Клинические рекомендации. Детская гематология

Уважаемые коллеги!

Клинические рекомендации являются дополненной и существенно переработанной версией опубликованных ранее Стандартов оказания специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями. В настоящем сборнике специалисты Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения (МЗ) Российской Федерации (РФ) совместно с коллегами из других федеральных институтов с позиций доказательной медицины рассматривают технологии диагностики и лечения пациентов по профилю детская гематология. Не будучи альтернативой стандартам оказания медицинской помощи, клинические рекомендации позволяют воспользоваться достижениями современной науки для организации терапевтического процесса.

Отдельные разделы книги посвящены анализу особенностей лечения анемий различного генеза, возможностям применения заместительной терапии препаратами крови и эритропоэтина. Неонатальная гематология, будучи фактически междисциплинарной отраслью медицинской науки, характеризуется возможностями применения методик, разработанных для детей самой младшей возрастной группы с патологией гемопоэза и иммуногенеза. Рассмотрены направления совершенствования подходов к дифференциальной диагностике и терапии различных нарушений гемостаза, как гипокоагуляционных, так и тромбофилических состояний. Достижения отечественных специалистов в лечении злокачественных новообразований системы органов кроветворения позволяют врачам добиваться высокой выживаемости детей и подростков за счет адаптации основных международных протоколов полихимиотерапии к условиям российских клиник.

Источником развития врожденных и приобретенных иммунопатологических состояний являются клетки костного мозга и лимфатической системы. Единство патологического субстрата обусловливает общие подходы к диагностике и лечению болезней крови и иммунодефицитов, включая использование цитостатических препаратов и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Все большее число пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), получают лечение в клиниках Российской Федерации. Паллиативная терапия - это также новое развивающееся направление отечественного здравоохранения, поэтому рекомендации по ведению этих пациентов включены в тематику сборника.

Технология сопроводительной терапии пациентов с заболеваниями крови универсальна и чрезвычайно важна для успехов терапии заболеваний крови. Впервые в клинические рекомендации включены разделы, посвященные актуальным вопросам сопроводительной терапии.

Обсуждение в широкой аудитории заинтересованными специалистами содержания рекомендаций и внесение поправок коллегами из региональных клиник позволило выбрать оптимальные варианты статей. Издание сборника стало возможным после утверждения клинических рекомендаций на заседаниях Национального общества детских гематологов и онкологов.

Сборник предназначен для гематологов, детских онкологов, врачей-педиатров, врачей-лаборантов, иммунологов, генетиков, студентов высших учебных медицинских заведений.

Коллектив авторов

Масчан Алексей Александрович - д-р мед. наук, проф., заместитель директора по научной работе ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, президент Национального общества детских гематологов и онкологов

Румянцев Александр Григорьевич - д-р мед. наук, проф., акад. РАН, директор ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Жуковская Елена Вячеславовна - д-р мед. наук, проф., зав. отделением лечения и реабилитации пациентов онкологического профиля ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Айзенберг Владимир Львович - д-р мед. наук, проф. кафедры детской анестезиологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, заслуженный врач РФ

Балашов Дмитрий Николаевич - д-р мед. наук, зав. отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Биккулова Диля Шавкатовна - д-р мед. наук, главный научный сотрудник отдела оптимизации хирургических методов лечения в гематологии и онкологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Вдовин Владимир Викторович - врач высшей категории, зав. гематологическим консультативным отделением ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница, филиал № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы

Володин Николай Николаевич - д-р мед. наук, проф., акад. РАН, директор ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Демихов Валерий Григорьевич - д-р мед. наук, проф., директор Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Демихова Елена Васильевна - врач-педиатр, неонатолог, зав. отделом Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Евдокимова Мария Александровна - медицинский психолог отделения клинической психологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Жарков Павел Александрович - канд. мед. наук, врач-гематолог консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Жуковская Елена Вячеславовна - д-р мед. наук, проф., зав. отделением лечения и реабилитации пациентов онкологического профиля ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Журина Ольга Николаевна - канд. мед. наук, научный сотрудник Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Зозуля Надежда Ивановна - д-р мед. наук, зав. научно-консультативным отделом коагулопатий ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России

Инякова Наталья Викторовна - канд. мед. наук, научный сотрудник Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Карачунский Александр Исаакович - д-р мед. наук, проф., директор Института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Клипинина Наталья Валерьевна - медицинский психолог отделения клинической психологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Копылов Константин Геннадьевич - канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Кузминова Жанна Андреевна - научный сотрудник отдела оптимизации лечения гематологических заболеваний ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Кумирова Элла Вячеславовна - д-р мед. наук, зав. отделом нейроонкологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Кумскова Мария Алексеевна - врач-гематолог, научный сотрудник отдела оптимизации лечения гематологических заболеваний ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Лазарев Владимир Викторович - д-р мед. наук, проф., главный научный сотрудник отдела оптимизации хирургических методов лечения в гематологии и онкологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, зав. кафедрой детской анестезиологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Луговская Светлана Алексеевна - проф. кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Лукина Елена Алексеевна - проф., зав. отделом орфанных заболеваний ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России

Лунякова Мария Анатольевна - канд. мед. наук., зав. отделом гематологии и онкологии Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Масчан Алексей Александрович - д-р мед. наук, проф., заместитель директора по научной работе ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, президент Национального общества детских гематологов и онкологов

Масчан Михаил Александрович - д-р мед. наук, заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 1 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Морщакова Елена Федоровна - д-р мед. наук, заместитель директора по науке Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Мякова Наталья Валерьевна - д-р мед. наук, зав. отделением онко-гематологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Новичкова Галина Анатольевна - д-р мед. наук, проф., заместитель директора по лечебной работе ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Орлов Алексей Борисович - медицинский психолог отделения клинической психологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Панкратьева Людмила Леонидовна - канд. мед. наук, зав. отделением лечения и реабилитации пациентов раннего возраста онкологического и гематологического профиля ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Полевиченко Елена Владимировна - д-р мед. наук, проф., главный научный сотрудник отдела реабилитации и медико-социальной помощи ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Птушкин Вадим Вадимович - д-р мед. наук, проф., зав. отделом гематологии и онкологии подростков и молодежи ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Румянцев Александр Григорьевич - д-р мед. наук, проф., акад. РАН, директор ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Румянцева Юлия Васильевна - д-р мед. наук, зав. отделом оптимизации лечения онкологических заболеваний у детей ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Самочатова Елена Владимировна - д-р мед. наук, проф., зав. отделом клинических исследований ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Свирин Павел Вячеславович - ассист. кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, врач-гематолог гематологического консультативного отделения ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница, филиал № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы»

Сигарева Ирина Александровна - врач детский онколог Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Скворцова Юлия Валерьевна - канд. мед. наук, заместитель заведующего отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Скобин Владимир Борисович - канд. мед. наук, научный сотрудник Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Сметанина Наталия Сергеевна - д-р мед. наук, проф., зав. отделом оптимизации лечения гематологических заболеваний ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Спиридонова Елена Александровна - д-р мед. наук, проф., профессор кафедры анестезиологии-реаниматологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, ученый секретарь ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Стефаненко Екатерина Александровна - канд. псих. наук, медицинский психолог отделения клинической психологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Тарасова Ирина Станиславовна - д-р мед. наук, зав. отделом наследственных и редких болезней ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Хаин Алина Евгеньевна - зав. отделением клинической психологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Хамин Игорь Геннадиевич - канд. мед. наук, зав. отделением реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Харькин Андрей Валерьевич - д-р мед. наук, главный научный сотрудник ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Хачатрян Лили Альбертовна - канд. мед. наук, зав. боксированным отделением гематологии и онкологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Цветаева Нина Валентиновна - канд. мед. наук, главный научный сотрудник отдела орфанных заболеваний ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России

Цыпин Леонид Ефимович - д-р мед. наук, проф. кафедры детской анестезиологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Чернов Вениамин Михайлович - д-р мед. наук, проф., зав. отделом детской гематологии и редких заболеваний ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Щербина Анна Юрьевна - д-р мед. наук, проф., зав. отделением иммунологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Щукин Владислав Владимирович - канд. мед. наук, зав. отделением анестезиологии и интенсивной терапии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

В подготовке рекомендации «Анемия Даймонда-Блекфена» принимал участие Lipton Jeffrey M. - Feinstein Institute for Medical Research, Hofsta North Shore - LIJ School of Medicine; NY, USA.

^♠ - торговое название лекарственного средства

^℘ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АЛ - апластическая анемия

АВК - антагонист витамина К

АДА - аденозиндезаминаза

АДБ - анемия Даймонда-Блекфана

АДГ - антидиуретический гормон

АДФ - аденозиндифосфат

АЗН - анемия при злокачественных новообразованиях

АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия

АККЛ - анапластическая крупноклеточная лимфома

АКН - абсолютное количество нейтрофилов

АЛПС - аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТГ - антитимоцитарный глобулин

АТО - триоксид мышьяка

АФЛАТ - антифосфолипидные антитела

АХБ - анемия хронических болезней

АХЗ - анемии хронических заболеваний

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БВ - болезнь Виллебранда

БЕ - единица Бетезда

БИТ - блоки интенсивной терапии

БК - болезнь Кастлемана

БЦЖ - бацилла Кальметта-Герена

БШР - клетки Березовского-Штернберга-Риид

ВВИГ - высокие дозы внутривенных иммуноглобулинов

ВДА - врожденная дизэритропоэтическая анемия

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВТ - вторичный тромбоз

ВТЭ - венозные тромбоэмболические эпизоды

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГА - гемофилия А

ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных

ГВ - гемофилия В

ГИТ - гепарин-индуцированная тромбоцитопения

ГКС - глюкокортикостероиды

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГПК - гидроксид полимальтозный комплекс

ДВККЛ - диффузные В-крупноклеточные лимфомы

ДДАВП - 1-дезамино-8D-аргинин-вазопрессин

ДЖ - дефицит железа

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖДА - железодефицитная анемия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗН - злокачественные новообразования

ИГ - иммуноглобулин

ИИТ - индукция иммунной толерантности

ИТК - ингибиторы тирозинкиназ

ИТП - иммунная тромбоцитопения

ИТПу - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

ИФА - иммуноферментное исследование

КИН - комбинированная иммунная недостаточность

КМ - костный мозг

КСЛО - клинический синдром лизиса опухоли

КТ - компьютерная томография

КФВ - концентрат фактора Виллебранда

ЛБ - лимфома Бёркитта

ЛБЛ - лимфобластная лимфома

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛДЖ - латентный дефицит железа

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

ЛСЛО - лабораторный синдром лизиса опухоли

ЛФК - лечебная физкультура

ЛХ - лимфома Ходжкина

МАК - minimal alveolar concentration (минимальная альвеолярная концентрация анестетика)

МДС - миелодиспластический синдром

МЗ - Министерство здравоохранения

МКБ-10 - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра

ММФ - микофенолата мофетил

МНО - международное нормализованное отношение

МРБ - минимальная резидуальная болезнь

МРТ - магнитно-резонансная томография

НАВГд - непрерывный артериовенозный гемодиализ

НАВГф - непрерывная артериовенозная гемофильтрация

НВВГд - непрерывный вено-венозный гемодиализ

НВВГф - непрерывная вено-венозная гемофильтрация

НЛП - нодулярное лимфоидное преобладание

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НС - наследственный сфероцитоз

НТЖ - коэффициент насыщения трансферрина железом

НФГ - нефракционированный гепарин

НХЛ - неходжкинские лимфомы

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз

ОР - относительный риск

ОРЭ - осмотическая резистентность эритроцитов

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПАА - приобретенная апластическая анемия

ПВ - протромбиновое время

ПДФ - продукты деградации фибрина

ПКЛ - патологические клетки Лангерганса

ПМВКЛ - первичная медиастинальная В-клеточная лимфома

ПНФ - пуриннуклеозидфосфорилаза

ПП - паллиативная помощь

ПТВ - протромбиновое время

ПТКЛ - периферическая Т-клеточная лимфома

ПТС - посттромботический синдром

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКИ - рандомизированные контролируемые исследования

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТПХ - реакция «трансплантат против хозяина»

рТФР - растворимые трансферриновые рецепторы

РФ - Российская Федерация

рчЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

СВО - синдрома Вискотта-Олдрича

СД - суммарная доза

СДД - синдром Ди Джорджи

СЖ - сывороточное железо

СЗП - свежезамороженная плазма

СК - стрептокиназа

СКБ - серповидноклеточная болезнь

СЛО - синдром лизиса опухоли

СНСАДГ - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

СОЛ - синдром острого лизиса

СРК - синдром ретиноевой кислоты

сТФР - сывороточный трансферриновый рецептор

СФ - сывороточный ферритин

СЭД - синдром Элерса-Данло

ТАП - тканевый активатор плазминогена

ТВ - тромбиновое время

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКА - транзиторная красноклеточная аплазия

ТКИ - транскраниальное дуплексное исследование

ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

ТКМ - трансплантация костного мозга

ТПВ - тромбоз подкожных вен

ТЦВС - тромбоз центральных венозных синусов

ТЭ - тромбоэмболия

ТЭЛА - тромбоэмболия легочных артерий

УВД - устройства венозного доступа

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

УК - урокиназа

ФВ - фактор Виллебранда

ФДЖ - функциональный дефицит железа

ФНКЦ ДГОИ - Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

ФЭС - Фишера-Эванса синдром

хИТП - хроническая иммунная тромбоцитопения

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ХМЛ - хронический миелоидный лейкоз

ХПА - хроническая постгеморрагическая анемия

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХТ - химиотерапия

ЦВК - центральный венозный катетер

ЦНС - центральная нервная система

ЩФ - щелочная фосфотаза

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКГ - электрокардиография

ЭПО - эритропоэтин

ЭПОр - рецепторы к эритропоэтину

ЭСП - эритропоэзстимулирующие препараты

6-МП - 6-меркаптопурин

ADA - аденозиндезаминаза

ALK - анапластическая лимфома

ATO - Arsenic Trioxide (триоксид мышьяка)

ATRA - all-trans retinoic acid (транс-ретиноевая кислота)

AР - аутосомно-рецессивный тип наследования

CD - cluster of differentiation (дифференцировочный кластер)

СРБ - C-реактивный белок

eADA - эритроцитная аденозиндезаминаза

FGF - fibroblast growth factor (фактор роста фибробластов)

Hb - hemoglobin (гемоглобин)

IL - интерлейкин

IRIDA - iron-refractory iron deficiency anemia (железорефрактерная железодефицитная анемия)

LTA - light transmission aggregometry (метод оптической агрометрии)

MCH - mean corpuscular hemoglobin (среднее содержание гемоглобина в эритроците)

MCHC - mean corpuscular hemoglobin concentration (средняя концентрация гемоглобина в эритройците)

MCV - mean corpuscular volume (средний объем эритроцита)

MPV - mean platelet volume (среднее значение объема тромбоцитов)

RDW - red blood cell distribution width (ширина распределения эритроцитов по объему)

XLP - X-linked lymphoproliferative disease (Х-сцепленный лимфо-пролиферативный синдром)

ZAP - zeta associated protein (zeta-ассоциированный белок)

Настоящее издание - первый выпуск российских клинических рекомендаций по детской гематологии. Цель проекта - представить практикующему врачу рекомендации по профилактике, диагностике и лечению наиболее распространенных у детей и подростков гематологических заболеваний.

Почему необходимы клинические рекомендации? Потому что в условиях взрывного роста медицинской информации, количества диагностических и лечебных вмешательств врач должен затратить много времени и иметь специальные навыки для поиска, анализа и применения этой информации на практике. При составлении клинических рекомендаций эти этапы уже выполнены разработчиками.

Качественные клинические рекомендации создаются по определенной методологии, которая гарантирует их современность, достоверность, обобщение лучшего мирового опыта и знаний, применимость на практике и удобство в использовании. В этом преимущество клинических рекомендаций перед традиционными источниками информации (учебниками, монографиями, руководствами).

Набор международных требований к клиническим рекомендациям разработан в 2003 г. специалистами из Великобритании, Канады, Германии, Франции, Финляндии и других стран. Среди них инструмент оценки качества клинических рекомендаций AGREE^[1], методология разработки клинических рекомендаций SIGN 50^[2] и др.

Предлагаем Вашему вниманию описание требований и мероприятий, которые использовались при подготовке этого издания.

Для работы над проектом была создана группа управления в составе руководителей проекта и администратора.

Для разработки концепции и системы управления проектом руководители проекта провели множество консультаций с отечественными и зарубежными специалистами (эпидемиологами, экономистами и организаторами здравоохранения, специалистами в области поиска медицинской информации, представителями страховых компаний, представителями промышленности - производителями лекарственных средств, медицинской техники, руководителями профессиональных обществ, ведущими разработчиками клинических рекомендаций, практикующими врачами).

В результате была разработана концепция проекта, сформулированы этапы, их последовательность и сроки исполнения, требования к этапам и исполнителям; утверждены инструкции и методы контроля.

Назначение эффективных вмешательств, избегание необоснованных вмешательств, снижение числа врачебных ошибок, повышение качества медицинской помощи.

Рекомендации предназначены гематологам, детским онкологам, врачам-педиатрам, врачам-лаборантам, иммунологам, генетикам, студентам высших медицинских учебных заведений.

Составители и редакторы оценивали выполнимость рекомендаций в условиях практики гематолога и врача общей практики в России.

Создание системы управления, концепции, выбор тем, создание группы разработчиков, поиск литературы, формулирование рекомендаций и их ранжирование по уровню достоверности, экспертиза, редактирование и независимое рецензирование, публикация, распространение, внедрение.

Рекомендации включают детальное и четкое описание действий врача в определенных клинических ситуациях.

Инструкции для авторов требовали последовательного изложения вмешательств, схем лечения, доз лекарственных препаратов, альтернативных схем лечения и по возможности влияния вмешательств на исходы.

Выбор заболеваний и синдромов. Были отобраны заболевания и синдромы, наиболее часто встречающиеся в практике детского гематолога. Окончательный перечень утверждался главным редактором издания.

Четко очерчена группа больных, к которой применимы данные рекомендации (пол, возраст, степень тяжести заболевания, сопутствующие заболевания).

Инструкция обязывала авторов-составителей приводить детальное описание групп больных, к которым применимы конкретные рекомендации.

Авторы-составители (известные клиницисты, имеющие опыт клинической работы и написания научных статей), главные редакторы (ведущие отечественные эксперты, руководители ведущих научно-исследовательских учреждений, профессиональных обществ), научные редакторы и независимые рецензенты (профессорско-преподавательский состав учебных и научно-исследовательских учреждений), редакторы издательства (практикующие врачи с опытом написания научных статей, знающие английский язык, владеющие навыками работы на компьютере, с опытом работы в издательстве не менее 5 лет) и руководители проекта (опыт руководства проектами с большим числом участников при ограниченных сроках создания, владение методологией создания клинических рекомендаций).

Всем специалистам были предоставлены описание проекта, формат статьи, инструкция по составлению клинической рекомендации, источники информации и инструкции по их использованию, пример клинической рекомендации.

Мнение разработчиков не зависит от производителей лекарственных средств и медицинской техники.

Обеспечение доказательной основы клинических рекомендаций предусматривало:

Критериями положительного заключения клинической экспертизы является присвоение уровня А или В.

Сила рекомендаций (А-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3, 4) и индикаторы доброкачественной практики - good practice points (GPPs)^[3] приводятся при изложении текста рекомендаций.

Таблица 1. Рейтинговая схема для оценки рекомендаций

Таблица 2. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Для анализа доказательств использовались следующие методы:

Предварительная версия рекомендаций была выставлена для широкого обсуждения на сайте www.fnkc.ru, www.nodgo.org, для того чтобы все заинтересованные специалисты имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций. Проект рекомендаций также был рецензирован независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны специалистов, работающих по профилю «детская гематология», в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Описана процедура разрешения спорных вопросов и ситуаций, при которых однозначные доказательства отсутствуют.

В таких ситуациях подчеркивали неопределенность в отношении диагностического или лечебного вмешательства, приводили порядок принятия решения. Окончательное решение принимали главные редакторы.

Формат рекомендации: определение, код по МКБ-10, эпидемиология (заболеваемость, распространенность, смертность, особенности по полу, возрасту), профилактика, скрининг, классификация, диагностика (анамнез и физикальное обследование, лабораторные и инструментальные исследования, дифференциальная диагностика, показания к консультации других специалистов), лечение (цели лечения, показания к госпитализации, немедикаментозное лечение, медикаментозное лечение, обучение пациента, показания к консультации других специалистов), дальнейшее ведение, прогноз.

Если информация по отдельным рубрикам отсутствовала, эти рубрики исключались.

В требованиях к авторам-составителям подчеркнуто, что рекомендации должны кратко и конкретно отвечать на клинические вопросы. Рекомендации должны иметь заданный объем. После редактирования текст согласовывали с авторами.

Реклама фармацевтических производителей в книге представлена в следующих видах:

Читатель должен быть осведомлен о том, что вся эта информация публикуется на правах рекламы.

Клинические рекомендации удобны в использовании. Настоящее издание содержит предметный указатель.

Настоящий проект реализован в рамках решения коллегии Минздрава России по повышению качества медицинской помощи населению, рекомендован руководителями ведущих научно-исследовательских институтов и профессиональными объединениями врачей.

Iron Deficiency Anemia (англ.)

Рубрики, присвоенные различным железодефицитным состояниям в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), представлены в табл. 1.

Таблица 1. Рубрики в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, присвоенные железодефицитным состояниям (цит. по [1])

Железодефицитная анемия (ЖДА) - полиэтиологичное заболевание, возникновение которого связано с дефицитом железа в организме из-за нарушения его поступления, усвоения или повышенных потерь, характеризующееся микроцитозом и гипохромной анемией.

Возникновению ЖДА, как правило, предшествует развитие латентного дефицита железа (ЛДЖ), который рассматривается как приобретенное функциональное состояние и характеризуется латентным (скрытым) дефицитом железа, снижением запасов железа в организме и недостаточным его содержанием в тканях (сидеропения, гипосидероз), отсутствием анемии.

ЖДА характеризуется сочетанием сидеропенического и анемического синдромов.

Основная причина развития ЖДА, по мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), это неправильное (несбалансированное) питание. Гораздо реже ЖДА развивается вследствие кровотечений различных локализаций, что приводит к хронической постгеморрагической анемии (ХПА), или глистных инвазий в странах с низкой санитарной культурой.

Основными причинами развития ЖДА в детской практике являются:

Алиментарно-зависимыми факторами в развитии дефицита железа у детей являются:

Причинами развития ХПА у лиц мужского пола являются различные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): язвенные кровотечения, полипы толстой кишки, неспецифический язвенный колит, ангиоматоз кишечника, дивертикул Меккеля, кровотечения из геморроидальных образований, опухоли желудка и кишечника. Среди причин ХПА у девушек и женщин репродуктивного возраста на первом месте находятся аномальные или обильные маточные кровотечения, а заболевания ЖКТ занимают второе место. Гендерные различия необходимо учитывать при выявлении причин развития ЖДА.

В общем анализе крови, выполненном «ручным» методом, ориентируются на снижение концентрации гемоглобина - Hb (менее 110 г/л), небольшое снижение количества эритроцитов (менее 3,8×10¹²/л), снижение цветового показателя (менее 0,85), увеличение СОЭ (более 10-12 мм/ч), сниженное или нормальное количество ретикулоцитов (норма 10-20‰). Дополнительно врач-лаборант описывает морфологические изменения эритроцитов - анизоцитоз и пойкилоцитоз. ЖДА - это микроцитарная, гипохромная, нормоили реже гипорегенераторная анемия.

В общем анализе крови, выполненном на автоматическом гематологическом анализаторе, изменяются указанные выше показатели и ряд эритроцитных индексов. Снижаются средний объем эритроцита (mean corpuscular volume - MCV) (менее 80 фл), среднее содержание Hb в эритроците (mean corpuscular hemoglobin - MCH) (менее 26 пг), средняя концентрация Hb в эритроците (mean corpuscular hemoglobin concentration - MCHC) (менее 320 г/л), повышается степень анизоцитоза эритроцитов (red blood cell distribution width - RDW) (более 14%).

В биохимическом анализе крови ориентируются на снижение концентрации сывороточного железа - СЖ (менее 12,5 мкмоль/л), повышение общей железосвязывающей способности сыворотки - ОЖСС (более 69 мкмоль/л), снижение коэффициента насыщения трансферрина железом - НТЖ (менее 17%), снижение концентрации сывороточного ферритина - СФ (менее 30 нг/мл или мкг/л). В последние годы появилась возможность определения растворимых трансферриновых рецепторов (рТФР), концентрация которых в условиях дефицита железа увеличивается (более 2,9 мкг/мл).

Дифференциальный диагноз ЖДА следует проводить с:

Для мегалобластных анемий характерны следующие лабораторные признаки:

АХБ имеет определенные причины развития и довольно сложный патогенез. Для дифференциальной диагностики ЖДА и АХБ, кроме наличия основного заболевания, необходимо проведение обследования. Наиболее информативными лабораторными показателями являются НТЖ, СФ и рТФР (табл. 2).

Основными причинами развития АХБ являются:

Таблица 2. Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии и анемии хронических болезней

N - нормальное значение показателя; ↓ - снижение показателя; ↑ - повышение показателя.

В патогенезе развития АХБ имеется несколько механизмов: нарушения метаболизма железа (реутилизации железа из макрофагов), супрессия эритропоэза (ингибиторы эритропоэза, цитокины, подавляющие действие эритропоэтина - ЭПО), неадекватная продукция ЭПО (выработка ЭПО повышена, но не соответствуют степени тяжести анемии), гемолиз эритроцитов (из-за повреждения мембраны микротромбами или продуктами перекисного окисления липидов).

Целями лечения ЖДА являются устранение причины, лежащей в основе развития заболевания (коррекция питания, выявление и устранение источника кровопотери), и возмещение дефицита железа в организме.

В связи с этим основными принципами лечения ЖДА являются:

В России лечение ЖДА определяется Протоколом ведения больных «Железодефицитная анемия» [2], утвержденным Минздравсоцразвития России 22 октября 2004 г. Создание этого Протокола группой ведущих специалистов нашей страны явилось значительным движением вперед, поскольку вооружило врачей единым пониманием проблемы дефицита железа, критериями его диагностики, принципами лечения и наблюдения больных ЖДА, оценки качества их жизни.

С точки зрения врача-педиатра, лечение ЖДА у детей имеет некоторые особенности, которые следует учитывать в лечебном протоколе. Прежде всего, применение у детей в возрасте до 3 лет солевых препаратов двухвалентного железа в дозе 5-8 мг/кг массы тела в сутки, как это рекомендовано в Протоколе, вызывает проявления токсичности у многих больных и не оправдано с терапевтической точки зрения.

При расчете доз солевых препаратов железа следует использовать рекомендации ВОЗ [3, 4] (табл. 3). Аналогичная доза солевых препаратов железа (3 мг/кг массы тела в сутки) для детей в возрасте до 3 лет указана и в пособии для врачей, утвержденном Департаментом здравоохранения Москвы в 2004 г. [5].

Таблица 3. Возрастные дозы пероральных солевых препаратов железа для лечения железодефицитной анемии (рекомендации Всемирной организации здравоохранения, 1998; цит. по [3])

Различный возраст детей (от периода новорожденности до старшего подросткового возраста) и, соответственно, различная масса тела (3,2- 70 кг и более) делают необходимым индивидуальный расчет дозы препарата железа для каждого ребенка.

В Протоколе дозу препарата на основе гидроксид полимальтозного комплекса ( ГПК) трехвалентного железа рекомендуют рассчитывать, ориентируясь на возраст детей, а не на массу их тела. Мы считаем, что в детской практике доза препаратов железа (III) на основе ГПК должна составлять 5 мг/кг массы тела в сутки независимо от возраста, именно эта доза рекомендована в упомянутом выше пособии для врачей [5].

В российской педиатрической практике многие годы был принят так называемый трапециевидный терапевтический план лечения ЖДА у детей. В соответствии с этим планом в первые 3-5 дней дозу солевых препаратов железа постепенно повышали, чтобы не вызвать у больного раздражения слизистой оболочки ЖКТ. Полную (100%) дозу солевого препарата железа применяли в течение 1,5-3 мес в зависимости от степени тяжести анемии с последующим ее снижением до 50% к моменту окончания лечения. Этот план, как и большинство других, был разработан эмпирическим путем, и его эффективность никогда не была подтверждена рандомизированными исследованиями.

Появление препаратов железа (III) на основе ГПК заставило пересмотреть план лечения ЖДА.

Под руководством сотрудников Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева (ФНКЦ ДГОИ) Минздрава России (Москва) было проведено рандомизированное исследование по сравнению эффективности двух планов лечения ЖДА различной степени тяжести у детей и подростков: традиционного трапециевидного и нового, предусматривающего прием 100% дозы препарата железа (III) на основе ГПК в течение всего периода лечения. Во время исследования оценивали переносимость препарата на основе ГПК и эффективность терапии в ранние (ретикулоцитарная реакция, прирост концентрации Hb) и поздние сроки (нормализация концентрации Hb, СЖ и СФ). Была доказана эффективность терапии у детей и подростков с ЖДА препаратом железа (III) на основе ГПК. После завершения курса лечения нормализация концентрации Hb была достигнута у 96,9% пациентов, СЖ - у 73,4%, СФ - у 60,9% пациентов. Незначительное количество (6,3%) нежелательных явлений (запор в течение 1-го месяца лечения) и 100% приверженность пациентов к лечению позволили заключить, что препарат железа (III) на основе ГПК является оптимальным препаратом для терапии ЖДА у детей и подростков.

Также было доказано преимущество использования 100% дозы препарата железа (III) на основе ГПК в течение всего курса лечения: нормализация концентрации СЖ была зафиксирована у 90,6%, СФ - у 75% детей и подростков. При использовании традиционного трапециевидного плана лечения аналогичные показатели составили 56,3 и 46,9% соответственно [6-8].

Препараты железа для лечения ЖДА могут быть условно разделены на ионные солевые (преимущественно двухвалентные) и препараты железа (III) на основе ГПК. Рандомизированные исследования последних лет доказали, что эффективность солевых препаратов железа и препаратов железа (III) на основе ГПК в лечении ЖДА одинакова [9].

В процессе лечения ЖДА солевыми препаратами железа могут возникать следующие проблемы:

Большинства перечисленных проблем можно избежать при использовании препаратов железа (III) на основе ГПК, имеющих следующие свойства и преимущества:

Применение солевых препаратов железа может сопровождаться токсичностью и развитием таких нежелательных явлений, как боли в эпигастральной области, запор, понос, тошнота, рвота. Это приводит к низкой комплаентности лечения ЖДА солевыми препаратами железа. Возможны передозировка и даже отравления солевыми препаратами железа из-за пассивного неконтролируемого всасывания. Современные препараты железа (III) на основе ГПК не вызывают таких осложнений и прекрасно переносятся.

Основные пероральные препараты железа, применяемые в лечении ЖДА, и содержание в них элементарного железа приведены в табл. 4.

Парентеральные (внутривенные и внутримышечные) препараты железа (табл. 5) показаны в тех случаях, когда есть противопоказания к применению пероральных препаратов или они неэффективны. Парентеральные препараты железа в лечении ЖДА показаны при:

Внутримышечные или внутривенные инъекции препарата железа обычно проводят 1-3 раза в неделю. При использовании парентеральных препаратов железа не рекомендуется превышать общий дефицит железа, который предварительно рассчитывают по формуле:

Общий дефицит железа, мг = Масса тела больного, кг × (Hb (норма), г/л - Hb больного, г/л) × 0,24 + Депо железа, мг. (1)

Таблица 4. Основные пероральные препараты, применяемые для лечения железодефицитной анемии, и содержание в них элементарного железа

Коэффициент 0,24 = 0,0034 × 0,07 × 1000:

Депо железа у пациентов с массой тела:

Особенностью данной формулы является учет железа в депо, составляющего значимую (более 30%) часть общего количества железа. Снижение запасов железа в депо может быть доказано по концентрации СФ.

Зная общий дефицит железа в организме (в мг) и количество железа в 1 ампуле препарата (например, 100 мг), можно рассчитать необходимое количество ампул на курс лечения по формуле:

Возможны нежелательные явления при использовании парентеральных препаратов железа. Оба способа введения (внутривенный и внутримышечный) могут вызвать различные нежелательные явления - местные (покраснение, жжение, зуд) и общие (аллергические, анафилактоидные). Последние характерны для парентеральных препаратов железа, содержащих декстран. Это требует наблюдения больного, применения тест-дозы перед началом лечения, точного расчета количества железа, которое следует ввести во избежание повреждающего действия его повышенной концентрации в циркуляции. Необходимо иметь в виду возможность возникновения нежелательных явлений, обусловленных гиперчувствительностью пациента к препаратам железа, вводимым даже в очень низких дозах.

Для того чтобы терапия парентеральными препаратами железа была эффективной и безопасной для пациента, необходимо строгое выполнение следующих принципов лечения:

Таблица 5. Некоторые современные препараты железа для парентерального введения

Критериями эффективности лечения ЖДА препаратами железа являются:

Если критерии эффективности лечения не выполняются и лечение оказывается неуспешным, следует рассмотреть следующие позиции:

Если диагноз ЖДА установлен правильно, то ответ на применение солевых препаратов железа или препаратов железа (III) на основе ГПК будет обязательно. Если отсутствуют ретикулоцитарная реакция, являющаяся самым ранним ответом на лечение, и повышение концентрации Hb на 10 г/л и гематокрита на 3% к концу 4 нед лечения, то следует остановить лечение и пересмотреть диагноз, так как, скорее всего, у больного имеется не ЖДА [10].

Так называемая рефрактерность ЖДА к лечению препаратами железа чаще всего обусловлена неадекватностью назначенной терапии или анемией, не связанной с дефицитом железа.

Наконец, если все указанные позиции учтены и выяснены, то следует подумать о недавно описанной в литературе железорефрактерной железодефицитной анемии (iron-refractory iron deficiency anemia - IRIDA) [11, 12].

IRIDA - это наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, описаны семейные случаи. Известно, что лечение этой разновидности ЖДА пероральными препаратами железа неэффективно, частичный эффект можно получить при использовании парентеральных препаратов железа. Причиной IRIDA является мутация в гене TMPRSS6. В результате повышается концентрация гепцидина, который ингибирует всасывание железа в кишечнике и высвобождение железа из макрофагов. Частотные характеристики IRIDA пока не известны, методы эффективной терапии не разработаны.

При ЖДА, как правило, нет показаний для переливания эритроцитной массы. Даже тяжелые случаи ЖДА можно успешно лечить с помощью пероральных, внутримышечных или внутривенных препаратов железа. Риск применения трансфузий эритроцитной массы в лечении ЖДА явно превышает пользу от них.

Если распространенность ЖДА в стране или регионе превышает 40%, эксперты ВОЗ рекомендуют проведение фортификации, которая предусматривает обогащение железом наиболее употребляемых населением продуктов. Обычно в качестве таких продуктов выбирают хлеб или макаронные изделия. Важно, чтобы доля населения, употребляющего этот продукт, составляла не менее 65-95%. Фортификация затруднена из-за отсутствия идеального пищевого продукта, хорошо переносимого соединения железа, а также проблем с его всасываемостью. Эффективность фортификации составляет около 50% среди охваченного населения.

Более эффективной считается профилактика ЖДА у населения, представляющего группы риска развития анемии. Этот вид профилактики получил название саплиментации и подразумевает добавку веществ (железа, йода и др.) извне [4]. Наиболее показательным примером саплиментации является применение препаратов железа у беременных женщин для профилактики ЖДА. Согласно рекомендациям ВОЗ, препарат железа в дозе 60 мг/кг в сутки применяют во II и III триместрах беременности и в течение 3 мес лактации. Национальные рекомендации США предусматривают применение препарата железа в дозе 30 мг/кг в сутки в течение всего периода беременности. Однако даже при охвате саплиментацией 50, 80 и 95% беременных женщин эффективную дозу железа получают только 67% женщин.

Проблема дефицита железа - это прежде всего проблема питания, поэтому первичная профилактика ЖДА - это адекватное, сбалансированное питание человека в любом возрасте. Ежедневная потребность взрослого человека в железе составляет около 1-2 мг, ребенка - 0,5-1,2 мг. Обычная диета обеспечивает поступление от 5 до 15 мг элементарного железа в день. В ЖКТ (двенадцатиперстной кишке и верхнем отделе тощей кишки) всасывается лишь 10-15% железа, содержащегося в пище.

Основным пищевым источником железа являются продукты животного происхождения, содержащие гемовое железо. Наибольшее количество железа содержится в говядине, баранине, печени, в меньшей степени рыбе, курином мясе, твороге. Важным является не то, сколько железа содержится в продукте, а какова его биодоступность. По сравнению с животными продуктами негемовое железо, содержащееся в растительной пище (овощи, фрукты, злаки), имеет сниженную биодоступность, что означает его более низкую всасываемость. Кроме того, для всасывания железа необходимы определенные условия: витамин С усиливает всасывание железа, а такие вещества, как таниновая кислота, входящая в состав чая, или фитаты, встречающиеся в некоторых продуктах, могут существенно угнетать всасывание железа. При ЖДА всасывание железа в двенадцатиперстной кишке резко возрастает, что связано с подавлением синтеза гепцидина.

В настоящее время для профилактики дефицита железа в большинстве стран мира приняты соответствующие рекомендации. В основном они касаются детей раннего возраста, беременных и кормящих женщин, а также женщин репродуктивного возраста. Американская академия педиатрии (American Academy of Pediatrics) в 2010 г. пересмотрела рекомендации по профилактике ЖДА у детей первого года жизни и детей раннего возраста (1-3 года).

Основные положения этих рекомендаций сводятся к следующему [13]:

Вторичную профилактику дефицита железа (ранняя диагностика ЖДА) рекомендуется проводить при каждом обращении пациента к врачу, проведении диспансеризации, медицинских осмотров и т.д. При этом врачи должны опираться на жалобы больного, данные анамнеза, клинические проявления и изменения лабораторных показателей.

В США в качестве меры вторичной профилактики ЖДА у детей грудного и дошкольного возраста предусмотрен универсальный и селективный скрининг. Универсальный (всеобщий) скрининг проводится среди детей в возрасте 12 мес и включает определение концентрации Hb и оценку факторов риска развития ЖДА. К таким факторам риска относят [10, 13]:

К дополнительным факторам риска относят:

В случае выявления факторов риска развития ЖДА у детей раннего возраста рекомендуют проводить селективный (избирательный) скрининг в любое время [10].

У детей в возрасте 2-5 лет, не имеющих факторов риска, обследование на предмет выявления ЖДА проводится ежегодно. Среди детей школьного возраста и мальчиков подросткового возраста скрининговому обследованию для выявления анемии подлежат дети, имеющие ЖДА в анамнезе или особые потребности, обусловленные состоянием здоровья или низким поступлением железа с пищей.

Начиная с подросткового возраста скрининг для выявления анемии проводят у всех небеременных женщин каждые 5-10 лет в течение всего репродуктивного возраста. Ежегодному скринингу подлежат женщины с факторами риска развития ЖДА (обильная кровопотеря при менструации или иной природы, недостаточное потребление железа и предшествующий диагноз ЖДА). Проведенное у девушек Вологды исследование показало, что обильная менструальная кровопотеря является дополнительным фактором риска развития анемии у девушек-подростков [14].

При проведении скрининга в популяции с низкой распространенностью ЖДА и отсутствием тяжелых форм заболевания следует ориентироваться не на данные анамнеза и клинические проявления (признаки анемии и сидеропении), а на изменения лабораторных показателей. Как показали исследования, проведенные в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России (Москва), наибольшей общей точностью/ эффективностью в выявлении дефицита железа и ЖДА при проведении скрининга у подростков обладают Hb, гематокрит, цветовой показатель, MCV и MCH. Биохимические показатели (СЖ, ОЖСС, СФ, НТЖ) как обладающие высокой специфичностью в выявлении дефицита железа рекомендуется использовать только для подтверждения диагноза, установленного на основании других тестов (например, гематологических) [15].

Прием препаратов железа с профилактической целью предназначен для лиц из групп риска, которые не имеют возможности получать продукты, обогащенные железом. Следует помнить, что железо из обогащенных продуктов питания включается в эритропоэз в меньшей степени, чем при назначении препаратов железа.

Диспансерное наблюдение за детьми и подростками с ЖДА проводится в нашей стране в течение одного года с момента установления диагноза. Контролируются самочувствие и общее состояние больного. Перед снятием больного с диспансерного наблюдения выполняется общий анализ крови, все показатели которого должны быть в пределах нормы.

Проведение профилактических прививок детям с ЖДА не противопоказано, не требует нормализации концентрации Hb и должно проводиться у больных с нетяжелой анемией в обычные сроки, поскольку количество иммунокомпетентных клеток у больных достаточно. В нашей стране издан официальный документ, подтверждающий это положение: «Вакцинопрофилактика. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок. Методические указания» [16]. Согласно этому документу анемии, в том числе и ЖДА, относятся к «ложным противопоказаниям к проведению вакцинации», а непроведение педиатрами прививок при анемиях «должно рассматриваться как свидетельство его некомпетентности в вопросах иммунопрофилактики». В разделе 13.4 этого документа написано: «Анемия нетяжелая, алиментарного генеза не должна быть причиной отвода от прививки, после которой ребенку назначают соответствующее лечение. Тяжелая анемия требует выяснения причины с последующим решением вопроса о времени вакцинации».

Медицинской, физической и психологической реабилитации больных после излечения от ЖДА не требуется.

Код по МКБ-10: D52

Фолиевая кислота действует в качестве переносчика гидроксиметиловых и формиловых групп. Возможно, это используется в организме для синтеза пуринов и тимина, необходимых для образования ДНК в организме, поэтому фолиевая кислота, подобно витамину B₁₂, необходима для репликации генов в клетке. Этим можно объяснить одну из важнейших функций фолиевой кислоты - обеспечение роста. При отсутствии фолиевой кислоты в рационе рост экспериментальных животных резко замедляется. Фолиевая кислота более активно влияет на рост, чем витамин B₁₂, и также важна для созревания красных клеток крови. Тем не менее и витамин В₁₂, и фолиевая кислота осуществляют как самостоятельное, так и различное влияние на рост и созревание эритроцитов. Одним из значительных эффектов дефицита фолиевой кислоты является развитие макроцитарной анемии, практически идентичной пернициозной анемии.

В этиологии фолиеводефицитной анемии играют роль следующие факторы:

Изолированный дефицит фолиевой кислоты встречается редко, как правило, он сочетается с дефицитом железа, белка, других витаминов. Однако данный вид анемии может быть излечен одной фолиевой кислотой.

Фолиевая кислота содержится в зеленых листьях растений, фруктах, печени, почках. Запасы фолатов составляют 5-10 мг, минимальная потребность 50 мкг в день. Мегалобластная анемия может развиться через 4 мес полного отсутствия поступления фолатов с пищей.

Общие признаки, являющиеся следствием гипоксии тканей: бледность, тахикардия, одышка, плохой аппетит, вялость или повышенная возбудимость.

Поскольку при фолиеводефицитной анемии в костном мозге происходит неэффективный эритропоэз и за счет этого повышенное разрушение гемоглобинсодержащих клеток, в крови повышается уровень непрямого билирубина и появляется легкая желтушность склер и кожи. При тяжелых формах может наблюдаться небольшое увеличение селезенки (реактивная гиперплазия). Таким образом, имеется некоторое сходство симптоматики фолиеводефицитной анемии и гемолитической анемии. Лабораторное обследование позволяет провести надежную дифференциальную диагностику этих форм анемии.

По лабораторным признакам фолиеводефицитная анемия почти совпадает с В₁₂-дефицитной анемией. Различия заключаются в разном уровне витамина В₁₂ и фолиевой кислоты в крови. Кроме того, для фолиеводефицитной анемии, в отличие от В₁₂-дефицитной анемии, не характерны признаки поражения нервной системы. Следует помнить, что изолированный дефицит витамина В₁₂ в детском возрасте встречается редко и является обычно осложнением глистной инвазии широким лентецом или наследственных нарушений обмена.

Фолиеводефицитная анемия крайне редко наблюдается в чистом виде. Как правило, дефицит фолиевой кислоты сочетается с дефицитом железа, так как эти состояния развиваются вследствие действия единых этиопатогенетических факторов. При этом и клинические проявления, и лабораторные характеристики анемии зависят от соотношения выраженности дефицита железа и фолата. Учитывая, что при ЖДА и фолиеводефицитной анемии наблюдаются разнонаправленные сдвиги в показателях обмена железа и эритроцитных индексах, лабораторные тесты при смешанной форме анемии становятся малоинформативными. В данной ситуации решающее значение имеет анамнез и клиника анемии.

Необходимо отметить, что при сочетанном дефиците назначение фолиевой кислоты без препаратов железа приведет к неполному восстановлению гемоглобина и проявлению клинических и лабораторных признаков дефицита железа. И наоборот, если начать лечение с препаратов железа, проявятся признаки дефицита фолиевой кислоты.

Для фолиеводефицитной анемии характерны:

Дифференциальный диагноз проводят в группе заболеваний, протекающих с признаками мегалобластоидности или макроцитозом:

Детям первого года жизни фолиевая кислота назначается в дозе 0,25-0,5 мг/кг/сут в течение месяца. В более старшем возрасте суточная доза составляет 2-5 мг/сут. Пероральный прием эффективен даже в случае мальабсорбции, однако в этом случае дозу следует увеличить до 5-15 мг/сут.

Диспансерное наблюдение проводится с учетом устранения причин дефицита фолиевой кислоты (основного заболевания, неправильного питания).

Фолиевая кислота в дозе 1-2 мг/сут назначается недоношенным детям, детям с низкой массой тела при рождении, детям, страдающим хроническими воспалительными заболеваниями, заболеваниями кишечника с синдромом мальабсорбции.

Код по МКБ-10: D51

Основные причины развития В₁₂-дефицитной анемии:

Цианокобаламин (витамин В₁₂) является кофактором метилтрансферазной каталитической реакции, осуществляющей ресинтез метионина и одновременно регенерацию 5-метилтетрагидрофолата в тетрагидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат.

При недостаточности фолатов и (или) цианкобаламина нарушается процесс включения уридина в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) развивающихся гемопоэтичеких клеток и образования тимидина, что обусловливает фрагментацию ДНК (блокирование ее синтеза и нарушение клеточного деления). При этом возникает мегалобластоз, происходит накопление больших форм лейкоцитов и тромбоцитов, их раннее внутрикостномозговое разрушение и укорочение жизни циркулирующих клеток крови. В результате гемопоэз оказывается неэффективным, развивается анемия, сочетающаяся с тромбоцитопенией и лейкопенией.

Кроме того, цианкобаламин является коферментом в реакции превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Эта реакция необходима для метаболизма миелина в нервной системе, в связи с чем при дефиците цианкобаламина наряду с мегалобластной анемией отмечается поражение нервной системы, в то время как при недостаточности фолатов наблюдается только развитие мегалобластной анемии.

Цианкобаламин содержится в пищевых продуктах животного происхождения - печени, почках, яйцах, молоке. Запасы его в организме взрослого человека (главным образом в печени) велики - около 5 мг, и если учесть, что суточная потеря витамина составляет 5 мкг, то полное истощение запасов при отсутствии поступления (нарушение всасывания, при вегетарианской диете) наступает только через 3 года. Цианкобаламин в желудке связывается (на фоне кислой реакции среды) с внутренним фактором - гликопротеином, продуцируемым париетальными клетками желудка, или другими связывающими белками - R-факторами, присутствующими в слюне и желудочном соке. Эти комплексы предохраняют цианкобаламин от разрушения при транспорте по ЖКТ. В тонкой кишке при щелочном значении рН под влиянием протеиназ панкреатического сока цианкобаламин отщепляется от R-протеинов и соединяется с внутренним фактором. В подвздошной кишке комплекс внутреннего фактора с цианкобаламином связывается со специфическими рецепторами на поверхности эпителиальных клеток, освобождение цианкобаламина из клеток кишечного эпителия и транспорт к тканям происходит с помощью особых белков плазмы крови - транскобаламинов.

Так как в организме имеется значительный запас витаминов В₁₂ и фолатов, для развития анемии требуется время. Однако существует ряд причин, которые могут привести к развитию острой мегалобластной анемии:

Для В₁₂-дефицитной анемии характерна триада:

Анемия проявляется слабостью, быстрой утомляемостью, одышкой, сердцебиением. В результате повышенного разрушения эритроидных клеток (неэффективный эритропоэз) развивается умеренная желтуха за счет непрямого билирубина. Поражение ЖКТ проявляется анорексией, глосситом, «лакированным» языком. Выявляется снижение желудочной секреции, атрофический гастрит. В результате поражения периферической нервной системы (фуникулярный миелоз) появляются атаксия, парестезии, гипорефлексия, рефлекс Бабинского, в тяжелых случаях клонус и кома. У детей раннего возраста развиваются гипотрофия, отставание в росте, раздражительность, хроническая диарея, склонность к инфекциям.

В периферической крови при В₁₂-дефицитной анемии выявляются следующие изменения:

Ранним признаком развития мегалобластного кроветворения является наличие гиперсегментации нейтрофилов (обнаружение более 5% нейтрофилов с 5 сегментами или любое количество нейтрофилов с 6 и более сегментами подтверждает диагноз).

В костном мозге имеются признаки эритроидной гиперплазии с мегалобластными изменениями; нарушения имеются во всех клеточных линиях, отмечаются признаки неэффективного эритропоэза. При сопутствующем дефиците железа мегалобластные изменения в эритроидном ростке могут быть замаскированы, но изменения в гранулоцитарном ростке сохраняются.

При биохимическом исследовании крови выявляются значительное увеличение уровня ЛДГ (преимущественно 1 и 2 фракции), снижение щелочной фосфатазы. В результате внутрикостномозгового гемолиза повышается уровень непрямого билирубина. Сывороточное железо и ферритин, а также костномозговое железо почти всегда увеличены.

Уровень витамина В₁₂ в сыворотке снижен. Норма 100-250 пг/мл.

Повышенный уровень метилмалоновой кислоты (норма 70- 279 нмоль/л) и гомоцистеина (норма 5-15 мКМоль/л).

Положительный терапевтический тест: коррекция самочувствия, а также гематологических, биохимических показателей на фоне лечения.

Дифференциальный диагноз проводят в группе заболеваний, протекающих с признаками мегалобластоидности или макроцитозом:

Витамин В₁₂ назначается в дозе 5 мг/кг в день детям в возрасте до одного года, 100-200 мкг в день детям после года, 200-400 мкг в день - подросткам. Курс лечения составляет 4 нед. Поддерживающая терапия: еженедельное введение препарата в той же дозе в течение 2 мес, затем последующие 6 мес препарат вводится 2 раза в месяц. При невозможности устранить причину развития анемии противорецидивные курсы лечения витамином В₁₂ проводятся ежегодно, на один курс 10-15 инъекций.

Как правило, пациенты не нуждаются в переливании эритроцитной массы. Показания к переливанию эритроцитной массы возникают при снижении уровня гемоглобина ниже 50 г/л, тяжелых инфекциях, сердечно-сосудистых нарушениях.

У отдельных пациентов на фоне лечения витамином В₁₂ и активизации эритропоэза может проявиться дефицит железа, который препятствует полной нормализации показателей крови и требует стандартного лечения препаратами железа.

Уровень гемоглобина и эритроцитов начинает увеличиваться через 2 нед и нормализуется между 4 и 6 нед лечения в зависимости от выраженности дефицита. Уровень гемоглобина нарастает медленнее, могут развиваться гипохромия и микроцитоз эрироцитов.

Содержание ретикулоцитов начинает увеличиваться на 2-4-й день и становится максимальным на 8-9-й день, к 14-му дню нормализуется. Одновременно повышается количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Гиперсегментация ядер нейтрофилов сохраняется до 10-14-го дня от начала лечения.

В костном мозге мегалобласты исчезают в течение 24-48 ч от дачи препарата, изменения в морфологии ядер гранулоцитов сохраняются еще несколько дней.

В биохимическом анализе увеличиваются уровни мочевой кислоты и холестерина (максимум на пике ретикулоцитоза); уровни билирубина, ЛДГ, ЩФ нормализуются.

Уменьшается уровень сывороточного железа.

Первичная профилактика заключается в рациональном питании, своевременной диагностике и лечении глистных инвазий, назначении витамина В₁₂ при состояниях, ведущих к развитию его дефицита (например, после резекции кишечника, субтотальной резекции желудка).

Проводится в течение 2 лет.

Син.: анемия воспаления

Код по МКБ-10:Б63.8

Анемия хронических болезней (АХБ) является второй по распространенности после ЖДА и наблюдается у пациентов с острой или хронической активацией иммунной системы вследствие различных как инфекционных, так и неинфекционных заболеваний (рис. 1).

Рис. 1. Наиболее частые причины анемий в клинической практике

Наиболее частые состояния, которые могут приводить к развитию АХБ, представлены в таблице 1.

В настоящее время считается, что образование гепцидина - ключевой механизм развития АХБ. Являясь гормоном, секретируемым гепатоцитами в условиях воспаления, гепцидин блокирует всасывание железа в кишечнике и реутилизацию железа из депо (депонирование железа в клетках моноцитарно-макрофагальной системы), тем самым снижая концентрацию железа в плазме крови, что способствует развитию железодефицитного эритропоэза. Другим важным фактором развития АХБ является неадекватно низкая продукция ЭПО вследствие избыточной продукции провоспалительных цитокинов. Таким образом, ведущую роль в развитии АХБ играет комплекс факторов, основными из которых являются нарушение гомеостаза железа вследствие повышенной продукции гепцидина и нарушение эритропоэза в виде неадекватно низкой продукции ЭПО степени анемии, что является патогенетическим обоснованием терапевтического применения при них эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭСП).

АХБ развивается не только при хронических, но и острых воспалительных заболеваниях. Снижение уровня Hb можно обнаружить уже менее чем через 2 нед от начала заболевания. Обычно это умеренная, микроцитарная анемия с уровнем Hb 90-130 г/л и гематокритом 30-40%. Лишь у 20% пациентов гематокрит может снижаться меньше 25%. При хроническом течении анемии она становится гипохромной с более выраженным воспалительным компонентом в ее этиологии. При острой инфекции, когда анемия развивается быстро, она часто нормохромная.

Таблица 1. Основные заболевания, сопровождающиеся развитием анемии хронических болезней

Принципиальное различие между ЖДА и АХБ заключается в том, что ЖДА имеет отношение к абсолютному дефициту железа, тогда как патофизиология АХБ является мультифакторной. С высокой долей вероятности об АХБ следует думать, если анемия развилась на фоне тяжелых заболеваний. АХБ необходимо также исключить в случаях, когда пероральная ферротерапия в течение 4 нед не привела к повышению Hb ≥10 г/л. С этой целью проводится определение биохимических показателей обмена железа с расчетом коэффициента НТЖ и концентрации сывороточного ферритина СФ (см. клинические рекомендации по ЖДА, дифференциальная диагностика). Следует учитывать, что уровень СФ повышается в условиях воспаления (острые и хронические инфекции, болезни печени, аутоиммунные и онкологические заболевания), что может маскировать наличие дефицита железа (ДЖ). Поэтому при повышенном уровне СРБ (>10 мкг/л) ДЖ констатируется при СФ <50 мкг/л.

Для выявления ДЖ в случаях часто встречающегося сочетания ЖДА и АХБ, при котором СФ, как правило, нормальный или повышен, в клинической практике рекомендуется использование коэффициента НТЖ. У пациентов с АХБ в сочетании с ДЖ НТЖ меньше возрастного уровня, представленного в таблице 2.

Таблица 2. Показатели насыщения трансферрина железом при дефиците железа у детей и подростков

Нормальный уровень сывороточного трансферринового рецептора 1 (сТФР) и высокая концентрация гепцидина, характерные для АХБ, вероятно, имеют высокую диагностическую ценность. Однако их применение в клинической практике ограничивается отсутствием доступных коммерческих тест-систем и стандартизации в педиатрической практике.

Адекватное лечение основного заболевания - наиболее эффективный способ лечения АХБ. Однако лечение АХБ необходимо при всех хронических заболеваниях, трудно поддающихся терапии (системные заболевания соединительной ткани, хронические воспалительные заболевания кишечника, ВИЧ-инфекция и др.), поскольку анемия значительно ухудшает прогноз и исходы этих заболеваний и является независимым фактором риска повышенной летальности. Поскольку гепцидин блокирует всасывание железа в кишечнике, лечение АХБ пероральными препаратами железа неэффективно. Частичный эффект от пероральной ферротерапии может наблюдаться у пациентов с АХБ, развившейся на фоне ДЖ. Внутривенная ферротерапия с патогенетической точки зрения более целесообразна при АХБ, однако, если она используется в виде монотерапии (только в случаях доказанного при АХБ ДЖ по низкому уровню НТЖ или СФ), следует ожидать высокого уровня резистентности (около 50%) к терапии. Это связано с неадекватно низкой продукцией ЭПО степени тяжести анемии, характерной для АХБ. Поэтому наиболее эффективной схемой лечения АХБ является комбинированное использование ЭСП и внутривенных препаратов железа. Использование пероральных препаратов железа вместо внутривенной ферротерапии допустимо, но может снижать ответ на рчЭПО-терапию.

В настоящее время самый большой опыт применения рчЭПО у детей и подростков имеется у пациентов с хронической почечной недостаточностью (см. соответствующие клинические рекомендации). В литературе доступны немногочисленные публикации об эффективности рчЭПО в сочетании с препаратами железа при АХБ у детей.

С практической точки зрения уровень сывороточного ЭПО (с-ЭПО), определяемый у пациента с анемией, не может просто сравниваться с нормальным значением ЭПО. Продукция ЭПО почками увеличивается обратно пропорционально степени гипоксии (снижения концентрации Hb). Поэтому уровень с-ЭПО следует оценивать относительно степени тяжести анемии. В каждой лаборатории рекомендуется на основании анализа данных обследования популяции пациентов с анемией (чаще с ЖДА) рассчитать уравнение регрессии Hb-ЭПО, которое будет моделью адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии.

Для врача-клинициста важно все анемии разделить на две большие группы: I - анемии с адекватной продукцией ЭПО и II - анемии с неадекватно низкой продукцией ЭПО степени тяжести анемии.

Оценку адекватности продукции ЭПО проводят на основании определения отношения логарифма определяемого (О) уровня ЭПО (в исследуемой сыворотке) к логарифму предполагаемого (П) уровня ЭПО (в контрольной сыворотке пациента с ЖДА с тем же уровнем Hb) - коэффициент О/П (log-ЭПО). Продукцию ЭПО считают неадекватно низкой степени анемии при О/П (log-ЭПО) <0,8.

При анемии с адекватной продукцией ЭПО выявляется высокая степень обратной зависимости уровня Hb от концентрации сывороточного ЭПО. То есть чем ниже уровень Hb, тем выше концентрация ЭПО в сыворотке крови. Моделью адекватной продукции ЭПО степени анемии является ЖДА (верхняя прямая на рис. 2). При анемиях с неадекватно низкой продукцией ЭПО обратная зависимость уровня Hb от концентрации ЭПО низкая (нижняя прямая на рис. 2). Уровень эндогенного ЭПО при этом виде анемии если и повышается, то незначительно, и не соответствует степени снижения уровня Hb (неадекватно низкая степени анемии продукция ЭПО). В группу ЭДА относятся анемия при хронической почечной недостаточности, АХБ, ранняя анемия недоношенных, анемия при злокачественных новообразованиях, анемия при хронической сердечной недостаточности, анемия беременных.

Рис. 2. Зависимость между уровнем Hb и концентрацией сывороточного эритропоэтина (Log-шкала) при анемии с адекватной (верхняя прямая) и неадекватно низкой (нижняя прямая) продукцией ЭПО

В клинической практике уровень с-ЭПО <100 МЕ/л при Hb <100 г/л может служить индикатором неадекватно низкой продукции ЭПО степени тяжести анемии и предиктором эффективного ответа на рчЭПО-терапию.

Уменьшение продукции ЭПО при ЭДА приводит к гипопролиферативному эритропоэзу. Получен ряд убедительных данных, что неадекватно низкая продукция ЭПО является следствием воздействия провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-α и INF-γ). Повышенные плазменные концентрации этих цитокинов описаны у пациентов с различными ЭДА. Выявление неадекватно низкой продукции ЭПО у пациента с анемией является патогенетическим обоснованием применения ЭСП в качестве эффективного метода терапии.

Показания к применению:

Противопоказания к применению:

Сроки лечения:

Режимы дозирования:

150-300 МЕ/кг 3 раза в неделю подкожно или 600 МЕ/кг 1 раз в неделю внутривенно.

Терапевтический режим:

Лабораторный контроль:

Требования к результатам лечения:

При отсутствии полного терапевтического ответа через 2 нед применения рчЭПО в дозе 150 МЕ/кг, определяемого как повышение уровня гемоглобина на ≥10 г/л от исходного при отсутствии трансфузий эритроцитной массы, разовая доза препарата увеличивается на 50 МЕ/кг. Последующее увеличение дозы рчЭПО предусматривается каждые 2 нед на 50 МЕ/кг при условии недостаточной скорости прироста уровня гемоглобина (<5 г/л в неделю), максимально 300 МЕ/кг. Если доза в 300 МЕ/кг не дает эффекта, дальнейшее повышение дозы нецелесообразно. Максимальная продолжительность введения рчЭПО - 12 нед. Если уровень Hb повышается чрезмерно быстро (более чем на 20 г/л в неделю) или если его концентрация превышает 120 г/л, следует прекратить введение препарата.

Применение ЭСП при АХБ у детей патогенетически обосновано, однако имеет недостаточную доказательную базу. Необходимы многоцентровые рандомизированные исследования для того, чтобы высказаться за или против применения ЭСП при АХБ в педиатрической практике. До этих пор применение ЭСП возможно в рамках исследовательских протоколов, а также в некоторых исключительных случаях, например по религиозным убеждениям, как альтернатива гемотрансфузиям.

Учитывая симптоматический характер анемического синдрома, продолжительность наблюдения определяется клиникой основного заболевания.

Код по МКБ-10: D63.8

Развитие анемии при хронической почечной недостаточности (ХПН) обусловлено нарушением выработки эритропоэтина (ЭПО) в почках. ЭПО - гликопротеид с молекулярной массой 40-60 кД, продуцируется интерстициальными клетками коры почек. Образовавшийся эндогенный эритропоэтин не накапливается в клетках, а сразу секретируется в кровь. Обладая сравнительно небольшой молекулярной массой, он фильтруется в клубочках и подвергается деградации в ткани почек. Не отличающийся по строению и биологической активности эндогенный ЭПО секретируется также гепатоцитами, интерстициальными клетками печени, макрофагами, однако суммарная доля этих внепочечных источников эндогенного ЭПО в норме не превышает 10-15% общей продукции. Скорость образования эндогенного ЭПО обратно пропорциональна кислородотранспортной функции крови, уровню гипоксии, анемии.

Тяжесть анемии коррелирует со степенью нарушения функции почек. В патогенезе анемии играют роль дефицит железа и повышенный уровень воспалительных цитокинов. Анемия является предиктором развития гипертрофии левого желудочка, ассоциируется с ухудшением качества жизни, ростом кардиоваскулярных осложнений и увеличением частоты госпитализаций. Повышение нагрузки на сердце за счет тахикардии и увеличения ударного объема, обусловленные анемией, вызывают почечную вазоконстрикцию и задержку жидкости. Таким образом, возникает порочный круг, в котором застойная сердечная недостаточность, заболевание почек и анемия взаимно усугубляют друг друга.

Клиническая картина складывается из симптомов, характерных для анемии: слабости, головокружения, одышки и сердцебиения при физической нагрузке, повышенной утомляемости, нарушения успеваемости в школе. У детей раннего возраста развиваются гипотрофия, отставание в росте, раздражительность.

Диагностическим триггером для начала гематологического обследования является выявление заболевания почек. У всех пациентов с заболеваниями почек необходимо определение уровня эритроцитов, ретикулоцитов, гемоглобина, гематокрита, эритроцитных индексов, минимальный лабораторный скрининг включает определение уровня сывороточного железа, ОЖСС, ферритина, креатинина, мочевины, трансаминаз.

Снижение продукции эндогенного ЭПО наблюдается во всех случаях анемии на фоне ХПН, поэтому определение уровня сывороточного ЭПО не является обязательным (С).

Анемия диагностируется с учетом возрастных норм. Анемия при ХПН является нормохромной, нормоцитарной. Показатели обмена железа (железо сыворотки, ОЖСС, процент насыщения трансферрина) могут быть в пределах нормы, снижены или повышены. При интерпретации уровня ферритина следует помнить, что данный показатель повышается при воспалительном процессе.

Проводится при выявлении рефрактерности к лечению эритропоэз-стимулирующим препаратом (ЭСП). Если у больного ХПН со сниженным ответом отсутствуют признаки дефицита железа, необходимо искать другие причины сниженного ответа на ЭСП. Среди них неадекватный режим программного гемодиализа, бактериальные инфекции, системные заболевания соединительной ткани, хронические кровотечения, тяжелый уремический гиперпаратиреоз, хроническая интоксикация алюминием, онкологические заболевания, влияние лекарств (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов А-II, цитостатики, блокаторы Н₂-рецепторов, теофиллин, витамин А). Индикатором текущего активного воспалительного процесса является повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) крови более 50 мг/мл. Крайне редким, но грозным осложнением, ведущим к резистентности к ЭСП и усугублению исходной анемии, является появление нейтрализующих АТ к ЭСП.

Первичная профилактика заключается в рациональном питании, своевременной диагностике и лечении дефицита железа, своевременном начале диализа. Около 47% пациентов уже на преддиализной стадии нуждаются в назначении ЭСП. После начала гемодиализа и перитонеального диализа практически все пациенты требуют назначения ЭСП.

Проводится пожизненно.

Код по МКБ-10: D63.0

Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) представляет собой один из вариантов анемии хронических заболеваний (АХЗ). В основе ее развития лежит многофакторный процесс, запускаемый взаимодействием между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой с образованием ряда цитокинов, ответственных за относительную недостаточность эритропоэза.

Анемия является одной из самых частых проблем во время лечения детей со злокачественными опухолевыми заболеваниями и часто присутствует уже при постановке диагноза. Проведенный в Европе анализ, охвативший 18 крупных детских онкологических центров и включивший данные о 25 093 пациентах, показал, что среди детей со злокачественными новообразованиями (ЗН) независимо от типа опухоли анемичными являются более 80%, тогда как у детей с острым лейкозом анемия регистрируется в 97% случаев. На фоне интенсивной противоопухолевой терапии распространенность анемии в данной группе пациентов значительно возрастает, при этом тяжесть анемии и соответственно потребность в заместительной гемотрансфузионной терапии увеличиваются с повышением интенсивности химиотерапии (ХТ). Таким образом, анемия является одним из типичных проявлений злокачественного неопластического процесса у детей и частым осложнением проводимого им химиотерапевтического лечения.

Патогенез анемии у детей со ЗН достаточно сложен и может быть представлен в 3 основных аспектах:

Паранеопластический процесс характеризуется повышенной продукцией ряда провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкины (IL-1, IL-6), интерфероны (IFN-γ), гепцидин, которые ответственны за развитие анемии на фоне злокачественного опухолевого процесса. Характерными патофизиологическими чертами АЗН являются:

Результаты проведенных на сегодняшний день исследований постулируют дефектный эритропоэз как главную причину анемии у детей с онкологическими заболеваниями. Роль неадекватно низкой продукции ЭПО как одной из главных причин анемии, сопровождающей онкологические заболевания у детей, не доказана. Результаты различных исследований адекватности выработки ЭПО степени тяжести анемии у детей с солидными опухолями разноречивы. У детей с острыми лейкозами результаты исследований демонстрируют сохраненную адекватную продукцию ЭПО степени тяжести анемии. В настоящее время большой интерес приобретает изучение метаболизма железа у пациентов со ЗН.

Большинство режимов ХТ подавляют пролиферацию клеток - предшественников гемопоэза в костном мозге. Ряд цитостатических препаратов (цисплатин, карбоплатин) непосредственно и избирательно подавляют продукцию ЭПО в почках, снижая чувствительность перитубулярных фибробластов к гипоксии. Некоторые противоопухолевые препараты, блокирующие синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) (антрациклины, циклофосфан, ифосфамид) или секрецию белка (винкристин), вызывают угнетение синтеза ЭПО. Другими причинами развития анемии у детей со ЗН могут быть:

Анемический синдром является результатом гемической гипоксии органов и тканей. Его основными проявлениями являются следующие объективные и субъективные симптомы:

Следует отметить, что большинство симптомов являются неспецифическими признаками анемии, которые накладываются на симптомы основного заболевания и побочные эффекты ХТ.

Кроме того, следует иметь в виду, что дети могут быть более толерантными к анемии, чем взрослые. Это обусловлено отчасти большим сердечно-легочным резервом и отсутствием коронарных заболеваний, а также сравнительно быстрой компенсацией потери кислородотранспортной способности (смещение кислородотранспортной кривой вправо и снижение сродства гемоглобина к кислороду). Таким образом, компенсаторные механизмы хронической анемии у детей обеспечивают толерантность к очень низким концентрациям гемоглобина при наличии небольшого количества симптомов или вообще при их отсутствии, особенно если анемия развивается медленно в течение недель или месяцев. Однако многие факторы могут провоцировать декомпенсацию у ребенка с анемией и приводить к гипоксии тканей и органов, которая угрожает жизни.

Причины декомпенсации хронической анемии:

Ранние признаки декомпенсации:

Признаки острой декомпенсации:

Ребенок с этими клиническими признаками срочно нуждается в терапии, так как имеется высокий риск смерти из-за недостаточной кислородотранспортной способности.

На клиническом уровне связь между анемией и утомляемостью считается обоснованной. У взрослых доказано прямое влияние уровня гемоглобина на утомляемость и другие параметры качества жизни. У детей, особенно младшего возраста, оценка качества жизни связана с техническими сложностями, так как требует заполнения анкетных опросников самими детьми и их родителями. В литературе нет публикаций исследований влияния анемии на качество жизни детей со ЗН. Имеются единичные публикации, показавшие улучшение качества жизни детей со ЗН, коррелирующее с повышением концентрации гемоглобина на фоне терапии ЭСП.

Актуальность проблемы анемии заключается в том, что она не только ухудшает качество жизни детей со ЗН, но и негативно влияет на эффективность противоопухолевого лечения и прогноз пациентов.

По данным исследований, анемия ухудшает прогноз заболевания (общая выживаемость и/или выживаемость без прогрессии), что строго доказано для пациентов со ЗН, получающих лучевую терапию. Подобная взаимосвязь также справедлива для пациентов, подвергающихся ХТ. Влияние анемии как независимого прогностического фактора может быть реализовано несколькими механизмами, однако центральное место принадлежит локальной гипоксии опухоли. Гипоксия защищает клетки опухоли от терапевтического повреждения, уменьшая доступность свободных радикалов кислорода, которые необходимы для оптимального воздействия радиотерапии и определенных химиотерапевтических агентов. Кроме того, локальная гипоксия стимулирует выработку факторов транскирипции, таких как HIF1- α, NFk-b и АР-1. Индуцируемые ими изменения активности генома приводят к адаптации клеток к этому состоянию, стимулируют ангиогенез, блокируют апоптоз и тем самым способствуют стимуляции опухолевого роста, инвазии и метастазированию. Гипоксическое состояние способствует развитию агрессивного фенотипа и является универсальным фактором неблагоприятного прогноза. В связи с этим лечение анемии должно приводить к повышению оксигенации опухоли и таким образом повышать эффект противоопухолевой терапии.

При осмотре врач должен оценивать как объективные физикальные симптомы анемии (бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, тахикардия, тахипноэ), так и субъективные симптомы анемии при активном целенаправленном расспросе самого пациента или его родителей (повседневная физическая, эмоциональная и социальная активность, переносимость физических нагрузок).

Учитывая, что большинство симптомов анемии являются неспецифическими, наиболее доступным, объективным и основополагающим методом диагностики анемии является лабораторное определение концентрации гемоглобина в крови.

Инициальное лабораторное обследование пациентов с анемией на фоне злокачественного опухолевого процесса включает клинический анализ крови на автоматическом анализаторе с определением гематокрита, эритроцитных индексов и количества ретикулоцитов и оценкой мазка периферической крови.

АЗН, как правило, носит гипорегенераторный, нормоцитарный, нормохромный характер.

Для дальнейшей характеристики анемии и уточнения других этиологически значимых причин ее развития объем обследования может включать:

Анализ опубликованных клинических наблюдений показал, что наиболее часто общим критерием назначения антианемического лечения является снижение концентрации Нb менее 80 г/л. Лечение почти у всех детей заключается в трансфузиях эритроцитной массы. Менее 5% детей в качестве антианемической терапии получают фолиевую кислоту, препараты железа, и еще меньше пациентов ЭСП.

На сегодняшний день нет научно обоснованных стандартов и инструкций, которые бы четко определяли показания к использованию трансфузий эритроцитов, так же как и нет четких критериев лечебной эффективности трансфузий. Клинические рекомендации по трансфузионной терапии у детей представлены в таблицах 3, 4.

В целом трансфузионная тактика при анемии у детей со ЗН совпадает с общими принципами лечения хронической анемии, однако имеются и свои особенности. Общим правилом для принятия решения о необходимости гемотрансфузии в педиатрической практике является ориентация прежде всего на клинические показатели, такие как:

Концентрация гемоглобина изолированно не может служить абсолютным критерием необходимости гемогрансфузий. Поэтому решение всегда должно быть результатом клинического суждения лечащего врача и основываться в первую очередь на объективных признаках гипоксии, принимая во внимание сопутствующие факторы риска (кровотечения, интеркуррентные инфекции, предстоящая химио/лучевая терапия и др.).

Таблица 3. Рекомендации по трансфузионной терапии у детей с хронической анемией

С целью снизить риск такого неблагоприятного эффекта гемотрансфузий, как аллоиммунизация, предпочтительнее использовать эритроцитную массу, обедненную лейкоцитами.

Обычная доза трансфузии эритроцитной массы составляет 10 мл/кг. У детей должна использоваться эритроцитная масса, хранившаяся сравнительно короткое время (до 5-7 дней), так как посттрансфузионная выживаемость перелитых эритроцитов снижается с увеличением срока хранения. При использовании длительно хранившейся эритроцитной массы дозировка трансфузии может быть повышена до 14-15 мл/кг.

Таблица 4. Рекомендации по трансфузионной терапии для детей со злокачественными новообразованиями, получающих специфическую противоопухолевую терапию

Трансфузия детям эритроцитной массы в объеме 5 мл/кг повышает концентрацию гемоглобина в среднем на 10 г/л. В случае неадекватно низкого прироста концентрации гемоглобина должны быть приняты во внимание следующие условия:

К настоящему времени имеются 2 международные рекомендации в отношении применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) у детей со ЗН. Несмотря на то что данные рандомизирован ных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности терапии ЭСП у детей со ЗН (табл. 5), рчЭПО не рекомендован для рутинного использования у детей данной группы (табл. 6).

Таблица 5. Эффективность и безопасность терапии эритропоэзстимулирующими препаратами у детей со злокачественными новообразованиями

Таблица 6. Рекомендации по применению рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей со злокачественными новообразованиями

Это связано в первую очередь с несостоятельностью научно обоснованной доказательной базы в отношении влияния терапии ЭСП на качество жизни и выживаемость детей с онкологическими заболеваниями, а также с возникшими противоречиями в вопросе влияния терапии ЭСП на выживаемость взрослых пациентов со ЗН. Результаты нескольких рандомизированных исследований показали более низкие показатели общей выживаемости среди взрослых пациентов со ЗН, получавших ЭСП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Хотя большинство из этих исследований имели методологические проблемы, их результаты послужили поводом для настороженного отношения к использованию ЭСП у онкологических пациентов. Кроме того, ряд преклинических исследований свидетельствует о присутствии рецепторов к эритропоэтину (ЭПОр) на некоторых опухолевых клетках, посредством которых ЭСП потенциально могут влиять на процессы пролиферации и апоптоза экспрессирующих ЭПОр опухолевых клеток. Большинство последних исследований свидетельствует, что экспрессия на злокачественных клетках ЭПОр не приводит к стимулирующему опухолевый рост эффекту и не защищает их от лекарственного апоптоза.

Опубликованные за последние несколько лет результаты больших контролируемых исследований, оценивавших влияние терапии ЭСП на показатели выживаемости взрослых пациентов, не поддерживают гипотезу об ЭСП-индуцированной опухолевой прогрессии и/или уменьшении выживаемости. До настоящего времени нет достоверных данных о влиянии терапии ЭСП на выживаемость детей со ЗН. В единичных публикациях, оценивающих выживаемость небольших групп детей со ЗН, получающих терапию ЭСА, не выявлено их негативного влияния. Проведенный нами анализ собственных отдаленных результатов применения рчЭПО у детей с ОЛЛ на фоне химиотерапии по протоколу ALL-BFM-90m, не выявил достоверных различий в 5-тилетней выживаемости пациентов, получавших и не получавших рчЭПО. Бессобытийная 5-летняя выживаемость составила 0,81±0,04 в ЭПО-группе и 0,73±0,03 в контрольной группе (p =0,51). Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 0,93±0,03 и 0,79±0,04 в группе детей, получавших рчЭПО и в контрольной группе соответственно (р =0,13).

Применение рчЭПО у детей со ЗН до настоящего времени носит экспериментальный характер и должно проводиться в рамках крупных контролируемых рандомизированных исследований.

Однако в отдельных случаях при относительных противопоказаниях к трансфузиям эритроцитной массы (острая печеночная недостаточность, декомпенсация кровообращения, тяжелые расстройства мозгового кровообращения, тромбофилические/тромбоэмболические состояния), в случае редкой группы крови или аллоиммунизации либо при отказе пациента/родителей от трансфузий по религиозным соображениям (свидетели Иеговы) коррекция анемии может проводиться применением рчЭПО с препаратами железа. Кроме того, такая терапия оправданна для пациентов на паллиативном лечении. Терапия ЭСП может проводиться только на фоне химиотерапии и только с информированного согласия родителей/законных опекунов или самого пациента в случае достижения им возраста 16 лет.

Перед началом ЭПО терапии следует установить и устранить любые другие (кроме связанных с опухолью) причины развития анемии.

Применение рчЭПО для профилактики анемии не рекомендуется для детей на химио- или лучевой терапии, которые имеют нормальный уровень Hb в начале терапии.

РчЭПО терапию следует начинать при Hb <100 (110) г/л в зависимости от симптомов анемии.

РчЭПО вводится внутривенно в дозе 600 МЕ/кг один раз в неделю.

В качестве стартовой разовой используется доза 600 МЕ/кг. При отсутствии полного терапевтического ответа через 4 нед применения рчЭПО, определяемого как повышение уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного при отсутствии трансфузий эритроцитной массы, разовая доза препарата увеличивается на 100 МЕ/кг. Последующее увеличение дозы рчЭПО предусматривается каждые 2 нед на 100 МЕ/кг при условии недостаточной скорости прироста уровня гемоглобина (<5 г/л в неделю), максимально 900 МЕ/кг. Если доза 900 МЕ/кг не дает эффекта, дальнейшая терапия рчЭПО нецелесообразна.

Целевым уровнем Hb следует считать 120 г/л.

Если уровень Hb повышается чрезмерно быстро (более чем на 20 г/л в неделю) или если его концентрация ≥120 г/л, следует прекратить введение препарата.

Введение препарата возобновляется при снижении уровня Hb ≤100 (110) г/л в зависимости от симптомов анемии.

Учитывая развитие ФДЖ у всех пациентов, получающих терапию ЭСП, универсальным правилом при проведении терапии ЭСП является обязательное назначение препаратов железа. ФДЖ - это состояние нарушенной мобилизации железа при нормальных его запасах в депо. Синдром нарушенной мобилизации железа опосредован действием гепцидина, который блокирует высвобождение железа из тканевых макрофагов и кишечных энтероцитов. Внутривенный путь введения препаратов железа позволяет обойти «блокаду» макрофагов и клеток кишечного эпителия, индуцированную гепцидином.

В литературе имеется несколько публикаций, посвященных изучению повышения эффективности ЭПО-терапии у взрослых пациентов со ЗН путем адекватной внутривенной дотации железа. Все они показали статистически значимое увеличение частоты гематологического ответа в группе больных, получавших железо внутривенно, по сравнению с пациентами, получавшими железо перорально или плацебо (табл. 7).

Таблица 7. Эффективность внутривенных препаратов железа при проведении терапии эритропоэзстимулирующими препаратами

К настоящему времени имеются единичные публикации исследований, показавших высокую эффективность монотерапии внутривенными препаратами железа у взрослых пациентов со ЗН.

В литературе нет данных относительно использования внутривенных препаратов железа у детей со ЗН.

Таким образом, на фоне терапии ЭСП дети должны получать препараты железа.

Детям до 3 лет должны назначаться пероральные формы (II) валентного железа в суточной дозе 5 мг/кг по элементарному железу в 2-3 приема.

Детям старше 3 лет могут назначаться препараты железа для внутривенного введения, например, железо (III) - гидроксид сахарозный комплекс (Венофер).

Венофер назначается в дозе 0,15 мл (3 мг железа) на 1 кг массы тела 1-2 раза в неделю. Непосредственно перед инфузией препарат нужно развести 0,9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20. Препарат вводится струйно (1 мл/мин) или капельно (максимум 10 мл за 30 мин).

Наиболее важное значение при оценке эффективности проводимой рчЭПО терапии следует уделять не достижению целевого уровня Hb, а удовлетворительному качеству жизни пациента.

Congenital hypoplastic anemia, blackfan-diamond type, англ.

Код по МКБ-10: D61.0

Анемия Даймонда-Блекфена (АДБ) - редкая форма врожденной аплазии кроветворения, в основном красноклеточной (эритроидной), раннего и детского возраста, развивающаяся в результате апоптоза эритроидных предшественников в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза рибосом. В настоящее время большинство генетически расшифрованных случаев АДБ являются результатом гаплотипической недостаточности генов, кодирующих белки малой или большой субъединиц рибосом; идентифицированы также единичные случаи АДБ в результате мутации генов GATA1, FLVCR1 и TFR2.

Диагноз АДБ устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (А-В).

В дебюте заболевания встречается макроцитоз, ассоциированный с ретикулоцитопенией, количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно в пределах нормы, хотя легкая нейтропения встречается у 20-30% пациентов с АДБ. В дальнейшем с возрастом у 20-30 пациентов появляется трехростковая цитопения, которая не носит тяжелого характера и не нуждается в коррекции гранулоцитарным колониестимулирующим фактором или трансфузиями тромбоцитарной взвеси.

Костный мозг при цитологическом/морфологическом исследовании - с видимым отсутствием нормобластов, в ряде случаев относительное повышение количества проэритробластов или нормальное количество проэритробластов с арестом созревания, уменьшение количества эритроидных предшественников (менее 6%), неизмененные миелоидный и мегакарицитарный ростки кроветворения.

eADA - ключевой фермент метаболизма пуринов, его отношение к патофизиологии АДБ остается изученным не до конца. Однако повышение активности eADA носит неспецифический характер. Повышение активности eADA выявляется у 90% больных АДБ, после заместительной трансфузии эритроцитной массы активность фермента, как правило, нормализуется (за счет преобладания донорских эритроцитов), при исследовании активности фермента во фракции ретикулоцитов отмечается повышение активности этого фермента даже на фоне трансфузий эритроцитной массы. Повышение активности eADA до 1,70 нмоль/мин/ мг Hb считается пороговым для постановки диагноза АДБ.

Повышение HbF в сочетании с повышением активности eADA позволяют дифференцировать АДБ от транзиторной эритробластопении детского возраста, которая однако редко встречается у детей первого года жизни.

Описано несколько случаев АДБ, когда у детей младше 3 мес в пунктате костного мозга отмечается увеличенное количество (до 15%) примитивных эритробластов, которые ошибочно трактовались как лейкемические лимфобласты, и детям назначалась химиотерапия по поводу острого лимфобластного лейкоза.

АДБ необходимо дифференцировать со следующими состояниями и заболеваниями:

В отличие от предыдущих рекомендаций сегодня глюкокортикоидная терапия не назначается детям с АДБ на первом году жизни в связи с существенным нарушением роста ребенка.

Таблица 8. Дифференциальные различия анемии Даймонда-Блекфена и транзиторной эритробластопении

Терапию глюкокортикостероидами (ГКС; преднизолон, метилпреднизолон) начинают через 2 нед после проведенной трансфузии эритроцитной массы в возрасте 12-15 мес жизни. При существенных проблемах с венозным доступом и недоступности эритроцитной массы надлежащего качества (лейкодеплетированной и облученной) ГКС можно начинать с 6 мес; при существенном снижении темпов роста ребенка (менее 30 центилей к 12 мес) старт ГКС терапии можно отложить до 15-18 мес.

Стартовая доза ГКС - 2 мг/кг/сут в течение 2-4 нед, при отсутствии ответа отмена в течение 3 дней; при наличии ответа (стабилизация гемоглобина выше 90 г/л, ретикулоцитоз) постепенное снижение дозы ГКС по 0,5 мг/кг/сут каждые 2 нед, при достижении дозы 1 мг/кг/сут темп снижения дозы замедлить - каждые 4 нед, возможен переход на альтернирующий режим приема препарата, скорость снижения дозы в этом случае - каждые 8 нед. Максимальная допустимая поддерживающая доза ГКС - <0,5 мг/кг/сут.

На все время приема пациентом ГКС в дозах более 0,5 мг/кг/сут с целью профилактики осложнений показан прием в возрастной дозе препаратов: ингибиторы протонной помпы (ежедневно), препараты калия (ежедневно), препараты кальция (ежедневно), витамин D, триметоприм/сульфаметоксазол в дозе 5 мг/кг по триметоприму 3 последовательных дня в неделю.

Критерии гематологического ответа на ГКС: полный - Hb >100 г/л, нормальное число ретикулоцитов; частичный - Hb 85-100 г/л, наличие ретикулоцитов; отсутствие ответа - Hb <85 г/л, ретикулоцитопения. В случае отсутствия ответа на первое назначение ГКС возможно повторное назначение через 1,5-2 года.

При отсутствии ответа на повторное назначение ГКС дальнейшие попытки использования ГКС нецелесообразны.

Эффективность терапии ГКС отмечается почти в 60% случаев.

В случае получения ответа на ГКС эритроциты сохраняют свои аномальные черты (макроцитоз, высокая активность eADA), что не позволяет констатировать ремиссию или излечение заболевания.

В случае развития стероидозависимых нежелательных явлений терапия ГКС прекращается и пациент переводится на регулярные трансфузии эритроцитной массой в сочетании с хелаторной терапией.

На период пубертата (~10-14 лет; оценка начала пубертата проводится совместно с эндокринологом по костному возрасту и гормональному профилю) необходимо отменить ГКС сроком на 1-4 года.

Перед началом ГКС терапии завершить основной этап вакцинопрофилактики [завершить вакцинацию против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, гепатита В, гепатита А, туберкулеза, кори, краснухи, паротита].

Перед началом ГКС терапии необходимо провести исследования:

На терапии ГКС необходимо контролировать:

Единственная опция для пациентов в возрасте <1 года и 10-14 лет и не ответивших на терапию 1-й линией.

Для программной заместительной терапии должна использоваться эритроцитная масса, фильтрованная от лейкоцитов, для снижения риска различных посттрансфузионных реакций (лихорадка, ЦМВ-инфекция, аллоиммунизация). Пациентам, ранее получавшим иммуносупрессивную терапию, необходимо трансфузировать облученную эритроцитную массу.

Пороговое значение Hb для проведения гемотрансфузии:

Рекомендуется нормотрансфузионный режим заместительной программной терапии эритроцитной массой, т.е. содержание Нb после трансфузии должно составлять 115-120 г/л. Объем трансфузируемой эритроцитной массы 10-15 мл/кг, кратность - каждые 3-4 нед. Для трансфузии используется индивидуально подобранная лейкодеплети-рованная и облученная эритроцитная масса (А).

Перед первой трансфузией эритроцитной массы необходимо проведение фенотипирования эритроцитов пациента по системе АВ0, Rh-фактору и редким группам крови (Kell и др.). На фоне заместительной трансфузионной терапии необходимо контролировать:

Трансфузионную заместительную терапию эритроцитной массой не рекомендуется сочетать с ГКС терапией в связи высоким риском осложнений.

Заместительная терапия эритроцитной массой должна сопровождаться адекватной хелаторной терапией (В).

Хелаторная терапия должна быть инициирована как можно раньше, оптимально с 6 мес, но не позже 2 лет. Хелаторную терапию рекомендуется начинать после 5 трансфузий эрироцитной массы и/или повышения ферритина сыворотки >500 мкг/л (В). Отменяться хелаторная терапия может при достижении верхней границы возрастной нормы содержания ферритина сыворотки при условии прекращения заместительной трансфузионной терапии и нормализации содержания железа в печени и миокарде, оцененных методом МРТ Т2^* (для печени возможно методом определения содержания железа в сухом веществе печени) (С). Хелаторы: деферазирокс [начальная доза 30 мг/кг/сут peros ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается до максимальной дозы 45 мг/кг/сут или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки (В)], при содержании ферритина сыворотки менее 500 мкг/л доза снижается до 125-250 мг/сут (С), дефероксамин [начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 ч), при необходимости интенсивной хелации, в случае развития застойной сердечной недостаточности 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней (А-В)]. Для интенсификации хелаторной терапии может использоваться комбинация деферазирокса [30 мг/кг/сут per os ежедневно] в сочетании с дефероксамином [40-50 мг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 8-12 ч) (С)]. Применение деферипрона в качестве препарата 1-й линии нецелесообразно в связи с высоким риском развития агранулоцитоза, и его назначение возможно только при наличии противопоказаний к деферазироксу и дефероксамину.

При проведении хелаторной терапии необходимо контролировать:

При отсутствии эффекта на ГКС-терапию трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от родственного или неродственного HLA-совместимого донора может рассматриваться как альтернатива пожизненной заместительной терапии эритроцитной массой для пациентов младше 9 лет (В).

ТГСК может рассматриваться как радикальный метод лечения для пациентов младше 9 лет в случае наличия родственного HLA-совместимого донора у трансфузионно зависимых пациентов, не отвечающих на глюкокортикоиды и учитывая риск прогрессивного угнетения кроветворения и развития злокачественных заболеваний у больных АДБ, ответивших на ГКС-терапию (В). В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от родственного HLA-совместимого донора в возрасте младше 9 лет составляет 94%, а в более старшем возрасте 55%. При этом родственный донор должен быть обследован для исключения субклинической формы АДБ.

У пациентов младше 9 лет неродственная HLA-совестимая ТГСК также может рассматриваться как вариант радикальной терапии (С). В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от неродственного HLA-совместимого донора пациента младше 9 лет составляет 85%.

Описаны случаи достижения ремиссии при использовании лейцина^IJ [700 мг/кг/м² 3 раза в сутки] и сотатерцепта^IJ(0,75-1,0 мг/кг подкожно каждые 3 нед), однако в клинических рандомизированных исследованиях эффективность такой терапии не доказана.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут вызвать повышение потребности как в ГКС, так и в трансфузиях эритроцитной массы.

Sickle-cell anemia, Drepanocytosis, Hemoglobin S disease end etc., англ.

Син.: серповидноклеточная анемия, дрепаноцитоз, анемия Херрика (Геррика) и др.

Код по МКБ-10: D57

Серповидноклеточная болезнь (СКБ) - группа состояний, обусловленных наличием специфических мутаций в β-глобиновом гене, приводящих к изменению физико-химических свойств гемоглобина (полимеризация в деоксиформе, нарушение сродства к кислороду). Патологический гемоглобин получил название от слова sickle - серп. К СКБ относится серповидноклеточная анемия (гомозиготность по аномальному гемоглобину S (HbS); результат замены в 6 позиции β-глобина валина на глютамин) и другие состояния, развившиеся вследствие сонаследования аномального HbS с другими поломками β-глобинового гена, приводящими к количественному уменьшению нормального β-глобина (β-талассемия), (S-β-талассемия) или другому качественному нарушению β-глобина (например, HbE, HbC, HbDPunjab, HbOArab), (HbSE, HbSC, HbSD, HbSO, HbCC, HbCO, HbCD).

HbS менее растворим, чем нормальный, полимеризуется в деоксиформе, теряя растворимость. Полагают, что в условиях кислой среды в молекуле HbS происходит смена отрицательного заряда на нейтральный, поскольку валин имеет нейтральную реакцию, а глутаминовая кислота - кислую. В части случаев наблюдается бессимптомное носительство HbS, когда его концентрация в эритроцитах составляет не более 20-45%; в обычных условиях гемолиз не развивается, спровоцировать его могут лишь особые ситуации, например когда возникает гипоксия. Патогенез гемолиза сложен. Полимеризация гемоглобина зависит от концентрации HbS внутри эритроцитов, степени деоксигенации гемоглобина, рН и внутриклеточной концентрации HbF. Полимеры HbS взаимодействуют с эритроцитной мембраной, меняя внешний вид эритроцитов на серповидные. Серповидные эритроциты окклюзируют микроциркуляторное русло, приводя к повреждению сосуда, инфарктам органов, болевым кризам и другим симптомам, ассоциированным с СКБ.

При СКБ одновременно протекает два патологических процесса: гемолиз и вазоокклюзия:

Клинические проявления СКБ весьма разнообразны и варьируют по степени тяжести. В раннем возрасте СКБ может презентировать внезапной смертью от пневмококкового сепсиса вследствие гипофункции селезенки или от острого секвестрационного криза в селезенке. Начало клинических проявлений - ранний детский возраст. В редких случаях легкого течения СКБ клинические проявления могут появиться позже. В таблице 9 представлены основные клинические проявления СКБ.

Таблица 9. Основные клинические проявления серповидноклеточной болезни у детей и подростков

Болевые эпизоды вследствие вазоокклюзии - наиболее частые проявления заболевания, при высокой интенсивности болей - основная причина обращения к врачу. Инсульт поражает 5-10% детей с СКБ, при МРТ-исследовании головного мозга выявляется до 20% «немого» инсульта у пациентов до 20-летнего возраста, что приводит к когнитивным расстройствам и нарушениям психики. Острый грудной синдром может провоцироваться инфекцией, инфарктом легкого или этими двумя причинами и является одной из причин смертности при СКБ.

Тяжесть клинических появлений существенно варьирует от тяжелой до отсутствия каких-либо проявлений СКБ. Причины этого до конца не изучены. Известно, что тяжесть клинических проявлений зависит от наличия или отсутствия особенностей в структуре других генов, которые могут участвовать в реализации патологических процессов, связанных с вазоокклюзией. Продукция HbF постоянна в течение жизни, и известно, что она является основным предиктором тяжести СКБ. Сонаследование α-талассемии также влияет на тяжесть клинических проявлений СКБ, однако данные противоречивы: эффект повышения гемоглобина с одной стороны, повышение вязкости - с другой. Аваскулярный некроз и пролиферативная ретинопатия чаще встречаются у больных с сонаследованием α-талассемии, в то же время инсульты у таких больных встречаются крайне редко. В среднем влияния на продолжительность жизни сонаследование α-талассемии не оказывает.

В случае компаунд-гетерозиготности по HbS и другим структурным гемоглобинам клинические проявления аналогичны HbSS, однако меньшей степени тяжести.

Диагноз СКБ устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (А-В).

Методы лабораторной диагностики СКБ:

Все дети, рожденные от родителей, имеющих высокую вероятность носительства HbS, должны быть обследованы в первые дни жизни и в случае выявления СКБ внесены в национальный регистр для незамедлительного преемственного оказания медицинской помощи не позднее 1 мес жизни (С), в 3 мес должно быть проведено обследование ребенка в гематологическом центре для верификации диагноза, оценки генотипа и степени тяжести СКБ, начала профилактики и/или лечения (С).

СКБ - пожизненное заболевание, поэтому все пациенты нуждаются в постоянном наблюдении гематолога и педиатра/терапевта с привлечением при необходимости других специалистов (С). В большинстве своем пациенты нуждаются в амбулаторном лечении и/или профилактике тяжелых проявлений заболевания или его осложнений, крайне редко требуется лечение в стационаре.

После 3 мес жизни при существенном снижении HbF появляется риск развития гипофункции селезенки с повышением восприимчивости к некоторым жизни угрожающим бактериальным инфекциям (сепсису, менингиту и др.). Исследования, проведенные в США, показывают, что при HbSS резко возрастает частота тяжелых бактериальных инфекций, включая менингит и сепсис в течение первого полугодия жизни (В), при HbSC и S-β+-талассемии в течение первых двух лет жизни (В).

Наблюдение за больным ребенком должно осуществляться в специализированном гематологическом центре. В течение первых двух лет жизни (период интенсивной иммунизации) ребенок должен осматриваться гематологом каждые 2-3 мес, далее каждые 6 мес, при необходимости чаще (С).

При осмотре (первичном или при динамическом наблюдении) необходимо документировать:

Проведение лабораторного и инструментального обследования (не реже чем 1 раз в 12 мес):

Важное место занимает профилактика инфекций (пенициллинопрофилактика и вакцинация), поэтому необходимо контролировать четкость и своевременность ее проведения вне зависимости от возраста пациента. Фебрильные пациенты с СКБ должны рассматриваться в свете функциональной асплении при обследовании и лечении. В кратчайшие сроки таким больным необходимо провести физикальный осмотр, сделать общий анализ крови, бакпосевы, рентгенографическое исследование и начать эмпирическую антибактериальную терапию. У детей с СКБ часто бывает незначительный фебрилитет, а риск летального исхода от недиагностированного Streptococcus pneumonia сепсиса колоссален, поэтому в случае лихорадки необходимо быстрое реагирование и агрессивное лечение (В).

Таблица 10. Рекомендуемый график вакцинопрофилактики детей с серповидноклеточной болезнью (В, С)

Раннее выявление инсульта (А-В):

У детей с СКБ часто наблюдаются нарушение роста, гипонутритивный статус и задержка скелетного и полового созревания. Задержка физического развития начинает проявляться с 6-месячного возраста, возможно, за счет сниженной абсорбции нутриентов и/или повышения активности обмена веществ, часто анорексия сопровождает повышение температуры и болевые эпизоды.

При наличии хронического гемолиза пациенты должны получать фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут ежедневно (или 5 мг/сут по 10 дней ежемесячно) для предотвращения развития ее дефицита (С).

Исследования показали, что у детей в препубертатный период недостаточно содержится жировой и мышечной ткани. Добавление в рацион питания пациентам до 18-летнего возраста цинка сульфата (дозовый режим: 10 мг/сут в течение 1 мес 2 раза в год) приводит к улучшению росто-весовых показателей, снижению количества инфекционных эпизодов (В).

Необходимо контролировать фосфорно-кальциевый обмен, обеспечивать достаточное пребывание ребенка на солнце, дотацию витамина D (400 МЕ ежедневно на первом году жизни, далее по 200 МЕ до 50-летнего возраста), адекватное содержание кальция в рационе питания (С).

У пациентов с HbSS отмечается задержка пубертата на 2-3 года, у HbSC - на ~6 мес. Задержка созревания скелета в период пубертата продлевает период роста длинных костей, что позволяет достичь приемлемый конечный рост, пусть и с задержкой во времени. При отсутствии признаков пубертата у девочек в возрасте 14 лет, у мальчиков в возрасте 14,5 лет необходимо эндокринологическое обследование для решения вопроса о необходимости гормонозаместительной терапии (С). Если пациент получает регулярные трансфузии эритроцитной массы, нарушение функции гипофиза и/или гонад может быть вследствие перегрузки железом (В).

Пациентам с СКБ полезно заниматься физкультурой и спортом (С), однако при этом необходимо помнить о необходимости сохранения тепла (после интенсивных физических занятий ребенка необходимо укрыть/ одеть в теплое для предотвращения переохлаждения; не рекомендуется плавать в прохладной/холодной воде) и контролировать прием ребенком достаточного количества жидкости для предотвращения дегидратации, что будет способствовать предотвращению развития вазоокклюзивного криза.

Должна быть постепенной. Планирование и подготовка передачи пациента под наблюдение начинается по достижении ребенком возраста 16-17 лет (С); детальная выписка из всей медицинской документации пациента должна быть подготовлена к 18 годам (С); гематолог из взрослого/подросткового центра должен заранее принимать участие в обсуждении пациента, что позволит обеспечить преемственность в оказании медицинской помощи и знакомство ребенка с правилами работы центра, который будет в дальнейшем его наблюдать (С).

Для фармакологической стимуляции синтеза HbF используется много препаратов, наиболее изучен гидроксикарбамид. Его постоянный длительный прием обеспечивает у 90% больных существенное повышение содержания HbF, достаточное для существенного улучшения течения СКБ. Рекомендуемый дозовый режим 15-35 мг/кг/сут (округляя в большую сторону до целой капсулы) ежедневно постоянно; терапия может быть начата у детей старше двух лет при наличии тяжелых болевых кризов, требующих госпитализации 3 и более раз в год, 2 или более эпизода острого грудного синдрома (А). Необходимо контролировать общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов (Hb, MCV, WBC, PLT, ретикулоциты), содержание HbF, биохимический анализ крови (общий билирубин, креатинин, мочевина, ЛДГ) каждые 3-6 мес.

Показано, что после родственной HLA-совместимой ТГСК выживаемость без возврата СКБ составляет 80-92%, смертность, в основном от РТПХ, составляет 5-10%. ТГСК целесообразно провести в случае наличия родственного HLA-совместимого донора, возраст до 18 лет; наличие одного из осложнений - инсульт (или МРТ-признаки инсульта без клинических проявлений), церебральная васкулопатия со снижением когнитивной функции, тяжелый или повторный острый грудной синдром, хроническая дыхательная недостаточность 1-2 ст., 3 и более болевых (вазооклюзивных) криза, требовавших госпитализации. ТГСК не рекомендуется, если донор является больным гемоглобинопатией, индекс Карновского <70%, портальный фиброз средней или выраженной степени, нарушение клубочковой функции почек средней и тяжелой степени тяжести, выраженное нарушение интеллекта, множественный эпифизарный аваскулярный некроз, хроническая дыхательная недостаточность 3-4 ст., кардиомиопатия, ВИЧ-инфекция.

Трансфузии эритроцитной массы - эффективный метод лечения острых, потенциально летальных случаев анемии и тяжелых вазооклюзивных кризов. Режим трансфузий зависит от лечебного плана и осложнений, приведших к началу трансфузионной терапии.

В 18% случаев трансфузии у больных СКБ осложняются аллоиммунизацией, для снижения риска развития необходимо трансфузировать эритроцитную массу, совместимую по группе крови, резус-фактору и Kell-антигену. Частота развития отсроченных гемолитических пост-трансфузионных реакций (синдром гипергемолиза) у пациентов с СКБ составляет 4-22%, что существенно выше, чем при других заболеваниях.

При развитии синдрома гипергемолиза в некоторых случаях аллоантител обнаружить не удается. В лечении синдрома гипергемолиза рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном [5-10 мг/ кг/сут в течение 3-5 дней] в сочетании с ВВИГ в курсовой дозе 0,4-1,0 г/кг/сут (С).

Трансфузионная терапия эритроцитной массой должна сопровождаться адекватной хелаторной терапией для поддержания концентрации ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л (А). Начало хелаторной терапии после 10-15 трансфузий эритроцитной массы при концентрации ферритина сыворотки не менее 1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении концентрации ферритина сыворотки 600 мкг/л. Хелаторы: деферазирокс [начальная доза 30 мг/кг/сут per os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки], дефероксамин [начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 ч), при необходимости интенсивной хелации - 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней (А-В)]. Для интенсификации хелаторной терапии используется комбинация деферазирокса [30 мг/кг/сут per os ежедневно] в сочетании с дефероксамином [40-50 мг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 8-12 ч] (С).

Боль при СКБ можно подразделить на острую и хроническую (табл. 11). Состояния, ассоциированные с болевыми кризами, представлены в таблице. Наиболее часто при СКБ встречается острая боль, ее начало без каких-либо предвестников, продолжительность ее ограничена от нескольких часов до нескольких дней, интенсивность боли существенно варьирует от умеренной до невыносимой, боль может возвращаться, локализация боли может варьировать. Хроническая боль - боль, продолжающаяся 3-6 мес и более, трудно дифференцируемая от часто повторяющейся острой боли (например, боль при поражении костей), может быть изнурительной как физически, так и психологически. Участие ощущений, эмоций, памяти и восприятия создают дополнительные проблемы в ее купировании. Часто острая боль может накладываться на хроническую, а частые приступы острой боли могут напоминать хроническую боль. Нейропатическая боль недостаточно охарактеризована при СКБ, она возникает в результате инфарктов нервных структур, сдавления, действия эндотоксинов и/или перегрузки железом.

Таблица 11. Острая и хроническая боль и осложнения СКБ

В оценке интенсивности боли необходимо учитывать возраст пациента, уровень его развития, функциональный статус, когнитивную функцию, эмоциональное состояние. Все эти факторы должны также учитываться при выборе терапии. Купирование боли должно быть быстрым и максимально эффективным.

Боль субъективна, поэтому необходимо использовать валидные методы ее оценки, соотносить ее с клиническими и лабораторными данными.

В купировании боли большую роль играют образование родителей и пациента в области патологии СКБ и причин развития боли. Очень важно для купирования тяжелых эпизодов боли наличие дневных стационаров в зоне досягаемости для больных, что снижает количество и продолжительность госпитализаций в круглосуточный стационар.

Необходимо избегать факторов, провоцирующих болевые кризы, таких как: воздействие низкой температуры (охлаждение), воздействие высокой температурой (перегрев), длительная интенсивная физическая нагрузка, дегидратация, подъем на высоту более 1500 м над уровнем моря, табакокурение, употребление алкогольных напитков (С).

Использование немедикаментозных способов купирования боли (согревающий массаж, теплый/горячий душ или ванна, рефлексотерапия, отвлекающие мероприятия (игры, в т. ч. компьютерные, видео; TV) (С).

На рис. 3 представлен алгоритм оценки интенсивности и характера боли у пациентов с СКБ.

Рис. 3. Алгоритм оценки интенсивности и характера боли у пациента с СКБ

Для оценки интенсивности боли у детей целесообразно использовать шкалу «Лицо боли» (рис. 4) и визуальную аналоговую шкалу (рис. 5-6) или другие мультимерные шкалы для острой или хронической боли. Ведение дневника пациента также помогает в оценке боли дома.

Рис. 4. Шкала для самооценки интенсивности боли для детей (из Wong D.L., Hocken-berry-Eaton M., Wilson D., Winkelstein M.L., Ahmann E., DiVito-Thomas P.A.: WhaLey and Wong’s Nursing Care of Infants and Children, ed. 6, St. Louis, 1999, Mosby, p. 1153)

Рис. 5. Карта оценки боли для подростков и взрослых (заимствовано из Fishman В., Pasternak S., Wallenstein S.L. et al. The Memorial Pain Assessment Card. A valid instrument for the evaluation of cancer pain. Cancer 1987;60:1151-1158)

Рис. 6. Карта многосторонней оценки острой боли

Для купирования боли легкой и средней интенсивности необходимо использовать парацетамол или ибупрофен, при более интенсивной боли используют комбинированные препараты, содержащие также кодеина фосфат (В). Необходимо помнить, что около 20% людей не имеют фермента, необходимого для конвертации кодеина в морфин, в этом случае для купирования интенсивной боли необходима госпитализация в стационар. В некоторых случаях (около 10% случаев) взрослым пациентам требуются наркотические обезболивающие препараты (опиоиды), что требует строгого контроля дозы и кратности приема (В).

При тяжелой боли пациент должен обратиться за неотложной помощью (дневной стационар, отделение неотложной помощи поликлиники), что позволяет быстро и интенсивно купировать болевой эпизод.

Мероприятия по купированию боли в дневном стационаре (отделении неотложной помощи и т.п.):

Пациент, обратившийся с острой болью в отделение неотложной помощи или пришедший на прием врача, обычно исчерпал все варианты ее купирования на дому. Неэффективность домашней или амбулаторной терапии свидетельствует о необходимости парентеральных препаратов, в том числе сильных опиоидов, например морфина (В). Если пациент длительно получает опиоидную терапию в домашних условиях, то у него может развиться толерантность, и новый эпизод боли можно купировать с помощью других опиоидных препаратов или более высокой дозой того же препарата, если это единственный препарат, переносимый пациентом (В).

В целом лекарственные препараты и нагрузочные дозы должны быть выбраны после оценки текущего состояния пациента и рассмотрения истории болезни пациента, в том числе:

Для пациентов с СКБ с рецидивирующей болью лучшая начальная доза опиоидов при тяжелой боли та, что обеспечила адекватное обезболивание в предыдущий раз. В некоторых случаях можно предпочесть нагрузочную дозу парентерального морфина, как правило, она эквивалентна 5-10 мг (0,1-0,15 мг/кг для детей), в зависимости от интенсивности боли, весоростовых показателей пациента, предыдущих приемов опиоидов. Минимальная доза 2,5-5 мг (0,05-0,1 мг/кг для детей) может быть добавлена позже.

Избегать внутримышечного введения препаратов, т. к. скорость всасывания препарата непредсказуема и создает дополнительную боль и дистресс, особенно для детей.

Для тяжелой боли должен использоваться только внутривенный путь введения, в случае отсутствия (затрудненного) венозного доступа многие опиоиды можно вводить подкожно болюсно, в виде медленной инфузии или с использованием специальных портативных инфузоматов для пациентов.

Пациенты, которые получают агонисты опиоидных рецепторов, не должны получать комбинации агонистов-антагонистов (например, пентазоин, налбуфин, буторфанол), так как это может спровоцировать синдром отмены.

Оценка боли перед фармакологическим вмешательством, на пике эффекта препарата, и через определенные промежутки времени, пока адекватность и продолжительность эффекта аналгезии не будут достигнуты. Необходимо определить шкалы, которые будут использоваться при определении ответа на терапию. Например, по шкале от 0 до 4 (0 = нет, 1 = слабый, 2 = умеренный, 3 = хороший, 4 = полный), обезболивание может быть определено как 2 балла или больше, а интенсивность боли сокращения, по меньшей мере, 50-60% от верхнего оценки шкалы боли. Оценка ответа на терапию через 15-30 мин после каждой дозы путем оценки интенсивности боли, эффективности обезболивания, настроения и уровня седации пациента. Частота оценки выраженности и интенсивности боли зависит от пути введения препарата. В медицинской документации необходимо отражать оценку и переоценку боли, а также другие жизненно важные показатели пациента, что позволит оценивать эффективность лечения в любой отрезок времени.

Таблица 12. Дозовый режим неопиоидных аналгетиков

Таблица 13. Дозовые эквиваленты и начальные дозы для аналгезии опиоидами у пациентов, ранее не получавших опиоды (лечение проводится только в условиях стационара)

Индивидуальный подбор дозы аналгетика (титрование обезболивания) (В-С)

Повторяющийся, пожизненный характер боли при СКБ должен учитываться при купировании острых приступов боли, что позволит боль сделать терпимой и побочные эффекты свести к минимуму.

Лекарственные препараты могут комбинироваться для повышения эффективности и безопасности. Противовоспалительные препараты, ацетаминофен, антигистаминные препараты и другие адъювантные препараты могут быть использованы с опиоидами. Необходимо контролировать побочные эффекты такие, как угнетение дыхания, и в случае их проявления начать их лечение.

Если у пациента есть боль между дозами, нужно уменьшить интервалы или увеличить дозу. Для пациентов, получающих большие дозы опиоидов, необходимо использовать альтернативный подход, который заключается в замене препарата на другой опиоид с одновременным снижением до половины эквианалгетической дозы и повторить титрование до полного обезболивания.

Изменение пути введения или режима введения препарата, если боль плохо контролируется болюсными инъекциями или требуются частые введения для контроля боли.

Решение об использовании спинальной или эпидуральной аналгезии принимается совместно с анестезиологом индивидуально для каждого больного. Была показана эффективность эпидуральной анестезии или ее комбинация с фентанилом в купировании острых рефрактерных болевых кризов при СКБ (С).

Боль средней и высокой интенсивности купируется опиоидами (В) с/без сочетанием с НПВП или адьювантными препаратами. Дозовый режим представлен в табл. 12-13. Кодеин-эквивалентные опиоиды такие, как оксикодон, гидрокодон, используются при средней интенсивности боли. Если опиоиды назначаются впервые при сильной боли необходимо использовать морфина сульфат или гидроморфон. Другие морфин-эквивалентные опиоиды - оксиморфон, леворфанол, метеридин, фентанил и метадон.

Выбор опиоидных препаратов зависит от типа боли, обезболивающего анамнеза, интенсивности боли, пути введения, стоимости, наличия в данном лечебном учреждении (аптеке), комфортных условий аналгезии и предпочтений пациента. Предпочтения пациентов не следует игнорировать, поскольку вполне вероятно, что индивидуальные различия в метаболизме лекарств объясняют различия в побочных эффектах или в анальгетической дозе. Рецидивирующий характер боли при СКБ часто позволяет пациенту испытать несколько вариантов лечения и узнать, какой режим обеспечивает предсказуемое облегчение боли.

Морфина гидрохлорид назначают внутрь, вводят подкожно и перидуально. Дозы подбирают индивидуально в зависимости от возраста и состояния больного. Обычные дозы для взрослых внутрь - 0,01-0,02 г на прием, под кожу - по 1 мл 1 % раствора. Перидуально вводят по 0,2-0,5 мл 1% раствора морфина гидрохлорида в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Обезболивающее действие развивается через 10-15 мин, достигает максимума через 1-2 ч и сохраняется в течение 8-12 и более часов. Высшие дозы для взрослых внутрь и под кожу: разовая 0,02 г, суточная 0,05 г.

Детям с момента рождения до 2-х лет морфин гидрохлорид назначают внутрь и парентерально в дозах от 50 до 200 мкг/кг массы тела на прием (0,05-0,2 мг/кг). Подкожно 100-200 мкг/кг массы (0,1-0,2 мг/кг) при необходимости каждые 4-6 ч, так, чтобы суммарная доза не превышала 15 мг. Внутривенно вводят очень медленно 50-100 мкг/кг массы тела (0,05-0,1 мг/кг) при постоянной внутривенной инфузии морфина 10-15 мкг/кг/ч (0,01-0,015 мг/кг/ч). Общая суммарная доза не должна превышать 15 мг. Для эпидурального введения используются дозы морфина гидрохлорида 0,05-0,1 мг/кг массы тела, растворяемые в 2-4 мл изотонического раствора хлорида натрия. Обезболивание развивается через 15-20 мин и достигает максимума через 1 ч, продолжительность обезболивания составляет 12 и более часов.

Детям старше 2-х лет морфина гидрохлорид назначают внутрь и парентерально в дозах 50-200 мкг/кг (0,05-0,2 мг/кг), суммарная суточная доза не должна превышать 1,5 мг/кг массы тела. Подкожно 100-200 мкг/кг массы (0,1-0,2 мг/кг) при необходимости каждые 4-6 ч, так, чтобы суммарная доза не превышала 1,5 мг/кг массы тела. Внутривенно вводят очень медленно 50-200 мкг/кг массы тела (0,05-0,2 мг/кг) при постоянной внутривенной инфузии морфина 20- 50 мкг/кг/ч (0,02-0,05 мг/кг/ч). Общая суммарная доза не должна превышать 50 мг. Для эпидурального введения используются дозы морфина гидрохлорида 0,05-0,1 мг/кг массы тела, растворяемые в 4-10 мл изотонического раствора хлорида натрия. Обезболивание развивается через 15-20 мин и достигает максимума через 1 ч, продолжительность обезболивания составляет 12 и более часов.

У больных пожилого возраста, при общем истощении, при заболеваниях печени и почек, недостаточности коркового слоя надпочечников морфин применяют с осторожностью. Под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах следует применять морфин на фоне действия средств для наркоза, снотворных препаратов, анксиолитиков, антидепрессантов и нейролептиков во избежание чрезмерного угнетения центральной нервной системы и подавления активности дыхательного центра.

Морфина гидрохлорид не следует комбинировать с наркотическими анальгетиками из группы парциальных агонистов (бупренорфин) и агонистов-антагонистов (налбуфин, буторфанол, трамадол) опиоидных рецепторов из-за опасности ослабления анальгезии и возможности провоцирования синдрома отмены у больных с зависимостью к опиоидам. Обезболивающее действие и нежелательные эффекты опиоидных агонистов (промедола, фентанила) в терапевтическом диапазопе доз суммируется с эффектами морфина.

Тримеперидина гидрохлорид (промедол) назначают внутрь, подкожно, внутримышечно и, в экстренных случаях, внутривенно. Взрослым на прием - 0,025-0,05 г, под кожу и внутримышечно - от 0,01 до 0,04 г (от 1 мл 1% раствора до 2 мл 2% раствора). При болях, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры (печеночная, почечная, кишечная колики) промедол следует комбинировать с атропиноподобными и спазмолитическими средствами при тщательном контроле за состоянием больного. Обезболивание родов проводится подкожным или внутримышечным введением препарата в дозах 0,02-0,04 г при раскрытии зева на 3- 4 см и при удовлетворительном состоянии плода. Анальгетик оказывает спазмолитичекое действие на шейку матки, ускоряя ее раскрытие. Последнюю дозу препарата вводят за 30-60 мин до родоразрешения во избежание наркотической депрессии плода и новорожденного. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,05 г, суточная 0,2 г; парентерально: разовая 0,04 г, суточная 0,16 г.

Детям с момента рождения вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно в дозе 0,05-0,25 мг/кг. Детям старше 2 лет вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно в дозе 0,1-0,5 мг/кг. Для обезболивания повторное введение промедола рекомендуется использовать через 4- 6 ч. Для постоянной внутривенной инфузии промедол вводят в дозе 10-50 мкг/кг/ч (0,01-0,05 мг/кг/ч). Для эпидурального введения промедол (0,01-0,015 мг/кг массы тела) разводят в 2-4 мл изотонического раствора натрия хлорида. Обезболивание развивается через 15-20 мин и достигает максимума через 40 мин, продолжительность обезболивания составляет 8 и более часов.

Промедол следует применять с осторожностью на фоне действия средств для наркоза, снотворных препаратов и нейролептиков во избежание чрезмерного угнетения центральной нервной системы и подавления активности дыхательного центра. Не следует комбинировать промедол с наркотическими анальгетиками из группы парциальных агонистов (бупренорфин) и агонистов-антагонистов (налбуфин, буторфанол, трамадол) опиоидных рецепторов из-за опасности ослабления аналгезии и возможности провоцирования синдрома отмены у зависимых к морфиноподобным средствам больных. Обезболивающее действие и нежелательные эффекты опиоидных агонистов (морфина, фентанила) и терапевтическом диапазоне доз суммируются с эффектом промедола.

Трамадола гидрохлорид противопоказан в детском возрасте до 1 года. Детям в возрасте от 1 до 14 лет дозу устанавливают из расчета 1-2 мг/кг. Трамадол в виде лекарственных форм пролонгированного действия не следует применять у детей в возрасте до 14 лет. Взрослым и детям старше 14 лет разовая доза при приеме внутрь - 50 мг, ректально - 100 мг, внутривенно медленно или внутримышечно - 50-100 мг. Если при парентеральном введении эффективность недостаточна, то через 20-30 мин возможен прием внутрь в дозе 50 мг. Длительность лечения определяется индивидуально. Максимальная доза: взрослым и детям старше 14 лет независимо от способа введения - 400 мг/сут.

Фентанил может быть использован парентерально. Кроме того, фентанил имеет трансдермальную лекарственную форму, которая обеспечивает продолжительный (48-72 ч) непрерывный обезболивающий эффект. Дозу фентанила подбирают индивидуально. Пациентам, ранее не принимавшим опиаты, - начальная доза 2-7,5 мкг/кг/ч; при использовании дозы более 300 мкг/ч необходимы дополнительные или альтернативные способы введения. При использовании фентанила, так же как и других наркотических аналгетиков, может отмечаться гиповентиляция и угнетение дыхания.

Длительная терапия опиоидами. Для пациентов с продолжительной (в течение нескольких дней) болью или нуждающихся в хронической опиоидной терапии используются опиоиды с замедленным высвобождением или длительного периода полувыведения, которые обеспечивают более постоянное обезболивание. Короткого действия опиоиды используются в начале лечения для создания нагрузочной («спасительной») дозы при очень сильной боли, или пока препарат замедленного высвобождения не достигнет устойчивого эффекта. В таких ситуациях необходимо назначение адъювантного препарата для управления предсказуемыми побочными эффектами: зуд, тошнота, седативный эффект и запор. При длительной терапии может развиться устойчивость или физическая зависимость, что не следует путать с опиоидной психологической зависимостью (наркоманией). При отмене опиоидов доза должна медленно снижаться в связи с риском развития синдрома отмены.

Побочные эффекты опиоидов. Седация обычно предшествует одному из самых страшных побочных эффектов опиоидов - угнетению дыхания. К счастью, толерантность к этому побочному эффекту развивается быстрее, чем к обезболивающему действию, тем не менее медсестры должны следить за уровнем седации, когда пациенты находятся в группе риска. Если седация сохраняется и после быстрого вмешательства, то необходимо мониторировать пульсоксиметрию, апноэ и газы крови.

Тошнота и рвота могут быть купированы назначением противорвотных средств, таких как компазин, метохлорпропамид или гидроксизин. Зуд можно лечить с помощью гидроксизина или дифенгидрамина; использование меньших доз, но более часто, может быть более эффективным и с менее выраженным угнетением ЦНС, чем больших доз, вводимых редко. Зуд нельзя рассматривать как аллергию к опиоидам. Если опиоиды назначаются для длительного использования дома, пациенты также должны принимать слабительные ежедневно, чтобы предотвратить запор.

Адьювантная терапия (С). Адьювантные препараты используются для усиления анальгезирующего эффекта опиоидов, снижения их побочных эффектов или для купирования ассоциированных симптомов, например беспокойства. Контролируемых исследований адьювантных препаратов при СКБ не проводилось, рекомендации по их использованию взяты из рекомендаций по купированию боли, вызванной другими причинами.

Седативные препараты и анксиолитики могут быть назначены для уменьшения беспокойства, связанного с СКБ, при условии, что боль находится под контролем. При самостоятельном их использовании может маскироваться поведенческая реакция на боль без обезболивающего облегчения. Если они сочетаются с сильнодействующими опиоидами, необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать чрезмерного седативного эффекта. Много страданий и беспокойства у пациентов связано с непредсказуемыми перерывами нормального образа жизни и неопределенной продолжительностью боли, некоторые симптомы могут быть уменьшены при последовательном плане лечения.

Антидепрессанты, антиконвульсанты и клонидин могут быть использованы для нейропатической боли, а антигистаминные препараты могут противодействовать высвобождению гистамина тучными клетками вследствие опиоидов.

Трансфузионная терапия (С). Незначительное количество пациентов с СКБ имеют необычно частые и крайне тяжелые болевые кризы. Эти пациенты имеют очень низкое качество жизни. Есть эмпирическое доказательство, что хронические (регулярные) трансфузии эритроцитной массы могут прекратить изнуряющую боль.

Серьезным препятствием на пути эффективного управления болью при СКБ является отсутствие понимания опиоидной толерантности, физической зависимости и наркомании. Толерантность и физическая зависимость - ожидаемые фармакологические последствия долгосрочного употребления опиоидов и не следует их путать с наркоманией.

Некоторые пациенты, чья боль плохо управляема, стараются убедить медицинский персонал, чтобы им дали больше обезболивающих, их наблюдали по часам или просят определенные лекарства или дозы. Персонал часто рассматривает это как манипулятивное или требовательное поведение. Пациенты с СКБ часто достаточно осведомлены о лекарствах, которые они принимают, и дозах, которые работали в прошлом. Запросы на эти конкретные препараты и дозы не должны быть интерпретированы как признаки поведения наркоманов. Кроме того, пациенты, у которых были частые болезненные эпизоды, часто ведут себя таким образом из своего прошлого опыта. Пациент, например, который считает, что препарат не будет дан, если он или она не будет находиться в сильной боли, хотя может спокойно лежать в покое, начинает корчиться и стонать, когда медсестра или врач входит в палату. Псевдонаркомания или требование почасового наблюдения обычно разрешается путем эффективного общения с пациентом, что обеспечивает точную оценку и адекватность дозы опиоидов.

Важное место занимает профилактика инфекций (пенициллинопро-филактика и вакцинация), поэтому необходимо контролировать четкость и своевременность ее проведения вне зависимости от возраста пациента.

Лихорадка неустановленного генеза. Фебрильные пациенты с СКБ должны рассматриваться в свете функциональной асплении при обследовании и лечении. Это подразумевает, что в кратчайшие сроки таким больным необходимо провести физикальный осмотр, сделать общий анализ крови, бакпосевы, рентгенографическое исследование и начать эмпирическую антибактериальную терапию. У детей с СКБ часто бывает незначительный фибрилитет, а риск летального исхода от недиагностированного Streptococcus pneumonia сепсиса колосален, поэтому в случае лихорадки необходимо быстрое реагирование и агрессивное лечение (В):

Документированная бактериемия должна быть пролечена парентерально в течение 7 дней, дети с менингитом должны получить не менее 14 дней терапии.

Транзиторная красноклеточная аплазия (ТКА) развивается вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum, известной как «пятая болезнь»). Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую, чем обычно, анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10х10⁹/л). Также может быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5-й день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции - высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза. Выздоровление, как правило, сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.

Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники больницы, которые восприимчивы и имеют контакт с больными ТКА, подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema infectiosum). Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности.

Лечение (С). Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Часть пациентов выздоравливают самостоятельно. В случае глубокой анемии требуются трансфузии эритроцитной массы. Наиболее часто трансфузии требуются у больных HbSS, наименее часто - HbSC. Описан случай комбинированного лечения без использования эритроцитной массы у ребенка с HbSD: однократное введение ВВИГ в дозе 1 г/кг в сочетании с ежедневными инъекциями рекомбинантного эритропоэтина в дозе 100 Ед/кг. На 4-й день терапии был отмечен существенный прирост числа ретикулоцитов. В настоящее время ВВИГ рассматривается как терапия выбора при ТКА.

Инсульт - одно из основных осложнений СКБ. Кооперативные исследования СКБ показали преимущественное развитие инсульта у пациентов с HbSS (в 4 раза выше, чем у пациентов с HbSC) и др.

Дети с СКБ могут иметь различные анатомо-физиологические нарушения ЦНС, даже если они кажутся неврологически «нормальными». Нарушения могут быть связаны с ухудшением познавательной функции, воздействуя на обучение и поведение, могут увеличить риск для клинических и субклинических повреждений в будущем.

Терапия поражений ЦНС зависит от специфических проявлений, локализации и возраста пациента.

Транзиторная ишемическая атака и инфаркт мозга

Мозговая дисфункция отмечается, когда доставка кислорода в мозг падает ниже критического уровня. Симптомы ишемии мозга включают гемипарез; визуальные и языковые нарушения; судороги (в основном фокальные приступы) и изменение ощущения, процесса мышления и бдительности. Существует доказательство того, что потребность мозга в кислороде выше у детей, чем у взрослых, в результате чего ребенок с СКБ, имеющий выраженную анемию, находится в группе высокого риска.

При подозрении на ишемию мозга необходимо скорейшее и тщательное обследование и уточнение тактики лечения. После первичной оценки и стабилизации состояния всем больным необходимо проведение КТ (МРТ) головного мозга без контрастного усиления для исключения кровотечения или других повреждений не неишемической этиологии. Необходимо также исключить нейроинфекцию, травмы (например, субдуральную гематому) или интоксикацию, особенно если нет очаговых неврологических симптомов.

В острой стадии ишемического инсульта для общего (не имеющего СКБ) взрослого населения единственной одобренной терапией является введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (t-PA), если он вводится в течение первых 3 ч, но нет никаких данных по его использованию у детей с СКБ, где патофизиология поражения полностью отличается. Таким образом, использование t-PA не рекомендуется.

Рекомендуемое лечение для педиатрических пациентов в остром периоде ишемического инсульта - гидратация с обменным переливанием крови (С). Обменные переливания крови являются предпочтительными, поскольку позволяют избежать возможный риск повышения вязкости крови, который сопровождает быстрое повышение гематокрита, но необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать гипотонию, которая может усилить церебральную ишемию. Поскольку лихорадка ускоряет обмен веществ в мозге, любая степень гипертермии должна быть нормализована. Гипотермия для лечения инсульта является перспективным методом (С). Лечение в отделении интенсивной терапии или в отделении неврологии способствует более оперативной оценке состояния больного и оптимизации лечения. Судороги должны купироваться, но профилактическая терапия или введение глюкокортикостероидов не рекомендуется. Гипоксемия и гипотония подлежит коррекции, а нормогликемия должна поддерживаться. Пока нет нейропротекторной терапии для уменьшения объема повреждения или ускорения восстановления.

В начале ишемии (менее 3 ч от начала развития) КТ головного мозга может ничего не выявить. Магнитно-резонансная томография (МРТ) обеспечивает более четкую визуализацию областей ишемии, показывает гиперинтенсивные области ишемии головного мозга через несколько минут после начала тяжелой ишемии. Рекомендуется оценка состояния головного мозга в течение первых часов до нескольких дней с помощью МРТ, что позволяет выявить даже бессимптомные очаги поражения (В). Визуализация артерий методом магнитно-резонансной ангиографии (МРА) позволяет показать облитерирующее заболевание сосудов или аневризмы. ЭЭГ рекомендуется, только если есть клиническое подозрение на судороги.

В подострой фазе обследование должно проводиться для окончательного выяснения причины. Во многих случаях оценка внутричерепных сосудов покажет окклюзионной характер васкулопатии при СКБ. Даже если внутричерепная артериальная васкулопатия является наиболее вероятной причиной инсульта, все равно следует рассмотреть и возможность развития инсульта другой этиологии у лиц молодого возраста. Если есть в анамнезе травмы головы или шеи и подозрения на нарушение целостности стенки артерии, необходимо заранее уведомить радиолога для оптимального выбора протокола МРТ-исследования головного мозга.

Следует рассматривать и другие причины инсульта у детей, такие как инфекции, эмболия и нарушение свертывания крови, включая наличие антител к кардиолипину. Гемипарез обычно улучшается на фоне терапии, а когнитивные нарушения часто остаются значительными и в течение длительного времени; для разработки программы реабилитации и обучения должно проводиться формальное тестирование.

Транзиторные ишемические атаки (ТИА; преходящее нарушение мозгового кровообращения) - ишемические события, в которых исчезновение симптомов происходит в течение менее 24 ч. ТИА расцениваются как явные предикторы инсульта при СКБ (В) и других состояниях, поэтому есть общие рекомендация, что все пациенты с ТИА должны получать терапию для профилактики инсульта. Диагноз ТИА трудно установить у детей, особенно раннего возраста, так как болевые кризы могут имитировать гемипарез или парапарез.

В случае если у ребенка выявлено или подозревается ТИА рекомендуется (С) провести транскраниальное дуплексное (допплеровское) исследование [или альтернативные исследования - такие, как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или МР-спектроскопия] и начать регулярные трансфузии эритроцитной массы для предотвращения тяжелого поражения мозга.

Дезагреганты, как правило, рекомендуются для ТИА в случаях без СКБ, но существует очень мало данных об эффективности при СКБ. Аспирин, клопидогрел и комбинация дипиридамол + аспирин применяются у взрослых и в случаях, когда не проводятся трансфузии эритроцитной массы.

Клинические проявления внутричерепного кровоизлияния могут включать в себя сильные головные боли, рвоту, ступор или кому, может быть гемипарез, особенно при интрапаренхиматозном кровоизлиянии. Ребенок с такими проявлениями требует быстрого, но тщательного обследования для исключения менингита, сепсиса, гипоксии, наркотического опьянения или других нарушений обмена веществ. КТ головного мозга без контрастного усиления должно быть выполнено как можно скорее.

Обычной причиной субарахноидального кровоизлияния (САК) является разрыв мешотчатой аневризмы. Малые субарахноидальные кровоизлияния могут не иметь определенной причины, несмотря на это, ангиография рекомендуется для выявления аневризмы или артериовенозной мальформации (АВМ) для возможного хирургического вмешательства (B). Это клинически значимо, потому что аневризма может повторно вызвать кровотечение, у пациентов с СКБ могут быть множественные аневризмы, которые требуют лечения. Хирургическое иссечение, а также удаление АВМ, были успешно выполнены у многих пациентов с СКБ (С). Аневризмы и АВМ могут быть идентифицированы с помощью МРТ, но требуется проведение ангиографии для подтверждения.

Первая линия терапии субарахноидального кровоизлияния - стабилизация неврологической симптоматики в отделении интенсивной терапии или реанимации в зависимости от местного опыта и возраста ребенка. Первичная компенсация включает внутривенное введение нормотонических растворов, чтобы избежать обезвоживания. Эффект переливания эритроцитной массы на ход и исход кровоизлияния не известен, однако снижение Hb S до менее чем 30% от общего гемоглобина рекомендуется для восстановления микроциркуляции (В). Нимодипин (блокатор кальциевых каналов) препятствует спазму сосудов головного мозга, нормализует мозговое кровоснабжение и увеличивает толерантность нейронов к ишемии, что улучшает исход после САК у взрослых (В). Использование нимодипина в этой ситуации у детей не доказано, но разумно на основе эмпирического опыта (С). Доза препарата для взрослых 60 мг внутрь каждые 4 ч в течение 21 дней, для детей корректируется в зависимости от массы тела ребенка.

Интрапаренхимальное кровоизлияние может быть связано с васкулопатией большого сосуда, особенно если формирование болезни Моя-моя. У некоторых пациентов с СКБ ангиография не выявляет патологии. Лучшую оценку степени поражения в этом случае дает МРТ головного мозга, при подозрении на АВМ необходимо дополнительно провести ангиографию.

Начальная терапия зависит от интенсивности и локализации кровоизлияния. Необходимо быстро исключить коагулопатию: исследовать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ), при выявлении - проведение коррекции. Также необходимо проводить контроль внутричерепного давления. В отдельных случаях возможно хирургическое удаление, особенно если есть большая (>3 см) гематома мозжечка. Рецидивы кровотечения в этой ситуации в краткосрочной перспективе происходят редко. Важно проводить инфузии нормотонических жидкостей для предотвращения гипотензии.

Внутрижелудочковое кровоизлияние бывает крайне редко, только в случае, когда происходит разрыв стенки хрупкого сосуда при болезни Моямоя вблизи стенки желудочка. В таких случаях появляется риск развития острой гидроцефалии и летального исхода. Ребенку необходимо провести нейрохирургическое вмешательство с целью дренажа желудочковой системы. После стабилизации острого состояния необходимо провести ангиографию сосудов головного мозга для оценки их состояния и попытки выявить первопричину кровоизлияния.

Регулярныее трансфузии эритроцитной массы со снижением содержания HbS менее 30% от общего Hb значительно снижают риск повторного инсульта (В). Хронические трансфузии эритроцитной массы должны продолжаться до 18-летнего возраста ребенка, но не менее 5 лет от начала трансфузий (В).

Однако некоторые больные, несмотря на адекватное снижение HbS трансфузииями эритроцитной массой, развивают повторные эпизоды поражения ЦНС. В этом случае необходимо определить содержание HbS в крови больного (убедиться, что трансфузионная программа у больного была адекватной), выяснить причину развития ишемии. Необходимо помнить о других факторах риска кроме обусловленной СКБ васкулопатии: повышение содержания гомоцистеина и другие состояния, сопровождающиеся гиперкоагуляцией. Повышение гомоцистеина может быть редуцировано приемом фолиевой кислоты. Есть данные, что некоторые пациенты с СКБ имеют повышенное содержание антифосфолипидных антител и дефицит протеина С и S (С). В случае выявления гиперкоагуляции необходимо проводить антикоагулянтную терапию варфарином (С).

Пациентам, перенесшим инфаркт/ишемию мозга, показано проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (С) для предотвращения повторных атак.

Сравнительных исследований по профилактике поражения мозга хроническими трансфузиями и терапией гидроксикарбамидом у детей не проводилось.

Исследований по профилактике ишемических инсультов антикоагулянтами и антиагрегантами у пациентов с СКБ не проводилось.

Всем детям в возрасте 2-16 лет показано проведение дуплексного (допплеровского) исследования скорости кровотока по мозговым сосудам. Если выявляется повышение скорости кровотока по средней мозговой артерии до 200 см/с, необходимо начать регулярные (хронические) трансфузии эритроцитной массы для предупреждения развития ишемического инсульта (В).

Помимо изменения скорости кровотока по средней мозговой артерии к факторам риска относятся (В):

Для детей первых двух лет жизни - дактилит, тяжелая анемия, лейкоцитоз (В).

К другим клиническим и лабораторным индикаторам риска развития ишемического инсульта относят: инсульт у родного брата/сестры, мелкие неврологические отклонения, тяжелую анемию, высокий лейкоцитоз, определенные β^S-гаплотипы и отсутствие делеции α-глобиновых генов (С).

Примерно 13% детей с СКБ имеют «немое» поражение мозга, по данным МРТ очаги локализуются преимущественно в лобной и теменной долях в корковых, подкорковых и пограничной зонах. Эти повреждения ассоциированы с низкой оценкой при нейропсихологическом тестировании. Доказано повышение риска развития ишемического инсульта у детей, которые имеют отклонения по данным МРТ (В). Присутствие этих поражений при МРТ требует проведение обследования ребенка для выявления проблем обучения, когнитивных нарушений и оценки сосудов головного мозга для своевременного начала первичной профилактики инсульта. Выявленное «немое» поражение головного мозга у ребенка требует переоценки истории болезни для выявления ранее не замеченных симптомов, а также пересмотра клинических и лабораторных рисков развития инсульта. Частота инсульта у детей с измененным МРТ и с ТКИ, а также риски и преимущества профилактики хроническими трансфузиями эритроцитной массы не исследованы. В настоящее время проводятся исследования по изучению эффективности регулярных трансфузий эритроцитной массы при «немых» инсультах.

У взрослых больных СКБ относительно часто встречается инсульт, а кровоизлияние преобладает над инфарктом. Существенно меньше информации по лечению и предотвращению инсульта у взрослых больных с СКБ. В большинстве стран рекомендуется использовать педиатрические клинические рекомендации для профилактики и лечения ишемического инсульта у взрослых больных СКБ.

У взрослых больных СКБ при ишемическом инсульте рекомендуется использование t-PA (С) при условии: возраст пациента старше 18 лет, наличие клинически значимого неврологического дефицита (оценка по шкале инсульта NIH 4 и более), терапия начинается не позднее 3 ч от начала проявлений, по данным КТ/МРТ нет признаков кровотечения.

Тромболитическая терапия противопоказана в случаях: длительность инсульта до момента лечения более 3 ч, МНО более 1,7, ПВ более 15 с, пациент получал гепарин в течение последних 48 ч и имеет удлиненное АЧТВ, число тромбоцитов менее 100×10⁹/л, наличие инсульта или тяжелой травмы головы в течение предыдущих 3 мес, в течение прошедших 14 дней проводилось оперативное вмешательство, артериальное давление выше 185 мм рт.ст. (систолическое) и 110 мм рт.ст. (диастолическое), у пациента отмечается быстрая положительная неврологическая динамика или изолированная атаксия, потеря чувствительности, дизартрия или минимальная слабость, в анамнезе есть внутричерепное кровоизлияние, содержание глюкозы в сыворотке крови менее 50 мг/дл или более 400 мг/дл; в течение предыдущих 21 дня отмечалось кровотечение из ЖКТ или мочевыводящих путей, в течение предыдущих 24 ч пациент получал антиагреганты.

При терапии t-PA возможно развитие крототечений/кровоизлияний, риск развития составляет 6,4%, половина заканчивается летально. При кровоизлиянии в мозг рекомендуется провести трансфузию эритроцитной массы при необходимости (для экстракраниальных кровотечений) и экстренное введение 4-6 доз криопреципитата или свежезамороженной плазмы и 1 дозы донорских тромбоцитов (С). Хирургическое дренирование кровоизлияния при необходимости. Есть данные о некотором положительном эффекте аспирина в дозе 325 мг/сут (прием один раз в сутки) при приеме в течение первых 48 ч от начала инсульта, что позволяет рекомендовать его при невозможности введения t-PA (С).

При подозрении на инсульт необходимо экстренно провести КТ головного мозга без контраста для исключения кровотечения/кровоизлияния для принятия решения о терапии t-PA, далее в плановом порядке необходимо провести МРТ головного мозга для четкой визуализации зоны ишемии/инфаркта.

Профилактика инсульта у пациентов с ТИА проводится антиагрегантами или варфарином (С).

Пациентам с ТИА или ишемическим инсультом рекомендуется нижеследующее обследование (С):

Для вторичной профилактики инсульта используется антиагрегантная терапия и варфарин, дозовый режим представлен в табл. 14.

Альтернативная терапия - хронические (регулярные) трансфузии эритроцитной массы аналогично педиатрической практики (С). Хирургические вмешательства для коррекции синдрома Моямоя могут быть использованы в некоторых случаях (D).

Терапия внутричерепного кровоизлияния у взрослых больных СКБ аналогична таковой у детей, нимодипин используется у взрослых больных при субарахноидальном кровоизлиянии без ограничения.

Таблица 14. Препараты для вторичной профилактики инсульта

Клинические проявления СКБ сгруппированы в соответствии с наличием или отсутствием неоваскуляризации в глазу. Различие клинически значимо, потому что образование новых кровеносных сосудов в сетчатке - ключевое биологическое событие, создающее условия для прогрессирования кровоизлияния в стекловидное тело и отслойки сетчатки.

Неоваскулярные (непролиферативные) глазные проявления СКБ включают окклюзии сосудов конъюнктивы, которые трансформируют гладкие сосуды во фрагменты в форме запятой, атрофию радужки, кровоизлияния в сетчатку, пигментные изменения сетчатки и другие аномалии сосудистой сети сетчатки, макулы сосудистой оболочки и диска зрительного нерва. Эти клинические признаки происходят из-за местных вазоокклюзивных событий, но редко имеют видимые последствия, и легко выявляемы при расширенной офтальмоскопии.

Прогрессия неоваскуляризации или пролиферативная стадия предполагает рост аномальных сосудистых ветвей, что подвергает пациентов риску кровоизлияния в стекловидное тело и отслойки сетчатки. Инициирующим событием в патогенезе пролиферативного заболевания глаза, как полагают, является окклюзия периферических артериол сетчатки. Предполагается, что местная ишемия от повторных эпизодов окклюзии артериол запускает механизм ангиогенеза через выработку эндогенных факторов роста сосудов, таких как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов. Голдберг определил пять стадий ретинопатии. В стадии I присутствуют периферийные окклюзии артериол. На стадии II ремоделирование сосудов возникает на границе между перфузионной и неперфузионной периферией сетчатки с формированием артериовенозных анастомозов. В III стадии фактически происходит преретинальная неоваскуляризация. Новые сосуды обычно приобретают форму, напоминающую морских беспозвоночных Gorgonia flabellum, известных как «морской веер». Стадия IV определяется наличием кровоизлияния в стекловидное тело, а стадия V - наличием отслойки сетчатки. Последнее осложнение является результатом механического натяжения, возникшего в результате хронически увеличивающихся фиброваскулярных мембран сетчатки, с или без образования «отверстий» в сетчатке.

Периферическая вазоокклюзия может быть выявлена уже в возрасте 20 мес жизни, клинически значимое поражение сетчатки обычно отмечается в возрасте 15-30 лет. «Серповидноклеточная» ретинопатия наиболее часто и рано развивается у больных HbSC, но и у больных HbSS и S/β-талассемией бывают также достаточно часто. Стадии IV и V ретинопатии чаще диагностируются у больных HbSC, чем у больных HbSS. Менее тяжелое системное поражение при СКБ у больных с HbSC и S/β-талассемией сопровождается пародоксально более тяжелым поражением глаз, чем при HbSS. Риск развития пролиферативной ретинопатии увеличивается с возрастом.

Диагностика пролиферативной ретинопатии - осмотр с расширенным зрачком с использованием широкополосного непрямого офтальмоскопа (щелевая лампа), оценка кровотока в сетчатке методом флюоресцентной ангиографии.

При выявлении пролиферативной ретинопатии пациент должен быть направлен в специализированный офтальмологический центр.

Терапевтическое вмешательство обычно необходимо в случаях двусторонней пролиферативной ретинопатии, спонтанных кровоизлияний, больших расширенных ветвей новых сосудов, стремительной неоваскуляризации и когда один глаз уже серьезно пострадал от пролиферативной ретинопатии. Цель - раннее лечение индуцирует регрессию неоваскуляризации ткани до развития кровотечения и отслойки сетчатки. Используются методы диатермии, криотерапии, лазерной коагуляции (С).

При отслойке сетчатки или обширном кровоизлиянии в стекловидное тело обычно требуется хирургическое вмешательство. Хирургические методы включают витрэктомию. Хотя современная витреоретинальная микрохирургия может улучшить зрение для многих пациентов с поздними стадиями ретинопатии при СКБ, следует подчеркнуть, что операция несет в себе существенный риск интраоперационных и послеоперационных осложнений, в том числе тяжелой ишемии глаза, повторных кровоизлияний и повышение внутриглазного давления. Для уменьшения подобного риска перед оперативным вмешательством рекомендуется проведение частичного заменного переливания крови (HbA должен составить в кровотоке больного 50-60% минимум) (С).

Окклюзия центральной артерии сетчатки - событие, которое обычно приводит к необратимой потере зрения, поэтому она требует экстренного офтальмологического вмешательства (не позднее 1 ч с момента возникновения). Лечение включает гипероксигенацию в комбинации с быстрым снижением внутриглазного давления (хирургически и терапевтически) (С). Потеря зрения вследствие кровоизлияния или отслойки сетчатки также требует экстренного вмешательства, в течение 24-48 ч с момента события (С).

Все больные с СКБ начиная с раннего возраста должны ежегодно осматриваться офтальмологом с проведением расширенного офтальмологического обследования.

Больной с СКБ при травме глаза или периорбитальной области должен быть немедленно осмотрен офтальмологом, так как имеется высокий риск потери зрения от повышения внутриглазного давления с кровоизлиянием в переднюю камеру (гифема) (С).

При кардиологическом осмотре больных СКБ очень часто отмечаются различные отклонения от нормы, независимо от возраста кардиомегалия и гиперактивный прекардиальной отдел, систолические шумы встречаются у большинства пациентов, а преждевременные сокращения часто присутствуют у взрослых больных. Физическая работоспособность снижается примерно до половины у взрослых больных с СКБ и от 60 до 70% у детей, что связано с тяжестью анемии. Кардиомегалия и шумы в сердце часто поднимают вопрос о наличии застойной сердечной недостаточности. Сократимость миокарда нормальная, и явная застойная сердечная недостаточность бывает редко, особенно у детей. Когда сердечная недостаточность присутствует, она часто связана с вторичными причинами, такими как перегрузка жидкостью. Сердечный выброс увеличивается в покое и в дальнейшем возрастает с физической нагрузкой. ЭКГ часто имеет неспецифические нарушения, например признаки увеличения желудочков. В состоянии покоя сердечный индексе в 1,5 раза выше нормального значения и увеличивается больше во время физической нагрузки, что не полностью объясняется содержанием Hb или кислорода, указывая тем самым на повышение потребления кислорода миокардом.

Пациенты старшего детского возраста часто имеют увеличение размера полости левого и правого желудочков и левого предсердия, увеличение толщины межжелудочковой перегородки и нормальную сократимость миокарда. Эти изменения, за исключением правого желудочка, были обратно пропорциональны Hb и указывают на дилатацию левых отделов сердца, что также зависит от возраста. При наличии гомозиготной α-талассемии-2 размеры левого желудочка были более нормальные, но толщина стенок была увеличена. Это различие является результатом более высокого Hb вследствие α-талассемии. Тем не менее улучшения толерантности к физической нагрузке не было отмечено, возможно, из-за аномальных свойств серповидных эритроцитов (С). Выпот в перикарде присутствовал у 10% пациентов, что также находится в обратной зависимости от Hb (С).

Артериальное давление у пациентов с СКБ выше, чем ожидается при имеющейся у них степени тяжести анемии, что предполагает наличие относительной артериальной гипертензии (С). Небольшое исследование показало взаимосвязь между повышением АД и развитием инсульта. Выживаемость снижается, риск развития инсульта растет при повышении АД, что позволило предположить патогенетическую важность «относительной» артериальной гипертензии. Увеличение продолжительности жизни, более высокой распространенности серповидноклеточной нефропатии, потребление высококалорийной, высокосолевой диеты - все это, вероятно, способствует увеличению встречаемости абсолютной гипертензии у больных с СКБ. Если это прибавить к очевидным рискам даже относительной артериальной гипертензии и факту, что снижение артерального давления у людей без СКА может предотвратить последствия гипертонии, представляется разумным рассмотреть антигипертензивную терапию у пациентов с СКБ с пограничной гипертензией.

Инфаркт миокарда у больных СКБ встречается достаточно редко, окклюзия коронарных артерий также крайне редка (С), что позволяет предположить, что васкулопатия мелких сосудов приводит к поражению сердца. У больных с СКБ может быть ишемия миокарда, поэтому при жалобах на боль в груди необходимо ее исключать (D).

У взрослых больных с СКБ часто бывает внезапная смерть, что связано с дисфункцией проводящей системы сердца (С).

Застойная сердечная недостаточность у больных СКБ должна лечиться по соответствующим стандартам. Глубокая анемия в сочетании с застойной сердечной недостаточностью или стенокардией нуждается в компенсации (регулярные трансфузии эритроцитной массы или терапия гидроксикарбомидом).

Антигипертензивная терапия у больных с СКБ должна быть начата (С):

Легкие - основной орган-мишень для острых и хронических осложнений СКБ. Острый грудной синдром (ОГС) - частая причина смерти как у детей, та и у взрослых больных СКБ. У взрослых больных СКБ часто встречается хроническая легочная гипертензия, которая имеет плохой прогноз, несмотря на не столь высокое давление легочной артерии по сравнению с первичной легочной гиперензией.

ОГС - остро возникшее заболевание, характеризующееся лихорадкой (выше 38,5 °С) и респираторными симптомами (укорочение дыхания, тахипноэ, шумное дыхание, хрипы, ослабление дыхания), сопровождающимися свежими инфильтративными изменениями в легких при рентгенографии. Поскольку появление радиологических изменений может отставать, диагноз устанавливается не сразу. Основной фактор риска развития ОГС - генотип СКБ: наиболее часто встречается при HbSS, наиболее редко при S/β⁺ -талассемии. ОГС - наиболее частая причина хирургических вмешательств и анестезии у больных СКБ. Дети имеют более высокую частоту развития ОГС, но при этом более низкую смертность (<2%), чем взрослые (4-9%). У больных HbSS случаи развития ОГС ассоциированы с низким HbF, высоким гематокритом, лейкоцитозом и отсутствием сонаследования α-талассемии. У детей отмечается сезонность в частоте развития ОГС: ниже летом, чаще зимой, когда высокая вероятность острых респираторных заболеваний. У взрослых больных СКБ сезонность развития ОГС почти отсутствует. ОГС может протекать с или без прогрессирующей дыхательной недостаточности, характеризующейся некардиологическим отеком легких и тяжелой гипоксемией. Такие крайне тяжелые больные нуждаются и в респираторной поддержке, и в экстренных трансфузиях эритроцитной массы.

В большом клиническом исследовании (B) среди причин, вызвавших развитие ОГС, были отмечены жировая эмболия легких (16,2% случаев развития ОГС; у пожилых больных с низкой сатурацией кислорода - 44-77% случаев развития ОГС), инфекции (54% случаев развития ОГС). Спектр инфекционных агентов - хламидии (13%), микоплазма (12%), различные вирусы (12%), бактерии, включая St. aureus, Str. pneumonia, Hemophilia influenza (8,2%).

Необходимо исследовать газы крови и рассчитывать альвеолярно-артериальные градиенты кислорода и отношение РаО₂/Fi0₂. Кислород должен быть назначен пациентам с умеренной гипоксемией (РаО₂ =70- 80 мм рт.ст, sО₂=92-95%) интраназально со скоростью 2 л/мин. Пациенты с хронической гипоксемией (РаО₂ не ниже нормы до развития эпизода ОГС) также выиграют от назначения кислорода, так как они не смогут перенести усугубление гипоксемии при развитии ОГС. Контроль боли в груди и стимуляционная спирометрия могут предотвратить развитие гиповентиляции у большинства больных. В динамике необходимо контролировать газы крови, так как они являются предиктором тяжести клинической картины. При ухудшении альвеолярно-артериального градиента кислорода необходим перевод пациента в отделение интенсивной терапии и реанимации для обеспечения адекватной кардиореспираторной поддержки.

При развитии ОГС необходимо провести трансфузию эритроцитной массы (простую или обменную). Основное показание для трансфузии в этом случае - низкая дыхательная функция; цель - предотвратить прогрессию ОГС в острую дыхательную недостаточность. Трансфузионная терапия начинается при первых признаках гипоксемии (РаО₂ ниже 70 мм рт.ст. при дыхании комнатным воздухом), для пациентов с хронической гипоксемией снижение РаО₂ на 10% и более от базового значения.

Трансфузионная терапия не показана в случае, если отмечена положительная динамика альвеолярно-артериального градиента кислорода при адекватном обезболивании и стимуляционной спирометрии. Трансфузионную терапию не следует задерживать особенно при ухудшении пациента. Измененный процесс мышления у таких больных часто ошибочно приписывается избытку опиоидов, что приводит к отсрочке терапии прогрессирующего ОГС.

Внутривенное назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия обязательно при наличии лихорадки или тяжелой степени тяжести ОГС, так как достаточно сложно исключить бактериальную пневмонию или суперинфекцию инфаркта легкого. Рекомендуется использовать эритромицин и цефалоспорин. В комбинации антибактериальной терапии всегда должен присутствовать препарат группы макролидов или фторхинолона, так как атипичные микроорганизмы весьма часто присутствуют.

Другие лечебные мероприятия (С-D). Гиперактивность бронхов возникает у одной четверти больных с ОГС и требует назначения бронходилататоров (С). Необходимо избегать избытка жидкости, для этого используют 5% раствор декстрозы в воде или в 1/2- или 1/4-физиологического раствора и уменьшить скорость инфузии в 1,5 меньше необходимого (С). Есть описания использования дексаметазона, ингаляций оксида азота в лечении ОГС (D).

Кратковременный прогноз ОГС с ограниченным вовлечением легких и легкой гипоксемией хороший. Есть сообщения о связи частых эпизодов ОГС с развитием хронического заболевания легких (D), не меньшее количество публикаций сообщает об отсутствии у пациентов с часто повторяющимися ОГС в будущем повреждения легких (D). Терапия гидроксикарбамидом снижает частоту развития ОГС на 50% (В). Регулярная трансфузионная терапия также может снизить частоту развития ОГС (В).

Инфаркт и некроз костного мозга - известные осложнения СКБ. Когда инфаркт массивный, некротизированный костный мозг и жир эмболизируют легочные сосуды. Капельки жира могут попасть в системный кровоток, что приводит к развитию синдрома системной жировой эмболии (ССЖЭ). Таким образом, в дополнении к респираторной несостоятельности у пациентов развивается полиорганная недостаточность от эмболов в органах, например почках и мозге. ССЖЭ может поражать больных даже с легким течением СКБ. Факторы риска развития ССЖЭ (D) - генотип HbSC, беременность, предшествующее лечение глюкокортикостероидами. Клинические проявления сильно варьируют и зависят от того, какой орган и в какой степени вовлечен. В начале - болевой криз с быстрым появлением лихорадки, гипоксемии, азотемии, поражение печени, изменение сознания или комы. Гематологические черты - прогрессирующая анемия, нормобластоз в периферической крови, тромбоцитопения, ДВС. ССЖЭ часто подозревается, но достаточно тяжело его подтвердить. Непрямые доказательства ССЖЭ - наличие макрофагов, загруженных жировыми включениями в бронхоальвеолярном лаваже, жировые включения в клетках легочных микрососудов или наличие жировых включений в лейкомассе венозной крови или множественные очаги некроза костного мозга при сканировании. Поражение легких (ОГРС, жировая эмболия легких) часто предшествует или сопровождает ССЖЭ, таким образом начатая трансфузионная терапия гипоксемии у пациентов с ОГС останавливает или предотвращает развитие ССЖЭ.

Лечение ССЖЭ должно быть комплексным и проводиться в условиях отделения интенсивной терапии и реанимации. Трансфузионная терапия (простые или обменные трансфузии эритроцитной массы) предотвращает летальный исход ССЖЭ при СКБ (В). Трансфузии эритроцитной массы, снижая концентрацию HbS больного, препятствуют полимеризации HbS, улучшают микроциркуляцию легких и других органов.

Гиперреактивность бронхов (астма) не является классическим осложнением при СКБ. В ходе двух больших клинических исследований было выявлено снижение объема форсированного выдоха, после назначения бронходилататоров отмечался значительный прирост ОФВ. Лечение этого осложнения у больных с СКБ проводится по соответствующему стандарту, но с тщательным мониторированием развития вазоокклюзивных кризов.

Легочная гипертензия (ЛГ) - состояние, при котором среднее давление в легочной артерии составляет 25 мм рт.ст., оно вторично по отношению к СКБ и частота его развития при СКБ не установлена. Частота хронического заболевания легких с развитием «легочного сердца» составляет 4,3%. ЛГ наиболее часто встречается у взрослых больных. Механизм развития ЛГ при СКБ пока не известен. Один или несколько факторов, связанных с СКБ, отвечают за развитие ЛГ: васкулопатия СКБ, хроническая кислородная десатурация или гипервентиляция во время сна, поражение легких при повторных ОГС, повторные эпизоды тромбоэмболии или высокий кровоток по легочной артерии вследствие анемии. Независимо от механизма развития ЛГ повышает риск развития «легочного сердца», повторных легочных тромбозов и ухудшение гипоксемии, что увеличивает частоту и тяжесть вазоокклюзивных событий (болевые кризы, ОГС).

Диагноз ЛГ можно предположить у больных с СКБ при аускультативном выявлении акцента второго тона; расширении правых отделов сердца на рентгенограммах органов грудной клетки, ЭКГ или ЭхоКГ или немотивированная десатурация кислорода. При ухудшении ЛГ пациенты жалуются на боль в груди и диспноэ, имеют гипоксемию в покое. Дополнительной проблемой является недостаточность правых отделов сердца, синкопе и риск внезапной смерти от легочной тромбоэмболии, системной гипотензии или нарушения сердечного ритма. Несмотря на выявляемую при ЭхоКГ регургитацию на трехстворчатом клапане с повышением давления в легочной артерии, диагноз ЛГ требует катетеризации правых отделов сердца.

Лечение ЛГ. Специальных исследований по терапии ЛГ при СКБ не проводилось, используются рекомендации, разработанные для терапии первичной ЛГ, обязательные ингаляции кислорода (постоянные или во время сна) для уменьшения гипоксемии; трансфузионная терапия эритроцитной массой. Терапия гидроксикарбамидом не предотвращает развитие ЛГ (С).

Дисфункция печени и желчевыводящих путей - одно из наиболее чатых осложнений СКБ. Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией, последствия «серповидности» и вазоокклюзии, заболевания, не связанные с СКБ.

Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью. Как правило, только по причине гемолиза концентрация билирубина у пациентов СКБ не превышает 4 мг/дл, конъюгированная фракция составляет менее 10%. Заметное увеличение неконъюгированной фракции было зарегистрировано в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).

Ультразвуковое обследование популяций пациентов показало, что начало желчнокаменной болезни приходится на возраст от 2 до 4 лет. С возрастом частота встречаемости желчнокаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30%. Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей больных (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Ксенобиотики, такие как цефалоспорины третьего поколения, могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, а различия в использовании таких антибиотиков может объяснить некоторые географические различия в частоте развития холелитиаза. Сонаследование α-талассемии уменьшает степень гемолиза и, соответственно, частоту образования камней в желчном пузыре. Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза. Желчнокаменная болезнь может протекать с или без панкреатита.

Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня. Некоторые антибиотики, такие как цефтриаксон, могут способствовать образованию осадка. Исследования у пациентов с СКБ показывают, что в желчном пузыре осадок часто встречается с камнями, но осадок сам по себе может и не прогрессировать в образование камней. Тем не менее период наблюдения за больными в таких исследованиях мал.

Лихорадка, тошнота, рвота и боли в животе - частые проявления при многих заболеваниях печени, кишечника, поджелудочной железы, позвонков, легких и неврологических заболеваний. В табл. 15 представлен перечень заболеваний, которые могут в дебюте иметь вышеперечисленные симптомы и часто встречаются у больных СКБ.

Таблица 15. Причины боли в животе

Необходимо проведение тщательного клинического обследования для установления четкого диагноза. Сцинтиграфия печени может быть полезной, но ее использование является спорным из-за высокого процента ложноположительных результатов и низкой прогностической ценности положительного результата. Тем не менее она имеет высокую отрицательную прогностическую ценность. Ложноположительный результат может возникнуть в результате длительного голодания, тяжелых заболеваний печени, обструкции внепеченочной, хронического холецистита или наркотического индуцированного спазма сфинктера Одди.

Лечение острого холецистита у больных с СКБ не отличается от его лечения в общей популяции и включает антибактериальную терапию и общую поддерживающую терапию с последующей холецистэктомией через несколько недель после завершения острого эпизода.

Лапароскопическая холецистэктомия для хорошо подготовленного пациента - стандартный подход (В). Однако симптомы холецистита часто сохраняются после холецистэктомии. Интраоперационная холангиография (ИОХ) имеет ложноположительные результаты в 25% случаев, поэтому необходимо отдавать предпочтение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) во время лапароскопической холецистэктомии (В). Агрессивный подход обеспечивает преимущество снижения риска осложнений желчнокаменной болезни, а также устранение болезни желчного пузыря в дифференциальной диагностике боли в правом верхнем квадранте живота.

Острый вирусный гепатит у больных с СКБ имеет те же самые клинические проявления, что и в общей популяции. Частота вирусного гепатита В и С у больных с СКБ существенно выше, чем в общей популяции, вследствие трансфузионной терапии. В связи с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В необходимо обеспечить вакцинацию пациента с СКБ против гепатита В уже в раннем возрасте. Гепатит С у больных СКБ в основном встречается в виде хронического гепатита с исходом в цирроз. Есть опыт трансплантации печени при циррозе у больных с СКБ (D). При хроническом гепатите С только 25% пациентов имеют незначительное (в пределах 2-х норм) повышение АЛТ/АСТ. Часто хронический гепатит С у больных СКБ имеет внепеченочную манифестацию, включая: кожный лейкоцитокластный васкулит, эссенциальную смешанную криоглобулинемию с пурпурой, артралгии, гломерулонефрит и периферическую нейропатию. Лечение гепатита С при СКБ показано при персистирующем повышении активности АЛТ/АСТ и выявлении репликации РНК вируса гепатита С (положительная ПЦР) или признаков хронического гепатита при гистологическом исследовании биоптата печени. Лечение проводится так же как и в общей популяции (В).

Описаны случаи развития аутоиммунного гепатита у больных с СКБ (D). Он характеризуется наличием Т-клеточных инфильтратов в перипортальных областях с мостиками фиброза и очагами некроза в гистопрепаратах печени и выраженной поликлональной гаммапатией. Он сочетается с внепеченочными проявлениями в виде артропатии, сыпи и язвами нижних конечностей. Для пациентов с СКБ эффективным является плазмоферез (D). Длительный (в течение 24 мес) прием преднизолона и азатиоприна вызывал ремиссию клиническую (биохимическую и затем гистологическую) у пациентов с СКБ (D).

Посттрансфузионная перегрузка железом и/или сонаследование наследственного гемохроматоза приводят к повреждению печени. Для раннего выявления отложения железа в печени необходимо проводить МРТ в режиме Т2^* печени не реже 1 раза в год и определение содержания ферритина в сыворотке крови не реже 1 раза в 3 мес, а при необходимости и чаще (В). На значение последнего могут оказывать влияние воспаление, дефицит аскорбата, заболевание печени. При выявлении высокого содержания железа в печени необходимо немедленно начать хелаторную терапию (дефероксамин 40 мг/кг/сут подкожно в течение 8-12 ч или деферазирокс 30-40 мг/кг/сут внутрь ежедневно), при необходимости быстрой нормализации содержания железа в организме - дефероксамин до 100 мг/кг/сут внутривенно капельно в виде непрерывной инфузии в течении 5-7 дней (В).

Печеночные осложнения, связанные с вазоокклюзией, имеют большое разнообразие клинических проявлений. Многие больные с СКБ имеют гепатомегалию в течение всей жизни.

Печеночный криз или синдром правого верхнего квадранта (СПВК) проявляется болью в правом верхнем квадранте живота, лихорадкой, желтухой, повышением активности АЛТ/АСТ и гепатомегалией. Он встречается в 10% вазоокклюзивных кризов. Быстрое снижение активности АЛТ/АСТ отличает это состояние от острого вирусного гепатита. Для дифференциальной диагностики используется КТ печени, при необходимости ангиография портальной системы (С). Лечение симптоматическое (С).

Острая секвестрация в печени - редко диагностируемое осложнение вазоокклюзивного криза - характеризуется стремительно нарастающим увеличением размеров печени в сочетании с быстрым снижением гематокрита/Hb и повышением числа ретикулоцитов. При пальпации печень гладкая, плотность варьирует. Общий билирубин может быть существенно повышенным с преобладанием конъюгированной фракции, повышение активности щелочной фосфатазы до 650 МЕ/л (иногда бывает в пределах нормы), печеночные трансаминазы, как правило, в пределах нормы или слегка повышены. УЗИ и КТ показывают диффузное увеличение печени, при гистологическом исследовании - резко расширенные синусы, заполненные серповидными эритроцитами и эритрофагоцитоз купферовскими клетками. Может быть внутрипеченочный холестаз, не типичен некроз гепатоцитов. Выздоровление происходит весьма часто. Лечение - в тяжелых случаях заменное переливание эритроцитной массы (при простой трансфузии очень высокий риск резкого повышения вязкости крови и общего объема циркулирующей крови при разрешении секвестрационного криза), в среднетяжелых и легких случаях - симптоматическая терапия (С).

Есть единичные описания острой печеночноклеточной недостаточности с массивными некрозами печени в отсутствии вирусного гепатита. После заменной трансфузии эритроцитной массы отмечается стремительное улучшение как клинически, так биологически (D).

Острый и хронический холестаз сопровождает многие клинические проявления у больных с СКБ. Бессимптомным пациентам с синдромом холестаза (резкое повышение билирубина, умеренное повышение щелочной фосфатазы и печеночных трансаминаз, без нарушения белковосинтетической функции печени) лечение не требуется, разрешается самостоятельно в течение месяца. При выраженной желтухе, сопровождающейся зудом, оправдано назначение желчегонных препаратов (D).

Описано несколько случаев прогрессирующего холестаза, которые характеризовались болью в верхнем правом квадранте живота, экстремально высоким содержанием билирубина, резким повышением щелочной фосфатазы, вариабельным повышением печеночных трансаминаз, часто сопровождались почечной недостаточностью, тромбоцитопенией и выраженной гипокоагуляцией. Смертность за счет неконтролируемой кровоточивости и печеночноклеточной недостаточности.

Лечение - заменные трансфузии эритроцитной массы, плазмоферез со свежезамороженной плазмой, трансфузии тромбоконцентрата (D). При гистологическом исследовании печени пациентов с холестазом (острым и прогрессирующим) определяются множественные серповидные клетки внутри синусоидов, гиперплазия купферовских клеток с фагоцитозом серповидных эритроцитов.

Секвестрация в селезенке - основная причина острого глубокого снижения гемоглобина, что не редко приводит к летальному исходу (у детей одна из основных причин смерти).

Острая секвестрация в селезенке (ОСС) развивается в результате задержки эритроцитов в селезенке с последующим развитием стремительного снижения Hb (и высоким риском развития гипоксического шока). Диагностическими критериями ОСС можно считать стремительное снижение Hb на 20 г/л относительно исходного, резко выраженный ретикулоцитоз, остро развившуюся спленомегалию. ОСС может возникнуть в лубом возрасте начиная с 5 нед жизни, наиболее часто с 3 мес до 5 лет, часто провоцируется вирусной или бактериальной инфекцией. Обычные клинические проявления при ОСС - внезапная слабость, бледность, тахикардия, тахипноэ и увеличение живота. Смертность при ОСС составляет 20%. Прогностические факторы развития ОСС не определены. Наиболее часто и в более раннем возрасте ОСС развивается у больных с HbSS СКБ, реже при HbSC и S/β⁺-талассемии (средний возраст - 9 лет).

Лечение ОСС. Лечение должно быть начато немедленно (ОСС может быть фатальной в течение первых часов), главное - коррекция гиповолемии путем трансфузии эритроцитной массы. После трансфузии эритроцитной массы эритроциты, «задержанные» селезенкой, освобождаются, вместе с этим уменьшаются размеры селезенки и повышается Hb (причем в большинстве случаев выше, чем ожидается с учетом трансфузии). ОСС может повторяться, что зависит от дальнейшего лечения больного: динамическое наблюдение, хронические (регулярные) трансфузии эритроцитной массы, спленэктомия (тотальная). Динамическое наблюдение рекомендуется для взрослых больных, так как ОСС у них, как правило, средней степени тяжести и развивается существенно реже, чем у детей (В). Хронические (регулярные) трансфузии эритроцитной массы рекомендуются детям до 2-летнего возраста (В). Всем пациентам СКБ в возрасте старше 2 лет при развитии тяжелого ОСС рекомендуется проведение спленэктомии (В).

Почки у больных с СКБ имеют множественные структурные и функциональные нарушения на протяжении всего нефрона. Мозговое вещество почки, место расположения почечных канальцев, сосудов (часто называется vasa recta) характеризуется гипоксией, ацидозам, гипертоничностью, что способствует полимеризации HbS и, соответственно, серповидности эритроцитов, что приводит к быстрому нарушению кровоснабжения, а вслед за этим и функции. С возрастом отмечается резкое снижение количества сосудов в этой области, оставшиеся сосуды значительно расширены и спиралевидно извиты и часто слепо заканчиваются. В табл. 16 суммированы все почечные осложнения, вызванные СКБ.

Таблица 16. Поражение почек при СКБ

Гипостенурия - несопосбность концентрировать мочу - наиболее частое почечное осложнение СКБ, которое развивается уже в раннем детском возрасте и проявляется в виде энуреза. Нарушение концентрационной функции почек часто сочетается с никтурией. В результате нарушенной способности концентрировать мочу больные с СКБ более чувствительны к дегидратации - фактору, который провоцирует развитие вазоокклюзии. Поэтому больным с СКБ очень важно употреблять много жидкости для компенсации ее потери за счет гипостенурии (С).

Ночной энурез может быть проявлением гипоксии головного мозга, что происходит за счет пролиферативной эндотелиопатии и может быть одним из проявлений «немых» инсультов у больных с HbSS. Если ночной энурез сохраняется у детей старше 1 года, необходимо провести обследование ребенка для исключения патологии мочевыделительной системы, провести анализ питьевого режима ребенка (равномерно распределить жидкость в течение дня), беседу с родителями о необходимости контроля за мочеиспусканиями ребенка (будить ребенка ночью для дополнительного мочеиспускания). Если к 6 годам не удалось купировать ночной энурез, то необходимо проводить исследование sO₂ в ночное время, рекомендовать дополнительную оксигенацию помещения (С), при отсутствии ответа на стандартные для купирования ночного энуреза рекомендации рассмотреть вопрос о терапии десмопрессином (С).

Нарушение кислотности мочи часто встречается у больных СКБ. Обычно пациенты имеют нормальный ответ на альдостерон и ренин. Первично - неполный ацидоз дистальных почечных канальцев, тяжесть нарушения кислотности мочи связана отчасти с тяжестью гипостенурии.

Нарушение экскреции калия не приводит к гиперкалиемии при сохранении функции почек, но при использовании больными гипотензивных препаратов (блокаторы ангеотензинпревращающего фермента, бета-блокаторы и калий-сберегающие диуретики) может развиться гиперкалиемия (С).

Повышение секреции креатинина приводит к низкому содержанию креатинина в сыворотке крови и, таким образом, переоценке функции клубочковой фильтрации у больных СКБ. Разница составляет до 30% при оценке скорости клубочковой фильтрации по клиренсу инулина. Эту особенность необходимо учитывать при назначении препаратов, у которых почки - основной путь выведения.

Несмотря на повышение секреции мочевой кислоты пациенты с СКБ часто имеют гиперурикемию и предрасположены к вторичной подагре.

Гематурия - частое осложнение при СКБ, которое развивается а результате полимеризации HbS и серповидности эритроцитов в мозговом слое почек. Она может быть манифестным признаком папиллярного некроза или почечной медуллярной карциномы. В большинстве случаев кровопотеря происходит из левой почки, крайне редко вовлекается билатеральная почка. Лечение включает постельный режим, контроль диуреза (выпито/выделено), при существенной кровопотере - назначение препаратов железа или трансфузии эритроцитной массы (С), возможна терапия вазопрессином и эпсилон-аминокапроновой кислотой (D). Последние могут вызвать тромбообразование в сосудах почек, поэтому их назначение нежелательно. При длительном и жизниугрожающем кровотечении из почки можно рассмотреть вариант хирургического лечения: резекция кровоточащего сегмента или односторонняя нефрэктомия (С).

Гематурия может появиться и у носителей HbS (HbAS).

ОПН развивается у больных с СКБ как одно из проявлений острого синдрома полиорганной недостаточности (ОСПОН). Этот синдром характеризуется внезапным началом тяжелой дисфункции как минимум двух основных систем организма (например, почки, легкие, печень) в течение острого болевого вазоокклюзивного криза. Патофизология ОСПОН - вазоокклюзия мелких сосудов в органах-мишенях с развитием ишемии паренхимы органов и нарушение их функции. ОПН может сопровождать рабдомиолиз. Лечение - быстрое начало трансфузионной терапии (простая или обменная) позволяет полностью разрешить этот синдром.

Протеинурия, которая может прогрессировать в нефротический синдром, - наиболее частая манифестация поражения клубочков у больных СКБ. Более того, до 40% больных СКБ (HbSS) могут перейти в хроническую почечную недостаточность (ХПН). Ингибиторы ангеотензинпревращающего фермента могут уменьшить патологические изменения, такие как фокальный или сегментарный гломерулосклероз, снизить экскрецию белка почками у пациентов с ранней манифестацией серповидноклеточной нефропатии. Почечная недостаточность более рано развивается у пациентов с HbSS, чем с HbSC. Предикторами развития ХПН у больных СКБ (HbSS) являются артериальная гипертензия, протеинурия, возрастающая тяжесть анемии и гематурия, кроме того, высокий риск развития ХПН отмечается у больных с «центральноафриканским» гаплотипом кластера β^S-глобинового гена. Стандартного метода лечения нефропатии при СКБ нет. Пригоден любой способ, замедляющий прогрессию заболевания. При наличии нефропатии не рекомендуется использование НПВП, так как они существенно снижают скорость клубочковой фильтрации и скорость почечного кровотока у пациентов с СКБ (С).

Есть сообщения о том, что адекватная гипотензивная терапия способствует замедлению прогрессии в ХПН (D), однако необходимо помнить, что чрезмерное понижение АД и дегидратация приводят к развитию вазоокклюзии. Содержание эритропоэтина в сыворотке крови у больных СКБ выше, чем ожидается при данном содержании Hb, что объясняется сдвигом кривой диссоциации кислорода вправо. При прогрессивном нарушении функции почек больные с СКБ будут нуждаться в терапии эритропоэтином, дозы которого должны быть выше, чем для пациентов без СКБ (D). При неэффективности эритропоэтина необходимо проводить трансфузии эритроцитной массы, не допуская перегрузки объемом (D). При ХПН у больных СКБ проводят гемодиализ или перитонеальный диализ (С), трансплантацию почек (D). Для предотвращения повреждения трансплантированной почки целесообразно проводить заменные трансфузии эритроцитной массы или флеботомии при высоком гемоглобине (D).

Гидроксикарбамид экскретируется почками, поэтому у больных c нарушением функции почек необходимо более внимательно мониторировать дозу гидроксикарбамида.

Приапизм - стойкая самопроизвольная болезненная эрекция. Средний возраст развития этого осложнения - 12 лет, к 20 годам 89% мужчин, больных СКБ, имели один или несколько эпизодов. Причина развития - вазоокклюзия венозного дренажа полового члена. Приапизм считается длительным, если продолжается более трех часов, кратковременным, если его продолжительность от нескольких минут до трех часов и купируется самостоятельно. Повторные эпизоды приапизма приводят к фиброзу и импотенции. Необходимо объяснить пациентам, что провоцировать развитие приапизма может полный мочевой пузырь, поэтому необходимо регулярное частое опорожнение мочевого пузыря; длительная сексуальная активность; наркотики и сильнодействующие препараты (например, кокаин, алкоголь, тестостерон, психотропные препараты, силденафил); инфекция мочевыделительной системы, травма уретры. При коротких эпизодах приапизма рекомендуется пить дополнительный объем жидкости, принять внутрь анелгетик и, как только начался эпизод, немедленно помочиться (D). При длительном приапизме - эктренная госпитализация, если детумесценция не произошла в течение 1 ч после обращения в стационар, необходимо проведение пункции кавернозного тела (процедура должна быть проведена в течение 4-6 ч с момента начала; используется игла размером 23G, после аспирации крови необходимо промыть каверны раствором эпинефрина в физологическом растворе в разведении 1:1 000 000) (D). В случае не эффективности рекомендуется автоматическая заменная трансфузия эритроцитной массы для быстрого снижения HBS до менее 30%. Повторные эпизоды приапизма приводят к импотенции.

При необходимости частых пункций и орошений кавернозного тела можно использовать шунтирующую процедуру (процедура Винтера, шунт накладывается между головкой пениса и дистальной частью кавернозного тела с помощью Tru-cut биопсийной иглы, что позволит крови поступать, минуя кавернозное тело, в губчатое тело) (D). Для купирования приапизма можно дополнительно использовать препараты α-агонисты и β-агонисты, например тербуталин (D), α-агонист этилефрин в виде инъекции в кавернозный синус (D).

Осложнение приапизма и его лечения - кровотечение из мест пункции или шунтирования, инфекции, некроз кожи, повреждение и стриктуры уретры, фистулы и импотенция. В случае импотенции возможна имплантация протеза (D).

Сочетание СКБ, приапизма и неврологического осложнения названо ASPEN синдромом.

Профилактика развития приапизма. Есть публикации о положительном эффекте для предотвращения повторных эпизодов псевдоэфедрина в дозе 30 мг/сут внутрь на ночь, инъекции леупролида (аналог гонадотропин-высвобождающего гормона, который угнетает гипоталамо-тестикулярную связь и продукцию тестостерона) (D), силбестрола в дозе 5 мг/сут внутрь в течение 3-4 дней, далее поддерживающая существенно меньшая доза (С), длительная терапия гидроксикарбамидом (С).

Хронический гемолиз при СКБ приводит к гиперплазии эритроидного ростка костного мозга, что сопровождается деформацией костей, более заметной на голове. Нарушение роста верхней челюсти приводит к протрузии резцов и нарушению прикуса. В длинных костях остеопения предрасполагает к патологическим переломам костей. Аналогичные изменения наблюдаются и в телах позвонков, что сопровождается компрессионными переломами, приводящими к уплощению и кифотической деформации позвоночника. Протрузия головки бедренной кости с одной или двух сторон у пациентов с СКБ также объясняется остеопенией вследствие эритроидной гиперплазии.

Аваскулярный некроз головок плечевой и бедренной костей может произойти при любом генотипе СКБ. Головка плечевой кости чаще повреждается у пациентов старшей возрастной группы. При сохраняющихся болях в плечевом и/или тазобедренном суставах необходимо проведение МРТ соответствующего сустава с определением радиологической стадии поражения (С). Пациентам необходим охранительный режим, физиотерапевтические процедуры, адекватное обезболивание (С), при выявлении 3 и выше стадии поражения сустава - ортопедическое хирургическое лечение (С).

Кости и суставы - основные места боли при вазоокклюзионных кризах. Внезапный инфаркт сопровождается острой болью и другими симптомами, сходными с остеомиелитом. Наиболее часто инфаркты происходят в позвонках, костях таза, длинных костях (наиболее часто плечевая кость, берцовая кость, бедренная кость; указаны по мере снижения частоты поражения), при этом чаще поражаются дистальные отделы. Клинически отмечаются отечность, уплотнение и повышение температуры кожи над очагом, снижение объема движения в близлежащем суставе. В отличие от остеомиелита лихорадки, как правило, не наблюдается, редко может быть субфебрилитет, крайне редко отмечается левый сдвиг в лейкоцитарной формуле. Специфической рентгенологической картины нет, поэтому дифференцировать от острого остеомиелита весьма сложно.

Дактилит, или синдром «руки-ноги», отмечается только у новорожденных и детей раннего возраста. Одновременно может быть поражена одна или все 4 конечности. Клинические проявления - боль в пястных, плюсневых и фаланговых костях рук и ног, отечность типично располагается по тыльной поверхности кисти и стопы, продолжаясь на пальцы. Рентгенологически отмечается утолщение надкостницы и «изъеденность молью» пораженной кости. Симптомы обычно проходят через 1-4 нед без каких-либо последствий. Лечение - гидратация и обезболивание (С). Развитие дактилита в течение первых 2 лет жизни свидетельствует о тяжелом течении СКБ в будущем (С).

Наиболее информативной является использование МРТ, в ее отсутствие УЗИ, что позволяет в ранние сроки выявить остеонекроз и аномалии костей и суставов у детей (В).

У детей встречаются редко. Трофические язвы, как правило, двусторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно, они являются следствием нарушения микроциркуляции серповидными эритроцитами и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии. Терапия гидроксикарбамидом или программной заместительной терапией эритроцитной массы не влияют на частоту развития и степень тяжести трофических язв.

В случае их развития необходимо обеспечить адекватное обезболивание, постоянную обработку поверхности язвы антисептиками, при необходимости использование антибактериальных средств (местное использование антибактериальных препаратов (крем, гель, мазь и т.п.) нежелательно, так как очень часто к ним вырабатывается устойчивость микроорганизмов раневой поверхности, при необходимости назначается системная антибактериальная терапия), физиотерапия для сохранения подвижности голеностопного сустава и нормализации венозного оттока (С), назначение цинка сульфата внутрь 200 мг 3 раза в сутки (В). Если язва не эпителизируется на фоне проводимой терапии, рекомендуется регулярная трансфузионная терапия эритроцитной массой в течение 3-6 мес (желательно, чтобы HbS присутствовал в концентрации менее 50%, а общий Hb был не менее 100 г/л) (С). Терапия аргинина бутиратом (препарат, существенно повышающий синтез HbF) показала наилучший результат в повышении HbF и профилактике развития язв нижних конечностей (В).

Пациенты, получающие гидроксикарбамид, должны использовать контрацепцию. В случае принятия решения о рождении ребенка гидроксикарбамид должен быть отменен за 1 и более месяц до зачатия ребенка. Есть описания случаев, когда гидроксикарбамид не был отменен и принимался пациентками в течение всей беременности, пороков развития плода отмечено не было (D).

Контрацепция. Методами выбора могут быть пероральные или парентеральные (внутримышечные) контрацептивы, барьерная контрацепция (С). Использование внутриматочных устройств не рекомендуется в связи с высоким риском тяжелых осложнений, связанных с СКБ (С).

Основные осложнения беременности у пациенток с СКБ представлены в табл. 17.

Таблица 17. Осложнения беременности у женщин с СКБ

При возникновении беременности необходимо раннее обращение к акушеру-гинекологу для проведения стандартного обследования с целью минимизировать обычные риски развития осложнений беременности. Вместе с тем, учитывая наличие СКБ, дополнительно необходимо провести следующее обследование (С): общий анализ крови с расчетом ретикулоцитарного индекса; электрофорез/ВЭЖХ Hb; обмен железа (сывороточное железо, ОЖСС, сывороточный ферритин); биохимический анализ крови (билирубин общий и фракции, активность печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, мочевина, креатинин, электролиты, КЩС; общий анализ мочи, анализ мочи по Зимницкому, биохимический анализ мочи; группа крови, резус-фактор и фенотипирование по редким группам крови; скрининг на гепатиты В, С и ВИЧ; титр антител к краснухе; мазок цервикального отделяемого. Через 2 нед должен быть повторный осмотр для определения группы риска. Пациентки низкого риска осматриваются специалистами в течение I триместра каждый месяц, во II триместре - каждые 2 нед, в III триместре - еженедельно.

В случае неосложненного течения беременности рекомендуется воздержаться от трансфузионной терапии. В случае развития осложнений (преэклампсия, тяжелая анемия, учащение болевых эпизодов) необходимо начать регулярные трансфузии эритроцитной массы. Раннее начало (20-я неделя беременности) регулярной трансфузионной терапии показано в случаях многоплодной беременности, выкидыш или мертворожденные в предыдущей беременности, поддержание Hb выше 90 г/л. Требование к эритроцитной массе - тщательная лейкодиплеция, индивидуальный подбор с учетом минорных групп крови. Если во время беременности необходимо снизить содержание HbS, а Hb высокий, то необходимо сначала удалить 500 мл цельной крови, затем трансфузировать 2 дозы эритроцитной массы. Это можно проводить как вручную, так и на сепараторе клеток, при этом посттрансфузионный Hb должен быть 100-110 г/л, а HbS 30-40% от общей концентрации Hb.

Прерывание беременности возможно на сроке до 13 нед, обеспечив достаточное обезболивание (С). На сроке более 13 нед прерывание беременности сопряжено с большими рисками для женщины, описано несколько случаев прерывания - использовалось внутриматочное введение гипертонического раствора мочевины (гипертонический раствор натрия хлорида вводить категорически нельзя, так как он спровоцирует криз) и стимуляция сокращения матки простагландином F2 (D).

Сердечная функция может быть скопрометирована хронической гипоксией и анемией у большинства пациенток. При необходимости кесарева сечения перед операцией нужно провести трансфузию эритроцитной массы (простую или заменную) (В).

В послеродовом периоде нередко требуется заместительная трансфузия эритроцитной массы в связи с большой кровопотерей (С). Часто послеродовый период у женщин с СКБ осложняется венозной тромбоэмболией, для ее профилактики необходимо в ранние сроки расширять двигательную активность пациенток (С).

Пациенты с СКБ могут нуждаться в хирургических вмешательствах как для лечения осложнений СКБ, так и в связи с не связанными с СКБ состояниями. Риск развития осложнений и риск смерти от анестезии у таких больных существенно выше, чем в общей популяции, в основном за счет присутствия анемии, способности эритроцитов превращаться в серповидные и закупоривать просвет мелких сосудов и капилляров, наличие хронического повреждения органов у некоторых пациентов, усугубления имеющейся гипоксии и, наконец, эффекта асплении. Наиболее высоки риски у пациентов с HbSS и S/β⁰-талассемией. Проведено много клинических исследований, направленных на снижение риска хирургических вмешательств и анестезии. Частота развития послеоперационных осложнений увеличивается с возрастом больного (~1,3 на каждые 10 лет жизни) (С). Осложнения развиваются чаще у больных, которым проводили региональную анестезию, нежели при общей анестезии (С). Аденотомия и тонзиллэктомия у пациентов с СКБ расцениваются как оперативные вмешательства высокого риска в связи с кровопотерей, невозможностью пить, потерей жидкости (В).

Обратить внимание на гематокрит, периферическую перфузию и кислородный статус. Минимум за 8 ч до оперативного вмешательства необходимо предоперационое введение жидкостей (гемоделюция), вне зависимости от степени риска оперативного вмешательства проведение трансфузии эритроцитной массы: при низком риске - простая трансфузия, при среднем и высоком - заменная.

Мониторирование АД, ритма и скорости сердечных сокращений, оксигенации, температуры (предупреждение охлаждения) на протяжении всего оперативного вмешательства (В).

Дыхание кислородом с контролем sO₂, гидратация и репираторная поддержка/терапия.

В целом прогноз достаточно благоприятный. Продолжительность жизни ограничена развитием осложнений.

Hereditary spherocytosis, англ.

Код по МКБ-10: D58.0

Наследственный сфероцитоз ( НС) - наследственная гемолитическая анемия вследствие дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования. Распространенность 1:2000-1:5000 населения. Большинство людей, имеющих данную патологию, имеет слабо или умеренно выраженный гемолиз. Обычно имеется отягощенный семейный анамнез и типичная клиническая и лабораторная картина, поэтому диагноз может быть поставлен часто достаточно легко, без дополнительных лабораторных исследований. Нетипичные случаи могут потребовать исследования белков мембраны эритроцитов для того, чтобы выявить причину дефекта мембраны, а в отсутствие семейного анамнеза молекулярно-генетический анализ позволит определить тип наследования. Особенно важно исключить стоматоцитоз, при котором спленэктомия является противопоказанием из-за риска тромботических осложнений.

Измененная морфология и более короткая продолжительность жизни эритроцитов при НС связана с дефицитом или дисфункцией одного из элементов цитоскелета эритроцита, функцией которых является поддержание формы, устойчивость к деформации и эластичности эритроцита. Цитоскелет эритроцита представляет собой белковую сеть на основе стектрина (составляет около 65% поверхности эритроцита), расположенную на билипидном слое цитоплазматической мембраны (рис. 7). Каждый мономер спектрина (альфа и бета) состоит главным образом из повторяющихся единиц (длиной 106 аминокислот), которые сворачиваются в тройную спираль. Соединенные альфа/бета-гетеродимеры спектрина формируют лицом к лицу расположенные тетрамеры, в то время как другой конец гетеродимера спектрина связан с белком полосы 4.1 и актином. В вертикальное соединение с двойным липидным слоем вовлекается два трансмембранных белка, белок полосы 3 и гликосфорин C. Белок полосы 3, существующий как димер и тетрадимер in situ в эритроцитах, имеет многообразие участков, соединяющихся с белками. Он может взаимодействовать с анкирином, который связывается с бета-субъединицей спектрина. Кроме того, для связи с белком полосы 4.1 в его N-концевой цитоплазматической области белок полосы 3 взаимодействует с белком полосы 4.2, что обеспечивает дополнительную стабильность цитоскелета. Гликосфорин C взаимодействует с белком p55 и белком полосы 4.1, который, в свою очередь, связывается с бета-субъединицей спектрина. Таким образом, дефицит или дисфункция любого из этих мембранных компонентов в рамках вертикального соединения может ослабить или дестабилизировать цитоскелет, что приведет к нарушению морфологии эритроцита и более короткой продолжительности его жизни.

Рис. 7. Схема цитоскелета мембраны эритроцита. Стрелкой указано нарушение вертикального взаимодействия при наследственной сфероцитозе

Текущей рабочей гипотезой является то, что согласованные движения билипидного слоя и цитоскелета белков в вертикальном и горизонтальном направлениях регулируют как способность к деформации, так и эластичность мембраны эритроцита в циркуляции. Недавно был идентифицирован в дополнение к известному комплексу тетрамер белка полосы 3 + анкирин, комплекс белка полосы 3 + аддуцин + спектрин.

Недостаточность или дисфункция одного или более белков вертикального цитоскелета (белков полосы 3, 4.2, анкирина, α- или β-спектрина) приводит к ослаблению вертикального взаимодействия и отрыву билипидного слоя от цитоскелета. Выраженное уменьшение мембранных белков приводит к гемолитической анемии. По данным электрофореза белков мембраны эритроцитов при НС, как правило, присутствует дефицит одного или нескольких белков.

В периоде новорожденности, когда эритроциты содержат большое количество HbF, складываются условия для большей нестабильности мембраны эритроцитов при НС, так как HbF не способен связывать свободные 2,3-дифосфоглицераты (2,3-ДФГ), а 2,3-ДФГ оказывают дестабилизирующее влияние на взаимодействие спектрина и белка полосы 4.1.

Клиническое течение НС варьирует по степени тяжести от бессимптомного до тяжелого с массивным гемолизом. Умеренно выраженный НС труден для диагностики, так как у пациентов может быть нормальный гемоглобин и содержание билирубина в сыворотке крови в пределах возрастной нормы. Выявление сфероцитов и большого числа ретикулоцитов в периферической крови помогает подтвердить диагноз. При отсутствии сфероцитов и ретикулоцитоза в периферической крови нельзя полностью исключить НС с бессимптомным течением. Иногда умеренно выраженный НС может сопровождаться другими заболеваниями, для которых характерна спленомегалия, например инфекционный мононуклеоз. Необходимо учитывать и другие возможные причины хронического гемолиза, особенно врожденную дизэритропоэтическую анемию типа II (ВДА II), если изменения в мазке периферической крови не типичные. Несколько случаев были ошибочно диагностированы в прошлом, с дальнейшей правильной постановкой диагноза, только когда не был получен ответ на спленэктомию.

Возраст постановки диагноза НС также весьма варьирует. В большинстве случаев детский и подростковый возраст, но может быть и во взрослом возрасте, даже на седьмом-девятом десятилетии жизни, так как НС не всегда рассматривается как причина образования камней в желчном пузыре и спленомегалии. Бессимптомное течение НС выявляется (особенно в детском возрасте) после апластического криза, вызванного парвовируса В19 инфекцией, или после гриппа. Легкие формы НС могут быть выявлены при обследовании членов семьи больного. Крайне тяжелые варианты НС, сопровождающиеся водянкой плода или мертворождением, развиваются при гомозиготном или компаунд гетерозиготном наследовании тяжелых дефектов белков вертикального цитоскелета.

Совместное наследование других гематологических нарушений, таких как бета-талассемии или СКБ, может привести к трудностям в диагностике и разнообразным клиническим проявлениям. Дефицит железа, фолатов или витамина B₁₂ может усугубить анемию и замаскировать лабораторные проявления НС. Обтурационная желтуха изменяет состав липидов мембранного комплекса эритроцита, маскируя проявления заболевания и уменьшая гемолиз.

Клинические проявления в типичных случаях - анемия, желтуха и спленомегалия различной степени выраженности.

По степени тяжести НС принято подразделять на легкую, среднетя-желую и тяжелую форму, это коррелирует с содержанием спектрина, обнаруженном в эритроцитной мембране: чем тяжелее форма заболевания, тем ниже содержание спектрина (табл. 18). Кроме того, это дает возможность предсказать клиническое развитие заболевания и необходимость спленэктомии (В).

Клинические проявления в большинстве купируются после спленэктомии. Однако при тяжелой форме НС, прежде всего, где содержание спектрина в мембране эритроцита не более 50%, анемия сохраняется и после спленэктомии, и некоторые пациенты, возможно, будут нуждаться в заместительной терапии эритроцитной массой во время интеркуррентных заболеваний (например, инфекционных заболеваний). Недавно было показано, что природа дефекта мембранного белка (преобладание спектрин/анкирин или белка полосы 3) влияет на ответ на спленэктомию (С).

Таблица 18. Характеристика степени тяжести наследственного сфероцитоза

Диагноз НС устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (табл. 19).

Методы лабораторной диагностики НС:

Таблица 19. Диагностические критерии наследственного сфероцитоза

Таблица 20. Лабораторные тесты, используемые в диагностике наследственного сфероцитоза и других мембранопатий эритроцитов

НС - наследственный сфероцитоз; АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия; ВДА - врожденная дизэритропоэтическая анемия.

Нормальная ОРЭ не исключает диагноз НС и может встречаться в 10-20% случаев НС. ОРЭ может также быть нормальной при сочетании с дефицитом железа, обтурационной желтухой, в фазе восстановления после апластического криза, когда количество ретикулоцитов увеличено. Обезвоживание клеток, происходящее в сфероцитах, при НС может быть одной из причин нормальной ОРЭ у пациентов с неудаленной селезенкой. Кроме того, положительный результат ОРЭ может быть получен у пациентов с наследственным овалоцитозом и гемолизом.

Криогемолиз, эктацитометрия и ЭМА-тест более информативны для постановки диагноза НС, так как редко дают ложноположительные результаты. Однако эти тесты неспецифичны и могут также обнаружить эритроциты с редкими мембранными расстройствами, такими как аномалии белка полосы 3 [например, ВДА II, юго-восточный азиатский овалоцитоз (SAO)], изменение во внутриклеточной вязкости (например, серповидные эритроциты), термочувствительный одновалентный транспорт катиона (например, криогидроцитоз). В мягких или нетипичных случаях трудности интерпретации, вероятно, будут в тех случаях, когда результат попадает в интервал между нормальными и типичными для НС значениями. Поэтому эктацитометрия имеет преимущество в том, что результаты представлены в виде кривой деформации, которая имеет свою форму для каждого исследуемого аномального типа эритроцита. ЭМА-тест методом проточной цитометрии может помочь дифференцировать наследственный пиропойкилоцитоз (HPP, MCV <60 фл) и наследственный овалоцитоз от НС, основываясь на классификации сокращения (степени снижения) интенсивности флюоресценции: для пиропойкилоцитоза (самое низкое) <НС <овалоцитоз <нормальный контроль. Хотя аналогичные показатели флюоресценции эритроцитов при НС получаются при других редких аномалиях эритроцитов - ВДАП, SAO и криогидроцитоз, их можно отличить по различию клинических особенностей (табл. 20). В части случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами за счет присоединения антител класса IgG к внеклеточным фрагментам белка полосы 3 ЭМА-тест может быть снижен. Другие атипичные случаи НС могут давать аномальные гистограммы, которые определяются путем наложения гистограмм в норме и контрольных при типичном НС. Нормальные результаты флюоресценции получаются у пациентов с ретикулоцитозом или аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми агглютининами.

Выбирая необходимый лабораторный тест для диагностики легкой или атипичной формы заболевания, необходимо учитывать чувствительность и специфичность теста, сложность его проведения и общую стоимость обследования. Поскольку НС связан со структурным дефектом цитоскелета мембраны эритроцита, результат исследований должен полностью отличить, связан ли дефект эритроцита с мембраной или нет.

Идентификация дефицита мембранного белка, связанного с цитоскелетом эритроцита, подтверждает диагноз НС. Подсчет мембранных белков методом электрофореза не является необходимым для диагностики в большинстве случаев, так как точный диагноз может быть поставлен на основе эритроцитных индексов, клинических данных, семейного анамнеза и положительного результата стандартных тестов. Однако электрофорез белков мембраны может быть информативен в тех случаях, когда клиническое состояние пациента не соответствует степени тяжести НС у других членов семьи, которые имеют НС.

Ребенок с НС должен регулярно наблюдаться гематологом: легкая и среднетяжелая формы 1 раз в год; тяжелая форма ежемесячно. При каждом посещении гематолога необходимо оценивать общее состояние здоровья, физическое развитие ребенка, размер селезенки и толерантность к физической нагрузке. Саплементация фолатами проводится при тяжелом и среднетяжелом течении НС и не обязательна при легкой форме (С). Ежедневная доза должна быть 2,52 мг/сут в возрасте до 5 лет и 5 мг/сут старше 5 лет.

Проведение лабораторного и инструментального обследования:

Наблюдение гематолога пациентам с легкой формой НС не требуется; со среднетяжелой формой - ежегодно.

Проведение лабораторного и инструментального обследования:

Спленэктомия является очень эффективным методом при необходимости уменьшения гемолиза и увеличения продолжительности жизни эритроцитов (С). Клинические проявления и риск развития осложнений (камни в желчном пузыре) значительно уменьшаются при тяжелой форме НС и полностью купируются в более легких формах, однако увеличивается риск опасного для жизни сепсиса от инкапсулированных микроорганизмов, особенно Streptococcus pneumoniae. Последние данные демонстрируют, что спленэктомия у детей с НС достаточна безопасна (в краткосрочной перспективе без смертельных исходов, отмечены редкие осложнения).

Показания к спленэктомии (В):

Выбор техники выполнения спленэктомии (эндоскопическая или лапаротомическая) осуществляет хирург. Предпочтение отдается эндоскопическому методу в связи с уменьшением болевого синдрома, уменьшением длительности пребывания пациента в стационаре и хорошим косметическим эффектом (В). Не рекомендуется проведение частичной резекции селезенки и эндоваскулярной окклюзии селезенки в связи с высоким риском осложнений (послеоперационный спленоз в первом случае, тяжелая спаечная болезнь в другом случае) и кратковременностью эффекта (С).

Спленэктомия обычно сопровождается повышением числа тромбоцитов - в некоторых случаях до 1000×10⁹/л. Взрослые пациенты должны получать стандартную профилактику тромбоза во время и после операции (С). Данных о наличии риска тромбоза у пациентов детского возраста недостаточно для расширения показаний к профилактике тромбоза при спленэктомии (С). Исключение составляют пациенты с сонаследованием тромбофилии.

Вакцинопрофилактика. Перед проведением спленэктомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной типа В инфекций (В). Невакцинированным пациентам с НС проведение спленэктомии категорически противопоказано в связи с неоправданно высоким риском жизни угрожающих септических осложнений. Несмотря на проведение вакцинопрофилактики, риск развития сепсиса после спленэктомии сохраняется пожизненно (В), и тем выше, чем меньше возраст при проведении спленэктомии (В).

Пенициллинопрофилактика: дети, перенесшие спленэктомию в возрасте до 6 лет, должны получать пенициллин пролонгированного действия (дозовый режим: 1,2 млн ME внутримышечно каждые 3 нед) или эритромицин (дозовый режим: 20 мг/кг/сут в два приема) (В), в некоторых случаях оправдано и при спленэктомии в более старшем возрасте и у взрослых (D).

Трансфузии эритроцитной массы - эффективный метод лечения тяжелых, потенциально летальных случаев анемии и показан при снижении Hb менее 60 г/л. При тяжелой форме НС у детей раннего возраста (до трех лет) могут требоваться ежемесячные заместительные трансфузии эритроцитной массы.

Трансфузионная терапия эритроцитной массой должна сопровождаться адекватной хелаторной терапией для поддержания ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л (А). Начало хелаторной терапии после 10-15 трансфузий эритроцитной массы при ферритине сыворотке не менее 1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении ферритина сыворотки 600 мкг/л. Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 мг/кг/сут per os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от ферритина сыворотки), дефероксамин [начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 ч), при необходимости интенсивной хелации 100 мг/ кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней] (А-В).

Апластические кризы у пациентов с НС обусловлены транзиторной красноклеточной аплазией (ТКА), развившейся вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum, известной как пятая болезнь) (В). Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую, чем обычно, анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10×10⁹/л). Также могут быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5-й день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции - высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза.

Выздоровление, как правило, сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.

Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники больницы, которые восприимчивы и имеют контакт с больными ТКА, подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema infectiosum). Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности.

Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Большая часть пациентов выздоравливают самостоятельно (С). В случае глубокой анемии требуются трансфузии эритроцитной массы (С).

У пациентов, не получающих саплементацию фолатами при наличии гемолиза, развитие апластического криза обусловлено дефицитом фолатов. В этом случае терапия фолатами и витамином В₁₂ полностью купирует криз.

Дисфункция печени и желчевыводящих путей - одно из наиболее частых осложнений НС. Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией.

Хронический гемолиз с его ускоренным обменом билирубина приводит к высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью. Заметное увеличение неконъюгированной фракции было зарегистрировано в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).

Ультразвуковое обследование популяций пациентов показало, что начало желчнокаменной болезни приходится на возраст от 2 до 4 лет. С возрастом частота встречаемости желчнокаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30%. Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей больных (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Ксенобиотики, такие как цефалоспорины третьего поколения, могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, и различия в использовании таких антибиотиков могут объяснить некоторые географические особенности в частоте развития холелитиаза. Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза.

Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня.

Доказано, что удаление селезенки до появления камней в желчном пузыре полностью предотвращает их появление в дальнейшем (В). Проведение холецистэктомии показано только при наличии камней в желчном пузыре (С). Может быть рассмотрен вариант холецистостомии с удалением камней при наличии обученного персонала (С). Значительное количество пациентов с НС развили холелитиаз в первой декаде жизни. Высокий риск развития желчнокаменной болезни имеют пациенты с НС и сонаследованием синдрома Жильбера (С). Есть свидетельства о том, что холецистэктомия может привести к изменениям в метаболизме желчных солей, которые предрасполагают к развитию карциномы толстой кишки в более позднем возрасте (D).

Острый вирусный гепатит у больных с НС имеет те же самые клинические проявления, что и в общей популяции. Частота вирусного гепатита В и С у больных с НС существенно выше, чем в общей популяции, вследствие трансфузионной терапии. В связи с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В необходимо обеспечить вакцинацию пациента с тяжелой формой НС против гепатита В уже в раннем возрасте. Гепатит С у больных НС в основном встречается в виде хронического гепатита с исходом в цирроз. Лечение проводится также, как и в общей популяции (В).

Посттрансфузионная перегрузка железом и/или сонаследование наследственного гемохроматоза приводят к повреждению печени. Для раннего выявления отложения железа в печени необходимо проводить МРТ в режиме Т2^* печени не реже 1 раза в год и определение содержания ферритина в сыворотке крови не реже 1 раза в 3 мес, а при необходимости и чаще (В). На значение последнего могут оказывать влияние воспаление, дефицит аскробата, заболевание печени. При выявлении высокого содержания железа в печени необходимо немедленно начать хелаторную терапию (дефероксамин 40 мг/кг/сут подкожно в течение 8-12 ч или деферазирокс 30-40 мг/кг/сут внутрь ежедневно), при необходимости быстрой нормализации содержания железа в организме дефероксамин до 100 мг/кг/сут внутривенно капельно в виде непрерывной инфузии в течение 5-7 дней (В).

У детей не встречаются. Развитие трофических язв описано у взрослых больных со среднетяжелой или тяжелой формой НС, у которых не проводилась спленэктомия. Трофические язвы, как правило, двусторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии.

В случае их развития необходимо рассмотреть возможность проведения спленэктомии у этих больных, обеспечить адекватное обезболивание, постоянную обработку поверхности язвы антисептиками, при необходимости использование антибактериальных средств [местное использование антибактериальных препаратов (крем, гель, мазь и т. п.) не желательно, так как очень часто к ним вырабатывается устойчивость микроорганизмов раневой поверхности, при необходимости назначается системная антибактериальная терапия], физиотерапия для сохранения подвижности голеностопного сустава и нормализации венозного оттока (С), назначение цинка сульфата внутрь 200 мг 3 раза в сутки (В).

К редким осложнениями НС также относят задержку роста, что связано с гипоксией тканей и расширением плацдарма гемопоэза и может наблюдаться только при тяжелых и среднетяжелых формах НС.

Описано несколько случаев экстрамедулярных очагов кроветворения у взрослых больных с тяжелой формой НС и неудаленной селезенкой.

Во время беременности возможно развитие гемолитического криза различной степени тяжести у пациенток с бессимптомной и легкой формой НС.

В целом прогноз благоприятный. Продолжительность жизни ограничена развитием осложнений.

Acquired aplastic anemia, англ.

Нозологическая группа: Приобретенная апластическая анемия

Код по МКБ-10: D60-64: Апластические и другие анемии

Нозологические единицы:

Приобретенная апластическая анемия (ПАА) - заболевание, характеризующееся различной тяжести панцитопенией (редко бицитопенией), не имеющей тенденции к спонтанному восстановлению, при сниженной клеточности костного мозга и отсутствии цитологических, цитогенетических и молекулярно-генетических признаков острого лейкоза, миелодиспластического синдрома или миелофиброза, а также гепато-спленомегалии и массивной лимфаденопатии. При этом необходимо исключение генетически детерминированных синдромов, характеризующихся идентичными нарушения гемопоэза - анемии Фанкони, врожденного дискератоза, амегакариоцитарной тромбоцитопении, синдрома Швахмана-Даймонда, ретикулярного дисгенеза и других, более редких форм апластических анемий.

ПАА является редким заболеванием и встречается с частотой 2-6 на 1 000 000 детского населения в год. Возрастных пиков заболеваемости не наблюдается. Заболевание практически с одинаковой частотой поражает детей обоего пола. Подавляющее большинство случаев приобретенной апластической анемии не поддается этиологической идентификации и классифицируется как идиопатические. На долю приобретенной апластической анемии с известной этиологией приходится 10-20% случаев; большинство этих случаев являются гепатит-ассоциированными.

Современная классификация приобретенных трехростковых аплазий построена по этиологическому принципу.

Диагноз ПАА ставится на основании следующих признаков.

При этом значимое увеличение размеров печени и/или селезенки в момент клинической манифестации говорит о другой этиологии панцитопении.

В зависимости от степени снижения показателей крови выделяют следующие формы приобретенной апластической анемии:

Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии <25% [или клеточность >25%, но <50% при содержании миелоидных элементов (т.е. исключая лимфоциты и плазмоциты) <30%] и 2 или более из следующих показателей:

Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии <25% [или клеточность 25-50% при содержании миелоидных элементов (т.е. исключая лимфоциты и плазмоциты)], костного мозга <30% и 2 или более из следующих показателей:

Все остальные случаи, не соответствующие критериям тяжелой и сверхтяжелой АА, классифицируются как нетяжелая (среднетяжелая) АА.

При наличии необходимости в регулярных трансфузиях эритроцитной массы, или тромбоконцентрата, или только тромбоконцентрата апластическая анемия не может считаться нетяжелой.

Диагностика приобретенной апластической анемии должна и может быть проведена быстро и включает в основном простые, рутинно выполняемые исследования. Цель диагностики - документация диагноза приобретенной апластической анемии, определение тяжести заболевания и получение информации, необходимой для планирования дальнейшего лечения пациента.

Является важной частью диагностической процедуры. Необходимыми вопросами, ответы на которые необходимо получить во время сбора анамнеза, являются:

Позволяет заподозрить генетические синдромы, характеризующиеся апластической анемией (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкозов и солидных опухолей, а также оценить степень выраженности геморрагического синдрома и наличие инфекционных поражений, т.е. оценить непосредственную угрозу жизни пациента.

Необходимо обратить особое внимание на:

Проведение пробы на гиперчувствительность лимфоцитов периферической крови с диэпоксибутаном.

Терапевтическая стратификация проводится на основании наличия в семье HLA-совместимого донора. Соответственно HLA-типирование должно быть выполнено всем пациентам, имеющим сиблингов, немедленно после установления диагноза АА.

При наличии HLA-совместимого донора всем пациентам с тяжелой и сверхтяжелой формой приобретенной апластической анемии показана трансплантация гемопоэтических клеток (ТГСК). Соответственно, пациент должен быть направлен в специализированный центр, где выполняются ТГСК пациентам с приобретенной апластической анемией. Пациенты с нетяжелой приобретенной апластической анемией, имеющие HLA-совместимого донора, должны динамически наблюдаться и при прогрессировании заболевания до критериев тяжелой апластической анемии направляться на пересадку гемопоэтических клеток.

При отсутствии HLA-совместимого донора всем пациентам, независимо от тяжести заболевания, показано проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином и циклоспорином А.

Общими условиями лечения пациента с приобретенной апластической анемией, независимо от метода лечения, являются:

Трансплантация гемопоэтических клеток проводится в центрах, лицензированных для проведения таких трансплантаций.

Пациент изолируется в палату, оснащенную НЕРА-фильтрами с ламинарным потоком воздуха или без такового. Смена стерильного постельного белья производится не реже одного раза в сутки или чаще в случае его загрязнения. Пациент получает низкобактериальную пищу, т.е. тщательно кулинарно обработанную, с исключением сырых овощей и фруктов, сырокопченостей, конфет, чипсов, живых йогуртов и других кисломолочных продуктов, содержащих живые бактерии.

Флуконазол по 5-8 мг/кг на два приема внутрь или в/в или позаконазол в суспензии по 15 мг/кг/сут внутрь на три приема до стойкого восстановления гранулоцитов выше 0,5×10⁹/л. При развитии болезни «трансплантат против хозяина» противогрибковая профилактика проводится до окончания приема глюкокортикоидов.

Триметоприм/сульфометоксазол по 20 мг/кг по сульфометоксазолу 3 дня подряд в неделю до трансплантации (дни -10, -9, -8 и -3, -2, -1) и со дня +21. Проводится в течение всего проведения иммуносупрессивной терапии, прекращается через месяц после окончания медикаментозной иммуносупрессии.

Ацикловир по 250 мг/м² каждые 8 ч в/в со дня (0) или ранее при возникновении стоматита; проводится до появления возможности приема внутрь, далее по 1500 мг/м² в сутки до 100 дней после трансплантации, далее по показаниям.

Альтернатива: валацикловир по 20 мг/кг 2 раза в день внутрь.

Мониторинг уровня вирусной ДНК с помощью количественной полимеразной цепной реакции проводится еженедельно после наступления приживления трансплантата до дня + 100. При превышении числа копий ЦМВ-генома более 10 000/мкл - упреждающее лечение ганцикловиром внутривенно в дозе 10 мг/кг/сут (на два введения) в течение двух недель с еженедельным мониторингом CMV-виремии количественным методом. При развитии болезни «трансплантат против хозяина» еженедельный мониторинг проводится и после дня 100 до восстановления числа CD4 () Т-лимфоцитов >200/мкл.

Рекомендуется один из двух режимов, основанных на сочетании циклофосфамида и антитимоцитарного глобулина (АТГ), (табл. 21, 22).

Таблица 21. Режим 1

Таблица 22. Режим 2

Плановое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ленограстим или филграстим) у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток не рекомендуется. Показанием для назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) является активная инфекция на момент начала кондиционирования, отсутствие приживления трансплантата ко дню +28 после проведения трансплантации или в более ранние сроки при наличии клинически или лабораторно доказанной грибковой или бактериальной инфекции, резистентной к адекватной антибактериальной терапии. Разовая доза Г-КСФ составляет 5 мкг/кг. Препарат вводится подкожно ежедневно (при внутривенном введении доза повышается до 10 мкг/ кг/сут до достижения уровня гранулоцитов выше 5×10⁹/л, после чего одномоментно отменяется.

Все клеточные компоненты крови - эритроцитная масса, тромбо-концентрат, гранулоцитарная взвесь - должны быть облучены в дозе 25 Гр. Эритроцитная масса и тромбоцитарный концентрат должны быть лейкодеплетированы либо во время процедуры получения, либо после получения фильтрами IV поколения. Применение «прикроватных» фильтров не снижает риска аллоиммунизации.

При развитии лихорадки неясной этиологии немедленно назначается стандартная антибактериальная терапия, базирующаяся на β-лактамном антибиотике с выраженной активностью против грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки: цефепим или пиперациллин/тазобактам. При неосложненной лихорадке неясной этиологии (хорошее самочувствие, нормотензия, отсутствие органной дисфункции, отсутствие тахикардии при нормализации температуры под влиянием антипиретиков или несоответствие температуры и частоты сердечных сокращений) возможна монотерапия β-лактамом. При наличии ознобов, плохого самочувствия, некротического поражения полости рта, выраженной тахикардии, любой органной дисфункции или гипотензии назначается комбинированная антибактериальная терапия либо двумя (β-лактам + ванкомицин), либо тремя препаратами (β-лактам + амикацин + ванкомицин). При идентификации возбудителя - коррекция антимикробной терапии в зависимости от чувствительности. При сохранении лихорадки в течение 72-96 ч производится смена β-лактама на карбапенем и назначается эмпирическая антигрибковая терапия эхинокандином. При наличии любой респираторной симптоматики (кашель, одышка, боли в груди) немедленно выполняется КТ грудной клетки и при наличии любых очаговых изменений назначение лечения, направленного на Aspergillus (вориконазол или вориконазол в сочетании с антимикотиком другого ряда).

Проводится еженедельно. Концентрация циклоспорина А должна составлять 300-500 нг/мл при постоянном внутривенном введении и 150-250 нг/мл при приеме внутрь или интермиттирующем введении. Проба забирается из периферической вены непосредственно перед очередным приемом (введением) препарата при интермиттирующем режиме (резидуальный уровень) и в любой момент при постоянной внутривенной инфузии. Коррекция дозы циклоспорина А при выходе за границы терапевтического интервала осуществляется с учетом линейной зависимости дозы и концентрации.

Пациенты изолируются в индивидуальные палаты.

До повышения гранулоцитов более 0,5×10⁹/л вся пища, за исключением свежих фруктов и овощей, должна быть подвергнута глубокой кулинарной обработке (варка, тушение, запекание). Запрещаются копчености и сырокопчености. Разрешаются фрукты и овощи в твердой кожуре (огурцы, помидоры, яблоки, груши), которые могут быть вымыты с мылом. Лиственные овощи и любые ягоды и необрабатываемые фрукты (виноград, персики, абрикосы, гранаты, экзотические плоды, дыни, арбузы) запрещены.

При отсутствии диареи разрешаются стерилизованные молочные и молочнокислые продукты (срок годности на упаковке более 1 мес). Запрещаются любые кисломолочные продукты с живыми культурами.

Все клеточные компоненты крови - эритроцитная масса, тромбоконцентрат, гранулоцитарная взвесь - должны быть облучены в дозе 25 Гр.

При развитии лихорадки неясной этиологии у пациентов, у которых уровень гранулоцитов не достиг 1000/мкл, немедленно назначается стандартная антибактериальная терапия, базирующаяся на β-лактамном антибиотике с выраженной активностью против синегнойной палочки: цефепим, цефоперазон/сульбактам или пиперациллин/тазобактам. При неосложненной лихорадке неясной этиологии (хорошее самочувствие, нормотензия, отсутствие органной дисфункции, отсутствие тахикардии при нормализации температуры под влиянием антипиретиков или несоответствие температуры и частоты сердечных сокращений) возможна монотерапия β-лактамом. При наличии ознобов, плохого самочувствия, выраженной тахикардии, любой органной дисфункции или гипотензии назначается комбинированная антибактериальная терапия либо двумя (β-лактам + амикацин), либо тремя препаратами (β-лактам + амикацин + ванкомицин). При наличии любой респираторной симптоматики немедленно КТ грудной клетки и при наличии любых очаговых изменений назначение лечения, направленного на Aspergillus: вориконазол или вориконазол в сочетании с антимикотиком другого ряда. При идентификации возбудителя - коррекция антимикробной терапии в зависимости от чувствительности. При сохранении лихорадки в течение 72-96 ч и отсутствии инструментальных и серологических признаков инвазивного аспергиллеза назначается эмпирическая антигрибковая терапия эхинокандином (каспофунгином, микафунгином или анидулофунгином).

Все виды гематологического ответа предполагают независимость от трансфузий эритроцитной массы и тромбовзвеси.

Полный гематологический ответ - достижение всех трех показателей:

Нb >110 г/л, гранулоциты >1500/мкл и тромбоциты >150 000/мкл.

Частичный гематологический ответ:

Нb >90-110 г/л, гранулоциты на 500/мкл выше, чем на момент диагностики, и тромбоциты >30 000/мкл.

При отсутствии как минимум частичного гематологического ответа через +100 дней от проведения первого курса АТГ проводится повторное лечение с применением либо лошадиного, либо кроличьего АТГ.

При отсутствии минимального гематологического ответа через + 100 дней от проведения первого курса АТГ пациент должен быть направлен на консультацию в центр, в котором выполняются аллогенные трансплантации гемопоэтических клеток от неродственного донора для консультации и решения вопроса о необходимости и сроках проведения процедуры.

При проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток от геноидентичного сиблинга вероятность выздоровления и пятилетней выживаемости составляет 85-90%.

При проведении комбинированной иммуносупрессивной терапии вероятность общей 5-летней выживаемости составляет 85%, бессобытийной выживаемости - 40-50%.

При лечении больного с ПАА необходимо быть готовым к развитию тяжелых инфекционных и геморрагических осложнений, требующих безотлагательной интенсивной терапии. Необходимо наличие в структуре ЛПУ, проводящего лечение пациентов с ПАА, отделения (палаты) интенсивной терапии, оснащенного(-ой) всеми необходимыми препаратами и оборудованием для ведения больного с дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, септическим и анафилактическим шоком, геморрагическим синдромом, почечной недостаточностью и др. Необходимо иметь возможность проведения гемодиализа/гемофильтрации и аппаратной ИВЛ.

ЛПУ, проводящее лечение пациента с приобретенной апластической анемией, должно иметь в структуре отделение (палату) интенсивной терапии, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции. Кроме того, необходимо иметь в штате эндокринолога, невропатолога, окулиста, ЛОР-врача. Обязательно наличие цитологической, иммунологической, бактериологической, биохимической и экспресс-лаборатории.

Пациент передается педиатру (если есть должность - детскому гематологу) по месту жительства при наличии полной или частичной ремиссии. Педиатр (детский гематолог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего лечение. Частота осмотра пациента с апластической анемией составляет один раз в 2-4 нед на первом году, далее в зависимости от клинического состояния и гематологической динамики, но не реже 1 раза в 3 мес.

Пункции костного мозга в плановом порядке не рекомендуются и проводятся только в случае появления подозрения на развитие рецидива заболевания или эволюции в миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.

Появление симптомов гемолиза (повышение ретикулоцитоза, билирубина и активности ЛДГ) и падение уровня гемоглобина при сохранении гематологического ответа со стороны тромбоцитарного и гранулоцитарного ростка указывают на развитие синдрома пароксизмальной гемоглобинурии (ПНГ) и требуют проведения иммунофенотипирования лейкоцитов периферической крови с определением уровня экспрессии ПНГ-ассоциированных маркеров.

Инструментальные исследования проводятся только при наличии клинических показаний.

При передаче пациента педиатру (детскому гематологу) по месту жительства необходимости в плановом осмотре специалистами смежных специальностей нет. В случае наличия у пациента патологии какой-либо системы органов, развившейся на фоне терапии, потребовавшей вмешательства смежных специалистов, периодичность контрольных осмотров устанавливается индивидуально и определяется самим смежным специалистом.

Реципиенты трансплантации гемопоэтических клеток снимаются с диспансерного учета при условии окончания иммуносупрессивной терапии, наличии полной ремиссии, отсутствии сопутствующих заболеваний и осложнений трансплантации по истечении 5 лет после проведения трансплантации.

Реципиенты иммуносупрессивной терапии с диспансерного учета не снимаются никогда.

Никаких ограничений нет.

Иммуносупрессивная терапия не нарушает фертильности. Фертильность реципиентов аллогенной ТГСК снижается незначительно. Существенные нарушения фертильности могут быть связаны с посттрансфузионной перегрузкой железом.

Возможен рецидив апластической анемии на фоне беременности у реципиенток иммуносупрессивной терапии. В связи с этим необходим тщательный мониторинг анализов крови во время беременности. Вероятность рецидива апластической анемии у реципиентов аллогенной ТГСК крайне низка. Риск развития гематологических заболеваний у потомства не отличается от общего риска в популяции.

Таблица 23. Список основных препаратов, необходимых для лечения пациентов с приобретенной апластической анемией

Hemorrhagic disease of the newborn, англ.

Геморрагическая болезнь плода и новорожденного

Код по МКБ-10: Р53

Геморрагическая болезнь новорожденных - заболевание неонатального периода, проявляющееся повышенной кровоточивостью вследствие недостаточности факторов свертывания, активность которых зависит от витамина К.

Частота выявления геморрагической болезни новорожденных составляет 0,25-1,5%.

Антенатальные:

Интранатальные:

Неонатальные:

В витамин К-зависимой реакции происходит активирование факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Указанные факторы нарушают функционирование цикла витамина К, подавляя активность витамина К-эпоксидредуктазы. При этом не происходит образования активной формы витамина К и в итоге уменьшается синтез всех четырех зависимых от витамина К факторов свертывания.

Ранняя форма геморрагической болезни новорожденных:

Классическая форма геморрагической болезни новорожденных:

Поздняя форма геморрагической болезни новорожденных:

Основное осложнение - развитие гиповолемического (геморрагического) шока.

Благоприятный в большинстве случаев.

Early anema of prematurity, англ.

Нозологическая группа: Ранняя анемия недоношенных детей, ЭПО-дефицитная анемия.

Код по МКБ-10: Р61.2

Ранняя анемия недоношенных детей - состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина, эритроцитов и гематокрита у недоношенных детей в первые 3 мес жизни. Анемия является нормоцитарной, нормохромной с низким уровнем ретикулоцитов и эритропоэтина.

Одной из актуальных проблем выхаживания недоношенных детей являются профилактика и лечение анемии. Наиболее частый ее вариант - ранняя анемия недоношенных, развивающаяся в возрасте 4-6 нед у большинства детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Частота ранней анемии недоношенных, по данным разных авторов, колеблется от 16,5 до 91,3% и имеет обратную зависимость от гестационного возраста и массы тела при рождении.

Ранняя анемия недоношенных имеет полиэтиологический характер.

Основные причины развития ранней анемии недоношенных:

Особенно тяжелое течение ранняя анемия недоношенных принимает у детей с низкой и экстремально низкой массой тела с отягощенным течением перинатального периода. Это позволяет трактовать раннюю анемию недоношенных как патологическое состояние, требующее адекватной терапии.

Основные механизмы развития анемии недоношенных:

Показана зависимость между концентрацией гемоглобина и уровнем тиреоидных гормонов (Т3 и Т4). В условиях относительного дефицита Т3 и Т4, характерного для недоношенных детей, происходит нарушение тех этапов эритропоэза, которые требуют интенсивного синтеза специфических белков - ферментов, участвующих в образовании гемоглобина. В нарушении проницаемости мембран эритроцитов у недоношенных детей также играет роль низкий уровень витамина Е, который локализуется в мембранах и активно участвует в перекисном фосфорилировании. Дефицит витамина Е наблюдается у 86% недоношенных детей.

В генезе анемии недоношенных немаловажную роль играют и дефициты многих других, необходимых для кроветворения веществ, откладывающихся в депо только в последние 2 мес беременности: белка, витаминов С, группы В, меди, кобальта, обеспечивающих всасывание, транспорт, обмен и фиксацию железа в молекуле гема, а также стабильность оболочек и мембран эритроцитов.

Ответной реакцией организма на снижение оксигенации тканей является появление клинических симптомов, наблюдающихся более чем у 50% детей с гестационным возрастом менее 34 нед, таких как:

У детей с низкой и экстремально низкой массой тела, с отягощенным течением перинатального периода ранняя анемия недоношенных принимает особенно тяжелое течение и может привести к таким последствиям, как хроническая гипоксия, метаболический ацидоз, апноэ, брадиили тахикардия, длительное персистирование артериального протока, развитие гастроинтестинальных нарушений (некротический энтероколит, задержка эвакуации желудочного содержимого), брыжеечная гипоперфузия, бронхолегочная дисплазия.

Концентрации гемоглобина в пупочной крови недоношенных не отличаются значительно от таковых у доношенных. Но дальнейшее снижение концентрации гемоглобина у недоношенных детей является более ранним, быстрым и значительным по величине и находится в обратной зависимости от гестационного возраста (рис. 1).

Рис 1. Концентрация гемоглобина у недоношенных и доношенных детей

Критерии ранней анемии недоношенных:

В таблице 1 и 2 представлены постнатальные изменения показателей красной крови и содержания эритропоэтина у недоношенных детей.

Концентрация гемоглобина, при которой необходимо выполнить переливание крови, варьируется в различных странах. Было проведено небольшое число рандомизированных контролируемых исследований с целью определения оптимальных режимов переливания у новорожденных, и эти исследования часто трудно сравнить из-за различных подходов в методологии.

Заместительные гемотрансфузии, применяемые в качестве стандартного метода коррекции тяжелых форм анемии, сопряжены с высоким риском различных трансфузионных осложнений. Кроме этого, переливание донорских эритроцитов потенцирует угнетение продукции эндогенного эритропоэтина, что часто приводит к рецидивам анемии. Гемотрансфузии проводят при концентрации гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрита менее 0,3 л/л или сопутствующих заболеваниях. Переливают 15 мл/кг на скорости 5 мл/кг/ч. Чтобы сократить количество доноров, эритроциты необходимо заготавливать от одного донора в нескольких дозах, обычно 4 по 50 мл. При необходимости повторное переливание возможно проводить из той же донорской дозы, запечатанной в асептических условиях до 35-42 сут хранения. Объем гемотрансфузии должен обеспечить подъем гемоглобина до 90 г/л. Более массивные гемотрансфузии могут затянуть процесс спонтанного выздоровления за счет угнетения эритропоэза. При наличии у ребенка с анемией тахикардии более 170 в минуту, тахипноэ более 60 в минуту или кардиомегалии на рентгенограмме (при отсутствии других причин) гемотрансфузии показаны и при более высоких (чем 70 г/л) уровнях гемоглобина (но не выше, чем 90 г/л). Из-за ограниченного количества качественных исследований невозможно сделать надежных рекомендаций относительно оптимальных показаний к переливанию у новорожденных. Необходимы дальнейшие исследования с определением ограниченной политики трансфузий у недоношенных.

Патогенетически обоснованным современным методом лечения и профилактики ранней анемии недоношенных является применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина в сочетании с препаратами железа. Используют позднюю (позже 8-го дня жизни) стратегию введения рчЭПО. Раннее введение рчЭПО не показано в связи с имеющимися данными об увеличении ретинопатии недоношенных при ранней тактике введения рчЭПО по сравнению с поздней.

Таблица 1. Постнатальные изменения показателей красной крови у доношенных детей

Таблица 2. Динамика содержания эритропоэтина и основные показатели красной крови у недоношенных детей

В обзоре Кохрейновской базы данных приведены результаты метаисследования, включающего испытания эритропоэтина с целью стимуляции эритропоэза у недоношенных детей после 8-го дня жизни. Отмечено существенное повышение уровня Ht и ретикулоцитов в лечебных группах и достигнуто значительное снижение количества трансфузий (<1 переливания на ребенка) и сокращение объема перелитых эритроцитов (<7 мл/кг). На фоне лечения препаратами рчЭПО не выявлено осложнений (таких как, например, ретинопатия, нейтропения, гипертония) либо отягощения течения перинатального периода. Никакие исследования не сообщают об ЭПО-ассоциированных опухолях новорожденных. Нет никаких категорических данных, что ретинопатия недоношенных может быть усилена применением рчЭПО.

Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина подкожно 500-1000 МЕ/кг однократно в неделю статистически значимо снижает частоту развития тяжелых форм ранней анемии недоношенных у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Более физиологично введение рчЭПО 150-200 МЕ/кг 3 раза в неделю. Использование препарата в дозе 500 МЕ/кг/нед снижает потребность в заместительных гемотрансфузиях на 75%, в дозе 1000 МЕ/кг/нед - позволяет полностью их исключить. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина не сопровождается местными и системными побочными эффектами. Лечение рчЭПО проводится в условиях специализированного стационара или дневного стационара, если позволяет общее состояние ребенка.

Большинство современных мировых исследований направлены на изучение и разработку таких критериев, как время начала проведения ЭПО-терапии, доза препарата, путь и кратность введения, длительность курса, а также изучение роли рчЭПО в снижении количества и объема трансфузии эритроцитной массы. Применение высоких доз рчЭПО 1500 МЕ/кг/нед не уменьшает потребность в заместительных гемотрансфузиях по сравнению с низкими дозами 750 МЕ/кг/нед у детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Выбор метода лечения РАН (рчЭПО или трансфузии) зависит от предпочтений и тактики клиники. Самой трудной является оценка психосоциологического бремени, наложенного на семью, связанного с потенциальным риском трансфузионной инфекции.

Препараты железа, применяемые с профилактической целью, не предотвращают развитие анемии у недоношенных детей. Назначение препаратов железа недоношенным новорожденным в течение первого месяца жизни не обосновано, за исключением случаев, когда назначается эритропоэтин. У младенцев, получающих рчЭПО, отмечаются низкая концентрация ферритина и гипохромия эритроцитов, поэтому препараты железа должны назначаться в лечебных дозах (5-6 мг/кг массы тела в сутки). И внутривенное, и пероральное железо одинаково восполняют дефицит ферритина и поддерживают эритропоэз. Поскольку всасывание железа в кишечнике снижено у новорожденных детей (доношенных и недоношенных) и незрелость пищеварительного тракта у недоношенных детей делает невозможным лечение пероральными препаратами железа до 10-15-го дня жизни, возможно введение железа (Ш)-гидроксид сахарозного комплекса внутривенно медленно в дозе 2 мг/кг в день или 6 мг/кг в неделю.

У младенцев, получающих рчЭПО, увеличивается потребность в белке и витамине Е. В связи с участием в синтезе эритроцитов фолиевой кислоты ее дефицит также играет определенную роль в патогенезе ранней анемии недоношенных.

В таблице 3 представлены клинические рекомендации по профилактике ранней анемии недоношенных согласно уровням доказательности.

Таблица 3. Рекомендации по терапии у детей с РАН

Течение и прогноз ранней анемии у большинства детей благоприятные.

Поздний зажим пуповины (по крайней мере через 30 с максимум через 2 или 3 мин после рождения) важен в уменьшении частоты анемии как у недоношенных, так и у новорожденных полного срока гестации. В дополнение к сокращению анемии и потребности в переливаниях крови поздний зажим также приводит к уменьшению внутричерепных кровоизлияний (RR: 1.74; 95% - CI 1.08-2.81) без увеличения полицитемии или гипербилирубинемии, которые потребовали бы лечения.

Потеря крови у недоношенных младенцев из-за лабораторных потерь крови изменяется от 1,1 до 3,5 мл/кг в день. Для сокращения потерь крови важны микрометоды для лабораторного исследования крови. Сокращение потерь крови приводит к сокращению числа переливаний крови.

Профилактические мероприятия включают своевременную санацию очагов инфекции и лечение гестозов беременных, соблюдение режима и правильности питания беременной.

Важны естественное вскармливание и профилактика сидеропении у матери, оптимальные условия выхаживания недоношенного ребенка и предупреждение охлаждения и заболеваний, рациональное энтеральное и парентеральное питание, коррекция респираторных нарушений, минимизация ятрогенных потерь крови.

С целью профилактики гиповитаминоза Е рекомендуют всем детям с массой тела менее 2000 г в первые 3 мес жизни давать внутрь витамин Е в дозе 5-10 мг/сут. Для профилактики дефицита фолатов в последнем триместре беременности и недоношенным детям рекомендуют назначать фолиевую кислоту в дозе 1 мг в сутки курсами по 14 дней.

Все недоношенные дети начиная с 28-го дня жизни до 12-месячного возраста нуждаются в назначении препаратов железа с целью профилактики поздней анемии недоношенных (но не для лечения ранней анемии!) в дозе 2-4 мг/кг/сут в расчете на элементарное железо:

При развитии поздней анемии недоношенных препараты железа должны назначаться в лечебных дозах (5-8 мг/кг массы тела в сутки) с соблюдением всех принципов лечения железодефицитных состояний.

Недоношенные дети с анемией в период выраженности клинико-гематологических изменений должны наблюдаться врачом не реже 1 раза в неделю с контролем клинического анализа крови каждые 10-14 дней на фоне лечения препаратами железа. При неэффективности терапии в случаях тяжелой анемии показана госпитализация.