ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Определение анемии в равной степени относится к больным на преддиализных стадиях ХБП, и применимо к больным на ЗПТ, независимо от ее модальности (ГД, ПД, АТП). Основной критерий диагностики анемии у пациентов с ХБП – снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже среднего уровня на 2 стандартных отклонения (т.е. менее 95% уровня здоровых лиц) с учетом возраста и пола. Представленные значения сравнимы с аналогичными показателями, которые были взяты за основу определения анемии, представленного экспертами ВОЗ несколько десятилетий назад (<12,0 г/дл у женщин и <13,0 г/дл у мужчин). Тем не менее, для России величина оптимальной концентрации Hb для пациентов с ХБП определена по уровням Hb, характерными для лиц европейской популяции, проживающих на высоте ниже 1500 метров над уровнем моря, и не страдающих сопутствующими заболеваниями.

Анемией у больных на ЗПТ следует считать снижение Hb

Снижение гемоглобина ниже указанных значений требуют проведения диагностических мероприятий для уточнения причин развития анемии.

При постоянном наблюдении пациентов с ХБП и наличии данных об уровне Hb можно заметить начальные сдвиги этих показателей в сторону снижения. Уменьшение Hb более чем на 15% от обычного индивидуального физиологического уровня даже при значениях данных параметров, формально еще превышающих нижнюю границу нормы, отражает прогрессирование почечной патологии и впоследствии, как правило, приводит к появлению явной анемии. Такая начальная отрицательная динамика Hb может отмечаться уже во 2 стадии ХБП (СКФ 60-89 мл/мин) и более характерна для лиц мужского пола. В такой ситуации целесообразно проведение соответствующей (превентивной) диагностики и лечения.

Основные причины развития анемии при ХБП - недостаток выработки эндогенного эритропоэтина (ЭПО), уменьшение срока жизни эритроцитов в условиях уремического окружения (супрафизиологический гемолиз) и дефицит железа. Таким образом, почечную анемию можно характеризовать как гипорегенераторную ЭПО-дефицитную с признаками гемолиза и дефицита железа. Срок жизни нормальных эритроцитов составляет 100-120 суток, но при уремии он сокращается до 80 суток. Применения различных методов диализа не позволяет нормализовать Т_1/2 эритроцитов, но в сыворотке здоровых лиц продолжительность жизни эритроцитов больных с ХБП полностью нормализуется, свидетельствуя, что снижение Т_1/2 обусловлено не дефектом самих эритроцитов, а уремическим окружением. Существенное значение в усилении анемизации имеют кровопотери, связанные как с гемодиализом (остатки крови в экстракорпоральном контуре, кровотечения из мест пункции, взятие крови на анализы), так и скрытые кровопотери в желудочно-кишечный тракт. Последние отчасти обусловлены дефектом тромбоцитов и усугубляются на фоне применения гепарина. В то же время адекватный гемодиализ, уменьшая содержание уремических токсинов в сыворотке, включая возможных ингибиторов эритропоэза, положительно влияет на продукцию эритроцитов.

Для уремии характерен как абсолютный, так и относительный дефицит эндогенного ЭПО. Дифференцировка мультипотентных стволовых клеток в зрелые эритроциты осуществляется под контролем ЭПО, особенно в ранних стадиях эритропоэза. В физиологических условиях поддерживается обратная зависимость между уровнем гемоглобина (гематокрита) и синтезом эндогенного ЭПО. Например, потеря даже 500 мл крови вполне достаточна для повышения уровня сигнальной РНК и последующей активной экспрессии ЭПО перитубулярными фибробластами интерстиция коркового и мозгового слоя почки. При выраженной постгеморрагической анемии уровень эндогенного ЭПО может повышаться в десятки, сотни и даже тысячи раз по сравнению с первоначальным. У большинства пациентов с ХПН такого повышения не происходит хотя на ранних стадиях ХБП почки сохраняют способность к синтезу и высвобождению ЭПО в ответ на гипоксию. Для ХБП характерна диссоциация между уровнем гемоглобина в крови и ренальной продукцией ЭПО. В основе этого феномена, как полагают, лежит нарушение сложнейшего взаимодействия интерстициальных фибробластов, капилляров и тубулярных клеток, необходимых для обеспечения нормального гемопоэза.

При некоторых формах ХБП, в частности при ДН, канальцевая дисфункция развивается еще при умеренно снижененной СКФ на разных уровнях и проявляется утолщением базальной мембраны канальцев и капилляров клубочка, канальцевой гипертрофией, повышением реабсорбции натрия, стагнацией кровотока в перитубулярных капиллярах, что нарушает синтез ЭПО.

Для восприятия и интеграции ответа почки на гипоксию критически важен ндуцируемый гипоксией фактор (HIF). HIF регулирует транскрипцию кислород-чувствительных генов, таких как ген ЭПО, так и активность других важных медиаторов, в частности VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), транспортеров глюкозы и синтетазу окиси азота. HIF - гетеродимер, состоящий из альфа- и бета- субъединиц, его постоянно экспрессируют почки. В отсутствии гипоксии HIF-1α и HIF-2α быстро деградируют. При падении уровня гемоглобина происходит ингибирование деградации альфа-субъединиц, что создает условия димеризации с HIF-1α. В результате активный комплекс HIF связывается комплементарным сайтом «усиливающего» участка гена ЭПО, повышая продукцию последнего. Активные кислородные радикалы, содержание которых всегда повышено при ХБП, ускоряют деградацию HIF-1α и подавляют экспрессию гена ЭПО, ослабляя адаптацию канальцевых клеток к гипоксии на молекулярном уровне. К подобной деградации HIF-1α приводит и гипергликемия при ДН. В последнем случае определенную роль в недостаточную продукцию ЭПО играет и автономная полинейропатия.

Анемия при ХБП может развиваться вследствие разных причин, помимо дефицита эритропоэтина. Базовое клинико-лабораторное обследование призвано дать информацию о степени и типе анемии, активности эритропоэза, о наличии функционально активного железа, доступного для эритропоэза и его запасах. Исследование концентрации эритропоэтина в плазме крови как правило не требуется. Простое сочетание «наличия ХБП и снижения гемоглобина» не является основанием для диагноза «почечной» анемии. В целом, диагноз почечной анемии устанавливается после исключения анемии другого происхождения. Чем более выражено несоответствие между выраженностью анемии и тяжестью течения ХБП (сохранная СКФ, низкая протеинурия, нормотензия), тем более тщательной проверки требует наличие анемии в отношении других возможных ее причин, помимо дефицита продукции эритропоэтина (ЭПО). Наоборот, отрицательные тесты, при отсутствии данных в пользу любой иной этиологии анемии (железодефицит/кровопотери, опухоли, цитостатики, гемолиз и пр.) c высокой долей вероятности указывают на дефицит продукции ЭПО как причину снижения гемоглобина.

Концентрация Hb наиболее правильно определять в периферической венозной крови. Для пациентов на преддиализной стадии и больных, получающих ПД, время взятия пробы несущественно, так как у них объем плазмы является относительно постоянной величиной. Однако для пациентов на ГД время взятия пробы для лабораторного анализа – важный фактор, и определять уровень гемоглобина следует только в пробах, полученных до начала процедуры ГД. Пробы крови у больных на ГД нежелательно брать после 2-х дневного интервала (как правило, после выходных), так как возрастает вероятность недооценки концентрации Hb в постдиализном периоде.

Базовое первичное клинико-лабораторное обследование должно включать определение следующих показателей:

В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, которое может включать:

Ранее большинство рекомендаций целью лечения ставили повышение уровня Hb > 11 г/дл. Несмотря на появлявшиеся отдельные сообщения, в которых повышение гемоглобина до субнормальных и даже нормальных значений у отдельных групп пациентов имели потенциальные преимущества, требовались контролируемые исследования, позволяющие судить о том, насколько возможная польза от такого повышения гемоглобина может перевесить негативные аспекты повышения стоимости лечения и потенциально неблагоприятные побочные эффекты. Однако, данные недавно опубликованных в том числе многоцентровых исследований не подтвердили преимуществ нормализации гемоглобина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у диализных больных.

В настоящее время согласно большинству имеющихся рекомендаций, целью лечения является повышение уровня гемоглобина до 10-12 г/дл, и это в равной степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и больным на диализе и после транс плантации почки. Недавно опубликованные международные рекомендации группы экспертов KDIGO (2012) предписывают начинать лечение рчЭПО лишь при снижении уровня гемоглобина до 9-10 г/дл, при этом верхняя граница для большинства пациентов определена на уровне 11,5 г/дл. Особо подчеркивается, что при применении средств, стимулирующих эритропоэз пациентам с почечной анемией, не следует умышленно превышать уровень гемоглобина 13 г/дл. Нижняя граница целевого уровня гемоглобина должна быть достигнута не позднее чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения верхней границы уровня гемоглобина предусмотрены для лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Т акие же ограничения справедливы в отношении больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Для этих категорий больных рекомендовано придерживаться нижней границы целевого диапазона гемоглобина. Вместе с тем, при сочетании ХБП с заболеваниями, связанными с резко выраженной системной/локальной гипоксией (например, при хронической болезни легких), с определенной осторожностью целесообразно достижение более высоких значений гемоглобина.

По-видимому первой среди ряда негативных исследований была публикация A.Besarab с соавт. (1998), в которой обобщены результаты наблюдения за 1233 диализными больными, у 618 из которых целевой гематокрит равнялся 42% и у 615 – 30%. За время лечения (табл. 1) умерли 150 больных I группы и 113 II группы, острый инфаркт случился, соответственно, у 19 и 14 пациентов, при этом у больных I группы значительно улучшилось качество жизни. Исследование было прекращено ранее запланированного срока. В Канадском исследовании (Foley et al, 2000) у пациентов на диализе нормализация гемоглобина не приводила к регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), однако предотвращало развитие дилатации ЛЖ. В североамериканском исследовании, в котором участвовали около 600 пациентов (Parfrey et al, 2005), без сердечной патологии перед началом диализа, нормализация гемоглобина влияла на параметры внутрисердечной гемодинамики и на развитие сердечной недостаточности. Частота смертей и побочных эффектов у больных, достигших и не достигших целевых значений гемоглобина, достоверно не различалась. У первых оказалось выше качество жизни (по шкале SF-36). В исследовании Ayus и соавт., (2005) у больных с IV стадией ХБП на фоне частичной коррекции анемии рчЭПО наблюдали улучшение индексов ЛЖ у больных с исходно низкими показателями гемоглобина (<10 г/дл). Результаты последующих 3 больших многоцентровых исследований (CHOIR, CREATE и TREAT) не подтвердили гипотезу о преимуществе нормализации гемоглобина в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Анализ этих исследований свидетельствует, что усилия по достижению близких к нормальным значениям гемоглобина и гематокрита у больных как с преддиализной ХПН, так и у пациентов на диализе не только не предотвращают у них развитие сердечно-сосудистых осложнений, но способны усугубить риск развития этих осложнений. Об этом же говорят данные Кохрановского обзора, в котором проанализированы данные 22 РКИ с участием 3707 пациентов. Анализ этих исследований убедительно продемонстрировал, что уровень гемоглобина > 13,3 г/дл не приводил к достоверному снижению смертности по сравнению с гемоглобином 12,0 г/дл как у пациентов с преддиализной ХПН, так и у больных на ЗПТ. Высокие значения гемоглобина не предупреждали прогрессирования ХПН, число побочных эффектов достоверно не различалось, однако риск развития гипертензии у больных с гемоглобином >12,0 г/дл был ниже, чем при гемоглобине > 13,3. Отсутствовала достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа.

Отдельный интерес вызывает проблема коррекции анемии у больных с ДН и уремией, у которых анемия развивается в ранние сроки, и у которых раньше начинают ЗПТ, чем при ХПН, вызванной гломерулонефритом, поликистозом и другой нозологией. В более ранних РКИ, посвященных этой проблеме – ACORD (Ritz и соавт., 2007) и IRIDIEM (Stevens и соавт., 2010) не установлено регрессии ГМЛЖ на фоне более высоких значений гемоглобина.

Основополагающим РКИ по проблеме коррекции анемии у больных с ДН и ХБП является исследование TREAT (Pfeffer и соавт., 2009), являющееся, по мн ению F. Locatelli, (2011) лучшим из когда-либо проведенных в нефрологии. В этом исследовании участвовало 4038 больных сахарным диабетом II типа с поражением почек, которые еще не нуждались в ЗПТ. Из них 2012 участникам проводилась постоянная терапия дарбэпоэтином альфа (ДА), с тем, что бы повысить гемоглобин до 13,0 г/дл, а 2026 пациентам контрольной группы ДА назначали эпизодически в небольших дозах на короткое время при снижении уровня гемоглобина <9,0 г/дл. Больные обеих групп получали препараты железа.

В исследовании TREAT не удалось показать, что более полная коррекция анемии снижает частоту сердеч но-сосудистых событий, включая ГМЛЖ (суррогатный маркер) и летальность больных ХБП IV и V стадии. Более того, у больных, у которых удалось достигнуть близким к нормальным значениям гемоглобина и гематокрита, чаще возникали различные сердечно-сосудистые осложнения. Так, у больных, у которых на на фоне сочетанной терапии ДА и препаратов железа, гемоглобин повысился с 10,4 до 12,5 г/дл, риск инсульта удваивался и участилось прогрессирование злокачественных новообразований. Риск сердечно-сосудистых осложнений и повышения летальности оказался наиболее высоким у пациентов, у которых из -за неудовлетворительного гемопоэтического ответа на ранних этапах лечения приходилось применять большие дозы ДА (Solomon S. Et al, 2010).

В исследовании TREAT у больных контрольной группы, не получавших ДА постоянно, а лечившиеся только препаратами железа, уровень гемоглобина через 30 мес лечения повысился с 10,4 до 11,0 г/дл. Таким образом, исследование TREAT смещает акценты алгоритма коррекции анемии у больных с ХБП.

Однако, если внимательно посмотреть на состав больных в перечисленных крупных КРИ, то совершенно очевидно, что российская популяция больных с ХБП, в том числе пациенты, находящиеся на диализе, существенно отличается по демографии и клиническим характеристикам. Российские пациенты существенно моложе, имеют меньшую частоту ДН и тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы. Кроме того, в для Российской практики не характерны высокие дозы рчЭПО, применявшиеся в этих исследованиях.

Дефицит железа – важный фактор развития почечной анемии, является распр остраненным состоянием как в общей популяции, так и в популяции больных с ХБП. Следует различать относительный и абсолютный дефицит железа . Абсолютный дефицит железа - это общее снижение запасов железа в организме, опр еделяемое при снижении ферритина сыворотки ниже 100 м кг/л. Функциональный дефицит железа (ферритин > 100мг/л, при этом насыщение трансферрина < 20%) проявляется неспособностью обеспечить не обходимым количеством железа пролиферирующие эритробласты, несмотря на достаточные запасы железа в организме. Функциональный дефицит железа нередко развивается во время коррекции анемии препаратами рчЭПО, при воспалительных заболеваниях или при недооценке степени хронической кровопотери.

В преддиализном периоде анемия нередко обусловлена дефицитом железа, которой не может быть компенсирован изменениями диеты. В отсутствии причин для явных нарушений всасывания железа в ЖКТ следует использовать пероральные препараты железа с учетом потенциальной токсичности двухвалентного железа для эпителия проксимальных канальцев. Приемлемо применение любых препаратов железа для приема внутрь. Суточная доза элементарного железа должна составлять, как минимум, 200 мг. При наличии нарушений ЖКТ или других причин ухудшения всасывания железа (включая прогрессирование уремии) следует использовать препараты железа для парентерального применения. Указанием на недостаточное всасывание железа может быть неудовлетворительная динамика лабораторных показателей железодефицита на фоне приема пероральных препаратов железа. Их непереносимость является дополнительным показанием для применения железа парентерально. Развитие дефицита железа на фоне лечение ЭСП требует быстрой его коррекции, которая возможна только при парентеральном введении препаратов железа. Оптимальные уровни показателей обмена железа представлены в таблице:

Дефицит железа наиболее характерен для больных на гемодиализе и развивается практически у всех пациентов, не получающих в течение длительного времени препаратов железа. Важнейшей причиной развития его дефицита на программном гемодиализе являются потери крови, составляющие 3-4 л в год, что эквивалентно 2 г железа. Потенциальные потери крови включают остатки крови в экстракорпоральном контуре (диализатор, магистрали), кровопотери из мест пункции, рутинные лабораторные исследования, потери крови при использование катетеров, и наконец, скрытые кровопотери из желудочно-кишечного тракта. Пациентам, начинающим гемодиализ с низким уровнем гемоглобина, следует с особой тщательностью подбирать дозу гепарина для обеспечения необходимой антикоагуляции. С целью компенсации неизбежных кровопотерь у подавляющего большинства пациентов, находящихся на гемодиализе, внутривенное введение препаратов железа является обязательной мерой профилактики дефицита железа. Пероральные формы препаратов железа часто бывают неэффективны вследствие низкой биодоступности и сниженной кишечной абсорбции. У молодых женщин потребность в железе выше, чем у мужчин. Оценку запасов железа в организме следует провести еще до начала терапии ССЭ и далее не реже 1 раза в 3 месяца определять сывороточную концентрацию ферритина, процент насыщения трансферрина и число гипохромных эритроцитов (в норме < 2,5 %). Последние два показателя отражают развитие функционального дефицита железа. При выявлении абсолютного дефицита железа общепризнанной тактикой является введение в/в 1000 мг железа за 6-10 недель. Обычно вводят по 100 мг железа 1-2 раза в неделю до достижения целевого гемоглобина. Далее поддерживающие дозы железа вводятся 1 раз в 2-4 недели под обязательным лабораторным контролем. Конкретные дозы и кратность введения препаратов в/в железа (например, 100 мг 1 раз в нед или 50 мг 2 раза в нед) остаются на усмотрение врачей, наблюдающих конкретного больного, так как до настоящего времени недостаточно данных, которые бы доказали преимущество того или иного режима введения препаратов железа (имея в виду дозы и интервалы между введениями). Следует иметь ввиду, что для повышения уровня Hb на 1 г/дл необходимо не менее 150 мг железа.

Стратегия лечения внутривенными препаратами железа зависит от доступности конкретных препаратов железа в различных странах. В таблице представлены препараты для внутривенного введения и звездочками (*) обозначены препараты, разрешенные к применению в России.

Перечисленные препараты имеют практически одинаковую эффективность в восполнении запасов железа и низкую токсичность. Поэтому при выборе препарата следует ориентироваться на возможность введения полной расчетной дозы, риск развития аллергических реакций, стоимость препаратов и др. Применение венофера (железа III гидроксид сахарозного комплекса) одобрено как Европейскими, так и национальными рекомендациями по лечению анемии у больных с ХБП. Препараты высокомолекулярного железа декстрана имеют значительно большую частоту аллергических реакций по сравнению с венофером. Описаны случаи смерти больных от анафилактических реакций на введение железа III гидроксид декстрана, обусловленных антителами к декстрану. Космофер – низкомолекулярный декстран железа – лишен «аллергических» недостатков своего предшественника и мало токсичен, что позволяет вводить большие дозы (до 1000 мг) железа, что иногда требуется для быстрой коррекции железодефицита. Глюконат железа (ферлецит) характеризуется нестабильной связью железа с глюконатом, вследствие чего возможно прямое токсическое действие железа в местах его депонирования (гепатонекрозы). В последнее время зарегистрированы как новые препараты железа для внутривенного введения – феринжект (карбонильный комплекс железа), позволяющий вводить одномоментно до 1000 мг элементарного железа, так и новые лекарственные формы венофер, ликфер с содержанием 40 мг железа в 1 мл, что позволяет использовать их для поддерживающей терапии. Монофер, благодаря низкой молекулярной массе (100 кДа) и линейному строению не индуцирует образование антител, его введение не сопровождается высвобождением токсического свободного железа, позволяя без тестовой дозы вводить большие дозы препарата (>1,5 г).

Лечение почечной анемии с использованием ССЭ нашло широкое применение в клинической практике. Наиболее часто для этой цели используют препараты рекомбинантного эритропоэтина (рчЭПО). В России препараты рчЭПО начали применяться с начала 90-х годов. ССЭ эффективно купируют симптомы анемии, снижают частоту ее осложнений и улучшают показатели качества жизни больных. Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали, что применение ССЭ позволяет устранить анемический синдром и снизить необходимость в гемотрансфузии у пациентов как на преддиализной стадии, так и на ГД. Как уже было отмечено, коррекция анемии снижает заболеваемость и смертность больных на ЗПТ, главным образом за счет сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Профилактика и коррекция анемии при помощи ССЭ предотвращает и/или способствует обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, а также снижает резко увеличенный вследствие анемии сердечный выброс. Результаты мета-анализа рандомизированных, контролируемых исследований, проведенного с целью изучения эффективности применения ССЭ у преддиализных пациентов продемонстрировали, что использование ССЭ способствует значительному повышению уровня Hb, а также снижению потребности в трансфузионной терапии.

Для пациентов на ГД характерен дефицит фолатов, однако фолиевая кислота, как и витамины В6, В12 обычно не оказывают выраженного эффекта на лечение анемии, за исключением редких случаев выраженного дефицита фолиевой кислоты, В12 или В6. L-карнитин может способствовать повышению уровня гемоглобина в крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, и при комбинированном лечении L-карнитином и эпоэтином возможно снижение дозы последнего. Из-за отсутствия результатов хорошо контролируемых исследований, противоречивых данных и множества факторов, оказывающих влияние на результат, общие рекомендации по назначению L-карнитина у пациентов на гемодиализе преждевременны. Внутривенное введение витамина С рекомендовано в случаях, когда не известна причина резистентности к препаратам ЭПО и при этом наблюдаются повышенный уровень ферритина, однако оптимальная доза витамина С пока не установлена. К тому же при введении витамина С следует опасаться развития вторичного оксалоза. Кроме того, уровень витамина С в плазме весьма слабо коррелирует с уровнем гемоглобина или с ответом на терапию ЭПО. Добавление витамина Е или использование замещенных витамином Е целлюлозных диализных мембран могли бы сохранить антиоксидантную емкость крови, но пока не продемонстрировано их влияние на степень анемии или снижение потребности в ССЭ. Наконец, лечение гормоном роста у пожилых пациентов, находящихся на гемодиализе, может стимулировать эритропоэз.

Трансфузии эритроцитарной массы как метод лечения почечной анемии стабильным пациентам даже при низком уровне гемоглобина не показаны. Помимо рисков, связанных с потенциальным заражением парентеральными вирусными инфекциями, анафилактическими и аллергическими реакциями, гемотрансфузии иммунизируют больных и ухудшают результаты трансплантации почки. К тому же, по мере постарения населения, обеспечение донорской кровью и ее компонентами будет снижаться, а потребности в их переливании возрастать. По мнению рабочей группы, попустимо переливать кровь только больным с клиническими сиптомами гипоксии, как правило обусловленной кровопотерей при резком снижении уровня гемоглобина (ниже 80 г/л). Трансфузии никогда не должны использоваться без последующего обследования для выявления кровотечения и его источника. В настоящее время нет данных, что более либеральная стратегия и более переливание крови может улучшить исходы у больных с ХБП.