Пищевая аллергия у детей и взрослых : клиника, диагностика, лечение

Диагноз ПА часто бывает неполным или неправильным (в том числе из-за кодирования болезни по МКБ), особенно если он основан только на жалобах пациентов. Ошибки в восприятии, как показывают исследования, могут привести человека к убеждению в наличии у него аллергической реакции на пищу. Так считают до 25% населения, однако фактическая распространенность ПА намного ниже и составляет по данным [1-3] среди взрослого населения 1,5-2% и у детей около 6-8%.

Чем объяснить такое несоответствие? Очевидно, имеют значение несколько факторов: как был поставлен диагноз ПА [самооценка; использование результатов кожных проб и/или определения уровня специфических IgE (sIgE), а также ДПППТ]; какие формы ПА учитывались в эпидемиологическом исследовании и т.п.

Сопоставление полученных данных затруднено также из-за нестандартизированных диагностических пищевых аллергенов, особенно без учета возраста пациента или паттерна сенсибилизации и т.п. С другой стороны, постановку диагноза болезни только на основании положительных результатов кожных проб и (или) определения уровня sIgE в сыворотке крови тоже следует признать неправильной. Известно, что сенсибилизация возможна при отсутствии как каких-либо жалоб на аллергию, так и ее клинических проявлений.

Постановка диагноза ПА должна основываться на совокупности анамнестических данных и результатов аллергологического обследования, включая проведение ДПППТ. К сожалению, из-за трудоемкости этого метода на практике врачи редко его используют (в РФ его применение в амбулаторных условиях противопоказано).

Правильно оценить заболеваемость ПА трудно из-за несоответствия должному дизайна исследований - отсутствуют результаты провокационных тестов. Между тем необходимость такого подхода подтверждают следующие данные: в исследовании, проведенном в США [1] (8203 участников), общая распространенность ПА по результатам определения sIgE антител на арахис, коровье молоко, яичный белок и креветки оценивалась в пределах 2,5%; после проведения ДПППТ диагноз подтверждался значительно реже (в 0,4% случаях - на молоко, в 0,2% - на яйца, в 1,3% - на арахис и в 1,0% - на креветки). Как следует из метаанализа (данные 6 исследований), в результате опроса выявлена распространенность ПА на фрукты и орехи в пределах 0,1-4,3%; на овощи - 0,1-1,4%, на пшеницу, сою и кунжут - <1%, т.е. оказалась меньше, чем при одновременном учете данных анамнеза и кожных проб [2]. Наиболее распространенными растительными продуктами, вызывающими ПА у проживающих в Евросоюзе (ЕС), были орехи (фундук и грецкий орех), арахис (семейство бобовых; земляной орех), фрукты (яблоки, персики и киви), затем овощи (морковь, помидоры, сельдерей), а из продуктов животного происхождения молоко, яйца, рыба и креветки [3].

В недавно проведенном метаанализе получены следующие данные о распространенности ПА на молоко, яйца, арахис, рыбу и морепродукты у детей и взрослых, проживающих в США и ЕС (табл. 2-1) [3].

Приведенные процентные показатели занижены, поскольку мета-анализ не в полной мере включает данные о ПА на овощи и фрукты. Это важно, если учесть, что в определенных географических регионах у взрослых довольно часто встречается такая аллергия (и не только в виде ОАС).

Исследования подтверждают, что коровье молоко является основной причиной аллергических реакций у детей в ЕС. Распространенность аллергии на коровье молоко у детей раннего возраста колеблется от 1,9 до 4,9% [1]. В целом прогноз для такой ПА хороший: 80-90% детей приобретают толерантность к коровьему молоку в возрасте до 3 лет [1, 4]. Однако аллергия к белкам молока может сохраняться до школьного возраста. В этом случае она связана с риском развития ряда аллергических заболеваний (БА, аллергический риноконъюнктивит, АтД) в более позднем возрасте или становится причиной других проявлений болезни (например, рецидивирующей абдоминальной боли) [4].

Известно, что эпидемиологические исследования, проведенные с использованием согласованных методов в разное время, являются наиболее информативными. Такой подход позволил установить, что в США распространенность ПА на арахис за период 1997-2008 гг. у детей увеличилась почти втрое (с 0,4 до 1,4%). В Китае заболеваемость детей ПА с 2003 по 2009 г. повысилась вдвое и составила около 8%, в Австралии за 1994-2005 гг. также достоверно возросла частота пищевой анафилаксии [3]; в основном она отмечалась у детей младше 4 лет и была связана с потреблением арахиса и орехов.

Географические и этнические особенности распространенности ПА ученые частично объясняют национальными традициями в приготовлении пищи. Так, аллергия на семена кунжута чаще встречается у жителей Израиля, на горчицу - у французов. Распространенность аллергии на моллюсков в Канаде составляет 0,5%, а в Сингапуре и на Филиппинах - 4%.

Нередко практикующие врачи интерпретируют АтД только как «дерматит, вызванный пищевыми продуктами». Поскольку это разные нозологические понятия (ПА может быть сопутствующей болезнью), не следует допускать ошибок при их шифровании по МКБ-10. Распространенность ПА среди детей с АтД составляет, по некоторым данным, 35-37%, причем тяжесть АтД напрямую связывают с наличием ПА у пациента [1-4].

Причиной неправильно установленного диагноза стали изменения в определении термина «пищевая аллергия», произошедшие в последнее время и способные привести к слиянию других неблагоприятных реакций на пищу (пищевой гиперчувствительности) и самой IgE-опосредованной ПА. В частности, появляется все больше данных об увеличении распространенности заболеваний, по клиническим проявлениям напоминающих ПА. Например, отмечаются гиподиагностика и незнание врачами такой патологии, как эозинофильный гастроинтестинальный синдром. Прежде всего это касается ЭоЭ - редкой патологии, связанной с хронической инфильтрацией эозинофилами пищевода; для ее диагностики требуется проведение биопсии. В этом случае, по данным [5], в Швеции из 1000 пациентов у 10 (1%) были обнаружены клинико-морфологические критерии, подтверждающие диагноз ЭоЭ.

Таким образом, широкая распространенность ПА связана со многими факторами: отсутствием единых критериев диагностики болезни, различиями в клинических фенотипах ПА (в том числе для разных возрастных групп), неблагоприятными реакциями на пищевые продукты, ошибочно диагностируемыми как ПА, и т.п. Некоторые исследования свидетельствуют о расовых различиях в распространенности ПА.

Перечисленные данные подчеркивают необходимость использования оптимальных диагностических процедур для подтверждения диагноза ПА, особенно в детской клинической практике, поскольку ПА чаще страдают дети. Кроме того, умение распознать факторы риска и другие причины, участвующие в развитии толерантности или сенсибилизации к специфическим пищевым белкам у конкретного пациента, позволит врачу сформулировать правильную тактику профилактики ПА.

Недавно зарубежные ученые высказали предположение о «второй волне эпидемии аллергии» в мире, что вызвано увеличением распространенности ПА [2]. Разница в сроках появления «эпидемии» БА и аллергического ринита, с одной стороны, и ПА - с другой, позволила предположить ведущую роль различных факторов риска в их развитии [2, 6].

Факторы риска, играющие роль в развитии ПА, точно не установлены [3]. Несомненно, доза антигена, его структура, способ обработки продукта, источник первичной экспозиции (путь сенсибилизации) - весьма значимые факторы. Последние исследования [2, 3, 6, 7] указывают на полиморфизм генов и влияние окружающей среды: наследственные эпигеномные изменения в ответ на воздействие экологических факторов происходят быстро, что и объясняет рост с недавнего времени показателей распространенности ПА и других атопических заболеваний.

Хотя гены, непосредственно ответственные за ПА, пока не идентифицированы, в 2000 г. появилось первое сообщение о генетической предрасположенности аллергии на арахис [6]. Оказалось, что у монозиготных близнецов риск наследуемости аллергии на арахис в 10 раз выше (81,6%), чем в общей популяции.

Мутацию гена филаггрина связывают с дефектом барьерной функции кожи и трансэпидермальной потерей воды при АтД, что, возможно, способствует повышению адсорбции аллергенов через кожу и сенсибилизации к пищевым аллергенам. Установлено, что у детей с АтД и пищевой сенсибилизацией мутация гена филаггрина является сильным предиктором развития в будущем БА. Даже при очевидной ремиссии БА персистирующее воспаление дыхательных путей может стать причиной появления респираторных симптомов после воздействия пищевых аллергенов [8]. Кроме того, у детей с сопутствующей БА наиболее высок риск развития тяжелой аллергической реакции, в частности, на белки коровьего молока и арахис. Текущее воспаление дыхательных путей (по результатам определения уровня окиси азота) у детей с аллергией на арахис сохраняется даже при клинически стабильно протекающей БА [8].

Однако у 619 младенцев, находящихся исключительно на грудном вскармливании [9], подтверждена сильно выраженная корреляция между тяжелой формой АтД и сенсибилизацией к отдельным продуктам (коровье молоко, арахис), но не с мутацией гена филаггрина. Возможно, такая сенсибилизация опосредуется антигенпрезентирующими клетками кожи.

Предположена наследуемость повышенного уровня пищевых sIgE-антител, однако мнения об этом допущении весьма противоречивы. В целом не ясна роль в развитии ПА наследственной отягощенности атопией (наличие таких заболеваний, как БА, аллергический ринит, АтД, пищевой гиперчувствительности/аллергии). Пока удалось лишь идентифицировать специфический ген, отвечающий за ЭоЭ (TSIP, exotoxin-3), однако необходимы клинические подтверждения [5].

Поскольку за последние 10 лет частота аллергии на арахис у детей увеличилась вдвое, следует учитывать также роль экологических факторов в развитии ПА. В частности, недостаток витамина D может влиять на барьерную функцию кишечника и иммунный ответ в ЖКТ. Кроме того, дефицит витамина D относят к диетологическим факторам риска (наряду со сроками введения прикорма ребенку).

Гипотеза о дефиците витамина D - одно из новых объяснений роста распространенности аллергических заболеваний в целом и ПА в частности. Предполагают, что витамин D влияет на уровень противомикробных пептидов - дефензинов и кателицидинов, продуцируемых кератиноцитами кожи при АтД: снижение их уровня у таких пациентов коррелирует с повышением распространенности ПА [10].

Вопрос о связи между продолжительностью грудного вскармливания, сроками введения прикорма и развитием аллергии долго вызывал споры. Грудное вскармливание однозначно полезно и способно снижать риск развития ПА, АтД и эпизодов свистящего дыхания у младенцев. По-видимому, факторы роста и цитокины, содержащиеся в грудном молоке, способствуют индукции иммунного ответа в слизистой оболочке ЖКТ и уменьшению абсорбции пищевых антигенов.

В нескольких проспективных исследованиях показано, что сроки введения прикорма никак не связаны с риском развития ПА; авторы других работ, напротив, считают, что позднее (в возрасте >6 мес) введение рыбы, молочных и других пищевых продуктов может увеличить такой риск [11-13]. Разъяснение этому противоречию дано в публикации финских ученых [12], которые в относительно большой когорте детей (n =3781) проанализировали влияние введения прикорма в соответствующие сроки на заболеваемость БА, аллергическим ринитом и АтД к 5 годам жизни. Математический анализ позволил доказать, что введение пшеницы, ржи, овса, ячменя, рыбы и яиц уменьшает риск развития у детей изучаемой патологии. Грудное вскармливание по-разному сказывалось на фенотипах БА: длительное его использование оказывало превентивное действие на развитие только неатопической формы БА.

Австралийским обществом клинической иммунологии и аллергологии рекомендовано введение всего объема продуктов, включая основные пищевые аллергены, в возрасте 4-6 мес, независимо от наличия в семейном анамнезе аллергических заболеваний или АтД у самого ребенка (www.allergy.org.au).

Если 10-15 лет назад врачи не рекомендовали вводить высокоаллергенные продукты младенцам (по принципу: пациент не употребляет аллерген, значит, его организм никогда не будет воспринимать его как чужеродный). Однако такой подход не способствовал снижению распространенности ПА - за последние 20 лет число больных, страдающих ПА, напротив, увеличилось почти вдвое. Недавно опубликованные рандомизированные исследования показали, что более правильным подходом является раннее введение в рацион питания высокоаллергенных продуктов. Так, если ребенку начать рано давать коровье молоко (в виде йогурта или сыра), он будет гораздо менее склонен к развитию аллергии на него. То же касается арахиса и яиц [13-19]. В исследовании G. DuToit и соавт. [20] достоверно подтверждена польза введения арахиса в рацион 8-месячного ребенка с целью профилактики развития ПА на арахис.

Поскольку пищевая сенсибилизация - основной фактор риска развития ПА, при подозрении на нее ребенку проводят аллергологическое обследование: прик-тесты (кожные пробы) и (или) определение уровня sIgE-антител в крови.

Задачей некоторых исследований была идентификация факторов риска при ПА на арахис [13, 19, 20], куриные яйца [12, 14], коровье молоко [16, 18]. Так, G. DuToit и соавт. при аллергологическом обследовании 834 детей в возрасте 4-10 мес (прик-тесты и определение уровня sIgE) установили, что сенсибилизация к арахису (диаметр волдыря 1-4 мм) была связана с аллергией на яичный белок и тяжелой формой АтД [13]. Аналогичная корреляция наблюдалась с уровнем sIgE к арахису. По заключению авторов, аллергия на яйца и тяжелая экзема (АтД) - достоверные критерии идентификации детей группы высокого риска, у которых необходимо соблюдать все меры, направленные на профилактику тяжелых реакций на арахис.

Факторы риска развития аллергии на арахис продолжают обсуждаться. Путь сенсибилизации остается неясным: одни предполагают эпикутанный, другие - ингаляционный путь. Неизвестны также генетические особенности развития аллергии на арахис, которая отличается сильной наследуемостью; по аналогии с АтД в качестве одного из факторов рассматриваются мутации в гене филаггрина [1-4].

У младенцев куриные яйца являются второй по распространенности причиной ПА (после коровьего молока) [1-3]. Есть по крайней мере 2 популяционных исследования, посвященных изучению факторов риска, специфичных для развития аллергии на яйца [12, 14]. С целью изучения экологических и демографических факторов риска J. Koplin и соавт. провели исследование более чем у 5 тыс. детей в возрасте 1 года [14]. Диагноз аллергии на яйца был установлен на основании повышения уровня sIgE в сыворотке крови и последующего проведения ДПППТ. Авторы установили, что при наличии старших братьев и сестер, а также содержании в доме собаки риск развития аллергии на яйца уменьшался. По данным популяционного исследования с участием 5276 детей в возрасте 1 года [14], диаметр волдыря на яйца в пределах ≥4 мм или уровень sIgE >1,7 кЕ/л были признаками, подтверждающими вероятность развития соответствующей ПА.

При изучении корреляции уровня sIgE к коровьему молоку с генетическим полиморфизмом - варианты CD14, STAT6, интерлейкин (IL)-13, IL10, SPINK5 и TSLP - с целью прогнозирования клинического течения ПА было установлено, что дети с уровнем sIgE <6 кЕ/л и генотипом GG гена STAT6 достоверно раньше перерастали такую аллергию, чем дети с уровнем sIgE >6 кЕ/мл и генотипом АА + AG (p <0,001) [21].

Ряд экологических факторов, влияющих на рост в последнее время распространенности ПА, напрямую можно свести к гигиенической гипотезе - снижению микробной антигенной нагрузки на организм ребенка, однако убедительных данных о взаимосвязи такой гипотезы и механизмов развития ПА пока недостаточно. Норвежские ученые [22] привели наблюдение, в котором рождение ребенка с помощью кесарева сечения было связано с 7-кратным увеличением риска развития сенсибилизации на яйца, рыбу или орехи, а также ПА на молоко. В то же время T. Marrs и соавт. [23] в метаанализе (46 исследований) не обнаружили достоверной взаимосвязи различных факторов, влияющих на микробное воздействие (количество членов семьи, посещение детского сада, детские инфекции, прививки и использование антибиотиков), с развитием ПА.

Изменения образа жизни делают вполне возможным влияние химических соединений с противомикробными свойствами на микрофлору человека. Из соединений, способных вызывать эндокринные нарушения, только уровень триклозана, пропил-ибутилпарабенов в моче был достоверно связан с сенсибилизацией к ингаляционным и пищевым аллергенам, главным образом у мальчиков [24]. Иными словами, вероятность клинической ПА возрастает с увеличением воздействия перечисленных веществ.

Дополнительные долгосрочные исследования различных типов пробиотиков и схем лечения необходимы, чтобы доказать их роль в профилактике ПА и развитии толерантности при ней [25].

В литературе обсуждается также вопрос о географических различиях в распространенности ПА в мире. Несомненно важное значение имеют национальные особенности и методы приготовления пищи. Например, в Китае и США потребление на душу населения арахиса по существу одинаковое, однако в Китае практически не встречается аллергии на арахис. Дело в том, что китайцы едят преимущественно отварной или жареный арахис, а американцы - почти исключительно сухой жареный. Оказалось, что более высокая температура обжарки увеличивает аллергенность протеинов арахиса.

В странах, где потребление арахиса (следовательно, экологическое воздействие) высокое, а младенцы получают арахис регулярно, случаи ПА на него возникают реже (Азия, Африка). С потреблением нового продукта (например, с появлением киви на продовольственных рынках Европы в 80-е годы прошлого века) со временем происходит увеличение случаев ПА на него.

Большой интерес представляет изучение механизмов оральной толерантности при ПА [26]. В первую очередь сенсибилизация к пищевым аллергенам возникает при употреблении в пищу аллергенных продуктов (гастроинтестинальный путь); другой возможный путь - экспозиция (воздействие) низких доз пищевых аллергенов через кожу (эпикутанная сенсибилизация).

Известно, что раннее введение в рацион пищевого белка способствует развитию оральной толерантности к нему. По последним данным, основную роль в этом процессе играют антигенпрезентирующие клетки кожи, что приводит к формированию Th2-ответа и синтезу sIgE В-клетками. От баланса кожного и орального воздействия, а также времени сенсибилизации зависит, сформируется у ребенка толерантность или возникнет ПА [26].

Как правило, с ПА чаще встречаются педиатры - страдают ПА в основном дети; от возраста зависит также основной спектр пищевых аллергенов (у детей ПА вызывают такие широко распространенные продукты, как яйца, молоко, соя, арахис, у взрослых - пшеница, моллюски, орехи, арахис); ЭоЭ начинается чаще в детском возрасте и т.п.

Еще одна особенность ПА: более 50% летальных исходов при пищевой анафилаксии отмечается у детей и подростков [1-4]. Тяжесть анафилаксии на пищевые продукты зависит от многих факторов, включая генетические. Один из них - дефицит тромбоцит-активирующего фактора - гидролазы, или низкий уровень ангиотензинпревращающего фермента [26].

У больных БА, тяжелым аллергическим ринитом и АтД при приеме пищевого аллергена существует риск развития выраженного отека гортани и жизнеугрожающего бронхоспазма. Такие гастроинтестинальные симптомы, как тошнота, рвота, абдоминальная боль, возникающие после употребления аллергенного продукта, связаны с гипотензией и могут быть предвестниками тяжелой анафилаксии. Другие факторы риска, способствующие развитию пищевой анафилаксии: прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), холодных напитков, физическая нагрузка, инфекции. Бифазную анафилаксию на пищу (возникновение повторной тяжелой анафилаксии) нельзя предсказать; по данным литературы, она встречается в 1-23% случаев [1, 27]. На арахис повторная анафилаксия по степени тяжести может быть, по одним данным, схожа с 1-м эпизодом, а по другим - протекает более тяжело [26].

Факторы, при которых реже вводят адреналин в случае анафилаксии, - это возраст до 12 мес, такие триггеры, как молоко и яйца; а симптомы - боль в животе и (или) диарея [27]. Эти же факторы являются самыми распространенными причинами гиподиагностики анафилаксии.

Перечислим некоторые факторы риска развития анафилаксии, индуцированной пищей:

Другие факторы, увеличивающие риск пищевой анафилаксии: возраст 10-35 лет; аллергия к арахису; сердечно-сосудистые заболевания; прием β-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые снижают терапевтическую эффективность адреналина, и т.п. Важно подчеркнуть особенность пищевой анафилаксии: летальный исход в 40-100% случаев наступал при приеме высокоаллергенного запрещенного продукта (в том числе контаминирующего пищу), вне дома (ресторан, кафе, детские дни рождения и т.п.) [1, 27].

Не меньшую опасность представляют лекарственные препараты и косметические средства, которые могут содержать пищевые аллергены в качестве вспомогательных веществ (наполнителей). Во многих странах принято законодательство по маркировке пищевых продуктов и лекарств; в списке 14 пищевых аллергенов, которые подлежат обязательной декларации. К потенциально аллергенным веществам природного или синтетического происхождения, которые следует указывать на этикетке лекарственных препаратов, относятся лизоцим, казеин, лактоза, альбумин, соя, пшеничный и кукурузный крахмал и т.п. [28]. Такая информация поможет больным ПА избежать аллергических реакций на сам препарат, а также заменить его другим, синтетическим средством, которое не вызовет нежелательной реакции.

ПА играет определенную роль в развитии ЭоЭ: у 90% таких пациентов обнаруживают сенсибилизацию к пищевым и ингаляционным аллергенам. Болезнь, как правило, носит семейный характер [29].

Зарубежные ученые отмечают высокую распространенность (различия достоверны) ПА и эозинофильных заболеваний ЖКТ у детей, перенесших трансплантацию печени (≥8%), объясняя это повышением проницаемости слизистой оболочки ЖКТ в результате лечения такролимусом [30]. Чаще у таких детей отмечалась также аллергия на коровье молоко (60%), яйца (57%), арахис (47%); у многих из них обнаружена инфильтрация эозинофилами в нескольких сегментах пищевода или кишечника. По последним данным, прием циклоспорина А или такролимуса все же не объясняет развитие аллергии после трансплантации печени - более значимую роль в этом процессе, как считают исследователи [30], могут играть молодой возраст пациентов и наследственная предрасположенность к атопическим болезням.

Последнее десятилетие обогатилось несколькими новыми открытиями в области трансфузионной медицины. В частности, иммунологически активные пищевые аллергены в донорской крови могут при трансфузии передаваться больному и, если он страдает аллергией на эти антигены, вызвать анафилаксию (пассивная сенсибилизация) [31]. Промывание тромбоцитов - весьма эффективный метод профилактики аллергических реакций на гемотрансфузии.

В развитии ПА следует учитывать так называемые ассоциированные факторы: прием препаратов, алкоголя, сопутствующие инфекции и т.п. В частности, прием НПВП способствует увеличению риска развития немедленной реакции у пациентов с пищевой анафилаксией, зависящей от физической нагрузки [1]. У некоторых больных аллергическая реакция проявляется только при сочетанном приеме НПВП с аллергенным продуктом. В ретроспективном исследовании, проведенном в Японии, самой частой причиной таких реакций оказалась пшеница [32]. Многие пациенты не подозревали о роли НПВП в развитии ПА, прежде чем им не провели провокационные тесты.

В заключение остановимся на нескольких основных гипотезах, объясняющих рост распространенности ПА (главным образом аллергии на арахис).

Согласно другим гипотезам, энтеротоксины Staphylococcus aureus обычно вызывают загрязнение продуктов питания. Стафилококковые суперантигены также связаны с АтД. В результате пероральный прием стафилококкового энтеротоксина B вместе с антигенами яиц или арахиса на модели мышей приводил к индукции Тh2-ответа, а пероральный провокационный тест - к анафилаксии; нарушалась также экспрессия трансформирующего ростового фоктора β (TGFβ) и регуляторных Т-клеток (Treg); прием высоких доз антигена способствовал восстановлению толерантности [1, 26].

Поскольку окончательно не установлено, какие именно факторы риска участвуют в развитии ПА, более обоснованное принятие клинических решений и повышение эффективности терапии будут возможны в том случае, если врач хорошо осведомлен о свойствах каждого пищевого аллергена.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

КОРОВЬЕ МОЛОКО (BOS DOMESTICUS)

Большинство пациентов с аллергией на молоко сенсибилизированы к нескольким его белкам, однако IgE-опосредованный ответ на эти компоненты значительно различается.

Коровье молоко содержит 30-35 г/л белков, которые можно разделить на 2 основных класса: фракцию казеина ( αs1-, αs2-, β- и ϰ-казеины) и сывороточных белков (α- и β-лактоглобулины), которые содержат последовательные и конформационные эпитопы (табл. 3-9). Казеины (80%) и сывороточные белки (20%) обладают различными физико-химическими и аллергенными свойствами. В целом из молока идентифицировано более 40 протеинов, каждый из которых может быть специфическим антигеном, хотя реакция на отдельные белки является редкостью [5].

Примерно у 75% больных с аллергией на коровье молоко обнаруживают полисенсибилизацию к нескольким его протеинам. Потенциальными аллергенами могут оказаться также те из них, что присутствуют в молоке в следовых количествах (например, сывороточный бычий альбумин, иммуноглобулины, лактоферрин). При обычной промышленной переработке молока белки не удаляются, а их аллергенность уменьшается лишь частично. Высокая концентрация α-лактоглобулина обнаружена в сыворотке крови детей с аллергией на коровье молоко, а также в грудном молоке матерей, не потребляющих молоко [20]. Тяжелые аллергические реакции отмечены при крайне низком содержании казеина в мясных продуктах, сывороточных белков в замороженных десертах; лактоза может присутствовать в продуктах детского питания.

Самые важные аллергены молока - казеины (Bos d 8), β-лактоглобулин (Bos d 5) и α-лактоглобулин (Bos d 4), хотя описана аллергия и на другие незначительные белки (например, бычий сывороточный альбумин, Bos d 6).

Бычий сывороточный аллерген - главный аллерген говядины - в коровьем молоке встречается в небольшом количестве (5% белков молочной сыворотки) и по физическим и иммунологическом свойствам схож с альбумином сыворотки крови человека. Сыр, помимо казеина, содержит немного α-лактоглобулина, и некоторые больные с аллергией на молоко нормально переносят этот продукт.

Аллергенами являются также альбумин и лактоферрин (35- 50% больных сенсибилизировано к данным белкам). Лактоферрин - белок молочной кислоты, обладающий способностью специфически связывать ионы железа.

Ученые рассматривают казеин как основной компонент, который следует использовать для оценки эффективности терапии ПА на коровье молоко, а также определения характера течения самой болезни (персистирующая и транзиторная аллергия на коровье молоко) [21, 22]. Кроме того, высокий уровень sIgE к белкам молока и казеину может у некоторых больных БА представлять серьезную угрозу жизни.

Даже если пациенты с ПА находились на так называемой безмолочной диете, чаще всего причиной реакций был именно казеин [23]. Казеин используют в качестве разбавителя в колбасах, соусах, тушеном мясе. Он может входить в состав вакцин и некоторых других препаратов.

Исследования на уровне молекулярной аллергологии подтверждают, что маркером пожизненного сохранения ПА на коровье молоко является наличие IgE к разным линейным эпитопам. При транзиторной ПА на коровье молоко продуцируются главным образом sIgE к конформационным эпитопам [21-23]. Термическая обработка влияет на конформационную структуру белков (в основном сывороточных), что может привести к изменению аллергенности коровьего молока. Аналогичный эффект на иммуногенность оказывает взаимодействие между пищевыми протеинами и другими компонентами пищи (углеводы, жиры). В нескольких исследованиях отмечено, что у детей с транзиторной IgE-опосредованной ПА на коровье молоко более низкий уровень sIgE к конформационным IgE-связывающим эпитопам, которые разрушаются при термической или другой кулинарной обработке молока [21]. Клинические испытания показали, что почти 75% детей с IgE-опосредованной ПА на коровье молоко хорошо переносят другие продукты, содержащие молоко (кексы, торты, хлеб и вафли). Более того, включение этих продуктов в рацион питания может ускорить по сравнению с полным исключением коровьего молока развитие у детей толерантности к нему. Меньше известно о роли кулинарной обработки молока в развитии толерантности при не-IgE-опосредованной аллергии на его протеины.

Молоко млекопитающих животных (например, буйволов, овец, коз и других видов) состоит из тех же или гомологичных белков, которые обладают схожими с коровьим молоком структурными, функциональными и биологическими свойствами. Вместе с тем грудное молоко не содержит β-лактоглобулин и существенно отличается от коровьего по соотношению сывороточного казеина (пропорция составляет в грудном молоке 60:40, в коровьем -20:80) и специфических белков.

Полисенсибилизацию объясняют механизмами перекрестной реактивности. У лиц с высоким уровнем sIgE на коровье молоко определение IgE-антител к отдельным компонентам (например, β-лактоглобулину и α-лактальбумину) при постановке диагноза или выявлении клинически значимой сенсибилизации в большинстве случаев не оправдано [1, 21]. Возможно, анализ некоторых генов (CD14, STAT6, IL13, IL10, SPINK5 и т.п.) при высоком уровне sIgE к белкам молока поможет в прогнозировании клинического течения ПА на коровье молоко у детей.

Компоненты молока (лактоза, казеин и т.п.) являются скрытыми аллергенами. Описаны аллергические реакции на лекарственные препараты, в состав которых в качестве наполнителя входят аллергены коровьего молока. Недавно американские ученые сообщили об астматический реакции у детей с аллергией на коровье молоко, возникшей на вдыхание частиц мела, содержащего казеин. W. Chiang и соавт. впервые представили описание 5 случаев необычной анафилаксии после приема молочной смеси, обогащенной пребиотиком с низкой молекулярной массой - галактоолигосахаридом [24].

У взрослых ПА на молоко встречается редко.

КУРИНОЕ ЯЙЦО (GALLUS DOMESTICUS)

Для врачей не является редкостью ситуация, когда они обнаруживают в сыворотке крови у детей sIgE к куриному яйцу еще до того, как этот продукт ввели в рацион ребенка. Подобная сенсибилизация может произойти внутриутробно, при грудном вскармливании или воздействии другими путями.

Аллергия на куриное яйцо встречается у 2,5% детей в возрасте до 3 лет; особенно она распространена у страдающих среднетяжелой и тяжелой формами АтД, а также аллергией на коровье молоко [1]. У 20% детей с аллергией на яйца имеется риск развития аллергии на арахис.

Куриное яйцо содержит 23 различных белка, из них для оценки клинических тестов наиболее часто используют овомукоид (Gal d 1), овальбумин (Gal d 2), овотрансферрин (Gal d 3) и лизоцим (Gal d 4). Хотя овомукоид составляет всего 10% от целого яйца, он является доминирующим аллергеном. Овомукоид обладает рядом таких уникальных характеристик, как устойчивость к нагреву и расщеплению протеиназами. Есть по крайней мере 9 белков яичного желтка, из которых лишь 2 (Gal d 6 и α-ливетин) считаются аллергенными. Возможно, именно они загрязняют в следовых количествах яичный лецитин, который используют как природный эмульгатор и стабилизатор в пищевых продуктах.

Яичный лецитин содержит только желток яиц. Преобладающее большинство людей с аллергией на яйцо (в том числе около 75% детей) толерантно к яичному лецитину и хорошо переносит желток. У взрослых людей наиболее значимым является α-левитин яичного желтка (этот же белок ответствен за развитие синдрома птица-яйцо).

Клинические данные свидетельствуют о существовании нескольких фенотипов ПА на куриное яйцо. Считается, что высокая концентрация sIgE к овомукоиду связана с персистирующей ПА и даже является предиктором немедленной реакции на целое яйцо [1].

Белки овомукоида и овальбумина термостабильны и длительно сохраняют антигенные свойства, тем не менее термическая обработка приводит к улучшению их переваривания и снижению аллергенности яиц в целом. Возможно, именно низкий уровень sIgE к oвомукоиду определяет толерантность к вареным яйцам. Концентрация sIgE к овомукоиду >11 кЕ/мл (по данным ImmunoCap) указывает на высокий риск реакций как на вареные, так и на сырые яйца. Содержание sIgE <1 кЕ/мл означает низкий риск развития реакции на вареные яйца, хотя этот же пациент может реагировать на сырые яйца [8, 9, 20]. Количественный анализ концентрации sIgE к овомукоиду может помочь врачу решить, проводить ли больному пищевой провокационный тест (ППТ). Белки куриного яйца, особенно овальбумин (Gal d 2), чувствительны к температурному воздействию, что приводит к потере IgE-связывающей способности. Овомукоид (Gal d 1) устойчив к температуре и пищеварительным протеазам. В связи с этим повышенный уровень sIgE к овомукоиду рассматривают как диагностический маркер, указывающий на аллергию на вареное яйцо [8, 20].

Около 70% детей к 16 годам перерастают аллергию на яйцо [1, 20]. Уровень sIgE >50 кЕ/мл на яичный белок рассматривают как предвестник персистирующей аллергии на яйцо. Такая аллергия у подростков, как правило, отличается более тяжелым клиническим течением и наличием sIgE к последовательным эпитопам овомукоида [8, 20]. На модели мышей установлено, что вареные яйца легче усваиваются организмом и не транспортируются через просвет кишечника, это объясняет, почему в таком виде яйцо менее аллергенно для некоторых пациентов. Считается, что потребление запеченных продуктов, содержащих яичные белки (например, в виде вафель или другой выпечки), ускоряет индукцию толерантности яиц. Кроме того, такой путь безопаснее и дешевле, чем проведение ОИТ яйцом [25].

Аллергические реакции на куриное яйцо проявляются главным образом в виде кожных, затем гастроинтестинальных и респираторных симптомов. Аллергия на яйцо - одна из наиболее распространенных причин тяжелой анафилаксии; встречаются также случаи обострения АтД. Яйцо может быть причиной синдрома энтероколита, индуцированного пищевым протеином [26].

Поскольку эмбрионы куриных яиц используют при производстве некоторых вакцин, они могут содержать (пусть минимальное) количество овальбумина. Однако введение зарубежных вакцин против гриппа детям с аллергией на яйцо безопасно; для таких детей не представляет дополнительного риска и тройная вирусная вакцина (MMR). Лекарственные средства могут содержать яичные белки, потому их не следует назначать больным с ПА на яйцо. Так, источниками аллергенов яиц могут быть лизоцим (используют в лекарствах в качестве консерванта), лецитин (эмульгатор), провитамин А (краситель). Кроме того, яйца могут содержаться в напитках, соусах, супах, мясных изделиях. sIgE к овомукоиду определен как фактор риска для персистирующей ПА, однако роль всех компонентов в диагностике различных клинических фенотипов аллергии на куриное яйцо пока точно не установлена.

РЫБА

Аллергия на морепродукты (рыба, моллюски, ракообразные) - довольно распространенная причина ПА и особенно пищевой анафилаксии. Как известно, к ракообразным относятся креветки, крабы, лобстеры, раки, омары, к моллюскообразным - кальмары, гребешки, улитки, устрицы, мидии.

Аллергия на моллюсков чаще встречается в зрелом возрасте. Распространенность такой аллергии в западном мире (США, Канада) и Европе составляет 0-10%, в странах Азии (Сингапур и Филиппины) только среди подростков - более 5%, но среди занятых на переработке рыбы может достигать 8%. Распространенность ПА на рыбу зависит от вида ее обработки, различающегося в разных географических регионах. У детей, как правило, с возрастом аллергические реакции на рыбу не исчезают (процесс перерастания аллергии встречается редко).

Неблагоприятные реакции на морепродукты могут быть как IgE-зависимые (ПА на рыбу), так и обусловливаться неиммунными механизмами (в частности, из-за таких контаминирующих компонентов рыбы, как паразиты, бактерии, вирусы, токсины, морские биогенные амины). Ингредиенты, которые добавляют в процессе обработки и консервирования рыбы и морепродуктов, - еще одна причина побочных реакций: они могут вызвать симптомы, схожие с истинной аллергической реакцией, опосредованной продукцией sIgE [27].

В целом о сенсибилизации на рыбу судят по главным парвальбуминам трески (Gadus morhua) - Gad c 1 и карпа (Cyprinus carpio) - Cyp c 1. Подтверждена сильная перекрестная реактивность между парвальбуминами различных видов рыб, что подтверждает наибольшую значимость именно этих эпитопов в диагностике ПА на рыбу. Кроме того, оба протеина характеризуются поразительной термоустойчивостью. Это объясняет реакции на любую рыбу и то, почему к клиническим проявлениям ПА могут привести просто контакт или вдыхание паров при приготовлении пищи. Описаны единичные случаи избирательной аллергии на рыбу (например, у пациента аллергия только на форель).

Главный аллерген моллюсков - тропомиозин (возможно, что и другие аллергены - аргинин, миозин) ответствен за перекрестную реактивность между ракообразными и моллюсками, а также клещами домашней пыли и насекомыми. Профессиональная аллергия в виде респираторных или кожных симптомов описана у рабочих, занятых заготовкой моллюсков (в таких случаях следует исключить реакцию также на метабисульфат, который используют в качестве консерванта и антиоксиданта, в частности, для увеличения сроков хранения моллюсков).

Аллергия на ракообразных и моллюсков, как правило, сохраняется всю жизнь. Некоторые ранее реагировавшие на креветки пациенты иногда могут употреблять их без неблагоприятных последствий, однако вероятность развития тяжелой жизнеугрожающей реакции все же остается. Такую изменчивость ученые объясняют 2 основными причинами: различием в аллергенности данного продукта, что зависит, возможно, от географического расположения места добычи (существует несколько тысяч видов креветок) и тем, какую часть креветок человек использовал в пищу. Наиболее часто едят тело креветок, а в Азии и некоторых европейских странах - «головную часть», включающую головной мозг, сердце, желудок и мочевой пузырь. Установлено, что иммуногенность аллергенов головы и тела креветок сильно различается. Аллергия к моллюскам проявляется по-разному: от слабовыраженного отека губ и слизистой оболочки рта (что напоминает ОАС при аллергии на фрукты/овощи) до угрожающей жизни анафилаксии.

Рост международной торговли морепродуктами сопровождается увеличением потребления рыбы, приготовленной различными способами (есть страны, где до сих пор традиционно используют сырую или термически плохо обработанную рыбу). Это может привести к повышению риска заражения человека паразитами. Так, личинки нематоды A. simplex часто паразитируют не только в морской рыбе (хек, хамса или анчоусы), но и у беспозвоночных (кальмары и т.п.). Аллергены А. simplex в зараженном хеке сохраняются довольно длительно (при -20 °C в течение 11 мес) [19].

Более 400 видов рыбы (наиболее часто морской окунь, красный окунь, угорь, барракуда, испанская макрель) причастны к сигуатере - отравлению ядом рифовых рыб. Сигуатоксин (Gambierdiscus toxicus) - термостойкий и жирорастворимый, его активность не зависит от температуры, кислотности желудочного сока или способа приготовления продукта, не влияет на запах, цвет и вкус рыбы [28]. Наиболее выражен их токсический эффект в отношении нервной, сердечно-сосудистой системы и ЖКТ человека.

Скумброидоз (отравление скомбротоксином; так называемое отравление гистамином рыб) клинически напоминает ПА. Недостаточное охлаждение рыбы способствует продукции гистамина бактериями, что приводит к увеличению уровня свободного гистидина в рыбе [3, 29].

Аллергические реакции на морепродукты могут проявляться в виде легкой крапивницы, ОАС или опасной для жизни анафилактической реакции. Причем симптомы при анизакидозе и паразитарных инвазиях рыб клинически подобны IgE-опосредованной аллергической реакции на морепродукты и рыбу.

ПШЕНИЦА (TRITICIUM AESTIVUM)

Аллергию на пшеницу диагностировать иногда сложно, особенно детским аллергологам-иммунологам. Частично это объясняется тем, что положительный результат реакции на экстракт пшеничной муки не всегда коррелирует с клиническими симптомами [30]. Кроме того, пшеница перекрестно реагирует на пыльцу трав, что приводит к гипердиагностике аллергии на нее.

Когда клиницист проводит кожные пробы или определение уровня sIgE на пшеницу у пациентов с аллергией на травы, в связи с перекрестной реактивностью аллергенов результаты этих тестов, скорее всего, будут положительными. Неправильная оценка данного факта как аллергии обусловливает рекомендацию исключить прием пшеничных продуктов. Возможна другая ситуация, когда ошибочный диагноз приводит к неудачной специфической иммунотерапии. Прояснить этот вопрос может помочь молекулярная компонентная аллергодиагностика.

При аллергии на пшеницу возможны различные аллергические или иммунные реакции: анафилаксия или абдоминальная колика, кожная сыпь, БА и ринит (чаще после контакта с сырой мукой - так называемая астма пекаря).

Интересно отметить, что большинство пациентов, страдающих астмой пекаря, не имеет ПА на пшеницу. Возможно, это объясняется различными путями сенсибилизации (ингаляционный, прием внутрь), а также источниками аллергенов (сырая пшеничная мука), хотя в развитии обоих типов аллергии (в некоторых случаях и целиакии) участвуют такие аллергены пшеницы, как ингибитор α-амилазы или LTP [1, 28, 30]. В результате термической обработки при приготовлении продуктов из пшеницы (хлеб, макаронные изделия, печенье, пицца, детское питание на основе зерновых, зерновые завтраки) значительно уменьшается IgE-связывающая способность основных растворимых протеинов пшеницы. Желудочное пищеварение способствует дальнейшей инактивации некоторых термостабильных аллергенов.

Различают 2 вида аллергенов пшеницы: водорастворимые соединения (альбумины и глобулины) и глютеиновые белки (глиадины, глютенин). Аллергия на глютен (глиадин) встречается более чем у половины пациентов с аллергией на пшеничную муку. Описаны также случаи гиперчувствительности к так называемым гидролизированным протеинам пшеницы, которые могут входить в состав пищи, а также некоторых косметических средств (мыло, шампунь и т.п.). Амилазатрипсин пшеницы включает семейство из 5 и более гомологичных белков, обладающих высокой устойчивостью к кишечному протеолизу. Их считают основными аллергенами, ответственными за развитие БА у пекарей.

Определен один из крупных компонентов аллергенов пшеницы у детей и взрослых - sIgE к ω-5-глиадину (Tri а1 9), с которым связывают риск развития IgE-опосредованной реакции, а также анафилаксии на пшеницу, индуцированной физической нагрузкой. Такая пищевая анафилаксия особенно распространена среди подростков [28, 31]. Японские исследователи считают, что уровень IgE к ω-5-глиадину следует использовать в качестве маркера при решении вопроса о проведении пациенту ППТ [31].

Острая IgE-зависимая реакция на пшеницу чаще наблюдается у детей раннего возраста, страдающих АтД. Она может быть опосредована различными белками пшеницы. У детей школьного возраста и взрослых сенсибилизация к пшеничной муке не зависит от вдыхания пыльцы пшеницы. Возможно, прием зерновых продуктов способствует развитию механизмов толерантности (подобно ОИТ).

Протеины пшеницы характеризует высокая гомология с белками других зерновых. Однако тот факт, что большинство пациентов с аллергией на пшеницу могут потреблять другие злаки (рис, кукурузу), указывает на наличие компонентов, не реагирующих перекрестно с аллергенами пшеницы.

В зависимости от пути воздействия аллергена различают четыре типа IgE-опосредованной ПА на пшеницу:

ГРЕЧИХА, РИС, ЯЧМЕНЬ, ОВЕС

Для гречихи пороговое значение уровня sIgE (ImmunoCap) составляет 1,26 кЕ/мл [32, 33]. Основные белки гречихи - 19 kDa и 16 kDa - демонстрируют умеренную и слабую гомологию с 19-kDa ингибитором глобулина и амилазы/трипсина риса. Клинически значимым считается обнаружение sIgE к компонентам 9 kDa, 14 kDa и 31 kDa в сыворотке крови (у 50-75% детей с аллергодерматозами) [33].

Рис редко вызывает ПА. Тем не менее у некоторых больных обнаруживают повышение уровня sIgE, не сопровождающееся клиническими симптомами. Описан случай аллергии на рис у больного с диагностированной профессиональной астмой пекаря (возможно, из-за гомологии аллергенов пшеницы и риса) [34]. J. Lee и соавт. сообщают об анафилаксии, развившейся у 11-месячного ребенка после употребления ячменной муки [35]. У ребенка описана реакция в виде генерализованной крапивницы, периорбитального отека, свистящего дыхания и одышки, которая развилась через 30 мин после приема детского питания, содержавшего ячмень, каштан и рис [36]. Лабораторные тесты выявили высокий уровень sIgE на пшеницу (64,3 кЕ/мл), ячмень (35,2 кЕ/мл) и рис (1,39 кЕ/мл), но клинически выраженная реакция отмечалась у больного только на ячмень. Методом иммуноблоттинга удалось выявить высокую перекрестную реактивность между экстрактом ячменя и пшеницы.

Описаны редкие случаи анафилаксии на употребление овсяной крупы и реакций на дерматокосметические средства на основе овса, которые обычно используют при лечении АтД [37].

СОЯ (GLYCINE MAX)

В настоящее время соя широко используется в пищевой индустрии. Считают, что протеины сои являются причиной возникновения и обострения АтД у 20-25% детей раннего возраста, а также ЭоЭ у взрослых и детей [1-3, 38]. IgE-опосредованные реакции (крапивница и анафилаксия) встречаются в 15% случаев. У пациентов с аллергией на сою возможны и не-IgE-зависимые клинические симптомы. Примерно у 0,4% детей имеется аллергия на сою, но около половины из них к 7 годам спонтанно перерастают ее [1-3].

Описаны профессиональная астма пекарей, хроническая диарея у ребенка и анафилактическая реакция у женщины после вдыхания ингаляционного препарата, содержавшего в качестве наполнителя соевый лецитин.

Аллергия на сою развивается при приеме соевого молока, которое назначают детям с ПА к белкам коровьего молока. Также аллергия на сою может быть вторичной, приобретенной из-за перекрестной реактивности между аллергеном березы Bet v 1 и гомологичным главным белком сои - Gly m 4. Другие главные протеины сои - Gly m 5 и Gly m 6. Именно Gly m 4 считают ответственным за развитие тяжелого ОАС или системной реакции на сою у больных с аллергией на пыльцу березы. В ЕС около 2/3 пациентов с аллергией на сою имеют также аллергию на арахис из-за перекрестной реактивности указанного соевого белка с аллергеном арахиса Ara h 8.

С 1990-х годов за рубежом возросло использование семян люпина, что привело к увеличению числа больных с аллергией на него. Обычный экстракт сои, как правило, дает отрицательную реакцию при постановке прик-теста, поскольку концентрация в нем аллергена очень низкая.

Аллергия на пыльцу сои описана у взрослых. Однако в сезон цветения сои у некоторых детей с аллергией на пыльцу березы могут отмечаться тяжелые аллергические реакции после приема соевого молока.

Соя относится к скрытым аллергенам (может содержаться в мясных полуфабрикатах, лекарственных средствах в качестве наполнителя и т.п.).

АРАХИС И ОРЕХИ

Арахис, а также орехи (миндаль, бразильский орех, кешью, грецкие орехи, пекан, фисташки) - одна из главных причин анафилаксии и летальных исходов у больных. Белки орехов термостабильны, кулинарная обработка не уменьшает их аллергенную активность. Напротив, аллергенность орехов усиливается при обжарке из-за повышения способности sIgE связываться с протеинами. В частности, главные аллергены в орехах кешью сохраняют сенсибилизирующую активность даже после термической и других способов обработки (отбеливание, варка под давлением, сухое жаренье) и, находясь в составе смешанных многокомпонентных продуктов, могут стать причиной развития аллергических реакций [12].

Сенсибилизация к арахису имеет тенденцию увеличиваться с возрастом; ее часто объясняют также перекрестной реактивностью с пыльцой деревьев и трав. У новорожденных экспозиция арахиса происходит in utero, через пищу и кожу. Кроме того, аллергия на арахис является IgE-опосредованной, жизнеугрожающей реакцией, которая имеет меньше шансов перерасти в другие виды ПА (только 20% детей в школьном возрасте становятся толерантными к арахису). За рубежом всем лицам с аллергией на арахис советуют не только строго избегать его приема, но и носить с собой аутоинъектор адреналина.

J.Jacobs и соавт. описали случай анафилаксии (сыпь, aнгиоотек, гипотензия и затрудненное дыхание), развившейся у сенсибилизированного к арахису 6-летнего мальчика после переливания ему тромбоцитной массы и пассивной передачи аллергенов арахиса донора [39]. Лабораторными тестами были исключены возможный дефицит IgA, гаптоглобина и комплемента C4, аллергия на медикаменты и латекс, наличие антител к антигенам лейкоцитов человека (HLA), связанное с переливанием крови острое повреждение легких. В анамнезе у пациента отмечалась серьезная аллергия на арахис в возрасте 1 года; в его крови были обнаружены sIgE к Ara h 2, который очень устойчив к действию пепсина. Тем не менее убедительных данных, подтверждающих присутствие аллергенов арахиса в донорской крови, нет.

В арахисе обнаружено 13 аллергенов, из которых 5 доступны для тестирования в виде рекомбинантных аллергенов. Белки запаса семян арахиса Ara h 1 (7S альбумин), Ara h 2 (2S альбумин) и Ara h 3 - главные аллергены, с которыми связывают первичную сенсибилизацию. Наиболее мощный аллерген - Ara h 2 определяют более чем у 90% больных с аллергией на арахис. У детей Ara h 2 рассматривают как маркер риска развития тяжелых аллергических реакций.

Кроме того, прогноз аллергических реакций зависит от того, связана сенсибилизация с Bet v 1-подобными протеинами (белками запаса семян) или с LTP. Так, Ara h 8 является маркером первичной сенсибилизации к пыльце березы и ольхи, а LTP Ara h 9 связывают с системными и более тяжелыми реакциями (включая аллергию на персик), особенно у больных, проживающих в ЕС [40, 41].

Согласно современным представлениям компонентной аллергодиагностики, ребенок с сенсибилизацией к Ara h 8, скорее всего, страдает легкой формой аллергии на арахис, и ему можно в домашних условиях осторожно вводить в пищу это бобовое. Обнаружение у больного sIgE к рекомбинантным компонентам Ага h 2 и Ага h 1 почти на 100% случаев свидетельствует о возможности ПА на арахис [8, 9, 41].

Поскольку нативный экстракт арахиса содержит множество компонентов, перекрестно реагирующих с другими аллергенами растений (профилин, CCD), это может стать причиной ложноположительных результатов при определении sIgE к арахису у некоторых больных.

Аллергия на арахис в популяции персистирует у 1% людей. Практически все симптомы, возникающие после употребления арахиса, считаются IgE-опосредованными. Они могут проявляться в виде легкой реакции (ОАС) или дыхательной недостаточности и анафилаксии. У высокочувствительных лиц даже крайне низкое количество арахиса (<100 мкг) способно вызвать анафилаксию, которая чаще сопровождается респираторными симптомами, реже сердечно-сосудистыми. Арахис относят к скрытым аллергенам.

Диагноз аллергии на орехи нельзя ставить только на основании определения уровня sIgE сыворотки крови. Во-первых, это приводит к ограничению диеты; во-вторых, не у всех сенсибилизированных к арахису детей развиваются аллергические реакции на него. В связи с этим определение уровня в крови или кожные пробы на арахисовый экстракт имеют низкую положительную прогностическую значимость (ППЗ), поскольку многие из сенсибилизированных хорошо переносят арахис. Причина недостаточной точности - кросс-реактивные sIgE с низкими клиническими значениями (например, гомологи арахиса - профилины и CCD). Тем не менее уровень sIgE ≥15 кЕ/мл считается пороговым для арахиса: чем он выше, тем больше риск развития тяжелых системных реакций [3]. С учетом растущего числа случаев тяжелых форм аллергии на арахис за рубежом широко изучают различные виды аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) [1, 3].

Главный аллерген грецкого ореха Jug r 1 указывал на клинически значимую реакцию у 40% детей, проживающих в Корее [36]. Этот компонент перекрестно реагирует с различными видами орехов. По литературным данным, у детей с положительной реакцией на арахис и грецкий орех повышена и возможность такой же реакции на кунжут [40].

В случае аллергии на кунжут отмечен высокий риск развития тяжелых аллергических реакций. В Израиле кунжут является 3-й по частоте причиной ПА (после коровьего молока и яиц) и 2-й - анафилаксии [3].

Немедленная реакция гиперчувствительности к кокосу встречается относительно редко; впервые она была описана у 2 взрослых больных с аллергией на орехи.

L.Manso и соавт. сообщили о генерализованной крапивнице, возникшей у ребенка с аллергией на чечевицу через 5 мин после употребления в пищу креветок [41]. Спустя 1 мес после реакции результаты кожных проб с наиболее распространенными пищевыми аллергенами, включая прик-прик-тест (см. раздел 7.2) на креветки, были отрицательными, но на экстракт чечевицы - положительными (размер волдыря 5x4 мм). ППТ с креветками был отрицательным. При более подробном опросе мать ребенка рассказала, что креветки были заправлены кокосовым соусом. Кожные пробы с коммерческими кокосовым молоком и свежим кокосом были положительными (волдыри размером 20x18 и 14x12 мм соответственно). Методом иммуноблоттинга подтверждена кросс-реактивность 7S- и 11S-глобулинов чечевицы и кокоса.

Кокос входит в перечень продуктов, маркировка которого на этикетках является обязательной в ряде стран.

ДРУГИЕ РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПИЩЕВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Около 70% больных с аллергией на пыльцу березы и ОАС страдают аллергией на фрукты и (или) овощи. Синдром пыльца-пища основан на молекулярном сходстве, в частности, главного аллергена березы Bet v 1 и яблока Mal d 1. Очень лабильные PR-10 белки фруктов быстро разрушаются пищеварительными ферментами уже в полости рта. Кроме того, аллергены фруктов, овощей и растений могут сильно различаться в зависимости от географических регионов произрастания. Например, распространенность аллергии на кунжут наиболее высока в Израиле, гречневая мука - мощный пищевой аллерген в Японии, Корее и ряде европейских стран и т.п.

Яблоко (Malus domestica 1) (Mal d 1) и персик (Prunus persica) Pru p 1, 3 и 4. Из-за перекрестной реактивности с семейством розоцветных компоненты Mal d 1 и Pru p 1 являются хорошими маркерами для некоторых косточковых (вишни, абрикоса). Обнаружено 5 типов аллергии, в которых задействованы семейства аллергенов PR-10, LTP и профилин.

На западе Средиземноморья аллергию к фруктам семейства розоцветных вызывает моносенсибилизация к LTP (Pru p 3) или профилину, а также чувствительность к обоим аллергенам. Сенсибилизированные к профилину пациенты страдают, как правило, несколькими сопутствующими проявлениями аллергии (поллиноз, аллергия на фрукты семейства розоцветных и др.). Сенсибилизация к PR-10 Mal d 1 или Pru p 1 и профилину (Pru p 4) связана с сопутствующей аллергией на пыльцу березы и яблоко, sIgE к Pru p 3 - с выраженной реакцией на косточковые, а также с ОАС.

Перекрестная реактивность береза-яблоко связана с семейством PR-10 белков, где Bet v 1 является ингаляционным сенсибилизирующим аллергеном, а Mal d 1 - перекрестным пищевым компонентом [7, 8]. Причем не все антитела к Bet v 1 реагируют с Mal d 1, взаимодействие с которым слабое. Потребление яблока сопровождается развитием только орофарингеальных симптомов, поскольку аллергены легко разрушаются в ЖКТ [7].

Морковь (Daucus carota) и сельдерей (Apium graveolens) довольно часто становятся причиной ПА в Центральной Европе, где 98% больных с аллергией на морковь сенсибилизированы также к Bet v 1 березы (кросс-реактивность с главным аллергеном моркови Dau c 1.0104) [42]. Аллергия на морковь наблюдается в основном у больных с сопутствующей аллергией на пыльцу березы или полыни. Есть и другие аллергены моркови - Dau c 1 и rDau c 1.0201, профилин (rDau c 4), циклофилин (rDau cCyc) и 2 изофлавон-редуктазподобных протеина (rDau c IFR1 и rDau c IFR2). Аллергия на сельдерей, напротив, обычно сильнее выражена у больных с сенсибилизацией к пыльце полыни, чем березы. Вероятность развития более серьезных аллергических реакций выше у больных с одновременной аллергией на морковь и пыльцу полыни. Изоформа моркови Dau c 1.0201 была обнаружена у 65% населения Европы, однако важна роль и других аллергенов. Так, профилин моркови Dau c 4 перекрестно реагирует с эпитопами CCD, а Bet v 6 березы - с белками моркови, груши (Pyr c 5), яблока, персика, хурмы, кабачков, пыльцы японского кедра. Примерно у 20% пациентов с аллергией на помидор, морковь и сельдерей в сыворотке крови находят sIgE к СCD [43].

Описаны случаи анафилаксии на персик с летальным исходом. У испанских детей с аллергическими реакциями в анамнезе после приема персика или контакта с ним были обнаружены sIgE к rPru с 3 в 96% случаев, к rPru с 1 - в 11% и к rPru с 4 - в 10% [44]. Более 90% обследованных детей хорошо переносили очищенный персик.

Потребление банана при IgE-зависимой реакции обычно приводит к умеренно выраженным симптомам, которые могут ограничиваться ротовой полостью. Чаще это связано с первоначальной сенсибилизацией к пыльцевым аллергенами и гомологией с различными белками. Из-за сходства общих аллергенов реакция на банан нередко встречается у больных, сенсибилизированных к латексу.

Возможны также системные реакции на банан, что связывают с наличием IgE-антител к специфическим белкам (в основном более стабильными LTP и белкам запаса). Эти протеины могут быть более стабильными, и (или) сенсибилизация к ним, возможно, произошла через ЖКТ (в отличие от менее стабильных профилинов, которые считают ответственными за развитие более слабых симптомов аллергии) [45].

Киви (Actinidia deliciosa) - широко распространенный во всем мире фрукт, однако лишь у небольшой части населения имеется аллергия на него. IgE-опосредованную аллергию на киви часто ассоциируют с поллинозом (сенсибилизацией на пыльцу березы и трав) и латексной аллергией. Изолированная аллергия на киви может быть тяжелой. Сегодня идентифицировано 13 аллергенов зеленого киви (от Act d 1 до Act d 13). Act d 8 - гомолог главного аллергена березы Bet v 1. Профилин Act d 9 обнаруживают при полисенсибилизации, тогда как актинидин (Act d 1) - у моносенсибилизированных [46].

Картофель (Solanum tuberosum) и томат (Lycopersicon esculentum alias) содержат различные гликированные аллергены, в том числе в картофеле - пататин (Sola t 1) и Sola t 2. В томате - это лишь Lyc e 2 (вакуолярная β-фруктофуранозидаза или инвертаза - сахароза, которая появляется во время созревания плодов); в базе данных Всемирной организации здравоохранения представлен как гликоаллерген, хотя другие гликопротеины томата также способны специфически связываться с IgE [например, полигалактуроназа 2A, пероксидаза I и пектин (метил) эстераза] [47, 48]. Кроме того, в томате идентифицированы β-фруктофуранозидаза и LTP, которые встречаются во многих фруктах, особенно семейства розоцветных (черешня, персики, яблоки), а также в орехах, цитрусах, аспарагусе.

Томат содержит много других аллергенов, клиническое значение которых точно пока не установлено. Как показывают последние исследования, аллергия на томат опосредуется сенсибилизацией к различным белкам (PR-10, профилину, LTP и т.п.) [47].

Возможно, компонентная аллергодиагностика позволит определить клиническую значимость перекрестной реактивности sIgE томата, в частности, с пыльцой березы, персика и т.п. Ученые считают, что ликопин - вещество, придающее томатам красный цвет, способствует процессу восстановления мышц и уровня глюкозы в организме после интенсивных физических упражнений.

Белый картофель - один из первых прикормов для детей раннего возраста. Аллергия на картофель является редкостью. G. Monti и соавт. предлагают в ряде случаев тяжелую аллергическую реакцию на картофель у детей (особенно страдающих АтД и ПА) дифференцировать между анафилаксией и синдромом энтероколита, индуцированного пищевым протеином [48]. По данным Н.Г. Конюковой и соавт., среди детей с уровнем sIgE к картофелю ≥2 кЕ/мл чаще встречались больные с тяжелой формой АтД [49].

Основные аллергены картофеля: Sol t 1,43 - белок запаса, пататин, Sol t 2 - ингибитор катепсина, Sol t 3 - ингибитор цистеиновой протеазы, Sol t 4 - ингибитор аспарагиновой протеазы, Sol t 8 - профилин, Sol t - глюконаза. Пататин, Sol t 1 - главный аллерген, термостабильный компонент, способный вызывать немедленную и замедленную реакции. У 74% детей с положительным результатом кожных проб с сырым картофелем были обнаружены sIgE к пататину [47].

Виноград содержит дрожжи, пестициды, плесень и сульфиты - химические вещества, каждое из которых способно вызвать аллергическую (псевдоаллергическую) реакцию у сенсибилизированных людей. При получении вина используют также желатин (иногда в сочетании с танином и бентонитом). Все алкогольные напитки содержат этанол, консерванты и ароматизаторы. Вино содержит также небольшое количество белков винограда, в основном очень стабильные LTP, которые содержатся в кожуре винограда. В отличие от красного вина, для производства белого вина ферментацию проводят без виноградной кожицы (возможно, этим объясняется, почему красное вино чаще вызывает симптомы непереносимости). Другие вероятные потенциальные аллергены - тауматинподобные протеины, эндохитиназа и глюканаза - присутствуют в равных количествах в красном и белом винах [51, 52].

Пиво - один из популярных алкогольных напитков; его производят из ячменного солода с добавлением хмеля, пивных дрожжей (используемых в пивоварении), а также зерновых культур (пшеницы, кукурузы, риса) и ферментов (Sacharomyces cerevisae и Sacharomyces carlsbergensis). Хмель придает пиву горечь и цвет, а также защищает его от бактериальной контаминации.

Описаны случаи острой крапивницы и ангиоотека после приема пива, что объясняют гиперчувствительностью к LTP. Однако неблагоприятные реакции могут быть связаны с аллергией на специфические протеины злаков и дрожжи. Разумеется, различные алкогольные напитки содержат совершенно разные ингредиенты и ферментативные вещества. Кроме того, концентрация аллергенов меняется в зависимости от сорта, пастеризации, фильтрации, хранения продукта и т.п.

При изучении у больного реакции на пиво О. Quercia и соавт. провели кожные прик-прик-тесты с 36 различными марками пива, ДПППТ со 100 мг метабисульфита натрия, а затем ППТ с теми видами пива, на которых кожные пробы были отрицательными (с 50 мл ежедневно и до 500 мл к 6-му дню исследования) [51]. С помощью иммуноблоттинга удалось доказать, что причиной аллергической реакции были LTP кукурузы, хотя пациент хорошо переносил попкорн, кукурузную кашу, персик и другие фрукты семейства розоцветных.

Возможно, присутствие алкоголя в пиве способствовало повышению интестинальной абсорбции аллергенов, что привело к аллергической реакции. На алкогольные напитки описаны случаи замедленных реакций в виде контактного дерматита (КД) и т.п.

Разумеется, все фрукты и овощи различаются по аллергенности, что связано с географическими особенностями их произрастания, сортом, временем года и сбора урожая. Так, исследования, проведенные недавно в Европе, показали, что из яблок наименьшей аллергенностью обладает сорт сантана, а из киви - голден.

МЕД

Мед пчелиный - продукт, представляющий собой частично переваренный в зобе медоносной пчелы (Apis mellifera) нектар.

Мед содержит около 300 различных компонентов как самих пчел (выделения из их желез и воска), так и цветочного нектара и пыльцы: 13-22% воды, 75-80% углеводов (глюкоза, фруктоза, сахароза), инвертированные сахара, а также незначительное количество витаминов В₁ , В₂ , В₆ , Е, К, С, провитамина А-каротина и фолиевую кислоту. В меде мало протеинов (<1%), среди которых >15 ферментов растительного (они попадают в мед с нектаром и пыльцой) и животного (являются продуктом слюнных желез пчел) происхождения, в частности инвертаза, диастаза, глюкозооксидаза, каталаза, фосфатаза. В меде обнаружено 27 аминокислот (в том числе все незаменимые - пролин, фенилаланин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, тирозин), а также 37 макро- и микроэлементов, флавоноиды (красители), оксиметилфурфурол, фитонциды, гормоны, LTP [52].

По происхождению мед бывает цветочным и падевым. Цветочный мед производится пчелами в процессе сбора и переработки нектара как цветковых, так и внецветковых растений. В зависимости от медоносного растения, с которого собран нектар, различают монофлорный (собран с одного вида растения, например, липовый, кипрейный, гречишный, подсолнечниковый) и полифлорный мед [53]. Падевый мед пчелы вырабатывают, собирая падь (сладкие выделения тли и некоторых других насекомых) и медвяную росу с листьев или стеблей растений. Падевый мед содержит повышенное количество минеральных веществ.

Искусственный мед производят путем инверсии сахарозы в слабокислой среде (добавки лимонной кислоты и пр.) из свекловичного или тростникового сахара, кукурузы, сока арбузов, дыни и других сахаристых веществ. Искусственный мед не имеет ферментов и не обладает ароматом натурального меда; для его окрашивания применяют листья чая, цветки зверобоя, шафран.

C целью фальсификации к меду чаще всего добавляют сахарную и крахмальную патоку, а также крахмальный сахар, муку, трагант или клей, минеральные вещества (гипс, глину, мел) и некоторые другие. В Швейцарии широко используют так называемый столовый или швейцарский мед, состоящий из смеси 30% пчелиного меда с 70% крахмальным сиропом.

Мед с некоторых растений, богатый алкалоидами, называют «ядовитым», или «пьяным». В Сибири это багульник, растущий в болотистых местах, в дальневосточной тайге - болотный вереск. На юге источником «пьяного» меда являются цветки азалии и средиземноморского лаврового дерева; в горах Кавказа - цветы рододендрона. Через 1-1,5 ч после употребления такого меда у человека появляются симптомы, напоминающие сильное алкогольное опьянение. По другим данным, мед, собранный с растений, содержащих ядовитые вещества (белена, наперстянка, табак, а также багульник), является вполне доброкачественным.

В меде обнаруживают пыльцу опыляемых насекомыми трав, а также пыльцу деревьев, опыляемых ветром, которые растут в том же регионе.

Причиной аллергических реакций на мед является перекрестная реактивность между несколькими компонентами пыльцы сорных трав (профилинами, полкальцинами и LTP). Чаще всего такая реакция отмечается у больных с аллергией на полынь и амброзию [52-53]. Нежелательными компонентами меда могут быть некоторые биологические (например, хитиновые оболочки клещей) примеси или грибы. Брожение (закисание) меда вызывают дрожжевые грибы. Кроме того, сама пчелиная пыльца может быть загрязнена грибами Aspergillus и Cladosporium SPP, которые способны стать причиной серьезных аллергических реакций у пациентов с повышенной чувствительностью к этим аллергенам [52]. В образцах пчелиной пыльцы и меда обнаруживают также пестициды (в том числе неоникотиноиды, органофосфаты, триазолы, карбаматы, динитроанилины и т.п.) [54].

ПЫЛЬЦА СОРНЯКОВ

Амброзия (Ambrosia artemisiifolia); Amb a 1 - основной компонент аллергена амброзии, который обнаруживают у 95% пациентов с аллергией на амброзию.

Полынь (Artemisia vulgaris); Art v 1 (дефенсин) и Art v 3 (LTP) - главные компоненты аллергена полыни. IgE-антитела к Art v 1 и (или) Art v 3 используют в качестве специфических маркерных аллергенов для обоснования назначения АСИТ аллергенами/экстрактом полыни (разумеется, при наличии клинических симптомов).

Показано, что Art v 3 проявляет некоторую ограниченную перекрестную реактивность к LTP фруктов из семейства розоцветных (например, Pru p 3 персика и Cor a 8 лесного ореха) и может играть роль в развитии реакций на пищу и пыльцу сорных трав [7-9].

ПЫЛЬЦА ТРАВЯНИСТЫХ РАСТЕНИЙ

Тимофеевка (Phleum pratense) - Phl p 1, 2, 4, 5, 6, 7, 11 и 12. Степень перекрестной реактивности между пыльцой трав очень велика, однако между подсемействами существуют некоторые различия.

Phl p 1 и Phl p 5 - главные компоненты аллергена пыльцы тимофеевки; они весьма схожи с аллергенами мятлика лугового (райграс). IgE-антитела к Phl p 1 и (или) Phl p 5 используют как специфические маркеры сенсибилизации к пыльце трав и подбора АСИТ.

Phl p 4 (берберин) - маркер сенсибилизации к немятликовым травам. В то же время такие мятликовые, как тимофеевка или Dactylis glomerata, Poapratensis, Holcuslanatus или Lolliumperenne, содержат Phl p 6. Пациенты с сенсибилизацией только к Phl p 6 склонны к сенсибилизации к мятликовым. Поскольку аллергены из групп 1, 2, 5 и 6 экспрессируются лишь в травах, но их нет в других растениях, их используют для детекции первичной сенсибилизации к травам.

Пациенты с sIgE только к Phl p 1, но без IgE к Phl p 5 и Phl p 6 склонны к сенсибилизации к другим травам (например, кукурузе). Phl p 7 (кальций-связывающий белок) и/или Phl p 12 (профилин) - маркеры перекрестной реактивности: если у пациента вырабатываются sIgE к этим компонентам, но не к Phl p 1 и (или) Phl p 5, он, видимо, обладает первичной сенсибилизацией к какой-то другой пыльце. В этом случае АСИТ травами не рекомендуется проводить. Положительный ответ на кальций-связывающие антигены указывает на возможную перекрестную реактивность между пыльцой, но не между пищей растительного происхождения и пыльцой. Phl p 11 - аллерген, родственный Ole e 1, похож на ингибитор трипсина из сои.

Бермудская трава (С. dactylon) - Cyn d 1 характеризуется частичной перекрестной реактивностью с Phl p 1, что отличает Cyn d 1 бермудской травы от Phl p 1 тимофеевки, и подходит в качестве маркера сенсибилизации для пыльцы бермудской травы. Моночувствительность к этой пыльце - обычное явление лишь на ограниченных территориях. Повышенный уровень IgE к Cyn d 1 по сравнению с Phl p 1 указывает на первичную чувствительность к бермудской траве; такой тип аллергии распространен в более теплых климатических регионах [7].

ПЫЛЬЦА ДЕРЕВЬЕВ

Береза (Betula verrucosa) - Bet v 1, 2 и 4. Bet v 1 - белок PR-10, является главным аллергеном пыльцы березы, который обнаруживают примерно у 95% пациентов, сенсибилизированных к пыльце березы. sIgE к Bet v 1 используют как специфический маркер первичной сенсибилизации к пыльце березы, особенно в регионах, где береза широко распространена (Северная Европа). Однако sIgE к Bet v 1 можно обнаружить у пациентов с первичной сенсибилизацией к другим букоцветным [7].

Латекс (Hevea brasiliensis); его компоненты - Hev b 1, 3, 5, 6 и 8. Считают, что сенсибилизация к Hev b 1 (фактор элонгации резины) - главный аллерген латекса, другие (Hev b 3, Hev b 5 и Hev b 6) также ассоциируют с первичной аллергией на латекс. В то же время сенсибилизация к профилину (Hev b 8) не имеет существенного клинического значения.

Аллергия на латекс чаще встречается у контактирующих с латексом по работе (медики), детей и взрослых со множественными оперативными вмешательствами (урогенитальные пороки развития), а также с врожденным пороком позвоночника Spina bifida. Hev b 3 (белок малых частиц резины) - минорный аллерген латекса, высокогомологичен с Hev b 1, что может объяснять перекрестную реактивность между ними.

Hev b 6 (гевеин) - главный алерген латекса, встречается у 70-90% пациентов с аллергией на латекс (включая медицинских работников), а также при синдроме латекс-фрукты (латекс-авокадо-киви- банан-каштан). Гомология Hev b 6 с Hev b 11, хитиназы, может давать перекрестную реактивность с хитиназами некоторых экзотических фруктов. Hev b 8 (профилин) - паналлерген, принадлежащий к семейству профилинов, что может объяснять перекрестную реактивность с другими источниками аллергенов растительного происхождения и часто не имеет важного клинического значения [7].

Бромелин - MUXF3; Anac 2 - маркеры сенсибилизации к CCD, которые присутствуют в гликопротеинах растений и насекомых (таких перепончатокрылых, как медоносные пчелы, осы, а также в тараканах), но отсутствуют у млекопитающих. CCD редко ассоциируются с клиническими симптомами. Однако тест на CCD может быть особенно полезен при определении:

Около 20% пациентов с поливалентной сенсибилизацией на пыльцу трав имеет sIgE к CCD. О-гликаны присутствуют также в некоторых растительных белках.

sIgE к гликопротеину - карбогидратной α-gal могут вызвать тяжелую (вплоть до фатальной) реакцию к противоопухолевому препарату цетуксимабу и замедленную анафилаксию к мясу млекопитающих (говядине, свинине, баранине). Эпитоп α-gal в больших количествах экспрессируется в клетках и тканях млекопитающих, кроме приматов, а также рыб и птиц. Считается, что укусы клещей могут вызывать IgE-ответ на клещевые белки и α-gal.

Клещи домашней пыли - Der p (Dermatophagoides pteronyssinus) 1, 2 и 10; Der f (Dermatophagoides farinae) 1, 2, Blo t 5 Blomia tropicalis. Клещи принадлежат к самым распространенным и самым сильным источникам аллергенов в мире. Наиболее важные среди них клещи домашней пыли D. pteronyssinus и D. farinae. Der p 1 (цистеиновая протеаза) и Der p 2 - специфические маркеры сенсибилизации к пылевым клещам: >80-90% пациентов с аллергией к домашней пыли несут IgE-антитела к одному из этих компонентов или к ним обоим. Поэтому Der p 1 и Der p 2 используют как маркеры специфической сенсибилизации и для оценки пользы АСИТ пылевыми клещами. B. tropicalis (клещи из других семейств, кроме семейства Pyroglyphidae) - Blo t 5 - главный аллерген у сенсибилизированных к B. tropicalis пациентов, отличается частичной перекрестной реактивностью с аллергенами клещей семейства Pyroglyphidae. Предполагается, что положительная реакция на Blo t 5 может вызывать поливалентную сенсибилизацию к разным видам клещей. Euroglyphus mannei - Eur m 2 (клещ из семейства Pyroglyphidae) - имеет ограниченную перекрестную реактивность к другим пылевым клещам [7-9].

Кошка (Felis domesticus); аллергены - Fel d 1 - главный компонент аллергенов кошки, свидетельствующий о первичной сенсибилизации, обнаруживают у 60-90% пациентов с аллергией на кошку. sIgE к Fel d 1 используют в качестве специфического маркера для обоснования назначения таким пациентам АСИТ аллергеном кошки (в РФ не используют).

sIgE к сывороточному альбумину кошки Fel d 2 склонны к перекрестной реактивности с другими альбуминами млекопитающих (в частности, с Can f 3 собаки, Ecu c 3 лошади, Suss PSA свиньи, Bos d 6 коровы). Они также могут вызывать реакцию после употребления в пищу свинины (синдром кошка-свинина). Около 15-40% пациентов с аллергией на кошку имеют антитела к Fel d 2. Fel d 4 - липокалин, могут перекрестно реагировать с главными аллергенами лошади, собаки или коровы [7-9].

Собака (Canis familiaris); аллергены - Can f 1, 2, 3 и 5. Can f 1, Can f 2 и Can f 5 - специфические компоненты аллергенов, вызывающие первичную сенсибилизацию. Can f 1 - это липокалин, наиболее специфичный аллерген собаки, относительно стабильный при нагревании и воздействии домашней пыли. Can f 3 - сывороточный альбумин собаки; обнаруживают у 50% больных с аллергией на собак (указывает на перекрестную реактивность с другими сывороточными альбуминами, например, кошки).

Лошадь (Equus caballus); аллергены - Equ c 1, Equ c 3. Equ c 1 - липокалин, главный аллерген перхоти лошади обнаруживает некоторую перекрестную реактивность с Mus m 1 мыши и Fel d 4 кошки. Equ c 3 - сывороточный альбумин, указывающий на перекрестную реактивность с другими сывороточными альбуминами млекопитающих.

Мышь (M us musculus) - Mus m 1 (калипокалин). Сенсибилизацию к мышам связывают с БА в некоторых городах США. Профессиональная аллергия на мышей развивается у работающих в лабораториях [7].

Плесневые грибы состоят из сети маленьких нитей - мицелия, размножаются они с помощью микроскопических спор. Плесневые грибы способны вызывать аллергию. Они распространены практически повсюду: в жилых помещениях и на улице; вместе с пыльцой они являются наиболее значимыми аэроаллергенами. Существуют сезонные изменения в количестве спор или других частиц плесени. Некоторые грибы образуют споры круглогодично, например Penicillium, другие (Cladosporium, Alternaria) паразитируют на растениях весной-осенью. На количество грибов влияет влажность (способствует росту различной плесени). Колонии Alternaria - черного и бурого цвета, Penicillium - голубого и зеленого. И споры, и фрагменты грибов легко попадают в дыхательные пути. Повышенная чувствительность к плесени встречается тем чаще, чем более тяжелым респираторным заболеванием страдает пациент и чем больше число аллергенов, к которым он сенсибилизирован [55].

Существуют определенные сложности в производстве и стандартизации экстрактов грибов, что является основной причиной неэффективности АСИТ (в РФ не используют). Поэтому компонентная аллергодиагностика может значительно улучшить диагностику и терапию аллергии на плесень [7, 55].

Таракан-пруссак (Blatella germanica); аллергены - Bla g 1, 2, 4, 5 и 7. Высокий уровень аллергенов тараканов дома является фактором риска для проявления симптомов у сенсибилизированных пациентов. Использование рекомбинантных аллергенов таракана может способствовать развитию в будущем новых подходов к лечению БА. Среди обнаруженных ранее аллергенов B. germanica и Periplaneta americana - Bla g 2 (неактивная протеиназа аспартата), Bla g 4 (калицин), Bla g 5 (глутатион-S-трансфераза), Bla g 6 (тропонин), Per a 3 (арилфорин) и Per a 7 (тропомиозин) [7-9].

Преобладание sIgE к Bla g 1 и его гомологу Per a 1 варьирует в пределах от 30 до 50% среди пациентов с положительным результатом кожных проб на аллерген таракана, а sIgE к rBla g 4 и rBla g 5 - соответственно у 60 и 70% пациентов. В США сенсибилизация к сочетанию Bla g 1, Bla g 2, Bla g 4 и Bla g 5 обнаружена у 95% больных, страдающих аллергией на тараканов.

Моль (Plodia interpunctella) - Plo i 1. Аргининкиназа Plo i 1 - маркер сенсибилизации к моли и вероятный маркер сенсибилизации к другим насекомым. Продемонстрирована перекрестная реактивность с аргининкиназами ракообразных [7].

Аллергены медоносной пчелы (Apis mellifera); аллергены Api m 1, 4, осы (Polistes dominulus) - Pol d 5, (Vespula vulgaris) - Ves v 1, 5. Диагностика аллергии на яд перепончатокрылых лежит в основе АСИТ (в РФ не используют). Главные аллергены - Api m 1 (фосфатаза A₂ ) для медоносной пчелы, Ves v 1 (фосфолипаза A1) и Ves v 5 (антиген 5) - для ос.

Главные аллергены разных пчел во всем мире очень похожи, а структура фосфолипазы А₂ высокоидентична. Антиген А₅ - основной аллерген яда всех пчел. Также наблюдается существенная перекрестная реактивность между ядами родов Vespula, Vespa и Dolichovespula. Перекрестные реакции ядов семейства Vespinae (Vespula, Dolichovespula и Vespa) с бумажными осами (Polistes) обычно слабее, чем перекрестные реакции внутри семейства Vespinae. Перекрестные реакции между европейскими и американскими видами ос (P. dominulus, P. gallicus) очень сильные, в то время как между европейскими и американскими видами они слабее. Показано, что гиалуронидаза яда пчел (Ves v 2) содержит CCD [7-9].

Анизакидоз (Anisakis simplex); аллергены - Ani s 1 и 3. Анизакиз - паразит рыб, который может вызывать сильные аллергические реакции после употребления сырой инфицированной рыбы. Личинки, попадающие в ЖКТ слизистой оболочки, секретируют или экскретируют протеины, способные вызвать IgE-опосредованные симптомы, клинически очень схожие с ПА. Эпитопы Ani s 1 (ингибитор сериновых протеаз) и Ani s 4, оказалось, не имеют высокой диагностической чувствительности к личинкам рода Anisakis [7, 19]. Антитела приблизительно у 12% пациентов c подозрением на гастроаллергическую форму анизакидоза распознают Ani s 5 как уникальный аллерген. Ani s 2 (парамиозин) и Ani s 3 (тропомиозин) также являются главными аллергенами.

Аллергия на специи встречается редко (составляет около 2% от всей совокупности ПА), однако, по данным опроса, на нее указывают 6-7% взрослых. Наибольшему риску аллергии на специи подвержены молодые люди с сенсибилизацией к пыльце березы и полыни [56-58].

Воздействие вдыхаемой пыли специй, содержащих чеснок, перец, а также его компонент - капсаицин, увеличивает риск развития профессиональных аллергических респираторных заболеваний (аллергический ринит, БА) и системных КД [56].

Специи могут содержать профилин, Bet v 1, белки запаса, другие гомологичные белки, ответственные за перекрестную реактивность к разным овощам (так называемый синдром сельдерей-береза- полынь-специи).

К наиболее распространенным специям относятся перец душистый, чеснок, шафран, анис, имбирь, хрен, чабер, лавровый лист, семена кунжута, тмина, сельдерея, фенхель, перец (черный, зеленый, красный, кайенский), солодка, кардамон, эстрагон, майоран, куркума, свежая мята, ваниль, цикорий, горчичное зерно, мускатный орех, лук, корица, гвоздика [83].

Существуют вполне определенные сложности в диагностике реакций на пищевые добавки (как правило, кожные пробы на них отрицательные, а для подтверждения их значимости в развитии ПА требуется проведение трудоемкого теста - ДПППТ).

Всегда следует учитывать весьма существенное влияние на развитие ПА таких ко-факторов, как прием алкоголя, НПВП, а также физическая нагрузка [59].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

КОРОВЬЕ МОЛОКО

При обнаружении sIgE к бычьему сывороточному альбумину Bos d 6 возможна аллергия на коровье молоко и говядину. Бычий иммуноглобулин Bos d 7 редко вызывает клинические симптомы.

У ребенка с аллергией на коровье молоко высок риск реакции на козье и овечье молоко из-за гомологии протеинов (с кобыльим молоком связан очень низкий риск). Так, казеины присутствуют в высокой гомологичной последовательности (80-90%) в молоке почти всех млекопитающих. К исключениям относятся случаи, когда есть аллергия на овечий или козий сыр, но нет аллергии на коровье молоко и другие молочные продукты.

Доказано наличие общих аллергенов в коровьем молоке, мясе и шерсти коровы. Однако сенсибилизация к белкам коровьего молока обычно не всегда влечет за собой реакцию на говядину или на перхоть коровы. Установлено, что до 50% детей, страдающих аллергией на молоко, имеют положительные результаты прик-теста или sIgE на говядину, но только у 10% развиваются клинические симптомы. Около 90% больных с аллергией на молоко едят говядину без риска развития реакции гиперчувствительности [2].

Описаны случаи анафилаксии на козий сыр фета при неизмененной толерантности к коровьему молоку (видимо, из-за более высокого содержания в нем казеина). В развитии ПА на молоко и говядину играет роль бычий сывороточный альбумин (Bos d 6) [9]; положительную реакцию на него обнаруживают с частотой до 88%, в то время как клинические проявления возникают примерно у 20% из этих пациентов [10].

До 10-14% детей с IgE-зависимой ПА к белкам коровьего молока положительно реагируют на сою, однако у детей с не-IgE-опосредованной аллергией на коровье молоко этот показатель значительно выше (25-60%) [3, 5].

МЯСО

Несмотря на то что мясо является важным источником белка, аллергия на него встречается редко. При клинически значимой реакции на мясо результаты могут указывать на перекрестную реактивность (например, сывороточный альбумин и актин), а не на первичную сенсибилизацию к специфическим эпитопам мяса [11].

Однако такие уникальные проявления ПА, как синдром кошка-свинина и замедленная анафилаксия, опосредованная sIgE к углеводу α-gal, также связаны с аллергией на мясо [12-15]. В частности, синдром кошка- свинина является IgE-опосредованной реакцией на сывороточный альбумин из-за кросс-реактивности между эпитопами свинины и эпителия кошки [13, 14]. В этом случае у пациентов при употреблении свинины может развиться аллергическая реакция в виде легкого ОАС, крапивницы, пищевой анафилаксии, индуцированной физической нагрузкой, или идиопатической анафилаксии [13]. Как правило, в крови пациентов с синдромом кошка-свинина находят повышенный уровень sIgE к эпителию и сывороточному альбумину кошки, а ее главному аллергену Fel d 1 - к свинине, а также эпитопу α-gal.

Эксперты рекомендуют определять сывороточный уровень sIgE к α-gal у пациентов с замедленной системной реакцией в анамнезе на красное мясо или эпизодами необъяснимой анафилаксии, особенно если в анамнезе у них есть указания на укусы клещей [2]. У таких пациентов через 3-6 ч после употребления красного мяса (говядина, свинина, баранина, оленина) появляются крапивница, отек Квинке и анафилаксия. Мясо всех перечисленных видов должно быть исключено из рациона питания пациентов с аллергией на α-gal [2].

В развитии аллергической реакции на мясо могут быть задействованы термолабильные белки, α-gal или желатин [12-15]. Приготовление мясного продукта (как и фруктов/овощей) изменяет реактивность аллергенов [8] и снижает сенсибилизацию, в частности, к говядине [12]. Кроме того, важную роль в инициации неблагоприятных реакций на мясо играют сопутствующие факторы (например, физические упражнения), количество съеденного мяса, содержание в нем других возможных аллергенов и т.п. [13]. Возможно также, что потребление вечером большого количества мяса повышает сократительную способность кишечника и тем самым влияет на абсорбцию аллергенов [16]. Описаны случаи, когда причиной анафилаксии после приема мяса были антибиотики (пенициллин, тетрациклин, стрептомицин).

У некоторых взрослых пациентов с аллергией на мясо отмечена также реакция на бычий или свиной желатин. Аналогичная перекрестная реактивность обнаружена у детей [15]. Поскольку коллоидные растворы желатина содержат α-gal, больные с аллергией на красное мясо представляют собой группу риска развития лекарственной аллергии из-за перекрестной реактивности. Кроме того, желатин входит в состав некоторых обработанных пищевых продуктов, ряда вакцин (в качестве стабилизатора), используется при производстве капсул для лекарственных препаратов.

КУРИНОЕ ЯЙЦО

Gal d 1 (овомукоид), Gal d 2 (овальбумин), Gal d 3 (овотрансферрин/ кональбумин) и Gal d 4 (лизоцим) идентифицированы как основные аллергены яичного белка. Хотя овомукоид составляет только 10% общего протеина яичного белка, показано, что он является доминантным аллергеном [3, 6, 7]. Gal d 5 представлен в яичном желтке как белок ливентин, а у цыплят - как сывороточный альбумин.

Овомукоид (Gal d 1) отличается такими уникальными характеристиками, как стабильность при нагревании и расщеплении протеазами, и может вызывать аллергию в течение минуты. sIgE к Gal d 1 - фактор риска, указывающий на аллергические реакции как к сырым, так и вареным яйцам [6]. Напротив, отсутствие или низкий уровень IgE-антител к Gal d 1 ассоциирован с повышением вероятности развития толерантности к яйцу. Повышенный уровень sIgE к Gal d 1 (>11 кЕ/мл) указывает на более высокий риск реакции на вареные или сырые яйца, в то время как более низкая концентрация - на меньший риск возникновения реакции на вареные яйца, даже если больной нормально реагирует на сырые яйца [6, 17].

Gal d 2 (овальбумин) - термолабильный и менее аллергенный протеин. Обычно дети, сенсибилизированные к овальбумину, толерантны к вареному яйцу.

Gal d 4 (лизоцим) - используют в пище как консервант, обладающий антибактериальным действием. Он входит также в состав некоторых лекарственных средств. Роль компонента Gal d 5 (ливентин) не ясна, предположительно он участвует в развитии синдрома птица-яйцо. Этот синдром обусловлен перекрестной реактивностью между желтком и аллергенами птиц (перья, сыворотка, помет и мясо). Клинически синдром проявляется IgE-опосредованной реакцией со стороны дыхательных путей при воздействии аэроаллергенов птиц, а также симптомами аллергии после приема яиц.

Примерно у 50% детей, страдающих аллергией на яйца, обнаруживают повышенный уровень IgE-антител к куриному мясу, но лишь у немногих (5%) проявляется клиническая реактивность.

РЫБА

Между парвальбуминами рыб отмечается высокая перекрестная реактивность, что требует тщательной индивидуальной оценки с целью определения клинической переносимости различных видов рыб.

Хотя перекрестная реактивность между парвальбуминами рыб и земноводных доказана, сообщений о неблагоприятных реакциях на другие широко потребляемые пищевые продукты (например, курицу) почти нет [2].

При наличии у человека аллергии на один вид рыбы высока вероятность того, что она будет и на другие ее виды. Тунец и скумбрия считаются менее аллергенными из них. Иногда под аллергию на рыбу маскируется аллергия на A. simplex (паразит рыб).

Обычно рекомендуется исключение потребления всех ракообразных, поскольку из-за кросс-реактивности может развиться тяжелая реакция на них; в меньшей степени выражена она между моллюсками и ракообразными [3]. В то же время тропомиозины не дают перекрестной реактивности с позвоночными рыбами (парвальбуминами).

Моллюски (креветки, крабы, омары, моллюски, устрицы и мидии) являются одной из ведущих причин ПА у взрослых и частой причиной индуцированной пищей анафилаксии [3].

КРЕВЕТКИ

Обнаружено несколько аллергенов креветки [4-7]. Pen a 1 - тропомиозин; основной аллерген креветки (выявлен более чем у 80% пациентов с аллергией на креветку). Pen a 1 из коричневой креветки считается представителем других тропомиозинов креветки. Перекрестная реактивность между тропомиозинами очень высокая [6]. Тропомиозины - высококонсервативные мышечные белки, встречаются у таких беспозвоночных, как паукообразные (клещи домашней пыли), насекомые (тараканы), ракообразные (креветки, омары, раки, крабы), моллюски (мидии, устрицы, кальмары, осьминоги, улитки и т.п.), поэтому их считают паналлергенами. В отличие от них тропомиозины позвоночных (в говядине, свинине, мясе кролика или курицы) не аллергенны [3, 7, 18].

Кроме тропомиозинов, другие компоненты аллергенов креветки (аргининкиназа, саркоплазматический кальций-связывающий белок, актинины, альдолаза, убиквитин) участвуют в кросс-реактивности между клещами домашней пыли и морепродуктами [7, 17]. Пациенты, сенсибилизированные к тропомиозину Der р 10, как правило, могут быть дополнительно сенсибилизированы к другим аллергенам клеща [7].

Некоторые пациенты с аллергией на моллюсков реагируют только на черные тигровые креветки, а на свежие восточные пресноводные - нет.

Синдром пылевые клещи-ракообразные моллюски - относительно редкий вариант ПА, при котором клещи домашней пыли являются основными сенсибилизирующими агентами, а потребление моллюсков вызывает у таких больных ПА вплоть до анафилаксии [7, 17]. При синдроме клещи-креветки основным компонентом аллергенов считается тропомиозин Der р 10 [11].

Установлено, что АСИТ клещами домашней пыли не вызывает развития новой сенсибилизации к тропомиозину, а, напротив, даже оказывает положительное действие у пациентов с ПА на кальмары и креветки [19]. Поскольку риск неблагоприятных аллергических реакций на морепродукты все же остается, необходимо внимательно следить в динамике за уровнем sIgE к Der р 10 и Pen a 1 у таких пациентов [7].

Профессиональная БА у рабочих, занятых обработкой моллюсков, может привести к сенсибилизации de novo.

У пациентов с аллергическим ринитом и (или) БА описан синдром оральной клещевой анафилаксии, который проявляется тяжелыми симптомами аллергии сразу после потребления продуктов питания, загрязненных клещами [7, 20]. Причина данного феномена - кросс-реактивность между различными видами клещей (в частности, пылевыми D. pteronyssinus и D. farinae и амбарными - Tyrophagus putrescentiae, Lepidoglyphus destructor, Blomia tropicalis и т.д.). Клещи загрязняют в основном готовые продукты с использованием пшеничной и (или) кукурузной муки (блины, бисквиты, пицца, макароны, хлеб, белый соус, оладьи, торты), а также сыр, ветчину, салями и муку в случае их длительного хранения при комнатной температуре [20].

Многие пациенты с синдромом оральной клещевой анафилаксии имеют непереносимость НПВП. Причиной такой связи считают аналог салицилальдегида (2-формил-3-гидробензилформиат), содержащийся в секрете желез клещей [21]. Кроме того, иногда прием НПВП провоцирует немедленную реакцию гиперчувствительности при пищевой анафилаксии, индуцированной физической нагрузкой, или у таких пациентов из-за кросс-реактивности отмечается реакция на пищевые добавки в виде салицилата [21].

Молекулярная мимикрия между аллергеном таракана Bla g 5 и глутатион-S-трансферазой гельминтов приводит к перекрестной сенсибилизации [22]. Также тараканы содержат перекрестно-реактивный тропомиозин (Bla g 7), что указывает на серьезный риск развития аллергических реакций на моллюсков или улитки [7].

Доказано, что у пациентов с аллергией на морепродукты не повышается риск развития реакций на рентгеноконтрастные средства [2]. Нет также связи между не-IgE-опосредованной анафилактоидной реакцией на радиоконтрастные препараты и ПА на рыбу, ракообразных, моллюсков или применяемый местно йодсодержащий раствор [2, 23].

Системные не-IgE-опосредованные реакции гиперчувствительности немедленного типа встречаются у 1-3% пациентов, получавших ионные, и у 0,5%, получавших неионные рентгеноконтрастные средства. Среди вероятных факторов риска развития реакций на радиоконтрастные препараты женский пол; прием β-блокаторов, наличие БА.

ЗЕРНОВЫЕ

У пациентов с IgE-опосредованной аллергией на пшеницу в in vitro тестах часто обнаруживают перекрестную реактивность к другим злакам и пыльце трав. Однако клинически кросс-реактивность к нескольким видам зерновых проявляется лишь у некоторых сенсибилизированных пациентов [2].

Положительные результаты при изучении реакции sIgE к Tri a глиадину указывают на первичную сенсибилизацию к пшенице с невысоким риском перекрестной реактивности с пыльцой луговых трав [6]. Другой компонент пшеницы Tri a 18 (изолейцин-1-аглютинин) гомологичен с компонентом латекса Hev b 6.

Fag e 16 kDa - основной аллерген гречки, дает кросс-реактивность с арахисом и другими бобовыми [6].

Лучше всего перекрестная реактивность изучена у растительных продуктов (табл. 4-6) [4-7]. Ассоциация ПА и поллиноза подтверждается аллергией на пыльцу деревьев/трав и продукты растительного происхождения, после употребления которых возможны ОАС или более тяжелые реакции (крапивница, отек Квинке, астматический приступ, анафилаксия) [24].

Основные аллергены, участвующие в таких реакциях, относятся к семейству березовых (Bet v1)и профилинам всех видов пыльцы, а также многих фруктов и овощей. Эти 2 группы аллергенов разрушаются при термической обработке и воздействии желудочных ферментов (в отличие от LTP, которые можно найти только в пыльце сорняков и некоторых деревьев). В перекрестных реакциях участвуют также другие молекулы (в частности, Bet v 6, 1-β-глюконаза и тауматинподобные белки) [7, 24].

ФРУКТЫ/ОВОЩИ

Аллергия на фрукты и овощи чаще связана с сенсибилизацией на пыльцу или с латексом (синдром латекс-фрукты) [24].

Кросс-реактивный антиген березы Bet v 1 найден в яблоке (Mal d 1), вишне (Pru av 1), сельдереe (Api g 1) [6]. В случаях развития ОАС у больного в отсутствие аллергии на пыльцу причинно-значимыми аллергенами, вероятнее всего, являются LTP, которые сконцентрированы в кожуре фруктов (см. табл. 4-6).

СИНДРОМ БЕРЕЗА-ФРУКТЫ/ОВОЩИ

Около 70% пациентов с аллергией на пыльцу березы имеют клинические симптомы аллергии на растительные продукты, главным образом фрукты семейства розоцветных (в основном яблоки), орехи (особенно фундук), овощи из семейства зонтичных (сельдерей, морковь) (табл. 4-7, 4-8). Поллиноз предшествует симптомам ПА и в большинстве случаев ограничивается ОАС, который развивается при потреблении сырой пищи. Но не у всех пациентов с аллергией на пыльцу березы при потреблении указанных продуктов развиваются клинические симптомы.

Наиболее распространенным примером перекрестной реактивности является синдром береза-яблоко. Синдром береза-зонтичные овощи встречается в основном в Центральной Европе, а типичная клиническая картина ОАС возникает при потреблении сырых продуктов.

Антигены манго перекрестно реагируют с пыльцой растений (полыни, березы, дуба), овощей (сельдерея, моркови, помидоров), орехов (фисташек), фруктов (папайи, банана) [25].

СОЯ

Сенсибилизация к сое очень распространена у больных с аллергией на арахис (70%), тогда как в общей популяции она составляет <0,4% [26].

Поскольку главный аллерген сои Gly m 4 также относится к семейству белков PR-10, у больных с аллергией на пыльцу березы потребление большого количества соевых напитков может вызвать сильную аллергическую реакцию [24]. Перекрестные реакции с другими членами семейства бобовых (например, между соей и чечевицей) наблюдаются примерно у 5% людей. Установлено, что бобовые (арахис, соя, чечевица, нута, горох) в 15-87% случаев могут перекрестно реагировать на люпин с какими-либо клиническими проявлениями или без них [27].

Люпин (обычно его еще называют фасолью) относится к бобовым, все чаще используют в качестве загустителя в колбасных, хлебобулочных изделиях, выпечке, тофу и т.п. Люпин может вызвать анафилаксию из-за перекрестной реактивности у пациентов с ПА на арахис; аллергия также может возникнуть de novo.

В большинстве случаев положительные результаты реакции на люпин не имеют клинической значимости, а выявленную сенсибилизацию объясняют перекрестной реактивностью к арахису и пыльце березы [27].

Пажитник - представитель бобовых, его используют в качестве пряности в Индии. Как скрытый аллерген (из-за кросс-реактивности) он может стать причиной тяжелой аллергической реакции у лиц с аллергией на арахис.

Клинически возможна аллергия на другие бобовые, учитывая высокую степень гомологии в данном семействе растений (арахис, горох, чечевица, нут), однако она встречается редко. В Средиземноморье у населения описаны случаи аллергии на несколько бобовых, особенно при аллергии на люпин [11].

АРАХИС, ОРЕХИ

Разумеется, всегда есть некоторый теоретический риск перекрестного реагирования между членами одного семейства. Например, арахис, который относится к бобовым, может давать кросс-реакции с такими продуктами, как соя, горох, фасоль или чечевица. Однако клинически подобная реактивность между арахисом и другими бобовыми встречается редко, даже несмотря на высокую степень сенсибилизации к ним по данным прик-тестов и уровню sIgE.

Поскольку пациенты с аллергией на арахис, как правило, хорошо переносят другие виды бобовых культур, в том числе сою, рекомендации пациентам исключить все бобовые обычно не требуются [11]. Возможно, у пациентов с аллергией на арахис этот вопрос нужно решать индивидуально.

Существует кросс-реактивность между орехами и другими растительными продуктами и пыльцой. Реакции на эти общие аллергены могут быть серьезными. Примерно у 25-50% пациентов с аллергией на арахис отмечена выраженная перекрестная реактивность между гомологичными эпитопами аллергенов некоторых орехов (миндаль, грецкий орех, пекан, фундук, бразильский орех). Поскольку существует высокая вероятность перекрестного загрязнения (через тару), детям с аллергией на арахис рекомендуют исключить потребление всех орехов [2].

Грецкий орех обусловливает перекрестную реактивность с кедровым орехом и арахисом.

ПЫЛЬЦА БЕРЕЗЫ И ФУНДУКА

Этот тип аллергии встречается у взрослых с поллинозом на пыльцу березовых и проявляется главным образом в виде ОАС в связи с обширной перекрестной реактивностью между лабильной молекулой фундука Cor 1,04 и главным компонентом пыльцы березы Bet v 1.

Ассоциация береза-яблоко-морковь - еще одна возможная кросс-реакция у пациентов с аллергией на пыльцу березы и ПА, при которой они отмечают IgE-опосредованную системную аллергическую реакцию на яблоки и морковь в сыром и вареном виде [6].

Описана перекрестная реактивность картофеля с различными аллергенами: плодами семейства розоцветных (яблоко, груша, персик), зонтичных (морковь, сельдерей), бобовых (арахис) - синдром картофель- береза-яблоко-груша-сельдерей-морковь-фундук.

КИВИ

В аллергии на киви выделяют несколько клинических подгрупп. Нет полной ясности в вопросе о том, какие именно аллергены ответственны за аллергические реакции на данный фрукт [7, 28, 29]. В случае, когда аллергия на киви не ассоциирована с аллергией на пыльцу, у пациентов наблюдается наивысшая степень риска системных реакций на киви.

Сообщается о потенциальной связи между респираторной аллергией на муку злаковых и аллергией на киви [6]. За перекрестную реактивность между киви и пшеницей у некоторых пациентов отвечают CCD и тиолпротеазы, гомологичные Act d 1. У пациентов с аллергическими реакциями на инжир и другие тропические фрукты (киви, папайя, авокадо, банан и ананас) тиолпротеазы могут, по крайней мере частично, опосредовать такую перекрестную реактивность. Очищенные Act d 12 и Act d 13 молекулы аллергенов семян киви обусловливают IgE-кросс-реактивность с арахисом и древесными орехами [28, 29].

ЛАТЕКС

Аллергия к манго нередко встречается у лиц с сенсибилизацией к латексу. В группу риска развития аллергии на латекс входят медицинские работники (они часто пользуются латексными перчатками), а также пациенты с урогенитальными пороками развития. Перекрестная реактивность между латексом и другими продуктами растительного происхождения (каштан, персик, авокадо, инжир, гречиха, рис, виноград и цитрусы) получила название синдрома латекс- фрукты [2]. Кроме того, у пациентов с латексной аллергией высока возможность перекрестной реактивности к картофелю, зеленому перцу, орехам, а также к фикусу Бенджамина. Аллергия на пищу может проявиться через загрязненные (например, латексными перчатками продавцов) продукты.

Клиническая выраженность реакций, вызванных этой перекрестной реактивностью, может варьировать от легкой до тяжелой степени [2].

Сообщается, что пациенты с БА, сенсибилизированные к латексу, более чувствительны к табаку в результате перекрестной реактивности между латексом и аллергенами табака.

Пациенты с аллергией на пыльцу амброзии могут реагировать на продукты семейства тыквенных (арбуз, дыня, канталупа, кабачок, огурец) и семейства Musaceae (бананы, подорожник).

Хорошо известный синдром сельдерей-полынь-специи развивается у больных с сенсибилизацией к полыни (Artemisia vulgaris) и IgE-перекрестной реактивностью на продукты питания, входящие в семейства зонтичных (сельдерей, морковь, петрушка, тмин, семена фенхеля и кориандра посевного, анис), лилейных (чеснок, лук, лук-порей), пасленовых (паприка, перец овощной), а также на перец.

Синдром полынь-горчица включает несколько ботанически не связанных растительных пищевых продуктов из семейства крестоцветных: горчицу, капусту (брокколи, цветную) и, возможно, из бобовых (арахис), а также из семейства розоцветных (миндаль). В клинической практике риск развития реакции при синдроме полынь-ромашка может быть недооценен [6, 24].

Кросс-реактивность полынь-подсолнечник может стать причиной ОАС или даже анафилаксии после потребления загрязненных пыльцой очищенных семян подсолнечника у пациентов с повышенной чувствительностью к пыльце полыни.

Мед, содержащий пыльцевые зерна сложноцветных растений, может вызвать аллергическую реакцию из-за перекрестной реактивности между несколькими компонентами пыльцы сорных трав (профилинами, полкальцинами - белками, связывающими кальций, и LTP). Чаще такая реакция отмечается у больных с аллергией на полынь и амброзию [7].

Продукты пчеловодства могут содержать также пыльцу деревьев или травянистых растений, которые растут в той же области, или быть загрязненными грибами Aspergillus и Cladosporium SPP. Эти грибы могут вызвать тяжелые аллергические реакции у пациентов, сенсибилизированных к плесневым аллергенам [30]. В меде могут содержаться также пестициды, пыльца сои, различные белковые добавки и т.п.

У людей, страдающих аллергией на виноград, высок риск перекрестной реактивности на вино, сок и изюм. Вино содержит небольшое количество белков винограда (в основном это очень стабильные LTP, которые находятся в кожуре винограда; в меньшей степени - тауматинподобные протеины, эндохитиназа и глюканаза). В нем могут быть обнаружены также бактерии, дрожжи, сульфиты и т.п.

Перекрестная реакция описана в семействе зонтичных (кориандр, тмин, укроп, сельдерей); лилейных (чеснок, лук).

Аллергические реакции на какой-либо генетически модифицированный белок или любые неблагоприятные последствия для здоровья человека, связанные с потреблением продуктов питания из разрешенных генетически модифицированных сельскохозяйственных культур, пока практически не изучены [2].

Примеры перекрестной реактивности между ингаляционными аллергенами животного происхождения и пищевыми аллергенами представлены в табл. 4-5-4-7.

СПЕЦИИ И СЕМЕНА

Специи могут давать перекрестную реакцию с орехами.

Маковое семя проявляет кросс-реактивность с кунжутом, киви, рожью. Степень перекрестной реактивности может оказаться очень высокой у больных с аллергией на фундук.

Льняное семя добавляют в хлопья, хлеб, кексы, другие продукты здорового питания; оно встречается в коровьем молоке, шампуне, корме для собак, коврах, средствах от кашля и т.п.

Горчица - член семейства капустных (крестоцветных), характеризуется кросс-реактивностью с персиком и капустой. Аллергия на цветную капусту и брокколи встречается редко, но довольно распространена среди людей с аллергией на полынь и горчицу. Кроме того, капуста, прошедшая в ходе приготовления тепловую обработку, в отличие от сырой почти не аллергенна. Семена горчицы входят также в состав карри - порошка из смеси 20-50 видов специй и трав (кориандр, тмин, кардамон, куркума, чеснок, имбирь, лук, лимонная трава, корица, гвоздика, мускатный орех, черный перец, семена сельдерея, чечевица и т.д.).

Бальзам Перу представляет собой комплекс из не менее чем 180 различных компонентов [31]. Такое обилие ингредиентов связано с широким спектром возможных сенсибилизирующих веществ (бензил бензоат, кониферил, алкоголь, ванилин и т.п.). У пациентов с контактной аллергией на бальзам Перу часто бывает аллергия на деготь, скипидар, прополис или ванилин (все эти вещества могут содержать подобные аллергены). Кроме того, ароматические вещества в бальзаме Перу содержат эпитопы, перекрестно реагирующие с цедрой цитрусовых или с разными специями (Приложение 1).

Несмотря на наличие высокой гомологии, в некоторых случаях способность перекрестно реактивных аллергенов вызывать аллергическую реакцию очень изменчива и часто зависит от конкретных пищевых продуктов [2].

Точные эпидемиологические данные о распространенности клинически выраженных кросс-реакций ограничены, поскольку отсутствуют крупные контролируемые популяционные исследования, включающие ППТ [2].

В заключение остановимся на вероятности кросс-реактивности между различными продуктами (табл. 4.9) [2].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Первый контакт пищи происходит со слизистой оболочкой ЖКТ, в которой содержится больше всего лимфоидных клеток (около 80% иммуноглобулин-продуцирующих клеток организма) [14]. После проглатывания интактные белки и эпитопы аллергенов презентируются специализированными клетками, которых в просвете кишечника 3 типа: кишечные эпителиальные клетки, дендритные клетки и клетки Microfold (M-клетки) (см. рис. 5-1) [13].

В собственной пластинке слизистой оболочки кишечника обнаруживают также плазмоцитоидные дендритные клетки, которые известны своей способностью продуцировать высокий уровень интерферонов I типа и активировать Foxp3+ и IL10 [13, 14].

Затем частично расщепленные пищевые аллергены дендритные клетки презентируют MHC II молекулам наивных Т-клеток, мигрируя в мезентериальные лимфатические узлы. Наивные Т- и М-клетки локализованы в основном в пейеровых бляшках и брыжеечных лимфатических узлах. Кроме того, пейеровы бляшки состоят из В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. Секреторный IgA связывает и нейтрализует пищевые белки, которые сохранили свои иммуногенные эпитопы после пищеварения. В случае развития состояния толерантности отсутствие костимуляторных молекул, экспрессирующихся на антигенпрезентирующих клетках, и продукция IL10 и TGFp приводят к увеличению специфических Treg-клеток и снижению уровня Th2-клеток. Treg-клетки тормозят эффекторные ответы, возможно, путем продукции противовоспалительных цитокинов типа IL10 и/или TGFβ [13, 14]. Регуляторную функцию IL10 связывают с его способностью индуцировать дифференцировку IL10-секретирующих Treg, чтобы блокировать продукцию воспалительных цитокинов Т-клетками и подавить антигенпрезентирующие функции путем торможения экспрессии MHCII и костимуляторных молекул [13]. В то же время TGFp является цитокином с двойной функцией: ингибирует пролиферацию и эффекторную функцию Т-клеток, влияет на активацию макрофагов, стимулирует переключение на IgA в слизистых оболочках тканей и способствует дифференциации CD4 + CD25 + Tregs [2, 3, 13]. Было показано, что и другие клетки (B-клетки, CD8 Т-клетки или NK-клетки) также играют важную роль в толерогенном ответе. Дендритные клетки через Toll-подобные рецепторы (TLR) и C-тип рецепторов лектинов регулируют врожденные иммунные реакции и могут влиять на адаптивный ответ, индуцируя дифференцировку Тreg-клеток. В то же время дендритные клетки экспрессируют костимуляторные молекулы и цитокины TH2-клеток, вызывая переключение на IgE-изотип в B-клетках и Th2-дифференцировку в Т-клетках. В итоге sIgE связываются с высокоаффинными рецепторами (FceRI) на поверхности базофилов и тучных клеток для более быстрого реагирования в последующем.

Оральная толерантность не развивается в мышиных моделях, если у них отсутствуют Treg-клетки, для которых Foxp3+ является ключевым маркером. Миграция Foxp3+ Treg-клеток из брыжеечных лимфатических узлов в lamina propria слизистой оболочки кишечника происходит через сигналы «хоминга» кишечника или в присутствии TGFp и ретиноевой кислоты, продуцируемой из пищевого витамина А, и т.п. [2, 3, 13-20]. Кроме пищевых факторов (витамин А) на тормозящую функцию Treg-клеток влияют микробы (Clostridium, Bacteroides fragilis, полисахариды) [17-19]. К важным факторам, связанным с индукцией оральной толерантности, относят дозу антигена; его форму (растворимый или нет), а также другие характеристики (микробиоценоз кишечника, генетика, возраст, подавление желудочной кислоты) и т.п.

Следует заметить, что уровень общего IgA и IgG, а не локально продуцируемый IgA кишечника, способны оказывать превентивное действие при IgE-опосредованной пищевой анафилаксии [13]. Пищевой антиген должен попасть в общую циркуляцию, чтобы вызвать аллергическую реакцию, - активации только тучных клеток слизистой оболочки самого кишечника, скорее всего, недостаточно, чтобы спровоцировать системные аллергические реакции [14].

Если в процессе переваривания пищи по каким-либо причинам (видимо, играют роль экологические и генетические факторы) толерантность не развивается, плазматические дендритные клетки начинают вырабатывать sIgE к пищевым антигенам, что приводит к пищевой сенсибилизации. Разумеется, обнаружения только сенсибилизации к пищевым аллергенам недостаточно для формирования самой ПА (как и для установления диагноза болезни).

Эффекторная фаза наступает, когда организм вновь подвергается воздействию специфических пищевых антигенов и sIgE-антитела связываются с высокоаффинными рецепторами IgE (FceRI) на базофилах и тучных клетках. Индукция Th2-клеток с последующей активацией В-лимфоцита и трансформацией его в плазматическую клетку приводит к продукции не блокирующих IgG антител, а sIgE (см. рис. 5-1). Это активирует клетки и вызывает их дегрануляцию с высвобождением различных молекул, включая вазоактивные амины (гистамин), липидные медиаторы типа простагландинов, лейкотриенов (C4, E4 и D4) или тромбоцит-активирующего фактора. Кроме того, происходит индукция хемокинов и цитокинов, ответственных за привлечение других эффекторных клеток (эозинофилов или Th2-клеток), что приводит к воспалению и повреждению тканей [13-20].

Таким образом, иммунологический барьер ЖКТ направлен на снижение антигенности пищевого продукта (который сохранил свои иммуногенные эпитопы после пищеварения) и развитие оральной иммунологической толерантности путем удаления или инактивации антиген-специфических лимфоцитов и активации Treg-клеток в дополнение к снижению уровня аллерген-специфических IgE-антител [13-20].

Снижение порога сенсибилизации в раннем детстве может развиться в результате адаптивных механизмов иммунной системы слизистой оболочки кишечника, возможно, и через изменения ее микробной колонизации.

Данные о роли микробиоты в развитии ПА противоречивы. Слизистая оболочка кишечника человека заселена огромным количеством микроорганизмов, включая бактерии, вирусы, грибы, простейшие и другую микрофлору (их гены известны как микробиом). Кишечник человека, например, колонизируют около 100 трлн бактерий не менее чем 1000 различных видов [14]. Микрофлора кишечника, очевидно, находится в симбиотических отношениях с организмом хозяина, в то время как микробиота способствует усвоению сложных углеводов и белков, установлению баланса между иммунными и метаболическими функциями и обеспечивает защиту от условно-патогенных организмов [14-20]. Кроме того, кишечные бактерии, необходимые для некоторых биохимических процессов (вторичное модифицирование желчных кислот, продукция витамина K и других витаминов), влияют на состав микрофлоры кишечника. Несмотря на то что иммунная система кишечника - наиболее распространенное место первичной сенсибилизации аллергенами при IgE- и не-IgЕ-опосредованных механизмах формирования ПА [площадь поверхности эпителия кишечника представляет собой огромный ландшафт (>300 м² ), включая ворсинки, крипты и складки], роль микробиоты в формировании пищевой толерантности еще предстоит изучить фундаментально [21].

Как известно, существуют 3 основные нозологические формы не-IgE-опосредованной ПА: это индуцированные пищевыми протеинами синдромы энтероколита, проктоколита и энтеропатия [1, 22].

Иммунные механизмы, лежащие в основе этих заболеваний, не до конца выяснены. Полагают, что в патофизиологии синдрома энтероколита, индуцированного пищевыми протеинами, ключевую роль играют стимуляция Т-клеток слизистой оболочки кишечника, а также TNFa и отсутствие экспрессии TNFp [19, 22]. В результате воспаления повышается проницаемость слизистой оболочки, что приводит к быстрому перераспределению жидкости, чем и объясняются клинические симптомы (рвота, реже диарея, гипотензия, летаргия). При этом, как правило, у больных не обнаруживают sIgE по данным кожных проб или лабораторных тестов.

ЭоЭ - это антиген-опосредованное воспалительное заболевание с определенными клиническими гастроинтестинальными симптомами и патоморфологическими признаками интраэпителиальной эозинофильной инфильтрации в пищеводе [22-24]. Длительное воспаление может привести к ремоделированию и отложению коллагена в собственной пластинке пищевода. Гистопатологически пищевод у пациентов с ЭоЭ наглядно иллюстрирует фенотип, схожий с таковым при других воспалительных аллергических заболеваниях: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоциты и базофилы обнаруживают в эпителии в повышенном количестве наряду с субэпителиальным ремоделированием ткани [25, 26]. В частности, у больных с ЭоЭ иммуногистохимически выявляют увеличенное по сравнению с контролем число тучных клеток [23]. Эти клетки способствуют воспалению тканей, продуцируя цитокины, активирующие эозинофилы. Хроническое воспаление приводит к утолщению слизистой оболочки, подслизистой и мышечной оболочки собственной пластинки, индуцируя в последующем развитие фиброза с накоплением коллагена в слизистой оболочке и базальной мембране, а также накоплением продуктов дегрануляции эозинофилов [23, 25]. В пищеводе больных ЭоЭ определяют повышенный уровень цитокинов Th2-типа - IL5 и IL13 [21, 22]. Оба цитокина играют важную роль в патогенезе заболевания: в мышиной модели IL5 способствовал притоку эозинофилов в слизистую оболочку пищевода, а IL13 коррелировал с высоким уровнем эотаксина-3 и выраженностью эозинофилии в пищеводной ткани [23].

Об источнике этих Th2-цитокинов известно мало, но он может включать недавно обнаруженную группу 2 врожденных лимфоидных клеток - ILC2s (group 2 innate lymphoid cells) [24]. ILC2s являются популяцией редких клеток, которые продуцируют высокий уровень IL5 и IL13 в ответ на несколько посредников, включая лимфопоэтин стромы тимуса.

Несмотря на высокую частоту IgE-опосредованной сенсибилизации к пищевым аллергенам у пациентов с ЭоЭ, у них редко развивается пищевая анафилаксия. Иммунологические механизмы Th2-клеточного ответа, ответственные за развитие анафилаксии при гастроинтестинальных эозинофильных заболеваниях и истинной ПА, по всей вероятности, разные.

Ингаляционным аллергенам также отводят важную роль в патогенезе ЭоЭ. У больных аллергическим ринитом, БА и с симптомами обострения в сезон цветения при биопсии пищевода обнаруживают увеличение его инфильтрации эозинофилами (в отличие от зимнего периода, когда эти клетки отсутствуют).

Точные механизмы развития связанной с пищей анафилаксии, индуцированной физической нагрузкой, также не установлены [11, 26]. Возможно, торможение секреции желудочной кислоты через активацию симпатической иннервации и снижение кровотока в верхней брыжеечной артерии приводит к снижению переваривания лабильных аллергенов и к дегрануляции тучных клеток [1, 26].

Кроме того, физические упражнения увеличивают проницаемость слизистой оболочки кишечника, и через нее легче проникают пищевые аллергены [11]. Считают, что НПВП и алкоголь также увеличивают проницаемость кишечника, объясняя, почему эти факторы могут усугубить связанную с пищей анафилаксию, индуцированную физической нагрузкой [11, 26].

Генетические механизмы формирования ПА окончательно не установлены, подобных данных в литературе опубликовано очень мало. Описаны семейные случаи возникновения аллергического колита, спровоцированного соевыми белками у близнецов в одной семье и братьев - в другой.

Следует учитывать также, что, когда такие продукты, как молоко, яйца, пшеница, рыба, морепродукты, орехи, арахис и кокосовое молоко, являются частью диеты кормящей матери, они могут передаваться через материнское молоко. По этой причине у грудных детей, которые находятся исключительно на естественном вскармливании и имеют генетическую предрасположенность к аллергии, могут возникать симптомы аллергического колита.

Эти типы реакций влияют на ЖКТ и кожу и включают также целиакию и ГД. Целиакия характеризуется IgA-опосредованной чувствительностью к глютену (белок содержится в пшенице, ячмене, ржи и некоторых других зерновых), что сопровождается хроническим воспалением и повреждением ворсинок тонкой кишки. ГД - хроническое заболевание кожи, которое может быть ассоциировано с целиакией или протекать без нее [1, 11].

При АтД связь с ПА продемонстрирована не у всех больных [27].

Таким образом, нарушения (неспособность) в процессах индукции оральной толерантности приводит к развитию ПА, которая может быть IgE- и не-IgE-опосредованной. Изменения в иммунном ответе T-клеток (либо индукция Treg-клеток, анергия или удаление эффекторных клеток Th2-типа) требуют дальнейших исследований с целью разработки оптимальных методов лечения ПА, в том числе специфической иммунотерапии. К сожалению, естественная толерантность - редкое состояние для таких антигенов, как арахис, орехи, рыба или моллюски.

Предстоит выяснить: клиническая толерантность - это прежде всего результат индукции Treg-клеточной реакции или торможения аллергической сенсибилизации?

Псевдоаллергические реакции часто наблюдаются при патологии ЖКТ. В связи с нарушением всасывания пищевых протеинов в слизистой оболочке кишечника и широкой доступностью тучных клеток для экзогенных гистаминолибераторов (шоколад, рыба, пищевые добавки и т.п.), которые при дегрануляции высвобождают воспалительные медиаторы аллергии, могут возникать реакции, клинически схожие с ПА. Однако при этом результаты кожных проб отрицательные и уровень sIgE не повышен. Предположительно псевдоаллергические реакции развиваются из-за снижения активности гистаминазы, расщепляющей гистамин. Данные о содержании гистамина и тирамина в некоторых пищевых продуктах представлены в Приложении 2.

По данным экспертов, аннато - краситель, используемый для придания желтого цвета некоторым сырам, может вызвать IgE-опосредованную аллергическую реакцию [1]. Такой 100% природный сахарозаменитель, как эритритол, недавно был описан как вещество, также способное вызвать аллергические реакции [28].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ОСТРАЯ КРАПИВНИЦА И ОТЕК КВИНКЕ

Наиболее типичные кожные проявления ПА - острая крапивница и отек Квинке; они появляются в течение нескольких минут после приема пищи и сопровождаются зудом кожи разной степени выраженности, уртикарными высыпаниями и (или) отеком век, губ и т.п. Большинство таких реакций у сенсибилизированных лиц вызывают яйца, молоко, соя, арахис, пшеница, морепродукты.

В то же время связь ПА с АтД и хронической крапивницей весьма сомнительна. Отчасти это объясняется трудностями в идентификации различий между истинной IgE-опосредованной аллергией и непереносимостью пищевых продуктов (псевдоаллергией) как клинически, так и с помощью провокационных тестов. В ряде случаев пищевые добавки, красители и консерванты (например, глутамат натрия, сахарин/цикламат), а также ацетилсалициловая кислота действительно могут стать причиной рецидивирующей крапивницы и отека Квинке (при отсутствии доказательств атопии) [1-6]. С другой стороны, у части таких пациентов на самом деле может быть скрытая ПА. Так, шведские ученые выявили у детей, страдающих хронической крапивницей, достоверную связь болезни с сенсибилизацией на пыльцу березы [6]. Поскольку в семенах (плодах) растения и пыльце содержатся протеины с хорошо сохранившимися и стабильными структурами (в том числе LTP, PR-протеины и профилины), регулярное потребление пищевых продуктов, перекрестно реагирующих с пыльцой березы, может стать, как считают авторы, причиной рецидивирующей крапивницы.

Хотя диагноз острой крапивницы, вызванной пищей, высоко вероятен по данным анамнеза болезни, его следует подтвердить аллергологическим обследованием.

Другие клинические ситуации вовлечения кожи при ПА: острая контактная крапивница, реакции замедленной гиперчувствительности, опосредованные смешанными или Т-клеточными механизмами (аллергический КД, АтД/экзема и др.), а также такие редкие заболевания, как синдром фиксированной пищевой сыпи, синдром Фрея [7-11].

Диагностика контактной крапивницы и отека Квинке, которые в основном вызывают молочные продукты, яйца, мясо, фрукты, овощи, зерно, морепродукты и др., не представляет затруднений при наличии типичных кожных симптомов (четко очерченные границы высыпаний). Так называемый протеиновый КД в большинстве случаев относится к профессиональным у занятых в пищевой индустрии [10, 11]; наиболее часто у таких больных бывают поражены руки и предплечья. Причина дерматита может быть разной (рыба, латекс, картофель, курица, мука, баклажан, свинина, чеснок) [11]. При сборе персиков у многих людей возникает контактная крапивница, однако подобных проблем у них не бывает при обработке нектарина, яблок, груш, слив или вишни.

Гидролизованный белок пшеницы может индуцировать IgE-опосредованную гиперчувствительность при контакте с кожей (например, в случае использования мыла, содержащего такой протеин) или при приеме внутрь; такие реакции описаны недавно в Японии [9].

ФИКСИРОВАННАЯ ПИЩЕВАЯ СЫПЬ

Характеризуется периодически возникающими эритематозными высыпаниями уртикарного типа без гиперпигментации на одних и тех же участках кожи после употребления определенных пищевых продуктов. В 1996 г. J. Kelso ввел термин «фиксированная пищевая сыпь» при описании фиксированного поражения кожи у пациента после употребления клубники. В последующем в литературе были зарегистрированы такие случаи после приема лакрицы, орехов. По данным A. Parker и соавт. [7], у пациента с фиксированной пищевой сыпью после приема арахиса и кешью все результаты аллергологического обследования (прик- и патч-тесты с арахисовым маслом и измельченным арахисом, а также sIgE к арахису, кешью, березе, дубу) были отрицательными (рис. 6.1, см. цветную вклейку).

Синдром фиксированной лекарственной сыпи - аналогичное состояние, которое развивается в ответ на прием медикаментов. По данным литературы, более 100 лекарственных препаратов были причиной фиксированной лекарственной сыпи [8]. Диагноз болезни ставят на основании появления у пациента рецидивирующих эритематозных одиночных или множественных зудящих, хорошо отграниченных пятен. Эти поражения, как правило, появляются на одних и тех же участках кожи после повторного воздействия причинно-значимого препарата. Пятна спонтанно исчезают после прекращения приема лекарств, оставляя гиперпигментацию. Фиксированная пищевая сыпь, вызванная содержанием в пищевых продуктах антибиотиков (в частности, бета-лактамных и макролидов), также описана в литературе. Взаимосвязь между остатками антибиотиков и реакцией гиперчувствительности объясняют тем, что полной элиминации антибиотиков, присутствующих в тканях животных (особенно доксициклина), в процессе приготовления пищи не происходит. W. Lim и соавт. [8] описали редкий случай фиксированной лекарственной сыпи после потребления рыбы и свинины, содержащих доксициклин и эритромицин (рис. 6-2, см. цветную вклейку).

Эксперты рекомендуют дифференцировать ПА также с аурикуло-темпоральным синдромом (синдром Фрея).

СИНДРОМ ФРЕЯ

Синонимы: синдром аурикулотемпорального нерва, ушно-височного нерва, Фрея-Байярже, околоушно-височный гипергидроз - редкое неврологическое расстройство, сопровождающееся повторными эпизодами гиперемии и потоотделения над околоушной областью после приема пищи (чаще с одной стороны), а также при физической работе [12]. Причиной возникновения синдрома предположительно является повышенная рефлекторная реакция: нервные волокна, иннервирующие сосуды и потовые железы кожи околоушной области, могут подвергнуться сдавлению рубцами, а любое раздражение вкусовых рецепторов приводит к повышению рефлекса в виде гиперемии и усиленной потливости. У детей синдром встречается реже; иногда его ошибочно принимают за реакцию на пищу и ПА. Проявления болезни у младенцев носят доброкачественный характер, протекают легко. У взрослых синдром может развиться после черепно-мозговой травмы, инфекции или послеоперационного повреждения нервов лица.

Как правило, в течение нескольких минут после приема сильно ароматизированных продуктов (например, с добавлением специй, помидор, леденцов или других кондитерских изделий, острой или кислой пищи) у больного появляются транзиторное покраснение кожи лица и потливость. Обычно изменения односторонние, хотя иногда поражаются обе стороны лица (между краем рта и ушей).

Недавно B. Buyuktiryaki и B. Sekerel [12] описали синдром Фрея у ребенка, у которого с 6 мес жизни после приема различных продуктов в течение нескольких минут появлялось гиперемированное пятно в периаурикулярной и височной областях, без потоотделения, и исчезало через 20 мин (рис. 6-3, см. цветную вклейку).

Есть другие ситуации, при которых роль пищевых продуктов в развитии кожных симптомов не столь очевидна. Особенно это касается реакций замедленной гиперчувствительности, причиной которых могут быть биологически активные вещества самих продуктов или пищевые добавки (Приложения 1-5) [10-15]. Так, бальзам Перу, который входит в состав духов, жидкости для полоскания полости рта, туалетной воды, моющих средств и т.п., может вызвать контактную многоформную экссудативную эритему (Приложение 1). Бальзам Перу содержат продукты с ванилином, мороженое, торты, безалкогольные напитки (чай с бергамотом, кола). Аллергия на бальзам Перу проявляется так же, как дисгидротическое поражение рук и ног или как симметричный дерматит с локализацией в подмышечной и аногенитальной областях [13, 14]. Редко встречаются геморрагический васкулит (обычно на ногах) и системные поражения (лихорадка, лейкоцитоз, эозинофилия в периферической крови, нефрит). Системная гиперчувствительность к бальзаму Перу может привести к анафилаксии в виде диффузной крапивницы и (или) отека Квинке. В острых случаях реакция гиперчувствительности может проявляться только в виде локализованного или генерализованного зуда.

Аллерголог-иммунолог или дерматолог при подтвержденном диагнозе аллергического КД на металл (никель) должен рекомендовать таким больным определенную диету с исключением продуктов с высоким содержанием никеля (например, какао, вишневый сок, бобовые, геркулес, кофе и т.п.) (Приложение 5) [13, 15]. Также никель вызывает аллергический КД при контакте с кожей ювелирных изделий, ремешков или других металлических предметов. Кожные реакции развиваются в течение нескольких часов или дней после воздействия аллергена. Никель, входящий в состав пищевых продуктов, может привести к острому везикулярному дерматиту рук; другие его проявления - генерализованная реакция (системный КД) [13].

Если у пациентов с системным КД после исключения общепризнанных пищевых аллергенов состояние кожи не улучшается, им следует рекомендовать диету с низким содержанием никеля/бальзама Перу на 6-8 нед. Исследования показали, что содержание никеля в продуктах может различаться в зависимости от местных почвенных условий, воды, использования фунгицидов [13, 14]. Мобильные телефоны, компьютеры, планшеты также считаются источником воздействия никеля.

Пропиленгликоль - еще один аллерген, содержащийся в пище или пищевых добавках, способный вызвать системный КД (присутствует в более чем 2000 готовых продуктов питания - салатах, соусах барбекю, пищевых красителях, сметане).

Формальдегид - консервант, широко используемый в косметологии, может содержаться также в некоторых продуктах; он вызывает дерматит век.

На алкогольные напитки (ликеры, вино, ром, кола, шампанское) также может возникнуть замедленная реакция (через 3-12 ч после приема даже малого их количества): эритема кожи, зудящая сыпь, папулы, проходящие самостоятельно через 6-7 дней [15-18]. В таких случаях предварительный диагноз системного КД на этанол (или рецидивирующего фиксированного дерматита после приема этанола) подтверждают с помощью ППТ с этанолом (в качестве последнего используют водку без добавок и наполнителей) и 40% алкоголем (за пациентом наблюдают в течение нескольких часов) [15].

В то же время неблагоприятные реакции на алкоголь могут быть обусловлены его непереносимостью или связаны с фармакологическими компонентами данного алкогольного продукта (см. ниже) [16].

Важно учитывать также особенности взаимодействия определенных лекарств с алкоголем. Так, у некоторых больных, страдающих АтД, местное лечение такролимусом (Протопик) после одновременного употребления даже малого количества алкоголя может сопровождаться жжением и покраснением лица, что врачи ошибочно принимают за ПА.

Некоторые фототоксические кожные реакции являются результатом воздействия солнечного света на участки кожи, имевшие контакт с пряностями. Пищевые продукты, способные вызвать фито- и фотодерматит: анис, морковь, сельдерей, инжир, лимон, лайм, петрушка, пастернак.

Наиболее часто фотореакцию вызывают петрушка и пастернак, содержащие фурокумарины. Через 1-2 дня под воздействием ультрафиолетовых лучей у сенсибилизированных лиц развивается местная реакция: сначала появляется эритема кожи, пузырьки или волдыри, которые проходят в течение нескольких дней, оставляя гиперпигментацию (она может сохраняться несколько недель).

У некоторых пациентов после приема конкретных специй появляется повторное высыпание в том же месте - системный аллергический КД [13, 19]. Такой дерматит может развиться при потреблении некоторых трав, цветов (например, ромашкового чая).

Листья манго могут вызвать тяжелый фитофотодерматит вследствие содержания в них кумаринов. Однако, если до контакта человек ел плоды манго, дерматит не возникает [19]. Уже после развившегося фитофотодерматита повторное потребление манго может вызвать системный КД.

Предположительно некоторые пищевые добавки (глутамат натрия, сульфиты, нитриты, этиловый спирт, альдегид), а также специи могут быть причиной приступообразного покраснения лица (флешинг) [20].

J.Gutermuth и соавт. [21] описали случай рецидивирующей пурпуры, которую связали с приемом киви. Эритематозные, гиперпигментированные папулы и пятна у больной появились после приема фруктового салата. Были исключены системный васкулит (на основании отрицательных результатов антинуклеарных аутоантител и криоглобулинов), паразитарная инвазия и другие причины лейкоцитокластического васкулита (плазмоцитома, болезнь Ходжкина, ревматоидный артрит, дефекты комплемента). После проведения ППТ с киви через 6-10 ч у пациента появились пурпурные пятна и папулы.

Атопический дерматит (в англоязычной литературе используют термин «экзема») - АтД - заболевание со сложными этиологией и патогенезом. Многие исследователи указывают на участие в его развитии ПА, однако подтвердить это непросто, поскольку потребуется проведение нескольких диагностических тестов, включая элиминационную диету и трудоемкий ДПППТ.

Исследования показывают, что у 35-40% больных со средней и тяжелой формами АтД отмечается IgE-опосредованная ПА [1-3]. В таких случаях элиминационная диета с исключением причинно-значимого пищевого аллергена часто способствует улучшению или купированию клинических симптомов болезни. Иногда повторное введение пищевого продукта после длительного его исключения приводит к появлению даже более выраженных симптомов, чем при регулярном его приеме раньше [22, 23]. С возрастом, как показывают исследования с ДПППТ, значимость ПА достоверно снижается и у большинства взрослых больных, страдающих АтД, она играет весьма скромную роль.

ГД - одна из форм не-IgE/клеточной реакции гиперчувствительности, связанной с целиакией («целиакия кожи») [24-26].

ГД может начаться в любом возрасте, однако у людей среднего возраста редко. В отличие от целиакии ГД чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Генетические исследования показывают, что у 5% родственников I степени родства также возможен ГД и еще у 5% - целиакия. Для обоих заболеваний характерна высокая распространенность гаплотипа HLA-DQ2 (90%) (в то время как частота HLA-DQ8 не превышала 5%) [24]. Точно не известно, почему ГД развивается только у некоторых пациентов с целиакией и какие факторы приводят к поражению кожи и кишечника.

Самые ранние нарушения кожи при ГД - зуд, парестезии, затем появляются небольшие эритематозные пятна, которые быстро превращаются в уртикарные папулы и небольшие напряженные, заполненные жидкостью болезненные пузырьки диаметром 5-10 мм. После вскрытия они подсыхают с образованием желтых или кровянистых корок, после которых на этом месте остается пигментация.

Сыпь имеет характерное симметричное распределение: более чем у 90% больных поражается разгибательная поверхность локтей и предплечий. Поражение затрагивает и другие участки - ягодицы, колени, плечи, крестец, лицо, волосистую часть головы, шею и туловище. Сыпь бывает распространенной или может быть ограничена 1-2 очагами; она носит постоянный характер, но у 10% больных появляется периодически. Вместе с тем преобладающими симптомами остаются сильный зуд и жжение кожи (рис. 6-4, см. цветную вклейку).

Только у небольшого числа больных (до 10%) на фоне кожных высыпаний отмечаются желудочно-кишечные симптомы непереносимости глютена, выраженные в легкой форме: жирный стул, полифекалия, сероватый цвет экскрементов, диарея.

Общее состояние больных с ГД относительно удовлетворительное, хотя на фоне высыпаний может повышаться температура. При ГД довольно часто диагностируют те же сопутствующие болезни и осложнения, что и при целиакии: аутоиммунные заболевания, железодефицитную анемию, остеопороз, опухоли [24]. Также у большинства больных ГД (65-75%) в биоптате ткани обнаруживают атрофию ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки, а в сыворотке крови - аутоантитела, характерные для целиакии (антитканевую трансглутаминазу и антиэндомизиальные антитела) [24, 25]. Диагноз ГД подтверждают обнаружением IgA в биоптате кожи при иммунофлюоресцентном окрашивании и положительных серологических показателях.

Гастроинтестинальную форму ПА, опосредованную участием IgE и представленную в виде немедленной гастроинтестинальной гиперчувствительности и ОАС, клинически распознать проще, чем другие реакции гиперчувствительности замедленного типа, индуцированные пищевыми протеинами (клеточно-опосредованные и смешанные заболевания) (табл. 6-4).

Не-IgE- и (или) клеточно-опосредованным вариантам гастроинтестинальной аллергии присуще замедленное начало в развитии клинических симптомов. Необходимые для их подтверждения простые неинвазивные диагностические тесты отсутствуют [26].

Еще одну диагностическую сложность для практикующих врачей представляет своевременная правильная дифференциальная диагностика гастроинтестинальной ПА с другой патологией ЖКТ в связи с наличием неоднозначных симптомов и отсутствием типичной клинической картины при гастроинтестинальной ПА (как известно, тошнота, рвота, абдоминальная боль, диарея, примесь крови с калом и т.п. характерны для очень широкого круга заболеваний) [2, 25, 26].

Из всех проявлений IgE-опосредованной гастроинтестинальной ПА лучше других описан ОАС, в то время как оценка аллергической реакции немедленного типа требует тщательного дифференцированного подхода.

НЕМЕДЛЕННАЯ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

У больного конкретные гастроинтестинальные симптомы возникают во время приема пищи или спустя какое-то время (от нескольких минут до 1-2 ч) после употребления причинно-значимого продукта и проявляются в виде тошноты, рвоты, боли в животе, реже диареи. У некоторых младенцев отмечаются прерывистая рвота и плохая прибавка массы тела.

Наиболее часто подобную реакцию со стороны ЖКТ наблюдают у детей, страдающих АтД. Поскольку немедленная гастроинтестинальная гиперчувствительность - это IgE-опосредованное заболевание, его гастроинтестинальные симптомы могут сочетаться с кожными, респираторными проявлениями и даже с анафилаксией.

Основные аллергены: коровье молоко, яйца, пшеница, соя, арахис, морепродукты - идентифицированы как наиболее частая причина немедленной гастроинтестинальной гиперчувствительности у детей и взрослых. Обычно с возрастом аллергия на некоторые из них проходит. Однако у 95% детей с такими проявлениями ПА обнаруживают положительные результаты sIgE к пищевым аллергенам по данным кожных проб или лабораторного анализа.

ОАС - уникальная аллергическая реакция, которая обусловлена перекрестной реактивностью между протеинами (или паналлергенами) свежих фруктов, овощей и пыльцы. Синдром встречается у 70% больных с сезонным аллергическим ринитом/поллинозом, чаще у взрослых, чем у детей. Если ОАС сопровождает поллиноз, используют термин синдром пыльца-пища. Симптомы ПА, как правило, у таких больных усиливаются в период высокой концентрации пыльцы в воздухе.

Обычно такие пациенты изначально сенсибилизированы к аэроаллергенам, sIgE-антитела которых перекрестно реагируют главным образом с PR-белками растительных продуктов. Однако не у каждого из них реально будут возникать клинические проявления ОАС. Кроме того, не всегда такие антитела являются ответственными за те или иные клинические проявления. Например, у большинства пациентов с ОАС после приема яблок (синдром пыльца березы-яблоко) обнаруживают перекрестную реактивность между идентичными по структуре главными аллергенами яблока (Mal d 1) и березы (Bet v 1), тогда как у других людей такие же симптомы будут вызывать sIgE к другим гомологичным белкам [27].

Напротив, если ОАС развивается при отсутствии аллергии на пыльцу, наиболее вероятной его причиной являются такие белки, как LTP. Они в основном сконцентрированы в кожуре яблок, вишни и цитрусов. Основной механизм болезни объясняют IgE-опосредованной дегрануляцией тучных клеток.

Наиболее частые триггеры - дыня, банан, яблоко, киви, помидоры и сельдерей. Реакции обычно связаны только с сырой пищей (фрукты/овощи, соки) и не проявляются после ее термической обработки, поскольку при высокой температуре снижается аллергенность продукта [27].

Клинические симптомы ОАС: зуд и жжение слизистой оболочки губ, рта, горла, языка и ощущение сдавления в горле. Обычно симптомы возникают в течение 15 мин после приема аллергенного продукта, в некоторых случаях позже.

Крайне редко орофарингеальные симптомы прогрессируют до системных проявлений, которые встречаются примерно у 3-9% пациентов в виде отека горла, распространенной крапивницы, кашля, свистящего дыхания, одышки, анафилаксии (около 2%) [4, 28-30]. В основном проявления болезни носят легкий характер, у некоторых больных они транзиторны. Другая особенность ОАС заключается в отсутствии каких-либо симптомов, если фрукты/овощи пройдут кулинарную обработку.

Почти все пациенты, страдающие ОАС, имеют в анамнезе аллергический ринит/конъюнктивит. Больные связывают орофарингеальные симптомы с пыльцевой аллергией и потому даже не сообщают о них врачу. Неясно, почему одни больные поллинозом страдают ОАС, а другие - нет. Чаще всего пациенты с ОАС реагируют на яблоки, хотя вызвать его проявления могут и другие фрукты и овощи (табл. 6-5). Описан также синдром полынь-сельдерей-морковь-специи.

Диагноз ОАС почти полностью основан на анамнезе болезни [1-3, 30]. Иногда для его подтверждения проводят аллергологическое обследование больного с помощью прик-прик-теста (вариант прик-пробы), что более информативно, чем определение sIgE к фруктам и овощам (из-за лабильности и разрушения их аллергенов при получении диагностических коммерческих экстрактов) [31]. Кроме того, аллергический потенциал фруктов и овощей резко различается в зависимости от сорта, географического региона произрастания, времени сбора урожая и т.д.

В исследовании C. Lombardi и соавт. [30] у больных ОАС не отмечено изменений показателей функции внешнего дыхания, цитологии назальной слизи и уровня окиси азота (NO). Хотя верхние дыхательные пути и верхний отдел ЖКТ имеют единый эмбриогенез, они, разумеется, функционируют отдельно. Так, главный аллерген яблока Mal d 1, гомолог Bet v 1, не вызывает симптомов, если попадает непосредственно в респираторный тракт. Тем самым при синдроме береза-яблоко потребление последнего не связано с риском развития респираторной реакции. Однако такая клиническая модель, как ЭоЭ, четко подтверждает функциональную связь между респираторной аллергией и иммунными нарушениями в ЖКТ. Данные механизмы требуют дальнейших исследований, что очень важно, учитывая вероятность высокой перекрестной реактивности между разными аллергенами.

Несмотря на тщательно собранный анамнез болезни и всестороннее обследование, у некоторых больных с повторяющимися симптомами, схожими с аллергическими реакциями, длительно диагноз остается неясным. Два таких уникальных проявления ПА стали понятны лишь недавно: это синдром свинина-кошка и замедленная анафилаксия, опосредованная sIgE к углеводу α-gal [32-34]. Заметим, что оба варианта ПА связаны с аллергией на мясо [32].

ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ЭЗОФАГИТ/ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ГАСТРОЭНТЕРИТ (СМЕШАННАЯ IGE/HE-IGE-ОПОСРEДОВАHHАЯ ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ)

Это группа так называемых эозинофильных гастроинтестинальных заболеваний, при которых в биоптатах слизистой оболочки пищевода и кишечника обнаруживают инфильтрацию эозинофилов. В начале 1990-х годов впервые было описано у взрослых несколько случаев дисфагии, а у детей - упорные симптомы гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР), что сопровождалось преобладанием количества эозинофилов в биоптатах пищеводной ткани.

Поскольку отечественные врачи в клинической практике допускают случаи гиподиагностики ЭоЭ [35], данная нозология рассматривается нами отдельно (см. главу 8).

Эозинофильный гастроэнтерит сопровождается нарушением всасывания и потерей белков, а также железодефицитной анемией из-за кишечных кровотечений. Проникновение эозинофилов в подслизистый и мышечный слои может вызвать такое осложнение, как эозинофильный асцит. В 25-50% случаев болезни отмечают участие ПА [28].

Эозинофильный гастроэнтерит - редкое воспалительное заболевание. Клинические его проявления включают анемию, диспепсию и диарею [36]. Эндоскопия с биопсией выявляет гистологические признаки инфильтрации ткани эозинофилами, этого достаточно для постановки диагноза. В лечении эозинофильного гастроэнтерита эффективны терапия кортикостероидами, выявление пищевых аллергенов, элиминационная диета, а прогноз болезни определяется тяжестью клинических проявлений [28, 36, 37].

Гистологическим критерием эозинофильного гастрита служит повышение уровня эозинофилов в желудке. H. Ko и соавт. [37] описали клинические, эндоскопические и гистопатологические особенности заболевания у 30 детей (средний возраст 7,5 года), выделив так называемый гистологический эозинофильный гастрит - состояние, при котором в ткани желудка обнаруживают ≥70 эозинофилов в поле зрения (х400). Параллельно изучались биоптаты ткани пищевода, двенадцатиперстной и толстой кишки. Симптомы и эндоскопические особенности значительно различались, однако в анамнезе присутствовали указания на атопию и ПА. Окончательный диагноз «энтеропатия, связанная с потерей протеинов» поставлен у 22% больных; у большинства пациентов (43%) установлен ЭоЭ, у 21% - эозинофильный энтерит. Ответ на элиминационную диетотерапию был высоким (клинически улучшение отмечено в 82% случаев, гистологически - в 78%), что подразумевает аллергическую этиологию заболевания.

Это исследование подчеркивает важность биопсии для диагностики, поскольку в отличие от ЭоЭ эозинофильная инфильтрация редко ограничивается одним органом (только желудком или только тонкой кишкой); чаще одновременно поражаются и желудок, и тонкая кишка (эозинофильный гастроэнтерит). Клиническая картина зависит оттого, какой слой пищеварительной трубки инфильтрирован эозинофилами. При вовлечении в патологический процесс только слизистой оболочки доминируют боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Если эозинофилы сосредоточены в мышечном слое, на первый план выходят симптомы непроходимости (тошнота, рвота, вздутие живота). В случае если эозинофилы сконцентрированы в подслизистом слое, заболевание проявляется асцитом, а в асцитической жидкости обнаруживают большое число эозинофилов [37].

Эндоскопическое исследование с биопсией информативно только при поражении слизистой оболочки. Макроскопически обнаруживают эритему, эрозии, нодулярность или полипоидные разрастания в антральном отделе и (или) тонкой кишке. При гистологическом исследовании с увеличением (х400) в воспалительном инфильтрате доминируют эозинофилы (>20 клеток в поле зрения). Поскольку патологические изменения носят фокальный характер, необходимо брать не менее 5 биоптатов из каждого отдела пищеварительной трубки как из патологически измененных, так и из внешне нормальных участков ткани [37].

НЕ-IGE-ОПОСРЕДОВАННАЯ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНАЯ ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ. СИНДРОМ ЭНТЕРОКОЛИТА, ИНДУЦИРОВАННОГО ПИЩЕВЫМ ПРОТЕИНОМ

Впервые синдром описан в 1967 г. J. Gryboski у 21 ребенка, у которых на фоне приема коровьего молока отмечались диарея, рвота, абдоминальная колика [38]. Данные симптомы быстро регрессировали после элиминации молочных белков, поступивших из пищи, и вновь повторялись при их введении. Позднее подобная симптоматика была описана у детей, у которых рвота и диарея возникали в течение 24 ч после приема молока или сои.

Дальнейшие исследования показали, что данный синдром могут вызвать другие продукты (хотя и реже): овес и другие зерновые культуры, оранжевые овощи (сладкий картофель - батат, тыква, морковь), яичный белок, бобовые (арахис, зеленый горошек, фасоль), курица, индейка, рыба, бананы [39]. Три продукта: коровье молоко, соя и рис - являются наиболее частым триггером синдрома. Недавно в качестве такого продукта идентифицирован апельсиновый сок [37]. Патогенез болезни неясен. Возможно, играют роль повышение уровня TNFa и снижение содержания TGFβ [2]. Поскольку это Т-клеточно-зависимое заболевание, результаты у больных кожных и провокационных проб чаще отрицательные. Другая характерная особенность болезни - возобновление симптомов примерно через 2 ч после случайного приема причинно-значимого продукта или проведения ППТ [39-42].

Истинную распространенность болезни трудно определить. Y. Katz и соавт. [39] опубликовали первое популяционное исследование на большой когорте новорожденных, в котором проанализировали характерные признаки синдрома энтероколита, индуцированного пищевым протеином. Симптомы могут появиться у детей в возрасте от первых недель жизни до 5-9 мес, находящихся на грудном вскармливании [28, 39-42]. Доминирующими клиническими проявлениями служат: обильная рвота (100%), вялость (85%), бледность (67%) и диарея (24%), возникающие в сроки от 20 мин до 4 ч после приема причинно-значимого продукта.

В последнее время указывается [41], что в развитии синдрома энтероколита, индуцированного пищевыми протеинами, участвует только ЖКТ (появляются повторная рвота с диареей или без нее), хотя потеря жидкости может привести к гиповолемическому шоку с летаргией, бледностью кожи и цианозом (рис. 6-5, см. цветную вклейку).

Действительно, симптомы исчезают в течение 6-12 ч, однако у таких детей может сохраняться острое состояние; их нередко лечат по поводу сепсиса, стеноза привратника или наследственной болезни обмена веществ.

В ходе обследования обнаруживают метаболический ацидоз, нейтрофилез и тромбоцитоз, может увеличиваться содержание эозинофилов и лимфоцитов в крови.

Критерии для диагностики синдрома энтероколита, индуцированного пищевыми протеинами, следующие [41]:

Повторное введение аллергена способствует возобновлению симптомов: появлению примерно через 2 ч рвоты, сонливости, диареи. В крови повышается количество нейтрофилов, тромбоцитов, отмечается метаболический ацидоз, может развиться метгемоглобинемия. Диагноз последней может быть затруднен, так как насыщение кислородом артериальной крови и анализ газов крови могут оставаться неизмененными. Тем не менее степень метгемоглобинемии связана с прогрессированием определенных симптомов. Так, развития цианоза можно ожидать, когда уровень метгемоглобина превышает 10% от общей концентрации гемоглобина; при его уровне около 35% у больного появляются беспокойство, слабость, тахикардия, одышка, а при концентрации 50-70% развиваются кома и летальный исход. Диагноз можно предположить также на основании окрашивания в шоколадный цвет свежевзятой крови. При появлении такого симптома (табл. 6-6) или концентрации метгемоглобина до 30% для уменьшения метгемоглобинемии больному следует срочно ввести внутривенно метиленовый синий.

Хотя синдром энтероколита, индуцированного пищевыми протеинами, традиционно считается болезнью, которая начинается в младенчестве, такие случаи зарегистрированы у детей старшего возраста и даже у взрослых [27, 41, 42]. B. Fernandes и соавт. [42] описали случай энтероколита, индуцированного приемом моллюсков у 53-летнего мужчины.

В детстве у больного отмечалось 2 эпизода диареи и рвоты, которые появились примерно через 4 ч после приема гребешков. Возникшие симптомы разрешились в течение нескольких часов без лечения. Другие моллюски (мидии, устрицы) и ракообразные (креветки, омары) неблагоприятных реакций не вызывали. При обследовании пациента обнаружены отрицательные результаты кожных проб на вареный и сырой гребешок и уровня sIgE на моллюсков и тропомиозин. Через 1,5 ч после введения последней дозы гребешков у пациента появилась рвота, затем сильная диарея с примесью крови, бледность кожи и гипотензия. Через 1 ч после возникновения указанных симптомов в крови отмечался лейкоцитоз (14,8х10⁹ /л) с нейтрофилезом (11,0х10⁹ /л; нормальный уровень в диапазоне 2-7,5х10⁹ /л). Содержание триптазы, количество эозинофилов и тромбоцитов в пределах нормы.

Данные лабораторных исследований в сочетании с замедленным началом преимущественно желудочно-кишечных симптомов, артериальная гипотензия, а также отсутствие sIgE к подозреваемым пищевым продуктам указывают на синдром энтероколита, индуцированного приемом гребешков.

Приведенное наблюдение показывает, что синдром может сохраняться у взрослых или клинически проявляться после некоторого периода иммунной толерантности к определенным пищевым продуктам. При подобной клинической картине следует провести дифференциальную диагностику с острым гастроэнтеритом, скумброидозом, аллергией на A. simplex.

Симптомы часто сохраняются у пациентов с атипичным течением болезни, что, возможно, связано с наличием sIgE к некоторым пищевым аллергенам. Однако механизмы такой связи четко не разграничены.

Проктоколит, индуцированный пищевыми протеинами (синоним - аллергический колит), нередко является причиной желудочно-кишечных кровотечений у детей первых 6 мес жизни. Особенно часто (до 60%) синдром развивается у детей, находящихся на грудном вскармливании после приема коровьего молока, хотя причиной могут быть также смеси на основе соевого молока [26, 28, 38]. Известно, что белки коровьего молока присутствуют в грудном молоке при потреблении кормящей матерью цельного молока.

Поскольку у таких детей в кишечнике еще относительно мало клеток, связывающих IgE, в качестве основного механизма болезни предполагают не-IgE-опосредованный тип реакции.

Клинически проявляется примесью крови в стуле (со слизью): от нескольких капель до видимых прожилок, что иногда ошибочно расценивают как инфекционный процесс или результат перианальных трещин.

У такого ребенка симптомы, как правило, быстро разрешаются после исключения коровьего молока из рациона или диеты кормящей матери и возвращаются после возобновления его приема. Диагноз основывается на наличии свежего ректального кровотечения при отсутствии других системных симптомов. Колоноскопию проводить не обязательно (если ее выполняют, в биоптате слизистой оболочки обнаруживают эозинофильную инфильтрацию). В то же время у многих детей с ректальным кровотечением возможен преходящий колит, который разрешается спонтанно, даже без изменения рациона питания и исключения коровьего молока [28].

БЕЛОК-ИНДУЦИРОВАННАЯ ЭНТЕРОПАТИЯ

Синдром впервые описан в 1960-х годах у детей с нарушением всасывания, связанным с приемом коровьего молока [28]. При этом у младенцев в анамнезе были хронический понос, стеаторея, плохая прибавка в массе тела в первые месяцы жизни, иногда анемия и гипоальбуминемия. Наиболее распространенные триггеры - коровье молоко и соя; подобные реакции описаны также после употребления цыпленка, риса, рыбы. Патогенез заболевания связывают с Т-клеточно-опосредованным иммунным ответом в тонкой кишке, с неспецифической атрофией ворсинок и лимфоцитарной инфильтрацией. В отличие от целиакии, подобные проявления развиваются до введения в рацион питания ребенка глютена. Энтеропатия, связанная с пищевым протеином, редко длится более 3 лет.

Таким образом, гастроинтестинальная ПА клинически характеризуется неспецифическими симптомами: тошнотой, коликой, абдоминальной болью, диарей; реже кожными реакциями (флешинг, уртикария), тахикардией. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости не информативно. Гистологически находят лимфопролиферативную гиперплазию, лимфонодулярный дуоденит или отек слизистой оболочки, местами эрозивные участки [43, 44].

У пациентов с эозинофильными гастроинтестинальными заболеваниями (особенно у детей) могут быть такие нежелательные симптомы, как задержка в развитии, абдоминальная боль, рвота, диарея, неприятные ощущения в желудке, дисфагия. У 80% больных этой группы обнаруживают также сопутствующие атопические заболевания, у 62% случаев - пищевую сенсибилизацию, в 16% случаев подобные расстройства встречаются у других членов семьи [28, 41, 44].

У детей, как и взрослых, такие заболевания клиницисты часто диагностируют с весьма существенным запозданием. Во всех случаях появления острых желудочно-кишечных симптомов (особенно повторных) следует проводить дифференциальную диагностику с гастроинтестинальной формой ПА. Энтеропатия, индуцированная пищевым протеином, обычно разрешается в течение 1-2 лет при строгом исключении приема пищевых аллергенов.

Описаны кожные, гастроинтестинальные или респираторные симптомы и (реже) анафилаксия на пищевые добавки, но на практике точно установить взаимосвязь пищевых добавок с неблагоприятными реакциями на пищу довольно сложно [45, 46].

Респираторные симптомы обычно наблюдаются в рамках генерализованной реакции, если это изолированные проявления, требуется пересмотр диагноза ПА. Теоретически возможна тесная связь пищевой и респираторной аллергии, о чем свидетельствуют, например, синдром пыльца-пища, а также доказанная корреляция между наличием у ребенка аллергии на яичный белок или коровье молоко и риском развития БА в будущем [47, 48].

Симптомы со стороны верхних дыхательных путей: выделения из носа, заложенность, чихание как проявления ПА - встречаются реже, чем со стороны нижних дыхательных путей (свистящее дыхание, отек гортани). Как правило, они наблюдаются в сочетании с глазными, кожными или гастроинтестинальными симптомами.

Назальные проявления встречаются у больных анафилаксией. С другой стороны, острый красный перец вызывает ринорею из-за содержащегося в нем капсаицина, стимулирующего волокна сенсорных нервов, которые высвобождают тахикинины и другие нейропептиды. Известно также, что основные признаки непереносимости алкоголя - это заложенность носа и покраснение кожи.

Связь ПА и БА достоверно прослеживается в нескольких случаях [48]. Во-первых, БА может быть одним из проявлений аллергической реакции на пищу, особенно у младенцев. Предположительно триггерами БА считаются также пищевые добавки, такие как сульфиты и глутамат натрия. Вдыхание некоторых пищевых аллергенов (особенно рыбы, креветок, яиц) может стать потенциальной причиной появления астматических симптомов, а вдыхание пшеничной муки - причиной профессиональной астмы у пекарей. Во-вторых, у пациентов с БА и сопутствующей ПА наиболее высок риск развития пищевой анафилаксии при потреблении причинно-значимого аллергена. В-третьих, сенсибилизация к пищевым аллергенам и клинически проявляющаяся ПА часто предшествуют развитию БА - так называемый атопический марш предполагает генетическую взаимосвязь обоих заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих протеины, участвующие в поддержании барьерной функции кожи, рассматривается как фактор риска развития ПА у больных, страдающих БА. В-четвертых, ПА может персистировать (например, аллергия на арахис и орехи) даже в случае, если уже развилась БА. Наконец, обострение БА у больных с сезонным аллергическим ринитом на пыльцу деревьев и трав может быть связано с ПА из-за перекрестной реактивности sIgE пыльцы и некоторых пищевых продуктов (синдром пыльца-пища) [48]. Описаны случаи появления бронхоспазма при вдыхании аллергенов во время приготовления пищи (пары молока, рыбы). Известен случай тяжелого бронхоспазма у больного после обработки цедры апельсина [49].

В анамнезе у детей с аллергией более чем на 1 пищевой продукт статистически достоверно чаще отмечены госпитализации по поводу обострений астмы, обращения в отделения скорой помощи и использование оральных стероидов [50]. Известно, что у больных БА, сенсибилизацией к аллергенам рыбы, морепродуктов и арахиса риск развития приступа астмы и анафилаксии наиболее высок.

По результатам ППТ, около 5-10% больных БА могут реагировать на некоторые пищевые продукты возникновением хрипов в легких. Однако ПА является очень редким триггером хронической астмы или круглогодичного аллергического ринита.

Синдром Гейнера - легочный гемосидероз, вызванный молоком; довольно редкое заболевание, которое характеризуется хроническим кашлем, одышкой, эпизодами свистящего дыхания, повышением температуры тела, появлением кровавой мокроты, что приводит к железодефицитной анемии. Чаще болезнь диагностируют у детей первого года жизни. Повышенный титр преципитиновых антител к белкам коровьего молока является диагностическим критерием болезни, но он обнаруживается лишь у половины больных.

Изолированно глазные симптомы аллергического конъюнктивита (гиперемия конъюнктивы, отек век и слезотечение) при ПА наблюдаются редко.

Анафилаксия - тяжелая системная аллергическая реакция, которая развивается быстро и может привести к смерти [51]. Наиболее высок риск ее развития у больных с острой IgE-опосредованной ПА, вызванной физической нагрузкой [2, 51, 52].

Анафилаксия может развиться у пациента после приема пищи, кожного контакта с продуктом, при вдыхании мельчайших частиц пищи во время ее приготовления. В отличие от анафилаксии, индуцированной лекарственными средствами или ядом насекомых, основным механизмом летальных реакций на пищу почти всегда является остановка дыхания (изолированный сердечно-сосудистый коллапс встречается редко). Гастроинтестинальные проявления имеют место в 41% случаев; бифазная или затяжная реакция более распространена при пищевой анафилаксии [51].

Современные клинические критерии диагностики анафилаксии включают ряд проявлений. Считается, что развитие анафилаксии вероятнее всего, если у больного после контакта с аллергеном возникает 1 из 3 представленных в табл. 6-7 состояний [51, 53].

Примечание. ПСВ - пиковая скорость выдоха; АД - артериальное давление; САД - систолическое АД; для детей определяется как низкое: в пределах <70 мм рт.ст. в возрасте от 1 месяца до 1 года; <70 мм рт.ст. + [2 χ возраст]) - для детей в возрасте 1-10 лет; <90 мм рт.ст. - от 11 до 17 лет. Нормальная частота сердечных сокращений колеблется от 80 до 140 в минуту у детей в возрасте 1-2 лет, от 80 до 120 в минуту в 3 года и 70-115 в минуту - у детей в возрасте старше 3 лет.

Таким образом, анафилаксия, как правило, характеризуется вовлечением 2 и более систем, но может быть обусловлена как поражением только 1 из них [изменения кожи, снижение артериального давления (АД) или нарушение сознания], так и известным «правилом двойки»: в течение первых 2 ч, вовлечение 2 систем. К сожалению, в общей практике некоторым врачам не удается вовремя распознать анафилаксию, особенно если у больного отсутствуют кожные проявления. Так, анафилаксию можно пропустить, в частности, если не ориентироваться на возрастные критерии диагностики артериальной гипотензии и тахикардии, не измерить пациенту АД (в педиатрической практике для этого необходимо иметь манжеты, соответствующие возрасту детей).

Обычно симптомы анафилаксии развиваются в течение нескольких минут после приема пищи, иногда в более поздние сроки: через 30 мин-2 ч и более. Как правило, эпизод анафилаксии не повторяется, однако примерно в 20% случаев может быть бифазное течение, когда симптомы рецидивируют через 1-72 ч.

Анафилаксия, вызванная приемом пищевых продуктов, безусловно, считается самым тяжелым проявлением ПА. Кроме того, пища является причиной более 70% случаев анафилаксии. В США ежегодно фиксируют 100 летальных исходов, вызванных пищевой анафилаксией. В исследовании, проведенном в Швеции, в качестве таких продуктов доминировали орехи, яйца, сельдерей, пшеница, молоко, семечки подсолнечника. В Великобритании из всех зарегистрированных случаев летальности более 90% были вызваны ПА на орехи, морепродукты, овощи, бананы, нектарин, в Сингапуре - на суп из птиц, реже на яйца, в Японии к опасным аллергенам относят также гречневую крупу, во Франции анафилаксию у взрослых чаще вызывали арахис, люпен и гречиха.

Анафилаксия на красное мясо (свинину, говядину) встречается крайне редко, при этом употребление мяса других видов (птиц, индейки, рыб) осложнений у таких больных не вызывает. Ученые обнаружили корреляцию между sIgE к клещевым протеинам и α-Gal; у большинства таких обследованных отмечается также выраженная аллергическая реакция на противоопухолевый препарат цетуксимаб [2, 32-34]; у некоторых людей после потребления мяса млекопитающих (говядина, свинина, ягнятина) (в сроки от 2-6 до 10 ч) появляется генерализованная крапивница или явная анафилаксия в виде ангиоотека, крапивницы и гастроинтестинальных симптомов [32-34].

Как правило, тяжелые аллергические реакции на пищевые продукты чаще возникают при питании в ресторанах, кафе, школьных столовых и очень редко дома. Это связано с незнанием пациентом ингредиентов меню, часто включающих скрытые или контаминирующие аллергенные компоненты.

Анафилаксия может встречаться и у детей в возрасте до 1 года [54]. При этом классическими ее симптомами родители отмечают у ребенка раздражительность, постоянный плач, сонливость.

По мнению зарубежных исследователей, важно признать, что иногда кожные проявления отсутствуют или о них не сообщают врачу сами пациенты или их родители (до 40-34% пациентов не указывают на крапивницу и отек Квинке).

В заключение считаем необходимым подчеркнуть, что такие симптомы, как внезапное появление крапивницы или отека полости рта и глотки, ринореи, кашля, затрудненного дыхания, рвоты и нарастающей боли в животе, бледности, повышенной раздражительности, сонливости или гипотензии, требуют тщательной оценки у каждого пациента, особенно страдающего аллергией.

Анафилаксию могут вызывать различные продукты (анис, подсолнечник, сельдерей, лен, хмель, горчица, грибы, креветки, грецкий орех, кешью). Если причина анафилаксии не установлена, ее квалифицируют как «идиопатическая» (неясной этиологии).

Пищезависимая анафилаксия физической нагрузки - одна из форм ПА и один из вариантов пищевой анафилаксии - впервые описана R. Maulitz и соавт. в 1979 г. у больного с ПА на моллюски [55].

Развитие подобной IgE-опосредованной анафилактической реакции происходит в случае определенной последовательности воздействия 2 факторов (при раздельном их воздействии этого не происходит). Анафилаксия развивается после употребления в пищу аллергенного продукта (чаще это моллюскообразные, сельдерей) и последующей (чаще через 2 ч) интенсивной физической нагрузки (игра в футбол, теннис, аэробика, танцы, катание на лыжах и т.п.) [2, 55-57]. Другие провоцирующие факторы риска пищезависимой анафилаксии физической нагрузки - прием НПВП (аспирина) перед тренировкой, экстремальные условия окружающей среды (холод, тепло). Соответствующие симптомы могут появиться даже при небольшой нагрузке, во время разминки (причем возникают не каждый раз) [56].

В Японии распространенность данной формы анафилаксии составила 0,0085% (1 случай на 12 тыс. человек); она чаще встречалась среди старшеклассников и студентов (соотношение мужчин и женщин 4:1) [2]. В 55% случаев причиной болезни были моллюски, в 45% - пшеничные продукты.

Описаны случаи анафилаксии, вызванной физической нагрузкой, после приема коровьего молока, помидоров, пшеницы, винограда, орехов, персиков, яиц, апельсинов, яблок, фундука, сыра, капусты, каштанов, риса, фисташек, кукурузы, перца, горчицы, ячменя, лука, арахиса, рыбы, улиток, свинины, говядины, курицы/индейки, грибов, гречихи, алкоголя [55-59]. Пищевая анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой, развивается при приеме продуктов, способных вызвать ОАС (например, помидоры, сельдерей, клубника, пшеница, персики).

Обычно клинические симптомы появляются в течение 30 мин после начала физической нагрузки. B. Oyefaras и S. Bahna [59] описали пациента с развитием анафилаксии и потерей сознания через 5 ч после приема пищи и тренировки. Результаты прик-тестов были положительными (4+) на пшеницу и отрицательными - на 41 другой пищевой продукт; сывороточный уровень триптазы через 2 ч после анафилаксии был повышен, другие результаты лабораторных исследований без отклонений от нормы. Это наблюдение демонстрирует замедленный тип реакции, что может быть непредсказуемым и представлять опасность для жизни. Таким больным целесообразно избегать употребления пищевых аллергенов и физической нагрузки по крайней мере, как считают некоторые авторы [55-59], в течение 4-6 ч до и после приема пищи.

В целом симптомы при пищезависимой анафилаксии и физической нагрузке аналогичны вышеперечисленным и ничем не отличаются от анафилаксии, индуцированной другими причинами (пищей или ядом перепончатокрылых насекомых). Вначале у больного обычно появляются зуд или покалывание в конечностях, затем генерализованный зуд, крапивница и ангионевротический отек. Кашель, затруднение дыхания, свистящее дыхание с нарушениями спирометрических показателей встречаются чаще (примерно в 50% случаев), в то время как ринит, осиплость голоса и одышка реже. В 25-30% случаев больные отмечают потливость, рвоту, головную боль, головокружение, коллапс и синкопе [56]. У некоторых возникают повторные симптомы через 24-48 ч (бифазная анафилаксия). В литературе есть сообщения об уменьшении эпизодов анафилаксии со временем, однако полное разрешение болезни маловероятно.

Термин «аллергия (анафилаксия) на пшеницу, индуцированная физической нагрузкой», используют для описания данного конкретного вида пищевой анафилаксии [2, 57, 58]. Причиной болезни у детей и взрослых ученые считают аллерген пшеницы ω-5-глиадин. Однако sIgE к ω-5-глиадину обнаруживают у больных ПА (немедленная аллергическая реакция на пшеницу), а также при АтД, что требует дифференцированного подхода при лечении этих болезней.

Y.Adachi и соавт. [60] описали пациента, у которого подозревалась анафилаксия на пшеницу, индуцированная физической нагрузкой, однако при его аллергологическом обследовании в сочетании с провокационным пищевым тестом причиной болезни оказались клещи домашней пыли (D. farinae), которые загрязняли муку.

Токсические реакции развиваются после употребления пищевых продуктов, содержащих в виде примесей токсические вещества. В пище могут присутствовать натуральные токсины (например, грибы, фрукты, ягоды, косточки фруктов, которые могут содержать цианиды); токсины, образующиеся в процессе приготовления пищи (например, недоваренные бобы содержат гемагглютинины, компот из вишни с косточкой или из абрикоса с косточкой может содержать цианид); токсины, полученные при загрязнении пищи (например, афлатоксин плесени содержится в сырах, хлебных злаках, крупах, сое; токсины сигуа, которые могут присутствовать в морских водорослях, - ими питаются рыба и моллюски, а также в самой рыбе) [1, 45, 46].

Скумброидоз (отравление гистамином рыб - скумбрии, тунца) клинически напоминает ПА. Недостаточное охлаждение рыбы способствует продукции гистамина бактериями, что приводит к увеличению в рыбе уровня свободного гистидина. Через несколько часов после потребления такой рыбы у больного появляются рвота, тошнота, уртикарная сыпь, диарея, гипотензия, тахикардия. Для подтверждения диагноза определяют концентрацию гистамина в крови.

Диагноз отравления сигуатоксином основан на совокупности симптомов, которые могут появиться как через 15 мин, так и в конце суток (редко) после приема в пищу некоторых видов тропических рифовых рыб. Тяжесть симптомов нарастает в течение 4-6 ч. Симптомы болезни многочисленны, но обычно вовлекаются 3 основные системы: ЖКТ, нервная и сердечно-сосудистая.

Желудочно-кишечные симптомы чаще появляются первыми, длятся 1-2 дня и включают боль в животе, тошноту, рвоту, диарею.

Неврологические симптомы очень разнообразны и порой выглядят странными: парестезии языка и периоральной области, болезненные парестезии конечностей, парадоксальное изменение температуры (например, холодные предметы кажутся теплыми, а горячие - холодными; такое восприятие, скорее всего, является результатом интенсивной деполяризации нервов), зубная боль при здоровых зубах, зуд, артралгии, миалгии, слабость, атаксия, головокружение, паралич дыхания, кома. Симптомы могут быть легкими или жизнеугрожающими, появляются в сроки от нескольких часов до 3 дней после приема пищи и могут быть стойкими, сохраняться несколько недель или месяцев.

Сердечно-сосудистые симптомы (слабость, головокружение, бради-кардия, гипотензия) встречаются реже, но могут быть тяжелыми. Они обычно проходят в течение 2-5 дней. Другие особенности болезни: одышка, потливость, слюнотечение, озноб, ригидность затылочных мышц и зуд кожи.

Анизакидоз - заражение нематодными паразитами, содержащимися в рыбе, креветках, анчоусах. Клинические симптомы заболевания весьма разнообразны (см. ниже).

Пищевые добавки в виде нитратов, нитритов, сульфатов и т.п. также способны оказывать аллергическое и токсическое действие на человека (Приложения 1-6).

Поскольку коровье молоко - первый продукт, который получает ребенок, в наибольшей степени внимание ученых привлекает аллергия к белкам коровьего молока.

Около 80% белков в коровьем молоке составляет казеин, остальное α- и β-лактоглобулины. У новорожденных отсутствуют sIgE к белкам коровьего молока; сенсибилизация к ним происходит уже после рождения - непосредственно через смеси для грудных детей или косвенно, через материнское грудное молоко. Лактоглобулины обнаруживают в грудном молоке 95% кормящих женщин, хотя невысокий их уровень (0,9-15 г/л), как правило, не имеет значения для большинства детей с аллергией на коровье молоко [61].

Аллергические реакции на коровье молоко классифицируют как немедленные (IgE-опосредованные) или замедленные (как правило, не-IgE-опосредованные или клеточные) реакции (табл. 6-8) [1, 2, 4, 61]. Немедленная реакция на коровье молоко может проявиться системной (анафилаксия) или IgE-опосредованной реакцией со стороны ЖКТ, кожи и (или) дыхательной системы. У пациентов с IgE-опосредованной реакцией отмечены положительные результаты прик-тестов и (или) определения sIgE к молоку. Описаны случаи профессиональной астмы у работающих с пудрой белков молока (при вдыхании), а также у доярок.

Не-IgE-опосредованные реакции на молоко обычно диагностируют позже из-за менее четкой временнóй связи между употреблением продукта и появлением симптомов.

Кроме того, такие случаи, как резистентные к терапии ГЭР, АтД/ экзема, непрерывный плач ребенка, диарея и запор, иногда могут сопровождать не-IgE-опосредованные реакции на молоко, что усложняет диагностику. В связи с этим эксперты советуют врачам рассматривать аллергию к белкам коровьего молока в случаях атопии у детей, когда традиционные методы лечения АтД или ГЭР не эффективны; при наличии четкого дозозависимого эффекта, связанного с потреблением молока; если у пациента отмечаются симптомы с вовлечением более чем одной системы [1, 4, 61].

Аллергия детей на белок коровьего молока может быть причиной 40% случаев ГЭР. Протеины молока индуцируют дегрануляцию тучных клеток, нарушая в желудке перистальтику и изменяя тонус нижнего пищеводного сфинктера, что ведет к рефлюксу. Реже коровье молоко может обусловить нарушение моторики толстой кишки и развитие запора. По данным литературы, примерно в 15% случаев коровье молоко может стать причиной анафилаксии.

Кишечные симптомы у взрослых после употребления молока часто вызваны лактазной недостаточностью вследствие непереносимости лактозы, хотя причиной могут быть также иммунные реакции на белки молока с участием (или без него) sIgE [1, 61].

Несколько слов о клинических проявлениях неблагоприятных реакций на другие пищевые продукты.

У больных с аллергией на латекс описан синдром латекс-фрукты. Выделяют 2 варианта течения аллергии на латекс: 1-я группа - пациенты с клинически и серологически подтвержденной аллергией на латекс и фрукты/овощи, 2-я - пациенты с аллергией, по данным серологических исследований, на фрукты/овощи и (или) пыльцу, но без клинических проявлений на латекс [62].

Специи могут вызвать IgE-опосредованные (крапивница, ангио-невротический отек, ринорея, конъюнктивит, одышка, анафилаксия) и замедленные (периоральный дерматит, стоматит, аллергический КД, системный аллергический КД) реакции I и IV типа [63]. Описаны случаи профессионального аллергического КД на корицу, чеснок. Местная реакция на чеснок возникает примерно через 20 мин, замедленная - после 24 ч. В частности, сообщалось о случае анафилаксии после употребления соуса с чесноком у пациента среднего возраста, с моносенсибилизацией без атопии или профессионального контакта с чесноком. Перекрестной реактивности между чесноком и другими представителями семейства лилейных (лук и лук-порей) не выявлено.

В табл. 6-9 суммированы клинические проявления побочных реакций на пищу [1].

Данная неблагоприятная реакция на пищевые продукты не связана с иммунной системой. К пищевой непереносимости относят, например, непереносимость лактозы и фруктозы. Вызвать подобные реакции могут и другие продукты у людей с повышенной чувствительностью к ним - кофеин в напитках, тирамин или другие вазоактивные амины, найденные в сырах [1, 64].

Большинство случаев пищевой непереносимости трудно объяснить. Симптомы могут сохраняться от нескольких часов после потребления пищи до нескольких дней. Выявить причинно-значимый продукт сложно, особенно если в реакции участвуют и пищевые добавки (например, глутамат натрия и сульфиты).

Более того, респираторные симптомы (ринит, крапивница, отек Квинке), индуцированные реакцией пищевой непереносимости, похожи на возникающие при истинной ПА. Однако, в отличие от IgE-опосредованного типа ПА, симптомы при пищевой непереносимости появляются постепенно, сохраняются длительно, а результаты IgE-тестов отрицательные [1, 64].

Другие симптомы пищевой непереносимости могут включать желудочно-кишечные расстройства, головную боль, мигрень, усталость, поведенческие изменения. Вместе с тем подобные симптомы часто обнаруживают также при синдроме раздражения кишечника и фибромиалгии. У некоторых людей восприятие пищевой непереносимости может быть преувеличено (особенно при психических нарушениях).

В заключение приведем описание редких случаев неблагоприятной реакции на энергетические напитки [65].

У пациентов, злоупотребляющих энергетическими напитками, появляются такие симптомы, как боль в эпигастрии, тошнота, рвота, субфебрильная температура. В крови может повышаться содержание ACT, АЛТ, общего билирубина. При компьютерной томографии брюшной полости и таза не выявляют каких-либо отклонений. В дальнейшем боль в эпигастрии нарастает, появляется желтуха, сопровождающаяся резким ростом активности печеночных ферментов. Токсикологический скрининг позволяет уточнить диагноз. Ультразвуковое исследование брюшной полости может выявить утолщение стенки желчного пузыря. На основании обнаруженных изменений диагностируют острый гепатит. Серологические пробы на вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, гепатит А, В, С отрицательные.

Многие регулярно употребляют энергетические напитки, полагая, что они не только безопасны, но и полезны, поскольку содержат витамины группы В (В₆ , В_З , В₁₂ , В₉ ), энергетическую смесь (цитиколин, таурин, тирозин, фенилаланин, яблочная кислота, кофеин и глюкуронолактон) и ферменты (амилаза, протеаза, целлюлаза и лактаза), однако чрезмерное их употребление может иметь неблагоприятные последствия (табл. 6-10).

*Витамин В₆ * участвует в синтезе гема, нуклеиновых кислот, жиров, углеводов и в метаболизме аминокислот. Токсичность возникает при употреблении >500 мг витамина В₆ в день. Симптомы отравления: периферическая нейропатия по типу носков и перчаток, прогрессирующая сенсорная атаксия, тяжелое нарушение чувства вибрации. Гепатотоксичности нет. Терапия передозировки состоит в прекращении употребления напитка. Выздоровление идет медленно, иногда восстановление бывает неполным.

*Витамин В_З * (никотиновая кислота) и его производные отвечают за клеточный метаболизм. Их используют для коррекции липидного обмена. Никотиновая кислота вызывает гиперемию лица, в больших дозах (1-5 г/сут) возможно поражение печени с повышением уровня печеночных ферментов, стеатозом, некрозом, изредка печеночной недостаточностью. При прекращении приема никотиновой кислоты обычно происходит нормализация печеночных ферментов. Минимальная доза, вызывающая гепатотоксичность, - 1 г/сут. Дозировка зависит от количества выпитых за день банок (в 1 банке содержится 30 мг никотина).

*Витамин В₁₂ * участвует в метаболизме нуклеиновых кислот, формировании эритроцитов и синтезе миелина. Даже большие его дозы малотоксичны, хотя побочные эффекты имеются.

Фолиевая кислота необходима для синтеза ДНК, эритроцитов и клеточного роста. Обычно токсического действия она не оказывает, поскольку активно экскретируется. Очень высокие дозы (>15 г/сут) могут вызвать проблемы с желудком, бессонницу, высыпания на коже и судорожный припадок.

Цитиколин действует как нейропротектор, обладает психостимулирующими свойствами. Его токсичность для человека крайне низка. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании действие цитиколина было сравнимо с плацебо (головная боль возникала в обеих группах с одинаковой частотой). Гематологических, биохимических, неврологических эффектов цитиколин не вызывает.

Таурин - «серосодержащая аминокислота», участвует в регуляции возбудимости нейронов, стабилизации мембраны клеток, продукции желчных кислот и освобождении организма от ряда ксенобиотиков. Токсичность и канцерогенность таурина пока не исследованы.

Кофеин известен своим психостимулирующим действием, кроме того, он оказывает мягкий мочегонный эффект. Длительное употребление больших доз кофеина приводит к развитию кофеинизма [65]. Данное состояние характеризуется тревогой, бессонницей, головной болью, респираторным алкалозом и сердцебиением. Острая кофеиновая интоксикация (>300 мг/сут) проявляется беспокойством, психомоторным возбуждением, аритмией. Чрезмерно большие дозы кофеина могут спровоцировать развитие острого психоза, рабдомиолиза и даже привести к смерти. Терапия кофеиновой интоксикации в основном поддерживающая, иногда требуется диализ.

Тирозин - ароматическая аминокислота, вовлечена в синтез нейротрансмиттеров, характеризуется очень низкой токсичностью, при этом гепатотоксичность отсутствует.

Фенилаланин - ароматическая аминокислота, в организме является предшественником тирозина и выполняет те же функции. Симптомы отравления: повышенное давление, ажитация, бессонница, головная боль.

Яблочная кислота потенцирует иммунную систему, уменьшает риск накопления токсичных металлов. Случаев отравления яблочной кислотой в литературе не описано.

Глюкуронолактон - естественный метаболит глюкозы, регулирует переход глюкозы в гликоген; данных о его токсичности недостаточно.

Никотиновая кислота, содержащаяся в энергетических напитках, тоже гепатотоксична.

Заключая обсуждение по клиническим проявлениям неблагоприятных реакций на пищу, еще раз вернемся к табл. 6-9. В ней эксперты из США [1] приводят весьма разнообразную симптоматику ПА: от легких кожных высыпаний до тяжелой жизнеугрожающей реакции. Безусловно, диагноз ПА ставят на основании анамнеза болезни, консультации аллерголога-иммунолога и данных аллергологического обследования пациента. Врач должен учитывать также воздействие сопутствующих заболеваний и ко-факторов (физическая нагрузка, прием НПВП или алкоголя, инфекции и т.п.) [66]. При постановке диагноза следует исходить из современной классификации ПА.

Вовлечение многих органов и систем указывает на актуальность правильно проведенной дифференциальной диагностики предполагаемой ПА с другими заболеваниями со схожей клинической симптоматикой. В этом процессе важное место занимает, прежде всего, правильное аллергологическое обследование каждого такого пациента.

При отсутствии диагноза бывает сложно правильно оценить риски ПА, особенно если учесть, что по предыдущим реакциям не всегда можно предсказать тяжесть будущих проявлений [64]. Кроме того, без официального диагноза пациент не получит своевременно нужное лечение (особенно это касается назначения адреналина), что повышает риск летальности при случайной экспозиции аллергена. Наконец, не исключено, что родители детей с ПА введут ненужные ограничения в питании или, наоборот, неправильным подбором рациона повысят риск реакции на истинные пищевые аллергены [64].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

При 1-м контакте с пациентом и сборе анамнеза обращают внимание на клинические симптомы болезни; время их появления (от нескольких минут или часов до 3-4 дней после приема пищевого продукта); по возможности идентифицировать продукт, который является предполагаемым аллергеном (табл. 7-2).

Известно 8 наиболее аллергенных продуктов, с которыми связано до 90% всех случаев аллергических реакций. Лишь после их проверки врач анализирует вероятность других, гораздо менее подозреваемых продуктов, которые могли бы вызвать неблагоприятную реакцию.

Следует также уточнить конкретную форму принятой пищи. Обычно сырые продукты более аллергенны, чем термически обработанные (например, по аллергенности кипяченое молоко и вареное яйцо значительно отличаются от сырых продуктов). Важно знать количество потребленного продукта. Так, семена кунжута в крекере или бублике практически не заметны, в отличие от тахини (паста из кунжута), однако в обоих случаях возможна тяжелая аллергическая реакция.

Необходимо выяснить характер реакции - это IgE-опосредованная реакция или нет. Есть ли крапивница, свистящее дыхание, симптомы, указывающие на анафилаксию, головная боль или возбуждение.

При осмотре пациента врач должен исключить вирусные болезни (особенно у детей с необъяснимой крапивницей, сыпью, вызванной вирусами). При АтД необходимо помнить о влиянии других факторов, усугубляющих кожные симптомы: состояние окружающей среды, правильный уход за кожей, эффективность медикаментозного лечения и т.д.

Далее врач обязательно уточняет, как пациент ранее переносил этот продукт. Случаи появления аллергии после длительной толерантности к данному продукту крайне редки [1-4].

Следует помнить о возможности контаминации или о «скрытых» ингредиентах - эти факторы особенно опасны для детей и лиц пожилого возраста, с высокой степенью сенсибилизации к основным пищевым аллергенам (орехи, рыба, яйца, кунжут).

Нужно уточнить также, чем вызваны реакции (от кожных, гастроинтестинальных, респираторных до сердечно-сосудистых проявлений): употреблением пищевого продукта внутрь, его вдыханием, контактом с кожей (табл. 7-2) [4]. Решающее значение для диагностики ПА имеет эффективность элиминационной диеты, позволяя врачу установить, вовлечены ли в развитие болезни IgE- или не-IgE-опосредованные механизмы, и определить потенциально возможные пищевые триггеры [4]. Анализ литературы показывает, что прогностическое значение данных анамнеза с учетом клинических проявлений немедленной реакции и результатов кожных проб и/или уровня sIgE достигает 50-100% [4].

Пищевой дневник помогает собрать более полный анамнез (Приложение 7) [10]. В случае совпадения анамнеза болезни (развитие аллергической реакции после повторной экспозиции аллергена) и результатов аллергологического обследования нет никаких оснований для проведения провокационных тестов. Иногда диагноз может основываться на контролируемой элиминационной диете с исключением подозреваемого пищевого продукта на 1-4 нед (в зависимости от симптомов), что должно привести к уменьшению или полному купированию симптомов болезни.

Провокационный тест с предполагаемым причинно-значимым пищевым продуктом (ДПППТ) проводят в специализированных отделениях (в РФ данная технология не сертифицирована).

При подозрении у ребенка на ГЭР (ГЭРБ) или его осложнения (задержка прибавки массы тела, кровавая рвота, отказ от еды, проблема со сном, хронические респираторные болезни, эзофагит, анемия, апноэ) пациента направляют к специалисту для проведения рН-мониторинга, исследования с барием и (или) эндоскопии с биопсией ткани ЖКТ.

ГЭР может наблюдаться также при аллергии на белки коровьего молока в виде замедленной реакции, которую трудно диагностировать из-за такого неспецифического симптома, как частая рвота. Ключевым диагностическим элементом служит появление симптомов спустя 4 нед после употребления коровьего молока. Реакция может возникнуть и у ребенка, находящегося исключительно на грудном вскармливании, поскольку белки коровьего молока попадают в грудное молоко.

С другой стороны, острая реакция на коровье молоко (рвота, периоральный или периорбитальный отек, крапивница, анафилаксия), возникающая в течение нескольких минут (до 1 ч) после его приема, наводит на мысль об IgE-опосредованной ПА. В этом случае следует провести аллергологическое обследование ребенка (кожные пробы - с осторожностью! Лучше направить на определение уровня пищевых sIgE в сыворотке крови), чтобы исключить или подтвердить, действительно ли он страдает ПА (есть ли опасность анафилаксии).

Диагностика не-IgE- и смешанной (IgE-не-IgE-опосредованной) ПА сложнее, чем истинной ПА, поскольку чаще это Т-клеточно-зависимые болезни. Энтероколит, индуцированный пищевыми протеинами, в основном начинается у младенцев. В таких случаях исключение пищевого аллергена предупреждает развитие синдрома.

Иногда четко выраженной связи между причиной, приемом пищи и симптомами может не быть, так как не-IgE-опосредованная ПА, как правило, имеет замедленное, хроническое течение. При неясном анамнезе болезни для уточнения диагноза врач может назначить больному элиминационную диету, затем повторно ввести подозреваемый продукт и проверить реакцию (в идеале показана ДПППТ). Уровень sIgE в крови у пациентов при этом нормальный. Если у ребенка отмечены эпизод гипотензии или несколько реакций на одну и ту же пищу, диагноз синдрома энтероколита, индуцированного пищевым протеином, может быть поставлен на основании подобных убедительных данных анамнеза, исчезновении симптомов болезни после удаления причинного продукта и возобновлении их в случае повторного приема.

При диагностике ЭоЭ проведение кожных проб и определение уровня sIgE могут помочь выявить пищевые аллергены, однако для подтверждения диагноза необходима ФГДЭС. Характерные для ЭоЭ симптомы (срыгивание, рвота, отказ от пищи или дисфагия) схожи с клинической симптоматикой ПА.

Диагноз ПА затруднен в случаях, когда:

ОСМОТР ВРАЧА

Физикальное обследование больного позволяет оценить общее состояние питания, параметры роста, а также клиническую симптоматику как самой болезни, так и сопутствующей патологии. Правильная оценка конечного эффекта медикаментозного и других видов лечения поможет врачу исключить заболевания, клинически схожие с ПА. При существовании многих вариантов клинических проявлений ПА наиболее типичные из них кожные, желудочно-кишечные и респираторные симптомы. Желательно каждого больного с подозрением на ПА направлять к аллергологу-иммунологу.

В зависимости от оценки общего состояния пациента и вероятности ПА строится дальнейший ход его обследования. На I этапе аллергодиагностики международные руководства рекомендуют использовать подробные данные истории болезни пациента, а на II этапе - IgE-тесты с экстрактами аллергенов (in vitro -определение sIgE или прик-тесты), чтобы выявить источник, ответственный за развитие симптомов. В последнее время молекулярная компонентная аллергодиагностика считается методом III этапа (проводится, если первые 2 этапа диагностики недостаточно информативны и необходимо идентифицировать другие специфические и перекрестно реагирующие аллергены у конкретного больного) [1].

Как правило, в большинстве случаев для выявления аллергена и определения рекомендаций достаточно первых 2 (традиционных) этапов диагностики. Кроме того, результаты кожных проб и определения уровня sIgE дают сходную информацию, а достоинства и недостатки обоих методов зависят от конкретного клинического случая [1]. Так, для постановки кожных проб обязательно соблюдение ряда правил, чего практически не требуется при лабораторном методе. В частности, общий анализ крови больного должен быть нормальным.

Гемограмма. В общем анализе крови может выявляться эозинофилия, особенно у больных, страдающих АтД и аллергией к протеинам коровьего молока (около 50% случаев), однако этот показатель не является диагностическим критерием. Эозинофилия, возможно, указывает на необходимость назначения больному элиминационной диеты или антигистаминных препаратов.

КОЖНЫЕ (ПРИК-) И ДРУГИЕ ПРОБЫ

Кожные пробы - экономически дешевый и более чувствительный метод аллергологического обследования, чем анализ крови, однако ни один из них не заменяет по клинической значимости и достоверности провокационную пробу - ДПППТ [1-3, 5].

Кожные пробы можно проводить детям любого возраста, включая младенцев [3-5, 9, 11]. Тесты не должны быть использованы для скрининга аллергии (за исключением научных эпидемиологических исследований). Несмотря на существование широкого спектра пищевых панелей, необходимо четко выбрать те, которые включают подозреваемые причинно-значимые аллергены. Такой подход позволит более точно интерпретировать результаты теста, снизить стоимость обследования и назначить оптимальное лечение.

Прежде чем направить пациента на кожные пробы, аллерголог-иммунолог и медицинская сестра, которая будет ставить пробы, должны проверить укомплектованность набора для оказания первой помощи и еще раз выяснить у пациента такие вопросы, как:

Имеется широкий выбор коммерческих экстрактов для кожных проб, однако они могут значительно различаться по составу и качеству аллергенов. Кожные пробы можно проводить также со свежими продуктами с помощью прик-прик-метода.

При постановке кожных проб и интерпретации их результатов необходимо учитывать следующие особенности: кожа новорожденных и пожилых людей менее реактивна, чем в другие возрастные периоды; чувствительность кожи ниже рано утром, чем днем; после системных реакций на такие аллергены, как пищевые (яд пчел), пенициллин, необходимо выждать рефрактерный период (3-4 нед), так как реакция кожи на экстракт аллергена может быть отрицательной; если у больного была другая системная реакция, прик-тесты назначают также через 4 нед (в таких случаях лучше направить пациента на лабораторное исследование) [2, 4, 5].

Понятно, что не для всех продуктов доступны экстракты аллергенов, разрешенные к использованию в диагностических целях. Положительной реакцией считается диаметр волдыря (не включая эритему) не менее 3 мм (волдырь диаметром <3 мм относят к отрицательному результату) [2, 5].

Прик-тесты наиболее информативны, если их результаты отрицательные, потому что ОПЗ тестов очень высока (>95%) [2-5]. Установлено, что 100% ППЗ (что позволяет исключить необходимость проведения ДПППТ) соответствует определенный диаметр волдыря; его превышение подтверждает высокую вероятность (>95%) клинических проявлений аллергии (табл. 7-3) [2, 4, 13]. Однако размеры волдыря могут меняться в зависимости от возраста (это относится к диагностическому порогу значения для арахиса, коровьего молока и яиц [2-6, 11, 12]), места постановки проб, реактивности кожи и используемых инструментов, реагентов. Кроме того, чувствительность и специфичность кожных проб зависят от техники их постановки, потенции экстрактов используемых аллергенов и т.п.

Диагноз IgE-опосредованной аллергии на яйцо устанавливают на основании анамнеза болезни и результатов тестов, подтверждающих сенсибилизацию к белкам яиц (диаметр волдыря на белок яиц ≥7 мм или уровень sIgE >7 кЕ/л по данным ImmunoCap). У таких пациентов клинически может возникать (или нет) реакция на вареное яйцо или наличие яиц в составе печенья, торта и иной выпечки [6, 13].

Напротив, ППЗ прик-тестов широко варьирует и, по разным оценкам, составляет <50%. У младенцев в возрасте до 2 лет ОПЗ результатов прик-тестов не столь достоверна, как у детей более старшего возраста. Размер волдыря на коровье молоко ≥3 мм может помочь избежать проведения ППТ у 49-70% больных; в 5-6% случаев есть риск ложноположительного диагноза аллергии к белкам коровьего молока [4]. Для правильной диагностики аллергии на рыбу лучше ставить прик-прик-тесты с использованием сырого экстракта, а также коммерческих аллергенов из морепродуктов [13].

Панели пищевых аллергенов, которые обычно регулярно используются для диагностики ПА, не включают многие продукты (например, киви, бобовые, кунжут и т.п.), что может стать причиной гиподиагностики ПА.

В Европейском согласительном документе (2012) указывается лишь 1 максимальный размер волдыря; другие ключевые положения рекомендаций экспертов при постановке кожных проб приведены в табл. 7-4 [2].

Нет прямой корреляции между размерами волдыря и клинической реактивностью или степенью тяжести болезни. Коммерческие экстракты многих пищевых аллергенов, особенно из фруктов и овощей, а также специй, предназначенных для постановки кожных проб, недоступны.

Таким образом, кожные пробы позволяют получить следующие важные сведения:

Данные обоснования верны в случае использования качественного экстракта пищевого аллергена. Иными словами, кожные пробы позволяют исключить IgE-опосредованную ПА, но лишь предположить наличие клинической ПА. Из этого общего утверждения есть несколько исключений:

В табл. 7-5 приведен перечень основных противопоказаний для постановки кожных проб.

ВНУТРИКОЖНЫЙ ТЕСТ

Внутрикожные пробы более чувствительны, чем прик-тесты, однако с ними связан повышенный риск развития системной реакции. Согласно заключению последних согласительных документов, внутри-кожные пробы с пищевыми аллергенами не рекомендуется проводить, поскольку они часто дают ложноположительные результаты [2-4].

ПРИК-ПРИК-ТЕСТЫ

Овощи и фрукты являются неустойчивыми аллергенами из-за изменений практически всех молекул аллергенов в процессе производства экстрактов. В связи с этим прик-тесты с коммерческими экстрактами часто будут давать отрицательный результат. Определение sIgE к фруктам/овощам также имеет ограниченную ценность. Использование рекомбинантных аллергенов очень перспективно, однако компонентная аллергодиагностика не относится к широкодоступным методам.

Наиболее достоверным методом обследования больных с ОАС остаются прик-прик-тесты со свежими фруктами и овощами. Техника проведения теста проста: после прокалывания фрукта с помощью ланцета этим же ланцетом прокалывают кожу и оценивают результат, аналогично кожным пробам [5].

Прик-прик-метод при определении продуктов питания, вызывающих ОАС, в большинстве случаев является более чувствительным, чем кожные пробы с коммерческими экстрактами. Свежие овощи и фрукты не требуют предварительной подготовки перед постановкой проб. Ограничения метода: доступ к указанным продуктам в клинике; вероятность изменения результата аллергенности продукта в зависимости от сезона и времени сбора урожая.

Замораживание свежих фруктов с целью их использования для прик-прик-тестов не приводит к значительной потере потенции белков и их аллергенных свойств. Замороженные фрукты уже через 15 мин после оттаивания при комнатной температуре пригодны для постановки прик-прик-тестов.

В диагностике аллергии на киви прик-прик-тесты демонстрируют низкую специфичность и чувствительность (у 35% больных с аллергией на киви лабораторные методы также дают ложноотрицательные результаты) [3].

ПАТЧ-ТЕСТЫ

Экспертам не удалось достигнуть консенсуса в определении диагностической значимости атопических патч-тестов из-за отсутствия стандартизированных реагентов и единых методов интерпретации их результатов. По заключению экспертов, достоверной диагностической информации при ПА патч-тесты не представляют [2-4].

Тем не менее патч-тесты помогают выявить аллерген у некоторых больных с отрицательными результатами кожных проб и sIgE. За рубежом с этой целью используют официнальные патч-тесты (Diallertest; Hernial) для различных аллергенов (коровье молоко, куриное яйцо, пшеница, соя).

ДРУГИЕ ТЕСТЫ

Провокационные пробы могут быть открытыми (когда врач и пациент знают о проверяемом пищевом продукте) и закрытыми, когда они не знают о нем, например ДПППТ. Обследование методом ДПППТ считается «золотым стандартом» диагностики ПА. Задачи аллерголога-иммунолога при назначении ДПППТ:

При проведении ППТ обязательно наличие соответствующего оборудования и медикаментов, необходимых для оказания неотложной помощи в случае развития осложнений.

В целом ДПППТ - процедура трудоемкая, поэтому провокационную пробу чаще выполняют открытым методом. Многие аллергологи усматривают риск в проведении такого теста в амбулаторных условиях из-за возможности развития тяжелых побочных реакций. В последнее время появились несколько публикаций в пользу безопасности ДПППТ, проведенных вне стационара. Так, в США до 70% аллергологов выполняют ДПППТ в амбулаторных условиях (от 1 до 5 тестов в месяц; чаще открытым методом). Наиболее используемые для провокационных тестов продукты: орехи (арахис, миндаль, грецкий орех, пекан, фундук, кешью, фисташки, кедровые орехи), яйцо, молоко, креветки и другие морепродукты (гребешки, омары), а также соя, кунжут, пшеница.

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ НЕ-IGE-ОПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

У детей первого года жизни такие эозинофильные гастроинтестинальные заболевания, как синдром энтероколита, индуцированный пищевыми протеинами, проктоколит и энтеропатии, диагностируют на основании симптомов, анамнеза болезни и эффективности элиминационной диеты (до 3 нед) (табл. 6-6) [9-12, 14, 15]. Результаты кожных проб и определение уровня sIgE, как правило, отрицательные. ЭоЭ диагностируют с помощью данных эндоскопии и биопсии, которую проводят через 6 нед после терапии двойной стандартной дозой иПП [11, 14, 15]. Поскольку ПА выявляют у 15-43% больных ЭоЭ, а сенсибилизацию к ингаляционным аллергенам даже у 80%, ведение таких пациентов предусматривает тесное сотрудничество гастроэнтеролога и аллерголога [11, 14, 15].

ЭЛИМИНАЦИОННАЯ ДИЕТА

Элиминационная диета для диагностических целей состоит в исключении употребления причинно-значимых аллергенов. Ее подбирают на основании анамнестических данных и результатов аллергологического обследования (прик-тесты, определение уровня sIgE) [4]. Длительность соблюдения элиминационной диеты зависит от существенного улучшения симптомов основного заболевания: обычно она составляет 2-4 нед при IgE-опосредованной ПА, больше - при не-IgE-зависимом типе (до 6 нед при ЭоЭ). Диету следует тщательно контролировать и использовать полученные данные для подтверждения или исключения диагноза заболевания, чтобы избежать ненужных ограничений больного в еде. Если эффект элиминации ограничен, необходимо пересмотреть диету по отношению к потенциально подозреваемым пищевым аллергенам.

Следует учитывать также возможную причастность ко-факторов. При аллергии к белкам коровьего молока смеси на основе высокогидролизованных протеинов могут быть не эффективны в достижении ремиссии - в таких случаях показан перевод больных на аминокислотные формулы [4]. Когда элиминационная диета не позволяет достичь улучшения симптомов, маловероятна ПА к исключенным пищевым продуктам. Если нет риска возникновения тяжелой реакции, больному можно рекомендовать повторное введение в рацион конкретного пищевого продукта в домашних условиях. Клинически проявляющиеся реакции должны быть подтверждены после проведения ОППТ под медицинским наблюдением.

Сложнее ситуация при подозрении на неблагоприятные реакции, вызванные пищевыми добавками или неизвестными ингредиентами продуктов питания [16]. В таких случаях маркировка и внимательное прочтение сведений о каждом ингредиенте на этикетке продукта позволяют получить для пациента ценную информацию. Аллергию на специи можно заподозрить также у пациентов, страдающих поллинозом или у которых ранее имелись реакции на ароматизаторы.

Определение уровня sIgE в сыворотке крови - II этап после кожных проб для диагностики ПА. Однако у пациентов с выраженным дермографизмом, заболеваниями кожи (например, АтД) и имеющих другие противопоказания для постановки кожных проб определение sIgE в сыворотке крови является основным методом (табл. 4-8) [2-4, 11]. Хотя этот лабораторный метод дороже и занимает больше времени, чем кожные пробы, он не имеет противопоказаний и не связан с каким-либо дискомфортом для пациента, кроме однократной венепункции при взятии крови. Клинические ситуации в пользу выбора лабораторного метода диагностики - все те, что рассматриваемые как противопоказание для постановки кожных проб (табл. 7-5) [1-5].

Ряд факторов имеют принципиальное значение в подходах к выбору иммунологических анализов при аллергической патологии. Прежде всего, следует понимать место лабораторных методов исследования и их возможности, знать об условиях взятия крови, ее хранения и транспортировки, учитывать особенности лабораторного метода (чувствительность и специфичность теста, прогностическая ценность полученного результата и т.п.).

Он должен руководствоваться также общими рекомендациями и правилами, когда направляет сыворотку больного в лабораторию. Как и при кожных пробах, показания должны быть связаны с анамнезом болезни и использоваться с той же целью: уточнить диагноз, выявить причину предполагаемого аллергического заболевания. Разумеется, в выборе точных панелей аллергенов лучше всего может разобраться только аллерголог-иммунолог после консультации больного.

ПРАВИЛА ВЗЯТИЯ КРОВИ

На уровень общего IgE и sIgE в сыворотке крови не влияют прием пищи и лекарств, факторы окружающей среды (время года, климат, социально-бытовые условия), время взятия материала, активность болезни (обострение/ремиссия) и т.д.

Взятие крови существенно облегчается при использовании вакутейнера. Если соответствующий реактив отсутствует в лаборатории, сыворотку крови можно замораживать при температуре -20 °С и ниже и хранить в течение нескольких месяцев.

Серологические исследования имеют ряд преимуществ: их можно провести повторно (двойное определение, повторное тестирование) в замороженной крови, повторить тестирование в другое время, наконец, переслать сыворотку в другое учреждение.

Лабораторные тесты занимают от нескольких часов до нескольких дней. К их недостаткам можно отнести также отсутствие видимых доказательств для пациента (при кожных пробах пациент видит реакцию кожи), возможность ложноотрицательных результатов. Тест является более дорогостоящей процедурой.

ОЦЕНКА УРОВНЕЙ ОБЩЕГО ИММУНОГЛОБУЛИНА Е И SIGE В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Для подтверждения связи между сенсибилизацией и симптомами болезни крайне важно использовать проверенные лабораторные методы диагностики. Сегодня в мире наибольшее распространение получили 2 иммунологических анализатора для определения уровня sIgE в крови: Immunolite и ImmunoCAP (табл. 7.6) [3, 6]. Общий принцип, используемый в таких тест-системах, состоит в обнаружении sIgE, которые связываются с аллергеном, фиксированным на поверхности твердого тела. На анализы влияют количество и качество аллергенов, аффинность IgE-антител, а также степень блокирования связывания sIgE аллерген-специфическими IgG.

ВЫБОР ТЕСТА

Независимо от того, какая тест-система используется для определения IgE, следует ожидать, что тест выполняется с достаточной точностью [2, 3, 6].

В обнаружении специфических аллергенов существуют некоторые различия между иммуноанализаторами (из-за разных белков или мест связывания с IgE, представленных в тест-системах). Однако современные автоматические анализаторы (например, Immulite) с более высокой вероятностью позволяют определить уровни sIgE (табл. 7-6, 7-7) [3, 6].

Окончание табл. 7.6

Примечание. а - чувствительность и специфичность теста по сравнению с ImmunoCAP.

Диагностическая значимость исследования уровня общего IgE при ПА крайне низка, поскольку любые другие заболевания (паразитарные инвазии, опухоли, иммунодефициты, некоторые формы миеломы, инфекционный мононуклеоз, аллергический бронхолегочный аспергиллез, вирусные инфекции и т.п.) могут стать причиной его повышения.

Следует отметить, что АтД в сочетании с ПА - одна из причин обнаружения у некоторых больных экстремально высокого уровня общего IgE (>1000 кЕ/л). Среди других причин - лимфоретикулярная опухоль, ВИЧ, паразитарные болезни, синдром Нетертона, гипер-IgE-синдром, IgE-миелома [3].

Кроме того, очень высокая концентрация общего IgE может быть выявлена при положительных результатах нескольких кожных проб или повышении уровня sIgE, который не является клинически значимым [4, 6].

С диагностической точки зрения важнее определять у больного содержание sIgE в сыворотке крови. Эксперты рекомендуют проводить тесты по определению slgE к пищевым аллергенам для идентификации продукта, потенциально причинно-значимого в развитии IgE-опосредованной аллергической реакции [2-4]. При отрицательном результате такого иммуноанализа, если он проведен в хорошо оборудованной лаборатории, есть высокая уверенность в том, что пациент, скорее всего, не страдает аллергией (хотя могут быть и исключения). Кроме того, обнаружение любой концентрации sIgE не указывает на точную клиническую значимость выявленной сенсибилизации или степень тяжести болезни [2, 17, 18].

Как известно, сенсибилизация к одному или нескольким пищевым продуктам - довольно распространенное явление и не всегда сопровождается клиническими симптомами [3, 18]. Лишь у 10% детей в возрасте старше 1 года, по данным ДПППТ, имелась доказанная ПА на яйца, арахис или кунжут, хотя положительные результаты тестов обнаруживали чаще [1, 11]. С другой стороны, транзиторно низкий ответ IgE на пищевые и аэроаллергены у детей раннего возраста - это нормальный феномен [1-3]. В случае ПА к коровьему молоку высокий уровень sIgE к белкам молока обнаруживают даже у детей первых месяцев жизни; постепенно, если ребенок находится на безмолочной диете, он снижается.

Как правило, уровень sIgE коррелирует с развитием толерантности к молоку, но какие именно факторы способствуют этому процессу, неясно [19]. Четкое повышение уровня sIgE в сыворотке крови у детей наблюдается в течение первых 10 лет жизни. Нельзя ожидать полного соответствия данных аллергологического обследования и результатов лабораторных методов (при определении sIgE, циркулирующих в крови) результатам кожных или провокационных тестов. Необходимо учитывать влияние кросс-реакций. Так, наличие IgE к углеводному эпитопу α-gal определяют у 85% больных с аллергией на кошку (ее главный аллерген - Fel d 1). Это оказывает влияние на диагностику аллергии к кошкам, особенно у людей, инфицированных паразитами. Создание рекомбинантного аллергена rFel d 1 и других аллергенов без CCD поможет в выявлении пациентов с истинной аллергией на кошку.

Как и прик-тесты, уровень sIgE достоверно не коррелирует со степенью тяжести болезни. Однако пациенты с концентрацией sIgE выше значений, приводимых в табл. 7.8, скорее всего, будут реагировать на употребление конкретного продукта и необязательно нуждаются в дополнительном обследовании (ДПППТ) [1-6, 12, 14, 19]. Подчеркнем, что приводимые положительные и отрицательные прогностические значения рассчитаны с применением тест-системы ImmunoCap в качестве параметров для немедленных реакций; они не могут быть эквивалентны результатам, полученным на другом приборе, или для оценки замедленных реакций. Кроме того, вероятность клинических реакций к определенным аллергенам и уровень sIgE зависят от возраста больных. Так, у детей до 2 лет клинически значимыми является содержание sIgE к белкам коровьего молока в пределах 5 кЕ/л и куриному яйцу - 2 кЕ/л (95% ППЗ), тогда как у взрослых их уровень составляет соответственно 15 и 7 кЕ/л (см. табл. 7-8) [2, 4, 12]. Есть мнение, что уровень sIgE к яичному белку >5 кЕ/л для детей до 5 лет и >12 кЕ/л старше 6 лет позволяет предсказать, перерастет ли этот ребенок ПА.

Но даже если уровень sIgE ниже порогового значения, обладающего 95% предиктивностью, он может иметь клиническое значение, что подтверждает ДПППТ. Иная ситуация у пациента с аллергическими реакциями при уровне sIgE <0,35 кЕ/л; в данном случае только отрицательный результат ППТ позволит исключить диагноз ПА.

При аллергии на яйцо в аллергологическое обследование необходимо включать кожные пробы на яичный белок и целое яйцо, определение sIgE к белку яиц, а для прогнозирования риска тяжелой аллергической реакции - к овомукоиду. С помощью ППТ показано, что большинство больных с аллергией на яйца (83%) хорошо переносят вареное яйцо, однако у 22% возникала анафилаксия, несмотря на относительно низкий уровень sIgE к яичному белку [1].

Диагноз ПА на арахис можно считать клинически обоснованным в случае положительного анамнеза и уровня sIgE ≥15 кЕ/л и (или) диаметром волдыря ≥8 мм по прик-тесту [6]. По данным компонентной аллергодиагностики обнаружены существенные различия в распределении детей, страдающих аллергией на арахис. Для контроля оценки и прогноза ПА на арахис определение уровня sIgE к арахису проводят каждые 2-3 года, тогда как при аллергии на молоко или яйцо - ежегодно.

По результатам наблюдений, уровень sIgE к креветкам остается неизменным в течение 24 мес, предполагая сохранение аллергии, особенно у детей. Возможно, аллергическая сенсибилизация к креветкам будет снижаться с возрастом или в долгосрочной перспективе у некоторых обследованных аллергии не будет вовсе. При аллергии на кальмары следует определить уровень общего IgE и sIgE к самой рыбе и ее паразитам (A. simplex, аскариды), а также к клещам домашней пыли. Для этого за рубежом дополнительно используют экстракты очищенных и рекомбинантных аллергенов A. simplex (Ani s 1, 3, 4, 5, 6 и 8) [1, 20].

При аллергии на латекс учитывают клинические и лабораторные данные. Аллергологическое обследование таких больных (в том числе с синдромом латекс-фрукты) лучше всего проводить в комплексе: прик-тесты с экстрактами латекса, пищевых продуктов (фруктов), пыльцы; определение sIgE к латексу, его рекомбинантным аллергенам (Hev b 5, rHev b 6.01, rHev b 6.02 и rHev b 8), а также провокационные тесты (тест с латексными перчатками) [1].

Некоторые позитивные результаты sIgE частично объясняются перекрестной реактивностью, например, между ингаляционными и пищевыми аллергенами [1, 21]. Так, сенсибилизация на пшеницу и сою у детей школьного возраста в основном связана с пыльцевой аллергией. В целом информативность концентрации sIgE к пшенице и сое довольна низкая (в отличие от количественного определения sIgE к молоку и яичным белкам) [2]. Недавно описанную замедленную анафилаксию на протеины мяса млекопитающих, опосредованную sIgE к α-gal, рекомендуют диагностировать с помощью постановки кожных проб с экстрактами мяса, а также определения уровней sIgE к α-gal, говядине, свинине, кошке и ее главному аллергену Fel d 1 [1, 22].

Известны случаи, когда у пациентов с уровнем sIgE <0,35 кЕ/л развивались аллергические реакции, в том числе тяжелые. В таких ситуациях только отрицательный результат ППТ поможет достоверно исключить ПА (см. табл. 7-7-7-9).

Не имеет смысла определение уровня sIgE при не-IgE-опосредованных псевдоаллергических реакциях немедленного типа (например, на пищевые добавки).

Точных лабораторных тестов, которые могли бы помочь в диагностике не-IgE-опосредованной или смешанной IgE-опосредованной и не-IgE-опосредованной ПА, нет. У некоторых пациентов уровень sIgE может быть повышен, однако и при отсутствии такого повышения исключить указанный диагноз нельзя. В целом диагноз смешанной ПА основывается на уменьшении симптомов после назначения элиминационной диеты и улучшения данных эндоскопии с биопсией. В случаях тяжелой гастроинтестинальной аллергии показаны консультация диетолога и элиминационная диета в течение 6 нед. Как правило, этого срока достаточно, чтобы определиться с ответом и принять решение о необходимости долгосрочного ограничения пищевого продукта.

ЗАЧЕМ НУЖНА КОМПОНЕНТНАЯ АЛЛЕРГОДИАГНОСТИКА?

Традиционно для определения уровня sIgE используют экстракты, полученные из нативного продукта. Однако чаще всего реакции выявляют IgE против определенных молекул аллергенов или наблюдаются из-за перекрестной реактивности. Каждый пациент клинически по-разному реагирует на конкретный аллерген в зависимости от компонентов аллергенов, к которым он сенсибилизирован.

Компонентная аллергодиагностика - совершенно новая область молекулярной аллергологии. На основании ее достижений был разработан метод ImmunoCAP Solid Phase Allergen Chip - ISAC, который сегодня считается наиболее информативным лабораторным методом диагностики аллергии. Чипы, используемые в ImmunoCAP ISAC, способны выявить «причинный» пищевой продукт, который невозможно обнаружить в прик-тестах с обычными пищевыми аллергенами, а также определить бытовые, профессиональные, лекарственные аллергены.

Очищенные натуральные или рекомбинантные компоненты аллергенов иммобилизованы на платформе биочипа (твердая фаза); с ними связываются sIgE-антитела сыворотки пациента. После короткой отмывки аллерген-связанные антитела определяют с помощью вторичных флюоресцентно меченных антител. Результаты теста измеряют, сканируя биочипы; результат измеряют в стандартизованных единицах ISAC Standardized Units (ISU), которые хорошо коррелируют с количественными тестами ImmunoCAP®sIgE.

С помощью ImmunoCAP ISAC достигнуты существенные успехи в изучении механизмов полисенсибилизации и предотвращении тяжелых аллергических реакций. Уникальная польза микрочипов заключена в их способности определять IgE-антитела, перекрестно реагирующие со структурно идентичными аллергенами различных биологических молекул. Например, аллерген Bet v 1 пыльцы березы структурно гомологичен с семейством PR10, которое включает аллергенные белки пыльцы ольхи (Aln g 1), лесного ореха (Cor a 1), яблока (Mal d 1), персика (Pru p 1), сои (Gly m 4), арахиса (Ara h 8), сельдерея (Apr g 1), моркови (Dau c 1) и киви (Act d 8). Кросс-реактивность Bet v 1 с компонентом Ara h 8 может привести к умеренному повышению уровня IgE антител к арахису, однако sIgE к Ara h 8 обычно ассоциируется с ОАС, но не с анафилаксией (табл. 7.8) [1, 18]. Поскольку Ara h 8 - минорный компонент арахиса, его показатель может быть выше уровня IgE в целом к экстракту арахиса [18].

Примечание. * Жирным шрифтом выделены клинически достоверные уровни.

В настоящее время с помощью молекулярной аллергодиагностики получены совершенно новые данные также по ПА на мясо и при аллергии на кошек (см. табл. 7-9) [18].

Примечание. * Пациенты детского возраста. Цифры, выделенные жирным шрифтом, имеют ППЗ.

Метод ImmunoCaр ISAC помогает также выявить пациентов, сенсибилизированных к пище, латексу или яду насекомых, у которых высок риск развития анафилаксии после контакта с этими аллергенами. Например, пациенты с повышенным уровнем sIgE к компонентам молока - казеину (Bos d 8), овомукоиду яйца (Gal d 1) или Ara h 2 арахиса вряд ли смогут переносить эти продукты без неблагоприятных реакций [1, 13-15].

Определение sIgE для основного аллергена арахиса Ara h 2 показало 100% чувствительность и высокую специфичность (70-80%); определение ω-5-глиадина при анафилаксии на пшеницу, а также rGly m 4 у больных с аллергией на сою также достоверно повышает диагностические возможности по сравнению с традиционными методами [1, 4].

ЭоЭ - заболевание, при котором элиминационная диета (в частности, с исключением коровьего молока, пшеницы, яиц) может быть эффективным методом лечения [15]. В то же время патогенетическое значение sIgE при ЭоЭ остается не до конца ясным, поскольку болезнь включает прогрессирующее эозинофильное воспаление пищевода без каких-либо очевидных признаков IgE-опосредованной реакции. J. Woodfolk и соавт. приводят в своей публикации сравнительный анализ показателей общего и sIgE при ЭоЭ у 2 детей и взрослого, анафилаксии на арахис и сенсибилизации к α-gal (табл. 7-10) [18].

Примечание. Цифры, выделенные жирным шрифтом, имеют ППЗ.

ДРУГИЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ. ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ sIgG И ДРУГИХ ТЕСТОВ

При подозрении на ПА иногда используются дорогостоящие диагностические альтернативные подходы (биорезонанс, кинезиология, иридодиагностика, анализ волос, цитотоксический тест, определение уровней IgG и IgG4).

IgG значительно слабее фиксируются на клетках-мишенях и быстрее удаляются с их поверхности, поэтому говорить об истинной сенсибилизации в таких случаях достаточно сложно [3, 4]. В настоящее время разработаны in vitro-тесты по определению концентрации sIgG к различным пищевым продуктам, однако их диагностическая значимость неоднозначна. Кроме того, такой тип аллергии не выявляется in vivo- методами аллергологического тестирования (кожными пробами) и не поддается лечению противоаллергическими препаратами.

Исключение аллергена из списка употребляемых пациентом продуктов также не является всеобъемлющим решением проблемы, поскольку подобный тип аллергии, развивающийся по IgG-механизму, чаще сопровождает другую патологию обмена веществ (ферментопатии наследственного характера, дисбиоз и т.п.). EAACI дала четкую рекомендацию не использовать эти тесты [2, 4].

Другой in vitro- метод - тест активации базофилов - продемонстрировал свою ценность в диагностике ПА, однако он довольно дорог и требует проведения дальнейших крупных клинических исследований [4].

Вкратце сформулируем характерные для различных форм ПА особенности лабораторной диагностики [1-4, 12-15].

При IgE-опосредованной ПА к белкам коровьего молока положительных результатов прик-тестов и (или) определения уровня sIgE в сочетании с четким анамнезом болезни, как правило, достаточно для подтверждения диагноза. В большинстве случаев проведения ОППТ может не потребоваться.

При не-IgE-опосредованной ПА на коровье молоко нет проверенных тестов, убедительно подтверждающих данный диагноз, кроме элиминационной диеты с исключением всех молочных продуктов с последующим повторным их введением в рацион питания.

ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ЭЗОФАГИТ

ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ГАСТРИТ

СИНДРОМ ЭНТЕРОКОЛИТА, ИНДУЦИРОВАННЫЙ ПИЩЕВЫМИ ПРОТЕИНАМИ

В реальной жизни, несмотря на разработанные руководящие принципы диагностики ПА, врач принимает решение в каждом индивидуальном случае в зависимости от анамнеза пациента (табл. 7-11). Например, подход к диагностике болезни у ребенка с недавним эпизодом анафилаксии или с АтД должен быть совершенно разным. При необходимости обследования пациента с подозрением на аллергию к белкам коровьего молока итальянские ученые предложили систему Grade (рис. 7-2) [23]. По мнению исследователей, в отдельных случаях можно с большой вероятностью предположить диагноз ПА на коровье молоко, просто назначив больному прик-тесты и определив уровень sIgE, и лишь в сомнительных случаях нужно выполнить ОППТ. Тем самым часто при диагностике можно обойтись без трудоемких провокационных тестов.

Во всех случаях следует помнить о «золотом правиле»: обнаружение повышенного уровня sIgE к пищевым аллергенам или положительных результатов прик-тестов не означает, что только на этом основании можно точно поставить окончательный клинический диагноз (врач решает, когда такое обследование достаточно, а в каких случаях пациенту необходимо назначить провокационные тесты) [2, 17, 18].

В диагностике анизакидоза показатели sIgE класса 1 или 2 (ImmunoCAP) были связаны с высокой вероятностью бессимптомной сенсибилизации (66,7%), а уровень класса 4 или выше - с очень высокой вероятностью аллергии на A. simplex (95,2%) [24].

Как известно, определение уровня триптазы в сыворотке крови (кровь берут через 40 мин после развития анафилаксии или затем на протяжении 4 ч) является основополагающим критерием для диагностики анафилаксии [25]. Однако при анафилаксии, индуцированной пищей, концентрация триптазы повышается редко (в отличие от анафилаксии, связанной с лекарствами или ядом насекомых). Возможно, это объясняется тем, что при пищевой анафилаксии бóльшую роль играют базофилы, чем тучные клетки [25].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АтД - хроническое воспалительное заболевание кожи со сложными этиологией и патогенезом, начинающееся, как правило, в детском возрасте [1]. У детей наиболее часто встречается и ПА [2]. Как показывает практика, значительная часть больных АтД считают, что на течение болезни влияет потребление определенных продуктов; родители детей, страдающих АтД, обычно называют сладости, сахар, пищевые красители.

За рубежом данный вопрос стал проясняться еще в 1990-е годы, когда благодаря хорошо спланированным исследованиям впервые была установлена истинная роль пищевой гиперчувствительности в развитии АтД, а пищевые аллергены были определены в качестве первых основных триггеров заболевания, особенно у детей. Тогда же S. Sicherer и H. Sampson сделали важное заключение: АтД и ПА у большинства пациентов представляют собой транзиторные состояния; их течение с возрастом может улучшиться [3].

Сейчас точно установлено, что развитие зависит от нескольких факторов, в том числе генетических особенностей пациента, экспозиции различных аллергенов и инфекционных агентов (особенно золотистого стафилококка), раздражающих веществ и т.п. Обострение АтД могут вызвать психогенные и климатические факторы, а T. Bieber предположена возможность процессов аутореактивности при АтД.

В некоторых случаях АтД действительно может быть связан с ПА. Особенно четко такая связь прослеживается у детей, у которых обострение кожных проявлений АтД появлялось после употребления определенной пищи, что указывает на активное участие пищевых аллергенов в воспалительном процессе [2, 3].

Более полувека назад была подтверждена связь АтД, поллиноза и БА («атопическая триада»). Тем самым спектр пищевых аллергенов существенно расширяется из-за перекрестной реактивности между пыльцевыми и пищевыми аллергенами (так называемый синдром пыльца-пища).

Кроме того, АтД может быть дебютом «аллергического марша»; в дальнейшем у таких пациентов формируются другие атопические заболевания: ПА, БА, аллергический ринит. Недавно японские исследователи подтвердили, что АтД, связанный с ПА, ускоряет прогрессирование «аллергического марша».

Все это объясняет особый интерес исследователей к изучению факторов, влияющих на развитие «аллергического марша», и разработке новых стратегий ведения больных, направленных на изменение течения уже возникших аллергических болезней.

ВЗАИМОСВЯЗЬ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА И ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ

Какова же с современных позиций взаимосвязь АтД и ПА, как каждая из этих патологий влияет на течение и тяжесть другой?

Остановимся на современной классификации болезней. Хотя прилагательное «атопический» указывает на наличие повышенного уровня общего IgE и (или) на сенсибилизацию к ингаляционным (пищевым) аллергенам, в современной классификации выделена и другая форма - неаллергический АтД. Установлено, что у 2/3 детей с клиническим фенотипом результаты аллергологического обследования (кожные пробы, определение уровня sIgE в сыворотке крови) отрицательные [3, 4]. Более того, при АтД хроническое воспаление в коже может наблюдаться при отсутствии видимого воздействия аллергенов окружающей среды.

В качестве одной из возможных причин называют колонизацию кожи золотистым стафилококком, который находят более чем в 90% пораженных при атопии участков кожи, что может привести к стойкому воспалению за счет активации Т-клеток [1, 3, 4]. Тем не менее антистафилококковая терапия не приводит к достоверному улучшению клинического течения АтД, несмотря на уменьшение у таких пациентов бактериальной нагрузки кожи [4]. Исследования показывают: неаллергический АтД (не связанный с IgE-сенсибилизацией) чаще (45-64%) встречается у детей дошкольного возраста, а среди взрослых - примерно у 40% [4].

Любая пища может вызвать IgE-опосредованные реакции, однако только некоторые продукты относятся к основным аллергенам (арахис, орехи, яйца, молоко, рыба, ракообразные моллюски, пшеница, соя) [1, 3]. ПА чаще встречается у детей и опосредована аллергией на белки коровьего молока, куриного яйца, зерновые; у взрослых причиной аллергии являются рыба и морепродукты (креветки, крабы, омары, устрицы), а также орехи и бобовые (арахис, соя, белая фасоль) [1].

Аллергенность продукта зависит от многих факторов, в том числе способов приготовления, сезона и географического происхождения (особенно это касается фруктов и овощей). В развитии ПА большую роль играют так называемые ассоциированные факторы: прием препаратов, алкоголя, сопутствующие инфекции и т.п.

Каким образом пищевой продукт становится антигеном, почему развивается сенсибилизация, а не толерантность - эти и другие вопросы до сих пор не получили должного объяснения и требуют углубленного изучения.

Возможность лучше понять взаимосвязь патофизиологии ПА и АтД появилась после получения убедительных данных о структурных нарушениях барьера кожи и участии иммунологических механизмов в развитии обеих болезней [1-4].

Нарушение барьерной функции кожи и Th2-тип воспаления в коже - ключевые аспекты современных представлений науки о патогенезе АтД [1]. Эпидермальный барьер играет важную роль в защите организма от инфекции и других экзогенных факторов; снижает транс-эпидермальную потерю воды, участвует в иммунных процессах. В качестве сильнейшего генетического фактора, который приводит к дисфункции эпидермиса и тесно связан с увеличением риска развития АтД, в последнее время рассматривается мутация гена, кодирующего эпидермальный структурный белок - филаггрин [1, 4]. Впоследствии мутация филаггрина была выявлена не у всех пациентов с АтД, наоборот, удалось установить, что АтД, по крайней мере частично, инициируется дефектами барьерной функции кожи (генетически обусловленными или приобретенными). Доказано, что нарушение эпителиального барьера кожи облегчает проникновение в кожу различных триггеров (микроорганизмов, раздражающих веществ, аллергенов). Кроме того, при нарушении целостности кожного барьера тоже повышается риск сенсибилизации к пищевым продуктам при АтД.

Экспериментальная модель на мышах с эпикутанным воздействием пищевого антигена (овальбумина) убедительно подтвердила, что повреждение эпидермального барьера инициирует развитие адаптивного иммунного ответа в коже. Действительно, у больных с АтД и ПА происходят некоторые общие иммунологические изменения. Воспалительная реакция, которая развивается в коже после контакта с аллергенами, включает вовлечение эпидермальных антигенпрезентирующих клеток (дендритные клетки и клетки Лангерганса), обладающих высоким сродством к рецепторам IgE и связывающих антиген. Презентация этого комплекса Т-клеткам (в основном Th2-типа) приводит к локальному воспалению [1-4].

В последнее время наиболее важную роль в патогенезе АтД и ПА придают регуляторным Т-клеткам; они же являются основными клетками, участвующими в индукции толерантности к пищевым продуктам [1-3].

Классически сенсибилизация к пищевым антигенам происходит в гастроинтестинальном тракте. Следует предположить, что нарушение барьерной функции кишечника и повышение абсорбции пищевых аллергенов у больных АтД будут способствовать развитию ПА. Другой возможный путь сенсибилизации - контакт определенного пищевого аллергена с воспаленной кожей еще до его приема (например, после нанесения арахисового масла на измененную кожу - транскутанная сенсибилизация) [3].

Клиницисты должны учитывать некоторые особенности, присущие взаимосвязи АтД и ПА. Прежде всего это касается возраста пациентов, степени тяжести самого АтД и лечебно-диагностических подходов. В частности, ПА - важная причина обострения АтД главным образом у определенной части детей, тогда как у больных более старшего возраста и у взрослых ее роль остается довольно спорной [1-4].

Кроме того, с возрастом гиперчувствительность к потребляемой аллергенной пище может измениться. Особенно это характерно для случаев выявления у больного поллиноза. К потенциальным триггерам ПА и АтД относятся многие фрукты и овощи семейств розоцветных, зонтичных и пасленовых [3]. Ухудшение возможно даже после приема перекрестно реагирующих продуктов в вареном виде.

Накопленные данные убедительно подтверждают, что значимость ПА возрастает при средней и тяжелой степени АтД. По сообщению L. Forbes и соавт. [5], так называемые пище-индуцированные обострения АтД возникают у ¹ /₃ детей раннего возраста, 5-10% детей старшего возраста и редко у взрослых больных с умеренной и тяжелой формами АтД. Другие результаты получили D. Rowlands и соавт. [6] у 17 госпитализированных детей с тяжелой формой АтД, резистентной к нескольким строгим элиминационным диетам. Авторы провели им 91 ППТ как с наиболее подозреваемыми в аллергенности (куриное яйцо, коровье молоко, пшеница, соя), так и с другими пищевыми продуктами с более низкой потенциальной аллергенностью. Результаты оказались положительными по типу немедленной реакции лишь в 3 случаях, тогда как случаев замедленной реакции (ухудшение симптомов АтД) не было зафиксировано вовсе. Из-за различий в критериях отбора сравнить эти результаты с полученными в ранее проведенных исследованиях не представляется возможным.

ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИКИ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ И ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ

В ЕС всех детей с анафилаксией, экземой (АтД) любой степени тяжести и гастроинтестинальными симптомами педиатры должны рассматривать как больных ПА, которых следует направить к детскому аллергологу. Прежде чем оценить роль аллергии при АтД, эксперты рекомендуют врачам удостовериться в соблюдении пациентами всех правил оптимального ухода за кожей. M. Thompson и J. Hanifin подчеркивают, что после адекватного лечения АтД многие родители убедились в слабой провоцирующей роли пищевых продуктов, что проявилось в достоверном снижении количества зарегистрированных на них реакций [7].

Вторичные кожные инфекции, индуцированные экзотоксинами стафилококков, как известно, усугубляют течение [1, 4]. Клинические признаки, которые указывают на вторичную бактериальную инфекцию кожи, следующие:

Другие триггеры обострений АтД: вирус простого герпеса (сопровождается везикулезной сыпью) и грибы рода Malassezia (в 75% случаев их находят у взрослых, наиболее частая локализация очагов на голове и шее).

Согласно международному документу по ПА «ICON: food allergy», аллергологическое обследование следует проводить в случаях, если у больного: 1) в анамнезе есть данные, указывающие на немедленную реакцию на один пищевой продукт, или 2) диагностирован АтД умеренной и тяжелой степени, несмотря на оптимальный уход за кожей, и в настоящее время больной продолжает применять потенциально причинно-значимый пищевой продукт, что может активно способствовать воспалению (используемый в англоязычной литературе термин «пище-индуцированная экзема») [2].

В целом уточнить или подтвердить роль ПА при АтД непросто - нужно провести несколько диагностических тестов, включая трудоемкий ДПППТ, назначить элиминационную диету. На 1-м этапе, если после тщательного сбора анамнеза болезни у врача возникает подозрение на ПА, больному АтД проводят соответствующее аллергологическое обследование и оценивают эффективность элиминационной диеты [1, 2]. Разумеется, в случаях немедленной IgE-опосредованной реакции подробный анамнез болезни может помочь установить прямую связь между симптомами АтД и приемом определенного пищевого продукта.

Если же обострения АтД вызваны клеточными механизмами пищевой гиперчувствительности, прогностическая значимость анамнеза болезни крайне низка, и установить связь «причина-эффект» гораздо труднее даже у детей с тяжелым течением АтД [2]. Если по данным анамнеза аллергические реакции немедленного типа на пищевые продукты (крапивница, отек Квинке, анафилаксия) клинически диагностировать несложно, то участие в обострении АтД не-IgE-опосредованных механизмов, связанных с употреблением пищевых продуктов, доказать крайне сложно. Некоторые исследователи считают, что ПА вообще играет незначительную роль (или даже не оказывает никакого действия) у детей с неаллергической формой АтД [4].

Как правило, IgE-опосредованная ПА характеризуется острым началом: обычно в сроки от нескольких минут до 2 ч у больного появляются кожные (крапивница, отек Квинке), гастроинтестинальные (тошнота, рвота, диарея) и (или) респираторные симптомы. Сюда же относится синдром пыльца-пища, который связан с употреблением сырых фруктов и овощей главным образом у людей, страдающих аллергией на пыльцу. В наиболее тяжелой форме IgE-опосредованная ПА проявляется как анафилаксия. Иногда она возникает только при сочетании приема пищи и физических упражнений - так называемая пищевая анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой.

Не следует забывать о весьма существенной роли других факторов, в том числе ингаляционных аллергенов, раздражающих веществ, микроорганизмов и физических факторов (слишком высокая температура, хлорированная вода), которые также могут привести к обострению АтД. Элиминационная диета с исключением причинно-значимого пищевого аллергена при IgE-опосредованной ПА чаще обусловливает улучшение или позволяет купировать клинические симптомы АтД. Иногда повторное введение пищевого продукта после длительного его исключения, напротив, вызывает даже более выраженные симптомы, чем возникавшие при регулярном его потреблении.

В качестве 1-й линии в диагностике аллергических болезней общепризнана постановка кожных проб. Кожные пробы имеют высокую ОПЗ при использовании экстрактов пищевых аллергенов (в зависимости от пищи - более чем в 95% случаев), но прогностическая значимость положительных результатов низкая (около 40%) [2, 8]. H. Lemon-Mule и соавт. [9] установили, что <40% больных с положительными результатами кожных проб или тестов с определением уровня sIgE к пищевым аллергенам имели ПА, подтвержденную ДПППТ. Отрицательные результаты кожных проб имеют значение в исключении диагноза ПА, но положительный тест следует подтвердить с помощью элиминационной диеты и ППТ.

Весьма информативны прик-тесты с целью выявления сенсибилизации к овощам и фруктам [10]. Атопические патч-тесты с пищевыми аллергенами не стандартизированы и, согласно заключению экспертов EAACI, не могут быть рекомендованы для использования в повседневной клинической практике [4]. Как и в случае прик-тестов, отрицательный результат in vitro-теста (определение уровня пищевых sIgE) позволяет исключить ПА, но его ППЗ довольно низкая [4]. В многоцентровом международном исследовании D. Hill и соавт. установили [11], что начало АтД в первые 3 мес жизни достоверно связано с более высоким уровнем sIgE к пищевым продуктам (молоко, яйца, арахис) в 64% случаев. Самый низкий уровень сенсибилизации обнаружен в группе детей, у которых АтД развился после первого года жизни. Некоторые авторы указывают на прямую связь между тяжестью АтД и положительными результатами пищевых sIgE. Кроме того, с помощью тест-системы ImmunoCap определены пороговые значения для sIgE к ограниченному числу продуктов (молоко, куриное яйцо, арахис, пшеница, соя), что в ряде случаев позволяет обойтись без такой дорогостоящей и трудоемкой процедуры, как ДПППТ. C другой стороны, D. Fleischer и соавт. [12] обнаружили, что у детей с АтД отмечается высокий уровень ложноположительных результатов при определении sIgE, т.е. у многих из них нет ПА.

Для правильной диагностики аллергии крайне важно использовать хорошо проверенные методы (in vitro, in vivo), что позволит потенциально уменьшить потребность в проведении больному провокационных тестов. Кроме того, любые полученные результаты следует интерпретировать в понятной всем врачам форме (например, указывать максимальный диаметр волдыря при постановке прик-тестов и т.д.). Как показано в недавно проведенном метаанализе [10], пороговые значения прик-тестов в исследованиях значительно различались, особенно в зависимости от возраста обследованных. Кроме того, результаты кожных проб и (или) определения уровня sIgE могут быть ложноотрицательными даже при обострении АтД у больных, связанном с ПА [4].

Есть предпосылки считать, что компонентная аллергодиагностика существенно улучшит диагностику ПА, особенно при АтД. Такую уверенность вселяет анализ нескольких результатов, полученных с использованием микрочипов. Особый интерес компонентная аллергодиагностика представляет в плане дифференциации аллергии и толерантности. К сожалению, из-за дороговизны эта методика редко используется в диагностике. ДПППТ следует проводить в строгом соответствии с анамнезом болезни, ограничиваясь включением наиболее подозрительных из пищевых продуктов.

До сих пор спорным остается вопрос: следует ли детей с умеренной и тяжелой формами АтД проверять на наиболее распространенные аллергенные продукты до их введения заранее, а в случае положительного результата полезно ли полное исключение определенной пищи?

При тяжелой форме АтД, бактериальных инфекциях и различных типах дисморфизма необходимо исключить первичные иммунодефицитные состояния (синдромы Оменна, Вискотта-Олдрича и др.) и первичные метаболические нарушения (например, энтеропатический акродерматит) и т.п.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Алкоголь может вызвать интоксикацию, заторможенность, состояние комы, угнетение дыхания и острую сердечно-сосудистую недостаточность. Хронический алкоголизм - существенный фактор риска развития острого респираторного дистресс-синдрома, хронической обструктивной болезни легких и частой пневмонии. Известно, что алкогольный цирроз может привести к поздней кожной порфирии. Несомненно, алкогольная болезнь любой стадии (начальная стадия алкоголизма, хронический алкоголизм или острая форма алкогольной интоксикации) - актуальная нейропсихиатрическая проблема.

С другой стороны, умеренное потребление алкоголя, возможно, даже оказывает некоторое благоприятное воздействие на организм: в частности, снижение уровня лейкоцитов и повышение IL-10 указывают на то, что этанол в значительной степени ответствен за противовоспалительный эффект [1]. Установлена дозозависимая обратная связь между потреблением алкоголя и риском развития рассеянного склероза [1]. В экспериментах на мышах показано, что периодический прием этанола способствовал замедлению начала и прогрессирования коллаген-индуцированного артрита за счет торможения миграции лейкоцитов и увеличения уровня продукции тестостерона [1].

Интересный факт: риск развития таких аутоиммунных заболеваний, как гипотиреоз, системная красная волчанка, ревматоидный aртрит, у умеренно потребляющих алкоголь достоверно ниже, чем у тех, кто его вовсе не употребляет [1].

Неблагоприятные реакции на алкоголь часто встречаются при непереносимости лактозы, у больных целиакией, фибромиалгией. Впервые появившаяся предполагаемая реакция на алкоголь в виде сильной абдоминальной боли может быть признаком недиагностированной лимфомы Ходжкина. Алкоголь относится к группе потенциальных пищевых продуктов, которые из-за дегрануляции тучных клеток и массивного выброса гистамина и других биологически активных веществ могут играть провоцирующую роль при системном мастоцитозе (чаще к тому же не диагностированном вовремя) и хронической крапивнице.

Наконец, алкогольный абстинентный синдром может сопровождаться тяжелыми осложнениями. Особую опасность для таких пациентов представляют различные хирургические вмешательства, назначение анестетиков и т.п., когда требуется дифференцированный подход в предоперационном периоде и в ходе самого вмешательства.

Важно также учитывать влияние алкоголя на метаболизм лекарственных средств, особенно индукторов микросомальных ферментов печени (фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин и т.п.) и НПВП при их одновременном приеме и (или) при физической нагрузке.

Еще один чрезвычайно интересный аспект клинических проявлений воздействия алкоголя - аллергические реакции на него. Однако, чтобы правильно распознать аллергию на алкоголь, следует обратить внимание на 3 основных аспекта метаболизма этанола (рис. 8-1) [2].

Как известно, основной компонент алкоголя - этанол. После употребления алкоголя до 90% его метаболизируется в печени алкогольдегидрогеназой (АДГ) и другим ключевым ферментом - альдегиддегидрогеназой-2. Для европейцев характерно присутствие 2 изоформ - АДГ1 и АДГ3, в то время как у некоторых восточных народов преобладает изоформа АДГ2. Окисление этанола происходит также при участии цитохрома P450 2E1 (CYP2E1), особенно при хроническом алкоголизме. Во всех случаях этанол метаболизируется путем ферментативного действия до ацетальдегида и уксусной кислоты [2].

В то же время до 40% населения Восточной Азии и большинство населения азиатского происхождения в мире являются носителями мутации гена, кодирующего ацетальдегиддегидрогеназу (ALDH2), в норме расщепляющую ацетальдегид. Из-за однонуклеотидного ее полиморфизма (2ALDH2*504lys) в организме появляется неактивная форма и происходит накопление ацетальдегида (рис. 8-1, Б) [2]. Полиморфизм гена ADH1B, который катализирует превращение этанола в ацетальдегид, а также аллели АДГ-1b также связывают с повышенным риском развития побочных реакций на aлкоголь [2]. В этом случае при употреблении алкоголя ацетальдегид накапливается в организме, что приводит к возникновению симптомов флешинга (покраснение лица, тошнота, учащенное сердцебиение и т.п.). По мнению китайских ученых, географическое распределение «антиалкогольной» аллели ADH1B*47His фактически совпадает с регионами выращивания и частого употребления риса - это, возможно, и обусловило плохую переносимость алкоголя у жителей Азии. Обследование лиц с дефицитом ALDH2 проводится при диагностике непереносимости алкоголя [2].

Препарат дисульфирам ингибирует функцию ALDH2 и вызывает увеличение концентрации ацетальдегида в крови в 5-10 раз, что вызывает такие же симптомы флешинга, как при врожденной непереносимости алкоголя (рис. 8-1, В) [2].

Хотя большинство системных токсичных эффектов этанола, несомненно, связаны с хроническим злоупотреблением алкоголем, описаны и случаи острых аллергических реакций.

При оценке неблагоприятных реакций на алкоголь, кроме перечисленных основных аспектов его метаболизма, необходим системный анализ, который позволит уточнить полный состав алкогольного напитка; возможные механизмы, задействованные в развитии данных проявлений и классифицируемые как неиммунные или IgE-опосредованные; характер непереносимости алкоголя - первичная или вторичная (сопровождающая, например, лимфому или гиперэозинофильный синдром) и т.п. (рис. 8-2). Так, помимо различных алкогольных напитков, этанол может входить в состав косметических и гигиенических средств [2]. Он также может попасть в организм как один из наполнителей, используемых в лекарственных препаратах: в частности, для дезинфекции рук, в суспензиях и растворах для перорального приема. Кроме того, в состав алкогольных напитков входят различные добавки, загрязняющие вещества, консерванты, сульфиты, осветляющие вещества и т.п.

ЧТО ВЫЗЫВАЕТ АЛЛЕРГИЮ И ДРУГИЕ РЕАКЦИИ?

Неблагоприятные реакции на алкоголь опосредуются различными механизмами. Так, определенная этническая группа лиц, как было сказано выше, плохо переносит алкоголь в результате полиморфизма альдегиддегидрогеназы [2].

Теоретически существует риск развития побочных реакций на все виды алкогольной продукции, включая вино, а также алкогольсодержащие лекарственные средства. При этом следует иметь в виду не только основной ингредиент (например, виноград, злаки, фрукты), но и различные добавки, загрязняющие вещества, консерванты, сульфиты, осветляющие агенты и т.п., используемые при производстве алкогольных продуктов. Кроме того, в процессе изготовления, например, пива на основе ячменя или пшеницы, происходит изменение структуры протеинов зерновых (в частности, α- и β-амилазы).

Основные ингредиенты

Виноград

Аллергия на виноград может быть причиной неблагоприятных реакций на вино. Однако виноград редко вызывает аллергию из-за низкого содержания в нем белков и высокого уровня танина и пектинов. Обычно молодое вино содержит больше протеинов, но со временем полимеризация полифенолов способствует фильтрации остаточных белков, что улучшает переносимость вина.

Основными аллергенами винограда ученые считают LTP, эндохитиназу, тауматинподобные белки и т.п., которые могут быть гомологичны некоторым протеинам фруктов (персик, вишня, яблоня) [2, 3]. Кроме того, аллергия на виноград возможна у ряда больных, сенсибилизированных к полыни, после употребления белого или красного вина, иногда у пациентов с аллергией на латекс [4]. Описаны случаи риноконъюнктивита и сезонной БА, вызванной пыльцой винограда [3].

Аллергия на виноград может проявиться в виде ОАС, крапивницы, анафилаксии и может быть избирательной - только к определенному сорту винограда. Некоторые пациенты хорошо переносят вино при наличии аллергии на виноград, в то время как другие не переносят виноград, вино или изюм [5].

Кроме аллергии на белое (красное) вино, возможны реакции на фаршированные виноградные листья, винный уксус, виноградный сок. У некоторых больных с ОАС на виноград со временем может развиться анафилаксия, в том числе индуцированная физической нагрузкой после его потребления. Неблагоприятные реакции на вина могут быть результатом присутствия других компонентов (сульфитов, диоксида серы, гистамина или спирта).

Некоторые больные жалуются на выраженный метеоризм после приема винограда, что связывают с наличием в нем фруктозы.

Злаки

Во время производства пива проросший ячмень обжаривают, варят, сбраживают. Эти процессы могут вызвать образование новых антигенов, которые, в свою очередь, индуцируют изменения других белков (так, LTP в небольшом количестве находят в пиве).

Осветляющие и загрязняющие вещества

Применяемые для осветления вина вещества с высоким аллергенным потенциалом: желатин, белки куриного яйца (овальбумин, лизоцим) и молока (казеин), пектиназа, целлюлоза, глюкозидаза и т.п. - теоретически представляют опасность для людей, страдающих ПА. Аллергенами могут быть также грибы (особенно Botrytis cinerea) и протеины яда насекомых (ос или пчел), попадающие, возможно, в процессе прессования винограда. Однако в нескольких исследованиях подтверждено, что осветляющие вещества вина не приводят к клинически значимой реакции у больных с ПА на молоко и яйца, даже если прик-тесты на вино у них положительные [6, 7]. Тем не менее в соответствии с Постановлением ЕС (2012) о присутствии этих веществ в алкогольном продукте должно сообщаться на этикетке [8].

В развитии аллергии не доказана провоцирующая роль яда насекомых, загрязнение которыми предположительно происходит во время сбора винограда. В частности, причинно-следственная связь между сенсибилизацией к яду перепончатокрылых и побочными реакциями на вино (ОАС, БА и анафилаксия) дополнительными исследованиями [2, 9] не установлена; не ясна также роль других факторов - пестицидов и паутинного клеща (Tetranychus Urticae). Кроме того, у каждого больного следует учитывать наличие сенсибилизации к пыльце растений, встречающихся в виноградниках.

Биогенные амины

Гистамин и тирамин продуцируются в процессе бактериального брожения, во время хранения или разложения естественных продуктов питания. Эти амины способны вызывать непереносимость вина (особенно высоко их содержание в красном вине). Термином «непереносимость гистамина» обозначают ряд симптомов со стороны различных эффекторных органов, которые появляются вскоре после потребления пищи, богатой гистамином.

Гистамин-ассоциированные симптомы, возможно, связаны с дефицитом фермента диаминоксидазы, расщепляющей гистамин. Однако G. Kanny и соавт. [10] не выявили достоверную связь между появлением симптомов и высоким содержанием гистамина в вине. С другой стороны, повышение уровня гистамина отмечалось после провокационного теста у больных с алкоголь-индуцированной крапивницей. В пиве тоже содержится гистамин в различной концентрации.

Добавки

Для хранения вина широко используют такие добавки, как диоксид серы и сульфиты. Другие добавки - ацетальдегид и уксусная кислота - являются побочными продуктами брожения дрожжей. Этим двум соединениям в ранних публикациях отводили провоцирующую роль в развитии реакций на алкоголь и вино [2]. Сульфиты (E220-E227) обладают антиоксидантным и бактерицидным свойствами. Считается, что реакция на сульфиты (сернистый ангидрид, натрия сульфит, гидросульфит и метабисульфит, калия метабисульфит) чаще проявляется у пациентов со стероидозависимой БА (около 5-13% случаев), а также с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты (НПВП) и у больных АтД.

Сульфиты входят также в состав более чем 1000 лекарственных препаратов [аминогликозиды, местные анестетики с адреналином, глюкокортикостероиды (ГКС), противогрибковые кремы, метоклопрамид, витамин B в инъекционной форме, доксициклин и т.п.]. Описаны редкие случаи анафилактоидных реакций на сульфиты, а также кожные проявления (крапивница, отек Квинке, КД с локализацией на лице, веках, вокруг губ, рта, в перианальной области, на волосистой части головы); респираторные (бронхоспазм, профессиональная БА, отек гортани) и другие симптомы (хронические заболевания печени).

Кроме вина, пива и сидра, сульфиты содержатся в сухофруктах, винограде, конфетах, овощах, креветках, фруктовых и овощных соках. Сульфиты присутствуют практически во всех косметических средствах - лосьонах, краске для волос, антивозрастных кремах, увлажняющих и очищающих средствах для лица, моющих средствах для тела, лаках для волос, духах, румянах и т.п.

Достоверно доказать клиническую связь между высокой концентрацией сульфитов и тяжелыми реакциями на вино (включая приступы БА) не удалось [2, 11]. Известно, что содержание сульфитов должно быть >300 ppm (мг/дм³ ), чтобы вызвать симптомы бронхоспазма и объективное снижение ОФВ₁ .

В ЕС о содержании сульфитов или диоксида серы в количестве, превышающем 10 мг/л, необходимо сообщать на этикетах всех пищевых продуктов, включая вино и другие алкогольные напитки.

Редкие случаи реакций описаны при потреблении швейцарского ликера Goldschlager (крепость 43,5%) - уникального напитка с добавлением корицы и золота. И хотя содержание настоящего золота в бутылке не превышает 0,1 г, у некоторых пациентов, в частности, с аллергией на металл (золото, никель), возможны выраженные кожные высыпания [2].

Дистиллированный спирт

Как правило, водка представляет собой продукт, свободный от добавок, в связи с чем ее используют в качестве патч-теста в сравнительных исследованиях. В литературе описаны различные реакции (от генерализованной крапивницы до редких случаев анафилаксии) после потребления виски и водки [2, 11-15], а также на различные добавки, загрязняющие вещества и консерванты, содержащиеся в спиртных напитках. В частности, у больных, сенсибилизированных к пыльце деревьев, реакция на текилу может быть связана с дубом (как известно, характерный золотистый оттенок текила приобретает благодаря выдержке в дубовых бочках).

В ЕС субстраты для ферментации, в том числе бактериальные культуры и ферменты, не требуют маркировки.

Этанол

Механизмы, лежащие в основе аллергических реакций на алкоголь, не определены. Сама молекула этанола имеет очень низкую молекулярную массу, чтобы индуцировать развитие иммунного ответа. Скорее всего, этанол выступает в роли гаптена, поскольку sIgE к этанолу не удалось идентифицировать. Этанол может также действовать непосредственно на тучные клетки, вызывая их дегрануляцию, как показано в биоптатах уртикарных поражений кожи при приеме алкоголя [14]. Исследования, проведенные на мышах, продемонстрировали наличие sIgE к протеину ацетальдегида, что подтверждается увеличением его уровня у азиатской группы пациентов, сообщивших о побочных реакциях при потреблении алкоголя [15].

Другие механизмы при алкоголь-индуцированной крапивнице включают активацию простагландинов и эндогенных опиоидных рецепторов [2].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространенность неблагоприятных реакций после потребления алкогольных напитков в общей популяции изучена недостаточно.

По данным A. Linneberg и соавт. [16], из числа опрошенных в 2006 г. в Копенгагене 4242 человек (возраст 18-69 лет) около 14% указали на алкоголь-индуцированные симптомы со стороны верхних или нижних дыхательных путей и кожи (соответственно 7,6, 3,2 и 7,2). В качестве триггера симптомов гиперчувствительности были названы все виды напитков, но чаще красное вино. У лиц, страдающих аллергическим ринитом и БА, реакции встречались достоверно чаще. В исследовании P. Wigand и соавт. [17] побочные реакции на вино выявлены у 7% жителей одного из регионов Германии.

О влиянии дородового приема алкоголя беременными женщинами на риск развития в последующем атопических заболеваний у детей (АтД, БА, аллергический ринит) в 2 последних публикациях [18, 19] представлены противоречивые данные. В то же время потребление алкоголя приводило к достоверно более частой сенсибилизации у обследованных в возрасте старше 40 лет [20]. Установлено, что алкоголь способствует проявлениям ПА у 10% больных, являясь триггером так называемой пище-индуцированной анафилаксии физического напряжения [21].

Согласно регистру ЕС по анафилаксии, алкоголь идентифицирован как ко-фактор более чем в 15% случаев анафилаксии. Подобно ацетилсалициловой кислоте, алкоголь способствует повышению интестинальной абсорбции протеинов [22]. В некоторых случаях при подтверждении диагноза алкоголь-индуцированной анафилаксии с помощью ППТ следует учитывать наличие других ко-факторов тоже (прием НПВП, физическая нагрузка).

Значительное количество алкоголя попадает в легкие, где метаболизируется путем окисления. Злоупотребление алкоголем оказывает токсическое воздействие непосредственно на альвеолярный эпителий легких. До ¹ /₃ пациентов, страдающих БА, отмечают ухудшение симптомов заболевания после приема алкоголя [11]. Чувствительность к алкоголю повышена у больных, у которых обострения респираторных заболеваний связаны с приемом ацетилсалициловой кислоты (аспирина) [23]. Алкоголь-индуцированное ухудшение респираторных симптомов часто встречается у больных аллергическим ринитом и хронической обструктивной болезнью легких [24]. Этанол-индуцированное нарушение печеночной функции может играть роль в развитии системной токсичности местных анестетиков (лидокаин, артикаин и т.п.) [25].

В случае ухудшения у больного течения атопического заболевания или подозрении на ПА следует учитывать такой фактор, как одновременный прием лекарственного препарата и алкоголя. Так, вероятность развития побочных реакций лекарств, подавляющих активность фермента АДГ (например, метронидазол, гризеофульвин, антибиотики), существенно увеличивается при их совместном приеме с алкоголем.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Несомненно, большинство системных токсических эффектов этанола связано с хроническим злоупотреблением алкоголем. В зависимости от возможных механизмов, лежащих в основе гиперчувствительности к алкоголю, можно выделить определенные клинические особенности.

Например, если в анамнезе у пациента отмечена хорошая переносимость вина и пива, можно с высокой долей вероятности исключить этанолили метаболит-опосредованные реакции. Также впервые появившиеся у такого больного симптомы флешинга (тошнота, тахикардия и т.п.) требуют исключения лимфомы и гиперэозинофильного синдрома [2]. Немедленные реакции на вино и алкогольные напитки на основе винограда, возможно, опосредованы аллергией на виноград. Побочные реакции на вино в виде ОАС (зуд, жжение в полости рта и т.п.) могут быть связаны с перекрестной реактивностью с LTP других фруктов. При реакциях на вино и пиво следует иметь в виду подобный гомологичный процесс.

Иммуноопосредованные реакции на алкоголь (в виде симптомов БА, острой крапивницы, дерматита, анафилаксии) встречаются редко. Описаны случаи острой крапивницы и ангионевротического отека после употребления пива, что связывают с гиперчувствительностью к неспецифическим LTP. В то же время в реакциях могут участвовать специфические протеины злаков и дрожжи. Кроме того, аллергия, развивающаяся при употреблении в пищу продуктов из ячменной или пшеничной муки, не всегда сопровождается аллергией на пиво или развитием БА при вдыхании муки («астма пекаря»). Объяснить этот феномен можно тем, что причинно-значимые аллергены претерпевают изменения, связанные с переработкой ячменя.

Следующая особенность диагностики побочных реакций на все типы алкогольных продуктов состоит в том, что их следует рассматривать в зависимости от этнической принадлежности пациента и гаптенопосредованного процесса. Для лиц с дефицитом фермента АДГ наиболее характерны симптомы флешинга или проявления со стороны респираторной системы, в то время как гаптениндуцированный процесс сопровождается системными проявлениями [2].

На рис. 8-2 представлены типы реакций, классифицируемые как иммунные и неиммунные, а также как первичная и вторичная непереносимость алкоголя, требующие соответствующего дифференцированного подхода [2].

Рассмотрим некоторые клинические особенности неблагоприятных реакций на алкоголь.

Флешинг

Флешинг - состояние, при котором лицо и (или) тело человека краснеет, покрывается пятнами, повышается температура тела из-за накопления ацетальдегида вследствие недостатка фермента АДГ-2. Может отмечаться также заложенность носа.

Риск появления флешинга усиливается при одновременном приеме алкоголя и таких препаратов, как топический такролимус (Протопик), хлорпропамид, дисульфирам. У пациентов с розацеа употребление алкоголя может привести к резкому обострению флешинга. Алкогольный флешинг почти всегда сопровождает карциноидные опухоли и мастоцитоз (помимо лимфомы Ходжкина и гиперэозинофильного синдрома) [26].

Потребление алкоголя может играть роль в развитии IgE-опосредованной гиперчувствительности к различным аллергенам.

Анафилаксия

Анафилаксия на вино и алкоголь встречается редко. В некоторых случаях такая реакция развивается в сочетании с физической нагрузкой [25]. D. Nusem, J. Panasoff [26] описали случай анафилаксии на пиво, но без реакции на другие алкогольные напитки: у больного диагноз аллергии на пиво был заподозрен на основании развития через несколько минут после его приема клинических проявлений (крапивница, зуд, одышка, ангионевротический отек лица, рвота) и подтвержден положительными результатами прик-прик-тестов с различными сортами пива.

Описаны [2] такие аллергические реакции на пиво, как крапивница и отек Квинке.

Кожа

На алкогольные напитки (ликеры, вино, ром, шампанское) могут возникнуть как немедленная (крапивница, отек Квинке), так и замедленная (через 3-12 ч после приема даже их малого количества) реакции в виде эритемы кожи, зудящей папулезной сыпи, которые проходят самостоятельно через 6-7 дней. В таких случаях предварительный диагноз системного КД на этанол (или рецидивирующего дерматита фиксированной локализации после приема этанола) подтверждают с помощью прик-прик-теста с этанолом (в качестве последнего используют водку без добавок и наполнителей) и подозреваемым алкогольным продуктом. За пациентом наблюдают в течение нескольких часов [27]. C. Fellinger и соавт. [28] описали пациентку с аллергическим КД на компрессы, содержащие спирт: у нее через 4 ч после приема пива и бокала шампанского появились кожные симптомы (жжение, сыпь), сохранявшиеся около 5 дней.

Респираторная система

Алкоголь-индуцированный ринит обнаруживают у 13-24% пациентов [29]. Клинические исследования подтверждают, что потребление алкоголя усугубляет течение БА. J. Bouchard и соавт. [30] считают, что прием алкоголя приводит к обострению БА у больных, сенсибилизированных к аллергенам таракана.

Экспериментально показано, что однократное пероральное воздействие алкоголя у аллерген-сенсибилизированных мышей уже через 30 мин провоцирует развитие в легких астмаподобного воспаления, дегрануляцию более 74% тучных клеток, 5-кратное увеличение продукции муцина и уровня эотоксина-2, 7-кратное - количества эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и 10-кратное - уровня IL 13 [31].

Из-за высокой распространенности хронического алкоголизма и лечения дисульфирамом необходимо помнить о реакциях, связанных с дисульфирамом и этанолом, весьма напоминающих анафилаксию, кардиогенный или септический шок (у пациентов реанимационных отделений) [32]. С этим же препаратом, а также гиподиагностикой абстинентного синдрома могут быть связаны предполагаемые побочные реакции на местные анестетики [33].

Оказалось также, что хронический алкоголизм является важным фактором, повышающим восприимчивость к инфицированию стронгилоидозом [34]. Этанол повышает уровень эндогенного кортикостерона, который, в свою очередь, подавляет функцию Т-клеток, способствует размножению и выживанию паразита. У таких пациентов отмечаются эозинофилия и высокий уровень общего IgE в сыворотке крови, что временно защищает от диссеминации инфекции. Больных хроническим алкоголизмом, проживающих в эндемических районах, нужно обследовать на стронгилоидоз, течение которого может быть как бессимптомным, так и прогрессировать до жизнеугрожающего состояния.

Реакции типа головной боли или мигрени после употребления красного вина могут быть вызваны фенольными флавоноидами, которые присутствуют в кожуре винограда (антоцианы и катехины) и метаболизируются в кишечнике. В основном реакции непереносимости не зависят от сорта винограда (белое, красное вино), однако, по данным немецких исследователей, виноград сорта Мерло наиболее часто вызывал у больных с латентной или манифестной артериальной гипертонией заметное повышение АД, что сопровождалось тахиаритмией (иногда симптомы даже напоминали инфаркт миокарда).

ДИАГНОСТИКА

При диагностике побочных реакций на алкоголь нужно учитывать данные анамнеза пациента (этническую принадлежность, клинические симптомы, появившиеся при употреблении спиртного; наличие сопутствующих заболеваний и т.п.), а также его физикального осмотра; аллергологического и других видов обследования.

Аллергологическое обследование включает кожные пробы, определение уровня специфических аллергенов в сыворотке крови, а также другие лабораторные анализы.

Кожные пробы

При кожных проявлениях аллергических реакций на алкоголь больному ставят прик-прик-пробы с подозреваемым алкогольным напитком (включая свежие экстракты и солодовое зерно), а также кожные пробы с коммерческими ингаляционными и пищевыми аллергенами. Исследования показывают, что в диагностике аллергии на виноград коммерческие экстракты не могут быть абсолютно надежными, поэтому предпочтительнее прик-прик-проба [35]. Кожные пробы ставят с белым и красным виноградным соком, а также с мякотью и кожурой свежего винограда. Как правило, тест считается положительным при диаметре волдыря не менее 3 мм.

Изучая реакции на пиво, O. Quercia и соавт. провели прик-прик-тесты с 36 различными марками пива [36]. С помощью метода иммуноблоттинга им удалось доказать, что причиной аллергической реакции были LTP кукурузы, хотя пациент хорошо переносил попкорн, кукурузную кашу, а также персики и другие фрукты семейства розоцветных. Присутствие алкоголя в пиве способствовало повышению интестинальной абсорбции аллергенов, что привело, как считают авторы, к аллергической реакции. За рубежом ставят прик-тесты на дрожжи (уточнив у больного, как он переносит хлебобулочные изделия, в которых использованы те же дрожжи, что и в производстве пива).

Патч-тест в настоящее время не считается полезным в качестве диагностического, однако патч-тест с 1% раствором метабисульфита натрия используют для подтверждения контактной аллергии. Японские ученые [37] обнаружили достоверную корреляцию между положительным результатом патч-теста на этанол и мутацией генотипа ALDH2 у 94% таких пациентов.

Провокационные пищевые пробы проводят в специализированных центрах. По показаниям больным назначают также провокационный тест с физической нагрузкой (при этом следует максимально воспроизвести условия, которые привели к возникновению реакции).

Провокационный тест

В исследовании S. Hompes и соавт. [38] ко-факторы, прежде чем их назначить в сочетании с подозреваемым пищевым продуктом, применяли по отдельности: aлкоголь за 10 мин до проведения провокационного теста, тест с физической нагрузкой через 60 мин после приема пищи.

Длительность и интенсивность физической активности, в зависимости от анамнеза болезни, составляет от 15 до 60 мин на беговой дорожке. По показаниям ацетилсалициловую кислоту назначают за 60 мин до приема пищи. Провокационный тест проводят со спиртом и алкогольным напитком. Следует помнить, что в ряде случаев реакция зависит от принятой дозы алкоголя [28].

Лабораторные методы

При подозрении на неблагоприятные реакции на алкоголь у больного определяют концентрацию гистамина и триптазы в сыворотке крови (особенно в случае клинически диагностированной анафилаксии), исследуют уровень sIgE к зерновым культурам, а также к пищевым, грибковым и ингаляционным аллергенам. С этой целью используют, в частности, тест-систему Immulite 2000, основанную на высокочувствительном иммунофлюоресцентном методе определения sIgE в крови. На результаты теста не влияют прием лекарств, обострения заболевания, дермографизм и т.п. В то же время для правильного определения уровня триптазы в сыворотке крови пациента важное значение имеет время взятия крови (не раньше чем за 40 мин до исследования и не позже чем через 4 ч после появления анафилаксии).

С помощью ImmunoCap ISAC стало возможным определение отдельных компонентов аллергенов (например, LTP винограда, перекрестно реагирующих с гомологичными протеинами злаков). Кроме того, IgE-антитела к N-гликанам различных аллергенов растений и яда перепончатокрылых являются перекрестно реагирующими углеводными детерминантами. У больных алкоголизмом часто обнаруживают IgE-реактивность к N-гликанам гликопротеинов вина, хотя A. Gonzalez-Quintela и соавт. [39] не обнаружили достоверной связи между потреблением вина и симптомами гиперчувствительности к яду перепончатокрылых или пищевым продуктам.

По показаниям больному проводят генетическое тестирование для определения дефицита ALDH2*504lys и определение уровня диаминоксидазы в крови.

Алкогольная болезнь печени связана с гипергаммаглобулинемией и повышением концентраций IgA и IgE при пониженном уровне IgG в сыворотке крови [40]. Повышение уровня гаммаглутамилтранспептидазы (γ-ГТП) свидетельствует о жировом перерождении печени алкогольного генеза.

ЛЕЧЕНИЕ

Основным методом лечения неблагоприятных реакций на алкоголь является полный отказ от любых продуктов и лекарственных препаратов, содержащих этиловый спирт. При врожденной непереносимости алкоголя такой подход является единственным средством профилактики указанных реакций. Регулярное употребление вина может привести к развитию оральной толерантности к LTP и снизить риск неблагоприятных реакций на него, считают немецкие ученые.

При легких аллергических реакциях больным назначают селективные блокаторы Н₁ -рецепторов, которые блокируют высвобождение гистамина из тучных клеток (лоратадин, левоцетиризин, фексофенадин и т.п.). В частности, у фексофенадина отсутствует антихолинергический эффект; препарат не оказывает седативного действия, быстро всасывается в ЖКТ после перорального применения и претерпевает незначительные метаболические изменения (печеночные и внепеченочные). Таблетки глотают, не разжевывая, и запивают достаточным количеством жидкости. При тяжелых аллергических реакциях (анафилаксия), возникших после употребления алкоголя, больному срочно вводят адреналин. Иногда для профилактики алкоголь-индуцированной крапивницы назначают неселективный ингибитор циклооксигеназы-1 и -2 - индометацин.

Не рекомендуется использовать алкоголь для наружного растирания кожи при лихорадке у детей, поскольку с ним могут быть связаны тяжелые осложнения (гипогликемия, кома) и даже смерть [41].

Недавно американские ученые показали [42], что препарат топирамат (topiramate), применяемый для лечения эпилепсии и мигрени, эффективен в терапии алкогольной зависимости. При использовании топирамата в дозе 200 мг/сут в течение 12 нед у больных хроническим алкоголизмом в 5 раз снижалось количество потребляемого алкоголя и достоверно увеличилось количество дней воздержания от него, а также снизился уровень γ-ГТП.

Таким образом, неблагоприятные реакции на алкоголь могут проявляться по-разному [2]. Их оценка требует системного подхода, включая тщательный сбор анамнеза болезни и аллергологическое обследование (кожные пробы, определение уровня sIgE в сыворотке крови и т.п.). Побочные реакции на алкогольные напитки могут быть вторичными, связанными с другими заболеваниями, а также приемом определенных лекарств. В целом аллергия на алкоголь встречается редко. Однако, как показало недавнее крупное проспективное исследование [42] (в нем участвовали 151 тыс. взрослых, проживающих в 3 российских городах), смертность в России, особенно среди мужчин, во многом зависит от потребления алкоголя. В частности, именно с потреблением водки (других крепких спиртных напитков) напрямую связаны как причины смерти (несчастные случаи, самоубийство, насилие, алкогольное отравление), так и развитие 8 групп заболеваний (рак дыхательных путей и ЖКТ, туберкулез, пневмония, рак печени и другие ее заболевания, патология поджелудочной железы, острая ишемическая болезнь сердца, не связанная с инфарктом миокарда). В другом исследовании, которое включало 115 000 человек из 12 стран, показано, что потребление алкоголя не приносит никакой пользы для здоровья, а, напротив, фактически увеличивает риск раковых заболеваний на 51% и летальность в целом на 31%, особенно в странах с низким уровнем дохода [43].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Любой лекарственный препарат содержит лекарственную субстанцию (активный фармацевтический ингредиент) и ряд вспомогательных веществ (наполнители). Наполнители все шире используются и в пищевых продуктах. В целом вспомогательные вещества определяют как «инертные», которые придают лекарственным средствам или пищевым продуктам нужную консистенцию, внешний вид, форму. Они могут быть добавлены для получения нужной массы, изменения кинетики абсорбции, улучшения стабильности, антимикробной активности или вкусовых качеств и т.д.

FDA США одобрило применение более 700 химических наполнителей в качестве приемлемых для производства лекарственных средств.

Хотя вспомогательные вещества считаются «неактивными» компонентами пищевых и лекарственных продуктов, они способны запускать иммунологические реакции. Разумеется, в большей степени это касается фармакологических наполнителей, изготовленных из таких аллергенных продуктов, как молоко, яйца, арахис, соя, кунжут и др.

Практически каждый пациент, особенно страдающие ПА, БА, аллергическим КД, а также новорожденные, могут представлять группу высокого риска по развитию неблагоприятных реакций на лекарства, содержащие пищевые аллергены в качестве наполнителя. Предположить такую взаимосвязь легко при внимательном изучении полного состава медикамента и анамнеза болезни пациента; сложнее определить роль в развитии побочных реакций на лекарства других добавок (консервантов, стабилизаторов, основных буферов и т.п.).

Так, в 11% случаев причиной нежелательных реакций на сочетание антибиотик амоксициллин + клавулановая кислота был консервант бензоат натрия [1]. Удалось доказать, что причиной анафилаксии, развившейся у пациентки через 1 ч после 3-й вакцинации против вируса папилломы человека, был полисорбат-80 [вакцина содержит, кроме белков ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18, аморфный алюминия гидроксифосфата сульфат (адъювант), дрожжевой белок, L-гистидин и борат натрия] [2]. Было также установлено, что пропиленгликоль (многофункциональный наполнитель, который используют для окрашивания, ароматизации и как загуститель во многих продуктах, а также как увлажнитель, эмульсификатор в средствах для наружной терапии) является наиболее распространенной причиной КД на используемые тГКС [3].

Разумеется, есть и другие причины развития реакций на тГКС (например, сама молекула стероида или другие наполнители, включая кукурузный крахмал или казеин). Иными словами, если течение дерматита ухудшается или не улучшается при лечении наружными гормональными средствами, следует заподозрить реакцию на используемый препарат.

С пропиленгликолем связывают более тяжелые побочные реакции: появление метаболического ацидоза, нарушения со стороны центральной нервной системы, аритмии, остановку дыхания, гемолиз и почечную недостаточность (чаще они имеют место при использовании местных анестетиков) [4]. Другая возможная причина анафилактических реакций у сенсибилизированных лиц - парабены, которые широко используются в качестве фармакологических консервантов, а также в пищевых продуктах.

Тартразин - вещество, придающее продукту желтую окраску (содержится в конфетах, цветном зефире, макаронах, пряниках, готовых пудингах, мороженом, газированных напитках, соках), один из наиболее распространенных красителей, используемых в фармакологической промышленности. В Бразилии законодательством определена обязательность предупреждения о его наличии в пищевых продуктах и лекарственных средствах. В 2010 г. группа испанских ученых провела исследование (двойное слепое), в котором больные, страдающие аллергическим ринитом, БА, крапивницей или с псевдоаллергической реакцией к НПВП, получали 35 мг тартразина [5]. В результате не было отмечено влияния красителя на кожу, органы дыхания или сердечнососудистую систему по сравнению с плацебо. В то же время недавно A. Krishnaram и соавт. [6] описали у 58-летнего пациента хромгидроз, который сопровождался секрецией цветного пота; такая реакция была вызвана тартразином, которым покрывали таблетки бисакодила.

Хотя между оригинальным препаратами и их генериками достигается нормативная биоэквивалентность, возможны различия в других ингредиентах, о которых ни врач, ни пациент могут не знать. Так, описаны случаи анафилаксии, развившейся через несколько минут после приема капсулы генерика омепразола; причиной был наполнитель - соевое масло [7]. Оригинальный препарат омепразол, не содержащий соевого масла, ранее у этих больных не вызывал неблагоприятных реакций.

Другой наполнитель карбоксиметилцеллюлоза (кроскармеллозу натрия широко используют в качестве дезинтегрантадля капсул, таблеток и гранул) также рассматривается как причина IgE-опосредованной аллергической реакции на генерик фуросемида [8] и парентерально вводимые депо-стероиды [9].

R.Swerlick, С. Campbell [10] связали необъяснимую хроническую сыпь, сопровождающуюся выраженным зудом, с красителями лекарств (особенно бриллиантовым синим и индигокармином) у 11 больных, принимавших несколько препаратов; после отмены лекарств с окрашенными оболочками зуд купировался.

Мы не будем касаться широкого аспекта реакций гиперчувствительности (аллергии) к лекарственным средствам, что связано со сложными патогенетическими механизмами их развития, а остановимся лишь на пищевых наполнителях как причине неблагоприятных реакций на лекарства.

В 2011 г. группа экспертов испанского Общества аллергологов и клинических иммунологов опубликовала важный согласительный документ, представляющий большой интерес для практикующих врачей любой специальности [11]. В нем, пожалуй, впервые детально рассмотрен аллергенный потенциал нескольких веществ пищевого происхождения, которые обычно входят в состав тех или иных лекарств.

Список этих наполнителей регулярно обновляется ЕС. Кроме того, в ЕС, США, Японии и других странах давно принято законодательство, обязывающее всех производителей указывать на этикетках (инструкциях, вкладышах) любое из подлежащих декларации веществ (даже присутствующих в следовых количествах): глютенсодержащие зерновые, ракообразные, яйца, рыба, арахис, соевые бобы, молоко, орехи, сельдерей, горчица, семена кунжута, сульфиты, люпин и моллюски. Подобные требования касаются также таких веществ (природных и синтетических), как лизоцим, казеин, лактоза, альбумин, фосфатид, ароматические эссенции [11].

Однако не все инструкции по применению лекарственного препарата содержат четкие сведения о составе (активный ингредиент, наполнители, другие промежуточные компоненты производства). Как показало исследование, проведенное в 2002 г. во Франции [12], 58,6% изученных лекарственных средств содержали в составе наполнителя аллергены, но лишь у ¹ /₃ из них была правильная маркировка.

Предоставление точной информации крайне важно с 2 точек зрения: во-первых, аллергических реакций можно избежать, зная полный состав препарата (если это вещество природного происхождения). Во-вторых, нужный лекарственный препарат можно заменить другим, но с синтетическим компонентом, обычно не вызывающим аллергическую реакцию.

Не менее важная проблема заключается в невозможности полностью устранить риск развития аллергических симптомов, связанных с аллергенами наполнителей лекарств. Известно, что при изготовлении лекарств полностью удалить опасные аллергенные белки из наполнителей крайне трудно. Убедительное доказательство тому предоставили японские ученые [13]: спектрофотометрический анализ содержания белков в наполнителях ингаляционных и инъекционных препаратов показал, что содержание лактозы в каждом образце составляло около 1 мг, белки соевых бобов, арахиса, кунжута обнаруживали в пределах 7-9 кг, белки молока с лактозой - в диапазоне 1,39-13,07 мкг.

Как известно, реакции гиперчувствительности на лекарственные и пищевые продукты весьма разнообразны по механизмам развития (IgE-опосредованные; не-IgE-зависимые и др.). Так, согласно классификации, пищевая гиперчувствительность может проявляться как IgE-зависимая ПА (ОАС, крапивница, анафилаксия); клеточно-опосредованная (не-IgE-), а также как сочетание обоих типов иммунных реакций: IgE- и не- (не всегда/не только) IgE-зависимые побочные реакции на пищу [14].

Неблагоприятные реакции на пищу, которые не опосредованы IgE, не считаются ПА. Примером могут служить метаболические (непереносимость лактозы, недостаток ферментов в результате нарушений функционирования поджелудочной железы или печени) и токсические (например, бактериальное пищевое отравление) реакции, а также вызванные фармакологическим действием ряда активных веществ пищевых продуктов (например, гистамина - в вине, тирамина - в сыре или кофеина и теобромина - в кофе и чае) [14].

Как известно, около 90% случаев ПА приходится на 8-10 основных высокоаллергенных продуктов (арахис, орехи, яйца, молоко, рыба, ракообразные моллюски, пшеница и соя). Аллергенный потенциал продукта зависит от многих факторов: способов его приготовления, сезона и географического происхождения (особенно это касается фруктов и овощей). Кроме того, при ПА и лекарственной гиперчувствительности большое значение приобретают так называемые ассоциированные факторы: прием алкоголя, других препаратов, сопутствующие инфекции и т.п.

Как уже отмечалось, в развитии лекарственной гиперчувствительности следует учитывать роль не только фармакологически активных веществ, но и наполнителей. Таким образом, всегда нужно помнить о взаимосвязи между гиперчувствительностью к вспомогательным компонентам лекарств, особенно у больных ПА. Чтобы выявить таких восприимчивых пациентов и избежать случайного воздействия пищевых аллергенов через лекарственные препараты, необходимо также учитывать возможность перекрестной реактивности между аллергенами, т.е. способность антител, специфичных к одному аллергену, распознавать и связывать другие, похожие по структуре аллергены. В этом отношении весьма сложную проблему представляют так называемые скрытые аллергены пищевых продуктов и лекарственных препаратов, содержащиеся в них в качестве активной субстанции или вспомогательных веществ [15]. Обладая высоким аллергенным потенциалом, даже небольшое количество пищевых белков способно вызвать тяжелые реакции.

В связи с этим эксперты настоятельно рекомендуют всем производителям пищевых и лекарственных продуктов перечислять на этикетках не только типы аллергенов, но и любые ингредиенты, содержащие белок. Важно указывать также дополнительные аллергены, обнаруживаемые в ароматизирующих, красящих веществах и других добавках.

Правильно идентифицировать взаимосвязь между гиперчувствительностью к лекарствам и пищевыми аллергенами и тем самым предотвратить нежелательные реакции у больного позволяет внимательный анализ данных анамнеза, состава лекарств (как основных, так и вспомогательных его компонентов) и пищевого продукта.

При подозрении на лекарственную гиперчувствительность (аллергию) анамнез болезни помогает выявить причины и основные механизмы развития реакций (что это - фармакологический эффект или аллергия, т.е. IgE-опосредованная реакция?) [16].

Наиболее важные вопросы при этом следующие:

Детальный анамнез при предполагаемой ПА у больного включает выяснение таких вопросов, как представленные ниже.

Если заподозрена лекарственная гиперчувствительность у больных с ПА, врач должен: