Учебное пособие для врачей

Москва 2012

ББК 52 УДК 616.24-002

Организация - разработчик – ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России

(ректор – академик РАМН, профессор Л.К.Мошетова)

Авторский коллектив:

Л.А. Горячкина – к.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической аллергологии

Е.П. Терехова – к.м.н., ассистент кафедры клинической аллергологии Легочные эозинофилии: Учебное пособие для врачей. – М.: РМАПО. – 2012. 64 с.

Аннотация

Учебное пособие посвящено актуальной проблеме клинической аллергологии – диагностике и лечению легочных эозинофилий. В пособии освещаются вопросы распространенности легочных эозинофилий, дается определение, обсуждаются проблемы классификации заболевания. Представлены группы заболеваний с легочной эозинофилией в зависимости от причин их возникновения и клинических проявлений. Подробно обсуждаются современные методы диагностики и дифференциальной диагностики легочных эозинофилий и методы их терапии.

Учебное пособие предназначено для врачей аллергологов-иммунологов, пульмонологов, терапевтов и может быть использовано в аллергологических, пульмонологических, терапевтических отделениях больниц и поликлиник.

Библиограф.: 31 назв. ББК 52 УДК 616.24-002

Рецензенты: доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой гастроэнтерологии ГБОУ ДПО РМАПО

Минздравсоцразвития России И.Д. Лоранская

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии Российского государственного медицинского

университета имени Н.И. Пирогова Е.А. Колганова

Главный аллерголог-иммунолог Департамента здравоохранения г. Москвы, кандидат медицинских наук, доцент кафедры

клинической иммунологии и аллергологии ФППО Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова

Минздравсоцразвития России И.В. Сидоренко

Авторские права сохраняются за разработчиком, в связи с этим перепечатка и тиражирование учебного пособия могут быть осуществлены только при соответствующем согласовании.

ISBN 978-5-7249-1595-3 © Российская медицинская академия последипломного образования, 2012

Легочные эозинофилии (синоним: PIE-синдром – pulmonary infiltration with eosinophilia) включают различные инфильтратив- ные легочные заболевания, характеризуемые преходящими легоч- ными инфильтратами и эозинофилией крови, превышающей

1, 0 × 10⁹/л, в сочетании с повышенным содержанием эозинофилов в мокроте.

В ряде случаев легочные эозинофилии (ЛЭ) могут протекать бессимптомно и спонтанно подвергаться полному обратному раз- витию, но некоторые формы легочных эозинофилий представляют серьезную угрозу здоровью и жизни больных и требуют неотлож- ного лечения.

Швейцарский клиницист Леффлер впервые в 1932 г. опубли- ковал работу, посвященную дифференциальной диагностике легоч- ных инфильтратов. Он описал четырех пациентов, у которых кли- ническая картина характеризовалась минимальными проявлениями со стороны дыхательных путей, гиперэозинофилией и самостоя- тельно разрешающимися инфильтратами, которые диагностирова- лись только при рентгенографии грудной клетки.

Функции эозинофилов. Эозинофил как отдельный клеточ- ный элемент описан впервые Paul Ehrlich в 1879 г. Именно он при- менил кислый краситель эозин, названный в честь греческой боги- ни утренней зари, для гистологической окраски крови и тканей. Ehrlich показал, что эозинофилы составляют от 1 до 3% лейкоцитов периферической крови у здоровых индивидуумов.

В течение последующих 40 лет накопилось много информа- ции об эозинофилах: повышение числа клеток было связано с бронхиальной астмой (БА) и гельминтной инвазией. Также число эозинофилов значительно повышалось в тканях животных после анафилактической реакции. Это позволило предположить, что эозинофилы обеспечивают гиперчувствительность при анафилак- сии. Эта гипотеза оставалась основным объяснением функции эозинофилов с начала века до 1980-х годов. В 1950-е годы функция эозинофилов была настолько малоизвестна, что их предположи- тельно относили к предшественникам эритроцитов.

Эозинофилы – это неделящиеся гранулоциты, которые, как и другие полиморфноядерные лейкоциты (ПМЯЛ), непрерывно обра- зуются в костном мозге из единой стволовой клетки. Эозинофило-

поэз и дифференцировку эозинофилов из клеток-предшественников регулируют Т-лимфоциты путем секреции колониестимулирующе- го фактора гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ), интерлейкина-3 (ИЛ-3) и ИЛ-5. Кроме того, ИЛ-5 и ГМ-КСФ активируют эозино- филы, индуцируя переход клеток из нормальной плотности в низ- кую (меньше 1,085).

Продолжительность жизни эозинофилов составляет 10-12 дней. Покинув костный мозг, где они образуются и созревают в те- чение 3-4 дней, эозинофилы несколько часов циркулируют в крови (период их полужизни составляет 6-12 часов). Затем, подобно ней- трофилам, они покидают кровяное русло и уходят в периваскуляр- ные ткани, главным образом в легкие, желудочно-кишечный тракт и кожу, где остаются в течение 10-14 дней. На каждый эозинофил периферической крови приходится примерно 200-300 эозинофилов в костном мозге и 100-200 в других тканях.

При светооптическом исследовании диаметр эозинофилов со- ставляет 12-17 мкм; они обычно несколько крупнее, чем нейтрофи- лы. В отличие от зрелых полиморфноядерных лейкоцитов, ядра ко- торых имеют около четырех долек, ядра эозинофилов, как правило, состоят из двух долек, связанных между собой нитью. Основным своеобразием их цитоплазмы является наличие двух типов специ- фических гранул (больших и малых), которые имеют красный или оранжевый цвет. Даже в плохо окрашенных мазках их можно отли- чить от гранул нейтрофилов, так как они более многочисленны и отчетливо крупнее. Большие гранулы содержат основные протеи- ны, которые являются уникальными для эозинофилов. К ним отно- сятся: большой основной протеин (БОП), эозинофильный катион- ный протеин (ЭКП), эозинофильная пероксидаза (ЭПО), эозино- фильный нейротоксин (ЭН), ранее называемый эозинофильным протеином Х, и гомолог БОП. Малые гранулы содержат ферменты арилсульфатазу В и кислую фосфатазу, также обнаруживаемые в азурофильных гранулах нейтрофилов. Лизофосфолипаза В (кри- сталлы Шарко–Лейдена) – фермент мембран эозинофилов – не иг- рает важной роли в патогенезе болезней и не имеет диагностиче- ской ценности.

Миграция и активация эозинофилов происходят под влиянием различных хемотаксических факторов, среди которых ИЛ-5, со- держащих IgG₂ или IgE, иммунные комплексы, активированные компоненты системы комплемента. Активация эозинофилов завер-

шается дегрануляцией с выбросом биологически активных суб- станций с большим спектром действия (БОП с токсическим и дест- руктивным потенциалом, свободные радикалы кислорода, эйкоза- ноиды, фактор активации тромбоцитов, факторы роста и др.). Ак- тивированные эозинофилы могут вызывать спазм гладкой мускула- туры дыхательных путей, повышать сосудистую проницаемость, бронхиальную гиперреактивность, усиливать процессы фиброза.

Функции эозинофилов точно неизвестны. Они обладают мно- гими функциями других циркулирующих фагоцитов, таких как ПМЯЛ и моноциты. Хотя эозинофилы способны к фагоцитозу, они уничтожают находящиеся внутри них бактерии менее эффективно, чем нейтрофилы. Прямых доказательств того, что эозинофилы уби- вают паразитов in vivo, нет, но они токсичны для гельминтов in vitro, и гельминтозы часто сопровождаются эозинофилией. Эози- нофилы могут модулировать реакции гиперчувствительности не- медленного типа, инактивируя медиаторы, высвобождаемые туч- ными клетками (гистамин, лейкотриены, лизофосфолипиды и гепа- рин). БОП и ЭКП токсичны для некоторых паразитов и клеток мле- копитающих. ЭН способен серьезно повреждать миелиновые нерв- ные волокна. БОП и ЭКП связывают гепарин и нейтрализуют его противосвертывающую активность. ЭПО в присутствии перекиси водорода и галогенов генерирует окислительные радикалы. Дли- тельная эозинофилия иногда приводит к повреждению тканей, ме- ханизмы которого пока не ясны. Степень повреждения связана с эо- зинофильной инфильтрацией тканей, продолжительностью эозино- филии и степенью активации эозинофилов. Наибольшее повреж- дающее действие эозинофилов обнаружено при состояниях, подоб- ных болезни Леффлера (эозинофильный фибропластический эндо- кардит) и идиопатическому гиперэозинофильному синдрому.

Эозинофилы в нормальном мазке крови составляют от 1 до 5% лейкоцитов. В абсолютных числах за норму принято 50-250 эози- нофилов в 1 мкл (50-250 × 10⁶/л) периферической крови. Критиче- ским уровнем, который указывает на патологический процесс, свя- занный с увеличением числа эозинофилов, является уровень кле- ток, превышающий 450 в 1 мкл.

Абсолютное число эозинофилов в периферической крови у здоровых людей варьирует. Суточные колебания числа эозинофи- лов находятся в обратной зависимости от уровня кортизола в плаз-

ме, причем максимум приходится на ночные часы, а минимум – на утренние.

В различных клинических ситуациях активация эозинофилов может происходить разными, недостаточно изученными механиз- мами, и результаты этой активации могут носить как защитный (в большей или меньшей степени) характер (при гельминтозах, аллер- гических болезнях), так и явно патологический (при гранулематоз- ных процессах). Изначально, в ситуациях с нормальной реактивно- стью, основная функция эозинофилов заключается в ограничении аллергических процессов: эозинофилы препятствуют их генерали- зации путем утилизации медиаторов аллергического воспаления и локализации воспалительного ответа. Однако при патологии эта мера защиты выходит за рамки биологической целесообразности и начинает приобретать черты того или иного заболевания.

Хотя общепринятой классификации ЛЭ не существует, эти за- болевания можно разделить по причинам их возникновения и по клиническим проявлениям. Четкие клинические и рентгенологиче- ские характеристики, а также выявление причин их возникновения позволяют выделить несколько, хорошо определяемых групп забо- леваний ЛЭ.

а) идиопатическая хроническая эозинофильная пневмония; б) идиопатическая острая эозинофильная пневмония.

б) гиперэозинофильный синдром.

*Идиопатическая хроническая эозинофильная пневмония*

Идиопатическая хроническая эозинофильная пневмония (ИХЭП) – хронически протекающее заболевание, обусловленное скоплением экссудата и эозинофилов в просвете альвеол, инфильт- рацией эозинофилами альвеолярных стенок и интерстициальной ткани, формированием микроабсцессов и облитерирующего брон- хиолита.

Термин «хроническая эозинофильная пневмония» (ХЭП) был введен в клиническую практику Carrington et al. в 1969 г. Авторы наблюдали группу больных из девяти человек, все они были жен- щины в возрасте около пятидесяти лет. Основные клинические проявления – снижение массы тела, ночные поты, нарастающая в своей интенсивности одышка. Шесть женщин из девяти страдали бронхиальной астмой, но характер одышки у них существенно из- менился и присоединились симптомы общей интоксикации. Особое внимание привлекли изменения, выявленные при проведении рент- генографии органов грудной клетки. У всех больных были выявле- ны легочные инфильтраты, расположенные по периферии, так что создавалось впечатление о наличии жидкости в плевральной полос- ти. В последующие годы к этой клинической проблеме возвраща- лись многие авторы ( Murray J., Nadel J., 1988; Thurlbeck M., Churg A., 1995 и др.). К тому времени сформировалась клиническая концепция хронической эозинофильной пневмонии. Болезнь не протекает так остро и с признаками острой дыхательной недоста- точности, как это наблюдается при идиопатической острой эозино- фильной пневмонии (ИОЭП). Другая отличительная особенность, что важно учитывать при дифференциальной диагностике с про- стой эозинофильной пневмонией – легочные инфильтраты спон- танно не разрешаются, и больные ИХЭП нуждаются в лечении. Наконец, при этой форме пневмонии установлены характерные

рентгенологические и морфологические изменения, что и предо- пределило правомерность выделения этой категории больных.

Причина возникновения ИХЭП остается мало изученной, по- этому ее рассматривают как идиопатическое заболевание. В по- следние годы появились сообщения о роли лекарственных средств, индуцирующих ее возникновение. В эту группу лекарственных препаратов внесены блеомицин, нитрофураны, парааминосалици- ловая кислота, пенициллин, сульфаниламиды, а также кокаин, соли никеля.

ИХЭП характеризуется прогрессивным началом симптомов в течение нескольких недель, со средним интервалом в 4 месяца ме- жду началом симптомов и постановкой диагноза. Наиболее частые симптомы – кашель, диспноэ и загрудинные боли, часто сопровож- даемые усталостью, недомоганием, лихорадкой и потерей массы тела. Кровохарканье и плевральный выпот встречаются редко. При физикальном обследовании свисты, крепитация обнаруживаются у одной трети пациентов. Хронический ринит или синусит присутст- вуют у 20% пациентов. Большинство пациентов с ИХЭП были не- курящие. Это предполагает, что курение может оказывать защит- ную роль. ИХЭП встречается главным образом у женщин с соот- ношением женщин и мужчин 2:1, со средним возрастом 45 лет и наличием в анамнезе атопии приблизительно у половины пациен- тов. Предшествующая астма может присутствовать у двух третей пациентов и может иметь более тяжелое течение после появления ИХЭП, требуя долгосрочного перорального приема кортикостерои- дов. Астма может также проявляться одновременно с ИХЭП или развиться после нее. Проявление ИХЭП может быть у пациентов как с астмой, так и без астмы. Нет данных, что аллергенспецифиче- ская иммунотерапия может способствовать развитию ИХЭП.

Большим подспорьем в постановке диагноза служат рентгено- логические методы. При рентгенографии органов грудной клетки у большинства больных выявляются периферические, несегментар- ные, облаковидные инфильтраты, иногда феномен «матового стек- ла». Они преимущественно локализуются в области верхушек лег- ких и чаще аксиллярно. Компьютерная томография легких позволя- ет получить более точную диагностическую информацию о локали- зации инфильтратов, их распространенности и связи с плеврой. На компьютерной томографии с высоким разрешением (КТВР) затем- нения являются почти всегда двусторонними и преобладают в

верхних долях. Наиболее частые признаки при КТВР – это сосуще- ствующие периферическое «матовое стекло» и консолидирующие инфильтраты. Кроме этого отмечается утолщение линии перего- родки, затемнение в виде тяжа параллельно грудной клетке, сег- ментарный или долевой ателектаз, мелкие плевральные выпоты или увеличение лимфатических узлов средостения.

Эозинофилия периферической крови обычно высокая и таким образом является одним из критериев диагностики ИХЭП. Эозино- филы составляют 20-40% от общего числа лейкоцитов. C- реактивный белок и СОЭ повышены. Общий уровень IgE увеличен приблизительно в половине случаев. Могут присутствовать цирку- лирующие иммунные комплексы и иногда антиядерные антитела. Заметно увеличен уровень ЭН в моче, который указывает на актив- ную дегрануляцию эозинофилов.

Исследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) является необходимой диагностической процедурой у больных ИХЭП. От- мечается выраженная альвеолярная эозинофилия (обычно > 40%) в БАЛ и увеличение количества дифференцированных клеток явля- ется основой ИХЭП. Повышенный процент нейтрофилов, тучных клеток и/или лимфоцитов (главным образом T-клетки памяти с CD4+, CD45RO+, CD45RA-, CD62L-поверхностный фенотип анти- гена) также может быть обнаружен в БАЛ. Количество эозинофи- лов в БАЛ быстро снижается после лечения кортикостероидами. Эозинофилы в БАЛ у пациентов с ИХЭП освобождают протеины эозинофилов и показывают дегранулированный паттерн на элек- тронной микроскопии и повышенную поверхностную экспрессию CD44, адгезивных молекул, которые участвуют в привлечении кле- ток, в то время как растворимая CD44 также увеличена в жидкости БАЛ. Активация эозинофилов может быть ограничена эозинофила- ми тканей, так как экспрессия антигена лейкоцита человека (HLA)- DR присутствует в 86% альвеолярных эозинофилов в противопо- ложность только 7% эозинофилов крови у пациентов с ИХЭП. Отмечается увеличение в БАЛ ЭН, ЭКП и иммуноглобулинов, а также хемокинов эозинофилов, эотаксина и хемокинов, регули- руемых тимусом и активизацией (TARC/CCL17), Th2 цитокинов ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-13 и ИЛ-18.

Внелегочные проявления встречаются редко при ИХЭП, и они могут проявляться следующими симптомами: артралгиями, анома- лией зубца S-T на электрокардиограмме, острым перикардитом, по-

вышенными печеночными пробами в сыворотке, множественным невритом, кожными узлами или васкулитом, диареей или болями в области живота вследствие эозинофильного энтерита. Такие паци- енты с внелегочными проявлениями часто подвергаются лечению кортикостероидами, которые могут предотвратить развитие сис- темных васкулитов.

Тесты легочной функции при ИХЭП показывают обструктив- ные нарушения приблизительно у половины пациентов и рестрик- тивные нарушения в половине случаев. PaO₂ 10 kPa или меньше присутствует у двух третей пациентов. Фактор переноса СО<80% от прогнозируемого обнаружен в половине случаев. Лечение обыч- но сопровождается быстрой нормализацией легочных тестов, за ис- ключением некоторых пациентов, у которых обструктивные и ре- стриктивные нарушения могут сохраняться.

Патоморфологические изменения при ИХЭП характеризуют- ся скоплением в альвеолярном пространстве альвеолярных макро- фагов с заметным увеличением числа эозинофилов. Макрофаги со- держат фагоцитируемые ими гранулы эозинофилов. На ранних ста- диях заболевания наблюдается белковый экссудат в межальвеоляр- ных перегородках, с формированием эозинофильных абсцессов и появлением гистиоцитов. Отмечается гиперплазия пневмоцитов 2-го типа, которая сопровождается воспалительными реакциями интерстициальной ткани.

Достаточно сложной является дифференциальная морфоло- гическая диагностика ИХЭП с синдромом Чардж-Стросса, эозино- фильной гранулемой, десквамативной интерстициальной пневмо- нией и гранулематозом Вегенера:

Лечение при ИХЭП основано на применении глюкокортико- стероидов. Однако следует подчеркнуть, что приблизительно у 10% больных выздоровление наступает без применения каких-либо ле- карственных средств. Учитывая подострое течение болезни и воз- можность спонтанного разрешения воспалительного процесса, не- обходимо проявлять сдержанность при назначении медикаментоз- ной терапии. В практическом смысле это означает, что больные нуждаются в проведении доказательной диагностики, динамиче- ского наблюдения за течением болезни, и только после этого реша- ется вопрос о назначении глюкокортикостероидов.

Адекватная терапия у больных хронической эозинофильной пневмонией основана на применении преднизолона в дозе от 40 до 60 мг в сутки. Данная доза сохраняется в течение 2-6 недель до полного разрешения инфильтратов в легочной ткани, после чего суточная доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки и лече- ние продолжается еще восемь недель. Подобная жесткая схема на- значения системных глюкокортикостероидов продиктована тем, что у этой категории больных достаточно часто происходит обост- рение болезни (по типу синдрома отмены). Рекомендуется альтер- нирующая схема назначения глюкокортикостероидов. Если болезнь осложняется развитием симптомов острой дыхательной недоста- точности, то рекомендуется прибегать к пульс-терапии. С этой це- лью используется метилпреднизолон, который назначают в дозе 250 мг внутривенно каждые 6 часов, сочетая с приемом препаратов per os. Обострение заболевания происходит более чем у 80% боль- ных ИХЭП и наблюдается в сроки от нескольких месяцев до года. При обострении заболевания необходимо вернуться к исходным дозам глюкокортикостероидов, чтобы добиться хорошего контроля над течением заболевания. Ингаляционные глюкокортикостероиды во время пика заболевания не рекомендуется назначать; их приме- няют в период снижения дозы преднизолона, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

Критериями эффективности проводимой терапии являются исчезновение одышки, нормализация температуры тела, снижение числа эозинофилов в периферической крови. При контрольном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки боль- шинство инфильтратов в течение короткого времени подвергаются обратному развитию. Обычно при правильно подобранной дозе преднизолона и чувствительности к нему процесс разрешается в течение двух недель. Более чувствительным методом в оценке эф- фективности терапии преднизолоном является компьютерная томо- графия, которая позволяет проследить этапы разрешения пневмо- нии. В оценке эффективности терапии большое значение имеет нормализация числа эозинофилов в периферической крови и их ис- чезновение в бронхиальном секрете, снижение уровня IgЕ и норма- лизация СОЭ.

Клиническая проблема состоит в предупреждении нежела- тельных побочных эффектов при проведении терапии преднизоло- ном. Обычно лечение рекомендуется проводить в течение 6-9 меся- цев. Прогноз считается неблагоприятным, если при указанной так- тике ведения больного ИХЭП наступает обострение заболевания.

Идиопатическая острая эозинофильная пневмония – вариант ЛЭ с остро возникающей и ярко выраженной клинической карти- ной, в которой доминируют явления интоксикации и респиратор- ные симптомы, вплоть до острой дыхательной недостаточности. Острая эозинофильная пневмония впервые описана W.D. Davis и соавт. в 1984 г. ИОЭП отличается от ИХЭП острым началом, тяже- стью течения заболевания и отсутствием рецидива после выздоров- ления. Она представляется как острая пневмония у ранее здоровых индивидуумов с возможной дыхательной недостаточностью, кото- рая подходит по критериям для острого поражения легкого или респираторного дистресс-синдрома взрослых. Кроме того, эозино- филия крови часто отсутствует при первых проявлениях и контра- стирует с выраженной альвеолярной эозинофилией в БАЛ.

ИОЭП наблюдалась у пациентов от 20 до 86 лет (средний возраст 30 лет). В отличие от ИХЭП чаще болеют мужчины, но при ИОЭП астма в анамнезе отсутствует. Особое внимание следует уделять потенциальному воздействию на органы дыхания различ-

ных неблагоприятных факторов, так как пациенты имели разные виды воздействия в течение нескольких дней до начала болезни, такие как исследования пещер, посадка растений, очистка коптиль- ни, мотокросс в пыльных условиях, ремонт дома, очистка цистерн и взрыв бомбы слезоточивого газа. О другом случае ИОЭП сооб- щили в Нью-Йорке у пожарника, который подвергся воздействию пыли после взрыва Центра международной торговли, у солдат в Ираке после песчаных бурь. Кроме того, в нескольких случаях ИОЭП развилась вскоре после начала курения табака, иногда с по- ложительным повторным провокационным тестом курения сигарет. Вероятно, что ингаляция дыма или любого другого неспецифиче- ского вредного агента может по крайней мере способствовать ини- циированию или развитию болезни. Связь с приемом лекарств от- сутствует.

Клинические проявления ИОЭП неспецифичны, с острым началом кашля, одышки, лихорадки и боли в груди, иногда связы- ваемые с абдоминальными жалобами или миалгиями. Физикальное обследование выявляет тахипноэ, тахикардию, при аускультации − крепитацию или реже свистящие хрипы. На рентгенограмме груд- ной клетки определяются двусторонние инфильтраты со смешан- ными альвеолярными или интерстициальными затемнениями. КТ грудной клетки главным образом показывает затемнение «матового стекла» и консолидирующие инфильтраты наряду с плохо опреде- ляемыми узлами и утолщением междолевых перегородок. Двусто- ронний плевральный выпот присутствует примерно у двух третей пациентов. Рентгенограмма грудной клетки возвращается к норме в течение 3 недель.

В противоположность обычному отсутствию эозинофилии крови при первых проявлениях, дифференциальный подсчет клеток БАЛ эозинофилов обычно > 25% (среднее от 37 до 54%) – находка, которая может рассматриваться как диагностическая особенность болезни, устраняя потребность в биопсии легкого. Увеличенные уровни эотаксина и ГМ-КСФ, особенно ИЛ-5, отмечались в жид- кости БАЛ у пациентов с ИОЭП. Число эозинофилов перифериче- ской крови может повышаться до высоких величин во время тече- ния заболевания. Эозинофилия может быть также найдена в плев- ральном выпоте или мокроте. Могут отмечаться высокие уровни IgE.

Легочные функциональные тесты могут показать незначи- тельные рестриктивные нарушения, сниженный фактор переноса и увеличенный альвеолярно-артериальный градиент кислорода. Может присутствовать тяжелая гипоксемия. При этом большинство пациентов отвечают диагностическим критериям острой дыхатель- ной недостаточности (включая соотношение PaO₂/FiO₂ меньше или равное 300 mm Hg) или респираторному дистресс-синдрому (PaO₂/FiO₂ меньше или равное 200 mm Hg), что требует искусст- венной вентиляции легких. Внелегочная и органная недостаточ- ность встречаются редко. Легочные функциональные тесты воз- вращаются к норме у большинства пациентов.

Биопсия легкого показывает острые диффузные и организую- щие острые альвеолярные повреждения вместе с интерстициаль- ной альвеолярной и бронхиолярной инфильтрацией внутриальвео- лярными эозинофилами и интерстициальным отеком. Хотя выздо- ровление может произойти без лечения кортикостероидами, однако их обычно назначают на 2-4 недели всякий раз, когда диагноз ИОЭП установлен.

Полное клиническое и рентгенологическое восстановление происходит быстро после лечения кортикостероидами, без рециди- ва, в противоположность ИХЭП.

Диагностические критерии, ранее предложенные для ИОЭП, включают острое начало – до 7 дней между первыми симптомами и проявлением болезни. Однако дальнейшие исследования не показа- ли значительных различий у пациентов, которых наблюдали между 7 и 31 днем после появления первых симптомов, и пациентов с бо- лее коротким началом в отношении их клинических проявлений, числа эозинофилов в БАЛ, тяжести респираторной недостаточности и исхода. Таким образом, диагностические критерии ИОЭП могут быть расширены – до 1 месяца после начала появления первых симптомов. В связи с этим предложено модифицировать диагно- стические критерии ИОЭП.

или насыщение кислорода < 90%.

Недавнее начало курения табака или ингаляция пыли может влиять на возникновение ИОЭП.

Следует отметить, что реакция на кортикостероидную тера- пию – не очень надежный диагностический критерий ИОЭП, по- скольку пациенты могут выздороветь спонтанно без применения стероидов.

Лечение. Назначение больших доз ГКС (преднизолон 2 мг/кг в сутки) в сочетании с устранением причинного фактора (при его обнаружении) ведет к быстрому и полному выздоровлению без ре- цидивов. Начальная терапия занимает 1-2 недели, затем постепенно суточную дозу снижают до 15-20 мг, которую можно применять по интермиттирующей схеме (через день). Средняя продолжитель- ность терапии ГКС обычно не превышает 3 месяцев.

Синдром Чардж-Стросса – патологическое состояние, соче- тающее наличие бронхиальной астмы, системной и тканевой эози- нофилии и васкулита с преимущественным вовлечением мелких сосудов.

Rackemann и Greene (1939) впервые сообщили о том, что они наблюдали больных с особой формой узелкового полиартериита, который характеризовался приступами бронхиальной астмы и вы- соким содержанием эозинофилов. Течение бронхиальной астмы было тяжелым, что позволило авторам выделить определенный клинический вариант заболевания, указав на его неблагоприятный прогноз. В 1951 г. J. Churg и L. Strauss включили в рубрику узелко- вого полиартериита больных бронхиальной астмой, эозинофилией и системными васкулитами (синдром Чардж-Стросса). Они описали основные анатомические изменения, которые проявлялись альтера- цией сосудистой стенки и экстраваскулярными системными изме- нениями. Особое внимание при описании системных тканевых по- вреждений было уделено некрозу стенки сосуда, эозинофильному экссудату, фибриноидным изменениям коллагена и пролиферации

эпителиоидных и гигантских клеток с образованием гранулемы. Эти анатомические и гистологические характеристики патологиче- ского процесса позволили авторам выделить особую группу сис- темных заболеваний, которые они обозначили как аллергическую гранулему, подчеркивая этим термином две наиболее характерные особенности системного заболевания: эозинофилия и гранулема- тозный процесс.

На конференции в Chapel Hill в 1992 г. была выделена группа первичных системных васкулитов с преимущественным поражени- ем органов дыхания. В данную группу включили гранулематоз Ве- генера, микроскопический полиангиит и синдром Чардж-Стросса. Гранулематозный воспалительный процесс характеризуется вовле- чением в патологический процесс сосудов мелкого и среднего раз- меров (капилляров, венул, артериол, артерий), а также обнаружени- ем у больных антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA). Синдром Чардж-Стросса рассматривается как аутоим- мунный процесс, вовлекающий T-клетки, эндотелиальные клетки и эозинофилы.

Синдром Чардж-Стросса встречается довольно редко – 1-2 случая в год на 1 млн населения. Но, несмотря на небольшую до- лю в общей структуре заболеваемости, этот синдром заслуживает значительно большего внимания, чем это принято считать ранее, прежде всего потому, что правильный диагноз позволяет своевре- менно приступить к лечению и предупредить развитие быстро про- грессирующей терминальной стадии.

Причины заболевания не установлены. Однако большое внимание всегда уделялось связи предшествующих инфекционных заболеваний и развития первичного системного васкулита. Авторы инфекционной гипотезы исходят из того, что вирусы и бактерии могут способствовать повреждению эндотелиальных клеток, по- вышенной выработке иммунных комплексов, экспрессии генов ци- токинов, ответственных за продукцию адгезивных молекул. С бак- териальными антигенами связывают процесс амплификации таких аутоантигенов, как протеиназа-3 (ПР3). Таким образом, появление антител класса ANCA связывают с аутоиммунным процессом. Наибольшее распространение получила концепция, основанная на факте установления повышенной продукции антител класса ANCA. Эта группа аутоантител направлена против различных цитоплазма- тических антигенов. В цитоплазме нейтрофилов обнаружены: мие-

лопероксидаза, эластаза, катепсин G, лизосомы, лактоферрин, де- фензины, азуросидин и другие соединения. Однако диагностиче- ское значение имеют только антитела к цитоплазме нейтрофилов (C-ANCA), перинуклеарные антитела (P-ANCA) и антитела с мие- лопероксидазной и протеиназной-3 специфичностью. С ними свя- зывают повышение проницаемости мембран нейтрофилов, и они рассматриваются в качестве биологических маркеров васкулитов. Механизм их образования остается малоизученным. Существует связь между образованием адгезивных молекул, повреждением эн- дотелиальных клеток, с одной стороны, и повышенным образова- нием антинейтрофильных антител, с другой. Большую роль играет генетическая предрасположенность к формированию воспалитель- ных реакций сосудов, протекающих с участием антинейтрофильных антител. Так, установлено, что при дефиците ингибитора трипсина происходит повышенное образование ANCA cо специфичностью к протеиназе-3.

Склонность к аллергическим реакциям в семьях, где есть больные системными васкулитами, также подтверждает роль на- следственной предрасположенности к подобного рода патологиче- ским состояниям. Развитие синдрома Чардж-Стросса наблюдалось после аллергенспецифической иммунотерапии или вакцинации (Guillevin et al.). Предполагается, что развитие нежелательных ре- акций произошло вследствие антигенного раздражения аллергена- ми или бактериальными антигенами иммунной системы у больных бронхиальной астмой.

Отмечалась возможная роль пускового механизма или адъю- вантных факторов, наличие аспергиллеза, аллергического бронхо- легочного кандидоза, аскаридоза. Применение кокаина обсужда- лось в отдельно описанных случаях. О вызываемом препаратами эозинофильном васкулите с легочным вовлечением или с внеле- гочными проявлениями, совместимыми с легкой формой синдрома Чардж-Стросса, ранее сообщалось при использовании сульфанил- амидов, дифлюнизала, макролидов, дифенилхидантоина.

Все еще обсуждается возможная ответственность антагони- стов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст, пран- лукаст) в развитии синдрома Чардж-Стросса. Считают, что назна- чение этих препаратов следует избегать любому пациенту с астмой и эозинофилией и/или в случае возникновения подозрения на син- дром Чардж-Стросса.

Патоморфологические изменения: для ранней (преваску- литной) фазы заболевания характерна эозинофильная периваску- лярная инфильтрация тканей, позже возникает васкулит легочных артерий среднего размера (некротизирующий или нет), эозино- фильная инфильтрация тканей и экстраваскулярные гранулемы, со- стоящие из удлиненных гистиоцитов и гигантских клеток.

Клиническая картина. Lanham et al. описали три фазы кли- нического течения синдрома Чардж-Стросса. На естественное те- чение болезни могут оказывать влияние многие факторы, особенно медикаментозная терапия. В типичных случаях болезнь начинается с проявлений аллергического ринита, который часто осложняется полипозными разрастаниями слизистой носа и присоединением си- нуситов и бронхиальной астмы. Первая фаза заболевания может продолжаться несколько лет, и основным клиническим синдромом является бронхиальная астма. Вторая фаза характеризуется повы- шенным содержанием эозинофилов в периферической крови и вы- раженной их миграцией в ткани. На этом этапе формируется хро- ническая эозинофильная инфильтрация легких и желудочно- кишечного тракта. Третья фаза заболевания характеризуется час- тыми и тяжело протекающими приступами бронхиальной астмы и появлением признаков системного васкулита. Временной интервал между возникновением симптомов бронхиальной астмы и васкули- та составляет в среднем три года (в литературе описан случай, ко- гда он составил 50 лет). Считается, что чем короче этот интервал, тем неблагоприятнее прогноз течения синдрома Чардж-Стросса. Болезнь может проявиться в любом возрасте, но чаще признаки системного васкулита приходятся на четвертую или пятую декаду жизни, без преобладания в отношении пола.

Хронологическая последовательность клинических проявле- ний такова: аллергический ринит в 20 лет, бронхиальная астма в 30 лет, системный васкулит в 40 лет.

Анамнез аллергического ринита присутствует в 75% случаев, который часто сопровождается рецидивирующим параназальным синуситом, полипами и ринитом с корками, которые не ведут к перфорации носовой перегородки или деформации. Астма, обычно тяжелого течения, которая становится быстро кортикозависимой, предшествует началу васкулита на 3-9 лет, хотя этот интервал мо- жет быть намного дольше, или астма и васкулит могут начаться од- новременно. С началом васкулита симптомы астмы могут проте-

кать менее выраженно. Другая клиническая особенность течения бронхиальной астмы – появление легочных инфильтратов. Они ре- гистрируются у двух третей больных, что делает диагноз синдрома Чардж-Стросса более вероятным. Инфильтраты в легких могут развиваться на разных этапах болезни: в период появления первых приступов удушья или уже в период развернутой клиниче- ской картины системного васкулита.

Если в дебюте заболевания в клинической картине синдрома Чардж-Стросса доминируют проявления аллергического ринита и бронхиальной астмы, то при осложненных формах заболевания на первое место выходят признаки застойной сердечной недостаточ- ности или же мозговой инсульт. Эозинофильные гранулемы могут локализоваться в миокарде, что приводит к нарушению сократи- тельной функции миокарда. Поражение коронарных сосудов, кото- рое наступает вследствие воспалительного системного процесса в сосудах, может явиться причиной внезапной смерти у этой катего- рии больных. В литературе описаны больные, которым были ус- пешно проведены трансплантации сердца в связи с тяжелым пора- жением миокарда при синдроме Чардж-Стросса. Рекомендуется проводить регулярные электро- и эхокардиографические исследо- вания у больных с васкулитами. У них часто выявляются признаки митральной регургитации, прогностическое значение имеет выяв- ление диффузного фиброзного процесса в миокарде. Эта диагно- стическая информация необходима не только для констатации фак- та, что миокард вовлечен в воспалительный процесс, но она играет важную роль в выборе адекватных методов лечения и в составле- нии индивидуального прогноза течения заболевания. В воспали- тельный процесс может вовлекаться перикард, что с поражением плевры и накоплением в ее полости экссудата создает картину по- лисерозита. Эндокард редко вовлекается в воспалительный про- цесс, однако в литературе описаны клинические наблюдения, в ко- торых сообщается об эндокардиальном фиброзе.

Поражение нервной системы наблюдается более чем у 60% всех больных с синдромом Чардж-Стросса. На первое место выхо- дит периферическая нейропатия: мононейропатия, дистальная по- линейропатия, по типу «перчаток» и «чулок». В основе этих прояв- лений лежит инфильтрация эпиневральных сосудов лимфоцитами, иммуноглобулинами, включая и IgE, а также компонентами ком- племента, иммунными комплексами. Иммунопатологические про-

цессы в эпиневральных сосудах поддерживают концепцию систем- ного васкулита. Реже встречаются радикулопатии, нейропатия зри- тельного нерва. Приблизительно у каждого четвертого больного появляются признаки поражения центральной нервной системы: от расстройств в эмоциональной сфере до геморрагического инсульта, инфаркта мозга, эпилептических явлений.

Поражение желудочно-кишечного тракта – относительно час- тая клиническая проблема у больных с синдромом Чардж-Стросса. Васкулит и эозинофильный инфильтрат могут привести к ишемии и в последующем – перфорации стенки желудка или кишечника. Не- обходимо вновь подчеркнуть возможное негативное влияние тера- пии глюкокортикостероидами, прием которых может стать причи- ной образования острой язвы желудка и последующего кровотече- ния. Эти осложнения могут оказаться непосредственной причиной смерти больных с васкулитами.

Кожные поражения присутствуют приблизительно у половины пациентов и могут проявить себя еще в период дебюта заболева- ния. Наиболее частое кожное проявление при этой форме васкули- та – появление болезненной пурпуры с преимущественной локали- зацией на нижних конечностях. Подкожные узелки преимущест- венно локализуются на голове и руках. Однако следует подчерк- нуть, что специфических изменений со стороны кожных покровов у этой категории больных не наблюдается. Полиморфизм кожных симптомов может проявиться буллезными, макулярными, папулез- ными или уртикарными высыпаниями. Многообразные формы по- ражений кожных покровов приходятся на фазу развернутых клини- ческих проявлений системного васкулита.

Поражение почек встречается у 25% пациентов и обычно из- менения нерезко выражены.

Полиартралгии и артриты наблюдаются приблизительно у ка- ждого второго больного с синдромом Чардж-Стросса, особенно в период разгара системного васкулита. Полиартралгии часто сопро- вождаются миалгиями.

Офтальмологические осложнения при этой форме васкулита встречаются редко. В литературе приводятся отдельные наблюде- ния за больными с синдромом Чардж-Стросса, у которых вследст- вие ишемии зрительного нерва развилась слепота.

К редким локализациям гранулемы относится урогенитальный тракт и простата, что явилось причиной развития анурии и об- структивной уропатии. У отдельных больных описаны случаи аутоиммунной гемолитической анемии и случаи тромбозов, тром- боэмболий.

В педиатрической практике эта форма системного васкулита встречается чрезвычайно редко. Описаны отдельные наблюдения развития синдрома Чардж-Стросса у женщин в период беременно- сти; назначенная терапия кортикостероидными препаратами обес- печила стойкую ремиссию и успешное родоразрешение. Однако описаны наблюдения, когда приходилось проводить искусственное родоразрешение из-за гибели плода.

Диагностика. На рентгенограммах грудной клетки определя- ются быстро исчезающие ограниченные затемнения, очаговые тени, иногда с просветлениями в центре, плевральный выпот. КТ с высо- ким разрешением позволяет обнаружить участки ослабления «ма- тового стекла» или консолидирующие инфильтраты с перифериче- ским предоминированием или произвольным распределением и менее часто с центродолевыми узлами, утолщение бронхиальной стенки или ее расширение, утолщение междолевых перегородок, лимфоаденопатию корня или средостения, плевральный и перикар- диальный выпот.

Эозинофилия выявляется у 95% больных (при этом эозинофи- лы составляют более 10% от общего числа лейкоцитов). Характер- ны лейкоцитоз, анемия, повышение СОЭ и уровня IgE.

Повышенное содержание эозинофилов, иногда > 60%, опреде- ляется в БАЛ. Уровень IgE обычно заметно увеличен. Высокий уровень ЭН в моче является показателем активности заболевания. T-клеточные линии производят большие количества TН-2 цитокинов – ИЛ-4, ИЛ-13 и интерферон-гамма.

Особое внимание в лабораторной диагностике васкулитов придается обнаружению антител ANCA. Повышенное содержание антител выявляется более чем у 67% больных. Необходимо под- черкнуть, что антинейтрофильные цитоплазматические аутоанти- тела являются классом антител, направленных против антигенов цитоплазмы полиморфнонуклеарных нейтрофилов, главным обра- зом протеиназы-3 (ПР3) и миелопероксидазы (МПО). При проведе- нии теста с непрямой иммунофлюоресценцией различают C-ANCA и P-ANCA. При синдроме Чардж-Стросса наиболее характерным

является обнаружение перинуклеарных антител c антимиелоперок- сидазной активностью, реже выявляются цитоплазматические ан- титела. Серологической диагностике придается большое значение в оценке эффективности проводимой терапии.

Принципиальное значение в лабораторной диагностике син- дрома Чардж-Стросса придается установлению факта гиперэози- нофилии, повышению уровня IgE и перинуклеарных антител с ан- тимиелопероксидазной активностью.

Американская ассоциация ревматологов в 1990 г. выделила следующие диагностические критерии для синдрома Чардж- Стросса:

Диагноз синдрома Чардж-Стросса может быть установлен при наличии не менее 4 критериев из 6.

Lanham и др. предложили три диагностических критерия:

ским критерием. Для подтверждения заболевания используется биопсия пораженного органа.

Лечение включает назначение глюкокортикостероидов. На- чальная доза составляет 1 мг/кг преднизолона в сутки с последую- щим (через 1-2 месяца от начала терапии) ее снижением. Курс те- рапии глюкокортикостероидами рассчитан на 9-12 месяцев. Реко- мендуется осуществлять тщательный контроль за клиническим со- стоянием больных исходя из того, что синдром Чардж-Стросса от- носится к числу системных васкулитов. В фокусе внимания врача должны быть все возможные проявления болезни: центральная и периферическая нервная система, верхний и нижний отделы дыха- тельных путей, сердечно-сосудистая система, желудочно- кишечный тракт, урогенитальный тракт, зрение и т.д. Проводятся повторные исследования периферической крови и контролируются

уровень эозинофилов, скорость оседания эритроцитов. Отсутству- ют четкие рекомендации о динамическом наблюдении за уровнем ANCA, которым придается большое значение при первичной диаг- ностике васкулита. Стойкая клиническая ремиссия и позитивные лабораторные показатели позволяют перейти на альтернирующую схему приема глюкокортикостероидов. Однако в клинической практике встречаются больные, у которых развивается резистент- ность к терапии кортикостероидами, что, в конечном счете, приво- дит к обострению заболевания. Оптимизация противовоспалитель- ной терапии может быть достигнута за счет сочетанного назначе- ния глюкокортикостероидов и циклофосфамида. Последний назна- чают из расчета 2 мг на 1 кг массы тела в день. Терапия рассчитана на год; дозу циклофосфамида следует корректировать в зависимо- сти от функции почек и показателей белой крови.

При тяжелых обострениях синдрома Чардж-Стросса показано проведение плазмафереза; с его применением связывают снижение побочных эффектов, которые развиваются вследствие высоких доз глюкокортикостероидов и циклофосфамида.

При жизнеугрожающих обострениях первичного системного васкулита показано проведение пульс-терапии метилпреднизоло- ном (15 мг/кг внутривенно вводится в течение одного часа на про- тяжении 3-6 дней). Некоторые авторы с успехом применили соче- тание метилпреднизолона и циклофосфамида в виде пульс-терапии (Cottin V., Cordier J.F.).

У пациентов с тяжелыми проявлениями синдрома Чардж -

Стросса успешно использовался подкожный интерферон-гамма.

Прогностическим фактором течения и исхода синдрома Чардж-Стросса является полиорганное поражение; особенно не- благоприятен прогноз при вовлечении в процесс системного васку- лита сердца и почек. Так, Guillevin et al. к неблагоприятному про- гнозу относят больных, у которых суточная протеинурия превыша- ет 1 г в день и сывороточный креатинин более 140 мкмоль/л. К про- гностически неблагоприятным факторам следует отнести также по- ражение центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Однако следует подчеркнуть, что прогноз течения и исхода Чардж-Стросса значительно улучшился при ведении этой катего- рии больных на сочетанной терапии глюкокортикостероидами и циклофосфамидом. Основным положением в современном ведении первичных системных васкулитов остается принцип ранней диаг-

ностики заболевания и профилактики инфекционных и ятрогенных осложнений.

Прогноз значительно улучшился за последние годы, 5-летняя выживаемость составляет 79%.

Идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) ха- рактеризуется длительным повышением числа эозинофилов пери- ферической крови и инфильтрацией эозинофилами многих органов и тканей, что и обусловливает клиническую картину мультиорган- ного повреждения. Термин «идиопатический гиперэозинофильный синдром», предложенный Чесидом и др. в 1975 г., эмпирически включал: 1) продолжающуюся эозинофилию > 1,5 × 10⁹/л в течение более 6 месяцев или смерть до 6 месяцев, связанную с признаками и симптомами гиперэозинофильных заболеваний; 2) отсутствие свидетельств паразитарных, аллергических или других известных причин эозинофилии; 3) предположительные признаки и симпто- мы органного вовлечения, включая гепатоспленомегалию, органи- ческие сердечные шумы, сердечную недостаточность, диффузные аномалии ЦНС, фиброз легких, лихорадку, потерю массы тела или анемию. Недавние исследования продемонстрировали, что так на- зываемый ИГЭС представляет собой значительную группу гетеро- генных нарушений, которые могут являться результатом пролифе- рации лимфоцитов или самих эозинофилов.

Наиболее часто ИГЭС встречается у мужчин, чем у женщин (9:1), начинается между 20 и 50 годами. Клиническая картина син- дрома проявляется такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, кашель (как правило, непродуктивный), мы- шечные боли, ангионевротический отек, крапивница, повышение температуры тела, нарушение зрения. Поражение сердечно- сосудистой системы, нервной системы и селезенки происходит бо- лее чем у 80% больных; реже можно наблюдать патологические изменения со стороны печени, желудочно-кишечного тракта, орга- на зрения.

Ключевую роль в постановке диагноза играет подсчет числа лейкоцитов и формулы крови. Так, число лейкоцитов у отдельных больных повышается до 90 000 и более, что всегда побуждает ис- ключать лейкоз. Высокое содержание среди прочих клеток белой

крови приходится на зрелые формы эозинофилов, однако у части больных появляются и клетки-предшественники эозинофилов. Ис- следование костного мозга демонстрирует его обогащение как зре- лыми формами эозинофилов, так и их предшественниками. Хромо- сомных и цитогенетических изменений при ИГЭС не описано.

Прогностически неблагоприятным признаком считается по- ражение сердца, так как это может стать причиной инвалидности, а при особенно тяжелых формах патологического процесса и непо- средственной причиной смерти. В клинической картине можно вы- делить три фазы поражения миокарда. Начальная стадия описыва- ется как стадия острого некроза; интермиттирующая стадия, сле- дующая за некротической, характеризуется образованием внутри- сердечных тромбов, которые формируются на месте развившегося ранее некроза; наконец, третья стадия – фибротическая. Острая стадия некроза миокарда возникает в первые полтора месяца от развития гиперэозинофильного синдрома. Повреждение эндомио- карда происходит вследствие его инфильтрации лимфоцитами и эо- зинофилами; из гранул последних выделяется значительное число веществ, приводящих к некрозу кардиомиоцитов и формированию асептических микроабсцессов миокарда. На этой стадии заболева- ния клинические проявления минимальны, и лишь только проис- шедшая тромбоэмболия и активный поиск ее источника могут вы- явить признаки повреждения миокарда, наступившего вследствие эозинофильной инфильтрации эндомиокарда и развившегося нек- ротического процесса. Начальные проявления эозинофильной ин- фильтрации могут подтверждаться биопсией эндомиокарда, так как другие диагностические методы малоспецифичны и малочувстви- тельны в диагностике поврежденного миокарда. Клиницистам дан- ная категория больных больше известна по стадии массивной тромбоэмболии или же стадии фиброза миокарда, когда формиру- ется рестриктивная кардиомиопатия и выраженная регургитация через митральный и трикуспидальный клапаны.

Неврологические симптомы у больных с ИГЭС могут возник- нуть вследствие тромбоэмболии сосудов головного мозга, а также проявиться клиникой энцефалопатии или периферической нейропа- тии. Церебральная тромбоэмболия возникает вследствие заноса тромба из полости сердца и проявляется в виде инсульта или же преходящих ишемических эпизодов. Терапия антикоагулянтами, как правило, не приносит желаемого эффекта, так как эмболии мо-

гут рецидивировать, несмотря на проводимую терапию. Энцефало- патия проявляется изменениями в сфере сознания, снижением па- мяти, возможно развитие атаксии. У некоторой части больных по- являются признаки поражения моторных нейронов, о чем свиде- тельствует возрастающий мышечный тонус, положительный реф- лекс Бабинского. Периферическая нейропатия возникает приблизи- тельно у каждого второго больного с ИГЭС в виде изменения чув- ствительности и атрофии мышц. О природе развивающейся нейро- патии пока мало что известно.

Патологические изменения со стороны кожных покровов яв- ляются достаточно частой клинической проблемой у больных с ИГЭС. Больные обращаются по поводу ангионевротических оте- ков, уртикарных и эритематозных высыпаний, образования зудя- щих папул и узелков. В основе возникновения кожных симптомов лежит периваскулярная инфильтрация эозинофилами, в меньшей степени нейтрофилами. Развитие кожных симптомов, таких как ан- гионевротический отек, уртикарные высыпания, относится к числу признаков, которые свидетельствуют о благоприятном течении бо- лезни. Они достаточно быстро регрессируют при назначении тера- пии глюкокортикостероидами.

Разнообразны по своим клиническим проявлениям изменения, которые наблюдаются со стороны органов дыхания. Больные часто жалуются на появление непродуктивного кашля, одышку, но брон- хиальная астма не является характерным признаком для больных с ИГЭС. При рентгенологическом исследовании часто выявляются инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легких. При далеко зашедших стадиях возможно разви- тие фиброза легочной ткани или инфарктных пневмоний.

Другие органы и системы в патологический процесс при ИГЭС вовлекаются реже.

Лечение включает назначение глюкокортикостероидов только на этапе мультиорганного поражения. На начальных этапах заболе- вания, когда выявляется высокое содержание эозинофилов в крови и отсутствуют признаки поражения сердца, легких, нервной систе- мы, кожных покровов, рекомендуется ограничиться только наблю- дением за больными. Терапия глюкокортикостероидами дополня- ется назначением циклоспорина, интерферона-α в тех случаях, ко- гда в клинической картине появляются признаки мультиорганной патологии и низкой эффективности преднизолона.

Прогноз значительно улучшился за последние годы, 10-летняя выживаемость составляет 70%.

Паразитарная эозинофильная пневмония (ЭП) возникает при заражении человека паразитами, особенно нематодами (круглые черви), которые могут быть обнаружены при биопсии легкого. Ин- вазия паразита представляет главную причину ЭП в мире.

*Тропическая легочная эозинофилия* возникает при заражении филяриями Wuchereria bancrofti и Brugia malayi. Люди заражаются личинками, откладываемыми москитами в коже. Личинки первой стадии или микрофилярии циркулируют в кровотоке и развиваются в течение 6-12 месяцев в зрелых червей, которые гнездятся в лим- фатических сосудах.

Клиника. Постепенно появляются сухой кашель, одышка и свистящее дыхание, особенно выраженные по ночам, а также недо- могание, потеря аппетита и похудание. Заболевают обычно лица в возрасте 20-40 лет, мужчины болеют в 4 раза чаще, чем женщины. При обострении в легких выслушиваются сухие и влажные хрипы. У детей, в отличие от взрослых, часто увеличиваются лимфоузлы и печень.

Лабораторные и инструментальные методы исследова- ния. В течение нескольких недель сохраняется выраженная эози- нофилия – абсолютное число эозинофилов составляет более 3000 мкл^–1, относительное – более 20-50%. Уровень IgE в сыворотке превышает 1000 МЕ/мл. В сыворотке и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляются антитела к филяриям. В ткани легкого обнаруживаются микрофилярии, в крови они отсут- ствуют. На рентгенограммах грудной клетки видно усиление ле- гочного рисунка и множественные очаговые тени 1-3 мм в диамет- ре. При исследовании функции внешнего дыхания выявляются ре- стриктивные нарушения и снижение диффузионной способности легких, а у 25-30% больных – и обструктивные нарушения дыха- ния. При биопсии легкого выявляется картина бронхопневмонии с эозинофильными инфильтратами, в интерстициальной ткани обна- руживаются гранулемы с некрозом в центре, в некоторых из них – погибшие микрофилярии.

Диагностика. Диагноз у больных, долгое время находивших-

ся в районах с широким распространением филяриозов, ставится на основании клинической картины. Важную роль в диагностике за- болевания играют характерные рентгенологические изменения, вы- раженная эозинофилия и повышение уровня IgE в сыворотке. Бы- строе улучшение при лечении антигельминтными средствами под- тверждает диагноз тропической легочной эозинофилии. Высокий титр антител к филяриям – характерный, но не патогномоничный признак данного заболевания.

Лечение и прогноз. Назначают диэтилкарбамазин 6 мг/кг/сут внутрь в 3 приема в течение 3 недель. Эффект, как правило, насту- пает быстро и проявляется значительным улучшением функции внешнего дыхания. У 10-20% больных лечение малоэффективно. При рецидивах заболевания диэтилкарбамазин назначают повтор- но. У части больных, несмотря на лечение, заболевание прогресси- рует и приводит к пневмосклерозу.

Наиболее часто эозинофильная пневмония вызывается таки- ми паразитами, как Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Ancylоstoma, Necator, Uncinaria. Личинки этих паразитов током крови могут доставляться в дыхательные пути, а затем, в конечном счете, в желудочно-кишечный тракт. У больных часто появляются сухой непродуктивный кашель, хрипы в грудной клетке, по боль- шей части в ее верхних отделах, ощущение легкой боли в области трахеи, что связывают с раздражением ее слизистой при прохожде- нии личинок аскарид или других паразитов. Мокрота носит вязкий характер и может иметь легкий кровянистый оттенок. При рентге- нографии легких выявляются инфильтраты округлой или овальной формы от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в обоих легочных полях. Эти инфильтраты сопровождаются увели- чением числа эозинофилов в периферической крови до 10%. Ин- фильтраты держатся несколько недель, могут мигрировать по ле- гочным полям и самостоятельно разрешиться, не оставив рубцовых изменений в легочной ткани.

Рекомендуется проводить исследование мокроты и кала на предмет обнаружения личинок паразитов. В мокроте обнаружива- ется повышенное содержание эозинофилов и продуктов их дегра- дации – кристаллов Шарко-Лейдена. Диагностическое значение приобретает также повышение уровня IgE, как правило, выше 1000 единиц. Обнаружение такого высокого уровня IgE всегда побужда- ет исключать паразитарное или же грибковое заболевание. Гипер-

эозинофилия и гипериммуноглобулинемия (IgE) являются реак- циями, направленными на элиминацию паразитов из организма. Эозинофилы секретируют такие пептиды, как эозинофильная пе- роксидаза, катионный протеин, большой основной белок, а также перекись водорода и другие биологически активные субстанции. Возрастает поляризация TН-2 клеток, что приводит к повышенной секреции ИЛ-5 и продукции IgE.

Патогенетические механизмы объясняют основные клиниче- ские проявления простой эозинофильной пневмонии. Так, стано- вится понятным, почему появляется кашель, мокрота, хрипы в грудной клетке, гиперэозинофилия крови и мокроты, гиперимму- ноглобулинемия IgE, летучий характер эозинофильных инфильтра- тов.

Другие формы легочной патологии обусловлены инвазией па- разитов непосредственно в легочную ткань, чем объясняют про- должительные клинические проявления эозинофильных инфильт- ратов. К такой форме паразитарной патологии относится параго- нимоз (Paragonimus westermani, род нематод). Взрослые особи миг- рируют через стенку кишки и диафрагмы в легочную ткань, инду- цируя воспалительную реакцию. Исходом воспалительного процес- са в легких является образование фиброзных участков, содержащих один-два гельминта. Фиброзные узлы могут сливаться, образуя участки кистозного перерождения легочной ткани. Особенностью клинической картины при парагонимозе является вовлечение в па- тологический процесс плевральной полости. Экссудат плевральной полости и инфильтрированная легочная ткань содержат преимуще- ственно эозинофилы. Мокрота приобретает шоколадный оттенок, в ней часто присутствуют прожилки крови. Высокое содержание эо- зинофилов в крови наблюдается в начале заболевания, однако при хронических формах оно может быть в пределах нормальных вели- чин. Главные причины паразитарных ЭП и результаты диагности- ческих исследований представлены в табл. 1.

Таким образом, паразитарная эозинофильная пневмония ха- рактеризуется минимальными проявлениями бронхолегочного син- дрома, гиперэозинофилией, гипергаммаглобулинемией IgE и лету- чими легочными инфильтратами. Прогноз благоприятен; как пра- вило, не требуется назначения глюкокортикостероидов, поскольку происходит спонтанное разрешение инфильтратов. Бесспорно, у

данной категории больных необходимо проводить дегельминтиза- цию.

Учебное издание

Сдано в печать 20.02.2012 Печ. л. 4,0

Бумага 80 г/кв. м. Формат 147х210 мм

Заказ № 20 Тираж 500 экз.

Отпечатано: ГБОУ ДПО РМАПО,

123995, г. Москва, Баррикадная ул., д.2/1 тел.: (499) 255-9008