Депрессивное расстройство

В течение более 50 лет доминирующей гипотезой в патофизиологии депрессии является моноаминовая, рассматривающая эту патологию как функциональный дефицит таких нейромедиаторов, как серотонин, норадреналин и дофамин. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а трициклические антидепрессанты (ТЦА), так же, как и препараты селективного действия, - их обратный захват пресинаптической мембраной. Итогом в обоих случаях является повышение уровня свободных нейромедиаторов в синаптической щели, вследствие чего продолжительность и интенсивность их возбуждающего воздействия на постсинаптическую мембрану повышается. Потенцирование серотонинергических структур мозга связывается с основным тимо-аналептическим действием антидепрессантов, а норадренергических - с общим активирующим действием, в том числе на психомоторную сферу. Норадреналину приписываются также функции нейромедиатора, поддерживающего уровень бодрствования организма и принимающего участие в формировании когнитивных адаптационных реакций, а серотонину - контроль над импульсивными влечениями, тревогой, половым поведением, агрессивностью, аппетитом, засыпанием, регуляцией циклов сна, чувствительностью к боли и рядом других реакций. Помимо этого, в патогенезе депрессии участвует дофаминергическая система, которая влияет на моторную сферу, формирование поведенческих реакций, эмоции, положительное подкрепление и эндокринные функции.

Развитие моноаминовой гипотезы тесно связано с изучением механизма действия первых препаратов с тимоаналептическим эффектом - ТЦА и ингибиторов МАО (ИМАО), и именно на ее основе были разработаны большинство современных препаратов, используемых при лечении депрессии. Но многолетнее исследование такого подхода к изучению патофизиологии депрессии поставило ряд вопросов, которые не могли быть объяснены на основании положений моноаминовой гипотезы.

Все это приводит к мысли, что нарушения в моноаминовой трансмиссии - это внешние проявления, и заставляет предполагать участие в формировании депрессии более глубоких патофизиологических механизмов. В настоящее время, несмотря на большой исследовательский интерес к этому вопросу, отсутствует единая теория патогенеза депрессии, которая могла бы объяснить клиническое разнообразие патологической структуры депрессивных состояний, закономерности течения заболевания, высокую коморбидность с разнообразными соматическими нарушениями и, соответственно, определить поиск направления по разработке новых терапевтических подходов.

Большинство современных теорий патогенеза депрессии базируются на патофизиологической роли стресса в развитии этого заболевания. В 70-80% случаев началу первого депрессивного эпизода предшествуют стрессовые жизненные события, причем в качестве стрессогенных рассматриваются не только психологические, но и физиологические проблемы. Так, ассоциированные с депрессией стрессорные воздействия включают преодоление значительных проблем со здоровьем, таких как инфаркт миокарда, переход в менопаузу, рождение ребенка и уход за близким человеком с тяжелым заболеванием.

Анализ связи стрессовых событий и депрессии привел к разработке киндлинг-гипотезы (Post R.M., Rubinow D.R., Ballenger J.C., 1986), согласно которой стрессу отводится триггерная роль в развитии депрессии. Развитие первого депрессивного эпизода может быть спровоцировано стрессовыми воздействиями. В дальнейшем, в связи с киндлинг-эффектом, развитие следующих аффективных фаз все больше автоматизируется за счет включения нейробиологических механизмов, вследствие чего уменьшается триггерная роль стресса, а фазы развиваются спонтанно. В исследовании, в которое было включено 2395 женщин, страдающих депрессивным расстройством, было показано, что роль стресса как триггера депрессии с увеличением количества депрессивных эпизодов уменьшается. Но риск развития следующего эпизода существенно увеличивается с каждым перенесенным эпизодом (Monroe S.M., Harkness K.L., 2005). Это свидетельствует о включении нейробиологических механизмов, запуск которых, возможно, был спровоцирован предшествующими стрессами.

В последние десятилетия все большее внимание уделяется изучению состояния нейроэндокринной системы, распределению гормонов в головном мозге и их модулирующему влиянию на аффективный статус и поведение человека. Этому вопросу посвящено значительное количество экспериментальных и клинических работ. В концепции данной гипотезы обсуждаются выделение специфических биологических маркеров, исходя из предположений о существовании нейроэндокринных дисфункций при эндогенной депрессии, и разработка методов оптимизации терапевтических подходов. В этих работах предполагается, что гормональные изменения в организме тесно связаны с процессами, лежащими в основе депрессивного расстройства, и при дальнейшем изучении возможно также выяснение механизмов, определяющих развитие этого заболевания.

Современными данными подтверждается, что наиболее устойчивые эндокринные нарушения при депрессивных расстройствах, в том числе и при резистентных состояниях, обнаружены в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО). Возрастает количество полученной в преклинических и клинических исследованиях информации, свидетельствующей о близкой связи между аномалией функционирования ГГНО и изменениями в определенных областях головного мозга, с последующим нарушением функции центральных нейротрансмиттеров, играющих решающую роль в развитии аффективных расстройств.

На протяжении многих лет в качестве базового нарушения при депрессии рассматривалась гиперкортизолемия. Этому способствовали данные не только о повышении уровня кортизола у пациентов с депрессией и отсутствии реакции на дексаметазоновый тест, но и об увеличении надпочечников и уменьшении количества рецепторов кортизола в гиппокампе. Кортизол увеличивает скорость поступления глюкозы в клетки, в том числе и в клетки головного мозга. Вместе с тем из-за гиперкортизолемии увеличивается внеклеточное содержание возбуждающих аминокислот, угнетается утилизация глюкозы в мозге, особенно в гиппокампе. Длительно существующая гиперкортизолемия, в свою очередь, вызывает снижение функционирования серотонинергической системы, уменьшение количества серотониновых 5НТ1-рецепторов. Особенно действие повышенного уровня глюкокортикоидов касается гиппокампа, где в нормальных условиях находится большое количество 5НТ1-рецепторов. В условиях хронической гиперкортизолемии происходит снижение активности дофамин-β-гидроксилазы (ДБГ), конвертирующей дофамин в норадреналин.

Другая точка зрения - развитие депрессии связывают не столько с гиперкортизолемией как ведущим фактором, сколько с гиперсекрецией нейропептида кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ). КРФ способен вызвать множество поведенческих и физиологических реакций, характеризующих стресс и депрессию у животных; предполагается, что указанный нейрогормон может играть существенную центральную роль в патогенезе этих состояний. Достаточно большое количество фактов подтверждают, что в патофизиологию большой депрессии вовлекается дисрегуляция гипоталамических или экстрагипоталамических КРФ-содержащих нейронов.

Третье предположение - нарушение обратной связи между центральными и периферическими гормонами ГГНО. Обратная связь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы опосредуется двумя типами рецепторов: минералокортикоидными (МКР) и глюкокортикоидными (ГКР). Оба типа принадлежат к большому семейству стероидных рецепторов. МКР представлены в гиппокампе и в меньшей степени в префронтальной коре, миндалине и паравентрикулярных ядрах, тогда как ГКР могут встречаться по всему мозгу с высоким содержанием в гиппокампе и паравентрикулярных ядрах. Эндогенные глюкокортикоиды имеют больший аффинитет к МКР, которые поддерживают обратную связь. ГКР имеют малый аффинитет к эндогенным глюкокортикоидам, но больший аффинитет к дексаметазону. В нормальных условиях МКР всегда задействованы в большей степени по сравнению с ГКР. Таким образом, базальная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы контролируется МКР. При увеличении уровня кортизола, например в условиях стресса, ГКР оказываются задействованными все в большей степени, что является сигналом для редукции активности ГГНО. Активация МКР при низких концентрациях кортизола и повышение активности ГКР при высоких его концентрациях позволяют мозгу должным образом реагировать на изменение уровня кортизола в организме. Таким образом, одна из функций ГКР - это ингибирование сигнала, то есть именно эти рецепторы способствуют окончанию реакции на стресс и снижению гиперфункции ГГНО. И хотя до сих пор гиперкортизолемию и повышение уровня КРФ рассматривают как существенные нейробиологические нарушения при депрессии, в то же время все чаще и увереннее звучит утверждение, что резистентность ГКР - базисное нейроэндокринное нарушение при депрессии.

Тиреоидные гормоны (ТГ) оказывают значительное влияние на процессы созревания головного мозга, нейропластичность и состояние нейромедиаторных систем. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при дисфункциях щитовидной железы возникает практически всегда, клинически проявляясь расстройствами настроения и когнитивными нарушениями.

В настоящее время изменения в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (ГГТО) при депрессии объясняют с помощью гипотезы мозгового гипотиреоза. Согласно данной гипотезе, при депрессии формируется состояние локального гипотиреоза головного мозга с нормальными концентрациями тиреоидных гормонов в периферической крови. Данное состояние, как полагают, может быть обусловлено ингибированием 5-деиодиназы второго типа, осуществляющей обеспечение образования 80% всего трийодтиронина (Т₃) в ЦНС, и ослаблением транспорта тироксина (Т₄) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Таким образом, предполагаемое снижение активности 5-деиодиназы второго типа при депрессии приводит к уменьшению образования Т₃, который обладает мощным антидепрессивным действием. Возникает так называемая эутиреоидная тироксинемия. Данная гипотеза подтверждается сведениями о повышении уровня Т₄ при одновременном снижении уровня Т₃ в спинальной жидкости при депрессии.

Достаточно значимое влияние на развитие аффективных расстройств оказывают гормоны гипоталамо-гипофизарно-половой оси (ГГПО). Большинство исследований по изучению этой проблемы базируются на выявлении высокой подверженности к развитию депрессии у женщин и ее связи с функционированием репродуктивной системы. Наиболее неблагоприятный период времени для манифестации расстройств депрессивного характера приходится на детородный возраст, когда уровень стероидных и пептидных гормонов в организме может претерпевать сильные колебания. Факт, что риск развития аффективных расстройств является самым высоким в период родов и в климактерическом периоде, когда происходят наиболее драматические колебания гормонального фона, указывает на участие половых стероидов в этиологии депрессии у женщин.

Более того, постоянные колебания концентраций эстрогена и прогестерона за весь период репродуктивного цикла оказывают непосредственное влияние на состояние моноаминовых систем. Серотонинергическая система находится в близких реципрокных отношениях с системой половых гормонов. Эстрогены оказывают влияние на суточные колебания концентрации серотонина в гипоталамусе, в то же время прогестерон усиливает уровень обмена серотонина.

Изучение соотношения уровня тестостерона с развитием депрессивных расстройств у мужчин дало противоречивые результаты. Вероятно, речь идет о сложном взаимодействии генетических, средовых, а также личностных факторов. Остается неясным, может ли гипогонадизм у мужчин быть причиной развития депрессивных расстройств при повышенной восприимчивости к стрессу.

Цитокиновая гипотеза - основное направление в изучении связи депрессии и иммунных нарушений. Цитокины - это пептиды, которые вносят свой вклад в «химический сигнальный язык», посредством которого происходит регуляция развития, репарации тканей, гемопоэза, воспаления, специфического и неспецифического иммунного ответов. Высокоактивные цитокиновые полипептиды, такие как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8) и фактор некроза опухоли α (ФНОα), обладают плейотропной активностью, обилием функциональных возможностей, фактически действуя внутри комплексной общей сети, где один цитокин может влиять на продукцию и реактивность других цитокинов. Многие цитокины также участвуют в регуляции развития, миграции, клеточной пролиферации, секреции гормонов и обратной связи между нервными клетками и тканями. Именно поэтому продукция цитокинов в иммунной системе (особенно во время инфекции) оказывает влияние на нервную систему, и наоборот.

Первые сообщения об иммунных аномалиях у лиц с депрессией появились около 30 лет назад, но полученные результаты были противоречивы. Имеются данные, указывающие как на снижение иммунной функции у лиц с депрессией, так и на иммунную активацию. В течение последних десятилетий активно изучается роль различных иммунных факторов в патофизиологии депрессии.

Именно иммунные нарушения на данном этапе предполагают рассматривать как осевые патофизиологические механизмы при депрессии. Этому способствуют следующие факты.

Депрессия - одна из наиболее распространенных медицинских проблем, которая часто встречается как в психиатрической, так и в соматической практике, что во многих случаях затрудняет проведение дифференциальной диагностики. Основанием для регистрации депрессии служат критерии МКБ-10 для депрессивного эпизода. Эти критерии рассматриваются как эталон, который может быть использован для постановки диагноза «депрессивное расстройство», «биполярное аффективное расстройство» и «депрессия при шизофрении» (в частности, постшизофреническая депрессия). Это определяет необходимость особого внимания к дифференциальной диагностике. Основные направления дифференциальной диагностики приведены на рис. 4.1.

Рис. 4.1. Направления дифференциальной диагностики при отсутствии эффекта от антидепрессивной терапии

Одна из наиболее сложных клинических проблем - дифференциальная диагностика рекуррентного депрессивного расстройства и биполярной депрессии, протекающей в рамках биполярного аффективного расстройства. В большинстве случаев течения биполярного аффективного расстройства депрессивные фазы преобладают над маниакальными и в большей степени оказывают влияние на социальное функционирование пациентов. Биполярное аффективное расстройство более чем в 50% случаев манифестирует депрессией. В течение 15 лет у 50% пациентов, первоначально диагностированных в рамках рекуррентного депрессивного расстройства, диагноз пересматривается в пользу БАР.

Таким образом, депрессивные состояния часто встречаются у пациентов с биполярным аффективным расстройством и в большей части случаев являются доминирующими в структуре заболевания. Во время текущего депрессивного эпизода пациенты часто не сообщают о перенесенных маниакальных состояниях, так как не всегда расценивают их как болезненные. Именно поэтому важным представляется выделение ориентиров, которые позволят врачу заподозрить у пациента биполярное расстройство. В табл. 4.4 приведены основные факторы, которые целесообразно анализировать при регистрации у пациента депрессии.

Таблица 4.4. Факторы для дифференциальной диагностики биполярной и рекуррентной депрессии

У всех пациентов необходимо проведение дифференциального диагноза с БАР-1 и БАР-2. Опрос должен быть направлен на выявление симптомов мании в анамнезе. Особое внимание следует уделять следующим пациентам:

При этом диагноз «биполярное расстройство» может быть поставлен только при выявлении в анамнезе гипоманиакального, смешанного или маниакального эпизода.

Наибольшие трудности для дифференциального диагноза представляют депрессивные проявления, которые регистрируются на ранних этапах течения шизофрении - на инициальных и доманифестных этапах. При этом, как показывает наш опыт, наиболее часто депрессивные нарушения регистрировались именно на инициальном этапе первого приступа (60,5% больных). В исследовании H. Hafner et al. (2005) при обследовании 232 пациентов с впервые диагностированной шизофренией было показано, что 81% пациентов до первого обращения к врачу перенесли хотя бы один эпизод депрессии. Попытки выделения специфических клинических проявлений при депрессии, которые свойственны пациентам с шизофренией, весьма неоднозначны, так как эта же симптоматика может присутствовать при депрессии в рамках аффективного расстройства. Таким образом, дифференциальный диагноз на ранних этапах течения шизофрении при отсутствии четких данных о наличии симптомов первого ранга представляет собой серьезную дилемму.

Поскольку существуют трудности в дифференциальной диагностике, пациенты, у которых при первом обращении обнаруживается депрессивная симптоматика, резистентная к терапии антидепрессантами, могут рассматриваться в качестве группы риска по развитию шизофрении. В этом случае применяемая терапия антидепрессантами может служить диагностическим инструментом. Конечно, опираясь только на этот факт, врач не может поставить диагноз «шизофрения». Но эти больные нуждаются в тщательном наблюдении как на госпитальном, так и постгоспитальном этапе.

Исключение лекарственно-индуцированной депрессии необходимо проводить при диагностике депрессивного расстройства, так как клинически эти состояния имеют общие проявления. Фармакогенная депрессия может быть обусловлена зависимостью от психоактивных веществ (алкоголь, опиаты, барбитураты, бензодиазепины и др.) и лекарственными препаратами, используемыми для лечения или профилактики медицинских проблем. Список препаратов, которые могут вызывать проявления депрессии, приведен в табл. 4.5.

Таблица 4.5. Препараты, вызывающие симптомы депрессии

Имеются данные, что при отмене препарата, который потенциально может иметь депрессивогенный эффект, аффективное состояние пациента нормализуется в течение короткого периода времени. Но ведение пациентов с фармакогенной депрессией представляет собой междисциплинарную медицинскую проблему, и тактика ведения определяется как серьезностью соматической проблемы, так и выраженностью депрессивных проявлений.

У пациентов, страдающих вторичной депрессией, ассоциированной с соматическими заболеваниями, выявляется более низкий уровень ответа на терапевтические воздействия, включающие биологическую терапию или ЭСТ. Своевременное выявление сочетанных с депрессией медицинских проблем и использование специфических для выявленной патологии терапевтических воздействий улучшают качество медицинской помощи этой группе пациентов и способствуют разрешению депрессии (табл. 4.6).

Таблица 4.6. Заболевания, сопровождающиеся депрессивными нарушениями

При этом необходимо учитывать, что депрессивное расстройство может быть как проявлением соматической, неврологической или эндокринологической патологии, так и коморбидным расстройством, которое требует специфической антидепрессивной терапии.

Изучение меланхолии началось с Гиппократа. В психиатрической литературе меланхолическая депрессия описывалась как эндогенная, эндогенноморфная, автономная, депрессия типа А. Проведенные, начиная с 60-х годов прошлого века, множественные эпидемиологические исследования с использованием статистических технологий дали возможность рассматривать меланхолическую депрессию как самостоятельный подтип депрессии.

Исследования, включающие разнообразные когорты депрессивных пациентов (не только с большим депрессивным расстройством), показали, что меланхолия регистрируется у 20-80% пациентов с депрессией и зависит от изучаемой выборки и используемых подходов к определению меланхолии. Такой большой разброс связан с тем, что выделение меланхолии проводится только на основании клинических характеристик, и в настоящее время имеется потребность в более совершенных диагностических инструментах, позволяющих выделять этот тип депрессии. Кроме этого, на сложности в выявляемости меланхолической депрессии в различных источниках может оказывать влияние и возраст изучаемых пациентов.

Традиционно клиническая сущность меланхолической депрессии основывалась на специфических клинических признаках:

Необходимо отметить, что до настоящего времени отсутствуют общепринятые критерии для выделения меланхолического подтипа депрессии. Более того, до сих пор в психиатрической литературе высказываются сомнения в необходимости их разработки.

Так, в МКБ-10 не выделено отдельного подтипа меланхолической депрессии. Разработчики этой классификации сочли целесообразным отдельно отметить депрессию с соматическими симптомами и депрессию без соматических симптомов. При этом признается, что симптомы, которые обозначаются как соматические, могли бы также называться меланхолическими, витальными, биологическими или эндогеноморфными. Критерии для выделения депрессии с соматическими симптомами приведены в табл. 5.1.

Таблица 5.1. Выделение депрессии с соматическими симптомами согласно критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра

Для выделения депрессии с соматическими симптомами ни один из признаков не рассматривается как обязательный.

В комментариях МКБ-10 выражается сомнение в целесообразности выделения депрессии с соматическими симптомами, так как «научный статус этого симптома сомнителен». В МКБ-10 специально оговаривается: «Классификация так представлена, чтобы этот соматический синдром мог быть зафиксирован теми, кто хотел этого, но он также может быть проигнорирован без потери другой информации». Такой двойственный подход к выделению депрессии с соматическими симптомами, безусловно, не способствовал в последние годы научным разработкам в этом направлении и замедлил разработку лечебных тактических подходов для курации этой группы пациентов. Кроме этого, возможность выделения депрессии с соматическими симптомами в МКБ-10 представлялась при легкой, умеренной и тяжелой депрессии. Хотя известно, что меланхолическая депрессия наиболее часто встречается при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов старшего возраста и у стационарных больных.

Согласно DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000), диагностика меланхолической депрессии основана на следующих критериях (табл. 5.2).

Таблица 5.2. Диагностика меланхолической депрессии согласно критериям DSM-IV-TR

В табл. 5.3 представлено клиническое описание основных симптомов меланхолии.

Таблица 5.3. Определение терминов, входящих в DSM-IV, для диагностики меланхолии

При выделении меланхолической депрессии отсутствуют действительно специфические симптомы, так как любые из представленных в диагностических подходах депрессивные проявления могут в той или иной мере присутствовать при любом подтипе депрессии. В связи с этим диагностическое правило основывается на выделении определенного количества необходимых симптомов.

Из клинических особенностей меланхолической депрессии отмечают более поздний дебют заболевания. Так, еще Крепелин употреблял термин «меланхолия» для описания пациентов старших возрастных групп. Были получены результаты, согласно которым при меланхолической депрессии первый эпизод пациенты переносят в возрасте 38 лет, а при немеланхолической - в 27 лет. Более поздний дебют меланхолической депрессии авторы, занимающиеся этим вопросом, связывают и с тем, что с возрастом нарастают в выраженности и представленности психомоторные нарушения, которые в настоящее время рассматривают как один из ключевых симптомов меланхолической депрессии. Биологическую основу этого находят в связи с возрастными изменениями в нейротрансмиттерных системах. Действительно, фенотипическая картина депрессии изменяется с возрастом. Это относится и к симптомам, составляющим ядро меланхолии. Так, пациентам более молодого возраста при депрессии более свойственна гиперсомния, в то время как пациентам второй половины жизни - нарушения сна и ранние пробуждения, которые, возможно, объясняются нарастающими с возрастом изменениями в норадренергической трансмиссии.

При изучении выборки пациентов с меланхолической депрессией гендерные различия в распространенности депрессии отличны от результатов, проведенных на общей популяции пациентов с депрессивным расстройством. Так, меланхолическая депрессия практически с одинаковой частотой регистрируется у мужчин и женщин. Этому можно найти два объяснения. Во-первых, меланхолический подтип преобладает при тяжелых депрессиях, поэтому гендерная специфика в обращаемости пациентов нивелируется. Во-вторых, гендерная зависимость имеется только у определенных депрессивных симптомов, таких как сонливость, повышенный аппетит, повышенная утомляемость. Эти депрессивные проявления чаще встречаются у женщин и в соответствии с современными диагностическими критериями являются проявлениями атипичной депрессии.

Депрессия с психотическими симптомами, или психотическая депрессия, традиционно в классификациях МКБ-10 и DSM-IV рассматривается как подтип депрессивного расстройства. В современной научной литературе устоявшимся является взгляд на эту патологию как тяжелую, плохо диагностируемую и сопряженную с высоким риском суицида.

Психотическая депрессия - часто встречающаяся патология. В эпидемиологическом исследовании популяции больных с рекуррентным депрессивным расстройством у 14,7% регистрировались эпизоды с психотическими симптомами; при оценке пациентов, получавших стационарное лечение по поводу депрессивного расстройства, - у 25- 45%, причем чаще у пациентов старших возрастных групп. Недавние исследования, проведенные в пяти европейских странах, показали, что при обследовании общей популяции у 2,4% были выявлены критерии депрессивного расстройства, из них у 19% депрессию расценили как психотическую. Согласно этим данным, распространенность психотической депрессии составляет 0,4%.

Согласно критериям МКБ-10, тяжелый депрессивный эпизод с психотическими симптомами характеризуется наличием бреда, галлюцинаций или депрессивного ступора. Бред чаще следующего содержания: греховности, обвинения, грозящие несчастья, за которые несет ответственность больной. Возможны слуховые или обонятельные галлюцинации, как правило, «голоса» обвиняющего или оскорбляющего характера, запахи - гниющего мяса или грязи. При этой форме депрессии возможна тяжелая двигательная заторможенность, которая может перейти в ступор, также регистрируются выраженные когнитивные нарушения. Выраженность когнитивных нарушений в малой степени зависит от количества перенесенных эпизодов, так как определяется и у пациентов с первым эпизодом психотической депрессии. После успешного лечения пациентов с психотической депрессией когнитивные показатели имеют тенденцию к улучшению.

Психотические нарушения часто регистрируются среди пациентов, расцениваемых как терапевтически резистентные. Это может быть объяснено и диагностическими ошибками при оценке психотической депрессии, что влечет за собой неадекватные терапевтические подходы. Причина низкой распознаваемости психотических симптомов при депрессии кроется в ряде обстоятельств.

Выделение атипичной депрессии в качестве самостоятельного подтипа депрессии сопряжено с рядом терминологических проблем. Под термином «атипичная депрессия» в течение длительного времени описывались весьма разнообразные по клинической структуре состояния. Особенно остро это проявилось в российской психиатрии, так как под атипичностью подразумевалась как дисгармоничность депрессивных проявлений, так и присутствие коморбидных проявлений в структуре депрессивного синдрома.

Описание атипичной депрессии в качестве самостоятельного подтипа, имеющего не только клинические, но и патофизиологические механизмы, основано на исследованиях M.R. Liebowitz, F.M. Quitkin, J.W. Stewart - группы ученых Колумбийского университета.

Они выделили основные критерии атипичной депрессии (табл. 5.4).

Таблица 5.4. Критерии атипичной депрессии (Liebowitz M.R., Quitkin F.M., Stewart J.W. et al., 1984)

Именно этот подход был использован спустя 10 лет при включении атипичной депрессии как отдельного подтипа депрессии в DSM-IV [American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4^th ed.), 1994]. Согласно данной классификации, к депрессии с атипичными чертами относятся состояния, в структуру которых входит обязательный признак - реактивность настроения и два ассоциированных симптома или более из следующих четырех: значительное увеличение массы тела или повышение аппетита; гиперсомния; повышенная утомляемость/апатия; личностная сенситивность. Атипичная депрессия может регистрироваться при большом депрессивном расстройстве, биполярном расстройстве и дистимии. В МКБ-10 атипичная депрессия не рассматривается как возможная диагностическая категория.

Эпидемиологические исследования показывают, что от 11,3 до 15,7% пациентов имеют депрессию с атипичной структурой. Встречаются данные, свидетельствующие о том, что атипичная депрессия чаще наблюдается у амбулаторных пациентов, что связывают с менее тяжелыми депрессивными проявлениями заболевания. Бытует устоявшаяся точка зрения, что атипичные депрессии - заболевание, имеющее гендерную предпочтительность. Этот подтип депрессии в 3 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Из особенностей течения заболевания наиболее часто обсуждается более раннее манифестирование атипичных депрессий и тенденция к хроническому течению заболевания.

Рекуррентное кратковременное депрессивное расстройство представляет собой особую группу аффективных нарушений, основным критерием для выделения которых является кратковременность аффективных эпизодов - от нескольких часов до нескольких дней. При этом их выраженность может варьировать в широком диапазоне от субсиндромальных до тяжелых аффективных состояний. Расстройства, входящие в эту группу, крайне редко диагностируются, возможно, это определяется краткостью аффективных нарушений и, соответственно, редкой обращаемостью пациентов. Наиболее признанной в качестве диагностической категории является рекуррентная кратковременная депрессия. Данная патология описана как «периодическая меланхолия» (Pohl E., 1852), «транзиторные атаки маниакально-депрессивного помешательства» (Gregory M.S., 1915), «интермиттирующее депрессивное расстройство» (Spitzer R.L., Endicott J., Robins E., 1978).

Необходимо признать, что в настоящее время наиболее обоснованным является диагноз «рекуррентное кратковременное депрессивное расстройство» (F38.1.10) (табл. 5.5).

Таблица 5.5. Рекуррентное короткое депрессивное расстройство. Диагностические критерии Международной классификации болезней 10-го пересмотра

Депрессивные фазы короткие (2-4 дня), а иногда и ультракороткие (несколько часов), развиваются аутохтонно. Большинство пациентов отмечают внезапность этих состояний, развивающихся на фоне полного благополучия. Аффективные нарушения полностью подчиняют себе все поведение пациента. Регистрируются выраженные идеаторные нарушения в виде идей малоценности, самообвинений. Еще на ранних этапах выделения этого расстройства была отмечена высокая опасность совершения суицидальных попыток во время коротких эпизодов депрессии. При этом расстройстве лидирующим эндогенным компонентом можно считать паттерн цикличности, который достигает в определенных случаях уровня быстроцикличности. Именно цикличность определяет течение этого вида аффективного расстройства. При рекуррентных кратковременных депрессиях отмечаются ремиссии, когда приступы развиваются крайне редко и могут полностью отсутствовать на протяжении нескольких лет. Экзацербации определяются нарастанием частоты приступов, которые могут развиваться от нескольких раз в неделю до ежедневных.

В этой группе пациентов могут регистрироваться коморбидные нарушения, чаще всего в виде панических атак. Но обращает на себя внимание, что панические атаки носят изолированный характер и практически никогда не сопутствуют кратковременным эпизодам депрессии. Таким образом, коморбидность в этом случае можно определить как автономную. Базисная характеристика, определяющая сосуществование рекуррентного кратковременного депрессивного расстройства и панических атак, - цикличность, которая, не исключено, сопряжена с эпилептоформными механизмами развития, реализующимися в одних случаях в качестве сниженного настроения, а в других - в качестве тревоги (соматической и психической). Обращает на себя внимание, что суицидальные тенденции у этих пациентов также имеют внезапный характер и возникают по типу «озарения». Нельзя исключить, что в этом случае агрессия, подчиняющаяся тем же механизмам развития, не занимает ведущее место.

Изучение динамики рекуррентного кратковременного депрессивного расстройства показало, что на его фоне может формироваться большое депрессивное расстройство. Сочетание этих двух клинических форм в современной литературе описывают как «комбинированное депрессивное расстройство», для которого характерны высокий риск суицида и частые обострения.

При составлении рекомендаций для терапии пациентов с депрессивным расстройством используется четырехуровневая система оценки достоверности научных данных.

При разработке практических рекомендаций применяется оценка уровня доказательности полученных результатов. Принципы оценки уровней доказательности и основанный на них выбор терапии первой линии приведены в табл. 7.1, 7.2.

Таблица 7.1. Оценка уровней доказательности клинических исследований

Таблица 7.2. Критерии, используемые для терапевтического выбора

В настоящее время актуально определять приоритеты в выборе терапии, то есть выделять терапии первой линии, второй линии и т.д. При этом учитываются доказательные исследования, оценивающие не только эффективность метода, но и его безопасность. Таким образом, при наличии доказательной базы о сопоставимой эффективности двух терапевтических подходов решающими могут оказаться результаты, касающиеся безопасности. Это означает, что метод терапии, связанный с большей вероятностью развития побочных эффектов, переносится на более низкий (второй или третий) уровень. Такой подход позволяет принимать обоснованные с точки зрения доказательной медицины решения в реальных клинических ситуациях. Вместе с тем при оценке роли того или иного клинического подхода обязательна и клиническая обоснованность метода, которая для каждого врача подкрепляется его практическим опытом. Именно поэтому алгоритмы терапевтических подходов не могут быть представлены как ультимативные, а выделение нескольких возможных терапевтических подходов, возможно неравноценных с позиции доказательности, оставляет выбор за врачом в конкретной клинической ситуации. При этом отдельно надо обратить внимание на терапию, которая характеризуется как нерекомендуемая. Также оценивается мнение и личный опыт врача. Но в случаях, когда врач имеет в своей практике успешный опыт использования терапии, которая отрицается с позиции доказательной медицины, то этот опыт расценивается как недостаточно информативный и не может играть решающую роль.

Основные цели:

Средняя продолжительность этапа купирующей терапии (при отсутствии проявлений терапевтической резистентности) составляет 8-12 нед. При этом необходимо принимать во внимание, что для полного восстановления уровня социального функционирования чаще всего требуется более продолжительный срок. Именно поэтому ряд исследователей считают целесообразным выделение долечивающего этапа в качестве отдельного терапевтического периода, имеющего свои цели.

Решение вопроса о режиме терапии принимается врачом-психиатром. Выбор стационарного или амбулаторного режима ведения пациента основывается на анализе тяжести депрессивной симптоматики, оценке суицидального риска и вовлеченности микросоциального окружения в терапевтический процесс. В случаях принятия решения о стационарном лечении необходимым является согласие пациентов на госпитализацию, за исключением случаев, требующих недобровольной госпитализации. Показаниями для госпитализации являются:

В остальных случаях, при условии имеющейся поддержки в микросоциальной среде, терапия может проводиться амбулаторно. В ряде случаев показан режим частичной госпитализации (дневной стационар). Учитывая, что раннее возвращение к привычным условиям жизни может позитивно отражаться на состоянии пациента, у стационарных пациентов при существенном и стойком улучшении в состоянии продолжение терапии может проводиться в условиях частичной госпитализации или амбулаторно.

Перед началом медикаментозного лечения желательно проведение всего комплекса обследований, который необходим для уточнения диагноза. Кроме того, оценка соматических, неврологических, эндокринологических дисфункций может диктовать определенные ограничения при выборе медикаментозного лечения депрессии.

Базовыми препаратами для терапии депрессивного эпизода без психотической симптоматики в рамках рекуррентного депрессивного расстройства являются антидепрессанты.

Стадия 1 предусматривает монотерапию антидепрессантом.

Выбор первого антидепрессанта, с которого начинается терапия пациента с депрессивным расстройством, имеет безусловное значение. Адекватное назначение препарата способствует уменьшению продолжительности нахождения пациента в болезненном состоянии, что ведет к формированию более качественных ремиссионных состояний. Кроме этого, при достижении успеха на более ранних этапах терапии у пациента формируется позитивное отношение к терапии, что в дальнейшем может улучшить приверженность к лечению при проведении профилактического лечения.

Но выбор первого антидепрессанта - трудная задача для практического врача. Многочисленные проводимые сравнительные плацебо-контролируемые исследования новых антидепрессантов дают возможность ответить на следующие вопросы: имеет ли новый препарат антидепрессивную активность; сравнима ли его эффективность с другими антидепрессантами; каков спектр побочных эффектов? На основании этих данных выделены препараты первого выбора (табл. 7.3).

Таблица 7.3. Суммарная информация об антидепрессантах

Препараты первого выбора используют как стартовые, так как они имеют оптимальный баланс между эффективностью и переносимостью. Препараты второго выбора используются в случаях, когда применение препаратов первого выбора ограничено показаниями или является неэффективным. Однако широкий спектр антидепрессантов, которые принято считать препаратами первого выбора, в большей степени базируется на данных о хорошей переносимости, но не дает возможности для дифференцированного назначения каждого отдельного препарата. Именно поэтому для принятия обоснованного решения о назначении того или иного антидепрессанта необходимо выделение клинических ориентиров. С этой целью можно опираться на следующие принципы.

Принцип 1. Проанализировать анамнез пациента.

Полезную информацию для выбора антидепрессанта можно получить из анамнеза пациента. При этом надо оценивать не только конкретный антидепрессант, но и адекватность проведенного курса по длительности и используемым дозам. Важна и информация о комплаентности, которую можно получить при беседе с пациентом или его близкими. Это дает возможность исключить из анализа случаи псевдо-резистентности^[2].

Таблица 7.4. Предпочтения в выборе антидепрессантов у пациентов с сопутствующими соматическими заболеваниями

Принцип 2. Оценить тяжесть депрессивного эпизода.

Несмотря на то, что основным принципом, используемым в МКБ-10, является выделение депрессивных эпизодов различной тяжести, данные о выраженности депрессивной симптоматики имеют наибольшее значение для выбора режима терапии и дают ограниченную информацию о дифференцированном подходе к назначению антидепрессантов. В настоящее время опубликованы только единичные исследования, демонстрирующие преимущества определенных антидепрессантов при тяжелых депрессиях.

Вместе с тем тяжесть депрессии должна учитываться, а в определенных случаях и определять выбор антидепрессанта при анализе психопатологической структуры депрессии.

Принцип 3. Провести анализ психопатологической структуры депрессии.

Психопатологическая структура депрессии, или диагностический подтип, в большей степени отражает биологическую сущность болезненного процесса, а следовательно, может рассматриваться как наиболее информативный ориентир для выбора терапии. Максимально обоснованные данные для выбора антидепрессивной терапии в настоящее время имеются для меланхолической депрессии, атипичной депрессии и депрессии с коморбидными нарушениями (заболевания тревожного спектра).

А. Меланхолическая депрессия (депрессия с соматическими симптомами).

При меланхолической депрессии имеется определенная специфичность в терапевтическом ответе на различные антидепрессанты. Необоснованное назначение первого препарата при терапии меланхолической депрессии определяет дальнейшие трудности в терапевтическом менеджменте этой когорты больных. Именно это может способствовать увеличению количества терапевтически резистентных случаев при меланхолической депрессии.

Эффективность современных антидепрессантов сравнима при терапии депрессии вне зависимости от ее структуры. Но при выделении меланхолического подтипа депрессии эти препараты существенно отличаются друг от друга по эффективности даже в пределах одного класса. Поэтому при составлении рекомендаций важно рассматривать не класс антидепрессантов, а конкретные препараты. В большинстве исследований авторы ограничиваются утверждением, что наиболее доказанным на данном этапе представляется использование препаратов из группы ТЦА. Проблемы, сопряженные с применением этих препаратов, общеизвестны - это побочные эффекты и частый отказ пациентов от лечения. Поэтому поиск альтернативных подходов, которые можно было бы использовать у определенных групп пациентов, - это путь к оптимизации терапии больных с меланхолической депрессией.

Анализ уровня доказательности использования различных антидепрессантов с учетом не только эффективности, но и безопасности приведен в табл. 7.5.

Таблица 7.5. Рекомендации по лечению меланхолической депрессии

Kennedy S. et al., 2004.

При выборе конкретного препарата для пациента нужно опираться на тяжесть депрессивного состояния и переносимость препаратов (рис. 7.1).

При терапии тяжелой меланхолической депрессии (см. рис. 7.1) препаратами первого выбора являются ТЦА. При этом наиболее доказано преимущество кломипрамина. Для лечения тяжелых меланхолических состояний и ТЦА должны использоваться в адекватных терапевтических дозах. У части пациентов зачастую не удается повысить дозу ТЦА из-за возникновения побочных эффектов. В этом случае также целесообразно назначение венлафаксина как препарата, обладающего более благоприятным профилем переносимости.

Рис. 7.1. Терапия тяжелой меланхолической рекуррентной депрессии

В случаях меланхолической депрессии средней тяжести целесообразно начинать терапию с более безопасного препарата венлафаксин (доза не менее 150 мг/сут) (рис. 7.2). При плохой переносимости терапии - замена одним из СИОЗС (пароксетин, сертралин или эсциталопрам). Если известно, что пациент плохо переносит антидепрессанты, то препаратом первого выбора может быть эсциталопрам - антидепрессант с более мягким спектром побочных эффектов. В случае если имеются анамнестические данные о неэффективности венлафаксина, то препаратом первого выбора может стать представитель группы ТЦА.

Рис. 7.2. Терапия умеренной меланхолической униполярной депрессии

Б. Атипичная депрессия.

Атипичная депрессия не рассматривается в МКБ-10 в качестве отдельной диагностической категории, но, учитывая специфическую клиническую картину и терапевтические подходы, целесообразно включение этого подтипа депрессии в клинические рекомендации (табл. 7.6).

Таблица 7.6. Рекомендации по лечению атипичных депрессивных состояний

Необходимо отметить, что ни один из предложенных подходов не имеет первого уровня доказательности. При этом препаратами первого выбора признаются СИОЗС. Наиболее убедительные данные получены в отношении сертралина и флуоксетина. Не исключается возможность использования и других препаратов из этой группы, но в отношении их не опубликовано сравнительных рандомизированных исследований. Из ингибиторов МАО предпочтение отдается обратимым препаратам, в частности моклобемиду. Применение фенелзина ограничивается большим количеством побочных эффектов, и поэтому он может рассматриваться только в качестве препарата второго выбора. Не исключается возможность использования ТЦА имипрамина как препарата третьего выбора.

В. Депрессивный эпизод с коморбидными заболеваниями.

При оценке структуры депрессивного синдрома необходимо обращать внимание на коморбидные нарушения, присутствие которых может играть роль при выборе антидепрессанта. К этим расстройствам относятся проявления невротического регистра, такие как обсессивно-компульсивные нарушения, панические расстройства с агорафобией и без нее, разнообразная фобическая симптоматика.

Опубликованы и сравнительные исследования эффективности различных антидепрессантов при депрессии с коморбидными нарушениями. Препараты, которые признаны наиболее целесообразными для назначения и одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, приведены в табл. 7.7.

Таблица 7.7. Эффективность антидепрессантов при коморбидных расстройствах (адаптировано Simon G.E., 2002)

Таким образом, при регистрации в структуре депрессивного эпизода коморбидных нарушений целесообразно выбрать антидепрессант, который влияет на собственно депрессивную симптоматику и способствует редукции коморбидных нарушений.

Сочетанное использование с этими антидепрессантами бензодиазепинов может существенно оптимизировать процесс лечения и сократить сроки достижения ремиссии, этот подход также может рассматриваться в качестве тактики первого выбора. При этом именно этот подход целесообразно использовать у большей части пациентов с депрессией и коморбидными тревожными нарушениями. Быстрое влияние бензодиазепинов именно на проявления тревоги, а также связанные с ней вегетативные симптомы существенно изменяет состояние пациентов уже в первые дни терапии. При этом необходимо учитывать, что бензодиазепины могут быть назначены на короткий срок (2-3 нед), пока в полной мере не реализуются антидепрессивная и анксиолитическая активность антидепрессантов.

Применение монотерапии транквилизаторами рассматривается как нерекомендованный метод терапии.

Принцип 4. Учесть риск возможных побочных эффектов.

Применяемые в настоящее время для лечения депрессии антидепрессанты существенно отличаются, причем имеются различия как между антидепрессантами различных групп, так и между антидепрессантами внутри группы. Побочные эффекты могут существенно влиять на терапевтический процесс и определять приверженность к терапии на этапе поддерживающего лечения. Оценка риска развития побочных эффектов при приеме антидепрессантов приведена в табл. 7.8-7.10.

Таблица 7.8. Часто выявляемые побочные эффекты трициклических антидепрессантов

Таблица 7.9. Часто сообщаемые побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Таблица 7.10. Часто сообщаемые побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и других антидепрессантов

Возможность развития побочных эффектов необходимо обсуждать с пациентом до назначения терапии. Эта проблема должна быть учтена при разработке психообразовательных программ. Определенные побочные эффекты являются адаптационными и присутствуют только на начальных этапах лечения. Пациент должен быть информирован о возможности их появления, что уменьшит вероятность отказа от лечения на начальных этапах.

Стадия 1А терапии предусмотрена для пациентов, у которых не был зарегистрирован положительный ответ на инициальный антидепрессант. На этом этапе основным подходом является замена антидепрессанта. Решение о возможной замене антидепрессанта принимают спустя 4 нед после начала терапии. В случаях если у пациента имеется частичное улучшение при лечении антидепрессантом, вопрос о замене препарата должен рассматриваться на более поздних сроках (спустя 6-12 нед приема).

Тактика замены одного антидепрессанта другим имеет определенные преимущества. Это связано с безопасностью использования монотерапевтического подхода, что позволяет избежать побочных эффектов, сопряженных с лекарственными взаимодействиями. Кроме этого, монотерапевтические подходы обеспечивают лучшую приверженность пациентов к приему препаратов.

При этом целесообразно руководствоваться теми же принципами, которые описаны при выборе антидепрессанта, но использовать или альтернативный антидепрессант первого выбора, или антидепрессант, расцененный как препарат второго выбора при депрессиях определенных подтипов.

Тактика замены всегда оправдана и является необходимым этапом в случаях плохой переносимости первого препарата, то есть в случаях отрицательной резистентности (непереносимости препарата). При этом выбор нового антидепрессанта базируется на потенциальном исключении вероятности возникновения побочного эффекта, с которым столкнулись при использовании первого антидепрессанта.

В случаях когда из-за побочных эффектов не удавалось достичь целевых терапевтических доз антидепрессантов, рекомендуется выбирать препарат с меньшим спектром побочных эффектов.

При применении тактики замены возможно использование ряда методик для перевода с одного антидепрессанта на другой (рис. 7.3).

Рис. 7.3. Практические аспекты применения тактики замены антидепрессантов

Часто к такому подходу прибегают и в связи с особенностями действия препарата, когда у первого используемого антидепрессанта высок риск развития синдрома отмены.

Другая методика замены антидепрессантов с наслоением препаратов (рис. 7.3, Г2) предполагает постепенную титрацию нового антидепрессанта, и только при достижении его терапевтической дозы одномоментно отменяется инициальный препарат.

Конечно, использование такого подхода предполагает хорошую переносимость антидепрессивной терапии. В отличие от методики наслоения типа Г1, он может быть использован лишь в случаях, когда первый антидепрессант имеет низкий потенциал к развитию синдрома отмены.

Таким образом, выбор метода проведения тактики замены антидепрессантов в зависимости от состояния пациента и особенностей препарата позволяет минимизировать количество побочных эффектов и риск ухудшения психического состояния пациентов.

Пациенты, у которых не зарегистрирован хороший терапевтический ответ после приема двух адекватных курсов антидепрессантов, расцениваются как терапевтически резистентные. Дальнейшие стадии терапии включают в себя подходы, направленные на преодоление терапевтической резистентности.

За время изучения проблемы резистентности было предложено большое число различных терапевтических подходов для ее преодоления. Мультиподходность, вероятнее всего, связана с патогенетической и клинической неоднородностью терапевтически резистентных депрессий. Действительно, в повседневной практике врачи сталкиваются с депрессивными состояниями, отличающимися по тяжести: в определенных случаях это сохранение выраженных депрессивных проявлений, в других - присутствие резидуальных нарушений, купирование которых важно для улучшения социального функционирования и качества жизни пациентов. Терапевтически резистентные депрессии имеют различную психопатологическую структуру, что, без сомнения, влияет на терапевтическую доступность и может диктовать специфику дальнейших терапевтических методик. Но современные взгляды на тактику ведения этой группы пациентов в большей степени базируются на определении стадии резистентности, что и определяет дальнейший терапевтический шаг.

Стадия 2 - аугментация (потенцирование действия антидепрессантов).

В последнее время часто говорят о появлении большого интереса исследователей к аугментации действия антидепрессантов, хотя этот метод терапии давно активно изучался и получил большое распространение в практике врачей-психиатров. Тактика аугментации подразумевает добавление другого вещества, которое само по себе не используется в качестве специфического препарата для лечения депрессии, но способно усилить ответ на принимаемый антидепрессант. В настоящее время изучается большое количество препаратов с различным механизмом действия, которые потенциально могут быть применены в качестве веществ, потенцирующих действие антидепрессантов. Методы аугментации, имеющие наибольшую доказательную поддержку, приведены в табл. 7.11.

Таблица 7.11. Препараты, используемые для аугментации действия антидепрессантов

Учитывая, что в настоящее время отсутствуют убедительные данные о преимуществах того или иного аугментационного подхода в определенных клинических ситуациях (за исключением применения прегабалина), при выборе в большей степени приходится ориентироваться на переносимость и безопасность.

Назначение карбоната лития для аугментации действия антидепрессантов у пациентов с терапевтически резистентными депрессиями рассматривается как метод лечения, имеющий убедительную доказательную базу, соответствующую первому уровню доказательности, и широкое распространение в клинической практике. Эффективность аугментации литием была обнаружена при применении антидепрессантов широкого спектра, включая ТЦА.

Концентрация лития в плазме крови, необходимая для получения антидепрессивного эффекта у терапевтически резистентных пациентов, точно не установлена. Как правило, адекватными считаются концентрации 0,5-0,8 ммоль/л.

Основные проблемы аугментации литием связаны с его побочными эффектами, которые могут ограничивать применение этого метода противорезистентной терапии. Литий имеет узкий терапевтический индекс и вызывает много побочных эффектов, причем побочные эффекты могут развиваться как при повышенной концентрации лития в крови, так и при нормальном ее значении.

Пациенты, составляющие группу риска по развитию осложнений при аугментации действия антидепрессантов карбонатом лития:

Тиреоидные гормоны используются для лечения пациентов с депрессией, но большее количество исследований направлено на применение с этой целью Т₃. По нашему мнению, целесообразность применения стратегии акселерации действия антидепрессантов тиреоидными гормонами является весьма спорной. В первую очередь это связано с возможными побочными эффектами, которые сопряжены с использованием тиреоидных гормонов. В настоящее время нет данных, свидетельствующих о влиянии короткого курса тиреоидных гормонов на дальнейшее течение заболевания, качество и продолжительность ремиссии. Использование Т₃ для аугментации действия антидепрессантов у пациентов с терапевтически резистентными депрессиями рекомендуется в большинстве алгоритмов по ведению пациентов с терапевтически резистентной депрессией и имеет доказательную базу. Это относится в большей степени к аугментации действия ТЦА Т₃.

Убедительных данных о целесообразности Т₃ аугментации действия СИОЗС у пациентов с терапевтически резистентными депрессиями пока нет.

Вероятно, этот метод может применяться для профилактики терапевтической резистентности только в случае обоснованного выделения группы пациентов, у которых его использование может иметь явные преимущества, т.е. у пациентов с субклиническими формами гипотиреоза. Единичные исследования свидетельствуют об эффективности этого метода у пациентов с атипичной депрессией.

Наиболее часто используемая в клинической практике аугментационная тактика - присоединение атипичных антипсихотиков (ААП). Доказательная база этого метода основывается на исследованиях, анализирующих сочетанное использование ААП с СИОЗС или СИОЗСН. При применении этого метода необходимо учитывать, что в целях аугментации ААП применяются в дозах меньших, чем для лечения шизофрении (дозы приведены в табл. 7.11).

Ограничения при использовании антипсихотиков определяются спектром побочных эффектов.

При применении арипипразола наиболее частым побочным эффектом является акатизия. Специфических предикторов, определяющих группу риска, не выявлено. При развитии акатизии рекомендуется уменьшить дозу арипипразола. При сочетании арипипразола с миртазапином риск развития акатизии меньше.

Применение оланзапина связано с повышением массы тела и развитием ассоциированных с ним метаболических нарушений.

Пациенты, составляющие группу риска по развитию метаболических нарушений:

Применение кветиапина сопряжено с седативным эффектом препарата. При возникновении чрезмерной седации рекомендовано перераспределение суточной дозы препарата с акцентом на вечерний прием или уменьшение дозы. Седация реже сопутствует применению кветиапина пролонга.

Фактором, ограничивающим использование рисперидона, является риск развития гиперпролактинемии.

Пациенты, составляющие группу риска по развитию гиперпролактинемии:

У пациентов не может быть одновременно использованы два аугментирующих препарата, так как это значительно увеличивает риски развития осложнений, связанных с лекарственными взаимодействиями.

При отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта при проведении аугментации предлагается выбрать одну из тактик:

Стадия 3 - комбинированное применение антидепрессантов.

Несмотря на то, что комбинация двух антидепрессантов часто используется в клинической практике, доказательная поддержка его весьма ограничена. Основные проблемы, которые предполагают ограничения сочетания двух антидепрессантов, - потенциальный риск лекарственного взаимодействия и увеличение побочных эффектов и осложнений терапии. Возможные варианты комбинированной терапии антидепрессантами приведены в табл. 7.12.

Таблица 7.12. Рекомендации для проведения комбинированной терапии антидепрессантами

При применении комбинированной терапии антидепрессантами отмечается быстрый терапевтический эффект. При использовании этого метода надо учитывать и ожидаемые преимущества в переносимости.

При отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта при проведении комбинированной терапии антидепрессантами предлагается выбрать одну из тактик:

Стадия 4 - нефармакологическая аугментация - ЭСТ.

ЭСТ - один из наиболее эффективных методов терапии депрессии. Эффективность ЭСТ у пациентов с ТРД составляет 50-60%.

Хотя в клинической практике чаще всего ЭСТ используется в случаях, когда применение фармакотерапии оказалось неэффективным, этот метод может быть применен на любом этапе лечения депрессивных состояний.

Применение ЭСТ по жизненным показаниям:

Применение ЭСТ в качестве терапии первого выбора на ранних этапах лечения:

Основные принципы проведения ЭСТ.

Показания для окончания курса ЭСТ:

Психотические симптомы в рамках депрессивного эпизода чаще регистрируются при тяжелой депрессии, хотя могут присутствовать и при более легких депрессивных состояниях.

Подходы к терапии пациентов с психотической депрессией должны учитывать высокий суицидальный риск. Именно поэтому ведение таких пациентов чаще всего проводится в условиях психиатрического стационара. Терапия должна быть нацелена на быстрое купирование и депрессивных, и психотических проявлений.

Как видно из табл. 7.13, монотерапия антидепрессантами - нерекомендованный метод лечения тяжелой и средней тяжести депрессии с психотической симптоматикой.

Таблица 7.13. Рекомендации по лечению психотической депрессии

Kennedy S. et al., 2004.

Депрессии с психотической симптоматикой включают в себя состояния, существенно различающиеся по тяжести и по соотношению в выраженности собственно депрессивной и психотической симптоматики. Выраженность психотических симптомов может находиться в широком диапазоне от отрывочных персистирующих бредовых идей, сопряженных с идеями виновности и малоценности, до выраженных бредовых построений, включающих весь жизненный опыт пациентов, доходящих до глобального пересмотра своей роли в служебных и личностных отношениях и признания виновности в мировых катаклизмах. Это обстоятельство должно учитываться и при разработке алгоритмов ведения таких пациентов. Именно поэтому корректно использовать отдельные алгоритмы ведения для разных категорий пациентов в зависимости от тяжести состояния:

Рис. 7.4. Алгоритм ведения пациентов с тяжелой психотической депрессией с суицидальными тенденциями

В группе пациентов с психотическими депрессиями, сопряженными с отчетливыми суицидальными тенденциями, ЭСТ проводится в ряде случаев по жизненным показаниям, и в такой клинической ситуации ЭСТ является терапевтической тактикой первого выбора. В этом случае в качестве главного преимущества такого подхода можно рассматривать быстрое купирование как психотической, так и депрессивной составляющей. После проведения ЭСТ пациенты нуждаются в подборе противорецидивной терапии. ЭСТ как терапию первого выбора можно рассматривать и у пациентов с тяжелыми психотическими депрессиями, совершивших в прошлом суицидальные попытки во время психотических депрессий. Эти больные не всегда сообщают о своих суицидальных намерениях и пытаются скрыть их от врачей и родственников. Вместе с тем пациенты, совершавшие в прошлом суицидальные попытки, при актуализации переживаний составляют группу риска.

При ведении пациентов с умеренными и тяжелыми психотическими депрессиями без отчетливых суицидальных тенденций терапия первого выбора - сочетание антидепрессантов и антипсихотиков. Этот терапевтический подход имеет убедительную доказательную базу. Его явное преимущество - достаточно быстрый терапевтический эффект. В настоящее время имеются данные об использовании практически всех атипичных антипсихотиков для терапии пациентов с психотической депрессией, но пока наибольшее количество исследований касаются оланзапина и рисперидона. При выборе антипсихотиков необходимо учитывать их возможные побочные эффекты и в каждом конкретном случае взвешивать возможные риски и преимущества. При выборе антидепрессанта наиболее обосновано назначение в комбинации с антипсихотиком СИОЗС и СИОЗСН.

Рис. 7.5. Алгоритм ведения пациентов с умеренной и выраженной депрессией без суицидальных тенденций

При отсутствии терапевтического ответа у этой группы пациентов рекомендовано следующее.

При терапии психотической депрессии с нестойкими бредовыми включениями препаратами первого выбора может быть монотерапия антидепрессантами - СИОЗС. Из этой группы наиболее обосновано назначение препаратов, имеющих высокий аффинитет к сигма-рецепторам, - флувоксамина и сертралина. Проведение монотерапии имеет определенные преимущества в переносимости из-за отсутствия лекарственных взаимодействий. Вместе с тем назначение монотерапии антидепрессантами может быть в ряде случаев сопряжено с опасностью усиления тревоги на ранних этапах терапии. В этих случаях целесообразно назначение коротких курсов анксиолитической терапии. С этой целью могут быть использованы бензодиазепиновые транквилизаторы. По рекомендациям решение вопроса о переходе на терапию второго уровня (присоединение к используемому антидепрессанту антипсихотика) целесообразно решать спустя 2-4 нед после начала терапии. При терапии психотических депрессий, где продуктивная симптоматика ограничивается нестойкими бредовыми включениями, ЭСТ может быть использована на третьем этапе терапии.

Рис. 7.6. Алгоритм ведения пациентов с психотической депрессией с отрывочными бредовыми включениями

Условно противорецидивную терапию можно разделить на два этапа.

Основные задачи противорецидивной терапии.

Все пациенты, перенесшие депрессивный эпизод в рамках рекуррентного депрессивного расстройства, нуждаются в поддерживающей антидепрессивной терапии в течение как минимум 6 мес после достижения полной ремиссии.

Пациенты, нуждающиеся в длительной поддерживающей терапии (2 года и более):

Противорецидивная терапия проводится теми же препаратами, на фоне которых была достигнута ремиссия.

Дозы препаратов в процессе противорецидивной терапии должны соответствовать тем, на которых была достигнута ремиссия. Коррекция доз проводится только в случаях появления побочных эффектов.

В случаях достижения ремиссии при использовании аугментации проводимая терапия должна сохраняться на протяжении как минимум 4-9 мес при противорецидивном лечении. Показаниями для уменьшения дозы или отмены препарата, потенцирующего действие антидепрессантов, является регистрация побочных эффектов.

У пациентов с терапевтически резистентными депрессиями ЭСТ может быть использована и в качестве стабилизирующего лечения. Как правило, к такому методу прибегают в случаях, когда не удается добиться стабильной ремиссии при использовании адекватных фармакологических подходов. Обычная клиническая процедура - продление интервалов лечения согласно индивидуальным клиническим требованиям. В процессе купирующего лечения пациент обычно получает два или три курса ЭСТ в неделю. В последующем - обычно 1 раз в неделю на протяжении 4-8 нед, затем 1 раз каждые 2 нед и 1 раз каждые 4 нед. Такая частота может поддерживаться на протяжении 6 мес.

На этапе противорецидивной терапии необходима оценка побочных эффектов.

Такие побочные эффекты, как сексуальная дисфункция, повышение массы тела, чаще определяются на более поздних этапах лечения. Для их минимизации должны быть разработаны специальные терапевтические подходы. Необходимо своевременно информировать пациента о возможных методах коррекции побочных эффектов антидепрессантов.

Так, при развитии сексуальных дисфункций, которые чаще развиваются на фоне приема СИОЗС, добавление к терапии малых доз миртазапина может привести к уменьшению выраженности этих проявлений. У пациентов с устойчивыми ремиссиями, принимающих СИОЗС, возможно проведение «лекарственных каникул» (периодическая отмена препарата на 2-3 дня).

При повышении массы тела - разработка низкокалорийных диет и увеличение физической нагрузки, что способствует предотвращению развития этих побочных эффектов.

Психообразовательные программы должны быть нацелены на обучение пациентов оценке ранних симптомов ухудшения психического состояния (нарушения сна, аппетита и др.) или развития осложнений терапии для своевременного обращения к врачу.

Большинство современных рекомендаций не рассматривают фармакотерапию как обоснованный метод терапии рекуррентного короткого депрессивного расстройства. Имеются отдельные исследования (уровень доказательности 3) о целесообразности применения нормотимиков - карбамазепина и верапамила. При применении антидепрессантов положительные результаты были зарегистрированы при использовании флуоксетина и миртазапина.

При развитии комбинированного депрессивного расстройства рекомендовано руководствоваться принципами лечения, описанными для терапии рекуррентного депрессивного расстройства.

Исторические аспекты. Научный подход к концептуализации специфических нарушений у женщин, связанных с менструальным циклом, начался с ХХ столетия, хотя их описание существует с глубокой древности. К ним могут быть отнесены идеи К. Галена (130-200 гг. н.э.) о связи болезненных состояний женщин накануне циклических кровотечений с фазами Луны. В XVIII в. широкую известность получила книга I.T. Chakalo «Женщина в период месячных очищений», изданная в Париже и затрагивающая не только медицинские, но и политические и правовые аспекты этого вопроса. В русскоязычной литературе изучение вопроса предменструальных расстройств связано с работами Н.В. Войцеховского (1909), С.С. Жихарева (1896), в которых была предложена оригинальная концепция «менструальной волны», предполагающая биологическую детерминированность патологических проявлений. Начало систематического изучения болезненных нарушений у женщин в предменструальном периоде в качестве самостоятельной нозологической категории было начато Катариной Дальтон в начале 50-х гг. прошлого столетия в Лондоне.

Впервые термин «предменструальный синдром» (ПМС) был введен в медицинскую литературу в 1931 г. R. Frank. В публикациях можно встретить другие названия этого болезненного состояния: циклический синдром, овариальный циклический синдром, предменструальная болезнь, DACH (syndrome Depression, Anxiety, Craving, Hyperhydratation - депрессия, тревога, изменение пристрастий, гипергидратация). В психиатрической литературе наиболее часто используется термин «предменструальное дисфорическое расстройство» (ПМДР), который отражает специфичность болезненных проявлений в предменструальном периоде, находящихся в компетенции психиатров.

До настоящего времени дискуссии по выделению ПМС и ПМДР идут в двух направлениях. Первое - являются ли ПМС и ПМДР заболеваниями и какие характеристики могут быть основными для разделения нормы и патологии. Обсуждение этой темы широко представлено в научной литературе и имеет большой общественный резонанс в связи с вовлеченностью феминистских организаций. Второе - в сфере деятельности врачей какой специализации находится изучение, а также терапия ПМС и ПМДР. Этот аспект обсуждают гинекологи, эндокринологи, психиатры. Наличие научной доказательной базы определяет и возможные терапевтические вмешательства.

ПМС и ПМДР - сложный циклический симптомокомплекс, регистрируемый у женщин репродуктивного возраста и характеризующийся психоэмоциональными, соматовегетативными и обменно-эндокринными нарушениями. Развитие ПМС связано с поздней лютеиновой фазой менструального цикла. Большинство женщин периодически испытывают дискомфорт (психологический, физический), связанный с началом менструаций. Симптомы этих нарушений возникают, как правило, за несколько дней до начала менструации и полностью редуцируются в ее первые дни. Уровень патологии регистрируется только при условии влияния этих нарушений на ежедневное функционирование, а также при условии определенной частоты повторяемости. До сих пор не все исследователи видят целесообразность в разделении аффективных нарушений в поздней лютеиновой фазе на ПМС и ПМДР, опираясь на то, что диагностика зависит только от тщательности сбора анамнеза и времени наблюдения за пациенткой. Вместе с тем анализ современной литературы позволяет говорить о спектре болезненных проявлений, связанных с менструальным циклом у женщин.

Отдельные болезненные проявления в предменструальный период испытывают около 75-90% женщин с регулярным менструальным циклом. При этом у 30-40% женщин репродуктивного возраста количество и выраженность патологических проявлений достигает клинической значимости ПМС. ПМДР, по данным эпидемиологических исследований, встречается у 3-9% женщин. Большой разброс в показателях распространенности данных патологических состояний определяется включением в анализ различных возрастных групп. Известно, что в возрастной группе старше 30 лет существенно увеличивается представленность ПМС и ПМДР. Кроме того, в эпидемиологических исследованиях наличие или отсутствие патологии определяется по самоотчетам женщин. В последние десятилетия регистрируется рост заболеваемости ПМС и ПМДР, что, возможно, связано и с увеличением информированности женщин об этой патологии.

В качестве факторов риска развития ПМС и ПМДР выделяют хронические острые стрессы, психические заболевания, частые беременности вне зависимости от их исхода, отсутствие беременности. Дискутабельным остается вопрос о роли комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в развитии связанных с менструальным циклом патологических состояний женщин.

Этиология и патогенез до настоящего времени остаются не до конца ясны. Наиболее обоснованной представляется гормональная теория. ПМС и ПМДР связаны с поздней лютеиновой фазой менструального цикла. В англоязычной литературе эти нарушения описываются как дисфорические нарушения поздней лютеиновой фазы (Late Luteal Phase Dysphoric Disorder, American Psychiatric Association). Предменструальный период занимает особое положение в структуре менструального цикла и представляет собой особый промежуток между овуляцией и началом менструального кровотечения. Лютеиновая фаза, в отличие от предшествующей ей фолликулиновой, в норме сопровождается изменением соотношения половых стероидов: уровень прогестерона превышает уровень эстрогенов. Нарушение баланса эстрогена и прогестерона рассматривается как базовый биологический механизм. С современных позиций ПМС и ПМДР рассматривают как нарушение функционирования ЦНС на фоне врожденной или приобретенной лабильности функционирования гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы.

Вопрос рассмотрения ПМС и ПМДР в качестве патологического состояния до настоящего времени является дискуссионным. Это определяется сложностью в разделении определенного связанного с началом менструации дискомфорта (физического, психологического), который испытывают большинство женщин, и болезненного состояния, требующего медицинского вмешательства. В настоящее время описано более 200 различных симптомов, которые могут предшествовать наступлению менструации. И хотя практически каждый из этих симптомов в определенных случаях может вызывать существенный физический или психологический дискомфорт, не во всех случаях регистрируемые нарушения можно рассматривать в качестве патологии. В определенных ситуациях это отражение цикличности функционирования женского организма, а в определенных - обострение имеющихся различных заболеваний, усиление проявления которых развивается в предменструальный период. Нарушения, предшествующие менструации, при всем своем многообразии проявлений находятся в континууме от физиологических проявлений до очерченных болезненных состояний (рис. 8.1).

Таким образом, провести четкую границу между различными дисфункциями, развивающимися у женщин в предменструальном периоде, достаточно трудно. Со временем одни формы могут трансформироваться в другие. Кроме того, на начальных этапах развития соматических и психических заболеваний гормональные перестройки, связанные с началом менструации, могут служить триггером, реализующим заложенные тенденции, то есть способствовать клинической реализации первых доманифестных проявлений болезненного процесса.

Для регистрации ПМС в качестве патологического состояния необходимо присутствие как минимум в течение двух менструальных циклов 3-дневных ухудшений в состоянии, которые могут влиять на функционирование пациенток и определяться психическими и (или) физическими симптомами. В случаях если присутствие симптомов не влияет на обыденную жизнь пациенток, принято говорить о нормальном (физиологическом) ПМС или предменструальном напряжении.

Рис. 8.1. Спектр нарушений в предменструальном периоде

Чаще ПМС включает в свою структуру периоды снижения настроения и активности. Но не исключается возможность протекания ПМС на фоне повышенного настроения.

В табл. 8.1 приведены основные проявления ПМС.

Таблица 8.1. Проявления предменструального синдрома

Выраженность ПМС может варьироваться и в отдельные циклы достигать уровня рекуррентного кратковременного расстройства. При преобладании ПМС с позитивными симптомами выраженность симптоматики может приближаться к маниакальному уровню, но женщины практически никогда не считают это патологией, и для диагностики необходим подробный расспрос.

ПМДР отличается от ПМС большей выраженностью симптоматики и частотой рецидивирования. Критерии ПМДР определены в DSM-IV (табл. 8.2).

Таблица 8.2. Критерии предменструального дисфорического расстройства

ПМДР включает патохарактерологические проявления, что определяет частую гиподиагностику данного расстройства и отождествление его с неправильным поведением, связанным с супружескими ссорами или с проблемами на работе. В отличие от ПМС, ПМДР не свойственны проявления гипоманиакального полюса. Но частая регистрация раздражительности в клинической картине данного заболевания не исключает определенных черт смешанного аффекта.

Аффективные расстройства поздней лютеиновой фазы представляют собой сложный конгломерат аффективных и личностных нарушений, причем роль последних до настоящего времени не уточнена. Наиболее частым проявлением патохарактерологического паттерна в этой группе пациентов является выраженная раздражительность, связанная с менструальным циклом. Отмечена протективная роль определенных личностных особенностей (толерантность, адекватная самооценка, эмпатия, способность принимать решение в экстремальных ситуациях), которые уменьшают тенденцию формирования симптомокомплекса ПМДР.

Аффективные расстройства, связанные с поздней лютеиновой фазой у женщин, имеют высокую коморбидность с манифестными формами аффективной патологии. Так, выявлено, в 30-70% случаев у женщин с ПМС или ПМДР регистрируются в течение жизни эпизоды большого депрессивного расстройства. У женщин с ПМДР высок риск развития послеродовых депрессий и аффективных нарушений в период постменструального перехода. Кроме того, ПМС часто выявляется у пациенток с психическими расстройствами, при этом углубление симптоматики описывается как предменструальное ухудшение. Данные факты являются свидетельством того, что гормональная цикличность может выступать в виде патофизиологического механизма, провоцирующего запуск психоэмоциональных нарушений, что определяет роль половых стероидов в развитии аффективной патологии.

Не все женщины, страдающие ПМС, обращаются к врачу. Многие из них получают сведения из научно-популярной литературы о несложных методиках, позволяющих облегчить состояние. Наиболее частые рекомендации включают сокращение либо полный отказ от употребления кофеина, алкоголя, табака, поваренной соли в сочетании с обогащением пищи высокобелковыми продуктами, а также регулярное выполнение физических упражнений.

Наиболее часто для терапии ПМДС применяют антидепрессанты из группы СИОЗС. Теоретическая гипотеза, определяющая целесообразность применения СИОЗС для терапии этой категории пациенток, основывается на том, что именно дефицит серотонина способствует повышенной чувствительности к колебаниям уровня половых стероидов. Подтверждением можно считать и отсутствие эффекта при применении препаратов с преимущественным действием на норадренергическую трансмиссию. Опубликованы клинические исследования, демонстрирующие эффективность СИОЗС в этой популяции от 60 до 90% (против 30-40% при применении плацебо).

Получены данные о влиянии у женщин с ПМДС СИОЗС не только на тимический компонент, но и на соматические симптомы. Но основная проблема заключается в возобновлении клинических проявлений ПМДС после прекращения приема антидепрессантов. Это определяет интерес к разработке тактики терапии ПМДС с использованием гормональных препаратов. Клинические исследования продемонстрировали сомнительные результаты при применении как монотерапии эстрогенами, так и его комбинации с прогестероном.

Другой подход - остановка цикличности гипоталамо-гипофизарно-половой оси. С этой целью используют агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона длительного действия. Эти препараты вызывают фармакологическую менопаузу, и их побочные эффекты - типичные симптомы периода менопаузального перехода - приливы и остеопороз. Применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с добавочной гормональной терапией (эстрогены и прогестерон) эффективно контролирует ПМДС, но такой подход имеет много ограничений, и решение о его применении должно быть принято совместно психиатром и гинекологом-эндокринологом.

Под психическими расстройствами перинатального периода понимают различные психические нарушения, развивающиеся у женщин во время беременности и в течение первого года после родов^[7]. Наиболее часто среди всех возможных нарушений диагностируют депрессивные состояния. К перинатальным психическим расстройствам относят также психические заболевания, диагностированные ранее и обострившиеся во время беременности и послеродовом периоде.

Вопросы здоровья женщин среднего возраста в настоящее время представляют собой отдельное направление в медицине. Это определяется регистрацией у женщин в этом возрастном периоде множественных проблем с соматическим и психическим здоровьем, связанных со специфическими гормональными изменениями, сопряженными с перименопаузальным периодом. Менопаузальный переход, или перименопаузальный период, начинается от первых изменений характера менструального цикла (нерегулярные или более частые) и продолжается до окончания менструального перехода (наступления физиологической менопаузы). Период менопаузального перехода начинается после 45 лет, его продолжительность весьма вариабельна - в среднем 3-9 лет, но у некоторых женщин - до 10-15 лет. Менопаузальный симптомокомплекс включает следующие клинические симптомы:

Из наиболее значимых медицинских проблем, с которыми сталкивается женщина среднего возраста, выделяют сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз. Среди психических нарушений депрессия рассматривается в качестве одной из важных проблем, влияющих на качество жизни и социальное функционирование женщин средней возрастной группы.

Еще в 1908 г. Эмиль Крепелин при описании инволюционной меланхолии использовал тяжесть депрессивной симптоматики, высокий уровень тревоги и бредовую ипохондрию для выделения этих состояний в особую подгруппу депрессивных нарушений. Имеющиеся данные о характерных эндокринологических изменениях, сопряженных с менопаузальным переходом и депрессией, вызывают интерес к разработке и модели специфического эндофенотипа. Действительно, специфичность феноменологических характеристик депрессивных состояний в период возрастного снижения репродуктивной функции у женщин представляет собой веский аргумент для выделения этих состояний в особую подгруппу аффективного расстройства, что определяет возможность разработки специфических подходов к терапии.

В возрастном периоде (45-55 лет) регистрируются наиболее существенные различия в выявляемости депрессии у женщин и мужчин. Данные эпидемиологических исследований указывают на высокий риск (в 2-14 раз выше в сравнении с репродуктивным возрастом) развития депрессии у женщин в перименопаузальный период и существенное снижение развития депрессии при достижении менопаузы. При этом в период менопаузального перехода увеличивается риск как манифеста аффективных расстройств, так и рецидива имеющегося заболевания.

В научной литературе имеется множество гипотез развития депрессии у женщин в перименопаузальном периоде - психологическая, когнитивно-поведенческая. Наибольшее научное обоснование имеет биологическая модель формирования депрессии, предполагающая рассмотрение изменения уровня эстрогена в качестве центрального биологического механизма, который определяет вероятность формирования множественных разнообразных симптомов перименструального периода, включая и аффективные нарушения. Вместе с тем, как известно, в период менопаузы, после достижения стабильно низкого уровня эстрогена, риски формирования депрессии ниже, чем при менопаузальном переходе. Это подтверждает точку зрения, что наибольшая уязвимость к формированию депрессии определяется нестабильностью уровня эстрогена и недостаточными адаптационными резервами организма, определяющими возможность функционировать в нестабильных условиях.

В целом, первым гормональным изменением, возникающим в менопаузу, является увеличение концентрации гипофизарного фолликулостимулирующего гормона. Увеличение фолликулостимулирующего гормона, вероятно, вызвано экспоненциальным снижением количества чувствительных к гонадотропину овариальных фолликулов при приближении менопаузы.

В последние годы при изучении вопроса перименопаузального симптомокомплекса большой интерес у исследователей вызывает гормон эпифиза мелатонин. Возрастное снижение мелатонина свидетельствует о расстройстве пинеального и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью и о прогрессивном угасании фертильной функции женщины.

Депрессивные симптомы у женщин этого возрастного периода тесно связаны с другими симптомами перименопаузального симптомокомплекса, что, возможно, и определяет специфичность психопатологической структуры. Вероятно, отражением этого является и высокая представленность многообразных соматических симптомов, которые на фоне выраженной тревоги представляют базис для формирования ипохондрической симптоматики. Особую роль играют и нарушения сна, которые связаны с ночными приливами. Именно это обстоятельство легло в основу одной из моделей формирования депрессии в перименопаузальном периоде, которая получила название «эффект домино». Однако применяемые инструменты для скрининга и оценки тяжести депрессии не всегда чувствительны к дифференциации соматических и психиатрических проявлений перименопаузы. Анализ литературных данных позволяет с уверенностью говорить о связи соматических и вазомоторных симптомов перименопаузы с отдельными депрессивными симптомами и депрессиями субсиндромального уровня. При этом сопряженность этих проявлений с выраженными депрессиями, соответствующими критериям большого депрессивного расстройства, остается под сомнением.

Но при депрессии, связанной с перименопаузальным переходом, описан достаточно специфический синдром on-off, который определяет резкое начало и столь же резкое окончание выраженных приступов тревоги и тоски. Авторы отмечают, что длительность таких приступов может быть от нескольких минут до нескольких часов. Клинически данное состояние имеет сходство с быстрыми рекуррентными депрессивными состояниями. Но авторы называют такие депрессии менопаузальным эквивалентом предменструального дисфорического расстройства, чем подчеркивают биологическую составляющую данного расстройства и его связь с репродуктивным циклом женщины.

Спорным остается и вопрос о тяжести депрессивных проявлений в период менопаузального перехода. Интерес к оценке этого показателя вызван, с одной стороны, существующими критериями МКБ-10, предполагающими разделение депрессивных нарушений по тяжести в рамках аффективных расстройств и выделение подпороговых форм этого заболевания; с другой - изначально инволюционная меланхолия описана как тяжелое депрессивное состояние психотического уровня. Однако современные исследования показывают на преобладание при перименопаузе субсиндромальных депрессивных проявлений.

В литературе представлены также данные об изменении течения аффективного заболевания - появление затяжных, хронических депрессивных состояний.

Вовлеченность специфических гормональных нарушений в формирование депрессивных состояний определяет необходимость разработки специфических терапевтических подходов для их коррекции. Несмотря на обилие научных публикаций, касающихся вопросов этиопатогенеза, оценки риска развития депрессии в период менопаузального перехода, в анализируемой нами литературе мы не встретили контролируемых многоцентровых исследований, нацеленных на выделение специфической тактики ведения пациентов.

Современные классификации дают возможность диагностировать депрессию в период перименопаузы в рамках аффективных расстройств или депрессивного эпизода, соответственно терапевтические подходы предполагают использование стандартных принципов лечения. Соответственно препаратами первого выбора можно считать СИОЗС и СИОЗСН. В литературе имеются данные об эффективности этих препаратов не только на депрессивную симптоматику, но и на уменьшение выраженности и частоты вазомоторных перименопаузальных проявлений. Вместе с тем существует ряд нюансов, связанных с особенностями функционирования организма женщин в перименопаузальном периоде, которые нельзя игнорировать, так как они важны для профилактики и своевременной диагностики сопутствующей патологии. Возможные побочные эффекты антидепрессантов, сопряженные с повышением массы тела, сексуальными дисфункциями, снижением минеральной плотности костной ткани, необходимо учитывать при выборе конкретного препарата. Вопрос использования в качестве аугментационных стратегий гормональной терапии остается открытым. Имеются данные прежде всего о влиянии гормональной заместительной терапии на вегетативные проявления перименопаузы. Влияние на аффективную составляющую остается спорным.