно для лечения различных вариантов аномалии развития. Специфика хирургических подходов существенно не изменилась: обычно реконструктивная метропластика не показана. Показанием для оперативного вмешательства является наличие рудиментарного рога с функционирующей полостью. Лапароскопический доступ для гемигистерэктомии является методом выбора. Если в рудиментарном роге эндометрий не выявлен, хирургическое лечение не показано.

et Contra

Удвоение матки

Удвоение матки возникает в том случае, когда срединная линия слияния имеет полный или частичный дефект. Частота составляет примерно 11% среди всех врожденных пороков матки. Распространенность бесплодия при данной форме аномалии матки составляет примерно 1,2%.

Полная форма удвоения - наличие двух однорогих маток и двух цервикальных каналов с шейками, имеющих слияние в нижнем сегменте матки. Каждая однорогая матка имеет одну маточную трубу, также может встречаться неправильное расположение яичников. Влагалище может быть одно или иметь место удвоение (дупликация - частый компонент). Удвоение влагалища проявляется в виде продольной (горизонтальной) перегородки, которая проходит полностью (полная перегородка) либо частично (неполная перегородка) от шейки до преддверия влагалища. Полная продольная перегородка влагалища встречается у 75% пациенток при удвоении матки, хотя перегородка влагалища может сочетаться и с другими мюллеровыми аномалиями.

В свете сказанного важно отметить, что низкая распространенность удвоения матки отражает скудность данных и в литературе о репродуктивных исходах у таких пациенток. По результатам двух исследований выявлена следующая частота для 86 беременностей: 21 (24,4%) - преждевременные роды, 59 (68,6%) - живорождения, 2 (2,3%) - эктопические беременности и 18 (20,9%) - самопроизвольные выкидыши. Неблагоприятные репродуктивные исходы, как считается, возникают вследствие уменьшенного объема каждой матки и сниженной перфузии.

Диагностика

Лечение

Резюме

Таким образом, аномалии мюллеровых протоков - морфологически разнообразная группа нарушений, в которую вовлечены пациентки с маточным фактором бесплодия. Постановка точного диагноза имеет чрезвычайно важное значение, так как от него зависят клинический прогноз фертильности и стратегия дальнейшего ведения пациенток. Подход к хирургической коррекции мюллеровых дефектов узкоспецифичен и может меняться в зависимости от принадлежности к конкретной группе аномалий. Ценность большинства хирургических вмешательств определяется послеоперационной возможностью пациенток иметь благоприятные репродуктивные исходы.

Несмотря на отсутствие высококачественных доказательных РКИ, хирургическую коррекцию рекомендуется проводить пациенткам с врожденными аномалиями развития при перегородках, рудиментарном роге и морфологически измененных матках.

Пациентки должны быть направлены на оперативное лечение к профильным специалистам на базе современной эндоскопической хирургии с соответствующим опытом работы.

Гипоплазия матки

Гипоплазия матки - достаточно распространенная аномалия развития матки. Гипоплазия матки может сочетаться с другими проявлениями инфантилизма или быть изолированной болезнью. Возможно пропорциональное уменьшение размеров тела и шейки матки или уменьшение тела в сочетании с удлинением шейки матки. Принципиально важно отметить, что гипоплазия матки часто сопровождается нарушением положения матки (патологическим загибом кпереди или кзади).

Таким образом, в мировой научной базе ни о степени гипоплазии, ни о возможности прогнозировать исход лечения этой аномалии доказанных данных нет.

МКБ-10: N97.3 Женское бесплодие цервикального происхождения

В настоящее время цервикальный фактор бесплодия дефинируется как невозможность женщины забеременеть при незащищенных регулярных половых контактах вследствие различных нарушений, локализированных в шейке матки.

Согласно данным отечественных исследователей, распространенность цервикального фактора составляет 5-15% всех причин, вызывающих бесплодие у женщины. Но есть и контраверсионное мнение: например, итальянские коллеги считают, что не существует цервикального фактора бесплодия. Все связанное с нарушениями в цервикальной слизи относят к иммунологическим причинам инфертильности. Тем не менее важно признать, что в МКБ-10 «N97.3 Женское бесплодие цервикального происхождения» выделяют отдельным блоком, поэтому механизмы развития и пути преодоления описаны ниже.

Механизмы развития бесплодия цервикального происхождения

Предполагают, что слизь, заполняющая просвет цервикального канала, является первым существенным препятствием на пути сперматозоидов в полость матки. Поэтому вполне очевидно, что одну из важных ролей в формировании цервикального бесплодия играет изменение качественного и количественного состава цервикальной слизи, в которой происходят выраженные отклонения при наличии гормональных нарушений или воспалительных процессов.

Бытует мнение, что на качество цервикальной слизи при бесплодии, обусловленном цервикальным фактором, оказывает влияние вялотекущий хронический цервицит.

Некоторые исследователи концентрируют свое внимание на том, что патогенные микроорганизмы в составе микробиоты цервикального канала у женщин с бесплодием играют ключевую роль в формировании цервикального фактора, но убедительных данных с высоким уровнем доказательности подобным суждениям не нашлось.

Второй причиной следует считать анатомические отклонения от нормы - сужение цервикального канала в результате разрывов и деформации шейки матки вследствие перенесенных тяжелых родов или по другим причинам.

Точка зрения

К сожалению, в доступной литературе вопросы этиопатогенеза цервикального фактора у женщин в бесплодном браке освещены недостаточно. Кроме того, практически отсутствуют сведения об адекватных лечебно-профилактических мероприятиях у данного контингента пациенток.

В любом случае диагноз ex juvantibus будет важным подтверждением или опровержением наличия цервикального фактора у конкретной пациентки.

Основной способ преодоления цервикального фактора бесплодия - использование достаточно дорогостоящих инвазивных и относительно доступных для большинства пациентов технологий вспомогательных методов репродукции, при неэффективности самого простого - введения сперматозоидов в полость матки шприцом.

Неоднозначные данные представлены по этиологии ТПБ. К нему относят непроходимость маточных труб, спаечный процесс малого таза, поражение эндосальпинкса, эндометриоз, операции в малом тазу и брюшной полости в анамнезе, аборты, использование внутриматочных контрацептивов (ВМК). Трубная окклюзия может возникать в проксимальной, средней или дистальной части трубы. Проксимальную непроходимость диагностируют у 10-25% женщин с трубным бесплодием. Как уже было сказано, в большинстве случаев трубное бесплодие развивается в результате нелеченных заболеваний, в том числе инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), которые способны вызвать нарушение анатомии и функции маточных труб. Показатели заболеваемости ИППП в Северной Америке и Западной Европе составляют 1,9 и 2,0% населения соответственно, в Северной Африке - 2,1%, Восточной Азии - 0,7%. Распространенность диагностированного трубного бесплодия можно соотнести с эпидемиологической ситуацией в отношении ИППП. Поскольку во многих странах наблюдается тенденция откладывания первого деторождения на более поздний период, часто существует временной разрыв между возникновением воспалительных заболеваний тазовых органов и временем обращения женщины к врачу.

Однако, невзирая на многочисленные рассуждения и публикации об «инфекциях» как о причине бесплодия, необходимо знать, что из всего множества возбудителей в формировании ТПБ доказана роль только гонококковой и хламидийной инфекций. Это важно, для того чтобы избежать соблазна лечить нелечимое, т.е. пытаться добиться едва ли не стерильного влагалища. Нормоценоза, увы, нет у большинства рожающих женщин, поэтому недопустимо тратить годы на лечение болезней, не рубрицируемых в МКБ-10 ^[6].

Основные возбудители воспалительных заболеваний малого таза - Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae у 10-40% нелеченных женщин вызывают развитие трубного бесплодия и увеличивают вероятность внематочной беременности более чем в 6 раз. Два этих инфекционных агента несут ответственность более чем за 200 млн новых заболеваний в год во всем мире, глобальная частота новых ежегодных случаев бесплодия из-за этих двух возбудителей может превышать 2 млн в год. N. gonorrhoeae и в меньшей степени Cl. trachomatis связаны со снижением мужской фертильности, повышенным риском перинатальных осложнений. Роль других микробных факторов не доказана, что требует дальнейшего исследования влияния влагалищной микробиоты и ее различных вариантов на формирование трубного фактора бесплодия.

Pro…​

Являясь внутриклеточными паразитами, N. Gonorrhoeae и Cl. trachomatis поражают цилиндрический эпителий, и их действие на эпителий маточных труб происходит опосредованно. При заражении N. gonorrhoeae токсический эффект на клетки реснитчатого эпителия маточных труб опосредуется через гонококковый липополисахарид и регулирование производства фактора некроза опухоли α, который изменяет апоптотическую активность, что в свою очередь нарушает транспортировку яйцеклетки в сторону матки. Выделенный из влагалищной культуры гонококка растворимый ингибирующий фактор способен отключить реснитчатые клетки. Это объясняет развитие бесплодия в тех случаях, когда гонококковая инфекция не сопровождается выраженным спаечным процессом в малом тазу и не приводит к окклюзии маточных труб. N. gonorrhoeae вырабатывает белок, имитирующий человеческий хорионический гонадотропин и играющий жизненно важную роль во время беременности: конкурентно связываясь с его рецепторами, он может повышать риск прерывания беременности. Основное действие Cl. trachomatis опосредуется за счет мембранно-связанного белка теплового шока 60 (hsp60), индуцирующего апоптоз клеток трофобласта, которые крайне важны для нормального развития плода. Поражение реснитчатого эпителия маточных труб при хламидийной инфекции происходит за счет развития реакции перекрестного иммунитета: антитела к hsp60 хламидий начинают реагировать с человеческим HSP60, повреждая маточную трубу и повышая риск выкидыша. Аналогичные процессы происходят при хламидийном инфицировании с реакциями на hsp10. Хламидийная инфекция увеличивает количество антиспермальных антител (АСАТ) у женщин, также способствуя развитию бесплодия.

et Contra

Контраверсионными оказались данные некоторых авторов, которые показали крайне низкую инфицированность вышеуказанными возбудителями при высокой выявляемости трубного фактора более чем у 70% женщин с бесплодием. Более чем у 25% женщин причиной трубно-перитонеального фактора стали воспалительные заболевания внутренних половых органов, ассоциированные с воздействием условно-патогенной микрофлоры.

Риск трубного фактора бесплодия, вероятность беременности и ее исход могут не быть связаны с результатами серологических тестов на наличие антител к хламидиям или наличие ДНК Cl. trachomatis в моче обоих партнеров и в сперме. Обнаружение Cl. trachomatis у одного партнера редко коррелировало с инфекцией у другого.

Резюме

Таким образом, роль ИППП в развитии нарушений репродуктивной функции, ассоциированных с трубным фактором, остается спорной. Нет весомых доказательных данных о прямой причастности инфекционного фактора к развитию ТПБ.

Микоплазменная инфекция тоже может быть причиной ТПБ.

Pro…​

Наиболее вероятным претендентом на одну из причин трубного бесплодия выступает урогенитальная микоплазма (M. genitalium). Распространенность этого микроорганизма, по данным региональных исследований, довольно высока и составляет 2-40,5% у женского населения и 2-44,3% - у мужского. Причем среди мужчин с бесплодием эти показатели значительно выше. В глобальном масштабе распространенность M. genitalium среди сексуально активных женщин колеблется между 1 и 6,4%.

У женщин M. genitalium связывают с цервицитами, эндометритами, воспалительными болезнями тазовых органов, бесплодием, повышенной восприимчивостью к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и неблагоприятными исходами родов, что указывает на его постоянную связь с заболеваниями женских половых путей. Некоторыми европейскими исследователями показано, что у большей части женщин, перенесших инфекцию M. genitalium, развивается трубное бесплодие. Однако роль этих микроорганизмов в развитии бесплодия остается неубедительной, так как представлены лишь косвенные доказательства. Одно из них - связь M. genitalium с развитием цервицита. Воспалительные заболевания внутренних половых органов обычно развиваются вследствие проникновения микроорганизмов из нижних отделов генитального тракта. В подавляющем большинстве случаев инфекция через цервикальный канал посредством сперматозоидов поднимается выше, инфицируя матку, маточные трубы и яичники. Показано, что M. genitalium обнаруживается с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 13-16% женщин с ВЗОМТ. Увеличение числа половых партнеров, ранний возраст начала половой жизни, партнеры с симптомами инфекции, коинфекции с другими возбудителями, передаваемыми половым путем, могут служить факторами риска ТПБ. Сочетание M. genitalium с генитальной уреаплазмой у женщин с ТПБ с частотой от 1,4 до 50% отмечается многими авторами.

et Contra

Некоторые авторы указывают на более низкую встречаемость M. genitalium - всего 6% среди женщин с воспалительными заболеваниями внутренних половых органов. Есть отдельные данные, которые вовсе не находят ассоциации M. genitalium с воспалительными заболеваниями женских внутренних половых органов и связи с развитием внематочной беременности. Отдельные авторы указывают на то, что доля положительных тестов на наличие IgG к хламидиям была значительно выше у бесплодных женщин (23,8%), а не в группе беременных (4,4%) (р <0,05), тогда как для антигена Cl. trachomatis (Ag) в двух группах не наблюдалось никаких различий. Показано, что распространенность микоплазменных инфекций была выше в группе беременных (U. urealyticum - 53,3% и М. hominis - 20%), а не в группе бесплодных женщин (U. urealyticum - 39,7% и M. hominis - 7,3%). Однако у женщин с бесплодием значительно чаще встречались ассоциации хламидийной и микоплазменой инфекций (25,7%), чем среди беременных женщин (7,7%). B другом исследовании никаких доказательств связи микоплазменной инфекции и ТПБ не обнаружено.

Не обнаружено ни одного вида Mycoplasmataceae в смывах из маточных труб у женщин с бесплодием трубно-перитонеального генеза, в то время как у фертильных пациенток с нормальными трубами были положительными тесты на наличие микоплазмы, хотя и это различие не было статистически значимым.

Положительные тесты на наличие IgG к M. genitalium в сыворотке показали связь с бесплодием у женщин, однако после корректировки на наличие IgG к хламидиям эти различия стали несущественными. Положительные тесты на IgG к M. genitalium у мужчин не связаны с мужским фактором бесплодия.

Предполагают, что хроническая микоплазменная инфекция протекает с минимальным прямым повреждением эпителия. Тем не менее выдвинута гипотеза, что повышенная секреция цитокинов может привести к значительным воспалительным осложнениям. При хроническом цервиците микоплазменной этиологии выявляют хроническую секрецию воспалительных цитокинов и повышенную восприимчивость к вторичной стимуляции Toll-подобных рецепторов, что может поддерживать хронический эндосальпингит. В целом доказательства причастности M. genitalium к развитию ВЗОМТ и бесплодия вполне убедительны и свидетельствуют о том, что этот микроорганизм способен вызвать восходящую инфекцию, но необходимы дополнительные исследования, чтобы понять взаимосвязь между M. genitalium и болезнями репродуктивного тракта женщин.

Уреаплазмы (Ureaplasma) - самые распространенные микроорганизмы из рода генитальных микоплазм, которые выделяются из урогенитального тракта как мужчин, так и женщин. Уреаплазма имеет 14 известных серотипов и делится на два биовара - Ureaplasma parvum и urealyticum. Уреаплазма - часть нормальной микрофлоры половых органов с частотой колонизации 40-80%. Несмотря на это, была показана связь уреаплазмы с болезнями репродуктивной системы. Данный микроорганизм был ассоциирован с несколькими патологическими процессами: негонококковыми уретритами, простатитом, мочекаменной болезнью, гинекологическими заболеваниями, бесплодием и хроническими заболеваниями легких у новорожденных. До настоящего времени уреаплазмы считаются условно-патогенными микроорганизмами, в силу того что их легко выделить из нижних отделов мочеполового тракта здоровых людей.

Pro.

Практически все указания в литературе на роль уреаплазм в нарушении фертильной функции основаны на констатации более частой встречаемости данных микроорганизмов у супружеских пар с бесплодием и осложнениями беременности. Так уреаплазма чаще встречается у женщин с ВЗОМТ, но в сочетании с другими возбудителями. При бактериальном вагинозе (БВ) уреаплазмы были выделены у большей части больных женщин, но ее роль в качестве возбудителя остается неясной. Также относительно часто, от 20,8% до 32%, уреаплазмы диагностируют у женщин с бесплодием (66,68), причем большую роль в развитии патологических процессов отводят U. urealyticum, в частности ее серовару 3/14, оставляя U. parvum место простого колонизатора. Формирование бесплодия при наличии уреаплазм объясняют тем, что эти микроорганизмы высевались из маточных труб при ВЗОМТ и были ассоциированы со снижением подвижности сперматозоидов.

et Contra

В одном из контраверсионных исследований показано, что колонизация нижних отделов половых путей U. parvum может привести к бессимптомной инфекции верхних отделов репродуктивной системы у женщин. В исследовании другой степени доказательности не нашли существенной разницы в уреаплазменной инфицированности здоровых и бесплодных женщин и не выявили ее негативного влияния на детородную функцию. Еще одно исследование не выявило разницы в частоте обнаружения ИППП среди бесплодных женщин по сравнению с фертильными.

В качестве другой возможной причины или фактора риска развития трубного бесплодия рассматривают БВ. Есть сильные косвенные доказательства, которые подтверждают причинно-следственную связь между БВ и трубным бесплодием. Последний метаанализ показал, что БВ значительно больше распространен среди женщин с бесплодием трубно-перитонеального генеза, бесконтрольно леченных антибиотиками по сравнению с женщинами с другими причинами бесплодия. БВ связан с повышенным риском доклинических потерь беременности, но только не с повышенным риском выкидыша в I триместре. Однако этот же метаанализ показал, что распространенность БВ у бесплодных женщин составляет всего 19%. БВ - состояние, не связанное с уменьшением вероятности зачатия. Не выявлена связь между нарушением микрофлоры влагалища и показателями эффективности ЭКО при ТПБ. Последний систематический обзор: паразитарные протозойные инвазии могут быть причинами ТПБ. Показано, что частота протозойных инвазий у пациенток с ТПБ выше, чем у здоровых, и они могут привести к бесплодию за счет нарушений как в мужской, так и женской репродуктивных системах. Влагалищные трихомонады могут стать причиной типичного, а также атипичного воспаления органов малого таза у женщин; уретрита, астенозооспермии и тератозооспермии у мужчин. Toxoplasma gondii может вызвать эндосальпингит у женщин. Трепаносомы тормозят деление клеток в эмбрионах и нарушают нормальную имплантацию и развитие плаценты, способны вызывать гиперпродукцию провоспалительных цитокинов в маточных трубах. Дизентерийная амеба способна приводить к развитию хронической боли в области таза, сальпингиту, тубоовариальному абсцессу и развитию генитальных язв. Кожный и висцеральный лейшманиоз может вызвать генитальные поражения, амилоидоз яичек, воспаление придатка яичка, простатит и нарушать сперматогенез. Учитывая повсеместную распространенность паразитарных инфекций во всем мире, рекомендуют дальнейшие исследования для лучшего понимания отношения между такими инвазиями и бесплодием.

Другим фактором, приводящим к трубному бесплодию, могут быть оперативные вмешательства на брюшной полости и органах малого таза.

Pro…​

Существует мнение, что предшествующие оперативные вмешательства, в том числе кюретаж стенок полости матки, связаны с бесплодием и патологическими изменениями маточных труб. Установлена связь между перенесенной аппендэктомией в альтеративной фазе воспаления червеобразного отростка и бесплодием трубно-перитонеального генеза.

et Contra

В то же время последние систематические обзоры и метаанализы не показали существенной связи между трубным бесплодием после аппендэктомии (больше повышающей вероятность эктопической беременности) и кесарева сечения. Они являются факторами риска рецидива эктопической беременности, а не последующего бесплодия. Еще одним гипотетическим фактором трубного бесплодия может служить неадекватная стимуляция перистальтики маточных труб спермой, что особенно актуально при некоторых репродуктивных технологиях. Регуляция функционирования маточных труб осуществляется не только эстрогенами и прогестероном, но и посредством сенсорной регуляции во время полового акта гуморальными продуктами, содержащимися в сперме, и самими сперматозоидами. Это создает благоприятную среду для отбора сперматозоидов, транспорта гамет и развития эмбриона.

Половой акт может вызвать переход от негеномного на геномный путь эстрадиол-ускоренного транспорта плодного яйца по яйцеводу. Отсутствие контакта женского репродуктивного тракта со спермой, в частности в циклах ВРТ, снижает их эффективность.

Резюме

Трубно-перитонеальный фактор - одна из ведущих причин в структуре бесплодного брака, широко распространенная в глобальном масштабе. Предполагают, что основной причиной развития заболеваний маточных труб являются ИППП, приводящие к развитию воспалительных изменений, вплоть до полной окклюзии труб. Этиологические факторы остаются на уровне предположительных и требуют дальнейших исследований и доказательств. Однако доказательных данных этого положения до сих пор нет, и они остаются более теоретическими, чем имеющими доказанную клиническую значимость. На практике важнее установить сам факт окклюзии маточных труб и принять максимально взвешенное решение о преодолении трубного фактора.

Показана достаточно высокая диагностическая точность ГСГ при проходимых маточных трубах - 81,6%, при непроходимости маточных труб с одной или двух сторон - 86,6%.

Установлено, что совпадения диагностической точности при сопоставлении ГСГ и лапароскопии составляют 80%: у 15 из 76 пациенток при проходимых маточных трубах результат ложноположительный, у 9 при односторонней и у 6 при двусторонней непроходимости маточных труб - ложноотрицательный. Важное преимущество ГСГ - увеличение частоты наступления беременности после процедуры.

Результатами двух метаанализов подтверждено, что частота наступления беременности у пациенток повышается после ГСГ.

Показана высокая конкордантность результатов трансвагинальной гистеросальпингоскопии (ГСС), проведенной в В-режиме (при использовании как эховиста, так и только солевого раствора), в сравнении с результатами лапароскопии с хромопертубацией.

Дискутируется возможность использования компьютерной томографической виртуальной и магнитно-резонансной виртуальной ГСГ для оценки функционального состояния маточных труб. Показана их большая информативность по сравнению с традиционными методами обследования.

Еще один предлагаемый в последнее время метод оценки состояния маточных труб - фаллопоскопия - определяется как микроэндоскопическое трансвагинальное исследование маточных труб с прямой визуализацией всего просвета маточной трубы. Эффективность данного метода колеблется в очень больших интервалах: так, женщины с нормальными маточными трубами после фаллопоскопии самопроизвольно беременели чаще (27,6%), чем те, у которых были умеренные или тяжелые внутритрубные поражения (от 11,5 до 0%). Требуются дальнейшие исследования для оценки эффективности и определения технических проблем, связанных с ограничениями использования фаллопоскопии в рутинной клинической практике.

Резюме

Алгоритм обследования при ТПБ должен включать методы визуализации состояния маточных труб, из них ведущими являются ГСГ - первая линия, затем лапароскопия - вторая линия. Высказывают предположения о более перспективных методах, таких как ГСС и МРТ с 2-4D-визуализацией, но требуются дальнейшие исследования.

Основным методом лечения трубного бесплодия является хирургический. Цель хирургического лечения пациенток - разделение спаек и восстановление проходимости маточных труб для естественной фертильности или подготовки органов малого таза к ЭКО. Последнее снизило роль хирургического лечения непроходимости маточных труб для восстановления фертильности. Однако этот вариант лечения трубно-перитонеального фактора продолжает оставаться, особенно там, где ЭКО недоступно.

До сих пор не разработаны точные критерии лечения пациенток с ТПБ, и его выбор зачастую зависит от субъективного представления врача. По большому счету до сих пор нет достаточно эффективного метода лечения трубного бесплодия. Как ни странно, нет доказательств существенных различий в эффективности хирургического лечения и ЭКО, а также между различными вариантами самой хирургической коррекции. Не найдено существенных различий в частоте наступления спонтанной маточной беременности у пациенток с ТПБ при сравнении лапароскопической техники и лапаротомной микрохирургии для лечения дистальной окклюзии маточных труб. Результаты метаана-лиза (2016) предполагают, что тяжесть поражения маточных труб может стать одним из критериев выбора тактики лечения ТПБ.

Другой метаанализ, который проводился дважды с интервалом 6 лет, оценивал эффективность различных вариантов хирургического лечения по восстановлению проходимости маточных труб при ТПБ. Данных о разумной эффективности хирургического лечения не получено.

В исследовании другой степени доказательности, где сравнивали различные энергии (лазерные и радиоволновые), применяемые во время лапароскопического лечения ТПБ, не выявлено никаких доказательств пользы или недостатка трубной хирургии по сравнению с отсутствием или применением альтернативных методов лечения.

Последний систематический обзор научной литературы (2017) по оценке эффективности хирургического лечения трубного бесплодия также не добавил конкретики в оценке эффективности. Авторы показали, что хирургическое лечение имеет показатели эффективности в восстановлении фертильности от 9% у пациенток с тяжелыми поражениями маточных труб до 69% - с легкими. Однако эффективность операции не была оценена в сравнении с ЭКО и выжидательной тактикой (без лечения). В результате эффективность операций на трубах по сравнению с другими методами лечения, в частности с ЭКО, и без лечения при трубном бесплодии пока неизвестна. Одним из испытанных отечественными исследователями противоспаечных барьеров является уже упоминавшаяся конъюгированная гиалуронидаза (бовгиалуронидаза азоксимер) (см. с. 54), предотвращающая повторное формирование спаечного процесса после хирургического лечения эктопической беременности, сальпигоовариолизиса в условиях уже имевшейся спаечной болезни [8, 13]. Рекомендации: при отсутствии беременности в течение 12-14 мес после хирургического лечения трубного бесплодия рекомендовать ЭКО.

Другими методами лечения нарушения проходимости маточных труб являются селективная сальпингография с катетеризацией маточных труб или гистероскопическая катетеризация. Одно из преимуществ селективной сальпингографии в отличие от гистероскопической - возможность визуализации внутритрубных изменений с одновременным проведением лечебных мероприятий. В отдельных исследованиях также показана более высокая частота наступления беременности после гистероскопической катетеризации маточных труб. Однако на сегодняшний момент недостаточно данных о преимуществе того или иного метода.

Однозначно позиционируется тактика ведения пациенток с гидросальпинксами. У женщин, перенесших ЭКО при наличии гидросальпинкса, было существенно выше количество ранних потерь беременности, нарушений имплантации и отмечалась низкая частота наступления беременности, вероятно, из-за нарушения рецептивности эндометрия (2Б). Систематический обзор трех РКИ показал, что хирургическое вмешательство при гидросальпинксах, например, лапароскопическая сальпингэктомия перед ЭКО, значительно увеличило частоту наступления беременности у женщин с гидросальпинксами по сравнению с отсутствием лечения (1А). Практический комитет ASRM пришел к выводу, что коэффициент живорождаемости после ЭКО среди женщин с гидросальпинксами составляет около половины по сравнению с показателями у женщин без гидросальпинкса. В 2010 г. N. Johnson и соавт. проанализировали 5 РКИ, 4 из них оценивали сальпингэктомию по сравнению с отсутствием лечения, в свою очередь 2 включали трубную окклюзию и одно - пункцию гидросальпинкса до или во время ЭКО по сравнению с отсутствием этих процедур. Оценивали шансы наступления беременности.

Выводы авторов:

В 2016 г. А. Triami и соавт. опубликовали метаанализ, в котором УЗ-пункцию с аспирацией содержимого гидросальпинкса, трубную окклюзию и сальпингэктомию сравнивали с непроведением вмешательств. Основным результатом была клиническая беременность, а внематочная беременность и выкидыши - вторичным результатом. Авторы сделали заключение о том, что проксимальная трубная окклюзия, сальпингэктомия и УЗ-пункция по результатам были лучше, чем ЭКО без вмешательства.

Хирургическая подготовка к ЭКО преследует несколько целей. Во-первых, устранить отрицательное влияние гидросальпинкса на процессы нидации и эмбриогенеза. Во-вторых, уменьшить риск возникновения эктопической беременности при ЭКО. В-третьих, устранить патологические изменения органов малого таза, способных негативно сказаться на результатах ЭКО. Тем не менее анализ кохрановского обзора свидетельствует, что наступление беременности после операции на трубах по сравнению с ЭКО остается неизвестным - нет РКИ, сравнивающих ЭКО с трубной хирургией.

При беседе с пациентками об ЭКО и трубной хирургии необходимо тщательно обсудить их преимущества и недостатки.

До настоящего времени продолжает использоваться такой метод лечения трубного бесплодия, как гидротубация. Метаанализ показал ее эффективность в восстановлении фертильности при использовании масляных контрастов, однако в заключении даются рекомендации к дальнейшему изучению эффективности этого метода. Другой метаанализ показал, что добавление при гидротубации препаратов китайской фитотерапии повышает эффективность лечения.

Подход к лечению инфекций, предположительно вызывающих трубное бесплодие, тоже неоднозначный. Необходимость назначения антибиотиков постулирована только при обнаружении возбудителей гонореи и хламидийной инфекции. Для лечения неосложненной гонореи предлагается использовать цефтриаксон 250 мг внутримышечно в виде однократной дозы, цефиксим 400 мг перорально в однократной дозе, азитромицин 1 г перорально в однократной дозе или доксициклин 100 мг перорально дважды в день в течение 7 сут. Лечение неосложненной инфекции нижних половых путей, вызванных хламидиями, проводится азитромицином в дозе 1 г однократно или 7-дневным курсом доксициклина (100 мг перорально 2 раза в день). При сочетании хлами-дийной инфекции с гонорейной лечение проводится в течение не менее 2 нед.

Лечение инфекции, доказанно вызванной генитальной микоплазмой, рекомендуется проводить офлоксацином, левофлоксацином, цефтриаксоном в сочетании с доксициклином, или цефокситином, пробенецидом и доксициклином. К этим препаратам рекомендуется добавлять метронидазол.

Вопрос об антибактериальной терапии других гипотетических возбудителей, способных приводить к ТПБ, решается однозначно - их лечение проводится только в случае доказанности их как причины инфекционно-воспалительных заболеваний. Рекомендуется использовать антибиотики с активностью против анаэробных возбудителей, ассоциированных с БВ, причем чем раньше начато лечение, тем лучше прогноз. Разумеется, вышеуказанные антибиотики взяты из клинических рекомендаций последних лет и будут заменены на иные противомикробные средства после их появления на рынке и регистрации в Реестре лекарственных средств РФ.

Учитывая, что БВ рассматривается как один из факторов риска воспалительных заболеваний внутренних половых органов и ТПБ, его лечение - важная задача в восстановлении фертильности. Рекомендуемые варианты лечения - использование метронидазола или клиндамицина per os или per vaginam в течение 7 сут.

Резюме

Практикуемые подходы к восстановлению фертильности при ТПБ: ВРТ или хирургическое восстановление проходимости маточных труб - продолжают сосуществовать с явным увеличением ЭКО в индустриально развитых странах, сохранением хирургических технологий и даже гидротубацией в регионах с ограниченным доступом к ВРТ. Однозначно решены противомикробные стратегии при наличии ИППП (гонорея, хламидийная и микоплазменная инфекция). При наличии флоры, ассоциированной с БВ, необходимо восстановить нормальную микробиоту организма, в частности влагалища.

В заключение можно представить следующие соображения. ТПБ занимает одно из ведущих мест в структуре бесплодного брака. Его развитие доказанно связано с ИППП. Скрининговые исследования именно на эти ИППП (гонорейная, хламидийная, микоплазменная) обязательны при обследовании супружеских пар с бесплодием, в особенности при указаниях в анамнезе на воспалительные заболевания половых органов. Заболевания, передаваемые половым путем, выявленные хотя бы у одного партнера, нужно лечить у обоих супругов. Особо следует подчеркнуть необходимость лечить именно воспалительные заболевания. После элиминации потенциально значимых инфектов необходимо восстановить микробиоту организма, в частности влагалища.

МКБ-10: N97

Определение и эпидемиология

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - прекращение менструаций в возрасте моложе 40 лет. ПНЯ фактически характеризуется потерей ооцитов и утратой окружающей их клеточной массы, иногда сопровождаясь значительными колебаниями функциональной активности яичников (возможны временное возобновление менструаций и даже случаи беременности).

По разным данным, в структуре вторичной аменореи ПНЯ составляет около 10%. Частота встречаемости ПНЯ в популяции женщин репродуктивного возраста составляет около 1%, увеличиваясь с возрастом. Так, у женщин моложе 30 лет ПНЯ встречается с частотой 1 на 1000, возрастая до 1 на 100 у женщин 31-39 лет.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев точная причина развития ПНЯ неясна. Это состояние описывается как многофакторный синдром, в развитии которого могут принимать участие различные обстоятельства.

Современная классификация причин ПНЯ включает:

Этиология и патогенез этого заболевания изучены не в полной мере; существует несколько теорий, объясняющих развитие ПНЯ. Дисгенезия гонад - наиболее частая причина ПНЯ. Клинические проявления при дисгенезии гонад отличаются многообразием, однако по результатам кариотипирования пациентов целесообразно разделять на нормальный и аномальный кариотип. Аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные и факторы внешней среды, дефекты структуры и/или действия гонадотропинов также вносят свой вклад в развитие ПНЯ.

Доказано

При нормальном кариотипе (46, XX или 46, XY) описана чистая дисгенезия гонад - синдром Свайера: женский фенотип при генотипе 46, XY, обусловленный отсутствием продукции тестостерона и антимюллерова гормона (АМГ) гонадами (IB).

При аномальном кариотипе (45, X) или мозаицизме хромосом (45, X/46, XX или 45, X/46, XY) - синдроме Тернера, в подавляющем большинстве случаев (около 90%) имеет место аменорея, обусловленная потерей генетического материала X-хромосомы. Поскольку в некоторых случаях дисгенезии гонад присутствует хромосомный материал Y-хромосомы, примерно у 25% этих пациенток развиваются злокачественные опухоли из зародышевых клеток.

Доказана роль синдрома хрупкой X-хромосомы в этиологии ПНЯ (IB). Генетические исследования показали, что у 46% пациенток с ПНЯ родственницы первой и второй степени родства отмечали нарушение менструальной функции (аменорею, олигоменорею, позднее наступление менархе), сравнительно часто у них наблюдался преждевременный или ранний климакс (в 37-42 года) (IB). Распространенность носительства мутаций генов среди пациенток с ПНЯ составляет 1 на 129-300 случаев ПНЯ, что указывает на семейную концентрацию генов, ответственных за проявление ПНЯ (IA). Наследование семейной ПНЯ происходит по нескольким типам: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с Х-хромосомой. Риск развития ПНЯ у носительниц мутации генов, ответственных за ее развитие, составляет 13-26%. Предположительно 0,8-7,5% случаев спорадической ПНЯ и около 13% случаев семейной ПНЯ связаны с наличием мутаций в гене FMR1 (fragile mental retardation 1) (IB).

Локус Xql3-22 отвечает за развитие яичников; ген ПНЯ идентифицирован в локусах Xq26-Xq28. В локусе Хр22 находятся гены, отвечающие за инактивацию Х-хромосомы. Эта делеция Х-хромосомы способна вызвать ПНЯ. Присутствует прямая умеренная корреляционная зависимость между числом CGG-повторов в гене FMR1 и уровнем АМГ (r = +0,358; p <0,05) и обратная умеренная зависимость между числом повторов и уровнем АМГ (r = -0,3174; p <0,05). Доказано также, что гиперметилирование приводит к подавлению экспрессии гена FMR1, и длина CGG -повторов - один из ранних объективных предикторов, указывающих на риск развития ПНЯ (IB). При наличии мутаций гена CYP17 снижается активность 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы, что препятствует продукции кортизола, андрогенов и эстрогенов. Клинически это состояние проявляется инфантилизмом и первичной аменореей. При наличии мутаций данного гена увеличивается продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ), и за счет последующей стимуляции продукции минералокортикоидов у этих пациентов отмечаются гипокалиемия и гипертензия (IA).

При ПНЯ выявляют и мутации генов, кодирующих рецепторы к ЛГ и фолликулостимулирующему гормону (ФСГ). Это состояние, препятствующее нормальному физиологическому ответу на циркулирующие гонадотропины, описано как синдром резистентных яичников.

Галактоземию относят к наиболее редким генетическим заболеваниям, лежащим в основе развития ПНЯ (галактоземия встречается у 1 из 30 00060 000 новорожденных). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в его основе лежит мутация гена GALT, кодирующего фермент галактоза-1-фосфат-уридил-трансферазу (IB). Метаболиты галактозы оказывают токсическое действие на многие типы клеток, в том числе на зародышевые клетки. Потенциальные последствия аномального метаболизма галактозы заключаются в неонатальной гибели, развитии атаксических неврологических заболеваний, катаракты и когнитивных расстройств. При галактоземии ПНЯ отмечается у 85% пациенток в отсутствие должного лечения основного заболевания.

Существует ассоциация ПНЯ с аутоиммунными (тиреоидит Хашимото, Аддисонова болезнь, myasthenia gravis) и эндокринными заболеваниями (гипопаратиреоидизм, полиэндокринный синдром, СПКЯ) (IB). В основе развития ПНЯ аутоиммунного происхождения лежит мононуклеарная инфильтрация тека-клеток с последующим замещением лимфоцитами, при этом поражения клеток гранулезы не происходит. На долю ассоциаций с аутоиммунными заболеваниями приходится до 40% ПНЯ. ПНЯ может быть компонентом аутоиммунного гипофизарного полигландулярного синдрома, сопровождаясь развитием гипотиреоидизма и надпочечниковой недостаточности, или же может развиться вследствие системного аутоиммунного заболевания (системная красная волчанка, myasthenia gravis, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, ревматоидный артрит, витилиго, аутоиммунная гемолитическая анемия) (IB). При многих гинекологических заболеваниях репродуктивный потенциал значительно уменьшается и могут присутствовать клинические проявления ПНЯ. У пациенток с эндометриозом I и II стадий уменьшен уровень АМГ, что может быть объяснено измененным составом фолликулов. Доказано, что результаты ЭКО хуже у пациенток, перенесших резекцию яичников по поводу поражения последних эндометриозом, и у пациенток с тяжелыми стадиями эндометриоза (IIA).

Значительную роль в уменьшении овариального резерва и развитии ПНЯ играют оперативные вмешательства на органах малого таза. У женщин, проходящих лечение по поводу бесплодия, в анамнезе часто имеют место перенесенные оперативные вмешательства. Такого рода оперативные вмешательства - значимая причина бесплодия, например, вследствие спаечного процесса в малом тазу после перенесенной аппендэктомии, при восстановлении проходимости или микрохирургической пластике маточных труб, удалении очагов эндометриоза.

В настоящее время велико число пациенток, имеющих в анамнезе резекции по поводу разнообразных кист яичников и лечения СПКЯ. Последние проводились широко в ХХ в., нередко без учета дальнейшего репродуктивного потенциала женщины, что приводило к выраженному снижению овариального резерва и развитию ПНЯ (IВ).

На степень уменьшения овариального резерва и риска развития ПНЯ влияют объем резекции яичника и применяемые при оперативном вмешательстве хирургические технологии. Доказано значительное снижение фолликулярного ответа при индукции овуляции в группе женщин с дву-и односторонней резекцией яичников (IA). Анализ овариального ответа и количества полученных ооцитов в программах ЭКО после удаления кисты яичника показал, что резекция яичника значительно уменьшает овариальный ответ и что удаление эндометриоидной кисты яичника оказывает большее негативное влияние, чем удаление фолликулярной кисты (IIA).

Радиационное лечение опухолевых заболеваний отрицательно воздействует на репродуктивную функцию. Повреждение функции яичников при лучевой терапии зависит от трех факторов: дозы радиации, выбранных полей облучения и возраста пациентки. Известно, что доза от 5 до 10,5 Гр вызывает необратимую менопаузу у 97% женщин старше 40 лет. У пациенток моложе 30 лет доза в 20 Гр часто не вызывает стойкого нарушения функции яичников (IIВ).

Воздействие химиотерапии на функцию яичников зависит от возраста пациентки, выбранного препарата, а также от его дозы.

Уменьшенный овариальный резерв может быть основным механизмом снижения фертильности у курящих женщин. Доказано негативное влияние на фертильность тяжелых металлов, токсинов окружающей среды, пестицидов и промышленных химикатов (IA).

Не доказано

Этиология синдрома Свайера малопонятна; на сегодняшний день ее связывают с дефектами отдельного гена или внутриутробным разрушением ткани гонад, возможно, в результате инфекции или под влиянием токсинов.

Активно изучают роль генов, кодирующих рецепторы к эстрогенам (ERα и ERβ), внеклеточные сигнальные молекулы (BMP15) и факторы транскрипции (FOXL2, FOX03, SF-1) в генезе развития ПНЯ. Однако окончательно их место в этиологии и патогенезе ПНЯ еще не доказано (IIIC). Роль СПКЯ в генезе развития ПНЯ окончательно не установлена. Изучение маркеров овариального резерва показало, что у пациенток с СПКЯ уровень ингибина В находится в пределах нормы или несколько повышен. Однако показано, что в расчете на один фолликул уровень АМГ меньше, чем в норме, что может косвенно указывать на изменения продукции гормонов гранулезой фолликулов при СПКЯ. С одной стороны, СПКЯ может быть причиной оперативных вмешательств на яичниках и впоследствии уменьшать овариальный резерв. Однако не менее противоречиво и соотношение между СПКЯ и показателями овариального резерва без таких вмешательств (IIВ).

Влияние инфекции в патогенезе развития ПНЯ окончательно не доказано. Изучают роль аутоиммунных процессов в развитии ПНЯ, охарактеризованы несколько видов антияичниковых антител, ведется поиск надежных маркеров (IIВ).

Нет однозначного мнения по вопросу превентивного применения аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) перед курсом химиотерапии для профилактики развития ПНЯ.

Диагностика

Диагностика ПНЯ проводится комплексно, с особым акцентом на жалобы пациентки, анамнез ее менструальной функции (в соответствии с возрастом), с учетом лабораторных критериев. Клинические проявления ПНЯ обусловлены дефицитом эстрогенов: ановуляция, вазомоторная симптоматика (приливы жара, ночная потливость), атрофический вагинит, диспареуния, первичная или вторичная аменорея и, как следствие, бесплодие. У подавляющего большинства (около 76%) симптомы ПНЯ развиваются при нормальном половом созревании после установления регулярного менструального цикла. Однако, несмотря на кажущуюся простоту, упущенный промежуток времени до постановки верного диагноза может превышать 5 лет (у 25% пациенток).

Из лабораторных критериев верифицируют повышение в крови гонадо-тропинов наряду со снижением уровней эстрогенов. Лабораторный критерий диагностики ПНЯ основан на определении уровня ФСГ - >30 МЕ/л в периферической венозной крови, 2-кратно, с интервалом между исследованиями не менее 1 мес.

Прогностическое значение для реализации фертильности имеет интегральная оценка овариального резерва (табл. 4-4).

Примечание. ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, АМГ - антимюллеров гормон, АФ - антральные фолликулы, ТВУЗИ - трансвагинальное ультразвуковое исследование.

Доказано

При клинических проявлениях ПНЯ (особенно у женщин моложе 30 лет) целесообразно проводить кариотипирование. Аномалии структуры X-хромосомы и премутации FMR1 - наиболее частые причины развития ПНЯ, однако убедительные доказательства получены лишь в отношении небольшого количества мутаций отдельных генов (FMR1, BMP-15, GDF-9). При нереализованной фертильности и клинических проявлениях ПНЯ необходимо оценивать состояние овариального резерва для определения дальнейшей тактики ведения в программах ВРТ. Для установления диагноза ПНЯ целесообразно определять сывороточную концентрацию АМГ и проводить подсчет антральных фолликулов в яичниках с помощью ТВУЗИ. Совокупность полученных данных - индикатор состояния овариального резерва.

Не доказано

Надежный перечень окончательных диагностических критериев ПНЯ до сегодняшнего дня не определен. Поэтому необходимо проводить дифференциальную диагностику и исключать возможные конкурирующие причины вторичной аменореи: СПКЯ, гипоталамические нарушения и сахарный диабет (IIС).

Изучают роль множества генов, потенциально вовлеченных в патогенез ПНЯ. Получены некоторые данные в отношении следующих генов: FMR2, NOBOX (newborn ovary homeobox protein), FIGL-α (factor in the germline-α), FOXO3 (forkhead box O3), ER-α (estrogen receptor-α), ERβ (estrogen receptor-β), SF1, NR5A1 (splicing factor 1), EIF2B (eukaryotic initiation factors 2B), Noggin, POLG, WT1 (Wilm’s tumor suppressor gene-1), ATM (ataxia telangiectasia mutated), ген митохондриальной ДНК полимеразы-γ, коннексин 37, CYP-19, GPR3 (G-protein coupled receptor 3), LHX8 (LIM homeobox 8), NANOS3, CYP-17 (17-гидроксилаза). Полученные данные обнадеживают, однако требуются дальнейшие исследования.

Тактика ведения

Основные цели терапии ПНЯ - улучшение качества жизни пациенток, профилактика потенциальных осложнений вследствие хронического дефицита эстрогенов и реализация фертильности, поскольку в силу различных причин (эколого-репродуктивного диссонанса, роста числа гинекологических и онкологических заболеваний, сопровождающихся оперативными вмешательствами на органах репродуктивной системы) в современной популяции женщин фертильного возраста увеличился как средний возраст первородящих, так и число осложнений, ассоциированных с наступлением беременности.

Доказано

Эффективное для улучшения качества жизни лечение ПНЯ - заместительная гормональная терапия (IA). Задача врача - подобрать оптимальный препарат, который будет достоверно воспроизводить цикличные колебания концентрации гормонов в организме. С данной целью широко применяют оральные контрацептивы, содержащие эстроген и прогестерон (IB). Для восстановления фертильности заместительная терапия эстрогенами применяется довольно успешно. Иногда для успешного зачатия достаточно индивидуально подобранного лечения на протяжении 3-4 мес и стимуляции суперовуляции высокими дозами рекомбинантного ФСГ (рФСГ). Такой метод увеличивает шансы на появление и рост единичных фолликулов (IIВ).

При ПНЯ рекомендовано использовать натуральные циклы или циклы с минимальной стимуляцией в программах ВРТ. Эти методы являются преимущественными в связи с тем, что при сниженном овариальном резерве яичники могут дать лишь ограниченное количество ооцитов, а гормональная стимуляция не способна увеличить число растущих фолликулов и, соответственно, получаемых яйцеклеток (IA).

Определены и критерии, при наличии которых следует предложить пациентке донацию ооцитов: если женщина не менструирует 6-8 мес и уровень ФСГ стабильно превышает 30 МЕ/л. Но есть много ситуаций, когда менструации есть, а уровень ФСГ варьирует от 8 до 28 МЕ/л в различных циклах. Тогда необходимо предупредить пациентку о возможном отсутствии ответа на стимуляцию, подготовить ее к возможности использования донорских яйцеклеток, после чего провести пробный цикл с минимальной стимуляцией овуляции или в естественном цикле. При получении ооцитов целесообразно предложить накопительную программу с витрификаци-ей полученных гамет. При отсутствии эффекта от стимуляции целесообразен переход к донорской программе. Успех программ ВРТ во многом определяется возрастом ооцита. Обусловленное возрастными изменениями снижение овариального резерва- наиболее частое показание (около 47%) к применению ооцитов донора по данным SART (Society for Assisted Reproductive Technology) (IВ). С увеличением возраста происходят изменения в показателях овариального резерва, и эти изменения могут служить показателями индивидуального старения организма. При исследовании уровня базального ФСГ женщин, у которых при беременности после ЭКО произошел самопроизвольный выкидыш, было установлено, что те женщины, у которых при генетическом исследовании абортивного материала были выявлены анеуплоидии, имеют более высокий уровень ФСГ (IA). Возраст пациенток в обеих группах был равен 37,5 ± 3,0 года. Кроме изменений в числе хромосом при уменьшении овариального резерва обнаружено значительное увеличение числа апоптотических клеток при анализе гранулезы фолликулов, пунктированных в программе ЭКО. Выявлено, что число таких клеток резко возрастает при увеличении базального уровня ФСГО. В этой связи частота рождения детей с синдромом Дауна становится значительной в возрасте 35-39 и резко возрастает после 40 лет. С применением амниоцентеза и хорионбиопсии с последующим точным хромосомным анализом полученных клеток выявлено, что клинические данные по частоте встречаемости трисомии по X-, Y-, 13-й, 18-й, 21-й хромосомам сильно занижены, что связано с высокой частотой спонтанных абортов в I и во II триместрах беременности при наличии этой патологии у плодов. Реальные данные позволяют сделать вывод о том, что у женщин старше 42 лет 1/3 всех диагностируемых зачатий аномальны, а следовательно, около 1/3 овулировавших ооцитов содержат хромосомный набор с анеуплоидией. Проведенный анализ анеуплоидии при пункции бластомеров по X-, Y-, 13-й, 18-й, 21-й хромосомам в эмбрионах, полученных у женщин старше 40 лет в программе ЭКО, показал, что карио-тип 72,4% эмбрионов оказался аномальным; это объясняет низкую частоту имплантации в старшей возрастной группе женщин и подтверждает ранее описанные эпидемиологические находки.

Не доказано

В протоколах стимуляции яичников в программах ВРТ обсуждаются протоколы с агонистами (а-ГнРГ) и антагонистами ГнРГ (ант-ГнРГ), а также применение ЭКО в естественном цикле или циклы с мягкой стимуляцией. Сравнивали 2 группы пациенток старше 40 лет с достоверно повышенным уровнем ФСГ, у которых для стимуляции овуляции применялся короткий протокол с ант-ГнРГ и стандартный длинный протокол. Частота наступления беременности составила 8,2% на стимулированный цикл и 10% на перенос эмбрионов, в то время как в контрольной группе аналогичные показатели составили 10,6 и 10,7% соответственно (IIС). Другие исследователи предположили специфичность апоптоза ооцитов для процессов старения яичника. Вопрос о том, повышается ли частота анеуплоидий у женщин молодого возраста, у которых по тем или иным причинам снижен овариальный резерв, остается открытым. Сформировано мнение о том, что минимальная стимуляция и получение небольшого числа ооцитов более оправданы, в том числе экономически, у молодых женщин, имеющих хороший репродуктивный потенциал и качественные ооциты. Что касается пациенток позднего репродуктивного возраста, скорее всего, необходимо использовать гормональную стимуляцию, повышающую шансы на успешное лечение. Мнения расходятся по поводу использования большей дозы препаратов для стимуляции овуляции. На сегодняшний день репродуктологи все еще пытаются бороться за свой ооцит в данной группе пациентов, хотя известно, что после 40 лет шансы малы (IВ).

У пациенток с ПНЯ при ЭКО активно применяются эмбриологические технологии, прежде всего вспомогательный хетчинг. Хетчинг ^[7] - один из ключевых моментов преимплантационного развития эмбриона, после завершения которого он входит в прямой контакт с эндометрием. Эффективность вспомогательного хетчинга в отношении пациенток с неблагоприятным прогнозом проявляется в более высокой частоте имплантации (33,0%) по сравнению с 6,5% в контрольной группе. Оценено также влияние вспомогательного хетчинга на исходы ЭКО у женщин старше 40 лет и получены данные о достоверно более высокой частоте родов из расчета на перенос эмбрионов (48,0%) по сравнению с группой контроля (11,0%). Остается нерешенным вопрос о возможностях реализации репродуктивной функции у пациенток с онкологическими заболеваниями половых органов и молочных желез. При раке яичников овариальный резерв у пациенток молодого возраста всегда снижен, что диктует необходимость органосохраняющего оперативного или комбинированного лечения после получения биоматериала (яичниковая ткань, зрелые и незрелые ооциты, эмбрионы) для последующей реализации репродуктивной функции с помощью ВРТ.

Перспективы

Будучи сложной многофакторой проблемой, ПНЯ до конца не изучена. Полноценное качественное изучение всех причин развития болезни позволит разработать патогенетически обоснованную профилактику и лечение дефицита половых гормонов у пациенток репродуктивного возраста, а это в свою очередь приведет к восстановлению как репродуктивного здоровья, так и качества жизни пациенток.

Растет необходимость определения индивидуального биологического возраста яичников и прогнозирования состояния овариального резерва. Однако отсутствие удобной классификации и систематизации методов оценки, а также разнородность применяемых методов, различие в оценках исхода, отсутствие доказательного сравнения эффективности разных методов позволяют констатировать множество нерешенных задач и необходимость широкомасштабных исследований по проблеме ПНЯ.

МКБ-10: E28.2

Дефиниция

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - наиболее распространенное эндокринное расстройство у женщин репродуктивного возраста во всем мире, основными проявлениями которого являются гиперандрогенизм, нарушения менструальной и/или овуляторной функции и мелкокистозная трансформация яичников.

Несмотря на наличие шифра МКБ-10, сам термин СПКЯ в последнее время подвергается критике, поскольку фокусируется только на одном критерии - поликистозной морфологии яичников, что не является ни необходимым, ни достаточным для диагностики синдрома. Тем не менее альтернативного названия, которое отражало бы сложные метаболические, гипоталамические, гипофизарные, яичниковые, надпочечниковые и прочие взаимодействия, характеризующие данный синдром, а также его репродуктивные последствия, до настоящего времени нет.

Бесплодие было одним из основных симптомов СПКЯ, описанных еще Штейном и Левенталем. На долю СПКЯ приходится большая часть овуля-торных расстройств, а хроническая ановуляция при СПКЯ в свою очередь ассоциирована с бесплодием. Около 50% женщин с СПКЯ имеют первичное, а 25% - вторичное бесплодие.

Распространенность

Распространенность СПКЯ у женщин репродуктивного возраста колеблется от 7 до 18%.

При достоверном установлении диагноза СПКЯ, в соответствии с Роттердамскими критериями, его распространенность превышает 10%.

Распространенность СПКЯ отличается среди пациенток из популяционных (неселективных) и госпитальных (селективных) выборок. Классические фенотипы чаще выявляют у женщин, активно обращающихся в медицинские учреждения, а мягкие клинические формы преобладают у женщин с СПКЯ, идентифицированных в неселективных популяциях.

Пациентки с СПКЯ составляют существенную часть обращающихся за специализированной медицинской помощью. Так, среди женщин с нарушениями менструального цикла частота СПКЯ варьирует от 17,4 до 46,4%, при клинических проявлениях гиперандрогенизма достигает 72-82%, а при ановуляторном бесплодии - 55-91%. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в неселективных популяциях, СПКЯ распределяется по фенотипам следующим образом: доля женщин с объединенными классическими фенотипами А + В составляет 40-45%, с фенотипом С - примерно 35%, а с фенотипом D - около 20%.

Частота СПКЯ существенно отличается у женщин различных рас. Так, по некоторым данным, в азиатской популяции частота СПКЯ существенно ниже, чем у европеоидов, и составляет 2,2-8,25%. Возможно, расовые и этнические особенности СПКЯ связаны с разнообразием генетических предикторов заболевания.

Таким образом, данные об эпидемиологии СПКЯ не универсальны и существенно зависят от методологии проводимых исследований.

СПКЯ является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия (примерно 80%).

Результаты когортного долгосрочного исследования свидетельствуют о том, что женщины с СПКЯ в возрасте 28-33 лет менее склонны использовать КОК (61 и 79%, р <0,001) и чаще осуществляют попытки забеременеть (56 и 45%, р <0,001) по сравнению с женщинами без СПКЯ. Однако не выявлено статистически значимых различий числа детей у женщин с СПКЯ и без него.

Рекомендуется исключать другие причины бесплодия, помимо ановуляции, в парах, где женщина страдает СПКЯ. Согласно данным систематического обзора, у женщин с СПКЯ значительно чаще, чем в общей популяции (27% против 8%), встречаются заболевания щитовидной железы, в частности тиреоидит Хашимото. С учетом отрицательного влияния не только СПКЯ, но и заболеваний щитовидной железы на фертильность, это меняет тактику оздоровления.

Свой вклад в репродуктивные неудачи женщин с СПКЯ, по-видимому, вносят и психоэмоциональные нарушения. Симптомы тревоги (ОР = 2,76; 95% ДИ 1,26-6,02) и депрессии (ОР = 3,51; 95% ДИ 1,97-6,24) чаще встречаются у пациенток с СПКЯ по сравнению с женщинами без него.

Резюме

Диагностические критерии синдрома поликистозных яичников

Классические диагностические критерии СПКЯ были сформулированы в 1990 г. группой экспертов Национального института здоровья (National Institutes of Health - NIH) США и включали одновременное наличие всех перечисленных признаков: клинический гиперандрогенизм и/или гиперандрогенемия и хроническая ановуляция. Согласно этим критериям, необходимо также исключить заболевания со сходной симптоматикой: гиперпролактинемию, гипотиреоз, неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), андроген-секретирующие опухоли, синдром тяжелой инсулинрезистентности [Hyperandrogenism (HA), insulin resistance (IR), and acanthosis nigricans (AN) - HAIR-AN], синдром и болезнь Иценко-Кушинга.

В 2003 г. в Роттердаме 27 экспертами ESHRE/ASRM был принят новый согласованный диагностический консенсус. В результате к критериям диагностики СПКЯ версии NIH (1990) были добавлены УЗ-характеристики поликистозных яичников. Данный консенсус позволил диагностировать не только классические, но и более мягкие фенотипы СПКЯ на основе использования двух из трех следующих критериев: олигоановуляция, клинический или/и биохимический гиперандрогенизм и наличие поликистозных яичников по результатам УЗИ (после исключения заболеваний со сходной симптоматикой).

В то же время, по мнению экспертов Американского общества по изучению андрогензависимых заболеваний (AE-PCOS), опубликованному в 2006 г., для диагностики СПКЯ необходимо наличие всех следующих состояний: гиперан-дрогенизм (гирсутизм и/или гиперандрогенемия), овариальная дисфункция (олигоановуляция) и/или поликистозные яичники. Поскольку сохраняется важное условие - исключение заболеваний со сходной симптоматикой - СПКЯ в определенной степени является диагнозом исключения.

В последних рекомендациях экспертов NIH (2012) был поддержан диагностический подход, принятый в Роттердаме, поскольку он включает классические критерии NIH и AE-PCOS, при этом было отмечено, что в каждом конкретном случае необходимо определять клинический фенотип СПКЯ.

Клинические фенотипы синдрома поликистозных яичников

СПКЯ - многоликий синдром с достаточно широким индивидуальным спектром клинических проявлений. Обобщенная характеристика клинических фенотипов представлена в табл. 4-5.

*По Azziz R. et al., 2006.

С учетом фенотипического разнообразия диагноз СПКЯ может быть сформулирован по-разному. Классический полный фенотип включает следующие варианты: СПКЯ (гирсутизм, гиперандрогенемия, олигоановуляция, поликистоз яичников по УЗИ), СПКЯ (гирсутизм, олигоановуляция, поликистоз яичников по УЗИ), СПКЯ (гиперандрогенемия, олигоановуляция, поликистоз яичников по УЗИ). Овуляторный фенотип предполагает 2 варианта: СПКЯ (гирсутизм, поликистоз яичников по УЗИ), СПКЯ (гиперандрогенемия, поликистоз яичников по УЗИ). Неандрогенный фенотип возможен только в одном варианте: СПКЯ (олигоановуляция, поликистоз яичников по УЗИ).

Эволюционный парадокс синдрома поликистозных яичников

СПКЯ ассоциирован с повышенным риском метаболического синдрома, нарушений толерантности к глюкозе (НТГ), сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии, ряда онкологических заболеваний. Риск бесплодия при СПКЯ независимо от массы тела пациенток увеличен в 15 раз. Хроническая ановуляция у женщин с СПКЯ является фактором риска гиперплазии и рака эндометрия, что в значительной степени связано с наличием у 40-85% женщин с СПКЯ избыточного веса или ожирения. Беременность при СПКЯ характеризуется повышенным риском преэклампсии, преждевременных родов, гестационного диабета и неонатальных осложнений, не зависящих от применения ВРТ, часто используемых при СПКЯ.

В то же время, несмотря на снижение эволюционной способности к воспроизводству потомства, наличие метаболических осложнений и рисков, связанных с ассоциированными заболеваниями, СПКЯ существует c древних времен и до настоящего времени. Среди потенциальных преимуществ, позволяющих СПКЯ воспроизводиться в поколениях, рассматривают особенности метаболизма, иммунитета, продолжительности репродуктивного периода, жизнестойкости, а также специфичные модели материнства и воспитания детей. Не все исследователи подтверждают ассоциацию СПКЯ с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. По всей вероятности, существуют некоторые, еще неизвестные адаптационные механизмы, которые обеспечивают выживание и воспроизводство этих женщин.

Патофизиология синдрома поликистозных яичников

Этиологические факторы и механизмы, лежащие в основе СПКЯ, неоднозначны, сложны и взаимосвязаны, при этом результатом их взаимодействия является манифестация клинических проявлений СПКЯ, включая гиперандрогенизм, поликистозную трансформацию яичников и овуляторную дисфункцию, а также развитие ассоциированных с СПКЯ заболеваний, осложнений и долгосрочных последствий.

Генетические факторы

Генетическую природу СПКЯ подтверждает его накопление в семьях: известно, что наличие матери или сестры с СПКЯ ассоциировано с 30- 50% риском развития этого синдрома. Высокая (до 70%) наследуемость была отмечена в исследованиях, проведенных у близнецов.

Недавние полногеномные исследования (GWAS) китайских женщин, подтвержденные в других популяциях, выявили 11 локусов, связанных с риском СПКЯ. Впоследствии у европеоидов были обнаружены 5 дополнительных локусов. Среди генов, ассоциированных с риском СПКЯ, идентифицированы, например, LHCGR и FSHR, которые модулируют действие гонадотропинов. FSHR, кроме того, регулирует секрецию ФСГ. FBN3 и DENND1A ответственны за регуляцию овариального стероидогенеза, RAD50 может быть вовлечен в старение яичников, THADA и INSR являются генами восприимчивости к развитию диабета 2-го типа.

Роль многих генов, ассоциированных с риском СПКЯ, пока неизвестна. В целом наследуемость СПКЯ, определяемая идентифицированными до настоящего времени локусами, не превышает 10%. Генетические исследования СПКЯ имеют ряд недостатков, связанных с ограниченной доступностью хорошо фенотипированных популяций.

Эпигенетика синдрома поликистозных яичников

Эпигенетическими считают изменения функциональных характеристик экспрессии генов, которые не затрагивают последовательность ДНК, а связаны с другими, надгеномными, механизмами. Эпигенетические изменения формируются преимущественно во внутриутробном периоде, в так называемые критические периоды развития эмбриона и плода, при этом происходит программирование, т.е. фиксация изменений метаболизма, которые могут передаваться следующим поколениям.

Роль фетального программирования и эпигенетических нарушений в развитии СПКЯ подтверждена экспериментальными данными о том, что пренатальная андрогенизация может приводить к формированию так называемых фенокопий синдрома. Существует также гипотеза внутриутробного формирования экономного фенотипа, которая предполагает, что внутриутробное ограничение питания плода приводит к снижению секреции инсулина и развитию инсулинорезистентности в качестве компенсаторного механизма. Однако ряд исследователей данную гипотезу не подтверждают. Механизмы фетального программирования активно изучаются. Так, при СПКЯ выявлена эпигенетически детерминированная модификация (инактивация) Х-хромосомы; установлено, что нарушения экспрессии ряда генов могут быть следствием изменений метилирования ДНК.

В то же время, как показано в экспериментах на животных, пренатальное воздействие тестостерона приводит к развитию многих, но не всех признаков СПКЯ. Эпигенетические исследования сложны из-за трудности получения тканей и клеток, например клеток теки, имеющих отношение к патогенезу СПКЯ, и их результаты часто не имеют клинического подтверждения.

Гонадотропные расстройства

СПКЯ характеризуется повышенным пульсирующим высвобождением рилизинг-гормона гонадотропинов, в результате чего секреция ЛГ избирательно увеличивается при относительном снижении секреции ФСГ. Это приводит к увеличению соотношения ЛГ/ФСГ, которое чаще наблюдается у пациенток с СПКЯ, не имеющих ожирения.

Установлено, что нарушения циклической секреции рилизинг-гормона гонадотропинов регистрируются у девочек с гиперандрогенизмом уже в период полового созревания, т.е., по крайней мере у некоторых пациенток, эти расстройства могут лежать в основе развития СПКЯ.

ЛГ стимулирует продукцию тестостерона клетками овариальной теки, при этом тестостерон (Т) не полностью ароматизируется в эстрадиол (E2) из-за недостаточной активности ФСГ-стимулированной ароматазы гранулезных клеток. Клетки теки поликистозно измененных яичников продуцируют избыток андрогенов как в базальном режиме, так и в ответ на ЛГ. Циркулирующий тестостерон вызывает симптомы андрогенизации. Кроме того, он уменьшает чувствительность к эффектам E2 и прогестерона, воздействуя на генератор импульсов рилизинг-гормона гонадотропинов. Таким образом формируется порочный круг СПКЯ.

Нарушения овариального фолликулогенеза

СПКЯ характеризуется нарушением процесса регулярного выбора и созревания доминантного фолликула, что является следствием недостаточной секреции ФСГ и локального подавления его действия под влиянием внутриовариальных факторов. Одним из таких факторов является увеличенный уровень АМГ, который может способствовать снижению чувствительности отдельных фолликулов яичников к ФСГ и блокировать превращение андрогенов в эстрогены посредством ингибирования активности ароматазы. Частично за снижение чувствительности к ФСГ у пациенток с СПКЯ могут отвечать генетические особенности самой молекулы ФСГ и ее рецептора.

Увеличение уровней циркулирующего АМГ связано с большим числом мелких антральных (созревающих) фолликулов. Изначально пониженные уровни АМГ в небольших примордиальных и переходных фолликулах женщин с ановуляторным СПКЯ могут способствовать рекрутированию дополнительных растущих фолликулов, впоследствии гиперсекреция АМГ в гранулезных клетках более зрелых мелких антральных фолликулов может ухудшить дальнейший рост фолликулов, ингибируя ФСГ и действие ароматазы. Как правило, уровни циркулирующего ФСГ у пациентов с ановуляторным СПКЯ недостаточны для преодоления ингибирующего эффекта АМГ в антральных фолликулах.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия

Инсулинорезистентность обычно ассоциируется с СПКЯ и усугубляет репродуктивные нарушения. При нормальных обстоятельствах, когда чувствительность к инсулину снижается, секреция инсулина увеличивается. Женщины с СПКЯ, несмотря на гиперинсулинемию, имеют относительную дисфункцию β-клеток поджелудочной железы, но при этом демонстрируют снижение печеночного выведения инсулина, что усугубляет гиперинсулинемию.

Интересно, что молекулярные механизмы, которые приводят к резистентности к инсулину при СПКЯ, отличаются от таковых при ожирении и сахарном диабете 2-го типа. Инсулинорезистентность, ассоциированная с СПКЯ, селективна и затрагивает метаболические, но не митогенные сигнальные пути, что может объяснять парадоксальное устойчивое влияние инсулина на репродуктивную систему в условиях системной инсулинорезистентности.

Дисфункция жировой ткани и синдром поликистозных яичников

Имеются убедительные доказательства, что адипоциты и их функция при СПКЯ не соответствуют норме, это способствует развитию системного субклинического воспаления и устойчивости к инсулину. Считают, что периферическая резистентность к инсулину, наблюдаемая при СПКЯ, отчасти может быть следствием дисфункции адипоцитов. СПКЯ характеризуется нарушениями функционирования адипоцитов, включающими стимуляцию транспорта глюкозы и инсулин-стимулированное ингибирование липолиза. Провоспали-тельные цитокины (фактор некроза опухоли и ИЛ-6) в большей степени подавляют секрецию адипонектина и инсулин-зависимый транспорт глюкозы в клетках жировой ткани, полученных от пациенток с СПКЯ, чем в адипоцитах, полученных у здоровых женщин. Пациентки с СПКЯ, по-видимому, имеют более крупные адипоциты, сниженную активность липопротеидлипаз и нарушенный индуцированный катехоламинами липолиз (см. раздел «Ожирение и фертильность»).

Гиперандрогенизм

Увеличенное производство овариальных андрогенов при СПКЯ в основном связано с усилением их синтеза клетками теки фолликулов, в которой обнаружена повышенная экспрессия нескольких генов, кодирующих ферменты стероидогенеза. Недавнее исследование показало, что ген-кандидат для СПКЯ сверхэкспрессирован в клетках теки, полученных у пациенток с СПКЯ. Это также подтверждает мнение, что у некоторых пациенток избыток андрогенов яичников при СПКЯ имеет генетическую природу. Кроме того, в тека-клетках женщин с СПКЯ увеличивается экспрессия гена, кодирующего фермент, участвующий в биосинтезе андрогенов (CYP17A1). А это может способствовать более высокой конверсии предшественников прогестогена в андрогены.

Тека-клетки, выделенные у женщин с СПКЯ, отличаются повышенной восприимчивостью к секреции андрогенов в ответ на действие инсулина и ЛГ. Гиперинсулинемия в дополнение к прямому стимулированию секреции овариальных андрогенов при СПКЯ способствует развитию гиперандрогенизма за счет снижения печеночного синтеза ГСПС, что приводит к увеличению свободных фракций тестостерона.

Хотя яичники являются основным источником гиперандрогенизма при СПКЯ, у 20-30% пациенток наблюдается избыток надпочечниковых андрогенов, что свидетельствует об адренокортикальной дисфункции, которая либо является ответом на стимулирующее воздействие АКТГ, либо имеет генетическую природу.

Роль ожирения при синдроме поликистозных яичников

Известно, что ожирение может быть причиной нарушений менструальной и овуляторной функции и бесплодия. Несмотря на то что многие женщины с ожирением фертильны, имеется убедительная связь ИМТ с риском репродуктивных нарушений, а снижение веса существенно увеличивает шансы наступления беременности (см. раздел «Ожирение и фертильность»).

В целом частота ожирения и средние значения ИМТ здоровых фертильных женщин существенно ниже, чем бесплодных пациенток, независимо от наличия или отсутствия СПКЯ. Отсутствие различий ИМТ у женщин с бесплодием при наличии и отсутствии СПКЯ подтверждается и другими исследователями.

Таким образом, наличие или отсутствие ассоциаций между СПКЯ и ожирением может определяться особенностями популяции, в частности расовой принадлежностью пациенток.

Оценка нарушений менструального цикла и овуляции при синдроме поликистозных яичников

Pro…​

Нерегулярные менструальные циклы (>35 или <21 дня), продолжающиеся более 2 лет после наступления менархе, могут отражать олигоовуляцию или ановуляцию.

Если менструальный цикл немного длиннее, чем обычно (от 32 до 35 дней), или нерегулярный (в пределах от 32 до 36 дней), возникает необходимость в констатации овуляции. Измерение сывороточного прогестерона во время середины ЛФ (дни с 21 по 22) - эффективный способ определения овуляции (желательно в течение 3 последовательных циклов). Уровень прогестерона >2,5 нг/мл может указывать на овуляцию, значения прогестерона >7 нг/мл необходимы для регулярной лютеиновой функции. Кроме бесплодия, овуляторная дисфункция при СПКЯ связана с увеличением частоты гиперплазии и рака эндометрия.

«Золотым стандартом» при оценке овуляции является УЗ-мониторинг функционирования яичников в сочетании с биохимическим доказательством овуляции. Кроме того, оценка эндометрия во время УЗ-мониторинга стимуляции функции яичников - необходимая составляющая успешной диагностики и лечения СПКЯ и бесплодия. Измерение ФСГ, ЛГ и определение эстрадиола целесообразно в ранней фолликулярной фазе (дни 1-5 цикла), а при аменорее или олигоменорее допустимо взятие крови на любой день с повторной оценкой гормональных показателей через неделю. Подавленная экскреция гонадотропинов и эстрадиола указывает на патогенетическую роль гипоталамуса или гипофиза, в этом случае целесообразно оценивать функции пролактина и щитовидной железы. Повышенная экскреция гонадотропинов и низкая - эстрадиола указывает на преждевременную овариальную недостаточность.

Полезной оценкой эстрогенизации является УЗ-измерение толщины эндометрия. УЗ-критерий поликистозной структуры яичника - минимум 12 фолликулов в диаметре от 2 до 9 мм, по крайней мере в одном яичнике.

Уровень АМГ коррелирует с количеством антральных фолликулов в яичнике и является информативным показателем овариального резерва (определение не зависит от дня цикла). АМГ может быть повышен у женщин с СПКЯ, а его определение - биохимическая альтернатива УЗ-сканирования, хотя нормативные диапазоны АМГ окончательно не согласованы.

Резюме

Преодоление бесплодия при синдроме поликистозных яичников

Для разработки лечебно-профилактической тактики при СПКЯ, согласно данным систематического обзора и метаанализа, следует принимать во внимание, что СПКЯ усиливает неблагоприятные воздействия ожирения на инсулино-резистентность.

Результаты многоцентрового исследования свидетельствуют, что у женщин с СПКЯ имеет место неблагоприятный метаболический профиль, распространенность метаболического синдрома в 2-5 раз выше, чем при отсутствии СПКЯ. Всем пациенткам с СПКЯ целесообразно проводить тщательную оценку метаболических рисков, определять ИМТ, окружность талии, артериальное давление, уровни инсулина, глюкозы, общего холестерина, липопротеинов, триглицеридов и C-реактивного белка.

Доказано

Онлайн-опрос членов American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) свидетельствовал о недостаточном внимании акушеров-гинекологов при первичном обращении больных с СПКЯ к состоянию и оценке метаболического профиля. В частности, 22,3% респондентов не проводили ни одного скрининг-теста для выявления метаболических нарушений, по крайне мере у 50% пациенток с СПКЯ при первичном посещении. Всем женщинам с СПКЯ в качестве первой линии терапии рекомендуется модификация образа жизни (диета, физические упражнения) для снижения или профилактики избыточной массы тела (IB).

Не следует поощрять фармакологическую индукцию овуляции в качестве первой линии терапии у женщин с СПКЯ, страдающих значительным ожирением (ИМТ >40 кг/м² ), до тех пор, пока потеря массы тела не произойдет с помощью диеты, физических упражнений, бариатрической хирургии либо другими методами (IB).

Результаты двойного слепого РКИ свидетельствуют, что у женщин с ожирением прием метформина в дозировке 1700 мг/сут снижает резистентность к инсулину и массу тела по сравнению с плацебо.

Результаты рандомизированного клинического исследования свидетельствуют, что применение витамина D не оказывает существенного влияния на антропометрические и метаболические параметры у женщин с СПКЯ (IIA).

При рекомендации бариатрической хирургии следует избегать наступления беременности в периоды быстрой потери массы тела и в течение по меньшей мере 6-12 мес после бариатрической операции. Однако необходимы дальнейшие методологические исследования для решения вопросов эффективности, безопасности и роли бариатрической хирургии, включая ее влияние на фертильность при СПКЯ (см. раздел «Ожирение и фертильность»).

При ановуляторном СПКЯ и бесплодии выжидательная тактика не рекомендуется, ввиду того что фармакологическая индукция овуляции значительно повышает частоту наступления беременности (ОР 2,43-6,11) по сравнению с плацебо и отсутствием лечения (IIB). Согласно руководящим принципам Эндокринологического общества, кломифен [Кломифена цитрат ^♠ (КЦ)] (или сравнимые эстрогенные модуляторы, такие как летрозол) рекомендуется в качестве первой линии лечения ановуляторного бесплодия у женщин с СПКЯ, а метформин предлагается использовать в качестве адъювантной терапии бесплодия для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) у женщин с СПКЯ, подвергающихся ЭКО (IA).

Систематический обзор и метаанализ 57 РКИ был проведен для оценки сравнительной эффективности различных вариантов индукции овуляции и выявления стратегии для первой линии терапии при ановуляторном бесплодии. В анализ вошли 8082 женщины, которые в зависимости от вида терапии были разделены на группы: кломифен, летрозол, метформин, кломифен в сочетании с метформином, тамоксифен, гонадотропины, лапароскопический дрилинг яичников, плацебо или отсутствие лечения. На основании данного метаанализа были сделаны определенные выводы. Летрозол может быть рекомендован в качестве терапии первой линии из-за его значительного положительного влияния на частоту овуляции, беременности и живорождения (IA).

Дискуссионно

Использование других сенсибилизаторов инсулина, таких как мио-инозитол и d-chiro-инозитол, при лечении ановуляторных СПКЯ достаточно широко распространено, хотя и требует дополнительных исследований.

Не доказано

Согласно данным кохрановского обзора, недостаточно данных, подтверждающих эффективность травяной китайской медицины (CHM) при лечении и преодолении бесплодия у женщин с СПКЯ.

Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать иглоукалывание, использование трав и травяных смесей в лечении больных с ановуляторным бесплодием при СПКЯ.

При назначении гонадотропинов необходимо учитывать стоимость индукции овуляции, последствия потенциальной множественной беременности, риск гиперстимуляции яичников. Гонадотропины могут быть фармакологической терапией второй линии у женщин с СПКЯ и бесплодием, которые резистентны к кломифену (без других факторов бесплодия). При СПКЯ и ановуляторном бесплодии следует применять гонадотропины в низких дозах, сводя к минимуму риск многоплодной беременности. Лапароскопический дрилинг яичников может быть терапией второй линии у женщин с СПКЯ и ановуляторным бесплодием (без других факторов бесплодия), устойчивых к кломифену. При назначении лапароскопической хирургии яичников следует иметь в виду, что повреждение яичников может оказать потенциальное воздействие на овариальный резерв. ЭКО рекомендуют женщинам с СПКЯ и бесплодием, которые не ответили на индукционную терапию овуляции первой или второй линии. Женщины с СПКЯ, которым проводится ЭКО, подвергаются повышенному риску СГЯ, в связи с чем предпочтителен протокол с ант-ГнРГ вместо традиционного протокола с а-ГнРГ. Если необходимо использовать длительный протокол а-ГнРГ, следует иметь в виду, что добавление метформина снижает риск СГЯ. С целью определения эффективных стратегий, направленных на улучшение вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с СПКЯ и бесплодием, M. Kollmann, W.P. Martins, M.L. Lima провели систематический обзор и метаанализ. Имеются доказательства низкого и умеренного качества, свидетельствующие о том, что протоколы ант-ГнРГ предпочтительнее аго-нистических, поскольку они снижают частоту возникновения СГЯ без вмешательства в клиническую беременность и живорождение женщинами с СПКЯ. Ретроспективное когортное исследование позволило выявить, что исходы ЭКО и риск синдрома гиперстимуляции при СПКЯ зависят от наличия или отсутствия избыточной массы тела и ожирения. У женщин с СПКЯ в сочетании с ожирением при ЭКО на 69% ниже вероятность клинической беременности (ОР = 0,31; 95% ДИ 0,11-0,86; р = 0,02) и на 71% ниже живорождение (ОР = 0,29; 95% ДИ, 0,10-0,84, р = 0,02), чем у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела. Однако выявлена тенденция к снижению риска развития СГЯ при повышении ИМТ: нормальная масса тела - 19,6%; избыточная масса тела - 10,5%; ожирение - 3,2%.

Наступление беременности не завершает отрицательного влияния профиля системных нарушений при СПКЯ на состояние женского организма. Согласно данным систематического обзора и метаанализа (40 исследований, 17 816 беременных с СПКЯ и 123 756 беременных без этого синдрома), СПКЯ при беременности ассоциируется со значительным увеличением риска неблагоприятных неонатальных исходов, осложнений беременности и состояния плода. В частности, СПКЯ во время беременности ассоциировался с повышенным риском развития гестационного сахарного диабета, преэклампсии, гипертензии, преждевременных родов, невынашивания беременности, гипогликемии и перинатальной смерти, а также высокой частотой кесарева сечения.

Резюме

Заключение

СПКЯ, являясь наиболее распространенным эндокринным расстройством, представляет собой наиболее частую причину эндокринного бесплодия. При бесплодии и СПКЯ не рекомендуется выжидательная тактика, вследствие того что медикаментозная индукция овуляции значительно повышает частоту наступления беременности. Наиболее распространенными и эффективными лекарственными средствами, применяемыми для преодоления эндокринного бесплодия, являются кломифен, летрозол, метформин, тамоксифен, гонадотропины. Лапароскопический дриллинг яичников рекомендуется в качестве терапии второй линии для индукции овуляции у кломифен-резистентных женщин с СПКЯ.

Комментарий авторов

Несмотря на большой объем накопленных знаний, СПКЯ остается настоящим вызовом для исследователей и практикующих врачей. Количество вопросов, касающихся фундаментальных и практических аспектов СПКЯ, намного превышает число имеющихся однозначных ответов. Несовершенство терминологии, неоднозначность механизмов патогенеза и разнообразие фенотипов СПКЯ - все это определяет необходимость индивидуализации диагностических подходов и совершенствования терапевтических и профилактических стратегий при различных фенотипах СПКЯ, а также в различных возрастных и этнических группах па циенток.

В то же время, несмотря на отсутствие универсальных протоколов, учитывающих разнообразие клинических проявлений СПКЯ, существуют резервы, которые можно эффективно использовать. При решении репродуктивных проблем бесплодных пациенток с СПКЯ нужно избегать распространенных ошибок. Это прежде всего индукция овуляции при отсутствии сведений об отсутствии других факторов бесплодия (трубно-перитонеального, андрогенного); у женщин с избыточной массой тела и ожирением без его лечения. Дриллинг без императивных показаний приводит к драматическому снижению овариального резерва. Недопустима стимуляция овуляции, особенно после хирургического лечения, без динамической фолликулометрии.

Внедрение в клиническую практику национального протокола по ведению женщин репродуктивного возраста с СПКЯ стало первым шагом к стандартизации диагностической и лечебной тактики с позиций медицины, основанной на доказательствах. Однако необходимо регулярное обновление и совершенствование данного протокола для оперативного внедрения в практику новых достижений фундаментальной и прикладной репродуктологии.

Код МКБ-10: E22.1

Повышение уровня пролактина является одним из наиболее частых эндокринных нарушений, особенно у женщин с вторичной аменореей/олигоменореей и ановуляторным бесплодием.

Эпидемиология и этиология гиперпролактинемии

Доказано

Репродуктивные нарушения при гиперпролактинемии

Доказано

Резюме

Рекомендовано исключать гиперпролактинемию на первом этапе диагностического поиска причин бесплодия и/или менструальной дисфункции.

Диагностика гиперпролактинемии

Докакзано

В первую очередь эта рекомендация актуальна для пациенток с сохранным ритмом менструаций и при уровне пролактина <2000 мкМЕ/мл.

Резюме

Лечение женщин с гиперпролактинемией

Дискуссионно

Резюме

Лечение пациентки с гиперпролактинемией неопухолевого генеза гинеколог может проводить самостоятельно, лечение пациентки с пролактиномой должно проводиться совместно с эндокринологом.

Гиперпролактинемия и беременность

Доказано

Резюме

Pro…​

Женщины, страдающие ожирением, сталкиваются с такими репродуктивными расстройствами, как ановуляция, снижение частоты зачатия, бесплодие, ранняя потеря беременности, врожденные пороки развития плода.

У страдающих ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела наблюдают снижение числа благоприятных исходов беременностей, достигнутых с помощью ВРТ. Гестационный диабет, преэклампсию, макросомию плода, более высокую частоту оперативного родоразрешения достоверно чаще отмечают при ожирении.

Многие механизмы влияния ожирения на фертильность женщин пока не объяснены. Известно, что нарушения репродуктивной функции, ассоциированные с ожирением, скорее всего, являются результатом кумулятивного эффекта ожирения на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, ооциты, а также на эндометрий. Женщины, страдающие ожирением, в 2 раза чаще, чем женщины с нормальным ИМТ (ОР 2,61; 95% ДИ 1,28-5,35), сталкиваются с нерегулярностью менструального цикла, что отчасти обусловлено воздействием на гипоталамо-гипофизарно-овариальную систему. Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия, часто ассоциированные с ожирением, приводят к снижению продукции в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что в свою очередь ведет к гиперандрогенемии.

Низкий уровень ГСПГ и повышенная ароматизация андрогенов обусловливают повышенный уровень циркулирующих эстрогенов, что ведет к отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарной цепи. В результате увеличиваются уровни ГнРГ и ЛГ, понижается секреция ФСГ, что нарушает образование фолликулов и овуляцию. К тому же повышение уровня адипокинов и цитокинов (лептин, адипо-нектин, резистин), продуцируемых жировой тканью и ассоциированных с регуляцией гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, тоже может способствовать нарушению менструального цикла. Отмечено, что женщины с ИМТ ≥25 кг/м² имеют увеличенную фолликулярную фазу (p <0,0001), укороченную ЛФ (p <0,006) и более низкие уровни и амплитуды ФСГ, ЛГ и метаболитов прогестерона, по сравнению с женщинами с ИМТ <25 кг/м² (С). Ановуляцию чаще отмечают у женщин с ожирением, чем с нормальным ИМТ. Репродуктивные нарушения при ожирении обусловлены не только дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, но и влиянием ожирения на состояние яичников и эндометрия. Однако сложно определить, какая репродуктивная ткань больше страдает от ожирения - яичники или эндометрий. Женщины с избыточной массой тела, подвергающиеся ЭКО, в котором экзогенные гонадотропины используют для стимуляции овариальных фолликулов, имеют более низкие шансы зачатия по сравнению с не страдающими ожирением.

При анализе ИМТ и источника ооцитов (аутологичные или донорские) по данным 152 500 циклов ВРТ выявлено статистически значимое снижение клинических случаев беременности и живорождения у женщин с ожирением, которые использовали аутологичные ооциты. Модель искусственного оплодотворения с помощью донорской яйцеклетки позволяет оценить влияние ожирения на эндометрий. Результаты метанализа 9587 женщин, использовавших донорские ооциты, свидетельствуют о значительном снижении у женщин с избыточной массой тела и ожирением показателей имплантации, случаев беременности и числа живорожденных, но об отсутствии разницы в показателях выкидышей.

Доказано

В метаанализе 4758 женщин выявлено отсутствие значимых различий в шансах забеременеть независимо от наличия или отсутствия ожирения при оплодотворении донорским ооцитом (ОР 0,98, 95% ДИ 0,83-0,15), частоте эмбриональной имплантации (ОР 0,93, 95% ДИ 0,8-1,07), выкидышей (ОР 1,12, 95% ДИ 0,83-1,50) и живорождений (ОР 0,91, 95% ДИ 0,65-1,27). Ожирение связано со значительными внутриматочными транскриптомными различиями по сравнению с его отсутствием. Измененная экспрессия ряда генов (XCL1, XCL2, HMHA1, S100A1, KLRC1, COTL1, COL16A1, KRT7 и MFAP5) в эндометрии у пациенток с ожирением может способствовать более низким темпам имплантации и увеличению частоты выкидышей, наблюдаемых у пациенток с бесплодием и ожирением (B).

В ооцитах женщин с ожирением показано наличие таких нарушений, как высокий уровень внутриклеточных жиров, оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция.

У данной когорты пациенток повышенные уровни инсулина, лептина, прогестерона, а также измененная транскрипционная активность в процессе роста ооцитов и/или дисрегуляция механизмов трансляции рибонуклеиновой кислоты (РНК) во время созревания ооцитов обусловливают снижение их качества и последующее нарушение эмбриогенеза, как следствие, возникают репродуктивные нарушения.

Обусловленное ожирением нарушение развития овариальных фолликулов и ухудшение качества ооцитов, по мнению некоторых исследователей, ассоциированы с активацией местных и системных воспалительных процессов.

Резюме

Восстановлению фертильности у женщин с ожирением способствует нормализация ИМТ.

Женщинам с ожирением, планирующим беременность, следует рассмотреть программы по снижению массы тела (до показателя ИМТ <35 кг/м² ) и программы долгосрочной тактики стабилизации массы тела, а также предотвратить избыточную прибавку массы тела при беременности.

Снижение массы тела перед предполагаемым зачатием с использованием ВРТ не менее важно, в том числе для снижения риска осложнений наркоза при хирургическом вмешательстве.

Снижения массы тела достигают модификацией образа жизни, которая включает диету, повышение физической активности, поведенческую терапию (психологические, поведенческие и антистресс-направленные аспекты).

Показано, что женщины с высоким ИМТ (ожирение) в возрасте 30-35 лет, страдающие бесплодием ≥2 года, смогли достичь значительного повышения частоты зачатия (88% против 54%) и живорождения (71% против 37%) в результате только снижения массы тела на 10%.

Доказано

Немецкое рандомизированное исследование не выявило влияния изменения образа жизни на количество живорожденных, однако нормализация образа жизни повысила частоту естественного зачатия у женщин с ожирением (IB).

Фармакотерапия ожирения и повышенной массы тела должна быть использована только в сочетании с изменением образа жизни (IA). Фармакотерапия показана при наличии ассоциированных с ожирением осложнений, которые могут быть нивелированы путем снижения массы тела. До недавнего времени единственным утвержденным препаратом против ожирения был орлистат (120 мг перорально во время еды 3 раза в день) (IB). Как ингибитор липазы орлистат препятствует гидролизу жиров на свободные жирные кислоты, чем уменьшает всасывание жиров на 25-30%. Орлистат также уменьшает абсорбцию жирорастворимых витаминов, в первую очередь витамина D, поэтому необходимо совмещать прием орлистата с витамином D (как минимум за 2 ч до или после приема орлис-тата) (IС).

С недавних пор US Food and Drug Adminisration утвердила использование фентермина^ρ (15-30 мг перорально) для краткосрочного снижения массы тела (IС).

Однако пациентам с неконтролируемой гипертензией и болезнями сердца Американское эндокринологическое общество (Endocrine Society) не рекомендует использовать фентермин^ρ, а также диэтилпропион^ρ, поскольку они являются симпатомиметиками (IB).

Пациенткам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которым планируют медикаментозную терапию по снижению массы тела, предлагают препараты, не являющиеся симпатомиметиками, например лорказерин ^ρ (селективный агонист серотониновых 2C-рецепторов) и/или орлистат (IB). В последнее время используют комбинацию фентермина^ρ с топираматом, противоэпилептическим средством, способствующим снижению массы тела. Комбинация фентермина^ρ и топирамата (3,75-15,0 мг/23-92 мг перорально 1 раз в день) значительно лучше снижает массу тела, чем остальные препараты порознь.

3 рандомизированных исследования выявили, что средняя предполагаемая потеря массы тела при приеме фентермина^ρ вместе с топираматом - 5-11% против 1-2% с плацебо.

За исключением орлистата, все вышеперечисленные препараты для снижения массы тела влияют на механизм аппетита, воздействуя на дугообразное ядроталамуса, где стимулируют ПОМК-содержащие(проопиомеланокортин-содержащие) нейроны, которые отвечают за сигналы сытости организма. Не ясен механизм усиления подавления аппетита топираматом (противо-судорожное средство), принимаемым в комбинации с фентермином^ρ . Бариатрическая хирургия показана при тяжелом (ИМТ >40 кг/м² ) или осложненном ожирении (ИМТ 35 кг/м² ), когда консервативное лечение неэффективно (IА).

Пациенткам после бариатрических оперативных вмешательств следует продолжить программу по нормализации образа жизни (I А). Пациенткам, которые вновь набирают массу тела (>25% от первичной потери) и у которых неэффективна коррекция образа жизни, а также тем, кто не планирует повторную операцию, можно рекомендовать фармакотерапию лираглютидом (1,8-3,0 мг) или фентермином^ρ и топираматом (I А). После бариатрического лечения со стороны матери наблюдают снижение частоты многих осложнений, связанных с ожирением, однако риски остаются высокими по сравнению с женщинами без ожирения (IIIС).

Резюме

Дискуссионно

НЕ РЕШЕНО

Доказано

Дискуссионно

Эндометриоз не безвреден в отношении долгосрочного здоровья женщин. Пациентки с эндометриозом подвергаются более высокому риску нескольких хронических заболеваний (аутоиммунные заболевания, астма, рак яичника, эндометрия, молочной железы, меланома). Механизм остается не ясен (D).

Доказано

Дискуссионно

Все исследования имели ретроспективный дизайн и не показали прогностическую ценность указанных симптомов в отношении наличия эндометриоза (III).

Доказано

Доказано

НЕ РЕШЕНО

МКБ-10: N80.1

Доказано

Доказано

Врач должен информировать женщину с ЭКЯ о рисках, связанных со снижением функции яичников после операции и возможной потере яичника. Решение о повторном хирургическом вмешательстве следует рассматривать особенно внимательно, если у женщины уже была предыдущая операция на яичниках.

Доказано

Доказано

НЕ РЕШЕНО

Доказано

Рекомендации, основанные на доказательствах

Дидрогестерон увеличивает частоту наступления беременности при эндометриозе, устраняя недостаточность лютеиновой фазы, и может быть назначен как в режиме лечения эндометриоза (по 10 мг 2-3 раза в день с 5-го по 25-й день цикла или непрерывно), так и по схеме прегравидарной подготовки (по 10 мг в день во вторую фазу цикла). Есть данные, что частота наступления беременности у женщин, получивших комбинированную терапию с дидрогестероном, в 1,6 раза выше, чем у пациенток, получивших только хирургическое лечение [7].

При эндометриозе III-IV стадии важное значение имеет многопрофильный подход, для того чтобы можно было рассмотреть различные варианты лечения и обеспечить оптимальный персонифицированный подход к пациенткам в соответствии с различными факторами (возраст, степень повреждения и локализации поражения, наличие или отсутствие недостаточности яичников) или других факторов, связанных с субфертильностью (мужской фактор).

Доказано

Рекомендации, основанные на доказательствах

Исходы беременности в результате ЭКО у пациенток с эндометриозом хуже и ассоциированы со сниженными функцией спермы и овариальным резервом, сокращенным числом яйцеклеток при их взятии, сниженным качеством ооцитов и эмбрионов; нарушением имплантации со сниженной рецептивностью эндометрия, лютеинизацией неразорвавшегося фолликула, особенно при тяжелой степени заболевания. Однако существуют и опровергающие этот вывод результаты. Исходы ВРТ у пациенток с эндометриозом также контраверсионны. Одни сообщают о снижении числа преовуляторных фолликулов и переносимых эмбрионов, снижении показателей фертильности и возрастании числа выкидышей, тогда как другие говорят о сопоставимых результатах с контрольной группой.

Такие осложнения беременности, как выкидыш, преждевременные роды, преэклампсия и задержка роста плода, также чаще отмечали у пациенток с эндометриозом. Неясно, чем обусловлены перечисленные осложнения: эндометриозом, вызванным им бесплодием или непосредственно ВРТ.

Патогенетически обоснованным компонентом послеоперационного лечения эндометриоза предложен ферментный препарат конъюгированной гиалуронидазы (бовгиалуронидаза азоксимер), снижающий выраженность воспалительной реакции и болевого синдрома, подавляющий неоангиогенез и гиперплазию соединительной ткани [18].

Резюме

Мнение, что эндометриоз становится причиной бесплодия или снижения фертильности, остается контраверсионным. Ни один механизм снижения фертильности пациенток с эндометриозом не доказан.

Для подтверждения эндометриоза необходима лапароскопия с обязательным гистологическим исследованием, как бы ни был очевиден диагноз при визуальной оценке.

Для решения вопроса, выполнять ли лапароскопию женщинам с жалобой на бесплодие, необходимо взвесить вероятность диагностировать эндометриоз и потенциальную пользу от операции. Лапароскопия асимптомным пациенткам с бесплодием, чтобы выяснить или подтвердить эндометриоз, не оправдана.

В связи с недостаточностью и контраверсионностью данных не достигнут консенсус по выбору приоритетного метода лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия.

При выборе плана ведения необходимо учитывать возраст пациентки, длительность бесплодия, наличие тазовой боли и степень тяжести эндометриоза.

Несмотря на отсутствие надежных доказательств причинно-следственной связи эндометриоза и бесплодия, очевидно, что у некоторых пациенток лечение эндометриоза может улучшить фертильность. Выжидательная тактика как терапия первой линии может быть обоснована у молодых женщин (до 35 лет) с начальной стадией заболевания и непродолжительным периодом бесплодия. У женщин старше 35 лет целесообразна более агрессивная тактика - КОС/ВМИ или ЭКО.

Медикаментозная терапия неэффективна и ее назначение может только отсрочить зачатие, однако целесообразно назначить гестагены (дидрогестерон) во вторую фазу менструального цикла (не в режиме лечения эндометриоза, а для коррекции лютеиновой фазы). Лапароскопическая хирургия имеет преимущества перед выжидательной тактикой и медикаментозной терапией при эндометриозе минимальной/умеренной тяжести и может принести пользу при тяжелой стадии.

Хирургическое лечение эндометриомы должно включать резекцию или абляцию, но не дренирование; предпочтение следует отдать резекции.

Качество имеющихся доказательств пользы пред- и послеоперационной медикаментозной терапии довольно низкое, чтобы рекомендовать данное лечение. Контролируемая овариальная стимуляция (КОС) в сочетании с ВМИ - хороший выбор для умеренного и хирургически леченного эндометриоза.

У пациенток с ранней стадией заболевания исходы ЭКО сопоставимы с таковыми при необъяснимом бесплодии или трубном факторе, а назначение а-ГнРГ в комбинации с ЭКО может быть успешно для более тяжелых стадий.

Литература

Рекомендованным ВОЗ способом получения спермы для анализа является мастурбация. Для стандартизации рекомендовано половое воздержание от 2 до 7 дней; при этом если образец собран не полностью, особенно при потере первой, богатой сперматозоидами порции, второй образец следует собирать также после периода полового воздержания от 2 до 7 дней. Эякулят получают в чистый, с широким горлом контейнер из стекла или пластика, проверенного на нетоксичность для сперматозоидов. Если планируется использовать образец для биоанализа, ВМИ, ЭКО или интрацитоплазматической инъекции в цитоплазму ооцита (ИКСИ) либо при необходимости культивирования сперматозоидов для микробиологического анализа, должны использоваться стерильные материалы и методы. Контейнер должен быть промаркирован фамилией пациента, идентификационным номером, а также датой и временем сбора образца. В дальнейшем для разжижения эякулята контейнер с образцом выдерживают при 37 °C.

Возможно получение эякулята вне медицинского учреждения с последующей транспортировкой. При этом во избежание перепадов температур, способных повредить сперматозоиды, контейнер с образцом до прибытия в лабораторию следует хранить при температуре от 20 до 37 °C.

Через 30 мин, но не более чем через 1 ч после получения образца и разжижения эякулята следует начинать его осмотр. После указанного интервала времени возможны дегидратация или изменения температуры, которые могут влиять на качество эякулята. Нормальная сперма после эякуляции обычно представляет полутвердую коагулированную массу. Далее она обычно начинает разжижаться (становится водянистой) и через некоторое время превращается в гетерогенную смесь с взвесями. Как правило, весь образец обычно разжижается в течение 15-60 мин при комнатной температуре. В норме разжиженный образец должен быть гомогенным, сероватого цвета, слегка опалесцирующим.

В отдельных случаях образцы могут не разжижаться, что может повлиять на достоверность микроскопического анализа.

Объем эякулята с одновременным определением вязкости обычно измеряли с помощью градуированной серологической пипетки. Вопреки этому ВОЗ рекомендует измерять объем, взвешивая контейнер до и после получения образца, поскольку при наборе всего эякулята в пипетку либо при переливании в мерный цилиндр потеря объема может составить от 0,3 до 0,9 мл. При любых оценках эякулята важно точное измерение объема, поскольку оно позволяет вычислить общее количество сперматозоидов, клеток сперматогенеза и несперматогенных клеток в эякуляте.

Основной объем эякулята по большей части составляет секрет семенных пузырьков и простаты с небольшим количеством секрета луковично-уретральных желез и эпидидимиса. Низкий объем эякулята может быть вызван обструкцией семявыносящих протоков или врожденным двусторонним отсутствием vas deferens (CBAVD), гипогонадизмом, дисфункцией или гипоплазией семенных пузырьков, дисфункцией предстательной железы, быть результатом неправильного сбора спермы (потеря какой-либо фракции эякулята) вследствие частично ретроградной эякуляции или андрогенной недостаточности. Большой объем спермы может быть следствием экссудации в случаях активного воспаления органов дополнительной секреции.

рН спермы представляет собой баланс между значениями рН секретов желез дополнительной секреции, в основном щелочным секретом семенных пузырьков и кислотным секретом предстательной железы. рН следует измерять после разжижения эякулята в течение 1 ч после его получения (при снижении уровня СО₂ после эякуляции рН увеличивается). рН определяется при помощи индикаторной бумаги с диапазоном измерения 6,0-10,0 или pH-метра.

Определение концентрации и общего количества сперматозоидов

Концентрацию сперматозоидов выражают в относительном значении (количество в 1 мл эякулята). Для определения количества сперматозоидов принято использовать счетные камеры, как специализированные для спермы (камера Маклера и подобные), так и гемоцитометры (камера Горяева, камера Неубауэра и пр.), которые позволяют проводить измерения в определенном объеме жидкости. В дальнейшем путем умножения полученной концентрации на измеренный общий объем спермы вычисляют общее количество сперматозоидов в эякуляте. Рекомендации ВОЗ: количество сперматозоидов клинически более значимо, чем концентрация сперматозоидов в эякуляте. Также для определения концентрации и подвижности сперматозоидов можно использовать проходящие регулярную поверку спермоанализаторы, представляющие собой компьютеризированные системы, микроскоп с видеорегистрацией и аппаратом расчета исследуемых параметров.

Определение подвижности сперматозоидов

В действующей редакции Руководства ВОЗ (2010) предыдущая классификация сперматозоидов по подвижности была упразднена и высказана рекомендация использовать упрощенную систему градации подвижности сперматозоидов: прогрессивно подвижные (PR, progressive motility), непрогрессивно подвижные (NP, non-progressive motility) и неподвижные (IM, immotility) (табл. 5-4).

Подвижность определяют с помощью счетной камеры сразу после разжижения эякулята, но не позднее 1 ч после эякуляции, на микроскопе с фазово-контрастной оптикой при увеличении ×400 не менее чем в 5 удаленных друг от друга полях зрения. В первую очередь следует подсчитывать сперматозоиды с прогрессивной подвижностью, затем категории NP и только после этого неподвижные. Подсчет следует проводить не менее чем на 200 сперматозоидах, которые находились в поле зрения в момент начала отсчета.

Морфологическая оценка сперматозоидов

Руководство ВОЗ (2010) рекомендует проводить морфологическую оценку сперматозоидов на 2 окрашенных мазках, по 200 клеток на каждом препарате, с последующим вычислением разности между 2 измерениями и определением ошибки.

При морфологической оценке учитываются следующие отклонения строения сперматозоидов: дефекты головок, дефекты шейки и среднего отдела жгутика, дефекты жгутика, цитоплазматические капли и прочие дефекты (табл. 5-5).

Индекс тератозооспермии, согласно Руководству ВОЗ (2010), относится к дополнительным тестам и является важным предиктивным показателем. Индекс тератозооспермии (TZI) отражает среднее количество дефектов на 1 аномальный сперматозоид и вычисляется по формуле:

(a + b + c + d)/E = TZI (teratozoospermia index),

где a - количество сперматозоидов с дефектами головки; b - с дефектами шейки; c - с дефектами жгутика; d - с цитоплазматическими каплями; Е - общее количество аномальных сперматозоидов.

Определение жизнеспособности сперматозоидов

Pro…​

Рекомендации ВОЗ: при подвижности сперматозоидов <50% рекомендуется суправитальное окрашивание эозиннигрозином. Метод основан на неспособности эозина проникать через клеточные мембраны: он не может проникнуть внутрь живого сперматозоида, но при этом проникает внутрь мертвого, целостность наружной мембраны которого нарушена. Подсчет рекомендуется проводить на 2 окрашенных мазках, по 200 клеток на каждом препарате, с последующим вычислением разности между 2 измерениями и определением ошибки.

et Contra

Рекомендованное количество (200 сперматозоидов) является избыточным и приводит к резкому увеличению нагрузки на специалиста без повышения точности измерения. Результат представляет процентное содержание живых сперматозоидов от их общего числа.

Определение концентрации лейкоцитов

В норме эякулят имеет не более 1 млн лейкоцитов в 1 мл. Повышенное содержание лейкоцитов в эякуляте может свидетельствовать о наличии воспалительных процессов в придаточных половых железах либо в семявыносящих протоках. Концентрация лейкоцитов, абсолютное большинство которых в сперме являются нейтрофильными сегментоядерными гранулоцитами, определяется при помощи счетной камеры на нативном препарате либо на окрашенных мазках, приготовленных для морфологической оценки сперматозоидов.

MAR-тест и определение концентрации антиспермальных антител

Наличие в эякуляте агглютинации сперматозоидов, т.е. прикрепление подвижных сперматозоидов друг к другу по типу головка-головка, жгутик-жгутик или головка-жгутик, является показанием к определению АСАТ. В современной лабораторной практике наиболее распространен метод MAR (Mixed Antiglobulin Reaction). По данной методике к определенному объему эякулята на стекле добавляют суспензию латексных микрочастиц и раствор антител кролика против антител человека. При наличии в эякуляте АСАТ получающийся в результате комплекс связывается с антителами человека, и латексные шарики приклеиваются к сперматозоидам. В данном случае при микроскопии образца наблюдаются сперматозоиды с присоединенными микрочастицами. Результат теста представляет процентное содержание сперматозоидов с присоединенными шариками от их общего числа.

Биохимический анализ семенной плазмы

С целью анализа функции придаточных половых желез в качестве дополнительных исследований эякулята Руководство ВОЗ рекомендует определение концентраций цинка, фруктозы и нейтральной глюкозидазы в семенной плазме методами спектрометрии.

Заключение

Нормативные критерии ВОЗ для оценки эякулята унифицированы и интерпретируются однозначно.

Считается, что дисбаланс выработки различных иммунологических молекул (цитокинов, факторов роста, хемокинов и др.) и их рецепторов приводит к нарушению репродуктивного процесса на любых его стадиях, начиная с фолликулогенеза (низкое качество ооцитов), овуляции (ее отсутствие), оплодотворения (дефект оплодотворения яйцеклетки), развития эмбриона (нарушение развития) и заканчивая имплантацией (полное или частичное нарушение ее механизма), играет ключевую роль в патогенезе БНГ.

В свете вышесказанного небезынтересной оказалась концепция A. Younis и соавт. (2014): взаимосвязь необъяснимого бесплодия с возрастанием сывороточного уровня фактора некроза опухоли (TNF-α) указывает на дефектный генный контроль сигнальных иммунных механизмов и на целесообразность комплексной оценки состояния иммунной системы.

Противоположный взгляд, который тоже представляет весьма высокий научно-практический интерес: вовлеченность в патогенез БНГ неспецифических иммунных нарушений и их возможная причастность к дефектам репродуктивного процесса на всех этапах его регуляции. Детализация так называемых неуточненных иммунологических причин нарушения фертильности требует изучения возможной причастности к развитию БНГ соматической заболеваемости, хронических инфекций и дисбиозов генитального тракта, прочих факторов.

До конца еще не уточнены иммунные факторы: Т-хелперы (Th1, Th2 и Th17), NK-клетки и T-регуляторные (Treg) клетки, которые регулируют и модулируют иммунную реакцию посредством продукции целого ряда цитокинов, факторов роста и др.

В течение имплантации эти цитокины и факторы роста участвуют в регуляции толерантности иммунной системы матери путем смещения Тh1-иммунной реакции (провоспалительный профиль цитокинов) в сторону Тh2-иммунной реакции (противовоспалительный профиль цитокинов) и формируют так называемую парадигму БНГ Th1/Th2.

Оставляя за рамками синдром системных аутоиммунных репродуктивных потерь, отметим, что сфера наших интересов совершенно четко базируется на анализе показателей системного иммунитета при БНГ на фоне стрессовой реакции или недиагностированного хронического аутоиммунного либо первичного хронического воспалительного процесса в органах малого таза. Ослабление компенсаторно-защитных механизмов, торможение регенерации эндометрия, препятствия имплантации и нормальному развитию беременности на фоне вторичного, местного и системного иммунодефицита. Частое следствие персистенции очага первичного хронического воспаления: эти аутоиммунные нарушения описываются с некоторой долей вариабельности.

Резюме

Все изложенное может помочь в упорядочении большого числа контраверсионных работ по изучению патогенеза некоторых гинекологических заболеваний, но, к сожалению, пока не может объяснить развитие БНГ с позиции иммунных нарушений.

Pro…​

Миома матки как причина бесплодия обсуждается не одно десятилетие. Имеются указания о бесплодии на фоне субмукозной ММ (5-8%), при субсерозной или интерстициальной - мнения неоднозначны (см. раздел «Бесплодие, обусловленное маточным фактором»). Причинно-следственные связи влияния ММ на фертильность при БНГ, как и прежде, полагают, что низкая эффективность даже при применении ВРТ обусловлена деформацией полости матки и ухудшением локального кровоснабжения.

Убедительно доказана роль внутриматочных деформаций и структурных аномалий у пациенток с предшествующими неудачными попытками ЭКО при БНГ. В то же время при кесаревом сечении авторы неоднократно обнаруживали субмукозные узлы различной величины и формы как в дне, так и в теле матки, и их удаление представляло известные сложности, что не относится к обсуждаемой проблеме. В исследованиях другой степени доказательности были показаны и иные механизмы снижения имплантации у пациенток с БНГ: на фоне нарушения маточной сократимости и транспорта яйцеклетки при наличии в маточном углу миоматозных узлов очень малого диаметра, не деформирующих полость матки, а также снижения регионарного кровотока (микро- и макрогемодинамики) беременность не наступала.

Аналогичные рассуждения уместны и при выявлении гиперпластических процессов эндометрия, в частности полипов. Полипы эндометрия (ПЭ) как причину инфертильности выявляли при гистероскопии у 25% женщин с БНГ. ПЭ могут быть причиной бесплодия за счет местоположения, в результате механического блока, особенно при расположении в маточно-трубном соединении, или при ассоциации с эндометриозом, а также с субмукозной ММ, снижения вероятности имплантации из-за негативного влияния на эндометрий. Данные РКИ изучения влияния ПЭ на ЭКО показали, что их небольшие размеры (<1,5 см) не снижают частоту наступления беременности после ЭКО, но существует риск невынашивания. Однако отсутствие комплексного понимания патогенеза, характера эндометриальных поломок на молекулярном уровне и нарушения локальных биологических сигналов до сих пор не позволяет ответить на главный вопрос дискуссии: «На каком этапе реализуются ключевые механизмы эндометриальной деструкции при БНГ?».

Резюме

Таким образом, причинно-следственные связи влияния на фертильность ММ, ПЭ, ХЭ и ряда других заболеваний до сих пор остаются неуточненными, нередко наличие того или иного заболевания, синдрома как весомой причины бесплодия оспаривается, и появляются не всегда уместные выводы о БНГ. В то же время диагностический поиск и лечение этих изменений могут снизить частоту диагноза БНГ и повысить эффективность лечения.

Pro…​

Аналогичная ситуация наблюдается и с мужской инфертильностью: из доказанных 40% бесплодия, обусловленного мужским фактором, у 15% пациентов причины установить не удается. По другим источникам, мужское бесплодие занимает лидирующую позицию в структуре БНГ и составляет 30%.

Данные о распространенности различных форм мужского бесплодия отличаются и в различных странах, и у разных авторов в пределах одной страны. Однако обращает на себя внимание высокий уровень сопряженного с мужским фактором идиопатического бесплодия. Так, по данным ВОЗ, идиопатические нарушения качества спермы составляют 75,1%! Меньше, почти наполовину - 31,3%! - оно составляет по данным E. Nieschlag, H.M. Behre. Несмотря на то что в настоящее время не существует единой классификации мужского бесплодия, важно подчеркнуть, что даже установление вероятных этиологических факторов (варикоцеле, инфекционно-воспалительные процессы, токсические вещества и др.) не дает основания утверждать, что именно они являются основной причиной бесплодия. Поэтому в большинстве случаев заболевания мужской половой системы рассматриваются только как факторы риска. При этом непонятно, почему наличие конкретного этиологического фактора в одном случае приводит к снижению качества спермы, а в другом - нет.

С позиции доказательной медицины объективизированы показания к андрологическому обследованию, однако некоторые морфологические критерии требуют пересмотра представлений о субфертиль-ных эякулятах. Одним из малоучитываемых факторов при анализе причин мужского БНГ может стать лейкоспермия. Полагают, что антибиотикорезистентная микрофлора эякулята субфертильных мужчин со склонностью к повышенной адгезии и нарушениями локальных механизмов иммунной защиты может оказаться одним из механизмов формирования патоспермии.

Установлено, что разрывы ДНК, выявляемые в эякуляторных сперматозоидах, могут являться следствием дефекта созревания в ходе сперматогенеза. Аномалии хроматина сперматозоидов часто ассоциированы с патологическими изменениями спермограммы. Но главным в смене представлений XXI в. становится то, что большая часть идиопатических форм мужского бесплодия генетически обусловлена и связана с мутациями и полиморфизмом многих генов, роль которых отдельно, а главное - в комбинациях, еще предстоит уточнить.

Резюме

Несмотря на разработанные ВОЗ строгие критерии аномальной спермограммы, частота выявления мужчин с бесплодием идиопатического генеза крайне низка. Процесс сперматогенеза сложен, он регулируется совокупностью множества гормональных, клеточных и генетических факторов. Несмотря на то что современная эндокринная андрология шагнула далеко вперед, тайны патогенеза мужского идиопатического бесплодия до сих пор до конца не раскрыты. Сохраняющаяся высокая частота бесплодия среди населения развитых стран говорит об актуальности проблемы и необходимости ее дальнейшего изучения.

Самый контраверсионный метод исследования при бесплодном браке. Бывший до лапароскопической эпохи основным, он стал осуждаем и как бы отошел к второстепенным. В то же время в отсутствие фертилоскопии это единственный способ увидеть состояние эндосальпинкса. Более того, все без исключения исследователи отмечают высокую лечебную эффективность ГСГ, особенно при использовании масляных рентгеноконтрастных растворов: от 10 до 22% женщин после исследования самостоятельно беременеют.

Гистеросальпингография (ГСГ) (греч. hystero - матка + анат. salpinx, salpingos - маточная труба + graphō - писать, изображать; синоним метро-сальпингография) - рентгеноконтрастное исследование полости матки и маточных труб, оптимально с точки зрения визуализации для выявления патологических изменений маточных труб.

ГСГ впервые была выполнена в 1910 г.: Риндфлейш ввел через шейку матки раствор висмута и выполнил обзорную рентгенографию органов малого таза. С 1925 г., когда Хойзер применил рентгеноконтрасный раствор липиодола, ГСГ стала стандартом начального исследования полости матки и фаллопиевых труб.

По данным отечественных и зарубежных исследователей, ГСГ позволяет оценить проходимость маточных труб (чувствительность - 80,1%, специфичность - 67,5%), состояние слизистой оболочки маточной трубы и полости матки, визуализировать перитубарные спайки, пороки развития, внутриматочные патологические изменения, заподозрить туберкулез гениталий. Этим ГСГ отличается от гистеросонографии, которая дает информацию только о проходимости маточных труб (чувствительность - 78,5%; специфичность - 71,4%).

Показания

Показаниями к ГСГ являются подозрение на трубное бесплодие, туберкулез матки и маточных труб, внутриматочные болезни (подслизистая ММ, полипы и гиперплазия эндометрия, аденомиоз), аномалии развития матки, внутриматочные сращения, инфантилизм, истмикоцервикальную недостаточность.

В зависимости от цели исследования и предполагаемого диагноза ГСГ проводят в различные дни менструального цикла: для выявления проходимости маточных труб, истмикоцервикальной недостаточности - во вторую фазу цикла, при подозрении на внутренний эндометриоз - на 7-8-й день цикла, при подозрении на подслизистую ММ - в любую фазу цикла при отсутствии обильных кровянистых выделений.

Противопоказания

Противопоказаниями к ГСГ являются общие инфекционные процессы в организме (грипп, ангина, ринит, тромбофлебит, фурункулез), тяжелые заболевания паренхиматозных органов (печени, почек), недостаточность сердечно-сосудистой системы, гипертиреоз, острые и подострые воспалительные процессы матки и придатков, кольпит, бартолинит, цервицит.

ГСГ не проводят при наличии изменений клинической картины крови (повышение скорости оседания эритроцитов, увеличение количества лейкоцитов) и мочи. Абсолютное противопоказание к проведению ГСГ - повышенная чувствительность к йоду.

Методика гистеросальпингографии

ГСГ проводят на рентгенопрозрачном урологическом кресле цифровым рентгеновским аппаратом, что дает возможность снизить лучевую нагрузку на пациентку. Ее укладывают на край стола в положении для влагалищных операций. После обработки наружных половых органов дезинфицирующим раствором производят двуручное гинекологическое исследование. Во влагалище вводят ложкообразные зеркала. Его стенки сначала вытирают сухим ватным шариком, а потом обрабатывают шариком, смоченным спиртом. Переднюю губу шейки матки захватывают пулевыми щипцами, не прокалывая богатую рецепторами слизистую оболочку цервикального канала. При проведении ГСГ на рентгеновских аппаратах с электронно-оптическим преобразователем на телевизионном экране видно постепенное заполнение полости матки и труб, передвижение контрастного вещества в брюшную полость, снимки выполняют по мере заполнения полости матки и труб. Перед направлением на исследование женщину предупреждают, что с момента окончания менструации половой жизнью жить нельзя. За неделю до процедуры назначают анализы крови, мочи и выделений из влагалища и цервикального канала, исследование крови на реакцию Вассермана и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), гепатиты. В день процедуры необходимо, если не было стула, сделать очистительную клизму и опорожнить мочевой пузырь. После процедуры амбулаторные больные отдыхают на кушетке в течение 40-60 мин.

Дискуссионно

Обезболивание при гистеросальпингографии

К сожалению, при ГСГ большинство женщин отмечают давящие боли в матке, однако манипуляция занимает около 3 мин, по истечении которых дискомфорт быстро исчезает. Было проведено проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в котором сравнивали прием 1 г парацетамола (Ацетаминофена^♠¤) и плацебо за 30 мин до манипуляции. Не выявлено достоверных различий в тяжести болевого синдрома во время и в течение 24 ч после ГСГ.

Дискуссионно

В ряде исследований доказано, что НПВС обеспечивают достаточную аналгезию при ГСГ. Были проведены 2 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, в которых не выявлено различий при введении внутриматочных анестетиков перед ГСГ. Следует отметить, что в обоих исследованиях женщины также получали НПВС, анальгетический эффект которых мог маскировать потенциальный эффект анестетиков. В литературе не представлены данные о применении парацервикальной блокады при ГСГ.

Выбор контрастного вещества для ГСГ. Десятилетиями сторонники использования различных контрастных веществ обсуждают преимущества применения того или иного контраста. До сих пор не существует признанного лидера. Применение водорастворимых контрастов позволяет получить снимки лучшего качества, поскольку более плотные масляные контрасты могут скрывать мелкие детали в полости матки и складках слизистой оболочки маточных труб. Для ГСГ наиболее часто применяют водорастворимые контрастные средства: 50, 70% растворы кардиотраста ^ρ, 60, 76% растворы натрия амидотризоата (Триомбраста^♠), 60, 70% растворы уротраста^ρ, 76% раствор верографина^ρ и редко - жирорастворимые препараты .

Возможные осложнения ГСГ:

Неоднозначно

Интерпретация результатов гистеросальпингографии

Выявлена значительная вариабельность в интерпретации данных и медицинских назначений. Достоверность ГСГ напрямую зависит от техники и интерпретации результатов. Качественное исследование необходимо для снижения доли ошибочных интерпретаций (например, необходимо удалять пузырьки воздуха, которые могут быть ошибочно приняты за полип или миому, а также использовать достаточное количество и надлежащего давления контраста с целью определения проходимости маточных труб). В одном из исследований 5 гинекологам-эндокринологам было продемонстрировано 50 гистеросальпингограмм. В другом исследовании 3 гинекологам-эндокринологам и 3 радиологам дважды представлены 50 снимков.

Показатели достоверности выявления и повторяемости заключения одним специалистом были высокими при диагностике нормальной матки и маточных труб, а также обструкции маточных труб, но низкими при распознавании гидросальпинкса, спаечных процессов матки и органов малого таза, сальпингита. Клиницисты более достоверно выявляли гидросальпинкс и трубную обструкцию, а рентгенологи - узловой аденомиоз, болезни матки и маточных труб, спаечный процесс в полости матки.

На рентгенограммах в норме (рис. 7-2) полость тела матки имеет форму равнобедренного треугольника, расположенного вершиной вниз. Основание треугольника (4 см) соответствует дну полости матки, а у вершины расположен анатомический внутренний маточный зев. В нижнем отделе полость тела матки переходит в перешеек матки. Длина перешейка 0,8-1,0 см, за ним начинается канал шейки матки. Его форма может быть конической, цилиндрической, веретенообразной и зависит от фазы цикла. Трубы на рентгенограммах проявляются в виде тонких, иногда довольно извилистых лентообразных теней. Рентгенологически можно определить 3 анатомические части трубы: интерстициальную, истмическую и ампулярную. Интерстициальный отдел - в виде короткого конуса, переходящего после некоторого сужения в довольно длинный истмический отдел. Переход истмического отдела в более широкий ампулярный на рентгенограммах не всегда отчетлив. Иногда хорошо видна продольная складчатость слизистой оболочки трубы.

Сактосальпинкс. Если в результате воспалительного процесса происходит неполное склеивание ампулярного отдела трубы, контрастный раствор через стенозированное отверстие частично проникает в брюшную полость, а колбообразно расширенный ампулярный отдел трубы сохраняется, формируя вентильный сактосальпинкс. При спаечном процессе в брюшной полости контрастное вещество проникает в осумкованные полости, выявляя их в виде контрастных образований различной величины и формы (рис. 7-3, а, б).

Пороки развития

Внутриматочная перегородка (рис. 7-4, а) и двурогая матка (рис. 7-4, б). При инфантильной матке (рис. 7-5) ее полость на рентгенограммах уменьшена, а шейка удлинена так, что отношение длины шейки и полости матки равно 3 : 2 или 1 : 1. Из других пороков развития различают седловидную, однорогую, двойную матку. ГСГ широко используют для диагностики различных внутриматочных изменений. При гиперплазии и полипозе эндометрия на рентгенограммах видны неровность контуров полости, неравномерная интенсивность тени, связанная с неполным распределением контрастной жидкости в ней, дефекты наполнения размерами от 0,5 до 0,7 см. Форма дефектов округлая, овальная, иногда линейная. Чаще они располагаются в дне и у трубных углов. При крупных ПЭ величина дефектов наполнения варьирует от 1 × 1,5 до 2 × 4,5 см. Чаще они единичные.

Гистеросальпингографическая картина синдрома Ашермана представлена на рис. 7-6. Широко используют ГСГ у больных с маточными формами бесплодия, для выявления внутриматочных болезней, а также привычными выкидышами вне беременности с целью выявления истмикоцервикальной недостаточности. В норме во вторую фазу цикла истмикоцервикальный отдел значительно сужен (истмус ≤0,4 см), при истмикоцервикальной недостаточности отмечают его значительное расширение (до ≥1,5 см). Таким образом, ГСГ - ценный дополнительный инструментальный метод диагностики целого ряда заболеваний матки.

Гистеросальпингографическая картина синдрома карликовой матки Dwarf uterus представлена на рис. 7-7.

У пациентки с первичным бесплодием и отягощенным наследственным анамнезом (туберкулез) ГСГ картина демонстрирует маленькую, словно пластмассовую впадину в полости матки (карликовая матка), под давлением обнаружен разрыв контрастных изображений до области перешейка обеих маточных труб. Вышеизложенные особенности ГСГ-картины могут наблюдаться при генитальном туберкулезе.

Доказано

ГСГ - достоверный и точный метод исследования для определения проходимости маточных труб, но недостаточно достоверный для диагностики трубных окклюзий (IA).

Pro…​

Не доказано

СГГ - метод УЗ-визуализации полости матки и маточных труб с использованием стерильного физиологического раствора в качестве контрастного вещества.

Развитие технологий стимулировало поиск возможностей применения сонографии для оценки проходимости маточных труб и состояния полости матки. R. Nannini и соавт. первыми в 1981 г. опубликовали результаты применения УЗИ для оценки состояния полости матки и проходимости маточных труб путем введения жидкости в полость матки. Показано, что почти у 90% пациенток можно точно установить проходимость маточных труб, диагностировать и дифференцировать патологический процесс в матке.

Основные преимущества:

Недостатки СГГ:

Протокол процедуры

УЗИ в режиме 2D-эхографии с протоколированием и фотофиксацией всех основных параметров матки и яичников, диагностированных патологических образований, измеренных как минимум в двух основных проекциях. При наличии 3D-трансдьюсера исследование можно дополнить 3D-сканированием.

Катетеризация без дополнительных манипуляций при удобной визуализации шейки матки и условий для беспрепятственного введения катетера: баллонный катетер вводится за внутренний зев, раздувается и фиксируется, после чего при эхографии определяется правильность его установки. Может потребоваться фиксация шейки матки пулевыми щипцами, а также дополнительное расширение цервикального канала расширителями Гегара № 3. При удвоении шейки матки используется техника одномоментной параллельной или поочередной унилатеральной катетеризации. Следующий этап - введение контраста в полость матки. Это приводит к ее расширению и заполнению ее анэхогенным (гипоэхогенным с гиперэхогенными сигналами) содержимым, в результате анатомическая складчатость эндометрия расправляется. Акустическое окно в полости матки позволяет более четко определять изменения в субэндометриальной зоне миометрия, а также зафиксировать заполнение контрастом просвета маточных труб.

Диагностика состояния маточных труб основывается на регистрации достоверных эхографических признаков их проходимости: накопление гидроперитонеума в позадиматочном, периовариальных, пузырно-маточном пространствах, регистрация турбулентного движения свободной жидкости как в малом тазу, так и в просвете маточной трубы, не инициирующих патологическое расширение. Достоверным признаком проходимости является визуализация различных отделов маточной трубы: интерстициального, истмического, ампулярного и фимбриального.

Верификацию данных СГГ проводят на основании контрастирования полости матки, позволяющего подробно изучить различные патологические процессы, а также за счет достижения искусственной дилатации, на фоне которой появляется возможность интерпретации его полноценной анатомии.

В качестве контрастного вещества может использоваться любая прозрачная жидкость. Стерильный физиологический раствор является недорогим, легкодоступным и безопасным в использовании.

Pro…​

et Contra

Гистероскопия - малоинвазивная методика визуальной оценки цервикального канала и полости матки, широко применяемая в современной рутинной гинекологической практике (табл. 7-3). Сущность метода состоит в осмотре цервикального канала и расширенной жидкостью полости матки оптическим прибором (гистероскопом). Это «золотой стандарт» диагностики гинекологических заболеваний, поскольку гистероскопия - наиболее точный метод визуализации цервикального канала и полости матки. Основные задачи гистероскопии - диагностика и лечение гинекологических заболеваний. Наиболее частые показания - бесплодие и аномальные маточные кровотечения, а также оценка состояния полости матки после удаления плодного яйца.

Гистероскопия входит в стандарт обследования женщины при бесплодии в браке. Основные ее преимущества заключаются в: 1) высокой диагностической ценности в отношении определения органических причин цервикального и маточного фактора бесплодия; 2) наличии возможности одномоментного устранения ведущей органической причины цервикального и маточного фактора бесплодия; 3) малой инвазивности гистероскопического оперативного вмешательства по сравнению с другими технологиями оперативного лечения. Данное преимущество имеет особое значение при длительной неэффективной терапии бесплодия, когда необходимо уточнять состояние эндометрия и проводить повторное гистероскопическое оперативное лечение при наличии маточного фактора бесплодия. Решающую роль в выборе данного метода имеют возможность локального вмешательства и удаление части эндометрия (например, прицельная биопсия эндометрия), что в конечном итоге менее травматично по сравнению с удалением всего слоя эндометрия.

Гистероскопия имеет ограниченную эффективность в отношении диагностики трубного бесплодия, что объяснимо его техническими особенностями. Так, с помощью гистероскопии технически возможна лишь оценка проходимости устьев и проксимального отдела маточных труб, но невозможна полноценная оценка структуры и степени их проходимости. Для оценки проходимости, в том числе дистальных отделов маточных труб, рекомендованы контрастные методы визуальной диагностики (Rh- или эхо-гистеросальпингография). В то же время при стенозе устьев нагнетание внутриматочного давления среды может обладать лечебным эффектом - под действием высокого давления происходит дилатация устьев маточных труб с восстановлением их просвета.

Метод также может быть полезен для эмбриоскопии при замершей беременности: получения дополнительной ценной информации о макроскопической структуре плодного яйца и генетического материала для последующего анализа до момента удаления плодного яйца из полости матки.

В последние годы наиболее информативным скрининговым методом диагностики внутриматочных болезней стала офисная гистероскопия (син.: панорамная микрогистероскопия). Ее преимущество - возможность выполнения без расширения цервикального канала и общей анестезии в амбулаторных условиях.

Впервые G.F. Brusco и соавт. в 2001 г. была показана высокая диагностическая информативность офисной гистероскопии при бесплодии. Авторы также показали высокую выявляемость различных аномалий матки (7,62%) и цервикального канала, а также новообразований матки, существенно влияющих на репродуктивную функцию.

Предложена амбулаторная гистероскопия на I и II уровне диагностики причин бесплодия у женщин. Методика офисной гистероскопии позволяет провести процедуру без использования пулевых щипцов и общей анестезии, при этом минимизировать болевые ощущения у пациенток. К основным преимуществам офисной гистероскопии следует отнести отсутствие необходимости в расширении цервикального канала, что особенно важно у нерожавших пациенток - у них дилатация цервикального канала сопровождается травматизацией тканей шейки матки.

Техника гистероскопии

Для детальной оценки состояния цервикального канала, полости матки и эндометрия необходимо применять гистероскоп, позволяющий получить панорамное высококачественное изображение. Как правило, для исследования применяют прибор диаметром 5 мм. После инсуффляции среды, необходимой для дилатации полости матки, гистероскоп последовательно медленно продвигают по цервикальному каналу, затем по полости матки и на расстояние до 2 см от дна, одновременно вращая инструмент на 90°, что позволяет визуализировать устья и проксимальные отделы маточных труб по мере повышения внутриматочного давления.

В случаях сопротивления при прохождении перешейка необходимо вывести инструмент на несколько миллиметров в обратном направлении, скорректировать положение гистероскопа вращением вокруг продольной оси и сориентировать дистальный конец прибора таким образом, чтобы продолжить беспрепятственное дистальное продвижение инструмента. Если продвижению гистероскопа имеется ощутимое препятствие, не следует форсировать введение инструмента в полость матки, поскольку существует значимый риск интраоперационных осложнений (перфорация). Необходимо прервать диагностическое вмешательство и запланировать гистероскопию повторно, после проведения необходимой дополнительной премедикации и подготовки набора соответствующих инструментов для возможной оперативной коррекции органической причины цервикального фактора бесплодия (синехии цервикального канала).

По окончании осмотра цервикального канала и полости матки получают образцы эндометрия с помощью одноразовой аспирационной канюли или кюретки. При обнаружении органической причины цервикального и/или маточного фактора бесплодия предпочтительно осуществлять диагностику и оперативное лечение в рамках одного малоинвазивного вмешательства. В таком случае нужно иметь технические возможности для оказания адекватного анестезиологического пособия и соответствующее оснащение для гистерорезектоскопии в необходимом объеме.

Гистероскопическая картина органических причин цервикального и маточного бесплодия

Полипы

Полип цервикального канала может быть легко верифицирован в ходе гистероскопии. Визуальная картина характеризуется схожестью с окружающим эпителием эндоцервикса. В просвете цервикального канала может быть также визуализирован полип, имеющий кистозную структуру. Такой полип отличает гладкая выпуклая блестящая поверхность, тонкий слой поверхностного эпителия и близость подлежащих сосудов (рис. 7-8, 7-9).

Полип эндометрия - это экзофитное поражение. Они отличаются многообразием и различаются по количеству, размеру, внешнему виду и форме, могут также сочетаться с железистой гиперплазией эндометрия. При визуальной оценке поверхностный эпителий полипа похож на эпителиальные клетки окружающего его эндометрия, его также отличает мягкость при прикосновении к нему дистального конца гистероскопа.

Гиперплазия эндометрия

Несмотря на схожесть с внешним видом нормального железистого эпителия, визуальная картина гиперплазии эндометрия отличается разнообразием признаков. Гистероскопически можно выделить несколько типичных вариантов гиперплазии эндометрия:

При наличии одного или нескольких вышеперечисленных признаков имеются основания для прицельной биопсии эндометрия и верификации гиперпластического процесса эндометрия.

Миома матки

Гистероскопическое изображение узлов миомы отличается вариабельностью и определяется степенью протрузии узла в полость матки. Классификация узлов миомы с подслизистой локализацией также определяется данным фактором (табл. 7-4).

Визуальная картина определяется типом узла миомы. В целом узел миомы представлен образованием округлой формы белесоватого цвета, имеющим волокнистую структуру. В ряде случаев капсула узла также доступна для визуальной оценки. Стебельчатая ММ имеет стебель различной длины, представленный гиперваскулярной соединительной тканью (степень G0/степень 0). В некоторых случаях эндометриальная поверхность узла миомы имеет дольчатую структуру и перламутровый цвет поверхности; могут визуализироваться и сосуды (степень G1/степень 1). В ряде случаев поверхность узла миомы выглядит гладкой и блестящей, покрыта однородным слоем эндометрия, идентичным по визуальной картине с окружающим эндометрием (степень G2/степень 2, гибридный). При наличии в полости матки узла миомы больших размеров в ряде случаев происходит компрессия слоя эндометрия в проекции максимально вдающейся в просвет полости матки части узла с формированием зоны некроза эндометрия.

Хронический эндометрит

При асептическом воспалении и синдроме регенераторно-пластической недостаточности эндометрий имеет неспецифическую визуальную картину. Однако ее отличает малая толщина слоя эндометриального эпителия в среднюю пролиферативную фазу, сквозь него могут просвечивать расположенные ниже сосуды, встречаются очаги фиброза. В случаях атрофии эндометрия тяжелой степени эпителиальный слой может выглядеть белесоватым и быть малопрозрачным. При гистероскопической оценке эндометрия в имплантационное окно (19-22-й день менструального цикла) наряду с участками атрофичного эндометрия можно обнаружить асинхронное созревание эндометрия, недостаточное количество эндометриальных желез, очаги гиперплазии.

Однако в целом гистероскопия обладает невысокой чувствительностью и специфичностью для диагностики ХЭ (20,0%). Макроскопически могут определяться признаки воспалительной реакции эндометрия - утолщение, отек и гиперемия слизистой оболочки, множественные полипы малых размеров (<1 мм), имеющие нежную полупрозрачную структуру (рис. 7-10, а и б, 7-11).

По данным U. Indraccolo и соавт., офисная гистероскопия играет ключевую роль при выявлении внутриматочных патологических изменений у пациенток с бесплодием, в частности у пациенток с ХЭ.

В ретроспективном исследовании E. Cicinelli и соавт. (2014) распространенности ХЭ у пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе показано, что из 106 обследованных пациенток явления ХЭ, по данным офисной гистероскопии, были выявлены у 70 (66%) женщин. Культуральное исследование из полости матки подтвердило ХЭ у 48 (45%) женщин. У 61 (57,5%) женщин диагноз ХЭ был подтвержден при гистологическом исследовании. У 36 пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе ХЭ не выявлен.

R.Yang и соавт. в 2014 г. сравнили гистологический и гистероскопический метод исследования для выявления болезней полости матки у пациенток с неудачными попытками ЭКО.

Из 202 пациенток явления ХЭ, по данным офисной гистероскопии (микрополипы, гиперемия, неравномерная толщина и неравномерная окраска слизистой оболочки полости матки), были выявлены у 63,3% женщин, в то время как, согласно гистологическим критериям, ХЭ был выявлен только у 43,6%. Чувствительность и специфичность гистероскопии составили 35,2 и 67,5% соответственно.

Синехии

У женщин с механической травмой полости матки в анамнезе (хирургическое опорожнение беременной матки, выскабливание для лечения тяжелого маточного кровотечения различного происхождения, гистероскопическое удаление ММ и др.) могут формироваться сращения цервикального канала и/или полости матки. Диагностика синехий цервикального канала или его атрезия не вызывает трудностей при гистероскопии.

Гистероскопическая картина внутриматочных синехий отличается выразительностью. Визуализируются перемычки различной толщины, соединяющие противоположные и/или смежные стенки матки. Толщина этих сращений определяется их гистологической структурой. Тонкие пленчатые синехии формируются с участием поверхностного слоя эндометрия, имеют белесоватый цвет и достаточно легко разрушаются дистальным концом гистероскопа. Сращения, имеющие соединительнотканную структуру, отличаются значительно большей толщиной, их поверхность может быть покрыта эпителиальным слоем, идентичным окружающему эндометрию, и содержать четко видимые сосуды. Грубые синехии, имеющие соединительнотканную структуру, значимо деформируют нормальную анатомию полости матки и должны быть рассечены с помощью гистерорезектоскопа, кроме случаев тотальной рецидивирующей облитерации полости матки (рис. 7-12).

Противопоказания

Основное противопоказание к гистероскопии - острые ВЗОМТ, в том числе цервицит и вульвовагинит. При выявлении острого воспаления следует отложить диагностическое/оперативное вмешательство во избежание восходящей контаминации полости матки и маточных труб. Тяжелая метроррагия также может быть относительным противопоказанием для проведения экстренной гистероскопии, поскольку качество обследования находится в прямой зависимости от качества визуализации полости матки. Кроме того, существует высокий риск массивной интравазации. Потому следует отложить вмешательство и провести консервативную терапию тяжелой метроррагии для снижения риска потенциальных осложнений гистероскопии.

Осложнения

Несмотря на то что гистероскопия - малоинвазивный метод диагностики и оперативного лечения, необходимо понимать и адекватно оценивать потенциальный риск осложнений. Степень риска определяется квалификацией и опытом хирурга, степенью тяжести патологического процесса, полнотой оснащенности инструментарием для проведения оперативного вмешательства, выбором времени для выполнения гистероскопии (в плановом или экстренном порядке). По времени возникновения выделяют интраоперационные осложнения и осложнения, проявившиеся в послеоперационном периоде (табл. 7-5).