Разработчик: Научное общество нефрологов России, Ассоциация нефрологов России

Клинические рекомендации

«Диагностика и лечение

типичного гемолитико-уремического синдрома»

«Утверждено»

18 декабря 2014 г.

2014 г. Москва

1

Рабочая группа:

Козловская Н.Л . - профессор кафедры нефрологии и гемодиализа ИПО, в.н.с. отдела нефрологии НИЦ Первого МГМУ им.И.М.Сеченова, д.м.н., профессор Эмирова Х.М. - доцент кафедры педиатрии Российского национального

исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, к.м.н. Панкратенко Т.Е. - Московский областной научно -исследовательский и клинический институт им. М.Ф. Владимирского, отделение детского диализа

игемокоррекции хирургического отдела трансплантологии и диализа, к.м.н Зверев Д.В. – руководитель Московского детского центра гравитационной

хирургии крови и гемодиализа (искусственная почка), доцент кафедры детских болезней МГМСУ, главный внештатный специалист по детскому гемодиализу Комитета здравоохранения Москвы, к.м.н.

Музуров А.Л.

2+ class="tr0 td1">

– детский центр гравитационной хирургии крови и

2+ class="tr0 td2">

гемодиализа (искусственная почка),

Детская городская клиническая

2+ class="tr1 td2">

больница св. Владимира, к.м.н.

 

Генералова Г.А.

- детский центр

гравитационной хирургии крови и

гемодиализа Детской городской клиническо й больницы святого Владимира, главный детский нефролог г.Москвы, к.м.н.

Абасеева Т.Ю. - руководитель отдела детского диализа и гемокоррекции , Московский областной научно -исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимировского, к.м.н.

2

Сокращения:

АГ – артериальная гипертония

аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром ГД – гемодиализ ГУС – гемолитико-уремический синдром

тГУС – типичный гемолитико-уремический синдром ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЗПТ – заместительная почечная терапия ИСЗП – инфузии свежезамороженной плазмы ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия МАК – мембраноатакующий комплекс НМГ – низкомолекулярные гепарины НФГ – нефракционированный гепарин ОПН – острая почечная недостаточность ОПП – острое почечное повреждение

ПВВГДФ – продленная веновенозная гемодиафильтрация ПД – перитонеальный диализ ПО – плазмообмен ПЦР – полимеразная цепная реакция

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации СЗП – свежезамороженная плазма ТМА – тромботическая микроангиопатия

ТПН – терминальная почечная недостаточность

ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура ЦНС – центральная нервная система

3

Оглавление:

1)Методика оценки рекомендаций……….……………………………………

2)Определение, эпидемиология………………………………………………

3)Этиология, классификация…………………………………………

4)Механизм развития …………………………………………………………

5)Клиническая картина…………………………………………………………

6)Принципы диагностики………………………………………………………

7)Дифференциальная диагностика……………………………………………

8)Лечение…………………………………………………………………………

9)Прогноз………………………………………………………………………

10)Литература………………………………………………………………

4

МЕТОДОЛОГИЯ

Методика оценки силы рекомендаций и уровня их предсказательности, использованная при составлении данных клинических рекомендаций *

По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем

порядке: уровень 1 (эксперты рекомендуют); уровень 2

(эксперты

предлагают); «недифференцированный уровень» (табл.

1). Сила

предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. 2).

Таблица 1. Оценка силы рекомендаций

Уровень

2+ class="tr3 td3">

Оценка рекомендаций

 

 

Со стороны

Со стороны

Дальнейшее

 

пациентов

врача

направление

 

 

 

использования

Уровень 1 «Эксперты

Подавляющее

Подавляющем

Рекомендация

рекомендуют»

большинство

у большинству

может быть

 

пациентов,

своих

принята в

 

оказавшихся в

пациентов

качестве

 

подобной

врач будет

стандарта

 

ситуации,

рекомендовать

действия

 

предпочли бы

следовать

медицинского

 

следовать

именно этим

персонала в

 

рекомендуемым

путем

большинстве

 

путем и лишь

 

клинических

 

небольшая

 

ситуаций

 

часть из них

 

 

 

отвергли бы

 

 

 

этот путь

 

 

Уровень 2

Большая часть

Для разных

Рекомендации,

«Эксперты полагают»

пациентов,

пациентов

вероятно,

 

оказавшихся в

следует

потребуют

 

подобной

подбирать

обсуждения с

 

ситуации,

различные

участием всех

 

высказались бы

варианты

заинтересованны

 

за то, чтобы

рекомендаций,

х сторон до

 

следовать

подходящие

принятия их в

 

рекомендуемым

именно им.

качестве

 

путем, однако

Каждому

клинического

 

значительная

пациенту

стандарта

 

часть отвергла

необходима

 

 

бы этот путь

помощь в

 

 

 

выборе и

 

5

 

 

принятии

 

 

 

решения,

 

 

 

которое будет

 

 

 

соответствоват

 

 

 

ь ценностям и

 

 

 

предпочтения

 

 

 

м данного

 

 

 

пациента

 

«Недифференцирован

Данный уровень

2+ class="tr0 td18">

применяется в тех случаях, когда в

ный уровень»

3+ class="tr0 td19">

основу рекомендации укладывается здравый смысл

“Not Graded”- NG

3+ class="tr1 td19">

исследователя-эксперта или тогда, когда

 

3+ class="tr0 td19">

обсуждаемая тема не допускает адекватного

 

3+ class="tr1 td19">

применения системы доказательств, используемых

 

3+ class="tr1 td20">

в клинической практике.

4+ class="tr4 td21">

Таблица 2. Предикторные уровни рекомендаций

 

 

 

2+ class="tr5 td25">

 

 

Уровень

Характеристика

2+ class="tr6 td29">

Значение/описание

 

 

уровня

 

 

 

 

предсказательности

 

 

 

А

Высокий

3+ class="tr6 td38">

Эксперты абсолютно уверены в том, что при

 

 

3+ class="tr1 td38">

выполнении данной рекомендации,

 

 

3+ class="tr0 td38">

наблюдаемый эффект почти полностью

 

 

2+ class="tr1 td25">

совпадет с ожидаемым.

 

В

Умеренный

3+ class="tr0 td38">

Эксперты ожидают, что при выполнении

 

 

3+ class="tr1 td38">

данной рекомендации, наблюдаемый эффект

 

 

3+ class="tr0 td38">

скорее всего будет близок к ожидаемому,

 

 

3+ class="tr0 td38">

однако не исключается возможность того, что

 

 

3+ class="tr2 td39">

он будет существенно отличаться от него.

С

Низкий

3+ class="tr6 td38">

Предсказываемый эффект может

 

 

3+ class="tr1 td39">

существенно отличаться от реального.

Д

Очень низкий

3+ class="tr0 td38">

Предсказание эффекта крайне ненадежно и

 

 

3+ class="tr1 td39">

очень часто будет отличаться от реального.

5+ class="tr7 td40">

Методы, используемые для формулировки рекомендаций: Консенсус

2+ class="tr1 td41">

экспертов.

 

 

 

3+ class="tr0 td42">

Типичный ГУС представляет собой

редкое, тяжелое

заболевание,

4+ class="tr2 td21">

контролируемые проспективные исследования по оценке

эффективности

методов его лечения не проводились. Это затрудняет оценку уровня и силы предсказательности, в связи с чем в настоящих Рекомендациях отсутствуют

их обозначения. В основном рекомендации по терапии

типичного ГУС

основаны на мнении экспертов.

 

6

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

 

1.1. Определение

 

Типичный гемолитико-уремический синдром

( тГУС) – это острое

заболевание, при котором на фоне инфекционно

-обусловленной диареи в

продромальном периоде развивается неиммунная микроангиопатическая

гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения и острая п очечная недостаточность (ОПН)

Комментарий

Типичный ГУС является классическим заболеванием из группы тромботических

микроангиопатий (ТМА). В настоящее время ТМА рассматривают как клинико- морфологический синдром, характеризующий поражение сосудов микроцирку ляторного русла.

Гистологически ТМА – это особый тип повреждения сосудов, представленн ый отеком

эндотелиальных клеток с их

2+ class="tr8 td16">

отслойкой от

2+ class="tr8 td17">

базальной мембраны,

расширением

4+ class="tr9 td19">

субэндотелиального пространства с накоплением в нем

2+ class="tr9 td20">

аморфного мембраноподобного

5+ class="tr8 td21">

материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин,

что приводит к

5+ class="tr8 td21">

окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей.

 

4+ class="tr9 td19">

Клинически ТМА пр оявляется тромбоцитопенией

2+ class="tr9 td20">

, развивающейся вследствие

3+ class="tr8 td22">

потребления тромбоцитов в процессах распрос

 

2+ class="tr8 td20">

траненного тромбообразования,

2+ class="tr10 td24">

микроангиопатической гемолитической

3+ class="tr10 td25">

Кумбс-негативной анемией

(механический

гемолиз), лихорадкой и поражением различных органов, главным образом, почек и ЦНС .

3+ class="tr11 td26">

В случае тГУС развитие ТМА связано с повреждением эндотелия капилляр

ов шига -

2+ class="tr9 td28">

токсином, который вырабатывают некоторые штаммы E.coli и

2+ class="tr9 td29">

Sh. disenteriae, в связи с

чем в современной номенклатуре

тГУС обозначается как

STEC-ГУС

(Shiga-Toxin

продуцирующая Esherihia Coli)

 

 

 

1.2.Эпидемиология типичного ГУС

тГУС составляет

2+ class="tr7 td34">

90% случаев ГУС у детей и является самой частой

 

причиной ОПН

в детском возрасте.

Чаще тГУС встречается у детей 6

 

2+ class="tr4 td37">

мес - 5 лет, хотя заболеваемость

тГУС может отмечаться в любом

 

возрасте.

 

 

Заболеваемость

2+ class="tr7 td34">

в мире составляет 0,2 – 8:100 000 населения (около

6:100 000 среди детей до 6 лет).

Заболеваемость среди взрослых составляет 0,5 на 100000/год.

В зависимости от региона заболеваемость тГУС значительно варьирует (в зависимости от числа сельского населения, особенностей водоснабжения и т.д. ), достигая в эндемичных районах (Аргентине и Уругвае) значений

10,5:100000/год. В других областях ч астота встречаемости ГУС (на 100000/год) составляет: в Калифорнии 0,67; в Германии 0,7; в Австрии 0,4. Для тГУС чаще характерны эпидемические подъемы заболеваемости,

но могут быть и спорадические случаи. В России вспышки ГУС регистрировались в Московском, Поволжском регионах, Омске, Иваново.

2.КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭТИОЛОГИЯ

7

Типичный ГУС принадлежит к группе первичных ТМА.

2+ class="tr6 td45">

Тромботические микроангиопатии классифицируют на первичные и в

торичные.

3+ class="tr9 td47">

Первичные ТМА включают в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру

(ТТП), типичный ГУС и атипичный ГУС

2+ class="tr5 td49">

(аГУС), этиология и патогенез которых

установлены.

 

 

ТТП, обусловленная аномалиями ADAMTS-13 (активность менее 5%)

-генетическими

- приобретенными (аутоантитела, прием тиклопидина или клопидогреля)

ГУС, индуцированный инфекцией:

-типичный ГУС = STEC-ГУС: шига (STEC)- и веротоксин ( VTEC)- продуцирующими бактериями - энтерогеморагической Е.coli, штамм О 157:Н7 и другие штаммы, а также Shigella dysenteriae I типа

-Streptococcus рneumoniae, продуцирующим нейраминидазу

Атипичный ГУС , обусловленный генетическими нарушениями или изменениями иммунной системы, приводящими к патологии системы комплемента:

-Мутациями генов регуляторных белк ов и компонентов комплемента

CFH (фактор H), MCP(мембранный кофакторный протеин) , CFI (фактор I), THBD (тромбомодулин), CFB (фактор B), и C3

-Антителами к CFH

Наряду с первичными, существуют многочисленные вторичные ТМА, развитие которых связано с различными заболеваниями или состояниями. К ним относятся:

§Беременность и роды: преэклампсия-эклампсия, HELLP-синдром

§Аутоиммунные заболевания:

системная красная волчанка

(СКВ),

2+ class="tr0 td54">

системная склеродермия, антифосфолипидный синдром

(АФС)

Злокачественные опухоли

 

 

§Инфекции: ВИЧ, грипп H1N1

§Другие заболевания: злокачественная артериальная гипертензия,

гломерулопатии

§Метилмалоновая ацидурия с гомоцистеинурией

§Лекарственная терапия: хинин, интерферон, ингибиторы кальцинейрина

(циклоспорин, такролимус), ингибиторы

mTOR

(сиролимус,

3+ class="tr1 td47">

эверолимус), противоопухолевые препараты (цисплатин, гемцитабин,

2+ class="tr0 td57">

митомицин, ингибиторы VEGFи тирозинкиназы –

бевацизумаб,

3+ class="tr1 td47">

сунитиниб, сорафениб), оральные контрацептивы, валациклавир

§Ионизирующее излучение

 

 

Трансплантация солидных органов и костного мозга

 

 

Этиологически тГУС связан с кишечной инфекцией

 

шига-токсин-

продуцирующими штаммами энтерогеморрагической

2+ class="tr2 td58">

E.coli (STEC-EHEC)

или S. disenteriae. Острая кишечная инфекция, вызванная этими штаммами бактерий, осложняется ГУС в 10 -15% случаев (до 36% в случаях, когда

применялись антибиотики).

2+ class="tr0 td60">

Заболеваемость ГУС в результате

STEC-

2+ class="tr8 td61">

инфекции зависит от патогенности бактерий и для серот

ипа

O157:H7

8

составляет 3-7% в случае спорадической заболеваемости и порядка 20% при эпидемической форме. Имеются различия в возрастном аспекте заболеваемости типичным ГУС. По данным проспективного исследования в США, при заражении STEC-инфекцией у детей до 5 лет ГУС развился в 12,9% случаев, 5 - 9,9 лет в 6,8% и у детей старше 10 лет - в 8% случаев.

4+ class="tr10 td38">

Во время в спышки в Германии в 2011 г, обусловленной штаммом

ЕНЕС

3+ class="tr5 td40">

О104:H4 с уникальными энтероаггрегативн

ыми свойствами,

риск ГУС

4+ class="tr4 td38">

составил 25%. Из почти 1000 заболевших лишь 12% были детьми.

 

3+ class="tr4 td40">

Энтероколит в продромальном периоде

2+ class="tr4 td42">

тГУС может быть вызван

2+ class="tr5 td43">

различными штаммами ЕНЕС:

2+ class="tr5 td44">

чаще всего (45 -80%) серотипом

O157:H7,

3+ class="tr4 td40">

отличающимся от других штаммов неспосо

2+ class="tr4 td42">

бностью ферментировать

сорбитол, а

О26:H11/H−,

O157:H−,

2+ class="tr5 td42">

O145:H28/H−, O103:H2/H− и

O111:H8/H− .

 

 

 

 

Основным резервуаром для STEC-инфекции является крупный рогатый скот. Наиболее часто заражение происходит при употреблении зараженной воды из колодцев и водоемов, непастеризован ного молока, сыра, фруктов, овощей и недо статочно термически обработанной говядины . Известно, что E.coli O157:H7 высокопатогенна и для заражения человека требуется менее 1000 микроорганизмов, н о диарея при этом развивается лишь у 10% детей, подвергшихся ее воздействию. Ос новным фактором патогенно сти является

шига-подобный токсином (Stx), который продуцирует также Shigella dysenteriae 1 типа. Выделяют два семейства Stx - Stx1 и Stx2. Показано, что E.

сoli, выделенная от больных ГУС, продуцирует либо оба токсина ( Stx1 и Stx2), либо только Stx2. Гены Stx спонтанно реплицируются на очень низком

уровне. Воздействие стимулирующих факторов

- перекиси

водорода,

2+ class="tr7 td51">

выделяемой нейтрофилами, антибиотиков – усиливают продукцию

Stx. При

выделении Stx происходит лизис бактериальной клетки. Показано, что в течение болезни штаммы Е.coli могут потерять способность к выделению

Stx, что приводит к ложноотрицательным результатам п

ри поздней

диагностике инфекции.

 

3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПИЧНОГО ГУС

 

 

2+ class="tr5 td57">

В основе патогенеза ГУС лежит повреждение эндотелия из

-за

воздействия Stx. После заражения патогенные

2+ class="tr7 td58">

E.coli связываются с

ворсинками терминального отдела подвздошной кишки и эпителием Пейеровых бляшек, затем происходит колонизация толстой кишки. Бактерии адгезируют к эпителиальным клеткам посредством мембранного белка интимина. По мере постепенного повреждения кишечных ворсинок, развивается сначала диарея калового характера, позже гемоколит.

В кровотоке

3+ class="tr5 td60">

свободный Stx не обнаруживается. Его транспортерами

2+ class="tr4 td61">

служат полиморфноядерные нейтрофилы,

2+ class="tr4 td25">

моноциты, эритроциты,

тромбоциты, а

3+ class="tr5 td60">

также тромбоцитарно -моноцитарные и тромбоцитарно -

3+ class="tr5 td62">

нейтрофильные комплексы. Количество связанного

Stx коррелирует с

4+ class="tr4 td64">

выраженностью почечного повреждения. На клеточном уровне Stx

2+ class="tr12 td61">

связывается с гликосфинголипидным рецептором

2+ class="tr12 td25">

– глоботриазилцерамидом

9

(Gb3), котор ый локализован на клетках гломерулярного эндотелия, мезангиальных клетках, подоцитах, клетках канальцевого эпителия, также он представлен и в других органах, особенно в большом количестве в нейронах

и глиальных клетках головного мозга. После этого активная часть Stх, внедряясь в клетку, блокирует синтез белков, вызывая апоптоз клеток. Ранее предполагалось, что снижение экспрессии Gb3 с возрастом объясняет заболеваемость ГУС преимущественно в раннем детстве.

U.Chaisri et al. (2001) обнаружил при окрашивании Stx1 и Stx2 в почках взрослых и детей, погибших от STEC -ГУС, что у детей Stx связывается с клетками клубочков и канальцев, а у взрослых локализуется только в проксимальных и дистальных канальцах. Z. Ergonulё et al. (2003) позже продемонстрировал идентично сть экспрессии Gb3 и связывание Stx1 у взрослых и детей в клубочках и канальцах. Генетические различия состава жирных кислот в строении Gb3 могут служить предпосылкой различной восприимчивости индивидуумов к действию Stx.

В культуре клеток эндотелий микроц иркуляторного русла более подвержен воздействию Stx в сравнении с более крупными сосудами. Эти

данные соотносятся с тем, что число

Gb3 рецепторов в 50 раз выше на

эндотелиальных клетках микроциркуляторного русла по сравнению с пупочными венами. В гломеруля рных сосудах, кроме того, экспрессия Gb3 и воздействие Stx возрастает в результате воздействия фактора некроза

4+ class="tr1 td65">

опухолей альфа (ФНОα) и других провоспалительных цитокинов

, которы е

4+ class="tr0 td65">

способен увеличить плотность рецепторов на поверхности клетки.

 

2+ class="tr1 td67">

Еще одним пато генным фактором STEC

3+ class="tr1 td68">

является липополисахарид

клеточной стенки бактерии (О157

4+ class="tr0 td70">

LPS), связанный в кровотоке с

2+ class="tr0 td67">

тромбоцитами, моноцитами и нейтрофилами.

3+ class="tr0 td68">

Связывание O157LPS с

4+ class="tr1 td65">

тромбоцитами приводит к активации и агрегации последних, а

Stx

4+ class="tr0 td65">

присоединяется к активированным тромбоцитам и моноцитам.

 

3+ class="tr8 td71">

Инфекционный энтероколит, предшествующий

2+ class="tr8 td72">

тГУС, может быть

вызван также Shigella dysenteriae 1 типа (SD1), т ак как Stx E.coli идентичен Stx SD1. Но, в отличие от STEC, сама бактерия SD1 обладает энтероинвазивными свойствами , что может привести к бактериемии и септическому шоку. ГУС развивается в 13% случаев шигеллеза, вызванного SD1, встречается в основном в странах Африки и Азии у детей до 5 лет, характеризуется тяжелым течением и в 36% случаев заканчивается летальным исход ом. В литературе встречаются единичные сообщения о других этиологических факторах ГУС, например, Clostridium difficile.

Серотип E.coli O104:H4, продуцирующей Stx, вызвавший вспышку тГУС в Германии в 2011 г, в дополнение к продукции Stx E.coli O104:H4 обладает энтероаггрегативными свойствами , что может привести к более длительной колонизации кишечника и выделению токсина в сосудистое

русло. Исключительная вирулентность штамма O104:H4 подтверждается неблагоприятными исходами вспышки в Германии в 2011 году по сравнению со всеми ранее описанными вспышками инфекции E.coli O157:H7 и других энтерогеморрагических штаммов.

10

ТМА сосудов почек обуславливает развитие симптомокомплекса ОПН. Поражение ЦНС может быть связано не только с повреждением эндотелия под действие м Stx, но и с индукцией апоптоза нервных клеток массивным выбросом провоспалительных цитокинов при тяжелом течении Д+ГУС.

Возможен смешанный механизм повреждения

– токсический и

2+ class="tr7 td64">

воспалительный, приводяще й в большинстве случаев к обратимому

повреждению и нарушению функции нейронов. Высказано предположени е об иммунном IgG-опосредованном механизме повреждений нервной системы при STEC-ГУС. В 75% случаях поражение ЦНС сопровождается отеком мозга, развивающ имся на фоне общего отечного синдрома, артериальной гипертензии, в ряде случаев - гипонатриемии.

Поражение стенки кишечника при гемоколите может быть обусловлено не только непосредственным воздействием патогенного микроорганизма, но и ТМА в стенке кишечника вплоть до развития язвенного поражения и перфорации толстой кишки.

В дальнейшем течение и прогноз тГУС определяется выраженностью повреждений пораженных органов. Было продемонстрировано более легкое течение ГУС, протекающее с неолигурической ОПН.

4.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

К факторам риска развития ГУС при STEC-инфекции относят возраст от

6месяцев до 5 лет, женский пол, гемоколит, лихорадку, рвоту,

лейкоцитоз, использование антибиотиков и антикинетиков в продромальный период . Адекватная парентеральная регидратация не

предотвращает развитие ГУС, способствуе

т более благоприятному

течению болезни. (J.A.Ake et al. (2005)).

 

В течение тГУС выделяют продромальную фазу и период развернутой

клинической картины. Продрома характеризуется диареей у 90

-95%

пациентов, рвотой – у 30-60%, абдоминальным синдромом. Через 1-2 дня

в 70% случаев развивается гемоколит. Согласно данным R.C. Rahman et al. (2012), у пациентов с гемоколитом в продроме ГУС отмечается большая продолжительность анурии и частое развитие неврологической симптоматики, более высокий уровень летальности.

тГУС манифестирует через 2 -14 дней (в среднем на 6 день) от начала диареи. Характерно ухудшение общего состояния ребенка, нарастание вялости, возникновение бледности и иктеричности кожи, пастозности век

и голеней . Возможен геморрагический синдром, проявл

яющийся

петехиальной сыпью, экхимозами, носовыми и желудочно

-кишечными

кровотечениями.

 

Для типичного ГУС хар актерно быстрое развитие олигурии или анурии, возможно изменение цвета мочи за счет гематурии и/или гемоглобинурии. Олигоанурическая ОПН, требующая проведения ЗПТ ,

развивается примерно у 50 -60% пациентов . Как прав ило, на фоне энтеральных потерь анурия диагностируется поздно . При отсутствии

11

адекватного контроля регидратации возникает гипергидратация: периферические отеки , артериальная гипертензия, возможен отек легких

содышкой, хрипами в легких при аускультации, гипоксемией . Возможно прогрессирующее усугубление дыхательной недостаточности вплоть до возникновения потребности в ИВЛ.

6+ class="tr6 td73">

• Артериальная гипертензия в остром периоде

4+ class="tr6 td74">

тГУС (встречается в 72%

 

9+ class="tr0 td76">

случаев) связана с гипергидратацией, отличается упорным течением и

 

8+ class="tr0 td77">

плохо поддается терапии. При восстановлении диуреза отмечается

 

 

8+ class="tr1 td77">

второй подъем артериального давления, связанный с повышенной

 

 

9+ class="tr0 td76">

выработкой ренина. Перегрузка объемом, электролитные нарушения,

 

9+ class="tr1 td76">

токсический миокардит при ОПН и кардиальная ТМА служат причиной

 

2+ class="tr0 td79">

сердечной недостаточности у

6+ class="tr0 td80">

части пациентов в остром периоде

тГУС.

 

8+ class="tr1 td77">

Клинически нарушения гемодинамики проявляются тахикардией,

 

 

9+ class="tr0 td76">

приглушением сердечных тонов, увеличением границ сердца, в ряде

 

6+ class="tr2 td81">

случаев развитием сердечной недостаточности.

 

 

 

2+ class="tr1 td79">

Поражение ЦНС развивается

в

25%

2+ class="tr1 td86">

и проявляется

3+ class="tr1 td87">

психомоторным

 

9+ class="tr0 td76">

возбуждением или угнетением, фокальными или генерализованными

 

9+ class="tr0 td76">

судорогами, нарушениями сознания различной степени выраженности

 

3+ class="tr1 td88">

(делирий, сопор, кома; возможна

3+ class="tr1 td89">

корковая слепота,

3+ class="tr1 td87">

децеребрация с

 

9+ class="tr0 td76">

вовлечением ствола мозга , очаговая симптоматика – парезы и параличи ).

 

9+ class="tr1 td76">

Артериальная гипертензия и коагулопатия потребления могут привести к

 

2+ class="tr1 td79">

геморрагическому инсульту.

 

 

 

 

 

 

 

8+ class="tr1 td77">

Со стороны желудочно -кишечного тракта , как правило, отме

чаются

 

5+ class="tr1 td92">

проявления энтероколита различной тяжести

4+ class="tr1 td74">

(от незначительного

 

9+ class="tr0 td76">

учащения и разжижения стула до профузной кровавой диареи с резкими

 

болями в животе). В

4+ class="tr1 td93">

некоторых случаях

2+ class="tr1 td94">

развивается

2+ class="tr1 td95">

язвенный

 

энтероколит с некрозом

 

3+ class="tr0 td0">

и перфорацией

3+ class="tr0 td97">

кишечной стенки

, что

 

7+ class="tr0 td61">

обуславливает необходимость оперативного вмешательства .

2+ class="tr0 td95">

Возможно

 

3+ class="tr2 td88">

выявление гепатоспленомегалии.

 

 

 

 

 

 

4+ class="tr1 td98">

Основными лабораторными симптомами

5+ class="tr1 td99">

тГУС являются признаки

 

5+ class="tr0 td92">

МАГА (анемия, тромбоцитопения, шизоцитоз

>1%,

3+ class="tr0 td87">

повышение ЛДГ,

 

9+ class="tr1 td76">

определение свободного билирубина в сыворотк е крови и снижение

 

9+ class="tr0 td76">

уровня гаптоглобина), а так же умеренная гипербилирубинемия за счет

 

8+ class="tr1 td77">

непрямой фракции, повышение уровня мочевины и креатинина в

 

 

5+ class="tr0 td92">

сыворотке крови. В моче возможно выявление

 

3+ class="tr0 td87">

протеинурии,

 

макро/микрогематурия.

 

 

 

 

 

 

 

 

5.ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ

5.1.Диагностика тромботической микроангиопатии

Рекомендация 1. При развитии ТМА на фоне с имптомов со стороны ЖКТ (диарея

и/или тошнота/рвота и/или боли в животе и/или гастроэнтерит) необходимо

 

исключить типичный ГУС. Он устанавливается на основании характер

ной

12

клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие ТМА.

Комментарий:

 

 

2+ class="tr8 td75">

В связи с тем, что все ТМА независимо от их патогенеза имеют сходные клинико

-

лабораторные проявления и общую гистологическую картину, чрезвычайн

о важной

 

представляется дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – STEC-ГУС, аГУС и ТТП. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить значительное число заболеваний и состояний, при которых возможно развитие вторичных ТМА , в первую очередь, связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (СКВ, АФС, склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ - инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, ДВС -синдромом. У дет ей в круг дифференциально -диагностического поиска, кроме STEC-ГУС, аГУС и ТТП, следует включать метилмалоновую ацидурию (дефектный метаболизм кобаламина) и ГУС, ассоциированный с пневмококком, продуцирующим

нейраминидазу. Таким образом, при диагностике Г УС первоначально необходимо установить наличие ТМА, в последующем – провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА ( STEC-ГУС, аГУС и ТТП) между собой.

Рекомендация 2. Диагностика ТМА основана на наличии тромбоцито пении и микроангиопатического гемолиза (МАГА) в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения.

Комментарий:

Тромбоцитопению констатируют при количестве тромбоцитов <150.000/мм3. Если число тромбоцитов превышает это значение, то об их потреблении можно судить по снижению

количества тромбоцитов >25% от базального уровня (если он известен).

 

Наличие МАГА устанавливают на основании выявления у пациентов

Кумбс-негативной

анемии, шизоцитоза (число шизоцитов в мазке периферической крови

выше 1 %) и/или

повышенного уровня ЛДГ и/или снижения гаптоглобина. Гипербилирубинемия (за счет повышения непрямой фракции), свободный гемоглобин, ретикулоцитоз также являются неспецифическими индикаторами разрушения эритроцитов.

Упациентов с МАГА и т ромбоцитопенией наличие ОПП, изолированного или в сочетании с симптомами поражения ЖКТ, ЦНС, легких, сердца служит основанием для диагностики ТМА.

Течение STEC-ГУС с поражением других органов и систем помимо почек во многом определяет прогноз и исход. Эк страренальные проявления болезни могут быть связаны с электролитными расстройствами, метаболическими нарушениями, гипергидратацией, интоксикацией, системной воспалительной реакцией, а в ряде случаев и с развитием ТМА.

Поражение ЦНС, часто являющимся жизнеу грожающим осложнением, при STEC-ГУС развивается у 20-25% пациентов. При STEC-ГУС (О104:Н4) в Германии (2011) поражения ЦНС выявлялись у 26% детей и у 70% взрослых. Более чем у 50% больных со STEC-ГУС наблюдается полное неврологическое восстановление.

5.2.Диагностика типичного ГУС

Рекомендация 3. В случае констатации ТМА диагноз STEC-ГУС можно верифицировать, только исключив аГУС и ТТП. Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия шига-токсина в крови и стуле.

Комментарий:

13

Скрининг на STEC-ГУС показан при наличии симптомов со стороны ЖКТ. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного в стационар до начала антибактериальной терапии. Для исключения STEC-ГУС показаны:

§посев кала для выявления культуры STEC (на среду Mac Conkey для E.coli O157:H7)

§определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР

§определение шига-токсина в сыворотке крови

§ определение в сыворотке крови

антител к липополисахариду

наиболее

2+ class="tr0 td104">

распространенного в данном регионе серотипа E. Coli)

 

Рекомендация 4. Отрицательный результат скрининга на STEC-ГУС достоверен, если анализ собран до начала антибактериальной терапии

Комментарий:

В случаях проведения антибактериальной терапии частота выделения из стула ДНК EHEC методом ПЦР существенно выше в первые 6 дней диареи . Таким образом, определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР в более поздние сроки является нецелесообразным.

Рекомендация 5. Для исключения ТТП всем больным с ТМА необходимо определение активности ADAMTS-13.

Комментарий:

Исследование активности ADAMTS-13 следует выполнять до начала плазмотерапии (ПТ). Активность ADAMTS-13 в норме составляет 80 -110%. Снижение её до 5% и менее

свидетельствует в пользу диагноза ТТП. Дефицит ADAMTS-13 в основном вызван специфическими аутоантителами, которые, как правило, исчезают во время ремиссии . В 5-10% случаях ферментативная недостаточность обусловлена врожденной гомозиготной

или компаундной гетерозиготной мутацией ADAMTS -13. Эта форма TT П часто манифестирует в периоде новорожденности, хотя некоторые пациенты достигают совершеннолетия, не развив TTП.

Упациентов со STEC-ГУС, аГУС и вторичными формами ТМА активность ADAMTS-13 всегда превышает 5%. Снижение активности ADAMTS-13 может наблюдаться также при системных заболеваниях (катастрофический АФС, СКВ), сепсисе, ДВС-синдроме.

В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки >150 -200мкмоль/л (1,7-2,3мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30 000/1мкл практически исключают диагноз ТТП.

Рекомендация 6. Всем пациентам с вновь выявленной ТМА необходимо исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента.

Комментарий:

При STEC-ГУС гиперактивация комплемента вплоть до образования МАК (C5b-9) связана

споследствиями воздействия шига -токсина на эндотелий и регуляторы комплемента . Эндотелиальная депозиция комплемента и потеря тромборезистентности зависит от шига- токсининдуцированной активации мембранного P-селектина - молекулы адгезии,

связывающей C3b с высоким сродством, запуская альтернативный путь . После разрешения острого периода показатели активации комплемента быстро нормализуются. Снижение C3 выявляется только в тяжелых случаях STEC -ГУС, а у большинства пациентов данный показатель остается в пределах нормы. У больных со STEC-ГУС может наблюдаться снижение уровня C4 в начале заболевания , с нормализацией после 10 дней,

14

что указывает

2+ class="tr12 td78">

на активацию классического и/или лектинового путей, в которых

2+ class="tr8 td79">

происходит потребление C4.

 

Известно, что с

нижение содержания С3 при нормальном уровне в крови бо

льных с

клинико-лабораторными признаками ТМА С4 отмечается не более чем у 50% пациентов с аГУС. Нормальный показатель С3 не исключает диагноза аГУС, а выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу этого диагноза.

При ТТП также есть данные об активации комплемента вплоть до терминального комплекса C5b-9. Причем уровень маркеров активации комплемента (C3a и sC5b-9) в сыворотке или плазме крови выше, чем в здоровой популяции. Их уровни коррелируют с активностью заболевания, снижаясь после плазмообмена (ПО) и нормализуясь в стадии ремиссии. Существенных различий уровней маркеров классического или лектинового путей активации при ТТП не выявлено.

Предварительные результаты к линического применения Экулизумаба - ппрепарата из группы комплемент -ингибирующих антител продемонстировали его эффективность не

только при аГУС, но и при STEC-ГУС и ТТП, что является дополнительным доказательством участия системы комплемента в патогенезе этих трех заболеваний.

Рекомендация 7. Больным с признаками ТМА, особенно детям и подросткам, необходимо выполнять исследование аутоантител к фактору Н (анти-FH-антитела).

Комментарий:

 

 

 

3+ class="tr8 td84">

Аутоантитела к фактору Н обнаруживают приблизительно у 10

-15% больных аГУС,

преимущественно у детей и подр

3+ class="tr9 td85">

остков. Своевременное выявление анти-FH-антитела

2+ class="tr4 td86">

имеет важное значение для выбора тактики лечения.

 

 

2+ class="tr14 td86">

Рекомендация 8. Гистологические признаки системной

2+ class="tr14 td87">

TMA при STEC-ГУС не

отличаются от таковых при

других формах ТМА. Б

2+ class="tr10 td87">

иопсия почки не является

обязательной для диагностики STEC-ГУС. Однако она может подтвердить диагноз ТМА в сомнительных и неясных ситуациях.

Комментарий:

Нефробиопсия необходима для верификации диагноза в следующих случаях:

§Массивной протеинурии у больных с анемией и тромбоцитопенией

§Отсутствия эффекта от плазмотерапии

§Госпитализации в стационар в поздние сроки от дебюта ТМА

§

Отсутствие полного лабораторного симптомокомплекса ТМА

(чаще всего

 

тромбоцитопении)

 

§

Подозрения на вторичные формы ТМА

 

§

Подозрения на хроническую ТМА

 

§

Подозрения на разви тие ТМА на фоне порока развития почек (дисплазия

 

 

почнечной ткани)

 

2+ class="tr6 td94">

Рекомендация 9. Генетическое исследование является необходимым

перед

2+ class="tr4 td94">

трансплантацией для пациентов с тХПН, развившейся в исходе STEC-ГУС.

 

Комментарий:

Известно, что у 22% пациентов со STEC-ГУС выявляются генетические мутации комплемента, что подчеркивает необходимость в клинической настороженности в отношении аГУС. Поэтому при подготовке к трансплантации почки в план обследования пациента со STEC-ГУС необходимо включать генетическое исследование.

15

Рекомендация 10. У детей с клинико -лабораторными признаками ТМА следует

2+ class="tr9 td105">

проводить дифференциальную диагностику между

типичным ГУС, аГУС, а также

ГУС, индуцированным

Streptococcus

pneumoniae, продуцирующим

2+ class="tr0 td105">

нейраминидазу, и метилмалоновой ацидурией

 

Комментарий (Таблица 3):

STEC-ГУС развивается остро . Волнообразное, рецидивирующее течение не характерно, после первоначального падения гемоглобина и тромбоцитов постепенно нарастает, хотя почечная недостаточность может сохраняться еще длительное время.

аГУС – ультраредкое (орфанное) заболевание с распространенностью около 10%

от

распространенности STEC-ГУС, что составляет 2 -7 случаев на 1000000. аГУС

хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая а ктивация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия). Заболевание может развиваться в любом возрасте, однако чаще поражает де тей и молодых взрослых. Среди заболевших 60% составляют дети, 40% - взрослые. Течение аГУС часто ассоциируется

сочетанием ОПП с экстраренальными проявлениями. Клиническая настороженность в отношении аГУС необходима при сочетании симптомокомплекса гастроэн тероколита при наличии: возраста <6мес, ранее необъяснимой анемии , стертого начала , относительно

постепенного начала со снижением почечной функции в течение нескольких дней , волнообразного течения с повторными падениями уровня Hb и тромбоцитов, подозрения на ранее перенесенный ГУС, семейных случаев ГУС в различное время.

ГУС, ассоциированный с Streptococcus pneumoniae, встречается в основном у детей младше 2 лет и составляет около 5% всех случаев ГУС у детей. Нейраминидаза Streptococcus pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток,

делая доступным для взаимодействия с собственными

IgM антителами криптантиген

(холодовой) Томсена-Фриденрейха (T антиген) -

компонент клеточных мембран

эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочк ов. Положительный тест на Т - активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС и определяет терапевтическую тактику (введение СЗП и неотмытых эритроцитов противопоказано при

этой форме ГУС).

 

 

2+ class="tr5 td113">

Частота метилмалоновой ацидурии среди новорожденных в стр анах Европы 1:48000

-

2+ class="tr5 td113">

1:61000. В Российской Федерации точная частота заболевания не определена. При

 

2+ class="tr9 td113">

подозрении на метилмалоновую ацидурии у пациентов с ТМА необходимо проведение

 

2+ class="tr5 td113">

анализа уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина в крови

,

2+ class="tr9 td113">

определение содержания в крови ацилкарнитинов и гомоцистеина, почечной экскреции

 

гомоцистина и органических кислот

- метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой,

3-

2+ class="tr6 td113">

гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Для подтверждения

 

диагноза и медико -генетического консультирования возможно проведение молекулярно -

генетического исследования для выявления мутаций в генах

MUT, MMAA, MMAВ

2+ class="tr9 td116">

ММАСНС, ММА DHC, MCEE. Успех терапии ГУС при этой форме определяется

использованием специализированных продуктов на основе

аминокислот без метионина,

треонина, валина, изолейцина, назначении левокарнитина и глицина для усиления связывания токсичного пропионил -радикала, коррекции вторичной карнитиновой недостаточности и кофакторной терапии витамином В12.

Таблица 3. Дифференциальная диагностика ТМА у детей и взрослых

16

Заболевание

Типичный ГУС

Наследственная или приобретенная

ТТП

Нарушение метаболизма кобаламина (метилмалоновая ацидурия) – исключить у детей в возрасте до 6 месяцев

Streptococcus pneumoniae - индуцированный ГУС – исключить у детей в возрасте до 5 лет

Беременность. Исключить HELLP- синдром преэклампсию, ТТП

Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром)

ВИЧ

Дифференциально-диагностические признаки положительный результат при бактериологическом исследовании кала: посев на среду для выявления STEC (Mac Conkey для O157:H7), определение в образцах фекалий ДНК энтерогеморрагических E.coli методом ПЦР; выявление в сыворотке антител к липополисахаридам наиболее распространенных в данном регионе серотипов E.coli.

дефицит ADAMTS-13, антитела к ADAMTS-13

тяжелый метаболический ацидоз, кетоз, гиперглицинемия, гипераммониемия, гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, гипогликемия/гипергликемия, повышение в крови уровня пропионилкарнитина, в некоторых случаях метилмалонилкарнитина и снижение содержания свободного карнитина, в моче значительное повышение концентрации метилмалоновой кислоты,

3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n- валериановой, метиллимонной кислоты, гомоцистина, мутация генов MUT, MMAA,

MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE ложноположительный тест Кумбса, положительный рост культуры (кровь, ликвор) или ПЦР, положительная реакция активации Т-лимфоцитов (экспозиция антигенов Томсен-Фриденрейха на эритроцитах)

тест на беременность, ферменты печени, срок гестации

Анти-ДНК-антитела, антинуклеарные антитела, антикардиолипиновые антитела, анти-β2-ГП1-антитела, волчаночный антикоагулянт положительные результаты иммунного блоттинга на ВИЧ-инфекцию

ТМА на фоне злокачественных новообразований, химиотерапии (митомицин, блеомицин, цисплатин, ингибиторы VEGF), трансплантации, приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, ингибиторы кальцийнейрина, тиклопидин, клопидогрель, интерферон, хинин)

6.ЛЕЧЕНИЕ

17

Целями терапии типичного ГУС, помимо обеспечения лучшей выживаемости больных, являются купирование клинико -лабораторных проявлений ТМА, сохранение и улучшение функции пораженных органов (в том числе, предотвращение развития терминальной почечной недостаточности, избавление от потребно сти в диализных методах лечения, недопущение поражения других внутренних органов, кроме почек), улучшение качества жизни пациентов.

До настоящего времени не существует общепринятой схемы лечения

2+ class="tr8 td117">

типичного ГУС с клинически доказанной эффективностью.

Комплекс

лечебных мероприятий при

2+ class="tr2 td120">

типичном Г УС включает: этиотропную,

посиндромную, патогенетическую и заместительную почечную терапию.

6.1.Лечение пациентов с типичным ГУС

Рекомендация 11. Все взрослые и дети с признаками ТМА , развившимися на фоне

симптомов ЖКТ , должны быть

госпитализированы в диализные центры или

 

2+ class="tr5 td123">

многопрофильные стационары с отделением реанимации и интенсивной терапии,

 

2+ class="tr9 td123">

оснащенным, в первую очередь, аппаратурой для экстракорпорального очищения

 

крови.

 

 

2+ class="tr9 td123">

Комментарий: Госпитализация в подобны е лечебные учреждения обусловлена

 

2+ class="tr5 td123">

необходимостью применения диализных методов лечения (гемодиализ (ГД), продленная

 

веновенозная гемодиафильтрация

(ПВВГДФ), перитонеальный диализ (ПД)

),

искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и плазмотерапии (ПТ).

Рекомендация 12. Все пациенты с тГУС нуждаются в коррекции:

волемических расстройств

анемии

нутриционной поддержке (вплоть до парентерального питания)

артериальной гипертензии

электролитного баланса

КЩС

гипоксии и энцефалопатии, судорожного синдрома

Рекомендации 13. Применение антиперистальтических средств и антибиотиков при гемоколите на фоне EHEC увеличивает риск развития типичного ГУС

Комментарий: Использование прокинетиков и бакт ериоцидных антибиотиков может

способствовать усилению токсемии , тем самым

повышая риск развития типичного ГУС.

Опубликованы данные о целесообразности

использования при STEC-инфекции

бактериостатических антибиотиков.

 

Рекомендации 14. Применение антибиотиков широкого спектра показаны детям с

ОПН с потребностью в ЗПТ, а также проявлен иями инфекционно -токсического шока и системной воспалительной реакцией на фоне развившегося типичным ГУС. Комментарий: До сих пор обсуждается вопрос о назначении антибиотиков при

геморрагическом колите, вызванном STEC. Ранее существовало мнение , что антибактериальная терапия является причиной манифестаци ГУС из-за высвобождения

шига-токсина в большом количестве. О днако мета -анализ не подтвердил это предположение. Н азначение антибактериальной терапии показано в тяжелых случаях

STEC-инфекции. При развитии

типичного ГУС парентеральное использование

18

антибиотиков проводится при катетеризации центральных вен, имплантации перитонеального катетера и других оперативных вмешательствах.

2+ class="tr8 td95">

Известно, что при вспышке типичного ГУС в Германии

(2011) в результате инфекции

Escherichia coli O104:H4 в центр ах, где

использовали

стратегию комбинированной

антибактериальной терапии (меропенем

2+ class="tr10 td98">

и ципрофлоксацин ), E. Coli выделялась с

фекалиями в течение более короткого периода времени , в меньшей степени проявлялся судорожный синдром, был ниже уровень летальности, а также быстро снижался уровень

сывороточного креатинина, по сравнению с пациентами, не получавшими лечение антибиотиками, этим пациентам не потребовалось хирургическое вмешательство. Таким образом полученные результаты лечен ия целесообразность назначения антибиотиков при уже развившемся ГУС.

Рекомендации 15. Всем детям с установленным диагнозом тяжелого течения типичного ГУС необходимо проведение плазмотерапии в режиме инфузий СЗП. Комментарий: Тяжелым течением типичного Г УС является триада симптомов (МАГА,

тромбоцитопения, ОПН) в сочетании с анурией длительностью более суток

или триада

2+ class="tr8 td64">

симптомов с анурией, артериальной гипертензией и/или судорожным синдромом.

Инфузиями СЗП в условиях окклюзионного микротромбообразования

коррегируется

2+ class="tr9 td64">

недостаточность ряда факторов свертывающей системы гемостаза и одновременно

повышается собственная фибринолитическая активность крови больного.

 

Рекомендация 15.1. Инфузии СЗП необходимо проводить в объеме 10-40 мл/кг/сут. Комментарий: Объем ИСЗП определяется состоянием сердечно-легочной деятельности.

Рекомендации 15.2. Показаниями к плазмообмену у пациентов с типичным ГУС являются:

-неврологические нарушения

-данные УЗИ, свидетельствующие об угрозе кортикального некроза

-анурия более 15 суток

Комментарий: Противопоказанием к проведению плазмо обмена служ ат ранние сроки после оперативного вмешательства, кровотечение, выраженное язвенное поражение желудочно-кишечного тракта. Проведение плазмо обменов в ранние сроки от дебюта заболевания приводят к снижению уровня лабораторных маркеров гемолиза и воспаления после процедуры, но не сокращает сроки нормализации картины крови, но способствует сокращению сроков анурии.

Рекомендации 15.3. Показаниями к плазмообмену у детей с типичным ГУС являются:

-неврологические нарушения

-данные УЗИ, свидетельствующие об угрозе кортикального некроза

-анурия более 15 суток

Комментарий: Абсолютными противопоказаниями к ПО являются: нестабильная гемодинамика, сердечная недостаточность, инфузия симпатомим етиков в массивной дозе (допамин более 20 мкг/кг/мин.), профузное кровотечение любой локализации, церебральный инсульт в острой стадии, отек легких. Относительными противопоказаниями к ПО являются: период новорожденности, анемия при содержании эритроцитов менее 3,0 х1012/мл, гемоглобина 75 –90 г/л, гипофибриногенемия (уровень фибриногена менее 2,0 г/л), гипопротеинемия (содержание общего белка в крови менее 55 г/л), некорригированная гиповолемия.

Проведение плазмообменов в ранние сроки от дебюта заболевания приводят к снижению уровня лабораторных маркеров гемолиза и воспаления после процедуры, но не сокращает сроки нормализации картины крови, но способствует сокращению сроков анурии. Кроме

19

того, использование п лазмотерапии в режиме плазмо обменов в поздние сроки от дебюта ГУС не оказывает явного влияния на лабораторные маркеры воспаления и ТМА.

Рекомендация 15.4. Плазмообмен у детей проводят с объемом эксфузии 60 -75 мл/кг/с

сзамещением адекватным объемом СЗП (1,5 ОЦП). Продолжительность ПТ не определена и решение о ее продолжении следует принимать в зависимости от его эффективности.

Комментарий: Плазмообмен проводится под непрерывным введением НФГ: б олюс 100

Ед /кг, поддерживающая доза

– 20 Ед/кг в час. Замещение

– 5% альбумин +

физиологический раствор + СЗП.

 

 

Рекомендация 15.5. Сеансы ПО следует продолжить до нормализации числа тромбоцитов, прекращения гемолиза и улучшения функции почек. В связи с этим терапию СЗП необходимо контролировать ежедневным определением количества тромбоцитов и уровня ЛДГ.

Комментарий: Критериями эффективности ПТ служат:

исчезновение тромбоцитопении

прекращение гемолиза, о чем свидетельствует нормализация ЛДГ

Стойкая нормализация уровня тромбоцитов и прекращение гемолиза в течение 3х дней является показанием к прекращению ПТ.

Рекомендация 16. Пациентам с типичным ГУС, не имеющим тяжелых осложнений (кровотечения), трансфузии тромбоконцентрата противопоказаны.

Комментарий: Трансфузии тромбоцитов могут усилить проявления ТМА у детей с

типичным ГУС, поскольку провоцируют новые эп изоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов.

Рекомендация 17. При отсутствии выраженной тромбоцитопе нии и кровоточивости у детей с типичным ГУС ПТ следует сочетать с назначением низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (фрагмин, фраксипарин) из расчета 100-200 МЕ анти-ХА/кг.

Комментарий: Применение НМГ с большей точностью позволяет предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом

полураспада. Сочетание НМГ с ПТ позволяет опосредованно усилить

антитромботический эффект СЗП. Кроме того, НМГ вызывают выделение тканевого ингибитора тромбопластина, подавляют освобождение фактора Виллебрандта, устраняют прокоагулянтную активность лейкоцитов, улучшают эндотелиальную функцию.

Рекомендация 18. Пациентам с типичным ГУС, имеющим выраженную МАГА (Нв менее 75г/л), необходима коррекция анемии. С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной массы и/или эритропоэзстимулирующие средства. Комментарий: В остром периоде типичного ГУС следует применять только трансфузии

эритроцитной массы из расчета 10 -15 мл/кг. В периоде разрешения

типичного ГУС при

сохраняющейся анемии, не связанной с гемолизом, использовать

средства,

стимулирующие эритропоэз короткого действия в дозе 100 -150 МЕ/кг, кратность использования которых определяется уровнем гемоглобина.

Рекомендация 19. Наличие у больных типичного ГУС артериальной гипертензии требует назначения антигипертензивных препаратов (См. рекомендации по лечению АГ у нефрологических больных).

Комментарий: Артериальная гипертензия – у детей стойкое повышение артериального давления выше 95 перцентиля для данного пола, возраста и роста (таблица 4).

20

Таблица 4. Уровень артериального давления у детей в зависимо сти от пола, возраста и перцентиля роста

Возраст

Перцентиль

2+ class="tr5 td103">

Мальчики

 

2+ class="tr5 td105">

Девочки

 

роста

САД

ДАД

САД

 

ДАД

1 год

50

99

52

100

 

54

 

95

106

58

102

 

55

2 года

50

102

57

101

 

59

 

95

106

59

104

 

61

3 года

50

105

61

103

 

63

 

95

108

63

106

 

64

4 года

50

107

65

104

 

66

 

95

110

66

107

 

67

5 лет

50

108

68

106

 

68

 

95

111

69

109

 

69

6 лет

50

110

70

108

 

70

 

95

113

72

110

 

71

7 лет

50

111

72

109

 

71

 

95

114

74

112

 

72

8 лет

50

112

73

111

 

72

 

95

115

75

114

 

74

9 лет

50

114

75

113

 

73

 

95

117

76

116

 

75

10 лет

50

115

75

115

 

74

 

95

119

77

118

 

76

11 лет

50

117

76

117

 

75

 

95

120

78

119

 

77

12 лет

50

120

76

119

 

76

 

95

123

78

121

 

78

13 лет

50

122

77

121

 

77

 

95

125

79

123

 

79

14 лет

50

125

78

122

 

78

 

95

128

79

125

 

80

15 лет

50

127

79

123

 

79

 

95

130

80

126

 

81

16 лет

50

130

80

124

 

80

 

95

133

82

127

 

81

17 лет

50

132

82

125

 

80

 

95

135

84

127

 

81

Втаблице 5 приведены лекарственные средства, применяемые при лечении артериальной гипертензии у детей.

21

 

4+ class="tr8 td132">

Таблица 5. Лекарственные средства, применяемые при лечении артериа

льной

 

2+ class="tr1 td29">

гипертензии у детей

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr6 td139">

 

 

Фарм.группа

Препарат

Доза

2+ class="tr11 td143">

Кратность

 

 

 

 

 

приема

 

Ингибиторы

Каптоприл

От 0,3-0,5 мг/кг/24 часа до 6 мг/кг/24

2+ class="tr9 td143">

3 раза в день

 

ангиотензин-

 

часа

 

 

 

конвертирующего

Эналаприл

От 0,08 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24

2+ class="tr11 td143">

1-2 раза в

 

фермента

 

часа (max 40 мг в день)

 

день

 

 

Беназеприл

От 0,2 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 часа

2+ class="tr5 td143">

1 раз в день

 

 

 

(max 40 мг в день)

 

 

 

 

Фозинорил

Дети > 50 кг. Нач. доза 5-10 мг, max -

2+ class="tr5 td143">

1 раз в день

 

 

 

40 мг/24 часа

 

 

 

 

Лизиноприл

От 0,07 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24

2+ class="tr5 td143">

1 раз в день

 

 

 

часа (max 40 мг в день)

 

 

 

Блокаторы

Лозартан

От 0,7 мг/кг/24 часа до 1,4 мг/кг/24 часа

2+ class="tr5 td143">

1 раз в день

 

рецепторов

 

(max 100 мг в день)

 

 

 

ангиотензина II

Ирбесартан

6-12 лет: 75-150 мг/24 часа;

2+ class="tr5 td143">

1 раз в день

 

 

 

≥ 13 лет: 150-300 мг/24 часа

 

 

 

 

Валсартан

40-80 мг в день

2+ class="tr2 td150">

1 раз в день

 

Блокаторы

Нифедипин

0,25-2мг/кг/24 часа

2+ class="tr5 td143">

3-4 раза в

 

кальциевых каналов:

 

 

 

день

 

дигидропиридиновы

Амлодипин

6-17 лет: 2,5-5 мг/24 часа

2+ class="tr5 td143">

1 раз в день

.2+ class="tr6 td151">

 

.2+ class="tr6 td152">

е

 

 

 

 

.2+ class="tr1 td145">

Фелодипин

.2+ class="tr1 td146">

2,5-10 мг/24 часа

.2+2+ class="tr1 td150">

1 раз в день

 

 

 

 

Исрадипин

От 0,15-0,2 мг/кг/24 часа до 0,8 мг/кг/24

2+ class="tr9 td143">

1 раз в день

 

 

 

часа (max 20 мг в день)

 

 

 

недигидропиридино

Верапамил

До 80 мг/24 часа

2+ class="tr6 td143">

3-4 раза в

 

вые

 

 

 

день

 

 

Дилтиазем

Подростки: до 180 мг/24 часа

2+ class="tr5 td143">

2-3 раза в

 

 

 

 

 

день

 

β-блокаторы

Атенолол

От 0,5-1 мг/кг/24 часа до 2 мг/кг/24 часа

2+ class="tr9 td143">

1-2 раза в

 

 

 

(max 100 мг в день)

 

день

 

 

Бисопролол

От 2,5 до 10 мг/24 часа

2+ class="tr0 td143">

1 раз в день

 

 

 

 

2+ class="tr16 td150">

 

 

 

Метопролол

От 1-2 мг/кг/24 часа до 6 мг/кг/24 часа

2+ class="tr5 td143">

2 раза в день

 

 

 

(max 200 мг в день)

 

 

 

 

Пропранолол

От 1-2 мг/кг/24 часа до 4 мг/кг/24 часа

2+ class="tr5 td143">

2-3 раза в

 

 

 

(max 640 мг в день)

 

день

 

Диуретики

Фуросемид

0,5-2 мг/кг/24 часа

2+ class="tr5 td143">

1-2 раза в

 

 

 

 

 

день

 

 

гидрохлортиа

От 1 до 3 мг/кг/24 часа (max 50 мг в

2+ class="tr5 td143">

1 раз в день

 

 

зид

день)

 

 

 

βα -блокаторы

Лабеталол

От 1 до 3 мг/кг/24 часа

2+ class="tr0 td143">

2 раза в день

 

 

 

 

2+ class="tr13 td150">

 

 

Центральные

Клонидин

Дети > 12 лет: 0,2 -2,4 мг/24 часа

2+ class="tr9 td143">

2 раза в день

 

α-агонисты

 

 

 

 

 

Периферические

Доксазозин

1-4 мг/24 часа

2+ class="tr9 td143">

1 раз в день

 

α-антагонисты

 

 

 

 

 

 

Празозин

0,05-0,1 мг/кг/24 часа

2+ class="tr1 td143">

3 раза в день

 

 

 

 

 

 

22

Вазодилататоры

Гидралазин

От 0,75 до 7,5 мг/кг/24 часа (max 200 мг

4 раза в день

 

 

в день)

 

 

миноксидил

Дети < 12 лет: 0,2 мг/кг/24 часа (max 20

1-3 раза в

 

 

мг);Дети > 12 лет: от 5 до 100 мг 24

день

 

 

часа

 

Назначение иАПФ

противопоказано

2+ class="tr15 td127">

при снижении рСКФ от 30 и ниже мл/мин/1,72м2.

Рекомендация 20.

3+ class="tr16 td60">

У всех пациентов с типичным ГУС, проявляющимся ОПН,

следует своевременно решать вопрос о целесообразности проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ).

5+ class="tr8 td128">

Комментарий: Тяжелая форма ГУС является абсолютным показанием к началу

 

5+ class="tr9 td128">

проведения ЗПТ. Ведущую роль в прогнозе жизни и почечной выживаемости играет

 

2+ class="tr8 td130">

раннее начало диализа, так как определяется пряма

4+ class="tr8 td131">

я зависимость между сроком начала

5+ class="tr8 td128">

диализа и исходами . При определении показаний к ЗПТ следует учитывать

 

5+ class="tr9 td128">

общеклинические показатели и признаки развития органической ОПН, о чем

 

5+ class="tr8 td128">

свидетельствует отсутствие отклика на петлевые диуретики в условиях нормо

- или

5+ class="tr9 td128">

гиперволемии. Повторная стимуляция диуреза противопоказана, поскольку её

 

3+ class="tr8 td132">

продолжение только усугубляет почечное повреждение.

 

 

 

Абсолютным показанием к началу ЗПТ при

3+ class="tr8 td82">

типичном ГУС является

2+ class="tr8 td136">

ОПП в стадии

3+ class="tr9 td132">

недостаточности. Е сли при анурии не остается выбора при р

3+ class="tr9 td137">

ешении вопроса о

5+ class="tr8 td128">

необходимости в ЗПТ, то при олигурии на первый план выходят общеклинические

 

5+ class="tr9 td128">

показания: гипергидратация с отеком легкого и/или дыхательной недостаточностью;

 

4+ class="tr9 td138">

метаболические расстройства: гиперкалиемия (выше 7 ммоль/л), ацидоз

(ВЕ

< -12

ммоль/л), азотемия (прирост креатинина более

50

2+ class="tr10 td139">

-70 мкмоль/л/24ч);

2+ class="tr10 td136">

уремическая

энцефалопатия; неконтролируемая артериальная гипертензия; потребность в обеспечении адекватного питания ребенка при длительной олигурии

Рекомендация 20.1. При развитии диализзависимо й ОПН у пациентов с типичным ГУС необходимо определить показания к выбору вида ЗПТ (ПД, ГД, ПВВГДФ).

Комментарий: При выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и доступность видов

ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. П оказаниями к перитонеальному диализу являются: «изолированная ОПН», выраженные неврологические нарушения, наличие или

высокий риск ге моррагичеких осложнений, выраженная недостаточность кровообращения, невозможность выполнения сосудистого доступа. У маленьких детей поверхность брюшины относительно поверхности тела больше, чем у взрослых, что обеспечивает высокую эффективность процедуры и делает ПД первоочередным методом выбора ЗПТ у детей раннего возраста. В качестве стартового метода ЗПТ ПВВВГДФ используется в случаях выраженной гипергидратации с отеком легких, отека мозга,

гиперазотемии, декомпенсированного метаболического ацидоз, к

райне тяжелого

состояния больного, нестабильной гемодинамики, противопоказаний к проведению ПД. ГД методом выбора является при лечении больного с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, противопоказаний к другим методам ЗПТ. У взрослых предпочтительными методами ЗПТ являются ГД и ПВВГДФ.

Рекомендация 21. Существенное изменение ф армакокинетики всех лекарственных средств, элиминируемых с мочой, в анурической стадии ОПН при типичном ГУС,

определяет необходимость изменения дозы и кр

атности введения препаратов.

23

Диализная терапия также требует коррекции дозы тех лекарств, которые способны проникать через мембрану диализатора.

Рекомендация 22. Значимая протеинурия у пациентов с типичным ГУС не является показанием к терапии кортикостероидами.

Комментарий: протеинурия, выявляемая в остром периоде болезни, носит транзиторный характер и регрессирует самостоятельно, в связи с чем нет необходимость назначать кортикостероиды.

Рекомендация 23. Пациентам, перенесшим тГУС, через 6 мес. после острого эпизода следует начинать нефропротективную терапию.

7.Прогноз

Рекомендации 24. Факторами риска неблагоприятного прогноза при типичном ГУС являются:

анурия > 8 дней

госпитализация > 4-х недель

поражение ЦНС

выраженный лейкоцитоз (> 20 тыс. в 1 мкл)

длительная анемия (> 30 дней)

ишемический колит

артериальная гипертензия

протеинурия ≥1 года после купирования острой стадии

кортикальный некроз, поражение более 50% клубочков, артериолярный тип поражения

дисплазия почечной ткани

длительность ЗПТ > 4 недель

Комментарий: Наиболее значимым фактором риска долгосрочных осложнений со стороны почек является тяжесть поражения почек во время острого эпизода . Тяжелое ОПП может быть ассоцировано с долгосрочной гипертензией, протеинурией , снижением СКФ и не врологическими осложнениями. Пациенты редко восстан авливают функцию почек, если продолжительность диализа превышает 4 недели. Развитие протеинурии в течение 1 года может быть ассоциировано с неблагоприятными последствиями в будущем. Некоторые пациенты, вос становившие сывороточные уровни креатинина и клиренс креатинина, но имеющие постоянную протеинурию, подвержены риску развития ХБП и тХПН более чем через 5 лет, а иногда через 20 лет после острого заболевания.

Рекомендация 25. После перенесенного тГУС все пациенты должны наблюдаться не

2+ class="tr9 td155">

менее 5 лет, а срок наблюдения за пациентами, перенесшими тяжелый

2+ class="tr9 td133">

тГУС, не

3+ class="tr5 td156">

может быть установлен при наличии протеинурии, гипертензии или снижения

 

рСКФ.

 

 

 

Комментарий: Если функция почек сохранна в течение 1 года, он

3+ class="tr5 td94">

а будет ос таваться

2+ class="tr9 td155">

стабильной еще от 1 до 5 лет после перенесенного ГУС у большинства

детей,

и в

дальнейшем наблюдении нуждаются пациенты с протеинурией

2+ class="tr9 td161">

, гипертензи

ей,

нарушениями ультразвуковой картины и/или снижением СКФ в течение 1 года. Тем не менее, ряд авторов предполагают, что до появления каких -либо клинических проявлений

24

может пройти от 2 до 5 лет, и поэтому все пациенты, перенесшие тГУС должны длительно наблюдаться для своевременного выявления поздно возникающих осложнений. Отсроченная протеинурия и/или сни жение функции почек может быть результатом

гиперфильтрации и последующего склероза оставшихся гломерул

. Косвенно это

подтверждается результатами исследования гломерулярного почечного функционального резерва, согласно которым белк овая нагрузка не прив одила к ожидаемому увеличению рСКФ у части пациентов, полностью восстановившихся после ГУС. Однако клиническая актуальность этих выводов остается неопределенной.

Рекомендации 26. Иигибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) могут улучшить исходы у пациентов с протеинурией.

Комментарий: ИАПФ или БРА мо гут улучшить исходы у пациентов с протеинурией Caletti с соавт. провели двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование

с целью оценки влияния диеты, эналаприл а (и лозартана) у пациентов с ГУС. Изолированная малобелковая диета устранила протеинурию у 66% пациентов. У 82% пациентов, получавших лозартан, и у 66% эналаприл , протеинурия была купирована по сравнению с 30% пациентов в группе пациентов, пол учавших плацебо. Это доказывает эффективность ИАПФ/БРА в ограничении протеинурии , хотя н а сегодняшний день не было ни одного исследования, оценивающего преимущества лечения микроальбуминурии этими препаратами.

8.ЛИТЕРАТУРА

1.Ruggenenti P., Noris М., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. // Kidney International. – 2001. - №60. – Р. 831-846.

2.Robson, W. L., Leung, A. K., Fick, G. H. & McKenna, A. I. Hypocomplementemia and leukocytosis in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Nephron 62, 296–299 (1992).

3.Lapeyraque, A. L. et al. Eculizumab in severe Shiga-toxin-associated HUS. N. Engl. J. Med. 364, 2561–2563 (2011).

4.Thurman, J. M. et al. Alternative pathway of complement in children with diarrhea- associated hemolytic uremic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 4, 1920–1924 (2009).

5.Johnson S., Taylor C. M. What’s new in hemolytic uremic syndrome. // Eur J Pediatr. – 2008. – 167. – Р. 965-971.

6.Kavanagh D, Goodship TH. Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. //Hematology Am Soc Hematol Educ Program. – 2011. – 2011. – Р. 15-20.

7.Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL Shiga Toxin producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. //Lancet . – 2005. – 365. - 1073–1086.

8.Molbak K, Mead PS, Griffin PM. Antimicrobial therapy in patients with Escherichia coli O157:H7 infection. //JAMA. 2002 Aug 28;288(8):1014-6.

9.Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое

руководство – М: ЛигТерра, 2010г. –С.184-193.

10.Scheiring J, Rosales А, Zimmerhackl L.B. Today’s understanding of the haemolytic uraemic syndrome. //Eur J Pediatr. - 2010. – 169. - 7–13.

11.Brigotti M, Tazzari PL, Ravanelli E, et al. Clinical relevance of shiga toxin concentrations in the blood of patients with hemolytic uremic syndrome. //Pediatr Infect Dis J 2011;30:486–90.

25

12.Butler T. Haemolytic uraemic syndrome during shigellosis.// Trans R Soc Trop Med Hyg. - 2012 Jul;106(7):395-9.

13.Loos S., Ahlenstiel Th., Krany B., Markus J.K. An outbreak of shiga toxin-producing E.coli 0104:H4 HUS in Germany: presentation and short term outcome in children.// Clinical Infectious Disease. 2012. Vol.55(6).P.753-759.

14.Spinale J.M., Ruebner L.R., Copelovitch L. et al. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. //Ped. Neph. 2013. 28:2097-2105.

15.Сaletti MG, Missoni M, Vezzani C, Grignoli M, Piantanida JJ, Repetto HA, Exeni R, Rasse SM (2011) Effect of diet, enalapril, or losartan in post-diarrheal hemolytic uremic syndrome nephropathy. Pediatr Nephrol 26:1247–1254

26