КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОГНОЗУ БОЛЕЗНИ МИНИМАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ У ВЗРОСЛЫХ.

Рекомендация 1.1. Болезнь минимальных изменений (БМИ) – это непролиферативная гломерулопатия, не имеющая каких-либо морфологических критериев при световой микроскопии, обусловленная повреждением (иммунным или неиммунным) подоцитов (подоцитопатия), которое диагностируется исключительно при ультраструктурном анализе в виде диффузного слияния ножковых отростков подоцитов. Повреждение подоцита определяет формирование в клинике заболевания нефротического синдрома (NG).

Рекомендация 1.2. При иммуноморфологическом анализе для БМИ характерно отсутствие отложений иммуноглобулинов или фракций комплемента в структурах нефрона. (1В)

Рекомендация 1.3. При наличии в гломерулах небольших отложений IgM, C3-фракции комплемента или, в редких случаях, IgА диагноз уточняется при ультраструктурном анализе. Отсутствие электронноплотных депозитов подтверждает неспецифический характер подобных отложений, не имеющих в этом случае диагностического значения. (1В)

Рекомендация 1.4.Ультраструктурными изменениями, характерными для БМИ и выявляемыми при трансмиссионной электронной микроскопии, следует считать диффузное слияние ножковых отростков подоцитов и их микровиллезную трансформацию при отсутствии других ультраструктурных патологических изменений в клубочках. (1А)

Рекомендация 1.5. Ультраструктурные изменения при БМИ являются обратимыми и регрессируют при развитии ремиссии нефротического синдрома. (1В)

Комментарий:

БМИ относят к группе непролиферативных гломерулопатий, то есть, заболеваний клубочков, обусловленных иммунопатологическими пр оцессами, но без морфологических признаков воспаления, определяемых по наличию гиперклеточности клубочка, которая может быть обусловлена как пролиферацией собственных (резидентных) клеток клубочка - мезангиальных, эндотелиальных или, в некоторых случаях, париетальных эпителиальных, так и лейкоцитарной инфильтрацией, представленной нейтрофилами, моноцитами или, реже, лимфоцитами.
Исторически, для определения этой группы болезней в 1905 году немецкий патолог Friedrich von Muller, предложил термин «нефроз», применив его к патологии почек, характеризующейся отсутствием морфологических признаков воспаления, в отличие от «нефрита» – воспалительного варианта заболеваний почек. Вскоре этот, исходно морфологический, термин стал использоваться в клинике для обозначен ия «генерализованных отеков с альбуминурией», прежде называемых «болезнь Брайта», однако в 1929г Henry Christian предложил заменить его на используемый и ныне термин «нефротический синдром».
Для особого, невоспалительного, варианта болезни Брайта, макроскопически характеризующегося большими желтыми почками с гистологически обнаруживаемыми отложениями нейтрального жира с двойным лучепреломлением в клетках извитых проксимальных канальцев и интерстиция, в 1913году F. Munk ввел термин «липоидный нефроз», связыв ая выявляемые отложения липидов в канальцах и липидурию с общими нарушениями жирового обмена. В 1914 году F.Volhard и T.Fahr в классической монографии о болезни Брайта, трактуя выявляемые при нефрозе изменения как первичную жировую дегенерацию канальцев, приписали нефрозы к дегенеративным болезням с поражением канальцев, в отличие от воспалительного и артериосклеротического поражения почечной паренхимы.
В середине 40 -х годов ХХ столетия E. Bell вернулся к вопросу о природе «липоидного нефроза» и определенно высказался в отношении вторичного генеза повреждения канальцев при этом заболевании, в связи с чем ввел «липоидный нефроз» в группу хронических гломерулонефритов. В 1966 г. J.Hamburger и соавт., считая липоидный нефроз», безусловно, гломерулярной болезнью, с целью подчеркнуть факт отсутствия грубых морфологических изменений в клубочках при световой микроскопии, предложил использовать термин «минимальные изменения». В 1987 году акад. В.В. Серов предложил исключить «минимальные изменения» из группы гломерулонефритов, и, наряду с мембранозной нефропатией и фокальным сегментарным гломерулярным гиалинозом/склерозом, включить их в группу первичного нефротического синдрома. И вплоть до начала 2000 годов и в отечественной и в зарубежной научной литературе предст авления о БМИ, её вариантах и отношении к хроническим гломерулонефритам были весьма противоречивы. В настоящее время, согласно классификации ВОЗ (ICD 10), базирующейся в основном на патоморфологической характеристике болезней, БМИ относят к гломерулярным болезням. Более точная морфологическая детализация позволяет в настоящее время причислить БМИ к подоцитопатиям, то есть болезням, обусловленных первичным повреждением или дисфункцией подоцитов.

Терминология. В отечественной литературе для описания БМИ наиболее часто использовались термины “липоидный нефроз”, “первичный/ идиопатический нефротический синдром”, “гломерулонефрит с минимальными изменениями”, “нефротический синдром с минимальными изменениями”, “нефропатия минимальных изменений” и др. В педиатрической практике, при отсутствии морфологически подтвержденного диагноза, а иногда и при его наличии, часто в качестве синонима БМИ используется термин «стероидчувствительный нефротический синдром». Подобное разнообразие терминологии порой путает и дезориентирует врачей различного профиля. Исходя из современных представлений, наиболее верным представляется термин «Болезнь минимальных изменений». Кроме того, термин «нефротический синдром с минимальными изменениями», являющийся переводом с английского « minimal change nephrotic syndrome», может быть, к примеру, недостаточно понят в аудитории, не связанной с нефрологией, и неверно истолкован как «минимально выраженный нефротический синдром». Дословным же переводом « minimal change nephrotic syndrome» является «нефротический синдром минимальных изменений», но этот термин является вульгарным английским сокращением другого, более полного термина - «nephritic syndrome in minimal change disease», т.е. «нефротический синдром при болезни минимальных изменений».

Морфологическая диагностика. Типичной морфологической картиной БМИ является отсутствие каких -либо изменений со стороны гломерул при светооптическом исследовании. В редких случаях, чаще у детей, встречается скудная мезангиальная гиперклеточность в нескольких гломерулярных сегментах. Мезангиальная гиперклеточность обнаруживается и у взрослых больных с БМИ, однако клинико –морфологическое значение данного феномена на настоящий момент остается пока недостаточно ясным и изученным. Наличие склеротических изменений, лейкоцитарн ой инфильтрации, некроза или любых других существенных структурных изменений в клубочке исключает диагноз БМИ. В отличие от гломерул, в тубулоинтерстиции могут выявляться дистрофические изменения в виде интрацитоплазматического накопления протеинов и липид ов, преимущественно в эпителии проксимальных канальцев. Светооптически подобные клеточные диспротеинозы документируются с помощью специальных окрасок. Реакция с Шифф -йодной кислотой (PAS – реакция) и серебрение по Джонсу используются для диагностики гиалиново-капельной дистрофии. Липидные включения обнаруживаются в клетках при исследовании криостатных срезов красителями типа Судан 3.4 или масляный красный-О. Именно избыточное накопление в клетках белка и липидов при БМИ послужило поводом для введения в 1913году F.Munk термина «липоидный нефроз». Вместе с тем, структура интерстиция при БМИ обычно мало изменена, хотя в ряде случаев можно наблюдать очаговые дисциркуляторные расстройства.
Обнаружение дополнительных структурных изменений при БМИ у взрослых требует проведения дифференциальной диагностики с мезангиально- пролиферативным гломерулонефритом, IgM- нефропатией, С1q -нефропатией, первой стадией мембранозной нефропатии вторичного генеза и др. Для этого требуется использование иммуноморфологического исследования с соответствующей панелью антител и электронной микроскопии. Следует отметить, что на патоморфологические изменения характерные для БМИ могут накладываться дополнительные структурные признаки, связанные, например, с наличием артериолосклероза, сахарно го диабета, или с осложнениями лекарственной терапии, в частности, нестероидными противовос палительными препаратами (НПВП).
При иммуноморфологическом анализе для БМИ характерно отсутствие отложений иммуноглобулинов или фракций комплемента в структурах нефр она. Лишь в редких случаях обнаруживают неспецифические отложения иммуноглобулина (Ig)М и С3с фракции комплемента в гломерулах, что, при отсутствии электронноплотных депозитов, не противоречит диагнозу БМИ. В ряде случаев (от 6 до 23,8% биопсий), в мезанги и клубочков больных с БМИ обнаруживают отложения депозитов IgA. Среди нефропатологов отношение к этой находке неоднозначное. Разные авторы расценивают такую иммуноморфологическую картину, в отличие от неспецифических отложений IgM, как частный вариант БМИ, имеющий или не имеющий неблагоприятный прогноз. В то же время, D’Agati и Xin J.Zuo и др. пишут о возможности сочетания БМИ и IgA- нефропатии, что на наш взгляд, учитывая существующие различия в патогенезе двух патологических процессов, патогенетически мало вероятно. К тому же, ответ этих пациентов на терапию глюкокортикоидами с быстрым развитием ремиссии нефротического синдрома типичен для БМИ, а не для IgA-нефропатии. В цитоплазме эпителия проксимальных канальцев при БМИ, ввиду высокой селективности протеин урии, обычно выявляется альбумин, а не иммуноглобулины, редко - C3c фракция комплемента.
Ультраструктурными изменениями, характерными для БМИ и выявляемыми при трансмиссионной электронной микроскопии, являются диффузное слияние ножковых отростков подоцитов и их микровиллезная трансформация (появление на эпителиальный поверхности многочисленных ворсинчатых образований, направленных в мочевое пространство), при отсутствии других ультраструктурных патологических изменений в клубочках. Ранее эти изменения расценивали как вторичные по отношению к высокой протеинурии и, следовательно, неспецифичные. В настоящее время установлено, что слияние ножковых отростков подоцитов является результатом первичной деструкции их актинового цитоскелета и/или протеинов щелевиднойдиафрагмы, приводящей к протеинурии, а не наоборот.
Выделяют и другие ультраструктурные признаки БМИ, такие, как набухание подоцитов за счет увеличения числа органелл, внутрицитоплазматических пузырьков и вакуолей, в том числе и резорбционной природы, а также сегментарное расширение мезангиального матрикса и накопление в эпителии проксимальных канальцев электронноплотных и светлых вакуолей, в том числе липидной природы. Отслойка и слущивание подоцитов от поверхности базальной мембраны и уменьшение их общего числа при БМИ бывает редко, в отличие, например, от другого варианта подоцитопатий – ФСГС, характеризующегося более тяжелым структурным повреждением подоцитов с оголениями базальной мембраны. Кроме того, выявлены и другие ультраструктурные различия при БМ И иФСГС. В частности, обнаружено, что толщина ножковых отростков при их слиянии, не коррелирует с величиной протеинурии, а определяется типом гломерулопатии, и, значит, характером повреждения подоцитов. Различия в толщине мест слияния ножковых отростков п одоцитов при БМИ и первичной и вторичных формах ФСГС используются в дифференциальной диагностике. Важно отметить, что БМИ может быть неправильно диагностирована у пациентов с ФСГС при недостаточном объеме нефробиопата, в связи с фокальным расположением зон сегментарного склероза, или на ранних стадиях ФСГС, когда сегментарный склероз может регистрироваться только в юкстагломерулярных клубочках.
Таким образом, постановка диагноза БМИ существенным образом зависит от анализа биопсийного материала посредством и ммуноморфологического и ультраструктурного методов. Следует отметить, что описываемые ультраструктурные изменения при БМИ являются обратимыми и регрессируют при развитии ремиссии нефротического синдрома.

Рекомендация 2.1. Следует различать идиопатическую (первичную) форму БМИ, которая отмечается в большинстве случаев, и вторичную форму БМИ, возникающую на фоне установленных причин. (табл.3) (1В)

Рекомендация 2.2. Патогенетическую роль в развитии первичной (идиопатической) формы БМИ играет как дисфункция Т-клеточного звена иммунитета, так и генетически детерминированные изменения протеинов щелевидной диафрагмы и цитоскелета подоцитов. (табл. 2) (1В)

Рекомендация 2.3. Клиническая картина БМИ характеризуется быстрым (внезапным) развитием нефротического синдрома в дебюте заболевания. (1А)

Рекомендация 2.4. Для естественного течения БМИ (без применения глюкокортикоидов) не характерно развитие ранней спонтанной ремиссии нефротического синдрома. (2С)

Рекомендация 2.5. Для БМИ характерны высокоселективная протеинурия и отсутствие изменений мочевого осадка и артериальной гипертензии. (2С)

Рекомендация 2.6. Наиболее серьезными осложнениями БМИ являются спонтанные венозные и артериальные тромбозы и эмболии, развитие выраженной гиповолемии с ортостатической гипотензией и гиповолемическим шоком с исходом в острое повреждение почек, наиболее часто возникающее у лиц пожилого возраста,. (2С)

Комментарий:

Отсутствие иммунных депозитов (отложений иммуноглобулинов и комплемента) в клубочках при патоморфологическом исследовании свидетельствует о неиммуннокомплексном механизме повреждения при БМИ, что, наряду с отсутствием пролиферативных изменений в клубочке, в прежние годы позволяло счит ать это заболевание неиммунным. Тем не менее, ряд данных свидетельствуют о вовлеченности иммунной системы в патогенез БМИ, причем, в первую очередь - клеточного иммунитета. К этим данным относятся связь обострений БМИ с атопией, инфекциями и иммунизацией, с лимфопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями, положительный ответ на иммунносуппрессивную терапию, признаки активации Т -клеточного звена иммунитета при обострении БМИ.

В 1974 году R.J. Shalhoub предположил существование циркулирующего в крови «фактора проницаемости», продуцируемого Т -клетками и вызывающего дисфункцию подоцитов и развитие протеинурии, а, возможно, воздействующего и на гломерулярную базальную мембрану или активированные мезангиальные клетки. В основу своих предположений R.J. Shalhoub положил следующие факты.

Во-первых, отсутствие при липоидном нефрозе в крови антител; во-вторых, случаи его ремиссии при коревой инфекции; в-третьих, частое сочетание липоидного нефроза с лимфомой Ходжкина и, наконец, эффективность при этом заболевании глюкокортикоидов (ГК).

На роль обсуждаемого «фактора проницаемости», за долгие годы изучения вопроса, претендовали разные цитокины и протеазы, среди которых: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), влияющий на системную капиллярную и, в том числе, гло мерулярную проницаемость, гемопексин – протеаза, вызывающая нефрин-зависимую дезорганизацию актинового цитоскелета подоцитов, уменьшающая эндотелиальный гликокаликс и увеличивающая диффузию альбумина через гломерулярную базальную мембрану (ГБМ), интерлейкин (ИЛ)-13, являющийся стимулятором IgE иммунного ответа, и многие другие. Тем не менее, механизмы активации клеточного иммунитета, а также сам «фактор проницаемости» и механизмы повреждения подоцитов по-прежнему остаются неуточненными.

Первичное повреждение подоцитов при БМИ было продемонстрировано при ультраструктурном исследовании и проявляется слиянием их ножковых отростков. Подоциты, как известно, являются терминально дифференцированными высокоспециализированными эпителиальными клетками, выстилающими н аружную поверхность ГБМ, обращенную в мочевое пространство. Они играют важную роль в функционировании клубочка- стабилизируют ГБМ, противодействуя высокому фильтрационному давлению; обеспечивают селективность фильтрационного барьера за счет щелевидной диафрагмы, регулируя фильтрацию молекул по заряду и размеру; благодаря своим контрактильным структурам, ножковые отростки подоцитов вовлечены также в регуляцию скорости клубочковой фильтрации. В настоящее время установлено, что феномен слияния ножковых отростков подоцитов обусловлен нарушениями их актинового цитоскелета и представляет собой неспецифическую реакцию эпителиальной клетки на действие патогенного фактора.

[1] PLCE1 — фосфалипаза С эпсилон

[2] TRPC-6 — Потенциал-зависимый временный рецептор катионов 6

[3] NEPH1 - Нефриноподобный белок 1

[4] CD2AP - CD2-ассоциированный протеин

[5] ZO – 1 (zonula occludens 1)- белок плотных контактов

[6] NMMHC-IIA - тяжелая цепь IIA немышечного миозина

[7] Arhgap24 –протеин 24, активирующий ро-ГТФазу

[8] Myo1E - Mиозин IE

[9] WT -1 - белок опухоли Вильмса 1

[10] LMX1B - LIM гомеобокс фактор транскрипции 1бета (LIM homeobox transcription factor 1, beta

[11] SMARCAL1 - hHARP - SWl/SNF2 -подобный, ассоциированный с матриксом; актин- зависимый регулятор хроматина, белок 1 подсемейства альфа

[12] INF2 - Инвертированый формин 2.

Исследования случаев семейного нефротического синдрома и нефротического синдрома у близнецов позволили идентифицировать подоцитарные белки, участвующие в формировании щелевой диафрагмы, а также регуляторные белки актинового цитоскелет а подоцитов, генетические мутации которых приводят к развитию врожденного и приобретенного НС. Среди этих белков - нефрин, подоцин, CD2AP, Neph1, TRPC6 и др. (Таблица 4). При генетическом анализе у детей с БМИ, а также у пациентов с семейным рецидивирующим НС с гистологической картиной БМИ выявлены фенотипические варианты нефрина, которые, вероятно, приводят к «нестабильности» щелевидной диафрагмы и её уязвимости для иммунологических стимулов с предрасположенностью к развитию НС.

Кроме того, при обострении БМИ, в отличие от ФСГС, зарегистрировано уменьшение экспрессии в подоцитах белков, участвующих в формировании сцепления подоцитов с подлежащей ГБМ, - α- и β -дистрогликанов, с нормализацией их количества при развитии ремиссии в случае успешной терапии кортикостероидами. Уменьшение экспрессии значимых протеинов подоцитов - нефрина, подоцина, дистрогликана выявляют и в экспериментальных моделях БМИ.

Данные ряда экспериментальных исследований приписывают ключевую роль в развитии селективной протеинурии нефроти ческого уровня с типичными ультраструктурными и светооптическими изменениями, характерными для БМИ, избыточной продукции подоцитами ANGPTL4 - белка, участвующего в регуляции гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов и препятствующего апоптозу эндотелиальных клеток. Появление протеинурии связывают, помимо других возможных механизмов, с дефицитом в ANGPTL4 остатков сиаловых кислот.

В экспериментальных исследованиях обнаружено также, что при БМИ подоциты не только являются объектом повреждения, но могут и приобретать провоспалительный фенотип и экспрессировать трансмембранный белок CD80, также известный как B7.1, являющийся ко -стимулирующей молекулой Т -клеток. Повышенная экспрессия CD80 подоцитами ассоциируется с протеинурией. Возможно, что неэффективный контрол ь экспрессии CD80 на подоцитах под воздействием либо циркулирующих цитокинов, либо микробных продуктов, либо аллергенов, при наличии функциональной недостаточности Т-регуляторных клеток, выявляемой при БМИ, может быть одним из патогенетических механизмов развития БМИ. В большинстве случаев идиопатической формы, БМИ, по - видимому, не имеет единой этиологии и возникает при взаимодействии генетических и иммунологических факторов, причем вероятный дефект подоцитов и щелевидной диафрагмы вызывает предрасположенность к повреждающему действию иммунологических стимулов (Рис.1).

Важным в клинической диагностике БМИ является понимание существования не только первичной, но вторичных форм заболевания. Большинство случаев БМИ являются идиопатическими, однако у 10-20% пациентов заболевание возникает на фоне установленных причин (Таблица 3).

При возникновении БМИ на фоне вирусных инфекций или при приеме лекарственных препаратов элиминация провоцирующего агента может привести к самостоятельному регрессу нефротического синдрома. Развитие ремиссии описано также при удалении солидных злокачественных опухолей. Среди лекарств, самой частой причиной вторичной БМИ являются НПВП.

Данных о каких-то принципиальных патоморфологических отличительных признаках вторичных форм БМИ по сравнению с первичной формой болезни не имеется. Помимо перечисленных выше вторичных вариантов, описывают развитие БМИ также при ряде других гломерулярных и негломерулярных болезней. Причем, когда речь идет о возникновении БМИ при уже имеющейся аутоиммунной патологии, например БМИ при активности СКВ, вероятно, имеется не просто сочетание двух болезней. Появление БМИ в этих случаях, очевидно, является следствием уж е имеющейся дисфункции Т -клеточного иммунитета и, значит, представляет собой вторичную форму БМИ.

Клиническая картина и осложнения БМИ.

Дебют БМИ характеризуется быстрым развитием картины развернутого НС, проявляющегося протеинурией более 3,5 г/сутки, гип оальбуминемией, подчас непропорциональной степени протеинурии, выраженной гиперхолестеринемией, а также массивными генерализованными отеками. Почти внезапное развитие НС отличает БМИ от других причин НС, в частности, от мембранозной нефропатии, при которой развернутая картина НС формируется постепенно. Типичной чертой БМИ также является ответ на терапию глюкокортикоидами (ГК) с развитием полной ремиссии у большинства пациентов, поэтому в педиатрической практике, при отсутствии морфологической верификации, пользуются термином «стероид - чувствительный нефротический синдром».

В связи с высокой эффективностью ГК при БМИ и их широким применением, данные о естественном течении заболевания крайне ограничены.

До применения ГК спонтанные ремиссии, особенно ранние, бы ли нехарактерны и чаще наблюдались лишь через несколько лет от манифестации нефротического синдрома. У части пациентов развитию клинической картины БМИ предшествуют инфекции верхних дыхательных путей, вакцинации, аллергические реакции, в том числе, на пище вые продукты, но в большинстве случаев провоцирующего фактора выявить не удается. Протеинурия при БМИ у детей характеризуется высокой селективностью, т.е. представлена в основном альбумином, а изменения мочевого осадка и артериальная гипертензия не характерны. У взрослых клиническая картина БМИ имеет ряд особенностей, по сравнению с детьми. К примеру, реже развивается анасарка, протеинурия носит менее селективный характер, нередко встречаются артериальная гипертензия (9-55%) и микроскопическая гематурия (21 -33%), однако появление макроскопической гематурии исключено.

Генерализованные отеки являются самой частой и наиболее яркой манифестацией БМИ, особенно у детей, с развитием также и полостных отеков, в том числе асцита, гидроторакса и гидроперикарда. По утрам отеки наиболее выражены в местах с низким интерстициальным давлением (периорбитальные области), и в течение дня перемещаются в область ног у ходячих больных или крестец и поясницу у лежачих. Отеки рыхлые, подвижные, при надавливании оставляют ямку, кожа над отеками обычно бледная.

Пусковым механизмом развития отеков при НС в целом, и при БМИ в частности, считается потеря альбумина с мочой и снижение онкотического давления плазмы крови, что приводит, согласно уравнению Старлинга, к движению жидкости из с осудистого в интерстициальное пространство и развитию внутрисосудистой гиповолемии. Сниженный объем плазмы запускает компенсаторный механизм, включающий высвобождение андидиуретического гормона (АДГ), активацию ренин -ангиотензин-альдестороновой системы (РААС) и симпатической нервной системы, и стимулирующий задержку натрия и воды в почках. Это приводит к восстановлению внутрисосудистого объема но, в тоже время, к усилению гипоальбуминемии (гипоальбуминемия разведения), что поддерживает образование отеков (Рис.2).

Однако этот, ставший уже классическим, механизм не является ведущим при развитии нефротических отеков. Известно, что не всякая гипоальбуминемия сопровождается отеками и значимым для их появления является уровень альбумина в плазме менее 15 - 20 г/л, а у пациентов с генетически обусловленной анальбуминемией задержки натрия и отеков нет или они лишь умеренные, несмотря на низкое онкотическое давление плазмы крови. Обнаружено также, что задержка натрия при развитии обострения БМИ и появлении нефротической протеинурии выявляется ещё при нормальном содержании альбумина крови, в то время, как при развитии ремиссии, натрийурез появляется одновременно со снижением протеинурии, ещё при сохраняющейся выраженной гипоальбуминемии. Согласно современным представлениям, «первичный дефект», приводящий к задержке натрия, находится не только в клубочке, но и в канальцах, и обусловлен, наряду с активацией РААС, также и актива цией транспортеров натрия в канальцах патологически фильтруемым белком. Обнаружено нарушение транспорта натрия в различных участках нефрона, в том числе Na/K-ATФазы эпителия дистального нефрона, Na-H котранспортера (NHE3) проксимального канальца и активаци я эпителиального натриевого транспортера (ENaC), расположенного в кортикальных собирательных трубочках, рассматриваемого в настоящее время, как основной фактор задержки натрия при НС. Показано, что патологическая фильтрация плазминогена и его превращение в мочевом пространстве в плазмин может протеолититчески активировать γENaC и, таким образом, приводить к задержке натрия и развитию отеков.

Помимо задержки натрия, важная роль в развитии отеков при НС придается также повышению гидравлической проводимости к апилляров и капиллярной проницаемости для альбумина, что вероятно обусловлено как увеличением концентрации внутриклеточного кальция вследствие гипоальбуминемии, так и повышением уровня цитокинов.

Особенностью отеков при НС является также то, что при нефротическом синдроме, наряду со снижением онкотического давления плазмы, параллельно снижается интерстициальное онкотическое давление. Это объясняется как разведением интерстициального белка жидкостью, фильтрующейся из внутрисосудистого пространства вследстви е снижения внутрисосудистого онкотического давления, так и увеличением лимфатического оттока, повышающего возврат белков в сосудистое русло.

Вероятно, именно повышенной капиллярной проницаемостью и критическим снижением градиента капиллярно-интерстициального онкотического давления объясняется особенность нефротических отеков, заключающаяся в преимущественной локализации избыточной внеклеточной жидкости в интерстициальном пространстве, без увеличения внутрисосудистого объема, что, как правило, предотвращает развитие при нефротическом синдроме тяжелой гипертензии и застоя в легких. Это, с одной стороны, объясняет гораздо лучшую переносимость отеков при НС по сравнению с сердечной недостаточностью , а с другой стороны, лежит в основе развития тяжелой гиповолемии при неконтролируемом назначении диуретиков. Тем не менее, п ри НС у пациентов может быть как сниженный, так и увеличенный или нормальный внутрисосудистый объем. Снижение внутрисосудистого объема характерно в основном именно для пациентов с БМИ.

Таким образом, в настоящее время считается, что, наряду с повреждением гломерулярного барьера с развитием протеинурии и гипоальбуминемии, к появлению отеков при НС приводят также повышенная реабсорбция в канальцах натрия и увеличение проницаемости капилляров, спос обствующие транссудации жидкости в ткани (Рис. 2).

Осложнения нефротического синдрома при БМИ. Развитие НС может сопровождаться развитием ряда жизненно опасных осложнений. К наиболее серьезным из них при БМИ относятся спонтанные венозные и артериальные тромбозы и эмболии, инфекции, острое повреждение почек, и развитие выраженной гиповолемии с ортостатической гипотензией и гиповолемическим шоком (Табл. 5).

Гиповолемический шок наиболее характерен именно для БМИ, по сравнению с НС при других гломерулопатиях. Это осложнение развивается, как правило, у детей в дебюте развития НС, и связано с характерным для этой болезни быстрым значительным уменьшением объема циркулирующей крови вследствие резкого снижения онкотического давления плазмы крови, что приводит к активации РААС [93]. Гиповолемический шок проявляется гипотонией, тахикардией, в том числе в ортостазе, признаками нарушения периферической перфузии (бледность, холодные конечности), сухостью слизистых и аксиллярных ямок, увеличением скорости наполнения капилляров (более 3 сек), снижением тургора кожи, уменьшением количества мочи. Лабораторными проявлениями являются повышение уровня гематокрита, увеличением осмоляльности мочи (≥450 мОсм/кг) и снижением концентрации натрия мочи (≤10 мЭкв/л) или уменьшением фракционной экскреции натрия < 1%. Кроме того, гиповолемический шок может сопровождаться абдоминальными болями и рвотой, связанными с гипоперфузией желудочно-кишечного тракта. Развитие гиповолемического шока при НС в отечественной литературе, как правило, обозначают термином «нефротический криз». Термин, имеющий исторические корни, представляется, однако, неудачным, так как не отражает патофизиологические механизмы описываемого явления. Непонимание же патофизиологии не позволяет грамотно подходить к профилактике, диагностике и лечению этого серьезного, угрожающего жизни осложнения, вследствие чего, пользоваться им в повседневной клинической практике не рекомендуется.

Симптомы гиповолемического шока при развитии НС de novo или при обострении болезни, как правило, возникают рано , еще до появления клинически выраженных отеков. Риск его развития увеличивается при тяжелой степени гипоальбуминемии (альбумин < 10 г/л), и сопутствующих состояниях, усугубляющих гиповолемию, таких как диарея и рвота, а также при применении высоких доз ди уретиков. Гиповолемичекий шок при БМИ при отсутствии своевременного лечения, может приводить к развитию острого повреждения почек в виде преренального острого повреждения почек и острого ишемического тубулярного некроза.

Острое повреждение почек (ОПП) разной степени тяжести встречается у четверти взрослых пациентов с БМИ, что гораздо чаще, чем при других заболеваниях почек с развитием нефротического синдрома. Более высокий риск развития ОПП имеют пациенты пожилого возраста с более низким уровнем альбумина и с артериальной гипертензией. При нефробиопсии пациентов с ОПП при НС в ряде случаев обнаруживают признаки канальцевого повреждения, вплоть до острого канальцевого некроза - потеря щеточной каймы, уплощение и атрофия клеток проксимальных канальцев и фокальная отслойка и/или слущивание клеток от базальной мембраны; но иногда описывают лишь умеренный отек интерстиция. Интересно, что в некоторых биоптатах почки у пациентов с ОПП, морфологических изменений в канальцах и интерстиции не обнаруживают вовсе. Патогенез почечной дисфункции, очевидно, является сложным. По всей видимости, главным механизмом развития ОПП является почечная гипоперфузия вследствие гиповолемии из-за снижения эффективного циркулирующего объема плазмы. Возможно также участие дополнительных механизмов, таких, как коллапс канальцев вследствие выраженного отека интерстиция, так называемая, «нефросарка», повышение внутриканальцевого давления за счет обструкции канальцев белковыми цилиндрами и токсического повреждения проксимальных канальцев реабсо рбируемым альбумином, коньюгированным с жирными кислотами. Существует точка зрения, основанная на исследованиях гломерулярной гемодинамики, что главную роль в снижении СКФ при БМИ играют изменение гломерулярной проницаемости и снижение коэффициента ультраф ильтрации в отдельно взятом нефроне, возникающие вследствие потери фильтрующей поверхности при слиянии ножковых отростков поврежденных подоцитов. Подоциты, как известно, обеспечивают структурную стабильность гломерулярных капилляров и, таким образом, участвуют в регуляции гидростатического капиллярного давления. Кроме того, описанные выше изменения могут усугубляться предсуществующим у пожилых людей снижением перфузии почек вследствие артериолосклероза и артериальной гипертензии, что повышает риск развития ОПП. К усугублению ишемии интерстиция и развитию почечного повреждения приводят также передозировка диуретиков, применение нефротоксичных препаратов, в том числе НПВП и йод - содержацих контрастов. Не следует забывать, что помимо выше перечисленного, причиной острого повреждения почек может быть двусторонний тромбоз почечных вен, осложненный развитием инфаркта почек.

У большинства пациентов, острое повреждение почек, ассоциированное с НС при БМИ, при лечении преднизолоном и развитии ремиссии нефротического синдрома является обратимым. Возможно и неполное выздоровление, чаще встречающееся у пациентов старше 60 лет и при предсуществующем нефросклерозе. Однако, развитие необратимой почечной дисфункции нетипично для БМИ и, как правило, характеризует наличие ФСГС.

Тромбоэмболизм является одним из наиболее частых угрожающих жизни осложнений НС и развивается примерно у 25% пациентов с НС. Точные патофизиологические механизмы тромботических осложнений при НС остаются неясными, однако, вероятно, имеет значение повышенна я вязкость крови, низкий уровень в плазме плазминогена, антитромбина III, протеинов С и S за счет их потери с мочой, в сочетании с гиперфибриногенемией, ингибированием активации плазминогена, повышенной агрегацией тромбоцитов; а также лечение диуретиками и ГК. Риск венозных и артериальных тромбэмболический осложнений при НС в 8 раз превышает таковой в общей популяции зависит от тяжести НС и его длительности, будучи значительно выше в первые 6 месяцев существования НС. Чаще встречаются венозные (глубокие вены нижних конечностей, почечные, церебральные, мезентериальные вены) и реже – артериальные тромбозы. Встречаемость тромбоза почечных вен при НС составляет от 5до 62%. Следует подчеркнуть, что НС является причиной тромбоза почечных вен, а не его результатом, как считалось ранее. Хронический тромбоз почечных вен, как правило, протекает бессимптомно, в то время, как острый тромбоз может сопровождаться болевым синдромом в области фланков живота и микро - или макроскопической гематурией, повышением лактатдегидрогеназы сыворотки крови и увеличением размеров почки при УЗ исследовании. Двусторонний тромбоз почечных вен может проявиться картиной ОПП, основным механизмом которого является снижение перфузионного давления и вследствие этого снижение СКФ. Методами диагностики этого осложнения служат мультиспиральная компьютерная ангиография, магнитно резонансная томография и допплерография почечных сосудов. Однако «золотым стандартом» диагностики тромбоза почечных вен является контрастное исследование нижней полой вены или селективная почечная венография. Частота венозных тромбэмболий у взрослых достигает 42%, среди них- 12-30% бессимптомных, причем ТЭЛА может протекать без тромбоза глубоких вен нижних конечностей или почечных вен.

Инфекционные осложнения. Другим серьезным осложнением НС при БМИ является развитие тяжелых и оппортунистических инфекций, что при БМИ обусловлено не только имеющейся дисфункцией Т -клеточного иммунитета, нарушением образования иммуноглобулинов и дисфункцией комплемента, но и потерей с мочой иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента, что усугубляется приемом кортикостероидов и/или цитостатиков.

Взрослые пациенты, несмотря на применение антибиотиков, склонны преимущественно к инфекциям, вызванным грамм -негативными бактериями с развитием инфекционных осложнений легких, кожи, брюшной полости и даже сепсиса. Кроме того, иммуносуппрессия увеличивает риск оппортунистических инфекций (ЦМВ – инфекция, пневмоцистная пневмония). Причем госпитализация, в связи с использованием сосудистого доступа и наличием контакта с резистентными штаммами, сама по себе представляет повышенный риск инфекционных осложнений.

Вероятно также, что причиной инфекционных осложнений и/или синдрома системного воспалительного ответа при НС является транслокация микробной флоры (и липополисахаридов микробной стенки) кишечника в кровь вследствие увеличения проницаемости стенки кишки из-за её отека. Частота артериальной гипертензии у взрослых пациентов с БМИ, в отличие от детей, по данным разных авторов составляет от 9 до 55%, что характеризует её независимый от болезни характер. НС характеризуется вторичной дислипидемией с повышением концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП) и промежуточной плотности, липопротеина(а), триглицеридов и снижением уровня липопротеидов высокой плотности. Основным в развитии гиперлипидемии считается повышенный синтез липопротеидов низкой плотности в связи со снижением онкотического давления плазмы, которое ведет к повышенной регуляции 3 -гидрокси-3-метилглутарил—СоА редуктазы. Наряду с этим важную роль, по -видимому, имеют потеря с мочой липорегуляторных субстанций и снижение катаболизма липидов, вероятно, за счет снижения эндотелий-связанной липопротеин липазы и нарушения связывающей способности ЛПОНП. При БМИ нефротический синдром, как правило, транзиторный и при его ремиссии дислипопротеидемия регрессирует или выраженность её уменьшается. При длительном, резистентном к лечению НС дислипидемия представляет риск атерогенеза, сердечно -сосудистых осложнений и прогрессирования ХБП.

Помимо перечисленных выше, подчас угрожающих жизни осложнений, имеющаяся при НС гипоальбуминемия НС приводит к развитию белково-энегретической недостаточности. Причем потеря альбумина с мочой не является единственной причиной гипоал ьбуминемии. Хотя синтез альбумина печенью при НС сохранен, повышение синтеза оказывается неадекватным имеющейся гипоальбуминемии, кроме того происходит повышение канальцевого катаболизма альбумина, а также нарушение распределения альбумина между внутри- и внесосудистым пространствами. Снижение синтеза альбумина связывают с наличием воспаления, а также с повышенным уровнем цитокинов, таких, как тумор некротизирующий фактор альфа (ТНФα).

Рекомендация 3.1. Лечение пациентов с БМИ и нефротическим синдромом следует начинать с момента диагностики последнего, еще до уточнения морфологии заболевания и должно быть направлено на ликвидацию отеков, а также лечение и профилактику других проявлений и осложнений НС. (NG)

Комментарий:

Отеки. Так как образование нефротических отеков, так или иначе, связано с задержкой натрия, их лечение требует, в первую очередь, ограничения натрия с пищей. Натрий необходимо ограничивать даже при использовании диуретиков, так как их эффект обратно пропорционален потреблению соли. Обычное потребление натрия составляет около 4 -6 г/сутки. Потребление Na+ с пищей при НС должно быть ограничено до 2,5 - 3 г/сутки, что соответствует 6 - 7 г NaCl в сутки. Рекомендуется употребление н атуральных продуктов, таких как овощи, фрукты, рыба, птица и мясо, в которых содержится мало соли. Подсаливание пищи и употребление соленых продуктов должно быть исключено. К продуктам с высоким содержанием поваренной соли относятся хлеб, кукурузные хлопья, плавленый сыр, соусы, соленые продукты: масло, картофельные чипсы, бисквиты, орехи, попкорн, маринады; консервированные продукты: консервированные овощи, супы, засоленные мясо и рыба. Жидкость рекомендуется ограничивать до 1, 5л в сутки. Резкое ограничение жидкости необходимо только при рефрактерных отеках и при снижении диуреза. В этом случае объем потребляемой жидкости должен определяться объемом диуреза с учетом внепочечных потерь, которые составляют около 500 мл/сут. Однако без ограничения потребления соли, вызывающей раздражение центра жажды, рекомендации по ограничению потребления жидкости могут так и остаться «на бумаге».

Оценить потребление поваренной соли можно по суточной экскреции NaCl. При стабильном состоянии пациента, что оценивается по стабильности веса, экскреция NaCl соответствует его потреблению. Экскреция натрия, как уже упоминалось, не должна превышать 2,5 - 3 г/сутки (6- 7 г NaCl) , при рефрактерных отеках она может быть снижена до 1,5 - 2 г/сут (4-5 г NaCl). Более высокие цифры экскреции натрия хлорида характеризуют избыток его поступления с пищей.

Для лечения генерализованных нефротических отеков при БМИ традиционно используют наиболее мощные - петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, торасемид), ингибирующие реабсорбцию NaCl в толстом восходящем колене петли Генле.

По нашему многолетнему опыту, при отсутствии экстренных показаний, целевое снижение веса при назначении мочегонных не должно быть больше 1 кг/сут. во избежание развития нарушений гемодинамики вследствие электролитных расстройств и гиповолемии, и связанных с ними осложнений, о чем будет сказано ниже.

Однако при НС может отмечаться разная степень резистентности к диуретикам, так как их фармакодинамика и фармакокинетика часто изменены и, несмотря на высокие дозы петлевых диуретиков, не удается добиться отрицательного баланса натрия и уменьшения отеков. Это может иметь несколько объяснений и определяет существующие подходы к преодолению имеющейся резистентности.

Фармакодинамика всех диуретиков, действующих со стороны люминальной мембраны канальцев, описывается кривой доза -эффект, имеющей, как правило, S-образный вид (Рис. 3). Оптимальный уровень препарата в крови, оказывающий диуретический эффект (определяемый по уровню экскреции натрия) (цифра 2 на рис.3) соответствует круто восходящему сегменту кривой, расположенному между пороговым уровнем, соответствующей минимально эффективной дозе (цифра 1 на рис. 3), и конечным плато, соответствующим максималь ной экскреции натрия, т.е. максимальной дозе, выше которой не происходит нарастания диуретичекого эффекта (цифра 3 на рис. 3). Для достижения терапевтического эффекта необходимо, чтобы концентрация диуретика в месте оказания эффекта (просвет канальца) дости гла «порогового» уровня для данного диуретика. Превышение порогового уровня не дает дополнительно мочегонного эффекта, но существенно повышает вероятность появления побочных реакций, в том числе со стороны интерстиция ткани почки (интерстициальный нефрит).

При НС предпочтительнее внутривенное введение диуретиков. При пероральном приеме биодоступность мочегонных препаратов как между разными классами, так и внутри одного класса, а также для одного и того же препарата может значительно различается. К примеру, при энтеральном приеме абсорбция фуросемида варьирует от 10 до 90 %, в то время как абсорбция буметамида и торасемида гораздо стабильнее и выше и составляет 80 -100%. Кроме того, отек тканей кишки при НС может замедлять всасывание диуретика.

Важным фактором снижения эффективности диуретиков при НС являются гипоальбуминемия и высокая протеинурия. Вследствие низкого содержания альбумина в крови уменьшается связывание фуросемида с белками плазмы крови, что необходимо для его доставки к перитубулярным капиллярам, вследствие этого увеличивается метаболический клиренс фуросемида в печени и снижается секреция его активной формы в просвет проксимального канальца, где он должен оказывать свое действие. В просвете канальца, вследствие высокого содержания белка при НС, происходит частичная инактивация диуретика альбумином, степень которой может при НС достигать 1/2 - 2/3 концентрации диуретика в просвете канальца.

Для коррекции сниженной эффективности фуросемида при НС доза препарата может быть увеличена. Рекомендации по используемым дозам диуретиков носят эмпирический характер и изменяются в зависимости от имеющейся степени резистентности к мочегонным. При нормальных значениях СКФ (>75 мл/мин) разовая доза фуросемида при НС при приеме внутрь не должна превышать 240 мг, с уточная - 480 мг, а предельной болюсной дозой при внутривенном (в/в) введении считается - 80-120 мг для фуросемида или эквивалент этой дозы для других петлевых диуретиков (2 –3 мг буметанида и 20 – 50 мг торасемида). Для уменьшения риска токсичности, максима льные болюсные дозы диуретиков обычно вводятся на протяжении 20 -30 мин. Более высокие дозы не оказывают дополнительного эффекта, а вероятность побочных эффектов, к которым относятся оттотоксичность, электролитные расстройства и вегетативные нарушения – слабость, головокружение, тошнота и рвота, значительно увеличивается.

Кроме того, петлевые диуретики имеют очень короткий период полувыведения ( ̴ 1,5 - 4 часа), что означает, что при однократном введении препарата в течение длительного периода времени, после окончания его действия, диуретик не оказывает эффекта, а вызванное им в период действия снижение объема циркулирующей жидкости вызывает активную компенсаторную реабсорбцию натрия в дистальном канальце. Этот, так называемый, «адаптивный ответ дистального нефрона» в периоды отсутствия действия диуретика, может привести к нейтрализации его эффекта и, даже, к развитию положительного баланса натрия. В связи с этим, для преодоления реабсорбции натрия в дистальном канальце в период после окончания действия петлев ых диуретиков, они могут назначаться чаще одного раза в сутки. Суточная доза, разделенная на два-три приема, при условии, что каждая доза превышает терапевтический порог, дает лучший эффект, чем однократный прием суточной дозы. Как правило, интервал между болюсными введениями адекватных доз должен соответствовать 1-2 периодам полувыведения диуретика. Для фуросемида период полувыведения составляет 1,5 ч, для буметанида – 1 ч, для торасемида – 3-4 ч. При почечной дисфункции он может увеличиваться до 2,6 ч, 1,6 ч и 4-5 ч соответственно. Другим эффективным методом борьбы с резистентностью к диуретикам является их продолжительная инфузия, что позволяет избежать пиков и падений концентрации и постдиуретической ретенции натрия, а также позволяет создать длительную эффективную концентрацию диуретика в месте его действия, что приводит к увеличению суммарной экскреции натрия. Кроме того, при этом способе введения реже встречаются побочные эффекты больших доз диуретиков, о которых упоминалось выше. После начальной болюсной дозы диуретика (фуросемид - 40 мг, буметанид – 0,5 мг, торасемид 5 мг), рекомендуется при сохранной СКФ (> 75 мл/мин) начать инфузию с дозы 10 мг/ч для фуросемида, 0,5 мг/ч для буметанида, 5 мг/ч для торасемида. При отсутствии адекватного диуреза скорость инфузии может быть увеличена с предварительным повторным введением болюсной дозы мочегонного. При снижении СКФ до 25 – 75 мл/мин, рекомендуемая скорость инфузии 10 -20, 0,5-1 и 5 -10 мг/ч для фуросемида, буметанида и торасемида соответственно. При СКФ < 25 мл/мин – 20-40, 1-2 и 10-20 мг/ч соответственно. При сохранной СКФ (> 75 мл/мин) рекомендуется в/в введение начальной болюсной дозы фуросемида- 40 мг (буметанида – 1 мг, торасемид 20 мг), затем инфузия фуросемида 10-20 мг/ч (буметанида и торасемида - 1-2 мг/ч и 10 -20 мг/ч соответственно). При постоянной инфузии без введения болюсной дозы требуется длительный период, соответствующий четырем периодам полувыведения данного диуретика для достижения его стабильной концентрации.

Другой способ преодоления «адаптивного ответа дистального нефрона» заключается в сочетанном назначении петлевых диуретиков и диуретиков, действующих в дистальном канальце, в частности, тиазидных (гипотиазид – 25- 100 мг/сут или метолазон 100 мг/сут). Тиазидные диуретики имеют более длительный период полувыведения и предотвращают или уменьшает задержку натрия после окончания действия петлевого диуретика, увеличивая в эти периоды натрийурез. При длительном применении петлевых диуретиков, не реабсорбированный в петле Генле натрий в больших количествах достигает дистальный нефрон и со временем вызывает гипертрофию клеток дистального канальца и усиленную реабсорбцию натрия в этом сегменте. При сочетанном назначении петлевого и тиазидного диуретика, тиазидный диуретик назначается за 1 час до петлевого для полной блокады дистального канальца к началу действия петлевого диуретика. Еще одной причиной резистентности к диуретикам может быть прием НПВП, которые за счет снижения ими синтеза простагландинов вызывают вазоконстрикцию и приводят к снижению почечной перфузии и, вызванных диуретками, натрийуреза и диуреза. .Кроме того, НПВП могут конкурентно ингибировать секрецию диуретиков в проксимальном кан альце и, таким образом, концентрация диуретика в канальце не достигает пороговой, необходимой для реализации его эффекта.

При тяжелом резистентном НС, при уровне альбумина сыворотки крови менее 20 г/л, для временного повышения внутрисосудистого объема и увеличения связывания диуретиков с альбумином, возможно в/в введение 20% обессоленного альбумина (25-50 мг), обязательно, в сочетании с максимальными дозами фуросемида (120 мг). Фуросемид может вводиться болюсом в середине или в конце инфузии альбумина, но д ля лучшего эффекта при использовании этой комбинации, рекомендуется оба препарата смешивать перед их внутривенным введением. Скорость инфузии 20% раствора альбумина не должна превышать 2 - 3мл/мин. Однако, эффект альбумина будет лишь временным, в связи с быстрым его выведением, а кроме того, введение 20% альбумина у пациентов с отсутствием снижения внутрисосудистого объема может спровоцировать развитие гипертензии и отека легких. Из-за риска этих осложнений и недоказанной эффективности метода, его рутинное введение для лечения нефротического синдрома не рекомендуется и должно быть зарезервировано лишь для крайне тяжелых случаев НС, осложненного тяжелой гиповолемией вследствие выраженной гипоальбуминемии.

Особое внимание должно быть уделено сочетанному назначению диуретиков с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАР). Так как у пациентов с БМИ, в связи со сниженным внутрисосудистым объемом, сочетанное использование мочегонных и иАПФ/БАР может легко прив ести к развитию клинически выраженной гипотонии и/или азотемии, их назначение с антипротеинурической целью не рекомендуются и может обсуждаться при наличии резистентного к лечению преднизолоном НС при стабильном состоянии пациента, что подразумевает также контроль отечного синдрома.

При неэффективности диуретиков показано проведение медленной (низкопоточной) продленной вено-венозной ультрафильтрации, с использованием высоко проницаемых мембран, или гемофильтрации. Данные методы являются гораздо более эффективными и безопасными, по сравнению с продолжением наращивания дозы диуретиков. При отсутствии этих методов в терапевтическом арсенале нефрологического отделения, возможно применение интермитирующего гемодиализа в режиме сухой ультрафильтрации.

Гиповолемический шок. При лечении гиповолемического шока используются введение физиологического раствора (20 мл/кг в течение 1 -2 часов) и альбумина в максимальной дозе 1 г/кг в течение 3-5 часов под контролем артериального давления.

Острое повреждение почек. Лечение о строго повреждения почек начинается с устранения повреждающего фактора, что может включать отмену нефротоксичных препаратов (например, НПВП), устранение гиповолемии. При развитии острого тромбоза почечных вен рекомендуется тромболитическая терапия, в том числе местная, возможно, в сочетании с катетерной тромбэктомией. В случае отсутствия явной причины для ОПП почечная дисфункция оказывается чувствительной к стероидам и регрессирует при их назначении. В редких случаях тяжесть почечного повреждения требует проведения диализа, но с обязательным одновременным назначением стероидов, что, как правило, также приводит к восстановлению функции почек.

Тромбоэмболизм. Тактика в отношении гиперкоагуляционных нарушений при НС может быть рассмотрена с двух позиций – терапия уже произошедших и профилактика возможных тромбозов/тромбэмболий. Скрининг для поиска бессимптомных тромбозов не рекомендуется, однако при их даже случайном выявлении терапия назначается такая же, как и при явных тромбозах/тромбоэмболиях, независимо от их локализации, и направлена на растворение или удаление тромба путем антикоагулянтной терапии и/или тромбэктомии, особенно при остром тромбозе почечных вен.

Начинают лечение тромбозов/тромбэмболий при НС с назначения нефракционированного или низкомолекул ярного гепарина с последующим переводом на варфарин. Целевой уровень МНО составляет 2,0 -3,0. В связи с наличием выраженного дефицита антитромбина III, из-за потери его с мочой, ряд пациентов оказывается частично резистентным к терапии гепарином. При отсутствии других факторов риска тромбозов, длительность лечения может определяться длительностью НС, но, как правило, составляет не менее 6-12 месяцев. При назначении профилактической антикоагулянтной терапии при НС должны приниматься во внимание, как риск тром бозов, так и риск осложнений антикоагуляции. Всем больным с НС рутинно профилактическая антикоагулянтная терапия не проводится. Показанием для её назначения может являться высокий риск развития тромбоэмболических осложнений, к которому относятся тяжелый НС с массивной протеинурией и альбумином < 20 г/л, а также наличие дополнительных факторов риска тромбозов (идиопатические тромбозы в анамнезе, застойная сердечная недостаточность, длительная иммобилизация, тяжелое ожирение (BMI-35 кг/м 2), абдоминальные, ортопедические или гинекологические хирургические вмешательства). При назначении профилактической антикоагулянтной терапии целевой уровень МНО составляет 1,8 – 2,0.

Инфекционные осложнения. В настоящее время данные проспективных исследований о лечении и профилактике инфекций при НС отсутствуют. Учитывая неопределенный риск инфекций у взрослых пациентов с НС, профилактическая антибактериальная терапия при НС не рекомендуется. Однако при появлении первых симптомов любого инфекционного процесса, в том числе вирусной природы, в связи с высоким риском бактериальных осложнений, антибиотики должны быть назначены.

Детям при развитии НС, при отсутствии предшествующей иммунизации, рекомендуется назначение 23 -валентной полисахаридной пневмококковой вакцины (Пневмо23, PPSV23). Подобная тактика может обсуждаться и у взрослых пациентов при длительно существующем НС.

Артериальная гипертензия. Лечение артериальной гипертензии, включающее как модификацию стиля жизни, так и лекарственную терапию, проводиться согласно рекомендация м по лечению артериальной гипертензии при ХБП, однако при нефротическом синдроме при БМИ оно имеет свои особенности.

В частности, иАПФ и БАР при обострении БМИ применяются с крайней осторожностью в связи с частой встречаемостью внутрисосудистой гиповолемии и большим риском развития преренального повреждения почек, особенно при сочетании препаратов этих групп с диуретиками. При принятии же решения об их использовании, должна быть тщательно взвешена как их возможная польза в виде антигипертензивного и антипротеинурического эффектов, так и весьма высокий риск развития ОПП. При этом антигипертензивный эффект может быть достигнут при использовании препаратов других групп, а протеинурия является чувствительной к стероидам. В случае, когда пациенты с обострением БМИ имеют длительную историю приема иАПФ/БАР по поводу уже имевшейся артериальной гипертензии, их, по тем же причинам, предпочтительно поменять на препараты других фармакологических групп, по крайней мере, до развития ремиссии НС.

Дислипидемия. При БМИ нефротический синдром, как правило, транзиторный и при его ремиссии дислипопротеидемия регрессирует или выраженность её уменьшается, поэтому гиполипидемические препараты, как правило, не назначаются. При длительном резистентном к лечению НС дислипидемия предста вляет риск атерогенеза, сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования ХБП. В настоящее время наиболее эффективным и достаточно безопасным методом лечения гиперлипидемии при НС считаются ингибиторы HMG-CoA редуктазы - статины, лечение которыми должно проводиться в сочетании с гиполипидемической диетой и модификацией ассоциируемых факторов риска, таких как курение и артериальная гипертензия.

Белково-энергетическая недостаточность. Высокобелковая диета не позволяет компенсировать потери белка с мочой, а ведет к увеличению нагрузки на клубочек, гломерулярной гиперфильтрации и, таким образом, к дополнительной перегрузке клубочка. Известно, что низкобелковая диета (< 0,8 г/кг/сут) оказывает антипротеинурический эффект и приводит к умеренному повышению альбумин а сыворотки. Однако использование низкобелковой диеты может усугублять развивающуюся при гипоальбуминемии белково- энергетическую недостаточность, что нежелательно. Поэтому у пациентов с НС при отсутствии почечной дисфункции рекомендуется умеренное ограничение потребления белка (0,8 -1 г/кг/сут), плюс количество белка, теряемое за сутки с мочой, с предпочтительным использованием растительных белков и рыбы. Внутривенное введение альбумина с целью коррекции белкового метаболизма не эффективно и не рекомендуется. Инфузионная терапия альбумином резервируется для лечения пациентов с тяжелой гиповолемией и резистентным отечным синдромом.