Клинические рекомендации «Диагностика, лечение и профилактика инфекционных осложнений у пациентов с трансплантированной почкой»

Трансплантация почки при отсутствии противопоказаний является оптимальным методом лечения бо льных с ХБП 5 стадии, обеспечивающим более высокую степень медицинской и социальной реабилитации, а также лучшее качество жизни по сравнению с ГД и ПД . Однако, кардиологические, инфекционные и онкологические осложнения, связанные с самой ХБП, а также с иммуносупрессивной терапией могут ухудшать результаты ТП.

Количество инфекционных осложнений после трансплантации органов за последние 10 -15 лет заметно сократилось благодаря совершенствованию иммуносупрессии, улучшению хирургической техники, появлению новых поколений антимикробных препаратов, введению профилактики ряда инфекций – как медикаментозной, так и с помощью вакцинации пациентов [2]. ТП ассоциирована с более низким риском развития инфекций по сравнению с трансплантацией других солидных органов, что о тражает особенности данной операции и клинического статуса реципиентов. Однако инфекционные осложнения остаются серьезной проблемой посттрансплантационного периода.

В течение первого года после ТП среди всех фатальных осложнений наиболее значимы именно инф екции, доля которых составляет не менее 1/3.

В дальнейшем инфекционные осложнения отступают на второе место после сердечно-сосудистых, однако продолжают оставаться важнейшей причиной заболеваемости и летальности больных с трансплантированной почкой. По данным Российского регистра заместительной почечной терапии (отчёт за 1998-2011 г.), в настоящее время в структуре летальности больных с РТ доля инфекционных осложнений составляет 2 5,4%, даже несколько превышая кардиоваскулярную патологию – 23,6% [1].

Важность дальнейшего изучения и совершенствования диагностики и лечения инфекционных осложнений после ТП обусловлена выраженным негативным влиянием посттрансплантационных инфекций на результаты ТП, создаваемой ими угрозой функции трансплантата, возможностью гибел и реципиентов с функционирующим трансплантатом, необходимостью повторных госпитализаций с увеличением продолжительности лечения и его стоимости, и в то же время возможностью предотвращения серьезных инфекционных осложнений, повышения выживаемости реципиент ов и РТ при своевременной диагностике и адекватном лечении инфекций.

Настоящие рекомендации по диагностике, лечению и профилактике инфекционных осложнений у пациентов с трансплантированной почкой являются руководством для практических врачей, осуществляющих ведение и лечение данных пациентов. Рекомендации подлежат регулярному пересмотру в соответствии с новыми данными научных исследо ваний в этой области. Р екомендации составлены на основании анализа литературы из доступных международных медицинских баз данных и согласованы с Практическими Клиническими рекомендациями KDIGO, Международным Консенсусом по цитомегаловирусной инфекции при трансплантации солидных органов [23, 25].

Данные рекомендации носят общий характер и не содержат специфических протоколов лечения. Они составлены таким образом, чтобы предоставить врачам информацию и помочь в принятии решения в конкретной клинической ситуации. Их не следует рассматривать в качестве стандартов лечения, и при выборе лечебной тактики они не должны толковаться как единственно возможное руководство к действию. Отклонения в повседневной клинической практике неизбежны, так как клиницисты должны принимать во внимание нужды отдельного больного, доступные ресурсы и ограничения, имеющиеся в конкретном лечебном учреждении [23, 25].

Оценка качества доказательств и силы рекомендаций даныв соответствии с градацией по сис теме присвоения степеней GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation) и соответствуют Практическими Клиническими рекомендациями KDIGO [23] - Табл.1,Табл.2. Для каждой рекомендации сила рекомендации указана как уровень 1, уровень 2, или «нет степени», качество доказательной базы обозначено как A, В, C или D.

*Дополнительная категория «нет степени» обычно используется для рекомендаций, основанных на здравом смысле, или указывается для случаев, когда содержание рекомендации не позволяет адекватно использовать доказательность. Рекомендации без степени даются в виде декларативных утверждений, однако при этом не следует думать, что они сильнее, чем рекомендации уровня 1 и 2.

Данные клинические рекомендации применимы при осуществлении медицинской деятельности в рамках приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18 января 2012 г. N 17н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «Нефрология».

Развитие инфекционных осложнений после трансплантации зависит от иммуносупрессивного статуса больного и эпидемиологического окружения.

Иммуносупрессивный статус реципиента– полуколичественная характеристика, которая определяется сочетанием нескольких факторов: характером и ммуносупрессивной терапии, дозами и последовательностью применяемых препаратов, продолжительностью лечения, основным и сопутствующими заболеваниями, повреждением тканей и наличием коллекторов жидкости в результате оперативного вмешательства, использованием дренажей, сосудистых и уретральных катетеров, инфицированностью иммуномодулирующими вирусами: CMV, HHV-6 и HHV-7, EBV, вирусами гепатитов. Важное влияние оказывают также наличие уремии, нейтропении, анемии, гипопротеинемии, гипергликемии и других метаболических нарушений [23].

В эпидемиологическом анамнезе у кандидата на ТП могут быть эпизоды перенесенных инфекций и лихорадки неясного генеза, контакты с инфекционными больными. Следует помнить, что на фоне

иммуносупрессивной терапии часто происходит реактив ация латентных инфекций, возбудители которых могут находиться в организме реципиента до трансплантации или попадать в него с донорским органом . Пути поступления инфекционного агента в организм реципиента РТ могут быть различными: инфицирование патогенами, типичными для общей популяции; внутрибольничное инфицирование (нозокомиальные инфекции); перенос возбудителя с донорским органом; реактивация латентного возбудителя, попавшего в организм больного еще до трансплантации [14].

По мере накопления клинического опыта было отмечено, что для развития определенных инфекций после трансплантации солидных органов характерна специфическая хронология (Табл.3). Так, в первый месяц после операции наиболее часто встречаются внутрибольничные инфекции дыхательной системы, мочевых путей, катетер -ассоциированные инфекции, а также бактериальные осложнения, связанные с операцией и специфичные для каждого вида трансплантации (раневая инфекция, перитонит, медиастинит, перикардит, абсцессы), сепсис. На фоне массивной антибактериальной терапии может развиться псевдомембранозный колит, вызванный Сl. difficile. Среди вирусных инфекций наблюдается преимущественно простой герпес (обычно в отсутствие противовирусной профилактики). В этот период встречается кандидоз и, в редких случаях, аспергиллез. Паразитарные инфекции в целом не характерны для этого временного промежутка после трансплантации.

С 1-го по 6-й месяц посттрансплантационного периода наибольшую роль играют типичные оппортунистические инфекции. На фоне иммуносупрессивной терапии происходит реактивация латентной инфекции, носителем которой является сам реципиент или перенесенный донорский орган. Наиболее часто встречаются герпесвирусные инфекции: CMV-, EBV-инфекция, простой и опоясывающий герпес. Могут также наблюдаться полиомавируная нефропатия (встречается только у реципиентов ренального трансплантата), реактивация HCV, аденовирусных инфекций и инфекций, вызванных респираторными вирусами. Из бактериальных инфекций для данного периода характерны листериоз, нокардиоз, туберкулез, легионеллез. Микозы представлены пневмоцистной инфекцией, а также аспергиллезом, криптококкозом, зигомикозом. При наличии соответствующего эпидемиологического окружения и путей передачи возможны редкие паразитарные заболевания, вызванные Toxoplasma, Strongyloides, Trypanosoma, Leishmania.

С 6-го месяца после трансплантации большинство реципиентов (более 80%) получают невысокие поддерживающие дозы иммуносупрессивных препаратов. У этих больных чаще всего развиваются инфекции, характерные для общей популяции: вирусные респираторные заболевания, пневмококковая пневмония и инфекции мочевыводящих путей. От 5 до 10% больных имеют сниженную функцию трансплантата на фоне острого или хронического отторжения и подвергаются более интенсивному иммуносупрессивному лечению. У таких пациентов может наблюдаться позднее начало CMV -инфекции (после профилактики), EBV -инфекции, рецидивирующий простой герпес, опоясывающий герпес, прогрессирование HCV, заболевания, вызванного BK - или JC- полиомавирусом. При интенсификации иммуносупрессии возрастает риск развития грибковых инфекций: пневмоцистоза, аспергиллеза, зигомикоза, эндемичных микозов.

Развиваясь на фоне иммуносупрессии, инфекционные осложнения после ТП часто имеют атипичное течение, что затрудняет их своевременную диагностику и начало этиотропной терапии. Другими особенностями посттрансплантационных инфекций является преобладание среди них вирусных заболеваний, что связано с дисфункцией T -лимфоцитов, и высокая частота оппортунистических инфекций, обусловленная иммуномодулирующим эффектом вирусов, активирующихся под влиянием иммуносупрессантов [4].

Цитомегаловирусная инфекция (CMV-инфекция) занимает ведущее место среди вирусных инфекций у больных с пересаженными органами как по частоте развития, так и по серьезности последствий при отсутствии своевременной диагностики и полноценного лечения. В отсутствие профилактики она может развиваться у 25% пациентов после ТП. При несвоевременной диагностике и неадекватном лечении CMV-инфекция представляет реальную угрозу жизни реципиентов.

CMV редко вызывает явное заболевание у взрослых иммунокомпетентных лиц, но реактивируется при ослаблении иммунитета, в том числе — при проведении иммуносупрессивной терапии. Первичное инфицирование CMV, как и другими герпетическими вирусами, чаще всего происходит в детстве. Источником инфекции являются больные с клинически выраженными и стертыми формами болезни, здоровые вирусоносители. Частота вирусоносительства с наличием антител к нему в крови в общей популяции высока: в странах Восточной Европы — более 80–85%.

У пациентов с трансплантированными органами выделяют « CMV- инфекцию» и «CMV-болезнь»:

Существует 3 основных эпидемиологических варианта CMV-инфекции у больных с трансплантированными органами:

Клинические симптомы CMV-болезни. Характерна лихорадка выше 38°С, лейкопения и/или тромбоцитопения, повышение активности АЛТ. Наиболее тяжелой, угрожающей жизни формой заболевания является CMV- пневмония, характеризующаяся лихорадкой, отсутствием кашля или сухим непродуктивным кашлем, неуклонно нарастающей дыхательной недостаточностью, отсутствием специфических рентгенологических симптомов (на рентгенограмме отмечаются диффузные интерстициальные изменения), неэффективностью антибиотиков широкого спектра и отхаркивающих препаратов. При отсутствии специфического лечения дыхательная недостаточность быстро прогрессирует, пациент а приходится госпитализировать в ОРИТ и начинать ИВЛ, но, несмотря на дыхательную поддержку, в течение последующих 1–3 суток наступает смерть от СПОН.

При CMV-болезни могут развиваться поражения различных отделов ЖКТ (гастродуоденит, колит), иногда с формированием обширных язв и развитием кровотечений. Иногда наблюдается CMV-холецистит, гепатит и панкреатит. CMV-ретинит более характерно для больных с ВИЧ -инфекцией, у пациентов после трансплантации солидных органов CMV-ретинит встречается редко.

CMV не только вызывает у больных с иммуносупрессией тяжелые органные поражения (прямое действие вируса), но и обладает рядом «непрямых» эффектов – общих и трансплантат -специфических (Табл.4). Следует учитывать, что непрямые эффектыCMV могут реализовываться при длительно сохраняющемся невысоком уровне вирусной нагрузки, который обычно не сопровождается возникновением прямых эффектов.

Наиболее высок риск развития CMV-инфекции и CMV-болезни в период 1-6 мес. после трансплантации, однако возможны эпизо ды поздней CMV-инфекции (через 6-12 мес. и даже через несколько лет после операции), особенно после окончания плановой анти-CMV профилактики, на фоне других тяжелых инфекционных осложнений, при лечении отторжения трансплантата.

Поскольку активная CMV-инфекция и CMV-болезнь не имеют специфических клинических симптомов, важнейшее значение приобретает специальная лабораторная диагностика, которая включает обследование как органных доноров, так и реципиентов, при этом ведущим методом диагностики активной инфекции у реципиента мониторинга эффективности терапии является определение вирусной нагрузки (количества копий CMV) в крови или в плазме с помощью ПЦР [19, 34].

Гистологическое/иммуногистохимическое исследование – предпочтительный метод диагностики тканево -инвазивной CMV- болезни. Культуральное и ПЦР-исследование образцов тканей в целом не имеет большого значения в диагностике тканево - инвазивной болезни, но может быть полезным при поражении желудочно-кишечного тракта с отрицательным результатом ПЦР - исследования крови. Положительная культура бронхо- альвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) не всегда коррелирует с заболеванием (1B).

Поскольку начало лечения CMV-инфекции в стадии развернутых клинических проявлений недостаточно эффективно, основную роль играет предупреждение заболевания, которое снижает частоту CMV-болезни и нивелирует «непрямые» эффекты вируса. Существуют две стратегии предупреждения CMV-инфекции: превентивная (упреждающая) терапия и профилактика, причем существуют значительные различия применения этих стратегий в разных центрах трансплантации. Некоторые центры применяют комбинированную (гибридную) стратегию – сочетание профилактики с последующей превентивной терапией.

Стратегия превентивной терапии предусматривает мониторинг содержания ДНК CMV в крови (регулярное, с определенными промежутками – обычно 1 раз в неделю, определение ДНК CMV в крови с помощью количественной ПЦР) и немедленное назначение лечения при обнаружении большого числа копий ДНК вируса (Рис.1).

¹ Пороговые положительные значения зависят от методики проведения исследований, а также органа, D/R серологического статуса, риска иммуносупрессии. Например, более низкий порог может быть использова н у D+/R – реципиента легких в случае недавней индукции иммуносупрессии. Обычно используемые пороговые значения составля ют 1000 копий в 1 мл для ПЦР на CMV в плазме при оценке методом Roche Amplicor.

² Превентивная терапия показана пациентам с низким уровнем риска CMV-инфекции.

³ Может наблюдаться рецидив CMV ДНК-емии, что потребует повторной терапии.

Профилактика подразумевает назначение противовирусного препарата в течение первых месяцев после трансплантации всем реципиентам группы высокого риска CMV-инфекции. Профилактический прием эффективных в отношении CMV противовирусных препаратов не только предотвращает развитие CMV-синдрома и CMV-болезни, но и снижает риск развития других герпетических инфекций (в том числе вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса) [3], бактериальных и протозойных инфекций, а также риск смерти от любой причины. Достоинствами противовирусной профилактики является высокая эффективность, влияние на непрямые эффекты CMV и простота применения, недостатком — относительно высокая стоимость.

В различных центрах для профилактики CMV-инфекции используют ганцикловир внутривенно или валганцикловир внутрь (<<tab5>), значительно реже — CMV-специфический иммуноглобулин.

Дозы ганцикловира и валганцикловира требуют обязательной коррекции в соответствии с СКФ конкретного пациента [5]. Эта коррекция крайне важна, особенности для пациентов с трансплантированной почкой, поскольку нередко наблюдается отсроченная или не оптимальная функция почечного аллотрансплантата. Применение полных доз противовирусных препаратов у таких пациентов чревато серьезными нежелательными явлениями.

Продолжительность медикаментозной профилактики CMV-инфекции является важным аспектом. До недавнего времени после ТП применялась трехмесячная профилактика валганцикловиром. Затем было проведено исследование IMPACT 200, целью которого было установить оптимальную продолжительность профилактического приема валганцикловира у больных с пересаженной почкой. В этом исследовании было убедительно показано, что профилактика валганцикловиром в течение 6 мес. после ТП повышала бессобытийную выживаемость реципиентов и существенно снижала частоту CMV-болезни и CMV-виремии [21].

Вторичная профилактика CMV-инфекции необходима также при лечении острого отторжения, особенно в случае использования антилимфоцитарных препаратов. Стандартом является пероральный прием валганцикловира в дозе 900 мг/сут при СКФ ≥60 мл/мин, альтернативой может быть использование ганцикловира внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки. Продолжительность профилактики CMV-инфекции при лечении криза отторжения составляет обычно 4-12 нед.

Для профилактики CMV-инфекции после ТП рекомендуются следующие препараты: валганцикловир внутрь или в/в ганцикловир или высокие дозы валацикловира (при непереносимости валганцикловира и ганцикловира).

В целом у этих пациентов невысок риск развития CMV-болезни.

Рутинная профилактика CMV-инфекции (валганцикловир или ганцикловир) не рекомендуется у большинства D-R- пациентов.

Интенсивная трансфузионная терапия повышает риск CMV-болезни, поэтому центры трансплантации могут проводить реципиентам, нуждающимся в трансфузиях гемокомпонентов, еженедельное определение вирусной CMV-нагрузки или назначать CMV-профилактику (2D).

В отсутствие своевременно начатого специфического лечения CMV- болезнь создает реальную угрозу жизни реципиента, поэтому при установлении диагноза (и даже серьезном подозрении на активную CMV-инфекцию) лечение должно быть начато незамедлительно. При бессимптомной ДНК -емии, легкой или среднетяжелой форме заболевания может быть использован валганцикловир внутрь. Следует помнить, что в большинстве международных рекомендаций одобряется применение валганцикловира для лечения CMV-инфекции, но в России препарат лицензирован пока только для профилактики CMV-инфекции, поэтому лечение валганцикловирам относится к режиму off-label.

Пациентам с тяжелой CMV-болезнью, с поражением желудочно-кишечного тракта, с кистозным фиброзом (не изучена фармакокинетика валганцикловира), а также больным, у которых не произошло снижения вирусной нагрузки после семи и более дней лечения валганцикловиром, назначают ганцикловир внутривенно капельно курсом не менее 14 дней 5 мг/кг 2 раза в сутки (c коррекцией дозы по величине СКФ) [5].

Целесообразно продолжать противовирусную терапию не менее 2 недель после окончания периода ДНК-емии и регрессии клинических симптомов. Необходимо учитывать, что вирусная нагрузка крови не всегда отражает тяжесть поражения органов и тканей, особенно ЦНС и стекловидного тела. В этих случая необходимо полагаться на динамику клинических симптомов. Валганцикловир может быть использован для продолжения лечения, в этом случае препарат может применяться в течение 1–3 мес. У реципиентов с исходно низким уровнем антител и тяжелой формой заболевания, особенно с CMV-пневмонией, исход улучшается при сочетанном применении внутривенного ганцикловира иCMV- специфического иммуноглобулина или внутривенного иммуноглобулина.

Во всех случаях снижение уровня иммуносупрессии должно быть частью терапии CMV-инфекции. Необходима регулярная оценка риска возможного отторжения аллотрансплантата при снижении иммуносупрессии. Вопрос о степени редукции иммуносупрессивной терапии решается индивидуально. При необходимости снижения иммуносупрессии необходимо соблюдать большую осторожность в связи с риском развития острого отторжения. Могут быть снижены дозы микофенолатов, особенно при лейкопении, а также ингибиторов кальцинейрина — до низких терапевтических. При подозрении на ганцикловир -резистентность полезно выполнение генетического анализа резистентности, однако в нашей стране он пока недоступен. В случае клинической резистентности к ганцикловиру в/в возможно дальнейшее снижение иммуносупрессии, повышение дозы ганцикловира в/в в 2 раза (до 10 мг/кг каждые 12 часов) под контролем лейкоцитов пери ферической крови, добавление к лечению в/в иммуноглобулина или CMV-специфического иммуноглобулина. За рубежом при отсутствии эффекта от указанных выше мер принято использовать альтернативные препараты – фоскарнет в/в, цидофовир, марибавир, летермовир, однако в РФ эти препараты пока не разрешены к применению.

Поскольку существует риск рецидива CMV-инфекции, после успешного завершения курса лечения во многих центрах трансплантации проводится вторичная профилактика. Вторичная профилактика CMV-инфекции – это продолжение терапии, но в стандартных профилактических дозах. Продолжительность вторичной профилактики зависит от степени риска рецидива и варьирует от 1 и 3 мес.

Вирус Эпштейна–Барр (EBV) называют также вирусом герпеса человека 4-го типа. Этот вирус может поражать эпителий верхних дыхательных путей и ЖКТ, а также B -лимфоциты. Первичная EBV-инфекция у серонегативных реципиентов может протекать бессимптомно или проявляться синдромом, напоминающим типичный инфекционный мононуклеоз. В редких случаях наблюдается фульминантное течение с органной диссеминацией и летальным исходом. Первичная EBV -инфекция развивается в течение 1-го года примерно у 6% реципиентов, поскольку большинство взрослых больных оказываются ранее инфицированными. Воздействие иммуносупрессивных препаратов на популяцию цитотоксических T-лимфоцитов приводит к неконтролируемой пролиферации EBV-инфицированных лимфоцитов, что клинически проявляется развитием посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ). Это группа EBV -ассоциированных клинических синдромов, тяжесть которых может варьировать от поликлональной лимфопролиферации, разрешающейся без лечения, до злокачественных новообразований с клональными хромосомными аномалиями.

В наибольшей степени повышают риск ПТЛЗ антитимоцитарные иммуноглобулины, использующиеся в качестве индукции или для лечения криза отторжения. В то же время показано, что ингибиторы пролиферативного сигнала, напротив, оказывают подавляющее действие на рост трансформированных EBV B-лимфоцитов, блокируя их клеточный цикл в ранней фазе.

Среди ПТЛЗ чаще всего встречаются злокачественные лимфомы (около 80% всех ПТЛЗ), несколько реже — плазмоклеточная гип ерплазия и полиморфная лимфопролиферация. По иммуногистохимическим признакам ПТЛЗ подразделяются на B -клеточные, T-клеточные и более редкие NK - клеточные. Более 80% B-клеточных и 30% T-клеточных лимфопролифераций EBV-позитивны. ПТЛЗ развиваются примерно у 1% взрослых реципиентов. У детей риск развития лимфотропных вирус-ассоциированных нарушений значительно выше, особенно при первичной EBV -инфекции. Максимальный риск развития ПТЛЗ имеют пациенты с быстро нарастающей в посттрансплантационном периоде вирусной EBV-нагрузкой.

В крупном исследовании было показано, что ПТЛЗ оказывают достоверно негативное влияние на результаты ТП: 5-летняя и 10-летняя выживаемость реципиентов с ПТЛЗ составила 73,6% |и 36,9% соответственно, а соответствующие показатели у пациентов без ПТЛЗ – 87,8% и 75,9 (P<0,0001). Выживаемость трансплантатов при ПТЛЗ за 5 лет была 62,6% и за 10 лет - всего 27,3% по сравнению с 72,4% and 53,9% у реципиентов без данной патологии (P<0,0001) [16].

Развитие ПТЛЗ нередко сопровождается нарушениями функции трансплантата различного генеза. Отмена или снижение иммуносупрессии, которые используются в схеме лечения ПТЛЗ, нередко (хотя и не всегда) приводят к отторжению трансплантата. Нефротоксическое действие химиопрепаратов также может приводить к ухудшению почечной функции. Наконец, опухолевые массы, локализующиеся возле трансплантата, могут приводить к сдавлению сосудов и мочеточника, вызывая нарушения кровотока или оттока мочи. Возможна также инфильтрация паренхимы трансплантата печени или почки опухолевыми клетками. Именно поэтому ПТЛЗ обязательно должны учитываться при проведении дифференциальной диагностики дисфункции трансплантата.

В случае обнаружения в биоптате пересаженной почки выраже нной лимфоцитарной инфильтрации, особенно мономорфной, необходимо проведение иммуногистохимического типирования с целью исключения лимфомы. Выявление антител к вирусу не может считаться надежным маркером активной EBV-инфекции. Наибольшей ценностью для диагностики обладает обнаружение ДНК вируса с помощью ПЦР в плазме и оценка вирусной нагрузки. Все образования, подозрительные на ПТЛЗ, должны подвергаться биопсии и изучаться морфологом, имеющим опыт диагностики лимфом [11].

Реципиентам с высоким риском развития первичной EBV -инфекции (донор серопозитивен/реципиент серонегативен) рекомендуется проводить мониторинг вирусной нагрузки после трансплантации.

При ранней диагностике (в стадии поликлональ ной пролиферации) в лечении ПТЛЗ может быть эффективным снижение интенсивности иммуносупрессивной терапии и применение ганцикловира, валганцикловира или валацикловира (Табл.6). Реципиентам с моноклональной злокачественной лимфомой иммуносупрессия должна быть существенно редуцирована или полностью отменена. Некоторым пациентам требуется агрессивная химиотерапия (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон — протокол CHOP), позволяющая добиться длительной ремиссии заболевания. Однако в целом результаты стандартной терапии лимфом у больных после трансплантации неутешительны, летальность составляет более 80%. Основной причиной смерти больных являются тяжелые инфекционные осложнения, в т.ч. сепсис. В настоящее время предлагаются новые стратегии лечения, например, использование небольших доз химиопрепаратов в сочетании с моноклональными антителами анти-CD20 (ритуксимаб). У реципиентов солидных органов, не ответивших на снижение иммуносупрессии, хорошие результаты получены при последовательном применении ритуксимаба и протокола CHOP (4 введения ритуксимаба, затем после перерыва — 3 цикла CHOP). В ряде исследований показана эффективность комбинации ритуксимаба и сиролимуса.

Профилактика ПТЛЗ включает оптимизацию иммуносупрессивной терапии (использование по возможности неагрессивных протоколов иммуносупрессии) и профилактическое противовирусное лечение при возрастании вирусной нагрузки. Профилактический прием валганцикловира после трансплантации может способствовать снижению риска развития не только CMV-инфекции, но и ПТЛЗ.

BKV является этиологическим фактором полиомавирусной нефропатии трансплантата с прогрессирующим снижением его функции при отсутствии системных проявлений [2]. Полиомавирусы достаточно широко распространены в природе: доля серопозитивных лиц в общей популяции достигает 60-100%. Первичное инфицирование происходит обычно в детском возрасте воздушно -капельным и оральным путем. Однако, подтверждена также возможность переноса вируса с клетками и тканями, особенно при трансплантации почки [20]. BKV способен длительно персистировать в B - лимфоцитах и тубулярном почечном эпителии нормальной почечной ткани человека. Примерно у 5% здоровых лиц периодически отмечается реактивация полиомавируса с появлением вирурии. При нарушениях иммунитета происходит реактивация вируса с развитием BKV-нефропатии у реципиентов РТ. После удаления почечного трансплантата с BKV-нефропатией происходит быстрое снижение содержания ДНК вируса в крови.

В развитии поражения трансплантата играют роль нарушения как гуморального, так и клеточного звена иммунитета. Важнейшим патогенетическим механизмом является нарушение образования BKV - специфических IgG. Серонегативные реципиенты имеют повышенный риск развития репликации BKV и BKV -нефропатии. В то же время больные с высоким уровнем BKV -специфических антител не полностью защищены от развития BKV-нефропатии, что подтверждает значение клеточного иммунитета. Факторами риска BKV –инфекции и заболевания являются серопозитивность донора, объем иммуносупрессии, использование комбинации такролимуса и микофенолата мофетила, отторжение аллотрансплантата. Полиомавирус обладает тропизмом к почечному тубулярному эпителию, но пока не совсем ясно, почему BKV -нефропатия развивается почти исключительно у реципиентов ренального трансплантата.

Характерным для BKV -инфекции симптомом считается обнаружение в осадке мочи «decoy» -клеток, которые представляют собой большие атипичные клетки с крупными ядрами, содержащими характерные базофильные включения. «Decoy» -клетки легко обнаружить при фазово контрастной микроскопии. Для диагностики BKV -нефропатии применяется определение ДНК вируса в моче и в крови [26]. Отсутствие вирурии позволяет исключить BKV-нефропатию у 65 -85% реципиентов РТ. У больных с вирурией и высокой вирусной нагрузкой плазмы крови (более 10000 копий/мл) диагностируется «предполагаемая» BKV-нефропатия. Скрининг на репликацию BKV проводитcя 1 раз в месяц в течение первых 3 -6 мес., затем каждые 3 месяца до окончания первого года после ТП [23], а нефробиопсия выполняется обычно при дисфункции трансплантата.

Нефробиопсия является «золотым стандартом» диагностики BKV - нефропатии. Наиболее характерными гистологическими находками при поражении трансплантата |BKV являются фокальная инфильтрация интерстиция мононуклеарами, плазматическими клетками, тубулярный некроз и внутриядерные включения. Подтверждением именно полиомавирусной этиологии выявленных в трансплантате изменений является иммуногистохимическое исследование с применением анти-SV-40 антител.

Лечение BKV-нефропатии заключается в снижении иммуносупрессии и тщательном мониторинге реципиента с целью выявления возможного отторжения [6]. Рекомендуется снижать дозу или отменять ММФ, снижать дозу такролимуса и ЦсА для поддержания минимального терапевтического уровня препарата. Необоснованное применение пульс-терапии кортикостероидами ухудшает прогноз для функции трансплантата.

Предпринимаются попытки лечить BKV-нефропатию трансплантата лефлюномидом, внутривенным иммуноглобулином, а также противовирусными препаратами (видарабином, цидофовиром, топотеканом и др.). Однако следует констатировать, что эффективная противовирусная терапия при BKV-инфекции пока не разработана.

Большинство исследователей подразделяет виру с простого герпеса (HSV) на 2 типа: HSV -1 чаще вызывает орофациальный герпес, а HSV -2 – генитальный герпес. Однако, это деление достаточно условно. Первичная HSV-инфекция редко встречается у реципиентов почечного трансплантата. Наиболее часто отмечается ре активация вируса, не сопровождающаяся развитием клинической симптоматики примерно в 40% случаев (вирус можно обнаружить в смывах из зева и иногда в моче). Клинически выраженная HSV - инфекция обычно развивается в первый месяц после ТП и проявляется появлением характерных везикулезных высыпаний на губах и слизистой полости рта. Иногда встречаются аногенитальные поражения, вирусный конъюнктивит, кератит и язвы роговицы. Диссеминация инфекции с вовлечением внутренних органов является редкостью. Фульминантный HSV - гепатит с развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания и печеночной недостаточностью труден для диагностики и имеет обычно неблагоприятный прогноз . В тяжелых случаях могут возникать язвенные поражения пищевода, прямой кишки и даже тонкой киш ки, проявляющиеся диареей и кровотечением, а также менингоэнцефалит и пневмония, нередко приводящие к фатальному исходу [36].

Активностью против вирусов простого герпеса обладают ацикловир и ганцикловир. Оба эти препарата используются для лечения и профила ктики инфекции HSV. Альтернативными препаратами являются валацикловир и фамцикловир. При поражении кожи и слизистых ацикловир назначается внутривенно или перорально. Для лечения HSV энцефалита назначаются высокие дозы путем медленной инфузии.

Вирус герпеса человека 3 типа способен вызывать два различных заболевания – ветряную оспу и опоясывающий лишай, поэтому в англоязычной литературе он обозначается как вирус varicella-zoster (VZV). Ветряная оспа крайне редко встречается у больных после трансплантации органов, однако herpes zoster ежегодно развивается примерно у 3% реципиентов ренального трансплантата. Иногда наблюдается субклиническая VZV-виремия. Рост титра антител к VZV без признаков заболевания отмечается в 2 раза чаще, чем появление явных поражений кожи и слизистых. Ветряная оспа у пациентов с иммуносупрессией имеет тенденцию к тяжелому течению. Высыпания могут быть сливными, геморрагическими или гангренозными. У больных с пересаженной почкой при опоясывающем герпесе э лементы сыпи бывают более распространенными и дольше сохраняются, чем у здоровых лиц. Диссеминация вируса может вызывать появление генерализованных пузырьковых высыпаний. К редким появлениям VZV-инфекции относятся менингоэнцефалит и так называемый «двигательный зостер», характеризующийся поражением соответствующих участков нервных корешков и развитием мышечной слабости и параличей. При диссеминированной VZV -инфекции с развитием гепатита, пневмонии и ДВС-синдрома летальность превышает 30%.

При любой форме за болевания, вызванного вирусом опоясывающего герпеса, у больных с ренальным трансплантатом необходима системная химиотерапия, поскольку весьма высок риск генерализации инфекции. Для лечения опоясывающего герпеса или первичной ветряной оспы применяются ацикловир, фамцикловир и валацикловир. Для лечения первичной инфекции и диссеминированного зостера должен назначаться ацикловир внутривенно (10-15 мг/кг каждые 8 часов в виде медленной инфузии). Для лечения умеренно выраженного дерматомного зостера может использоваться оральный ацикловир, валацикловир, фамцикловир или ганцикловир. При контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим герпесом реципиенты ренального трансплантата, восприимчивые к вирусу, должны получить VZV иммуноглобулин не позднее чем через 96 часов после контакта.

Хронические заболевания печени являются четвертой по частоте наиболее важной причиной смерти после ТП, а наиболее часто прогрессирующие заболевания печени у реципиентов РТ вызывают HBV и HCV.

Несмотря на успехи вакцинации против HBV, ее распространенность у больных хроническими заболеваниями почек, особен но, находящихся на диализе, остается высокой. Все больные, ожидающие трансплантацию почки, и получающие гемодиализ, должны быть скринированы для выявления у них HBV. Необходимо исследовать не только HBsAg, но также анти -HBc и анти - HBs (с количественным определением их содержания).

Всех больным, которым проводится лечение программным гемодиализом, у которых отсутствуют анти-HBs и HBsAg в крови, необходимо вакцинировать по стандартной (0, 1 и 6 мес) или ускоренной (0, 7, 21 день) схемам с последующим введени ем бустерной дозы вакцины через 12 мес после начала вакцинации. Эффективность вакцинации стандартными дозами рекомбинантной вакцины в диализной популяции больных составляет 60%. При отсутствии анти-HBs курс вакцинации может быть повторен двойными (40 мкг) дозами вакцины.

При выявлении HBsAg следует исследовать другие сывороточные маркеры инфекции HBV, такие как HBeAg, анти -HBe, ДНК HBV. Всем больным, у которых выявлен HBsAg до решения вопроса о возможности трансплантации почки необходимо провести обследован ие для уточнения степени тяжести поражения печени, а также исключить сопутствующую инфекцию HDV. Помимо вирусологических показателей это обследование должно включать определение выраженности фиброза печени комбинацией неинвазивных исследований (фиброэласто метрия и серологические методы диагностики фиброза) или путем проведения биопсии печени. При выявлении значительного фиброза печени или цирроза следует рассмотреть вопрос об одновременной трансплантации почки и печени. Больным с низкими стадиями фиброза трансплантация почки может быть проведена при условии назначения адекватной противовирусной терапии.

Инфекция HBV после трансплантации почки клинически может характеризоваться только незначительным увеличением активности АЛТ и АСТ, но прогрессирует быстрее, чем у иммунокомпетентных больных. К факторам риска прогрессирования гепатита В относятся употребление алкоголя, длительное течение инфекции, высокая виремия, сочетанная инфекция вирусами гепатита С и D, ВИЧ. Показано, что наличие HBsAg у реципиентов РТ является независимым и значимым фактором риска смерти и потери трансплантата [13]

Геном HBV содержит глюкокортикоид -отвечающий элемент, который провоцирует усиление репликации HBV на фоне применения глюкокортикоидов. Другие иммуносупрессивные препараты также приводят к интенсификации репликации HBV.

Более того, на фоне иммуносупрессивной терапии может наблюдаться реактивация перенесенной ранее инфекции HBV, поэтому необходимо тщательное наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию почки, у которых на мом ент операции отсутствовал HBsAg, но выявлялись анти -HBc. Таким больным необходимо исследовать ДНК HBV не реже 1 раза в 3 мес или при повышении активности АЛТ и АСТ. При выявлении даже низкого уровня виремии (при наличии или отсутствии HBsAg) показано проти вовирусное лечение.

Для лечения хронического гепатита В у больных, находящихся на программном гемодиализе или перенесшим трансплантацию почки, следует использовать аналоги нуклеозидов (нуклеотидов) [29]. Ламивудин (100 мг в сутки) или телбивудин (600 мг в сутки) можно применять, если не планируется длительная терапия. Предпочтительным является назначение энтекавира (0,5 мг в сутки) или тенофовира (или их комбинации). Использование адефовира в целом не рекомендуется из-за нефротоксичности. Использование преп аратов интерферона противопоказано из-за миелосупрессивного действия, а также риска отторжения и потери почки.

Распространенность инфекции HCV в популяции больных, получающих лечение гемодиализом, и перенесших трансплантац ию почки по данным различных центров составляет от 10 до 50%. В отсутствие ПВТ выживаемость диализных пациентов, инфицированных HCV, ниже, чем реципиентов почки. Отрицательное влияние инфекции HCV на выживаемость после трансплантации почки связано как с со бственно нарушением функции печени, так и с развитием таких внепеченочных осложнений как хронический гломерулонефрит, посттрансплантационный СД, хроническая нефропатия трансплантата и сепсис [33]. Заражение HCV при трансплантации солидных органов убедительно доказано. Риск смерти у реципиентов почки, получивших орган от инфицированных HCV лиц выше, чем в популяции. В ряде исследований продемонстрировано, что у больных с инфекцией HCV и хроническим заболеванием почек трансплантация почки ассоциируется с лучшей выживаемостью, чем диализ. В последних клинических руководствах не рекомендуется трансплантировать почку от инфицированных HCV доноров серопозитивным по анти-HCV реципиентам без виремии.

Все больные, ожидающие трансплантацию почки, и получающие лечение гемодиализом, должны быть обследованы для выявления у них инфицирования HCV. При выявлении инфекции HCV (РНК HCV и анти-HCV в крови) до решения вопроса о возможности трансплантации почки необходимо провести обследование для уточнения степени фиброза печени комбинацией неинвазивных исследований (фиброэластометрия и серологические методы диагностики фиброза) или путем проведения биопсии печени. Решение о проведении биопсии печени принимается индивидуально, основываясь на клиническом состоянии пациента и необх одимости биопсии для определения лечебной тактики, и оценки тяжести повреждения печени. При выявлении значительного фиброза печени или цирроза следует рассмотреть вопрос об одновременной трансплантации почки и печени.

Риск прогрессирования гепатита С с развитием декомпенсированных форм заболевания печени у больных, получающих иммуносупрессивную терапию, значительно повышен. Поскольку единственным эффективным способом излечения от гепатита С является ПВТ, основанная на препаратах интерферона, а их использов ание после трансплантации почки сопряжено с высоким риском отторжения трансплантата, ПВТ гепатита С следует проводить до трансплантации почки [24]. Больные с ХПН и легким нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации > 60 мл/мин) могут получать лечение противовирусными препаратами, такое же, как и больные без заболеваний почек. Больные ХГС и тяжелым заболеванием почек, которым не проводится лечение гемодиализом, могут получать лечение пониженными дозами обоих пегилированных интерферонов в сочетании с рибавирином в дозах 200–800 мг/сутки при тщательном мониторинге побочных эффектов.

Лечение больных ХГС, получающих лечение гемодиализом, может проводиться как стандартным интерфероном (в дозах по 3 млн МЕ 3 раза в неделю внутримышечно или подкожно, пегилированных интерферонов в режиме монотерапии. Важно, что при достаточной препарата (9 млн МЕ в неделю так и сниженными дозами — по 3 млн 3 раза в неделю) и продолжительности лечения (не менее 12 мес.) у диализных больных достигнутый устойчивый вирусоло гический ответ сохраняется и после ТП, несмотря на иммуносупрессивную терапию [22]. Поскольку рибавирин не выводится из крови при диализе, при использовании его даже в малых дозах он накапливается и приводит к тяжелому гемолизу. Использование рибавирина при лечении больных с терминальной ХПН, проходящих лечение программным диализом, не рекомендуется.

После проведения трансплантации почки лечение гепатита С препаратами интерферона и рибавирина показано только больным, у которых развивается фиброзирующий холе статический гепатит, из-за высокого риска отторжения и потери трансплантата.

Инфекции мочевыводящих путей системы (ИМП) – наиболее частые инфекционные осложнения у больных после ТП (26% – 61%) [37]. Бессимптомная бактериурия выявляется у 4 - 60% больных с пересаженной почкой и требует назначения антибактериальных препаратов, учитывая иммуносупрессивное состояние данных пациентов. Примерно у 15% реципиентов РТ с ИМП выявляется бактериемия. Пиелонефрит почечного трансплантата, в отличие от инфекции нижних мочевых путей, сопровождается симптомами системного воспаления, может вызывать дисфункцию трансплантата и в некоторых случаях даже приводит к смерти пациента из-за развития уросепсиса. Мочевые инфекции, развившиеся в ранние сроки после пересадки почки, имеют склонность к частому рецидивированию и, следовательно, требуют продолжительного лечения. ИМП в отдаленные сроки после операции имеют более благоприятный характер и легче поддаются лечению короткими курсами антибактериальной терапии.

Предрасполагающими факторами ИМП являются претрансплантационная инфекция мочевых путей, «урологические» заболевания собственных почек, длительная катетеризация мочевого пузыря, использование мочеточниковых стентов, нейрогенный мочевой пузырь, рефлюкс в области неоуретероцистоанастомоза, урологические осложнения ТП, посттрансплантационный сахарный диабет. Помимо направленной антимикробной терапии, для эффективного лечения ИМП необходимы коррекция урологических осложнений с восстановлением нормальной уродинамики, удаление мочеточниковых стентов, на которых образовались биопленки, дренирование жидкостных коллекторов и иссечение нежизнеспособных тканей.

Реципиенты, у которых уже подтвержден или подозревается пиелонефрит РТ, должны быть немедленно госпитализированы, им должна проводиться терапия внутривенными антибиотикам и, по крайней мере, в начале курса антибактериальной терапии. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет не менее 2 недель, но при абсцедировании, склонности к развитию рецидивов необходимы более длительные курсы лечения – до 6 недель и даже более. При продолжительном применении антибиотиков возрастает риск грибковых инфекций, поэтому следует назначать и противогрибковые препараты. Эффективность терапии контролируется бактериологическим исследованием мочи.

Для профилактики ИМП у реципиентов РТ рекомендуется ежедневный прием триметоприма-сульфаметоксазола (бисептола) не менее 6 мес. после трансплантации, у больных с аллергией на этот препарат могут быть использованы фторхинолоны или нитрофурантоин [15, 27]. В целом предпочтительнее прием триметоприма-сульфаметоксазола, так как этот препарат обладает и противомикробным эффектом в отношении пневмоцист.

Pneumocystis jiroveci – оппортунистический возбудитель, вызывающий пневмонию у больных с ВИЧ -инфекцией и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов. Микроорганизм встречается повсеместно, обнаруживается как у людей, так и у животных. Сероконверсия, характеризующая первичное инфицирование P. carinii, более чем в 90% случаев происходит в детском возрасте, однако источник инфекции остается неясным. Пневмоцисты, относящиеся к атипичным микрогрибам, способны специфически повреждать клетки альвеолярного э пителия I типа и пролиферировать, вызывая развитие острого пневмонита. Глубокие нарушения клеточного иммунитета и изменения легочного сурфактанта дают пневмоцистам возможность расти в легочной ткани.

Пневмоцистная пневмония развивается примерно у 5% реципиентов почечного трансплантата, не получающих специфическую профилактику [17]. Летальность от пневмоцистной пневмонии, несмотря на лечение, очень высока и достигает 50%. В большинстве случаев пневмоцистоз развивается через 3–6 месяцев после трансплантации. После первого года посттрансплантационного периода пневмоцистная пневмония встречается редко 17]. Факторами риска пневмоцистоза являются отторжение, лечение отторжения поликлональными или моноклональными антилимфоцитарными антителами, цитомегаловирусная инфекция (предшествующая или сопутствующая), наличие иммуномодулирующих инфекций – туберкулеза и гепатита C, высокая распространенность пневмоцистоза в данном стационаре [31].

Наиболее часто при пневмоцистной пневмонии встречаются следующие клинические приз наки: лихорадка, непродуктивный кашель, артериально-альвеолярная диссоциация. В диагностике пневмоцистоза большую роль играет бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем, биопсия легочной ткани, а также КТ грудной клетки, особенно КТ высокого разрешения [18]. При КТ примерно в половине случаев обнаруживается симптом «матового стекла», реже – затемнение легочной ткани. Бронхоальвеолярный лаваж с трансбронхиальной биопсией и окрашиванием материала является высоко чувствительным методом диагностики легочного заболевания.

Препаратом первой линии в лечении пневмоцистоза является триметоприм-сульфаметоксазол в дозе 15 мг/кг (по триметоприму) в течение 21 дня. Лечение тяжелого заболевания должно включать дополнительное назначение стероидов. Продолжительность специфической терапии обычно не менее 2–3 недель. К специфическим препаратам второй линии относятся пентамидин в дозе 3–4 мг/кг/сут внутривенно и дапсон/ триметоприм (100 мг/сут дапсона и 15 мг/кг/сут триметоприма) [5].

Сучетом плохого прогноза пневмоцистной пневмонии всем реципиентам рекомендуется проводить медикаментозную профилактику пневмоцистоза [23]. Препаратом выбора для профилактики считается триметоприм – сульфаметоксазол (ТМП–СМК) в дозе 80/400 мг/сут или 160/800 мг через день, длительность профилактическо го курса – не менее 3-6 месяцев после трансплантации. Больным, получившим антикризовую терапию, также должна быть назначена профилактика пневмоцистной пневмонии не менее 6 недель. В случае непереносимости триметоприма-сульфаметоксазола с целью профилактики может быть применен пентамидин в виде аэрозоля в дозе 300 мг один или два раза в месяц, дапсон ежедневно или атовакон ежедневно.

Туберкулез у больных с терминальной ХПН, получающих лечение гемодиализом, и особенно у реципиентов РТ, у которых проводится постоянная медикаментозная иммуносупрессия, является серьезным, часто угрожающим жизни заболеванием [12]. Частота туберкулеза у лиц, получающих лечение программным ГД или находящихся на перитонеальном диализе, существенно выше, чем в общей популяции, и составляет от 1 до 6%. Заболеваемость туберкулезом у больных на диализе и реципиентов поч ечного трансплантата, имеющих латентное туберкулезное инфицирование, соответственно в 10 и 50 раз превышает таковую в основной популяции [ 35]. Летальность у реципиентов с активным туберкулезом очень высока и составляет до 20-30%, при этом лечение острого о тторжения, применение антилимфоцитарных антител в качестве антикризовой терапии и диссеминированный туберкулез являются значимыми прогностическими факторами летальности.

Иммунные нарушения, свойственные терминальной ХПН и полностью не корригируемые заместительной почечной терапией, а также лекарственная иммуносупрессия после трансплантации способствуют первичному инфицированию микобактериями, но чаще вызывают реактивацию старых очагов с диссеминацией туберкулезного процесса. Поэтому большое значение имеет в ыявление пациентов с латентным туберкулезом и проведение им противотуберкулезной химиотерапии до развития активного туберкулезного процесса. Риск активной микобактериальной (МБТ) инфекции у больных после трансплантации повышается при наличии таких заболеваний, как сахарный диабет, хронические заболевания печени и сопутствующие инфекционные осложнения, в том числе CMV-инфекция, пневмоцистоз, глубокие микозы.

Источники инфицирования туберкулезом больных после ТП разнообразны. Возбудитель может передаваться от органного донора, но это достаточно редкий путь передачи, частота такого инфицирования составляет менее 5%. Воздушно -капельный путь заражения от больных активным туберкулезом также встречается достаточно редко, но сопровождается тяжелым течением у больных с иммуносупрессией. Возможны внутрибольничные вспышки туберкулеза, связанные со сложностью диагностики активной МБТ -инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии и несвоевременной изоляции источника инфекции. Но наиболее часто имеет место эндогенная реактивация или экзогенная суперинфекция на фоне снижения иммунитета макроорганизма. У иммунокомпрометированных больных нередко развивается микобактериоз, вызванный атипичными микобактериями, которые в условиях иммунодефицита становятся патогенными для человека. Диагностика микобактериоза является сложной задачей, так как требует применения специальных лабораторных методов, которые не всегда доступны в обычной клинической практике.

Диагностика туберкулеза. У значительной части больных активный туберкулез возникает в первый год после трансплантации, но имеются случаи развития заболевания и через много лет после операции. Таким образом, риск заболеть туберкулезом в позднем посттрансплантационном периоде не уменьшается, несмотря на снижение интенсивности иммуносупрессии. У реципиентов ренального трансплантата чаще развивается туберкулез органов дыхания, но отмечается и внелегочная локализация процесса. Отмечена высокая частота развития генерализованного туберкулеза (до 40% всех заболевших). Туберкулез у пациентов с имм уносупрессией обладает необычайным полиморфизмом симптомов, создавая большие диагностические трудности для клинициста. У больных после трансплантации следует помнить о возможности изолированного туберкулезного поражения собственных нефункционирующих почек и почечного трансплантата. Длительная лихорадка, устойчивая к антибактериальной терапии, общая слабость, утомляемость, снижение массы и ночной пот отмечаются практически у всех реципиентов при большинстве форм туберкулеза.

Лучевые методы играют главную роль в диагностике туберкулеза органов дыхания, однако рентгенодиагностика активной МБТ-инфекции у реципиентов РТ имеет свои особенности. Нередко при стандартной рентгенографии не удается визуализировать изменения в легочной ткани.

Постановке правильного диагноза в этих случаях помогает РКТ грудной клетки, позволяющая без увеличения лучевой нагрузки установить локализацию, протяженность, осложнения туберкулезного процесса. Высокой диагностической ценностью у иммуносупрессивных больных с легочными инфекциями обладает РКТ высокого разрешения.

Лабораторные методы необходимы для идентификации возбудителя, определения его лекарственной устойчивости. Применяется микроскопия окрашенного на кислотоустойчивые бактерии мазка (метод с высокой специфичностью, но низкой чувствительностью), люминесцентная микроскопия, обладающая более высокой чувствительностью. Ценным методом является посев на специальные плотные и жидкие питательные среды, позволяющий выделить МБТ, получить культуру и изучить лекарственную устойчивость, однако исследование требует значительного времени. Быстрым, высокочувствительным и специфичным методом является определение ДНК МБТ в мокроте, лаважной жидкости, плевральном выпоте, биоптате, моче (при уротуберкулезе). ПЦР в режиме реального времени позволяет быстро выявить лекарственную устойчивость возбудителя. Для дифференциальной диагностики туберкулезных и нетуберкулезных плевральных выпотов используется определение уровня γ -интерферона и аденозиндезаминазы в плевральном выпоте. Серологические методы (определение антигенов и антител к МБТ в крови) имеют вспомогательное значение. Для определения локализации туберкулезного поражения и получения материала для лабораторных исследований в последнее время шире используются бронхоскопия с лаважем и трансбронхиаль ной биопсией и видеоторакоскопия с биопсией. Необходимо подчеркнуть, что у реципиентов ренального трансплантата бывает трудно получить микробиологическое подтверждение туберкулеза, поэтому начало лечения не следует откладывать до обнаружения микобактерий.

Лечение туберкулеза после ТП. Специфическое лечение должно быть начато как можно раньше, даже при предполагаемом туберкулезе. Такой подход существенно улучшает исход для реципиентов РТ с активным туберкулезом. Выделяются два этапа лечения туберкулеза: начальный, максимально интенсивный, и последующий – этап долечивания. Важнейшим правилом лечения туберкулеза является одновременное назначение комплекса противотуберкулезных препаратов. Комбинированная химиотерапия необходима для эффективного воздействия на ба ктериальную популяцию, состоящую из микобактерий, проявляющих чувствительность к отдельным препаратам, и устойчивых мутантов.

Протокол лечения активного туберкулеза у больных на диализе и после трансплантации почки должен приближаться к таковому в общей популяции [10]. В настоящее время в большинстве стран мира применяют режимы терапии туберкулеза, рекомендуемые ВОЗ. Согласно этим рекомендациям, больным общей популяции с впервые выявленным туберкулезом, сопровождающимся бактериовыделением, на первом этапе н азначают четыре противотуберкулезных препарата – изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (или стрептомицин). Пациенты, принимающие изониазид, в обязательном порядке должны получать витамин B6 с целью профилактики нейротоксических эффектов препарата.

Больным с рецидивами туберкулеза или при неэффективности ранее проводившегося лечения следует назначать все пять указанных препаратов или же заменять один из них протионамидом. Продолжительность первого этапа лечения определяется, прежде всего, длительностью бактериовыделения, но должна быть не менее 2 –3 месяцев. Общая продолжительность лечения туберкулеза после ТП, по -видимому, должна быть больше, чем в общей популяции, хотя общего мнения по этому вопросу пока нет.

Применение рифампицина у реципиентов РТ сопряжено с серьезной проблемой – резким снижением концентрации ингибиторов кальцинейрина и ингибиторов пролиферативного сигнала (сиролимуса, эверолимуса) в крови, требующим более частого контроля концентрации иммуносупрессантов в крови и многократного по вышения их дозы [ 7]. Альтернативным подходом может быть назначение рифабутина, который практически не оказывает влияния на метаболизм иммуносупрессивных препаратов. Ряд центров имеет успешный опыт лечения туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата без применения рифампицина. Данный протокол включает изониазид, офлоксацин (вместо рифампицина), пиразинамид и этамбутол. Все четыре препарата используются 3 месяца, затем в течение еще 6 мес. продолжается прием изониазида, офлоксацина и этамбутола, и еще 9 мес. – изониазида и этамбутола. Общая продолжительность терапии по этой схеме составляет не менее 18 мес. [32].

Профилактика туберкулеза после ТП. Для профилактики активного туберкулеза большое значение имеет скрининг диализных больных, внесенных в «лист ожидания», и реципиентов РТ на наличие латентной туберкулезной инфекции. К сожалению, методов скрининга немного, и отношение к ним со стороны специалистов неоднозначно. Туберкулинопозитивность (при использовании внутрикожного туберкулинового теста) является одним из факторов риска активного туберкулеза, хотя проба Манту не позволяет отличить инфицированность МБТ от состояния после вакцинации БЦЖ.

Многие эксперты предлагают проводить профилактическое лечение туберкулеза всем туберкулинопозитивным реципиентам почечного трансплантата, независимо от того, вводилась ли им когда-либо противотуберкулезная вакцина. С другой стороны, многие пациенты на гемодиализе имеют ложноотрицательные результаты туберкулинового теста из-за высокой распространенности в данной популяции анергии (неспособностью развития реакции гиперчувствительности замедленного типа). Предпринимаются попытки выявления латентной МБТ-инфекции у диализных больных с помощью теста освобождения гамма-интерферона. Применение изониазида после ТП у реципиентов группы высокого риска (имеющих латентную туберкулезную инфекцию) эффективно предотвращает развитие активного туберкулеза [ 28]. Поэтому туберкулинопозитивные больные, или пациенты, имеющие туберкулезный анамнез и/или туберкулезные контакты, рентгенолог ические признаки перенесенного туберкулеза, а также получившие орган от инфицированного туберкулезом донора, должны получать посттрансплантационную профилактику изониазидом в течение 9 месяцев, в некоторых случаях продолжительность профилактики может быть сокращена до 6 месяцев [10].

Системные микозы являются одними из самых серьезных, хотя и не самых частых, инфекционных осложнений после трансплантации органов, особенно печени, поджелудочной железы, легких. Частота грибковых инфекций у больных после трансплантации различных органов варьирует, летальность от микозов остается высокой. Грибковые инфекции можно условно разделить на две группы. Это, во-первых, эндемичные системные микозы, встречающиеся в определенных регионах мира (гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз), и, во-вторых, оппортунистические грибковые инфекции, возбудители которых редко вызывают инвазивное заболевание у лиц с нормальным иммунитетом (аспергиллез, кандидоз, криптококкоз, мукороз и др.). Наиболее часто возбудителями системных микозов у больных после трансплантации являются Candida spp., Aspergillus spp. и Cryptococcus neoformans [9].

Многие возбудители оппор тунистических грибковых инфекций — широко распространенные почвенные грибы, споры которых постоянно присутствуют в воздухе. Для инфекций, вызываемых этими грибами, типичен респираторный путь заражения. Довольно часто у кандидатов на трансплантацию и реципиентов наблюдается колонизация грибами кожи и слизистых оболочек. Нередко встречается ятрогенный путь инфицирования – внесение спор возбудителя через кровь при загрязнении систем переливания, внутривенных катетеров, медицинского инструментария, внутрибольни чное загрязнение операционных ран, перевязочного материала. Инфицирование грибами может происходить от трупного донора с нераспознанной грибковой инфекцией. Дифференциальная диагностика микозов с другими инфекциями и неинфекционными процессами бывает сложной. Нередко клиническим проявлением системного микоза в начале заболевания является «лихорадка неясного генеза», не отвечающая на антибактериальную терапию. В дальнейшем могут появляться разнообразные симптомы поражения легочной системы, носа и придаточных пазух носа, кожи, ЦНС и других органов и систем. Большую роль в подтверждении диагноза грибковой инфекции играют лабораторные и инструментальные методы обследования (Рис.2.).

Профилактика микозов после трансплантации почки противогрибковыми препаратами системного действия обычно не проводится, за исключением отдельных пациентов, имеющих серьезные факторы риска, например, тяжелый системный микоз в анамнезе. Для предупреждения кандидоза полости рта и кандидозного эзофагита используется клотримазол или нистатин (неабсорбирующиеся из ЖКТ препараты) в течение 1–3 мес после трансплантации.

Успех лечения после идентификации возбудителя зависит от трех основных факторов: раннего начала терапии, ее агрессивности и снижения иммуносупрессии [38]. В ряде случаев хирургическое удаление пораженных тканей в сочетании с противогрибковой терапией способствует излечению пациента. Уменьшение интенсивности иммуносупрессивной терапии необходимо практически всегда.

Требуется достаточная продолжительность лечения. Большинство современных схем лечения инвазивных микозов включают два этапа фармакотерапии. Первый этап — индукция/консолидация ремиссии, продолжающийся 6–10 нед и более, наиболее эффективный при данном микозе препарат или сочетание препаратов вводится в высоких дозах, часто внутривенно. Второй этап — поддерживающее лечение — предполагает длительное, в течение нескольких месяцев, применение противогрибковых средств, обычно внутрь и в несколько меньших дозах, чем на первом этапе.

В настоящее время существует уже пять поколений препаратов для лечения системных микозов (Табл.7). Первым системным антимикотиком был амфотерицин B дезоксихолат, который и в настоящее в ремя остается, несмотря на выраженные токсические эффекты, одним из основных препаратов для лечения системных микозов из-за очень широкого спектра проивогрибковой активности. Производные имидазола являются препаратами второго поколения, к ним относятся мик оназол для парентерального применения и кетоконазол для приема внутрь. Антимикотики третьего поколения (флуконазол и итраконазол), представляющие собой триазолы, обладают достаточно высокой эффективностью при хорошей переносимости терапии. Четвертое поколе ние составляют новые триазолы (вориконазол и позаконазол) и липидные формы амфотерицина В, созданные для уменьшения побочных эффектов амфотерицина B. К пятому поколению относятся препараты новых классов и механизмов действия, в том числе эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин).

Эффективность различных препаратов в отношении отдельных возбудителей системных микозов значительно различается (Табл.8). Только амфотерицин B действует почти на все возбудители микозов.

С учетом результатов крупных исследований, препаратами выбора являются: при аспергиллезе — вориконазол, при кандидемии — каспофунгин (или другие эхинокандины) или флуконазол, при криптококковом менингите—амфотерицин B или липидный амфотерицин B с последующим переходом на флуконазол, при мукормикозе — липидный амфотерицин B, позаконазол (Табл.9)[5].

Выраженная нефротоксичность и реакции на введение амфотерицина В деоксихолата ограничивают использование этого препарата у больных после трансплантации органов, особенно при дисфункции почечного трансплантата. В значительной мере этих недостатков лишены липидные формы амфотерицина В, однако необходимо применять их более высокие дозы по сравнению с амфотерицина В деоксихолатом.

Необходимо помнить, что все препараты группы азолов значительно повышают концентрацию в крови ингибиторов кальцинейрина, поэтому необходимо более частое ее определение и коррекция дозы иммуносупрессивных препаратов. По степени влияния на концентрацию ингибиторов кальцинейрина и mTOR инибиторов противогрибковые препараты азольного ряда распределяются следующим образом: кетоконазол >итраконазол = вориконазол > позаконазол > флуконазол. По возможности желательно использовать антимикотики, оказывающие минимальное воздействие на концентрацию ингибиторов кальцинейрина в крови, — липосомальный амфотерицин В и эхинокандины. По жизненным показаниям и на этапе поддерживающего лечения (вторичной профилактики) могут применяться и азолы при условии тщательного мониторирования концентрации циклоспорина или такролимуса в крови. Максимальные сроки вторичной профилактики после перенесенных угрожающих жизни системных микозов у больных, получающих иммуносупрессивную терапию, не определены. Некоторым пациентам показано длительное, даже пожизненное, применение антимикотиков.

Ряд серьезных инфекционных осложнений у реципиентов солидных органов можно предотвратить вакцинацией [8, 30]. Еще до трансплантации у кандидатов на операцию должен быть выяснен анамнез предшествующих вакцинаций, и при необходимости выполнена дополнительная вакцинация или ревакцинация (Табл.10). Обычно вакцинальный иммунитет при введении вакцины до трансплантации сохраняется в посттрансплантационном периоде, однако титр противомикробных антител может снижаться из-за иммуносупрессивной терапии.

Важное правило: необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов после трансплантации, уже получающих иммуносупрессивную терапию, таким больным можно вводить только «убитые» вакцины [23].

Большое значение имеет вакцинация против HBV, которая в идеале должна быть проведена до трансплантации любого органа. Через 6–12 нед после завершения вакцинации и затем ежегодно необходимо определять титр анти-HBs антител. Если этот титр падает ниже 10 МЕ/л, следует провести ревакцинацию.

Если не имеется противопоказаний, VZV-серонегативные кандидиаты на трансплантацию должны получить 2 дозы живой вакцины против ветряной оспы, а серопозитивные кандидаты 60 лет и старше — одну дозу вакцины против опоясывающего герпеса для снижения риска развития герпеса Zoster. Другие живые ослабленные вакцины, такие, как вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, а также вакцина против ветряной оспы должны применяться не позднее чем за 4–6 нед до трансплантации с целью минимизации возможности вакцинальных инфекций в послеоперационном периоде.

В отличие от живых вакцин, инактивированные вакцины безопасны при назначении реципиентам органов. К этой группе вакцин относятся вакцины против гепатита A и против HBV, внутримышечная вакцина против гриппа A и B, 23-валентная неконъюгированная и 7-валентная конъюгированная пневмококковая вакцина, вакцина против Haemofilus influenzae B, инактивированная полиомиелитная, против дифтерии, коклюша и столбняка, а также полисахаридные или конъюгированные менингококковые вакцины. Тем не менее, эти вакцины лучше применять не ранее чем через 6 мес после трансплантации, за исключением вакцины против гриппа, которую в условиях приближающей эпидемии можно ввести уже через 1 мес. после операции. Данная тактика обусловлена высокой заболеваемостью и летальностью реципиентов, ассоциированной с вирусами гриппа, а также риском отторжения трансплантата на фоне активной инфекции.

В некоторых случаях с учетом специфических рисков, связанных с профессиональной деятельностью, необходимостью путешествий или проживанием в эндемичных по определенным инфекциям регионах, может быть показана дополнительная вакцинация: против бешенства, клещевого менингоэнцефалита, японского энцефалита B (инактивированной вакциной), против менингита, пневмококковой инфекции, брюшного тифа. Введение менингококковой вакцины рекомендуется также пациентам после спленэктомии, больным с врожденным дефицитом компонентов комплемента или получающим комплемент-подавляющую терапию, а также пациентам, проживающим в общежитии. Вакцинацию против вышеуказанных инфекций необходимо согласовывать со специалистом по инфекционным заболеваниям.