Рабочая группа:

Рехтина И.Г. – ГНЦ РАМН, д.м.н.

Менделеева Л.П. – в.н.с. ГНЦ РАМН, д.м.н., профессор

Бирюкова Л.С. – заместитель директора ГНЦ РАМН , д.м.н., профессор

Сокращения:

АутоТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтическими стволовыми клетками

БДЛЦ – болезнь депозитов легких цепей

ГД – гемодиализ

ЛЦ – легкие цепи

ММ – множественная миелома

МН – миеломная нефропатия

ПН – почечная недостаточность

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ХПН – хроническая почечная недостаточность

ХТ – химиотерапия

NK-κB – нуклеарный фактор -κB

VCD – курс химиотерапии (бортезомиб, дексаметазон, циклофосфомид)

PAD – курс химиотерапии (бортезомиб, дексаметазон, адриамицин)

VMP – курс химиотерапии (бортезомиб, мелфалан, преднизолон)

Уровни доказательности и консенсуса

В национальных клинических рекомендациях приведены в скобках уровни доказательности рекомендаций в соответствии со шкалой, разработанной Национальной всеобщей онкологической сетью (NationalComprehensiveCancerNetwork, NCCN)

Категория 1: Рекомендации основаны на высшей степени доказательности, бесспорны и единогласно приняты всеми членами группы NCCN.

Категория 2А: Рекомендации основаны на менее высокой степени доказательности, вызвали споры, однако, приняты большинством членов группы NCCN.

Категория 3: Рекомендации основаны на любом из уровней доказательности, вызвали реальные расхождения среди членов группы NCCN.

Механизм развития

Причина развития МН — секреция опухолевыми плазматическими клетками большого количества моноклональных легких цепей (ЛЦ), экскретиру емыхв просвет канальцев почек. Эндоцитоз ЛЦ клетками проксимального канальца сопровождается активацией NK-κB, митоген-активированных протеинкиназ и выбросомпровоспалительных цитокинов (интерлейкина 6, интерлейкина 8, туморнекротического фактора α, моноцитарного хемоаттрактивного протеина 1) , что приводит к формированию интерстициального воспаления и фиброза.

Достигая дистального отдела канальцев, ЛЦ связываются с белком Тамма -Хорсфалла и образуют белковые цилиндры. Вследствие в нутриканальцевой обструкции содержимое канальцев проникает в интерстиций. Этот процесс сопровождается миграцией Т-лимфоцитов и макрофагов, выбросом цитокинов (трансформирующего фактора роста-β, интерлейкина 4, фактора некроза опухоли-α), индуцирующих тубулоинтерстициальное воспаление и фиброз. Миеломная нефропатия в дебюте вызывает острое почечное повреждение, однако в последующем (иногда в течение 2-3 мес) может с формироваться интерстициальный фиброз и ХПН. При редукции ЛЦ в результате ХТ белковые цилиндры регрессируют, что приводит к улучшению функции почек. Степень обратимости ПН определяется наличием и выраженностью тубулоинтерстициального фиброза и эффективностью ХТ.

Диагноз миеломной нефропатии устанавливается на основании

Для МН характерна высокая секреция моноклональных ЛЦ. Секрецию моноклональных ЛЦ выявляют при исследовании сыворотки и мочи методом иммуноэлектрофереза и иммунофиксации. Если указанными методами белок Бенс-Джонса в сыворотке не выявляется и содержание его в моче составляет менее 200 мг/сутки, а также у пациентов с анурией целесообразно использовать количественное определение свободных ЛЦ сыворотки и их соотношение (метод Freelite). Риск развития МН увеличивается при концентрации моноклональных свободных ЛЦ в сыворотке более 500-1000 мг/л, количестве белка Бенс-Джонса в моче более 2 г/сутки. При оценке концентрации свободных ЛЦ важно учитывать их соотношение. При ПН рекомендуют считать нормальным диапазон значений κ/λ свободных ЛЦ 0,37- 3,1 (без ПН — 0,26- 1,65).

При доказанной ММ, высокой концентрации моноклональных ЛЦ в сыворотке и/или в моче, канальцевом характере протеинурии диагноз МН высоко вероятен, и выполнение биопсии почки не требуется.

Морфологические критерии миеломной нефропатии

При подозрении на AL-амилоидоз для подтверждения диагноза необходимо выполнить биопсию подкожно-жировой клетчатки, слизистой желудочно-кишечного тракта, костного мозга. При отрицательных результатах выполняют биопсию почки.

Диагноз нефропатии вследствие БДЛЦ устанавливают лишь на основании биопсии почки. Характерным морфологическим признаком, выявляемым при световой микроскопии, является нодулярный гломерулосклероз. Клубочки имеют узловатый вид за счет неравномерного увеличения мезангиального матрикса с различной степенью его клеточности. В базальных мембранах и внеклеточном матриксе возможно обнаружение гомогенного, негативного при окрашивании конго -красным, PAS-позитивного материала с мелкозернистой ультраструктурой. Основной локализацией депозитов ЛЦ являются базальная мембрана канальцев и капилляров клубочков, в меньшей степени — мезангиальный матрикс, базальные мембраны гладкомышечных стенок артерий и интерстиций. Вместе с тем, многие исследователи отмечают гетерогенность изменений при световой микроскопии при Б ДЛЦ. В ряде случаев, клубочки могут выглядеть неизмененными или отмечается небольшое расширение мезангия.

Наиболее информативным методом исследования в диагностике БДЛЦ является иммунофлуоресцентное исследование биоптата почки. Диагноз считают подтвержденным при обнаружении линейно расположенных депозитов вдоль базальных мембран канальцев и/или клубочков, содержащих моноклональные ЛЦ одного типа (чаще κ –типа). Нередко депозиты выявляют в других структурах нефрона: в мезангии, интерстиции, сосудах.

При электронной микроскопии видны гранулярные электронно -плотные депозиты, расположенные в базальной мембране клубочков, канальцев, стенках артерий, мезангиальном матриксе и интерстиции. В гломерулярной базальной мембране мелкогранулярный электронно -плотный материал локализуется преимущественно субэндотелиально, при локализации в тубулярной базальной мембране — вдоль наружной ее части, обращенной к интерстицию.

Ранняя диагностика ММ, в том числе рецидивов заболевания, предполагает своевременное начало ХТ, тем самым, предотвращая дальнейшее повреждение почек. Следует отметить важность оценки экскреции с мочой белка Бенс-Джонса при диагностике рецидива. У 5-15% ММ отмечается в период рецидива нарастание секреции и экскреции только моноклональных ЛЦ без изменения содержания целых моноклональных иммуноглобулинов. К профилактическим мероприятиям также относятся адекватная гидратация с приемом жидкости не менее 3 л/день, недопустимость применения нефротоксичных препаратов, диуретиков.