Клиническая фармакология для педиатров

Абсорбция - всасывание лекарственного средства в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На всасывание влияют не только характеристики самого лекарственного средства, такие как физико-химические свойства, но и физиологические параметры макроорганизма. Это прежде всего pH содержимого ЖКТ, площадь поверхности участка поглощения лекарства, время прохождения по ЖКТ (скорость опорожнения), микробиота кишечника, желудочно-кишечные метаболизирующие ферментные системы, желудочно-кишечная проницаемость, билиарная функция, транспортерная экспрессия, тип кормления (например, грудное молоко или смесь), а также лекарства, принимаемые совместно [33].

рH желудка. Действительно, рH желудка играет важную роль в стабильности, растворении и ионизации лекарств, от чего зависит процесс всасывания в целом [34]. Хорошо известно, что кислотность желудка изменяется с возрастом. У новорожденного в первые часы жизни в полости желудка нейтральная среда (рН 6,0-8,0) за счет присутствия остатков амниотической жидкости [33]. После ее элиминации pH снижается до 2,0-3,0, затем в течение около 2 нед показатель колеблется в районе 2,0-4,0, в том числе за счет недостаточной выработки желудочного сока и частого потребления грудного молока. В дальнейшем (от нескольких недель до нескольких лет) уровень кислотности постепенно достигает цифр, характерных для взрослых. При высоком уровне pH лекарственные средства, являющиеся слабыми основаниями, всасываются быстрее [33]. Так, биодоступность ампициллина у новорожденных выше, чем у детей старшего возраста. Более высокий рН также способствует ионизации и, таким образом, уменьшает всасывание лекарственных средств, являющихся слабыми кислотами, например, фенитоина и налидиксовой кислоты.

Класс растворимости лекарственных средств. В соответствии с Биофармацевтической классификационной системой (Biopharmaceutics Classification System - BCS), определяющей класс лекарственных препаратов по водной растворимости и кишечной проницаемости, высокорастворимыми у взрослых считают те лекарственные средства, максимальная терапевтическая доза которых, зарегистрированная для медицинского применения, растворима в 250 мл жидкости, что соответствует исходному объему желудка (1 стакан воды, которым следует запивать исследуемые лекарственные средства согласно типовым протоколам исследований биоэквивалентности) или меньшему объему водного раствора. У некоторых лекарственных средств класс растворимости меняется с возрастом. Согласно данным J. Nicolas и соавт. (2017), хлорамфеникол, эритромицин, цефалексин и преднизолон постепенно меняют класс растворимости от низкорастворимых у детей шестимесячного возраста (D0 1,3; 2,1; 2,3 и 3,8) до высокорастворимых у взрослых (D0 ≤1). При этом D0 - дозовое число (Dose Number) характеризует биофармацевтическую растворимость лекарства, показывая, какое его количество растворится в 250 мл водного раствора рН 1,2-6,8 с учетом его минимальной растворимости [34].

Скорость опорожнения желудка и моторика кишечника. На кишечную абсорбцию лекарственного средства влияют скорость опорожнения желудка и моторика кишечника. В свою очередь на опорожнение желудка влияют многочисленные факторы, включая статус питания, состав пищи, осанку, активность, аппетит, психомоторное развитие, заболевания. Относительно того, может ли возраст быть существенным фактором, влияющим на скорость опорожнения желудка, приводят разные данные. У взрослых эвакуация желудочного содержимого проходит в две фазы: начальная быстрая фаза (менее 10 мин) и последующая медленная. Многие исследователи сообщают, что опорожнение желудка у детей в возрасте до 6-8 мес происходит намного медленнее и имеет линейный характер из-за незрелости нейрогуморальных процессов регуляции моторики [34]. По данным E. Signer и соавт. (1975), сцинтиграфическое исследование у новорожденных и детей в возрасте от 1 до 10 нед, принимающих молоко, продемонстрировало однофаз-ность опорожнения желудка с периодом полувыведения 45-141 мин [35]. Ультразвуковое исследование у новорожденных, проведенное G. Riezzo и соавт. (2000), показало зависимость от возраста (период полувыведения у недоношенных новорожденных от 28 до 32 нед составил 72 мин, у доношенных - 83 мин). Считают, что длительный период эвакуации желудочного содержимого у детей уменьшает скорость абсорбции в кишечнике большинства лекарственных средств [36]. Так, период полувыведения парацетамола у детей до 3 мес более длительный, чем у детей старшего возраста. Скорость абсорбции фенобарбитала и дигоксина возрастает в возрасте от 3 нед до 1 года. В то же время результаты метаанализа [49] опубликованных клинических исследований показали, что возраст не может считаться значимым фактором для скорости опорожнения желудка. Авторы, однако, признали наличие некоторых ограничений при проведении анализа, таких как большое разнообразие протоколов исследований, а также возможное влияние типов питания. В целом влияние возраста на скорость эвакуации содержимого из желудка на сегодняшний день остается недостаточно изученным [34].

Активность билиарной системы. Активность билиарной системы снижена в первые дни жизни ребенка. Реабсорбция желчи в подвздошной кишке остается сниженной на протяжении первых нескольких месяцев жизни. Соли желчи имеют большое значение для кишечной абсорбции жирорастворимых ксенобиотиков, облегчая процесс их растворения. Таким образом, в младших возрастных группах ожидается нарушение процесса кишечной абсорбции. Экзокринная функция поджелудочной железы, являющаяся важным фактором в процессе кишечной абсорбции, также изменяется с возрастом. Уровни панкреатических ферментов (липазы, трипсина), как правило, низкие при рождении, возрастают в течение первого года жизни ребенка. Это может влиять на абсорбцию веществ, чувствительных к гидролизу, например пролекарств. Согласно данным J. Nicolas и соавт. (2017), сниженный интрадуоденальный гидролиз может быть причиной неполной, длительной и неустойчивой абсорбции хлорамфеникола после перорального приема у новорожденных [34].

Эпителиальная стенка кишечника. Основным барьером на пути поступления лекарственного средства в системный кровоток считают эпителиальную стенку кишечника, через которую происходит абсорбция. Ворсинки тонкой кишки начинают развиваться на 8-й неделе беременности, а кишечные крипты - в возрасте от 6 до 12 мес. У маленьких детей более короткие ребристые ворсинки и более длинные крипты. Типичные удлиненные ворсинки, характерные для взрослых, развиваются к трехлетнему возрасту. Количество ворсинок у детей меньше, чем у взрослых. Таким образом, отношение площади поверхности всасывания к объему у детей меньше в сравнении со взрослыми. По данным N. Toublanc и соавт. (2008), в результате ретроспективного популяционного фармакокинетического анализа у детей и подростков в возрасте от 3 мес до 18 лет с выявленной эпилепсией было показано, что скорость кишечной абсорбции леветирацетама (противоэпилептическое средство) увеличивалась более чем в 3 раза в исследуемом возрастном диапазоне [37]. Леветирацетам плохо растворяется в липидном бислое клеточных мембран кишечного эпителия и может быть частично поглощен парацеллюлярным путем, характерным для других гидрофильных низкомолекулярных соединений. Подобным соединениям требуется большая площадь поверхности для всасывания, так как, чтобы полностью абсорбироваться, эти соединения диффундируют вглубь ворсинок кишечного эпителия [34]. Таким образом, незрелый кишечный эпителий увеличивает время прохождения пищевого комка и лекарственных средств через кишечник и всасывания.

Микробиота кишечника. Большое значение в усвоении лекарственных средств имеет микробиота кишечника. При рождении кишечный тракт обычно стерилен. Однако указанные предположения, касающиеся участия материнских штаммов бактерий в первичной колонизации гастроинтестинального тракта ребенка, до последнего времени недостаточно подтверждены научными данными [38]. Это, в свою очередь, связано с малой информативностью используемых для решения этой задачи микробиологических методов, основанных прежде всего на изучении морфологических, физиолого-биохимических и культуральных свойств бактериальных штаммов, изолируемых из материнских и детских источников. Микробная колонизация происходит в течение нескольких часов после рождения. Состав микробиоты может варьировать в зависимости от способа родоразрешения (вагинальное или кесарево сечение), первого кормления (грудное молоко или детская смесь), а также многочисленных факторов окружающей среды, таких, например, как госпитализация, антибиотики, воздействие токсинов окружающей среды и др. [38]. Гестационный и постнатальный возраст также оказывают существенное влияние на кишечную микробиоту. В исследовании J. Penders и соавт. (2006) продемонстрирована более высокая скорость клостридиальной колонизации кишечника у недоношенных детей по сравнению со здоровыми доношенными детьми, что может быть связано, вероятнее всего, с использованием антибиотиков в отделениях интенсивной терапии у недоношенных новорожденных [39]. Профиль кишечной микробиоты постепенно изменяется в первые годы жизни по мере того, как меняется характер питания ребенка (грудное молоко, искусственное вскармливание, диета, характерная для взрослых), и достигает разнообразия, схожего с таковым у взрослых, по разным данным, к возрасту от 1 года до 3 лет. Микробиота кишечника выполняет различные важные функции, некоторые из них влияют на распределение лекарственных средств, например, регуляция развития кишечного барьера, влияние на метаболизм солей желчи, моторику ЖКТ и лекарственный метаболизм [34]. Наиболее часто приводят пример с дигоксином. После перорального приема взрослыми дигоксин частично элиминируется как восстановленный метаболит, содержащий насыщенное лактоновое кольцо (например, дигидродигоксин). Эта реакция происходит за счет деятельности анаэробных бактерий кишечника. L. Linday и соавт. (1987) исследовали фармакокинетику дигоксина более чем у 200 пациентов от 3,5 нед до взрослого возраста [40]. Метаболиты дигоксина не были обнаружены у детей до восьмимесячного возраста, показатели метаболизма дигоксина, сравнимые со взрослыми, наблюдали у детей старше 16 мес. Таким образом, за счет недостаточного количества кишечной микробиоты для инактивации дигоксина его биодоступность у детей выше.

Тип кормления. Тип кормления (материнское молоко или молочная смесь) представляет собой один из факторов, который влияет на бактериальную микрофлору кишечника. Считают, что преобладание лактобацилл в микрофлоре кишечника грудных детей связано с олигосахаридами в грудном молоке. Напротив, кишечная микробиота более взрослого типа обнаруживается, когда ребенка кормят молочной смесью. Кормление молочной смесью также влияет на метаболизм лекарственных средств, ускоряя созревание ферментов цитохрома 3A4 и 1A2, что будет рассмотрено ниже. Согласно данным K. Allegaert (2015), существуют свидетельства в поддержку раннего энтерального приема пробиотиков (Lactobacillus, Bifidobacterium) для предотвращения тяжелого некротического энтероколита у недоношенных детей [41]. Кормление смесями с пребиотиками (разнообразие штаммов бифидобактерий) также считают фактором, влияющим на неонатальную кишечную колонизацию.

Цитохром Р450 (цитохром P450-зависимая монооксигеназа, общее название ферментов семейства, CYP - cytochrome P450). Несмотря на то что цитохром Р450 представлен в кишечнике в меньшей степени, чем в печени, ферменты цитохрома, экспрессируемые в кишечной стенке, могут уменьшать биодоступность широкого спектра лекарственных средств, принимаемых перорально, например, таких иммунодепрессивных средств, как сиролимус и циклоспорин. Известно, что CYP3A4/5 составляет 80% общего количества ферментов цитохрома кишечника, при этом его экспрессия в большей степени представлена в двенадцатиперстной кишке с постепенным уменьшением по направлению к подвздошной кишке. Изучая биоптаты кишечника 59 доноров в возрасте от 1 мес до 17 лет, T.N. Johnson и соавт. (2008) продемонстрировали, что активность дуоденального CYP3A4 меняется с возрастом [42]. По результатам иммуногистохимического анализа белок CYP3A4 был обнаружен во всех биоптатах доноров старше 6 мес. Активность мРНК CYP3A4 и CYP3A5 была повышена в первый год жизни с последующим постепенным уменьшением активности. Уровень CYP3A7, изофермента фетального CYP3A печени, наоборот, был снижен. Y. Chen и соавт. (2015) исследовали в общей сложности 112 образцов тканей печени и кишечника от доноров в возрасте от 1 до 198 дней [43]. В то время как уровень мРНК CYP3A4 в печени положительно коррелировал с возрастом, оценка активности этого фермента в двенадцатиперстной кишке оказалась более сложной, демонстрируя практически противоположные результаты. Показано, что экспрессия дуоденального мРНК CYP3A4 имела тенденцию к увеличению в образцах доноров в возрасте от 1 до 96 дней, а затем начинала постепенно уменьшаться с возрастом. Многие лекарственные средства могут быть субстратами кишечного изофермента CYP3A4. Пероральная биодоступность у взрослых анксиолитика буспирона всего 4%, 79% подвергается метаболизму в кишечном тракте под действием CYP3A4. Сиролимус имеет низкую биодоступность при пероральном приеме (14%) в связи с его экстенсивным кишечным метаболизмом под действием CYP3A4. Последние фармакокинетические данные многоцентрового клинического исследования фазы II, проводимого в педиатрической популяции, показали явное влияние возраста на метаболизм сиролимуса. Скорость формирования двух наиболее распространенных циркулирующих метаболитов, 16-O-диметилсиролимуса и 24-гидроксисиролимуса, постепенно увеличивалась с возрастом. Среднее соотношение метаболитов у детей в возрасте от 3 до 14 лет было примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых (25-48 лет), что может быть объяснено незрелостью CYP3A4 кишечной стенки [44]. В 2006 г. оценивали активность кишечного CYP3A4 путем расчета системного клиренса буспирона у детей в возрасте от 2 до 6 лет. По результатам данного фармакокинетического исследования, у детей, получающих однократную дозу буспирона внутрь, не было выявлено каких-либо возрастных изменений отношения клиренса к фильтрации (CL/F) в сравнении со взрослыми [45]. Как показывают приведенные выше примеры, влияние кишечного CYP3A4 на абсорбцию еще полностью не раскрыто, требуется проведение дальнейших исследований.

Ферменты кишечника. Существуют данные, что активность некоторых других ферментов кишечной стенки может также зависеть от возраста. Так, было показано, что экспозиция бусульфана, используемого для терапии гематологических злокачественных новообразований, ниже в 2-3 раза у детей до 5 лет по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. Это может быть связано с активностью фермента глутатион-S-трансферазы, отвечающего за метаболизм бусульфана, локализующегося в печени, а также по всей длине тонкой кишки [46]. Активность карбоксилэстеразы-2, фермента, высоко экспрессируемого в кишечной стенке и в меньшей степени в печени, увеличивается со временем, достигая уровня, сравнимого с таковым у взрослых, в возрасте 0,5-1 года. УДФ-глюкуронилтрансфераза, фермент с высокой экспрессией в кишечной стенке, ответственен за пероральную биодоступность некоторых лекарств. Например, глюкуронилтрансфераза 2В7 (UGT2B7) отвечает за метаболизм зидовудина и хлорамфеникола. F. Boucher и соавт. (1993) показали, что пероральная биодоступность зидовудина значительно выше у детей до 14 дней (89%) по сравнению со старшими детьми (61%) [47]. Считается, что такое жизнеугрожающее состояние, как «серый синдром» новорожденных, возникает в результате сниженного метаболизма и, следовательно, высокой экспозиции хлорамфеникола, что связано с незрелостью фермента UGT2B7 в печени и кишечнике. Другие ферменты кишечной стенки, такие как эпоксидгидролаза, глутатионпероксидаза и алкогольдегидрогеназа, отвечающие за метаболизм лекарственных средств и других ксенобиотиков, не демонстрируют клинически значимых изменений, связанных с возрастом [34].

Транспортеры кишечной стенки. Транспортеры кишечной стенки представляют собой мембранные белки, играющие важную роль в клеточном поглощении и эффлюксном транспорте эндогенных и экзогенных соединений и влияющие таким образом на фармакокинетику лекарств, принимаемых перорально. Наиболее изученный транспортер кишечной стенки P-гликопротеин влияет на пероральную биодоступность различных лекарств, в особенности с плохой растворимостью и низкой проницаемостью, путем пассивной диффузии (см. приложение 3). В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что содержание кишечного P-гликопротеина, не обнаруживаемого на ранних стадиях развития плода, затем увеличивается с возрастом и достигает взрослых значений после 12 нед гестации [48, 49]. Таким образом, считают, что возрастных различий в экспрессии кишечного P-гликопротеина между новорожденными, младенцами, детьми и взрослыми нет. Так, в исследованиях циклоспорина и алискирена в педиатрических популяциях показатели фармакокинетики были схожи с таковыми у взрослых пациентов [50].

Способ введения. На процессы всасывания также влияет способ введения (например, подъязычный, через назогастральный зонд). Аналогичным образом созревание кожного покрова, изменение соотношения мышечной и жировой ткани, в том числе изменения в содержании воды и степени васкуляризации, могут влиять на всасывание лекарственных средств, доставляемых внутримышечно, подкожно или через кожу [51]. У детей младшего возраста увеличено отношение площади поверхности тела к массе тела, роговой слой тонкий, а гидратация эпидермиса повышена. Эти факторы способствуют повышенному всасыванию лекарств для наружного применения, увеличивая биодоступность у новорожденных и младенцев по сравнению с детьми старшего возраста [19].

Распределение - это переход лекарства из системного кровотока в органы и ткани организма [52]. На различия в распределении влияют изменения состава тела (изменения общего количества воды и жировой ткани), кровоток, связывающая способность белков крови и проницаемость мембран [41]. На распределение влияет возраст через изменение состава тела, то есть соотношения воды и жира в организме и связывание с белками плазмы. Распределение лекарственного средства, которое представлено объемом распределения (volume distribution - Vd), приравнивается к общему количеству лекарственного средства, распределенного в крови и тканях. В течение онтогенеза у человека изменяется как функционирование органов, так и взаимоотношения между тканями и органами в организме. Дети рождаются с большим количеством воды в организме, которая в основном является внеклеточной. Чем ниже гестационный возраст новорожденного, тем больше общее количество воды в организме (в процентах массы тела). В первую постнатальную неделю жизни доношенные новорожденные, как правило, теряют до 10-15% общего количества воды в организме (дети с меньшим гестационным возрастом теряют больше жидкости), после чего на 10-14-й постнатальный день жизни происходит возврат к массе тела при рождении (позже у младенцев с более низким гестационным возрастом) [51]. В целом общий объем жидкости и объем внеклеточной жидкости в организме уменьшается с 90 и 60% у плода до 60 и 20% у младенца и взрослого соответственно, тогда как объем внутриклеточной жидкости увеличивается от 25 до 40% в соответствующих возрастных группах. К примеру, антибиотики, которые остаются в кровообращении и распределяются в основном во внеклеточной жидкости (например, гидрофильные, в том числе ванкомицин, цефазолин, аминогликозиды и линезолид), обычно обладают относительно низким Vd. Напротив, лекарства, которые распределяются внутриклеточно или хорошо проникают в ткани (например, клиндамицин), обычно имеют относительно высокий Vd. Поскольку при физиологическом созревании, происходящем с возрастом, изменяется состав тела и связывание с белками плазмы, Vd лекарств у педиатрических пациентов изменяется соответственно. Например, увеличенное содержание воды в организме и внеклеточной жидкости, наблюдаемое у новорожденных и детей младшего возраста, приводит к увеличению Vd аминогликозидов и линезолида и, следовательно, необходимости увеличения нагрузочных доз (мг/кг) для достижения адекватного воздействия лекарственного средства (то есть достижения пиковых концентраций). Обратное наблюдается для липофильных антибиотиков [53]. Водорастворимые лекарства, применяемые у новорожденных и младенцев, будут иметь больший объем распределения на килограмм тела по сравнению со взрослыми (исходный материал) [54, 55]. Количество жировой ткани также претерпевает изменения: у недоношенного ребенка оно находится в пределах 3%, у доношенного - 12% и к возрасту 5 мес достигает 20% массы тела [54]. В возрасте 1 года объем жировой ткани вырастает до 20-25%. У взрослых данный показатель составляет 18% массы тела [56]. Соответственно, объем распределения жирорастворимых лекарств будет выше у детей, чем у взрослых, а также новорожденных и младенцев [55]. Различия в кровоснабжении органа или ткани (например, мозга и печени) между доношенными и недоношенными новорожденными и детьми старшего возраста и взрослыми также могут влиять на распределение лекарственных средств в организме [51]. Внутренние органы, такие как сердце, печень и почки, у детей имеют бóльшую массу относительно тела, чем у взрослых [54]. Однако кровоток в данных органах на момент рождения еще относительно небольшой. Так, печеночный кровоток достигает взрослого уровня только к 1 году постнатального развития [57].

Связь с белками плазмы крови - это способность малых молекул обладать физико-химическим сродством к макромолекулам. Попав в кровь или лимфу, они связываются с белками и находятся в крови в виде двух фракций: свободной и связанной [52]. Больше всего лекарственных средств (салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды и многие другие) связываются с основным сывороточным белком - альбумином. В меньшей степени в этом процессе принимают участие глобулины, кислый α₁-гликопротеин, липопротеины, форменные элементы. Некоторые лекарственные препараты связываются одновременно с несколькими структурами. Связывание белка с лекарственными средствами или его метаболитами может изменяться с возрастом, а также зависеть от сопутствующих заболеваний. Понимание возрастных изменений в количестве и связывающей способности белков крови может быть необходимо для интерпретации данных при измерении концентрации лекарств в сыворотке и для определения соответствующих корректировок дозы [51]. Масса белка у детей раннего возраста составляет всего около 20% и увеличивается до 40% у взрослых. Концентрация белков крови, таких как альбумин и α₁-кислый гликопротеин, а также их связывающая способность являются относительно низкими у новорожденных (особенно у недоношенных) и младенцев, и лишь к концу первого года жизни она становится соизмеримой с концентрацией белков крови взрослого человека [57]. За счет этого увеличивается содержание свободной фракции лекарственного средства, определяющей фармакологический эффект, а также неблагоприятные воздействия в концентрациях, которые хорошо переносятся взрослыми [51]. Серьезной проблемой для критически больных новорожденных, помимо прочего, является питание, в связи с чем концентрации белка могут оставаться особенно низкими в течение нескольких недель. Альбумин считают основным сайтом связывания для билирубина с молярным соотношением 1:1. Альбумин в концентрации 2,5 мг/дл может связывать ~20 мг/дл билирубина в отсутствие других химических веществ, которые конкурируют за эти сайты связывания. Риск возникновения ядерной желтухи повышен в том случае, если лекарственное средство (например, цефтриаксон) способно связываться с альбумином и вытеснить билирубин с его сайта связывания. Это необходимо учитывать особенно при назначении лекарственных средств в течение первых недель после рождения, когда изменения наиболее быстрые и наблюдается гипербилирубинемия. Незрелость и повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, характерные для новорожденных, также способствуют повышению риска развития «билирубинового» поражения ЦНС на фоне гипербилирубинемии [58].

Таким образом, вследствие конкуренции за связывание белка между различными эндогенными и экзогенными химическими веществами может потребоваться тщательная оценка свободной фракции лекарственного средства наряду с измерением общих концентраций циркулирующего лекарственного средства [51]. Снижение как концентрации, так и сродства плазменных белков, таких как альбумин и α₁-кислый гликопротеин, у новорожденных, младенцев и детей младшего возраста изменяет распределение лекарств таким образом, что приводит к увеличению несвязанного компонента лекарственного препарата, то есть свободного, фармакологически активного вещества. Например, ванкомицин частично связывается с альбумином, диапазон у взрослых составляет от 30 до 60%. По сравнению со взрослыми снижение связывания альбумина очевидно у педиатрических пациентов. Это приводит к значительному увеличению несвязанной фракции ванкомицина - примерно до 80% [53].

Элиминация - сумма всех метаболических и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из макроорганизма [4].

Метаболизм - превращение лекарственного средства в организме, обычно происходит в печени, но может также происходить во многих других органах, включая кровь, ЖКТ, почки, легкие и кожу. Изменения метаболизма в процессе развития могут влиять как на биодоступность, так и на элиминацию в зависимости от степени вовлеченности кишечных и печеночных метаболических процессов. Несмотря на то что многое об изменениях в развитии уже известно, информация о метаболизме конкретных лекарственных средств у новорожденных все еще значительно ограничена [51]. Экспрессия и активность ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, резко варьируют в различные возрастные периоды и, таким образом, представляют собой основные факторы, обусловливающие фармакокинетические различия между взрослыми и детьми в пренатальном и постнатальном периодах. Гидрофильные соединения обычно легко удаляются с мочой в неизменном виде, в то время как липофильные подвергаются метаболизму в печени, в результате чего образуются более растворимые соединения/ метаболиты, способные к элиминации почками.

Метаболизм лекарственных средств в печени можно разделить на две фазы, развитие которых может происходить с разной скоростью в зависимости от гестационного и постнатального возраста, наличия заболеваний, генетических и других факторов [59]. Реакции первой фазы - это преобразование неактивного субстрата в реактивный метаболит, тогда как реакции второй фазы представляют собой процесс конъюгации в виде глюкуронидации, сульфатизации или присоединения глутатиона [55]. Реакции первой фазы катализируются главным образом цитохром Р450-зависимыми ферментами, реакции второй фазы - различными ферментами (например, УДФ-глюкуронилтрансфераза, N-ацетилтрансфераза, сульфотрансфераза).

По степени созревания функциональной активности изоферменты цитохрома Р450 можно разделить на три группы. Первая группа - это ферменты, которые в высокой степени экспрессируются у плода в течение I триместра, затем их уровень снижается, и они постепенно исчезают в течение одного-двух лет после рождения (например, CYP3А7, сульфотрансфераза 1А3/4) [60]. Во время внутриутробной жизни CYP3A7 составляет около 32% общего количества ферментов цитохрома Р450. Этот фермент участвует в метаболизме стероидов и ретиноевой кислоты, выполняя защитную функцию [61]. Вторая группа включает ферменты, экспрессия которых остается относительно постоянной на протяжении всего срока гестации. Эти ферменты малоактивны при рождении, и их активность увеличивается в последующие годы жизни (например, CYP2C19, CYP3A5, сульфотрансфераза 1А1). При этом активность CYP2C19 увеличивается в течение первого года жизни ребенка. Ферменты третьей группы, медленно образующиеся у плода во II и в III триместрах беременности, значительно увеличивают свою активность в младенчестве, а некоторые в детстве, в течение первых 1-2 лет жизни (например, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP2Е1). При этом для данных ферментов характерна значительная индивидуальная изменчивость, которая может наблюдаться в возрасте от 1 до 6 мес [59]. Экспрессия CYP2C9 и CYP2Е1 при рождении и в течение периода новорожденности (первый месяц после рождения) увеличивается в 2-3 раза по сравнению с III триместром, достигая уровня примерно 25% значений у взрослых. Экспрессия CYP2C19, CYP2C19 и CYP3A5, напротив, существенно не изменяется в этом периоде. Средние уровни CYP3A7 у новорожденных снижаются примерно на 50%. Тем не менее содержание CYP3A7 остается существенно больше, чем других изоферментов цитохрома P450, его считают доминантным ферментом подсемейства CYP3A, экспрессируемым на этом жизненном этапе.

В периоде младенчества экспрессия изофермента CYP2C9 практически не изменяется, в то время как уровень экспрессии CYP2C19 увеличивается в 2 раза, достигая 50% значений у взрослых. Становление активности CYP1A2 происходит в течение первых 6 мес жизни. Экспрессия CYP2Е1 также увеличивается и приближается к значениям у взрослых в течение периода младенчества. В подсемействе CYP3A в этой возрастной группе наблюдают небольшие изменения или отсутствие изменений в экспрессии CYP3A4 и CYP3A5, но уровень CYP3A7 в этом периоде снижается в 5 раз. Тем не менее у большинства детей в этом возрасте CYP3A7 остается доминирующим изоферментом подсемейства CYP3A цитохрома.

В период от 1 года до 10 лет экспрессия CYP2C9 и CYP2C19 остается на уровнях 40-50% показателей у взрослых. Средняя экспрессия CYP2E1 в этом периоде соответствует уровню, наблюдаемому у взрослых, и не подвергается каким-либо дальнейшим изменениям вплоть до 18 лет, как и экспрессия других изоферментов подсемейства CYP2E.

В возрасте от 1 года до 18 лет отмечается увеличение экспрессии CYP3A4 и сопутствующее снижение экспрессии CYP3A7, тогда как уровни CYP3A5 остаются неизменными. В конечном счете CYP3A4 становится доминантным изоферментом подсемейства CYP3A цитохрома.

Наибольшие изменения в экспрессии в течение периода новорожденности характерны для изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 цитохрома Р450. Функциональная активность этих же изоферментов в наибольшей степени подвержена вариабельности в постнатальном периоде. В связи с супрессией гена CYP3A7 экспрессия данного изофермента также подвергается сильным изменениям в младенческом возрасте. Таким образом, при развитии в период онтогенеза многих изоферментов, метаболизирующих различные лекарственные средства, появляются «окна» гипервариабельности, что может служить причиной развития НР или неэффективности терапии [60].

Наиболее значимым из всех ферментов цитохрома Р450 в печени считают CYP3А, участвующий в метаболизме примерно половины всех лекарственных средств. В педиатрии назначают большое количество лекарственных препаратов - субстратов CYP3A. Активность данного фермента в разные возрастные периоды была изучена in vivo на примере мидазолама (снотворное средство из группы производных бензоди-азепина). В четырех исследованиях были получены схожие результаты: зарегистрированы относительно низкие значения клиренса (от 1,17 до 2,03 мл/кг в минуту) у новорожденных после внутривенного введения мидазолама, что может быть объяснено низким уровнем экспрессии CYP3A4/5 после рождения [62]. У относительно здоровых детей в периоде младенчества и у детей старшего возраста клиренс мидазолама был намного выше (9,1-16,7 мл/кг в минуту), чем у новорожденных.

В исследовании M. Peeters и соавт. (2006), включающем группу пациентов от 3 мес до 2 лет, были показаны наиболее высокие средние значения клиренса, что может объясняться либо возможным пиком активности CYP3A в этом периоде, либо относительно большими размерами печени (размер печени в процентах от массы тела в этом возрасте больше, чем в старшей возрастной группе) [63]. Согласно данным I. Ince и соавт. (2013), при сравнении значений клиренса мидазолама со значениями у взрослых (7,6-11 мл/кг в минуту) можно предположить, что общая активность CYP3A существенно не меняется после 2 лет [61]. Как и у других субстратов CYP3A, таких как циклоспорин, нифедипин и верапамил, пероральная биодоступность мидазолама значительно меньше, чем при внутривенном введении. Пероральный клиренс мидазолама был заметно ниже у недоношенных младенцев (0,04-0,93 л/кг в час), чем у детей старшего возраста и взрослых (0,84-2,4 л/кг в час) [64].

Предполагают, что внешние раздражители, такие как особенности питания, прием лекарственных препаратов или воздействие других ксенобиотиков, могут влиять на уровень экспрессии ферментов цитохрома Р450. В исследовании M. Blake и соавт. (2006) изучали активность CYP1A2 и CYP3A4 у здоровых детей до возраста 6 мес путем определения скорости формирования метаболитов кофеина, субстрата CYP1A2, и декстрометорфана, субстрата CYP3A4 [65]. Метаболизм обоих лекарств значительно положительно линейно коррелировал с возрастом. При этом активность ферментов CYP1A2 и CYP3A4 возрастала быстрее у детей на искусственном вскармливании, чем у детей на грудном вскармливании, в первые 6 мес жизни. Результаты этого исследования свидетельствуют, что с самого раннего возраста пищевое воздействие играет важную роль в созревании активности CYP1A2 и CYP3A и соответственно в метаболизме лекарственных средств, являющихся субстратами данных изоферментов у детей [65].

Для ферментов фазы 2 (УДФ-глюкуронилтрансфераза, N-ацетил-трансфераза, сульфотрансфераза, глутатион-S-трансфераза) также наблюдаются возрастные изменения. Процесс глюкуронидации у новорожденных фенольных соединений, таких как Ацетаминофен^ρ, несовершенен, что компенсируется повышенной активностью конъюгации с сульфатами по сравнению со взрослыми [55]. За счет более развитого процесса сульфатирования дети младшего возраста более устойчивы к действию токсичных метаболитов Ацетаминофена^ρ при его применении в неадекватных дозах, так как метаболизм данного лекарственного препарата больше зависит от сульфатирования, чем от глюкуронидации [42].

Экскреция - выведение лекарственного средства из макроорганизма. Одной из единиц измерения экскреции считают клиренс, который описывает эффективность необратимого выведения лекарственного препарата в объеме крови за единицу времени [3]. Выделяют также общий клиренс, что подразумевает сумму почечного, печеночного, легочного клиренсов. Для малых молекул ведущим считают почечный клиренс. Элиминация биопрепаратов, моноклональных антител в основном происходит через внутриклеточный катаболизм после рецепторного эндоцитоза.

Почечный клиренс - это сочетание трех процессов: клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и активной или пассивной канальцевой реабсорбции. В течение неонатального периода почечная функция крайне ограничена и подвержена изменениям. Нефрогенез начинается на 5-6-й неделе и обычно завершается примерно на 33-35-й неделе гестации, хотя может сильно варьировать, развитие до уровня клубочковой фильтрации и секреции взрослого происходит примерно к первому году жизни [59]. Функция почек, включая сниженную скорость клубочковой фильтрации, канальцевую секрецию и реабсорбцию, у новорожденных и детей грудного возраста является незрелой. К примеру, клиренс антибиотиков, которые выводятся из организма в основном путем фильтрации через почки (включая определенные β-лактамы, аминогликозиды и ванкомицин), снижен у новорожденных и детей раннего возраста по сравнению с детьми более старших возрастных групп. В случае если дозировка не скорректирована, увеличенное воздействие лекарства у новорожденных и детей грудного возраста может привести к токсичности терапии, особенно нефротоксичности при терапии аминогликозидами. В течение первых 2 нед жизни наблюдается быстрое повышение почечной функции, которое связано с увеличением почечного кровотока. Наиболее заметные изменения почечной функции происходят в течение первого года жизни, при этом процесс созревания остается нелинейным. Созревание и развитие почечной функции может изменяться в течение первых двух лет жизни. Процесс нефрогенеза сопровождается изменениями внутрипочечного кровотока в постнатальном периоде, но почечная функция остается неразвитой по сравнению с таковой у взрослых. Это связано со следующими факторами: незрелостью клубочковой и канальцевой функций, пониженным перфузионным давлением в почках и недостаточной осмотической нагрузкой для формирования полного противоточного механизма [66].

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) с возраста 1-10 дней до 1 и 6 мес удваивается в два этапа и достигает значения 80-140 мл/мин к 8-12 мес, превышая затем показатели взрослых в дошкольном возрасте и достигая в конечном счете в препубертатном периоде значений, характерных для взрослых и сохраняющихся до 70 лет [66]. Транзиторное повышение СКФ связано с увеличенной массой почек по сравнению с массой тела у детей дошкольного возраста, что объясняется увеличением размера клеток клубочков и канальцев и увеличением числа капилляров. У недоношенных новорожденных чрезвычайно низкая СКФ при рождении, особенно до 32-34 нед постменструального возраста [51]. Это связано с тем, что у недоношенных новорожденных гломерулогенез становится постнатальным, а не внутриутробным событием. Более ограниченное развитие почек приводит к меньшему количеству нефронов, что может иметь последствия в виде гипертензии, альбуминурии и почечной недостаточности [41]. Активная канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция остаются незрелыми при рождении и составляют 20-30% значений у взрослых [41]. Канальцевая секреция является активным процессом и зависит от объема почечного кровотока. Объем почечного кровотока увеличивается с 20-125 мл/мин в 1-10 дней до 100-400 мл/мин к 1 мес и до 500-600 мл/мин к 1 году [54]. Соответственно и канальцевая секреция, как было показано B. Arant (1978), незрелая к моменту рождения, примерно к 7-му месяцу жизни достигает «взрослых» значений [67]. Канальцевая реабсорбция, являясь одновременно и пассивным и активным процессом, к моменту рождения также несовершенна. Транспорт глюкозы уже относительно зрелый к моменту рождения, возрастает с гестационного возраста 34 нед, тогда как реабсорбция аминокислот возрастает только в постнатальном периоде [55].

Сроки созревания клубочков и канальцев могут быть короче у младенцев, рожденных в срок, и длиннее у недоношенных детей. Так, развитие почечной функции при очень низкой массе тела при рождении и у недоношенных детей может продолжаться вплоть до восьмилетнего возраста [59]. Таким образом, клиренс может варьировать в зависимости от гестационного возраста и быстро возрастать в постнатальном периоде. В конечном счете за 1,5-2 года до начала полового созревания функции почек и клиренс у детей становятся сравнимыми с таковыми у взрослых [59].

На функцию почек у новорожденных, младенцев и детей могут влиять не только особенности развития и созревания почек, но и такие факторы, как заболевания почек и коморбидные состояния, другие терапевтические вмешательства, гипотермия у новорожденных, а также генетические факторы и факторы окружающей среды [66].

Важный критерий для оценки функции почек у детей, как и у взрослых, - определение СКФ. При снижении СКФ необходимо корректировать режим дозирования большинства лекарств, назначаемых в педиатрии [58]. Наиболее часто маркером для измерения СКФ служит креатинин сыворотки крови. На концентрацию креатинина оказывают влияние объем поперечнополосатой мускулатуры (в особенности при нервно-мышечных заболеваниях и нервной анорексии), общий метаболизм, функция печени, а также особенности питания. У новорожденных измерение СКФ по креатинину может быть затруднено за счет особенностей его циркуляции. Концентрация креатинина, измеренная в сыворотке новорожденного, отражает значения креатинина в материнской сыворотке, так как перенос креатинина от матери к ребенку свободно осуществляется через плаценту. Уровень креатинина в сыворотке повышается в первые дни жизни, достигая пиковой концентрации на 5-7-й день после рождения с последующим постепенным снижением. При этом наиболее высокие значения наблюдают у недоношенных новорожденных, что связано с повышенной реабсорбцией креатинина в канальцах почек, что не характерно для детей старшего возраста. Таким образом, у детей в возрасте до 1 мес креатинин не подходит в качестве маркера для расчета СКФ [66]. У пациентов старше 1 мес точный расчет СКФ важен для адекватного дозирования.

На сегодняшний день наиболее точными и актуальными формулами расчета СКФ являются следующие. Во-первых, в возрастной группе от 1 мес до 2 лет используют формулу H. Pottel и соавт. (2012) по коэффициенту или Flanders Metadata.

рСКФ = 107,3/SCr/ß;

Q = 0,0270 ? возраст ? 0,2329,

где рСКФ - расчетная СКФ, мл/мин; SCr - концентрация креатинина в сыворотке крови, мг/дл [68].

рСКФ = 0,0414 ? возраст (год) + 0,3018 ? L/PCr,

где рСКФ - расчетная СКФ, мл/мин; L - рост, см; PCr - концентрация креатинина в плазме крови, мг/дл [69]. В возрастной группе старше 2 лет используют «прикроватную» формулу Schwartz, модифицированную формулу Schwartz-Lyon или рост-зависимую формулу Pottel.

рСКФ = 0,413 ? L/PCr,

где рСКФ - расчетная СКФ, мл/мин; L - рост, см; PCr - концентрация креатинина в плазме крови, мг/дл [70].

где рСКФ - расчетная СКФ, мл/мин; L - рост, см; PCr - концентрация креатинина в плазме крови, мг/дл [71].

рСКФ = 107,3/(Scr/Q);

Q = 0,0035 ? L,

где рСКФ - расчетная СКФ, мл/мин; Scr - концентрация креати-нина в сыворотке крови, мг/дл; L - рост, см [68, 72]. Важно отметить, что точность расчета СКФ по данным формулам зависит от лабораторного метода определения содержания креатинина.

По данным лабораторной рабочей группы Национальной образовательной программы по болезням почек (National Kidney Disease Education Program, США) наиболее точный метод определения концентрации креатинина основывается на масс-спектрометрии. В случае если лабораторные способы определения креатинина не стандартизованы по масс-спектрометрии, ошибка в измерениях может достигать 20% [73, 74]. Непредвиденные различия в клиренсе у новорожденных должны быть выявлены на основе тщательного исследования фармакокинетики. Например, клиренс даптомицина, а также микафунгина быстрее у новорожденных, чем у детей старшего возраста и взрослых, в связи с этим необходимо применение более высоких доз. Хотя в группе новорожденных подобное явление остается необычным и нехарактерным, оно подчеркивает важность проведения адекватных исследований фармакокинетики для определения достаточной дозы и достижения эффективности при терапии этими антибиотиками у новорожденных [51].

Таким образом, относительно массы тела размер и масса внутренних органов, в частности почек и печени, которые ответственны за клиренс лекарственных средств, у детей младшего возраста в несколько раз больше, чем у взрослых. Клиренс происходит как в печени в процессе обмена веществ, так и в почках при выведении лекарственного средства из организма и во многом определяет поддерживающую дозу.

Считают, что если индекс массы тела (ИМТ; рассчитывают как массу тела в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате) выше 95-го перцентиля, это избыточная масса тела или ожирение [75]. Данных о влиянии детского ожирения на фармакокинетику лекарств крайне мало. Известно, что ожирение приводит к важным изменениям в физиологии ребенка: изменяется состав ткани, увеличивается объем циркулирующей крови и сердечного выброса, нарушаются функции печени и почек [75]. Безусловно, все эти физиологические изменения влияют на фармакокинетические параметры, включая абсорбцию, объем распределения, связь с белками плазмы крови, метаболизм и выведение лекарственных средств. Для учета физиологических и фармакологических факторов врачи дозируют лекарственные средства на основе массы тела с использованием различных показателей, таких как идеальная масса тела (ideal body weight - IBW). Тем не менее эти стратегии дозирования основаны в основном на теоретических соображениях, полученных в ходе исследований у взрослых [76]. Так, по данным M. Harskampvan Ginkel и соавт. (2015), которые провели метаанализ клинических исследований, схемы дозирования у детей с ожирением варьировали: в 29% случаев применяли фиксированную дозу, в 48% случаев доза зависела от массы тела, в 19% - от площади поверхности тела [75]. В итоге авторы считают, что отсутствует консенсус в отношении наиболее подходящей стратегии дозирования у детей с ожирением. К примеру, существует крайне мало исследований фармакокинетики антимикробных препаратов у детей с ожирением. В проспективном исследовании фармакокинетики в группе из пяти детей с ожирением вводили однократные дозы тобрамицина. Vd тобрамицина с поправкой на общую массу тела был значительно ниже у детей с ожирением по сравнению с детьми без ожирения. Аналогичным образом в ретроспективных исследованиях концентраций гентамицина и ванкомицина показано, что у детей с ожирением концентрации лекарственного средства были значительно выше, чем у контрольных лиц без ожирения. Полученные данные позволяют предположить, что для дозирования этих лекарств у детей с ожирением могут потребоваться альтернативные измерения массы тела, такие как измерение мышечной массы тела. Клиндамицин относят к высоколипофильным лекарствам. Таким образом, можно ожидать, что абсолютный объем распределения будет выше у пациентов с ожирением, а следовательно, таким пациентам будут необходимы более высокие дозы антибиотика. В нескольких исследованиях сообщалось о фармакокинетике клиндамицина в условиях ожирения. Верно подобранная дозировка особенно важна при инфекциях костей и суставов, при которых для достижения клинического излечения необходимы адекватные концентрации в ткани. В исследовании, проведенном у взрослых, использовали модель популяционной фармакокинетики для оценки адекватного дозирования у 50 пациентов с остеомиелитом, у четырех из которых было ожирение (ИМТ >30 кг/м²). Предполагая, что минимальная ингибирующая концентрация Staphylococcus aureus составляет 0,125 мг/л и проникновение клиндамицина в костную ткань составляет 30%, исследователи пришли к выводу, что стандартная доза для взрослых 600 мг внутривенно каждые 8 ч позволяет достигнуть адекватных концентраций в сыворотке крови при массе тела до 75 кг, в то время как у взрослых с массой тела более 75 кг необходимая доза составляла 900 мг внутривенно каждые 8 ч [64].

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что фармакокинетика лекарственных средств в педиатрии - динамический эволюционирующий процесс. Так, у новорожденных размер, масса тела, гестационный возраст при рождении и постнатальный возраст, отражающие созревание, являются важными детерминантами всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарств, объясняющими значительную изменчивость фармакокинетики. На фармакокинетические процессы также могут влиять другие факторы, такие как физиологические нарушения (например, дисфункция органов) и фармакогеномика, а также факторы окружающей среды, такие как сопутствующее или предшествующее воздействие лекарств, статус и тип кормления, температура и влажность окружающей среды.

Линейное масштабирование. Расчет через массу тела. Самый простой подход учитывает только массу тела пациента:

Доза = мг лекарства/кг массы тела взрослого.

Для расчета дозы у детей массу тела ребенка делят на массу тела взрослого и умножают на дозу у взрослых:

Доза_{детская} = доза_{взорослая} ? (МТ_{ребенка} /70),

где МТ - масса тела.

В данном случае предполагается линейная зависимость между массой тела и дозой. Основной существенный недостаток данного подхода заключается в том, что клиренс лучше коррелирует с мышечной массой тела или массой тела без учета жировой ткани, чем с общей массой тела. В настоящее время не существует прикроватного метода оценки мышечной массы тела, в связи с чем подбор оптимальной дозы может быть затруднен. Это особенно важно учитывать при подборе дозы для детей с ожирением. В исследовании, проведенном J. Tolbert и соавт. (2015) у детей с острым лимфобластным лейкозом, было показано, что биодоступность 6-меркаптопурина у детей с ожирением в 2 раза ниже, чем у детей с нормальной массой тела [86]. В данном случае ожирение считают фактором, связанным с худшими результатами лечения и большим риском рецидива заболевания у детей с острым лимфобластным лейкозом. Применение данного подхода ограничено у детей младше 2 лет за счет отличий морфологии и особенностей развития. У очень маленьких детей подбор дозы путем линейного масштабирования может потенциально привести к передозировке, особенно у новорожденных, поскольку их почки и печень еще не полностью развиты, что приводит к более медленному выведению лекарственных средств. Наиболее известен трагический пример развития «серого синдрома» новорожденных при лечении хлорамфениколом, который широко использовали для терапии различных инфекций в 1950-х годах. Антибиотик применяли для лечения инфекций у детей, в том числе и у новорожденных, на основе рекомендаций по дозированию у взрослых путем линейной экстраполяции дозы для взрослых, основанной на массе тела. Однако лечение хлорамфениколом привело к высокой смертности новорожденных и младенцев по сравнению с теми, кто не получал данный лекарственный препарат. Исследования показали высокие концентрации хлорамфеникола и его метаболитов в крови новорожденных. Хлорамфеникол подвергается глюкуронизации в печени. Токсичность была результатом сниженной способности новорожденных к метаболизму хлорамфеникола в связи с неразвитым процессом глюкуронизации [55]. Исследования, последовавшие за этими трагичными случаями, привели к признанию того, что между разными возрастными группами существуют различия в метаболизме и экскреции лекарств, и доза должна быть скорректирована у детей на основе онтогенеза, а не массы тела [79]. Дети младшего возраста, особенно младенцы, весят меньше и имеют бóльшую долю общего количества воды в организме и меньшую долю жира по сравнению со взрослыми. Помимо этого, функция ключевых органов, в частности функция почек и печени, остается незрелой у новорожденных и младенцев, что приводит к более низкой СКФ и пониженной активности печеночных ферментов. Функция мембранных транспортеров лекарственных средств также меняется с возрастом. Эти многочисленные физиологические различия между взрослыми и детьми, в особенности младенцами, определяют различия в параметрах фармакокинетики лекарств. Следовательно, параметры фармакокинетики не могут быть просто линейно масштабированы от взрослых к детям.

Нелинейное аллометрическое масштабирование. Расчет через площадь поверхности тела. Почти 70 лет назад J. Crawford и соавт. (1950) отметили, что использование площади поверхности тела для прогнозирования доз может быть более предпочтительным, чем линейное масштабирование по весу [87]. Площадь поверхности тела пропорциональна потере тепла организмом. Со значениями площади поверхности тела связаны такие физиологические параметры, как объем ткани, размер органов и кровоток в органах [88]. Данный подход получил название нелинейного аллометрического масштабирования, дозу для детей рассчитывают по формуле:

Доза_{детская} = доза_{взрослая} ? (МТ_{ребенка} /70)^b,

где МТ - масса тела ребенка; b - аллометрический коэффициент, отражающий площадь поверхности тела.

Уже почти на протяжении столетия нет единого мнения, какое значение аллометрического коэффициента (b) целесообразнее использовать. Например, в 1930-х годах F. Benedict и соавт. (1938) предложили модель 2/3 площади поверхности тела с применением фиксированного коэффициента 0,67 [89]. Чуть ранее M. Kleiber (1932) изучил 13 различных видов млекопитающих с широким диапазоном массы тела (0,15-679 кг) и пришел к выводу, что значение показателя аллометрии должно составлять 0,75 [90]. Тем не менее он также заметил, что значение показателя коэффициента (0,67 или 0,75) изменило прогнозы только в том случае, если разница между массой тела испытуемых была по меньшей мере в 9 раз. Предлагались и другие значения, обычно от 0,63 до 0,78. Наиболее распространенной считают модель 3/4 площади поверхности тела с использованием фиксированного коэффициента 0,75. Данный коэффициент чаще всего применяют и в исследованиях фармакокинетики у детей [79]. Аллометрическое масштабирование также используют для расчета клиренса лекарственных препаратов. У подхода аллометрического масштабирования есть определенные ограничения. Прежде всего при дозировании лекарств по площади поверхности тела могут возникать ошибки из-за сложности математических расчетов. Помимо этого, существуют состояния, при которых использование только массы или площади поверхности тела для точного прогнозирования распределения лекарств у педиатрических пациентов не представляется возможным, например, при таких патологических состояниях, как нервная анорексия, или при дефиците белка в организме. При данных состояниях происходят мультисистемные изменения, включающие изменения энергетического обмена, почечную дисфункцию и изменения состава тела, что влияет на распределение и клиренс лекарств и ксенобиотиков. Так же как и линейное масштабирование, данный подход может использоваться только исходя из предположения, что аллометрические показатели универсальны, и поэтому взрослые и дети в целом схожи между собой. Таким образом, использование данного подхода сильно ограничено у детей младше 2 лет, а в особенности у доношенных и недоношенных новорожденных в связи с существенными отличиями морфологии. Например, размер головы по отношению к размерам туловища в период новорожденности относительно больше, чем у взрослых, таким образом, расчет, осуществляемый по площади поверхности тела, ведет к неверной оценке клиренса и неправильному подбору дозы [88]. Важно учитывать, что новорожденные, младенцы и дети младшего возраста представляют собой в большей степени гетерогенную популяцию с нелинейным увеличением размеров и массы тела. Пропорции жировой ткани, масса белка, внутриклеточной и внеклеточной жидкости претерпевают значительные изменения в течение периодов новорожденности, младенчества и детства. Большинство изменений в составе тела происходит в течение первых 2-3 лет жизни. Так, масса тела удваивается в течение первых 5 мес жизни и утраивается к 1 году, тогда как рост увеличивается на 50% за год и удваивается в течение 4 лет [66]. Общий объем жидкости (сумма внутриклеточной и внеклеточной жидкости) составляет 80% массы тела у недоношенных новорожденных и 75% у доношенных. Он уменьшается до значений, характерных для взрослых, к 4 мес и остается относительно постоянным с этого возраста. Созревание и развитие органов также представляют собой нелинейный процесс и происходят с разной скоростью в разные возрастные периоды. В процессе созревания и развития органов, в особенности печени, меняются количество и активность ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, сильным изменениям подвергаются и функции почек, что влияет на фармакокинетику, особенно у детей младше 2 лет [66]. Терапевтическое окно, иначе называемое терапевтическим индексом (то есть диапазон воздействия с оптимальным балансом эффективность/безопасность), также может меняться у детей в период взросления. Двумя ключевыми факторами, вытекающими из физиологического созревания, которые способствуют изменениям фармакокинетики у педиатрических пациентов, являются размер тела и функция органа, которые определяются возрастом [91]. Следовательно, у маленьких детей возраст остается важным фактором при назначении лекарственных препаратов, поскольку возраст и размер тела (в том числе размеры органов и их функциональная емкость) тесно связаны между собой и высоко коррелируют. Например, возраст хорошо коррелирует с функцией как почек, так и печени, ответственной за созревание клиренса.

У недоношенных детей доза лекарственных средств может рассчитываться в соответствии с постконцептуальным возрастом. Постконцептуальный возраст - это гестационный возраст плюс постнатальный возраст недоношенного ребенка в неделях [59]. При использовании постконцептуального возраста для подбора дозы учитывают параметры онтогенеза новорожденного. Однако данная методика пока не получила широкого распространения, и в рекомендации по дозировке редко включают указания, касающиеся недоношенных новорожденных [88].

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что наиболее точным подходом может быть тот, при котором фармакотерапию детского возраста основывают на физиологических процессах, происходящих в организме ребенка в течение онтогенеза, и дозы лекарств рассчитывают с учетом определенных параметров метаболизма, соответствующих каждому возрастному периоду. Возраст необходимо учитывать для оптимизации дозирования у новорожденных, младенцев и детей младшего возраста. Важно отметить, что возраст определяет функцию органа в здоровой педиатрической популяции. Наличие заболеваний, таких как муковисцидоз, может изменять функцию органов, что делает данный подход неприменимым в определенных популяциях. Литература по клинической фармакологии содержит множество научно обоснованных рекомендаций по дозировке с использованием различных принципов, формул и коэффициентов, но не следует игнорировать клиническую практику. Педиатры в своей ежедневной практике могут использовать схемы дозирования, основанные на массе тела детей и подростков (мг/кг), как наиболее простой и доступный метод, позволяющий избежать ошибок при назначении и устраняющий необходимость в использовании алгоритмов дозирования для каждого отдельного лекарства. Этот упрощенный подход может быть не всегда точным, но в большинстве случаев он не вызывает серьезного беспокойства. В клинических условиях врач, выписывающий рецепт, не будет ждать, чтобы определить оптимальную дозу для отдельного пациента, а использует среднюю дозу для стабилизации его состояния. При этом, назначая лекарственные препараты пациентам любой возрастной группы, необходимо понимать, что «средняя доза» является действительно просто средней, а значит, не обязательно лучшей или правильной для конкретного пациента. Именно поэтому в дальнейшем эта доза может быть скорректирована с учетом ответа на терапию конкретного пациента. Вне зависимости от принципа определения дозы у детей важно учитывать, что рост и развитие являются «движущимися мишенями» в педиатрии. И для клинициста важно быть в курсе изменений роста и массы тела пациентов: в случае, если ребенок, страдающий хроническим заболеванием и получающий по поводу него терапию, «перерастет» свою дозу, может возникнуть риск ухудшения течения заболевания. Когда доза, подобранная на основе массы тела ребенка, становится равной таковой у взрослых (например, в период полового созревания), часто назначают «обычную» или максимальную дозу для взрослых с приемлемой переносимостью и эффективностью. В последнее время появились инструменты поддержки принятия решений, чтобы помочь клиницистам у постели больного в подборе индивидуальной дозы для детей, включая новорожденных, такие как EzeCHiel (http://www.ezechiel.ch/) и пакеты программ DoseMe (http://www.doseme.com.au/). Помимо этого, предпринимаются попытки введения в клиническую практику модельного программного обеспечения, применение которого могло бы помочь в разработке индивидуальных схем лечения и оптимизации ухода в реальном времени и у постели больного (более подробно рассмотрено в разделе 3.3.5).

Любое вещество, способное оказывать терапевтическое воздействие, может также вызывать и негативные события [92]. В целом все определения, касающиеся этих явлений, в той или иной мере к настоящему времени синхронизированы, в связи с чем приводим определение, указанное в Федеральном законе об обращении лекарственных средств в Российской Федерации (ФЗ-61). Нежелательное явление (agdverse event - AE) - любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования, которому назначали лекарственное (исследуемое) средство независимо от причинно-следственной связи с его применением [93]. Нежелательное явление может представлять собой любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение (в том числе отклонение лабораторного показателя от нормы), симптом или заболевание, время возникновения которых не исключает причинно-следственной связи с применением лекарства вне зависимости от наличия или отсутствия взаимосвязи с его применением. Следующим термином, обозначающим нежелательное явление, считается «нежелательная лекарственная реакция» (adverse drug reaction - ADR) - непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного (исследуемого) средства и предполагающая наличие как минимум возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного (исследуемого) средства [93]. Нежелательные лекарственные реакции могут возникать при использовании лекарственного препарата в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению, с нарушением этой инструкции либо в результате воздействия, связанного с родом занятий. Случаи применения не в соответствии с инструкцией включают использование вне инструкции, передозировку, злоупотребление, неправильное употребление и медицинские ошибки. Термин «связанные» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи, то есть взаимосвязь нельзя исключить. Необходимо обратить внимание, что в данной ситуации в России принят термин «нежелательная реакция», то есть слово «лекарство» упущено и само собой подразумевается далее. Указанные выше состояния оценивают по тяжести, серьезности, «предвиденности», «предсказуемости» и т.д. [94]. К примеру, крайне важный вид НР - серьезная нежелательная реакция (serious adverse reaction - SAR). Это НР, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, врожденным аномалиям или порокам развития, для предотвращения которых необходимо медицинское вмешательство [93].

К общепризнанным факторам риска развития нежелательного явления относят: эпизоды в анамнезе, детский и пожилой возраст, нарушенный клиренс лекарств (нарушенные функции печени/почек), полипрагмазию, женский пол, прием более высоких доз лекарств, наличие определенных генетических полиморфизмов [95].

Исторически сложилось, что нежелательные (лекарственные) реакции именно у детей, в контексте талидомидовой трагедии, были основными факторами, формирующими государственную политику в области регулирования лекарств во всем мире [94]. Педиатрическая популяция особенно уязвима для развития НР в связи с ограничениями участия новорожденных, младенцев, детей и подростков в клинических испытаниях и недостаточностью данных о безопасности и переносимости для этой возрастной группы в процессе разработки лекарств с широким использованием лекарственных препаратов off-label [96].

Детский возраст считают фактором риска развития НР, главным образом в связи с процессами созревания систем организма, участвующих в абсорбции, метаболизме, транспортировке и элиминации лекарств. Получение точных оценок истинных случаев и частоты затруднено в связи с наличием множества факторов, которые играют важную роль при определении показателей НР, таких как диапазон используемых лекарств, динамика местного и глобального населения, различия в определениях, законах, регулирующих отчетность, и различные системы фармаконадзора и здравоохранения в целом. По этим причинам, по мнению A. Elzagallaai (2010), доля занижения истинных случаев НР у детей в итоге может достигать 94% [19]. Так, во время активного наблюдения за 63 больницами в США было показано, что среди детей в возрасте до 15 лет половина зарегистрированных НР приходится на детей младше 4 лет. Риск развития НР среди детей в возрасте до 5 лет в 4 раза выше, чем среди детей, посещающих школы, а именно 5,8 на 1000 по сравнению с 1,1 на 1000 [20]. При оценке частоты необходимо учитывать неравномерное потребление лекарственных препаратов среди детей. Так, по данным L. Khaled (2003), в Канаде 65% детей получают одно лекарство в год, а 25% детей - 70% лекарств [97]. Эти дети с тяжелыми и/или хроническими заболеваниями, такими как рак, эпилепсия или бронхиальная астма, как правило, получают терапию несколькими лекарствами. В данной педиатрической подгруппе НР встречаются гораздо чаще, так как взаимодействие лекарственных средств между собой, а также полипрагмазия ассоциированы с увеличенным числом случаев таких реакций. Согласно R. Smyth и соавт. (2012), после анализа 102 исследований и 12 электронных баз данных, частота НР для детей, принимающих лекарства во время пребывания в больнице, достигает 16,8%, на амбулаторном этапе - 1%, а причиной госпитализации у детей НР являются в 2,9% случаев [98]. Анафилактические реакции и угнетение сердечно-легочной функции (включая асистолию и апноэ) были наиболее частыми НР, приводящими к госпитализации или возникающими во время операции [91].

Необходимо отметить, что, по данным многочисленных исследований, в педиатрии вакцины и противомикробные средства наиболее часто вызывают НР [99]. «Синдром красного человека» был основной реакцией, наблюдаемой при использовании ванкомицина. Значительно реже НР тяжелой степени (аритмия, угнетение дыхания, повышение печеночных ферментов, затрудненное дыхание) развивались в основном во время операций, а также при терапии определенными классами лекарств, включая противосудорожные и противоопухолевые. Противосудорожные средства (вальпроевая кислота, фенобарбитал и фенитоин) были наиболее часто связаны с НР, которые произошли до госпитализации, такими как реакции гиперчувствительности (включая синдром Стивенса-Джонсона). Цефазолин и общие анестетики (севофлуран, десфлуран и пропофол) чаще всего были связаны с НР, которые произошли во время операции [91]. При этом на госпитальном этапе лидерами были антибиотики и противосудорожные средства, на амбулаторном этапе - также противоинфекционные препараты и нестероидные противовоспалительные средства.

Есть, безусловно, и национальные различия. Так, по данным K. Cliff-Eribo и соавт. (2016), в странах Европы, Азии и Южной Америки самыми частыми лекарствами у детей, на которые были НР, считают антимикробные средства (амоксициллин и цефуроксим) и вакцины [100], в США и Канаде - лекарства для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (метилфенидат) и угревой сыпи (изотретиноин). Согласно данным автоматизированной информационной системы Росздравнадзора, в структуре спонтанных сообщений о НР у детей 43,5% составляли противомикробные препараты (цефотаксим и цефтриаксон) и 25,1% - средства для лечения заболеваний нервной системы (вальпроевая кислота) [101].

Согласно Европейской базе данных фармаконадзора (EudraVigilance), наиболее частыми клиническими проявлениями НР служат пирексия - 16,6%, рвота - 6%, сыпь и судороги - по 4,0% случаев [99]. Согласно словарю MedDRA (System Organ Class - SOC), в Европе у детей чаще диагностируют общие нарушения и нарушения в месте введения - около 18% случаев, нарушения нервной системы - 12%, нарушения со стороны кожи - 9%, нарушения со стороны ЖКТ - 7% случаев.

К сожалению, согласно обзору литературы, на 2015 г. в 22,1% случаев НР можно было избежать, в том числе часть реакций возникла в результате медицинской ошибки [21]. Самый большой источник ошибок в общем процессе лечения на педиатрических отделениях - рецепт врача (77,8% случаев) [102]. Зачастую это было связано не с проблемами знаний педиатра или неонатолога в области лечения заболеваний, а с недостаточной информированностью о самих лекарствах в детской практике в целом - от правильной дозы до ограниченности знаний о результатах клинических исследований.

Нежелательные реакции могут быть классифицированы по типам в соответствии с профилями реакции: тип A (усиление нормальных эффектов лекарств), тип B (непредсказуемые эффекты), тип C (хронические), тип D (отсроченные реакции) и тип E (эффекты, связанные с отменой лекарства) [94]. В педиатрической популяции основное внимание, как правило, уделяют НР типов А и В.

Тип А - реакции, обусловленные фармакологическими свойствами лекарственного препарата, предсказуемы, возникают часто, зависят от дозы лекарства, для них характерна невысокая летальность. Большинство НР типа А предсказуемы (около 80% случаев). Данные НР связаны с фармакологией лекарственного средства, имеют тенденцию быть умеренными и могут исчезать при уменьшении дозы. Большинство из них являются либо чрезмерными терапевтическими эффектами, либо фармакологическими эффектами на нецелевые ткани (побочные эффекты), но могут также включать непереносимость лекарственного средства, представляющую собой преувеличенную реакцию на лекарственное средство, которая может быть связана или не связана с фармакологией лекарственного средства и, следовательно, может быть классифицирована как НР типа A или типа B. Чрезмерные терапевтические эффекты и побочные эффекты могут возникнуть в результате взаимодействия лекарств между собой. Данные эффекты могут также развиться в связи с состоянием пациента, которое включает генетику/этническую принадлежность, заболевание, возраст или пол. Данные факторы, связанные с пациентом, могут влиять либо на фармакокинетику, либо на фармакодинамику лекарственного средства, что может выразиться в развитии НР [94].

Тип В - реакции иммуноаллергической природы. К этому типу относятся также некоторые генетически детерминированные реакции, возникают реже, не связаны с дозой лекарства, часто серьезные. Как правило, НР типа B непредсказуемы, не имеют простой зависимости доза-эффект и могут быть очень серьезными и опасными для жизни. Данные реакции возникают в дозах, переносимых нормальными субъектами, и могут быть связаны с генетическими или иными факторами [19].

Тип С - реакции, возникающие после длительной терапии. В результате у больного могут развиваться новые дополнительные заболевания, может увеличиваться частота возникновения «спонтанных» заболеваний.

Тип D - отсроченные реакции, канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и другие, которые могут возникать через месяцы или годы после лечения.

Доношенные и недоношенные новорожденные представляют уникальную группу детей, для которой характерен высокий риск развития серьезных нежелательных (лекарственных) реакций [33]. При анализе французской базы данных фармаконадзора за период с 1986 по 2012 г. было установлено, что средний возраст новорожденных с развившейся НР составил 9 дней, при этом 59% случаев, зарегистрированных в этой возрастной группе, были классифицированы как серьезные [103]. Наиболее распространенным типом были процедурные осложнения, сопровождаемые общими расстройствами и осложнениями в месте введения, а также нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто встречались нейтропения, анемия, молочнокислая ацидемия, брадикардия, случайная передозировка и недомогание. Наиболее частыми НР, приводящими к серьезному исходу, были нейтропения, анемия, повышение уровня молочной кислоты в крови, брадикардия, макроцитарная анемия, недомогание, гипертриглицеридемия и гипотензия. Согласно S. Wimmer и соавт. (2015), для таких лекарственных средств, как дименгидринат (противорвотное), Метилфенидат^ρ (стимулятор ЦНС) и фосфатсодержащие клизмы, у новорожденных зафиксирована серьезная НР - смерть [21]. В 2017 г. только за один год было задокументировано 22 сообщения о серьезной НР, в том числе смерти, на лидокаиновый гель (Калгель^♠, Камистад^♠, Дентинокс^♠ и др.) у младенцев и маленьких детей. Причинно-следственная связь между применением 2% раствора лидокаина на слизистую оболочку ротовой полости и развитием осложнений была подтверждена [104]. Причина НР - проглатывание геля, после чего наступают судороги, нередко приводящие к черепно-мозговой травме; нарушение ритма. FDA выступило с инициативой о запрете данных лекарственных средств.

Следует отметить, что все перечисленные выше исследования в значительной степени основывались на спонтанных сообщениях, в связи с чем полученные результаты следует интерпретировать осторожно. Изменчивость неизбежна как на международном, так и на региональном уровне. Кроме того, в исследовании сообщалось об ошибках дозирования и введения лекарств в качестве распространенных причин НР, что подчеркивает противоречия в терминах и определениях, касающихся НР, во всем мире. Именно поэтому интерпретация результатов данного исследования затруднена. Тем не менее полученные результаты дают значимое представление и понимание, что НР недостаточно изучены в неонатальной группе пациентов.

Механизмы развития НР у педиатрических пациентов могут быть опосредованы физиологическими факторами, такими как чрескожное всасывание, материнское грудное молоко, материнско-плацентарно-внутриутробная передача, нарушенный/аномальный метаболизм, а также факторами внешней среды, такими как токсичность вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных препаратов, лекарственные взаимодействия, полипрагмазия [105]. Частота возникновения ошибок зависит от возраста пациента, области лечения, обстановки и в большинстве случаев обусловлена необходимостью очень упрощенной адаптации дозы для взрослых в соответствии с разницей в массе тела и поверхности тела ребенка. Многие механизмы остаются неизвестными.

Физиологические факторы. Чрескожное всасывание может быть одним из важных путей развития лекарственной токсичности у детей из-за увеличенного отношения площади поверхности тела к массе тела [19]. За счет тонкого рогового слоя, а также повышенной гидратации эпидермиса биодоступность лекарств для наружного применения оказывается выше у новорожденных и младенцев по сравнению с детьми старшего возраста. Необходимо понимать, что за счет особенностей кожного покрова у детей возможны системные НР при наружном применении лекарственных средств. Впервые данное явление было описано в 1886 г. (130 лет назад) - случаи внутрикожной токсичности, вызванной анилином, входившим в состав чернил для проставления штампов на подгузниках [106]. Согласно последним сообщениям, трансдермальные терапевтические системы, содержащие фентанил, следует применять крайне осторожно, так как он может вызвать угнетение дыхания у новорожденных [19]. Было также отмечено, что местное нанесение такролимуса может обусловливать высокие концентрации в крови у детей [14].

Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия. Потенциальные лекарственные взаимодействия часто являются причиной реакций типа A, связанных с предсказуемыми фармакологическими свойствами лекарств. Полипрагмазия, приводящая к увеличению риска развития лекарственных взаимодействий, широко распространена среди педиатрических пациентов. В исследовании, охватывающем 54 549 пациентов из 42 детских больниц в США, было установлено, что пациенты в среднем подвергались воздействию 10 различных лекарственных средств в течение каждого больничного дня и 20 в течение всей госпитализации [107]. Недавние исследования показали, что за время госпитализации у 49-75% педиатрических больных развивалось одно или несколько лекарственных взаимодействий [108]. В многонациональном исследовании было показано, что использование пяти лекарств или более низкого профиля риска у одного пациента или одновременное использование трех или более высокого профиля риска было достаточно сильным предиктором развития НР [109]. Установлено также, что специфические диагнозы, хронические состояния, увеличение количества лекарственных средств, продолжительности пребывания в стационаре и принадлежность к белой расе в значительной степени повышают риск развития лекарственных взаимодействий [19].

Применение лекарственных средств не по прямому назначению. Среди основных факторов, которые способствуют возникновению НР у детей, основное место занимает использование не по прямому назначению и применение лекарственных препаратов, не предназначенных для приема у детей, - off-label и unlicensed соответственно. В двух проспективных исследованиях частота НР была выше среди детей, получавших off-label и unlicensed, чем среди детей, получавших терапию по назначению с использованием утвержденных лекарств [10, 110]. В трех исследованиях, использовавших базу спонтанных сообщений, употребление лекарственных средств не по прямому назначению чаще ассоциировали с развитием НР, чем их применение в соответствии с маркировкой [111-113]. В одном из исследований показано, что и серьезные НР были достоверно сильнее связаны с назначением off-label, чем с применением лекарственных средств по прямому назначению [14]. Проблема использования off-label или даже unlicensed лекарственных препаратов заключается в том, что они не были должным образом изучены для применения у детей, а следовательно, фармакологические последствия назначения этих средств детям не известны в полной мере. Риск ошибок при назначении детям таких лекарств в 3 раза выше, чем при использовании их у взрослых [20]. Так, зачастую в подобных лекарствах отсутствуют определенные составы, необходимые для детей (например, при разбавлении концентрированных растворов). Способность всасывания, распределения, метаболизма и элиминации лекарств у взрослых и детей сильно различается. Следовательно, риски, связанные с приемом лекарственных препаратов, которые не были изучены в педиатрической популяции, могут быть связаны с назначением неподходящего средства, передозировкой или неэффективностью. Практика нерегламентированного назначения лекарств педиатрическим пациентам остается распространенной как в амбулаторном, так и в стационарном звене, и ее следует рассматривать как проблему безопасности пациента, связанную с повышенным риском возникновения НР.

Вспомогательные вещества. Проблема, которая заслуживает пристального внимания, особенно в неонатологии, заключается в типе и степени применения вспомогательных веществ (эксципиентов). Вспомогательные вещества - компоненты лекарственной формы, которые принимаются пациентом или вводятся ему, за исключением действующего вещества [114]. Согласно директиве Европейского союза (ЕС) от 2011 г. к таким компонентам относят красители, консерванты, адъюванты, стабилизаторы, загустители, эмульсификаторы, вкусовые добавки и отдушки; компоненты наружной оболочки лекарственных препаратов (капсулы, желатиновые капсулы, ректальные капсулы и т.д.), предназначенные для проглатывания или иного введения пациенту; смеси вспомогательных веществ, например, используемые для прямого прессования или в составе пленочной оболочки либо для полировки проглатываемой лекарственной формы; корректоры pH; компоненты чернил, используемых для маркировки проглатываемых лекарственных форм; растворители, содержащиеся, к примеру, в растительных экстрактах или концентратах витаминов [114]. Вспомогательные вещества добавляют, например, для обеспечения стабильности в течение заданного срока годности, улучшения вкусовых качеств или улучшения растворимости, а также для увеличения массы составов. Воздействие потенциально токсичных наполнителей в лекарственных средствах не редкость, так как они присутствуют во многих широко используемых лекарственных препаратах в педиатрии. Наиболее актуальна данная проблема в терапии новорожденных в связи с процессами созревания фармакокинетики и фармакодинамики. Таким образом, в клинических исследованиях должны оцениваться не только фармакокинетика и фармакодинамика активного соединения, но и вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственного средства. Недавнее европейское обсервационное испытание дало количественную оценку воздействия на новорожденных восьми потенциально вредных вспомогательных веществ в однодневном исследовании распространенности [115]. На основании наблюдений, собранных в 21 стране на базе 89 отделений интенсивной терапии у 726 новорожденных, авторы подтвердили воздействие эксципиентов на 63% новорожденных. Знания о безопасности или токсичности эксципиентов трудно воспроизвести и восстановить. В 2017 г. Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency - ЕМА) выпустило документ о безопасности вспомогательных веществ, который содержит указания относительно наличия в составе лекарственных препаратов определенных вспомогательных веществ [116]. Статья 54(d) предусматривает, чтобы в маркировке были отражены все вспомогательные вещества, если лекарственное средство является инъекционным, применяется местно или в офтальмологии. В попытке улучшить ситуацию инициативы по разработке педиатрических рецептур для Европы и США была создана база данных «Безопасность и токсичность эксципиентов для педиатрии» (STEP). База данных STEP была разработана с целью централизации любых доступных данных о безопасности и токсичности вспомогательных веществ. Были созданы исследовательский проект по пропиленгликолю и инициатива Европейского исследования воздействия неонатальных эксципиентов (ESNEE), целью которых остается составление отчетов по результатам исследований фармакокинетики и фармакодинамики для конкретных эксципиентов (пропиленгликоля, метил- и пропилпарабенов) [41].

Материнское молоко. На ранних стадиях лактации у женщин применяют множество лекарств, как выписываемых по рецепту, так и безрецептурных. Согласно данным исследований, около 90% женщин получали хотя бы одно лекарство в течение недели после родов [117]. Число лекарственных средств, принимаемых в этот период, достигает семи (в среднем 2,1). Чаще всего применяют анальгетики, слабительные, витамины, антимикробные средства, антиэметики, седативные и снотворные средства [118]. В случае назначения любых лекарств кормящим матерям следует четко понимать, что данные лекарственные препараты не должны оказать неблагоприятного воздействия на ребенка. ЕМА выделяет главные и дополнительные элементы оценки риска применения лекарств во время лактации в зависимости от типа доступных данных [119]. Прежде всего это главные элементы оценки: концентрация лекарственного вещества в плазме крови ребенка, вскармливаемого грудью; установление количества лекарств, получаемых детьми через молоко, на основе концентрации активных субстанций/метаболитов в грудном молоке; описание случаев НР у детей, получавших данное лекарство через молоко матери; оценка последствий и исходов у детей на грудном вскармливании во время лечения. Дополнительные данные для оценки: фармакокинетический, фармакодинамический и токсический профиль лекарства; применение и переносимость лекарств в педиатрии; известно, что лекарство используется во время грудного вскармливания, но нет данных о последствиях и исходах у детей; неклинические данные, проникновение лекарств в молоко животных; пери- и постнатальные исследования, включающие наблюдение за потомством во время периода вскармливания грудью.

Факторы, которые определяют безопасность применения лекарств во время лактации, можно разделить на четыре группы:

В 2001 г. Американская академия педиатрии предложила следующую классификацию лекарственных средств [121]: лекарства, несовместимые с кормлением грудью; лекарства, которые требуют временного прекращения кормления грудью; лекарства, действие которых на грудных детей не известно, но может быть заподозрено; лекарства, обычно совместимые с кормлением грудью.

Лекарственные средства, несовместимые с кормлением грудью:

Лекарственные средства, которые требуют временного прекращения кормления грудью:

Лекарственные средства, эффекты которых у грудных детей не известны, но могут быть заподозрены.

Лекарственные средства, обычно совместимые с кормлением грудью, по классификации Американской академии педиатрии [18].

Лекарственные средства, которые были связаны с выраженными эффектами у некоторых детей и которые должны даваться кормящим матерям с осторожностью: Ацебутолол^ρ, 5-аминосалициловая кислота, атенолол, бромокриптин, Аспирин^♠, клемастин, эрготамин, литий, фениндион, фенобарбитал, примидон, сульфасалазин. Недостатком классификации Американской академии педиатрии является то, что в ней не указаны безопасные дозы и возраст ребенка. В 2002 г. свою классификацию лекарств предложила ВОЗ (табл. 2.1) [122].

Таблица 2.1. Классификация лекарственных средств в зависимости от применения во время лактации (ВОЗ, 2002)

Необходимо понимать, что при назначении лекарства кормящей женщине невозможно пользоваться только таблицами с классификацией безопасности лекарственных препаратов. Это достаточно грубый ориентир, позволяющий начать работу. Они не успевают отражать постоянно приходящую новую информацию. Кроме того, практически никогда нельзя опираться только на инструкцию по медицинскому применению лекарства. Зачастую там написано о противопоказании к применению лекарственного препарата во время грудного вскармливания, даже если лекарство проникает в молоко в ничтожном количестве и широко применяется в гораздо больших дозах для лечения новорожденных. Необходимо всегда использовать индивидуальный подход и учитывать описанные выше главные и дополнительные данные для оценки безопасности лекарства во время кормления [118].

Нежелательные реакции типа А являются дозозависимыми, предсказуемыми и обратимыми при прекращении приема или уменьшении дозы лекарственного средства [92]. Нежелательные реакции, возникающие в результате первичной фармакологии лекарственного средства, обычно являются преувеличенной или крайней степенью выражения его основной функции. Ярким примером может быть кровотечение из-за чрезмерного ингибирования факторов свертывания при приеме варфарина. Другой пример: подавление иммунной системы при приеме глюкокортикоидов может одновременно быть благоприятным (ингибирование аутоиммунитета) и неблагоприятным из-за повышения восприимчивости организма к инфекциям. Реакции типа А, возникающие в результате вторичной фармакологии лекарственного средства, являются не преувеличением основного терапевтического эффекта, а скорее известными эффектами (в таком случае используют термин «побочный эффект»). Нежелательные явления могут возникать, когда лекарственные средства воздействуют на один и тот же рецептор, но находящийся в другой (не целевой) ткани, а также когда лекарственное средство способно проявлять действие в отношении иных рецепторов и путей, отличных от основных. Так, сальбутамол предназначен для расслабления гладких мышц в дыхательных путях, но может связываться с рецепторами сердечной мышцы, что может приводить к тахикардии, или с рецепторами поперечнополосатой мускулатуры, приводя к тремору. Неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), действующие на путь циклооксигеназы-2 и производящие желаемый эффект ингибирования воспаления, боли и отека, могут одновременно ингибировать циклооксигиназы-1, приводя к токсичности НПВП и множеству связанных с этим побочных эффектов, включая эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и кровотечение [19]. В среднем реакции типа А имеют низкий профиль смертности и высокую распространенность среди населения. В исследовании, проведенном в Великобритании с использованием системы спонтанных сообщений «Желтая карточка», среди НР, приводящих к летальному исходу, наиболее часто сообщалось о печеночной недостаточности. В этом исследовании наиболее распространенным классом лекарственных средств, приводящих к летальному исходу, были противосудорожные (20%), из которых вальпроат натрия указывали наиболее часто. Однако следует проявлять осторожность в отношении результатов данного исследования, так как сообщение в систему «Желтая карточка» может быть отправлено любым человеком, а не только работниками здравоохранения [19]. В систематическом обзоре национальных баз данных по фармаконадзору, проведенном в 2016 г., доля смертельных исходов от НР среди педиатрических пациентов в Европе составила от 0,1 до 2,2%, в то время как доля смертельных исходов от НР в Северной Америке колебалась от 3,4 до 13% [100]. В этом же обзоре наиболее часто встречающимися НР были кожные проявления, включая крапивницу и сыпь, частота которых варьировала от 5 до 52%. Эти реакции, как правило легкой степени, классифицируют как реакции типа А, но в некоторых случаях границы между реакциями типа А и типа В могут быть размыты. Сообщалось также о реакциях со стороны нервной системы, таких как головная боль, головокружение и сонливость (11-25%), а также гипертермия/лихорадка (7-21%). Судороги, нарушение дыхания или затруднение дыхания, рвота, диарея и возбуждение встречались реже. Среди наиболее частых лекарственных средств, приводящих к развитию НР, указывали вакцины и антибиотики (чаще всего - амоксициллин или амоксициллин/клавулановая кислота) [100].

Нежелательные реакции типа B непредсказуемы и строго не зависят от дозы [94]. Большинство из них относится к категории «реакций гиперчувствительности к лекарственным средствам» и в основном реализуется иммуноопосредованными механизмами. К подобным реакциям применяют термин «лекарственная аллергия» в том случае, когда участие в них иммунной системы может быть четко продемонстрировано. Когда иммунные механизмы не задействованы, используют термины «неиммунные реакции гиперчувствительности» или «псевдоаллергия». Однако консенсуса относительно точного определения «реакции гиперчувствительности» в настоящее время достичь не удалось. Именно поэтому термины «гиперчувствительность к лекарствам» и «аллергия на лекарства» во многих случаях частично совпадают и, по-видимому, зависят от сферы интересов авторов. Термин «лекарственная аллергия» обычно используют клиницисты и общественность для обозначения НР в целом, что признается всеми экспертами неверным и приводит к неправильной диагностике.

Иммуноопосредованную гиперчувствительность подразделяют на четыре типа. Тип I опосредуется через IgE, клиническими проявлениями этого типа могут быть крапивница, ангионевротический отек и анафилаксия. Тип II опосредуется через IgG, клиническим проявлением считают тромбоцитопению. Тип III опосредуется иммунными комплексами, клиническими проявлениями могут быть васкулит и реакции, подобные сывороточной болезни. Тип IV опосредуется Т-клетками, клинические проявления - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными синдромами (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Точная патофизиология этих реакций до конца неизвестна, за исключением гиперчувствительности I типа (истинная аллергия). Считают, что образуются электрофильные реактивные метаболиты, которые селективно и неферментативно реагируют в нуклеофильных участках на множественные белки с образованием иммуногенных комплексов метаболит-белок лекарственного средства. Эти комплексы могут быть первым шагом в каскаде клеточных реакций, которые приводят к извращенному иммунному ответу и соответствующим клиническим симптомам.

Клинически реакции типа B могут проявляться в виде совокупности симптомов, включая лихорадку, кожную сыпь и системные поражения. Вызванные лекарствами кожные высыпания могут варьировать от простых экзантематозных до тяжелых буллезных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в случае развития которых летальность достигает 40%. Антибиотики, включая пенициллины и цефалоспорины, относят к классу, который наиболее часто ассоциируют с кожными высыпаниями у детей, за ним следует класс ароматических противосудорожных средств, таких как карбамазепин, фенитоин и ламотриджин. Показано, что данные о НР типа B в педиатрической популяции особенно скудны по сравнению с исследованиями, проведенными в этой области у взрослых. Кожные НР наиболее распространены среди госпитализированных детей с оценочными показателями 2-3% [123]. В основном данные реакции являются иммуноопосредованными и классифицируются как непредсказуемые реакции типа B. В систематическом обзоре, проведенном R. Smyth и соавт. (2012), охватывающем 19 баз данных электронной литературы, и в том числе 102 исследования, было обнаружено, что показатели НР варьируют от 0,6 до 16,8% у госпитализированных детей и от 0,4 до 10,3% у амбулаторных пациентов с последующей госпитализацией. В большинстве включенных исследований о типе и серьезности НР не сообщалось, но в 34 из 102 исследований до 66,7% зарегистрированных НР у госпитализированных детей определялись как тяжелые [98]. Противоинфекционные и противоэпилептические средства были наиболее часто упоминаемыми терапевтическими классами, связанными с НР у госпитализированных детей, в то время как противоинфекционные средства и НПВП наиболее часто ассоциировались с НР у амбулаторных пациентов. При этом о кожной сыпи сообщалось как о наиболее распространенной реакции у детей, принимающих антибиотики, ароматические антиконвульсанты и НПВП [19].

Тип I - IgE-опосредованные реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности немедленного типа могут варьировать от легкой до тяжелой степени, в том числе со смертельными исходами. Они могут начаться через несколько секунд после парентерального введения или через несколько минут после перорального приема лекарственного средства. Первые симптомы - покраснение лица и шеи и зуд. Наиболее распространенные начальные клинические проявления включают отеки лица или губ, крапивницу, эритему и другие высыпания. Респираторные симптомы: отек слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в горле, дисфагия, охриплость и стридор. Бронхоспазм и сердечно-сосудистый коллапс - редкое, но возможное последствие этого типа реакций [19]. Среди всех реакций гиперчувствительности I типа анафилаксия остается наиболее серьезной. Анафилаксию определяют как тяжелую, опасную для жизни генерализованную или системную реакцию гиперчувствительности немедленного типа. Патофизиологический путь при иммуноопосредованной анафилаксии включает высвобождение медиаторов, таких как гистамин, триптаза и другие биоактивные медиаторы, из базофилов и тучных клеток. Лекарственные препараты как возбудители анафилактической реакции занимают, по разным данным, второе или второе-третье место после ядов насекомых и пищи [124]. К лекарственным средствам, наиболее часто связанным с гиперчувствительностью немедленного типа у детей, относят нервно-мышечные блокирующие агенты, антибиотики, особенно пенициллины и цефалоспорины, и НПВП. Примечательно, что НПВП могут также вызывать у восприимчивых детей псевдоаллергические реакции, не являющиеся иммуно-опосредованными и развивающиеся из-за изменения пути метаболизма арахидоновой кислоты в направлении 5-липооксигеназы, что вызывает повышенное высвобождение цистеинил-лейкотриена [19]. В некоторых публикациях сообщают об атопии и аллергии в анамнезе как о факторах риска тяжелых анафилактических реакций. Атопия - это индивидуальная восприимчивость, обычно возникающая в детском возрасте, когда в ответ на обычное воздействие аллергенов происходит сенсибилизация и продуцируются антитела иммуноглобулина Е (IgE), уровень которых в сыворотке крови, как правило, повышен. У таких людей может развиться аллергическая астма, аллергический риноконъюнктивит или атопический дерматит. Однако факторы риска и кофакторы могут различаться в разных возрастных группах и недостаточно изучены у детей [124].

Эпидемиология гиперчувствительности немедленного типа у детей достаточно противоречива из-за различий в определениях. Тем не менее в двух исследованиях было показано, что заболеваемость у детей была такой же, как и у взрослых. Развернутые анафилактические реакции (анафилактический шок) редки и составляют около 30 случаев на 100 тыс. взрослых, из которых 5-15 на 100 тыс. опасны для жизни. Среди детей от 1 до 2% тяжелых анафилактических реакций приводят к летальному исходу [125-127]. B. Sachs и соавт. (2019) провели ретроспективный анализ подтвержденных спонтанных сообщений об анафилактических реакциях у детей от 0 до 17 лет, зарегистрированных в период с 2000 по 2016 г. Анафилактические реакции умеренной степени были подтверждены в 77,4% случаев, тяжелой степени - в 17,6%. Наиболее часто встречаемым симптомом была одышка, следующим по частоте - крапивница [124]. Крапивница была ведущим симптомом для подгруппы детей от 0 до 5 лет и занимала первое место в случаях, вызванных анальгетиками/ жаропонижающими средствами. Одышка была ведущим симптомом у детей от 6 до 12 и 13-17 лет. Было также отмечено, что дети в возрасте от 0 до 5 лет чаще жалуются на рвоту, тогда как снижение артериального давления чаще наблюдалось у подростков. Антибиотики (цефаклор и амоксициллин), анальгетики и контрастные вещества чаще всего были подтверждены как лекарства, провоцирующие развитие анафилактических реакций. Наиболее тяжелые симптомы (анафилактический шок, в том числе с одним смертельным исходом) были вызваны введением миорелаксанта атракурия безилата. Отмечено, что внутривенное введение лекарственных препаратов влечет более высокий риск развития анафилактических реакций, о чем сообщалось и в других исследованиях. Зафиксированы также гендерные различия в зависимости от применяемого лекарственного средства, например, при введении контрастного вещества для выполнения магнитно-резонансной томографии анафилактические реакции чаще возникали у пациентов женского пола. В 13,8% наблюдений отмечали предшествующую гиперчувствительность к лекарственным средствам, и в этих случаях развившиеся реакции оказались более серьезными, чем в обозначенных как «лекарство, никогда не использовавшееся ранее». Следовательно, серьезных анафилактических реакций можно было бы избежать примерно в каждом седьмом случае, если бы анамнез пациента был изучен более тщательно. Авторы исследования обнаружили гетерогенный клинический фенотип с различиями в ассоциированных факторах, что свидетельствует о разных основных механизмах, запускаемых различными группами лекарственных средств [124].

Типы II и III - IgG-опосредованные реакции гиперчувствительности. Эти реакции, опосредованные цитотоксическим и иммунокомплексным механизмами, включают аллергические реакции типов II и III. В реакциях типа II антитела, специфичные к лекарственным средствам, нацелены на специфические клетки, включая эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и даже гемопоэтические клетки-предшественники. Покрытые антителами клетки затем изолируются в печени и селезенке или разрушаются внутрисосудистым путем с помощью комплементзависимого лизиса. Гемолитическая анемия, возникающая в связи с приемом пенициллинов, цефалоспоринов и некоторых противовоспалительных средств, а также тромбоцитопения, вызванная сульфонамидами, являются примерами этих реакций.

Вызванную лекарственными средствами иммуноопосредованную тромбоцитопению зачастую диагностируют неверно, так как связь между приемом лекарственного препарата и тромбоцитопенией редко распознают. У детей часто возникает путаница между первичной иммунной тромбоцитопенией и индуцированной лекарственными средствами иммуноопосредованной тромбоцитопенией. Клиническая картина обоих заболеваний может быть схожей, но время возникновения и разрешение симптомов после прекращения приема лекарств могут помочь при проведении дифференциальной диагностики. Лекарственные средства, чаще всего ассоциируемые с иммуноопосредованной тромбоцитопенией у детей, включают ацетаминофен, карбамазепин, цефтриаксон, фенитоин, хинин, сульфасалазин и ко-тримоксазол.

Реакции типа III могут проявляться как васкулит или реакции, подобные сывороточной болезни. Эти реакции являются более отсроченными, поскольку растворимые антитела IgG образуются в течение 4-10 дней. Затем иммунный комплекс откладывается в посткапиллярных венулах и привлекает нейтрофилы, которые выделяют протеолитические ферменты, вызывая повреждение тканей. Реакции, подобные сывороточной болезни, возникают прежде всего у детей младшего возраста (5-6 лет), получавших цефалоспорины раннего поколения (например, цефаклор), по оценкам, от 0,02-0,05 до 1,1-3,4%. Однако их можно также встретить при приеме других лекарств, включая миноциклин (при длительном лечении угрей), сульфонамиды и макролиды. В отличие от истинной сывороточной болезни, у пациентов в этих случаях не наблюдают лимфаденопатию, циркулирующие иммунные комплексы или протеинурию. Распространенность вызванного лекарственными средствами васкулита составляет от 10 до 30 случаев на миллион населения в год. Наиболее сильно ассоциированы с развитием данных реакций такие лекарственные препараты, как цефаклор, ко-тримоксазол, цефалексин, амоксициллин, НПВП и диуретики. Показано, что биопрепараты на основе моноклональных антител, такие как ритуксимаб, инфликсимаб и натализумаб, также могут спровоцировать развитие сывороточной болезни [19].

Тип IV - реакции гиперчувствительности замедленного типа (клеточно-опосредованные). Клеточно-опосредованные реакции представляют собой редкие, но серьезные НР, характеризующиеся отсроченным началом и полиорганным повреждением. Номенклатура данных заболеваний долгое время была противоречивой, отчасти из-за их вариабельной клинической картины и непредсказуемого прогноза. Реакция, как правило, начинается через 7-10 сут после начала терапии и проявляется в виде совокупности симптомов, часто начинающихся с лихорадки и кожной сыпи, которые являются отличительной чертой синдрома. Затем синдром может прогрессировать, затрагивая практически любой орган, включая печень, почки, легкие, а также слизистые оболочки. Возможно также развитие серьезных кожных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, которые требуют немедленного прекращения приема лекарственного препарата и оказания симптоматической поддерживающей терапии. Основная иммунопатофизиология отсроченных реакций остается недостаточно ясной, но было предпринято несколько попыток объяснить стимуляцию иммунного ответа ксенобиотиком (небольшой чужеродной молекулой <1000 Да). В настоящее время существует несколько гипотез, объясняющих механизм презентации лекарственного средства как антигена клеткам иммунной системы.

Гаптеновая гипотеза первая. В конце 1930-х годов K. Landsteiner и J. Jacobs продемонстрировали, что электрофильные производные бензола (группы Cl и NO₂), проверенные на реакционную способность по их способности конъюгировать анилиновую основу, могут воспроизводить экзему с отсроченным началом у экспериментальных животных. В этих экспериментах сенсибилизирующее химическое вещество считали «прикрепленным» (гаптенированным) к белку, что и породило «гипотезу гаптена», которая также послужила объяснением гиперчувствительности [19]. Согласно «гаптеновой» гипотезе лекарственное средство или его метаболит выступают в качестве гаптена и ковалентно связываются с эндогенными белками на поверхности антигенпрезентирующей клетки с формированием гаптен-пептидного комплекса и дальнейшей презентацией гаптен-пептидного комплекса молекулам HLA [HLA - человеческие лейкоцитарные антигены, или система тканевой совместимости человека - группа антигенов гистосовместимости, главный комплекс гистосовместимости (MHC) у людей]. После формирования комплекса HLA-лекарство (гаптен)-пептид происходит предъявление комплекса на поверхности антигенпредставляющей клетки Т-лимфоцитам с последующей активацией Т-лимфоцитов и запуском иммунного ответа. Считают, что по данному механизму реализуются пенициллин-индуцированные НР [128].

Гипотеза реактивного метаболита. Данная гипотеза постулирует, что лекарственные средства (часто неактивные) подвергаются метаболизму (активации) до реактивных метаболитов, которые накапливаются у восприимчивых пациентов из-за дисбаланса в процессах активации и детоксикации в печени. Накопленные реактивные метаболиты могут вызывать апоптоз и некроптоз в клетках, приводя таким образом к иммунному ответу. Эти реактивные метаболиты могут «гаптенировать» либо внеклеточные пептиды, которые будут поглощены антигенпредставляющими клетками и представлены MHC класса II CD4⁺ T-лимфоцитам, либо внутриклеточные пептиды, которые будут представлены MHC класса I CD8⁺ цитотоксическим T-лимфоцитам [19].

Р-i концепция, гипотеза. Данная концепция гласит, что нереактивные лекарственные средства могут напрямую стимулировать иммунную систему посредством нековалентного взаимодействия лекарства с HLA и активации ключевых рецепторов на Т-клетках с запуском иммунного ответа без этапа внутриклеточной обработки комплекса в антигенпрезентирующую клетку. С помощью данной гипотезы объясняют прямое связывание карбамазепина, а также его структурных аналогов (окскар-базепин, фенитоин, фенобарбитал, ламотриджин) с HLA B*15:02 с последующим развитием синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, а также прямое связывание оксипуринола, активного метаболита аллопуринола, с HLA B*58:01 с последующим развитием аллопуринол-индуцированных кожных НР [128].

Гипотеза об измененном пептидном репертуаре. В ходе исследований реакций гиперчувствительности на абакавир была обнаружена сильная генетическая ассоциация с аллелем MHC (HLA-B*57:01), который впоследствии стали использовать в качестве генетического теста для скрининга восприимчивых пациентов. Дальнейшие исследования показали, что абакавир может нековалентно связываться в F-кармане пептид-связывающей канавки HLA-B*57:01, тем самым изменяя его специфичность и заставляя представлять собственный измененный пептидный репертуар, который распознается иммунными клетками как чужеродный. В предложенной «гипотезе об измененном пептидном репертуаре» предполагается, что лекарственные средства (в данном случае абакавир) могут непосредственно взаимодействовать с пептидами, присутствующими в молекулах HLA класса I. Связываясь с HLA-B*57:01, абакавир изменяет форму и химическое строение антигенсвязывающего участка, меняя таким образом репертуар эндогенных пептидов - происходит замена белков - переносчиков триптофана на белки - переносчики изолейцина или лейцина с последующей активацией иммунного ответа и развитием абакавир-индуцированной гиперчувствительности [128].

Концепция измененного Т-клеточного рецептора. Согласно концепции измененного Т-клеточного рецептора данный рецептор считают исходной молекулой взаимодействия с лекарством. Можно описать следующую схему: небольшая порция лекарственного средства связывается с Т-клеточным рецептором, приводя к конформационным изменениям Т-клеточного рецептора и формированию связи «лекарство + Т-клеточный рецептор с HLA» с дальнейшей инициацией иммунного ответа. Считают, что по данному механизму реализуются сульфаметок-сазолзависимые кожные НР, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз [128].

Антибиотики, и особенно β-лактамы, входят в число лекарств, чаще всего назначаемых детям. Именно поэтому они являются классом, наиболее ассоциированным с НР в этой возрастной группе. В систематическом обзоре T. Marrs и соавт. (2015) 0,21% общего числа детей в амбулаторных условиях демонстрируют иммунологически подтвержденную аллергию на антибиотики, и этот показатель увеличивается до 6,8% среди детей, обращающихся в отделения неотложной помощи [129]. Наиболее частыми отсроченными реакциями на β-лактамные антибиотики являются крапивница и макулопапулезная или морбиллиформная экзантема, частота которых, по оценкам специалистов, достигает 7,4% у детей. У педиатрических пациентов, получавших ламотриджин, наиболее распространенной НР была кожная сыпь, о развитии которой сообщалось у 7,3% пациентов, с прогрессированием в тяжелые реакции (синдром Стивенса-Джонсона) в 0,09% случаев.

Лекарственные средства, прием которых представляет собой фактор высокого риска развития тяжелых форм гиперчувствительности (то есть синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) у детей, включают противоинфекционные сульфонамиды и ароматические противосудорожные средства, такие как фенобарбитал, карбамазепин и ламотриджин, а также вальпроевую кислоту. К другим предполагаемым лекарственным средствам этой группы относят гризеофульвин, аллопуринол, локсопрофен и ацетаминофен [19].

Псевдоаллергия, или неиммуноопосредованные реакции гиперчувствительности, относится к НР, которые напоминают аллергию, но участие иммунной системы при этом не может быть продемонстрировано. Патофизиология многих псевдоаллергических реакций хорошо известна. Лучшим примером НР этого типа может быть респираторное заболевание, вызванное Аспирином^♠. Данная реакция также известна как синдром Фернана-Видаля, синдром Самтера или аспириновая бронхиальная астма. Распространенность заболевания составляет от 4,3 до 11% у взрослых, страдающих астмой, и около 5% у детей. НПВП оказывают противовоспалительное действие, подавляя циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Как полагают, данное вмешательство в каскад арахидоновой кислоты приводит к изменению пути ее метаболизма в направлении 5-липоксигеназы, что ведет к увеличению высвобождения цистеинил-лейкотриенов и снижению синтеза простагландина E₂, сильного модулятора функции тучных клеток. Лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) вызывают бронхоспазм и увеличивают проницаемость сосудов, приводя к развитию характерных симптомов у пациентов с аспириновой бронхиальной астмой. Другие формы НПВП-индуцированной псевдоаллергии представлены обострением кожных заболеваний, включая обострение крапивницы и ангионевротический отек у пациентов с хронической идиопатической крапивницей. Считают, что эти кожные симптомы также опосредованы ингибированием фермента ЦОГ-1, приводящим к повышению уровня лейкотриена E₄. Отмечено, что у пациентов с хронической идиопатической крапивницей и непереносимостью Аспирина^♠ было повышенное базальное значение LTE4 в моче по сравнению с больными, страдающими хронической идиопатической крапивницей, но толерантными к Аспирину^♠.

Многие лекарственные препараты могут вызывать реакции, подобные анафилаксии (анафилактоидные реакции), но без иммунологической основы, характерной для истинных анафилактических реакций. Данные лекарственные средства активируют высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов посредством неиммунных механизмов. Примерами являются опиаты, ванкомицин («синдром красного человека»), йодсодержащие контрастные вещества, инфузионная форма амфотерицина В и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Ванкомицин приводит к высвобождению медиаторов из тучных клеток кожи при быстрой инфузии, таким образом, индуцированный этим лекарственным препаратом «синдром красного человека» обычно зависит от скорости инфузии. Ангионевротический отек, вызванный ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, как полагают, связан с распадом брадикинина.

Частота анафилактоидных реакций у детей точно не известна, но они наблюдаются достаточно редко, так как использование лекарств, индуцирующих анафилактоидные реакции, не широко распространено в педиатрической популяции. Тем не менее кожные реакции, инициированные нестероидными противовоспалительными средствами, встречаются у 7,8% детей с пищевой аллергией в анамнезе и у 0,3% детей без данного анамнеза.

Одним из основных механизмов неиммунных опосредованных идиосинкразических реакций считают митохондриальную токсичность. Известно, что вальпроевая кислота связана с реакциями такого типа. Особый интерес представляет то, что эпилепсия - заболевание, для терапии которого чаще всего используют вальпроевую кислоту, может быть ассоциирована с митохондриальной дисфункцией, например, при таких состояниях, как синдром Альперса-Хуттенлохера, невропатия в сочетании с наследственной атаксией, синдром Ли, синдром MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз и инсульт), синдром MEMSA (миоклоническая эпилепсия, миопатия и сенсорная атаксия). Любой исходный дефект в митохондриальной функции представляет собой основной фактор риска развития митохондриальной токсичности, что необходимо учитывать при назначении вальпроевой кислоты [19].

В системе здравоохранения выделяют целое медицинское и регуляторное направление, пристально изучающее нежелательные явления, - фармаконадзор. Под ним понимают вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов, направленный на выявление, оценку и предотвращение нежелательных последствий применения лекарства [94]. Существует целый ряд международных экспертных организаций и регуляторных органов (European Medicines Agency - EMA; WHO Advisory Committee on Safety of Medicinal Products - ACSoMP; The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - ICH; FDA и т.д.), занимающихся фармаконадзором [94]. В последние годы также выпущены рекомендации и правила по фармако-надзору - к примеру, Правила надлежащей практики фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice) [130, 131]. Информация о нежелательном явлении поступает из двух основных источников: прежде всего с предрегистрационного этапа в ходе изучения вещества на доклиническом этапе, а затем и в ходе различных фаз клинических исследований. Затем, после регистрации лекарственных средств для медицинского применения, информацию собирают в реальной клинической практике [94]. В 1968 г. была разработана Программа международного мониторинга лекарственных средств ВОЗ для выявления проблем безопасности при использовании лекарственных препаратов и принятия соответствующих мер. В настоящее время более 130 стран-членов могут получить доступ к VigiBase, глобальной базе данных ВОЗ, содержащей отчеты по безопасности. Данные об индивидуальных случаях, связанных с приемом лекарств, собираются от всех стран - членов Программы. С 1978 г. Упсальский мониторинговый центр (Упсала, Швеция) от имени ВОЗ поддерживает VigiBase, проводя скрининги поступающих «сигналов безопасности», то есть сообщений о новой потенциально причинной связи или нового аспекта известной связи между вмешательством и событием. Проводятся углубленная оценка сигналов и сбор доказательств за или против причинно-следственной связи. Если держатель регистрационного удостоверения данного лекарственного средства может быть идентифицирован, ему отправляют информацию и предоставляют возможность ответить на сигнал. Сигналы распространяют среди членов Программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств и публикуют в ежегодном бюллетене ВОЗ по фармацевтике. После дополнительной оценки сигналы могут быть добавлены в инструкцию к лекарственным препаратам, предоставляя новую информацию пациентам и работникам здравоохранения, которую необходимо учитывать до и во время терапии. Основой для сигналов остается глобальная система отчетности фармаконадзора, которая имеет определенные ограничения, такие как информация, полученная из различных источников, и вероятность, что подозреваемое нежелательное явление связано с лекарствами не во всех случаях [132]. Примером того как база ВОЗ (VigiBase) может являться ценным источником данных о НР у детей, может быть анализ профиля безопасности H₁-антигистаминов в педиатрии, проведенный D. Motola и соавт. (2017) [133]. Изучение 8918 отчетов о нежелательных явлениях, связанных с антигистаминными лекарственными препаратами, показало, что наиболее часто НР были вызваны цетиризином (1608 сообщений, что соответствует 18%), лоратадином (16%) и дифенгидрамином (10%). Явления были классифицированы как серьезные в 23% случаев и в 400 случаях имели смертельный исход. Авторы обнаружили значительную связь между несколькими парами «лекарство и реакция»: левоцетиризин и эпилепсия; хлорфенамин и токсический эпидермальный некролиз.

В настоящее время данное направление в РФ является достаточно формализированным и стандартизированным: помимо трех статей (64-66) в Федеральном законе об обращении лекарственных средств, вышел целый ряд документов, порядков и рекомендаций [93, 130, 131]. На базе Росздравнадзора в 2008 г. была создана Автоматизированная информационная система (АИС), которая фиксирует все нежелательные явления на территории России. С 2019 г. база адаптирована для ICH E2B (R3). Она позволяет автоматически принимать сообщения из программных ресурсов по фармаконадзору как отечественных, так и зарубежных разработок, поддерживать информационный обмен анонимизированными данными с ВОЗ. В формат сообщений интегрирован русский перевод международного регуляторного словаря в сфере обращения лекарственных препаратов MedDra, подготовленный под редакцией Росздравнадзора в течение последнего года. В целом выделают два вида сбора данных о нежелательных явлениях: спонтанный и активный мониторинг.

Спонтанное сообщение (spontaneous report) - это сообщение, которое специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель направляет в адрес регулирующего органа, держателя регистрационного удостоверения или другой организации без предварительного запроса со стороны последних и которое описывает одну или более подозреваемых НР у пациента, которому назначался один (или более) лекарственный препарат. Метод спонтанных сообщений наиболее эффективен при выявлении НР типа В, реакций с частотой от 10 до 0,001% (частых, менее частых и очень редких), хотя его можно применять и для обнаружения НР типа А. К спонтанным не относят сообщения, полученные в ходе исследований или иных форм организованного сбора данных. Первоисточниками спонтанных сообщений считают научно-медицинскую литературу, работника системы здравоохранения, пациента, масс-медиа. Сообщения от пациента или потребителя о НР следует обрабатывать как спонтанные независимо от последующего медицинского подтверждения [94]. В случае получения спонтанного сообщения, в котором отсутствует указание о наличии причинно-следственной связи, данное сообщение рассматривают как НР. К примеру, методом спонтанных сообщений были выявлены такие НР, как «серый синдром» у новорожденных на фоне приема хлорамфеникола, рак влагалища у девочек на фоне приема диэтилстильбэстрола.

К спонтанным сообщениям не относят сообщения о НР, полученные по запросу, после организованного сбора данных, которые включают клинические исследования, неинтервенционные исследования, регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов, опросы пациентов или медицинских работников. Системы спонтанной отчетности имеют свои сильные и слабые стороны. Сильные стороны систем спонтанной отчетности состоят в охвате большого количества потенциальных случаев, включении уязвимых групп пациентов (например, детей) и возможности выявления очень редких или длительно латентных НР [124]. Слабые стороны систем спонтанной отчетности связаны с недостаточной отчетностью из-за пропуска сигналов, поскольку НР не всегда распознают или сообщают лица, осуществляющие уход, пациенты или медицинские работники. Еще одним недостатком системы считают возможный риск различных предубеждений в отношении сообщений, например, преувеличенные данные из-за внимания средств массовой информации или из-за того, что лекарство проходит интенсивный мониторинг, все это может повлиять на количественный анализ. Помимо этого, углубленная оценка отдельных отчетов может быть ограничена вследствие низкого качества данных [124]. Отчеты педиатров в основном касаются применения вакцин в связи с тем, что они используются у большинства педиатрических пациентов, а также в связи с обязанностью сообщать о реакциях любого типа, включая ожидаемые. За сообщениями о реакциях на вакцины следуют сообщения о лекарственных препаратах, которые также часто применяют у детей: антибиотики, жаропонижающие средства, специфические средства от простуды.

Активность спонтанных сообщений о случаях, связанных с детьми, может быть низкой по многим причинам. В течение многих лет знания о ятрогенных заболеваниях не были распространены. У врачей отсутствует понимание реальных преимуществ, которые система спонтанной отчетности может создать для медицинского сообщества с точки зрения снижения рисков для пациентов и экономии ресурсов. Во многих случаях это также отсутствие «мышления», «мужества» педиатров, поскольку они склонны «не видеть» вред, причиненный, хотя и непреднамеренно, своим пациентам. Указывают также, что в ходе обучения в университетах детской фармакологии и фармаконадзору уделяют недостаточное внимание, что впоследствии вызывает у врача методологическую и поведенческую неопределенность. Другими причинами могут быть страх сообщать о чем-то уже известном и, следовательно, как может показаться, малозначительном, когда речь идет об употреблении off-label; отсутствие значимой обратной связи в клинической практике, а также представление о сложности составления форм отчетов [20]. Системы спонтанной отчетности в постмаркетинговом периоде предоставляют возможность расширить знания о рисках, которые не были выявлены в предварительных маркетинговых исследованиях. После получения сообщений о нескольких случаях НР могут быть предприняты существенные регуляторные меры для повышения безопасности применения лекарств у детей и взрослых. Таким образом, знания, полученные с помощью систем спонтанной отчетности, могут быть основой для предотвращения и уменьшения вреда от приема лекарств для пациентов.

Даже при проведении тщательного тестирования перед выпуском на фармацевтический рынок лекарственного средства не всегда может быть предоставлена информация, необходимая для определения профиля безопасности лекарственного препарата, используемого в общей популяции. Краткий курс клинических испытаний не раскрывает реакций с длительным латентным периодом, например, при хронических заболеваниях, требующих постоянной терапии. Некоторые НР могут стать известны в их качественном (тип НР) и количественном аспектах (истинная заболеваемость в обработанной популяции) только после широкого и длительного использования в популяции [20]. Таким образом, для дальнейшего изучения потенциальных НР обычно необходимы эпидемиологические постмаркетинговые исследования, которые предоставляют возможность гораздо более надежной оценки риска НР, чем данные, полученные в результате спонтанных сообщений. Пострегистрационный надзор (Post-Marketing Surveillance Studies - PMS) - это исследование, при котором лекарственный препарат назначают в рамках рутинной практики в полном соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению, назначение пациенту того или иного вида лечения никак не связано с требованиями протокола исследования и четко отделено от решения включить данного пациента в исследование. Никаких дополнительных, не предусмотренных обычной практикой ведения пациентов с данной патологией диагностических и иных процедур не проводят. Для обработки полученных данных используют эпидемиологические методы анализа [94]. Выделяют пострегистрационные обсервационные/неинтервенционные исследования (post-authorisation safety studies - PASS). Для них существуют критерии: исследование, в котором лекарственные средства назначают обычным способом в соответствии с условиями, указанными в торговой лицензии; зачисление пациентов в группу с определенным методом лечения в протоколе исследования заранее не предусмотрено, а диктуется современной практикой, а назначение лекарства четко определено решением включить пациента в исследование; не применяют каких-либо дополнительных диагностических или мониторинговых процедур в отношении пациентов, а для анализа собранных данных используют эпидемиологические методы. В системе фармаконадзора для PASS ставят следующие задачи: количественная оценка потенциальных или идентифицированных рисков, изучение факторов риска и факторов, модифицирующих действие лекарства; оценка рисков лекарства, применяемого по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на предрегистрационном этапе; оценка риска, связанного с длительным применением лекарства; подтверждение отсутствия рисков лекарств, оценка стандартной клинической практики назначения лекарств с получением дополнительных сведений о безопасности медицинской продукции, оценка эффективности мер по минимизации риска. PASS наиболее эффективен при выявлении НР типов С и D (менее эффективен для типа А).

Артропатия. Проблема использования фторхинолонов у детей была обусловлена опасениями, связанными с возрастной токсичностью лекарств, в частности токсичностью для хряща в несущих вес суставах во время доклинических экспериментов на молодых животных. Всего было опубликовано более 14 сообщений, первым из которых была работа В. Ingham и соавт. (1977), а последняя датируется 2004 г. [134, 135]. Основываясь на этих данных, FDA рекомендовало не применять фторхинолоны в клинических испытаниях с участием лиц моложе 18 лет. Однако в 1989 г. FDA предоставило разрешение на проведение проспективных клинических испытаний для оценки безопасности и эффективности ципрофлоксацина у пациентов с муковисцидозом и у пациентов с нейтропенией, проходящих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, в связи с медицинской потребностью во фторхинолонах в этих конкретных группах населения, которые подвергаются наибольшему риску мультирезистентных бактериальных инфекций [136]. К 1962 г. относится первое сообщение об артропатии у ребенка, у которого развилась односторонняя болезненность запястья во время лечения инфекций мочевыводящих путей налидиксовой кислотой [137]. Спустя восемь лет после того, как налидиксовая кислота была одобрена FDA у детей для лечения инфекций мочевыводящих путей, в 1964 г., появилось еще одно сообщение о тяжелом полиартрите, развившемся у 22-летней женщины во время второго курса налидиксовой кислоты [138]. Несколько исследователей выполнили ретроспективные сопоставимые контрольные исследования, чтобы оценить наличие поражения хряща у педиатрических пациентов, получавших налидиксовую кислоту; одно из них было проведено в 1994 г. [139]. Несмотря на тщательную оценку проблем, связанных с ростом, и клинических симптомов суставного поражения, не было обнаружено никаких различий в кривых роста и функциональных и рентгенологических показателях поражения суставов по сравнению с контрольными случаями. Все исследования показали, что налидиксовая кислота не вызывает артропатии у детей.

Для оценки безопасности фторхинолонов были проведены многочисленные дополнительные исследования (как минимум пять) с целью определения истинной частоты скелетно-мышечных событий у детей [140]. Многие из ранних исследований проводили чаще всего у пациентов с муковисцидозом. Ретроспективные и проспективные обзоры применения ципрофлоксацина для лечения острых бронхолегочных инфекций у пациентов с муковисцидозом не показали увеличения частоты НР со стороны костно-мышечной системы [140]. Магнитно-резонансная томография или простые рентгенографические исследования подтвердили отсутствие связи артропатии и применения фторхинолонов [141]. Более масштабные исследования показали низкую частоту артралгий у детей (1,5-1,8%). Артралгии, как правило, были легкой или средней степени тяжести, самоограничивались и часто возникали у пациентов с муковисцидозом [142]. Однако трудно оценить истинную причину этих эффектов у пациентов с муковисцидозом, так как наличие артропатии также может быть вторичным по отношению к основному заболеванию. Всесторонние обзоры литературы о детях и подростках, получавших ципрофлоксацин, подтверждают низкий уровень скелетно-мышечных событий в педиатрической популяции [143]. Проведен всесторонний обзор 31 исследования более чем у 7000 детей и подростков, которые получали ципрофлоксацин, налидиксовую кислоту или офлоксацин [144]. Признаков артропатии, связанной с приемом фторхинолонов, не было обнаружено. В другом систематическом обзоре данных 105 исследований, в которые вошли 16 184 пациента, получавших ципрофлоксацин, частота артралгий составила 1,6% [143]. Артралгия была наиболее распространенной жалобой у пациентов в возрасте от 7 мес до 17 лет, что составило 50% всех скелетно-мышечных событий. Все случаи артропатии разрешились при прекращении применения анальгетиков, снижении дозы. Ципрофлоксацин также использовали у новорожденных в качестве «спасающего жизнь» средства лечения патогенов с множественной лекарственной устойчивостью в нескольких исследованиях. Во время лечения или наблюдения новорожденных, получавших ципрофлоксацин, и контрольной группы ни в одной из групп не было отмечено серьезных НР. Краткосрочное и долгосрочное влияние ципрофлоксацина на повреждение и рост хряща существенно не различалось между двумя группами [145]. Многоцентровое обсервационное сравнительное когортное исследование оценило безопасность фторхинолонов для лечения различных инфекций у 276 детей в возрасте до 19 лет и сравнило их с 249 контрольными пациентами [146]. Костно-мышечные явления чаще встречали в группе фторхинолонов по сравнению с контрольной группой (3,8 против 0,4%). События были чаще связаны с пефлоксацином (18,2%), чем с ципрофлоксацином (3,3%), но серьезных травм скелетно-мышечной системы не наблюдали.

В другом исследовании изучали безопасность левофлоксацина у детей с внебольничной пневмонией или средним отитом в возрасте 6 мес и старше [147]. Авторы обнаружили небольшое увеличение частоты скелетно-мышечных событий в группе левофлоксацина (n =1534) по сравнению с контрольной группой (n =989) (1,6% против 0,7%). Безопасность и переносимость терапии левофлоксацином оценивали также у детей с внебольничной пневмонией и рецидивирующим и/или персистирующим средним отитом по данным трех больших многоцентровых исследований эффективности [148]. Пациенты в возрасте от 6 мес до 16 лет, всего 2233 ребенка, были включены в долгосрочное наблюдение в течение года. Во время лечения или в течение первого месяца после терапии различий по частоте и характеру побочных эффектов между группами не наблюдалось. Через 2 и 12 мес наблюдения частота расстройств опорно-двигательного аппарата была статистически выше в группе левофлоксацина по сравнению с контрольной группой, получающей нефторхинолоновые антибиотики (через 2 мес - 2,1% против 0,9%; через 12 мес - 3,4% против 1,8%). Большинство событий, о которых сообщалось в обеих группах, были артралгиями в суставах у пациентов с избыточной массой тела [148]. В исследовании дальнейшей оценки отдаленных последствий применения фторхинолонов участвовали 207 детей из предыдущего исследования, сообщившие о реакциях со стороны костно-мышечной системы, или пациенты с повышенным риском таких реакций [149]. Дополнительное долгосрочное исследование безопасности продолжалось в течение следующих 4 лет. В конце пятилетнего периода не было выявлено ни одного случая поражения со стороны костно-мышечной системы. Ни у одного ребенка также не было зафиксировано аномалий роста.

Среди детей, получавших моксифлоксацин для лечения туберкулеза, был зарегистрирован единственный случай артрита голеностопного сустава после 3 мес лечения моксифлоксацином. Симптомы спонтанно исчезли через несколько дней после прекращения приема [150]. В Венесуэле был зарегистрирован случай тяжелого двустороннего полиартрита, развившегося у 12-летнего мальчика после ошибочного назначения 2 г/сут (50 мг/кг в сутки) моксифлоксацина [151]. По результатам магнитно-резонансной томографии был выявлен обильный выпот в обоих коленных суставах и препателлярных сумках. Пациент получал стероиды в остром периоде. В результате ежемесячного наблюдения в течение 12 мес не было выявлено каких-либо последствий или функциональных нарушений пораженных суставов.

По гатифлоксацину доступны ограниченные данные о частоте возникновения скелетно-мышечных поражений у детей. В исследовании 867 пациентов в возрасте от 6 мес до 7 лет с рецидивирующим средним отитом была выявлена схожая частота артралгии в группе гатифлоксацина (1,5%) по сравнению с детьми, получавшими амоксициллин/клавулановую кислоту (1,3%) [152]. Дополнительные данные о безопасности были собраны у 671 ребенка, принимавшего гатифлоксацин, никаких признаков артропатии через год после завершения терапии не было отмечено.

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что, несмотря на значительный прогресс в области общих фармакологических знаний, клинической фармакологии и исследований в области безопасности лекарственных средств, нежелательные явления представляют серьезную проблему для здравоохранения. Особо следует отметить, что НР являются значительной проблемой для врачей, включая педиатров. Пациентам, получающим определенные классы лекарств, необходимо более внимательное наблюдение во время проведения терапии. Дети младшего возраста подвергаются наибольшему риску. Важно просвещать пациентов и их родителей, чтобы они смогли распознать НР, возможно связанные с лекарственными средствами, и, если это необходимо, избегать использования подозреваемого лекарственного препарата в будущем. Некоторых серьезных НР можно избежать путем тщательного сбора анамнеза и изучения истории болезни пациента. Следует обеспечить осведомленность о потенциальных НР медицинских работников и отдельных пациентов. Важно также, чтобы все аспекты медикаментозного лечения у детей, включая возникновение НР и других проблем, связанных с приемом лекарств, были тщательно задокументированы. В конечном счете это должно способствовать безопасному использованию лекарственных средств в педиатрической популяции.

К историческим предпосылкам возникновения персонализированной медицины можно отнести получение Нобелевской премии в 1980 г. Жаном Доссе, первооткрывателем главного комплекса гистосовместимости. Следующим историческим шагам считают исследование генома человека - 1990-2003 гг., проект «Геном человека», геномное секвенирование (определение нуклеотидной последовательности, от лат. sequentum - последовательность), после чего возник тезис: от генома человека к геному индивида.

Согласно определению, предложенному академиком И.И. Дедовым (2012), персонифицированная медицина представляет собой интегральную медицину, которая включает разработку персонализированных средств лечения на основе геномики, тестирования на предрасположенность к заболеваниям, профилактику, объединение диагностики с лечением и мониторингом лечения [186]. В 2015 г. в Совете Европейского союза предложили схожее определение: персонализированная медицина - это медицинская модель, использующая индивидуальные фенотипические и генотипические характеристики (например, молекулярное профилирование, данные медицинской визуализации, информацию об образе жизни) для подбора правильной терапевтической стратегии для правильного человека в правильное время, и/или для определения его предрасположенности к заболеванию, и/или для осуществления своевременной и адресной лекарственной профилактики. В литературе возможно встретить варианты терминов, в той или иной мере относящихся к понятию персонализированной медицины: precision medicine; personalized medicine; genomic medicine (геномная медицина или терапия, основанная на генотипе); predictive medicine; tailored medicine («медицина под заказчика»); индивидуализированная медицина; информационно обоснованная медицина. L. Hood (2008) были предложены четыре подхода к персонализированной медицине (predictive, personalized, preventive, participatory - P4): персонализация, предиктивность, превентивность, партисипативность [187].

В любом случае персонализированная медицина учитывает фармако-генетические факторы и тем самым отражает тот факт, что специфические нежелательные явления не просто распределены среди пациентов случайным образом, а связаны с генетическими вариациями на уровне транспортеров, ферментов, метаболизирующих лекарства, или рецепторов [188]. Таким образом, целью персонализированной медицины является поиск подходящего лекарственного средства для конкретного больного и в некоторых случаях даже разработка схемы лечения пациента в соответствии с его индивидуальными данными [189]. К методам персонализированной медицины относят: определение концентрации применяемых лекарств в плазме; фармакогенетическое тестирование - выявление полиморфизма генов, которые кодируют ферменты, биотрансформацию, транспортировку лекарственных средств, поверхностные клеточные рецепторы и т.д.; определение и разработку новых методов для выявления биомаркеров; забор и пожизненное хранение биоматериала (кровь пуповины, стволовые клетки) для последующего предсказания возникновения и лечения того или иного заболевания по мере накопления новых знаний о лекарстве [190].

Из приведенных выше примеров видно, что генетические полиморфизмы ферментов, транспортеров и рецепторов в значительной степени могут влиять на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств. Это особенно важно для понимания отношения генотип-фенотип в педиатрии, где фармакогеномные изменения сочетаются с процессами созревания, происходящими в организме ребенка во время развития. Несмотря на недостаток данных об онтогенезе у детей, объем исследований по фармакогеномике в педиатрической популяции в клинических условиях расширяется. Хорошим примером является изменение информации, внесенной в инструкцию к варфарину в 2007 и 2010 гг., после того как была показана важность генотипов CYP2C9 и VKORC1 и возраста пациента для выработки стратегий по улучшению успеха терапии варфарином [191]. Одной из областей, в которой подходы персонализированной медицины принесут плоды в краткосрочной перспективе, считают область детской онкологии, где разрабатывают руководящие принципы для включения результатов фармакогеномного анализа в первоначальную оценку, мониторинг и терапию детей с раком [95]. Что касается оценки фармакогеномики у новорожденных, в настоящее время наиболее часто применяемый подход заключается в поиске аналогичных сигналов, первоначально выявленных у взрослых или детей старшего возраста. Этот подход «от взрослого к новорожденному» оказался плодотворным для документирования воздействия изоферментов I фазы, например CYPC219 (деалкилирование пантопразола), CYP2D6 (O-деметилирование трамадола), или изоферментов фазы II, например полиморфизмы N-ацетилтрансферазы (ацетилирование изониазида) и UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B7 (глюкуронидирование морфина) [41]. Таким образом, фармакогенетическое или фармакогеномное тестирование может повлиять на выбор терапии, спрогнозировать ответ на лечение, уменьшить риск нежелательных лекарственных реакций и значительно улучшить результаты терапии в педиатрии. В табл. 2.2 представлен список лекарственных средств, одобренных для применения в педиатрии, в листках-вкладышах к которым содержится информация по фармакогеномике.

Таблица 2.2. Фармакогеномные биомаркеры во вкладышах лекарственных средств, одобренных FDA для применения в педиатрии

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что экстраполяция полученной в исследованиях на взрослых фармакогеномной информации в педиатрическую популяцию может быть затруднительной, особенно для новорожденных и детей грудного возраста. Использование параметров, основанных на фармакогеномике взрослых, и игнорирование особенностей процессов созревания у детей может привести к неточному дозированию. Особую сложность в получении фармакогеномных данных представляют заболевания, распространенные в педиатрии и практически не встречающиеся у взрослых, такие как дефицит внимания или гиперактивность, острый лимфоцитарный лейкоз, дефицит гормона роста и др. Тем не менее изменения в технических процедурах и этических вопросах за последние десятилетия значительно облегчили проведение фармакогеномных исследований у детей. Некоторые из этих исследований уже привели к изменениям в государственной политике и клинической практике, как показывает пример с применением кодеина матерями и детьми. Использование лекарств в педиатрической популяции фактически распределяется неравномерно - в то время как 65% детей получают одно лекарство, 25% детей получают 70% всех лекарств в год. Учитывая эти закономерности употребления лекарственных препаратов, можно предположить, что в определенных группах детей фармакогеномика с большей вероятностью будет иметь непосредственное преимущество в повышении безопасности лекарств.

Популяционное моделирование фармакокинетики. Для оценки и прогнозирования межлекарственных взаимодействий у детей могут применяться количественные подходы, такие как методы математического моделирования. Популяционное фармакокинетическое моделирование и физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (Physiologically Based PharmacoKinetic - PBPK) можно использовать для оценки потенциальных взаимодействий в процессе разработки лекарственных средств для детей. Популяционное моделирование фармакокинетики в сочетании с разреженной выборкой широко используют для характеристики распределения лекарств у новорожденных и детей. Методы аллометрического масштабирования в дополнение к сигмоидальной функции, учитывающей созревание органа, могут быть применены для того, чтобы отличить влияние возраста и размера тела на клиренс от других специфичных для пациента факторов. Если сопутствующее лекарственное средство идентифицируют как значимый предиктор изменчивости параметров фармакокинетики, моделирование может быть применено для оптимизации дозирования у детей, получающих комбинацию лекарственных средств [194].

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование - метод, объединяющий физиологическую информацию со специфическими свойствами лекарственного средства для прогнозирования его распределения, также может облегчить оценку потенциальных межлекарственных взаимодействий в педиатрии. Основным преимуществом данного метода является возможность прогнозирования априорного воздействия, которое может быть экстраполировано на различные возрастные группы детей. После разработки данные модели оценивают и уточняют с помощью клинических данных о лекарственных взаимодействиях, полученных у взрослых. В модель также включают данные о взаимодействиях лекарственного средства с его ингибиторами и индукторами, полученные in vitro. Затем модели PBPK могут быть масштабированы для детей путем включения антропоморфных и онтогенетических функций с дальнейшим внесением в модель доступных педиатрических данных.

Однако применение данных моделей может осложняться тем, что пока еще существуют некоторые пробелы в знаниях относительно возрастных изменений в абсорбции, распределении, экскреции и онтогенезе метаболизирующих ферментов и переносчиков. Эти сведения требуют дальнейшего изучения [194].

Данные о межлекарственных взаимодействиях в педиатрической популяции могут быть получены из проспективных клинических исследований. Риски, связанные с проспективной оценкой педиатрических межлекарственных взаимодействий, могут быть смягчены с помощью применения адаптивного дизайна клинических испытаний. Клинические испытания с адаптивным дизайном позволяют вносить изменения в испытание или статистическую процедуру в заранее установленное время. Таким образом, во время адаптивных испытаний эффективность и безопасность дозировок и комбинаций лекарственных средств могут контролироваться у педиатрических пациентов на протяжении всего исследования, а режим дозирования может быть изменен в соответствии с промежуточными результатами без ущерба для достоверности исследования.

Проспективно могут быть также оценены фармакокинетические взаимодействия лекарственных средств при проведении терапевтического мониторинга, таких как гентамицин, ванкомицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, такролимус, циклоспорин и кофеин. Так, в ходе терапевтического мониторинга концентрации позаконазола были получены данные о снижении биодоступности на 42% в присутствии ингибиторов H⁺,K⁺-АТФазы (протонной помпы), которые затем были применены для разработки популяционной фармакокинетики модели для педиатрических исследований [195].

Некоторые из проблем, связанных с оценкой межлекарственных взаимодействий у детей, могут быть преодолены путем использования оппортунистических клинических данных, то есть данных, собранных у педиатрических пациентов, получающих лекарственную терапию в соответствии со стандартами медицинской помощи. Например, задокументированные в медицинской карте пациента данные, такие как показатели жизненно важных функций (частота сердечных сокращений и артериальное давление), лабораторные показатели (креатинин сыворотки и трансаминазы печени) и клинические симптомы (седация и боль), могут использоваться для оценки взаимодействия лекарств, которые принимал пациент. Помимо этого, измерения концентрации лекарств в оставшихся образцах крови, взятых во время рутинных лабораторных анализов, могут быть использованы для разработки и оценки моделей популяционной фармакокинетики и физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK).

Преимуществами данного подхода являются более преодолимые этические барьеры и ускоренное одобрение на проведение испытаний со стороны регулирующих органов, а также большая частота согласия на участие, вероятно, в связи с минимальным риском, который подобные исследования представляют для педиатрических пациентов. Следовательно, можно оценить информацию от большой педиатрической популяции.

Ограничения данного подхода включают случайный характер сбора образцов и оценки реакций на лекарства, а также то, что на интерпретацию данных могут влиять многочисленные переменные, такие как дисфункция органов, сопутствующие заболевания и дополнительные лекарства. Таким образом, учитывая дизайн ретроспективного исследования и сложность популяции пациентов, необходим контроль подобных переменных факторов, при этом размер выборки для проведения исследования должен быть достаточно большим.

При проведении ретроспективных когортных исследований существует возможность сопоставления потенциальных межлекарственных взаимодействий у детей с клиническими исходами с помощью использования данных электронных медицинских карт [193]. Рассмотрение потенциальных межлекарственных взаимодействий должно быть частью любой программы разработки лекарственных средств для детей. Однако в настоящее время доступны ограниченные данные о взаимодействиях лекарств в педиатрии и практически не проводилось исследований фармакокинетических межлекарственных взаимодействий у новорожденных и младенцев. Получение данных в этих педиатрических подгруппах особенно важно, так как физиологические изменения, такие как онтогенез ферментов и переносчиков, могут влиять на развитие потенциальных взаимодействий у детей младшего возраста, получающих несколько лекарственных средств одновременно.

Согласно 21 CFR 50, подраздел D (FDA), дети не могут быть зачислены в клинические испытания, если существует более чем минимальный риск и при этом нет ожидаемой выгоды для субъектов исследования. Следовательно, оценка межлекарственных взаимодействий должна проводиться у педиатрических пациентов, которым в качестве терапии необходима комбинация лекарственных средств.

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что оценка межлекарственных взаимодействий в педиатрии может осуществляться с помощью различных подходов в период разработки и в постмаркетинговый период. Перед одобрением лекарственного средства потенциальные межлекарственные взаимодействия могут быть исследованы при помощи физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования с получением информации о корректировке доз, которая затем может быть оценена в проспективных педиатрических исследованиях с адаптивным дизайном, в которых пациенты получают несколько лекарств одновременно. Модели PBPK также могут быть разработаны или доработаны с использованием «реальных» педиатрических данных для лекарств, уже представленных на рынке и использующихся в практике. После получения данных о фармакокинетике лекарственного средства у детей и лекарствах, назначаемых совместно, могут быть разработаны по-пуляционные фармакокинетические модели, с помощью которых может быть оценено влияние сопутствующей лекарственной терапии с учетом межиндивидуальной изменчивости.

Межлекарственные взаимодействия в педиатрии необходимо контролировать и после одобрения лекарственного средства. После выхода лекарства на фармацевтический рынок могут быть проведены ретроспективные исследования с использованием реальных данных для оценки режимов дозирования, изменений фармакокинетики, а также для оценки безопасности и эффективности у детей, получающих комбинацию лекарств. Базы данных электронных медицинских карт могут быть особенно полезны при осуществлении постмаркетингового надзора.

Разработка лекарственных средств включает три основные стадии и занимает в общей сложности как для малых молекул, так и для биопрепаратов до 10 лет: научный поиск, доклинические исследования, клинические исследования [96]. Конечной целью первых двух стадий является получение разрешения на испытания на людях. Уполномоченные инстанции, регуляторные органы должны определить, что получено достаточно данных для разрешения тестирования лекарства-кандидата на людях. Под клиническим исследованием (clinical study) понимают любое исследование, проводимое с участием людей, предназначенное для того, чтобы установить или подтвердить клиническое, фармакологическое или иное фармакодинамическое действие одного или нескольких лекарств, установить нежелательное действие одного или нескольких лекарств, исследовать абсорбцию, распределение, обмен веществ или элиминацию одного или нескольких лекарств. При этом клинические исследования разделяют на интервенционные (сlinical trial), минимально интервенционные клинические (low-intervention clinical trial) и неинтервенционные [96]. Если лекарственное вещество не зарегистрировано, используют интервенционное клиническое испытание (сlinical trial) со следующими критериями: добровольцы заранее информированы об определенной стратегии терапии, не соответствующей обычной клинической практике данного государства; решение назначить исследуемый лекарственный препарат принимают одновременно с решением включить субъекта в исследование или для субъекта применяют методы диагностики или наблюдения, выходящие за рамки обычной клинической практики. Клиническое исследование относят к минимальному интервенционному клиническому испытанию (low-intervention clinical trial), если исследуемые лекарства, кроме плацебо, зарегистрированы, а также если исследуемые лекарства используют согласно регистрации или применение исследуемого лекарства в одной из соответствующих стран производится на основе доказательств и подтверждено опубликованными научными данными по безопасности и эффективности этого лекарственного средства; дополнительные методы диагностики или наблюдения представляют по сравнению с обычной клинической практикой лишь незначительный дополнительный риск или незначительную дополнительную нагрузку с точки зрения безопасности добровольца [197]. Клинические исследования, будучи по своей сути редукционистским методом, подразумевают строгое следование протоколу, постоянную доступность изучаемых лекарственных средств и стопроцентную приверженность лечению, что в большинстве случаев не соответствует условиям реальной клинической практики [198]. Эффект от применения лекарственного средства, полученный в ходе предрегистрационного клинического исследования, принято называть действенностью (efficacy). В то же время важно знать эффективность (effectiveness) - показатель как то или иное медицинское вмешательство поведет себя в условиях реальной клинической практики (табл. 3.1).

Как правило, эффективность оказывается существенно ниже заявленной действенности. Важнейшим позитивным элементом действенности считают то, что эти данные достаточно хорошо известны и доступны для медицинской общественности после регистрации лекарства. В то же время на основании действенности нельзя сделать вывод, насколько лекарственное средство эффективно в общей популяции больных, в разных половозрастных группах, с учетом фармакокинетики и фармакогенетики, других особенностей пациента, а также в условиях пока еще неясного профиля безопасности в общей популяции и ограниченных данных по исходам и последствиям в течение длительного срока наблюдения. При установлении эффективности отбор пациентов для исследования должен в большей степени, чем в РКИ, отражать гетерогенность популяции, их коморбидные заболевания, приверженность лечению и параллельное использование сопутствующих лекарств.

Таблица 3.1. Критерии действенности в сравнении с эффективностью (адаптировано по European Union Forum, 2005-2008 [199])

Эру клинических исследований можно отсчитывать с 1747 г., когда шотландский врач Д. Линд провел первое задокументированное исследование профилактики цинги. Другим примером может быть сульфаниламидная трагедия, произошедшая в 1937 г., когда компания M.E. Massengill презентовала жидкую форму сульфаниламида для детей, так называемый сульфаниламидный эликсир. Сульфаниламид плохо растворим в обычных растворителях, поэтому для его растворения был использован диэтиленгликоль. Доклинические и клинические исследования лекарственного препарата перед выпуском на фармацевтический рынок не проводили. От тяжелых поражений печени и почек, вызванных применением нового лекарства, скончались 107 человек, большинство из которых составили дети. Это привело к принятию в 1938 г. в США Закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), который давал FDA право контролировать безопасность пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств. Чтобы получить разрешение на продажу, производители отныне должны были проводить исследования безопасности лекарств и подавать данные на проверку в FDA. Таким образом, стимулом для принятия данного закона стала терапевтическая катастрофа, в значительной степени затрагивающая детей. Одним из следствий этой трагедии и принятого после нее закона стало формирование текущего процесса разработки лекарств после доклинических исследований. Так, в 1967 г. Американский национальный онкологический институт предложил фазы клинических исследований: фаза I - впервые у человека, first-in-man; фаза II - впервые у пациента, first-in-patient; фаза III - сравнение со стандартной терапией; фаза IV - пострегистрационные и маркетинговые исследования, выявление дополнительной информации по эффективности и безопасности, изучение лекарства в реальной клинической практике [200]. Данная классификация стала стандартной, хотя, безусловно, за 50 лет новые технологии, этические нормы, требования регуляторных органов внесли своих изменения и границы между фазами стали размытыми [201]. Еще одной причиной, которая привела к изменениям в регулировании лекарственных средств, стала талидомидовая трагедия, произошедшая в начале 1960-х годов [94]. Следствием стало принятие поправок Кефовера-Харриса (Kefauver-Harris amendments) к Закону о пищевых продуктах и лекарствах в 1962 г., а также создание национальных систем спонтанных сообщений о неблагоприятных реакциях на лекарства, таких как Схема желтых карточек в Великобритании (Yellow Card Scheme). Положительный эффект введения данной системы отчетности состоит в дополнительном контроле безопасности. Однако другие изменения, призванные обеспечить более безопасную лекарственную терапию для детей, оказали совершенно противоположный эффект. Так, поправки Кефовера-Харриса гласили, что для получения одобрения для выхода на фармацевтический рынок лекарственное средство должно не только быть безопасным, но и иметь существенные преимущества перед другими лекарствами, доказательства чего должны быть предоставлены на рассмотрение в FDA. Это непреднамеренное следствие закона, принятого из лучших побуждений, наиболее хорошо описал Shirkey в 1968 г. Он использовал термин «терапевтические сироты» для описания сложившейся ситуации, когда большинство лекарств, имеющихся на рынке, не снабжены маркировкой для использования у детей, несмотря на то, что данные лекарства широко используют у детей, в том числе в качестве терапии первой линии [202].

В целом до 1997 г. проводили очень мало исследований по разработке лекарств в педиатрии. Затем был принят Акт модернизации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration Modernisation Act), согласно которому производителю или держателю регистрационного удостоверения могут быть предоставлены дополнительные 6 мес для эксклюзивной продажи продукта, если он получит официальный запрос от FDA на проведение исследований по применению у детей [203]. Помимо этого, для преодоления недостатка на рынке лекарств, одобренных к применению у детей, за последние 20 лет были приложены согласованные усилия, включая развитие национальных и международных исследовательских сетей для проведения исследований по применению у детей, а также изменения в процессе одобрения лекарств регулирующими органами. Предпринятые меры не только помогли расширить знания об уже утвержденных лекарственных препаратах, но и обязали компании-производители включать детей в клинические исследования лекарств, которые могут в будущем применяться в педиатрии. Примерами могут служить Закон о наилучших лекарственных средствах для детей (the Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA), принятый в 2002 г., и принятый вслед за ним в 2003 г. Закон о равноправии в сфере педиатрических исследований (the Pediatric Research Equity Act, PREA). Как BPCA, так и PREA были обновлены в 2007 г. в соответствии с Законом о внесении изменений FDA (FDA Amendments Act), а в 2012 г. стали неотъемлемой частью Акта о безопасности и инновациях FDA (FDA Safety and Innovation Act). Европейский эквивалент данного акта - Положение о лекарственных средствах для использования в педиатрии (Regulation on Medicines for Paediatric Use). Регулирующие органы по обе стороны Атлантики имеют возможность требовать от компаний, подающих заявки на новые лекарства, предоставлять подробный план исследования (Pediatric Study Plan - в США, Paediatric Investigation Plan - в Европе) для лекарств, которые могут быть использованы у детей [204]. Впоследствии более 1200 педиатрических испытаний были представлены в FDA, причем большинство из этих исследований были представлены с 2007 г. Закон о лечении ХХI века (The 21^st Century Cures Act), принятый в США в декабре 2016 г., призван помочь ускорить разработку новых медицинских продуктов и содержит ряд положений, способствующих модернизации планов клинических испытаний и оценке клинических результатов, что облегчает процесс утверждения лекарств [203].

Последний Закон о реавторизации FDA 2017 г. расширяет программы Закона о наилучших лекарственных средствах для детей по проведению исследований незапатентованных лекарств для педиатрических показаний до 2022 г. [80]. С одной стороны, данные изменения создают проблемы для производителей лекарственных средств, так как исторически в большинстве случаев включение детей в клинические исследования не являлось частью планирования разработки лекарств и было трудно выполнимо по ряду причин, среди которых этические проблемы, а также вопросы, связанные с приемлемостью, редкостью, стандартизацией, конечными точками, безопасностью, дозировкой и осуществимостью. С другой стороны, за последние десятилетия в процесс разработки лекарственных средств были введены инновационные разработки, такие как новый дизайн клинических испытаний, фармакология in silico (фармакометрическое моделирование) и метод микродозирования. Эти нововведения значительно расширили возможности проведения исследований лекарственных средств у детей. Примером может быть и предложенная в 2017 г. карта «Поиска и разработки лекарств 4DM» для малых молекул и биопрепаратов [201]. На 2019 г. в базе данных международных клинических исследований (http://Clinicaltrials.gov), проходящих одновременно в 209 странах мира, зарегистрировано 311 390 исследований, из них у детей 14 309 исследований (4,6% всего количества исследований), а у новорожденных - 6875 (2,2%).

Участие людей в испытаниях новых экспериментальных веществ всегда связано с определенными рисками, а также с этическими аспектами. Детей относят к наиболее уязвимому контингенту в ходе проведения клинических исследований. Помимо детей, уязвимые группы населения включают беременных и кормящих женщин, людей со сниженной функцией печени или почек, ослабленных пожилых людей с сопутствующей патологией, пациентов с потенциалом межлекарственных взаимодействий в связи с полипрагмазией, а также пациентов, генотип которых предрасполагает к аномальной реакции на лекарственные средства. Проведение исследований в таких группах часто ограничено из-за рисков, связанных с воздействием лекарства. Общим для этих групп населения является их исключение из программ разработки основных лекарственных средств, что связано с проблемами безопасности.

Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения у человека (ICH), признает, что в ряде случаев более ранний доступ к данным о человеке может позволить более глубоко понять физиологию/фармакологию его организма, получить сведения о характеристиках лекарства-кандидата и релевантности терапевтической мишени для заболевания. В 2009 г. ICH был предложен термин «поисковые клинические исследования», а также разработаны руководящие принципы микродозирования [205]. Европейское агентство по лекарственным средствам и FDA определяют микродозу как 1/100 минимальной прогнозируемой терапевтической дозы, полученной путем экстраполяции с доклинической фазы исследований на животных, или как 1/100 дозы, не оказывающей явного нежелательного действия у животных, или как дозу, не превышающую 100 мкг исследуемого лекарственного средства (или 30 нмоль для биологических), в зависимости от того, какая доза является наименьшей. При воздействии таких низких доз не ожидается каких-либо терапевтических, токсических или радиотоксических (при маркировке радиоизотопами) эффектов. Несмотря на то что микродозы не оказывают серьезного влияния и не вызывают каких-либо последствий в организме, с помощью целевых подходов и чувствительных аналитических методов могут быть обнаружены различные фармакологические эффекты, оказываемые микродозами. Данный вид исследований, помимо поисковых клинических испытаний, некоторые авторы называют также фазой 0 [206].

Разработанное руководство ICH M3 определяет микродозирование как испытание, впервые проводимое на человеке (first-in-human), воздействие лекарственного средства в котором меньше, чем в исследованиях фазы I (то есть меньше, чем максимальная переносимая доза), не имеет цели оказания терапевтического эффекта и не предназначено для оценки переносимости [205]. В руководстве ICH M3 описаны пять подходов, применяемых в исследованиях экспериментальных веществ, первые два из которых являются подходами микродозирования. Первый подход предполагает применение суммарной дозы, не превышающей 100 мкг, которая может быть введена любому субъекту в виде однократной или разделенной на несколько доз. Это может способствовать изучению связывания с рецептором-мишенью или распределения в тканях с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-исследования). Другой целью может служить изучение фармакокинетики с помощью использования меченного изотопом вещества или без него. Второй микродозовый подход предусматривает ≤5 введений максимально до 100 мкг на введение (суммарно до 500 мкг на субъектах). Его можно использовать для решения задач, аналогичных вышеописанному подходу, но для лигандов, менее активных при ПЭТ. Третий подход предусматривает выполнение клинического исследования с однократным введением, обычно начинающегося с введения субтерапевтических доз с возможным повышением до фармакологического или предполагаемого терапевтического диапазона. Максимальная допустимая доза должна основываться на доклинических данных, но в дальнейшем на основании появляющихся клинических данных, полученных в ходе исследования, может быть уменьшена. Этот подход может позволить определить фармакокинетические параметры радиоактивно не меченного лекарственного средства в прогнозируемой активной дозе или близко к ней. При применении данного подхода может быть произведена оценка участия мишени после введения однократной дозы. Этот подход не предназначен для обоснования определения максимальной переносимой клинической дозы. Подходы 4 и 5 обосновывают дозирование вплоть до 14 сут в целях изучения фармакокинетики и фармакодинамики у человека в терапевтическом диапазоне, но не предназначены для обоснования определения максимальной переносимой клинической дозы. Подход 4 предусматривает проведение 2-недельных исследований токсичности с многократным введением на грызунах и не грызунах, в которых выбор доз основан на экспозиции, кратной ожидаемой AUC (площадь под фармакокинетической кривой - величина, пропорциональная общему количеству лекарственного препарата в системном кровотоке) в максимальной клинической дозе. Подход 5 предусматривает проведение 2-недельных исследований токсичности с многократным введением на грызунах и подтверждающих исследований на не грызунах, направленных на доказательство того, что доза, не оказывающая явного нежелательного действия, установленная для грызунов, также не является токсичной дозой для не грызунов. Если при экспозиции дозы, не оказывающей явного нежелательного действия у грызунов, у не грызунов наблюдают токсические эффекты, клиническое применение лекарственного средства необходимо отложить до проведения дополнительных доклинических исследований на животных этого вида (как правило, стандартного токсикологического исследования).

Возможно применение и других подходов. Для выбора оптимального подхода разработчикам рекомендована ранняя консультация с местными регуляторными органами. При ограниченном системном воздействии исследований фазы 0 могут потребоваться более чувствительные анализы, чем традиционные аналитические инструменты. Три наиболее часто используемых метода - жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия (ЖХ/МС), ПЭТ-исследования и ускорительная масс-спектрометрия (УМС). При этом ускорительная масс-спектрометрия считается наиболее чувствительным методом, за ней следуют ПЭТ и ЖХ/МС. При УМС и ПЭТ необходима радиомаркировка, но в отличие от ПЭТ облучение при УМС минимально и, как правило, не требует дозиметрических исследований. Преимущество ПЭТ заключается в способности предоставлять непрерывную динамическую информацию о воздействии лекарств в реальном времени на человека, в тканях, представляющих интерес, включая связывание целевого рецептора. Однако в отличие от УМС и ЖХ/МС, ПЭТ-визуализация не может отличить метаболиты от исходного соединения. ЖХ/МС является самым дешевым и наиболее доступным методом и ассоциируется с наименьшим количеством обработки, в то время как в случае УМС и ПЭТ необходимы специализированные установки для производства радиоизотопов, радиохимии, обработки и анализа [206].

Микродозирование в педиатрии. Основные барьеры на пути применения исследований по микродозированию («поисковых исследований» или подходов фазы 0) и в уязвимых группах населения, в частности у детей, являются этическими и связаны с безопасностью. Три основные проблемы безопасности - это воздействие лекарственного средства, бремя процедур и облучение. Воздействие лекарственного средства в исследованиях микродозирования считают субтерапевтическим и, следовательно, идентифицируют как не более чем минимальный риск, что представляет значительное преимущество перед исследованиями с терапевтическими дозами в уязвимых группах населения. Бремя процедур в педиатрической популяции в основном связано с количеством образцов крови. Руководство Европейской и Всемирной организации здравоохранения рекомендует ограничить объемы забора крови - не более 3% общего объема крови в течение 1 мес и не более 1% общего объема крови в течение 24-часового периода. В качестве примера можно рассмотреть проблему бремени процедур у новорожденного массой 3 кг. У него 1% общего объема крови будет равняться 2,4 мл (1/100 от 240 мл). Такое количество крови может быть забрано у данного пациента в течение 24-часового периода. Это количество может легко удовлетворить требования к отбору проб для метода ЖХ/МС: 100 мкл на образец. УМС, характеризующаяся более высокой чувствительностью, дополнительно снижает требования к отбору проб: всего 2 мкл на образец в зависимости от концентрации лекарства. Что касается радиационного облучения, при ПЭТ оно низкое, а при УМС - крайне низкое и соответствует нормальному фоновому облучению [206]. В исследовании М. Turner и соавт. (2015) были произведены расчеты доз облучения при применении методов микродозирования у детей. Радиоактивную дозу рассчитывали с применением наихудшего сценария периода полураспада, составляющего 40 дней, радиоактивное облучение при котором варьировало в диапазоне от 0,33 до 0,8 мкЗв [207]. Это намного ниже, чем годовая фоновая экспозиция (2,5 мЗв/год в Нидерландах), авиаперелет в пределах европейской зоны (1-15 мкЗв), компьютерная томография (КТ) головы (1200 мкЗв) или рентгенография грудной клетки (12 мкЗв). Таким образом, дозы облучения, которые можно вводить во время исследований с использованием УМС, не превышают минимального риска.

Исследования микродозирования у детей рассмотрены в документе «Дополнительные гарантии для детей в клинических исследованиях», приведенном в правилах FDA [208]. В данном документе обсуждается принцип научной необходимости, а также оценки рисков. Этический принцип «научной необходимости» правил FDA гласит, что испытания на детях необходимы только в том случае, если информация, которая может быть получена в ходе исследования, относится к важной потребности общественного здравоохранения в педиатрии и не может быть получена у взрослых. Требованием данного этического принципа представляется минимизация рисков для субъектов путем исключения ненужных процедур. Основной целью педиатрических клинических испытаний, регулируемых FDA, является установление дозировки, безопасности, эффективности исследуемых лекарств в степени, достаточной для лицензирования их как для детей, так и для взрослых. Дополнительные средства защиты для детей, зачисленных в исследование, делят на две основные категории:

В последнем случае прямая выгода должна быть получена отдельным участником исследования и проистекает из конкретного вмешательства или процедуры исследования. Поскольку в исследованиях по микродозированию вводимая доза исследуемого продукта недостаточна для терапевтического эффекта, такие исследования не позволяют получить непосредственную пользу для ребенка. Таким образом, исследования микродозирования следует оценивать по пути низкого риска.

В соответствии с нормативными актами США существуют две категории исследований в рамках пути с более низким риском: либо минимальный риск, либо незначительное увеличение по сравнению с минимальным риском [208]. Минимальный риск определяется как «вероятность и величина вреда или дискомфорта, ожидаемые в исследовании, сами по себе не больше, чем те, которые обычно встречают в повседневной жизни или во время выполнения обычных физических или психологических обследований или тестов». Незначительное увеличение по сравнению с минимальным риском может быть разрешено при соблюдении дополнительных критериев. Вмешательство или процедура, одобренные в этой категории, должны «дать обобщенные знания о расстройстве или состоянии субъекта, которые жизненно важны для понимания или улучшения расстройства или состояния субъекта». При оценке того, является ли вмешательство или процедура не более чем незначительным увеличением по сравнению с минимальным риском, должно быть достаточно данных (например, что любая связанная с исследованиями боль, дискомфорт или стресс не будут серьезными). «Расстройство или состояние» определяется Институтом медицины (The Institute of Medicine - IOM) как набор «специфических физических, психологических, психомоторных или социальных характеристик», которые согласно научным данным или клиническим знаниям ставят под угрозу здоровье ребенка или «повышают риск развития проблем со здоровьем в будущем» [209]. Таким образом, ребенок может быть здоровым, но «подверженным риску» развития расстройства или состояния, которое признано объектом исследования.

Тема этичности введения субтерапевтических доз детям в целях исследований новых лекарственных средств обсуждалась Подкомитетом детской этики (Pediatric Ethics Subcommittee - PES) Педиатрического консультативного комитета, созванным 11 мая 2011 г. Рассмотрен ряд факторов, которые влияют на оценку риска, включая качество доступных данных, полученных в исследованиях на животных, насколько хорошо лекарственный препарат был охарактеризован у взрослых, возраст ребенка относительно возраста населения, в котором этот лекарственный препарат был изучен, и необходимость данных, полученных в исследованиях у взрослых, о дозозависимой и дозонезависимой токсичности [210]. Принято решение, что в случае, если предварительная благоприятная информация была получена из исследований на животных и исследований у взрослых о дозозависимой и дозонезависимой токсичности, исследования субтерапевтического дозирования можно проводить в педиатрической популяции. Таким образом, чтобы соответствовать критериям одобрения, педиатрические исследования микродозирования должны иметь научную и социальную значимость. Далее, поскольку микродоза недостаточна для оказания терапевтического эффекта, исследования микродозирования в педиатрии нельзя рассматривать в соответствии с 21 CFR 50,52, то есть с перспективой получения прямой выгоды объектом исследования. Однако микродоза лекарственного средства соответствует критериям незначительного превышения минимального риска и может быть изучена у детей с расстройством или состоянием (заболеванием или риском его развития), которое обозначено объектом исследования.

FDA поддерживает использование исследований микродозирования в педиатрии, но вопрос о том, может ли проведение исследований микродозирования быть одобрено у здоровых детей, пока остается нерешенным [211]. На сегодняшний день в США и Европе было проведено несколько исследований микродоз в педиатрии. Дозы варьировали от 3 до 30 нг/кг, выборка составляла 20 мкл на образец. Уровни введенной радиоактивности были крайне низкими. В исследованиях, проведенных с такими лекарственными препаратами, как урсодиол, мидазолам и Ацетаминофен^ρ, была продемонстрирована линейность между диапазоном микродозы и терапевтической дозы. Полученные данные свидетельствуют в пользу проведения дальнейших исследований других лекарственных средств и вовлечения других уязвимых групп населения в исследования. Особый интерес представляет изучение онтогенеза у детей, а именно метаболизма, транспорта и выведения лекарств в процессе изменения функциональной активности органов, с помощью метода микродозирования. Так, в исследовании M. Mooij и соавт. (2017) при использовании микродозирования парацетамола (Ацетаминофена^ρ) было показано значительное снижение относительной степени сульфатирования парацетамола и подтверждено усиление процессов глюкуронидации в первые 6 лет жизни после однократного перорального введения Ацетаминофена^ρ [212]. Таким образом, влияние возраста на метаболизм принятого внутрь Ацетаминофена^ρ было изучено при минимальном риске у детей.

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что микродозы являются субтерапевтическими, а значит, не имеют терапевтического эффекта или диагностического смысла, но направлены на получение необходимых фармакологических данных. Хотя микродозирование изначально использовали в основном для изучения фармакокинетики лекарственных средств, как малых молекул, так и белков, находящихся на стадии разработки, этот метод также может быть применен для получения данных о фармакодинамике (например, связывание с рецепторами, продуцирование промежуточных метаболитов, превращение лекарственного средства в его активную форму и модификация мишеней). С помощью метода микродозирования можно также исследовать некоторые дозонезависимые НР (например, кардиотоксичность), фармакогеномику и потенциальные межлекарственные взаимодействия. Хотя большинство регуляторных организаций в мире поддерживают такие исследования в педиатрии, окончательно вопрос не решен. Основными барьерами остаются этические аспекты и безопасность методов, применяемых в исследованиях по микродозированию.

Определить первую педиатрическую дозу при разработке лекарственных средств достаточно сложно, потому что нужно принимать во внимание как эффективность, так и безопасность. Нецелесообразно назначать ребенку неэффективную дозу (за исключением исследований по микродозированию). В клинических исследованиях для оптимизации рекомендаций по дозированию используют такие подходы, как аллометрическое масштабирование (в случаях, когда данный подход применим), а также моделирование фармакокинетики, включая физиологически обоснованные модели фармакокинетики и моделирование фармакокинетики/фармакодинамики (подробно рассмотрены в разделе 3.3) [79]. В идеале для каждого лекарства, применяемого в педиатрии, должны быть созданы фармакокинетические и фармакодинамические профили, которые будут отражены в руководствах по дозировкам и инструкциях к лекарственным препаратам. На сегодняшний день, к сожалению, для большинства педиатрических лекарств не существует доказательной базы по фармакокинетике и фармакодинамике, что приводит к отсутствию эмпирических данных для выбора дозы у людей младше 18 лет и значительной вариабельности в количестве и качестве информации, содержащей рекомендации по дозировке. Многие рекомендации по дозировке основаны на экстраполяции данных от взрослых и животных в сочетании с применением различных принципов масштабирования. Ввиду сложившейся ситуации на сегодняшний день принципы аллометрического масштабирования считаются «лучшими» из доступных способов для подбора наиболее точного режима дозирования у детей старше 2 лет и поэтому должны присутствовать в руководствах по дозированию. При этом, по данным исследования, проведенного K. Chitty и соавт. (2018), при анализе формуляра для детей «Справочник австралийской медицины» (Australian Medicine’s Handbook Children’s Dosing Companion) и Британского национального формуляра для детей (British National Formulary for Children) было выявлено, что дозирование в соответствии с методами аллометрического масштабирования осуществлено только для 2 и 3,4% лекарств соответственно [88]. Доминирующим в рекомендациях (около 2/3 всех проанализированных лекарственных средств) остается подход, основанный на дозировке в соответствии с массой тела (мг/кг). В некоторых случаях использование данного подхода приводит к более чем двукратным отклонениям от доз, рассчитанных с помощью аллометрического масштабирования. Это может быть особенно важно для лекарств с узким терапевтическим диапазоном, когда обязательна точная оценка дозы. Примером лекарственных препаратов с очень узким терапевтическим диапазоном может быть дигоксин. При расчете дозы дигоксина методом аллометрического масштабирования вариабельность между минимальной и максимальной дозами присутствует в значительно меньшей степени, чем при расчете дозы по массе тела. Таким образом, при подборе более точной дозы дигоксина риск лекарственной токсичности может быть минимизирован [88]. Наиболее часто аллометрический подход применяют для дозирования химиотерапевтических средств. По результатам исследования M. Hanley и соавт. (2017) было выявлено, что дозирование лекарственных препаратов для лечения лейкоза у детей с использованием аллометрического подхода способствовало значительному улучшению результатов терапии за последние годы [213].

Участие детей в научных исследованиях всегда являлось предметом горячих обсуждений и, следовательно, постоянно меняющейся областью. После установления важности исследовательской этики и информированного согласия дебаты об этических проблемах, связанных с участием детей в исследованиях, продолжаются в США, Европе, Канаде и других странах. Долгое время преобладало мнение, что дети не должны участвовать в исследованиях лекарственных средств, в первую очередь по этическим соображениям. В последние десятилетия взгляд на проблему изменился, и в настоящее время превалирует мнение, что дети заслуживают участия в клинических исследованиях высокого качества и при соблюдении этических норм, а также получения доступа к лекарственным средствам, разрешенным соответствующим образом. Все чаще выдвигают аргумент в пользу того, что исследования лекарств у детей имеют большое значение для получения доказательств безопасности и эффективности лекарственной терапии, а также для содействия разработке лекарств от распространенных и важных педиатрических заболеваний. Таким образом, в настоящее время сформировались этические концепции, которые позволяют и даже поощряют участие детей в исследованиях.

Все чаще обсуждаются идеи о том, что участие в исследованиях не будет представлять для ребенка более чем минимальный риск. И хотя маловероятно, что, за исключением детей с онкологическими заболеваниями, дети будут участвовать в исследованиях фазы I, они безусловно будут иметь этическое право участвовать в исследованиях фаз II и III.

Еще один этический конфликт, существующий в педиатрии, заключается в том, что лицо, дающее согласие, - родитель или опекун - не относится к лицам, получающим терапию.

В последнее время чаще звучат призывы к тому, чтобы для этического одобрения требовалось не только согласие родителей, но и согласие детей, особенно подростков. В то же время вопрос о том, как наилучшим образом обеспечить информированное согласие на участие в исследовании подростков, до сих пор не решен в связи с противоречиями относительно того, что составляет согласие и в каком возрасте согласие может и должно быть получено. Во многих юрисдикциях несовершеннолетние могут давать информированное согласие на различные медицинские процедуры, в том числе связанные со значительным риском, но зачастую сами не могут дать согласие на участие даже в исследованиях очень низкого риска. Этот аспект остается областью активных дебатов и дискуссий.

Вопрос приемлемости касается семьи ребенка, а также клиницистов, учреждений и исследователей. Исторически считалось, что родители неохотно регистрируют своих детей в клинических испытаниях. По результатам недавно проведенных исследований высказано предположение, что это может быть в большей степени кажущаяся, а не реальная ситуация. Англо-канадское исследование, а затем исследование, проведенное во Франции, продемонстрировали, что педиатры, не проходившие тренинг по этике, очень неохотно включали детей в клинические испытания. Все более очевидным становится, что дети заинтересованы в том, чтобы участвовать в исследованиях, по альтруистическим причинам, ради благополучия других детей. Степень комфортности исследования у детей может значительно отличаться в разных учреждениях. Возможным решением в данном случае может быть создание региональных и национальных сетей по педиатрическим исследованиям, служащих источником предоставления стандартов и ресурсов для совершенствования разработки и проведения клинических исследований у детей. Примерами подобных сетей могут служить Сеть исследований педиатрической фармакологии Национального института здравоохранения (National Institutes of Health Pediatric Pharmacology Research Network), объединяющая исследовательские подразделения на всей территории Соединенных Штатов. Необходимо также указать на Сеть исследований лекарственных средств для детей в Великобритании (Medicines for Children Research Network), созданную Национальной службой здравоохранения, объединившую опыт в области педиатрических исследований по всей Великобритании. Сеть, созданная в Великобритании, была объединена с Педиатрической специализированной группой (Paediatric Specialty Group) с целью создания сообщества клинической практики, генерирующего национальный опыт по исследованиям с участием детей. Все это предоставляет возможность для обмена опытом и практикой [204].

Исход - любой возможный результат, возникающий от воздействия причинного фактора, профилактического или терапевтического вмешательства, все установленные изменения состояния здоровья, происходящие как следствие вмешательства [214]. Клинические исходы (outcomes) - это существенные для пациентов состояния, в то время как точки (points) - ключевой вопрос исследования, так как они определяют размер выборки и стратегию анализа [215]. В литературе эти понятия путают, считают одним и тем же, и действительно разница между ними часто размыта. Тем не менее разработка достоверных и воспроизводимых исходов и показателей для их оценки (конечных точек) сама по себе стала исследовательской областью (подробно рассмотрены отдельно в главе 4). Выделяют суррогатные, композитивные и клинические (конечные) точки [216]. Под суррогатной (промежуточной) точкой понимают некий лабораторный показатель, симптом или выявляемый при физикальном или инструментальном исследовании показатель, который заменяет клинически значимый исход, прямо характеризующий самочувствие больного, его функциональное состояние. Суррогатная точка - замена непосредственной меры самочувствия, жизнедеятельности или выживаемости, она не позволяет напрямую измерять клиническую пользу, но дает возможность прогнозировать ее. До признания приемлемости суррогатной точки в качестве замены конечной (клинической, endpoint) нужно собрать данные эпидемиологических и клинических исследований. Обычно необходимы клинические исследования для подтверждения того, что суррогатная точка может являться предиктором или коррелятом клинической пользы в контексте ее использования [208]. Так, в зависимости от степени клинической валидации выделяют суррогатную точку-кандидат, обоснованно вероятную суррогатную точку, валидированную или конечную суррогатную точку. Конечно, наибольший интерес представляет суррогатная конечная точка, под которой понимают маркер, выраженный в лабораторных измерениях, рентгенографическом изображении, которое само по себе не является прямым измерением клинической пользы. Как известно, суррогатная конечная точка предсказывает клиническую пользу и может использоваться для традиционного одобрения лекарственного средства или биологического продукта или же имеет достаточную вероятность для прогнозирования клинической пользы и может использоваться для поддержки ускоренного одобрения лекарственного средства или биологического продукта [208]. Примеры указаны в табл. 3.2.

Композитные (составные) точки являются комбинацией суррогатных конечных точек и клинических конечных точек. Примером композитного исхода могут служить так называемые большие сердечно-сосудистые события (major adverse cardiovascular events - МАСЕ), такие как смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт головного мозга, госпитализация из-за острого коронарного синдрома и госпитализация из-за сердечной недостаточности [96].

Таблица 3.2. Суррогатные точки у детей (2018)

Примечание: СМV - цитомегаловирус; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота.

Конечные (твердые, параклинические) точки. К ним абсолютно точно относят общую выживаемость (overall survival), один год дополнительной жизни (life years gained). Два других вида исходов, по мнению одних авторов можно отнести к конечным точкам, по мнению других - нет. Тем не менее это - один дополнительный месяц жизни без прогрессирования (long-term progression-free survival); дополнительный год полноценной жизни (quality adjusted life years - QALYs). Проблема, которая усложняет проведение клинических испытаний у детей, заключается в том, что многие конечные точки, которые обычно используют в клинических испытаниях у взрослых, часто не подтверждены у детей, а применение некоторых конечных точек у детей может быть невозможно. В качестве примера можно привести оценку эффективности обезболивающих вмешательств у детей раннего и младшего возраста. Проведение такой оценки затруднительно, так как многие инструменты для оценки боли включают самоотчеты. Однако за последние два десятилетия был достигнут большой прогресс в разработке и утверждении конечных точек, которые достижимы в исследованиях с участием детей. Был разработан ряд шкал и инструментов наблюдения, которые предоставляют исследователям достоверные данные для изучения влияния различных вмешательств на боль даже у самых маленьких детей [204].

Закон о лечении XXI века (The 21^st Century Cures Act) был принят в декабре 2016 г. и содержал ряд положений, облегчающих утверждение лекарств. Были проведены детальные обсуждения, связанные с некоторыми аспектами закона, особенно с использованием суррогатных конечных точек в качестве средства для сокращения времени, необходимого для получения одобрения FDA [208]. Это особенно важно для программ, для которых характерны продолжительное время разработки лекарств и высокая частота неудачных испытаний, как в случае с педиатрическими исследованиями. После принятия данного закона D. Green и соавт. (2019) провели анализ педиатрических испытаний, которые были представлены в FDA в период с 2007 по 2016 г. Целью анализа была оценка использования суррогатных конечных точек в педиатрических испытаниях, которые не основывались на использовании экстраполяции эффективности у взрослых [217]. В исследовании конечная точка первичной эффективности считалась клиническим исходом (клиническая конечная точка), в случае если она непосредственно измеряла функциональные показатели пациента, самочувствие или выживаемость; конечная точка считалась суррогатом (суррогатная конечная точка), если она была биомаркером, предназначенным для замены клинически значимой конечной точки. Суррогатные конечные точки часто применяют в испытаниях лекарств для взрослых. При этом 37% педиатрических исследований, проведенных за период с 2007 по 2016 г., использовали только суррогатную точку в качестве ключевой конечной точки для испытания; 55% измеряли конечные точки; 8% - и конечную, и суррогатную точки. Показатели успеха (соответствие основной конечной точке эффективности) были одинаковыми для педиатрических испытаний, измеряющих конечную, суррогатную и обе конечные точки. Было несколько терапевтических областей, которые использовали исключительно суррогатную точку, они включали гематологические заболевания, врожденные дефекты, метаболические/эндокринные и онкологические заболевания. В 70% случаев в педиатрическом исследовании применялась та же ключевая конечная точка, что и в соответствующем испытании для взрослых, с тем же изучаемым показанием. В 30% испытаний использовалась другая конечная точка, отличная от таковой у взрослых.

Использование в педиатрических испытаниях конечных точек, не совпадающих с применяемыми в исследованиях у взрослых, повышает вероятность того, что исследование не сможет получить одобрение показаний для детей. Одним из возможных объяснений этого наблюдения считают то, что уникальные педиатрические конечные точки не были утверждены для использования в программе разработки лекарственных средств, в отличие от конечных точек, которые ранее рассчитывали в исследованиях у взрослых.

Авторы исследования сделали вывод о том, что использование суррогатных конечных точек в педиатрических испытаниях эффективно, но валидация уникальных педиатрических суррогатных точек остается критической и продолжает быть существенной проблемой при разработке лекарственных средств для детей [217].

Анализ клинических испытаний у детей, проведенный L. Hartling и соавт. (2014), показал, что многие дизайны, применяемые до настоящего времени, связаны со значительным риском систематической ошибки, особенно в отношении генерации последовательности и сокрытия распределения [218]. Помимо этого, проблемой при проведении рандомизированных исследований у детей являлась недостаточная гибкость дизайна. За последнее десятилетие для решения этих проблем был разработан ряд новых экспериментальных проектов, среди которых более сложные типы клинических исследований. В качестве примера можно привести исследование с адаптивным дизайном, когда дизайн может быть изменен согласно результатам, полученным во время промежуточного анализа [219]. Этот тип испытания требует тщательного предварительного планирования и рассмотрения таких вопросов, как слепой и неслепой промежуточный анализ. Таким образом, признание на ранней стадии исследования терапии либо очень эффективной, либо неэффективной позволяет уменьшить количество детей, необходимых для проведения испытания.

Проблемой, имеющей ключевое значение в любом клиническом испытании, остается надежная и постоянная оценка безопасности. Это считают особенно важным при проведении исследований у детей, поскольку некоторые распространенные и серьезные НР у детей отличаются как по частоте, так и по проявлениям от НР у взрослых. Значительные перспективы для более быстрого и целенаправленного выявления НР у детей представляют разработки в области фармакометрики, в частности использование моделирования на ранних этапах процесса разработки лекарств [204].

Существуют проблемы выполнимости в отношении вовлечения детей в исследования лекарств на ранней стадии, и основная среди них - выбор дозы. Выбор дозы для испытаний фазы I всегда был трудной задачей, а увеличение количества биопрепаратов только усугубляет ситуацию. Общепринятым подходом к подбору дозы для детей остается экстраполяция данных, полученных в исследованиях у взрослых, чаще всего с использованием таких методов, как аллометрическое масштабирование. Такой подход может быть спорным, поскольку параметры онтогенеза напрямую влияют на клиренс лекарств, особенно в младенческом возрасте. В настоящее время это хорошо известно, но недооцененная проблема заключается в том, что у младенцев особенно эффективно происходят процессы окислительного метаболизма, что может увеличить риск токсичности активных метаболитов лекарств, подвергающихся биотрансформации путем окисления в гепатоцитах.

Методом, обладающим значительным потенциалом в решении данной проблемы, может быть микродозирование, при котором для исследования фармакокинетики вводят субтерапевтическую дозу меченного ¹⁴C лекарственного средства.

Это метод может быть применен в качестве исследования фазы 0 до проведения фазы I или II клинических испытаний [204].

Отсутствие соответствующих возрасту составов было идентифицировано как еще один фактор, ограничивающий фармакокинетические исследования в педиатрической популяции. В то время как лекарства для взрослых в подавляющем большинстве случаев принимают внутрь в виде таблеток или капсул, для детей в возрасте до 8 лет пероральный прием лекарств затруднен. Таким образом, в педиатрических испытаниях пероральных лекарственных препаратов часто применяют специальные составы, отличающиеся от тех, которые используют у взрослых. Для детей существуют специфические требования, такие как преодоление сложностей с глотанием и неприемлемым внешним видом и вкусом. Традиционный подход к решению этой проблемы заключается в измельчении таблеток, разработке жидких составов, жевательных таблеток, быстрорастворимых таблеток, а также в добавлении к действующему веществу более приятных на вкус ароматизаторов [34].

Сбор образцов крови у детей более сложен, чем у взрослых. Объем крови, который можно безопасно собрать за один раз у новорожденных, намного меньше, чем у взрослых (1 мл против 10 мл соответственно).

Венепункция также технически более сложна у детей, игла вызывает эмоциональный отклик у ребенка и родителей, при этом практикующий врач неохотно делает более одной или двух попыток венепункции перед отбором проб. Микросэмплинг от укола пальца и пятки может использоваться в качестве альтернативы венепункции. Недавно был внедрен новый пробоотборник сухой крови (называемый объемным абсорбционным микропробоотборником), чтобы преодолеть технические проблемы, наблюдаемые при взятии пробивного образца сухих пятен крови [34].

Благодаря данным инновациям, а также таким методам, как микродозирование, когда-то серьезная проблема, связанная с объемами крови, необходимыми для фармакокинетических исследований в педиатрии, уходит в прошлое и теперь в большей степени касается глубоко недоношенных детей.

Несмотря на достигнутые успехи, пока еще сохраняются нерешенные проблемы, которые заслуживают упоминания. Так, одной из важнейших нерешенных на данный момент проблем остается разработка лекарств для младенцев и новорожденных и ограниченное количество исследований среди этой популяции. В то время как в период с 1999 по 2012 г. количество педиатрических исследований увеличилось в 4 раза (с 4328 до 16 275), у новорожденных наблюдалось лишь разочаровывающее увеличение абсолютного числа исследований: с 32 до 190 [41]. Недавний обзор 1081 зарегистрированного исследования у детей показал, что 74% испытаний были проведены у детей в возрасте старше 2 лет, в то время как изменения в распределении лекарств и реакции на лекарства, как правило, преобладают у детей в возрасте до 2 лет [34]. С целью защиты детей от непредвиденных неблагоприятных последствий в большинстве педиатрических программ исследователи и регулирующие органы выбирают последовательные разработки, начиная испытания с детей старшего возраста и заканчивая детьми младшего возраста. Однако после более чем десятилетнего опыта защитный эффект от применения тактики последовательной разработки не был доказан, в то время как доказательства вреда от длительного использования лекарств off-label в наиболее хрупкой популяции, то есть у детей младшего возраста, неоспоримы [220].

Проведение клинических испытаний у новорожденных является сложной задачей по нескольким причинам. Существуют пробелы в знаниях в области клинической фармакологии новорожденных. Небольшое количество пациентов в неонатальных исследованиях может затруднить интерпретацию результатов изучения фармакокинетики, фармакодинамики или исследований диапазона доз. Это еще больше осложняется тем, что первый месяц жизни характеризуется ростом, быстро меняющейся физиологией и созреванием связанных с лекарством рецепторов, метаболизирующих ферментов и транспортеров. Данные факторы способствуют значительной меж- и внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики, часто наблюдаемой у новорожденных [221]. Еще более сложную задачу представляет проведение испытаний у недоношенных новорожденных, что связано с уникальной патофизиологией и реакцией на терапию в этой популяции. Несмотря на то что около 200 тыс. недоношенных новорожденных ежегодно поступают в отделения интенсивной терапии, было изучено и одобрено очень мало лекарственных средств для лечения этой группы пациентов. Исследования по разработке лекарств у новорожденных могут быть дорогостоящими, рискованными и иметь этические или практические ограничения. В 65% случаев в отделениях интенсивной терапии используют нелицензированные и off-label лекарственные средства. Как правило, только один из 10 наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов в отделениях интенсивной терапии маркирован для применения у недоношенных детей. В этой уязвимой группе населения широко распространены нерегулярные назначения, недостаточное дозирование, передозировка и уникальные более частые или более тяжелые НР на лекарства [221]. Согласно руководству по клиническим исследованиям лекарственных средств в педиатрии, принятому Международной конференцией по гармонизации технических требований по регистрации фармацевтических продуктов для применения у человека, изучение лекарственных средств у недоношенных новорожденных требует тщательной разработки протоколов с участием экспертов-неонатологов и фармакологов [31]. Лишь в редких случаях можно экстраполировать эффективность исследований у взрослых или даже у детей старшего возраста на недоношенных новорожденных. Недоношенные новорожденные не являются однородной группой пациентов. Масса тела и гестационный возраст могут значительно различаться между недоношенными новорожденными, что отражается на патофизиологии и реакции на лекарственную терапию. Важные особенности, которые следует учитывать для этих пациентов при проведении клинических исследований, включают гестационный возраст при рождении и возраст после рождения (скорректированный возраст); незрелость механизмов почечного и печеночного клиренса; проблемы связывания и вытеснения белка (особенно билирубина); проникновение лекарственных средств в ЦНС в связи с незрелостью ГЭБ; уникальные заболевания новорожденных (например, респираторный дистресс-синдром новорожденного, открытый артериальный проток, первичная легочная гипертензия); уникальная восприимчивость недоношенных новорожденных (например, некротический энтероколит, внутрижелудочковое кровоизлияние, ретинопатия недоношенных); быстро меняющееся созревание всех физиологических и фармакологических процессов, приводящих к различным режимам дозирования при длительном назначении лекарств, и повышенное трансдермальное всасывание лекарственных средств и других химических веществ. Вопросы дизайна исследования, которые следует учитывать, включают: стратификацию по массе тела и возрасту (гестационный и постнатальный), небольшие объемы крови (у младенца массой 500 г - 40 мл крови), небольшое количество пациентов и трудности в оценке результатов [31].

В Закон о безопасности и инновациях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA SIA), принятый в 2012 г., была введена специальная поправка, предписывающая и стимулирующая проведение соответствующих исследований у новорожденных. Так, J. Wang и соавт. (2015) изучили базы данных Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и выявили 43 лекарственных средства, изученных у новорожденных в период между 1998 и 2014 гг. При этом 20 были одобрены у новорожденных [221]. Для 10 лекарственных средств одобрение было основано на данных об эффективности у новорожденных, дополненных данными фармакокинетики для четырех лекарств. Одобрение для новорожденных было основано на полной экстраполяции данных от пациентов старшего возраста на шесть лекарственных препаратов, а частичная экстраполяция была основой одобрения для четырех. Большинство лекарственных средств, изученных у новорожденных, были предназначены для лечения инфекционных заболеваний (44%). Вторыми по частоте являлись ингибиторы H⁺,K⁺-АТФазы, предназначенные для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (28%). Среди лекарственных средств, одобренных для новорожденных, четыре (фамотидин, ремифентанил, рокурония бромид и фенолдопам) прошли испытания с диапазоном доз с использованием конечных точек фармакодинамики для выбора дозы для последующих испытаний эффективности фазы III. Только для трех лекарств (меропенем, линезолид и люцинактант) были предоставлены рекомендации по дозированию для недоношенных новорожденных. В случае применения линезолида и меропенема интервалы дозировки у недоношенных и доношенных новорожденных разные из-за различий в фармакокинетике в этих двух группах, тогда как люцинактант был одобрен только у недоношенных детей. На этикетке для трех других продуктов четко указано, что данные продукты не показаны недоношенным новорожденным из-за токсичности (лопинавир/ритонавир), неэффективности (оксид азота для профилактики бронхолегочной дисплазии) или отсутствия исследований в поддержку рекомендаций по дозам (севофлуран) [221].

J. Momper и соавт. (2015) показали, что в 42% педиатрических исследований, проведенных в период между 2007 и 2014 гг., не удалось установить ни безопасность, ни эффективность исследуемых веществ [222]. Таким образом, 44 уникальных продукта, представленных на рассмотрение в FDA, не были маркированы для использования у детей. Основными причинами неудач при проведении педиатрических исследований оказались недостаточная эффективность (38 лекарственных препаратов - 86%) и проблемы безопасности (7 лекарственных препаратов - 16%). Другими причинами неудач испытаний были биоаналитический дефицит (при исследовании саквинавира) и отсутствие подходящей системы доставки для маленьких пациентов (при исследованиях флутиказона, флутиказона/сальметерола). Было выявлено, что в десяти исследованиях, в которых не была установлена эффективность, фактором неудачи был выбор правильной дозы. Для 8 программ разработки лекарственных средств эффективность не была продемонстрирована в связи с неспособностью учесть основные различия в заболеваниях между взрослыми и детьми. Конкретные примеры включают различия в иммунотолерантности у детей и взрослых (испытание для адефовира), различия в реакциях агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ) (клопидогрел), различия в роли кислоты в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эзомепразол, лансопразол, омепразол и пантопразол), различия в проявлениях при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (фамцикловир), и различия в этиологии гипертензии (эплеренон).

Установлено, что частота неудач в педиатрических испытаниях удваивается в случае, когда нельзя провести полную экстраполяцию эффективности от взрослых. Знания о естественном анамнезе детского заболевания жизненно важны для разработки педиатрических испытаний и для выбора основной конечной точки эффективности [222]. Плохое или неполное понимание патофизиологии многих состояний затрудняет выявление клинически значимых биомаркеров фармакодинамики. Одним из таких примеров может быть использование рН желудка в качестве маркера активности ингибиторов H⁺,K⁺-АТФазы при лечении симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у новорожденных. В настоящее время есть понимание, что, хотя у новорожденных могут быть некоторые признаки и симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, включая регургитацию, отрыжку и рвоту, у них, вероятно, нет гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, опосредованной кислотным содержимым желудка. Между тем основным патофизиологическим фактором гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей старшего возраста и взрослых является кислотное содержимое желудка. Симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у младенцев в первую очередь связана с моторикой и ненормальным временным расслаблением нижнего пищеводного сфинктера. Нижний пищеводный сфинктер созревает к 34-й неделе, и у новорожденных, родившихся до 34 нед, это созревание происходит постнатально. Полное созревание нижнего пищеводного сфинктера занимает около 13 мес. Кроме того, подавление pH у новорожденных может быть неактуальным, так как у младенцев желудочный pH может быть более 4,0 [221]. В результате различия в патофизиологии симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у младенцев по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми способствовали неудаче четырех клинических испытаний, проведенных у детей младенческого возраста (эзомепразол, лансопразол, пантопразол и омепразол) [222]. Следовательно, у новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 18 мес терапевтическая полезность ингибиторов H⁺,K⁺-АТФазы неясна и может быть ограничена субпопуляциями, например, с диагнозом эрозивного эзофагита. В таких случаях эффективность ингибиторов H⁺,K⁺-АТФазы может быть экстраполирована от взрослых, наряду с клиническими испытаниями для определения подходящей дозы и оценки безопасности [221].

Другие примеры, когда различия в прогрессировании заболевания могли приводить к неспособности педиатрических испытаний продемонстрировать эффективность, включают исследования мигрени у подростков и сахарного диабета 2-го типа у подростков и детей. Продолжительность приступов мигрени у подростков меньше, чем у взрослых. Следовательно, пациенты могут испытывать спонтанное облегчение боли во время оценки типичной первичной конечной точки (то есть через 2 ч после лечения), что затрудняет демонстрацию статистически значимых различий между лекарственным средством и плацебо. Аналогично сахарный диабет 2-го типа более быстро прогрессирует у детей и подростков по сравнению со взрослыми, что может быть связано с более быстрым развитием дисфункции бета-клеток. Точное значение этих различий неизвестно. Тем не менее долгосрочные исследования показали, что частота неудачи при терапии метформином у детей с сахарным диабетом 2-го типа выше по сравнению с опубликованными данными у взрослых. Кроме того, в нескольких исследованиях (глимепирид, росиглитазон и комбинация фиксированных доз глибурид/ метформин) не удалось продемонстрировать эффективность у детей с сахарным диабетом 2-го типа [222]. Высокий ответ плацебо у педиатрических пациентов был фактором, способствующим неудаче в испытаниях продуктов, изучаемых для терапии биполярного расстройства у детей (Дивалпроекс^ρ) и большого депрессивного расстройства у детей (дулоксетин). Течение этих заболеваний может различаться у взрослых и детей. Помимо этого, несоответствие в реакции плацебо представляется дополнительным фактором, который может быть связан с неудачами в педиатрических испытаниях. K. Weimer и соавт. (2013) рассмотрели эффекты плацебо у детей и их причины и пришли к выводу, что эффект плацебо отрицательно коррелировал с возрастом [223]. Таким образом, у педиатрических пациентов эффект плацебо выражен в большей степени, чем у взрослых.

В четырех случаях дизайн исследования был определен как потенциальный фактор, способствующий неудаче при проведении испытания. Вопросы дизайна исследования включали отсутствие контрольной группы (исследования Анастразола^ρ, гранисетрона), отсутствие хорошо спроектированного и выполненного исследования эффективности (аргатробан, фамцикловир), чувствительность анализа и выбор клинической границы в исследовании неполноценности (палоносетрон) и пострандомизированное исключение плацебо-респондеров (золмитриптан) [222]. Эти примеры подчеркивают необходимость выбора схем клинических испытаний, результаты которых могут быть интерпретированы.

Отдельную и не менее важную проблему представляет разработка лекарств для лечения редких заболеваний у детей. Орфанными (от англ. orphan - редкий), или «сиротскими», редкими, заболеваниями, несмотря на название, страдает значительное число людей - примерно 30-40 млн европейцев и около 25 млн североамериканцев [224]. Единого международного определения орфанных заболеваний не существует. Согласно Федеральному закону № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» в нашей стране орфанными признаются заболевания, распространенность которых составляет не более 10 случаев на 100 тыс. населения [225]. В Европейском союзе и Канаде пороговой распространенностью считают 5 случаев и ниже на 10 тыс. населения [224]. В Соединенных Штатах Америки (США) редким считают заболевание, которое встречается менее чем у 200 тыс. граждан [226].

Важно отметить, что около 80% орфанных заболеваний имеют генетическую природу. Остальные являются результатом бактериальных или вирусных инфекций, аутоиммунных или дегенеративных нарушений. Большинство редких заболеваний (75%) манифестируют в течение первых 5 лет жизни [227]. Орфанные болезни затрагивают все демографические группы населения и, соответственно, все области медицины, в то же время их чаще диагностируют в неонатальном периоде. Наибольшее число заболеваний, имеющих статус редких, относят к онкологии, онкогематологии и неврологии. Многие редкие заболевания являются причиной смерти детей. Прогноз фатальных заболеваний и отсутствие лечения приводят к тому, что 30% детей не доживают до своего пятилетия. Это требует безотлагательных инноваций и ускорения разработки лекарств. При разработке лекарств для терапии редких заболеваний решающее значение имеют три основных фактора: чувство срочности, небольшое количество пациентов и необходимость комплексного планирования исследований на ранних этапах процесса разработки. Чтобы оптимизировать выбор дозы на этом ускоренном пути, необходимо четкое понимание доступной информации, а также понимание пробелов в знаниях. Определяющее значение имеет тип необходимой терапии: биокоррекция или таргетная терапия. Для заболеваний, при которых необходима биокоррекция с помощью белково-ферментозаместительной терапии, таких как гемофилия или болезнь Гоше, знание о необходимых уровнях концентрации, физиологических путях и биомаркерах может быть на хорошем уровне. Тем не менее, поскольку данные заболевания встречаются редко, может отсутствовать полноценная информация о фармакокинетике и безопасности, также могут отсутствовать надежные данные об онтогенезе эндогенных белков у здоровых людей. Для таргетных методов лечения данные по фармакокинетике и безопасности легче получать из исследований на здоровых добровольцах, но достаточно сложно определить оптимальный целевой охват и то, как произвести в дальнейшем экстраполяцию полученных у здоровых людей данных на пациентов. Ранние данные о дозировании могут быть получены из исследований фазы I (впервые у человека, first-in-man). Например, оценка влияния дозы на мышечную массу и жировую массу в программах, изучающих мышечную дистрофию Дюшенна, была произведена путем регистрации женщин в постменопаузе в исследования first-in-man, так как эти женщины, как и пациенты с мышечной дистрофией Дюшенна, имеют уменьшенную мышечную массу и увеличенную массу жира. Основной проблемой, которую необходимо решать на ранних этапах клинического исследования, становится экстраполяция данных от взрослых к детям, особенно в тех случаях, когда течение болезни у детей отличается от взрослых. Для определения связей между взрослой и детской популяциями могут использоваться данные клинической фармакологии в сочетании с методами математического моделирования [228].

В педиатрические исследования обычно вовлечено меньше субъектов по сравнению с испытаниями на взрослых, а небольшое количество пациентов с редкими заболеваниями еще больше осложняет ситуацию. Инновационные планы исследований (например, адаптивный дизайн, байесовский подход, рандомизированный метод вывода) позволяют приспособить исследование к небольшим группам. Таким образом, разработка лекарственных средств для терапии редких заболеваний требует как ускоренного процесса и внедрения инноваций, так и разумного подхода к имеющимся немногочисленным пациентам. В данной области подчеркивают необходимость разработки исследования фазы I с большим количеством данных, широким применением методов моделирования и использованием разнообразных источников получения информации [228]. В дополнение к существующим проблемам появляются также новые. Например, растущее использование биопрепаратов у детей ставит перед исследователями и работниками сферы фармации и клинической фармакологии новые и интересные задачи [95].

Необходимо еще раз подчеркнуть, что ранее никогда еще не было более многообещающего времени для разработки лекарств для детей, как сейчас. Так, были созданы две международные сети педиатрических исследований. Благодаря скоординированным усилиям фармацевтической промышленности, ученых и регулирующих органов был достигнут огромный прогресс в понимании возрастных изменений в распределении лекарств, особенно тех, которые связаны с окислением и транспортировкой лекарств в печени. Приоритетными задачами сейчас являются поиск нестандартных подходов к разработке лекарственных средств для детей и поддержка открытого и надежного диалога между заинтересованными сторонами (например, регулирующими органами, разработчиками лекарств, академиками, пациентами и поставщиками медицинских услуг) о стратегиях разработки педиатрической продукции и обеспечении безопасного и эффективного использования лекарств у детей. Разработка педиатрических лекарств признана в большинстве развитых стран мира глобальной задачей, поэтому политика и практика регулирования в данной области должны быть максимально согласованы. С этой целью организуют различные мероприятия, которые позволяют проводить расширенные дискуссии по разработке педиатрической продукции и испытаний, включая ежемесячные телеконференции, совместные рабочие группы, семинары и экспертные встречи [220].

Со времени введения законодательных изменений, рассмотренных выше, значительно увеличилось количество педиатрических клинических испытаний, а также количество заявок на продление патента. Более 700 наименований лекарств были пересмотрены с добавлением информации для педиатрического использования. Кроме того, для многих лекарственных препаратов была дополнена информация о дозировке и токсичности. Доступ к этой информации также расширили. Так, Управление педиатрической терапии при FDA (США) в настоящее время размещает обзоры медицинских, статистических и клинических фармакологических исследований, проводимых в педиатрии, на своем веб-сайте (http://www.fda.gov/scienceresearch/specialtopics/pediatrictherapeuticsresearch/) [229]. Непрерывная работа по обеспечению поддержки и стимулов для педиатрических исследований привела к значительным успехам в получении одобрения в педиатрии как новых, так и более старых лекарств, которые использовали у детей не по назначению. В 2018 г. FDA одобрило 25 новых лекарств и биопрепаратов, и еще 21 лекарство было одобрено в первом квартале 2019 г. Некоторые из этих продуктов имеют педиатрические показания, но большинство в настоящее время одобрено только для взрослых. Однако многие из этих лекарств могут быть полезны для педиатрической популяции и в будущем получить одобрение на использование у детей.

Примеры исследований, проведенных у детей в 2018-2019 гг. с последующим одобрением лекарственных средств к использованию в педиатрии [230]. Burosumab^ρ (Буросумаб^ρ, Crysvita^ρ) - первое моноклональное антитело для лечения детей и взрослых с Х-сцепленной гипофосфатемией, - был одобрен в 2018 г. Х-сцепленная гипофосфатемия, редкая наследственная форма рахита, поражает приблизительно 15 тыс. пациентов в Соединенных Штатах и приводит к нарушению роста и развития костей у детей и подростков и проблемам с минерализацией кости на протяжении всей жизни. Большинство детей с данным диагнозом имеют невысокий рост, искривленные ноги, страдают от болей в костях и тяжелой зубной боли, нарушения подвижности, потери слуха. Одобрение на применение Буросумаба^ρ было основано на результатах четырех клинических испытаний, проведенных на 148 взрослых и 65 детях в возрасте 5-12 лет.

Cannabidiol^ρ - первый патентованный каннабиоидный продукт (Epidiolex^ρ), который был утвержден в 2018 г. в качестве дополнительной терапии для лечения судорог у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше, страдающих синдромом Леннокса-Гасто (эпилептическая энцефалопатия с дебютом в детском возрасте) или синдромом Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия детства). Подтверждение данных было получено в трех исследованиях фазы III, в которых участвовало более 1000 детей и взрослых пациентов.

Clobazam Oral Film^ρ относят к важным методам в терапии синдрома Леннокса-Гасто и других рефрактерных эпилептических расстройств с момента его утверждения в 2011 г. Недавно была одобрена новая оральная пленка со вкусом ягод (Sympazan^ρ) как альтернатива для пациентов, неспособных проглотить таблетки или большие объемы суспензии.

Teva Pharmaceutical Industries представила свой новый цифровой ингалятор (Digital Inhaler) на основе альбутерола (ProAir Digihaler^ρ) в конце 2018 г. Это первый цифровой ингалятор, он содержит встроенные датчики, которые подключаются к мобильному приложению для предоставления данных об использовании ингалятора пациенту, его семье и, возможно, поставщикам медицинских услуг. Во время использования ингалятора оценивают поток вдоха. ProAir Digihaler^ρ одобрен FDA для применения у пациентов в возрасте 4 лет и старше.

Elapegademase-lvlr^ρ (Revcovi^ρ) - энзимозаместительная терапия, была одобрена для детей и взрослых с тяжелым комбинированным дефицитом аденозиндезаминазы. Лекарственное средство представляет собой пегилированную рекомбинантную форму аденозиндезаминазы.

Emapalumab-lzsg^ρ - первый лекарственный препарат, одобренный в 2018 г. специально для лечения первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Он показан для применения у пациентов с прогрессирующим, рефрактерным или рецидивирующим заболеванием. Эффективность Emapalumab-lzsg^ρ (Gamifant^ρ) была продемонстрирована в исследовании 27 детей, которые не реагировали или не могли переносить традиционную терапию первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. На лечение ответили 63% пациентов, и 70% смогли перейти к пересадке стволовых клеток.

Epoetin alfa-epbx^ρ (Retacrit^ρ) - первый биоподобный эпоэтин, одобренный в 2018 г. Будучи биосимиляром, Epoetin alfa-epbx^ρ не имеет клинически значимых различий в эффективности, чистоте или безопасности по сравнению с исходным биологическим продуктом. Однако биологические аналоги не считаются взаимозаменяемыми продуктами и призваны обеспечить конкуренцию, потенциально снижая затраты пациентов и повышая доступность терапии. Epoetin Alfa-epbx^ρ имеет те же показания, что и исходный продукт, и одобрен для лечения анемии у детей, получающих химиотерапию при раке, или у детей с хроническим заболеванием почек.

В декабре 2018 г. FDA одобрило первый продукт, содержащий шесть вакцин в серии иммунизации детей (шестивалентная вакцина, Vaxelis^ρ). Он содержит дифтерийные и столбнячные токсоиды и адсорбированный бесклеточный коклюш, инактивированный полиовирус, конъюгат Haemophilus b (конъюгат менингококкового белка) и вакцины против гепатита B (рекомбинантные). В настоящее время находится в производстве и, как ожидают, будет доступен в 2020 г., когда будет обеспечено устойчивое снабжение.

Lanadelumab^ρ (Takhzyro^ρ) - первое моноклональное антитело для лечения наследственного ангионевротического отека типа I, было одобрено FDA для пациентов 12 лет и старше. Lanadelumab^ρ, ингибитор калликреина в плазме, был одобрен на основании результатов многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у 125 подростков и взрослых, продемонстрировавшего устойчивую выгоду.

Methylphenidate Jornay PM^ρ - новый лекарственный препарат метилфенидата с пролонгированным высвобождением, был одобрен FDA для лечения синдрома дефицита внимания и гиперреактивности у детей в возрасте 6 лет и старше в 2018 г. Этот уникальный продукт использует платформу доставки лекарств Delexis^ρ для предоставления дозированной лекарственной формы, которую можно вводить ночью, чтобы задержать всасывание, что приводит к эффективным концентрациям метилфенидата в сыворотке в течение дня.

Moxidectin^ρ был создан совместно в рамках Программы разработки лекарственных средств для глобального здравоохранения и Специальной программы ВОЗ по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней для лечения речной слепоты. Речная слепота, вызванная паразитическим червем Onchocerca volvulus, является серьезной тропической болезнью, эндемичной в странах с низким уровнем дохода. В фазе III исследования Моксидектин^ρ значительно больше подавлял микрофилярии в коже, чем ивермектин. В настоящее время лекарственный препарат одобрен для пациентов от 8 лет и старше.

Sarecycline^ρ (Seysara^ρ) - первое в своем классе производное тетрациклина для перорального лечения не узелковых среднетяжелых угрей обыкновенных у пациентов в возрасте 9 лет и старше.

Stiripentol^ρ (Diacomit^ρ) - второй лекарственный препарат для лечения рефрактерных приступов у пациентов с синдромом Драве, был одобрен в декабре 2018 г. Стирипентол ^ρ относят к прямым аллостерическим модулятором ГАМК-рецепторов. В фазе III исследования у более чем 60% пациентов частота приступов снизилась на 50% или более.

Tafenoquine^ρ был одобрен FDA для предотвращения рецидива малярии Plasmodium vivax у пациентов в возрасте 16 лет и старше. Применяемый в виде однократной дозы препарат предназначен для обеспечения клинического излечения, предотвращающего рецидив в будущем. Разработку лекарства начали в 2008 г. В 2013 г. Tafenoquine^ρ был присвоен статус прорывной терапии.

Tezacaftor/Ivacaftor^ρ и Ivacaftor^ρ (Symdeko^ρ) - эту комбинацию FDA одобрило в феврале 2018 г. для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 12 лет и старше с двумя копиями мутации F508del в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза или у пациентов с одной мутацией, которая реагирует на Tezacaftor/Ivacaftor^ρ. Эффективность и безопасность этой комбинации была установлена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях. В фазе III участвовало более 750 пациентов.

Tretinoin Lotion (лосьон Altreno^ρ) - новый состав лосьона третиноина был одобрен для лечения вульгарных угрей средней и тяжелой степеней у детей в возрасте 9 лет и старше. Одобрение этого продукта было основано на результатах двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых 12-недельных исследований, проведенных у 1640 подростков и взрослых, а также открытого фармакокинетического исследования.

В дополнение к стимулированию производителей, предусмотренному в Законе о равноправии педиатрических исследований FDA, Национальные институты здоровья детей и развития человека (NICHD) обеспечивают финансирование исследований в области непатентованных лекарственных средств в рамках Закона о лучших лекарственных средствах для детей (BCPA). Всего с момента запуска этих программ было сделано 773 изменения в педиатрической маркировке. Изменения в маркировке включают не только новые показания и возрастные расширения, но и новую информацию о фармакокинетике, дозировке и безопасности.

Примеры лекарственных препаратов, в маркировку которых были внесены новые и расширенные педиатрические показания в 2018-2019 гг. [230]. Дазатиниб (Спрайсел^♠) - в качестве терапии у детей в возрасте одного года и старше с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом с филадельфийской хромосомой (Ph+) в сочетании с химиотерапией.

Дупилумаб (Дупиксент^♠) - лекарственный препарат для лечения неконтролируемого атопического дерматита средней и тяжелой степеней, одобрение к применению которого было недавно распространено на пациентов в возрасте от 12 до 17 лет. Лекарство нацелено на интерлейкин (ИЛ-4/ИЛ-13), его относят к первым моноклональным антителам для терапии атопического дерматита, одобренным в педиатрической популяции.

Фосапрепитант (Эменд^♠) - показания к инъекциям были расширены и теперь включают младенцев и детей в возрасте 6 мес и старше для профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с начальными и повторными курсами химиотерапии рака. Утверждение к расширению показаний было основано на экстраполяции данных исследований инъекций фосапрепитанта у взрослых, а также дополнительных данных о безопасности, эффективности и фармакокинетике у детей.

Эффективность была также подтверждена данными контролируемого исследования у детей в возрасте от 6 мес до 17 лет.

Перампанел (Файкомпа^♠) - показания были расширены и включают лечение парциальных приступов у пациентов 4 лет и старше. Использование в этой группе основано на данных нескольких контролируемых исследований, включая открытое исследование с 41-недельной фазой пролонгации, фармакокинетические данные у взрослых и детей и данные о безопасности у 225 педиатрических пациентов от 4 до 12 лет.

Вориконазол (Вифенд^♠) - одобрение было распространено на пациентов старше 2 лет с инвазивным аспергиллезом, диссеминированным кандидозом и кандидемией. Одобрение было основано на результатах двух многоцентровых открытых сравнительных исследований у детей в возрасте от 2 до 18 лет. Тридцать один ребенок был зачислен в первое исследование. Глобальный ответ, определяемый как клиническое улучшение и уменьшение поражения на 50% или более, отмечали у 40% пациентов в возрасте 2-11 лет и у 75% в группе 12 лет и старше. Во втором исследовании приняли участие 22 ребенка в возрасте от 2 до 18 лет. Глобальные показатели ответа составили 70% в группе с инвазивным кандидозом и 86% в группе с кандидозом пищевода.

В 2018 г. и в первые месяцы 2019 г. в FDA было подано большое количество новых заявлений на одобрение лекарственных средств. Ожидают, что некоторые из них будут одобрены для применения у детей уже на стадии маркетинговых исследований, в то время как использование в педиатрии других лекарственных средств может потребовать дальнейшего изучения [230].

Фармакоэпидемиология является научной основой управления рисками в клинической практике - процесса критической оценки преимуществ и рисков воздействий, а также разработки, внедрения и сравнения стратегий, способных благоприятно повлиять на баланс преимуществ и рисков [231]. Фармакоэпидемиологию все чаще используют в оценке систем здравоохранения, вмешательств и профилактических мероприятий. Именно эти исследования выявляют эффективность (effectiveness) - показатель того, насколько то или иное медицинское вмешательство выполняет свою задачу в обычных условиях. Фармакоэпидемиология представляет собой научную базу для проведения сравнительного анализа эффективности. Исследования сравнительной эффективности (comparative effectiveness research - CER) - современный тренд получения информации о медицинской технологии для принятия решения в системе здравоохранения [214]. Одно из определений CER - исследования, напрямую сравнивающие выгоду и вред от различных медицинских технологий для профилактики, диагностики, лечения и мониторирования здоровья в условиях реальной клинической практики [232]. Выделяют несколько методов измерения CER: ретроспективные наблюдательные (обсервационные) исследования, проспективные наблюдательные исследования, когортные исследования, прагматические клинические исследования [233]. Часто исследования CER проводят для противоопухолевых средств и иммунодепрессантов (которые все же редко применяют в педиатрической практике). Объектами могут быть хорошо известные НР, для которых необходимо постоянно оценивать профиль выгоды и риска. В то же время для лекарств, которые назначают наиболее часто (анальгетики, лекарства для терапии обструктивных заболеваний дыхательных путей, противовоспалительные средства, а также назальные лекарственные средства), таких исследований мало.

В обзоре, проведенном J. Dukanovic и соавт. (2018), показано, что абсолютное количество фармакоэпидемиологических исследований, посвященных оценке сравнительной эффективности лекарственных средств у детей, все еще очень низкое, хотя авторы признали, что за последнее десятилетие оно увеличилось [234]. В обзор было включено 164 исследования, из них большинство проводились в Северной Америке (46,7%), Европе (29,7%) и Азии (15,2%). По результатам обзора выявлены следующие важные моменты: дизайн исследования был представлен только в 47,6% исследований. Из них наиболее распространенными были когортные исследования (90,8%); исследования, в которых не сообщалось о дизайне, были более низкого качества. К наиболее часто изучаемым лекарствам относили системные антибактериальные средства (11,4%), психолептики (7,9%) и противоэпилептические средства (7,6%); лишь в нескольких исследованиях использовались электронные базы данных медицинских записей, несмотря на то что был продемонстрирован их большой потенциал для педиатрических исследований. Подробная информация о дозе часто отсутствовала, а зависимость доза-эффект была изучена только в 12,2% исследований, которые включали антигельминтные средства, антибактериальные препараты для системного применения и психолептики. Таким образом, авторы пришли к выводу, что CER в педиатрии недостаточно развиты, многие часто используемые лекарственные средства не имеют надлежащих исследований эффективности, а потенциал доступных источников данных недостаточно используют при проведении подобных исследований [234]. На сегодняшний день наибольшее количество завершенных педиатрических исследований проведено в иммунологии/ревматологии и в сфере изучения инфекционных заболеваний [235].

Подводя итоги данного раздела, можно заключить: исторически сложилось так, что вместо проведения хорошо спланированных исследований в детской популяции в монографиях к лекарствам на протяжении как минимум 50 лет просто писали, что безопасность и эффективность у детей не оценивали, и это являлось юридическим отказом от ответственности при использовании данного лекарства у детей. С конца 1990-х годов в целом ряде стран на уровне регуляторов (к примеру, FDA, EC и т.д.) были приняты законы, нормативные акты, компенсаторные меры для компаний - разработчиков лекарств с целью увеличения количества клинических исследований в педиатрии и неонатологии. После этого, с середины 2000-х годов, был отмечен значимый рост числа таких испытаний. В то же время остаются спорными многие вопросы, такие как этика, преемственность, выбор дозы для испытаний. Особой группой являются новороженные, тем более недоношенные. Большинство вопросов клинических исследований в данной группе пациентов не решены.

Значительное продвижение процесса разработки лекарственных средств для детей за последние десятилетия произошло главным образом благодаря принятию соответствующих законов в США и ЕС. Это дало возможность органам здравоохранения требовать от спонсоров предоставления информации о применении разрабатываемых лекарств у детей. Помимо этого, в целях стимулирования высококачественных и этичных исследований были разработаны специальные тренинги, способствующие вовлечению пациентов и исследователей в процесс разработки и исследования лекарственных средств, а также сети и базы данных по клиническим исследованиям в педиатрии [237].

В 2001 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW), а также другие регулирующие органы ICH (Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим продуктам для человека), такие как Министерство здравоохранения Канады и Агентство по регулированию здравоохранения Бразилии (ANVISA), приняли Руководство ICH-E11 «Клинические исследования лекарственных средств в педиатрической популяции», в котором рассматривают возможность экстраполяции данных от взрослых к детям, а также от подростков к детям более младшего возраста. В 2017 г. в данное руководство были внесены дополнения, отражающие прогресс в разработке лекарственных средств для детей, в особенности в отношении применения методов моделирования и симуляции для экстраполяции в клинических испытаниях. В дополненном руководстве педиатрическую экстраполяцию определяют как средство оптимизации разработки лекарств в педиатрии путем максимального использования ранее накопленных знаний [238].

Соединенные Штаты. В США законодательство и нормативные положения в отношении лекарственных средств для детей и концепция детской экстраполяции относятся к 1990-м годам. Предложенное в 1992 г. положение о педиатрической маркировке лекарств первоначально вводило концепцию, согласно которой экстраполяция эффективности на детей производилась на основании эффективности данного лекарства у взрослых, то есть к моменту экстраполяции лекарственное средство уже было одобрено к применению у взрослых [237]. Впоследствии, в 1994 г., FDA доработало свод правил (Pediatric Labeling Rule), касающихся экстраполяции при разработке лекарственных препаратов для детей, что позволило компаниям экстраполировать фармакокинетические и фармакодинамические данные взрослых на педиатрических пациентов для маркировки лекарств, если течение заболевания было достаточно схожим.

Поскольку принятое в 1994 г. правило маркировки носило не обязательный, а добровольный характер, были приложены более согласованные усилия по дальнейшей разработке правил, позволяющие требовать от компаний их соблюдения [80]. В 1998 г. FDA обнародовало Педиатрическое правило (Pediatric Rule), цель которого - гарантировать, что лекарства, предназначенные для лечения детей, действительно тестируются для применения в педиатрии. Педиатрическое правило перекликается с положением о педиатрической маркировке и включает преамбулу, поясняющую, что безопасность нельзя «экстраполировать». В соответствии с этим правилом производители лекарств должны изучать эффективность и безопасность своих продуктов у детей, в противном случае существует риск отказа в одобрении лекарства FDA.

В 1998 г. было опубликовано «Руководство для промышленности: предоставление доказательств клинической эффективности лекарственных средств и биопрепаратов для человека» (Guidance for Industry: Providing Evidence of Clinical Effectiveness for Human Drug and Biologic Products), в котором приведены стандарты доказательств для экстраполяции в педиатрии, основанные на выводе о сходном течении заболевания и аналогичном эффекте лекарств у взрослых и детей.

В 2002 г. был принят Закон о наилучших лекарственных средствах для детей (Best Pharmaceuticals for Children Act), предлагающий финансовое стимулирование для производителей лекарств при проведении исследований у детей. Примером может служить продление действия патента и эксклюзивной продажи лекарственных препаратов на 6 мес.

За этим последовало принятие Закона о равноправии в области педиатрических исследований (Pediatric Research Equity Act) в 2003 г., согласно которому все новые заявки, лицензии и приложения к лекарственному препарату в случае добавления нового активного ингредиента, нового показания, новой лекарственной формы, нового режима дозирования или нового пути введения должны быть оценены в том числе и с точки зрения применения в педиатрии. В 2014 г. FDA выпустило проект руководства для промышленности: «Общие вопросы клинической фармакологии для педиатрических исследований лекарственных средств и биологических продуктов» (General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological Products), в который были включены принципы экстраполяции и дерево решений (алгоритм планирования и экстраполяции педиатрических исследований) на основе количества и типа педиатрических данных в зависимости от степени педиатрической экстраполяции (полная, частичная и без экстраполяции). Все перечисленные выше законы и акты оказали значительное влияние на число исследований, проведенных в педиатрической популяции, с момента вступления их в силу [237].

Европа. Педиатрическое постановление (The Paediatric Regulation), вступившее в силу в январе 2007 г., направлено на обеспечение высокого качества лекарственных средств, используемых у детей, а также на исследование лекарств с этической точки зрения и контроль их использования в соответствии с возрастом.

Концепция экстраполяции впервые была рассмотрена Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в «Руководстве по роли фармакокинетики в разработке лекарственных средств в педиатрической популяции», изданном в 2006 г. [239]. Необходимость экстраполяции обосновывается в данном документе тем, что зачастую «нереально ожидать, что заявитель в полной мере продемонстрирует эффективность и безопасность лекарственного препарата у педиатрических пациентов в клинических исследованиях. В такой ситуации фармакокинетические данные могут использоваться для экстраполяции эффективности и/или безопасности на основе данных, полученных у взрослых или в педиатрических возрастных группах, отличных от возрастных групп, на которые подана заявка» [237].

В «Концептуальном документе об экстраполяции эффективности и безопасности при разработке лекарств», опубликованном EMA в 2012 г., обсуждены преимущества выхода за пределы алгоритма FDA и его набора правил, подчеркнута необходимость разработки расширенного и усовершенствованного алгоритма экстраполяции [240].

За концептуальным документом последовала публикация в 2016 г. проекта «Размышления об экстраполяции эффективности и безопасности в развитии педиатрической медицины», который был вновь пересмотрен в 2017 г., где разобраны последовательные шаги, которые необходимо сделать для построения концепции и плана экстраполяции [241]. В данном документе рассмотрены структура, методология и детали планирования и разработки педиатрических исследований, которые включают подходы экстраполяции. В качестве важного шага предлагают использование количественных методов для синтеза данных, чтобы выявить потенциальные сходства и различия между исходной и целевой группами. Поощряют использование модельного метода разработки лекарств для структурирования экстраполяции и оптимизации дизайна исследования.

Необходимо подчеркнуть, что разработку руководств по экстраполяции следует рассматривать как потенциальный способ извлечь пользу из уже накопленных знаний о сходстве течения болезни и эффективности различных медицинских технологий у детей и взрослых. Однако при применении метода экстраполяции могут возникать определенные трудности. Так, координация сбора и интерпретации информации из разных источников может оказаться сложной задачей. Важен также качественный характер имеющейся информации.

Другой проблемой, возникающей при экстраполяции в процессе первоначального планирования разработки лекарственных средств для детей, является нехватка «исходных данных» - например, когда у взрослых доступны минимальные данные по воздействию и реакции на лекарство. Попытки понять взаимосвязь экспозиция-реакция следует учитывать во время программы исследования у взрослых, поскольку эту информацию можно использовать в дальнейшем для экстраполяции в педиатрических программах. Планирование педиатрической программы не должно быть изолированным аспектом программы разработки лекарств, а должно рассматриваться как неотъемлемая часть общего планирования [220].

Продолжаются обсуждения, касающиеся потенциальных усовершенствований нормативной базы по экстраполяции и необходимости создания более универсальной структуры экстраполяции, включающей применение более гибких подходов в каждом конкретном случае. Не менее существенная проблема заключается в отсутствии конкретных критериев для установления «сходства» заболевания у взрослых и педиатрических пациентов. Остается открытым вопрос об определении «достаточно похожего» заболевания для применения метода экстраполяции, особенно при сравнении течения заболевания и ответа на лечение. Оценки, касающиеся сходства заболевания, могут быть сложными и обычно основаны на сходстве между взрослыми и детьми в патогенезе заболевания, критериях определения заболевания, клинической классификации, мерах прогрессирования заболевания, а также патофизиологических, гистопатологических и патобиологических характеристиках заболевания. Эта информация может накапливаться годами. Так, по этой причине произошло изменение политики FDA в области разработки лекарственных средств для парциальных эпилептических приступов, в которой теперь возможно использовать полную экстраполяцию эффективности от взрослых к детям [203]. Сопоставимость течения заболевания может быть непросто продемонстрировать в связи с тем, что проявление заболевания и его прогрессирование могут зависеть от возраста, но не влиять при этом на ответ пациента на лечение и эффективность лечения. Помимо этого, для определения сходства в параметрах доза-экспозиция-реакция необходимо получить данные из испытаний, проведенных в целевой педиатрической популяции [237].

В результате в США это привело к преимущественному применению «частичной экстраполяции» в программах клинического развития. Согласно данным J. Dunne и соавт. (2011), соотношение «полная, частичная и без экстраполяции» составляло к 2011 г. 15, 68 и 17% соответственно [242]. Однако в опубликованном в 2017 г. обзоре педиатрических программ FDA было выявлено, что использование частичной экстраполяции уменьшилось, тогда как использование полной и неполной экстраполяции увеличилось, что привело к более равномерному распределению подходов (полная, частичная и без экстраполяции: 34, 29 и 37% соответственно). Произошедшие изменения были связаны с увеличением разработки лекарств только для детей, а также с увеличением разработки лекарств для лечения редких заболеваний у детей [243].

Дополнительные сложности связаны с редкостью заболеваний и пробелами в знаниях о патофизиологии и эпидемиологии заболеваний в педиатрических возрастных группах (особенно у новорожденных и детей в возрасте до 2 лет). Таким образом, еще одной важной проблемой является распространение структуры экстраполяции на все нуждающиеся педиатрические популяции (от новорожденных до подростков). Существует значительный пробел в знаниях о методах лечения, направленных на особые потребности новорожденных. Медицинские потребности новорожденных часто не совпадают с таковыми у взрослых или даже более старших педиатрических групп. Следовательно, существует необходимость проведения исследований у новорожденных. Сложность при проведении неонатальных клинических испытаний состоит в большом количестве ограничений, включая проблемы с отбором проб (ограничения объема крови) и непрактичность некоторых конечных точек, используемых в более старших популяциях (физические тесты, когнитивные тесты, тесты, подразумевающие речевое общение, и т.д.).

В связи с уникальными изменениями в росте и развитии, происходящими в процессе взросления, полагаться только на экстраполяцию для понимания безопасности, как правило, не представляется возможным. Специфические нежелательные явления и реакции могут не проявляться во взрослой популяции, но быть критически важными для педиатрической [203]. Об этом говорится в Проектном документе EMA на 2017 г. (the 2017 EMA draft Reflection Paper): «риски, связанные с ростом и созреванием, не могут быть экстраполированы от взрослых» [220].

ICH E11 признает, что обычно необходимы дополнительные данные по безопасности применения исследуемого лекарства у детей, вне зависимости от типа экстраполяции, поскольку существующие данные могут дать лишь частичную информацию о потенциальных проблемах безопасности, связанных с использованием лекарственного препарата в педиатрической популяции. Следовательно, учитывая, что долгосрочные риски, связанные с ростом и созреванием, не могут быть экстраполированы от взрослых, существует необходимость в дальнейшем наблюдении за педиатрическими пациентами в реальных условиях с целью генерирования новых данных о безопасности для устранения непредвиденных (возрастных) рисков [237].

Как рассматривалось выше, степень, в которой может применяться экстраполяция (полная, частичная и неприменимость экстраполяции), зависит от допущений, а именно от того, достаточно ли сопоставимы течение заболевания, ответ на медицинское вмешательство и соотношения концентрации лекарства и его эффекта во взрослой и педиатрической популяциях.

Ситуация 1. Пример использования. Схожее течение заболевания, экспозиции и ответа на медицинское вмешательство в контрольной и педиатрической популяциях. Полная экстраполяция. В ситуациях, когда течение заболевания, экспозиция и ответ на медицинское вмешательство одинаковы во взрослой и педиатрической популяциях, заключение об эффективности лекарственного средства у детей может быть сделано на основе данных об эффективности, полученных из адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаний в контрольной популяции. В этой ситуации проведение педиатрического исследования эффективности считается излишним и неэтичным, поскольку эффективность уже была продемонстрирована. В приведенном примере программа разработки в педиатрии будет состоять из получения данных по фармакокинетике, с помощью которых определяются дозы, создающие концентрации, аналогичные тем, которые оказались эффективными в контрольной популяции, а также информации по безопасности применяемых доз лекарства у детей. В рамках полной экстраполяции сведения о педиатрической фармакокинетике становятся основополагающими в обосновании эффективности лекарственного препарата у детей. Фармакокинетические данные получают из выборки по фармакокинетике у детей, размер которой должен быть обоснован, чтобы обеспечить точность оценок фармакокинетики. Например, один из подходов предусматривает проспективное нацеливание на 95% доверительный интервал в пределах 60 и 140% средних геометрических оценок клиренса и объема распределения для лекарственного средства в каждой возрастной группе детей с мощностью не менее 80% [244]. Однако специальное исследование фармакокинетики необходимо не для каждой возрастной группы. J. Momper и соавт. (2015) провели систематический обзор 92 лекарственных средств с согласованными показаниями, одобренными FDA для взрослых и подростков, и обнаружили, что 87 (94,5%) имели одинаковые дозы для подростков и взрослых [222]. Это свидетельствует о том, что в некоторых случаях дозировка для подростков может быть получена из данных от взрослых вместо проведения специального исследования по фармакокинетике в этой возрастной группе. Полная экстраполяция эффективности от взрослых к детям была установлена для следующих заболеваний и показаний: парциальные эпилептические приступы - от взрослых к педиатрическим пациентам ≥4 лет; обезболивание опиоидами, НПВП, Ацетаминофеном^ρ и местными анестетиками - от взрослых к педиатрическим пациентам в возрасте ≥2 лет, исключая анальгетики с неизвестными или новыми механизмами действия, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь с эрозивным эзофагитом и гормональную контрацепцию [244].

Для большинства инфекционных заболеваний, возникающих как у взрослых, так и у детей, вызванных одинаковыми патогенными микроорганизмами, также возможна экстраполяция эффективности на основе сходной патофизиологии инфекционного заболевания и спектра активности антибактериального средства. Однако экстраполяция эффективности от взрослых к педиатрическим пациентам может быть невозможна, когда инфекционное заболевание возникает только или преимущественно у педиатрических больных (например, неонатальный сепсис) или в случае, когда существуют данные о различиях в ответе на терапию у взрослых и детей [220].

Лечение ВИЧ также можно отнести к одному из примеров, когда взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики и ответа на терапию не зависит от возраста и аналогичная эффективность может быть достигнута при аналогичной экспозиции у детей и взрослых на основе данных, полученных при контролируемых исследованиях эффективности.

Исходя из этого предположения, в 2007 г. в руководстве ЕС по клинической разработке противовирусных средств при ВИЧ-инфекции была принята экстраполяция эффективности от взрослого населения к педиатрической популяции.

Использование экстраполяции эффективности при ВИЧ-инфекции у детей позволило избежать ненужных исследований, повысить эффективность, снизить нагрузку на пациентов и улучшить распределение ресурсов, обеспечив более быструю доступность лекарственных средств для большинства детей с ВИЧ-инфекцией [220].

Парциальные эпилептические приступы. В 2016 г. FDA представило новую политику по утверждению лекарственных средств, предназначенных для дополнительной терапии парциальных эпилептических приступов у детей от 4 до 16 лет. Сходство течения заболевания и сходство в ответах на лечение у детей в возрасте от 4 до 16 лет и у взрослых были подтверждены данными многочисленных клинических исследований, проведенных как в Европе, так и в США. В этих исследованиях было продемонстрировано сходство патофизиологии и прогрессирования заболевания у взрослых и детей, а также сходные экспозиция и ответ на терапию для противоэпилептических средств с различными механизмами действия [237].

Терапия боли у детей. С момента принятия в США Закона о равноправии в области педиатрических исследований (Pediatric Research Equity Act) было проведено несколько исследований анальгетиков, результатом которых стала маркировка анальгетиков для применения в педиатрии. До 2010 г. программы разработки лекарств в педиатрии включали оценку фармакокинетики, эффективности и безопасности во всех возрастных группах. Исследования были разработаны как имитация испытаний, проводившихся у взрослых, и основывались на стандартном параллельном плацебо-контролируемом дизайне. В результате в педиатрических исследованиях возникли проблемы с включением достаточного количества пациентов из-за нежелания родителей, этических соображений, относительно небольшой популяции пациентов (особенно новорожденных и младенцев), а также из-за бремени взятия проб крови для оценки фармакокинетических параметров.

В целях преодоления данных проблем в 2009 г. FDA был организован научный семинар, в котором приняли участие специалисты в области детской боли, педиатрических клинических исследований, детской этики и разработки педиатрических лекарственных средств [245]. Участники семинара рассмотрели данные в поддержку экстраполяции эффективности обезболивающих средств педиатрическим пациентам от взрослых, также были обсуждены планы испытаний в возрастных группах или показания, при которых необходимо проведение испытаний по эффективности.

Исходя из соображений об изменениях метаболизма, экскреции, эффективности лекарственного средства, подтипов рецепторов, индукции рецепторов, трансдукции сигнала и клеточных регуляторных путей, связанных с ростом и развитием, был достигнут консенсус в отношении того, что существует достаточное биологическое обоснование, чтобы предположить, что соотношение экспозиция-ответ для анальгетиков будет аналогичным между взрослыми и педиатрическими пациентами в возрасте 2 лет и старше для лекарств с хорошо изученными механизмами действия. В возрастных группах, в которых существует большая неопределенность (то есть пациенты младше 2 лет), и для продуктов с новыми или менее известными механизмами действия из данных об эффективности у взрослых можно сделать ограниченный вывод. Изменения, произошедшие в подходе к применению анальгетиков в детской популяции, значительно улучшили эффективность и осуществимость испытаний у пациентов в возрасте 2 лет и старше. Однако разработка и проведение исследований у младенцев и новорожденных остаются трудноосуществимыми. Для решения этой проблемы необходимы инновационные подходы и дизайн исследований, которые позволят более этично проводить исследования в этой возрастной группе [237].

Ситуация 2. Пример использования. Схожее по диагностическим критериям заболевание, но различные экспозиция и ответ на медицинское вмешательство в контрольной и педиатрической популяциях. Частичная экстраполяция. В тех случаях когда экспозиция и ответ на медицинское вмешательство различны в контрольной и целевой педиатрической популяциях, программа разработки лекарств в педиатрии должна состоять из адекватных исследований по подбору дозировок и эффективности либо посредством измерения фармакокинетических параметров, если соответствующий маркер (показатель) доступен, либо посредством оценки эффективности с использованием биомаркеров или клинических конечных точек. Помимо этого, необходимы педиатрические исследования по безопасности при определенной дозе (дозах). В качестве примеров частичной экстраполяции можно привести сахарный диабет 2-го типа и аутоиммунные заболевания [237].

Сахарный диабет 2-го типа. Существующие в настоящее время варианты лечения сахарного диабета 2-го типа в педиатрической популяции ограничены двумя утвержденными в США и Европе лекарствами - инсулином и метформином (и, конечно, пропагандой здорового образа жизни и диетой). По мнению FDA и EMA полная экстраполяция эффективности из исследований у взрослых на подростков не может быть произведена ввиду отсутствия достаточных доказательств относительно сходства сахарного диабета 2-го типа между подростками и взрослыми. Предполагается, что β-клеточная недостаточность может прогрессировать у молодых людей быстрее, чем у взрослых. По результатам многоцентрового исследования, в котором изучали контроль гликемии у молодых людей в США, было показано, что такие процессы, как прогрессирование заболевания, потеря контроля гликемии и снижение функции β-клеток, происходили быстрее, чем у взрослых, несмотря на то что средняя исходная продолжительность диабета составляла всего 7,8 мес. Более низкий изначальный запас β-клеток и более высокий уровень гликированного гемоглобина после введения метформина были значимыми независимыми предикторами потери контроля гликемии. Кроме того, у подростков наблюдалась более высокая частота кетоацидоза и токсичности глюкозы при постановке диагноза [246]. Разработчики лекарств в педиатрии сталкиваются с таким фактором, как ограниченное количество пациентов, доступных для исследований. Помимо этого, некоторые из завершенных исследований не смогли достичь своей основной конечной точки, скорее всего, из-за недостаточной мощности, плохого соблюдения требований и одновременного применения антидиабетической терапии. На сегодняшний день между спонсорами и регуляторными органами США и ЕС существует соглашение касательно разработки лекарств для терапии сахарного диабета 2-го типа в педиатрии: в процессе разработки должно быть проведено по крайней мере одно исследование по фармакокинетике и фармакодинамике, а также одно подтверждающее клиническое исследование фазы III в педиатрической популяции. Что касается экспозиции лекарств, ранние исследования фармакокинетики метформина, розиглитазона, глимепирида, глибурида и пиоглитазона у подростков, не выявили существенных различий по сравнению с экспозицией данных лекарственных средств у взрослых. В исследовании J. Momper и соавт. (2015) было высказано предположение, что экспозиция этих лекарственных средств у подростков может быть легко рассчитана путем применения метода аллометрического масштабирования, позволяющего избежать ненужных специальных исследований по фармакокинетике в подростковой популяции [222].

Иммуноопосредованные воспалительные заболевания. Данный пример приведен для того, чтобы продемонстрировать, как развитие науки и накопление данных привели к изменению способа экстраполяции. Для терапии пациентов, страдающих иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями, такими как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), псориаз и ревматоидный артрит, все более широкое применение находят биологические препараты. В настоящий момент общепризнано, что частичная экстраполяция из информативных исследований, проводимых у взрослых, является необходимым элементом разработки лекарственных средств для терапии некоторых иммуноопосредованных воспалительных заболеваний у детей.

Однако при некоторых иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях, таких как ювенильный идиопатический артрит, детский псориаз и воспалительные заболевания кишечника, прогрессирование и ответная реакция на лечение были признаны EMA одинаковыми для взрослых и детей. Конкретным примером может быть инфликсимаб, химерное моноклональное антитело IgG1, специфичное к TNFα, которое было одобрено в США и Европе для лечения ряда иммуноопосредованных воспалительных заболеваний в дерматологии, ревматологии и гастроэнтерологии. Потенциал экстраполяции эффективности из существующих исследований, проведенных у взрослых, обсуждали на совещании Консультативного комитета FDA по желудочно-кишечным лекарственным средствам с целью расширения маркировки лекарственного средства для включения показания к применению у педиатрических пациентов с язвенным колитом. На этом совещании комитет пришел к выводу, что экстраполяция эффективности может быть сочтена целесообразной для терапии язвенного колита в педиатрии на основе данных, свидетельствующих о том, что патогенез заболевания и ответ на терапию будут одинаковыми у взрослых и детей. Тем не менее предположение о схожих отношениях экспозиции и ответа у взрослых и детей необходимо было оценить. Оценка была произведена на основании двух исследований у взрослых и одного открытого исследования у детей. Данные исследования показали, что отношение экспозиция-ответ на терапию между взрослыми и педиатрическими пациентами старше 6 лет было сходным на основании первичной конечной точки в фазе индукции и в сочетании с клиническими наблюдениями в фазе поддерживающей терапии. Эти же данные были также использованы Комитетом по лекарственным средствам для человека в Европе (Committee for Medicinal Products for Human Use in Europe), который пришел к тому же выводу, что и FDA.

Как это часто бывает в таких условиях, экстраполяция данных, полученных в исследованиях у взрослых, не применялась для оценки безопасности у детей. С тех пор регулирующие органы согласились отказаться от исследований эффективности в определенных подгруппах детей с ювенильным идиопатическим артритом. В отношении болезни Крона регулирующие органы также могут полагаться на экстраполяцию данных, основанных на сходстве заболевания у взрослых и детей [237].

Ситуация 3. Ограничения метода экстраполяции. Различные заболевания, экспозиция и ответ на медицинское вмешательство в контрольной и педиатрической популяциях. Экстраполяция невозможна. Экстраполяция данных об эффективности из контрольной популяции в педиатрическую популяцию невозможна в случаях, когда существуют данные, доказывающие, что течение заболевания и ответ на медицинское вмешательство в контрольной и целевой педиатрической популяциях различны или данные о заболевании и реакции на терапию ограничены. Применение метода экстраполяции также невозможно, когда заболевания или состояния являются специфическими или в основном возникают в педиатрической популяции.

В этих случаях для педиатрической популяции необходима полная программа разработки, состоящая из исследований диапазона доз, адекватных и хорошо контролируемых педиатрических исследований для установления эффективности и оценки безопасности.

В качестве примеров таких заболеваний или состояний, для которых требуются полные программы разработки, можно привести синдром дефицита внимания с гиперреактивностью и большинство случаев рака у детей, а также некоторые другие заболевания [237]. Например, при болезни Гоше при планировании педиатрических исследований необходимо тщательно учитывать влияние различных механизмов действия и модифицирующих заболевание факторов, таких как типы мутаций, активность остаточных ферментов, возрастные и эпигенетические факторы, которые приводят к проявлениям болезни у детей, отличающимся от таковых у взрослых [220].

Рак в педиатрии. Экстраполяция в данном случае невозможна в связи с тем, что, как правило, невозможно применить данные, полученные в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований в популяции взрослых пациентов, к педиатрическим пациентам с раком. Из-за различий в этиологии и низкой распространенности онкологических заболеваний у детей гистологические диагнозы рака у детей могут быть сложными (например, опухоли центральной нервной системы). Гистология рака у взрослых, как правило, отличается от гистологии рака у детей, где часто существуют разные подтипы. В детском раке, как правило, меньше генных мутаций, чем в раке взрослых, а онкогенные факторы у детей отличаются от таковых у взрослых. Кроме того, дети, в отличие от взрослых, могут по-разному реагировать на одну и ту же терапию из-за различий в биологии опухоли. Однако в некоторых случаях и для определенных типов опухолей возможны применение данных по эффективности, полученных из адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых, и частичная экстраполяция в педиатрические популяции, как, например, в случае с хроническим миелоидным лейкозом [237]. Поскольку применение метода экстраполяции в детской онкологии в большинстве случаев ограничено, существуют дополнительные стратегии. Например, включение больных раком «взрослого типа» подростков в целевые испытания на ранней и поздней стадиях для взрослых может представлять приемлемую стратегию для облегчения более раннего доступа к исследуемым и одобренным лекарственным средствам.

Еще одним способом использования данных, полученных у взрослых, является выбор дозы в педиатрии, основанный на сопоставлении с дозой для взрослых с помощью метода фармакокинетического моделирования, в тех случаях когда это представляется уместным.

К инновационным методам продвижения разработки лекарственных средств для терапии в онкологии у детей относятся новые виды дизайна испытаний, такие как расширенные когортные адаптивные планы, использование мастер-протоколов, включение стратегий обогащения для определения оптимальной популяции с целью исследования и использования квалифицированных новых конечных точек.

Стоит также отметить, что с расширением разработки и одобрения таргетной терапии и иммунотерапевтических средств может начаться смена парадигмы в отношении ограничения экстраполяции с дальнейшим рассмотрением и обсуждением увеличения списка определяющих факторов для применения метода экстраполяции по отношению к детям [237].

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что экстраполяция данных об эффективности из референтной группы населения (например, взрослых или другой педиатрической группы) на детей является дополнительным подходом к существующим стратегиям, которые направлены на обеспечение четкого обоснования дозирования для педиатрических групп населения. Выделяют «косвенную» и «доказательную» экстраполяции, а последнюю, в свою очередь, разделяют на «полную» и «частичную». Возможность применения метода экстраполяции должна рассматриваться в зависимости от количества и качества исходных научных и клинических данных и соблюдения этических норм в каждом конкретном случае. Так, например, члены Рабочей педиатрической группы по клинической фармакологии Консорциума IQ, посвященного разработке и экстраполяции педиатрических лекарственных средств (IQ Consortium Clinical Pharmacology, Leadership Group, Pediatric Working Group, IQ CPLG PWG), рекомендуют разработать руководства по экстраполяции для конкретных заболеваний, чтобы обеспечить эффективную разработку лекарств в определенных областях. В то же время IQ Consortium CPLG PWG отмечает сложность разработки такого руководства. При этом важно понимать, что далеко не во всех случаях взрослые среднего возраста могут быть эталонной популяцией для экстраполяции данных на другие группы населения и всегда будут ситуации, в которых экстраполяция невозможна или нецелесообразна. Педиатрическое регулирование, введенное в Соединенных Штатах и Европе, позволило определить надежные научные стратегии для устранения пробелов в знаниях и избежать ситуации, когда лекарства получают одобрение для использования в педиатрии через много лет после получения разрешения на использование у взрослых. Накапливаемый опыт экстраполяционных подходов со временем привел к созданию согласованных программ развития, которые не предусматривают проведения контролируемых испытаний на детях для установления эффективности. В этом контексте экстраполяция рассматривается как способ максимизировать использование всех существующих знаний с целью свести к минимуму вовлеченность детей в ненужные клинические испытания с распределением ресурсов в тех областях, где исследования наиболее необходимы, и в конечном счете увеличить количество одобренных к использованию в педиатрии лекарственных средств.

США и ЕС. FDA и EMA опубликовали ряд официальных указаний и методических инструкций о том, как должны разрабатываться и использоваться математические модели для анализа фармакологических данных. Так, в 2012 г. Управление клинической фармакологии FDA выступило консультантом по фармацевтической науке и клинической фармакологии. Комитет единогласно проголосовал за то, чтобы такие фармакометрические подходы, как моделирование и симуляция, были частью любой программы разработки лекарственных средств для детей. В 2013 г. Институт критического пути FDA (Critical Path Institute, FDA) и Международное общество фармакометрики (International Society of Pharmacometrics) совместно организовали семинар для обсуждения подходов к созданию и применению моделей для разработки лекарственных средств [251]. За этим последовала публикация проекта «Руководство для промышленности: общие аспекты клинической фармакологии для педиатрических исследований лекарственных средств и биологических продуктов» (2014), где моделирование и симуляция являются неотъемлемой частью всех программ разработки лекарства для детей (http://fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm425885.pdf). Кроме того, в 2017 г. FDA организовало совещание Консультативного комитета по фармацевтической науке и клинической фармакологии для обсуждения общих стратегий, подходов и проблем в разработке лекарств на основе математических моделей [217].

В проекте «Размышления об экстраполяции эффективности и безопасности в развитии педиатрической медицины» (Reflection paper on extrapolation of efficacy and safety in pediatric medicine development), пересмотренном в 2017 г., говорится, что группе экспертов в области разработки лекарственных средств следует поддерживать использование современных инструментов, таких как клинические биомаркеры, фармакометрика и статистические модели, включая физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование. В документе подчеркнуто, что надлежащее использование таких инструментов может способствовать более быстрой разработке лекарства в педиатрии и, следовательно, своевременному доступу педиатрических пациентов к одобренному лекарственному средству [220]. Эти и другие усилия, приложенные как разработчиками лекарств, так и глобальными регулирующими органами, помогли обдумать использование научных и количественных подходов к разработке лекарственных средств для детей. После появления требований EMA к плану проведения исследований у детей и инициативы по фармакометрики FDA было положено начало изменению парадигмы в разработке и проведении клинических исследований лекарств в педиатрии [250].

Согласно описанию, разработанному группой фармакометрии сети Исследовательского отдела педиатрической фармакологии [pharmacometrics group of the Pediatric Pharmacology Research Unit (PPRU) network], педиатрическая фармакометрия использует набор междисциплинарных количественных инструментов и методологий и включает следующие элементы [250]:

Инструменты фармакометрии могут быть применены как на доклинических этапах разработки лекарств с использованием подходов in silico, так и in vivo у животных и на этапах проведения клинических исследований у пациентов. Концепция моделирования основана на комбинации доклинических и клинических данных (существующих в литературе или недавно сгенерированных) с одной или несколькими фармакостатистическими моделями [250]. Моделирование позволяет логически комбинировать данные из разных исследований, основываясь на понимании свойств лекарственного средства и характеристики заболевания. По типам модели можно разделить на фармакокинетические, фармакокинетические/фармакодинамические, прогрессирования заболевания, мета-модели (метаанализ) и байесовское модельное усреднение. На различных стадиях процесса разработки лекарственных средств используют разные типы моделей. Модели фармакокинетики описывают взаимосвязь между концентрацией лекарственного средства и временем. Фармакокинетические/фармакодинамические модели включают меру лекарственного эффекта и определение связи фармакокинетики с показателями клинических результатов. Моделирование клинических испытаний является частью цикла разработки лекарств. Информация из ранее проведенных исследований может быть применена для моделирования ожидаемых диапазонов ответов для предстоящих испытаний. Впоследствии информация, собранная в новом испытании, может использоваться для подтверждения модели и дополнения модели новой информацией. Таким образом, с каждым новым циклом надежность модели возрастает. Моделирование также позволяет разработать дизайн клинических исследований. Получив максимум информации в I фазе испытаний, с помощью модели можно узнать, каким должен быть дизайн исследований во II и III фазах. Благодаря этому удается существенно сократить затраты на создание нового лекарственного средства и его вывода на рынок [191].

Интересно отметить, что основанные на модели подходы, описанные в 1970-х годах Шейнером, использовали байесовский метод [252]. Для руководства, основанного на модели фармакокинетики/фармакодинамики, первым шагом является выбор подходящей цели, такой как желаемая концентрация в плазме, AUC или другой показатель воздействия лекарственного средства, а затем определение режима дозирования для наилучшего достижения этой цели. Этот процесс называется байесовским прогнозированием или байесовским адаптивным управлением. Байесовский анализ является особенно полезным подходом в информационных средах, встречающихся в педиатрической практике и как часть проспективных клинических испытаний [250]. Хотя фармакометрия не связана исключительно с байесовскими подходами, концепция построения и уточнения модели и последующего использования симуляций для исследования параметров проекта по своей сути является байесовской [244]. Метод байесовского прогнозирования вытекает из теоремы Байеса и основан на концепции, согласно которой предшествующие знания о фармакокинетике/фармакодинамике лекарственного средства можно обобщить в форме популяционной модели. Затем эта модель может быть обновлена данными отдельных пациентов, такими как концентрации лекарств, чтобы оценить взаимосвязь между дозой и воздействием лекарства. Измеряя концентрации лекарственного средства или биомаркеры, характеризующие реакцию, и оценивая наиболее вероятный набор индивидуальных параметров (индивидуализированная модель) с учетом популяционных параметров (популяционная модель), можно моделировать ожидаемые концентрации лекарственного средства в любое время после любой дозы, вводимой с любой частотой, и в дальнейшем оптимизировать режим дозирования [250]. В данной главе рассмотрены наиболее применимые и наиболее важные в области разработки лекарств в педиатрии инструменты и методологии.

Популяционное моделирование. Популяционное моделирование (популяционные подходы), введенное Шейнером в 1970-х годах, - это инструмент для выявления и описания взаимосвязей между физиологическими характеристиками субъекта и наблюдаемым воздействием или реакцией на лекарственное средство. На первый взгляд термин «популяционная модель» предполагает, что отдельный пациент игнорируется. Однако важность индивидуума в популяционных моделях подчеркивается описанием изменчивости и учетом данных каждого индивидуума, называемых ковариатами [191]. Методика популяционного моделирования позволяет оценить типичные значения параметров фармакокинетики и изменчивость внутри и между субъектами, а также идентифицировать характеристики пациентов, которые связаны с изменчивостью оценок параметров фармакокинетики (ковариаты), таких как возраст, пол, масса тела, раса и этническая принадлежность, функции печени и почек и генотип [250]. После того как структура популяционной фармакокинетической модели определена, в нее могут быть инкорпорированы ковариации (индивидуальные характеристики пациентов) с целью последующей оценки влияния демографических и клинических факторов на фармакокинетические параметры уже не одного человека, а популяции [191]. В разработке и проведении клинических исследований в педиатрии популяционное моделирование фармакокинетики и фармакокинетики/фармакодинамики играет важную роль и имеет особенное значение, в первую очередь за счет того, что популяционные модели способны оперировать гетерогенной и разреженной выборкой данных, а следовательно, могут подходить для анализа данных клинических исследований в детской популяции, где данные часто носят разреженный характер.

В прошлом данные о педиатрической фармакокинетике часто поступали из небольших исследований с недостаточным уровнем мощности, в которых применялись ковариации к традиционным стратегиям серийной выборки для характеристики индивидуальных профилей пациентов. Учитывая трудности проведения исследований у детей и традиционных исследований фармакокинетики с использованием недружелюбных к ребенку дизайнов, обремененных интенсивными графиками отбора проб, регистрация достаточного количества субъектов часто была проблемой. В результате в исследованиях, как правило, оказывается задействовано меньше субъектов, чем необходимо для получения статистически достоверной информации о факторах, объясняющих вариабельность фармакокинетики/фармакодинамики между пациентами одной возрастной категории, а также по всему возрастному спектру - от новорожденных до детей подросткового возраста.

Введение популяционного подхода в педиатрические исследования обеспечило большую гибкость при сохранении хорошего информационного содержания для оценки параметров. При популяционном исследовании фармакокинетики/фармакодинамики не требуется фиксированная и интенсивная последовательная выборка, но могут использоваться несбалансированные схемы с выборкой по различным субъектам и временным интервалам, разреженной выборкой с ограниченным числом наблюдений на субъект или комбинациями обеих стратегий [250]. Ключевыми ковариатами в педиатрии являются масса тела, отражающая рост, и возраст, характеризующий созревание. При этом у педиатрических пациентов, особенно у новорожденных, необходимо учитывать различные возрастные дескрипторы, включая постменструальный возраст, гестационный возраст и постнатальный возраст, также называемый хронологическим возрастом [66].

Помимо этого, популяционные фармакокинетические и фармакокинетические/фармакодинамические подходы могут использоваться для руководства режимом дозирования в педиатрической популяции. Обоснованием такого подхода может быть сравнение показателей фармакокинетики (например, концентрации в плазме) в популяции взрослых и детей (так называемое сопоставление фармакокинетики). Для того чтобы такое сравнение было достоверным, важно, чтобы все соответствующие ковариаты, включая изменения в размере и созревании, были зафиксированы в педиатрических фармакокинетических моделях. Должно быть также дано обоснование, почему эти ковариантные модели будут характеризоваться высокой прогностической ценностью в соответствующих возрастных группах.

Кроме этого, при сопоставлении фармакокинетики между возрастными группами выбор параметров должен основываться на взаимосвязях между эффективностью воздействия и безопасностью в контрольной популяции. Соотношение размеров тела может быть описано с помощью различных методов масштабирования, включая аллометрическое масштабирование [220].

Для улучшения прогнозирования параметров фармакокинетики и фармакодинамики в популяционную модель может быть включена байесовская оценка, в том числе концентрация лекарств и показатель AUC. Использование байесовского подхода облегчает вывод более точных прогнозов для фармакокинетики, а также для фармакодинамики лекарственных средств. «Байесовский априор» представляет собой построение вероятных параметров фармакокинетики для пациента, полученных из предыдущих исследований фармакокинетики в соответствующей возрастной популяции, которые могут быть применены к этому пациенту.

Комбинируя «байесовский априор» с измеренными концентрациями лекарственного средства пациента, можно значительно улучшить оценку и прогноз параметров популяционной модели [91]. Моделирование популяционной фармакокинетики и фармакокинетики/фармакодинамики часто используют для поддержки решений о регистрации и маркировке лекарств. Это связано с тем, что популяционное фармакокинетическое моделирование позволяет идентифицировать источники изменчивости, которые в конечном счете влияют как на безопасность, так и на эффективность. В частности, FDA признало метод популяционного моделирования информативным при экстраполяции информации от показаний для взрослых к показаниям для детей [191]. Экстраполяция популяционных фармакокинетических ковариантных моделей между лекарствами с общим путем элиминации позволила ускорить разработку рекомендаций по дозировке [253].

Популяционное моделирование фармакокинетики с байесовской оценкой принято FDA в качестве подхода к оценке безопасности и эффективности лекарств у детей [91]. Одним из значимых применений является интеграция популяционных моделей фармакокинетики/фармакодинамики в имитационную модель клинического исследования. Этот тип моделирования лежит в основе рационального дизайна испытаний. Например, с его помощью можно определить наиболее информативный размер выборки и оптимальные стратегии отбора проб (то есть распределенные по размерам), чтобы максимизировать характеристику поведения фармакокинетики лекарственного средства у младенцев и детей, в то же время сводя к минимуму количество забираемых образцов крови и общий объем крови, подлежащий сбору [250].

Данный подход обладает дополнительным преимуществом изучения режимов и схем дозирования, клинических предположений относительно взаимосвязи экспозиции-реакции-эффективности и помогает с максимальной точностью оценить терапевтическое окно лекарственного средства [237]. Применение фармакокинетики/фармакодинамики моделирования для оптимизации рекомендаций по дозированию и мониторинга терапевтического лекарственного средства в последние годы расширяется, а индивидуализация дозы на основе модели фармакокинетики/фармакодинамики может стать главной особенностью персонализированной медицины [79].

Применение популяционного фармакокинетического/фармакодинамического анализа открыло новые возможности для педиатрических исследований лекарственных средств и привело к многочисленным успешным исследованиям фармакокинетики и фармакодинамики с использованием данного подхода, проведенным Сетью исследовательских подразделений педиатрической фармакологии Национального института детского здоровья и развития человека им. Юнис Кеннеди [Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Pediatric Pharmacology Research Unit Network].

Созданная впоследствии Сеть педиатрических испытаний (Pediatric Trials Network - PTN), инициированная Законом о наилучших лекарственных средствах для детей (the Best Pharmaceuticals for Children Act - BPCA), опираясь на данный подход, усовершенствовала схемы исследования фармакокинетики для изучения патентованных и непатентованных у детей лекарственных средств [250].

Таким образом, популяционные подходы используют для количественной оценки межпредметной изменчивости на уровне популяции. Популяционные модели могут также применяться для индивидуального проектирования фармакокинетических, биомаркерных и клинических реакций, например по байесовской методике, оценки влияния альтернативных доз на фармакокинетику, биомаркеры и клинические показатели для предоставления научного обоснования индивидуальных стратегий дозирования и определения наиболее оптимального дизайна исследований.

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (physiologically based pharmacokinetic modeling - PBPK). Фармакометрические подходы могут представлять более сложные модели, такие как физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование. PBPK - это метод моделирования, состоящий из сложной системы уравнений, которые математически описывают организм человека и включают параметры для представления различных органов и тканей в организме. Модели PBPK включают биологические знания о физиологических потоках крови, анатомических структурах органов, а также об объемах тканей и органов [79]. Модели PBPK могут содержать информацию об изменениях, которые важны для описания процессов всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственного средства, например, о ферментах, участвующих в метаболизме лекарств, таких как цитохром Р450 [66]. Основой метода физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики является разделение информации, относящейся к системе (то есть к человеческому телу: анатомическим и физиологическим параметрам, таким как размеры органа или ткани, кровоток, концентрация белка в плазме, специфические для органа или ткани метаболизирующие лекарства ферменты и транспортеры, а также скорость клубочковой фильтрации), и информации, относящейся к лекарственному средству (физико-химические характеристики, определяющие проницаемость через мембраны, распределение по тканям, связывание с белками плазмы, а также сродство к ферментам, метаболизирующим лекарства, и к транспортерам), а также дизайна исследования (доза, способ и частота введения, сопутствующая терапия и потребляемая пища). Эта парадигма в последние годы быстро развивается благодаря более глубокому пониманию системной биологии и фармакологии, генетики/геномики и достижений в количественном моделировании с использованием механистических моделей [250]. С помощью PBPK-моделирования можно прогнозировать абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств путем сочетания физико-химических характеристик и неклинической характеристики механизмов клиренса и энзимологии еще до получения клинических данных. В идеале, однако, модель PBPK должна быть усилена фактическими значениями параметров фармакокинетики человека, полученными в клинических испытаниях. Затем модель можно использовать для прогнозирования поведения лекарственного средства в более сложных клинических ситуациях, характеризующихся многомерными изменениями внутренних и внешних факторов [254].

Моделирование на ранних этапах процесса разработки лекарств особенно актуально в педиатрии. Моделирование PBPK для количественного описания распределения лекарственного средства и его эффектов у новорожденных, младенцев и детей является весьма привлекательным подходом, который в настоящее время активно применяют как в промышленности, так и в научных кругах, поскольку оно позволяет оптимально использовать доступную информацию как для эффективного планирования исследования, так и для прогнозирования воздействия лекарственных средств [34].

В 2012 г. Консультативный комитет FDA по фармацевтической науке и клинической фармакологии единогласно проголосовал за расширение использования моделирования PBPK для разработки лекарственных средств в педиатрии, хотя некоторые члены комитета подчеркнули необходимость получения дополнительных данных (таких, как онтогенез транспортеров), а также проспективной оценки и проверки моделей с данными наблюдений. В настоящее время моделирование PBPK является неотъемлемой частью процесса принятия решений касательно разработки лекарственных средств в педиатрии в ходе нормативного рассмотрения [254]. Поскольку модели PBPK носят механистический характер, они лучше всего подходят для экстраполяции данных на новые популяции и могут быть использованы с прогностическими целями или для поддержки дизайна исследования. Метод физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования позволяет проводить экстраполяцию in vitro и in vivo и одновременно включать несколько патофизиологических факторов в качестве системных параметров, что нелегко выполнить при использовании традиционного компартментарного подхода к моделированию фармакокинетики [254]. Эти подходы оказались полезными при определении дозы и степени сходства в отношении экспозиции-реакции между взрослыми и педиатрическими пациентами [253].

Традиционно дозировку лекарственного средства для детей оценивали по взрослым данным с использованием аллометрического масштабирования, связанного с массой тела или площадью поверхности тела. Не так давно был сделан шаг к более механистическим подходам, включающим изменения в развитии основных анатомических, физиологических и биохимических процессов, имеющих отношение к распределению лекарств.

Сначала программное обеспечение PBPK в первую очередь предназначалось для взрослого населения. Впоследствии были добавлены педиатрические модули для интеграции физиологических различий между взрослыми и детьми. Эти модули, полученные из самой последней литературы, в математических терминах описывают взаимосвязь между возрастом и различными физиологическими и биохимическими переменными, такими как масса тела, рост, объем органов, сердечный выброс, почечная функция, связывание с белками плазмы и некоторые ключевые ферменты, метаболизирующие лекарства. Желудочно-кишечные функции также включены в модель, например, возрастные изменения в объеме органа, площади поглощающей поверхности, проницаемости, активности ферментов, pH, содержании кишечной жидкости и времени прохождения по ЖКТ.

Стратегия, используемая для прогнозирования фармакокинетики в педиатрии, как правило, включает начальный этап, на котором строится модель PBPK для описания фармакокинетики лекарства у взрослых. После того как модель была квалифицирована у взрослых, ее физиологические параметры изменяют для педиатрической популяции, тогда как параметры, связанные с лекарством, остаются неизменными. Такой рабочий процесс позволяет спонсору и регулирующим органам обрести уверенность в понимании фармакокинетики лекарственных средств перед проведением исследований в уязвимой педиатрической популяции [34]. С помощью инновационных вычислительных методов можно интегрировать эффекты, связанные с изменениями физиологии в процессе взросления, и предсказать распределение лекарства, реакцию на терапию и возможные НР.

Применение моделей PBPK предоставляет больше возможностей для понимания влияния физиологических изменений и заболеваний на распределение лекарственных средств и помогает переводить результаты из доклинических в клинические условия [191].

В то же время применение метода PBPK моделирования для прогнозирования доз для разных возрастных групп имеет некоторые ограничения. Для прогнозирования доз по возрасту модели PBPK должны включать различные уровни информации, такие как анализ in vitro, данные доклинических исследований фармакокинетики in silico и клинические данные, в том числе известную информацию о физиологических процессах. При этом важно, чтобы исследования охватывали весь возрастной диапазон, с особенным вниманием к младенцам и детям младшего возраста [220]. Однако существующий на сегодняшний момент относительный недостаток данных о физиологических изменениях, происходящих в процессе взросления, может ограничивать использование моделирования PBPK для прогнозирования распределения лекарств в педиатрической популяции [34].

Помимо этого, нужно учитывать, что некоторые модели являются более продвинутыми, чем другие, в зависимости от качества исходных данных и используемых параметров. В то время как профили онтогенеза печеночных ферментов P450 были исследованы более широко, профили онтогенеза других ферментов и транспортеров еще не полностью изучены, так же как и их экстраполяция от исследований in vitro к in vivo. Критическим элементом моделирования PBPK также остается обоснование ключевых допущений, сделанных в различных моделях, и их проверка с использованием фактических данных, наблюдаемых in vivo [250].

Тем не менее знания об онтогенезе ключевых путей выведения лекарственных средств и данные, полученные в исследованиях доз у взрослых, позволяют более точно оценить дозу для детей при одновременном снижении потребности в дополнительных исследованиях [204]. Показано, что применение моделирования приводит к лучшим оценкам педиатрических доз, о чем свидетельствуют некоторые исследования, хотя оптимальный подход все еще обсуждается [250].

Данные фазы 0/микродозирования и модели PBPK могут дополнять и улучшать друг друга. Модели PBPK в настоящее время стали неотъемлемой частью разработки лекарств как на ранних, так и на поздних стадиях, а данные, полученные с помощью этого подхода, все чаще становятся частью информации, представленной на этикетке лекарственного препарата после его одобрения регулирующими органами. Способность моделей PBPK точно прогнозировать фармакокинетику человека за последние годы значительно улучшилась. Однако при использовании только данных in vitro сохраняется неопределенность, и часто возникает необходимость обновить модель в свете данных, полученных in vivo. Данные фазы 0 могут помочь усовершенствовать модели PBPK, предоставляя ценную раннюю информацию, полученную у человека. И наоборот, PBPK может усиливать экстраполяцию терапевтических доз, полученных на этапе фазы 0 клинических исследований [256].

Моделирование прогрессирования заболевания. Одной из наиболее интересных областей прикладных фармакометрических исследований является моделирование прогрессирования заболевания. Модели прогрессирования заболевания впервые были использованы в 1992 г. для описания временного показателя болезни (например, шкала оценки болезни Альцгеймера). Такие модели также отражают межсубъектную изменчивость в прогрессировании заболевания и то, каким образом течение заболевания зависит от ковариат или лечения. Они могут быть связаны с параллельной моделью фармакокинетики и использоваться для того, чтобы определить, проявляет ли лекарственное средство симптоматическую активность или влияет непосредственно на прогрессирование болезни. Модели прогрессирования заболевания в группах плацебо имеют решающее значение для понимания течения болезни у пациентов, подвергшихся лечению, а также для прогнозирования вероятного ответа в группе плацебо в клинических исследованиях [191]. Модели прогрессирования заболевания при ВИЧ, остеопорозе, рассеянном склерозе и ревматоидном артрите предлагают большой потенциал для предоставления новых целевых методов лечения [237]. Достижения в таких науках, как фармакометрия и количественная фармакология, привели к разработке модельных подходов, применяющихся на разных этапах разработки лекарственных средств для достижения разнообразных целей. Метод компьютерного моделирования позволяет интегрировать данные из нескольких источников, максимизируя таким образом доступную информацию. Благодаря оптимальному использованию всех данных для прогнозирования в различных областях разработки лекарств, включая клинические испытания, моделирование является важным инструментом для повышения эффективности и точности разработки лекарственных средств для детей [220].

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что фармакометрические подходы, использующие данные о фармакокинетике, биомаркерах и прогрессировании заболевания, могут быть полезны для выявления факторов, влияющих на прогрессирование заболевания и реакции на вмешательства; сравнения отношения экспозиция-реакция по возрастным группам; связи конечных фармакодинамических точек/биомаркеров с показателями клинического исхода, которые затем могут быть использованы в качестве суррогатных маркеров для оценки эффективности в различных возрастных группах; моделирования ответа на терапию у детей [66]. Самая большая проблема в педиатрических исследованиях - определение безопасной и эффективной дозы или диапазона доз в популяции пациентов, которая может варьировать от недоношенных новорожденных до подростков. Применение модельных подходов способствует лучшему описанию и пониманию важных возрастных факторов, влияющих на распределение лекарств и ответ на терапию у педиатрических пациентов, что позволяет более точно определять режимы и схемы дозирования лекарственных средств [237]. Другой важной проблемой, которую можно решить при помощи моделей, является оценка и валидация биомаркеров, поиск их взаимосвязи с клиническими показателями, используемыми для оценки эффективности и безопасности будущего лекарства. Помимо прогнозирования характеристик фармакокинетики лекарственных средств, моделирование также может быть применено для оценки внутренних (дисфункция органов, возраст, генетические факторы) и внешних (межлекарственные взаимодействия) факторов, влияющих на действие лекарств [254]. При этом моделирование может помочь уменьшить объем данных, необходимых для программы разработки лекарств для детей.

До недавнего времени фармакометрические подходы использовали преимущественно в программах разработки лекарственных средств для детей в фармацевтической промышленности, для нормативного обзора на уровне FDA и EMA, а также при разработке и анализе данных клинических испытаний в педиатрии в академических условиях. Тем не менее применение моделирования в педиатрии может также играть важную роль в оптимизации ухода в реальном времени и у постели больного.

Основанные на модели подходы, использующие байесовскую оценку, были описаны еще в 1970-х годах, но по ряду причин эта клинически мощная методология не нашла широкого применения в клинических условиях [252, 255]. В связи с тем что в последние годы все больше внимания уделяется стратегиям персонализированной медицины, в том числе точному дозированию, вновь возник интерес к модельно ориентированным подходам. В клинической практике фармакометрические подходы могут применяться для определения прогностических ковариат (например, таких, как влияние изменений функции почек на лекарственные средства) и обеспечивают научную основу для оптимизации дозирования у педиатрических пациентов. При проведении терапевтического лекарственного мониторинга по байесовской методике могут быть использованы такие параметры, как характеристики пациента, физиологические различия между взрослыми и детьми, генетические факторы и факторы окружающей среды, а также фармакокинетические свойства лекарств [66].

Прогнозирование профилей фармакокинетики на основе модели может быть отображено графически и предоставлено врачу. Компьютерное обеспечение когда-то было препятствием для использования подобных вычислительных программ, но с современными технологиями программное обеспечение можно использовать где угодно у постели больного.

Следующим привлекательным шагом может стать интеграция данных инструментов в электронную карту здоровья. Примером удобного приложения является платформа Dashboards, разработанная J. Barrett и соавт. (2018) в Детской больнице Филадельфии [237]. Это приложение использует байесовскую обратную связь через веб-интерфейс. Несмотря на сохраняющиеся проблемы, разработки по внедрению таких интегрированных инструментов поддержки принятия решений продолжаются и мотивируются растущим числом педиатрических исследований, в которых документируется, что существующие стратегии дозирования для детей, особенно в критически больных группах населения, могут быть улучшены. Информационные панели и руководство по фармакокинетике/фармакодинамике как часть поддержки принятия клинических решений могут способствовать индивидуализации и точности дозирования у постели больного, что повысит вероятность успеха терапии и улучшит клинические результаты [255].

Таким образом, основанные на модели стратегии поддержки принятия решений могут использоваться для руководства по терапевтическому лекарственному мониторингу или для индивидуализации дозы в группах пациентов, где фармакокинетическая изменчивость является клинически важной. В настоящее время доступность необходимого программного обеспечения сильно варьирует даже в богатых ресурсами условиях, но ожидается, что эти методы будут чаще использоваться в клинической практике в течение следующих 5-10 лет [79].

FDA выступает за разработку лекарств на основе моделей в качестве подхода к совершенствованию управления знаниями и принятию решений и активно участвует в разработке моделей для различных областей терапии [191].

Применение различных методов математического моделирования становится неотъемлемой частью рассмотрения заявок на регистрацию новых лекарств и внесения дополнений в инструкции. Особенно важен вклад моделирования в регистрацию показаний для детей при принятии регуляторных решений.

В недавнем обзоре влияния моделирования на разработку лекарств были рассмотрены 34 исследования, авторы которых оценили 198 заявок, ожидающих одобрения, с января 2000 по декабрь 2008 г. Число заявок, в которые были включены фармакометрические анализы, увеличилось в 6 раз за 9 лет. При этом из 198 представленных заявок анализ фармакометрических показателей 126 веществ (64%) способствовал принятию решений об одобрении лекарственных средств, анализ фармакометрических показателей 133 веществ (67%) - принятию решений о маркировке лекарственного препарата [191].

Применение модельного программного обеспечения может помочь не только в проведении информативных клинических испытаний, но и в разработке индивидуальных схем лечения в клинической практике. Тем не менее необходимо признать, что на сегодняшний день важным недостающим элементом во многих педиатрических фармакометрических анализах является основанная на механизме связь с конечными точками, позволяющая количественно описать соотношение доза-экспозиция-ответ по возрастным категориям. Разработка хорошо проработанной парадигмы для исследований фармакодинамики у детей потребует таких же усилий, которые наблюдались в последние годы в исследованиях популяционной фармакокинетики. Эта тема является предметом постоянного обсуждения и привела к созданию нескольких рабочих групп по конкретным болезням у детей под эгидой Сектора акушерской и детской фармакологии и терапии в Национальном институте здоровья и развития детей им. Юнис Кеннеди Шрайвер.

Текущая деятельность экспертов сосредоточена на рассмотрении роли биомаркеров, достоверности конечных точек, полученных от взрослых, и результатов количественной оценки эффективности и безопасности лекарств в педиатрической популяции. При этом подчеркивается, что проведение дополнительных исследований по фармакодинамике у детей необходимо для понимания, отличается ли фармакодинамика у детей от таковой у взрослых, и для разработки рекомендаций по дозировке в педиатрической популяции [255].

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что фармакометрия - это междисциплинарная наука с огромным потенциалом влияния на принятие решений посредством построения математических моделей, которые определяют, ставят под сомнение, разрешают запросы и способствуют критическому мышлению в таком трудоемком процессе, как разработка лекарственных средств. На сегодняшний день фармакометрика является одним из наиболее перспективных методов повышения эффективности процесса создания новых лекарств в педиатрии. Фармакометрия находится в центре парадигмы трансляционной медицины - науки, трансформирующей научные открытия, получаемые в ходе лабораторных, клинических и демографических исследований, в новые инструменты и средства для оптимизации процессов прогнозирования, профилактики, диагностики и лечения заболеваний. Фармакометрия является уникальной связующей дисциплиной, которая облегчает перевод сложных биологических процессов и передает их количественно.

Идентификация метаболитов в процессе разработки лекарственных средств направлена на выявление и количественную оценку метаболитов исследовательского продукта (Investigational Medicinal Product). Данные по выявлению и оценке метаболитов считают критически важными для понимания путей метаболизма и элиминации, прогнозирования лекарственного взаимодействия и изучения проблем безопасности у людей [257]. Традиционно исследования абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации для получения данных о метаболитах проводят на поздних стадиях разработки лекарственных средств, как правило, из образцов плазмы, кала и мочи [96]. Для количественного определения метаболитов, идентифицированных ранее in vitro или у животных, в основном применяют жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией.

Совсем недавно FDA рекомендовало начинать определение метаболитов у людей в процессе разработки лекарств как можно раньше (http://www.fda.gov/media/72279/download). Прежде всего это обусловлено стремлением предотвратить возможные непредвиденные проблемы, касающиеся безопасности, причиной которых могут стать специфические для человека токсические метаболиты, что в конечном счете может привести к прекращению программы разработки лекарственного средства на поздней стадии. Следовательно, раннее понимание профиля метаболитов у людей может способствовать повышению безопасности лекарств, а также снижению общих затрат на их разработку. С точки зрения эффективности определение метаболитов также может иметь значение при изучении фармакодинамики лекарств, в случае наличия активных метаболитов. Это может оказаться особенно полезным, если один из активных метаболитов обладает более благоприятными свойствами по сравнению с исходным соединением. Такой положительно дифференцированный метаболит может стать ценным «побочным продуктом», с тем чтобы подвергаться дальнейшей клинической разработке в качестве отдельного продукта. Например, ряд представленных на рынке блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов, таких как цетиризин, фексофенадин и дезлоратадин, фактически представляют собой активные метаболиты исходного соединения с менее благоприятными свойствами [16]. Наконец, определение метаболитов позволяет оценить пути метаболизма и элиминации исследовательского продукта, что необходимо для дальнейшего исследования взаимодействия лекарств.

Для определения метаболитов применяют две технологии: ядерную магнитно-резонансную спектроскопию и масс-спектроскопию. Оценка метаболитов на основе ядерной магнитно-резонансной спектроскопии лучше всего подходит для комплексной структурной идентификации метаболитов, в то время как подходы на основе масс-спектроскопии позволяют количественно определять метаболиты с высокой чувствительностью при условии наличия стандартов на синтезированные метаболиты. Последние достижения в области биоаналитических технологий позволяют интегрировать этап определения метаболитов в исследования «впервые у человека» (first-in-man) или в исследования фазы 0 с использованием метода микротрекера [258].

Идентификация метаболитов в «традиционных» исследованиях абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации у человека (absorption, distribution, metabolism, excretion - ADME). Большинство фармацевтических компаний до сих пор проводят специальные исследования ADME на животных (доклинические), а затем на здоровых добровольцах (фаза I клинических исследований) для получения данных о метаболитах [201]. Этот высоконадежный подход для выявления и количественной оценки метаболитов у человека получил широкое нормативное признание и обычно включает введение одной дозы радиоактивно меченного соединения ¹⁴C. При этом радиоактивная доза должна быть достаточно высокой, чтобы обеспечить адекватное количественное определение метаболитов. Следовательно, одним из недостатков данного «традиционного» подхода является требование определять индивидуальную радиационную нагрузку на основе количественных данных авторадиографии всего тела, полученных из исследований на животных [258]. По данным Международной комиссии по радиологической защите (International Commission on Radiological Protection - ICRP), дозы облучения ≤1 мЗв приемлемы в контексте биомедицинских исследований (ICRP: категория Iia). Помимо этого, может потребоваться использование материалов надлежащей производственной практики (good manufacturing practice - GMP), что приведет к значительному увеличению затрат на исследование. Ввиду высокого уровня затрат во время клинической разработки исследования ADME все еще часто проводят на относительно поздней стадии для избежания первоначальных инвестиций в группу риска. Однако в ходе данных исследований могут быть получены неожиданные результаты, влияющие на мониторинг безопасности и требующие проведения дополнительных неклинических или клинических исследований [258].

Идентификация метаболитов в исследованиях first-in-man с использованием метода микротрекера (изотопный индикатор/меченый атом). С помощью биоаналитических технологий стало возможным значительно снизить радиоактивную дозу до 1-2 мкКи или даже ниже и интегрировать этап определения метаболитов в исследования «впервые у человека» (first-in-man). Введение таких низких радиоактивных доз соответствует радиационной нагрузке <0,1 мЗв (ICRP: категория I) и не требует какого-либо определения радиационной нагрузки или использования GMP-совместимого ¹⁴C-радиоактивно меченного материала. В дополнение к изотопному индикатору исследуемый продукт необходимо вводить в фармакологически активной дозе, чтобы генерировать достаточное количество метаболитов для структурной идентификации. Существует два различных варианта управления изотопным индикатором:

Последний подход является менее дорогостоящим, но может быть осложнен из-за различий в пероральной биодоступности исследуемого вещества.

Иногда этап определения метаболитов включают в исследования first-in-man путем анализа соединений, не содержащих радиоактивных меток, в основном в плазме и моче. Этот менее затратный подход, однако, допускает только полуколичественные оценки (то есть относительную распространенность по отношению к исходному соединению). Подобный способ идентификации метаболитов подразумевает сопоставление данных о человеке с данными in vitro и/или данными у животных и сопряжен с риском пропуска определенных метаболитов из-за плохой ионизации во время масс-спектроскопии [258].

Идентификация метаболитов в исследованиях фазы 0 с использованием подхода с микродозами. В начале 2000-х годов развивалась концепция исследований фазы 0, включая введение ¹⁴С меченного радиоактивным изотопом исследуемого продукта в «микродозах», то есть дозы вещества <100 мкг или <1% количества, которое, как прогнозировалось, даст фармакологический эффект в зависимости от того, что ниже. При этом подходе радиоактивный индикатор интегрирован в исследуемый продукт и вводится при низких радиоактивных дозах, соответствующих радиационной нагрузке <0,1 мЗв (ICRP: категория I).

Данный подход обладает рядом преимуществ. Так, при проведении исследований методом микродоз необходим меньший пакет доклинических токсикологических исследований, например, данные о генотоксичности не требуются, в отличие от исследований first-in-man. Основными достоинствами этого подхода являются минимальный риск для субъектов исследования и ранняя доступность данных. Однако в случае отсутствия фармакодинамических данных могут возникнуть сложности при прогнозировании ориентировочной фармакологически активной дозы, если данные об экспозиции-реакции не могут быть получены из конкурирующих соединений, с таким же механизмом действия. Если фармакокинетика соединения не является дозозависимой, то при применении подхода с микродозами параметры фармакокинетики в фармакологически активных дозах могут быть спрогнозированы неточно.

Тем не менее исследования с использованием микродоз считают наиболее экономически эффективными, так как они позволяют принимать решения о дальнейшей разработке либо о приостановлении разработки лекарств на ранних стадиях производственного процесса.

Таким образом, развитие и внедрение новых подходов, таких как микротрекер и микродозы, дающих возможность определять метаболиты на ранних стадиях исследований, может повысить эффективность разработки лекарств [258].

В контексте персонализированной медицины с помощью предварительной оценки эндогенных метаболитов могут быть идентифицированы маркеры прогрессирования заболевания, что помогает подобрать индивидуальную дозу для пациента с учетом соотношения польза/риск.

Данный подход (так называемый фармакометаболомный подход) позволяет учитывать как генетические, так и внешние факторы и, таким образом, обладает преимуществом по сравнению с фармакогенетическим/ геномным подходами [258].

С помощью метаболомики можно также идентифицировать диагностические биомаркеры при острых и хронических заболеваниях, например при измененной функции почек. Этот подход особенно актуален в педиатрии, так как почечная функция подвергается изменениям в течение первых 2 лет жизни в результате нормального роста и развития. Изменения почечной функции влияют не только на почечный клиренс, но и на всасывание, распределение, метаболизм и внепочечный клиренс лекарств, что необходимо учитывать при дозировании лекарственного препарата.

Современные маркеры оценки и мониторинга почечной функции у детей обладают ограниченной ценностью, особенно в первые дни жизни, а также в случаях острого повреждения почек. Это обусловливает необходимость поиска новых почечных биомаркеров.

Такие методы, как метаболомика и протеомика, могут использоваться для обнаружения новых маркеров почечной функции во время нормального развития, острого повреждения почек и хронической болезни почек.

Так, многообещающими кандидатами для обнаружения повреждения почек на ранних стадиях являются нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин (neutrophil gelatinase-associated lipocalin - NGAL) и молекула-1 повреждения почек (kidney injury molecule-1 - KIM-1). Клинические исследования показали, что эти белки широко экспрессируются почечными канальцами в случаях острого повреждения почек как у взрослых, так и у детей. При этом концентрации NGAL, по всей видимости, также коррелируют с тяжестью/стадией хронической болезни почек.

Для оценки функции почек изучают и другие новые биомаркеры. Для оценки острого повреждения почек: ИЛ-18; белок, связывающий жирные кислоты печени (L-FABP); белок 7, связывающий инсулино-подобный фактор роста (IGFBP7); тканевой ингибитор металлопротеиназы-2 (ТИМП-2). Для оценки хронической болезни почек: b-следовой белок (BTP); L-FABP и асимметричный диметиларгинин (ADMA), N-ацетилглюкозаминидазу (NAG), глутатион-S-трансферазу (GST), гаммаглутамилтранспептидазу (GGT), аланинаминопептидазу (AAP) и лактатдегидрогеназу (LDH) для оценки нефротоксичности.

Способность измерять эти новые маркеры неинвазивно в моче является большим преимуществом перед существующими сывороточными маркерами, особенно у детей.

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что ранняя диагностика и мониторинг прогрессирования заболевания, а также оценка лекарственной реакции или токсичности с помощью метаболических маркеров в моче особенно привлекательны для применения в неонатологии или педиатрии, учитывая их неинвазивность. За последнее десятилетие метаболомика превратилась в новую область исследований, посвященную характеристике любого эндогенного метаболита в биологической системе. Научные знания и технологии, касающиеся метаболомики, быстро развиваются. В качестве примера можно привести проект «Метаболом человека», который был запущен в январе 2005 г. в Канаде. Целями данного проекта являются содействие исследованиям в области метаболомики, улучшение идентификации, прогнозирования и мониторинга заболеваний, создание представления о метаболизме лекарств и токсикологии, обеспечение связи между человеческим метаболомом и человеческим геномом, а также разработка программных средств для метаболомики [259].

Первый ключевой шаг - сформулировать клинический вопрос [262]. Один из основных навыков, необходимых для практики доказательной медицины, - умение задавать правильно сформулированные клинические вопросы. Клинические вопросы должны отвечать двум основным требованиям: непосредственно относиться к соответствующему клиническому случаю; быть сформулированы таким образом, чтобы их можно было выразить в формализованных запросах поисковых машин, получая при этом релевантные и точные результаты поиска. Современная технология EBM помогает правильно сформулировать вопрос и, соответственно, эффективно искать ответ [262].

Аббревиатура PICOT. В международной практике для облегчения запоминания компонентов клинического вопроса используют аббревиатуру PICOT: Р (пациент, рatient) - описывают группу пациентов, к которым относится данный клинический вопрос: особенности диагноза, наличие сопутствующих заболеваний терапии; I (вмешательство, intervention) - определяют вмешательство, лечение, которое предполагается применить к пациенту. Далее следует С (сравнение, сomparison) - существующие другие виды воздействия, выявляет то, что педиатр планирует использовать в качестве контроля для сравнения с выбранным вмешательством. Если существует воздействие, которое считают «золотым стандартом», его выбирают как контрольное. О (исход, outcome) - определяют эффект (исход), который ожидают получить как результат вмешательства, а также способ его оценки. Т (время, time) - задают временной интервал, длительность воздействия, в течение которого предполагают получить описанный выше результат. Формат PICOТ предназначен для облегчения создания ответственных клинических вопросов из неопределенностей, возникающих во время встреч с пациентом. Пример показан в табл. 4.1. Этот формат улучшает ясность клинических проблем, позволяет врачам выбирать более сложные стратегии поиска и обеспечивает более качественные результаты поиска [267].

Таблица 4.1. Пример вопроса PICO. Необходимо ли введение глюкокортикоидов при болезни Кавасаки

Несмотря на некоторые потенциальные проблемы в использовании этого формата и наличие нескольких альтернативных структур, PICOТ остается эффективной технологией для формулирования клинического вопроса.

Действенность и эффективность. Действенность (efficacy) и эффективность (effectiveness) - разные показатели (подробно обсуждены в главе 3). Эффективность фиксируют лечащие врачи и пациенты, действенность - исследователи на предрегистрационном жизненном цикле лекарства [198]. Именно действенность стала инструментом в идеологии доказательной медицины, а РКИ, ее обязательный элемент, - «золотым стандартом». По крайней мере такой подход обозначен в начале 1990-х годов, когда ЕВМ стали внедрять в современную медицину (рис. 4.1). Выявление действенности строго регламентировано Протоколом клинического исследования. Эффективность зачастую остается неизвестной, так как ее выявление требует проведения дополнительных исследований, которые принято называть исследованиями и анализом реальной клинической практики (real-word data и real-world evidence).

Клинические исходы (outcomes) и конечные точки (endpoints). Одним из самых важных компонентов клинического вопроса является определение исходов (подробно обсуждено в главе 3). Доказательная медицина выделяет два взаимосвязанных понятия: клинические исходы (outcomes) и конечные точки (endpoints) [262]. Клинические исходы - это существенные для пациентов состояния, для предотвращения которых проводит лечение врач. Международные источники выделяют следующие клинические исходы (принцип «шести D»): смерть (Death); болезнь (Disease), болезненное состояние, показатели качества жизни, например (Discomfort); инвалидность (Disability); неудовлетворенность, эмоциональное состояние (Dissatisfaction); финансовые затруднения, нищета (Destitution). Клинические исходы обладают высокой значимостью для пациента, так как объективно отражают уровень здоровья, а также характеризуют состояние и исходы патологического и естественного биологического процессов и связанных с ними функциональных и морфологических реакций и/или фармакологического ответа на врачебные вмешательства [263]. В связи с этим отдельно выделяют результаты, сообщаемые пациентами (patient reported outcome - PRO). Это термин, принятый на международном уровне, для охвата любых сообщений, поступающих непосредственно от пациентов, о состоянии здоровья и проводимом лечении, включая симптомы, функциональное состояние, удовлетворенность лечением, предпочтения и приверженность. Исследователи давно признали, что самоотчеты о результатах, связанных с болезнями, травмами, лечением или концепцией, важны, поскольку они обеспечивают единственный голос, который пациент имеет в процессе принятия решений, связанных с его здоровьем.

Рис. 4.1. Эволюция основных принципов проведения клинических исследований и доказательной медицины

В процессе клинических исследований и качественной клинической практики используют показатели, с помощью которых оценивают достижение целевого исхода. Эти показатели называются конечными точками (endpoints).

Исследования с применением конечных точек в роли критериев действенности и эффективности дают наиболее объективные результаты. В настоящее время такой конечной точкой, оценивающей исход (увеличение продолжительности жизни), считают общую выживаемость (overall survival). Результаты лабораторных анализов, тестов и других измерений относят к суррогатным точкам (вторичным показателям). Они важны в первую очередь для врача (исследователя), чтобы оценить динамику заболевания, механизм эффекта и т.д. Так, если в качестве вмешательства в клиническом вопросе фигурирует фармакологическая терапия при лечении онкологического заболевания, выживаемость без прогрессирования (long-term progression-free survival - PFS), возвращенные годы полноценной жизни с поправкой на качество (quality-adjusted-life-years - QALYs), частота общего ответа на лечение (оverall response rate - ORR) будут суррогатными точками, а конечной точкой будет общая выживаемость.

В настоящее время существует огромное количество источников информации: статьи-обзоры, журнальные публикации, рефераты публикаций, материалы конференций, диссертации, книги, мнение экспертов, агентства-грантодатели (заявки на граны и отчеты), реестры клинических испытаний, фармакологические компании. Учитывая широкое распространение доступа к интернету, большее развитие получили компьютеризированные библиографические базы данных, в том числе в сети Интернет, с развитыми поисковыми системами [262]. Эти системы позволяют сформировать сложные запросы для получения адекватной информации. С каждым годом в сети Интернет появляются новые поисковые системы, анализирующие единые междисциплинарные и специализированные медицинские базы данных [268]. Наиболее известные поисковые системы представлены ниже: поисковая система Pubmed - http://www.pubmed.gov/; электронная база данных и поисковая система ClinicalKey - http://www.clinicalkey.com; клиническая поисковая система Trip - http://www.tripdatabase.com; библиотека Кокрейновского содружества - http://www.cochranelibrary.com; единая реферативная база данных Scopus - http://www.scopus.com/; Российская электронная библиотека - http://www.elibrary.ru. Для того чтобы работать с любыми поисковыми системами, существуют специальный язык и правила. Все поисковые системы имеют руководства и обучающие программы для эффективного поиска (Tutorials, например, в https://www.nlm.nih.gov/bsd/disted/pubmed.html). Так, поиск в библиографических базах данных можно проводить по автору статьи, журналу, названию публикации, ключевым словам. Отдельно выделяют поиск по медицинским предметным рубрикам (Medical Subject Headings - MeSH) - это разработанный Медицинской национальной библиотекой США словарь медицинских терминов (тезаурус). Он состоит из множества терминов, называемых дескрипторами и иерархически структурированных, которые позволяют проводить поиск на различных уровнях специфичности. Словарь MeSH используют в большинстве специализированных англоязычных медицинских поисковых систем. После того как информация найдена, необходимо оценить ее качество или валидность [262].

Классификация исследований. В целом все клинические исследования разделяют на поисковые (выдвигающие гипотезы), подтверждающие (проверяющие гипотезы) и смешанные, где в одном исследовании проверяют и выдвигают новые гипотезы [269]. В случае исследований, проверяющих гипотезы, как правило, предъявляют более жесткие требования к их дизайну. В зависимости от временных параметров исследования делятся на поперечные (одномоментные, или исследования поперечного среза) и продольные (лонгитюдные, или продолжающиеся во времени), которые, в свою очередь, подразделяются на ретроспективные и проспективные [270]. Согласно целям исследования разделяют на исследования-наблюдения (обсервационные исследования, неинтервенционные) - наблюдают за естественным течением процессов, происходящим без вмешательства исследователя (эпидемиологические исследования); экспериментальные исследования - могут быть интервенционными (clinical trial) и минимально интервенционными клиническими (low-intervention clinical trial) [96]. В экспериментальных исследованиях возможно управление (контроль) тем фактором, влияние которого подлежит изучению и анализу. В случае отсутствия возможности управления фактором исследования относятся к обсервационным. Обсервационные исследования могут быть поперечными (одномоментными) и продольными, проспективными и ретроспективными. Большинство эпидемиологических исследований, оценивающих влияние внешних факторов (рисков), являются обсервационными. Описание серии случаев - исследование, включающее описательную статистику группы больных, отобранных по какому-либо признаку. Описательные исследования используются, например, в эпидемиологии для изучения влияния неконтролируемых факторов на возникновение заболевания. Исследование «случай-контроль» - ретроспективное исследование, в котором по архивным данным или опросу его участников формируют группы участников (больных) с определенным заболеванием и без него, а затем ретроспективно оценивают частоту воздействия предполагаемого фактора риска или причины заболевания. Такие исследования чаще выдвигают научные гипотезы, а не проверяют их. Преимуществом исследования данного типа являются его относительная простота, дешевизна и быстрота выполнения. Однако исследования «случай-контроль» могут нести в себе множество возможных систематических ошибок (смещений). Наиболее существенными из них можно считать систематические ошибки, связанные с отбором участников исследования, а также ошибки, возникающие при измерении. Пример такой систематической ошибки: несопоставимость групп по полу или какому-либо другому существенному признаку, потенциально влияющему на эффективность медицинского вмешательства. Одномоментное (поперечное) исследование - описательное исследование, включающее однократно обследуемые группы участников и проводимое с целью оценки распространенности того или иного исхода, течения заболевания, а также эффективности диагностики. Такие исследования относительно просты и недороги. Основной проблемой является трудность формирования выборки, адекватно отражающей типичную ситуацию в изучаемой популяции больных (репрезентативной выборки). Проспективное (когортное, продольное) исследование - выделенную когорту участников наблюдают в течение определенного времени. Например, есть лица, подвергающиеся воздействию фактора риска, - употребляющие энергетические напитки, и лица, не подвергающиеся данному воздействию. За ними проводят наблюдение и собирают данные о заболеваемости. Такой вид исследований используют для выявления факторов риска, прогностических факторов, причин заболеваний. Проспективные исследования весьма трудоемки, так как должны проводиться в течение длительного времени, когорты должны быть достаточно велики в связи с тем, что выявляемые события (например, возникновение новых случаев заболевания) - редкое явление. Рандомизированное контролируемое испытание - это проспективное исследование какого-либо профилактического, диагностического или терапевтического воздействия, в котором группы формируются путем случайного распределения объектов исследования (рандомизации). Наиболее известный вариант - клиническое испытание - проспективное сравнительное исследование эффективности двух и более вмешательств (лечебных, профилактических) или диагностических методов, в котором группы испытуемых формируются с использованием рандомизации с учетом критериев включения и исключения. Данные исследования подтверждают ранее выдвинутые гипотезы [96].

Полезная конструкция для понимания EBM - пирамида доказательств, которая организует различные типы доказательств от самого низкого до самого высокого качества [271]. Первоначально предложенная R. Haynes в 2001 г. пирамида претерпела многочисленные пересмотры и становится все более сложной [272]. Традиционная система «иерархии доказательств» следующим образом ранжирует результаты исследований, представляемых в медицинской литературе (в порядке убывания): систематические обзоры и метаанализы, рандомизированное контролируемое испытание, нерандомизированное контролируемое испытание, нерандомизированное испытание с историческим контролем, когортное исследование, исследование типа «случай-контроль», поперечные (одномоментные) исследования, обсервационные исследования; описание одного или серии случаев (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Иерархия доказательств

В оценке эффективности медицинских вмешательств A. Cochrane были предложены рандомизированные контролируемые испытания как основа, «золотой стандарт» EBM [273]. РКИ можно рассматривать как основу Кокрейновского сотрудничества (Cochrane Collaboration, 1993) - международной некоммерческой организации, изучающей эффективность медицинских средств и методик путем анализа проведенных исследований. Метаанализ - это часть систематического обзора или самостоятельная публикация, включающая статистические методы объединения и суммирования результатов нескольких отдельных исследований [262]. Метаанализ - научное исследование «второго порядка», которое объединяет результаты двух испытаний или более, оценивает «средний» или «общий» эффект воздействия, может быть самостоятельным исследованием, но часто является частью (необязательной) систематического обзора (рис. 4.3).

Рис. 4.3. Систематический обзор и метаанализ

Систематический обзор - это применение научной методики, ограничивающей систематические ошибки (смещения, bias) для систематического объединения, критической оценки и синтеза всех существенных исследований на определенную тему [262]. Критерии качественного обзора: ясен предмет обзора, описан метод рассмотрения данных, хороший метод поиска релевантных источников, структурирован метод отбора источников, оценено методологическое качество включенных в обзор исследований, воспроизводима оценка выбираемых исследований, нет видимых источников для систематических ошибок, рассматриваются различия результатов релевантных исследований, надежный способ сравнения, комбинации, объединения данных отдельных исследований, выводы автора подтверждаются данными литературы, результаты приложимы к практике.

Кокрейновское сотрудничество. Кокрейновское сотрудничество (http://www.cochrane.org/ru) - это глобальная независимая сеть исследователей, основной задачей которой является сбор достоверной информации о результатах медицинских вмешательств. «Кокрейновские доказательства», содержащиеся прежде всего в кокрейновских обзорах, представляют клиницистам, пациентам и исследователям мощный инструмент для улучшения знаний и принятия решений в здравоохранении. Обзоры и рефераты обзоров (DARE) публикуются онлайн в Кокрейновской библиотеке (http://www.cochranelibrary.com/). Кокрейновское содружество также разрабатывает методологию составления систематических обзоров и программное обеспечение, позволяющее методически правильно сформировать Систематический обзор, включая проведение метаанализа - в программе RevMan (Review manger: http://tech.cochrane.org/revman). В современной базе данных Кокрейновского сообщества (Cochrane Database of Systematic Reviews) на 2019 г. представлено более 8 тыс. обзоров, которые основаны на 1,6 млн клинических исследований. При этом более 2,5 тыс. (31%) из них проведены на популяции детей с различными заболеваниями, из которых около 400 - у новорожденных. Если же рассматривать основные нозологии и показания, где проводили обзоры и метаанализы в педиатрии, то это прежде всего заболевания дыхательных путей и инфекционные заболевания. Первые обзоры были представлены в 1997 г. и касались профилактического применения экстракта сурфактанта животного происхождения для профилактики заболеваемости и смертности у недоношенных детей [274].

В то же время необходимо отметить, что РКИ, метаанализы и другие, казалось бы, высококачественные исследования EBM не в состоянии ответить на каждый вопрос, и также верно, что в исследованиях EBM иногда встречаются ошибки [275]. Одним из фундаментальных принципов EBM является то, что любой один эксперимент может быть ошибочным, поэтому крайне важно искать согласованные результаты, метаанализы или сетевые метаанализы.

Качество и уровень доказательности. В доказательной медицине результаты исследований различных типов и дизайнов имеют различный уровень доказательности, что следует учитывать при принятии решений о выборе подходящего вмешательства для лечения конкретного больного. Качество и уровень доказательности - рейтинговая система подразделения клинических исследований и вытекающих из них выводов, обозначаемая латинскими буквами и цифрами. Как правило, чем меньше цифра, тем большую научную обоснованность имеют доказательства. Большинство медицинских ассоциаций разработали свои градации степени доказательности эффективности медицинских вмешательств. Наиболее общая система оценки представлена в табл. 4.2, 4.3.

Таблица 4.2. Уровни доказательности

Таблица 4.3. Классы рекомендаций

Таблица 4.4. Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

В РФ в рамках разработки и одобрения клинических рекомендаций на принципах ЕВМ были принята следующая шкала оценки уровней достоверности доказательств (табл. 4.4) (https://rosmedex.ru/kr/about/).

Систематические ошибки (смещения, bias). Каждое исследование подвержено риску возникновения систематических ошибок. При анализе уровня доказательности исследований и возможности их включения в метаанализы необходимо рассмотреть возможные источники систематических ошибок. Включенные в метаанализы статьи должны иметь минимальный риск смещений. В упрощенном варианте ошибки делятся на систематические и случайные [262, 269]. Существует более 20 типов систематических ошибок. Ошибки планирования, неправильные концепции; ошибки дизайна - неправильный дизайн (отсутствие рандомизации, ослепления и адекватного контроля) могут привести к серьезным отклонениям от истинных результатов. Ошибки отбора возникают, когда сравниваемые группы пациентов различаются не только по изучаемому фактору, но и по другим факторам, влияющим на исход. Ошибки измерения и оказания услуги возникают, когда в сравниваемых группах были использованы различные методы измерения, отсутствуют четкие инструкции по проведению измерения, манипуляций и т.д. В случае ошибок анализа и интерпретации неправильный статистический анализ может привести к ложным выводам, а правильный анализ может быть неадекватно истолкован. Ошибки публикации в основном состоят в том, что публикуются данные не всех исследований, а чаще тех, которые принесли положительные результаты, то есть в выгодном свете представляют новое лечение.

Никакая обработка данных не в состоянии скорректировать неизвестную систематическую ошибку [262, 269]. В то же время систематическая ошибка в исследовании может быть минимизирована на этапе планирования исследования с помощью адекватного дизайна и специальных методов, таких как адекватная выборка, рандомизация и маскирование (ослепление).

Рабочая группа GRADE (GRADE working group). Оценка доказательств эффективности медицинского вмешательства или технологии, основанная только на классификации по дизайну исследования без учета риска других систематических ошибок, может привести к неправильным выводам и рекомендациям [262]. Систематические ошибки в клиническом исследовании могут существенно снизить уровень доказательности, даже если исследование является двойным слепым контролируемым исследованием, в то время как правильно спланированное и большое по объему наблюдательное исследование может нести больше существенной информации и вносить больший вклад в оценку эффективности медицинского вмешательства. В 2000 г. была создана международная независимая рабочая группа GRADE (GRADE working group), которая выявила существенные недостатки в действующей системе оценки доказательств. Прежде всего часто делают общий вывод о доказательности, основываясь на фактах положительного влияния изучаемого средства на основе РКИ без учета низкоуровневых дизайнов исследований, в которых могут быть представлены убедительные альтернативные данные в отношении значимых клинических исходов. Часто не учитывают баланс польза/вред и возможные особые условия вмешательства. Не рассматривают прямо соотношение между преимуществами рекомендаций для здоровья и стоимостью их использования, а процесс обобщения доказательств не имеет единого алгоритма и прозрачности, каждая медицинская ассоциация разрабатывает свои критерии. Исходя из этих недостатков существующих систем формальной оценки качества и ценности клинической информации рабочая группа GRADE начала систематизированную работу по созданию новой универсальной классификации. Алгоритм оценки качества доказательности по GRADE представлен в табл. 4.5. Так, большое РКИ по определению обладает высоким уровнем доказательности. Однако если в этом исследовании выявляют риски систематических ошибок, внутренние несогласованности результатов, если результат основывается на суррогатных точках, уровень доказательности может быть понижен. И наоборот, наблюдательное исследование, классифицируемое по стандартной классификации априори с низким уровнем доказательности, может быть оценено выше, если выявлена большая величина эффекта, прослеживается зависимость доза-эффект или установлено и оценено влияние вмешивающихся факторов, снижающих величину эффекта.

Таблица 4.5. Алгоритм оценки качества доказательности по GRADE

Клинические рекомендации. Получение и анализ информации EBM - крайне важный шаг. В то же время необходима реализация этих данных для конкретных пациентов в конкретном медицинском учреждении, то есть практическое воплощение ЕВМ с обязательным последующим анализом. В настоящее время предложен универсальный маршрутизатор - клинические рекомендации [275]. В РФ существует определение: клинические рекомендации - это документы, содержащие основанную на научных доказательствах структурированную информацию по вопросам профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, включая описание последовательности действий медицинского работника, с учетом течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний, иных факторов, влияющих на результаты лечения [276]. Рекомендации являются научной и образовательной информацией о последних научных данных, позволяют сократить количество личного затрачиваемого времени педиатра на поиск и анализ литературы. Цель создания и внедрения клинических рекомендаций - обеспечение информационной поддержки принятия врачом решений, способствующих повышению качества оказания медицинской помощи пациенту с тем или иным заболеванием/состоянием/синдромом с учетом новейших клинических данных и принципов доказательной медицины [276].

В РФ в рамках разработки и одобрения клинических рекомендаций на принципах ЕВМ принята шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (табл. 4.6) (https://rosmedex.ru). На 2019 г. на сайте http://cr.rosminzdrav.ru было представлено более 200 клинических рекомендаций для педиатрии и неонатологии.

Таблица 4.6. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Внешними факторами расширения использования ЕВМ в клинической практике являются регулирующие органы (например, Министерство здравоохранения РФ, Росздравнадзор) и страховые компании.

Примером может быть использование в РФ клинических рекомендаций, основанных на принципах ЕВМ, в качестве инструмента для повышения качества оказания медицинской помощи медицинской организации [276]. В ряде стран страховые компании используют также различные платежные стратегии, чтобы побудить медицинские организации интегрировать EBM в свою практику [277]. Предлагают модели оплаты, такие как оплата за результат и комплексные платежи. Эти модели опираются на метрики и могут предоставить возможности для интеграции EBM в повседневную практику.

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что доказательная медицина стала неотъемлемой частью клинической медицины с момента ее создания 30 лет назад. Существует несколько определений доказательной медицины, но в конечном счете это гибкая стратегия для определения лучшего лечения для данного пациента с данным заболеванием. При правильном использовании EBM является мощным инструментом принятия решения для пациентов. На этом фоне педиатрам и неонатологам, руководствующимся принципами доказательной медицины, приходится брать на себя огромную ответственность, базирующуюся на большом объеме информации, которую необходимо обрабатывать при одновременном учете внешних сил, таких как регулирующие органы и плательщики.