ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ (ПРИЧИНЫ, ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ)

К ВИЧ-ассоциированным заболеваниям почек относятся заболевания, обусловленные прямым или опосредованным действием ВИЧ:ВИЧ-ассоциированная нефропатия, ВИЧ-опосредованный иммуннокомплексный гломерулонефрит и тромботическая микроангиопатия.

Объединение их термином «ВИЧ-ассоциированная нефропатия» некорректно, поскольку это понятие описывает лишь один из возможных вариантов патологии почек при ВИЧ-инфекции.

Комментарий

ВИЧ-ассоциированная нефропатия(ВИЧ-АН)

Патогенез ВИЧ-АН интенсивно изучается, но три линии доказательств позволяют окончательно связать заболевание с вирусной инфекцией. Так,было установлено развитие ВИЧ-АН у инфицированных детей ВИЧ-инфицированных матерей; воспроизведено заболевание у ВИЧ-1 трансгенныхживотных и установлен факт обратного развития гистологических изменений в почках на фоне АРВТ у небольшого количества пациентов с подтвержденной биопсией ВИЧ-АН. В ряде исследований обнаружена репликация ВИЧ-1 непосредственно в подоцитах и канальцевыхэпителиоцитах. Накопленные данные позволяют с определенной достоверностью говорить о том, что ВИЧ-АН вызывается непосредственной экспрессией генома ВИЧ в почечной ткани, приводящей к повреждению эпителия клубочков и канальцев.Повреждение подоцитов с нарушением их дифференциации и потерей многих фенотипических маркеров является одним из ключевых этапов формирования ВИЧ-АН.

Ранее предполагалось, что внутривенное употребление психоактивных веществ, особенно героина, зафиксированное у 30-60% ВИЧ–позитивных пациентов, является фактором риска ВИЧ-АН. Однако, вероятнее всего, факт внутривенного применения наркотических средств тесно связан с другими причинами, такими как, например, HCV-инфекция и социоэкономический статус. Кроме того, в группе пациентов с ВИЧ-АН факторами передачи ВИЧ-инфекции были не только внутривенное употребление психотропных препаратов, но и гомосексуальные, бисексуальные и гетеросексуальные контакты. Это свидетельствует о том, инъекционный путь заражения сам по себе не является фактором риска развития ВИЧ-АН.

К факторам риска развития ВИЧ-АН относятся: принадлежность к негроидной расе, стадия СПИДа и высокая концентрация РНК ВИЧ (>100 000 копий/мл), принадлежность к мужскому полу, наличие заболеваний почек у ближайших родственников.

Классический вариант ВИЧ-АН характеризуется нарушением функции почек, быстрым прогрессированием заболевания до ТПНв течение 1–4 месяцев, протеинурией нефротического уровня с отсутствием отеков, несмотря на гипоальбуминемию,изменений в мочевом осадке и АГ. При УЗИ выявляют повышенную эхогенность паренхимы почек. У лиц с более низким иммунным статусом (уровень CD4+ <200 клеток/мм³) заболевание может манифестировать в более тяжелой форме. ВИЧ-АН обычно осложняет поздние стадии ВИЧ-инфекции, но, тем не менее, в литературе описаны и случаи манифестного проявления заболевания.

Гистологические изменения в биоптате почечнойткани представлены коллапсирующим фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) с отеком эндотелиальных клеток клубочка и коллапсом его петель, атрофией, уплощением эпителия канальцев с участками микрокистозной дилатации канальцев, диаметр которых превышает нормальный в три и более раз, с высоким содержанием белковоподобного материала, и тубулоинтерстициальным воспалением. При электронной микроскопии выявляют многочисленные эндотелиальные ретикулярные включения без депозитов иммунных комплексов. Коллапсирующий вариант ФСГС развивается в 80% случаев, а в остальных гломерулярные поражения представлены в основном незначительным гломерулосклерозом и мезангиопролиферативнымгломерулонефритом.

По результатам одного исследования был сделан вывод о том, что АВТ предупреждает развитие ВИЧ-АН, поскольку на ее фоне наблюдалось снижение заболеваемости ВИЧ-АН на 60%. Однако по результатам другого анализа, включавшего 61 случайВИЧ-АН, было установлено, что успешное подавление репликации вируса на фоне АВТ способствует увеличению продолжительности жизни, но не влияет на прогрессирование заболевания почек.

Иммуннокомплексныйгломерулонефрит(ИКГН)

ВИЧ-ассоциированные иммуноопосредованные гломерулонефриты (ГН) являются частой причиной ХБП у ВИЧ-инфицированных пациентов.Полагают, что персистенция вирусной инфекции обеспечивают непрерывную антигенную стимуляцию, образование АТ к белкам ВИЧ с формированием депозитов иммунных комплексов в почках. Иммуноглобулины (IgG, IgM, IgA) могут связывать циркулирующие антигены ВИЧ (p24, gp41 и gp120), в результате чего образуются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - IgA-антиген p24, p24-IgG и IgG-gp120. Такие ЦИК способны формироваться на всех стадиях ВИЧ-инфекции. ВИЧ-1 непосредственно инфицирует почечные клетки, и белки ВИЧ стимулируют местный клеточный иммунный ответ. Формирование ИК insituинициировано присутствием генома ВИЧ в почечной ткани, что было подтверждено полимеразной цепной реакцией. Экспрессия вирусных белков или патогенных провоспалительных факторов в тканях вызывает гибель клеток путем некроза, апоптоза или клеточной дисфункции, повышение синтеза матрицы, снижение деградации матрицы, высвобождение цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и факторов роста.Кроме того, также постулируются прямые цитопатические эффекты на клубочковые клетки вирусных белков с неопределенными механизмами. Тубулоинтерстициальное повреждение возникает в результате прямого цитопатогенного воздействия и выделения вторичных медиаторов в ответ на воспаление клубочков.

ИКГН характеризуется развитием гетерогенных гистологических вариантов (мембранопролиферативный, мезангиопролиферативный (IgA-нефропатия), диффузный пролиферативный мезангиокапиллярный (волчаночно-подобный) с преимущественно мезангиальными иммунными депозитами, иммунотактоидный). При ВИЧ-инфекции описаны формы МПГН, приобретающего черты быстропрогрессирующего с формированием типичных полулуний.

Клинические проявления и течение ВИЧ-ассоциированных ИКГН, как правило, не отличаются от таковых в общей популяции и характеризуются острым нефритическим и/или нефротическим синдромами в сочетании с дисморфнойэритроцитурией, нарушением функции почек, АГ.

IgA-нефропатия при ВИЧ-инфекции, как правило, протекает латентно с минимальными изменениями мочевого осадка в виде микрогематурии.В то же время описаны случаи IgA–нефропатии с массивной протеинурией, быстропрогрессирующим течением и экстракапиллярной пролиферацией. Взаимосвязь Ig-A нефропатии с ВИЧ была подтверждена наличиемв крови и почечной тканипациентов иммунных комплексов с антигенами ВИЧ.

При ВИЧ-инфекции описан вариант диффузного пролиферативного мезангиокапиллярного нефрита с преимущественно мезангиальными иммунными депозитами, морфологически сходного с волчаночным нефритом.В условиях отсутствия серологических маркѐров системной красной волчанки (СКВ) свечение при иммунофлюоресцентной микроскопии всех классов иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) и фрагментов системы комплемента (С3, С1q), так называемое «fullhouse», позволяет диагностировать особый вариант поражения почек при ВИЧ-инфекции - волчаночно-подобный нефрит.

Клиническими симптомами волчаночно-подобного нефрита являются нефротический синдром, микроскопическая гематурия и более медленное прогрессирование почечной недостаточности.

Иммунотактоидный ГН является гетерогенным в отношении поражения клубочков и патогенетических механизмов, некоторые из которых до сих пор не определены. Истинная роль ВИЧ-инфекции в развитии гломерулопатии данного типа также является неопределенной.

ВИЧ-ассоциированная тромботическая микроангиопатия

Развитие ВИЧ-ТМА также может быть опосредовано прямым воздействием вируса, косвенным влиянием секретируемых цитокинов или действием протеинов ВИЧ (Tat, gp120, р24) на эндотелиальные клетки.Роль фактора фон Виллебранда является неопределенной из-за недостатка данных об уровне протеаз при ВИЧ- ТМА, описанных в литературе.

ВИЧ-ТМА может развиваться как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания. Отличительными особенностями ВИЧ-ТМА являются различия в частоте тромбоцитопении у серопозитивных лиц (3%-5%) и у пациентов со СПИДом (30%–45%).ВИЧ-ТМА отличает неблагоприятный прогноз,особенно при полиорганном поражении, с развитием необратимой утраты почечной функции и летальным исходом. В то же время возможны ремиссии заболевания – спонтанные или после применения комбинированной терапии.

В развитии ТМА при ВИЧ-инфекции не исключается роль неопластических процессов, возбудителей оппортунистических заболеваний, при которых повреждение эндотелия и/или агрегацию тромбоцитов могут вызывать многочисленные причины. Например, было показано, что цитомегаловирус увеличивает прокоагулянтную активность эндотелиальных клеток.

В патогенез ТМА могут быть также вовлечены такие лекарственные препараты как валацикловир, флуконазол, клофазамин и наркотические средства. Тем не менее, связь между этими препаратами и ТМА скорее косвенная, чем непосредственная. Данный факт подтверждается отсутствием ТМА среди 700 ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих валацикловир.

У представителей европеоидной и монголоидной рас среди морфологически подтвержденных заболеваний почек превалируют ИКГН, в частности, IgА нефропатия (от 36% до 65,5%), которая редко встречается у афроамериканцев, как и в общей популяции, и реже диагностируется ФСГС.

В морфологической структуре гломерулярных заболеваний у жителей РФс ВИЧ-инфекцией преобладает ИКГН (диффузный, фокальный, мембрано- и мезангиопролиферативный) - 83,9%. ФСГС выявленв 13% случаев и был представлен верхушечным, перихилярным и неспецифическим вариантами. ВИЧ- ТМА была диагностирована только в одном наблюдении.

Частой причиной ХБП у ВИЧ-инфицированных пациентов являются вторичные поражения почек, обусловленные оппортунистическими инфекциями и вторичными заболеваниями в стадии СПИДа, ко-инфекцией вирусами гепатитов В и С, нефротоксическим действием лекарственных и психоактивных препаратов, токсическими и метаболическими последствиями АРВТ, с последующим развитием ГН или тубулоинтерстициального нефрита, гипертензивного нефрангиосклероза, атеросклеротической реноваскулярной болезни, диабетической гломерулопатии, AA-амилоидоза.

Комментарий

Возрастание доли вторичных поражений почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией обусловлено многочисленными причинами. Инфекции в сочетании с ВИЧ могут вызвать широкий спектр повреждения клубочков и тубулоинтерстициальной ткани,особенно в контексте иммунодефицита, обусловленного ВИЧ.

Так, распространение среди ВИЧ-инфицированных лиц ко-инфекции вирусами гепатитовВ (HBV) и С (HСV) представляет серьезную проблему, в частности, за счет широкого распространения и увеличения риска гломерулярного заболевания почек (мембранопролиферативного (криоглобулинемического и некриоглобулинемического, мембранозного, мезангопролиферативного ГН). В ассоциации свирусами гепатитов описаны и другие редкие варианты ГН.

Парвовирус B19 (PVB19) вызывает коллапсирующую гломерулопатию, не связанную с ВИЧ, идиопатический ФСГС и ИКГН.

Полиома BK вирус и хантавирус наиболее часто сопровождаются тубулоинтерстициальным повреждением, но иногда вирусы одновременно локализуется и в клубочках.

Неоплазии (в том числе саркома Капоши, лимфомы) иоппортунистические инфекции(генерализованный туберкулез, микоз, внелегочный криптококкоз, пневмоцистная инфекция, токсоплазмоз и др.) при ВИЧ-инфекциичасто сопровождаются развитием патологических процессов в почках.

Серьезным осложнением длительного внутривенного применения наркотических средств является героиновая нефропатия.Патогенезгероиновой нефропатии неизвестен, по всей видимости, обусловлен токсичным действием героина на эпителиальные клетки клубочков.Клиническими проявлениями заболевания являются нефритический синдром, АГ и быстрое прогрессирование заболевания. В отличие от ВИЧ-АН, при УЗИ почкинебольших размеров, протеинурия менее выражена, ТПН наступает позже (через 20–40мес в сравнении с 1-4 мес при ВИЧ- АН) и характеризуется другими патогистологическими изменениями в биоптате почки.

При лечении оппортунистических инфекций и вторичных заболеваний с применением потенциально нефротоксичных препаратов,одновременной терапии несколькими нефротоксичнымипрепаратами, у ВИЧ-инфицированных пациентов увеличивается риск почечного повреждения.

Комментарий

При лечении оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов широко используют лекарственные препараты (ЛП), многие из которых по своей природе являются нефротоксичными. К таким препаратам относятся: антибиотики (аминогликозиды, цефалоспорины, тетрациклин), противогрибковые (амфотерицин В), антивирусные препараты для лечения цитомегаловирусной (цидофовир, фоскарнет, ганцикловир) и герпетической (ацикловир) инфекций, пневмоцистной пневмонии (котримоксазол, пентамидин) и химиотерапия при онкологических заболеваниях.

Увеличивают риск нарушения функции почек, тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) препараты, назначаемые при лечении сопутствующих заболеваний: ингибиторы АПФ, БРА, вазодилататоры, массивная диуретическая терапия,НПВС (например, фенацетин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, комбинированные аналгетические препараты, содержащие аспирин).

Повреждения почек лекарственными препаратами обусловлены применением высоких доз ЛП при узком терапевтическом окне, одновременным назначением нескольких препаратов с нефротоксическим потенциалом на фоне сопутствующих заболеваний, что может привести к неконтролируемому взаимодействию и усилению нефротоксичности.

При назначении антиретровирусной терапии следуетконролировать маркеры почечного повреждения в связи с риском почечного повреждения.

Комментарий

АРВ препараты могут оказывать прямое токсическое воздействие на почки, чаще всего вызывая ОПП, канальцевые нарушения, интерстициальный нефрит, кристаллическую нефропатию, нефролитиаз. Непрямое действие АРВТ на почки осуществляется за счѐт механизмов лекарственного взаимодействия. Патология почек чаще развивается на фоне одновременной терапии несколькими препаратами и не всегда связана с действием одного и того же лекарственного средства. Риск лекарственно-обусловленной внутрипочечной обструкции канальцев кристаллами и нефролитиаза возрастает при одновременном применении индинавира и таких препаратов, как ацикловир, фамцикловир, сульфонамиды, триамтерен, аскорбиновая кислота, диуретики.

По результатам многофакторного анализа к развитию АГ предрасполагали прогрессирующее течение ВИЧ-инфекции и применение в схеме АРВТ комбинации препаратов лопинавир и ритонавир.

Несмотря на положительные эффекты АРВТ, долгосрочное их использование увеличивает риск развития хронических неспецифических метаболических осложнений, таких как инсулинорезистентность и СД, дислипидемия, АГ, которые, в свою очередь, являются фактором риска гипертензивного нефрангиосклероза, атеросклеротической реноваскулярной болезни, диабетической гломерулопатии.

Установлено, что ВИЧ-инфицированные пациенты имеют в 4 раза более высокий риск развития сахарного диабета (СД), в 3 раза АГ по сравнению с серонегативными лицами.

Учитывая, что повреждение почек при ВИЧ-инфекции обусловлено прямым или опосредованным действием ВИЧ, для лечения таких пациентов вполне обоснован выбор комплексной АРВТ, которую следует начинать немедленно при установления почечного повреждения вне зависимости от степени нарушения функции почек.

В последнее время формируется мнение о необходимости проведения АРВТ всем пациентам с впервые установленным диагнозом ВИЧ-инфекции.

ВИЧ-инфицированным пациентам с ХБП или ТПН следует назначать АРВТ и поощрять приверженность к лечению, поскольку проведение противовирусной терапии снижает летальность и в то же время недостаточно используется среди этих пациентов.

Комментарий

Фармакологический контроль ВИЧ-инфекции АРВТ увеличивает продолжительность жизни пациентов, но одновременносопровождается и ростом доли вторичных поражений почек под ее влиянием. Антиретровирусная терапия может оказывать прямое токсическое воздействие на почки, вызывая их острое повреждение, тубулоинтерстициальный нефрит, кристаллическую нефропатию, нефролитиаз и канальцевые нарушения. Непрямое действие АРВТ на почки осуществляется за счѐт механизмов лекарственного взаимодействия. Патология почек чаще развивается на фоне одновременной терапии несколькими препаратами и не всегда связана с действием одного и того же лекарственного средства.

К развитию ХБП и, соответственно, к ХПН, предрасполагают метаболические нарушения и АГ, обусловленные применением АРВ препаратов. Следовательно, мониторинг функции почек необходимо проводить у всех пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих АРВ препараты, контролировать уровень АД, глюкозы и липидов.

Особенно следует подчеркнуть, что эффект АРВТ при решении вопроса ее применения перевешивает потенциально возможную угрозу развития побочных нефротоксичных эффектов. Отказ от жизненно необходимой АРВТ никогда не является достаточно весомой причиной.

При назначении противовирусных препаратов или других лекарственных средств, требующих изменения дозировки при сниженной почечной функции, рекомендовано использование формулы расчета СКФ CKD-EPI либо формулы Кокрофта-Голта.

Пациенты с протеинурией низкой градации и/или при незначительном снижении СКФ должны получать АРВТ с тщательным контролем функции почек.

Перед назначением тенофовира следует оценить СКФ, повторить исследование через 1 месяц и контролировать каждые 4 месяца.

У ВИЧ-инфицированных пациентов со СКФ<60 мл/мин/1,73 м² следует избегать приема тенофовира и при возможности других потенциально нефротоксичных препаратов.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих тенофовир, с подтвержденным снижением СКФ более 25 % от исходного уровня или ниже 60 мл/мин/1,73м², следует избегать прием тенофовира и заменить его альтернативным антиретровирусным препаратом, особенно в случае доказанной дисфункции проксимальных канальцев.

Режимы дозирования АРВ препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов с ХБП в зависимости от показателей клиренса креатинина и массы тела представлены в табл. 5.

Комментарий

Для большинства АРВ препаратов, которые элиминируются почками, корректировка дозировки требуется при снижении СКФ < 60 мл/мин/1,73 м². При нарушении функции почек обычно применяют комбинированный способ модификации дозировок: увеличение интервала между приемами и уменьшение количества лекарственного средства.

Большинство АРВ препаратов, в том числе ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторы протеазы (ИП), метаболизируются в печени, выделяются с желчью и частично экскретируются почками (менее 5%), что не требует коррекции дозы у пациентов с нарушенной функцией почек. Учитывая метаболизм ННИОТ или ИП, нет необходимости вмодификации дозы и изменении времени приема этих препаратов у пациентов, получающих диализ.

Из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ)только абакавир и в меньшей степени зидовудинметаболизируются в печени до неактивных метаболитов. В результате почечная элиминация для абакавира составляет 1%, для зидовудина - от 15 до 20%. Другие представители нуклеозидных ингибиторов экскретируются почками в количестве от 30 до 70%. Кроме этого, скорость элиминации лекарственных препаратов зависит от прочности их связи с белками плазмы: чем прочнее связь, тем больше период полувыведения. Для НИОТ выявлена минимальная связь с белками (менее 4%) по сравнению с АРВ препаратами группы ННИОТ (например, для невирапина - 60%, делавирдина и эфавиренца - 98-99%).

Все эти факторы определяют необходимость коррекции дозы НИОТу пациентов с нарушением функции почек, кроме абакавира. В большом когортном нерандомизированном исследовании, включавшим 6843 ВИЧ-позитивных пациентов, увеличение воздействия тенофовира, индинавира и атазанавира было связано с более высокой частотой развития ХБП.

Несмотря на то, что тенофовир в целом безопасен при сохранной функции почек, необходим мониторинг почечной функции у пациентов, получающих этот препарат. Особенно это следует принимать во внимание при наличии сопутствующегоСД или АГ, одновременном применении других лекарственных препаратов, экскретируемых почками (адефовир, ацикловир, ганцикловир или цидофовир), снижении СКФ при применении схем АРВТ с ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром.

Коррекция дозы тенофовира требуется пациентам со СКФ <60 мл/мин/1,73м². При невозможности назначения других АРВ препаратов следует сократить дозутенофовираи строгомониторировать нефротоксический эффект тенофовира, первым проявлением которого являются персистирующиегипофосфатемия и глюкозурия у пациента без СД.

Тенофовир-ассоциированное заболевание почек (синдром Фанкони) характеризуется генерализованной дисфункцией проксимальных канальцев, развитием проксимального канальцевого ацидоза с бикарбонатурией, почечной глюкозурии, фосфатурии и гипофосфатемии, аминоацидурии, протеинурии тубулярного типа (легкие цепи иммуноглобулинов, низкомолекулярные белки — β2 микроглобулин). Кроме того, наблюдаются потеря электролитов сыворотки, повышение клиренса мочевой кислоты со снижением ее содержания в сыворотке. Клинически эти нарушения проявляются мышечной слабостью, болями в костях, полиурией, гипостенурией.

Поскольку у препаратов класса НИОТ небольшой молекулярный вес, непрочная связь с белками плазмы, они могут быть легко удалены с помощью диализа. С учетом этого, в дни гемодиализа НИОТ следует принимать после диализной терапии (дополнительные дозирования в дополнение к потенциальной потере во время диализа, как правило, не требуется). В настоящее время нет достаточных данных по коррекции доз большинства АРВ препаратов при применении перитонеального диализа у ВИЧ-инфицированных пациентов. Известно, что при проведении этого метода ЗПТ не рекомендовано назначение тенофовира.

Модификация дозы ингибитора интегразы, ралтегравира и ингибитора слияния – энфувиртида не требуется. С осторожностью следует принимать маравирок (ингибитор слияния) у пациентов со CКФ < 50 мл/мин/1,73 м².

Использование комбинированных АП с фиксированным содержанием активных веществ значительно облегчает соблюдение схемы лечения. Поскольку при ХБП требуется коррекция многих препаратов, фиксированные комбинации доз, в связи с различной скоростью элиминации почками отдельных их компонентов, не должны применяться при ведении пациентов со значительным снижением СКФ.

Комбивир (зидовудин/ламивудин), эпзиком (ламивудин/абакавир), тризивир (зидовудин/ламивудин/абакавир), атриплу (тенофовир/ эмтрицитабин/эфавиренз) не следует назначать при клиренсе креатинина<50 мл/мин/1,73 м², труваду (тенофовир/эмтрицитабин) - при СКФ <30 мл/мин/1,73 м² и пациентам, получающим диализ.

Назначение АРВТ при ВИЧ-АН необходимо как с лечебной, так и с превентивной целью. Это имеет принципиальное значение, так как при отсутствии лечения функция почек прогрессивно снижается, и в течение нескольких недель или месяцев развивается ТПН. Принимая во внимание результаты многочисленных публикаций и роль вируса в патогенезе заболевания, АРВТ рекомендована в качестве первой линии терапии у пациентов с ВИЧ-АН.

Отсутствие рандомизированных исследований не позволяет судить об эффективностиАРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с ИКГН, хотя для уменьшения количества вирусных АГ и, соответственно, формирующихся иммунных комплексов, ее применение является оправданным.

В комбинации с основными методами лечения ВИЧ-ассоциированной ТМА рекомендуют использование АРВТ, эффективность которой может быть обусловлена уменьшением повреждающего действия вируса на эндотелий сосудов.

Рекомендуется использовать иАПФ/БРА у пациентов с предполагаемыми или подтвержденными ВИЧ-АН, ИКГН или при клинически значимой альбуминурии (> 30 мг/сутки у пациентов с СД; > 300 мг/сутки у пациентов без диабета).

Мы предлагаем рассмотреть возможность назначения кортикостероидов в качестве дополнения к АРВТ иАПФ или БРА у пациентов с подтвержденной биопсией ВИЧ-АН.

Комментарий

До настоящего времени рандомизированные контролируемые исследования по лечению ХБП, обусловленной ВИЧ, не проводились. Эффективность АРВТ, кортикостероидов, ингибиторов РААС многими исследователями оценивалась по результатам ретроспективного анализа.До настоящего времени нет единого мнения о применении гормональной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением почек.

Было показано, что на фоне АРВТ риск ВИЧ-АН снижается на 60% и, кроме того, нефропатия не формируется у пациентов, получающих АРВТ до развития стадии СПИДа. При изучении эффекта комбинированной терапии АРВТ с преднизолоном у пациентов с морфологически подтвержденной ВИЧ-АН было установлено, что среднее время до развития ТПН было значительно больше в группе, получавшей комбинированную терапию (13 мес), по сравнению с группой, получавшей монотерапию АРВТ (6 мес). Применение АРВТ не только способствует регрессу почечной недостаточности, но и предупреждает ее при раннем назначении терапии. Увеличение СКФ при подавлении ВИЧ с помощью АРВТ перекрывает негативные эффекты отдельных препаратов.

Перед принятием решения о гормональной терапии следует исключить неконтролируемую ВИЧ-инфекцию (РНК ВИЧ>4000 копий/мл и СD4+лимфоциты <200 клеток/мкл) и назначить АРВТ. Существует мнение, что назначение преднизолона, иАПФ, БРА показано только в том случае, если прием АРВТ не приводит к улучшению почечной функции.

Вопрос о применении гормональной терапии при ИКГН остается спорным и обсуждается после морфологического исследования почечного биоптата. При контролируемой АРВТ ВИЧ-инфекции на ранних стадиях заболеванияпри быстром прогрессировании почечной недостаточностиобоснованкороткий курс лечения глюкокортикоидами, при котором воздействие на уровень РНК ВИЧ минимальное. У большинства пациентов отмечается улучшение почечной функции и снижение протеинурии, однако в некоторых случаях после их отмены возникает рецидив заболевания, для купирования которого требуется возобновление терапии. Длительное применение глюкокортикоидов не рекомендуется из-за возможных осложнений, в частности, повышения риска инфекций, асептического некроза головки бедренной кости. Кроме того, не исключается комплексное использование иАПФ в сочетании с кортикостероидами и АРВТ при лечении ИКГН у ВИЧ-инфицированных пациентов, однако отсутствие рандомизированных исследований не позволяет судить об ее эффективности.

Биопсия почек притенофовир-ассоциированном повреждении почек может выявить неспецифические симптомы острого некроза канальцев и в некоторых случаях специфические гигантские митохондрии в эпителиальных клетках проксимальных канальцев. Целесообразность биопсии почки в оценке потенциальной нефротоксичноститенофовираклинически не установлена, но может быть предметом клинических исследований.

Терапия, направленная на замедление темпов прогрессирования ХБП (ренопротекция) и предупреждение развития сердечно-сосудистой патологии (кардиопротекция),изложена в соответствующих национальных рекомендациях. Следует отметить некоторые особенности при ее проведении у ВИЧ-инфицированных пациентов с ХБП.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с ХБП приоптимальной или незначительно повышенной альбуминурии рекомендуемоецелевое АД<140/90 мм рт. ст.; при А 2-3 - <130/80 мм рт.ст.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с признаками нефропатии уровень АД не должен превышать 125/75 мм рт. ст. С целью замедления прогрессирования патологии почек, независимо от величины АД, используются иАПФ и БРА. Блокаторы кальциевых каналов следует исключить у пациентов, получающих ингибиторы протеаз.

В группе ВИЧ-инфицированных пациентов с додиализнойХБП (высокого кардиоваскулярного риска - 10-летний риск более 7,5%) рекомендуется контроль уровня гликемии (при инсулинорезистентности и СД), лечение статинами для предотвращения сердечно-сосудистыхзаболеваний и осложнений.

Следует рассмотреть возможность назначения аспирина (75-100 мг/сутки) для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у ВИЧ-инфицированных пациентов с ХБП. Однако важно оценить преимущества назначения аспирина и риск развития кровотечения.

Комментарий

Нарушения липидного баланса у ВИЧ-инфицированных, как получающих, так ине получающих АРВТ, представляют собой важную проблему. В исследованиях, проведенных до появления АРВ препаратов, было показано, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией происходит повышение уровня ТГ, снижение уровней холестерина ЛПНП и ЛПВП. Повышение уровня ТГ и снижение уровня холестерина ЛПВП увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно результатам исследований, у ВИЧ-инфицированных риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 1,5–2 раза выше, чем у не инфицированных ВИЧ. Особенно следует подчеркнуть 6-кратное увеличение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходову ВИЧ-инфицированных пациентов с ХБП.

Применение статинов и аспирина снижает риск сердечно-сосудистой смертности у лиц с ХБП. Однакона сегодняшний день нет исследований по оценке эффективности статинов у ВИЧ-инфицированных лиц с ХБП.

При применении гиполипидемических препаратовнеобходимо учитывать их взаимодействия с АРВТ для предупреждения лекарственного поражения почек. Ингибиторы протеазы инактивируют цитохром-Р450-зависимые оксидазы, отвечающие за метаболизм статинов (ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А).

Наиболее сильно изменяются уровни ловастатина и симвастатина; аторвастатин метаболизируется этим ферментом лишь частично; флувастатин метаболизируется в основном изоферментом 2C9 системы цитохрома P450; правастатин и розувастатин не метаболизируются данным путем. Подавление активности изофермента 3A4 системы цитохрома P450 приводит к существенному повышению риска развития токсических эффектов при одновременном применении с ИП, но не с ННИОТ.

По данным ряда исследований, более безопасно сочетание ИП с аторвастатином,правастатином, розувастатином. Однако было выявлено увеличение концентрации аторвастатина в 5,9 раз на фоне приема лопинавира-ритонавираи в 9,4 раз - типранавира-ритонавира. При комбинации дарунавира-ритонавира с правастатином, отмечалось увеличение уровня последнего на 81%, вследствие чего рекомендовано проводить коррекцию доз статинов при сочетании их с ИП, усиленных ритонавиром.

Повышение концентрации статинов увеличивает риск развитиярабдомиолиза (при сочетании с ННИОТ и ИП), ОПП (в частности, при использовании ловастатина и симвастатинаодновременно с ИП).При наблюдении за пациентами, получающими статины на фоне АРВТ,необходимо обращать внимание на такие клинические симптомы, как боль, слабость в мышцах и контролировать уровень креатинкиназы.

Ингибиторы протеазы могут остро и обратимо подавлять инсулинозависимый транспорт глюкозы, что приводит к инсулинорезистентности и снижает толерантность к глюкозе. Подобные метаболические нарушения, в свою очередь, способствуют развитию ХБП (например, диабетической нефропатии, атеросклеротическому поражению сосудов почек). Резистентность к инсулину выявляют у30–90% пациентов, принимающих ингибиторы протеазы; в 1–11% случаевразвивается явный СД, в среднем примерно у 7% пациентов за 5 лет.

Согласно результатам анализа данных, собранных в рамках многоцентрового когортного исследования СПИДа (MACS), заболеваемость СД составила 4,7/100 пациенто-лет для пациентов, принимающих АРВТ, и была в 4,1 разавыше, чем у пациентов контрольной группы, не получающих АРВТ.

При необходимости диализа рекомендовано создание постоянного сосудистого доступа, идеально - артериовенозной фистулы или перитонеального катетера, до ожидаемого начала ЗПТ, для того чтобы избежать использования центрального венозного катетера, связанного с большей частотой осложнений.

При необходимости следует избегать установки центрального венозного катетера как через периферические вены, так и через подключичную вену у пациентов с ВИЧ, которые, как ожидается, будут нуждаться в проведении диализа, так как эти катетеры могут повредить венозную стенку и ограничить варианты формирования постоянного сосудистого доступа для гемодиализа.

Мы рекомендуем, чтобы специалисты, наблюдающие ВИЧ-инфицированных пациентов, рассмотрели возможность трансплантации почкиу пациентов с ВИЧ и ТПН, с учетом анамнеза оппортунистичесих инфекций, сопутствующих заболеваний, текущего иммунного статуса, и вирологического контроля ВИЧ при помощи АРВТ.

Критерии отбора кандидатов на трансплантацию почки включают вирусную нагрузку <50 копий/мл, количество лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 в течение 16 недель перед трансплантацией и постоянный прием одной и той же схемы АРВТ.

У ВИЧ-инфицированных пациентов после трансплантации почки рекомендуется изменение дозы и мониторинг в крови концентрации иммуносупрессивных препаратов для учета фармакологического взаимодействия с АРВ препаратами. Если это возможно, следует выбирать для АРВТ препараты, которые минимально взаимодействуют с иммуносупрессивными препаратами.

Комментарий

Различий в выживаемости между ВИЧ-отрицательными пациентамии ВИЧ-инфицированными пациентами с ТПН, получающих ЗПТдиализом не отмечено. При выборе вида диализа необходимо учитывать анамнез пациента, сопутствующие заболевания, а также возможность формирования оптимального сосудистого доступа. В частности, у пациентов, употребляющих внутривенно психотропные и наркотические средства, установка центрального венозного катетера и формирование артериовенозной фистулы имеют ограничения из-за развивающейся несостоятельности вен.

В связи с разработкой новых методов иммуносупрессии в ряде стран проводится трансплантация почки (ТП), которая ранее являлась абсолютным противопоказанием при ВИЧ-инфекции.Выживаемость ВИЧ-инфицированных реципиентов с ТП и почечного трансплантата сопоставима с таковой у ВИЧ-отрицательных пациентов.

Несмотря на улучшение выживаемости ВИЧ-инфицированных реципиентов ТП, наблюдается существенно более высокая частота эпизодов острого отторжения трансплантата (31%-48%) по сравнению с ВИЧ-отрицательными реципиентами ТП (12%-24%), несмотря на очень сильную индукционную терапию тимоглобулином. Увеличение частоты острого отторжения трансплантата может быть обусловлено ВИЧ-ассоциированной иммунной активацией, резистентностью ВИЧ, ко-инфекцией HCV, сложным фармакокинетическим взаимодействием между противовирусными и иммуносупрессивными препаратами.

Полагают, что при взаимодействии лекарственных препаратов возможно усиление или подавление активности цитохром-Р450-зависимых оксидаз, или транспортных механизмов почечных канальцев. Конкуренция между препаратами за одну и ту же транспортную систему может усугублять проблему накопления и способствовать апоптозу или некрозу клеток. Клинически значимые взаимодействия при проведении иммуносупрессивной терапии наблюдают при назначении ИП (усиление терапевтического эффекта), эфавиренза из группы ННИОТ(ослабление терапевтического эффекта). Скорость острого отторжения трансплантата у ВИЧ-инфицированных выше, чем у ВИЧ-негативных реципиентов, и эти ранние отказы могут негативно повлиять на долгосрочную функцию трансплантата.