Разработчик: Ассоциация нефрологов Творческое объединение детских нефрологов
Научное общество нефрологов России
Клинические рекомендации
«Диагностика и лечение
болезни минимальных изменений у детей»
«Утверждено»
18 декабря 2014 г.
Москва, 2014 г.
1
Рабочая группа:
Петросян Э.К. – д.м.н., профессор, Российский национальный исследова- тельский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Длин. В.В. – зам. директора по научной работе, зав. отделением наслед-
ственных и приобретенных болезней почек ФГБУ «Московский НИИ педи- атрии и детской хирургии» Минздрава России , д.м.н., профессор
2
Сокращения:
БМИ – болезнь минимальных изменений БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина ГН – гломерулонефрит
СЗ СЧНС –
ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция РААС –
NPHS1 – ген нефрина
NPHS2 – ген подоцина
PLCE1 – фосфолипаза С эпсилон 1
CD2AP –
Myo1E – Mиозин IE
LMX1B – LIM гомеобокс фактор транскрипции 1бета (LIM homeobox transcription factor 1, beta)
SMARCAL1 – подобный, ассоциированный с матриксом; актин- зависимый регулятор хроматина, белок 1 подсемейства альфа
INF2 – инвертированный формин 2.
3
Оглавление:
1.Методика оценки рекомендаций……….………………………………………… ...стр.5
2.Определение, эпидемиология……………………………………………………… . стр.6
3.Этиология, классификация………………………………………………………… .. стр.5
4.Клиническая картина………………………………………………………………. .. .стр.7
5.Принципы диагностики……………………………………………………………. ...стр.8
6.Дифференциальная диагностика………………………………………………… … .стр.9
7.Лечение ……………………………………………………………………………… .стр. 9
7.1.Лечение первого эпизода
7.2.Лечение рецидивирующей формы НС при БМИ……………..…..………..стр.9
7.3.Лечение ЧР и СЗ СЧНС
7.4.Показания к нефробиопсии у детей с СЧНС при БМИ……….……… …стр.11
7.5.Лечение
7.6.Иммунизация детей со СЧНС………………..……………………………. стр.13
8.Прогноз…………………………………………………………………………… ....стр.13
9.Литература…………………………………………………………………………. ..стр.14
4
1.Методика оценки силы рекомендаций и уровня их предсказательности, исполь- зованная при составлении данных клинических рекомендаций
•Для рекомендаций сила указана как уровень 1, 2 или «нет степени» (табл.1), качество доказательной базы обозначено как А, В, С (табл.2).
2+ class="tr0 td0"> Таблица1. Оценка силы рекомендаций | 2+ class="tr0 td1"> (составлена в соответствии с клиническими | ||
2+ class="tr1 td0"> рекомендациями KDIGO) |
|
| |
|
|
|
|
Уровень |
| Оценка рекомендаций |
|
|
|
|
|
| Со стороны пациен- | Со стороны врача | Дальнейшее направ- |
| тов |
| ление использования |
Уровень 1 | Подавляющее боль- | Подавляющему | Рекомендация может |
«Эксперты | шинство пациентов, | большинству своих | быть принята в каче- |
рекомендуют» | оказавшихся в подоб- | пациентов врач будет | стве стандарта дей- |
| ной ситуации, предпо- | рекомендовать следо- | ствия медицинского |
| чли бы следовать ре- | вать именно этим пу- | персонала в большин- |
| комендуемым путем и | тем | стве клинических ситу- |
| лишь небольшая часть |
| аций |
| из них отвергли бы |
|
|
| этот путь |
|
|
Уровень 2 | Большая часть паци- | Для разных пациен- | Рекомендации, вероят- |
«Эксперты | ентов, оказавшихся в | тов следует подби- | но, потребуют обсуж- |
полагают» | подобной ситуации, | рать различные вари- | дения с участием всех |
| высказались бы за то, | анты рекомендаций, | заинтересованных сто- |
| чтобы следовать ре- | подходящие именно | рон до принятия их в |
| комендуемым путем, | им. Каждому пациен- | качестве клинического |
| однако значительная | ту необходима по- | стандарта |
| часть отвергла бы этот | мощь в выборе и при- |
|
| путь | нятии решения, кото- |
|
|
| рое будет соответ- |
|
|
| ствовать ценностям и |
|
|
| предпочтениям дан- |
|
|
| ного пациента |
|
«Нет града- | 3+ class="tr0 td27"> Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекоменда- | ||
ции» | 3+ class="tr0 td27"> ции укладывается здравый смысл | ||
(НГ) | 3+ class="tr5 td27"> гда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы | ||
| 3+ class="tr5 td28"> доказательств, используемых в клинической практике. |
Таблица 2. Оценка качества доказательной базы
(составлена в соответствии с клиническими рекомендациями KDIGO)
Качество доказательной базы | Значение |
|
|
А – высокое | Эксперты уверены, что ожидаемый эффект близок к |
.2+ class="tr8 td33"> В - среднее | рассчитываемому |
Эксперты полагают, что ожидаемый эффект близок к | |
| рассчитываемому эффекту, но может и существенно |
.2+ class="tr8 td33"> С – низкое | отличаться |
Ожидаемый эффект может существенно отличаться от | |
.2+ class="tr11 td33"> D – Очень низкое | рассчитываемого эффекта |
Ожидаемый эффект очень неопределенный и может | |
| быть весьма далек от рассчитываемого |
•Методы, используемые для формулировки рекомендаций: Консенсус экспертов
5
2.Таблица 3. Определение, эпидемиология
Определение
Рекомендация 1. Болезнь минимальных изменений (БМИ) – это непролиферативная
гломерулопатия, не имеющая
Эпидемиология
•БМИ составляет 76,6 % всех морфологи ческих вариантов первичного гломерул оне-
фрита (ГН) у детей.
•Наибольшая встречаемость у детей раннего возраста.
•БМИ чаще отмечается у мальчиков в соотношении 2:1
•Возможны семейные формы, обусловленные мутациями генов структурных белков подоцита.
•Рецидивов в трансплантате нет.
3.Таблица 4. Классификация, этиология
Классификация
•Первичная (идиопатическая) БМИ
Основой развития идиопатического нефротич еского синдрома у детей является дис- функция
•Генетически обусловленная БМИ (гены):
o Щелевой диафрагмы и цитоскелета подоцитов – NPHS1, NPHS2, TRCP6, CD2AP, ACTN4, INF2, MYH9, MYO1E
o Фосфолипазы – PLCE1
o Гломерулярной базальной мембраны – LAMB2 o Факторов транскрипции – WT1, LMX1B
o Лизосомных белков – SCARB2
o Митохондриальных белков – COQ2
o Посредника реструктуризации
•Состояния, ассоциированные с БМИ Аллергия:
Пыльца
Грибы
Коровье молоко Домашняя пыль Укусы пчел, медуз Шерсть кошки
Лекарственные препараты:
Нестероидные противовоспалительные препараты Ампициллин Препараты золота Препараты лития
6
Злокачественные заболевания: Болезнь Ходжкина Неходжкинская лимфома Рак толстой кишки Карцинома легких
Другие:
Вирусная инфекция Болезнь Кимуры Сахарный диабет Миастения Грависа Вакцинация
Механизм развития
Следует рассматривать два механизма развития БМИ:
•Иммуноопосредованный:
В настоящее время исследования in vivo и in vitro продемонстрировали высокую ак- тивность
•Неиммунный:
Структура подоцита изменяется в результате изменения структурных белков под о- цитов, обусловленное мутациями генов. До 66% случаев НС на первом году жизни у детей составляет генетически обусловленный НС. Частота генетических форм НС у детей при идиопатическом НС неизвестна. Однако следует помнить морфологич е- ский диагноз БМИ у детей с генетически обусловленным НС носит транзиторный характер, так как в последующем он трансформируется в ФСГС. Неиммунный х а- рактер формирования БМИ определяет развитие
4.Таблица 5. Клиническая картина
Клиническая картина
•Клиническим синдромом Б МИ является внезапно р азвившийся НС. Отягощенный аллергологический анамнез и аллергические проявления у детей с БМИ наблюдаю т- ся в
•Артериальная гипертензия наблюдается крайне редко и характеризуется кратковр е-
менностью. Повышение артериального давления при БМИ связано с компенсато р- ным механизмом на выраженную гиповолемию. При резкой гиповолемии возможно развитие нефротич еского криза с болями в животе, кожной эритемой и сердечно - сосудистым шоком с циркуляторной недостаточностью.
•Течение БМИ делится на острое с исходом в стойкую ремиссию
5.ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ
7
5.1. Рекомендация 2. Диагноз БМИ устанавливается на основании клин ико- лабораторной картины НС и быстрому положительному ответу на стероидную т е- рапию (НГ). Морфологическая диагностика является резервным методом при ат и- пичном клиническом ответе на терапию.
Таблица 6. Морфологические критерии БМИ
Световая микроскопия:
На светооптическом уровне – при БМИ клубочек выглядит не поврежденным, иногда может присутствовать минимальная мезангиальная пролиферация (до 3
Клетки канальцев инфильтрированы белками и липидами из
Иммуногостохимия:
При иммуногистохимичес ком исследовании отмечается отсутствие отложения иммуноглобулионов и компонентов комплемента.
Электронная микроскопия:
Диффузное «сглаживание» ножек подоцитов является гистологическим марк е- ром БМИ при сочетании с вышеизложенной световой микроскопией и имму ногистохи- мическим исследованием.
5.2.Рекомендация 3. Клиническая диагностика идиопатической БМИ должна базироваться на развитии НС у детей раннего и дошкольного возраста (HГ)
•Наличие в анамнезе состояний, ассоциированных с БМИ (табл. 4) и ранний возраст дебюта НС следует рассматривать как факторы определяющие развитие БМИ.
• Развитие НС на первом году жизни и в подростковом возрасте должны настор о- жить врача в пользу генетически обусловленного НС или другой мо рфологической формы НС.
6.ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
6.1.Рекомендация 4. Дифференциальную диагностику проводят с другими формами ГН, дебютировавшие НС (НГ). Дифференциальная диагностика пров о-
дится в случаи развития стероид | |
НС.(1В) |
|
6.2.Рекомендация 5. Клинические п роявления БМИ не различаются при иди о- патическом и вторичном вариантах заболевания . В этой связи дифференциальная
диагностика этих форм должна базироваться на исключении всех возможных вт о- ричных причин БМИ (табл.4) (НГ).
6.3.Рекомендация 6. Детальное морфологич еское исследование ткани почки, включающее в себя световую, иммуногистохимическую и электронную микроск о- пию является обязательным для диагностики БМИ (НГ).
7.ЛЕЧЕНИЕ
7.1.Лечение первого эпизода
Рекомендация 7. При развитии НС у детей до года до начала кортикостероидной тера- пии следует проводить нефробиопсию.
Таблица 7. Лечение первого эпизода
8
•Рекомендация 8. Кортикостероидная терапия (преднизолон) на период не м енее 12 недель (1B).
•Рекомендация 9. Применять преднизолон внутрь ежедневно в один или два приема (1B) в начальной дозе 60 мг/м2/24ч или 2 мг/кг/24ч, максимально до 60 мг/24ч (1D).
•Рекомендация 10. Назначать преднизолон внутрь ежедневно в течение 4
(1C), с последующим переходом на прием препарата через день (альтернирующий прием), начиная с дозы 40 мг/м 2 или 1,5 мг/кг (максимум 40 мг через день) в один прием (1D) в течение
Поддерживающая терапия
•Рекомендация 11. Не применя ть статины для коррекции гипрелипидемии и не
применять иАПФ или БРА у нормотензивных пациентов для снижения протеин у- рии при лечении первого эпизода нефротического синдрома при БМИ (2D).
7.2.Лечение рецидивирующей формы НС при БМИ.
7.2.1. | Кортикостероидная терапия у детей с редкими р | ецидивами | стероид- |
2+ class="tr1 td41"> чувствительного НС при БМИ. |
|
| |
Таблица 8. | 2+ class="tr14 td42"> Кортикостероидная терапия у детей с редкими рецидивами стер | оид- | |
2+ class="tr6 td41"> чувствительного НС при БМИ |
|
|
Рекомендация 12. У детей с редкими рецидивами СЧНС проводить лечение пре д- низолоном в дозе 60 мг/м2 или 2 мг/кг (максимально 60 мг/24ч) в один или два при- ема до тех пор, пока не будет констатирована полная ремиссия в теч ение 3 дней (2D).
Рекомендация 13. После достижения ремиссии назнача ется преднизолон в д озе 40 мг/м2 или 1,5 мг/кг (максимально 40 мг) через день в течение как минимум 4 недель (2C).
7.2.2. Кортикостероидная терапия у детей с часто | - | |
2+ class="tr1 td46"> зависимыми формами |
| |
Таблица 9. Кортикостероидная терапия у детей с часто | - | |
2+ class="tr1 td46"> зависимым формами |
|
•Рекомендация 14. При рецидивах ЧР и СЗ СЧНС назначать преднизолон ежедне в- но до тех пор, пока полная рем иссия не будет констатирована в теч ение не менее 3 дней, и затем преднизолон в режиме через день в течение не менее чем 3 месяцев
(2C).
•Рекомендация 15. У детей с ЧР и СЗ СЧНС назначать преднизолон в режиме через день в наивозможно низких дозах, необходимы х для поддержания ремиссии, во и з- бежание серьезных побочных эффектов (2D).
•Рекомендация 16. У детей с о СЗ СЧНС для поддержания ремиссии назначать преднизон ежедневно в наиболее возможных меньших дозах, необходимых для поддержания ремиссии без серьезных поб очных эффектов в тех случаях, когда р е- жим приема через день не эффективен (2D).
•Рекомендация 17. У детей с ЧР и СЗ СЧНС, получающих преднизолон в режиме через день, на период эпизодов респираторных и других инфекций назначать пре д- низон ежедневно, с целью уменьшения риска обострений (2C).
9
7.3Лечение ЧР и СЗ СЧНС
7.3.1. Алкилирующие препараты при лечении
Таблица 10. Алкилирующие препараты при лечении
•Рекомендация 18. Назначать стероид
•Рекомендация 19. При ЧР (1B) и СЗ (2C)СЧНС использовать в качестве стероид -
сберегающих препаратов алкилирующие агенты – циклофосфамид или хлорамб у- цил.
• Рекомендация 20. Назначать циклофосфамид в дозе 2 мг/кг/ 24ч в течение 8
•Рекомендация 21. Не начинать терапию циклофосфамидом до тех пор, пока не б у- дет достигнута ремиссия с помощью кортикостероидов (2D).
•Рекомендация 22. Назначать хлорамбуцил в дозе 0,1
•Рекомендация 23. Не проводить второй курс алкилирующих препаратов (2D).
7.3.2.Левамизол при лечении
Таблица 11. Левамизол при лечении
•Рекомендация 24. При лечении ЧР и СЗ формы СЧНС (1В) назначают левамизол в дозе 2,5 мг/кг через день (2B) в течение как минимум 12 месяцев (2C), так как у большинства детей при отмене левамизола возникают рецидивы.
7.3.3.Ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин или такролимус ) при лечении ча-
Таблица 12. Ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин или такролимус) при лечении ч а-
•Рекомендация 25. Применять циклоспорин в начальной дозе
•Рекомендация 26. Применять такролимус в начальной дозе 0,1мг/кг/ 24ч в два при е- ма вместо циклоспорина в случае выраженных косметических побочных эффектов циклоспорина (2D).
•Рекомендация 27. Мониторировать концентрацию ингибиторов кальцинейрина (КНИ) для уменьшения токсичности (НГ).
•Рекомендация 28. Назначать КНИ в течение как минимум 12 месяцев, так как у
10
большинства детей при отмене КНИ развиваются обострения (2C).
7.3.4.Микофенолаты при лечении
Таблица 13. Микофенолаты при лечении
Рекомендация 29. Назначать ММФ в начальной дозе 1200 мг/м 2/24ч или МК начальной дозе 720 мг/м2 в два приема в течение как минимум 12 месяцев, так как у большинства детей при отмене ММФ развиваются рецидивы (2C).
7.3.5.Ритуксимаб при лечении
Таблица 14. Ритуксимаб при лечении
•Рекомендация 30. Применять ритуксимаб только у тех детей со СЗ СЧНС, у кого частые рецидивы возникают, несмотря на применение оптимальных комбинаций преднизолона и
Рекомендация 31. Не использовать мизорибин в качестве
Рекомендация 32. Не использовать азатиоприн в качестве
7.4.Показания к нефробиопсии у детей со СЧНС при БМИ.
Рекомендация 33. Показаниями у биопсии почки у детей с СЧНС являются (НГ):
•отсутствие эффекта при рецидивах после первоначального ответа на кортикосте- роиды;
•высокий индекс подозрения в отношении иной основной патологии;
•ухудшение функции почек у детей, получающих КНИ.
7.5.Лечение
Рекомендация 34. Оценка детей со СРНС: лечение проводить кортикостероидами как ми- нимум 8 недель, прежде чем констатировать
Рекомендация 35. Для оценки детей со СРНС требуется (НГ):
•диагностическая биопсия почки;
•оценка функции почек по СКФ и рСКФ;
•количественная оценка экскреции белка. Таблица 15. Рекомендации по лечению СРНС
•Рекомендация 36. Использовать ингибиторы кальцинейрина в качестве инициаль- ной терапии у детей со СРНС (1B).
•Рекомендация 37. Проводить терапию КНИ в течение как минимум 6 месяцев, и прекращать ее, если к этому времени не достигнута частичная или полная ремиссия
11
протеинурии (2C).
•Рекомендация 38. Продолжить терапию КНИ в течение как минимум 12 месяцев, если через 6 месяцев достигнута хотя бы частичная ремиссия (2C).
•Рекомендация 39. Комбинировать терапию малыми дозами кортикостероидов с терапией КНИ (2D).
•Рекомендация 40. Проводить лечение иАПФ или БРА детям со СРНС (1B).
•Рекомендация 41. При высокой активности СРНС следует использовать пульс- терапию метилпреднизолоном (МП) в сочетании с КНИ:
схема Вальдо
Неделя | МП 30 мг/кг | Преднизолон | Циклоспорин А |
| в/в |
|
|
3 раза в неде- | - | - | |
| лю |
|
|
1 раз в неде- | 2 мг/кг через | 6 мг/кг/24ч | |
| лю | день |
|
- | 1 мг/кг через | 3 мг/кг/24ч | |
|
| день |
|
- | 0,5 мг/кг через | 3 мг/кг/24ч | |
|
| день |
|
У детей, не достигших ремиссии на терапии КНИ:
•Рекомендация 41. Использовать микофенолата мофетил (2D), высокие дозы корти- костероидов (2D) или комбинацию этих препаратов (2D) у детей, не достигших полной или частичной ремиссии на КНИ и кортикостероидах.
•Рекомендация 42. Не назначать циклофосфамид детям со СРНС (2B).
•Рекомендация 43. У пациентов с рецидивом нефротического синдрома после достижения полной ремиссии возобновить терапию с использованием одной из следующих схем (2C):
•кортикостероиды внутрь (2D);
•вернуться к тому иммуносупрессивному препарату, который ранее был эффективен (2D);
•использовать альтернативный иммуноспурессивный препарат для уменьшения кумулятивной токсичности (2D)
7.6.Иммунизация у детей с СЧНС
Рекомендация 44. Для уменьшения риска серьезных инфекций у детей с СЧНС сл е- дует (НГ):
•проводить детям
•проводить вакцинацию против гриппа ежегодно детям, и всем, кто проживает с н и- ми совместно.
• отложить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока доза преднизолона не будет снижена до 1 мг/кг /24ч (<20 мг/ »4ч) или до 2 мг/кг через день (<40 мг через
12
день). |
|
• живые вакцины противопоказаны детям, получающим кортикостероид | - |
сберегающие иммуносупрессивные препараты. |
|
•для уменьшения риска инфицирования детей с подавленными иммунитетом имм у- низировать здоровых лиц, проживающих совместно с детьми живыми вакцинами, но обеспечить отсутствие контакта детей с выделениями мочевой, пищеварительной и дыхательной систем вакцинированных лиц в течение
•при контакте с ветряной оспой – не привитым детям , получающим иммуносупре с- санты, при возможности назначать противозостерный иммуноглобулин.
8.Прогноз
Прогноз в целом, при БМИ при наличии чувствительности к кортикостероидам, отдале н- ный прогноз, как правило, благоприятный, и у большинства детей пациентов развивается стойкая ремиссия. Прогноз в отношении почечной функции также благоприятный.
•В целом, при БМИ при наличии чувствительности к кортикостероидам, отдаленный прогноз, как правило, благоприятный, и у большинства детей пациентов развивает- ся стойкая ремиссия. Прогноз в отношении почечной функции также благоприят- ный.
•Факторами неблагоприятного прогноза являются наличие генетически обусловле н- ного БМИ.
13
Литература
1.Детская нефрология. /Под ред. Н. Сигела /Пер .А. Александровского, Д. Буйнова, А. Вермел я, А. Засядько, Д. Колода, Е. Макаренко, А. Мишарин а, Ю. Ольша н- ской, А. Рылова, Н. Первухова. М.: Практика 2006; 336.
2.Детская нефрология. /Под ред. Э. Лойманна, А.Н. Цыгина, А.А. Саркисяна. М.: Литтерра - 2010.
3.Детская нефрология Руководств о для врачей. /Под ред. М.С. Игнатовой, 3
М.: МИА 2011;696.
4.Диагностика и лечение нефротического синдрома у детей: Руководство для вр а-
чей. М.С. Игнатова, О.В. Шатохина. М.: МИА 2009; 300.
5.Клиническая нефрология . /Под ред. Папаян А.В., Савенков ой Н.Д. С
2008; 712.
6.Нефрология детского возраста. Руководство для врачей. М.В. Эрман М.: Спецлит
2010; 683.
7.Davin
8.Dorresteijn E.M.,
9.Eddy A.A., Symons J.M. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 2003;
10.Hinkes B.G., Mucha B., Vlangos C.N. et al. Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes (NPHS1, NPHS2, WT1, and LAMB2). Pediatrics, 2007; 119(4):
11.Hodson E.M., Willis N.S., Craig J.C.
12.Hodson E.M., Willis N.S., Craig J.C. Interventions for idiopathic
13.Kimata H., Fujimoto M., Furusho K. Involvement of interleukin
14.Lai K.W., Wei C.L., Tan L.K. et al. Overexpression of
15.Machuca E., Benoit G., Antignac C., Genetics of nephrotic syndrome: connecting molec-
ular genetics to podocyte physiology. Human Molecular Genetics, 2009;18(R2): R185– R194.
16.Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology from clinical and labora- tory characteristics at time of diagnosis. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. Kidney International.
14
17.Niaudet P.
18.Siegel N.J., Gur A., Krassner L.S., Kashgarian M.
19.Yap H.K., Cheung W., Murugasu B.,. Sim S.K, Seah C.C., Jordan S.C. Th1 and Th2 cy- tokine mRNA profiles in childhood nephrotic syndrome: evidence for increased
15