Рахит — нарушение минерализации растущей кости, обусловленное временным несоответствием между потребностями растущего организма в фосфоре и кальции и недостаточностью систем, обеспечивающих их доставку в организм ребенка [3-8].

В 2016 году принят Глобальный консенсус по профилактике и лечению рахита алиментарной этиологии, который дает схожее определение рахита: нарушение дифференцировки хондроцитов, минерализации зон роста и остеоида у детей, вызванное дефицитом витамина D и/или недостаточным поступлением кальция [9]. Таким образом, основным этиологическим фактором возникновения рахита являются дефицит поступления витамина D с пищей, дефицит кальция, дефицит фосфора и ацидоз дистальных почечных канальцев [10].

В данной Национальной программе рассматривается рахит, возникший в результате недостаточного поступления витамина D и кальция с пищей или рахита алиментарной этиологии.

Случаи рахита описаны во всех странах мира, включая страны Африки и Азии. Учитывая костные проявления рахита, его частота среди детей раннего возраста колеблется, по данным разных авторов, от 1,6 до 35% [10]. В последние годы нарушения минерализации нередко выявляются у детей подросткового возраста, особенно при дефектах питания, а также у темнокожих жителей южных регионов, переехавших в европейские страны.

Существуют группы риска по развитию рахита (табл. 4.1).

В силу быстрого роста и активности процессов перестройки костной ткани у детей первых лет жизни, особенно у недоношенных, имеется высокая потребность в фосфатнокальциевых солях и витамине D при относительной незрелости механизмов, осуществляющих доставку и отложение этих минеральных веществ в кость. Отмечается недостаточная минерализация костного матрикса, прежде всего в метафизарных зонах роста [10-13].

Остеомаляция — нарушение минерализации костного матрикса в уже созревшей костной ткани — хотя и присутствует у детей с рахитом, данный термин обычно используется для описания нарушений минерализации костной ткани после завершения роста [9].

Факторы, обусловливающие развитие рахита у детей

Примечание. * — содержание витамина D в продуктах питания и лекарственных препаратах измеряется в МЕ или мкг. Коэффициент перерасчета: 1 мкг = 40 МЕ.

Развитие костных признаков рахита у детей раннего возраста обусловлено быстрыми темпами роста, высокой скоростью моделирования скелета и дефицитом в растущем организме фосфатов и кальция при несовершенстве путей их транспорта, метаболизма и утилизации (гетерохрония созревания). Поэтому неслучайно в настоящее время рахит нередко относят к пограничным, преходящим состояниям у детей раннего возраста.

Классификация рахита

Диагноз рахита устанавливается на основании анамнеза, данных объективного осмотра, результатов биохимических исследований и подтверждается рентгенологическими данными [9].

Классификация рахита по О. С. Дулицкому (1947) представлена в табл. 4.4.

В последние годы чаще в единую классификацию объединяют рахит у детей раннего возраста со вторичными рахитическими поражениями костей, а также врожденными и наследственными причинами [19-22].

Выделение начального периода рахита неоправдано, так как клиническая картина при этом включает неспецифические докостные проявления, которые сегодня должны рассматриваться как синдром вегето-висцеральной дисфункции у детей раннего возраста. У 72% детей с так называемым начальным периодом рахита установлен отягощенный перинатальный анамнез, у 43,6% — миотонический синдром и пирамидная недостаточность. При проведении кардиоинтервалографии у таких детей отмечается активация симпатического отдела вегетативной нервной системы. Наиболее выраженные изменения наблюдаются у детей с крупной массой тела.

Клиническая картина рахита [23-25]

Признаки и симптомы со стороны скелета:

В зависимости от степени тяжести и периода заболевания наблюдается следующая клиническая симптоматика.

Для рахита легкой степени (I) обязательным является наличие костных изменений, преимущественно в виде остеомаляции: податливость при пальпации костей черепа — краниотабес, утолщения на ребрах в местах перехода хряща в кость — «четки», а также умеренная гипотония мышц. Выявление исключительно симптомов нарушения деятельности вегетативной нервной системы (потливость, беспокойство, раздражительность) не является основанием для постановки диагноза, как это было принято ранее.

Рахит средней степени тяжести (II) характеризуется выраженными проявлениями остеомаляции и остеоидной гиперплазии: лобные и теменные бугры, «четки», деформации грудной клетки с расширением нижней апертуры грудной клетки и втяжением ребер — гаррисонова борозда; умеренная, чаще варусная деформация нижних конечностей, а также выраженная гипотония мышц — «лягушачий» живот.

Рахит тяжелый (III степень) характеризуется грубыми деформациями черепа (западение переносицы, «олимпийский» лоб), грудной клетки («куриная» грудь, «грудь сапожника»), позвоночника (рахитический кифоз), утолщение эпифизов костей предплечья (рахитические «браслеты») и фаланг пальцев («нити жемчуга»), нижних конечностей (Х-образные или О-образные); нарушаются время и порядок прорезывания зубов, возможны переломы костей, выраженная мышечная гипотония, увеличение в объеме живота («лягушачий» живот), задержка в развитии статических функций.

В зависимости от причины развития рахитического процесса выделяют 3 формы заболевания (рис. 4.2) — кальцийдефицитный, фосфатдефицитный и витамин D-дефицитный рахит [26-31].

Причинами дефицита кальция и развития кальцийдефицитного состояния является, прежде всего, недостаток кальция в пище, особенно при длительном кормлении детей грудным молоком; нарушение всасывания кальция при синдроме мальабсорбции. Дефициту кальция способствует вегетарианство, особенно в африканских странах, причем лечебный эффект достигается применением препаратов кальция. Реже кальцийдефицитные состояния могут возникать при избытке фосфатов в пище, дефиците магния, длительном алкалозе, эндокринных дисфункциях (снижение уровня ПТГ, повышение тиреокальцитонина). При развитии кальцийдефицитного рахита вначале уменьшается уровень кальция в сыворотке, затем — после ответа ПТГ — уровень кальция нормализуется со снижением уровня фосфатов из-за повышенного их выведения с мочой (разные биохимические стадии одного процесса). Активность щелочной фосфатазы при этом повышена, содержание 25(ОН)D в плазме крови нормальное.

К некостным проявлениям гипокальциемии относят гиперрефлексию, мышечные спазмы, ларингоспазм, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Фосфатдефицитный рахит может развиваться не только вследствие недостаточного поступления фосфатов как главной причины остеопении у недоношенных детей, но и при повышенной потребности в фосфатах в условиях быстрого роста и нарушении всасывания в кишечнике, а также у пациентов, находящихся на полном парентеральном питании. Рахит, связанный с недостатком фосфатов, возможен при почечной тубулярной недостаточности вследствие незрелости почечных канальцев и повышенных потерях фосфатов с мочой или нарушения реабсорбции фосфатов при гиперпаратиреоидизме на фоне гипокальциемии, которая быстро компенсируется вымыванием кальция из кости. Гипофосфатемия развивается при метаболическом ацидозе, острой почечной недостаточности, онкогенной остеомаляции, длительном применении глюкокортикостероидов и др.

В настоящее время нарушения метаболизма фосфатов в значительной степени связываются с изменением фактора роста фибробластов 23 (FGF23), внеклеточным фосфогликопротеином матрикса и другими метаболитами, известными как фосфатонины.

Наиболее характерными признаками фосфатдефицитного рахита являются снижение уровня фосфатов в крови, нормальный уровень кальция, повышение активности щелочной фосфатазы, неизмененный уровень метаболитов витамина D. Именно дефицит фосфатов, а не кальция и витамина D, коррелирует со степенью рахитических костных изменений и степенью рентгенологических признаков рахита [32, 33].

К внекостным проявлениям гипофосфатемии относятся снижение мышечного тонуса, нарушение сократительной способности миокарда, признаки метаболической энцефалопатии вследствие ишемии (раздражительность, парестезии), дыхательная недостаточность (нарушение сократительной способности диафрагмы).

Экзо-/эндогенный дефицит витамина D как модулятора обмена фосфатов и кальция также приводит к рахиту.

В случае дефицита витамина D возможны вторичные нарушения обмена кальция и фосфатов, которые и определяют характер клинических, биохимических и рентгенологических проявлений.

Течение рахита у детей может быть острым или подострым. При остром течении в клинической картине преобладают признаки остеомаляции у детей первых 6 месяцев жизни, позже чаще развивается подострое течение с манифестацией симптомов остеоидной гиперплазии.

Диагностика рахита

Диагностика основана на выявлении характерных проявлений со стороны костной системы. Рентгенологическая картина в период разгара характеризуется специфическим поражением эпиметафизарных зон трубчатых костей, так называемым рахитическим метафизом — размытыми зонами минерализации, расширением метафизарных зон, бокаловидной деформацией эпиметафизарных отделов костей («браслетки»), нечеткостью ядер окостенения; определяются остеопения и грубый трабекулярный рисунок диафизарных отделов. Наблюдаются также расширение зон роста, блюдцеобразная деформация метафизов, неровность и вогнутость их краев, наличие которых подтверждает диагноз рахита [9].

Наиболее выраженные клинические и рентгенологические признаки рахита развиваются в основном при гипофосфатемии, реже — при гипокальциемии.

Исключительно результатов биохимического исследования недостаточно для установления диагноза рахита, к тому же они не всегда позволяют определить, что является первичной причиной рахита — дефицит витамина D или кальция, так как очень часто имеет место сочетанный дефицит данных веществ. Характерными для рахита биохимическими изменениями являются снижение уровня 25(OH)D, фосфора и кальция в сыворотке крови и снижение уровня кальция в моче. В противоположность этому практически у всех пациентов наблюдается повышение уровней ПТГ сыворотки, щелочной фосфатазы и фосфора в моче [9, 24].

В детском и подростковом возрасте максимально полно накапливается объем костной массы, обеспечивающей прочность и устойчивость скелета к воздействию различных неблагоприятных факторов в последующие годы жизни. Формирование пиковой костной массы является ключевым этапом возрастного развития скелета и физиологическим моментом, определяющим прочность кости на протяжении всей жизни человека. В течение первых двух лет жизни человек приобретает 25% объема костной массы, к 18 годам — 90%, оставшиеся 10% будут приобретены в фазу консолидации скелета [34]. Адекватный уровень витамина D, адекватное потребление кальция и физическая нагрузка позволяют в совокупности создать адекватный уровень минеральной плотности костной ткани [35, 36].

Остеопороз — заболевание, характеризующееся снижением костной массы и микроструктурной перестройкой костной ткани, приводящей к повышенной ломкости костей и, как следствие этого, повышению риска переломов [37, 38]. Остеопороз — это «неинфекционная эпидемия», поскольку им страдают от 25 до 40% взрослого населения. По значимости проблемы остеопороз занимает среди неинфекционных заболеваний 4-е место после болезней сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета [39]. Остеопороз и переломы у взрослых являются следствием нарушения минерального обмена у детей и подростков. В подростковом возрасте должно происходить накопление до 60% костной массы. Однако, по данным ряда авторов, от 40 до 60% школьников имеют сниженную минерализацию костной ткани [39]. Таким образом, классическое определение остеопороза не всегда применимо в педиатрической практике ввиду того, что большой процент детей имеет сниженную минеральную плотность костной ткани, но не имеет какой-либо клинической симптоматики [40, 41].

Примечание. ПТГ — паратиреоидный гормон, ЩФ — щелочная фосфатаза. N — норма, ↓/↑ — понижение/повышение уровней показателей.

Факторы, обусловливающие развитие остеопороза

В детском возрасте снижение костной массы может быть обусловлено влиянием множества факторов (табл. 4.6). Следует отметить, что генетические факторы определяют вариабельность костной плотности на 75–80%, остальные факторы — на 20–25%.

Наибольшее влияние на костный метаболизм оказывают характер питания (особо следует отметить дефицит кальция и белка) и гипокинезия. Наиболее специфическими для детского возраста факторами риска остеопороза являются рахит и недоношенность. Низкий статус витамина D ассоциируется с отрицательным кальциевым балансом, снижением минерализации костной ткани [42].

Среди факторов риска развития остеопении/остеопороза у детей ведущее место занимает недостаточное потребление кальция и витамина D, поскольку оптимальное их поступление чрезвычайно важно для формирования кости. В период бурного роста подростки наращивают более 1/3 общей «взрослой» массы костей, что отражает напряженность процессов обмена кальция в это время и предъявляет жесткие требования к обеспечению им растущего организма. Улучшают всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте витамин D (пищевой источник — жирные сорта рыбы), оптимальное содержание жиров (0,04–0,08 г кальция на 1 г жира), оптимальное соотношение кальция с фосфатами (1:1,2–1,5) и кислотность содержимого желудка. Недостаточное потребление кальция негативно сказывается на линейном росте костей, а позднее приводит к уменьшению минеральной костной плотности. Известно, что у школьников при потреблении кальция менее 370 мг/день отмечается задержка роста и массы тела, а при поступлении кальция в организм менее 230 мг/день обнаруживается снижение минеральной костной плотности. Физическая активность и связанная с ней достаточная мышечная сила оптимально влияют на формирование прочности кости [43].

Формы остеопороза у детей и подростков

Существуют две формы остеопороза у детей и подростков: врожденный, или первичный (идиопатический ювенильный остеопороз, наследственные нарушения соединительной ткани: несовершенный остеогенез, синдром Элерса–Данлоса, синдром Брука, синдром Марфана, гомоцистинурия, псевдоглиомный остеопороз), и вторичный (нейромышечные нарушения, хронические заболевания, эндокринная патология, врожденные нарушения метаболизма; ятрогенные вмешательства, например назначение глюкокортикостероидов) остеопороз.

Костные переломы являются основным осложнением остеопороза в любом возрасте.

При изучении эпидемиологии переломов у детей отмечаются два пика максимума — в возрасте 5–7 и 13–14 лет: в возрасте от 0 до 16 лет 42% мальчиков и 27% девочек имеют переломы [43]. Этот феномен объясняется значительным увеличением в эти периоды длины тела при недостаточном накоплении возрастной костной массы [44].

При обследовании 1249 школьников-подростков в России общая частота остеопении в 10–18 лет составила 28,8% у мальчиков и 32,2% у девочек, частота остеопороза — 2,9 и 1,75% соответственно. Проведенный анализ показал вероятность мультифакториальности в развитии нарушений минеральной плотности, возможность различных комбинаций факторов и их потенцирующее действие друг на друга. Во всех возрастных группах выявлены достоверные отрицательные корреляции между скоростью линейного роста детей и плотностью кости. Эта особенность выражена для девочек в возрасте до 14 лет и мальчиков старше 13 лет, когда процессы роста наиболее интенсивны. Дефицит массы тела является одним из ведущих факторов развития остеопении и остеопороза. В группе детей с избытком массы тела отклонение Z-критерия от нормы, по данным рентгено- и УЗ-денситометрии, было установлено в среднем в 11% случаев, остеопороз не встречался [10].

Большинство подростков не достигают рекомендуемой ежедневной нормы потребления кальция, получая ежедневно в среднем 600–800 мг при норме 1200–1500 мг/сутки, при этом у 1/3 детей уровень потребления кальция составляет не более 400 мг/сутки.

Наличие хронических заболеваний оказывает свое влияние на накопление в кости минеральных веществ и минеральную костную плотность, особенно это касается заболеваний желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и носоглотки. Остеопения при хронической гастродуоденальной патологии встречается в 27% случаев, при этом частота отклонения Z-критерия у детей с эрозивным поражением желудочно-кишечного тракта существенно выше — до 71%. Среди пациентов с заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы остеопения диагностируется в 41 и 30% случаев соответственно. Достаточно высока корреляция между частотой заболеваний желудочно-кишечного тракта и распространенностью курения среди подростков, причем оба этих фактора являются значимыми в механизме нарушения минерального обмена кости [10].

В подростковом возрасте, когда происходит очередное ускорение роста, может возникнуть дефицит минеральных компонентов, прежде всего кальция, и развиться рахит. Это состояние проявляется карпопедальным спазмом, болями в ногах, слабостью, деформациями нижних конечностей. У 30% подростков выявляются характерные для рахита рентгенологические изменения в метафизарных зонах. Наиболее часто подобные случаи встречаются в африканских странах, где дефицит кальция в пище является основной причиной развития рахита. У выходцев из южных регионов, живущих в странах Европы, алиментарные нарушения дополняются дефицитом витамина D [10].

Профилактика остеопороза

В детстве профилактика остеопороза и сопряженных с ним переломов предусматривает потребление адекватного возрасту количества кальция, витамина D, белка и других микрои макронутриентов, необходимых для построения кости. При низком поступлении кальция целесообразно назначать препараты кальция в сочетании с витамином D. Кроме того, необходимы ежедневные физические нагрузки, соответствующие возрасту и состоянию здоровья. Чрезвычайно важно соблюдение основных постулатов здорового образа жизни и привитие детям с юных лет стереотипа поведения, обеспечивающего их отказ от вредных привычек.

Взаимодействие витамина D с компонентами иммунной системы и его место в иммунорегуляции

В последние годы отмечено увеличение количества исследований, посвященных иммуномодулирующей функции витамина D. При этом доказано, что роль витамина D не ограничивается лишь влиянием на звенья врожденного иммунитета, а также распространяется и на адаптивный иммунитет [1-4].

Для ряда заболеваний характерна географическая неоднородность, выражающаяся увеличением их распространенности по мере удаления от экватора на север и на юг. В частности, самый высокий показатель распространенности сахарного диабета 1-го типа приходится на северные регионы (Финляндия) [5]. В Канаде, особенно в регионах с длинными зимами, широко распространена неадекватная обеспеченность витамином D: в этих провинциях отмечается высокий уровень заболеваемости системными заболеваниями соединительной ткани, особенно ревматоидным артритом [6-8]. То же касается и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). В частности, высокая заболеваемость ВЗК и целиакией наблюдается у людей, проживающих в северных широтах (например, в Великобритании и Скандинавии, на севере США), по сравнению с южанами, что связано с различиями в продолжительности и интенсивности воздействия солнечного света [9-11]. Показано, что люди, живущие вблизи экватора, имеют низкий риск развития ВЗК, однако при переезде в страны с умеренным климатом риск развития этих заболеваний у них увеличивается [12].

Эпидемиологические исследования демонстрируют наличие сезонных колебаний заболеваемости инфекционной (респираторные инфекции, грипп, сепсис) [13-15] и аллергической природы [16-18], а также неинфекционными заболеваниями [19-21], в значительной степени обусловленных уровнем инсоляции и связанным с ним изменением обеспеченности витамином D.

В крупном исследовании, включившем 415 пациентов с рассеянным склерозом, проводилась оценка статуса витамина D в зависимости от сезона. По результатам исследования установлено, что средняя концентрация 25(OH)D сыворотки среди пациентов составила 24,8 нг/мл. Максимальная концентрация кальцидиола (32,2 нг/мл) зарегистрирована в июле-августе, в то время как минимальные значения (17,2 нг/мл) отмечены в зимний период (январь-февраль) (p < 0,001). Самый низкий показатель распространенности рецидивов наблюдался в сентябре-октябре (28%), наибольшая их частота отмечена в марте-апреле (47%) (p < 0,005). Таким образом, авторы сделали вывод, что пику распространенности рецидивов предшествовал период, в котором концентрация 25(OH)D была минимальна [19].

В исследовании среди пациентов с ВЗК (79 пациентов с язвенным колитом и 141 — с болезнью Крона) также оценивалась взаимосвязь между обеспеченностью витамином D, сезоном и оценкой качества жизни пациентов по шкале ВЗК (Inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ) [20]. Средняя концентрация кальцидиола сыворотки также была выше в летнее/осеннее время, чем в зимне-весенний период (28,2 ± 0,9 против 23,8 ± 1,1 нг/мл соответственно; р = 0,002) (рис. 4.3, А). Эта разница в концентрации кальцидиола сыворотки между сезонами наблюдалась как среди пациентов с болезнью Крона (27,8 ± 1,2 нг/мл летом и 23,2 ± 1,3 нг/мл зимой; р = 0,01), так и у пациентов с язвенным колитом (29,0 ± 1,5 нг/мл летом и 24,9 ± 2,0 нг/мл зимой; р = 0,10). При этом в зимний/весенний периоды наблюдалась значительная корреляция между низкой оценкой качества жизни и концентрацией сыворотки витамина D у пациентов с язвенным колитом (r = 0,35, р = 0,02) и незначительная зависимость между данными показателями у пациентов с болезнью Крона (r = 0,17, р = 0,06) (рис. 4.3, Б).

Примечание. ЯК — язвенный колит, БК — болезнь Крона.

Наивысший балл по шкале IBDQ определяет лучшие показатели качества жизни.

Аналогичная зависимость наблюдается и среди пациентов с системной красной волчанкой [21]. Так, по данным F. Dall’Ara и соавт. [21], медианы кальцидиола сыворотки крови летом и зимой среди больных системной красной волчанкой составили 29,4 и 21,6 нг/мл соответственно (р = 0,005).

Анализируя зависимость между частотой встречаемости атопического дерматита и сезоном рождения, K. Mesquita и соавт. пришли к выводу, что более высокая распространенность регистрируется у детей, рожденных осенью и зимой, по сравнению с родившимися весной и летом [16].

Исследованиями показано, что дата рождения с апреля по август связана с более низким риском развития болезни Крона в старшем возрасте [22], возможно, из-за увеличения внутриутробного или материнского витамина D. Кроме того, были отмечены выраженные сезонные различия в частоте первого эпизода и обострения ВЗК. Например, частота первой манифестации язвенного колита, по-видимому, достигает максимума в декабре, также осенью и зимой отмечались более высокие показатели рецидивов болезни Крона [12].

Влияние витамина D на врожденный иммунитет

На сегодняшний день рецепторы VDR обнаружены на поверхности практически всех иммунных клеток — CD4+ и CD8+ лимфоцитах, В-лимфоцитах, нейтрофилах, антигенпрезентирующих клетках, в том числе макрофагах и дендритных клетках [1, 2, 23], делая их восприимчивыми к витамин D-опосредованной модуляции (рис. 4.4).

Примечание. Светлые точки представляют провоспалительные цитокины, темные точки — противовоспалительные цитокины. Светлые стрелки указывают на снижение дифференциации, темные стрелки — на усиление дифференциации.

Макрофаги представляют собой главный тип клеток системы мононуклеарных фагоцитов, их условно подразделяют на две категории — М1- и М2-макрофаги. Макрофаги первого типа (М1) в ответ на действие антигенов вырабатывают провоспалительные медиаторы, такие как NO, TNF, IL23, IL12, IL1β, а также способствуют дифференцировке Т-хелперов (Th) до Тh1 и Th17 для участия в иммунном ответе. В свою очередь, макрофаги второго типа (М2) смещают баланс Th в направлении дифференцировки Th2, производят противовоспалительный цитокин IL10, играющий важную роль в ограничении иммунных реакций, что крайне важно для заживления ран и восстановления тканевого гомеостаза [23, 24].

Макрофаги, являясь носителями VDR, демонстрируют высокую чувствительность к витамину D. Активные формы витамина D способны влиять на макрофагальную дифференцировку и активацию двумя путями. На ранних стадиях инфекции 1,25(ОН)₂D стимулирует дифференциацию моноцитов в макрофаги [25]. Кроме того, посредством tolllike рецепторов (TLR) или интерферон-γ-индуцированной активации происходит усиление синтеза фермента Cyp27B1, тем самым потенцируется превращение 25(ОН)D в 1,25(OH)₂D [25, 26]. Концентрация 1,25(OH)₂D, достигнутая за счет активации этого пути, необходима для синтеза важнейших факторов врожденного иммунитета — кателицидина и других антимикробных пептидов, с помощью которых усиливается антимикробная активность моноцитов и макрофагов [27, 28]. Кроме того, 1,25(ОН)₂D индуцирует синтез IL1β непосредственно либо через усиление активности белков сигнального пути — с/EBPβ или ERK1/2 (+) [29]. Поэтому для эффективного обезвреживания возбудителя посредством механизмов врожденного иммунитета в начале развития инфекционного процесса необходима оптимальная концентрация 1,25(OH)₂D [23].

Врожденные лимфоидные клетки. Этот термин относится к врожденной клеточной популяции с общим фенотипом и функциональной характеристикой. Врожденные лимфоидные клетки не имеют реаранжированного антигенспецифического рецептора, и поэтому способны реагировать на широкий спектр сигналов. Они играют важную роль в тканевом гомеостазе, формировании лимфоидной ткани и ее восстановлении [30].

Особенность «нетрадиционных» T-лимфоцитов (γδT-лимфоциты, интраэпителиальные) заключается в экспрессии гетеродимерного Т-клеточного рецептора, составленного в отличие от традиционного αβ-рецептора из γ- и δ-цепи [31].

На поздних стадиях инфекции действие витамина D в большей степени заключается в ограничении и регуляции интенсивности иммунного ответа [32]. Противовоспалительный эффект 1,25(ОН)₂D характеризуется снижением выработки макрофагами провоспалительных факторов (IL1β, IL6, TNF, RANKL, NO) на фоне увеличения продукции противовоспалительного IL10 [33, 34]. Эти изменения, по-видимому, обусловлены стимуляцией дифференцировки макрофагов M2 с ограничением распространения фенотипа М1, тем самым — восстановлением баланса между этими подтипами клеток [23].

Воздействие на макрофаги — важный, но не единственный механизм влияния активных метаболитов витамина D на клетки иммунной системы: его концентрация также важна и для других антигенпрезентирующих клеток.

Дендритные клетки представляют собой одно из наиболее важных звеньев в механизме иммунного ответа и регуляции гомеостаза иммунной системы. Термином «дендритные клетки» обозначаются несколько субпопуляций клеток иммунной системы с различными, а порой и кардинально противоположными свойствами. Важнейшей функцией дендритных клеток является презентация антигена Т-лимфоцитам. Показано, что дендритные клетки в отличие от других антигенпрезентирующих клеток способны праймировать наивные Т-лимфоциты, вовлекая последние в процесс первичного иммунного ответа [23].

Дендритные клетки, дифференцированные in vitro из моноцитов или клеток костного мозга, в присутствии 1,25(ОН)₂D способны оставаться в незрелом состоянии, что характеризуется снижением выработки провоспалительных факторов, таких как IL12, IL23 и TNFα, тем самым снижая последующую активацию Th1- и Th17-лимфоцитов, играющих важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний. При этом происходит повышение синтеза противовоспалительных IL10 и хемокина CCL22, ответственных за стимуляцию противоположных по эффектам субпопуляций лимфоцитов Th2 и Treg [35, 36]. Следует отметить, что кальцитриол может вызывать этот толерогенный эффект в отношении дендритных клеток только при обработке им до их созревания, после созревания дендритных клеток способность 1,25(ОН)₂D оказывать на них воздействие существенно снижается [23, 36-38].

Дендритные клетки, как и макрофаги, экспрессируют на своей поверхности фермент CYP27B1, что позволяет им генерировать высокую локальную концентрацию кальцитриола, которая необходима для модуляции иммунного ответа [23, 32].

Роль витамина D в механизмах адаптивного иммунитета

Ранее было отмечено, что витамин D способен регулировать реакции не только врожденного, но и приобретенного иммунного ответа. Однако исследователи отмечают трудности при определении его прямого воздействия на Tи B-лимфоциты, так как большинство эффектов носят опосредованный характер, и проявляются через функционирование антигенпрезентирующих клеток. Несмотря на это, было доказано, что количество VDR на CD4+ лимфоцитах коррелирует со степенью их дифференцировки, что говорит о потенциальной восприимчивости Th к витамину D [23, 39]. Наивные Т-лимфоциты содержат небольшое количество рецепторов, в то время как зрелые формы отличаются высоким уровнем экспрессии VDR [1].

B-лимфоциты известны своей важнейшей ролью в иммунном ответе за счет продукции антител, они также способны презентировать антиген и секретировать цитокины. Кроме этого, В-клеткам принадлежит решающая роль в продукции аутоантител, что становится актуально при нарушениях иммунной регуляции и имеет определяющее значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний [40].

Показано, что VDR связывается с промоторной областью генов, участвующих в работе иммунной системы в клеточной линии лимфобластных клеток, что свидетельствует о восприимчивости В-лимфоцитов к витамину D [23]. Продемонстрировано, что 1,25(OH)₂D снижает пролиферацию В-клеток, индуцирует их апоптоз. Это ингибирование дифференцировки может включать в себя предотвращение ядерной транслокации NF-кB p65 (транскрипционный фактор) и блокирование таким образом сигнального пути преобразования костимулирующих молекул CD40 [40]. Кроме того, кальцитриол индуцирует хемокиновый рецептор CCR10 на плазматических клетках, способствуя их миграции в очаги воспаления [41].

Имеется достаточно данных, доказывающих роль 1,25(ОН)₂D в снижении выработки антител [23, 42]. Интересно, что наличие антинуклеарных антител коррелирует со снижением уровня сывороточного кальцидиола даже у здоровых людей без системной красной волчанки. При этом сапплементация рациона препаратами холекальциферола уменьшает титр этих аутоантител [43].

В целом, оказываемый кальцитриолом эффект на В-клетки изучен не до конца. В настоящее время предполагается, что нормальный уровень 1,25(ОН)₂D за счет продукции IL10 предотвращает их дифференцировку в плазматические клетки и тем самым снижает продукцию аутоантител [23]. Для подтверждения или опровержения этой гипотезы в настоящее время недостаточно данных, поэтому требуются дальнейшие исследования.

Исторически сложилось мнение, что дендритные клетки были основной мишенью для витамина D, и что его эффекты, наблюдаемые в отношении Т-клеток, опосредовались через дендритные клетки. Однако теперь стало ясно, что при воздействии витамина D различные популяции Т-клеток, включая CD4+, CD8+ и TCRγδ («нетрадиционные» Т-лимфоциты), экспрессируют VDR, что делает Т-клетки прямой иммунологической мишенью для 1,25(OH)₂D [44].

CD4+ Т-клетки представляют собой гетерогенную группу, включающую Th1, Th2, Th17 и Treg клетки. При нормальном иммунном ответе клетки Th1 важны для борьбы с внутриклеточными патогенами, Th2 — с гельминтными инфекциями, Th17 — с внеклеточными патогенами и грибами; Treg опосредуют иммунологическую толерантность к аутоантигенам и безвредным чужеродным антигенам, таким как пищевая и кишечная микробиота. Кроме того, они контролируют иммунный ответ через различные механизмы, включая секрецию противовоспалительных медиаторов, таких как IL10 и трансформирующий фактор роста (TGFβ) [44].

Влияние витамина D на Т-клетки, опосредованное кальцитриолом, заключается в регуляции их развития и миграции. Прямыми объектами для активных форм витамина D являются Th1 и Th2 клетки [23]. Но влияние витами на D на Th-лимфоциты оценивается неоднозначно. Так, некоторые авторы отмечают ингибирование дифференцировки Th0 в Th17 с одновременным уменьшением экспрессии IL17 и IL21 в них, а также снижение дифференциации Th0 в Th1 с уменьшением продукции типичных для Th1 провоспалительных цитокинов (TNFα, IFNγ, IL12) [10]. Добавление кальцитриола к CD4+ Т-клеткам способствует снижению экспрессии IL6 — кофактора, стимулирующего Th17 клетки, играющие важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний [45]. В то же время другие исследователи демонстрируют отсутствие действия витамина D на Th1 [46].

Стимулирование Th2 витамином D приводит к увеличению выброса противовоспалительных цитокинов IL4, IL5, IL10 [10]. Ряд исследований демонстрирует, что воздействие витамина D приводит к увеличению пула Treg, а также способствует индукции синтеза IL10 [23, 46].

Полиморфизм генов VDR как фактор риска заболеваемости

В настоящее время появляется все больше исследований о полиморфизме генов VDR как о возможном факторе риска, обусловливающем предрасположенность к ряду инфекционных и неинфекционных заболеваний.

Ген VDR расположен на 12-й хромосоме (12q13.11). Он имеет 11 экзонов и содержит четыре полиморфных области, три из которых расположены на конце гена (3’UTR) и представлены рестрикционными фрагментами BsmI (rs1544410), ApaI (rs 7975232) (интрон 8) и TaqI (rs 731236) (экзон 9) (рис. 4.5) [47]. Другая полиморфная область расположена в стартовом кодоне и представляет собой рестрикционный фрагмент FokI (rs 10735810) [47, 48].

Полиморфизмы рецептора витамина D изучались как потенциальные факторы, влияющие на развитие аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз [43, 49], аутоиммунный тиреоидит [50], ревматоидный артрит [51, 52], ВЗК [53], сахарный диабет 1-го типа [54, 55]; установлена роль полиморфизма генов VDR при бронхиальной астме [56, 57], а также инфекционных заболеваниях, включая туберкулез и ВИЧ-инфекцию [58-60].

Наиболее важные исследования о зависимости между развитием различных заболеваний и полиморфизмом генов рецептора витамина D представлены в табл. 4.7.

Примечание. АИТ — аутоиммунный тиреоидит, СД — сахарный диабет, ВЗК — воспалительные заболевания кишечника, РА — ревматоидный артрит, РС — рассеянный склероз, БА — бронхиальная астма, ВИЧ — вирус иммунодефицита человека.

Очевидно, что не только витамин D и его активные метаболиты, но и экспрессия VDR в клетках органов-мишеней и клетках иммунной системы могут являться важными факторами, ассоциированными с рядом инфекционных и неинфекционных заболеваний.

Помимо прямого модулирующего действия кальцитриола на различные клетки иммунной системы, имеется еще один очень важный механизм, обеспечивающий иммунотропное действие витамина D, а именно его влияние на продукцию антимикробных пептидов [61].

Антимикробные пептиды представляют собой универсальные молекулы — важнейшее звено врожденного иммунитета. Они принадлежат к группе эволюционно старейших механизмов врожденной защиты организма от чужеродных агентов [62]. Представлены группой относительно небольших по размеру пептидов, которые встречаются в организме всех млекопитающих, в том числе и человека [63].

Иммунная система млекопитающих производит два основных семейства антимикробных пептидов — α- и β-дефензины и кателицидины, из которых единственным представителем в организме человека является LL-37 [64].

С учетом универсального механизма действия кателицидин и дефензины обладают антибактериальным, противовирусным, противогрибковым и противопаразитарным эффектом [61, 65, 66]. Следует, однако, отметить, что катионные антимикробные пептиды характеризуются определенной избирательностью по отношению к микроорганизмам. В частности, -дефензины (HNP-2 и HNP-4) в большей степени проявляют свою бактерицидную активность против золотистого стафилококка [67]. Наивысшую бактерицидную активность по отношению к бактериям рода Escherichia демонстрируют дефензины HNP-4, HNP-1 и HNP-3 [65, 68]. Было также показано, что HD-5 очень активен в отношении грамотрицательных бактерий; дефензин HD-6 обладает избирательной активностью против Bacillus cereus [65]. β-Дефензины активны по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям. Кроме того, они проявляют активность против дрожжей [61]. Представляется важным, что β-дефензины более активны по отношению к анаэробной микрофлоре, нежели к аэробной [65]. Дефензины HNP-1–4 характеризуются патогенным эффектом и по отношению к вирусам (вирусам простого герпеса 1-го и 2-го типа, цитомегаловирусу), а также бактерии рода Mycobacterium [69].

Действие дефензинов и кателицидина не ограничивается только лишь противомикробным эффектом. Все больше и больше фактов свидетельствует о том, что в дополнение к непосредственным противомикробным эффектам кателицидина и дефензинов важным является и их способность модулировать иммунный ответ [61, 65].

Рассматривается несколько вариантов влияния холекальциферола на продукцию антимикробных пептидов, однако большинство ученых придерживается точки зрения о наличии рецепторов витамина D (VDR) в промоторной части генов, кодирующих синтез HBD-2 и LL-37 (DEF4A и CAMP соответственно) (рис. 4.6). Взаимодействие витамина D с VDR-промотором генов DEF4A и CAMP обусловливает индукцию синтеза HBD-2 и LL-37 [63, 65].

Кальцитриол, образованный CYP27B1-экспрес сирующими клетками, попадая в цитоплазму, взаимодействует с обладающим высоким аффинитетом к кальцитриолу лигандсвязывающим доменом фактора транскрипции VDR, который в зависимости от вида клетки представлен либо гомодимером, либо гетеродимером. Рецептор VDR, расположенный в ядре клетки, может образовывать гетеродимеры с тремя типами ретиноидных рецепторов — RXRa, RXRb, RXRg. Взаимодействие 1,25(OH)₂D с гетеродимером VDR/RXR приводит к образованию комплекса 1,25(OH)₂D/VDR/RXR, после чего этот комплекс быстро перемещается в цитоплазме вдоль микротрубочек к ядру клетки. Взаимодействие комплекса 1,25(OH)₂D/VDR/RXR с положительными VDR приводит к продукции определенных протеинов, в том числе дефензинов и кателицидина [63, 70].

Говоря о клиническом значении витамина D, нельзя не отметить его роли в снижении частоты развития ряда заболеваний. В частности, проведенное в США исследование, включающее клинико-анамнестическое и лабораторно-инструментальное обследование более 18 000 пациентов, демонстрирует выраженную обратно пропорциональную зависимость частоты острых респираторных заболеваний от концентрации 25(OH)D в сыворотке [71]. Важно, что эта ассоциация может быть сильнее у больных с заболеваниями дыхательных путей, такими как астма и хроническая обструктивная болезнь легких.

Исследования у взрослых показали связь между низким уровнем 25(OH)D и увеличением частоты инфекции верхних дыхательных путей [72, 73]. Исследования среди детей, касающиеся в основном инфекций нижних дыхательных путей (подтвержденные пневмонии и бронхиолиты), показали взаимосвязь между низким уровнем кальцидиола сыворотки и риском развития патологии у детей в Индии [74], Бангладеш [75] и Турции [76].

Метаанализ 11 плацебоконтролируемых исследований, включавший 5660 пациентов (возраст — от 6 мес до 75 лет), подтвердил защитный эффект приема препаратов витамина D против инфекций дыхательных путей — гриппа, пневмонии, острых респираторных заболеваний [относительный риск (ОР) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,49–0,84] (рис. 4.7) [77].

Существуют клинические исследования, демонстрирующие, что высокие уровни витамина D в сыворотке крови пациентов с муковисцидозом коррелируют с улучшением функции легких, а низкие уровни — с более выраженным воспалением дыхательных путей и с инфекцией [75].

R. A. Brockman-Schneider и соавт. исследовали протективный эффект витамина D в отношении RV-A16 (риновируса 16-го типа) [78]. Авторы использовали образцы эпителия бронхиального дерева здоровых доноров. Они заражали клетки эпителия риновирусом-16, после чего спустя 24 часа обрабатывали их 1,25(ОН)₂D или 25(ОН)D. По результатам исследования однозначных данных о снижении репликации вируса в присутствии витамина D не получено, однако отмечено усиление секреции молекул CXCL8 (IL8) и CXCL10 (IL10), которые являются провоспалительными хемокинами, ответственными за привлечение к месту инфекции иммунных клеток (нейтрофилов, макрофагов, Т-клеток). Помимо этого, обработка витамином D в форме 1,25(OH)₂D или 25(ОН)D вызывала значительные изменения в морфологии клеток, включая утолщение клеточной стенки (p < 0,01). В дополнение к изменению морфологии более высокие концентрации витамина D значительно повышали выраженную экспрессию белка SPRR1β (small proline-rich protein) (6-кратная индукция, p < 0,01), являющегося наиболее важным компонентом клеточной стенки.

В другом эпидемиологическом исследовании была проанализирована связь дефицита витамина D с развитием заболеваний респираторного тракта, обусловленных вирусом гриппа А. Доказано, что дети, получающие добавки витамина D, имеют в два раза меньший риск заболеть гриппом, по сравнению с детьми, не получающими препараты холекальциферола, — 10 и 19% соответственно (р = 0,04) [79].

D. Khare и соавт. проанализировали влияние предварительной и постэкспозиционной обработки активными метаболитами витамина D на устойчивость альвеолярных клеток к вирусу гриппа AH1N1 [80]. Показано, что по мере того, как гриппозная инфекция провоцировала выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов, аналогично тому, как это доказано и в отношении RS-инфекции [81], в альвеолоцитах, обработанных 1,25(OH)₂D, снижалась экспрессия TNFα, IFNβ, ISG15, CXCL8, IL6 и хемокинов RANTES (CCL5). Подавление гипервоспалительной реакции, с точки зрения макроорганизма, — несомненно, действие полезное с учетом предотвращения тяжелых форм заболевания, развития отека легких и, как следствие, снижения показателей смертности. Иммунотропные эффекты витамина D позволяют в перспективе рассматривать его использование в качестве адъюванта в вакцинах от гриппа, однако до настоящего времени не доказано, что витамин D способен модулировать гуморальный ответ на инактивированный вирус гриппа [82].

S. Simpson и соавт. сообщили, что защитный эффект витамина D может наблюдаться только в подгруппе лиц с исходными уровнями 25(OH)D > 40 нмоль/л: у этих людей витамин D привел к достоверному снижению риска заражения на 44% (р = 0,007) [83].

Наиболее изученным среди противоинфекционных эффектов витамина D является его роль в снижении частоты туберкулеза посредством экспрессии кателицидина.

При обследовании 105 пациентов с туберкулезом и 255 пациентов группы контроля выявлено, что средние уровни витамина D среди больных пациентов составили 23,2 ± 6,8 нг/мл, а среди здоровых — 29,3 ± 8,9 нг/мл (р < 0,0001). При этом дефицит витамина D был обнаружен в 57% случаев в группе больных и всего в 33% случаев у здоровых людей (р < 0,0001) [84].

У пациентов с туберкулезом прием витамина D стимулирует преодоление лимфопении и моноцитоза, ослабляет негативное воздействие антибактериальной терапии на антигенстимулированную избыточную секрецию IL4, тем самым усиливая противовоспалительный эффект; заметно усиливает TLR2/1L-индуцированные ответы макрофагов; кальцитриол регулирует уровни провоспалительных цитокинов (IL6, TNFα, IFNγ) в ответ на микобактериальную инфекцию [85].

Именно на примере взаимодействия молекулы кателицидина с Mycobacterium tuberculоsis был открыт путь витамин D-зависимой продукции антимикробных пептидов: после проникновения микобактерии в макрофаги и активации их IFN происходит взаимодействие активных форм витамина D с рецепторами, после чего активируется синтез антимикробных пептидов по TLR2/1-ассоцированному пути [86].

Другим примером инфекции, при развитии которой данные клинических и генетических исследований в совокупности свидетельствуют о том, что витамин D может играть определенную роль в восприимчивости, является ВИЧ. В исследовании L. Calza и соавт., в которое были включены 545 ВИЧ-инфицированных пациентов, продемонстрирована низкая обеспеченность витамином D: средний уровень 25(ОН)D составил 19,4 нг/мл [87]. В другом исследовании из 59 детей с подтвержденной ВИЧ-инфекцией 51,9% имели дефицит витамина D, у 24,1% была диагностирована его недостаточность [88].

L. Coelho и соавт. обнаружили, что 63 из 97 взрослых пациентов, находящихся на антиретровирусной терапии, имели недостаточность витамина D. Исследователи также показали, что дотация витамина D в течение 24 недель способствует восстановлению количества лимфоцитов CD4+ (р = 0,007) [89].

В группе из 42 пациентов с вирусным гепатитом C применена комбинированная терапия препаратами пегилированного IFN и рибавирином в течение 48 недель. При этом 15 пациентам был назначен витамин D₃ (в среднем 425 МЕ/сут, 95% ДИ 232–879) для предотвращения потерь костной массы. Снижение вирусной нагрузки наблюдалось только у 1 из 10 пациентов с тяжелым дефицитом витамина D (дефицит < 10 нг/мл 25(ОН)D в сыворотке крови) и у 6 из 12 с умеренным дефицитом (> 20 нг/мл; p < 0,05). Прием холекальциферола в 2 раза повышал шансы на то, что вирусная нагрузка после комбинированной противовирусной терапии снизится (ОР 2,22, p < 0,05) [90].

В недавнем исследовании также была выявлена распространенность неадекватной обеспеченности витамином D среди пациентов с гепатитом B — 84,3%, при этом дефицит и авитаминоз были выявлены у 52% пациентов. Средний уровень витамина D в группе контроля составил 23,6 ± 9,5 нг/мл, в то время как среди больных HBVинфекцией — 20,7 ± 9,2 нг/мл (р = 0,0014), при этом пациенты с хроническими формами гепатита B имели концентрации кальцидиола сыворотки 21,2 ± 8,9 нг/мл, с циррозом печени — 20,6 ± 10,4 нг/мл, с гепатоцеллюлярной карциномой — 20 ± 8,3 нг/мл (р < 0,01) (рис. 4.8, А). Также установлена значительная обратная корреляция между уровнем витамина D и вирусной нагрузкой среди больных хроническим гепатитом B (рис. 4.8, Б) [91].

Примечание. А — обеспеченность витамином D пациентов с вирусным гепатитом B; Б — зависимость между показателями обеспеченности витамином D и вирусной нагрузкой у пациентов с хроническим гепатитом В [91]. ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома.

На сегодняшний момент не существует однозначного мнения о роли витамина D в патогенезе аллергии. Поскольку витамин D способен регулировать функцию как врожденного, так и приобретенного иммунитета, большинство ученых сходится во мнении, что роль витамина D в патогенезе аллергических заболеваний обусловлена его регулирующим действием на иммунную систему, участием в противомикробной защите и обеспечении барьерной функции кожи и слизистых оболочек (рис. 4.9) [92, 93].

Установлено, что 1,25(OH)₂D способен подавлять избыточную пролиферацию Т-клеток, в частности Th1, которые продуцируют IFNγ, IL2 и способствуют активации макрофагов [17, 36, 39].

В экспериментах показана ингибирующая роль активных форм витамина D по отношению к Th17, которые синтезируют провоспалительные цитокины IL17 и IL22. Кроме того, 1,25(OH)₂D обладает способностью усиливать функцию регуляторных CD4+ лимфоцитов (Treg), тем самым увеличивая продукцию ими IL10, в результате чего также снижается активность Th1 и Th17 [10, 17, 65, 92].

Таким образом, кальцитриол способствует формированию Th2-опосредованного профиля иммунного ответа путем стимулирования синтеза цитокинов IL4, IL5 и IL10, а также препятствует Th17-опосредованному провоспалительному ответу за счет ингибирования IL6 и IL23, подавления пролиферации Th17 и снижения продукции IL17 [10, 12]. Витамин D3 влияет на баланс Th1/Th2 в пользу развития Th2-клеток путем ингибирования продукции IL12 [12, 36, 65, 92].

Роль дефицита витамина D в патогенезе атопических заболеваний (пищевой аллергии, атопического дерматита, бронхиальной астмы, аллергического ринита)

На сегодняшний момент имеются исследования, доказывающие позитивную роль витамина D в предотвращении аллергических заболеваний или их обострений. В табл. 4.8 приведены некоторые исследования, демонстрирующие значение статуса витамина D в развитии ряда аллергических заболеваний.

В недавнем исследовании проанализированы распространенность низкой обеспеченности витамином D среди детей с пищевой аллергией [101]. Среди пациентов от 0 до 18 лет, вошедших в данное исследование, тяжелый авитаминоз витамина D был выявлен в 10% случаев, дефицит — в 16%, недостаточность — в 26%. При этом среди детей с недостаточностью 12% пациентов находились на искусственном вскармливании аминокислотной смесью в сравнении с 31% детей без аналогичного вскармливания в анамнезе (р = 0,06).

У детей недостаточность витамина D связана с повышенным риском развития аллергии на арахис и яйцо [100], а дефицит витамина D повышает риск сенсибилизации к пищевым аллергенам, в частности к молоку и пшенице [102].

На основании данных M. J. Kim и соавт. продемонстрировано, что по сравнению с контрольной группой в группе больных атопическим дерматитом отмечался более низкий уровень 25(OH)D для людей всех возрастов во всех исследованиях, анализируемых в данном метаанализе (стандартизированная средняя разность — -2,03 нг/мл; 95% ДИ -2,98 к -1,08) [103].

Четыре рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследования оценивали эффективность терапии атопического дерматита витамином D. Два исследования [104, 105] оценивали тяжесть атопического дерматита по шкале SCORAD (Scoring of atopic dermatitis), в то время как два других [98, 106] — эффективность витамина D при помощи шкалы тяжести атопического дерматита (Eczema Area and Severity Index, EASI). Метаанализ 4 исследований показал, что после приема витамина D индекс по шкалам SCORAD и EASI значительно уменьшился (средняя разность — -5,85; 95% ДИ -7,66 к -4,05). Кроме того, степень тяжести атопического дерматита по индексу SCORAD была достоверно ниже в группе пациентов, получающих добавки витамина D (средняя разность — -7,43; 95% ДИ -9,70 к -5,16; И2=0%).

В другое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование вошли 60 пациентов с атопическим дерматитом. Они были разделены на две группы, одна из которых получала препараты витамина D в дозе 1600 МЕ/сут длительностью 2 месяца, а вторая — плацебо. Тяжесть заболевания оценивалась до и после лечения с помощью шкалы SCORAD и упрощенной 3-балльной шкалы TIS (Three item severity score). Авторами установлено, что в результате приема холекальциферола при оценке по обеим шкалам наблюдалось значительное улучшение клинической картины атопического дерматита (p < 0,05), тогда как использование плацебо никак не повлияло на течение заболевания [104].

В работе S. Beyhan-Sagmen и соавт. оценивались распространенность дефицита витамина D среди больных бронхиальной астмой, функция легких и контроль астмы. По данным исследования, 66% больных бронхиальной астмой имели тяжелый дефицит витамина D (< 10 нг/мл). Авторами была отмечена тенденция к снижению абсолютных показателей объема форсированного выдоха за 1 секунду у пациентов с более низким уровнем витамина D (р = 0,001). Оценочные показатели контроля астмы были также значительно ниже в группе с тяжелым дефицитом, чем у пациентов группы с более высокими показателями обеспеченности витамином D (р = 0,02). Отмечено большее число пациентов с неконтролируемой астмой в группе с тяжелым дефицитом витамина D (р = 0,04). Учеными также установлено, что пациенты с тяжелым дефицитом витамина D имели более высокое потребление ингаляционных глюкокортикостероидов, чем в группе без тяжелого дефицита витамина D (р = 0,015) [107].

В недавнем исследовании, проведенном в Велико британии, продемонстрирована роль витамина D в предотвращении приступов вирусиндуцированной бронхиальной астмы у детей школьного возраста. Результаты исследования показывают обратную связь между частотой обострения, степенью тяжести приступа бронхиальной астмы, дозой ингаляционных глюкокортикостероидов и уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови [108].

В исследовании R. N. Kalmarzi и соавт. помимо высокой положительной корреляции между обеспеченностью витамином D и результатами спирометрии у детей с бронхиальной астмой выявлено снижение общего иммуноглобулина класса E на фоне повышения уровня кальцидиола сыворотки [109].

С момента обнаружения VDR на поверхности лимфоцитов влияние витамина D на иммунную систему и иммунные заболевания стало предметом большого числа исследований. В этой связи было обнаружено, что добавки 1,25(ОН)₂D способны предотвратить инициацию и прогрессирование экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита и коллагениндуцированного артрита, являющихся экспериментальными моделями рассеянного склероза и ревматоидного артрита соответственно [23].

Метаанализ R. Dobson и соавт., включавший 151 978 пациентов с рассеянным склерозом, демонстрирует значительное повышение риска заболевания среди пациентов, родившихся в апреле (р = 0,05), и снижение этого риска у людей, родившихся в октябре-ноябре (р = 0,01) [110].

На рис. 4.10 продемонстрированы результаты исследований о зависимости риска развития рассеянного склероза от обеспеченности витамином D среди афроамериканцев (см. рис. 4.10, А) [111] и пациентов из Индии (см. рис. 4.10, Б) [112].

В другом исследовании, проведенном в Польше, продемонстрировано, что дефицит витамина D имели 63,8% пациентов с рассеянным склерозом, у 21,7% отмечалась недостаточность и лишь у 14,5% был выявлен оптимальный уровень кальцидиола сыворотки. При этом была получена статистически значимая отрицательная корреляция между обеспеченностью витамином D и частотой рецидивов рассеянного склероза (r = -0,30; p < 0,05) [113].

C. Pierrot-Deseilligny и соавт. также оценили вклад недостаточности витамина D в патогенез рассеянного склероза [93]. Авторы предложили схему «эволюции» концентрации 25(ОН)D сыворотки крови в зависимости от стадии рассеянного склероза (рис. 4.11).

В аналогичном исследовании с числом участников с рассеянным склерозом 53 181 проводилась оценка неврологического статуса по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded disability status scale, EDSS; J. F. Kurtzke, 1983) в зависимости от обеспеченности витамином D. Авторами установлено, что среди пациентов с уровнем витамина D > 50 нмоль/л оценку по шкале EDSS < 4 баллов имело в 2,78 раз бо́льшее число людей, чем в группе пациентов с уровнем кальцидиола < 50 нмоль/л (р = 0,0011). В целом наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем витамина D и показателем EDSS (r = -0,33; р = 0,0001) [114].

В ряде работ продемонстрированы положительные эффекты приема холекальциферола, которые включают уменьшение числа и размеров очагов, установленных с помощью магнитно-резонансного исследования (р = 0,004), увеличение функциональной активности (р = 0,076), снижение числа рецидивов заболевания и риска инвалидности (р = 0,0071) [115, 116]. Отмечено, что холекальциферол имеет дополнительный эффект, когда используется в комбинации с IFNβ [116]. Показано, что добавки витамина D могут быть важными в период начальных проявлений рассеянного склероза, поскольку при этом снижается частота развития неврита зрительного нерва [117].

Роль дефицита витамина D в патогенезе аутоиммунных эндокринопатий (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа)

В последнее время появляется все больше исследований о взаимосвязи низкой обеспеченности витамином D и аутоиммунными эндокринопатиями, в частности аутоиммунным тиреоидитом, включая болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) и болезнь Хашимото; сахарным диабетом 1-го типа (СД1) [48, 118, 119].

Традиционно считается, что развитие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы связано с несбалансированным соотношением Th1- и Th2-клеток. Наличие высокой доли Th2-клеток с повышенной секрецией IL4 провоцирует развитие болезни Грейвса. Напротив, пациенты с тиреоидитом Хашимото имеют высокую долю Th1-клеток, которые выделяют цитокин IFNγ. Поскольку витамин D играет важную роль в регуляции клеток Th1, Th2 и Th17, а также регулирует секрецию IFNγ, IL4 и IL17, можно объяснить, почему более низкие уровни витамина D ассоциированы с аутоиммунным поражением щитовидной железы [118].

В исследовании J. Ma и соавт. было установлено, что недостаточная обеспеченность витамином D выявлена у 92,9% пациентов с болезнью Грейвса, в 94,3% случаев болезни Хашимото и в 77,1% в контрольной группе (р = 0,002) (рис. 4.12) [118].

Примечание. * — р = 0,009; # — р = 0,004; $ — р < 0,05 при сравнении с контрольной группой.

Метаанализ 2015 года продемонстрировал, что показатель дефицита витамина D был также значительно выше в группе с аутоиммунным тиреоидитом по сравнению с контрольной группой — 71,4 против 21,4% (p < 0,001). Среди пациентов с аутоиммунным тиреоидитом средний уровень 25(OH)D был значительно ниже по сравнению с контрольной группой — 16,2 ± 8,2 и 33,9 ± 12,7 нг/мл соответственно (p < 0,001). Наблюдались значительные отрицательные корреляции между концентрацией 25(OH)D и антителами против пероксидазы щитовидной железы и антителами к тиреоглобулину (антиТГ) (p < 0,001) [119].

Также доказана ассоциация низкого статуса витамина D с повышенной продукцией антител к тиреотрофиновому рецептору (анти-рТТГ) при болезни Грейвса. Таким образом, возможно, что усиленная продукция аутоантител щитовидной железы может быть следствием более низких уровней витамина D [119].

Кальцитриол играет роль в профилактике СД1 через рецептор витамина D, экспрессируемый в антигенпрезентирующих клетках, активированных Т-клетках и β-клетках поджелудочной железы. На уровне островков поджелудочной железы под действием 1,25(OH)₂D in vivo и in vitro снижается продукция провоспалительных хемокинов и цитокинов (например, IL6), которые участвуют в патогенезе СД1, что делает β-клетки менее подверженными воспалению. Это приводит к уменьшению рекрутирования Т-клеток и инфильтрации ими, увеличению регуляторных клеток и остановке аутоиммунного процесса [48].

На уровне иммунной системы 1,25(OH)₂D ингибирует дифференцировку и созревание дендритных клеток и способствует их апоптозу, предотвращая их превращение в клетки, презентирующие антиген, что является первым шагом в инициировании иммунного ответа [120]. Было также продемонстрировано, что 1,25(OH)₂D восстанавливает супрессорные клетки, уменьшает продукцию цитокинов Th1, ответственных за гибель β-клеток, и сдвигает иммунный ответ на путь Th2, что приводит к доброкачественному инсулиту [48, 121]. Добавление кальцитриола ингибирует продукцию IL6 — прямого стимулятора клеток Th17 [15], участвующего во многих аутоиммунных заболеваниях, включая СД1 (рис. 4.13) [48].

С другой стороны, 1,25(OH₎₂D оказывает антиапоптотическое действие на индуцированный цитокинами апоптоз клеток поджелудочной железы. Он индуцирует и поддерживает высокий уровень белка гена A20, что приводит к снижению уровней оксида азота (NO), который индуцирует непосредственно β-клеточную дисфункцию и их гибель — косвенно, через экспрессию Fas [122]. Fas представляет собой трансмембранный клеточный поверхностный рецептор из семейства рецепторов некроза опухолей. Он стимулируется воспалительными цитокинами, секретируемыми островковыми инфильтрационными мононуклеарными клетками. Это делает β-клетки при СД1 восприимчивыми к индуцированному Fas-лигандом апоптозу, опосредуемому тканепроникающими Fas-лигандположительными Т-лимфоцитами. Снижение уровней NO приводит к снижению регуляции всех вышеперечисленных механизмов и позволяет усилить цитопротекторные эффекты островковых клеток. Было обнаружено, что 1,25(OH)₂D способен противодействовать индуцированной цитокинами экспрессии Fas в островках поджелудочной железы человека на уровне мРНК, предотвращая апоптоз клеток [122].

Метаанализ 5 исследований показал, что риск СД1 значительно сокращался у детей, получавших добавки витамина D, по сравнению с детьми, которые не принимали витамин D (ОР 0,71; 95% ДИ 0,60–0,84) [123].

Путем обследования 128 детей с СД1 установлено, что 19 (14,8%) пациентов имели дефицит витамина D, 78 (60,9%) — недостаточность и лишь 31 (24,3%) — достаточные уровни кальцидиола сыворотки. При этом среди групп детей в возрасте 0–5, 6–11 и 12–18 лет доля участников с недостатком или дефицитом витамина D составляла 56; 69 и 85% соответственно (рис. 4.14). При этом во всех возрастных группах отмечалась низкая обеспеченность витамином D, дети в возрасте 12–18 лет имели достоверно более низкие показатели 25(OH)D по сравнению с группой 0–5 лет (p < 0,01) [124].

Примечание. * — р < 0,01.

Роль дефицита витамина D в патогенезе аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, болезнь Крона, целиакия)

Поскольку витамин D₃ влияет на баланс Th1/Th2 в пользу развития Th2-клеток путем ингибирования продукции IL12, он способен снижать активность процесса воспаления при аутоиммунных заболеваниях, в том числе и ВЗК.

Витамин D влияет также и на другой патогенетический фактор развития ВЗК — гомеостаз слизистой оболочки толстой кишки, сохраняя целостность эпителиального барьера и заживляющую способность эпителия (рис. 4.15) [125-127]. Витамин D поддерживает целостность эпителиального барьера путем увеличения экспрессии белков, отвечающих за плотное соединение эпителиальных клеток, включая окклюдин, клаудин, винкулин, зонулин (ZO-1 и ZO-2) [11], поэтому дефицит витамина D приводит к повышенной восприимчивости слизистой оболочки к повреждению и значительно увеличивает риск развития ВЗК [126].

Исследования свидетельствуют о том, что дефицит витамина D может нарушать микробный гомеостаз толстой кишки: мыши, не имеющие рецепторов VDR в эпителиальных клетках толстой кишки, имеют повышенную восприимчивость к колиту и отчетливые различия в микробиоме кишечника по сравнению с однопометниками дикого типа с интактными VDR [11].

Многочисленными исследованиями показано, что у пациентов с ВЗК обычно диагностируется дефицит витамина D, даже в период ремиссии [11, 12, 128, 129]; более того, сниженный уровень витамина D является одним из внешних факторов, влияющих на риск обострения и прогредиентный характер течения ВЗК [11, 12]. Исследование A. N. Ananthakrishnan и соавт., включившее 3217 пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, показало, что дефицит витамина D связан с увеличением активности клинических проявлений, более высокими показателями госпитализации, длительной госпитализацией и увеличением потребности в хирургическом лечении кишечника у пациентов с ВЗК, а также с риском злокачественной трансформации, тогда как нормальная концентрация кальцидиола в сыворотке крови значительно уменьшает все эти показатели [129]. Интересен и такой факт: в то время как диета, богатая витамином D, подавляла воспаление на раннем этапе, дефицит витамина D в питании не вызывал более сильного воспаления по сравнению с контролем, подтверждая, что высокий уровень витамина D может препятствовать воспалению, но недостаток витамина D не ускоряет/не усугубляет этого процесса [11].

Витамин D может поступать в организм человека с пищей или образовываться в коже под действием солнечного излучения. Молекулы витамина D, поступающие с пищей, всасываются в тонком кишечнике, используя те же абсорбционные механизмы, что и другие жирорастворимые вещества (желчь, панкреатическую липазу и мицеллообразование) [130]. Причинами дефицита витамина D являются снижение воздействия солнечного света, неадекватная диета, заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции [131]. Синдром нарушенного кишечного всасывания у пациентов с болезнью Крона связан с хроническим воспалением, особенно после резекции тонкой кишки [12], а при целиакии — с атрофией ворсинок.

В патогенезе синдрома мальабсорбции неизбежно присутствуют нарушения кальциевого гомеостаза и метаболизма костной ткани. В результате обширного поражения тонкого кишечника — атрофического при целиакии и воспалительного при болезни Крона — нарушается всасывание витамина D. В клетках слизистой оболочки кишечника витамин D стимулирует синтез кальцийсвязывающего белка кальбиндина, необходимого для активного транспорта кальция. Действие ПТГ, проявляющееся усилением абсорбции кальция, полностью осуществляется через его стимулирующий эффект на продукцию кальцитриола почками [132]. В отсутствии витамина D способно абсорбироваться лишь 10–15% кальция, поступающего с пищей, в то время как достаточное потребление этого вещества усиливает всасывание кальция до 30–40% [130, 133]. Повышенная потеря кальция различной степени выраженности при диарее и мальабсорбция этого макроэлемента в кишечнике, возникающая у больных, приводит к гипокальциемии и, следовательно, развитию вторичного гиперпаратиреоза. ПТГ стимулирует образование кальцитриола в почках, при этом уровень кальцидиола в сыворотке может снижаться, в результате чего у больных целиакией развивается повышенная потребность в витамине D, что, наряду с мальабсорбцией, приводит к его недостаточности и дефициту [133].

Многочисленными исследованиями показан достоверно более низкий уровень кальцидиола сыворотки крови при сравнении со здоровыми пациентами. В метаанализе и систематическом обзоре R. Del Pinto и соавт. с участием 1891 пациента с ВЗК продемонстрирована недостаточность витамина D у 64% пациентов с ВЗК в сравнении с контрольной группой [134].

В исследовании J. Gubatan и соавт. продемонстрировано, что пациенты с рецидивом ВЗК имеют более низкую обеспеченность витамином D (медиана 29,5 нг/мл) по сравнению с пациентами, находящимися в ремиссии (медиана 50,3 нг/мл). Достаточный уровень обеспеченности витамином D (уровень кальцидиола < 35,0 нг/мл) ассоциировался с эндоскопической и гистологической ремиссией в течение 12 месяцев. Таким образом, авторы данного исследования констатируют не только факт достаточной обеспеченности витамином D пациентов с ВЗК, но и уровень выше 35 нг/мл [135]. Пациенты с ВЗК в активной стадии заболевания по сравнению с группой ремиссии имели более низкие уровни 25(ОН)D (80 против 50,4%; р = 0,005) [136]. Пациенты с болезнью Крона имели значительно более низкую среднюю концентрацию 25(ОН)D по сравнению с пациентами с язвенным колитом [137].

В рандомизированном клиническом исследовании изучалась эффективность дотации витамина D больным ВЗК в дозировке 400 МЕ/сут и 2000/1000 МЕ/сут (осеньзима/весна-лето). По результатам исследования показано, что доза 2000/1000 МЕ/сут достоверно лучше подавляет активность воспаления, снижает уровень IL6, С-реактивного протеина, СОЭ, чем доза 400 МЕ/сут [138]. В табл. 4.9 приведены сводные данные по частоте выявляемости недостаточности витамина D в зависимости от страны проживания и нозологической формы ВЗК.

Примечание. БК — болезнь Крона, ЯК — язвенный колит.

Исследования, посвященные изучению уровня витамина D при целиакии, анализируют данные в зависимости от периода заболевания, приверженности безглютеновой диете и сезона, в который проводился забор крови. В частности, в работе A. De Rosа не получено достоверной разницы в уровне кальцидиола сыворотки крови в различные периоды заболевания, не обнаружено влияния на него индекса массы тела пациентов, комплаенса безглютеновой диете, но выявлены различия в зависимости от сезона, в котором проводилось исследование [145]. Очевидно, что в летние месяцы уровень кальцидиола выше по сравнению с зимним сезоном. Данная закономерность характерна не только для пациентов с целиакией, ВЗК, но и для здоровых детей. Закономерным итогом развивающихся при целиакии и ВЗК нутритивных нарушений и гормональных дисбалансов является снижение минерализации и прочности костной ткани, что может привести к спонтанным переломам [146].

Дозировки витамина D, рекомендуемые при целиакии, направлены на профилактику развития остеопороза и связанных с ним переломов. Риск поражения костей при ВЗК возрастает при увеличении длительности анамнеза и коррелирует с активностью воспалительного процесса, а также с применением глюкокортикостероидов.

Современная базисная терапия ВЗК включает препараты глюкокортикостероидов, частота применения которых, особенно при болезни Крона, составляет более 50%, а длительность приема колеблется от 3 недель до нескольких лет (будесонид). Глюкокортикостероиды считаются классическим фактором риска потери костной массы и остеопоретических переломов, т. к. являются одними из основных ингибиторов синтеза 1,25(ОН)₂D [147]. Глюкокортикостероиды подавляют циркулирующий эстроген и снижают концентрацию тестостерона в крови, тем самым уменьшая их роль в ингибировании цитокина IL6, который является стимулятором остеокластической активности, а также ингибируют созревание остеобластов. В отличие от болезни Крона, остеопороз при язвенном колите обычно диагностируется не в момент манифестации заболевания, а на фоне лечения глюкокортикостероидами. Ежегодная потеря костной массы больными ВЗК в целом составляет 3%, а принимающими глюкокортикостероиды — 6% [130].

Уровень низкой минеральной плотности костной ткани у пациентов с ВЗК в настоящее время оценивается в 31–59% [131]. В исследовании, проведенном в МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (Москва), показано, что частота снижения минеральной плотности костной ткани у больных ВЗК достоверно увеличивается при нарастании тяжести болезни; достоверно чаще снижение минеральной плотности кости встречается у больных ВЗК с впервые установленным диагнозом, уменьшаясь по мере увеличения длительности заболевания (р = 0,01) [132]. В табл. 4.10 представлены результаты исследований, отражающих эффективность использования витамина D в комплексном лечении ВЗК.

Примечание. БК — болезнь Крона.

При недостатке витамина D в организме нарушаются фундаментальные клеточные процессы, что может приводить к неконтролируемому делению клеток. Витамин D, влияя на пролиферацию, дифференциацию и апоптоз клеток, участвует в поддержании противоопухолевого иммунитета организма, начиная с рождения. Имеющиеся данные доказательной медицины свидетельствуют, что долговременный прием витамина D в дозировках не менее 800 МЕ/сут достоверно снижает риск рака молочной железы, толстого кишечника и смертность от других форм рака.

Противоопухолевый эффект витамина D обусловлен прямым влиянием витамина D на транскрипцию более 3000 генов, вовлеченных в регуляцию роста, деления и апоптоза клеток. Взаимосвязь между приемом витамина D и уменьшением риска онкологических заболеваний многоступенчата и включает ряд дополнительных факторов, которые могут повлиять на терапевтическую эффективность препаратов на основе витамина D. На каждой из этих стадий действуют определенные факторы (такие как, например, суммарный уровень УФ-излучения спектра В, получаемый данным пациентом; обеспеченность организма другими витаминами — В₂, В₆, С; уровни экспрессии генов ферментов-гидроксилаз; наличие веществ, ингибирующих гидроксилазы; метаболическая активность печени и почек; полиморфизмы генов гидроксилаз, транспортного белка и рецептора и т. д.), которые влияют на выраженность терапевтического эффекта при приеме витамина D (рис. 4.16).

Примечание. ESR1 — эстрогеновый рецептор; VDBP — витамин D-связывающий транспортный белок; VDR — витамин D-рецептор. Символ «» отображает зависимость эффекта от дополнительных условий.

Например, уровни метаболитов эстрогенов, повышенная экспрессия разных типов рецепторов к эстрогену, обеспеченность витамином D и риск развития онкологических заболеваний взаимозависимы. Взаимодействие между концентрацией эстрогенов (которые повышены при регулярном приеме эстрогенсодержащих препаратов) и витамином D осуществляется, во всей видимости, на уровне внутриклеточных сигнальных путей. Экспрессия функциональной формы рецептора витамина D зависит от ERK1/2 фосфорилирования, вызываемого активацией эстроген-рецепторов [2, 3]. У пациенток, не получающих эстрогены, наблюдается уменьшение риска колоректального рака даже при таких небольших физиологических дозах витамина D, как 400 МЕ/сут (ОР 0,7; 95% ДИ 0,5–1,1).

Метаанализ проспективных исследований взаимосвязи уровней 25(OH)D в сыворотке крови и риска рака молочной железы включил 14 исследований (9110 случаев рака молочной железы и 16 244 контрольных). Более высокие уровни 25(OH)D были достоверно ассоциированы со снижением риска рака молочной железы (ОР 0,85; 95% ДИ 0,75–0,95) [4].

Метаанализ 28 наблюдательных исследований показал, что увеличение уровней 25(ОН)D в крови на каждые 10 нмоль/л связано со снижением риска рака толстого кишечника на 6% (95% ДИ 3–9) [5].

Данные фундаментальной медицины подтверждаются медициной доказательной. Например, дотации витамина D (1100 МЕ/сут) в осенне-весенний период приводили к сокращению заболеваемости раком (всеми видами рака) в течение 4 лет клинических испытаний на 60% [6]. Метаанализ воздействия долгосрочного приема витамина D (более 3 лет) на смертность включил данные 42 рандомизированных исследований. Терапия витамином D достоверно снижала смертность в среднем на 6% (ОР 0,94; 95% ДИ 0,90–0,98). Короткие периоды приема витамина D (менее 3 лет непрерывного приема) не имели достоверных ассоциаций со снижением смертности (ОР 1,04; 95% ДИ 0,97–1,12; р = 0,1) [7].

Кроме того, доказано, что адекватный уровень 1,25(ОН)₂D и 25(ОН)D в плазме крови обладает антипролиферативным действием в отношении ткани молочной железы, так как эпителиоциты, выстилающие млечные протоки, имеют аналогичную почкам ферментативную систему [8, 9].

Американские исследователи доказали связь между низким уровнем витамина D в сыворотке крови у девочек и ранним менархе. Известно, что ранний возраст начала менструации (до 12 лет) является одним из основных факторов риска развития заболеваний молочной железы (дисплазии и рака молочной железы) [10-12].

Таким образом, фундаментальные и клинико-эпидемиологические данные свидетельствуют о необходимости просветительской работы среди населения о важной роли витамина D в профилактике и лечении онкологических заболеваний. С этой целью витамин D следует принимать в дозах никак не менее 800 МЕ, лучше в интервале 1000–2000 МЕ/сут в течение достаточно длительных периодов времени (не менее 3 лет); особенно важен регулярный ежедневный прием витамина D (2000 МЕ/сут) в период с октября по май.

Витамин D регулирует метаболизм глюкозы и жиров, поэтому его дефицит ассоциирован с избыточным накоплением жировой ткани [1], высоким индексом массы тела [2], инсулинорезистентностью [3], неблагоприятным влиянием на секрецию инсулина [4], а также с глюкозотолерантностью и повышенным риском сахарного диабета 2-го типа (СД2) [5]. Экспериментальные и клинические исследования подтверждают, что адекватная обеспеченность витамином D снижает заболеваемость СД2, улучшает метаболический контроль при наличии диабета (в т. ч. гестационного, стимулирующего формирование пороков развития и макросомии у новорожденного) [6-9].

Ожирение является многофакторным заболеванием, в генезе которого играют роль как наследственные, так и многочисленные внешнесредовые стимулы. В последние годы в литературе широко обсуждаются плейотропные эффекты витамина D, в частности его влияние на накопление и обмен жировой ткани. При этом причинно-следственные взаимоотношения дефицита витамина D и ожирения понятны не до конца. С одной стороны, обсуждается негативное влияние избытка жира на повышение катаболизма и образование неактивных форм витамина D, избыточное депонирование его в жировой ткани, снижение активности α-гидроксилаз в инфильтрированной жиром печени. С другой стороны, широкая представленность и возможности экспрессии рецепторов витамина D в жировой ткани, участвующих в липогенезе, липолизе и адипогенезе, повышение содержания ПТГ, отмечаемое при дефиците витамина D и активирующее липогенез, позволяют рассматривать витамин D в качестве самостоятельного фактора риска накопления жировой ткани [10-13].

В настоящее время накоплено достаточно убедительных данных, подтверждающих роль жировой ткани как самостоятельного эндокринного органа, способного секретировать и депонировать биологически активные вещества — адипоцитокины, имеющие ауто-, пара- и эндокринную направленность действия. Так, к числу наиболее изученных можно отнести лептин — полифункциональный адипокин, играющий ключевую роль в процессах сигналинга «периферия, жировая ткань — центр, анализаторы центральной нервной системы», посредством которого происходят регулирование количества жировой ткани, активация системы гонадостата, управление пищевым поведением и т. д. Нарушение лиганд-рецепторных взаимодействий в отношении лептина ведет к серьезным нарушениям, касающимся, в первую очередь, жирового обмена. Роль лептина продолжает изучаться. По мнению некоторых исследователей, избыточное количество лептина вследствие ожирения способно негативно влиять на функциональные эффекты витамина D, снижая активность фермента альфа-гидроксилазы, катализирующей реакции образования активного метаболита витамина D кальцитриола. Другим адипоцитокином, обладающим уникальной антидиабетической, антиатерогенной и противовоспалительной активностью, является адипонектин. Снижение уровня адипонектина сыворотки крови выявляется у людей, страдающих ожирением, СД2, артериальной гипертонией, дислипидемией и ишемической болезнью сердца. Более того, во взрослой популяции низкий уровень адипонектина (менее 4,0 мкг/мл) является независимым фактором риска развития СД2 и дислипидемий. В некоторых исследованиях показано снижение уровня адипонектина при прогрессировании пубертата, нарастании уровня тестостерона. Взаимоотношения как лептина, так и адипонектина с уровнем 25(ОН)D при разной степени накопления жировой ткани являются недостаточно изученными.

Протеомный подход к анализу биомаркеров крови установил, что у детей с ожирением и дефицитом витамина D снижены уровни адипонектина. Группа детей с ожирением была разделена на две подгруппы — с выраженным дефицитом витамина [n = 18; 25(OH)D < 15 нг/мл] и нормой [n = 24; 25(OH)D > 30 нг/мл]. Анализ протеома плазмы крови указал на 53 белка, которые достоверно отличались между подгруппами: среди этих белков был адипонектин, низкие уровни которого связаны с ожирением и диабетом. Курсовой прием витамина (3000 МЕ/сут в течение 12 месяцев) достоверно увеличивал уровни адипонектина (p < 0,02) [14].

Все эти эффекты витамина D осуществляются посредством специфичного связывания активных форм витамина с рецептором VDR, который в свою очередь оказывает комплексное воздействие на процессы транскрипции генома. Биоинформационный анализ [15] указал на существование по крайней мере 100 генов, транскрипция которых может регулироваться витамином D, а нарушения активности соответствующих генам белков ассоциированы с факторами патофизиологии диабета. Некоторые из этих генов и белков, которые участвуют в регуляции углеводного и жирового метаболизма, активации адренергических сигнальных путей, апоптоза/выживания клеток и в иммуномодуляции, перечислены в табл. 4.11.

Одним из механизмов этиопатогенетического воздействия витамина D на метаболический синдром и диабет является, несомненно, нормализация процессов воспаления. В культуре клеток поджелудочной железы 1,25(ОН)₂D тормозил экспрессию провоспалительных хемокинов и цитокинов в панкреатических островках [16]. Сравнение моноцитов у пациентов с СД2 с моноцитами здоровых и больных СД1 показало, что моноциты пациентов с СД2 имели значительно более высокие уровни экспрессии провоспалительных интерлейкинов TNFα, IL6, IL1, IL8, фермента циклооксигеназа-2, белков-маркеров воспаления (ICAM-1, B7-1) по сравнению с контрольной группой и группой больных СД1. Снижению экспрессии вышеназванных провоспалительных интерлейкинов способствовал 1,25(ОН)₂D [17].

Метаанализ 28 исследований (n = 99 745) показал (рис. 4.17), что среди участников в квартиле с самыми высокими уровнями 25(OH)D в сыворотке крови отмечено снижение риска кардиометаболических расстройств (СД2 и метаболического синдрома) на 43% (ОР 0,57; 95% ДИ 0,48–0,68) [18].

Сравнение 170 детей (5–16 лет), больных СД1, с контрольной группой из 170 здоровых детей указало на значительное снижение уровней витамина D в плазме крови у пациентов с СД1 (р = 0,009) [19]. Метаанализ данных 5 исследований типа случай-контроль показал, что риск СД1 был значительно ниже у грудных детей, которые получали добавки с витамином D, по сравнению с теми детьми, которые не получали витамина D (ОР 0,71; 95% ДИ 0,60–0,84). В исследовании наблюдался отчетливый дозозависимый эффект витамина D [20]. Полученные результаты были подтверждены в последующих 8 метаанализах [21].

Прием витамина D3 (2000 МЕ/сут в течение 12 недель) в группе подростков с ожирением приводил к достоверному повышению 25(OH)D в сыворотке на 6 нг/мл (p < 0,001 по сравнению с плацебо) [22]. Курсовой прием (3000 МЕ/сут, 12 месяцев) в группе детей с ожирением и дефицитом витамина D (< 15 нг/мл) достоверно увеличивал уровни адипонектина (p < 0,02) [23]. Назначение добавок витамина D₃ (25 000 МЕ/нед, 9 недель, т. е. ~4000 МЕ/сут) в группе детей 8–18 лет, страдающих ожирением (n = 109) и имеющих дефицит витамина D (< 50 нмоль/л), приводило к тому, что после 9 недель дефицит витамина был установлен только у 25% пациентов, при этом терапия не имела никаких побочных эффектов [24].

В пилотном исследовании [25, 26], выполненном в Северо-Западном регионе России (Санкт-Петербург и Ленин градская область), изучены обеспеченность витамином D и параметры метаболического статуса у детей школьного возраста (7–17 лет) с ожирением. Основные ассоциации были установлены между сниженным уровнем витамина D и возрастанием инсулинорезистентности, гипертриглицериемией, дислипидемией с увеличением атерогенных фракций липидов.

В группе детей с ожирением было проведено лечение: витамин D в дозе 1500 МЕ/сут в течение 3 месяцев, затем в дозе 2000 МЕ/сут в последующие 3 месяца (общий курс составил 6 месяцев). До лечения 100% детей имели уровень 25(ОН)D < 30 нг/мл, при этом дефицит был диагностирован у 74% из них. Через 3 месяца лечения уровень витамина D [25(ОН)D > 30 нг/мл)] восстановился у 53% детей. У остальных (47%) была констатирована недостаточность витамина D, при этом дефицит витамина D отсутствовал. Спустя 6 месяцев после лечения уровень 25(ОН)D > 30 нг/мл отмечался у всех (100%) наблюдаемых детей. Что касается метаболических нарушений, то при восстановлении уровня 25(ОН)D у 29% детей нормализовался индекс инсулинорезистентности HOMA (Homeostasis Model Assessment). Гипертриглицеридемия, наблюдаемая до терапии у 26% детей, через 3 месяца терапии сохранялась лишь у 5%, а через 6 месяцев отсутствовала у 100% обследуемых. Если до приема витамина D снижение липопротеинов высокой плотности было у 37% детей, то через 6 месяцев — лишь у 15%; повышение липопротеинов низкой плотности наблюдалось у 5% пациентов, а через 3 и 6 месяцев их уровень у всех детей был нормальным. Следует отметить, что на протяжении всего периода применения витамина D уровни ионизированного кальция и ПТГ в плазме крови оставались в референсном диапазоне.

При количественной оценке уровня лептина получены данные, свидетельствующие о значительном повышении его в группе детей и подростков с ожирением по сравнению с группой детей с нормальной массой тела. Сывороточная концентрация адипонектина в группе детей с нормальной массой тела была выше, чем в группе с ожирением. Установлены существенные различия в метаболическом статусе, концентрации адипоцитокинов в зависимости от факта наличия и степени тяжести ожирения, стадии пубертата, степени недостаточности витамина D. Так, индекс массы тела негативно коррелировал с уровнем витамина D и позитивно — с уровнем лептина, который, в свою очередь, имеет сильную позитивную связь с индексом массы жира, что в целом подтвердило опосредованные обратные взаимоотношения уровня лептина, всегда возрастающего параллельно степени ожирения, и витамина D, снижающегося в ответ на увеличение жировой массы. Снижение витамина D, в свою очередь, вело к повышению уровня ПТГ с активацией процессов липогенеза, дальнейшим нарастанием степени ожирения, увеличением лептина и таким образом поддержанием порочного круга прогрессирования метаболических расстройств. Несмотря на то, что высокий уровень лептина является типичным при ожирении, установлены количественные различия, заключающиеся в значимом нарастании лептина при более низком уровне витамина D, что позволило отнести последний к независимым предикторам прогрессирования накопления жира. Изучаемые параметры оказывали значимое влияние на процессы липидного и углеводного обмена. Так, у детей с ожирением установлены качественные различия роли адипоцитокинов, заключающиеся в прямой корреляции лептина с атерогенными (триглицериды), а адипонектина — с неатерогенными (липопротеиды высокой плотности) фракциями липидного спектра. При этом уровень 25(ОН)D при ожирении, подобно лептину, был сильно ассоциирован с дислипидемией за счет снижения неатерогенных фракций. Более того, возрастание уровня лептина происходило сонаправленно росту инсулинорезистентности, причем данные ассоциации выявлены только у детей, вступивших в период пубертата. Что касается адипонектина, то уровень его снижался у пациентов с ожирением по сравнению с нормальной массой тела, также имелась сильная обратная корреляция сывороточного уровня адипонектина с уровнем гликированного гемоглобина, свидетельствующая о снижении протективного в отношении сахарного диабета эффекта адипонектина у пациентов с ожирением и более низким уровнем последнего. Взаимосвязи адипонектина с уровнем витамина D носили разнонаправленный характер.

Проведенное исследование подтвердило безопасность применения суточной дозы витамина D до 2000 МЕ/сут у детей с ожирением [25, 26].

В заключение следует отметить, что место каждого из исследованных параметров требует дальнейшего изучения, однако понятны тесные взаимодействия между ними, приводящие в конечном итоге к формированию самоподдерживающейся патологической системы, для размыкания которой необходима нормализация составляющих ее компонентов, к которым в первую очередь следует отнести витамин D и адипоцитокины жировой ткани.

Таким образом, недостаточная обеспеченность витамином D при ожирении повышает метаболические риски, ассоциированные с нарушениями липидного обмена и СД2, при этом восстановление статуса витамина D оказывает позитивное влияние на вышеназванные нарушения. В соответствии с большинством международных рекомендаций, при ожирении доза витамина D, необходимая для восстановления концентрации 25(ОН)D в референсном диапазоне, должна быть в 2–3 раза выше рекомендуемой для возраста (4000–6000 МЕ/сут).

Кальцитриол [1,25(OH)₂D] активно экспрессируется в тканях сердечно-сосудистой системы, в том числе кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов [1, 2]. Как было показано выше, недостаточная обеспеченность витамином D способствует формированию инсулинорезистентности, глюкозотолерантности, ожирения и диабета. Все эти патофизиологические факторы вносят существенный вклад в повышение риска сердечно-сосудистой патологии.

В развитии болезней, связанных с дефицитом витамина D, имеет значение полиморфизм генов его рецептора [3]. Гетерозиготные мутации гена рецептора витамина D VDR: 283 A>G [Bsml] и VDR: 2 A>G (Lys2Arg) [FokI] приводят к повышенному риску развития колоректального рака [4], гестационного сахарного диабета [5], связаны с ускоренным разрежением костной ткани при ревматоидном артрите [6]. Полиморфизмы Bsml и ApaI связаны с долгожительством: существует значительное различие в частоте Bsml-генотипов (р = 0,037), ApaI-генотипов (р = 0,022) и ApaI-аллелей (р = 0,050) у столетних долгожителей по сравнению с 70-летними. При данных полиморфизмах у долгожителей также отмечаются нормальные показатели холестерина, артериального давления, индекса массы тела и психического здоровья [7].

Инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, инсульт являются наиболее распространенными заболеваниями и основными причинами смертности во всем мире [8, 9]. Дефицит витамина D совсем недавно был обозначен в качестве самостоятельного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности в общей популяции [10, 11]. Сезонные колебания смертности от сердечно-сосудистых заболеваний уменьшаются летом [12]. Это подчеркивает важность уточнения роли витамина D в структуре сердечно-сосудистых заболеваний. Низкий уровень 25(ОН)D в плазме крови является риском неблагоприятных прогнозов у больных с острым инфарктом миокарда и в кардиохирургии [13], связан с учащением частоты сердечных сокращений, повышением систолического артериального давления, что приводит к увеличению работы сердца [14].

По данным крупномасштабного исследования NHANES (2001–2004 гг.), в когорте из 4666 подростков в возрасте 12–19 лет уровень витамина D в крови был ниже у детей с высоким систолическим артериальным давлением, низким уровнем липопротеинов высокой плотности и метаболическим синдромом [15]. УФ-излучение спектра В, стимулирующее синтез витамина D в коже, способствует снижению уровня как систолического, так и диастолического давления у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с повышением уровня 25(ОН)D в сыворотке крови [16].

В многочисленных клинических исследованиях низкая обеспеченность витамином D была ассоциирована с нарушенным липидным профилем. Например, испанское исследование с участием 149 детей в возрасте 8–13 лет показало, что более низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови соответствовали более высоким уровням триглицеридов (r = -0,857; р = 0,01), причем эффект оставался статистически достоверным после поправок на возраст, пол, индекс массы тела и физическую активность [17]. Обследование здоровых добровольцев показало, что уровень витамина D выше 40 нг/мл оказывал положительное влияние на соотношение уровней холестерина и липопротеинов высокой плотности [18].

Низкая концентрация 25(OH)D в сыворотке крови ассоциируется с гипертрофией желудочков, эндотелиальной дисфункцией, повышенной жесткостью артерий и активацией ренин-ангиотензиновой системы [19, 20]. Витамин D способствует снижению активности транскрипции ренина — основного медиатора ренин-ангиотензиновой системы регуляции артериального давления [21]. 1,25(OH)2D подавляет экспрессию генов ренина, а в случае мутации гена VDR происходят повышенное производство ренина, гипертрофия сердца и повышение артериального давления. Установлена достоверная отрицательная связь между уровнем циркулирующего 1,25(OH)₂D и активностью ренина плазмы у пациентов с гипертонической болезнью [22, 23]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что прием витамина D достоверно способствует снижению систолического артериального давления на 2–6 мм рт. ст. [24].

Таким образом, можно выделить несколько потенциальных механизмов действия, с помощью которых витамин D и его метаболиты оказывают протективные эффекты при различных сердечно-сосудистых заболеваниях: во-первых, противовоспалительный и антиатеросклеротический эффекты; во-вторых, предотвращение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации гладко-мышечных клеток; в-третьих, регуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Сложная цепочка биотрансформации витамина D, исключительная важность тубулярного компонента почечной ткани для образования его гормоноактивных метаболитов, гормонозависимый процесс регуляции их синтеза и рецепции определяют значимость ренальной патологии как предиктора нарушений обмена витамина D с развитием дефицита его активных метаболитов и последующих минеральных и костных нарушений [1].

Витамин D и хроническая болезнь почек

В соответствии с концепцией Национального почечного фонда США (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI), хроническая болезнь почек (ХБП) — это наличие маркеров почечного повреждения (характеризующих активность заболевания) и/или снижения скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/1,73 м² в минуту (характеризующего стадию и скорость прогрессирования заболевания), сохраняющееся в течение 3 месяцев и более [2].

ХБП может развиться в любом возрасте. Темпы прогрессирования зависят от многих факторов, среди которых важная роль отводится витамину D. Накоплено множество сведений о специфических эффектах кальцитриола, не связанных с его кальциотропной активностью: подавление гиперпролиферации, влияние на рост и развитие клеток, модуляция апоптоза, регуляция аутоиммунитета через воздействие на T- и B-лимфоциты, макрофаги [3, 4].

Согласно проведенным исследованиям, 1,25(OH)₂D обладает антипролиферативной активностью [5]. Точный механизм этого влияния пока не известен, но торможение роста клеток витамином D коррелирует с количеством VDR на клетке [5]. При гломерулонефрите в эксперименте на животных 1,25(OH)₂D подавляет пролиферацию мезангиальных клеток (уменьшает экспрессию пролиферативного ядерного антигена клеток), снижает степень гломерулосклероза и альбуминурии, а также коллагена I и IV типа [6]. У пациентов с хроническими заболеваниями почек снижение продукции 1,25(OH)₂D в проксимальных канальцах приводит к интерстициальному фиброзу. Антифибротическая активность 1,25(OH)₂D осуществляется посредством подавления трансформирующего фактора роста (TGFβ) [7].

Как известно, хроническое воспаление в почечной ткани поддерживает нуклеарный фактор (NF-кβ) посредством регулирования генов цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и ростовых факторов, а также TNFα, который стимулирует продукцию хемотаксических факторов резидентными клетками почек (макрофаги и др.). Доказано, что витамин D блокирует продукцию NF-кβ, оказывая противовоспалительное действие, аналогичное влиянию стероидов [8, 9]. В работе V. Panichi и соавт. было показано, что 1,25(OH)₂D дозозависимо подавляет продукцию TNFα как у добровольцев, так и у пациентов, находящихся на гемодиализе [10].

Интегративным маркером повреждения почек (нарушение целостности базальной мембраны клубочков и дисфункция канальцевого аппарата) является протеинурия [2]. В ряде экспериментальных работ сообщается о способности 1,25(OH)₂D снижать протеинурию и сывороточные титры anti-ss ДНК у мышей с моделью волчаночного нефрита [11], у крыс — с моделью нефрита Haymann в дозе 0,5 мкг/кг. Степень снижения протеинурии сравнима с действием циклоспорина А [12]. Клинические рандоминизированные плацебоконтролируемые исследования при хронических заболеваниях почек 3–4-й стадии также демонстрируют эффективность витамина D в уменьшении протеинурии [13]. Антипротеинурический эффект витамина D подтвержден в экспериментальных моделях на животных с заболеваниями почек и СД (1-й и 2-й типы), в клинике при диабетическом гломерулосклерозе у больных СД. Использование витамина D в эксперименте у крыс с нефроэктомией почек достоверно уменьшает альбуминурию и предупреждает повреждение подоцитов [14]. В 2007 году в официальном журнале национального нефрологического фонда США (Am J Kidney) были опубликованы результаты когортного исследования NHANES III с участием 15 068 взрослых пациентов с ХБП, доказывающие обратную зависимость между уровнем витамина D и степенью альбуминурии, что позволяет сделать вывод о протеинурическом эффекте 1,25(OH)₂D [15].

Нефротический синдром, развивающийся при многих заболеваниях почек, приводит к нарушению метаболизма витамина D. Повышенная проницаемость стенки гломерул для белков приводит к потере с мочой транспортной формы витамина D — кальцидиола [25(OH)D]. Вследствие этой потери происходит значительное снижение концентрации 25(OH)D в крови. В ряде экспериментальных исследований было установлено, что терапия витамином D уменьшала выраженность гломерулосклероза, гипертрофии клубочков и подоцитов, мезангиальную пролиферацию и интерстициальный фиброз [16, 17]. Исследователи указывают на важность коррекции дефицита указанных метаболитов и включения витамина D в патогенетическую терапию гломерулонефрита.

Известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система стимулирует продукцию целого ряда цитокинов, способствующих развитию протеинурии, нефросклероза и артериальной гипертензии, которые играют важную роль в прогрессировании хронической почечной недостаточности при ХБП [18]. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что витамин D подавляет биосинтез ренина и активность ренинангиотензин-альдостероновой системы [14]. В эксперименте у мышей, генетически лишенных рецепторов к витамину D, выявлены повышенная продукция ренина и ангиотензина II, а также риск артериальной гипертензии (рис. 4.18). Введение антагониста рецепторов ангиотензина или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента предупреждает или нивелирует вышеуказанные нарушения [7]. Установлено, что возбуждение рецепторов к витамину D препятствует активации некоторых компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Происходит это независимо от кальциевого гомеостаза и нарушений водно-солевого обмена. В культуре клеток in vitro введение активного метаболита витамина D (кальцитриола) подавляет транскрипцию гена ренина за счет геномного механизма, связанного с воздействием на ядерные рецепторы к витамину D, что указывает на способность D-дефицита увеличивать риск развития нефросклероза и артериальной гипертензии [19].

Примечание. ПТГ — паратиреотропный гормон, АД — артериальное давление, ↑/↓ — повышение/понижение показателя.

Активация VDR является перспективным направлением в замедлении прогрессирования диабетиндуцированной нефропатии [20, 21]. В экспериментальных моделях на мышах с СД2 доказано, что назначение агонистов VDR приводит к снижению накопления нейтральных липидов (триглицеридов, холестерина), подавлению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, включая тип ангиотензина II рецепторов и рецепторов минералокортикоидов, уменьшению протеинурии, количества противовоспалительных цитокинов и профибротических факторов роста [22].

Полученные данные о «неклассической» роли витамина D стали основанием для рекомендаций по применению 1,25(OH)₂D с первых стадий ХБП с последующей заменой на кальцитриол, начиная с третьей стадии. С учетом метаболических потребностей пациентам с ХБП требуются более высокие дозы витамина D (более 4000 МЕ ежедневно) для поддержания его оптимального уровня (в пределах от 40 до 80 нг/мл) [18, 23].

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют предположить, что в ближайшем будущем витамин D и его аналоги найдут клиническое применение в нефрологии, трансплантологии, в комплексном лечении ХБП, хотя точный механизм их действия полностью не расшифрован.

Влияние витамина D на метаболизм кости и патологию скелета при ХБП

Уменьшение массы действующих нефронов в результате ХБП неизбежно вызывает нарушения костного минерального метаболизма. По мере прогрессирования ХБП и снижения скорости клубочковой фильтрации усиливается комплекс нарушений гормонального и минерального обмена. Наиболее важные звенья патогенеза этих нарушений следующие: снижение образования в тубулоцитах активного метаболита 1,25(OH)₂D, гиперфосфатемия, вторичный гиперпаратиреоидизм, поздняя гипокальциемия. Уже на ранних стадиях ХБП (cтадия 2; скорость клубочковой фильтрации 60–90 мл/1,73 м² в минуту) происходит внутриклеточное накопление фосфатов, компенсаторное повышение уровня FGF23 (фосфатурический гормон, синтезируемый в кости) и паратгормона, снижение активности ренальной α-1-гидроксилазы [24].

Особенности патофизиологии (рис. 4.19) обмена витамина D при ХБП заключаются в развитии дефицита 25(OH)D и нарушении синтеза 1,25(OH)₂D. Дефицит 25(OH)D развивается из-за потери его с белком при наличии протеинурии, диетических ограничений, малоподвижного образа жизни пациентов с ХБП, снижения инсоляции.

Примечание. Р — фосфор, Са — кальций, ПТГ — паратиреотропный гормон.

Назначение витамина D пациентам с ХБП увеличивало продолжительность их жизни по сравнению с теми больными, кто не получал такого лечения [26]. В ретроспективном исследовании было показано, что больные с трансплантированной почкой и признаками ХБП, получавшие 1,25(OH)₂D, имели более высокий процент выживаемости в течение 3 лет по сравнению с теми пациентами, которым не назначался витамин D [27].

Систематический обзор, метаанализ 22 наблюдательных исследований и 17 рандомизированных контролируемых испытаний, по данным MEDLINE (с 1966 г. по сентябрь 2009 г.) и Scopus (сентябрь 2009 г.), указывают на эффективность применения витамина D при ХБП с целью коррекции минерального обмена. В наблюдательных исследованиях зарегистрировано значительное повышение концентрации 1,25(OH)₂D (медиана 24,1 нг/мл; 95% ДИ 19,6–28,6) и соответствующее снижение концентрации ПТГ (медиана -41,7 пг/мл; 95% ДИ -55,8–-27,7). При этом снижение ПТГ было выше у пациентов на диализе. Низкая частота гиперкальциемии и гиперфосфатемии, по данным обзора, также была связана с применением витамина D [28].

Рабочая группа Национальных рекомендаций по минеральным и костным нарушениям при ХБП рекомендует базовое определение уровня 25(OH)D с последующим контролем 1 раз в год у пациентов с ХБП 3-й и 4-й стадии [29]. Уменьшение массы интактной почечной паренхимы, дефицит 25(OH)D, повышенный уровень FGF23, ингибирующий ренальную α-1-гидроксилазу приводят к снижению концентрации циркулирующего 1,25(OH)₂D, а его низкие уровни провоцируют гиперплазию паращитовидных желез.

Коррекцию дефицита витамина D у пациентов с ХБП проводят согласно клиническим практическим рекомендациям K/DOQI по метаболизму кости и патологии скелета [29].

Назначение витамина D должно сопровождаться оценкой уровней общего кальция и фосфора в крови ежемесячно с самого начала лечения, а затем каждые 3 месяца [29, 30]. После завершения приема лечебной дозы витамина D (табл. 4.12) следует проводить профилактику витамином D₂ или D₃ с оценкой в сыворотке показателей кальцидиола (ежегодно), кальция и фосфатов (каждые 3 месяца).

Терапия активными формами витамина D (кальцитриол, альфакальцидол) у детей применяется для коррекции сниженной активности α-1-гидроксилазы, профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоидизма. Если у пациента были достигнуты значения 25(ОН)D > 30 нг/мл, а паратгормон превышает верхние границы рекомендуемых значений для данной стадии ХБП (табл. 4.13), следует назначать активные формы витамина D, однако только в том случае, если уровень кальция < 2,5 ммоль/л (опасность развития гиперкальциемии), а уровень фосфора не выходит за верхние пределы возрастной нормы [29, 30]. Контроль при использовании метаболитов витамина D должен проводиться не только за уровнем кальция в крови (повышается позже), но и за уровнем кальция в моче (не более 2–3 мг/кг в сутки).

Примечание. ХБП — хроническая болезнь почек, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ПТГ — паратиреоидный гормон.

Рекомендуемые уровни ПТГ, кальция и фосфора в крови до начала терапии кальцитриолом и начальные дозы препарата у детей с ХБП 2–4-й стадии представлены в табл. 4.14 [29].

Начальные дозы кальцитриола у детей с ХБП 5-й стадии представлены в табл. 4.15 [29].

Взаимное влияние состояния ренальной ткани и метаболизма витамина D демонстрируют наследственные рахитоподобные заболевания у детей [31].

В основе классического варианта (I тип) витамин D-зависимого рахита лежит врожденный энзимный дефект в метаболизме витамина D, вызванный мутацией генов 25(ОН)D-α-1-гидроксилазы. Заболевание характеризуется нарушением второго этапа трансформации витамина D (процесс гидроксилирования) в тубулярном эпителии с дефицитом его гормоноактивного метаболита 1,25(OH)₂D на фоне интактной ренальной паренхимы. Заместительная терапия сводится к коррекции этого дефицита активными метаболитами витамина D — кальцитриолом (Рокальтрол) в дозе 0,5–4 мкг/сут или альфакальцидолом (Оксидевит) в дозе 0,5–1 мкг/сут в зависимости от индивидуальной переносимости препарата, тяжести течения заболевания под контролем экскреции кальция с мочой [32, 33].

При II типе витамин D-зависимого рахита мутация гена рецептора VDR приводит к нарушению процесса взаимодействия 1,25(OH)₂D c ядерными или цитоплазматическими рецепторами клеток-мишеней (клетки кожи, костной ткани, проксимальных канальцев почек и энтероциты). Их рецепторы рефрактерны к кальцитриолу, что не позволяет 1,25(OH)₂D, несмотря на высокую концентрацию в крови, осуществлять свои физиологические функции. Эффективная терапия отсутствует, однако имеется опыт применения индивидуально подобранных высоких доз Оксидевита (30–300 мкг/сут), кальцитриола (10–25 мкг/сут), водного раствора витамина D3 (20 000–30 000 МЕ/сут) [32, 33].

Напротив, витамин D-резистентный гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет) и его генетические варианты приводят к минерально-костным нарушениям в результате непосредственного дефекта в системах транспорта фосфатов в проксимальных канальцах почек. Комплексная патогенетическая терапия предполагает назначение фосфатов, больших доз витамина D (20 000–40 000 МЕ/сут в зависимости от возраста); кальцитонина (Миакальцик) по 50–200 МЕ в день интраназально; рекомбинантного гормона роста; активных метаболитов витамина D: Оксидевит 1α(ОН)D (альфадол, альфакальцидол) — по 0,5–2,0 мкг/сут; альфакальцидиол 25(ОН)D — по 1,0–1,5 мкг/сут; кальцитриол 1,25(OH)₂D (Рокальтрол) — по 0,5–1,0 мкг/сут [33].

Единой теории этиопатогенеза мочекаменной болезни до сих пор не существует [34]. Более 70% всех случаев мочекаменной болезни в мире составляют кальциевые камни [35]. Среди патофизиологических механизмов формирования кальциевых камней немаловажная роль отводится гиперкальциурии [36]. Рассматриваются следующие причины возникновения гиперкальциурии: повышение кишечной абсорбции кальция, снижение реабсорбции кальция почками, повышение мобилизации кальция из костной ткани. Согласно данным некоторых исследований, именно повышение кишечной абсорбции кальция является наиболее частой причиной гиперкальциурии [37].

В последние годы рассматривается связь гиперкальциурии с физиологически активным витамином D, описывается зависимая и независимая от 1,25(OH)₂D гиперкальциурия. У большинства пациентов с мочекаменной болезнью и гиперкальциурией отмечают нормальную концентрацию в крови основных регуляторов синтеза 1,25(OH)₂D — ПТГ ифосфора [38]. Однако ряд исследователей указывает на недостаточность или даже дефицит витамина D, снижение костной плотности у больных мочекаменной болезнью [39, 40]. У людей с недостаточностью и дефицитом витамина D намного чаще наблюдается повышение экскреции камнеобразующих веществ (кальция, мочевой кислоты, оксалатов, цистина), снижение экскреции цитрата калия (основного солюбилизатора мочи) и объема выделяемой мочи, что также может быть фактором риска уролитиаза [39]. В связи с этим обсуждаются методы восполнения витамина D, безопасность его применения при нефролитиазе [41].

В поддержку теории 1,25(OH)₂D-независимой гиперкальциурии проведено несколько научных работ, в том числе экспериментальных, показывающих роль генетического фактора в формировании кишечной гиперабсорбции кальция и развитии гиперкальциурии. Так, у крыс с мочекаменной болезнью и гиперкальциурией были зафиксированы нормальные концентрации кальция и 1,25(OH)₂D, повышение кишечной абсорбции кальция с наличием кальциевых камней в мочевых путях [42]. Повышенная экспрессия VDR в тканях, являясь генетически детерминированным фактором, приводит к увеличению 1,25(OH)₂D-зависимого мембранного транспорта кальция, к идиопатической гиперкальциурии независимо от концентрации 1,25(OH)₂D в крови [43].

Таким образом, обсуждая роль витамина D в развитии кальциевого уролитиаза, правильнее говорить о наследственных формах гиперкальциурии, ассоциированных с дефектом гена VDR и повышенной его экспрессией.

Центральная нервная система получает все большее при знание в качестве органа-мишени для витамина D [1]. Про во димые в течение последних 10 лет фундаментальные и клинические исследования позволили установить взаимосвязи между дефицитом витамина D, снижением способности к обучению, памяти у детей и подростков и алекситимией (затруднение в определении и описании/вербализации собственных эмоций и эмоций других людей).

При дефиците витамина D у детей значительно чаще развивается целый спектр неврологических изменений (головная боль, артериальная гипертензия, обморочные состояния, сложности становления речи и памяти, эпилепсия и демиелинизирующие заболевания, рассеянный склероз с более высокой частотой рецидивов и большей площадью поражений, устанавливаемых с помощью магнитно-резонансного исследования) [2, 3]. Гиповитаминоз D, начавшись сразу же после резкого прекращения программ по профилактике рахита, обозначает ранний старт ишемического инсульта [4], увеличивает риск деменции в зрелом и пожилом возрасте.

На 20–22-й неделях внутриутробного развития в нейронах и глие мозга ребенка формируются рецепторы к витамину D (VDR). В первые годы жизни при условии поступления витамина D с пищей или в виде препаратов плотность VDR в центральной нервной системе возрастает в десятки раз. В астроцитах витамин D в форме 1,25(OH)₂D активирует синтез нейротрофинов NGF (фактор роста нервов), NT3 (нейротрофин 3) и GDNF (глиальный нейротрофический фактор). Все они являются важнейшими факторами нейропластичности и развития мозга ребенка [5].

Эффекты витамина D на развитие центральной нервной системы, когнитивной и мнестической функции (функции мозга познавать и запоминать) у детей следует рассмотреть с разных сторон [6-9].

Во-первых, нейротропное действие витамина D у детей во многом опосредовано цереброваскулярными эффектами витамина. Витамин D стимулирует снижение воспаления эндотелия сосудов; характеризуется антигипертоническим (в частности, воздействие на ренин-ангиотензиновую систему) действием и снижает дислипидемию.

Во-вторых, витамин D обладает и самостоятельным нейропротекторным и нейротрофическим действием, особенно в гиппокампе и стриатуме, что чрезвычайно важно для восстановления пациентов после родовой травмы, черепномозговой травмы, инсульта и др. и особенно важно в педиатрии для терапии и профилактики детского церебрального паралича.

В-третьих, витамин D является нейростероидом и неотъемлемым элементом нейроэндокринной регуляции развития нервной системы с внутриутробного периода. Поэтому дефицит нейроактивного витамина D и оказывает отрицательное нейрокогнитивное воздействие: например, дефицит витамина в пренатальный период ассоциирован с резким повышением риска развития алекситимии у детей. Уровни витамина D в сыворотке крови беременной определяют нейрокогнитивное развитие ребенка. Измерения уровней 25(OH)D в сыворотке крови на 18-й неделе беременности (n = 743) позволили установить значимые линейные корреляции между квартилями уровня витамина D у матери и нарушениями речи в 5 и 10 лет. Так, у женщин, недостаточно обеспеченных витамином D во время беременности (< 46 нмоль/л), риск рождения ребенка, у которого разовьются клинически значимые языковые трудности, был в 2 раза выше по сравнению с женщинами, имеющими уровни 25(OH)D более 70 нмоль/л (p < 0,05) [6].

В-четвертых, дефицит витамина D стимулирует и усугубляет течение заболеваний с демиелинизирующим компонентом, связаных с инфекцией Эпштейна–Барр и энцефаломиелитом. Адекватная обеспеченность организма витамином стимулирует процессы ремиелинизации и может существенно повысить качество жизни детей и взрослых с этими заболеваниями. Витамин D используется в терапии и профилактике болезни Альцгеймера (мемантин, амилоид-бета), болезни Паркинсона, также существует взаимосвязь между обеспеченностью витамином и когнитивными способностями. Более 500 публикаций посвящены роли витамина D как нейростероида [7-17].

Очевидный из экспериментальных и клинических исследований «противоинсультный» потенциал витамина D обусловлен не только его вазопротекторным действием, но и четко выраженными нейропротекторными и нейротрофическими эффектами. Нейропротекторное действие витамина D включает не только регуляцию уровней ионов Са²⁺ (вовлеченных, как известно, в процессы апоптоза), но и антиоксидантные и нейроиммуномодуляторные эффекты, а нейротрофическое — стимулирование синтеза/секреции нейротрофинов [1-5].

Витамин D обеспечивает защиту мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе, паралитическом расстройстве с прогрессирующей дегенерацией мотонейронов в головном и спинном мозге, при атаксии. Витамин D усиливает эффекты нейротрофических факторов, защищает мотонейроны от Fas-индуцированного апоптоза. Даже у молодых пациентов с боковым амиотрофическим склерозом дефицит витамина D ускоряет темпы прогрессирования заболевания в 3–4 раза, существенно сокращая продолжительность и качество жизни пациентов [17].

Таким образом, витамин D играет уникальную роль в гомеостазе мозга, эмбриогенезе и развитии нервной системы, осуществляя иммуномодуляцию в центральную нервную систему, проявляя нейропротекторные и нейротрофические свойства. Повсеместная распространенность дефицита витамина D позволяет утверждать, что поддержание адекватной обеспеченности организма ребенка витамином D является важным фактором реабилитации и повышения нейропластичности после перенесенной черепно-мозговой травмы, инсульта, демиелинизирующих заболеваний (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз), а также при пароксизмальном вертиго, эпилепсии, алекситимии, синдроме дефицита внимания. Компенсация недостаточности витамина D при этих заболеваниях имеет значительный нейропротекторный, профилактический и лечебный потенциал [18, 19].

Критерием эффективности коррекции недостаточности витамина D является достижение уровня 30 нг/мл кальцидиола, которое позволяет констатировать нормальную обеспеченность витамином D. Исходный уровень кальцидиола, по результатам определения которого рассчитывалась лечебная доза холекальциферола, в анализируемой группе составил составил 23,7 [13,8–34,9] нг/мл. Медиана кальцидиола в общей группе (384 ребенка) на фоне месячного курса терапии водным раствором холекальциферола повысилась с 23,7 [13,8–34,9] до 45,5 [31,5–62,8] нг/мл (p < 0,001). На рис. 8.2 представлены гистограммы распределения показателей 25(ОН)D до и после месячного курса холекальциферола.

Анализ показывает, что если до назначения препарата витамина D у 256 (66,7%) детей показатель кальцидиола не превышал 30 нг/мл, то по итогам месячного курса приема холекальциферола число детей с недостаточностью и дефицитом сократилось до 83 (21,6%) (p < 0,001). При этом число детей с нормальной обеспеченностью (уровень от 30 до 100 нг/мл) увеличилось со 128 (33,3%) до 286 (74,5%) человек (p < 0,001). При этом значительно уменьшилось количество детей с тяжелым дефицитом (< 10 нг/мл) — с 58 (15,1%) до 2 (0,5%), с дефицитом (от 10 до 20 нг/мл) — со 101 (26,3%) до 24 (6,4%), с недостаточностью — с 97 (25,3%) до 57 (14,8%) человек. Уровень 100 нг/мл превышен в ходе курса лекарственной коррекции лишь у 15 (3,9%) детей. Показательно, что среди них 9 (60,0%) детей были в возрасте до 6 месяцев, все они находились на грудном вскармливании, и исходный показатель кальцидиола, как правило, соответствовал тяжелому дефициту.

Используемая нами у детей первых трех лет жизни схема коррекции дефицита и недостаточности витамина D лечебными дозами холекальциферола сопровождается двукратным ростом уровня 25(ОН)D и закономерным повышением доли детей с нормальной обеспеченностью витамином D.

Среднесуточная доза холекальциферола у детей первого полугодия жизни составила 2200,0 ± 128,1 МЕ/сут, второго полугодия — 1879,0 ± 139,8 МЕ/сут, на втором году — 2338,0 ± 103,9 МЕ/сут, у детей третьего года — 2718,0 ± 83,4 МЕ/сут.

На рис. 8.3 изображена динамика медианы кальцидиола у детей на фоне использования предложенной схемы коррекции в каждом из исследовательских центров.

Во всех исследовательских центрах наблюдалась отчетливая однонаправленная динамика, причем прирост уровня кальцидиола колебался от 38,4% в Москве до 131,9% в Казани. Во всех городах медиана 25(ОН)D по итогам месячного курса превысила пороговое значение 30 нг/мл и находилась в диапазоне 30–50 нг/мл, в котором, с одной стороны, развиваются некальциемические эффекты витамина D, а с другой стороны, отмечается минимальный риск передозировки.

В табл. 8.1 представлены результаты коррекции препаратом холекальциферола у детей в зависимости от возраста.

Во всех возрастных группах достигнут существенный прирост уровня 25(ОН)D, но еще более важным является то обстоятельство, что показатель, характеризующий обеспеченность витамином D, превысил пороговое значение 30 нг/мл, находясь у детей раннего возраста в абсолютно безопасном диапазоне, практически исключающем превышение уровня 100 нг/мл.

Этот факт характеризует важную закономерность: предложенная схема, при которой определяющим в выборе лечебной дозы холекальциферола является исходный уровень кальцидиола, позволяет в любом возрасте, начиная с первых месяцев жизни, достаточно быстро и качественно корригировать показатель обеспеченности витамином D без существенного риска передозировки.

Анализ результатов, представленных в табл. 8.2, демонстрирует отчетливый дозозависимый эффект препаратов холекальциферола. В общей группе отрицательный прирост уровня кальцидиола отмечается лишь в 65 (16,9%) случаях, при этом показательно, что 56 (86,2%) из этих детей получали дозу 1000 МЕ/сут, лишь 9 (13,8%) — дозу 2000–3000 МЕ/сут, и ни одного случая отрицательного прироста не отмечалось у детей, получавших по 4000 МЕ/сут холекальциферола.

На фоне использования профилактической дозы 1000 МЕ/сут соотношение частоты положительного и отрицательного прироста составило лишь 1,3:1, а на фоне лечебных доз 2000 МЕ/сут и 3000 МЕ/сут — 18,2:1 (p < 0,001) и 19:1 (p < 0,001) соответственно. Важно также отметить, что в процессе коррекции из 319 детей с положительным приростом у 287 (90,0%) он не превысил 60 нг/мл, что абсолютно исключает достижение по итогам месячного курса коррекции уровня 100 нг/мл. Лишь у 32 (8,3%) детей прирост 25(ОН)D в рамках курса коррекции превысил 60 нг/мл, причем в 26 (81,3%) случаях суточная доза холекальциферола составляла 3000–4000 МЕ.

Медиана прироста показателя кальцидиола у детей раннего возраста на фоне месячного курса приема 1000 МЕ/сут составила 2,9 [-9,4–12,9] нг/мл, на фоне 2000 МЕ/сут — 22,3 [9,5–36,2] нг/мл, на фоне 3000 МЕ/сут — 22,6 [11,6–43,6] нг/мл, на фоне 4000 МЕ/сут — 32,0 [15,4–59,8) нг/мл. Корреляционный анализ продемонстрировал существенную взаимосвязь между суточной дозой холекальциферола и приростом уровня 25(ОН)D по итогам месячного курса коррекции у детей раннего возраста (r = 0,504; p < 0,001).

Высокая эффективность и безопасность разработанной схемы выбора суточной дозы витамина D в зависимости от исходного уровня 25(ОН)D при соблюдении комплаенса позволяет по итогам месячного курса и контроля уровня кальцидиола переводить подавляющее большинство детей на профилактическую дозу холекальциферола (1000 МЕ/сут). С учетом того, что на севере России зачастую даже доза 1000 МЕ/сут оказывается недостаточной для поддержания нормальной обеспеченности витамином D, у детей раннего возраста, проживающих в этих регионах, в качестве круглогодичной профилактической дозировки могут использоваться 1500 МЕ/сут.

Широкое внедрение в первичном звене детского здравоохранения предложенной схемы коррекции гиповитаминоза D базируется не только на приведенном выше анализе ее эффективности, но и обусловлено высоким профилем безопасности, так как в нашей стране при существенной недооценке последствий дефицита витамина D традиционно гипертрофируется риск его передозировки у детей раннего возраста.

При анализе переносимости выявлено, что ни в одном из исследовательских центров не зафиксировано побочных эффектов на водный раствор витамина D. Развитие токсических эффектов, в соответствии с современными рекомендациями по профилактике и лечению дефицита витамина D, связано с достижением уровня 25(ОН)D сыворотки крови более 150 нг/мл [2, 3]. В то же время у детей описана различная индивидуальная чувствительность к препаратам витамина D, вследствие чего уже при уровне кальцидиола 100 нг/мл требуется осторожность, при этом абсолютно оправданным может считаться создание буфера безопасности до верхней границы нормы.

По итогам месячного курса холекальциферола уровень 25(ОН)D менее 30 нг/мл диагностирован в 83 (21,6%) случаях, от 30 до 50 нг/мл — в 151 (39,3%), от 50 до 70 нг/мл — в 91 (23,7%), от 70 до 100 нг/мл — в 44 (11,5%), а уровень более 100 нг/мл — у 15 (3,9%) детей.

В абл. 8.3 представлена структура обеспеченности витамином D детей раннего возраста после курса коррекции в зависимости от величины лечебных доз холекальциферола.

Анализ показывает, что у 83 (21,6%) из 384 детей по итогам курса коррекции уровень не превысил 30 нг/мл, однако эта группа детей весьма гетерогенна. Лишь в 16 (19,3%) случаях в этой группе оказались дети с исходно нормальной обеспеченностью, у которых на фоне дозы 1000 МЕ/сут уровень кальцидиола стал ниже порогового значения. В остальных 67 (80,7%) случаях дети получали дозы 2000–4000 МЕ/сут, однако не достигли показателя 30 нг/мл из-за исходно низкого уровня 25(ОН)D.

Посткоррекционный показатель кальцидиола в интервале от 30 до 100 нг/мл был диагностирован у 286 (74,5%), причем у 242 (63,0%) он находился в абсолютно безопасном диапазоне от 30 до 70 нг/мл. Уровень свыше 100 нг/мл зафиксирован лишь у 15 (3,9%) детей, 10 (66,7%) из которых получали дозу 3000–4000 МЕ/сут.

Закономерным выглядит тренд к нарастанию доли детей с уровнем 25(ОН)D сыворотки 70–100 нг/мл и более 100 нг/мл в зависимости от среднесуточной дозы холекальциферола, но значимых различий не выявлено (р > 0,05).

Сравнительная характеристика групп детей в зависимости от достигнутого посткоррекционного уровня 25(ОН)D представлена в табл. 8.4.

Анализ результатов, представленных в табл. 8.4, позволяет понять, у каких детей в процессе курса коррекции существует повышенный риск достижения потенциально опасного уровня 100 нг/мл. Дети с посткоррекционным уровнем кальцидиола сыворотки крови более 100 нг/мл (гипервитаминоз) были достоверно младше (p < 0,001), имели меньшую массу тела (p < 0,001) и, соответственно, большую среднесуточную дозу холекальциферола на 1 кг массы тела (p < 0,001), чем пациенты с уровнем менее 100 нг/мл. При этом ни один из 15 детей с уровнем кальцидиола сыворотки более 100 нг/мл не имел клинических признаков гипервитаминоза D, а последующий перевод этих детей на профилактическую дозу 1000 МЕ/сут сопровождался быстрой нормализацией уровня 25(ОН)D. Очевидно, что именно дети первых месяцев жизни, находящиеся, как правило, на грудном вскармливании, не получавшие профилактической дозы витамина D и имеющие минимальный уровень кальцидиола, требуют некоторой осторожности в выборе среднесуточной дозы коррекции с тем, чтобы не превысить рекомендуемый безопасный уровень.