Разработчик: Научное общество нефрологов России, Ассоциация нефрологов России

Национальные рекомендации «Диагностика и лечение нефрита при HBV и HCV инфекции, включая нефрит при криоглобулинемическом васкулите».

«Утверждено»

18 декабря 2014 г.

2014 г. Москва

1

Рабочая группа:

Лысенко Л.В.- профессор кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмон ологии МПФ ГБОУ В ПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н., профессор Гордовская Н .Б. – доцент кафедры нефрологии и гемодиализа ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М., к.м.н.

Коротчаева Ю.В. – с.н.с. отдела нефрологии НИЦ, доцент кафедры нефрологии и гемодиализа ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М., к.м.н.

2

Сокращения:

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина ГН- гломерулонефрит

и-АПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента МКГН –мезангиокапиллярный гломерулонефрит МПГН мембранокапиллярный гломерулонефрит МН - мембранозная нефропатия МП - метилпреднизолон НС - нефротический синдром ПН - почечная недостаточность

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации СКГ – смешанная криоглобулинемия ХБП - хроническая болезнь почек ЦФА- циклофосфамид

3

Оглавление:

1)Методика оценки рекомендаций……….……………………………………………...стр.5

2) Определение, эпидемиология, этиология ………… ………………………………. стр.7

3)Патогенез ……………………………………………………………………………….. стр.9

4)Морфологические варианты поражения почек при НСV и HBV-инфекции……...стр.11

5)Клинические проявления поражения почек - ………………………………………стр.12

6)Принципы диагностики………………………………………………………..……....стр.15

7)Лечение ………………………………………………………………………………... стр.17

8)Прогноз……………………………………………………………………………….... стр.22

9)Скрининг………………………………………………………………………………..стр.24

10)Литература……………………………………………………………………………...стр.24

4

1.Методика оценки силы рекомендаций и уровня их предсказательности, использованная при составлении данных клинических рекомендаций

Для рекомендаций сила указана как уровень 1, 2 или «нет степени» (табл.1), качество доказательной базы обозначено как А, В, С (табл.2).

Таблица1. Оценка силы рекомендаций

(составлена в соответствии с клиническими рекомендациями KDIGO)

Уровень

3+ class="tr0 td1">

Оценка рекомендаций

 

 

 

 

 

Со стороны

Со стороны

Дальнейшее

 

пациентов

врача

направление

 

 

 

использования

Уровень 1

Подавляющее

Подавляющему

Рекомендация

«Эксперты

большинство

большинству

может быть

рекомендуют»

пациентов,

своих пациентов

принята в качестве

 

оказавшихся в

врач будет

стандарта действия

 

подобной

рекомендовать

медицинского

 

ситуации,

следовать именно

персонала в

 

предпочли бы

этим путем

большинстве

 

следовать

 

клинических

 

рекомендуемым

 

ситуаций

 

путем и лишь

 

 

 

небольшая часть

 

 

 

из них отвергли

 

 

 

бы этот путь

 

 

Уровень 2

Большая часть

Для разных

Рекомендации,

«Эксперты

пациентов,

пациентов

вероятно,

полагают»

оказавшихся в

следует

потребуют

 

подобной

подбирать

обсуждения с

 

ситуации,

различные

участием всех

 

высказались бы за

варианты

заинтересованных

 

то, чтобы

рекомендаций,

сторон до

 

следовать

подходящие

принятия их в

 

рекомендуемым

именно им.

качестве

 

путем, однако

Каждому

клинического

 

значительная

пациенту

стандарта

 

часть отвергла бы

необходима

ё

 

этот путь

помощь в выборе

 

 

 

и принятии

 

 

 

решения, которое

 

 

 

будет

 

 

 

соответствовать

 

 

 

 

5

 

 

ценностям и

 

 

 

предпочтениям

 

 

 

данного пациента

 

«Нет

Данный уровень

2+ class="tr3 td13">

применяется в тех случаях, когда в основу

градации»

3+ class="tr3 td14">

рекомендации укладывается здравый смысл исследователя-

(НГ)

3+ class="tr2 td14">

эксперта или тогда, когда обсуждаемая тема не допускает

 

3+ class="tr3 td14">

адекватного применения системы доказательств,

 

3+ class="tr2 td15">

используемых в клинической практике.

Таблица 2. Оценка качества доказательной базы

(составлена в соответствии с клиническими рекомендациями KDIGO)

Качество доказательной

Значение

базы

 

 

 

А – высокое

Эксперты уверены, что ожид аемый эффект

.2+ class="tr5 td22">

В - среднее

близок к рассчитываемому

Эксперты полагают, что ожидаемый эффект

 

близок к рассчитываемому эффекту, но может

.2+ class="tr5 td22">

С – низкое

и существенно отличаться

Ожидаемый эффект может существенно

.2+ class="tr5 td22">

D – Очень низкое

отличаться от рассчитываемого эффекта

Ожидаемый эффект очень неопределенный и

 

может быть весьма далек от рассчитываемого

Методы, используемые для формулировки рекомендаций: Консенсус экспертов

6

2+ class="tr6 td23">

2. Определение, эпидемиология, этиология (Таблица 3)

 

 

 

 

 

Определение

 

2+ class="tr7 td30">

 

 

2+ class="tr8 td23">

Поражение почек , ассоциированное с инфекцией вирусом

 

гепатита С, -

форма гломерулонефрита, этиологически связанная

с

хронической

инфекцией вируса гепатита С и смешанной

 

криоглобулинемией, развившейся в ее рамках.

Синонимы

Криоглобулинемический нефрит, ассоциированны й с вирусом гепатита С

Криоглобулинемический мезангиокапиллярный

гломерулонефрит

4+ class="tr9 td32">

(МКГН), ассоциированный с хронической

2+ class="tr10 td33">

инфекцией вируса гепатита С

 

 

 

Синонимами термина

4+ class="tr9 td32">

мезангиокапиллярный гломерулонефрит

2+ class="tr9 td33">

является в зарубежной литературе

2+ class="tr9 td37">

мембранопролиферативный

гломерулонефрит

 

 

 

 

2+ class="tr6 td33">

Смешанная криоглобулинемия (КГ)

заболевание

из группы

системных васкулитов с

4+ class="tr9 td32">

поражением преимущественно мелких

2+ class="tr9 td33">

сосудов, которая характеризуется

2+ class="tr9 td39">

отложением в них

иммунных

комплексов из иммуноглобулинов разных классов : IgG (анти HCV) и

обычно IgM со свойствами ревмат оидного фактора (РФ) –

моноклонального IgMκ (КГ II типа) или поликлонального IgM (КГ III типа), обладающих свойством обратимо преципитировать на холоде.

Поражение почек, ассоциированное с инфекцией вирусом

гепатита В, - форма гломерулонефрита, этиологически обусловленная инфекцией вирусом гепатита B, морфологически проявляющаяся чаще мембранозным (у детей) и мезангиокапиллярным (у взрослых)

нефритом

Эпидемиология и этиология

7

Эпидемиология и этиология хронического гепатита С

Распространенность хронического гепатита С в мире составляет

от 0,5 до 2,0%.

3+ class="tr6 td27">

Во всем мире хронической инфекцией гепатита С

страдают 150

2+ class="tr4 td28">

-200 миллионов человек.

Факторами риска

4+ class="tr6 td30">

инфицирования являются внутривенная наркомания,

2+ class="tr7 td31">

хирургические манипуляции,

2+ class="tr7 td32">

гемотрансфузии, донорство,

контакт с больными ОВГ С и перенесенный ОВГ С, медицинская профессия, татуировки и т.д.

Частота СКГ среди больных с хронической инфекцией вируса гепатита С колеблется от 34 до 54%

Частота маркеров репликации ( HCV-RNA) в сы воротке крови

 

среди больных СКГ

составляет от

71 до 90%,

в

 

 

2+ class="tr8 td39">

криопреципитатах - от 93 до 99%.

 

 

 

В настоящее время КГ

II типа с

2+ class="tr7 td40">

моноклональным

IgMκ

 

4+ class="tr6 td41">

рассматривают как специфический маркер хронической

HCV-

 

инфекции.

 

 

 

 

3+ class="tr9 td42">

Роль других вирусов, в частности вируса Эпшт

2+ class="tr9 td43">

ейна-Барр,

 

2+ class="tr6 td39">

гепатита В, менее значима.

 

 

 

Заболевание развивается в любом возрасте (от 20 до 70 лет), чаще

после 50 лет; соотношение женщины:мужчины - 1,5:1.

Эпидемиология и этиология хронического гепатита В

• Распространенность вируса гепатита В в мире вар

ьирует.

Маркеры гепатита В определяются среди населения от

4% в

странах с низкой эндемичностью до 95% в странах,

 

отличающихся высокой эндемичностью. В России и на Ближнем

Востоке инфекция выявляется в 20-55% случаев,

вирусоносительство - в 2-7%. Факторами риска инфицирования являются внутривенная наркомания, хирургические манипуляции, гемотрансфузии, донорство, контакт с больными

8

ОВГ В и перенесенный ОВГ В, медицинская профессия, татуировки и т.д.

Сведения, касающиеся частоты поражения почек в рамках НВV –

инфекции противоречивы. В России частота разных форм поражения почек среди больных хроническим гепатитом В составляет 6-14%

3.Патогенез (Таблица 4)

Патогенез поражения почек при HСV-инфекции

В патогенезе КГ, ассоциированной с HCV- инфекцией, решающее

значение имеет лимфотропность

HCV с преимущественным

 

2+ class="tr11 td43">

вовлечением В -лимфоцитов. Результатом взаимодействия антигенов

 

2+ class="tr6 td43">

вируса со специфическими рецепторами на поверхности В

-

2+ class="tr9 td43">

лимфоцитов является поли/олиго/моноклональная пролиферация В

-

лимфоцитов с повышенной продукцией широкого спектра аутоантител

иобразованием иммунных комплексов, лежащих в основе клинических проявлений КГ.

У части больных длительная активация В -лимфоцитов с

накоплением генетических мутаций ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации – В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ).

Длительность от момента инфицирования до развития смешанной КГ

споликлональным IgMκ (III типа) составляет 7,6 ±7,7 лет, смешанной КГ

смоноклональным IgMκ (II типа) – 14,2 ±13,7 лет,

Моноклональному компоненту IgMk РФ КГ II типа отводят основную роль в генезе криоглобулинемического ГН за счет уникальной способности IgMκ РФ (особого WA-кросс-идиотипа) перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, оказывая повреждающий

9

эффект. Этим объ ясняют высокую нефритогенность КГ II типа - в 3 раза выше по сравнению с КГ III типа.

3+ class="tr7 td46">

Патогенез поражения почек при HBV-инфекции

 

3+ class="tr10 td48">

 

 

3+ class="tr1 td46">

В клубочках выявляются депозиты различных антигенов HBV,

 

3+ class="tr11 td46">

включая HBsAg, HBeAg, HBcAg; у части больных в ткани почки была

 

2+ class="tr6 td50">

обнаружена HBV ДНК. Иммунные комплексы

(ИК) могут

 

3+ class="tr6 td46">

активировать комплемент и вызывать поражение клубочков путем

 

3+ class="tr7 td46">

формирования мембраноатакующих комплексов и дальнейшего

 

3+ class="tr6 td46">

каскада реакций, таких как индукция протеаз, оксидативное

 

повреждение и разрушение цитоске

2+ class="tr6 td53">

лета нефрона. Узелковый

 

3+ class="tr6 td46">

полиартериит (УП) является системным васкулитом с поражением

 

3+ class="tr7 td46">

средних и мелких артерий. Циркулирующие ИК, содержащие

 

3+ class="tr6 td46">

вирусные белки, вовлекаются в патогенез УП, ассоциированного с

 

2+ class="tr6 td50">

HBV инфекцией. Отмечено, что почти все случаи

HBV

-

ассоциированного УП связаны с инфекцией вируса гепатита В дикого типа, характеризующейся HBe -антигенемией и высокой репликацией

HBV. Предположительно повреждение почек происходят в результате отложения вирусных HBeAg-HBeAb ИК.

Смешанная криоглобулинемия (СКГ ) встречается среди больных ХГВ в 3-17% случаев

10

4.Морфологические варианты поражения почек (Таблица 5)

Морфологические варианты поражения почек при НСV-инфекции

Мезангиокапиллярный ГН

-криоглобулинемический

-некриоглобулинемический

Мезангиопролиферативный ГН

Мембранозный ГН

Редкие формы

-Болезнь минимальных изменений

-ФСГС

-IgA-нефропатия

-Фибриллярный ГН

-Иммунотактоидный ГН

Основной формой поражения по чек при смешанной КГ, ассоциированной с HCV-инфекцией является криоглобулинемический мезангиокапиллярный

гломерулонефрит (МКГН).

Морфологические изменения в почках в основном сходны с картиной МКГН

1типа (см. соотв. главу), однако его отличают некоторые особенности:

наличие внутрикапиллярных тромбов, состоящих из преципитатов КГ

иимеющих вид фибриллярных или кристаллоидных структур при электронной микроскопии

гиперклеточность клубочков из

-за массивной инфильтрации

 

2+ class="tr11 td47">

лейкоцитами, главным образом моноцитами

2+ class="tr13 td47">

выраженное удвоение и утолщение БМК (вследствие периферической

 

интерпозиции моноцитов)

 

2+ class="tr13 td47">

васкулиты артерий мелкого и среднего калибра с участками

 

2+ class="tr9 td47">

фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки.

Склеротические изменения чаще выражены умерен но и выявляются

непостоянно, хотя возможно и быстропрогрессирующее течение с развитием 11

нефросклероза.

Морфологические варианты поражения почек при НВV

-

инфекции

Мембранозный ГН (чаще у детей)

Мезангиокамиллярный ГН

(в основном

некриоглобулинемический)

 

Мезангиопролиферативный ГН (IgA-нефропатия)

Тубулоинтерстициальный нефрит

в рамках васкулита при узелковом полиартериите,

ассоциированном с HBVинфекцией

Редкие формы:

-Болезнь минимальных изменений

-ФСГС

-ГН с полулуниями

-Тубулоинтерстициальный нефрит с почечно-канальцевым ацидозом и синдромом Фанкони

5.Клинические проявления поражения почек (Таблица 6)

Клинические проявления поражения почек при хроническом гепатите С

Почечные симптомы при смешанной КГ II типа появляются чаще всего через несколько месяцев или лет (в среднем через 4 года) после возникновения первых признаков васкулита, хотя у отдельных больных (примерно у 14%) они могут возникать одновременно с другими системными проявлениями и даже предшествовать им («нефритические маски» смешанной КГ).

Клинические варианты поражения почек

12

Умеренный мочевой синдром (протеинурия более 0,5 г/сут,

микрогематурия) (50-55%)

Нефротический синдром (20-25%)

Остронефритический синдром (25%) ( у большинства больных клиническое течение соответствует быстропрогрессирующему гломерулонефриту (БПГН); примерно у 5% развивается ОПН.

У больных смешанной КГ могут отмечаться кратковременные

периоды анурии даже в отсутствие клинических проявлений

поражения почек . Предрасполагающими факторами могут быть обезвоживание, воздействие холода, влияние лекарств.

Особенностью всех форм поражения почек в рамках смешанной

КГ является раннее развитие артериальной гипертонии

(в 50 - 90%

случаев), нередко трудно контролируемой с тяжелыми изменениями на глазном дне и сердечно -сосудистыми осложнениями. Гипертония может иметь злокачественное течение, обычно при БПГН.

Тяжесть поражения почек зависит от типа и степени смешанной

КГ: тяжелые формы ГН, проявляющиеся нефротич

еским или

остронефритическим синдромами, в большинстве случаев

 

наблюдаются у больных со II типом и высоким уровнем

смешанной

КГ (более 800 мкг/мл) (криокрит более 5%).

 

Клинические проявления поражения почек при хроническом

гепатите В

Клиническая картина ГН, ассоциированного с HBV, отличается у детей и взрослых.

Удетей часто выявляется нефротический синдром в сочетании с микрогематурией, без нарушений функции почек и АГ.

У взрослых больных клинически чаще наблюдается

нефротический синдром , микрогематурия, у половины больных –

13

АГ , у 20% - нарушение функции почек.

Рекомендация 5.1. Клинические проявления МКГН (почечные синдромы ) сходны у больных с идиопатическим (с неизвестной этиологией) и вторичными формами заболевания ( 1В)

Рекомендация 5.2. По клинической картине невозможно точно предсказать морфологический вариант МКГН (1в)

Рекомендации 5.3. Дифференциальная диагностика МКГН должна изначально базироваться на полном и достоверном исключении всех возможных вторичных причин (табл. 7)

14

6.Принципы диагностики

6.1.Диагноз ГН, этиологически связанного с хронической инфекцией вируса гепатита С и СКГ основывается на данных клинического и морфологического исследований (НГ) (Таблица 7).

Связь МКГН с инфекцией вирусом гепатита С и СКГ подтверждается:

наличием клинических признаков смешанной КГ (пурпуры, в

том числе в триаде Мельтцера, поражения нервной системы и другие)

обнаружением в сыворотке крови и криопреципитатах маркеров HCV (антител к HCV и HCV-PHK)

повышением уровн я криоглобулинов сыворотки крови более

100 мкг/мл (иногда

до 2000 -4000 мкг/мл) или высоким уровнем

криокрита - более

5% (отношение объема осажденных КГ к

остальному объему плазмы)

выявлением РФ (при смешанной КГ его уровень в сыворотке крови может быть высоким)

снижением сывороточного уровня компонентов комплемента,

особенно С4 и в меньшей степени С3, СН50

• высоким уровнем экскреции с мочой ИЛ -6 (у больных с остронефритическим и нефротическим синдромами)

Дифференциальный диагноз следует проводить с з аболеваниями, при которых имеется сочетание поражения почек с кожной пурпурой:

геморрагическим васкулитом Шенлейна-Геноха

инфекционным эндокардитом

другими системными васкулитами

СКВ

В-клеточными лимфомами

Макроглобулинемией Вальденстрема (чаще у пожилых)

15

Дифференциально-диагностическими признаками, которые позволяют отнести нефрит к криоглобулинемическому, являются:

повышенный уровень криоглобулинов в сыворотке крови

(криокрит больше 1%)

выявление РФ

сниженного уровня компонентов комплемента (СН50, С3, С4)

признаки репликации HCV.

Для дифференциального диагноза ГН, ассоциированного с вирусом гепатита С , имеет значение также и гистологическая картина почечного биоптата.

6.2.Диагноз ГН, этиологически связанного с хронической инфекцией вируса гепатита В основывается на данных клинического и морфологического исследований (НГ) (Таблица 8)

Связь ГН с инфекцией вирусом гепатита В подтверждается:

• наличием ГН в сочетании с выявленными маркерамиHBV- инфекции в сыворотке крови (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, HBcAb класса IgM), а также с другими системными проявлениями хронического гепатита В (суставной синдром, кожный васкулит, синдром Шегрена и др.)

обнаружение антигенов HBV в составе иммунных депозитов в клубочках почки ( HBsAg и/или HBeAg), выявление морфоло гических признаков гепатита В в биоптате печени.

Дифференциальный диагноз следует проводить:

другие типы гепатитов (вирусный гепатит С, аутоиммунный гепатит и др.)

билиарный цирроз печени

• системные васкулиты (пурпура Шенлейна -Геноха, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера)

СКВ

инфекционный эндокардит и т.д.

16

7.Лечение

7.1Лечение криоглобулинемического МКГН (МПГН)

Тактика лечения HCV -обусловленного гломерулонефрита (HCV -ГН) в зависимости от тяжести поражения почек (по Fabrizi F, 2012)

(Таблица 9)

Больные HCV-ГН с незначительной протеинурией и медленным

прогрессированием почечной недостаточности

ПВТ в течение 12 месяцев

-ПЭГИФН-альфа-2а:180мкг/нед подкожно (135 мкг/нед при

снижении КФ)

или ПЭГИФН-альфа- 2b: 1,5 мкг/кг /нед (1,0 мкг/кг /нед при снижении КФ)

-Рибавирин: 800-1200 мг/сут внутрь (при КФ<50мл/мин – 200-600

мг/сут, возможно применение эритропоэтина)

Симптоматическая терапия

-ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и/или блокаторы ангитензиновых рецепторов

-диуретические средства

Больные HCV-ГН с протеинурией нефротического уровня и/или

быстрым прогрессированием почечной недостаточности

Метилпреднизолон внутривенно 0,5-1,0 г/сут в течение 3 дней, затем внутрь Циклофосфан мг/кг/сут внутрь 2-4 мес

Ритуксимаб 375 мг/м2/нед внутривенно в течение 4 недель Плазмаферез с заменой до 3 литров плазмы 3 раза в неделю до 2-3

недель

ПВТ в течение 12 месяцев (препараты и дозы указаны выше)

17

Симптоматическая терапия (указана выше)

Обсуждается переход в лечение ГН, ассоциированного с HCV- инфекцией, на безинтерфероновые схемы лечения препаратами с прямым противовирусным эффектом (телапревир, симепревир), однако доказательная база такого подхода пока отсутствует.

Выбор т актики лечения HCV-криоглобулинемического васкулита (Таблица 10)

Васкулит низкой активности

(поражение почек с уме ренным мочевым синдро мом, пурпура, артралгии, сенсорная полиневропатия)

Тяжелый васкулит

(прогрессирующее поражение почек, множественный

мононеврит, язвенно- некротический ангиит)

Угрожающие жизни состояния (быстропрогрессирующий ГН,

поражение ЦНС, желудочно - кишечного тракта, легочный васкулит)

Лечение

Пег-ИФН-альфа 2b (Пегинтрон -

1,5 мкг/кг/нед) или Пег -ИФН- альфа 2а (Пегасис – 180 мкг/кг/нед)

+рибавирин (15 мг/кг/сут)

Ритуксимаб и/или КС Пег-ИФН-альфа + рибавирин

Кортикостероиды, плазмаферезы, циклофосфан и/или Ритуксимаб Пег-ИФН-альфа + рибавирин

18

Лечение инфекции вирусного гепатита С в соответствии со стадиями ХБП (KDIGO) (Таблица 11)

Стадия ХБП

Интерферона

Рибавиринб

1 и 2

Пегилированный ИФНα -2a: 180

800–1200 мг/день разделенные на

 

мкг п/к еженедельно

две дозы

 

Пегилированный ИФНα -2b: 1,5

 

 

мкг/кг п/к еженедельно

 

3 и 4

Пегилированный ИФНα -2a: 135

 

 

мкг п/к еженедельно

 

 

Пегилированный ИФНα -2b: 1

 

 

мкг/кг п/к еженедельно *

 

5

Пегилированный ИФНα -2a: 135

 

 

мкг п/к еженедельно

 

 

Пегилированный ИФНα -2b: 1

 

 

мкг/кг п/к еженедельно *

 

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильрации, ИФН - интерферон; п/к – подкожно.

а– Пациенты с генотипами 1 и 4 должны получать терапию ИФН в течение 48 недель, если ранний вирусный/ вирусологический ответ достигнут в течение 12 недель (снижение титра вируса >2 log). Генотипы 2 и 3 должны получать терапию в течение 24 недель б – Пациенты с генотипами 2 и 3 должны получать 800 мг/день на стадиях 1 и 2 ХБП. Инфицированные

пациенты с генотипами 1 и 4 должны получать 1000 – 1200 мг/день на стадиях 1 и 2 ХБП

* Со времени публикации руководства KDIGO по гепатиту С у больных ХБП, инструкция по применению лекарственного препарата изменилась и теперь разрешается одновременное/совместное применение рибавирина у пациентов с ХБП 3-5 стадий если побочные эффекты выражены минимально и поддаются коррекции. При клиренсе (креатинина) <50 мл/мин рекомендуется осторожность, что может потребовать существенного снижения дозы. Информация о модификации дозы изложена в инструкции по применению препарата.

Рекомендация 7.1.1. При криоглобулинемическом ГН

основным

направлением в лечении является терапия основного заболевания

 

(табл. 9 )(1А)

 

Рекомендация 7.1.2. Применение иммуносупрессии допускается в случаях с

нефротическим

2+ class="tr6 td65">

/нефритическим синдромами

и признаками

3+ class="tr11 td67">

быстропрогрессирующего течения (2Д)

 

Комментарий

 

 

 

2+ class="tr9 td33">

При криоглобулинемическом

васкулите с

поражением поче к,

2+ class="tr9 td33">

ассоциированном с НС V-инфекцией,

2+ class="tr9 td70">

главным условием остается лечение

основного заболевания. Первой линией терапии является применение ПэгИНФ и рибавирина в обычных дозах с учетом генотипа вируса и стадии ХБП (1 и 2 ст ). При ХБП 3,4 и 5 ст (вне зависим ости от диализной терапии) рекомендуется: ПэгИНФ-a

19

При криоглобулинемическом варианте МКГН, который резистентен к применению антивирусн ых препаратов или протекает с выраженными

признаками криоглобулинемического васкулита (кожа, легкие, гломерулонефритс п олулуниями), препаратом выбора является ритуксимаб (анти-СD20 моноклональные антитела), применение которого приводит к истощению пула В лимфоцитов, продуцирующих криоглобулины (375 мг/м2

1раз неделю в течение 4-х недель )

7.2Тактика лечения HВV-обусловленного гломерулонефрита(Таблица 12)

Больные с протеинурией нефротического уровня и/или быстрым

прогрессированием почечной недостаточности

Метилпреднизолон внутривенно 0,5-1,0 г/сут в течение 3 дней, затем внутрь

Цитостатики – по возможности избегать

Иммуносупрессивная терапия при HВV-ГН требует обязательного

назначения и противовирусной терапии

При HBе-Ag – позитивном вариантк гепатита В:

Пег-ИФН-альфа п/к 90 мкг 1 раз в неделю или 180 мкг 1 раз в неделю в

течение 24 недель

При НBeAg – негативном варианте гепатита В:

Ламивудин внутрь 100 мг 1 раз в день в течение 24 недель +

Интерферон-альфа п/к 6000 000 – 9000 000 МЕ 3 раза в неделю или

5000 000 МЕ 1 раз в сутки в течение 24 недель

Энтекавир пациентам, ранее не принимавшим ламивудин - по 0,5

мг/сут; пациентам, рефрактерным к лечению ламивудином - в дозе 1,0

мг/сут.

20

Тактика лечения поражения почек при узелковом полиангиите, ассоциированным с HBV-инфекцией:

Глюкокортикоиды (60 мг/сут с быстрым снижением в течение 2-4

нед)

Цитостатики – по возможности избегать

Плазмаферез (эксфузия 3,5 л за 1 сеанс, 3-4 раза в неделю в течение

1 мес, далее 2-3 раза в нед в течение 1 мес)

Противовирусная терапия: энтекавир или тенофовир (с учетом СКФ)

2+ class="tr13 td71">

Рекомендация 7.2.1. Аналоги нуклеозидов

2+ class="tr13 td72">

выводятся почками, поэтому у

2+ class="tr11 td71">

пациентов с клиренсом креатинина менее 50

2+ class="tr11 td72">

мл/мин требуется коррекция их

3+ class="tr9 td73">

дозы (A1). В связи с этим у всех больных до начала терапии

необходимо

2+ class="tr9 td71">

определить уровень креатинина сыворотки и

2+ class="tr9 td72">

клиренс креатинина (A1).

Кроме того, следует оценить риск

3+ class="tr9 td45">

почечной недо статочности у всех

пациентов до начала терапии. К факторам высокого риска поражения почек относят один или более из следующих факторов: декомпенсированный цирроз печени, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, плохо контролируемая

артериальная гипертензия,

протеинурия, неконтролируемый сахарный

диабет, активный гломеруло

нефрит, сопутствующая терапия

нефротоксичными препаратами, трансплантация солидного органа.

Режим дозирования ламивудина у больных с нарушением функции почек (Таблица 13)

Клиренс креатинина , мл/мин

2+ class="tr14 td78">

Ламивудин

 

 

 

≥ 50

100

мг в сутки

30-49

100

мг первая доза, затем 50 мг в сутки

15-29

2+ class="tr19 td82">

35 мг первая доза, затем 25 мг в сутки

5-14

2+ class="tr19 td82">

35 мг первая доза, затем 15 мг в сутки

<5

2+ class="tr19 td82">

35 мг первая доза, затем 10 мг в сутки

21

Режим дозирования энтекавира у больных с нарушением функции почек (Таблица 14)

Клиренс креати-

Энтекавир

 

нина , мл/мин

первичные больные

больные с исходной резистентностью

 

 

к ламивудину

≥ 50

0, 5 мг 1 раз в сутки

1 мг 1 раз в сутки

30-49

0, 25 мг 1 раз в сутки

0, 5 мг 1 раз в сутки

 

или 0, 5 мг 1 раз в 2 дня

 

10-29

0, 15 мг 1 раз в сутки

0, 3 мг 1 раз в сутки ил 0, 5 мг 1 раз в

 

или 0, 5 мг 1 раз в 3 дня

2 дня

<10

0, 05 мг 1 раз в сутки

0, 1 мг 1 раз в сутки или 0, 5 мг 1 раз

 

или 0, 5 мг 1 раз в 5-7 дней

в 3 дня

8.Прогноз

При определении прогноза необходимо принимать во внимание клинические, лабораторные и морфологические факторы (табл. 15) ( 2С)

2+ class="tr7 td67">

• При латентно протекающем криоглобулинемическом

ГН,

ассоциированном с HCV-

инфекцией, прогноз бл

агоприятный.

Характерно медленное прогрессирование почечной недостаточности.

Клиническими факторами неблагоприятного прогноза являются:

возраст старше 50 лет, рецидивирующая кожная пурпура, повышение в

2+ class="tr7 td71">

начале заболевания уровня креатинина в сыворотке

крови более 1,5

3+ class="tr8 td73">

мг/дл, низкий уровень С3 компонента комплемента (менее 54 мг/дл),

высокий уровень криокрита (более 5

%), сочетание

HCV- и HBV-

инфекции.

 

 

• Морфологическими факторами

2+ class="tr9 td76">

неблагоприятного прогноза

2+ class="tr6 td71">

являются: массивные внутрикапиллярные (внутрипрос

ветные) тромбы,

2+ class="tr7 td77">

острый васкулит почечных артерий с полями фибриноидного некроза и

 

2+ class="tr4 td77">

моноцитарной инфильтрацией стенки.

 

2+ class="tr9 td77">

• Основные причины смерти: поражение почек с сердечно

-

сосудистыми осложнениями

(~в 60% случаев), печеночная

 

недостаточность (~в 20%),

инфек ции (~в 10%), генерализованный

 

 

 

 

22

васкулит с легочными кровотечениями (~4-5%)

 

 

 

• При мембранозном ГН у детей, ассоциированном с

HВV-

2+ class="tr12 td89">

инфекцией, прогноз благоприятный: у 50% больных отмечается

спонтанная ремиссия в первые 6 месяцев болезни, у 64%

- к 4 годам и у

84% - к 10 годам, чаще с наступлением сероконверсии в

HBe-системе

(HBeAg →HBeAb), однако у 15-20% этих больных ГН прогрессирует.

При мезангиокапиллярном ГН у взрослых, ассоциированном с HBV-

инфекцией, течение процесса неуклонно -прогрессирующее, спонта нные

ремиссии редки. У больных с нефротическим синдромом 10 -летняя почечная выживаемость составляет не более 50 %

Клиническими факторами неблагоприятного прогноза являются:

нефротический синдром, диастолическая АГ, снижение функции почек в дебюте заболевания

Скрининг (Таблица 16)

Скрининг криоглобулинемического HCV- ассоциированного поражения почек следует проводить у всех лиц с факторами риска HCV-инфекции, особенно при наличии у них клинических признаков, позволяющих заподозрить криоглобулинемический васкулит: геморрагической пурпуры - возвратной, локализующейся преимущественно на коже нижних конечностей (голени, стоп) и нижней половины живота; артралгий, миалгий, слабости, повышенной чувствительности к холоду (синдром Рейно), онемения в пальцах ног и рук, неустойчивости походки, повышения АД

23

Литература

1.Гордовская Н.Б., Козловская Л.В., Милованова С.Ю.,Игнатова Т.М.,

Коротчаева Ю.В. Криоглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита С: современные возможности лечения. Тер. Арх; 2013; 6: 78-84

2.Игнатова Т.М. Мухин Н.А. Современные возможности лечения криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы,

обусловленных вирусом гепатита С. Тер Арх 2012; 11: 81-88

3. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю и др., Криоглобулинемическое поражение почек: особенности течения и лечения. Нефрол и диализ 2002; т.4, 1: 4-8

4.Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю и др.,

Криоглобулинемическое поражение почек: особенности течения и

лечения. Нефрол и диализ 2002; т.4, 1: 4-8

5Коротчаева Ю.В., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Сперанский А.И.

Значение определения уровня интерлейкина 6 в сыворотке крови и моче как маркера активности криоглобулинемического гломерулонефрита, ассоциированного с хроническим гепатитом С. Современная мед наука 2012; 1: 137-146

6.Милованова С.Ю., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. Особенности течения хронического гепатита С с криоглобулинемией. Клиническая гепатология 2006; 2(1): 15-18

7. Мухин Н.А., Козловская Л.В.,Малышко Е.Ю.

Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Тер арх 2000; 6: 1-5

8.Dammaco F, Sansonno D. Therapy for Hepatitis C Virus-Related Cryoglobulinemic Vasculitis. N Engl J Med 2013; 369: 1035-45

9.Fabrizi F, Fogazzi GB, Cresseri D et al. Antiviral therapy for HCV-

24

associated cryoglobulinemic glomerulonephritis: case report and review of

the literature. Kidney Blood Press Res 2012; 35: 687-693

10.Ferri C., Sebastiani M., Giuggioli D et al. Mixed cryoglobulinemia : demographic, clinical, and serological features, and survival in 231 patients. Sem Artritis Rheum 2004; 33:355-74

11.Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J of Rare 2008; 3: 25

12.Ferri C, Sebastiani M, Antonelli A et al. Current treatment of hepatitis C- associated rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2012; 14: 215-221

13.Mazzaro C, Monti G, Saccardo F et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2b plus ribavirin for HCV-positive mixed cryoglobulinemia: a multicentre open-label study. Clin Exp Rheumatol 2011; 29: 933-941

14.Monti G., Saccardo F., Pioltelli P., et al. The natural history of cryoglobulinemia: symptoms at onset and during follow-up. A report by the Italian Group for the Study of Cryoglobulinemias (GISC). Clin Exp Rheumat 1995; 13. –Suppl.13: 129-133

15.Ramos-Casais M, Stone JH, Cid MC and Bosch X. The cryoglobulinemias. Lancet

2012; 379: 340-360

16.Saadoun D, Reache-Rigon M, Thibault V et al. Antiviral therapy for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. A long-term follow up study. Arthritis Rheumatism 2006; 54(11): 3696-3706

17.Saadoun D, Resche Rigon M, Sene D et al. Rituximab plus Peg- interferon-α/ribavirin compared with Peg-interferon-α/ribavirin in hepatitis C- related mixed cryoglobulinemia. Blood 2010; 116(3): 326-334

18.Sansonno D., Dammacco F. Hepatitis C virus, cryoglobulinemia, and vasculitis: immune complex relationю. Lancet 2005; 5: 227-236

19.Sneller MC, Hu Z and Langford CA. . A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus- associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum 2012; 64: 835-842

20.Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M. Cryoglobulinemia: study

25

of etiologic factors and clinical and immunologic in 443 patients from a simple center. Medicine. 2001. 8. 252-262

21.Visentini M, Ludovisi S, Petrarca A et al. A phase II, single-arm multicenter study of low-dose rituximab for refractory mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. Autoimm Rev 2011; 10: 714-719

22.Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum Dis Clin North Am. 2009; 35(1): 125-37.

23.Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М: Медицина; 1981.

24.

Абдурахманов Д.Т., Русских А.В. Внепеченочные

проявления

3+ class="tr4 td87">

гепатита хронической HBV-инфекции. – Клин. фармакология 2003; 12(1):

2+ class="tr6 td88">

18-22.

 

25.

2+ class="tr6 td46">

Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М: ГЭОТАР -Медиа;

2010.

26.Русских А.В., К озловская Л.В., Кривошеев О.Г., Мухин Н.А.

Сосудистая пурпура при хронических диффузных заболеваниях печени. Клин. медицина 2005; 83(10):45-48.

27.Garcia de La Pena Lefebvre P., Mouthon L., Cohen P., Lhote F., Guillevin L. Polyarteritis nodosa and mixed cryoglobulinaemia related to hepatitis B and C virus coinfection. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60(11):1068-9.

28.Chan T.M. Hepatitis B and renal disease. Curr. Hepatitis Rep. 2010; 9: 99105.

29.Chen L., Wu C., Fan X. et al. Replication and infectivity of hepatitis B virus in HBV-related glomerulonephritis. Int. J. Infect. Dis. 2009; 13:394-398.

30.Janssen H.L., van Zonneveld M., van Nunen A.B., Niesters H.G., Schalm S.W., de Man R.A. Polyarteritis nodosa associated with hepatitis B virus infection. The role of antiviral treatment and mutations in the hepatitis B virus genome. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 16(8): 801-7.

26