Анемия хронических заболеваний

^с - торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АХЗ - анемия хронических заболеваний

ЖДА - железодефицитная анемия

ИЛ - интерлейкин

РА - ревматоидный артрит

ФНО - фактор некроза опухоли

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭПО - эритропоэтин

ЭСА - эритропоэз-стимулирующие агенты

BMP (bone morphogeny protein) - костный морфогенетический белок

DMT (divalent metal transporter) - транспортер ионов двухвалентных металлов

GDF (growth differentiation factor) - фактор дифференциации роста

HFe (High Fe) - высокий уровень железа

HIF (hypoxia inducible factor) - фактор, индуцируемый гипоксией

SMAD (Suppressor of Mothers Against Decapentaplegic) STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) - сигнальный белок и активатор транскрипции

TfR (transferrin receptor) - рецептор трансферрина

TWSG1 (twisted gastrulation protein homolog) - гомолог-1 белка скрученной гаструляции

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) считается самой частой анемией среди госпитализированных пациентов и занимает второе место по распространенности после железодефицитной анемии (ЖДА). По оценкам ряда исследователей, до 40% анемии в мире относятся к АХЗ или ее сочетанию с другими видами анемии. Также доказано, что частота встречаемости АХЗ увеличивается с возрастом, достигая 77% у пожилых людей. В отдельную нозологическую единицу АХЗ была выделена после публикации G.E. Cartwright, M.M. Wintrobe в 1952 г. Некоторые авторы предлагают вместо анемии хронических заболеваний пользоваться термином «анемия воспаления». Данный подход обусловлен тем, что этот вид анемии развивается не только при хронических, но и при острых воспалительных заболеваниях. АХЗ развивается при наличии у пациента длительно текущего инфекционно-воспалительного, опухолевого или аутоиммунного процесса. Диагноз «анемия хронических заболеваний» устанавливается при концентрации гемоглобина у мужчин менее 120 г/л, у женщин - менее 130 г/л.

Актуальность исследования и лечения АХЗ обусловлена тем, что данная анемия значительно отяжеляет течение заболеваний, с которыми сочетается, уменьшает работоспособность и функциональную активность, когнитивную функцию и способствует увеличению летальности. Получены убедительные доказательства положительного эффекта лечения АХЗ на скорость нормализации состояния больного и эффективность лечения ассоциированного с анемией заболевания.

Изначально АХЗ ассоциировалась с хроническими инфекционными и воспалительными заболеваниями, при которых воспаление легко подтверждалось лабораторно-инструментальными методиками. Высокая распространенность этой анемии в настоящее время в популяции отражает расширение спектра заболеваний, при которых возможно развитие этой анемии. Так, развитие АХЗ доказано при многих злокачественных новообразованиях, хотя ранее считалось, что анемия у таких больных развивается вследствие специфических факторов основного заболевания и особенностей лечения. Накапливается все больше данных о наличии сочетания АХЗ с абсолютным дефицитом железа у больных с хроническими заболеваниями почек, особенно находящихся на диализе, а также у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, у которых дефицит железа ухудшает работу сердечно-сосудистой системы. Менее изучена АХЗ при таких заболеваниях, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ожирение, легочная гипертензия, хронические заболевания печени.

На сегодняшний день доказано развитие анемии хронических заболеваний при следующих патологических состояниях:

Несмотря на все более активное изучение АХЗ при различных патологических состояниях, на сегодняшний день не до конца решен вопрос о том, является эта анемия маркером тяжести и прогрессирования основного заболевания или она самостоятельный причинный фактор со специфическим воздействием на течение основного патологического процесса и прогноз больного. Успешное понимание механизмов развития этой анемии и ее влияния на прогноз конкретного заболевания возможно только после выполнения точечных исследований при каждой конкретной нозологической форме.

В настоящей монографии приведены современные данные, касающиеся изученных механизмов патогенеза АХЗ, а также общепринятых или только разрабатываемых подходов к ее диагностике и лечению.

ОБМЕН ЖЕЛЕЗА

Железо (Fe) принадлежит к восьмой группе элементов периодической системы Д.И. Менделеева (атомный номер 26, атомный вес 55,847, плотность 7,86 г/см³ ), один из самых распространенных металлов на Земле. В организме человека содержится около 4-5г этого металла. Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, используется в костном мозге, хранится в печени и селезенке. Находится в растворимой форме в связи с ферритином, а внутри клеток хранится в нерастворимой форме в связи с лактоферрином и гемосидерином. Уникальная способность железа изменять свое состояние окисления и окислительно-восстановительный потенциал (валентность) в ответ на смену состава окружающих лигандов делает этот металл необходимым почти всем живым существам. Железо легко вступает в одноэлектронные окислительно-восстановительные реакции, переходя при этом между Fe²⁺ - и Fe³⁺ - состояниями. Железосодержащие белки являются ключевыми компонентами многих биологических процессов, таких как энергетический обмен, транспорт кислорода, репликация и репарация ДНК, нейтрализация активных форм кислорода и многих других, катализируемых ферментами оксигеназами, пероксигеназами и т.п.

Однако те же самые химические свойства железа делают его опасным для организма. Человеческое тело не имеет механизма по утилизации избытка этого элемента. Даже малое количество «свободного» железа может катализировать образование высокотоксичных радикалов. Биологическая ценность железа определяется многогранностью его функций, незаменимостью другими металлами в сложных биохимических процессах, активным участием в клеточном дыхании, обеспечивающем нормальное функционирование тканей и организма человека.

Кроме важного значения в метаболизме, железо также необходимо для роста инфекционных агентов. Одним из механизмов защиты от инфекции считается активация метаболического пути, уменьшающего концентрацию сывороточного железа с транспортировкой его внутрь клеток. Развивающийся дефицит железа вызывает уменьшение синтеза эритроцитов и развитие АХЗ.

Все железосодержащие и железозависимые белки по характеру их связи с этим биоэлементом, а также с учетом их функции можно разделить на четыре группы, в том числе три составляют стабильный пул железа и одна группа - лабильный пул железа (см. табл. 2-1).

СТАБИЛЬНЫЙ ПУЛ ЖЕЛЕЗА

В организме его содержание можно условно разделить на клеточное, неклеточное и железо запаса. Клеточное железо выявляется в первую очередь в гемопротеинах, основным компонентом которых является гем [1]. Это самая большая группа ферропротеинов, объединяющая гемсодержащие белки, включает приблизительно 2/3 железа организма. К ним относятся гемоглобин, миоглобин, нейроглобин, циклооксигеназа, цитохромы дыхательной цепи (a1, a3, b1, b5, c), цитохром P450, каталаза, перокси-дазы (миелопероксидаза, тиреопероксидаза, лактопе-роксидаза) и др.

Гем является конечным продуктом в цепи превращений порфиринов в результате включения Fe₂ в протопорфириновое кольцо при участии фермента феррохелатазы, чувствительного к воздействию свинца. Угнетение активности этого фермента нарушает утилизацию железа, и оно может накапливаться, связываясь с другими белками и лигандами. Все клетки организма имеют гемсодержащие белки, поэтому синтез гема идет во всех клетках, за исключением эритроцитов, не имеющих, как известно, белоксинтезирующей системы.

Гемоглобин, содержащийся в эритроцитах, выполняет важную для организма газотранспортную функцию - переносит экзогенный кислород и эндогенный углекислый газ. Гем является конечным продуктом в цепи превращений порфиринов в результате включения Fe₂ в протопорфириновое кольцо при участии фермента феррохелатазы, чувствительного к воздействию свинца. Угнетение активности этого фермента нарушает утилизацию железа, и оно может накапливаться, связываясь с другими белками и лигандами.

Гемоглобин состоит из белка и железосодержащего гема. В каждую цепь глобина встроена молекула гема; содержащийся в ней атом железа связывает кислород. Переносить кислород может только двухвалентное железо. Большая часть гемоглобина у взрослых содержит две цепи а-глобина и две - р-глобина (по 141 и 146 аминокислот соответственно), которые кодируются генами а-глобиновых кластеров и генами р-глобиновых кластеров, находящихся на различных хромосомах. Ген а-глобина человека локализован на 16-й хромосоме в позиции p13.3-pter. Ген р-глобина человека локализуется на 11-й хромосоме в позиции p15.5. Гены, кодирующие у-, б- и е-цепи, локализуются на 11-й хромосоме. Последовательная экспрессия различных генов глобина во время онтогенеза приводит к смене преобладающего типа гемоглобина. Так, на момент рождения преобладает синтез не р-, а у-цепей, которые, соединяясь с а-цепями, образуют фетальный гемоглобин (гемоглобин F).

Гемоглобин - это примерно 95% белков эритроцитов. Молекула гемоглобина представляет собой тетрамер, состоящий из двух гомологичных димеров. Гемоглобин нормального человека содержит три компонента. На долю гемоглобина А1 приходится 90% всего гемоглобина, в то время как гемоглобин А2 составляет 2,5%, гемоглобин А3 - 7,5%. Конфигурация как отдельных цепей, так и молекулы в целом может меняться, приводя к образованию форм гемоглобина с различным сродством к кислороду.

Время жизни эритроцитов составляет около 120 дней. К концу этого периода они стареют и затем разрушаются фагоцитирующими макрофагами печени, селезенки, костного мозга. Гемоглобин расщепляется на гем и глобин. Глобин распадается на составляющие его аминокислоты, которые поступают в общий фонд свободных аминокислот печени и используются в соответствии с потребностями. От гема отщепляется железо, а остающиеся пиррольные кольца образуют зеленый пигмент биливердин, который превращается в билирубин - желтый пигмент, входящий в состав желчи.

Миоглобин - дыхательный белок сердечной и скелетной мускулатуры. Основной функцией миоглобина является транспортировка кислорода через клетку и регуляция его содержания в мышце для осуществления сложных биохимических процессов, лежащих в основе клеточного дыхания. Он содержит 0,34% железа. Миоглобин депонирует кислород во время сокращения мышц, а при их поражении он может попадать в кровь и выделяться с мочой. Темы - комплексные соединения порфиринов с двухвалентным железом, несущие один или два аксиальных лиганда. Следующая форма клеточного железа - железосодержащие ферменты негеминовой группы. Это негемовое железо, включающее железосерные белки и железофлавопротеиды, к которым относятся негемовые ферменты митохондрий, также участвующие в транспорте электронов и имеющие в своем составе больше железа, чем цитохромы. Эта группа включает никотинамидадениндинуклеотиддегидрогеназу, сук-цинатдегидрогеназу, ксантиноксидазу, а также специализированный железосерный белок нуклеинового обмена рибонуклеотид редуктазу, оксигеназы, в том числе липоксигеназу.

НЕКЛЕТОЧНОЕ ЖЕЛЕЗО

Представлено белками трансферрином и лакто-феррином, содержащимися во внеклеточном пространстве, осуществляющими транспортную функцию по отношению к ионам железа. Вне клеток железо также обычно находится в связанном состоянии - в виде железо-белковых комплексов. Концентрация его в плазме широко варьирует у здорового человека, составляет 10,8-28,8 мкмоль/л с достаточно большими суточными колебаниями, достигающими 7,2 мкмоль/л. Уровень железа в плазме крови зависит от ряда факторов: взаимоотношения процессов разрушения и образования эритроцитов, состояния запасного фонда железа в желудочно-кишечном тракте. Однако наиболее важной причиной, определяющей уровень плазменного железа, является взаимодействие процессов синтеза и распада эритроцитов.

Трансферрин - это гликопротеин плазмы, относящийся к бета-1-глобулинам с молекулярной массой от 75 до 80 кДа, представляет собой полипептидную цепочку из 679 аминокислот, имеет два места для связывания трехвалентного железа (один на N-конце и другой на С-конце). Может связывать один или два атома железа, а 1 г трансферрина - около 1,25 мг железа, исходя из чего можно определить общее количество железа, которое может связать сывороточный трансферрин. Оно приближается к величине общей железосвязывающей способности сыворотки крови. Трансферрин, не связанный с железом, называется апотрансферрин. Концентрация в плазме у взрослых в норме колеблется от 1,8 до 3,2 г/л. Хотя основное место синтеза трансферрина - печень (около 16 мг/ кг/сут), он также может синтезироваться в макрофагах, лимфоидных органах и в меньшей степени - в лимфоцитах.

Функции трансферрина в организме представляют значительный интерес. Он не только переносит железо в различные ткани и органы, но и «узнает» синтезирующие гемоглобин ретикулоциты и, возможно, другие нуждающиеся в железе клетки. Трансферрин отдает железо им только в том случае, если клетки имеют специфические рецепторы, связывающие железо. Кроме того, трансферрин обладает защитной функцией: предохраняет ткани организма от токсического действия железа.

Концентрация трансферрина уменьшается при системном воспалении. У пациентов с ЖДА концентрация железа вначале поддерживается в нормальных значениях за счет имеющихся депо. Затем увеличивается концентрация трансферрина, после этого уменьшается концентрация железа и развивается гипохромная анемия. Таким образом, концентрация трансферрина повышается при ЖДА. Также концентрация трансферрина может повышаться при высокой концентрации эстрогена (беременность, заместительная гормональная терапия, оральная контрацепция, хотя лекарства с низкой и ультранизкой дозой имеют меньший эффект), использовании тиазидных диуретиков, а также при тяжелом гипогонадизме у мужчин. Концентрация трансферрина уменьшается у пожилых людей, а также при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), злокачественные новообразования, инфекция, нарушениях питания, экзогенном воздействии андрогена. У больных гемохроматозом концентрация трансферрина также может уменьшаться.

Для работы трансферрина необходимы рецепторы, которые находятся как в клеточных мембранах, так и в растворимом виде.

Мембранный рецептор трансферрина представляет собой мембранный гликопротеин весом 190 кДА, состоящий из 760 аминокислот, образующих два мономера, связанных дисульфидными связями. Все клетки в организме человека, кроме зрелых эритроцитов, экспрессируют рецепторы трансферрина на своих мембранах. 80% рецепторов трансферри-на расположены на мембранах предшественников эритробластов. Развивающийся дефицит железа стимулирует быстрый синтез мембранных рецепторов трансферрина.

Растворимый рецептор трансферрина (soluble transferrin receptor) является мономерной формой мембранного рецептора трансферрина. Концентрация растворимого рецептора трансферрина считается маркером эритропоэтической активности и дефицита железа в тканях. Растворимый рецептор трансферрина увеличивается пропорционально дефициту железа. Считается, что системное воспаление не влияет на концентрацию растворимого рецептора трансферрина.

Общая железосвязывающая способность сыворотки крови - расчетный показатель, получающийся путем умножения концентрации трансферрина (г/л) на 25 для учета конверсии микромолей в моли (10⁶ ), молекулярной массы трансферрина и его способности связывать два атома железа. В норме составляет 45-80 мкмоль/л. Массивный гемолиз сопровождается высвобождением в плазму количества железа, превышающего общую железосвязывающую способность.

Коэффициент насыщения трансферрина - показатель, который измеряется в процентах и рассчитывается как отношение концентрации железа (мкмоль/л) к общей железосвязывающей способности (мкмоль/л). В норме значения этого показателя составляют 20-40% у мужчин и 15-35% у женщин. Значение более 45% свидетельствует о перегрузке железом. Коэффициент насыщения трансферрина железом может уменьшаться как при железодефицитной анемии, так и при АХЗ. Концентрация железа может меняться в течение 24-часового цикла, тогда как концентрация трансферрина стабильна.

Лактоферрин - также железосвязывающий белок, обнаружен во многих биологических жидкостях: молоке, слезах, желчи, синовиальной жидкости, панкреатическом соке и секрете тонкого кишечника. Лактоферрин относится к семейству трансферринов, переносит ионы трехвалентного железа. Кроме того, он находится в специфических вторичных гранулах нейтрофильных лейкоцитов, образуясь в клетках миелоидного ряда со стадии промиелоцита. Подобно трансферрину, лактоферрин способен связывать два атома железа. Он состоит из одной полипептидной цепочки, молекулярный вес приблизительно равен 80 000. В физиологических условиях этот железосвязывающий белок насыщен железом до 20%, в ничтожных количествах он содержится в плазме крови, освобождаясь в нее из нейтрофильных лейкоцитов. Несмотря на схожесть лактоферрина и трансферрина, эти железосвязывающие белки отличаются друг от друга по антигенным свойствам, составу аминокислот, белков и углеводов.

ЖЕЛЕЗО ЗАПАСА

К этому пулу относят белковые соединения железа с ферритином и гемосидерином, которые задействуются при недостатке клеточного железа. Наибольшее количество железа (за вычетом крови) содержится в следующих органах: селезенке (336 мкг/г), легких (319 мкг/г), печени (195 мкг/г), мышцах (до 27,9%, в виде миоглобина - 21,9%, ферритина - 6,91%), печени (7,8% - ферритин, гемосидерин). Ферритин и гемосидерин являются основными соединениями, содержащими запасы железа в клетке. Они находятся главным образом в ретикулоэндотелиальной системе печени, селезенки и костного мозга. Приблизительно одна треть резервного железа организма человека, преимущественно в виде ферритина, падает на долю печени. Большая часть железа печени находится в комплексе с белком ферритином или гемосидерином (примерно 80%), 5% ассоциировано с трансферрином, 2% - с гемом, а оставшаяся часть находится в лабильном пуле железа. Запасы железа могут быть при необходимости мобилизованы для нужд организма и предохраняют его от токсичного действия свободно циркулирующего железа.

Ферритин - гидрофильная молекула массой 450 кДа, состоящая из 24 субъединиц, формирующих полую сферу. Состоит из субъединиц Н-типа (heart) и L-типа (liver). Различные комбинации этих субъединиц обусловливают существование большого числа изоформ ферритина. Этот белок может существовать в гликозилированной и негликозилированной формах. Гликозилированная форма имеет более длительный период полураспада и составляет от 60 до 80%. Белок, не содержащий железа, называется апоферритин. Каждая молекула ферритина может связывать до 4500 молекул железа. Синтез ферритина индуцируется при высоком уровне внутриклеточного железа и подавляется при нехватке железа. Эта регуляция опосредуется системой «железоответственный элемент-железорегуляторный белок». Синтез ферритина также регулируется цитокинами, такими как интерферон-γ, интерлейкин (ИЛ)-1 и -6. Деградация ферритина и, следовательно, высвобождение железа помогает мобилизовать железо для нужд клетки. В процесс деградации вовлечены протеосомный и лизосомный аппараты клетки.

Общее количество ферритина у мужчин около 1 г, у женщин около 0,4 г. Нормальная концентрация у мужчин составляет 30-300 г/л, у женщин 20-200 г/л. Внутриклеточный ферритин депонирует около 0,5 г легкодоступного железа. Концентрация плазменного ферритина менее 12-16 нг/л свидетельствует о дефиците железа.

Ферритин - белок, который хранит железо в доступной форме и является ключевой молекулой, ограничивающей токсическое действие железа в норме и при патологии. Железо, связанное с фер-ритином, нетоксично. Имеется также плазменный ферритин, содержащий небольшое количество железа, имеющий короткий период полураспада и быстро утилизирующийся печенью. Эта форма ферритина является источником доступного и быстро метаболи-зируемого железа. Негликозилированный ферритин содержится преимущественно внутри паренхиматозных клеток, а повышение его концентрации в плазме отражает лизис этих клеток.

Гемосидерин - не растворимая в воде молекула, присутствующая в лизосомах. Железо, хранящееся в комплексе с гемосидерином, гораздо менее доступно и менее эффективно в продукции свободных радикалов, чем в комплексе с ферритином.

Существует лабильный пул железа - от 80 до 90 мг: железо, покидающее плазму крови, проходящее в интерстициальное пространство, в межклеточные промежутки, где оно может связываться с клеточной мембраной, а может возвращаться обратно в плазму крови. Его существование было установлено в экспериментах с радиоактивными изотопами железа. Полагают, что данный пул железа сосредоточен в лимфатической системе или депонируется в цитоплазме клеток вне комплекса с ферритином.

МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЕЗА

Метаболизм железа в норме представляет собой замкнутую систему и является одним из самых высокоорганизованных процессов, при котором практически все железо, высвобождающееся при распаде гемоглобина и других железосодержащих белков, вновь утилизируется. Поэтому, несмотря на то что ежедневно абсорбируется и выводится лишь очень малое количество железа, его метаболизм в организме (см. рис. 2-1) очень динамичный (Aisen, 1992; Worwood, 1982).

Обмен железа в организме можно разделить на пять этапов (фаз).

Фаза 1 - всасывание в желудочно-кишечном тракте. Железо всасывается как в виде гема, так и в негемовой форме с помощью ворсинок верхней части тонкого кишечника. Сбалансированная ежедневная диета содержит около 5-10 мг железа (гемового и негемового), но всасывается лишь 1-2 мг. В желудке происходит ионизация железа путем комплексования с биокомпонентами желудочного сока. Железо поступает в дуоденум и проксимальный отдел тощей кишки, где всасывается не более 1-2 мг железа в сутки (зависит от обеспеченности организма железом).

Для метаболизма железа наиболее важны клетки, находящиеся в эпителиальном слое дуоденального отдела кишечника - энтероциты, которые являются высокоспециализированными клетками, координирующими абсорбцию и транспорт железа ворсинками.

Поддержание баланса железа связано с жизненным циклом энтероцита, начинающегося с родоначальных молодых клеток, находящихся в крипте и преобразующихся в зрелые энтероциты на кончиках ворсинок. В энтероцитах происходит программируемый синтез новых необходимых организму белков, ответственных за абсорбцию, хранение и транспорт пищевого железа.

Всасывание регулируется протеинами энтероцитов:

На рис. 2-2 схематично изображен механизм всасывания железа в двенадцатиперстной кишке.

Регуляция абсорбции Fe происходит на апикальной и базолатеральной мембранах. При этом апикальная мембрана специализирована для поглощения гема и Fe²⁺ из воды и пищи, а базолатеральная мембрана является медиатором перехода Fe во внутренние эпителиальные клетки для дальнейшего его использования организмом. Железо, которое не экспортируется в плазму, теряется при слущивании внутреннего эпителия.

На апикальной поверхности энтероцитов происходит связывание Fe³⁺ из муцина с дуоденальным цитохромом b. Дуоденальный цитохром b является ферриредуктазой, восстанавливает Fe³⁺ до Fe²⁺ , что делает возможным перенос железа с участием DMT-1. Этот транспортер является представителем большого семейства белков, осуществляющих транспорт различных двухвалентных ионов металлов, однако его основной функцией является трансмембранный перенос Fe²⁺ . У человека он кодируется геном SLC11A2. Уровень экспрессии транспортера DMT-1 в энтероцитах крипт зависит от обеспеченности железом организма в целом. Информация поступает в энтероциты с железотрансферриновым комплексом через базолатеральную мембрану путем рецептор-опосредованного эндоцитоза. Происходит программирование уровня активности энтероцита в части его способности к поглощению железа. Эта программа сохраняется в течение всего периода жизнедеятельности клетки. Возможно, на базолатеральной мембране клетки существуют рецепторы нагруженного железом и свободного от металла трансферрина, которые регулируют вход и выход трансферрина соответственно. Из-за снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1, в результате чего усиливается захват железа. Этот процесс зависит от белка гемохроматоза HFE. Белок гемохроматоза человека кодируется геном HFE. Ген HFE расположен на коротком плече хромосомы 6, локусе 6р21.3. Белок, кодируемый этим геном, является мембранным белком, который связывается с р₂ -микроглобулином. Считается, что этот белок выполняет функции по контролю всасывания железа, регулируя взаимодействие рецептора трансферрина с трансферрином. В норме HFE экспрессируется в энтероцитах крипт дуоденума, где он расположен преимущественно интра-целлюлярно и ассоциирован с рецептором транс-феррина (transferrin receptor - TfR). Этот комплекс регулирует уровень поглощения железа в кишечнике.

Таким образом, мутация HFE-гена нарушает трансферрин-опосредованный захват железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме, что, со своей стороны, приводит к повышенной выработке железосвязывающего белка DMT-1 в ворсинках энтероцитов и, как следствие, к повышенному захвату железа, что приводит к гемохроматозу.

Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что транспорт железа и других двухвалентных ионов металлов посредством DMT-1 является рН-зависимым, но точный механизм регулирующего действия рН неизвестен.

Второй путь транспорта железа в кишечнике касается транслокации только Fe³⁺ и протекает при посредничестве ключевого белка мобилферрина (mobilferrin). У железодефицитных животных и DMT-1, и мобилферрин сосредоточены на апикальной поверхности микроворсинок. В энтероцитах железо связывается и хранится в виде ферритина, который впоследствии либо используется, либо удаляется в результате слущивания эпителиальных клеток. Квота железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится через базолатеральную мембрану энтероцита.

Фаза 2 - транспорт в ткани. Концентрация железа в крови в основном контролируется взаимодействием двух белков - гепцидина и ферропортина, что дало возможность назвать это взаимодействие осью «гепцидин-ферропортин». Это ключевой механизм в регуляции обмена железа. Соотношение этих белков регулирует депонирование и высвобождение железа из клеток. Единственная известная молекулярная мишень воздействия гепцидина - белок ферропор-тин, служащий трансмембранным каналом, посредством которого осуществляется транспорт железа из плазмы в клетку. При увеличении уровня железа в плазме крови увеличивается и концентрация гепцидина, который снижает всасывание железа из двенадцатиперстной кишки и высвобождение железа из депо.

Транспорт и депонирование железа в организме осуществляются группой белков - сидерофилинов (негемовые гликопротеины: трансферрин плазмы и лактоферин молока и большинства секретов, где он представлен белковым компонентом гранул полиморфноядерных лейкоцитов). Их объединяет наличие двух участков связывания трехвалентного железа.

К энтероциту подходит трансферрин (р-глобулин). Таким образом железо попадает в циркулирующую кровь (сывороточное железо), а затем в органы депонирования (печень, селезенку), где связывается с рецепторами к трансферрину на мембране ретикулоцитов (интегральный мембранный гликопротеин), отдает клетке железо, а само возвращается в циркуляцию в виде апотрансферрина (одноцепочечный, 700 аминокислот). В норме трансферрин насыщен железом на 25-40% (на одну треть своей железосвя-зывающей способности).

Фаза 3 - утилизация тканями. Всего в организме человека 3-5 г железа, которое распределяется следующим образом: гемоглобин (хромопротеид) содержит 65% железа организма; депонированные формы железа (ферритин, гемосидерин) - 31 (15-30)%; миогло-бин - 3,5%; тканевые ферменты - 0,5%; сывороточное железо - 0,1%.

Фаза 4 - депонирование. Ферритин - лабильный пул - это растворимая нетоксичная форма в белковой оболочке в цитозоле практически всех клеток организма, период полужизни - около 60 ч. Легкодоступный резерв для синтеза железосодержащих соединений. Основная масса ферритина содержится в костном мозге и ретикулоцитах. Ферритин также является белком острофазного воспаления и повышается в организме при инфекционных и неопластических процессах, в том числе при беременности. Содержание 1 мкг/л ферритина в сыворотке соответствует 10 мкг железа в депо. Этот показатель не информативен при лечении: прием препаратов железа в течение 3 нед или парентеральное введение декстрана железа в течение последних суток вызывает повышение ферритина до нормального и высокого.

В печени и селезенке (в лизосомах, в основном макрофагов) железо соединяется с нерастворимыми субстратами, образуя нерастворимую форму депонированного железа гемосидерин (деградированный ферритин), конечный продукт обмена железа, без белковой оболочки.

Лактоферрин, высвобождаясь в процессе дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов, поглощается макрофагами после связывания с железом, присутствующим в инфицированных участках. Лактоферрин связывает избыточное железо в желудочно-кишечном тракте. В женском молоке содержится ненасыщенный лактоферрин, что обеспечивает подавление роста железозависимых микроорганизмов (сальмонеллы, клостридии, бактероиды, эшерихии, стафилококки, микобактерии).

Фаза 5-экскреция и потеря железа. Осуществляется с потом, мочой, калом, путем слущивания эпителия кишечника, выпадения волос и отрастания ногтей. Общая потеря Fe организмом не зависит от пола и равна 1 мг/сут, у менструирующих женщин - 2-3 мг/сут.

В среднем человеческое тело содержит 4 г железа. В нормальном состоянии 1-2 мг железа ежедневно потребляется из пищи дуоденальными энтероцитами. Железо, абсорбированное энтероцитами, по мере необходимости поступает в плазму крови, где связывается с переносчиком - трансферрином. Если такой необходимости нет, то железо остается в энтероцитах и позже выводится из организма через желудочно-кишечный тракт в составе клеток, отторгнутых по мере износа. Примерно 3 мг железа циркулирует в комплексе с трансферрином. Это железо потребляется многими клетками, в основном посредством TfRl-зависимого рецептор-индуцируемого эндоцитоза. Клетки получают железо из плазмы крови, где в нормальном состоянии большая часть железа находится в комплексе с трансферрином.

Большинство клеток способно получать железо из этого комплекса посредством рецептор-индуцируемого эндоцитоза (рецепторы TfRl и TfR2). Трансферрин - гликопротеид, содержащийся в большом количестве в плазме крови и с высокой аффинностью связывающий две молекулы Fe³⁺ . При внеклеточном pH~7,4 холотрансферрин (Holotransferrin TF - трансферрин, связанный с двумя молекулами железа) способен быстро связываться с TfRl. Эндоцитоз происходит в окаймленных ямках - специальных структурных образованиях на плазматической мембране. Вследствие инвагинации окаймленной ямки внутрь клетки формируется окаймленный пузырек, который быстро превращается в эндоцитоз-ный пузырек. Кислая среда вызывает изменения как в молекуле TfRl, так и в трансферрине, что приводит к диссоциации трехвалентного железа от комплекса. При этом трансферрин остается связанным c рецептором. Далее редуктаза Steap3 восстанавливает Fe³⁺ до Fe²⁺ , которое транспортируется из эндосомы в цитоплазму с помощью белка DMT-1. TfRl в комплексе с апотрансферрином возвращается на плазматическую мембрану, где может вступать в новый цикл эндоцитоза.

Большая часть этого железа предназначена для развивающихся эритроцитов костного мозга, где оно потребляется со скоростью примерно 22 мг в день и используется для синтеза гемоглобина. Значительная часть железа организма (65-70%) находится в циркулирующих эритроцитах. Старые или поврежденные красные кровяные клетки удаляются из циркуляции макрофагами ретикулоэндотелиальной системы, где железо высвобождается из гемоглобина и экспортируется обратно в плазму или запасается в комплексе с ферритином. Частично железо поступает из старых эритроцитов: после их фагоцитоза макрофагами железо попадает в фагосомы, откуда рециркулируется обратно в кровяное русло. Железо входит в цитоплазму макрофагов при участии ферропортина и поддержке феррооксидазной активности церулоплазми-на и гемовой оксидазы (ГО). Кроме того, макрофаги имеют в распоряжении белки-транспортеры - DMT-1, интегрин-мобил-ферриновый протеин (integrin-mobilferrin protein) и белки-регуляторы - HFE, другие Fe-регуляторные белки. Схематически данную картину можно представить следующим образом:

Кроме поступления железа из кишечника и его высвобождения из стареющих эритроцитов, существует альтернативный железо-транспортный путь. Трехвалентное железо связывается с муцином, который передает его на интегрин, и далее, после перехода в энтероцит, связывается с интегрин-мобил-ферриновым протеином. Клетки ретикулоэндотелиальной системы высвобождают в плазму примерно 22 мг железа в день, что компенсирует потребление клетками костного мозга. Другие клетки потребляют железо из плазмы в небольшом количестве для синтеза железосодержащих белков, таких как гем-содержащие цитохромы и содержащие железо-серный кластер белки. Примерно 10-15% железа организма хранится в этих белках. Оставшиеся 20% откладывается в «запасниках», преимущественно в макрофагах и гепатоцитах. Потеря железа организмом происходит за счет слущивания клеток кожи и слизистой, а также при кровопотере.

СИСТЕМНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА

Транспорт железа - строго контролируемый процесс, который может регулироваться в соответствии с потребностями организма. Отдельные клетки поддерживают должный внутриклеточный уровень железа, изменяя активность соответствующих белков на различных уровнях. Помимо такой «внутренней» регуляции, клеточный транспорт железа может контролироваться извне системными регуляторами, что наиболее характерно для клеток ретикулоэндотели-альной системы, клеток печени и энтероцитов тонкой кишки. Открытие новых регуляторов метаболизма железа выявило сложность системы поддержания гомеостаза железа, но в то же время помогло улучшить общее понимание работы этой системы.

Гепцидин: ключевым моментом в понимании регуляции системного гомеостаза железа было открытие регуляторного белка гепцидина. Гепцидин - это белок из 25 аминокислот. Имеет особенную волосоподобную структуру и содержит 4 цистиновые мостика, по строению аналогичен противомикробным белкам.

В 2001 г. Park et al. в ходе исследований по изучению антимикробных свойств различных биологических жидкостей человека сообщили о выделении из мочи человека нового пептида, который назвали гепцидином (hepcidin). Название нового пептида было получено путем комбинации двух слов: hepar (лат. - печень - место синтеза пептида) и cidin (лат. - уничтожать - подчеркивает антимикробные свойства белка). Позднее было показано, что синтез гепцидина происходит и в тубулярной системе почек. Krause et al. независимо от Park et al. получили похожий пептид из ультрафильтрата плазмы и назвали его LEAP1 (liver expressed antimicrobial peptide). Показана последовательность зрелого белка из 25 аминокислот в отдельном буквенном шифре.

Взаимосвязь между гепцидином и метаболизмом железа впервые была обнаружена С. Pigeon et al. в ходе исследований по изучению реакций печени на перегрузку железом. Стимуляция образования матричной РНК гепцидина была обнаружена не только при алиментарной или парентеральной перегрузке железом, но и при введении мышам липополисахарида. Это дало основание считать, что образование гепцидина связано и с метаболизмом железа, и с иммунными реакциями. В более поздних исследованиях было показано, что гепцидин играет ключевую роль в регуляции поглощения железа в кишечнике и рециркуляции железа из клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Nicolas G. et al. показали, что у мышей, лишенных гена USF2, ответственного за синтез гепцидина, развивается гемохроматоз. Ими было сделано заключение, что гепцидин негативно влияет на процессы поглощения железа в кишечнике и тормозит процессы рециркуляции железа из макрофагов. Fleming и Sly предположили, что избыточная продукция гепцидина, отмечаемая при инфекциях и воспалении, может быть ответственной за развитие анемии хронических болезней. Трансгенные мыши, вырабатывающие сверхдозы гепцидина, умирали вскоре после рождения от тяжелого дефицита железа. Это, по мнению авторов, указывало на то, что геп-цидин является отрицательным регулятором трансплацентарного переноса железа к плоду. Weinstein et al. продемонстрировали двух пациентов с большими аденомами печени и сопутствующей микроцитарной рефрактерной к железу анемией. Полная резекция опухоли привела к быстрому восстановлению уровня гемоглобина у обоих пациентов. Авторы установили, что причиной развития анемии была избыточная продукция гепцидина опухолевой тканью. Этот небольшой пептид синтезируется гепатоцитами и секретиру-ется в плазму крови, где ингибирует экспорт железа из различных типов клеток в кровь. Продукция гепциди-на понижается в ответ на стимулы, усиливающие экспорт железа из клеток (недостаток железа, высокий уровень эритропоэза), и повышается в состоянии, когда необходимо снизить экспорт железа в системное русло (избыток железа в крови, воспаление).

Гепцидин способен непосредственно взаимодействовать с ферропортином на поверхности клеточной мембраны и индуцировать его вхождение в цитоплазму и последующую деградацию, понижая таким образом скорость экспорта железа из клетки. На данный момент известно четыре регуляторных пути, контролирующих продукцию гепцидина:

На рис. 2-3 представлен механизм взаимодействия гепцидина и ферропортина.

Принято считать, что индикатором общего уровня железа в организме является степень насыщения трансферрина железом в плазме крови. Путь передачи этого сигнала на гепцидин ясен не до конца, хотя недавние работы по изучению взаимодействий трансферрина и HFE c TfR1 и TfR2 привели к гипотетической модели, в которой циркулирующее железо, связанное с трансферрином, влияет на формирование комплекса HFE с TfR2 на поверхности гепатоцитов. Этот комплекс способен увеличивать продукцию гепцидина посредством пока неизвестного внутриклеточного сигнального пути. Рецептор трансферрина второго типа стабилизируется холотрансферрином, что приводит к увеличению количества TfR2 на клеточной мембране при повышении уровня этой формы белка. HFE и трансферрин связываются с рецептором трансферрина первого типа на частично перекрывающихся сайтах и конкурируют за связывание. Увеличение уровня холотрансферрина приводит к вытеснению HFE из комплекса с трансферрином и, как следствие, к перемещению HFE из эндосом, содержащих TfR1, на плазматическую мембрану. Высвобождение TfR1 из комплекса с HFE приводит к усилению транспорта железа в клетку. HFE, вытесненный из комплекса с TfR1, связывается с рецептором трансферрина второго типа, формируя комплекс, предположительно передающий сигнал на гепцидин.

В случае гипоксии или анемии низкое давление кислорода индуцирует стабилизацию фактора гипоксии (hypoxia inducible factor - HIF)-1a, что приводит к продукции эритропоэтина (ЭПО) почкой. Эритропоэтин усиливает интенсивность эритропоэза и, таким образом, потребность железа костным мозгом. Это приводит к мобилизации железа из запасников и усилению абсорбции энтероцитами посредством понижения уровня гепцидина, несмотря на уровень железа в плазме.

На концентрацию гепцидина оказывает существенное влияние системное воспаление. Этот путь индуцируется преимущественно интерлейкином 6, вследствие чего активируется Jak/Stat путь передачи сигнала в ядро и осуществляется регуляция экспрессии гена гепцидина. Недавние исследования показали, что регуляция гепцидина при изменении общего уровня железа и интенсивности эритропоэза зависит от активности дополнительного пути, который контролируется белком гемоювелином. Предположительно гемоювелин поддерживает передачу сигнала посредством костного морфогенетического белка (bone morphogenic protein - BMP)/ Suppressor of Mothers Against Decapentaplegic (Smad) пути сигнальной трансдукции. Мутации гемоювелина приводят к нарушению обоих путей сигнализации. При исследовании промоторной области гена гепцидина были найдены сайты связывания различных транскрипционных факторов, таких как С/EBPa, HNF4a, USF, p53, роль которых в регуляции экспрессии гепцидина не до конца понятна.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ВОЗМОЖНЫХ БЕЛКОВ - РЕГУЛЯТОРОВ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЕПЦИДИНА

Два белка суперсемейства трансформирующего ростового фактора-бета, фактор дифференциации роста 15 (growth differentiation factor - gdf) и гомолог-1 белка скрученной гаструляции (twisted gastrulation protein homolog 1 - TWSG1) были предложены в качестве патологических супрессоров синтеза гепцидина при неэффективном эритропоэзе. Несмотря на то что оба этих белка синтезируются во многих тканях, в моделях ex vivo показана их экспрессия на поздней (gdf15) и ранней (TWSG1) стадиях дифференциации эритробластов человека. gdf15 через не полностью изученные механизмы играет роль в патогенезе воспаления, онкологических и сердечнососудистых заболеваний, ожирения, в то время как TWSG1 модулирует активность костного морфогенетического белка во время эмбрионального развития и во многих тканях взрослых людей. В условиях in vitro установлено, что высокие концентрации gdf15 или TWSG1 подавляют экспрессию гепцидина в клеточных линиях гепатоцитов. Однако роль gdf15 и TWSG1 в подавлении синтеза гепцидина in vivo менее ясна. У мышей с β-талассемией установлено увеличение экспрессии мессенджерной РНК TWSG1 в селезенке, печени и в гораздо меньшей степени - в костном мозге, но механизм, посредством которого повышенный уровень TWSG1 подавляет синтез гепцидина, неизвестен. Также неизвестно, увеличивается ли уровень TWSG1 у пациентов с неэффективным эритропоэзом. TWSG1, по-видимому, не участвует в подавлении секреции гепцидина у мышей с усиленным эритропоэзом. Так, у Vhl^-/- мышей, имеющих высокий уровень эритропоэтина, а также у диких мышей после введения эритропоэтина или тяжелой кровопотери не выявлено изменения уровня матричной РНК TWSG1 в костном мозге и селезенке.

Также существует предположение о том, что gdf15 может быть фактором, подавляющим синтез гепцидина у пациентов с β-талассемией и дизэритропо-этическими анемиями, так как у данной категории больных выявлен повышенный уровень этого белка в крови. Прямые доказательства роли gdf15 до сих пор отсутствуют. Одной из трудностей является видоспецифичная разница в экспрессии и регуляции gdf15. В отличие от человеческих, мышиные эритробласты не синтезируют gdf15 во время дифференцировки в условиях in vitro. Кроме того, у мышей с β-талассемией, в отличие от человека, уровень gdf15 не увеличивается, что свидетельствует о том, что мышиные модели не подходят для изучения gdf15 в регуляции уровня гепцидина. Кроме того, у пациентов с дефицитом железа и с железодефицитными анемиями выявлен нормальный или незначительно повышенный уровень gdf15, что также свидетельствует о том, что данный белок не является физиологическим регулятором уровня гепцидина. Таким образом, непосредственное участие gdf15 или TWSG1 в регулировании уровня гепцидина в организме человека до сих пор до конца не подтверждено.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЗНАЧЕНИЯ ЭРИТРОФЕРРОНА В РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА

В 2014 г. L. Kautz et al. в эксперименте на мышах изучали экспрессию матричной РНК белков, концентрация которых увеличивалась через 4 ч после кро-вопотери или инъекции эритропоэтина. Результатом исследования стало обнаружение секретируемого созревающими эритробластами белка Fam132b, члена суперсемейства фактора некроза опухоли (ФНО)-α. Группа исследователей назвала этот белок - «эритроферрон» и доказала, что он функционирует в качестве гормона, связывающего эритропоэз и метаболизм железа. При изучении базы данных экспрессии генов установлено, что синтез Fam132b более выражен в костном мозге и печени плода, а исследование in vitro дифференцирующихся человеческих эритробластов подтвердило, что экспрессия Fam132b - наиболее высокая в эритробластах промежуточных генераций. При отсутствии эритроферрона утрачивается механизм подавления гепсидина в ранние сроки после стимуляции гемопоэза, и у Fam132b-дефицитных мышей в сравнении с дикими мышами отмечается более длительный период восстановления гемопоэза после кровотечения. Эти результаты подтверждают тот факт, что эритроферрон является важным биологическим регулятором экспрессии гепцидина и необходим для быстрого компенсационного ответа на кровопотерю. Тем не менее Fam132b-дефицитные мыши восстанавливаются после кровопотери, что доказывает существование других механизмов, повышающих доступность железа для синтеза новых эритроцитов.

Интересно отметить, что у зрелых Fam132b-дефицитных мышей исходно не обнаруживается каких-либо значимых отклонений в параметрах обмена железа, и уровень экспрессии гепцидина схож с дикими мышами. Более того, индукция синтеза матричной РНК Fam132b после кровопотери не модулируется с участием сигнального пути BMP/ Smad или железа. Таким образом, эритроферрон является стрессовым регулятором эритропоэза и не играет ведущую роль при эритропоэзе в нормальных условиях. В соответствии с этим удаление эритроферрона у мышей вызывает только кратковременный дефицит в синтезе гемоглобина, а в период быстрого роста с 3-й по 6-ю неделю эритропоэз усиливается. Сильная зависимость индукции Fam132b эритропоэтином через Stat5 сигнальный путь также согласуется с ролью эритроферрона в эритропоэзе в стрессовых условиях.

У мышей введение рекомбинантного эритроферрона или усиление экспрессии эритроферрона с использованием лентивирусов подтвердило предположение о том, что данный белок является эффективным супрессором гепцидина in vivo. Использование эритроферрона на клеточной культуре гепатоцитов подтверждает тот факт, что эритроферрон действует непосредственно на клетки печени.

Необходима дальнейшая работа для идентификации рецептора или рецепторов эритроферрона и последующего внутриклеточного сигнального пути, контролирующего экспрессию гепсидина.

BMP/Smad сигнальный путь, основной путь железозависимой регуляции уровня гепцидина, не вовлечен в эритроферрон-зависимую регуляцию гепцидина, так как ни гемоювелин, ни рецептор трансферрина-2 не были необходимы для быстрого подавления уровня гепцидина после кровопотери. Таким образом, хотя железо-регулируемый сигнальный путь BMP/ Smad и эритропоэтин-регулируемый эритроферроновый путь влияют на уровень гепцидина, не выявлено никаких существенных доказательств перекреста в их действии. В исследовании на модифицированных мышах с гиперпродукцией эритропоэтина, в котором изучалась регуляция уровня гепцидина железом, установлено существование независимых путей, регулирующих уровень гепсидина в ответ на нагрузку печени железом и активность эритропоэтина. Подавление секреции гепцидина на фоне повышения активности эритропоэза лежит в основе развития перегрузки железом при наследственных анемиях с неэффективным эритропоэзом. Это особенно заметно у пациентов, которым не переливалась кровь и у которых гиперабсорбция пищевого железа - единственный источник перегрузки железом. Исследование таких пациентов необходимо для понимания того, влияет ли подавление эритроферроном секреции гепцидина на перегрузку железом при анемиях с неэффективным эритропоэзом. Ожидается, что продукция эритроферрона увеличена при анемиях с перегрузкой железом, поскольку у таких пациентов отмечается высокий уровень эритропоэтина и существенно расширена популяция эритробластов. Абляция Fam132b у мышей с бета-талассемией интермедиа приводит к обратному развитию дефекта гепцидина, уменьшению печеночной перегрузки железом, сывороточной концентрации железа, среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроците. Таким образом, эритроферрон является значимым фактором, осуществляющим патологическую супрессию гепцидина при наследственных анемиях с неэффективным эритропоэзом, при которых уровень гепцидина обратно пропорционально коррелировал с концентрацией эритропоэтина и активностью эритропоэза. Хотя изменения, вызванные абляцией эритроферрона, менее значительные и не влияют на концентрацию гемоглобина в крови, в остальном картина похожа на эффект фармакологического увеличения экспрессии уровня гепцидина у мышей с бета-талассемией.

ПАТОГЕНЕЗ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В настоящее время большинством исследователей выделяется три основных механизма развития АХЗ. Необходимо отметить, что вклад каждого из них у каждого конкретного пациента может отличаться. Это обусловлено как различными факторами и причинами воспаления, изначальным соматическим статусом пациента, наличием сопутствующих заболеваний, так и состоянием обмена железа и активности эритропоэза, устойчивости мембраны эритроцитов к повреждающим факторам (механические факторы, а также система «антитело-комплемент»).

ИЗМЕНЕНИЯ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА

Прежде всего активация иммунной системы у больных с АХЗ приводит к значительным перестройкам в обмене железа, главными из которых считаются задержка железа в макрофагах и нарушение всасывания железа через двенадцатиперстную кишку.

В ответ на микробные молекулы, аутоантигены или опухолевые антигены клетками иммунной системы высвобождается большое число провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, изменяющих метаболизм железа. Хотя на сегодняшний день не установлен точный вклад каждого цитокина в развитие нарушений обмена железа, большинством исследователей признается наибольшее значение ИЛ-6, что также подтверждено на животных моделях. Показано что ИЛ-6 стимулирует гепатоцитами синтез гепцидина, основного регулятора обмена железа, через сигнальный путь сигнального белка и активатора транскрипции 3 (Signal Transducer and Activator of Transcription - STAT). Такие цитокины, как ИЛ-1, активин В, также стимулируют синтез гепцидина, но их специфическая патологическая роль на данный момент не установлена.

Синтезируемый печенью гормон гепцидин - основной циркулирующий в крови регулятор всасывания железа и распределения его в тканях. Гепцидин оказывает свое влияние на обмен железа за счет связывания с единственным трансмембранным переносчиком железа - ферропортином, вызывает интернализацию, то есть погружение внутрь клетки и его деградацию. Последние результаты исследований свидетельствуют о том, что при более высоких концентрациях гепцидин блокирует транспорт железа путем окклюзии ферропортина. Этот механизм может иметь важное значение в условиях ограниченного высвобождения железа из клеток.

Синтез гепцидина подавляется при нормальном эритропоэзе с целью удовлетворения потребности в железе. Выделяется несколько факторов, которые способны уменьшать синтез гепцидина. К ним относят эритропоэтин, gdf15 и 11, TWSG1 (twisted gastrulation protein homolog 1) и эритроферрон. Влияние фактора роста и дифференциации-11, -15, TWSG1 на эритропоэз до настоящего времени окончательно не доказано и активно обсуждается. В отношении эритроферрона установлено его негативное влияние на концентрацию гепцидина, особенно в стрессовых ситуациях.

Регуляция синтеза гепцидина на клеточном уровне и в печени является довольно сложной и комплексной и реализуется за счет таких мембранных рецепторов, как рецепторы трансферрина 1 и 2, и гемоювелина. Активация синтеза гепцидина осуществляется двумя сигнальными каскадами, BMP6-гемоювелин-Smad и ИЛ-6-STAT3. Первый путь начинается с инициации лигандов костного морфогенетического белка (BMP - bone morphogenic protein) с использованием в качестве корецептора гликозилфосфатидилинози-тол-закрепленного мембранного белка гемоювелина. Гемоювелин связывается рецепторами IиΙI типа BMP, обладающими серин/треонинкиназной активностью. Это активирует каскад фосфорилирования и активации этих рецепторов, которые в дальнейшем связываются с белками Smad, участвующими в передаче сигналов синтеза гепцидина. BMP6 связывается с BMP рецептором и корецептором гемоювелином, что вызывает фосфорилирование Smad 1/5/8. Фосфорилированные, то есть активированные Smad белки ассоциируются с белком Smad-4, и образующийся комплекс проходит через мембрану ядра клетки, где связывается с промоторной областью гена гепцидина, активируя его синтез. В свою очередь, второй сигнальный путь реализуется посредством связывания ИЛ-6 со своим рецептором с последующей активацией янус киназы-2, которая фосфорилирует сигнальный белок и активатор транскрипции 3 (STAT3 - Signal Transducer and Activator of Transcription 3). Активированный STAT3 также транслоцируется в ядро гепатоцита, где связывается с промоторной зоной гена гепцидина, активируя его синтез. На рис. 3-1 представлена обобщенная схема регуляции синтеза гепцидина.

Цитокины оказывают существенное влияние на обмен железа при развитии АХЗ. Они непосредственно влияют на метаболизм железа через действие на двенадцатиперстную кишку и макрофаги. Так, ФНО-α уменьшает абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке через гепцидин-независимый механизм. ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 или ФНО-α стимулируют поглощение железа макрофагами как через опосредованный рецептором трансферрина эндоцитоз, так и с помощью переносчика двухвалентных металлов 1 (divalent metal transporter 1 - DMT-1).

Также рассматривается механизм поглощения железа макрофагами за счет действия лактоферрина и липокалина-2. Однако главным источником железа для макрофагов считается эритрофагоцитоз стареющих эритроцитов. Цитокины, компоненты комплемента, а также свободные радикалы, образующиеся при воспалении, повреждают мембрану эритроцитов и стимулируют эритрофагоцитоз за счет стимуляции рецепторов, распознающих стареющие эритроциты. К таким рецепторам относят четвертый домен Т-клеточного иммуноглобулина и, возможно, СD-44. В недавних исследованиях показано, что при необходимости быстрой утилизации большого числа стареющих эритроцитов эритрофагоцитоз преимущественно осуществляется не макрофагами селезенки, а макрофагами печени, дифференцирующимися из циркулирующих моноцитов. В то же время активно синтезируемый в условиях воспаления гепцидин, интерферон-γ, а также бактериальные липополисахариды блокируют транскрипцию ферропортина, тем самым уменьшая экспорт железа из клеток. Все эти события в итоге приводят к железодефицитному эритропоэзу и характерным изменениям в обмене железа при развитии АХЗ: гипоферремии и гипоферритине-мии. Этим патогенетическим механизмам частично противодействует стимуляция синтеза ферропортина в макрофагах сохраненным железом и гемом. Этот механизм отчасти объясняет, почему при АХЗ, в отличие от ЖДА, не так часто наблюдается выраженное уменьшение концентрации гемоглобина.

В табл. 3-1 представлены основные механизмы влияния цитокинов на развитие АХЗ.

Специфические механизмы, за счет которых ограничивается доступ железа для эритропоэза, на сегодняшний день не до конца изучены.

НАРУШЕНИЕ ПРОЛИФЕРАЦИИ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ КЛЕТОК ЭРИТРОПОЭЗА

Следующий (за нарушениями обмена железа) важнейший фактор развития АХЗ. Микробная инвазия, злокачественные новообразования и аутоиммунные расстройства активируют CD3 T-лимфоциты и макрофаги, которые секретируют цитокины - интерферон-γ из Т-клеток, ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 из моноцитов. Интерферон-γ, ФНО-α, ИЛ-1 обладают про-апоптотическими эффектами в отношении клеток-предшественников эритропоэза - эритроидных бурстобразующих и колониеобразующих единиц. Кроме того, эти же цитокины вызывают снижение экспрессии рецептора к эритропоэтину, а также нарушают синтез эритропоэтина, тем самым ингибируя его активность. Эти процессы, происходящие на фоне ограниченной доступности железа для эритропоэза, приводят к ингибиции пролиферации эритроидных предшественников. Предполагается что ИЛ-6 является наиболее важным цитокином, опосредующим патогенез АХЗ. ИЛ-6 индуктор транскрипции ферритина, что приводит к удержанию и хранению железа в пределах ретикуло-эндотелиальных клеток. ИЛ-6 также ингибирует эритропоэз через другие пути, не участвующие в ингибировании абсорбции и усвоения железа. Он подавляет экспрессию гена SLC4a1 в поздних эритроидных предшественниках и тем самым уменьшает синтез гемоглобина. Кроме того, ИЛ-6, так же как интерлейкин 22 и активин В, увеличивает экспрессию гепцидина.

Белки острой фазы воспаления могут эффективно связывать трансферрин и ингибировать опосредованный трансферрином захват железа эритроидными предшественниками. Таким образом, блокируется их пролиферация и дифференцировка. Антипролиферативный эффект в отношении эритропоэза описан и для ферритина; механизм эффекта не вполне ясен, но это может быть связано с доступностью железа эритроидным предшественникам. Кроме того, у больных с анемией хронических заболеваний может развиваться дефицит кобаламина и фолиевой кислоты, что приводит к нарушению пролиферации эритроидных предшественников. И наконец, сочетание анемии у онкологических больных с радио- и химиотерапевтическим воздействием может усиливать анемию посредством прямого токсического действия на костный мозг.

УМЕНЬШЕНИЕ СИНТЕЗА И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЭРИТРОПОЭТИНА

Третий фактор развития анемии хронических болезней. В большом числе обсервационных исследований показан неадекватно низкий уровень эндогенного эритропоэтина к степени анемии у больных АХЗ. Такие результаты, с одной стороны, могут объясняться ингибирующим действием интерферона-γ, ИЛ-1 на стимулируемый гипоксией синтез ЭПО. С другой стороны, цитокины, бактериальные полисахариды индуцируют образование оксида азота и свободных радикалов кислорода, которые повреждают ЭПО-синтезирующие эпителиальные клетки почек и также уменьшают синтез эритропоэтина.

К тому же биологический ответ на гипоксию у больных АХЗ искажен. Это лишь косвенно связано с изменениями в гомеостазе железа. Этот механизм, приводящий к уменьшению синтеза эритропоэтина, подтвержден в экспериментальных исследованиях (в опытах на животных). Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин коррелирует с количеством циркулирующих цитокинов. Так, в присутствии высоких концентраций интерферона-γ и ФНО-α требуется повышенное количество эритропоэтина для образования эритроидных колоний.

Эритропоэтин оказывает свое биологическое действие после связывания с его гомодимерным рецептором через янус киназу-2/STAT-опосредованный сигнальный каскад. Хотя число рецепторов ЭПО у больных с АХЗ не меняется, эффективность их работы уменьшается и обратно коррелирует с концентрациями ИЛ-6 и ИЛ-1. Наличие подобной корреляции указывает на вызываемую воспалением гипореактивность рецепторов эритропоэтина.

Результаты недавних исследований также свидетельствуют о том, что дефицит эритроидного железа, развивающийся при АХЗ, также приводит к подавлению синтеза рецепторов эритропоэтина. В частности, дефицит железа ухудшает опосредованную рецептором трансферрина 2 чувствительность эритроидных клеток к железу и приводит к снижению синтеза рецепторов эритропоэтина. В большом числе исследований доказано, что ЭПО и гипоксия, ингибируют синтез гепцидина за счет индукции эритроферрона, матриптазы-2, ростового фактора дифференцировки 15 и полученного из тромбоцитов фактора роста ВВ. Таким образом, уменьшающаяся при АХЗ доступность и активность ЭПО негативно влияет на индукцию синтеза по крайней мере нескольких ингибиторов синтеза гепцидина, в частности эритроферрона. Это усугубляет опосредованный гепцидином дефицит железа для эритроидных предшественников и ослабляет через развивающийся порочный круг чувствительность рецепторов ЭПО. На рис. 3-2 представлена обобщенная схема патогенеза АХЗ.

Представленные выше данные свидетельствуют о сложном многокомпонентном патогенезе АХЗ. В настоящее время активно разрабатываются терапевтические стратегии воздействия на ведущие причины развития АХЗ.

Верно утверждение, что сутью диагностики АХЗ в каждом случае является проведение дифференциальной диагностики с ЖДА или сочетанием с ЖДА. Так же как при ЖДА, для больных с АХЗ легкой и средней степени тяжести характерны жалобы на общую слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, одышку при физической нагрузке, снижение когнитивных способностей. Однако, в отличие от ЖДА, при АХЗ эти симптомы часто воспринимаются как проявление основного заболевания. Данный факт часто служит причиной отсутствия лечения АХЗ.

Диагноз «анемия хронических заболеваний» устанавливается при концентрации гемоглобина у мужчин менее 120 г/л, у женщин менее 130 г/л. Диагностика АХЗ, а также ее дифференциальная диагностика с железодефицитной анемией основываются на исследовании параметров обмена железа, а также биохимических и клинических признаков воспаления. Важно в каждом клиническом случае исключить и оценить вклад в развитие анемии таких факторов, как кровопотеря, недостаток витаминов (кобаламин, фолиевая кислота, витамин D), гемолиз, наличие ожирения (способствует увеличению концентрации гепциди-на), проведение терапии сопутствующих заболеваний (гормональная терапия, лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, антитромбоцитарными препаратами, гепаринами), а также наличие хронической инфекции.

В табл. 4-1 представлены основные и наиболее изученные факторы, оказывающие влияние на концентрацию гемоглобина у больных с АХЗ.

Примечание. АПФ - антиотензинпревращающий фермент, CMV - цитомегаловирус, EBV - вирус Эпштейна-Барр.

Для дифференциальной диагностики АХЗ от ЖДА могут использоваться как клинический анализ крови, так и биохимические параметры. При исследовании клинического анализа крови для больных с АХЗ, в отличие от ЖДА, характерен нормоцитоз и нормохромия.

В качестве наиболее доступных в клинической практике биохимических параметров для дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА, а также их сочетания возможно использование критериев, предложенных Van Santen and Worwood, 2011 г.:

Весьма непростой задачей является диагностика сочетания АХЗ с сопутствующим абсолютным дефицитом железа. Чаще всего такая клиническая ситуация вызвана наличием сопутствующего заболевания, связанного или нет с эпизодами желудочно-кишечного или урогенитального кровотечения, ятрогенной потерей крови (заборы крови для лабораторного исследования) или лечебными мероприятиями (гемодиализ). У больных с сочетанием АХЗ+ЖДА менее выражен микроцитоз и гипохромия в сравнении с ЖДА. Исследовались альтернативные клеточные маркеры для диагностики АХЗ+ЖДА, например содержание гемоглобина в ретикулоцитах, процент гипохромных эритроцитов, ширина распределения эритроцитов. Хотя некоторые из этих маркеров предварительно показали высокую диагностическую пользу, результаты сильно зависят от наличия соответствующего лабораторного оборудования и правильности выполнения методики определения. Противоречивые результаты получены в отношении растворимого рецептора трансферрина - показателя, который долгое время считался чувствительным в отношении диагностики дефицита железа. Выполнены исследования, в которых показано влияние провоспалительных цитокинов на концентрацию растворимого рецептора трансферрина. Необходимы дальнейшие исследования этого параметра у больных с АХЗ. Перспективным в отношении дифференциальной диагностики АХЗ и АХЗ+ЖДА выглядит ферритиновый индекс (отношение растворимого рецептора трансферрина к log_{ферритина} ).

Значение этого показателя <1 свидетельствует о наличии АХЗ, а значение >2 - о сочетании АХЗ и ЖДА. В связи с полученными данными о важном значении гепцидина в патогенезе АХЗ определение его концентрации также может использоваться для проведения дифференциальной диагностики анемии. Несмотря на то что концентрация гепцидина повышается при воспалении, его концентрация может снижаться при наличии сопутствующего дефицита железа. Тем не менее определение гепцидина в сочетании с другими показателями обмена железа или новыми показателями обмена железа (например, эритроферрон) может оказаться ценным лабораторным маркером дифференциальной диагностики АХЗ и АХЗ+ЖДА. Исходя из приведенных выше данных, можно сделать вывод о необходимости дальнейшего поиска доступных, легко интерпретируемых биомаркеров для дифференциальной диагностики АХЗ и АХЗ+ЖДА, которые позволят определять оптимальную терапию анемии и прогнозировать ответ на лечение.

В табл. 4-2 представлены основные и наиболее изученные лабораторные параметры для дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА и их сочетания.

Общепризнанной единой классификации анемии в настоящее время нет.

Критерии, предложенные экспертами Всемирной организации здравоохранения для диагностики анемии:

В 1929 г. М. Wintrobe предложил морфологическую классификацию, в дальнейшем модернизированную с учетом параметров, выдаваемых гематологическими анализаторами.

Обычно в диагностическом поиске с этой классификацией учитывают разделение анемии на гипохромные, нормохромные и гиперхромные, поскольку от объема эритроцита зависит концентрация гемоглобина. При этом диагноз гипохромной анемии обычно ставится при концентрации гемоглобина <26 пг, а гиперхромной - при концентрации гемоглобина >32 пг (cм. табл. 5-1).

Для оценки тяжести заболевания используют показатели, представленные в табл. 5-2.

По патофизиологическому признаку анемии делятся на связанные:

Важным методом, позволяющим оценивать регенеративные возможности костного мозга (эритропоэза) на фоне анемического синдрома, является оценка содержания ретикулоцитов в крови. У здоровых лиц взрослого возраста в норме уровень ретикулоцитов в крови составляет 0,2-1,2%.

Увеличение содержания ретикулоцитов на фоне анемического синдрома позволяет их обозначать гиперрегенераторными, а снижение - гипорегенераторными (гипопролиферативными). Анемии с нормальным содержанием ретикулоцитов в крови обозначают как норморегенераторные.

Повышение числа ретикулоцитов наблюдается при гемолитических анемиях, особенно в период кризов (иногда - в десятки раз), на фоне лечения B₁₂ -дефицитной анемии. В меньшей степени выражен ретикулоцитоз при кровопотерях (30-40%), при лечении железодефицитной анемии, у пациентов с талассемией и свинцовой интоксикацией. Необходимо помнить, что крайне редко, но бывает выраженный ретикулоцитоз без признаков гемолиза у пациентов с метастазами злокачественных опухолей в костный мозг.

Отсутствие соответствующего ретикулоцито-за при анемии указывает на нарушение продукции эритроцитов в костном мозге из-за недостаточности питания, остановки созревания и (или) заболеваний костного мозга. Снижение уровня ретикулоцитов в периферической крови регистрируется у больных апластической анемией и является неблагоприятным прогностическим признаком.

Внедрение в последние годы в клиническую практику стандартизации и протокольности обследования и лечения пациентов требует строгого соблюдения практикующими врачами при написании диагноза соответствия Международной классификации болезней 10-го пересмотра, травм и причин смерти. Эта классификация весьма обширна, однако она не соответствует современным представлениям об анемиях.

Предложенные разными авторами классификации анемии с практической точки зрения неудобны и предполагают использование сразу нескольких классификаций для определения характера анемического процесса. Для принятия максимально быстрого, клинически значимого решения мы предлагаем разделить анемии на три группы:

Такое деление помогает правильно выбрать тактику и место лечения пациента. Больные первой группы обычно являются пациентами врача общей практики, второй - специалиста, лечащего основное заболевание, и третьей - врача-гематолога.

Анемии первой группы - железодефицитная - микроцитарная, гипохромная; B₁₂ -(фолиево)дефицитная - макроцитарная, гиперхромная. Анемии второй и третьей групп (анемии хронических заболеваний и «гематологические» анемии) обычно нормоцитарные, нормохромные.

Естественно, мы понимаем, что очень часто анемию у конкретного пациента нельзя отнести только к одной из групп предлагаемой классификации. Обычно наблюдается сочетание черт двух, а иногда и трех групп.

На основании анализа доступной отечественной и зарубежной литературы, а также результатов собственных клинических исследований нами предлагается рабочий вариант классификации АХЗ с выделением основного патогенетического фактора анемии:

Данная классификация в перспективе позволит упростить подход к индивидуальному лечению АХЗ. Требуются дальнейшие исследования для уточнения как патогенеза и классификации АХЗ, так и повышения эффективности ее терапевтической коррекции.

Анемия является одним из самых частых осложнений у больных со злокачественными новообразованиями. Симптомы анемии могут наблюдаться у 40% пациентов с этой патологией. На основании результатов последних исследований установлено, что до 30% больных злокачественными новообразованиями имеют легкую анемию, около 9% - анемию средней степени тяжести, и около 1% - тяжелую анемию.

С 2001 по 2002 г. в 34 европейских странах выполнено самое крупное исследование анемии у больных раком, European Cancer Anemia Survey. В исследование включены более 15 тыс. пациентов с солидными и гематологическими злокачественными новообразованиями. При первичном обследовании анемия (гемоглобин менее 120 г/л) диагностирована у 39% пациентов, а через 6 мес наблюдения эта цифра достигла 67%. У большинства пациентов, а это примерно 10%, в начале исследования диагностирована анемия легкой степени тяжести (гемоглобин более 100 г/л), но через 6 мес эта цифра достигла 39,9%.

В другом крупном систематическом обзоре, выполненном в 2004 г. Knight K. et al., распространенность анемии варьировала от 30 до 90%, хотя наиболее вероятно, что подобные данные получены вследствие различных подходов к диагностике анемии (90 и 120 г/л соответственно). Чаще всего анемия развивается при рецидиве основного заболевания, а также на более поздних стадиях заболевания. Так, на начальных стадиях опухолей толстой кишки анемия может встречаться у 40% больных, а на терминальных - уже у более 80%. Распространенность анемии выше у больных, получающих противоопухолевую терапию. Частота развития анемии зависит и от вида опухоли. Чаще уменьшение гемоглобина развивается при гематологических злокачественных новообразованиях, таких как множественная миелома или лимфома. Среди солидных злокачественных новообразований наиболее часто анемия развивается при раке легкого и молочной железы. Немного уступают им по распространенности гинекологические и гастроинтестинальные опухоли.

В основе патогенеза анемии у больных раком лежат механизмы, характерные для анемии хронических заболеваний:

Для больных со злокачественными новообразованиями характерно сочетание усиления эритрофагоцитоза с подавлением эритропоэза. Активация макрофагов различными воспалительными факторами приводит к уменьшению продолжительности жизни эритроцитов. Ингибирование эритропоэза в основном вызвано двумя факторами: ограничением поступления необходимого количества железа для образования эритроцитов и прямым супрессивным действием провоспалительных цитокинов на эритроидные предшественники. Так же, как и при других причинах развития АХЗ, для больных раком характерна неадекватно маленькая и не соответствующая концентрации гемоглобина концентрация ЭПО, даже при отсутствии хронической патологии почек. В основном такой феномен обусловлен влиянием различных гипоксических стимулов и прямым влиянием провоспалительных цитокинов на почечные эпителиальные клетки, синтезирующие ЭПО.

В табл. 6-1 представлены основные причины развития анемии у больных с солидными злокачественными новообразованиями.

Также в развитии анемии у этой категории пациентов могут участвовать такие факторы, как острая или хроническая кровопотеря вследствие повреждения опухолью окружающих тканей, метастатической инфильтрации костного мозга с угнетением эритропоэза, гемолиз, дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, почечная недостаточность. Более того, у одного и того же пациента в процессе лечения основного заболевания ведущая причина развития анемии может меняться (например, после операции или курса химиотерапии).

ВЛИЯНИЕ ЦИТОКИНОВ НА МЕТАБОЛИЗМ И ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН

Большое число ранее выполненных исследований указывает на значительное влияние провоспалительных цитокинов как на развитие анемии, так и на развитие метаболических нарушений, в частности нарушение углеводного, белкового и жирового обмена. Синтезируемые раковыми клетками и активированными иммунными клетками такие провоспалительные цитокины, как ИЛ-1, ИЛ-6, интерферон-γ, приводят к нарушению обмена железа, угнетению эритропоэза, уменьшению синтеза ЭПО и продолжительности жизни эритроцитов, а также нарушению энергетического обмена. Кроме того, ИЛ-1 и ФНО-α активируют факторы транскрипции GATA2 и ядерный фактор-kB, которые, в свою очередь, считаются негативными регуляторами экспрессии HIF-1. Такое плейтропное влияние цитокинов, как уже упоминалось выше, не ограничивается влиянием на развитие только анемии. Доказано их значение в развитии множественных нарушений метаболизма и нутрициологического статуса.

ИЛ-1 участвует в индукции нескольких изменений в энергетическом обмене и метаболизме. Так, этот цитокин индуцирует анорексию, ассоциированную с уменьшением потребления пищи. Этот эффект обусловлен влиянием ИЛ-1 на ядра гипоталамуса c подавлением орексигенного нейропептида Y. Также ИЛ-1 опосредованно, через простагландин E2, стимулирует секрецию кортикотропин-релизинг-фактора и соматостатина. Это приводит к ингибированию секреции гормона роста с последующим уменьшением концентрации инсулиноподобного фактора роста-1, что в свою очередь способствует уменьшению мышечной массы, характерному для больных раком. Также ИЛ-1 оказывает влияние на бета-клетки поджелудочной железы, вызывая гиперинсулинемию и увеличение резистентности к инсулину. У больных с терминальными стадиями злокачественных новообразований такие изменения углеводного обмена могут совпадать с началом развития АХЗ. Такая взаимосвязь обусловлена высокой потребностью в глюкозе для энергетического обеспечения эритропоэза.

В отличие от ИЛ-1, другой цитокин, ФНО-α, оказывает значительное влияние на липидный обмен, который также нарушается у пациентов с раковой кахексией. Действие ФНО-α обусловлено его способностью подавлять синтез и активность липопротеинлипазы - фермента, конвертирующего триглицериды в свободные жирные кислоты. Также ФНО-α ингибирует синтез в адипоцитах белков переносчиков свободных жирных кислот. Последний эффект приводит к уменьшению концентрации свободных жирных кислот в адипоцитах, уменьшению ферментов, участвующих в липогенезе, таких как ацетил-КоА карбоксилаза, ацетил-КоА синтаза и синтаза жирных кислот, и индукции липолиза. ФНО-α способствует развитию периферической инсулинорезистентности посредством увеличения концентрации свободных жирных кислот, ингибированию рецептора инсулина, уменьшению синтеза субстрата рецептора инсулина-1 (insulin receptor substrate-1), индукции субстрата рецептора инсулина-1 Ser/Thr, фосфорилированию. ФНО-α способствует уменьшению рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом-γ (peroxisome proliferator-activated receptor), - основного регулятора липидного обмена. Уменьшение рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом-γ, ухудшает образование и отложение липидов в адипоцитах, что приводит к состоянию, известному как липоатрофия.

ИЛ-6 оказывает наиболее выраженное и множественное действие на метаболизм и энергетический обмен у больных раком. Еще в 1992 г. Strassmann et al. на экспериментальной модели рака доказали влияние ИЛ-6 на развитие симптомов кахексии, независимо от скорости роста опухоли. В этой работе доказана взаимосвязь между концентрацией ИЛ-6 и тяжестью кахексии, а удаление опухоли сочеталось с уменьшением концентрации этого цитокина. Также в этом исследовании показан положительный эффект применения моноклональных антител к ИЛ-6 на уменьшение симптомов кахексии. Для ИЛ-6, как и для ИЛ-1, доказана опосредованная простагландином E2 стимуляция секреции кортикотропин-релизинг-фактора. ИЛ-6 влияет на углеводный обмен так же, как и ИЛ-1, нарушая синтез инсулина бета-клетками поджелудочной железы. В исследовании Madeddu et al. 2015 г. показано ключевое значение ИЛ-6 в уменьшении мышечной массы у пациентов с распространенным раком. Такой эффект обусловлен ИЛ-6/STAT3 - зависимой регуляцией сигнального пути PI3K/Akt/mTOR, одного из универсальных клеточных сигнальных путей, который в том числе в физиологических условиях активирует рост мышечной массы. Таким образом, активация воспаления и секреции провоспалительных цитокинов у больных со злокачественными новообразованиями способствует в том числе нарушению практически всех видов обмена. Развивающаяся анемия также ухудшает клеточный метаболизм, а нарушения углеводного белкового и липидного обмена могут оказывать негативное влияние на эритропоэз, образуя своеобразный порочный замкнутый круг. Это отражает сложность патогенеза АХЗ у этой категории больных и необходимость своевременной коррекции сниженной концентрации гемоглобина. В табл. 6-2 отражены основные механизмы влияния провоспалительных цитокинов на метаболизм.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

В зависимости от тяжести и скорости развития, анемия у данной категории больных ассоциируется с большим числом разнообразных симптомов. Наиболее изнуряющим и мучительным для больного является усталость, нарастание общей слабости. После слабости обычно развиваются нарушения умственных способностей, помутнение сознания, депрессия. Эти симптомы более выражены у пожилых пациентов. У больных, имеющих сопутствующую патологию, в особенности сердечно-сосудистой системы или почек, могут развиваться одышка, обмороки, потеря сознания, уменьшение аппетита, тошнота. Появление и нарастание описанных выше симптомов способствуют снижению качества жизни пациента. Необходимо отметить, что наиболее выраженное снижение качества жизни больного наблюдается при концентрации гемоглобина от 100 до 115 г/л, что считается анемией легкой степени тяжести. Большинством врачей такие концентрации гемоглобина не воспринимаются всерьез, а предъявляемые больными жалобы рассматриваются как проявление основного заболевания. В то же время довольно часто симптомы анемии являются первыми признаками злокачественного новообразования, как это часто бывает при раке толстой кишки.

В большом числе ранее выполненных исследований доказано, что анемия - независимый предиктор неблагоприятного клинического исхода у больных раком. В крупном систематическом обзоре, выполненным в 2016 г. Caro J.J. et al., анализировались результаты 60 исследований, в которых изучалась выживаемость больных с солидными злокачественными новообразованиями. В результате анализа доказано увеличение риска летального исхода на 65% у больных с анемией в сравнении с пациентами с нормальной концентрацией гемоглобина. Риск летального исхода варьировал от 19% у больных с раком легких до почти 75% у пациентов с карциномой головы и шеи, а также с лимфомой. Анемия влияет на выживаемость больных за счет нескольких причин. Больным с анемией чаще задерживается начало химиотерапии или не выполняется весь курс лечения. Еще одним фактором влияния анемии на выживаемость и уменьшение эффективности лечения считается цитотоксичность, индуцируемая радиотерапией или химиотерапией и требующая доставки большего объема кислорода к поврежденным тканям. Также уменьшение объема доставляемого кровью кислорода способствует прогрессированию внутриопухолевой гипоксии с активацией HIFs. На сегодняшний день HIFs рассматриваются в качестве главных регуляторов раковой прогрессии за счет их способности активировать гены, вовлеченные в ангиогенез, уклонение от иммунной системы и метаболическое перепрограммирование раковых клеток. За счет подобных изменений раковые клетки становятся более устойчивыми к химио- и радиотерапии.

В связи с доказанным влиянием анемии на качество жизни, прогрессирование заболевания и выживаемость больных адекватная и своевременная коррекция концентрации гемоглобина имеет очень важное значение. Установлено положительное влияние лечения анемии, в особенности легкой и средней степени тяжести, на качество жизни пациентов. Коррекция анемии также позволяет улучшить переносимость химио- и радиотерапии.

Таким образом, анемия у пациентов со злокачественными новообразованиями имеет важное клиническое, социальное и экономическое значение, влияя на объективный статус пациента, его качество жизни, а также эффективность и длительность терапии основного заболевания. Сложный и многокомпонентный патогенез определяет трудности в ее коррекции, а частое распространение легких форм объясняет не всегда настороженное отношение лечащего врача к ее коррекции. Необходимы дальнейшие исследования как для уточнения особенностей патогенеза, так и для выработки оптимальной стратегии лечения.

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

Основными целями в лечении анемии у больных со злокачественными новообразованиями считаются устранение причины анемии и повышение концентрации гемоглобина до уровня, на котором симптомы анемии будут минимальными. Окончательной целью лечения анемии у таких больных считается устранение основного злокачественного новообразования, что не всегда представляется возможным. Необходима тщательная клиническая оценка каждого пациента для выявления всех возможных причин анемии, которые могут быть устранены.

Гемотрансфузии

Гемотрансфузия - наиболее старый и доступный метод лечения анемии. Переливание крови позволяет быстро повысить концентрацию гемоглобина, что в свою очередь приводит к улучшению качества жизни пациента и способствует быстрому устранению симптомов, связанных с анемией. Считается, что одна перелитая доза эритроцитарной массы повышает концентрацию гемоглобина в среднем на 10 г/л и содержит в себе около 200-250 мкг железа. Повторные переливания донорской крови несут в себе риск развития перегрузки железом в связи с отсутствием физиологического механизма утилизации развивающегося избытка железа. Трансфузии показаны пациентам с выраженными клиническими проявлениями анемии и имеющим высокие факторы риска плохой переносимости анемии, в частности возраст более 65 лет и сопутствующие заболевания сердечнососудистой или дыхательной системы. В настоящее время нет четких рекомендаций, при какой концентрации гемоглобина следует начинать трансфузии. Некоторые исследователи критической точкой считают концентрацию гемоглобина 100 г/л, а некоторые - даже 90 г/л. Применение трансфузий связано с рядом осложнений, хотя с улучшением лабораторной техники, лучшим скринингом доноров риск передачи инфекций, в частности вируса иммунодефицита человека и вирусных гепатитов В и С, значительно уменьшился. Также к возможным осложнениям относят анафилактические реакции, повреждение легких и перегрузку системы кровообращения после трансфузии.

Большинством исследователей использование трансфузий рекомендуется только при неотложных состояниях при тяжелой анемии, сопровождающейся клинически нестабильным состоянием пациента, которому необходима быстрая коррекция концентрации гемоглобина. Для коррекции анемии у стабильных больных с нетяжелой анемией выбор должен проводиться между эритропоэз-стимулирующими агентами и препаратами железа.

Терапия эритропоэз-стимулирующими агентами

Целесообразность и безопасность применения эритропоэз-стимулирующих агентов (ЭСА) для коррекции анемии у больных со злокачественными новообразованиями до сих пор активно обсуждаются и остаются довольно спорными вопросами. Дискутабельным остается вопрос влияния ЭСА на смертность больных, риск развития венозных эмбо-лий и влияние на прогрессирование роста опухоли. В некоторых исследованиях показано уменьшение выживаемости и увеличение смертности на фоне приема ЭСА. Спорным остается клиническое значение ЭСА для коррекции анемии, так как, в отличие от трансфузии, ответ на их назначение занимает больше времени и может занять от нескольких недель до месяцев. Основными преимуществами в назначении ЭСА считается увеличение концентрации гемоглобина с уменьшением потребности в трансфузиях и улучшением качества жизни пациента. Также назначение ЭСА ассоциировано с улучшением когнитивных функций и способствует уменьшению усталости.

Доступны к применению в клинической практике три препарата эритропоэтина: эпоэтин альфа, эпоэ-тин бета, дарбэпоэтин альфа. Эпоэтини дарбэпоэтин альфа имеют схожую аминокислотную последовательность, но отличаются по паттернам гликозилирования. Дарбэпоэтин альфа имеет более длительный период полувыведения. На данный момент между различными препаратами эритропоэтина не выявлено различий в их безопасности и эффективности. У пациентов с солидными злокачественными образованиями целью применения ЭСА является уменьшение потребности в гемотрансфузиях и связанных с ними осложнениями, улучшение качества жизни и уменьшение чувства усталости на фоне увеличения концентрации гемоглобина. Назначение препаратов эритропоэтина является альтернативным вариантом для пациентов, которым трансфузии противопоказаны по религиозным или личным причинам. Однако в таком случае необходимо указывать, что профилактическое назначение ЭСА для лечения анемии признается нецелесообразным большинством специалистов. В рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology) и Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) предлагается начинать терапию ЭСА у больных, получающих химиотерапию, при концентрации гемоглобина менее 100 г/л для профилактики дальнейшего прогрессирования анемии и повысить концентрацию гемоглобина на 20 г/л. В этих рекомендациях отсутствуют указания на применение ЭСА у пациентов, не получающих химиотерапию.

В отношении риска развития тромбоэмболических осложнений наиболее крупное исследование выполнено в 2008 г. Bennett et al. В метаанализ включены 8172 пациента из 38 исследований, получающие химиотерапию или лучевую терапию. По результатам анализа показан более высокий риск тромбоэмболических осложнений у пациентов, получающих ЭСА, с относительным риском 1,57 (95% доверительный интервал: 1,31-1,87). В то же время не доказано статистически значимого увеличения смертности.

В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях BEST (The Breast Cancer Erythropoetin Survival Trial study) и PREPARE (PReoperative Erythropoeitin Paclitaxel ARansEp) оценивалось влияние ЭСА на смертность у больных раком молочной железы, получающих химиотерапию. В обоих исследованиях показано увеличение смертности у пациентов, получавших ЭСА для профилактики развития анемии. В двух крупных исследованиях - ENHANCE (The Erythopoeitin in Head And Neck Cancer study) и DAHANCA-10 (Danish Head and Neck Study 10) - изучалось влияние ЭСА на скорость прогрессирования роста опухолей головы и шеи. В обоих исследованиях показано уменьшение времени прогрессирования локального роста опухолей указанных локализаций при применении ЭСА, а в исследовании The Erythopoeitin in Head And Neck Cancer study также показано уменьшение выживаемости пациентов при применении ЭСА.

В трех крупных исследованиях, выполненных Bennett, Bohlius and Tonelli, подтверждено увеличение смертности у пациентов, получавших ЭСА. Необходимо отметить, что в трех этих метаанализах целевая концентрация гемоглобина была 120 г/л.

В метаанализе, выполненном Glaspy et al., целевая концентрация гемоглобина при терапии ЭСА была менее 120 г/л. По результатам этого исследования не выявлено различий в уровне смертности у пациентов, получавших ЭСА и плацебо.

На основании приведенных противоречивых данных можно сделать вывод, что выбор ЭСА для коррекции анемии у онкологических больных не всегда очевиден и прост. С одной стороны, их применение уменьшает потребность в трансфузиях, улучшает качество жизни, но с другой - увеличивает риск тромбоэмболий и летального исхода вследствие прогрессирования роста опухоли. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения молекулярных механизмов действия ЭСА и их влияния на опухолевую прогрессию. В табл. 6-3 представлены рекомендации Европейского общества медицинской онкологии по дозировкам и кратности введения разрешенных стимуляторов эритропоэза для коррекции анемии у больных со злокачественными новообразованиями. В связи с отсутствием клинических рекомендаций по коррекции анемии при других заболеваниях возможно считать применимым данные режимы назначения ЭСА для всех групп АХЗ.

Терапия препаратами железа

На сегодняшний день выполнено большое число исследований, посвященных изучению лечения анемии у больных со злокачественными новообразованиями комбинацией препаратов железа и эритропоэз-стимулирующих агентов. Установлено, что такая комбинация в сравнении с использованием только ЭСА имеет множество преимуществ с точки зрения гематологического ответа (увеличение концентрации гемоглобина), улучшения качества жизни, уменьшения потребности в гемотрансфузиях, уменьшения дозы ЭСА.

В метаанализе 11 исследований с включением более 1600 больных раком, рандомизированных по лечению анемии внутривенными препаратами железа, подтверждена эффективность как монотерапии железом, так и в сочетании с ЭСА. В частности, показано, что внутривенные препараты железа значительно ускоряли гематологический ответ и уменьшали потребность в гемотрансфузиях как при монотерапии железом, так и в комбинации с ЭСА. Независимо от исходной концентрации железа доказано усиление частоты ответа на лечение при увеличении дозировки вводимого железа. Напротив, в другом метаанализе показана неэффективность перорального введения железа у больных раком с наличием анемии.

Появляется все больше доказательств эффективности монотерапии железом, особенно при использовании более новых препаратов третьего поколения.

Изначально в трех небольших исследованиях у больных с гинекологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, показано уменьшение потребности в гемотрансфузиях на фоне внутривенного применения железа [III] гидроксида сахарозного комплекса. В крупном исследовании с включением более 600 пациентов с активными злокачественными новообразованиями, раковой анемией и/или анемией, индуцированной химиотерапией, показан схожий гематологический ответ у пациентов, получавших внутривенно железа карбоксимальтозат (средняя доза 1000 мг), в сравнении с комбинацией с ЭСА. Более выраженный эффект от лечения показан у пациентов с исходно более низким гемоглобином (<100 г/л в сравнении с >100 г/л) и у пациентов с концентрацией ферритина менее 100 нг/мл. У пациентов с ферритином до 500 нг/мл, но низким коэффициентом насыщения трансферрина железом также показана эффективность монотерапии внутривенными препаратами железа карбоксимальтозата. Это свидетельствует о возможности использования этих форм железа даже при наличии функционального дефицита железа у больных со злокачественными новообразованиями. Для подтверждения этого выполнено небольшое рандомизированное контролируемое исследование, в котором изучалась эффективность железа карбоксимальтозата без ЭСА для коррекции анемии у пациентов с лимфомой и функциональным дефицитом железа (определялось как коэффициент насыщения трансферрина железом менее 20% и ферритин >40 нг/мл у мужчин и >30 нг/мл у женщин). В группе пациентов, получавших железа карбоксимальтозат, в сравнении с контрольной группой уже к 8-й неделе среднее увеличение концентрации гемоглобина было значительно выше. Применение железа карбоксимальтозата также оказалось эффективно у пациентов со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта и способствовало улучшению качества жизни при применении у пациентов с различной локализацией опухоли.

В 2018 г. опубликованы обновленные клинические и практические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии по лечению анемии и дефицита железа у больных раком. В соответствии с ними внутривенное введение железа до или после введения ЭСА показано больным с анемией, у которых концентрация гемоглобина менее 110 г/л и есть абсолютный дефицит железа (определяется при концентрации ферритина менее 100 нг/мл) или функциональный дефицит железа (определяется при концентрации ферритина менее 100 нг/мл и коэффициенте насыщения трансферрина железом менее 20%). Определение функционального дефицита железа в настоящее время не до конца понятно, так как до сих пор не установлена максимальная концентрация ферритина. У пациентов с коэффициентом насыщения трансферрина железом <20% и ферри-тином >500 нг/мл решение о внутривенном использовании железа должно приниматься на основании оценки пользы и вреда у каждого конкретного больного. Лечение должно быть остановлено при повышении концентрации ферритина более 800 нг/мл. В руководстве NCCN также предполагается использование внутривенного железа при концентрации ферритина менее 800 нг/мл. Необходимо отметить, что все представленные выше рекомендации имеют применение только для больных, получающих химиотерапию. Причина ограниченного применения железа на фоне проведения химиотерапии обусловлена отсутствием исследований по оценке долгосрочного прогноза. Исключение из этого правила составляют пациенты перед оперативным лечением. У этой группы больных основной целью является не облегчение симптомов, вызванных анемией, а достижение концентрации гемоглобина, которая в дальнейшем минимизирует риск гемотрансфузии. Таким образом, даже анемия легкой степени, например около 110 г/л у пациента мужского пола больного раком, требует коррекции вне зависимости от наличия симптомов, вызванных анемией. У больных с предоперационной анемией также следует с осторожностью использовать ЭСА из-за повышения риска тромбоэмболий на фоне самой операции. В табл. 6-4 представлены рекомендации Европейского общества медицинской онкологии по дозировкам разрешенных препаратов железа для коррекции анемии у больных со злокачественными новообразованиями. В связи с отсутствием клинических рекомендаций по коррекции анемии при других заболеваниях возможно считать применимым данные режимы назначения препаратов железа для всех групп АХЗ.

Примечание. ¹ Низкомолекулярный декстран железа.

На рис. 6-1 и 6-2 представлены алгоритмы диагностики и лечения анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями перед оперативным вмешательством и перед химиотерапией.

Распространенность анемии варьирует при различных ревматических заболеваниях, что обусловлено особенностями патогенеза и терапевтических подходов, полиморфизмом генов, вовлеченных в иммунную регуляцию, эритропоэз и обмен железа, наличием ассоциированных клинических состояний, а также возрастом и гендерной предрасположенностью к каждому заболеванию. Классической моделью анемии хронического заболевания или анемии воспаления считается анемия, развивающаяся у больных РА. РА - хроническое системное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита, возможным развитием полиорганного поражения и тяжелых осложнений, таких как вторичный амилоидоз (Каратеев Д.Ю. и соавт., 2011). РА - самое распространенное в мире аутоиммунное заболевание человека, поражающее 0,5-2,0% населения в наиболее работоспособном возрасте 35-55 лет.

По данным выполненных ранее исследований, анемия развивается у 33-60% больных РА (Peeters H.R. et al., 1996; Wilson A. et al., 2004). В многоцентровом когортном исследовании ERAS (British Early Rheumatoid Arthritis Study), проводившемся на базе девяти лечебных учреждений Великобритании, исследовались 1429 пациентов с длительностью течения РА менее двух лет. В ходе 10-летнего наблюдения у 230 пациентов (16%) был хотя бы однократно зафиксирован уровень гемоглобина менее 100 г/л. Процент пациентов с анемией составил 5% через год наблюдения, 11% через 3 года, 13% через 5 лет, 16% через 7 лет и 7% после 10 лет. Wolfe F. et al. в 2006 г. при исследовании 2120 пациентов с РА диагностировали анемию у 30,4% мужчин и 32% женщин. Распространенность анемии у больных с РА в 3 раза выше в сравнении с 7124 пациентами без воспалительных изменений суставов. Также в этом исследовании показана взаимосвязь между анемией и уровнями С-реактивного белка и скоростью оседания эритроцитов. Доказан более высокий балл по опроснику оценки здоровья (HAQ - Health Assessment Questionnaire) при меньшей концентрации гемоглобина, а дальнейшее лечение анемии приводило к улучшению показателя шкалы Health Assessment Questionnaire. В другом крупном регистре CORRONA, проводившемся с октября 2001 г. по февраль 2007 г., исследовались 10 397 пациентов с РА. Анемия диагностирована у 16,7% больных и ассоциировалась с тяжестью заболевания и рядом сопутствующих заболеваний (Furst D.E. et al., 2009). В исследованиях van Steenbergen et al., 2013 г. и Moller et al., 2014 г. доказано значение анемии у больных РА в качестве предиктора рентгенологического прогрес-сирования повреждения суставов. У ревматических больных доказана взаимосвязь между наличием АХЗ, ухудшением качества жизни и увеличением смертности.

Несмотря на то что анемия у больных РА имеет преимущественно воспалительный генез, в зависимости от стадии заболевания в ее развитии также могут участвовать другие факторы. Так, может развиваться железодефицитная анемия на фоне мальабсорбции, или потери железа. Основными причинами развития такой анемии считаются различные малые кровотечения как после лекарственного воздействия (терапия нестероидными противовоспалительными средствами, гормонами, антитромботическими препаратами), так и при патологии желудочно-кишечного тракта (гастриты, дуодениты, заболевания кишечника) и гинекологических заболеваниях (кровопотеря во время месячных, миома матки, рак эндометрия).

Пациенты с ревматической патологией получают специфическую терапию, направленную как на уменьшение воспаления, так и на уменьшение активности заболевания. Проводимая терапия также может способствовать развитию анемии за счет различных механизмов. Доказано влияние на эритропоэз препаратов, ингибирующих внутриклеточные «сигнальные» молекулы янус-киназы, называемые якинибы (Jakinibs), и первым представителем этого класса является препарат тофацитиниб. Якинибы ослабляют действие ЭПО на клетки путем ингибирования янус киназы-2, важного нисходящего сигнального компонента рецептора ЭПО, и тем самым приводят к развитию анемии легкой степени. Такие иммуносу-прессивные препараты, как азатиоприн, метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, лефлуномид, микофеноловая кислота, а также ингибиторы протонной помпы и нестероидные противовоспалительные препараты также способствуют развитию анемии и уменьшению продолжительности жизни эритроцитов за счет различных механизмов. Кроме того, иммуносупрессивная терапия может приводить к реактивации имеющейся у больного хронической инфекции (хронические вирусные гепатиты В и С, ВИЧ, парвовирус В19, герпетическая инфекция, кишечные гельминты) и прогрессированию анемии за счет таких механизмов, как подавление эритропоэза, гемолиз, гастроинтестинальные кровотечения или задержка железа в депо на фоне развивающейся воспалительной реакции.

Анемия у ревматических больных может развиваться за счет специфических механизмов, например гемолиза, вследствие разрушения эритроцитов под действием системы комплемента и/или аутоантител. В исследовании Voulgarelis M. et al. 2010 г. у 10% исследованных больных с системной красной волчанкой подтверждено развитие анемии на фоне гемолиза. Более того, гемолиз может усиливаться на фоне терапии некоторыми препаратами, например азатиоприном. У пациентов с системной красной волчанкой описана аплазия эритроцитарного ростка из-за действия IgG-аутоантител.

Также к развитию анемии может приводить гемофагоцитарный синдром или синдром активации макрофагов, описанный у пациентов с болезнью Стилла взрослых, а также системная красная волчанка и ювенильный идиопатический артрит. К развитию гемофагоцитарного синдрома приводит активация макрофагов цитокинами, синтезируемыми Т-клетками. Активация макрофагов приводит к массивному эритрофагоцитозу с последующим быстрым повышением концентрации ферритина и развитию тяжелой анемии. По имеющимся на сегодняшний день данным, этот синдром чаще всего развивается при ревматических заболеваниях у детей. По некоторым данным, примерно у 10% детей с ювенильным идиопатическим артритом может развиваться выраженный синдром активации макрофагов в тяжелой форме, но у 40% он протекает в нетяжелой или субклинической форме. У взрослых пациентов это довольно редкое осложнение. У больных РА может развиваться фолиево-дефицитная анемия на фоне терапии метотрексатом, а также B₁₂ -дефицитная анемия, гемолитическая анемия. Возможно развитие анемии на фоне миелодиспластического синдрома и лекарственного действия при терапии метотрексатом, сульфасалазином или лефлуномидом.

Для больных ревматическими заболеваниями характерно развитие преимущественно нормоцитарной (реже микроцитарной) нормохромной, гипорегенераторной АХЗ легкой или средней степени тяжести. Генез АХЗ у ревматических больных сложный и многокомпонентный. Как и при других заболеваниях, в развитии АХЗ участвуют провоспалительные цитокины, нарушение синтеза и биологической активности эритропоэтина, нарушение эритропоэза.

У больных с РА показано уменьшение числа бурстобразующих единиц эритроцитов и концентрации гемоглобина, которые обратно коррелировали с концентрацией ФНО-α в крови. В экспериментальном исследовании на мышиной модели показано ингибирующее действие ФНО-α и трансформирующего ростового фактора-β на пролиферацию эритроидных предшественников и самообновление плюрипотентных стволовых клеток. В исследовании Papadaki H. et al., 2002 г. у больных с РА установлено, что ФНО-α, интерферон-γ, трансформирующий ростовой фактор-β способны синергично активировать апоптоз CD34+ клеток через систему Fas/Fas-лигандов. У пациентов с РА показано апоптотическое истощение эритроидных клеток CD34+/CD71+ и CD36+/glycoA+, вероятно, в связи с увеличением синтеза ФНО-α. Эти изменения более выражены у ревматических больных с АХЗ и высокими концентрациями провоспалительных цитокинов. Апоптоз эритроидных предшественников, а также угнетение синтеза гема могут также вызываться образующимися под действием цитокинов свободными радикалами кислорода и оксида азота. Для ИЛ-1 и ИЛ-6 также установлен антипролиферативный эффект на эри-троцидные предшественники у больных с РА, что также способствует развитию АХЗ. ИЛ-6 стимулирует синтез гепцидина, что приводит к уменьшению концентрации железа в крови и его скоплению в депо. Высокие концентрации провоспалительных цитокинов ингибируют синтез матричной РНК эритропоэ-тина, что приводит к уменьшению его концентрации в крови. У больных с системной красной волчанкой описаны другие механизмы действия на эритропоэтин. Инфильтрация перитубулярной области почек макрофагами и Т-клетками приводила к уменьшению биологической активности ЭПО. Также у больных с системной красной волчанкой обнаружены антитела к ЭПО, высокий титр которых ассоциировался с уменьшением биологической активности ЭПО и развитием анемии.

Однако этот механизм влияния на концентрацию эритропоэтина у ревматических больных не всегда активен. Исследован и другой механизм влияния цитокинов на действие эритропоэтина. У больных развивается тканевая устойчивость к действию эритропоэтина вследствие увеличения синтеза супрессо-ров цитокиновой сигнализации и SH2 белка, индуцируемого цитокинами (suppressor of cytokine signaling/ cytokine inducible SH2 protein).

Таким образом, АХЗ у больных ревматического профиля отличается сложным многокомпонентным патогенезом. Данный факт обусловливает отсутствие стандартного терапевтического подхода в лечении анемии у этих больных.

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ С РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Достижение ремиссии основного заболевания является основой лечения анемии при системном ревматическом заболевании. В крупном ретроспективном исследовании, выполненном Doyle M.K. et al. в 2009 г., изучалось влияние ингибиторов ФНО-α на концентрацию гемоглобина у больных ревматоидным артритом. Установлено, что после 22 нед использования комбинации ингибиторов ФНО-α и метотрексата у 50% больных начальная концентрация гемоглобина увеличивалась на 10 г/л. Использование только метотрексата приводило к повышению концентрации гемоглобина за тот же временной промежуток только у 20% больных. С одной стороны, в этом исследовании показано важное значение ФНО-α в патогенезе АХЗ у ревматических больных, а с другой - что у большого числа пациентов сохраняется анемия даже на фоне комбинированной иммуносупрессивной терапии. Эффективность коррекции анемии установлена также при применении антител к рецептору интерлейкина-6 (тоцилизумаб) у больных ревматоидным артритом.

Несмотря на положительные результаты представленных выше исследований, у многих пациентов с ревматическими заболеваниями не удается достичь полной ремиссии, при этом сохраняется и анемия. В настоящее время нет общепринятых рекомендаций по лечению анемии у ревматических больных.

Гемотрансфузии

Гемотрансфузии эффективно используются для быстрой коррекции концентрации гемоглобина у ревматических больных с тяжелой, угрожающей жизни анемией и часто применяются при неотложных состояниях. Гемотрансфузии могут быть необходимы у больных с системными заболеваниями во время операции по замене сустава. Однако остается не до конца изученной долгосрочная безопасность и смертность после применения гемотрансфузий.

Терапия эритропоэз-стимулирующими агентами

Доказана эффективность использования ЭСА для коррекции анемии у больных с системными воспалительными заболеваниями. Но частота ответа на их использование существенно варьирует в зависимости от заболевания, его стадии и активности, наличия дефицита железа и других сопутствующих факторов анемии. Терапия ЭСА способствует улучшению качества жизни и уменьшению потребности в гемотрансфузиях. Однако вместе с тем терапия ЭСА может приводить к развитию дефицита железа вследствие стимуляции эритропоэза. В связи с этим оценка концентрации железа обязательна при терапии ЭСА у больных с системными воспалительными заболеваниями. Режимы дозирования ЭСА у больных ХБП могут осуществляться в соответствии с табл. 6-3.

Терапия препаратами железа

Как и при других типах АХЗ, у ревматических больных возможно использование препаратов железа перорально и внутривенно. Из-за снижения абсорбции железа в двенадцатиперстной кишке под влиянием гепцидина и ФНО-α использование пероральных препаратов железа у этой группы больных имеет ограниченное применение. Также считается, что пероральная терапия железом может провоцировать обострение основного заболевания. В то же время не выявлено эпизодов обострения ревматического заболевания на фоне внутривенной терапии железом. Режимы дозирования препаратов железа у больных ревматического профиля могут осуществляться в соответствии с табл. 6-4.

ХБП - это состояние, при котором постепенно ухудшается функционирование почек вследствие уменьшения скорости клубочковой фильтрации. ХБП встречается при первичных заболеваниях почек, таких как гломерулонефрит, фибромышечная или почечная дисплазия, хотя основными причинами развития ХБП считаются сахарный диабет 2-го типа и гипертоническая болезнь. Также ХБП может развиваться при наследственных заболеваниях почек, например поликистозе почек, врожденных аномалиях развития почек. Развитие и прогрессирование ХБП ассоциировано с такими осложнениями, как анемия, воспаление, артериальная гипертензия, нарушения электролитного баланса, патология костей, метаболический ацидоз и неврологические нарушения.

Анемия при ХБП имеет важное значение, так как способствует ухудшению качества жизни, увеличению частоты госпитализации, снижению когнитивных функций, увеличению смертности. Прогрессирование анемии способствует развитию ряда изнурительных для пациента симптомов, таких как выраженная мышечная слабость, усталость и прогрессирование почечной недостаточности. Снижение скорости клубочковой фильтрации считается предиктором развития анемии при ХБП. В итоге все эти процессы приводят к увеличению распространенности сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертрофия миокарда, прогрессирование хронической сердечной недостаточности. На заболевания сердечно-сосудистой системы приходится значительный процент летальных исходов у больных с ХБП.

Анемия - довольно частое заболевание, ассоциированное с ХБП. В исследованиях Hsu C.Y. et al., 2002 г.; Astor B.C. et al., 2002 г.;Yilmaz M.I. et al., 2011 г. изучалась распространенность анемии у пациентов с ХБП в зависимости от ее стадии. При I-II стадии анемия встречается менее чем у 10% больных, при III стадии - у 20-40%, при IV стадии - у 50-60%, а при терминальной (V) стадии анемия развивается более чем у 70% больных. В исследованиях Mc. Farlane S.I. еt al., 2008 г.; Stauffer M.E. et al., 2014 г. показано, что у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе, распространенность анемии достигает 90%. Анемия менее 100 г/л встречается реже, но частота ее также увеличивается при более тяжелых стадиях ХБП у пациентов до диализа, у больных с III стадией - у 5,6%, с V стадией - у 27,2%. Представленные данные свидетельствуют о широком распространении анемии у больных с ХБП и увеличении числа больных с анемией по мере уменьшения скорости клубочковой фильтрации. Несмотря на это, по данным Национальной программы проверки здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Surveys) США от 2007-2008 гг. и 2009-2010 гг. показано, что пациентам с ХБП и анемией довольно редко проводилась коррекция низкой концентрации гемоглобина. Так, при ХБП IV стадии лечение анемии проводилось только у 20% пациентов, а при V стадии - у 42%. Скорость клубочковой фильтрации, возраст, раса, пол, наличие сопутствующих заболеваний рассматриваются в качестве предикторов развития анемии у больных с ХБП.

ПАТОГЕНЕЗ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ C ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

У данной категории больных ведущей причиной развития АХЗ является нарушение биологической доступности и снижение синтеза эндогенного ЭПО. Однако, как и при других нозологиях, патогенез анемии при ХБП также носит многокомпонентный характер. ЭПО считается антиапоптотическим гормоном, который способствует выживанию, пролиферации, дифференцировке эритроидных предшественников. ЭПО синтезируется перитубулярными интерстици-альными фибробластами коры и наружного мозгового вещества почек, а не эпителиальными клетками почечных канальцев или перитубулярными эндотелиальными клетками, как предполагалось ранее. Синтез ЭПО регулируется HIF2α и также меняется в зависимости от напряжения кислорода в тканях и клетках. Абляция HIF2α, а не HIF1 приводила к развитию анемии, которая впоследствии корректировалась рекомбинантным ЭПО. Влияние HIF2α на секрецию эритропоэтина также доказано в экспериментальной модели на мышах. Так, установлено, что уменьшение синтеза HIF2α у мышей с неактивным железорегуляторным белком 1 приводит к увеличению синтеза эритропоэтина с последующим развитием эритроцитоза. В условиях нормального напряжения кислорода в тканях (нормоксия) HIF2α гидроксилируется О₂ - и Fe-зависимой HIF пролил-4-гидроксилазой и подвергается протео-сомной деградации в комплексе E3-лигаза. Однако в условиях гипоксии HIF2α перестает разрушаться, стабилизируется и перемещается в ядро, где он образует гетеродимер с HIF-β, также называемым ядерным переносчиком (транслокатором) рецептора ароматических углеводородов (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator). Комплекс HIF2α/β совместно с транскрипционными коактиваторами, такими как CREB-связывающий протеин и р300, связываются с консенсусными элементами в 5' и 3' областях гена для почек или печени, соответственно, инициируют и стимулируют синтез ЭПО. Такие факторы, как хелаторы железа, оксид азота, активные формы кислорода, ингибируют HIF-пролил-4-гидроксилазную ассоциацию, что приводит к увеличению синтеза ЭПО. Напротив, у мышей с генетически обусловленным дефицитом эритропоэтина показано уменьшение экспрессии HIF2α и эритропоэтина на фоне избытка железа. У пациентов с АХЗ на фоне хронической болезни почек также доказано увеличение концентрации продукта катаболизма L-триптофана кинуренина. Кинуренин обладает способностью связываться с рецептором ароматических углеводородов и конкурировать с HIF2α за связывание с HIFβ, что приводит к уменьшению синтеза ЭПО.

Постепенное нарушение функции почек приводит к накоплению в крови веществ, которые около 20 лет назад J. Bergstrom, P. Furst были описаны как уремические токсины. Характерными чертами для них являются нормальные концентрации в крови здоровых людей и повышение концентрации при нарушении функции почек с развитием негативного «токсического» действия на органы и ткани. К этой группе веществ относится в том числе продукт метаболизма триптофана - индоксил сульфат. Индоксил сульфат, помимо своего отрицательного влияния на репаративные процессы, активации оксидативного стресса, повреждения эндотелия, также оказывает влияние на развитие анемии у данной категории больных. В частности, он стимулирует экспрессию гепцидина, активирует рецепторы ароматических углеводородов и тем самым приводит к снижению синтеза ЭПО. Таким образом, на секрецию ЭПО влияет довольно большое число различных факторов, соотношение их может меняться в норме и при патологических состояниях. Многие механизмы влияния на синтез ЭПО до сих пор четко не определены. Как уже было сказано выше, генез АХЗ имеет мультифакторный характер, и, кроме нарушения синтеза ЭПО и влияния гепцидина, в ее развитии принимают участие и другие факторы. Так, на более поздних стадиях ХБП постоянные сеансы гемодиализа способствуют развитию абсолютного дефицита железа. Происходит потеря крови при многочисленных заборах крови пациента для лабораторных исследований, кровь остается в трубках и самом аппарате гемодиализа. В нормальных условиях макрофаги поглощают стареющие эритроциты и участвуют в процессе рециркуляции железа, содержащегося в гемоглобине. В условиях хронической кровопотери возможность для рециркуляции железа теряется. В нормальных условиях ЭПО способствует усвоению железа после кровопотери, но у пациентов с ХБП вследствие уменьшения синтеза ЭПО уменьшается способность тканей к усвоению железа. Таким образом, для пациентов с ХБП характерно развитие дефицита железа, нарушение пополнения его запасов с последующим нарушением эритропоэза.

Кроме уменьшения синтеза эритропоэтина, в развитии АХЗ у этой категории больных большое значение имеет увеличение концентрации гепцидина. Высокая концентрация гепцидина при ХБП может быть обусловлена влиянием нескольких не связанных между собой факторов, таких как системная воспалительная реакция, избыток железа, снижение концентрации ЭПО и эритропоэза, а также действием некоторых продуктов метаболизма. Снижение скорости клубочковой фильтрации также способствует увеличению концентрации гепцидина. После сеанса диализа концентрация гепцидина уменьшается, но вновь быстро нарастает между сеансами. Уменьшение синтеза ЭПО на фоне прогрессирования ХБП приводит к уменьшению синтеза эритроцитов и уменьшению синтеза негативного регулятора гепцидина - эритроферрона. Уменьшение концентрации эритроферрона также приводит к увеличению концентрации гепцидина, что способствует уменьшению высвобождения железа из депо и снижению его поступления через двенадцатиперстную кишку. Снижение поступления железа способствует еще большему угнетению эритропоэза и прогрессированию анемии.

Подводя итог, необходимо еще раз подчеркнуть сложный и многокомпонентный характер анемии у больных с хронической болезнью почек. Уточнение патогенеза и выявление ведущих факторов прогрес-сирования анемии будет способствовать улучшению терапевтических подходов к коррекции анемии.

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

Лечение препаратами железа

Лечение препаратами железа должно быть назначено до терапии ЭСА при диагностике у больного абсолютного дефицита железа. При диагностике функционального дефицита железа препараты железа назначаются как до, так и во время терапии ЭСА.

У больных с ХБП в преддиализном периоде, а также у пациентов на перитонеальном диализе, получающих ЭСА, возможна терапия пероральными препаратами железа. У больных с ХБП, не нуждающихся в диализе, выбор между пероральными и внутривенными препаратами железа осуществляется на основании тяжести дефицита железа, предыдущего ответа на терапию железом, переносимости препаратов, наличия венозного доступа и необходимости начала терапии ЭСА. Большинству пациентов на диализе необходимо только внутривенное введение железа. Уровень сывороточного ферритина на фоне терапии препаратами железа не должен превышать 800 нг/мл, а при достижении концентрации фер-ритина более 500 пмоль/л схема терапии должна быть пересмотрена. У пациентов, получающих железо внутривенно, необходим мониторинг состояния обмена железа каждые 1-3 мес. Повышение концентрации сывороточного ферритина более 800 нг/ мл при отсутствии признаков воспаления (нормальная концентрация С-реактивного белка) свидетельствует о перегрузке железом. Следует избегать внутривенного введения железа при наличии острой инфекции. Режимы дозирования препаратов железа у больных ХБП могут осуществляться в соответствии с табл. 6-4.

Лечение эритропоэз-стимулирующими агентами

Лечение анемии ЭСА у больных с ХБП способствует улучшению качества жизни, уменьшению потребности в гемотрансфузиях. Выбор препарата ЭСА основывается на его доступности в каждом медицинском учреждении. У пациентов с ХБП и анемией, получающих терапию ЭСА, целевыми концентрациями гемоглобина должны считаться 100-120 г/л. Указанный целевой диапазон применим только к терапии ЭСА, но не к терапии препаратами железа. Начальная доза ЭСА определяется исходя из начальной и целевой концентрации гемоглобина, скорости ответа на терапию и сопутствующих клинических обстоятельств. Корректировка дозировки ЭСА проводится при концентрациях гемоглобина <105 г/л и >115 г/л.

В преддиализном периоде предпочтителен подкожный путь введения ЭСА, а у пациентов на диализе - внутривенный. Частота назначения ЭСА зависит от тяжести ХБП, условий лечения и класса ЭСА. У пациентов, находящихся на диализе, предпочтительно назначение длительно действующих стимуляторов эритропоэза. Для ЭСА-зависимых больных ХБП лечение стимуляторами эритропоэза должно продолжаться на фоне острого заболевания, оперативного вмешательства или иной причины госпитализации. Ограничением для продолжения терапии ЭСА является наличие явных противопоказаний к их назначению, таких как артериальная гипертензия.

Необходимо проявлять осторожность при терапии ЭСА у пациентов с перенесенным инсультом или наличием злокачественного образования, в особенности на фоне его активной терапии. Контролировать концентрацию гемоглобина необходимо каждые 2-4 нед в начале лечения и каждые 1-3 мес на фоне поддерживающей терапии. Пациент считается резистентным к терапии ЭСА, если невозможно достичь целевой концентрации гемоглобина на фоне подкожного введения эпоэтина >300 МЕ/кг в неделю или дарбэпоэтина альфа >1,5 мкг/кг в неделю. Пациенты, резистентные к терапии ЭСА и нормальной концентрации железа, должны быть обследованы на наличие других причин анемии. Режимы дозирования ЭСА у больных ХБП могут осуществляться в соответствии с табл. 6-3.

В предыдущих главах описаны «классические» и наиболее изученные на сегодняшний день патологические состояния, при которых возможно развитие АХЗ. Однако в настоящее время появляется все больше данных о развитии анемии при патологии сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность), воспалительных заболеваниях кишечника, хронической обструктивной болезни легких, ожирении, легочной гипертензии, хронических заболеваниях печени.

АНЕМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Анемия довольно часто наблюдается у пациентов с ХСН. Доказана корреляция между анемией и тяжестью сердечной недостаточности, уменьшением толерантности к физической нагрузке, а также увеличением частоты заболеваемости и смертности у этой группы больных. В исследовании Yeo T.J. et al., 2014 г. показано наличие анемии у 50% больных с ХСН в европейской популяции и у 61% - в азиатской. В исследовании Tkaczyszyn M. et al., 2018 г. изучались 2000 пациентов с ХСН в Польше, Испании и Нидерландах. По результатам исследования функциональный дефицит железа диагностирован в 32% случаев ЖДА - в 12% случаев и комбинация этих состояний - в 20%. Генез развития анемии при ХСН многокомпонентен. Анемия вследствие формирования абсолютного дефицита железа может развиваться из-за низкого содержания железа в пище, уменьшения аппетита, потери железа на фоне кровотечений, вызванных воспалительными заболеваниями кишечника или ятрогенного воздействия. Так как ХСН относится к хроническим заболеваниям, возможно развитие анемии вследствие функционального дефицита железа. К развитию анемии у больных ХСН может также приводить гемодилюция и сопутствующая хроническая почечная недостаточность. В целом развитие анемии у этой категории больных приводит к утяжелению течения основного заболевания, увеличению частоты госпитализаций, снижению качества жизни и функциональных возможностей.

Результаты ранее выполненных исследований свидетельствуют о высокой эффективности внутривенных препаратов железа для коррекции анемии при ХСН, особенно у больных с симптоматической систолической сердечной недостаточностью. Терапия такой формой железа приводила к уменьшению частоты госпитализаций, улучшению качества жизни и функциональной активности и снижению смертности. В отношении терапии внутривенными препаратами железа при симптоматической диастолической сердечной недостаточности в настоящее время нет единого мнения. В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2016 г. по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности предлагается коррекция анемии у пациентов с клиническими проявлениями внутривенными препаратами железа. Лабораторными показателями для начала такой терапии приняты концентрация ферритина <100 мг/л, или ферритин от 100 до 299 мг/л, и коэффициент насыщения трансферрина <20%. Такой подход позволяет улучшить физическую работоспособность и качество жизни больных. Необходимо также отметить, что значения ферритина и коэффициента насыщения трансферрина у этой категории больных могут существенно изменяться под действием множества факторов. Также дискутабельным остается вопрос использования концентрации гепцидина как маркера эффективности терапии внутривенными препаратами железа вследствие многокомпонентного генеза анемии у этой группы больных. Выбор внутривенного препарата железа ограничен только доступностью конкретного лекарства в конкретном лечебном учреждении.

Таким образом, как и при других нозологических формах, анемия при ХСН имеет сложный патогенез, существенно ухудшает течение основного заболевания, что обусловливает высокую актуальность ее коррекции преимущественно внутривенными препаратами железа. Остается актуальным исследование чувствительных маркеров эффективности коррекции анемии при ХСН.

АНЕМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ

Ожирение и дефицит железа в настоящее время признаны двумя самыми распространенными нарушениями питания в мире. Появляется все больше исследований, в которых показана высокая распространенность дефицита железа у лиц с повышенной массой тела и ожирением. В исследовании Zheng et al., 2017 г. показано, что у пациентов с ожирением ЖДА как причина анемии диагностировалась менее чем в 10%. Также в этом исследовании показано, что ожирение ассоциировано с дефицитом железа, но не с анемией или ЖДА. Ожирение характеризуется постоянным невыраженным воспалением, увеличением гепцидина, провоспалительных цитокинов, уменьшением всасывания пищевого железа с последующим развитием дефицита железа и железодефицитного эритропоэза. Уменьшение абсорбции железа у этой группы пациентов выглядит несколько парадоксально, так как оно происходит на фоне повышенной потребности железа, в том числе вследствие увеличения объема крови. Показан положительный эффект бариатрического лечения ожирения, в частности лапароскопической рукавной гастрэктомии на увеличение абсорбции железа и уменьшение концентрации гепцидина. В нескольких исследованиях показано развитие анемии воспаления у больных с ожирением, что проявлялось повышением концентрации ферритина на фоне снижения концентрации железа. Однако, в отличие от классической АХЗ, для больных с ожирением в основном характерна концентрация гемоглобина, как и у людей с нормальной массой тела. Повышенная секреция гепцидина приводит к отложению железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы, что может вызвать оксидативный стресс, воспаление и эндокринную дисфункцию жировой клетчатки. Увеличение внутриклеточной концентрации железа у этой группы больных может приводить к повреждению некоторых органов (например, печени), увеличению риска развития рака печени, а также к нейродегенеративным расстройствам. Важное значение сочетание ожирения и дефицита железа имеет для детей. У них подобная комбинация может приводить к ухудшению иммунитета, снижению умственной и физической работоспособности, повышению риска неинфекционных заболеваний в дальнейшем.

В настоящее время одной из ключевых проблем признана сложность оценки статуса обмена железа у этой группы больных. Стандартные параметры для оценки состояния обмена железа у больных с избыточной массой тела и ожирением могут быть неприменимы, так как на них может влиять воспаление и гемодилюция. Так, увеличенный объем крови может приводить к более низкой концентрации железа в крови. Воспаление влияет на концентрацию ферритина, коэффициент насыщения трансферрина и на рецепторы трансферрина.

Необходимы комплексные исследования параметров обмена железа и воспалительных маркеров. Определение дефицита железа и интерпретация показателей обмена железа у больных с ожирением довольно сложно и требует дальнейшего исследования. Терапевтические стратегии коррекции дефицита железа, основанные на приеме пероральных препаратов железа у больных с ожирением, также могут быть в дальнейшем пересмотрены в связи с их возможной неэффективностью.

АНЕМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

ХОБЛ представляет собой крайне опасное для жизни, прогрессирующее патологическое состояние, проявляющееся уменьшением объема вдыхаемого воздуха, не являющееся полностью обратимым и ассоциированное с воспалительной реакцией в дыхательных путях и легких. ХОБЛ часто ассоциируется с другой сопутствующей патологией, в частности заболеваниями сердечно-сосудистой системы, метаболическими нарушениями, гематологическими изменениями, а также патологией желудочно-кишечного тракта и психическими расстройствами.

Точная распространенность ХОБЛ в регионах мира неизвестна, в основном в связи с поздним обращением пациентов. Глобальная распространенность этого заболевания оценивается в 10,1% (11,8% для мужчин и 8,5% для женщин). В целом это заболевание чаще встречается у курильщиков, мужчин и пожилых людей. В 2016 г. ХОБЛ занимала третье место в Европе как причина летального исхода, а по оценкам в 2020 г. выйдет на третье место в мире, что связывают с распространением курения и старением населения планеты. Ожидается серьезное влияние этого заболевания на качество жизни и смертность населения планеты, серьезный социально-экономический эффект в ближайшие десятилетия.

В последние годы выявлено большое число системных проявлений ХОБЛ, и их изучению уделяется все больше внимания. Все чаще отмечается важная роль анемии в качестве сопутствующей патологии при ХОБЛ, развивающейся у значительного числа больных и влияющей на прогноз. Однако в целом на сегодняшний день данные о роли анемии, дефицита железа ЖДА у больных ХОБЛ остаются ограниченными, и необходимы дальнейшие исследования.

Распространенность анемии у больных c хронической обструктивной болезнью легких и ее влияние на течение основного заболевания

В 2011 г. Yohannes et al. выполнен систематический обзор семи исследований, в которых изучалось распространение анемии при ХОБЛ. Установлено, что распространенность анемии в этой популяции больных варьировала от 7,5 до 32,7%. Полученные различия объясняются несопоставимыми популяциями больных с ХОБЛ, а также отсутствием стандартизированного подхода к диагностике анемии. В 2015 г. Boutou A.K. et al. и Hoepers A.T. et al. опубликовали два обзора, в которых также систематизированы 24 исследования и оценивалась распространенность анемии у больных ХОБЛ. В результате получен еще более широкий диапазон распространенности анемии, который составил от 4,9 до 38%. Причинами столь значительного разброса также являлись неоднородность выборок, различные подходы к диагностике анемии и даже к диагностике ХОБЛ. Более точные цифры получены для различных популяций больных с ХОБЛ. Так, у амбулаторных больных с ХОБЛ распространенность анемии варьировала от 5,3 до 17%. У больных, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ, распространенность анемии в целом более высокая и составила, по данным различных исследований, от 18 до 27,7%. Частота анемии у больных ХОБЛ, находящихся на длительной кислородной терапии или неинвазивной вентиляции, в основном сопоставима с больными, находящимися на амбулаторном лечении, и составила от 8,6 до 11,3%.

Наличие анемии у больных ХОБЛ ассоциируется с повышенной заболеваемостью, смертностью, снижением качества жизни и физической работоспособности. Наличие анемии ассоциируется с выраженностью одышки и более низкими показателями теста с шестиминутной ходьбой. Разумно предположить, что такое влияние анемии на течение ХОБЛ также приводит к увеличению использования ресурсов здравоохранения. Наличие анемии также ассоциировалось с увеличением частоты госпитализаций и длительности пребывания в стационаре. Влияние на функциональное состояние и качество жизни также может приводить к значимым социально-экономическим последствиям, хотя это требует дальнейшего исследования.

Патогенез развития анемии у больных c хронической обструктивной болезнью легких

В развитии анемии при ХОБЛ участвует несколько механизмов, некоторые из них довольно сложны, некоторые взаимосвязаны, и в целом точный патогенез развития анемии у этой группы больных раскрыт не до конца. Считается, что развивающееся хроническое воспаление играет ведущую роль в развитии анемии при ХОБЛ. Однако описаны и другие факторы развития анемии при этой патологии. Основные предполагаемые факторы развития анемии представлены в табл. 9-1.

Факторы, представленные в левой половине табл. 9-1, являются «классическими» для всех АХЗ и подробно описаны в главе 2. Больший интерес представляют механизмы развития анемии, специфичные именно для этой группы больных. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система участвует в регуляции эритропоэза у больных ХОБЛ. Ангиотен-зин II стимулирует клетки предшественницы эритроцитов и способствует синтезу ЭПО. Ангиотензин-превращающий фермент также проявляет повышенную активность в условиях гипоксии. В исследовании Vlahakos D.V. et al., 1999 г. у больных с ХОБЛ и эри-троцитозом в сравнении с контрольной группой выявлены более высокие концентрации ренина и альдостерона при нормальной концентрации ЭПО. Это может служить подтверждением участия ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы в компенсаторных механизмах. В исследовании Andreas S. et al., 2006 г. у больных с ХОБЛ, получающих в течение 4 мес терапию ирбесартоном (антагонист рецептора ангиотензина II), показано снижение гематокрита. Приведенные данные свидетельствуют о важном значении нормального функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы для коррекции гипоксии посредством влияния на эритропоэз у больных ХОБЛ. Нарушение функционирования этой системы может являться одной из причин развития анемии.

Лечение теофиллином ассоциировалось со снижением гематокрита в сравнении с пациентами, не получающими в качестве терапии этот препарат. Действие теофиллина на эритропоэз в настоящее время не до конца охарактеризовано, имеются данные, что он влияет на выработку ЭПО через аденозин-опосредованный механизм, а также напрямую ингибирует клетки - эритроидные предшественники.

Для больных с ХОБЛ характерно снижение синтеза тестостерона. Данное осложнение может охватывать до 69% больных. Для тестостерона доказан его стимулирующий эффект на эритропоэз. Таким образом, дефицит этого гормона также может участвовать в развитии анемии у этой группы больных. Влияние недостатка железа, витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, а также развития почечной недостаточности на развитие анемии у больных ХОБЛ не имеет каких-либо специфических особенностей и описано в главе 2.

Коррекция анемии у больных c хронической обструктивной болезнью легких

В настоящее время выполнено небольшое число исследований положительного влияния лечения анемии у больных ХОБЛ на течение основного заболевания и долгосрочный прогноз.

В исследовании Silverberg D.S. et al., 2014 г. изучался эффект лечения комбинации ЭПО и внутривенных препаратов железа у 12 больных ХОБЛ с анемией и сопутствующей патологией. На фоне проводимой терапии отмечалось увеличение концентрации гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, ферритина и коэффициента насыщения трансферрина, уменьшение выраженности одышки. В целом число таких исследований довольно ограничено, но они дают представление о положительном влиянии коррекции анемии на показатели дыхания. Крупных проспективных контролируемых исследований долгосрочного эффекта коррекции анемии у больных ХОБЛ в настоящий момент нет. Однако в свете современных данных о патогенезе анемии при ХОБЛ предполагается уместным проводить коррекцию анемии больным ХОБЛ так же, как и без ХОБЛ.

Новые подходы к коррекции АХЗ основаны на воздействии на ключевые звенья патогенеза: провоспалительные цитокины и ось «гепцидин-ферропортин». В 1993 г. впервые показано положительное влияние на концентрацию гемоглобина терапией мышиными антителами к ИЛ-6 при лечении почечно-клеточного рака. В дальнейшем в исследовании у пациентов с болезнью Кастельмана продемонстрировано, что назначение моноклонального антитела к рецептору ИЛ-6 тоцилизумаба приводило к быстрому уменьшению сывороточной концентрации гепцидина и увеличению гемоглобина. В исследовании Song S.N. et al., 2010 г. проводилось лечение тоцилизумабом пациентов c болезнью Кастельмана, имевших анемию. Назначение тоцилизумаба приводило не только к уменьшению концентрации гепцидина, но и к нормализации концентрации гемоглобина, сывороточного железа, ферритина, эритроцитов, среднего объема эритроцитов. Выявлено положительное влияние тоцилизумаба на концентрацию гемоглобина при лечении больных ревматоидным артритом. Также у пациентов с болезнью Кастельмана и анемией показано положительное влияние на концентрацию гемоглобина назначения химерных антител к ИЛ-6 (сил-туксимаб^ρ ). Также активно исследуются молекулы, действующие на ось «гепцидин-ферропортин». Это блокаторы синтеза или активности гепцидина, антитела к гепцидину и ферропортину. Большая часть исследований молекул, влияющих на провоспалительные цитокины и ось «гепцидин-ферропортин» с целью коррекции анемии, находится на стадии доклинических исследований. В табл. 10-1 представлены основные изучаемые сейчас вещества для коррекции АХЗ.