Национальные рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом

АД – артериальное давление

АКЛ – антикардиолипиновые антитела

АФЛ – антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

АФСН – нефропатия, ассоциированная с АФС

Анти-β2-ГП1 – антитела к β2-гликопротеину1

БПВН – быстропрогрессирующий волчаночный нефрит

ВА – волчаночный антикоагулянт

ВН – волчаночный нефрит

ВИГ – внутривенный иммуноглобулин

ГД – гемодиализ

ГК – глюкокортикоиды

ГН – гломерулонефрит

ГУС – гемолитико-уремический синдром

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ЗПТ – заместительная почечная терапия

КАФС – катастрофический антифосфолипидный синдром

ЛС – лекарственные средства

НС - нефротический синдром

НМГ – низкомолекулярный гепарин

НФГ – нефракционированный гепарин

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ОПП – острое почечное повреждение

ПАФС – первичный антифосфолипидный синдром

РАС – ренин-ангиотензиновая система

рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации

СЗП – свежезамороженная плазма

СКВ – системная красная волчанка

ТМА – тромботические микроангиопатии

ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЦНС – центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиограмма

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН – хроническая почечная недостаточность

Антифосфолипидный синдром — системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся сосудистыми тромбозами и патологией еременности, которые обусловлены присутствием циркулирующих антифосфолипидных антител

Синоним термина: Синдром Хьюза

АФС-ассоциированная нефропатия - нефропатия, обусловленная тромботической микроангиопатией внутрипочечных сосудов (капилляров клубочков, артериол, артерий) у пациентов с циркулирующими антифосфолипидными антителами, которая приводит к развитию ишемии почек и прогрессирующей почечной недостаточности вследствие нарастающего нефросклероза

Этиология АФС неизвестна. Причины синтеза АФЛ до конца не изучены.

Механизмы тромбообразования при АФС многообразны и обусловлены взаимодействием АФЛ с компонентами свёртывающей системы крови и фибринолиза, естественными антикоагулянтами (протеин С), тромбоцитами и эндотелиальными клетками, что приводит к развитию тромбофилического состояния. Однако одного лишь синтеза АФЛ для индукции тромботического процесса не достаточно. В соответствии с гипотезой «двойного удара», АФЛ создают предпосылки для развития тромбоза, а индукцию тромбообразования обеспечивают многочисленные дополнительные факторы, которые рассматривают как локальные триггерные механизмы. Во взаимодействии АФЛ с фосфолипидами центральная роль принадлежит белкам-кофакторам, связывающим фосфолипиды, из которых наиболее важны β₂-гликопротеин-1 и протромбин. Взаимодействуя с фосфолипидами, они формируют «неоантигены», являющиеся основной мишенью циркулирующих АФЛ.

В патогенезе АФС-нефропатии ведущую роль играет локальная внутрипочечная активация сосудистого эндотелия и тромбоцитов, обусловленная взаимодействием АФЛ с эндотелиальными клетками капилляров клубочков и внегломерулярных сосудов. При этом исходный атромботический фенотип эндотелия меняется на протромботический и провоспалительный. Возникающая в участках повреждения эндотелиальных клеток одновременная активация тромбоцитов усугубляет дисбаланс между анти- и прокоагулянтными факторами, приводя к внутрисосудистому тромбообразованию. Тромботическую окклюзию интраренальных сосудов сопровождает развитие фиброза сосудистой стенки. Распространённый процесс окклюзии сосудов приводит к нарушению внутрипочечной микроциркуляции с развитием ишемии почек и прогрессирующей почечной недостаточности.

Выделяют несколько клинических форм АФС: первичный, на долю которого в структуре АФС приходится 53%, вторичный – 47% и катастрофический, частота которого не превышает 1%

Клиническая картина АФС полиморфна, что определяется разнообразной локализацией тромбов в венах, артериях или мелких внутриорганных сосудах. Сочетание тромботической окклюзии периферических сосудов и сосудов микроциркуляторного русла формирует клиническую картину полиорганной ишемии, приводящей в ряде случаев к полиорганной недостаточности.

Основные клинические проявления АФС:

Почки могут поражаться при всех вариантах АФС. В зависимости от локализации тромбозов в сосудистом русле почек, протяжённости и темпа развития процесса тромботической окклюзии клиническая картина варьирует от ОПП и тяжёлой, иногда злокачественной, артериальной гипертензии до минимального мочевого синдрома, мягкой или умеренной артериальной гипертензии и медленно прогрессирующего нарушения функции почек

АФС-нефропатия — основная форма поражения почек при АФС, которая выявляется в 90-100% случаев у пациентов с первичным АФС, имеющих признаки нефропатии. В основе её лежит ТМА, клинико-морфологические признаки и особенности патогенеза которой сходны с таковыми при ГУС (см. Рекомендации по атипичному ГУС). Наиболее ярко симптомы ТМА проявляются у больных КАФС, при котором частота поражения микроциркуляторного русла почек превосходит 70%. У пациентов с ПАФС АФС-нефропатия выявляется в 9-57% случаев.

При первичном АФС возможно острое и хроническое течение АФС-нефропатии. Острое течение характеризуется развитием остронефритического синдрома с нарастающей креатининемией. В наиболее тяжёлых случаях возникает быстро прогрессирующая почечная недостаточность, как правило, в сочетании с тяжёлой или злокачественной АГ. Хроническое течение у большинства пациентов характеризует синдром «сосудистой нефропатии», представленный сочетанием АГ и умеренного нарушения функции почек независимо от наличия мочевого синдрома. У небольшого числа больных возникает нефротический синдром.

Распространенность АФС-нефропатии при СКВ колеблется в широких пределах, составляя 41-66% среди пациентов с волчанкой и вторичным аФС, 22-33% среди больных СКВ и циркулирующими АФЛ, но без тромбозов, и 4-15% при СКВ без АФЛ.

При этом клинико-морфологические признаки АФС нефропатии отмечаются независимо от наличия или отсутствия ВН. Корреляция между наличием АФСнефропатии и морфологическим классом ВН отсутствует. Хотя в большинстве случаев АФС-нефропатия сочетается с ВН, возможно изолированное ее развитие (около 3%) в отсутствие гистологической картины ВН. У больных с сочетанием АФС-нефропатии и ВН отмечается чаще наблюдается тяжелая АГ, ОПП и массивная протеинурия, отмечены более быстрое прогрессирование почечной недостаточности с формированием терминальной ХПН, а также большая выраженность гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза.

Комментарии:
Поражение почек у больных АФС до настоящего времени остается недооцененным. Возможно следующее объяснение этому: у больных ПАФС клинические прояв ления нефропатии отступают на второй план по сравнению с тяжёлым поражением ЦНС, сердца и лёгких, в связи с чем часто игнорируются, тогда как при СКВ любые симптомы поражения почек рассматриваются как манифестация ВН. При этом наличие тромбоцитопении или проводимая антикоагулянтная терапия ограничива ют возможности выполнения биопсии почки у больных АФС из-за высокого риска осложнений. Тем не менее, в последние годы АФС-нефропатию наряду с тромбоцитопенией, поражением клапанов сердца, хореей и сетчатым ливедо рассматривают как симптом ассоциированный с циркуляцией АФЛ. АФС-нефропатия чаще всего развивается у пациентов с артериальными тромбозами в анамнезе. Существует сильная связь АФС-нефропатии с ОНМК, сетчатым ливедо , титром АКЛ и наличием ВА. С другой стороны, тяжелая АГ, характерная для АФС-нефропатии, является фактором риска повторных ОНМК. При динамическом наблюдении у пациентов с АФС-нефропатией в рамках СКВ или ПАФС отмечено более частое рецидивирование тромбозов, чем у больных с теми же диагнозами, но без АФСН.

Диагностика АФС-нефропатии основана на выявлении клинико-морфологических признаков поражения почек у больных АФС.

Диагноз достоверного АФС устанавливают при наличии хотя бы одного клинического и одного лабораторного критерия (см. Диагностические критерии АФС)

Сосудистый тромбоз. Один или более эпизод тромбоза венозных, артериальных или мелких внутриорганных сосудов любой локализации, подтверждённый с помощью инструментальных методов или морфологически.

Акушерская патология:

Признаки острой ТМА встречаются в биоптатах почек лишь у трети больных АФСН. В подавляющем большинстве случаев они сочетаются с одним или несколькими (не менее двух) хроническими признаками

Рекомендация 1. В случае появления у пациента с диагнозом достоверн ого АФС признаков поражения почек (впервые возникшая АГ, мочевой синдром, почечная недостаточность) необходимо выполнение биопсии почки (НГ)

Комментарий: Принимая решение о необходимости нефробиопсии, сле дует помнить о ее высоком риске у больных АФС. Это обусловлено опасностьюкак кровотечений, связанных с тромбоцитопенией и антикоагулянтной терапией, так и повторных тромбозов, обусловленных отменой антикоагулянтов.

Рекомендация 1.1. Диагноз АФС-нефропатии следует предполагать при появлении признаков поражения почек у пациентов с АФС, чаще имеющих в анамнезе артериальные тромбозы, чем венозные; у женщин, перенесших раннюю (до 34 нед. беременности) преэклампсию, особенно при сохраняющихся артериальной гипертензии, нарушения функции почек и мочевого синдрома более трёх месяцев после родов, у молодых пациентов с тяжёлой артериальной гипертензией (НГ).

Комментарий: В ряде случаев у больных АФС поражение почек может быть представлено не только АФС-нефропатией, но и различными морфологическими вариантами гломерулонефрита: мембранозной нефропатией, болезнью минимальных изменений, фокально-сегментарным гломерулосклерозом, реже – пролиферативными формами ГН.

Рекомендация 1.2. В случае морфологической верификации АФС-нефропатии, особенно у больных СКВ и в отсутствие других заболеваний с аналогичной гистологической картиной, рекомендуется исследовать АФЛ.

Комментарий: если ранее результат исследования АФЛ был негативным, следует повторить их определение в динами ке с интервалом не менее 12 нед. по крайней мере дважды.

Рекомендация 1.3. У больных с морфологическими признаками АФС-нефропатии и персистирующей АФЛ-позитивностью следует диагностировать АФС даже в отсутствие венозных или артериальных тромбозов при ус ловии исключения других заболеваний, гистологическая картина которых представлена признаками острой и хронической ТМА (НГ).

Комментарий: У больных АФС сочетание острых и хронических изменений отражает рецидивирование тромбообразования в сосудистом русле почек и свидетельствует о возможности развития острой ТМА у пациентов с хронической сосудисто-окклюзионой патологией. По мере прогрессирования АФС -нефропатии развивается очаговая ишемическая атрофия коры. Комбинация артериосклероза, фиброзной гиперплазии интимы сосудов, интерстициального фиброза с атрофией канальцев и очаговой атрофии коры позволяет диагностировать АФС-нефропатию независимо от наличия ТМА. Таким образом, ТМА — лишь морфологический эквивалент острого течения тромботического процесса в интра ренальных сосудах. Понятие «АФС-ассоциированная нефропатия» включает ТМА, но не ограничено ею.

АФС-нефропатию у пациентов с первичным АФС необходимо дифференцировать с широким кругом заболеваний:

Катастрофический АФС, у подавляющего большинства больных протекающий с развитием ОПП, следует дифференцировать с быстропрогрессирующим волчаночным нефритом и острой склеродермической нефропатией, а также острым ДВС-синдромом.

Однако развитие симптомокомплекса КАФС в первую очередь требует проведения дифференциальной диагностики с другими микроангиопатическими синдромами (первичными ТМА):