«Диагностика и лечение ANCA-ассоциированных гломерулонефритов (поражение почек при ANCA-ассоциированных васкулитах)»

АНЦА-ассоциированный системный васкулит (АНЦА-СВ) - группа заболеваний, характеризующихся хроническим мало(пауци)-иммунным воспалением стенки мелких сосудов, полиморфной клинической картиной с частым вовлечением легких и почек и наличием циркулирующих аутоантител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА).

АНЦА – семейство антител (АТ), реагирующих с различными компонентами первичных гранул цитоплазмы нейтрофилов:

АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит (АНЦА-ГН) малоиммунный фокальный и сегментарный некротизирующий ГН. В основе АНЦА-ГН лежит некротизирующий васкулит капилляров клубочка, патогенетически связанный с циркулирующими АНЦА.

Синонимы термина: АНЦА-ассоциированный системный васкулит (АНЦА-СВ) с поражением почек; АНЦА-ассоциированный быстропрогрессирующий гломерулонефрит (АНЦА-БПГН);
Комментарии: поскольку характерная гистологическая картина АНЦА- ГН складывается из изменений, выявляемых при светооптической и иммунофлюоресцентной микроскопии, возможно употребление терминов «АНЦА- ассоциированный ГН с полулуниями и АНЦА - ассоциированный малоиммунный ГН».

В большинстве случаев АНЦА-ГН развивается как одно из клинических проявлений АНЦА-СВ, однако может выступать в качестве изолированного почечного васкулита с поражением капилляров клубочков. В ряде случаев АНЦА-ГН диагностируют в отсутствие циркулирующих АНЦА. Различные варианты АНЦА-ГН имеют единые морфологические изменения в почках, сходный патогенез, клиническое течение, прогноз и общие подходы к лечению. Современная номенклатура СВ выделяет следующие АНЦА-ассоциированные васкулиты:

Этиология боль шинства первичных СВ неизвестна. Установлена определенная связь с:

Дифференциальную диагностику при АНЦА-ГН следует проводить с другими системными заболеваниями, протекающими с поражением почек:

Учитывая сходные патогенез, клиническое проявления, характер течения, прогноз, одинаковые морфологические изменения в почках, нозологические формы, объединенные в группу АНЦА-СВ, следует рассматривать как единое состояние . Лечение АНЦА-ГН необходимо дифференцировать, прежде всего , в зависимости от тяжести заболевания, с учетом рисков прогрессирования почечной недостаточности и развития других осложнений (легочного кровотечения, тяжелого поражения органа зрения, ЦНС). Этой цели служит категоризация АНЦА-СВ по степени тяжести (Таблица)

* EUVAS – Европейская группа по изучению васкулитов

Основные принципы лечения системных васкулитов:

Выделяют два этапа лечения AНЦА - ассоциированного васкулита:

В случае развития рецидивов назначают те же препараты, что использовались для инициальной терапии.

Назначается в дебюте АНЦА-ГН или при развитии рецидива на фоне снижения либо отмены поддерживающего лечения глюкок ортикоидами (ГК) и цитостатиками.

Рекомендация 2.1: В качестве инициальной терапии АНЦА-ГН необходимо назначение циклофосфамида (ЦФА) внутрь (2 мг/кг/сут) или внутривенно (15 мг/кг , но не > 1 г., с интервалом 2 недели первые 3 инфузии, а затем каждые 3 недели) в сочетании с кортикостероидами в высоких дозах (0,5 -1 мг/кг внутрь ± пульс терапия в дозе до 1000 мг в течение 1-3 дней. (1A)
Комментарии:

Рекомендация 2.2: У пациентов с менее тяжелыми формами заболеван ия и ли имеющих противопоказания к циклофосфамиду , следует назначать ритуксимаб и кортикостероиды в качестве альтернативного режима инициальной терапии. (1B)
Комментарии:

Рекомендация 2.3: Пациентам, нуждающимся в лечении диализом, и пациентам с быстро нарастающим СКр показано дополнительное к лечению кортикостероидами и циклофосфамидом проведение плазмафереза (1C)

Рекомендация 2.4: Дополнительно проведение плазмафереза рекомендова но пациентам с диффузными легочными кровотечениями (2C) и пациентам с перекрестным синдромом (сочетанием АНЦА -васкулита и анти -ГБМ ГН, в соответствии с предложенными критериями и режимами для анти-ГБМ ГН). (2D)

Рекомендация 2.5: У пациентов, остающихся ди ализзависимыми и не имеющих внепочечных проявлений заболевания , терапию циклофосфамидом следует отменить через 3 месяца (2C).

После достижения ремиссии дозу КС постепенно снижают (по 1,25 мг) на 25% в месяц до достижения дозы 2 0 мг/с, затем на 10% каждые 2 недели до 10 мг/с . В дальнейшем возможно снижение дозы ПЗ на 1,25 мг каждые 4 недели (в идеале до 7,5 мг или полной отмены), ЦФА – отменяют и/ или назначают азатиоприн (2 мг/кг/сут), реже - метотрексат, а при их непереносимости – лефлуномид или микофенолата мофетил.

Рекомендация 3.1: Пациентам, достигшим ремиссии, следует проводить поддерживающую терапию. (1B)

Рекомендация 3.2.: Пациентам, у которых сохраняется полная ремиссия, поддерживающую терапию следует проводить не менее 18 месяцев. (2D)

Рекомендация 3.3.: Пациентам, остающимся диализ -зависимыми и не имеющим внепочечных проявлений заболевания , поддерживающую терапию проводить не следует. (1C)

Рекомендация 3.4.: В качестве поддерживающей терапии следует назначать азатиоприн в дозе 1-2мг/кг/сутки внутрь (1B).

Рекомендация 3.5.: Пациентам с непереносимостью азатиоприна в качестве поддерживающей терапии следует применять ММФ в дозе до 1г два раза в день (2С)
Комментарий: Микофенолата мофетил менее эффективен в от ношении поддержания ремиссии при АНЦА-СВ, чем азатиоприн. Рецидивы болезни чаще развиваются у пациентов, получающих ММФ, по сравнению с больными, получающими азатиоприн, в связи с чем ММФ не может считаться препаратом первой линии в качестве поддерживающей терапии. Однако применение ММФ возможно у пациентов со сниженной функцией почек и непереносимостью азатиоприна.

Рекомендация 3.6.: У пациентов с поражением верхних дыхательных путей в качестве дополнительного препарата для поддерживающей терапии следует применять триметоприм-сульфаметоксазол. (2B)

Рекомендация 3.7.: У пациентов с непереносимостью азатиоприна и ММФ в качестве поддерживающей терапии возможно использовать метотрексат (в начальной дозе 0,3мг/кг/нед, максимально 25 мг в неделю), но только если СКФ превышает 60мл/мин.(1С)
Комментарий: Метотрексат можно использовать как альтернативу азатиоприну, поскольку эти препараты обладают равной эффективностью для лечения АНЦА -СВ.

Однако метотрексат противопоказан больным с почечной недостаточностью, так как он экскретируется почками и при снижении СКФ накапливается в организме, вызывая тяжелую цитопению и поражение слизистых оболочек.

Рекомендация 3.8.: Больным Г ПА в случаях с доказанным носительством S.aureus независимо от поражения ВДП и длительно е время получавшим лечение циклофосфамидом, а также пациентам с поражением верхних дыхательных путей для профилактики пневмоцистной инфекции и снижения риска рецидива заболевания рекомендовано назначение ко-тримоксазола в дозе 960 мг 3 раза в неделю в качестве дополнительного препарата поддерживающей терапии для (2B)

Рекомендация 4.1.: Лечение тяжелых обострений АНЦА -васкулитов (с развитием органоугрожающих и жизнеугрожающих симптомов) проводится согласно рекомендациям по проведению инициальной терапии (см. рекомендацию 2.1)(1C)

Рекомендация 4.2.: При менее тяжелы х обострениях АНЦА-васкулитов следует возобновить иммуносупрессивную терапию или увеличить ее интенсивность, но без применения циклофосфамида (назначение или увеличение дозы кортикостероидовв сочетании с азатиоприном или ММФ, либо без них). (2C)
Комментарий: Обострение АНЦА-СВ – это рецидив уже имевшихся или появление новых симптомов васкулита. Менее тяжелые обострения , в отличие от тяжелых, характеризуются отсутствием о рганоугрожающих и жизнеугрожающих проявлений. У больных, получающих поддерживающую терапию, большинство обострений развивается при снижении дозы глюкокортикоидов или цитостатиков, а также после прекращения поддерживающей терапии. В связи с этим недостато чная интенсивность индукционной терапии и ранняя отмена иммуносупрессии является фактором риска обострений.

Рекомендация 5.1.: При АНЦА-ГН, резистентном к индукционной терапии циклофосфамидом и кортикостероидами , следует добавить к лечению ритук симаб (в/в по 375 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 4 нед. или в/в по 1000 мг дважды с интервалом в 2 недели) (1С). В качестве альтернативы возможно использовать в/в иммуноглобулин (в/в по 0,4 -2,0 г/кг 1 раз в сутки в тече ние 3-5 сут.) (2C) или плазмаферез (7-10 процедур в течение 14 дней с удалением 60 мл/кг плазмы и замещением равным объемом 4,5-5% альбумина человека) (2D).

Рекомендация 5.2.: Пациентам с рефрактерным или рецидивирующим течением заболевания может быть назначен ММФ (по 1-2 г/сут в один или несколько приемов, продолжительностью не менее 6 мес). Поскольку установлены ренопротективные свойства ММФ, он может обладать определенными дополнительными преимуществами при лечении АНЦА-ГН.
Комментарий: Под рефрактерностью (резистентностью) АНЦА-СВ понимают персистирование или появление почечных и/или экстраренальных симптомов васкулита несмотря на адекватную инициальную терапию иммуносупрессантами (кортикостероидами и циклофосфамидом).Резистентность к стандартной иммуносупрессивной терапии отмечают примерно у 20% больных. Почечные проявления рефрактерности включают в себя персистирование гематурии и прогрессирующее ухудшение функции почек.

Пациенты АНЦА-СВ с поражением почек нуждаются в постоянном совместном наблюдении нефролога и ревматолога.

После достижения ремиссии пациента следует наблюдать ежеквартально в течение первых 1 -2 лет, в последствии 1 раз в 6 мес.

Рекомендация 6.1.: При каждом визите пациента следует контролировать массу тела, АД, сывороточные уровни креатинина и альбумина, СКФ, протеинурию, осадок мочи, АНЦА, СРБ, общий анализ крови.

Рекомендация 6.2.: Изолированное повышение титров АНЦА не является основанием для изменения режима иммуносупрессии. (2D)
Комментарий: Персистирование АНЦА после завершения индукционной терапии или увеличение их титра у пациента с достигнутой и сохраняющейся ремиссией является фактором риска обострения. Однако отсутствие при этом клинических симптомов болезни не означает развития обострения, в связи с чем не нуждается в усилении иммуносупрессивной терапии.

Пациентам с АНЦА-СВ, достигшим терминальной почечной недостаточности можно прово дить трансплантацию почки, хотя проведение трансплантации почки бол ьным АНЦА-СВ в стадии тХПН ограничивается повышенным риском активации оппортунистических инфекций на фоне тяжелой атрофии слизистой носовой полости и истощения резерва костномозгового кроветвореня в результате многолетнего применения иммуносупрессантов. Выживаемость пациента и трансплантата не отличаются от таковых у больных с ХПН другой этиологии. Частота рецидивов АНЦА-СВ в посттрансплантационном периоде снижается до 15-20%, что может быть связано с проведением более активной иммуносупрессивной терапии. Р ецидивы чаще возникают после пересадки почки от донора -родственника (что вероятно обусловлено влиянием генетических факторов, формирующих предрасположенность к АНЦА-СВ). Надежные предикторы развития рецидива в пересаженном органе не установлены.

Рекомендация 7.1.: Больным с АНЦА-СВ проведение трансплантации почки следует отложить до тех пор, пока длительность полной ремиссии внепочечных проявлений не составит 12 месяцев.(1C)

Рекомендация 7.2.: Пациентам, находящимся в стадии полной ремиссии, но остающимся АНЦА-позитивными, не следует откладывать трансплантацию (1C).

Без лечения смертность в течение первого года АНЦА-ГН достигает 90%. Наиболее частые причины смерти:

Предикторы неблагоприятного исхода: