Помповая инсулинотерапия и непрерывное мониторирование гликемии (клиническая практика и перспективы)

Термин «помповая инсулинотерапия» в принципе устоялся в российской медицинской специализированной и популярной литературе и характеризует введение инсулина больному СД с помощью специального технического устройства, которое называется помпой. Но, с моей точки зрения, более естественно было бы называть это устройство «дозатором инсулина», точнее, это более понятно, чем «инсулиновая помпа». Более того, если такое устройство предназначено для введения не только инсулина, но и других лекарственных средств, то оно называется обычно «дозатором лекарственных средств». Но, несмотря на мои попытки и усилия ряда российских диабетологов внедрить в российскую литературу название «дозатор инсулина», к сожалению, оно не прижилось, и это в значительной степени было связано с тем, что довольно успешные разработки отечественных образцов дозаторов инсулина в 1980-1990-е годы на фоне перестройки и последовавших затем событий были прекращены.

В связи с вышесказанным в монографии используются в основном термины «помпа» и «помповая инсулинотерапия», и только для отечественных разработок - «дозатор инсулина».

К сожалению, этот чрезвычайно интересный исторический аспект разработки отечественных дозаторов инсулина, а также дозаторов других лекарственных средств в России (точнее, начатый в СССР и продолженный со значительным перерывом затем в современной России) пока никем не анализировался. В связи с этим в данном разделе представлены не только некоторые мои воспоминания как непосредственного участника этих проектов - в качестве диабетолога и клинического исследователя, но и главным образом материалы, любезно предоставленные мне А.А. Сеид-Гусейновым (рис. 1.1), которого по праву следует признать родоначальником этого направления в нашем отечестве. Более того, он здравствует поныне и продолжает участвовать в разработке современного отечественного дозатора инсулина - надеюсь, в недалеком будущем мы увидим результаты его работы в нашей диабетологической практике. Кроме того, также были предоставлены материалы нашим активным соратником из Узбекистана Борисом Аламияровым.

Так как систематического анализа этого замечательного проекта не проводилось, то изложенная здесь история носит эклектичный характер и, возможно, станет стимулом для кого-нибудь (например, студента медицинского института в качестве дипломной работы) обстоятельно изучить эту проблему и опубликовать достаточно полные исторические данные, пока еще живы участники этого проекта.

А.А. Сеид-Гусейнов выделяет три основных организационных периода разработки и клинического внедрения отечественных дозаторов инсулина.

Первый этап (1972-1982). Во Всесоюзном НИИ клинической и экспериментальной хирургии МЗ СССР создан отдел искусственной эндокринной поджелудочной железы и имплантируемых дозаторов лекарственных веществ (зав. д-р мед. наук А.А. Сеид-Гусейнов). Разработка первых отечественных носимых и имплантируемых дозаторов лекарственных веществ была начата во Всесоюзном НИИ клинической и экспериментальной хирургии в 1972 г. при поддержке академика Б.В. Петровского в отделении трансплантации искусственных органов. Не имеющие мировых аналогов первые образцы носимых (паракорпоральных) и имплантируемых электронных дозаторов были разработаны в 1972 г. (рис. 1.2-1.3). Первое клиническое их применение - в 1979 г. в клиническом и экспериментальном отделении искусственной поджелудочной железы НИИ трансплантологии и искусственных органов совместно с предприятиями Министерства электротехнической промышленности СССР (рис. 1.2).

К сожалению, Клиническое и экспериментальное отделение искусственной поджелудочной железы в НИИ трансплантологии и искусственных органов в 1982 г. было закрыто, что существенно затормозило развитие в России этого направления, в котором мы до 1982 г. не только не уступали в определенных направлениях зарубежным разработкам, но и превосходили их.

Второй этап (1987-1990). Приказом МЗ СССР от 13.07.1987 №884 создана Проблемная научно-исследовательская клинико-экспериментальная лаборатория электронных дозаторов лекарственных веществ ВНИИИМТ МЗ СССР (рук. лаб. д-р мед. наук А.А. Сеид-Гусейнов). Клинической базой была Истринская районная больница, отделение травматологии и хирургии.

Здесь были разработаны и применены в эксперименте и в клинических условиях новые образцы имплантируемых (рис. 1.4) и носимых (рис. 1.5) дозаторов. Эти работы выполнялись совместно с филиалом ВНИИЭМ Минэлектротехпрома СССР, г. Истра МО. К этому времени был начат серийный выпуск отечественных носимых дозаторов НДЛ-3 Саранским заводом (рис. 1.5).

Третий этап (2003-2018). Создана научно-производственная фирма «АРТИФОР» в отделении «Искусственные органы» АМТН, НПО «Экран» (научный руководитель фирмы «АРТИФОР» академик АМТН, вице-президент АМТН, руководитель отделения «Искусственные органы» (зам. генерального директора НПО «Экран» по разработке и клиническому применению искусственных органов д-р мед. наук А.А. Сеид-Гусейнов).

На базе фирмы «АРТИФОР» разработан паракорпоральный (носимый) отечественный дозатор растворов лекарственных веществ «АРТИФОР», являющийся абсолютно оригинальным (рис. 1.6), который планировалось использовать для введения инсулина. К сожалению, эта разработка не была внедрена в диабетологическую клиническую практику, но, насколько мне известно, в настоящее время А.А. Сеид-Гусейновым и коллегами разрабатывается новый, более соответствующий современным требованиям дозатор инсулина, надеюсь, он найдет применение в диабетологии.

Я имел опыт работы с тремя различными конструктивными типами дозаторов инсулина. Наиболее распространенный на сегодня представляет собой фактически модифицированный инсулиновый шприц (шприцевой насос). В такого рода дозаторах (помпах) инсулин заправляется в цилиндрический с жесткими стенками резервуар с поршнем, и механическое устройство управляет скоростью движения поршня в этом резервуаре. В настоящее время все помпы, которые поставляются в Россию из-за рубежа, работают по этому принципу.

Отечественный НДЛ-3 работал по абсолютно другому принципу. Так как в ВНИИЭМ Минэлектротехпрома СССР был опыт производства высокоточных микронасосов, то в нашей помпе была использована эта технология. Инсулин из пластикового гибкого резервуара поступал в насос, который прокачивал его в пластиковый катетер, соединенный с больным и подающий инсулин больному подкожно через специальную иглу «бабочка».

Первая зарубежная помпа, которую я испытывал, работала еще на одной разновидности насоса - на роликовом (модель «Promedos», которую можно посмотреть на сайте http://diabetesmuseum.de/insulinpumpe). В ней был мягкий пластиковый баллон с инсулином, из которого выходил тонкий катетер, который в свою очередь заправлялся в роликовый насос. Колесики этого роликового насоса снаружи продавливали инсулин через катетер, из которого инсулин через иглу «бабочку» поступал в подкожно-жировую клетчатку больного.

Когда в 1980-е годы я испытывал помпу «Promedos», в мою палату отделения эндокринологии кафедры факультетской терапии 1-го ММИ им. И.М. Сеченова поступил больной диабетом Александр Сиделев, который жил не в Москве. Он принял участие в испытании помпы и при этом проявил большой интерес к ее конструкции, поскольку, как оказалось, он имел незаурядные изобретательские способности. В процессе обсуждения конструкции возник вопрос, можно ли сделать что-то подобное в нашем отечестве? Так как на тот момент не было технических возможностей повторить что-либо такое же миниатюрное, как Promedos, родилась идея увеличить роликовый насос, сделав его на основе часового механизма. При этом вместо отдельного резервуара с инсулином решено было использовать катетер широкого диаметра, по которому должен был катиться ролик, выдавливая инсулин в катетер небольшого диаметра, соединенный с больным.

Через полгода Александр Сиделев приехал к нам в клинику в Москву с самодельным образцом роликового дозатора инсулина, сделанным на основе обычного заводного будильника. Я показал это устройство Ивану Ивановичу Дедову (в настоящее время - директор Эндокринологического научного центра Минздрава РФ, вице-президент Российской академии наук), который тогда руководил клиникой эндокринологии. И.И. Дедов был настолько поражен изобретательностью Александра Сиделева, что тут же связался через своих друзей с директором 2-го часового завода в Москве с предложением сделать такую помпу не кустарно, а на заводе. Через две недели было изготовлено три образца такой роликовой помпы, и Александр в стенах нашей клиники провел на себе его испытание. Этот дозатор инсулина на основе механических заводных часов был запатентован (рис. 1.7 на цветной вклейке и приложение 1), но, к сожалению, промышленно не производился: не удалось найти заинтересованную в массовом производстве компанию.

Если сопоставить представленную выше историю разработок отечественных дозаторов инсулина и образцы зарубежных дозаторов, фотографии и описания которых выставлены в немецком Музее диабета (http://diabetesmuseum.de/insulinpumpe), то любопытно, что первые носимые дозаторы инсулина на шприцевом и роликовых насосах появились в 1980-1982 гг., тогда как в России в это время уже устанавливали имплантируемые, работавшие по уникальной технологии высокоточных микронасосов (кстати, эта технология до сих пор не превзойдена за рубежом). Только в 1982 г. появились имплантируемые насосы, которые разработала компания «Siemens». Роликовый насос на заводном механизме механических часов так и остается на сегодня уникальной разработкой.

С результатами проведенных мной испытаний отечественных помп [1-2] можно ознакомиться в приложении 2. В других клинических центрах также проводились испытания отечественных дозаторов [3-7].

Литература

Впервые врачом Arnold Kadish в 1963 г. было создано и представлено устройство автоматического введения инсулина (рис. 1.8), которое называется инсулиновой помпой, или дозатором инсулина. Как видно из рисунка, для клинической практики первая инсулиновая помпа была абсолютно не пригодна, но идея привлекла внимание технических гениев и вскоре были разработаны достаточно портативные инсулиновые помпы. Почти одновременно возникла идея кардинально усовершенствовать инсулиновый шприц и было создано техническое устройство - так называемая инсулиновая ручка (рис. 1.9).

Подача инсулина помпой программируется, то есть доза вводимого инсулина и продолжительность его введения планируются и этот план помпа реализует автоматически. Основной объем инсулина, необходимый для лечения, находится не в подкожно-жировой клетчатке, как в случае инъекции инсулиновой ручкой, а в специальном резервуаре, размещенном в помпе (рис. 1.10). Из резервуара в подкожно-жировую клетчатку инсулин подается в микродозах (микроболюсах) с высокой частотой, так чтобы он не накапливался в месте введения, а быстро поступал в кровь. Практически помпа обеспечивает непрерывную подкожную инфузию инсулина в течение суток. Инсулин из резервуара в подкожно-жировую ткань поступает через гибкий катетер, на конце которого находится специальная канюля, обеспечивающая надежную длительную (3 дня и более) фиксацию катетера в месте подкожного его введения.

В помпе используются инсулины только непролонгированного действия - простой инсулин или короткодействующий аналог инсулина. Тем не менее помпа имитирует два базисных режима секреции инсулина - базальный (между приемами пищи и ночную секрецию) и прандиальный (на прием пищи) (рис. 1.11) точно так же, как и лечение комбинацией инъекций пролонгированного и непролонгированного инсулинов. Отсюда возникает вопрос: в чем же преимущество помповой инсулинотерапии?

Прежде всего, на фоне лечения помпой число инъекций значительно сокращается, так как инсулин в виде болюса или базиса вводится через катетер, который меняется один раз в несколько дней. Число инъекций особенно сокращается в том случае, когда используется режим частых инъекций инсулина короткого действия (3-5 и более раз в день).

Поскольку инсулин подается помпой подкожно в виде частых микроинъекций (единичная доза 0,01-0,05 ЕД), то появляется возможность более гибко менять режим введения инсулина по сравнению с обычной инъекцией инсулина (минимальная разовая доза 0,5-1,0 ЕД). Например, даже в течение всей ночи можно автоматически изменять базальный режим столько раз, сколько необходимо (2-3 раза и более), что невозможно в случае лечения пролонгированным инсулином. А на прием пищи скорость введения болюса может программироваться различной в начале, конце и после еды, чтобы наиболее адекватно соответствовать скорости всасывания глюкозы из принятой пищи (см. рис. 1.11), в то время как инсулиновой ручкой короткий инсулин вводится однократно перед едой.

Преимущества и недостатки помповой терапии перечислены в табл. 1.1.

Какие на сегодня существуют объективные доказательства преимуществ помповой инсулинотерапии? В специальных рандомизированных контролируемых исследованиях были доказаны у больных сахарным диабетом 1-го типа (СД1) получавших 3 и более инъекций инсулина в течение дня (интенсифицированную инсулинотерапию) следующие преимущества помповой инсулинотерапии:

В связи с улучшением показателей гликемии и снижением частоты гипогликемий в дальнейшем можно ожидать снижения частоты хронических осложнений СД. Кроме больных СД1 помповая инсулинотерапия оказалась успешной и при сахарном диабете 2-го типа (СД2), хотя с учетом возраста больных СД2 для нее при этом типе диабета больше ограничений, чем при СД1.

Несмотря на полученные доказательства преимуществ помповой инсулинотерапии, все еще остается открытым вопрос: являются ли они результатом помповой инсулинотерапии как таковой или же следствием энтузиазма врачей и больных, которые являются приверженцами этого нового метода инсулинотерапии?

Какие на сегодня главные препятствия к широкому использованию помповой инсулинотерапии? Прежде всего, высокая цена такого лечения, которая включает дороговизну самой помпы, а также расходных к ней материалов и необходимость специального обучения и консультирования. Кроме того, не каждому больному кажется очевидным преимущество помповой инсулинотерапии по сравнению с инъекциями инсулиновой ручкой, а также не каждый больной может освоить как новый способ введения инсулина, так и принципиально другой подход к подбору режима инсулинотерапии по сравнению со шприц-ручкой. Также следует иметь в виду, что помповая инсулинотерапия должна быть назначена и подобрана больному только командой специалистов (например, эндокринолог, диабетологическая сестра, диетолог и психолог), которые имеют достаточную квалификацию и опыт лечения этими устройствами, чтобы обеспечивать структурированное обучение, советы по диетотерапии, стилю жизни и физической активности, и могут оперативно оказывать консультативную помощь больному, когда у него возникают проблемы с использованием помпы в домашних условиях. Такого рода центров, к сожалению, пока недостаточное число. Для примера, в нашем центре помповой инсулинотерапии (МОНИКИ, отделение терапевтической эндокринологии) в год устанавливается до 200-300 помп и на сегодня это, пожалуй, самый большой объем, который выполняется в России государственным специализированным эндокринологическим подразделением.

Инсулиновые помпы различаются по размеру, цвету, сложности и другим характеристикам (табл. 1.2). Но их объединяет наличие в любой из них компьютерной программы, позволяющей управлять подачей небольших доз инсулина в определенное время суток в достаточно широком диапазоне возможностей.

В дополнение к табл. 1.2 можно указать технические характеристики помп, которые позволяют выбрать наиболее подходящую для больного.

Удобно носить

Удобно пользоваться

Программы

Как и при любом другом эффективном методе лечения, при помповой инсулинотерапии тоже могут возникать те или иные проблемы, преодолимые в той или иной степени, но не всегда. Врачу нужно оценивать их у конкретного больного, с точки зрения как целесообразности назначения помповой инсулинотерапии, так и ее продолжения.

Прежде всего, больного диабетом нужно подготовить к проведению помповой инсулинотерапии. В частности, больной должен быть морально готов к переходу на другой тип лечения, существенно отличный от прежнего. Кроме того, он должен обладать достаточным объемом знаний и навыков до начала такого лечения, что связано с с необходимостью адекватного взаимодействия больного диабетом с командой специалистов, обучающих помповой инсулинотерапии, а также с представителем производителя. Также нужно предусмотреть возможность наблюдения за больным в амбулаторных условиях и предоставить ему оперативную консультативную помощь в случае возникновения проблемы с помповой инсулинотерапией.

Что касается обучения, то больной должен пройти специальную подготовку, получить навыки работы с помпой и в начале лечения находиться под тщательным наблюдением специалистов.

В частности, он должен быть обучен:

Больной должен вести специальный дневник (особенно тщательно в первые недели лечения), в котором он должен отражать все особенности помповой инсулинотерапии, гликемии, питания, физической активности и режима дня.

Следует обратить внимание больного, что на фоне помповой инсулинотерапии он должен достаточно часто исследовать гликемию, не менее 4 раз в день, при необходимости и между приемами пищи, в ночное время, перед, во время и после физических упражнений, во время стрессовых ситуаций, острых болезней.

Помповая инсулинотерапия не исключает возможности развития гипогликемии, которую могут провоцировать, в частности, неверно рассчитанная доза БИ или скорость базального режима. По этим же причинам может развиваться и неожиданное повышение гликемии. Провоцирует гипергликемию и нарушение работы помпы, а также закупорка катетера или инъекционной канюли.

С учетом того, что в помпе находится коротко действующий инсулин и подкожно в ночное время постоянно вводится очень маленькая доза инсулина, можно было бы ожидать, что при отключении помпы риск развития кетоацидоза повышен. Но анализ практики помповой инсулинотерапии показал, что частота кетоацидоза не превышает наблюдаемой у больных на обычной инъекционной инсулинотерапии.

Так как инъекционная канюля стоит 2-3 дня, то у некоторых больных наблюдаются местные воспалительные реакции (покраснение кожи, подкожные уплотнения, зуд или высыпания), причем не только в месте инъекции, но и в зоне наложения фиксирующего пластыря.

Хотя помпа является портативным устройством, но некоторые больные в принципе чувствуют себя некомфортно постоянно подсоединенными к прибору.

Прежде всего устраняются неудобства, связанные с режимом частых инъекций инсулина. Если исходить из того, что место инъекции на помпе меняется 2-3 раза в неделю, то в год в среднем это около 152 инъекций. Но когда больной делает, допустим, 4 инъекции в день, тогда в год их число достигает 1460.

В отличие от традиционного лечения пролонгированным инсулином, на фоне которого фактически в сутки можно реализовать только один (при действии 24 ч) или максимум 2 (при действии 12 ч) базальных режима инсулинотерапии, помпа позволяет его модифицировать несколько раз, даже в течение ночи. При этом разовая доза базального режима регулируется очень тонко, с шагом 0,025 ЕД/ч. Это особенно актуально при лабильном течении диабета, а также для предотвращения феномена «утренней зари». Аналогично, уменьшая базальный режим инсулинотерапии в ночное время после активных физических упражнений в дневное время, можно предотвратить развитие отсроченной ночной гипогликемии.

Предотвращение гипогликемии и снижение ее частоты обычно восстанавливает ее симптомы-предвестники, которые исчезают при частых гипогликемиях. А это, в свою очередь, будет снижать риск развития тяжелых гипогликемий.

При развитии желудочно-кишечных осложнений СД в виде гастропареза или диабетической диареи нарушается всасывание углеводов, и растянутое во времени до 3 ч введение БИ в значительной степени решает эту проблему.

На фоне ПИ нет такой жесткой привязки приема пищи к пику действия инъекции короткого инсулина, так как помпа позволяет его микшировать или даже сдвигать при расширенном или многоволновом введении болюса. Это положительно сказывается и на более гибком стиле жизни, в частности на работе, во время физической активности, в путешествиях, отпуске и т.п. Более того, гибкий болюсный режим также облегчает поддержание оптимальной массы тела и предотвращает ее нежелательное повышение, так как нет необходимости делать дополнительные инъекции инсулина, когда принимается незапланированное расширение приема пищи, а снижение частоты гипогликемии устраняет прием излишних калорий в течение суток.

На режиме частых инъекций инсулина находятся не только больные СД1, но и многие больные СД2, получающие инсулин, и потому ПИ тоже снижает у них число инъекций, а также имеет большинство тех же преимуществ, что и у больных СД1.

Но одна из главных проблем, ограничивающих применение ПИ при СД2, заключается в том, что более-менее сложные способы настройки помпы, к сожалению, не всем из них доступны, например в силу возраста или отсутствия навыка работы с новыми технологиями. В связи с этим в настоящее время разрабатываются помпы с упрощенными режимами управления, что открывает новые перспективы внедрения в клиническую практику лечения инсулином больных СД2.

Для предотвращения осложнений беременности, связанных с СД, необходимо поддерживать уровень гликемии максимально близким к норме, что в ряде случаев на режиме традиционной инъекционной терапии невозможно или чрезвычайно обременительно, так как требует повышения не только частоты исследования гликемии, но и числа инъекций инсулина. В этом случае ПИ - замечательное решение проблемы.

С одной стороны, ПИ является определенным видом лечения инсулином вообще, и потому большинство ранее полученных навыков инсулинотерапии инсулиновой ручкой будут востребованы и при лечении инсулиновой помпой. С другой стороны, ПИ, как более совершенный метод, будет эффективнее инсулиновой ручки только в том случае, если больной сможет воспользоваться всеми предоставляемыми преимуществами этого нового метода лечения.

В связи с этим до старта ПИ все навыки инсулинотерапии, которыми больной владел (или должен был владеть), должны быть еще раз оценены и при необходимости откорректированы. После этого приступают к обучению специфическим навыкам ПИ. Перечень таких предварительных навыков и знаний следующий:

При выборе оптимального режима ПИ очень важно регистрировать все, что имеет отношение к инсулинотерапии. Это проще всего сделать с помощью специального «Диабетического ежедневника», который должна разработать команда обучающих ПИ, хотя можно воспользоваться и стандартным ежедневником для больного диабетом.

До установки помпы больной должен овладеть следующими навыками ее использования.

Установка помпы в настоящее время осуществляется бесплатно в стационарных условиях, обычно в рамках ВМП, специалистами, имеющими опыт работы с ПИ, причем помпу больной получает бесплатно в рамках страховой услуги.

Перед тем как поставить помпу больному, необходимо предварительно решить ряд проблем. Предпочтительнее использовать аналог инсулина, который всасывается быстрее, чем простой инсулин, что улучшает сопоставимость повышения гликемии после еды и пик инсулинемии в крови, а также он быстрее элиминируется из крови в случае передозировки инсулина (табл. 2.5). Вместе с тем следует заметить, что использование в помпе простого инсулина не противопоказано. Когда не было аналогов инсулина, простой инсулин использовался в ПИ достаточно успешно.

Расчет болюса для помпы не отличается в принципе от расчета, который должны проводить больной или диабетолог, вычисляя инъекционную дозу короткого инсулина перед едой [Древаль А.В. Диабетологическая практика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018]. Вместе с тем это существенно более сложная задача, чем расчет базального режима. И если в практике обычных инъекций нередко сталкиваешься с тем, что больной всегда вводит одну и ту же дозу короткого инсулина перед каждым из основных приемов пищи, то на фоне помповой терапии такое отношение к лечению является практически недопустимым. В связи с этим дадим более детальное описание общих принципов расчета болюса и также отметим особенности при его расчете для ПИ.

Проблемы, обусловленные нарушениями работы помпы, связаны прежде всего с «тонкими местами» ее конструкции, где абсолютная надежность пока технически недостижима. Справедливости ради нужно отметить, что за прошедшие годы совершенствования ПИ многие проблемы «тонких мест» помпы были решены.

Для предотвращения нарушений работы помпы следует соблюдать простые правила ее эксплуатации.

Для быстрого устранения осложнений инсулинотерапии (гипогликемия или высокая гипергликемия) рекомендуется всегда иметь под рукой определенный набор средств (табл. 4.2). Для помповой инсулинотерапии он не отличается от того, что рекомендуется больным, которые вводят инсулин шприц-ручкой. Но так как помповая инсулинотерапия более динамична, чем лечение инсулиновой шприц-ручкой, то наличие этого набора в первом случае особенно актуально.

Нарушение работы помпы проявляется прежде всего необъяснимым повышением уровня глюкозы крови. Если такое повышение обнаружено два раза подряд и не снижается после введения корректирующей дозы болюса, то это должно быть поводом для немедленной замены инфузионной системы и введения корректирующего БИ через новую систему или инсулиновую ручку. Глюкоза крови проверяется через 2 ч после введения болюса для того, чтобы убедиться в эффективности принятых мер.

Если уровень глюкозы крови сильно повысился (более 15 ммоль/л), то необходимо кровь или мочу исследовать на уровень кетоновых тел тест-полоской. Уровень кетоновых тел в крови в пределах 0,6-1,5 ммоль/л указывает на развитие кетоза. Если уровень кетоновых тел превышает 1,5 ммоль/л, то резко повышается риск развития тяжелого метаболического осложнения диабета - кетоацидоза. В этом случае необходимо срочно связаться со специалистами по ПИ, а если нет такой возможности, то вызвать скорую помощь, и обычно в этом случае следует госпитализировать больного в отделение интенсивной терапии.

Повышенный уровень кетоновых тел в моче или крови указывает на то, что помпа не подает инсулин или возникло серьезное сопутствующее заболевание, на фоне которого потребность в инсулине резко повысилась (грипп, например). В этой ситуации требуется существенная коррекция инсулинотерапии, которая проводится совместно с врачом.

Без анализа результатов лечения инсулиновой помпой лечение не будет эффективным. В связи с этим пользователь помпы должен быть готов регистрировать и анализировать показатели болюсного и базисного режимов работы, прием углеводов, уровень глюкозы крови и физическую активность в специальном ежедневнике. В настоящее время есть альтернативная возможность автоматически эти данные выгружать из помпы в Интернет и даже на сотовый телефон.

На уровень глюкозы крови влияет целый ряд факторов:

Следует заметить, что оценить относительный вклад базального и болюсного режимов в гипо- или гипергликемию достаточно сложно. Для этого разработаны специальные приемы, позволяющие разобраться в данной проблеме.

Гипогликемия на фоне ПИ может возникнуть по разным причинам.

Лечение гипогликемии у больного, у которого не нарушено при этом сознание (легкая гипогликемия).

Причин для повышения гликемии выше целевых показателей может быть довольно много. Причем они связаны не только с нарушением работы помпы и неадекватным расчетом дозы инсулина (аналогично тому, как и в случае эпизодов гипогликемии), но и с другими внешними или внутренними факторами, например:

Принципы организации питания на фоне ПИ не отличаются от тех, которых должен придерживаться больной диабетом, получающий обычную инъекционную терапию инсулином. С учетом того, что с помощью ПИ можно обеспечить более совершенный механизм регулирования гликемии, появляется смысл более точно, чем обычно, рассчитывать количество углеводов в диете, на что целесообразно обратить специальное внимание больного.

В частности, если предстоящий прием пищи содержит много жиров, то он замедляет и всасывание углеводов до 2-4 ч. С учетом этого обстоятельства можно настроить продленный болюсный режим, в котором около 30% инсулина ввести в виде обычной быстрой инъекции, а введение остальной части болюса (70%) растянуть на 4 ч. Аналогично можно поступать, когда блюдо/продукт имеет низкий гликемический индекс (<50).

Как рассчитывать ХЕ и в зависимости от этого определять дозу болюса, описано в разделе настройки болюсного режима работы помпы.

Следует заметить, что поскольку ПИ стала совсем недавно широко использоваться для лечения диабета, то надежных научных данных по оптимальной диете на фоне ПИ пока не разработано, а до тех пор следует придерживаться проверенных методов диетотерапии, отработанных для обычной инъекционной инсулинотерапии.

Оптимизация физической активности при СД - еще менее проработанный вопрос, чем диетотерапия, особенно если учесть, насколько стремительно развивается система фитнеса - как по разнообразию, так и по доступности. Даже на фоне обычной инъекционной инсулинотерапии многие вопросы оптимальных физических нагрузок не решены и, более того, нет подготовленных современных специалистов, которые помимо знаний в области лечебной физкультуры и фитнеса обладали бы достаточным знанием в диабетологии. С учетом этого на фоне ПИ следует придерживаться простых правил, которые разработаны для больных, получающих инъекционную инсулинотерапию.

Физические нагрузки (упражнения) улучшают утилизацию глюкозы мышечной тканью, то есть снижают инсулинорезистентность при СД2 (и, соответственно, потребность в сахароснижающих препаратах) и уменьшают потребность в инсулине у больных СД1. Это позволяет рассматривать физические нагрузки в качестве вспомогательной сахароснижающей терапии. Физические упражнения, повышая расход калорий, усиливают действие гипокалорийной диеты на динамику массы тела у тучных больных.

С другой стороны, физические упражнения оказывают общее оздоравливающее действие, улучшая качество жизни, снижая риск сердечно-сосудистых болезней и смертность от них. Это обстоятельство особенно актуально при диабете, который повышает риск сердечно-сосудистой смертности.

Вместе с тем у больных СД физические нагрузки могут нанести ущерб здоровью, если не учитывать сопутствующие СД осложнения и степень компенсации углеводного обмена. Например, высокоинтенсивные анаэробные нагрузки, такие как подъем тяжестей, с максимально возможным физическим напряжением и малым числом повторений могут повысить уровень глюкозы крови. Ритмические упражнения для нижних конечностей (например, ходьба, бег трусцой, плавание и езда на велосипеде) усиливают сахароснижающий эффект как инсулина, так и таблетированных сахароснижающих препаратов. В связи с этим в день высокой физической активности доза инсулина может быть уменьшена. Это особенно важно, когда физические упражнения включены в комплекс мер по снижению массы тела: устранение индуцированных упражнениями гипогликемий дополнительным приемом пищи сводит на нет режим гипокалорийного питания.

Больным с нарушением чувствительности стоп и нарушением кровоснабжения нижних конечностей не рекомендуется бег, а предпочтительнее ходьба, велосипед (велотренажер) или плавание. Больным с нелеченой или недавно леченной ретинопатией следует избегать упражнений, при которых повышается внутрибрюшное давление, упражнений с задержкой дыхания на вдохе, интенсивных и быстрых движений головой. При артериальной гипертензии рекомендуется избегать подъема больших тяжестей, упражнений с задержкой дыхания на вдохе и предпочтительнее упражнения с вовлечением главным образом мышц нижних, а не верхних конечностей.

Следует заметить, что в связи с распространенностью сотовых телефонов и электронных наручных часов, обладающих достаточно сложным набором программ (смартфоны или смарт-часы), разработчики стали включать в них программы так называемого здорового образа жизни. В частности, с их помощью можно объективно контролировать объем и эффективность различных физических нагрузок (время нагрузки за день/сутки, в фитнес-центрах и т.п.), пульс во время физической активности, потраченные калории и многое др. Эти устройства существенно облегчают контроль за объемом ежедневной физической активности не только больному диабетом, но и врачу. Создается впечатление, что наступает эра «умных часов», которые отражают не только время, но и могут постоянно контролировать состояние здоровья человека.

На сегодня общепринятая практика контроля гликемии - исследование глюкозы крови в капиллярной крови, обычно пальца. Очевидно, что такое исследование можно произвести выборочно, в какой-то одной временной точке дня, то есть дискретно. Обычно не более 10 раз в день, в среднем 3-6 раз. А гликемия при этом у больного меняется непрерывно. В результате дискретное исследование гликемии дает очень приблизительную картину ее поведения у больного, и она особенно далека от реальной, если вариабельность гликемии у больного высокая. С другой стороны, в амбициозных проектах создания ИБК непрерывное исследование гликемии является абсолютно необходимым условием ее работы.

В результате эти два обстоятельства (желание получить полное представление о поведении гликемии у больного и разработка ИБК), причем в большей степени последнее, стимулировали разработку методов непрерывного исследования гликемии. Эти исследования в настоящее время распались на две главные ветви - без погружения сенсора глюкозы в ткани организма и с погружением. Первое из них пока не привело к клинически значимым результатам, а второе в последние годы увенчалось частичным успехом, вполне достаточным, чтобы перейти к клинической практике.

Используемое на сегодня устройство для НМГ основано на исследовании концентрации глюкозы в интерстициальной жидкости подкожно-жировой клетчатки, то есть фактически не гликемии. Для пересчета концентрации глюкозы в интерстициальной жидкости в концентрацию глюкозы крови используются данные гликемии капиллярной крови, которая измеряется обычным глюкометром. Из сопоставления результатов исследования гликемии глюкометром и концентрации глюкозы в интерстициальном пространстве (калибровка прибора, обычно 2 раза в день) выводится коэффициент пересчета, который затем переводит показатели концентрации глюкозы в интерстиции в концентрацию глюкозы крови (в диапазоне 2-22 ммоль/л). Эти результаты и составляют так называемые показатели НМГ. Хотя уровень глюкозы в интерстициальной жидкости следует за изменением гликемии, но с задержкой 10-20 мин. То есть в используемых на сегодня в клинической практике устройствах НМГ фактически не исследуют глюкозу крови, а лишь в интерстициальной жидкости и по концентрации глюкозы в ней косвенно определяют концентрацию глюкозы крови.

Вторая техническая особенность устройства НМГ заключается в том, что концентрация глюкозы выдается им не постоянно, а тоже дискретно, но через очень короткие интервалы времени (1-5 мин, в зависимости от типа прибора). Такая высокая частота показаний гликемии дает настолько точное представление о поведении гликемии, что с практической точки зрения ее можно рассматривать как непрерывное представление концентрации глюкозы крови.

В итоге так называемое НМГ не является по сути ни непрерывным, ни исследованием гликемии. Но в определении «НМГ» эти детали упускаются, так как окончательный результат, который показывает прибор, отражает поведение именно гликемии и практически непрерывное.

Были проведены специальные научные исследования, в которых изучалась целесообразность использования НМГ в обычной клинической практике. Показано, что на фоне НМГ уровень HbA1c снижается на 1%, время в течение которого гликемия находится в зоне гипогликемии (<2,8 ммоль/л) снижается на 50%, а время нахождения гликемии в пределах целевых значений увеличивается до 72 мин в день (DiaMonD Study. «Diabetes» June 14, 2016).

В настоящее время разработаны и продолжают разрабатываться различного типа аппараты для НМГ (рис. 8.1), работающие по одному и тому же принципу.

Аппарат для НМГ состоит из сенсора глюкозы, который устанавливается в подкожно-жировую клетчатку, и монитора, который через кабель или с помощью беспроводной связи соединен с сенсором. При этом монитор может быть интегрирован в инсулиновую помпу или же в смартфон, а сенсор объединен с инсулиновой канюлей. Сенсор переустанавливается каждые 6 дней (см. рис. 8.1). Принцип работы сенсора основан на ферментном электрохимическом методе, в котором используется фермент глюкозоксидаза.

Техника непрерывного исследования гликемии стремительно совершенствуется, и на момент написания этой книги фирмой Roсhe уже реализован принципиально новый метод мониторирования гликемии (рис. 8.2). Подкожно на 3-6 мес имплантируется сенсор глюкозы, представляющий собой микротрубку c синтетическим материалом, содержащим молекулы, которые обратимо связывают глюкозу. При взаимодействии этой молекулы с глюкозой выделяется фотон (метод флуоресценции), и, соответственно, чем больше концентрация глюкозы, тем больше соединений с глюкозой и фотонов. Фотоны легко проникают из подкожно-жировой клетчатки через кожу наружу, где их улавливает специальное накожное портативное устройство. По формуле число фотонов пересчитывается в уровень глюкозы крови, который и отображается на экране монитора в виде непрерывной кривой гликемии. Интересно заметить, что идея этого метода непрерывного измерения гликемии была представлена на международном конгрессе по высоким технологиям в диабетологии (ATTD) всего лишь 6 лет назад. Причем на мой вопрос авторам идеи, когда, по их мнению, она может войти в клиническую практику, ответом было: «По нашей оптимистической оценке, не ранее чем через 10 лет». Прогноз оказался пессимистическим.

Итак, резюмируя вышесказанное относительно сенсоров глюкозы, на сегодня можно указать три основных типа:

Разработкой сенсоров занимаются несколько фирм: «Medtronic», «Dexcom», «Abbott» и «Roche». Конструктивные особенности сенсора фирмы «Roche» описаны выше, поэтому остановимся на отличительных особенностях сенсоров других фирм.

Предусмотрены два подхода к работе с аппаратами НМГ - в режиме реального времени и анализ результатов после суток наблюдения и планирование лечения на предстоящий день (ретроспективный, или слепой, анализ). Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Ретроспективный метод используется главным образом врачом, когда нужно получить оценку эффективности лечения, которому обычно следует больной. Так как больной не видит детали регуляции гликемии, а ориентируется только на данные самоконтроля, то результаты НМГ отражают его обычную практику лечения.

Когда больному предоставляется возможность наблюдать за показателями гликемии в любой удобный для него момент времени (работа НМГ в режиме реального времени), тактика ведения диабета существенно изменяется. В специальных исследованиях было показано, что даже если больного не снабжать специальным алгоритмом регулирования гликемии в зависимости от текущих показателей НМГ, то примерно через месяц показатели гликемии достоверно улучшаются. При этом больной не может объяснить, как это ему удалось сделать. То есть алгоритм принятия решения реализовался в этом случае на неформализуемом, интуитивном уровне. Очевидно, что для практической работы такой подход не годится и нужно разрабатывать определенные правила сахароснижающей терапии, базирующиеся на данных НМГ - как ретроспективных, так и в режиме реального времени.

В последнее время предложен еще один способ прерывистого мониторирования гликемии - флеш-метод (см. рис. 8.1, б). Монитор подносится к датчику глюкозы, и на нем появляется значение уровня глюкозы на данный момент и можно просмотреть показатели гликемии за предыдущие 8 ч. В отличие от устройств, которые могут работать в режиме реального времени, флеш-устройство не снабжено системой сигнализации очень низких или высоких показателей гликемии. Сохраняющиеся в устройстве данные НМГ могут быть загружены на компьютер и проанализированы. Сенсор может использоваться до 90 дней, и данные, которые показывает устройство, не нужно перепроверять глюкометром.

НМГ необходимо прежде всего больным, у которых при обычном методе самоконтроля гликемии и на режиме частых инъекций инсулина (или на ПИ) не удается достичь целевых показателей гликемии. При этом НМГ можно использовать для оперативного кратковременного контроля гликемии с целью коррекции меняющейся инсулинотерапии (например, при переводе на ПИ). Реже НМГ используется более длительно при сложных проблемах инсулинотерапии, и показано, что в этом случае через 6 мес результаты лечения улучшаются как по данным гликемии, так и по HbA1c. Целесообразность использования НМГ у больных СД2 пока не доказана. Итак, показания к НМГ включают:

Кроме диабета, НМГ в настоящее время используется в рамках обследования больных на инсулиному, а также у больных, перенесших операцию по желудочному шунтированию или другим типам бариатрических операций, с целью выявления риска гипогликемии после приема пищи.

Противопоказаний к НМГ не существует, а есть лишь отсутствие показаний. Вместе с тем НМГ не может использоваться у лиц на перитонеальном диализе, так как мальтоза, которая при нем используется, ошибочно воспринимается подкожным сенсором как глюкоза.

Также рекомендуется устанавливать аппараты для проведения НМГ и анализировать результаты НМГ в специализированных центрах, где работают подготовленные в этом направлении диабетологии специалисты.

Показания и противопоказания к НМГ изложены в ФРПМ и представлены в этом разделе в удобном для диабетологической практики виде. В руководстве выделяют два типа устройств для НМГ - позволяющие оценить данные НМГ ретроспективно (табл. 8.2) (профессиональные, предназначенные для врачей) и в реальном времени (бытовые, предназначенные главным образом для больных) (табл. 8.3).

Следует заметить, что разделение на профессиональное ретроспективное НМГ и непрофессиональное очень относительно, так как в профессиональной деятельности эндокринолога полезно наблюдать за гликемией и в реальном времени, например в отделении интенсивной терапии при остром инфаркте и других острых состояниях, а также подбирать в стационаре оптимальную сахароснижающую терапию, взаимодействуя с больным (особенно, с проходящим «Школу больного диабетом» или подбирающим оптимальную инсулинотерапию в виде инъекций или на помпе). К сожалению, пока в стационарах не предусмотрен контроль гликемии в реальном времени, но, полагаю, что в недалеком будущем это обязательно будет реализовано.

Сенсор обычно устанавливается в области живота, но также и в других местах, практически тех же, куда делаются инъекции инсулина или ставится инсулиновая канюля. Ротация мест установки сенсора проводится по тому же принципу, что и инъекций. При этом рекомендуется следовать определенным правилам. * Располагать сенсор не ближе чем в 5 см от пупка или от предыдущего расположения или инсулиновой канюли помпы, а также не ближе чем в 7-8 см от места подкожной инъекции инсулина.

Установка сенсора очень редко сопровождается выделением крови из места введения или возникновением инфекции. Для надежности на зону установки сенсора накладывается специальное стерильное покрытие. Большинство сенсоров водорезистентные, потому их можно не снимать во время принятия душа или плавания, но не глубоководного погружения. Монитор, естественно, не устойчив к воздействию воды («водоНЕрезистентен»).

При повышении/снижении уровня глюкозы крови повышение/снижение концентрации глюкозы в интерстициальном пространстве может задерживаться от 5 до 20 мин (рис. 9.1). Это обусловлено следующими причинами:

Вне периодов выраженного колебания концентрации глюкозы крови между ее концентрацией и концентрацией глюкозы в интерстициальной жидкости устанавливается стабильное соотношение, величина которого и используется в аппарате НМГ для пересчета концентрации глюкозы в интерстициальном пространстве в концентрацию глюкозы крови. С учетом сказанного суть калибровки аппарата НМГ заключается в выборе в течение суток 2-3 интервалов времени, в которые ожидается минимально возможное колебание концентрации глюкозы крови, по крайней мере в течение получаса. Очевидно, что это может быть исследование натощак или через 2-3 ч после еды. В эти интервалы времени исследуется глюкометром уровень глюкозы крови и его значение вводится в аппарат НМГ. В аппарате автоматически сопоставляется значение гликемии и показатели сенсора, на основании чего вычисляется коэффициент пересчета, который аппарат использует до следующей калибровки.

Следует иметь в виду, что в течение первых 1-2 ч работы системы НМГ происходит ее адаптация (заполнение сенсора интерстициальной жидкостью, устранение влияния микротравмы тканей и др.), и потому калибровка должна выполняться не ранее чем через 2 ч после установки системы НМГ. Обычно система НМГ сама показывает готовность к калибровке, которая осуществляется обычно каждые 12 ч. В рабочем режиме система НМГ подает сигнал о необходимости очередной калибровки.

При калибровке устройства НМГ желательно придерживаться следующих принципов, которые отчасти совпадают с принципами самоконтроля гликемии:

Следует иметь в виду, что при калибровке системы НМГ, как рекомендуется, на фоне стабильной гликемии показатели глюкометра и системы НМГ будут не совпадать даже при многократном повторе измерения гликемии через короткий интервал времени (минуты). Это связано с тем, что глюкометр является бытовым, а не лабораторным прибором, для которого допустима достаточно большая ошибка повторных измерений - до 15% и только в лучших типах глюкометров - до 10% (именно такого типа глюкометры рекомендуется использовать для калибровки систем НМГ). Это означает, что если гликемия у больного составляет 10,0 ммоль/л, то абсолютно исправный глюкометр в случае 15% ошибки измерения может показывать уровень гликемии в диапазоне 9,5-11,5 ммоль/л, причем каждый раз разное значение, но в указанных пределах.

С учетом указанных особенностей работы современных систем НМГ их показатели нужно обязательно перепроверять глюкометром в следующих обстоятельствах:

Для оценки точности глюкометров/систем НМГ также используют показатель MAPD (mean absolute percent deviation), который показывает в процентах, насколько показатели глюкометра или системы НМГ отличаются от точных лабораторных значений гликемии. Для современных глюкометров допустимое значение MAPD составляет 5-6%, а для систем НМГ - 9-14%.

Новые технологии в разработке сенсоров направлены прежде всего на повышение их точности. Для этого в одном инъецируемом под кожу устройстве размещают несколько дублирующих сенсоров, а в последнее время метод глюкоз-оксидазы заменен на флуоресцентный сенсор, более компактный и точный, менее энергоемкий, при этом он дешевле в производстве и может находиться под кожей очень долго (до 1 года).

Тревожная сигнализация, установленная в аппарате НМГ, включается тогда, когда уровень гликемии выходит за пределы целевого диапазона - как в сторону высокой гипергликемии, так и гипогликемии - или скорость измерения гликемии превышает допустимую. Все эти критерии поведения гликемии могут быть заданы врачом или больным. При неудачном их выборе тревожная сигнализация начинает беспокоить больного излишне часто, особенно в ночное время, и в результате больной или игнорирует ее, или отключает вовсе, что опасно, если в этом время подбирается новый режим лечения инсулином. В связи с этим рекомендуется учитывать предпочтения больного, когда задается режим работы тревожной сигнализации.

Можно установить три типа сигналов - звуковой, вибрация или их сочетание. Тревожная сигнализация может быть отключена совсем, но это ухудшает качество лечения, особенно в ночные часы, в частности если больной предрасположен к ночным гипогликемиям или феномену «утренней зари».

Начальный диапазон целевых значений гликемии может быть установлен в очень широком диапазоне, например 3-16 ммоль/л, чтобы минимизировать для начала частоту включения сигнализации. Постепенно диапазон можно сужать, чтобы выбрать удобный для больного, с одной стороны, и реализующий определенные задачи подбора инсулинотерапии - с другой.

Если на фоне НМГ частота эпизодов гипогликемии высокая, то можно повысить порог глюкозы для включения сигнала, предупреждающего о гипогликемии. В конечном счете это может привести к восстановлению клинических предвестников гипогликемии у больного. И наоборот, если постпрандиальная гипергликемия оказывается чрезмерно высокой, то можно снизить порог сигнализации, и тогда больной сможет предпринять меры по предотвращению резкого повышения гликемии, например введя корректирующую гликемию дозу болюса. В некоторых аппаратах НМГ можно установить для сигнализации различные пороги в разное время суток, что может оказаться удобным для больного (например, исключит излишнюю частоту ее включения в ночное время).

В случае НМГ в режиме реального времени можно установить сигнал достаточного эффекта коррекции гликемии. Например, можно задать время, в течение которого уровень гликемии должен снизиться до целевого значения или наоборот повыситься. Очевидно, что для устранения или предотвращения гипогликемии этот временной интервал будет короче, чем для устранения высокой гипергликемии.

Заданные параметры для тревожной сигнализации в период подбора лечения должны постоянно корректироваться. Поводом для их коррекции может быть также изменение целевых показателей лечения, в частности когда их достижение поэтапное.

В качестве примера обсудим две установки пределов запуска работы тревожного сигнала:

Можно также установить тревожный сигнал на скорость изменения гликемии, например на повышение или падение гликемии со скоростью 0,1 ммоль/л или более в минуту (6,0 ммоль/л в час). С помощью этого сигнала можно выявить неадекватность введенного БИ, пропуск болюса на еду, а также принятый продукт с высоким гликемическим индексом, что требует коррекции ранее введенного болюса на еду. С помощью этого сигнала можно также выявить резкое падение или повышение гликемии в ответ на физическую активность. Включение этого сигнала не зависит от того, находится уровень гликемии в допустимых пределах или нет.

В системах НМГ предусмотрен и режим отсрочки включения тревожного сигнала. С его помощью устанавливается время, в течение которого игнорируется отклонение гликемии от заданного диапазона значений. Можно, например, установить время 2 ч, в течение которого можно превышать верхний порог допустимых значений, чтобы гликемия успела отреагировать на корректирующую дозу болюса. Также можно установить время 15 или 20 мин для повторного включения тревожного сигнала, если первый был проигнорирован (например, в шумном помещении).

Есть также режим дистанционного тревожного сигнала, который может передаваться по bluetooth на сотовый телефон в соседней комнате. Он особенно полезен, когда система НМГ установлена ребенку и гликемию хотят контролировать в ночное время родители.

Как было указано выше, при быстром изменении гликемии показания на мониторе запаздывают. В результате текущее значение гликемии на мониторе может отличаться от реального в определенный момент времени на 15-20%. Если еще учесть, что и ошибка определения гликемии аппаратом НМГ достигает 15%, то различия могут быть очень существенными. Это может привести к тому, что больной не примет своевременных мер для предотвращения высокой гипергликемии или, что еще хуже, тяжелой гипогликемии. Указанная ситуация в определенной степени корректируется стрелкой тренда, которая на мониторе отражает как направление изменения гликемии, так и скорость такого изменения. Например, если через 2 ч после еды уровень гликемии составляет 10 ммоль/л и стрелка тренда показывает, что гликемия снижается, то можно ничего не предпринимать для коррекции гликемии, так как это отражает снижение гликемии после достижения постпрандиального пика. Но если в описанном случае стрелка тренда указывает на продолжающееся повышение гликемии, то, скорее всего, доза болюса перед едой была недостаточной и реальные показатели гликемии находятся где-то в пределах 8-13 ммоль/л. В этом случае необходимо введение корректирующей гликемию дозы болюса.

В целом нужно иметь в виду, что при адекватном восприятии больным симптомов гипогликемии или гипергликемии нужно прежде всего полагаться на них, а не на показания монитора НМГ. Даже этот высокотехнологический прибор имеет целый ряд недостатков, и поэтому при возникновении симптомов дисгликемии на фоне хороших показателей монитора НМГ нужно срочно проверить глюкозу крови глюкометром.

Указываются паспортные данные, тип диабета, схема инсулинотерапии, данные о том, сколько дней сенсор стоял на больном и в каком режиме работал аппарат НМГ (в режиме реального времени или путем ретроспективной оценки результатов НМГ).

Различные аппараты НМГ хранят отличающуюся информацию как по типу, так и по форме. Прежде чем интерпретировать данные НМГ, нужно убедиться в том, что полученных данных достаточно для вынесения клинически значимых заключений по лечению. С большой осторожностью следует интерпретировать данные НМГ в случаях, когда:

Обычно это статистические данные, которые предоставляет аппарат НМГ:

Указанные выше показатели выдаются за каждый день, а также суммарно за все время мониторирования. Разница между самым низким и самым высоким показателем сенсора отражает колебания гликемии, но при этом нужно иметь в виду, что предельные значения гликемии, которые сенсор может улавливать, ограничены и потому потенциально он может занижать реальную амплитуду колебания гликемии.

Аппарат НМГ подсчитывает среднее значение гликемии капиллярной крови и полученное от сенсора. Казалось бы, они могут отличаться, но в специальных исследованиях, проведенных в моей клинике (отд. терапевтической эндокринологии МОНИКИ) различий не выявлено, в отличие от максимальных колебаний гликемии, которые на сенсоре были существенно выше (подробнее см. в заключительном разделе).

Исходя из вышесказанного целями лечения, которые могут контролироваться аппаратом НМГ, могут быть определенные среднесуточные показатели, лабильность и нахождение в пределах целевого диапазона.

Наложение суточных показателей гликемии за несколько дней или недель является полезной функцией, которую можно использовать, например, для анализа систематически повторяющихся суточных показателей (суточных, недельных, ежемесячных):

Пример заполненной регистрационной формы по вышеуказанному алгоритму представлен в табл. 10.1.

Расчет средней гликемии по данным НМГ и/или по дискретным точкам гликемии является простейшим видом обработки и подразумевает, что полученный параметр дает обобщенную характеристику контроля гликемии. Оценка пре-, и постпрандиальной средней гликемии и их различий служит обобщенным показателем эффективности дозы инсулина короткого действия и времени его введения. Аналогично процент времени, проведенный ниже, выше или в пределах целевых значений гликемии, является обобщенным показателем флуктуации НМГ (табл. 11).

Симметризация шкалы гликемии по Ковачеву и соавт. [4]. Метод построен на том допущении, что у больного СД1 диапазон изменения гликемии составляет 1,1-33,3 ммоль/л, при этом цель лечения - поддержание гликемии в интервале 3,9-10,9 ммоль/л. Чтобы шкалу гликемии привести к симметризованному виду, нужно диапазон гипогликемических значений «растянуть», а гипергликемических - «сжать» и разместить диапазон целевых значений гликемии в центре симметризованной шкалы вокруг нулевого значения. В этом случае будут выполняться следующие условия: трансформированные показатели гликемии симметрично располагаются вокруг нулевого значения (условие 1) и диапазон трансформированных целевых значений гликемии симметричен относительно нуля (условие 2). Соблюдение условий 1 и 2 обеспечивает трансформация гликемии, которая выполняется по предложенной Ковачевым формуле:

f(BG) = 1,794 ^1,026 - 1,861). (1)

где f(BG) - трансформированная гликемия, BG - гликемия в ммоль/л

Трансформация шкалы гликемии. На рис. 11.1 представлена гистограмма значений гликемии за 2 дня, определенных прибором Minimed у одного из обследованных больных СД1 (576 точек гликемии). Пик гистограммы смещен влево, что наглядно иллюстрирует асимметричность распределения значений гликемии и, соответственно, неприемлемость использования расчета средних значений гликемии и стандартного ее отклонения.

На рис. 11.2 представлена гистограмма данных гликемии после преобразования по формуле (1); согласно тесту Колмогорова-Смирнова распределение является нормальным (р = 0,99). Среднее значение трансформированной гликемии составляет 0,315±1,146, то есть располагается вокруг нулевого значения. Соответственно, если провести обратную трансформацию, то симметризованная гликемия находится в интервале 2,2-25 ммоль/л и все значения гликемии покрываются интервалом симметризации.

Индексы высокой и низкой гликемии. Эти индексы были рассчитаны Ковачевым и соавт. [6] по данным СКГ у больных СД1. Для этого они ввели квадратичную функцию:

r(BG) = 10 f(BG)². (2)

Интервал значений r(BG) составляет от 0 до 100 при минимальном значении 6,25 ммоль/л и максимальном значении на концах шкалы гликемии (рис. 11.3). Таким образом, r(BG) можно интерпретировать как показатель риска, ассоциированный с определенными значениями гликемии.

Левая часть ветви этой параболы отражает риск гипогликемии, а правая - риск гипергликемии. На этом основании Ковачев и соавт. разработали индексы гипо- и гипергликемии, которые рассчитываются следующим образом. Положим, х₁, х₂,…​, х_n - показатели гликемии у больного, и пусть:

rl(BG) = r(BG), если f(BG) <0 или 0 в противном случае;

rh(BG) = r(BG), если f(BG) >0, или 0 в противном случае. Отсюда LBGI и HBGI вычисляются по формулам:

LBGI = 1/n ∑ rl (x_i); (3)

HBGI = 1/n ∑ rh (x_i). (4)

Вариабельность суточной гликемии (ADRR) оценивали по методу Ковачев и соавт. [7], с помощью которого определяется вариабельность суточной гликемии, рассчитываемой по данным СКГ. Метод был разработан таким образом, чтобы предсказывать склонность больного как к гипогликемиям (<2,2 ммоль/л), так и высокой гипергликемии (>22,2 ммоль/л). В предсказание также включали понятие умеренной гипогликемии (<3,9 ммоль/л) и гипергликемии (>10 ммоль/л). Для расчета ADRR по нижеприведенной формуле достаточно показателей СКГ за 14 дней (не обязательно подряд) при трехкратном и более измерений в день. Данные, полученные в результате СКГ, преобразовывались по формуле:

f(BG) = 1,794 (ln(BG))^1,026-1,861). (5)

Затем рассчитывались значения rl(BG) и rh(BG):

rl(BG) = f(BG), если f(BG) <0, иначе 0; rh(BG) = f(BG), если f(BG) >0, иначе 0.

Индекс вариабельности гликемии (ADRR) за каждый месяц наблюдения рассчитывали по формуле:

ADRR = 1/M Σ_i [LR_i +HR_i ], (6)

где LRⁱ - max [rl(x_1i),…​, rl(x_ni )] и HR_i - max [rh(x1i),…​, rh(xni)] для i-го дняi _ 1,2, …​ M.

Для оценки постпрандиальной гликемии также использовали метод Ковачева и соавт. [5, 6]. Его суть заключается в том, что у больного оценивается уровень гликемии в периоды времени после двух приемов пищи - после второго завтрака и обеда (с 11:45 до 14:45) и после ужина (с 17:45 до 20:45). Кроме того, чтобы выделить влияние пищевой нагрузки на параметры углеводного обмена, в нашем исследовании также анализировалось поведение непрерывной гликемии ночью (00:00-06:59).

В выбранных временных интервалах оценивались максимальная амплитуда (А_max) и максимальная скорость (V_max) изменения гликемии из результатов НМГ по формулам:

А_max = BG_max (t₂) - BG_min (t₁); (7)

V_max = А_max/(t₂-t₁), (8)

где BG_max (t₂) и BG_min (t₁) - максимальное и минимальное значения гликемии, определенные в момент времени t₂ и t₁ соответственно.

Следует заметить, что в методе расчета параметров риска гипо- или гипергликемии (LBGI и HBGI соответственно) по Ковачеву целевой диапазон гликемии составляет 4,0-10 ммоль/л, что в общем не соответствует современной диабетологической практике. В настоящее время он дифференцирован, и для идеальных случаев (например, при беременности) он существенно ниже. Когда в личном разговоре я указал Ковачеву на этот недостаток в его расчетах, он ответил, что осознает ограниченность на сегодня предложенного метода, но у него уже нет научных ресурсов, позволяющих продолжить работу в этом направлении. Так что чрезвычайно интересный метод анализа данных НМГ, который разработал Б. Ковачев, может быть при желании существенно доработан. Вместе с тем на сегодня в современной научной литературе используется немодифированный метод Ковачева. Кстати, в настоящее время Ковачев сосредоточился на разработке алгоритмов управления ИБК в качестве следующего за инсулиновой помповой и НМГ шага совершенствования инсулинотерапии.

Традиционный график НМГ дает наглядное общее представление о колебании гликемии у конкретного больного. Кроме того, предлагается построение дополнительных графиков, отражающих описанные выше числовые характеристики непрерывной гликемической кривой.

На рис. 11.4 на цветной вклейке представлен график гликемии до и после трансплантации островков (β-клеток) с наложением на него так называемых агрегированных данных гликемии, которые отражают время, когда гликемия находилась в пределах ниже или выше целевого значения. Агрегация точек непрерывной кривой нужна для того, чтобы, с одной стороны, в случае близких значений гликемии (8,5 и 8,7 ммоль/л), практически идентичных для принятия клинических решений, учитывать группу близких значений в виде одного интегрального параметра. С другой стороны, агрегация точек гликемии нужна при значениях гликемии, близких к пороговым целевым, поскольку позволяет увидеть преимущественную тенденцию гликемии по отношению к целевым значениям. В частности, можно получить набор значений, отражающий только отклонение гликемии от целевых значений (см. рис. 11.4).

При этом можно включить не два порога (нижний и верхний предел оптимальных значений гликемии), но и другие, например чрезмерно высокую гликемию (более 15 ммоль/л) и очень низкую (менее 2 ммоль/л). Кроме того, можно агрегировать данные гликемии не за 1 ч, а например, за получасовой период при СД1 или за более длительный период у больных СД2, у которых гликемия изменяется существенно медленнее. Из рис. 11.4 также видно, что плотность агрегированных точек, отражающих нахождение гликемии в определенных зонах, тоже может быть характеристикой результата лечения.

На рис. 11.5 представлен график 72-часового риска отклонения гликемии от целевых значений до и после трансплантации (а и б соответственно).

На каждой панели рисунка отражаются колебания гипогликемического индекса (LBGI, нижняя часть каждой панели) и гипергликемического индекса (HBGI, верхняя часть каждой панели), которые рассчитывались по 1-часовым значениям кривой НМГ. Амплитуда колебаний гликемии в результате трансплантации уменьшилась, что объясняется функционированием пересаженных β-клеток. Среднее значение LBGI до лечения составило 6,72, а после трансплантации - 2,9. Среднее значение HBGI также снизилось с 5,53 до лечения до 1,73 после трансплантации.

Чем более выражено отклонение гликемии от целевых значений, тем больше возрастают индексы риска. Преимущество графика риска заключается в возможности сравнения риска гипер- и гипогликемии; вместе с тем вариабельность в пределах целевых значений игнорируется, что улучшает восприятие результатов, не искаженное допустимыми отклонениями. По сути, чем лучше гликемический контроль, тем меньше ширина графика риска. Так как LBGI, HBGI и их комбинация (BGRI) могут принимать значения от 0 до 100, то их можно интерпретировать как процент от максимально возможного риска.

Следует заметить, что при так называемом визуальной оценке НМГ любого типа наглядность является весьма убедительным для клинической практики показателем, но ее доказательность в общем не обоснована, так как результаты статистически не обрабатываются. Однако визуальный подход вполне укладывается в практику врача, который ориентируется на клинические проявления болезни у больного, то есть фактически на визуальные характеристики (например, на поражение кожи при псориазе).

Литература

Хотя мгновенная доступность информации об изменении гликемии в ходе НМГ в режиме реального времени потенциально расширяет возможности модификации сахароснижающей терапии, существуют и определенные барьеры, связанные с новой технологией контроля глюкозы (табл. 12.1).

Так, наиболее существенными недостатками НМГ является дороговизна приборов и сенсоров к ним, нехватка времени и финансирования для всестороннего диабетологического обучения, страх перед переизбытком информации и (относительно систем реального времени) опасение избыточного вмешательства больного в лечение. В табл. 12.1 даны предварительные рекомендации для разработки подходов, которые могут способствовать эффективному использованию систем НМГ в клинической практике.

Вычисление среднего значения гликемии по данным НМГ представляет собой традиционный подход к анализу гликемии. Однако в случае непрерывной гликемической кривой можно использовать еще и такой показатель, как ограничиваемая кривой площадь. Для того чтобы оценить преимущества каждого из этих вычислений, нами были рассчитаны корреляции между площадью под непрерывной гликемической кривой и средними значениями гликемии по данным НМГ. Закономерно, что между средними значениями гликемии, рассчитанными по данным НМГ, и площадью под непрерывной гликемической кривой имеется корреляция, близкая к 1 (рис. 12.1).

Следовательно, расчеты среднего значения гликемии из кривой НМГ и площади под кривой НМГ являются практически эквивалентными. Отсюда следует, что использование обоих методов анализа НМГ не повышает качество обработки данных НМГ, и поэтому достаточно пользоваться только одним из них.

Устройства для НМГ достаточно разнообразны, но ряд их фундаментальных свойств остается неизменным для всех типов. Например, ни один из сенсоров для НМГ не заменяет полностью традиционный СКГ. Необходимость в последнем остается, в частности, при несоответствии результатов НМГ ощущениям больного, для калибровки системы НМГ, перед вождением автотранспортного средства, перед физической нагрузкой, для диагностики гипогликемии и оценки эффективности ее купирования. Сравнительная характеристика НМГ и СКГ представлена в табл. 12.2.

Предполагается, что отличительными особенностями НМГ, которые могут улучшить качество лечения СД, являются:

Данные о сравнительной клинической эффективности НМГ и СКГ противоречивы, что указывает на необходимость более тщательного отбора больных для НМГ и показаний к применению НМГ либо поиска новых подходов к анализу данных НМГ, позволяющих сделать этот метод более полезным с практической точки зрения.

Стандартный 3-4-кратный СКГ в течение суток (перед завтраком, обедом, ужином и сном) представляет собой лишь редкие точки, по которым врач или больной должны судить о непрерывно меняющемся в течение суток уровне гликемии. Такой подход к исследованию гликемии основывается на предположении, что гликемия в точках самоконтроля является интегральным показателем уровня гликемии как до, так и после ее определения с помощью глюкометра. Использование метода НМГ позволяет уточнить связь между гликемией в СКГ и непрерывной кривой гликемии вокруг точки самоконтроля.

В связи с вышесказанным целью нашей работы, описанной в этом разделе, было исследование взаимосвязи гликемии в самоконтроле с данными НМГ. В исследование были включены 58 больных СД1 (20 мужчин, 38 женщин) в возрасте от 20 до 57 лет (средний возраст 39,42±15,04 лет), длительностью заболевания от 6 до 44 лет (в среднем 12,23±15,42 лет), получающих интенсифицированную инсулинотерапию.

На рис. 12.2 представлен пример типичной кривой суточного НМГ на фоне самоконтроля гликемии. Пример хорошо иллюстрирует преимущества НМГ по сравнению с СМК: отчетливо видны отрезки времени, в течение которых пациент находился в состоянии высокой гипергликемии, и большие размахи амплитуды колебаний гликемии, что данные СКГ не отражают.

Средние значения гликемии, полученные при СКГ, находились в прямой, умеренной и сильной корреляции со средними значениями гликемии, полученными при НМГ до еды (табл. 12.3). Следовательно, СКГ перед едой достаточно адекватно отражает уровень гликемии в целом перед очередным приемом пищи.

Рассмотрим теперь, как связан уровень гликемии в СМК до еды с показателями НМГ после еды. Когда больной получает интенсифицированную терапию, то он использует уровень гликемии перед приемом пищи в качестве одного из главных критериев подбора дозы ИКД. В связи с этим степень повышения гликемии после приема пищи может быть связана с уровнем гликемии, определяемой в точке СКГ перед приемом пищи. С другой стороны, как было показано выше, уровень гликемии, определяемый больным перед приемом пищи, достоверно коррелирует с предшествующим измерению уровнем гликемии. Однако неясно, какая из этих связей является более сильной. Ответ на этот вопрос позволил бы выяснить, что именно в большей степени отражает самоконтроль гликемии перед приемом пищи: эффективность базисной инсулинотерапии [то есть инсулином продленного действия (ИПД)] или эффективность болюсной инсулинотерапии, то есть лечения инсулином короткого действия (ИКД).

R₁₂ - корреляция между непрерывным мониторированием гликемии до еды и СКГ; R₂₃ - корреляция между непрерывным мониторированием гликемии после еды и СКГ

Кроме того, значения гликемии перед приемом пищи, определенные путем СКГ, находились в умеренной и сильной прямой корреляции с уровнем постпрандиальной гликемии. Таким образом, уровень гликемии, определяемый глюкометром до еды, достаточно сильно и в равной степени связан со средним уровнем гликемии как до еды, так и после. С практической точки зрения эти наблюдения отражают тот факт, что высокий уровень ПГ, определяемый глюкометром, обычно гарантирует и высокую ППГ, несмотря на введение ИКД. Это и понятно, так как сильных колебаний гликемии диабетолог или больной при СКГ пытаются избегать. Эти данные также показывают, что среднее значение, получаемое из НМГ, мало что добавляет к СКГ.

Полученные нами данные не совпадают с результатами Zavalkoff и соавт. [14]. В их исследовании показатели СКГ перед завтраком, ужином и сном коррелировали со средними значениями НМГ, полученными перед завтраком, ужином и сном, и не коррелировали со значениями НМГ после приема пищи. Следовательно, по данным указанных авторов, показатели СКГ перед приемом пищи отражают прежде всего эффективность лечения только ИПД, но не ИКД, вводимым перед приемом пищи.

В отличие от этого, в нашем исследовании выявлена корреляция между показателями СКГ перед приемом пищи и средними значениями НМГ после приема пищи, что может отражать эффективность лечения ИКД, вводимым перед приемом пищи. Полученное различие, вероятно, связано с тем, что в работе Zavalkoff и соавт. [14] не уделялось достаточно внимания качеству СКГ и характеру инсулинотерапии: одновременно анализировались данные у больных, получающих интенсифицированную и традиционную инсулинотерапию. Кроме того, исследование проводилось в амбулаторных условиях, где строгий самоконтроль поддерживать труднее, чем в стационаре. Можно предположить, что больные СД в работе Zavalkoff и соавт. не так тщательно рассчитывали дозу ИКД перед приемом пищи в зависимости от гликемии при СКГ, как в нашем исследовании. В результате ими не было получено корреляции между значениями самоконтроля перед приемом пищи и данными НМГ после еды. В отличие от этого, в нашем исследовании все больные находились на интенсифицированной инсулинотерапии и тщательно рассчитывали необходимую дозу ИКД по специальной формуле, в которую входила гликемия, определяемая по СКГ перед приемом пищи [9].

С учетом вышесказанного можно предположить, что корреляция между данными СКГ перед приемом пищи и гликемией после приема пищи, определяемой методом НМГ, может служить показателем точности расчета больным дозы ИКД. Однако этот метод для отдельного больного можно будет применять только с новым поколением приборов для НМГ, которые позволяют непрерывно его использовать в течение нескольких десятков дней, что является необходимым условием для получения статистически значимых результатов у отдельного больного.

Представленный в этом разделе подход к анализу данных НМГ по отношению к приему пищи, возможно, в будущем заменит самоконтроль гликемии. В частности, поскольку обнаружена сильная корреляция между единичным измерением гликемии до еды и средним значением гликемии до еды и после еды по данным НМГ, то можно использовать для расчета дозы инсулина именно среднее значение НМГ до еды. Но насколько это заменимо или даже лучше, чем СКГ, необходимо еще специально исследовать.

Введение в практику методики НМГ поставило задачу идентификации параметров, наиболее полно характеризующих полученную гликемическую кривую, в частности отражающих колебания гликемии. В связи с этим мы использовали расчет максимальной амплитуды А_max и максимальной скорости V_max изменения гликемии у больных СД1 и СД2, поставив задачей определить временные интервалы, оптимальные для оценки данных параметров и изучения влияния на них сахароснижающей терапии. Больные СД2 получали таблетированные сахароснижающие препараты, а СД1 - инсулин.

В последние годы отечественные производители стали активно выпускать сахароснижающие препараты - аналоги известных зарубежных брендов (так называемые генерики, или биосимиляры). Общепринятой процедурой при регистрации генериков является оценка биоэквивалентности, при этом клинические сравнительные исследования эффективности и безопасности оригинальных препаратов и генериков, тем более уже поступивших в широкую продажу, практически не проводятся.

В связи с этим мы провели проспективное сравнительное исследование двух препаратов сульфонилмочевины - оригинального препарата Диабетон МВ^♠ («Лаборатории Сервье», Франция) и препарата-генерика Глидиаб МВ^♠ («Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин», Россия). Оба препарата в качестве активного вещества содержат гликлазид. Одной из отличительных особенностей нашего подхода явилось использование в оценке контроля гликемии метода НМГ и анализ результатов непрерывного исследования гликемии методами Ковачева и соавт. [2-4, 8, 5, 9]. Кроме того, в работе также использован и новый метод оценки вариабельности гликемии по данным самоконтроля [6, 10, 7, 11].

В исследование вошли 20 больных СД2 (12 женщин и 8 мужчин), длительность СД2 менее 5 лет, возраст 54,3±7,0 лет (42- 68 лет); ИМТ <40 кг/м². Исходно 2 больных (10%) принимали гликлазид (Диабетон МВ^♠) 30 мг, 1 больной (5%) - гликлазид (Диабетон МВ^♠) 60 мг, остальные 17 больных (85%) находились на диетотерапии.

После окончания первого суточного НМГ методом простой рандомизации были сформированы две группы, в которых больные были сопоставимы по возрасту, ИМТ, длительности СД, уровню HbA1c, гликемии натощак и биохимическим параметрам. Больным одной группы был назначен гликлазид (Глидиаб МВ^♠), больным другой группы - гликлазид (Диабетон МВ^♠) в дозе 30 мг 1 раз в сутки перед завтраком. Гликлазид (Глидиаб МВ^♠) (рег. № ЛС-000002) производится фармацевтической фирмой ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин» (Россия) и является генериком оригинального препарата гликлазид (Диабетон МВ^♠) (рег. № ПNO11940/01, «Лаборатории Сервье», Франция). Коррекция дозы обоих препаратов проводилась на визитах 4-7 в зависимости от среднего уровня гликемии натощак за последние 3 дня перед титрацией (по дневнику СКГ). Целевое значение гликемии натощак 4,4-6,1 ммоль/л. При превышении целевых значений доза препарата увеличивалась на 30 мг. При значении ниже целевых доза могла быть уменьшена по усмотрению исследователя.

В течение периода наблюдения больные 4 раза посетили клинику для динамического наблюдения, оценки комплаентности к приему исследуемого препарата (по числу принятых таблеток), нежелательных явлений и сопутствующей терапии. Также во время визитов проводилась оценка гликемии по дневнику самоконтроля с последующей коррекцией дозы препарата при необходимости.