Мастопатии

НАУЧНЫЕ РЕДАКТОРЫ

Каприн Андрей Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, член-корреспондент РАО, заведующий кафедрой урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии МИ ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, генеральный директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, главный внештатный онколог МЗ РФ, главный уролог РАН, главный внештатный консультант-онколог УДП РФ, член Европейской ассоциации урологов и андрологов, член Европейской ассоциации радиологов, член экспертного совета ВАК РФ, главный редактор журнала «Онкология» МНИОИ им. П.А. Герцена, заслуженный врач РФ

Рожкова Надежда Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель Национального центра онкологии репродуктивных органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, профессор кафедры клинической маммологии, лучевой диагностики и лучевой терапии факультета повышения квалификации медицинских работников медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, член экспертной коллегии Фонда развития Центра разработки и коммерциализации новых технологий «Сколково», член Международного комитета Европейской ассоциации радиологов, президент Российской ассоциации маммологов, вице-президент Российской ассоциации специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы, член президиума Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, лауреат премии Совета Министров СССР, заслуженный деятель науки РФ

ОТВЕТСТВЕННЫЙ РЕДАКТОР

Мазо Михаил Львович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической маммологии, лучевой диагностики и лучевой терапии факультета повышения квалификации медицинских работников МИ ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, старший научный сотрудник отделения комплексной диагностики и интервенционной радиологии в маммологии Национального центра онкологии репродуктивных органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ

Андреева Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, директор Института репродуктивной медицины ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Боженко Владимир Константинович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, заслуженный врач РФ

Бурдина Ирина Игоревна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения комплексной диагностики и интервенционной радиологии в маммологии Национального центра онкологии репродуктивных органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Гусейнов Ариф Зиядович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой хирургии и онкологии с курсом клинической маммологии ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева», заслуженный врач РФ

Запирова Самира Бадрузамановна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения комплексной диагностики и интервенционной радиологии в маммологии Национального центра онкологии репродуктивных органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Киселев Всеволод Иванович - доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по науке и заведующий лабораторией эпигенетики Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

Мазо Михаил Львович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической маммологии, лучевой диагностики и лучевой терапии факультета повышения квалификации медицинских работников МИ ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, старший научный сотрудник отделения комплексной диагностики и интервенционной радиологии в маммологии Национального центра онкологии репродуктивных органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Муйжнек Екатерина Леонидовна - доктор биологических наук, научный сотрудник научно-исследовательского отдела раннего канцерогенеза, профилактики, диагностики и комплексного лечения онкологических заболеваний женских репродуктивных органов ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России

Прокопенко Сергей Павлович - кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой клинической маммологии, лучевой диагностики и лучевой терапии факультета повышения квалификации медицинских работников МИ ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, заведующий отделением комплексной диагностики и интервенционной радиологии в маммологии Национального центра онкологии репродуктивных органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Протасова Анна Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор и заведующая учебной частью кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, руководитель центра онкологии ООО «АВА-ПЕТЕР»

Рожкова Надежда Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, лауреат премии Совета Министров СССР, руководитель Национального центра онкологии репродуктивных органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, профессор кафедры клинической маммологии, лучевой диагностики и лучевой терапии факультета повышения квалификации медицинских работников МИ ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, член экспертной коллегии Фонда развития Центра разработки и коммерциализации новых технологий «Сколково», член Международного комитета Европейской ассоциации радиологов, президент Российской ассоциации маммологов, вице-президент Российской ассоциации специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы, член президиума Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины

Якобс Ольга Эдмундовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической маммологии, лучевой диагностики и лучевой терапии факультета повышения квалификации медицинских работников МИ ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, старший научный сотрудник отделения комплексной диагностики и интервенционной радиологии в маммологии Национального центра онкологии репродуктивных органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

^♠ - торговое наименование лекарственного средства

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^¤ - лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано, или срок его регистрации истек

АТ - антитела

АКТГ - аденокортикостероидный гормон

БАД - биологически активная добавка

ВАБ - вакуумная аспирационная биопсия

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГИ - гиперинсулинемия

ДДМЖ - доброкачественная дисплазия молочной железы

ДЗМЖ - доброкачественные заболевания молочной железы

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭА - дегидроэпиандростерон

И3К - индол-3-карбинол

ИГХ - иммуногистохимический

ИПФР - инсулиноподобные факторы роста

ИР - инсулинорезистентность

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томография

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МНТ - морфологически не измененная ткань

МП - маммографическая плотность

МРМ - магнитно-резонансная маммография

МРТ - магнитно-резонансная томография

мЭИТ - многочастотная электроимпедансная томомаммография

НЛФ - недостаточность лютеиновой фазы

ННО - непальпируемое новообразование

ОСК - опухолевые стволовые клетки

ППГ - простая протоковая гиперплазия

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РИА - радиоиммунологический анализ

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

РМЖ - рак молочной железы

РНК - рибонуклеиновая кислота

РП - рецепторы прогестерона

РТМ - радиотермометрия

РЭ - рецепторы эстрогена

РЯ - рак яичников

СА - склерозирующий аденоз

СД - сахарный диабет

СПЯ - синдром поликистозных яичников

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

ТГ - тиреоглобулин

ТДПЕ - терминальная дольково-протоковая единица

ТПО - тиреоидная пероксидаза

ТФР-α - α-трансформирующий фактор роста

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФА - фиброаденома

ФР - фактор риска

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ФКБ - фиброзно-кистозная болезнь

ФКМ - фиброзно-кистозная мастопатия

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

ЭДК - энергетическое допплеровское картирование

ЭИТ - электроимпедансная томомаммография

ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход

ЭФР - эпидермальный фактор роста

ABVS - автоматизированное ультразвуковое панорамное получение изображения (Automated Breast Volume Scanner)

ACR - Американская коллегия радиологов (American College of Radiology)

ALDH - альдегиддегидрогеназа (aldehyde dehydrogenase)

CAFs - опухоль-ассоциированные фибробласты (cancer associated fibroblasts)

ER - эстрогеновый рецептор (estrogen receptor)

PI - пульсационный индекс (pulsatility index)

RI - индекс резистивности (resistivity index)

Н.И. Рожкова

Здоровье до того перевешивает все остальные блага жизни, что здоровый нищий богаче больного короля.

Артур Шопенгауэр

В отечественном здравоохранении в настоящее время идут серьезные преобразования, нацеленные на внедрение в массовую врачебную практику современных медицинских технологий. Эти изменения касаются всех сторон работы системы: создания новых медицинских учреждений, оснащения современным диагностическим и лечебным оборудованием, внедрения передовых систем организации, экспертной поддержки и контроля, модернизации системы подготовки кадров и многого другого (Скворцова В.И. Московский комсомолец. 12 декабря 2017 г.).

Среди множества социальных и медицинских проблем все большую актуальность приобретает проблема сохранения женского здоровья в связи с ростом онкологической заболеваемости репродуктивных органов и новыми возможностями борьбы с ней.

Вместе с тем, если проблеме ранней диагностики и лечения рака молочной железы (РМЖ) уделяется много внимания и она достаточно успешно решается, то нередко доброкачественные заболевания остаются на втором плане. Тем не менее нередко они являются стартовым состоянием для последующего развития более грозных заболеваний. Известно, что при некоторых вариантах мастопатий существует опасность малигнизации. Статистика разнородна: риск повышается в 1,5-5 и более раз (Каприн А.Д., Рожкова Н.И., 2016). Подобные состояния самым тесным образом связаны с гинекологическими болезнями. По данным Т.Н. Ивановой (2001), у 80,8% женщин с гинекологическими проблемами имеются изменения в молочных железах. Именно поэтому проблему заболеваний молочной железы следует решать комплексно с учетом всех особенностей женского организма.

Наиболее распространенными среди них являются диффузные доброкачественные заболевания молочных желез. Они встречаются, по разным данным, у 30-60% женщин и сопровождаются целым рядом клинических проявлений, заметно снижающих качество жизни женщины: разной интенсивности болями в молочных железах, чувством нагрубания, появлением узловых образований, ведущих к психоэмоциональной неустойчивости, перепадам настроения, депрессивным расстройствам, формированию пролиферативных процессов.

Серьезную путаницу в понимание мастопатий вносят и разные терминологические определения настоящего заболевания, которые отличаются от приводимых нашими западными коллегами. В зарубежной научной литературе термин «фиброзно-кистозная мастопатия» почти не встречается, разве что в работах 10-15-летней давности. В основном статьи посвящены проблемам масталгии и мастодинии, т.е. функциональным проявлениям болезни. Причина разночтений отчасти в особенностях перевода, а также в том, что, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к доброкачественным заболеваниям молочной железы больше относят объемные образования (например, фиброаденомы), для подтверждения диагноза которых необходимы активные диагностические мероприятия инвазивного характера, например тонкоигольная биопсия. А все остальные диффузные изменения ткани железы рассматривают в основном через призму морфологических изменений, приводящих к функциональным сдвигам, требующим терапии, направленной больше на обеспечение гормонального баланса и психоэмоциональной устойчивости, нежели на борьбу с гиперпролиферативными процессами, формирующими заболевания доброкачественной природы.

В России наиболее употребителен термин «мастопатия», который используется широко, особенно если учесть существование довольно удобной для практических врачей клинико-рентгенологической классификации 1993 г. (Рожкова Н.И., 2017): диффузная фиброзно-кистозная мастопатия - с преобладанием железистого (аденоз), фиброзного или кистозного компонентов; смешанная форма диффузной фиброзно-кистозной мастопатии; склерозирующий аденоз (СА); узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии. При этом степень ее выраженности отражает так называемую маммографическую плотность, которой сегодня уделяют много внимания и считают, согласно NCCN (2017), дополнительным ФР в развитии РМЖ. Нерезко выраженная мастопатия с 25% плотностью фона соответствует маммографической плотности (МП) 1-й степени по Wolf (W), средней степени выраженности мастопатия с 50% плотностью фона - 2-й степени (W), 75% плотности - 3-й степени (W) и более 75 до 100% фона - 4-й степени (W). Наибольшего внимания требуют молочные железы с 3-й и 4-й степенью выраженности плотности фона (от 50 до 100%) тем более что на плотном фоне сложнее интерпретация увиденного на маммограммах.

Недостаток традиционного диагноза «мастопатия», обобщающего все варианты заболевания, состоит в том, что он не позволяет врачам адекватно назначать лечение согласно этиопатогенетическим особенностям разновидностей мастопатий, различных по клинической и морфологической картине.

Разнородность морфологических изменений при мастопатии создает ряд сложностей для клиницистов и исследователей. Зачастую инструментально выявленные изменения в ткани молочной железы сложно увязать не только с клиническими проявлениями, но и с заболеванием вообще. Именно поэтому неудивительно, что большинство зарубежных авторов, контролируя эффективность терапии, отталкиваются не только от объективных данных (рентгенография, УЗИ, уровень половых гормонов), но и от симптоматики - масталгии (мастодинии). Именно масталгия - основная жалоба, с которой женщины при мастопатии чаще всего обращаются к врачу. Боль как симптом можно измерить с помощью аналоговой шкалы - в визуальной или вербальной модификации.

Для уточнения состояния морфологических перестроек структурных элементов молочной железы необходимо получить объективную картину состояния тканей молочных желез по данным рентгенологического и УЗ-исследования, что позволит дифференцировать доброкачественные изменения и злокачественные, а также выявить особенности проявления мастопатий, требующих принципиально иной тактики.

Что касается этиологии и патогенеза фиброзно-кистозной мастопатии, то здесь очень много неясного. Тем не менее все авторы согласны с тем, что основная причина этого заболевания - нарушение гормональной регуляции, связанной с невыполнением своих репродуктивных функций, метаболическим синдромом, психоэмоциональным напряжением и пр. Не всем дан такой бесконечный дар здоровья, чтобы при стремительном беге времени усвоить весь огромный поток современной информации и адекватно оперативно отреагировать на все вызовы, сохраняя физиологический баланс в организме.

Комплексное воздействие на разные причины этих нарушений, как правило, приводит к положительной динамике, уменьшению клинических проявлений болезни. Тем не менее новые возможности современных молекулярно-биологических технологий позволяют более грамотно объяснять причину заболеваний и таргетно осуществлять лечебное воздействие.

С бурным техническим прогрессом и буквально калейдоскопом новейших технологий появляются основания полагать, что в будущем широкое внедрение патогенетической лекарственной терапии поможет сместить главную мишень работы прогрессивных акушеров-гинекологов в сторону первичного предупреждения дисгормональных процессов и пролиферативных изменений в молочной железе.

Н.И. Рожкова

Молочная железа так же индивидуальна, как и лицо женщины. Многообразие возрастных вариантов и индивидуальных особенностей молочной железы следует учитывать при интерпретации данных клинического обследования, а также лучевых методов исследования. Несмотря на персональные особенности строения молочной железы, есть много общего, что характеризует варианты нормы и отличает их от патологических перестроек.

Молочная железа развивается из клеток базального слоя кожи плода. На 2-3-м месяце внутриутробной жизни в эпидермисе возникают очаги гиперплазии базальных клеток (молочные точки). Таких очагов формируется по восемь с каждой стороны. Они локализуются по молочным линиям, идущим симметрично от подмышечных впадин до паховых сгибов. По ходу эмбриогенеза все молочные точки, за исключением четвертой пары, регрессируют. Из четвертой пары развиваются молочные железы. В редких случаях в какой-либо одной или нескольких молочных точках может продолжиться формирование молочной железы как дополнительного порочно развитого органа (полимастия). Он может увеличиваться в объеме и стать пальпируемым при достижении размеров 2-3 см, нередко симулируя опухоль. Крайне редко формируется сосок (политения).

В процессе эмбриогенеза на 5-м месяце развития плода из двух сохранившихся молочных точек начинают пролиферировать эпителиальные тяжи, которые погружаются в подкожную жировую ткань. На 6-7-м месяце внутриутробной жизни в этих эпителиальных тяжах появляются просветы, в результате чего образуются трубчатые структуры. В это же время формируется сосок, куда открываются образовавшиеся трубочки.

У детей обоего пола молочные железы имеют одинаковое строение. Они представляют собой небольшие округлые подкожные образования, состоящие из волокнистой фиброзной и жировой ткани, куда заключены железистые трубочки (протоки). Они идут в направлении соска, в основании которого сливаются в синусы. Последние через короткие выводные протоки открываются на поверхности соска. Протоки и синусы выстланы однослойным кубическим эпителием, и только наружная часть выводных протоков выстлана многослойным плоским эпителием. Таким образом, молочные железы мальчиков и девочек имеют одинаковое трубчатое строение.

Характерные особенности имеют молочные железы в период новорожденности. В этом периоде материнские гормоны еще сохраняются в организме ребенка и оказывают влияние на его молочные железы, в результате чего последние приходят в активное состояние. Такое состояние обозначается как мастит новорожденных. Клинически он проявляется набуханием молочных желез, нередко сопровождающимся выделением секрета из соска. При микроскопическом исследовании изменения касаются как паренхимы, так и стромы органа, т е. его эпителиального и соединительнотканного компонентов. Протоки представляются слегка расширенными, а выстилающие их эпителиальные клетки демонстрируют признаки секреции. В просветах железистых трубочек определяется эозинофильный секрет. Строма молочной железы, непосредственно окружающая протоки, становится отечной и содержит повышенное количество клеточных элементов - лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Иногда можно наблюдать повышенное количество кровеносных сосудов и их неравномерное кровенаполнение. Выявление мастита новорожденных может иметь практическое значение при судебно-медицинских экспертизах для решения вопросов определения возраста, времени смерти ребенка и т.д.

До пубертатного периода молочные железы мальчиков и девочек сохраняют одинаковое строение. Лишь в возрасте 10-12 лет в молочных железах девочек в связи с дифференцировкой фолликулярного аппарата яичников начинается незначительное увеличение количества протоков за счет их почкования. Одновременно разрастается окружающая протоки соединительная ткань, которая составляет основную массу органа. В пубертатном периоде строма молочной железы отчетливо дифференцируется на так называемую ложевую и опорную. Ложевая строма располагается непосредственно вокруг протоков и имеет характерное строение. Она тонковолокнистая, бледно окрашивается эозином, отечная, содержит много мукоидных веществ, богата клеточными элементами: фибробластами, лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами. Опорная строма составляет всю основную часть соединительной ткани молочной железы и представлена грубыми коллагеновыми волокнами, хорошо прокрашивающимися эозином. Клеточных элементов в опорной строме содержится мало. В ней всегда имеется большее или меньшее количество жировых клеток, которые никогда не определяются в ложевой строме.

В период появления у девочек менструаций на концах разветвляющихся протоков развиваются конечные железистые элементы - альвеолы, из которых формируются дольки. В этот же период строма молочной железы более четко разделяется на ложевую и опорную. При этом ложевая строма локализуется исключительно вокруг и внутри долек. Дольки, появившиеся с наступлением менструаций, не исчезают на протяжении всего репродуктивного периода.

С периода установления менструаций и вплоть до их прекращения женская молочная железа представляет собой дольчатую альвеолярно-трубчатую структуру с хорошо развитой и четко различимой ложевой и опорной стромой. Железистые структуры состоят из множества долек, каждая из которых построена из значительного количества конечных альвеолярных пузырьков, соединенных мелкими внутридольковыми протоками. Долька и мелкие терминальные вне- и внутридольковые протоки представляют собой морфофункциональную единицу молочной железы, обозначенную как терминальная дольково-протоковая единица (ТДПЕ). Последняя является секреторной частью молочной железы. ТДПЕ открывается в другую морфофункциональную единицу органа - систему крупных выводных протоков: субсегментарных, сегментарных и общих; устья последних открываются на поверхности соска. Расширения между сегментарными и общими протоками называются молочными синусами. Всего на поверхности соска открывается 25-30 протоков.

Деление молочной железы на две морфофункциональные единицы имеет практическое значение. Согласно Международной гистологической классификации опухолей молочной железы, карциномы, развивающиеся из ТДПЕ и возникающие в крупных протоках, имеют различия в клиническом течении и требуют разных лечебных подходов.

Просветы альвеол долек, мелких и крупных протоков выстланы одним-двумя слоями кубического эпителия. Между базальной мембраной и эпителием располагается слой веретенообразных миоэпителиальных клеток с длинником по периметру железы. Иногда среди них можно видеть единичные крупные круглые клетки со светлой или оптически пустой цитоплазмой. Единого мнения о происхождении этих клеток нет. Наиболее популярна гипотеза, что эти клетки - предшественники зрелых миоэпителиальных клеточных элементов. Устья общих протоков выстланы многослойным плоским эпителием.

В репродуктивном периоде женская молочная железа является гормонально зависимым органом, что определяет смену строения в разные фазы менструального цикла и, прежде всего, долек молочной железы. В предменструальном периоде альвеолы долек увеличиваются в объеме, в них появляется просвет, соответственно увеличиваются размеры долек. Эпителий, выстилающий внутреннюю поверхность альвеол, может проявлять признаки секреции. Одновременно возникает отек внутридольковой стромы и повышается содержание в ней клеточных элементов (фибробластов с овальными светлыми ядрами, лимфоцитов, плазмоцитов). После менструации эпителий утрачивает признаки секреции и исчезает отек внутридольковой (ложевой) стромы. В последней уменьшается количество клеточных элементов.

Функциональная связь молочных желез с половой сферой особенно наглядно проявляется во время беременности и лактации. К 8-12 неделям беременности начинается разрастание мелких протоков, на концах которых появляются множественные альвеолярные пузырьки, т.е. идет формирование многочисленных новых функционально активных элементов долек. В этот период альвеолы долек еще лишены просвета и выстланы мелким кубическим эпителием и миоэпителиальными клетками. Протоки имеют хорошо выраженный просвет и выстланы аналогичными клетками.

Процесс образования новых долек продолжается на протяжении всего периода беременности, и к моменту нормальных срочных родов молочная железа состоит из массы крупных долек, разделенных узкими прослойками соединительной ткани. Внутридольковая соединительная ткань и миоэпителиальные клетки утрачиваются, и альвеолы тесно прилежат друг к другу. Цитоплазма эпителиальных клеток увеличивается в объеме, становится светлой, эозинофильной. Ядра клеток смещаются к основанию, а в апикальных концах клеток эпителия можно видеть накопление жировых капель. В просветах альвеол и протоков скапливается гомогенная эозинофильная масса с каплями жира. Нередко в этой массе выявляется значительное количество клеточных элементов (лимфоцитов, макрофагов, спущенных эпителиальных клеток). Такая картина наблюдается не во всех дольках молочной железы - ряд долек в период лактации пребывает в неактивном спавшемся состоянии. Это свидетельствует о том, что секреция происходит не одновременно во всех дольках, а имеется физиологическое чередование их функции или существует некоторый резерв долек, не участвующих постоянно в лактации.

К 7 месяцам нормально протекающего вскармливания в дольках молочной железы возникают атрофические процессы. Дольки уменьшаются в размерах, объем альвеол тоже становится меньше, а их просветы спадаются, появляются миоэпителиальные клетки и внутридольковая соединительная ткань, разделяющая альвеолы. Соединительнотканные прослойки между дольками становятся шире.

После прекращения менструаций начинается следующий период морфофункциональной перестройки молочных желез. Постепенно исчезают альвеолы долек, эпителий которых подвергается атрофии. Соответственно угасанию функции яичников теряется разница в строении ложевой и опорной стромы. В опорной строме нарастают дистрофические изменения коллагеновых волокон (утолщение, слияние, неравномерное окрашивание) и увеличивается количество жировых клеток.

У пожилых женщин (через 10-15 лет после наступления климакса) альвеолярных элементов совсем мало. Железистые структуры представлены только протоками. Одни из них с суженными, иногда полностью спавшимися просветами, другие протоки, наоборот, растянуты, нередко кистозно. Такие эктазии протоков являются возрастным физиологическим изменением, и его не следует путать с проявлениями фиброзно-кистозной болезни.

Следует учитывать, что описанные морфофункциональные особенности молочных желез носят схематический характер. Молочная железа женщины так же индивидуальна, как и ее лицо. В действительности даже внутри возрастных групп не всегда наблюдается полная идентичность картины строения. Варианты могут касаться количества и величины долек. Так, у женщин одного и того же возраста (например, 25-26 лет) можно наблюдать различное строение молочных желез: у одной хорошее развитие желез с крупными многочисленными дольками, у другой - почти полное отсутствие таковых. Кроме того, в разных участках молочной железы дольки могут быть в разных морфофункциональных состояниях.

В нормальных молочных железах могут быть выявлены другие структуры, не укладывающиеся в описанную выше схему строения. Значительная часть из них не имеет клинического значения, а многие даже не имеют названия. Однако знать об их существовании необходимо, так как они могут симулировать болезненные процессы и, прежде всего, фиброзно-кистозную болезнь.

Одна из таких находок состоит в том, что одна или несколько долек претерпевают изменения, подобные таковым при беременности. Долька при этом резко увеличивается в размерах; просветы альвеол расширяются. Внутридольковая соединительная ткань редуцируется. Клетки эпителиальной выстилки альвеол становятся крупными, с хорошо выраженной эозинофильной цитоплазмой. Вся остальная ткань молочной железы остается без изменений. Каких-либо эндогенных или экзогенных гормональных воздействий при этом установить не удается.

Другая структура, часто выявляемая в нормальной молочной железе, - это очаги превращения обычного «темного» эпителия молочной железы в крупные «светлые» клетки (эозинофильные, апокринизированные). Такой светлый эпителий обычно выявляется в преклимактерическом периоде, и его можно обнаружить у 40% женщин пожилого возраста. Светлый эпителий чаще выстилает кистозно расширенные протоки, реже - мелкие протоки и альвеолы долек. Апокринизация эпителия характеризуется тем, что клетки, выстилающие железистые структуры, резко увеличиваются в объеме (в 4-5 раз по сравнению с обычными клетками). Форма эозинофильного эпителия обычно кубическая, иногда низкая цилиндрическая или полигональная. Ядра крупные, округлые, располагаются в основном по центру, иногда несколько смещены. Как правило, имеется 1-2 четко очерченных крупных ядрышка. Цитоплазма светлая, хорошо выраженная, содержит мелкие гранулы. В апикальных частях клеток можно видеть вздутия наподобие розеток.

В отдельных дуктэктазиях в ряде случаев можно наблюдать скопления макрофагов. Это крупные клетки, имеющие округлую, овальную, реже удлиненную форму. Цитоплазма их хорошо выражена и содержит эозинофильную зернистость и множество мелких вакуолей. Ядра макрофагов мелкие, мономорфные, с равномерным распределением хроматина.

Кисты, определяемые макроскопически, можно видеть в молочных железах 10% женщин. Обычно в нормальных железах кисты единичные и их диаметр не превышает 0,5 см. Наиболее часто кисты определяются в климактерическом и постклимактерическом периодах. Микроскопически определяемые кистозные расширения протоков выявляются значительно чаще. Они обнаруживаются во всех возрастных группах, и частота их выявления достигает 70%.

В 25% нормальных молочных желез выявляются единичные очаговые лимфоцитарные инфильтраты, иногда с примесью малочисленных плазматических клеток. Обычно они локализуются вблизи эктазированных протоков. Иногда лимфоциты циркулярно охватывают мелкие протоки.

У части женщин в нормальных молочных железах определяется очаговая интраканаликулярная пролиферация эпителия. Последняя встречается в 12,9% нормальных молочных желез и наиболее часто выявляется у женщин в возрасте 41-85 лет. Обычно интраканаликулярные разрастания обнаруживаются в кистах и протоках (73%), реже в дольках (6,2%), иногда в протоках и дольках. Гистологическая форма разрастаний эпителия внутри железистых полостей может быть различной: многорядность эпителиальных клеток, псевдососочки, криброзные и солидные клеточные скопления.

В строме молочной железы всегда определяются нервные стволы. В поверхностных отделах железы нередко имеются тельца Фатер-Пачини, которые являются чувствительными нервными окончаниями и представлены правильными концентрическими слоями тонких фибриллярных пластин.

Кожа, покрывающая молочную железу, не имеет каких-либо отличий от кожи других анатомических зон. Лишь кожа ареолы и соска имеет характерное строение. На поверхности ареолы имеются 15-20 небольших бугорков (бугорки Монтгомери), которые образованы скоплениями сальных желез. Выводные протоки сальных желез открываются на поверхности бугорков самостоятельно, без связи с волосяными фолликулами. Эпидермис соска и ареолы имеет повышенное содержание меланина. Кроме того, в базальном слое эпидермиса, как правило, содержатся в большем или меньшем количестве крупные клетки со светлой цитоплазмой и небольшим центрально расположенным ядром. Эти клетки располагаются одиночно, на расстоянии друг от друга. Существует мнение, что они могут быть источником болезни Педжета. Дерма ареолы и соска представлена плотной волокнистой фиброзной тканью, в которую включены гладкомышечные волокна.

Молочная железа в зрелом возрасте расположена между II и VI ребрами, краем грудины и передней подмышечной линией. Иногда ткань молочной железы выходит за пределы указанных границ и распространяется в виде тяжа в направлении подмышечной впадины (подмышечный отросток), реже - в подключичную область (подключичный отросток), а иногда - на грудную стенку ниже субмаммарной складки. В ряде случаев такие отростки не имеют заметной связи с молочной железой и представляются самостоятельными уплотнениями, которые обозначаются как добавочная долька молочной железы. Отростки и добавочные дольки могут служить источником возникновения гиперпластических процессов, доброкачественных и злокачественных новообразований. Последние иногда необходимо дифференцировать с метастазом первичной опухоли молочной железы в соответствующую регионарную зону.

Топографические зоны молочной железы определяются следующим образом. Молочная железа ориентируется в отношении подмышечной области и делится при помощи условных перпендикулярных горизонтальной и вертикальной линий, проходящих через сосок, на 4 квадранта:

Отдельно выделяют центральную зону, включающую ареолу и сосок.

Молочная железа отделена от фасции грудной мышцы, на которой она расположена, и от кожного покрова хорошо выраженным жировым слоем. Последний отсутствует лишь в ареолярной зоне. Однако граница между тканью молочной железы и окружающим ее слоем жировой клетчатки не всегда четко определяется. Иногда можно обнаружить дольки молочной железы вблизи грудной фасции, непосредственно под кожным покровом или в зоне ареолы.

Знание особенностей строения лимфатической системы молочной железы приобретает особое значение для понимания основных путей распространения карциномы и роли некоторых важных прогностических факторов.

Внутриорганные лимфатические сосуды состоят из двух сплетений - глубокого и поверхностного. Глубокое начинается в виде капилляров на уровне долек и начала мелких выводных протоков. Лимфатические капилляры следуют параллельно протокам и так же, как выводные протоки, сливаясь между собой, увеличиваются в диаметре. Лимфатические сосуды, идущие из глубины ткани молочной железы, открываются в околоареолярный лимфатический синус (коллектор). Между глубокими лимфатическими сосудами имеются немногочисленные поперечные анастомозы, через которые осуществляется внутриорганное метастазирование.

Поверхностное лимфатическое сплетение представляет собой густую сеть сосудов, расположенных в поверхностных слоях молочной железы. Поверхностное сплетение так же, как и глубокая лимфатическая сеть, открывается в околоареолярный коллектор. Таким образом, через околоареолярный коллектор проходит преобладающая часть лимфы, оттекающей от молочной железы. Из него лимфа по приводящим сосудам попадает в регионарные лимфатические узлы.

Необходимо отметить, что поверхностное лимфатическое сплетение и околоареолярный синус имеют множество анастомозов с лимфатической сетью кожи молочной железы. Строение лимфатической сосудистой сети молочной железы объясняет некоторые особенности клинического течения при различной локализации рака в молочной железе. В частности, связанные с кожей и локализующиеся в параареолярной зоне карциномы характеризуются высокой вероятностью метастазирования в регионарные лимфатические узлы, а такая локализация опухоли является неблагоприятным прогностическим признаком.

Существует несколько путей оттока лимфы от молочной железы. Основным путем оттока лимфы служит подмышечный, представленный несколькими лимфатическими сосудами, которые начинаются от околоареолярного коллектора, идут по наружному краю молочной железы и вступают в подмышечные лимфатические узлы. Число последних достигает в среднем 10-25 узлов, и они являются первым барьером на пути опухолевых клеток, которые с током лимфы центробежно распространяются от первичного очага.

Не менее важным путем оттока служит подключичный, по которому лимфа отводится преимущественно от верхних квадрантов молочной железы к подключичной группе лимфатических узлов непосредственно или же через лимфатические узлы, расположенные между большой и малой грудными мышцами (лимфатические узлы Роттера). Подключичные лимфатические узлы располагаются между медиальным краем малой грудной мышцы и ключицей.

Парастернальный путь представлен лимфатическими сосудами, исходящими из глубоких отделов внутренних квадрантов молочной железы и впадающими в парастернальные лимфатические узлы. Последние располагаются между межреберными мышцами и внутригрудной фасцией в первом-пятом межреберьях. Число таких узлов составляет в среднем 3-8 с каждой стороны. При блокаде основного (подмышечного) пути лимфа может быть направлена в парастернальные лимфатические узлы через анастомозы из любого квадранта молочной железы.

К числу дополнительных лимфатических узлов, принимающих лимфу от молочной железы, относятся следующие.

К числу редких путей оттока лимфы от молочной железы относятся медиастинальный, перекрестный (в направлении контралатеральных подмышечных лимфатических узлов и молочной железы) и эпигастральный. Эпигастральный путь в редких случаях может связывать нижние отделы молочной железы через сеть анастомозов с лимфатическими сосудами связок печени, по которым может проходить метастазирование в печень, по брюшине, в забрюшинные и паховые лимфатические узлы, в яичники.

Кровоснабжение молочной железы осуществляется ветвями внутренней грудной и подмышечной артерий. Вены молочной железы сопровождают артерии и широко анастомозируют с венами ближайших анатомических зон.

Неизмененные молочные железы в рентгенологическом и ультразвуковом изображении

Рентгенологическая картина отражает морфологическое строение молочной железы, по эмбриологическому развитию представляющей собой производное кожи. С точки зрения анатомии молочная железа - сложный альвеолярно-трубчатый орган, состоящий из 15-24 долей и нескольких сотен долек. Конусовидные доли молочной железы, окруженные рыхлой соединительной тканью и небольшим количеством жировой клетчатки, состоят из множества долек, также отделенных друг от друга соединительной тканью. Молочная железа пронизана сетью млечных протоков. Каждая доля имеет свой выводной молочный проток (ductus lactiferus), направляющийся от верхушки доли к соску. Выводные молочные протоки открываются на верхушке соска в виде 8-25 выводных отверстий (pori lactiferi) диаметром 0,2-0,3 мм. Число молочных протоков превышает число молочных отверстий, так как некоторые протоки перед впадением в молочное отверстие сливаются между собой.

В глубине молочной железы молочные протоки ветвятся сначала дихотомически, а далее древовидно. От главного выводного протока каждой доли отходят наиболее крупные ветви первого порядка (ductus primarius), от них под углом 45-90° - ветви второго порядка, расположенные между дольками (rami interlobulares); их количество в разных молочных железах неодинаково. Ветви второго порядка делятся на ветви третьего порядка, залегающие под дольками железы (поддольковые, rami sublobulares). Их количество также непостоянно. Внутри маленькой дольки железы поддольковые протоки делятся на 2-3 ветви четвертого порядка - дольковые протоки (rami lobulares), далее разветвляющиеся на четыре ветви пятого порядка (rami intralobulares), которые, в свою очередь, делятся на мелкие вставочные веточки (rami intercalares), заканчивающиеся железистыми альвеолами (ductuli alveolares lactiferi). Множество долек вокруг выводного протока второго порядка образуют крупных размеров долю с выводным протоком ветвью первого порядка. Конвергируя, они образуют несколько основных выходных протоков (ductus lactiferus), которые выходят на наружной поверхности соска в виде 8-14 выводных отверстий (pori lactiferi 0,2-0,3 мм). Таким образом, вся система выводных протоков молочных желез представляется в следующем виде:

Паренхима железы тесно связана с разветвлениями протоков анатомически и функционально, что имеет значение в условиях патологии и в хирургической практике. Ветвление основного протока варьирует, поэтому при развитии патологического процесса степень участия в нем той или иной ветви различна. Рентгенологическая картина млечных протоков своеобразна, индивидуальна, однако общие признаки позволяют проводить диагностику. Длина основного протока на рентгенологическом изображении варьирует от 0,5 до 5 см, его ширина - от 0,15 до 1,0 см. В зависимости от характера и места отхождения ветвей различают четыре типа ветвления протоков:

Альвеолы молочной железы выстланы кубическим, протоки - цилиндрическим эпителием, в районе выводных отверстий соска переходящим в многослойный плоский эпителий. Соединительная ткань молочной железы представлена двумя типами - опорной и ложевой (мантильной) тканью. Опорная ткань располагается между долями и дольками и входит в систему поддерживающей связки Купера, между ацинусами располагается ложевая ткань.

Кровоснабжение молочной железы осуществляется в основном внутренней грудной (a. mammaria interna, ветвь a. subclavia) и боковой грудной (a. thoracica lateralis, ветвь a. axillaris) артериями. Задняя поверхность железы снабжается кровью от проникающих в нее тонких ветвей межреберных артерий (rami aa. intercostales, от третьей до седьмой). Все артерии анастомозируют между собой и окружают железистые дольки и протоки артериальной сетью. Глубокие вены сопровождают артерии и вливаются в подмышечную и надключичную вены, во внутреннюю грудную и верхнюю полую вену. Поверхностные вены образуют подкожную сеть, связанную с подмышечной веной. На рентгенограммах преимущественно видны вены, артерии чаще визуализируются при наличии обызвествленных стенок.

Лимфоотток осуществляется несколькими сетями лимфатических сосудов. В области соска и его поля лимфатические сосуды образуют густую сеть, широко анастомозирующую с лимфатическими сосудами противоположной молочной железы и с такой же сетью, расположенной более глубоко, между дольками железы. Кроме того, имеется несколько путей, отводящих лимфу от молочных желез и играющих большую роль в распространении патологических процессов. Основной путь движения лимфы идет от латеральной части железы к подмышечным лимфатическим узлам. Добавочные пути анастомозируют друг с другом и с лимфатическими путями плевры, поддиафрагмального пространства и печени. При этом одна часть лимфатических сосудов направляется через толщу большой грудной мышцы к глубоким подмышечным лимфатическим узлам, лежащим под малой грудной мышцей; другая часть сосудов (между большой и малой грудной мышцей) направляется к подключичным узлам. Часть сосудов попадает в надключичную область, минуя подключичную, чем объясняются поражения раком глубоких шейных узлов при отсутствии метастазов в подключичных. Лимфатические сосуды, отходящие от железы с медиальной стороны, впадают в грудинные узлы вдоль внутренней грудной артерии, а также в подмышечные узлы противоположной стороны. Имеются также лимфатические сосуды, направляющиеся в надчревную область и анастомозирующие с сосудами плевры, поддиафрагмального пространства и печени.

Иннервация молочной железы обеспечивается за счет шейного и плечевых сплетений, межреберных нервов, а также части симпатического нервного ствола. Волокна симпатических нервов достигают молочной железы по кровеносным сосудам. Нервы молочной железы относятся как к мякотным, так и к безмякотным. Последние построены по типу ремаковских ядросодержащих нервных волокон и иннервируют в основном молочные протоки. Мякотные же волокна иннервируют сосуды. Вокруг долек железы оба вида волокон образуют крупнопетлистую нервную сеть, от которой отдельные ветви идут к сосудам, молочным протокам и гладкомышечным волокнам. Часть этих ветвей образует междолевое нервное сплетение, а отходящие от него нервные волокна формируют межальвеолярное сплетение, веточки которого проникают через оболочки альвеол, образуя здесь густую сеть. При этом они достигают наружной поверхности железистого эпителия, обусловливая его секрецию. Внутрь клеток концевые нервные аппараты не проникают. Двигательные нервные волокна иннервируют мышцы, сосуды и молочные протоки. Чувствительные волокна образуют вдоль протоков густые сплетения. Перед своим окончанием они становятся безмякотными и заканчиваются клетками, состоящими из варикозно-расширенных нитей, окруженных капсулой.

Молочная железа подвержена циклическим изменениям. При гистологическом исследовании молочной железы в пролиферативной фазе менструального цикла обнаруживают небольшие дольки, включающие 8-40 протоков; редкие фигуры митозов в эпителии; в строме - небольшое количество лимфоцитарных и плазмоцитарных инфильтратов.

Во время секреторной фазы менструального цикла в дольках увеличивается количество терминальных протоков, выражены вакуолизация базального эпителия, отек стромы, увеличено количество лимфоцитарных инфильтратов, митотическая активность эпителия повышена.

В постменструальный период ткань долек претерпевает обратное развитие, междольковый коллаген уплотняется и гиалинизируется. В эпителиальных клетках отсутствуют вакуоли и фигуры митоза, отмечают гиперплазию эластичных волокон. Динамика изменений эпителия молочных желез связана с тем, что эта ткань - мишень для половых стероидных гормонов: эстрогена и прогестерона.

Описанные изменения находят отражение в клинической картине. Перед менструацией развивается пролиферация железистых элементов, ткани набухают, молочная железа становится рыхлой, отечной. После менструации эти явления регрессируют. Оптимальное время обследования - 1-я фаза менструального цикла с 5-6-го по 12-16-й день от начала менструации.

Состояние молочной железы, как правило, отражает возраст женщины и соответствующий гормональный фон, обусловливающий степень развития железистой ткани. В жизни женщины различают три основных периода:

В детородном периоде молочные железы подвержены наибольшим изменениям и различаются по количеству железистой ткани, что характеризуют следующим образом:

Для интерпретации фоновых изменений применяются 4 типа общей плотности ткани молочной железы на маммограмме (Wolfe J.N., 1976).

1-й тип - соответствует картине фиброзно-жировой инволюции, где железистая ткань занимает менее 25% площади молочной железы.

2-й тип - соответствует картине слабо развитой железистой ткани, а также картине нерезко выраженной фиброзно-кистозной мастопатии, где 26-50% площади железы занимают плотные структуры.

3-й тип - соответствует картине умеренно развитой железистой ткани, а также картине диффузной фиброзно-кистозной мастопатии средней степени выраженности, где 51-75% занимают плотные структуры.

4-й тип - соответствует картине выраженной железистой ткани, выраженной фиброзно-кистозной мастопатии, где более 75% занимают плотные структуры.

С 2015 г. в мировой медицинской практике используется система ACR в международной системе BI-RADS, согласно которой плотность структурных элементов подразделяется на 4 степени, включающие: A - «пустую» молочную железу с жировой инволюцией; B - рассеянные участки железистой ткани; С - отдельные зоны железистой ткани повышенной плотности, что не позволяет исключить наличие образований на этом фоне; D - выраженная плотность за счет железистой и фиброзной ткани.

На рентгенограммах различают:

Ширина теневой полоски кожи примерно одинакова и составляет 2 мм, увеличиваясь в области ареолы и соска. Премаммарное пространство представлено жировой тканью с соединительнотканными перегородками (связки Купера). Ширина жировой полосы зависит от возраста женщины и состояния железистой ткани: в молодом возрасте она не превышает 2 см, с нарастанием инволютивных изменений увеличивается, при полной инволюции жировая полоса сливается с остальной массой железы. На фоне жировой ткани видны тени вен. Артерии обычно видны при отложении солей кальция в их стенках. Количество вен и их диаметр, как правило, симметричны. В 20- 25% случаев заметна асимметрия сосудистого рисунка; «гиперваскуляризация» может быть одним из признаков гиперпластических процессов. За подкожно-жировым слоем дифференцируется «тело» молочной железы в виде треугольника или полуовала - соединительнотканно-железистый комплекс с преобладанием соединительнотканных элементов с млечными протоками, сосудами и дольками, образующими неоднородность структуры, выраженную тенями разнообразного положения, величины и формы. Многообразие структурных типов неизмененных молочных желез определяет трудности дифференциальной диагностики. Систематизация различных вариантов рентгенологического изображения молочной железы помогает установить закономерности, отражающие постепенную смену структурных типов в течение жизни женщины в зависимости от функциональной активности молочной железы: при высокой гормональной активности железистая ткань хорошо развита, при снижении гормонального фона железистой ткани - значительно меньше.

В период беременности и лактации молочные железы сильно изменяются, что делает бессмысленным (из-за плотного фона) и опасным (из-за повышенной чувствительности к дозовой нагрузке) их рентгенологическое обследование.

При естественном угасании физиологических функций с возрастом наступают инволютивные изменения молочной железы по одному из двух типов: чаще по жировому («пустая» молочная железа с МП 0%) или по фиброзному с высокой МП - от 50 до 100%. На фоне жировой инволюции диагностика малых начальных изменений в молочной железе не представляет труда. Трактовка изменений на плотном фоне фиброзной инволюции сложнее, поскольку ее структура неоднородна за счет чередования фиброзных и жировых участков.

При допплеросонографии молочной железы здоровых женщин в различных возрастных группах выявляют:

В среднем в неизмененных молочных железах диаметр артерий колеблется от 0,5 до 1,1 мм, максимальная скорость кровотока - от 0,08 до 0,12 м/с, объемный кровоток - от 0,01 до 0,014 л/мин. По литературным данным, в возрастной группе старше 50 лет частота встречаемости допплеровских кривых с низкими индексами сопротивления и ускорения увеличивается при склерозировании артерий, видимых на обзорных рентгенограммах. При беременности и лактации кровоснабжение молочных желез усиливается, что отражает увеличение общего количества сосудов в молочных железах; увеличение максимальных значений линейной скорости кровотока до 0,25 м/с и объемного кровотока до 0,03 л/мин. В целом для всей «нормы» характерны:

Нормальные венозные допплеровские кривые характеризуются отсутствием систоло-диастолических колебаний.

При беременности и лактации отмечают выраженную перфузию молочных желез как за счет роста общего количества артериальных сосудов, так и вследствие троекратного увеличения линейного и объемного кровотока.

При сочетании в молочной железе жировой и фиброзной ткани следует определять это состояние в зависимости от возраста женщины либо как фиброзно-жировой вариант инволюции (у женщин в возрасте старше 60 лет), либо как нарастание инволютивных изменений, когда еще сохраняется часть соединительнотканно-железистого комплекса (в более раннем возрасте). При описании структуры следует определять степень МП с учетом того, что по последним данным NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 2017 г. у женщин в пострепродуктивном периоде МП является фактором риска (ФР) развития РМЖ.

Н.И. Рожкова

Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) - комплекс процессов, характеризующихся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочных желез с формированием ненормальных соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов и образованием в молочной железе изменений фиброзного, кистозного, пролиферативного характера, которые часто, но не обязательно сосуществуют (определение ВОЗ, 1984).

Доброкачественные диффузные изменения молочной железы включают заболевания разного патогенеза, отличающиеся исходами и требующие дифференциального подхода к выбору лечебной тактики. В основе многообразных перестроек молочных желез лежат изменения в эндокринной системе, в связи с чем заболевания называют дисгормональными перестройками, дисгормональными гиперплазиями, дисгормональными процессами. Выделяют множество форм мастопатии, что определяет большое число классификаций.

Для женщин репродуктивного возраста характерна смена пролиферативных и регрессивных изменений эпителиальных и опорных тканей молочных желез. Нарушение регуляции этих процессов может вызвать диффузную перестройку структуры молочных желез. Этот процесс наблюдается у 39-60% женщин. Такая перестройка проявляется в виде диффузных и диффузно-узловых изменений. Наиболее распространен термин «фиброзно-кистозная мастопатия».

Термин «фиброзно-кистозная мастопатия» имеет до 30 синонимов, например:

Множество названий нередко одного и того же состояния связано с большой вариабельностью структуры молочной железы в норме и зависит от фазы менструального цикла, возраста женщины. Это затрудняет четкое разграничение физиологических и патологических состояний, а также дифференцировку различных типов ДДМЖ. Отчасти это обстоятельство и многообразие вариантов мастопатии ограничивало стереотип лечения. Тем не менее новые возможности современных объективных технологий лучевой диагностики показали, что есть целый комплекс рентгеносонографических признаков, которые позволяют провести дифференциальную диагностику. В связи с этим в настоящее время есть возможность подбирать патогенетическое лечение, а не использовать традиционный набор средств.

Классификация по МКБ-10

Болезни молочной железы (N60-N64)

Исключены: болезни молочной железы, связанные с деторождением (О91-О92).

N60 Доброкачественная дисплазия молочной железы.

Включена: фиброзно-кистозная мастопатия.

N60.0 Солитарная киста молочной железы.

Киста молочной железы.

N60.1 Диффузная кистозная мастопатия.

Кистозная молочная железа.

Исключена: с пролиферацией эпителия (N60.3).

N60.2 Фиброаденоз молочной железы.

Исключена: фиброаденома молочной железы (D24).

N60.3 Фибросклероз молочной железы.

Кистозная мастопатия с пролиферацией эпителия.

N60.4 Эктазия протоков молочной железы.

N60.8 Другие доброкачественные дисплазии молочной железы.

N60.9 Доброкачественная дисплазия молочной железы неуточненная.

N61 Воспалительные болезни молочной железы.

Исключено: инфекционный мастит новорожденного (Р39.0).

N62 Гипертрофия молочной железы.

N63 Образование в молочной железе неуточненное.

N64 Другие болезни молочной железы.

N64.0 Трещина и свищ соска.

N64.1 Жировой некроз молочной железы.

N64.2 Атрофия молочной железы.

N64.3 Галакторея, не связанная с деторождением.

N64.4 Мастодиния.

N64.5 Другие признаки и симптомы со стороны молочной железы.

N64.8 Другие уточненные болезни молочной железы.

N64.9 Болезнь молочной железы неуточненная.

В 60-е гг. прошлого века, согласно морфологической классификации Д.И. Головина, выделяли следующие формы дисплазий:

По данным Проблемной комиссии по морфологии опухолей АМН СССР разработана классификация дисгормональных дисплазий, в основу которой положена Гистологическая классификация опухолей молочных желез ВОЗ (1969).

Согласно классификации, выделяли следующие формы мастопатии (фиброаденоматоз):

Второе издание классификации вышло в 1984 г., а исправленное и дополненное - в 2003 г.

В основе выделенных форм предраковых процессов лежат не только особенности гистологического строения, но и генетические изменения в клетках, их иммуногистохимические (ИГХ) характеристики, некоторые особенности биологического поведения. Эта классификация отличается новым построением рубрик и группировкой нозологических форм.

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

Доброкачественные эпителиальные пролиферации

Аденозы - доброкачественные пролиферативные процессы, локализующиеся преимущественно в дольковом (ацинарном) компоненте паренхимы молочной железы.

Эта наиболее простая форма эпителиальной пролиферации характеризуется незначительными структурными изменениями протоковых и дольковых структур, ограниченных слоем эпителиальных и миоэпителиальных клеток, и сохранением базальной мембраны.

Наиболее часто встречается у женщин на третьем-четвертом десятилетии жизни.

Склерозирующий аденоз характеризуется компактной пролиферацией ацинусов с сохранением внутреннего эпителиального и наружного миоэпителиального слоев, окруженных базальной мембраной. Хотя сдавление ацинусов окружающей фиброзной тканью может быть выраженным, при склерозирующем аденозе всегда сохраняется конфигурация долек, которая может быть лучше видна при малом увеличении микроскопа.

Апокриновый аденоз - аденоз с апокриновой метаплазией эпителия. Термин используется в том случае, когда в очаге аденоза, преимущественно в СА, более чем в 50% структур наблюдается апокриновая метаплазия эпителия. При апокриновом аденозе может наблюдаться выраженный ядерный полиморфизм, что придает процессу сходство с инфильтрирующим раком.

Протоковый аденоз. Термин используется для обозначения формы аденоза, в которой в различной степени расширенные протоки ограничены клетками с цилиндрической метаплазией эпителия.

Микрогландулярный аденоз - редкая форма аденоза, характеризующаяся диффузной беспорядочной пролиферацией мелких протоков. Склероз и сдавление желез не наблюдаются. Окружающая коллагеновая строма может быть гиалинизированной. Железы имеют округлый просвет, содержащий эозинофильный ШИК-положительный материал. Эпителиальные клетки кубической формы, со светлой эозинофильной или зернистой цитоплазмой, ядерный полиморфизм не наблюдается. Миоэпителиальные клетки отсутствуют, но железы окружены хорошо развитой базальной мембраной.

Аденомиоэпителиальный аденоз - крайне редкая форма аденоза, обычно сочетается с аденомиоэпителиомой молочной железы.

Радиальный рубец Cэмба - комплекс склеротических изменений - доброкачественный процесс в молочной железе, по многим параметрам сходный с инфильтрирующим раком, так как склеротические изменения нарушают строение дольки.

Гистологически характеризуется различными доброкачественными изменениями, свойственными другим формам аденоза и центрального плотного звездчатого гиалинизированного рубца.

Внутри рубца могут быть мелкие трубочки неправильной формы, образованные двумя слоями клеток. Однако эти слои не всегда различимы в обычных препаратах без дополнительных методов исследования.

В периферических отделах образования видны в различной степени расширенные протоки, очаги протоковой эпителиальной гиперплазии, апокриновой метаплазии, мелкие внутрипротоковые папилломы, различные другие формы внутрипротоковой пролиферации.

Аденомы. Тубулярная аденома - доброкачественное, обычно округлое, узловатое образование, состоящее из тесно расположенных тубулярных структур, ограниченных двумя слоями эпителиальных и миоэпителиальных клеток.

Наблюдается обычно у молодых женщин. Клинически неотличима от фиброаденомы (ФА).

Лактирующая аденома. В течение беременности и лактации эпителиальные клетки тубулярной аденомы показывают выраженные секреторные превращения, которые описываются как лактирующая аденома.

Апокриновая аденома - аденоз с выраженными апокриновыми изменениями.

Плеоморфная аденома - редкое поражение молочной железы, подобное плеоморфной аденоме (смешанной опухоли) слюнных и потовых желез.

Протоковая аденома - хорошо ограниченная доброкачественная железистая пролиферация с образованием железистого (адематозного) полипа внутри просвета расширенного протока.

Предраковые процессы в молочной железе

А. Дольковая неоплазия

Под этим термином в настоящее время описывается широкий спектр атипичной эпителиальной пролиферации в терминальных протоково-дольковых единицах, с наличием или без педжетоидных изменений в терминальных протоках.

Длительное наблюдение показало, что дольковая неоплазия является предшественником инвазивного рака любого типа (как долькового, так и протокового) в той же молочной железе или с противоположной стороны.

Обозначения «атипичная дольковая гиперплазия» или «дольковый рак in situ» в настоящее время объединены более широким понятием «дольковая неоплазия» и отражают вариабельность выраженности поражения. Многочисленные исследования показали, что разделение на атипичную дольковую гиперплазию и дольковый рак in situ не имеет прогностического значения.

Дольковую неоплазию находят в 0,5-4% всех биопсий доброкачественных процессов молочной железы. Возраст женщин может варьировать от 15 до 90 лет, хотя большинство пациенток находится в пременопаузе. Мультицентричность поражения выявляется у 85% больных, часто наблюдается двустороннее поражение.

Маммографические особенности отсутствуют, за исключением варианта дольковой неоплазии с увеличением размеров ацинусов с некрозами и кальцинатами в их центрах.

Поражение локализуется внутри терминальных протоково-дольковых единиц. Дольковая архитектура сохранена, в ацинусах одной или более долек обнаруживается различной степени выраженности пролиферация беспорядочно расположенных клеток. Клетки обычно мелкие, мономорфные, с нечеткими клеточными границами, одинаковыми круглыми ядрами, нерезко выраженными ядрышками, однородным хроматином. Некрозы и кальцификаты не характерны, митозы редки.

В некоторых случаях, однако, пролиферирующие клетки становятся более крупными и полиморфными или принимают вид перстневидных клеток. Это дало основание для выделения двух типов дольковой неоплазии. При типе А пролиферирующие клетки мелкие мономорфные, это обычный классический тип. Тип В отличается более крупными и полиморфными атипичными клетками.

Однако нередко встречается смешанный тип поражения, когда наблюдаются одновременно оба клеточных типа.

Миоэпителиальные клетки при дольковой неоплазии сохранены, базальная мембрана обычно интактна.

Дольковая неоплазия может сочетаться с другими эпителиальными поражениями молочной железы, например с СА, радиальным рубцом, папиллярными изменениями, ФА.

При ИГХ-исследовании положительная реакция на рецепторы эстрогена (РЭ) наблюдается в 60-90% случаев, частота положительных реакций на рецепторы прогестерона (РП) несколько ниже. Статус рецепторов при типе А чаще позитивен, чем при типе В. Классический тип редко экспрессирует c-erb-B2 и р53, полиморфный - чаще. Е-кадгерин нередко отсутствует в клетках дольковой неоплазии, так же как и в инвазивном дольковом раке.

Некоторые авторы предлагают выделять три степени клеточной атипии в дольковой неоплазии. При I и II степени пролиферация и атипия клеток минимальны, ацинусы не увеличены в размерах, III степень характеризуется выраженным расширением ацинусов с центральными некрозами или резким полиморфизмом эпителиальных клеток и/или скоплением в ацинусах «чистых» перстневидных клеток с расширением или без расширения ацинусов.

Дифференциальную диагностику следует проводить с внутрипротоковым раком. Присутствие вторичных просветов и розеткоподобных структур свидетельствует о протоковой неоплазии. В диагностике помогает ИГХ-исследование. Для дольковой неоплазии характерны отрицательные реакции на Е-кадгерин, цитокератины 5, 6 и положительная реакция на HMW СК34ВЕ. При протоковой неоплазии характер реакций прямо противоположный.

В тех случаях, когда дольковая неоплазия развивается в очаге СА, сдавленные измененные протоки можно ошибочно принять за инфильтрирующий рак. Присутствие миоэпителиальных клеток вокруг комплексов с неопластическими изменениями позволяет исключить инвазивный рост.

Как уже было сказано, дольковая неоплазия является необлигатным предраком. Относительный риск последующего развития инвазивного рака у женщин с выявленной дольковой неоплазией увеличивается в 6,9-12 раз по сравнению с остальными женщинами. Инвазивный рак может развиваться как в той же железе, так и с противоположной стороны. Если дольковая неоплазия была выявлена в двух биопсиях, то относительный риск развития инвазивного рака повышается на 35%.

Ранние исследования не выявили каких-либо клинических или патоморфологических признаков, свидетельствующих о повышении риска развития рака. В последних исследованиях показано, что при III степени неоплазии риск развития в последующем инвазивного рака значительно выше, чем при I и II степени. Так, 86% инфильтрирующих раков ассоциированы с дольковой неоплазией III степени, 47% - с дольковой неоплазией II степени и только 11% - с дольковой неоплазией I степени.

Б. Внутрипротоковая неоплазия

Это разнородная группа пролиферативных изменений, отличающихся по цитологическим критериям и архитектонике, развивающихся в системе протоковых структур молочной железы. Подавляющее большинство внутрипротоковых пролиферативных нарушений наблюдается в терминальных протоково-дольковых единицах, и только незначительное их количество развивается в крупных протоках.

Традиционно было принято различать три категории внутрипротоковых пролиферативных нарушений:

Клинические наблюдения показали, что эти категории внутрипротоковых пролиферативных нарушений ассоциируются с различными уровнями риска развития инвазивного рака. Этот риск в 1,5 раза выше, чем в обычной популяции, при обычной протоковой гиперплазии, в 4-5 раз выше при атипичной протоковой гиперплазии и в 8-10 раз выше при протоковом раке in situ.

В настоящее время на основании многочисленных иммунофенотипических и генетических исследований доказано наличие длительно развивающейся прогрессии от нормального эпителия через его ППГ, атипическую гиперплазию и рак in situ к инвазивному раку.

Однако хорошо известно, что каждая из этих категорий представляет собой весьма гетерогенную группу нарушений, отличающихся по своим проявлениям, гистопатологическим структурам, биологическим маркерам и риску развития в инвазивный рак. Кроме того, в ряде случаев проблематично и различие между ними, например между атипичной протоковой гиперплазией и некоторыми формами рака in situ. Именно поэтому в последнее время в молочной железе было предложено дополнительно выделять целый ряд новых видов пролиферативных нарушений, описываемых под различными названиями.

После длительных согласований рабочая группа ВОЗ дала определение внутрипротоковых эпителиальных нарушений, согласно которому это «поражения, характеризующиеся морфологическими изменениями, включающими повреждение структуры и нарушение клеточной дифференцировки, являющиеся результатом клонального повреждения генов и несущие предрасположенность, хотя и различной величины, к инвазии и метастазированию». Рекомендовано также выделять шесть категорий внутрипротоковых пролифераций.

При обсуждении терминологии некоторые члены рабочей группы выступили против термина «рак in situ», предложив заменить его термином «неоплазия». Таким образом, появилось две формы классификации внутрипротоковых пролиферативных нарушений - традиционная и с использованием термина «неоплазия» (DIN) (см. табл. 2-1).

В. Обычная протоковая гиперплазия

Для доброкачественной протоковой пролиферации характерно центростремительное разрастание эпителиальных клеток и образование вторичных просветов. Хотя эта форма протоковой гиперплазии обычно не рассматривается как предраковое заболевание, длительное наблюдение за пациентами с обычной протоковой гиперплазией подтверждает у них несколько повышенный риск развития инвазивного рака (абсолютный риск составляет 4% при пятнадцатилетнем наблюдении, относительный риск - 1,5-2%).

При гистологическом исследовании обычная протоковая гиперплазия представлена протоковыми структурами различной величины и неправильной формы вторичными просветами. Просветы, как правило, расположены в периферических отделах протока, а его центральная часть занята шаровидной формы клеточным пролифератом, соединяющимся с наружным слоем клеток тонкими вытянутыми эпителиальными мостиками. В редких случаях наблюдаются солидные пролифераты без просветов.

Пролиферат представлен сочетанием эпителиальных, миоэпителиальных и метапластических апокриновых клеток.

Микрокальцинаты и некрозы не характерны, хотя могут встречаться в отдельных случаях. Однако их присутствие или отсутствие не влияет на диагноз.

Обычная протоковая гиперплазия с некрозами может быть ошибочно принята за протоковый рак in situ. Дифференциальный диагноз основывается на цитологических характеристиках пролиферирующих клеток, а не на присутствии некротических масс. ИГХ-исследование выявляет диффузную мозаичную положительную реакцию на высокомолекулярные цитокератины СК 1/5/10/14, положительную реакцию на Е-кадгерин. Процент ER-позитивных клеток несколько выше по сравнению с нормальным эпителием. Увеличение уровня экспрессии циклина Д1 описывается в 11-19% протоковых гиперплазий.

Примерно 7% обычных протоковых гиперплазий показывает увеличение анеуплоидности. Потеря гетерозиготности по некоторым хромосомам получена в 1/3 наблюдений, однако частота генных нарушений, демонстрируемая при обычной протоковой гиперплазии и других доброкачественных эпителиальных пролиферациях, значительно ниже, чем при атипичной гиперплазии. Экспрессия р53 не получена.

Г. Вялая эпителиальная атипия

Неопластическая внутрипротоковая пролиферация, для которой характерно замещение зрелых эпителиальных клеток одной или 3-5 линиями умеренно атипичных клеток.

При гистологическом исследовании в одних случаях расширенные протоки могут быть выстланы одним слоем атипичных клеток цилиндрической формы с апикальными утолщениями («рыльцами»).

В других случаях наблюдается стратификация эпителия, мономорфные атипичные клетки кубической или плазматической формы лежат в 3-5 слоев.

Клеточные аркады и микропапиллярные образования отсутствуют или очень редки. В просветах протоков может содержаться гомогенный эозинофильный материал, часть их содержит микрокальцинаты.

Данные о генетических повреждениях при вялой эпителиальной атипии ограничены. Потерю гетерозиготности, по крайней мере в одном локусе, находят в 70% случаев, наиболее часто 1 lq (в 50% случаев).

Д. Атипичная протоковая гиперплазия

В основе лежит внутрипротоковая пролиферация мономорфных атипичных клеток, отличается умеренным риском прогрессии в инвазивный рак (относительный риск 4,0-5,0).

Гистологическая картина характеризуется разрастанием в просветах протоков мономорфных клеток с овальными или округлыми ядрами. Клетки могут расти в виде микропапиллярных образований, ветвящихся пучков, аркад и мостиков, солидных и криброзных структур. Цитологическая характеристика клеток соответствует варианту протокового рака in situ с низкой степенью клеточной атипии (grade I).

Диагноз атипической протоковой гиперплазии ставится тогда, когда характерные атипические клетки сосуществуют одновременно с участками, имеющими строение классической терминальной протоково-дольковой единицы.

Микрокальцинаты внутри протоков могут отсутствовать, встречаться в незначительном количестве или быть многочисленными, однако их присутствие не влияет на диагноз.

ИГХ-экспрессия c-erb-B2 наблюдается редко в отличие от протокового рака in situ с высокой степенью клеточной атипии. Увеличение уровня экспрессии циклина Д1 описывается в 27-57% наблюдений атипической протоковой гиперплазии. Ядерное накопление р53 в атипичной протоковой гиперплазии и протоковом раке in situ низкой степени клеточной атипии отсутствует.

Почти 90% случаев атипичной протоковой гиперплазии дают негативную реакцию с антителами (АТ) к высокомолекулярным цитокератинам. Это важный признак в дифференциальной диагностике атипичной и обычной протоковой гиперплазии.

В 50% наблюдений атипичной протоковой гиперплазии обнаруживается потеря гетерозиготности одной и более хромосом, аналогично инвазивному протоковому раку.

Е. Протоковый рак in situ

Для этой формы внутрипротоковой пролиферации характерны усиление пролиферативных свойств и клеточной атипии, а также тенденции к прогрессированию в инвазивный рак.

Протоковый рак in situ - предраковое поражение (облигатное или необлигатное) с относительным риском развития в инвазивный рак в 8-11 баллов.

Только 10% протоковых раков in situ ассоциируется с некоторыми клиническими находками. Маммографическая диагностика основывается главным образом на наличии микрокальцинатов.

Существует несколько классификаций протоковых раков in situ, базирующихся на использовании ядерной структуры пролиферирующих клеток, выраженности некрозов и микрокальцинатов в опухоли, клеточной поляризации. В настоящее время принято выделять три степени протокового рака in situ, зависящих, в первую очередь, от степени ядерной атипии и наличия и распространенности внутрипротоковых некрозов и, во вторую очередь, от митотической активности и наличия кальцинатов. Кальцинаты, ассоциированные с дифференцированными вариантами протокового рака in situ, обычно пластинчатые, кристаллического типа, напоминают псаммомные тельца. Кальцинаты, ассоциированные с низкодифференцированным раком in situ, аморфного типа, образуются в зонах некроза опухолевых клеток. На маммограммах они имеют вид однородных линий, часто ветвящихся, или грубых зернистых скоплений.

Low grade - низкозлокачественный вариант

Состоит из мелких мономорфных клеток, растущих внутри протока в виде аркад, микропапиллярных, криброзных и солидных структур. Ядра клеток одинаковой величины, имеют «регулярный» хроматин и незаметное ядрышко. Митотические фигуры редки. Микрокальцинаты обычно псаммомного типа. Внутри протоковых просветов могут встречаться слущенные клетки, но присутствие некрозов и фокусов камедо в структурах протокового рака in situ низкой степени злокачественности невозможно.

Низкозлокачественный протоковый рак in situ с микропапиллярными структурами чаще, чем другие формы, связан с мультицентричным поражением молочной железы.

Промежуточная степень злокачественности

Клеточные характеристики в большинстве случаев аналогичны низкозлокачественному варианту, клетки также формируют микропапиллярные, криброзные и солидные структуры, но некоторые протоки содержат внутрипротоковые некрозы. К этому же варианту относятся опухоли с промежуточной степенью ядерной атипии, т.е. с выступающими ядрышками и грубым хроматином в ядрах, некрозы при этом могут как присутствовать, так и отсутствовать. Микрокальцинаты аморфные или пластинчатые, подобные тем, что встречаются как при низкозлокачественных, так и при высокозлокачественных вариантах протокового рака in situ.

High grade - высокозлокачественный вариант

Образование может быть больше 5 мм в диаметре. Состоит из типичных морфологических структур внутрипротокового рака, но отличается высокой степенью атипии пролиферирующих клеток. Клетки могут лежать в одну линию, выстилая внутреннюю поверхность протока, формировать микропапиллярные, криброзные или солидные структуры. Ядра клеток полиморфные, слабо поляризованные, с неправильными контурами, грубым комковатым хроматином и выступающими ядрышками. Обычно встречаются митозы, хотя их присутствие не требуется для постановки диагноза. Встречаются аморфные микрокальцинаты. Характерно наличие камедо-некрозов - обильных некротических масс, окруженных солидными пролифератами крупных полиморфных клеток. Однако присутствие некрозов также несущественно для диагностики высокозлокачественного варианта. Решающую роль имеет степень ядерного полиморфизма клеток, и даже простой слой резко анаплазированных клеток, выстилающих проток, дает основание для диагноза «протоковый рак in situ высокой степени злокачественности».

Необычные варианты протокового рака in situ

Некоторые из протоковых раков in situ содержат веретенообразные клетки, могут наблюдаться апокриновые, перстневидные, нейроэндокринные светлые клетки, плоскоклеточная метаплазия.

Апокриновый протоковый рак in situ обычно высокозлокачественный, в большинстве случаев этот вариант дает отрицательные реакции на ER, PR и c-erb-B2 и положительную реакцию на AR.

Веретеноклеточный и светлоклеточный протоковые раки in situ характеризуются умеренной степенью клеточной атипии и промежуточной злокачественностью.

Характеристика пролиферативных свойств внутрипротоковых пролиферативных нарушений

При использовании метода бромуридиновой метки значительных отличий между простой и атипической протоковой гиперплазией в пролиферации клеток не выявлено, однако показано увеличение фракции пролиферирующих клеток при внутрипротоковом раке.

ИГХ-маркер пролиферирующих клеток Ki-67 при высокозлокачественном протоковом раке in situ с наличием камедо-некрозов достигает 13%, при низкозлокачественном варианте с криброзными структурами - 4,5%, однако при микропапиллярном типе он находится на уровне 0%.

Плоидность

До 7% анеуплоидных клеток наблюдается при обычной протоковой гиперплазии, 13-36% - при атипичной гиперплазии и 30-72% - при протоковом раке in situ.

Экспрессия рецепторов гормонов

Эстроген играет центральную роль в регуляции роста и дифференцировки эпителия молочной железы, действует через РЭ. Не менее важное значение в клетке имеют и РП. Присутствие двух рецепторов и их концентрация важны не только как клинический показатель потенциального терапевтического ответа, но и как прогностический маркер инвазивного рака.

В настоящее время изучение эволюции ER во внутрипротоковых пролиферациях получает свое развитие. Известно, что 75% внутрипротокового рака экспрессируют ER, а атипичная протоковая гиперплазия показывает высокий уровень экспрессии ER почти во всех клетках.

Дифференциальный диагноз

Солидный вариант низкозлокачественного протокового рака in situ следует отличать от дольковой неоплазии. ИГХ-экспрессия cytokeratin 1/5/10/14 (clon CK34BetaE12) в 92% протоковых раков отрицательная, а Е-кадгерина - в 100% положительная, при дольковой неоплазии наблюдаются обратные реакции.

Диагностической проблемой является и обнаружение микроинвазии, особенно индивидуальных опухолевых клеток и их мелких групп, в плотном лимфоидном инфильтрате. ИГХ-окраска на эпителиальные и миоэпителиальные маркеры демаскирует беспорядочно лежащие в окружающей строме опухолевые клетки и отсутствие линии миоэпителиальных клеток, свидетельствующих о начале инвазивного роста.

Генетические нарушения при внутрипротоковых пролиферациях

Большинство изученных соматических генных повреждений при предзлокачественных процессах молочной железы указывает на роль гена опухолевой супрессии р53 и онкогена с-еrbВ2; другими генами, также играющими определенную роль в канцерогенезе, являются c-myc, fes, c-met, ген опухолевой супрессии RB1.

Изучение протокового рака in situ с использованием метода сравнительной геномной гибритизации (CGH) показало большое число хромосомных повреждений: увеличение lq, 6q, 8q, 17q, 19q, 20q, Xq и снижение 8p, 13q, 16q, 17q, 22q.

Микроинвазивный рак

Опухоль, в которой преобладает неинвазивный компонент, однако имеются один или более явно различимых мелких, микроскопических фокусов роста опухолевых клеток в междольковую строму. Обычно сочетается с высокозлокачественным протоковым раком in situ. Часто присутствует значительный перидуктальный или перилобулярный лимфоцитарный инфильтрат.

Внутрипротоковые папиллярные неоплазии

Внутрипротоковые папиллярные неоплазии характеризуются пролиферацией эпителиальных клеток на фиброваскулярном стержне, с наличием или без подлежащей линии миоэпителиальных клеток.

Развиваются в любом отделе протоковой системы молочной железы от соска до терминальной протоково-дольковой единицы.

Поражение может быть доброкачественным (внутрипротоковая папиллома), атипичным или злокачественным (внутрипротоковый и внутрикистозный папиллярный рак).

Периферические папилломы часто бывают множественными.

Следует избегать широко распространенного термина «папилломатоз», так как он обычно используется как для обозначения обычной протоковой гиперплазии, так и для обозначения множественных папиллом.

Внутрипротоковая папиллома

Характеризуется пролиферацией эпителиальных и миоэпителиальных клеток, лежащих на фиброваскулярном сосочке, в результате чего внутри просвета протока образуются ветвящиеся папиллярные структуры.

Внутрипротоковые папилломы подразделяются на центральные, обычно локализующиеся в субареолярной зоне, и периферические, развивающиеся в терминальной протоково-дольковой единице.

Атипическая папиллома

Атипическая внутрипротоковая папиллома характеризуется наличием среди структур протоковой папилломы фокусов пролиферации эпителия с низкой степенью клеточной атипии. Такие участки аналогичны по строению атипической протоковой гиперплазии или протоковому раку in situ низкой степени злокачественности.

Внутрипротоковый папиллярный рак

Локализуется в расширенных протоках и может распространяться в их разветвлениях.

В отличие от внутрипротоковой папилломы, в 90% случаев в пролиферирующих сосочках отмечается полное отсутствие миоэпителиального слоя. Эпителиальная пролиферация может быть невыраженной или даже отсутствовать, хотя в большинстве случаев наблюдаются изменения, соответствующие протоковому раку in situ низкой степени злокачественности.

Внутрикистозный папиллярный рак

Вариант внутрипротокового папиллярного рака, когда поражение локализуется в крупном кистозно-расширенном протоке.

Как и внутрипротоковый папиллярный рак, характеризуется разрастанием тонких фиброваскулярных сосочков, выстланных эпителиальными клетками, без подлежащего слоя миоэпителия. Отмечается пролиферация эпителиальных клеток, которая в большинстве случаев соответствует протоковому раку in situ низкой степени злокачественности. Однако могут обнаружиться и участки, характерные для протокового рака in situ промежуточной и даже высокой степени злокачественности.

Прогноз при внутрипротоковом и внутрикистозном папиллярных раках без инвазии такой же, как при протоковом раке in situ.

Открывшиеся возможности рентгенологического исследования в изучении особенностей структуры молочной железы позволили сделать серьезный шаг для изучения трансформации различных структурных элементов, формирующих молочную железу, при дисгормональных перестройках.

Клинико-рентгенологическая классификация доброкачественных заболеваний молочной железы (Рожкова Н.И. и др., 1985)

Степень выраженности этих процессов на маммограммах Н.И. Рожкова предлагает условно определять по соотношению соединительнотканно-железистого комплекса и жирового фона, определяющих МП, которая влияет на прогноз риска развития РМЖ, особенно у женщин в менопаузальном или пострепродуктивном периоде.

1-й тип - соответствует картине нерезко выраженной мастопатии, где плотные структуры занимают менее 25% площади молочной железы.

2-й тип - соответствует картине средней степени выраженности фиброзно-кистозной мастопатии, где до 50% площади железы занимают плотные структуры.

3-й тип - соответствует картине выраженной диффузной фиброзно-кистозной мастопатии средней степени выраженности, где до 75% занимают плотные структуры.

4-й тип - соответствует картине резко выраженной фибрознокистозной мастопатии, где более 75% занимают плотные структуры.

Разделение мастопатий по степени выраженности процесса возможно только при получении объективной информации по данным рентгенологического исследования, что имеет значение для выбора наиболее адекватного метода дифференциальной диагностики, интервалов повторных динамических исследований и назначения оптимального курса лечения.

Е.Н. Андреева, А.Э. Протасова, В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек, Н.И. Рожкова

Доброкачественные заболевания молочной железы (ДЗМЖ) весьма многочисленны и разнообразны по проявлениям, характеру нарушений и по степени опасности для здоровья женщины. К ним относятся заболевания, входящие в синдром диффузных дисплазий, в синдром узловых образований как в молочной железе, так и прилежащих зонах, заболевания, сопровождающиеся отеком молочной железы, болезни, приводящие к втяжению соска и другим изменениям.

С 1995 г., в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ), во всех странах, включая Россию, нераковые заболевания молочной железы, в том числе называвшиеся мастопатиями, обозначают как ДДМЖ. Их распространенность в популяции, по разным данным, достигает 60% (Рожкова Н.И., Меских Е.В., 2008; Коган И.Ю., Мясникова М.О., 2010; Onstad M., Stuckey A., 2013).

В основе этого многообразия лежат сложные механизмы взаимодействия всех систем организма и, прежде всего, гормонального статуса. По данным различных авторов, выделяют множество факторов, провоцирующих возникновение дисплазии молочных желез. Так, по данным Л.Н. Сидоренко (1991), основными из них являются следующие.

Так, по мнению автора, механизм эмоциональных реакций очень сложен и многогранен. В эмоциональных реакциях принимают участие кора головного мозга, лимбическая система, гипоталамус, гипофиз. При стрессе в организме в целях защиты включается целый комплекс реакций со стороны эндокринной системы, получивший название «общего адаптационного синдрома Г. Селье». При наличии достаточных адаптационных возможностей организм обеспечивает восстановление и сохранение нарушенного равновесия в нейроэндокринной системе. При истощении адаптационной системы происходит нарушение систем гомеостаза организма. У больных, страдающих ДДМЖ, это можно представить следующим образом. Тяжелые кратковременные или длительные психотравмирующие ситуации приводят к доминированию процессов возбуждения над процессами торможения в центральной нервной системе. Образуется порочный круг, ведущий к стойкому акцентированному очагу возбуждения в коре головного мозга. Патологические импульсы, идущие из коры, нарушают ритмичность выработки гипоталамусом рилизинг-факторов, за этим следует изменение функции гипофиза, нарушаются ритмические связи с симпатоадреналовой системой. Поскольку диэнцефально-гипофизарная система тесно связана с надпочечниками, щитовидной железой, яичниками и другими эндокринными структурами, изменяется функция и этих структур, результатом чего является нарушение гормонального баланса в организме.

Источником эмоциональных реакций, приводящих к описанным процессам, являются фрустирующие и конфликтные ситуации, возникающие у женщин при неудовлетворенности семейным положением, бытовых конфликтах, конфликтных ситуациях на работе, психических стрессах, сексуальной неудовлетворенности.

Сексуальные факторы, по мнению многих авторов, играют значительную роль в возникновении ДДМЖ, главным из которых является сексуальная неудовлетворенность почти у 80% больных. Причин этому множество. Эта сфера жизни является очень тонкой и деликатной и подлежит отдельному рассмотрению. Длительная сексуальная неудовлетворенность приводит к застойным явлениям в высших вегетативных центрах, акцентированному возбуждению в коре головного мозга и развитию невротических реакций. У больных появляются головные боли, раздражительность, поверхностный сон, бессонница и другие признаки невротических расстройств. Одновременно отмечаются ноющие боли в поясничной области. Нередко бывают обильные менструальные кровотечения. Безусловно, все это является значимым стрессовым фактором для женщины. Такого рода ситуации возникают в случаях, когда адаптивные возможности данного индивидуума ниже необходимого уровня и больные самостоятельно не могут найти выход из создавшегося положения.

К факторам репродуктивного характера относят возраст первых менархе, количество беременностей, количество абортов, длительность лактации и т.д. Неблагоприятным является длительная менструальная функция, при которой слишком раннее менархе и поздняя менопауза. Неблагоприятны ановуляторные циклы, поздняя первая беременность, отказ от кормления ребенка грудью, искусственные прерывания беременности.

Изменения в тканях молочной железы находятся в прямой зависимости от времени появления менархе и первой беременности и обратной - от количества детей. Своевременное менархе и первая беременность в 18-20 лет обладают защитным влиянием - у первородящих до 19 лет риск появления патологических процессов в молочных железах более чем в 3 раза ниже, чем у женщин, впервые родивших в 35 лет и позже. С увеличением количества нормальных родов уменьшается риск появления указанных изменений. Вскармливание ребенка грудью менее 5 мес является также неблагоприятным фактором.

Ряд исследователей подчеркивают неблагоприятное влияние на состояние молочной железы 3 и более абортов, поскольку желтое тело в полной мере «расцветает» во время беременности. После прерывания беременности оно продолжает длительное время функционировать, что сопровождается поступлением в кровь избыточного количества прогестерона. Это приводит к подавлению выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофиза и повышению продукции фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ). В результате возникает дисбаланс гормонов, что приводит к преобладанию процессов пролиферации в тканях органов-мишеней.

Среди этиологических факторов дисгормональных гиперплазий молочных желез значительная роль принадлежит гинекологическим заболеваниям, в первую очередь воспалительным процессам в придатках матки, которые благодаря механизму обратной связи могут быть причиной значительных структурных и функциональных нарушений гипофизарно-яичниковой оси. Помимо воспалительных на состоянии молочных желез отражаются и другие гинекологические заболевания. Это связано с тем, что молочные железы, так же как и матка, являются органом-мишенью для половых гормонов.

По данным М.С. Габуния (1999), А.Б. Ильина (2004), отмечается довольно высокая частота (60-92%) ДЗМЖ у женщин с эндометриозом и миомой матки. Причем чаще всего гинекологическая патология сочетается с диффузными изменениями в молочных железах. При генитальном эндометриозе и миоме матки диффузная мастопатия отмечалась в 72 и 66% случаев соответственно, а узловая форма мастопатии - в 17 и 18% наблюдений.

Следует отметить, что при миоме матки в 18% выявляются кисты молочных желез и узловая мастопатия.

Л.М. Бурдина (1998) полагала, что у женщин, страдающих гиперпластическими гинекологическими заболеваниями (эндометриоз, миома матки, гиперплазия эндометрия, полипы), в 74,4% случаев развивается диффузная и узловая формы мастопатии, сопровождающиеся гиперплазией железистого компонента. Интересно отметить, что при генитальном эндометриозе в большинстве наблюдений (37%) в молочных железах преобладает гиперплазия железистого компонента, в то время как при миоме матки чаще (36,4%) наблюдается гиперплазия железистого и фиброзного компонентов стромы.

Нарушения менструальной функции - это клиническая манифестация неблагополучия в нейроэндокринной системе. К числу наиболее часто встречаемых патологических состояний относятся: ановуляция, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), олигоменорея, дисфункциональные метроррагии. Данная патология, как правило, обусловлена явной или скрытой гиперпролактинемией, дефицитом прогестерона, относительной, а позже и абсолютной гиперэстрогенией, что является индуктором в развитии фиброзно-кистозной болезни.

Высокая частота сочетания указанных заболеваний свидетельствует о едином генезе и синхронном развитии патологических процессов в молочных железах и гениталиях. В связи с этим ряд авторов предлагает рассматривать гиперпластические заболевания как генерализованный процесс в репродуктивной системе, что требует единой тактики лечения этих пациентов.

Значительную роль в развитии ФКБ играют различные эндокринные нарушения. При эпидемиологических исследованиях показано, что у больных, страдающих ФКБ, выявляется бóльшая, чем в общей популяции, частота встречаемости заболеваний щитовидной железы (от 9 до 50% и более).

Гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения дисплазии тканей молочной железы по сравнению со здоровыми женщинами в 3,8 раза. Щитовидная железа оказывает большое влияние на формирование и функционирование репродуктивной системы женщины. На эту связь указывает изменение активности щитовидной железы в критические периоды жизни женщины: пубертатный, беременности, лактации и климакса. Патология щитовидной железы может быть причиной преждевременного или позднего полового созревания, аменореи, галактореи, бесплодия.

Тиреотропин-рилизинг гормон гипоталамуса является стимулятором не только тиреотропного гормона, но и пролактина гипофиза. Кроме того, недостаток гормонов щитовидной железы снижает чувствительность яичников к гонадотропным гормонам гипофиза, а также влияет на метаболизм эстрогенов, нарушая процесс перехода эстрадиола в эстрон. А изменение периферического метаболизма эстрогенов приводит к нарушению секреции лютеинизирующего (ЛГ) и ФСГ гормонов.

Таким образом, при гипофункции щитовидной железы увеличивается выброс тиреотропин-рилизинг гормона, что сопровождается гиперпролактинемией. Это с одной стороны. С другой - гипотиреоз сопровождается также НЛФ менструального цикла. Каждая из указанных причин или все вместе взятые могут привести к развитию изменений в молочной железе, характерных для ДДМЖ.

Известную роль в развитии ДДМЖ играет метаболический синдром, характеризующийся следующими симптомами: инсулинорезистентностью (ИР), компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ), ожирением, гиперглицеридемией, артериальной гипертонией, нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом (СД) 2-го типа. ИР и ГИ как составляющие метаболического синдрома являются ФР развития диспластических заболеваний молочной железы за счет возрастания уровня инсулиноподобных факторов роста (ИПФР).

Гормональному влиянию подвергается паренхима, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и соматотропный гормон, во время беременности - плацентарные эстрогены, прогестерон, лактоген и пролактин. Опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные гормоны и инсулин.

В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов. Взаимоотношения гормонов и жировой ткани молочной железы изучены недостаточно. Жировая ткань, адипоциты молочной железы являются депо эстрогена, прогестерона и андрогенов. Адипоциты не синтезируют половые гормоны, но активно их захватывают из плазмы. Под влиянием ароматаз андрогены превращаются в эстрадиол и эстрон.

Этот процесс с возрастом усиливается, что, возможно, является одним из факторов увеличения риска развития РМЖ.

Важной причиной возникновения диспластических заболеваний молочных желез считают нарушение баланса половых стероидов - эстрогенов и прогестерона в организме женщины, в результате которого развивается относительная гиперэстрогения, что приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и вызывает пролиферацию соединительной ткани молочной железы.

Огромное влияние эстрогенов на ткань молочных желез не подвергается сомнению. Так, двусторонняя оофорэктомия у женщин моложе 35 лет снижает риск развития РМЖ на 75%; применение антиэстрогенов (тамоксифен) снижает риск развития РМЖ на 50%.

В настоящее время предполагаются три равнозначных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:

Влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию в тканях молочной железы может осуществляться также опосредованно - через факторы роста. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток молочной железы и тормозят апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены: эпидермальный фактор роста (ЭФР); ИПФР I и ИПФР II; α-трансформирующий фактор роста (ТФР-α) и протоонкогены.

Существует также теория генотоксического действия эстрогенов, согласно которой метаболиты эстрадиола - 4ОН Е2; 3,4 quinone - проникают в клетку, минуя ЭР, связываются с ядерной ДНК, повреждая ее.

Прогестерон способен ограничивать влияние эстрогенов на ткань молочной железы. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях:

Таким образом, наряду со способностью прогестерона снижать экспрессию ЭР данный гормон уменьшает локальную концентрацию активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Подобно эстрогенам, прогестерон также опосредованно влияет на клеточную пролиферацию эпителия молочных желез - через факторы роста. Так, прогестерон повышает экспрессию ТФР-α (трансформирующего фактора роста) и ЭФР и снижает экспрессию TФР-β и ИПФР I (инсулиноподобного фактора роста). Указанные выше факторы преимущественно вырабатываются стромой молочной железы под воздействием прогестерона.

Установлено, что ЭФР, ТФР-α и ИПФР I вызывают пролиферацию эпителия, в то время как ТФР-β ингибирует ее. Свои эффекты факторы роста проявляют отсроченно, а не сразу же после воздействия прогестерона, причем между самими факторами роста существуют взаимодействия, проявляющиеся изменениями их экспрессии и связи с рецепторами.

Разнонаправленно действуя на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста, вероятно, обусловливают противоположные эффекты прогестерона на ткани. Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим ее ингибированием.

Неоднозначное действие прогестерона на ткани молочной железы также связано с воздействием последнего на различные типы РП, которые бывают двух видов: А и В. Хотя оба типа рецепторов связываются с прогестероном, функциональная активность у них различна. В то время как В-тип рецептора обеспечивает эффекты прогестерона на клетку, А-тип супрессирует его активность. В различных тканях-мишенях прогестерона соотношение различных типов рецепторов может определять чувствительность этих тканей к действию данного гормона. Как было установлено, в норме соотношение двух типов рецепторов равное, однако при развитии диспластических процессов в молочной железе в ее тканях начинает преобладать один из типов рецептора, обеспечивая тем самым чувствительность молочной железы к воздействию прогестерона, причем соотношение двух типов рецепторов варьирует среди пациенток.

Известно, что развитие гиперпластических процессов в молочных железах отмечается у 52% больных с гиперпролактинемией. Патогенетическая роль гиперпролактинемии в развитии мастопатии до конца не уточнена.

Возможно, с одной стороны, рост содержания пролактина в сыворотке крови может быть только маркером центральных (гипоталамо-гипофизарных) нарушений в системе регуляции репродуктивной функции. Но, с другой стороны, избыток пролактина оказывает прямое стимулирующее влияние на пролиферативные процессы в периферических органах - мишенях половой системы, реализуемое путем увеличения содержания рецепторов к эстрадиолу в тканях молочной железы и повышения чувствительности клеток к действию последнего.

До недавнего времени роль гиперпролактинемии как ФР РМЖ была не доказана. Вместе с тем изучение ФР развития РМЖ показало, что в перечне ФР ДДМЖ и РМЖ совпадают гиперэстрогения, гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла. И в связи с этим новейшие научные публикации несколько углубляют представления о патогенетическом механизме возникновения болезней, связанном с гипоталамо-гипофизарно-пролактиновой системой.

Изучение пролактина исторически стартовало еще в 1920-х гг., когда он был обнаружен просто как некая лактогенная субстанция в экстракте гипофиза коров. Лишь полвека спустя человеческий пролактин был выделен как отдельная молекула, и тогда его было предложено называть «версатилином», от англ. versatile - многосторонний. Уже тогда многонаправленность его воздействия заинтересовала исследователей (Веропотвелян П.Н., 2011). Как оказалось, это единственный гормон передней доли гипофиза, не имеющий клеток-мишеней или целевой эндокринной ткани. Сегодня пролактин рассматривают как плейотропный ^[1] (Grattan D.R., 2015). Чем больше у инструмента функций, тем сложнее с ним обращаться.

Пролактин обладает также свойствами, косвенно способствующими канцерогенезу и метастазированию: усиливает клеточную пролиферацию и васкуляризацию. Согласно результатам исследований, повышенный уровень пролактина провоцирует высокую агрессивность опухолей, повышенный риск метастазирования и низкую долгосрочную выживаемость (http://www.ntv.ru/novosti/243552/; Bernichtein S., Touraine P., Goffin V., 2010; Tworoger S.S., Hankinson S.E., 2008).

Последние исследования в течение 20 лет показывают корреляцию между повышенным уровнем пролактина и риском РМЖ (Tworoger S.S., Eliassen A.H., Zhang X. et al., 2013). Предположительно, помимо участия в патогенезе РМЖ, повышенный уровень пролактина также может провоцировать развитие рака простаты, языка, толстой и прямой кишки, матки и яичников (Berinder K., Akre O., Granath F., Hulting A-L., 2011).

Однако несмотря на то что гиперпролактинемию сегодня рассматривают как независимый ФР РМЖ, одного этого гормона недостаточно для возникновения опухоли. Ему нужно сопровождение - эстрогены. Так, у пациентов с макроаденомами гипофиза концентрации пролактина в крови запредельные, однако риск РМЖ не повышен, и молочные железы даже подвергаются инволюции. Напротив, умеренная гиперпролактинемия при активной продукции эстрогенов яичниками повышает риск эстрогензависимых опухолей на 60% (Веропотвелян П.Н., 2012; Meczekalski B., Katulski K., Podfigurna-Stopa A. et al., 2016).

С практической точки зрения важен и такой аспект так называемой транзиторной гиперпролактинемии, как расстройства менструального цикла - овуляторные и ановуляторные. С повышенным уровнем пролактина ассоциированы предменструальный синдром (ПМС), масталгия, дисменорея, менструальная мигрень (Рожкова Н.И., Меских Е.В., 2015).

У таких пациенток нарушается пиковый выброс кисспептина в гипоталамусе и ЛГ в гипофизе, что обусловливает гиполютеинизм. Отсюда - повышенный риск невынашивания беременности и преждевременных родов (Meczekalski B., Katulski K., Podfigurna-Stopa A., 2016; Кузнецова И.В., Ховрина Е.А., Кирпиков А.С., 2012).

С недостаточностью второй фазы менструального цикла связывают до 60% причин бесплодия и до 40% невынашивания беременности эндокринной этиологии (Артымук Н.В., Кондратьева Т.А., Тачкова О.А., 2009).

Каким же образом организм регулирует содержание пролактина? В целом контроль уровня гормонов происходит по механизму отрицательной обратной связи трех типов:

Большинству гормонов, участвующих в репродуктивном цикле, свойственна регуляция по типу длинной петли. Однако то, что пролактин проходит короткую петлю, не так удивительно, как другое явление, связанное с действием гипоталамуса на синтез этого гормона. Оно не стимулирующее, как в остальных гипофизарных системах, а ингибирующее - весьма необычно. Интересно и то, что непосредственным регулятором-супрессором выступает нейротрансмиттер дофамин, а не более типичные пептидные гормоны гипоталамуса.

В отсутствие гипоталамической стимуляции лактотрофные клетки гипофиза обладают спонтанной электрической активностью. На выработку пролактина также действует целый ряд стимуляторов, в числе которых эстрадиол, вазоинтестинальный пептид и тиреолиберин. Дофамин, воздействуя на рецепторы к нему, расположенные на лактотрофах гипофиза, действует тремя путями:

При беременности физиологически требуется выше обычного содержание пролактина (Подзолкова Н.М., 2016) и происходит внегипофизарная продукция этого гормона. Перечень тканей и биологических жидкостей, которые имеют отношение к локальному синтезу пролактина, включает тимус, лимфоузлы, селезенку, молочную железу, кожу, костный мозг, миометрий, плаценту, сыворотку крови, молоко, слезную, фолликулярную и амниотическую жидкости, мочу (Подзолкова Н.М., 2016).

Именно синтез пролактина вне гипофиза сегодня - передовой край научных исследований, которые, возможно, позволят объяснить развитие многих патологических состояний.

Как от общего уровня гормона, так и от состояния клеточного матрикса и рецепторов зависит, какими окажутся сигналы пролактина - физиологическими или проканцерогенными (McHale K., Tomaszewski J.E., Puthiyaveettil R. et al., 2008).

Так, в разных клинических лабораториях мира пролактин-индуцированный белок (PIP) выявляют как гистопатологический маркер РМЖ: его экспрессию стимулируют пролактин и андрогены, но происходит это только при раке; PIP стимулирует пролиферацию патологически измененных клеток и разрушает волокна фибронектина, увеличивая способность опухоли к инвазии (Naderi A., 2015).

Полипептидный гормон пролактин играет ключевую роль в дифференцировке клеток молочной железы во время беременности и экспрессии генов белков грудного молока. До сих пор наиболее изученным путем передачи гормонального сигнала в эпителиальных клетках был трансмембранный, осуществляемый через рецептор-ассоциированный фермент Янус-киназу 2 (Jak2). Функция последней заключается в фосфорилировании фактора транскрипции, именуемого переносчиком сигнала и активатором транскрипции 5 (Stat5). В результате фосфорилирования Stat5 димеризуется и проникает в ядро клетки, где индуцирует транскрипцию тех или иных генов.

Последние исследования молекулярных биологов из Швеции показали альтернативный сигнальный путь, где функцию Stat5 выполняет ядерный фактор транскрипции 1-C2 (NF1-C2). Этот фактор ранее уже был известен как активатор генов белков грудного молока и участник становления функции молочной железы, а также защитник ее от новообразований в процессе пролиферации. К тому же этот фактор как сам по себе, так и в синергизме с Jak2 стимулирует экспрессию гена-супрессора p53 - центрального компонента системы защиты эпителия молочной железы от опухолевого роста. Отмечено, что, хотя NF1-C2 участвует в активации генов белков молока, наибольшую активность экспрессии этих генов отмечают во время лактации, когда уровень NF1-C2 становится невысоким, то есть он важен для инициации, но не для поддержания экспрессии генов белков молока, в отличие от Stat5, который отвечает и за становление, и за поддержание активности транскрипционного комплекса.

Не до конца исследованной остается роль активно изучаемого с начала XXI в. гормона вазоингибина, представляющего собой протеолитически расщепленные фрагменты пролактина, действующие путем снижения темпов ангиогенеза, уменьшения вазодилатации и проницаемости сосудов без связывания с пролактиновыми рецепторами.

Ряд исследований свидетельствует об онкогенном потенциале вазоингибина в молочной железе, простате и других органах-мишенях, а также ответственности за развитие осложнений беременности. При этом важно, что его концентрация напрямую зависит от уровня пролактинемии (Радзинский В.Е. и др., 2016).

Таким образом, научные достижения в изучении пролактина, сделанные за последние 15 лет, позволяют сделать заключение об амбивалентности пролактина в процессах стимуляции и ингибирования пролиферации и дифференцировки клеток молочной железы и его роли своеобразного балансира в этих противонаправленных процессах. В крови здоровых женщин репродуктивного возраста уровень пролактина колеблется от 150 мМЕ/л (7,5 нг/мл) до 700 мМЕ/л (35 нг/мл), причем в лютеиновую фазу его содержание выше, чем в фолликулиновую (Das D., Talukdar U., Chisty S.J.S. et al., 2015).

Как и у многих других гормонов, его секреция носит пульсирующий характер. Повышение концентрации пролактина характерно для некоторых заболеваний, например для аденомы гипофиза, а также для ряда физиологических состояний. Так, его уровень возрастает во время сна, независимо от времени суток, а через 3-4 ч после пробуждения достигает наименьшего значения. Во время беременности повышается содержание эстрогенов, которые, в свою очередь, стимулируют выработку пролактина путем прямого действия на рецепторы лактотрофных клеток (Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., 2015).

Кроме того, к увеличению содержания гормона в крови могут приводить стрессовые ситуации, прием белковой пищи, физическая нагрузка и сексуальная активность. В пубертатном периоде усиление секреции пролактина связано с повышенным уровнем эстрогенов и гормона роста, в постменопаузе его синтез снижается ввиду выключения функции яичников.

Происходит эволюция осознания смены представлений о пролактине, наблюдающаяся в последние годы в научной среде. Раньше механизм выработки этого гормона считали эндокринным (выведение гормона эндокринными клетками в кровоток), а теперь скорее аутокринно-паракринным [эндокринные клетки выводят гормон в окружающую их интерстициальную жидкость, и гормон действует либо на клетки-мишени, либо на те же клетки, что его продуцируют (Grattan D.R., 2015)].

В прошлом не предполагали генетической детерминанты в возникновении гиперпролактинемии, однако сейчас уже идет речь о врожденной особенности - более функционально активных рецепторах к пролактину (Schennink A., Trott J.F., Manjarin R. et al., 2015).

В классическом варианте представлений повышенный уровень пролактина вызывал только гиперпролактинемию со всеми вытекающими последствиями. Однако сейчас полагают, что такое состояние совместно с действием эстрогенов запускает канцерогенез (Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А. и др., 2013; Berinder K., Akre O., Granath F., Hulting A-L., 2011; Bernichtein S., Touraine P., Goffin V., 2010; Tworoger S.S., 2008; Веропотвелян П.Н., 2012; Meczekalski B., Katulski K., Podfigurna-Stopa A. et al., 2016).

Прежде считали оправданной терапию гиперпролактинемии только агонистами дофамина, а сейчас обсуждают разработку моноклональных АТ, антагонистов, блокирующих экстрацеллюлярную часть пролактиновых рецепторов (Damiano J.S., Rendahl K.G., Karim C., Embry M.G., Ghoddusi M., Holash J. et al., 2013; Gofin V., Touraine P., 2015; Petersson K.J., Vermeulen A.M., Friberg L.E., 2013).

Важна роль щитовидной железы в формировании гормонального баланса. Вопрос о роли гипотиреоза в развитии РМЖ также не изучен. Однако доказано, что гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения дисплазий молочных желез по сравнению со здоровыми женщинами в 3,8 раза. У большинства пациенток с гипотиреозом имеется НЛФ цикла или ановуляторные циклы, а также происходит повышенная стимуляция лактотрофов гипофиза тиролиберином и, как следствие, возникает функциональная гиперпролактинемия, что в конечном счете может приводить к развитию пролиферативных процессов в тканях молочных желез.

Существующая ИР при СД 2-го типа и ожирении сопровождается хронической компенсаторной ГИ. Многочисленные исследования «случай-контроль» показали, что длительно существующая ГИ повышает риск возникновения РМЖ.

Последние проспективные исследования показывают, что к ФР РМЖ у женщин в постменопаузе также относятся повышенные концентрации половых стероидных гормонов (свободного эстрадиола и тестостерона, эстрона, дегидроэпиандростерона (ДЭА) и ДЭА-сульфата, андростендиона) и снижение сексстероидсвязывающего глобулина, часто ассоциирующиеся с избыточной массой тела (абдоминальным ожирением) и ГИ.

Предполагают, что канцерогенез в молочных железах может инициироваться у женщин с ожирением в результате синергических влияний ГИ и повышенных концентраций эстрогенов, образующихся в результате происходящей в жировой ткани реакции ароматизации андрогенов (источником которых в постменопаузе служат надпочечники) в эстрогены. Эти влияния могут стимулировать локальную молекулярную и биохимическую активность клеток, приводящую к возникновению инвазивной активности в пренеопластически измененных тканях молочной железы.

С 1990 г. было проведено несколько проспективных исследований, выявивших повышение риска РМЖ у женщин с высоким уровнем эстрогенов в постменопаузе. По данным ряда исследований, изучавших влияние повышенных концентраций андрогенов на риск РМЖ, также выявлена положительная корреляция, причем данная взаимосвязь была независима от концентрации эстрогенов, образующихся в результате конверсии андрогенов в жировой ткани.

Таким образом, повышение концентраций половых стероидов (эстрогенов и андрогенов) увеличивает риск развития РМЖ в постменопаузе. Повышенные концентрации свободных эстрадиола и тестостерона у женщин в пре- и постменопаузе практически всегда ассоциируются с повышенным содержанием абдоминального жира, при котором гормональные изменения, вероятно, связаны с повышенными концентрациями триглицеридов и инсулина и снижением сексстероид-связывающего глобулина. Абдоминальное ожирение почти всегда связано с ИР и компенсаторной ГИ. Преимущественно ИР преобладает у женщин после 35 лет и регулируется положительной обратной связью с увеличением массы тела, высокой калорийностью рациона и низкой физической активностью.

Таким образом, повышенная заболеваемость РМЖ в развитых западных странах может быть связана с высоким распространением ожирения и СД 2-го типа. Большое содержание абдоминального жира, ИР и ГИ, увеличение концентрации ИПФР - маркеры высокого риска РМЖ. Повышенные концентрации свободного эстрадиола и свободного тестостерона также относятся к ФР РМЖ и часто сопутствуют ожирению и ГИ.

Патогенез процессов канцерогенеза в молочной железе при данных метаболических и эндокринных нарушениях до конца неясен, однако эти механизмы превалируют в возрасте постменопаузы, когда ожирение и СД 2-го типа высоко распространены среди женщин западных стран и тесно связаны с так называемым западным образом жизни.

Жировая ткань является источником свободных жирных кислот, фактора некроза опухоли α, которые принимают участие в патогенезе ИР при ожирении.

ИР и компенсаторная ГИ активируют пролиферативную и инвазивную активность в пренеопластически измененных тканях молочных желез (в частности, в клетках протоковой карциномы in situ), что резко повышает риск прогрессии в инвазивный РМЖ, который клинически проявляется, как правило, в постменопаузе.

Вместе с тем, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, молодые и среднего возраста женщины с СД 2-го типа не относятся к группе риска по развитию РМЖ, а у женщин этого же возраста с высоким индексом массы тела отмечается даже некоторое снижение заболеваемости РМЖ в возрасте до наступления менопаузы; тем не менее последние научные исследования выявили, что ожирение и СД 2-го типа у данной возрастной категории повышает риск развития РМЖ в постменопаузе.

При СД 1-го типа механизм формирования мастопатии совершенно иной. При длительно существующей гипергликемии в молочных железах в 70% случаев развивается так называемая диабетическая мастопатия (склеротический лимфоцитарный лобулит), имеющая аутоиммунную природу. Гипергликемия приводит к экстрацеллюлярному накоплению продуктов неферментативного гликозилирования белков, обладающих неоантигенными свойствами, что вызывает запуск аутоиммунных процессов и, как следствие, периваскулярную лимфоидно-клеточную инфильтрацию, склероз стромы, что представляет основной морфологический субстрат «диабетической» мастопатии.

Несмотря на значительные успехи в изучении этиологии и патогенеза мастопатий, недостаточно изученный гормональный статус у больных пролиферативными дисплазиями молочных желез нередко затрудняет объяснение конкретного механизма, приводящего к развитию диспластических процессов молочных желез, а следовательно, и выбор методов коррекции этих изменений.

При одном из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний половых органов - СПЯ - ДДМЖ встречается у каждой второй пациентки. Существует две причины возникновения ДДМЖ при СПЯ. С одной стороны, прогестерондефицитное состояние, характерное для этого заболевания, усугубляет процессы пролиферации в молочной железе; с другой стороны, при ИР у больных СПЯ имеет значение и действие инсулина на клетки молочной железы опосредованно через ИПФР. Кроме того, необходимо отметить и действие кортизола, который способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.

Эстрогены вызывают пролиферацию эпителия альвеол, соединительной ткани железы, протоков, усиливают активность фибробластов. Гинекологическая заболеваемость женщин, страдающих мастопатией, составляет 115%, т.е. 1,1 заболевания на каждую пациентку. Наиболее часто мастопатия сочетается с гиперпластическими процессами в органах репродуктивной системы: гиперплазия эндометрия, аденомиоз, миома матки. Это свидетельствует об общности патогенеза болезней всех органов репродукции и обосновывает патогенетическую терапию, которая должна проводиться гинекологом всем без исключения больным с ДЗМЖ.

Факторы, связанные с патологией ткани молочной железы

Отдельные виды патологии молочных желез, в том числе ДЗМЖ, повышают риск РМЖ - пролиферативные без атипии (30%) и пролиферативные с атипией (4%). Их рассматривают как маркеры риска, а не как предопухолевую патологию. Пролиферативные заболевания без атипии (простая гиперплазия, ФА, папилломы) повышают риск в 1,5- 2 раза. Пролиферативные заболевания с атипией (атипическая дольковая или протоковая гиперплазия) повышают риск РМЖ в 4-5 раз.

Высокая плотность ткани молочных желез (маммографический показатель соотношения железистой и жировой тканей) - индивидуальная особенность, которая зависит от возраста, менопаузального статуса, применения менопаузальной гормонотерапии, беременности и генетических особенностей. Плотность снижается с возрастом, после беременности, в менопаузе. Риск рака возрастает с повышением плотности ткани: при очень высокой плотности молочных желез риск повышен в 4-6 раз (>75%).

По мнению В.А. Хайленко, Л.А. Нелюбиной (2016), для профилактики РМЖ в практику должны внедряться стратегии снижения риска. Так, по данным ВОЗ, результаты, достигнутые в области борьбы против рака в высокоразвитых странах, свидетельствуют об эффективности профилактики.

Последние достижения молекулярной биологии в изучении эпидемиологии, этиологии и патогенеза мастопатий наиболее полно представлены в исследованиях Е.Л. Муйжнек (2017).

В настоящее время важнейшая роль отводится не только усовершенствованию существующих и разработке новых эффективных методов доклинической диагностики РМЖ, но и широкомасштабной профилактике, особенно среди женщин, входящих в группы риска по данному онкологическому заболеванию.

Известно в общей сложности не менее 80 факторов, повышающих риск развития РМЖ. Традиционно их объединяют в следующие группы:

С точки зрения онкопрофилактики важнейшим из ФР РМЖ следует признать наличие у женщины ДЗМЖ. Самым распространенным из них является мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь, дисплазия молочной железы), которая диагностируется у каждой четвертой женщины в возрасте до 30 лет, у 50-60% женщин в возрасте 30-50 лет и значительно реже - в менопаузе. Наиболее часто наблюдается диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии, которой, по данным различных авторов, страдает от 50 до 90% женщин. Мастопатия представляет большую группу различных по морфологической картине гиперпластических состояний молочной железы, в основе которых лежат дисгормональные процессы. Для большинства из них характерны замещение железистой ткани на фиброзную и образование кист. Мастопатия может быть односторонней, но часто развивается в обеих железах.

Однако, как правило, ДЗМЖ упоминаются в общем ряду других гормонально-метаболических нарушений и им не уделяется должного внимания со стороны лечащего врача и пациентки. Подобное неоправданно легкомысленное отношение официальной медицины к доброкачественным патологиям молочной железы, в частности к мастопатии, формировалось десятилетиями и, к сожалению, довольно распространено до сих пор. А вместе с тем сегодня имеется достаточно доказательств того, что ДЗМЖ, и в частности мастопатию, ни в коем случае нельзя рассматривать как безобидную и не заслуживающую внимания патологию и тем более как не требующее лечения физиологическое состояние, которое в худшем случае доставляет женщине неприятность в виде периодических болевых ощущений.

Проведенные за рубежом многочисленные эпидемиологические исследования убедительно показали практически полное совпадение ФР РМЖ и ДЗМЖ, а также достоверное увеличение риска заболеваемости РМЖ: от минимального при непролиферативных ДЗМЖ до умеренно повышенных при пролиферативных ДЗМЖ без атипии и значительно повышенных (в 4-5 и более раз, особенно у женщин с семейной отягощенностью) при пролиферативных ДЗМЖ с атипией (Hartmann L.C., Sellers T.A., Frost M.H. et al., 2005; Dupont W.D., Parl F.F., Hartmann W.H. et al., 1993; Kabat G.C., Jones J.G., Olson N. et al., 2010; Pearlman M.D., Griffin J.L., 2010; Cote M.L., Ruterbusch J.J., Alosh B. et al., 2012; Visscher D.W., Nassar A., Degnim A.C., 2014).

Показано, что у женщин с непролиферативными ДЗМЖ, не имевших семейной истории заболеваемости РМЖ (Castells X., Domingo L., Corominas J.M. et al., 2015), в том числе у пациенток с фиброзно-кистозной болезнью (Vorherr H., 1986), риск развития РМЖ может более чем в 2 раза превышать таковой в популяции здоровых женщин. При мастопатии, сопровождающейся пролиферацией эпителия молочной железы, риск РМЖ может быть повышен в 2-4 раза, при пролиферативной мастопатии с атипией эпителия протоков и долек молочной железы - в 4-6 раз, а с атипией эпителия и наличием семейной истории РМЖ - в 11 раз (Vorherr H., 1986). По мнению ряда авторов, на фоне различных вариантов мастопатии риск РМЖ возрастает в 4-37 раз при диффузной форме мастопатии и в 30-40 раз - при узловой (Практическая маммология / Под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. М., 2007). При этом выявляется четкая корреляция между повышенным риском РМЖ и выраженностью гиперплазии и атипических клеточных изменений в тканях молочной железы (Bland K.I., Kuhns J.G., Buchanan J.B. et al., 1982).

Циклическая масталгия всегда считалась частым, но безобидным симптомом мастопатии и, по мнению многих экспертов, остается таковым до сих пор. Так в образовательных гайдлайнах, изданных для пациентов больниц и медицинских центров Мичиганского университета - лечебного кластера, который входит в рейтинг ведущих клиник США, по версии журнала U.S. News & World Report 2015, - можно прочесть, что «циклическая масталгия считается абсолютно нормальным явлением в США». Однако это далеко не так.

Известно, что циклическая масталгия - периодически (ежемесячно) повторяющаяся боль в молочных железах, по статистике, наблюдается у 50-70% женщин в пременопаузе (Barton M.B., Elmore J.G., Fletcher S.W., 1999) и часто сопровождает диагностированную мастопатию, однако может отмечаться и у женщин с гистологически нормальными молочными железами (Watt-Boolsen S., Emus H.C., Junge J., 1982).

В проводившемся во Франции проспективном когортном исследовании, результаты которого были опубликованы в середине 2000-х гг. (Plu-Bureau G., Lê M.G., Sitruk-Ware R., Thalabard J.C., 2006), была доказана связь между циклической масталгией, наблюдающейся у пациенток с ДЗМЖ, и риском развития РМЖ. В данном исследовании принимали участие женщины пременопаузального возраста (20-50 лет) с ДЗМЖ, диагностированными в период с 1976 по 1979 г. (n=247); участницы исследования имели (n=170) или не имели (n=77) жалобы на циклическую масталгию. В перечень ДЗМЖ, диагностированных клинически при пальпаторном обследовании и с помощью маммографии, входили: фиброзно-кистозная болезнь (>50% случаев), узловая гиперплазия, ФА, киста молочной железы, в том числе сопровождавшиеся выделениями из соска (кроме галактореи). Критериями исключения были наличие РМЖ и других онкозаболеваний в анамнезе, развитие РМЖ в течение года после первого визита пациентки к врачу, а также применение гормональных лекарственных препаратов (прогестины, комбинированные оральные контрацептивы). Пациентки находились под наблюдением исследователей на протяжении 16±5 лет (до 1997 г.). Результаты исследования показали, что при циклической масталгии, сопровождающей широкий спектр ДЗМЖ, в том числе мастопатию, и длящейся от 1 до 36 мес, относительный риск развития РМЖ статистически достоверно возрастает в 2,9 раза, а при циклической масталгии, длящейся 37 мес и более, - в 5,3 раза. В итоге авторами исследования был сделан вывод: циклическая масталгия может рассматриваться как независимый и достоверный клинический маркер повышенного риска развития РМЖ.

Сегодня можно уверенно говорить о том, что ДЗМЖ и ранние стадии РМЖ имеют не только общие ФР, но и во многом схожие молекулярные механизмы патогенеза. Это оказывается справедливым даже в случае таких ДЗМЖ, которые традиционно рассматривались как не имеющие выраженного пролиферативного статуса, клеточной атипии и патогенетической связи со злокачественной трансформацией и малигнизацией.

В последние годы в корне изменились представления об этиологии и прогнозе аденоза молочной железы (форма мастопатии, при которой наблюдаются гиперпластические процессы с преобладанием пролиферации железистого эпителия ацинусов и млечных ходов). Раньше данная патология, обнаруженная у пациентки с РМЖ, считалась безобидной доброкачественной гиперплазией и «невинным свидетелем» онкологического диагноза. Однако впоследствии клинико-патологическими методами была доказана прямая трансформация обычного микрогландулярного аденоза в атипический и затем в инвазивную карциному. Недавно этот вывод был подкреплен данными молекулярно-генетического анализа, доказавшими значительное сходство генетического и белкового профилей экспрессии при этих трех патологических состояниях, которое возрастало по мере нарастания атипии клеток (Geyer F.C., Kushner Y.B., Lambros M.B. et al., 2009). Сегодня эта форма аденоза, причем не только атипическая, но и неатипическая, некоторыми авторами признается необлигатным ранним морфологическим предшественником одной из самых агрессивных форм РМЖ - инвазивного трижды негативного РМЖ, а также базально-клеточной карциномы.

Изучение гистологической картины в тканевых образцах, взятых у пациенток с другой формой аденоза молочных желез - СА, который обнаруживается более чем в четверти случаев всех гистологически верифицированных ДЗМЖ, - выявило наличие в них особого рода патологических изменений тканевой архитектоники не только в эпителиальном, но и в миоэпителиальном и мезенхимальном клеточных компартментах молочной железы (Visscher D.W., Nassar A., Degnim A.C. et al., 2014). Показано, что эти аномалии генерируют соответствующие сигнальные каскады и создают предпосылки для малигнизации и опухолевой прогрессии, в результате чего стимулируется пролиферация данных типов клеток, отличная от более однородной пролиферации люминальных эпителиальных клеток, характерной для обычных протоковых гиперплазий (Santen R.J., Mansel R., 2005).

Вывод о том, что аберрантные молекулярно-генетические изменения маммарных миоэпителиальных и мезенхимальных клеток, а именно повышенная экспрессия генов и белков, ассоциированных с риском РМЖ, приводят к аномальной структурной перестройке стромальной ткани и внеклеточного матрикса, изменению клеточной морфологии и индуцируют процессы пролиферации, неоангиогенеза, воспаления, миграции и инвазии в молочной железе, что подтверждается во многих других исследованиях (Polyak K., Hu M., 2005; Hilson J.B., Schnitt S.J., Collins L.C., 2009; Kalluri R., Zeisberg M., 2006). Достоверно установлено, что все эти аномальные изменения тканевого микроокружения, приводящие к инициации и прогрессии РМЖ, отчетливо проявляются при пролиферативных ДЗМЖ (Сichon M.A., Degnim A.C., Vissher D.W., 2010; Santisteban M., Reynolds C., Barr Fritcher E.G. et al., 2010).

Похожая картина сходства экспрессии ключевых молекулярных маркеров опухолевой трансформации описана для микрокист молочной железы, протокового РМЖ in situ и инвазивного РМЖ (Tran D.D., Lawson J.S., 2002). Показано, что по крайней мере некоторые микрокисты, точнее выстилающие их эпителиальные клетки, являются промежуточным звеном злокачественной трансформации нормального эпителия долек молочной железы в РМЖ и должны рассматриваться как потенциально канцерогенные.

Сегодня мы хорошо понимаем, что стоит за всеми этими молекулярно-клеточными изменениями, которые идеально укладываются в описание феномена эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). В ходе процесса ЭМП происходит эпигенетическое перепрограммирование и изменение фенотипа эпителиальных клеток на мезенхимальный, в результате чего вместо генов и белков, характерных для эпителиального клеточного фенотипа (Е-кадгерин, цитокератин, ламинин и др.), начинают активно экспрессироваться гены и белки, свойственные мезенхимальным клеткам (виментин, N-кадгерин, фибронектин, β-катенин, синдекан-1 и др.). Трансформируясь в мезенхимальный фенотип, клетки становятся низкодифференцированными, утрачивают клеточную полярность (приобретают эллиптическую форму), а также способность прочно контактировать между собой (клеточную адгезию) и с базальной мембраной, вследствие чего приобретают подвижность и миграционную активность (способность проникать в окружающие ткани), а также преодолевать барьер эндотелия, поступая в кровеносные или лимфатические сосуды.

Процесс ЭМП играет важнейшую роль в эмбриональном развитии и заживлении ран, а также при патологических процессах - при фиброзе и опухолевой прогрессии (Kalluri R., Weinberg R.A., 2009). В канцерогенезе запуск данной программы, способствующей эффективной инвазии и метастазированию в удаленные органы и ткани, дает опухолевым клеткам явные преимущества для выживания и распространения в организме.

Поскольку ЭМП всегда активируется при фиброзе, есть все основания полагать, что при ДЗМЖ, имеющих фиброзный компонент, в частности при мастопатии, при которой происходит выраженная замена железистой ткани на фиброзную и образование кист, этот процесс также присутствует и способствует повышению риска онкотрансформации и малигнизации патологически измененных тканей молочной железы.

Необходимо отметить, что недавно была установлена активная роль в канцерогенезе определенного вида микрокальцинатов молочной железы и показано, что в основе их образования также лежит процесс ЭМП, который активируется под влиянием аномального тканевого микроокружения и имитирует физиологическую минерализацию - образование костной ткани (остеогенез) (Scimeca M., Giannini E., Antonacci C. et al., 2014). До этого долгое время считалось, что образование микрокальцинатов в молочной железе (это пассивный процесс) - простая дегенерация эпителиальной ткани.

Известно, что микрокальцинаты играют ключевую роль в ранней диагностике РМЖ. Около 50% случаев непальпируемого РМЖ и 90% протоковой карциномы in situ обнаруживаются в ходе маммографии при детекции микрокальцинатов (Ferranti C., Coopmans de Yoldi G., Biganzoli E. et al., 2000; Gülsün M., Demirkazik F.B., Ariyürek M., 2003).

Обнаруженный факт ключевой роли процесса ЭМП при микрокальцинировании позволяет еще раз убедиться в наличии туморогенной составляющей в патогенезе ряда ДЗМЖ. В первую очередь это касается такого заболевания, как СА, который сопровождается образованием кальцинатов в подавляющем большинстве случаев. Рассмотрим это явление более подробно.

Известно, что СА существует в двух формах: узловой и диффузной, которая наблюдается в 20-30 раз чаще, чем узловая. Морфологически это состояние характеризуется гиперплазией различных видов млечных протоков, развитием соединительной ткани между эпителиальными трубочками и ее фиброзом, а также измененным в виде корзинок миоэпителием. В просвете ацинусов миоэпителиальных пролифератов и в строме рядом с ними могут наблюдаться кальцинаты. Ранняя фаза этого процесса включает пролиферацию эпителия и мышечных клеток, поздняя - характеризуется развитием склероза. Микрокальцинаты в гистологических препаратах при доброкачественных процессах часто обнаруживаются в центре пролиферирующих клеточных скоплений, в микропузырьках ацинусов и в протоках.

Клинические проявления СА зависят от его формы. Пальпаторно-диффузная форма не отличается от диффузной фиброзно-кистозной мастопатии, а при узловой форме пальпируются единичные плотные подвижные узлы, если их размер превышает 10 мм.

Рентгенологически СА имеет большое сходство с обычной диффузной фиброзно-кистозной мастопатией. Особенность рентгенологической картины СА - скопление множества мельчайших известковых включений размерами от 50 до 600 мкм, имеющих довольно правильную или в ряде случаев неправильную форму, нередко сгруппированных на ограниченном участке, что создает трудности дифференцировки с начальными проявлениями РМЖ. Иногда СА на рентгенограммах проявляется в виде узла с нечеткими или лучистыми контурами, нередко содержащими микрокальцинаты.

Кальцинаты сопровождают СА в 72,2% случаев и проявляются в виде «вкраплений» на ограниченном участке тканей, а не в узле. Размер кальцинатов, в отличие от ФА, несколько меньше: известковые частицы менее склонны к образованию конгломератов, что придает особое сходство с раком. Для РМЖ более характерны мелкие кальцинаты размером 500 мк и их сочетание с пылевидными известковыми включениями; червеобразные кальцинаты или глыбки, имеющие неправильную форму, как мокрый сахар, более скученные на единице площади, не склонные к образованию конгломератов. Для СА характерно сочетание пылевидных кальцинатов с более крупными, с меньшей плотностью на единицу площади.

Поскольку процессы микрокальцинирования и ЭМП, как было установлено, тесно связаны между собой, можно заключить, что микрокальцинаты, обнаруживаемые в подавляющем большинстве случаев СА, являются отражением изменения молекулярно-генетического портрета и фенотипа эпителиальных клеток молочной железы в направлении повышения их туморогенности.

В настоящее время в целях уточняющей диагностики СА для выявления локального скопления микрокальцинатов применяется рентгенологическая маммография, реже - ультразвуковое исследование, допплерография и соноэластография. Однако радиологических методов анализа здесь явно недостаточно. В свете последних научных данных становится понятно, что врач-диагност должен не только достоверно распознавать кальцинаты, но и иметь информацию о сопровождающих их молекулярно-клеточных процессах, для чего необходимо получение информативного клеточного и тканевого биоматериала. Для получения наибольшего объема тканей с целью повышения информативности и исключения пропуска РМЖ in situ целесообразна вакуумная аспирационная биопсия (ВАБ) под рентгенологическим, реже - ультразвуковым контролем (при условии визуализации). При благоприятной морфологической картине необходимо проведение консервативной терапии препаратами патогенетической направленности, подавляющими действие негативных факторов, провоцирующих ЭМП. Одним из таких препаратов является лекарственный препарат Индинол^♠ Форто, который обращает патологический ЭМП и препятствует опухолевой трансформации и малигнизации тканей молочной железы (см. главу 15).

Таким образом, в последние 20 лет стало окончательно ясно, что между РМЖ и ДЗМЖ существует принципиальное сходство глубинных молекулярных механизмов патогенеза, реализуемых на клеточном уровне. К ним относятся не только ранее известные и хорошо изученные биологические процессы, такие как зависимость от гормонального (эстрогенного) обмена и индукция эстрогензависимой патологической клеточной пролиферации, но и сравнительно недавно обнаруженные патогенетические факторы, влияющие на процессы малигнизации при ДЗМЖ, к каковым, прежде всего, следует отнести повышенную МП, аномальные эпигенетические модификации, а также образование пула низкодифференцированных клеток с высокой склонностью к малигнизации в результате процесса эпигенетического перепрограммирования - ЭМП и клеток с признаками фенотипа туморогенных опухолевых стволовых клеток.

Рассмотрим эти факторы более подробно.

Γормональный фактор

Гормональный фактор традиционно признается ведущим этиологическим фактором доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний молочной железы. Мастопатия - самое распространенное ДЗМЖ - определяется как дисгормональный гиперпластический процесс, характеризующийся спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани молочной железы с аномальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов. Хорошо известно, что именно эстрогены, а точнее их активные метаболиты, являются главными индукторами гормонозависимой пролиферации в эстроген-чувствительных органах и тканях женской репродуктивной системы.

Ключевые метаболиты эстрадиола [два его гидроксипроизводных - 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16α-OHE1)] образуются посредством катализа разными изоферментами цитохрома Р-450 и обладают противоположными биологическими свойствами. 2-OHE1 является слабым эстрогеном, а по некоторым данным - даже антиэстрогеном, и не влияет на патологическую пролиферацию клеток, в то время как 16α-OHE1, наоборот, является сильным агонистом эстрогена и, помимо того что обладает генотоксическими свойствами, стимулирует пролонгированный клеточный рост. Изучение функций этих двух метаболитов позволило выявить однозначную связь между повышенным уровнем «агрессивного» метаболита 16α-OHE1, так называемого плохого эстрогена, и риском развития опухолей в эстроген-зависимых тканях. При повышении уровня 2-OHE1 (так называемого хорошего эстрогена), напротив, наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике дальнейшего опухолевого роста (Bradlow H.L., Telang N.T., Sepkovic D.W., Osborne M.P., 2009).

Многочисленные клинические исследования показали, что для поддержания нормального гормонального баланса как у пре-, так и у постменопаузальных женщин необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16α-OHE1 как минимум в два раза. При понижении данного соотношения статистически значимо возрастает риск возникновения РМЖ. В рандомизированных клинических исследованиях, проведенных в конце 1990-х годов, было установлено, что у постменопаузальных женщин с диагнозом РМЖ отмечалось пониженное соотношение 2-ОНЕ1/16α-OHE1 по сравнению с соответствующим контролем. Более того, было показано, что пациентки с III и IV стадиями РМЖ имели более низкие соотношения 2-ОНЕ1/ 16α-OHE1, чем пациентки с I и II стадиями РМЖ. В проведенном в Италии в 1987-1992 гг. проспективном исследовании «случай-контроль», в котором участвовало более 10 000 женщин, было показано достоверное снижение риска развития инвазивного РМЖ у пациенток пременопаузального возраста при повышенном уровне образования метаболита 2-ОНЕ1 (Muti P., Bradlow H.L., Micheli A. et al., 2000).

Таким образом, в настоящее время соотношение 2-ОНЕ1/ 16α-ОНЕ1 можно считать универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей, в том числе РМЖ (Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A., 2002).

Показано, что у женщин, имеющих признаки ожирения (которое, как известно, само по себе является признанным ФР РМЖ), достоверно определяется пониженный уровень «хорошего эстрогена» - 2-ОНЕ1 и, соответственно, пониженное соотношение метаболитов 2-ОНЕ1/ 16α-OHE1 (Bradlow H.L., Sepkovic D.W., Telang N., Tiwari R., 2011).

Важно отметить, что молочная железа [в отношении значимости и механизмов влияния на ее функционирование гормонального (эстрогенного) фактора] занимает особое место. Она считается уникальным интракринным гормонозависимым органом, в тканях которого имеются все необходимые ферменты для локального синтеза и метаболизма эстрогенов. Известно, что концентрация эстрадиола в сыворотке крови не отражает уровень данного гормона, продуцируемого в молочной железе. В то же время тканевые концентрации эстрогенов в молочной железе в значительной степени могут определяться уровнем и соотношением основных метаболитов эстрадиола - 2-OHE1 и 16α-OHE1.

В многочисленных зарубежных клинических исследованиях, в том числе рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, было установлено, что индол-3-карбинол (И3К), принимаемый перорально в дозе 300-400 мг/сут в течение 1-3 мес, обладает выраженным антиэстрогенным эффектом и стимулирует образование антипролиферативного 2-гидроксиэстрона, улучшая таким образом соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в пользу первого (метаболиты эстрогена определялись в моче) (Bradlow H.L., Michnovicz J.J., Halper M. et al., 1994; Michnovicz J.J., 1998; Reed G.A., Peterson K.S., Smith H.J. et al., 2005; Wong G.Y., Bradlow L., Sepkovic D. et al., 1997). Отечественный лекарственный препарат Индинол^♠ Форто, активным веществом которого является И3К, восстанавливая правильное соотношение метаболитов эстрадиола, эффективно подавляет патологические гормонозависимые пролиферативные процессы и предотвращает развитие опухолей в эстроген-чувствительных тканях, в том числе в тканях молочной железы.

Повышенная маммографическая плотность

МП характеризует структуру ткани молочной железы при рентгеновской визуализации. МП отражает соотношение отображенных на маммограмме железисто-фиброзного (эпителиальная и стромальная ткань) и жирового компонентов.

Показатель МП положительно коррелирует с ростом женщины, семейной историей РМЖ, неспособностью к деторождению, поздним возрастом при первых родах и отрицательно коррелирует с возрастом, числом родов в анамнезе и индексом массы тела.

В настоящее время, с поправкой на возраст и индекс массы тела, повышенная МП однозначно признается важнейшим независимым ФР всех типов РМЖ.

Ключевой отличительной чертой МП, по сравнению с другими ФР РМЖ, считается ее способность к динамическим изменениям под действием внешних факторов.

Ранее считалось, что только пожилой возраст и наследственные мутации генов BRCA1/2 являются более сильными ФР РМЖ, чем повышенная МП. Так показано, что относительный риск РМЖ, ассоциированный с повышенной МП, существенно выше, чем относительный риск РМЖ, ассоциированный с семейной историей РМЖ, а также с любым из антропометрических или репродуктивных ФР РМЖ (Boyd N.F., 2013). Однако в последние годы высказывается точка зрения, что относительный риск развития РМЖ, ассоциированный с повышенной МП, существенно выше любого другого ФР РМЖ независимо от статуса носительства генов BRCA1/2 (Britt K., Ingman W., Huo C. et al., 2014). Так, известно, что у 55-65% носителей мутаций BRCA1 к 70-летнему возрасту развивается РМЖ, при этом среди всех случаев РМЖ такие виды рака составляют не более 2-5%. В то же время повышенная МП, умеренно увеличивая риск развития РМЖ, является весьма распространенным феноменом в нормальной женской популяции. Согласно результатам масштабного популяционного исследования, опубликованным в 1996 г., 50% женщин в возрасте 40-49 лет и 30% женщин в возрасте 70-79 лет имеют повышенную МП ≥50%, а в общей популяции женщин 25-79 лет доля женщин с МП ≥50% превышает 40% (Stomper P.C., D’Souza D.J., DiNitto P.A., Arredondo M.A., 1996). Согласно данным недавнего масштабного популяционного исследования, среди женщин 46-73 лет доля женщин с МП >25% составляет почти 50% (Howell A., Anderson A.S., Clarke R.B. et al., 2014). Таким образом, риск РМЖ, связанный с повышенной МП, может вносить значительный вклад в число всех случаев выявляемого РМЖ.

В последние годы почти во многих штатах США в законодательном порядке введено требование обязательного указания величины МП в каждом заключении по рентгеновскому маммографическому обследованию. В России МП, к сожалению, пока мало используется при оценке индивидуального риска РМЖ, а также при мониторинге пациенток, входящих в группу онкологического риска.

Известно, что плотная ткань молочной железы, характерная для здоровых женщин молодого возраста, нередко является препятствием для успешной доклинической диагностики очагов РМЖ. Есть мнение, что повышенная плотность молочной железы у молодых женщин может быть ключевым ФР развития РМЖ, поскольку отражает количество недифференцированных клеток, наиболее подверженных злокачественной трансформации, до того момента, как проявится защитный эффект их дифференцировки во время беременности и возрастной инволюции (Boyd N., Martin L., Chavez S. et al., 2009). Возрастное постменопаузальное понижение МП отражает обратные, инволютивные, изменения в молочной железе - уменьшение объема эпителиальной и стромальной тканей и увеличение жировой ткани (Henson D.E., Tarone R.E., 1994).

Согласно данным метаанализов, обобщающих результаты нескольких десятков эпидемиологических исследований с общим числом участников около 300 000 человек, увеличение показателя МП, независимо от других ФР, достоверно повышает риск РМЖ. При этом при каждом повышении МП на 25% риск РМЖ повышается в 1,7-2 раза (Boyd N.F., Rommens J.M., Vogt K. et al., 2005; McCormack V.A., dos Santos Silva I., 2006; Bertrand K.A., Tamimi R.M., Scott C.G. et al., 2013; Bae J.M., Kim E.H., 2016). В среднем у женщин с МП ≥75%, по сравнению с женщинами с МП ≤10%, риск РМЖ повышен в 4-6 раз. Женщины с ПМП >50% имеют приблизительно вдвое больше шансов получить диагноз РМЖ, чем женщины с МП 11-25%, а те, соответственно, - вдвое больший, чем женщины с низкой МП (0-10%). Такие повышенные риски развития РМЖ сохраняются на протяжении минимум 10 лет наблюдения (Boyd N.F., Lockwood G.A., Byng J. et al., 1998).

В целом МП ≥50% является серьезным предиктором развития РМЖ. Считается, что в эпидемиологическом смысле 1/3 всех случаев РМЖ у женщин в возрасте до 56 лет объясняется МП ≥50% (Boyd N.F., Guo H., Martin L.J. et al., 2007). Однако важно помнить, что уже МП >25% ассоциируется с повышенным риском РМЖ (Bartow S.A., Pathak D.R., Mettler F.A. et al., 1995).

Необходимо отметить, что повышенная МП достоверно ассоциируется с наличием не только злокачественных (карцинома in situ, инвазивный РМЖ), но и гистологически верифицированных доброкачественных пролиферативных и непролиферативных заболеваний молочной железы, таких как гиперплазия без атипии, атипическая гиперплазия, пролиферативная и непролиферативная мастопатия (Boyd F., Jensen H.M., Cooke G. et al., 2000; Guo Y.P., Martin L.J., Hanna W. et al., 2001; Arthur J.E., Ellis I.O., Flowers C. et al., 1990; Fisher E., Palekar A., Kim W., Redmond C., 1978; Bland K.I., Kuhns J.G., Buchanan J.B. et al., 1982).

Есть данные, что при повышенной МП возрастает частота обнаружения пролиферативных и снижается частота обнаружения непролиферативных форм мастопатии, и пролиферативная мастопатия обнаруживается чаще, чем непролиферативная (Guo Y.P., Martin L.J., Hanna W. et al., 2001). Согласно результатам масштабного когортного исследования Boyd и соавт., в котором анализировались данные в общей сложности около 1000 пациенток, у женщин с МП >75%, по сравнению с женщинами с нулевой МП, относительный риск развития составил: 3,1 - для непролиферативной мастопатии, 12,2-13,85 - для гиперплазии без атипии и 9,23-9,7 - для атипической гиперплазии и/или карциномы in situ (Boyd N.F., Jensen H.M., Cooke G., Han H.L., 1992; Boyd N.F., Jensen H.M., Cooke G. et al., 2000). То есть в данном случае при высокой МП вероятность обнаружения пролиферативных форм мастопатии, по сравнению с непролиферативными, возрастала. В эпидемиологическом исследовании (Friedenreich C., Bryant H., Alexander F. et al., 2000) было показано, что МП, превышающая норму, увеличивает риск пролиферативной мастопатии и предраковых изменений, а также дополнительно повышает риск РМЖ у женщин с пролиферативными формами мастопатии. У женщин с МП ≥25% (n=165) по сравнению с женщинами в контрольной группе с МП ≥25% (n=217) в 1,9 раза увеличивался риск развития пролиферативной мастопатии (СА, атипическая протоковая гиперплазия) (Friedenreich C., Bryant H. Alexander F. et al., 2000).

В то же время есть исследования, в которых было показано, что при повышении МП возрастает частота обнаружения как пролиферативной, так и непролиферативной мастопатии, при этом непролиферативная мастопатия обнаруживается с той же частотой или даже несколько чаще, чем пролиферативная (Bland K.I., Kuhns J.G., Buchanan J.B. et al., 1982; Fisher E., Palekar A., Kim W., Redmond C., 1978).

Большинство авторов отмечали, что при высокой МП атипия эпителиальных клеток молочной железы встречается чаще, чем при низкой МП (Urbanski S., Jensen H.M., Cooke G. et al., 1988; Wellings S.R., Wolfe J., 1978; Lee M.M., Petrakis N.L., Wrensch M.R. et al., 1994). Лишь в одном известном нам исследовании такой корреляции обнаружить не удалось (Arthur J.E., Ellis I.O., Flowers C. et al., 1990).

Маммографическая плотность - это высоконаследуемый количественный признак, обусловленный индивидуальным генотипом. В настоящее время в результате исследований по полногеномному скринингу удалось достоверно идентифицировать широкую панель функционально значимых генетических маркеров, контролирующих наследуемую МП. Для подавляющего большинства этих генных вариантов доказана связь с риском развития РМЖ. Показано, что гены, контролирующие индивидуальный наследуемый уровень МП, - это гены, опосредующие процессы гормонозависимой и гормононезависимой клеточной пролиферации, ангиогенеза, генетической стабильности, метаболизма эстрогенов, иммунного статуса и опухолевой прогрессии.

Молекулярно-генетический портрет повышенной МП представляет собой экспрессируемые в ткани молочной железы гены и белки, вовлеченные в основополагающие процессы патологической клеточной пролиферации и опухолевой трансформации. Наиболее показательной и в определенном смысле этапной следует считать работу М. Lisanti и соавт. (Lisanti M.P., Tsirigos A., Pavlides S. et al., 2014), в которой авторы анализировали спектр экспрессируемых генов в биоптатах молочной железы с высокой МП, которые были взяты у здоровых женщин, и сравнивали его со спектром экспрессируемых генов при РМЖ. Важным моментом был тот факт, что в данном исследовании оценивалась экспрессия генов строго в фибробластах стромы молочной железы. Объясним почему.

Ранее в молекулярно-генетических исследованиях (Ma X.J., Dahiya S., Richardson E. et al., 2009), а также в экспериментах in vivo на трансгенных мышах (Li X., Placencio V., Iturregui J.M., et al., 2008; Trimboli A.J., Cantemir-Stone C.Z., Li F. et al., 2009) была доказана важнейшая роль активированных стромальных фибробластов, или опухоль-ассоциированных фибробластов (cancer associated fibroblasts, CAFs), в инициации и прогрессии эпителиальных видов рака, в том числе РМЖ. Известно, что для большинства видов рака опухолевая стромальная ткань составляет ≥50% от всей массы солидной опухоли. Туморогенные фибробласты фенотипа CAFs образуются главным образом из нормальных стромальных клеток под влиянием продуцируемых и секретируемых раковыми клетками провоспалительных реактивных свободных радикалов, цитокинов и хемокинов. Установлено, что индуцируемые при этом туморогенные процессы происходят на очень ранних стадиях канцерогенеза, предшествующих опухолевой инвазии, и составляют 90% патологических клеточных нарушений, наблюдаемых при переходе от гистологически нормальной ткани к протоковой карциноме in situ (Ma X.J., Dahiya S., Richardson E. et al., 2009).

Цитируемое исследование является важным подтверждением ранее сделанного вывода о функциональном сходстве CAFs и фибробластов, полученных из маммографически плотной молочной железы у пациенток, не имеющих РМЖ. Ранее было показано, что фибробласты, полученные из тканевых образцов у здоровых женщин с высокой МП >75%, имеют выраженный протуморогенный фенотип и в функциональном отношении чрезвычайно похожи на опухоль-ассоциированные фибробласты молочной железы, участвующие в развитии и прогрессии РМЖ (Heine P.A., Taylor J.A., Iwamoto G.A. et al., 2000). У иммунодефицитных мышей с предварительно введенной им культурой клеток протоковой карциномы in situ и последующей имплантацией им тканевых образцов высокой МП, полученных в результате профилактической мастэктомии у пациенток, входящих в группу высокого риска РМЖ (наличие мутаций или семейной истории РМЖ), наблюдали в течение 6 нед увеличение размеров первичной опухоли, а также более частое развитие протоковой карциномы in situ высокой степени, инвазивного РМЖ и большее количество метастазов по сравнению с животными, которым были имплантированы биоптаты с низкой МП (Huo C.W., Waltham M., Khoo C et al., 2016).

В цитируемом молекулярно-генетическом исследовании (Lisanti M.P., Tsirigos A., Pavlides S. et al., 2014) было установлено, что при высокой МП в ткани молочной железы у здоровых женщин наблюдается активная экспрессия тех же генов и белков и, соответственно, происходит стимуляция тех же сигнальных каскадов и биологических процессов, которые активированы в туморогенной строме при РМЖ, в том числе рецидивном, а именно генов, контролирующих пролиферацию, ангиогенез, воспаление, фиброз, стволовость, эндоплазматический стресс. Среди них гены эмбрионального Wnt-каскада, а также каскадов, опосредованных фактором транскрипции NF-kB, ростовыми факторами EGF, FGF, PDGF, TGF-b, индуцибельной NO-синтазой, ГТФазой Rho, стресс-активируемой киназой JNK1 и другими сигнальными белками (Lisanti M.P., Tsirigos A., Pavlides S. et al., 2014).

На гистологическом уровне повышенная МП характеризуется увеличением количества эпителиальных клеток и стромальных фибробластов, снижением количества жировой ткани, повышением общего содержания синтезируемого фибробластами коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса, а также изменением иммуно-воспалительного клеточного микроокружения. При этом стромальные фибробласты не только увеличиваются в количестве, но и приобретают качественно иной туморогенный фенотип, близкий к фенотипу туморогенных опухоль-ассоциированных фибробластов. Такая гистологическая картина полностью соответствует описанию стромального фиброза молочной железы.

Действительно, в большом количестве исследований было убедительно доказано, что при переходе от низкой МП к высокой МП отчетливо повышается вклад в нее стромального фиброза (Bright R., Morrison A., Brisson J. et al., 1981; Arthur J.E., Ellis I.O., Flowers C. et al., 1990; Boyd N.F., Jensen H., Cooke G., Lee Han H.W., 1992; Bartow S.A., Mettler F.A., Black W.C., 1997). При этом усиливается выработка стромальными фибробластами коллагена, а также активируется патологический процесс, провоцирующий образование кист и узлов. Продуцируемый сверх нормы коллаген вызывает нарушение тканевой архитектоники и функционирования органа. При повышенной МП фиброз нередко сопровождается образованием микрокальцинатов и эпителиальной гиперплазией (Bartow S.A., Mettler F.A., Black W.C., 1997; Bartow S.A., Pathak D.R., Black W.C. et al., 1987), а при МП >75% может наблюдаться выраженный распространенный фиброз молочной железы с образованием крупных очагов и их последующим слиянием (Wellings S.R., Wolfe J., 1978).

Известно, что фиброзные изменения в тканях, в том числе в тканях молочной железы, всегда сопровождаются активацией такого базового биологического процесса, как ЭМП, при котором происходит эпигенетическое перепрограммирование и изменение фенотипа эпителиальных клеток на мезенхимальный (Radisky D.C., Kenny P.A., Bissell M.J., 2007; Trujillo K.A., Heaphy C.M., Mai M. et al., 2011). Реализуемый на уровне регуляции активности генов (эпигенетической регуляции) процесс ЭМП на внешнем плане выглядит как изменение клеточной морфологии, а на функциональном - как приобретение эпителиальными клетками характеристик и свойств подвижных, слабо дифференцированных мезенхимальных клеток, склонных к опухолевой трансформации и малигнизации.

Как мы отмечали выше, ЭМП активно функционирует в эмбриогенезе и ранозаживлении, а также при патологических процессах - при фиброзе и опухолевой прогрессии (Kalluri R., Weinberg R.A., 2009). Трансформируясь в мезенхимальный фенотип, клетки становятся низкодифференцированными, утрачивают клеточную полярность (приобретают эллиптическую форму), а также способность прочно контактировать между собой (клеточную адгезию) и с базальной мембраной, вследствие чего приобретают подвижность и миграционную активность (способность проникать в окружающие ткани), а также преодолевать барьер эндотелия, поступая в кровеносные или лимфатические сосуды.

Есть все основания полагать, что уже при ДЗМЖ, сопровождаемых повышенной МП, активируются молекулярно-клеточные события, связанные с процессом ЭМП, и именно они в значительной степени ответственны за последующие процессы опухолевой трансформации и малигнизации тканей молочной железы. Данный вывод убедительно подтверждается результатами недавно проведенного Lisanti и соавт. молекулярно-генетического исследования (Lisanti M.P., Tsirigos A., Pavlides S. et al., 2014), согласно которым при высокой МП в ткани молочной железы у здоровых женщин наблюдается активная экспрессия тех же генов и белков и, соответственно, происходит стимуляция тех же проканцерогенных сигнальных каскадов и биологических процессов, которые активированы при РМЖ. Как мы отмечали выше, в их число входят гены эмбрионального Wnt-каскада, а также каскадов, опосредованных сигнальными молекулами NF-kB, EGF, FGF, PDGF, TGF-b и др., активация которых наблюдается в процессе ЭМП. Авторы данного исследования подтверждают этот вывод, говоря о том, что спектр генов, гиперэкспрессируемых при повышенной МП, имеет выраженное сходство с генами, контролирующими ранозаживление - известный физиологический процесс, в основе которого лежит процесс ЭМП (Lisanti M.P., Tsirigos A., Pavlides S. et al., 2014). Заметим, что большая часть этих генов и кодируемых ими сигнальных белков являются мишенями И3К - активного вещества лекарственного препарата Индинол^♠ Форто и физиологического метаболита И3К - 3,3'-дииндолилметана (рис. 3.1, см. цв. вклейку). И, следовательно, данный препарат имеет все основания применяться у пациенток с повышенной МП, находящихся в группе риска по развитию РМЖ.

Аномальные эпигенетические изменения

Важнейшим событием последних десятилетий является стремительное развитие молодой научной дисциплины - эпигенетики и ее самостоятельного направления - эпигенетики рака, объясняющей ключевые моменты канцерогенеза: механизмы перерождения тканей в злокачественную опухоль, приобретения опухолевыми клетками свойств стволовой клетки, потери контроля метастазирования и развития отсроченных рецидивов.

В настоящее время для подавляющего большинства злокачественных новообразований известен свой характерный набор специфических эпигенетических нарушений, не затрагивающих первичную структуру ДНК, но существенно влияющих на экспрессию генов, контролирующих канцерогенез: онкогенов и генов противоопухолевой защиты. Эти изменения представляют собой обратимые модификации генома, которые заключаются в ковалентном присоединении/диссоциации химических групп к определенным нуклеотидам ДНК, а также к аминокислотным остаткам гистонов хроматина. Как правило, это метильные группы, присоединяющиеся к ДНК - основному носителю наследственной информации, и ацетильные остатки, присоединяющиеся или диссоциирующие от гистонов хроматина - белковой оболочки ДНК. Третий механизм эпигенетической регуляции реализуется посредством микроРНК - особого класса коротких (19-25 нуклеотидов) некодирующих одноцепочечных молекул РНК. При этом происходит комплементарное связывание микроРНК c частично комплементарными сайтами в молекуле целевой информационной РНК (мРНК). Дефектная комплементарность между микроРНК и мРНК приводит к ингибированию трансляции и синтеза функциональных белков или к деградации мРНК.

Факторы, вызывающие аномальные эпигенетические модификации, могут иметь различную природу: от инфекции и воспаления до стрессовых ситуаций и нарушения питания. Принципиально важно, что эпигенетические модификации происходят на самых ранних этапах канцерогенеза и затрагивают опухоль-супрессорные гены, которые должны обеспечить эффективную противоопухолевую защиту организма.

Присоединение метильной группы в регуляторной (промоторной) области опухоль-супрессорных генов (метилирование ДНК) в сочетании с диссоциацией ацетильного остатка от гистонов хроматина (деацетилированием гистонов хроматина) приводит к подавлению («выключению», «умолканию») генной экспрессии. В результате противоопухолевая защита организма резко снижается.

Эпигенетические модификации являются обратимыми и, следовательно, потенциально регулируемыми. Они возникают на самых ранних этапах канцерогенеза и рассматриваются сегодня не только как достоверные диагностические и прогностические маркеры онкозаболеваний, но и как факторы клинического мониторинга в процессе их терапевтического лечения, а также перспективные терапевтические мишени при разработке таргетных противоопухолевых препаратов нового поколения, обладающих эпигенетической активностью. Активная исследовательская деятельность в этом направлении уже позволила выделить и изучить влияние некоторых веществ с эпигенетической активностью на течение РМЖ и его прогноз.

В последние годы появляется все больше доказательств того, что эпигенетические нарушения, протекающие на всех стадиях канцерогенеза, в том числе при развитии и прогрессии РМЖ, начинают проявляться задолго до его клинической манифестации - на стадии предрака, а также на стадии ДЗМЖ (стадии «биохимического рака») (Скрябин Н.А., Толмачева Е.Н., Лебедев И.Н. и др., 2013).

В исследовании (Euhus D.M., Bu D., Milchgrub S. et al., 2008) было установлено, что ДНК-метилирование генов APC, RAR-b2, RASSF1A в эпителии молочной железы выявляется у 59% пациенток c ДЗМЖ (мастопатия, гиперплазия, РМЖ in situ по данным биопсии). Уровень метилирования указанных генов достоверно коррелировал с диагностируемыми заболеваниями молочной железы, требующими биопсии, а также с эпидемиологическими показателями повышенного риска РМЖ. Максимальное метилирование наблюдалось в очаге РМЖ, однако примечательно, что у больных ДЗМЖ (особенно в группе высокого риска РМЖ) уровень метилирования был равным или даже превышал уровень метилирования в доброкачественной ткани у больных РМЖ, полученной из той же самой или из контралатеральной железы.

В данном исследовании среди перечисленных выше генов опухоль-супрессорный ген RASSF1A был чаще других метилирован при РМЖ (59%) и при ДЗМЖ (37%) (пациентки с высоким риском РМЖ). При этом метилирование гена RASSF1A у больных ДЗМЖ с высоким риском развития РМЖ было выше не только по сравнению с таковым у больных ДЗМЖ с низким риском РМЖ, но и по сравнению с метилированием в доброкачественной ткани у больных РМЖ. Было установлено, что метилирование гена RASSF1A у больных ДЗМЖ линейно увеличивается с возрастом (в диапазоне 32-55 лет) и хорошо коррелирует с прогнозируемым риском РМЖ, атипической цитологической картиной и диагностируемыми ДЗМЖ, требующими биопсии. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что метилированный ген RASSF1A может рассматриваться как эпигенетический маркер раннего канцерогенеза и использоваться в ранней доклинической диагностике РМЖ (Euhus D.M., Bu D., Milchgrub S. et al., 2008).

Среди генов-мишеней, подвергающихся аномальному гиперметилированию в эпителии при доброкачественных состояниях молочной железы, называются также гены APC и RARb2 (Lewis С.М., Cler L.R., Bu D.W. et al., 2005).

Еще один важный опухоль-супрессорный ген, подвергающийся эпигенетическому метилированию при развитии РМЖ, - это ген BRCA1. Хорошо известно, что генетический фактор, а именно наличие в анамнезе у кровных родственников РМЖ, обусловленного наследованием мутантных опухоль-супрессорных генов BRCA1 и BRCA2, является важнейшим ФР развития РМЖ. Мутации в генах BRCA1 (хромосома 17q21) и BRCA2 (хромосома 13q12), происходящие в герминальных (половых) клетках, детерминируют наследственную предрасположенность к развитию РМЖ и рака яичников (РЯ) и повышают риск развития этих заболеваний соответственно до 55-85 и 40%. Клиническое течение РМЖ у женщин с генетическими аномалиями генов BRCA1 и BRCA2 отличается от такового в популяции в целом. У таких больных обычно развивается гормононезависимый РМЖ, склонный к рецидивам и имеющий худший прогноз. При этом опухоль у них формируется, как правило, в молодом возрасте (возрастные пики выявления РМЖ у носителей мутаций BRCA1 - 35-39 лет, у носителей мутаций гена BRCA2 - 43-54 года) с высокой частотой развития рака в противоположной железе и высокой степенью злокачественности.

Однако, согласно последним данным, утрата опухоль-супрессорных функций генов BRCA происходит в большом числе случаев и при спорадическом (ненаследственном) РМЖ. По некоторым оценкам, потеря гетерозиготности гена BRCA1 в 17q21-области наблюдается более чем в половине случаев спорадического РМЖ и РЯ. Согласно другим источникам, в 30-40% случаев спорадического РМЖ отмечают снижение экспрессии или полное отсутствие матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) для белка BRCA1 в опухолевой ткани. Более чем в половине случаев спорадического РМЖ отмечали снижение иммунореактивности белка BRCA1. Есть все основания утверждать, что при спорадическом РМЖ главной причиной пониженной экспрессии BRCA, вплоть до ее полной блокады, является эпигенетическое гиперметилирование регуляторных промоторных участков генов, приводящее к блокаде функциональной генной активности (Mueller C.R., Roskelley C.D., 2003; Birgisdottir V., Stefansson O.A., Sigridur K. et al., 2006; Saelee P., Chaiwerawattana A., Ogawa K. et al., 2014; Esteller M., Silva J.M., Dominguez G. et al., 2000; Zhang L., Long X., 2015; Otani Y., Miyake T., Kagara N. et al., 2014).

На рис. 3-2 (см. цв. вклейку) представлена модель канцерогенеза, обусловленного эпигенетическими факторами. Различные патологические процессы - от воспаления до стресса - активируют ферменты эпигенетических модификаций. Два таких ключевых фермента - ДНК-метилтрансфераза, которая метилирует регуляторные участки генов и подавляет генную экспрессию, и гистондеацетилаза, которая модифицирует белки хроматина и изменяет его конформацию, что также приводит к функциональному «выключению» («эпигенетическому молчанию») генов опухолевой защиты. Третий механизм эпигенетической регуляции опосредован некодирующими молекулами микроРНК, которые блокируют трансляцию и перепрограммируют геном клетки в направлении опухолевой трансформации и малигнизации.

В многочисленных исследованиях было установлено, что все три основных эпигенетических механизма, протекающих на ранних этапах канцерогенеза, - ДНК-метилирование, деацетилирование гистонов и экспрессия некодирующих онкогенных микроРНК - эффективно модулируются самим И3К - активным компонентом препарата Индинол^♠ Форто, а также его физиологическим метаболитом - 3,3'-дииндолил-метаном (см. главу 15).

Таким образом, отечественный лекарственный препарат Индинол^♠ Форто можно рассматривать как препарат с противоопухолевой эпигенетической активностью, эффективный при лечении доброкачественных и профилактике опухолевых заболеваний молочной железы (рис. 3-2).

Опухолевые стволовые клетки

Кроме обнаружения эпигенетической составляющей в патогенезе опухолевых заболеваний, к числу принципиальных научных прорывов последних двух десятилетий следует отнести открытие универсальной категории агрессивных раковых клеток, устойчивых к стандартной терапии, - так называемых опухолевых стволовых (или опухоль-инициирующих) клеток - и формирование на их основе новой концепции, объясняющей закономерности развития первичной опухоли, а также ее рецидивов и метастазов. Считается, что основным источником опухолевых стволовых клеток (ОСК) являются присутствующие в органах и тканях взрослого организма регионарные мультипотентные стволовые клетки, а также их более специализированные потомки - прогениторные клетки, претерпевшие ряд необратимых генетических (мутации) и/ или обратимых эпигенетических (модификации) изменений.

ОСК имеют характерный спектр экспрессируемых белков-маркеров, многие из которых экспрессируются и нормальными стволовыми клетками. Это поверхностные мембранные антигены, участвующие в регуляции межклеточных взаимодействий и клеточной подвижности (CD44, CD133, интегрины); ферменты детоксикации, влияющие на дифференцировку (альдегиддегидрогеназа, ALDH); теломераза; АВС-(ATP-binding cassette)-трансмембранные транспортеры; компоненты эмбриональных сигнальных каскадов, обеспечивающих самообновление ОСК (Notch, Wnt, Hedgehog); хемокиновый рецептор CXCR4; факторы транскрипции (ОСТ3/4, NANOG, SOX2, NF-κB). Некоторые из них, например CD44, CD133, ALDH и др., считаются универсальными, так как детектируются в ОСК широкого спектра опухолей. Другие определяют индивидуальный опухолеспецифический молекулярный портрет ОСК (Yu Z., Baserga R., Chen L. et al., 2010; Chen K., Huang Y.H., Chen J.L., 2013). Вместе с тем, согласно последним данным, даже внутри одной и той же опухоли популяция ОСК, как правило, не является однородной и состоит из нескольких генотипически и функционально различных клеточных клонов (подтипов) (Liu H.G., Chen C., Yang H. et al., 2011).

Утверждение, что рак возникает из туморогенных опухолевых клеток с фенотипом стволовых, сегодня поддерживается подавляющим большинством исследователей. Доказательством справедливости концепции ОСК является не только генотипическое сходство, но и общность некоторых важнейших свойств нормальных и опухолевых стволовых клеток. Помимо способности к самообновлению и дифференцировке для тех и других клеток характерны повышенная антиапоптотическая и теломеразная активность, устойчивость к химио- и радиотерапии, а также способность к миграции и метастазированию. Как нормальные, так и опухолевые стволовые клетки существуют в условиях их локального микроокружения или «ниши». К настоящему моменту получено значительное число экспериментальных доказательств того, что во многих случаях рак можно рассматривать как заболевание туморогенных стволовых клеток, активируемых локальным провоспалительным микроокружением (Shigdar S., Li Y., Bhattacharya S. et al., 2014). Причем такое взаимодействие имеет двусторонний характер. С одной стороны, окружающая ОСК «провоспалительная ниша» регулирует туморогенные свойства ОСК и приобретение ими метастатической активности. С другой стороны, секретируемые ОСК аттрактанты и сигнальные молекулы формируют провоспалительное микроокружение, необходимое для дальнейшей опухолевой прогрессии в новых преметастатических нишах (Alvero A.B., Chen R., Fu H.H. et al., 2009). Есть данные о том, что подобное «общение» ОСК с их провоспалительным микроокружением реализуется на «языке» эпигенетики (Shigdar S., Li Y., Bhattacharya S. et al., 2014).

Необходимо подчеркнуть, что ОСК высокоустойчивы ко всем видам стандартной противоопухолевой терапии. Химиорезистентность ОСК обусловлена комплексом их биологических свойств: повышенной активностью ДНК-репаративных систем, гиперэкспрессией АВС-мембранных транспортеров, экспортирующих из клетки лекарственные соединения, ферментов детоксикации (ALDH), обеспечивающих их деградацию, а также повышенной экспрессией антиапоптотических белков (Mimeault M., Batra S.K., 2010; Сhen K., Huang Y.H., Chen J.L., 2013).

Доказано, что фенотип ОСК тесно связан с клеточным фенотипом ЭМП, играющего ключевую роль в процессах опухолевого метастазирования (Kalluri R., Weinberg R.A., 2009). Приобретение опухолевыми стволовыми клетками, находящимися в первичных опухолевых очагах, миграционной и инвазивной активности происходит в процессе ЭМП, в норме протекающем в эмбриогенезе и при ранозаживлении (Wellner U.F., Hopt U.T., Brabletz T., 2010). ЭМП сопровождается усилением экспрессии генов, обеспечивающих разрушение Е-кадгерин-зависимых плотных межклеточных контактов, потерю апикально-базальной полярности клеток, реорганизацию их цитоскелета, повышение клеточной подвижности и изменение взаимодействия клеток с внеклеточным матриксом. В результате этих событий понижается экспрессия Е-кадгерина и катенинов - маркеров эпителиального клеточного фенотипа и, напротив, повышается экспрессия генов и белков, ответственных за мезенхимальный фенотип эпителиоцитов (виментина, гладкомышечного актина, фибронектина, N-кадгерина), повышается экспрессия генов матриксных металлопротеиназ, участвующих в деградации внеклеточного матрикса и базальной мембраны. При этом происходит активация онкогенных сигнальных путей (TGF-b, Wnt, Notch, Hedgehog), гиперэкспрессия факторов транскрипции (Twist, Snail, Slug, Zeb) и других сигнальных белков, опосредующих реорганизацию цитоскелета и метастатические свойства опухолевых клеток (Tania M., Khan M.A., Fu J., 2014; Son H., Moon A., 2010).

Cтановится все более очевидно, что неуспешность в большом проценте случаев традиционной противоопухолевой химиотерапии и возникновение на ее фоне опухолевых рецидивов и метастазов объясняется элиминацией в ходе такого лечения только массы дифференцированных опухолевых клеток и нечувствительностью к нему туморогенных низкодифференцированных химиорезистентных ОСК. В настоящее время активно развивается новое направление таргетной противоопухолевой терапии по разработке и поиску препаратов, подавляющих активность и численность популяции ОСК. Использование подобных селективных агентов в качестве средств долговременной поддерживающей терапии в комплексе с препаратами стандартной терапии способно обеспечить эффективную противорецидивную терапию онкозаболеваний.

В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что фенотипические изменения клеток, приводящие к появлению туморогенных ОСК, начинают проявляться уже на стадии предраковых и даже доброкачественных заболеваний органов репродуктивной системы, в том числе молочной железы. Так, в недавней работе Zheng и соавт. (Zheng R., Wang J., Wu Q. et al., 2014) было показано, что в биоптатах ФА молочной железы по сравнению с морфологически нормальной тканью молочной железы, прилежащей к очагу РМЖ, отмечается в 1,7 раза более высокая экспрессия фермента альдегиддегидрогеназы-1 (ALDH1) и приблизительно равная экспрессия трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Уровень экспрессии ALDH1 и TGF-β в образцах ФА был ожидаемо ниже, чем в самом очаге РМЖ, однако вполне с ним сопоставим (рис. 3-3).

Следует сказать, что фермент детоксикации - альдегиддегидрогеназа 1 (ALDH1) является одним из наиболее распространенных и хорошо изученных универсальных молекулярных маркеров ОСК, в том числе ОСК молочной железы, который участвует в регуляции процессов ранней клеточной дифференцировки (Ginestier C. et al., 2007). Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) также достоверно ассоциирован с туморогенными процессами в большинстве органов и тканей, в том числе в молочной железе (Wojtowicz-Praga S., 2003; Dumont N., Arteaga C.L., 2000). Показано, что TGF-β играет важную роль в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки, выживаемости, ангиогенеза и иммунного ответа (Roberts A.B., Flanders K.C., Heine U.I. et al., 1990; Huang S.S., Huang J.S., 2005), а также является одним из главных индукторов процесса ЭМП (Zavadil J., Böttinger E.P., 2005) и активатором фиброза (Meng X.M., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y., 2016; Sheppard D., 2015; Biernacka A., 2011). Показано, что TGF-β1 непосредственно индуцирует в фибробластах экспрессию генов, кодирующих белки внеклеточного матрикса (Leask A., 2010), в том числе коллагена (Li J., Zhang W., Jiao R. et al., 2015), что приводит к их усиленному отложению и в итоге к фиброзу.

Cогласно современным представлениям, клеточные фенотипы ЭМП и ОСК чрезвычайно близки или даже идентичны друг другу (Liu X., Fan D., 2015; Kong D., Li Y., Wang Z., Sarkar F.H., 2011).

ALDH1 и TGF-β рассматриваются как достоверные прогностические маркеры клинически агрессивного РМЖ, ассоциированного с рецидивированием, ранним метастазированием, слабым ответом на химиотерапию, химиорезистентностью, плохим прогнозом и низкой выживаемостью, а также как перспективные терапевтические мишени в таргетной терапии РМЖ (Liu Y., Lv D., Duan J. et al., 2014; Tanei T., Morimoto K., Shimazu K. et al., 2009; Angeloni V., Tiberio P., Appierto V., Daidone M.G., 2015; Zhong Y., Shen S., Zhou Y. et al., 2014; Barcellos-Hoff M.H., Akhurst R.J., 2009; Nam J.S., Suchar A.M., Kang M.J. et al., 2006; Sheen Y.Y., Kim M.-J., Park S.-A. et al., 2013).

В других исследованиях повышенная экспрессия фактора TGF-β наблюдалась в доброкачественной ткани молочной железы, прилежащей к очагу РМЖ (Román-Pérez E., Casbas-Hernández P., Pirone J.R. et al., 2012), а фермента ALDH1 - в биоптатах молочной железы у женщин с ДЗМЖ, имеющих повышенный популяционный риск (Африка, Гана) развития трижды негативного РМЖ - наиболее агрессивного вида РМЖ (Schwartz T., Stark A., Pang J. et al., 2013). При трижды негативном РМЖ в строме и в эпителии молочной железы отмечается максимальный уровень экспрессии ALDH1 среди всех злокачественных опухолей и вдвое больший уровень экспрессии ALDH1 по сравнению с другими видами РМЖ. В данном исследовании экспрессия стромальной ALDH1 при ДЗМЖ даже превышала экспрессию стромальной ALDH1 при РМЖ (58 и 42,3% соответственно).

Активный компонент препарата Индинол^♠ Форто - I3C, а также его физиологический метаболит 3,3'-дииндолилметан обладают доказанной уникальной способностью специфически подавлять активность ОСК, которые, согласно современным представлениям, являются главным источником развития первичных злокачественных опухолей, опухолевых рецидивов и метастазов, а также ингибируют процесс ЭМП, способствующий образованию фенотипически близких к ОСК низкодифференцированных, подвижных и склонных к малигнизации клеток молочной железы (см. главу 15).

Е.Н. Андреева, А.Э. Протасова

ДДМЖ представлена группой гетерогенных заболеваний, имеющих различную этиологию и патогенез, являющихся в ряде случаев предшественниками онкологических заболеваний. Так, атипические пролиферативные формы ДДМЖ в разы повышают риск развития РМЖ.

Наиболее часто патогенез мастопатии связан с прогестерондефицитным состоянием и развивается:

В структуре онкологической заболеваемости женского населения России в 2017 г. РМЖ составил 21%.

В настоящее время среди сотни эпидемиологических ФР развития РМЖ выделены наиболее значимые:

Современная концепция канцерогенеза заключается в том, что «рак - это болезнь генома». Лишь 1% генов человека ассоциирован с канцерогенезом. Для возникновения трансформированного клеточного клона необходимо от 5-9 мутаций в различных онкогенах и антионкогенах.

К классу протоонкогенов или доминантных онкогенов относится позитивный контроль клеточного роста (VEGF, EGFR, HER2/NEU, RAS, KRAS), а к генам-супрессорам опухолей или рецессивным онкогенам - антионкогены (p53, p16 / INK4α, PTEN). Таким образом, в основе развития любых онкологических заболеваний лежит накопление мутаций в специфических генах, причем это происходит в тех соматических клетках, которые затем вовлекаются в процесс неопластической трансформации. На скорость возникновения мутаций существенное влияние могут оказывать как экзогенные, так и эндогенные факторы.

Интересно отметить, что ФР развития РМЖ отличаются для разных возрастных групп женщин. Среди женщин репродуктивного возраста (до наступления менопаузы) это раннее менархе, неблагоприятные факторы репродуктивного и гинекологического анамнеза, прогестерондефицитные состояния. Для женщин в постменопаузе, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, превалируют ожирение, ИР, компенсаторная ГИ, СД 2-го типа, а также особенности образа жизни, характерного для развитых стран мира (прием пищи с высоким содержанием жиров, низкая физическая активность).

Важной причиной возникновения ДДМЖ считается нарушение баланса половых стероидов - эстрогенов и прогестерона в организме женщины, в результате которого развивается относительная гиперэстрогения, что приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и вызывает избыточную и/или атипическую пролиферацию ткани молочной железы.

Влияние эстрогенов на ткань молочной железы не подвергается сомнению. Приведем несколько примеров: двусторонняя оофорэктомия у женщин моложе 35 лет снижает риск развития РМЖ на 75%; применение антиэстрогенов (тамоксифен) снижает не только риск развития РМЖ на 50%, но и риск рецидива уже диагностированного РМЖ на 40% в год; снижает риск смерти на 35% в год, а частота ремиссий у больных диссеминированными формами опухоли достигает 60%.

Выделены три равновозможных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на ткань молочной железы:

Влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию в ткани молочной железы может осуществляться также опосредованно - через факторы роста. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток молочной железы и тормозят апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены:

Существует теория генотоксического действия эстрогенов, согласно которой метаболиты эстрадиола - 4-ОН Е2; 3, 4-quinone - проникают в клетку, минуя РЭ, связываются с ядерной ДНК и повреждают ее.

Прогестерон способен ограничивать влияние эстрогенов на ткань молочной железы. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ как нормальных, так и опухолевых клеток молочной железы на разных уровнях. Прогестерон стимулирует продукцию 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстронасульфат.

Благодаря воздействию прогестерона происходит:

Таким образом, наряду со способностью прогестерона снижать экспрессию РЭ, данный гормон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации ткани молочной железы.

Подобно эстрогенам, прогестерон также опосредованно влияет на клеточную пролиферацию эпителия молочной железы - через факторы роста. Так прогестерон повышает экспрессию ТФР-α и ЭФР и снижает экспрессию TФР-β и ИПФР I. Установлено, что ЭФР, ТФР-α и ИПФР I вызывают пролиферацию эпителия, в то время как ТФР-β ингибирует ее. Свои эффекты факторы роста проявляют отсроченно, а не сразу же после воздействия прогестерона, причем между самими факторами роста существуют взаимодействия, проявляющиеся изменениями их экспрессии и связи с рецепторами. Имея разнонаправленное действие на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста, вероятно, обусловливают противоположные эффекты прогестерона на ткани. Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим ее ингибированием.

Неоднозначное действие прогестерона на ткань молочной железы также связано с воздействием последнего на различные типы РП, которые бывают двух видов: А и В. Хотя оба типа рецепторов связываются с прогестероном, функциональная активность у них различна. В то время как В-тип рецептора обеспечивает эффекты прогестерона на клетку, А-тип супрессирует его активность. В различных тканях-мишенях прогестерона соотношение различных типов рецепторов может определять чувствительность этих тканей к действию данного гормона. Как было установлено, в норме соотношение этих двух типов рецепторов равное, однако при развитии диспластических процессов в молочной железе в ее тканях начинает преобладать один из типов рецептора, обеспечивая тем самым чувствительность молочной железы к воздействию прогестерона.

Патогенетическая роль гиперпролактинемии в развитии мастопатии до конца не уточнена. Возможно, с одной стороны, рост содержания пролактина в сыворотке крови может быть только маркером центральных (гипоталамо-гипофизарных) нарушений в системе регуляции репродуктивной функции. Но, с другой стороны, избыток пролактина оказывает прямое стимулирующее влияние на пролиферативные процессы в периферических органах-мишенях половой системы, реализуемое путем увеличения содержания рецепторов к эстрадиолу в ткани молочной железы и повышения чувствительности клеток к действию последнего. Однако роль гиперпролактинемии как ФР РМЖ не доказана.

Вопрос о роли гипотиреоза в развитии РМЖ изучен недостаточно. У большинства пациенток с гипотиреозом имеется НЛФ менструального цикла или ановуляторные циклы, а также происходит повышенная стимуляция лактотрофов гипофиза тиролиберином и, как следствие, возникает функциональная гиперпролактинемия, что, как предполагается, может приводить к развитию избыточных и/или атипических пролиферативных процессов ткани молочной железы.

Существующая ИР при СД 2-го типа и ожирении сопровождается хронической компенсаторной ГИ. Многочисленные исследования «случай-контроль» показали, что длительно существующая ГИ повышает риск развития РМЖ. Это, вероятно, связано с повышением биодоступности в тканях-мишенях IGF-1, который относится к факторам роста с ауто- и паракринными функциями и действует во многих тканях, в том числе в ткани молочной железы, яичниках и коре надпочечников, а также циркулирует как эндокринный фактор, регулирующий клеточный рост и избыточное накопление жира. IGF-1 в тканях-мишенях может действовать как потенциальный митоген. Биоактивность IGF-1 обусловлена несколькими факторами, в частности экспрессией генов рецепторов к IGF-1 (IGF-1R) в ткани молочной железы, которая, как было выявлено, возрастает с увеличением индекса массы тела у женщин в постменопаузе, а также в результате снижения синтеза белков, связывающих последний - IGF binding proteins (IGFBP 1 и IGFBP 3) - в печени.

Результаты последних исследований показали, что увеличение соотношения IGF-1/IGFBP-3 достоверно увеличивает риск развития диспластических процессов и РМЖ. Только по данным одного из изученных нами исследований данная зависимость не подтверждается. Была также выявлена положительная корреляция между повышением концентрации IGF-1 и/или снижением концентрации IGFBP-3 и увеличением риска возникновения рака предстательной железы, толстого кишечника и легких. Все эти заболевания, а также РМЖ - наиболее часто встречающиеся локализации злокачественных опухолей во многих странах мира.

Большое влияние на активацию процессов канцерогенеза РМЖ, вероятно, оказывает взаимодействие между эстрогеновыми рецепторами (ER) и рецепторами к IGF-1 (IGF-1R). Корреляция между экспрессией IGF-1R и ER была доказана на клонах раковых клеток молочной железы и животных моделях: IGF-1 может стимулировать ER-экспрессию, в то время как эстрогены стимулируют активность IGF-1-рецепторов. Было также обнаружено, что пациентки с РМЖ и избыточной массой тела (или ожирением) в постменопаузе чаще имеют ER-позитивные опухоли.

Ожирение выделено в глобальный ФР развития не только РМЖ, но и 12 других наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей. Среди женщин с избыточной массой тела и ожирением риск развития рака эндометрия возрастает в 6 раз, рака шейки матки - в 3 раза, рака почки - в 5 раз, а РМЖ, рака желчного пузыря, поджелудочной железы и пищевода - в 2 раза.

Лабиринт этиологических путей, который может быть задействован в запуске механизмов метаболизма, приводящих к раковым заболеваниям, связанным с ожирением, описан в 2018 г. и включает:

Повышенная экспрессия IGF-1R, обусловленная ГИ, в пренеопластически измененных тканях молочной железы (в частности, при протоковом раке in situ) может стимулировать локальные изменения молекулярной и биохимической активности и приводить к накоплению клеточных мутаций и возникновению инвазивного РМЖ.

Механизм воздействия IGF-1 на возрастание пролиферативной активности и процессы канцерогенеза в ткани молочной железы до конца не ясен, однако возможно участие медиатора - протеинкиназы С - липофильного фермента клеточных мембран, способствующего передаче сигнала в клетку и обеспечивающего эффекты факторов роста на усиление пролиферативной активности и возникновение инвазивного потенциала в клетках. В пробах злокачественных опухолей молочной железы была обнаружена высокая концентрация данного фермента по сравнению с неизмененными тканями. Активность протеинкиназы С в ткани молочной железы возрастает под воздействием эстрадиола и ингибируется антиэстрогенами (тамоксифен).

Последние проспективные исследования показывают, что к ФР РМЖ у женщин в постменопаузе также относятся повышенные концентрации половых стероидных гормонов (свободного эстрадиола и тестостерона, эстрона, ДЭА и ДЭА-сульфата, андростендиона) и снижение сексстероидсвязывающего глобулина, часто ассоциирующиеся с избыточной массой тела (абдоминальным ожирением) и ГИ.

По данным исследований в этой области предполагается, что канцерогенез в молочной железе может инициироваться у женщин с ожирением в результате синергических влияний ГИ и повышенных концентраций эстрогенов, образующихся в результате происходящей в жировой ткани реакции ароматизации андрогенов (источником которых в постменопаузе служат надпочечники) в эстрогены. Эти влияния могут стимулировать локальную молекулярную и биохимическую активность клеток, приводящую к злокачественной трансформации клеток молочной железы.

В течение многих лет результаты исследований, изучающих влияние половых стероидных гормонов (эстрогенов и андрогенов) на риск развития РМЖ, были достаточно противоречивы. Однако положительная корреляция между повышением концентрации половых стероидов у женщин в постменопаузе и РМЖ была в итоге подтверждена рядом крупных исследований.

С 1990 г. было проведено несколько проспективных исследований в этой области, выявивших повышение риска развития РМЖ у женщин с высоким уровнем эстрогенов в постменопаузе. По данным ряда исследований, изучавших влияние повышенных концентраций андрогенов на риск РМЖ, также была выявлена положительная значимая корреляция, причем по результатам четырех из них данная взаимосвязь была независима от концентрации эстрогенов, образующихся в результате конверсии андрогенов в жировой ткани. Таким образом, повышение концентраций половых стероидов (эстрогенов и андрогенов) увеличивает риск развития РМЖ в постменопаузе. Повышенные концентрации свободных эстрадиола и тестостерона у женщин в пре- и постменопаузе практически всегда ассоциируются с повышенным содержанием абдоминального жира, при котором гормональные изменения, вероятно, связаны с повышенными концентрациями триглицеридов и инсулина и снижением сексстероидсвязывающего глобулина. Абдоминальное ожирение почти всегда связано с ИР и компенсаторной ГИ. В западных странах распространенность ИР преобладает после 35 лет и имеет положительную обратную связь с увеличением веса, высокой калорийностью рациона и низкой физической активностью.

Таким образом, перекрестные культуральные исследования свидетельствуют, что повышенная заболеваемость РМЖ в развитых странах может быть связана с высоким распространением ожирения и СД 2-го типа. Большое содержание абдоминального жира, ИР и ГИ, увеличение концентрации ИПФР (IGF-1) являются маркерами высокого риска развития РМЖ. Повышенные концентрации свободного эстрадиола и свободного тестостерона также относятся к ФР РМЖ и часто сопутствуют ожирению и ГИ.

Патогенез процессов канцерогенеза в молочной железе при данных метаболических и эндокринных нарушениях до конца не ясен, однако эти механизмы превалируют в возрасте постменопаузы, когда ожирение и СД 2-го типа высоко распространены среди женщин и тесно связаны с так называемым западным образом жизни. Жировая ткань является источником свободных жирных кислот, фактора некроза опухоли альфа, которые принимают участие в патогенезе ИР при ожирении.

ИР и компенсаторная ГИ активируют избыточную и/или атипическую пролиферативную и инвазивную активность в измененных тканях молочной железы (в частности, в клетках протоковой карциномы in situ), что резко повышает риск прогрессии в инвазивный РМЖ, который клинически проявляется, как правило, в постменопаузе.

Хотя, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, молодые и среднего возраста женщины с СД 2-го типа не относятся к группе риска развития РМЖ, а у женщин этого же возраста с высоким индексом массы тела отмечается даже некоторое снижение заболеваемости РМЖ в возрасте до наступления менопаузы, тем не менее последние научные исследования выявили, что ожирение и СД 2-го типа у данной возрастной категории женщин повышает риск развития РМЖ в постменопаузе.

При СД 1-го типа механизм формирования мастопатии совершенно иной. Диабетическая мастопатия впервые описана Soler and Khardori в 1984 г. Она развивается у 10-15% женщин с СД 1-го типа и чаще встречается у больных с диагнозом «ювенильный диабет».

При длительно существующей гипергликемии в молочной железе развивается так называемая диабетическая мастопатия (склеротический лимфоцитарный лобулит), имеющая аутоиммунную природу. Гипергликемия приводит к экстрацеллюлярному накоплению продуктов неферментативного гликозилирования белков, обладающих неоантигенными свойствами, что вызывает запуск аутоиммунных процессов и, как следствие, периваскулярную лимфоидноклеточную инфильтрацию, склероз стромы, что представляет основной морфологический субстрат «диабетической» мастопатии. Диабетическая мастопатия не связана с повышенным риском развития РМЖ.

Недостаточно изученный гормональный статус у больных пролиферативными дисплазиями молочной железы затрудняет объяснение конкретного механизма, приводящего к его развитию, а следовательно, и выбор методов коррекции этих изменений.

В настоящее время подходы к снижению смертности больных РМЖ включают раннюю диагностику путем маммографического скрининга, а также методы первичной профилактики, заключающиеся в модификации образа жизни (редуцированная низкокалорийная диета и увеличение содержания пищевых волокон в рационе, повышение физической активности). Доказано, что редуцированная низкокалорийная диета и регулярные физические упражнения способствуют снижению содержания абдоминального жира и повышают чувствительность к инсулину, а следовательно, служат профилактикой СД 2-го типа. В результате снижения массы тела также наблюдается уменьшение концентрации эстрогенов у женщин в пре- и постменопаузе, что в итоге снижает риск развития постменопаузального РМЖ. Профилактика ожирения и СД 2-го типа у женщин в пре- и постменопаузе снижает риск развития постменопаузального РМЖ.

Здоровый образ жизни также является профилактикой ожирения у детей и подростков, препятствуя раннему наступлению менархе, тем самым способствует снижению риска развития РМЖ в репродуктивном периоде.

При одном из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний половых органов - синдроме поликистозных яичников (СПЯ) - мастопатия диагностируется у каждой второй пациентки. Существует две причины ее возникновения при СПЯ: с одной стороны, прогестерондефицитное состояние, характерное для этого заболевания, усугубляет процессы пролиферации в молочной железе; с другой - наличие ИР у больных СПЯ имеет значение и действие инсулина на клетки молочной железы опосредованно через ИПФР.

Кроме того, необходимо отметить и действие кортизола, который способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.

Таким образом, многообразие форм доброкачественных диспластических процессов молочной железы напрямую связано с полиэтиологичностью их возникновения, а эндокринный фактор в связи с этим имеет огромное значение.

Н.И. Рожкова, И.И. Бурдина, С.Б. Запирова, М.Л. Мазо, С.П. Прокопенко, О.Э. Якобс

Маммология - мультидисциплинарная проблема, которой занимаются врачи различных специальностей. С одной стороны, это осложняет решение проблемы, с другой - показывает, насколько многообразно влияние на молочную железу.

Этот факт учтен при разработке системы обследования с целью комплексного решения проблемы ранней диагностики и лечения заболеваний молочной железы доброкачественной и злокачественной природы, а также проведения активной профилактической работы по предупреждению заболеваний.

С учетом преимуществ и недостатков различных методов исследования разработана оптимальная тактика обследования женщин, позволяющая рационально использовать имеющиеся диагностические средства для экономически обоснованного и точного подбора диагностических методов исследования с целью правильной постановки диагноза и в дальнейшем правильного выбора необходимого вида лечения.

Система обследования молочных желез представляет собой ряд мероприятий, состоящих из нескольких этапов - скрининга (проверочного обследования здоровых лиц) и дообследования для уточненной диагностики. Качество их определяется уровнем лечебно-профилактического учреждения, техническим оснащением, возрастом женщины, ФР.

По заключению комитета экспертов ВОЗ, тесты для массовых осмотров должны быть информативны (до 80%), с низким процентом ложно-отрицательных результатов, технически просты, пригодны для исследования большого числа людей, быстро выполнимы, не травматичны и экономически эффективны. К методам отбора женщин в группу риска относят онкоэпидемиологическое тестирование (анкетирование), радиотермографию, УЗИ, самообследование, электрофизиологические методы (электроакупунктурную диагностику, аурикулярную и по методу Фолля), иридодиагностику, измерение электропроводимости тканей молочной железы, определение базальных гормонов крови, измерение титра рецепторных белков, изучение рентгеноструктурного типа молочной железы, диафаноскопию и пр. Среди них требованиям ВОЗ наиболее соответствуют самообследование; анкетирование; микроволновая радиотермометрия (РТМ); многочастотная электроимпедансная томомаммография (МЭИТ).

Н.И. Рожкова, И.И. Бурдина, С.Б. Запирова, М.Л. Мазо, С.П. Прокопенко, О.Э. Якобс

Спектр диагностических технологий широк. Наряду с общепринятыми физикальными и лабораторными исследованиями активно используются инвазивные и неинвазивные дозообразующие и бездозовые лучевые методы исследования. Рациональное использование современных технологий и оптимально организованный диагностический процесс на поликлиническом уровне обеспечивают постановку диагноза на ранней стадии, что экономит время пребывания в стационаре за счет минимального объема лечебных пособий.

Мировой опыт свидетельствует о том, что наиболее эффективным методом ранней диагностики РМЖ признана рентгеновская маммография - безальтернативный метод, позволяющий выявлять все известные разновидности непальпируемого рака. Получают все большее развитие ультразвуковые методики, такие как ультразвуковая ангиография, 3D-реконструкция, радиальная протоковая сонография (позволяет лучше визуализировать состояние стенок внутри протоков), соноэластография (дает объективную качественную и количественную характеристику образований по их эластичности) (рис. 6-1, см. цв. вклейку), автоматизированная сонография [обеспечивает панорамное видение всех структур молочной железы (ABVS)] (рис. 6-2, см. цв. вклейку). Шире используются рентгеновская компьютерная томография (РКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), маммосцинтиграфия, гибридные технологии и ряд технологий бездозового скрининга: мЭИТ, РТМ и др.

Наиболее эффективно зарекомендовал себя в практической медицине комплекс методов, состоящий из клинического исследования молочных желез и регионарных зон лимфатического оттока, инвазивной и неинвазивной рентгеновской и ультразвуковой маммографии, патоморфологического исследования.

В регионах с активным внедрением новых технологий выявление ранних стадий заболеваний молочной железы более 75%. Зарубежная многолетняя практика проведения систематического рентгенологического скрининга показала снижение смертности больных РМЖ старше 50 лет на 30-40%. Опыт российских учреждений, где систематически проводится диспансеризация, подтверждает, что эта цифра достигает 50%.

Весь мировой опыт доказывает необходимость организации региональных программ скрининга РМЖ, что имеет огромное социальное значение. Тем не менее, несмотря на большое количество современных диагностических методов, в 30% случаев женщины обращаются за квалифицированной помощью с III-IV стадиями заболевания. Причина кроется в недостаточной информационно-просветительской работе с населением. Неосведомленность о новых щадящих органосберегающих методах лечения при начальных формах заболевания приводит к страху женщин перед обращением к врачу и нежеланию регулярно проходить обследование согласно скрининговой программе. Игнорирование практической медициной высокочувствительных приборов, регистрирующих начальные отклонения от нормы (РТМ, мЭИТ и др.), затрудняет выполнение задач скрининга у молодых женщин.

Лучевая диагностика в целом и визуализация молочных желез в частности - одна из наиболее подверженных модернизации сфер медицины.

Развитие технического прогресса в лучевой диагностике привело к постепенной замене аналоговых рентгеновских аппаратов на цифровые или использованию цифровых рентгеновских комплексов для обработки и передачи рентгеновского изображения. Если усовершенствование пленочной маммографии принципиально не увеличивает ее возможности, то цифровая маммография, напротив, уже зарекомендовала себя как более перспективная, эффективная и экономически выгодная технология, ставящая на качественно новый уровень организацию системы службы лучевой диагностики.

Применительно к лучевым методам диагностики под термином «информационные (цифровые) технологии» мы понимаем комплекс процессов сбора, обработки, хранения, передачи данных медицинской визуализации, осуществляемой при непосредственном участии компьютеров. Проблема динамичного развития компьютеризации связана с модернизацией материально-технической базы отечественной медицины. В частности, продвижение цифровых технологий в медицинскую практику необходимо для создания элементов национальной системы маммографического скрининга в ближайшие годы. Это связано с тем, что управляемая система обеспечивает высокое качество медицинской помощи, гибкость в организации рабочего процесса, минимизирует дозовую нагрузку на пациентов и персонал, способствует достижению мирового уровня развития клинической маммологии.

Цифровые рентгеновские системы открывают новую эру в клинической медицине, коренным образом меняя организацию и структуру работы всей рентгенологической службы, расширяя возможности проведения профилактических исследований молочной железы, повышая качество дифференциальной диагностики.

С учетом возможностей новых технологий современная система диагностики заболеваний молочных желез состоит из двух этапов: скрининга и дообследования. В комплекс входят объективные методы получения визуальной информации.

Н.И. Рожкова, И.И. Бурдина, С.Б. Запирова, М.Л. Мазо, С.П. Прокопенко, О.Э. Якобс

УЗИ благодаря высокой информативности, неинвазивности, скорости выполнения, возможности многократного повторения без вреда для здоровья пациента занимает одно из главных мест среди других методов исследования. С внедрением цифровых технологий диагностические возможности ультразвукового метода расширились благодаря энергетическому допплеру, нативной и второй гармонике, трехмерной и панорамной эхографии, бесконтрастной и эхоконтрастной ангиографии, эластографии.

Достоинством метода является возможность получения изображений сосудов, поскольку характер васкуляризации опухолей считают критерием их роста и инвазивности. Она может быть бесконтрастной и эхоконтрастной. В основе бесконтрастной ультразвуковой ангиографии лежат технологии цветового и энергетического допплеровского картирования (ЦДК и ЭДК) с использованием широкополосных датчиков, работающих в режиме различных гармоник и обладающих возможностями трехмерной и панорамной реконструкции, а также технология нативного или естественного контрастирования тока крови.

Эхоконтрастная ангиография основана на использовании специальных контрастных средств, обеспечивающих стойкую визуализацию самых мелких сосудов. При этом можно не только визуализировать опухолевые сосуды, но и судить о времени накопления и вымывания контрастного вещества из опухоли.

Ультразвуковая ангиография - собирательное понятие, куда входит несколько вышеперечисленных способов получения ультразвуковых изображений сосудов. Все эти способы по-разному отображают сосудистые структуры, однако каждый из них помогает подчеркнуть визуализацию и выделить стенки сосудов и их русло.

Н.И. Рожкова

Магнитно-резонансное обследование молочных желез - МРТ или магнитно-резонансная маммография (МРМ) - обладает высоким относительным контрастом мягких тканей, позволяет получать изображения срезов молочных желез в любой проекции с высоким разрешением. Высокой специфичности МРМ достигают при динамическом исследовании с внутривенным введением магнитно-резонансных контрастных средств - МРМ с контрастным усилением.

Показания к МРМ:

Абсолютные противопоказания к МРМ:

О.Э. Якобс, В.К. Боженко

В настоящее время все больше востребованы молекулярно-генетические методы исследования, которые широко используются в диагностике инфекционных заболеваний, пренатальной диагностике и др., однако их возможности в диагностике онкологических заболеваний еще недостаточно изучены и требуют дальнейшего исследования.

Сложности интерпретации полученной визуальной информации о состоянии молочной железы на ранних этапах развития рака связаны с неспецифичностью рентгенологических проявлений многообразных форм непальпируемого рака, что серьезно затрудняет дифференциальную диагностику.

В связи с этим полученные результаты клинико-лучевого обследования не всегда позволяют точно поставить диагноз при ННО и выбрать адекватную лечебную тактику. Эффективность методов визуализации составляет от 81 до 96% (Якобс Э. и др., 2018).

В целях повышения диагностической точности целесообразно использовать новые возможности молекулярно-генетических методов исследования, позволяющих оценить биологическую характеристику тканей выявленных изменений.

Для этого совместно с В.К. Боженко проведены молекулярно-генетические исследования образцов неизмененной ткани МЖ, доброкачественных новообразований и РМЖ с целью уточнения взаимосвязи показателей молекулярно-биологических маркеров с разными состояниями тканей. Объективность состояния тканей молочных желез подтверждена предварительным комплексным клинико-рентгено-сонографическим и патоморфологическим обследованием пациенток.

Для оценки пролиферативной активности в ткани молочной железы изучали уровень экспрессии одного из генов, участвующих в активации пролиферации, - циклин Д1. Выраженность пролиферации и уровня экспрессии циклина Д1 оценивали по анализу клеточного цикла и уровня апоптоза. Методом проточной цитофлуорометрии выделяли эпителиальные клетки с помощью АТ к цитокератину, маркеру эпителиальной дифференцировки. Определение экспрессии циклина D1 осуществляли методом ИГХ.

Для достижения поставленных задач были отобраны образцы тканей молочной железы 47 пациенток: морфологически не измененной ткани (МНТ) молочной железы женщин в возрасте от 25 до 72 лет (средний возраст - 50,6 года), ФА (n =16) женщин в возрасте от 15 до 46 лет (средний возраст - 31,6 года), с ППГ (n =11) женщин в возрасте от 19 до 53 лет (средний возраст - 40,6 года).

Пролиферативную активность эпителия оценивали по сумме клеток в S+G2,M-фазах клеточного цикла. Наибольшее количество клеток в S+G2,M-фазах было выявлено при простой протоковой гиперплазии и ФА по сравнению с неизмененной тканью. Выраженность апоптоза заметно уменьшалась в ряду: неизмененная ткань - простая протоковая гиперплазия - ФА.

Установлено, что постоянный клеточный состав в тканях обеспечивается балансом процессов пролиферации и апоптоза, но до сих пор отсутствуют общепринятые числовые показатели. С целью поиска таковых был подсчитан индекс, определяемый как разность количества клеток в S- и G2,M-фазах (индекс пролиферации) и уровня апоптоза в процентах к общему количеству эпителиальных (цитокератин-положительных) клеток.

Было установлено, что этот показатель снижен в неизмененной ткани, увеличивается при простой протоковой гиперплазии и достигает наибольших величин в случаях ФА. Соотношение между пролиферативной активностью и апоптозом при ФА было статистически достоверно выше по сравнению с неизмененной тканью молочной железы.

При оценке роли циклина Д1 в случаях доброкачественных гиперпролиферативных процессов в молочной железе определено, что в эпителиальных клетках МНТ молочной железы экспрессия циклина Д1 отсутствовала. Вместе с тем она имела место при ППГ - в 2 из 11 случаев, при ФА - в 2 из 16 случаев. Это обстоятельство требует дальнейшего изучения значимости этого показателя в дифференциальной диагностике патологии молочной железы на более крупной выборке.

Проведен анализ экспрессии 17 генов, участвующих в регуляции пролиферации, апоптоза, клеточной дифференцировке и межклеточных взаимодействиях, в 208 образцах молочной железы с ФА, раком и МНТ молочной железы в качестве контрольной группы. В исследование были включены образцы непальпируемого РМЖ I-II стадии (n =69), ФА (n =41), МНТ молочной железы (n =98). Нормальная ткань представляла собой участок ткани из оперированной молочной железы без патологических признаков по данным морфологического исследования. Таким образом, группа образцов «нормальная ткань» подразделялась на подгруппы: нормальная ткань из молочной железы с ФА - «норма-ФА» и нормальная ткань из молочной железы с РМЖ - «норма-РМЖ». Средний возраст пациенток в группе РМЖ составил 57,2 года, в группе ФА - 33,1 года, в группе с неизмененной тканью молочной железы - 50,4 года. Возраст учитывали для определения плотности фона и степени гиперплазии тканей при мастопатии.

Среди образцов РМЖ в 63% случаев выявляли инвазивный рак без признаков специфичности (n =44), в 16% - инвазивный дольковый рак (n =11), в 7% - неинвазивный протоковый рак (n =5), в 13% - прочие формы инвазивного рака (n =9). Регионарные метастазы были выявлены у 19% больных (n =13). По гистологическому строению ФА смешанного строения были выявлены в 73% (n =30), периканаликулярные - в 17% (n =7), интраканаликулярные - в 10% (n =4) (табл. 9-1).

После патоморфологического исследования полученные образцы помещали в пробирки с РНК-стабилизатором. После чего их гомогенизировали. Выделение РНК проводили с помощью наборов реагентов «ДНК-технология» (Россия), «Syntol» (Россия), «RNeasy Plus Mini Kit» («Qiagen», USA). Объем образцов после выделения составлял 100 мкл. Реакцию обратной транскрипции проводили при помощи наборов НПО «ДНК-технология» (Россия) и реактивов фирмы «ЗАО НПФ ДНК-Технология» (Россия). Реакции амплификации генов осуществляли в разных пробирках в двух повторах. Уровень экспрессии мРНК измеряли в относительных единицах, определяемых методом сравнения индикаторных циклов (Cp). Достоверность отличия средних проверяли с использованием параметрических и непараметрических методов.

В каждом образце ткани оценивали экспрессию 17 генов по группам: 1) характеризующие пролиферацию - гены-маркеры пролиферации: KI67, STK15, CCNB1 и ингибитор пролиферации PTEN; 2) характеризующие апоптоз - гены - ингибиторы апоптоза: BIRC5, BCL2, BAG1, TERT и активаторы апоптоза: BAX, NDRG1; 3) гены клеточной дифференцировки: РЭ ESR, РП PGR, рецептор ЭФР HER2 neu (CerbB2) и его гомолог GRB7, а также маммаглобин MGB1; 4) гены межклеточных взаимодействий: MMP1, CTSL2.

Уровень экспрессии генов оценивали в относительных единицах по сравнению с уровнем экспрессии референсных генов, в качестве которых были использованы GUS, HPRT, TBP, B2M, ABL.

За «1» принимали уровень экспрессии исследуемых генов в образце с минимальным уровнем его экспрессии. В остальных образцах данный показатель (уровень экспрессии) отражал то, во сколько раз экспрессия гена выше по отношению к образцу с минимальной экспрессией.

На основании анализа полученных данных было выявлено:

Вопреки литературным данным о наличии различий в гормональном статусе между доброкачественными и злокачественными заболеваниями молочной железы, авторами не было обнаружено достоверных отличий в уровне экспрессии генов РЭ и РП в тканях ФА и РМЖ. При сравнении групп «нормальная ткань» и «РМЖ» уровень экспрессии ESR и PRG в ткани РМЖ был достоверно выше, чем в неизмененной ткани, но при сравнении ФА и РМЖ достоверных отличий получено не было.

Таким образом, по результатам настоящего исследования выявлено, что пролиферативная активность в эпителиальных клетках ФА и при ППГ выше, чем в морфологически не измененной ткани молочной железы. Причем в ФА процессы пролиферации выражены больше, чем при ППГ. При оценке апоптоза выявлена обратная зависимость - при ФА среди трех групп его показатель был самый низкий.

Циклин D1 может являться маркером повышенной пролиферативной активности в эпителии ФА и протоковой гиперплазии, экспрессия которого отсутствовала в неизмененной ткани.

Индекс баланса пролиферативной и апоптотической активности эпителиальных клеток был меньшим в неизмененной ткани и увеличивался при ФА и ППГ.

Оценка уровней экспрессии генов при патологических состояниях молочной железы по сравнению с морфологически неизменной тканью показала следующее.

В группе ФА по сравнению с МНТ:

В группе РМЖ по сравнению с МНТ:

В группе РМЖ по сравнению с ФА:

В целом вышеизложенные данные говорят о необходимости относиться к перестройкам структуры молочной железы, в том числе и при мастопатиях, более ответственно, своевременно лечить заболевания, не давая им перейти на более угрожающий уровень развития.

Комплексная оценка уровней экспрессии генов, показатель соотношения пролиферативной активности и апоптоза в сочетании с выявлением экспрессии циклина D1 целесообразно включать в алгоритм клинико-лучевого обследования молочных желез для оценки природы патологических процессов молочной железы, представляющих сложности дифференциальной диагностики. Выявление выраженных нарушений регуляции клеточного цикла будет способствовать раннему выявлению потенциальных предраковых состояний, позволит проводить своевременную профилактику РМЖ с помощью консервативного лечения, выбора оптимального объема хирургического лечения или возможного динамического наблюдения.

Н.И. Рожкова

Многообразные проявления заболеваний молочной железы требуют систематизации, которая облегчает объективное восприятие получаемой информации. Американской коллегией радиологов (ACR) совместно со специалистами других стран разработана классификация BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) для систематизации документирования и обработки визуальной информации, стандартизации заключений лучевого диагноста, единообразия интерпретации маммограмм, сонограмм, МРТомограмм и облегчения внешнего мониторинга. Согласно этой классификации, по результатам маммографии, УЗИ или МРТ определяют программу своих дальнейших действий или врача другой специальности.

Применение настоящей классификации дает возможность упорядочить информацию, оценить результаты работы кабинета. Она может оказаться полезной при составлении отчетов.

Несмотря на разные классификации, разный морфологический субстрат выявленных изменений, клинические проявления всех этих состояний могут быть схожи. Масталгия, отечность, наличие уплотнений в тканях железы, выделения из соска и прочие явления могут быть проявлениями заболеваний как доброкачественной, так и злокачественной природы. Следует помнить, что клиническая симптоматика неспецифична. Может не быть полного соответствия между выраженностью клинических проявлений, данными объективной визуальной информации и степенью морфологических изменений. Это относится и к пролиферативным формам дисплазий, которые могут протекать бессимптомно (Коган И.Ю.,Тарасова М.А., Мясникова М.О., 2008).

В связи с этим, несмотря на множество стандартов, алгоритмов и классификаций, всегда должно присутствовать клиническое мышление.

Н.И. Рожкова

Типы кабинетов лучевой диагностики

С целью концентрации кадровых и материальных ресурсов, рационального использования оборудования, нивелирования ограничений различных технологий, повышения эффективности диагностики, снижения временных затрат как врача, так и пациента для получения окончательного результата обследования в течение одного дня все исследования целесообразно выполнять руками одного высококвалифицированного специалиста, владеющего широким спектром методов лучевой диагностики, включая инвазивные, имеющего соответствующие документы государственного образца (сертификат рентгенолога, специалиста по УЗ-диагностике, тематическое усовершенствование по интервенционной радиологии в маммологии, желательно сертификат онколога).

В зависимости от необходимого объема диагностических процедур маммографические кабинеты оснащаются соответствующим оборудованием, предпочтительно работающим в цифровом формате, и подразделяются на рентгеномаммографический кабинет общего назначения, рентгенооперационный блок, сонографический кабинет, сонооперационный блок.

Методики обследования молочных желез в рентгеномаммографическом кабинете общего назначения

Рентгеномаммографический кабинет общего назначения создается в составе отделений лучевой диагностики амбулаторно-поликлинических, стационарно-поликлинических и больничных учреждений (включая городские поликлиники или поликлинические отделения городских, центральных городских и центральных районных больниц) и в специализированных отделениях в стационарно-поликлинических и больничных учреждениях (многопрофильных больницах).

В рентгеномаммографическом кабинете общего назначения обследование женщин проводится в I фазу менструального цикла и выполняется следующий комплекс обследования:

При необходимости выполняются дополнительные методики:

После окончания обследования врач проводит анализ собранных результатов, формулирует заключение и рекомендации. В большинстве случаев, особенно при высокой МП, требуется дополнительное УЗИ.

Методики обследования молочных желез в кабинете ультразвуковой диагностики

Кабинет ультразвуковой диагностики заболеваний молочной железы целесообразно организовывать вблизи рентгеномаммографического кабинета, что обусловлено необходимостью выполнять исследования врачом-рентгенологом, владеющим методикой ультразвукового обследования молочной железы. Это обеспечивает высокое качество диагностики, сокращение сроков обследования за счет исключения дублирования многих процедур, экономию финансовых и кадровых ресурсов.

Это позволяет дать окончательное общее заключение об объективном состоянии молочных желез на основании клинического, рентгенологического и УЗ-обследования, в том числе и инвазивного, одним врачом, не оставляя на гинеколога или онколога решение задачи суммирования результатов разных исследователей, поскольку классифицирование полученных результатов будет не только приблизительным по системе BI-RADS, но и окончательным, подтвержденным морфологически, с диагнозом по шифру МКБ.

Этот кабинет рекомендуется оснащать ультразвуковым аппаратом с датчиком 7,5-12 мГц.

В данный кабинет направляются пациентки для уточнения диагностики неинвазивными способами:

По результатам обследования, по показаниям, больная направляется в рентгенооперационный или сонооперационный блок для уточнения диагноза либо к онкологу или гинекологу для проведения терапии, соответствующей выявленной патологии.

Методики обследования молочных желез в рентгенооперационном блоке

Рентгенооперационный блок входит в состав отдела (отделения) лучевой диагностики, в котором имеется рентгеномаммографический кабинет общего профиля. Рентгенооперационный блок организуется в многопрофильной больнице, онкологическом диспансере или другом специализированном учреждении, располагающем всеми необходимыми средствами для адекватного лечения злокачественных заболеваний, и оснащается рентгеномаммографическим аппаратом со стереоустройством для прицельной толстоигольной биопсии (трепан-биопсии, core-биопсии). В рентгенооперационный блок пациентка направляется после обследования с обзорными маммограммами и сонограммами для дальнейшего уточнения диагноза.

В кабинете врач знакомится с анамнезом и жалобами пациентки, проводит осмотр и пальпацию молочных желез и регионарных зон лимфооттока. При необходимости проводит рентгенологическое дообследование, после чего решает вопрос о необходимом объеме инвазивных вмешательств.

Каждая процедура, выполняемая в рентгенооперационном блоке, отмечается отдельным кодом:

Заканчивается обследование в рентгенооперационном блоке анализом собранных результатов с формированием заключения и рекомендаций о дальнейшей тактике.

Методики обследования молочных желез в сонооперационном блоке

Сонооперационный блок кабинета ультразвуковых исследований (далее - сонооперационный блок) может организовываться в многопрофильной больнице, онкологическом диспансере или другом учреждении, располагающем всеми необходимыми средствами для адекватного лечения злокачественных заболеваний.

Целью создания сонооперационного блока является выполнение диагностических и/или лечебных методик интервенционной радиологии. С этой целью сонооперационный блок рекомендуется оснащать ультразвуковым аппаратом с датчиком 7,5-12 мГц и вакуумной установкой для биопсии молочной железы.

Основными задачами сонооперационного блока являются:

В сонооперационном блоке осуществляются следующие виды исследований:

По результатам обследования в сонооперационном блоке составляется заключение с классифицированием по системе BI-RADS и по шифру МКБ на основании комплексного обследования, далее пациентка направляется к онкологу или гинекологу для определения лечебной тактики в зависимости от природы выявленной патологии.

Н.И. Рожкова

Многолетний опыт показал целесообразность выполнения наиболее эффективного, рационального и экономичного алгоритма обследования в зависимости от конкретной клинической ситуации. Наиболее эффективно комплексное использование клинического, рентгенологического методов исследования, дополненных при необходимости широким спектром методик УЗИ-диагностики, с преобладанием возможностей каждого из них в зависимости от конкретной клинической ситуации, а также патоморфологических и ИГХ-методик исследования.

Обследование следует проводить в первую фазу менструального цикла, начинать с клинического обследования, определяющего дальнейшую программу, затем переходить к рентгенологическим методикам исследования, дополненным УЗИ при неясном диагнозе. На заключительном этапе по показаниям осуществляются цитологическое, гистологическое и ИГХ-исследования.

В зависимости от полученных результатов на том или ином этапе исследования применяется наиболее информативная методика согласно нижеописанным алгоритмам.

При синдроме пальпируемого узлового образования в молочной железе рекомендуется следующее.

При получении жидкости, при наличии показаний, по результатам цитограммы производится введение озоно-кислородной смеси для склерозирования кисты под ультразвуковым контролем.

При наличии пристеночных разрастаний в полости кисты - прицельная пункционная биопсия солидного компонента (рис. 12-1).

Показания к хирургическому лечению кист: наличие геморрагического аспирата, атипии и пролиферации клеток, пристеночных разрастаний в полости кисты.

При отсутствии перечисленных данных показано консервативное лечение путем склерозирования кисты, обеспечивающего облитерацию полости до 95-98% случаев, с последующим динамическим наблюдением через 6 мес.

При отсутствии жидкости:

При обнаружении РМЖ первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий.

Перечень исследований для определения распространенности опухолевого заболевания

Рекомендации при синдроме диффузных изменений в молочной железе:

При синдроме оставшейся молочной железы после радикальной мастэктомии (РМЭ):

При синдроме патологической секреции из соска:

При синдроме втянутого соска схема обследования не отличается от традиционного обследования, включающего клиническое исследование, маммографию и УЗИ. При необходимости - МРТ. Следует более тщательно изучать околососковую зону для уточнения природы изменений, вызывающих втяжение соска. При изменениях кожных покровов соска показано взятие соскоба.

При синдроме узлового образования в подмышечной области (в зоргиевской зоне):

При синдроме отечной молочной железы:

При синдроме увеличения молочной железы у мужчин:

При синдроме оперированной молочной железы по поводу доброкачественных заболеваний:

При синдроме ННО в молочной железе технология диагностического процесса состоит из трех этапов: предоперационного, интраоперационного и послеоперационного.

Предоперационный этап - рентгенография молочных желез в прямой и боковой проекциях для точной локализации выявленного образования; дальнейшая тактика зависит от проявлений ННО и его лучшей визуализации либо под УЗИ (узел), либо под рентгенологическим контролем (участок локальной тяжистой перестройки структуры, участок скопления микрокальцинатов).

При рентгенологическом выявлении непальпируемого рака в виде узла (рис. 12-2, см. цветную клетку):

При рентгенологическом выявлении локального скопления микрокальцинатов (рис. 12-3) или локальной тяжистой перестройки структуры, не видимых при УЗИ (рис. 12-4), применяется следующий алгоритм.

Предоперационный этап:

Интраоперационный этап:

Постоперационный этап:

Н.И. Рожкова

В целях ранней диагностики заболеваний молочных желез целесообразно внедрение системы поэтапных взаимосвязанных мероприятий, которые определяются уровнем медицинской организации, техническим оснащением, возрастом женщины, ФР и экономической целесообразностью.

Женщины любого возраста должны ежемесячно осуществлять самообследование молочных желез, в репродуктивном возрасте - после окончания менструации. При выявлении изменений обращаться к специалисту-гинекологу.

Женщины в возрасте от 19 до 39 лет один раз в 2 года должны проходить обследование в смотровом кабинете поликлиники (фельдшерско-акушерском пункте, медсанчасти или женской консультации и пр.), которое включает осмотр и пальпацию молочной железы, сбор ФР заболеваний молочной железы у женщин 19-39 лет (приказ Минздравсоцразвития России от 15.03.2006 № 154 «О мерах по совершенствованию медицинской помощи при заболеваниях молочной железы», а также приказ МЗ РФ № 36ан от 2015 г.).

После проведенного обследования и изучения ФР заболеваний молочной железы медицинским персоналом кабинета формируются следующие группы:

В зависимости от результатов проведенного обследования медицинским персоналом кабинета определяется дальнейший маршрут пациенток (рис. 13-1).

Пациенткам 1-й группы рекомендуется для получения объективной информации о состоянии молочных желез и выделения группы риска дополнительное обследование с помощью бездозовых лучевых методов отбора в группу риска: РТМ (микроволновую маммографию) или мЭИТ. При отсутствии очагов неблагополучия следует пройти очередной осмотр в кабинете не позже чем через 2 года. При выявлении отклонений от нормы независимо от возраста показано дообследование - рентгенологическая и ультразвуковая маммография.

Пациенткам 2-й группы для получения объективной информации о состоянии молочных желез рекомендовано не только дополнительное РТМ (ЭИТ), но и, учитывая высокую плотность развитой железистой ткани, УЗ-обследование молочных желез, при выявлении отклонений от нормы - рентгенологическая маммография, консультации соответствующих специалистов, занятия в школах здоровья по борьбе с ФР.

Пациенткам 3-й группы рекомендуется дополнительное обследование в рентгеномаммографическом кабинете общего назначения, независимо от возраста. При высокой МП и наличии показаний - ультразвуковое дообследование. При выявленной очаговой патологии показаны инвазивные вмешательства для уточненной диагностики в рентгено(соно)операционном блоке.

При обследовании женщин старше 39 лет, независимо от наличия или отсутствия у них жалоб на заболевание молочной железы, следует направлять в рентгеномаммографический кабинет общего назначения для проведения обследования.

Согласно последним нормативным документам, женщинам в возрасте 39-49 лет один раз в 3 года, а женщинам старше 50 лет - один раз в 2 года применяется клиническое обследование и базисная рентгеновская маммография как самый информативный метод выявления всех известных вариантов непальпируемого рака и дифференциальной диагностики с последующим дообследованием (при необходимости).

После обследования в рентгеновском маммографическом кабинете формируются три группы женщин в зависимости от состояния молочной железы:

На рис. 13-1 представлена рекомендуемая система обследования молочных желез женщин.

Е.Н. Андреева, И.И. Бурдина, С.Б. Запирова, В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек, М.Л. Мазо, С.П. Прокопенко, А.Э. Протасова, Н.И. Рожкова, О.Э. Якобс

Раннее выявление злокачественных новообразований снижает смертность, но не снижает рост заболеваемости раком. В связи с этим необходимо проводить мероприятия по предупреждению развития доброкачественных заболеваний, нередко являющихся предстартом рака. Профилактикой рака служит своевременное лечение заболеваний, предшествующих его развитию.

Несмотря на то что не все варианты мастопатии рассматриваются как облигатный предрак, следует иметь в виду, что на ее фоне рак встречается в 3-5 раз чаще, чем в популяции, а при пролиферативных формах этот показатель увеличивается в 25-30 раз (Рожкова Н.И., Бурдина И.И. и др., 2012).

Среди диффузных форм заболеваний различают 5 вариантов, которые можно верифицировать при рентгенографии и морфологическом исследовании:

Отдельно выделяется синдром патологической секреции из соска, куда входит ряд заболеваний млечных протоков, сопровождающихся выделениями из соска вне периода лактации (Солодкий В.А., Рожкова Н.И., 2012). Степень выраженности этих процессов на маммограммах условно определяют по соотношению соединительнотканно-железистого комплекса и жирового фона:

Эта классификация практически отражает используемую в мировой практике систему ACR в международной системе BI-RADS, согласно которой плотность структурных элементов подразделяется на 4 степени. Разделение мастопатий по степени выраженности процесса имеет большое значение для дифференциальной диагностики, выбора сроков повторных динамических исследований и назначения оптимального курса лечения.

Лечение назначается с учетом патогенетических механизмов развития мастопатий и особенностей их клинических проявлений, поэтому важно помнить, что мастопатии представляют собой группу гетерогенных заболеваний, имеющих сходную клиническую картину, что весьма затрудняет не только диагностику, но и лечение. Симптоматика вариабельна. Прежде всего, это боли различного характера и интенсивности, увеличение объема молочных желез, повышение их плотности. Эти явления могут сочетаться с наличием узловых образований, с выделениями из соска, общим ухудшением состояния: раздражительностью, повышенной неадекватной возбудимостью.

С целью выявления заболевания и дальнейшего лечения необходимо обследование в специализированных кабинетах, где осуществляется комплексный подход. Для диагностики диффузных изменений в молочной железе проводят клиническое обследование (сбор анамнеза, осмотр, пальпация), обзорную маммографию в прямой и косой проекциях. Сонография дополняет информацию о природе структурных изменений при различных формах мастопатии (допплеросонография, соноэластография, радиальная сонография), особенно при развитой железистой ткани или выраженных формах мастопатии (Fredholm H., Eaker S., Frisel J. et al., 2009). Дальнейшая тактика определяется выявленной формой мастопатии.

Перед началом консервативного лечения при кистозной форме показана аспирация содержимого кист (под ультразвуковым контролем) с последующим цитологическим исследованием аспирата. При благоприятной цитологической картине для усиления терапевтического облитерирующего эффекта целесообразно введение склерозирующей композиции (озоно-кислородной смеси) (см. главу 16). Данная методика особенно эффективна при наличии воспалительных процессов в кисте. В ряде случаев озонотерапия позволяет избежать применения антибиотиков, а также хирургического вмешательства.

При наличии пристеночных разрастаний, атипии или пролиферации клеток в аспирате показано хирургическое лечение.

При известковых включениях типа микрокальцинатов, сгруппированных на ограниченном участке, показана пункционная трепан-биопсия молочной железы под рентгенологическим контролем с помощью стереотаксических приставок с последующим цитологическим и гистологическим исследованием полученного материала. При необходимости получения большого объема материала более эффективна будет вакуумная аспирационная биопсия (ВАБ) под рентгенологическим контролем.

Перед выбором оптимальной консервативной терапии следует помнить, что клиническая картина мастопатий не всегда определяется ее формой и степенью выраженности процесса. Именно поэтому необходимо учитывать результаты комплексного обследования с получением объективной информации о субстрате изменений в молочной железе.

У пациенток мастопатия может протекать бессимптомно и выявляться лишь при обследовании молочной железы. Однако чаще пациентки предъявляют жалобы на боли разной степени выраженности, чувство распирания и увеличения объема, повышение плотности и неоднородности структуры молочной железы. Как правило, эти симптомы проявляются во второй фазе менструального цикла. Этому состоянию могут сопутствовать наличие уплотнений и узловых образований, различного рода выделения из сосков, а также общие проявления в виде раздражительности, повышенной нервозности, чувства страха. Боли могут иррадиировать в подмышечную область, плечо и лопатку. Нередкими жалобами, особенно в предменструальный период, бывают головная боль, иногда по типу мигрени, отеки лица и конечностей, тошнота (реже - рвота), нарушение функции кишечника, метеоризм. В широкой клинической практике принято относить различные формы масталгии к проявлениям мастопатии. Вместе с тем боль может быть результатом и других соматических состояний. Боли могут возникать при шейно-грудном остеохондрозе или радикулите, межреберной невралгии, плексите и миозите. Боли в молочной железе могут симулировать приступы стенокардии, а нередко и проявления психопатических состояний. У таких пациенток наблюдаются депрессивные состояния, чувство слабости, плаксивость или агрессивность.

Степень выраженности клинических проявлений варьирует от незначительного предменструального напряжения до резкого болевого синдрома, сопровождающегося увеличением объема и плотности желез с возможным формированием узловых образований и кист.

Отсутствие объективных показателей основных этиологических аспектов тех или иных изменений молочных желез, необъективная диагностика приводят к неадекватному терапевтическому ведению пациентов. По этой причине мастопатии считают не только наиболее распространенными заболеваниями, но и трудно поддающимися лечению.

В настоящее время ДЗМЖ лечат консервативным и хирургическим методами. Как правило, хирургическому лечению подвергаются лица с узловой формой мастопатии, которая не поддается консервативному лечению и имеет ряд признаков, исключающих динамический мониторинг, а также с узловыми образованиями, входящими в синдром доброкачественных узловых образований. Все чаще востребованы стационарозамещающие технологии интервенционной радиологии.

При различных вариантах диффузных форм мастопатии, доброкачественных непролиферативных формах узловых дисплазий, при диффузно-узловой форме мастопатии, при сецернирующих молочных железах, не сопровождающихся внутрипротоковыми разрастаниями, показана консервативная терапия с последующим динамическим контролем. Многообразие вариантов мастопатии ограничивается стереотипами лечения.

Принципы патогенетической терапии диффузных заболеваний молочной железы доброкачественной природы строятся на необходимости устранения причин заболевания и уменьшения клинических проявлений болезни. Гармонизация состояния организма женщины и будет профилактикой рака.

В комплекс профилактических мероприятий для предупреждения онкозаболеваний входит назначение природных средств с направленным антиоксидантным воздействием, где действующими началами являются токотриенолы, каротиноиды (ликопин), витамины, стабилизирующие гормональный профиль и обмен, микроэлементы (селен, йод и др.), участвующие во всех жизненных процессах, которые можно включать в метаболическую диету (функциональную, полноценную, сбалансированную).

При ряде заболеваний применимы препараты с конкурентно-эстрогенрецепторным воздействием (соевые изофлавоноиды, компоненты красного клевера и пр.), с эстрогенной или антиэстрогенной активностью в зависимости от количества рецепторов в тканях молочной железы.

Для сохранения психоэмоциональной устойчивости целесообразны фитопрепараты с седативным или стимулирующим эффектом в зависимости от типа темперамента женщины, особенностей условий ее проживания и производственной деятельности. Их антидепрессивное воздействие создает условия психологического комфорта. Сюда можно отнести и различные виды арт-терапии, получающие широкое распространение в настоящее время.

Цель психологической помощи: выработка индивидуального подхода и реализация психологической поддержки пациентки на диагностическом, лечебном и реабилитационном этапах, создание благотворного психологического климата, предотвращение ятрогений, проведение при необходимости реконструктивной психотерапии, направленной на расширение возможностей психологической адаптации.

Как для профилактики заболеваний, так и в процессе восстановительного лечения положительное воздействие оказывают такие санаторно-курортные факторы, как климато-ландшафтотерапия, лечение минеральными водами, индифферентными изотермическими ваннами, лечебная физкультура в комплексе с диетотерапией, - все это способствует улучшению общего состояния пациенток, купированию метаболического синдрома, а также лечению сопутствующих заболеваний.

Для консервативного лечения диффузных ДЗМЖ существуют как лекарственные препараты (гормональные и негормональные), так и нутрицевтики, или, по-другому, биологически активные добавки (БАД). Следует отметить, что БАД не считаются основными лечебными средствами. БАД не проходят обязательных для регистрации доклинических и клинических испытаний, используются как вспомогательные средства лечения или профилактики.

При выборе лечебной тактики необходимо учитывать наличие симптомов других дисгормональных расстройств, поскольку нередко мастопатию сопровождает чувство страха и эмоционального напряжения, приводящие к хроническому стрессу и депрессии. При назначении терапии по поводу фиброзно-кистозной мастопатии важен индивидуальный подход с учетом причин заболевания, его проявлений, а также сопутствующей патологии.

Поскольку мастопатии разнообразны по проявлениям и имеют разную клиническую и рентгеносонографическую картину, что обусловлено гистологическим строением органа, терапию необходимо назначать комплексно. С учетом многофакторности механизмов развития заболевания консервативное лечение представляет комплекс антиоксидантно-метаболической, конкурентно-рецепторной, иммунокорригирующей, гормональной и фитотерапии. При выборе терапии учитывают механизмы развития патологии молочной железы.

По мнению профессоров Н.И. Рожковой, Н.М. Подзолковой, Т.В. Овсянниковой, важным компонентом в мозаике патофизиологии молочной железы является пролактин. Авторы полагают наличие корреляции между частотой РМЖ и уровнем доброкачественных заболеваний на фоне высокого уровня пролактина. Объясняется это общими ФР, тогда как различия касаются в основном среднего возраста пациенток (Беспалов В.Г., Травина М.Л., 2015).

В частности, в перечне ФР ДДМЖ и РМЖ совпадают такие факторы, как гиперэстрогения, гиперпролактинемия и нарушения менструального цикла. В связи с этим новейшие научные публикации связывают представления о патогенетическом механизме возникновения заболеваний МЖ с нарушениями в гипоталамо-гипофизарно-пролактиновой системе.

Особенно стоит отметить роль пролактина. Научные достижения последних 15 лет позволяют сделать заключение об амбивалентности этого гормона. Показана его двоякая роль в процессах стимуляции и ингибирования пролиферации, а также дифференцировки клеток молочной железы. Таким образом, пролактин выполняет функцию своеобразного балансира в этих противонаправленных процессах.

При ДДМЖ акушер-гинеколог вправе применять лекарственные препараты разных групп (как гормональные, так и негормональные), включая БАДы. Среди гормональных можно использовать прогестагены, агонисты дофамина, препараты для стимуляции овуляции, комбинированные средства, регулирующие цикл. Последнее очень важно, так как нормализация менструальной функции снижает риск появления de novo и прогрессирования уже имеющейся фиброзно-кистозной мастопатии. При повышении уровня пролактина до умеренных цифр (не более 1000 мМЕ/л), а также в отсутствие данных об опухолевом генезе гиперпролактинемии терапию целесообразно начинать с фитопрепаратов. Предпочтение следует отдавать лекарственным средствам с хорошей доказательной базой эффективности и высоким профилем безопасности.

На сегодняшний день одними из наиболее изученных растительных средств являются препараты на основе Витекса священного^♠ (Vitex agnus-castus, прутняк). Упоминание о клиническом применении витекса встречается уже в IV в. н.э. в работах Гиппократа. Он успешно использовал его для лечения воспалительных гинекологических заболеваний, маточных кровотечений, аменореи, а также для уменьшения лактации. Сегодня препараты витекса применяются в качестве эффективных средств терапии ПМС, фиброзно-кистозной болезни, нарушений менструального цикла и бесплодия, вызванного недостаточностью лютеиновой фазы. Ярким представителем этого класса растительных препаратов служит Мастодинон^♠ (BNO 1095). Являясь лекарственным препаратом на растительной основе, помимо Vitex agnus-castus он имеет в своем составе экстракты нескольких лекарственных растений: грудошника горького, стеблелиста василистниковидного, цикламена европейского, ириса разноцветного и лилии тигровой. Традиционно все эти растения используются для терапии нервных расстройств, мигреней и менструальных нарушений, которые часто сопутствуют дисгормональным заболеваниям молочных желез.

Ведущий механизм действия Мастодинона^♠ - допаминэргическое влияние на лактотропные клетки гипофиза. В результате этого нормализуется повышенный уровень пролактина и устраняется дисбаланс между эстрогенами и прогестероном (Halaska M. et al., 1997). Дополнительное положительное влияние оказывают доказанные в клинических исследованиях антиоксидантные эффекты препарата (Сутурина Л.В. и др., 2012), а также подтвержденная in vitro способность витекса священного взаимодействовать с опиоидными рецепторами (Webster D.E et al., 2011). Этот механизм может вносить вклад как в антиноцицептивный эффект, так и в нивелирование психо-вегетативных нарушений у пациенток с фиброзно-кистозной болезнью и ПМС. Благодаря комплексному действию лекарственных растений в составе препарата обеспечивается выраженное влияние на эмоциональный компонент ПМС: снижение чувства волнения, раздражительности, устранение головной боли.

Результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований подтвердили высокую эффективность Мастодинона^♠ в уменьшении циклической масталгии/мастодинии у пациенток, страдающих ДДМЖ и гинекологическими заболеваниями (Wuttke W. et al., 1997; Halaska M. et al., 1999).

Продемонстрирован положительный эффект при лечении масталгии, возникшей на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов и менопаузальной заместительной терапии (Ледина А.В., Прилепская В.Н., 2011; Татарчук Т.Ф. и др., 2001). Помимо этого, препарат значимо улучшает самочувствие пациенток с ПМС и нормализует маммографическую картину при фиброзно-кистозной мастопатии (Кедрова А.Г., Леваков С.А., 2017).

Результаты исследований профессора В.Е. Радзинского подтвердили эффективность препарата Мастодинон^♠ в профилактике рецидивов узловой мастопатии (Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. и др., 2013).

Терапевтические возможности витекса священного позволяют рекомендовать его и после искусственного прерывания беременности. Основанием служит тот факт, что физиологическая пролиферация тканей молочной железы, развивающаяся с самых первых этапов беременности, после искусственного ее прерывания подвергается обратному развитию. Однако нередко (при частых абортах или абортах на относительно больших сроках беременности) эти процессы принимают извращенный характер, и в результате в молочных железах могут развиваться пролиферативные изменения как диффузного, так и узлового характера. Профилактическое использование Мастодинона^♠ у женщин, перенесших искусственное прерывание беременности, снижает пролиферативную активность тканей молочных желез и нивелирует возможные негативные последствия (Сандакова Е.А., Скрябина В.В. и др., 2010).

На фоне лечения диффузной патологии молочных желез стандартизованным экстрактом витекса BNO 1095 обычно нормализуется и менструальная функция: восстанавливается регулярность и объем циклических кровотечений, исчезают боли и напряжение внизу живота (Бурдина Л.М., 1999).

Включаясь в круг нейроэндокринной регуляции, компоненты этого препарата оказываются полезны при недостаточной функции желтого тела - нормализуют укороченную лютеиновую фазу, повышая в этот период уровни прогестерона и 17β-эстрадиола (Эльакад Е.В. и др., 2011; Van Die M.D., Burger H.G. et al., 2013).

Часто бывает, что женщина с ПМС жалуется на выраженную болезненность молочных желез за несколько дней до менструации. У таких пациенток нередко диагностируют диффузную фиброзно-кистозную мастопатию, однако лечить у них следует именно ПМС, в том числе те формы, которые протекают с умеренной гиперпролактинемией. В этих случаях назначение Мастодинона^♠ оказывается таргетным: не только снимает симптоматику и жалобы, но и тормозит развитие фиброзно-кистозной болезни (Vitex agnus-castus. Monograph // Altern Med Rev., 2009). Более того, отмечено, что растительные компоненты при таком лечении связываются с опиоидными рецепторами, обусловливая достаточно мощный обезболивающий эффект. Так, на снижение интенсивности боли в молочных железах указали более 70% пациенток с ДДМЖ, принимавших Мастодинон^♠ в течение 3 мес, что отмечено в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (Halaska M. et al., 1999).

На сегодняшний день большую обеспокоенность среди врачей маммологов-онкологов и акушеров-гинекологов вызывает неуклонный рост заболеваемости РМЖ. Именно поэтому вопросы профилактики и терапии фоновых гормональных заболеваний как нельзя актуальны.

Нормализацию уровня пролактина под действием Мастодинона^♠ можно рассматривать как элемент профилактики развития РМЖ: в крупных популяционных исследованиях длительностью около 20 лет была установлена прямая корреляция между повышенной (но не превышающей верхнюю границу нормы) концентрацией пролактина и риском онкозаболеваний молочной железы. Вторым важным свойством препарата в этом аспекте является его способность влиять на плотность ткани молочной железы (Рожкова Н.И., Меских Е.В., 2008). Известно, что повышенная МП - независимый ФР РМЖ, в исследовании А.Г. Кедровой и соавт. (2017) было отмечено снижение рентгенологической плотности ткани МЖ на фоне приема Мастодинона^♠ в течение 6 мес и более (рис. 15-2). Кроме этого, пациентки сообщали о положительном клиническом эффекте и снижении интенсивности болевого синдрома при ДДМЖ (Кедрова А.Г, Леваков С.А., 2017).

К третьему значимому эффекту Мастодинона^♠ можно отнести его антиоксидантное действие, проявляющееся в снижении содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов, повышении общей окислительной активности и снижении соотношения окисленного и восстановленного глутатиона (Сутурина Л.В., Попова Л.Н., 2012).

При выраженных болевых проявлениях лечение должно быть регулярным и более длительным с периодическим повтором курса приема препарата. Мастодинон^♠ назначают по 30 капель или по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3 мес без перерыва, независимо от периода менструального цикла. При галакторее препарат необходимо принимать более длительно, на протяжении 6 мес.

Другое лекарственное средство на основе прутняка, приготовленное с помощью технологии фитониринга, - Циклодинон^♠ . Это монопрепарат из экстракта витекса священного, он содержит более высокую концентрацию прутняка без добавления других компонентов. Применение Циклодинона^♠ патогенетически обосновано в ситуациях, связанных с функциональной гиперпролактинемией: нарушение ритма менструаций, ПМС, бесплодие на фоне НЛФ, а также при дисгормональной дисплазии молочных желез. Метаанализ 12 РКИ, выполненный в 2013 г., подтвердил эффективность экстракта витекса в коррекции НЛФ и ПМС (Van Die M.D., Burger H.G. et al., 2013). Более того, при лечении нарушений менструального цикла, вызванных гиперпролактинемией, Циклодинон^♠ продемонстрировал эффективность, сравнимую с бромокриптином (Сутурина Л.В., Попова Л.Н., 2010). Подобная высокая эффективность позволяет рекомендовать препарат в подростковом возрасте, когда изменения носят функциональный характер и назначение гормональных препаратов нецелесообразно (Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б. и др., 2015).

Монотерапия Циклодиноном^♠ нормализует менструальный цикл, способствует оптимизации уровней пролактина и прогестерона у женщин на фоне нарушений биологического ритма. Результаты исследований подтвердили, что препарат эффективно снижает частоту НЛФ и сопутствующего бесплодия, а также проявления ПМС и масталгию (Жук С.И., 2017; Прилепская В.Н., Ледина А.В. и др., 2007).

Прием Циклодинона^♠ производится ежедневно на протяжении 3 мес по 40 капель или по 1 таблетке 1 раз в день, без перерыва. Непереносимость и повышенная чувствительность к препарату встречается крайне редко.

Индинол^♠ Форто - инновационный препарат для патогенетического лечения ДЗМЖ и профилактики РМЖ.

Индинол^♠ Форто - зарегистрированный в Российской Федерации лекарственный препарат для патогенетической и противорецидивной терапии гиперпластических процессов в тканях молочной железы и других эстрогензависимых органов. Индинол^♠ Форто рекомендуется применять для лечения фиброзно-кистозной мастопатии, а также для коррекции функциональных состояний молочных желез, обусловленных данной патологией.

Препарат в качестве активного вещества содержит высокоочищенную лекарственную субстанцию И3К. Одна капсула содержит активного вещества: интринола (индолкарбинола) - 0,200 г, а также вспомогательных веществ: лактозы моногидрата (сахара молочного) - 0,140 г, крахмала кукурузного модифицированного - 0,095 г, целлюлозы микрокристаллической - 0,064 г, магния стеарата - 0,001 г.

Индинол^♠ Форто действует на все ключевые механизмы патогенеза доброкачественых заболеваний молочной железы (ДЗМЖ), а также имеет ярко выраженную онкопрофилактическую активность в отношении РМЖ и других видов рака органов репродуктивной системы.

Известно, что ведущими патогенетическими механизмами гиперпластических процессов молочной железы являются повышенная гормонозависимая и гормононезависимая клеточная пролиферация и сниженный апоптоз. Главными индукторами гормонозависимой пролиферации в эстрогенчувствительных органах и тканях женской репродуктивной системы являются женские половые гормоны эстрогены, а точнее, их активные метаболиты. Ключевыми метаболитами эстрадиола являются два его гидроксипроизводных - 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) и 16a-гидроксиэстрон (16a-OHE1), которые образуются посредством катализа разными изоферментами цитохрома Р-450 и обладают противоположными биологическими свойствами. 2-OHE1 не влияет на патологическую пролиферацию клеток, в то время как 16a-OHE1, наоборот, стимулирует клеточный рост и является сильным агонистом эстрогена.

Изучение функций этих двух метаболитов позволило выявить однозначную связь между повышенным уровнем 16a-OHE1 («плохого эстрогена») и риском развития опухолей в эстрогензависимых тканях. При повышении уровня 2-OHE1 («хорошего эстрогена»), напротив, наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике дальнейшего опухолевого роста (Bradlow H.L., Telang N.T., Sepkovic D.W., Osborne M.P., 1996).

Многочисленные клинические исследования показали, что для поддержания нормального гормонального баланса как у пре-, так и у постменопаузальных женщин необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16a-OHE1 как минимум в два раза. При понижении данного соотношения статистически значимо возрастает риск возникновения РМЖ. В рандомизированных клинических исследованиях, проведенных в конце 1990-х гг., было установлено, что у постменопаузальных женщин с диагнозом РМЖ отмечалось пониженное соотношение 2-ОНЕ1/16a-OHE1 по сравнению с соответствующим контролем. Более того, было показано, что пациентки с III и IV стадиями РМЖ имели более низкие соотношения 2-ОНЕ1/16a-OHE1, чем пациентки с I и II стадиями РМЖ. В проводившемся в течение 5 лет (1987-1992) в Италии проспективном исследовании «случай-контроль», в котором участвовало 10 786 женщин 35-69 лет, было показано достоверное снижение риска развития инвазивного РМЖ у пациенток пременопаузального возраста при повышенном уровне образования метаболита 2-ОНЕ1 (Muti P., Bradlow H.L., Micheli A. et al., 2000).

Таким образом, в настоящее время соотношение 2-ОНЕ1 к 16a-ОНЕ1 можно считать универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей, в том числе РМЖ (Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A., 2002).

Показано, что у женщин, имеющих признаки ожирения (которое, как известно, само по себе является признанным ФР РМЖ), достоверно определяется пониженный уровень «хорошего эстрогена» - 2-ОНЕ1 и, соответственно, пониженное соотношение метаболитов 2-ОНЕ1/ 16a-OHE1 (Bradlow H.L., Sepkovic D.W., Telang N., Tiwari R., 2011).

В многочисленных зарубежных клинических исследованиях, в том числе рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, было установлено, что И3К, принимаемый перорально в дозе 300-400 мг/сут в течение 1-3 мес, обладает выраженным антиэстрогенным эффектом и стимулирует образование антипролиферативного 2-гидроксиэстрона, улучшая таким образом соотношение 2-ОНЕ1/ 16a-ОНЕ1 в пользу первого (метаболиты эстрогена определялись в моче) (Bradlow H.L., Michnovicz J.J., Halper M. et al., 1994; Michnovicz J.J., 1998; Reed G.A., Peterson K.S., Smith H.J. et al., 2005; Wong G.Y., Bradlow L., Sepkovic D. et al., 1997).

В клинических исследованиях, проведенных в отделении онко-гинекологии (руководитель отделения - академик РАН, профессор Л.А. Ашрафян) ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», было показано, что у больных РМЖ прием препарата Индинол^♠ Форто в течение 6 мес нормализовал исходно сниженное соотношение 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1 (0,42), достигая к концу курса нормальных значений (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Овчинникова O.A., Антонова И.Б., 2008; Ашрафян Л.А., Антонова И.Б. и др., 2013; http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v13/papers/babaeva_v13.htm) (рис. 15-3).

В отечественном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, проведенном на пациентках, имеющих диагноз «циклическая масталгия (мастодиния)», в том числе на фоне ДДМЖ, применение препарата Индинол^♠ Форто в дозе 400 мг/cут в течение 6 мес в 82% случаев также приводило к достоверной нормализации исходно аномального соотношения метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1 по сравнению с группой плацебо (Киселев В.И., Сметник В.П., Сутурина Л.В. и др., 2013).

Таким образом, препарат Индинол^♠ Форто, восстанавливая правильное соотношение метаболитов эстрадиола, предотвращает развитие опухолей в эстроген-чувствительных тканях, в том числе в тканях молочной железы.

Важно отметить, что в указанном плацебо-контролируемом исследовании на фоне нормализации гормонального эстрогенного баланса у больных с симптомами циклической масталгии/мастопатии одновременно отмечалось выраженное улучшение клинической картины заболевания.

В исследовании участвовали 156 пациенток 20-45 лет (средний возраст 33 года). Стаж мастопатии составлял в среднем 2 года. В течение шести менструальных циклов основная группа (104 пациентки) получала 400 мг препарата Индинол^♠ Форто в сутки, контрольная группа (52 пациентки) принимала плацебо.

Оценка клинической эффективности препарата учитывала три критерия:

Критерием эффективности лечения мастодинии являлось уменьшение (снижение более чем на 2 балла по визуально-аналоговой шкале) либо исчезновение боли и нагрубания в молочных железах. Критерием эффективности лечения мастопатии признавали уменьшение числа и/или размеров кист, исчезновение дyктэктaзий, снижение эхоплотности тканей молочной железы при УЗИ органа, а также нормализацию либо положительную динамику плотности и однородности ткани молочной железы по данным пальпации.

В результате исследования было установлено, что побочные эффекты в группах плацебо и Индинола^♠ Форто наблюдались с одинаковой частотой и не требовали отмены препарата. В целом и врачи, и пациентки отметили хорошую переносимость терапии.

По критерию «боль в молочных железах» после 6 мес терапии эффективность лечения в основной группе была в 3 раза выше, чем при использовании плацебо (84,4% против 53,3%; p =0,002) (рис. 15-4).

Отдельного рассмотрения заслуживает вопрос об эффективности лечения пациенток, у которых циклическая масталгия (мастодиния) развилась как проявление ДДМЖ (мастопатии). В настоящем исследовании доля таких пациенток составила 67,5% от общего числа включенных в исследование. Диагноз устанавливался по данным УЗИ (наличие диффузных изменений ткани молочных желез и кист). Всего из 154 пациенток, включенных в исследование, было 104 пациентки с мастопатией: 70 - в группе Индинола^♠ Форто и 34 - в группе плацебо. Частота мастопатии в группах Индинол^♠ Форто и плацебо значимо не различалась (р =1,0, точный критерий Фишера). По субъективному критерию оценки (по данным дневников пациентки) эффективность лечения в группе терапии Индинолом^♠ Форто не различалась статистически значимо по сравнению с группой плацебо через 3 мес терапии (78,9% по сравнению с 60,7%, р =0,118), но различалась статистически значимо через 6 мес лечения (85,1% по сравнению с 50,0%, р =0,004).

По данным пальпаторного исследования молочных желез, через 6 мес в группе терапии Индинолом^♠ Форто эффективность была значимо выше, чем в группе плацебо, и составила 60,4% и 29,2% соответственно. Значимость различий в группах: р =0,023 (точный критерий Фишера). Точная односторонняя значимость: р =0,012 (точный критерий Фишера).

Ультразвуковая оценка размеров кист проводилась до и через 6 мес после начала лечения. В группе приема Индинола^♠ Форто отмечено уменьшение размеров кист у 18% пациентов, стабилизация - у 71% пациентов, рост кист - у 11% пациентов. В группе плацебо была отмечена стабилизация размеров кист - у 75% пациентов, рост кист - у 25% пациентов, уменьшения размеров кист отмечено не было (рис. 15-5).

Важно отметить, что антипролиферативная активность И3К - активного вещества препарата Индинол^♠ Форто - распространяется также и на клетки, в которых пролиферативные каскады осуществляются без участия эстрогенов. В ходе многочисленных экспериментальных исследований была доказана универсальность противоопухолевой активности И3К, обусловленная способностью данного соединения блокировать все основные пути трансдукции внутриклеточных сигналов, стимулирующих клеточный рост, в том числе эстрогеннезависимые пролиферативные пути, активируемые ростовыми факторами и цитокинами (Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л., 2011). ИЗК, проникая в клетку, препятствует фосфорилированию тирозиновых остатков киназ, что мешает каскадной передаче пролиферативных сигналов с поверхности к ядру клетки. Кроме того, он ингибирует ядерный фактор NF-kB, который является основным активатором транскрипции более 200 генов, вовлеченных в пролиферацию и воспаление.

Еще одной уникальной особенностью И3К (Rahman K.M., Aranha O., Glazyrin A. et al., 2000; Rahman K.M., Aranha O., Sarkar F.H., 2003; Ahmad A., Sakr W.A., Rahman K.W., 2011; Aggarwal B.B., Ichikawa H., 2005), а также его физиологического метаболита 3,3?-дииндолилметана (Banerjee S., Kong D., Wang Z. et al., 2011; Sun S., Han J., Ralph J.W.M. et al., 2004; Abdelrahim M., Newman K., Vanderlaag K. et al., 2006) является способность избирательно индуцировать в опухолевых клетках и в измененных клетках с аномально высоким пролиферативным потенциалом процессы программированной клеточной гибели - апоптоза, в том числе его основной вид - митохондриальный апоптоз.

Известно, что транслокация проапоптотического белка Bax из цитоплазмы в митохондрии является критическим событием при развитии митохондриального пути апоптоза. И3К стимулирует этот процесс, что сопровождается снижением митохондриального потенциала, выходом цитохрома С из митохондрий, активацией проапоптотических каспаз (-3 и -9) и, собственно, наступлением апоптоза. При этом одновременно с проявлением проапоптотической активности I3C наблюдается ингибирование активности антиапоптотических белков Bcl-2, Bcl-xL, сурвивина, IAP, XIAP и FLIP.

Кроме того, есть данные, указывающие на антиоксидантные свойства I3C, а также на его способность подавлять ангиогенные, инвазивные и миграционные процессы при канцерогенезе в молочных железах.

Таким образом, И3К является универсальным корректором патологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы. Универсальность противоопухолевого действия И3К обусловлена способностью данного соединения блокировать гормонозависимые и гормононезависимые пути трансдукции внутриклеточных сигналов, стимулирующих клеточный рост, а также индуцировать избирательный апоптоз (программированную клеточную гибель) опухолевых и трансформированных клеток (Maruthanila V.L., Poornima J., Mirunalini S., 2014).

В итоге по результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования был сделан вывод о доказанной эффективности мультитаргетного лекарственного препарата Индинол^♠ Форто и были даны рекомендации по его применению для лечения пациенток с циклической масталгией (мастодинией) и мастопатией, а также в качестве средства, обладающего онкопротекторным действием с целью профилактики РМЖ у пациенток с циклической масталгией и мастопатией (Киселев В.И., Сметник В.П., Сутурина Л.В. и др., 2013).

Следует отметить, что мультитаргетная противоопухолевая активность препарата Индинол^♠ Форто состоит также в уникальной способности его активного вещества - И3К - воздействовать на ключевые биологические факторы, имеющие первоочередную значимость при раннем канцерогенезе - аномальные эпигенетические модификации, приводящие к «умолканию» генов опухолевой защиты, - и активацию пула туморогенных опухолевых стволовых клеток.

В многочисленных исследованиях было установлено, что все три основных эпигенетических механизма, протекающих на ранних этапах канцерогенеза, - промоторное гиперметилирование опухоль-супрессорных генов, деацетилирование гистонов и экспрессия некодирующих онкогенных микроРНК - эффективно модулируются как самим И3К (Haefele A., Word B., Yongmei X. et al., 2007; Izzotti A., Calin G.A., Steele V.E. et al., 2010; Lyn-Cook B.D., Mohammed S.I., 2010; Li Y., Kong D., Wang Z. et al., 2010), так и его физиологическим метаболитом - 3,3'-дииндолилметаном (Beaver L.M., Yu T.W., Sokolowski E.I. et al., 2012; Bhatnagar N., Li X., Chen Y. et al., 2009); Li Y., Li X., Guo B., 2010; Wong C.P., Hsu A., Buchanan A. et al., 2014; Wu T.Y., Khor T.O., Su Z.Y. et al., 2013; Li Y., Kong D., Wang Z. et al., 2010). Таким образом, отечественный лекарственный препарат Индинол^♠ Форто можно рассматривать как препарат с противоопухолевой эпигенетической активностью, эффективный при лечении доброкачественных и профилактике опухолевых заболеваний молочной железы.

Согласно современным представлениям, категория туморогенных ОСК является главной причиной возникновения первичных злокачественных опухолей, а также возникающих впоследствии опухолевых рецидивов и метастазов. В последние годы появляется все больше фактов, доказывающих участие клеток с фенотипом ОСК, а также с близким к нему фенотипом ЭМП в патогенезе доброкачественных заболеваний органов репродуктивной системы, в том числе молочной железы (Zheng R., Wang J., Wu Q. et al., 2014; Schwartz T., Stark A., Pang J. et al., 2013; Román-Pérez E., Casbas-Hernández P., Pirone J.R. et al., 2012).

В многочисленных исследованиях доказано, что активный компонент препарата Индинол^♠ Форто - И3К, а также его физиологический метаболит 3,3'-дииндолилметан обладают уникальной способностью специфически подавлять активность ОСК (Tin A.S., Park A.H., Sun-dar S.N. et al., 2014; Semov A., Iourtchenco L., Liu L.F. et al., 2012; Kong D., Sethi S., Li Y. et al., 2015; Chen D., Banerjee S., Cui Q.C. et al., 2012), а также ингибировать (обращать) процесс ЭМП (Ho J.N., Jun W., Choue R., Lee J., 2013; Sethi S., Li Y., Sarkar F.H., 2013; Wu T., Chen C., Li F. et al., 2014); Kong D., Sethi S., Li Y. et al., 2015; Lee G.A., Hwang K.A., Choi K.C., 2017), который, как известно, тесно ассоциирован с фенотипом ОСК (Liu X., Fan D., 2015; Kong D., Li Y., Wang Z., Sarkar F.H., 2011) и активирован при фиброзных изменениях в ткани, характерных для многих видов мастопатии, а также для состояния повышенной МП (см. главу 3).

При этом молекулярными мишенями данных соединений являются гены и белки, ассоциированные с фенотипом ОСК, а именно компоненты эмбриональных каскадов Wnt, Hedgehog, SHh; факторы транскрипции Nanog, Lin28B, c-Myc, Oct-4, NF-κB, STAT3; факторы роста TGF-b, EGF, bFGF и их рецепторы, индуцибельная NO-синтаза, провоспалительные цитокины, матриксные металлопротеиназы, проангиогенные факторы VEGF и HIF-a, рецепторы TLR4, а также гены и белки, ассоциированные с фенотипом ЭМП: факторы транскрипции Snail, Slug and ZEB1, TCF/LEF, белки адгезии кадгерины, белки цито-скелета и внеклеточного матрикса (N-кадгерин, фибронектин и др.).

Есть и прямые исследования, в которых показано, что И3К - активный компонент препарата Индинол^♠ Форто (Guo Y., Wu X.Q., Zhang C. et al., 2010; Ping J., Gao A.M., Xu D. et al., 2011), а также его физиологический метаболит 3,3'-дииндолилметан (Yao Z., Hu W., Yin S. et al., 2013; Zhang Z., Gao Z., Hu W. et al., 2013; Li J., Zhang W., Jiao R. et al., 2015) способны эффективно снижать уровень фиброза и даже обращать его вспять. В качестве молекулярных механизмов антифиброгенного действия индолов указываются их проапоптотическая активность в отношении клеток-предшественников активированных фибробластов и ингибирование дифференцировки фибробластов в миофибробласты (активированные фибробласты), в результате чего ингибируется экспрессия генов и, как следствие, понижается избыточное отложение кодируемых ими белков внеклеточного матрикса, в частности гладкомышечного актина α и коллагена 1. Установленными молекулярными мишенями И3К и его физиологического метаболита дииндолилметана при этом являются трансформирующий фактор роста TGF-β - главный индуктор фиброза и процесса ЭМП, фактор транскрипции АР-1, микроРНК miR-21, сигнальный каскад AKT/ GSK-3β, опухоль-супрессорный белок BRCA1 и антиоксидантный фактор транскрипции Nrf2.

Итак, ДЗМЖ имеют доказанную полиэтиологическую природу, обусловливающую сложность лечения и необходимость дифференциального подхода к выбору его тактики. Главными причинами фиброзно-кистозной мастопатии являются стрессовые ситуации, хронические гинекологические заболевания, эндокринная патология. Воздействие негативных факторов приводит к нарушению тканевого гомеостаза молочной железы и появлению широкого спектра аномальных сигнальных механизмов, приводящих к нарушению ее нормального функционирования, что при неблагоприятных условиях (ожирение, метаболические нарушения, циклическая масталгия, повышенная маммоплотность, хронические заболевания, отягощенная наследственность и др.) может существенно повысить риски онко-трансформации и малигнизации. Это означает, что лечение фиброзно-кистозной мастопатии и сопутствующего заболевания должно проводиться комплексно, с обязательным назначением препаратов патогенетической терапии. Назначенное лечение должно быть направлено не только на гармонизацию состояния нейроэндокринной системы, устранение дисбаланса гормонов, но и на комплексное восстановление нарушенных молекулярных и биологических процессов в тканях молочной железы и нормализацию ее структуры и физиологии. Целью комплексного лечения фиброзно-кистозной мастопатии является улучшение качества жизни пациентки в результате устранения субъективных проявлений заболевания, а также предупреждения развития патологического процесса и возможного последующего появления злокачественной опухоли.

Инновационный мультитаргетный препарат Индинол^♠ Форто обладает широким спектром противоопухолевых активностей. Он проявляет мягкий антиэстрогенный эффект и нормализует гормональный баланс, вызывает избирательную гибель трансформированных клеток молочной железы и клеток с аномально высокой пролиферативной активностью, подавляет фиброз и воспаление. Кроме того, Индинол^♠ Форто специфически ингибирует ферменты, опосредующие аномальные эпигенетические модификации, активность туморогенных опухолевых стволовых клеток, а также обращает процесс ЭМП, обусловливающий фиброзные изменения и способствующий образованию низкодифференцированных, подвижных и склонных к малигнизации маммарных клеток. Результатом мультитаргетного действия Индинола^♠ Форто является восстановление нормальной генетической программы клетки, активация генов-супрессоров опухолевого роста и торможение процессов канцерогенеза.

Пациенткам с мастопатией, входящим в группы риска по РМЖ (ожирение, циклическая масталгия, повышенная МП, отягощенная наследственность, нереализованная репродуктивная функция), Индинол^♠ Форто может быть рекомендован в качестве препарата выбора как эффективное средство патогенетической терапии и онкопрофилактики. Назначение препарата Индинол^♠ Форто, помимо эффективного патогенетического лечения доброкачественных заболеваний, успешно решает ключевые проблемы раннего канцерогенеза.

Лекарственный препарат Индинол^♠ Форто был внесен в перечень клинических рекомендаций Российского общества онкомаммологов 2015 г. по лечению ДЗМЖ, а также в текст последнего, второго, издания Национального руководства по маммологии (Маммология. Национальное руководство / Под ред. А.Д. Каприна, Н.И. Рожковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016).

Мастопол^♠. Из существующих на сегодняшний день негормональных препаратов вызывает интерес новый лекарственный препарат Мастопол^♠. Это гомеопатический комплекс, состоящий из четырех компонентов растительного и минерального происхождения. Действие Мастопола^♠ направлено на устранение процессов развития дисгормональной гиперплазии в молочных железах.

Входящие в его состав компоненты издавна используются для лечения мастопатии и эффективно воздействуют на симптомы диффузной фиброзно-кистозной болезни. Thuja occidentalis (С6) устраняет симптомы масталгии и снижает пролиферативную активность в молочной железе. Сonium maculatum (С6) и Hydrastis canadensis (С3) устраняют нагрубание и напряжение в молочных железах. Calcium fluoratum (С6) препятствует росту фиброзных изменений в тканях молочной железы.

Мастопол^♠ устраняет симптомы масталгии, снимает напряжение и восстанавливает структуру ткани в молочной железе, что позволяет его использовать у пациентов с мастопатией вне зависимости от ее формы.

Мастопол^♠ назначается по 1 таблетке 3 раза в день за 30 мин до или через 1 ч после еды в течение 8 нед.

Опыт применения Мастопола^♠ показал, что уже на четвертой неделе наблюдается уменьшение клинических проявлений мастопатии. После 2 мес приема проявляется выраженное позитивное действие в виде снятия напряжения в молочных железах. Это способствует уменьшению канцерофобии, тревожности и беспокойства.

Развитие нежелательных побочных явлений или аллергических реакций на фоне применения Мастопола^♠ минимально, что обусловлено природным происхождением компонентов препарата.

Мастопол^♠ полностью адекватен требованиям, предъявляемым к средствам лечения мастопатии, среди которых безопасность, высокие показатели эффективности, отсутствие побочных эффектов и ограничений для назначения в комплексном лечении, что позволяет рекомендовать препарат к широкому применению в амбулаторной практике.

Фемигландин GLA+E - природный комплексный препарат. В его состав входят масло примулы вечерней и альфатокоферол. Они содержатся в натуральных капсулах, изготовленных по новейшей технологии на основе бурых водорослей. Основное действующее средство - гаммалинолевая полинасыщенная жирная кислота, присутствующая в составе масла примулы.

Препарат купирует масталгию и проявление ПМС, позитивно влияет на состояние молочной железы. Применяется в течение 3 мес.

Фемивел - препарат, созданный для женщин. Он содержит изофлавоноиды сои, экстракт красного клевера и витамин Е. Изофлавоноиды выделены из сои, обладают гормоноподобным действием. Они избирательно проявляют как эстрогенную, так и энтиэстрогенную активность в зависимости от количества содержащихся в крови женщины собственных эстрогенов. Изофлавоноиды способствуют повышению продолжительности фолликулярной фазы, замедляя достижение прогестерон-пика.

Изофлавоноиды показаны при недоразвитии молочных желез, в мено- и постменопаузе для лечения климактерического синдрома, при дисфункции яичников, для профилактики онкологических заболеваний молочной железы. Витамин Е как сильный антиоксидант предохраняет клетки от повреждающего действия свободных перекисных радикалов, используется для профилактики онкологических заболеваний.

Кламин - препарат, вырабатывающийся из липидной фракции бурых морских водорослей (ламинарии). Препарат содержит массу макро- и микроэлементов, среди которых йод, калий, кальций, бром, фосфор и др. Кламин обладает онкопрофилактическим эффектом, нормализует липидный обмен, обладает иммуностимулирующим и гепатопротекторным действием. Способствует снижению болевого синдрома, снижению пролиферативной активности тканей молочной железы.

Хорошие результаты дает назначение препарата В-Кламин-2,5. В отличие от кламина, препарат усилен В-каротином, содержит альгинат натрия, манит. Так же как и кламин, содержит макро- и микроэлементы. Введенные ингредиенты усиливают эффективность препарата, в том числе противоотечное, противовоспалительное действие. Позитивный эффект усиливается при чередовании курсов кламина и В-Кламина^♠ .

Ламинарии слоевища (Мамоклам^♠) - отечественный лекарственный препарат, стоящий из комплекса патогенетических средств: липидного комплекса ламинарии с полиненасыщенными жирными кислотами (с омега-3), органического йода и хлорофилла. Оказывает положительный терапевтический эффект, снимая клинические проявления мастопатий, масталгию, снижает МП тканей. Принимают препарат по 1 таблетке 2 раза в день в течение 2 мес.

Фитолон - антиканцероген, обладающий высоким антиоксидантным, иммуностимулирующим действием. Данный препарат представляет собой спиртовой раствор липидной фракции бурых водорослей. Действующим началом являются медные производные хлорофилла, микроэлементы. Это средство назначается как внутрь в каплях, так и наружно.

Ольхон-3 обладает болеутоляющим и противовоспалительным эффектом. Препарат используется наружно, при болях, связанных как непосредственно с изменениями в молочной железе, так и с проявлениями остеохондроза, миозита, межреберной невралгии. Ольхон-3 не оказывает раздражающего действия на кожу молочной железы и может накладываться наружно в виде примочек или втираний.

Кошачий коготь обладает хорошим антиэстрогенным, противовоспалительным, иммуностимулирующим, антиканцерогенным эффектом. Нормализует работу яичников при повышенной гормональной активности. Его основой является перуанская лиана. Кошачий коготь применяется в течение 1 мес.

Полиэнзимный лекарственный препарат Вобэнзим^♠. Входящие в его состав гидролитические энзимы (трипсин, химотрипсин, бромелаин, папаин) обладают противовоспалительным и фибринолитическим действием (LaMarre J. et al., 1991; Wood G.R., 1997; Вальд М., 2007; Лысикова М., Вальд М., Масиновски З., 2004; Веремеенко К.Н., 2002), что позволяет быстро удалить продукты воспаления, затрудняющие микроциркуляцию и способствующие стойкому отеку тканей молочной железы. Содержащийся в препарате рутозид снижает проницаемость сосудистой стенки и тем самым также способствует уменьшению отека. Независимо от того, вызван ли отек дисбалансом гормонов или сопутствующим воспалением, возникновение его связано с повышенной проницаемостью капилляров.

Механизм воздействия Вобэнзима^♠, включающий гидролитическую и фибринолитическую активность, ведущую к разложению продуктов воспаления, улучшению микроциркуляции, уменьшению образования отека и ускоренному выведению отечной жидкости, особенно эффективно действует на снижение выраженности и исчезновение уплотнений в молочной железе. В отношении этого симптома отчетливо прослеживается преимущество энзимотерапии (Dittmar F.W., Luh W., 1993; Sheef W., 1985; Давыдов А.И., Буданов П.В., 2006; Кириллов В.С., 2005; Родионов В.В., Сметник А.А., 2018).

Позитивные результаты могут быть связаны с тем, что вокруг узлов и кист возникают неспецифические воспалительные очаги, а энзимы способствуют их скорейшему рассасыванию, что ускоряет ликвидацию процесса в целом.

В течение 1-й недели препарат принимают по 7 драже 3 раза в день, запивая большим количеством воды (200 мл). Далее поддерживающая доза составляет 4 драже 3 раза в день. Длительность терапии препаратом подбирается индивидуально, но обычно 6 нед и более. При длительном приеме этого препарата в течение нескольких лет обычно не наблюдаются побочные явления.

Известно, что в основе развития масталгии и фиброзно-кистозной мастопатии лежит гормональный дисбаланс, связанный с дефицитом прогестерона и относительной гиперэстрогенией в ткани молочной железы. Это приводит к избыточной пролиферации эпителиальных клеток и стромальных элементов молочной железы.

Именно поэтому доброкачественные пролиферативные заболевания молочной железы включены в перечень факторов риска рака молочной железы (NССN Guidelines 2018).

Это означает, что своевременная диагностика и патогенетическое лечение доброкачественной дисплазии молочной железы могут снизить риск развития РМЖ.

Препаратов патогенетического действия для лечения мастопатии, воздействующих на факторы риска рака молочной железы, сегодня немного.

Одним из них является трансдермальный микронизированный прогестерон (Прожестожель^♠).

Механизм действия препарата Прожестожель^♠ основан на повышении концентрации прогестерона в тканях молочной железы. Основная физиологическая роль прогестерона при этом состоит в противодействии (замедлении) пролиферации протокового и альвеолярного эпителия, стимулированного эстрогенами. Прогестерон снижает экспрессию рецепторов эстрогенов в ткани молочной железы, а также уменьшает локальный уровень активных эстрогенов посредством стимуляции продукции ферментов (17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы), окисляющих эстрадиол в менее активный эстрон, и затем, связывая последний, превращающих его в неактивный эстрон-сульфат. Таким образом, прогестерон ограничивает пролиферативное действие эстрогенов на ткани молочной железы.

Антипролиферативный эффект трансдермального геля прогестерона продемонстрирован в независимых слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях интраоперационных биоптатов молочных желез женщин, оперированных по поводу доброкачественных новообразований молочных желез. Количество митозов в клетках долькового эпителия у женщин, использовавших трансдермальный прогестерон в течение 11-13 дней фолликулярной фазы менструального цикла до операции, оказалось достоверно ниже, чем в группе плацебо и группе трансдермального эстрадиола.

Антипролиферативный эффект трансдермального прогестерона клинически подтверждается данными УЗИ и маммографии - уменьшением толщины железистого слоя и размеров кист (Коган И.Ю., Мусина Е.В. Акушерство и гинекология. 2012. № 2; Андреева Е.Н., Рожкова Н.И., Акушерство и гинекология. 2016. № 12), а также снижением маммографической плотности при длительном курсовом лечении (Беспалов В.Г., Негусторов Ю.Ф. Опухоли женской репродуктивной системы. 2017. № 2).

Также прогестерон обладает небольшим натрийдиуретическим эффектом за счет угнетения канальцевой реабсорбции и увеличения клеточной фильтрации, тем самым предотвращая задержку жидкости при секреторных преобразованиях железистого компонента молочных желез и, как следствие, развитие болевого синдрома (масталгии или мастодинии). Наряду с этим трансдермальный способ введения гестагена позволяет также воздействовать на состояние железистого эпителия и сосудистой сети, в результате чего снижается проницаемость капилляров, а следовательно, уменьшается степень отека тканей молочной железы и исчезают симптомы масталгии.

При трансдермальном способе применения прогестерон достигает ткани молочных желез, не разрушаясь в печени и не оказывая неблагоприятных системных эффектов на организм. Исследование сывороточной концентрации пролактина, эстрадиола и прогестерона при лечении Прожестожелем показало, что через час после нанесения препарата, когда наблюдается его максимальное всасывание в ткани, уровень гормонов практически не меняется. Абсорбция прогестерона при накожном применении составляет всего около 10% дозы. При этом создается высокая концентрация прогестерона в ткани молочной железы (в 10 раз выше, чем в системном кровотоке), что говорит о его минимальном системном влиянии. Накожные аппликации препарата Прожестожель^♠ на область молочных желез позволяют, с одной стороны, уменьшить применяемую дозу препарата, а с другой - создать высокую концентрацию в зоне действия. Таким образом, локальное использование препарата, создавая высокую концентрацию прогестерона в зоне применения, не оказывает системного действия и позволяет избежать нежелательных побочных эффектов.

Результаты многочисленных исследований говорят о высокой клинической эффективности и безопасности препарата Прожестожель^♠. В исследовании Е.Н. Андреевой и Н.И. Рожковой оценивалась динамика симптомов с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) оценки боли, опросника качества жизни SF-36 и УЗИ у 798 пациенток с установленным диагнозом ДДМЖ. Выраженность боли по ВАШ при включении больных в исследование составила 5,7 (5,0; 7,0) балла, через 3 мес статистически значимо (р =0,0) снизилась до 2,4 (1,0; 4,0), через 6 мес - до 1,0 (0,0; 2,0) балла (р =0,0). На 44,3% уменьшилась частота диффузных изменений, на 60,4% - узловых изменений, на 61,8% - кистозных образований диаметром ≥10 мм, на 44,3% - кистозных образований диаметром <10 мм. Выявлено значимое улучшение физического и эмоционального компонентов качества жизни.

В другом исследовании Е.В. Меских и Н.И. Рожковой у 106 пациенток при диффузной фиброзной мастопатии положительный эффект в первые сутки наблюдался у 23,6% больных, а стабилизация состояния, выражающаяся в уменьшении или исчезновении болевого синдрома (масталгии), отмечалась через 3 мес у 26,4% пациенток. При диффузной фиброзной мастопатии с преобладанием железистого компонента после использования аппликаций Прожестожеля у 85% больных положительный эффект достигался уже на 2-е сутки, а через 4 мес у всех пациенток с данной формой мастопатии наблюдался стойкий положительный эффект в виде исчезновения болей в молочных железах в возрастных группах 26-30 и 31-35 лет.

Своевременная и современная диагностика ДДМЖ и патогенетическое лечение препаратом Прожестожель^♠, снижая пролиферативную активность ткани молочной железы, не только купирует симптомы циклической мастодинии, но и способствует элиминации факторов риска рака молочной железы.

В клинической практике применяют также и другие гормональные препараты. При мастопатии и функциональной циклической гиперпролактинемии, а также для подавления лактации показано применение агонистов допамина, например бромкриптина ^ρ. В результате лечения происходит нормализация секреции гонадотропных и стероидных гормонов, прекращается лактация и начинаются структурные изменения в ткани молочной железы. Препарат назначают длительностью 5-6 циклов начиная с низких доз.

Бромкриптин^ρ - производное алкалоида спорыньи, стимулятор центральных и периферических дофаминовых D2-рецепторов, который уменьшает секрецию пролактина, соматотропного гормона, не влияя на нормальную активность других гормонов гипофиза. Он способствует восстановлению менструальной функции, уменьшает размеры и количество кист в молочной железе. При приеме этого препарата наблюдаются побочные действия: снижение артериального давления, головокружение, рвота, головная боль, слабость и др. Впервые препарат лучше принимать в положении лежа.

Каберголин - синтетическое производное эрголина с селективным пролонгированным действием на допаминовые рецепторы лактотрофных клеток. Механизм действия связан с прямой стимуляцией D2-рецепторов лактотрофных клеток гипофиза. Препарат в более высоких дозах, чем необходимо для подавления секреции пролактина, вызывает центральный допаминергический эффект, обусловленный стимуляцией D2-рецепторов. Уменьшение активности пролактина в плазме отмечают через 3 ч после приема каберголина, и оно длится 7-28 сут у пациенток с гиперпролактинемией. Ингибирующее влияние на секрецию пролактина зависит от дозы препарата. Каберголин обладает строго избирательным действием и, следовательно, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза. Подбор дозы каберголина должен быть индивидуальным.

В комплекс лечения мастопатии необходимо включать витаминотерапию. Витамины усиливают терапевтическую активность действующих лекарственных препаратов, устраняют или ослабляют побочные эффекты, стабилизируют деятельность периферической и центральной нервной системы, укрепляют иммунную систему организма. Для лечения мастопатии наиболее часто применяют витамины группы А, В, Е.

Ретинола ацетат (Витамин А^♠) обладает антиэстрогенным эффектом, уменьшая явления пролиферации эпителия тканей молочной железы.

Витамин Е - антиоксидант, который потенцирует действие прогестерона.

Пиридоксин (витамин В₆) снижает уровень пролактина, нормализует состояние нервной и сердечно-сосудистой систем. Длительность лечения витаминами Е и В₆ составляет 6-12 мес. Рекомендуется использовать витамины Р и С, а также продукты, их содержащие.

Макси-Байкал - сбалансированный поливитаминный и полиэлементный комплекс с органическим йодом, обеспечивающий организм важнейшими витаминами (А, С, D, Е, группы В, фолиевой кислотой), минералами, микроэлементами (селен, цинк, марганец, хром). Препарат применяется для улучшения обмена, предупреждения возникновения онкологических заболеваний, уменьшения клинических проявлений мастопатии.

Веторон-Е - препарат, содержащий витамины А, Е, С, способствует нормализации морфофункциональных показателей эпителиальных клеток, поддерживает и укрепляет иммунную систему, оказывает антиоксидантное действие. Веторон-Е применяется в профилактических целях и в комплексной терапии мастопатии.

Эффективность использования указанных средств терапевтического воздействия составляет 40-90%. Однако гарантировать полный успех на длительное время невозможно: этому препятствует вероятность обострения хронических заболеваний, появление новых болезней и старение организма. Именно поэтому курс лечения можно повторять, учитывая состояние молочных желез.

В заключение необходимо отметить, что заболевания молочной железы имеют полиэтиологическую природу, представляющую сложности при выборе лечения и необходимость дифференциального подхода к его назначению. Главными причинами, способствующими развитию фиброзно-кистозной мастопатии, являются стрессовые ситуации, хронические гинекологические заболевания, эндокринная патология. Эти состояния требуют четкого определения характера гормональных нарушений. В связи с этим лечение фиброзно-кистозной мастопатии и сопутствующего заболевания должно проводиться комплексно. Назначение лечения должно быть направлено на гармонизацию состояния нейроэндокринной системы, устранения дисбаланса гормонов в тканях молочной железы, нормализацию их структуры и физиологии.

Целью комплексного лечения фиброзно-кистозной мастопатии является улучшение качества жизни за счет устранения субъективных проявлений заболевания и предупреждения активности развития патологического процесса.

Важно, что количество женщин, проходящих обследование молочных желез, в нашей стране недостаточно. По данным 2017 г., только 42% россиянок репродуктивного возраста по собственной инициативе ежегодно посещают маммолога (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2017). Именно поэтому у гинеколога женской консультации гораздо больше шансов обнаружить патологические изменения молочной железы и направить пациентку по верному пути диагностики и лечения. Маммографический скрининг - это стратегия, позволяющая снизить смертность от рака на 50% и более у постоянно наблюдаемых пациенток по сравнению с «неорганизованным» населением (Рожкова Н.И., 2016).

Своевременное лечение доброкачественных заболеваний является эффективной профилактикой развития рака.

И.И. Бурдина, А.З. Гусейнов, С.Б. Запирова, М.Л. Мазо, С.П. Прокопенко, Н.И. Рожкова, О.Э. Якобс

Заболевания молочной железы доброкачественной природы в виде диффузных дисплазий нередко сопровождаются формированием узлового компонента. Результаты последних научных исследований показали, что они далеко не инертны, многие из них являются предстартовым состоянием для возможной злокачественной трансформации.

К настоящему времени разработаны и достаточно широко используются стационарозамещающие радиологические лечебно-диагностические технологии, которые позволяют в амбулаторных условиях в течение короткого времени удалить новообразование размерами до 2 см либо под ультразвуковым, либо под рентгенологическим контролем, исключая необходимость более дорогостоящих, временно-затратных, травмирующих секторальных резекций.

Среди таких технологий выделяют дуктографию под рентгенологическим контролем, которая в 40-50% случаев способствует прекращению патологической секреции из соска; методику склерозирования кист под контролем УЗИ, исключающую рецидивы до 98%; методику ВАБ образований до 2 см под ультразвуковым или рентгенологическим контролем, которая обеспечивает не только 100% диагностику любого варианта ННО, но и удаление его под местной анестезией в амбулаторных условиях. Этими методиками, как правило, владеет лучевой диагност, прошедший специальную подготовку, реже - онколог.

ИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДИКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОНТРАСТНЫХ ВЕЩЕСТВ

Молочная железа обладает низкой естественной контрастностью, в связи с чем обзорная рентгенография имеет ограниченные возможности. Именно поэтому с целью дифференциальной диагностики и оказания терапевтического эффекта используют искусственное контрастирование (пневмокистография, дуктография и их модификации).

Пневмокистография

После пункции ТАБ пальпируемого образования и аспирации содержимого в полость вводят воздух в объеме, равном количеству удаленной жидкости, затем выполняют рентгенографию в двух взаимно перпендикулярных проекциях с целью оценить полноту опорожнения, особенности архитектоники кисты, состояние внутренних стенок полости (рис. 16-1).

Подготовка к пневмокистографии включает следующие технологические операции: подготовку инструментов; подготовку врача; обработку молочной железы и введение иглы в кисту; аспирацию кистозного содержимого для цитологического исследования до полного опорожнения кисты; введение через иглу воздуха в кистозную полость в количестве, равном объему эвакуированной жидкости; удаление иглы.

С этой целью используют специальные инструменты, предназначенные для прокола кожи и тканей, а также для аспирации содержимого с последующим цитологическим исследованием полученного материала: аспирационный комплект SELIS ТМ фирмы MANAN в виде двойной системы игла-шприц с вакуумной трубкой, заменяющей пробирку, и со специальной системой управления для прокола кожи, введения иглы в полость кисты, для аспирации содержимого непосредственно в вакуумную пробирку. Это исключает этапы традиционной процедуры пункции, что сокращает время исследования и обеспечивает полноту опорожнения полости.

Игла имеет отличительное преимущество - уникальную геометрическую форму, обеспечивающую беспрепятственное прохождение и минимальное повреждение окружающих тканей из-за исключительной остроты. Сантиметровая градуировка f нанесенными цифровыми обозначениями позволяет контролировать глубину введения иглы. Систему можно использовать под рентгенологическим и ультразвуковым контролем, поскольку игла имеет эхогенный конец. Аспирационный комплект состоит из двух типов игл: по длине 5 и 7,5 см 19-го калибра и содержит по 5 и 10 вакуумных пробирок. Необходимые условия вакуума создает для аспирации содержимого полости пункционная игла с замыкающим шприцем MLS-1001 объемом 10 см со специальным фиксирующим механизмом на объеме 6 см³ , который поддерживает вакуум. Использование вышеуказанных инструментов повышает эффективность процедуры, ускоряет процесс, уменьшает травматичность исследования, обеспечивает высокий терапевтический эффект при последующем введении склерозирующих веществ типа воздуха, склерозирующей композиции (озоно-кислородной смеси) благодаря тому, что полость кисты полностью опорожняется.

Для целей дифференциальной диагностики и опорожнения кисты предпочтительно УЗИ, которое значительно облегчает решение этих задач без дозовой нагрузки, дает возможность сочетать диагностические манипуляции с лечебными, проводя одновременно склерозирование полости кист специальными склеивающими растворами, позволяющими избежать хирургического лечения в 95-98% случаев.

Озонотерапия - лечебный метод для склерозирования кист с использованием озоно-кислородной смеси. Озон обладает антибактериальным, антивирусным, противовоспалительным и иммуномоделирующим действием, усиливает микрогемодинамику, содействует коррекции нарушений перекисного окисления липидов и повышает активность системы антиоксидантной защиты. При использовании высоких концентраций озона 40-80 мкг/мл отмечается облитерация стенок кистозной полости. Данная методика особенно эффективна при наличии воспалительных процессов в кисте. В ряде случаев озонотерапия позволяет избежать применение антибиотиков, а также хирургического вмешательства.

Пневмокистографию или склерозирование кисты озоно-кислородной смесью целесообразнее, экономичнее и быстрее проводить под ультразвуковым контролем в масштабе реального времени в условиях рентгеносонооперационного блока.

Дуктография - диагностическая процедура для поиска причин секреции, наличия внутрипротоковых разрастаний. При отсутствии внутрипротоковых разрастаний дуктография в 50% случаев является лечебной процедурой, после терапевтического действия которой прекращаются выделения из соска. Это искусственное контрастирование млечных протоков при синдроме патологической секреции из соска, которое осуществляют под контролем рентгенографии в процедурной в условиях соблюдения асептики, антисептики. Она включает подготовку инструмента и контрастных препаратов; подготовку врача к исследованию; обработку молочной железы и бужирование протока с целью расширения его устья. После массажа молочной железы с целью максимального удаления секрета по капле отделяемого определяют устье сецернирующего протока и производят введение канюли в проток, по ней вводят водорастворимое йодсодержащее контрастное вещество типа йогексола (Омнипак^♠ 240) в количестве не более 0,5 мл. Затем производят рентгенографию в двух взаимно перпендикулярных проекциях для определения состояния внутренних стенок протоков, причины секреции, топической и дифференциальной диагностики выявленных изменений.

При рентгенологическом томосинтезе более отчетливо визуализируется локализация внутрипротоковых разрастаний за счет исключения суперпозиции тканей, которая наблюдается на стандартном снимке.

Абсолютные показания к дуктографии - выделения из соска кровянистого и серозного характера, относительные - любые виды патологической секреции.

Противопоказания: острый воспалительный процесс и случаи клинически определяемого злокачественного новообразования из-за опасности миграции опухолевых клеток по системе протоков.

Далее производят рентгенографию молочной железы в прямой и боковой проекциях. Исследование проводят специальными инструментами MANAN Galaktography Kit (30 Ga). Надежность расширения устья сецернирующего протока повышают бужи разного диаметра, которые облегчают проникновение углообразной затупленной канюли в просвет протока. Бужи можно использовать как локализационные инструменты-маркеры, чтобы облегчить поиск внутрипротоковых новообразований на операционном столе. Система снабжена шприцем объемом 1 см³. Наличие в системе гибкого шланга уменьшает вероятность попадания пузырьков воздуха и исключает смешивание с контрастным веществом, обеспечивает равномерность контрастирования протоков. Можно использовать комплект DGK 002, в состав которого входят однограммовый шприц, канюля с гибким шлангом, бужи 0,1-0,12 мм, что обеспечивает качество, надежность и безопасность исследования.

Двойное контрастирование протоков (предложенное И.Н. Зальцман, Н.И. Рожковой, 1974) дополнительно включает повторный массаж околососковой области молочной железы с целью удаления контрастного препарата, введение через канюлю в исследуемый проток воздуха, чтобы на повторных рентгенограммах в прямой и боковой проекциях по остаткам контрастного вещества на фоне воздуха более отчетливо видеть едва различимые пристеночные разрастания. После окончания рентгенологического исследования канюлю удаляют, массируют околососковую область для окончательного удаления контрастирующих препаратов, накладывают стерильную повязку, моют и стерилизуют инструменты. Заключительная технологическая операция - составление рентгенологического заключения с учетом результатов цитологического исследования отделяемого из соска.

ВАКУУМНАЯ АСПИРАЦИОННАЯ БИОПСИЯ

Наиболее надежным способом забора клеточного и тканевого материала как с диагностической целью, так и с целью удаления доброкачественного образования размером до 2 см является ВАБ, позволяющая получать несколько столбцов ткани, при необходимости удалить весь объем патологического очага.

Процедура эта довольно трудоемкая, поскольку необходима специальная подготовка врача, специальное оборудование, предварительная анестезия, но она очень информативна и может заменить секторальную резекцию при доброкачественном заболевании молочной железы. Она позволяет экономить средства и время, сокращает сроки стационарного лечения и малотравматична, не нарушает архитектонику структуры железы, оставляя лишь точечный рубец от прокола иглой.

Вакуумная аспирационная биопсия под рентгеновским и ультразвуковым контролем с диагностической и лечебной целью

Актуальность проблемы ННО в молочной железе ускорила создание новейшего технического оборудования для уточненной диагностики, в том числе вакуумной установки для биопсии молочной железы. Эта установка позволяет проводить забор клеточного материала с точностью до 100%, что дает возможность расширить спектр диагностических манипуляций с одновременным лечебным воздействием и соответствует общей тенденции развития методов интервенционной радиологии. Универсальность установки «Маммотом» позволяет проводить ВАБ под контролем сонографии (рентгенографии), что дает возможность использовать ее как с ультразвуковыми, так и с цифровыми рентгено-маммографическими аппаратами со стереотаксической приставкой.

В настоящее время ВАБ с использованием установки «Маммотом» считают новейшим методом пункционной биопсии и внедряют в ведущих учреждениях страны.

Рассмотрим главные методические аспекты ВАБ: основные технологические этапы ВАБ, техническое оснащение метода, планировочные решения, табель оснащения рентгеносонооперационного блока, преимущества ВАБ по сравнению с другими методами пункционной биопсии и перспективы развития метода.

Техническое оснащение вакуумной аспирационной биопсии

ВАБ проводят в рентгеносонооперационном блоке, который организуют в многопрофильной больнице, онкологическом или другом специализированном учреждении, располагающем всеми необходимыми средствами для адекватного лечения опухолевых заболеваний.

Рассмотрим техническое оснащение ВАБ, проводимой с помощью вакуумной установки для биопсии молочной железы «Маммотом», которая имеет три варианта исполнения: «Маммотом ST», «Маммотом НН» и «Маммотом ST/HH», различающихся программным обеспечением, рабочей рукояткой и набором биопсийных игл.

Вакуумная установка для биопсии молочной железы «Маммотом ST» может работать с цифровыми рентгеномаммографическими аппаратами со стереотаксической приставкой «Маммотест/Маммовижн» (Фишер, США), «Маммомат-3000» (Сименс, Германия), «Голоджик» (Лорад, США), «ДЖОТТО» (IMS, Италия), а установка «Маммотом НН» - с ультразвуковыми аппаратами экспертного класса, снабженными высокочастотными датчиками 5-13 МГц, такими как «Сонолайн», «Элегра» (Сименс), «Хайвижн-900» (Хитачи) и пр.

Рассмотрим техническое оснащение рентгенооперационной, включающее цифровой рентгеномаммографический аппарат «Маммотест/ Маммовижн» и установку для биопсии «Маммотом ST/НН».

Маммограф «Маммотест/Маммовижн» состоит из генератора с защитной прозрачной панелью, регулируемого по высоте стола с отверстием для одной молочной железы, рентгеновского излучателя, системы позиционирования.

При горизонтальной укладке пациентки молочная железа принимает анатомическое положение, в результате чего точность диагностики значительно возрастает. Благодаря большому диаметру отверстия вместе с молочной железой можно опустить руку пациентки, что обеспечивает максимальный доступ к молочной железе и подмышечной области. При биопсии с помощью маммографа, когда пациентка сидит, доступ к молочной железе ограничен.

Расположенная под столом рентгеновская трубка поворачивается на 360°, что позволяет получать стереоскопическое изображение молочной железы из любого стандартного положения. Система позиционирования обеспечивает точное автоматическое наведение иглы в заданное место.

«Маммовижн» - система для получения изображения и вывода его на монитор, управления базой данных, а также определения мест пункций в стереотаксическом режиме. Система цифровой обработки изображения позволяет получить в реальном масштабе времени изображение с точностью 10 п.л. в истинном размере.

В состав рабочей станции «Маммовижн» входят компьютер, трансформатор, монитор, клавиатура, мышь и программное обеспечение. Удобное программное обеспечение облегчает управление системой. Возможность увеличения и уменьшения изображения, а также размещение текстовых комментариев на экране монитора помогают упростить весь процесс диагностики.

Вакуумная система «Маммотом» состоит из контрольного модуля с вакуумной установкой, сенсорного цветного экрана, двух рукояток держателей для зонда и соответственно для работы с рентгеновским маммографом и ультразвуковым аппаратом с соединительными проводами, а также ручного пульта управления, передвижной тележки для контрольного модуля (8) и педального выключателя.

Для проведения ВАБ используют одноразовые наборы инструментов. В состав каждого из них входят зонд, направляющая для зонда, система вакуумных трубок, кружка отсоса, маркер Микро Марк, набор материала для покрытия стола.

Принцип работы «Маммотома»

Выбранный зонд в рабочей рукоятке устанавливают на системе позиционирования маммографа (Auto-Guide) и присоединяют к контрольному модулю. К нему же устанавливают вакуумную канистру. Зонд и вакуумную канистру соединяют проводами вакуумного набора. Включают «Маммотом» и выбирают режим работы аппарата, который устанавливают заранее, индивидуально для каждого врача.

«Маммотом» готов к работе. В режиме позиционирования при закрытой апертуре зонд вводят в ткань молочной железы в заранее выбранную зону. Затем «Маммотом» переводят в режим забора материала. При этом режущий инструмент уходит назад, в камеру забора образцов. Включают поперечный вакуум и ткань подтягивают в апертуру. Нажатием кнопки «вперед» подают к апертуре, срезают втянутый участок. Нажатием кнопки «назад» режущий инструмент подают обратно в камеру забора образцов вместе с кусочком ткани. После этого включают осевой вакуум для промывания зонда. Данную процедуру повторяют многократно в зависимости от задачи исследования. При засорении зонда «Маммотом» переводят в режим очистки зонда. После очистки зонда «Маммотом» возвращают в режим забора образцов и продолжают работу. Если в ходе исследования требуется дополнительное введение анестетика или гемостатика, «Маммотом» переводят в режим позиционирования, режущий инструмент подают вперед, к началу апертуры, и через клапан в вакуумной трубке вводят препарат. По окончании исследования в зону биопсии устанавливают маркер, после чего зонд удаляют из ткани.

При проведении ВАБ под ультразвуковым контролем установку «Маммотом» переводят в сонооперационный блок, где находятся ультразвуковой аппарат и операционный стол.

Алгоритм проведения ВАБ под стереорентгенографическим контролем на цифровом рентгеномаммографическом аппарате «Маммотест-Маммовижн» с установкой «Маммотом»

ВАБ проводят на основании данных клинико-рентгеносонографического обследования.

Показания

С диагностической целью:

С лечебной целью - удаление непальпируемых доброкачественных образований молочной железы (фибросклероз, ФА, участки скопления множественных микрокальцинатов до 1,5 см) как альтернатива хирургическому вмешательству.

Противопоказание к ВАБ с лечебной целью: злокачественный характер образований молочной железы, близкое расположение к коже.

В день исследования перед началом работы рентгенолаборант проводит тестирование цифрового рентгеновского маммографа «Маммотест-Маммовижн», подготавливая аппарат к работе.

Медицинская сестра приводит в рабочее состояние установку «Маммотом ST»: присоединяет одноразовый набор для вакуумного насоса, режущий инструмент и проверяет работоспособность установки, подготавливает перевязочный материал и дополнительный инструментарий; размещает рабочую рукоятку «Маммотома» с зондом на наводящее устройство стола «Маммотест».

Врач-рентгенолог с медицинской сестрой укладывают пациентку на стол маммографа и располагают молочную железу так, чтобы вывести искомое образование в рабочее окно компрессионной пластины. Врач контролирует правильность укладки по рентгенографическому изображению молочной железы в прямой проекции. При неудовлетворительном положении проводят коррекцию молочной железы и повторный рентгенографический контроль.

При удовлетворительной визуализации объекта исследования рентгенолаборант выполняет стереотаксические снимки под углом +15° и -15°, чтобы определить координаты интересующей области.

Врач по снимкам проводит разметку образования, координаты которого с компьютера передаются на систему позиционирования аппарата.

После этого врач обрабатывает операционное поле раствором йода или этанола. Проводят инфильтрационную анестезию предполагаемого места разреза 2% раствором лидокаина (4-6 мл) или 0,5% раствором прокаина (10-15 мл) с помощью иглы 22 га длиной 90-120 мм.

Остроконечным скальпелем делают разрез кожи длиной 3-5 мм и вводят в него зонд с закрытой апертурой. Выполняют контрольные стереотаксические снимки и, если они подтверждают правильность расположения зонда, проводят его окончательную установку в необходимой зоне.

Переводят «Маммотом» в режим забора материала одним из возможных способов: ручным пультом, ножной педалью или непосредственно с экрана монитора. В момент перехода в рабочее состояние включается вакуум-насос. Открывают ранее закрытую апертуру, режущая игла полностью выходит из нее в камеру приема образцов. Затем в открытую апертуру в результате создания зоны отрицательного давления притягивается ткань образования. По команде с пульта управления режущую иглу подают вперед. При приближении к апертуре с тканью игла начинает быстро вращаться, увеличивая свои режущие свойства. По достижении края апертуры игла в автоматическом режиме возвращается в исходное положение и доставляет в камеру приема образцов срезанный столбик ткани. Медицинская сестра забирает образец ткани и помещает его в контейнер, который по окончании исследования направляют в патоморфологическую лабораторию для исследования образцов.

Забор материала проводят многократно поворотом зонда вокруг своей оси на одно деление по часовой стрелке до полного оборота апертуры зонда (360°), не меняя его положения. После этого зонд выводят из зоны биопсии до уровня кожи и выполняют контрольные стереотаксические снимки.

Если процедуру выполняли с диагностической целью, то на этом исследование заканчивают. Если цель исследования - удаление всего образования, зонд возвращают в зону биопсии и повторяют процесс взятия материала до тех пор, пока не будет удалено все образование по данным контрольных стереорентгенограмм.

На любом этапе забора материала при необходимости возможно введение анестетика или гемостатического препарата через зонд непосредственно в зону биопсии.

Окончив забор материала, производят промывание зоны биопсии гемостатиком (5% раствор аминокапроновой кислоты) и удаляют скопившуюся кровь.

Далее проводят установку клипсы-маркера, чтобы при последующих контрольных обследованиях можно было находить на маммограммах область биопсии. Затем зонд удаляют, накладывают асептическую повязку, и врач проводит ручную компрессию молочной железы в течение 10-15 мин. Пациентку переводят в послеоперационную палату для наблюдения в течение 1-2 ч. На область биопсии накладывают пузырь со льдом на 20 мин.

На следующий день пациентку вызывают для повторного осмотра и перевязки. Наблюдение проводят в течение 7-10 дней до полного снятия швов.

Алгоритм проведения ВАБ под ультразвуковым контролем

ВАБ проводят на ультразвуковом аппарате экспертного класса с датчиком частот от 5 до 13 МГц.

Показания к ВАБ под контролем УЗИ

С диагностической целью:

С лечебной целью - для удаления непальпируемых доброкачественных образований молочной железы (ФА) до 2 см как альтернатива хирургическому вмешательству.

Противопоказания к ВАБ:

ВАБ под контролем ультразвука проводят врач и медицинская сестра. Перед началом исследования медицинская сестра приводит в рабочее состояние ультразвуковой аппарат и установку «Маммотом НН», а также готовит инструменты, перевязочный материал и медикаменты для проведения исследования.

Пациентку укладывают на операционный стол. Проводят предварительное УЗИ с целью определить локализацию объекта биопсии.

Перед началом манипуляции проводят УЗИ молочной железы; чтобы получить изображение патологического образования на экране монитора, ЦДК кровотока, спектральный анализ кровотока, энергетическую допплерографию, при необходимости создать объемное изображение, спроектировать картину, проводят 3D-реконструкцию изображения.

Подготовка датчика. На датчик, предварительно обработанный дезинфицирующим раствором, наносят стерильный ультразвуковой гель. После этого датчик помещают в чехол из латекса. С наружной стороны чехол обрабатывают 70% этанолом.

При соблюдении условий асептики и антисептики в лежачем положении пациентки на операционном столе обрабатывают операционное поле раствором йода или этанола. Проводят инфильтрационную анестезию предполагаемого места разреза 0,5% раствором прокаина или 2% раствором лидокаина иглой 22 га длиной 90-120 мм. Далее обезболивают ткани вдоль предполагаемого хода зонда до интересующего объекта - образования. Процесс контролируют на мониторе ультразвукового аппарата в реальном масштабе времени с помощью ультразвукового датчика методом «свободной руки». При расположении образования вблизи поверхности грудной стенки целесообразно дополнительно ввести анестетик между образованием и мышцей для того, чтобы несколько отодвинуть его от поверхности грудной стенки и облегчить последующие манипуляции. Остроконечным скальпелем производят разрез кожи длиной 3-5 мм, вводят в него зонд калибра 8 или 11 га (в зависимости от цели исследования) с закрытой апертурой и постепенно продвигают его по направлению к визуализируемому образованию. Положение режущего инструмента постоянно контролируют на мониторе аппарата УЗИ и при необходимости корректируют. Инструмент подводят под нижнюю кромку образования и несколько продвигают конец режущей иглы вперед за видимую границу образования, чтобы закрытая апертура находилась строго под образованием. Следует помнить, что апертура находится от края иглы на расстоянии 9 мм.

Перед началом второго этапа процедуры режущий инструмент из положения для позиционирования переводят в положение для удаления. Все манипуляции по изменению режимов положения инструмента и ход его работы задают с помощью кнопок управления, расположенных на рукоятке режущего инструмента, и дублируют на специальной ножной трехкнопочной педали.

Забор материала проводят, как и при ВАБ, под рентгенологическим контролем многократно. Врач поворачивает зонд маятникообразными движениями на 2-4°, всякий раз выполняя забор образца. Каждый этап процедуры проходит под контролем ультразвука. Процедуру прекращают по решению врача после окончательного исчезновения патологического очага.

В зоне операции устанавливают маркер для дальнейшего контроля за ней. Медицинская сестра накладывает асептическую повязку, врач проводит компрессию в течение 10 мин.

После этого пациентку переводят в послеоперационную палату, где она находится около 2 ч под наблюдением врача-маммолога.

Проводить ВАБ ННО молочной железы под рентгенологическим и ультразвуковым контролем с диагностической целью рекомендуют в течение 60 мин, с лечебной целью (альтернатива секторальной резекции) - 90 мин («Методические рекомендации по совершенствованию организации медицинской помощи при заболеваниях молочной железы» Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 29.12.2006 № 7127-РХ, приложение 4»).

Преимущества ВАБ с помощью установки «Маммотом»

Преимущество ВАБ заключается в возможности получения целостных образцов ткани, по массе в 8 раз превосходящих образцы при обычной пункционной биопсии, с помощью «пружинных пистолетов», что существенно повышает точность диагностики и, таким образом, позволяет решить проблему диагностики ННО молочной железы.

При однократном введении иглы благодаря вращению апертуры можно получить множественные образцы при малой травматичности процедуры, удаляя кровь при помощи вакуума. Возможность введения иглы поступательными движениями предотвращает риск ранения грудной клетки и облегчает проведение биопсии молочной железы небольшого размера.

Устройство «Маммотом» позволяет вводить локализованный маркер на место биопсии, что дает возможность наблюдать за местом вмешательства в послеоперационном периоде.

Опыт работы на установке «Маммотом» показывает, что возможно удаление всех ННО размером до 2 см, видимых на маммограмме и сонограмме. Преимущество ВАБ доброкачественных образований молочной железы (по сравнению с секторальной резекцией) - проведение процедуры в амбулаторных условиях, практическое исключение послеоперационных рубцов (что важно при множественных образованиях типа ФА у молодых нерожавших женщин), малая травматичность, местная анестезия.

Метод ВАБ позволяет на долечебном этапе получать достаточное количество материала для цитологического исследования, цель которого - определить природу новообразований, а также для гистологического, ИГХ-исследований, определения тканевых факторов прогноза, рецепторов гормонов и с целью выбрать оптимальный способ лечения.

Таким образом, ВАБ - новый этап в развитии диагностических технологий, позволяющий на более высоком уровне диагностировать заболевания молочной железы в самой ранней стадии и улучшить тактику лечения с учетом полученных тканевых факторов прогноза.

Н.И. Рожкова

Причины доброкачественных заболеваний и предрасполагающие факторы развития РМЖ очень схожи, что определяет необходимость проводить активную профилактическую работу по предупреждению развития заболеваний молочной железы разной природы.

На данном этапе развития маммологической службы это направление является приоритетным в отечественном здравоохранении. Широкомасштабное внедрение современных технологий профилактики заболеваний молочной железы и реабилитации в итоге снижает процент инвалидизации, смертности, увеличивает качество и продолжительность жизни населения, обеспечивая тем самым улучшение демографических и социальных показателей, ускорение решения проблемы сохранения женского здоровья.

К важным вопросам профилактики следует отнести мотивацию формирования потребности в здоровье (health motivating) - побуждение индивидов к действиям, направленным на укрепление, сохранение и восстановление здоровья.

Под охраной здоровья (health protecting - «защита здоровья») Министерство здравоохранения РФ (МЗ РФ) понимает совокупность мер политического, экономического, правового, социального, культурного, научного, медицинского, санитарно-эпидемиологического характера, направленных на сохранение и укрепление здоровья каждого человека, семьи и общества в целом, поддержание активной долголетней жизни, предоставление медицинской лечебно-профилактической помощи.

В основе укрепления и охраны здоровья населения лежит профилактика заболеваний (diseases preventing) - система мер медицинского и немедицинского характера, направленная на предупреждение, снижение риска развития отклонений в состоянии здоровья и заболеваний, предотвращение или замедление их прогрессирования, уменьшение их неблагоприятных последствий (МЗ РФ).

Систему профилактических мер, реализуемую через систему здравоохранения, называют медицинской профилактикой. По отношению к населению различают следующие виды медицинской профилактики:

Различают примордиальную, первичную, вторичную и третичную профилактику, или реабилитацию (восстановление здоровья).

Примордиальная профилактика - совокупность мер, направленных на недопущение ФР возникновения заболеваний, связанных с неблагоприятными условиями жизнедеятельности, окружающей и производственной среды, образа жизни.

Первичная профилактика [primary prevention (МЗ РФ)] - комплекс медицинских и немедицинских мероприятий, направленных на предупреждение развития отклонений в состоянии здоровья и заболеваний, общих для всего населения отдельных региональных, социальных, возрастных, профессиональных и иных групп и индивидуумов.

Первичная профилактика включает следующие компоненты:

Таким образом, один из важнейших компонентов первичной профилактики - формирование здорового образа жизни.

Здоровый образ жизни (healthy life style) (МЗ РФ) - категория общего понятия «образ жизни», включающая благоприятные условия жизнедеятельности человека, уровень его культуры и гигиенических навыков, позволяющих сохранять и укреплять здоровье, предупреждать развитие его нарушений и поддерживать оптимальное качество жизни.

Формирование здорового образа жизни предусматривает:

Важная роль в формировании здорового образа жизни принадлежит его пропаганде.

Цель пропаганды здорового образа жизни - формирование гигиенического поведения населения, базирующегося на научно обоснованных санитарно-гигиенических нормативах, направленных на сохранение и укрепление здоровья, обеспечение высокого уровня трудоспособности, достижение активного долголетия.

Для реализации этой цели должны быть решены следующие задачи:

Важнейшим направлением формирования здорового образа жизни можно считать пропаганду факторов, способствующих сохранению здоровья, таких как гигиена труда, здоровая сексуальность, рациональное питание, личная гигиена, гигиена отдыха, оптимальный двигательный режим, физкультура и спорт, умение справляться со стрессами, закаливание, гигиена супружеских отношений, в том числе планирование семьи, психогигиена, медико-социальная активность, гигиена окружающей среды. Пропаганда мер по профилактике факторов, пагубно влияющих на здоровье, должна быть настойчивой политикой.

Гигиеническое воспитание и обучение граждан следует осуществлять в процессе воспитания и обучения в дошкольных и других образовательных учреждениях, при подготовке, переподготовке и повышении квалификации работников посредством включения в программы обучения разделов о гигиенических знаниях.

К числу комплексных показателей, характеризующих образ жизни конкретного индивида, относят уклад, уровень, качество и стиль жизни.

Уклад жизни - национально-общественный порядок жизни, быт, культура, обычаи. Обусловленные конкретными историческими реалиями обычаи - это действия, формирующиеся в стереотипно повторяющихся ситуациях. Они, в свою очередь, создают привычки - закономерно повторяющиеся действия, выполнение которых стало потребностью.

Понятие уровня жизни включает потребление продуктов питания, образование, занятость, условия труда, жилищные условия, социальное обеспечение, одежду, рекреацию, свободное время, права человека. При этом количественные показатели уровня жизни - не конечная цель, а лишь инструмент создания лучших условий жизни для формирования своего стиля жизни - психологических индивидуальных особенностей поведения, а также высокого качества жизни.

Готовность к реализации подобного проекта в целях решения поставленных задач определяет новый вектор развития онкологии репродуктивных органов, ставя на качественно более высокую ступень организацию этого важного направления развития отечественного здравоохранения в соответствии с современными тенденциями концентрации материальных и кадровых ресурсов, оптимизации проблем управления в здравоохранении.

Общие сведения о необходимости первичной профилактики заболеваний молочных желез

Для решения проблем клинической маммологии, снижения заболеваемости молочной железы необходима поэтапно функционирующая система, замкнутый цикл, где каждое звено имеет свою логическую последовательность, этапность обследования - от скрининга до уточненной диагностики, своевременного органосберегающего лечения, адекватной реабилитации и профилактики.

Несмотря на активное внедрение новых технологий, в силу ряда причин сохраняются высокие показатели выявления запущенных форм заболеваний, что не позволяет снизить смертность и улучшить качество жизни женщины. Распространенность РМЖ и рост смертности от этого заболевания делают задачу его профилактики, раннего распознавания чрезвычайно актуальной не только в медицинском, но и в социальном аспекте, поскольку касаются в большинстве случаев женщин детородного возраста, занимающих активные жизненные позиции в сфере общественного производства.

К настоящему времени достаточно хорошо разработана система диагностики и современного лечения заболеваний молочной железы. Вместе с тем постоянно растущее число лечебно-диагностических технологий опережает возможности своевременной корректировки программ реабилитационного и восстановительного лечения больных РМЖ.

Оздоровительная практика сегодня недостаточна и бессистемна. В рамках диспансеризации населения проводят не оздоровление, а выявление скрытой патологии. Объем профилактической деятельности относится к объему лечебной работы как 1:10. Неутешительные показатели заставляют искать пути выхода из сложившейся ситуации. Известно, что болезнь дешевле и легче предупредить, чем лечить. Эти обстоятельства, а также приказы МЗ РФ диктуют необходимость сменить приоритеты на профилактическую направленность и ускорить разработку новой концепции оздоровления и повышения качества жизни женщин. Именно поэтому основные усилия медиков и общества должны быть направлены на профилактику.

Неутешительные результаты предыдущего опыта в этом направлении заставляют искать новые пути с учетом бурного технического прогресса, расширения наших возможностей, увеличения объема знаний о причинах и предпосылках возникновения ряда болезненных состояний, что позволяет разработать систему мер, предупреждающих развитие болезни.

В связи с этим современная концепция системы профилактики построена с учетом готовности женщины заниматься своим здоровьем. Для этого разработаны новые организационные формы информационно-просветительной работы: лекции, семинары, школы женского здоровья, круглые столы, обучение приемам самообследования и факторам ответственного отношения к здоровью, включающим диету (сбалансированность качества и количества пищи), психологический комфорт дома и на работе, а также использование медикаментозных средств, способствующих повышению иммунитета и выносливости.

Предлагаемая концепция системы профилактики основана на сочетании общепринятого медицинского подхода, учитывающего ФР, использования современных диагностических технологий и мероприятий общественного здравоохранения, которые включают обучение самообследованию, принципам рационального питания, лечебного движения (лечебная физкультура), повышение психоэмоциональной устойчивости через творческое самовыражение с помощью различных видов искусства. Это помогает каждой здоровой женщине и женщине с ФР найти свой путь к сохранению здоровья.

Профилактика включает комплекс мероприятий, направленных на обеспечение высокого уровня здоровья людей, их профессионального долголетия, устранение каких бы то ни было причин заболеваний, улучшение условий труда, быта и отдыха населения, охрану окружающей среды.

Профилактические мероприятия подразделяют на индивидуальные и общественные.

Помимо этого профилактические мероприятия подразделяют на первичные, вторичные и третичные.

Факторы риска рака и других заболеваний молочной железы. Оценка риска

Риск РМЖ - многофакторный. Знание эпидемиологии и ФР важно для точной оценки риска заболевания и выделения групп женщин высокого риска с последующим рассмотрением снижающих риск РМЖ стратегий. Все установленные ФР можно объединить в четыре группы:

Большинство случаев РМЖ (70-80%) возникают спорадически вследствие нарушений в геноме соматических клеток. Наследственные, или герминальные, мутации возникают в половых клетках или оплодотворенной яйцеклетке и характеризуются самой высокой вероятностью развития рака. В работах В.А. Хайленко, Л.А. Нелюбиной (2016) приведены аналитические данные о наиболее заметных ФР.

Семейный анамнез / наследственный рак

Семейный анамнез является ФР и присутствует у 15-20% первичных больных. Наличие РМЖ у родственников первой и второй линии повышает риск, особенно при увеличении числа заболевших, наличии болевших до 50 лет, двустороннем РМЖ, РЯ и РМЖ у мужчин. Так, суммарный риск 30-летней женщины, у родной сестры которой был двусторонний РМЖ до 50 лет, составляет 55% до 70 лет. Этот риск снижается до 8%, если у сестры был односторонний РМЖ после 50 лет. В целом наличие в семье родственников первой линии (матери или сестры), болевших РМЖ, повышает риск в 1,5-3 раза.

Повышение предрасположенности при семейном раке объясняют наличием одного и более унаследованных дефектов в низкопенетрантных генах (с низкой вероятностью развития рака) и/или полигенной восприимчивостью. Большинство генов семейного рака пока не найдены. До 5-10% всех случаев РМЖ у женщин и 4-40% РМЖ у мужчин связаны с унаследованной мутацией в одном высокопенетрантном гене предрасположенности (BRCA1/2, TP53, PTEN, CDH1). Его отличают вертикальная передача от матери или отца, молодой возраст заболевания, аутосомно-доминантный тип наследования и развитие опухолей других локализаций.

Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 - основная причина наследственного РМЖ и РЯ (определяют 20-60% случаев наследственного РМЖ и 75% случаев наследственного РЯ). Мутации BRCA1 и BRCA2 в общей популяции встречают очень редко (1 из 300 - 1 из 800), однако в отдельных этнических группах частота их высокая (например, в популяции евреев-ашкенази - 1 из 40). Данные мутации не сцеплены с полом и передаются от обоих родителей. Потомство имеет 50% вероятность наследования мутаций. Оба гена играют ключевую роль в процессах репарации ДНК.

Как показано эпидемиологическими исследованиями, риск РМЖ и/или РЯ у носительниц значительно выше общепопуляционного. При мутации BRCA1 риск развития РМЖ составляет 57-84% в течение жизни; при BRCA2 - 41-84%. Риск РЯ при BRCA1 составляет 24-54%; при BRCA2 - 11-27%. Риск РМЖ возрастает после 20 лет, РЯ - после 30 лет; максимальную заболеваемость отмечают в 30-50 лет. У носителей мутаций значительно повышен риск рака противоположной молочной железы, и он зависит от возраста манифестации первого рака. При заболевании до 40 лет такой риск составляет 21-31% в течение 10 лет и 63% - в течение 25 лет; при заболевании в 40-50 лет - 11-13% в течение 10 лет и 44-49% в течение 25 лет.

У носителей повышен риск развития других опухолей: рака фаллопиевых труб, первичной карциномы брюшины, серозной карциномы эндометрия, РМЖ у мужчин, рака предстательной железы, а также рака поджелудочной железы и меланомы (при BRCA2) у мужчин и женщин. Мутации BRCA1/BRCA2 определяют до 15% случаев РМЖ у мужчин; риск его выше при мутации BRCA2 (повышен почти в 100 раз - у 1 из 10, в общей популяции - у 1 из 1000) и составляет 7-8%, при мутации BRCA - 4%. Вероятность рака предстательной железы составляет 16-20% при мутации BRCA1 и 20-34% - при мутации BRCA2 (выше в 2-6 раз) с развитием более агрессивных опухолей (показатель Глисона ≥8), чем при спорадическом раке, и плохим прогнозом. Большинство BRCA1-ассоциированных опухолей - протоковый рак с высокой степенью злокачественности, 70% опухолей ER-негативны, 58% имеют тройной негативный фенотип. BRCA2 -ассоциированный рак, как правило, содержит ER (люминальный подтип) и имеет лучший прогноз.

Диагностика наследственного рака важна с точки зрения необходимости более интенсивного скрининга, предупреждающих стратегий и лечения.

Направление больных РМЖ на генетическое консультирование рекомендуют при наличии любого из следующих критериев (Клинические рекомендации и стандарты лечения // Guidelines, 2014), таких как:

В числе других, очень редких наследуемых синдромов, связанных с повышенным риском РМЖ, - синдромы Ли-Фраумени (<1 на 10 000) и Коуден (1 на 200 000), обусловленные герминальными мутациями в высокопенетрантных генах TP53 и PTEN соответственно.

Синдром Ли-Фраумени повышает риск РМЖ в 8-10 раз, особенно до 45 лет, с развитием HER-2 -позитивных опухолей (67-83%) и повышенным риском развития других неоплазий: сарком мягких тканей и остеосарком, адренокортикального рака, лейкемии и опухолей мозга.

Общая вероятность развития рака составляет до 100% у женщин и 73% у мужчин. Синдром Коуден характеризуется развитием множественных гамартом и/или опухолей различных органов и тканей (кожи, слизистых оболочек, щитовидной железы) и высоким пожизненным риском РМЖ (77-85%).

Женщины с отягощенной онкологической наследственностью по материнской линии должны пройти ДНК-исследование крови на мутации генов BRCA1,2 и CHEK2, чтобы начать своевременную профилактику консервативными способами или при показаниях решать вопрос о профилактической мастэктомии.

Репродуктивные/эндокринные факторы

Стероидные гормоны яичников играют ключевую роль в развитии РМЖ.

Стимулируя пролиферацию клеток эпителия молочной железы, стероиды повышают вероятность случайных повреждений ДНК клеток в процессе деления, являясь тем самым активаторами, или промоутерами, опухолевого роста. Репродуктивные ФР, связанные с продолжительным воздействием эндогенных эстрогенов, повышают риск РМЖ. Это длительный менструальный период за счет раннего менархе (до 12 лет) и поздней менопаузы (после 55 лет), отсутствие родов, грудного вскармливания и использование препаратов, подавляющих лактацию. Чем длительнее экспозиция к уровню пременопаузальных гормонов, тем выше риск. При этом овариэктомия в возрасте до 35 лет снижает риск более чем на 60%.

Относительный риск ^[3]. Факторы риска >4,0

Возраст во время первых родов и отсутствие родов. Первые роды до 30 лет и повторные роды снижают риск РМЖ на долгое время. У нерожавших и впервые родивших после 30 лет риск выше более чем на 50% по сравнению с родившими до 20 лет. У впервые родивших после 35 лет риск выше, чем у нерожавших. Беременность предположительно способствует истинной дифференцировке клеток эпителия молочной железы, формируя устойчивость к канцерогенезу; поздняя беременность может оказывать стимулирующий эффект.

Длительное грудное вскармливание (в течение года, не более) снижает риск. Продолжительность лактации в течение года оптимальна и снижает риск. Пересмотр 47 эпидемиологических исследований из 30 стран подтвердил статистически значимое снижение относительного риска на 4,3% после каждых 12 мес грудного вскармливания в дополнение к 7% снижения риска после каждых родов. Снижение риска стойко сохраняется в течение жизни. Одно из объяснений защитного влияния лактации связано с аменореей и снижением уровня эстрогенов, характерных для этого периода. Снижение риска может быть также связано с благоприятным влиянием на структуру эпителия желез после окончания лактации.

Менопаузальная гормонотерапия с использованием эстроген-прогестагенных препаратов ассоциируется с умеренным повышением риска РМЖ и смерти от него. Риск снижается через 5 лет после отмены менопаузальной гормонотерапии.

В крупном исследовании «Инициатива во имя здоровья женщин» (1993-1998) с включением 161 809 женщин в возрасте 50-79 лет установлено достоверное повышение риска РМЖ (относительный риск - 1,24) у женщин с интактной маткой после 3-5 лет и приема эстроген-прогестагенных препаратов. В абсолютных цифрах это составило 8 женщин на 10 000. Увеличение смертности составило два дополнительных случая на 10 000 в год при наблюдении в течение 11 лет. При этом монотерапия эстрогенами более 6 лет у женщин после гистерэктомии ассоциировалась со снижением риска РМЖ. В ряде других исследований отмечено небольшое повышение риска при монотерапии эстрогенами, особенно у худых женщин и начавших менопаузальную гормонотерапию сразу после наступления менопаузы.

Эстроген-прогестагенная менопаузальная гормонотерапия стимулирует пролиферацию клеток эпителия молочной железы, усиливает боли в железах и МП ткани, что может усложнять диагностику раннего рака. Применение менопаузальной гормонотерапии в пери- и постменопаузе требует гибкого назначения, особенно в отношении длительности приема, с учетом пользы и риска для различных аспектов здоровья женщины.

Комбинированные оральные эстроген-прогестагенные контрацептивы в процессе приема ассоциируются с повышением риска на 10-30%; чем длительнее прием, тем выше риск. Это заключение относят к более ранним препаратам с высокими дозами эстрогенов; данные о риске современных низкодозированных оральных контрацептивов неизвестны. Через 10 лет после отмены препаратов увеличения риска не наблюдают.

Факторы окружающей среды и образа жизни

Ожирение, питание и физическая активность. Избыточная масса тела и ожирение в менопаузе повышают относительный риск РМЖ в 1,5 и 2 раза соответственно. При анализе 87 143 случаев инвазивного рака у женщин, набравших 25 кг и более после 18 лет, установлено повышение риска по сравнению с женщинами, сохранившими свою прежнюю массу тела (относительный риск - 1,45). В период менопаузы жировая ткань становится основным источником циркулирующих гормонов за счет ароматизации. Установлена положительная связь индекса массы тела [масса тела/рост² (кг/м²)] с уровнями циркулирующих гормонов - эстрона, эстрадиола, свободного тестостерона и пролактина - и отрицательная связь с глобулином, связывающим половые гормоны. Как показал анализ восьми проспективных исследований, повышение индекса массы тела (>21) увеличивает риск за счет повышения уровней циркулирующих половых гормонов.

После 1980 г. во всех регионах мира отмечен быстрый рост индекса массы тела, включая избыточную массу тела (индекс массы тела ≥25) и ожирение (индекс массы тела ≥30). Эта тенденция более характерна для высокоразвитых стран, но все чаще наблюдается в странах с любым уровнем дохода. За период с 1980 г. число лиц, страдающих ожирением, удвоилось. По данным ВОЗ, к 2014 г. 40% женщин в мире имеют избыточную массу тела и 13% страдают ожирением.

Ожирение - ФР СД 2-го типа, который, в свою очередь, умеренно повышает риск РМЖ в менопаузе (на 15-20%). В отдельных исследованиях показано, что при избыточной массе тела возрастает риск повторного заболевания и снижается вероятность излечения.

ФР, связанные с питанием и образом жизни, такие как ГИ и воспаление, могут иметь последствия для обмена веществ и несут повышенный риск развития рака.

С более низким риском развития РМЖ ассоциируется питание c высоким содержанием овощей и фруктов, употребление домашней птицы и рыбы, цельнозерновых круп и молочных продуктов с низким содержанием жира, в отличие от западного стиля питания с включением красного и/или переработанного мяса, очищенных/сладких круп и жирных молочных продуктов.

Радиация. Связь между радиацией и РМЖ подтверждена исследованиями у женщин, переживших атомную бомбардировку, и женщин, получивших высокие дозы облучения на грудную клетку с лечебной целью в молодом возрасте. РМЖ - наиболее частая вторая опухоль у лиц, лечившихся в детстве по поводу рака и получавших облучение на область грудной клетки в возрасте 10-30 лет, например при лимфоме Ходжкина. Риск РМЖ в этих случаях повышен в 5,5 раза по сравнению с общей популяцией и развивается латентно, через 8-25 лет после завершения терапии.

Факторы, связанные с патологией ткани молочной железы

Доброкачественные заболевания молочных желез. Отдельные виды патологии молочных желез повышают риск РМЖ. Все доброкачественные заболевания по гистологической структуре разделяют на три группы: непролиферативные (67%), пролиферативные без атипии (30%) и пролиферативные с атипией (4%) - и рассматривают как маркеры риска, а не предопухолевую патологию, так как вероятность развития РМЖ в контралатеральной железе такая же, как и в ипсилатеральной после каждой биопсии. Непролиферативные заболевания (фиброзно-кистозная мастопатия, простые кисты, легкая гиперплазия) не связаны с избыточным ростом ткани молочной железы и практически не влияют на риск. Пролиферативные заболевания без атипии (простая гиперплазия, ФА, папилломы) повышают риск в 1,5-2 раза. Пролиферативные заболевания с атипией (атипическая дольковая или протоковая гиперплазия) повышают риск РМЖ в 4-5 раз.

У лиц, перенесших РМЖ, особенно в молодом возрасте, повышен риск рака второй молочной железы. У заболевших до 40 лет риск рака второй железы выше в 4,5 раза, чем риск первичного РМЖ в общей популяции. Примерно у 10% больных РМЖ развивается рак второй молочной железы.

Высокая плотность ткани молочных желез (маммографический показатель соотношения железистой и жировой тканей) - независимый ФР (NCCN, 2017). Плотность паренхимы - индивидуальная особенность, которая зависит от возраста, менопаузального статуса, применения менопаузальной гормонотерапии, беременности и генетических особенностей; уменьшается с возрастом, после беременности, в менопаузе и на фоне приема тамоксифена (Тамоксифен^♠). Риск возрастает с повышением плотности ткани: при очень высокой плотности молочных желез риск повышен в 4-6 раз (>75%). Повышение риска может быть связано с повышенной пролиферацией клеток и потенциальным их повреждением мутагенами.

Анализ ФР подтверждает прямую связь между уровнями эндогенных половых гормонов и риском РМЖ как в менопаузе, так и в пременопаузе. Риск возрастает с увеличением концентрации всех половых гормонов, включая эстрадиол и глобулин, связывающий половые гормоны.

Пересмотр данных 53 исследований не выявил причинно-следственной связи между искусственным абортом и повышением риска РМЖ.

Анализ разработанной стратегии снижения риска, по данным ВОЗ, показал достигнутые результаты в области борьбы против рака в высокоразвитых странах, свидетельствующие об эффективности профилактики для снижения заболеваемости и смертности от РМЖ.

Предотвращение факторов риска. ВОЗ определяет укрепление здоровья как процесс, позволяющий населению усилить контроль за состоянием своего здоровья и факторами, влияющими на здоровье. Питание с достаточным содержанием овощей и фруктов, регулярные физические нагрузки (≥150 мин умеренной физической активности в неделю), контроль за массой тела, ограничение употребления алкоголя и отказ от курения могут снизить риск заболевания. Следует учитывать снижающее риск влияние своевременной реализации репродуктивной функции, длительного грудного вскармливания, ограничение длительного применения препаратов менопаузальной гормонотерапии.

Для женщин с очень высоким риском развития инвазивного РМЖ, включая носителей мутаций, риск у которых повышен до 84%, необходимо решение вопроса о консервативной химиопрофилактике или профилактической хирургии, а также более частый мониторинг состояния молочных желез.

Химиопрофилактика

Химиопрофилактика целесообразна женщинам с повышенным риском РМЖ в возрасте не менее 35 лет. Прием тамоксифена (Тамоксифена^♠) (20 мг/сут) или более современных препаратов в течение 5 лет снижает риск ER(+)-инвазивного РМЖ на 49% (p <0,0001) и неинвазивного РМЖ на 50% (p <0,002) во всех возрастных группах. Согласно исследованию STAR, пятилетний прием как тамоксифена (Тамоксифена^♠), так и ралоксифена (60 мг/сут) одинаково эффективно снижает риск ER(+)-инвазивного РМЖ у здоровых женщин на 30-45%. Оба препарата показали одинаковую эффективность снижения риска РМЖ у женщин с атипической гиперплазией - на 86% и LCIS - на 56%. Превентивный эффект тамоксифена (Тамоксифена^♠) у женщин в постменопаузе сохраняется более длительно после его отмены (до 8-20 лет), чем у ралоксифена. Как показано, ралоксифен сохраняет 76-78% преимуществ тамоксифена (Тамоксифена^♠) при менее выраженных побочных эффектах.

Новые разработки первичной профилактики РМЖ связаны с применением ингибиторов ароматазы. Эксеместан (25 мг/сут в течение 5 лет) значительно снижает риск как инвазивного, так и преинвазивного РМЖ у женщин в постменопаузе без серьезных побочных последствий.

Консервативный вид профилактики наследственного рака показан при отсутствии изменений в молочных железах, но при наличии мутаций генов в виде приема универсального корректора гиперпролиферативных процессов отечественного препарата Индинол^♠ Форто по 400 мг 2 раза в день в течение 6 мес с перерывами до 3 мес, который также оказывает позитивное действие при наличии мутаций генов BRCA, усиливая активность здоровой копии гена, обеспечивая достаточное количество противоопухолевого белка (Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., 2007).

Профилактическая хирургия

Профилактическая мастэктомия у носителей мутаций BRCA снижает риск РМЖ более чем на 95% и риск смерти от него - на 81-100%. Операция предполагает тотальное удаление ткани одной или обеих молочных желез без подмышечной лимфаденэктомии и может выполняться с последующей реконструкцией. Показанием к операции является наличие мутаций генов BRCA и изменений в тканях молочной железы типа фибросклероза с микрокальцинатами, сопровождающихся выраженной пролиферацией или атипией клеток, а также выраженными формами мастопатии, не поддающимися консервативному лечению.

Профилактическая двусторонняя сальпингоовариоэктомия. Хирургическое удаление яичников и маточных труб у носительниц мутаций BRCA снижает риск РЯ (достигающего 27-54%) более чем на 95%, риск РМЖ - на 50% и общую смертность от всех причин - на 55-100%. Выполнение операции рекомендовано в 35-40 лет, после реализации репродуктивной функции. Выполнение операции после 51 года существенного влияния на риск РМЖ не оказывает.

Ранняя диагностика и скрининг

Существуют способы раннего выявления РМЖ:

Скрининг - систематическое обследование групп населения без симптомов заболевания. Его цель - выявить рак на ранней стадии, когда больного можно излечить, чтобы уменьшить смертность и снизить заболеваемость раком. Компоненты скрининга зависят от возраста, степени риска и включают клинический осмотр, оценку риска, маммографию и УЗИ. Маммография позволяет выявить более 90% опухолей и является ведущим методом ранней диагностики. В отличие от скрининговой, диагностическую маммографию выполняют при обследовании лиц с уже существующими клиническими проявлениями заболевания.

Исследования с самым длительным периодом наблюдения и максимальным числом пациентов подтверждают снижение смертности на 30-50% благодаря скринингу. По данным В.А. Хайленко, Л.А. Нелюбиной (2016), в программе SEER показано 30% снижение смертности в 1990-2010 гг. за счет скрининга и вторичной профилактики. Хорошо организованные программы скрининга сокращают общий уровень смертности от РМЖ на 19% (в возрасте 40-50 лет - на 15%, в 60-70 лет - на 32%). Регулярная диспансеризация женского населения в лечебно-профилактических учреждениях с замкнутым контингентом в России показала снижение смертности от РМЖ на 50%.

Хорошо организованные и спланированные программы на уровне всего населения, обеспечивающие непрерывность и качество помощи, лежат в основе успешной ранней диагностики РМЖ.

Подводя итог, следует отметить, что работа по раннему выявлению заболеваний молочной железы активно проводится с успешными результатами. Вместе с тем наряду с ранней диагностикой необходимо более активно решать задачи профилактики заболеваний. В решении задач профилактики заболеваний молочной железы важное значение имеет изучение механизмов возникновения патологии на фоне ФР, пагубное действие многих из них можно предупредить, выполняя простые правила.

Для этих целей разработана программа занятий в школе женского здоровья, направленная на предупреждение развития болезней и борьбу с ФР (Семикопенко В.А., Рожкова Н.И., 2016).

«Здоровье граждан - высшая забота государства», - слова, произнесенные Юлием Цезарем в I в. н.э., находят воплощение в политике всех развитых стран мира. Показатели здоровья населения - важнейшие критерии развития общества. Люди - здоровые, волевые, способные успешно работать и создавать семьи - являются изначальным источником мощи и богатства России.

Тема здоровья человека и окружающего мира неисчерпаема. Она касается всех сторон нашей жизни и во многом решена, но еще больше остается вопросов и задач, стоящих перед здравоохранением и обществом. К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о наличии тесных взаимосвязей между состоянием здоровья и особенностями окружающей среды. Одной из важных составляющих в решении настоящих проблем является охрана женского здоровья, занимающая особое место в демографической и гендерной политике. Тем более что в Послании Президента Российской Федерации от 01.03.2018 была поставлена задача активнее решать демографические проблемы и повысить продолжительность жизни жителя России до 80 и более лет.

Для реализации поставленной задачи с учетом данных демографического прогноза для России до 2025 г. и реальных цифр статистики следует пересмотреть стратегию формирования главной концепции - принять здоровье как высшую ценность и средство, чтобы жить долго и полноценно, начиная с молодых лет, умело использовать природные возможности, бывать на воздухе, вести здоровый образ жизни, использовать натуральное природное полноценное питание и пр.

Для реализации планов улучшения взаимодействия женского организма и окружающей среды необходимо решить целый ряд задач, среди которых следует акцентировать внимание на важности совершенствования социальной структуры общества, росте образовательного уровня, повышении уровня гигиенической культуры, искоренении вредных привычек, росте экологического сознания и духовности.

Эти проблемы постоянно находятся в поле зрения ученых-исследователей. Они занимаются изучением социально-экономических перемен, показателей здоровья населения, уровня и частоты различных заболеваний, влияния гелио-атмосферных и климатических условий, состояния водного и воздушного океана, окружающего животного мира, почвы и массива зеленых насаждений, особенностей питания человека, факторов вредного воздействия и т.д.

Экологическая обстановка, особенно в условиях города, является одним из факторов, оказывающих воздействие и на демографические показатели.

Для простого воспроизводства на 100 женщин должно рождаться 215 детей. И на эту цифру влияет целый ряд параметров, характеризующих социальный портрет женщины, образ ее жизни, соматическое и репродуктивное здоровье с нарастанием неблагоприятных факторов. К настоящему времени намечаются позитивные тенденции благодаря вниманию руководства государства к проблеме.

Так, к настоящему времени Минздравом России сделаны серьезные шаги по формированию потребности у людей быть здоровыми, в том числе и сохранению женского здоровья, поскольку продолжается неуклонная тенденция к росту заболеваемости органов женской репродуктивной системы и в том числе молочной железы.

За последнее десятилетие качественно и количественно изменились показатели развития маммологической службы. Этому способствовал ряд мероприятий, в том числе издание ряда нормативных документов, регламентирующих необходимость проведения проверочных обследований, а также разработка концепции системы скрининга и профилактики, построенной с учетом готовности женщин заниматься своим здоровьем. Для ее реализации активно используются новые организационные формы информационно-просветительской работы с привлечением систем ВКС, телемедицины - лекции, семинары, школы женского здоровья, обучение приемам самообследования и пр.

В рамках национальных проектов, направленных на сохранение здоровья, было проведено переоснащение маммологической службы страны. При этом учитывался мировой опыт использования наиболее эффективного метода диагностики РМЖ - рентгеновский маммографический скрининг. Это привело за последние 10 лет к повышению активности женского населения и увеличению охвата маммографическим обследованием на 42%.

Мировая многолетняя практика проведения систематического рентгенологического скрининга показала снижение смертности больных РМЖ старше 50 лет на 30-50%. Наш опыт подтверждает эти данные и диктует необходимость организации региональных программ скрининга РМЖ, имеющих огромное социальное значение.

Наряду со злокачественными заболеваниями выявляются доброкачественные заболевания, различные варианты мастопатий, и своевременное их лечение является серьезным инструментом профилактики рака, повышающим качество жизни женщины.

В целом внедрение новых технологий положило начало увеличению выявления ранних форм заболеваний и снижению числа запущенных форм.

Это привело к изменению возможности выбора оптимального щадящего способа лечения. Если раньше делали большую радикальную калечащую операцию, приводящую к инвалидизации женщины, и, естественно, зная о таком финале, женщины не шли своевременно к врачу, то теперь разработаны органосохраняющие операции с последующей пластикой, которые выполняются с хорошим косметическим эффектом, и перед ними уже у женщин нет страха.

В амбулаторных условиях начинают внедряться консервативные стационарозамещающие методы лечения заболеваний с помощью фокусированного ультразвукового луча, радиочастотные технологии и пр.

В настоящее время наряду с общеизвестными методами для скрининга заболеваний молочной железы женщин преимущественно репродуктивного возраста шире используются методы диагностики и лечения, не оказывающие вредного воздействия на организм, - это электрофизиологические методы, мЭИТ или микроволновая маммография. Цель их - выявить женщин молодого возраста до 39 лет и определить их в группу риска для последующего дообследования, поднять на новый уровень роль профилактических, оздоровительных и реабилитационных мероприятий.

Разработаны и внедряются в жизнь программы профилактических мероприятий для женщин из групп риска, включающие посещение школ женского здоровья, коррекцию психоэмоционального статуса, особенностей питания, использования медикаментозных препаратов и многое другое. Главное в этой программе - изменить настрой женщины, повысить ее ответственность за собственное здоровье, чтобы она стала главным участником этой программы.

Серьезные успехи в решении проблем клинической маммологии в последние годы стали активно освещаться в СМИ, по телевидению, в газетах и журналах. Различные презентации, занятия, благотворительные акции, волонтерские движения, форумы пациентов освещаются по радио и практически по всем каналам TV.

Благодаря СМИ, TV, страничкам в Интернете, плакатам, листовкам, осуществляющим реализацию программы, привлечено внимание к проблеме большинства женской аудитории России, государственных и общественных структур, что значительно повышает эффективность проделанной работы.

Одна из главных целей нашей деятельности - научить женщин приемам самообследования, принципам здорового образа жизни, не бояться посещать врача, привить ответственное отношение к здоровью, а также множеству факторов, способствующих сохранению здоровья, в том числе своевременному лечению доброкачественных заболеваний с целью профилактики рака, что будет серьезной инвестицией в «человеческий капитал» как один из основных двигателей устойчивого экономического роста.

Основной целью государственной политики в России в области здравоохранения на период до 2025 г. является формирование устойчивой системы, обеспечивающей эффективную медико-социальную профилактику различных заболеваний, современную высокотехнологичную медицинскую помощь и повышение доступности всех видов медицинских услуг.

В России принят целый ряд основополагающих документов, определяющих ее социальные и экономические перспективы на достаточно длительный период времени.

В них нашли отражение следующие принципиальные идеи:

Ключевые факторы успеха программы:

Таким образом, проблема женского здоровья во многом решается благодаря совместным усилиям медиков, общественных организаций, государственных структур при междисциплинарном взаимодействии врачей и при активном участии самих женщин.

Алексеева И.С. Возможности амбулаторной диагностики заболеваний молочной железы : автореф. дис. …​ канд. мед наук. М., 2000. 21 с.

Артымук Н.В., Кондратьева Т.А., Тачкова О.А. Принципы терапии пациенток с бесплодием и недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла // Вопр. гин., акуш и перинатол. 2009. № 4 (8). С. 31-35.

Ашрафян Л.А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М. : Дмитрейд График Групп, 2017. 217 c.

Ашрафян Л.А., Овчинникова О.А., Антонова И.Б. и др. Роль метаболического синдрома в патогенезе рака молочной железы и возможности его коррекции. URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v12/lustik_v12.htm.

Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. М. : Медицина, 1985. 272 с.

Беспалов В.Г. Лечение мастопатии и первичная профилактика рака молочной железы // Леч. врач. 2007. № 5. С. 88-89.

Беспалов В.Г., Травина М.Л. Фиброзно-кистозная болезнь и риск рака молочной железы (обзор литературы) // Опухоли женской репродуктивной системы. 2015. Т. 11, № 4. С. 58-70.

Бокс Б., Рассел. К. Рак молочной железы // Онкология / под ред. Д. Касчиато. М., 2008. С. 332-353.

Бурдина Л.М. Лечение заболеваний молочных желез и сопутствующих нарушений менструальной функции мастодиноном // Леч. врач. 1999. № 8. С. 13-16.

Вальд М., Масиновски З., Лысикова М., Шебкова В. Механизмы воспаления и влияние протеолитических энзимов // Доктор Ру. 2007. Прил. 1. С. 5-12.

Веремеенко К.Н., Кизим А.И., Терзов А.И. Биохимические основы системной энзимотерапии // Труды Всероссийской конференции «Проблемы медицинской энзимологии». М. : Авиаиздат, 2002. С. 52-53.

Веропотвелян П.Н. Влияние пролактина на состояние молочной железы // Мед. аспекты здоровья женщины. 2011. № 3-1 (43). С. 29-37.

Веропотвелян П.Н. Состояние молочных желез у пациенток, страдающих бесплодием, после индукции овуляции // Мед. аспекты здоровья женщины. 2012. № 4 (56). С. 32-38.

Веснин С.Г., Каплан М.А., Авакян Р.С. Современная микроволновая радиотермометрия молочных желез // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008. № 3. С. 28-33.

Волченко Н.Н. Внутрипротоковый рак молочной железы // Арх. пат. 2000. № 2. С. 22-26.

Высоцкая И.В. Возможности улучшения скрининга рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. 2010. № 4. С. 28-32.

Высоцкая И.И., Погодина Е.М., Гладилина И.А. и др. Клиническая маммология : практическое руководство / под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. М. : АБВ-пресс, 2010. С. 54-56.

Гиперпролактинемия: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Клинические рекомендации / Российская ассоциация эндокринологов. 2013.

Годорожа Н.М. Аспекты профилактики рака молочной железы : автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. М., 1991. 45 с.

Горюшина О.Г. Мастопатия / под ред. В.Ф. Семиглазова. СПб. : Карэ, 2000. 109 с.

Давыдов М.И., Летягин В.П. Практическая маммология. М. : Практическая медицина, 2007. 272 с.

Давыдов М.И., Летягин В.П. Семинар по клинической маммологии. М. : АБВ-пресс, 2006. С. 1-99.

Даниленко В.И. «Пролиферативные центры», «радиальные рубцы», «комплексные склерозирующие поражения» - что это? // Журн. анат. и гистопатол. 2014. Т. 3, № 2. С. 33-43.

Дартау Л.А., Мизерницкий Ю.Л., Стефанюк А.Р. Здоровье человека и качество жизни: проблемы и особенности управления. М. : СИНТЕГ, 2009. 400 с.

Дейнеко Д.О. Заболеваемость раком молочной железы женщин г. Москвы и пути совершенствования медико-социальной помощи : автореф. дис. …​ канд. мед наук. М., 2006. 24 с.

Диагностика рака молочной железы / под ред. В.А. Хайленко, Д.В. Комова, B. Н. Богатырева. М., 2005. 240 с.

Доброкачественные дисплазии молочных желез: патогенетический вектор лечения. Обзор исследований, клинические рекомендации : информационный бюллетень / Е.Н. Андреева, Н.И. Рожкова, Д.А. Соколова. М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2016. 24 с.

Довгалюк А.З. Рак молочной железы: этиология, клиника, диагностика, лечение, вопросы медико-социальной экспертизы и реабилитации : пособие для врачей. СПб. : НТФФ Полисан, 2001. 203 с.

Долгов В., Меньшиков В. Клиническая лабораторная диагностика : национальное руководство : в 2 т. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012.

Жук С.И. Прегравидарная подготовка у женщин с дисгормональными нарушениями репродуктивной системы // Здоровье женщины. 2017. № 2 (118). C. 17-21.

Заридзе Д.Г. Эпидемиология и этиология злокачественных новообразований // Канцерогенез / под ред. Д.Г. Заридзе. М. : Медицина, 2004. С. 29-85.

Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб. : СПбМАПО, 2007. 211 с.

Каприн А.Д., Рожкова Н.И. Доброкачественные заболевания молочной железы. Этиопатогенез, диагностика, лечение, профилактика. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 320 с.

Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году. М. : РИИС ФИАН, 2013. 249 с.

Каприна А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 г. М. : Изд-во МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2015. 236 с.

Кваша Е.А., Харькова Т.Л. Статистико-демографический анализ смертности от рака молочной железы в России // Вопр. статистики. 2006. № 8Б. С. 25-33.

Кедрова А.Г., Леваков С.А. Фитопрепараты в лечении гинекологических больных с выраженной масталгией // Опухоли женской репродуктивной системы. 2017. Т. 13, № 4. С. 63-70.

Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей. М. : Димитрейд График Групп, 2007. 128 с.

Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. М.: Медпрактика-М. 2011.

Киселев В.И., Сметник В.П., Сутурина Л.В. и др. Индолкарбинол (Индинол Форто) - метод мультитаргетной терапии при циклической мастодинии. Акушерство и гинекология. 2013. № 7. С. 56-62.

Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Шатова Ю.С. и др. Уровень половых гормонов и пролактина в ткани злокачественных опухолей молочной железы у больных разного возраста // Фундам. исслед. 2013. № 7. С. 560-564.

Клиническая маммология. Современное состояние проблемы / под ред. Е.Б. Камповой-Полевой, С.С. Чистякова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. 512 с.

Клинические рекомендации РООМ по профилактике РМЖ, дифференциальной диагностике, лечению предопухолевых и доброкачественных заболеваний молочных желез / И.В. Высоцкая, В.П. Летягин, В.Г. Черенков и др. М., 2015. 21 с.

Коган И.Ю., Мясникова М.О. Диагностика и лечение мастопатии. СПб. : Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, 2010. 32 с.

Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практ. онкол. 2002. Т. 3, № 4. С. 229-235.

Корженкова Г.П. Совершенствование диагностики рака молочной железы в условиях массового маммографического обследования женского населения : автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. Обнинск, 2013. 26 с.

Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б. и др. Использование растительных дофаминомиметиков у подростков и молодых женщин с нарушенным менструальным циклом // Акуш. и гин. 2015. № 11. С. 70-77.

Кузнецова И.В., Ховрина Е.А., Кирпиков А.С. Восстановление фертильности у женщин с генитальным эндометриозом // Акуш. и гин. 2012. № 2. С. 10-15.

Левшин В.Ф. Исследование комплекса факторов, влияющих на риск возникновения рака молочной железы у женщин : дис. …​ д-ра мед. наук. М., 1983. 307 с.

Левшин В.Ф., Пихут П.М. Эпидемиология рака молочной железы. М. : Cartier, 1999. 223 с.

Ледина А.В., Прилепская В.Н. Мастодинон в лечении масталгии, возникшей при приеме комбинированных пероральных контрацептивов // Акуш. и гин. 2011. Т. 7, № 1. С. 63-68.

Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной железы : монография. М., 1996.

Лучевая диагностика в маммологии / Н.И. Рожкова, И.И. Бурдина, А.Р. Дабагов и др. М. : СИМК, 2014. 112 с.

Лысикова М., Вальд М., Масиновски З. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 3. С. 48-53.

Маммология : национальное руководство / под ред. А.Д. Каприна, Н.И. Рожковой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 496 с.

Медицина молочной железы. Пост-релиз и материалы научной программы III Междисциплинарного форума (Москва, 23-24 мая 2014 года). М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 24 с.

Меских Е.В., Рожкова Н.И. Применение прожестожеля при диффузных формах мастопатии // Опухоли женской репродуктивной системы. 2012. Т. 1. С. 57-60.

Михайлов Э.А. Возможности профилактики рака молочной железы : автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. М., 2000. Молочные железы и гинекологические болезни / под ред. В.Е. Радзинского. М., 2010. 304 с.

Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «онкология» : приказ Министерства здравоохранения РФ, 15 ноября 2012 г. № 915н.

Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» : приказ Министерства здравоохранения РФ, 1 ноября 2012 г. № 572н.

Овсянникова Т.Д. Алгоритмы диагностики доброкачественных заболеваний молочных желез - залог эффективного лечения. М. : ММЖ, 19 мая 2016. 6 с.

Ориновский М.Б., Ожерельев А.С., Кушлинский Н.Е. Рак молочной железы. Тканевые маркеры в оценке метастазирования и прогноза. М. : ИГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2003. 250 с.

Пальцев М. Введение в молекулярную диагностику : в 2 т. М. : Медицина, 2010.

Пат. № 2216732 RU С1 7G 01 № 33/48 «Способ профилактики заболеваний молочной железы» // Изобретения и полезные модели. Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам № 32. М., 20.11.2003. С. 562-563.

Пат. № 2230491 RU С2 A 61 B 6/00 G 01 № 33/84 «Способ формирования группы риска заболеваний молочной железы у женщин» // Изобретения и полезные модели. Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам № 17. М., 20.06.2004. С. 354.

Пашов А.И., Коренев С.В. Доброкачественная дисплазия молочной железы в практике акушера-гинеколога. Калининград : БФУ им. И. Канта, 2015. 48 с.

Пинхосевич Е.Г., Линденбратен Л.Д. Маммология вчера, сегодня, завтра // Маммология. 1992. № 1. С. 4-9.

Пинхосевич Е.Г., Синицин В.А., Бурдина Л.М. и др. Основные проблемы развития маммологии // Маммология. 1995. С. 4-11.

Поддубная И.В., Стефанов Д.Н. Раковые регистры: вчера, сегодня, завтра // Соврем. онкол. 2012. Т. 14, № 2. Ч. 2. С. 8-9.

Подзолкова Н.М., Сумятина Л.В. Пролактин и молочные железы. Что нового? / Российская медицинская академия последипломного образования. М. : ММЖ, 19 мая 2016. 21 с.

Подзолкова Н.М., Сумятина Л.В., Мохова Ю.А. Пролактин и молочные железы. Новые данные рандомизированных исследований // Акуш. и гин. 2015. № 12. С. 46-50.

Порханова Н.В. Роль генетического скрининга в профилактике, диагностике и лечении рака яичников : автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2009. 23 с.

Поспехова Н.И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристики : дис. …​ д-ра биол. наук. М., 2011. 218 с.

Потанина Ю.А., Дартау Л.А., Белоконь О.В. Компьютерная технология ЭДИФАР как средство сбора данных от населения (для разработки социальной политики на местах). М. : Московский лицей, 1999. 205 с.

Прегравидарная подготовка: клинический протокол / авт.-разраб. B. Е. Радзинский и др. М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2016. 80 с.

Прилепская В.Н., Ледина А.В., Тагиева А.В., Ревазова Ф.С. Лечение предменструального синдрома препаратом на основе сухого экстракта авраамова дерева // Пробл. репродукции. 2007. № 2. С. 28-34.

Протасова А.Э., Вандеева Е.Н. Диффузные заболевания молочной железы: новый вектор таргетной терапии // Гинекология. 2017. Т. 19, № 2. С. 48-55.

Профилактика - приоритет клинической маммологии / под ред. Н. И. Рожковой, А.Д. Каприна. М. : СИМК, 2015. 188 с.

Радзинский В.Е. Медицина молочной железы и гинекологические заболевания / под ред. В.Е. Радзинского. 2-е изд. М. : StatusPraesens, 2017. 348 с.

Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Возможности терапии сочетания миомы матки и доброкачественных дисплазий молочных желез // Акуш. и гин. 2013. № 4. C. 44-47.

Рассказова Е.А., Рожкова Н.И. Скрининг для ранней диагностики рака молочной железы. Обзор // Исследования и мед. практика. 2014. Т. 1, № 1. С. 45-49.

Родионов В. Местнораспространенный и метастатический рак молочной железы. Оптимизация хирургического и комбинированного лечения. LAP LAMBERT Academic Publishing, 2011. 300 с.

Рожкова Н.И. Лучевая диагностика в маммологии : руководство для врачей / под ред. Н.И. Рожковой. М. : СИМК, 2014. 128 с.

Рожкова Н.И. Материалы Европейской школы по маммологии. М., 1999. С. 1-20.

Рожкова Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочных желез. М. : Медицина, 1993. 279 с.

Рожкова Н.И. Современная система обследования молочной железы / Национальный центр онкологии репродуктивных органов (маммология, гинекология, андрология) ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. М. : ММЖ, 19 мая 2016. 27 с.

Рожкова Н.И., Галил-Оглы Г.А., Цыпленкова Е.В. Лучевая и морфологическая диагностика диффузной фиброзно-кистозной мастопатии // Научно-практическая конференция к 100-летию открытия рентгеновских лучей : тезисы докладов. М., 1995. С. 167-169.

Рожкова Н.И., Горшков В.А. Цифровая маммологическая клиника. Технологии визуализации. М. : СИМК, 2013. 160 с.

Рожкова Н.И., Каприн А.Д. Профилактика - приоритет клинической маммологии. М. : СИМК, 2015. 185 с.

Рожкова Н.И., Каприн А.Д. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. С. 1095-1111.

Рожкова Н.И., Кочетова Г.П., Белле Т.С. Состояние диагностической помощи при заболеваниях молочной железы в России в 2008 г. М., 2008. С. 1-138.

Рожкова Н.И., Меских Е.В. Оценка эффективности фитотерапии мастодиноном и гелариумом у больных с диффузными формами мастопатии // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008. № 4. С. 1-2.

Рожкова Н.И., Солодкий В.А. Диффузные доброкачественные заболевания молочной железы : руководство для врачей. М. СИМК, 2012.120 с.

Салтанов А.И., Сельчук В.Ю., Снеговой А.В. Основы нутритивной поддержки в онкологической практике. М. : МЕДпресс-информ, 2009. 240 с.

Сандакова Е.А., Скрябина В.В. и др. Реабилитация женщин после медицинского аборта // Акуш. и гин. 2010. № 6. С. 119-122.

Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы / под ред. В.Ф. Семиглазова. М. : МЕДпресс-информ, 2009. 176 с.

Семиглазов В.Ф. Значение клинико-патогенетических особенностей рака молочной железы в обосновании лечения и прогноза : дис. . д-ра мед. наук. Л., 1979. 349 с.

Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы: профилактика, диагностика, лечение. Алма-Ата : Гылым, 1992. 182 с.

Семиглазов В.Ф., Орлов А.А., Кучиеру А.Г. и др. Вторичная профилактика рака молочной железы. Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей / под ред. Н.Л. Напалкова и др. Л., 1983. С. 38-44.

Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазова Т.Ю. и др. Опухоли репродуктивной системы: клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы. СПб., 2012. 236 с.

Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы : руководство. М. : МЕДпресс-информ, 2011. 92 с.

Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель Ф.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб. : Боргес, 2006. 347 с.

Семикопенко В.А., Божкова Е.А. Проект «Распространение опыта формирования у женщин из группы риска ответственного отношения к здоровью» // Информационный бюллетень «Вестничка». 2003. № 44 (325). С. 45-48.

Семикопенко В.А. Дорогу преодолеет идущий // Информационный бюллетень «Вестничка». 2003. № 31 (313). С. 34-36.

Семикопенко В.А. Искусство быть здоровой. М. : Комус, 2003. 28 с.

Семикопенко В.А. Катастрофа, которую можно предупредить // Информационный бюллетень «Вестничка». 2003. № 1 (283). С. 16-19.

Семикопенко В.А. Организационная модель комплексной системы профилактики заболеваний молочной железы у женщин. М. : Комус, 2003. 28 с.

Семикопенко В.А. Организационные аспекты профилактической работы в группе женщин с заболеваниями молочной железы в условиях диагностического центра // Материалы 2-й Всероссийской конференции с международным участием «Научно-организационные аспекты и современные лечебно-диагностические технологии в маммологии». М., 2003. С. 330-340.

Семикопенко В.А. Организационная модель комплексной системы профилактики заболеваний молочной железы у женщин // III Международный конгресс «Синтез медицины Запада и Востока, психологии, искусства и современных технологий - путь к здоровой жизни». Кипр, 2004. С. 54-58.

Семикопенко В.А. Технология междисциплинарного взаимодействия при реализации комплексной системы профилактики заболеваний молочной железы у женщин // III Международный конгресс «Синтез медицины Запада и Востока, психологии, искусства и современных технологий - путь к здоровой жизни». Кипр, 2004. С. 59-61.

Семикопенко В.А. Условия применения искусства в медицинских учреждениях // III Международный конгресс «Синтез медицины Запада и Востока, психологии, искусства и современных технологий - путь к здоровой жизни». Кипр, 2004. С. 62-63.

Семикопенко В.А., Лаврова Т.Н. Опыт выявления и лечения эмоциональных расстройств у женщин с заболеваниями молочной железы в условиях диагностического центра // Сборник научных трудов сотрудников диагностического центра № 4 г. Москвы. М., 2004. С. 52.

Синицын В.Е. Система описания и обработки данных исследования молочной железы. Маммологический атлас / под ред. В.Е. Синицына. М. : Медпрактика-М, 2010. 464 с.

Скальная М.Г., Демидов В.А., Скальный А.В. Связь между индексом массы тела и содержанием химических элементов в волосах у женщин детородного возраста // Микроэлементы в медицине. 2007. Т. 8, вып. 1. С. 5-8.

Скальный А.В. Эколого-физиологическое обоснование эффективности использования макро- и микроэлементов при нарушениях гомеостаза у обследуемых из различных климато-географических регионов : дис. …​ д-ра мед. наук. М., 2000. 352 с.

Скальный А.В., Кудрин А.В. Радиация, микроэлементы, антиоксиданты и иммунитет. М. : Мир Макет, 2000. 421 с.

Смирнов В.С. Вторичные иммунодефицитные состояния и их коррекция при промышленных катастрофах и стихийных бедствиях : автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. СПб., 1992. 38 с.

Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» МЗ РФ, 2017. 233 с.

Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» МЗ РФ, 2018. 236 с.

Сотникова Л.С. и др. Состояние гормональной регуляции при фиброзно-кистозной мастопатии // Мать и дитя. 2011. № 1. С. 342-346.

Сутурина Л.В., Попова Л.Н. Динамика клинических симптомов и коррекция антиоксидантной недостаточности у женщин с диффузной мастопатией при использовании растительного препарата Мастодинон // Акуш. и гин. 2012. № 8/1. С. 56-59.

Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Ефименко О.А. Опыт применения Мастодинона для профилактики мастодинии при применении ЗГТ // Здоровье женщины. 2001. Т. 3, № 7. С. 5-8.

Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А. К вопросу о профилактике патологии молочных желез // Репродукт. эндокринол. 2012. № 6 (8). С. 10-16.

Терещенко И.В. Гормональная активность жировой ткани и перспективы лечения ожирения // Лекции для практикующих врачей. М. : Человек и лекарство, 1999. С. 15-19.

Терновой С.К., Абдураимов А.Б. Лучевая маммология. М. : Медиа, 2007. 128 с.

Трынченкова Н.Н. Роль тиреоидной патологии в формировании предопухолевых заболеваний молочной железы : автореф. дис. …​ канд. мед. наук. Томск, 2007. 26 с.

Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Справочник гинеколога-эндокринолога. 4-е изд. М. : Практическая медицина, 2015. 206 с.

Фомина Э.В., Сухарев Ю.П. Результаты ультразвукового скрининга молочных желез по итогам дополнительной диспансеризации за 2006 г. // Новые технологии в здравоохранении. 2007. Т. 6. 297 с.

Франк Г.А. Рак молочной железы. Морфологическая диагностика и генетика : практическое руководство для врачей / под ред. Г.А. Франк, Л.Э. Завалишиной, К.М. Пожарисского. М. : Практическая медицина, 2014. 176 с.

Франк Г.А., Волченко Н.Н., Сухарев Ю.П. К вопросу об особых формах рака молочной железы // Диагностика и лечение рака молочной железы. М. : Практическая медицина, 1985. С. 94-98.

Хайленко В.А., Комов Д.В. Онкомаммология. М. : МЕДпресс-информ, 2015. 328 с.

Харченко В.П., Рожкова Н.И., Галил-Оглы Г.А. и др. Современная радиология в дифференциальной диагностике заболеваний молочной железы, сопровождающихся микрокальцинатами // Вестн. рентгенол. 2003. № 3. С. 21-27.

Харченко В.П., Рожкова Н.И., Пуртова Г.С. и др. Дифференциальная диагностика заболеваний молочной железы, сопровождающихся кальцинатами: лучевые методы исследования молочной железы и остеоденситометрия // Научно-организационные аспекты и современные лечебно-диагностические технологии в маммологии : материалы 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. М., 2003. С. 120-131.

Хатчер Р.А., Ковал Д., Гест Ф. и др. Contraceptive technology: International Russian edition. Руководство по контрацепции / пер. А. Хамасуридзе, А. Шакаришвили. Briding the Gap Communicatiоns, Inc. DECATUR, GEОRGIA, USA. 1994. 504 c. 2004. C. 157.

Цатурян С.Я. Влияние факторов окружающей среды на репродуктивную систему девочек и девушек Московского мегаполиса : автореф. дис. …​ канд. мед. наук. М., 2003. 24 с.

Чайка В.К., Сергиенко М.Ю. и др. Лечение дисгормональных заболеваний молочных желез с позиций эндокринной гинекологии. Международный эндокринологический журнал. 2007. № 5, № 11.

Чиссов В.И., Солодкий В.А., Пак Д.Д. и др. Скрининг рака молочной железы: история и перспективы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013. № 2. С. 46-51.

Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. Заболеваемость и смертность. М., 2012. 230 с.

Шиц М.В. Влияние беременности на элементный статус женщин в Республике Саха (Якутия) // Микроэлементы в медицине. 2006. № 7 (3). С. 23-29.

Эллиот В., Элиот Д. Биохимия и молекулярная биология. М. : Наука/ Интерпериодика, 2002. 444 с.

Эльакад Е.В. и др. Состояние гормональной регуляции при фиброзно-кистозной мастопатии // Мать и дитя в Кузбассе. 2011. Спецвып. № 1: Клинические и фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины. С. 342-346.

Abdelrahim M., Newman K., Vanderlaag K. et al. 3,3'-Diindolylmethane (DIM) and its derivatives induce apoptosis in pancreatic cancer cells through endoplasmic reticulum stress-dependent upregulation of DR5 // Carcinogenesis. 2006. Vol. 27. P. 717-728.

ACOG Practice Bulletin No. 103: Hereditary breast and ovarian cancer syndrome // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 113. P. 956-966.

Ader D.N., Browne M.W. Prevalence and impact of cyclic mastalgia in a United States clinic-based sample // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 177, N 1. P. 126-132.

Ader D.N., Shriver C.D., Browne M.W. Cyclical mastalgia: premenstrual syndrome or recurrent pain disorder? // J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 1999. Vol. 20, N 4. P. 198-202.

Aggarwal B.B., Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives // Cell Cycle. 2005. Vol. 4, N 9. P. 1201-1215.

Ahmad A., Sakr W.A., Rahman K.W. Mechanisms and therapeutic implications of cell death induction by indole compouns // Cancers (Basel). 2011. Vol. 3, N 3. P. 2955-2974.

Allam M.F., Abd Elaziz K.M. Evaluation of the level оf knowledge оf Egyptian wоmen оf breast cancer and its risk factors. A cross sectional study // J. Prev. Med. Hyg. 2012. Vol. 53, N 4. Р. 195-198.

Allemani C., Weir H.K. et al. Global surveillance of cancer survival 1995-2009: analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2) // Lancet. 2015. Vol. 385, N 9972. P. 977-1010.

Allen N.E., Beral V., Casabonne D. et al. Moderate alcohol intake and cancer incidence in woman // J. Natl Cancer Inst. 2009. Vol. 101. P. 296-305.

Alleva D.Q., Smetherman D.H., Farr G.H. et al. Radial scar of the breast: radiologic-pathologic correlation in 22 cases // Radiographics. 1999. Vol. 19. P. 27-35.

Allison K.H., Abraham L.A., Weaver D.L. et al. Trends in breast tissue sampling and pathology diagnoses among women undergoing mammography in the U.S.: a report from the breast cancer surveillance consortium // Cancer. 2015. Vol. 121, N 9. P. 1369-1378.

American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2009. Atlanta, GA : American Cancer Society, 2009. American College of Breast Radiology. ACR practice parameter for the performance of a breast ultrasound examination [Electronic resource]. 2014. URL: http://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/PGTS/guiderines/US_Breast.pdf. (date of access May 8, 2015).

American College of Radiology (ACR): ACR BI-RADS fifth edition: breast imaging reporting and data system. Breast Imaging Atlas. Reston, 2003.

Anderson G.L., Chlebowski R.T., Aragaki A.K. et al. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women’s Health Initiative randomized placebo-controlled trail // Lancet Oncol. May. 2012. Vol. 13, N 5. P. 476-486.

Antoniou A. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA 2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies // Am. J. Hum. Genet. 2003. Vol. 72, N 5. P. 1117-1130.

Atasoy M.M., Tasali N., Cubuk R., Narin B. et al. Vacuum-assisted stereotactic biopsy for isolated BI-RADS 4 microcalcifications: evaluation with histopathology and midterm follow-up results // Diagn. Interv. Radiol. 2015. Vol. 21, N 1. P. 22-27. doi: 10.5152/dir.2014.14139.

Bae I., Fan S., Meng Q. BRCA1 induces antioxidant gene expression and resistance to oxidative stress // Cancer Res. 2004. Vol. 64. P. 7893-7909.

Bakken K., Fournier A., Lund E. et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact on different treatments. The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition // Int. J. Cancer. 2011. Vol. 128, N 1. P. 144-156.

Balu-Maestro C., Caramella T. Can breast elastography change our strategies? Technology, impact and limitations // Gynecol. Obstet. Fertil. 2015. Vol. 43, N 1. P. 71-77.

Banerjee S., Kong D., Wang Z. et al. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3'-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic // Mutat. Res. 2011. Vol. 728, N 1-2. P. 47-66.

Barr R.G., Nakashima K., Amy D. WFUMB Guidelines and recommendations for clinical use of ultrasound elastography. Part 2 // Breast Ultrasound Med. Biol. 2015. Vol. 18. P. 342-351.

Barrat J. The in vivo effect of the local administration of progesterone on the mitotic activity of human ductal breast tissue // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1990. Vol. 19, N 3. P. 269-274.

Beaver L.M., Yu T.W., Sokolowski E.I. et al. 3,3'-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase activity in prostate cancer cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012. Vol. 263, N 3. P. 345-351.

Beenken S.W., Bland K.I. Evaluation and treatment of Benign Breast Disorders // The

Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Disorders / eds K.I. Bland, E.M. Copeland. Philadelphia : Saunders, 2004. Beral V., Bull D., Doll R. et al.; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of data from 53 epidemiological studies, including 83 000 women with breast cancer from 16 countries // Lancet. 2004. Vol. 363, N 9414. P. 1007-1016.

Beral V., Reeves G., Bull D., Green J. Breast cancer risk in relation to the interval between menopause and starting hormone therapy // J. Natl. Cancer. Inst. 2011. Vol. 103. P. 296-305.

Berinder K., Akre O., Granath F., Hulting A.-L. Cancer risk in hyperprolactinemia patients: a population-based cohort study // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 165, N 2. P. 209-215.

Bernichtein S., Touraine P., Goffin V. New concepts in prolactin biology // J. Endocrinol. 2010. Vol. 206, N 1. P. 1-11.

Bhatia S., Yasui Y., Robison L.L. et al. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s disease: report from the Late Effects Study Group // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 4386-4394.

Bhatnagar N., Li X., Chen Y. et al. 3,3'-Diindolylmethane enhances the efficacy of butyrate in colon cancer prevention through down-regulation of survivin // Cancer Prev Res (Phila Pa). 2009. Vol. 2, N 6. P. 581-589.

Bianchi S., Giannotti E.,Vanzi E. et al. Radial scar without associated atypical epithelial proliferation onimage-guided 14-gauge needle core biopsy: analysis of 49 cases from a single-centre and review of the literature // Breast. 2012. Vol. 21, N 2. P. 159-164.

Bjerkaas E., Parajuli R., Weiderpass E. et al. Smoking duration before first childbirth: an emerging risk factor for breast cancer? Results from 302 865 Norwegian woman // Cancer Causes Control. 2013. Vol. 24. P. 1347-1356.

Blows F.M., Driver K.E., Schmidt M.K. et al. Subtyping of breast cancer by immunohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10 159 cases from 12 studies // PLoS Med. 2010. Vol. 7, N 5. Article ID e1000279.

Blue Cross Blue Shield Association; Kaiser P. Special report: screening asymptomatic women with dense breasts and normal mammograms for breast cancer // Technol. Eval. Cent. Assess Program Exec. Summ. 2014. Vol. 28. P. 1-2.

Bodai B.I., Tuso T. Breast cancer survivorship: a comprehensive review of long-term medical issues and lifestyle recommendations // Perm. J. 2015. Vol. 19, N 2. P. 48-79.

Boyd N.F., Dite G.S., Stone J. et al. Heritability of mammographic density, a risk factor for breast cancer // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347, N 12. P. 886-894.

Boyd N.F., Guo H., Martin L.J. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356, N 3. P. 227-236.

Boyle P., Boniol M., Koechlin A. et al. Diabetes and breast cancer risk: a metaanalysis // Br. J. Cancer. 2012. Vol. 107, N 9. P. 1608-1617.

Bradley M. The role of sonoelastography in planning percutaneous biopsy of soft tissue tumors // Ultrasound. 2015. Vol. 23, N 4. P. 212-215.

Bradlow H.L., Michnovicz J.J., Halper M. et al. Long-term responses of women to indole-3-carbinol or a high fiber diet // Cancer Epidimiol. Biomarkers Prev. 1994. Vol. 3, N 7. P. 591-595.

Bradlow H.L., Sepkovic D.W., Telang N., Tiwari R. Adipocyte-derived factor as a modulator of oxidative estrogen metabolism: implications for obesity and estrogen-dependent breast cancer // In Vivo. 2011. Vol. 25, N 4. P. 585-588.

Braga de Paula I., Moraes Campos A.M. Breast imaging in patients with nipple discharge // Radiol. Bras. 2017. Vol. 50, N 6. P. 383-388.

Bray F., Jemal A., Grey N., Ferlay J. et al. Global cancer transitions according to the human Development Index (2008-2030): a population-based study // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. P. 790-801.

Brecelmans C.T. Risk factors and risk reduction оf breast and ovarian cancer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 15. P. 63-68.

Brem R.F., Tabar L., Duffy S.W. et al. Assessing improvement in detection of breast cancer with three-dimensional automated breast US in women with dense breast tissue: the SomoInsight Study // Radiology. 2015. Vol. 274. P. 663-673.

Budakоglu I.I., Maral I., Оzdemir A., Bumin M.A. The effectiveness оf training fоr breast cancer and breast self-examination in wоmen aged 40 and over // J. Cancer Educ. 2007. Vol. 22, N 2. Р. 108-111.

Cancer risks in BRCA2 mutation carries. The Breast Cancer Linkage Consortium // J. Natl. Cancer Inst. 1999. Vol. 91. P. 1310-1316.

Champiоn V.L. Instrument development fоr health belief mоdel constructs // Adv. Nurs. Sci. 1984. Vol. 6. Р. 73-85.

Chang K.-J., Influences of percutaneous administration of estradiol and progesterone on human breast epithelial cell cycle in vivo // Fertil and Steril. 1995. Vol. 63. N 4. P. 785-791.

Chang J.M., Koo H.R., Moon W.K. et al. Radiologist-performed hand-held ultrasound screening at average risk of breast cancer: results from a single health screening center // Acta Radiol. 2015. Vol. 56, N 6. P.652-658.

Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D. et al. Ki 67 index, HER-2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer // J. Natl Cancer Inst. 2009. Vol. 101, N 10. P. 736-750.

Chen D., Banerjee S., Cui Q.C. et al. Activation of AMP-activated protein kinase by 3,3'-diindolylmethane (DIM) is associated with human prostate cancer cell death in vitro and in vivo // PLoS ONE. 2012. Vol. 7, N 10. P. e47186.

Chen S.L., Lee M.L., Liaо I.C., Liang T. The development and current status оf high-fidelity patient simulation teaching // Hu Li Za Zhi. 2013. Vol. 60, N 2. Р. 87-92. (Article in Chinese)

Chen T., Gao H., Guo W. et al. A novel application of the Automated Breast Volume Scanner (ABVS) in the diagnosis of soft tissue tumors // Clin. Imaging. 2015. Vol. 39, N 3. P. 401-407.

Chen W.Y., Rosner B., Hankinson S.E, Coldiz G.A., Willett W.C. Moderate alcohol consumption during adult life, drinking patterns, and breast cancer risk // JAMA. 2011. Vol. 306. P. 1884-1890.

Chlebowski R.T. Nutrition and physical activity influence on breast cancer incidence and outcome // Breast. 2013. Vol. 22, suppl. 2. P. S30-S37.

Chlebowski R.T., Anderson G.L., Gass M. et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women // JAMA. 2010. Vol. 304. P. 1684-1692.

Choi E.R., Han B.K., Ko E.S., Ko E.Y. et al. Initial experience with a wireless ultrasound-guided vacuum-assisted breast biopsy device // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 12.

Clayton H., Titley I., Vivanco M. Growth and differentiation of progenitor/stem cells derived from the human mammary gland // Exp. Cell Res. 2004. Vol. 297. P. 444-460.

Colditz G.A., Bohlke K., Berkey C.S. Breast cancer risk accumulation starts early - prevention must also // Breast Cancer Res. Treat. 2014. Vol. 145, N 3. P. 567-579.

Colditz G.A., Sellers T.A., Trapido E. Epidemiology - identifying the causes and preventability of cancer? // Nat. Rev. Cancer. 2006. Vol. 6. P. 75-83.

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 58 302 women with breast cancer and 96 973 women without the disease // Lancet. 2002. Vol. 360, N 9328. P. 187-195.

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data from 53 297 women with breast cancer and epidemiological studies in 30 countries, including 58 302 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies // Lancet. 1996. Vol. 347, N 9017. P. 1713-1727.

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58 209 women with breast cancer and 101 986 women without the disease // Lancet. 2001. Vol. 358, N 9291. P. 1389-1399.

Committee on Gynecologic Practice. ACOG Committee Opinion No. 434: induced abortion and breast cancer risk // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 113, N 6. P. 1417-1418.

Costantino J.P., Gail M.H., Pee D. et al. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence // J. Natl Cancer Inst. 1999. Vol. 91. P. 1541-1548.

Crowe D.L., Lee M.K. New role for nuclear hormone receptors and coactivators in regulation of BRCA1-mediated DNA repair in breast cancer cell lines // Breast Cancer Res. 2006. Vol. 8. P. R1.

D’Orsi C., Sickles E.A., Mendelson E.B. et al. Breast Imaging Reporting and Data System: ACR BI-RADS Breast Imaging Atlas. 5th ed. Reston : American College of Radiology, 2013.

Dahabreh I.J., Wieland L.S., Adam G.P., Halladay C. et al. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews Core Needle and Open Surgical Biopsy for Diagnosis of Breast Lesions: An Update to the 2009 Report. Rockville, MD : Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2014.

Damiano J.S., Rendahl K.G., Karim C., Embry M.G. et al. Neutralization of prolactin receptor function by monoclonal antibody LFA102, a novel potential therapeutic for the treatment of breast cancer // Mol. Cancer Ther. 2013. Vol. 12, N 3. P. 295-305.

Damiano J.S., Wasserman E. Molecular pathways: blockade of the PRLR signaling pathway as a novel antihormonal approach for the treatment of breast and prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2013. Vol. 19, N 7. P. 1644-1650.

Das D., Talukdar U., Chisty S.J.S., Das M.K. et al. Serum prolactin level in patients taking olanzapine // Open J. Psychiatry Allied Sci. 2015. Vol. 6, N 1. P. 50-58.

Davidson J.M., Gorringe K.L., Chin S.-F., Orsetti B. et al. Molecular cytogenetic analysis of breast cancer cell lines // Br. J. Cancer. 2000. Vol. 83, N 10. P. 1309-1317.

de Villers T.J., Gass M.L., Haines C.J., Hall J.E. Global consensus statement on menopausal hormone therapy // Climacteric. 2013. Vol. 16, N 2. P. 203-204.

Digabel-Chabay C., Labbe-Devilliers A.C., Meingan C. et al. Distortions architecturales et difficultés diagnostiques // Imagerie Femme. 2004. Vol. 14, N 2. P. 100-108.

Domchek S.M., Friebel T.M., Singer C.F. et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality // JAMA. 2010. Vol. 304, N 9. P. 967-975.

Dontu G., El-Ashry D., Wicha M.S. Breast cancer, stem/progenitor cells and the estrogen receptor // Trends Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 15. P. 193-197.

Dorgan J.F., Stanczyk F.Z., Kahle L.L., Brinton L.A. Prospective case-control study of premenopausal serum estradiol and testosterone levels and breast cancer risk // Breast Cancer Res. 2010. Vol. 12, N 6. P. R98.

Dossus L., Boutron-Ruault M.C., Kaaks R. et al. Active and passive sigarette smoking and breast cancer risk: results from the EPIC cohort // Int. J. Cancer. 2014. Vol. 134. P. 1871-1888.

Dumitrescu R.G., Shields P.G. The etiology of alcohol-induced breast cancer // Alcohol. 2005. Vol. 35. P. 213-225.

Easton D.F., Ford D., Bishop D.T. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers, Breast Cancer Linkage Consortium // Am. J. Hum. Genet. 1995. Vol. 56. P. 265-271.

Ebrahimi M., Vahdaninia M., Mоntazeri A. Risk factors fоr breast cancer in Iran: a case-control study // Breast Cancer Res. 2002. Vol. 4. P. R10.

Eeles R.A., Powles T.J. Chemoprevention options for BRCA1 and BRCA2 mutations carriers // J. Clin. Oncol. 2000. 18, N 21. Suppl. P. 93S-99S.

Egan R.L., Egan K.L. Automated water-path full-breast sonography: correlation with histology of 176 solid lesions // AJR. Am. J. Roentgenol. 1984. Vol. 143. P. 499-507.

Eliassen A.H., Colditz G.A., Rosner B. et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer // JAMA. 2006. Vol. 296. P. 193-201.

Esteller M., Silva J.M., Dominguez G. et al. Promoter hypermethylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors // J. Natl Cancer Inst. 2000. Vol. 92, N 7. P. 564-569.

Evans D.G., Susnerwala I., Dawson J. et al. Risk of breast cancer in male BRCA2 carries // J. Med. Genet. 2010. Vol. 47, N 10. P. 710-711.

Fan S., Ma Y.X., Wang C. et al. Role of direct interaction in BRCA1 inhibition of estrogen receptor activity // Oncogene. 2000. Vol. 20. P. 77-87.

Fan S., Ma Y.X., Wang C. et al. P300 modulates the BRCA1 inhibition of estrogen receptor activity // Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 141-151.

Fan S., Meng Q., Auborn K. et al. BRCA1 and BRCA2 as molecular targets for phytochemical indole-3-carbinol and genistein in breast and prostate cancer cells // Br. J. Cancer. 2006. Vol. 94, N 3. P. 407-442.

Fan S., Wang J., Yuan R. et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfected cells // Science. 1999. 284, N 5418. P. 1354-1356.

Feig S.A. Overdiagnosis of breast cancer at screening is clinically insignificant // Acad. Radiol. 2015. Vol. 22, N 8. P. 961-966.

Felix A.S., Lenz P., Pfeiffer R.M. et al. Relationships between mammographic density, tissue microvessel density, and breast biopsy diagnosis // Breast Cancer Res. 2016. Vol. 18, N 1. P. 88.

Ferlay J., Bray F., Steliarova-Foucher E., Forman D. Cancer Incidence in Five Continents, CI5 plus: IARC Cancer Base No. 9. Lyon, France : International Agency for Research on Cancer, 2014.

Fioretti F., Tavani A., Bоsetti C. et al. Risk factors fоr breast cancer in nulliparous wоmen // Br. J. Cancer. 1999. Vol. 79, N 11/12. Р. 1923-1928.

Fisher B., Cоnstantinо J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen fоr prevention оf breast cancer report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study // J. Natl Cancer Inst. 1998. Vol. 90, N 18. Р. 1371-1388.

Foidart J.-M. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells // Fertil and Steril. 1998. Vol. 69. N 5. P. 963-969.

Foulkes W.D. BRCA1 functions as a breast stem cell regulator // J. Med. Genet. 2004. Vol. 41. P. 1-5.

Foulkes W.D. Inherited susceptibility to common cancers // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, N 20. P. 2143-2153.

Fuchsjäger M.H., Philipp M.O., Loewe C. et al. Diagnostic management of nipple discharge // Wien. Klein. Wochenschr. 2003. Vol. 115, N 2. P. 33-39.

Fuhrman B.J., Schairer C., Gail M.H. et al. Estrogen metabolism and risk of breast cancer in postmenopausal women // J. Natl Cancer Inst. 2012. Vol. 104, N 4. P. 326-329.

Gail M.H., Brinton L.A., Byar D.P. et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually // J. Natl Cancer Inst. 1989. Vol. 81. P. 1879-1886.

Gartlehner G., Thaler K., Chapman A. et al. Mammography in combination with breast ultrasonography versus mammography for breast cancer screening in women at average risk// Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 4. CD009632.

Gastrin G. New technique fоr increasing the efficiency оf self-examination in early diagnosis оf breast cancer // Br. Med. J. 1976. Vol. 2. P. 745-746.

Gaudet M.M., Gapstur S.M., Sun J., Diver W.R. et al. Active smoking and breast cancer risk: original cohort data and meta-analysis // J. Natl Cancer Inst. 2013. Vol. 105. P. 515-525.

GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2015. Vol. 385, N 9963. P. 117-171.

Giger M.L., Inciardi M.F., Edwards A. et al. Automated breast ultrasound in breast cancer screening of women with dense breasts: reader study of mammography-negative and mammography-positive cancers // AJR Am. J. Roentgenol. 2016. Vol. 206. P. 1341-1350.

Ginsburg O.M., Martin L.J. Mammographic density, lobular involution, and risk of breast cancer // Br. J. Cancer. 2008. Vol. 99, N 9. P. 1369-1374.

Girardi V., Tonegutti M., Ciatto S. et al. Breast ultrasound in 22,131 asymptomatic women with negative mammography // Breast. 2013. Vol. 22, N 5. P. 806-809.

GLOBOCAN 2012. Russian Federation. Population fact sheets. URL: http://globocan.iarc.fr./Pages/fact_sheets_population.aspx (date of access Dec 17, 2013). Goehring C., Morabia A. Epidemiology of benign breast disease, with special attention to histologic types // Epidemiol. Rev. 1997. Vol. 19. P. 310-327.

Goffin V., Touraine P. The prolactin receptor as a therapeutic target in human diseases: browsing new potential indications // Expert Opin. Ther. Targets. 2015. Vol. 19, N 9. P. 1229-1244.

Gonzales K.D., Noltner K.A., Buzin C.H. et al. Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical characteristics of families with p53 germline mutations // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, N 8. P. 1250-1256.

Goodwin P.J. et al. Cyclical mastopathy and premenopausal breast cancer risk: results of a case-control study // Breast Cancer Res. Treat. 1994. Vol. 33. P. 63-73.

Graeser M.K. et al. Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carries // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, N 35. P. 5887-5892.

Grattan D.R. 60 years of neuroendocrinology: the hypothalamo-prolactin axis // J. Endocrinol. 2015. Vol. 226, N 2. P. T101-T122. PMCID: PMC4515538.

Grattan D.R. The eyes have it! Protective role ofprolactin in the retina // EBioMedicine. 2016. Vol. 8. P. 26-27. PMCID: PMC4919559.

Guo Y., Wu X.Q., Zhang C. et al. Effect of indole-3-carbinol on ethanol-induced liver injury and acetaldehyde-stimulated hepatic stellate cells activation using precision-cut rat liver slices // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2010. Vol. 37, N 12. P. 1107-1113.

Haefele A., Word B., Yongmei X. et al. Indole-3-carbinol (I3C) modulates expression of DNA methyltransferases 1, 3α, and 3β in pancreatic cancer cells: Effects of gender and a novel (C→T) polymorphism in the promoter region of DNMT 3β // Int J. Cancer. Prevention. 2007. Vol. 2. P. 245-255.

Haffty B.G., Harrold E., Khan A.J. et al. Outcome of conservatively managed earlyonset breast cancer by BRCA1/2 status // Lancet. 2002. Vol. 359, N 9316. P. 1471-1477.

Halaska M., Beles P., Gorkow C., Sieder C. Treatment of cyclical mastalgia with a soluton containing a Vitex agnus castus extract: results of a placebo-controlled double-blind study // Breast. 1999. Vol. 8, N 4. P. 175-181.

Hamajima N., Hirose K., Tajima K. et al. Alcohol, tobacco and breast cancer - collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58 515 women with breast cancer and 95 067 women without the disease // Br. J. Cancer. 2002. Vol. 87. P. 1234-1245.

Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144, N 5. P. 646-674.

Hao S., Liu Z.B., Ling H., Chen J.J. et al. Changing attitudes toward needle biopsies of breast cancer in Shanghai: Experience and current status over the past 8 years // OncoTargets Ther. 2015. Vol. 8. P. 2865-2871.

Haque R., Ahmed S.A., Inzhakova G. et al. Impact of breast cancer subtypes and treatment on survival: an analysis spanning two decades // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2012. Vol. 21, N 10. P. 1848-1855.

Harrison R.L., Britton P., Warren R. et al. Can we be sure about a radiological diagnosis of fat necrosis of the breast? // Clin. Radiol. 2000. Vol. 55. P. 119-123.

Hartmann L.C., Ghosh K. Benign breast disease: emerging in a diverse population // Breast. 2007. Vol. 13. P. 113-114.

Hartmann L.C., Radisky D.C., Frost M.H. et al. Understanding the premalignant potential of atypical hyperplasia through its natural history: a longitudinal cohort study // Cancer Prev. Res. (Phila.). 2014. Vol. 7. P. 211-217.

Hartmann L.C., Sellers T.A., Frost M.H. et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 229-237.

Health Quality Ontario. Ultrasound as an adjunct to mammography for breast cancer screening: a health technology assessment // Ont. Health Technol. Assess. Ser. 2016. Vol. 16, N 15. P. 1-71.

Hellquist B.N., Duffy S.W., Abdsaleh S. et al. Effectiveness of population-based service screening with mammography for women ages 40 to 49 years: evaluation of the Swedish Mammography Screening in young women (SCRY) cohort // Cancer. 2011. Vol. 117, N 4. P. 714-722.

Ho J.N., Jun W., Choue R., Lee J. I3C and ICZ inhibit migration by suppressing the EMT process and FAK expression in breast cancer cells // Mol. Med. Rep. 2013. Vol. 7. P. 384-388.

Hoogerbrugge N., Bult P., de Widt-Levert L.M. et al. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, N 1. P. 41-45.

Howlader N., Noone A.M., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975- 2010.

Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2013. URL: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission.

Hukkinen K., Kivisaari L., Heikkila P.S., Von Smitten K., Leidenius M. (2008). Unsuccessful preoperative biopsies, fine needle aspiration cytology or core needle biopsy, lead to increased costs in the diagnostic workup in breast cancer // Acta Oncol. 2008. Vol. 47, N 6. P. 1037-1045. doi: 10.1080/02841860802001442.

Hunt K.K., Rоbb G.L., Strоm E.A., Uenо N.T. Breast Cancer. Berlin; Heidelberg; New York : Springer-Verlag, 2008. 562 p.

Huo C., Chew C., Hill P. et al. High mammographic density is associated with an increase in stromal collagen and immune cells within the mammary epithelium // Breast Cancer Res. 2015. Vol. 17, N 1. P. 79.

Hussain A.N., Policarpio C., Vincent M.T. Evaluating nipple discharge // Obstet. Gynecol. Surv. 2006. Vol. 61, N 4. P. 278-283.

International Agency for Research on Cancer. WHO. World Cancer Report 2014 / eds B.W. Stewart, C.P. Wild. Lyon, 2014.

Ito Y., Ioka A., Tanaka M., Nakayama T., Tsukuma H. Trends in cancer incidence and mortality in Osaka, Japan: evaluation of cancer control activities // Cancer Sci. 2009. Vol. 100. P. 2390-2395.

Izzotti A., Calin G.A., Steele V.E. et al. Chemoprevention of cigarette smoke-induced alterations of MicroRNA expression in rat lungs // Cancer Prev. Res. (Phila Pa). 2010. Vol. 3, N 1. P. 62-72.

Jarvis E.M., Kirk J.A., Clarke C.L. Loss of nuclear BRCA1 expression in breast cancers is associated with a highly proliferative tumor phenotype // Cancer Genet. Cytogenet. 1998. Vol. 101, N 2. P. 109-115.

Jatoi I., Kaufmann M. (eds). Management оf Breast Diseases. Heidelberg : Springer, 2010. 659 p.

Jemal A., Center M.M., DeSantis C., Ward E.M. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2010. Vol. 19. P. 1893-1907.

Jernstrom H., Lerman C., Ghadirian P. et al. Pregnancy and risk of early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 // Lancet. 1999. Vol. 354, N 9193. P. 1846-1850.

Jones L.P., Li M., Halama E.D. et al. Promotion of mammary cancer development by tamoxifen in a mouse model of BRCA1-mutation related breast cancer // Oncogene. 2005. Vol. 24. P. 3554-3562.

Jones S., Anagnostou V., Lytle K., Parpart-Li S. et al. Personalized genomic analyses for cancer mutation discovery and interpretation // Sci. Transl. Med. 2015. Vol. 7, N 283. P. 283-253.

Jorgensen T.J., Helzlsouer K.J., Clipp S.C. et al. DNA repair gene variants associated with benign breast disease in high cancer risk women // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009. Vol. 18, N 1. P. 346-350.

Kabat G.C., Jones J.G., Olson N. et al. A multi-center prospective cohort study of benign breast disease and risk of subsequent breast cancer // Cancer Causes Control. 2010. Vol. 21, N 6. P. 821-828.

Kataria K. et al. A systematic review of current understanding and management of mastalgia // Indian J. Surg. 2014. Vol. 76, N 3. P. 217-222. doi: 10.1007/s12262-013-0813-8.

Kawai H., Li H., Chun P. et al. Direct interaction between BRCA1 and the estrogen receptor regulates vascular endothelial growth factor (VEGF) transcription and secretion in breast cancer cells // Oncogene. 2002. Vol. 21. P. 7730-7739.

Kawai M., Minami Y., Kuriyama S. et al. Adiposity, adult weight change and breast cancer risk in postmenopausal Japanese women: the Miyagi Cohort Study // Br. J. Cancer. 2010. Vol. 103. P. 1443-1447.

Kelly K.M., Dean J., Comulada W.S. Breast cancer detection using automated whole breast ultrasound and mammography in radiographically dense breasts // Eur. Radiol. 2010. Vol. 20. P. 734-742.

Kelsey J.L., Gammon M.D., John E.M. Reproductive factors and breast cancer // Epidemiol. Rev. 1993. Vol. 15. P. 36-47.

Keranen A.K., Haapea M., Rissanen T. Ultrasonography as a guiding method in breast micro-calcification vacuum-assisted biopsies // Ultraschall. Med. 2016. Vol. 37. P. 497-502.

Kerlikowske K., Zhu W., Tosteson A.N. et al. Identifying women with dense breasts at high risk for interval cancer: a cohort study // Ann. Intern. Med. 2015. Vol. 162, N 10. P. 673-681.

Key T.J. Endogenous oestrogenes and breast cancer risk in premenopausal and postmenopausal women // Steroids. 2011. Vol. 76, N 8. P. 812-815.

Key T.J., Appleby P.N., Reeves G.K. et al. Body mass index, serum sex hormones, and breast cancer risk in postmenopausal women // J. Natl Cancer Inst. 2003. Vol. 95. P. 1218-1226.

King M.C. et al. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA 2 // Science. 2003. Vol. 302, N 5645. P. 643-646.

Kittaneh M., Montero A.J., Glück S. Molecular profiling for breast cancer: a comprehensive review // Biomarkers Cancer, 2013. Vol. 5. P. 61-70. doi: 10.4137/BIC.S9455.

Knudson A.G. Mutation and cancer: Statistical study of retinoblastoma // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1971. Vol. 68, N 4. P. 820-823.

Kong D., Li Y., Wang Z., Sarkar F.H. Cancer stem cells and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)-phenotypic cells: are they cousins or twins? // Cancers. 2011. Vol. 3. P. 716-729.

Kong D., Sethi S., Li Y. et al. Androgen receptor splice variants contribute to prostate cancer aggressiveness through induction of EMT and expression of stem cell marker genes // Prostate. 2015. Vol. 75, N 2. P. 161-174.

Koscielny S., Le M.G., Tubiana M. The natural history оf human breast cancer. The relationship between involvement оf axillary lymph nоdes and the initiation оf distant metastases // Br. J. Cancer. 1989. Vol. 59, N 5. Р. 775-782.

Kotsopoulos J., Zhang S., Akbari M. et al. BRCA1 mRNA levels following a 4-6-week intervention with oral 3,3 -diindolylmethane // Br. J. Cancer. 2014. Vol. 111, N 7. P. 1269-1274.

Kwak M.K., Wakabayashi N., Kensler T.W. Chemoprevention through the Keap1-Nrf2 signaling pathway by phase 2 enzyme inducers // Mutat. Res. 2004. Vol. 555. P. 133-148.

Lacey J.V. Jr, Kreimer A.R., Buys S.S. et al. Breast cancer epidemiology according to recognized breast cancer risk factors in Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial Cohort // BMC Cancer. 2009. Vol. 9. P. 84.

Lalloo F., Evans D.G. Familial breast cancer // Clin. Genet. 2012. Vol. 82. P. 105-114.

LaMarre J., Wollenberg G., Gonias S. et al. Cytokine binding and clearance properties of proteinase-activated α2-macroglobulin // Lab. Invest. 1991. Vol. 65. P. 3-14.

Larsen M.J., Thomassen M., Gerdes A.-M., Kruse T.A. Hereditary breast cancer: clinical, pathological and molecular characteristics // Breast Cancer (Auckl.). 2014. Vol. 8. P. 145-155.

Lee G.A., Hwang K.A., Choi K.C. Inhibitory effects of 3,3'-diindolylmethane on epithelial-mesenchymal transition induced by endocrine disrupting chemicals in cellular and xenograft mouse models of breast cancer // Food Chem. Toxicol. 2017. Vol. 109 (Pt 1). P. 284-295.

Lee I.M., Shiroma E.J., Lobelo F. et al. Effect of physical inactivity on major noncommunicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 219-229.

Lee W.Y., Jin Y.T., Chang T.W. et al. Immunolocalization of BRCA1 protein in normal breast tissue and sporadic invasive ductal carcinomas: a correlation with other biological parameters // Histopathology. 1999. Vol. 34, N 2. P. 106-112.

Levine D.A. et al. Fallopian tube and primary peritoneal carcinomas associated with BRCA mutations // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, N 22. P. 4222-4227.

Liede A., Karlan B.Y., Narod S.A. Cancer risks for male carries of germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a review of the literature // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 735-742.

Li J., Zhang W., Jiao R. et al. DIM attenuates TGF-β1-induced myofibroblast differentiation in neonatal rat cardiac fibroblasts // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015. Vol. 8, N 5. P. 5121-5128.

Li Y., Kong D., Wang Z. et al. Regulation of microRNAs by natural agents: an emerging field in chemoprevention and chemotherapy research // Pharm. Res. 2010. Vol. 27, N 6. P. 1027-1041.

Li Y., Li X., Guo B. Chemopreventive agent 3,3'-diindolylmethane selectively induces proteasomal degradation of class I histone deacetylases // Cancer Res. 2010. Vol. 70, N 2. P. 646-654.

Liu S., Ginestier C., Charafe-Jauffert E. et al. BRCA1 regulate human mammary stem/progenitor cell // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105, N 5. P. 1680-1685.

Liu X., Fan D. The epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cells: functional and mechanistic links // Curr. Pharm. Des. 2015. Vol. 21, N 10. P. 1279-1291.

Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites // Altern. Med. Rev. 2002. Vol. 7, N 2. P. 112-129.

Lyn-Cook B.D., Mohammed S.I., Davis C. et al. Gender differences in gemcitabine (Gemzar) efficacy in cancer cells: effect of indole-3-carbinol // Anticancer Res. 2010. Vol. 30, N 12. P. 4907-4913.

Maddox P.R., Harrison B.J., Mansel R.E., Hughes L.E. Non-cyclical mastalgia: an improved classification and treatment // Br. J. Surg. 1989. Vol. 76, N 9. P. 901-904.

Mandelson M.T., Oestreicher N., Porter P.L. et al. Breast density as a predictor of mammographic detection: comparison of intervaland screen-detected cancers // J. Natl Cancer Inst. 2000. Vol. 92, N 13. P. 1081-1087.

Mann J., Truswell A.S. (eds). Essentials оf Human Nutrition. 3rd ed. Oxford : Oxford University Press, 2007. 599 p.

Marmorstein L.Y., Ouchi T., Aaronson S.A. The BRCA2 gene product functionally interacts with p53 and RAD51 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95. P. 13 869-13 874.

Maruthanila V.L., Poornima J., Mirunalini S. Attenuation of carcinogenesis and the mechanism underlying by the influence of indole-3-carbinol and its metabolite 3,3'-diindolylmethane: a therapeutic marvel. Adv. Pharmacol. Sci // 2014. PMID: 832161.

May D.S., Kiefe C.I., Funkhouser E., Fouad M.N. Compliance with mammography guidelines: physician recоmmendatiоn and patient adherence // Prev. Med. 1999. Vol. 28, N 4. Р. 386-394.

McHale K., Tomaszewski J.E., Puthiyaveettil R., Livolsi V.A. et al. Altered expression of prolactin receptor-associated signaling proteins in human breast carcinoma // Mod. Pathol. 2008. Vol. 21, N 5. P. 565-571.

Meczekalski B., Katulski K., Podfigurna-Stopa A., Czyzyk A. et al. Spontaneous endogenous pulsatile release of kisspeptin is temporally coupled with luteinizing hormone in healthy women // Fertil. Steril. 2016. Vol. 105, N 5. P. 1345-1350. e2. PMID: 26859129.

Meléndez Garcia R. et al. Prolactin protects retinal pigment epithelium by inhibiting sirtuin 2-dependent cell death // EBioMedicine. 2016. Vol. 7. P. 35-49. PMID: 27322457.

Mendelson E.B., Berg W.A. Training and standards for performance, interpretation, and structured reporting for supplemental breast cancer screening // AJR Am. J. Roentgenol. 2015. Vol. 204, N 2. P. 265-268.

Meng Q., Qi M., Chen D.-Z. et al. Supression of breast cancer invasion and migration by indole-3-carbinol: associated with up-regulation of BRCA1 and E-cadherin/catenin complexes // J. Mol. Med. 2000. Vol. 78. P. 155-165.

Merajver S.D., Frank T.S., Xu J. et al. Germline BRCA1 mutations and loss of the wildtype allele in tumors from families with early onset breast and ovarian cancer // Clin. Cancer Res. 1995. Vol. 1. P. 539-544.

Michnovicz J.J. Increased estrogen 2-hydroxylation in obese women using oral indole-3-carbinol. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998. Vol. 22. N 3. P. 227-229.

Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. 1994. Vol. 266. P. 66-71.

Mitra A., Fisher C., Foster C.S. et al. Prostate cancer in male BRCA1 and BRCA2 mutation carries has a more aggressive phenotype // Br. J. Cancer. 2008. Vol. 98. P. 502-507.

Miyamoto K., Fukutomi T., Asada K. et al. Promoter hypermethylation and posttranscriptional mechanisms for reduced BRCA1 immunoreactivity in sporadic human breast cancers // Jpn. J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 32, N 3. P. 79-84.

Moran A., O’Hara C., Khan S. et al. Risk of cancer other than breast or ovarian in individuals with BRCA1 and BRCA2 utations // Fam. Cancer. 2012. Vol. 11. P. 235-242.

Moschetta M., Telegrafo M., Carluccio D.A., Jablonska J.P. et al. Comparison between fine needle aspiration cytology (FNAC) and core needle biopsy (CNB) in the diagnosis of breast lesions // G. Chir. 2014. Vol. 35, N 7-8. P. 171-176.

Mueller C.R., Roskelley C.D. Regulation of BRCA1 expression and its relationship to sporadic breast cancer // Breast Cancer Res. 2003. Vol. 5, N 1. P. 45-52.

Muti P., Bradlow H.L., Micheli A. et al. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alphahydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women // Epidemiology. 2000. Vol. 11, N 6. P. 635-640.

Naderi A. Prolactin-induced protein in breast cancer // Adv. Exp. Med. Biol. 2015. Vol. 846. P. 189-200. PMID: 25472539.

Narod S.A., Foulkes W.D. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond // Nat. Rev. Cancer. 2004. Vol. 4. P. 665-676.

NCCN Guidelines version 1.2017. Breast Cancer Risk Reduction. O’Brien S., Kowdley G.C. Benign breast diseases and body mass index: is there a correlation? // Am. Surg. 2014. Vol. 80, N 5. P. 461-465.

O’Connell P., Pekkel V., Graig Allred D. Analysis оf loss оf heterozygosity in 399 premalignant breast lesion at 15 genetic lоci // J. Natl Cancer Inst. 1998. Vol. 90. Р. 697-703.

O’Connоr J.M. Zinc and psychoneuroimmunology // Trace Elem. Med. 2006. Vol. 7, N 1. P. 29.

Ohuchi N., Suzuki A., Sobue T. et al. Sensitivity and specificity of mammography and to screen for breast cancer in the Japan Strategic Anti-cancer Randomized Trial (J-START): a randomised controlled trial // Lancet. 2016. Vol. 387. P. 341-348.

Onstad M., Stuckey A. Benign breast disorders // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2013. Vol. 40, N 3. P. 459-473.

Osborn G., Wilton F., Stevens E. et al. A review of needle core biopsy diagnosed radial scars in the Welsh Breast Screening Programme // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2011. Vol. 93, N 2. P. 123-126.

Ozcelik H., To M.D., Couture J. et al. Preferential allelic expression can lead to reduced expression of BRCA1 in sporadic breast cancers // Int. J. Cancer. 1998. Vol. 77, N 1. P. 1-6.

Ozmen V., Оzcinar B., Karanlik H. et al. Breast cancer risk factors in Turkish wоmen - a University Hospital based nested case control study // World J. Surg. Oncol. 2009. Vol. 7. Р. 37.

Pace L.E., Keating N.L. A systematic assessment of benefits and risks to guide breast cancer screening decisions // JAMA. 2014. Vol. 311, N 13. P. 1327-1335.

Pan S., Liu W., Jin K., Liu Y. et al. Ultrasound-guided vacuum-assisted breast biopsy using Mammotome biopsy system for detection of breast cancer: Results from two high volume hospitals // Int. J. Clin. Exp. Med. 2014. Vol. 7, N 1. P. 239-246.

Park Y.M., Fornage B.D., Benveniste A.P. Strain elastography of abnormal axillary nodes in breast cancer patients does not improve diagnostic accuracy compared with conventional ultrasound alone // AJR Am. J. Roentgenol. 2014. Vol. 203, N 6. P. 1371-1378.

Pennington K.P. et al. BRCA1, TP53, and CHEK2 germline mutations in uterine serous carcinoma // Cancer. 2013. Vol. 119, N 2. P. 332-338.

Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumors // Nature. 2000. Vol. 406, N 6797. P. 747-752.

Petersson K.J., Vermeulen A.M., Friberg L.E. Predictions of in vivo prolactin levels from in vitro K(i) values of D(2) receptor antagonists using an agonist-antagonist interaction model // AAPS J. 2013. Vol. 15, N 2. P. 533-541. PMID: 23392818.

Piccart M., Wood W.C., Hung C.-M., Solin L.J. et al. Breast Cancer Management and Molecular Medicine. Springer, 2006. 1027 p.

Pieterse K., van Dооren S., Seynaeve C. et al. Passive coping and psychological distress in women adhering to regular breast cancer surveillance // Psychooncology. 2007. Vol. 16, N 9. P. 851-858.

Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature // J. Genet. Couns. 2009. Vol. 18. P. 13-27.

Ping J., Gao A.M., Xu D. et al. Therapeutic effect of indole-3-carbinol on pig serum-induced hepatic fibrosis in rats [Article in Chinese] Yao Xue Xue Bao. 2011. Vol. 46, N 8. P. 915-921.

Plu-Bureau G. et al. Cyclical mastalgia as a marker of breast cancer susceptibility: results of a case-control study among French women // Br. J. Cancer. 1992. Vol. 65. P. 945-949.

Poljak-Blazi M. Role of iron in cariogenesis and anticarcinogenic effect on iron compounds. Part II. Iron metabolism regulation in mammals // Trace Elem. Med. 2002. Vol. 3. Р. 2-11.

Preston D.L., Mattsson A., Holmberg E. Jr. Radiation effects on breast cancer risk: a pooled analysis of eight cohorts // Radiat. Res. 2002. Vol. 158. P. 220-235.

Primer of the Molecular Biology of Cancer / eds V.T. DeVita, T.S. Lawrence, S.A. Rosenberg. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins; Wolters Kluwer, 2011.

Rahman K.M., Aranha O., Glazyrin A. et al. Translocation of Bax to mitochondria induces apoptotic cell death in indole-3-carbinol (I3C) treated breast cancer cells // Oncogene. 2000. Vol. 19. P. 5764-5771.

Rahman K.M., Aranha O., Sarkar F.H. Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells // Nutr. Cancer. 2003. Vol. 45. P. 101-112.

Rapkin A.J, Lewis EI. Treatment of premenstrual dysphoric disorder // Womens Health (Lond.). 2013. Vol. 9, N 6. P. 537-556. PMID: 24161307.

Rebbeck T.R., Friebel T., Lynch H.T. et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE study group // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22, N 6. P. 1055-1062.

Rebbeck T.R., Kauff N.D., Domchek S.M. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers // J. Natl Cancer Inst. 2009. Vol. 101. P. 80-87.

Reed G.A., Peterson K.S., Smith H.J. et al. A phase I study of indole-3-carbinol in women: tolerability and effects // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2005. Vol. 14, N 8. P. 1953-1960.

Reis-Filho J.S., Pusztai L. Gene expression profiling in breast cancer: classification, prognostication, and prediction // Lancet. 2011. Vol. 378, N 9805. P. 1812-1823.

Rio P.G., Maurizis J.C., Peffault de Latour M. et al. Quantification of BRCA1 protein in sporadic breast carcinoma with or without loss of heterozygosity of the BRCA1 gene // Int. J. Cancer. 1999. Vol. 80. P. 823-826.

Risch H.A. et al. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario // J. Natl Cancer Inst. 2006. Vol. 98, N 23. P. 1694-1706.

Roa B.B., Boyd A.A., Volcik K., Richards C.S. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 // Nat. Genet. 1996. Vol. 14. P. 185-187.

Rohan T.E., Miller A.B. Hormone replacement therapy and risk of benign proliferative epithelial disorders of the breast // Eur. J. Cancer Prev. 1999. Vol. 8. P. 123-130.

Román-Pérez E., Casbas-Hernández P., Pirone J.R. et al. Gene expression in extratumoral microenvironment predicts clinical outcome in breast cancer patients // Breast Cancer Res. 2012. P. 14:R51.

Romond E.H., Perez E.A., Bryant J. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER-2-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353, N 16. P. 1673-1684.

Salz T., Richman A.R., Brewer N.T. Meta-analyses of the effect оf false-positive mammograms оn generic and specific psychosocial outcomes // Psychooncology. 2010. Vol. 19, N 10. Р. 1026-1034.

Santen R.J., Mansel R. Benign breast disorders // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353, N 3. P. 275-285.

Schatten H. (ed.). Cell and Molecular Biology of Breast Cancer. Humana Press, 2013. 400 p.

Schennink A., Trott J.F., Manjarin R., Lemay D.G. et al. Comparative genomics reveals tissue-specific regulation of prolactin receptor gene expression // J. Mol. Endocrinol. 2015. Vol. 54, N 1. P. 1-15. PMID: 25358647.

Schnitt S.J. Classification and prognosis of invasive breast cancer: from morphology to molecular taxonomy// Mod. Pathol. 2010. Vol. 23. P. 60-64.

Schwartz G.F., Hughes K.S., Lynch H.T. et al. Proceedings of the international consensus conference on breast cancer risk, genetics & risk management, April, 2007 // Cancer. 2008. Vol. 113, N 10. P. 2627-2637.

Schwartz T., Stark A., Pang J. et al. Expression of Aldehyde Dehydrogenase 1 as a Marker of Mammary Stem Cells in Benign and Malignant Breast Lesions of Ghanaian Women // Cancer. 2013. Vol. 119, N 3. P. 488-494.

Scully R. Role of BRCA gene dysfunction in breast and ovarian cancer predisposition // Breast Cancer Res. 2000. Vol. 2. P. 324-330.

Seery L.T., Knowlden J.M., Gee J.M. et al. BRCA1 expression levels predict distant metastasis of sporadic breast cancers // Int. J. Cancer. 1999. Vol. 84, N 3. P. 258-262.

Semov A., Iourtchenco L., Liu L.F. et al. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. Vol. 424, N 1. P. 45-51.

Semiglazоv V.F., Sagaidac V.N., Moiseyenko V.M., Mikhailоv E.A. Study of the rоle оf breast self-examination in the reduction оf mortality from breast cancer. The Russian Federation/World Health Organization Study // Eur. J. Cancer. 1993. Vol. 29А, N 14. P. 2039-2046.

Sethi S., Li Y., Sarkar F.H. Regulating miRNA by natural agents as a new strategy for cancer treatment // Curr. Drug. Targets. 2013. Vol. 14, N 10. P. 1167-1174.

Shackleton M., Vaillant F., Simpson K.J. et al. Generation of functional mammary gland from a single stem cell // Nature. 2006. Vol. 439. P. 84-88.

Sigrist R.M.S., Liau J., Kaffas A.E. et al. Rosa M.S. Ultrasound elastography: review of techniques and clinical applications // Theranostics. 2017. Vol. 7, N 5. P. 1303-1329.

Skaane P., Gullien R., Eben E.B. et al. Interpretation of automated breast ultrasound (ABUS) with and without knowledge of mammography: a reader performance study // Acta Radiol. 2015. Vol. 56. P. 404-412.

Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98, N 19. P. 10 869-10 874.

Spiegelman D., Colditz G.A., Hunter D., Hertzmark E. Validation of the Gail et al. model for predicting individual breast cancer risk // J. Natl Cancer Inst. 1994. Vol. 86. P. 600-607.

Sprague B.L., Stout N.K., Schechter C. et al. Benefits, harms, and cost-effectiveness of supplemental ultrasonography screening for women with dense breasts // Ann. Intern. Med. 2015. Vol. 162, N 3. P. 157-166.

Stephens P.J., Greenman C.D., Beiyuan Fu, Fengtang Yang et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development // Cell. 2011. Vol. 144, N 1. P. 27-40.

Stöblen F., Landt S., Köninger A. et al. Detection of microcalcifications by highresolution B-mode sonography in patients with BI-RADS 4a lesions // Gynakol. Geburtshilfliche Rundsch. 2009. Vol. 49, N 4. P. 292-298.

Stomper P.C., D’Souza D.J., DiNitto P.A. et al. Analysis of parenchymal density on mammograms in 1353 women 25-79 years old // AJR Am. J. Roentgenol. 1996. Vol. 167, N 5. P. 1261-1265.

Stuart K.E., Houssami N., Taylor R. et al. Long-term outcomes of ductal carcinoma in situ of the breast: a systematic review, meta-analysis and meta-regression analysis // BMC Cancer. 2015. Vol. 15. P. 890.

Sun S., Han J., Ralph J.W.M. et al. Endoplasmic reticulum stress as a correlate of cytotoxicity in human tumor cells exposed to diindolylmethane in vitro // Cell Stress Chaperones. 2004. Vol. 9, N 1. P. 76-87.

Surazynski A., Miltyk W., Wolczynski S., Palka J. The effect of prolactin and estrogen cross-talk on prolidase-dependent signaling in MCF-7 cells // Neoplasma. 2013. Vol. 60, N 4. P. 355-363.

Tabár L., Chen T.T.H. We Do not Want to Go Back to the Dark Ages of Breast Cancer Screening. London, UK : BMJ, 2014.

Tabar L., Dean P.B. A new era in the diagnosis and treatment of breast cancer // Breast J. 2010. Vol. 16, suppl. 1. Р. 2-4.

Tabár L., Yen A.M., Wu W.Y. et al. Insights from the breast cancer screening trials: how screening affects the natural history of breast cancer and implications for evaluating service screening programs // Breast J. 2015. Vol. 21. P. 13-20.

Tabar T., Vitak B., Chen T.H. et al. Swedish two-country trial: during 3 decades // Radiology. 2011. Vol. 260, N 3. P. 658-663.

Tagliafico A.S., Calabrese M., Mariscotti G. et al. Adjunct Screening with tomosynthesis or ultrasound in mammography-negative dense breasts (ASTOUND): interim report of a prospective comparative trial // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 4. P. 1882-1888.

Talmage J.E., Fidler I.J. AACR centennial series: the biology of cancer metastasis: historical perspective // Cancer Res. 2010. Vol. 70, N 14. P. 5649-5669.

Tam C.Y., Martin L.J., Hislоp G. et al. Risk factors fоr breast cancer in postmenopausal Caucasian and Chinese-Canadian wоmen // Breast Cancer Res. 2010. Vol. 12. P. R2.

Tamimi R.M., Byrne C., Colditz G.A., Hankinson S.E. Endogenous hormone levels, mammographic density, and subsequent risk of breast cancer in postmenopausal women // J. Natl Cancer Inst. 2007. Vol. 99, N 15. P. 1178-1187.

Tavani A., Gallus S., La Vecchia C. et al. Risk factors for breast cancer in women under 40 years // Eur. J. Cancer. 1999. Vol. 35, N 9. P. 1361-1367.

Taylor J., Lymboura M., Pace P.E. et al. An important role for BRCA1 in breast cancer progression is indicated by its loss in a large proportion of non-familial breast cancers // Int. J. Cancer. 1998. Vol. 79, N 4. P. 334-342.

Teegarden D., Romieu I., Lelievre S.A. Redefining the impact of nutrition on breast cancer incidence: is epigenetics involved? // Nutr. Res. Rev. 2012. Vol. 25. P. 68-95.

The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carries // J. Natl Cancer Inst. 1999. Vol. 91, N 15. P. 1310-1316.

Thiagalingam S. Systems Biology of Cancer. Cambridge University Press, 2015. P. 345-360.

Thomin A., Friszer S., Fajac A., Daraï É., Chabbert-Buffet N. Hormonal prevention of breast cancer // Ann. Endocrinol. (Paris). 2014. Vol. 75, N 3. P. 148-155.

Thompson M.E., Jensen R.A., Obermiller P.S. et al. Decreased expression of BRCA1 accelerates growth and is often present during sporadic breast cancer progression // Nat. Genet. 1995. Vol. 9. P. 444-450.

Tice J.A., O’Meara E.S., Weaver D.L. et al. Benign breast disease, mammographic breast density, and the risk of breast cancer // J. Natl Cancer Inst. 2013. Vol. 105, N 14. P. 1043-1049.

Tikk K., Sookthai D., Johnson T., Rinaldi S. et al. Circulating prolactin and breast cancer risk among preand postmenopausal women in the EPIC cohort // Ann. Oncol. 2014. Vol. 25, N 7. P. 1422-1428.

Tin A.S., Park A.H., Sundar S.N. et al. Essential role of the cancer stem/progenitor cell marker nucleostemin for indole-3-carbinol anti-proliferative responsiveness in human breast cancer cells // BMC Biol. 2014, Vol. 12. P. 72.

Tominaga S. Cancer incidence in Japanese in Japan, Hawaii, and western United States // Natl. Cancer Inst. Monogr. 1985. Vol. 69. P. 83-92.

Tran B., Bedard P.L. Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets // Breast Cancer Res. 2011. Vol. 13, N 6. P. 221.

Travis L.B., Hill D., Dores G.M. et al. Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma // J. Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97. P. 1428-1437.

Turati F., LaVecchia C. Risk factors for breast cancer in China: similarities and differences with western populations // Arch. Med. Sci. 2012. Vol. 8, N 2. Р. 179-182.

Turnbull C., Rahman N. Genetic predisposition to breast cancer: past, present, and future // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. 2008. Vol. 9. P. 321-345.

Turner N.C., Reis-Filho J.S. Basal-like breast cancer and the BRCA1 phenotype // Oncogene. 2006. Vol. 25. P. 5846-5853.

Tworoger S.S., Eliassen A.H., Zhang X., Qian J. et al. A 20-year prospective study of plasma prolactin as a risk marker of breast cancer development // Cancer Res. 2013. Vol. 73, N 15. P. 4810-4819.

Tworoger S.S., Hankinson S.E. Prolactin and breast cancer etiology: an epidemiologic perspective // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2008. Vol. 13, N 1. P. 41-53.

Uematsu T. The need for supplemental breast cancer screening modalities: a perspective of population-based breast cancer screening programs in Japan // Breast Cancer. 2017. Vol. 24. P. 26-31.

Ursin G., Lillie E.O., Lee E. et al. The relative importance of genetics and environment on mammographic density // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. Vol. 18, N 1. P. 102-112.

van der Groep P., van der Wall E., van der Diest P.J. Pathology of hereditary breast cancer // Cell Oncol. 2011. Vol. 34, N 2. P. 71-88.

Van Die M.D., Burger H.G., Teede H.J., Bone K.M. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: a systematic review of clinical trials // Planta Med. 2013. Vol. 79, N 7. P. 562-575. PMID: 23136064.

Vaughan C.L., Douglas T.S., Hartley Q.S., Baasch R.V. et al. Testing a dual-modality system that combines full-field digital mammography and automated breast ultrasound // Clin. Imaging. 2016. Vol. 40, N 3. P. 498-505.

Venkitaraman A.R. Functions of BRCA1 and BRCA 2 in the biological response to DNA damage // J. Cell. Sci. 2001. 114, pt 20. P. 3591-3598.

Vierkant R.A., Degnim A.C., Radisky D.C. et al. Mammographic breast density and risk of breast cancer in women with atypical hyperplasia: an observational cohort study from the Mayo Clinic Benign Breast Disease (BBD) cohort // BMC Cancer. 2017. Vol. 17. P. 84.

Vimpeli S. M., Saarenmaa I., Huhtala H., Soimakallio S. Large-core needle biopsy versus fine-needle aspiration biopsy in solid breast lesions: comparison of costs and diagnostic value // Acta Radiol. 2008. Vol. 49, N 8. P. 863-869. doi: 10.1080/02841850802235751.

Visvanthan K., Hurley P., Bantug E. et al. Use of pharmacological interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, N 23. P. 2942-2962.

Vitex agnus-castus. Monograph // Altern. Med. Rev. 2009. Vol. 14, N 1. P. 67-71. PMID: 19364195.

Voduc K.D., Cheang M.C., Tyldesley S., Gelmon K. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, N 10. P. 1684-1691.

Vogel V.G., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 2727-2741.

Vogel V.G., Costantino J.P., Wickerham D.L., Cronin W.M. et al. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial: preventing breast cancer // Cancer Prev. Res. (Phila.). 2010. Vol. 3, N 6. P. 696-706.

Vogelstein B., Kinzler K.W. Cancer genes and the pathways they control // Nat. Med. 2004. Vol. 10, N 8. Р. 789.

Walsh T., Casadei S., Lee M.K. et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian cancer, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. P. 18 032-18 037.

Weaver Z., Montagna C., Xu X. et al. Mammary tumors in mice conditionally mutant for Brca1 exhibit gross genomic instability and centrosome amplification yet display a recurring distribution of genomic imbalances that is similar to human breast cancer // Oncogene. 2002. Vol. 21. P. 5097-5107.

Webster D.E., He Y., Chen S.N. et al. Opioidergic mechanisms underlying the actions of Vitex agnus-castus L. // Biochem. Pharmacol. 2011. Vol. 81, N 1. P. 170-177.

Weiss H., Brinton L.A., Potischman N.A. et al. Breast cancer risk in young women and history of selected medical conditions // Int. J. Epidemiol. 1999. Vol. 28. Р. 816-823.

Wilson C.A., Ramos L., Villase or M.R. et al. Localization of human BRCA1 and its loss in high-grade, non-inherited breast carcinomas // Nat. Genet. 1999. Vol. 21, N 2. P. 236-240.

Winkler N.S., Raza S., Mackesy M. et al. Breast density: clinical implications and assessment methods // Radiographics. 2015. Vol. 35, N 2. P. 316-324.

Wiratkapun C., Chansanti O., Wibulpolprasert B. Focal fibrosis of the breast diagnosed by core needle biopsy under imaging guidance // J. Med. Assoc. Thai. 2013. Vol. 96, N 3. P. 340-345.

Wisbey J.R., Kumar S., Mansel R.E. et al. Natural history of breast pain // Lancet. 1983. Vol. 2, N 8351. P. 672-674.

Wolfe J.N. Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer // AJR Am. J.Roentgenol. 1976. Vol. 126. P. 1130-1139.

Wolfe J.N. Risk for breast cancer development determined by mammographic parenchymal pattern // Cancer (Phila.). 1976. Vol. 37. P. 2486-2492.

Wong C.P., Hsu A., Buchanan A. et al. Effects of sulforaphane and 3,3'-diindolylmethane on genome-wide promoter methylation in normal prostate epithelial cells and prostate cancer cells // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 1. P. e86787.

Wong G.Y., Bradlow L., Sepkovic D. et al. Dose-ranging study of indole-3-carbinol for breast cancer prevention // J. Cell Biochem. 1997. Suppl. 28-29, P. 111-116.

Wood G.R., Ziska T., Morgenstern E. et al. Sequential effects of an oral enzyme combination with rutosid in different in vitro and in vivo models of inflammation // Int. J. Immunother. 1997. Vol. 13, N 3-4. Р. 139-145.

Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 // Nature. 1995. Vol. 378. P. 789-792.

World Cancer Report 2014. / eds W. Stewart, Ch. P. Wild. Geneva : World Health Organization, 2014. Ch. 1.1.

Wu J.C., Hakama M., Anttila F. et al. Estimation of natural history parameters of breast cancer based on non-randomized organized screening data: subsidiary analysis of effects of inter-screening interval, sensitivity, and attendance rate on reduction of advanced cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2010. Vol. 122. P. 553-566.

Wu T., Chen C., Li F. et al. 3,3'-Diindolylmethane inhibits the invasion and metastasis of nasopharyngeal carcinoma cells and by regulation of epithelial mesenchymal transition // Exp. Ther. Med. 2014. Vol. 7. P. 1635-1638.

Wu T.Y., Khor T.O., Su Z.Y. et al. Epigenetic modifications of Nrf2 by 3,3'-diindolylmethane in vitro in TRAMP C1 cell line and in vivo TRAMP prostate tumors // AAPS J. 2013. Vol. 15, N 3. P. 864-874.

Wu Y., Zhang D., Kang S. Physical activity and risk of breast cancer: a meta-analysis of prospective studies // Breast Cancer Res. Treat. 2013. Vol. 137. P. 869-882.

Wuttke W., Splitt G., Gorkow C., Sieder C. Treatment of cyclical mastalgia with a medicinal product containing Agnus Castus. Results of a randomized, placebo-controlled, double blind study // Geburtsh. Frauenheilk. 1997. Vol. 57. P. 569-574.

Yaghjyan L., Colditz G.A., Rosner B. et al. Mammographic breast density and subsequent risk of breast cancer in postmenopausal women according to the time since the mammogram // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2013. Vol. 22. P. 1110-1117.

Yamaguchi R., Tanaka M., Tse G.M. et al. Management of breast papillary lesions diagnosed in ultrasound-guided vacuum-assisted and core needle biopsies // Histopathology. 2015. Vol. 66. P. 565-576.

Yang Q., Sakurai T., Mori I. et al. Prognostic significance of BRCA1 expression in Japanese sporadic breast carcinomas // Cancer. 2001. Vol. 92, N 1. P. 54-60.

Yao Z., Hu W., Yin S. et al. 3,3'-Diindolymethane ameliorates adriamycin-induced cardiac fibrosis via activation of a BRCA1-dependent anti-oxidant pathway // Pharmacol. Res. 2013. Vol. 70, N 1. P. 139-146.

Yi A., Moon W.K., Cho N. Association of tumour stiffness on sonoelastography with axillary nodal status in T1 breast carcinoma patients // Eur. Radiol. 2013. Vol. 23, N 11. P. 2979-2987.

Yi J., Lee E.H., Kwak J.J. et al. Retrieval rate and accuracy of ultrasound-guided 14-G semi-automated core needle biopsy of breast microcalcifications // Korean J. Radiol. 2014. Vol. 15. P. 12-19.

Yoshikawa K., Honda K., Inamoto T. et al. Reduction of BRCA1 protein expression in Japanese sporadic breast carcinomas and its frequent loss in BRCA1-associated cases // Clin. Cancer Res. 1999. Vol. 5, N 6. P. 1249-1261.

Youn I., Choi S.H., Moon H.J. et al. Phyllodes tumors of the breast: ultrasonographic findings and diagnostic performance of ultrasound-guided core needle biopsy // Ultrasound Med. Biol. 2013. Vol. 39. P. 987-992.

Yousef G. M., Jothy S. Molecular Testing in Cancer. New York : Springer-Verlag, 2014. 442 p.

Zhang H., Somasundaram K., Peng Y. et al. BRCA1 physically associates with p53 and stimulates its transcriptional activity // Oncogene. 1998. Vol. 16. P. 1713-1721.

Zhang J., Willers H., Feng Z. et al. Chk2 phosphorylation of BRCA1 regulates DNA double-stand break repair // Mol. Cell. Biol. 2004. Vol. 24, N 2. P. 708-718.

Zhang Z., Gao Z., Hu W. et al. 3,3'-Diindolylmethane ameliorates experimental hepatic fibrosis via inhibiting miR-21 expression // Br. J. Pharmacol. 2013. Vol. 170. Vol. 3. P. 649-660.

Zheng L., Annab L.A., Afshari C.A. et al. BRCA1 mediates ligand-independent transcriptional repression of the estrogen receptor // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 9587-9592.

Zheng R., Wang J., Wu Q. et al. Expression of ALDH1 and TGFβ2 in benign and malignant breast tumors and their prognostic implications // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014. Vol. 7, N 7. P. 4173-4183.

Zhou J.Y., Tang J., Wang Z.L., Lv F.Q. et al. Accuracy of 16/18G core needle biopsy for ultrasound-visible breast lesions // World J. Surg. Oncol. 2014. Vol. 12. P. 7. doi: 10.1186/1477-7819-12-7.

Ziegler R.G., Hoover R.N., Pike M.C. et al. Migration patterns and breast cancer risk in Asian-American women // J. Natl Cancer Inst. 1993. Vol. 85. P. 1819-1827.