Разработчик:
Ассоциация нефрологов МОО «Творческое объединение детских нефрологов»
Клинические рекомендации
«Диагностика и лечение синдрома Альпорта у детей»
«Утверждено»
18 декабря 2014 г.
2014 г. Москва
Рабочая группа: |
|
Длин В.В. – Заместитель директора по научной работе |
исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрав а России, доктор медицинских наук, профессор
Игнатова М.С. | 2+ class="tr2 td3"> – почетный президент МОО “Творческое объединение | |
2+ class="tr3 td4"> детских нефрологов”, д.м.н., профессор |
| |
Конькова Н.Е. | 2+ class="tr2 td3"> – | |
2+ class="tr3 td4"> педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова | Минздрава России , | |
нефролог, к.м.н. |
|
|
Методика оценки силы рекомендаций и уровня их предсказательности, использованная при составлении данных клинических рекомендаций*.
По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем порядке: уровень 1 (эксперты рекомендуют); уровень 2 (эксперты предлагают); «недифференцированный уровень» (табл. 1). Сила предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. 2).
Таблица1. Оценка силы рекомендаций
Уровень
Уровень 1 «Эксперты рекомендуют»
Уровень 2 «Эксперты полагают»
Со стороны
пациентов
Подавляющее
большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь
Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергла бы этот путь
| Оценка рекомендаций |
|
|
|
|
| Дальнейшее |
| Со стороны врача |
| направление |
|
|
| использования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Рекомендация может |
| .2+ class="tr9 td5"> Подавляющему |
| быть принята в |
|
| .2+ class="tr11 td7"> качестве стандарта | |
| .2+ class="tr2 td5"> большинству своих |
| |
|
| .2+ class="tr2 td7"> действия | |
| .2+ class="tr3 td5"> пациентов врач будет |
| |
|
| .2+ class="tr3 td7"> медицинского | |
| .2+ class="tr14 td5"> рекомендовать следовать |
| |
|
| персонала в | |
| именно этим путем |
| .2+ class="tr16 td7"> большинстве |
|
|
| |
|
|
| клинических ситуаций |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Для разных пациентов |
|
|
| следует подбирать |
|
|
| различные варианты |
| Рекомендации, |
| рекомендаций, |
| вероятно, потребуют |
| подходящие именно им. |
| обсуждения с |
| Каждому пациенту |
| участием всех |
| необходима помощь в |
| заинтересованных |
| выборе и принятии |
| сторон до принятия их |
| решения, которое будет |
| в качестве |
| соответствовать |
| клинического |
| ценностям и |
| стандарта |
| предпочтениям данного |
|
|
| пациента |
|
|
|
|
|
|
«Нет
градации»
(НГ)
Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекомендации укладывается здравый смысл
Таблица 2 Предикторные уровни рекомендаций
Уровень Характеристика уровня предсказательности
АВысокий
ВСредний
Значение/описание
Эксперты абсолютно уверены в том, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект почти полностью совпадет с ожидаемым.
Эксперты ожидают, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект скорее всего будет близок к ожидаемому, однако не исключается возможность того, что он будет существенно отличаться от него.
| .2+ class="tr5 td8"> С |
| .2+ class="tr5 td10"> Низкий |
| Предсказываемый эффект может существенно |
|
|
|
| .2+ class="tr2 td13"> отличаться от реального. |
| ||
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| .2+ class="tr11 td14"> D |
| .2+ class="tr11 td15"> Очень низкий |
| Предсказание эффекта крайне ненадежно и очень |
|
|
|
| .2+ class="tr13 td13"> часто будет отличаться от реального. |
| ||
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Раздел 1.Введение, генетика, эпидемиология, патогенез
Рекомендация 1.1. Синдром Альпорта (СА, синоним: наследств енный нефрит) – неиммунная генетически детерминир ованная гломерулопатия, обусловленная мутацией генов, кодирующих коллаген 4 типа базальных мембран, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко соч етающаяся с патологией слуха и зрения (НГ).
При СА так же редко наблюдается лейомиоматоз и измененные тромбоциты.
Коллаген IV типа состоит из гетеротримеров, составленных из комбинаций 6
o�альфа 3, 4 и 5 цепи в гломерулярных базальных мембранах (ГБМ);
o�альфа 1 и 5 цепи в базальной мембране (БМ) капсулы Боумена и дистальной тубулярной БМ.
Гены COL4A1 и COL4A2 расположены на 13 х ромосоме, COL4A3 и COL4A4 – на 2 хромосоме, COL4A5 и COL4A6 – на X хромосоме
Рекомендация 1.2. Синдром Альпорта | 2+ class="tr19 td10"> – этиологически гетерогенное насле дственное | |
3+ class="tr3 td11"> заболевание моногенной природы. Причина заболевания лежит в мутации одного из | ||
3+ class="tr2 td11"> генов: COL4A5, COL4A4, COL4A3. При классическом варианте СА мутация прои сходит в | ||
2+ class="tr3 td12"> гене COL4A5, расположенном на длинном плече Х | ||
кодирует а5 | 2+ class="tr2 td10"> (НГ). | |
3+ class="tr3 td11"> Альпорта обусловлена мутацией генов C0L4A3 и COL4A4, расположенных на хромосоме | ||
2 и кодирующих соответственно а3 - | 2+ class="tr3 td10"> и а4 | |
3+ class="tr17 td11"> доминантная форма СА сцеплена с генным локусом | ||
3+ class="tr20 td11"> Частота СА в популяции составляет 1:5000. Он служит причиной 1% всех случаев | ||
хронической почечной недостаточности | ( ХПН) | в Европе. В 2,3% случаев почечн ая |
трансплантация проводится больным с СА. СА описан у представителей всех рас на всех континентах. Встречается СА очевидно чаще, чем о нем сообщается, в связи с различной пенетрантностью и экспрессивностью гена, мутация которого его обуславливает. Частота
различных вариантов СА (аутосомно
СА среди детской популяции составляла 17:100000 н аселения. При длительном наблюдении за членами семьи с СА было отмечено , что у женщин пожилого возра ста, как и у представителей мужского пола, отмечается снижение функции почек.
Рекомендация 1.3. Генетическая диагностика важна, так как от характера и типа мутации зависит клинические проявления заболевания, скорость прогрессирования
заболевания и возраст | формирования терминальной хронической почечной |
недостаточности (ХПН) (1А). |
|
Классификация СА в настоящее время проводится по типу наследования:
•
•
•
Около 80% в популяции составляют пациенты с
При мутации COL4A5 выделяют более тяжелые варианты: делеции, нонсенс или сплайсинг мутации и более легкий вариант – миссенс мутация.
Улиц мужского пола с
3+ class="tr14 td22"> лет, у 90% – в возрасте до 40 лет и почти у 100% в возрасте до 60 лет. При делеции | или | |
2+ class="tr13 td24"> | лет |
|
составляет 90%, при сплайсинг мутации – 70%, а при миссенс мутации | – 50%. | 2+ class="tr14 td28"> Важность |
определения типа мутации обосновывается выраженной фенотип | 3+ class="tr6 td29"> |
корреляцией, что важ но для прогнозирования сроков оказания помощи (заместительная терапия) этим пациентам. В большинстве случаев сроки развития терминальной ХПН у мальчиков с
2+ class="tr2 td30"> | COL4A3 или | |
3+ class="tr14 td32"> COL4A4. Генофенотипические к орреляции не так выражены, но характерно развитие | ||
терминальной ХПН к |
|
|
COL4A3 или | COL4A4 и |
прогрессирует медленно и мало показаний для начала терапии в детском возрасте.
Раздел 2. Клиническая диагностика
Рекомендация 2.1. Для диагностики СА необходимо присутствие трех из пяти признаков: гематурия или летальный исход от ХПН в семье; гематурия и/или протеинурия в семье; специфические изменения БМ клубочков у больного при электронной
3+ class="tr14 td35"> микроскопии (ЭМ) биоптата; снижение слуха по данным аудиометрического |
| |
2+ class="tr13 td37"> исследования; врожденная патология зрения | . Эти критерии обосновывают |
|
3+ class="tr14 td35"> необходимость тщательного сбора данных о наличии однотипной клинической картины |
| |
и летальных исходов от ХП | 2+ class="tr6 td40"> Н у кровных родственников, проведение электронно | - |
микроскопического исследования нефробиоптатов, тщательное обследование пробанда и родственников для исключения нейросенсорной тугоухости и патологии зрения (наиболее характерно наличие лентиконуса) (НГ).
У в сех больных имеется бессимптомная микрогематурия; у девочек и маленьких мальчиков она может возникать периодически. Примерно в 50% случаев через 1
преимущественно у лиц мужского пола, | нередко превышает 1 г/ 24ч и может |
2+ class="tr2 td43"> сопровождаться нефротическим синдромом. | |
К внепочечным проявлениям СА | относятся тугоухость и нарушения зрения. |
Двусторонняя нейросенсорная глухота, которая никогда не проявляется в ранние сроки после рождения, отмечается у 90% гемизиготных мальчиков с Х
называется патологический процесс, характеристиками которого являются пролиферация гладких волокон мышц, в тканях и органах, которые содержат в норме гладкомышечную ткань.
Рекомендация 2.2. При аутосомно
этих признаков недостаточно и необходимо проведение молекулярно
Рекомендация 2.3.
наблюдается расщепление БМ и появление ее сл оистости. При ЭМ биоптата почки одновременно с тонкими ГБМ выявл яются утолщенные ГБМ с участками просветления, напоминающие пчелиные соты. БМ теряют свою структуру, внутри них появляются скопления тонкогранулярного вещества. По мере дал ьнейшего прогрессирования болезни происходит тяжелая деструкция ГБМ с ее дальнейшим утолщением и дистрофией (НГ).
В норме моноклональные антитела к альфа3
толщину клубочковой базальной мембраны, а также базальную мембрану дистальн ых канальцев. В семьях с X
на базальной мембране Боуменовой капсулы и собира | тельных протоков, тогда как |
|
окрашивание на MAB3 отрицательное. |
|
|
2+ class="tr2 td20"> Окрашивание MAB3 в норме в коже не выявляется, тогда, как MAB5 окрашивают |
| |
2+ class="tr4 td20"> эпидермальную базальную мембрану. Это окрашивание обычно отсутствует при X | - |
сцепленном СА у мужчин, тогда как у женщин выявляется сегментарная локализация антигена. У больных при аутосомно
Рекомендация 2.4. Гематурия является наиболее р анним признаком СА. Микроальбуминурия, а в последующем протеинурия, выявля ется в более поздний период и ее выраженность определяет скорость прогрессирования заболевания (НГ).
Рекомендация 2.5. Интерстициальный фиброз, как и при других гломерулопатиях, играет важную роль в прогрессировании СА. Поэтому меры направленные на предупреждение формирования и прогрессирования интерстициального фиброза при СА необходимо начинать в детском возрасте (НГ).
Раздел 3.Лечение
Рекомендация 3.1. Мальчикам с СА, связанным с мутацией COL4A5, которые имеют делецию, нонсенс или сплайсинг мутацию или имеют в семье случаи развития терминальной ХПН до 30 летнего возраста должна проводиться более ранняя и
активная терапия снижающая протеинурию , что позволяет предотвратить повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев и их атрофию и предупреждает развитие интерстициального фиброза (НГ).
Рекомендация 3.2. Цель антипротеинурической терапии снижение протеинурии менее 0,5 мг/мг креатинина или на 50%, если начальное значение протеинур ии менее 1,0 мг/мг креатинина (НГ).
Рекомендация 3.3. Первой линией антипротеинурической терапии СА являются ингибиторы ангиотензин
дозе
Рекомендация 3.4. Второй линией антипротеинурической терапии СА являются блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Используют лозартан в дозе 12,5 мг/м 2/24ч, удваивая дозу каж дые 3 месяца до достижения максимальной дозы (при отсутствии
побочных эффектов) | 50 мг/м 2/24ч., ирбисартан – | тройная доза лозартана | (37,5 |
3+ class="tr16 td48"> мг/м2/24ч), вальсартан – 1,5 доза лозартана (18,75 мг/м2/24ч) (НГ). |
| ||
Комментарии |
|
|
|
Осложнения терапии. | 2+ class="tr18 td49"> Лечение проводится под регулярным контролем уровня | калия. | |
2+ class="tr6 td50"> Повышение его уровня может быть связано с действием | 2+ class="tr6 td51"> иАПФ или БРА и требует |
снижение дозы препарата на 50%, а при персистенции гиперкалиемии – полная отмена терапии.
В терминальной стадии ХПН выполняют гемодиализ или т | 2+ class="tr14 td53"> рансплантацию почки. |
2+ class="tr14 td22"> Примерно у 5% больных, перенесших трансплантацию почки, развивается нефрит, |
|
2+ class="tr6 td22"> обусловленный антителами к базальной мембране клубочков, главным образом у | лиц |
мужского пола с Х
Раздел 4. Вторичная профилактика.
В семьях с Х
Раздел 5. Перспективы в терапии СА.
Реальных перспектив разработки этиотропной терапии СА в настоящее время нет.
Библиография
1.Фокеева В.В. Наследственный нефрит. В кн.: Детская нефрология (руководство для врачей) /Под ред. М.С. Игнатовой, Ю.Е. Вельтищева Л.:Медицина,
2.Atkin C.L., Gregory V.S., Border W.A. Alport syndrome. In.: Diseases of the kidney /Ed. R.W. Schrier, C.M. Cottschalk.- 4th
3.Bekheimia M.R., Reed B., Gregory M.C. et al.
4.Gross O., Netzer K.O., Lamberty R. et al.
5.Grunfield
6.Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al.
7.Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al.
8.Pochet J.M., Bobrie G., Landais P. Et al. Renal prognosis in Alport’s and related syndromes: influence of the mode of inheritance. Nephrol.Dial. Transp.
9.Rheault M.N., Kren S.M., Hartich L.A.
10.Rheault M.N. Women and Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2012; 27(1):