Микронутриенты против коронавирусов

Мы жили, живем и будем жить в мире вирусов. Даже если мыть руки с мылом по 40 секунд и ходить в противогазе, от вируса не смогут уберечься люди, имеющие слабый иммунитет. На разработку эффективной и безопасной вакцины против COVID-19 и на ее производство в промышленных масштабах потребуются многие годы. Из-за высокой степени мутаций SARS-CoV-2 и других РНК-вирусов создание надежных противовирусных препаратов также проблематично. Именно поэтому эффективные и быстро реализуемые меры повышения противо-виpycнoгo иммунитета среди широких слоев населения России важны для защиты от SARS-CoV-2 и от вирусов, которые придут позже.

Вне зависимости от того, когда и по какому сценарию закончится пандемия COVID-19, уже сейчас нужно озаботиться реабилитацией пациентов, переболевших этой инфекцией. Без надлежащей реабилитации состояние легочной ткани пациентов, перенесших COVID-19 в тяжелой и среднетяжелой формах, будет подобно «жженой резине». Тяжелое течение COVID-19 оставляет глубокий след не только в тканях легких, но и в сердце, печени, почках, мозге и в других органах.

Для поддержки врожденного противовирусного иммунитета, муко-зального иммунитета и для ускорения реабилитации пациентов принципиально важно повышение обеспеченности населения определенными микроэлементами (цинком, магнием, марганцем), витаминами (А, С, D, Е) и другими микронутриентами. Эти микронутриенты нужны для поддержания активности интерферонзависимых белков противовирусной защиты, ослабления эффектов так называемого «цитокинового шторма», для компенсации хронических коморбидных патологий. Один только цинк необходим для функционирования 150 белков противовирусного иммунитета и более 500 белков, отвечающих за контроль воспаления.

Безусловным плюсом современных микронутриентных препаратов является очень высокая безопасность (практически полное отсутствие побочных эффектов). Эффект от их массового применения может существенно облегчить течение COVID-19, повысить качество реабилитации переболевших COVID-19, уменьшить число заболевших и жертв пандемии.

Массовое потребление микронутриентных препаратов затруднено тем, что практически все фармацевтические субстанции микронутриентов производятся за рубежом. Необходимо сменить эту устаревшую парадигму «все нужное можно купить на Западе (или на Востоке)». Стране нужна вторая индустриализация, в том числе фармацевтическая. И следует полностью прекратить подрывную деятельность «желтых» СМИ, постоянно повторяющих мантры о «вреде» или «бесполезности» витаминов.

Компетентные организации должны наладить в России производство высококачественных витаминно-минеральных препаратов, направленных на профилактику заболеваемости COVID-19, на снижение тяжести течения инфекции. В долгосрочной перспективе массовое применение этих препаратов окажется более эффективным для популяции в целом, чем создание дорогостоящих одноразовых вакцин и достаточно токсичных противовирусных препаратов.

Александр Григорьевич Чучалин, академик РАН, директор НИИ пульмонологии ФМБА России

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы выражают искреннюю благодарность за обсуждение и научную дискуссию в процессе написания книги академику РАН А.И. Мартынову, академику РАН О.П. Драпкиной, академику РАН В.Ф. Учайкину, академику РАН Е.И. Гусеву, академику РАН А.О. Скоромцу, академику РАН Ю.И. Журавлеву, академику РАН К.В. Рудакову, академику РАН Г.Т. Сухих, академику РАН В.Н. Серову, члену-корреспонденту РАНЖ.Д. Кобалава, профессору А.А. Баранову, профессору Т.Р. Гришиной, профессору В.М. Коденцовой, профессору Л.Б. Лазебнику, профессору А.М. Лила, профессору В.А. Максимову, профессору Н.К. Тетруашвили, профессору В.А. Семенову, профессору В.А. Парфенову, профессору О.Н. Ткачевой, профессору А.И. Федину.

^♠ - торговое наименование лекарственного средства

АГ - артериальная гипертензия

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АФK - активные формы кислорода

ГС - глюкозамина сульфат

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖKТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МKБ-10 - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра

мРНK - матричная рибонуклеиновая кислота

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции

ОРЗ - острые респираторные заболевания

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНK - рибонуклеиновая кислота

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ТФР - трансформирующий фактор роста

УФО - ультрафиолетовое облучение

ФНО - фактор некроза опухоли

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХС - хондроитина сульфат

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦОГ - циклооксигеназа

Ig - иммуноглобулин

NF-κB - универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла (от англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)

Th - Т-хелперы (от англ. Т-helpers)

TLR - толл-подобный рецептор (от англ. Toll-like receptor)

В 2019 г. мир столкнулся с ранее неизвестной инфекцией - еще одной атипичной пневмонией, которая опасна высокой контагиозностью и тяжелыми осложнениями (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями). Новое заболевание было названо COVID-19 (от англ. COronaVIrus Disease 2019). В отличие от других острых респираторных заболеваний COVID-19 может протекать и без симптомов, и относительно легко, а может приводить к тяжелой пневмонии и летальной острой дыхательной недостаточности.

Молекулярно-биологические исследования показали, что COVID-19 вызывается вирусом SARS-CoV-2 (геном NC_045512.2 в базе данных NCBI). Высокая вариабельность генома SARS-CoV-2 ставит под сомнение саму возможность быстрого получения эффективной и безопасной вакцины (уже не говоря об антивирусных препаратах) (Prajapat M., 2020). Отсутствие вирус-специфической терапии, особенно в случае тяжелых форм инфекции (до 15% случаев), также связано с повышением риска летального исхода. В такой ситуации важно использовать все возможные способы повышения противовирусного иммунитета организма человека.

Пандемия (от греч. πᾶν - «все» и δῆμος - «народ») - распространение нового заболевания в мировых масштабах, протекающего, как правило, на фоне сниженного уровня иммунитета.

В марте 2020 г. инфекция COVID-19 была объявлена пандемией, то есть необычайно сильной эпидемией мирового масштаба. Несмотря на то что пандемию COVID-19 активно изучают ученые всех стран, до сих пор нет четких ответов на практически важные вопросы.

Историческая справка. Пандемия гриппа 1918-1920 гг. была названа «испанкой», так как только в Испании газеты писали о прогрессии пандемии, а в других европейских странах была введена жесткая цензура. В соответствии с такой вывернутой логикой («назовем испанкой, так как писали в Испании») есть определенные шансы, что через 20-30 лет пандемию COVID-19 будут называть «китайской» (поскольку Китай открыто распространял информацию об эпидемии COVID-19 в КНР).

В связи с эпидемией COVID-19 сейчас часто вспоминают пандемию начала XX в. так называемой инфлюэнцы, вызванной вирусом гриппа. По разным данным, пандемия инфлюэнцы вызвала гибель почти 2% населения планеты (Taubenberger J.K., 2006). K сожалению, в подавляющем большинстве случаев пандемия инфлюэнцы вспоминается не с целью формирования практически важных выводов, а с целью эмоционального давления на читателя. Практически полное отсутствие адекватной аналитики по данному вопросу связано не только со склонностью тех или иных авторов к эмоциональным манипуляциям, но и с глубокими пробелами в клинической медицине и, в частности, с недостаточно глубоким пониманием концепции коморбидности патологий.

Коморбидные патологии - заболевания, совместно встречающиеся у одного пациента. Наличие коморбидных патологий (ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии, дисфункции печени, почек и др.) существенно утяжеляет течение COVID-19.

Kоморбидность, то есть совместная встречаемость нескольких различных патологий, устанавливается на основании анализа таблиц данных индивидуальных пациентов в рамках крупномасштабных клинико-эпидемиологических исследований (см. примеры в работах: Gromova O.A. et al., 2018; Торшин И.Ю. и др., 2019). K сожалению, такого рода данные практически недоступны в случае пандемии инфлюэнцы 1900-х годов (которая протекала в эпоху, весьма далекую от «цифровизации» и «больших данных»). Тем не менее отдельные исторические факты указывают на то, что пандемия инфлюэнцы начала XX в. могла протекать на фоне тяжелейших микронутриентных дефицитов.

Так, преобладание цинги в начале XX в. является указанием на популяционный дефицит витамина С. Общеизвестные факты о высокой популяционной распространенности рахита и туберкулеза в начале XX в. свидетельствуют о выраженном дефиците витамина D (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2017). Имеются косвенные данные, что солнечное ультрафиолетовое облучение спектра В (УФО-В) и, соответственно, повышенная обеспеченность витамином D способствовали снижению смертности от инфлюэнцы 1918-1919 гг. в США. В работе (Grant W.B., Giovannucci E., 2009) был проведен анализ соответствующих статистических показателей для 12 городов США. Установлены корреляции между суммарной дозой УФО-В (стимулирует синтез витамина D в коже), снижением смертности от гриппа (r=-0,72; p=0,009) и пневмонии как осложнения гриппа (r=-0,77; p=0,005) в летнее и зимнее время.

Взаимосвязи между коморбидными состояниями и нутриентными дефицитами изучают уже достаточно длительное время. Российские исследования, проведенные за последние 10 лет, показали, что, например, недостаточность магния является ядром множественных коморбидных патологий, включая артериальную гипертензию и другие сердечно-сосудистые состояния, заболевания, протекающие на фоне повышенного уровня хронического воспаления и др. (Громова О.А. и др., 2011). Крупномасштабные исследования свидетельствуют, что ситуация с обеспеченностью населения разных стран различными витаминами и микроэлементами крайне неблагоприятная. Даже среди здоровых женщин репродуктивного возраста всеми витаминами и эссенциальными микронутриентами были обеспечены всего 5% обследованных (Лиманова О.А. и др., 2014). В результате этих исследований выявлены множественные ассоциации между микронутриентными дефицитами и различными коморбидными патологиями [более 40 диагнозов по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), включающих все известные «болезни цивилизации», см. ресурсы www.trace-elements.ru и www.pharmacoinformatics.ru, где представлена детальная библиография по данному вопросу].

Весьма интересно отметить, что ситуация с реальной обеспеченностью населения микронутриентами практически одинакова и в странах якобы «более обеспеченной» Западной Европы, и в России (Торшин И.Ю. и др., 2019; Громова О.А., Торшин И.Ю., 2018). Данные литературы по отдельным микронутриентам показывают схожую неблагоприятную картину в США, Китае и Индии (более детальная информация приведена в наших книгах: «Микронутриенты и репродуктивное здоровье», «Магний и "болезни цивилизации"», «Витамин D. Смена парадигмы»). Именно поэтому высокомерные заявления вроде «витамины не нужны, а нужны только солнце, воздух и вода» и штампованные лозунги «витамины обогащают только их производителей» являются лженаучными информационными вбросами, откровенными «фейками» или платной провокацией.

В случае COVID-19/SARS-CoV-2 было показано, что оценка нутри-циального статуса пациентов обязательна перед применением тех или иных подходов к фармакотерапии вирусных инфекций. Учитывая, что многие противовирусные препараты характеризуются высокой токсичностью, назначение определенных витаминов и микроэлементов может существенно снизить побочные эффекты от использования этих препаратов. В частности, китайские коллеги рекомендуют дотации витаминов А, С, D, E, витаминов группы В, цинка, селена, железа и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в качестве нутрициальной поддержки в период пандемии (Zhang L., Liu Y., 2020).

Чтобы ответить на поставленные во введении вопросы относительно лечения и профилактики инфекции COVID-19, мы осуществили систематический компьютерный анализ всего массива публикаций имеющейся научной литературы по коронавирусам (21 000 публикаций в базе данных биомедицинских публикаций PubMed, в том числе около 7000 публикаций по COVID-19/SARS-CoV-2).

Мы провели этот анализ с использованием современных методов анализа больших данных (см. ресурс www.bigdata-mining.ru), развиваемых в рамках топологического и метрического подходов к задачам распознавания/классификации (Torshin I.Yu., Rudakov K.V., 2013-2019). В ходе систематического анализа литературы были выделены 85 информативных биомедицинских терминов, необходимых для того, чтобы отличать публикации по COVID-19/SARS-CoV-2 от публикаций в контрольной выборке текстов (статьи, найденные по запросу "(betacoronavirus OR Coronavirus OR coronaviridae) NOT COVID-19"). Была проведена рубрикация текстов исследований по молекулярно-биологическим процессам (в соответствии с международной номенклатурой GO - Gene Ontology).

Экспертный анализ полученного списка рубрик GO позволил выделить 49 наиболее информативных рубрик, которые достоверно чаще встречались в выборке публикаций по COVID-19/SARS-CoV-2 - в 3-8 раз чаще, чем в контроле (р <0,05 для каждого из 49 терминов). В результате была получена своего рода «карта» молекулярной патофизиологии COVID-19, включающая эти 49 молекулярных механизмов, ряд микронутриентов и коморбидных патологий (рис. 1).

Анализ диаграммы на рис. 1 методом метрических сгущений (Torshin I.Yu., Rudakov K V., 2017) показал, что наиболее информативные биомедицинские термины, достоверно чаще встречающиеся в публикациях по COVID-19/SARS-CoV-2, естественным образом сгруппированы в кластер I «Воспаление и формирование "цитокинового шторма"» и в кластер II «Коморбидные состояния». Эти два кластера указывают на «тактический» (кластер I) и «стратегический» (кластер II) подходы к профилактике и терапии COVID-19.

Формирование так называемого «цитокинового шторма» (см. далее) является характерной особенностью COVID-19, приводящей к тяжелому течению заболевания, в том числе к необходимости применения искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Именно поэтому тактически важным является подавление или максимально быстрое купирование этого процесса, что снижает риск и тяжелого течения инфекции, и летальных исходов. Наличие в организме пациента хронического воспаления (на что указывают ключевые слова гломерулонефрит, альбуминурия, холестаз, атеросклероз) стимулирует более быстрое усиление синтеза провоспалительных цитокинов (GO:1900017), в том числе ИЛ-1 (GO:0004909, GO:0004908), CCL2 (GO:0035715), ИЛ-6 (GO:0070104), интерферона-γ (GO:1902715), что усиливает адгезию и активацию лейкоцитов (GO:0050902), распадение гранул тучных клеток (GO:0042629).

В соответствии с построенной нами картой на рис. 1 эти процессы регулируются сигнальными каскадами mTOR (GO:0031929), NF-κB (GO:1901222) и метаболизма простагландина (GO:0006693). При нарушении регуляции указанных каскадов происходит лавинообразное формирование этих процессов, в результате которого и образуется «цитокиновый шторм».

Нарушения регуляции этих сигнальных каскадов происходят при дефицитах цинка (GO:0071294), витамина А и других ретиноидов (GO:0071300), витамина B₃ (витамин РР, GO:0033552). Регуляция может улучшаться под воздействием полифенольных нутрицевтиков ресвератрола (GO:1904638) и куркумина (GO:1904644). Регулирование сигнального каскада NF-κB (GO:1901222) может осуществляться посредством таких нутрицевтиков, как глюкозамина сульфат (ГС) и хондроитина сульфат (ХС) (Лила А.М. и др., 2017).

Стратегически важным в терапии и профилактике COVID-19 является компенсация коморбидных патологий (кластер II), многие из которых связаны c хроническим воспалением. Кроме очевидной симптоматики вирусной пневмонии (J12.9 «Вирусная пневмония, сухой кашель, одышка, нарушения обоняния», J96.0 «Острая респираторная недостаточность»), более тяжелое течение COVID-19 ассоциировано с кардио-миопатиями, миопатиями, ожирением, диагнозами I10 «Эссенциальная гипертензия», I51.9 «Болезнь сердца неуточненная, сахарный диабет» (Е10-Е14 по МКБ-10) и неврологической симптоматикой (гипералгезия, усталость, тревожность, обыкновенная мигрень).

Эти процессы патофизиологически взаимосвязаны с факторами воспаления (GO:0001692 Метаболизм гистамина, GO:0042095 Биосинтез интерферона-γ, GO:0043418 Катаболизм гомоцистеина, GO:0004972 NMDA-рецепторы), в том числе с факторами, сконцентрированными в кластере I. Снижение избыточного хронического воспаления может осуществляться посредством производных кортизола (GO:0051414), салицилатами (GO:0009751), повышения обеспеченности такими микронутриентами, как фолаты (GO:0046654, GO:0009396), витамин D (GO:0008434), витамин B₁ (GO:0010266), магний (GO:0010961), омега-3 полиненасыщенные кислоты (GO:0033559), инозитол (GO:0030351) и L-аскорбат (GO:0019852).

Таким образом, в результате проведенного анализа по методологии «больших данных» были выделены наиболее информативные термины, достоверно отличающие публикации по COVID-19 от публикаций по другим коронавирусам. Далее последовательно рассмотрены:

Анализ 72 314 случаев заболеваний в Центре по контролю и предотвращению заболеваний КНР показал, что в 87% случаев заболевшие были в возрасте от 30 до 79 лет и только 2% - дети и подростки (Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team, данные на 11.02.2020). В США более 30% пациентов - пожилые люди старше 65 лет, и именно эта подгруппа пациентов формирует 80% летальных исходов среди пациентов с COVID-19 (CDC COVID-19 Response Team, 2020). По неопубликованным российским данным, 50% пациентов с COVID-19 моложе 40 лет (зачастую страдающих избыточной массой тела).

В отличие от ранее известных коронавирусов, вызывающих атипичную пневмонию (SARS-CoV, MERS-CoV), SARS-CoV-2 характеризуются более высокой контагиозностью и большей скоростью распространения в популяциях (Meo S.A. et al., 2020). Типичными симптомами COVID-19 являются:

В отличие от сезонного гриппа, гораздо реже встречаются боль в горле (13,9%) и заложенность носа (4,8%) (Guan W.J. et al., 2020). SARS-CoV-2 также характеризуется нейроинвазивным потенциалом (в частности, ствола головного мозга) (Li Y.C. et al., 2020). Однако COVID-19 опасен не cтолько описанными выше клиническими проявлениями, сколько осложнениями, повышающими риск летального исхода (Guan W.J. et al., 2020). Типичными осложнениями COVID-19 являются:

У 71% погибших от COVID-19 установлено диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Известные особенности компьютерной томографии (КТ) и рентгенографии легких при COVID-19 включают двусторонние помутнения типа «матовое стекло» с распределением главным образом в нижних долях и правой средней доле, утолщение перегородки, бронхоэктазию, утолщение плевры и субплевральное поражение (Salehi S. et al., 2020; Sun D. et al., 2020) - рис. 2. У некоторых пациентов картина поражений легких вследствие COVID-19 соответствовала пневмониту.

Характерные для COVID-19 нарушения структуры тканей легких и тяжелое течение инфекции были ассоциированы со сниженной оксигенацией (p <0,001), наличием коморбидных состояний (у 28,8% обследованных), более частой встречаемостью лихорадки, кашля, головной боли, более высокими уровнями общего билирубина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), С-реактивного белка (СРБ) (Zhang X. et al., 2020).

Очень важно заметить, что течение COVID-19 зачастую связано не только с очевидными нарушениями дыхательной системы, но и с дисфункцией других систем органов. Инфекция COVID-19 ассоциирована с повышением уровней маркеров дисфункции печени [аспартатамино-трансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), альбумина, билирубина) (Liu C., 2020), которые также ассоциированы с более тяжелым течением пневмонии и с клиническими проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (тошнота, рвота, диарея) (Jin X., 2020).

Оксигенация крови - степень наполненности крови кислородом, оцениваемая посредством измерения парциального давления кислорода (раО₂), содержания кислорода в артериальной крови (СаО₂) и степени сатурации крови кислородом (SaO₂). Пульсоксиметры позволяют неинвазивно оценить параметр SaO₂, значение которого в норме составляет 95-98%. Значения SaO₂ <90% соответствуют прогнозу тяжелого течения COVID-19.

Пациенты с COVID-19 характеризуются выраженными нарушениями коагуляционного профиля крови. Прокоагулянтные нарушения профиля свертываемости крови (повышение уровней D-димера, продуктов деградации фибрина) ассоциированы с более высоким риском смертности от COVID-19 (Tang N. et al., 2020). Более высокие уровни плазмина соответствуют усилению фибринолиза и повышению уровней D-димера при тяжелом течении COVID-19. Заметим, что повышенные уровни плазмина и плазминогена являются биомаркерами повышенной восприимчивости к SARS-CoV-2, так как протеаза плазмин может «разрезать» соответствующий сайт S-белка SARS-CoV-2, что повышает вирулентность (Ji H.L. et al., 2020).

В исследовании, проведенном в госпитале Уханьского университета, сравнивали данные пациентов с инфекцией (n=94, где n - число пациентов) и здоровых участников из группы контроля (n=40). На фоне COVID-19 были установлены сниженные уровни антитромбина (p <0,001), более короткое тромбиновое время, повышенные уровни D-димера, фибриногена, фибрина и продуктов деградации фибрина. При этом уровни D-димера и продуктов деградации фибрина были тем выше, чем тяжелее было течение инфекции (Han H., 2020). Очевидно, что если до инфицирования COVID-19 у пациента уже сформировался прокоагуляционный профиль крови, то он будет существенно утяжелять течение инфекции.

Вследствие вовлечения легких у достаточно большого числа пациентов падает оксигенация крови. Анализ данных пациентов с COVID-19 из Уханя (n=69) показал, что уровень сатурации крови кислородом (SpO₂) менее 90% был ассоциирован с большим числом коморбидных состояний, более высокими уровнями ИЛ-6, ЛДГ, СРБ и высокой смертностью (5 из 5 пациентов) (Wang Z. et al., 2020). С риском смертности ассоциированы более высокий индекс массы тела (ИМТ) (88% ИМТ >25 кг/м²), сниженный индекс оксигенации крови (p <0,001) и повышенные уровни молочной кислоты в крови (p <0,001) (Peng Y.D., 2020).

Выше мы описали взаимосвязи COVID-19 со снижением оксигенации крови, повышением коагуляции крови, стремительным, лавинообразным развитием воспалительных реакций, нарушениями функции печени и др. Эти взаимосвязи особенно выражены при наличии у пациента одновременно нескольких заболеваний, которые повышают риск быстрой прогрессии, тяжелого течения и летального исхода при инфекции

COVID-19. Факторы риска смертности от COVID-19 включают наличие артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета 2-го типа (СД2), ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных патологий (Madjid M., 2020). Среди пациентов с COVID-19 на фоне СД2 чаще отмечаются критические состояния, требующие вмешательства реаниматологов (Ma W.X., Ran X.W., 2020).

Очевидно, что именно наличие у пациента хронических коморбидных патологий является патофизиологическим объяснением более тяжелого течения COVID-19 у пожилых пациентов. Например, в многоцентровом китайском исследовании (n =280) доля пациентов старше 65 лет достоверно выше среди тяжелых случаев (59%), чем у пациентов с легким течением инфекции (10,2%; p <0,05). При этом 85,5% пациентов с тяжелым течением COVID-19 также имели СД или стенокардию, которые встречались в 7-10 раз чаще (p=0,042), чем у пациентов с легкой формой COVID-19 (Wu J. et al., 2020).

Анализ когорты пациентов (n =1590) из 575 госпиталей КНР с лабораторно подтвержденным SARS-CoV-2 показал, что 25% пациентов имели по крайней мере одну коморбидную патологию (АГ - 16,9% пациентов или СД2 - 8,2%). Риск при наличии одного коморбидного состояния повышался в 1,8 раза (ОШ 1,79; 95% ДИ 1,16-2,77), при наличии двух и более - в 2,6 раза (ОШ 2,59; 95% ДИ 1,61-4,17) (Guan W.J. et al., 2020) (рис. 3). Факторами риска тяжелого течения COVID-19 являлись:

Здесь отметим, что сниженные уровни магния в сыворотке крови (-0,05 ммоль/л) являются независимым предиктором повторной госпитализации вследствие ХОБЛ. При этом вакцинация против гриппа существенно не влияла на необходимость повторной госпитализации (Bhatt S.P. et al., 2008).

Метаанализ восьми клинических исследований пациентов с COVID-19 (n =46 248) подтвердил, что наиболее распространенными коморбидными состояниями были АГ (17%), СД2 (8%), ИБС (5%), заболевания легких и/или бронхов. Коморбидные состояния соответствовали увеличению риска тяжелого течения инфекции COVID-19: АГ - в 2,4 раза (95% ДИ 1,5-3,8), респираторные заболевания - в 2,5 раза (95% ДИ 1,8-3,4), ИБС - в 3,4 раза (95% ДИ 1,88-6,22) (Yang J. et al., 2020).

Типичные предикторы тяжелого течения COVID-19 (российский опыт):

Детальные клинические исследования китайских медиков показали, что характерными предикторами тяжелого течения инфекции COVID-19 являются одышка, лимфопения, гипоальбуминемия, повышенные уровни АЛТ, ЛДГ, маркера коагуляции D-димера, маркеров воспаления СРБ, ферритина, интерлейкинов ИЛ-2R, -6, -10 и фактора некроза опухоли-α (ФНОα) (Chen C. et al., 2020). Абсолютное количество CD4^{^ и CD8^} T-лимфоцитов было заметно меньше в тяжелых случаях (CD4^^ : 294 млн/л, легкое течение - 640,5 млн/л; CD8: 89,0 млн/л, легкое течение - 254 млн/л) (Chen G. et al., 2020).

Информация о наличии у пациента хронических коморбидных состояний особенно важна для минимизации риска летального исхода. Сравнительный анализ данных пациентов, которые выздоровели после COVID-19 (n =116), и данных пациентов, скончавшихся в результате инфекции (n =109), показал, что смертность была ассоциирована с наличием коморбидных патологий. Среди умерших от COVID-19 ко-морбидные патологии были найдены у 72,5%, а среди излечившихся - только у 41,5% (p <0,001). Грозным признаком тяжелого течения COVID-19 являлось раннее появление одышки (70,6%, излечившиеся - 24,7%; p <0,001). Одышка и смертность у умерших от COVID-19 были ассоциированы со сниженным уровнем насыщения кислородом крови (в среднем 85%), в то время как у излечившихся оксигенация крови была в пределах нормы (в среднем 97%; p <0,001). У пациентов, умерших от COVID-19, отмечены более высокий воспалительный фон (повышенные уровни лейкоцитов и СРБ в крови), вероятные повреждения печени (повышенные уровни АСТ, АЛТ) и почек (повышенный креатинин) (Deng Y. et al., 2020).

Kлиническая характеристика пациентов, умерших от COVID-19 в госпитале г. Ухань (n=113), показала, что с повышенным риском летального исхода были ассоциированы одышка (62%), боль в грудине (49%), АГ (48%), нарушения сознания (22%) и СД2 (14%). Лабораторные анализы умерших от COVID-19 указали на повышенную частоту встречаемости лейкоцитоза - повышенных уровней лейкоцитов (50% умерших и только 4% выживших), лимфопении - пониженных уровней лимфоцитов (91%), повышенные уровни маркеров повреждения печени (АЛТ, АСТ), почек (креатинина, креатининкиназы), сердца (ЛДГ, сердечного тропонина I, натрийуретического пептида) и прокоагулянтный профиль крови (повышение уровней D-димера). С летальным исходом были достоверно ассоциированы острый дыхательный дистресс (100%), сепсис (100%), острое повреждение миокарда (77%), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (49%), алкалоз крови (40%), гиперкалие-мия (37%), острое повреждение почек (25%) и гипоксическая энцефалопатия (20%) (Chen T. et al., 2020).

У 20% пациентов, умерших от COVID-19, обнаружены те или иные повреждения миокарда. У этих 20% пациентов в анамнезе чаще встречались АГ и СД2, отмечались более высокие уровни воспаления (лейкоцитоз, повышенный СРБ), гибели клеток (повышенные креатинкиназа, креатинин, АЛТ), «стекловидные» изменения на магнитно-резонансной томографии легких, характерные для тяжелых форм COVID-19. При жизни эти пациенты с повреждениями миокарда чаще находились на ИВЛ (46,3%; контроль - 3,9%; p <0,001), у них чаще отмечались повреждения почек (8,5%; контроль - 0,3%; p <0,001), нарушения электролитного баланса (15,9%; контроль - 5,1%; p=0,003) и нарушения свертывания крови (7,3%; контроль - 1,8%; p=0,02). Повреждения миокарда были ассоциированы с существенно более высокой смертностью (51,2%; контроль - 4,5%; p <0,001) (Shi S. et al., 2020).

Даже у детей, заболевших COVID-19, сопутствующие заболевания отягощали течение инфекции. Например, в исследовании детей от 2 мес до 15 лет с тяжелой формой COVID-19, ПЦР-подтвержденным SARS-CoV-2 и с типичными изменениями на рентгенограмме легких инфекция сопровождалась так называемым «цитокиновым штормом» (см. следующий раздел) и дисфункцией многих органов, в том числе печени и почек; могла наблюдаться и более тяжелая коморбидная патология (острый лейкоз и др.) (Sun D. et al., 2020). Результаты наших предыдущих исследований позволяют утверждать, что хроническое воспаление и сочетанная дисфункция многих органов характерны для пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (нДСТ). Помимо генетических факторов, причинами хронического воспаления и нДСТ являются хронические полинутриентные дефициты, формирующиеся еще с дородового периода (см. наше руководство «Микронутриенты и репродуктивное здоровье», 2019, и оригинальные статьи).

К развитию острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) приводят около 200 возбудителей (вирус парагриппа, гриппа, аденовирусы, RS-вирусы, риновирусы, герпесвирусы, вирусы Коксаки, коронавирусы и др.). Острая фаза воспаления при респираторно-вирусной инфекции сопровождается отеком слизистой оболочки носа и бронхов разной степени выраженности. У пациентов c неблагоприятным аллергическим фоном происходит усиленный выброс гистамина, брадики-нина и других медиаторов аллергического воспаления из тучных клеток слизистых оболочек бронхов и из базофилов крови.

Течение инфекции COVID-19 осложнено тем, что описанные выше процессы протекают в более острой форме, нежели при обычной ОРВИ или при гриппе. Для SARS-CoV-2 характерен так называемый «цитоки-новый шторм» - лавинообразное повышение уровня многочисленных маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИФНγ и др.), которое сопровождается усилением апоптоза лимфоцитов и существенно утяжеляет течение инфекции (Fung S.Y. et al., 2020), стимулируя развитие пневмонита.

С точки зрения динамики развития «цитокиновый шторм» можно сравнить с тахикардией по типу «пируэт» - специфической тахиаритмией у пациентов с синдромом удлиненного интервала Q-T. Приступ «пируэта» начинается внезапно, приводит к недостаточности гемодинамики и, при отсутствии немедленного вмешательства, может закончиться летально. Такие «цитокиновые штормы», по всей видимости, являются причиной повреждений легких по типу «матовое стекло» (Salehi S. et al., 2020) и особенно опасны для пожилых пациентов или молодых пациентов с коморбидными состояниями (ожирение, СД2 и др.).

Толлподобные рецепторы (от англ. Toll-like receptor, TLR; от нем. toll - большой) - белки-рецепторы, распознающие фрагменты структур бактерий и вирусов, активирующие врожденный иммунный ответ. TLRЗ связывает РНК вирусов, активирует биосинтез интерферона. Однако избыточная активация толл-рецепторов приводит к формированию «цитокинового шторма» при COVID-19.

Причиной формирования «цитокинового шторма» при COVID-19 является непосредственное взаимодействие вирусных частиц с толл-подобными рецепторами (TLR3 и другими, рис. 4) с последующей активацией воспалительного сигнального каскада NF-κB. Активация NF-κB стимулирует секрецию проинтерлейкина-1, который подвергается протеолизу при участии каспазы-1, что приводит к активации инфламмасомы и синтезу активного ИЛ-1β. Интерлейкин ИЛ-1β является медиатором воспаления и фиброза легких, лихорадки, стимулируя секрецию других провоспалительных цитокинов. Ингибирование эффектов ИЛ-1β и ИЛ-6 оказывает терапевтическое воздействие при многих патологиях, связанных с воспалением, в том числе при вирусных инфекциях. Эффекты ИЛ-1β ослабляются посредством ингибирования сигнального белка mTOR и повышения активности аденозинмонофосфат киназы (AMPK) (Conti P. et al., 2020).

Снижать риск формирования «цитокинового шторма» при COVID-19 следует противовоспалительными средствами (в частности, направленными против избыточной активации NF-κB). Помимо «тяжелой фармакологии» (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, противовирусные препараты и др.), используемой для лечения COVID-19 в острой фазе, для снижения риска «цитокинового шторма» применимы различные нутрицевтики. Например, «цитокиновый шторм» может быть частично блокирован посредством парентерального применения витамина С (Sindel A. et al., 2019). Витамин D способствует синтезу антимикробного пептида кателицидина и снижает избыточный синтез провоспалительных цитокинов, который стимулирует развитие «цитокинового шторма» (Grant W.B. et al., 2009). Поскольку активность каскада NF-κB блокируется молекулами ХС и ГС (Лила А.М. и др., 2017), то эти нутрицевтики также могут быть применимы при COVID-19.

Вирион - полностью сформированная вирусная частица, находящаяся вне клетки организма-хозяина и способная проникать в клетку и размножаться в ней.

«Цитокиновый шторм» является следствием особенностей молекулярной биологии коронавируса SARS-CoV-2. Коронавирусы - РНК-вирусы с одноцепочечной РНК (рис. 5), вирион которых содержит особенные спайк-белки (от англ. spike - шип, острие, острый выступ). РНК-вирусы характеризуются высокой степенью мутаций по сравнению с ДНК вирусами (так как вирусные РНК-полимеразы характеризуются низкой степенью исправления ошибок копирования РНК) (San-juan R. et al., 2010). Как следствие, разработка эффективной и безопасной вакцины к SARS-CoV-2 весьма проблематична (Prajapat M. et al., 2020) и может занять длительное время. Высокая степень мутаций коронавирусного генома также обусловливает своего рода «подстроенность» вирусных белков к взаимодействиям с толл-рецепторами.

Размер всего генома коронавируса (рис. 6) (Fung S.Y. et al., 2020) составляет 26-32 тыс. нуклеотидов (для сравнения 25 тыс. нуклеотидов - средняя длина одного гена человека). Заметим, что вирус гриппа А, так же как и COVID-19, является РНК-вирусом с одноцепочечной РНК (последний факт весьма важен для проведения протеомного анализа белков противовирусной защиты, см. далее).

Проведенный в Китае анализ траскриптома (набора всех РНК) в индивидуальных клетках 119 типов, взятых из 13 различных тканей, позволил установить потенциальные молекулы-рецепторы коронавируса SARS-CoV-2. Одним из возможных рецепторов является мембранный белок ангиотензин-превращающий фермент 2 (рис. 7). ACE2 экспрессируется преимущественно в легких, холангиоцитах, колоноцитах толстой кишки, кератиноцитах пищевода, эпителии подвздошной и прямой кишки, желудка и в проксимальных канальцах почек. Другие рецепторы-кандидаты - пептидазы ANPEP, упоминаемые ранее белок DPP4R и толл-рецепторы, ENPEP (заметим, что ANPEP и DPP4R - известные рецепторы других коронавирусов человека). Макрофаги часто связываются с этими таргетными белками коронавирусов посредством передачи сигналов хемокинов и фагоцитоза, что указывает на важность тканевых макрофагов для иммунной защиты от коронавирусов (Qi F. et al., 2020).

Попадая в клетки эпителия посредством взаимодействий с DPP4R, толл-рецепторами, ACE2 и с другими рецепторами, вирус SARS-CoV-2 распространяется через слизь по дыхательным путям (Ortega J.T. et al., 2020), способствуя формированию «цитокинового шторма». При этом, как было отмечено ранее, наблюдается уменьшение количества лимфоцитов в крови на фоне инфильтрации лейкоцитами (в частности, эозинофилами) дыхательных путей. SARS-CoV-2 может проникать и через ЖКТ, используя тот же белок ACE2, который экспрессируется в высоких уровнях в эпителиоцитах ЖКТ (Wong S.H. et al., 2020).

Ингибиторы АПФ. Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ, англ. АСЕ2) катализирует образование пептида ангиотензин II, регулирующего артериальное давление. Одновременно АПФ является одним из таргетных белков воздействия коронавируса SARS-CoV-2. Сама по себе эта двойная роль АПФ не дает существенных оснований для отмены препаратов-ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл и др.) при COVID-19 (Danser A.H.J. et al., 2020). Тем не менее ингибиторы АПФ стимулируют выведение цинка и снижают концентрацию цинка в крови у пациентов с ХСН (Trasobares E. et al., 2007). Именно поэтому прием ингибиторов АПФ необходимо сопровождать дотациями цинка - ключевого кофактора белков противовирусной защиты организма.

Взаимодействия белка-рецептора АСЕ2 с вирусом SARS-CoV-2 зависят от многих других молекул. В частности, никотин усиливает взаимодействие АСЕ2 с вирусом SARS-CoV-2 на поверхности эпителиальных клеток легких (Olds J.L., Kabbani N., 2020), что способствует формированию поражений легочной ткани, в том числе фиброза. Кроме того, курение повышает уровни белка-рецептора АСЕ2, что делает клетки дыхательных путей более восприимчивыми к инфицированию коронавирусами. Заметим, что эпицентр первичного очага COVID-19 в Kитае характеризовался преобладанием курения у мужчин (50%) и более высокой их смертностью (Brake S.J. et al., 2020). Именно поэтому для полноценного клинико-эпидемиологического анализа COVID-19 принципиально необходим сбор данных о количественных показателях курения пациентов (Vardavas C.I., Nikitara K., 2020).

Курение - химическая (никотиновая) зависимость, возникающая вследствие вдыхания продуктов тления табака с целью возбуждения никотиновых рецепторов ацетилхолина. В МКБ-10 диагнозу «Никотиновая зависимость» присвоен особый код F17.2 из класса заболеваний «Психические расстройства и расстройства поведения». Табачная пандемия является одной из самых значительных угроз для здоровья населения. По разным данным, в результате курения табака в мире умирают 8 млн человек в год. Курящие пациенты составляют группу особого риска при инфицировании COVID-19.

Очевидно, что исходное состояние легких играет большую роль для прогноза состояния пациентов, заболевших COVID-19. У пациентов, страдающих хроническим курением, уже имеются фибротические изменения легких, вкрапления сажи и других продуктов термического разложения табака. Соответственно, эти пациенты составляют группу риска тяжелого течения COVID-19. Реабилитация таких пациентов существенно затрудняется ХОБЛ, обусловленной замещением альвеолярной ткани на фибротическую.

Результаты систематического анализа 10 клинико-эпидемиологических исследований (n=76993) показали, что курение (обследованных) является столь же важным фактором риска инфицирования SARS-CoV-2, как и АГ (10,2-23,7%), ИБС (4,4-22,8%) и СД (6,6-9,3%) (Emami A. et al., 2020). Метаанализ 11 клинических исследований (n =2002) показал, что риск тяжелого течения COVID-19 возрастает в 2 раза у курильщиков и в 4,4 раза у пациентов с ХОБЛ (как правило, курильщики с большим стажем) (Zhao Q. et al., 2020).

Помимо формирования химической зависимости и негативного воздействия на ткань легких курение привносит в организм значительное количество тяжелых металлов (прежде всего кадмия и свинца). Kлетки человека, осуществляющие обмен кислорода (альвеоциты, эритроциты и др.), в условиях курения нуждаются в повышенных количествах антиоксидантов (витамин С, рутозид, кверцетин и другие биофлавоноиды). Разворовывание витаминного «бюджета» организма посредством курения (уже не говоря об употреблении алкоголя) отрицательно сказывается на состоянии противовирусного иммунитета.

В настоящее время активно разрабатываются практически приемлемые схемы терапии коронавирусной инфекции. Разработка потенциальных лекарств против SARS-CoV-2 возможна на основании ингибирования вирусных спайк-белка, белка оболочки, мембранного белка, протеазы, нуклеокапсидного белка, гемагглютинин эстеразы и геликазы. Однако большая вариативность эпитопов этих белков, обусловленная высокой степенью ошибок при репликации вирусов и возникающими при этом мутациями вирусов (Chen W.H. et al., 2020), является существенным препятствием для разработки эффективных и безопасных лекарств и вакцин против SARS-CoV-2 (Prajapat M. et al., 2020).

Известные противовирусные препараты лопинавир, ритонавир, саквинавир, используемые в терапии СПИДа, могут ингибировать протеазу SARS-CoV-2 (Ortega J.T. et al., 2020). Однако эти и другие препараты подобного типа характеризуются очень высокой токсичностью и абсолютно неприемлемы для пациентов с множественными коморбидными патологиями. Кроме того, результаты клинических исследований неоднозначны - например, в многоцентровом китайском исследовании лопи-навир и ритонавир не давали никаких преимуществ в лечении COVID-19 по сравнению со стандартным уходом за пациентами (Cao B. et al., 2020).

Противовоспалительную терапию с применением глюкокортикоидов следует проводить с крайней осторожностью. Лечение глюкокортикоидами при COVID-19 может парадоксальным образом спровоцировать выброс цитокинов и формирование «цитокинового шторма», что является одной из причин возникновения повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома (Russell C.D. et al., 2020). Кроме того, глюкокортикоиды существенно ослабляют барьерную функцию легких и способствуют колонизации легких патогенной грибковой флорой Candida albicans, Candida glabrata и др. Высокие дозы глюкокорти-коидов при COVID-19 ассоциированы с повышенным риском летального исхода (Li X. et al., 2020).

В настоящее время в различных странах, в том числе в России, ведутся клинические испытания противомалярийных препаратов хлорохина, гидроксихлорохина и других, которые показали эффективность против вируса SARS-CoV-2 in vitro и могут сократить время пребывания пациентов с COVID-19 в стационаре (Cortegiani A. et al., 2020). Тем не менее использование этих противомалярийных лекарств ограничено их токсичностью и необходимостью подбора индивидуальных доз (Duan Y.J. et al., 2020).

В целом для снижения риска смертности в результате COVID-19 целесообразно применение антикоагулянтной и противовоспалительной терапии. Антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами ассоциирована со снижением смертности от тяжелого COVID-19, протекающего на фоне повышенных уровней D-димера (Tang N. et al., 2020). Взаимосвязь тяжести течения инфекции COVID-19 с хроническим воспалением позволяет рассматривать некоторые из противоревматических лекарств как средства-кандидаты (Favalli E.G. et al., 2020). K последним относятся упоминаемые ранее ХС и ГС, которые блокируют сигнальный каскад NF-κB. Возможно применение антигистаминных препаратов, особенно у пациентов с аллергическим профилем.

Антигистаминные препараты действуют как антагонисты гистаминовых рецепторов 1-го типа и применяются в терапии острых и хронических инфекционных заболеваний, при аллергических и псевдоаллергических реакциях, для профилактики нежелательных эффектов вакцинации, в начальном остром периоде вирусных инфекций (Федоскова Т.Г., 2010). Антигистаминные препараты 1-го поколения (димедрол, супрастин и др.) характеризуются серьезными нежелательными эффектами, в том числе развитием выраженной седации (Емельянов А.В. и др., 2010), у пожилых - риском развития мерцательной аритмии. Антигистаминные препараты 2-го поколения лоратадин и бетагистин отличаются наименьшим риском развития аритмических осложнений (Sessa M. et al., 2020). Лоратадин, ингибируя Н₁ -рецепторы гистамина, тормозит один из главных путей развития воспаления - каскад NF-κB (Triseptya H.S. et al., 2020).

Потенциально в терапии COVID-19 могут использоваться противовирусные препараты, оказавшиеся эффективными в терапии других коронавирусных инфекций и гриппа. Исследование 10 клинических изолятов SARS коронавируса показало, что рибавирин, лопинавир, ремантадин проявляют противовирусную активность на разных культурах клеток in vitro (Chen F. et al., 2004). При этом отмечается снижение синтеза вирусных белков (М-белка, спайк-белка), матурации гемагглютинина и уменьшение числа спайк-белков на поверхности вириона (Karako N.I. et al., 1989). Ремантадин в дозах 4,5 мг/кг в сутки используют в лечении гриппа А и В у детей, в том числе при смешанных инфекциях. Противовирусный эффект особенно заметен в первые дни заболевания (Natsina V.K. et al., 1994).

Заметим, что фармакологические свойства ремантадина не ограничиваются только прямым ингибированием вирусов. Противовирусные эффекты ремантадина также опосредованы влиянием на выработку α- и γ-интерферонов. Воздействие ремантадина на α-интерфероны тормозит репликацию РНК вирусов, а влияние на γ-интерфероны стимулирует фагоцитоз, направленный на инфицированные клетки. Ремантадин также увеличивает функциональную активность T- и B-лимфоцитов. Эти иммуностимулирующие эффекты ремантадина снижают риск инфицирования и тяжести течения гриппа А и В (Karako N.I. et al., 1989).

Сочетанное использование упоминаемых выше фармакологических средств и микронутриентов позволяет снизить дозы фармакологических компонентов (в том числе токсичного парацетамола, который часто применяют при ОРВИ). Например, в препарате АнвиМакс^♠ жаропонижающее парацетамол (360 мг) сочетается с противовирусным средством ремантадином (50 мг), антигистаминным средством 2-го поколения лоратадином (3 мг), противоаллергическим средством кальция глюконатом (100 мг) (см. далее), полифенолом рутозидом (см. далее) и аскорбиновой кислотой (300 мг), которая тормозит развитие «цитокинового шторма». Эти компоненты дополняют действие друг друга, способствуя торможению острого и хронического воспаления, ингибируя, в частности, провоспалительный каскад NF-κB (Triseptya H.S. et al., 2020). Даже при максимально допустимом приеме этой композиции (4 раза в день) доза парацетамола не превысит 2000 мг/сут (Shiftman S. et al., 2018), что позволяет использовать АнвиМакс^♠ у пациентов с патологией почек. При этом эффективность купирования повышенной температуры таких комбинаций превосходит эффекты парацетамола в виде монотерапии (www.fda.gov, 2020).

COVID-19 характеризуется более высокой контагиозностью, более тяжелым течением и более тяжелой реабилитацией, чем сезонный грипп и тем более ОРВИ. Осложнения COVID-19 (фиброз легких, повреждения миокарда, печени и почек) могут привести к инвалидности. Именно поэтому помимо карантинных и прочих организационных мероприятий для профилактики инфицирования и для снижения риска тяжелого течения инфекции принципиально необходимо поддержать противовирусный иммунитет.

Одним из важнейших факторов поддержки противовирусного иммунитета является обеспеченность организма определенными витаминами и микроэлементами. С точки зрения постгеномных исследований исключительная важность микронутриентов для иммунитета обусловлена тем, что они необходимы для осуществления биологических функций значительной части белков протеома человека.

Постгеномная нутрициология. В современной биомедицине эффекты любого ми-кронутриента характеризуются в контексте воздействия на геном (совокупность всех генов данного организма), транскриптом (совокупность всех мРНК транскриптов, синтезируемых в ходе экспрессии генома), протеом (совокупность всех белков, синтезируемых на основании мРНК транскриптома) и метаболом (совокупность всех метаболитов, найденных в клетках и жидкостях данного организма). По самым консервативным оценкам, белковые кофакторы, образующиеся из поступающих в организм микронутриентов, необходимы для поддержания активности 10 000 из 35 000 белков протеома. При дефицитах микронутриентов активность этих белков резко падает, что отрицательно сказывается на самых разнообразных функциях организма.

В протеоме человека содержится более 35 000 белков, из которых 19 820 были аннотированы (то есть для которых известны выполняемые ими биологические роли). Проведенные нами поиски по базам данных протеома человека (NCBI PROTEIN, EMBL, UNIPROT, Human Proteome Map, BIOCYC-HUMAN и др.) показали, что не менее 800 из 19 820 аннотированных белков протеома участвуют во врожденной противовирусной защите организма. Был проведен системно-биологический анализ этого массива белков посредством метода функционального связывания (Torshin I.Yu., 2009). Данный метод основан на системном рассмотрении органов, тканей, клеток и их мельчайших компонентов - белков, ДНК, метаболитов (в том числе витаминов и других микронутриентов). Как врожденные мутации гена, так и дефициты микронутриентных кофакторов белков будут приводить к падению активности соответствующих белков и проявлению той или иной специфической клинической симптоматики, включая сниженную резистентность к вирусным инфекциям (рис. 8).

Системно-биологический анализ 19 820 аннотированных белков протеома человека был проведен с использованием 568 функциональных категорий номенклатуры GO, описывающих процессы противовирусной защиты организма. Было выделено 820 белков, так или иначе вовлеченных в защиту организма против вирусов, из которых 178 имели те или иные нутриентные кофакторы (цинк, магний, производные витаминов и др.). Из этого числа 22 белка имеют непосредственное отношение к защите организма от одноцепочечных РНК-вирусов, которым и является SARS-CoV-2 (табл. 1).

Результаты системно-биологического анализа показали, что практически все белки, перечисленные в табл. 1, участвуют в интерферон-I-зависимой противовирусной защите организма человека. Эти белки и соответствующие микронутриенты (цинк, магний, марганец, кальций, железо, селен, фолаты, витамины А и РР) важны для ингибирования различных стадий жизненного цикла одноцепочечных РНК-вирусов. При дефицитах этих нутриентов активность соответствующих белков будет неизбежно снижаться, тем самым ухудшая эффективность интерфероновой системы противовирусной защиты.

Сопоставим результаты протеомного анализа (см. табл. 1) и результаты полногеномного анализа витамина D (см. далее) с жизненным циклом одноцепочечных РНК-вирусов (рис. 9). Очевидно, что большинство из белков, участвующих в торможении жизненного цикла вирусов, зависят от того или иного микронутриента.

Железо- и витамин РР-зависимая холестерин-25-гидроксилаза (CH25H) воздействует на вирусы на ранних стадиях инфицирования клетки организма-хозяина (слияние с мембраной клетки) и при «созревании» вирусных белков (в частности, посттрансляционные модификации М-белка вирусной оболочки). Интерферон-индуцированные трансмембранные белки IFITM, экспрессия которых регулируется витамином D, ингибируют слияние вируса с клеткой. Zn-зависимый белок TRIM5α тормозит высвобождение вирусной РНК внутрь клетки. Белок Mx, регулируемый витамином D, блокирует эндоцитарный трафик вирусных частиц и распаковку вирусных рибонуклеокапсидов.

Магнийзависимые олигоаденилатсинтетазы (OAS), рибонуклеаза L (RNase L), протеинкиназа R (PKR), белки MOV10, IFIT и Zn-зависимый белок ZAP разрушают вирусную РНК и/или блокируют трансляцию вирусных мРНК. Zn-зависимые белки TRIM22, ISG15 и _железо/ фолат(В₉ _ )-зависимый белок Viperin ингибируют репликацию вируса и почкование вируса от плазматической мембраны (см. рис. 9).

Системно-биологический анализ позволил выделить 118 цинксодержащих белков, имеющих отношение к противовирусной защите организма человека. Из этого числа 11 белков непосредственно относятся к защите от одноцепочечных РНК-вирусов (рис. 10) и торможению «цитокинового шторма».

Не менее пяти цинкзависимых белков вовлечены в распознавание, обработку и деградацию одноцепочечных вирусных РНК. Цинк- и селензависимый белок «кислотный цинковый палец» AFP (TRIM26) регулирует продукцию ИФНβ, активирует сигнальный белок TBK1 при ответе на вирусную инфекцию (Ran Y. et al., 2015).

Интерферон стимулирует экспрессию убиквитин-лигазы ISG15/ TRIM25Zn²⁺, содержащей домен «цинковый палец» 147. Белок ISG15 связывается с рецептором DDX58, который индуцируется ретиноидами (то есть витамином А) и распознает трифосфорилированные одноцепочечные РНК. Активность белков ISG15 и DDX58 имеет решающее значение для усиления продукции интерферонов I типа (Dong X.Y. et al., 2012).

Таким образом, витамин А и цинк являются синергистами в противовирусной защите организма. Важность активности белков ISG15 и DDX58 для защиты против РНК-вирусов иллюстрируется и тем фактом, что так называемый неструктурный белок вируса гриппа (NS1-белок) специфически взаимодействует с ISG15 и тем самым блокирует активность рецептора DDX58.

Синергидное взаимодействие между витамином А и цинком через белки ISG15/DDX58 является вероятным объяснением положительных эффектов витамина А при сопровождении вакцинации против кори, вызываемой одноцепочечным РНК-вирусом. Метаанализ рандомизированных исследований показал, что назначение витамина А при вакцинации новорожденных и детей раннего возраста против кори способствовало снижению смертности от кори на 62% (95% ДИ 19-82) (Sudfeld C.R. et al., 2010).

Эндорибонуклеаза MCPIP-1 (регназа-1) содержит домен «цинковый палец» СННН, который ингибирует репликацию вирусов с одноцепочечной РНК путем дестабилизации этой РНК (Mizgalska D. et al., 2009), организует взаимодействие эпителия легких и клеток иммунной системы для защиты от пневмонии (Nakatsuka Y. et al., 2018).

Антивирусный белок-1 ZAP (ZC3HAV1) содержит «цинковый палец» CCCH, ингибирует репликацию вирусов, активируя деградацию вирусной РНК в клетке. Во многих РНК-вирусах имеется последовательность РНК, которая называется «ZAP-чувствительный элемент РНК» и которая распознается белком ZAP. Связываясь с ZAP-чувствительным элементом, ZAP-белок способствует удалению белковой защиты вирусной РНК, что ускоряет уничтожение (деградацию) вирусного генома. Белок ZAP также активирует передачу сигналов от упоминаемого выше витамин А-зависимого рецептора DDX58 (Hayakawa S. et al., 2010).

Белок-активатор распада мРНК ZFP36 с доменом «цинковый палец» Zfp-36 распознает вирусные мРНК, содержащие последовательность нуклеотидов под названием «цитоплазматический элемент ARE». Связываясь с элементом ARE, белок Zfp-36 дестабилизирует вирусные мРНК, удаляя из них полиадениновые последовательности нуклеотидов (Hausburg M.A. et al., 2015). Фосфогидролаза SAMHD1 (моноцитарный белок 5) расщепляет одноцепочечную вирусную РНК и блокирует репликацию вируса на ранних стадиях (White T.E. et al., 2017).

Как было отмечено ранее (см. рис. 1), цинкзависимые белки важны для регуляции цитокиновой активности и торможения «цитокинового шторма». Помимо описанной выше противовирусной активности белок ZFP36 подавляет синтез фактора воспаления ФНОα в интерферон-инду-цированных макрофагах (Emmons J. et al., 2008). ФНОα-индуцированный белок 3 TNFAIP3 содержит «цинковый палец» А20 и участвует в иммунных и воспалительных реакциях через толл-подобные рецепторы, прекращая активацию воспалительного фактора NF-κB (Li L. et al., 2008). Эндорибонуклеаза регназа-1 снижает стимулируемые вирусами воспалительные реакции посредством модулирования воспалительного ответа за счет деградации мРНК интерлейкинов ИЛ-6 и ИЛ-12B (Garg A.V. et al., 2015) и предотвращения активации сигнального пути NF-κB (Xu J., et al., 2012). Убиквитин-протеинлигаза RNF216 с «цинковым пальцем» RING-216 ингибирует опосредованную вызванную вирусом активацию NF-κB (Chuang T.H. et al., 2004). Снижению активности каскада NF-κB также способствуют цинкзависимая фосфогидролаза SAMHD1 NF-κB (Kim E.T. et al., 2019), витамин РР-зависимая протеина деацетилаза сир-туин-1, CD27-связывающий белок SIVA1 (Py B. et al., 2004).

Столь значительное вовлечение иона цинка в поддержание надлежащих уровней активности белков противовирусной защиты, снижение острого и хронического воспаления указывает на важность дотаций цинка для поддержания врожденного иммунитета организма к коронави-русным инфекциям.

Ионы Zn²⁺ в составе пиритион-цинка ингибируют коронавирусную РНК-полимеразу, тормозя репликацию вирусов в культуре клеток (Vel-thuis A.J. et al., 2010). Дотации цинка, ниацина (витамин РР) и селена способствуют сохранению популяций лимфоцитов и противодействуют иммуностарению (Mocchegiani E. et al., 2008). В эксперименте дотации цинка и аскорбиновой кислоты бройлерам способствовали росту популяции лимфоцитов (Chand N. et al., 2014). В эксперименте дотации цинка помогали устранению коронавирусной диареи у телят (Feldmann H.R. et al., 2019). Коронавирус TGEV, который вызывает гастроэнтерит у свиней, стимулирует развитие воспаления посредством активации каскада NF-κB (Wang L. et al., 2018). Соли цинка способствуют снижению уровней вируса TGEV, интенсивности синтеза вирусных белков (Wei Z. et al., 2012).

Дотации цинка детям и подросткам 9-18 лет с сердечно-сосудистой патологией, получившим прививки против вируса гриппа А, способствовали снижению уровней провоспалительного цитокина ФНОα (от 77,1 до 73,4 пг/мл;_p_ =0,001). Прием цинка также позволил полностью предотвратить чувство недомогания после проведения вакцинации от гриппа (0%; контроль - 23,8%; p <0,05) (Yalcin S.S. et al., 2011). Недостаточное потребление цинка с пищей отмечается у 65-70% здоровых мужчин и женщин до 40 лет в Западной Европе и у 78-82% россиян (Лиманова О.А. и др., 2014). Именно поэтому дотации цинка являются важным ресурсом повышения иммунитета к COVID-19/SARS-CoV-2.

Кроме описанного выше участия цинка в торможении репликации вирусов, ионы цинка также проявляют антибактериальный эффект. У пациентов с ослабленным иммунитетом атипичная пневмония COVID-19 усугубляется бактериальной инфекцией (патогенные грибы, стафилококки, пневмококки, синегнойная палочка и др.). Системы врожденного иммунитета используют цинк в качестве противомикробного агента против стрептококка группы А (Streptococcus pyogenes) (Ong C.L. et al., 2015).

Антимикробная активность цинксодержащих препаратов на основе цитрата цинка и аминохелатов цинка была показана на грамположительных прокариотах рода Staphylococcus, на грамотрицательных прокариотах рода Escherichia и на эукариотах - грибах рода Candida. В частности, препарат Цинкит проявил высокую антимикробную активность по отношению ко всем тест-культурам. Результаты исследований биоактивности препарата Цинкит на плотной питательной среде для выращивания патогенных стафилококков и стрептококков коррелируют с результатами оценки биоактивности в жидкой питательной среде для выращивания патогенных грибов Candida. В целом препарат Цинкит обнаружил выраженные антисептические эффекты для лечения бактериальных форм острых респираторных заболеваний (ОРЗ) (Торшин И.Ю., Громова О.А., 2012). В отличие от других, Цинкит, благодаря тому что выпускается в форме шипучей таблетки для приготовления питьевого раствора, хорошо всасывается и характеризуется отсутствием негативного воздействия на ЖКТ.

Повышение обеспеченности цинком важно для поддержания популяции CD4 /CD8⁺ Т-лимфоцитов , сниженная плотность популяции которых характерна для COVID-19 и является биомаркером тяжелого течения данной инфекции (Chen G. et al., 2020). Противодействие иммунной системы вирусным инфекциям требует достаточного количества иммунокомпетентных активных Т-лимфоцитов. Дефицит цинка сокращает количество периферийных и тимусных Т-клеток, их пролиферативный ответ, а также ухудшает функционирование Т-клеток-помощников и цитотоксических Т-клеток (Fraker P.J., King L.E., 2004). На молекулярном уровне цинк стимулирует самофосфорилирование тирозинкиназы Lck через взаимодействие с цитоплазматическими петлями CD4 и CD8, что приводит к активации Т-клеток, которые затем более интенсивно атакуют вирусные частицы. Другим возможным путем активации Т-клеток является воздействие цинксвязывающего гормона тимулина, который регулирует дифференцировку Т-клеток и улучшает функционирование зрелых Т-клеток. Кроме того, цинк увеличивает соотношение Bcl-2/Bax, тем самым повышая устойчивость клеток к апо-птозу лимфоцитов (Торшин И.Ю., Громова О.А., 2012).

Помимо иммуностимулирующего эффекта, ионы цинка способствуют защите эпителия легких при воспалительном стрессе. У крыс с дефицитом цинка общая концентрация белка снизилась в легких, что соответствует ослабленной регенерации легочной ткани. Истощение внутриклеточного цинка также повышает активность каспазы-3, ведущей к активации апоптоза и, следовательно, к структурному повреждению легочного эпителия. Дотации цинка (50 мг/сут, 8 нед) детям с бронхиальной астмой на терапии ингаляционными глюкокортикоидами (n=284) значительно улучшают клинические симптомы (кашель, хрипы и одышку) и параметры спирометрии (ФЖЕЛ, ОФВ₁ , ОФВ₁ / ФЖЕЛ) (Ghaffari J. et. al., 2014).

Иммуномодулирующие, антибактериальные, антивирусные и другие эффекты цинка указывают на перспективность использования препаратов цинка для терапии и профилактики респираторных вирусных инфекций и потенциально COVID-19. Например, метаанализ 13 плацебо-контролируемых клинических исследований подтвердил, что суточная доза цинка 75 мг/сут и выше достоверно ассоциирована с сокращением длительности ОРВИ на 42% (95% ДИ 35-48) (Hemila H., 2011). Мета-анализ 16 рандомизированных исследований (n =1387) подтвердил, что дотации цинка в дозах >75 мг/сут были связаны со значительным сокращением продолжительности ОРВИ (в среднем - 1,03 сут; 95% ДИ -1,72…​-0,34; p =0,003) (Singh M. et al., 2013) (рис. 11).

Цинк при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция).

Профилактические дозы: 10-20 мг/сут в расчете на элементный цинк, лечебные: 60-80 мг/сут. Предпочтительно использовать органические соли цинка (цитрат, аспарагинат, пиколинат, лактат и др.), отличающиеся низкой токсичностью, высокой биодоступностью и отсутствием побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Помимо участия в противовирусной защите организма ионы цинка принципиально необходимы для поддержания широчайшего круга физиологических процессов. Анализ протеома человека (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2016) показал, что цинк специфически связывается с 1218 белками протеома человека и в целом влияет на функции 2646 белков протеома. Эти белки находятся преимущественно в ядре и цитоплазме клетки и характеризуются широким спектром биологических функций (рис. 12).

Протеомный анализ показал (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2016), что ионы цинка необходимы для осуществления следующих процессов:

Вполне очевидно, что столь широкий круг биологических ролей цинка обусловливает исключительно важное влияние недостаточности цинка на формирование коморбидных патологий. Результаты клинических и экспериментальных исследований указывают на то, что даже легкий или умеренный дефицит цинка во время беременности является фактором риска врожденных пороков развития. Недостаточность цинка in utero нарушает регуляцию артериального давления, способствует хронизации воспаления и в последующие периоды жизни «программирует» раннее развитие сердечно-сосудистых, почечных и метаболических патологий (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2016).

Экспериментальные и клинические исследования указали на ассоциации между дефицитом цинка и патогенезом АГ, атеросклероза, ХСН, ИБС и СД2 вследствие усиления оксидативного стресса, воспаления и апоптоза (программируемой смерти) клеток различных типов (Tomat A.L. et al., 2011).

Недостаточность цинка у взрослых и особенно у пожилых пациентов обостряет описанные выше негативные тенденции, сложившиеся во внутриутробном периоде и в детстве. Нарушения гомеостаза цинка - отличительная черта кардиомиопатий, ассоциированных с нарушениями сократительной силы миокарда. Тяжелая ХСН (функциональные классы III, IV по NYHA) сопровождается глубокой гипоцинкемией, а также снижением отношения Zn/Cu, что может быть связано с активацией ренин-ангиотензиновой системы альдостероном и в том числе с использованием ингибиторов АПФ (Ghaemian A. et al., 2011).

Гипоцинкемия ассоциирована со снижением антиоксидатного ресурса крови и с альдостеронизмом, который усугубляет течение ХСН, усиливая гипоцинкемию, гипокальциемию, гипомагнезиемию и некроз кардиомиоцитов (Efeovbokhan N. et al., 2014). Метаанализ 27 рандомизированных исследований (n =1453) подтвердил ассоциацию ХСН с низкими уровнями цинка в сыворотке крови. По сравнению с контрольной группой уровни цинка в сыворотке крови у пациентов с ХСН были в среднем на 0,148 мг/л ниже (Yu X. et al., 2018).

Достаточные уровни активности цинкзависимых белков важны для предотвращения кардиомиопатических изменений тканей сердца. Снижение активности «цинкового пальца» GATA4 ассоциировано с гипертрофией кардиомиоцитов и ХСН (Katanasaka Y. et al., 2016). Повышение активности белка «цинкового пальца» ZBTB17 защищало кардиомиоциты от апоптоза и от гипертрофии, а делеция гена Zbtb17 у мышей, наоборот, приводила к развитию кардиомиопатии и фиброза (Buyandelger B. et al., 2015). «Цинковый палец» ZNF307 тормозит развитие гипертрофии сердца, вызванной повышенным артериальным давлением. Делеция гена ZNF307 у мышей вызывала гипертрофию желудочков и фиброз. Уровни ZNF307 повышены в образцах тканей миокарда, взятых от пациентов с дилатационной кардиомиопатией во время операции на сердце. Антигипертрофические эффекты ZNF307 были связаны с инактивацией передачи сигналов NF-κB (Yu C.J. et al., 2017).

Цинк ингибирует кальцификацию сосудов посредством ингибирования NF-κB через упоминаемый ранее «цинковый палец» TNFAIP3. Сосудистая кальцификация стимулируется повышенными уровнями фосфат-аниона и заключается в дифференцировке (преобразовании) гладкомышечных клеток сосудов в клетки-предшественники хрящевой и костной ткани. Добавление цинка в среду культивации клеток ингибировало кальцификацию, сигналы дифференцировки клеток и активацию провоспалительного фактора NF-κB. При этом добавление цинка повышало уровни белка ТФР AIP3 (который является ингибитором фактора NF-κB) посредством активации белка - рецептора цинка ZnR/GPR39 (Voelkl J. et al., 2018) (рис. 13).

Цинк важен для поддержания ритма сердца. В клиническом исследовании фибрилляция предсердий была ассоциирована со сниженными уровнями цинка в крови в 3,6 раза (р =0,054) (Прокопович О.А. и др., 2016). В кардиомиоцитах ионы Zn²⁺ дозозависимо модулируют частоту и амплитуду волн Ca²⁺ . Воздействие ионов Zn²⁺ на ритм сердца осуществляется через высокоаффинный регулятор рианодиновых рецепторов RyR2. Наномолярные и микромолярные концентрации Zn²⁺ потенцируют активность каналов рецепторов RyR2, а миллимолярные уровни Zn²⁺ - ингибируют RyR2 (Woodier J. et al., 2015).

Инсулин - белковый цинксодержащий гормон поджелудочной железы, регулирующий переработку глюкозы. Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы и активирует ключевые ферменты гликолиза. Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток приводит к развитию сахарного диабета 1-го типа (СД1), а нарушение действия инсулина на ткани - сахарного диабета 2-го типа (СД2). Структура инсулина стабилизирована ионом цинка, поэтому взаимосвязь между дефицитом цинка и СД2 вполне очевидна.

Являясь кофактором инсулина и десятков других белков обмена углеводов, цинк принципиально необходим для компенсации сахарного диабета 2-го типа. В клиническом исследовании было показано, что диабетическая полиневропатия коморбидна с дефицитами молибдена (р=0,00004) и цинка (р=0,053). В эксперименте на модели диабетической кардиомиопатии у крыс (линия ZDF) ацетилсалицилат цинка активировал каскад выживания кардиомиоцитов через фосфорилирование киназы Akt, снижал концентрацию глюкозы в плазме, нормализовывал удлиненные интервалы Q-T и снижал окислительный стресс миокарда (Korkmaz-Icoz S. et al., 2016).

Синергистами цинка в поддержании активности соответствующих цинксодержащих белков являются медь, железо, селен и витамины группы В. Ограничение диетарного содержания меди приводит к гипертрофии сердца и ХСН, индуцируя, в частности, определенные изменения экспрессии генов миокарда, в том числе металлопротеиназ, NF-κB и ФНОα. ХСН, вызываемая в эксперименте дефицитом меди, обратима при восстановлении обеспеченности медью (Elsherif L. et al., 2004).

Дефицит железа - один из наиболее распространенных микронутриентных дефицитов и коморбиден ХСН и фибрилляции предсердий. Исследование пациентов многопрофильного стационара (n=771) показало, что железодефицитная анемия (ЖДА) является независимым фактором риска ХСН (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,16-2,37), почечной недостаточности (ОШ 2,95; 95% ДИ 2,04-4,30), опухолевых заболеваний (ОШ 2,44; 95% ДИ 1,42-4,39) и внутрибольничной смертности (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,21-2,74) (Fonseca C. et al., 2017). Даже однократное применение препарата железа пациентам с декомпенсированной ХСН (n =50) приводило к увеличению расстояния в 6-минутном тесте на ходьбу через 12 нед (+82 м; плацебо +58 м; p<0,05) (Yeo T.J. et al., 2018). Развитие ЖДА стимулируется приемом диуретиков (в частности, дигоксина) (Lin Y. et al., 2017).

В эксперименте дефициты селена, кальция и витамина В₁ напрямую стимулировали развитие ХСН. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов с ХСН (n =53, 45-85 лет) показало, что дотации селена (200 мкг/сут в виде Se-дрожжей, 12 нед) снижали маркеры сердечно-метаболического риска и инсулино-резистентность (Raygan F. et al., 2018). Витамины B₆ , B₁₂ и фолаты снижают уровень гомоцистеина, что способствует сохранению эндотелия сосудов. Карнитин, кофермент Q10 и креатин улучшают способность к физической нагрузке у пациентов с ХСН (Witte K.K. et al., 2001).

Протеомный анализ (см. табл. 1) указал на ряд магнийзависимых белков, участвующих в защите от одноцепочечных РНК-вирусов, в том числе SARS-CoV-2. Магнийзависимые 2'-5'-олигоаденилатсинтазы (OAS1, OAS2, OAS3, рис. 14) являются интерферон-индуцируемыми ферментами врожденного иммунного ответа против РНК-вирусов. Ферменты OAS1-3 синтезируют олигомеры 2'-5'-олигоаденилатов из АТФ, которые затем связываются с неактивной мономерной формой рибонуклеазы L, что приводит к ее димеризации и активации. Активация магний-зависимой рибонуклеазы L вызывает деградацию как клеточной, так и вирусной РНК. Известны эффекты ферментов OAS1-3 против вирусов, вызывающих стоматит, простой герпес, энцефаломиокардит (Donovan J. et al., 2013), а также вирусов чикунгунья (CHIKV), денге, Синдбис (SINV) (Rebouillat D. et al., 1999), вируса гриппа А (Wang L. et al., 2016) и других вирусов.

Магний- и марганецзависимая рибонуклеаза L (RNASEL) - основная эндорибонуклеаза интерферонового противовирусного ответа, которая расщепляет одноцепочечные вирусные РНК. Расщепление молекулы РНК вирусов делает невозможным синтез вирусных белков, способствует индукции других генов противовирусной защиты и ускоряет апоптоз инфицированных вирусом клеток (Siddiqui M.A. et al., 2015). Марганецзависимый интерферон-стимулированный белок ISG20 также является противовирусной рибонуклеазой, которая разрушает одноцепо-чечные РНК различных вирусов (HCV, HAV и др.) (Nguyen L.H. et al., 2001; Espert L. et al., 2003; Espert L. et al., 2005; Zhou Z. et al., 2010).

Магнийзависимые белки выполняют и другие роли, важные для противовирусной защиты. Протеинфосфатаза 1B (ген PPM1B) необходима для прекращения ФНОα-опосредованной активации NF-κB посредством инактивации киназы IKKB (Zhao Y. et al., 2012) (что важно для торможения формирования «цитокинового шторма»). Серин/треонин-протеинкиназа RIO3 является адаптером белка-активатора TBK1 к регуляторному фактору-3 интерферона, который необходим для синтеза интерферонов I типа при врожденном иммунном ответе против ДНК- и РНК-вирусов (Feng J. et al., 2014). Протеинкиназа RIO3 также ингибирует CASP10-опосредованную активацию сигнального пути NF-κB (Shan J. et al., 2009).

Магний при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция).

Необходим ежесуточный прием 200-300 мг элементного магния в составе органических солей (цитрат, лактат, пироглутамат и др.).

Фундаментальные и клинические исследования показали, что недостаточность магния является ядром коморбидных состояний, часто именуемых «болезнями цивилизации»:

Как было показано выше, многие из этих заболеваний существенно отягощают клиническую картину COVID-19.

Цивилизация (от лат. civilis - гражданский, государственный), во-первых, подразумевает определенную стадию развития социальной интеграции общества; во-вторых, термин «цивилизация» подразумевает достигшие такой стадии развития конкретные общества, локализованные в пространстве и во времени (древнеегипетская цивилизация, цивилизация майя и др.). Такие «локализованные цивилизации» являются целостными системами, представляющими собой комплекс государственной (экономической, политической, военной), культурной и духовной подсистем и развивающимися по определенным законам (Тойнби А., 2006). Так называемые «болезни цивилизации» (они же болезни образа жизни) суть результат безответственного использования возможностей, предоставленных человеку цивилизацией.

«Болезни цивилизации» являются следствием гиподинамии, хронического стресса, потребления неполноценных продуктов питания, приверженности вредным привычкам (курение и алкоголь), загрязнения окружающей среды, употребления синтетических фармацевтических средств и дефицитов многих микронутриентов, в том числе магния. Среди 20 180 аннотированных белков протеома 720 белков оказались магнийзависимыми. Эти белки участвуют в поддержании широкого круга сигнальных и метаболических активностей (рис. 15).

Анализ биологических ролей магнийзависимых белков, аннотированных в соответствии с международной номенклатурой GO, позволил выделить семь основных направлений воздействия магния на организм на уровне определенных белков протеома человека.

В целом поддержание физиологических уровней магния в тканях тела - фундаментальный параметр здоровья человека. Систематическое истощение магниевого депо способствует развитию хронического эндотелиального воспаления и увеличению риска сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний, а также инсулинорезистентности, глюкозотолерантности и СД.

Особенно наглядно связь между коморбидными состояниями и недостаточностью магния была продемонстрирована в результате проведения крупномасштабного многоцентрового скрининга, в котором приняли участие более 2000 пациентов из медицинских учреждений восьми регионов Центральной России. Была собрана информация о 142 диагнозах по МКБ-10 и использована новая информационная технология интеллектуального анализа данных, которая позволила изучить весь комплекс взаимодействий между уровнями магния в плазме и эритроцитах с анамнестическими, антропометрическими, демографическими, диетологическими и другими данными о пациентах (Громова О.А. и др., 2011).

Установлены достоверные взаимосвязи между сниженными уровнями магния в плазме крови (менее 0,80 ммоль/л) и в эритроцитах (менее 1,65 ммоль/л) с повышенным риском диагнозов:

Проведенный скрининг указал на очень высокую степень распространения коморбидных состояний в обследованной когорте россиян. В исследованной выборке участников на каждого пациента приходилось в среднем 1,9±1,3 коморбидного диагноза. Пациенты, имевшие два диагноза и более, составили большинство - 1251 (51%). Важно отметить, что число диагнозов по МКБ-10, отражающее степень проявления коморбид-ности, достоверно коррелировало с уровнями магния в плазме крови и эритроцитах. Даже при наличии единственного диагноза уровни магния были значительно снижены (плазма - 0,86±0,19 ммоль/л, эритроциты - 1,74±0,57 ммоль/л). При наличии двух диагнозов и более средние уровни магния в плазме были ниже 0,8 ммоль/л (рис. 16).

Весьма показательны взаимосвязи между числом диагнозов у одного пациента и возрастом (рис. 17). Хотя пожилой возраст (65+) традиционно рассматривают как фактор риска развития патологий, полученные результаты дают более сложную картину, указывающую на необходимость различать хронологический возраст и реальное физиологическое состояние организма. Так, установленная взаимосвязь показывает достоверное возрастание числа сочетанных у одного пациента диагнозов с возрастом - но только до определенного предела. Если у пациента установлено четыре коморбидные патологии и более, то наблюдается статистически значимая обратная зависимость. Данная зависимость между числом диагнозов и возрастом объясняет различия в возрастных профилях заболевших COVID-19 в разных странах.

Диагностика недостаточности магния. Среднее значение уровней магния в плазме у здоровых пациентов без каких-либо диагнозов составляет 0,92±0,07 ммоль/л (95% ДИ 0,82-0,96), в эритроцитах - 2,45±0,66 ммоль/л (95% ДИ 1,71-3,56). Значения уровней магния в плазме ниже 0,80 ммоль/л ассоциированы с достоверным повышением риска многочисленных патологий: эссенциальной гипертензии (I10), избыточной массы тела (Е66.3), инсулиннезависимого СД с осложнениями (E11.7, E11.8), судорог (диагноз R56.8 по МКБ-10), пароксизмальной тахикардии (I47.9), пролапса митрального клапана (I34.1), нестабильной стенокардии (I20.0), ишемического инфаркта мозга (I63.0), острой реакции на стресс (F43.0), предменструального синдрома (N94.3), миопии (H52), нарушений сна (G47.8) и др.

Очень важно отметить, что многие фармакологические препараты (в том числе используемые для лечения COVID-19 - противовирусные препараты, антибиотики) стимулируют развитие гипомагнезиемии. Большинство из препаратов, предлагаемых для терапии COVID-19, отличаются высокой токсичностью (например, известные противовирусные препараты лопинавир, ритонавир, сакинавир , используемые в терапии СПИДа). Кроме того, в многоцентровом исследовании лопинавир и ритонавир не давали никаких преимуществ в лечении COVID-19 (Cao B. et al. 2020). В настоящее время ведутся клинические испытания противомалярийных препаратов хлорохина, гидроксихлорохина и других, которые показали эффективность против вируса SARS-CoV-2 in vitro и могут снизить время пребывания пациентов с COVID-19 в стационаре (Cortegiani A. et al. 2020). Тем не менее использование этих антималярийных лекарств ограничено токсичностью таких препаратов и необходимостью подбора индивидуальных доз (Duan Y.J. et al., 2020). Противомалярийные препараты также способствуют увеличению потерь магния с мочой (Громова О.А., Ребров В.Г., 2008).

Ятрогенная гипомагнезиемия возникает при приеме практически всех диуретиков, ряда антибиотиков (фторхинолонов, аминогликозидов, макролидов, амфотерицинов и др.), иммунодепрессантов (ингибиторов кальциневрина, циклоспорина, FK-506), модуляторов EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), ингибиторов H⁺ ,K⁺ -АТФазы. Развивающиеся при употреблении этих препаратов потери магния повышают риск развития АГ, судорог, аритмий и других описанных выше коморбидных состояний, которые утяжеляют течение COVID-19.

Антидепрессанты, потребление которых возросло на фоне повышения уровня стресса в обществе во время пандемии COVID-19, также стимулируют развитие гипомагнезиемии. При этом у 20-30% пациентов отмечается резистентность к антидепрессантам. Одной из основных причин формирования этой резистентности является гипомагнезиемия. Например, в модели постстрессорной депрессии, устойчивой к трициклическим антидепрессантам, восполнение содержания магния восстанавливало чувствительность к ним (Petrovic J. et al., 2018).

В условиях пандемии COVID-19 регулярный прием магния создает условия для более легкого течения заболевания. Наилучшим способом компенсации недостаточности магния является прием водных растворов магния цитрата в сочетании с рибофлавином и с другими витаминами группы В. Для приготовления раствора для питья подходит препарат Магний Диаспорал 300^♠ , содержащий синергидную композицию (300 мг элементарного магния в форме цитрата магния и 2 мг рибофлавина в одном саше). Как известно, магния цитрат обладает лучшей растворимостью и высокой биодоступностью магния (Громова О.А., Тор-шин И.Ю., 2018). Магния цитрат и его синергист рибофлавин не только являются эффективными транспортерами иона магния внутрь клеток, но и способствуют поддержке энергетического метаболизма и других адаптационных ресурсов в условиях стресса.

Несмотря на то что витамин D более известен как «остеотропный», он считается одним из важнейших регуляторов иммунитета (Colotta F. et al., 2017). Недостаточность витамина D, встречаемая у 70-80% взрослых россиян (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2017), ассоциирована с нарушениями функционирования врожденного и приобретенного иммунитета и с повышением риска вирусных и бактериальных заболеваний. На фоне недостаточности витамина D у пациента любого возраста возникает хроническое воспаление, которое существенно снижает резистентность организма к бактериальным и вирусным заболеваниям (ОРВИ, грипп, ринит, бронхит, обструктивные заболевания легких). Витамин D способствует синтезу антимикробного пептида кателици-дина и снижает избыточный синтез провоспалительных цитокинов, который стимулирует развитие «цитокинового шторма» при COVID-19 и других коронавирусных инфекциях (Grant W.B. et al., 2009).

Адекватная обеспеченность организма витамином D - одна из основ противовирусного иммунитета, в том числе против вируса гриппа (Beard J.A. et al., 2011). Уже к 2010 г. была собрана огромная клиническая база, указывающая на антибактериальные и противовирусные эффекты витамина D (Grant W.B. et al., 2010). Метаанализ показал, что дотации витамина D облегчают течение инфекций респираторного тракта у взрослых и детей, в том числе ОРВИ, вызванных вирусом гриппа (Charan J. et al., 2012).

Активная форма витамина D [кальцитриол 1,25(OH)₂ D₃ ] способствует снижению уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОα, CXCL8, CXCL10, стимулирует синтез антимикробных пептидов (LL-37, дефенсина), которые также проявляют противовирусные свойства (Vanherwegen A.S et al., 2017). Иммунорегулирующий эффект витамина D обусловлен широким спектром воздействия 1,25(OH)₂ D₃ на метаболизм и активность макрофагов, дендритных клеток, T- и B-клеток (Vanherwegen A.S. et al., 2017). Наличие рецептора витамина D (VDR) и витамин D₃ -метаболизирующих ферментов (CYP27B1 и др.) почти во всех клетках иммунной системы (включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки, В- и Т-клетки) указывает на то, что иммунные клетки могут локально синтезировать и использовать активную форму витамина 1,25(OH)₂ D₃ для поддержания клеточного иммунитета (рис. 18).

В многоцентровом всероссийском исследовании РОDНИЧОК отмечено, что низкие уровни гидроксивитамина D в плазме крови достоверно чаще встречаются у детей, часто и длительно болеющих ОРВИ. Примечательно, что в северных регионах с очевидно низкой инсоляцией (например, г. Архангельск) дети 1-6 мес были лучше обеспечены витамином D (средние уровни витамина D 35,7±6,1 нг/мл), чем в таком солнечном городе, как Ставрополь (уровни витамина D 22±1,7 нг/мл) (Захарова И.Н. и др., 2017). Столь значительная разница определяется исключительно тем, что в г. Архангельске прием препаратов витамина D был более широко распространен, причем именно вследствие низкой инсоляции.

Метаанализ 25 рандомизированных исследований (n =10 933), проведенный с использованием данных пациентов, показал, что дотации витамина D способствовали снижению риска инфицирования ОРВИ в среднем на 12% (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,81-0,96; p <0,001). Среди пациентов, имевших более одного эпизода ОРВИ в год, риск повторного заболевания ОРВИ снижался на 20% при приеме витамина D (ОШ 0,80; 95% 0,69- 0,93; p =0,004, рис. 19) (Martineau A.R. et al., 2017).

Витамин D, модулируя активность Т-лимфоцитов, тучных клеток, антиген-презентирующих клеток, способствует ослаблению чрезмерного воспалительного ответа на аллергены, повышая уровни противовоспалительного ИЛ-10, снижая уровни IgE, цитокинов-аларминов, ИЛ-17, гистамина, лейкотриенов (рис. 20), тем самым повышая резистентность к инфекциям. Именно поэтому дотации витамина D необходимы в качестве вторичной профилактики для снижения частоты обострений и тяжести течения бронхиальной астмы (Pfeffer P.E. et al., 2018).

Клинические исследования и метаанализы показали, что сниженные уровни 25(OH)D в крови способствуют повышению риска развития бронхиальной астмы (особенно в инфекционно-аллергической форме), обструктивного бронхита, аллергического ринита. В частности, аллергический компонент бронхиальной астмы характеризуется развитием патологической иммунной гиперреакции на аэроаллергены (в том числе переносящие вирусные частицы). В крупномасштабном клинико-эпидемиологическом исследовании взрослых старше 20 лет (n =8300) повышение уровней 25(OH)D на каждый 1 нг/мл соответствовало снижению риска хронического бронхита на 2,6% (р =0,016). Метаанализ 21 исследования (n =11 993) показал, что дефицит витамина D был ассоциирован с повышенным риском ХОБЛ (ОШ 1,77; 95% ДИ 1,18-2,64; р =0,006) и с более тяжелым течением ХОБЛ (ОШ 2,83; 95% ДИ 2,00- 4,00; р <0,001) (Zhu M. et al., 2016).

Дефицит витамина D [25(OH)D <20 нг/мл] ассоциирован с более тяжелым состоянием госпитализированных с инфекцией нижних дыхательных путей и инфекцией, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом. Дефицит витамина установлен у 50% обследованных и был ассоциирован с 3-кратным риском поступления пациента в реанимацию (ОШ 3,29; 95% ДИ 1,20-9,02; р =0,018) и с 11-кратным риском назначения ИВЛ (ОШ 11,20; 95% ДИ 2,27-55,25; р <0,001) (Hurwitz J.L. et al., 2017).

Витамин D способствует снижению повреждений эпителия легких, вызываемых цитокинами типа «алармин», выброс которых происходит при аллергических реакциях и во время приступов бронхиальной астмы. Цитокины-алармины ИЛ-25, ИЛ-33 и другие, избыточно секретируемые во время приступа, непосредственно стимулируют тучные клетки и лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2-клетки). Затем ILC2-клетки секретируют ИЛ-5 и другие цитокины, которые способствуют развитию эозинофильного аллергического воспаления (Pfeffer P.E. et al., 2018).

В клиническом исследовании (n =669) было показано, что недостаточность витамина D ассоциирована с повышением количества эозинофилов в крови. Достоверные различия были установлены между подгруппой участников с тяжелым дефицитом витамина D [25(OH)D <10 нг/мл] при сравнении со всеми остальными подгруппами пациентов (10-20, 20-30, ≥30 нг/мл) (Souto F.J. et al., 2017).

Эксперименты на культуре клеток эпителия легких человека показали, что витамин D подавляет избыточную воспалительную реакцию в ответ на вирус гриппа A (H1N1). Обработка клеток кальцитриолом как до, так и после инфицирования клеток вирусом гриппа А значительно снижает уровни цитокинов ФНОα, ИЛ-6 и ИЛ-8. Повышенные уровни этих цитокинов приводят к гибели макрофагов, тем самым снижая иммунитет против инфекции (Khare D. et al., 2013).

Витамин D уменьшает активацию NF-κB-связанных провоспалительных цитокинов при инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (RSV). Витамин D стимулирует экспрессию белка IκBα (ингибитор NF-κB) в эпителии дыхательных путей и снижает вызываемую RSV индукцию NF-κB-зависимых провоспалительных цитокинов ИФНβ и CXCL10. Таким образом, адекватные уровни витамина D будут способствовать снижению воспаления и менее тяжелому течению RSV-инфекции (Santini F., 2015).

Рецептор витамина D. Эффекты витамина D на организм осуществляются при участии рецептора VDR (от англ. vitamin D receptor). Рецептор VDR специфически активируется кальцитриолом и, взаимодействуя с геномной ДНК, приводит к изменениям экспрессии более 2700 генов человека.

Полногеномный системно-биологический анализ 1,25-дигидрок-сивитамина-D₃ позволил осуществить систематизацию биологических ролей витамина D для профилактики и терапии широкого круга заболеваний (Громова О.А. и др., 2016). В частности, в поддержке противовирусного иммунитета участвуют по меньшей мере 155 белков, экспрессия генов которых регулируется рецептором витамина D (рис. 21).

Полученные в работе (Громова О.А. и др., 2016) результаты полногеномного анализа 1,25-дигидроксивитамина-D₃ показали, что 19 из 155 генов/белков имеют непосредственное отношение к защите от одноцепочечных РНК-вирусов, к которым относится и SARS-CoV-2. Витамин D стимулирует экспрессию генов, кодирующих:

Метаанализ 12 исследований (n =2279) показал, что недостаточная обеспеченность витамином D ассоциирована с большим риском инфекционных бронхиолита и пневмонии: у детей с инфекциями уровни 25(OH)D в сыворотке крови были в среднем на 3,5 нг/мл (95% ДИ 1,8-15,7) ниже, чем у здоровых. Была также установлена корреляция между степенью дефицита витамина D и тяжестью течения заболевания (Jat K.R., 2017).

Метаанализ 11 плацебо-контролируемых исследований, включавший 5660 пациентов, еще раз подтвердил защитный эффект препаратов витамина D против вирусных инфекций дыхательных путей (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,49-0,84). Защитный эффект был достоверно выше при ежедневном приеме витамина D в средней дозе 1600 МЕ/сут (2-4 мес) по сравнению с «ударной» болюсной дозой (100 000 МЕ однократно за 3 мес). Так, при ежедневном приеме витамина D риск инфекций снижался на 49% (ОШ 0,51), а при использовании болюсной дозы - всего на 14% (ОШ 0,86;_р_ =0,01) (Bergman P. еt al., 2013).

Дотации витамина D полезны как адъювантная терапия сепсиса у новорожденных. У пациентов с сепсисом установлены достоверно более низкие уровни 25(OH) в сыворотке крови без отличий в уровнях кальция и фосфат-аниона. Дотации витамина D снижали балл тяжести сепсиса, вызванного B-гемолитическим и золотистым стафилококками, E. coli, гемофильной палочкой (Hagag A.A. et al., 2019).

Витамин D₃ при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция).

Профилактические дозы: 1000-2000 МЕ/сут, лечебные: 4000-8000 МЕ/сут. Более высокие дозы назначает врач индивидуально с контролем концентраций 25(OH)D₃ в крови в динамике лечения.

Препараты витамина D выпускают в двух принципиально различных формах - жирорастворимой и водорастворимой. Обе формы могут быть как в виде таблеток, так и в виде растворов. Для усвоения жирорастворимых форм витамина D не должно быть нарушений желчеобразования, так как соли желчных кислот обеспечивают дробление жирового раствора витамина D на так называемые мицеллы - коллоидные наноча-стицы диаметром 10-1000 нм, образующие мелкодисперсную взвесь в большом объеме растворителя. Мицеллы - наночастицы с «жировой начинкой» (содержащей витамин D) и гидрофильной оболочкой, которая и позволяет наночастицам равномерно распределяться по всему объему водного раствора.

В водной среде мицеллы образуются особыми амфифильными молекулами [поверхностно активными веществами (ПАВ), или эмульгаторами], то есть молекулами, имеющими гидрофобный «хвост» (выталкиваемый из водного раствора вследствие сил поверхностного натяжения) и гидрофильную «голову» (наоборот, обладающую повышенным сродством к водному раствору). Соли желчных кислот, образуемые в печени и секретируемые из желчного пузыря, как раз и стимулируют мицеллообразование жирового раствора витамина D.

Однако для COVID-19 характерны нарушения функции печени (см. раздел «Взаимосвязь течения COVID-19 с коморбидными патологиями»): повышенная активность маркеров дисфункции печени АЛТ, АСТ, увеличенное содержание билирубина, альбумина, ферритина на фоне прокоагулянтного профиля крови (повышение уровней D-димера), увеличенных уровней маркеров воспаления (C-реактивного белка, ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα), избыточной активации каскада NF-κB и др. Нарушения функции печени при COVID-19 особенно обострены у пациентов со стеатогепатитом, алкогольным гепатитом, ожирением, атеросклерозом, хроническими запорами, при которых желчеобразование нарушено (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2017).

При нарушениях функции печени всасывание витамина D из жировых растворов крайне затруднено. Именно поэтому следует использовать мицеллированные («водорастворимые») растворы витамина D (Аквадетрим®, витамин D), которые обеспечивают хорошую степень всасывания у пациентов с патологией печени и нарушениями желчеобразования. Водный мицеллярный раствор холекальциферола (Аквадетрим®) поступает в готовой для всасывания форме, обеспечивает хорошую степень всасывания витамина D в тонкой кишке с минимальной зависимостью от состава диеты, состояния печени и биосинтеза ЖК.

Широчайший круг биологических функций генов/белков, регулируемых витамином D (см. рис. 21), обусловливает профилактические и лечебные роли не только при вирусных инфекциях, но и при заболеваниях, отягощающих течение COVID-19. Сложнейший комплекс взаимосвязей между низкой обеспеченностью витамином D и многочисленными коморбидными заболеваниями детально описан в отдельной монографии «Витамин D - смена парадигмы» (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2017). Недостаточность витамина D установлена у 70-80% россиян разных возрастных групп и связана с возрастанием риска многочисленных коморбидных патологий. Именно поэтому препараты витамина D представляют собой мощный и разносторонний инструмент для профилактики и лечения многих хронических заболеваний:

Витамин D является основным регулятором кальция в организме. Однако кальций важен не только как материал для построения костной ткани: экзогенно принимаемые препараты кальция проявляют и другие фармакологические свойства. Например, еще до появления антигистаминных препаратов кальция глюконат per os долгое время использовали для профилактики аллергических реакций. Например, в работе, опубликованной в 1948 г., авторы рекомендуют комплекс кальция глюконата и витамина С для улучшения состояния пациентов, страдающих туберкулезом, и для пациентов с бронхиальной астмой (Weiller P., Krauter H., 1948).

Механизм антиаллергического действия кальция глюконата можно объяснить в контексте постгеномной медицины. Из 23 500 белков протеома человека функции 2145 белков в той или иной мере зависят от уровней кальция (например, изменяются уровни экспрессии белка), 625 из 2145 белков непосредственно связывают ион кальция как кофактор (Торшин И.Ю., Громова О.А., 2012). Физиологические роли кальция многообразны, и существует сложная пространственно-временная иерархия активации тех или иных групп кальциевых белков. Если, например, сигнальные кальцийзависимые белки «живут» секунды и даже доли секунды, то кальцийзависимые белки дентина зубов и других видов костной ткани обновляются в течение недель и месяцев. В частности, кальцийзависимые сигнальные белки принципиально необходимы для регуляции воспаления, поддержке мембран клеток иммунитета и др. (рис. 22).

В сложнейших каскадах внутриклеточной передачи сигналов кальций выступает в качестве эссенциального передатчика сигнала (так называемого «вторичного мессенджера»). Внутри клеток расположены специальные компартмент-хранилища кальция, которые высвобождают Са²⁺ при передаче внутриклеточного сигнала, мышечном сокращении и других кальцийзависимых процессах. В состоянии покоя (сигнал отсутствует) внутриклеточная концентрация кальция составляет приблизительно 100 нмоль/л, а в процессе прохождения сигнала увеличивается в 10-100 раз. При дефиците кальция активность всех этих процессов будет нарушаться.

Например, при дефиците кальция снизится активность 7 кальций-зависимых белков, непосредственно связанных с иммунной защитой, 12 кальцийзависимых белков, важных для поддержания объема легких, и др. В частности, кальцийзависимая эктонуклеотид пирофосфатаза (ген ENPP3, рис. 23, а) гидролизует внеклеточные нуклеотиды АТФ, ГТФ, уридинтрифосфат (УТФ), цитидинтрифосфат (ЦТФ), тем самьм ограничивая отклик тучных клеток и базофилов при воспалении и при хронических аллергических реакциях.

Кальцийзависимая эозинофил пероксидаза (ген EPX) осуществляет нитрирование остатков тирозина в белках гранул зрелых эозинофилов (рис. 23, б), что важно для поддержания более плотной структуры гистаминовых гранул и торможения их дегрануляции. Врожденные нарушения активности этого кальцийсодержащего белка ассоциированы с японским аллергическим поллинозом, который проявляется неукротимым чиханием и обильными водянистыми выделениями из носа (Sessa M. et al., 2020).

Кальций при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция).

Рекомендован ежедневный прием 500-1000 мг/сут кальция в составе органических солей (глюконат, цитрат и др.). Кальция карбонат снижает кислотность желудочного сока, вызывает повышенное газообразование и характеризуется гораздо более низкой усвояемостью, чем органические соли.

Данные фармакологии указывают на эффективность и безопасность использования препаратов кальция 2-го поколения (табл. 2), которые основаны на органических солях (кальция глюконат, кальция цитрат и др.) и характеризуются более высокой биодоступностью (см. табл. 2) (Торшин И.Ю., Громова О.А., 2012).

Важным достоинством органических солей кальция является то, что их усвоение не зависит от кислотности желудка. Пациенты часто характеризуются широким разбросом значений кислотности желудочного сока: от ахлоргидрии (рН 6-7) до повышенной кислотности (рН <2). Распад и растворение таблеток кальция карбоната существенно зависит от кислотности среды: при увеличении рН растворимость таблеток существенно замедляется, снижаясь с 96% при рН 1 до 23% при рН 6 (Громова О.А. и др., 2013).

Как было отмечено ранее, ретиноиды индуцируют экспрессию рецептора DDX58, который распознает одноцепочечные вирусные РНК и имеет решающее значение для усиления продукции интерферонов I типа (Dong X.Y. et al., 2012). Дефициты витаминов А и D, устанавливаемые при измерении уровней ретинолсвязывающего белка (RBP) и 25(OH)D в крови, отрицательно сказываются на титрах антител IgM, IgG3, IgG4 и IgA, тем самым снижая иммунную защиту против вируса гриппа (Jones B.G. et al., 2015).

Более низкие уровни RBP и 25(OH)D ассоциированы с более тяжелым течением RSV-инфекции и метапневмовирусной инфекции у детей, которое требует перевода в отделение интенсивной терапии (Hurwitz J.L. et al., 2017). Дотации витамина А (10 000 МЕ/нед) при вакцинации беременных во время эпидемии гриппа H1N1 приводили к повышению титра антител к вирусу на 38,7% (Ahmad S.M. et al., 2018). Даже однократные дотации витаминов A (20 000 МЕ) и D (2000 МЕ) при вакцинации детей от вируса гриппа улучшали отклик на вакцину. При этом маркеры обеспеченности витаминами A и D дозозависимо коррелировали с титрами антител к вирусу гриппа (Patel N. et al., 2019).

Помимо синергизма с цинком в выработке противовирусного иммунитета (см. предыдущие разделы), витамин А также необходим для формирования сурфактанта легких, обновления клеток эпителия и слизистых оболочек легких. Дефицит витамина А во время беременности приводит к аномалиям развития легких, а дотации витамина А новорожденным профилактируют развитие хронических заболеваний легких (бронхита, бронхиолита, бронхиальной астмы, пневмонии) (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2017).

Следует особо отметить значение обеспеченности организма витамином А и качеством сурфактанта легких. Действуя через белки-рецепторы RXR/RAR, витамин А повышает экспрессию генов, кодирующих белки сурфактанта (George T.N., Snyder J.M., 1997). Сниженные уровни белков сурфактанта на фоне недостаточности витамина А приводят к формированию бронхопульмональной дисплазии в раннем возрасте (Principi N. et al., 2018). Среди взрослых недостаточность сурфактанта встречается у курильщиков и у пациентов с ХОБЛ.

Легочный сурфактант (от англ. surfactant - поверхностно активное вещество) - сложная смесь веществ, секретируемая альвеолоцитами 2-го типа. Сурфактант выстилает легочные альвеолы на границе воздух-жидкость и препятствует слипанию стенок альвеол при дыхании. Сурфактант легких состоит из фосфолипидов (85%, в том числе дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилхолина и др.), сурфактантных белков А, В, С, D (10%) и полисахаридов. Экспрессия сурфактантных белков стимулируется витамином А (ретиноидами). При COVID-19 отмечаются поражения альвеолоцитов 2-го типа, что указывает на важность обеспеченности витамином А.

Витамин А при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция).

Профилактические дозы: 3000-4000 МЕ/сут, в период эпидемии: 4000-5000 МЕ/сут (не более 2-3 нед).

Витамин С является одним из важнейших синергистов цинка при лечении респираторных вирусных инфекций. Ионы цинка и витамин С интенсивно накапливаются в Т-лимфоцитах, что повышает выживаемость Т-клеток в условиях «цитокинового шторма». «Цитокиновый шторм» при COVID-19 может быть частично блокирован посредством парентерального применения витамина С (Sindel A. et al., 2019). В эксперименте дотации цинка и аскорбиновой кислоты способствовали росту популяции Т-лимфоцитов у бройлеров в условиях теплового стресса (Chand N. et al., 2014).

Доказательные исследования подтвердили целесообразность использования препаратов цинка и витамина С для снижения общей длительности ОРЗ (гриппа, аденовирусных инфекций и др.), в том числе длительности проявления отдельных симптомов (насморк, заложенность носа, першение в горле, охриплость, кашель, боли в мышцах) (Громова О.А. и др., 2017).

Аскорбиновая кислота модулирует уровни различных белков в Т-лимфоцитах в зависимости от дозы и времени воздействия. Выдерживание лимфоцитов с аскорбиновой кислотой в течение 24 ч приводит к двукратному увеличению уровней более 40 белков. Эти белки относят к пяти функциональным группам: внутриклеточная сигнализация, углеводный обмен, апоптоз, транскрипция и иммунная функция (Grant M.M., 2007). Аскорбиновая кислота тормозит различные формы апоптоза Т-лимфоцитов через сигнальные пути FASL и NF-κB (рис. 24).

Ингибирование витамином С апоптоза Т-лимфоцитов и каскада NF-κB принципиально важно для сдерживания «цитокинового шторма» при COVID-19.

Витамин C подавляет FAS-индуцированный апоптоз Т-лимфоцитов. Лиганд рецептора FAS (FASL) является одним из ключевых белков апо-птоза клеток иммунной системы. Связывание лигандом FAS-рецептора (CD95) индуцирует апоптоз путем активации каспазы-3. Внутриклеточные сигналы, опосредующие этот процесс, включают увеличение уровней активных форм кислорода (АФК) и освобождение проапоптотических факторов из митохондрий, что и приводит к активации каспа-зы-3 (Perez-Cruz I. et al., 2003).

Витамин С модулирует воспалительные и апоптотические процессы посредством ингибирования активации транскрипционного фактора NF-κB (Carcamo J.M. et al., 2002). Процессы, контролируемые белком NF-κB, имеют большое значение для секреции цитокинов, так как NF-κB регулирует экспрессию генов интерлейкинов. Активность NF-κB в значительной мере зависит от уровней АФК, поэтому витамин C влияет на синтез ИЛ-2 и секрецию ИЛ-6. Аскорбат-дефицитные лимфоциты характеризуются нарушениями в синтезе интерлейкинов (Schwager J., Schulze J., 1998).

Метаанализ 29 рандомизированных исследований по использованию витамина С (в дозах 0,25-2 г/сут) для профилактики простуды (n =10708) показал снижение заболеваемости ОРВИ на 3% (OШ 0,97; 95% ДИ 0,94-1,00; p =0,05), что указывает на слабое, но достоверное влияние витамина С на профилактику ОРВИ. В частности, метаанализ пяти исследований с участием марафонцев, лыжников и солдат (n =598), проходящих тренировки в субарктическом климате, показал достоверно более выраженный эффект витамина С на профилактику ОРЗ по сравнению с контролем (ОШ 0,48; 95% ДИ 0,35-0,64) (Douglas R.M. et al., 2007; Hemila H., Chalker Е., 2013).

В том же метаанализе было показано, что при приеме витамина С продолжительность ОРВИ у взрослых была снижена на 8% (от 3 до 12%), у детей - на 14% (от 7 до 21%). Tяжесть протекания ОРВИ также была снижена путем регулярного приема витамина С в дозах более 200 мг/сут. При приеме витамина С детьми в дозах от 1 до 2 г/сут заболеваемость ОРВИ снижалась на 18% (Hemila H., Chalker Е., 2013), что подтверждает дозозависимое действие витамина С.

Интересно отметить, что в сочетании с пробиотиками витамин С весьма полезен для профилактики и лечения ОРВИ. В рандомизированном контролируемом исследовании детей 3-6 лет (n =57) в течение 6 мес участники получали Lactobacillus acidophilus CUL21 (NCIMB 30156), Lactobacillus acidophilus CUL60, Bifidobacterium bifidum CUL20 и Bifidobacterium animalis lactis CUL34 плюс 50 мг/сут витамина С. По сравнению с плацебо отмечено достоверное снижение заболеваемости ОРВИ (-33%; p=0,002) и частоты пропусков посещений детских дошкольных учреждений (-30%; р=0,007) (Garaiova I. et al., 2014).

Витамин С при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция).

Профилактические дозы: 100-300 мг/сут, лечебные: 800-1000 мг/сут.

Полифенолы представляют собой природные антиоксиданты и противовоспалительные средства, которые проявляют выраженные противовирусные свойства. «Цитокиновый шторм» при COVID-19, обусловленный нарушениями регуляции провоспалительных каскадов NF-κB, mTOR и др. (см. рис. 1), может снижаться под воздействием полифенольных нутрицевтиков: ресвератрола, куркумина, многочисленных флавоноидов (флавоны, изофлавоны, антоцианы, антоцианидины, катехины, кверцетин, рутозид и др.).

Ресвератрол - фитоалексин, выделяемый некоторыми растениями в ответ на инфекционные заболевания, повреждение тканей и избыток ультрафиолетового излучения (Громова О.А. и др., 2018). В цельных ягодах ежевики и шелковицы установлено самое высокое содержание ресвератрола (0,5 мг/г) (Shrikanta A. et al., 2015). Высокая концентрация ресвератрола отмечена в ягодах черного винограда, чернике, голубике, черной смородине, арахисе, манго, гранате, клюкве и др. (Baur J.A., Sinclair D.A., 2006).

Ресвератрол подавляет репликацию различных вирусов (Chen X.M. et al., 2020), в том числе простого герпеса (Annunziata G. et al., 2018), цитомегаловируса, вируса ветряной оспы, вируса лихорадки денге (Paemanee A. et al., 2018), гепатита В (Park S. et al., 2017), зика (Mohd A. et al., 2019), вирусов гриппа (Uchide N., Toyoda H., 2011) и ряда корона-вирусов. Показано ингибирование ресвератролом репликации корона-вируса энтерита (Xu J. et al., 2013), коронавирусов атипичной пневмонии MERS-CoV (Lin S.C. et al., 2017) и SARS-CoV (Wen C.C. et al., 2007).

Показано антибактериальное действие ресвератрола на систему секреции патогенов Yersinia pseudotuberculosis, Chlamydia trachomatis и на синегнойную палочку Pseudomonas aeruginosa, инфицирование которой приводит к тяжелой пневмонии, требующей ИВЛ (Zetterstrom C.E. et al., 2013).

Ресвератрол тормозит избыточное воспаление в острой и хронической фазе, а также ингибирует активность арахидонат липоксигеназ, синтезирующих провоспалительные лейкотриены, и циклооксигеназ, синтезирующих провоспалительные простагландины (MacCarrone M. et al., 1999), ослабляет эффекты ФНОα посредством снижения активности каскада NF-κB (Chakraborty S. et al., 2019). Противовоспалительное действие ресвератрола было продемонстрировано на различных модельных организмах. Преинкубация макрофагов мышей с ресвератролом уменьшала выделение арахидоновой кислоты и индукцию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) при стимуляции клеток бактериальными липополисахаридами (Tsai S.H. et al., 1999), воздействующими на толл-подобные рецепторы. Показаны снижение гипералгезии в каррагинановой модели у крыс (Gentilli M. et al., 2001), защита хряща в модели воспалительного артрита у кроликов (Elmali N. et al., 2007).

Ресвератрол также проявляет выраженное воздействие на хроническое воспаление, что важно для компенсации коморбидных патологий, в том числе у пожилых пациентов. Продемонстрировано антиатеро-склеротическое действие ресвератрола, обусловленное снижением адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов и ингибированием агрегации бляшек на поверхности эндотелия (Ferrero M.E. et al., 1998). Показаны также ингибирование ресвератролом эффектов ангиотензина II (Haider U.G. et al., 2005) и активация эндотелиальной формы фермента еNOS, синтезирующего вазодилататор оксид азота (NO) (Duffy S.J., Vita J.A., 2003). Ресвератрол способствует ингибированию агрегации тромбоцитов (Olas B., Wachowicz B., 2005) и процессов окисления липопротеинов (Ungvari Z. et al., 2007). Экспериментальные исследования на моделях СД2 у крыс показали наличие у ресвератрола гипогликеми-ческих и гиполипидемических эффектов (Meng X. et al., 2020).

Ресвератрол при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция). Рекомендуемые дозы: 150-300 мг/сут.

Куркумин способствует повышению экспрессии рецептора витамина D (Xin M. et al., 2015), антиоксидантных и противовоспалительных ферментов глутатион трансферазы, сиртуина (Heshmati J. et al., 2020), рецептора пролифераторов пероксисом PPARG и др. Куркумин ингибирует фосфолипазу, липооксигеназу, ЦОГ-2, эффекты лейкотриенов, простагландинов, ФНОα, интерлейкинов ИЛ-1β и ИЛ-6. Куркумин оказывает антибактериальное, противоопухолевое и противовирусное действие (Aggarwal B.B. et al., 2009) и при этом отличается крайне низкой токсичностью (токсических эффектов не установлено при приеме 8000 мг/сут в течение 3 мес) (Chainani-Wu N., 2003).

Флавоноид рутозид (рутин, витамин Р) проявляет противовоспалительные и антиаллергические свойства (ингибирует высвобождение гистамина, ограничивает образование антигенспецифических антител IgE), улучшает баланс Т-клеток Th1/Th2, поддерживает уровни глутат-иона и активность антиоксидантного фермента Cu,Zn-супероксид-дисмутазы (da Rosa V.M. et al., 2019; Caglayan C. et al., 2019; Zhao B. et al., 2020). Максимальное количество рутина содержат ягоды черноплодной рябины (до 200 мг/10 мл сока).

Рутин снижает экспрессию ЦОГ-2 (Moutinho M.S. et al., 2018), подавляет секрецию провоспалительного цитокина ФНОα и активность сигнального каскада NF-κB посредством ингибирования mTOR (Zhao B. et al., 2019). Образующийся из рутина флавоноид кверцетин проявляет противовирусную активность (Batiha G.E. et al., 2020) против коронави-русных инфекций и вируса лихорадки денге (Chiow K.H. et al., 2016), вируса гриппа (Nile S.H. et al., 2019), RS-вируса (Lopes B.R. et al., 2020), гепатита С (Rojas A. et al., 2016).

Рутозид, его производное кверцетин и другие полифенольные соединения могут улучшать барьерные функции эндотелиального глико-каликса (Al-Shwaiyat M.K. et al., 2018; Peters W. et al., 2015). Рутозид индуцирует нарастание и выстраивание разветвленной структуры гликокаликса из нитей и других белков, приводит к увлажнению и набуханию гликокаликса, изменяет поверхностное натяжение сурфактанта легких, что затрудняет проникновение вирусов и аллергенов в клетки легких (рис. 25).

Кроме того, рутозид является модулятором активности хлоридного канала эпителиоцитов CFTR (от англ. conductance fibrosis transmembrane regulator). Канал CFTR локализуется в эпителиальных клетках дыхательных путей, и его активность важна для разжижения мокроты. Снижение активности канала CFTR вследствие генетических дефектов отмечено у пациентов с муковисцидозом легких и у пациентов, предрасположенных к ХОБЛ. Рутозид нормализует функционирование канала CFTR в реснитчатом эпителии бронхов, что улучшает отхождение мокроты.

Подчеркнем также, что прием полифенольных нутрицевтиков, витаминов и микронутриентов важен еще и потому, что подавляющее большинство современных фармакологических препаратов проявляют выраженные «антивитаминные» и «антимикронутриентные» свойства (Громова О.А., Ребров В.Г., 2008). Хорошо известны антимагниевые свойства антибиотиков, диуретиков, цитостатиков, антивитаминные свойства антибиотиков, эстрогенов, препаратов для химиотерапии и др. Регулярные дотации нутрицевтиков могут не только проявлять противовоспалительный и противовирусный эффекты, но и противодействовать развитию побочных эффектов фармакотерапии.

Рутозид (рутин) при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция). Рекомендуемые дозы: 50-150 мг/сут.

Например, рутин тормозит развитие фиброза легких при применении химиотерапевтического средства блеомицина. В эксперименте на крысах блеомицин вызывал фиброз легких. Рутин значительно снижал общее количество макрофагов и лимфоцитов, малонового диальдегида, увеличивал содержание глутатиона, активность супероксиддисмутазы в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Рутин уменьшал экспрессию ТФРβ1 и других биомаркеров, связанных с фиброзом (Col I, Col III и α-SMA), улучшал гистологические показатели и предотвращал отложение коллагена с параллельным снижением содержания гидроксипролина в легких (Bai L. et al., 2020).

Витамин Е. Уровни витамина Е, потребляемого с пищей, существенно влияют на антивирусный иммунитет. Например, дотации витамина Е бройлерам дозозависимо повышали выработку антител к антигенам вируса инфекционного бронхита (Leshchinsky T.V., Klasing K.C., 2001).

Преобладание пожилых среди пациентов с тяжелым течением COVID-19 обусловлено тем, что с возрастом иммунитет снижается (происходит так называемое иммуностарение, от англ. immunosenescence). В том числе с возрастом падают уровни Т-лимфоцитов в крови. Дотации витамина Е способствуют восстановлению пула Т-лимфоцитов [в частности, за счет стимулирования синтеза ИЛ-2 (Meydani S.N. et al., 2005), в том числе на фоне гриппа (Han S.N. et al., 2000)]. Витамин Е снижает синтез про-воспалительного простагландина Е₂ и повышает резистентность к вирусу гриппа (Wu D., Meydani S.N., 2014). Отметим также , что одной из причин более тяжелого течения COVID-19 среди европейцев может быть преобладание дефицита витамина Е в этих популяциях (Лиманова О.А., 2014).

Витамин Е при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция).

Профилактические дозы: 10-15 мг/сут, лечебные: 30-40 мг/сут.

Инфицирование ДНК-вирусами и РНК-вирусами приводит к нарушению метаболизма миоинозитола (Diringer H. et al., 1978), что способствует обострению течения коморбидных патологий (в первую очередь СД). Ниацин (витамин РР) и селен, наряду с цинком, способствуют сохранению популяций лимфоцитов и противодействуют иммуностарению (Mocchegiani E. et al., 2008). Индуцируемый интерфероном железо-серный белок виперин (RSAD2, см. табл. 1) участвует в ингиби-ровании широкого спектра ДНК- и РНК-вирусов (цитомегаловируса, гепатита С, денге, гриппа А, стоматита и т.д.). Подавляя отщепление вируса гриппа А от плазматической мембраны, виперин способствует TLR7- и TLR9-зависимой продукции ИФНβ, участвует в активации и дифференцировке T-клеток CD4⁺ (Hinson E.R., Cresswell P., 2008).

О возможных ролях пребиотиков и пробиотиков. Сахарный диабет - один из факторов риска тяжелого течения инфекции COVID-19. Для пациентов с СД2 характерны сниженные уровни бактерий Akkermansia и бифидобактерий, производящих масляную кислоту (Li Q. et al., 2020), что способствует ухудшению состояния барьерного иммунитета. Пациентам этой группы может быть рекомендована поддержка микробиоты посредством молекул-пребиотиков и определенных штаммов пробио-тиков, способствующих продуцированию масляной кислоты (Lactoba-cillus paracasei DG, Bifidobacterium BB-12 и др.).

Глюкозамина сульфат (ГС) и хондроитина сульфат (ХС). Систематический анализ (см. рис. 1) показал, что одним из важнейших механизмов формирования «цитокинового шторма» является дерегуляция сигнального каскада NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB опосредует эффекты провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1β, -5, -6, -8 и др.), концентрации которых лавинообразно нарастают при «цитокиновом шторме» и приводят к поражениям легких, сердца, печени, почек, мозга, суставов. Кроме того, хроническое системное воспаление, сопровождающее многочисленные коморбидные патологии (см. кластер 2 на рис. 1), также ассоциировано с нарушениями регуляции каскада NF-κB. Вследствие этого упреждение чрезмерной активации каскада NF-κB является важным направлением патогенетической терапии COVID-19.

Таргетное ингибирование NF-κB может осуществляться посредством таких нутрицевтиков, как ГС и ХС (Лила А.М. и др., 2017). Хотя ХС/ГС обычно используют как хондропротекторы у пациентов с остео-артритом, ингибирующее действие этих молекул на NF-κB реализуется в разных типах клеток и тканей. Попадая во внеклеточную жидкость, молекулы ХС/ГС активируют рецептор CD44 на мембранах лейкоцитов, хондроцитов и других видов клеток. При взаимодействии ХС/ГС с рецептором CD44 происходит ингибирование NF-κB посредством ингибирования киназы IKK (рис. 26).

Кроме того, ХС и ГС могут взаимодействовать с провоспалительными рецепторами TLR-4 на поверхности лимфоцитов (Campo G.M., 2009), которые распознают коронавирусный спайк-белок (S), участвующий в патофизиологии COVID-19 (см. рис. 4) и приводящий к активации провоспалительных цитокинов через MyD88-зависимый сигнальный путь (Lo Y., 2013). Именно поэтому ГС/ХС, на наш взгляд, могут частично блокировать воздействие SARS-CoV-2 с TLR-4, тем самым облегчая течение COVID-19. Противовоспалительное действие ГС может также усиливаться ингибирующим воздействием ГС на болезнетворные бактерии (Громова О.А. и др., 2020).

Клинико-эпидемиологические исследования подтвердили положительное действие ГС и ХС на снижение хронического воспаления. Например, крупномасштабное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов 50-76 лет (n=77 510) показало, что прием ГС в дозе 1500-3000 мг/сут (4 нед) способствовал снижению уровня CРБ на 23% и снижению риска респираторных инфекций на 41% (Bell G.A. et al., 2012).

Отметим, что противовоспалительные эффекты ХС и ГС наиболее выражены при использовании фармацевтических субстанций ХС/ГС с высокой степенью очистки и стандартизации. Примером препаратов на основе таких субстанций являются Хондрогард^♠ (99,9% чистоты, фармацевтическая субстанция CS-Bioactive^©Биоиберика, С.А.У. Испания, Европейский сертификат качества) и Сустагард^♠ Артро (на основе фармацевтической микрокристаллической субстанции ГС, 99,9% чистоты, производство «Биоиберика», С.А.У. Испания, Европейский сертификат качества) (Государственная фармакопея Российской Федерации, 2018).

Как было показано выше, инфекция COVID-19 ассоциирована не только с нарушениями дыхательной системы, но и с дисфункцией других систем органов, включая:

Эти осложнения ассоциированы с тяжелым течением COVID-19 и высоким риском летального исхода (Jin X. еt al., 2020). Описанные в предыдущих разделах микронутриенты крайне необходимы для среднесрочной (недели) и долгосрочной (месяцы) профилактики этих осложнений COVID-19. Для более быстрого купирования осложнений COVID-19 требуется использование тех или иных фармакологических препаратов. К сожалению, каждое из этих осложнений требует применения отдельных препаратов, что приводит к неизбежной полипрагмазии и увеличению нагрузки на печень.

Полипрагмазия - одновременное применение многих лекарственных средств, прогноз взаимодействия которых крайне затруднен. В западных странах пациент принимает в среднем 10 препаратов, в России - 5-6. Как правило, полипрагмазия возникает как следствие попыток лечения нескольких коморбидных патологий «по отдельности».

На наш взгляд, избежать полипрагмазии, повысить эффективность терапии и реабилитации после COVID-19 у пациентов с коморбидными патологиями (прежде всего с патологиями печени) возможно с использованием полипептидного препарата Лаеннек^♠ на основе гидролизата плаценты человека (АTХ A05BA «Препараты для лечения заболеваний печени», Japan Bio Products Co. Ltd.). Лаеннек^♠ , зарегистрированный на территории Российской Федерации как гепатопротектор и иммуномодулятор, повышает функциональную активность фагоцитов и T-клеток, предотвращает гибель гепатоцитов и других паренхиматозных клеток (регистрационное удостоверение МЗ РФ П № 013851/01).

Полипептидный препарат Лаеннек^♠ характеризуется высокой степенью фармацевтической стандартизации и разнонаправленностью терапевтического действия. По нозологической классификации Лаеннек^♠ (МКБ-10) предназначен пациентам с заболеваниями печени (K76.9 «Болезнь печени неуточненная», K70.0 «Алкогольная жировая дистрофия печени», K76.0 «Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках»), вирусными инфекциями (B00.9 «Герпетическая инфекция неуточненная») и заболеваниями, характеризуемыми повышенным фоном воспаления, в том числе аллергического (L20 «Атопический дерматит»). Соответственно, Лаеннек^♠ обладает потенциалом для компенсации перечисленных выше дисфункций органов, характерных для COVID-19.

В составе препарата Лаеннек^♠ найдены пептиды-ингибиторы белка IKKB, способствующие снижению системного воспаления за счет ингибирования каскада NF-κB, значительное количество иммуномодулирующего элемента цинка, который необходим для активации врожденных систем противовирусной защиты при COVID-19 (см. ранее). Клинический опыт применения Лаеннека^♠ указывает на нормализацию уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОα и значительное снижение активности ферментов АСT, АЛT (Tоршин И.Ю. и др., 2019). Противовоспалительное действие Лаеннека^♠ может эффективно тормозить и профилактировать формирование опасного для жизни «цитокинового шторма» у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

В состав Лаеннека^♠ входят 14 пептидов, характеризуемых противовирусными эффектами на всех стадиях жизненного цикла ДНК- и РНК-вирусов. Пептиды Лаеннека^♠ могут тормозить активацию вирусов (специфическое ингибирование белка HCFC1), слияние вирусной оболочки с плазматической мембраной на стадии инфицирования вирусом клетки-хозяина (ин-гибирование белка CD4), репликацию вируса (ингибирование белка CTBP1), созревание вириона (ингибирование белков CRM1, VPS4B, TPR, пролин изомеразы), отпочкование вирусных частиц от клеточной мембраны (ингибирование белка NEDD4) (Tоршин И.Ю. и др., 2018) (рис. 27).

У пациентов с тяжелым течением COVID-19 отмечаются повышенные уровни ферритина, ассоциированные с высокой летальностью. Повышение уровней ферритина может указывать не только на воспаление, но и на нарушения гомеостаза железа (в том числе в печени).

В эксперименте и в клинической практике показано, что препарат Лаеннек^♠ устраняет гемосидероз (хроническую перегрузку железом) печени, снижает повреждения гепатоцитов и клеток других органов (Назаренко О.А. и др., 2017). Продемонстрированы кардиопротекторное действие Лаеннека^♠ на модели адреналинового повреждения сердца и увеличение антиоксидантного ресурса крови (Торшин И.Ю., Громова О.А., 2019).

Таким образом, включение Лаеннека^♠ в комплексную терапию пациентов с тяжелым течением COVID-19 может существенно снизить смертность и облегчить состояние. В первую очередь Лаеннек^♠ следует использовать у пациентов с патологиями печени (в том числе стеатогепатитом), ожирением, СД2 (который коморбиден жировой инфильтрации печени) и повышенными уровнями ферритина.

Ферритин - шарообразный белок - переносчик железа, внутри которого размещается около 4000 ионов железа. До 30% запасов железа хранятся в ферритине в печени, селезенке, костном мозге, мышечной ткани. В норме уровни ферритина в крови составляют 10- 120 мкг/л у женщин и 20-250 мкг/л у мужчин. Повышенные уровни ферритина в крови связаны не только с нарушениями накопления железа в организме (гемохроматоз и др.), но и указывают на острое воспаление (вследствие дисфункции печени, аутоиммунных или опухолевых заболеваний, тяжелого течения OPBИ). При COVID-19 и других пневмониях уровни ферритина резко возрастают, в том числе за счет массовой гибели эритроцитов.

Рекомендуемая схема стационарного лечения препаратом Лаеннек^♠ для коррекции уровней ферритина включает внутривенное капельное введение 6 мл Лаеннека^♠ в 350 мл изотонического раствора натрия хлорида, № 3, через день. Амбулаторная схема лечения включает применение Лаеннека^♠ по 4-6 мл внутримышечно 2 раза в неделю в течение 4-6 нед.

Подобная схема (6 мл Лаеннека^♠ в 350 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно ежедневно в течение 3-10 дней) была апробирована у пациентов с достаточно тяжелым течением COVID-19 (n =14), проходивших лечение в COVID-центре, развернутом на базе Российского геронтологического научно-клинического центра (РГНКЦ).

Эти пациенты отличались тем, что при поступлении у них отмечались учащенное дыхание (26-30 раз/мин), сниженные показатели оксигенации крови по данным пульсоксиметрии (SpO₂ <90%), парциального давления кислорода (р_а О₂ <60 мм. рт.ст.), систолического артериального давления (САД <100 мм рт.ст.). Tрем из 14 пациентов потребовалось применение ИВЛ. До назначения Лаеннека^♠ отсутствие положительной динамики в течение 1-2 нед наблюдалось у 6 из 14 пациентов. У всех пациентов отмечены высокие и очень высокие уровни ферритина: 274-1762 мкг/л при норме 10-120 мкг/л для женщин и 20-250 мкг/л для мужчин.

Применение Лаеннека^♠ приводило к положительной клинической динамике, достоверному снижению уровней ферритина (рис. 28), увеличению показателей оксигенации крови до диапазона нормы, снижению степени повреждения легких по данным КT. После использования препарата все пациенты выздоровели в течение 3-15 дней и были выписаны из РГНКЦ с отрицательным тестом на вирус SARS-CoV-2.

Случай из практики 1. Пациент Б., 63 года. Обратился в РГНКЦ с жалобами на сухой кашель, повышение температуры до 39 °С, чувство нехватки воздуха, резкую слабость, потливость. Частота дыхания - 30 раз/мин. Положительный ПЦР-тест на вирус SARS-CoV-2. По данным КТ констатировано поражение легких III степени, площадь поражения - 52%. Исходно SpO₂ (на воздухе) - 94%. Температура удерживалась в течение 3 сут, затем снизилась до 37,6 °С. Биохимия крови: ферритин - 1071,8 мкг/л (норма 20-250 мкг/л), АЛТ - 44 Ед/л (норма <41 Ед/л), АСТ-44 Ед/л (норма <40 Ед/л), СРБ - 52,6 мг/л (норма 0-5 мг/л), креатинин - 143 мкмоль/л (норма 9</sup>/л (норма 4-9×10⁹ /л), тромбоциты - 169×10⁹ /л (норма 180-320×10⁹ /л), лимфоциты (LYM%) - 26% (норма - 25-40%). Ввиду того что пациент уже сутки находился в состоянии «цитокинового шторма» (очень высокие уровни ферритина, СРБ, пограничная лимфопения), было решено назначить Лаеннек^♠ внутривенно капельно (6 мл в 350 мл изотонического раствора натрия хлорида, 1 раз в сутки, № 10, ежедневно).

Клиническое состояние пациента стремительно ухудшалось, и к 3-м суткам после первого применения Лаеннека ^♠ температура повысилась до 38 °С, содержание CРБ увеличилось до 64,7 мг/л, показатель SpO₂ уменьшился до 89%, уровень лимфоцитов снизился до 7,4%. По данным КТ - поражение легких IV степени, площадь поражения - 80%. Продолжено применение Лаеннека^♠. К 7-м суткам наблюдалось снижение уровня ферритина до 408 мкг/л, СРБ - до 9,1 мг/л, увеличение содержания лейкоцитов до 10,9%. На 11-е сутки отмечен тренд на повышение показателя SpO₂ (91%), состояние легких по КТ улучшилось до III степени, площадь поражения уменьшилась до 60%. Было остановлено введение Лаеннека^♠. Пациента наблюдали еще в течение 5 сут. Через 5 сут после завершения курса Лаеннека^♠ уровни ферритина снизились практически до диапазона нормы - 210 мкг/л, показатель оксигенации крови SpO₂ повысился до 97%. Частота дыхания - 20 раз/мин. Пациента выписали в удовлетворительном состоянии.

Случай из практики 2. Пациентка А., 54 года. Поступила в РГНКЦ по скорой помощи с жалобами на приступообразный кашель с отделением скудной мокроты, гипертермию до 39 °С, выраженную слабость, чувство удушья. Заболела за неделю до обращения в РГКНЦ, первый признак - утрата обоняния, отсутствие аппетита, через 3 дня температура поднялась до 39 °С, появился сухой кашель. Обследование в РГНКЦ показало положительный ПЦР-тест на SARS-CoV-2. Пациентка находилась в РГНКЦ в течение 3 сут, получая принудительную кислоро-дотерапию. Температура удерживалась в течение 3 сут, затем снизилась до 36,7 °С. Несмотря на пребывание в стационаре, состояние легких ухудшалось: показатель оксигенации SpO₂ на воздухе снизился до 82%, по данным КТ - поражение легких IV степени, площадь поражения - 92%. Отмечена тенденция к формированию «цитокинового шторма»: ферритин - 493,4 мкг/л (норма 10-120 мкг/л), снижение уровня лимфоцитов до 15,3% (норма 25-40%) на фоне формирующейся дисфункции печени (АЛТ - 42 Ед/л при норме <41 Ед/л, АСТ - 64 Ед/л при норме <40 Ед/л). Артериальное давление - 148/84 мм рт.ст., ЧСС - 91 в минуту. Пациентке был назначен Лаеннек^♠ внутривенно капельно (6 мл в 350 мл изотонического раствора натрия хлорида, 1 раз в сутки, № 8, ежедневно). Начиная со второго дня применения препарата состояние пациентки стало существенно лучше: артериальное давление нормализовалось - 110/80 мм рт.ст., ЧСС снизилась до 78 в минуту, оксигенация крови возросла до 85%, частота дыхания снизилась с 20 до 18 раз/мин. Отмечена ежедневная положительная динамика. На 7-е сутки показатель SpO₂ повысился до 97%, уровень лимфоцитов - до 31,5% (норма 25-40%). По данным КТ степень поражения легких снизилась до III степени, площадь поражения - до 80%, содержание ферритина уменьшилось до 398 мкг/л, пропала слабость. Пациентку выписали на следующие сутки в удовлетворительном состоянии.

Объявление в КНР эпидемической ситуации (20 января 2020 г.) имело психологические последствия для населения Китая и всего мира. Пандемия COVID-19 стимулировала широкий спектр психологических и психиатрических проблем среди широких слоев населения (панические расстройства, беспокойство, депрессию и др.) (Qiu J. et al., 2020; Ho C.S. et al., 2020).

Среди медицинских работников 34 госпиталей КНР, в которых лечились пациенты с COVID-19, были широко распространены симптомы депрессии (50,4%), беспокойства (44,6%), расстройства сна (34,0%) на фоне высокого уровня стресса и перегрузок (71,5%) (Lai J. et al., 2019).

Анализ сообщений в социальных сетях на платформе Weibo (китайский аналог одновременно Twitter и Facebook) методами искусственного интеллекта выявил возрастание беспокойства, депрессивных настроений, негодования, уменьшение положительных эмоций и снижение удовлетворенности жизнью. Tакие изменения указывают на необходимость заблаговременной профилактики соответствующих эмоциональных и психических расстройств (Li S. et al., 2020). В настоящее время КНР повсеместно применяет различные меры организационного характера для противодействия психологическому кризису у населения (Dong L., Bouey J., 2020).

Действительно, длительная «добровольно-обязательная» самоизоляция (уже не говоря о строгом карантине) отнюдь не способствует повышению настроения. Поскольку эти меры носят исключительно массовый характер, у некоторых людей могут стартовать или обостряться упоминаемые выше нежелательные психологические явления. При этом важно понимать абсолютную неприемлемость использования «тяжелой» психофармакологии в масштабах целой страны.

Гораздо более правильным представляется использование «мягкой силы», то есть восполнения дефицитов микронутриентов с нормотимическими свойствами. Для психического здоровья особое значение имеет литий, применяемый в малых дозах (по 300-1000 мкг/сут в расчете на элементный литий). Препараты на основе органических солей лития оказывают отчетливое нормотимическое действие. В отличие от многочисленных синтетических транквилизаторов и седативных средств, воздействующих на нейрорецепторы, органические соли лития мягко влияют на психическую активность, не затрагивая нейрорецепторный аппарат мозга, и способствуют сглаживанию перепадов настроения. Ионы лития вовлечены в регуляцию нейросинаптической активности за счет ингибирования ферментов, ответственных за главный метаболический путь деградации гамма-аминомасляной кислоты (ингибиро-вание ГАМК-декарбоксилазы и ГАМК-аминотрансферазы) (Острен-ко К.С. и др., 2017).

Преодоление стресса и подавленного настроения посредством приема препаратов лития важно и потому, что депрессивные состояния и пренебрежение необходимостью поддерживать позитивный эмоциональный настрой существенно ослабляют противовирусный иммунитет. Например, дистресс и эмоциональная нестабильность увеличивают риск рецидивов вируса герпеса HSV-2 (Horn E.E. et al., 2015). Клеточный иммунитет против вируса герпеса HSV-3 (вирус «ветряной оспы», варицелла-зостер) снижен у пациентов с депрессивным расстройством (Irwin M. et al., 1998). Более того, позитивный эмоциональный настрой является одним из главных предикторов эффективности вакцинации пожилых против вируса гриппа H1N1 (Ayling K. et al., 2018). Следует также упомянуть возможность прямого противовирусного действия ионов лития против коронавирусов (Harrison S.M. et al., 2007).

Начиная со второй половины XIX века в терапевтических целях назначали лития карбонат. Несмотря на общее нормотимическое действие лития карбоната (Chen G. et al., 1999) и несомненную эффективность этой соли для терапии маниакального синдрома (Cade J.F. et al., 1999), биполярной депрессии (Geddes J.R. et al., 2013), снижения риска суицида (Tondo L. et al., 2009), применение лития карбоната осложнено существенными побочными эффектами.

Tоксичность лития карбоната связана прежде всего с низкой биодоступностью лития из этой соли (то есть с недостаточным всасыванием лития организмом, приводящим к низким уровням лития в крови). Низкая биодоступность лития карбоната обусловливает необходимость назначения высоких доз этой соли (граммы). Именно поэтому при длительном использовании лития карбоната у пациентов развиваются гиперпаратиреоз, гипотиреоз (Marti J.L. et al., 2012), нарушения функции почек (Ott M. et al., 2016) и другие побочные эффекты.

Неблагоприятные последствия приема лития карбоната стимулировали поиски других форм лития. Аскорбат лития, являющийся действующим началом биологически активной добавки Нормотим, характеризуется намного более высокой безопасностью, чем лития карбонат. Малые дозы аскорбата лития эффективны для коррекции расстройств настроения и снятия симптомов стресса (Пронин А.В., 2019).

В клиническом исследовании применения биологически активной добавки Нормотим при расстройстве настроения, адаптации, депрессивных эпизодах (см. нормотим.рф) показана эффективность Нормотима для коррекции легкой депрессии, смешанных тревожно-депрессивных эпизодов и расстройств адаптации (диагнозы F34.8, F43.20-22, F32.0 и F33.0 по МКБ-10). Субъективное улучшение в состоянии пациенты начинали отмечать на третьей неделе приема препарата. К пятой неделе психическое состояние приходило в норму у 37% испытуемых, а к одиннадцатой неделе - у 59,3%. Можно предполагать, что Нормотим будет эффективным при профилактике постстрессовых состояний, спровоцированных пандемией COVID-19.

Применение аскорбата лития в составе биологически активной добавки Нормотим (содержащего аскорбат лития и витамины группы В) у взрослых пациентов со стенозирующим атеросклерозом показало улучшение результатов нейропсихологического тестирования (методика А.Р. Лурия, таблицы Шульте, шкалы MMSE, BDI, зрительно-пространственный гнозис) и повышение уровней нейротрофического фактора мозга BDNF. Аскорбат лития способствовал достоверному улучшению работоспособности, настроения, снижению доли пациентов с 20% общемозговым стенозом, повышению уровней BDNF и снижению уровней токсических микроэлементов в волосах (Пепеляев Е.Г., 2018).

Исследование эффективности биологически активной добавки Нормотим у студентов при повышенном уровне стресса и тревожности показало антистрессорную, антидепрессивную, противотревожную и мнестическую эффективность. Применение Нормотима было ассоциировано с достоверным снижением суммы баллов по шкале Гамильтона (стандарт оценки депрессии, в том числе с тревожным компонентом) по сравнению с контролем (Остренко К.С. и др., 2019).

Стимулирование природного иммунитета весьма важно в терапии COVID-19. Например, в клиническом случае (Thevarajan I. et al., 2020) даже простая регидратация, проводимая растворами электролитов внутривенно в течение 2 нед, способствовала усилению иммунитета и полному излечению от COVID-19. Как показано в настоящей монографии, восполнение повсеместно распространенных микронутриентных дефицитов имеет огромное значение для поддержания врожденного противовирусного иммунитета. Микронутриенты полезны для тактической профилактики формирования «цитокинового шторма» при COVID-19 и для стратегической компенсации коморбидных патологий, которые весьма утяжеляют течение коронавирусной инфекции и затрудняют реабилитацию пациентов.

Адекватная компенсация коморбидных состояний важна прежде всего потому, что смертность от COVID-19 чаще всего происходит именно вследствие обострения коморбидных состояний (повышенное воспаление, острая респираторная дисфункция, повреждения других органов, тромбообразование и др.).

В настоящее время не существует эффективных, безопасных и повсеместно признанных систем фармакотерапии хронических коморбидных патологий. Зачастую каждая из патологий лечится «по отдельности», что сопровождается неизбежной полипрагмазией и многочисленными побочными эффектами. Коррекция микронутриентного статуса пациента предоставляет возможность проведения долговременной и безопасной профилактики коморбидных патологий.

Использование цинка, магния, витаминов А, D, С, Е, биофлавоноидов у пациентов с коронавирусной инфекцией важно еще и потому, что многие из современных фармацевтических препаратов проявляют ярко выраженные «антимикронутриентные» свойства. Антибиотики способствуют усилению потерь магния и кальция, диуретики - потерям калия, магния, цинка и многих других микронутриентов.

Пандемия COVID-19 выявила серьезные проблемы с состоянием противовирусного иммунитета среди широких слоев населения и «богатых», и «бедных» стран. Удивительно, что в странах с предположительно «высоким уровнем медицины» может наблюдаться и высокий уровень смертности от COVID-19 (Фогт П.Р., 2020). Груз коморбидных патологий, обусловленный нарастанием распространенности «болезней цивилизации», снижает иммунитет.

Кроме того, дезинформация и «фейки» о микронутриентах, распространяемые в СМИ и в профессиональной медицинской литературе малоинформированными индивидуумами с пониженной ответственностью, порождают высокомерное отношение к микронутриентам (см. монографию «Витамины и минералы между Сциллой и Харибдой», 2012). «Испанка» протекала на фоне тяжелейших микронутриентных дефицитов, вызванных количественным голодом и колоссальным стрессом Первой мировой войны. Ровно через 100 лет пандемия COVID-19 вспыхнула на фоне микронутриентных дефицитов, вызванных качественным голодом вследствие так называемого «цивилизованного питания» и неадекватной информационной политики. Будет очень жаль, если пандемию COVID-19 используют только для геополитических игр и перераспределения ресурсов, а не для повышения иммунитета и общего уровня здоровья широких слоев населения.

Исследования, результаты которых частично приведены в этом издании, выполнены по темам грантов Российского фонда фундаментальных исследований № 19-07-00356, 17-07-00935, 17-07-01419, 18-07-01022, 18-07-00944, 18-07-00929 16-07-01133 и по теме гранта Российского научного фонда (проект № 20-12-00175).

Государственная фармакопея Российской Федерации. 14-е изд. Москва, 2018. Т. 1. URL: https://www.rosminzdrav.ru/news/2018/11/02/9441-opublikovano-xiv-izdanie-gosudarstvennoy-farmakopei-rossiyskoy-federatsii.

Громова О.А., Волков А.Ю., Торшин И.Ю., Громов А.Н., Носиков В.А. Сравнительный анализ растворимости различных препаратов кальция в зависимости от кислотности среды // Врач. 2013. № 7. С. 18-24.

Громова О.А., Ребров В.Г. Витамины, макро- и микроэлементы. Обучающие программы РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. 954 с. ISBN 978-5-9704-0814-8.

Громова О.А., Сорокина М.А., Рахтеенко А.В., Рудаков К.В. Противовоз-растная саплементация системой Фамвиталь: влияние на процессы старения и здоровье (клинико-фармакологическое досье, данные доказательной медицины) // Медицинский совет. 2018. № 13. С. 142-154. DOI: 10.21518/2079-701X-2018-13-142-154.

Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и минералы между Сциллой и Харибдой: о мисконцепциях и других чудовищах. Москва : Изд-во МЦНМО, 2013. 693 с. ISBN 978-5-4439-0088-9.

Громова О.А., Торшин И.Ю. Цинк как необходимый элемент профилактики врожденных пороков развития плода // Медицинский алфавит. 2016. Т. 1, № 7. С. 19-25.

Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D. Смена парадигмы / под ред. Е.И. Гусева, И.Н. Захаровой. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 568 с. ISBN 978-5-9704-4058-2.

Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. 800 с. ISBN 978-5-9704-4527-3.

Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье : руководство. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 672 c. ISBN 978-5-9704-5149-6.

Громова О.А., Торшин И.Ю., Громов А.Н., Гришина Т.Р., Калачева А.Г., Ке-римкулова Н.В. и др. Интеллектуальный анализ данных по течению и исходу беременности: роли различных витаминно-минеральных комплексов // Медицинский алфавит. Современная гинекология. 2018. Т. 6, № 1. С. 10-23.

Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С., Сорокина М.А., Лиманова О.А. Об использовании цинка и витамина С для профилактики и адъювантной терапии острых респираторных заболеваний // Терапия. 2017. № 1 (11). С. 36-46.

Громова О.А., Торшин И.Ю., Рудаков К.В., Грустливая У.Е., Калачева А.Г., Юдина Н.В. и др. Недостаточность магния - достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России // Фарматека. 2011. № 6. С. 116-129.

Громова О.А., Торшин И.Ю., Спиричев В.Б. Полногеномный анализ сайтов связывания рецептора витамина D указывает на широкий спектр потенциальных применений витамина D в терапии // Медицинский совет. 2016. № 1. С. 12-21.

Громова О.А., Tоршин И.Ю., Tетруашвили Н.К., Коденцова В.М., Рудаков К.В. Витамин А в акушерстве: фундаментальные и клинические исследования // Медицинский алфавит. Гинекология. 2019. T. 1, № 1. С. 59-69.

Емельянов А.В., Кочергин Н.Г., Горячкина Л.А. К 100-летию открытия гистамина. История и современные подходы к клиническому применению антигистаминных препаратов // Клиническая дерматология и венерология. 2010. № 4. С. 62-70.

Захарова И.Н., Климов Л.Я., Мальцев С.В., Малявская С.И., Громова О.А., Курьянинова В.А. и др. Коррекция недостаточности витамина D у детей раннего возраста в Российской Федерации (результаты исследования РОDНИЧОК-2) // Consilium Medicum. Педиатрия. 2017. № 1. С. 73-81.

Лила А.М., Громова О.А., Tоршин И.Ю., Назаренко А.Г., Гоголев А.Ю. Молекулярные эффекты хондрогарда при остеоартрите и грыжах межпозвоночного диска // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017. T. 9, № 3. С. 88-97. URL: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2017-3-88-97.

Лиманова О.А., Tоршин И.Ю., Сардарян И.С., Калачева А.Г., Юдина Н.В., Егорова Е.Ю. и др. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014. T. 13, № 2. С. 5-15.

Назаренко О.А., Громова О.А., Гришина T.Р., Tоршин И.Ю., Демидов В.И., Tомилова И.К. и др. Коррекция Лаеннеком хронической перегрузки железом печени, почек и головного мозга // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017. № 2. С. 39-44.

нормотим.рф/research/klinicheskoe-issledovanie-primenenie-bad-normotim-pri-rasstroystve-br-nastroeniya-adaptatsii-pri-dep/

Остренко К.С., Галочкин В.А., Громова О.А., Расташанский В.В., Tор-шин И.Ю. Аскорбат анион - эффективный противострессовый лиганд нового поколения для лития // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017. № 2. С. 45-52.

Остренко К.С., Громова О.А., Tоршин И.Ю., Овчарова А.Н. Влияние БАД Нормотим на уровень стресса, тревоги и параметры памяти // Медицина и высокие технологии. 2019. № 4. С. 19-23.

Пепеляев Е.Г., Семенов В.А., Tоршин И.Ю., Громова О.А. Эффекты аскорбата лития у пациентов среднего возраста со стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2018. № 4. С. 42-49.

Прокопович О.А., Волков А.Ю., Tоршин И.Ю., Громова О.А., Гусев Е.И., Никонов А.А. и др. Микроэлементный состав крови пациентов с дисциркулятор-ной энцефалопатией // Медицинский алфавит. 2016. T. 1, № 3. С. 42-48.

Прокопович О.А., Tоршин И., Громова О., Гусев Е. Коморбидность дисциркуляторной энцефалопатии с диабетической полинейропатией, лобной атаксией и уровнями микроэлементов в крови // Врач. 2016. № 3. С. 6-11.

Пронин А.В. Нейропротекторные эффекты органических солей лития : авто-реф. дис. …​ канд. мед. наук (14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология»). Иваново, 2019. 24 с.

Стефанюк О.В., Лазебник Л.Б. Поражения органов пищеварения при инфицировании SARS-CoV-2 // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020. № 3 (175). С. 4-5.

Тойнби А. Дж. Исследование истории: в3т.: пер. с англ., вступ. ст. и коммент. К. Я. Кожурина. Санкт-Петербург : Изд-во СПбГУ, 2006. 1333 с. ISBN 5-288-03610-1.

Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. Москва, 2012. 748 с. ISBN 978-5-4439-0051-3.

Торшин И.Ю., Громова О.А. Мировой опыт использования гидролизатов плаценты человека в терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019. Т. 170, № 10. С. 79-89. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-170-10-79-89.

Торшин И.Ю., Громова О.А., Диброва Е.А., Громов А.Н., Назаренко О.А. Пептиды в составе препарата Лаеннек, потенцирующие его антивирусные эффекты в лечении атопического дерматита герпетической инфекции // Российский аллергологический журнал. 2018. Т. 15, № 1-1. С. 82-90.

Торшин И.Ю., Громова О.А., Тетруашвили Н.К., Коденцова В.М., Галустян А.Н., Курицына Н.А. и др. Метрический анализ соотношений коморбидности между невынашиванием, эндометриозом, нарушениями менструального цикла и микронутриентной обеспеченностью в скрининге женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология. 2019. № 5. С. 160-173. URL: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.

Федоскова Т.Г. Особенности лечения ОРВИ у больных круглогодичным аллергическим ринитом // Российский аллергологический журнал. 2010. № 5. С. 100-105.

Фогт Пауль Роберт. COVID-19 - анализ морали, медицинских фактов и политических решений. 2020 / перевод И. Рейдес. 2020. URL: https://vrachirf.ru/conci-lium/72717.html.

Aggarwal B.B., Harikumar K.B. Potential therapeutic effects of curcumin, the antiinflammatory agent, against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. Vol. 41, N 1. P. 40-59. DOI: 10.1016/j.biocel.2008.06.010. Epub 2008 Jul 9. PMID: 18662800.

Ahmad S.M., Alam M.J., Khanam A., Rashid M., Islam S., Kabir Y. et al. Vitamin A supplementation during pregnancy enhances pandemic H1N1 vaccine response in mothers, but enhancement of transplacental antibody transfer may depend on when mothers are vaccinated during pregnancy // J. Nutr. 2018. Vol. 148, N 12. P. 1968-1975. DOI: 10.1093/jn/nxy228. PMID: 30517724.

Al-Shwaiyat M.K., Miekh Y.V., Denisenko T.A., Vishnikin A.B., Andruch V., Bazel Y.R. Simultaneous determination of rutin and ascorbic acid in a sequential injection lab-at-valve system // J. Pharm. Biomed. Anal. 2018. Vol. 149. P. 179-184. DOI: 10.1016/j.jpba.2017.11.006. Epub 2017 Nov 6. PMID: 29121572.

Annunziata G., Maisto M., Schisano C., Ciampaglia R., Narciso V., Tenore G.C. et al. Resveratrol as a novel anti-herpes simplex virus nutraceutical agent: an overview // Viruses. 2018. Vol. 10, N 9. DOI: 10.3390/v10090473. PMID: 30177661.

Ayling K., Fairclough L., Tighe P. et al. Positive mood on the day of influenza vaccination predicts vaccine effectiveness: A prospective observational cohort study // Brain. Behav. Immun. 2018. Vol. 67. P. 314-323. DOI:10.1016/j.bbi.2017.09.008.

Bai L., Li A., Gong C., Ning X., Wang Z. Protective effect of rutin against bleomycin induced lung fibrosis: Involvement of TGF-beta1/alpha-SMA/Col I and III pathway // Biofactors. 2020 Mar 31. DOI: 10.1002/biof.1629. PMID: 32233122.

Batiha G.E., Beshbishy A.M., Ikram M., Mulla Z.S., El-Hack M.E.A., Taha A.E. et al. The Pharmacological activity, biochemical properties, and pharmacokinetics of the major natural polyphenolic flavonoid: quercetin // Foods. 2020. Vol. 9, N 3. DOI: 10.3390/foods9030374. PMID: 32210182.

Baur J.A., Sinclair D.A. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence [review] // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. Vol. 5, N 6. P. 493-506. DOI: 10.1038/ nrd2060. Epub 2006 May 26.

Beard J.A., Bearden A., Striker R. Vitamin D and the anti-viral state // J. Clin. Virol. 2011. Vol. 50, N 3. P. 194-200. DOI: 10.1016/j.jcv.2010.12.006. Epub 2011 Jan 15. PMID: 21242105.

Bell G.A., Kantor E.D., Lampe J.W., Shen D.D., White E. Use of glucosamine and chondroitin in relation to mortality // Eur. J. Epidemiol. 2012 Aug. Vol. 27, N 8. P. 593-603. DOI: 10.1007/s10654-012-9714-6. Epub 2012 Jul 25. PMID: 22828954.

Bergman P., Lindh A.U., Björkhem-Bergman L., Lindh J.D. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 6. Article ID e65835. DOI: 10.1371/journal.pone.0065835. PMID: 23840373.

Bhatt S.P., Khandelwal P., Nanda S., Stoltzfus J.C., Fioravanti G.T. Serum magnesium is an independent predictor of frequent readmissions due to acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med. 2008. Vol. 102, N 7. P. 999-1003. DOI: 10.1016/j.rmed.2008.02.010. Epub 2008 Apr 8. PMID: 18396393.

Brake S.J., Barnsley K., Lu W., McAlinden K.D., Eapen M.S., Sohal S.S. Smoking upregulates angiotensin-converting enzyme-2 receptor: a potential adhesion site for novel coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 3. DOI: 10.3390/jcm9030841. PMID: 32244852.

Buyandelger B., Mansfield C., Kostin S., Choi O., Roberts A.M., Ware J.S. et al. ZBTB17 (MIZ1) is important for the cardiac stress response and a novel candidate gene for cardiomyopathy and heart failure // Circ. Cardiovasc. Genet. 2015. Vol. 8, N 5. P. 643-652. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000690. Epub 2015 Jul 14. PMID: 26175529.

Cade J.F. John Frederick Joseph Cade: family memories on the occasion of the 50th anniversary of his discovery of the use of lithium in mania // Aust. N. Z. J. Psychiatry. 1999. Vol. 33. P. 615-618.

Caglayan C., Kandemir F.M., Darendelioglu E., Yildirim S., Kucukler S., Dortbudak M.B. Rutin ameliorates mercuric chloride-induced hepatotoxicity in rats via interfering with oxidative stress, inflammation and apoptosis // J. Trace Elem. Med. Biol. 2019. Vol. 56. P. 60-68. DOI: 10.1016/j.jtemb.2019.07.011. Epub 2019 Aug 1. PMID: 31442956.

Campo G.M. Glycosaminoglycans reduced inflammatory response by modulating toll-like receptor-4 in LPS-stimulated chondrocytes // Arch. Biochem. Biophys. 2009. Vol. 491. P. 7-15.

Cao B., Wang Y., Wen D., Liu W., Wang J., Fan G. et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2020 Mar 18. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282. PMID: 32187464.

Carcamo J.M., Pedraza А., Borquez-Ojeda O., Golde D.W. Vitamin C suppresses TNF alphainduced NF kappa B activation by inhibiting I kappa B alpha phosphoryla-tion // Biochemistry. 2002. Vol. 41, N 43. Р. 12995-13002.

CDC COVID-19 Response Team. Severe outcomes among patients with coronavi-rus disease 2019 (COVID-19): United States, February 12-March 16, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69, N 12. P. 343-346.

Chainani-Wu N. Safety and anti-inflammatory activity of curcumin: a component of tumeric (Curcuma longa) // J. Altern. Complement. Med. 2003. Vol. 9, N 1. P. 161- 168. DOI: 10.1089/107555303321223035. PMID: 12676044.

Chakraborty S., Yadav S.K., Saha B., Tyagi M., Singh Rathee J., Chatto-padhyay S. A bis-resorcinol resveratrol congener prevents indomethacininduced gastric ulceration by inhibiting TNF-alpha as well as NF-kappaB and JNK pathways // Free Radic. Res. 2019.Vol. 53,N 6. P. 596-610.DOI: 10.1080/10715762.2019.1572887. Epub 2019 Jun 19. PMID: 31215272.

Chand N., Naz S., Khan A., Khan S., Khan R.U. Performance traits and immune response of broiler chicks treated with zinc and ascorbic acid supplementation during cyclic heat stress // Int. J. Biometeorol. 2014. Vol. 58, N 10. P. 2153-2157. DOI: 10.1007/s00484-014-0815-7. Epub 2014 Mar 28. PMID: 24676574.

Charan J., Goyal J.P., Saxena D., Yadav P. Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis // J. Pharmacol. Pharmacother. 2012. Vol. 3, N 4. P. 300-303. DOI: 10.4103/0976-500X.103685. PMID: 23326099.

Chen C., Chen C., Yan J.T., Zhou N., Zhao J.P., Wang D.W. [Analysis of myocardial injury in patients with COVID-19 and association between concomitant cardiovascular diseases and severity of COVID-19] // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2020. Vol. 48. P. E008. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20200225- 00123. PMID: 32141280.

Chen F., Chan K.H., Jiang Y., Kao R.Y., Lu H.T., Fan K.W. et al. In vitro susceptibility of 10 clinical isolates of SARS coronavirus to selected antiviral compounds // J. Clin. Virol. 2004. Vol. 31, N 1. P. 69-75. DOI: 10.1016/j.jcv.2004.03.003. PMID: 15288617.

Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H. et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019 // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130, N 5. P. 2620-2629. DOI: 10.1172/JCI137244. PMID: 32217835.

Chen T., Wu D., Chen H., Yan W., Yang D., Chen G. et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study // BMJ. 2020. Vol. 368. Article ID m1091. DOI: 10.1136/bmj.m1091. PMID: 32217556.

Chen W.H., Strych U., Hotez P.J., Bottazzi M.E. The SARS-CoV-2 vaccine pipeline: an overview // Curr. Trop. Med. Rep. 2020 Mar 3. P. 1-4. DOI: 10.1007/s40475-020-00201-6. PMID: 32219057.

Chen X.M., Cao F., Zhang H.M., Chen H.R., Zhang J.D., Zhi P. et al. [Exploration of omics mechanism and drug prediction of coronavirus-induced heart failure based on clinical bioinformatics] // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2020. Vol. 48. P. E013. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20200308-00172. PMID: 32228827.

Chen G., Zeng W.Z., Yuan P.X. et al. The mood-stabilizing agents lithium and valproate robustly increase the levels of the neuroprotective protein bcl-2 in the CNS // J. Neurochem. 1999. Vol. 72, N 2. P. 879-882.

Chiow K.H., Phoon M.C., Putti T., Tan B.K., Chow V.T. Evaluation of antiviral activities of Houttuynia cordata Thunb. extract, quercetin, quercetrin and cinanserin on murine coronavirus and dengue virus infection // Asian Pac. J. Trop. Med. 2016. Vol. 9, N 1. P. 1-7. DOI: 10.1016/j.apjtm.2015.12.002. Epub 2015 Dec 19. PMID: 26851778.

Chuang T.H., Ulevitch R.J. Triad3A, an E3 ubiquitin-protein ligase regulating Toll-like receptors // Nat. Immunol. 2004. Vol. 5, N 5. P. 495-502. DOI: 10.1038/ni1066. Epub 2004 Apr 25. PMID: 15107846.

Colotta F., Jansson B., Bonelli F. Modulation of inflammatory and immune responses by vitamin D // J. Autoimmun. 2017. Vol. 85. P. 78-97. DOI: 10.1016/ j.jaut.2017.07.007. Epub 2017 Jul 18. PMID: 28733125.

Conti P., Ronconi G., Caraffa A., Gallenga C.E., Ross R., Frydas I. et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVID-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2020. Vol. 34, N 2. DOI: 10.23812/CONTI-E. PMID: 32171193.

Cortegiani A., Ingoglia G., Ippolito M., Giarratano A., Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19 // J. Crit. Care. 2020 Mar 10. DOI: 10.1016/j.jcrc.2020.03.005. PMID: 32173110.

da Rosa V.M., Ariotti K., Bressan C.A., da Silva E.G., Dallaporta M., Junior G.B. et al. Dietary addition of rutin impairs inflammatory response and protects muscle of silver catfish (Rhamdia quelen) from apoptosis and oxidative stress in Aeromonas hy-drophila-induced infection // Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2019. Vol. 226. Article ID 108611. DOI: 10.1016/j.cbpc.2019. 108611. Epub 2019 Aug 24. PMID: 31454703.

Danser A.H.J., Epstein M., Batlle D. Renin-angiotensin system blockers and the COVID-19 pandemic: at present there is no evidence to abandon renin-angiotensin system blockers // Hypertension. 2020 Mar 25. DOI: 10.1161/HYPERTENSIO-NAHA.120.15082. PMID: 32208987.

Deng Y., Liu W., Liu K., Fang Y.Y., Shang J., Zhou L. et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study // Chin. Med. J. (Engl.). 2020 Mar 20. DOI: 10.1097/CM9.0000000000000824. PMID: 32209890.

Diringer H., Willems W.R., Rott R. Metabolism of myoinositol in avian and mammalian cells infected with naked and enveloped DNA and RNA viruses // J. Gen. Virol. 1978. Vol. 40, N 2. P. 471-474. DOI: 10.1099/0022-1317-40-2-471. PMID: 211191.

Dong L., Bouey J. Public mental health crisis during COVID-19 pandemic, China // Emerg. Infect. Dis. 2020. Vol. 26, N 7. DOI: 10.3201/eid2607.200407. PMID: 32202993.

Dong X.Y., Fu X., Fan S., Guo P., Su D., Dong J.T. Oestrogen causes ATBF1 protein degradation through the oestrogen-responsive E3 ubiquitin ligase EFP // Bio-chem. J. 2012. Vol. 444, N 3. P. 581-590. DOI: 10.1042/BJ20111890. PMID: 22452784.

Donovan J., Dufner M., Korennykh A. Structural basis for cytosolic double-stranded RNA surveillance by human oligoadenylate synthetase 1 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013. Vol. 110, N 5. P. 1652-1657. DOI: 10.1073/pnas.1218528110. Epub 2013 Jan 14. PMID: 23319625.

Douglas R.M., Hemila H., Chalker E., Treacy B. Vitamin C for preventing and treating the common cold // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Vol. 3. CD000980. DOI: 10.1002/14651858.CD000980.pub3. PMID: 17636648.

Duan Y.J., Liu Q., Zhao S.Q., Huang F., Ren L., Liu L. et al. The trial of chloro-quine in the treatment of corona virus disease 2019 COVID-19 and its research progress in forensic toxicology // Fa Yi Xue Za Zhi. 2020. Vol. 36, N 2. DOI: 10.12116/j.issn.1004-5619.2020.02.001. PMID: 32212513.

Duffy S.J., Vita J.A. Effects of phenolics on vascular endothelial function // Curr. Opin. Lipidol. 2003. Vol. 14, N 1. P. 21-27. DOI: 10.1097/00041433-20030200000005. PMID: 12544657.

Efeovbokhan N., Bhattacharya S.K., Ahokas R.A., Sun Y., Guntaka R.V., Gerling I.C. et al. Zinc and the prooxidant heart failure phenotype // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2014. Vol. 64, N 4. P. 393-400. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000125. PMID: 25291496.

Elmali N., Baysal O., Harma A., Esenkaya I., Mizrak B. Effects of resveratrol in inflammatory arthritis // Inflammation. 2007. Vol. 30, N 1-2. P. 1-6. DOI: 10.1007/s10753-006-9012-0. PMID: 17115116.

Elsherif L., Jiang Y., Saari J.T., Kang Y.J. Dietary copper restriction-induced changes in myocardial gene expression and the effect of copper repletion // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2004. Vol. 229, N 7. P. 616-622. PMID: 15229355.

Emami A., Javanmardi F., Pirbonyeh N., Akbari A. Prevalence of underlying diseases in hospitalized patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Arch. Acad. Emerg. Med. 2020. Vol. 8, N 1. P. e35. PMID: 32232218.

Emmons J., Townley-Tilson W.H., Deleault K.M., Skinner S.J., Gross R.H., Whitfield M.L. et al. Identification of TTP mRNA targets in human dendritic cells reveals TTP as a critical regulator of dendritic cell maturation // RNA. 2008. Vol. 14, N 5. P. 888-902. DOI: 10.1261/rna.748408. Epub 2008 Mar 26. PMID: 18367721.

Espert L., Degols G., Gongora C., Blondel D., Williams B.R., Silverman R.H. et al. ISG20, a new interferon-induced RNase specific for single-stranded RNA, defines an alternative antiviral pathway against RNA genomic viruses // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278, N 18. P. 16 151-16 158. DOI: 10.1074/jbc.M209628200. Epub 2003 Feb 19. PMID: 12594219.

Espert L., Degols G., Lin Y.L., Vincent T., Benkirane M., Mechti N. Interferon-induced exonuclease ISG20 exhibits an antiviral activity against human immunodeficiency virus type 1 // J. Gen. Virol. 2005. Vol. 86, pt 8. P. 2221-2229. DOI: 10.1099/ vir.0.81074-0. PMID: 16033969.

Favalli E.G., Ingegnoli F., De Lucia O., Cincinelli G., Cimaz R., Caporali R. COVID-19 infection and rheumatoid arthritis: Faraway, so close! // Autoimmun. Rev. 2020. Vol. 19, N 5. Article ID 102523. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102523. Epub 2020 Mar 20. PMID: 32205186.

Feldmann H.R., Williams D.R., Champagne J.D., Lehenbauer T.W., Aly S.S. Effectiveness of zinc supplementation on diarrhea and average daily gain in pre-weaned dairy calves: a double-blind, block-randomized, placebo-controlled clinical trial // PLoS One. 2019. Vol. 14, N 7. Article ID e0219321. DOI: 10.1371/journal.pone.0219321. PMID: 31291305.

Feng J., De Jesus P.D., Su V., Han S., Gong D., Wu N.C. et al. RIOK3 is an adaptor protein required for IRF3-mediated antiviral type I interferon production // J. Virol. 2014. Vol. 88, N 14. P. 7987-7997. DOI: 10.1128/JVI.00643-14. Epub 2014 May 7. PMID: 24807708.

Ferrero M.E., Bertelli A.E., Fulgenzi A., Pellegatta F., Corsi M.M., Bonfrate M. et al. Activity in vitro of resveratrol on granulocyte and monocyte adhesion to endothelium // Am. J. Clin. Nutr. 1998. Vol. 68, N 6. P. 1208-1214. DOI: 10.1093/ ajcn/68.6.1208. PMID: 9846848.

Fonseca C., Araujo M., Moniz P., Marques F., Araujo I., Costa L. et al. Prevalence and prognostic impact of anemia and iron deficiency in patients hospitalized in an internal medicine ward: the PRO-IRON study // Eur. J. Haematol. 2017. Vol. 99, N 6. P. 505-513. DOI: 10.1111/ejh.12963. Epub 2017 Oct 13. PMID: 28885736.

Fraker P.J., King L.E. Reprogramming of the immune system during zinc deficiency // Annu. Rev. Nutr. 2004. Vol. 24. P. 277-298. PMID: 15189122.

Fraker P.J., Lill-Elghanian D.A. The many roles of apoptosis in immunity as modified by aging and nutritional status // J. Nutr. Health Aging. 2004. Vol. 8, N 1. P. 56-63. PMID: 14730368.

Fung S.Y., Yuen K.S., Ye Z.W., Chan C.P., Jin D.Y. A tug-of-war between severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 and host antiviral defence: lessons from other pathogenic viruses // Emerg. Microbes Infect. 2020. Vol. 9, N 1. P. 558-570. DOI: 10.1080/22221751.2020.1736644. PMID: 32172672.

Garaiova I., Muchova J., Nagyova Z., Wang D., Li J.V., Orszaghova Z. et al. Pro-biotics and vitamin C for the prevention of respiratory tract infections in children attending preschool: a randomised controlled pilot study // Eur. J. Clin. Nutr. 2015. Vol. 69, N 3. P. 373-379. DOI: 10.1038/ejcn.2014.174. Epub 2014 Sep 10. PMID: 25205320.

Garg A.V., Amatya N., Chen K., Cruz J.A., Grover P., Whibley N. et al. MCPIP1 endoribonuclease activity negatively regulates interleukin-17-mediated signaling and inflammation // Immunity. 2015. Vol. 43, N 3. P. 475-487. DOI: 10.1016/ j.immuni.2015.07.021. Epub 2015 Aug 25. PMID: 26320658.

Geddes J.R., Miklowitz D.J. Treatment of bipolar disorder // Lancet. 2013. Vol. 381. P. 1672-1682. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60857-0.

Gentilli M., Mazoit J.X., Bouaziz H., Fletcher D., Casper R.F., Benhamou D. et al. Resveratrol decreases hyperalgesia induced by carrageenan in the rat hind paw // Life Sci. 2001. Vol. 68, N 11. P. 1317-1321. DOI: 10.1016/s0024-3205(00)01018-3. PMID: 11233998.

George T.N., Snyder J.M. Regulation of surfactant protein gene expression by retinoic acid metabolites // Pediatr. Res. 1997. Vol. 41, N 5. P. 692-701. DOI: 10.1203/00006450-199705000-00015. PMID: 9128293.

Ghaemian A., Salehifar E., Jalalian R., Ghasemi F., Azizi S., Masoumi S. et al. Zinc and copper levels in severe heart failure and the effects of atrial fibrillation on the zinc and copper status // Biol. Trace Elem. Res. 2011. Vol. 143, N 3. P. 1239-1246. DOI: 10.1007/s12011-011-8956-6. Epub 2011 Jan 22. PMID: 21258970.

Ghaffari J., Khalilian A., Salehifar E., Khorasani E., Rezaii M.S. Effect of zinc supplementation in children with asthma: a randomized, placebo-controlled trial in northern Islamic Republic of Iran // East Mediterr. Health J. 2014. Vol. 20, N 6. P. 391-396. PMID: 24960516.

Grant M.M., Mistry N., Lunec J., Griffiths H.R. Dose-dependent modulation of the T cell proteome by ascorbic acid // Brit. J. Nutr. 2007. Vol. 97, N 1. Р. 19-26.

Grant W.B., Giovannucci E. The possible roles of solar ultraviolet-B radiation and vitamin D in reducing case-fatality rates from the 1918-1919 influenza pandemic in the United States // Dermatoendocrinology. 2009. Vol. 1, N 4. P. 215-219. DOI: 10.4161/ derm.1.4.9063. PMID: 20592793.

Grant W.B., Goldstein M., Mascitelli L. Ample evidence exists from human studies that vitamin D reduces the risk of selected bacterial and viral infections // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2010. Vol. 235, N 12. P. 1395-1396; discussion P. 1397. DOI: 10.1258/ebm.2010.010c01. PMID: 21171208.

Gromova O.A., Torshin I.Y., Kobalava Z.D., Sorokina M.A. et al. Deficit of magnesium and states of hypercoagulation: intellectual analysis of data obtained from a sample of patients aged 18-50 years from medical and preventive facilities in Russia // Kardiologiia. 2018. Vol. 58, N 4. P. 22-35. DOI: 10.18087/cardio.2018.4.10106. PMID: 30704380.

Guan W.J., Liang W.H., Zhao Y., Liang H.R., Chen Z.S., Li Y.M. et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis // Eur. Respir. J. 2020 Mar 26. DOI: 10.1183/13993003.00547-2020. PMID: 32217650.

Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N. Engl. J. Med. 2020 Feb 28. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032. PMID: 32109013.

Hagag A.A., El Frargy M.S., Houdeeb H.A. Therapeutic value of vitamin D as an adjuvant therapy in neonates with sepsis // Infect. Disord. Drug Targets. 2019 Jun 26. DOI: 10.2174/1871526519666190626141859. PMID: 31241441.

Haider U.G., Roos T.U., Kontaridis M.I., Neel B.G., Sorescu D., Griendling K.K. et al. Resveratrol inhibits angiotensin IIand epidermal growth factor-mediated Akt activation: role of Gab1 and Shp2 // Mol. Pharmacol. 2005. Vol. 68, N 1. P. 41-48. DOI: 10.1124/mol.104.005421. Epub 2005 Apr 22. PMID: 15849355.

Han H., Yang L., Liu R., Liu F., Wu K.L., Li J. et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection // Clin. Chem. Lab. Med. 2020 Mar 16. DOI: 10.1515/cclm-2020-0188. PMID: 32172226.

Han S.N., Wu D., Ha W.K., Beharka A., Smith D.E., Bender B.S. et al. Vitamin E supplementation increases T helper 1 cytokine production in old mice infected with influenza virus // Immunology. 2000. Vol. 100, N 4. P. 487-493. DOI: 10.1046/j.1365-2567.2000.00070.x. PMID: 10929076.

Harrison S.M., Tarpey I., Rothwell L., Kaiser P., Hiscox J.A. Lithium chloride inhibits the coronavirus infectious bronchitis virus in cell culture // Avian. Pathol. 2007. Vol. 36, N 2. P. 109-114. DOI:10.1080/03079450601156083.

Hausburg M.A., Doles J.D., Clement S.L., Cadwallader A.B., Hall M.N., Blacks-hear P.J. et al. Post-transcriptional regulation of satellite cell quiescence by TTP-mediated mRNA decay // eLife. 2015. Vol. 4, Article ID e03390. DOI: 10.7554/eLife.03390. PMID: 25815583.

Hayakawa S., Shiratori S., Yamato H., Kameyama T., Kitatsuji C., Kashigi F. et al. ZAPS is a potent stimulator of signaling mediated by the RNA helicase RIG-I during antiviral responses // Nat. Immunol. 2011. Vol. 12, N 1. P. 37-44. DOI: 10.1038/ ni.1963. Epub 2010 Nov 21. PMID: 21102435.

Hemila H. Zinc lozenges may shorten the duration of colds: a systematic review // Open Respir. Med. J. 2011. Vol. 5. P. 51-58. DOI: 10.2174/1874306401105010051. Epub 2011 Jun 23. PMID: 21769305.

Hemila H., Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 1. CD000980. DOI: 10.1002/14651858. CD000980.pub4. PMID: 23440782.

Heshmati J., Golab F., Morvaridzadeh M., Potter E., Akbari-Fakhrabadi M., Farsi F. et al. The effects of curcumin supplementation on oxidative stress, Sirtuin-1 and peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1alpha gene expression in polycystic ovarian syndrome (PCOS) patients: a randomized placebo-controlled clinical trial // Diabetes Metab. Syndr. 2020. Vol. 14, N 2. P. 77-82. DOI: 10.1016/ j.dsx.2020.01.002. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31991296.

Hinson E.R., Cresswell P. The N-terminal amphipathic alpha-helix of viperin mediates localization to the cytosolic face of the endoplasmic reticulum and inhibits protein secretion // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284, N 7. P. 4705-4712. DOI: 10.1074/jbc. M807261200. Epub 2008 Dec 12. PMID: 19074433.

Ho C.S., Chee C.Y., Ho R.C. Mental health strategies to combat the psychological impact of COVID-19 beyond paranoia and panic // Ann. Acad. Med. Singapore. 2020. Vol. 49, N 3. P. 155-160. PMID: 32200399.

Horn E.E., Turkheimer E., Strachan E. Psychological distress, emotional stability, and emotion regulation moderate dynamics of herpes simplex virus type 2 recurrence // Ann. Behav. Med. 2015. Vol. 49, N 2. Р. 187-198. DOI:10.1007/s12160-014-9640-9.

Hurwitz J.L., Jones B.G., Penkert R.R., Gansebom S., Sun Y., Tang L. et al. Low retinol-binding protein and vitamin D levels are associated with severe outcomes in children hospitalized with lower respiratory tract infection and respiratory syncytial virus or human metapneumovirus detection // J. Pediatr. 2017. Vol. 187. P. 323-327. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.04.061.27.

Hurwitz J.L., Jones B.G., Penkert R.R., Gansebom S., Sun Y., Tang L. et al. Low retinol-binding protein and vitamin D levels are associated with severe outcomes in children hospitalized with lower respiratory tract infection and respiratory syncytial virus or human metapneumovirus detection // J. Pediatr. 2017. Vol. 187. P. 323-327. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.04.061. Epub 2017 May 31. PMID: 28578159.

Irwin M., Costlow C., Williams H. et al. Cellular immunity to varicella-zoster virus in patients with major depression // [published correction appears in J. Infect. Dis. 1999 Mar. Vol. 179, N 3. P. 753]. J. Infect. Dis. 1998. Vol. 178, suppl. 1. P. S104-S108. DOI:10.1086/514272.

Jat K.R. Vitamin D deficiency and lower respiratory tract infections in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies [review] // Trop. Doct. 2017. Vol. 47, N 1. P. 77-84. Epub 2016 May 13. PMID: 27178217.

Ji H.L., Zhao R., Matalon S., Matthay M.A. Elevated plasmin(ogen) as a common risk factor for COVID-19 susceptibility // Physiol. Rev. 2020. Vol. 100, N 3. P. 1065- 1075. DOI: 10.1152/physrev.00013.2020. Epub 2020 Mar 27. PMID: 32216698.

Jin X., Lian J.S., Hu J.H., Gao J., Zheng L., Zhang Y.M. et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms // Gut. 2020 Mar 24. DOI: 10.1136/ gutjnl-2020-320926. PMID: 32213556.

Jones B.G., Oshansky C.M., Bajracharya R., Tang L., Sun Y., Wong S.S. et al. Retinol binding protein and vitamin D associations with serum antibody isotypes, serum influenza virus-specific neutralizing activities and airway cytokine profiles // Clin. Exp. Immunol. 2016. Vol. 183, N 2. P. 239-247. DOI: 10.1111/cei.12718. Epub 2015 Nov 24. PMID: 26425827.

Karako N.I., Boreko E.I., Kirillov V.A., Votiakov V.I. Change in the influenza virus upon multiplication in the presence of high concentrations of remantadine // Vopr. Virusol. 1989. Vol. 34, N 1. P. 43-6. PMID: 2728406.

Katanasaka Y., Suzuki H., Sunagawa Y., Hasegawa K., Morimoto T. Regulation of cardiac transcription factor GATA4 by post-translational modification in cardiomyo-cyte hypertrophy and heart failure // Int. Heart J. 2016. Vol. 57, N 6. P. 672-675. DOI: 10.1536/ihj.16-404. Epub 2016 Nov 4. PMID: 27818483.

Khare D., Godbole N.M., Pawar S.D. [1,25[OH]2D3] preand post-treatment suppresses inflammatory response to influenza A (H1N1) infection in human lung A549 epithelial cells // Eur. J. Nutr. 2013. Vol. 52, N 4. P. 1405-1415.

Kim E.T., Roche K.L., Kulej K., Spruce L.A., Seeholzer S.H., Coen D.M. et al. SAMHD1 modulates early steps during human cytomegalovirus infection by limiting NF-kappaB activation // Cell Rep. 2019. Vol. 28, N 2. P. 434-448.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.027. PMID: 31291579.

Korkmaz-Icoz S., Al Said S., Radovits T., Li S., Brune M., Hegedus P. et al. Oral treatment with a zinc complex of acetylsalicylic acid prevents diabetic cardiomyopathy in a rat model of type-2 diabetes: activation of the Akt pathway // Cardiovasc. Diabetol. 2016. Vol. 15. P. 75. DOI: 10.1186/s12933-016-0383-8. PMID: 27153943.

Lai J., Ma S., Wang Y., Cai Z., Hu J., Wei N. et al. Factors associated with mental health outcomes among health care workers exposed to coronavirus disease 2019 // JAMA Netw. Open. 2020. Vol. 3, N 3. Article ID e203976. DOI: 10.1001/jamanet-workopen.2020.3976. PMID: 32202646.

Leshchinsky T.V., Klasing K.C. Relationship between the level of dietary vitamin E and the immune response of broiler chickens // Poult. Sci. 2001. Vol. 80, N 11. P. 1590-1599. DOI: 10.1093/ps/80.11.1590. PMID: 11732676.

Li L., Soetandyo N., Wang Q., Ye Y. The zinc finger protein A20 targets TRAF2 to the lysosomes for degradation // Biochim. Biophys. Acta. 2009. Vol. 1793, N 2. P. 346- 353. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2008.09.013. Epub 2008 Oct 8. PMID: 18952128.

Li Q., Chang Y., Zhang K., Chen H., Tao S., Zhang Z. Implication of the gutmi-crobiome composition of type 2 diabetic patients from northern China // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, N 1. P. 5450. DOI: 10.1038/s41598-020-62224-3. PMID: 32214153.

Li S., Wang Y., Xue J., Zhao N., Zhu T. The impact of COVID-19 epidemic declaration on psychological consequences: a study on active weibo users // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17, N 6. DOI: 10.3390/ijerph17062032. PMID: 32204411.

Li X., Xu S., Yu M., Wang K., Tao Y., Zhou Y. et al. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan // J. Allergy Clin. Immunol. 2020 Apr 12. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.006. PMID: 32294485.

Li Y.C., Bai W.Z., Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients // J. Med. Virol. 2020 Feb 27. DOI: 10.1002/jmv.25728. PMID: 32104915.

Lin S.C., Ho C.T., Chuo W.H., Li S., Wang T.T., Lin C.C. Effective inhibition of MERS-CoV infection by resveratrol // BMC Infect. Dis. 2017. Vol. 17, N 1. P. 144. DOI: 10.1186/s12879-017-2253-8. PMID: 28193191.

Lin Y., He S., Feng R., Xu Z., Chen W., Huang Z. et al. Digoxin-induced anemia among patients with atrial fibrillation and heart failure: clinical data analysis and drug-gene interaction network // Oncotarget. 2017. Vol. 8, N 34. P. 57 003-57 011. DOI: 10.18632/oncotarget.18504. Epub 2017 Aug 22. PMID: 28915649.

Liu C., Jiang Z.C., Shao C.X., Zhang H.G., Yue H.M., Chen Z.H. et al. [Preliminary study of the relationship between novel coronavirus pneumonia and liver function damage: a multicenter study] // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020. Vol. 28, N 2. P. 148-152. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.02.003. PMID: 32077660.

Lo Y.L., Sung K.H., Chiu C.C., Wang, L.F. Chemically conjugating polyethylen-imine with chondroitin sulfate to promote CD44-mediated endocytosis for gene delivery // Mol. Pharm. 2013. Vol. 10. P. 664-676.

Lopes B.R., da Costa M.F., Genova Ribeiro A., da Silva T.F., Lima C.S., Caruso I.P. et al. Quercetin pentaacetate inhibits in vitro human respiratory syncytial virus adhesion // Virus Res. 2020. Vol. 276. Article ID 197805. DOI: 10.1016/j.virusres.2019.197805. Epub 2019 Nov 9. PMID: 31712123.

Ma W.X., Ran X.W. [The management of blood glucose should be emphasized in the treatment of COVID-19] // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020. Vol. 51, N 2. P. 146-150. DOI: 10.12182/20200360606. PMID: 32220179.

MacCarrone M., Lorenzon T., Guerrieri P., Agro A.F. Resveratrol prevents apop-tosis in K562 cells by inhibiting lipoxygenase and cyclooxygenase activity // Eur. J. Bio-chem. 1999. Vol. 265, N 1. P. 27-34. DOI: 10.1046/j.1432-1327.1999.00630.x. PMID: 10491155.

Madjid M., Safavi-Naeini P., Solomon S.D., Vardeny O. Potential effects of coro-naviruses on the cardiovascular system: a review // JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1286. PMID: 32219363.

Marti J.L., Yang C.S., Carling T., Roman S.A., Sosa J.A., Donovan P. et al. Surgical approach and outcomes in patients with lithium-associated hyperparathyroidism // Ann. Surg. Oncol. 2012. Vol. 19, N 11. P. 3465-3471.

Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L. et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data // Brit. Med. J. 2017. Vol. 356. ID 6583.

Meng X., Zhou J., Zhao C.N., Gan R.Y., Li H.B. Health benefits and molecular mechanisms of resveratrol: a narrative review // Foods. 2020. Vol. 9, N 3. DOI: 10.3390/foods9030340. PMID: 32183376.

Meo S.A., Alhowikan A.M., Al-Khlaiwi T., Meo I.M., Halepoto D.M., Iqbal M. et al. Novel coronavirus 2019-nCoV: prevalence, biological and clinical characteristics comparison with SARS-CoV and MERS-CoV // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020. Vol. 24, N 4. P. 2012-2019. DOI: 10.26355/eurrev_202002_20379. PMID: 32141570.

Meydani S.N., Han S.N., Wu D. Vitamin E and immune response in the aged: molecular mechanisms and clinical implications // Immunol. Rev. 2005. Vol. 205. P. 269-284. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2005.00274.x. PMID: 15882360.

Mizgalska D., Wegrzyn P., Murzyn K., Kasza A., Koj A., Jura J. et al. Interleukin-1-inducible MCPIP protein has structural and functional properties of RNase and participates in degradation of IL-1beta mRNA // FEBS J. 2009. Vol. 276, N 24. P. 7386-7399. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2009.07452.x. PMID: 19909337.

Mocchegiani E., Malavolta M., Muti E., Costarelli L., Cipriano C., Piacenza F. et al. Zinc, metallothioneins and longevity: interrelationships with niacin and selenium // Curr. Pharm. Des. 2008. Vol. 14, N 26. P. 2719-2732. DOI: 10.2174/138161208786264188. PMID: 18991691.

Mohd A., Zainal N., Tan K.K., AbuBakar S. Resveratrol affects Zika virus replication in vitro // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1. Particle ID 14336. DOI: 10.1038/s41598-019-50674-3. PMID: 31586088.

Moutinho M.S., Aragao S., Carmo D., Casaca F., Silva S., Ribeiro J. et al. Curcumin and rutin down-regulate cyclooxygenase-2 and reduce tumor-associated inflammation in HPV16-transgenic mice // Anticancer Res. 2018. Vol. 38, N 3. P. 1461-1466. DOI: 10.21873/anticanres.12371. PMID: 29491072.

Nakatsuka Y., Vandenbon A., Mino T., Yoshinaga M., Uehata T., Cui X. et al. Pulmonary Regnase-1 orchestrates the interplay of epithelium and adaptive immune systems to protect against pneumonia // Mucosal Immunol. 2018. Vol. 11, N 4. P. 1203-1218. DOI: 10.1038/s41385-018-0024-5. Epub 2018 Apr 25. PMID: 29695841.

Natsina V.K., Drinevskii V.P., Milkint K.K. [Remantadine in the treatment of influenza in children] // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. 1994. Vol. 9. P. 51-55. PMID: 7532497.

Nguyen L.H., Espert L., Mechti N., Wilson D.M. 3rd. The human interferonand estrogen-regulated ISG20/HEM45 gene product degrades single-stranded RNA and DNA in vitro // Biochemistry. 2001. Vol. 40, N 24. P. 7174-7179. DOI: 10.1021/ bi010141t. PMID: 11401564.

Nile S.H., Kim D.H., Nile A., Park G.S., Gansukh E., Kai G. Probing the effect of quercetin 3-glucoside from Dianthus superbus L against influenza virus infection - in vitro and in silico biochemical and toxicological screening // Food Chem. Toxicol. 2020. Vol. 135. Article ID 110985. DOI: 10.1016/j.fct.2019.110985. Epub 2019 Nov 22. PMID: 31765700.

Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. [The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2020. Vol. 41, N 2. P. 145-151.

Olas B., Wachowicz B. Resveratrol, a phenolic antioxidant with effects on blood platelet functions // Platelets. 2005. Vol. 16, N 5. P. 251-260. DOI: 10.1080/09537100400020591. PMID: 16011975.

Olds J.L., Kabbani N. Is nicotine exposure linked to cardiopulmonary vulnerability to COVID-19 in the general population? // FEBS J. 2020 Mar 18. DOI: 10.1111/febs.15303. PMID: 32189428.

Ong C.L., Walker M.J., McEwan A.G. Zinc disrupts central carbon metabolism and capsule biosynthesis in Streptococcus pyogenes // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 10799. DOI: 10.1038/srep10799. PMID: 26028191.

Ortega J.T., Serrano M.L., Pujol F.H., Rangel H.R. Unrevealing sequence and structural features of novel coronavirus using in silico approaches: the main protease as molecular target // EXCLI J. 2020. Vol. 19. P. 400-409. DOI: 10.17179/excli2020-1189. PMID: 32210741.

Ortega J.T., Serrano M.L., Pujol F.H., Rangel H.R. Role of changes in SARS-CoV-2 spike protein in the interaction with the human ACE2 receptor: an in silico analysis // EXCLI J. 2020. Vol. 19. P. 410-417. DOI: 10.17179/excli2020-1167. PMID:32210742.

Ott M., Stegmayr B., Salander Renberg E., Werneke U. Lithium intoxication: Incidence, clinical course and renal function - a population-based retrospective cohort study // J. Psychopharmacol. 2016 Oct. Vol. 30, N 10. P. 1008-1019. DOI: 10.1177/0269881116652577.

Paemanee A., Hitakarun A., Roytrakul S., Smith D.R. Screening of melatonin, alpha-tocopherol, folic acid, acetyl-L-carnitine and resveratrol for anti-dengue 2 virus activity // BMC Res. Notes. 2018. Vol. 11, N 1. P. 307. DOI: 10.1186/s13104-018-3417-3. PMID: 29769094.

Park S., Lim J., Kim J.R., Cho S. Inhibitory effects of resveratrol on hepatitis B virus X protein-induced hepatocellular carcinoma // J. Vet. Sci. 2017. Vol. 18, N 4. P. 419-429. DOI: 10.4142/jvs.2017.18.4.419. PMID: 28385009.

Patel N., Penkert R.R., Jones B.G., Sealy R.E., Surman S.L., Sun Y. et al. Baseline serum vitamin A and D levels determine benefit of oral vitamin A&D supplements to humoral immune responses following pediatric influenza vaccination // Viruses. 2019. Vol. 11, N 10. DOI: 10.3390/v11100907. PMID: 31575021.

Peng Y.D., Meng K., Guan H.Q., Leng L., Zhu R.R., Wang B.Y. et al. [Clinical characteristics and outcomes of 112 cardiovascular disease patients infected by 2019-nCoV] // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2020. Vol. 48. P. E004. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20200220-00105. PMID: 32120458.

Perez-Cruz I., Carcamo J.M., Golde D.W. Vitamin C inhibits FAS-induced apoptosis in monocytes and U937 cells // Blood. 2003. Vol. 102, N 1. Р. 336-343. Epub 2003 Ma.

Peters W., Kusche-Vihrog K., Oberleithner H., Schillers H. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is involved in polyphenol-induced swelling of the endothelial glycocalyx // Nanomedicine. 2015. Vol. 11, N 6. P. 1521-1530. DOI: 10.1016/j.nano.2015.03.013. Epub 2015 Apr 14. PMID: 25881741.

Petrovic J., Stanic D., Bulat Z., Puskas N., Labudovic-Borovic M., Batinic B. et al. Acth-induced model of depression resistant to tricyclic antidepressants: Neuroendo-crine and behavioral changes and influence of long-term magnesium administration // Horm Behav. 2018 Sep. Vol. 105. P. 1-10. DOI: 10.1016/j.yhbeh.2018.07.003. Epub 2018 Jul 19. PMID: 30025718.

Pfeffer P.E., Hawrylowicz C.M. Vitamin D in asthma: mechanisms of action and considerations for clinical trials // Chest. 2018. Vol. 153, N 5. P. 1229-1239. DOI: 10.1016/j.chest.2017.09.005. Epub 2017 Sep 18. PMID: 28923762.

Prajapat M., Sarma P., Shekhar N., Avti P., Sinha S., Kaur H. et al. Drug targets for corona virus: a systematic review // Indian J. Pharmacol. 2020. Vol. 52, N 1. P. 56-65. DOI: 10.4103/ijp.IJP_115_20. Epub 2020 Mar 11. PMID: 32201449.

Principi N., Di Pietro G.M., Esposito S. Bronchopulmonary dysplasia: clinical aspects and preventive and therapeutic strategies // J. Transl. Med. 2018. Vol. 16, N 1. P. 36. DOI: 10.1186/s12967-018-1417-7. PMID: 29463286.

Py B., Slomianny C., Auberger P., Petit P.X., Benichou S. Siva-1 and an alternative splice form lacking the death domain, Siva-2, similarly induce apoptosis in T lymphocytes via a caspase-dependent mitochondrial pathway // J. Immunol. 2004. Vol. 172, N 7. P. 4008-4017. DOI: 10.4049/jimmunol.172.7.4008. PMID: 15034012.

Qi F., Qian S., Zhang S., Zhang Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020 Mar 18. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.044. PMID: 32199615.

Qiu J., Shen B., Zhao M., Wang Z., Xie B., Xu Y. A nationwide survey of psychological distress among Chinese people in the COVID-19 epidemic: implications and policy recommendations // Gen. Psychiatr. 2020. Vol. 33, N 2. Article ID e100213. DOI: 10.1136/gpsych-2020-100213. PMID: 32215365.

Ran Y., Zhang J., Liu L.L., Pan Z.Y., Nie Y., Zhang H.Y. et al. Autoubiquitination of TRIM26 links TBK1 to NEMO in RLR-mediated innate antiviral immune response // J. Mol. Cell Biol. 2016. Vol. 8, N 1. P. 31-43. DOI: 10.1093/jmcb/mjv068. Epub 2015 Nov 26. PMID: 26611359.

Raygan F., Behnejad M., Ostadmohammadi V., Bahmani F., Mansournia M.A., Karamali F. et al. Selenium supplementation lowers insulin resistance and markers of cardio-metabolic risk in patients with congestive heart failure: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Br. J. Nutr. 2018. Vol. 120, N 1. P. 33-40. DOI: 10.1017/S0007114518001253. PMID: 29936923.

Rebouillat D., Hovnanian A., Marie I., Hovanessian A.G. The 100-kDa 2',5'-oli-goadenylate synthetase catalyzing preferentially the synthesis of dimeric pppA2’p5’A molecules is composed of three homologous domains // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274, N 3. P. 1557-1565. DOI: 10.1074/jbc.274.3.1557. PMID: 9880533.

Rojas A., Del Campo J.A., Clement S., Lemasson M., Garcia-Valdecasas M., Gil-Gomez A. et al. Effect of quercetin on hepatitis C virus life cycle: from viral to host targets // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 31777. DOI: 10.1038/srep31777. PMID: 27546480.

Russell C.D., Millar J.E., Baillie J.K. Clinical evidence does not support corti-costeroid treatment for 2019-nCoV lung injury // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10223. P. 473-475. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2. Epub 2020 Feb 7. PMID: 32043983.

Salehi S., Abedi A., Balakrishnan S., Gholamrezanezhad A. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review of imaging findings in 919 patients // AJR Am. J. Roentgenol. 2020 Mar 14. P. 1-7. DOI: 10.2214/AJR.20.23034. PMID: 32174129.

Sanjuan R., Nebot M.R., Chirico N., Mansky L.M., Belshaw R. Viral mutation rates // J. Virol. 2010. Vol. 84, N 19. P. 9733-9748. DOI: 10.1128/JVI.00694-10. Epub 2010 Jul 21. PMID: 20660197.

Santini F. Human respiratory syncytial virus and Th1 chemokines // Clin. Ter. 2015. Vol. 166, N 3. P. e203-e208. DOI: 10.7417/T.2015.1855.

Satia M.C., Mukim A.G., Tibrewala K.D., Bhavsar M.S. A randomized two way cross over study for comparison of absorption of vitamin D3 buccal spray and soft gelatin capsule formulation in healthy subjects and in patients with intestinal malabsorption // Nutr. J. 2015 Oct 29. Vol. 14. P. 114. DOI: 10.1186/s12937-015-0105-1. PMID: 26514332.

Schwager J., Schulze J. Modulation of interleukin production by ascorbic acid // Vet. Immunol. Immunopathol. 1998. Vol. 64, N 1. Р. 45-57.

Sessa M., Mascolo A., Dalhoff K.P., Andersen M. The risk of fractures, acute myocardial infarction, atrial fibrillation and ventricular arrhythmia in geriatric patients exposed to promethazine // Expert Opin. Drug Saf. 2020. Vol. 19, N 3. P. 349-357. DOI: 10.1080/14740338.2020.1711882. Epub 2020 Jan 6. PMID: 31903798.

Shan J., Wang P., Zhou J., Wu D., Shi H., Huo K. RIOK3 interacts with caspase-10 and negatively regulates the NF-kappaB signaling pathway // Mol. Cell. Biochem. 2009. Vol. 332, N 1-2. P. 113-120. DOI: 10.1007/s11010-009-0180-8. Epub 2009 Jun 26. PMID: 19557502.

Shi S., Qin M., Shen B., Cai Y., Liu T., Yang F. et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China // JAMA Cardiol. 2020 Mar 25. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.0950. PMID: 32211816.

Shiffman S., Battista D.R., Kelly J.P., Malone M.K., Weinstein R.B., Kaufman D.W. Prevalence of exceeding maximum daily dose of paracetamol, and seasonal variations in cold-flu season // Br. J. Clin. Pharmacol. 2018 Jun. Vol. 84, N 6. P. 1250-1257. DOI: 10.1111/bcp.13551. PMID: 29516533.

Shrikanta A., Kumar A, Govindaswamy V. Resveratrol content and antioxidant properties of underutilized fruits // J. Food Sci. Technol. 2015. Vol. 52, N 1. P. 383-390. DOI: 10.1007/s13197-013-0993-z. Epub 2013 May 4. PMID: 25593373.

Siddiqui M.A., Mukherjee S., Manivannan P., Malathi K. RNase L cleavage products promote switch from autophagy to apoptosis by caspase-mediated cleavage of Be-clin-1 // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16, N 8. P. 17 611-17 636. DOI: 10.3390/ ijms160817611. PMID: 26263979.

Sindel A., Taylor T., Chesney A., Clark W., Fowler A.A. 3rd, Toor A.A. Hematopoietic stem cell mobilization following PD-1 blockade: Cytokine release syndrome after transplantation managed with ascorbic acid // Eur. J. Haematol. 2019. Vol. 103, N 2. P. 134-136. DOI: 10.1111/ejh.13248. Epub 2019 Jun 7. PMID: 31140644.

Singh M., Das R.R. Zinc for the common cold // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 6. CD001364. DOI: 10.1002/14651858.CD001364.pub4. PMID: 23775705.

Souto F.J., de Andrade A.S., Ribeiro F.M., Alves P.A.S., Simonini V.R.F. Impact of vitamin D deficiency on increased blood eosinophil counts // Hematol. Oncol. Stem Cell Ther. 2018. Vol. 11, N 1. P. 25-29. DOI: 10.1016/j.hemonc. 2017.06.003. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28830802.

Sudfeld C.R., Navar A.M., Halsey N.A. Effectiveness of measles vaccination and vitamin A treatment // Int. J. Epidemiol. 2010. Vol. 39, suppl. 1. P. i48-i55. DOI: 10.1093/ije/dyq021. PMID: 20348126.

Sun D., Li H., Lu X.X., Xiao H., Ren J., Zhang F.R. et al. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center’s observational study // World J. Pediatr. 2020 Mar 19. DOI: 10.1007/s12519-020-00354-4. PMID: 32193831.

Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy // J. Thromb. Haemost. 2020 Mar 27. DOI: 10.1111/jth.14817. PMID: 32220112.

Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 4. P. 844-847. DOI: 10.1111/jth.14768. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32073213.

Taubenberger J.K., Morens D.M. 1918 Influenza: the mother of all pandemics // Emerg. Infect. Dis. 2006. Vol. 12, N 1. P. 15-22. DOI: 10.3201/eid1201.050979. PMID: 16494711.

The Gene Ontology Consortium. The Gene Ontology Resource: 20 years and still GOing strong // Nucleic Acids Res. 2019. Vol. 47, suppl. D1. P. D330-D338.

Thevarajan I., Nguyen, T.H.O., Koutsakos M. et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19 // Nat. Med. 2020. Vol. 26, N 4. URL: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0819-2.

Tomat A.L., Costa M.L., Arranz C.T. Zinc restriction during different periods of life: influence in renal and cardiovascular diseases // Nutrition. 2011. Vol. 27, N 4. P. 392-398. DOI: 10.1016/j.nut.2010.09.010. Epub 2010 Nov 13. PMID: 21074972.

Tondo L., Baldessarini R.J. Long-term lithium treatment in the prevention of suicidal behavior in bipolar disorder patients // Epidemiol. Psichiatr Soc. 2009. Vol. 18. P. 179-183.

Torshin I.Yu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine / ed. O.A. Gromova. New York : Nova Biomedical Books, 2009. ISBN 1-60692-217-0. ("Bioinformatics in the Post-Genomic Era" series)

Torshin I.Yu. Optimal dictionaries output information based on the criterion of solvability and their applications in bioinformatics // Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2013. Vol. 23, N 2. P. 319-327.

Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: Fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph // Pattern Recognition and Image Analysis. 2014. Vol. 24, N. 1. P. 11-23.

Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 2: Local completeness of invariants of chemographs in view of the combinatorial theory of solvability // Pattern Recognition and Image Analysis. 2014. Vol. 24, N 2. Р. 196-208.

Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: Metric approach within the framework of the theory of classification of feature values // Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017. Vol. 27, N 2. P. 184-199.

Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Рart 1: Factorization

approach // Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017. Vol. 27, N 1. P. 16-28.

Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of recognition and classification problems. Part 1: Properties of compactness // Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016. Vol. 26, N 2. P. 274.

Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: Density properties // Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016. Vol. 26, N 3. P. 483-496.

Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the procedures of generation of numerical features over partitions of sets of objects in the problem of predicting numerical target variables // Pattern Recognition and Image Analysis. 2019. Vol. 29, N. 4. Р. 654-667. ISSN 1054-6618. DOI: 10.1134/S1054661819040175.

Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the theoretical basis of metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification // Pattern Recognition and Image Analysis. 2015. Vol. 25, N. 4. P. 577-587.

Trasobares E., Corbatón A., González-Estecha M., Lopez-Colón J.L., Prats P., Olivan P. et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE I) on zinc metabolism in patients with heart failure // J. Trace Elem. Med. Biol. 2007. Vol. 21, suppl. 1. P. 53-55. PMID: 18039498.

Triseptya H.S., Kim H.G., Baek K.S., Jeong D., Kim E., Hye Kim J. et al. Lorata-dine, an antihistamine drug, exhibits anti-inflammatory activity through suppression of the NF-(κ)B pathway // Biochem. Pharmacol. 2020 Apr 3. Article ID 113949. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.113949.

Tsai S.H., Lin-Shiau S.Y., Lin J.K. Suppression of nitric oxide synthase and the down-regulation of the activation of NFkappaB in macrophages by resveratrol // Br. J. Pharmacol. 1999. Vol. 126, N 3. P. 673-680. DOI: 10.1038/sj.bjp.0702357. PMID: 10188978.

Uchide N., Toyoda H. Antioxidant therapy as a potential approach to severe influenza-associated complications // Molecules. 2011. Vol. 16, N 3. P. 2032-2052. DOI: 10.3390/molecules16032032. PMID: 21358592.

Ungvari Z., Orosz Z., Rivera A., Labinskyy N., Xiangmin Z., Olson S. et al. Resveratrol increases vascular oxidative stress resistance // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. Vol. 292, N 5. P. H2417-H2424. DOI: 10.1152/ajpheart.01258.2006. Epub 2007 Jan 12. PMID: 17220179.

Vanherwegen A.S., Gysemans C., Mathieu C. Regulation of immune function by vitamin D and its use in diseases of immunity // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2017. Vol. 46, N 4. P. 1061-1094. DOI: 10.1016/j.ecl.2017.07.010. Epub 2017 Oct 6. PMID: 29080635.

Vanherwegen A.S., Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D endocrinology on the cross-road between immunity and metabolism // Mol. Cell. Endocrinol. 2017. Vol. 453. P. 52-67. DOI: 10.1016/j.mce.2017.04.018. Epub 2017 Apr 28. PMID: 28461074.

Vardavas C.I., Nikitara K. COVID-19 and smoking: a systematic review of the evidence // Tob. Induc. Dis. 2020. Vol. 18. P. 20. DOI: 10.18332/tid/119324. PMID: 32206052.

Velthuis A.J., van den Worm S.H., Sims A.C., Baric R.S., Snijder E.J., van He-mert M.J. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture // PLoS Pat-hog. 2010. Vol. 6, N 11. Article ID e1001176. DOI: 10.1371/journal.ppat.1001176. PMID: 21079686.

Voelkl J., Tuffaha R., Luong T.T.D., Zickler D., Masyout J., Feger M. et al. Zinc inhibits phosphate-induced vascular calcification through TNFAIP3-mediated suppression of NF-kappaB // J. Am. Soc. Nephrol. 2018. Vol. 29, N 6. P. 1636-1648. DOI: 10.1681/ASN.2017050492. Epub 2018 Apr 13. PMID: 29654213.

Wang L., Qiao X., Zhang S., Qin Y., Guo T., Hao Z. et al. Porcine transmissible gastroenteritis virus nonstructural protein 2 contributes to inflammation via NF-kappaB activation//Vrrulence. 2018.Vol. 9, N1. P.1685-1698. DOI:10.1080/21505594.2018.1536632. PMID: 30322331.

Wang L., Zhu S., Xu G., Feng J., Han T., Zhao F. et al. Gene expression and antiviral activity of interleukin-35 in response to influenza a virus infection // J. Biol. Chem. 2016. Vol. 291, N 32. P. 16 863-16 876. DOI: 10.1074/jbc.M115.693101. Epub 2016 Jun 15. PMID: 27307042.

Wang Z., Yang B., Li Q., Wen L., Zhang R. Clinical features of 69 cases with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China // Clin. Infect. Dis. 2020 Mar 16. DOI: 10.1093/cid/ciaa272. PMID: 32176772.

Wei Z., Burwinkel M., Palissa C., Ephraim E., Schmidt M.F. Antiviral activity of zinc salts against transmissible gastroenteritis virus in vitro // Vet. Microbiol. 2012. Vol. 160, N 3-4. P. 468-472. DOI: 10.1016/j.vetmic.2012.06.019. Epub 2012 Jun 26. PMID: 22818659.

Weiller P., Krauter H. [Quelques considerations sur un nouveau complexe; le gluconate de calcium à la vitamine C dans le traitement de la tuberculose pulmonaire et de l’asthme] // Poumon. 1948. Vol. 4, N 4. P. 215-231. Epub 1948 Jul-Aug. PMID: 18891471.

Wen C.C., Kuo Y.H., Jan J.T., Liang P.H., Wang S.Y., Liu H.G. et al. Specific plant terpenoids and lignoids possess potent antiviral activities against severe acute respiratory syndrome coronavirus // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50, N 17. P. 4087-4095. DOI: 10.1021/jm070295s. Epub 2007 Jul 31. PMID: 17663539.

White T.E., Brandariz-Nunez A., Martinez-Lopez A., Knowlton C., Lenzi G., Kim B. et al. A SAMHD1 mutation associated with Aicardi-Goutieres syndrome uncouples the ability of SAMHD1 to restrict HIV-1 from its ability to downmodulate type I interferon in humans // Hum. Mutat. 2017. Vol. 38, N 6. P. 658-668. DOI: 10.1002/ humu.23201. PMID: 28229507.

Witte K.K., Clark A.L., Cleland J.G. Chronic heart failure and micronutrients // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 37, N 7. P. 1765-1774. DOI: 10.1016/s0735-1097(01)01227-x. PMID: 11401109.

Wong S.H., Lui R.N., Sung J.J. COVID-19 and the digestive system // J. Gas-troenterol. Hepatol. 2020 Mar 25. DOI: 10.1111/jgh.15047. PMID: 32215956.

Woodier J., Rainbow R.D., Stewart A.J., Pitt S.J. Intracellular zinc modulates cardiac ryanodine receptor-mediated calcium release // J. Biol. Chem. 2015. Vol. 290, N 28. P. 17599-17610. DOI: 10.1074/jbc.M115.661280. Epub 2015 Jun 3. PMID: 26041778.

Wu D., Meydani S.N. Age-associated changes in immune function: impact of vitamin E intervention and the underlying mechanisms // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2014. Vol. 14, N 4. P. 283-289. DOI: 10.2174/187153031466614092214 3950. PMID: 25244230.

Wu J., Li W., Shi X., Chen Z., Jiang B., Liu J. et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19) // J. Intern. Med. 2020 Mar 27. DOI: 10.1111/joim.13063. PMID: 32220033.

Xin M., Yang Y., Zhang D., Wang J., Chen S., Zhou D. Attenuation of hind-limb suspension-induced bone loss by curcumin is associated with reduced oxidative stress and increased vitamin D receptor expression // Osteoporos. Int. 2015. Vol. 26, N 11. P. 2665-2676. DOI: 10.1007/s00198-015-3153-7. Epub 2015 May 12. PMID: 25963235.

Xu J., Peng W., Sun Y., Wang X., Xu Y., Li X. et al. Structural study of MCPIP1 N-terminal conserved domain reveals a PIN-like RNase // Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40, N 14. P. 6957-6965. DOI: 10.1093/nar/gks359. Epub 2012 May 4. PMID: 22561375.

Xu J., Yin Z., Li L., Cheng A., Jia R., Song X. et al. Inhibitory effect of resveratrol against duck enteritis virus in vitro // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 6. Article ID e65213. DOI: 10.1371/journal.pone.0065213. PMID: 23776451.

Yalcin S.S., Engur-Karasimav D., Alehan D., Yurdakok K., Ozkutlu S., Coskun T. Zinc supplementation and TNF-alpha levels in vaccinated cardiac patients // J. Trace Elem. Med. Biol. 2011. Vol. 25, N 2. P. 85-90. DOI: 10.1016/j.jtemb.2011.03.002. Epub 2011 Apr 22. PMID: 21514808.

Yang J., Zheng Y., Gou X., Pu K., Chen Z., Guo Q. et al. Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis // Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 94. P. 91-95. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.03.017. PMID: 32173574.

Yeo T.J., Yeo P.S.D., Hadi F.A., Cushway T., Lee K.Y., Yin F.F. et al. Single-dose intravenous iron in Southeast Asian heart failure patients: a pilot randomized placebo-controlled study (PRACTICE-ASIA-HF) // ESC Heart Fail. 2018. Vol. 5, N 2. P. 344- 353. DOI: 10.1002/ehf2.12250. Epub 2018 Jan 18. PMID: 29345426.

Yu C.J., Liang C., Li Y.X., Hu Q.Q., Zheng W.W., Niu N. et al. ZNF307 (Zinc Finger Protein 307) acts as a negative regulator of pressure overload-induced cardiac hypertrophy // Hypertension. 2017. Vol. 69, N 4. P. 615-624. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08500. Epub 2017 Feb 21. PMID: 28223477.

Yu X., Huang L., Zhao J., Wang Z., Yao W., Wu X. et al. The relationship between serum zinc level and heart failure: a meta-analysis // Biomed. Res. Int. 2018. Vol. 2018. Article ID 2739014. DOI: 10.1155/2018/2739014. PMID: 29682528.

Zetterstrom C.E., Hasselgren J., Salin O., Davis R.A., Quinn R.J., Sundin C. et al. The resveratrol tetramer (-) - hopeaphenol inhibits type III secretion in the gram-negative pathogens Yersinia pseudotuberculosis and Pseudomonas aeruginosa // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 12. Article ID e81969. DOI: 10.1371/journal.pone.0081969. PMID: 24324737.

Zhang L., Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 5. P. 479-490. DOI: 10.1002/jmv.25707. Epub 2020 Mar 3. PMID: 32052466.

Zhang X., Cai H., Hu J., Lian J., Gu J., Zhang S. et al. Epidemiological, clinical characteristics of cases of SARS-CoV-2 infection with abnormal imaging findings // Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 94. P. 81-87. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.03.040. PMID: 32205284.

Zhao B., Zhang W., Xiong Y., Zhang Y., Jia L., Xu X. Rutin protects human periodontal ligament stem cells from TNF-alpha induced damage to osteogenic differentiation through suppressing mTOR signaling pathway in inflammatory environment // Arch. Oral Biol. 2020. Vol. 109. Article ID 104584. DOI: 10.1016/j.archoral-bio.2019.104584. Epub 2019 Oct 11. PMID: 31630006.

Zhao B., Zhang W., Xiong Y., Zhang Y., Zhang D., Xu X. Effects of rutin on the oxidative stress, proliferation and osteogenic differentiation of periodontal ligament stem cells in LPS-induced inflammatory environment and the underlying mechanism // J. Mol. Histol. 2020. Vol. 51, N 2. P. 161-171. DOI: 10.1007/s10735-020-09866-9. Epub 2020 Mar 28. PMID: 32222858.

Zhao Q., Meng M., Kumar R., Wu Y., Huang J., Lian N. et al. The impact of COPD and smoking history on the severity of COVID-19: a systemic review and meta-analysis // J. Med. Virol. 2020 Apr 15. DOI: 10.1002/jmv.25889. PMID: 32293753.

Zhao Y., Liang L., Fan Y., Sun S., An L., Shi Z. et al. PPM1B negatively regulates antiviral response via dephosphorylating TBK1 // Cell. Signal. 2012. Vol. 24, N 11. P. 2197-2204. DOI: 10.1016/j.cellsig.2012.06.017. Epub 2012 Jun 30. PMID: 22750291.

Zhou Z., Wang N., Woodson S.E., Dong Q., Wang J., Liang Y. et al. Antiviral activities of ISG20 in positive-strand RNA virus infections // Virology. 2011. Vol. 409, N 2. P. 175-188. DOI: 10.1016/j.virol.2010.10.008. Epub 2010 Oct 30. PMID: 21036379.

Zhu M., Wang T., Wang C., Ji Y. The association between vitamin D and COPD risk, severity, and exacerbation: an updated systematic review and meta-analysis // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2016. Vol. 11. P. 2597-2607. DOI: 10.2147/COPD. S101382. PMID: 27799758.

Интернет-ресурс

Acetaminophen Information [Electronic resource] // U.S. FOOD & DRUG Administration : [site]. URL: https://www.fda.gov/drugs/information-drug-class/ acetaminophen-information (data of access: 15.06.2020).