Клиническая фармакология: национальное руководство

Клиническая фармакология является сравнительно молодой дисциплиной в России: её возраст составляет чуть более 40 лет, однако за этот короткий срок сформировались и активно развиваются несколько крупных отечественных клинико-фармакологических школ, опыт которых был объединён в представленном Национальном руководстве по клинической фармакологии. Первый отдел клинической фармакологии возник в начале 70-х годов прошлого века в 1-м ММИ им. И.М. Сеченова (сегодня Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова), который возглавил В.Г. Кукес. Первая же кафедра клинической фармакологии, которую возглавил Н.Н. Каркищенко, была открыта в 1976 г. в Ростовском медицинском институте. После этого во всех медицинских вузах страны стали открываться кафедры и курсы клинической фармакологии, которую как дисциплину сначала преподавали клиническим ординаторам и интернам, а с начала 80-х годов прошлого века - и на додипломном этапе обучения врачей и провизоров. В 1988 г. был издан первый в нашей стране учебник для студентов медицинских институтов «Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств» (авторы В.К. Лепахин, Ю.Б. Белоусов и В.С. Моисеев).

В то же время следует отметить, что сама специальность «врач-клинический фармаколог» существует всего четверть века. Потребность в ней возникла в начале 90-х годов прошлого столетия в связи с трудностями, с которыми столкнулось отечественное здравоохранение в плане финансирования лекарственного обеспечения населения. Основной задачей работы клинико-фармакологической службы страны являлась и является оптимизация применения лекарственных средств в лечебно-профилактическом учреждении с целью обеспечить максимально эффективную и безопасную фармакотерапию. Для достижения поставленной цели багаж знаний и умений, которыми должен владеть врач-клинический фармаколог, огромен, и он увеличивается с каждым годом по мере того, как нарастают темпы развития современной фармакологии и клинической медицины. Врач-клинический фармаколог должен владеть такими важными «инструментами» оптимизации фармакотерапии, как терапевтический лекарственный мониторинг, фармакогенетическое тестирование, фармакоэкономический и фармакоэпидемиологический анализ. Врач-клинический фармаколог должен способствовать внедрению в клиническую практику методологии доказательной медицины, организовывать проведение качественных клинических исследований и быть инициатором разработки формулярной системы в лечебно-профилактическом учреждении, проводить постоянный мониторинг нежелательных лекарственных реакций (фармаконадзор) и взаимодействия лекарственных средств, снабжать лечащих врачей достоверными источниками информации о лекарственных средствах. Подобная деятельность врачей-клинических фармакологов в лечебно-профилактическом учреждении обеспечивает высококачественную фармакотерапию. Пожалуй, нет такой области клинической медицины, где бы не нужна была деятельность врачей-клинических фармакологов, особенно в условиях реализации программ дополнительного лекарственного обеспечения.

Мы надеемся, что материалы, изложенные в руководстве, послужат информационным базисом для врачей-клинических фармакологов, а также для врачей других специальностей, основным методом которых является фармакотерапия.

Любые замечания и предложения по совершенствованию данного руководства будут с благодарностью приняты авторами и учтены при переиздании книги.

Главные редакторы

Белоусов Юрий Борисович - д-р мед. наук, проф., член-кор. РАМН, заведующий кафедрой клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, президент Национального агентства клинической фармакологии и фармации, президент Российского общества терапевтов

Кукес Владимир Григорьевич - д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, директор Центра клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, заведующий кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, заслуженный деятель науки РФ

Лепахин Владимир Константинович - д-р мед. наук, проф., член-кор. РАМН, директор Центра экспертизы безопасности лекарственных средств Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов, эксперт Всемирной организации здравоохранения по оценке лекарственных средств

Петров Владимир Иванович - д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, ректор Волгоградского государственного медицинского университета, заведующий кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, главный внештатный специалист - клинический фармаколог Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ

Зиганшина Лилия Евгеньевна - д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии Казанского государственного медицинского университета

Кулмагамбетов Ильяс Райханович - д-р мед. наук, проф., академик Национальной академии наук Республики Казахстан, ректор Карагандинской государственной медицинской академии

Морозова Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., заведующая кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Леонова Марина Васильевна - д-р мед. наук, проф. кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Фролов Максим Юрьевич - канд. мед. наук, доцент, заведующий курсом клинической фармакологии на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета

Сычёв Дмитрий Алексеевич - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Фролов Максим Юрьевич - канд. мед. наук, доцент, заведующий курсом клинической фармакологии на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета

Хохлов Александр Леонидович - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии

Астахова Алла Васильевна - д-р мед. наук, профессор кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов

Афанасьев Василий Владимирович - д-р мед. наук, профессор кафедры неотложной медицины Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Бабак Светлана Валерьевна - канд. мед. наук, доцент курса клинической фармакологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова

Батищева Галина Александровна - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко

Батурин Владимир Александрович - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии

Белоусов Юрий Борисович - д-р мед. наук, проф., член-кор. РАМН, заведующий кафедрой клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Бениашвили Аллан Герович - канд. мед. наук, старший научный сотрудник, врач-психиатр лаборатории психофармакологии Научного центра психического здоровья РАМН

Борисова Елена Олеговна - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Бурбелло Александра Тимофеевна - д-р мед. наук, проф., заведующая курсом клинической фармакологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова

Вёрткин Аркадий Львович - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой клинической фармакологии Московского государственного медикостоматологического университета им. А.И. Евдокимова

Власов Павел Николаевич - д-р мед. наук, профессор кафедры нервных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова

Веселов Александр Валерьевич - канд. мед. наук, старший научный сотрудник НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии

Грацианская Анна Николаевна - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Гуревич Константин Георгиевич - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой ЮНЕСКО «Здоровый образ жизни - залог успешного развития» Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова

Доля Ольга Валентиновна - д-р мед. наук, доцент кафедры кожных и венерических болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Егоров Евгений Алексеевич - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой офтальмологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Егорова Наталья Анатольевна - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Емельянов Дмитрий Николаевич - канд. мед. наук, доцент, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета

Зырянов Сергей Кенсаринович - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Игонин Антон Алексеевич - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Имянитов Евгений Наумович - д-р мед. наук, проф., заместитель исполнительного директора по клинико-экспериментальной работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова

Каграманян Игорь Николаевич - канд. экономич. наук, доцент, директор Департамента здравоохранения и фармации Администрации Ярославской области

Каратеев Дмитрий Евгеньевич - д-р мед. наук, заведующий отделом ранних артритов Института ревматологии РАМН

Козлов Сергей Николаевич - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии

Колода Дмитрий Евгеньевич - врач Клиники эндокринологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Красильникова Анна Викторовна - канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета

Кривошеев Олег Геннадьевич - канд. мед. наук, доцент кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Кукес Владимир Григорьевич - д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Леонова Марина Васильевна - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Лепахин Владимир Константинович - д-р мед. наук, проф., член-кор. РАМН, директор Центра экспертизы безопасности лекарственных средств Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов

Лисенкова Любовь Александровна - канд. мед. наук, клинический фармаколог клинической больницы № 2 г. Ярославля

Лопатин Юрий Михайлович - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой кардиологии с функциональной диагностикой факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета

Лукьянов Сергей Викторович - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и внутренних болезней Консультативно-методического центра лицензирования Росздравнадзора

Мазурина Наталья Валентиновна - канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения терапии и патологии метаболизма «Эндокринологического научного центра» Минздрава России

Майоров Александр Юрьевич - канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения психосоциальной реабилитации и обучения больных сахарным диабетом «Эндокринологического научного центра» Минздрава России

Максимов Максим Леонидович - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Малюжинская Наталья Владимировна - канд. мед. наук, доцент, заведующая курсом клинической аллергологии на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета

Мельникова Юлия Евгеньевна - канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии

Мельниченко Галина Афанасьевна - д-р мед. наук, член-кор. РАМН, профессор кафедры эндокринологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Моисеенко Владимир Михайлович - д-р мед. наук, проф., исполнительный директор НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, заведующий кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Морозова Маргарита Алексеевна - д-р мед. наук, заведующая лабораторией психофармакологии Научного центра психического здоровья РАМН

Насонов Евгений Львович - д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, заведующий кафедрой ревматологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, директор Института ревматологии РАМН

Наумов Антон Вячеславович - д-р мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова

Недогода Сергей Владимирович - д-р мед. наук, заведующий кафедрой терапии и семейной медицины факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета

Новиков Павел Игоревич - врач Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Падалкин Василий Прохорович - д-р мед. наук, профессор Учебнометодического центра Росздравнадзора, кафедра организации фармдеятельности

Потекаев Николай Николаевич - д-р мед. наук, проф. кафедры кожных и венерических болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Петров Владимир Иванович - д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета

Раменская Галина Владиславовна - д-р фарм. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Рогова Наталья Вячеславовна - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета

Сабанов Алексей Валерьевич - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета

Саватеев Павел Петрович - аспирант кафедры клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии

Сакаев Марат Рустамович - канд. биол. наук, заместитель директора Департамента фармацевтической деятельности, региональной и информационной политики по вопросам здравоохранения и социального развития Минздрава России

Седова Наталия Николаевна - д-р филол. наук, д-р юр. наук, проф., заведующая кафедрой философии, биоэтики и права Волгоградского государственного медицинского университета

Семёнова Анна Игоревна - канд. мед. наук, врач отделения трансплантации костного мозга и биотерапии НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова

Сидоренкова Нина Борисовна - д-р мед. наук, проф., заведующая кафедрой клинической фармакологии Алтайского государственного медицинского университета

Синицина Ольга Анатольевна - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии

Стародубцев Алексей Константинович - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Строк Алина Борисовна - канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Сулейманов Салават Шейхович - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой клинической фармакологии и патофизиологии Института повышения квалификации специалистов здравоохранения Хабаровского края

Сычёв Дмитрий Алексеевич - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Ушкалова Елена Андреевна - д-р мед. наук, профессор кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов, Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств, Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России

Фролов Максим Юрьевич - канд. мед. наук, доцент, заведующий курсом клинической фармакологии на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета

Чернов Юрий Николаевич - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой клинической фармакологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко

Хайбулин Тимур Ильдусович - канд. мед. наук, ассистент кафедры неврологии и мануальной терапии Казанского государственного медицинского университета

Хохлов Александр Леонидович - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии

Чугунова Людмила Александровна - канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения диабетической нефропатии с группой гемодиализа Эндокринологического научного центра Минздрава России

Ших Евгения Валерьевна - д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Юшков Владимир Викторович - д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой клинической фармакологии и иммунологии Пермской государственной фармацевтической академии

Явелов Игорь Семёнович - д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник НИИ физико-химической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, профессор кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Национальные руководства - первая в России серия практических руководств по медицинским специальностям, включающих всю основную информацию, необходимую врачу для практической деятельности и непрерывного медицинского образования. В отличие от большинства других руководств, в национальных руководствах равное внимание уделено профилактике, диагностике, фармакотерапии и немедикаментозным методам лечения заболеваний.

Почему необходимы национальные руководства? Динамичное развитие медицинской науки, быстрое внедрение в клиническую практику новых высокотехнологичных методов диагностики и лечения требуют от врача непрерывного повышения профессионализма и обновления знаний на протяжении всей его профессиональной жизни. Эта задача лишь частично решается системой последипломного образования и периодической сертификацией специалистов. Быстро возрастающий объём научной медицинской информации предъявляет особые требования к качеству используемых учебных и справочных руководств, особенно с учётом внедрения в широкую клиническую практику достижений медицины, основанной на доказательствах. Имеющиеся на сегодняшний день руководства для врачей и фармакологические справочники не в полной мере отвечают современным потребностям врачебной аудитории.

Ниже приведено описание требований и мер по их обеспечению, которые были предприняты при подготовке национального руководства «Клиническая фармакология».

Для работы над проектом была создана группа управления в составе руководителя и менеджеров проекта.

Для разработки концепции и системы управления проектом его руководители провели множество консультаций с отечественными и зарубежными специалистами - руководителями профессиональных обществ, ведущими разработчиками клинических рекомендаций, организаторами здравоохранения, представителями страховых компаний и компаний, производящих ЛС и медицинское оборудование.

В результате разработана концепция проекта, сформулированы этапы, их последовательность и сроки исполнения, требования к этапам и исполнителям; утверждены инструкции и методы контроля.

Обеспечить врача всей необходимой для непрерывного медицинского образования современной информацией в области клинической фармакологии, что позволит значительно повысить качество специализированной медицинской помощи в Российской Федерации.

Национальное руководство по клинической фармакологии предназначено клиническим фармакологам, терапевтам, кардиологам, пульмонологам и другим специалистам терапевтического профиля, аспирантам кафедр клинической фармакологии и внутренних болезней, интернам, ординаторам, студентам старших курсов медицинских вузов.

Составители и редакторы привели авторские материалы в соответствие с условиями специализированной клинической практики в России.

Создание команды управления и команды разработчиков, выработка концепции, выбор тем, поиск литературы, написание авторских материалов, экспертиза, редактирование, независимое рецензирование (специалисты, практикующие врачи, организаторы здравоохранения, производители ЛС, медицинского оборудования, представители страховых компаний и др.), публикация, внедрение, получение обратной связи и дальнейшее улучшение.

Авторы некоторых разделов частной клинической фармакологии использовали единые критерии для присвоения уровней достоверности тем или иным клиническим рекомендациям.

Условно выделяют четыре уровня рекомендаций [Oxford Centre for Evidencebased Medicine Levels of Evidence¹ (May 2001)]: А, В, С и D.

Как и все книги серии, национальное руководство «Клиническая фармакология» включает описание методов диагностики и лечения, клинико-анатомических форм заболевания с особенностями у разных групп пациентов.

Всем специалистам были предоставлены описание проекта, формат статьи, инструкция по составлению каждого элемента содержания, источники информации и инструкции по их использованию, пример каждого элемента содержания. В инструкциях для составителей указывалась необходимость подтверждать эффективность (польза/вред) вмешательств в независимых источниках информации, недопустимость упоминания каких-либо коммерческих наименований. В требованиях к авторам-составителям подчёркивалось, что материалы должны кратко и конкретно отвечать на клинические вопросы. После редактирования текст согласовывали с авторами.

Со всеми разработчиками руководитель проекта и ответственные редакторы поддерживали непрерывную связь по телефону и электронной почте с целью решения оперативных вопросов.

Мнение разработчиков не зависело от производителей ЛС и медицинской техники.

Национальное руководство по клинической фармакологии в удобной и доступной форме содержит всю необходимую информацию для практической деятельности и непрерывного медицинского образования.

Национальное руководство по клинической фармакологии будет регулярно пересматриваться и обновляться не реже одного раза в 3-4 года.

В инструкциях для авторов, научных редакторов и рецензентов подчёркивалась необходимость использовать при работе над национальным руководством только достоверные источники информации, не зависящие от мнения производителей ЛС и медицинской техники, что в конечном счёте обеспечило отсутствие информации рекламного характера в авторских материалах руководства.

Реклама производителей ЛС и медицинской техники в настоящем издании представлена в следующих видах:

Все рекламные материалы снабжены примечаниями о том, что данная информация публикуется на правах рекламы, или опубликованы на цветном фоне.

Каждый экземпляр национального руководства снабжён бесплатным электронным приложением на компакт-диске. Электронное приложение содержит дополнительные главы, медицинские калькуляторы, стандарты, утверждённые Минздравом России, и другие дополнительные материалы.

В рамках проекта «Клиническая фармакология. Национальное руководство» также подготовлена электронная информационно-образовательная система «Консультант врача. Клиническая фармакология» (на компакт-диске). Система содержит полный текст национального руководства, атлас иллюстраций, стандарты, утверждённые Минздравом России, и другие дополнительные материалы. Программа снабжена уникальной системой поиска. Информацию об электронной информационной системе «Консультант врача. Клиническая фармакология» можно получить по тел.: 8 (495) 228-09-74, 228-99-75; по электронной почте: bookpost@geotar.ru, а также на интернет-сайте www.geotar.ru.

Замечания и пожелания по подготовке книги «Клиническая фармакология. Национальное руководство» можно направлять по адресу: 115035, Москва, ул. Садовническая, д. 9, стр. 4.

^* - обозначение торговых наименований лекарственных средств

^р - ЛС не зарегистрировано в РФ

⁸ - ЛС в России аннулировано, т.е. исключено из официального Регистра лекарственных средств

АД - артериальное давление

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГАМК - γ-аминомасляная кислота

ГМГ-КоА - 3-гидрокси-2-метилглутарил-коэнзим А

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПДГ - дигидропиримидиндегидрогеназа

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ -искусственная вентиляция лёгких

ИЛ - интерлейкин

ЛС - лекарственное средство

МАО - моноаминоксидаза

МНО - международное нормализованное отношенние

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДФ - никотинамидаденин-динуклеотидфосфат

НЛР - нежелательная лекарственная реакция

НПВС - нестероидное противовоспалительное средство

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ОСН - острая сердечная недостаточность

ПАУ - полициклические ароматические углеводороды

ПСВ - пиковая скорость выдоха

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РНК - рибонуклеиновая кислота

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМЖ - спинномозговая жидкость

СОЗ - стандартизованное отношение заболеваемости

СОС - стандартизованное отношение смертности

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита

СРК - синдром раздражённого кишечника

ТРМТ - тиопурин-S-метилтрансфераза

УДФ - уридиндифосфат

ХВН - хроническая венозная недостаточность

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЦОГ - циклооксигеназа

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

MRSA - метициллинрезистентные Streptococcus aureus

МRSЕ - метициллинрезистентные Staphylococcus epidermidis

NAT - N-ацетилтрансфераза

PRSA - пенициллинрезистентные Staphylococcus aureus

Как предмет клиническую фармакологию преподают в российских вузах с конца 70-х годов прошлого века, однако специализированные курсы и кафедры для последипломного обучения врачей этой дисциплине появились только в начале 90-х годов^[1]. В Государственном стандарте послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим медицинским образованием по специальности № 040122.06 «Клиническая фармакология» с 2000 г. определён уровень профессиональных знаний и умений по клинической фармакологии врача-клинического фармаколога (см. приложение 1 на компакт-диске «Государственный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим медицинским образованием по специальности № 040122.06 "Клиническая фармакология"»). В этом стандарте в разделе «Методические рекомендации по преподаванию» особое внимание уделено методологии преподавания клинической фармакологии на последипломном этапе.

Современные формы последипломного обучения врачей разных специальностей по клинической фармакологии

Очную последипломную подготовку по клинической фармакологии (144 ч) желательно пройти врачам-интернам и ординаторам всех специальностей. Причиной тому - необходимость вернуться к теоретическим и практическим вопросам клинической фармакологии в процессе приобретения клинического опыта, непосредственной врачебной практики. Начинающий практическую деятельность интерн или ординатор остро нуждается в уточнении подходов к лечению пациентов, особенно мультиморбидных, с обширным лекарственным анамнезом, с учётом всех влияющих факторов. Ординатор, расширяющий свой кругозор учебными циклами по отдельным клиническим дисциплинам на разных клинических базах, также нуждается в уточняющей информации по клинической фармакологии в кардиологии, гастроэнтерологии, пульмонологии и др.

У врачей-терапевтов и педиатров в рамках непрерывного образования (курсы повышения квалификации один раз в 5 лет) также есть дополнительная возможность пройти очное обучение по клинической фармакологии. В этом случае цикл тематического усовершенствования в объёме 144 ч носит название «Актуальные вопросы клинической фармакологии в практике врача-терапевта (педиатра)» либо близкое к нему. Если программа акцентирована на лекарственных методах лечения, слушателей цикла клинической фармакологии знакомят с деталями фармакотерапии, которым на других курсах не уделяют должного внимания. К сожалению, подобные варианты предлагают не все вузы.

Очная последипломная подготовка по клинической фармакологии, безусловно, необходима врачам-клиническим фармакологам.

В соответствии с Приказом МЗ и СР РФ № 112н от 11 марта 2008 г. «О номенклатуре специальностей специалистов с высшим и послевузовским медицинским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения Российской Федерации» специальность «Клиническая фармакология» отнесена к числу специальностей, требующих дополнительной подготовки, которая осуществляется:

В программе послевузовского непрерывного обучения стажированных врачейклинических фармакологов предусмотрены сертификационные циклы (144-288 ч) и циклы тематического усовершенствования (72-144 ч) не реже одного раза в течение 5 лет. Для воплощения идеи непрерывного образования или образования «сквозь всю жизнь» следует вводить в курс обучения врачей всех лечебных специальностей дополнительные компоненты по клинической фармакологии.

Плановые конгрессы, симпозиумы, конференции и семинары (национальные, местные, на уровне лечебного учреждения). Роль этих мероприятий велика и признана во всём мире. Непосредственное общение врачей с ведущими специалистами, лидерами различных научных направлений, организаторами здравоохранения, выступающими по актуальной проблеме коллегами трудно переоценить. Оно позволяет повысить уровень осведомлённости о современном лечении заболеваний и получить ответы на возникающие в процессе работы вопросы. Недостаток мероприятий национального и регионального масштаба - невозможность обучить всех или даже большинство сотрудников того или иного медицинского учреждения (по экономическим и организационным причинам). При проведении акции в лечебном учреждении возможна недостаточная подготовка выступающих, а также отсутствие сторонних взглядов на проблему.

Учебные курсы (объёмом 72, 36 или 12 ч). Это тематические лекционносеминарские занятия (например, «Клиническая фармакология в эндокринологии», «Вопросы фармакоэкономики в практике терапевта», «Доказательная медицина и фармакотерапия»). При использовании подобной формы обучения и качественной организации курса за короткий срок (иногда без отрыва от производства) можно подготовить специалистов по какой-либо узкой проблеме или направлению. На коротких учебных курсах обучают сразу значительное количество сотрудников отдельного лечебного учреждения (особенно при проведении занятий непосредственно в поликлинике или больнице). Это позволяет быстро сменить сложившиеся подходы к лекарственному лечению и сделать его более эффективным и безопасным. Возможный минус таких мероприятий - зависимость и возможное искажение информации в пользу спонсора (обычно это фармацевтическая компания).

Дистанционное обучение. Это прежде всего организованные сертифицированные заочные (очно-заочные) курсы повышения квалификации при вузах. В России они ещё не распространены, однако процесс их создания и развития идёт довольно быстро. Данная форма обучения менее затратна, чем очная, независимо от способа обмена информацией между преподавателем и слушателем. Вариантов обмена информацией много - от обычной почты до электронных писем или посещения специализированного сайта с образовательным и тестирующим on-line компонентами. Несмотря на невозможность непосредственного общения обучаемого с преподавателями и пациентами, это направление по мере развития новых информационных и телекоммуникационных технологий представляется чрезвычайно перспективным.

Видеоконференции. Они могут быть составной частью дистанционной формы обучения, но в современной отечественной практике чаще имеют самостоятельное значение. Предпочтительнее проведение интерактивных семинаров, менее удачным вариантом будут лекции с ответами на вопросы в конце занятия. Очевидный плюс такой формы обучения - тесный контакт участников (слушателей) с ведущими специалистами и лидерами научных направлений национального и регионального масштаба. Эффективность усвоения материала видеоконференций зависит от ряда факторов: от качества связи и читаемости слайдов на экране в аудитории, от опыта участников в подобных мероприятиях, уровня доверия к выступающему и предшествовавших рабочих контактов с ним, от степени вовлечённости слушателей в диалог с лектором, подготовленности аудитории и т.д. Реальные минусы - необходимость использовать дорогостоящее специальное оборудование для видеоконференций, его высокая стоимость и ограниченная доступность.

Интернет-технологии. В мире этот метод последипломного обучения врачей используют уже почти четверть века. Особенно актуальна получаемая таким образом информация о ЛС и лекарственных методах лечения. В России опыт применения интернет-технологий насчитывает около 10 лет, и на сегодняшний день в этом процессе участвуют тысячи врачей, в том числе клинические фармакологи. Помимо англоязычного медицинского интернет-контента, отечественным специалистам доступны многочисленные образовательные и медицинские порталы и сайты, интернет-рассылки специализированной информации, медицинских новостей и др. (см. соответствующий раздел руководства). Положительная сторона данной формы самообразования - невысокая (в случае бесплатных ресурсов) или не очень высокая (в случае платного доступа) стоимость, индивидуальный режим освоения информации, лёгкость общения с коллегами, независимо от их удалённости, если тематика обсуждается на форумах, конференциях и чатах.

Цели последипломного обучения по вопросам клинической фармакологии.

В основе преподавания клинической фармакологии в последипломном обучении врачей используют данные доказательной медицины об использовании ЛС для лечения и профилактики заболеваний. После обучения у врача должно сформироваться «фармакологическое мышление у постели больного» [Вотчал Б.Е., 1965]. На основании полученных знаний о рациональном применении ЛС врач способен проводить безопасную и эффективную индивидуализированную фармакотерапию.

Преподавание клинической фармакологии при последипломном обучении врачей направлено на решение ряда проблем практического здравоохранения.

Часть этих проблем перечислена в Государственном стандарте МЗ РФ № 040122.06 по клинической фармакологии ещё в 2000 г.:

Важно подчеркнуть, что указанные проблемы практического здравоохранения - не только наша национальная особенность: они схожи во всех странах. В материалах AIHA-АМСЗ (2001) указано: «Врачи первичного звена не знают основ клинической фармакологии; выбор ЛС продиктован случайными причинами либо навязан фармацевтическими компаниями; в значительной части случаев фармакотерапия является неэффективной и необоснованной; знания врачей о ЛС фрагментарны и недоказательны…​».

Отличие отечественных методов преподавания клинической фармакологии от британских и американских.

В 2003 г. Россия подписала Болонскую декларацию, целью которой было создать в стране к 2010 г. общеевропейскую систему высшего образования. Однако, несмотря на сближение позиций в подходах к преподаванию дисциплины, назначению ЛС, а также к контролю над их эффективностью и безопасностью, в фармакотерапии российский врач использует не стандарты лечения (их только создают), а посиндромный подход и аналитическое мышление. В реальной отечественной клинической практике выбор лечения зачастую может не зависеть от инструментальных и лабораторных исследований или даже противоречить им (причиной тому - слабость материальной базы лечебных учреждений). Так сложилось, что в России клинический фармаколог - традиционно больше врач, чем фармаколог (тем более он не фармацевт и не провизор). В больницах, где должность фармаколога не введена, задачи в этой области решают заведующий аптекой и заместитель главврача по лечебной работе, с безусловным перевесом авторитета и влияния второго специалиста.

Задачи преподавания современной клинической фармакологии

При обучении врачей общей практики необходимо:

В обучение врачей-интернов и клинических ординаторов необходимо ввести систему, предусматривающую заказ обучения от лечебных учреждений для конкретного направления обучения, формирование объёма знаний и навыков (индивидуализация подготовки).

Необходимо создать условия, чтобы прошедший обучение врач-клинический фармаколог имел возможность повысить эффективность и безопасность работы всего лечебного учреждения и способствовал росту прибыльности его деятельности.

Вотгал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. - М., 1965.

Государственный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим медицинским образованием по специальности № 040122.06 «Клиническая фармакология». - М.: МЗ РФ, УМО мед. и фарм. вузов, ММА им. И.М. Сеченова, 2000.

Приказ МЗ РФ № 494 от 22.10.2003 «О совершенствовании деятельности врачейклинических фармакологов».

Приказом МЗ РФ № 131 от 5.05.1997 в лечебно-профилактические учреждения России введена специальность «врач-клинический фармаколог», при этом одна ставка клинического фармаколога определена в стационаре на 150 коек, в поликлинике - на 500 посещений.

На должность клинического фармаколога принимают специалиста с высшим медицинским образованием (специальность «Лечебное дело» и «Педиатрия»), прошедшего подготовку по клинической фармакологии на соответствующих профильных кафедрах высших медицинских образовательных учреждений и учреждений последипломного образования, освоившего программу подготовки по клинической фармакологии в соответствии с квалификационными требованиями и получившего сертификат по специальности «клиническая фармакология» (распоряжение МЗ РФ № 16-21/878 от 25.11.1997, Приказ МЗ РФ № 494 от 22.10.2003; Приказ МЗ РФ № 12н от 11.03.2008).

В соответствии с квалификационной характеристикой, представленной в приказе МЗ РФ № 131 от 5.05.1997, и «Положением об организации деятельности врача-клинического фармаколога» (приказ МЗ РФ № 494 от 22.10.2003) клинический фармаколог при выполнении своих функциональных обязанностей должен обеспечить в лечебном учреждении рациональное использование ЛС (см. приложение 2 на компакт-диске «Положение об организации деятельности врача-клинического фармаколога»). Приказом МЗ РФ № 328 от 23.08.1999 определено участие клинического фармаколога в фармакотерапии пациентов в случае назначения пяти препаратов и более.

Основные направления работы клинического фармаколога представлены в «Должностной инструкции врача-клинического фармаколога», которую утверждает главный врач лечебнопрофилактического учреждения при приёме на работу.

В своей работе клинический фармаколог руководствуется «Положением о лечебно-профилактическом учреждении», «Положением об организации деятельности врача-клинического фармаколога» (приказ МЗ РФ № 494 от 22.10.2003) и другими действующими нормативными документами.

Врач-клинический фармаколог подчиняется руководителю учреждения здравоохранения.

Клинический фармаколог обязан выполнять следующее.

Клинический фармаколог имеет право:

В соответствии с действующим законодательством и другими нормативными актами клинический фармаколог несёт ответственность за организацию клинической деятельности.

Приказом главного врача лечебного учреждения клинический фармаколог входит в состав формулярной комиссии (комитета), клинико-экспертной комиссии, комиссии по контролю учёта, хранения, расходования и целесообразности назначения врачами наркотических средств, психотропных и сильнодействующих медикаментов, локального этического комитета. Состав комиссий лечебного учреждения утверждается ежегодно.

При формировании в лечебном учреждении отделения клинической фармакологии оформляют «Положение об отделении клинической фармакологии» (см. приложение 3 на компакт-диске), а работу заведующего отделением регламентирует «Должностная инструкция заведующего отделением клинической фармакологии» (см. приложение 4 на компакт-диске).

Рабочее место клинического фармаколога должно быть организовано в отдельном кабинете, оснащённом телефонной связью, справочной и периодической медицинской литературой, персональным компьютером с соответствующими программами.

Обеспечение клинического фармаколога необходимым оборудованием - важное условие успешной работы. Кабинет клинического фармаколога служит информационным центром лечебного учреждения по вопросам назначения ЛС. В нём должно быть «Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств», инструкции на ЛС, справочные издания (Государственный реестр лекарственных средств), другие информационные источники, электронные базы данных (Кохрановская библиотека и др.). Необходимо обеспечить доступ к интернет-ресурсам по вопросам рационального применения ЛС.

В лечебном учреждении рационально предусмотреть регулярное выделение денежных средств на приобретение медицинской литературы (в том числе периодики на русском и иностранном языке), электронных информационных баз, а также подписку на информационные интернет-ресурсы.

Для работы клинического фармаколога должен быть предоставлен персональный компьютер, который необходим при подготовке лекарственного формуляра и проведении фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического анализа, для создания информационных писем, таблиц и схем. Компьютер помогает при создании информационной базы данных по лекарственным препаратам.

Для обеспечения оперативного взаимодействия врача-клинического фармаколога с другими подразделениями лечебного учреждения кабинет должен быть оборудован локальной телефонной связью; также необходима и городская телефонная связь.

В кабинете должен быть твёрдый и мягкий инвентарь; в частности, необходима кушетка, позволяющая проводить индивидуальные консультации больных.

При организации рабочего места врача-клинического фармаколога важно помнить, что кабинет следует организовать с учётом всех санитарно-гигиенических требований, предъявляемых нормативными документами по охране труда и противопожарной безопасности. На кабинет оформляют «Паспорт кабинета врача-клинического фармаколога» (см. приложение 5 на компакт-диске).

При организации службы клинической фармакологии в многопрофильных стационарах, где нередко есть несколько лечебных корпусов, в каждом из них необходимо организовать рабочее место для врача-клинического фармаколога. Это позволяет проводить консультативную и экспертную работу на месте.

Необходимо учитывать основные направления деятельности клинического фармаколога, для чего составляют годовой план и план текущей работы на месяц/квартал.

План работы на год - утверждаемый главным врачом перспективный план по основным разделам работы клинического фармаколога на текущий год. В план включают основные мероприятия по работе клинического фармаколога на год, а также мероприятия, проводимые специалистами другого профиля в течение года с участием клинического фармаколога (см. приложение 6 на компакт-диске). План работы на год состоит из нескольких разделов:

План работы на месяц/квартал представляет план мероприятий на текущий период времени и составляется врачом-клиническим фармакологом совместно с заместителем главного врача по медицинской части.

План на месяц/квартал может быть дополнен с учётом необходимости проведения внеплановой работы в отделениях лечебного учреждения, в частности проведение анализа фармакотерапии в экстренных случаях при возникновении тяжёлых осложнений фармакотерапии в виде серьёзных НЛР (см. раздел «Побочное действие лекарственных средств»).

План на месяц/квартал предусматривает проведение работ по осуществлению внутриведомственного контроля качества оказания медицинской помощи и направлен на устранение недостатков фармакотерапии, выявленных при выполнении врачом-клиническим фармакологом текущей экспертной работы.

Учитывая важную роль клинического фармаколога в информационном обеспечении лечебного учреждении, по усмотрению администрации, ему может быть предоставлен библиотечный день (1 раз в месяц) для посещения библиотеки медицинского вуза.

Формирование лекарственного формуляра осуществляют в зависимости от потребностей структурных подразделений лечебного учреждения в препаратах основных фармакологических групп.

Для подготовки лекарственного формуляра в лечебном учреждении формируют формулярную комиссию, в состав которой входят заместитель главного врача по медицинской части, заведующие отделениями, клинический фармаколог, заведующий аптекой, представители клинических кафедр.

Председатель формулярной комиссии - главный врач больницы, секретарь - заведующий аптечным подразделением или врач-клинический фармаколог. Численный состав формулярной комиссии - 7-11 человек с правом голоса. При рассмотрении отдельных вопросов на заседания формулярной комиссии могут быть приглашены необходимые специалисты, которые не имеют права голоса.

Задачи формулярной комиссии:

Подготовка лекарственного формуляра включает следующие этапы:

Форма 1

Форма 2

Форма 3

В дальнейшем приобретение ЛС в учреждении проводят с учётом лекарственного формуляра, который регулярно пересматривают (не реже одного раза в год) на заседании формулярной комиссии для внесения исправлений и дополнений. При необходимости назначения препарата, не входящего в лекарственный формуляр учреждения, оформляют «Заявку на приобретение ЛС, не включённого в формуляр» (см. приложение 7 на компакт-диске).

Пересмотр лекарственного формуляра производят один раз в год (или чаще) в случае:

При необходимости включения нового препарата в лекарственный формуляр оформляют «Требование на включение лекарственного препарата в формулярный список» (см. приложение 8 на компакт-диске).

Один раз в квартал проводят текущие заседания формулярной комиссии, на которых анализируют обеспечение ЛС отделений.

Если лечебное учреждение располагает необходимыми финансовыми ресурсами, желательно издавать формулярный справочник, в котором может быть представлена наиболее важная информация о ЛС, включённых в формулярный список. При этом формулярная статья на ЛС включает:

Формулярный список, дополненный информацией формулярных статей, составляет формулярный справочник ЛС, применяемых в лечебном учреждении.

Экспертиза фармакотерапии включает:

В основе экспертной работы лежит выполнение клинико-фармакологического анализа, для чего при работе с медицинской документацией (история болезни, амбулаторная карта, лист назначения) первоначально оформляют «Карту фармакотерапии».

При заполнении «Карты фармакотерапии» указывают Ф.И.О. пациента, возраст, № истории болезни, отделение, дату поступления и выписки, длительность пребывания в стационаре, диагноз, в виде таблицы оформляют проводимую фармакотерапию с указанием режима дозирования препаратов и длительности назначения. Дополнительно приводят сведения о результатах лабораторного и инструментального обследования, данные динамического контроля клинического состояния пациента.

«Карта фармакотерапии» представляет важный этап в экспертной работе врача-клинического фармаколога, так как даёт возможность определения последовательности назначения ЛС, оценки режима дозирования, выявления нерациональных и потенциально опасных сочетаний препаратов.

После оформления «Карты фармакотерапии» клинический фармаколог проводит экспертный анализ по следующим пунктам.

После анализа «Карты фармакотерапии» клинический фармаколог регистрирует результаты экспертной работы в «Карте экспертной оценки качества фармакотерапии» (форма 313 у, см. приложение 9 на компакт-диске) и «Журнале экспертной оценки фармакотерапии» (см. приложение 10 на компакт-диске).

В учреждениях амбулаторно-поликлинического профиля в отделении «дневного стационара» проводят экспертный анализ обоснованности назначаемой фармакотерапии, безопасности применения ЛС, соблюдения условий для парентерального введения препаратов.

Кроме того, существенное место в работе клинического фармаколога, работающего в поликлинике, занимает анализ обоснованности выписывания врачами льготных рецептов и правильности оформления заявки на ЛС «дополнительного льготного обеспечения». В этом случае производят выборочный экспертный анализ амбулаторных карт пациентов, получавших рецепты на льготных условиях.

Экспертизу рациональности фармакотерапии в отделениях лечебного учреждения можно проводить по результатам анализа 10 и более историй болезни. Данный вид экспертной работы направлен на выявление общих систематических недостатков в использовании ЛС (неправильный выбор, нерациональные комбинации ЛС, ошибки в режиме дозирования, недостаточный контроль побочного действия препаратов и т.д.) при отдельных нозологических формах либо при назначении препаратов конкретных фармакологических групп.

Результаты экспертизы историй болезни оформляют в виде «Акта проверки рациональности использования лекарственных средств» (см. приложение 11 на компакт-диске), а результаты экспертной работы доводят до сведения заведующего отделением и врачей. После чего на семинаре, организованном в отделении, совместно с клиническим фармакологом вырабатывают общую стратегию по устранению выявленных недостатков и оптимизации фармакотерапии. В плане работы врача-клинического фармаколога в последующем может быть предусмотрена повторная экспертиза качества фармакотерапии в отделении с целью контроля проведения мероприятий по коррекции выявленных недостатков.

При экспертной оценке истории болезни умершего больного заполняют «Карту экспертной оценки фармакотерапии случая с летальным исходом» (см. приложение 12 на компакт-диске) с последующим участием клинического фармаколога в работе клинико-летальной комиссии.

Врач-клинический фармаколог проводит консультативную работу с целью оптимизации фармакотерапии:

В лечебных учреждениях за клиническим фармакологом нередко закрепляют регулярное консультирование больных реанимационного отделения и палаты интенсивной терапии.

Консультации врача-клинического фармаколога в учреждениях амбулаторно-поликлинического профиля отличаются характером тяжести патологии и необходимостью выбора препаратов с учётом обоснованности их использования в амбулаторных условиях у работающего населения.

Актуальное значение приобретает рациональный выбор ЛС для профессиональных групп, имеющих вредные условия труда, работников транспорта, лиц, работающих на высоте. Это наиболее важно для клинических фармакологов ведомственных поликлиник, проводящих фармакотерапию у работников железнодорожного и автомобильного транспорта, сотрудников гражданской авиации и т.п.

Результаты консультативной работы оформляют в форме «Протокола консультации» (форма 313 у, см. приложение 9 на компакт-диске). Учёт консультативной работы клинического фармаколога также проводят в «Журнале консультаций» (см. приложение 13 на компакт-диске).

Фармакологические пробы - одна из форм консультативной деятельности клинического фармаколога, который может проводить острые лекарственные пробы с бронхолитическими средствами, гипотензивными препаратами, антиаритмическими средствами с последующей клинической интерпретацией и рекомендациями по индивидуальной фармакотерапии.

Контроль проводят для своевременной регистрации и изучения НЛР, а также разработки методов профилактики и лечения осложнений лекарственной терапии. С этой целью клинические фармакологи должны:

При выявлении НЛР в истории болезни подлежат регистрации все НЛР, возникшие у данного больного. Сведения об аллергических реакциях в анамнезе либо возникших в период настоящей фармакотерапии выносят на титульный лист истории болезни (амбулаторной карты) и в лист назначений.

В течение 3 ч с момента возникновения НЛР лечащий врач должен проинформировать о ней заведующего отделением и клинического фармаколога, оформить извещение о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции ЛС (см. приложение 14 на компакт-диске).

В течение 6 ч клинический фармаколог должен информировать заведующего больничной аптекой, заместителя главного врача по медицинской части и главного врача о возникновении серьёзной НЛР.

В течение 6 ч при развитии серьёзной НЛР заведующий больничной аптекой производит комиссионное изъятие остатков препарата и приостанавливает применение препарата данной серии в других клинических отделениях.

В течение 24 ч остатки препарата, вызвавшего серьёзную НЛР, должны быть направлены на экспертизу в Центр контроля качества и сертификации ЛС.

В течение 24-48 ч первичная информация о серьёзной НЛР должна быть направлена в Росздравнадзор. После чего проводят изучение клинического случая развития НЛР с последующим разбором на клинико-экспертной комиссии при участии главных специалистов управления здравоохранения, включая областного (городского, окружного) клинического фармаколога.

Работа направлена на повышение квалификационного уровня медицинского персонала по вопросам рациональной и безопасной фармакотерапии. Под руководством заместителя главного врача по медицинской части клинический фармаколог проводит организационно-методическую работу, включающую следующие формы:

Врач-клинический фармаколог принимает участие в проведении больничных конференций, на которых присутствуют все врачи лечебного учреждения.

Как правило, конференции носят тематический характер. Подготовка к конференции занимает значительный объём рабочего времени, так как предполагает ознакомление клинического фармаколога со специальной литературой и другими источниками информации, оформление иллюстраций к докладу.

В лечебных учреждениях во время утренних врачебных конференций возможно проведение коротких информационных сообщений о новых ЛС, методах лечения и т.д.

Одна из форм организационно-методической работы - проведение семинаров в отделениях больницы. При их планировании врач-клинический фармаколог учитывает профильность отделения, характер оказания медицинской помощи, профессиональные интересы врачей отделения.

При проведении семинара обсуждают выявленные при экспертной работе недостатки фармакотерапии и определяют пути их устранения. В результате формируют новые подходы к фармакотерапии, коррекцию в назначении ЛС.

Организационно-методическая работа врача-клинического фармаколога включает подготовку схем и таблиц по вопросам рационального выбора ЛС, лекарственного взаимодействия, по режиму дозирования препаратов при патологии печени и почек.

Большое значение в лечебном учреждении имеет организация клиническим фармакологом обучающего тренинга по отработке действий медицинского персонала при развитии анафилактического шока при применении ЛС. Проведение обучающего тренинга может иметь характер «деловой игры», когда клинический фармаколог выступает в роли ведущего, задающего условия клинической ситуации, а медицинский персонал «на время» выполняет действия, необходимые для оказания помощи при развитии шока.

Организационно-методическая работа клинического фармаколога предполагает информирование пациентов по вопросам назначения лекарственной терапии. В лечебных учреждениях в настоящее время создают «Школы» по артериальной гипертензии, сахарному диабету, бронхиальной астме, в работе которых может участвовать клинический фармаколог.

При наличии в учреждении единой компьютерной сети возможно создание раздела по клинической фармакологии, куда выносят информацию по вопросам лекарственного взаимодействия, совместимости препаратов, назначения ЛС во время беременности и лактации, при заболевании печени и почек, проведении гемодиализа и др.

Информационный ресурс клинического фармаколога можно пополнять за счёт работы в сети Интернет.

Результаты работы клинического фармаколога необходимо отражать в «Журнале организационно-методической работы», в котором указывают дату проведения мероприятия, тему, характер, отделение лечебного учреждения, в котором проведено мероприятие, а также другие формы методической работы: таблицы, слайды, информационные письма и т.д. (см. приложение 15 на компакт-диске).

Участие клинического фармаколога в закупках лекарственных средств

Участие клинического фармаколога осуществляют с учётом лекарственного формуляра лечебного учреждения, при этом расчёт потребности в ЛС можно составлять двумя способами. При ограниченном финансировании, когда выделенных денежных средств хватает только на закупку жизненно необходимых препаратов, формирование заявки идёт «сверху» - определяют перечень препаратов для приоритетной закупки, рассчитывают их стоимость.

В случаях, когда финансирование позволяет обеспечить больных основными препаратами, расчёт необходимого количества медикаментов и составление заявки идёт «снизу», когда на основании данных предметно-количественного учёта старшие сёстры отделений готовят перечень используемых ЛС с указанием их расхода (табл. 1-1).

Таблица 1-1. Перечень используемых лекарственных средств

Клинический фармаколог совместно с заведующими отделениями уточняет потребность в используемых ЛС и затем составляет сводную таблицу необходимого количества препаратов по всем отделениям лечебного учреждения (табл. 1-2).

Таблица 1-2. Необходимое количество препаратов отделениям лечебного учреждения

Исключив из необходимого для отделений количества препараты, имеющиеся в аптеке в достаточном на исследуемый период количестве, клинический фармаколог составляет заявку на медикаменты для самостоятельных закупок или тендерных поставок.

Участие клинического фармаколога в проверке лекарственного обеспечения

Участие клинического фармаколога в составе комплексной комиссии лечебного учреждения предполагает следующие аспекты.

Лицензирование осуществляют при участии специалиста по клинической фармакологии, имеющего опыт работы по специальности, квалификационную первую (высшую) категорию по клинической фармакологии.

К лицензионной деятельности можно привлекать сотрудника кафедры клинической фармакологии медицинского вуза, имеющего учёную степень кандидата или доктора медицинских наук по специальности «Фармакология, клиническая фармакология».

При лицензировании лечебного учреждения по разделу «Клиническая фармакология» должны быть представлены нормативные и рабочие документы:

Эксперт проводит оценку соответствия штатного расписания и количества штатных сотрудников, определяет наличие необходимых условий для осуществления деятельности врача-клинического фармаколога, даёт характеристику рабочего места, его оснащения, возможности пользования персональным компьютером, телефонной связью.

При лицензировании проводится анализ качества работы по всем основным направлениям работы врача-клинического фармаколога с учётом количественных показателей, представляемых за последние три года. Кроме того, эксперт по клинической фармакологии дополнительно выполняет клинико-фармакологический анализ по 10-20 историям болезни лицензируемого лечебного учреждения с выявлением недостатков в назначении ЛС, что отражается в экспертном заключении с оценкой выявленных дефектов.

По результатам работы эксперт рекомендует выдать лицензию по разделу «Клиническая фармакология» либо отсрочить выдачу лицензии сроком до 6 мес в случае наличия существенных недочётов в организации службы клинической фармакологии в лечебном учреждении.

Отчёт оформляют по форме № 71 «Отчёт по службе Клиническая фармакология (приказ МЗ РФ от 22.10.2003 № 494).

Для подготовки годового отчёта клинический фармаколог должен в течение года вести учёт количества консультированных больных и число экспертиз историй болезни с указанием кода заболеваний по МКБ-10. Данные сведения регистрируют в «Журнале экспертной оценки рациональности фармакотерапии» (см. приложение 10 на компакт-диске) и «Журнале консультаций клинического фармаколога» (см. приложение 13 на компакт-диске) с указанием качества проводимой фармакотерапии и требуемой коррекции в назначении ЛС.

Помимо установленной приказом МЗ РФ № 494 формы годового отчёта № 71, врач-клинический фармаколог направляет главному специалисту Управления здравоохранения города (области) сведения по основным разделам работы, включая следующие показатели.

В заключение следует отметить, что по результатам годового отчёта врачей-клинических фармакологов в лечебных учреждениях города (области) проводят анализ показателей деятельности службы клинической фармакологии в регионе, выявляют недочёты в организации работы и планируют дальнейшую программу для оптимизации использования ЛС.

Перспектива развития клинической фармакологии тесно связана с материально-техническим оснащением лечебных учреждений: возможностью выполнения фармакогенетических и фармакокинетических исследований, внедрением новых технологий по индивидуальному выбору ЛС, расширением информационного обеспечения врачей-клинических фармакологов.

Как известно, кинетика (от греч. kinetikos - приводящий в движение) - наука о движении, соответственно фармакокинетика - наука о «движении» ЛС в организме после его введения различными путями.

Клиническая фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм человека, всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение ЛС из организма.

Чтобы иметь возможность проследить движение препарата в организме определяют его концентрацию в плазме крови после введения в течение длительного времени, используя для этого современные физико-химические методы анализа (хроматографические, иммунные и др.). На основании полученных данных строят график зависимости концентрации ЛС (или его метаболита) от времени после введения ЛС. Такой график носит название фармакокинетической кривой (рис. 2-1).

Рис. 2-1. Фармакокинетическая кривая (1 - для лекарственной формы со всасыванием, например, при приёме внутрь; 2 - для лекарственной формы, предназначенной для внутрисосудистого введения, например внутривенного).

По рис. 2-1 видно, что действующее вещество, высвобождаясь из лекарственной формы, постепенно всасывается в системный кровоток (график 1), распределяется по органам и тканям, достигает некоторого максимального значения, проходит различные этапы биотрансформации и выводится из организма. Выделяют следующие основные фармакокинетические процессы: абсорбция (всасывание), распределение, связь с белками плазмы, биотрансформация (метаболизм), экскреция (выведение).

Следует отметить, что эти процессы в организме происходят не последовательно, а одновременно, т.е. некоторая часть ЛС абсорбировалась и уже метаболизируется, какая-то ещё находится связанной с белком, другая - только абсорбируется. В связи с этим описать все детали процесса распределения препарата в организме, во всех органах и тканях крайне сложно. Математическое описание фармакокинетики позволяет представить организм в виде одной или нескольких изолированных проницаемых мембранных частей (камер), в которых ЛС распределяется и переходит из одной камеры в другую. Понятие камер условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают плазму крови, составляющие её элементы и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - органы и ткани с относительно более бедным кровотоком (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее - в центральной и медленнее - в периферической. Самая простая модель - однокамерная. В этом случае после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.

Из параметров, описывающих поведение ЛС в организме человека, практическое значение для врача имеют следующие параметры: величина максимальной концентрации (C_max) и время её достижения (T_max), общий клиренс (Cl), константа элиминации (k_el), период полувыведения (Т₁/₂), объём распределения (V_d), площадь под фармакокинетической кривой (AUC), биодоступность.

Общий клиренс (Cl), мл/мин или л/час - объём плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели:

Cl=V_d ×k_el = Доза/AUC.

В связи с тем что основными путями выведения служат почки и печень, общий клиренс представляет собой главным образом сумму почечного и печёночного клиренсов. Под печёночным клиренсом подразумевают метаболический клиренс в печени и выведение препарата с жёлчью. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин и жёлчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения (внепечёночный метаболизм) не имеют существенного практического значения и при расчёте общего клиренса во внимание обычно не принимаются.

Основные физиологические факторы, определяющие клиренс: функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притока крови и скорость кровотока в органе. Для печени клиренс определяется скоростью печёночного кровотока или активностью метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени, т.е. от величины объёма притекающей крови, скорости кровотока. Поэтому при снижении печёночного кровотока у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) клиренс лидокаина снижается. В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов. Поэтому при поражении гепатоцита клиренс фенотиазинов резко снижается, концентрация их в крови значительно возрастает.

Объём распределения (V_d), л или л/кг - гипотетический объём жидкости организма, необходимой для равномерного распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. При внутривенном введении:

V_d = Доза/С₀ ,

где С₀ - начальная концентрация в крови.

Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что препарат активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом если препарат активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкости организма. Поэтому его ещё называют «кажущийся объём распределения». Объём распределения зависит от различных факторов. Физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны, а, следовательно, и на объём распределения. На объём распределения влияют и физиологические факторы: возраст, пол, общее количество жира в организме. Например, у пожилых людей и новорождённых объём распределения снижен. Кроме того, объём распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы.

Объём распределения используют при подборе режима дозирования для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови.

Доза_нагр = V_d × С,

где С - эффективная концентрация ЛС в крови.

Константа скорости элиминации (k_e), 1/ч - процент снижения концентрации вещества за единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени).

Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением:

Cl = V_d ×k_el .

Период полувыведения (T₁/₂), ч - время, необходимое для снижения концентрации в плазме крови на 50%:

T1/2 = 0,693/k_el.

Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - около 87%.

Зависимость между периодом полуэлиминации и константой скорости элиминации важна для выбора интервала между дозами, а также определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации (обычно 5-7 Т₁/₂) при многократном введении ЛС.

Если ЛС вводится в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, меньшие, чем время элиминации препарата, то его концентрация в крови возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз препарата количество всасывающегося препарата равно количеству элиминируемого. Это состояние называется стационарным (steady state), а концентрация, достигнутая при этом, - стационарной, равновесной (C_ss). В результате концентрация ЛС колеблется в пределах средней величины с определёнными максимальными (C_{ss max}) и минимальными (C_{ss min} ) значениями концентрации препарата.

Именно при установлении стационарной концентрации проявляется в полном объёме клинический эффект препарата. Чем короче период полувыведения соединения, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем выраженнее будут её колебания. Например, прокаинамид имеет период полувыведения около 2-3 ч, и его равновесная концентрация характеризуется большим разбросом значений при его назначении через каждые 6 ч. Поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной концентрации в крови в последнее время всё шире используют препараты с замедленным высвобождением.

На практике равновесную концентрацию ЛС можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:

C_ss = 1,44 × F × Доза × T_1/2/V_d × τ,

где τ - интервал времени между дозами.

При расчёте дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации ЛС в крови, так называемой поддерживающей дозы, используют значение клиренса:

Доза_под = Cl ×C_ss.

При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не всё его количество достигает системного кровотока.

Биодоступность (F), % - часть дозы препарата, достигшая системного кровотока после его внесосудистого введения. Биодоступность бывает абсолютной и относительной и определяется как соотношение значений «площади под кривой» (AUC). Когда данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными того же препарата при его внутривенном введении - абсолютная биодоступность:

F = AUC_{(внесосудистый)} × D_(в/в) /AUC_(в/в) × D_{(внесосудистый)} .

В случае, если сравнивают два внесосудистых пути введения, говорят об относительной биодоступности (подробнее см. подраздел «Исследования биоэквивалентности»).

Клиническое значение основных фармакокинетических параметров представлено в табл. 2-1.

Необходимо отметить, что на практике врачу, как правило, не требуется рассчитывать сами значения основных фармакокинетических параметров, так как они приводятся в инструкции по применению на ЛС, а также в типовой клиникофармакологической статье Государственного реестра ЛС, но врач должен уметь с их помощью грамотно подобрать режим дозирования конкретному пациенту с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии.

Ниже представлен один возможный случай использования знаний фармакокинетических параметров для расчёта режима дозирования.

Например, врачу необходимо подобрать скорость инфузии теофиллина, а также дальнейшую принимаемую внутрь дозу для поддержания эффективной концентрации при приёме препарата через 12 ч, 8 ч и один раз в сутки. Известно, что клиренс теофиллина составляет 2,8 л/ч в 70 гк, целевая (эффективная) концентрация - 10 мг/л, биодоступность препарата составляет 0,96.

Используя приведённые выше формулы, получаем:

скорость введения (инфузии) = Cl × целевая концентрация = 2,8 л/ч/70 кг × 10 мг/л = 28 мг/(ч×70 кг)

поддерживающая доза = скорость введения/F×интервал между приёмами = 28/0,96 × 12 = 349,99 мг;

=28/0,96 × 8=233,33 мг; =28/0,96 × 24=699,99 мг.

Таким образом, таблетка (капсула), содержащая дозу, близкую к 350 мг, может быть прописана для приёма через 12 ч. Если используется 8-часовой интервал, то доза должна быть около 233 мг, а при 24-часовом интервале - 700 мг.

Таблица 2-1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров

Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2 т. Т. 1 / Пер. с англ. - М. - СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998. - 612 с.

Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж.К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. / Пер. с англ. - М.: Медицина, 2000 - 744 с.

Клиническая фармакология: учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - C. 17-69.

Соловьёв В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. - М.: Медицина, 1980. - 423 .

Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. - М.: Медицина, 1985. - 540 с.

Благодаря достижениям молекулярной медицины последних лет представления о системе биотрансформации и транспортёров ЛС претерпели значительные изменения. На сегодняшний день общепринято, что функционирование системы биотрансформации и транспортёров ЛС направлено:

Все эти процессы осуществляют специализированные белки системы биотрансформации и транспортёров ЛС (Кукес В.Г., 2004):

При этом судьбы липофильных и гидрофильных ЛС в организме значительно различаются. Ниже представлены общие схемы детоксикации или элиминации липофильных и гидрофильных ЛС.

Цитохром Р450 (обозначаемый также CYP) - группа ферментов, которые осуществляют не только метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвуют в синтезе стероидных гормонов, холестерина, жёлчных кислот, простаноидов (тромбоксан А₂, простациклин I₂). Цитохром Р450 - гемопротеин, так как содержит гем. Название цитохрома Р450 связано с особыми свойствами этого гемопротеина. В восстановленной форме он связывает монооксид углерода с образованием комплекса с максимальным поглощением света при длине волны 450 нм. Наибольшее количество цитохрома Р450 находится в гепатоцитах. Однако цитохром Р450 обнаруживают и в других органах: кишечнике, почках, лёгких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде. Важнейшее свойство цитохрома Р450 - способность метаболизировать практически все известные химические соединения. Наиболее важной реакцией при этом служит гидроксилирование.

Цитохромы Р450 называют ещё монооксигеназами, так как они включают один атом кислорода в субстрат, окисляя его, а второй переводят в воду в отличие от диоксигеназ, которые включают оба атома кислорода в субстрат.

Цитохром Р450 имеет множество изоферментов, которых на данный момент выделено более 1000. Изоферменты цитохрома Р450, по классификации D.W. Nebert (1987), принято разделять по близости (гомологии) нуклеотид/аминокислотной последовательности на семейства, а последние, в свою очередь, на подсемейства. Изоферменты цитохрома Р450 с идентичностью аминокислотного состава более 40% объединены в 36 семейств, 12 из них обнаружены у млекопитающих. Изоферменты цитохрома Р450 с идентичностью аминокислотного состава более 55% объединены в 39 подсемейств. Семейства цитохромов Р450 принято обозначать римскими цифрами, подсемейства - римскими цифрами и латинской буквой. Отдельные изоферменты обозначают следующим образом: сначала арабская цифра, обозначающая семейство, далее латинская буква, обозначающая подсемейство, в конце указывают арабскую цифру, соответствующую изоферменту [Nebert D.W., 1987]. Например, изофермент цитохрома Р450, обозначающийся как CYP3A4, принадлежит к семейству 3, подсемейству IIIA. Изоферменты цитохрома Р450 - представители различных семейств и подсемейств - отличаются субстратной специфичностью^[3] и регуляторами активности (ингибиторы и индукторы). Однако члены отдельных семейств, подсемейств и отдельные изоферменты цитохрома Р450 могут иметь «перекрёстную» субстратную специфичность, а также «перекрёстные» ингибиторы и индукторы. Например, противовирусное ЛС ритонавир метаболизируется 7 изоферментами (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), принадлежащими к различным семействам и подсемействам. Циметидин - ингибитор 4 изоферментов (CYP1A2, СYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) [Кукес В.Г., 2004]. В метаболизме ЛС принимают участие изоферменты цитохрома Р450 семейств I, II и III. Наиболее важны для метаболизма ЛС и хорошо изучены следующие изоферменты цитохрома Р450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4. Содержание различных изоферментов цитохрома Р450 в печени человека, а также их вклад в окисление ЛС неодинаково (табл. 2-2). ЛС, служащие субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома Р450, представлены в приложении 16 (на компакт-диске) «Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов цитохрома Р450».

Таблица 2-2. Содержание изоферментов цитохрома Р450 в печени человека и их вклад в окисление лекарственных средств (Lewis et al., 1999)

До сих пор неизвестны эндогенные субстраты для изоферментов семейства СYPI. Они метаболизируют ксенобиотики - некоторые ЛС и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) (основные компоненты табачного дыма и продуктов сжигания органического топлива). Отличительной особенностью изоферментов семейства СYPI служит их способность индуцироваться под действием ПАУ, в том числе диоксина и 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксина. Поэтому семейство СYPI в литературе называют цитохромом, индуцибельным ПАУ, диоксининдуцибельным цитохромом. В организме человека семейство СYPI представлено двумя подсемействами: IA и IB. В состав подсемейства IA входят изоферменты 1А1 и 1А2. В состав подсемейства ГО входит изофермент 1В1.

Изофермент цитохрома Р450 1А1 (CYP1A1) обнаружен в основном в лёгких, в меньшей степени - в лимфоцитах и плаценте. CYP1A1 не участвует в метаболизме ЛС, однако в лёгких он активно метаболизирует ПАУ. При этом некоторые ПАУ, например бензопирен, а также нитрозамины превращаются в канцерогенные соединения, способные вызвать злокачественные новообразования, в первую очередь - рак лёгких. Этот процесс получил название биоактивации канцерогенов. Как и другие цитохромы, семейства СYPI, CYP1A1 индуцируются ПАУ. При этом изучен механизм индукции CYP1A1 ПАУ. ПАУ, проникнув в клетку, соединяются с Аh-рецептором - белком из класса регуляторов транскрипции. Образуемый комплекс ПАУ-Аh-рецептор проникает в ядро посредством другого белка ARNT и стимулирует экспрессию гена CYP1A1, связываясь со специфическим диоксинчувствительным участком (сайтом) гена. Таким образом, у курящих людей индукция CYP1A1 осуществляется наиболее интенсивно, что приводит к биоактивации канцерогенов. Именно этим объясняют высокий риск возникновения рака лёгких у курильщиков.

Изофермент цитохрома Р450 1А2 (CYPA2) обнаруживают в основном в печени. В отличие от цитохрома CYP1A1, CYP1A2 метаболизирует не только ПАУ, но и ряд ЛС, таких как теофиллин, кофеин и др. В качестве маркёрных субстратов для фенотипирования CYP1A2 используют фенацетин, кофеин и феназон. При этом фенацетин подвергается О-деметилированию, кофеин 3-деметилированию, а феназон 4-гидроксилированию. Оценка клиренса кофеина - важный диагностический тест для оценки функционального состояния печени. В этом тесте определяют активность изофермента CYP1A2 - главного метаболизирующего фермента кофеина. Данный тест надёжен для определения функционального состояния печени при её выраженном поражении (цирроз печени), однако тест недостаточно чувствителен при умеренном поражении печени. На результат теста влияют курение (индукция CYP1A2), возраст, совместное применение ЛС, изменяющих активность изоферментов цитохрома Р450 (ингибиторов или индукторов).

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIIA

Из изоферментов подсемейства CYPIIA наиболее важную роль в метаболизме ЛС играет изофермент цитохрома Р450 2А6 (CYP2A6). Общее свойство изоферментов подсемейства CYPIIA - способность к индукции под действием фенобарбитала, поэтому второе название подсемейства CYPIIA - фенобарбиталиндуцибельный цитохром.

Изофермент цитохрома Р450 2А6 (CYP2A6) выявляют в основном в печени. CYP2A6 метаболизирует небольшое число ЛС: превращение никотина в котинин, а также котинина в 3-гидроксикотинин; 7-гидроксилирование кумарина; 7-гидроксилирование циклофосфамида; вносит определённый вклад в метаболизм ритонавира, парацетамола, вальпроевой кислоты. CYP2A6 принимает участие в биоактивации компонентов табачного дыма нитрозоаминов - канцерогенов, вызывающих рак лёгких. CYP2A6 способствует биоактивации мощных мутагенов 6-амино(х)ризена и 2-амино-3-метилмидазо[4,5-f]кванолина.

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIIB

Из изоферментов подсемейства CYPIIB наиболее важную роль в метаболизме ЛС играет изофермент CYP2В6. Общее свойство изоферментов подсемейства CYPIIB - способность к индукции под действием фенобарбитала.

Изофермент цитохрома Р450 2В6 (CYP2В6) участвует в метаболизме небольшого числа ЛС (циклофосфамид, тамоксифен, S-метадон, бупропион^*, эфавиренц^*), в основном он метаболизирует ксенобиотики. Маркёрным субстратом для CYP2В6 служит антиконвульсант S-мефенитоин^*, при этом CYP2В6 подвергает S-мефенитоин^* N-деметилированию, определяемым метаболитом которого становится N-деметилмефенитоин. CYP2В6 принимает участие в метаболизме эндогенных стероидов: он катализирует 16-а-16-р-гидроксилирование тестостерона.

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIIC

Из всех изоферментов подсемейства цитохрома CYPIIC наиболее важную роль в метаболизме ЛС играют изоферменты цитохрома Р450 2С8, 2С9, 2С19. Общее свойство цитохромов подсемейства CYPIIC - 4-гидроксилазная активность по отношению к противосудорожному ЛС мефенитоину^*, который служит маркёрным субстратом изоферментов подсемейства CYPIIC

Поэтому второе название изоферментов подсемейства CYPIIC - мефенитоин-4-гидроксилаза.

Изофермент цитохрома Р450 2С8 (CYP2C8) принимает участие в метаболизме целого ряда ЛС [нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), статины и др.], являясь для многих из них «альтернативным» путём биотрансформации. Однако для таких препаратов, как пероральный гипогликемический препарат репаглинид и цитостатик паклитаксел, CYP2С8 - основной фермент метаболизма. CYP2С8 катализирует реакцию 6-α-гидроксилирования паклитаксела. Маркёрный субстрат CYP2С8 - цитостатик паклитаксел, при этом он подвергается 6-гидроксилированию.

Изофермент цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) находится в основном в печени. CYP2С9 отсутствует в фетальной печени и начинает обнаруживаться через 1 мес после рождения и его активность не меняется в течение всей жизни [Woolf T.F., 1999]. CYP2С9 метаболизирует ряд ЛС. CYP2С9 - главный фермент метаболизма многих НПВС, в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозартана и ирбесартана), пероральных гипогликемических ЛС (производных сульфонилмочевины), фенитоина непрямых антикоагулянтов (варфарина^[4], аценокумарола^[5]) флувастатина^[6] и др. Следует отметить, что CYP2С9 имеет стереоселективность и метаболизирует в основном S-варфарин и S-аценокумарол, в то время как R-варфарин и R-аценокумарол метаболизируются другими изоферментами цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP3A4) [Woolf T.F., 1999]. Индуктором CYP2С9 служит рифампицин, барбитураты. Следует отметить, что практически все сульфаниламидные антибактериальные препараты ингибируют CYP2С9. Однако специфическим ингибитором CYP2С9 служит сульфафеназол^*. Есть данные, что экстракт эхинацеи пурпурной ингибирует CYP2С9 в исследованиях in vitro и in vivo. Есть сообщение о том, что гидролизованный экстракт сои за счёт содержащихся в нём изофлавонов ингибирует in vitro CYP2С9. CYP2С9 обладает генетическим полиморфизмом.

Изофермент цитохрома Р450 2С18 (CYP2C18) находится в основном в печени. CYP2C18 отсутствует в фетальной печени, начинает обнаруживаться в печени через 1 мес после рождения и его активность не меняется в течение всей жизни. CYP2C18 вносит определённый вклад в метаболизм таких ЛС, как напроксен, омепразол, пироксикам, пропранолол, изотретиноин, варфарин.

Изофермент цитохрома Р450 2С19 (CYP2C19) - основной фермент метаболизма ингибиторов протонного насоса. При этом метаболизм отдельных ЛС из группы ингибиторов протонного насоса имеет свои особенности. Так, омепразол имеет два пути метаболизма:

Таким образом, вне зависимости от пути биотрансформации конечным метаболитом омепразола становится омепразол гидроксисульфон. Однако следует отметить, что эти пути метаболизма характерны прежде всего для R-изомера омепразола, в то время как S-изомер гораздо в меньшей степени подвергается биотрансформации. Понимание этого феномена позволило создать препарат эзопразол^*, представляющий собой S-изомер омепразола, на фармакокинетику которого в меньшей степени влияют ингибиторы и индукторы CYP2C19, а также генетический полиморфизм этого изофермента. Метаболизм лансопразола идентичен метаболизму омепразола. Рабепразол метаболизируется CYP2C19 до диметилрабепразола и CYP3A4 до рабепразол сульфона.

CYP2C19 участвует в метаболизме тамоксифена, фенитоина, тиклопидина, некоторых психотропных ЛС, таких как трициклические антидепрессанты, диазепам, некоторые барбитураты. Для CYP2C19 характерен генетический полиморфизм.

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIID

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIID включает один изофермент - 2D6.

Изофермент цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6) локализован в основном в печени. CYP2D6 метаболизирует около 20% всех известных ЛС, в том числе нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, β-адреноблокаторы. Общепризнанно, что CYP2D6 - главный фермент биотрансформации трициклического антидепрессанта амитриптилина. Однако было продемонстрировано, что незначительная часть амитриптилина метаболизируется и другими изоферментами цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) до неактивных метаболитов. Маркёрные субстраты, используемые для фенотипирования цитохрома 2D6, - дебризохин^*, декстрометорфан и спартеин. CYP2D6, в отличие от других изоферментов цитохрома Р450, не имеет индукторов. Ген CYP2D6 обладает полиморфизмом.

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIIE

Из изоферментов подсемейства цитохрома IIE наиболее важную роль в метаболизме ЛС играет изофермент цитохрома Р450 2Е1. Общим свойством изоферментов подсемейства CYPIIE служит их способность к индукции под влиянием этанола, поэтому второе название подсемейства CYPIIE - этанол-индуцибельный цитохром.

Изофермент цитохрома Р450 2Е1 (CYP2E1) локализован в печени взрослых. Цитохром 2E1 составляет около 7% от всех изоферментов цитохрома Р450. Субстратами CYP2E1 служат небольшое число ЛС, а также некоторые другие ксенобиотики: этанол, нитрозоамины, «небольшие» ароматические углеводороды типа бензола и анилина, алифатические хлоруглеводороды. CYP2E1 катализирует превращение дапсона в гидроксиламиндапсон, N1- и N7-деметилирование кофеина, дегалогенизацию хлорфторуглеводородов и средств для ингаляционного наркоза (галотан) и ряд других реакций. CYP2E1 вместе с CYP1A2 катализируют важную реакцию превращения парацетамола в N-ацетилбензохинонимин, обладающий мощным гепатотоксическим действием. Есть данные об участии цитохрома CYP2E1 в атерогенезе. Так, известно, что CYP2E1 - наиболее важный изофермент цитохрома Р450, окисляющий холестерин липопротеидов низкой плотности. В процессе их окисления также принимают участие цитохромы и другие изоферменты цитохрома Р450, а также 15-липооксигеназа, НАДФ-Ноксидаза. При этом продуктами оксиления становятся 7α-гидрокихолестерол, 7β-гидроксихолестерол, 5β-6β-эпоксихолестерол, 5α-6β-эпоксихолестерол, 7-кетохолестерол, 26-гидроксихолестерол. Процесс окисления липопротеидов низкой плотности происходит в эндотелиоцитах, гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, макрофагах. Окисленные липопротеиды низкой плотности вызывают стимуляцию формирования пенистых клеток, что способствует образованию атеросклеротических бляшек.

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIIIA

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIIIA включает 4 изофермента: 3А3, 3А4, 3А5 и 3А7. Цитохромы подсемейства ША составляют 30% от всех изоферментов цитохрома Р450 в печени и 70% всех изоферментов стенки пищеварительного тракта. При этом в печени преимущественно локализован изофермент 3А4 (CYP3A4), в стенках желудка и кишечника изоферменты 3А3 (CYP3A3) и 3А5 (CYP3A5). Изофермент 3А7 (CYP3A7) определяют только в фетальной печени. Из изоферментов подсемейства ША наиболее важную роль в метаболизме ЛС играет CYP3A4.

Изофермент цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) метаболизирует около 60% всех известных ЛС, в том числе блокаторы медленных кальциевых каналов, макролидные антибиотики, некоторые антиаритмики, статины (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), клопидогрел и т.д. CYP3A4 катализирует реакцию 6-βгидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе тестостерона, прогестерона, кортизола. Маркёрные субстраты для определения активности CYP3A4 - дапсон, эритромицин, нифедипин, лидокаин, тестостерон, кортизол. Определение активности CYP3A4 по метаболиту лидокаина моноэтилглицинксилидиду - наиболее чувствительный и специфичный тест, который характеризует функциональное состояние печени при острых и хронических её заболеваниях, а также при синдроме системного воспалительного ответа (сепсисе). При циррозе печени концентрация моноэтилглицинксилидида коррелирует с прогнозом заболевания.

Изофермент цитохрома Р450 3А5 (CYP3A5), согласно появившимся в последнее время данным, может принимать существенную роль в метаболизме некоторых ЛС. Следует отметить, что CYP3A5 экспрессируется в печени 10-30% взрослых людей. У этих индивидуумов вклад CYP3А5 в активность всех изоферментов подсемейства IIIA составляет от 33% у европейцев до 60% у афроамериканцев. Доказано, что часть ЛС, традиционно рассматривающихся как субстраты CYP3А4, также метаболизируются CYP3А5. Следует отметить, что индукторы и ингибиторы CYP3А4 обладают подобным же действием и в отношении CYP3А5. Активность CYP3А5 у различных индивидуумов колеблется более чем в 30 раз.

Глюкурониронилтрансферазы. Глюкуронирование - наиболее важная реакция II фазы метаболизма ЛС (табл. 2-3). Глюкуронирование - присоединение (конъюгация) к субстрату УДФ-глюкуроновой кислоты. Эта реакция катализируется надсемейством ферментов, называемых УДФ-глюкуронилтрансферазами, обозначаемых как UGT. Надсемейство УДФ-глюкуронилтрансфераз включает два семейства и более 20 изоферментов, локализованных в эндоплазматической системе клеток. Они катализируют глюкуронирование большого числа ксенобиотиков, включая ЛС и их метаболиты, пестициды и канцерогены. К соединениям, подвергающимся глюкуронированию, относят простые и сложные эфиры, соединения, содержащие карбоксильные, тиольные, карбонильные и нитрогруппы. Глюкуронирование приводит к увеличению полярности химических соединений, что облегчает их растворимость в воде и элиминацию. УДФглюкуронилтрансферазы обнаруживают у всех позвоночных животных - от рыб до человека. В организме новорождённых активность УДФ-глюкуронилтрансфераз низкая, однако к 1-3 мес жизни активность этих ферментов сравнима с таковой у взрослых. УДФ-глюкуронилтрансферазы находят в печени, кишечнике, лёгких, головном мозге, обонятельном эпителии, почках, но главным органом, в котором идёт глюкуронирование, служит печень. Различные изоферменты УДФглюкуронилтрансферазы неодинаково экспрессируются в различных органах. Так, изофермент УДФ-глюкуронилтрансферазы, который катализирует реакцию глюкуронирования билирубина UGT1A1, экспрессируется главным образом в печени, но не в почках. Изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, которые ответственны за глюкуронироване фенола UGT1A6 и UGT1A9, экспрессируются в одинаковой степени как в печени, так и в почках. Как указывалось выше, по идентичности аминокислотного состава надсемейство УДФ-глюкуронилтрансфераз подразделяется на 2 семейства: UGT1 и UGT2. Изоферменты семейства UGT1 сходны по аминокислотному составу на 62-80%, а изоферменты семейства UGT2 - на 57-93%.

Таблица 2-3. Лекарственные средства, метаболиты и ксенобиотики, подвергающиеся глюкуронированию различными изоферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы

Физиологическая функция УДФ-глюкуронилтрансфераз - глюкуронирование эндогенных соединений. Наиболее хорошо изученный эндогенный субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы - продукт катаболизма гема - билирубин. Глюкуронирование билирубина предотвращает накопление токсичного свободного билирубина. При этом билирубин выделяется с жёлчью в виде моно- и диглюкуронидов. Другая физиологическая функция УДФ-глюкуронилтрансферазы - участие в метаболизме гормонов. Так, тироксин и трийодтиронин подвергаются глюкуронированию в печени и выводятся в виде глюкуронидов с жёлчью. УДФ-глюкуронилтрансферазы также участвуют в метаболизме стероидных гормонов, жёлчных кислот, ретиноидов, однако эти реакции в настоящее время изучены недостаточно.

Ацетилтрансферазы. Ацетилирование эволюционно признают одним из ранних механизмов адаптации, так как эта реакция необходима для синтеза жирных кислот, стероидов, функционировании цикла Кребса. Важной функцией ацетилирования служит метаболизм (биотрансформация) ксенобиотиков: ЛС, бытовых и промышленных ядов. Ацетилирование осуществляют фермент N-ацетилтрансфераза и кофермент А. Интенсивность ацетилирования в организме человека контролируют β₂-адренорецепторы, метаболические резервы (пантотеновая кислота, пиридоксин, тиамин, липоевая кислота), генотип. Кроме того, ацетилирование зависит от функционального состояния печени и других органов, в которых находится N-ацетилтрансфераза. Ацетилирование, как и другие реакции II фазы, мало изменяются при заболеваниях печени, хотя ацетилирование ЛС и других ксенобиотиков происходит преимущественно в ней. Выделено два изофермента N-ацетилтрансферазы: N-ацетилтрансфераза 1 (NAT1) и N-ацетил трансфераза 2 (NAT2). NAT1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. Таким образом, основным ферментом ацетилирования служит NAT2. Ген NAT2 расположен в хромосоме 8, локусе 8р23.1-р21.3. NAT2 ацетилирует ряд ЛС, в том числе изониазид и сульфаниламиды (табл. 2-4).

Таблица 2-4. Лекарственные средства, подвергающиеся ацетилированию

Наиболее важным свойством NAT2 признан генетический полиморфизм, который лежит в основе разделения на «медленных» и «быстрых» ацетиляторов. Тип ацетилирования определяют как методами фенотипирования, так и генотипированием NAT2. В качестве маркёрных субстратов ацетилирования широко используют дапсон, изониазид и сульфадимидин. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характерно для медленных ацетиляторов, а более 0,35 - для быстрых ацетиляторов. В случае, если в качестве маркёрного субстрата используют сульфадимидин, наличие менее 25% сульфадимидина в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5-6 ч после введения препарата, говорит о фенотипе медленного ацетилирования.

Глутатионтрансферазы. Конъюгации с глутатионом подвергаются ксенобиотики с различной химической структурой, такие как эпоксиды, ареноксиды, гидроксиламины, некоторые из которых обладают канцерогенным действием. Среди лекарственных препаратов конъюгации с глутатионом подвергаются этакриновая кислота и гепатотоксичный метаболит парацетамола N-ацетилбензохинонимин, превращающийся при этом в нетоксичное соединение. В результате реакции конъюгации с глутатионом образуются цистеиновые конъюгаты, называемые тиоэстерами. Конъюгацию с глутатионом катализируют ферменты глутатион SH-Sтрансферазы (GST). Эта группа ферментов локализована в цитозоле, хотя описана и микросомальная GST, однако роль последней в метаболизме ксенобиотиков изучена мало. Активность GST в эритроцитах человека отличается у различных индивидуумов в 6 раз, однако её активность не зависит от пола. Тем не менее активность GST у детей и их родителей сильно коррелировала между собой. По идентичности аминокислотного состава у млекопитающих выделяют 6 классов GST: α-, μ-, κ-, θ-, π- и σ-GST. В организме человека в основном экспрессируются GST классов μ, θ и π. Среди них наибольшее значение в метаболизме ксенобиотиков играют GST класса μ, обозначаемые как GSTM. На данный момент выделено 5 изоферментов GSTM: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 и GSTM5. Ген GSTM локализован в хромосоме 1, локусе 1р13.3. GSTM1 экспрессируется в печени, почках, надпочечниках, желудке. Слабая экспрессия этого изофермента найдена в скелетных мышцах, миокарде. Данный изофермент не экспрессируется в плодной печени, фибробластах, эритроцитах, лимфоцитах и тромбоцитах. GSTM2 («мышечная» GSTM) экспрессируется во всех вышеперечисленных тканях (особенно в мышечной), кроме фибробластов, эритроцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и фетальной печени. Экспрессия GSTM3 («мозговая» GSTM) осуществляется во всех тканях организма, особенно в ЦНС. Важная роль в инактивации канцерогенов принадлежит GSTM1.

Транспортёры играют существенную роль в фармакокинетических процессах всасывания, распределения и выведения. Функции транспортёров в фармакокинетике ЛС следующие.

В фармакокинетике ЛС участвуют и другие транспортёры. Характеристика основных транспортёров ЛС представлена в приложении 17 «Субстраты, индукторы и ингибиторы гликопротеина Р» и 18 «Субстраты, индукторы и ингибиторы транспортёров лекарственных средств» (на компакт-диске).

С этих позиций становится очевидным, что полиморфизм генов, кодирующих транспортёры, может существенно влиять на фармакокинетику ЛС, изменяя фармакодинамику и в конечном итоге эффективность и безопасность ЛС.

Гликопротеин Р. Продукт гена MDR1, АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков, в том числе и ЛС. Гликопротеин Р изначально изучали в опухолевых клетках как механизм резистентности опухолей к цитостатикам. Однако экспрессия гена гликопротеина Р обнаружена и в нормальных тканях организма человека. Гликопротеин Р обнаружен в энтероцитах, гепатоцитах, клетках проксимальных почечных канальцев и эндотелиоцитах гистогематических барьеров (гематоэнцефалического, гематоовариального, гематотестикулярного и гематоплацентарного). В кишечнике гликопротеин Р выполняет роль своеобразного насоса, «выкачивающего» ЛС из клетки в просвет кишечника. Располагаясь в гепатоцитах, гликопротеин Р способствует выведению ксенобиотиков в жёлчь. Гликопротеин Р эпителия почечных канальцев участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу. Гликопротеин Р эндотелиоцитов гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, через плаценту. Таким образом, гликопротеин Р служит адаптационным механизмом, возникшим в процессе эволюции для защиты организма человека от ксенобиотиков: основная функция гликопротеина Р - препятствие всасыванию ксенобиотиков, а при их попадании в организм - скорейшее выведение. Следует отметить, что содержание гликопротеина Р значительно различается у мужчин и женщин. Так, K. Schnetz и соавт. (1995) показали, что экспрессия гена, кодирующего гликопротеин Р, у мужчин в 2,4 раза превышает женщин. По мнению C.L. Cummins (2002), именно этот феномен лежит в основе половых различий в фармакокинетике ряда ЛС у мужчин и женщин.

Субстраты гликопротеина Р - ряд широко применяемых ЛС: сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин), блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы 3-гидрокси-2-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы (статины), блокаторы Н₁-рецепторов, макролиды, некоторые цитостатики, противоретровирусные препараты и др. Полный список субстратов гликопротеина Р представлен в приложении 17 «Субстраты, индукторы и ингбиторы гликопротеина Р» (на компакт-диске). Следует отметить, что многие ЛС-субстраты гликопротеина Р одновременно служат субстратами CYP3A4. Роль гликопротеина Р в фармакокинетике ЛС хорошо изучена на моделях животных, в качестве которых использовали «нокаутных» мышей линии CF-1 с потерей гликопротеина Р. Фармакокинетика ЛС-субстратов гликопротеина Р (дигоксина, циклоспорина, винбластина) значительно изменена у «нокаутных» мышей в виде более полного всасывания, угнетения выведения в жёлчь и мочу, повышения проникновения ЛС через гистогематические барьеры.

Транспортёры органических анионов и катионов. Это трансмембранные белки, ответственные за перенос через мембрану эндогенных веществ и ксенобиотиков различной химической структуры, в том числе ЛС и их метаболиты, общим свойством которых является гидрофильность. Транспортёры органических анионов формируют суперсемейство натрий-независимых транспортных систем, осуществляющих транспорт через мембрану ряд ЛС и их метаболитов.

Они подразделяются на два семейства: OAT (organic anion-transporters) и OATP (organic anion-transporting polypeptides). Суперсемейство транспортёров органических катионов представлено одним семейством - ОСТ. ОАТ, ОАТР, ОСТ обнаруживают в печени, почках, головном мозге и кишечнике, что позволяет играть им важную роль во всасывании, распределении и, самое главное, выведении ЛС. ОАТ и ОСТ играют наибольшую роль в активной секреции гидрофильных ЛС в проксимальных почечных канальцах почек в мочу, а ОАТР - в гепатоцитах в жёлчь. К субстратам транспортёров органических анионов и катионов относят ряд широко применяемых ЛС, включая β-лактамные антибиотики, диуретики, НПВС, противовирусные и противоопухолевые средства, ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы (статины) (см. приложение 18 на компакт-диске «Субстраты, индукторы и ингибиторы транспортёров лекарственных средств»). В настоящее время наиболее хорошо изучено влияние генетического полиморфизма ОАТР-С на фармакокинетику и фармакодинамику статинов.

Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Реафарм, 2004. - С. 113-120.

Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. - М.: Медицина, 1981. - 344 с.

Kim R.B. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers // Drug. Metab. Rev. - 2002. - Vol. 34. - P. 47-54.

Sweet D.H., Bush K.T., Nigam S.K. The organic anion transporter family: from physiology to ontogeny and the clinic // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2001. - Aug. 281(2). - P. 197-205.

Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. - 1999. - P. 153-169.

Для того, чтобы лекарственное средство начало оказывать своё действие на организм, должно произойти его всасывание, параметры которого зависят от пути введения препарата (табл. 2-5).

Таблица 2-5. Основные пути введения лекарственных средств

При инъекционном внутривенном введении лекарственное вещество поступает непосредственно в кровоток, при этом можно быстро добиться максимальной концентрации ЛС в крови и развития оптимального эффекта. Практически сразу начинается снижение концентрации лекарственного вещества в крови вследствие процессов метаболизма (биотрансформации) и выведения.

При капельном инфузионном введении происходит постепенное смешивание лекарственного вещества с кровью. В связи с этим терапевтический эффект развивается медленнее, чем при быстром внутривенном введении. После прекращения инфузии наблюдается снижение концентрации лекарственного вещества из-за процессов элиминации и метаболизма.

При внутримышечном введении лекарственное вещество вначале поступает в мышцу и накапливается в ней, а потом из мышцы всасывается в кровь. В этом случае мышца играет роль депо препарата, а концентрация лекарственного средства в плазме крови вначале нарастает, что соответствует процессу всасывания, а затем убывает вследствие процессов метаболизма и выведения.

Если лекарственное вещество из мышцы в кровь поступает преимущественно путём диффузии, то скорость поступления равна:

где С_кровь и С_мышца - концентрация лекарственного вещества в крови и мышце в месте введения. Коэффициент пропорциональности в уравнении (k₁) называют константой скорости поступления лекарственного вещества в организм, или константой всасывания.

Скорость поступления лекарственного вещества из мышцы в системный кровоток зависит от плотности капилляров в мышце, которая максимальна в области плеча и минимальна в мышечном массиве ягодицы.

При инъекционном подкожном введении подкожно-жировая клетчатка выступает в качестве депо ЛС. Скорость поступления лекарственных веществ и их биодоступность меньше, чем при внутримышечном введении, что обеспечивает медленное развитие терапевтического эффекта, сохраняющегося в течение длительного времени.

В клинической практике чаще всего накожно наносят препараты местного применения (ранозаживляющие, противовоспалительные и т.д.), что позволяет обеспечить минимальное поступление ЛС в кровоток и снижение системных (в первую очередь, побочных) эффектов. Данные характеристики особенно важны при использовании препаратов с широким спектром тяжёлых побочных эффектов, узким терапевтическим диапазоном (гормоны и их синтетические аналоги, антибактериальные препараты). Так, при местном применении эритромицина его биодоступность не превышает 3-5%, что позволяет эффективно использовать препарат для лечения угревой сыпи без риска развития дисбиоза кишечника.

В настоящее время возрастает интерес к разработке ЛС, при накожном применении оказывающих системное действие. Так как число молекул, проникающих через кожу, ограничено (некоторые липофильные и низкомолекулярные неорганические соединения), интенсивно разрабатывают специальные системы доставки лекарственных веществ, так называемые трансдермальные терапевтические системы. Технология производства трансдермальных терапевтических систем предполагает, что лишь небольшая часть препарата поступает в кровь, что повышает стоимость лечения.

Трансдермальные терапевтические системы - не единственный способ чрескожной доставки лекарственных веществ. Многие физико-химические факторы могут быть использованы для этой цели:

Ряд лекарственных веществ всасывается через слизистую оболочку носовой полости и поступает в системный кровоток. Несмотря на то что до недавнего времени интраназальное введение ЛС преимущественно использовали для проведения местной терапии, в последние годы наибольшее значение приобретает введение лекарственных веществ, в дальнейшем оказывающих системное действие.

Особое внимание уделяют возможности интраназального применения препаратов, не всасывающихся при пероральном применении или разрушающихся в пищеварительном тракте, в частности лекарственных веществ пептидной или белковой природы. На сегодняшний день известно более 30 белково-пептидных гормонов, всасывающихся при интраназальном применении. Также показано, что из полости носа через оболочки I пары черепных нервов интерфероны поступают в головной мозг.

Энтеральный путь введения лекарственных веществ наиболее распространён. Его применяют как для местной терапии органов пищеварения, так и для системного введения препаратов. Все рассматриваемые ниже закономерности применимы к последнему случаю.

Сублингвальное (под язык) и трансбуккальное (защёчное) введение лекарственных веществ основано на том факте, что слизистая оболочка ротовой полости обильно кровоснабжена, особенно в области языка и его корня. Такое введение ЛС обеспечивает быстрое поступление в системный кровоток (минуя печень) и высокую степень биодоступности.

Прямая кишка имеет богатое кровоснабжение и развитую капиллярную сеть. Через нижние ректальные вены кровь, оттекающая от прямой кишки, попадает в нижнюю полую вену, минуя портальную вену печени. Таким образом, при ректальном введении лекарственных веществ отсутствует эффект первого прохождения через печень. Кроме того, ректальное введение позволяет избежать раздражения желудка, применить ЛС у детей либо при затруднении приёма ЛС через рот (например, при сужении пищевода).

При ректальном введении лекарственные вещества быстро поступают в системный кровоток. Отсутствие инактивации поступивших веществ в печени обеспечивает их высокую концентрацию, быстрое развитие терапевтического эффекта.

При пероральном применении ЛС претерпевают ряд последовательных превращений, что обусловливает значительную вариабельность их фармакокинетических параметров и терапевтических эффектов. Фармакокинетические параметры зависят от скорости высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, влияния рН желудочных соков, взаимодействия с компонентами пищи, особенностями кровоснабжения кишечника, активности специфических транспортёров (гликопротеин Р, РЕРТ-1 и др.), биотрансформации ЛС в стенке кишечника, под влиянием микрофлоры кишечника и т.п.

Повышение кислотности желудочного сока снижает биодоступность слабокислых ЛС и повышает - слабощелочных. Изменение кислотности желудочного сока связано с приёмом пищи. Так, натощак продукция соляной кислоты незначительна. Приём пищи приводит к стимуляции продукции соляной кислоты, причём у человека, соблюдающего режим питания, усиленная продукция соляной кислоты происходит за 10-20 мин до приёма пищи. Компоненты пищи постепенно нейтрализуют соляную кислоту, однако при постепенной эвакуации химуса из просвета желудка в двенадцатиперстную кишку кислотность желудочного сока возрастает, достигая максимальных значений примерно через 2 ч после приёма пищи. Только через 3-4 ч после приёма пищи рН желудка приходит к исходным значениям.

Основные параметры, определяющие количество всасывающегося в тонкой кишке вещества, - его растворимость в воде и проницаемость стенки тонкого кишечника. Особый интерес представляют вещества с низкой растворимостью, так как для них максимальная величина всасывания равна произведению растворимости на проницаемость. Для малорастворимых препаратов скорость растворения лимитирует поступление лекарственного вещества в организм, увеличение дозы ЛС может привести к уменьшению его биодоступности.

Предварительное растворение или разжёвывание ускоряет процесс усвоения лекарственного средства, способствуя более быстрому всасыванию. Однако при этом повышается вероятность взаимодействия препарата с компонентами пищи, возрастает площадь взаимодействия лекарственного вещества с пищеварительными соками. В связи с этим одни препараты перед употреблением следует разжевать или растворить, а другие (капсулы и таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, защищающей активное вещество от воздействия соляной кислоты желудка) разжёвывать нельзя.

После ингаляции движение частиц зависит от движения потоков воздуха, так как частицы двигаются вдоль поверхности респираторного тракта. Только заряженные частицы подвергаются электростатическим взаимодействиям, а незаряженные частицы свободно двигаются по воздухоносным путям до достижения механического препятствия. Выделяют три основные вида транспорта частиц в респираторном тракте: инерционный, диффузионный и седиментационный. Активность транспорта частиц в воздухоносных путях определяют следующие параметры: размер частиц, их плотность, скорость и продолжительность движения (табл. 2-6).

Таблица 2-6. Bлияние свойств частиц на их транспорт в воздухоносных путях

При ингаляции ЛС не только оказывают местное действие, но и попадают в системный кровоток. Их всасывание в кровь происходит уже на уровне глотки. Часть ингалированных веществ из глотки по дыхательным путям поступает в лёгкие, а часть - по пищеводу в желудок и другие отделы пищеварительного тракта. Поэтому при ингаляционном введении происходит как энтеральное, так и парентеральное введение лекарственных веществ.

Ингаляционное применение ЛС во многом зависит от специальных средств их доставки - ингаляционных систем (табл. 2-7). Применение большинства ингаляционных систем имеет выраженные возрастные ограничения.

Таблица 2-7. Примеры ингаляционных систем

Распределение лекарственных средств

Сразу после поступления лекарственных веществ в организм начинается их распределение, включающее следующие элементы:

Распределение лекарственных веществ в организме можно охарактеризовать с помощью их объёма распределения:

где т_кровь - доза лекарственного вещества, поступившая в кровь, С_кровь - концентрация вещества в крови, V - объём распределения.

С практической точки зрения вместо данной формулы удобнее использовать её модификацию:

где AUC - площадь под фармакокинетической кривой, k_el - константа скорости элиминации лекарственного вещества.

Расчет объёма распределения лекарственного вещества по вышеприведённым формулам даёт важную информацию о характере поведения препарата в организме.

Следует иметь в виду, что большинство ЛС в плазме крови лишь частично находятся в свободном виде, остальная часть связана с белками-переносчиками. Это связывание обратимо и может быть описано схемой:

В соответствии с этой схемой можно определить степень связывания лекарственного препарата следующим образом:

Чем больше степень связывания, тем меньше свободного препарата находится в плазме крови, тем меньше вызываемый им терапевтический эффект, так как связанный с белком-переносчиком препарат не может взаимодействовать с эффекторными системами, играя роль депо. Лишь несвязанная фракция ЛС поступает в эфферентные органы и ткани и подвергается метаболизму.

Только для некоторых лекарственных веществ существуют специфические белки-переносчики, для большинства нет специфических транспортёров в плазме крови, перемещение молекул происходит путём связывания с неспецифическими транспортными белками плазмы крови (в первую очередь, альбуминами). В качестве других неспецифических белков-транспортёров крови могут выступать эритроциты и тромбоциты.

Расчёты показывают, что если степень связывания лекарственного вещества с белками крови составляет 99%, то при гипоальбуминемии дозировку необходимо снижать пропорционально степени снижения концентрации белков крови. При выраженной гипоальбуминемии эти препараты не следует применять, так как в этих условиях может произойти нарушение линейной связи между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови. Кроме того, даже незначительное превышение концентрации свободной фракции лекарственного вещества может привести к развитию побочных эффектов. Для лекарственных веществ, имеющих низкую степень связывания с белками крови, коррекция дозировки нужна только при выраженной гипоальбуминемии.

Так как лекарственные вещества поступают в эффекторные органы и ткани с током крови, объёмная скорость кровотока в ткани и удельное кровоснабжение (перфузия) лимитируют скорость поступления препарата из крови в ткани. Скорость кровотока и перфузия в различных органах сильно варьируют, что обусловливает неравномерное поступление в ткани лекарственных веществ. В органы с богатым кровоснабжением (почки, головной мозг) за 6 мин поступает примерно 100% препарата (максимального содержания в данной ткани). За это же время в орган со слабой перфузией (жировая ткань) поступает порядка 20% препарата.

Рассмотренные выше закономерности распределения лекарственных веществ касаются случая их свободного поступления в органы и ткани. Однако в организме есть «привилегированные» органы, окружённые гистогематическими барьерами, ограничивающими поступление препаратов в ткани.

Наиболее изученный барьер - ГЭБ, он же основной (с точки зрения фармакокинетики), так как проницаемость лекарственных веществ означает наличие у них центральных эффектов. Если ГЭБ непроницаем для препарата, считают, что у данного средства отсутствуют центральные эффекты. Успешность проникновения лекарственных веществ через ГЭБ в первую очередь зависит от их липофильности, напрямую связанной с химической структурой. Тем не менее проникновение липофильных ЛС через гистогематические барьеры может быть ограничено функционированием гликопротеина Р эндотелиоцитов, выкачивающего ЛС из клетки в просвет сосуда.

Многие лекарственные вещества изменяют функционирование эффекторных клеток путём связывания со специфическими молекулами, в частности рецепторами, расположенными на поверхности клеточной мембраны. Некоторые лекарственные вещества могут самостоятельно попадать в клетку и изменять её функции.

Биотрансформация лекарственных средств

Биотрансформация - общее понятие, отражающее химические изменения, которым подвергаются ЛС в организме. Чаще всего результатом биотрансформации ЛС становится, с одной стороны, снижение растворимости в жирах (снижение липофильности) и повышение растворимости в воде (повышение гидрофильности), а с другой - изменение фармакологической активности лекарственного препарата.

Лишь небольшое число ЛС способно выводиться почками в неизменённом виде. Чаще всего эти препараты представляют «малые молекулы» или способны находиться в ионизированном состоянии при физиологических значениях рН. Большинство ЛС не обладают такими свойствами. Фармакологически активные органические молекулы чаще липофильны и остаются неионизированными при физиологических значениях рН. Эти ЛС обычно связаны с белками плазмы, плохо фильтруются в почечных клубочках и одновременно легко реабсорбируются в почечных канальцах. Система биотрансформации направлена на повышение растворимости молекулы ЛС (повышение гидрофильности), что способствует выведению ЛС из организма с мочой. Иными словами, липофильные ЛС превращаются в гидрофильные и, следовательно, более легковыводимые соединения.

Изменение фармакологической активности ЛС в результате биотрансформации может проходить по следующим направлениям:

Таблица 2-8. Лекарственные средства, метаболиты которых сохраняют фармакологическую активность

Следует отметить, что эффективность и безопасность при применении ЛС, имеющих активные метаболиты, зависят не только от фармакокинетики собственно ЛС, но и от фармакокинетики их активных метаболитов.

Одна из целей создания пролекарств - улучшение фармакокинетических свойств, что ускоряет и увеличивает их всасывание. Так были разработаны сложные эфиры ампициллина - пивампицин^*, талампицин^* и бикампицин^*, которые, в отличии от ампициллина, практически полностью всасываются при приёме внутрь (98-99%). В печени эти препараты подвергаются гидролизу под действием ферментов карбоксиэстераз до ампициллина, который и обладает антибактериальной активностью. Биодоступность противовирусного ЛС валацикловира составляет 54%, в печени он превращается в ацикловир. Следует отметить, что биодоступоность собственно ацикловира не превышает 20%. Высокая биодоступность валацикловира обусловлена наличием в его молекуле остатка аминокислоты валина, благодаря которому валацикловир всасывается в кишечнике путём активного транспорта с помощью транспортёра олигопептидов PEPT1. Ещё один пример - ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, периндоприл, трандолаприл, квинаприл*, спираприл, рамиприл и т.д.). Эналаприл всасывается при приёме внутрь на 60%, гидролизуется в печени под влиянием карбоксиэстераз до активного эналаприлата. Эналаприлат при введении внутрь всасывается лишь на 10%.

Таблица 2-9. Лекарственные средства, являющиеся пролекарствами

¹ Фенацетин снят с производства из-за выраженных побочных эффектов, в частности нефротоксичности («фенацетиновый нефрит»).

Биотрансформация большинства ЛС осуществляется в печени. Однако биотрансформация ЛС может происходить и в других органах: ЖКТ, лёгкие, почки и т.д.

В целом, все реакции биотрансформации ЛС могут быть отнесены к одной из двух категорий, обозначаемых как фаза биотрансформации I и II.

Следует отметить, что лекарственный препарат в процессе биотрансформации может превращаться только за счёт реакций I фазы, либо исключительно за счёт реакций II фазы. Иногда часть лекарственного препарата метаболизируется путём реакций I фазы, а часть путём реакций II фазы. Кроме того, существует возможность последовательного участия реакций I и II фазы.

Биотрансформация большинства ЛС осуществляется в печени. ЛС, метаболизируемые в печени, подразделяют на две подгруппы.

Таблица 2-10. Лекарственные средства с высоким печёночным клиренсом

При одинаковой ёмкости ферментных систем ЛС, значительно связанные с белками (фенитоин, хинидин, толбутамид), будут иметь низкий клиренс, по сравнению со слабо связанными с белками ЛС (теофиллин, парацетамол). Ёмкость ферментных систем - не постоянная величина. Она может уменьшаться, например, при увеличении дозы ЛС (вследствие насыщения ферментов), что может привести к увеличению биодоступности ЛС.

При приёме внутрь ЛС с высоким печёночным клиренсом они всасываются в тонкой кишке и через систему воротной вены поступают в печень, где подвергаются активному метаболизму на 50-80% ещё до поступления в системный кровоток. Это явление известно как пресистемная элиминация, или эффект первого прохождения (first-pass effect). В результате эти ЛС имеют низкую биодоступность при приёме внутрь, хотя абсорбция их может составлять почти 100%. Эффект «первого прохождения» характерен для: аминазина, ацетилсалициловой кислоты, верапамила, гидралазина, изопреналина, имипрамина, кортизона, лабеталола⁸, лидокаина, морфина, метопролола, метилтестостерона, метоклопрамида, нортриптилина⁸, окспренолола⁸, органических нитратов, пропранолола, резерпина, салициламида, морацизина и др. Незначительная биотрансформация ЛС может проходить и в других органах (просвете и стенке кишечника, лёгких, плазме крови, почках и др.). В последние годы стало ясно, что эффект первого прохождения через печень зависит не только от процессов биотрансформации ЛС, но и от функционирования транспортёров ЛС, прежде всего от гликопротеина Р и транспортёров органических анионов и катионов (см. «Ферменты биотрансформации и транспортёры лекарственных средств»).

Второй после печени по значимости орган биотрансформации ЛС - кишечник. В стенке кишечника осуществляются как реакции I фазы, так и реакции II фазы биотрансформации. Биотрансформация ЛС в стенке кишечника может играть важную роль в эффекте первого прохождения (пресистемной биотрансформации). Уже доказана значительная роль биотрансформации в стенке кишечника таких ЛС, как циклоспорин, нифедипин, мидазолам, верапамил. Среди ферментов I фазы биотрансформации ЛС в стенке кишечника в основном находятся изоферменты цитохрома P450. Установлена чёткая закономерность - содержание изоферментов цитохрома P450 уменьшается от проксимальных отделов кишечника к дистальным. Кроме того, содержание изоферментов цитохрома P450 максимально на вершине ворсинок кишечника и минимально в криптах. В кишечнике преобладает изоформа CYP3А4, которая составляет 70% от всех изоферментов цитохрома P450 кишечника. В стенке кишечника были идентифицированы и другие изоферменты - CYP2С9 и CYP2D6, но их содержание было в 100-200 раз меньше по сравнению с их количеством в печени. Из ферментов II фазы биотрансформации ЛС в стенке кишечника наиболее хорошо изучены УДФ-глюкуронилтрансфераза и сульфотрансфераза. Распределение этих ферментов в кишечнике аналогично изоферментам цитохрома P450. Таким образом, несмотря на определённый вклад в биотрансформация ЛС, стенка кишечника по своей метаболической способности значительно уступает печени.

В лёгких человека были обнаружены как ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома P450), так и ферменты II фазы. Среди изоферментов цитохрома P450 в лёгочной ткани были идентифицированы CYP1A1, CYP1B1, CYP2А, CYP2А10, CYP2А11, CYP2В, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Существуют изоферменты цитохрома P450, которые экспрессируются преимущественно в лёгких: CYP1A1 (люди), CYP2В (мыши), CYP4В1 (крысы) и CYP4В2 (крупный рогатый скот). Эти изоферменты играют важную роль в биоактивации ряда канцерогенов и пульмонотоксичных соединений. Несмотря на наличие в лёгких и других отделах дыхательного тракта ферментов биотрансформации, их роль в биотрансформации лекарственных ЛС ничтожна.

Исследования последних 20 лет показали, что почки принимают участие в метаболизме ксенобиотиков и лекарственных средств, при этом, как правило, происходит снижение биологической и фармакологической активности, однако в некоторых случаях возможен и процесс биоактивации (например, канцерогенов). В почках найдены как ферменты I фазы биотрансформации, так и ферменты II фазы. Причём ферменты биотрансформации локализованы и в корковом и в мозговом веществе почек. Показано, что содержание изоферментов цитохрома P450 достоверно больше в корковом слое, чем в мозговом, достигая своего максимума в проксимальных почечных канальцах. В почках обнаружены CYP1A1, ранее считавшийся специфичным для лёгких, и CYP1A2. Причём эти изоферменты в почках подвергаются индукции ПАУ (например, β-нафтовлавоном, 2-ацетиламинофлурином) так же, как и в печени. В почках также обнаруживается активность CYP2E1, описано окисление ацетаминофена⁸ в почках под действием этого изофермента. Позднее было продемонстрировано, что причина нефротоксичности ацетаминофена - именно образование токсичного метаболита N-ацетибензахинонимина в почках под действием CYP2E1 (по аналогии с печенью). При совместном применении ацетаминофена с индукторами CYP2E1 (этанолом, тестостероном и т.д.) риск поражения почек возрастает в несколько раз. Активность CYP3A4 в почках обнаруживается не во всех случаях, а только в 80%. Вклад изоферментов цитохрома P450 почек в биотрансформацию лекарственных средств незначителен и, по видимому, в большинстве случаев не имеет клинического значения. Однако существуют ЛС, для которых трансформация в почках - основной путь биотрансформации. Было показано, что противорвотное ЛС тропизетрон^* главным образом окисляется в почках под действием CYP1A2 и CYP2E1. Среди ферментов II фазы биотрансформации в почках наиболее хорошо представлены УДФ-глюкуронилтрансфераза и β-лиаза. Активность последнего фермента в почках превосходит таковую в печени. Знание этой особенности позволило разработать ряд пролекарств, при активации которых образуются активные метаболиты, действующие избирательно в почках. Создан цитостатик для лечения хронического гломерулонефрита - S-(6-пуринил)-L-цистеин. Это соединение изначально не активно и только в почках под действием β-лиазы превращается в активный 6-меркаптопурин. Таким образом, действие 6-меркаптопурина осуществляется исключительно в почках, что значительно снижает частоту и выраженность нежелательных лекарственных реакций. Глюкуронированию в почках подвергается ряд ЛС, таких как ацетаминофен, зидовудин, морфин, сульфаметазол^*, фуросемид, хлорамфеникол.

Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. - С. 113-120.

Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. - М.: Медицина, 1981. - 344 с.

Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. - 1999. - P. 153-169.

Лекарственные вещества выводят все органы и ткани, но больше всего - печень и почки.

Печень выводит лекарственные вещества с жёлчью, неизменёнными и в виде метаболитов. Закономерности экскреции лекарственных веществ печенью рассмотрены выше при описании биотрансформации лекарственных средств.

Выведение лекарственных средств почками включает процессы фильтрации, секреции и реабсорбции. В клубочках нефрона через фильтрующую мембрану проходят вещества с молекулярной массой до 70 кДа. Так в первичную мочу попадают свободные фракции низкомолекулярных лекарственных веществ.

В проксимальных извитых и прямых канальцах активно идут процессы секреции и реабсорбции лекарственных веществ, причём секреции подвергается только свободная фракция лекарств. В петле Генле и дистальных канальцах происходит пассивная реабсорбция и секреция липофильных лекарственных средств. Процессы активной секреции и реабсорбции многих лекарственных веществ происходят с участием специфических белков-транспортёров (органические анионы, катионы, гликопротеин Р и др.). Данные транспортёры энергозависимы и насыщаемы. В связи с этим возможно ограничение поступления лекарственных веществ в мочу и увеличение времени выведения из крови (при ишемии почек или одновременном назначении нескольких препаратов, использующих одинаковые транспортные системы в почках).

В проксимальных и дистальных канальцах может происходить пассивная реабсорбция низкомолекулярных лекарственных веществ. Канальцевая реабсорбция некоторых лекарственных веществ в проксимальных канальцах возрастает под влиянием альдостерона и снижается под действием кининов. В дистальной части нефрона процесс усиливают вазопрессин, глюкагон, ослабляет - простагландин Е₂.

Реабсорбции подвержены прежде всего липофильные вещества, легко проходящие через цитоплазматические мембраны. Основной фактор, лимитирующий реабсорбцию лекарственных веществ из мочи - рН. Если пациенту назначают лекарственные вещества, играющие роль слабых оснований или слабых кислот, на фоне выраженных отклонений рН мочи, то необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга для повышения эффективности терапии и снижения вероятности развития побочных эффектов.

В простейшем случае скорость уменьшения концентрации лекарственного вещества в плазме крови в результате процессов метаболизма и элиминации пропорциональна его концентрации:

Коэффициент пропорциональности k_el в формуле называют константой скорости элиминации лекарственного вещества. Данный коэффициент характеризует суммарную интенсивность процессов метаболизма и экскреции лекарственного вещества. Однако на практике более часто используют величину, обратно пропорциональную константе скорости элиминации лекарственного вещества, и называемую временем полувыведения лекарственного вещества из организма:

За время равное t₁/₂ из организма выводится 50% лекарственного препарата, 2 t_1/2 - 75%. Таким образом, t_1/2 характеризует время, за которое концентрация препарата в тест-ткани снижается в 2 раза.

Помимо времени полувыведения, для описания эффективности процессов, приводящих к уменьшению концентрации лекарственного вещества в крови, используют величину клиренса (Cl). Пусть в орган, метаболизирующий или экскретирующий лекарственное вещество, поступает артериальная кровь с концентрацией лекарственного вещества C_A . В результате процессов метаболизма и элиминации концентрация препарата в венозной крови снижается и становится равной C_V. Тогда степень извлечения (полноту очистки крови) можно охарактеризовать соотношением:

или

Приведённые уравнения характеризуют стационарный процесс элиминации лекарственного препарата. Чтобы получить временную характеристику процесса, необходимо учесть объёмную скорость кровотока, Q:

Клиренс характеризует суммарную эффективность систем выведения (элиминации) лекарственного вещества из организма лёгкими, кожей, печенью, почками и т.д. Величина клиренса характеризует объём тест-ткани, освобождающейся от лекарственного вещества за единицу времени. Уменьшение величины клиренса свидетельствует о серьёзных изменениях в функционировании систем организма, накоплении в организме токсичных продуктов метаболизма. Учёт величины клиренса необходим при назначении длительной терапии, особенно пациентам с заболеваниями печени и почек.

В простейшем случае клиренс связан с площадью под фармакокинетической кривой (AUC), введённой дозой лекарственного вещества (m), его объёмом распределения (V) и константой скорости элиминации (k_el) следующим образом:

В простейшем случае время полувыведения связано с клиренсом и кажущимся объёмом распределения V:

Итак, время полувыведения препарата тем больше, чем больше его кажущийся объём распределения, чем меньше клиренс.

Печень - основной орган, метаболизирующий лекарственные препараты. В связи с этим заболеванием печени сопутствует:

При заболеваниях печени фармакокинетические параметры препаратов, имеющих высокий печёночный клиренс, меняются в первую очередь. Такие препараты применяют в меньшей дозировке и с большими интервалами, чем обычно, или не применяют вовсе. Дозировку препаратов, имеющих как печёночные, так и внепечёночные системы метаболизма, изменяют только при тяжёлых (терминальных) заболеваниях печени. Изменять режимы дозирования препаратов, не метаболизирующихся печенью, смысла нет. При заболеваниях печени могут быть извращены реакции организма на ЛС, поэтому следует стремиться к назначению как можно меньшего числа препаратов.

К сожалению, прямых тестов, демонстрирующих интенсивность метаболизма препарата в печени и сохранность этих процессов при заболеваниях органа, не существует, поэтому функцию печени оценивают косвенно. Даже при ограниченных воспалениях печени в сыворотке крови повышается активность маркёрных ферментов - аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Существенное повышение АСТ может свидетельствовать о некрозе гепатоцитов. При тяжёлых функциональных поражениях органа в крови возрастает активность лактатдегидрогеназы. На холестаз может указывать повышение щелочной фосфатазы (ЩФ). Повышение содержания гаммаглутамилтрансферазы может указывать на повышенную метаболическую активность печени или на повреждение клеточных мембран. Содержание конъюгированного билирубина в крови увеличивается при тяжёлых заболеваниях паренхимы и механической желтухе. При этом моча бывает окрашена в интенсивный жёлтый цвет.

О тяжёлых поражениях паренхимы печени также свидетельствует снижение показателя Квика, уменьшение концентрации фибриногена и повышение частичного тромбопластинового времени.

Практически все ЛС в той или иной степени выводят из организма почки, при заболеваниях которых ЛС задерживаются в организме, возрастает риск токсических эффектов. Кроме того, многие заболевания почек сопровождаются изменением рН мочи, что также меняет интенсивность выведения препаратов.

Использование ЛС пациентами со сниженной функцией почек затруднительно по нескольким причинам:

Величина предельного снижения функциональной активности почек, при которой дозу ЛС следует снизить, зависит от степени почечной элиминации вещества (выводится в неизменённом или частично метаболизированном виде) и токсичности. Для многих ЛС с небольшими или дозонезависимыми побочными эффектами используют обычную схему снижения дозы. Суммарную дневную поддерживающую дозу ЛС снижают либо путём уменьшения разовой дозы, либо увеличением интервала между приёмами. Для некоторых ЛС при необходимости получения быстрого эффекта важно введение насыщающей (ударной) дозы, так как для достижения стабильной плазменной концентрации необходимо время, превышающее 5 t₁/₂ препарата. Период полувыведения ЛС, выводимых почками, при почечной недостаточности удлинён, поэтому нужно несколько дней, чтобы достичь терапевтической концентрации вещества в плазме путём снижения дозы. Насыщающая доза обычно равна начальной дозе для пациента с ненарушенной функциональной активностью почек.

Выведение ЛС почками из организма зависит в первую очередь от интенсивности процессов гломерулярной фильтрации, оцениваемых по величине клиренса креатинина. При снижении этой величины либо уменьшают разовую дозу ЛС, либо увеличивают интервалы между назначениями.

Клиренс креатинина можно оценить по его концентрации в плазме крови. Для мужчин:

Для женщин:

В зависимости от выраженности изменений клиренса креатинина судят о сохранности функции почек:

При тяжёлых заболеваниях почек происходит задержка воды в организме, развитие отёков. Отёчная жидкость может выступать в качестве дополнительного «депо» ЛС, что приводит к дальнейшему увеличению периода их полувыведения из организма.

Основа терапевтического мониторинга - взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики ЛС. Терапевтический мониторинг проводят для выбора адекватной индивидуальной дозы и схемы применения определённой лекарственной формы препарата с тем, чтобы концентрация ЛС и его метаболитов в крови, тканях, биологических жидкостях не превышала минимальную токсическую и не была ниже минимальной терапевтической.

Изменение концентрации ЛС зависит от трёх основных фармакокинетических переменных: абсорбции, клиренса и объёма распределения (и его производной - периода полувыведения); а также фармакодинамических параметров: максимального эффекта в определённом органе или ткани и чувствительности ткани к ЛС.

Проведение терапевтического мониторинга наиболее целесообразно в следующих случаях.

Эффективность любого ЛС зависит от многих факторов. К таким факторам относят:

Учитывают и другие факторы, в значительной степени определяющие различия в чувствительности к препаратам (рис. 2-2).

Рис. 2-2. Факторы, влияющие на зависимость эффекта от дозы препарата (по Гудману и Гилману, 2006).

Количество ЛС, попадающее в организм, зависит от соблюдения режима его применения, а также от скорости и полноты всасывания ЛС из места поступления в кровь. Передозировка и недостаточная дозировка по сравнению с прописанной дозой, связанные с неаккуратностью приёма больным ЛС, можно определить по грубым отклонениям от ожидаемых значений концентрации ЛС в крови. Если больной достаточно дисциплинирован, то причиной низких концентраций препарата могут быть нарушения всасывания в тонкой кишке.

Изменения клиренса можно ожидать, если у больного серьёзно нарушены функции печени или почек. Так, клиренс креатинина служит количественным показателем функции почек. В то же время клиренс ЛС может отражать функциональные последствия заболеваний сердца, печени и почек. В некоторых случаях клиренс - более точный показатель, чем клинические наблюдения или другие лабораторные тесты. Например, при быстром снижении функции почек оценка клиренса аминогликозидных антибиотиков может быть наиболее точным индикатором нарушения клубочковой фильтрации.

Заболевания печени могут снижать клиренс многих ЛС и удлинять период их полувыведения. Однако у некоторых препаратов, не метаболизируемых в печени, но элиминируемых с помощью пищеварительного тракта, показатели клиренса и периода полувыведения при нарушениях функции печени не меняются.

Следовательно, заболевания печени не всегда влияют на собственный печёночный клиренс. В настоящее время нет надежного маркёра метаболизирующей функции печени, применимого для предсказания нарушений печёночного клиренса, подобно применению клиренса креатинина в качестве маркёра почечного клиренса ЛС.

Кажущийся объём распределения отражает равновесие между связыванием лекарственного вещества тканями и белками плазмы крови, что меняет его действующую концентрацию. Изменения связывания лекарственного вещества, как в тканях, так и в плазме крови могут менять кажущийся объём распределения, рассчитываемый по результатам измерения концентрации препарата в плазме крови. У пожилых людей наблюдается относительное уменьшение массы скелетной мускулатуры и тенденция к уменьшению кажущегося объёма распределения, например для дигоксина. Если расчёт основан на массе тела, а ЛС плохо проникает в жировую ткань (например, дигоксин), у пациентов с ожирением объём распределения может быть переоценен. Напротив, величина объёма распределения теофиллина близка к общему объёму жидкости в организме. Поскольку жировая ткань содержит почти столько же воды, сколько и другие ткани, кажущийся общий объём распределения теофиллина пропорционален массе тела даже у больных с избыточной массой тела. Накопление жидкости при отёках, асците, наличии плеврального выпота может заметно искажать объём распределения гидрофильных ЛС в сторону увеличения при их истинном малом объёме распределения.

Различия между клиренсом и периодом полувыведения важны для выяснения механизмов влияния различных факторов на распределение лекарственных веществ. Так, период полувыведения диазепама увеличивается с возрастом. В то же время клиренс этого препарата с возрастом не меняется. Следовательно, увеличение периода полувыведения диазепама в действительности связано с возрастными изменениями кажущегося объёма распределения, тогда как метаболические процессы, ответственные за элиминацию, в данной ситуации не столь значимы.

Признание важной роли целевой концентрации как связующего звена фармакокинетики и фармакодинамики способствует созданию стратегии рациональной индивидуальной фармакотерапии. Фармакодинамические принципы можно использовать для предсказания концентрации, необходимой для достижения терапевтического эффекта. Эта целевая концентрация затем может быть реализована с помощью фармакокинетических принципов, позволяющих подобрать необходимый режим дозирования. Стратегия создания целевой концентрации - оптимизация дозы у данного больного на основе динамического измерения концентрации ЛС в плазме крови - складывается из нескольких этапов:

Все фармакологические реакции имеют максимальные значения (максимальный эффект). При увеличении концентрации ЛС может быть достигнута точка, за пределами которой не наблюдается дальнейшего прироста реакции. Если увеличение дозы у данного больного не приводит к усилению клинического эффекта, то максимум, возможно, уже достигнут. В этом случае дальнейшее увеличение дозы ведёт к возрастанию концентрации ЛС без усиления эффекта. Признание достижения максимального эффекта помогает избежать бессмысленного увеличения дозы с риском токсических проявлений.

Чувствительность органа-мишени к концентрации ЛС отражается в величине концентрации, требуемой для получения половины максимального эффекта. Если при определении терапевтической концентрации лекарственного препарата в крови клиническая эффективность не развивается, можно говорить о снижении чувствительности к препарату. Это может быть следствием различных физиологических нарушений. Например, гиперкалиемия уменьшает реакцию на дигоксин. При назначении блокаторов медленных кальциевых каналов инотропный эффект дигоксина снижается в связи с возможным развитием фармакодинамического антагонизма.

Повышенная чувствительность к лекарственному средству может максимально проявляться в ответ на малые или умеренные дозы. Фармакодинамическую природу такой чувствительности можно подтвердить измерением концентрации лекарственного вещества, пониженной не соответствующей развившемуся эффекту.

Зависимость между концентрацией препарата и величиной эффекта не всегда прямолинейна, поскольку реакция больного на препарат в значительной мере определяется индивидуальными особенностями фармакодинамики (рис. 2-3).

Рис. 2-3. Кривая «концентрация-эффект» (приведена типичная S-образная кривая в полулогарифмических координатах; по горизонтальной оси отложен логарифм концентрации). Показаны четыре основные параметры, характеризующие такие кривые. В данном случае приведена кривая зависимости эффекта от сывороточной концентрации; сходный вид имеют и кривые зависимости эффекта от принятой дозы, или кривые доза-эффект [по Гудману и Гилману, 2006].

Порог характеризует расположение кривой «концентрация-эффект» вдоль горизонтальной оси и служит мерой активности ЛС. Говоря о пороговой дозе, следует предполагать пороговую сывороточную концентрацию препарата - это ближе к условиям in vitro и не зависит от индивидуальных особенностей фармакокинетики. Безусловно, активность и доза взаимосвязаны, но при назначении безопасной дозы клиническая значимость активности невелика. Более активный препарат - не всегда лучший.

Максимальный уровень кривой «концентрация-эффект» соответствует наибольшей реакции, возможной при приёме конкретного ЛС. Этот показатель зависит от свойств ЛС и рецепторно-эффекторной системы, на которую действует лекарственный препарат. На практике истинный максимальный эффект часто недостижим, так как повышение дозы ограничено риском побочных эффектов. Очевидно, эффективность препарата намного важнее его активности. Эти показатели не связаны, и путать их нельзя. Например, активность некоторых тиазидных диуретиков соответствует активности фуросемида (петлевого диуретика) или даже превышает её, но эффективность последнего гораздо выше.

Наклон кривой «концентрация-эффект» отражает механизм действия ЛС (форма кривой описывает связывание препарата с рецепторами). От наклона кривой зависит диапазон доз, в пределах которого препарат оказывает терапевтический эффект.

Один и тот же препарат в одинаковой концентрации имеет разброс терапевтических эффектов. Эффекты могут меняться даже у одного больного, поэтому кривая «концентрация-эффект» справедлива только для конкретного больного на данный момент времени либо усреднена. У разных людей при одинаковой концентрации препарата эффект отличается, и наоборот - для достижения одинакового эффекта требуются разные концентрации препарата (рис. 2-4). Попытки измерения чувствительности к препаратам, действующим на специфические peцепторы, отчасти помогли понять, от чего она зависит. Так, чувствительность к β-адреномиметикам может меняться при тиреотоксикозе и сердечной недостаточности, а также при предшествующем приёме β-адреноблокаторов.

Наименьшую дозу препарата, вызывающую у данного человека определённую реакцию, называют пороговой дозой. У разных людей пороговая доза будет разной. Если отложить по горизонтальной оси логарифм дозы, а по вертикальной - долю людей, для которых эта доза становится пороговой, то получится кривая нормального распределения. В данном случае говорят, что распределение пороговой дозы логарифмически нормально (рис. 2-4, А). Сложив доли, расположенные на данной кривой слева от каждой дозы, можно получить суммарную долю людей, для которых эта доза превышает пороговую, т.е. тех, у кого данная доза вызовет реакцию. Так получается характеристическая кривая (рис. 2-4, А). Если кривая «доза-эффект» показывает, как растёт величина реакции с ростом дозы, то характеристическая кривая показывает, что с ростом дозы растёт доля людей, у которых возникает реакция на препарат. Наклон характеристической кривой отражает разброс чувствительности к препарату: чем круче кривая, тем меньше разброс.

Дозу, вызывающую некий эффект у 50% людей, называют средней эффективной дозой - ED₅₀ (см. рис. 2-4, Б). В доклинических исследованиях у животных определяют среднюю летальную дозу - LD₅₀. Терапевтический индекс - отношение LD₅₀ к ED₅₀ - отражает избирательность действия препарата. В клинических испытаниях дозу препарата (а лучше - концентрацию), вызывающую у больных изучаемой группы побочный эффект, можно сравнивать с дозой, вызывающей лечебный эффект - это клинический терапевтический индекс. У разных людей фармакодинамические параметры могут различаться в широких пределах, а потому доза (или концентрация) препарата, вызывающая лечебный эффект у большинства больных, как правило, превышает дозу, вызывающую у некоторых больных побочный эффект (хотя у конкретного больного терапевтический индекс может быть большим). Характеристические кривые для терапевтического и побочного эффектов могут выглядеть по-разному, создавая дополнительные сложности в вычислении терапевтического индекса. Наконец, любой препарат даёт несколько эффектов, и терапевтический индекс для них будет разным. Так, для подавления кашля у 50% людей необходима гораздо меньшая доза кодеина, чем для обезболивания, а потому его безопасность, избирательность и терапевтический индекс гораздо выше при использовании в качестве противокашлевого препарата, чем в качестве анальгетика.

Рис. 2-4. А - распределение пороговой дозы. В эксперименте участвовало 100 добровольцев, для каждого из них определяли пороговую дозу. Доли лиц с разными пороговыми дозами отложены на нижнем графике, они образуют логарифмически-нормальное распределение. Последовательное суммирование этих долей даёт характеристическую кривую (верхний график); она показывает, какая доля людей реагирует на ту или иную дозу. Б - характеристические кривые. Животным вводили снотворное в разных дозах и оценивали реакцию. Терапевтический индекс (отношение LD₅₀ к ED₅₀ ) показывает широту терапевтического действия препарата [по Гудману и Гилману, 2006].

Помимо индивидуальных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики, играющих основную роль в подборе схемы лечения, необходимо учитывать и другие факторы. Как правило, в клинических испытаниях участвуют добровольцы молодого и среднего возраста. Однако в каждой возрастной группе фармакокинетика и фармакодинамика препаратов неодинакова. Следовательно, дозы и кратность приёма у молодых и пожилых больных могут сильно отличаться.

Почти все препараты, используемые в педиатрии, у детей не испытывались. Таким образом, разработка новых и рациональное использование уже применяемых препаратов у детей требуют комплексного подхода, учитывающего особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных форм. Общепринятых методик пересчёта доз, применяемых у детей, пока не существует. Расчёт дозы, особенно для детей грудного возраста, путём простого пересчёта доз на килограмм массы тела или единицу площади поверхности тела, сопряжён с высоким риском. У новорождённых (особенно у недоношенных), как правило, снижен суммарный (почечный и печёночный) клиренс ЛС. Некоторые осложнения медикаментозного лечения у новорождённых обусловлены физиологическими особенностями. Так, причина серого синдрома в том, что не весь хлорамфеникол конъюгирует с глюкуроновой кислотой. Билирубиновая энцефалопатия при приёме сульфаниламидов возникает из-за того, что они вытесняют непрямой билирубин из связи с альбумином; важную роль при этом играет усиление продукции билирубина вследствие разрушения фетальных эритроцитов, снижение его конъюгации, ацидоз, повышение проницаемости ГЭБ. Тщательные исследования фармакокинетики у новорождённых могут значительно расширить наши знания в этой области и позволят повысить безопасность лечения этой категории больных.

На протяжении первого года жизни механизмы, отвечающие за метаболизм ЛС, формируются по-разному; на этот процесс может влиять индукция микросомальных ферментов печени (например, при приёме фенобарбитала). Онтогенез большинства изоферментов цитохрома Р450 пока мало изучен.

У детей возможны неожиданные реакции на ЛС, обусловленные особенностями фармакодинамики. Например, у взрослых Н₁-блокаторы и барбитураты обычно оказывают угнетающее действие на ЦНС, а у многих детей - возбуждающее. Так, длительный приём фенобарбитала может значительно сказываться на поведении и обучаемости детей. Тетрациклин откладывается в формирующихся зубах, вызывая стойкое изменение их окраски. При длительном приёме глюкокортикоидов у детей возникают те же побочные эффекты, что у взрослых, но, кроме того, возможно замедление роста. Однако некоторые препараты реже вызывают побочные эффекты у детей, чем у взрослых. Например, риск гепатотоксичности при приёме вальпроевой кислоты у детей выше, а при передозировке изониазида и, вероятно, парацетамола - гораздо ниже.

По мере старения фармакокинетика и фармакодинамика препаратов меняются, а потому увеличивается индивидуальный разброс доз. Изменения состава тела, функции печени и почек отражаются на фармакокинетике ЛС. Вследствие снижения безжировой массы тела, содержания альбумина в сыворотке крови, общего содержания воды, повышения доли жировой ткани меняется распределение препаратов (в соответствии с их жирорастворимостью и степенью связывания с белками). Соответственно увеличивается объём распределения жирорастворимых ЛС. Функция почек снижается примерно вдвое, хотя и с разной скоростью. В разной степени уменьшаются печёночный кровоток и активность некоторых ферментов, обеспечивающих реакции метаболизма ЛС. Как правило, снижается активность изоферментов цитохрома Р450, в то время как механизмы конъюгации почти не страдают. По этим причинам Т₁/₂ многих препаратов у пожилых часто возрастает, а клиренс уменьшается.

Изменения фармакодинамики не менее важны. Так, у пожилых пациентов сильнее выражен эффект препаратов, угнетающих ЦНС. Вследствие физиологических изменений, в том числе пониженной надёжности регуляторных систем, риск побочных эффектов может возрастать, даже если доза назначена с учётом возрастных особенностей фармакокинетики. Примером может служить артериальная гипотензия при приёме психотропных средств, а также кровоточивость при приёме антикоагулянтов.

Лекарственные взаимодействия - один из многих факторов, определяющих реакцию больного на препарат. Основная задача - выявить возможные варианты фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия ЛС и оценить степень его влияния на терапевтическую эффективность медикаментозного лечения. Лекарственные взаимодействия не всегда препятствуют эффективному лечению, однако необходимо правильно оценить и своевременно скорректировать предложенную схему приёма ЛС.

Ко многим лекарственным препаратам, особенно к опиоидам, к средствам, угнетающим ЦНС, а также к нитратам, может развиваться фармакодинамическая толерантность, связанная с изменением плотности и чувствительности соответствующих рецепторов. Механизмы толерантности мало изучены. Одной из её причин может быть индукция микросомальных ферментов печени или фармакокинетическая толерантность, связанная, например, с индукцией Р-гликопротеида, в результате которой развивается устойчивость раковых клеток к противоопухолевым средствам.

Количественные и качественные различия в чувствительности к препаратам в значительной степени обусловлены генетическими факторами. С генетическими факторами связаны изменения клиренса ЛС (у людей с замедленным метаболизмом риск побочных эффектов выше), нарушения образования активного метаболита из препарата-предшественника, а также изменения фармакодинамики (например, гемолитическая анемия, возникающая под действием ряда препаратов у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и реакции идиосинкразии.

Интерпретация результатов измерений концентрации ЛС зависит от ясного понимания трёх факторов, влияющих на клиренс:

Следует также знать, что изменение степени связывания с белками может привести к опрометчивому суждению об изменении клиренса, тогда как в действительности элиминация ЛС не изменилась. Такие вещества, как фенитоин, салицилаты и дизопирамид, интенсивно связываются с альбуминами плазмы. Уровень альбуминов понижается при многих заболеваниях, что ведёт к снижению общей концентрации ЛС и может способствовать неправильным выводам. Важный белок плазмы крови - α₁-кислый гликопротеин, связывающийся с хинидином, лидокаином и пропранололом. При острых воспалительных заболеваниях его содержание увеличивается, и возникают значительные изменения общей концентрации этих препаратов в плазме крови, даже в случаях, когда их элиминация не изменилась.

В области терапевтических концентраций связывание салицилатов, дизопирамида, преднизолона с протеинами пропорционально их содержанию в крови. Поскольку концентрация несвязанного ЛС зависит от скорости введения и клиренса (неизменённых величин), при низкой константе связывания с белками увеличение скорости введения вызовет рост концентрации фармакодинамически активного несвязанного вещества. Если степень связывания ЛС с белками плазмы крови велика, то эффективная концентрация будет достигнута не столь быстро, так как необходимо время для насыщения связывающих белков.

Для получения максимальной информации при измерении концентрации ЛС необходимо знать, как его вводили (кратность введения, дозу). Если это известно неточно или неизвестно совсем, то измерение лекарственных концентраций теряет прогностическую ценность.

Обычно абсорбция происходит в течение первых 2 ч после введения препарата. Это время варьирует в зависимости от приёма пищи, положения тела больного и его активности. Следовательно, важно избегать взятия крови до завершения всасывания (около 2 ч после приёма препарата внутрь). Попытки измерить пиковую концентрацию вскоре после приёма ЛС внутрь обычно неудачны, так как нет уверенности в завершении процесса всасывания.

Для распределения в тканях некоторых препаратов, таких, как дигоксин и литий, необходимо несколько часов. Пробы для определения дигоксина следует забирать, по крайней мере, через 6 ч после приёма последней дозы, а кровь для измерения концентрации лития - перед следующей дозой (обычно через 24 ч после последнего приёма).

Аминогликозиды распределяются весьма быстро, но после введения препарата следует подождать час перед взятием крови на анализ.

Клиренс можно определить по стационарной концентрации. Для оценки стационарной концентрации образцы крови следует взять через три периода полувыведения при постоянном введении препарата.

Таким образом, терапевтический мониторинг позволяет повысить эффективность проводимой терапии, снизить вероятность развития побочных эффектов, учесть возможные лекарственные взаимодействия, а также индивидуальные особенности пациента. Терапевтический лекарственный мониторинг позволяет установить концентрацию лекарственного вещества в крови и, соответственно, подобрать режимы терапии так, чтобы всё время лечения концентрация лекарственного вещества находилась в терапевтическом диапазоне.

Совокупность данных клинических исследований и терапевтического лекарственного мониторинга направляет лечение к «максимальной пользе больного», как это декларируется в клятве Гиппократа. В конечном итоге, индивидуальный подход к назначению лекарственной терапии позволяет осуществить основной принцип клинической медицины: лечить больного, а не болезнь.

Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. - 128 с.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману: в 4 т. / Под общ. ред. А.Г. Гилмана / Пер. с англ. - М.: Практика, 2006. - 520 с.

Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакология. Практика дозирования лекарств: спец. выпуск серии «Рациональная фармакотерапия». - М.: Литтерра, 2005. - 288 с.

Сергиенко В.И., Джелифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. - М.: Издательство РАМ, 2003. - 208 с.

Bertram G. Katzung. Basic and Clinical Pharmacology. - 10-th еd., 2006. - 1179 р.

Исследования биоэквивалентности или фармакокинетической эквивалентности лекарственных препаратов в последние годы стали основным видом медикобиологической экспертизы качества генерических (воспроизведённых) препаратов (лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество в дозе и лекарственной форме, как в оригинальном лекарственном препарате).

Теоретическая основа исследований биоэквивалентности - генерический препарат, содержащий уже известное действующее вещество. Если это вещество в определённом количестве через определённый промежуток времени достигнет системного кровотока, фармакологический эффект будет в известной степени ожидаемым, а сам препарат по эффективности и безопасности будет соответствовать оригинальному.

Биоэквивалентность генерических ЛС исследуют во всех ведущих европейских странах и США. В нашей стране такие исследования получили широкое распространение с конца 90-х гг., в настоящее время процедура их проведения подробно описана в Методических указаниях Министерства здравоохранения и социального развития РФ «Проведение качественных исследований биоэквивалентности ЛС». В этих указаниях конкретизированы формы ЛС, регламентирован ход исследования биоэквивалентности и принципы анализа фармакокинетических данных, уточнена процедура статистической оценки биоэквивалентности и т.д.

Оценку биоэквивалентности генерического препарата проводят по отношению к оригинальному препарату, если он официально зарегистрирован в РФ, или к его аналогу, нашедшему в РФ наиболее широкое медицинское применение. Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность (скорость и степень всасывания) лекарственного вещества.

Исследования биоэквивалентности проводят по открытой, рандомизированной и перекрёстной схеме. Каждый участник исследования однократно получает сначала испытуемый препарат, а затем, спустя определённое время, препарат сравнения или наоборот, в соответствии с планом рандомизации. После приёма препарата берут пробы крови через определённые промежутки времени. В каждой пробе определяют концентрацию ЛС или его метаболита. По результатам этих измерений рассчитывают фармакокинетические параметры для каждого препарата, сравнивают их между собой статистическими методами. В исследовании можно условно выделить два больших этапа: клинический (подбор и обследование добровольцев, дача препарата и отбор проб крови) и фармакокинетический (определение концентрации изучаемых препаратов, расчёт фармакокинетических параметров, статистическая обработка). Для адекватного отражения эффективности и безопасности изучаемого ЛС необходимо соблюдать ряд условий на каждом этапе исследования. Рассмотрим ниже некоторые из них.

Оценку биоэквивалентности ЛС в большинстве случаев проводят на здоровых добровольцах. Исключение составляют препараты, риск развития тяжёлых НЛР даже при однократном приёме которых достаточно высок (например, некоторые психотропные препараты). В таких случаях исследование проводят на больных (добровольцах) или, в исключительных случаях, на крупных видах животных. В качестве добровольцев могут выступать лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет без патологии пищеварительного тракта, сердечно-сосудистой системы, печени, почек. Здоровые добровольцы должны отвечать следующим критериям: верифицированный диагноз «здоров» по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования, отклонение в массе тела не более ±15%. Критерии включения больных в исследование: ясное сознание, ориентация во времени, верифицированный диагноз заболевания, отсутствие изменений в лабораторных показателях, свидетельствующих о тяжёлых нарушениях функций печени, почек, сердечно-сосудистой системы. Число испытуемых, участвующих в исследовании, зависит от межиндивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров, характерной для изучаемого препарата (чем больше вариабельность, тем больше участников). При планировании эксперимента предварительная оценка необходимого числа испытуемых может быть получена расчётным путём, минимальное количество испытуемых - 18 человек. Если при проведении исследования сравниваемые препараты признаны небиоэквивалентными, то для принятия окончательного обоснованного заключения о небиоэквивалентности надо включить в исследование большее число испытуемых.

Важный аспект данного вида исследований - регламент отбора проб для вычисления концентрации ЛС, его определяет форма кривой «концентрация ЛС-время», чем сложнее форма, тем чаще необходимо отбирать пробы. В любом случае выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой: не менее трёх для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее пяти для фазы её снижения. Общая продолжительность наблюдения за концентрацией ЛС при однократном приёме препарата должна быть в 4 раза больше периода полувыведения.

Отбор проб - важный этап, требующий выполнения ряда условий. Первую порцию крови (до приёма препарата) берут утром, натощак, через 5-10 мин после установки катетера; после испытуемый принимает препарат, запивая его 200 мл кипячёной воды; время отбора последующих проб должно строго соответствовать программе исследования; образцы плазмы или сыворотки крови необходимо хранить при температуре не выше 18 °С; первый приём пищи должен быть не ранее, чем через 4 ч после приёма лекарственного препарата.

Для определения концентрации ЛС могут быть использованы различные методы (хроматографические, иммунологические и др.), обеспечивающие возможность уверенного слежения за концентрацией препарата при выбранных условиях фармакокинетического исследования и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости. Если вследствие пресистемной элиминации ЛС его нельзя обнаружить в крови в неизменённом состоянии и оно не обладает фармакологической активностью (пролекарство), необходимо определить концентрацию биологически активного метаболита.

Оценка биоэквивалентности ЛС основана на сравнении значений фармакокинетических параметров, оценённых непосредственно по данным кривой «концентрация (С)-время (t)» для исследуемого препарата и препарата сравнения. Основные фармакокинетические параметры, подлежащие сравнению в данном виде исследования: максимальная концентрация (С_max) ЛС в плазме крови и время её достижения (T_max), площадь под фармакокинетической кривой (AUC). Индивидуальные значения AUC, C_max и T_max следует оценивать внемодельными методами по данным кривой «концентрация-время», установленным у каждого испытуемого для каждого из изучаемых препаратов. Значения параметров C_max и T_max оценивают как наибольшее из измеренных значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величину AUC рассчитывают при помощи метода обычных или логарифмических трапеций. Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление: индивидуальных отношений AUC и C_max для любых лекарственных форм; отношений C_max/AUC как характеристик скорости всасывания для обычных форм; а для форм пролонгированного действия - продолжительность периода времени, в течение которого концентрация ЛС превышает 75% от C_max (T > 75%C_max ). Когда ввиду недостаточной чувствительности аналитического метода получить полноценные фармакокинетические профили после однократного введения лекарственного препарата невозможно, а также когда внутрииндивидуальная вариабельность концентрации ЛС при однократном введении выше, чем при его длительном введении, оценку биоэквивалентности препаратов проводят после их многократного введения. При этом в стационарных условиях (ss), реализуемых при повторяющемся введении лекарственных препаратов в одинаковой дозе с одним и тем же интервалом дозирования (τ), индивидуальные фармакокинетические профили будут охарактеризованы значениями площади под кривой «концентрация-время» в пределах интервала дозирования после установления стационарного распределения препарата (AUC_τSS, C_max, C_max /AUG_τSS), значениями минимальной концентрации (C_min - концентрация в конце интервала дозирования), а также разностью между значениями C_max и C_min, отнесённой к средней стационарной концентрации (C_SS = AUC_τSS/τ). Для форм пролонгированного действия рассчитывают продолжительность периода времени, в течение которого концентрация ЛС превышает среднее стационарное значение C_ss (Г > C_SS), а также Г > 75%C_max. Статистическую обработку полученных результатов проводят с помощью дисперсионного анализа.

Следует отметить, что исследование по биоэквивалентности - специфический вид исследования, его должны проводить специалисты, обладающие профессиональным опытом в области количественного анализа лекарственных веществ в биоматериале и математического анализа фармакокинетических данных.

Методические указания МЗиСР «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» / Под ред. В.Г. Кукеса, А.А. Фирсова, А.К. Стародубцева. - М., 2004. - 43 с.

Bioequivalence Assessment. Methods and Applications / Ed. Steinijans V.W. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol. - 1992. - Vol. 30. - P. 1-66.

Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol. - 1991. - Vol. 29. - P. 1-8.

Hauschke D., Steinijans V., Diletti E. Distribution-free Procedure for the Statistical Analysis of

Bioequivalence Studies // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. - 1990. - Vol. 28. - P. 72-78.

Investigation of Bioavailability and Bioequivalence // Commission of the European Communities, III/54/89-EN. - December, 1991. - P. 1-20.

Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence // The European Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medicinal Products. - London - July 2001. - P. 1-18.

Schuirmann D. A comparison of the two one-side tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability // J. Pharmacokinet. Biopharm. - 1987. - Vol. 15. - P. 657-680.

Shein-Shung Chow, Jen-Pei Liu. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalent Studies // Marcel Dekker. - New York, 1992.

Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence // U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. - January 2001.

Steinijans V., Sauter R., Jonkman H. et al. Bioequivalence Studies: Single vs Multiple Dose // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. -1989. - Vol. 27. - P. 261-266.

Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System // U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. - Aug. 2000.

Wijnand H.P. Bioequivalence assessment of drug formulations. Non-parametric versus parametric analysis. Doctor’s thesis. Leiden. - 1994. - P. 1-60.

С появлением специальности «врач-клинический фармаколог» (Приказ МЗ РФ № 131 от 5.05.1997) в системе лабораторного обеспечения практического здравоохранения России произошли существенные изменения. Перестройка деятельности лабораторий клинической фармакокинетики в лечебнопрофилактическом учреждении была обусловлена спецификой задач, решаемых врачом-клиническим фармакологом. В должностных инструкциях определены его обязанности по ведению больных при развитии НЛР или недостаточной эффективности фармакотерапии. Важнейшая задача врача-клинического фармаколога - прогнозирование, выявление, профилактика и лечение осложнений фармакотерапии. Подобную задачу не решает ни один другой клиницист. Врачуклиническому фармакологу необходимы лабораторные данные, позволяющие эффективно контролировать формирование фармакологических эффектов ЛС, а также определять факторы, повышающие вероятность развития НЛР реакций у больного.

Приказ МЗ РФ № 494 от 22.10.2003 стал важным шагом в решении проблемы лабораторного обеспечения клинико-фармакологической службы в лечебнопрофилактическом учреждении. В приказе впервые даны рекомендации по созданию лаборатории клинической фармакокинетики и фармакогенетики. К сожалению, сегодня клинико-фармакологическая служба опирается на весьма скромный опыт работы подобных лабораторий в нескольких регионах России. Приведённые в данной книге рекомендации по организации лаборатории клинической фармакокинетики и решению проблем лабораторного обеспечения работы клинического фармаколога в лечебно-профилактическом учреждении основаны на десятилетнем опыте работы «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии» (г. Ставрополь).

Учитывая некоторую консервативность практического здравоохранения, при организации лаборатории клинической фармакокинетики в лечебнопрофилактическом учреждении следует решить, насколько она необходима. Сегодня потребность практикующих врачей в подобной лаборатории не очень велика. Большинство специалистов слабо подготовлены в области клинической фармакологии, а их знания по фармакокинетике крайне ограничены. При решении этой задачи нужно исходить из потребностей врача-клинического фармаколога. Следует признать, что в наше время фармакокинетический мониторинг нельзя отнести к категории новейших медицинских технологий. Сегодня подобное обследование больного - рутинная процедура (по крайней мере, в странах Европы и Северной Америки).

Оснащение лаборатории требует определённых финансовых затрат, а оборудование и реактивы в России достаточно дороги. Убедить организационные структуры здравоохранения в необходимости создания таких лабораторий при недостатке средств на приобретение самых необходимых ЛС, расходных материалов, реактивов для элементарных анализов, даже простого медицинского оборудования весьма сложно. Следует иметь в виду, что, по данным клинико-экономических исследований, проведение фармакокинетических анализов целесообразно, поскольку позволяет снизить затраты лечебно-профилактических учреждений на лечение некоторых категорий больных. Это касается пациентов с пересаженными органами, получающими циклоспорин; больных эпилепсией; пациентов, принимающих дигоксин и др. Исходя из вышесказанного можно сделать вывод, что лаборатория клинической фармакокинетики будет реально востребована только в многопрофильном стационаре либо в поликлинике, обслуживающей значительное количество больных (по нашим оценкам, не менее 80-100 тыс. жителей).

Таким образом, лаборатория клинической фармакокинетики необходима в первую очередь для обеспечения деятельности врачей клинических фармакологов и должна функционировать как межбольничная структура, обслуживающая стационары различного профиля и поликлиники. В некоторых регионах России могут быть полезными межрайонные лаборатории.

Процесс создания лаборатории клинической фармакокинетики состоит из нескольких этапов.

ЭТАП 1. ПРИНЯТИЕ РЕШЕНИЯ О СОЗДАНИИ ЛАБОРАТОРИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ В ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ УЧРЕЖДЕНИИ

На этом этапе необходимо согласование с администрацией вопроса о создании лаборатории клинической фармакокинетики. Следует составить обоснование целесообразности обследования больных для изучения фармакокинетических параметров ряда лекарственных препаратов. При этом важны клинико-экономические расчёты, показывающие, что оценка фармакокинетики у больных в лечебнопрофилактическом учреждении позволяет повысить эффективность и безопасность терапии и, следовательно, обеспечить экономию ресурсов. Результаты таких расчётов должны демонстрировать сокращение длительности лечения в стационаре и поликлинике и снижение расхода ЛС, включая затраты в рамках дополнительного лекарственного обеспечения, а также уменьшение риска развития НЛР у больных.

Результаты выполненного анализа авторов данного издания свидетельствуют о том, что затраты на проведение фармакокинетического мониторинга противосудорожных средств у больных эпилепсией окупаются уже через 2,5 мес при лечении в условиях поликлиники, что ведёт к снижению затрат на медикаменты в системе дополнительного лекарственного обеспечения.

У пациентов с пересаженными органами целесообразность фармакокинетического мониторинга при применении циклоспорина вообще не вызывает сомнений. Затраты на трансплантацию органов столь велики, а вероятность отторжения трансплантата так вероятна, что расход средств на проведение мониторинга представляется незначительным. Фармакокинетическая характеристика дигоксина, аминогликозидных антибиотиков необходима для предупреждения развития НЛР при применении этих препаратов. По данным ряда зарубежных исследователей, затраты на проведение лекарственного мониторинга дигоксина гораздо менее значительны, чем расход средств, связанный с лечением гликозидной интоксикации. Затраты, связанные с развитием ототоксического действия аминогликозидов, также столь велики, что это полностью обосновывает проведение фармакокинетических оценок данных препаратов.

Крайне важно на первом этапе определиться с источниками финансирования лаборатории клинической фармакокинетики. Учитывая достаточно высокую стоимость анализов и то, что большинство больных, нуждающихся в терапевтическом лекарственном мониторинге, относятся к категории социально незащищенных и малоимущих, применение платных услуг маловероятно. Прежде всего необходимо ориентироваться на оплату услуг из системы обязательного медицинского страхования. Эти затраты окупятся в ближайшее время, так как фармакокинетические исследования позволят снизить потери ресурсов здравоохранения благодаря большей эффективности фармакотерапии.

Для принятия положительного административного решения о создании лаборатории клинической фармакокинетики необходимо сформировать рабочую группу (заместитель главного врача по лечебной или организационно-методической работе, врач-клинический фармаколог, заведующий лабораторией лечебнопрофилактического учреждения, экономист; возможны иные варианты).

ЭТАП 2. ПЛАНИРОВАНИЕ ШТАТНОГО РАСПИСАНИЯ И ОСНАЩЕНИЯ ЛАБОРАТОРИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

На втором этапе члены рабочей группы должны наметить мероприятия по созданию лаборатории клинической фармакокинетики. Лабораторию целесообразно формировать как самостоятельное подразделение в лечебно-профилактическом учреждении или как обособленную структуру при лаборатории больницы или поликлиники, для которой должны быть выделены отдельные штатные единицы.

Лабораторию клинической фармакокинетики, учитывая специфику её работы, необходимо расположить в отдельном помещении. Однако размеры лаборатории клинической фармакокинетики и фармакогенетики, регламентированные Приказом МЗ РФ № 494, явно завышены, что может затруднить создание лаборатории (из-за нехватки помещений в лечебно-профилактическом учреждении) и проведение лицензирования и сертификации (правда, необходимо учесть, что стандарты лаборатории клинической фармакокинетики в системе лицензирования и сертификации отсутствуют). Как показывает опыт авторов данной книги, необходимо помещение площадью 20 м² для размещения оборудования, помещение для приёма и подготовки проб, а также кабинет для врачей. Кабинеты должны быть оснащены обычной лабораторной мебелью.

Приобретение медицинской аппаратуры для лаборатории целесообразно проводить с учётом задач, стоящих перед лабораторной службой лечебнопрофилактических учреждений. При создании лаборатории как самостоятельного подразделения лечебно-профилактического учреждения можно приобрести узкоспециализированное оборудование. Хорошо зарекомендовал себя анализатор TDx фирмы «Эббот» (рис. 2-5). С его помощью можно проводить мониторинг концентрации основных ЛС, определение которой в крови необходимо для рационализации фармакотерапии (при назначении противоэпилептических средств, циклоспорина, амикацина, гентамицина, дигоксина, психотропных и наркотических средств, ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и некоторых других ЛС).

Если в лечебно-профилактическом учреждении планируется проведение фармакокинетического мониторинга наряду с выполнением биохимических анализов, целесообразно приобрести универсальные аппараты, позволяющие выполнять обычные биохимические исследования и определять концентрации ЛС в биологических жидкостях. Это может быть IMx («Эббот», США) для небольших лечебно-профилактических учреждений либо AXIM («Эббот», США) для крупных больниц. Следует, однако, иметь в виду, что эти приборы позволяют провести мониторинг меньшего количества ЛС, чем TDx.

В лабораториях клинической фармакокинетики, выполняющих функции межбольничных и обслуживающих токсикологические центры, а также в лабораториях при крупных клинических больницах желательно иметь оборудование для проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии. Вся медицинская аппаратура должна быть сертифицирована. К сожалению, далеко не все хроматографы, производимые в России, прошли сертификацию.

Краткая характеристика некоторых методов определения концентрации ЛС в биологических средах представлена в табл. 2-11.

Рис. 2-5. Внешний вид анализатора TDx для лекарственного мониторинга.

Таблица 2-11. Характеристика некоторых методов проведения лекарственного фармакокинетического мониторинга

ЭТАП 3. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ЛАБОРАТОРИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

Это один из наиболее сложных этапов для коллектива. В первую очередь необходимо разработать и утвердить тарифы на выполнение услуг, связанных с терапевтическим лекарственным мониторингом, включая консультацию врача-клинического фармаколога. Принципиально важно включить проведение терапевтического лекарственного мониторинга в стандарты оказания помощи в лечебно-профилактических учреждениях, обслуживаемых лабораторией клинической фармакокинетики.

На этом этапе также необходимо масштабное обучение практикующих врачей основам фармакокинетики, в противном случае эта медицинская технология не будет востребована и не принесёт ожидаемых клинических и экономических результатов. Иными словами, потребность практикующих врачей в результатах фармакокинетических исследований у конкретных больных следует формировать. В программу лекций для врачей надо включить темы, объясняющие возможности индивидуализации фармакотерапии при определении концентрации ЛС в крови, а также на отдельных примерах показать возможности подбора доз препаратов для конкретного пациента.

Принципиально важно чётко оговорить правила забора биологического материала у больных и порядок его доставки в лабораторию. При этом нужно обязать средний медицинский персонал выдавать ЛС и брать кровь на исследование в строго определённое время.

Следует учесть, что врачи, даже после курса обучения по основам фармакокинетики, не всегда могут правильно интерпретировать данные о концентрации ЛС в крови и соответственно корректировать дозы препаратов с учётом результатов мониторинга. Именно поэтому в штате лаборатории необходимо предусмотреть должность врача-клинического фармаколога, который мог бы консультировать лечащих врачей и давать рекомендации по титрованию дозы лекарственных препаратов. Хороших результатов можно добиться применяя математическое моделирование (с помощью специальных компьютерных программ) и расчёт схем дозирования ЛС по данным терапевтического лекарственного мониторинга.

Для лучшей согласованности действий целесообразно использовать специальную форму направления в лабораторию клинической фармакологии. В направлении должны быть указаны пол, возраст, рост, масса тела, наименование ЛС, его дозы и режим введения, время введения препарата и время забора крови. Все эти показатели необходимы для проведения анализа и получения заключения по итогам исследования.

В свою очередь результаты исследования и заключение врача-клинического фармаколога должны быть представлены в доступной для врача форме с конкретными рекомендациями по дозированию препаратов.

Как показывает более чем десятилетний опыт работы «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии» (сотрудники Центра выполняют терапевтический лекарственный мониторинг для больниц и поликлиник г. Ставрополя), коллектив вновь создаваемой лаборатории столкнется с проблемами обеспечения стабильного функционирования. Большинство лечебных учреждений страны работают в системе обязательного медицинского страхования, в которой предусмотрено определённое количество услуг. Оплата за выполненные объёмы медицинской помощи, по сути, и будет финансированием лаборатории. Коллектив лаборатории в минимальном составе (врач-лаборант - 1 ставка, врач-клинический фармаколог - 0,5 ставки, лаборант и санитарка - по 1 ставке) сможет себя «прокормить», если в год будет выполнять не менее 1000 исследований при приемлемой для системы обязательного медицинского страхования стоимости каждого из них. Опыт проведения терапевтического лекарственного мониторинга в практическом здравоохранении показывает, что годовая потребность города с численностью населения около 400 000 человек в фармакокинетических исследованиях составляет как раз 900-1100 анализов.

В перспективе лаборатория клинической фармакокинетики может выполнять также фармакогенетическое тестирование больных (см. главу «Клиническая фармакогенетика»). Сегодня наиболее востребованы тесты для определения типа ацетилирования у больных с туберкулёзом. В ближайшее время следует ожидать существенного увеличения количества фармакогенетических тестов. Исходя из результатов первых масштабных исследований, можно прогнозировать высокую или низкую чувствительность у некоторых больных к ряду ЛС с помощью фенотипирования активности ферментов биотрансформации ЛС с определением фармакокинетики маркёрного субстрата и его метаболита. Для оценки активности изоферментов цитохрома P450 - CYP3A4, например, используют лидокаин, CYP1A2 - теофиллин, кофеин и др. (см. «Биотрансформация лекарственных средств»).

На первых порах с целью повышения рентабельности работы лаборатории клинической фармакокинетики разумно исследовать предрасположенность больных к развитию аллергических реакций при применении ЛС. Учитывая масштабность проблемы аллергии, необходимо совершенствовать диагностические методы таких осложнений фармакотерапии. К сожалению, практикующие врачи уделяют недостаточное внимание проблеме аллергических реакций на ЛС. Сбор фармакологического и аллергологического анамнеза не всегда отличается качественностью, а лабораторная диагностика аллергических реакций на ЛС практически не используется. Пробы in vivo не только недостаточно информативны, но порой и опасны для пациентов. Сегодня доступен комплекс методов диагностики аллергических реакций in vitro, позволяющих оценивать все четыре типа аллергических реакций на ЛС. На основании опыта «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии» можно сделать вывод, что потребность практического здравоохранения в этих исследованиях велика, а возможность определить ЛС, ставшее причиной развития аллергической реакции, для врачей любой специальности очень привлекательна.

Для дальнейшего развития службы клинической фармакологии и оптимизации фармакотерапии необходим детальный пересмотр работы других лабораторий в лечебно-профилактическом учреждении.

Совершенствование антибиотикотерапии - ещё один важный аспект работы врача-клинического фармаколога в лечебно-профилактическом учреждении. При оценке практики лечения антибактериальными средствами, проведённой в различных регионах России, отмечены многочисленные ошибки при выборе противомикробных препаратов. Достаточно частая причина этих ошибок - недостатки микробиологической диагностики. Очевидно, что информация о возбудителе инфекционного процесса и его чувствительности к антибиотикам необходима к моменту назначения лечения. По крайней мере, эти сведения нужны к моменту коррекции антибиотикотерапии, т.е. через 2 сут лечения противомикробными средствами, при недостаточной эффективности стартовой антибиотикотерапии. На основании этих данных нужно внести изменения в тактику лечения и выбрать новый антибактериальный препарат. В этой ситуации данные микробиологической диагностики будут полезны не только для эпидемиологии (разработки стандартов стартовой антибиотикотерапии), но и для повышения эффективности лечения конкретного пациента.

В связи с этим необходимо совершенствование клинической микробиологии, предусматривающее внедрение экспресс-методов бактериологической диагностики. Пример такого подхода - экспресс-определение антигена пиогенного стрептококка при тонзиллите или фарингите методом агглютинации. На анализ затрачивается не более 60 мин. Поскольку стрептококки высокочувствительны к пенициллинам, при обнаружении S. pyogenes следует применить в течение 10 дней препарат из группы пенициллинов (например, феноксиметилпенициллин).

Современные диагностические технологии позволяют получить предварительные результаты уже через 18-24 ч, начиная с момента посева биологического материала. Например, с помощью набора «Пневмо-тест» можно установить присутствие M. pneumonie в клинически значимом количестве (10⁵ КОЕ/мл) в биологическом материале уже через 24-36 ч. При этом ещё через сутки возможно получение сведений о чувствительности микроорганизма к антибактериальным препаратам. Это очень важно, поскольку, по данным некоторых исследователей и наблюдениям авторов книги, микоплазмы могут быть устойчивы к фторхинолонам и макролидным антибиотикам.

Клинические фармакологи считают необходимой оценку изменения микрофлоры, выделяемой у больных, проходящих лечение в реанимационных отделениях. У таких пациентов на фоне применения антибиотиков возможна смена одного внутрибольничного патогена другим. При нозокомиальных пневмониях часто приходится наблюдать, что на фоне антибиотикотерапии из мокроты перестаёт выделяться золотистый стафилококк, но начинает высеваться синегнойная палочка. Её количество в биоматериале быстро растёт, а течение пневмонии после короткого периода стабилизации, ещё более отягощается. Поэтому необходимо проведение микробиологических анализов у больных реанимационных отделений с периодичностью в 3-4 дня. При этом важна быстрая идентификация патогенного микроорганизма и определение его чувствительности к противомикробным средствам.

Необходимым элементом повышения результативности антибиотикотерапии должно стать фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование (определение у больного концентрации антибактериального средства в биологических жидкостях и оценка её соотношения со значениями минимальной подавляющей концентрации для выделенного у этого пациента патогенного микроорганизма). Такой подход позволяет обеспечить индивидуальное дозирование антибиотика, а также выбрать препарат с учётом оптимальных значений фармакокинетической/фармакодинамической модели и принять решение о пути его введения.

У больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы (по данным фармакокинетического/фармакодинамического моделирования) отмечают довольно высокие значения минимальной подавляющей концентрации аминогликозидных антибиотиков для основных патогенных микроорганизмов, выделяемых из раневого отделяемого. Для обеспечения противомикробного эффекта при лечении таких больных концентрации гентамицина и амикацина явно недостаточно. При применении цефалоспоринов III поколения, несмотря на высокие значения минимальной подавляющей концентрации для ряда микроорганизмов, концентрация ЛС в раневом отделяемом превышает минимальную подавляющую концентрацию для основных патогенных микроорганизмов на протяжении более чем половины временного интервала между инъекциями препаратов. Это обстоятельство обусловливает более выраженный клинический результат. Терапия эффективными, по данным фармакокинетического/фармакодинамического моделирования, антибиотиками больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы приводит к существенному снижению числа ампутаций конечности.

Таким образом, фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование позволяет прогнозировать клинический эффект у больных с инфекционным процессом, вызванным «проблемными» микроорганизмами с невысокой чувствительностью к противомикробным препаратам. Поскольку к таким микробам относят возбудителей внутрибольничных (нозокомиальных) инфекций, а их резистентность к антибиотикам различна даже в стационарах одного города, необходимо максимальное распространение фармакокинетического/фармакодинамического моделирования в лечебно-профилактических учреждениях различного профиля.

Этот подход полезен также при выборе препаратов пенициллинового ряда у больных сифилисом и макролидных антибиотиков у пациентов с хламидиозом и микоплазмозом.

Учитывая, что для определения концентрации антибиотиков в биологических жидкостях, наряду с высокоэффективной жидкостной хроматографией, удобно применять микробиологические методы, необходимо предусмотреть возможность их использования в лабораториях клинической фармакокинетики (см. табл. 2-11).

Таким образом, сегодня необходимо внедрение методов клинической фармакокинетики в реальную клиническую практику, а значит, и соответствующее лабораторное обеспечение. Создание лабораторий клинической фармакокинетики в учреждениях практического здравоохранения продиктовано необходимостью совершенствовать ресурсосберегающие технологии ЛС и повышать безопасность фармакотерапии. Необходимое оборудование для оснащения таких лабораторий в стране есть. Масштабное проведение терапевтического лекарственного мониторинга как рутинного исследования в клинической практике экономически целесообразно.

Фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, изучающий совокупность фармакологических и клинических эффектов ЛС (включая желательные и побочные) и молекулярно-клеточные механизмы их развития.

Этиотропная терапия направлена на устранение причины болезни, например применение противомикробных средств при инфекционных заболеваниях или антидотов при отравлениях токсическими веществами.

Патогенетическая терапия направлена на коррекцию или подавление механизмов развития болезни. Большинство лекарственных препаратов оказывают именно патогенетическое действие: гипотензивное, антиаритмическое, противовоспалительное, антидепрессивное.

Симптоматическая терапия направлена на устранение или уменьшение отдельных клинических проявлений (симптомов) болезни. К симптоматическим средствам можно отнести анальгетики, не влияющие на причину или механизм развития боли. Однако в некоторых случаях (например, при инфаркте миокарда) они могут существенно влиять на течение патологического процесса, по сути дела, оказывая патогенетическое действие.

Заместительную терапию проводят при недостаточности естественных биологически активных веществ. К средствам заместительной терапии относят ферментные препараты, гормоны и их аналоги, витамины, которые, не устраняя причины заболевания, могут обеспечить нормальную жизнедеятельность организма в течение многих лет. Например, препараты инсулина не влияют на выработку инсулина в островках поджелудочной железы, но при условии постоянного введения в течение всей жизни больного обеспечивают нормальный обмен углеводов в его организме.

Профилактическую терапию проводят для предупреждения развития заболеваний. К профилактическим средствам относят вакцины, сыворотки, некоторые противовирусные препараты, дезинфицирующие средства.

Клиническая эффективность ЛС достигается благодаря действию на патологический механизм развития заболевания, так называемую мишень действия. Понятие «мишень действия» ЛС может иметь два значения: узкое и широкое. В узком смысле мишенью действия ЛС служат молекулярно-клеточные субстраты (молекулы-мишени), через которые ЛС влияет на функции клеток. В широком смысле мишень действия ЛС - конкретный орган или система, в которых под действием ЛС происходят функциональные и структурные изменения, проявляющиеся в конечном клиническом эффекте (фармакодинамическая мишень). Фармакодинамической мишенью может быть ткань, орган или функциональная система, вовлечённые в патологический процесс развития или прогрессирования заболевания.

Для достижения избирательного мишень-специфического действия ЛС используют различные подходы: повышение селективности действия ЛС на разные молекулы-мишени (разные подтипы клеточных рецепторов, разные изоформы внутриклеточных ферментов); повышение тканевой специфичности (органоспецифичности) действия ЛС, в том числе с помощью специальных систем доставки ЛС с целенаправленным (мишень-специфическим) действием.

Подавляющее большинство ЛС оказывает лечебное действие путём изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием ЛС в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций клеток и тканей организма. В результате изменяется течение патологических процессов в организме, явившихся причиной заболевания, нормализуются нарушенные функции органов и систем, происходит регресс болезненных симптомов заболевания.

ЛС могут действовать на специфические рецепторы клеток, изменять трансмембранный ионный транспорт, активность ферментов клеток или оказывать цитотоксическое воздействие.

Действие на специфические рецепторы. Рецепторы клеток - макромолекулярные структуры клеточных мембран, избирательно чувствительные к определённым эндогенным химическим соединениям (медиаторам). Взаимодействие медиаторов с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в клетках, которые выражаются в том или ином фармакодинамическом эффекте.

ЛС могут взаимодействовать с рецепторами клеток, подобно медиаторам. ЛС, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а ЛС, препятствующие действию специфических агонистов или блокирующие рецепторы, - антагонистами. Антагонизм к рецепторам может быть конкурентным и неконкурентным по отношению к эндогенным медиаторам. В первом случае ЛС конкурирует с естественным медиатором за места связывания в специфических рецепторах; при этом блокада рецептора, вызванная ЛС конкурентно взаимодействующим с рецептором, может быть устранена высокими дозами эндогенного медиатора-агониста. При неконкурентном антагонизме лекарственный препарат блокирует активность рецептора вне связи с концентрацией естественного агониста. Существуют ЛС, объединяющие одновременно свойства агониста и антагониста специфического рецептора. Результирующий эффект будет зависеть, во-первых, от исходной функциональной активности рецептора, во-вторых, от соотношения свойств лекарственного препарата. Такие ЛС оказывают модулирующее действие на активность рецепторов.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам агонистам и антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическими, чувствительные к адреналину - адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяют на мускариночувствительные (М-холинорецепторы) и никотиночувствительные (Н-холинорецепторы). М-холинорецепторы неоднородны, выделяют разные подтипы: М₁, М₂ и М₃, их отличие заключается в чувствительности к различным антагонистам. Известны два типа адренергических рецепторов: α и β, а среди них разные подтипы: α₁ и α₂, β₁ и β₂, избирательно локализованные в тканях и органах и выполняющие разные функции. Выделяют также Н₁- и Н₂-гистаминовые, допаминовые (D₁ и D₂), серотониновые (5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄), опиатные (μ, δ, κ), пуриновые (А₁ и А₂), глюкокортикоидные рецепторы, а в последние годы описаны рецепторы к ангиотензину II (АТ₁, АТ₂ и другие), имидазолиновые рецепторы (I₁, I₂) (табл. 3-1).

Различия между типами и подтипами рецепторов используют для создания высокоизбирательных ЛС.

Важно знать характер взаимодействия ЛС с рецептором (агонизм или антагонизм) и силу связывания с рецептором (слабая или сильная), которая определяет продолжительность и обратимость фармакологического эффекта. Сильная связь ЛС с рецептором характеризуется высокой прочностью, медленной скоростью диссоциации из связи, т.е. необратимостью взаимодействия.

Следует также учитывать, что чувствительность и количество рецепторов на поверхности клеток непостоянны и неодинаковы и зависят от многих факторов (возраст, патологический процесс, повреждение тканей), а также от влияния самих ЛС. Так, количество рецепторов и их функциональная активность могут уменьшаться при длительном использовании препаратов-агонистов, что сопровождается ослаблением фармакодинамического эффекта со временем (развитие толерантности - тахифилаксии). Количество рецепторов может увеличиваться под воздействием препарата-антагониста, что клинически может проявляться развитием синдрома отмены после резкого прекращения введения препарата.

Таблица 3-1. Характеристика рецепторов клеток и лекарственных средств

Действие на трансмембранный ионный транспорт заключается в изменении функционирования специфических ионных каналов клеточных мембран, что сопровождается изменением трансмембранного электрического потенциала или функции клетки. Это имеет значение для деятельности мышечных клеток (кардиомиоцитов, гладкой мускулатуры сосудов и других органов) и нервных клеток, при этом нарушается проведение нервных импульсов, подавляется электрическая активность. Выделяют быстрые натриевые каналы, калиевые каналы, медленные кальциевые каналы со специфическими местами связывания для разных групп антагонистов кальция. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для наркоза и местные анестетики.

Действие на активность ферментов. ЛС могут изменять активность специфических ферментов (мембранных или внутриклеточных). Существует большое многообразие АТФаз - специфических мембранных ферментов, выполняющих функции насосов для транспорта ионов (Na⁺-К⁺-АТФаза, K⁺-H⁺-АТФаза и другие), которые служат мишенью действия ЛС. Избирательные и обратимые ингибиторы Na⁺-K⁺АТФазы - сердечные гликозиды, диуретики; высокоизбирательные и необратимые ингибиторы К⁺-H⁺-AТФазы - антисекреторные препараты группы омепразола.

Наибольшее значение в обеспечении функций клеток выполняют универсальные внутриклеточные аденилатциклазная и гуанилатциклазная системы и многие ЛС оказывают своё действие через активность ферментов аденилатциклазы, гуанилатциклазы или фофсодиэстеразы, регулирующих уровень внутриклеточного цАМФ или цГМФ. Ингибиторы фосфодиэстеразы: дипиридамол, пентоксифиллин, метилксантины, ЛС для лечения эректильной дисфункции (силденафил), группа препаратов с положительным инотропным действием на сердце (амринон, милринон), спазмолитики [дротаверин (но-шпа^*)].

Мишенью для действия служит внутриклеточный фермент ЦОГ, ответственная за синтез важных биологически активных веществ - простагландинов; универсальные ингибиторы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) - большая группа НПВС; с целью повышения селективности действия созданы препараты, ингибирующие только фракцию ЦОГ-2 (целекоксиб, нимесулид); ацетилсалициловая кислота отличается необратимым характером ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах.

ЛС могут стимулировать или ингибировать работу ферментов, взаимодействовать с ферментами с разной силой, обратимо (конкурентно или неконкурентно) или необратимо, что характеризует выраженность и продолжительность фармакологического эффекта.

Прямое цитотоксическое воздействие. ЛС могут непосредственно взаимодействовать с внутриклеточными структурами, приводя к нарушению жизнедеятельности клеток. Таким действием обладают некоторые антибактериальные и противовирусные химиопрепараты, цитостатики.

Действие ЛС может быть не связано с изменением функций клеток. Примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами или действие масляных слабительных, пищеварительных ферментов.

Обычно ЛС предназначено для лечения одного или очень ограниченного числа заболеваний или симптомов. Однако следует помнить, что практически нет лекарственных препаратов, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, фермент, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и может вызвать ряд желательных или нежелательных реакций. Например, морфин обладает выраженной анальгетической активностью и относится к группе наркотических анальгетиков. Несмотря на то что морфин - агонист μ-опиатных рецепторов, чем обеспечивается мощный анальгетический эффект, он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное воздействие, вызывает рвоту, запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие.

Очевидно, чем выше избирательность действия ЛС, тем оно лучше переносится и имеет меньшее число нежелательных реакций.

ЛС с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций. Так, противоопухолевые препараты, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника, вызывая тяжёлые цитотоксические реакции.

Однако существуют и препараты с высокой избирательностью действия. Например, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов III поколения (фамотидин), блокаторы К⁺-Н⁺-АТФазы (омепразол), блокаторы АТ₁-рецепторов (лосартан), противогерпетический химиопрепарат ацикловир (высокоизбирательно подавляет вирусную ДНК-полимеразу).

Избирательность действия ЛС зависит и от применяемой дозы: чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится. Так, селективные β₁-адреноблокаторы оказывают преимущественное влияние на миокард, но при увеличении дозы они оказывают действие и на β₂-адренорецепторы, локализованные в бронхах, сосудах, поджелудочной железе и других органах, приводя к развитию нежелательных фармакодинамических эффектов (бронхоспазм, вазоконстрикция).

Опасность передозировки ЛС зависит от терапевтического индекса или диапазона терапевтической концентрации, который определяют в экспериментах на животных. Этот показатель представляет отношение средней токсической дозы к средней эффективной дозе или средней летальной дозы к средней эффективной дозе. Для препаратов, имеющих несколько показаний к применению, определяют не один терапевтический индекс. Например, терапевтический индекс ацетилсалициловой кислоты для достижения анальгетического эффекта (например, при головной боли) значительно больше такового при применении препарата в артрологии (для достижения противовоспалительного эффекта). Широта терапевтического действия характеризует безопасность применения ЛС у большинства больных, но этот показатель непригоден для больных с повышенной чувствительностью к препарату. Для предупреждения токсического действия ЛС необходимо учитывать особенности организма больного, назначать препараты в возможно низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах, внимательно наблюдать за действием препарата и его переносимостью.

Индивидуальная чувствительность к ЛС зависит от различных факторов, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственного препарата: возраста, пола, массы тела, состояния пищеварительного тракта, кровообращения, функций печени и почек, лекарственной формы препарата, пути введения, состава и количества пищи, скорости метаболизма, одновременного применения других препаратов, а также генетических факторов, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС. Для некоторых больных средние терапевтические дозы недостаточны, и увеличение дозы сопровождается появлением желаемого действия без побочных реакций.

При повторном применении ЛС действие их может увеличиваться или уменьшаться. Увеличение эффекта препарата, как правило, связано с его кумуляцией (накоплением) в организме. Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма, например сердечных гликозидов, амиодарона. Усиление действия веществ, особенно белковой (антигенной) природы, при повторном применении может быть результатом повышения чувствительности к ним организма - сенсибилизации.

При применении некоторых препаратов (гипотензивные, анальгетики, слабительные средства и т.д.) их эффективность может снижаться - развивается толерантность (или привыкание). Толерантность к ЛС может быть относительной или абсолютной. Относительная толерантность обычно связана с изменениями в фармакокинетике ЛС (уменьшением всасывания, увеличением скорости биотрансформации и выведения), вследствие чего уменьшается концентрация препарата в плазме крови. Абсолютная толерантность к ЛС не связана с изменениями концентрации, а служит результатом изменения его действия на уровне клеточных механизмов, например в связи со снижением чувствительности рецепторов (десенситизация рецепторов) или другой фармакологической «мишени». Так, длительная терапия β₂-стимуляторами больных с бронхиальной астмой может сопровождаться снижением их бронходилатирующего эффекта вследствие уменьшения количества и чувствительности β₂-адренорецепторов бронхов (явление тахифилаксии). Длительная терапия нитратами в высоких дозах также приводит к ослаблению их антиангинальной эффективности в результате уменьшения количества тиоловых групп и активности цГМФ в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. В случае применения антимикробных препаратов ослабление их действия развивается в результате развития устойчивости микроорганизмов. Толерантность может быть перекрёстной: между ЛС одного класса (например, к разным нитратам) или между ЛС разных классов (например, резистентность к разным группам антибиотиков). При относительной толерантности дозу препарата необходимо увеличивать; при абсолютной толерантности увеличение дозы не приводит к усилению эффекта, требуется замена препарата другим с иным механизмом действия. В результате изменения активности рецепторов под влиянием ЛС может развиваться синдром отмены при резком прекращении приёма препарата. Синдром отмены наблюдают при длительном применении ЛС рецепторного механизма действия, обратимо взаимодействующих с рецепторами (β-адреноблокаторы, Н₂-блокаторы, клонидин).

Эффективность и переносимость ЛС, дозы препаратов, продолжительность лечения зависят от особенностей заболевания и его динамики, которые оценивают с помощью объективных критериев. Внедрение новых лабораторных, инструментальных и морфологических методов, а также использование программного обеспечения значительно расширяют возможности врача по количественной оценке действия ЛС. Назначая препарат, врач должен представлять, какое действие он оказывает при данном заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), динамику каких субъективных и объективных симптомов, лабораторных и инструментальных показателей и в какие сроки следует ожидать, когда и какие проводить дополнительные исследования.

Клиническую оценку эффективности и переносимости ЛС можно проводить по динамике симптомов заболевания, но можно оценивать долгосрочные эффекты: влияние на смертность, развитие осложнений, риски и прогноз.

Критерии клинической оценки действия ЛС существенно отличаются в зависимости от характера заболевания. При артериальной гипертонии наибольшее значение имеет измерение АД. В последнее время показана возможность более надёжной оценки эффективности гипотензивных средств при суточном мониторировании АД с помощью специальных портативных аппаратов. Необходимо также следить за изменениями электрокардиограммы (ЭКГ), показателей центральной гемодинамики, сосудов глазного дна. При оценке действия диуретиков контролируют вес, диурез, определяют содержание электролитов в крови. Достаточно чётко определены критерии клинической оценки действия препаратов при ХСН и стенокардии; труднее оценить эффективность ЛС при неосложнённом инфаркте миокарда (за исключением обезболивающих средств). При заболеваниях печени и почек решающее значение приобретают данные различных лабораторных методов (определение уровня билирубина, активности аминотрансфераз, уровня креатинина в крови, степени протеинурии).

Большое клиническое значение для оценки эффективности лекарственной терапии имеет возможный срок наступления действия ЛС. Определить клинический эффект можно уже после введения одной дозы лекарственного препарата. В этом случае удаётся оценить лишь чувствительность больного к лекарственному средству и его переносимость. Вместе с тем по выраженности эффекта после первой дозы, например, диуретиков, гипотензивных препаратов, можно определить необходимость дальнейшего увеличения доз. Развитие полного клинического эффекта достигается при повторных введениях ЛС и определяется временем достижения его стационарной концентрации в организме, особенностями механизма действия и взаимосвязи между концентрацией и эффектом. Например, полный гипотензивный эффект антагонистов кальция развивается после установления стационарной плазменной концентрации (через 1 нед); полный гипотензивный эффект β-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ, и особенно, блокаторов рецепторов АТ II, развивается через более длительное время (2-4 нед), что связано с более сложным влиянием на нейрогуморальные механизмы регуляции АД.

При острой пневмонии эффективность антибиотика оценивают на 3-й и 10-й день по динамике температуры тела, симптомов заболевания и изменений в анализе крови. При проведении эрадикационной антихеликобактерной терапии при обострении язвенной болезни оценку эффективности проводят не ранее, чем через 4 нед, как по определению рубцевания язвы, так и по эрадикации возбудителя.

Приобретают всё большую актуальность различные аспекты изучения длительного действия различных препаратов. В этом случае критериями оценки эффективности действия ЛС служат отдалённые результаты лечения или исходы (end-point), такие как влияние на прогноз, развитие осложнений, частота смертности, увеличение продолжительности жизни. Прежде всего это касается отдалённой эффективности кардиоваскулярных средств [гипотензивных средств, средств для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), ХСН], их влияния на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность.

Таким образом, оценка эффективности действия ЛС может быть краткосрочной и определяться критериями, связанными с непосредственными фармакодинамическими эффектами препаратов, и долгосрочной, определяемой отдалёнными результатами фармакотерапии.

Один из аспектов клинической оценки действия ЛС - влияние на качество жизни больных.

В большинстве случаев изменения качества жизни оказываются не столь значительными, однако и они могут повлиять на результаты терапии. Эксперты ВОЗ предложили следующее определение здоровья: «состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не только отсутствие болезни». Это определение послужило основой для формирования современных представлений о качестве жизни.

Определение качества жизни в медицинском аспекте особенно важно при хронических заболеваниях (артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, сахарный диабет, ИБС, бронхиальная астма, эпилепсия, рассеянный склероз), требующих постоянной терапии на протяжении длительного времени. Существуют различные методы оценки качества жизни: одни могут быть использованы при общих проблемах, связанных со здоровьем, другие - ориентированы на определённые заболевания. Качество жизни - интегральный показатель, включающий несколько компонентов: функциональное состояние (работоспособность, толерантность к физической нагрузке, выполнение домашней работы); симптомы, связанные с заболеванием или его лечением (боль, одышка, побочные эффекты ЛС); психическое состояние (депрессия или возбуждение, которые могут быть как следствием самого заболевания, так и применения ЛС); социальная активность, а также половая функция, удовлетворённость медицинской помощью и другие. Помощь врачу, определяющему влияние препарата на качество жизни, может оказать психолог или специалист в области социальной медицины, однако наибольшее значение имеет мнение самого больного. Только больной человек может учесть и соотнести все объективные и субъективные факторы, определяющие его качество жизни, на которые врач нередко не обращает особого внимания (например, снижение либидо при использовании β-адреноблокаторов). Оценка динамики качества жизни больными носит субъективный характер и зависит от многих факторов; среди них особенности характера больного, медицинская информированность (знание различных сторон заболевания и его исходов), социальный статус и другие. Достаточно простой ориентировочный метод определения качества жизни - балльная система, когда больному (например, бронхиальной астмой) предлагают ежедневно оценивать своё состояние по 5-балльной шкале. Эту систему широко используют в пульмонологии при изучении эффективности новых бронходилататоров или ингаляционных глюкокортикоидов.

Влияние ЛС даже одной группы на качество жизни может существенно отличаться. Например, нифедипин и некоторые новые препараты из группы дигидропиридинов (амлодипин) оказывают практически одинаковое гипотензивное действие, однако переносимость последнего значительно лучше: побочные реакции, связанные с периферической вазодилатацией (головная боль, приливы, тахикардия, отёки), встречаются у 25-30% больных, получавших нифедипин, и менее 10%, получающих амлодипин. Хотя эти побочные эффекты не носят угрожающего жизни характера, могут резко ухудшать качество жизни (даже при наличии хорошего гипотензивного эффекта) и привести к отказу от лечения. Другим значимым фактором, влияющим на качество жизни, служит количество применяемых ЛС, кратность их приёма, особые условия приёма, что вместе характеризует удобство применения ЛС для пациента. Всё это включено в понятие комплаентность больных или приверженность к лечению. Если больному предписывают сложный режим применения лекарственного препарата (неудобные часы применения, зависимость от приёма пищи, неудобный способ введения, например, ингаляционный или инъекционный), то пациент может не выполнять его, что ухудшит результаты лечения, или, полностью выполняя предписанный режим применения, значительно ухудшит качество жизни. Ухудшает комплаентность и качество жизни большое количество ЛС, большая кратность приёма в сутки (более трёх), связь с приёмом и характером пищи. Для удобства целесообразно рекомендовать фиксированные комбинированные препараты, ЛС пролонгированного действия с кратностью приёма не более двух раз, с высокой стабильной биодоступностью.

Белоусов М.В., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. В серии «Рациональная фармакотерапия». - т. 1. - М.: Бионика, 2002.

Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману // М.: Практика, 2006.

Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - 3-е изд. // М.: МИА. - 2005.

Помимо традиционных лекарственных форм, характеризующихся немедленным и неконтролируемым высвобождением лекарственного вещества, существуют лекарственные формы с модифицированным высвобождением лекарственного вещества, характеризующиеся изменением механизма и характера его высвобождения.

Создание новых систем и средств доставки ЛС имеет важное прикладное значение для решения основных проблем клинической практики: повышения терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Это направление существует параллельно с развитием фармакологии, поиском и синтезом новых субстанций для ЛС, отвечающих тем же запросам клинической практики. Контролируя процесс доставки и высвобождения ЛС, можно добиться управления терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности препарата, увеличить продолжительность его эффекта, при этом сократив кратность введения и повысив комплаентность больных к терапии.

Основная цель поиска новых технологий доставки ЛС - обеспечение контроля над процессом поступления лекарственного вещества в организм с возможностью влияния и/или управления этим процессом для поддержания эффективной концентрации лекарственного вещества в плазме крови или тканях в течение длительного времени. Непосредственные задачи при создании новых систем и средств доставки ЛС:

Для реализации этих задач создают лекарственные формы с модификацией скорости и места высвобождения лекарственного вещества, разрабатывают новые системы и средства целенаправленной доставки ЛС. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением имеют самое широкое применение в разных областях медицины, например в:

Это пероральные, парентеральные, имплантационнные, трансдермальные, ингаляционные лекарственные формы, а также лекарственные формы для локального применения (например, глазные; табл. 4-1).

Таблица 4-1. Характеристика систем доставки лекарственных средств

Основные методы модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества:

Кроме того, для создания современных систем доставки ЛС разрабатывают дополнительные специальные технические средства и устройства (такие, как дозирующие насосы и устройства, автоматические портативные системы введения, микроиглы, микроинжекторы). Так, в 90-е гг. совершенно новым направлением в создании систем доставки ЛС стала разработка ингаляционных средств доставки (дозированные ингаляторы, небулайзеры). В начале XXI в. были созданы автоматические системы непрерывного введения инсулина.

Лекарственные формы с модифицируемым высвобождением классифицируют по:

По технологии создания лекарственных форм с модифицируемым высвобождением различают три типа систем:

Основу монолитной системы составляет матрикс, характеризующийся различными физико-химическими свойствами: он может быть растворимым или нерастворимым, но способным к набуханию, биодеградации и/или подверженным биоэрозии. В качестве матрикса используют инертные вещества-комплексоны, различные полимерные материалы, свойства которых определяют проницаемость для лекарственного вещества. Выделяют гидрофильный или гидрофобный кристаллический матрикс. Гидрофильный матрикс, способный впитывать большое количество воды (>20% объёма) без растворения (гидрогели), используют для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости с образованием микропор и микроканалов для высвобождения как гидрофильных, так и липофильных лекарственных веществ с молекулярным весом 250-2000 Да. Водорастворимые матриксы используют в создании лекарственных форм для приёма внутрь; матриксы, растворимые путём биодеградации, - для подкожных или имплантационных лекарственных систем; нерастворимые матриксы - для имплантационных лекарственных систем. Продолжительность жизни таких систем составляет от нескольких дней до нескольких месяцев.

Диффузия лекарственного вещества через матрикс описывается математическими законами, но теоретически такой механизм высвобождения не может обеспечить кинетики «нулевого» порядка; если же высвобождение контролируется не только диффузией лекарственного вещества, но и биодеградацией матрикса, то кинетика «нулевого» порядка может быть достигнута. Для достижения кинетики высвобождения «нулевого» порядка прибегают к использованию смешанных систем (сочетание матриксного и резервуарного типа).

Резервуарная система состоит из двух частей: оболочки (мембраны), образующей резервуар, и ядра, содержащего лекарственное вещество. Механизм высвобождения последнего - диффузия через поры мембраны, возникающие после её набухания или биодеградации. Если толщина мембраны не меняется, то процесс высвобождения лекарственного вещества описывается кинетикой «нулевого порядка» в течение 80% времени.

Осмотические системы доставки и высвобождения ЛС предназначены для достижения кинетики «нулевого порядка» на протяжении длительного времени. Механизм действия осмотической системы: через полупроницаемую оболочку (мембрану) из окружающего пространства в резервуар с осмотическим веществом с определённой скоростью начинает поступать вода, приводя к его расширению и увеличению давления на резервуар с лекарственным веществом. В результате поток лекарственного вещества выдавливается с постоянной скоростью, зависящей от диаметра отверстия и не изменяющейся вплоть до полного выхода лекарственного вещества. Действие системы определяется следующими параметрами:

Свойства системы позволяют достигать кинетики высвобождения «нулевого порядка» практически для любого ЛС. По такому принципу действует генерическая осмотическая система. Размер такой системы зависит от назначения: он может соответствовать размеру обычной таблетки или достигать нескольких сантиметров в длину. Продолжительность действия генерической осмотической системы значительно варьирует и может составлять от нескольких часов до нескольких недель.

По механизму высвобождения лекарственного вещества различают системы, контролируемые диффузией, осмотическими или магнитными силами. Из лекарственной формы лекарственного вещества может высвобождаться с помощью диффузии (в растворимых системах); через нерастворимую оболочку (для резерваурных систем) или нерастворимый матрикс (в монолитных системах) после активации системы под действием жидкости (набухания или биодеградации). Осмотическая система обеспечивает высвобождение лекарственного вещества вследствие осмотического давления, образующегося в резервуаре, содержащем молекулы лекарственного вещества и осмотическое вещество, окружённом полупроницаемой мембраной. Высвобождение лекарственного вещества возможно под действием магнитных сил, создаваемых при помещении в матрикс магнетических материалов.

В зависимости от степени управления процессом высвобождения лекарственные формы могут иметь контролируемое, пролонгированное или замедленное высвобождение. Лекарственные формы различают также по кинетике высвобождения (непрерывное, периодическое, отсроченное, кинетика «нулевого» или «первого» порядка) и модификации терапевтического эффекта (времени его наступления, продолжительности, выраженности).

Контролируемые системы доставки ЛС - лекарственные формы, скорость высвобождения лекарственного вещества из которых строго определена и не зависит от биологических условий. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением отвечают следующим условиям:

Таким образом, скорость, продолжительность и место высвобождения лекарственного вещества характеризуется предсказуемостью и точностью, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К таким лекарственным формам относят:

Если какое-либо условие не выполняется, то лекарственную форму относят к пролонгированным. Лекарственные формы с пролонгированным или замедленным высвобождением также должны отвечать определённым требованиям:

К таким лекарственным формам относят большинство форм для приёма внутрь (ретардных, slow-release, extended release), для парентерального и имплантационного введения (депо, липосомальные).

Модификация времени наступления терапевтического эффекта достигается добавлением вспомогательных веществ, изменяющих скорость всасывания лекарственного вещества. Так, ускорение и улучшение всасывания обеспечивают с помощью создания растворимых солей лекарственного вещества, иммобилизации трудно растворимых лекарственных веществ в специальных дисперсных системах, добавления гиалуронидазы и т.п.

Пероральный способ введения - один из наиболее распространённых в клинической практике, поэтому создание лекарственных форм для приёма внутрь с модифицированным высвобождением имеет важное клиническое значение; эти лекарственные формы характеризуются самым большим многообразием.

Системы доставки ЛС для приёма внутрь позволяют решать все основные задачи: изменять скорость и продолжительность высвобождения лекарственного вещества, место высвобождения лекарственного вещества, а также интенсивность терапевтического эффекта ЛС.

Системы доставки ЛС с целью модулирования интенсивности действия используют для:

Устранение «пиковых» концентраций клинически важно для препаратов с узким терапевтическим индексом, имеющих концентрационно зависимые токсические побочные эффекты (такие, как хинидин, дигоксин, теофиллин, противосудорожные средства), или для препаратов, имеющих концентрационно-зависимые нежелательные эффекты, уменьшающие переносимость терапии (нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов).

К лекарственным формам для приёма внутрь с модифицированным высвобождением относят:

Повышение биодоступности ЛС достигается химическими (образованием хорошо растворимых солей, комплексов или пролекарств) и технологическими методами (оболочки, матриксы). Лекарственные формы с контролируемым или пролонгированным высвобождением способны контролировать скорость высвобождения ЛС, обеспечивать постоянное всасывание лекарственного вещества и поддержание стабильной концентрации в плазме крови в течение длительного периода времени (кинетика «нулевого» порядка), пролонгировать терапевтический эффект и предупреждать развитие концентрационно-зависимых побочных эффектов.

Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением необходимы для:

Действие лекарственных форм с пролонгированным высвобождением ограничено временем их физиологического транзита по пищеварительному тракту (не более 12 ч), что требует использования дополнительных технологий для замедления желудочно-кишечного транзита до 24 ч. Для увеличения продолжительности действия лекарственных форм для приёма внутрь более 24 ч используют буккальные системы доставки, обеспечивающие высвобождение лекарственного вещества в ротовой полости с последующим всасыванием как в ротовой полости, так и в пищеварительном тракте после проглатывания. При создании таких форм применяют биоадгезивные вещества в сочетании с веществами-носителями, замедляющими скорость высвобождения лекарственного вещества (например, полиэтилена, карбоксиметилцеллюлозы).

Использование лекарственных форм с контролируемым или пролонгированным высвобождением способствует уменьшению частоты приёма ЛС до 1-2 раз в сутки, что повышает комплаентность больных и клиническую эффективность медикаментозного лечения, а также улучшает его переносимость.

Использование лекарственных форм с целенаправленным высвобождением лекарственного вещества в разных отделах пищеварительного тракта важно для препаратов, вызывающих раздражение или поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта (например, ацетилсалициловая кислота). Создание кишечнорастворимых лекарственных форм улучшает переносимость и повышает безопасность лечения. В некоторых случаях с помощью создания специальных оболочек (рН-зависимых или разрушающихся под действием кишечных бактерий) можно достигать локализации высвобождения лекарственного вещества в тонкой или толстой кишке (например, аминосалициловая кислота).

При создании систем доставки ЛС для приёма внутрь с модифицированным высвобождением используют различные технологии.

Матриксные таблетки с замедленным высвобождением, также как и таблетки на гелевой основе, и таблетки с осмотическим действием представляют единую лекарственную форму. Альтернативой монолитным таблеткам служит система, состоящая из множества микрогранул/микрокапсул (пеллет), каждая из которых покрыта оболочкой, контролирующей высвобождение. После поступления в пищеварительный тракт таблетка или капсула распадается на пеллеты, свободно распределяющиеся в пищеварительном тракте и высвобождающие лекарственное вещество через мембрану пеллеты с постоянной скоростью, создавая кинетику «нулевого порядка» на протяжении около 20 ч. Такая система имеет ряд преимуществ: таблетки можно делить, можно комбинировать два лекарственных препарата, исключён случайный выход всего лекарственного вещества сразу при повреждении наружной оболочки таблетки или капсулы.

Осмотические системы лекарственных форм для приёма внутрь получили название элементарных (простейших) осмотических насосов и имеют форму обычных таблеток. Их используют для высвобождения твёрдых лекарственных веществ, способных образовывать насыщенные растворы. При этом система имеет общий резервуар для лекарственного вещества и осмотического вещества, либо само лекарственное вещество выполняет функции осмотического вещества. Резервуар (камера) содержит отверстие диаметром 300-500 мкм, образованное с помощью лазерного луча. Механизм действия такой осмотической системы следующий: через ригидную полупроницаемую оболочку, окружающую резервуар, начинает поступать вода, образуя насыщенный раствор твёрдого лекарственного вещества и создавая осмотическое давление, под действием которого лекарственное вещество выдавливается через отверстие в оболочке со скоростью, равной скорости проникновения жидкости в систему. Кинетика высвобождения лекарственных веществ из осмотической системы регулируется скоростью его высвобождения. Соответственно осмотическая система может обеспечивать кинетику «нулевого порядка» только для 60-80% лекарственного вещества: по мере уменьшения содержания лекарственного вещества в резервуаре скорость его высвобождения постепенно падает. Если лекарственное вещество нерастворимо или, наоборот, избыточно растворимо, используют другую форму осмотической системы: система состоит из двух камер, разделённых мембранной непроницаемой перегородкой. Верхняя камера содержит лекарственное вещество в твёрдом состоянии и имеет отверстие для его высвобождения; нижняя камера содержит твёрдое осмотическое вещество. Всю систему окружает ригидная полупроницаемая оболочка, регулирующая поступление воды в каждую камеру отдельно. При поступлении жидкости через оболочку в верхней камере образуется раствор или суспензия лекарственного вещества, одновременное поступление жидкости в нижнюю камеру приводит к набуханию осмотического вещества, создающему давление на верхнюю камеру через пластичную перегородку, благодаря чему лекарственное вещество высвобождается через отверстие. Кинетика высвобождения из такой осмотической системы обеспечивает выход до 85% лекарственного вещества по кинетике «нулевого порядка».

Осмотические системы для приёма внутрь обычно очень стабильны в пищеварительном тракте, нечувствительны к колебаниям рН, локализации в пищеварительном тракте, моторике, присутствию химуса. После транзита по пищеварительному тракту оболочка осмотической системы выводится.

Лекарственные формы для приёма внутрь с замедленным высвобождением характеризуются созданием постоянной плазменной концентрации в течение длительного времени. На рис. 4-1 представлен идеальный фармакокинетический профиль лекарственной формы с замедленным высвобождением, образующей «плато» в диапазоне терапевтического коридора, в сравнении с лекарственной формой с обычным высвобождением, дозируемой 3-4 раза в сутки и характеризующейся значительными колебаниями концентрации в интервале дозирования со снижением в субтерапевтическую зону или развитием токсической концентрации.

Главные фармакокинетические параметры, характеризующие лекарственную форму с замедленным высвобождением:

Рис. 4-1. Схема кривых концентрация-время для лекарственной формы с замедленным высвобождением (R) и обычной лекарственной формы при четырёхкратном приёме в сутки (С₁, С₂, С₃, С₄).

Липосомы относят к семейству высокоорганизованных микроскопических структур - микрокапсул, имеющих оболочку (мембрану) и внутреннюю камеру, куда могут быть включены ЛС.

Основные функции фармакологических липосом как систем доставки ЛС:

Липосомы характеризуются структурным многообразием: их различают по размеру, составу и физико-химическим свойствам липидов, образующих мембрану, а также по количеству внутренних камер.

Известно два типа липосом: однослойные и многослойные. Оболочка однослойных липосом состоит из одного билипидного слоя; они менее стабильны, могут легко разрушаться и одномоментно выбрасывать своё содержимое. Вместе с тем однослойные липосомы (диаметром 20-100 нм) имеют большое соотношение площади поверхности к объёму и могут переносить малые количества преимущественно гидрофильного лекарственного вещества; они легче проникают внутрь клетки с помощью эндоцитоза, доставляя лекарственное вещество внутриклеточно. Большие однослойные липосомы (диаметром 100-1000 нм) способны переносить большое количество лекарственного вещества. Многослойные липосомы (диаметром 100-5000 нм), покрытые оболочкой из нескольких билипидных слоёв, отличаются большей стабильностью; они могут переносить как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества (в малых количествах).

Текучесть мембраны липосомы и её заряд обусловлены липидным составом, от этих свойств зависит стабильность и проницаемость липосом. Оболочка липосом состоит из гидрофильных и гидрофобных фосфолипидов в разном соотношении: амфофильные молекулы образуют билипидный слой, формирующий сферу; гидрофильные (полярные) группы обращены в водную фазу (внутрь липосомы), гидрофобные (неполярные) гидрокарбонатные концевые группы обращены наружу. Основной липидный компонент липосомы - фосфолипиды: фосфатидилхолин (до 45-70 мол%), фосфатидилглицерол, сфингомиелин, фосфатидилэтаноламин, холестерин и жирные кислоты.

Гидрофильные лекарственные вещества могут быть инкапсулированы во внутреннюю водную камеру липосомы; липофильные лекарственные вещества инкапсулируются внутри билипидного слоя мембраны липосомы или внутри водной камеры после образования комплексов с циклодекстринами или полимерами (полиэтиленом).

Многокамерные липосомы (диаметром 5-50 мкм), содержащие не одну, а множество раздельных камер, - новый тип липосом . В их состав входят не только фосфолипиды и холестерин, но и триглицерид - в качестве гидрофобного наполнителя внутреннего пространства камер, обеспечивающего их ячеистую структуру. Многокамерные липосомы содержат протяжённую внутреннюю сеть липидных мембран, образующих многочисленные камеры, и большой объём жидкости во множественных камерах, что способствует инкапсулированию лекарственных веществ в больших количествах. Благодаря большому размеру они медленнее подвергаются клиренсу через ретикулоэндотелиальную систему и действуют как депо, пролонгируя высвобождение лекарственных веществ. Многокамерные липосомы используют для внесосудистого введения (интратекального, эпидурального, подкожного, а также внутриглазного, внутрисуставного, внутриперитонеального).

В зависимости от цели применения выделяют следующие типы липосом:

Модификация поверхности липосом с помощью лигандов позволяет замедлять клиренс липосом через ретикулоэндотелиальную систему. Поскольку в кровотоке липосому покрывают белки плазмы (опсонизация липосом), механизм захвата липосом ретикулоэндотелиальной системой обусловлен влиянием опсонинов (компонентов комплемента). Модификация поверхности мембраны липосомы способствует уменьшению чувствительности к опсонинам, делает липосомы «незаметными» для органов ретикулоэндотелиальной системы (печени и селезёнки), что в результате увеличивает продолжительность жизни липосом. Такие липосомы получили название «стерически стабилизированных» («stealth liposome»). «Стерически стабилизированные» липосомы используют не только для увеличения времени циркуляции, но и для целенаправленной доставки ЛС (например, противоопухолевых препаратов).

Большинство липосомальных систем доставки ЛС предназначены для парентерального введения (внутрисосудистого или внесосудистого: подкожного, внутримышечного); кроме того, их вводят местно (интратекально, интерстициально) или топически в определённую камеру (внутриглазную, внутрисуставную, эпидуральную, интраперитонеальную), а также ингаляционное и через пищеварительный тракт.

Поскольку размер липосом превышает диаметр пор капилляров, их объём распределения ограничивается местом введения. При подкожном или внутримышечном введении липосомы практически не попадают в циркулирующий кровоток, поэтому остаются в месте введения или поступают в лимфатическую систему. При внутривенном введении они не выходят за пределы кровотока, поэтому плохо проникают в органы и ткани, что снижает токсичность инкапсулированного ЛС. В очагах воспаления и опухолях стенки капилляров повреждены, что способствует проникновению липосом и служит механизмом пассивной целенаправленной доставки ЛС.

Описано несколько механизмов высвобождения лекарственных веществ из липосом:

Механизмы высвобождения зависят от типа липосом и свойств их мембран, типа клеток и прочих дополнительных условий (присутствия белков во внеклеточной жидкости, присутствия фагоцитарных клеток).

Экскреция липосом в основном осуществляется с помощью ретикулоэндотелиальной системы (макрофагами - купферовскими клетками печени и селезёнки, циркулирующими моноцитами). Продолжительность жизни липосом в циркулирующей системе составляет от нескольких минут до нескольких часов и зависит от их размера и липидного состава. Вместе с тем время циркуляции липосом значительно больше, чем свободных ЛС.

Таким образом, наибольшей тканевой тропностью к липосомам обладает ретикулоэндотелиальная система, гепатоциты и циркулирующие клетки крови, обладающие фагоцитарной активностью, что используют для целенаправленной доставки лекарственных веществ.

Такие ткани, как миокард, скелетная мускулатура и ЦНС, обладают очень низкой проницаемостью для липосом вследствие более высокой плотности эндотелия капилляров в этих органах, препятствующей выходу липосом из кровотока. Это свойство липосом используют для переноса ЛС, обладающих высокой кардиотоксичностью и нефротоксичностью (например, амфотерицин В). В результате повышается терапевтический индекс ЛС, а применение высоких доз ЛС в липосомальных формах снижает их токсичность.

Скорость высвобождения ЛС из липосом зависит от их стабильности и проницаемости. Модификация липидного состава мембраны липосомы позволяет целенаправленно изменять свойства липосом. Добавление длинноцепочечных фосфолипидов в мембрану липосом может способствовать пролонгированию высвобождения ЛС в течение 24-72 ч и более. Такие системы доставки используют для белковых и пептидных ЛС (инсулина, интерферонов, колониестимулирующих факторов). Конъюгирование фосфолипидов липосомы с полиэтиленгликолем создаёт гидрофильный поверхностный слой, что повышает стабильность липосом, предотвращает их взаимодействие и проникновение в клетки, экскрецию. В результате значительно увеличивается время циркуляции липосом и время высвобождения ЛС (за 24 ч высвобождается менее 10% лекарственного вещества), а также уменьшается биораспределение липосом. С терапевтической точки зрения увеличивается продолжительность действия ЛС, что позволяет сокращать кратность введения препарата, достигается стабильный уровень концентрации ЛС и снижается его токсичность.

Многокамерные липосомы - идеальная система для пролонгированного высвобождения ЛС. Их используют для включения цитостатиков, пептидов (инсулина), опиоидов, колониестимулирующих факторов, антибиотиков (амикацина, амфотерицина В).

Целенаправленная доставка ЛС с помощью липосом обеспечивается благодаря использованию липосом разных размеров, проникающих (или не проникающих) через стенку сосудов, избирательно проникающих в разные ткани или естественные камеры организма, накапливающихся в естественных клетках-мишенях действия (фагоцитах или клетках опухолей; пассивная целенаправленная доставка). Липосомы, вводимые в анатомическую или физиологическую камеру, позволяют ограничивать распределение ЛС внутренним объёмом этой камеры, что используют для топического применения ЛС, например при создании кожных и внутриглазных лекарственных форм. Липосомы используют для целенаправленной внутриклеточной доставки гидрофильных или высокотоксичных ЛС. При этом липосома поглощается клеткой с помощью эндоцитоза и под действием внутриклеточных лизосом высвобождает активное лекарственное вещество, оказывающее внутриклеточное действие.

Применение липосом эффективно в случае, когда в качестве мишени действия препаратов выступает ретикулоэндотелиальная система, например, при внутриклеточной бактериальной инфекции, грибковой инфекции, вакцинации.

Целенаправленное высвобождение лекарственного вещества из липосомы достигается при действии локальных изменений температуры или рН (термочувствительные и рН-чувствительные липосомы) благодаря модификации свойств липосом (термочувствительность или рН-чувствительность).

Для целенаправленной доставки ЛС к органам и тканям применяют специфические вещества, обладающие очень высокой тропностью к определённым клеткам или тканям (моноклональные антитела, иммуноглобулины), создавая иммунолипосомы. Специфические антитела обычно включают в мембрану «stealth» липосом или обычных липосом. Таким способом обеспечивается активный механизм целенаправленной «мишень»-специфической доставки противоопухолевых препаратов, а также иммуносупрессивных средств.

Первая липосомальная система доставки была создана для амфотерицина В - самого активного и наиболее токсичного противогрибкового препарата, характеризующегося узким терапевтическим индексом. Благодаря возможности использования высоких доз, необходимых для повышения эффективности при минимальной токсичности, система произвела революцию в лечении жизнеугрожающих системных грибковых инфекций у иммунокомпрометированных больных. Данная лекарственная форма была основана на липосомах диаметром 50-70 нм, при внутривенном введении быстро захватываемых макрофагами и доставляемых к очагу грибковых колоний, где происходит высвобождение амфотерицина В (пассивный механизм доставки).

Следующим шагом в использовании липосом в качестве систем доставки ЛС было создание липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов. Первой была создана липосомальная форма доксорубицина⁸ на основе «stealth» липосом. Эта форма характеризовалась большим терапевтическим индексом и меньшей системной токсичностью; туморспецифическая доставка осуществлялась пассивным механизмом. В дальнейшем модификация липосом с помощью полиэтиленгликоля или лигандов позволила повысить туморспецифическую избирательность и степень накопления липосом, нагруженных противоопухолевыми препаратами, в ткани опухоли, что способствовало улучшению терапевтической эффективности и переносимости химиотерапии. В последнее время созданы липосомальные формы для многих протовоопухолевых препаратов (даунорубицина, фторурацила, винкристина, блеомицина), а также изучаются возможности комбинации двух и более препаратов внутри одной липосомы.

При создании вакцин используют внедрение в липосомы вирусных антигенов; такие липосомы называют виросомами. Виросомы действуют как медленно высвобождающийся антиген и после внутримышечного введения подвергаются пассивному накоплению в региональных лимфатических узлах, что повышает клеточный и гуморальный иммунный ответ одновременно. В состав липосомальных вакцин включают клетки микроорганизмов, растворимые антигены, цитокины и даже дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), а также антигены, инкапсулированные в микрокапсулы с полимерной оболочкой.

Липосомы применяют и при генной терапии. Липосомы как средства доставки защищают генетический материал (ДНК) от биоразрушения и обеспечивают его целенаправленную внутриклеточную доставку. Для включения ДНК в мембраны липосом добавляют гидрофильные аминогруппы, обеспечивая положительный заряд и способствуя внутриклеточному внедрению ДНК.

Ингаляционный путь введения представляет ещё одну возможность целенаправленной доставки ЛС в дыхательную систему. Преимущества ингаляционного введения включают:

Важное преимущество ингаляционного пути введения для достижения топического действия ЛС - возможность получения высокой локальной концентрации в респираторной системе с минимальной концентрацией в системном кровотоке. Однако этот эффект во многом зависит как от степени проникновения лекарственного вещества в бронхиальное дерево (в бронхи, бронхиолы, альвеолы), т.е. от лёгочной депозиции, так и от фармакокинетических свойств препарата (уровня липофильности).

Лёгочная депозиция - накопление препарата в респираторной системе. Основные механизмы лёгочной депозиции:

Депозиция частиц лекарственного вещества в дыхательных путях зависит от их размера:

Ингаляционные системы доставки ЛС характеризуются различной величиной респирабельной фракции. Респирабельная фракция - доля респирабельных частиц в аэрозоле, выраженная в процентах; респирабельные частицы - частицы с аэродинамическим диаметром <5 мкм (т.е. частицы, проникающие в нижние дыхательные пути).

Общепринятые ингаляционные системы доставки лекарственных веществ:

Дозированные аэрозольные ингаляторы

Дозированные аэрозольные ингаляторы - наиболее популярные и распространённые в мире системы доставки лекарственных аэрозолей. К достоинствам дозированных аэрозольных ингаляторов относят их удобство, портативность, быстроту обращения с ними, низкую стоимость. При использовании дозированных аэрозольных ингаляторов депозиция в лёгких зависит от:

Проблема использования дозированных аэрозольных ингаляторов связана с трудностями синхронизации вдоха и момента нажатия на баллончик. Даже при соблюдении техники ингаляции менее 20% доза препарата достигает нижних отделов дыхательных путей, большая часть этой дозы оседает в ротоглотке и затем проглатывается. Для преодоления этих недостатков разработана дополняющая система доставки к дозированному аэрозольному ингалятору - спейсер. Спейсер - объёмная камера, соединяющая дозированные аэрозольные ингаляторы дозированных аэрозольных ингаляторов и дыхательные пути пациента, его используют в виде насадки для дозированных аэрозольных ингаляторов. Спейсер увеличивает расстояние между ингалятором и полостью рта больного, время от момента выброса ЛС из баллончика до его попадания в полость рта увеличивается, благодаря чему облако аэрозоля успевает потерять излишнюю скорость, а пропеллент испаряется. В результате уменьшаются местные побочные эффекты от применения ЛС, и снижается риск развития системного действия. Объём спейсеров значительно варьирует: от 135 до 750 мл; больший объём способствует лучшему проникновению респирабельных частиц в дыхательные пути. Комбинация дозированных аэрозольных ингаляторов со спейсером большого объёма (более 750 мл) даёт возможность вводить ЛС в больших дозах (при купировании тяжёлых приступов бронхиальной астмы) и увеличивает величину респирабельной фракции препарата, что по эффективности сопоставимо с использованием небулайзеров. Дозированные аэрозольные ингаляторы используют для доставки ингаляционных глюкокортикоидов, бронхолитиков, кромонов, антибиотиков и др.

Респирабельные частицы сухого вещества в дозированном порошковом ингаляторе аэродинамически более стабильны, чем частицы аэрозоля в дозированных аэрозольных ингаляторах. Они транспортируются в лёгкие со скоростью потока воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют размера и формы после высвобождения из устройства, а потому обеспечивают большую лёгочную депозицию препарата (до 30%).

Известно три типа дозированных порошковых ингаляторов:

Дозированные порошковые ингаляторы лишены многих недостатков, свойственных дозированным аэрозольным ингаляторам:

Блистерные дозированные порошковые ингаляторы решают проблему защиты лекарственных веществ от влаги и обеспечивают довольно высокую точность дозирования.

Один из недостатков дозированных порошковых ингаляторов - необходимость значительного инспираторного усилия для генерации аэрозоля (требуемая скорость воздушного потока при вдохе для большинства ингаляторов более 60 л/мин), а также риск увеличения орофарингеальной депозиции ЛС. Дозированные порошковые ингаляторы используют для доставки ингаляционных глюкокортикоидов, бронхолитиков, кромонов, инсулина.

Небулайзеры - непортативные ингаляционные устройства, разработанные для превращения жидкого ЛС в аэрозоль с относительно небольшими размерами генерируемых частиц (от 1 до 5 мкм). Различают ультразвуковые и компрессионные небулайзеры. Ультразвуковой небулайзер распыляет ЛС посредством воздействия на него ультразвуковых волн, компрессионный - воздействием воздуха под давлением. В обоих случаях создаётся мелкая аэрозольная взвесь частиц лекарственного вещества, и больной вдыхает её через мундштук или лицевую маску. Доза препарата доставляется в течение 10-15 мин, пока пациент нормально дышит.

Преимущества ингаляций с помощью небулайзера:

К недостаткам небулайзеров относят:

Для использования ЛС в небулайзерах создают специальные лекарственные формы - небулы (ингаляционные глюкокортикоиды, бронхолитики).

Современные способы доставки ЛС в дыхательные пути позволяют оптимизировать ингаляционное лечение таких заболеваний, как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) и др. Ингаляционные системы доставки ЛС позволяют использовать меньшую дозу препарата, снижают риск развития побочных эффектов, расширяют терапевтический диапазон.

Многообразие различных типов ингаляторов диктует необходимость их дифференцированного назначения; на выбор ингаляционных систем доставки влияют:

Таблица 4-2. Дифференцированный подход к выбору ингаляционного устройства

Трансдермальный способ введения ЛС используют при назначении препаратов, которые невозможно ввести иначе, или их традиционный приём внутрь менее эффективен из-за нестабильности в пищеварительном тракте, пресистемного метаболизма или короткого периода полувыведения.

С помощью трансдермального способа введения ЛС можно решить две задачи:

Для трансдермального способа введения ЛС разрабатывают специальные трансдермальные системы доставки (пластыри, плёнки, микроиглы, микроинжекторы), а также различные технологии для повышения проникновения ЛС через кожу (вспомогательные вещества и устройства).

Возможны три механизма проникновения молекул лекарственного вещества через кожные покровы:

При трансдермальном способе назначения ЛС доля всасывающей поверхности для первых двух механизмов не превышает 0,1%, и в основном лекарственное вещество проникает через роговой слой. Основной механизм проникновения ЛС через роговой слой - диффузия. Поскольку этот механизм пассивный и осуществляется по градиенту концентрации, количество лекарственного вещества в трансдермальной системе в несколько раз превышает необходимую дозу (всасывается лишь 5% лекарственного вещества). Диффузия гидрофильных лекарственных веществ осуществляется через межклеточное водное пространство, липофильных лекарственных веществ - через мембраны, цитоплазму кератоцитов и липидный матрикс между филаментами кератина. Эпидермис кожи не содержит кровеносной системы, капилляры находятся только в дерме. Именно поэтому для обеспечения системных эффектов необходима доставка ЛС через роговой слой эпидермиса и дальнейшее распределение в слой дермы (пассивная диффузия ЛС). Наоборот, для достижения локальных (топических) эффектов необходима доставка ЛС через роговой слой только в эпидермис, и дальше оно распределяться не должно.

Трансдермальные терапевтические системы используют только для ЛС, обладающих необходимыми физико-химическими свойствами, обеспечивающими хорошее проникновение через кожу и распределение. К ним относят:

Кроме того, имеет значение и количество лекарственного вещества, необходимое для терапевтического эффекта, способное проникать через кожу: оно не должно превышать 5-10 мг за сутки.

Наиболее простая модель трансдермальных терапевтических систем - пластырь. Основные компоненты пластыря:

В зависимости от строения и характера размещения лекарственных веществ различают трансдермальные терапевтические системы резервуарного или матриксного типа. В трансдермальных терапевтических системах резервуарного типа лекарственное вещество находится в резервуаре в виде раствора или геля; эта система более громоздка. Трансдермальные терапевтические системы матриксного типа современны, количество слоёв сокращено до трёх: наружной мембраны; основного слоя - полимерного матрикса, выполняющего функции резервуара для ЛС, его адгезии и высвобождения; и защитной плёнки. Такой пластырь более тонкий и удобный в использовании. Однако создание многофункционального матрикса представляет определённые трудности сочетания лекарственных веществ, вспомогательных (например, активаторов, растворителей) и адгезивных веществ.

Трансдермальные терапевтические системы резервуарного типа могут обеспечивать кинетику высвобождения «нулевого» порядка благодаря наличию мембраны, контролирующей высвобождение лекарственного вещества из резервуара. Скорость высвобождения из матриксных трансдермальных терапевтических систем зависит от физико-химических свойств матрикса; они не могут создавать условий кинетики высвобождения «нулевого» порядка: по мере высвобождения лекарственного вещества из толщины матрикса увеличивается время диффузии, и скорость всасывания уменьшается. Однако модификацией характеристик матриксного пластыря можно снизить скорость уменьшения высвобождения лекарственного вещества из матрикса, значимо не изменяя скорости всасывания.

Преимущества трансдермальных терапевтических систем:

К главным недостаткам трансдермальных терапевтических систем относят развитие неблагоприятных кожных реакций (таких, как покраснение, воспаление).

Для повышения степени проникновения ЛС через кожу используют дополнительные технологии:

В качестве активаторов проникновения лекарственных веществ используют жирные кислоты (липосомы), сурфактанты (ниосомы), эстеры и алкоголь (этосомы).

Липосомы - коллоидные частицы концентрической формы из бимолекулярной оболочки, куда можно инкапсулировать ЛС. Их включают в традиционные кожные лекарственные формы (мази, гели, лосьоны). Липосомы накапливаются в роговом слое и других верхних слоях кожи, их проникновение в глубокие ткани и системный кровоток минимально. Наиболее оптимальны липосомы, содержащие липиды, близкие к липидам рогового слоя кожи. Трансдермальные липосомы, благодаря взаимодействию с липидными компонентами кожи, обеспечивают доставку и высвобождение лекарственных веществ в роговом слое. Трансдермальные липосомы используют для создания трансдермальных форм интерферонов, вакцин, генных препаратов.

Трансферосомы - частицы, основанные на фосфолипидах, в их состав входит сурфактант (холат натрия, до 10-25%) и этанол (до 3-10%). Молекулы сурфактанта действуют как поверхностный активатор проникновения, обеспечивая сверхдеформируемость трансферсом и позволяя им протискиваться через каналы рогового слоя, диаметр которых в 10 раз меньше размера трансферсом (50 и 500 мкм соответственно). Суспензия с трансферсомами, помещённая на поверхность кожи, подвергается испарению и во избежание дегидратации способствует проникновению трансферсом в ткани кожи. Обычные липосомы, помещённые на поверхность кожи, подвергаются дегидратации и расплавляются, тогда как трансферсомы проникают через поры (каналы) в роговой слой кожи по градиенту гидратации. Благодаря сверхдеформируемости проникновение лекарственных веществ с помощью трансферсом более чем вдвое выше, чем при использовании обычных липосом. Трансферсомы используют в создании трансдермальных форм инсулина, эстрогенов и др.

Этосомы - липосомы с высоким содержанием этанола (до 30%), способного потенцировать проникновение лекарственных веществ в глубокие ткани и системный кровоток. Этанол способствует разжижению этосомных липидов, повышая их деформируемость и текучесть, а также липидов рогового слоя, что облегчает проникновение.

Ниосомы - частицы, основанные на неионизированном сурфактанте, используемом в качестве носителя для лекарственного вещества.

Твёрдые липидные наночастицы, используемые в форме герметичных плёнок для аппликации на поверхности кожи, способствуют повышению проникновения лекарственных веществ благодаря увеличению гидратации кожи под плёнкой (примерно на 30%). Твёрдые липидные наночастицы используют в качестве носителей для витаминов А и Е, глюкокортикоидов.

Технология микроигл - устройство для повышения проникновения лекарственных веществ через кожу, объединяющее трансдермальный пластырь резервуарного типа с микроскопическими силиконовыми иглами (длиной 150 мкм и толщиной 80 мкм); число микроигл на поверхности площадью 3 мм² достигает 400. Микроиглы могут обеспечивать доставку лекарственного вещества как на уровне эпидермиса, так и на уровне дермы для достижения системного действия. Технология доставки ЛС с помощью микроигл заключается в возможности не только прокалывать кожу, но и оставаться внутри кожи для длительного введения лекарственного вещества. Вариантами микроигольных устройств могут быть управляемые насосные системы для контролируемого введения лекарственного вещества. Технологии микроигл находят применение для ЛС пептидной природы, в первую очередь - инсулина, и вакцин.

Микрофлюкс - технология, обеспечивающая контролируемое высвобождение ЛС через кожу. Устройство состоит из титановых микровыступов, содержащих лекарственное вещество и обеспечивающих его доставку через кожный барьер. Площадь данной системы составляет около 8 см²; она содержит 300 микровыступов на 1 см², суммарная длина микровыступов - около 200 мкм. Существует три типа систем:

Подобные устройства используют для доставки вакцин и препаратов белковой природы.

Одна из инновационных форм - дозирующий трансдермальный спрей (metered-dose transdermal spray): система, включающая химический активатор проникновения (этанол или азол) и частицы-носители с раствором ЛС и летучим веществом. Аппликация разовой дозы спрея приводит к испарению летучего вещества из частиц-носителей, а активатор с лекарственным веществом проникает через кожу и быстро распределяется в роговом слое, создавая там депо. Подобную форму разрабатывают для эстрадиола при его применении в качестве гормонозаместительной терапии в менопаузе у женщин.

На всасывание ЛС через кожу влияют и свойства самой кожи:

Кроме того, различные участки кожи имеют неодинаковую проницаемость: наиболее проницаемы области лица, груди, спины, ягодиц, нижней части живота, плеч и бёдер; самую низкую проницаемость имеют поверхности ладоней и стоп.

К настоящему времени трансдермальные системы доставки разработаны для 13 лекарственных препаратов:

FDA зарегистрировано 35 трансдермальных терапевтических систем (пластырей).

Создание систем доставки ЛС с целенаправленным высвобождением (так называемых «target»-специфических систем доставки) продиктовано необходимостью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии. Системы доставки ЛС с целенаправленным высвобождением призваны обеспечивать специфическое взаимодействие ЛС с фармакологической «мишенью» в концентрациях, не оказывающих токсических побочных эффектов. Использование традиционных способов введения ЛС не может создавать таких условий, так как они характеризуются неэффективным широким экстрасосудистым распределением ЛС (биораспределением) в различных органах и тканях организма, не обеспечивая необходимой избирательности накопления в органе-«мишени», а также быстрой инактивацией и метаболизмом ЛС. Именно поэтому создание систем доставки ЛС непосредственно к фармакологической «мишени» действия (органу, ткани, клеткам, рецепторам) имеет значительные терапевтические преимущества, защищая организм от общетоксического влияния ЛС.

Основные функции систем доставки ЛС с целенаправленным высвобождением:

Системы доставки ЛС с целенаправленным высвобождением основаны на использовании различных синтетических носителей и биоинженерных технологий. В качестве систем носителей используют частицы (наночастицы, микрочастицы, микросферы, липосомы) и макромолекулы. Оптимальный размер частицносителей - от 20 до 200 мкм; они могут иметь матриксную (монолитную) или капсульную (резервуарную) структуру, содержать липидные и белковые компоненты, другие вещества, стабилизирующие частицы; а также вещества, способствующие специфической доставке ЛС.

Благодаря различиям по размеру, структуре и физико-химическим характеристикам системы носителей могут обеспечивать транспорт (транзит) ЛС по системе циркуляции к внутрисосудистой мишени действия, к отдельной анатомической камере (глазной, суставной, полости носа, дыхательным путям, пищеварительному тракту, влагалищу) или к внесосудистой мишени. Используют два механизма, обеспечивающих целенаправленную доставку ЛС: пассивный и активный. Пассивный механизм целенаправленной доставки частиц-носителей к фармакологической «мишени» обеспечивается:

Активный механизм целенаправленной доставки частиц-носителей к фармакологической «мишени» обеспечивается:

Размер частиц-носителей важен для пассивного механизма системы доставки. Наночастицы диаметром менее 20 нм могут проникать через стенку сосудов; крупные частицы размером 150-200 нм не проникают через стенку сосудов и не могут фильтроваться ретикулоэндотелиальной системой, что увеличивает их время циркуляции. Диаметр наночастиц, не превышающий 5 мкм, оптимален для внутриклеточного проникновения с помощью эндоцитоза; частицы большего размера (7-15 мкм) не проникают внутриклеточно, но способны задерживаться в месте введения длительное время. Максимальный размер частиц для аэрозольного введения в дыхательные пути составляет 5 мкм, а вследствие всех особенностей этой системы (динамики аэропотока, диаметра бронхиол, наличия мукоцилиарного транспорта) частицы менее 2 мкм обладают наилучшими аэродинамическими свойствами. Клиренс таких частиц из дыхательных путей осуществляется только за счёт работы мукоцилиарного транспорта, и биологический период жизни частиц может достигать десятков дней. Малые однослойные липосомы диаметром 50 нм удерживаются в трахеобронхиальной зоне около 6 ч, но при нарушении мукоцилиарного клиренса (например, при хронических заболеваниях респираторной системы) время их пребывания увеличивается.

Использование частиц-носителей для доставки в глазную камеру ограничено их раздражающим действием. Именно поэтому размер таких наночастиц не должен превышать 300 нм, частицы должны быть гидрофильными (или гелеобразующими) и легко удаляться после высвобождения ЛС.

Особую анатомическую камеру представляет пищеварительный тракт. Мембраны эпителиальных клеток пищеварительного тракта служат барьером, пропускающим только низкомолекулярные соединения с помощью простой диффузии или активного транспорта. При плохом всасывании ЛС или при повреждении эпителия необходимо использование частиц-носителей (микросфер, липосом диаметром 20 нм) для лучшего проникновения лекарственного вещества через эпителиальные клетки кишечной стенки. Применяя системы доставки с целенаправленным высвобождением ЛС для приёма внутрь, используют также рН-чувствительные микросферы. В верхних отделах пищеварительного тракта микросферы служат защитным барьером для ЛС, а в нижних отделах обеспечивают локальное высвобождение ЛС в соответствии с требуемым рН (например, при лечении болезни Крона или карциномы толстой кишки).

Частицы-носители как системы доставки ЛС с целенаправленным внесосудистым высвобождением можно вводить интерстициально (например, для целенаправленного высвобождения цитостатиков в опухолях) или подкожно/ внутримышечно для доставки ЛС в региональные лимфатические узлы. В качестве носителей используют крупные макромолекулы (более 1000 Да), частицы более 1 мкм, крупные липосомы диаметром 200 нм, не способные проникнуть в кровоток и попадающие в лимфатическую систему. Использование более крупных частиц (более 50 мкм) при подкожном или внутримышечном введении обеспечивает исключительно локальное действие в интерстициальной ткани, при этом создаётся депо, и терапевтический эффект ЛС пролонгируется.

Для повышения избирательности накопления цитостатиков в лимфатической системе используют АТ-зависимые частицы, изменяют заряд частиц, а также применяют другие технологии.

Виды частиц-носителей для целенаправленной доставки лекарственных средств

Наночастицы резервуарного типа включают липосомы и ниосомы.

Липосомы - однослойные или многослойные фосфолипидные микрокапсулы, содержащие водную камеру.

Ниосомы - микрокапсулы, образованные амфифильным сурфактантом, содержащие водную камеру. Размер ниосом может достигать 200-800 нм. Они обладают теми же свойствами, что и липосомы, имеют те же пути элиминации и механизмы целенаправленной доставки ЛС. Ниосомы используют в качестве носителей для противоопухолевых и антимикробных препаратов, а также вакцин.

Наночастицы и микрочастицы монолитного типа (солидные или матриксные), в отличие от липосом и ниосом, изготавливают из полимеров. Монолитные частицы не содержат водной камеры, вместо неё внутри имеется ядро - полимерный матрикс. Размер солидных наночастиц составляет 30-500 нм, микрочастиц - 0,5 мкм и более. Солидные частицы могут не подвергаться биодеградации или биоэрозии, в таком случае они элиминируются через ретикулоэндотелиальную систему. Для увеличения продолжительности циркуляции применяют «stealth» метод (с полиэтиленгликолем или другими веществами, препятствующими захвату частиц ретикулоэндотелиальной системой). Солидные частицы используют для создания парентеральных форм с замедленным высвобождением и целенаправленной доставкой ЛС. ЛС внедряют в наночастицы одновременно с образованием частиц.

Благодаря очень малому размеру при внутривенном введении солидные наночастицы обеспечивают целенаправленную доставку противоопухолевых препаратов и циклоспорина. Такие частицы используют и для усиления иммунологического ответа при создании вакцин. Солидные микрочастицы из-за их большого размера вводят внутримышечно, подкожно или интраперитонеально, при этом создаются депо с замедленным высвобождением ЛС. Микрочастицы используют при создании систем доставки для противоопухолевых препаратов, вакцин, а также короткоживущих пептидов (гормонов).

Эмульсии используют для внутривенного введения ЛС, нерастворимых в воде; размер капель эмульсии может составлять меньше микрона или достигать 10 мм.

Полимерный мицелий - сеть из комплекса амфифильных кополимеров, образующих наноконтейнер для переноса ЛС, нерастворимых в воде, в его ядре. Размер мицелия колеблется между 20 и 100 нм, что позволяет избегать быстрой экскреции почками и поглощения ретикулоэндотелиальной системой. Изменяя физико-химические свойства кополимеров, можно достигать нужных характеристик такого носителя, например увеличения продолжительности циркуляции, целенаправленной доставки ЛС. Как все наночастицы, мицелий обеспечивает целенаправленную доставку ЛС с помощью пассивных и активных механизмов. Наибольшее значение имеет использование кислоточувствительного мицелия для систем, имеющих значительный диапазон колебаний рН, например в пищеварительном тракте (для доставки аминосалициловой кислоты в разные отделы пищеварительного тракта при лечении болезни Крона).

Авдеев С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей // Р.М.Ж. - 2002. - Т. 10. - № 5.

Коржавых Э., Румянцев А. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием // Российские аптеки - 2003. - № 4. - С. 1-10.

Benson H.A.E. Transdermal drug delivery: penetration enhancement techniques // Curr. Drug Delivery. - 2005. - Vol. 2. - P. 23-33.

Chien Y.W. Rate-control drug delivery systems: controlled release vs sustained release // Med. Prog. Technol. - 1989. - Vol. 15. - P. 21-46.

Gillies E.R., Frechet J.M.J. Development of acid-sensitive copolymer micelles for drug delivery // Pure Appl. Chem. - 2004. - Vol. 76. - P. 1295-1307.

Grassi M., Grassi G. Mathematical modeling and controlled drug delivery: matrix systems // Curr. Drug Del. - 2005. - Vol. 2. - P. 97-116.

Gregoriadis G., Gursel I., Gursel M., McCormack B. Liposomes as immunological adjuvants and vaccine carriers // J. Control. Rel. - 1996. - Vol. 41. - P. 49-56.

Kellaway I.W. Scientific rationale and clinical implications of sustained-release formulations // Br. J. Clin. Pract. - 1988. - Vol. 42. - Suppl. 60. - P. 9-13.

McNeil S.E. Nanotechnology for biologist // J. Leukocyte Biol. - 2005. - Vol. 78. - P. 1-10.

Mutschler E., Knauf H. Current status of sustained release formulations in the treatment of hypertension // Clin. Pharmacokinet. - 1999. - Vol. 37. - Suppl. 1. - P. 1-6.

Nandini V.K. Liposome-based depot injection technologies: how versatile are they? // Am. J. Drug Delivery. - 2004. - Vol. 2. - P. 213-227.

Poznansky M.J., Juliano R.L. Biological approaches to the controlled delivery of drugs: a critical rewiew // Pharm. Rev. - 1984. - Vol. 36. - N 4. - P. 277-339.

Scheindlin S. Transdermal drug delivery: past, present, future // Mol. Intervention. - 2004. - Vol. 4. - P. 308-312.

Steinijans V.W. Pharmacokinetic characterization of controlled-release formulations // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. - 1990. - Vol. 15. - P. 173-181.

Weinstein J.N., Leserman L.D. Liposomes as drug carriers in cancer chemotherapy // Pharmac. Ther. - 1984. - Vol. 24. - P. 207-233.

Давно замечено, что лекарственные средства (ЛС) вместо пользы или вместе с пользой могут оказывать вредное воздействие на организм человека. Недаром существуют античные афоризмы типа «некоторые лекарства хуже болезней» или «не вреди, если не можешь помочь». Ещё Гиппократ предупреждал, что лекарственные средства, рекомендуемые для лечения, могут быть опасны для жизни больного.

В 1785 г. William Withering описал тошноту, рвоту, нарушения зрения, брадикардию, судороги и смерть при использовании дигиталиса. В 1880 г. была зафиксирована остановка сердца при использовании хлороформа.

В ХХ в., когда началось промышленное производство лекарственных средств и массовое использование их в медицинской практике, значительно увеличилось число случаев тяжёлых, иногда массовых осложнений фармакотерапии. Так, в США в 1937 г. погибло 107 человек в результате применения элексира сульфаниламида, содержащего полиэтиленгликоль. В 1954 г. во Франции погибло 100 человек при использовании для лечения ожогов сталинона, содержащего свинец. В Европе в начале 1960-х годов разыгралась «талидомидовая трагедия», в результате пострадало более 10 тыс. человек. С внедрением антибиотиков появились сообщения о возникновении лекарственного шока, иногда со смертельным исходом. С началом применения нейролептических препаратов отмечают развитие нарушений экстрапирамидной моторики у большинства больных.

Выдающийся клиницист Е.М. Тареев почти сто лет назад охарактеризовал злоупотребление ЛС «как неизбежную часть нашей экологии». По данным разных авторов, до 60% населения старше 65 лет регулярно и длительно применяют НПВС, около 50% - сердечнососудистые средства, около 20% - транквилизаторы. В мире резко выросли финансовые затраты на лечение осложнений лекарственной терапии. В некоторых странах 15-20% бюджета больниц в мире расходуют на больных с осложнениями лекарственной терапии. Процент госпитализаций в связи с неблагоприятными побочными реакциями (НПР) на ЛС составляет: в Норвегии - 11,5%, во Франции - 13%, в Великобритании - 16%. К сожалению, в России до недавнего времени проблеме НПР не уделялось должного внимания. Осложнения лекарственной терапии вышли на 4-е место среди причин смертности после: сердечно-сосудистых заболеваний, травм и несчастных случаев, онкологических заболеваний. Доля НПР, в настоящее время, составляет около 5% всех случаев госпитализации. Развитие побочного эффекта существенно увеличивает стоимость лечения, снижает степень доверия пациента врачу и методу лечения; при этом ухудшается качество жизни.

Диагностировать НПР достаточно трудно из-за многообразия клинической картины. Часто врачи не способны дифференцировать данные реакции от проявлений основного заболевания. В некоторых случаях клинические проявления НПР необычны, и часто врач не предполагает их связь с приёмом ЛС, или клиническая картина НПР может быть настолько многообразна и расплывчата, что врач не замечает НПР. НПР часто маскируют основное заболевание, иногда проявляются отсрочено. Необходимо помнить, в некоторых случаях сопутствующая терапия затрудняет диагностику НПР. Чаще всего НПР развиваются у пациентов группы риска - страдающих патологией печени, почек, или пациентов крайних возрастных групп - пожилые и дети. Отрицательное или нежелательное действие ЛС зависит от самого ЛС (передозировка, токсическое действие на отдельные органы и системы, тератогенное, канцерогенное действие и др.) и от организма человека (идиосинкразия, толерантность, аллергия, кумуляция и др.).

По предложению ВОЗ, для описания НПР была разработана унифицированная терминология.

Классификация неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства

В настоящее время принято несколько классификаций НПР.

Классификация по типу НПР (ВОЗ)

Тип А - предсказуемые реакции, связанные с фармакологическими свойствами и токсичностью самого ЛС или его метаболитов. Они встречаются довольно часто, зависят от дозы препарата, для них характерна невысокая летальность. Токсичность может быть связана с лекарственным взаимодействием (усиление обычного терапевтического эффекта при назначении других ЛС). Подобные реакции хорошо описаны, их возникновение обусловлено фармакологическим действием ЛС (например, повышенная кровоточивость при приёме антикоагулянтов). Клиническое проявление данного типа НПР зависит от основного заболевания и может быть проявлением избыточного терапевтического ответа, связанного с изменением функции печени, почек, наличием сопутствующей патологии способной генетически детерминировать особенности лекарственного метаболизма и обменные процессы пациента. НПР подобного типа встречаются в 75% случаев. К НПР типа А также относят вторичные (опосредованные) эффекты лекарственных препаратов, напрямую не связанных с самим препаратом и обусловленных последствиями его действия. Классические примеры вторичного эффекта - развитие дисбактериоза и суперинфекции при проведении антибактериальной терапии; глюкокортикоиды, угнетая иммунитет, - предрасполагают к развитию инфекционных заболеваний.

В основе развития НПР типа А различают четыре стандартных механизма:

Многие ЛС могут привести к развитию токсических эффектов. НПР с прямой токсичностью, как правило, предсказуемы и носят дозозависимый характер. Однако токсические эффекты не всегда связаны с использованием высоких доз препаратов, в некоторых случаях они зависят от внутренних факторов - индивидуальной чувствительности, обусловленной метаболизмом (генетически детерминированы), функционального состояния печени и почек. Токсические эффекты наиболее характерны для препаратов с узким терапевтическим индексом. Фармакокинетический механизм обусловлен изменением абсорбции, распределения, метаболизма и выведения ЛС.

Тип В - непредсказуемые, независимые от дозы, не связанные с фармакологическим действием ЛС. К НПР данного типа относят реакции иммунологической природы (анафилактический шок, синдром Лайелла, синдром Стивенсона-Джонсона, ангионевротический отёк и др.) и некоторые генетически детерминированные реакции (гемолиз эритроцитов при использовании некоторых ЛС у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Подобные реакции трудно предвидеть, их последствия часто серьёзные, характерна высокая летальность, выявляют, как правило, при массовом, широком клиническом использовании препарата. В основе патогенеза лежит сенсибилизация организма после контакта с лекарственным препаратом, а также индивидуальная чувствительность человека - лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические реакции. Некоторые аллергические реакции вызывает не само вещество, а его метаболиты. НПР типа В могут возникать при использовании любого пути введения препарата (парентеральный, энтеральный, местно). Подобные реакции составляют около 25% всех регистрируемых НПР. Препараты с высокой молекулярной массой (белки, пептидные гормоны) чаще всего вызывают НПР данного типа. ЛС с низкой молекулярной массой приобретают антигенные свойства только после связывания с белками. Реже лекарственные метаболиты могут быть причиной развития аллергических реакций.

Таблица 5-1. Сравнительная характеристика неблагоприятных реакций типа А и В

При диагностике аллергические реакции следует отличать от аллергоидных (псевдоаллергических) - в их патогенезе нет иммунологических механизмов. Аллергоидные реакции могут провоцировать многие неиммунологические триггеры - гормоны, витамины, нейропептиды, интерлейкины и др. В отличие от аллергических реакций аллергоидные реакции возникают в ответ на первичное введение вещества и реакция на повторное введение не обязательна. Время развития аллергоидной реакции варьирует от нескольких минут до 10-14 ч, существует зависимость клинического эффекта от дозы поступающего в организм вещества, отсутствует отягощённый семейный аллергологический анамнез. В клинической практике аллергоидные реакции встречают не реже истинно аллергических.

Тип С - НПР возникающие при длительном приёме ЛС: развитие толерантности, лекарственной зависимости, синдрома отмены, кумулятивные эффекты, эффекты подавления выработки гормонов, появление ятрогенных заболеваний. Данные реакции могут существенно влиять на здоровье человека, их расценивают как серьёзные, часто они носят необратимый характер. При типе С невозможно определить временной интервал между началом лечения и развитием НПР. Реакции, развившиеся в результате отложения ЛС в тканях и прогрессирующие после отмены препарата, также относят к реакциям типа С, как правило, они носят необратимый характер. Например, отложение фенотиазина, хлорохина в сетчатке глаза вызывает развитие ретинопатии.

Тип D - отсроченные реакции, вызывают канцерогенные, мутагенные и тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и др. Подобные реакции могут возникать через месяцы или годы после лечения (например, трансплацентарный канцерогенез). Диагностировать данные НПР очень сложно вследствие длительного временного промежутка, отделяющего приём ЛС и развитие опухоли или хромосомных и геномных мутаций. К данному типу относят эмбриотоксическое действие. Для НПР типа D характерно действие тератогенных веществ на всех этапах органогенеза. Применение тератогенных веществ на ранних сроках беременности приводит к выкидышу, а в последующие сроки это становится причиной врождённых аномалий. Все ЛС изучают на тератогенность и канцерогенность в эксперименте на животных, однако не всегда это позволяет достоверно оценить риск возникновения канцерогенеза и тератогенности у человека.

Деление НПР на четыре типа носит условный характер, так как в развитии побочной реакции на введение ЛС может участвовать не один, а несколько механизмов одновременно. Например, при использовании антибиотиков могут развиться аллергические реакции, токсическое действие на кроветворные органы, изменение активности ферментов печени, дисбактериоз; фенотиазины могут оказывать токсическое действие на печень, ЦНС, вызывать аллергические реакции, откладываться в пигментном слое сетчатки, вызывать ретинопатию и т.д.

Классификация по этиопатогенетическому принципу

Классификация по тяжести клинического течения

Классификация по клиническим исходам

Классификация по частоте возникновения

Факторы риска развития неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства

В развитии НПР большое значение имеют предрасполагающие факторы, так называемые факторы риска. Частота и тяжесть побочных реакций зависит от химического строения, фармакологических свойств вещества, индивидуальных особенностей организма, особенностей обмена веществ, функционального состояния отдельных органов и систем. К факторам риска, зависящим от пациента, многие авторы относят возраст, пол, массу тела, функциональное состояние печени и почек, наличие у пациента заболеваний, генетически обусловленных вариантов обмена веществ, повышенной чувствительности организма к ЛС. К факторам риска, зависимым от ЛС, относят назначение ЛС в высоких дозах, длительность лечения, полипрагмазию, назначение без учёта фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата, перенесённые ранее НПР и др.

Возраст

У больных пожилого и старческого возраста, а также новорождённых, вследствие неполноценности обменных процессов, возможно изменение фармакокинетических параметров ЛС, увеличение периода полувыведения. Следовательно, возрастает риск развития НПР у пациентов в данных возрастных группах. Например, вследствие возрастного снижения печёночного кровотока и массы печени происходит замедление метаболизма, изменение биотрансформации ЛС. Возрастает риск развития НПР типа А. Необходимо осторожнее дозировать препараты, особенно снотворные, диуретики, НПВС, антигипертензивные, психотропные препараты и сердечные гликозиды. С возрастом уменьшается содержание альбуминов в крови, это может стать причиной повышения свободной фракции ЛС в плазме крови и передозировки. Необходимо помнить, у пожилых пациентов сопутствующая хроническая патология и широкий диапазон жалоб часто затрудняет распознавание развившейся НПР.

Пол

Развитие НПР у женщин наблюдают намного чаще, по сравнению с мужчинами. Женщины больше подвержены развитию гистаминной реакций при назначении миорелаксантов, гастропатии и удлинению интервала Q-T. Особый подход к применению ЛС у женщин в период беременности. Соотношение степени риска с потенциальной пользой от применения ЛС приобретает особую актуальность. Физиологические изменения в организме женщины, связанные с беременностью, значительно изменяют фармакокинетику веществ. Особую значимость приобретает влияние препаратов на развитие плода. Введение ЛС в период беременности требует большой осторожности и тщательного анализа всех положительных и отрицательных факторов воздействия на женщину и плод.

Наследственность

Индивидуальные различия в метаболизме ЛС генетически детерминированы. В зависимости от скорости метаболизма ЛС различают три генетических варианта - медленный, обычный и быстрый. Медленный метаболизм (полиморфизм генов ферментов, участвующих в I и II фазе метаболизма ЛС) может привести к повышению концентрации препарата в плазме и развитию НПР. Знание генетически обусловленных различий в скорости метаболизма особенно важно при назначении препаратов с малой широтой терапевтического действия (непрямые антикоагулянты, некоторые противоэпилептические средства, изониазид и др.). У таких лиц НПР могут развиться при назначении обычных терапевтических доз ЛС.

Наличие сопутствующей патологии

Некоторые заболевания могут изменять тканевую чувствительность (см. табл. 5-2).

Таблица 5-2. Заболевания, обусловливающие изменение биодоступности или тканевой чувствительности

Необходимо помнить, что использование некоторых дженериков, отличающихся от оригинальных препаратов содержанием вспомогательных веществ, может повышать риск развития НПР.

Заболевания печени

Большинство лекарственных препаратов при выведении метаболизируются в печени. При нарушении функций печени происходит изменение метаболизма, концентрации, периода полувыведения препаратов. Это приводит к развитию НПР, вплоть до токсических (например: сердечные гликозиды, непрямые антикоагулянты, противоэпилептические средства). В случае использования препаратов в виде пролекарства (неактивная форма) - вещество превращается в лекарство при первичном прохождении через печень, лечебный эффект у пациентов с нарушением функций печени отсутствует или терапевтический эффект слабо выражен (например: ингибиторы АПФ - эналаприл, периндоприл и др.).

Заболевания почек

Для лекарственных препаратов, выводимых из организма почками в неизменённом виде или в виде активных метаболитов, причиной НПР может быть нарушение функций почек. Замедление выведения подобных веществ из организма, увеличение их концентрации в крови может привести к увеличению токсичности или чрезмерному усилению терапевтического эффекта (например: лизиноприл, аминогликозиды).

Полипрагмазия

Риск развития НПР значительно возрастает при назначении нескольких препаратов, в результате прямого фармакологического действия каждого препарата в отдельности, фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия ЛС между собой. По данным некоторых исследований, одновременный приём 4-5 ЛС приводит к развитию НПР в 4,5% случаев. Количество случаев значительно возрастает при назначении от 10 до 20 ЛС одновременно и достигает 40%.

По распространённости различают органоспецифичные и системные (полиорганные) НПР.

Полиорганные НПР включают - анафилактические и анафилактоидные реакции, сывороточноподобные синдромы, лекарственную лихорадку, синдром Стивенсона-Джонсона, синдром Лайелла, экссудативную эритему, аллергоидные реакции.

Органоспецифичные НПР различают по локализации повреждённых органов.

Диагностика НПР включает сбор лекарственного анамнеза и установление факта приёма ЛС и других медикаментозных средств, с включением биологически активных добавок и установлением связи между НПР и фактом приёма ЛС.

Установление связи между развившейся неблагоприятной побочной реакцией на ЛС и фактом приёма

Необходимо установить время приёма ЛС и время появления НПР. Определить соответствие вида НПР фармакологическому действию ЛС, частоту развития предполагаемого НПР в популяции и частоту регистрации НПР подозреваемого препарата.

Чаще всего проводят определение концентрации ЛС в плазме крови пациента, проведение провокационных тестов с оценкой реакции на подозреваемый ЛС (подозреваемый препарат отменяют, с повторным назначением через 2-3 дня). При использовании препаратов с высокой молекулярной массой полезно использовать кожные тесты. Положительный результат подтверждает наличие IgE антител. Необходимо осторожно отнестись к отрицательному результату, поскольку он может свидетельствовать об отсутствии специфических IgE антител, или о неспецифичности реагента.

При поражении органов проводят необходимый спектр лабораторных и биохимических исследований (например, при поражении почек - анализ мочи, клинический и биохимический анализ крови и т.д.). Проводят комплекс исследований на маркёры активации иммунобиологических механизмов - антинуклеарные антитела (лекарственная волчанка), метаболит гистамина в моче (реакции гиперчувствительного типа), определение триптазы (маркёр активации тучных клеток), тест трансформации лимфоцитов.

В зависимости от клинического проявления НПР, проводят дополнительные инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография, гастродуоденоскопия, спирометрия, рентгенография и т.д.)

Необходимо оценивать клиническое состояние больного в динамике - ежедневное наблюдение за самочувствием и контроль объективного состояния больного

Лечебную тактику НПР всегда начинают с отмены препарата, если отменить препарат невозможно, снижают его дозу. Проводят симптоматическую, дезинтоксикационную терапию и десенсибилизацию.

Для снижения риска развития НПР необходимо учитывать групповую принадлежность ЛС по фармакологическому действию, возраст, пол и антропологические характеристики больного. Оценить функциональное состояние органов и систем пациента, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, наличие сопутствующей патологии, характер образа жизни пациента (элиминация ЛС возрастает при интенсивной физической нагрузке), питание (снижение биотрансформации ЛС у вегетарианцев), вредные привычки.

Аллергические заболевания относят к группе полигенных заболеваний, в их развитии имеют значение наследственные факторы и факторы внешней среды. Если оба родителя в семье страдают аллергическими заболеваниями, аллергические заболевания у детей наблюдают в 40-80% случаев, если один из родителей - в 20-40%, если братья и сёстры - в 20-35%. К группе аллергических заболеваний относят заболевания, механизм повреждающего действия которых связан с гиперчувствительностью немедленного типа, гиперчувствительностью замедленного типа или их сочетанием. ЛС могут вызывать один и другой вид аллергической реакции, однако значительную часть лекарственной аллергии относят к группе гиперчувствительность немедленного типа (IgE-реагины). Лекарственные препараты как простые химические вещества считаются гаптенами. Соединяясь с белками, они становятся полными антигенами. В связи с этим аллергенность лекарственных веществ зависит от способности препарата или его метаболитов к конъюгации с белком и прочности этой связи. Только при образовании прочной связи вещества с белком происходит образование полного антигена. Часто к лекарственным препаратам возникает перекрёстная сенсибилизация. Например, пенициллин^P даёт перекрёстную сенсибилизацию со всеми препаратами пенициллинового ряда, цефалоспоринами, натрия нуклеинатом, ферментными препаратами, некоторыми пищевыми продуктами (кефир, квас, шампанское, продукты на дрожжевой основе). Перекрестные реакции возникают между анальгином с салицилатами, сульфаниламидами с новокаином, бензокаином, триамтереном, пара-аминобензойной кислотой. В связи с этим одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов может влиять на их метаболизм и вызывать аллергические реакции.

По клиническим проявлениям лекарственные вещества могут вызывать системные аллергические реакции - анафилактический шок (пенициллины*) и локальные - поражение кожи, слизистых оболочек (сульфаниламиды, тетрациклины, хлорамфеникол, бутадион, метамизол натрия, барбитураты).

В диагностике лекарственной аллергии имеет значение аллергологический анамнез, иммунологическая патогенетическая диагностика гиперчувствительности немедленного типа и гиперчувствительности замедленного типа с определением уровня IgE, эозинофилов, базофилов, моноцитов и определением основных биологически активных веществ, участвующих в реализации гиперчувствительности немедленного типа (гистамин, серотонин, брадикинин, медленно реагирующая субстанция и др.), а также этиологическая диагностика с использованием тестов на конкретный антиген. С помощью диагностических аллергенов определяют специфическую повышенную чувствительность к определённым веществам.

Клинические проявления псевдоаллергических реакций протекают подобно аллергическим реакциям, но для механизма развития характерно отсутствие иммунологической стадии и развитие клинической картины происходит без предшествующей сенсибилизации к патогенному фактору.

Поражение печени чаще всего обусловлено прямым токсическим действием препарата или его метаболитов на печень. Механизм повреждения печени связан с действием вещества на клеточные мембраны гепатоцитов. Происходит активация свободнорадикального окисления липидов мембран, возрастает интенсивность их перекисного окисления, в результате развивается массивная гибель клеток печени. В гепатоцитах нарушается обмен белка, снижается синтез альбуминов, протромбина. Повреждение внутрипечёночных жёлчных протоков приводит к повышению проницаемости клеточных мембран и ускорению дистрофии гепатоцитов с расширением воспалительной лимфоцитарной инфильтрации. В некоторых случаях возможно нарушение клеточного и гуморального иммунитета.

Клинические проявления гепатотоксического эффекта многообразны - острый гепатит (изониазид, парацетамол), хронический гепатит (диклофенак, нитрофураны), холестаз (фенитоин*), неалкогольный стеатогепатит (амиодарон), цирроз печени (метотрексат), веноокклюзивный синдром (циклофосфамид).

Острый гепатит - серьёзная НПР, проявляющаяся системными реакциями, желтухой, синдромом цитолиза, в тяжёлых случаях нарушениями гемостаза, энцефалопатией.

Хронический гепатит - характерна боль, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье, увеличение долей печени, умеренный цитолиз, повышение содержания железа в сыворотке крови.

Холестаз - характерна желтуха, повышение ЩФ, γ-глутаминтранспептидазы, кожный зуд. Серьёзная НПР с медленным (в течение нескольких месяцев) регрессом после отмены препарата, иногда приводит к циррозу печени.

Предсказуемые гепатотоксические реакции возникают чаще, чем непредсказуемые. Большинство непредсказуемых НПР протекают как реакции гиперчувствительности или идиосинкразии. Непредсказуемые гепатотоксические НПР возникают, как правило, в течение 1-8 нед от начала терапии. Клинические проявления - эозинофилия, кожный зуд, сыпь. При повторном назначении препарата развитие симптоматики происходит быстрее.

К отсроченным (до 1 года) относят гепатотоксические реакции без признаков гиперчувствительности, с разнообразной клиникой на повторное введение препарата. Намного чаще поражение печени носит бессимптомный характер с транзиторным повышением аминотрансфераз. Для снижения риска развития гепатотоксических реакций, при назначении ЛС необходимо учитывать возраст пациента, злоупотребление алкоголем, вирусный гепатит в анамнезе, женский пол, медленные метаболизаторы, сочетанное назначение гепатотоксических препаратов.

При диагностике гепатотоксических реакций необходимо точно установить время развития НПР и промежуток между началом терапии и появлением первых клинических симптомов гепатотоксической реакции. Если латентный период занимает несколько дней, это подтверждает прямое токсическое действие препарата или его метаболита на печень (например, гепатотоксичность парацетамола).

Диагностика основана в первую очередь на определение активности ферментов в сыворотке:

Любое повышение ферментов выше нормы принято считать значимым.

При развитии желтухи, повышении аминотрансфераз в 2 раза и ЩФ в 1,5 раза от верхней границы нормы необходимо отменить все препараты, кроме жизненно важных. Определение типа поражения печени по отношению АЛТ к ЩФ:

R = АЛТ/ЩФ,

где R < 2 - холестатический тип поражения; R > 5 - гепатоцеллюлярный тип поражения; 2 < R < 5 - комбинированный тип поражения.

Появление желтухи при гепатоцеллюлярном поражении свидетельствует об угрозе жизни.

При снижении протромбинового времени <50% и появлении печёночной энцефалопатии, состояние пациента оценивают как тяжёлое, необходима срочная госпитализация в специализированное отделение.

Таблица 5-3. Лекарственные средства, вызывающие гепатотоксические реакции

Почки удаляют из организма ЛС в неизменном виде, а также их метаболиты. Несвязанные с белками плазмы крови вещества выводятся почечными клубочками с помощью пассивной диффузии. Канальцы активно секретируют гидрофильные метаболиты. В процессе концентрирования мочи в ней возрастает содержание элиминирующих веществ, это влияет на функции почек. В почках монооксигеназная система окисляет многие ксенобиотики, в том числе ЛС. В процессе окисления многие ЛС образуют реактивные метаболиты, способные взаимодействовать с клеточными мембранами, белками, ферментами, и в результате вызвать их повреждение.

Поражение почек может развиваться в результате прямого токсического действия ЛС и их метаболитов (аминогликозиды, рентгеноконтрастные средства) или нарушения гемодинамики (НПВС).

Факторы, способствующие усилению нефротоксичности.

При нефротическом синдроме отмечают появление изолированной протеинурии с последующим развитием гипоальбуминемии и отёков. Часто наблюдают лихорадку, кожную сыпь, боли в суставах. При морфологическом исследовании определяют многообразную картину - от минимальных изменений до мезангиопролиферативного гломерулонефрита, фокальносегментарного склероза и мембранозного гломерулонефрита. Многие ЛС, вследствие прямого токсического действия на тубулоинтерстициальную ткань, могут вызывать интерстициальный нефрит. Для аллергической реакции характерна эозинофилия, лихорадка, высокий уровень антител. Лекарственный нефротический синдром может протекать с сохранением функций почек или как острая почечная недостаточность с переходом в хроническую форму. Нефротический синдром может развиться после однократного или после длительного приёма ЛС.

Кроме нефротического синдрома, некоторые ЛС, способны провоцировать камнеобразование в почках. Например, неорганические пирофосфаты, цитраты, глутаминовая, аспарагиновая кислота снижают концентрацию ферментов ингибиторов кристаллообразования солей кальция, повышают кристаллообразующую способность мочи и приводят к образованию камней в мочевыводящих путях.

Таблица 5-4. Лекарственные средства, вызывающие поражение почек

Таблица 5-5. Препараты, провоцирующие образование камней в почках

Для профилактики поражения почек нефротоксические ЛС при приёме внутрь необходимо запивать большим количеством воды.

ЛС могут приводить к угнетению ростков крови. Самые серьёзные поражения крови - агранулоцитоз, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Летальность в результате поражения гемопоэза, по данным многих авторов, достигает 10-30%.

По патогенетическому механизму различают агранулоцитозы, развивающиеся вследствие иммуноаллергического или токсического действия ЛС. При иммуноаллергическом типе действия, ЛС или его метаболиты - антигены, индуцирующие образование антител. В результате реакции антиген-антитело происходит угнетение или разрушение функций клеток костного мозга. Нельзя исключить роль генетических факторов, обусловливающих дефицит ферментных систем. Риск развития агранулоцитозов увеличивается с возрастом. У пациентов молодого возраста (25-59 лет) частота развития агранулоцитозов составляет 1,1 на 1 млн популяции в год, смертность составляет 5%. Среди пожилых людей (старше 60 лет) частота развития агранулоцитозов составляет 9,5 на 1 млн, а смертность - 12%.

Чаще всего, по данным ВОЗ, агранулоцитозы развиваются на фоне приёма: аллопуринола, антитиреоидных препаратов, тиклопидина⁸, сульфасалазина, метамизола, циклофосфамида, карбамазепина, новокаинамида, каптоприла, фуросемида, ранитидина, фенитоина^P, парацетамола, метотрексата, цефотаксима, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, индометацина.

Таблица 5-6. Группы лекарственных средств, чаще всего вызывающих агранулоцитоз

Распространённость лекарственных агранулоцитозов приводит к ограничению клинического применения или полному изъятию из клинической практики данных ЛС. Классический пример развития лекарственного агранулоцитоза - при использовании метамизола натрия, известного в Российской Федерации как анальгин*, и являющегося препаратом безрецептурного отпуска. Анальгин был внедрён в клиническую практику в 1921 году, его широко применяли в мире как обезболивающее и жаропонижающее средство. Методом спонтанных сообщений в разных странах было зарегистрировано несколько тысяч случаев развития агранулоцитоза при приёме метамизола менее 10 дней. Приём анальгина может привести к развитию и других аллергических реакций - анафилактический шок, синдром Стивенсона-Джонсона, синдром Лайелла, интерстициальный «анальгиновый» нефрит, васкулит. Смертность от вышеперечисленных НПР, по некоторым литературным источникам, достигает 30-50%. Высокая смертность обусловлена неэффективностью лечебных мероприятий, особенно при васкулитах, вследствие деструкции эндотелия сосудов. Однако именно агранулоцитозы послужили причиной запрета использования анальгина в клинической практике в Австралии, Норвегии, Новой Зеландии, Малайзии. В США препарат вообще не разрешён к применению в клинической практике. В 1980 году было начато международное фармакоэпидемиологическое исследование по изучению НПР метамизола. Было проанализировано более 22 млн случаев использования метамизола. Связь развития агранулоцитоза с приёмом препарата была чётко установлена и составила 1 случай на 20 тыс. человек. По данным агентства фармакологического надзора в Швеции, риск развития составляет 1 на 1439 человек. В настоящее время данный препарат запрещён к применению более чем в 40 странах мира. По данным некоторых авторов, риск развития агранулоцитоза при применении анальгина зависит от этнической принадлежности больного (высокий - у немцев, низкий - у болгар, немцев, турок), в основе этого, скорее всего, лежит фармакогенетический феномен, не изученный до настоящего времени. Данных о риске развития агранулоцитоза при использовании анальгина в российской популяции нет.

Все противоопухолевые средства вызывают агранулоцитозы токсического генеза.

Нейтропении лекарственного генеза развиваются после короткого латентного периода и сначала проявляются умеренной лейкопенией. Выраженность лейкопении зависит от дозы препарата. При первых проявлениях лейкопении препарат необходимо отменить (кроме жизненно важных ЛС) и провести консультацию с гематологом. Лекарственный генез нейтропении подтверждают морфологическим исследованием костного мозга и иммуноаллергическими маркёрами. При морфологическом исследовании костного мозга выявляют регенерирующие клетки на фоне снижения количества клеток гранулоцитарного ряда, нормальную морфологическую картину предшественников клеток, отсутствие инфильтрации гематопоэтическими и экстрагематопоэтическими клетками (рекомендации международной группы экспертов CIOMS). Иммуноаллергическими маркёрами, тестами in vitro определяют - наличие в сыворотке антител, связывающихся с аутологическими полиморфноядерными клетками, угнетение роста предшественников гранулоцитов в костном мозге в присутствии сыворотки и препарата.

Гемолитическую анемию часто наблюдают у больных с дефицитом глюкозо6-фосфатдегидрогеназы, реже при дефиците глутатиона-6-фосфоглюконатдегидрогеназы, γ-глютамилцистеинсинтетазы. Налидиксовая кислота⁸, фторхинолоны, викасол, парацетамол, сульфаниламиды, противомалярийные препараты провоцируют гемолитическую анемию у больных с дефицитом ферментов. Лекарственную гемолитическую анемию сопровождает озноб, лихорадка, тошнота, рвота, обильное потоотделение, боли в животе разной локализации, одышка, тахикардия. Через короткий промежуток времени развивается желтуха, гемоглобинурия с последующей олигоурией вплоть до анурии, азотемия. Все пациенты подлежат немедленной госпитализации и проведению неотложных мероприятий - внутривенное введение глюкозы, глюкокортикоидов, аскорбиновой кислоты и токоферола (витамин Е), восстановлению диуреза и поддержание жизненных функций организма (АД, сердечной деятельности, дыхательной системы и т.д.). Развитие иммуногемолитических лекарственных анемий не зависит от возраста пациента.

Таблица 5-7. Лекарственные средства, нарушающие эритропоэз

Таблица 5-8. Лечение лекарственных анемий

Развитие лекарственной тромбоцитопении наблюдают в результате аллергической реакции или угнетения тромбоцитарного ростка крови. Клиническая картина лекарственных тромбоцитопений варьирует от петехиальной сыпи до тяжёлых профузных кровотечений. Чаще всего тромбоцитопению вызывают противоопухолевые препараты, левомицетин, рифампицин, триметоприм, триамтерен, пеницилламин, нитрофураны, хинидин, ацикловир, препараты золота, метамизол, ибупрофен, фуросемид, этакриновая кислота^*, гепарин. Тромбоцитопения чаще развивается у пожилых больных.

Нарушение функций центральной и периферической нервной системы в основном вызывают нейротропные ЛС и препараты с центральным действием, вмешивающиеся в функцию синапсов. В основном ЛС влияют на активность нейромедиаторов, их синтез, накопление в везикулах пресинаптических окончаний, освобождение в синаптическую щель, обратный захват в пресинаптическое окончание медиатора или его фрагмента.

В пресинаптических окончаниях кроме ацетилхолина, норадреналина, серотонина, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), присутствуют активные вещества пептидной структуры - нейропептиды (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y, холецистокинин, эндорфины и т.д.). Освобождающиеся нейропептиды взаимодействуют с нейромедиаторами, изменяя их активность. Нейротропные ЛС и нейропептиды взаимодействуют и влияют на активность друг друга.

Факторы риска развития НПР со стороны нервной системы:

Клинические проявления НПР - психические расстройства и неврологические нарушения. Психические расстройства могут проявляться разнообразно - от нарушений сна до тяжёлых психических состояний.

Таблица 5-9. Психические НПР при использовании некоторых лекарственных средств

Неврологические расстройства тоже протекают разнообразно - экстрапирамидные расстройства (тремор конечностей, ригидность скелетной мускулатуры, нарушения мимики и т.д.) до развития судорожного синдрома.

Длительный приём антикоагулянтов, тромболитиков и цитостатиков может привести к развитию геморрагического инсульта.

Сенсомоторные нейропатии обусловлены прямым токсическим действием на симметричные нервы конечностей, иногда с вовлечением черепных нервов. Возникает ощущение жжения стоп, парестезии. Далее нарастает слабость в конечностях и снижение рефлексов. При продолжении приёма ЛС с нейротоксическим действием развиваются трофические нарушения с атрофией мышц.

Таблица 5-10. Некоторые лекарственные средства, обладающие нейротоксическим действием

ЛС с разным механизмом действия, применяемые для лечения заболеваний, способны нарушать сократимость миокарда, частоту сердечного ритма, снижать или повышать АД, особенно у пожилых пациентов с сопутствующей кардиологической патологией. Клинические проявления кардиотропных НПР сильнее выражены у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В литературе описаны случаи аллергического миокардита при использовании пенициллина ¹*, метилдофы¹*. Противоаритмические ЛС Iа и III класса могут спровоцировать развитие блокад и аритмий; трициклические антидепрессанты (дигоксин, прокаинамид*) - ишемию миокарда; метилксантины и дипиридамол - синдром обкрадывания (ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда). При одномоментном назначении антигистаминных препаратов с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (эритромицин, кларитромицин⁸, кетоконазол, хинидин) у пациентов с заболеваниями печени может развиться удлинение интервала Q-T. Механизм развития обусловлен нарушением фазы реполяризации миокарда. Удлинение интервала Q-T на 0,03-0,06 см/с, в ответ на приём ЛС, должно вызывать настороженность. Увеличение более чем на 0,06 см/с считают абсолютным риском развития НПР - полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Оценка интервала Q-T:

Факторы, способствующие удлинению интервала Q-T:

Для профилактики риска развития удлинения интервала Q-T необходимо:

Таблица 5-11. Методы оценки кардиотоксичности

Таблица 5-12. Лекарственные средства, удлиняющие интервал Q-T

Влияние лекарственных средств на вариабельность сердечного ритма

Изменение частоты сердечного ритма под влиянием ЛС принято называть вариабельностью сердечного ритма. Вариабельность сердечного ритма оценивают по результатам записи ЭКГ в течение 5 мин или суточного мониторинга ЭКГ. Уменьшение вариабельности сердечного ритма - «жёсткий» ритм - повышает риск внезапной кардиальной смерти у больных, перенёсших инфаркт миокарда, при ХСН, бронхолёгочных заболеваниях и диабетической полиневропатии.

Увеличение вариабельности сердечного ритма обычно рассматривают как положительный вторичный эффект фармакотерапии, снижающий риск внезапной смерти.

Таблица 5-13. Влияние лекарственных средств на вариабельность сердечного ритма

НПР со стороны органов пищеварения могут быть токсического и аллергического происхождения. Сенсибилизирующее действие ЛС на слизистую пищеварительного тракта может возникнуть при прямом воздействии аллергена или при его попадании в организм парентеральным путём. Аллергический гастрит возникает при пероральном применении сульфаниламидных препаратов, антибиотиков широкого спектра действия и при парентеральном введении пенициллина¹*, стрептомицина, тиамина, инсулина. Ферментативные процессы в кишечнике и основное всасывание лекарственных веществ, большая контактная поверхность и обильная сеть капилляров создают благоприятные условия для гиперергических реакций в слизистой оболочке кишечника. Чаще всего НПР проявляются нарушением моторики пищеварительного тракта и диспепсией, иногда болью в животе, диареей.

Таблица 5-14. Лекарственные средства, влияющие на функцию пищеварительного тракта

При назначении НПВС и глюкокортикоидов, вследствие снижения простагландиновой защиты (в том числе и в слизистой оболочке пищеварительного тракта) развиваются гастропатии, изъязвления слизистой оболочки кишечника, в тяжёлых случаях желудочно-кишечные кровотечения.

Таблица 5-15. Индекс гастроинтестинальной токсичности нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Антагонисты фолиевой кислоты снижают защитные свойства муцина слизистой оболочки и могут привести к серьёзным поражениям тонкой кишки. Подобным механизмом обладают цитостатики.

Антибиотики нарушают биоценоз в кишечнике, приводя к развитию дисбактериоза.

β-Адреноблокаторы, в том числе кардиоселективные, с разной частотой вызывают диспепсические нарушения.

Для НПР при поражении дыхательной системы характерно развитие бронхоспазма, альвеолита, респираторного дистресс-синдрома, лёгочной эозинофилии.

К развитию бронхиальной обструкции могут привести холиномиметики, β-адреноблокаторы, соли золота, ацетилцистеин^P, симпатолитики, НПВС. Ингибиторы АПФ и кромогликат натрия^* нарушают метаболизм биогенных аминов и приводят к развитию кашля. Эозинофильная инфильтрация характерна при использовании антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов. Развитие альвеолита характерно при высокой чувствительности к ЛС (химотрипсин, инсулин) или при токсическом поражении (нитрофураны, цитостатики, ганглиоблокаторы). При назначении амиодарона его метаболиты связывают липиды лизосом альвеолярных макрофагов, нарушая метаболизм фосфолипидов, откладывающихся в альвеолах. В результате развивается «амиодароновое лёгкое».

Таблица 5-16. Лекарственные средства, поражающие органы дыхания

Лекарственное поражение кожи может развиться при непосредственном контакте с ЛС или при системном применении. Механизмы лекарственного поражения варьируют от прямого токсического повреждения до изменений микрофлоры кожи. Кожная сыпь носит разнообразный характер - эритематозная (чаще макулёзного типа), везикулёзная, буллёзная, пустулезная сыпь, пурпура, узловая эритема. Пустулёзная сыпь часто связана с функциональным нарушением потовых желёз и последующим их инфицированием. Реже наблюдают развитие подкожной липоатрофии. Фотодермии часто связаны с фототоксичностью. Повторно возникающие фотодерматозы могут привести к необратимым изменениям кожи. НПВС, противоподагрические препараты, фторхинолоны, сульфаниламиды, противогрибковые препараты из группы азолов, ингибиторы АПФ за счёт прямого токсического действия могут привести к развитию токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла). Для заболевания характерны метаболические нарушения, поражение внутренних органов и высокая летальность (17-36%).

Таблица 5-17. Лекарственные средства, вызывающие поражение кожи и её придатков

Таблица 5-18. Неблагоприятные побочные реакции при использовании контрацептивов

Оральные контрацептивы

Причины снижения активности контрацепции:

Препараты, повышающие токсичность эстрогенов:

Гормоны, подвергающиеся в печени конъюгации с глюкуроновой и сульфоглюкуроновой кислотой, затем выделяются с жёлчью в кишечник. Бактерии кишечника гидролизуют связанные стероиды, и свободные стероиды вновь всасываются. Антибиотики изменяют микрофлору кишечника и нарушают обратное всасывание.

Оральные контрацептивы усиливают токсичность диазепама^* (концентрация возрастает почти на 50%, клиренс уменьшается более, чем на 67%), трициклических антидепрессантов (имипрамин), антикоагулянтов и снижают эффективность противодиабетических препаратов (хлорпропамид^P, толбутамид).

Особенности клинического применения антибактериальных препаратов при беременности и лактации указаны в приложении 19 на компакт-диске. ЛС безрецептурного отпуска с высоким риском неблагоприятного воздействия на плод и новорождённого указаны в приложении 20 на компакт-диске. ЛС, которые следует с осторожностью применять при грудном вскармливании, перечислены в приложении 21 на компакт-диске.

Любое вещество в различных ситуациях может быть лекарством или ядом. Одна из причин токсических эффектов при использовании ЛС - передозировка. Это случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз, влекущее за собой нарушение жизнедеятельности организма. Иногда под передозировкой понимают приём дозы выше указанной. Уровень передозировки - условная ориентировочная величина, поскольку достижение токсических концентраций ЛС в организме может зависеть от ряда факторов: избыточного количества вещества, нарушения его метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного выведения (при некоторых заболеваниях почек). В этом случае говорят об относительной передозировке.

Передозировка ЛС - острая клиническая ситуация, она может быть вызвана применением различных ЛС. Передозировка представляет реальную угрозу для жизни и здоровья пациентов. Возникновение такой опасной ситуации наиболее вероятно при приёме вызывающих зависимость у пациентов ЛС, а также антидепрессантов, психотропных средств, наркотических веществ, используемых для лечения психических больных. Психотропные средства потенциально опасны, необходимо учитывать также, что принимающие их больные часто склонны к суицидным действиям. Если при передозировке не оказать своевременную помощь пациенту, возможен летальный исход. Летальная доза, то есть доза, приводящая к смертельному исходу, для каждого организма индивидуальна (её рассчитывают исходя из показателей токсичности вещества и массы тела).

Большинство ЛС (на первый взгляд безвредных) при введении в организм в высоких дозах или при определённых условиях могут вызвать токсикоз или другие НПР. Для большинства ЛС определяют не только лечебные или терапевтические дозы, но и минимальные токсические и минимальные смертельные (летальные) дозы. В лечебной практике обычно используют дозы ЛС в диапазоне от минимальной действующей до минимальной токсической. Этот диапазон называют широтой терапевтического действия данного лекарственного вещества или терапевтическим индексом (соотношение токсического и терапевтического эффектов).

Терапевтический индекс указывает границу между терапевтической и токсической дозой. Только при достаточной широте терапевтического действия лекарственное вещество можно применять с лечебной целью без особой опасности для больного. Большая терапевтическая широта - ценнейшее свойство ЛС; чем больше широта терапевтического действия, тем труднее его передозировать. Так, например, антибиотик пенициллин вызывает появление токсических симптомов только при введении его в дозах, в десятки раз превышающих обычные терапевтические (если у пациента нет гиперчувствительности), а превышение менее чем в 2 раза дозы тобрамицина - антибиотика из группы аминогликозидов, приводит к появлению симптомов передозировки (слуховым и вестибулярным нарушениям, нервно-мышечным блокадам, вплоть до развития паралича дыхательной мускулатуры и другим нарушениям). К препаратам, небольшое превышение дозы которых может привести к проявлениям токсичности, относят многие вещества, в частности непрямые антикоагулянты - варфарин; сердечные гликозиды - дигоксин, дигитоксин; гипогликемические средства - инсулины, производные сульфонилмочевины; антиаритмические препараты - амиодарон и др.

Чувствительность к ЛС у людей сильно колеблется. Для обеспечения безопасности лекарственной терапии не следует превышать так называемые максимальные допустимые дозы, значения которых для сильно действующих и ядовитых веществ приведены в Государственной фармакопее СССР XI издания и Государственном реестре лекарственных средств.

Причиной передозировки может быть не только превышение дозы, но и изменённая чувствительность организма к тому или иному веществу - идиосинкразия. Отдельные пациенты проявляют очень высокую чувствительность к некоторым фармакологическим веществам. Патологические симптомы у таких пациентов развиваются при приёме сверхмалых доз этих веществ, не оказывающих на обычных людей никакого действия. Возникает идиосинкразия, как правило, в результате генетически обусловленных энзимопатий. Дефицит некоторых ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глютатионредуктазы) может вызвать токсические симптомы у пациентов при приёме ряда лекарственных препаратов (например, гемолиз при использовании примахина, сульфаниламидов, доксорубицина, фуразолидона). Генетически детерминированное снижение активности N-ацетил-трансферазы может приводить к замедлению ацетилирования и возможному усилению ответа на лечение и повышению риска токсичности (например, изониазида, гидралазина, прокаинамида). Снижение способности к гидроксилированию цитохрома Р450 (слабые окислители) также может привести к увеличению риска токсических реакций при использовании многих лекарственных препаратов (каптоприла, кодеина, метопролола, пеницилламина). Чувствительность детей и взрослых к лекарственным веществам различна. Например, дети более чувствительны к психотропным средствам и менее чувствительны к сердечным гликозидам.

Решающее значение для интенсивности фармакологического эффекта имеет не абсолютная величина принятой дозы ЛС, а его концентрация, создаваемая в тканях. В ряде случаев передозировка ЛС обусловлена их фармакокинетическими особенностями. Скорость выведения лекарственных препаратов из организма здоровых индивидуумов различна, особенно она изменяется при патологии печени. Болезни печени часто служат причиной снижения элиминации препаратов и появления симптомов передозировки. Особенно это важно при применении препаратов с низким коэффициентом соотношения токсической и терапевтической доз и ЛС, подвергаемых элиминации при первичном прохождении через печень. Нарушение функции печени может сказываться на процессе выделения препаратов различными путями; исход в каждом случае будет зависеть от ряда факторов, поэтому его сложно прогнозировать.

При тяжёлом гепатите или циррозе, при печёночно-клеточной дисфункции снижается клиренс препаратов, для которых обезвреживание в печени служит основным путём элиминации, например, фенитоина, варфарина, теофиллина. При портальной гипертензии вследствие портально-системного шунтирования снижается печёночный клиренс препаратов, например морфина, пропранолола, лабеталола. При сердечной недостаточности вследствие снижения печёночного кровотока снижается печёночный клиренс лидокаина, морфина. Снижение синтеза белков (альбумина) печенью может привести к снижению связывания препаратов с белками, увеличению их свободной концентрации, усилению терапевтического действия и появлению симптомов передозировки (это важно для таких препаратов, как фенитоин, варфарин, фенилбутазон натрия). Препараты, обладающие гепатотоксическим действием, могут вызвать снижение клиренса других препаратов за счёт повреждения паренхимы печени.

Изменение концентрации веществ и появление симптомов передозировки могут быть обусловлены нарушением выделительной функции почек, особенно если это основной путь выведения препарата. При почечной недостаточности будут аккумулироваться и проявлять токсичность препараты или их активные метаболиты, выделяемые с помощью клубочковой фильтрации или канальцевой секреции. При тяжёлой почечной недостаточности, кроме того, снижается связывание препаратов с белками, ухудшается почечная перфузия, что приводит к снижению выведения вещества почками, например, прокаинамида.

Причины передозировки не всегда связаны с высокой дозой или повышенной концентрацией ЛС, они могут быть обусловлены лекарственной несовместимостью. В этом случае при совместном применении нескольких препаратов возможны НПР (например, введение эпинефрина на фоне галотана приводит к поражению сердца и аритмии). Усиление токсических свойств тех или иных ЛС может происходить на любом этапе прохождения их через организм больного: при абсорбции, распределении, метаболизме, выведении. Например, сульфаниламиды, фенилбутазон вытесняют варфарин из связи с белками, в связи с чем увеличивается свободная фракция варфарина, а следовательно, повышается риск развития кровотечения. Пароксетин ингибирует CYP2D6, при этом замедляется метаболизм и выведение метопролола, что создаёт условия для относительной передозировки последним. Совместное применение петлевых диуретиков и аминогликозидов усиливает ототоксическое и нефротоксическое действие аминогликозидов, совместное применение хинидина и сердечных гликозидов усиливает токсичность последних. При одновременном назначении ЛС с препаратами, способными ингибировать метаболизм других веществ (например, аллопуринолом, хлорамфениколом, метронидазолом, фторхинолонами), замедляется разрушение препаратов и их выведение, развиваются симптомы передозировки. Усиление токсичности препаратов наблюдают и при прямом фармакодинамическом взаимодействии (например, при взаимодействии препаратов кальция и сердечных гликозидов резко возрастает токсичность последних, а при употреблении алкоголя на фоне дисульфирама или метронидазола наблюдают клинические симптомы отравления).

Усиление токсичности препарата и развитие симптомов передозировки может происходить из-за превышения дозы, генетически обусловленных нарушений процессов метаболизма и выведения или при неправильно подобранном сочетании ЛС.

В общеклинической практике передозировка может быть обусловлена отсутствием современной оперативной информации о взаимодействии и побочном действии ЛС. В большинстве случаев врачи не имеют доступа к базам данных о новых лекарственных препаратах, отсутствует информация об их взаимодействии с другими веществами. Часто врачи владеют только «нужной», в рамках данной специальности, фармакологической информацией о лекарственном препарате. Как правило, нет сведений о генетических особенностях пациента.

Во-первых, необходимо получить дополнительную информацию о пациенте. При сборе анамнеза узнают (или уточняют) у больного, его родственников или медицинского персонала, где (дома или в стационаре) появились симптомы передозировки.

Следует выяснить:

если он не был выполнен на догоспитальном этапе или в стационаре.

Во-вторых, следует дополнительно провести обследование пациента и выполнить необходимые лабораторные и инструментальные исследования (в зависимости от клинических симптомов передозировки ЛС).

Выделяют три степени передозировки.

Правильность диагноза зависит от знания врачом симптомов и специфического действия ЛС. Применение некоторых препаратов может привести к развитию следующих медиаторных синдромов.

Адренергический синдром : зрачки расширены (мидриаз) или не изменены, артериальная гипертензия, брадикардия (при возбуждении α-адренергических систем), тахикардия (при возбуждении β-адренергических систем), тоны сердца громкие, ритм галопа, III тон; слизистые оболочки сухие, кожный покров бледный, влажный (при возбуждении α-адренергических систем), перистальтика кишечника снижена, гипертонус мышц, в тяжёлых случаях - рабдомиолиз. Токсическими веществами в этом случае могут быть симпатомиметики, антидепрессанты в ранней фазе действия, деконгестанты, включающие адреномиметики, амфетамины, метилксантины (эуфиллин, кофеин), фенциклидин, тиреоидные гормоны.

Симпатолитический синдром: миоз, артериальная гипотензия, брадикардия, тоны сердца глухие, раздвоены, угнетение дыхания, перистальтика кишечника снижена, гипотония мышц. Токсическими веществами могут быть симпатолитики, клонидин, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, резерпин, хинидин, опиаты и их гомологи (в поздней фазе действия).

Холинергический синдром: миоз, спазм аккомодации, брадиили тахикардия, тоны сердца глухие, бронхорея, хрипы в лёгких, диарея, влажная кожа, слизистые, саливация, уринация, миофибрилляции, судороги. Токсическими веществами могут быть фосфорорганические соединения, инсектициды (карбаматы), алкоголь, сердечные гликозиды.

Антихолинергический синдром: возбуждение ЦНС, делирий, мидриаз, паралич аккомодации, тахикардия, тоны сердца усилены, слизистые и кожный покров сухие, кожа тёплая, розовая, перистальтика кишечника снижена, оттока мочи нарушен. Токсическими веществами могут быть антигистаминные средства, антидепрессанты, нейролептики, седативные средства, холиноблокаторы, алкалоиды белладонны, налоксон.

В клинической токсикологии при отравлении выделяют несколько основных патологических синдромов:

Неврологический синдром может характеризоваться поражением центральной и периферической нервной системы. Клиническая картина неврологических нарушений при лёгких степенях - так называемые общемозговые симптомы (головная боль, головокружение, общая слабость), при средней и тяжёлой степени - нарушения сознания, вплоть до развития коматозного состояния. Коматозное состояние может развиваться при передозировке (отравлении) снотворными, алкоголем и другими средствами. Выраженность неврологического состояния зависит не только от интенсивности интоксикации, но и от индивидуальных особенностей организма, его реактивности в момент отравления. При развитии коматозного состояния следует немедленно провести реанимационные мероприятия.

Синдром нарушения дыхания, наблюдаемый при коматозных состояниях, - самая частая причина гибели пациентов. Нарушение дыхания развивается по одной, чаще - по нескольким причинам, устранение которых позволяет полностью или в значительной мере компенсировать дыхательную недостаточность. Выделяют несколько форм нарушения дыхания:

Меры помощи зависят от формы нарушения дыхания.

Синдром нарушения кровообращения. Нарушения кровообращения могут быть вызваны не только токсическим действием вещества на сердечно-сосудистую систему, но и патологическими сдвигами в функционировании других органов и систем. Гемодинамические расстройства в свою очередь усугубляют нарушения дыхания, ЦНС и т.д. Расстройство кровообращения может быть обусловлено: угнетением или возбуждением сосудодвигательного центра (резкий подъём АД, гипертонический криз или падение АД - коллапс), расширением и парезом стенок периферических сосудов (острая сосудистая недостаточность), уменьшением объёма циркулирующей крови, прямым токсическим действием на сердце, нарушением ритма сердечных сокращений, нарушением водно-солевого баланса и кислотно-основного состояния и рядом других факторов. Сердечная недостаточность может привести к развитию отёка лёгких, который в сочетании с коллапсом может закончиться летальным исходом. Мониторирование состояния сердечнососудистой системы в условиях реанимации позволяет в короткие сроки оценить состояние больного и своевременно оказать помощь в зависимости от причины отравления и клинической картины.

Синдром острой почечной недостаточности характеризуется нарушением функции почек с дисбалансом электролитов крови (натрия, калия, магния, кальция хлора), задержкой в организме продуктов азотистого обмена и другими нарушениями гомеостаза. В развитии острой почечной недостаточности большое значение имеет непосредственное повреждающее действие токсического вещества на канальцевый аппарат нефрона; гемодинамические нарушения, вызывающие ишемию тканей; функциональные и структурные изменения почечной паренхимы. Диагностирование острой почечной недостаточности основано на определении относительной плотности мочи, появлении в ней значительного количества белка, угнетении клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды, электролитного баланса.

Синдром острой печёночной недостаточности. Клиническая картина - значительное увеличение печени, болезненность при пальпации, иногда печёночная колика. Желтуха при острых интоксикациях не всегда бывает выраженной. Довольно часто при печёночной недостаточности наблюдают рвоту, диарею, психоневрологические расстройства, симптомы гемокоагуляции, кровотечения, гипопротеинемию. В диагностике этого состояния, кроме анамнеза и оценки лекарственной терапии, большое значение имеют лабораторные исследования (определение активности ферментов АСТ или АЛТ, ЩФ, сдвигов в белковом обмене; оценка экскреторной и дезинтоксикационной функции печени и др.).

Нарушения кислотно-основного состояния и водно-солевого обмена наблюдают при передозировке многих ЛС. В условиях реанимационных отделений проводят постоянный мониторинг таких нарушений и их коррекцию с помощью растворов электролитов и буферных смесей.

Необходимо проведение следующих мероприятий:

Необходимо стабилизировать состояние больного, при необходимости - провести базовые и расширенные мероприятия сердечно-лёгочной реанимации и лечение угрожающих жизни клинических синдромов:

Следует удалить невсосавшееся вещество: стимулировать рвоту, провести зондовое промывание желудка, назначить энтеросорбенты и слабительные средства.

Стимуляция рвоты - оправданный способ при невозможности промыть желудок. Перед стимуляцией больному дают выпить максимальное количество воды (без добавления соды, соли, калия перманганата, горчицы и других добавок). Затем пальцем (или черенком ложки) раздражают заднюю стенку глотки и вызывают рвоту до «чистой воды». Спонтанная или вызванная рвота не исключает последующего промывания желудка. Провоцировать рвоту можно только у больных, находящихся в сознании, если достоверно известно, что принятое вещество не повреждает стенки желудка. Рвоту не стимулируют при отравлениях судорожными ядами и аритмогенными средствами всех лиц без исключения, а также при отравлениях ЛС любого типа пожилых людей.

Зондовое промывание желудка - обязательная процедура первой врачебной помощи при передозировках и отравлениях. Ее временно откладывают при делирии, судорожном синдроме, сердечной аритмии, декомпенсированной недостаточности кровообращения, а также при проведении мер по стабилизации состояния больного. Больным, находящимся в сопоре или коме, перед зондовым промыванием желудка проводят интубацию трахеи. При передозировках, вызывающих развитие холинергического синдрома; при брадикардии перед зондовым промыванием желудка назначают атропин. Предпочтительное положение больного - лёжа на левом боку. Глубину введения зонда определяют по расстоянию от резцов до мечевидного отростка грудины или по выходу газа из зонда.

Повторное промывание проводят если принятое вещество совершает энтерогепатический цикл и вновь поступает в желудок (алкалоиды, амитриптилин, морфин, фенилбутазон натрия, резерпин, фосфороорганические соединения и другие препараты).

После промывания желудка часто назначают энтеросорбенты, выводящие из организма алкалоиды, токсины, гликозиды и другие вещества. Энтеросорбцию проводят повторно в отделении экстренной помощи, особенно в тех случаях, если вещество совершает энтерогепатический цикл (например, эуфиллин, карбамазепин, ацетилсалициловая кислота, фенобарбитал, морфин и другие препараты).

Активированный угль назначают из расчёта 10 г угля на 1 г принятого вещества:

Противопоказаниями к проведению энтеросорбции могут быть:

Для эффективного удаления ЛС из кишечника назначают слабительные средства. Сразу после промывания желудка при отравлении жирорастворимыми веществами вводят сернокислую соль натрия или магния (например, 30 г магния сульфата, растворённого в 200 мл воды). Назначение слабительных средств целесообразно, если перистальтика кишечника сохранена. При отсутствии перистальтики для её восстановления вводят 1 мл 0,05% раствора неостигмина метилсульфата.

При сильной рвоте назначают противорвотные средства: метоклопрамид (из расчёта 1 мг/кг, внутривенно), галоперидол (5 мг в 20 мл 40% раствора глюкозы внутривенно) или ондансетрон (8 мг/кг).

Если токсическое вещество поступило в биосреды организма, стимулируют физиологические функции выделительных органов: почек, печени, органов дыхания, потовых желёз.

В мероприятия по детоксикации входят: гемодилюция и форсированный диурез. Если больной находится в сознании, ему назначают усиливающее диурез обильное питьё. Повышенное выделение мочи начинается уже через 2-40 мин, достигает максимума через 2 ч и заканчивается через 3-4 ч после водной нагрузки. Параллельно проводят изоосмотическую гемодилюцию (400-800 мл 5% раствора глюкозы* или рингера*), назначают антидотные средства и проводят симптоматическую терапию. Диурез ниже 300-500 мл/ч, как и другие признаки гипергидратации, на фоне водной нагрузки свидетельствует о почечной недостаточности и служит противопоказанием для дальнейшего введения жидкости.

Форсированный диурез проводят при передозировке ЛС с высоким почечным клиренсом (например, этанола, изониазида, фенобарбитала, салицилатов, стрихнина). Объём вводимой жидкости при форсированном диурезе составляет не менее 3 л, а отток мочи - не менее 200 мл/ч. Форсированный диурез проводят при сохранении нормального АД, отсутствии признаков дегидратации, почечной, дыхательной и сердечной недостаточности.

В зависимости от рН препарата диурез может быть кислотным или щелочным. Изменение рН вводимых инфузионных сред существенно увеличивает элиминацию веществ, вызвавших передозировку, и снижает количество их побочных эффектов.

Форсированного кислотного диуреза добиваются путём добавления к первым 1000 мл инфузионного раствора, 2 г аскорбиновой кислоты. Скорость введения полученного раствора составляет не менее 150-200 мл/ч.

Форсированный щелочной диурез вызывают совместным введением первой дозы (400 мл) раствора глюкозы (или 0,9% раствора натрия хлорида) и 3% или 4% раствора гидрокарбоната натрия из расчёта 2 мэкв/кг (что составляет 280 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия или 370 мл 3% раствора гидрокарбоната натрия для больного с массой тела 70 кг). Скорость введения полученного раствора составляет не менее 150-200 мл/ч.

Алкалинизация (ощелачивание) плазмы и мочи повышает эффективность очищения организма от токсических веществ в силу ряда причин:

Основные способы экстракорпоральной детоксикации - гемосорбция и плазмаферез, наиболее эффективные мероприятия по детоксикации, однако для их проведения необходимо специальное оборудование и обученный персонал. В последнее время в качестве метода внепочечного очищения организма от токсических веществ успешно используют гемодиализ, перитонеальный диализ. Экстракорпоральные методы детоксикации показаны при передозировке ЛС с небольшим объёмом распределения.

Специфическое лечение традиционно занимает видное место в комплексе терапевтических мероприятий при интоксикациях. В настоящее время известно большое количество антидотных препаратов с различным механизмом обезвреживающего действия. Выделяют три группы антидотов:

В токсикологии используют иную классификацию антидотов.

Наряду с методами специфической терапии важное место занимает патогенетическая терапия, направленная на восстановление нарушенных токсическим веществом процессов жизнедеятельности организма и симптоматическая терапия, направленная на устранение отдельных симптомов, восстановление и поддержание внутренней среды организма.

Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Пер. с англ. - М.: Медицина, 2000. - 744 с.

Carruthers S.G., Hoffman B.B., Melmon K.L., Nierenberg D.W. Melmon and Morrelli’s Clinical Pharmacology, 2001. - 1332 p.

Cox J.L., Zitner D., Coutrey K. Undocumented patient information: an impediment to quality care // Am. J. Med. - 2003. - Vol. 114. - N 5. - P. 211-216.

Health Care Series for windows. - Micromedex Inc.: Drugdex, 2006. - Vol. 107.

Mjorndal T., Boman M., Hagg S. Adverse drug reactions a cause for admissions to a department of internal medicine // Pharmacoepidemiol Drugs Saf. - 2002. - Vol. 11. - N 4. - P. 65-72.

Лекарственная форма - сложная система, в состав которой входят вещества, различающиеся по физико-химическим свойствам. Говоря о фармацевтическом взаимодействии, чаще всего подразумевают взаимодействие веществ до введения ЛС в организм (в процессе изготовления лекарственной формы, при введении нескольких ЛС в одном шприце и др.).

По механизму фармацевтическое взаимодействие может быть физическим и химическим.

Физическое взаимодействие чаще всего наблюдают в процессе изготовления или хранения ЛС, оно связано с изменением физических свойств вещества: изменение растворимости, несовместимость жидкостей, отсыревание и расплавление порошков, процессы адсорбции и др. При этом в результате физического взаимодействия входящих в ЛС компонентов могут образовываться эвтектические (расплывающиеся) смеси, взрывчатые смеси, легко разлагающиеся смеси.

Эвтектические смеси образуются вследствие того, что температура плавления смеси оказывается ниже температуры плавления каждого её ингредиента. Такая смесь образуется, например, при взаимодействии аминофиллина с бендазолом или дифенгидрамином, камфоры с рацементолом, тимололом или резорцинолом.

Взрывчатые и воспламеняющиеся смеси образуются при смешивании (особенно растирании) сильно окисляющих веществ (например, калия перманганат, йод) с легко окисляемыми (например, танин, сахар, глицерол). Взрыв происходит при растирании йода или раствора йода спиртового с раствором аммиака, калия перманганата с этанолом и спиртосодержащими жидкостями.

Химическое взаимодействие выражается различными типами реакций: окисление, восстановление, нейтрализация, образование нерастворимого осадка и др. Эти реакции легче протекают в жидкой среде, так как вещества находятся в растворённом состоянии, что благоприятствует взаимодействию ингредиентов лекарственной смеси. Следует учитывать, что иногда результат такого взаимодействия проявляется со временем. Так, например, при взаимодействии папаверина с натрия бромидом осадок папаверина гидробромида начинает выпадать только на второй день, а при взаимодействии с калия йодидом осадок папаверина гидройодида выпадает сразу, если концентрация папаверина не ниже 0,3%, а в более слабых растворах осадок появляется ещё позже.

Классический пример химического взаимодействия - появление осадка при сочетании солей органических оснований с веществами, обусловливающими в водных растворах щелочную реакцию (например, аммиаком, солями сульфаниламидов и др.). Некоторые органические основания не осаждаются в щелочной среде вследствие хорошей растворимости их оснований в воде, например кодеин, эфедрин. Но, например, легко растворимое в воде основание пилокарпина в щелочной среде образует пилокарпин, который терапевтически менее активен.

Различные химические процессы быстрее протекают в растворах, значительно медленнее в мазях, суппозиториях и практически не протекают в порошках. Так, многие ЛС, несовместимые в форме растворов, вполне совместимы в форме порошков.

Примеров фармацевтического взаимодействия достаточно много. Среди них: окисление эпинефрина при взаимодействии его растворов с окислителями - при этом раствор сначала приобретает красноватую, а затем бурую окраску; хлорпромазин с растворами натрия гидрокарбоната или кофеина-бензоата натрия образует осадок; атропина сульфат адсорбируется на поверхности активированного угля, растительных порошков, что приводит к снижению эффективности и разрушению препарата; барбамил разлагается под действием органических и неорганических кислот; сердечные гликозиды разрушаются под действием кислых и щелочных веществ, а также при нагревании; железа лактат с аскорбиновой кислотой образуют сбивающуюся в комки жёлтую смесь и др.

Взаимодействие ингредиентов ЛС во многих случаях относительно, так как может протекать только при определённых условиях. Важнейшие из них: концентрация, рН растворов, способ приготовления, условия и сроки хранения, вид лекарственной формы.

Арзамазцев А.П., Пегенников В.М., Родионова Г.М. и др. Анализ лекарственных смесей. - М.: Компания Спутник+, 2000.

Базисная и клиническая фармакология: В 2 т. / Под ред. Б.Г. Катцунга. - М.: Бином; СПб.: Невский Диалект, 1998.

Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: Ч. 1: Общая фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993. - Ч. 2: Специальная фармацевтическая химия. - Пятигорск, 1996.

Государственная фармакопея СССР: XI изд. / Вып. 1 и 2. - М.: Медицина, 1987.

Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая O.K. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. - М.: Медицина, 1989.

Органическая химия / Под ред. Н.А. Тюкавкиной. - М.: Дрофа, 2002. - Т. 1.

Руководство к практическим занятиям по фармацевтической химии / Под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: Медицина, 2001.

Фармацевтическая химия: учеб. пособие / Под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАРМЕД, 2004. - 640 с.

British Pharmacopeia - London, 2005.

The United States Pharmacopeia. - 28-th revision.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Изменение всасывания через пищеварительный тракт одних ЛС под действием других может происходить по различным механизмам, к которым относят: образование хелатных соединений и комплексов, изменение рН, влияние на нормальную микрофлору кишечника, повреждение слизистой оболочки кишечника, изменение моторики пищеварительного тракта и влияние на гликопротеин Р. Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению всасывания из пищеварительного тракта. Как правило, взаимодействие ЛС при всасывании развивается при их одновременном приёме или если интервал между приёмами ЛС составляет менее 2 ч. Если интервал между приёмами ЛС составляет более 4 ч, то взаимодействие ЛС на уровне всасывания практически исключается. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким периодом полувыведения (менее 12 ч) и для ЛС, для развития фармакологических эффектов которых необходимо быстрое достижение максимальной терапевтической концентрации. Это связано с тем, что даже незначительное уменьшение уровня всасывания подобных ЛС приводит к достижению лишь субтерапевтических концентраций, а следовательно к снижению эффективности фармакотерапии. Это относится прежде всего к снотворным ЛС и ненаркотическим анальгетикам. В то же время изменение всасывания практически не влияет на биодоступность ЛС с длинным периодом полувыведения (не менее 12 ч). Ниже приводятся наиболее значимые механизмы взаимодействия ЛС при всасывании.

После всасывания ЛС током крови разносятся по органам и тканям организма, где локализованы фармакологические мишени. Поэтому распределение ЛС зависит от состояния гемодинамики органов и тканей. Так, у больных ХСН снижение сердечного выброса приводит к снижению почечного кровотока. Петлевые диуретики в этих условиях оказывают недостаточный мочегонный эффект, так как неспособны достигнуть своей точки приложения (восходящее колено петли Генле). Если с помощью ЛС с положительным инторопным эффектом (сердечные гликозиды, добутамин и др.) удаётся повысить сердечный выброс и нормализовать почечную гемодинамику, то мочегонный эффект петлевых диуретиков возрастает.

Однако среди всех взаимодействий ЛС при распределении наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие на уровне связи с белками крови. Целый ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При этом ЛС слабые кислоты связываются с альбумином, а ЛС слабые основания с α₁-кислым гликопротеином. Разрыв связи с белками происходит в том случае, если в крови оказывается ЛС с более высоким сродством к белкам. Такое ЛС вытеснит из связи с белком своего конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот часто встречающийся механизм взаимодействия ЛС приводит к увеличению свободной, или активной, фракции того ЛС, который хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие и побочные эффекты. Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение при условии, если ЛС имеет небольшой объём распределения (менее 35 л) и связывается с белками крови более чем на 90%. Если ЛС связывается с белками крови менее чем на 90%, то его вытеснение из связи с белками не приведёт к значимому изменению концентрации свободной фракции ЛС в крови. Если ЛС имеет большой объём распределения (более 35 л), то повышение концентрации его активной фракции в результате вытеснения из связи с белками плазмы нивелируется «уходом» ЛС в ткани. Следует отметить, что это взаимодействие обычно кратковременно, поскольку ЛС быстро подвергается метаболизму и выведению. Примеры ЛС, обладающих очень высоким сродством к белкам плазмы и имеющих небольшой объём распределения: фенитоин (связь с белком 90%, объём распределения 35 л), толбутамид (связь с белком 96%, объём распределения 10 л) и варфарин (связь с белком 99%, объём распределения 9 л). Данные ЛС вытесняются из связи с белками крови сульфаниламидами, ацетилсалициловой кислотой и фенилбутазоном. При этом увеличение концентрации вытесненных ЛС в крови может привести к побочным эффектам. Так, салицилаты, фенилбутазон, клофибрат увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол, фениндион).

Ряд ЛС, ингибируя гликопротеин Р (приложение 17 на компакт-диске «Субстраты, индукторы и ингибиторы гликопротеина Р»), способствуют повышению проникновения ЛС-субстратов гликопротеина Р через гистогематические барьеры, в частности ГЭБ. Например, хинидин, являясь ингибитором гликопротеина Р, способствует проникновению антидиарейного ЛС лоперамида через ГЭБ, при этом лоперамид может вызывать «морфиноподобные» побочные эффекты (сухость во рту, миоз, угнетение дыхания). Ингибитором гликопротеина Р служит и циклоспорин, при его совместном применении с прокинетиком домперидоном последний также начинает проникать через ГЭБ, вызывая экстрапирамидные расстройства.

В настоящее время известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. При этом ЛС способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и подавлять её (ингибирование) (см. приложение 16 на компактдиске «Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов цитохрома Р450»).

Под индукцией ферментов метаболизма ЛС понимают абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определённого химического соединения, в частности ЛС. Это сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума, в котором локализовано большинство метаболизирующих ферментов. Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма (изоферменты цитохрома Р450), так и ферменты II фазы (УДФглюкуронил трансфераза и др.). ЛС, индуцирующие ферменты, не отличаются очевидным структурным сходством, но обладают некоторыми общими признаками: склонны растворяться в жирах (липофильны), часто служат субстратами ферментов, которые они индуцируют; у них, как правило, длительный период полувыведения. Различные субстраты способны индуцировать изоферменты цитохрома Р450 с неодинаковыми молекулярной массой, субстратной специфичностью, иммунохимическими и спектральными характеристиками. Кроме того, существуют значимые межиндивидуальные различия в интенсивности индукции ферментов метаболизма. Один и тот же индуктор может повышать активность фермента у различных индивидуумов в диапазоне от 15 до 100 раз. К основным механизмам индукции относят:

Индукция ведёт к ускорению метаболизма ЛС-субстратов соответствующих ферментов и, как правило, к снижению их фармакологической активности. Среди индукторов ферментов метаболизма ЛС наиболее широко применяют в клинической практике рифампицин (индуктор изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р450 1A2, 2В6, 2C8, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7). В отличие от барбитуратов, для развития индуцирующего эффекта которых требуется несколько недель, рифампицин как индуктор действует быстро, и такое его действие может быть обнаружено уже через 2-4 дня и достигать своего максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению фармакологической эффективности непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола, фениндиона), циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапамила, что требует коррекции режима дозирования данных ЛС - увеличения дозы. Особо следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов метаболизма ЛС дозу сочетаемого ЛС следует снижать, так как происходит увеличение его концентрации в крови. Примером такого взаимодействия служит комбинирование антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Было показано, что в 14% случаев причиной кровотечений при лечении непрямыми антикоагулянтами стала отмена ЛС, индуцирующих ферменты метаболизма.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛС - угнетение активности ферментов метаболизма под действием ЛС и ксенобиотиков. К основным механизмам ингибирования ферментов метаболизма ЛС относят:

Снижение активности ферментов метаболизма ЛС под действием соответствующих ингибиторов ведёт к повышению концентрации в крови ЛС-субстратов ферментов и удлинению их периода полувыведения, что служит причиной развития побочных эффектов. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов метаболизма. Для угнетения сразу нескольких изоформ могут потребоваться большие концентрации ингибитора. Так, противогрибковый ЛС флуконазол угнетает активность изофермента цитохрома Р450 2С9 в дозе 100 мг/сут, при повышении дозы до 400 мг/сут будет угнетаться активность и изофермента 3А4. Кроме того, чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 ч от момента назначения ингибиторов. На скорость ингибирования активности фермента влияет также путь введения ЛС-ингибитора: если ингибитор вводят внутривенно, то взаимодействие разовьётся быстрее. Рассмотрим несколько клинически значимых примеров данного механизма взаимодействия.

Фторхинолоны ципрофлоксацин, эноксацин и в меньшей степени норфлоксацин известны как ингибиторы изофермента цитохрома Р450 1А2. Совместное применение препаратов теофиллина с перечисленными фторхинолонами (изофермент цитохрома Р450 1А2 - главный фермент метаболизма теофиллина) приводит к 4-5-кратному увеличению концентрации теофиллина в крови и к резкому усилению кардиотоксичности, поэтому комбинацию теофиллина с ципрофлоксацином, эноксацином и норфлоксацином не рекомендуют. Отсутствие ингибирующего действия других фторхинолонов на изофермент цитохрома Р450 1А2 объясняется наличием в их молекулах радикалов в положениях N1 и С7, которые не позволяют связываться с цитохромом 1А2. Так, ломефлоксацин в положении С7 имеет 3-окси-4-метилпиперазиновую группу, поэтому не ингибирует изофермент цитохрома Р450 1А2 и может безопасно использоваться совместно с препаратами теофиллина. Совместное применение непрямого антикоагулянта варфарина (субстрат изофермента цитохрома Р450 2С9) с сульфаниламидными препаратами, служащими ингибиторами изофермента цитохрома Р450 2С9, приводит к усилению антикоагулянтного эффекта варфарина и повышению риска геморрагических осложнений. Поэтому при сочетании варфарина с сульфаниламидами рекомендуют строгий контроль МНО - по крайней мере, 1-2 раза в неделю. Ингибиторами изофермента цитохрома Р450 3А4 признают макролидные антибиотики. Однако макролиды отличаются по способности ингибировать данный изофермент. По классификации, предложенной P. Periti (1992), макролиды делятся по способности ингибировать изофермент цитохрома Р450 3А4 на 3 группы: сильные ингибиторы (1-я группа) - эритромицин и тролеандомицин*; умеренные ингибиторы (2-я группа) - кларитромицин; макролиды, не ингибирующие данный изофермент (3-я группа), - азитромицин и диритромицин^* . Таким образом, совместное применение макролидов 1-й и 2-й группы с субстратами изофермента цитохрома Р450 3А4 может приводить к появлению побочных эффектов. Например, совместное применение макролидов 1-й и 2-й группы с блокаторами Н₁-рецепторов (астемизол⁸, терфенадин⁸ и др.) в 10% случаев приводит к кардиотоксичности, проявляющейся удлинением интервала Q-T на ЭКГ, что повышает риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии типа «пируэт» (двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии).

Ряд ЛС может влиять на величину печёночного кровотока, служащего «лимитирующим» фактором метаболизма ЛС с высоким печёночным клиренсом, для которых характерен эффект «первого прохождения» (См. главу «Клиническая фармакокинетика»). Поэтому ЛС, снижающие величину печёночного кровотока, будут угнетать метаболизм ЛС с высоким печёночным клиренсом и таким образом увеличивать их биодоступность. Так, известно, что β-адреноблокаторы (пропранолол и др.), снижая печёночный кровоток, способствуют угнетению своего собственного метаболизма и метаболизма лидокаина, хлорпромазина, верапамила и др. При этом повышается концентрация этих ЛС в плазме и могут возникнуть побочные эффекты. Следует отметить, что для развития данного механизма взаимодействия необходимо несколько дней приёма β-адреноблокаторов. Среди β-адреноблокаторов наибольшее влияние на печёночный кровоток оказывает пропранолол.

Взаимодействие ЛС при выведении может осуществляться по различным механизмам: изменение клубочковой фильтрации, изменение канальцевой секреции, изменение канальцевой реабсорбции.

Таблица 7-1. Ингибиторы канальцевой секреции лекарственных средств