Амилоидоз сердца

6МТХ – 6минутный тест ходьбы

ATTRv (v – variant) – наследственный тип транстиретинового амилоидоза

ATTRwt (wt – wild-type) – дикий тип транстиретинового амилоидоза

GLS (global longitudinal strain) – показатель глобальной продольной деформации

NT-proBNP – N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида

АК – амилоидная кардиомиопатия

АКТ – антикоагулянтная терапия

АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина II

АРНИ – ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГКМП – гипертрофическая кардиомиопатия

иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ЛЖ – левыйжелудочек сердца

МЖП – межжелудочковая перегородка

МРТ – магнитно-резонансная томография

ПЖ – правый желудочек сердца

РКМП – рестриктивная кардиомиопатия

РФП - радиофармпрепарат

СЛЦ – свободные легкие цепи иммуноглобулинов

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СТЭ – спекл-трекинг эхокардиография

США – Соединенные Штаты Америки

ТП – трепетание предсердий

ФВ – фракция выброса

ФК – функциональный класс

ФП – фибрилляция предсердий

ХБП – хроническая болезнь почек

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ХСНсФВЛЖ – хроническая сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса

УО – ударный объем

ЭКГ – электрокардиография

ЭКС – электрическая кардиостимуляция

ЭхоКГ - эхокардиография

Амилоидоз – это инфильтративное заболевание, при котором происходит отложение фибриллярного гликопротеида амилоида в тканях. Специфическое свойство амилоида - способность к двойному лучепреломлению, что проявляется свечением в поляризованном свете предварительно окрашенных конго-красным препаратов амилоида с изменением красного цвета конгофильных амилоидных отложений на яблочно-зеленый (дихроизм). В основе амилоидогенеза лежит синтез большого количества нестабильных белков-предшественников, которые агрегируются с образованием амилоидной фибриллы. Ключевое значение имеет амилоидогенность основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза, обозначение которого положено в основу современной классификации заболевания.

Отложение амилоида в ткани сердца приводит к развитию амилоидоза сердца. По современным представлениям, являющимися общепринятыми во всех экспертных документах и клинических рекомендациях, совокупность изменений тканей сердца при амилоидозе сердца принято называть амилоидной кардиомиопатией (АК). Считается, что амилоидная кардиомиопатия является эталонной моделью или прототипом (данная терминология используется в виде взаимозаменяемых определений) рестриктивной кардиомиопатии (РКМП). Однако, на определенном этапе формирования АК, она может носить черты, т.е. иметь фенотип и гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), что требует проведения дифференциального диагноза с этими заболеваниями. В сердце амилоид откладывается не внутри кардиомиоцита, а в интерстиции. Это приводит к утолщению стенок и нарушению процессов расслабления, что приводит к нарушенной диастолической функции миокарда, вплоть до рестриктивных нарушений. Постепенно происходит дилатация левого предсердия, формируется легочная гипертензия. По мере прогрессирования заболевания на фоне уменьшения полости ЛЖ и снижения его сократительной способности тяжесть клинических проявлений усугубляется. Ввиду снижения ударного объема присоединяются синкопальные и пресинкопальные состояния. Однако в генезе этих состояний может лежать как полинейропатия, так и нарушения ритма и проводимости, которые нередки у пациентов с АК. Кроме того, отложение амилоида может происходить и в клапанном аппарате сердца, что приводит к развитию недостаточности клапанов, чаще всего митрального и трикуспидального, а в случаем с ATTRwt – к аортальному стенозу.

Распространенность амилоидоза остается до конца не изученной. Различные типы амилоидоза встречаются с различной частотой. Так AL амилоидоз встречается 8.9 случаев на 1 млн населения в США, докладывается о 2225 новых случаев ежегодно, причем >30% протекает с формированием АК. Если говорить о диком типе TTR амилоидоза, то он остается значимо недооцененным в популяции. Среди пациентов, госпитализирующихся по причине хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса левого желудочка (ХСНсФВЛЖ), у 13% в дальнейшем диагностируется АК, у 20-25% людей старше 80 лет является находкой патологоанатомов, а в самой старшей возрастной группе, пациентов старше 97 лет АК выявляется в 37% случаев. Наследственная форма TTR амилоидоза встречается реже 8.8 случаев на 1 млн населения в неэндемичных районах (например, Сицилия) и 1 случай на 1000 населения в эндемичных районах (например, Португалия). Таким образом, распространенность АК, как причины хронической сердечной недостаточности с ХСНсФВЛЖ недооценена. Рост чувствительности и специфичности методов визуализирующих методик позволяют увеличить количество пациентов с правильно вынесенным диагнозом.

Поскольку амилоид может откладываться не только в сердце, но и других органах и системах, то и проявления амилоидоза могут разнообразны, что приводит к отсутствию специфической картины заболевания и расширению круга узких врачей-специалистов, к которым приходит на прием пациент с амилоидозом. Диагностика АК должна заключаться не только в проведении дифференциального диагноза и подтверждении диагноза, но и в определении типа амилоидоза. Причем это чрезвычайно важно, поскольку в арсенале врачей появились специфические препараты для лечения тех или иных типов амилоидоза.

Таким образом, АК является проблемой, затрагивающей не только кардиологов, но и специалистов других специальностей: терапевтов, неврологов, гематологов, гастроэнтерологов и офтальмологов. Оптимизация диагностических и лечебных подходов у пациентов данной группы позволит не просто улучшить диагностику, но и уменьшит сроки постановки правильного диагноза, что позволит как можно раньше назначать специфическую терапию, улучшив при этом прогноз пациентов с АК. Овладение практикующими врачами необходимой новейшей информацией, касающейся всего спектра проблем ведения пациента с АК от диагностики до назначения специфического лечения, диктует необходимость ее изложения в рамках настоящего учебного пособия.

Для постановки диагноза АК в первую очередь необходима настороженность врача. Разнообразная и неспецифическая картина заболевания требует внимательного сбора анамнеза, семейного анамнеза и осмотра пациента. Диагностику АК можно разделить на два больших этапа: диагностика и подтверждение непосредственно самой АК и определение типа амилоидного белка. Кроме того, можно выделить две стратегии диагностики: инвазивную, которая включает в себя проведение биопсии и неинвазивную.

Основные маркеры, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью (или «красные флаги»), при наличии которых необходимо заподозрить амилоидоз, перечислены в таблице 2:

Таким образом, красные флаги позволяют заподозрить как амилоидоз в общем, так и АК в частности. В настоящее время высокая разрешающая способность ЭхоКГ и МРТ сердца позволяют с большой точностью говорить о наличии АК.

Эхокардиографическое исследование

При ЭхоКГ выявляется утолщение стенок ЛЖ и МЖП, гипертрофия, как правило симметричная. Размеры ЛЖ уменьшены, а размеры предсердий увеличены. На ранних стадиях заболевания систолическая функция ЛЖ не страдает, однако по мере прогрессирования заболевания ФВ ЛЖ может быть существенно снижена. Стенки ЛЖ имеют специфическую «светящуюся» структуру. Отложение амилоида может происходить и в клапанном аппарате сердце, что приводит к дисфункции клапанов, чаще митрального и трикуспидального. При проведении допплерометрической оценке трансмитрального кровотока и при проведении тканевой допплерометрии миокарда наблюдается рестриктивное нарушение диастолической функции левого желудочка.

Кроме того, согласно современным рекомендациям по ЭхоКГ при подозрении на амилоидоз сердца в качестве одного из дифференциально- диагностических методов предлагается использование технологии спекл- трекинг эхокардиографии (СТЭ, Speckle Tracking Imaging) с оценкой деформации миокарда. Применение новой технологии спекл-трекинг ЭхоКГ помогает в диагностике амилоидоза, когда наблюдается специфическая характерная картина: снижение деформации базальных и средних сегментов левого желудочка с сохранением деформации верхушки. (Рисунок 2-4)

МРТ сердца с контрастированием гадолинием

Картина амилоидоза сердца при МРТ имеет характерные особенности. При отсроченном контрастировании определяется циркулярное субэндокардиальное накопление контрастного препарата в миокарде ЛЖ, а также в некоторых случаях правого желудочка и обоих предсердий (Рисунок 5).

Далее изложены те методы диагностики, которые относятся к неинвазивному диагностическому этапу, и которые могут приблизить врача к определению типа амилоидоза.

Лабораторная диагностика

С целью исключения моноклональной дискразии и постановки диагноза AL-амилоидоза проводят электрофорез белков с иммунофиксацией сыворотки крови и мочи на наличие свободных цепей иммуноглобулинов. Чувствительность теста на определение свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов в сыворотке крови и мочи составляет 99%. Важно подчеркнуть, что электрофорез белков сыворотки крови и мочи всегда должен сопровождаться иммунофиксацией для увеличения чувствительности исследования. При интерпретации низкого уровня аномальных моноклональных антител или средних значений соотношения каппа/лямбда цепей могут быть ложноотрицательные и ложноположительные результаты, поскольку у пациентов с ХБП при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) уменьшается почечный клиренс поликлональных СЛЦ и возрастает их сывороточная концентрация. Соотношение СЛЦ также изменяется по мере снижения СКФ, но также зависит от проводимого теста на выявление легких цепей иммуноглобулинов [Free light тест (Binding Site) или N latex тест (Siemens)]. При использовании N latex теста соотношение легких цепей иммуноглобулинов уменьшается по мере снижения СКФ, однако до сих пор не установлено соответствие соотношения СЛЦ и СКФ. С другой стороны, при применении чаще используемого теста Free light, соотношение СЛЦ увеличивается по мере снижения СКФ, и соотношение в пределах 0,37 – 3,1 считается нормальным значением у пациентов с ХБП. Референсные значения, применяемые согласно тяжести ХБП отсутствуют. У пациентов с умеренной ХБП (снижение СКФ <45 мл/мин/1,73м2 по формуле CKD-EPI) в сочетании с отрицательными результатами при проведении электрофореза сыворотки крови/мочи с иммунофиксацией и с соотношением СЛЦ до 2.0 может быть рассмотрено как вариант нормы. Следовательно в ряде случаев может потребоваться консультация гематолога.

Кроме того, обязательно определение уровня NT-proBNP и тропонина в сыворотке крови, повышение которых помогает не только в диагностике, но и в мониторировании эффективности лечения.

К лабораторным методам исследования относится и генетическое исследование, актуальное для диагностики ATTR-m типа. Это исследование позволяет выявить наличие мутации в гене транстиретина с целью дифференциальной диагностики генетических и «диких» форм ATTR амилоидоза. Чрезвычайна важна роль этого исследования для выявления мутаций у родственников пациента с целью ранней диагностики ATTR-m и разработки индивидуальной программы наблюдения за ними.

Сцинтиграфия миокарда

Выполнение сцинтиграфии миокарда с остеотропными радиофармпрепаратами (РФП) рекомендуется для неинвазивной верификации ATTR-амилоидоза у пациентов с имеющимися характерными признаками амилоидоза сердца по данным ЭхоКГ и/или МРТ. Исследование проводится с одним из следующих РФП: ^99mTc-пирофосфат (PYP, наиболее доступен в России), ^99mТс-метилен-дифосфонат (MDP), ^99mТс-гидрокси- метилен-дифосфонат (HDP) и ^99mТс-3,3-дифосфоно-1,2-пропано- карбоксиловая кислота (DPD), используемых в основном в Европе. Интенсивное накопление этих РФП в миокарде специфично для ATTR- амилоидоза, при AL-амилоидозе оно отмечается лишь у трети пациентов и характеризуется меньшей интенсивностью включения. Механизм такой избирательности до конца не изучен, ее можно частично объяснить различным количеством ионов кальция, доступных для связывания с РФП у этих двух типов амилоида.

Сцинтиграфическое исследование должно включать в себя прицельное планарное исследование и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ) сердца через 2-3 часа после инъекции РФП. При планарном исследовании в передней проекции оценивается отношение интенсивности счета в области сердца по отношению к контралатеральной стороне, значение ≥1.5 является характерным для ATTR-амилоидоза. Томографическое исследование необходимо для подтверждения накопления РФП в миокарде, а не в полостях сердца, при этом рекомендуется совмещение с данными КТ (ОЭКТ/КТ) для более точной локализации. Оценка интенсивности накопления РФП в миокарде выполняется по шкале Perugini: Grade 0 – отсутствие накопления в миокарде, Grade 1 – видимое накопление, его интенсивность ниже, чем в костных структурах, Grade 2 – интенсивность накопления сравнима с костными структурами, Grade 3 – интенсивность накопления выше, чем в костных структурах. Grade 2-3 является характерным для ATTR-амилоидоза (Рисунок 6).

Согласно консенсусному алгоритму неинвазивной диагностики амилоидоза сердца (Dorbala et al., 2019) у пациентов с характерными признаками амилоидоза по данным ЭхоКГ/МРТ, Grade 2/3 по данным ОЭКТ и без клональных аномалий диагноз ATTR-амилоидоза может считаться установленным без проведения биопсии.

Золотым стандартом в диагностике и типировании амилоидоза являются инвазивные диагностические методики. Их проведение необходимо при сомнительных результатах лабораторной диагностики и сцинтиграфии. Так, например, при отрицательном результате сцинтиграфии и отсутствии аномальных моноклональных антител или при обоюдоположительных результатах этих исследований следует рассматривать проведение биопсии пораженного органа (при АК это эндомиокардиальная биопсия) или подкожно-жировой клетчатки с последующими исследованиями. При проведении эндомиокардиальной биопсии обнаруживаются отложения амилоида после окрашивания Конго-красным. Для типирования амилоидоза золотым стандартом является метод масс-спектрометрии, иммуногистохимическое исследование или иммуноэлектронная микроскопия. Однако существуют технические трудности для рутинного их применения.

Алгоритм диагностики АК представлен на (рисунке 7).

^a исследование сыворотки крови на наличие свободных легких цепей, исследование сыворотки крови/мочи с последующей иммунофиксацией

^b по системе Перуджини степень 1 или 2 при отсутствии/наличии положительного скрининга на AL-амилоидоз, степень 3 при положительном скрининге на AL- амилоидоз

ХСНсФВ: хроническая сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса; ФП: фибрилляция предсердий; НЖТ: наджелудочковая тахикардия; ТЗС: туннельный запястный синдром; ЖКТ: желудочно-кишечный тракт; ГЛЖ: гипертрофия левого желудочка; ГКМП: гипертрофическая кардиомиопатия; АС – аортальный стеноз; ЭКГ: электрокардиография; ЭхоКГ: эхокардиография; МРТ: магнитно-резонансная томография; AL: амилоидоз, ассоциированный с синтезом свободных легких цепей иммуноглобулинов; ATTR: транстиретиновый амилоидоз; ATTRwt: транстиретиновый амилоидоз дикого типа; ATTRm: транстиретиновый амилоидоз генетический; AA: амилоидоз, ассоциированный с синтезом амилоидного А-протеина; AApoI: амилоидоз, ассоциированный с синтезом аполипопротеина AI; ЭМБ: эндомиокардиальная биопсия; ИГХ: иммуногистохимическое исследование; МС: масс-спектрометрия; МГНГ: моноклональная гаммапатия неясного генеза; TTR: транстиретин

Контрольные вопросы и задания

В лечении АК можно выделить две стратегии: симптоматическое лечение и специфическое лечение (проведение болезнь-модифицирующей терапии), направленное на прекращение или замедление отложения амилоида.

Диагностика амилоидоза, его лечение и дальнейшее динамическое наблюдение является сложной задачей, требующей взаимодействия между специалистами разных специальностей (кардиологов, гематологов, неврологов, нефрологов). Существует объективная сложность в проведении высокотехнологичных диагностических исследований таких как биопсия, масс-спектрометрия, иммуногистохимический анализ. Следовательно наилучшей стратегией лечения пациентов с амилоидозом является «веерная модель» или модель сети специалистов и центров, обладающих теми или иными диагностическими возможностями.

С целью динамического наблюдения проводят ЭКГ, ЭКГ-ХМ, ЭхоКГ, пациенты заполняют опросники качества жизни, проходят тест 6-мин ходьбы, кроме того кроме стандартных анализов крови и мочи, проводится анализ на NT-pro-BNP, тропонина.

Для бессимптомных пациентов, носителей мутации в гене транстиретина также предусмотрен график проведения диспансерных мероприятий. Схема наблюдения представлена в таблице.

Диспансерное наблюдение проводится с целью мониторинга прогрессирования заболевания.

При AL-амилоидозе возможно контролировать амилоидогенез, измеряя концентрацию свободных легких цепей в крови, а у пациентов с ATTR амилоидозом возможно измерение концентрации в плазме транстиретина, что более проблематично в условиях клинической практики. Тем не менее, сывороточный транстиретин может применяться с целью определения прогноза у пациентов АК генеза ATTRwt.

При ATTR амилоидозе предлагается оценивать следующие показатели по группам, которые помогут выявить прогрессирование заболевания:

Установлено, что ухудшение по одному из перечисленных признаков не является достаточным для установления прогрессирования заболевания. Как минимум, ухудшение по одному признаку в каждой из трех групп требуется для подтверждения прогрессирования заболевания.

К критериям прогрессирования ATTR АК:

При оценке уровня тропонина и NT-proBNP следует учитывать коморбидность пациентов и в первую очередь почечную функцию, что может искажать результат.

Следует помнить, что прогрессирование заболевания не является причиной для отмены болезнь-модифицирующей терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Амилоидоз сердца является чрезвычайно актуальной проблемой современного российского здравоохранения. Сложная диагностика и крайне неблагоприятный прогноз в случае отсутствия специфического лечения требует разработки четких критериев диагностики и лечения данного заболевания.

Ключевыми факторами успешности дальнейшего лечения являются ранняя диагностика амилоидной кардиомиопатии и определение типа белка- предшественника амилоида. Использование неинвазивной стратегии в диагностике АК снижает необходимость в проведении инвазивных и дорогостоящих процедур, тем самым сокращает время пути от первичного обращения пациента до постановки правильно диагноза. Это принципиально важно, поскольку эффективность специфической терапии выше на ранних стадиях заболевания.

Учитывая тот факт, что диагностический и дифференциально- диагностический поиск требуют высокой квалификации экспертов различных специальностей, для решения данного вопроса в зарубежных странах созданы так называемые центры амилоидоза. В большинстве случаев они располагаются на базе университетских больниц и организованы по проектному типу (подключение специалистов по запросу). Основным критерием успешности проведения лечебно-диагностических мероприятий является с одной стороны настороженность специалистов первичного звена, а с другой – поток пациентов, у которых уже проведены первые этапы обследования на возможное наличие амилоидоза сердца.

В июне 2021 г на базе ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России создан первый в нашей стране экспертный центр по амилоидозу сердца. В его деятельности принимают участие сотрудники следующих структурных подразделений: отдел заболеваний миокарда и сердечной недостаточности, отдел ультразвуковых методов исследования, отдел томографии, отдел радионуклидной диагностики и позитронно-эмиссионной томографии, отдел нейрогуморальных и иммунологических исследований, патологоанатомическое отделение, отдел рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения, отдел сердечно-сосудистой хирургии.

Основными задачами центра являются: оказание специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией, проведение дифференциальной диагностики различных форм амилоидоза сердца с выявлением белка-предшественника амилоида, проведение телемедицинских консультаций пациентов с подозрением на амилоидоз сердца, проведение научных исследований по вопросам диагностики и дифференциальной диагностики амилоидоза сердца.

Задачи и функции экспертного центра вытекают из имеющегося в настоящее время факта того, что лечение AL-амилоидоза проводится практически эквивалентно схемам высокодозовой химиотерапии плазмаклеточных дискразий и как с клинической, так и с административно- финансовой точек зрения эти пациенты (даже с преимущественно кардиологической симптоматикой) аккумулируются в учреждениях, оказывающих помощь по направлению «гематология».

Пациенты же с любыми формами транстиретинового амилоидоза могут и должны получать лечебно-диагностическую помощь в учреждениях кардиологического профиля.

Именно поэтому одним из основных или решающих факторов успешности терапии амилоидоза сердца является правильный отбор и сортировка пациентов с различными формами амилоидоза сердца,

В приложениях 1-3 объединены клинические и диагностические признаки, позволяющие составить единую картину о возможности наличия у пациента амилоидоза сердца и целесообразности его направления в экспертный центр для проведения углубленного обследования и назначения специфического лечения. Направление в экспертный центр по амилоидозу сердца при ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России возможно только в случае положительного ответа на все пункты чек-листа (Приложение 3). При возникновении каких-либо сложностей или неясности имеющихся данных проводится телемедицинская консультация с последующим решением вопроса о возможности госпитализации пациента в экспертный центр.

Контрольные вопросы и тестовые задания, сформулированные по каждому из разделов учебного пособия, отражают ключевые положения данной темы и способствуют не только закреплению пройденного материала, но и представлений об обсуждаемых в пособии патологических процессах.

Лучшему усвоению материала способствуют представленные в пособии таблицы и рисунки.

Авторы надеются, что представленное вашему вниманию пособие содержит новые и полезные сведения для широкого круга практических врачей, ординаторов, аспирантов и студентов медицинских вузов.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

ИНСТРУКЦИЯ: выберите правильный ответ:

ЭТАЛОННЫЕ ОТВЕТЫ