Диагностика и лечение атипичного гемолитико-уремического синдрома

По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем порядке: уровень 1 (эксперты рекомендуют); уровень 2 (эксперты предлагают); «недифференцированный уровень» (табл. 1). Сила предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. 2).

Методы, используемые для формулировки рекомендаций: Консенсус экспертов.

Поскольку аГУС представляет собой орфанное заболевание, возможности проведения проспективных контролируемых клинических исследований по оценке эффективности методов его лечения ограничены. Это затрудняет оценку уровня и силы предсказательности, в связи с чем в настоящих Рекомендациях отсутствуют их обозначения.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия).

Комментарий
Наряду с типичным ГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) аГУС является классическим заболеванием из группы тромботических микроангиопатий (ТМА). В настоящее время ТМА рассматривают как клинико-морфологический синдром, характеризующий поражение сосудов микроциркуляторного русла.

Гистологически ТМА – это особый тип повреждения сосудов, представленный отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей.

Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией, развивающейся вследствие потребления тромбоцитов в процессах распространенного тромбообразования, микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (механический гемолиз), лихорадкой и поражением различных органов, главным образом, почек и ЦНС. В настоящее время достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и особенно патогенеза ТМА, что позволило отказаться от старой номенклатуры её классических форм. Так, типичный ГУС, ранее называвшийся постдиарейным или Д+ГУС, следует называть STEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирующая Esherihia Coli), атипичный ГУС, ранее именовавшийся «неассоциированным с диареей» или Д-ГУС, получил название «комплемент-опосредованной ТМА».

Тромботические микроангиопатии классифи цируют на первичные и вторичные. Первичные ТМА включают в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), типичный ГУС и атипичный ГУС, этиология и патогенез которых установлены.

Наряду с первичными, существуют многочисленные вторичные ТМА, развитие которых связано с различными заболеваниями или состояниями. К ним относятся:

Комментарий:
В ряде случаев возможно сочетание у пациента нескольких причин, ведущих к развитию ТМА. В частно сти, установлено, что 22% больных STEC-HUS имеют мутации генов системы комплемента, поэтому в подобных случаях STEC-инфекцию скорее следует рассматривать как триггерный механизм активации комплемента, приведший к развитию аГУС, чем как самостоятельное заболевание. Недавно было показано, что при ГУС, ассоциированном с беременностью, более чем у трех четвертей пациенток выявляют мутации регуляторных белков системы комплемента. Активация комплемента характерна для некоторых системных заболеваний, в первую очередь, СКВ и АФС, что позволяет рассматривать их как заболевания, коморбидные аГУС. Таким образом, следует считать генетические аномалии комплемента не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА.

Атипичный ГУС подразделяют на:

Комментарий
В структуре аГУС на долю семейного (диагностируемого по крайней мере у двух членов семьи) приходится, по разным данным, всего 10 - 20%, тогда как спорадический аГУС, при котором отсутствует семей ный анамнез, встречается у 80-90% пациентов с этой патологией. Следует помнить, что отсутствие заболевания у родственников не исключает его наследственный характер.

Активация системы комплемента осуществляется тремя основными путями: классическим, лектиновым и альтернативным. Общей точкой, на которой сходятся все три пути, является расщепление С3 компонента комплемента. Нарушения, лежащие в основе развития аГУС, касаются альтернативного пути активации.

В отличие от первых двух путей, активация которых начинается после связывания с иммунными комплексами или микроорганизмами, альтернативный путь находится в состоянии постоянной активации, исходный уровень которой низок (т.н. механизм «холостого хода»), что обеспечивается спонтанным гидролизом С3 компонента комплемента. Образующийся при этом фрагмент С3b может связываться как с патогенами, так и с собственными клетками организма. На чужеродной (например, бактериальной) поверхности С3b связывается с фактором В (CFB), в результате чего образуется С3-конвертаза (комплекс С3bВb). Последняя многократно усиливает р асщепление С3 за счет формирования т.н. «петли амплификации». При присоединении к С3-конвертазе дополнительных фрагментов С3b образуется С5 -конвертаза (С3bВb(С3b) – энзиматический комплекс, расщепляющий С5 -компонент комплемента. При расщеплении С5 образуется С5b фрагмент, запускающий сборку мембраноатакующего комплекса С5b9 (МАК), который вызывает лизис бактериальных клеток. Поверхность клеток хозяина в норме защищена от локальной амплификации и депозиции С3b. Эту защиту обеспечивает жесткий контроль со стороны ряда регуляторных факторов комплемента, представленных как плазменными, так и мембраносвязанными белками, фиксированными на поверхности эндотелиальных клеток. Основными плазменными протеинами, регулирующими альтернативный путь активации комплемента, служат факторы Н (CFH) и I (CFI), мембраносвязанными – мембранный кофакторный протеин (MCP) и тромбомодулин (THBD).

Фактор комплемента H (CFH) - основной регуляторный фактор альтернативного пути активации комплемента. Он блокирует образование С3-конвертазы и напрямую ускоряет ее распад. Кроме того, фактор Н является кофактором CFI в инактивации C3b, которая приводит к образованию неактивного фрагмента iC3b, неспособного связываться с фактором В для образования С3-конвертазы. Молекула CFH имеет две области связывания С3b. Первая локализуется в N-концевой части, где связывание С3b регулирует амплификацию альтернативного пути комплемента в плазме. Вторая область связывания находится в С-концевой части молекулы, в 19 и 20 экзонах, связывание с которыми нарушает способность С3b фиксироваться на поверхности эндотелия, что приводит к локальной инактивации альтернативного пути. Таким об разом, CFH принадлежит ключевая роль в защите эндотелиальных клеток от активации комплемента. Кроме того, установлено важное значение CFH в регуляции функции тромбоцитов за счет блокирования активации комплемента на их поверхности, что, в свою очередь, приводит к уменьшению функциональной активности и способствует снижению риска тромбообразования.

Фактор комплемента I (CFI) – сериновая протеаза, которая расщепляет С3b, приводя к формированию неактивного iC3b в присутствии растворимых и/или мембраносвязанных кофакторов.

Мембранный кофакторный протеин (MCP) – интегральный трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности клеток, где связывает С3b и является дополнительным кофактором для CFI. Тромбомодулин (thrombomodulin, THBD) – эндотелиальный гликопротеин с антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, который служит также регуляторным белком системы комплемента, выполняя функции мембраносвязанного кофактора CFI.

Связывает С3b, ускоряя его инактивацию CFI в присутствии CFH. Таким образом, регуляция альтернативного пути комплемента осуществляется четырьмя белками – факторами H, I, MCP и THBD, взаимодействие которых приводит к преобразованию C3b в неактивную молекулу iC3b, блокируя тем самым ключевой механизм актиации – образование все больших количеств С3-конвертазы с последующей безудержной продукцией МАК.

Атипичный ГУС – заболевание, основу которого составляет генетически обусловленный дефект регуляции альтернативного пути комплемента, результатом чего является его хроническая неконтролируемая активация. Предполагается, что имеющиеся у пациентов с аГУС мутации в генах, кодирующих регуляторные белки (CFH, CFI, MCP, THBD), приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента вследствие дефицита или, чаще, функциональных нарушений этих протеинов. В результате этого на поверхности клеток эндотелия усиливается образование МАК, вызываю щее их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботического фенотипа в протромботический и последующим образованием тромбов. Дополнительный вклад в процесс тромбообразования у пациентов с мутациями фактора Н может вносить также активация комплемента на поверхности тромбоцитов, приводящая к усилению их функциональной активности.

Наряду с наиболее часто встречающимися мутациями белков-регуляторов, приводящих к нарушению их функции по контролю за активностью альтернативного пути комплемента (loss-of-function), описаны также мутации фактора В и С3 компонента комплемента, обеспечивающие значительное нарастание активности (gain-of-function) за счет стабилизации С3-конвертазы и её резистентности к инактивации, соответственно, что вызывает избыточную активацию системы комплемента. Преимущественное поражение почек при аГУС, по-видимому, обусловлено особенной чувствительностью фенестрированного гломерулярного эндотелия к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента.

У пациентов с аГУС наиболее ча сто (около 30% случаев ) обнаруживают мутации гена CFH. К настоящему времени идентифицированы более 100 мутаций CFH у детей и взрослых пациентов с аГУС, причем не только наследственным, но и спорадическим. Большинство мутаций локализованы в С-концевых экзонах (19-20) молекулы CFH. Гомозиготные мутации CFH редки, чаще всего встречается носительство одной гетерозиготной мутации, однако возможно носительство двух и более гетерозиготных полиморфизмов фактора Н. Меньшее число мутаций (т.н. мутации 1 типа) ассоциировано с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме), однако в большинстве случаев мутации (особенно в С-терминальных экзонах) сопряжены с функциональным дефицитом фактора (мутации 2 типа). Носители этих мутаций имеют нормальную концентрацию CFH в плазме. Уровень С3 в плазме снижен у 30-50% пациентов с гетерозиготными мутациями CFH и более часто – при мутациях 1 типа. Пациенты с гомозиготными мутациями имеют наиболее низкие уровни как CFH, так и С3 в плазме. Прямая связь концентраций CFH и С3 между собой отсутствует: уровень С3 может быть низким при нормальном уровне CFH и наоборот.

Около 10% больных аГУС (в большинстве своем – дети) имеют мутации в гене, кодирующем MCP.

Примерно у 10% пациентов выявляют мутации CFI. Описаны мутации гена фактора I, аналогичные таковым CFH, т.е. приводящие либо к нарушению синтеза, либо к нарушению функции этого фермента.

Мутации гена тромбомодулина отмечаются у 3-5% больных.

Кроме того, у небольшого числа пациентов описаны мутации фактора В (1-4% больных) и C3 компонента комплемента (2-10% больных), приводящие к их избыточной активации. Около 12% больных аГУС имеют мутации двух и более генов системы комплемента.

Приблизительно у 6-10% пациентов с аГУС, преимущественно у детей, выявляют аутоантитела к фактору Н. Их действие направлено против С-терминального региона (экзоны 19-20) молекулы CFH, в связи с чем приводит к тем же последствиям, что и мутации фактора Н. Наличие подобных антител связано с дефицитом фактор Н-связанных белков 1 и 3 (CFHR1 и CFHR3), возникающим вследствие мутаций соответствующих генов. Установлено, что у 90% больных с анти-CFH-аутоантителами полностью отсутствуют CFHR1 и CFHR3, что обусловлено гомозиготной делецией в генах этих протеинов. Примерно у трети больных с аутоантителами к фактору Н выявлены также мутации различных факторов комплемента. Плазменная концентрация С3 снижена у 40-60% больных аГУС с анти-CFH-аутоантителами, причем в большей степени у тех, кто имеет более высокий их титр. Особенностью аГУС, обусловленного антителами к фактору Н, является частое рецидивирование заболевания.

Комментарий
Пенетрантность всех мутантных генов перечисленных факторов составляет около 50%. Следует подчеркнуть, что в семьях с идентифицированными мутациями генов комплемента только у некоторых носителей мутаций развивается аГУС. Даже при возникновении заболевания у нескольких членов семьи с одними и теми же мутациями его клинические проявления могут различаться. Значительный полиморфизм клинических проявлений наблюдается также не у родственных носителей тех же мутаций. Это дает основания предполагать наличие дополнительных факторов – генетических или средовых – которые могут оказать влияние на развитие или прогрессирование аГУС. Таким образом, следует помнить, что:

У пациентов с аГУС для постановки диагноза и принятия решения о тактике лечения идентификация мутаций факторов комплемента не требуется. Однако генетическое исследование необходимо для определения прогноза, особенно у больных, которым планируется трансплантация почки.

Комментарий
У взрослых пациентов с аГУС возраст дебюта заболевания не зависит от характера мутаций. Однако у детей последний определяет возраст начала заболевания. Так, у большинства детей с мутациями факторов Н и I, а также С3 и тромбомодулина болезнь дебютирует в возрасте до 5 лет. Дети, у которых выявлены антитела к фактору Н или мутации гена МСР, чаще заболевают в возрасте 8 лет и старше. Наличие мутаций в генах того или иного фактора комплемента непосредственно влияет на характер течения аГУС, общий и почечный прогноз, а также определяет прогноз у пациентов с трансплантированной почкой (Таблица 3). Таким образом, у пациентов с аГУС прогноз варьирует в зависимости от генотипа. Так, пациенты с мутациями CFH имеют худший прогноз, а больные с мутациями МСР – лучший. Смертность во время первого эпизода болезни составляет у детей с мутациями фактора Н 20-30%, а у взрослых – 4%. Терминальной почечной недостаточности (ТПН) в исходе острого эпизода среди выживших детей достигают 20-40%, среди взрослых – 48%. По сравнению с ними, не зафиксировано случаев смерти в момент острого эпизода болезни ни у одного больного с мутациями МСР независимо от возраста. ТПН развилась у 25% взрослых пациентов с этими мутациями, тогда как среди детей прогрессирования до ТПН не отмечено ни в одном случае. При естественном течении аГУС заболевание отличается неблагоприятным прогнозом независимо от того, в каких регуляторных белках и компонентах комплемента идентифицированы мутации, а также в случаях, когда выявить их не удалось.

Для развития аГУС необходимо взаимодействие генетических аномалий в системе комплемента с факторами внешней среды, которые играют роль триггеров, провоцирующих дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц.

Комментарий
Триггерные факторы идентифицированы в целом почти у половины пациентов с аГУС, при этом в педиатрической когорте больных частота их выявления достигает 80%. Наиболее частым триггером служат инфекции: в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Диарея предшествует началу заболевания примерно в 23-30% случаев, причем в части из них выявляется STEC-инфекция. Среди пациентов со STEC-инфекцией, обследованных в связи с подозрением на аГУС из-за фульминантного течения болезни, наличия семейного анамнеза или рецидивов ТМА, генетические дефекты идентифицированы в 22% случаев. Инфекции верхних дыхательных путей как триггер аГУС зарегистрированы у 18% больных. Нередко заболеваниями, предшествующими развитию аГУС, являются грипп H1N1 и ветряная оспа. Важным фактором, способствующим развитию или рецидиву аГУС, служит беременность, которая предшествует заболеванию примерно у 7% больных, и трансплантация органов – у 5% пациентов.

Клиническая картина аГУС характеризуется значительным полиморфизмом симптомов. Однако основными проявлениями болезни являются тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) и острое почечное повреждение (ОПП), составляющие классическую триаду ТМА.

Диагноз атипичного ГУС – это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие ТМА.

Комментарий
В связи с тем, что все ТМА независимо от их патогенеза имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, чрезвычайно важной представляется дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – ТТП, STEC-ГУС и аГУС. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить значительное число заболеваний и состояний, при которых возможно развитие вторичных ТМА, в первую очередь, связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (СКВ, АФС, склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ-инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, ДВС -синдромом. У детей в круг дифференциально-диагностического поиска, кроме ТТП, STEC-ГУС и аГУС, следует включать метилмалоновую ацидурию (дефектный метаболизм кобаламина) и ГУС, ассоциированный с пневмококко м, продуцирующим нейраминидазу. Таким образом, диагностика аГУС осуществляется в два этапа. На первом этапе необходимо установить наличие ТМА, на втором – провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) между собой.

Диагностика ТМА основана на наличии тромбоцитопении и микроангиопатического гемолиза (МАГА) в сочетан ии с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения.

Комментарий
Тромбоцитопению констатируют при количестве тромбоцитов <150.000/мм³. Если число тромбоцитов превышает это значение, то об их потреблении можно судить по снижению количества тромбоцитов >25% от базального уровня (если он известен). В редких случаях возможно развитие МАГА без тромбоцитопении.

Наличие МАГА устанавливают на основании выявления у пациентов с анемией шизоцитоза (число шизоцитов в мазке периферической крови выше 0,1 %) и/или повышенного уровня ЛДГ и/или снижения гаптоглобина. При подозрении на ТМА необходимо определение всех трех указанных маркеров, поскольку в отсутствие изменений одного из них и не выполненных исследованиях двух других диагноз ТМА установить невозможно (ложноотрицательный результат!). Всем больным с ТМА необходимо также выполнять реакцию Кумбса для исключения иммунной природы гемолиза.

У пациентов с МАГА и тромбоцитопенией наличие ОПП или других признаков поражения почек, изолированного или в сочетании с симптомами поражения ЦНС, сердца, ЖКТ, легких служит основанием для диагностики ТМА.

В случае констатации ТМА диагноз аГУС можно верифицировать, только исключив STEC-ГУС и ТТП. Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия шига-токсина в крови и стуле.

Комментарий
Скрининг на STEC-ГУС необходим всем больным с признаками поражения ЖКТ, особенно с диареей. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного в стационар до начала антибактериальной терапии. Для исключения STEC-ГУС показаны:

Для исключения ТТП всем больным с ТМА необходимо определение активности ADAMTS-13.

Комментарий
Исследование активности ADAMTS-13 следует выполнять до начала плазмотерапии. Активность ADAMTS-13 в норме составляет 80 -110%. Снижение её до 5% и менее свидетельствует в пользу диагноза ТТП. У больных с таким уровнем активности ADAMTS-13 показано определение в крови анти-ADAMTS-13-антител для верификации генетической или аутоиммунной формы ТТП, что определяет тактику лечения этого заболевания. У пациентов с аГУС активность ADAMTS-13 может быть снижена, однако её показатель всегда превышает 5%. Снижение активности ADAMTS-13, помимо аГУС, может наблюдаться при системных заболеваниях (катастрофический АФС, СКВ), сепсисе, ДВС-синдроме. В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки >150-200 мкмоль/л (1,7-2,3мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30 000/1мкл практически исключают диагноз ТТП.

Исключение STEC-ГУС и ТТП у пациента с не вызывающей сомнений ТМА позволяет диагностировать атипичный гемолитико-уремический синдром

Всем пациентам с вновь выявленной ТМА необходимо исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента.

Снижение содержания С3 при нормальном уровне в крови больных с клинико-лабораторными признаками ТМА С4 отмечается не более чем у 50% пациентов с аГУС. Нормальный показатель С3 не исключает диагноза аГУС, а выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу этого диагноза.

Больным с признаками ТМА, особенно детям и подросткам, необходимо выполнять исследование аутоантител к фактору Н (анти-FH-антитела).

Коментарий
Аутоантитела к фактору Н обнаруживают приблизительно у 10-15% больных аГУС, преимущественно у детей и подростков. Своевременное выявление анти-FH-антитела имеет важное значение для выбора тактики лечения

Биопсия почки не является обязательной для диагностики аГУС. Однако она может подтвердить диагноз ТМА в сомнительных и неясных ситуациях.

Комментарий
Биопсия почки может помочь в верификации диагноза в следующих случаях:

Генетическое исследование не является необходимым для установления диагноза аГУС и не играет роли для решения вопроса о тактике лечения больного. Однако генетическое исследование необходимо для определения прогноза трансплантации почки, если она планируется, при семейных формах аГУС и рецидивах заболевания.

Комментарий
Отсутствие необходимости генетического исследования для диагностики аГУС основано на том, что мутации генов регуляторных белков альтернативного пути активации комплемента выявляются у больных с наследственным аГУС в 60-70% случаев, а при спорадической форме болезни – всего в 30%. Таким образом, отрицательный результат генетического скрининга у пациента с несомненной ТМА не исключает наличия аГУС.

Выполнение генетического исследования занимает не менее 2х месяцев, а прогноз одинаков у больных как с идентифицированными, так и с неидентифицированными мутациями. Поэтому для диагностики аГУС и назначения лечения генетическое исследование значения не имеет. Однако после трансплантации почки риск рецидива аГУС, определяющего прогноз, зависит от вида мутаций (таблица 3). Именно поэтому при подготовке к трансплантации почки в план обследования пациента с аГУС необходимо включать генетическое исследование.

У взрослых пациентов с ТМА необходимо проводить дифференциальную диагностику аГУС с системными заболеваниями (СКВ, катастрофический АФС) и ВИЧ-инфекцией. Развитие симптомокомплекса ТМА во время беременности и в послеродовом периоде требует также исключения специфических акушерских причин данной патологии.

Комментарий (Таблица 4)
Взрослые больные и подростки с симтомокомплексом ТМА нуждаются в исключении системных заболеваний, в первую очередь, СКВ и АФС. Последний может развиться как в рамках СКВ (вторичный АФС), так и как самостоятельное заболевание (первичный АФС). Сочетание клинико-лабораторных проявлений ТМА с наличием антифосфолипидных антител безусловно свидетельствует в пользу диагноза «катастрофический АФС», независимо от того, имеются ли у пациента или отсутствуют клинические и иммунологические признаки СКВ. В связи с этим у больных с несомненным наличием ТМА следует обязательно определять серологические маркеры и СКВ, и АФС, поскольку выявленный у пациента спектр маркеров определяет терапевтическую тактику. Кроме системных заболеваний, необходимо исключать ВИЧ-инфекцию, так как среди пациентов с ВИЧ-инфекцией частота ТМА выше, чем в общей популяции, и возрастает с прогрессированием заболевания.

Развитие ТМА во время беременности и сразу после родов требует незамедлительной верификации диагноза, что определяет прогноз для матери и плода. «Акушерская ТМА» может быть представлена не только аГУС и ТТП (разграничение которых проводится теми же методами, что и вне беременности), но и специфическими гестационными видами патологии – преэклампсией и HELLP-синдромом, требующими незамедлительной верификации, так как от этого зависит выбор тактики лечения и прогноз.

У детей с клинико -лабораторными признаками ТМА следует проводить дифференциальную диагностику между аГУС, типичным ГУС, а также ГУС, индуцированным Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу, и метилмалоновой ацидурией

Комментарий (Таблица 4):
ГУС, ассоциированный с Streptococcus pneumoniae, встречается в основном у детей младше 2 лет и составляет около 5% всех случаев ГУС у детей. Нейраминидаза Streptococcus pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, делая доступным для взаимодействия ссобственными IgM антителами криптантиген (холодовой) Томсена-Фриденрейха (T антиген) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. Положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС и определяет терапевтическую тактику (введение СЗП и неотмытых эритроцитов противопоказано при этой форме ГУС).

Частота метилмалоновой ацидурии среди новорожденных в странах Европы 1:48000 - 1:61000. В Российской Федерации точная частота заболевания не определен а. При подозрении на метилмалоновую ацидурии у пациентов с ТМА необходимо проведение анализа уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина в крови, определение содержания в крови ацилкарнитинов и гомоцистеина, почечной экскреции гомоцистина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Для подтверждения диагноза и медико-генетического консультирования возможно проведение молекулярно - генетического исследования для выявления мутаций в генах MUT, MMAA, MMAВ ММАСНС, ММА DHC, MCEE. Успех терапии ГУС при этой форме определяется использованием специализированных продуктов на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина, назначении левокарнитина и глицина для усиления связывания токсичного пропионил-радикала, коррекции вторичной карнитиновой недостаточности и кофакторной терапии витамином В12.

Все больные с признаками ТМА должны быть госпитализированы в многопрофильные стационары с хорошо оснащенным отделением реанимации и интенсивной терапии.

Комментарий:
Госпитализация в подобные стационары обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (гемодиализ, продленная веновенозная гемодиафильтрация), искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и плазмотерапии (ПТ).

Всем взрослым больным с впервые выявленной ТМА или рецидивом аГУС, диагноз которого был установлен ранее, назначается плазмотерапия (ПТ). Плазмотерапия может проводиться в режимах инфузий свежезамороженной плазмы ( ИСЗП, ИП ) или плазмообмена (ПО), причем режим плазмообмена более предпочтителен.

Комментарий:
Хотя проспективные клинические исследования по лечению аГУС СЗП отсутствуют, ПТ в течение нескольких десятилетий эмпирически используется как предпочтительный метод лечения этого заболевания, поскольку накопленный за этот срок опыт свидетельствует об уменьшении летальности пациентов с аГУС под действием плазмотерапии. При этом частота восстановления гематологических показателей и функции почек не превышает 50%. При ИП пациенту вводится донорская СЗП, содержащая функционально активные регуляторные белки системы комплемента, что устраняет дефицит собственных естественных регуляторов – факторов H и I, а также прекращает тромбообразование в сосудах микроцируляторного русла за счет введения естественных компонентов плазмы, обладающих протеолитической активностью в отношении сверхкрупных мультимеров ф.В, антикоагулянтов и компонентов системы фибринолиза. При ПО, кроме этого, происходит удаление измененных эндогенных циркулирующих ингибиторов комплемента и, возможно циркулирующих антител к фактору Н. Режим ПО предпочтительнее ИП, поскольку позволяет вводить большие объемы СЗП без развития гиперволемии и гипергидратации, что особенно важно у пациентов с олигурией, поражением ЦНС и сердца.

Инфузии СЗП необходимо проводить в объеме 30-40 мл/кг в 1-й день, 10-20 мл/кг в последующие дни.

В начале терапии следует провести 5 сеансов ПО ежедневно с объемом эксфузии 40м л/кг/с, при необходимости 60-75 мл/кг /с с замещением адекватным объемом СЗП (1-1,5 расчетного объема плазмы). Затем в последующие 2 недели необходимо проводить по 5 сеансов ПО в том же режиме. Далее сеансы проводят через день (3 сеанса в неделю) еще в течение 2х недель. Продолжительность лечения СЗП не определена. Решение о продолжении ПТ следует принимать в зависимости от его эффективности.

Комментарий:
При лечении аГУС возможно сочетание режимов ИП и ПО.

Сеансы ПО следует продолжить до нормализации числа тромбоцитов, прекращения гемолиза и улучшения функции почек. В связи с этим терапию СЗП необходимо контролировать ежедневным определением количества тромбоцитов и уровня ЛДГ.

Комментарий:
Критериями эффективности ПТ служат:

Стойкая нормализация уровня тромбоцитов и прекращение гемолиза в течение не менее 2-3х дней является показанием к прекращению ПТ. Следует помнить, что в ряде случаев нормализация гематологических показателей может не сопровождаться улучшением функции почек. Это дает основания для изменения тактики лечения.

Пациентам с аГУС без выраженной тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 20000/мкл), не имеющим тяжелых осложнений (кровотечения), трансфузии тромбоконцентрата противопоказаны.

Комментарии:
Трансфузии тромбоцитов могут усилить проявления ТМА у пациентов с аГУС, поскольку провоцируют новые эпизоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов.

При отсутствии выраженной тромбоцитопении и кровоточивости у больных аГУС ПТ следует сочетать с назначением гепаринотерапии. Во время острого эпизода ТМА обычн ый (нефракционированный) гепарин (НФГ) следует назначать внутривенно капельно с дозированной скоростью введения (через инфузомат). При таком режиме введения доза НФГ составляет 250-1000ЕД/час. Возможно также введение малых доз НФГ (2500-5000ЕД) непосредственно в емкость с СЗП перед инфузией.

Коментарии:
Сочетание НФГ с ПТ позволяет усилить антитромботический эффект СЗП и способствует более быстрому купированию тромбоцитопении.

Пациентам с аГУС, имеющим выраженную МАГА (Нв менее 75г/л), необходима коррекция анемии. С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной массы и/или препараты эритропоэтина.

Наличие у больных аГУС артериальной гипертензии требует назначения антигипертензивных препаратов (См. рекомендации по лечению АГ у нефрологических больных).

У пациентов с аГУС необходимо выявить возможные триггеры заболевания и назначить лечение, направленное на их подавление.

Комментарий:
Особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия.

Взрослым пациентам с аГУС в случаях неэффективности плазмотерапии, плазмозависимости, развития нежелательных явлений в процессе ПТ, рецидивирующего течения заболевания или семейном его характере следует назначать Экулизумаб – препарат группы комплемент-ингибирующих антител.

Комментарий:
Экулизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса Ig G к С5 компоненту комплемента. Экулизумаб блокирует расщепление С5 на С5а и С5b, что препятствует образованию мембрано-атакующего комплекса С5b-9 и подавляет провоспалительное, протромботическое и литическое действия комплемента, предотвращая повреждение эндотелия и прекращая процессы микроциркуляторного тромбообразования. Применение Экулизумаба приводит к обратному развитию ТМА и/или предупреждает прогрессирование поражения почек. Блокируя терминальный комплекс комплемента, Экулизумаб сохраняет интактным проксимальное звено каскада комплемента, что крайне важно для опсонизации микроорганизмов и клиренса иммунных комплексов.

За 2 недели до начала лечения Экулизумабом больного аГУС необходимо вакцинировать против Neisseria meningitidis, поскольку на фоне применения препарата возрастает риск развития менингита. Вакцинацию производят конъюгированной тетравакциной Менцевакс против серотипов возбудителя A,C,Y и W135.

Комментарий:
При блокаде С5 компонента комплемента препаратом Экулизумаб нарушается иммунный ответ на некоторые инкапсулированные бактерии. У взрослых пациентов это, главным образом, вид Neisseria - менингококк. В связи с этим лечение Экулизумабом может осложниться развитием менингококковой инфекции, с целью профилактики которой пациентов с аГУС следует иммунизировать до начала терапии.

При показаниях к срочному началу лечения Экулизумабом, исключающему возможность предшествующей вакцинации, с целью предотвращения менингококковой инфекции пациенту следует проводить антибиотикопрофилактику. Лечение антибиотиками необходимо начинать одновременно с вакцинацией и проводить не менее 2х недель в случаях, если вакцинацию проводят в день первой инфузии Экулизумаба. Для антибиотикопрофилактики следует использовать ципрофлоксацин 500мг дважды в день, пенициллин или амоксициллин.

Комментарий:
Длительность применения антибиотиков определяется лечащим врачом, исходя из конкретной клинической ситуации. В случаях невозможности вакцинации в момент начала лечения Экулизумабом антибиотикопрофилактика может быть продлена на срок до нескольких месяцев в зависимости от времени вакцинации. В ряде случаев антибиотики могут назначаться даже своевременно вакцинированным пациентам. Показания к их применению определяет лечащий врач. Необходимость профилактического назначения антибиотиков больным аГУС обусловлена отсутствием вакцины против серотипа В N. meningitides, в связи с чем проведение вакцинации полностью не исключает развития менингита.

Взрослым пациентам с аГУС Экулизумаб назначается в стандартных дозировках, не зависящих от массы тела. В фазе индукции (начальный цикл) Экулизумаб вводится в дозе 900 мг в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение первых 4-х недель терапии (всего 4 инфузии). На 5ой неделе терапии внутривенно вводится 1200 мг препарата (5я инфузия).

В течение всей поддерживающей фазы терапии, которая начинается через 2 нед. после 5й инфузии препарата, Экулизумаб вводится внутривенно в дозе 1200 мг один раз каждые последующие две недели.

Критериями эффективности терапии Экулизумабом являются прекращение микроангиопатического гемолиза (снижение уровня ЛДГ до нормальных значений) и нормализация числа тромбоцитов, а также улучшение функции почек.

Комментарий:
В основе терапевтического эффекта Экулизумаба лежит прекращение микроциркуляторного тромбообразования вследствие блокады безудержной активации альтернативного пути комплемента. Препарат подавляет комплемент сразу же после первой инфузии, и его сниженная активность сохраняется в течение всего срока лечения. Поэтому показатель общей гемолитической активности комплемента (СН50) в процессе лечения стойко равен нулю.

Длительность лечения Экулизумабом не определена. В настоящее время считается, что терапия должна продолжаться пожизненно.

Комментарий:
По мере накопления опыта применения препарата, по-видимому, в ряде случаев возможно будет прекратить лечение на основе оценки степени риска рецидива аГУС. У больных группы низкого риска лечение может быть прекращено после достижения ремиссии. Пациентам группы среднего риска лечение можно будет прекратить через 12 месяцев стойкой ремиссии, поддерживаемой продолжающимся лечением Экулизумабом. При возникновении признаков рецидива заболевания лечение должно немедленно возобновляться. Пациенты группы высокого риска должны получат ь лечение экулизумабом пожизненно. Риск развития рецидива аГУС зависит от типа мутации.

Все дети с признаками ТМА должны быть госпитализированы в диализные центры или многопрофильные стационары с отделением реанимации и интенсивной терапии, оснащенны м, в первую очередь, аппаратурой для экстракорпорального очищения крови.

Комментарий:
Госпитализация в подобные лечебные учреждения обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (гемодиализ (ГД), продленная веновенозная гемодиафильтрация (ПВВГДФ), перитонеальный диализ (ПД), искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и плазмотерапии (ПТ).

Всем детям с впервые выявленной ТМА или вероятным аГУС назначается плазмотерапия. Плазмотерапия может проводиться в режимах инфузий свежезамороженной плазмы (ИСЗП, ИП) или плазмообмена (ПО). При вероятном диагнозе аГУС плазмообмен предпочтительнее начинать в первые 24 ч от момента госпитализации в специализированное учреждение.

Комментарии:
Абсолютными противопоказаниями к ПО являются: нестабильная гемодинамика, сердечная недостаточность, инфузия симпатомиметик ов в массивной дозе (допамин более 20 мкг/кг/мин.), профузное кровотечение любой локализации, церебральный инсульт в острой стадии, отек легких. Относительными противопоказаниями к ПО являются: период новорожденности, анемия при содержании эритроцитов мене е 3,0 х1012/мл, гемоглобина 75 –90 г/л, гипофибриногенемия (уровень фибриногена менее 2,0 г/л), гипопротеинемия (содержание общего белка в крови менее 55 г/л), некорригированная гиповолемия.

Инфузии СЗП необходимо проводить в объеме 10-40 мл/кг/сут. Комментарий: Объем ИСЗП определяется состоянием сердечно-легочной деятельности

Плазмообмен у детей проводят с объемом эксфузии 60-75 мл/кг/с с замещением адекватным объемом СЗП (1,5 ОЦП). Продолжительность ПТ не определена и решение о ее продолжении следует принимать в зависимости от его эффективности.

Комментарий:
При лечении аГУС возможно сочетание режимов ИП и ПО. Плазмаобмен проводится под непрерывным введением НФГ: болюс 100 Ед /кг, поддерживающая доза – 20 Ед/кг в ч ас. Замещение – 5% альбумин + физиологический раствор + СЗП. Терапевтический ПО может быть ассоциирован с осложнениями, как у взрослых, так и у детей, причем риск фатальных осложнений у детей выше (таблица 5).

Сеансы ПО следует продолжить до нормализации числа тромбоцитов, прекращения гемолиза и улучшения функции почек. В связи с этим терапию СЗП необходимо контролировать ежедневным определением количества тромбоцитов и уровня ЛДГ.

Комментарий:
Критериями эффективности ПТ служат:

Стойкая нормализация уровня тромбоцитов и прекращение гемолиза в течение 3х дней является показанием к прекращению ПТ.

Пациентам с аГУС без выраженной тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 20000/мкл), не имеющим тяжелых осложнений (кровотечения), трансфузии тромбоконцентрата противопоказаны.

Комментарии:
Трансфузии тромбоцитов могут усилить проявления ТМА у детей с аГУС, поскольку провоцируют новые эпизоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов.

При отсутствии выраженной тромбоцитопении и кровоточивости у детей с аГУС ПТ следует сочетать с назначением низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (фрагмин, фраксипарин) из расчета 100-200 МЕ анти-ХА/кг.

Комментарий:
Применение НМГ с большей точностью позволяет предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада. Сочетание НМГ с ПТ позволяет опосредованно усилить антитромботический эффект СЗ П. Кроме того, НМГ вызывают выделение тканевого ингибитора тромбопластина, подавляют освобождение фактора Виллебрандта, устраняют прокоагулянтную активность лейкоцитов, улучшают эндотелиальную функцию.

Пациентам с аГУС, имеющим выраж енную МАГА (Нв менее 75г/л), необходима коррекция анемии. С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной массы и/или эритропоэзстимулирующие средства.

Комментарий:
В остром периоде аГУС следует применять трансфузии эритроцитной массы из расчета 10-15 мл/кг. В периоде разрешения аГУС при сохраняющейся анемии, не связанной с гемолизом, использовать препараты, стимулирующие эритропоэз, в дозе 100 - 150 МЕ/кг, кратность использования которых определяется уровнем гемоглобина.

Наличие у больных аГУС артериальной гипертензии требует назначения антигипертензивных препаратов (См. рекомендации по лечению АГ у нефрологических больных).

Комментарий:
Артериальная гипертензия – у детей стойкое повышение артериального давления выше 95 перцентиля для данного пола, возраста и роста (таблица 6).

В таблице 7 приведены лекарственные средства, применяемые при лечении артериальной гипертензии у детей.

Назначение иАПФ противопоказано при снижении рСКФ от 30 и ниже мл/мин/1,72м².

Всем педиатрическим пациентам с аГУС, проявляющимся ОПН, необходимо решение вопроса о целесообразности проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ).

При развитии диализзависимой ОПН у детей с аГУС определить показания к выбору вида ЗПТ (ПД, ГД, ПВВГДФ).

Комментарий:
При выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и д оступность видов ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. Показаниями к перитонеальному диализу являются: «изолированная ОПН», выраженные неврологические нарушения, наличие или высокий риск геморрагичеких осложнений, выраженная недостаточность кровообращения, невозможность выполнения сосудистого доступа. У маленьких детей поверхность брюшины относительно поверхности тела больше, чем у взрослых, что обеспечивает высокую эффективность процедуры и делает ПД первоочередным методом выбора ЗПТ у детей раннего возрас та. В качестве стартового метода ЗПТ ПВВВГДФ используется в случаях выраженной гипергидратации с отеком легких, отека мозга, гиперазотемии, декомпенсированного метаболического ацидоз, крайне тяжелого состояния больного, нестабильной гемодинамики, прот ивопоказаний к проведению ПД. ГД методом выбора является при лечении больного с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, противопоказаний к другим методам ЗПТ.

У пациентов с аГУС необходимо выявить возможные т риггеры заболевания и назначить лечение, направленное на их подавление.

Комментарий:
Особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия.

Фармакокинетика всех лекарственных средств, элиминируемых с мочой, существенно меняется в анурической стадии ОПН при аГУС, что определяет необходимость изменения дозы и кратности введения препаратов. Диализная терапия также требует коррекции дозы тех лекарств, которые способны проникать через мембрану диализатора.

Педиатрическим пациентам с установленным диагнозом аГУС, семейном его характере, при течении аГУС с экстраренальными проявлениями первой линией терапии является назначение Экулизумаба – препарат группы комплемент-ингибирующих антител.

Назначение экулизумаба показано детям с вероятным диагнозом аГУС при неэффективности плазмотерапии, плазмозависимости, пациентам с подозрением на аГУС в тяжелом состоянии, обусловленном ОПН, требующей ЗПТ, и поражением ЦНС (судороги, кома ) до получения результатов лабораторных тестов (ADAMTS 13 и Шига-токсин), а также пациентам с установленным диагнозом аГУС при наличии органной дисфункции (длительностью не более 1 года) и отсутствии лабораторных критериев ТМА.

За 2 недели до начала лечения Экулизумабом ребенка, больного аГУС, необходимо вакцинировать против инфекций, являющихся причиной менингита у детей, поскольку на фоне применения препарата возраста ет риск его развития. Вакцинацию производят конъюгированной тетравалентной вакциной Менцевакс против серотипов возбудителя A,C,Y и W135, а также коньюгированной вакциной против Haemophilus influenzae type b и вакциной для профилактики заболеваний, вызванных Streptococcus pneumoniae.

При вакцинации менее чем за 14 дней до введения первой дозы препарата Экулизумаб необходим профилактический курс антибиотиков, начиная с 1-го дня введения препарата и до 14 дней после вакцинации против инфекций, вызывающих развитие менингита.

Профилактический курс антибиотиков начинать не менее чем с 1-го дня введения препарата Экулизумаб и на всем протяжении периода введения препарата (при противопоказаниях к вакцинации) или до 14-ого дня после вакцинации пациента. С целью антибиотикопрофилактики у детей следует использовать амоксициллин.

Комментарий:
Детям младше 2 лет амоксициллин назначают в суточной дозе 20 мг/кг в 3 приема, в возрасте от 2 до 5 лет – по 125 мг 3 раза в сутки, в возра сте 5-10 лет – по 250 мг х 3 раза в сутки. Пациентам старше 10 лет (с массой тела более 40 кг) препарат назначают по 500 мг 3 раза в сутки

Пациентам < 18 лет доза Экулизумаба рассчитывается с учетом массы тела по схеме, представленной в таблице 8. Выделяют индукционную и поддерживающую фазы лечения.

Критериями эффективности терапии Экулизумабом являются прекращение микроангиопатического гемолиза (снижение уровня ЛДГдо нормальных значений), нормализация числа тромбоцитов, а также улучшение функции почек и других органов, вовлеченных в процесс окклюзионного микротромбообразования.

От терапии Экулизумабом следует ожидать:

Длительность лечения Экулизумабом не определена. В настоящее время считается, что терапия должна продолжаться пожизненно или может быть в ряде случаев (достижение стойкой ремиссии) отменена через 2 года от начала лечения с последующей оценкой активности заболевания.

Комментарий:
Риск развития рецидива аГУС определяется типом мутации. Продемонстрировано, что при отмене препарата через 2 года рецидивы аГУС чаще возникают у пациентов с мутациями CFH, C3, THBD, не рецидивируют пациенты, имеющие мутацию MCP и анти CFH-ат. Поэтому отмена препарата в ряде случаев возможна после оценки степени риска рецидива аГУС (см. комментарий к рекомендации 13.6). При возникновении признаков рецидива заболевания лечение Экулизумабом должно немедленно возобновляться.

Экулизумаб как первая линия терапии может рассматриваться при аГУС, ассоциированном с антителами к CFH. Длительность терапии составляет 6-12 мес. с последующей отменой и переводом на иммуносупрессивную тера пию (селлсепт) длительно под контролем уровня антител. Отмена иммуносупрессивной терапии возможна при отрицательном результате анализа.

Экулизумаб как единственное средство лечения при аГУС, ассоциированном с антителами к CFH, рассматривается при:

Трансплантация почки может выполняться пациентам с аГУС, достигшим ТПН (ХБП 5 стадии), не имеющим клинических проявлений экстраренальной ТМА, не ранее чем через 12 мес. после начала заместительной почечной терапии.

Комментарий:
аГУС является противопоказанием к родственной трансплантации почки. Однако в некоторых случаях она может выполняться, если у больного при тщательном исследовании генов сист емы комплемента выявляются мутации, несомненно имеющие патогенетическое значение в развитии аГУС, а у донора таковых не обнаруживается. Необходимо максимально информировать донора и реципиента о развитии возможных осложнений трансплантации. В то же время, если мутаций, ответственных за развитие аГУС, не обнаружено ни у донора, ни у потенциального реципиента, от родственной трансплантации следует отказаться.

Рекомендуется избегать использования для трансплантации органов от доноров «с рас ширенными критериями» и отложить трансплантацию при высоком проценте предсуществующих анти-HLA антител («панель-реактивных антител») у потенциального реципиента.

Перед включением в «Лист ожидания» трансплантации почки пациента с аГУС не обходимо выполнить оценку риска рецидива заболевания после трансплантации, включающую, помимо стандартного обследования, генетическое исследование и определение в динамике титра антител к фактору H.

Комментарий:
Низкий риск рецидива аГУС после трансплантац ии почки имеется в следующих случаях:

Средний риск рецидива обусловлен:

Высокий риск рецидива определяется у пациентов:

В целом риск определяется преимущественно типом мутаций, но частично зависит и от других перитрансплантационных факторов. Способствовать развитию рецидива могут тяжелое ишемически-реперфузионное повреждение трансплантата, высокие концентрации в крови реципиента ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина А и такролимуса), острое отторжение трансплантата, особенно гуморальное, вирусные инфекции (цитомегаловирусная инфекция и другие герпес-вирусные инфекции, грипп, BKV-инфекция, инфекция, вызванная парвовирусом B19, инфекционные гастроэнтериты и др.)

После трансплантации почки пациентам с доказанным низким риском рецидива аГУС можно не проводить специальную профилактику.

Пациентам со средним риском рецидива необходима профилактика, которая может осуществляться как проведением превентивного плазмообмена, так и профилактическим введением экули зумаба, при этом экулизумаб является более предпочтительным средством профилактики.

Комментарий:
Выбор между плазмообменом и введением экулизумаба зависит от наличия у пациента адекватного сосудистого доступа, переносимости введения донорской плазмы и доступности экулизумаба.

Профилактический плазмообмен целесообразно проводить в следующем режиме: 1 сеанс плазмообмена непосредственно перед операцией, 1 инфузия СЗП во время трансплантации, ежедневные сеансы плазмообмена после операции, п о крайней мере, в течение 5 дней, с последующим постепенным уменьшением количества сеансов (5 дней в неделю в течение 2 недель, затем 3 сеанса в неделю в течение 2 недель и т.д.).

Пациентам группы высокого риска развития рецидива показано проведение профилактической терапии экулизумабом.

Профилактика экулизумабом должна быть начата до трансплантации – первое введение препарата в дозе 900 мг у взрослых не позднее чем за 1 час до реперфузии донорской почки (у пациентов, ожидающих ургентн ую ТП или трансплантацию от живого донора, профилактика может быть начата за несколько недель). Второе введение экулизумаба в дозе 900 мг обязательно в первые сутки после ТП. Последующие введения препарата осуществляются 1 раз в неделю (900 мг у взрослых) с переходом на режим 1 раз в 2 недели (1200мг) по индивидуальному протоколу.

Комментарий:
Однократное введение экулизумаба для профилактики рецидива аГУС после трансплантации не поддерживается. В настоящее время о птимальная общая продолжительность введения экулизумаба после ТП не определена. Пациентам с высоким риском рецидива может потребоваться введение экулизумаба в течение всего срока функционирования трансплантата.

У пациентов со средним риском рецидива через 12 месяцев после трансплантации при отсутствии даже субклинических рецидивов может быть произведена контролируемая попытка отмены препарата или, по крайней мере, увеличения интервалов между его введениями.

Комментарий:
Для получения ответа на вопрос об оптимальной длительности применения экулизумаба после трансплантации у пациентов с аГУСнеобходимо проведение дальнейших клинических исследований.

Билатеральная нефрэктомия не уменьшает риск развития рецидива в трансплантате.

С целью профила ктики рецидива аГУС рекомендуется избегать высоких концентраций в крови реципиентов ингибиторов кальцинейрина – циклоспорина и такролимуса.

Применение невысоких доз ингибиторов кальцинейрина у пациентов с аГУС предпочтительнее использования ингибиторов mTOR – сиролимуса или эверолимуса.

В посттрансплантационном периоде пациентам с аГУС рекомендуется проводить профилактику цитомегаловирусной инфекции и пневмоцистоза по существующим протоколам (валганцикловир в течени е 6 мес., триметоприм-сульфаметоксазол в течение 6 мес.) и ежегодную вакцинацию против сезонного гриппа только инактивированными вакцинами. Использование живых вакцин после трансплантации не допускается.

Если пациент не был вакцинирова н ранее, то в порядке подготовки к трансплантации и профилактическому применению экулизумаба и у детей, и у взрослых необходима вакцинация против менингококковой, пневмококковой инфекции и инфекции, вызванной гемофильной палочкой.

При любой дисфункции почечного трансплантата у пациентов с аГУС рекомендуется проведение обследования с целью исключения ТМА: количество тромбоцитов, мазок крови для выявления шизоцитов, гапто глобин, ЛДГ.

Дисфункция трансплантата является показанием к его биопсии даже при отсутствии лабораторных признаков МАГА.

Терапией первой линии при рецидиве аГУС после трансплантации почки является Экулизумаб.

Комментарий:
Однократное введение экулизумаба для лечения рецидива аГУС после трансплантации не поддерживается. Лечение Экулизумабом при рецидиве аГУС должно быть начато как можно раньше, поскольку только при раннем лечении (до 4 недель от начала рецидива) наиболе е полно восстанавливается функция трансплантата. Оптимальная продолжительность лечения рецидива пока не установлена (требуются дальнейшие исследования), но у пациентов - носителей мутаций с высоким риском рецидива (CFH, C3, CFB), может потребоваться лечени е в течение всего периода функционирования трансплантата. Все попытки увеличения интервалов между введениями Экулизумаба или его отмены после купирования рецидива аГУС должны проходить под строгим клиническим и лабораторным контролем.

В период ожидания поставки препарата должен проводиться плазмообмен с адекватным объемом эксфузии и замещения плазмы – 40-60 мл/кг массы тела пациента.