Клинические рекомендации
Диагностика и лечение типичного гемолитико-уремического синдрома
Разработчик: Научное общество нефрологов России, Ассоциация нефрологов России
«Утверждено»
18 декабря 2014 г.
2014 г. Москва
Рабочая группа:
Козловская Н.Л. - профессор кафедры нефрологии и гемодиализа ИПО, в.н.с. отдела нефрологии НИЦ Первого МГМУ им.И.М.Сеченова, д.м.н., профессор
Эмирова Х.М. - доцент кафедры педиатрии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, к.м.н.
Панкратенко Т.Е. - Московский областной научно-исследовательский и клинический институт им. М.Ф. Владимирского, отделение детского диализа и гемокоррекции хирургического отдела трансплантологии и диализа, к.м.н
Зверев Д.В. – руководитель Московского детского центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа (искусственная почка), доцент кафедры детских болезней МГМСУ, главный внештатный специалист по детскому гемодиализу Комитета здравоохранения Москвы, к.м.н.
Музуров А.Л. – детский центр гравитационной хирургии крови и гемодиализа (искусственная почка), Детская городская клиническая больница св. Владимира, к.м.н.
Генералова Г.А. - детский центр гравитационной хирургии крови и гемодиализа Детской городской клинической больницы святого Владимира, главный детский нефролог г.Москвы, к.м.н.
Абасеева Т.Ю. - руководитель отдела детского диализа и гемокоррекции, Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимировского, к.м.н.
Сокращения:
АГ – артериальная гипертония
аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром
ГД – гемодиализ
ГУС – гемолитико-уремический синдром
тГУС – типичный гемолитико-уремический синдром
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ЗПТ – заместительная почечная терапия
ИСЗП – инфузии свежезамороженной плазмы
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия
МАК – мембраноатакующий комплекс
НМГ – низкомолекулярные гепарины
НФГ – нефракционированный гепарин
ОПН – острая почечная недостаточность
ОПП – острое почечное повреждение
ПВВГДФ – продленная веновенозная гемодиафильтрация
ПД – перитонеальный диализ
ПО – плазмообмен
ПЦР – полимеразная цепная реакция
рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации
СЗП – свежезамороженная плазма
ТМА – тромботическая микроангиопатия
ТПН – терминальная почечная недостаточность
ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ЦНС – центральная нервная система
МЕТОДОЛОГИЯ
Методика оценки силы рекомендаций и уровня их предсказательности, использованная при составлении данных клинических рекомендаций *
По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем
По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем порядке: уровень 1 (эксперты рекомендуют); уровень 2 (эксперты предлагают); «недифференцированный уровень» (табл. 1). Сила предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. 2).
Уровень |
Оценка рекомендаций |
||
Со стороны пациентов |
Со стороны врача |
Дальнейшее направление использования |
|
Уровень 1 «Эксперты рекомендуют» |
Подавляющее большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь |
Подавляющему большинству своих пациентов врач будет рекомендовать следовать именно этим путем |
Рекомендация может быть принята в качестве стандарта действия медицинского персонала в большинстве клинических ситуаций |
Уровень 2 «Эксперты полагают» |
Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергла бы этот путь |
Для разных пациентов следует подбирать различные варианты рекомендаций, подходящие именно им. Каждому пациенту необходима помощь в выборе и принятии решения, которое будет соответствовать ценностям и предпочтениям данного пациента |
Рекомендации, вероятно, потребуют обсуждения с участием всех заинтересованны х сторон до принятия их в качестве клинического стандарта |
«Недифференцированный уровень» “Not Graded”- NG |
Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекомендации укладывается здравый смысл исследователя-эксперта или тогда, когда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы доказательств, используемых в клинической практике. |
Уровень | Характеристика уровня предсказательности | Значение/описание |
---|---|---|
А |
Высокий |
Эксперты абсолютно уверены в том, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект почти полностью совпадет с ожидаемым. |
В |
Умеренный |
Эксперты ожидают, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект скорее всего будет близок к ожидаемому, однако не исключается возможность того, что он будет существенно отличаться от него. |
С |
Низкий |
Предсказываемый эффект может существенно отличаться от реального. |
Д |
Очень низкий |
Предсказание эффекта крайне ненадежно и очень часто будет отличаться от реального. |
Методы, используемые для формулировки рекомендаций: Консенсус экспертов.
Типичный ГУС представляет собой редкое, тяжелое заболевание, контролируемые проспективные исследования по оценке эффективности методов его лечения не проводились. Это затрудняет оценку уровня и силы предсказательности, в связи с чем в настоящих Рекомендациях отсутствуют их обозначения. В основном рекомендации по терапии типичного ГУС основаны на мнении экспертов.
1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
1.1. Определение
Типичный гемолитико-уремический синдром (тГУС) – это острое заболевание, при котором на фоне инфекционно-обусловленной диареи в продромальном периоде развивается неиммунная микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения и острая почечная недостаточность (ОПН)
Комментарий
Типичный ГУС является классическим заболеванием из группы тромботических микроангиопатий (ТМА). В настоящее время ТМА рассматривают как клиникоморфологический синдром, характеризующий поражение сосудов микроциркуляторного русла.
Гистологически ТМА – это особый тип повреждения сосудов, представленный отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей.
Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией, развивающейся вследствие потребления тромбоцитов в процессах распространенного тромбообразования, микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (механический гемолиз), лихорадкой и поражением различных органов, главным образом, почек и ЦНС. В случае тГУС развитие ТМА связано с повреждением эндотелия капилляров шигатоксином, который вырабатывают некоторые штаммы E.coli и Sh. disenteriae, в связи с чем в современной номенклатуре тГУС обозначается как STEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирующая Esherihia Coli)
1.2. Эпидемиология типичного ГУС
-
тГУС составляет 90% случаев ГУС у детей и является самой частой причиной ОПН в детском возрасте. Чаще тГУС встречается у детей 6 мес - 5 лет, хотя заболеваемость тГУС может отмечаться в любом возрасте.
-
Заболеваемость в мире составляет 0,2 – 8:100 000 населения (около 6:100 000 среди детей до 6 лет).
-
В зависимости от региона заболеваемость тГУС значительно варьирует (в зависимости от числа сельского населения, особенностей водоснабжения и т.д.), достигая в эндемичных районах (Аргентине и Уругвае) значений 10,5:100000/год. В других областях частота встречаемости ГУС (на 100000/год) составляет: в Калифорнии 0,67; в Германии 0,7; в Австрии 0,4. Для тГУС чаще характерны эпидемические подъемы заболеваемости, но могут быть и спорадические случаи. В России вспышки ГУС регистрировались в Московском, Поволжском регионах, Омске, Иваново.
2. КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭТИОЛОГИЯ
Типичный ГУС принадлежит к группе первичных ТМА.
Тромботические микроангиопатии классифицируют на первичные и вторичные. Первичные ТМА включают в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), типичный ГУС и атипичный ГУС (аГУС), этиология и патогенез которых установлены.
Наряду с первичными, существуют многочисленные вторичные ТМА, развитие которых связано с различными заболеваниями или состояниями. К ним относятся:
-
Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, антифосфолипидный синдром (АФС)
Злокачественные опухоли -
Другие заболевания: злокачественная артериальная гипертензия, гломерулопатии
-
Лекарственная терапия: хинин, интерферон, ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин, такролимус), ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус), противоопухолевые препараты (цисплатин, гемцитабин, митомицин, ингибиторы VEGFи тирозинкиназы – бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб), оральные контрацептивы, валациклавир
Трансплантация солидных органов и костного мозга
Этиологически тГУС связан с кишечной инфекцией шига-токсинпродуцирующими штаммами энтерогеморрагической E.coli (STEC-EHEC) или S. disenteriae. Острая кишечная инфекция, вызванная этими штаммами бактерий, осложняется ГУС в 10-15% случаев (до 36% в случаях, когда применялись антибиотики). Заболеваемость ГУС в результате STECинфекции зависит от патогенности бактерий и для серотипа O157:H7 составляет 3-7% в случае спорадической заболеваемости и порядка 20% при эпидемической форме. Имеются различия в возрастном аспекте заболеваемости типичным ГУС. По данным проспективного исследования в США, при заражении STEC-инфекцией у детей до 5 лет ГУС развился в 12,9% случаев, 5 - 9,9 лет в 6,8% и у детей старше 10 лет - в 8% случаев.
Во время вспышки в Германии в 2011 г, обусловленной штаммом ЕНЕС О104:H4 с уникальными энтероаггрегативными свойствами, риск ГУС составил 25%. Из почти 1000 заболевших лишь 12% были детьми.
Энтероколит в продромальном периоде тГУС может быть вызван различными штаммами ЕНЕС: чаще всего (45-80%) серотипом O157:H7, отличающимся от других штаммов неспособностью ферментировать сорбитол, а О26:H11/H−, O157:H−, O145:H28/H−, O103:H2/H− и O111:H8/H− .
Основным резервуаром для STEC-инфекции является крупный рогатый скот. Наиболее часто заражение происходит при употреблении зараженной воды из колодцев и водоемов, непастеризованного молока, сыра, фруктов, овощей и недостаточно термически обработанной говядины. Известно, что E.coli O157:H7 высокопатогенна и для заражения человека требуется менее 1000 микроорганизмов, но диарея при этом развивается лишь у 10% детей, подвергшихся ее воздействию. Основным фактором патогенности является шига-подобный токсином (Stx), который продуцирует также Shigella dysenteriae 1 типа. Выделяют два семейства Stx - Stx1 и Stx2. Показано, что E. сoli, выделенная от больных ГУС, продуцирует либо оба токсина (Stx1 и Stx2), либо только Stx2. Гены Stx спонтанно реплицируются на очень низком уровне. Воздействие стимулирующих факторов - перекиси водорода, выделяемой нейтрофилами, антибиотиков – усиливают продукцию Stx. При выделении Stx происходит лизис бактериальной клетки. Показано, что в течение болезни штаммы Е.coli могут потерять способность к выделению Stx, что приводит к ложноотрицательным результатам при поздней диагностике инфекции.
3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПИЧНОГО ГУС
В основе патогенеза ГУС лежит повреждение эндотелия из-за воздействия Stx. После заражения патогенные E.coli связываются с ворсинками терминального отдела подвздошной кишки и эпителием Пейеровых бляшек, затем происходит колонизация толстой кишки. Бактерии адгезируют к эпителиальным клеткам посредством мембранного белка интимина. По мере постепенного повреждения кишечных ворсинок, развивается сначала диарея калового характера, позже гемоколит.
В кровотоке свободный Stx не обнаруживается. Его транспортерами служат полиморфноядерные нейтрофилы, моноциты, эритроциты, тромбоциты, а также тромбоцитарно-моноцитарные и тромбоцитарнонейтрофильные комплексы. Количество связанного Stx коррелирует с выраженностью почечного повреждения. На клеточном уровне Stx связывается с гликосфинголипидным рецептором – глоботриазилцерамидом (Gb3), который локализован на клетках гломерулярного эндотелия, мезангиальных клетках, подоцитах, клетках канальцевого эпителия, также он представлен и в других органах, особенно в большом количестве в нейронах и глиальных клетках головного мозга. После этого активная часть Stх, внедряясь в клетку, блокирует синтез белков, вызывая апоптоз клеток. Ранее предполагалось, что снижение экспрессии Gb3 с возрастом объясняет заболеваемость ГУС преимущественно в раннем детстве.
U.Chaisri et al. (2001) обнаружил при окрашивании Stx1 и Stx2 в почках взрослых и детей, погибших от STEC -ГУС, что у детей Stx связывается с клетками клубочков и канальцев, а у взрослых локализуется только в проксимальных и дистальных канальцах. Z. Ergonulё et al. (2003) позже продемонстрировал идентично сть экспрессии Gb3 и связывание Stx1 у взрослых и детей в клубочках и канальцах. Генетические различия состава жирных кислот в строении Gb3 могут служить предпосылкой различной восприимчивости индивидуумов к действию Stx.
В культуре клеток эндотелий микроциркуляторного русла более подвержен воздействию Stx в сравнении с более крупными сосудами. Эти данные соотносятся с тем, что число Gb3 рецепторов в 50 раз выше на эндотелиальных клетках микроциркуляторного русла по сравнению с пупочными венами. В гломерулярных сосудах, кроме того, экспрессия Gb3 и воздействие Stx возрастает в результате воздействия фактора некроза опухолей альфа (ФНОα) и других провоспалительных цитокинов, которые способен увеличить плотность рецепторов на поверхности клетки.
Еще одним патогенным фактором STEC является липополисахарид клеточной стенки бактерии (О157LPS), связанный в кровотоке с тромбоцитами, моноцитами и нейтрофилами. Связывание O157LPS с тромбоцитами приводит к активации и агрегации последних, а Stx присоединяется к активированным тромбоцитам и моноцитам.
Инфекционный энтероколит, предшествующий тГУС, может быть вызван также Shigella dysenteriae 1 типа (SD1), т ак как Stx E.coli идентичен Stx SD1. Но, в отличие от STEC, сама бактерия SD1 обладает энтероинвазивными свойствами , что может привести к бактериемии и септическому шоку. ГУС развивается в 13% случаев шигеллеза, вызванного SD1, встречается в основном в странах Африки и Азии у детей до 5 лет, характеризуется тяжелым течением и в 36% случаев заканчивается летальным исход ом. В литературе встречаются единичные сообщения о других этиологических факторах ГУС, например, Clostridium difficile.
Серотип E.coli O104:H4, продуцирующей Stx, вызвавший вспышку тГУС в Германии в 2011 г, в дополнение к продукции Stx E.coli O104:H4 обладает энтероаггрегативными свойствами , что может привести к более длительной колонизации кишечника и выделению токсина в сосудистое русло. Исключительная вирулентность штамма O104:H4 подтверждается неблагоприятными исходами вспышки в Германии в 2011 году по сравнению со всеми ранее описанными вспышками инфекции E.coli O157:H7 и других энтерогеморрагических штаммов.
ТМА сосудов почек обуславливает развитие симптомокомплекса ОПН. Поражение ЦНС может быть связано не только с повреждением эндотелия под действие м Stx, но и с индукцией апоптоза нервных клеток массивным выбросом провоспалительных цитокинов при тяжелом течении Д+ГУС. Возможен смешанный механизм повреждения – токсический и воспалительный, приводяще й в большинстве случаев к обратимому повреждению и нарушению функции нейронов. Высказано предположени е об иммунном IgG-опосредованном механизме повреждений нервной системы при STEC-ГУС. В 75% случаях поражение ЦНС сопровождается отеком мозга, развивающ имся на фоне общего отечного синдрома, артериальной гипертензии, в ряде случаев - гипонатриемии.
Поражение стенки кишечника при гемоколите может быть обусловлено не только непосредственным воздействием патогенного микроорганизма, но и ТМА в стенке кишечника вплоть до развития язвенного поражения и перфорации толстой кишки.
В дальнейшем течение и прогноз тГУС определяется выраженностью повреждений пораженных органов. Было продемонстрировано более легкое течение ГУС, протекающее с неолигурической ОПН.
4. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
-
К факторам риска развития ГУС при STEC-инфекции относят возраст от 6 месяцев до 5 лет, женский пол, гемоколит, лихорадку, рвоту, лейкоцитоз, использование антибиотиков и антикинетиков в продромальный период . Адекватная парентеральная регидратация не предотвращает развитие ГУС, способствует более благоприятному течению болезни. (J.A.Ake et al. (2005)).
-
В течение тГУС выделяют продромальную фазу и период развернутой клинической картины. Продрома характеризуется диареей у 90-95% пациентов, рвотой – у 30-60%, абдоминальным синдромом. Через 1-2 дня в 70% случаев развивается гемоколит. Согласно данным R.C. Rahman et al. (2012), у пациентов с гемоколитом в продроме ГУС отмечается большая продолжительность анурии и частое развитие неврологической симптоматики, более высокий уровень летальности.
-
тГУС манифестирует через 2 -14 дней (в среднем на 6 -й день) от начала диареи. Характерно ухудшение общего состояния ребенка, нарастание вялости, возникновение бледности и иктеричности кожи, пастозности век и голеней . Возможен геморрагический синдром, проявляющийся петехиальной сыпью, экхимозами, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями.
-
Для типичного ГУС хар актерно быстрое развитие олигурии или анурии, возможно изменение цвета мочи за счет гематурии и/или гемоглобинурии. Олигоанурическая ОПН, требующая проведения ЗПТ, развивается примерно у 50 -60% пациентов. Как правило, на фоне энтеральных потерь анурия диагностируется поздно. При отсутствии адекватного контроля регидратации возникает гипергидратация: периферические отеки, артериальная гипертензия, возможен отек легких с одышкой, хрипами в легких при аускультации, гипоксемией . Возможно прогрессирующее усугубление дыхательной недостаточности вплоть до возникновения потребности в ИВЛ.
-
Артериальная гипертензия в остром периоде тГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией, отличается упорным течением и плохо поддается терапии. При восстановлении диуреза отмечается второй подъем артериального давления, связанный с повышенной выработкой ренина. Перегрузка объемом, электролитные нарушения, токсический миокардит при ОПН и кардиальная ТМА служат причиной сердечной недостаточности у части пациентов в остром периоде тГУС. Клинически нарушения гемодинамики проявляются тахикардией, приглушением сердечных тонов, увеличением границ сердца, в ряде случаев развитием сердечной недостаточности.
-
Поражение ЦНС развивается в 25% и проявляется психомоторным возбуждением или угнетением, фокальными или генерализованными судорогами, нарушениями сознания различной степени выраженности (делирий, сопор, кома; возможна корковая слепота, децеребрация с вовлечением ствола мозга, очаговая симптоматика – парезы и параличи). Артериальная гипертензия и коагулопатия потребления могут привести к геморрагическому инсульту.
-
Со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, отмечаются проявления энтероколита различной тяжести (от незначительного учащения и разжижения стула до профузной кровавой диареи с резкими болями в животе). В некоторых случаях развивается язвенный энтероколит с некрозом и перфорацией кишечной стенки, что обуславливает необходимость оперативного вмешательства. Возможно выявление гепатоспленомегалии.
-
Основными лабораторными симптомами тГУС являются признаки МАГА (анемия, тромбоцитопения, шизоцитоз >1%, повышение ЛДГ, определение свободного билирубина в сыворотке крови и снижение уровня гаптоглобина), а так же умеренная гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. В моче возможно выявление протеинурии, макро/микрогематурия.
5. ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ
5.1. Диагностика тромботической микроангиопатии
Рекомендация 1. При развитии ТМА на фоне симптомов со стороны ЖКТ (диарея и/или тошнота/рвота и/или боли в животе и/или гастроэнтерит) необходимо исключить типичный ГУС. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие ТМА.
Комментарий:
В связи с тем, что все ТМА независимо от их патогенеза имеют сходные клинико лабораторные проявления и общую гистологическую картину, чрезвычайно важной представляется дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – STEC-ГУС, аГУС и ТТП. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить значительное число заболеваний и состояний, при которых возможно развитие вторичных ТМА , в первую очередь, связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (СКВ, АФС, склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ - инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, ДВС -синдромом. У дет ей в круг дифференциально-диагностического поиска, кроме STEC-ГУС, аГУС и ТТП, следует включать метилмалоновую ацидурию (дефектный метаболизм кобаламина) и ГУС, ассоциированный с пневмококком, продуцирующим нейраминидазу. Таким образом, при диагностике Г УС первоначально необходимо установить наличие ТМА, в последующем – провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА ( STEC-ГУС, аГУС и ТТП) между собой.
Рекомендация 2. Диагностика ТМА основана на наличии тромбоцито пении и микроангиопатического гемолиза (МАГА) в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения.
Комментарий:
Тромбоцитопению констатируют при количестве тромбоцитов <150.000/мм3. Если число тромбоцитов превышает это значение, то об их потреблении можно судить по снижению количества тромбоцитов >25% от базального уровня (если он известен).
Наличие МАГА устанавливают на основании выявления у пациентов Кумбс-негативной анемии, шизоцитоза (число шизоцитов в мазке периферической крови выше 1 %) и/или повышенного уровня ЛДГ и/или снижения гаптоглобина. Гипербилирубинемия (за счет повышения непрямой фракции), свободный гемоглобин, ретикулоцитоз также являются неспецифическими индикаторами разрушения эритроцитов.
У пациентов с МАГА и т ромбоцитопенией наличие ОПП, изолированного или в сочетании с симптомами поражения ЖКТ, ЦНС, легких, сердца служит основанием для диагностики ТМА.
Течение STEC-ГУС с поражением других органов и систем помимо почек во многом определяет прогноз и исход. Эк страренальные проявления болезни могут быть связаны с электролитными расстройствами, метаболическими нарушениями, гипергидратацией, интоксикацией, системной воспалительной реакцией, а в ряде случаев и с развитием ТМА. Поражение ЦНС, часто являющимся жизнеу грожающим осложнением, при STEC-ГУС развивается у 20-25% пациентов. При STEC-ГУС (О104:Н4) в Германии (2011) поражения ЦНС выявлялись у 26% детей и у 70% взрослых. Более чем у 50% больных со STEC-ГУС наблюдается полное неврологическое восстановление.
5.2. Диагностика типичного ГУС
Рекомендация 3. В случае констатации ТМА диагноз STEC-ГУС можно верифицировать, только исключив аГУС и ТТП. Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия шига-токсина в крови и стуле.
Комментарий:
Скрининг на STEC-ГУС показан при наличии симптомов со стороны ЖКТ. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного в стационар до начала антибактериальной терапии. Для исключения STEC-ГУС показаны:
Рекомендация 4. Отрицательный результат скрининга на STEC-ГУС достоверен, если анализ собран до начала антибактериальной терапии
Комментарий:
В случаях проведения антибактериальной терапии частота выделения из стула ДНК EHEC методом ПЦР существенно выше в первые 6 дней диареи . Таким образом, определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР в более поздние сроки является нецелесообразным.
Рекомендация 5. Для исключения ТТП всем больным с ТМА необходимо определение активности ADAMTS-13.
Комментарий:
Исследование активности ADAMTS-13 следует выполнять до начала плазмотерапии (ПТ). Активность ADAMTS-13 в норме составляет 80-110%. Снижение её до 5% и менее свидетельствует в пользу диагноза ТТП. Дефицит ADAMTS-13 в основном вызван специфическими аутоантителами, которые, как правило, исчезают во время ремиссии. В 5-10% случаях ферментативная недостаточность обусловлена врожденной гомозиготной или компаундной гетерозиготной мутацией ADAMTS -13. Эта форма TT П часто манифестирует в периоде новорожденности, хотя некоторые пациенты достигают совершеннолетия, не развив TTП.
У пациентов со STEC-ГУС, аГУС и вторичными формами ТМА активность ADAMTS-13 всегда превышает 5%. Снижение активности ADAMTS-13 может наблюдаться также при системных заболеваниях (катастрофический АФС, СКВ), сепсисе, ДВС-синдроме.
В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки >150 -200мкмоль/л (1,7-2,3мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30 000/1мкл практически исключают диагноз ТТП.
Рекомендация 6. Всем пациентам с вновь выявленной ТМА необходимо исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента.
Комментарий:
При STEC-ГУС гиперактивация комплемента вплоть до образования МАК (C5b-9) связана с последствиями воздействия шига-токсина на эндотелий и регуляторы комплемента . Эндотелиальная депозиция комплемента и потеря тромборезистентности зависит от шига- токсининдуцированной активации мембранного P-селектина - молекулы адгезии, связывающей C3b с высоким сродством, запуская альтернативный путь . После разрешения острого периода показатели активации комплемента быстро нормализуются. Снижение C3 выявляется только в тяжелых случаях STEC-ГУС, а у большинства пациентов данный показатель остается в пределах нормы. У больных со STEC-ГУС может наблюдаться снижение уровня C4 в начале заболевания , с нормализацией после 10 дней, что указывает на активацию классического и/или лектинового путей, в которых происходит потребление C4. Известно, что снижение содержания С3 при нормальном уровне в крови больных с клинико-лабораторными признаками ТМА С4 отмечается не более чем у 50% пациентов с аГУС. Нормальный показатель С3 не исключает диагноза аГУС, а выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу этого диагноза.
При ТТП также есть данные об активации комплемента вплоть до терминального комплекса C5b-9. Причем уровень маркеров активации комплемента (C3a и sC5b-9) в сыворотке или плазме крови выше, чем в здоровой популяции. Их уровни коррелируют с активностью заболевания, снижаясь после плазмообмена (ПО) и нормализуясь в стадии ремиссии. Существенных различий уровней маркеров классического или лектинового путей активации при ТТП не выявлено.
Предварительные результаты к линического применения Экулизумаба - ппрепарата из группы комплемент -ингибирующих антител продемонстировали его эффективность не только при аГУС, но и при STEC-ГУС и ТТП, что является дополнительным доказательством участия системы комплемента в патогенезе этих трех заболеваний.
Рекомендация 7. Больным с признаками ТМА, особенно детям и подросткам, необходимо выполнять исследование аутоантител к фактору Н (анти-FH-антитела).
Комментарий:
Аутоантитела к фактору Н обнаруживают приблизительно у 10-15% больных аГУС, преимущественно у детей и подростков. Своевременное выявление анти-FH-антитела имеет важное значение для выбора тактики лечения.
Рекомендация 8. Гистологические признаки системной TMA при STEC-ГУС не отличаются от таковых при других формах ТМА. Биопсия почки не является обязательной для диагностики STEC-ГУС. Однако она может подтвердить диагноз ТМА в сомнительных и неясных ситуациях.
Комментарий:
Нефробиопсия необходима для верификации диагноза в следующих случаях:
Рекомендация 9. Генетическое исследование является необходимым перед трансплантацией для пациентов с тХПН, развившейся в исходе STEC-ГУС.
Комментарий:
Известно, что у 22% пациентов со STEC-ГУС выявляются генетические мутации комплемента, что подчеркивает необходимость в клинической настороженности в отношении аГУС. Поэтому при подготовке к трансплантации почки в план обследования пациента со STEC-ГУС необходимо включать генетическое исследование.
Рекомендация 10. У детей с клинико -лабораторными признаками ТМА следует проводить дифференциальную диагностику между типичным ГУС, аГУС, а также ГУС, индуцированным Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу, и метилмалоновой ацидурией
Комментарий (Таблица 3):
STEC-ГУС развивается остро. Волнообразное, рецидивирующее течение не характерно, после первоначального падения гемоглобина и тромбоцитов постепенно нарастает, хотя почечная недостаточность может сохраняться еще длительное время.
аГУС – ультраредкое (орфанное) заболевание с распространенностью около 10% от распространенности STEC-ГУС, что составляет 2 -7 случаев на 1000000. аГУС – хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая а ктивация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия). Заболевание может развиваться в любом возрасте, однако чаще поражает де тей и молодых взрослых. Среди заболевших 60% составляют дети, 40% - взрослые. Течение аГУС часто ассоциируется сочетанием ОПП с экстраренальными проявлениями. Клиническая настороженность в отношении аГУС необходима при сочетании симптомокомплекса гастроэн тероколита при наличии: возраста <6мес, ранее необъяснимой анемии, стертого начала, относительно постепенного начала со снижением почечной функции в течение нескольких дней, волнообразного течения с повторными падениями уровня Hb и тромбоцитов, подозрения на ранее перенесенный ГУС, семейных случаев ГУС в различное время.
ГУС, ассоциированный с Streptococcus pneumoniae, встречается в основном у детей младше 2 лет и составляет около 5% всех случаев ГУС у детей. Нейраминидаза Streptococcus pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, делая доступным для взаимодействия с собственными IgM антителами криптантиген (холодовой) Томсена-Фриденрейха (T антиген) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочк ов. Положительный тест на Т - активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС и определяет терапевтическую тактику (введение СЗП и неотмытых эритроцитов противопоказано при этой форме ГУС).
Частота метилмалоновой ацидурии среди новорожденных в стр анах Европы 1:48000 - 1:61000. В Российской Федерации точная частота заболевания не определена. При подозрении на метилмалоновую ацидурии у пациентов с ТМА необходимо проведение анализа уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина в крови, определение содержания в крови ацилкарнитинов и гомоцистеина, почечной экскреции гомоцистина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Для подтверждения диагноза и медико-генетического консультирования возможно проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций в генах MUT, MMAA, MMAВ ММАСНС, ММА DHC, MCEE. Успех терапии ГУС при этой форме определяется использованием специализированных продуктов на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина, назначении левокарнитина и глицина для усиления связывания токсичного пропионил -радикала, коррекции вторичной карнитиновой недостаточности и кофакторной терапии витамином В12.
Заболевание | Дифференциально-диагностические признаки |
---|---|
Типичный ГУС |
положительный результат при бактериологическом исследовании кала: посев на среду для выявления STEC (Mac Conkey для O157:H7), определение в образцах фекалий ДНК энтерогеморрагических E.coli методом ПЦР; выявление в сыворотке антител к липополисахаридам наиболее распространенных в данном регионе серотипов E.coli. |
Наследственная или приобретенная ТТП |
дефицит ADAMTS-13, антитела к ADAMTS-13 |
Нарушение метаболизма кобаламина (метилмалоновая ацидурия) – исключить у детей в возрасте до 6 месяцев |
тяжелый метаболический ацидоз, кетоз, гиперглицинемия, гипераммониемия, гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, гипогликемия/гипергликемия, повышение в крови уровня пропионилкарнитина, в некоторых случаях метилмалонилкарнитина и снижение содержания свободного карнитина, в моче значительное повышение концентрации метилмалоновой кислоты, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-nвалериановой, метиллимонной кислоты, гомоцистина, мутация генов MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE |
Streptococcus pneumoniae - индуцированный ГУС – исключить у детей в возрасте до 5 лет |
ложноположительный тест Кумбса, положительный рост культуры (кровь, ликвор) или ПЦР, положительная реакция активации Т-лимфоцитов (экспозиция антигенов Томсен-Фриденрейха на эритроцитах) |
Беременность. Исключить HELLP-синдром преэклампсию, ТТП |
тест на беременность, ферменты печени, срок гестации |
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром) |
Анти-ДНК-антитела, антинуклеарные антитела, антикардиолипиновые антитела, анти-β2-ГП1-антитела, волчаночный антикоагулянт |
ВИЧ |
положительные результаты иммунного блоттинга на ВИЧ-инфекцию |
ТМА на фоне злокачественных новообразований, химиотерапии (митомицин, блеомицин, цисплатин, ингибиторы VEGF), трансплантации, приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, ингибиторы кальцийнейрина, тиклопидин, клопидогрель, интерферон, хинин) |
6. ЛЕЧЕНИЕ
Целями терапии типичного ГУС, помимо обеспечения лучшей выживаемости больных, являются купирование клинико -лабораторных проявлений ТМА, сохранение и улучшение функции пораженных органов (в том числе, предотвращение развития терминальной почечной недостаточности, избавление от потребно сти в диализных методах лечения, недопущение поражения других внутренних органов, кроме почек), улучшение качества жизни пациентов.
До настоящего времени не существует общепринятой схемы лечения типичного ГУС с клинически доказанной эффективностью. Комплекс |лечебных мероприятий при типичном ГУС включает: этиотропную, посиндромную, патогенетическую и заместительную почечную терапию.
6.1. Лечение пациентов с типичным ГУС
Рекомендация 11. Все взрослые и дети с признаками ТМА , развившимися на фоне симптомов ЖКТ , должны быть госпитализированы в диализные центры или многопрофильные стационары с отделением реанимации и интенсивной терапии, оснащенным, в первую очередь, аппаратурой для экстракорпорального очищения крови.
Комментарий: Госпитализация в подобны е лечебные учреждения обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (гемодиализ (ГД), продленная веновенозная гемодиафильтрация (ПВВГДФ), перитонеальный диализ (ПД)), искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и плазмотерапии (ПТ).
Рекомендация 12. Все пациенты с тГУС нуждаются в коррекции:
Рекомендации 13. Применение антиперистальтических средств и антибиотиков при гемоколите на фоне EHEC увеличивает риск развития типичного ГУС
Комментарий: Использование прокинетиков и бакт ериоцидных антибиотиков может способствовать усилению токсемии , тем самым повышая риск развития типичного ГУС. Опубликованы данные о целесообразности использования при STEC-инфекции бактериостатических антибиотиков.
Рекомендации 14. Применение антибиотиков широкого спектра показаны детям с ОПН с потребностью в ЗПТ, а также проявлен иями инфекционно-токсического шока и системной воспалительной реакцией на фоне развившегося типичным ГУС.
Комментарий: До сих пор обсуждается вопрос о назначении антибиотиков при геморрагическом колите, вызванном STEC. Ранее существовало мнение, что антибактериальная терапия является причиной манифестаци ГУС из-за высвобождения шига-токсина в большом количестве. О днако мета-анализ не подтвердил это предположение. Назначение антибактериальной терапии показано в тяжелых случаях STEC-инфекции. При развитии типичного ГУС парентеральное использование антибиотиков проводится при катетеризации центральных вен, имплантации перитонеального катетера и других оперативных вмешательствах.
Известно, что при вспышке типичного ГУС в Германии (2011) в результате инфекции Escherichia coli O104:H4 в центр ах, где использовали стратегию комбинированной антибактериальной терапии (меропенем и ципрофлоксацин ), E. Coli выделялась с фекалиями в течение более короткого периода времени, в меньшей степени проявлялся судорожный синдром, был ниже уровень летальности, а также быстро снижался уровень сывороточного креатинина, по сравнению с пациентами, не получавшими лечение антибиотиками, этим пациентам не потребовалось хирургическое вмешательство. Таким образом полученные результаты лечен ия целесообразность назначения антибиотиков при уже развившемся ГУС.
Рекомендации 15. Всем детям с установленным диагнозом тяжелого течения типичного ГУС необходимо проведение плазмотерапии в режиме инфузий СЗП.
Комментарий: Тяжелым течением типичного Г УС является триада симптомов (МАГА, тромбоцитопения, ОПН) в сочетании с анурией длительностью более суток или триада симптомов с анурией, артериальной гипертензией и/или судорожным синдромом.
Инфузиями СЗП в условиях окклюзионного микротромбообразования коррегируется недостаточность ряда факторов свертывающей системы гемостаза и одновременно повышается собственная фибринолитическая активность крови больного.
Рекомендация 15.1. Инфузии СЗП необходимо проводить в объеме 10-40 мл/кг/сут.
Комментарий: Объем ИСЗП определяется состоянием сердечно-легочной деятельности.
Рекомендации 15.2. Показаниями к плазмообмену у пациентов с типичным ГУС являются:
Комментарий: Противопоказанием к проведению плазмо обмена служат ранние сроки после оперативного вмешательства, кровотечение, выраженное язвенное поражение желудочно-кишечного тракта. Проведение плазмо обменов в ранние сроки от дебюта заболевания приводят к снижению уровня лабораторных маркеров гемолиза и воспаления после процедуры, но не сокращает сроки нормализации картины крови, но способствует сокращению сроков анурии.
Рекомендации 15.3. Показаниями к плазмообмену у детей с типичным ГУС являются:
Комментарий: Абсолютными противопоказаниями к ПО являются: нестабильная гемодинамика, сердечная недостаточность, инфузия симпатомим етиков в массивной дозе (допамин более 20 мкг/кг/мин.), профузное кровотечение любой локализации, церебральный инсульт в острой стадии, отек легких. Относительными противопоказаниями к ПО являются: период новорожденности, анемия при содержании эритроцитов менее 3,0 х1012/мл, гемоглобина 75 –90 г/л, гипофибриногенемия (уровень фибриногена менее 2,0 г/л), гипопротеинемия (содержание общего белка в крови менее 55 г/л), некорригированная гиповолемия.
Проведение плазмообменов в ранние сроки от дебюта заболевания приводят к снижению уровня лабораторных маркеров гемолиза и воспаления после процедуры, но не сокращает сроки нормализации картины крови, но способствует сокращению сроков анурии. Кроме того, использование п лазмотерапии в режиме плазмо обменов в поздние сроки от дебюта ГУС не оказывает явного влияния на лабораторные маркеры воспаления и ТМА.
Рекомендация 15.4. Плазмообмен у детей проводят с объемом эксфузии 60-75 мл/кг/с с замещением адекватным объемом СЗП (1,5 ОЦП). Продолжительность ПТ не определена и решение о ее продолжении следует принимать в зависимости от его эффективности.
Комментарий: Плазмообмен проводится под непрерывным введением НФГ: б олюс 100 Ед /кг, поддерживающая доза – 20 Ед/кг в час. Замещение – 5% альбумин + физиологический раствор + СЗП.
Рекомендация 15.5. Сеансы ПО следует продолжить до нормализации числа тромбоцитов, прекращения гемолиза и улучшения функции почек. В связи с этим терапию СЗП необходимо контролировать ежедневным определением количества тромбоцитов и уровня ЛДГ.
Комментарий: Критериями эффективности ПТ служат:
Стойкая нормализация уровня тромбоцитов и прекращение гемолиза в течение 3х дней является показанием к прекращению ПТ.
Рекомендация 16. Пациентам с типичным ГУС, не имеющим тяжелых осложнений (кровотечения), трансфузии тромбоконцентрата противопоказаны.
Комментарий: Трансфузии тромбоцитов могут усилить проявления ТМА у детей с типичным ГУС, поскольку провоцируют новые эп изоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов.
Рекомендация 17. При отсутствии выраженной тромбоцитопе нии и кровоточивости у детей с типичным ГУС ПТ следует сочетать с назначением низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (фрагмин, фраксипарин) из расчета 100-200 МЕ анти-ХА/кг.
Комментарий: Применение НМГ с большей точностью позволяет предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада. Сочетание НМГ с ПТ позволяет опосредованно усилить антитромботический эффект СЗП. Кроме того, НМГ вызывают выделение тканевого ингибитора тромбопластина, подавляют освобождение фактора Виллебрандта, устраняют прокоагулянтную активность лейкоцитов, улучшают эндотелиальную функцию.
Рекомендация 18. Пациентам с типичным ГУС, имеющим выраженную МАГА (Нв менее 75г/л), необходима коррекция анемии. С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной массы и/или эритропоэзстимулирующие средства.
Комментарий: В остром периоде типичного ГУС следует применять только трансфузии эритроцитной массы из расчета 10 -15 мл/кг. В периоде разрешения типичного ГУС при сохраняющейся анемии, не связанной с гемолизом, использовать средства, стимулирующие эритропоэз короткого действия в дозе 100 -150 МЕ/кг, кратность использования которых определяется уровнем гемоглобина.
Рекомендация 19. Наличие у больных типичного ГУС артериальной гипертензии требует назначения антигипертензивных препаратов (См. рекомендации по лечению АГ у нефрологических больных).
Комментарий: Артериальная гипертензия – у детей стойкое повышение артериального давления выше 95 перцентиля для данного пола, возраста и роста (таблица 4).
Возраст |
Перцентиль роста |
Мальчики |
Девочки |
||
САД |
ДАД |
САД |
ДАД |
||
1 год |
50 |
99 |
52 |
100 |
54 |
95 |
106 |
58 |
102 |
55 |
|
2 года |
50 |
102 |
57 |
101 |
59 |
95 |
106 |
59 |
104 |
61 |
|
3 года |
50 |
105 |
61 |
103 |
63 |
95 |
108 |
63 |
106 |
64 |
|
4 года |
50 |
107 |
65 |
104 |
66 |
95 |
110 |
66 |
107 |
67 |
|
5 лет |
50 |
108 |
68 |
106 |
68 |
95 |
111 |
69 |
109 |
69 |
|
6 лет |
50 |
110 |
70 |
108 |
70 |
95 |
113 |
72 |
110 |
71 |
|
7 лет |
50 |
111 |
72 |
109 |
71 |
95 |
114 |
74 |
112 |
72 |
|
8 лет |
50 |
112 |
73 |
111 |
72 |
95 |
115 |
75 |
114 |
74 |
|
9 лет |
50 |
114 |
75 |
113 |
73 |
95 |
117 |
76 |
116 |
75 |
|
10 лет |
50 |
115 |
75 |
115 |
74 |
95 |
119 |
77 |
118 |
76 |
|
11 лет |
50 |
117 |
76 |
117 |
75 |
95 |
120 |
78 |
119 |
77 |
|
12 лет |
50 |
120 |
76 |
119 |
76 |
95 |
123 |
78 |
121 |
78 |
|
13 лет |
50 |
122 |
77 |
121 |
77 |
95 |
125 |
79 |
123 |
79 |
|
14 лет |
50 |
125 |
78 |
122 |
78 |
95 |
128 |
79 |
125 |
80 |
|
15 лет |
50 |
127 |
79 |
123 |
79 |
95 |
130 |
80 |
126 |
81 |
|
16 лет |
50 |
130 |
80 |
124 |
80 |
95 |
133 |
82 |
127 |
81 |
|
17 лет |
50 |
132 |
82 |
125 |
80 |
95 |
135 |
84 |
127 |
81 |
В таблице 5 приведены лекарственные средства, применяемые при лечении артериальной гипертензии у детей.
Фарм.группа | Препарат | Доза | Кратность приема |
---|---|---|---|
Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента |
Каптоприл |
От 0,3-0,5 мг/кг/24 часа до 6 мг/кг/24 часа |
3 раза в день |
Эналаприл |
От 0,08 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 часа (max 40 мг в день) |
1-2 раза в день |
|
Беназеприл |
От 0,2 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 часа (max 40 мг в день) |
1 раз в день |
|
Фозинорил |
Дети > 50 кг. Нач. доза 5-10 мг, max - 40 мг/24 часа |
1 раз в день |
|
Лизиноприл |
От 0,07 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 часа (max 40 мг в день) |
1 раз в день |
|
Блокаторы рецепторов ангиотензина II |
Лозартан |
От 0,7 мг/кг/24 часа до 1,4 мг/кг/24 часа (max 100 мг в день) |
1 раз в день |
Ирбесартан |
6-12 лет: 75-150 мг/24 часа; |
1 раз в день |
|
Валсартан |
40-80 мг в день |
1 раз в день |
|
Блокаторы кальциевых каналов: дигидропиридиновые |
Нифедипин |
0,25-2мг/кг/24 часа |
3-4 раза в день |
Амлодипин |
6-17 лет: 2,5-5 мг/24 часа |
1 раз в день |
|
Фелодипин |
2,5-10 мг/24 часа |
1 раз в день |
|
Исрадипин |
От 0,15-0,2 мг/кг/24 часа до 0,8 мг/кг/24 часа (max 20 мг в день) |
1 раз в день |
|
недигидропиридиновые |
Верапамил |
До 80 мг/24 часа |
3-4 раза в день |
Дилтиазем |
Подростки: до 180 мг/24 часа |
2-3 раза в день |
|
β-блокаторы |
Атенолол |
От 0,5-1 мг/кг/24 часа до 2 мг/кг/24 часа (max 100 мг в день) |
1-2 раза в день |
Бисопролол |
От 2,5 до 10 мг/24 часа |
1 раз в день |
|
Метопролол |
От 1-2 мг/кг/24 часа до 6 мг/кг/24 часа (max 200 мг в день) |
2 раза в день |
|
Пропранолол |
От 1-2 мг/кг/24 часа до 4 мг/кг/24 часа (max 640 мг в день) |
2-3 раза в день |
|
Диуретики |
Фуросемид |
0,5-2 мг/кг/24 часа |
1-2 раза в день |
гидрохлортиазид |
От 1 до 3 мг/кг/24 часа (max 50 мг в день) |
1 раз в день |
|
βα -блокаторы |
Лабеталол |
От 1 до 3 мг/кг/24 часа |
2 раза в день |
Центральные α-агонисты |
Клонидин |
Дети > 12 лет: 0,2 -2,4 мг/24 часа |
2 раза в день |
Периферические α-антагонисты |
Доксазозин |
1-4 мг/24 часа |
1 раз в день |
Празозин |
0,05-0,1 мг/кг/24 часа |
3 раза в день |
|
Вазодилататоры |
Гидралазин |
От 0,75 до 7,5 мг/кг/24 часа (max 200 мг в день) |
4 раза в день |
миноксидил |
Дети < 12 лет: 0,2 мг/кг/24 часа (max 20 мг); Дети > 12 лет: от 5 до 100 мг 24 часа |
1-3 раза в день |
Назначение иАПФ противопоказано при снижении рСКФ от 30 и ниже мл/мин/1,72м2.
Рекомендация 20. У всех пациентов с типичным ГУС, проявляющимся ОПН, следует своевременно решать вопрос о целесообразности проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ).
Комментарий: Тяжелая форма ГУС является абсолютным показанием к началу проведения ЗПТ. Ведущую роль в прогнозе жизни и почечной выживаемости играет раннее начало диализа, так как определяется прямая зависимость между сроком начала диализа и исходами . При определении показаний к ЗПТ следует учитывать общеклинические показатели и признаки развития органической ОПН, о чем свидетельствует отсутствие отклика на петлевые диуретики в условиях нормо- или гиперволемии. Повторная стимуляция диуреза противопоказана, поскольку её продолжение только усугубляет почечное повреждение.
Абсолютным показанием к началу ЗПТ при типичном ГУС является ОПП в стадии недостаточности. Если при анурии не остается выбора при решении вопроса о необходимости в ЗПТ, то при олигурии на первый план выходят общеклинические показания: гипергидратация с отеком легкого и/или дыхательной недостаточностью; метаболические расстройства: гиперкалиемия (выше 7 ммоль/л), ацидоз (ВЕ < -12 ммоль/л), азотемия (прирост креатинина более 50-70 мкмоль/л/24ч); уремическая энцефалопатия; неконтролируемая артериальная гипертензия; потребность в обеспечении адекватного питания ребенка при длительной олигурии
Рекомендация 20.1. При развитии диализзависимо й ОПН у пациентов с типичным ГУС необходимо определить показания к выбору вида ЗПТ (ПД, ГД, ПВВГДФ).
Комментарий: При выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и доступность видов ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. П оказаниями к перитонеальному диализу являются: «изолированная ОПН», выраженные неврологические нарушения, наличие или высокий риск ге моррагичеких осложнений, выраженная недостаточность кровообращения, невозможность выполнения сосудистого доступа. У маленьких детей поверхность брюшины относительно поверхности тела больше, чем у взрослых, что обеспечивает высокую эффективность процедуры и делает ПД первоочередным методом выбора ЗПТ у детей раннего возраста. В качестве стартового метода ЗПТ ПВВВГДФ используется в случаях выраженной гипергидратации с отеком легких, отека мозга, гиперазотемии, декомпенсированного метаболического ацидоз, крайне тяжелого состояния больного, нестабильной гемодинамики, противопоказаний к проведению ПД. ГД методом выбора является при лечении больного с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, противопоказаний к другим методам ЗПТ. У взрослых предпочтительными методами ЗПТ являются ГД и ПВВГДФ.
Рекомендация 21. Существенное изменение ф армакокинетики всех лекарственных средств, элиминируемых с мочой, в анурической стадии ОПН при типичном ГУС, определяет необходимость изменения дозы и кратности введения препаратов.
Диализная терапия также требует коррекции дозы тех лекарств, которые способны проникать через мембрану диализатора.
Рекомендация 22. Значимая протеинурия у пациентов с типичным ГУС не является показанием к терапии кортикостероидами.
Комментарий: протеинурия, выявляемая в остром периоде болезни, носит транзиторный характер и регрессирует самостоятельно, в связи с чем нет необходимость назначать кортикостероиды.
Рекомендация 23. Пациентам, перенесшим тГУС, через 6 мес. после острого эпизода следует начинать нефропротективную терапию.
7. Прогноз
Рекомендации 24. Факторами риска неблагоприятного прогноза при типичном ГУС являются:
Комментарий: Наиболее значимым фактором риска долгосрочных осложнений со стороны почек является тяжесть поражения почек во время острого эпизода. Тяжелое ОПП может быть ассоцировано с долгосрочной гипертензией, протеинурией, снижением СКФ и не врологическими осложнениями. Пациенты редко восстан авливают функцию почек, если продолжительность диализа превышает 4 недели. Развитие протеинурии в течение 1 года может быть ассоциировано с неблагоприятными последствиями в будущем. Некоторые пациенты, вос становившие сывороточные уровни креатинина и клиренс креатинина, но имеющие постоянную протеинурию, подвержены риску развития ХБП и тХПН более чем через 5 лет, а иногда через 20 лет после острого заболевания.
Рекомендация 25. После перенесенного тГУС все пациенты должны наблюдаться не менее 5 лет, а срок наблюдения за пациентами, перенесшими тяжелый тГУС, не может быть установлен при наличии протеинурии, гипертензии или снижения рСКФ.
Комментарий: Если функция почек сохранна в течение 1 года, она будет оставаться стабильной еще от 1 до 5 лет после перенесенного ГУС у большинства детей, и в дальнейшем наблюдении нуждаются пациенты с протеинурией, гипертензией, нарушениями ультразвуковой картины и/или снижением СКФ в течение 1 года. Тем не менее, ряд авторов предполагают, что до появления каких -либо клинических проявлений может пройти от 2 до 5 лет, и поэтому все пациенты, перенесшие тГУС должны длительно наблюдаться для своевременного выявления поздно возникающих осложнений. Отсроченная протеинурия и/или сни жение функции почек может быть результатом гиперфильтрации и последующего склероза оставшихся гломерул. Косвенно это подтверждается результатами исследования гломерулярного почечного функционального резерва, согласно которым белк овая нагрузка не прив одила к ожидаемому увеличению рСКФ у части пациентов, полностью восстановившихся после ГУС. Однако клиническая актуальность этих выводов остается неопределенной.
Рекомендации 26. Иигибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) могут улучшить исходы у пациентов с протеинурией.
Комментарий: ИАПФ или БРА мо гут улучшить исходы у пациентов с протеинурией Caletti с соавт. провели двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с целью оценки влияния диеты, эналаприл а (и лозартана) у пациентов с ГУС. Изолированная малобелковая диета устранила протеинурию у 66% пациентов. У 82% пациентов, получавших лозартан, и у 66% эналаприл , протеинурия была купирована по сравнению с 30% пациентов в группе пациентов, пол учавших плацебо. Это доказывает эффективность ИАПФ/БРА в ограничении протеинурии , хотя н а сегодняшний день не было ни одного исследования, оценивающего преимущества лечения микроальбуминурии этими препаратами.
8. ЛИТЕРАТУРА
-
Ruggenenti P., Noris М., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. // Kidney International. – 2001. - №60. – Р. 831-846.
-
Robson, W. L., Leung, A. K., Fick, G. H. & McKenna, A. I. Hypocomplementemia and leukocytosis in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Nephron 62, 296–299 (1992).
-
Lapeyraque, A. L. et al. Eculizumab in severe Shiga-toxin-associated HUS. N. Engl. J. Med. 364, 2561–2563 (2011).
-
Thurman, J. M. et al. Alternative pathway of complement in children with diarrhea- associated hemolytic uremic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 4, 1920–1924 (2009).
-
Johnson S., Taylor C. M. What’s new in hemolytic uremic syndrome. // Eur J Pediatr. – 2008. – 167. – Р. 965-971.
-
Kavanagh D, Goodship TH. Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. //Hematology Am Soc Hematol Educ Program. – 2011. – 2011. – Р. 15-20.
-
Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL Shiga Toxin producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. //Lancet . – 2005. – 365. - 1073–1086.
-
Molbak K, Mead PS, Griffin PM. Antimicrobial therapy in patients with Escherichia coli O157:H7 infection. //JAMA. 2002 Aug 28;288(8):1014-6.
-
Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое руководство – М: ЛигТерра, 2010г. –С.184-193.
-
Scheiring J, Rosales А, Zimmerhackl L.B. Today’s understanding of the haemolytic uraemic syndrome. //Eur J Pediatr. - 2010. – 169. - 7–13.
-
Brigotti M, Tazzari PL, Ravanelli E, et al. Clinical relevance of shiga toxin concentrations in the blood of patients with hemolytic uremic syndrome. //Pediatr Infect Dis J 2011;30:486–90.
-
Butler T. Haemolytic uraemic syndrome during shigellosis.// Trans R Soc Trop Med Hyg. - 2012 Jul;106(7):395-9.
-
Loos S., Ahlenstiel Th., Krany B., Markus J.K. An outbreak of shiga toxin-producing E.coli 0104:H4 HUS in Germany: presentation and short term outcome in children.// Clinical Infectious Disease. 2012. Vol.55(6).P.753-759.
-
Spinale J.M., Ruebner L.R., Copelovitch L. et al. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. //Ped. Neph. 2013. 28:2097-2105.
-
Сaletti MG, Missoni M, Vezzani C, Grignoli M, Piantanida JJ, Repetto HA, Exeni R, Rasse SM (2011) Effect of diet, enalapril, or losartan in post-diarrheal hemolytic uremic syndrome nephropathy. Pediatr Nephrol 26:1247–1254