Разработчик:

Ассоциация нефрологов МОО «Творческое объединение детских нефрологов» ОСП-Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Клинические рекомендации

«Диагностика и лечение синдрома Альпорта у детей»

«Утверждено»

18 декабря 2014 г.

2014 г. Москва

Рабочая группа:

 

Длин В.В. – Заместитель директора по научной работе

ОСП-Научно-

исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрав а России, доктор медицинских наук, профессор

Игнатова М.С.

2+ class="tr2 td3">

– почетный президент МОО “Творческое объединение

2+ class="tr3 td4">

детских нефрологов”, д.м.н., профессор

 

Конькова Н.Е.

2+ class="tr2 td3">

ОСП-Научно-исследовательский клинический институт

2+ class="tr3 td4">

педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Минздрава России ,

нефролог, к.м.н.

 

 

Методика оценки силы рекомендаций и уровня их предсказательности, использованная при составлении данных клинических рекомендаций*.

По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем порядке: уровень 1 (эксперты рекомендуют); уровень 2 (эксперты предлагают); «недифференцированный уровень» (табл. 1). Сила предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. 2).

Таблица1. Оценка силы рекомендаций

Уровень

Уровень 1 «Эксперты рекомендуют»

Уровень 2 «Эксперты полагают»

Со стороны

пациентов

Подавляющее

большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь

Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергла бы этот путь

 

Оценка рекомендаций

 

 

 

 

 

Дальнейшее

 

Со стороны врача

 

направление

 

 

 

использования

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рекомендация может

 

.2+ class="tr9 td5">

Подавляющему

 

быть принята в

 

 

.2+ class="tr11 td7">

качестве стандарта

 

.2+ class="tr2 td5">

большинству своих

 

 

 

.2+ class="tr2 td7">

действия

 

.2+ class="tr3 td5">

пациентов врач будет

 

 

 

.2+ class="tr3 td7">

медицинского

 

.2+ class="tr14 td5">

рекомендовать следовать

 

 

 

персонала в

 

именно этим путем

 

.2+ class="tr16 td7">

большинстве

 

 

 

 

 

 

клинических ситуаций

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Для разных пациентов

 

 

 

следует подбирать

 

 

 

различные варианты

 

Рекомендации,

 

рекомендаций,

 

вероятно, потребуют

 

подходящие именно им.

 

обсуждения с

 

Каждому пациенту

 

участием всех

 

необходима помощь в

 

заинтересованных

 

выборе и принятии

 

сторон до принятия их

 

решения, которое будет

 

в качестве

 

соответствовать

 

клинического

 

ценностям и

 

стандарта

 

предпочтениям данного

 

 

 

пациента

 

 

 

 

 

 

«Нет

градации»

(НГ)

Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекомендации укладывается здравый смысл исследователя-эксперта или тогда, когда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы доказательств, используемых в клинической практике.

Таблица 2 Предикторные уровни рекомендаций

Уровень Характеристика уровня предсказательности

АВысокий

ВСредний

Значение/описание

Эксперты абсолютно уверены в том, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект почти полностью совпадет с ожидаемым.

Эксперты ожидают, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект скорее всего будет близок к ожидаемому, однако не исключается возможность того, что он будет существенно отличаться от него.

 

.2+ class="tr5 td8">

С

 

.2+ class="tr5 td10">

Низкий

 

Предсказываемый эффект может существенно

 

 

 

 

.2+ class="tr2 td13">

отличаться от реального.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr11 td14">

D

 

.2+ class="tr11 td15">

Очень низкий

 

Предсказание эффекта крайне ненадежно и очень

 

 

 

 

.2+ class="tr13 td13">

часто будет отличаться от реального.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Раздел 1.Введение, генетика, эпидемиология, патогенез

Рекомендация 1.1. Синдром Альпорта (СА, синоним: наследств енный нефрит) – неиммунная генетически детерминир ованная гломерулопатия, обусловленная мутацией генов, кодирующих коллаген 4 типа базальных мембран, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко соч етающаяся с патологией слуха и зрения (НГ).

При СА так же редко наблюдается лейомиоматоз и измененные тромбоциты.

Коллаген IV типа состоит из гетеротримеров, составленных из комбинаций 6 -ти альфа цепей:

oальфа 3, 4 и 5 цепи в гломерулярных базальных мембранах (ГБМ);

oальфа 1 и 5 цепи в базальной мембране (БМ) капсулы Боумена и дистальной тубулярной БМ.

Гены COL4A1 и COL4A2 расположены на 13 х ромосоме, COL4A3 и COL4A4 – на 2 хромосоме, COL4A5 и COL4A6 – на X хромосоме

Рекомендация 1.2. Синдром Альпорта

2+ class="tr19 td10">

– этиологически гетерогенное насле дственное

3+ class="tr3 td11">

заболевание моногенной природы. Причина заболевания лежит в мутации одного из

3+ class="tr2 td11">

генов: COL4A5, COL4A4, COL4A3. При классическом варианте СА мутация прои сходит в

2+ class="tr3 td12">

гене COL4A5, расположенном на длинном плече Х

-хромосомы (Хq22.2), который

кодирует а5 -цепь коллагена IV типа

2+ class="tr2 td10">

(НГ). Аутосомно-рецессивная форма синдрома

3+ class="tr3 td11">

Альпорта обусловлена мутацией генов C0L4A3 и COL4A4, расположенных на хромосоме

2 и кодирующих соответственно а3 -

2+ class="tr3 td10">

и а4 -цепи коллагена этого типа. Аутосомно-

3+ class="tr17 td11">

доминантная форма СА сцеплена с генным локусом COL4A3-COL4A4.

3+ class="tr20 td11">

Частота СА в популяции составляет 1:5000. Он служит причиной 1% всех случаев

хронической почечной недостаточности

( ХПН)

в Европе. В 2,3% случаев почечн ая

трансплантация проводится больным с СА. СА описан у представителей всех рас на всех континентах. Встречается СА очевидно чаще, чем о нем сообщается, в связи с различной пенетрантностью и экспрессивностью гена, мутация которого его обуславливает. Частота

различных вариантов СА (аутосомно -доминантного и аутосомно-рецессивного) неодинакова в ра зличных популяциях. По эпидемиологическим данным в России частота

СА среди детской популяции составляла 17:100000 н аселения. При длительном наблюдении за членами семьи с СА было отмечено , что у женщин пожилого возра ста, как и у представителей мужского пола, отмечается снижение функции почек.

Рекомендация 1.3. Генетическая диагностика важна, так как от характера и типа мутации зависит клинические проявления заболевания, скорость прогрессирования

заболевания и возраст

формирования терминальной хронической почечной

недостаточности (ХПН) (1А).

 

Классификация СА в настоящее время проводится по типу наследования:

Х-сцепленный доминантный (классический);

аутосомно-рецессивный;

аутосомно-доминантный.

Около 80% в популяции составляют пациенты с Х-сцепленным доминантным вариантом СА, около 15% – с аутосомно-рецессивным СА и около 5% – с аутосомно- доминантным СА.

При мутации COL4A5 выделяют более тяжелые варианты: делеции, нонсенс или сплайсинг мутации и более легкий вариант – миссенс мутация.

Улиц мужского пола с Х-сцепленным доминантным вариантом СА заболевание имеет прогрессирующее течение: терминальная ХПН развивается у 50% в возрасте до 25

3+ class="tr14 td22">

лет, у 90% – в возрасте до 40 лет и почти у 100% в возрасте до 60 лет. При делеции

или

2+ class="tr13 td24">

нонсенс-мутации COL4A5 риск развития терминальной ХПН в возрасте до 30

лет

 

составляет 90%, при сплайсинг мутации – 70%, а при миссенс мутации

– 50%.

2+ class="tr14 td28">

Важность

определения типа мутации обосновывается выраженной фенотип

3+ class="tr6 td29">

-генотипической

корреляцией, что важ но для прогнозирования сроков оказания помощи (заместительная терапия) этим пациентам. В большинстве случаев сроки развития терминальной ХПН у мальчиков с Х-сцепленным доминантным вариантом СА схожи с другими членами семьи мужского пола, что позволяет прог нозировать время наступления терминальной ХПН даже без определения генотипа . У женщин с Х-сцепленным доминантным вариантом СА такой взаимосвязи наступления сроков терминальной ХПН не наблюдается, вероятно, из - за Х -инактивации. Решение вопроса об активной т ерапии у женщин с Х-сцепленным доминантным вариантом СА зависит от факторов риска прогрессирования: протеинурия, макрогематурия и нейросенсорная тугоухость.

2+ class="tr2 td30">

Аутосомно-рецессивный СА связан с мутацией в обоих аллелях

COL4A3 или

3+ class="tr14 td32">

COL4A4. Генофенотипические к орреляции не так выражены, но характерно развитие

терминальной ХПН к 30-летнему возрасту.

 

 

Аутосомно-доминантный СА связан с мутацией в

COL4A3 или

COL4A4 и

прогрессирует медленно и мало показаний для начала терапии в детском возрасте.

Раздел 2. Клиническая диагностика

Рекомендация 2.1. Для диагностики СА необходимо присутствие трех из пяти признаков: гематурия или летальный исход от ХПН в семье; гематурия и/или протеинурия в семье; специфические изменения БМ клубочков у больного при электронной

3+ class="tr14 td35">

микроскопии (ЭМ) биоптата; снижение слуха по данным аудиометрического

 

2+ class="tr13 td37">

исследования; врожденная патология зрения

. Эти критерии обосновывают

 

3+ class="tr14 td35">

необходимость тщательного сбора данных о наличии однотипной клинической картины

 

и летальных исходов от ХП

2+ class="tr6 td40">

Н у кровных родственников, проведение электронно

-

микроскопического исследования нефробиоптатов, тщательное обследование пробанда и родственников для исключения нейросенсорной тугоухости и патологии зрения (наиболее характерно наличие лентиконуса) (НГ).

У в сех больных имеется бессимптомная микрогематурия; у девочек и маленьких мальчиков она может возникать периодически. Примерно в 50% случаев через 1 -2 дня после респираторной инфекции появляется макрогематурия. У мальчиков часто наблюдается протеинурия, но у девочек она может быть слабой, преходящей или вообще отсутствовать. Ко второму десятилетию жизни протеинурия обычно прогрессирует,

преимущественно у лиц мужского пола,

нередко превышает 1 г/ 24ч и может

2+ class="tr2 td43">

сопровождаться нефротическим синдромом.

К внепочечным проявлениям СА

относятся тугоухость и нарушения зрения.

Двусторонняя нейросенсорная глухота, которая никогда не проявляется в ранние сроки после рождения, отмечается у 90% гемизиготных мальчиков с Х -сцепленным синдромом Альпорта, у 10% гетерозиготных дево чек с Х -сцепленным СА и у 67% больных с аутосомно-рецессивным синдромом. Вначале нарушается восприятие звуков высокой частоты, но постепенно больные перестают слышать обычную разговорную речь, и им приходится пользоваться слуховым аппаратом. Глазные наруше ния выявляются у 30-40% больных с Х -сцепленным СА и включают передний лентиконус (смещение центральной части хрусталика в переднюю камеру глаза), крапинки на желтом пятне и эрозии роговицы. В редких случаях наблюдается лейомиоматоз пищевода, трахеи, бронхо в и женских наружных половых органов, а также изменение тромбоцитов. Лейомиоматозом

называется патологический процесс, характеристиками которого являются пролиферация гладких волокон мышц, в тканях и органах, которые содержат в норме гладкомышечную ткань.

Рекомендация 2.2. При аутосомно -рецессивных формах СА, а так же в части случаев аутосомно -доминантных, в том числе и при Х -сцепленных формах заболевания,

этих признаков недостаточно и необходимо проведение молекулярно -генетического исследования (НГ).

Рекомендация 2.3. Электронно-микроскопическими критериями диагностики являются: истончение БМ, особенно ее средней пластинки lamina densa, одновременно

наблюдается расщепление БМ и появление ее сл оистости. При ЭМ биоптата почки одновременно с тонкими ГБМ выявл яются утолщенные ГБМ с участками просветления, напоминающие пчелиные соты. БМ теряют свою структуру, внутри них появляются скопления тонкогранулярного вещества. По мере дал ьнейшего прогрессирования болезни происходит тяжелая деструкция ГБМ с ее дальнейшим утолщением и дистрофией (НГ).

В норме моноклональные антитела к альфа3 -цепи коллагена IV типа (MAB3) и моноклональные антитела к альфа5 -цепи коллагена IV типа (MAB5) окрашивают всю

толщину клубочковой базальной мембраны, а также базальную мембрану дистальн ых канальцев. В семьях с X -сцепленным СА окрашивание на MAB3 и MAB5 отсутствует у мужчин и носит прерывистый характер у женщин. Такую картину можно наблюдать у 60 - 70% семей. У больных при аутосомно-рецессивном типе СА окрашивание на MAB5 видно

на базальной мембране Боуменовой капсулы и собира

тельных протоков, тогда как

 

окрашивание на MAB3 отрицательное.

 

 

2+ class="tr2 td20">

Окрашивание MAB3 в норме в коже не выявляется, тогда, как MAB5 окрашивают

 

2+ class="tr4 td20">

эпидермальную базальную мембрану. Это окрашивание обычно отсутствует при X

-

сцепленном СА у мужчин, тогда как у женщин выявляется сегментарная локализация антигена. У больных при аутосомно -рецессивном типе наследования окрашивание MAB5 эпидермальной базальной мембраны является нормальным.

Рекомендация 2.4. Гематурия является наиболее р анним признаком СА. Микроальбуминурия, а в последующем протеинурия, выявля ется в более поздний период и ее выраженность определяет скорость прогрессирования заболевания (НГ).

Рекомендация 2.5. Интерстициальный фиброз, как и при других гломерулопатиях, играет важную роль в прогрессировании СА. Поэтому меры направленные на предупреждение формирования и прогрессирования интерстициального фиброза при СА необходимо начинать в детском возрасте (НГ).

Раздел 3.Лечение

Рекомендация 3.1. Мальчикам с СА, связанным с мутацией COL4A5, которые имеют делецию, нонсенс или сплайсинг мутацию или имеют в семье случаи развития терминальной ХПН до 30 летнего возраста должна проводиться более ранняя и

активная терапия снижающая протеинурию , что позволяет предотвратить повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев и их атрофию и предупреждает развитие интерстициального фиброза (НГ).

Рекомендация 3.2. Цель антипротеинурической терапии снижение протеинурии менее 0,5 мг/мг креатинина или на 50%, если начальное значение протеинур ии менее 1,0 мг/мг креатинина (НГ).

Рекомендация 3.3. Первой линией антипротеинурической терапии СА являются ингибиторы ангиотензин -превращающего фермента (иАПФ). Используют рамиприл в

дозе 1-2 мг/м 2/24ч, эналаприл в дозировке вдвое выше (2 -4 мг/м 2/24ч), лизиноприл, фозиноприл, квинаприл в дозировке вчетверо выше (4-8 мг/м2/24ч) (НГ).

Рекомендация 3.4. Второй линией антипротеинурической терапии СА являются блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Используют лозартан в дозе 12,5 мг/м 2/24ч, удваивая дозу каж дые 3 месяца до достижения максимальной дозы (при отсутствии

побочных эффектов)

50 мг/м 2/24ч., ирбисартан –

тройная доза лозартана

(37,5

3+ class="tr16 td48">

мг/м2/24ч), вальсартан – 1,5 доза лозартана (18,75 мг/м2/24ч) (НГ).

 

Комментарии

 

 

 

Осложнения терапии.

2+ class="tr18 td49">

Лечение проводится под регулярным контролем уровня

калия.

2+ class="tr6 td50">

Повышение его уровня может быть связано с действием

2+ class="tr6 td51">

иАПФ или БРА и требует

снижение дозы препарата на 50%, а при персистенции гиперкалиемии – полная отмена терапии.

В терминальной стадии ХПН выполняют гемодиализ или т

2+ class="tr14 td53">

рансплантацию почки.

2+ class="tr14 td22">

Примерно у 5% больных, перенесших трансплантацию почки, развивается нефрит,

 

2+ class="tr6 td22">

обусловленный антителами к базальной мембране клубочков, главным образом у

лиц

мужского пола с Х -сцепленным синдромом, у которых ХПН достигает терминальной стадии до 30-летнего возраста.

Раздел 4. Вторичная профилактика.

В семьях с Х -сцепленной формой СА при известных мутациях возможна пренатальная диагностика, что крайне важно, если плод мужского пола.

Раздел 5. Перспективы в терапии СА.

Реальных перспектив разработки этиотропной терапии СА в настоящее время нет.

Библиография

1.Фокеева В.В. Наследственный нефрит. В кн.: Детская нефрология (руководство для врачей) /Под ред. М.С. Игнатовой, Ю.Е. Вельтищева Л.:Медицина, 1989.-с.244-256.

2.Atkin C.L., Gregory V.S., Border W.A. Alport syndrome. In.: Diseases of the kidney /Ed. R.W. Schrier, C.M. Cottschalk.- 4th ed.-Boston:Little,1989.

3.Bekheimia M.R., Reed B., Gregory M.C. et al. Genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome. J.Am.Soc.Nephrol. 2010; 21: 876-883.

4.Gross O., Netzer K.O., Lamberty R. et al. Meta-analysis of genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome. Nephrol.Dial. Transp. 2002;17:1218-1227.

5.Grunfield J-P., Noel L.H., Hafez S, Droz D. Renal prognosis in women with hereditary nephritis. Clin Nephrol. 1985;23:267-271.

6.Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males. J.Am.Soc.Nephrol. 2000; 11: 649- 657.

7.Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and womans belonging to 195 families: a “European Community Alport Syndrome Concerted Action” study. J.Am.Soc.Nephrol. 2003; 14: 2603-2610.

8.Pochet J.M., Bobrie G., Landais P. Et al. Renal prognosis in Alport’s and related syndromes: influence of the mode of inheritance. Nephrol.Dial. Transp. 1989;4:1016-1021.

9.Rheault M.N., Kren S.M., Hartich L.A. X-inactivation modifiesdisease severity in female carriers of murine X-linked Alport syndrome. Nephrol.Dial. Transp. 2010;25:764-769.

10.Rheault M.N. Women and Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2012; 27(1): 41-46.