Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению экзокринной недостаточности поджелудочной железы

Каким образом приступ острого панкреатита (ОП) влияет на экзокринную функцию ПЖ, до сих пор окончательно не установлено. Результаты исследований трудно интерпретировать, поскольку в них включали пациентов с ОП разной степени тяжести и этиологии на различных этапах восстановления, а также использовали разные методики оценки экзокринной функции ПЖ. В большинстве исследований о дисфункции сообщали на основании результатов непрямых исследований, следовательно, частота развития клинически значимой недостаточности неясна.

Результаты анализа полученных данных свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов после приступа ОП возникает преходящая экзокринная дисфункция ПЖ. ЭПН чаще развивается при алкогольной этиологии панкреатита, а также при его тяжёлом течении, в том числе у пациентов с панкреонекрозом и псевдокистами [3, 4].

Данных об экзокринной функции ПЖ в ранней фазе ОП мало. Исследования секреции ПЖ с помощью перфузии ДПК через зонд у 8 паци- ентов с ОП легкой или умеренной степени выра- женности в течение первых 72 ч показало, что экзокринная панкреатическая секреция в ранней фазе ОП оставалась в пределах нормы [5]. При определении уровня эластазы кала в день начала приема пищи (в среднем через 11,2 дня от начала приступа) выявлено снижение панкреатической секреции у 9 из 75 пациентов при первом приступе ОП [6], причем наличие ЭПН не зависело от тяжести заболевания.

Нарушение функции ПЖ выявляют у большинства пациентов с ОП на разных этапах периода выздоровления [7]. Постепенно происходит восстановление панкреатической секреции, и через полгода ЭПН сохраняется у 40% пациентов, через 1 год — у 20%, через 2 года — у 10% больных [8, 9, 10].

Не у всех пациентов ЭПН возникает непосредственно после перенесённого приступа, иногда она появляется отсрочено, в течение первого года.

Через 1 мес после первого приступа некротического ОП ЭПН отмечается у 70–100% больных. ЭПН лёгкой и умеренной степени выявляют у 74% больных, тяжёлое нарушение функции — у 26% [11]. После панкреонекроза экзокринная функция ПЖ начинает восстанавливаться только через 1–1,5 года [9]. Через 12–18 мес недостаточность функции ПЖ отмечалась у 80–85% пациентов, при этом у 5–10% из них была выяв- лена тяжёлая ЭПН [11].

Экзокринная недостаточность ПЖ после ОП достоверно чаще возникает при алкогольной этиологии заболевания (80%), реже — при билиарной (23%) [14, 12]. Кроме того, восстановление функции ПЖ при алкогольном панкреатите происходит в более поздние сроки, чем при билиарном: через 1 год ЭПН наблюдалась у 78% больных алкогольным ОП и 15% больных билиарным ОП. Через 12 мес после некрэктомии стеаторея сохранялась у 25% больных билиарным ОП. Среди больных, которым хирургическое лечение не проводили, стеаторея не зафиксиро- вана ни у одного пациента [13]. При билиарном ОП не было выявлено нарушения экзокринной функции ПЖ в сроки 1, 6 и 12 мес после приступа [14].

Согласно результатам проспективных исследований, существует достоверная корреляция между развитием ЭПН и объемом некроза ПЖ [3].

После приступа ОП наблюдается постепенное восстановление экзокринной функции ПЖ. Длительность периода восстановления зависит от тяжести приступа: при более тяжелом течении восстановление наиболее длительное.

В период от 4 до 7 лет после ОП средней степени тяжести нарушение экзокринной функции ПЖ отмечают почти у двух третей пациентов [15, 16]. После тяжёлого ОП признаки выраженной у 10–25% больных в течение 2–7 лет [17, 18, 19, 20]. По другим данным, полное восстановление экзокринной функции ПЖ происходит в течение 4 лет после некротического панкреатита [21, 22].

Хронический панкреатит (ХП) характеризуется прогрессирующим и необратимым повреждением как экзокринной, так и эндокринной части ПЖ [23, 24, 25, 26].

ЭПН, развивающаяся у больных ХП, является следствием нарушения различных механизмов регуляции переваривания и абсорбции питательных веществ [27]. Выраженность ЭПН при ХП зависит от этиологии заболевания [24, 28, 29, 30]. При алкогольном, тропическом и идиопатическом ХП с поздним началом ЭПН развивается раньше, чем при идиопатическом панкреатите с ранним началом. У больных алкогольным панкреатитом ЭПН возникает в течение 5–6 лет от начала забо- левания [12]. Основные клинические симптомы ЭПН: стеаторея, уменьшение массы тела (МТ), дискомфорт в животе и его вздутие, обычно появляются только на поздней стадии ХП [31], однако начальные симптомы ЭПН нередко наблюдаются у больного уже на момент первичной диагностики ХП.

Комментарий. Диагноз ХП основывается на комбинации клинических, гистологических, визуализируемых и функциональных критериев. Особенно важно получить доказательства нарушения экзокринной функции с помощью функционального исследования в случае проведения диагностики у пациентов с ХП, у которых получены неубедительные результаты морфологического исследования. Кроме того, экзокринная функция является важным компонентом в некоторых диагностических критери- ях и системах классификации [32, 33]. Даже при наличии убедительных морфологических признаков ХП клинические симптомы ЭПН не всегда проявляются на момент постановки диагноза, а отсутствие симптомов не позволяет с уверенностью исключить экзокринную недостаточность [34].

Заболевания, по поводу которых выполняют оперативное вмешательство (ХП, опухоли ПЖ), сами по себе могут быть причиной развития недостаточности экзокринной функции [35], а резекция органа приводит к еще более значительным нарушениям эндокринной и экзокринной функ- ций [36]. Тем не менее даже дренирующие операции, модификации операций с сохранением нормального пассажа пищи и экономные резекции (дистальная резекция ПЖ, привратниксохраняющая панкреатодуоденальная резекция, латеральная панкреатикоеюностомия) могут вызвать значительное увеличение выраженности нарушений переваривания и всасывания пищи, трофологические расстройства [37]. Современные достиже- ния хирургии ПЖ и успехи в послеоперационном ведении больных позволили снизить интраоперационную смертность и риск краткосрочных [38], что привело к увеличению количества пациентов, которым требуются длительный контроль трофологического статуса и нутриционная поддержка.

Задержка опорожнения желудка и энтерогастральный рефлюкс значительно ухудшают эффективность переваривания пищи даже у пациентов с относительно сохранной экзокринной функцией ПЖ [39, 40]. Диарея и стеаторея приводят к прогрессирующей недостаточности питания и вызывают существенное ухудшение каче- ства жизни [41, 42].

Степень нарушения пищеварительной функции ПЖ после резекции зависит от объема удаленной паренхимы, функциональных резервов оставшейся части органа и характера анатомиче- ских изменений после операции [43]. МТ, экзокринная и эндокринная функции ПЖ коррелируют с объемом сохраненной паренхимы [44]. В отличие от пациентов, имеющих нормальную остаточную ПЖ (например, при опухолях), функция органа у больных ХП часто снижена еще до операции. У таких пациентов экзокринная и эндокринная функции ПЖ после обширной резекции продолжают прогрессивно ухудшаться, в связи с чем возникает необходимость в назначении более активной заместительной терапии [36].

После выполнения резекции ПЖ в сочетании с резекцией желудка нарушаются синхронность поступления пищи и ферментов, а также регуляция секреторной функции ПЖ гормонами, выра- батываемыми в стенке ДПК: секретином, панкреатическим полипептидом и холецистокинином [35]. Еще одним фактором, вызывающим нарушения экзокринной функции ПЖ, является ранняя инактивация панкреатических ферментов кислотой желудка, которая в наибольшей степени выражена у пациентов после классической панкреатодуоденальной резекции, чем у прочих [36, 45].

Рак ПЖ — относительно редко наблюдающееся заболевание, характеризующееся очень высокой смертностью. Частота встречаемости смертность практически идентичны [35]. Пятилетняя выживаемость составляет менее 5% [46]. Потенциально выполнение радикальной резекции возможно только у 10–20% пациентов с карциномой ПЖ, соответственно при лечении большинства пациентов уже на момент первичной диагностики могут быть использованы только паллиативные методы [47].

Цели паллиативного лечения пациентов с неоперабельным раком ПЖ — предотвращение или коррекция механической желтухи, обструк- ции ДПК и уменьшение интенсивности боли [48]. Многие врачи не уделяют должного внимания ЭПН, которая также способствует уменьшению продолжительности жизни больного. У 90% больных раком ПЖ к моменту выявления заболевания отмечается уменьшение МТ [47, 49].

Кахексия и уменьшение МТ часто наблюдаются при многих видах рака, их генез имеет комплексный характер, включая первичные и вто- ричные опухолевые эффекты. Первичные метаболические нарушения — повышение продукции глюкозы, усиление процессов распада белков, а также истощение запасов жира в организме [50]. Эти эффекты могут усиливаться вторичными расстройствами, такими как обструкция кишечника вследствие прогрессии опухоли, или побочными эффектами химиотерапии, например снижением аппетита и тошнотой. Нарушение выделения панкреатического сока вследствие механической обструкции протока ПЖ при локализации опухоли в головке ПЖ значительно ускоряет развитие трофологической недостаточности [1, 47, 51].

Резекцию тонкой кишки производят пациентам с болезнью Крона, опухолями, язвами, инфарктом, обструкцией (например, вследствие ущемления грыжи) или травматическим повреж- дением тонкой кишки. Риск развития мальабсорбции и трофологической недостаточности после резекции тонкой кишки во многом зависит от тяжести основного заболевания, обусловившего необходимость выполнения операции, общего состояния здоровья пациента и длины удаленного сегмента кишки. В том случае, если после резек- ции сохранено менее 100 см тощей кишки, приём пищи часто сопровождается выраженной секре- торной реакцией, что в сочетании с мальабсорбцией воды, электролитов и микроэлементов способствует развитию не только дефицита питания, но и дегидратации.

После обширной резекции тонкой кишки возникают сложные, разнонаправленные изменения. Так, в оставшейся части пищеварительного тракта повышается уровень гастрина [52, 53], активируется пролиферация париетальных клеток желудка [54]. Гастрин оказывает трофическое действие на ПЖ и стимулирует ее экзокринную функцию [55, 56], но гиперсекреция кислоты способствует инактивации ферментов. В то же время показано, что после резекции кишечника у животных содержание пищеварительных ферментов в ткани ПЖ уменьшается. Сниженный уровень ферментативной активности может компенсироваться гиперплазией ацинарных клеток [57].

После тотального или частичного удаления тонкой кишки нарушается сложное взаимодействие секторной функции тонкой кишки, желудка и ПЖ, что может быть причиной развития вторичной ЭПН разной степени выраженности [58].

У пациентов с нелеченой целиакией нередко выявляют ЭПН [59]. В значительной степени снижение секторной функции ПЖ обусловлено нарушением секреции гормонов, стимулирующих функцию ПЖ, из проксимальных отделов тонкой кишки [60]. Кроме того, поступление недостаточного количества белков тормозит синтез пищеварительных ферментов ПЖ [2, 3, 4, 5, 6, 7] и способствует развитию атрофии ацинарных клеток и фиброза ПЖ [60].

ЭПН при целиакии обычно имеет преходящий характер, выраженность ее уменьшается после восстановления поражённой слизистой оболочки тонкой кишки [61]. Согласно результатам дыхательного теста с использованием триглицеридов, меченных 13С, активность липазы снижена у 23% пациентов [62]. У небольшой части пациентов нарушение экзокринной функции ПЖ сохраняется, несмотря на соблюдение безглютеновой диеты в течение 2 мес [63, 64]. ЭПН может быть одной из причин более тяжёлого течения и рецидивирования целиакии или неэффективности безглюте- новой диеты [65, 66, 67].

Механические и химические процессы, происходящие в желудке, обусловливают его уникальную роль в переваривании пищи и биодоступности нутриентов [68]. Нарушение питания может быть связано с утратой желудочного резервуара. Гипоталамические факторы могут вызывать сни- жение аппетита [68]. Резекция желудка нередко сопровождается нарушением экзокринной функции ПЖ вследствие ее денервации после диссекции лимфатических узлов и пересечения ветвей блуждающего нерва [69]. Вследствие усиления перистальтики и избыточного роста микрофлоры ускоряется транзит химуса по тонкой кишке. Кроме того, после частичной или тотальной резекции желудка снижается эндогенная стимуляция секреторной функции ПЖ, уменьшается длительность контакта пищи и ферментов, возникает асинхрония между поступлением нутриентов из культи желудка, желчи и панкреатических ферментов в просвет тонкой кишки [1, 70]. Установлено, что после резекции желудка уменьшается содержание липазы в ацинарных клетках ПЖ [71, 72], вследствие чего создаются условия для развития как относительной, так и абсолют- ной панкреатической недостаточности.

Даже после частичной резекции желудка снижается или полностью прекращается продукция внутреннего фактора Кастла и возникает дефицит витамина В₁₂. Кроме того, при выключении ДПК из пассажа нутриентов развивается дефицит железа.

Экзокринная и эндокринная части ПЖ связаны анатомически и физиологически (инсулярно- ацинарная ось), поэтому при заболевании, при котором поражается одна часть органа, могут возникнуть изменения в другой части [73]. Тем не менее по-прежнему неясно, является ЭПН следствием или причиной эндокринной дисфункции либо это результат действия некоего общего патологического процесса, оказывающего влияние на всю ПЖ [74, 75].

Table 2. The rate of PEI according to the elastase test data in diabetes mellitus

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — распространенное состояние, наблюдающееся у 20% населения земного шара, которое характеризуется нарушением транзита по кишечнику, что может быть одной из причин нарушения переваривания и абсорбции жира. В то же время СРК может быть ошибочно диагностирован при субклинической ЭПН [<<l76, 76>.].

Эпидемиология

Чаще всего ЭПН возникает у больных панкреатитом, со злокачественными опухолями ПЖ и после резекции органа. Более редкие причины — резекция желудка, тонкой кишки, муковисцидоз, синдром Швахмана–Даймонда, сидром Йоханссона–Близзарда, врожденный дефицит трипсиногена, энтерокиназы, α₁-антитрипсина.

В связи с высокими компенсаторными возможностями ПЖ и наличием механизмов, которые частично компенсируют недостаточное количество панкреатических ферментов, клинические симптомы ЭПН обычно не проявляются до тех пор, пока уровень липазы в просвете ДПК не будет ниже 5–10% от уровня, определяемого после приема пищи у здоровых людей [1, 77].

Частота развития ЭПН после инфицированного панкреонекроза существенно не отличается от таковой у больных некротическим панкреатитом. Из 9 пациентов с инфицированным некрозом ПЖ, которым проводили только дренирование и некрэктомию, через 30 мес ЭПН легкой и средней степени выявлена у 5, тяжелая ЭПН — у 2, а нор- мальная функция ПЖ — у одного пациента [78]. При объеме некроза 27% отмечалась нормальная функция ПЖ, что свидетельствует о зависимости между распространённостью некроза и степенью выраженности панкреатической недостаточности.

Стеаторея наблюдается примерно у 30% пациентов с ХП [79], однако при тропическом ХП экзокринную и эндокринную панкреатическую недостаточность на момент установления диагно- за выявляют у 70% пациентов [80].

Согласно статистике, целиакия отмечается примерно у одного из 100 человек [81]. По разным данным, на момент установления диагноза до 40% пациентов с целиакией имеют ЭПН различной степени выраженности [59, 60, 61].

ЭПН развивается в послеоперационном периоде приблизительно у 70% пациентов, перенесших частичную резекцию желудка, и почти у всех пациентов после тотальной резекции желудка [82]. Риск развития ЭПН мало зависит от типа выполненной резекции желудка [83, 84].

ЭПН развивается у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типов [35, 75, 85]. Согласно результатам эластазного теста, частота возникновения ЭПН составляет среди больных СД 1-го типа 45–55%, СЖ 2-го типа 30–35% (табл. 2) [86, 87, 88, 89, 90].

При СРК существует риск развития ЭПН. Исследование, проведённое в 1986 г. по методу «случай–контроль» [125], показало снижение показателей дыхательного теста с 14С-триолеином у 20% пациентов с СРК. При варианте СРК с преобладанием диареи признаки тяжелой ЭПН (уровень эластазы кала ниже 100 мкг/г) отмечены у 19 (6,1%) пациентов [107].

Прямой метод оценки функции ПЖ (секретинпанкреозиминовый тест) не только характеризуется инвазивностью, высокой стоимостью и сложностью в выполнении. На момент подготовки настоящих Рекомендаций он недоступен, в связи с тем что основной стимулятор панкреатической секреции — секретин — не зарегистрирован как препарат для медицинского применения на территории РФ, а единственный аналог холецистокинина — Takus® — не доступен на рынке. На основании результатов прямых исследований невозможно отличить ХП от недостаточности функции ПЖ без ХП.

Непрямые тесты дешевле и проще для выполнения, однако имеют низкую чувствительность и специфичность, поскольку они изначально были разработаны только для выявления нарушений переваривания жиров (мальдигестия) вследствие поражения ПЖ (табл. 3).

Исследования кала

Микроскопическое исследование кала с целью определения капелек жира может быть использовано в качестве скринингового теста на наличие мальабсорбции. В этой простой качественной методике используют краситель судан III, который позволяет визуализировать капельки нейтрального жира. Методика характеризуется низкой воспроизводимостью, поэтому требуется подтверждение полученных данных с помощью других методов.

Количественное определение жира в 3-дневном кале считают «золотым стандартом» диагностики и количественной стратификации стеатореи, хотя оно не позволяет провести дифференциальный диагноз между стеатореей панкреати- ческой и непанкреатической этиологии. Наиболее часто применяют метод Van de Kramer [97]: пациент в течение 3–5 дней должен принимать пищу, содержащую 100 г жира [98]. В течение 72–96 ч проводят сбор образцов кала для дальнейшего анализа.

Определение содержания жира в кале методом кислотного стеатокрита. Гомогенизированный кал центрифугируют при скорости 15 000 об./мин для разделения жировой и водной фаз и отделе- ния их от общего осадка [99]. В норме у взрослых и детей старше 6 мес липидная фаза составляет менее 10% объема кала. Для повышения чувстви- тельности этого теста к гомогенату кала можно добавить перхлорную кислоту [100]. Результаты определения кислотного стеатокрита коррелиру- ют с результатами определения жира в 3-дневном кале [101, 102].

Фотометрическое определение содержания химотрипсина в кале проводят после растворения химотрипсина посредством добавления детергента [103]. Этот тест удобен, хорошо воспроизводим и обладает хорошей чувствительностью, а также позволяет надежно дифференцировать наличие и отсутствие панкреатической недостаточности у пациентов. Установлена корреляция данных, полученных с помощью этого теста, с результатами тестов по прямой оценке секреции после гуморальной стимуляции холецистокинином /секретином [104, 105].

Определение активности эластазы-1 в кале с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Этот показатель считается более чувствительным и специфичным в диагностике панкреатической недостаточности по сравнению с определением активности химотрипсина кала [106, 107, 108]. Более того, специфичность по отношению к человеческой эластазе позволяет проводить исследование без отмены ферментной терапии. В связи с этим данный анализ получил большее распространение в клинической практике. Активность эластазы ниже 200 мкг на 1 г кала свидетельствует о наличии легкой ЭПН, ниже 100 мкг/г — о тяжелой ЭПН. Основное показание к определению химотрипсина в кале — контроль за проведением назначенной терапии.

Table 3.Sensitivity and specificity of basic diagnostic tests for PEI

Определение метаболитов жира в выдыхаемом воздухе

Методы диагностики с определением радиоактивных или нерадиоактивных изотопов в выдыхаемом воздухе основаны на том, что принятые с пищей жиры подвергаются гидролизу, в основном панкреатической липазой, и всасываются в тонкой кишке в виде свободных жирных кислот и моноглицеридов, после чего поступают в печень, где в ходе окислительного метаболизма происходит высвобождение углекислоты. Наиболее часто используют три триглицерида — триоктаноин, трипальмитат и триолеин. Триолеиновый дыхательный тест считается более специфичным в сравнении с остальными [109], однако он не прошёл полной валидации как метод диагностики стеатореи по сравнению с количественным определением жира в кале [93, 110]. Кроме того, эти тесты не позволяют дифференцировать мальабсорбцию жира панкреатической и непанкреатической этиологии. Клиническое применение дыхательных тестов с изотопными метками для диагностики ЭПН по-прежнему ограничено крупными специализированными центрами вследствие высокой стоимости и нестабильности субстратов, длительности процедуры с забором многочисленных проб.

Определение продуктов гидролиза в моче

При исследовании мочи используют невсасывающиеся субстраты, которые специфически разрушаются панкреатическими ферментами. Это приводит к высвобождению быстро всасываемого маркера, который конъюгируется в печени и затем выделяется с мочой. В этих исследованиях используют два субстрата — бентиромид и дила- урат флюоресцина [111, 112, 113]. После приема субстрата внутрь в течение определённого времени пациент собирает образцы мочи. Тест повторяют на 2-й день для внесения поправки на почечный клиренс. Метод определения метаболитов в моче в настоящее время вытеснен более простыми анализами, которые характеризуются более высокой специфичностью и чувствительностью.

Оценка трофологического статуса

Лабораторную оценку трофологического статуса проводят на основании простых общеклинических показателей: уровня общего белка, альбумина, гемоглобина, абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови. Расширение спектра биохимических маркеров трофологической недостаточности до определения концентраций ретинолсвязывающего белка, витамина B₁₂, фолиевой кислоты, трансферрина, магния, цинка позволяет детально оценить трофологический статус больного ХП [114]. Нарушение всасывания жира также приводит к дефициту жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К) [94]. Возможно возникновение дефицита витамина В₁₂, поскольку нарушается его высвобождение из связи с внутренним фактором Кастла эндопептидазами ПЖ.

Кроме того, возможен дефицит железа, особенно после операций на ПЖ, при которых выключают ДПК — основное место всасывания железа — из пассажа пищи. Снижение желудочной секреции после резекции желудка или при длительном приёме ингибиторов протонной помпы (ИПП) нарушает восстановление трехвалентного иона железа в более доступную для абсорбции двухвалентную форму, в результате чего возникает дефицит железа.

Для выявления трофологической недостаточности, возникшей на фоне ЭПН, необходимо выполнить анализы на преальбумин, ретинолсвя- зывающий белок, 25-ОН-холекальциферол (витамин D) и минералы/микроэлементы, включая сывороточное железо, цинк и магний (УДД 2C, УУР A).

Комментарий. Трофологическая недостаточность, вызванная ЭПН, не отличается от нарушений питания вследствие других причин, с чем связано отсутствие строго специфичных маркеров панкреатогенной мальнутриции [114].

В лечении пациента с ЭПН необходимо участие диетолога для первоначальной оценки адекватности питания пациента и оптимизации потребления белков и энергетических веществ, а также для обеспечения поступления необходимого количества витаминов и микроэлементов [121]. Диетолог также может участвовать в дальнейшем ведении пациента, контролируя соблюдение им диетических рекомендаций, режима приёма ферментных препаратов и оценивая степень дефицита питательных веществ.

Употребление жиров

Пациентам с заболеваниями ПЖ рекомендуют диету с суточным содержанием жира 20 г [91], однако чаще всего им советуют ограничить употребление жирной пищи для минимизации панкреатической секреции, абдоминальной боли и прогрессирования панкреатита. Кроме того, больные с ЭПН и мальабсорбцией нередко самостоятельно ещё больше ограничивают употребление жира для уменьшения выраженности неприятных симптомов стеатореи: вздутия живота и болей, обусловленных нарушением процессов пищеварения в тонкой кишке. Диета с низким содержанием жиров включает меньшее количество энергетических веществ, а при ограничении употребления жира уменьшается поступление жирорастворимых витаминов, всасывание которых уже снижено на фоне ЭПН [121]. Более того, для сохранения активности липазы во время прохождения пищи по тонкой кишке требуется присутствие триглицеридов [124, 125]. При исследовании экспериментальной модели ЭПН переваривание и всасывание жира были более активными, если ферментные препараты принимали вместе с пищей, обогащенной жирами, чем в тех случаях, когда использовали диету с пониженным содержанием жира [126].

В клинических исследованиях использование диет с высоким содержанием жиров и адекватной ЗФТ давало хорошие результаты. В двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) было показано, что больным ХП с ЭПН не требуется ограничивать потребление жира, если им назначают адекватную ферментную терапию [127]. В этом исследовании пациенты употребляли в сутки 100 г жира и более. В другом РКИ оценивали эффективность диетотерапии в сочетании с ЗФТ при неоперабельном раке ПЖ [46]. Пациентам рекомендовали употреблять столько жира, сколько они могут перенести, и разделять суточный рацион на 6 приёмов. Энергетическая ценность пищи у пациентов, получавшие ферментную терапию, составила 8,42 МДж/сут, тогда как в группе пациентов, принимавших плацебо,— 6,66 МДж/сут.

Пациентам с ЭПН не рекомендуют ограничивать употребление жиров. После определения количества жиров в рационе показан приём их нормального количества (примерно 30% калорий- ности пищи нужно обеспечивать за счёт жиров) [121]. Некоторым пациентам, например при прогрессирующем похудении, может быть рекомендовано более высокое содержание жиров в пище. Адекватное потребление жира приводит к увеличению общей энергетической ёмкости пищи и нормализации поступления жирорастворимых витаминов.

Целесообразность применения среднецепочечных триглицеридов (СЦТ) в диетотерапии пациентов с ЭПН остаётся спорным вопросом. СЦТ обладают двумя важными свойствами, которые теоретически могут быть полезны при лечении ЭПН. Во-первых, для их всасывания не требуется присутствие панкреатических ферментов или желчи. Во-вторых, они не стимулируют экзокринную панкреатическую секрецию. Терапевтическую эффективность СЦТ оценивали в нескольких клинических исследованиях. В перекрёстном исследовании с участием 6 больных ХП с тяжёлой ЭПН не выявлено преимуществ СЦТ как в отсутствие, так и на фоне ЗФТ [128]. При этом ЗФТ улучшала абсорбцию СЦТ у детей с муковисцидозом и пациентов, находившихся на элементной диете после тотальной панкреатэктомии [129, 130].

Многие пациенты плохо переносят СЦТ, которые могут вызывать такие побочные эффекты, как боли в животе, тошнота и диарея. Кроме того, масло, содержащее СЦТ, чувствительно к нагреванию, поэтому его нельзя использовать для жарки и выпечки, а лучше добавлять в уже приготовленную пищу. СЦТ могут быть источником дополнительных калорий, что может быть полезно больным с тяжёлой трофологической недостаточностью.

При достаточной переносимости, для того чтобы повысить энергетическую ценность пищи, нужно придерживаться следующих рекомендаций:

Table 4. Conversion coefficients for digestive enzymes activity [136]

* Только свободные протеазы для панкреатина; общие протеазы для экстракта ПЖ (панкреалипаза).

Частота приёма пищи и размер порций

Для равномерного поступления питательных веществ дневной рацион лучше разделить на 6 или большее количество порций небольшого объ- ема. Порция меньшего объема в сочетании с соответствующей ферментной терапией способствует снижению потерь жира вследствие нарушения всасывания. Пациенты с ЭПН хуже переносят порции пищи большого объема из-за тошноты или снижения аппетита, кроме того, при большем объеме пищи требуется больше времени для перемешивания ее с ферментами в желудке.

Пациенты часто лучше переносят меньшие по объему и чаще употребляемые порции пищи. Это способствует более быстрому восстановлению энергетического, белкового и микроэлементного баланса.

Воздержание от употребления алкоголя

Алкоголь подавляет секрецию желудочной липазы и ухудшает всасывание жира [91], поэтому при любой ЭПН важно строгое воздержание от употребления алкоголя [121]. Данные о возможности восстановления экзокринной функции ПЖ после прекращения приёма алкоголя противоречивы: согласно результатам некоторых исследований, ЭПН может быть обратима [131, 132], другие исследования показывают, что ЭПН прогрессирует, несмотря на отказ от алкоголя [133], тем не менее у пациентов, которые продолжают употреблять алкоголь, ЭПН прогрессирует быстрее [134].

Заместительная терапия панкреатическими ферментами — основной компонент лечения больных с ЭПН. Важно создать достаточную ферментную активность в просвете ДПК одновременно с поступлением пищи, чтобы восстановить нарушенное переваривание химуса и нормализовать всасывание пищевых веществ.

В капсулированных препаратах используют рН-чувствительное покрытие, которое защищает ферменты панкреатина от разрушения кислым содержимым желудка. Таким образом, в ДПК поступают интактные ферменты, и здесь покрытие быстро растворяется в щелочной среде и ферменты высвобождаются в просвет пищеварительного тракта [135].

Эффективность ЗФТ зависит от содержания ферментов, размеров частиц препарата, способности энтеросолюбильной оболочки растворяться при достижении нейтральных значений pH и других факторов. Эти факторы следует учитывать при выборе режима дозирования ферментных препаратов. Они также влияют на биоэквивалент- ность различных лекарственных композиций.

В разных странах приняты различные единицы измерения содержания панкреатических ферментов и их активности. Коэффициенты для перевода единиц ферментативной активности представлены в табл. 4. Качество и состав препарата или лекарственной композиции должны соответствовать описанию, приведённому в соответствующей фармакопее. Поскольку ферменты представляют собой белки, при хранении их активность со временем уменьшается. Измеренная активность ферментов, как правило, выше заявленной, что позволяет обеспечить минимальную необходимую активность на конец срока годности препарата.

При неодновременном поступлении пищевых веществ и ферментов в просвет ДПК эффектив- ность ЗФТ может снизиться [135]. Установлено, что размер частиц ферментного препарата может быть значимым фактором, определяющим скорость транзита ферментов из желудка относительно скорости эвакуации пищи [137], однако имеющиеся исследования выполнены на небольших выборках и результаты их не всегда однозначны. Так, в исследовании с участием 9 здоровых добровольцев было показано, что микросферы диаметром 1 мм выходят из желудка быстрее, чем микросферы диаметром 2,4 или 3,2 мм, при приёме вместе с порциями куриной печени массой 420 или 100 г. В то же время в этом исследовании установлено отсутствии различий в скорости в эвакуации из желудка частиц диаметром 2,4 и 3,2 мм. Сравнение эффективности препаратов с размером микросфер 1,0–1,2 и 1,8–2,0 мм у 10 пациентов с ЭПН показало, что у 3 из них наблюдалось более раннее начало ферментатив- ной активности [138]. Липолитическая активность микросфер меньшего размера была на 25% выше в течение всего времени выполнения пробы, однако различия были статистически недостоверны (2fi,7±13,0 и 21,0±8,7% соответственно; p<0,10). Скорость эвакуации из желудка микросфер диаметром 2 мм у больных ХП была даже выше, чем скорость эвакуации твёрдой пищи: 50% препарата выходило из желудка за 2fi мин, пробного завтрака — за 52 мин [139].

Сравнение эффективности микросфер (1–2 мм в диаметре) и мини-микросфер (0,7–1,25 мм в диаметре) в перекрёстных РКИ [140, 141] не выявило различий в содержании жира в кале и коэффициенте абсорбции жира при приёме мини-микросфер (81,9%) и микросфер (83,3%).

В целом результаты исследований свидетельствуют о том, что частицы диаметром 2 мм и менее перемешиваются с пищей в желудке и одновременно с химусом попадают в просвет ДПК.

Все пищеварительные ферменты, особенно липаза, подвержены инактивации в кислой среде. В современных препаратах ферменты защищены от денатурации энтеросолюбильной оболочкой, чувствительной к рН окружающей среды. Полимерное покрытие этих препаратов разработано таким образом, чтобы высвобождать ферменты при контакте с более щелочной средой в просвете ДПК. Если после попадания в просвет кишечника высвобождение ферментов происходит слишком медленно, ферменты активируются лишь в дистальных отделах тонкой кишки. В просвете ДПК в норме рН составляет от 6,0 до 7,0, однако после приёма пищи он снижается до значений около 5,5. Согласно результатам исследований in vitro, покрытие большинства препаратов рас- творяется в течение различного времени при рН 5,0–6,0 [142, 143, 144]. Большинство препаратов рас- творяется более чем на 90% в течение 30 мин при рН выше 6,0. Эти данные свидетельствуют о том, что даже препараты, содержащие одинаковую дозу ферментов, могут различаться по клиническому эффекту в зависимости от скорости начала и динамики ферментативной активности.

Ферментные препараты нужно принимать во время каждого приёма пищи, которая содержит даже небольшое количество жира. Ферменты не следует принимать вместе с пищевыми продуктами, не содержащими жир, такими как фрукты, соки, морсы и т.п.

У пациентов с ЭПН адекватная ЗФТ приводит к уменьшению дефицита питания, устранению биохимических признаков нарушения питания, способствует восстановлению исходной МТ и улучшает качество жизни [145, 146].

Показан дробный приём пищи: небольшими порциями и часто (УДД 4, УУР B).

Комментарий. Эффективность ферментов ПЖ зависит от адекватности перемешивания микрочастиц панкреатина с химусом, что определяет необходимость принимать препарат во время еды. Если за один приём пищи нужно принять больше одной капсулы, разумно разделить дозу и принимать дробно во время еды.

Комментарий. Несмотря на то что исчезновение клинических симптомов мальабсорбции считают самым важным критерием эффективности ЗФТ, связанным с улучшением качества жизни, последние исследования показали, что уменьшение выраженности симптомов не всегда сочетается с нормализацией трофологического статуса. Оптимальным критерием оценки эффективности ЗФТ является нормализация параметров трофологического статуса, как антропометрических, так и биохимических [147].

Отсутствие полноценного эффекта ЗФТ может быть обусловлено вторичными механизмами. Успех ЗФТ нельзя оценивать по активности эластазы кала, поскольку в этом случае измеряют только концентрацию натурального человеческого фермента, а не полученного извне, содержащегося в панкреатине. Анализ, проводимый с целью оценки экскреции химотрипсина с калом, не дает информации о влиянии ЗФТ на пищеварение и всасывание питательных веществ, однако его можно использовать для проверки приверженности больного терапии (низкие значения свидетельствуют о недостаточном количестве принимаемых препаратов) [148]. Только дыхательная проба с триглицеридами, меченными ¹³C, позволяет эффективно оценить усвоение жира и пригодна для мониторинга эффективности ЗФТ [149].

Вследствие нарушения продукции бикарбонатов [1] при заболеваниях ПЖ рН в просвете ДПК у пациентов с ХП может быть существен- но ниже нормы. У некоторых пациентов с ЭПН вследствие ХП рН в ДПК снижается до значения ниже 4,0 через 100 мин после приёма пищи [150]. При таком низком значении рН может нарушаться высвобождение панкреатических ферментов, заключённых в энтеросолюбильную оболочку, с соответствующим снижением их эффективности. Таким образом, подавление кислотности может способствовать улучшению абсорбции жиров за счёт создания более благоприятной среды для ферментативной активности в просвете ДПК.

Для исследования роли антисекреторной терапии в лечении ЭПН применяли несколько препаратов из группы ИПП [151]. В целом не все результаты исследований подтверждают улучшение переваривания и всасывания жира у больных с ЭПН на фоне ферментной терапии [152]. Однако эти препараты могут оказаться полезны- ми при лечении тех пациентов, у которых сохраняются симптомы ЭПН, особенно стеаторея, на фоне терапии ферментами.

Эти данные согласуются с результатами другого исследования с участием 11 пациентов с муковисцидозом, у которых на фоне ферментной терапии экскреция жира с калом составляла более 10% [153]. В ходе этого двойного слепого плацебоконтролируемого исследования проводили оценку подавления желудочной кислотности на фоне приёма омепразола. Добавление 20 мг омепразола к проводимой терапии способствовало достоверному снижению потери жира с калом.

Эффективность омепразола оценивали в другом рандомизированном перекрестном исследовании, включавшем 15 пациентов с муковисцидозом, у которых отмечалась остаточная стеаторея, несмотря на высокодозную ЗФТ (≥10 тыс. ед. липазы/кг в сутки) [154]. В ходе этого исследования было показано, что омепразол приводит к значимому улучшению переваривания и абсорбции жиров. Средняя потеря жира с калом снизилась с 13 до 5,5 г/сут с таким же улучшением при подсчете коэффициента абсорбции жира. Коэффициент абсорбции жира составлял 87% без антисекреторной терапии и 94% на фоне приёма омепразола.

У здоровых субъектов количество пищеварительных ферментов, высвобождаемых после приема пищи, намного превышает их количество, необходимое для нормального пищеварения [135]. При ЭПН количества ферментов в диапазоне от 5 до 10% от нормального суммарного объёма может оказаться достаточно для улучшения пищеварения и уменьшения выраженности кли- нической симптоматики [155].

Зависимость между дозировкой панкреатических ферментов и сохранением мальабсорбции и мальдигестии не является линейной, необходим индивидуальный подбор терапии до достижения эффективной дозы. У взрослых начальная рекомендуемая доза составляет 25–40 тыс. ед. липазы с каждым приемом пищи [91, 136]. Далее дозу можно титровать до достижения максимальной в 75–80 тыс. ед. липазы на каждый прием пищи. Время приёма ферментов относительно употребления пищи может оказывать влияние на эффективность панкреатических ферментов. В перекрестном исследовании с участием 24 пациентов с ЭПН проводили оценку эффективности ферментной терапии. Пациенты получали 40 тыс. ед. липазы в течение 3 последовательных однонедельных периодов: непосредственно перед приемом пищи, во время или сразу после него [156]. Результаты исследования свидетельствуют, что переваривание жира более эффективно, если ферменты принимают во время или сразу после приема пищи.

Особенности заместительной терапии панкреатическими ферментами при отдельных состояниях описаны в последующих разделах.

ЗФТ является основой медикаментозного лечения ЭПН. Современные препараты содержат экстракт ПЖ в мини-микросферах или микротаблетках с рН-чувствительным энтеросолюбильным покрытием, заключённых в капсулы. Ферменты перемешиваются в желудке с химусом, однако при этом они защищены от инактивации энтеросолюбильной оболочкой. Затем ферменты попадают из желудка в ДПК одновременно с химусом. Более высокий рН в ДПК обусловливает растворение покрытия и высвобождение ферментов, которые должны обеспечивать переваривание и последующее всасывание пищи в начальных отелах тощей кишки. Не все препараты, используемые для проведения ЗФТ, равноценны, хотя для оценки клинического значения этих различий необходимо дальнейшее проведение исследований.

При лечении пациентов с ЭПН начинать ЗФТ следует с назначения панкреатических ферментов в наименьших рекомендуемых дозах и далее постепенно повышать дозу, титруя её до наименьшей эффективной. У взрослых максимальная рекомендуемая доза составляет 75–80 тыс. ед. липазы на одну порцию пищи. У пациентов, у которых сохраняются симптомы ЭПН, несмотря на применение ферментов в высоких дозах, к ЗФТ можно добавить антисекреторные препараты (см. рисунок 1.).

Комментарий. Подавление желудочной секреции с помощью ИПП компенсирует недостаточный ответ на начальную дозу пищеварительных ферментов. Пока неясно, что более эффективно при лечении этих пациентов — повышение дозы ферментов или добавление ИПП, поэтому обе стратегии следует рассматривать как приемлемые [34]. У пациентов с ХП часто отмечается избыточный бактериальный рост в кишечнике, что может быть причиной рефрактерности к проводимой терапии.

У большинства пациентов в течение 1-го года после ОП развивается ЭПН, поэтому следует исследовать функцию ПЖ в первые 6–12 мес после перенесённого приступа, а при выявлении ЭПН необходимо контролировать показатели переваривания пищи и трофологический статус пациента до 7 лет.

Известно только одно плацебоконтролируемое РКИ, в котором оценивали эффективность панкреатических ферментов при ОП [157]. Пациенты получали ферменты в общей суточной дозе 96 тыс. липолитических единиц, которая была разделена на 4 приёма, в течение 5 дней и более. В результате не было выявлено значимых различий в оценках по шкале боли, в потребности в анальгетиках, длительности госпитализации или частоте развития осложнений по сравнению с таковыми у пациентов, получавших плацебо.

Всех пациентов, перенесших ОП, необходимо обследовать на наличие симптомов ЭПН. После панкреонекроза все пациенты, независимо от наличия клинических проявлений стеатореи, должны получать панкреатические ферменты с последующим контрольным исследованием в период восстановления.

Поскольку длительность восстановления экзокринной функции ПЖ зависит от тяжести ОП, целесообразно назначать ферменты больным, перенесшим приступ некротического ОП, сразу после восстановления нормального приёма пищи, затем контролировать экзокринную функцию в восстановительном периоде.

Рекомендации по проведению ЗФТ при ОП:

ХП является наиболее частой причиной развития ЭПН [158]. Мальдигестия и мальабсорбция развиваются у большинства пациентов, однако клинически выраженная стеаторея часто не проявляется вплоть до поздней стадии заболевания, поэтому, для того чтобы своевременно начать терапию, рекомендуется активно обследовать пациентов с ХП.

Общие принципы терапии ХП в основном состоят в купировании симптомов, диетотерапии и лечении осложнений [159]. К пациентам с ХП применимы общие диетические рекомендации для пациентов с ЭПН (частое дробное питание, приём нормального количества жира с пищей). Они позволяют не только уменьшить выраженность стеатореи и боли, но также существенно улучшить качество жизни больных [160]. ЗФТ улучшает абсорбцию жира, однако при этом может сохраняться стеаторея [127, 161, 162].

Небольшое плацебоконтролируемое исследование, включавшее 29 пациентов с ХП [161], продемонстрировало отсутствие статистически значимых различий между группами в отношении большинства симптомов ЭПН, однако у пациентов, получавших ЗФТ, отмечалась тенденция к уменьшению частоты дефекаций и улучшению консистенции кала [163]. Проведение ЗФТ при лечении больных ХП в многоцентровом плацебоконтролируемом РКИ обеспечило достоверное снижение выраженности стеатореи, нормализацию консистенции кала и уменьшение частоты дефекаций [127].

Использование протеаз для купирования боли основывается на концепции подавления экзокринной панкреатической секреции по механизму обратной связи [164]. Снижение протеолитической активности в ДПК при ХП может быть причиной непрерывной стимуляции секреторной функции ПЖ [165]. Существует предположение, что препараты панкреатина могут стимулировать рецепторы в проксимальном отделе тонкой кишки и запускать механизм отрицательной обратной связи, который подавляет базовую панкреатическую секрецию [166], что ведёт к снижению внутрипротокового давления и уменьшению выраженности боли [165, 167, 168]. Кроме того, с помощью ЗФТ может быть устранено нарушение моторики толстой кишки, возникающее вследствие стеатореи и мальабсорбции [169].

В 1997 г. при проведении мета-анализа не было обнаружено существенного уменьшения выраженности боли при ХП на фоне ЗФТ [170]. Однако проспективное многоцентровое исследование показало достоверное улучшением качества жизни при лечении ферментными препаратами [146]. Таким образом, в настоящее время нет однозначного представления о влиянии ферментной терапии на выраженность боли при ХП [171]. Тем не менее в рекомендациях Американской гастроэнтерологической ассоциации по лечению пациентов с болевой формой ХП имеется положение о пробной терапии панкреатическими ферментами в высокой дозе в сочетании с антисекреторными препаратами перед использованием эндоскопических или хирургических методов лечения [172].

Между дозой панкреатических ферментов и эффективностью ЗФТ нет прямой зависимости [80]. Минимальной дозой, которая может обеспечить нормальное переваривание пищи, считают 5% от нормального количества секретируемых пищеварительных ферментов [173], т.е. 25–50 тыс. ед. липолитической активности на приём пищи [174]. Основным фактором, ухудшающим биодоступность пищеварительных ферментов при ХП, является их инактивация под воздействием кислоты, чему способствует снижение продукции бикарбонатов поджелудочной железой [91].

В настоящее время на фармацевтическом рынке доступно несколько препаратов панкреатических ферментов в виде таблеток, капсул или микрочастиц в энтеросолюбильной оболочке [175].

Антисекреторная терапия повышает эффективность ЗФТ, даже если пациент принимает ферменты в виде микрочастиц в энтеросолюбильной оболочке, предотвращая преципитацию желчных кислот и обеспечивая нормальную эмульгацию жира [176].

В случае отсутствия эффекта от проводимой терапии требуются дополнительное обследование больного и, возможно, пересмотр диагноза [175], исключение других причин развития ЭПН [190]. Необходимо также проверить, соблюдает ли пациент назначенную схему терапии, по активности химотрипсина кала [70]. Если пациент дей- ствительно принимает препараты в назначенной дозе, показано постепенное увеличение ее в 2 или 3 раза от начальной [163].

Побочные эффекты ЗФТ наблюдаются очень редко. Это в основном диспепсические явления (дискомфорт в животе, изменение частоты дефекаций, чаще запор), которые удаётся купировать с помощью дополнительно назначаемых антацидных, спазмолитических или прокинетических препаратов. Симптомы кишечной непроходимости (образование стриктур в илеоцекальном отделе и восходящей ободочной кишке), возникшие на фоне приёма препаратов в очень высоких дозах, были описаны только у больных муковисцидозом. Патогенез их не вполне ясен: существует мнение, что подобные осложнения — проявление самого муковисцидоза. Получены данные, свидетельствующие о связи их с особенностями оболочки микрочастиц [177, 178, 179]. Так, в исследо- вании, проведенном P. Prescott и M.T. Bakowski [180], выявлена связь с кополимерами метакриловой кислоты (отношение шансов=1,17). В другом исследовании показана связь этого осложнения с приемом ферментных препаратов в дозе более 50 тыс. ед. липазы на 1 кг МТ в сутки и не выяв- лено статистически значимых различий в риске развития ФК между пациентами, принимавшими препараты панкреатина, содержащие кополимер метакриловой кислоты, и пациентами, получавшими другие препараты панкреатина, в составе которых нет этой кислоты [181].

Для замедления прогрессирования ЭПН важно обеспечить полный отказ от употребления алкоголя.

Рекомендации по проведению ЗФТ при ХП:

Комментарий. Рекомендуемая начальная доза составляет около 10% от количества липазы, физиологически секретируемой в ДПК после обычного приёма пищи, т. е. для переваривания нормальной пищи требуется минимальная активность липазы на уровне 90 тыс. ЕД, что достигается суммированием эндогенно секретируемых ферментов и поступающих экзогенно (ЗФТ) [34].

После резекции ПЖ больным показано раннее назначение антисекреторной терапии [182]. Поскольку невозможно прогнозировать, каким образом сочетание различных факторов повлияет на эффективность переваривания пищи у пациента после операции, дозу панкреатических ферментов следует подбирать индивидуально по симптоматическому ответу (титрование дозы) [136, 145, 183]. У всех пациентов не реже 1 раза в 6 мес необходимо проводить оценку адекватности ЗФТ, по-крайней мере по клиническим показателям (продолжающееся уменьшение МТ, диарея, стеаторея) [145].

Результаты плацебоконтролируемого РКИ свидетельствуют, что при приеме панкреатина в течение 4 нед после резекции ПЖ достоверно улучшается общее усвоение энергетических суб- стратов и увеличивается абсорбцию жира. Кроме того, исследование продемонстрировало преиму- щества продолжения терапии [37].

У пациентов с ЭПН, развившейся после резекции ПЖ или тотальной панкреатэктомии, отмечена одинаковая эффективность как высокодозной, так и стандартной ЗФТ [184]. Для большинства пациентов достаточно поступления в тонкую кишку 25–50 тыс. ед. липазы с каждой порцией пищи [70, 145, 174]. Антисекреторные препара- ты, как и у неоперированных больных ХП, повышают эффективность ЗФТ и рекомендованы при сохранении тяжелой стеатореи на фоне терапии панкреатином в адекватных дозах [145, 174, 176].

Рекомендации по проведению ЗФТ после резекции ПЖ:

В разработке индивидуального плана лечения пациентов с анорексией, истощающей тошнотой, рвотой, болью и тех, у кого отмечается уменьшение МТ, должны принимать участие гастроэнтеролог и онколог. ЗФТ — важный компонент лечения пациентов, у которых на фоне рака ПЖ начинается уменьшение МТ [185]. ЗФТ может уменьшить выраженность симптомов, вызванных панкреатической недостаточностью, и способство- вать восстановлению трофологического статуса [127].

Проспективное РКИ, включавшее 21 пациента с неоперабельным раком головки ПЖ, показало, что мальабсорбция жира и белка средней и высокой степени, диарея и уменьшение МТ могут быть устранены с помощью высокодозной ЗФТ в сочетании с коррекцией диеты [47]. Эффект от ЗФТ при мальабсорбции жира и белка лёгкой степени у больных раком ПЖ не отмечен [185].

Рекомендации по проведению ЗФТ при неоперабельном раке ПЖ:

Развитие вторичной ЭПН после операций на тонкой кишке является показанием к назначению ЗФТ, хотя контролируемых исследований, в которых была бы доказана эффективность ферментов при лечении этой группы пациентов, не проводили [1]. Рекомендуется назначать стандартные дозы липазы — 25–fi0 тыс. ед. на основной прием пищи [186], при употреблении порций пищи меньшего объема достаточно 10 тыс. ед. липазы [70]. Если не удаётся достичь купирования симптоматики, дозу липазы можно увеличить до 75 тыс. ед. на приём пищи [136].

Подбор диеты необходимо проводить индивидуально с учётом измененной анатомии желудочно-кишечного тракта, первичного заболевания и образа жизни пациента [187]. Рекомендуется направлять пациентов к диетологу.

Рекомендации по проведению ЗФТ после операций на тонкой/толстой кишке:

Адекватная терапия целиакии способствует нормализации функции ПЖ: ЭПН наблюдается у 30% больных целиакией с диареей, сохраняющейся на фоне лечения, и только у 6% пациентов без клинических симптомов на фоне терапии [188]. ЗФТ может уменьшить выраженность симптомов у пациентов с целиакией, которая сохраняется на фоне безглютеновой диеты [65, 66]. Назначение ЗФТ больным целиакией с диареей и низкими показателями эластазы кала у большинства из них приводит к нормализации частоты дефекаций и консистенции кала [188]. Проведённые РКИ показывают, что ЗФТ обеспечивает достоверно более значительное увеличение МТ по сравнению с плацебо [189]. ЗФТ при целиакии показана в том случае, если симптоматика сохраняется, несмотря на соблюдение безглютеновой диеты.

Рекомендации по проведению ЗФТ при целиакии:

Пациентам после резекции желудка показана ЗФТ в сочетании с высококалорийной диетой, прием пищи должен быть дробным (6–8 раз в день). Это способствует снижению экскреции жира с калом, уменьшению выраженности симптомов (диспепсия, признаки раннего насыщения), улучшению качества жизни и трофологического статуса после операции [136, 190, 191, 193].

Несмотря не недостаточное количество плацебоконтролируемых исследований, ЗФТ следует рассматривать как неотъемлемую часть ведения таких пациентов в послеоперационном периоде [193]. Показаны капсулированные формы панкреатина [70], причём нет необходимости высыпать содержимое из капсул даже после тотальной гастрэктомии, поскольку для разрушения жела- тиновой оболочки не требуется соляная кислота. Необходимую дозу препаратов при ЗФТ подбирают индивидуально [193]. Вначале назначают препараты панкреатина в стандартных дозах: 25–40 тыс. ед. липазы на основные приёмы пищи [186], 10 тыс. ед. липазы на промежуточные [70]. При отсутствии клинического ответа дозы увеличивают в 2–3 раза. После резекции желудка не происходит полного выключения желудочной секреции, поэтому, так же как и в других случаях, для повышения эффективности ЗФТ следует применять антисекреторные препараты. Рекомендуют начать пробную ЗФТ и продолжить ее, если будет получен симптоматический ответ. Дозы препаратов нужно подбирать индивидуально и корректировать не реже 1 раза в 6 мес. Необходимо также проводить адекватную нутриционную поддержку, особенно в отношении потребления жира, витамина В₁₂ и препаратов железа.

Рекомендации по проведению ЗФТ после резекции желудка:

ЗФТ не вызывает у больных ХП и инсулинзависимым СД достоверного изменения уровня гликемии или потребности в инсулине по сравнению с таковыми при использовании плацебо [194]. У больных на фоне ЗФТ тмечена тенденция к менее выраженным колебаниям уровня глюкозы. Как начало, так и прекращение ферментной терапии может ухудшать контроль гликемии у пациентов с ХП и СД [161]. В то же время при проведении ЗФТ пациентам с тропическим калькулезным ХП и СД в течение 6 мес отмечено существенное уменьшение уровня гликемии после приёма пищи и уровня гликозилированного гемоглобина [195].

Рекомендации по проведению ЗФТ при СД:

Панкреатические ферменты способствуют достоверной нормализации частоты дефекаций, консистенции стула и уменьшению выражен- ности болей в животе у большинства пациентов с диарейный вариантом СРК, особенно при низком уровнем эластазы кала (менее 100 мг/г) по сравнении с контрольной группой [76, 196]. Существует опыт успешного лечения таких больных препаратами панкреатических ферментов в течение по крайней мере 4 лет. Терапия панкреатическими ферментами при СРК может уменьшать выраженность диареи и болей в животе.

Рекомендации по проведению ЗФТ при СРК: