Клинические рекомендации
Диагностика и лечение синдрома Альпорта у детей
Разработчик:
Ассоциация нефрологов
МОО «Творческое объединение детских нефрологов»
ОСП-Научно-исследовательский клинический институт педиатрии
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
«Утверждено»
18 декабря 2014 г.
2014 г. Москва
Рабочая группа:
Длин В.В. – Заместитель директора по научной работе ОСП-Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрав а России, доктор медицинских наук, профессор
Игнатова М.С. – почетный президент МОО “Творческое объединение детских нефрологов”, д.м.н., профессор
Конькова Н.Е. – ОСП-Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, нефролог, к.м.н.
Методика оценки силы рекомендаций и уровня их предсказательности, использованная при составлении данных клинических рекомендаций*.
По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем порядке: уровень 1 (эксперты рекомендуют); уровень 2 (эксперты предлагают); «недифференцированный уровень» (табл. 1). Сила предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. 2).
Уровень |
Оценка рекомендаций |
||
Со стороны пациентов |
Со стороны врача |
Дальнейшее направление использования |
|
Уровень 1 «Эксперты рекомендуют» |
Подавляющее большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь |
Подавляющему большинству своих пациентов врач будет рекомендовать следовать именно этим путем |
Рекомендация может быть принята в качестве стандарта действия медицинского персонала в большинстве клинических ситуаций |
Уровень 2 «Эксперты полагают» |
Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергла бы этот путь |
Для разных пациентов следует подбирать различные варианты рекомендаций, подходящие именно им. Каждому пациенту необходима помощь в выборе и принятии решения, которое будет соответствовать ценностям и предпочтениям данного пациента |
Рекомендации, вероятно, потребуют обсуждения с участием всех заинтересованных сторон до принятия их в качестве клинического стандарта |
«Нет градации» (НГ) |
Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекомендации укладывается здравый смысл исследователя-эксперта или тогда, когда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы доказательств, используемых в клинической практике. |
Уровень | Характеристика уровня предсказательности | Значение/описание |
---|---|---|
А |
Высокий |
Эксперты абсолютно уверены в том, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект почти полностью совпадет с ожидаемым. |
В |
Средний |
Эксперты ожидают, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект скорее всего будет близок к ожидаемому, однако не исключается возможность того, что он будет существенно отличаться от него. |
С |
Низкий |
Предсказываемый эффект может существенно отличаться от реального. |
D |
Очень низкий |
Предсказание эффекта крайне ненадежно и очень часто будет отличаться от реального. |
Раздел 1.Введение, генетика, эпидемиология, патогенез
Рекомендация 1.1. Синдром Альпорта (СА, синоним: наследств енный нефрит) – неиммунная генетически детерминир ованная гломерулопатия, обусловленная мутацией генов, кодирующих коллаген 4 типа базальных мембран, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко соч етающаяся с патологией слуха и зрения (НГ).
При СА так же редко наблюдается лейомиоматоз и измененные тромбоциты.
Коллаген IV типа состоит из гетеротримеров, составленных из комбинаций 6-ти альфа цепей:
Гены COL4A1 и COL4A2 расположены на 13 х ромосоме, COL4A3 и COL4A4 – на 2 хромосоме, COL4A5 и COL4A6 – на X хромосоме
Рекомендация 1.2. Синдром Альпорта – этиологически гетерогенное насле дственное заболевание моногенной природы. Причина заболевания лежит в мутации одного из генов: COL4A5, COL4A4, COL4A3. При классическом варианте СА мутация прои сходит в гене COL4A5, расположенном на длинном плече Х-хромосомы (Хq22.2), который кодирует а5 -цепь коллагена IV типа (НГ). Аутосомно-рецессивная форма синдрома Альпорта обусловлена мутацией генов C0L4A3 и COL4A4, расположенных на хромосоме 2 и кодирующих соответственно а3- и а4-цепи коллагена этого типа. Аутосомно-доминантная форма СА сцеплена с генным локусом COL4A3-COL4A4.
Частота СА в популяции составляет 1:5000. Он служит причиной 1% всех случаев хронической почечной недостаточности (ХПН) в Европе. В 2,3% случаев почечная трансплантация проводится больным с СА. СА описан у представителей всех рас на всех континентах. Встречается СА очевидно чаще, чем о нем сообщается, в связи с различной пенетрантностью и экспрессивностью гена, мутация которого его обуславливает. Частота различных вариантов СА (аутосомно -доминантного и аутосомно-рецессивного) неодинакова в ра зличных популяциях. По эпидемиологическим данным в России частота
СА среди детской популяции составляла 17:100000 н аселения. При длительном наблюдении за членами семьи с СА было отмечено , что у женщин пожилого возра ста, как и у представителей мужского пола, отмечается снижение функции почек.
Рекомендация 1.3. Генетическая диагностика важна, так как от характера и типа мутации зависит клинические проявления заболевания, скорость прогрессирования заболевания и возраст формирования терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) (1А).
Классификация СА в настоящее время проводится по типу наследования:
Около 80% в популяции составляют пациенты с Х-сцепленным доминантным вариантом СА, около 15% – с аутосомно-рецессивным СА и около 5% – с аутосомно-доминантным СА.
При мутации COL4A5 выделяют более тяжелые варианты: делеции, нонсенс или сплайсинг мутации и более легкий вариант – миссенс мутация.
У лиц мужского пола с Х-сцепленным доминантным вариантом СА заболевание имеет прогрессирующее течение: терминальная ХПН развивается у 50% в возрасте до 25 лет, у 90% – в возрасте до 40 лет и почти у 100% в возрасте до 60 лет. При делеции или нонсенс-мутации COL4A5 риск развития терминальной ХПН в возрасте до 30 лет составляет 90%, при сплайсинг мутации – 70%, а при миссенс мутации – 50%. Важность определения типа мутации обосновывается выраженной фенотип-генотипической корреляцией, что важно для прогнозирования сроков оказания помощи (заместительная терапия) этим пациентам. В большинстве случаев сроки развития терминальной ХПН у мальчиков с Х-сцепленным доминантным вариантом СА схожи с другими членами семьи мужского пола, что позволяет прогнозировать время наступления терминальной ХПН даже без определения генотипа. У женщин с Х-сцепленным доминантным вариантом СА такой взаимосвязи наступления сроков терминальной ХПН не наблюдается, вероятно, из- за Х-инактивации. Решение вопроса об активной терапии у женщин с Х-сцепленным доминантным вариантом СА зависит от факторов риска прогрессирования: протеинурия, макрогематурия и нейросенсорная тугоухость.
Аутосомно-рецессивный СА связан с мутацией в обоих аллелях COL4A3 или COL4A4. Генофенотипические корреляции не так выражены, но характерно развитие терминальной ХПН к 30-летнему возрасту.
Аутосомно-доминантный СА связан с мутацией в COL4A3 или COL4A4 и прогрессирует медленно и мало показаний для начала терапии в детском возрасте.
Раздел 2. Клиническая диагностика
Рекомендация 2.1. Для диагностики СА необходимо присутствие трех из пяти признаков: гематурия или летальный исход от ХПН в семье; гематурия и/или протеинурия в семье; специфические изменения БМ клубочков у больного при электронной микроскопии (ЭМ) биоптата; снижение слуха по данным аудиометрического исследования; врожденная патология зрения. Эти критерии обосновывают необходимость тщательного сбора данных о наличии однотипной клинической картины и летальных исходов от ХПН у кровных родственников, проведение электронно- микроскопического исследования нефробиоптатов, тщательное обследование пробанда и родственников для исключения нейросенсорной тугоухости и патологии зрения (наиболее характерно наличие лентиконуса) (НГ).
У всех больных имеется бессимптомная микрогематурия; у девочек и маленьких мальчиков она может возникать периодически. Примерно в 50% случаев через 1-2 дня после респираторной инфекции появляется макрогематурия. У мальчиков часто наблюдается протеинурия, но у девочек она может быть слабой, преходящей или вообще отсутствовать. Ко второму десятилетию жизни протеинурия обычно прогрессирует, преимущественно у лиц мужского пола, нередко превышает 1 г/24ч и может сопровождаться нефротическим синдромом.
К внепочечным проявлениям СА относятся тугоухость и нарушения зрения. Двусторонняя нейросенсорная глухота, которая никогда не проявляется в ранние сроки после рождения, отмечается у 90% гемизиготных мальчиков с Х-сцепленным синдромом Альпорта, у 10% гетерозиготных девочек с Х-сцепленным СА и у 67% больных с аутосомно-рецессивным синдромом. Вначале нарушается восприятие звуков высокой частоты, но постепенно больные перестают слышать обычную разговорную речь, и им приходится пользоваться слуховым аппаратом. Глазные нарушения выявляются у 30-40% больных с Х-сцепленным СА и включают передний лентиконус (смещение центральной части хрусталика в переднюю камеру глаза), крапинки на желтом пятне и эрозии роговицы. В редких случаях наблюдается лейомиоматоз пищевода, трахеи, бронхов и женских наружных половых органов, а также изменение тромбоцитов. Лейомиоматозом называется патологический процесс, характеристиками которого являются пролиферация гладких волокон мышц, в тканях и органах, которые содержат в норме гладкомышечную ткань.
Рекомендация 2.2. При аутосомно-рецессивных формах СА, а так же в части случаев аутосомно-доминантных, в том числе и при Х-сцепленных формах заболевания, этих признаков недостаточно и необходимо проведение молекулярно-генетического исследования (НГ).
Рекомендация 2.3. Электронно-микроскопическими критериями диагностики являются: истончение БМ, особенно ее средней пластинки lamina densa, одновременно наблюдается расщепление БМ и появление ее слоистости. При ЭМ биоптата почки одновременно с тонкими ГБМ выявляются утолщенные ГБМ с участками просветления, напоминающие пчелиные соты. БМ теряют свою структуру, внутри них появляются скопления тонкогранулярного вещества. По мере дальнейшего прогрессирования болезни происходит тяжелая деструкция ГБМ с ее дальнейшим утолщением и дистрофией (НГ).
В норме моноклональные антитела к альфа3-цепи коллагена IV типа (MAB3) и моноклональные антитела к альфа5-цепи коллагена IV типа (MAB5) окрашивают всю толщину клубочковой базальной мембраны, а также базальную мембрану дистальных канальцев. В семьях с X-сцепленным СА окрашивание на MAB3 и MAB5 отсутствует у мужчин и носит прерывистый характер у женщин. Такую картину можно наблюдать у 60- 70% семей. У больных при аутосомно-рецессивном типе СА окрашивание на MAB5 видно на базальной мембране Боуменовой капсулы и собирательных протоков, тогда как окрашивание на MAB3 отрицательное.
Окрашивание MAB3 в норме в коже не выявляется, тогда, как MAB5 окрашивают эпидермальную базальную мембрану. Это окрашивание обычно отсутствует при X- сцепленном СА у мужчин, тогда как у женщин выявляется сегментарная локализация антигена. У больных при аутосомно-рецессивном типе наследования окрашивание MAB5 эпидермальной базальной мембраны является нормальным.
Рекомендация 2.4. Гематурия является наиболее ранним признаком СА. Микроальбуминурия, а в последующем протеинурия, выявляется в более поздний период и ее выраженность определяет скорость прогрессирования заболевания (НГ).
Рекомендация 2.5. Интерстициальный фиброз, как и при других гломерулопатиях, играет важную роль в прогрессировании СА. Поэтому меры направленные на предупреждение формирования и прогрессирования интерстициального фиброза при СА необходимо начинать в детском возрасте (НГ).
Раздел 3.Лечение
Рекомендация 3.1. Мальчикам с СА, связанным с мутацией COL4A5, которые имеют делецию, нонсенс или сплайсинг мутацию или имеют в семье случаи развития терминальной ХПН до 30 летнего возраста должна проводиться более ранняя и активная терапия снижающая протеинурию, что позволяет предотвратить повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев и их атрофию и предупреждает развитие интерстициального фиброза (НГ).
Рекомендация 3.2. Цель антипротеинурической терапии снижение протеинурии менее 0,5 мг/мг креатинина или на 50%, если начальное значение протеинурии менее 1,0 мг/мг креатинина (НГ).
_Рекомендация 3.3. Первой линией антипротеинурической терапии СА являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Используют рамиприл в дозе 1-2 мг/м2/24ч, эналаприл в дозировке вдвое выше (2-4 мг/м2/24ч), лизиноприл, фозиноприл, квинаприл в дозировке вчетверо выше (4-8 мг/м2/24ч) (НГ).
Рекомендация 3.4. Второй линией антипротеинурической терапии СА являются блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Используют лозартан в дозе 12,5 мг/м2/24ч, удваивая дозу каждые 3 месяца до достижения максимальной дозы (при отсутствии побочных эффектов) 50 мг/м2/24ч., ирбисартан – тройная доза лозартана (37,5 мг/м2/24ч), вальсартан – 1,5 доза лозартана (18,75 мг/м2/24ч) (НГ).
Комментарии
Осложнения терапии. Лечение проводится под регулярным контролем уровня калия. Повышение его уровня может быть связано с действием иАПФ или БРА и требует снижение дозы препарата на 50%, а при персистенции гиперкалиемии – полная отмена терапии.
В терминальной стадии ХПН выполняют гемодиализ или трансплантацию почки. Примерно у 5% больных, перенесших трансплантацию почки, развивается нефрит, обусловленный антителами к базальной мембране клубочков, главным образом у лиц мужского пола с Х-сцепленным синдромом, у которых ХПН достигает терминальной стадии до 30-летнего возраста.
Раздел 4. Вторичная профилактика.
В семьях с Х-сцепленной формой СА при известных мутациях возможна пренатальная диагностика, что крайне важно, если плод мужского пола.
Раздел 5. Перспективы в терапии СА.
Реальных перспектив разработки этиотропной терапии СА в настоящее время нет.
Библиография
-
Фокеева В.В. Наследственный нефрит. В кн.: Детская нефрология (руководство для врачей) /Под ред. М.С. Игнатовой, Ю.Е. Вельтищева Л.:Медицина, 1989.-с.244-256.
-
Atkin C.L., Gregory V.S., Border W.A. Alport syndrome. In.: Diseases of the kidney /Ed. R.W. Schrier, C.M. Cottschalk.- 4th ed.-Boston:Little,1989.
-
Bekheimia M.R., Reed B., Gregory M.C. et al. Genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome. J.Am.Soc.Nephrol. 2010; 21: 876-883.
-
Gross O., Netzer K.O., Lamberty R. et al. Meta-analysis of genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome. Nephrol.Dial. Transp. 2002;17:1218-1227.
-
Grunfield J-P., Noel L.H., Hafez S, Droz D. Renal prognosis in women with hereditary nephritis. Clin Nephrol. 1985;23:267-271.
-
Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males. J.Am.Soc.Nephrol. 2000; 11: 649- 657.
-
Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and womans belonging to 195 families: a “European Community Alport Syndrome Concerted Action” study. J.Am.Soc.Nephrol. 2003; 14: 2603-2610.
-
Pochet J.M., Bobrie G., Landais P. Et al. Renal prognosis in Alport’s and related syndromes: influence of the mode of inheritance. Nephrol.Dial. Transp. 1989;4:1016-1021.
-
Rheault M.N., Kren S.M., Hartich L.A. X-inactivation modifiesdisease severity in female carriers of murine X-linked Alport syndrome. Nephrol.Dial. Transp. 2010;25:764-769.
-
Rheault M.N. Women and Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2012; 27(1): 41-46.