Детские лекарственные формы: международные требования по разработке и качеству

Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization, WHO) является головным координирующим учреждением в сфере здравоохранения в системе ООН - United Nations.

В специализированную группу ООН, кроме ВОЗ, входят:

ЮНИСЕФ (United Nations International Children’s Emergency Fund, UNICEF) - это Детский фонд ООН, созданный 11 декабря 1946 г. по решению Генеральной Ассамблеи ООН в качестве чрезвычайной организации для оказания помощи детям, пострадавшим в ходе Второй мировой войны. Предполагалось, что этот фонд будет временным, однако в 1953 г. ООН расширила круг деятельности и продлила срок его полномочий на неопределенное время. ЮНИСЕФ не получает финансирования от ООН и полностью зависит от добровольных пожертвований. Фонд поддерживают индивидуальные, корпоративные и правительственные спонсоры. Его деятельность аполитична и беспристрастна, приоритет отдается детям из тех стран, которые в настоящее время нуждаются в поддержке больше всего. Особое внимание уделяется детям из развивающихся стран, а также детям, оказавшимся в наиболее тяжелых условиях (с особенностями психофизического развития, жертвам военных или стихийных бедствий, нищеты, жестокости и эксплуатации).

BОЗ включает следующие департаменты (рис. 2.1):

Рис. 2.1. Структура Организации Объединенных Наций и Всемирной организации здравоохранения (см. объяснения в тексте)

Целями и задачами подразделения здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков (Maternal, newborn, child and adolescent health, MCA) являются оказание поддержки, расширение охвата эффективными мероприятиями и обеспечение всеобщего доступа к высококачественным службам по охране здоровья в странах с тяжелыми болезнями (таких стран в настоящее время около 50). B рамках Департамента МCA создана сеть органов, курирующих детские ЛC. B нее входят представители национальных органов, регулирующих снабжение ЛС в различных регионах (Структура штаб-квартиры ВОЗ, 2012).

Кроме этого, в структуру ВОЗ входит комитет экспертов ВОЗ по отбору и использованию основных ЛС. В марте 2007 г. для улучшения доступа к детским ЛС был создан подкомитет экспертов по отбору и использованию основных лекарственных средств для детей. Данный подкомитет контролирует определенный круг вопросов:

В феврале 2010 г. ВОЗ представила доклад о Регулятивной сети детских лекарственных средств (Report to WHO concerning international guidelines for paediatric medicines) - сеть регулирующих органов для разработки лучших способов лицензирования ЛС для детей (Цели Сети органов…​, 2010).

Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA, European Medicines Agency, EMA) - это агентство по оценке ЛП на их соответствие требованиям, изложенным в Европейской фармакопее. Агентство несет ответственность за научную оценку ЛП, разработанных фармацевтическими компаниями и используемых в ЕС.

EMA основано в 1995 г. Европейским союзом. Территориально оно находится в Лондоне. ЕМА действует как децентрализованное научное учреждение ЕС, ответственное за охрану и поддержку здоровья человека и животных путем оценки и отслеживания центрально или национально зарегистрированных ЛП, развития технического руководства и предоставления научных рекомендаций организаторам КИ. Объем мероприятий, проводимых EMA, охватывает ЛП для человека и животных, включая биологические препараты, а также препараты из лекарственных растений.

Работа EMA координируется независимым советом управления. Совет состоит из 35 членов, которые действуют в общественных интересах и не представляют какое-либо правительство или организацию. Совет определяет бюджет агентства, утверждает годовой план работы, несет ответственность за обеспечение эффективной работы ЕМА и успешно сотрудничает с организациями-партнерами на всей территории ЕС и за его пределами. Исполнительный директор, являющийся представителем агентства, отвечает за все аспекты его деятельности, в том числе составление годовой программы работ и кадровые вопросы (Who we are, см. https://www.ema.europa.eu).

ЕМА имеет 7 научных комитетов, состоящих из членов, назначаемых ЕС, которые осуществляют научную оценку заявок от фармацевтических компаний:

Вышеуказанные комитеты обычно собираются ежемесячно с целью определить, действительно ли ЛП отвечают необходимым требованиям качества, безопасности и эффективности в соответствии с законодательством ЕС. По каждому комитету ЕМА имеет ряд рабочих групп. Группы состоят из членов, которые обладают опытом работы в конкретной научной области. Они выбираются из Европейского списка экспертов, составляемого агентством. Члены рабочих групп получают задания, связанные с научной оценкой заявок на регистрацию ЛП или с составлением/пересмотром научно-методических документов (Committees, working parties and other groups, см. https://www.ema.europa.eu).

Педиатрический комитет (PDCO) создан по инициативе комитета по лекарственным средствам в связи с неудовлетворенностью потребности в детских ЛП. Сначала была организована специальная группа экспертов по педиатрии, которая впоследствии была заменена PDCO.

К функциям PDCO относят:

В PDCO функционирует три рабочие группы:

Эксперты указанных групп - это специалисты из различных научных областей, которые назначаются государствами - членами ЕС или самим ЕМА. Они обеспечивают научную экспертизу по ЛС. Для того чтобы эксперты не имели никаких финансовых или других личных интересов, которые могут повлиять на их беспристрастность, агентство требует, чтобы они каждый год подписывали декларацию интересов (European experts, см. https://www.ema.europa.eu).

Европейская сеть педиатрических исследований EMA (Enpr-EMA) представляет собой сеть научно-исследовательских центров с признанным опытом в проведении КИ с участием детей. К основным целям ее деятельности относят взаимодействие заинтересованных сторон для содействия Европейской комиссии в разработке на европейском уровне научных и административных компетенций:

Европейская сеть педиатрических исследований EMA (Enpr-EMA) сотрудничает с членами внутри сети и за пределами ЕС, а также с научными учреждениями и фармацевтическими предприятиями, в том числе с ВОЗ, через членство EMA в сети Педиатрического регулирования лекарственных средств (Paediatric Medicines Regulators? Network), с Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration US, FDA) (European Network, см. http://www.ema.europa.eu).

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration US, FDA) - агентство министерства здравоохранения и социальных служб США. Это федеральный исполнительный департамент, который занимается контролем качества пищевых продуктов, ЛП и некоторых других категорий товаров.

Основные функции FDA:

Главу FDA предлагает президент США и утверждает Сенат. Он подчиняется министру здравоохранения и социальных служб США. Структурно FDA состоит из управления верховного комиссара и четырех управлений. Надзор за основными функциями агентства осуществляют (FDA Organization, см. http://www.fda.gov):

Состав OPT утверждает Конгресс США. Его основная миссия заключается в обеспечении доступа детей к инновационным, безопасным и эффективным ЛП. Исследования по разработке детских препаратов требуют дополнительной защиты детей, поэтому OPT разработала четыре различные, но взаимосвязанные программы.

С помощью этих программ ОРТ работает по улучшению педиатрической доступности для обеспечения своевременного доступа к медицинской продукции, которая безопасна и эффективна для детей (Office of Pediatric Therapeutics, см. http://www.fda.gov).

Чтобы получить независимую консультацию экспертов по научным, техническим и политическим вопросам, FDA использует 50 комитетов и групп. Различают следующие консультативные комитеты медицинского профиля (Advisory Committees, см. https://www.fda.gov):

Педиатрический консультативный комитет дает рекомендации комиссару по продуктам питания и лекарствам относительно детских исследований, проводимых в соответствии с Законом о службе общественного здравоохранения (the Public Health Service Act) и Федеральным законом о продуктах питания, лекарствах и косметических средствах (the Federal Food, Drag and Cosmetic Act). Основная деятельность РАС включает (Pediatric Advisory Committee, см. https://www.fda.gov):

В настоящее время FDA созданы следующие базы данных, касающиеся наличия и разработки педиатрических ЛП:

Постоянной активной программой наблюдений, посредством которой FDA непосредственно взаимодействует с медицинскими работниками, является Kidney-инициатива (Kidney Initiative). Эта программа обеспечивает дополнительную информацию о показаниях к педиатрическому применению ЛП и своевременное сообщение о побочных эффектах из клинических баз по всей стране (Pediatric Science, см. http://www.fda.gov).

Следует также упомянуть о национальных институтах здоровья (National Institutes of Health, NIH). NIH - это учреждения Департамента здравоохранения США, являющиеся, однако, крупнейшими источниками финансирования медицинских исследований во всем мире; они предоставляют сотни тысяч рабочих мест и финансируют тысячи ученых в университетах и научно-исследовательских учреждениях не только в США, но и по всему миру. NIH включают 27 институтов и центров, каждый из которых имеет определенную специализацию исследований, часто с акцентом на конкретные заболевания или системы организма. Среди них есть Национальный институт детского здоровья и развития человека (National Institute for child health and human development, NICHD), который занимается исследованием фертильности, беременности, а также роста, развития и охраны здоровья детей. NICHD проводит и поддерживает исследования различных препаратов, которые могут влиять на детское и женское здоровье, чтобы обеспечить их эффективность и безопасность для профилактики и лечения различных заболеваний (About NIH, 2014; Institutes, Centers and Offices, 2014).

Национальный институт детского здоровья и развития человека (NICHD) поддерживает несколько исследовательских сетей по педиатрической фармакологии:

Международная профессиональная некоммерческая ассоциация, представляющая интересы фармацевтов и их пациентов в области педиатрии, - Педиатрическая фармацевтическая информационно-пропагандистская группа (Pediatric Pharmacy Advocacy Group, PPAG). Организация насчитывает около 800 членов и управляется советом директоров. Члены PPAG живут не только в Соединенных Штатах, но и в Канаде, Великобритании, Бельгии, Австралии, Индонезии, Малайзии и других странах. Они работают в детских больницах или клиниках, научно-исследовательских институтах и аптеках. Цель их деятельности заключается в содействии безопасному и эффективному использованию ЛП у детей через общение, повышение квалификации и научные исследования. PPAG предлагает онлайн-информационный ресурс KidsMeds. info, где содержится объективная информация по медицине, в том числе по применению ЛС для детей (About PPAG, см. https://www.ppag.org).

Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (American Society of Health-System Pharmacists, ASHP) - национальная профессиональная организация, в нее входят почти 40 тыс. членов - фармацевтов и студентов-фармацевтов. ASHP помогает своим членам, защищая и поддерживая их профессиональную практику, а также является одной из крупнейших аккредитованных организаций по повышению квалификации фармацевтов. ASHP разрабатывает руководящие документы по различным аспектам фармацевтической практики, в том числе по педиатрии. Указанные документы, использование которых носит добровольный характер, содержат основные принципы решения терапевтических проблем у детей и краткие рекомендации по их урегулированию. Миссия этого общества состоит также в предоставлении услуг по уходу за пациентами в больницах и клиниках (About Us - ASHP Foundation, см. http://www.ashpfoundation.org).

Американская академия педиатров (American Academy of Pediatrics, ААР) основана в 1930 г. в качестве независимого форума для удовлетворения медико-санитарных потребностей детей. В настоящее время это профессиональная организация, насчитывающая около 60 тыс. педиатров. Ее рекомендации составляют основу детской профилактической медицинской помощи. AAP издает различные пособия, клинические отчеты, технические доклады и практические руководства по широкому кругу медицинских аспектов. В частности, в 1995 г. ААР составила документ «Руководство по этическому проведению исследований для оценки возможности применения лекарственных препаратов у детей». Это руководство определяет требования к исследованиям, их сроки, согласие родителей/опекунов или детей, а также защиту прав детей при проведении КИ (Вольская Е.А., 2011).

Журнал детской фармакологии и терапии (the Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics, JPPT) - клинический медицинский журнал, посвященный вопросам безопасности и эффективности использования ЛП у новорожденных, младенцев, детей и подростков. Каждый выпуск журнала включает обзорные статьи, оригинальные КИ, тематические отчеты, редакционные статьи и другую информацию, относящуюся к детской лекарственной терапии (About PPAG, см. https://www.ppag.org).

В соответствии с Постановлением Правительства РФ от 31.05.2012 г. № 533 Министерство здравоохранения Российской Федерации (МЗ РФ) является федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по выработке и реализации государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере здравоохранения, обращения ЛС, обеспечения их качества и безопасности, медицинской помощи и медицинской реабилитации, фармацевтической деятельности, санитарно-эпидемиологического благополучия населения, медико-санитарного обеспечения работников отдельных отраслей экономики с особо опасными условиями труда, медико-биологической оценки воздействия на организм человека особо опасных факторов физической и химической природы, а также по управлению государственным имуществом в сфере здравоохранения, оказанию государственных услуг, включая оказание высокотехнологичной медицинской помощи и проведение судебно-медицинских и судебно-психиатрических экспертиз.

С 2012 г. МЗ РФ возглавляет В.И. Скворцова. МЗ РФ состоит из 16 департаментов, каждый из которых имеет несколько отделов:

Союз педиатров России (СПР) - межрегиональное общественное объединение, созданное на добровольной основе специалистами, занимающимися практической, педагогической и научно-исследовательской деятельностью в области педиатрии (Союз педиатров России, см. http://www.pediatr-russia.ru).

В своей деятельности СПР руководствуется законодательством РФ и Уставом (от 1994 г. и дополнениями по настоящее время). Основная деятельность СПР направлена на решение различных проблем, связанных с охраной здоровья матери и ребенка. СПР активно сотрудничает с ВОЗ, ЮНИСЕФ и педиатрическими ассоциациями ряда стран.

Высшим органом СПР является конференция, созываемая не реже одного раза в 4 года. В состав СПР входят 64 региональных отделения, объединяющих около 100 тыс. педиатров. В деятельности СПР принимают участие детские врачи, научные сотрудники, организаторы здравоохранения, фармацевты, социальные работники, то есть все те, кто посвящает свои знания и силы охране здоровья детей и подростков.

Основная деятельность СПР направлена на решение научных и практических проблем, связанных со здоровьем ребенка. В первую очередь это профилактика и лечение социально значимых болезней детского возраста, создание и внедрение новых технологий и стандартов в педиатрии, улучшение качества жизни детей в нашей стране.

Правовые основы деятельности СПР:

С целью обмена опытом и профессионального повышения квалификации педиатров СПР ежегодно организует конгрессы, различные научно-практические конференции и мастер-классы. С 2009 г. организована трансляция конгрессов с помощью средств массовой информации в различные регионы России. В рамках школы по системе непрерывного профессионального образования СПР выдает сертификаты международного образца (Европейского аккредитационного совета) по непрерывному медицинскому образованию.

СПР является учредителем нескольких научно-практических журналов (например, «Вопросы современной педиатрии», «Педиатрическая фармакология», «Вопросы диагностики в педиатрии» и др.).

В России существует также ряд обществ и ассоциаций, занимающихся проблемами отдельных детских нозологий: Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов, нутрициологов, Национальное общество детских гематологов и онкологов, Российская ассоциация детских хирургов, Ассоциация детских кардиологов России, Ассоциация детских аллергологов и иммунологов России, Ассоциация детских стоматологов и др.

Таким образом, в данной главе описана структура нормативно-регулирующих органов ВОЗ, ЕМА, FDA и МЗ РФ по охране здоровья матерей, детей и подростков. Установлены подразделения, курирующие отбор, безопасность и эффективность использования ЛС в педиатрической практике.

В детских ЛП должна иметься возможность корректирования дозы в зависимости от возраста и массы тела ребенка.

В табл. 4.1 представлено деление педиатрической популяции на возрастные группы, используемое в международной нормативной документации в соответствии с этапами развития ребенка (Development of paediatric medicines: pharmaceutical development. Points to consider, 2008^[2]; Reflection paper, 2006).

Таблица 4.1. Деление педиатрической популяции на возрастные группы, используемое в международной нормативной документации

Возрастной диапазон отражает биологические изменения (возрастные, физические, психологические), происходящие в детском организме. Деление на возрастные группы также влияет на возможность и удобство применения различных ЛФ.

Данные, представленные в табл. 4.1, показывают, что групповые возрастные характеристики международных организаций в целом совпадают. Однако следует отметить, что, в отличие от классификации, принятой в России и на Украине, в них отсутствует группа «Дети первого года жизни». Таким образом, в соответствии с международными требованиями повышенное внимание уделяется детям младшего возраста до 2 лет.

ЛП состоит из фармацевтической субстанции или субстанций, в случае комбинированного препарата, и ВВ.

Требования к качеству АФС/АФИ (активного фармакологического ингредиента) для педиатрической практики описаны в НД ВОЗ «Разработка лекарств в педиатрии: особенности, на которые надо обратить внимание при фармацевтическом производстве» (Development.., 2008). Согласно требованиям ВОЗ еще до разработки ЛФ АФИ/АФС должны пройти в лабораторных условиях ряд аналитических исследований по физическим и химическим показателям, представленным в табл. 4.2.

Таблица 4.2. Основные методы исследования активных фармацевтических субстанций

Таблица 4.3. Требования к активным фармацевтическим субстанциям

Основные требования к АФС представлены в табл. 4.3 (Development of paediatric medicines, 2008).

На сегодняшний день нет никакой другой доступной нам информации о дополнительном контроле допустимого содержания примесей в АФС для детских ЛП.

В связи с очень малыми дозами АФС ВВ составляют основную часть ЛФ в большинстве ЛП для детей.

У детей, особенно раннего возраста, ВВ могут быть фармакологически активны и вызывать при приеме в составе ЛП различные побочные эффекты. Например, возможно присутствие токсичных веществ (некоторые стабилизаторы и консерванты), остатков органических растворителей или чужеродных веществ (например, пестициды в ланолине или микотоксины в ингредиентах растительного происхождения). Именно поэтому на состав и качество ВВ следует обращать повышенное внимание (Reflection paper, 2006).

ВОЗ предлагает следующую классификацию ВВ в зависимости от их назначения в составе ЛП (Development.., 2008):

При выборе ВВ для создания ЛФ для детей следует учитывать (Development.., 2008):

Особенности требований к некоторым группам ВВ рассмотрены ВОЗ отдельно.

Цель корригирования состоит в том, чтобы получить баланс между четырьмя основными вкусами: кислый, сладкий, соленый и горький.

Главное правило маскировки вкуса состоит в том, что кислый вкус корректируется подсластителем, а горький - подсластителем и запахом. Дети предпочитают более сладкие продукты, чем взрослые, поэтому в педиатрической практике вкусовые качества жидкостей для приема внутрь часто улучшены добавлением подсластителей. Подсластители могут быть природными (сахароза, фруктоза, сорбит, ксилит, глицерин) и искусственными (например, сахарин натрия, аммония и натрия глицирризинат, аспартам).

Природные подсластители фруктоза и сахароза повышают содержание глюкозы в крови, поэтому их не следует применять пациентам с сахарным диабетом. Сиропов, содержащих высокую концентрацию сахара, следует избегать, особенно при длительной терапии у детей, поскольку это способствует развитию кариеса. Сорбит и ксилит плохо всасываются в кишечнике и считаются безопасными для больных сахарным диабетом. Сорбит, однако, противопоказан детям с гипогликемией и наследственной непереносимостью фруктозы, в которую он метаболизируется.

Высокие концентрации искусственных подсластителей, таких как сахарин натрия или аспартам, могут быть неудачными при маскировке вкуса, так как в этом случае ЛП приобретают горький привкус.

Интенсивность сладкого вкуса при относительно низкой концентрации подсластителей может быть увеличена путем добавления натрия хлорида.

Для замены сиропов используют жидкости для приема внутрь, содержащие вещества, повышающие вязкость (например, гидроксипропилцеллюлоза, агар) и подсластители (сорбит, сахарин натрия), а также коллоидные растворы макромолекул, которые покрывают рецепторы в ротовой полости, снижая тем самым горький вкус.

Следует иметь в виду, что вкусовые предпочтения детей могут варьировать в разных странах и зависеть от социальных и культурных факторов (Development.., 2008; Reflection paper, 2006).

Использования красителей следует избегать, если в них нет необходимости. Различают пигменты и собственно красители. Основная цель использования красителей в пленочных покрытиях таблеток и капсул, как правило, заключается в возможности отличить препарат от другой аналогичной продукции. FDA и Комиссия ЕС составили списки разрешенных корригентов цвета («Inactive» Ingredients in Pharmaceutical Products, 2004; Reflection paper, 2006; Pawar Sh., Kumar A., 2002).

Различают пигменты (colours or pigments) - нерастворимые субстанции (например, железа оксид и железа гидроксид, титана диоксид, кальция карбонат). Нерастворимые пигменты красного цвета на основе алюминия оксида и аналогичный продукт на основе кремния диоксида. Пигменты используют для защиты светочувствительных препаратов.

Красители (dyes): азокрасители (тартразин, желтый «солнечный закат», амарант), хинолиновые (например, хинолин желтый), некоторые красители природного происхождения (например, каротиноиды, антоцианы, бетанин) и др.

Внимание! Использовать азокрасители в детских ЛФ не рекомендуется, более приемлемыми являются красители природного происхождения. Однако к недостаткам последних относятся неустойчивость, низкая интенсивность окраски и несовместимость со многими компонентами (Development…​, 2008).

Внимание! В соответствии с рекомендациями Фармакологического государственного комитета с целью повышения безопасности применения ЛП, содержащих красители, а также уменьшения риска возникновения побочных и токсических эффектов в РФ при регистрации и производстве ЛС запрещено применение красителей амаранта, эритрозина и тартразина (Синева Т.Д., Борисова О.А., 2014).

Консерванты необходимы для предотвращения распространения микробиологической контаминации при хранении и применении ЛП, особенно в водных растворах многоразового использования или в мягких формах. Обычно твердые ЛФ в них не нуждаются.

Консерванты могут вызвать побочные эффекты, особенно у новорожденных и младенцев, поэтому следует избегать их использования, когда это возможно.

(!) Настоятельно рекомендуется не использовать консерванты в детских офтальмологических препаратах, особенно для новорожденных (Development., 2008).

Таким образом, в табл. 4.13 представлены группы ВВ, на которые, по данным ВОЗ, ЕМА и FDA, следует обратить особое внимание при включении их в состав детских ЛП (Аяш Ж.-М., 2007; Development…​, 2008; «Inactive» Ingredients in Pharmaceutical Products, 2004; Pharmaceutical development, 2010; Reflection paper, 2006; Pawar Sh., Kumar A., 2002).

Таблица 4.13. Особенности применения вспомогательных веществ в составе детских лекарственных препаратов

На основании сравнения данных, представленных в табл. 4.13, нами составлена сводная табл. 4.14, отражающая возможность применения различных BB в составе ЛП для детей с учетом возрастных групп.

Таблица 4.14. Возможность применения различных вспомогательных веществ в составе лекарственных препаратов для детей с учетом их возраста

Окончание табл. 4.14

В 1997 г. Европейская комиссия организовала в EMA круглый стол для экспертов с обсуждением проблемы наличия ЛП, применяемых в педиатрической практике. B качестве одного из выводов констатирована необходимость укрепления законодательства по указанному вопросу, в частности, путем введения системы стимулов.

В 1998 г. в рамках очередной Международной конференции по гармонизации Европейская комиссия обратила внимание на необходимость обсуждения вопроса проведения КИ с участием детей. Указывалось также на необходимость представления плана по важнейшим проблемам их создания и подходов к безопасным, эффективным и этическим исследованиям на международном уровне.

В 2001 г. на основе «Руководства по клиническим исследованиям лекарственных средств в детской популяции» была опубликована директива ЕС (2001/20/ЕС). Статья 4 указанной директивы называется «Клинические исследования у несовершеннолетних лиц». Эта статья учитывает некоторые конкретные проблемы по проведению КИ с участием несовершеннолетних, а также устанавливает критерии защиты детей в процессе исследований (Directive 2001/20/EC, 2001).

В феврале 2002 г. Европейская комиссия опубликовала консультационный документ «Лучшие лекарственные средства для детей - предложения по законодательным действиям в отношении педиатрических препаратов» (Better medicines for children - proposed regulatory actions in pediatric medicinal products). В сентябре 2004 г. Европейская комиссия выпустила первые предложения о регулировании ЛП для использования в педиатрии, а в октябре 2006 г. опубликовала проект НД «Этические аспекты клинических исследований, проведенных с участием детей», содержащий рекомендации специальной группы для разработки руководящих принципов. В этом документе представлены рекомендации по различным этическим аспектам КИ, проводимых с участием детей, с целью их защиты, а также указана необходимость согласованности подходов к проведению исследований в разных странах - членах ЕС (Завидова С.С. и др., 2010; The European paediatric initiative, 2007).

В связи с неудовлетворенностью потребностей в ЛП для детей Комитет по лекарственным средствам (CHMP) выступил с инициативой создания специального подразделения экспертов по педиатрическим вопросам. Сначала была организована специальная Группа экспертов по педиатрии (Paediatric Expert Group, PEG), которая впоследствии была заменена Педиатрическим комитетом (PDCO).

PDCO создан в соответствии с Педиатрическим регламентом [Regulation (EC) № 1901/2006, 2006]. В PDCO входят члены CHMP, представители регуляторных органов государств ЕС, педиатры и представители общественных организаций. PDCO отвечает за проведение оценки содержания PIP и принятие заключения по нему.

PIP - это план проведения безопасных исследований с участием детей и поддержки при регистрации ЛП, применяемых в педиатрической практике. Он включает детальное описание всех планируемых исследований с участием детей (научное обоснование, цели, конечные точки, критерии отбора пациентов, обоснование объема выборки) и сроки их проведения (Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., 2008).

Основные цели Педиатрического регламента:

Педиатрический регламент обязывает проводить педиатрические исследования:

Все заявки на получение торговой лицензии на новые ЛП, которые не были зарегистрированы в ЕС до января 2007 г., должны включать результаты исследований, проведенных с участием детей разных возрастов. PDCO определяет, что эти исследования обязательны и должны быть описаны в PIP (Medicines for Children from Concept to Reality, 2013).

С июня 2007 г. PDCO выполняет все предусмотренные новым законодательством функции, в частности оценку и утверждение ЛС, поданных заявителями на регистрацию, а также предоставление отсрочки или освобождение заявителей от обязанности проведения педиатрических КИ (Medicines for Children from Concept to Reality, 2013; The European paediatric initiative, 2007).

Начиная с июля 2008 г. PIP стал обязательным для всех ЛС, подаваемых на регистрацию в ЕС. При подаче регистрационного досье компания-разработчик должна предоставлять результаты педиатрических исследований, проведенных в соответствии с ранее утвержденным планом, или решение ЕМА о предоставлении отказа от проведения таких исследований или их отсрочки.

Проведение педиатрических исследований может быть отложено до того времени, когда ЛП будет зарегистрирован для взрослых.

В европейском законодательстве приводятся лишь три основания для отказа в проведении КИ с участием детей при регистрации новых ЛС:

Согласно Педиатрическому регламенту для получения разрешения на маркетинг ЛП на территории ЕС производитель также обязан предоставить регистрационное досье с результатами исследований в соответствии с PIP или разрешение на отсрочку/освобождение от проведения КИ в педиатрии, выданное ранее ЕМА. Обращение в ЕМА по поводу утверждения PIP необходимо подавать не позднее завершения исследований фармакокинетики ЛП у взрослых. Информация, полученная в ходе выполнения исследований, независимо от полученного результата должна быть включена в инструкцию к ЛП, а производителю предоставляется дополнительный защитный сертификат - Supplementary Protection Certificate (SPC) - на 6-месячный либо на 2-летний срок, если ЛС предназначено для лечения орфанных заболеваний (Вольская Е.А., 2011; Zisowsky J. et al., 2010). На основании этого положения в 2016 г. двум ЛП из последней группы (для лечения орфанных заболеваний) было предоставлено 2-летнее продление рыночной эксклюзивности: Strimvelis^ρ фирмы GlaxoSmithKline (для лечения пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом) и ВПРИВ^♠ (велаглюцераза альфа) фирмы Shire Pharmaceuticals (для долгосрочной ферментной заместительной терапии у пациентов с болезнью Гоше) (Report to the European Commission, 2016).

Для ЛП, на которые не распространяются права интеллектуальной собственности, проведение педиатрических КИ на основании PIP дает производителю разрешение на маркетинг для применения в педиатрии (paediatric-use marketing authorization, PUMA), что гарантирует защиту на рынке в течение 10 лет. PUMA подразумевает маркетинг ЛП под известным торговым названием, которое принадлежит заявителю и используется для препарата, содержащего такое же активное вещество, но предназначенного для применения у взрослых (Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., 2008). Например, в 2016 г. такое разрешение было получено на ЛП Sialanar^ρ (гликопиррония бромид) от заявителя Proveca Limited. Этот препарат предназначен для симптоматического лечения сиалореи в тяжелой форме у детей (с 3 лет) и подростков с хроническими неврологическими расстройствами (Report to the European Commission, 2016).

EMA проводит бесплатные консультации относительно содержания PIP и вопросов качества, безопасности и эффективности ЛС в педиатрической практике. В соответствии со статьей 26 Педиатрического регламента члены PDCO предоставляют бесплатные научные рекомендации по педиатрическим вопросам. Подготовкой рекомендаций занимается рабочая группа по научным консультациям (Scientific Advice Working Party, SAWP), а их утверждением - комитет по лекарственным средствам ЕМА. Количество процедур научного консультирования по педиатрическим вопросам неуклонно растет. Так, в 2016 г. 24% всех запросов на научные консультации или помощь по протоколу имели педиатрическую значимость. Такое увеличение в последнее время наблюдается из года в год: в 2013 г. - 16%, в 2014 г. - 20%, в 2015 г. - 21%. Большинство процедур научных рекомендаций по вопросам развития педиатрии (97%) включали в качестве эксперта члена PDCO (Report to the European Commission, 2016).

Все педиатрические КИ в соответствии с Педиатрическим регламентом должны регистрироваться в европейской базе данных по клиническим исследованиям (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials). Следует отметить, что только в отношении педиатрических исследований вводят дополнительные данные, а именно регистрируют текущие и законченные КИ с участием детей, проводимые не только в государствах ЕС, но и в других странах. Для достижения высокого этического качества КИ с участием детей создана Enpr-EMA (Вольская Е.А., 2011; Zisowsky J. et al., 2010).

В 2011 г. Европейская комиссия опубликовала отчет о первых 5 годах работы Педиатрического регламента. Этот отчет содержит промежуточный анализ различных источников, включая результаты публичных консультаций, в нем также затрагиваются моменты по улучшению процедуры получения лицензии на ЛС для детей. В отчете сделан вывод: увеличение количества ЛС для педиатрии стало неотъемлемой частью общего увеличения ЛС в ЕС. Отчет показал, что происходит систематический рост числа детских препаратов, соответствующих определенному возрасту, а также необходимой информации по их применению. Согласно этому документу к концу 2011 г. было зарегистрировано 13 новых ЛП, 30 новых показаний и 9 новых ЛФ для детей (Medicines for children, см. http://whqlibdoc.who.int; Paediatric Regulation, см. https://www.ema.europa.eu; Successes of the Paediatric Regulation, 2013).

В 2012 г. создан Регистр ограничительных сроков выведения ЛП на рынок (Register of deadlines to put a medicinal product on the market). В Регистре представлена информация о 2-летних предельных сроках, в течение которых после завершения согласования PIP и получения педиатрического показания владелец регистрационного удостоверения должен вывести ЛП на рынок. Эта информация по истечении ограничительного срока предоставляется либо добровольно, либо по запросу ЕМА. В течение 2016 г. ЕМА продолжало контролировать сроки, указанные в этом НД (Report to the European Commission, 2016).

В ноябре 2016 г. ЕМА подвело итоги 10-летнего действия Педиатрического регламента. Установлено, что за период с 2007 по 2015 г. существенно расширена информация о применении ЛС у детей и появились новые данные о детских дозировках (для 316 препаратов), о результатах исследований с участием детей (по 261 препарату), о безопасности применения у детей (201 препарат). За указанное десятилетие в ЕС в 2 раза увеличилось количество проведенных педиатрических КИ, а также было одобрено 859 PIP. Одновременно увеличилось количество информации о КИ с участием детей, предоставляемой в ЕМА или национальные агентства стран ЕС. Предоставлено только 908 отчетов о педиатрических исследованиях после 2007 г. и около 20 тыс. отчетов по исследованиям, проведенным ранее (10 Years of Pediatric Regulation, 2016).

В 1962 г. к закону, согласно которому производитель перед выходом ЛС на рынок должен был представить данные о его безопасности, была принята поправка Кефовера-Харриса (Kefauver-Harris Amendments to the Food, Drug and Cosmetic Act). Эта поправка требовала, чтобы ЛП оказывал указанное в заявке фармакологическое действие. Данный законодательный акт был принят после «талидомидной трагедии», когда у женщин, принимавших во время беременности препарат Талидомид^ρ, рождались дети с пороками конечностей (фокомелия).

С 1966 г. производители не могут зарегистрировать ЛП без подробного регистрационного досье, в том числе с данными доклинических и клинических исследований. Однако специальные требования и специфические руководства по организации педиатрических КИ отсутствовали. Это привело к тому, что для более 80% ЛС отсутствовали данные по применению у детей (pediatric label), поэтому педиатры были поставлены перед выбором: не применять ЛП у ребенка или применять off-label (Намазова-Баранова Л.С., Завидова С.С., 2011).

Поворотным пунктом в отношении педиатрических КИ в США стал 1990 год. На семинаре, в котором участвовали педиатры-клиницисты, представители академической науки, фармацевтической промышленности и FDA, были приняты конкретные рекомендации для всех участников.

В середине 1990-х годов FDA предприняло первые попытки улучшения существующих инструкций по применению ЛС, обязав производителей пересмотреть имеющиеся НД или сделать в них дополнения в отношении данных применения у детей. В 1994 г. глава FDA Дэвид Кесслер предложил педиатрическое правило Кесслера (Kesslers Pediatric Rule). Успех от данного нововведения был скромным: обновлено примерно 100 инструкций (15% поданных добавлений).

В 1997 г. был утвержден Закон о модернизации и ответственности FDA (Food and Drug Administration Modernization and Accountability Act FDA, FDAMA). Основной идеей FDAMA была «педиатрическая эксклюзивность», то есть предоставление 6-месячного продления срока эксклюзивности данных в качестве награды производителю за проведение КИ с участием детей и разработку детских ЛФ. В соответствии с FDAMA, FDA могло направить письменный запрос производителям о проведении педиатрических КИ конкретного ЛС. Срок действия FDAMA был установлен до конца 2001 г., после чего законодатели должны были оценить его эффективность.

В 1998 г. FDAMA получил дополнение в виде Педиатрического правила (Pediatric Rule, PR). В соответствии с PR, FDA требовало от фармацевтических производителей разработки детских ЛФ. Одновременно под угрозой отказа в регистрации было регламентировано включение оценки безопасности и эффективности ЛП у детей во все заявки на регистрацию новых ЛС, новых дозировок, новых показаний и способов введения для всех производителей.

Это положение касалось всех ЛС, которые могли назначаться детям, даже если производитель не намеревался подавать заявку на регистрацию детского ЛС. Как исключение производитель получал от FDA специальное разрешение не проводить детские КИ или отложить их проведение.

Введение FDAMA и PR произвело значительный эффект. Если число КИ в период 1991-1997 гг. составило менее 30, то с 1997 по 2002 г. их было проведено более 400.

В январе 2002 г., после окончания срока действия FDAMA, президент США подписал новый закон - Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA), который продлевал действие программы поощрения детских КИ еще на 5 лет. BPCA, кроме того, устанавливал механизм, посредством которого можно было проводить детские КИ для ЛС с истекшим сроком патентной защиты, а также для патентованных ЛС, для которых производитель ответил отказом на письменный запрос FDA, через NIH.

В декабре 2003 г. был принят Закон об обязательности педиатрических исследований (Pediatric Research Equity Act, PREA). Согласно закону производители обязаны подавать данные КИ с участием детей для всех новых ЛС, новых показаний для лечения, новых дозировок, режимов дозирования и способов введения. Заявка на регистрацию должна содержать четкие данные по оценке безопасности, эффективности, обоснованию режима дозирования и способа введения ЛС для каждой возрастной группы. Экстраполировать данные об эффективности КИ с участием взрослых разрешалось, только если это подкреплялось соответствующими детскими исследованиями по фармакокинетике, фармакодинамике и безопасности. Разработчики новых ЛС обязаны были включать оценку указанных выше педиатрических данных в программу разработки ЛП. Исключения делались только в случае утверждения официального отказа от педиатрических исследований или их отсрочки (Бердимуратова Г.Д. и др., 2011; Завидова С.С. и др., 2010; Намазова-Баранова Л.С., Завидова С.С., 2011; Смоленов И.В., 2010; Guidance for Industry, 2016).

Одновременно FDA получило право в определенных случаях требовать представление от разработчика плана оценки педиатрических данных (Рediatric study plan, PSP) не только для новых, но и для ранее зарегистрированных ЛС. Оценка педиатрических данных должна быть проведена для каждой возрастной группы, если предполагается, что разрабатываемый ЛП при применении у этой группы может обеспечить значительные терапевтические преимущества по сравнению с существующим лечением.

Только в определенных, строго ограниченных случаях производитель мог получить полное или частичное разрешение на невыполнение этого требования или отсрочку для проведения КИ с участием детей:

Отсрочка в проведении педиатрических исследований - это признание того, что исследования требуются, но могут быть отложены до предоставления регистрационного досье или дополнений к нему. Заявка/просьба об отсрочке по любому из приведенных оснований должна быть подкреплена достаточными объективными данными, подтверждающими ее необходимость.

РАС могут быть приняты во внимание следующие основания для отсрочки (Смоленов И.В., 2010; Guidance for Industry, 2016):

В табл. 5.2 указаны основные отличия НД FDA по педиатрии: BPCA и PREA.

Таблица 5.2. Основные отличия нормативных документов по педиатрии Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (Закона о лучших лекарствах для детей и Закона об обязательности педиатрических исследований)

Законы BPCA и PREA действовали до 1 октября 2007 г., они взаимно дополняли друг друга. Например, закон PREA не распространялся на ЛС-сироты, то есть FDA не могло требовать обязательного включения педиатрических показаний в регистрационное досье на них, тем не менее если производитель делал это добровольно, то мог быть вознагражден продлением срока эксклюзивности данных на 6 мес.

В феврале 2007 г. FDA был подписан Закон о поправках к закону об управлении продовольствием и лекарствами (Food and Drug Administration Amendments Act, FDAAA-2007), продлевающий действие двух вышеуказанных основных законов, которые теперь стали именоваться Закон о лучших лекарствах для детей (Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA-2007) и Закон об обязательности педиатрических исследований (Pediatric Research Equity Act, PREA-2007) (Завидова С.С. и др., 2010).

В июле 2012 г. был принят Закон о безопасности и инновациях FDA (the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, FDASIA), который делал BPCA-2007 и PREA-2007 бессрочными. Согласно разделу 506 FDASIA, PSP должен быть представлен не позднее 60 дней после окончания I фазы исследований или в другое время, согласованное между FDA и производителем/организатором проекта.

Первоначальный педиатрический исследовательский план (Proposed Pediatric Study Request, PPSR) должен включать схему педиатрического исследования или любые просьбы об отсрочке, частичном или полном отказе. Регламентированный механизм действий: в течение 90 дней с момента получения первоначального плана FDA должно его подтвердить или предоставить производителю замечания в письменном виде. В течение 90 дней после проведения заседания производитель должен оформить соглашение о PPSR с пометкой «Согласованный PPSR», а FDA должно подтвердить свое согласие в течение 30 дней с момента получения соглашения. FDASIA позволяет также продлить срок отложенных исследований. Для этого производитель должен подать запрос на увеличение отсрочки в течение 90 дней после истечения срока отсрочки, а FDA должно ответь в течение 45 дней. Чтобы претендовать на педиатрическую эксклюзивность, заявитель должен получить от FDA письменный запрос по педиатрическим исследованиям. Если исследования у новорожденных не затребованы, то FDA должно предоставить обоснование для исключения. FDA выпускает «Внутренние стандартные операционные процедуры», которые обеспечивают обзор любых существенных изменений в PIP и письменных просьб внутренних педиатрических комитетов (FDASIA and Pediatrics, 2013).

В феврале 2013 г. FDA опубликовало руководство «Педиатрическая информация, включенная в маркировку рецептурных лекарственных препаратов и биологических продуктов человека» (Pediatric information incorporated into human prescription drug and biological products labeling). Данное руководство определило надлежащее размещение и содержание педиатрической информации в маркировке ЛП и биологических продуктов человека (Guidance for Industry and Review Staff «Pediatric information…​», 2013).

В марте 2016 г. FDA представило руководство «Планы оценки педиатрических данных: содержание и процесс представления первоначальных педиатрических данных и измененных первоначальных педиатрических данных» (Pediatric study plans: content of and process for submitting initial pediatric study plans and amended initial pediatric study plans).

Цель этого руководства - предоставить спонсорам информацию о представлении первоначального плана оценки педиатрических данных и любых поправках к нему (Guidance for Industry «Pediatric study plans.», 2016).

Таблица 5.3. Исторические сведения по разработке законодательств Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами в области регулирования лекарственных средств, предназначенных для применения в педиатрической практике

Таблица 5.4. Основные направления деятельности Европейского агентства по лекарственным средствам и Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США по регистрации лекарственных препаратов для педиатрической практики

2017 г. FDA был принят Закон о реавторизации (Reauthorization Act), в котором отдельная глава посвящена ЛП для детей. Закон вводит ускоренные сроки рассмотрения планов оценки педиатрических данных в случае, если исследуемый ЛП предназначен для лечения заболевания, угрожающего жизни (Reauthorization Act, 2017).

В табл. 5.3 хронологически представлены основные НД FDA в области регулирования ЛС, предназначенных для детей.

Таким образом, информационные обзоры, проведенные нами в этой главе, позволяют обобщить основные направления деятельности EMA и FDA по регистрации ЛП для педиатрической практики (табл. 5.4).

В настоящее время в РФ правовой основой для проведения КИ, в том числе с участием детей, являются:

В 2005 г. текст, идентичный международному нормативному акту GCP, был принят в России в качестве национального стандарта. В настоящее время Правила надлежащей клинической практики утверждены приказом МЗ РФ от 01.04.2016 г. № 200н.

Необходимость и важность проведения КИ ЛП для оценки возможности их регистрации и дальнейшего применения в медицинской практике закреплены Федеральным законом от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 26.06.2012 г.).

Во исполнение норм и положений Федерального закона № 61-ФЗ в части регулирования клинической апробации разработаны приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26.08.2010 г. № 753н, приказ МЗ РФ от 10.07.2015 г. № 433н (ред. от 14.01.2016 г.) и постановления Правительства РФ от 13.09.2010 г. № 714 (ред. от 15.10.2014 г.) и от 03.09.2010 г. № 683 (ред. от 04.09.2012 г.) (Сакаев М.Р., 2013), которые определили:

Международный нормативный акт («Клинические исследования лекарственных средств в педиатрической популяции») и НД нашей страны [Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 26.06.2012 г.) и Федеральный закон от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 27.12.2018 г.)] указывают, что проведение КИ ЛП с участием детей допускается только с согласия в письменной форме их родителей/усыновителей.

Разрешение на проведение педиатрических исследований может быть получено, если это необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте. Если целью исследования является получение данных о наилучшей дозировке ЛП для лечения детей, то такому исследованию должно предшествовать КИ ЛП для медицинского применения на совершеннолетних гражданах [Малиевский О.А., 2013; Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 26.06.2012 г.); WMA Declaration of Helsinki, 2013].

Педиатрическое КИ считается этически приемлемым, если:

В федеральных законах от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 26.06.2012 г.) и от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 27.12.2018 г.), как и в международных нормативных актах, отмечается необходимость неуклонного соблюдения прав пациентов. Участие пациентов в КИ ЛП для медицинского применения добровольно. Добровольное согласие пациента должно подтверждаться его подписью или подписью его законного представителя в форме информированного согласия. До 2011 г. согласие на участие детей в исследовании мог давать один из родителей, в последней редакции закона разрешается получение согласия у законных представителей, усыновителей (Малиевский О.А., 2013; Малышева Е.А. и др., 2002; Тополянская С.В., 2010).

На рис. 5.3 представлена примерная форма информированного согласия ребенка на участие в КИ (Малышева Е.А. и др., 2002).

Рис. 5.3. Примерная форма информированного согласия ребенка на участие в клинических исследованиях

Семейный кодекс РФ от 29.12.1995 г. № 223-ФЗ также регламентирует, что «учет мнения ребенка, достигшего возраста 10 лет, обязателен…​ при решении в семье любого вопроса, затрагивающего его интересы».

Запрещается проведение КИ ЛП с участием детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей [Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 26.06.2012 г.)].

Любое КИ всегда несет некоторый риск для участвующих в нем пациентов, поэтому решение вопроса о времени начала исследований с участием детей всегда представляет собой одну из важных этических проблем. В связи с этим в НД регламентировано, что исследованию у детей должно, как правило, предшествовать КИ ЛП для медицинского применения на совершеннолетних гражданах.

Пациент или его законный представитель имеет право отказаться от участия в КИ на любой стадии его проведения [Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ΦЗ (ред. от 26.06.2012 г.)].

Таким образом, российское законодательство в области педиатрических КИ менее проработано по сравнению с законодательствами ЕC и CШA, в которых предусмотрены мотивирующие (вознаграждение за выполнение) и стимулирующие (наказание за невыполнение) меры. Специалисты отмечают, что это сдерживает проведение КИ с участием детей в нашей стране и регламентирует их только в исключительных случаях. Именно поэтому малое число исследований, проводимых с участием детей, способствует сохранению распространенной практики назначения ЛС детям вне одобренных показаний и более поздней доступности инновационных педиатрических препаратов (Намазова-Баранова Л.С., Завидова С.С., 2011; Смоленов И.В., 2010).

Однако в целом международная стратегия педиатрических исследований не может не влиять на Россию. Международные исследования, в которых принимают участие регуляторные органы и эксперты нескольких стран, позволяют уменьшить сроки разработки новых препаратов для детей. Изменение отношения к КИ ЛП с участием детей должно способствовать формированию четкой позиции не только регуляторных органов, но и нашего общества в целом с целью замены «концепции ограничения» на «концепцию управления рисками».

«Концепция ограничения» (защита детей от участия в КИ), которая в России приводит, в частности, к отсутствию требований к разработчикам новых препаратов о необходимости регистрации педиатрических показаний и специальных детских ЛФ, должна смениться «концепцией управления рисками» (защита детей в ходе КИ).

«Концепция управления рисками» в нашей стране предполагает:

Изучена международная и отечественная НД по регламентации проведения КИ с участием детей. Это позволило сравнить особенности зарубежной и отечественной клинической практики. Установлены особенности регистрации ЛП для применения у детей.

С целью установления возможностей применения ЛП в педиатрической практике ЕМА и FDA обязывают производителей проводить педиатрические КИ или предоставлять обоснованные сведения для отказа от них. В странах ЕС и США разработаны системы стимулирования фармацевтических производителей с целью увеличения количества детских ЛП на фармацевтическом рынке. В РФ регистрация педиатрических показаний и детских ЛФ в настоящее время не является обязанностью разработчика и может игнорироваться, например, если маркетинговыми исследованиями установлено, что это коммерчески невыгодно (Намазова-Баранова Л.С., Завидова С.С., 2011; Смоленов И.В., 2010).

1. в; 2. б; 3. а; 4. в; 5. г; 6. а; 7. в; 8. г; 9. в; 10. г

1. г; 2. а; 3. б; 4. б; 5. а - 2, б - 1; 6. г; 7. а; 8. а; 9. а; 10. а; 11. а; 12. б; 13. а; 14. а; 15. г; 16. а; 17. а; 18. а; 19. б, в; 20. г; 21. а - 3, б - 2, в - 1; 22. в

1. а; 2. в; 3. г; 4. б; 5. г; 6. б; 7. г; 8. в; 9. а - 2, б - 1; 10. б

Aппэкс О. Опыт функционирования формулярной системы в странах Евросоюза, Северной Америки и Австралии и перспективы внедрения в Украине [Электронный ресурс] // Провизор. 2005. № 13. URL: http://provisor.com.ua/archive/2005/N13/art_35.php (дата обращения: 07.04.2019).

Aяш Ж.-М. Фармацевтическая разработка с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии [Электронный ресурс] // BОЗ. 2007. URL: http://myshared.ru/slide/248326/ (дата обращения: 07.04.2019).

Баранов A.A., Таточенко B.К., Намазова-Баранова Л.C. и др. Рациональная фармакотерапия в педиатрии и педиатрический формуляр лекарственных средств [Электронный ресурс] // Мед. технологии. 2011. № 2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ratsionalnaya-farmakoterapiya-v-pediatrii-i-pediatricheskiy-formulyar-lekarstvennyh-sredstv (дата обращения: 07.04.2019).

Белоусов Ю.Б., Грацианская A.Н. Клинические исследования в педиатрической практике // Качественная клинич. практика. 2008. № 2. C. 22-23.

Бердимуратова Г.Д., Кузденбаева P.C., Мирманова Р.К. и др. Вопросы обеспечения безопасности применения лекарственных препаратов в педиатрии // Фармация Казахстана. 2011. № 6 (121). C. 6-11.

Будукова Л.A., Кондратьева Т.C. Лекарственные формы для новорожденных и детей до 1 года и пути повышения их качества // Фармация. 1987. № 2. C. 12-15.

Bласов B.B. Правила должной клинической практики против Хельсинкской декларации [Электронный ресурс] // Казанский мед. журн. 2011. Т. 92. № 5. C. 748-752. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/pravila-dolzhnoy-klinicheskoy-praktiki-protiv-helsinkskoy-deklaratsii (дата обращения: 07.04.2019).

Bольская Е.A. Новые перспективы для детских лекарств [Электронный ресурс] // Ремедиум. 2007. № 8. URL: http://rudoctor.net/medicine2009/bz-aw/med-tmius.htm (дата обращения: 07.04.2019).

Bольская Е.A. Развитие правовых и этических норм проведения клинических исследований с участием детей // Мед. технологии. 2011. № 2. C. 84-88.

Глембицкая Г.Т., Кривошеев C.A., Иванов C.B. и др. Дифференциация экономических затрат на доклинические исследования потенциальных антидиабетических лекарственных препаратов // Биофармацевтич. журн. 2017. Т. 9, № 9. C. 36-48.

Декларация тысячелетия Организации Объединенных Наций [Электронный ресурс] // ВОЗ. 2000. URL: http://www.un.org/ru/documents/decl_conv/declarations/summitdecl.shtml (дата обращения: 07.04.2019).

Желнин Е.В., Миронченко С.И. Развитие Формулярной системы в мире и украинские реалии [Электронный ресурс]. URL: http://provisor.com.ua/100matolog/archive/2011/3/forms1_0311.php (дата обращения: 07.04.2019).

Завидова С.С., Намазова-Баранова Л.С., Тополянская С.В. Клинические исследования лекарственных препаратов в педиатрии: проблемы и достижения // Педиатрич. фармакология. 2010. Т. 7, № 1. С. 6-14.

Завидова С.С., Толпанова А.А. Правовые аспекты проведения клинических исследований с участием несовершеннолетних в России // Педиатрич. фармакология. 2010. № 2. С. 25-31.

Зырянов С.К. Использование нерекомендованных лекарств в педиатрии // Педиатрия. 2005. № 5. С. 19-22.

Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Использование лекарств в педиатрии: есть ли проблемы? // Мед. технологии. 2011. № 2 (4). С. 37-41.

Зырянов С.К., Соколов А.В., Белоусов Ю.Б. Фармакокинетика лекарственных средств у детей разных возрастных групп // Мед. технологии. 2011. № 2 (4). С. 70-76.

Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Союз педиатров России. URL: http://www.pediatr-russia.ru/news/recomend (дата обращения: 07.04.2019).

Комитет экспертов по отбору и использованию основных лекарственных средств [Электронный ресурс] : учреждение подкомитета / Доклад Секретариата // ВОЗ. 2007. URL: http://www.whogis.com/selection_medicines/committees/ru/ (дата обращения: 07.04.2019).

Конституция Российской Федерации (от 12.12.1993 (с учетом поправок, внесенных законами РФ о поправках к Конституции РФ от 30.12.2008 № 6-ФКЗ, от 30.12.2008 № 7-ФКЗ, от 05.02.2014 № 2-ФКЗ, от 21.07.2014

№ 11-ФКЗ)). [Электронный ресурс]. URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_28399/ (дата обращения: 07.04.2019).

Лобзин Ю.В. Клинические исследования в педиатрии. Особенности и проблемы [Электронный ресурс]. URL: http://1spbgmu.ru/images/home/universitet/konferencii/5-6.06.2013_doklinich_i_clinich_issledovaniya/lobzin_uv.pdf (дата обращения: 07.04.2019).

Лучшие лекарственные средства для детей [Электронный ресурс] / Шестидесятая сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения // Всемирная ассамблея здравоохранения. 2007. URL: http://www.whogis.com/mediacentre/news/releases/2007/wha02/ru/ (дата обращения: 07.04.2019).

Малиевский О.А. Юридические и этические аспекты клинических исследований с привлечением детей // Правовые вопросы в здравоохранении. 2013. № 5. С. 74-83.

Малышева Е.А., Незнанов Н.Г., Никитин Е.Н. и др. Биомедицинские исследования в педиатрии // Качественная клинич. практика. 2002. № 2. С. 40-48.

Мета Д., Шухов В.С., Чучалин А.Г. Российский национальный формуляр - выбор прототипа [Электронный ресурс]. URL: https://www.rmj.ru/articles/obshchie-stati/Rossiyskiy_nacionalynyy_formulyar_-_vybor_prototipa/ (дата обращения: 07.04.2019).

Методические указания по приготовлению, анализу и хранению порошков для детей в условиях аптек № 293. 17/18-19-90. М. : Союзфармация, 1990.

Методические указания по приготовлению, контролю качества, хранению и использованию растворов внутреннего употребления для новорожденных детей от 30.12.1986 № 133. 2/18.-9. М. : МЗ СССР, 1986.

Методические указания по приготовлению, контролю качества, хранению и использованию растворов внутреннего употребления для новорожденных детей в аптеках и лечебно-профилактических учреждениях. М. : МЗ СССР, 1988.

Методическое письмо по правилам приготовления, хранения и отпуска лекарственных форм для новорожденных от 23.04.84 № 42-21-1/58. М. : ГАПУ МЗ РФ, 1984.

Намазова-Баранова Л.С., Завидова С.С. Клинические исследования лекарственных средств у детей - история и современное состояние проблемы // Мед. технологии. 2011. № 2. С. 98-107.

О некоторых вопросах организации деятельности Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и Федерального медико-биологического агентства [Электронный ресурс] : Постановление Правительства РФ от 31.05.2012 № 533. Доступ из справ.-правовой системы «Гарант». URL: https://base.garant.ru/70183100/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об обращении лекарственных средств [Электронный ресурс] : Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ. Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс». URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации [Электронный ресурс] : Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ. Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс». URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_121895/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об усилении контроля за санитарным состоянием родильных домов, детских лечебно-профилактических учреждений и аптек [Электронный ресурс] : приказ МЗ РФ от 19.10.1982 № 1026. Доступ из справ.-правовой системы «Гарант». URL: https://base.garant.ru/4104117/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек) [Электронный ресурс] : приказ МЗ РФ от 21.10.1997 № 309 (редакция от 24.04.2003). Доступ из справ.-правовой системы «Консуль-тантПлюс». URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_97992/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении национального стандарта [Электронный ресурс] : Приказ Ростехрегулирования от 27.09.2005 № 232-ст. Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс». URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_258206/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении Перечня наименований лекарственных форм лекарственных препаратов для медицинского применения [Электронный ресурс] : приказ МЗ РФ от 27.07.2016 № 538н. Доступ из справ.-правовой системы «Гарант». URL: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71369688/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении Положения об организации клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации и оказания медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (в том числе порядка направления пациентов для оказания такой медицинской помощи), типовой формы протокола клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации [Электронный ресурс] : приказ МЗ РФ от 10.07.2015 № 433н (ред. от 14.01.2016). Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс». URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_183847/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении порядка организации и проведения этической экспертизы, возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения и формы заключения совета по этике [Электронный ресурс] : приказ Минздравсоцразвития РФ от 26.08.2010 № 753н. Доступ из справ.-правовой системы «Гарант». URL: http://base.garant.ru/12178437/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении Правил аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения [Электронный ресурс] : Постановление Правительства РФ от 03.09.2010 № 683 (ред. 04.09.2012). Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс». URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_104459/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность [Электронный ресурс] : приказ МЗ РФ от 26.10.2015 № 751н. Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс». URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_197197/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении правил надлежащей клинической практики [Электронный ресурс] : приказ МЗ РФ от 01.04.2016 № 200н. Доступ из справ.-правовой системы «Гарант». URL: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71373446/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года [Электронный ресурс] : Распоряжение Правительства РФ от 28.12.2012 № 2580-р. Доступ из справ.-правовой системы «Гарант». URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70192396/ (дата обращения: 07.04.2019).

Об утверждении Типовых правил обязательного медицинского страхования пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата [Электронный ресурс] : Постановление Правительства РФ от 13.09.2010 № 714 (ред. от 15.10.2014). Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс». URL: http://www.consultant.ru/law/hotdocs/10495.html (дата обращения: 07.04.2019).

Отбор и использование основных лекарственных средств [Электронный ресурс] : отчет комитета экспертов ВОЗ по основным лекарственным средствам // Аптека. 2003. № 29 (400). URL: https://www.apteka.ua/article/33550 (дата обращения: 07.04.2019).

ОФС.1.2.4.0003.15 Стерильность [Электронный ресурс] // Гос. фармакопея РФ. 4-е изд. URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-4-0003-15-sterilnost-3/ (дата обращения: 07.04.2019).

ОФС.1.2.4.0002.18 Микробиологическая чистота [Электронный ресурс] // Гос. фармакопея РФ. 4-е изд. URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-4-0002-15-mikrobiologicheskaya-chistota/ (дата обращения: 07.04.2019).

ОФС.1.4.1.0001.15 Лекарственные формы [Электронный ресурс] // Гос. фармакопея РФ. 4-е изд. URL: http://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-1-0001-15-lekarstvennye-formy/ (дата обращения: 07.04.2019).

ОФС.1.4.1.0013.15 Суппозитории [Электронный ресурс] // Гос. фармакопея РФ. 4-е изд. URL: http://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-1-0013-15-suppozitorii/ (дата обращения: 07.04.2019).

Пятигорская Н.В., Ханова Н.И. Особенности выбора лекарственной формы для детей // Фармация. 2009. № 2. С. 24-27.

Рачина С.А., Белохвостова А.С., Жаркова Л.П. и др. Распространенность применения «unlicensed» и «off-label» лекарственных средств в педиатрической практике города Смоленска // Педиатрич. фармакология. 2010. № 2 (4). С. 56-60.

Регламент Европейского парламента и Совета Европейского союза 1901/2006 от 12 декабря 2006 г. о медицинской продукции, предназначенной для использования в педиатрии и об изменении Регламента (ЕЭС) 1768/92, Директивы 2001/20/EC, Директивы 2001/83/EC и Регламента (EC) 726/2004 [Электронный ресурс]. Доступ из справ.-правовой системы «Консультант-Плюс». URL: http://base.garant.ru/2571105/ (дата обращения: 07.04.2019).

Сакаев М.Р. Правовые основы для проведения клинических исследований в Российской Федерации. Вопросы и ответы [Электронный ресурс]. URL: https://internist.ru/publications_test/detail/pravovye-osnovy-dlya-provedeniya-klinicheskih-issledovaniy-v-rossiyskoy-federacii.-voprosy-i-otvety/ (дата обращения: 07.04.2019).

Сатбаева Э.М., Пичхадзе Г.М. К вопросу об организации работы формулярной комиссии медицинских организаций и пути ее оптимизации. 2011 [Электронный ресурс]. URL: http://www.myshared.ru/slide/711003/ (дата обращения: 07.04.2019).

Семейный кодекс Российской Федерации от 29.12.1995 № 223-ФЗ (ред. от 03.08.2018) [Электронный ресурс]. Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс». URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_8982/ (дата обращения: 07.04.2019).

Синева Т.Д., Борисова О.А. Требования, предъявляемые к лекарственным препаратам для детей // Особенности педиатрической фармации / под ред. Т.Д. Синева. СПб.: Спецлит., 2014. С. 139-161.

Смоленов И.В. Педиатрические клинические исследования: от поощрений - к регуляторным требованиям // Педиатрич. фармакология. 2010. № 4. С. 7-11.

Соллогуб Л.В., Киселева Г.С., Выровщикова С.М. и др. Детские лекарственные формы и требования, предъявляемые к ним // Фармация. 1987. № 1. С. 12-15.

Союз педиатров России [Электронный ресурс]. URL: http://www.pediatr-russia.ru/aboutspr (дата обращения: 07.04.2019).

Спиридонов В.Н., Оболенцева Г.В. Лекарства для детей // Технология и стандартизация лекарств / под общ. ред. В.П. Георгиевского. Харьков : РИРЕГ, 1996. С. 732-748.

Стандартная операционная процедура № 3 «Клинические исследования с участием детей. Требования к информированию ребенка, а также родителей/усыновителей» (рассмотрен и принят на заседании Совета по этике 29.02.2012 г., протокол № 35) [Электронный ресурс] : Информация Минздравсоцразвития РФ от 29.02.2012 «О клинических испытаниях лекарств, в которых участвуют дети». URL: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70059040/ (дата обращения: 07.04.2019).

Структура штаб-квартиры ВОЗ. По состоянию на 1 октября 2016 г. [Электронный ресурс]. URL: http://www.who.int/about/structure/organigram/ru/ (дата обращения: 07.04.2019).

Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств (введение в биофармацию). М. : Медицина, 1974. С. 226-258.

Тихонов А.И., Ярных Т.Г. Лекарственные формы для детей. Технология лекарств : учебник для фармац. вузов и фак. : пер. с укр. / под ред. А.И. Тихонова. Харьков : НФАУ; Золотые страницы, 2002. С. 562-576.

Тополянская С.В. Общие методологические проблемы проведения клинических исследований у детей // Педиатрич. фармакология. 2010. № 5. С. 6-10.

Тополянская С.В. Этические аспекты проведения клинических исследований у детей [Электронный ресурс] // Педиатрич. фармакология. 2010. № 3. С. 6-11. URL: http://www.impharma.ru/text/476 (дата обращения: 07.04.2019).

Ханова Н.И. Особенности лекарственного обеспечения педиатрического научного центра : дис. …​ канд. фарм. наук. М., 2009. 192 с.

Холоденко Н., Спасокукоцкий А. Создать национальный формуляр [Электронный ресурс] // Аптека. 2004. № 33 (454). URL: http://www.apteka.ua/article/764 (дата обращения: 07.04.2019).

Цели Сети органов, регулирующих педиатрические лекарственные средства [Электронный ресурс] / ВОЗ. URL: https://www.who.int/childmedicines/paediatric_regulators/objectŕves/ru/ (дата обращения: 07.04.2019).

Чуешов В.И., Чернов М.Ю., Хохлова Л.Н. и др. Лекарственные формы для детей // Промышленная технология лекарств : учеб. / под ред. В.И. Чуешова. Харьков : МТК-Книга; НФАУ, 2002. С. 650-661.

Шестакова И.В. Некоторые аспекты использования незарегистрированных лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://gmpnews.ru/2016/09/nekotorye-aspekty-ispolzovaniya-nezaregistrirovannyx-lekarstven-nyx-sredstv/ (дата обращения: 07.04.2019).

10 Years of Pediatric Regulation in EU-EMA [Electronic resource] / PMDA Symposium, 2016 Nov 28. Presented by Agnes Saint-Raymond. Head of Portfolio

Board, Head of International Affairs a.i. Visiting Expert at PMDA (2016 Oct-Nov). URL: https://www.pmda.go.jp/files/000214977.pdf (date of access: 07.04.2019). About NIH [Electronic resource]. URL: http://www.nih.gov/about/ (date of access: 07.04.2019).

About PPAG - Pediatric Pharmacy Advocacy Group [Electronic resource]. URL: https://www.ppag.org/index.cfm?pg=Mission (date of access: 07.04.2019).

About the Center for Drug Evaluation and Research [Electronic resource] / FDA. URL: http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOfflces/OfflceofMedicalPro ductsandTobacco/CDER/ (date of access: 07.04.2019).

About Us - ASHP Foundation [Electronic resource]. URL: http://www.ashpfoundation.org/MainMenuCategories/AboutUs (date of access: 07.04.2019).

Advisory Committees / FDA. URL: https://www.fda.gov/advisorycommittees/ (date of access: 07.04.2019).

Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) [Electronic resource] : Priority List of Needs in Pediatric Therapeutics / NIH. 2014. URL: https://bpca.nichd.nih.gov/prioritization/status/Documents/Priority_List_073115.pdf (date of access: 07.04.2019).

British National Formulary [Electronic resource]. 2009. URL: https://www.pdfdrive.com/british-national-formulary-e20389216.html (date of access: 07.04.2019).

Committees, working parties and other groups [Electronic resource] / EMA. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000217.jsp&mid=WC0b01ac0580028c77 (date of access: 07.04.2019).

Development of paediatric medicines: pharmaceutical development. Points to consider [Electronic resource] / WHO. 2008. URL: https://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/PaediatricMedicinesPharmDevelopment_QAS08_257_29022008.pdf (date of access: 07.04.2019).

Development of paediatric medicines: points to consider in pharmaceutical development [Electronic resource] : Revised draft for comment (QAS/08.257/ Rev 3 2011). URL: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Rev3-PaediatricMedicinesDevelopment_QAS08-257Rev3_17082011.pdf (date of access: 07.04.2019).

Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Councilof 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use [Electronic resource] // Official J. Eur. Com. 2001. URL: http://www.eortc.be/services/doc/clinical-eu-directive-04-april-01.pdf (date of access: 07.04.2019).

Ethical consideration for clinical trials on medicinal products conducted with the pediatric population [Electronic resource]. 2008. URL: http://acto-russia.org/files/final_guideline_CT.pdf (date of access: 07.04.2019).

European experts [Electronic resource] / EMA. URL: https://www.ema.europa.eu/en/about-us/how-we-work/european-medicines-regulatory-network/european-experts (date of access: 07.04.2019).

European Network of Paediatric Research at the European Medicines Agency (Enpr-EMA) [Electronic resource] / EMA. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/partners_and_networks/general/general_content_000303.jsp&mid=WC0b01ac05801df74a (date of access: 07.04.2019).

FDA Organization [Electronic resource] / FDA. URL: http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/default.htm (date of access: 07.04.2019).

FDA Reauthorization Act [Electronic resource]. 2017. URL: https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/LawsEnforcedbyFDA/SignificantAmendmentstotheFDCAct/FDARA/default.htm (date of access: 07.04.2019).

FDASIA and Pediatrics [Electronic resource] / Drug Development Blog. 2013. URL: https://www.fda.gov/regulatoryinformation/lawsenforcedbyfda/significantamendmentstothefdcact/fdasia/ (date of access: 07.04.2019).

Food and Drug Administration Amendments Act (FDAAA) of 2007 [Electronic resource]. URL: https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/LawsEnforcedbyFDA/SignificantAmendmentstotheFDCAct/FoodandDrugAdministrationAmendmentsActof2007/default.htm (date of access: 07.04.2019).

Guidance for Industry «Pediatric study plans: content of and process for submitting initial pediatric study plans and amended initial pediatric study plans» [Electronic resource]. 2016. URL: https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm360507.pdf (date of access: 07.04.2019).

Guidance for Industry and Review Staff «Pediatric information incorporated into human prescription drug and biological products labeling» [Electronic resource]. 2013. URL: https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm341394.pdf (date of access: 07.04.2019).

Guidance for Industry. Pediatric Study Plans: Content of and Process for Submitting Initial Pediatric Study Plans and Amended Initial Pediatric Study Plans [Electronic resource] / U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. 2016. URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM360507.pdf (date of access: 07.04.2019).

Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use [Electronic resource].2013 : EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Peaditric Committee (PDCO). URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2013/07/WC500147002.pdf (date of access: 07.04.2019).

ICH Q3A (2R) [Electronic resource]. URL: https://docslide.net/health-medicine/ich-q3-a-impurities-in-new-drug-substances-q3ar2-.htm (date of access: 07.04.2019).

ICH Topic E11. Clinical investigation of medicinal products in the paediatric population [Electronic resource] / EMEA. 2001. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use_en-30.pdf (date of access: 07.04.2019).

ICH Topic E6 (R1). Guideline for Good Clinical Practice [Electronic resource]. 2002. URL: http://ethikkommission.meduniwien.ac.at/fileadmin/ethik/media/dokumente/rechtsgrundlagen/GCP.pdf (date of access: 07.04.2019).

«Inactive» Ingredients in Pharmaceutical Products [Electronic resource] : Update (Subject Review) / American Academy of Pediatrics // American Academy of Pediatrics. 2004. URL: http://pediatrics.aappublications.org/content/99/2/268.full (date of access 07.04.2019).

Institutes, Centers and Offices [Electronic resource] / FDA. 2014. URL: http:// www.nih.gov/icd (date of access: 07.04.2019).

Joint WHO - UNICEF consultation on essential medicines for children [Electronic resource] : Report - Essential Medicines for Children Expert Consultation. 2006. URL: http://www.who.int/medicines/publications/UNICEFconsultation.pdf (date of access: 07.04.2019).

Make medicines child size [Electronic resource] / WHO. 2007. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-fda-eupfi-who-collaborations_en.pdf (date of access: 07.04.2019).

Medicines for children [Electronic resource] / EMA. URL: https://www.ema.europa.eu/en/news/fostering-medicines-children (date of access: 07.04.2019).

Medicines for Children from Concept to Reality [Electronic resource] : Progress report on the pediatric Regulation (EC) № 1901/2006 / EMA. 2013. URL: http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2013_com443/paediatric_report-com(2013)443_en.pdf (date of access: 07.04.2019).

Office of Pediatric Therapeutics [Electronic resource]. URL: http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/OfficeofScienceandHealthCoordination/ucm2018186.htm (date of access: 07.04.2019).

Paediatric Regulation [Electronic resource]. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000068.jsp&mid=WC0b01ac0580025b8bBetter (date ofaccess: 07.04.2019).

Pawar Sh., Kumar A. Issues in the Formulation of Drugs for Oral Use in Children [Electronic resource] // Pediatric Drugs. 2002. Vol. 4. N 6. P. 371-379. URL: http://link.springer.com/article/10.2165/00128072-200204060-00004 (date of access: 07.04.2019).

PDCO [Electronic resource] : Overview. URL: https://www.ema.europa.eu/en/committees/paediatric-committee-pdco (date of access: 07.04.2019).

PDCO [Electronic resource] : Working parties and other groups. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000308.jsp&mid=WC0b01ac058002d26d (date of access: 07.04.2019).

Pediatric Advisory Committee [Electronic resource]. URL: https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Pediatric-AdvisoryCommittee/ (date of access: 07.04.2019).

Pediatric Research Equity Act of 2007 [Electronic resource]. URL: https://www.law.cornell.edu/topn/pediatric_research_equity_act_of_2007 (date of access: 07.04.2019).

Pediatric Science and Research Activities [Electronic resource]. URL: http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/PediatricTherapeuticsResearch/ucm106614.htm (date of access: 07.04.2019).

Pharmaceutical development with focus on paediatric formulations [Electronic resource] / Dr Simon Mills // WHO. 2010. URL: https://slideplayer.com/slide/4475499/ (date of access: 07.04.2019).

Priority medicines for mothers and children 2011 [Electronic resource] : Ensuring access to priority medicines for mothers and children improves health and saves lives // WHO. 2011. URL: http://www.whogis.com/maternal_child_adolescent/documents/emp_mar2011.1/en/ (date of access: 07.04.2019).

Promoting safety of medicines for children [Electronic resource] / WHO. 2007. URL: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/Pro-motion_safe_med_childrens.pdf (date of access: 07.04.2019).

Reflection paper [Electronic resource] : Formulations ofchoice for the paediatric population / EMEA, CHMP, PEG. 2006. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003782.pdf (date of access: 07.04.2019).

Regulation (EC) № 1901/2006 of the European Parliament and of the Council // Official J. Eur. Union. 27.12.2006. P. 378/1-378/6.

Regulation (EC) № 1902/2006 of the European Parliament and of the Council of 20 December 2006 amending Regulation 1901/2006 on medicinal products for paediatric use [Electronic resource] : text with EEA relevance. URL: http://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2006/1902/oj (date of access: 07.04.2019).

Report to the European Commission on companies and products that have benefited from any of the rewards and incentives in the Paediatric Regulation1 and on the companies that have failed to comply with any of the obligations in this regulation. [Electronic resource]. 2016. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/paediatrics/2016_annual_report.pdf (date of access: 07.04.2019).

Report to WHO concerning international guidelines for paediatric medicines [Electronic resource] / Paediatric Regulators Network Meeting. Geneva, 15-17 February 2010. URL: http://www.who.int/childmedicines/paediatric_regulators/International_guidelines.pdf (date of access: 07.04.2019).

Successes of the Paediatric Regulation after 5 years [Electronic resource] // Human Medicines Development and Evaluation. 2013. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/06/WC500143984.pdf (date of access: 07.04.2019).

The European paediatric initiative [Electronic resource] : History of the Paediatric Regulation / EMA // Doc. Ref: EMEA/17967/04 Rev 1/ 2007. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/european-paediatric-initiative-history-paediatric-regulation_en.pdf (date of access: 07.04.2019).

What does FDA regulate? [Electronic resource] / FDA. URL: http://www.fda.gov/AboutFDA/Transparency/Basics/ucm194879.htm (date of access: 07.04.2019).

WHO Model Formulary for Children [Electronic resource] / WHO. 2010. URL: http://www.who.int/selection_medicines/list/WMFc_2010.pdf (date of access: 07.04.2019).

WHO Model List of Essential Medicines for Children. 1st List [Electronic resorce] / WHO. 2007. URL: http://whqlibdoc.who.int/hq/2007/a95078_eng.pdf?ua=1 (date of access: 07.04.2019).

WHO Model List of Essential Medicines for Children. 4th List [Electronic resource] / WHO. 2013. URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93143/1/EMLc_4_eng.pdf?ua=1 (date of access: 07.04.2019).

WHO Technical Report Series, № 929 [Electronic resource]. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/43157/WHO_TRS_929_eng.pdf?sequence=1 (date of access: 07.04.2019).

Who we are [Electronic resource] / ЕМА. URL: https://www.ema.europa.eu/en/about-us/who-we-are (date of access: 07.04.2019).

WHO working document QAS/06.179 [Electronic resource] : Draft stability testing of active pharmaceutical ingredients and pharmaceutical products. URL: https://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/QAS06_179_StabilityGuidelineSept06.pdf (date of access: 07.04.2019).

WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects [Electronic resource] / WMA. 2013. URL: https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medi-cal-research-involving-human-subjects/ (date of access: 07.04.2019).

Zisowsky J., Krause A., Dingemanse J. Drug development for Pediatric Populations: Regulatory Aspects [Electronic resource] // Pharmaceutics. 2010. N 2. P. 364-388. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics2040364