Клиническая фармакология. Акушерство. Гинекология. Бесплодный брак

Клиническая фармакология. Акушерство. Гинекология. Бесплодный брак / под ред. В. Е. Радзинского, Е. В. Ших. - 2-е изд. , перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 432 с. - ISBN 978-5-9704-6031-3

Аннотация

Второе издание руководства посвящено расширению необходимых современных знаний по клинической фармакологии акушерами-гинекологами. Оно обусловлено, прежде всего, прогрессирующими изменениями в правилах назначения тех или иных лекарственных препаратов. 25 декабря 2018 г. Президент РФ подписал указ об обязательности клинических рекомендаций как документа, в соответствии с которым должны назначаться лекарственные препараты в России. Осознание нового этапа возможности/невозможности назначения лекарств, борьба с полипрагмазией, назначением ненужных или непоказанных препаратов, особенно беременным, необходимость консультаций профильных специалистов в лечении экстрагенитальных заболеваний беременных и участия в консилиумах клинических фармакологов - междисциплинарный подход к лечению с позиций доказательной медицины, - все это стало законными требованиями к практической деятельности врачей.

Как и в первом издании, в настоящем руководстве отражены базовые сведения о нормативных документах, разрешающих/запрещающих использование фармакологических препаратов, изложен порядок поступления лекарственных средств и порядок их сертификации в стране, кратко даны характеристики лекарственных средств, применяемых в акушерстве и гинекологии, представлена справочная информация, облегчающая рациональный выбор лекарственного средства, в соответствии с Порядком оказания акушерско-гинекологической помощи и клиническими рекомендациями как основным документом, регламентирующим назначение тех или иных лекарственных средств.

В основе издания, как и прежде, лежит единственный регулярно обновляемый источник официально утвержденных в стране инструкций для медицинского применения препаратов, а именно Государственный реестр лекарственных средств РФ.

Руководство продолжает серию изданий, созданных в соответствии со Стратегией развития медицинской науки в РФ до 2025 г.

Предназначено акушерам-гинекологам, врачам общей практики, руководителям лечебно-профилактических учреждений, ординаторам, курсантам всех форм непрерывного медицинского образования по специальности "Акушерство и гинекология", а также студентам старших курсов медицинских вузов.

УЧАСТНИКИ ИЗДАНИЯ

Главные редакторы

Радзинский Виктор Евсеевич - д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАН, зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», заслуженный деятель науки РФ.

Ших Евгения Валерьевна - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет).

Ответственный редактор

Новгинов Дмитрий Сергеевич - ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов».

Авторский коллектив

Аляутдин Ренад Николаевич - д-р мед. наук, проф., директор Управления экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.

Артымук Наталья Владимировна - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Елисеева Екатерина Валерьевна - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет», главный внештатный специалист клинический фармаколог Минздрава России в Дальневосточном федеральном округе.

Манеева Елена Сергеевна - канд. мед. наук, ассистент кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет».

Махова Анна Александровна - д-р мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет).

Радзинский Виктор Евсеевич - д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАН, зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», заслуженный деятель науки РФ.

Хамошина Марина Борисовна - д-р мед. наук, проф., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов».

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

♠ - торговые наименования лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^¤ - лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано, или срок его регистрации истек

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВМК - внутриматочный контрацептив

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГК - гормональные контрацептивы

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ГПК - гидроксид-полимальтозный комплекс

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ГЭК - гидроксиэтилкрахмал

ЖДА - железодефицитная анемия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

КГК - комбинированные гормональные контрацептивы

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛНГ-ВМС - левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система

ЛС - лекарственное средство

МГТ - менопаузальная гормональная терапия

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НПВС - нестероидное противовоспалительное средство

ОЦК - объем циркулирующей крови

РНК - рибонуклеиновая кислота

рФСГ - рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон

СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

СПКЯ - синдром поликистоза яичников

ССС - сердечно-сосудистая система

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЦНС - центральная нервная система

ЦОГ - циклооксигеназа

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

FDA (Food and Drug Administration) - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов

ВВЕДЕНИЕ

Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств (ЛС) на организм пациента. Раскрытие этиологии и патогенеза многих заболеваний позволяет не только создать необходимый лекарственный препарат, но и разработать рациональные методы его применения. В настоящее время стало очевидно, что каждый врач, независимо от специализации, должен хорошо знать основы клинической фармакологии. Лекарственная терапия способна улучшить качество жизни пациентов, а также за счет устранения симптомов болезни вернуть их в полноценную социальную среду. Наконец, на фоне лечения у пациентов улучшается не только качество жизни, но и количество прожитых лет. Арсенал ЛС стремительно увеличивается.

Всего 100 лет назад в распоряжении врача было лишь несколько эффективных средств: морфин, хинин, ацетилсалициловая кислота, эфир, наперстянка. За короткий период времени были синтезированы тысячи фармацевтических субстанций, послуживших основой для создания новых, эффективных лекарственных препаратов. Одновременно произошло изменение философии терапии от «не навреди» к осознанному анализу баланса пользы и риска. Все лекарственные препараты имеют побочные эффекты, и задача клинической фармакологии - оценить целесообразность использования ЛС в медицинской практике с учетом возможного риска. В целях минимизации возможных рисков клинические исследования нового ЛС включают четыре основные фазы.

Первая фаза подразумевает изучение нового препарата на здоровых испытуемых в целях изучения переносимости препарата, определения фармакокинетических параметров при однократном приеме, уточнения режима дозирования. Важной целью первой фазы клинических испытаний считают выявление потенциальной токсичности и нежелательных лекарственных реакций (НЛР), но эти исследования непродолжительны, и их проводят у ограниченного числа участников, следовательно, в ходе этой фазы удается выявить только наиболее частые и выраженные нежелательные явления, связанные с применением нового ЛС.

Вторая фаза изучает эффективность и безопасность нового препарата, а также диапазон доз для лечения больных. Эти исследования дают информацию в основном о фармакодинамике нового ЛС.

Во время третьей фазы объем таких исследований расширяется. Предметом изучения становится не только фармакодинамика нового ЛС, но и его клиническая эффективность в реальных условиях медицинской практики. В случае успешных испытаний новый препарат может быть зарегистрирован.

Исследования четвертой фазы позволяют ответить на некоторые вопросы, возникающие в ходе применения ЛС: оптимальная продолжительность лечения, преимущества и недостатки нового препарата в сравнении с другими, в том числе более новыми ЛС, особенности назначения у пожилых, детей, отдаленные эффекты лечения, новые показания и т.д.

Клиническая фармакология обеспечивает фундамент для разработки общих принципов рациональной, безопасной и эффективной терапии, лекарственной терапии конкретного заболевания и пациента, безопасного применения новых лекарственных препаратов.

Важными разделами клинической фармакологии являются фарма-кодинамика и фармакокинетика.

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий:

механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными структурами, а также со специфическими или неспецифическими рецепторами);
фармакологические эффекты;
локализацию действия ЛС.

Более коротко фармакодинамику можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие ЛС на организм (что ЛС делает с организмом).

Свойство лекарственного препарата давать избирательный эффект обусловлено способностью связываться со специфическими структурами в организме. К числу таких структур относятся рецепторы, ферменты, ионные каналы, транспортные системы. Избирательность действия лекарственного вещества определяется как аффинитет (сродство).

Второй характеристикой лекарственного вещества является его способность индуцировать фармакологический ответ, давать эффект после взаимодействия с рецептором. Эта способность обозначается как внутренняя активность ЛС, или его эффективность. Рецепторы, расположенные на клеточных мембранах, могут быть связаны с ионными каналами, системой внутриклеточных мессенджеров (передатчиков), внутриклеточными ферментами, наряду с этим выделяют внутриклеточные рецепторы. За счет взаимодействия с рецепторами лекарственные вещества способны изменять функции клеток, органов, систем. Лекарственные вещества, возбуждающие рецепторы, относятся к полным или частичным агонистам. Блокаду рецепторов вызывают антагонисты и инверсированные агонисты.

Фармакокинетика - один из основных разделов фармакологии, изучающий движение ЛС в организме, и именно она в количественном плане описывает (характеризует) абсорбцию (всасывание), распределение, биотрансформацию и экскрецию (выведение) ЛС из организма. Другими словами, фармакокинетика изучает судьбу ЛС в организме (что организм делает с ЛС). К факторам, определяющим фармакокинетику лекарственного вещества, относят биодоступность (долю достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к исходной дозе), функциональное состояние печени и почек, возраст, пол пациента.

Побочное действие. ЛС применяются в целях достижения определенного эффекта, который называют основным. Все остальные эффекты ЛС называют побочным действием. Побочное действие может быть полезным, индифферентным или неблагоприятным, а в ряде случаев опасным для здоровья и жизни. Характер побочного действия следует оценивать в соответствии с конкретной клинической ситуацией.

Выделяют пять типов побочных эффектов:

А - предсказуемая реакция на лекарственный препарат, как правило, связанная с механизмом действия и зависящая от дозы (80% всех нежелательных реакций, например, атриовентрикулярный блок, вызванный β-адреноблокаторами);
В - идиосинкразия, не связанная с дозой препарата (апластическая анемия, вызванная хлорамфениколом);
С - реакции при длительном введении препарата (отсроченная дискинезия при длительном введении антипсихотических средств);
D - отсроченные реакции (тератогенное действие ретиноидов);
Е - реакции на окончание лечения (синдром отмены).

Клиническая фармакология изучает особенности действия лекарственных веществ у различных категорий пациентов (беременных, лиц пожилого возраста и т.п.), взаимодействие препаратов при их совместном применении, влияние пищи на фармакокинетику ЛС и др. Относительно новый раздел клинической фармакологии - фармакогенетика, предметом которой является определение генетических основ реакций организма на лекарственные вещества (например, полиморфизм генов, кодирующих ферменты микросомальных ферментов печени).

На практике знание основ клинической фармакологии позволяет акушеру-гинекологу:

выбрать ЛС для лечения конкретной больной;
определить наиболее подходящие лекарственные формы и режим их применения;
выбрать пути введения препарата;
наблюдать за действием ЛС;
предупреждать и устранять побочные реакции и нежелательные последствия взаимодействия ЛС.

В настоящее время в РФ зарегистрировано более 30 000 лекарственных препаратов. В зависимости от функциональных особенностей выделяют несколько их классификаций, например, алфавитную, химическую или комбинированную фармакологическую. Согласно последней классификации, ЛС делят на разряды - большие блоки, соответствующие системе организма, подвергающейся действию ЛС. Разряды подразделяют на классы. Класс определяет характер фармакологического действия. Классы делят на группы, а группы подразделяют на подгруппы. Таким образом, фармакологическая классификация имеет многоступенчатый характер.

В инструкции по медицинскому применению в настоящее время используется международная анатомо-терапевтическо-химическая классификация, учитывающая анатомическую локализацию действия препарата, его фармакологические особенности, а также химическую структуру. Согласно этой классификации, лекарственные препараты классифицируются по признакам пяти уровней. Первый уровень указывает анатомический орган или систему органов и имеет буквенный код, например, код G «Средства для лечения заболеваний мочеполовой системы и половые гормоны». В рамках этого кода существует подгруппа G03 «Половые гормоны». Более низкий уровень классификации содержит буквенный код, например, G03C «Эстрогены», далее G03CB «Синтетические эстрогены» и наконец G03CB02 «Диэтилстильбэстрол». В этой классификации указаны только международные непатентованные наименования ЛС.

Глава 1. Основы рациональной фармакотерапии в акушерстве и гинекологии

В последнее время все большую актуальность приобретает проблема взаимоотношений ЛС и развивающегося плода. Множество отечественных и зарубежных исследований разных лет выявляют одну и ту же закономерность: частота назначений ЛС беременным колеблется от 70 до 100%, и чаще всего это не один, а несколько лекарственных препаратов.

В марте 2018 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обратилась ко всем акушерам-гинекологам мира с настоятельным требованием ограничить количество беременных, получающих те или иные препараты, в том числе с доказанной и тем более с недоказанной эффективностью.

Около 35% беременных принимают ЛС в I триместре беременности (без учета рекомендуемых в этот период препаратов железа, фолиевой кислоты). Даже в экономически развитых странах в условиях широкой доступности мер контрацепции до 40-50% всех беременностей незапланированные. Именно поэтому следует учитывать, что в публикуемые данные о частоте назначений не попадают ЛС, которые беременные принимали до того, как узнали о наступлении беременности.

Защиту еще не родившегося ребенка обеспечивает организм матери. Как правило, под этим понимают только сохранение жизни ребенка, однако во время беременности необходимо создать условия для его нормального развития. В настоящее время очевидно, что и здоровье, и вероятная продолжительность жизни зависят не только от его генома, условий и образа жизни в зрелом возрасте, но и от состояния здоровья матери во время беременности. В детородный период вступило поколение с невысокими показателями здоровья (обилием хронических болезней, высокой восприимчивостью к инфекциям и т.д.). Это в основном и объясняет частые врачебные вмешательства (в том числе лекарственную терапию) в естественный процесс, каковым является беременность. Кроме того, многие люди весьма склонны к самолечению. Еще одно важное обстоятельство - коммерческая доступность практически любых ЛС в РФ и их навязчивая реклама.

Все это приводит к тому, что количество медикаментов, принимаемых беременными, постоянно растет. Перспективы этого явления далеко не радостные.

Результат агрессивной фармакотерапии у беременных - практически у трети новорожденных наблюдают те или иные отклонения в развитии.

История медицины свидетельствует: лекарственные препараты могут проявлять себя как агрессивный экологический фактор по отношению к плоду, вызывая пороки его развития. Примеров тому более чем достаточно: талидомидовая трагедия в Германии в 1950-1960 гг.; диэтилстильбэстроловая эпидемия, последствия которой отмечают по сей день; гидантоиновый, варфариновый, аминоптериновый синдромы и т.д. За этими понятиями стоят специфические поражения плода (врожденные пороки развития), причина которых - прием беременной соответствующих лекарственных препаратов.

Внутриутробное развитие - один из наиболее важных периодов жизни человека, происходящий в строгом порядке. Гарантов такого порядка два. Первый - полноценная генетическая программа, полученная зародышем от родителей. Второй - состояние организма матери, который обеспечивает все необходимое для реализации генетической программы и защищает плод от агрессивных воздействий окружающей среды. Значительная несостоятельность хотя бы одного из двух указанных гарантов приводит к снижению жизнеспособности плода (врожденным порокам развития, самопроизвольным выкидышам).

Попадая в организм человека, ЛС проходит определенный путь: оно всасывается, разносится с током крови к органам и тканям, где связывается с рецепторами и оказывает свое фармакологическое действие. Параллельно с этим часть ЛС подвергается в организме химическим превращениям (метаболизируется), в результате чего образуются метаболиты, которые не всегда обладают теми же фармакологическими эффектами, что и исходное вещество, а зачастую обусловливают нежелательные эффекты. ЛС может выводиться из организма в неизмененном виде, а может и в виде метаболитов.

Основной обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Плацента морфологически и функционально выполняет для плода роль органа, ответственного за транспорт, метаболизм и экскрецию ЛС (в связи с незрелостью других систем во время внутриутробного развития). В ряде случаев плацента может функционировать как система детоксикации ксенобиотиков. Возможность повреждающего действия лекарственного препарата на плод в первую очередь определяется способностью проходить через плацентарный барьер.

ЛС с низкой молекулярной массой (менее 500 г/моль) проходят через плацентарный барьер значительно лучше, чем препараты с более высокой молекулярной массой. ЛС с молекулярной массой более 1000 г/моль очень редко проникают через плаценту.

Большинство ЛС являются не абсолютными, а потенциальными тератогенами. Их тератогенное действие может проявляться при наличии определенных условий. ЛС могут нарушать кровоток в сосудах плаценты, изменять обмен веществ между организмом матери и плода, что может задерживать его внутриутробное развитие, обусловливать преждевременные роды или приводить к перенашиванию, снижать уровень здоровья ребенка в первые годы жизни. Действие ЛС на плод зависит от многих факторов: свойств самого препарата и его производных, дозы и длительности употребления, пути введения, срока беременности, состояния организма матери, наследственных особенностей чувствительности к препарату и т.д.

Кроме того, даже до зачатия ЛС способны обусловить поражение будущего плода (цитостатики, синтетические ретиноиды, некоторые противовирусные препараты и др.): повредить генетический аппарат и другие структуры яйцеклетки, снизить скорость движения зрелой яйцеклетки по маточной трубе, что ведет к ее старению и деградации. В этом аспекте ЛС могут быть опасны и для будущего отца (так как могут повреждать сперматозоиды, не меняя их подвижности, а значит, не снижая конкурентоспособности при оплодотворении яйцеклетки).

В настоящее время потенциальная способность лекарственных препаратов влиять на репродуктивную функцию и будущего ребенка устанавливается в экспериментальных исследованиях на животных (доклинический этап исследования лекарственных препаратов). Изучение репродуктивной токсичности лекарственных препаратов - неотъемлемая часть доклинических токсикологических исследований, которые включают изучение влияния на генеративную функцию и изучение эмбрио- и фетотоксического действия, регистрируемого в анте- и постнатальном периоде развития животных. Под эмбриотоксическими свойствами понимают способность того или иного вещества оказывать токсическое действие на развивающийся плод. Эмбриотоксичность может проявляться как повышением уровня эмбриональной смертности (эмбриолетальное действие), так и в виде анатомических, гистологических, цитологических, биохимических, нейрофизиологических отклонений от нормы, проявляющихся до или после рождения (тератогенное действие). Кроме того, эмбрио- и фетотоксичность могут проявляться в изменении массы тела, задержке оссификации скелета (общей задержке развития) и увеличении перинатальной смертности.

В экспериментальных исследованиях обязательно проводят тщательный внешний осмотр рожденных плодов, их взвешивание, специальный осмотр для обнаружения внешних видимых аномалий. Изучают внутренние органы плодов с использованием специальных методов гистологического окрашивания и оптического лабораторного оборудования.

В доклинических токсикологических исследованиях обязательны общее наблюдение за физическим развитием потомства самок, принимавших исследуемый препарат; изучение скорости созревания сенсорно-двигательных рефлексов в период вскармливания; двигательного и эмоционального поведения и способности к координации движений у потомства после окончания вскармливания; обучаемости и памяти. Всех животных, рожденных от самок, получавших не изученные ранее лекарственные препараты, тщательно обследуют; в ряде случаев обследования расширяют за счет изучения действия на клеточный состав крови, биохимических и патоморфологических исследований, спаривания и последующего изучения потомства и т.д. В доклинических исследованиях также изучают возможность влияния фармакологических веществ, принимаемых во время беременности, на поведение, лактацию и материнские инстинкты подопытных животных. Полученные данные экстраполируют на человека.

В ряде неблагоприятных случаев возможность выявить нежелательное влияние лекарственных препаратов на беременную и плод предоставляется только на пострегистрационном этапе, так как именно на нем возможно масштабное наблюдение за результатом применения препарата.

Действующая система мониторинга безопасности ЛС базируется в основном на спонтанных сообщениях о нежелательных явлениях, возникающих при применении препарата и установлении возможной связи между нежелательными явлениями и приемом препарата. Иногда эффекты негативного воздействия препаратов на плод носят отсроченный характер и становятся очевидными спустя достаточно продолжительное время. Учитывая, что аномалии развития могут быть вызваны соматическими заболеваниями, генетическими мутациями и общепопуляционный риск их развития оценивается в 3-4%, практикующему врачу сложно предположить наличие причинно-следственной связи между воздействием ЛС и наблюдаемой аномалией.

Консультирование беременной по приему лекарственных препаратов необходимо в таких основных ситуациях, как:

решение вопроса о тактике лекарственной терапии на прегравидарном этапе;
консультация по вопросу возможного риска уже начатой или завершенной фармакотерапии на фоне наступившей беременности;
оценка причинно-следственной связи между проводимой во время беременности терапией и рождением ребенка с аномалией.

При одновременном назначении беременной (и вообще любому пациенту) пяти препаратов и более, в соответствии с нормативными документами ^[1] , необходимо согласование такого назначения с заведующим отделением или ответственным дежурным врачом либо другим лицом, уполномоченным приказом главного врача медицинской организации, а также (при наличии) с врачом - клиническим фармакологом.

Эмбриотоксичность и тератогенность

Реакция организма плода на фармакологическое воздействие при введении лекарственных препаратов зависит от стадии внутриутробного развития. В эмбриональном и фетальном периоде развития выделяют три критических этапа эмбриогенеза, когда воздействие неблагоприятных факторов, в том числе ЛС, наиболее опасно.

Первый критический период (период бластогенеза) - 1-2 нед, когда любой фактор риска может оказать влияние на эмбрион. В данный период повреждающие факторы или вызывают гибель зародыша (прерывание беременности), или не оставляют никаких последствий за счет высокой регенераторной способности эмбриона, то есть первые 2 нед беременности работает закон «все или ничего».

Детальный гистологический и эмбриологический анализ показал, что влияние ЛС в этот период характеризуется общетоксическим действием и наиболее критическими днями в этом отношении следует считать 5-7-е сутки, то есть предымплантационный период.

В конце первого критического периода начинается дифференци-ровка клеток, снижается их регенераторная способность, резко повышается чувствительность эмбриона к повреждающим факторам, в частности, к ЛС. Наиболее чувствительной фазой второго критического периода (периода органогенеза - 3-12 нед) являются первые 8 нед, когда наиболее часто реализуется тератогенное и эмбриоток-сическое действие лекарственных препаратов, приводящее к формированию пороков развития или гибели плода. Поражаются те органы, которые в этот момент находятся в процессе дифференцировки. Данный период считается самым критическим в плане индуцирования врожденных дефектов. К 56-му дню (8 нед беременности) сформированы основные органы и системы. Исключение - нервная система, органы чувств и половые органы, гистогенез которых продолжается до 150 дней, и если лекарственный препарат беременная принимает длительно, то у плода могут развиваться множественные уродства.

Фетальный (плодный) период, к началу которого уже произошла дифференцировка основных органов, характеризуется гистогенезом и ростом плода. В это время уже осуществляется перенос лекарственных препаратов в системе «мать-плацента-плод-амниотическая жидкость». В срок 18-20 нед (третий критический период беременности) формируются системы гемопоэза, эндокринных органов и центральная нервная система (ЦНС). В данный период возможно развитие фетопатий в ответ на действие лекарственных препаратов (фетотоксическое действие).

Применение ЛС в фетальном периоде обычно не вызывает грубых структурных дефектов и пороков развития, но может замедлять рост плода и вызывать нарушения со стороны нервной системы, органов зрения (атрофия зрительного нерва), слуха (глухота), зубов, половой системы (особенно женской), развитие которых занимает значительную часть плодного периода. Воздействие лекарственных веществ может вызывать различные метаболические (ацидоз), функциональные (тромбоцитопатии) нарушения, а также оказывать отдаленное влияние на поведенческие и психологические реакции ребенка.

Таким образом, лекарственные препараты могут оказывать следующие виды повреждающего воздействия на плод.

Эмбриолетальный - когда лекарственный препарат вызывает гибель зародыша.
Тератогенный (от греч. teratoz - «уродство») - воздействие на закладку органов и систем плода, может развиться с 3-й по 10-ю неделю беременности. Механизмы, посредством которых различные препараты оказывают тератогенное действие, до настоящего времени не выяснены. По мнению многих авторов, в основе тератогенеза лежит нарушение при приеме ЛС либо метаболизма фолиевой кислоты, либо метаболизма гормонов. Такой механизм действия установлен у метотрексата, аминоптерина^ρ , антитиреоидных средств, синтетических гестагенов и эстрогенов. Тератогенный эффект препаратов может быть опосредован неблагоприятным воздействием на материнские ткани, что способствует развитию вторичного (непрямого) действия на ткани плода, а также нарушением проникновения кислорода или питательных веществ через плаценту или же выраженным прямым действием на процессы дифференцировки в развивающихся тканях.
Эмбриотоксический и фетотоксический эффекты лекарственных препаратов обусловлены тем, что препараты не вызывают различных аномалий у плода, но влияют на функционирование его органов и систем.
Мутагенный эффект обусловлен повреждением генетического аппарата соматических или половых клеток.

Основные правила действия лекарственных препаратов во время беременности (теоретически могут быть экстраполированы на человека) следующие (Wilson, 1977).

Правило 1. Соотношение дозы и эффекта в пренатальной токсикологии подчиняется тем же закономерностям, что и в токсикологии и фармакологии в целом. Низкие дозы не оказывают вредного действия на эмбрион или мать. Тератогенный эффект возникает лишь после превышения пороговой дозы данного вещества. При более высоких дозах может наступить гибель плода, а также могут возникнуть токсические явления у матери. На практике важно определить, следует ли ожидать появление эмбриотоксического эффекта при использовании ЛС в диапазоне терапевтических доз. Создание потенциально повреждающей концентрации лекарственного препарата в организме эмбриона зависит не только от величины суточной дозы, но также от способа ее введения. Появление пороков наблюдают в случае, когда концентрация препарата в сыворотке на пике достаточно высока или же средняя (соответственно, площадь под кривой «концентрация-время» превышает критическое значение).

Правило 2. Чувствительность эмбриона к токсическим влияниям зависит от его генотипа. Различное действие ЛС на организм человека и животных (видоспецифичность) определяется генотипом (наследственными свойствами) данного вида. Генетически обусловленная чувствительность к тератогенам у разных людей различна. Подобная генетическая предрасположенность в первую очередь стала предметом обсуждения в отношении антиэпилептика фенитоина. Одним из возможных тератогенных механизмов считается недостаточность микросомального фермента эпоксидгидролазы у пораженных эмбрионов (плодов), способствующая накоплению тератогенных метаболитов ареноксида, которые, связываясь с макромолекулами, нарушают функции клеток вплоть до их гибели. С помощью молекулярного генотипирования можно обнаружить мутации (соответственно, полиморфизмы), создающие предрасположенность к тератогенному действию препаратов (Rasmussen, 2002). В перспективе это позволит избежать тератогенного действия соответствующих ЛС на организм чувствительных пациенток, назначая им другие препараты, если необходимо сохранить беременность.

Правило 3. Чувствительность эмбриона к токсическим влияниям зависит от его стадии развития. До имплантации в матку (фаза преимплантации) риск возникновения пороков развития незначителен. В первые 2 нед после зачатия действует закон «все или ничего». Он гласит, что еще существующие к этому времени полипотентные клетки могут замещать поврежденные клетки, что обеспечивает возможность дальнейшего нормального развития эмбриона, или же токсическое действие столь значительно, что при последующей менструации плод абортируется (соответственно, дальнейшее развитие поврежденного на этой стадии плода исключается). Однако результаты экспериментов на животных заставляют усомниться в универсальности этого правила. Кроме того, эмбриотоксическая концентрация ЛС, обладающих более длительным периодом полувыведения (Т_1/2 ), например ретиноидов, может сохраняться более 2 нед.

Во время органогенеза (фаза эмбрионального развития) наблюдается особенно повышенная чувствительность к токсическим действиям. В этот период, который у человека длится 15-60 дней после оплодотворения, пороки развития возникают наиболее часто.

В течение фазы развития плода, когда происходят дифференци-ровка тканей (гистогенез) и становление функций органов, чувствительность к токсическим действиям вновь снижается. В этот период (II и III триместр беременности) такие токсические агенты, как алкоголь, свинец, метилртуть, органические хлорсодержащие соединения, приводят в дальнейшем к функциональным нарушениям у ребенка, например, снижению интеллекта и отклонениям поведения. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, как и антагонисты рецептора ангиотензина II, могут вызывать у плода расстройства функций почек и дефекты других органов.

Правило 4. Различные эмбриотоксические агенты действуют на морфологическое развитие эмбриона посредством специфических молекулярных механизмов.

Когда Wilson 30 лет назад (1977) сформировал описываемые здесь правила, молекулярные механизмы действия в токсикологии еще не были известны. Между тем у животных всех видов были идентифицированы ответственные за развитие гены и рецепторы. Воздействуя на них, гормоны и другие агенты регулируют активность этих генов. Однако даже для талидомида^ρ механизмы эмбриотоксичности окончательно не выяснены.

Правило 5. Повреждение эмбриона во время беременности обусловливает следующие варианты его дальнейшего развития.

Нормальное развитие. Дефекты репарируются в основном в первые 2 нед после оплодотворения, однако это возможно и на более поздних стадиях развития эмбриона.
Гибель плода: аборт - у человека, резорбция - у животных (нарушение имплантации плодного яйца, резорбция на стадии раннего эмбриогенеза и вследствие этого выкидыш или замершая беременность).
Врожденные пороки развития органов.
Торможение роста. Внутриутробная задержка роста, микроцефалия.
Нарушение функций органов, например ЦНС, иммунной системы, репродуктивной функции. Влияние на умственное развитие, легкие нарушения поведения, склонность к развитию аллергии и снижение фертильности могут проявляться лишь через несколько лет и даже десятилетий. Поскольку до возникновения видимых расстройств организм подвергается влиянию все большего числа различных факторов, трудно связать причину появления этих расстройств с определенным пренатальным воздействием.
Недоношенность, переношенность.
Угнетение дыхания, угнетение сердечной деятельности, нарушения сердечного ритма, неврологические расстройства (судороги, тремор и др.), острая почечная недостаточность, геморрагический синдром (гипо-, гиперкоагуляция, синдром диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания), нарушения функции щитовидной железы, надпочечников в послеродовом периоде.
Задержка умственного развития.
Опухоли. Однако трансплацентарный канцерогенез у человека доказан лишь в случае применения диэтилстильбэстрола: прием этого синтетического нестероидного средства с эстрогенной активностью матерью может вызывать у дочери повышение риска развития аденокарциномы влагалища.
Мутации зародышевых клеток, вызывающие дефекты через поколение. Яйцеклетки закладываются уже на стадиях эмбриогенеза и завершают рост до рождения, поэтому в ранние сроки беременности чужеродные вещества способны нарушить созревание зародышевых клеток, отрицательно влияя на фертильность следующего поколения. Это было установлено в экспериментах на животных, и не исключено, что подобные повреждения мужских и женских половых клеток могут быть и у человека.

Риск эмбриотоксичности у человека

До введения в практику нового ЛС невозможно однозначно судить о его эмбриотоксическом потенциале для человека на основании опытов, проведенных на животных. Тератогенные для человека вещества вызывают у животных соответствующие повреждения, однако это не означает, что тератогенное действие вещества, обнаруженное в экспериментах на животных, обязательно проявится и у человека.

Регистрируемые в отдельных случаях нарушения развития позволяют предположить, что используемый препарат оказывает тератогенное действие. О причинной связи между применением ЛС и возникновением эмбрионального повреждения можно судить лишь на основании информации о биологических свойствах данного вещества и результатов эпидемиологических исследований. Должно быть установлено соответствие следующим критериям (Shepard, 1994; Wilson, 1977).

Неожиданное повышение частоты специфических пороков развития.
Достоверная временная и пространственная связь между повышением частоты возникновения данного дефекта и более распространенным применением данного ЛС беременными (то есть одновременное, ограниченное одним и тем же регионом повышение частоты возникновения специфических аномалий и более частое назначение препарата во время беременности).
Прием ЛС в период беременности по времени должен соответствовать фазе эмбрионального развития органа, в котором возникает повреждение.
Подозреваемый препарат действительно должен проникать через плаценту в достаточном количестве и поступать в организм плода.
Необходимо исключить случаи, когда беременная одновременно подвергается другому эмбриотоксическому влиянию, например, заболеванию, в связи с которым было предпринято лечение.
Необходимо проведение по меньшей мере двух независимых исследований, которые должны дать совпадающие результаты, свидетельствующие о повышении величины относительного риска. Это контролируемые проспективные когортные исследования либо ретроспективные исследования по методу «случай-контроль».
Результаты опытов на животных могут подтвердить эпидемиологические данные.

Эпидемиологические исследования проводят с помощью двух методических подходов, таких как проспективное когортное исследование и ретроспективное исследование по методу «случай-контроль». При проспективном исследовании наблюдают за течением беременности и состоянием здоровья новорожденных после приема препарата, регистрируя возможные аномалии. Выборку беременных формируют до того, как становится известным исход беременности. Для того чтобы собрать как можно больше проспективных случаев при назначении редко применяемых ЛС, проводят многоцентровые исследования. Например, с 1990 г. такая кооперация осуществляется между тератологическими консультативными центрами в рамках Европейской сети тератологической информационной службы. Полученные данные сопоставляют с результатами контрольных исследований (беременные, не получавшие данный препарат), проведенных одновременно во многих центрах.

В ретроспективных исследованиях устанавливают, действительно ли матери, дети которых имеют специфический порок развития, принимали изучаемый препарат во время беременности чаще, чем матери здоровых детей или детей, имеющих другой дефект развития. Основу для таких исследований составляют данные регистров пороков развития и учета родов, имеющиеся в Европейском регистре врожденных аномалий и близнецов или Международном просветительском центре по контролю и исследованию врожденных пороков.

Оценка безопасности фармакотерапии у беременных

Для классификации лекарственных препаратов по критериям безопасности для плода на территории РФ используются данные Американской классификации лекарственных и пищевых препаратов Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration - FDA), разработанные в 1979 г. Согласно данной классификации, все ЛС делятся на пять групп и обозначаются буквами A, B, C, D и X (табл. 1-1).

Таблица 1-1. Категории тератогенности Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов

С 30.06.2015 в США введены одобренные FDA новые правила маркировки всех лекарственных препаратов, отражающие риски использования препарата во время беременности и лактации (Pregnancy and Lactation Labeling Rule - PLLR) ^[2] . Новая маркировка поможет врачам лучше ориентироваться в рисках и преимуществах препаратов для беременных и лактирующих пациенток. Старая классификация, действовавшая с 1979 г., содержала недостаточную для врачей и пациентов информацию.

Теперь к каждому препарату прилагается индивидуальное резюме, включающее риски использования препарата во время беременности и в период лактации, со ссылкой на исследования (на животных, на людях), с указанием количества препарата в грудном молоке, рисков для женщин и мужчин репродуктивного возраста, необходимости тестирования на беременность, контрацепции и риска бесплодия от препарата.

Крайне актуально, чтобы в отечественных инструкциях по применению лекарственного препарата со временем тоже появились аналогичные описания, ведь зачастую единственные сведения в разделе «Беременность и лактация» сводятся к фразе: «Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Во время лактации - с осторожностью, только в случае необходимости». Как оценить превосходство ожидаемого эффекта от потенциального риска и степень осторожности? А ведь это не только вопросы безопасности пациентки, плода, новорожденного, но и юридической защищенности врача.

Применение лекарственных средств при кормлении грудью

Многие лекарственные вещества могут проникать в грудное молоко. Как правило, концентрация ЛС в молоке матери слишком мала, чтобы оказать действие на новорожденного. Однако в некоторых случаях количество поглощаемого с молоком ЛС может представлять опасность для ребенка.

Большинство ЛС попадает в молоко путем пассивной диффузии свободных и неионизированных форм. Они распределяются между водной, белковой и жировой фазами молока. В молоке содержится больше жира и меньше белка, чем в крови. Реакция грудного молока несколько более кислая (рН = 7,0), чем плазмы крови. Слабые основания легко проникают из плазмы крови в грудное молоко, так как слабощелочная среда крови обеспечивает недиссоциированное состояние молекулы лекарственного вещества. Однако в слабокислой среде грудного молока эта молекула диссоциирует, становится полярной и не может проникнуть обратно в кровь. Такие лекарственные вещества могут накапливаться в грудном молоке (морфин, атропин, скополамин).

В молоке наибольшей концентрации достигают жирорастворимые, слабо связывающиеся с белком препараты. Препараты, не являющиеся электролитами, легко проникают в молоко независимо от рН среды.

Сведений о безопасности для новорожденных в отношении многих ЛС не имеется, поэтому фармакотерапию у лактирующих следует проводить крайне осторожно. Риск, которому подвергается ребенок, получающий ЛС с материнским молоком, следует рассматривать с позиции дозы препарата, получаемой младенцем, концентрации препарата в плазме ребенка, возможной токсичности этой концентрации.

Для определения дозы, получаемой ребенком, чаще всего используют отношение количества препарата в молоке (М) к его количеству в плазме (П) матери - М/П. Лучше всего рассчитать соотношение М/П на основании величин AUC в молоке и плазме (М/П_АUC ). Это соотношение позволяет оценить концентрацию препарата в молоке, если известна концентрация в плазме матери (С_матери ).

Доза, получаемая ребенком, может быть рассчитана исходя из параметров С_матери , М/П и объема потребляемого молока (У_мол ) (150 мл/ кг в сутки):

Клиническое значение дозы, получаемой младенцем с грудным молоком, можно оценить путем сравнения с материнской дозой (мг/ кг) или с терапевтическими дозами, рекомендуемыми для лечения ребенка.

Скорректированная в соответствии с массой тела материнская доза - это получаемая ребенком доля материнской дозы (%), скорректированная на массу ребенка. Если эта величина менее 10% (для относительно нетоксичных препаратов), считают, что прием данного препарата матерью совместим со вскармливанием ребенка грудью.

Концентрация в плазме младенца (С_{младенца} ) зависит от дозы, биодоступности препарата при приеме внутрь (F) и клиренса препарата у ребенка (Cl):

Обычно считают, что значение F такое же, как у взрослых, хотя, возможно, это не всегда так. Клиренс у детей до 3 мес значительно ослаблен, особенно это относится к недоношенным младенцам. В связи с этим, казалось бы, незначительная доза может приводить к клинически значимым концентрациям в плазме. Приблизительные значения Cl для разного возраста, на основании которых можно рассчитать приемлемую концентрацию препарата, представлены в табл. 1-2.

Таблица 1-2. Относительный клиренс для различного возраста

Кормление грудью в тот период, когда мать принимает даже самые незначительные количества некоторых токсичных препаратов (например, противоопухолевые ЛС), кажется неблагоразумным, даже если у ребенка оцениваемая вероятная концентрация препарата невысока. Что касается других препаратов, то врачу в каждом случае следует самостоятельно принимать решение относительно их безопасности для ребенка. Считается допустимым, чтобы расчетная концентрация препарата в плазме ребенка составляла не более 10% соответствующей концентрации у матери.

Общие рекомендации относительно приема *ЛС при кормлении грудью* могут быть сформулированы следующим образом:

по возможности избегать приема ЛС;
соотносить возможный риск и пользу;
внимательно относиться к токсичным веществам (I-III класса токсичности);
кормить ребенка непосредственно перед приемом следующей дозы ЛС.

Глава 2. Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на тонус миометрия

Тонус матки - интегральный результат влияния гормонов (окситоцина), биологически активных веществ (простагландинов) и вегетативной иннервации, обеспечивающих тонизирующее и расслабляющее воздействие на гладкомышечную ткань миометрия. В регуляции тонуса миометрия участвует большое количество эндогенных соединений (ацетилхолин, норадреналин, серотонин, гистамин, брадикинин, окситоцин, вазопрессин, простагландины и т.д.), многочисленные рецепторы к которым обнаружены на гладких мышцах матки.

Причинами изменений сократительной активности матки могут быть нарушения различных звеньев ее регуляции. Механизм регуляции родовой деятельности многокомпонентный и зависит от состояния матери и плода. При нарушении каких-либо звеньев механизма регуляции сократительная активность матки изменяется разнонаправленно - в сторону как гипо-, так и гиперактивности.

Мышечный слой матки выполняет важные функции на протяжении практически всей жизни женщины, обеспечивая не только достаточную силу сокращений при родах, но и длительное расслабление в период беременности и изменение тонуса матки в зависимости от фазы менструального цикла.

Нейрогуморальная регуляция тонуса гладких клеток обеспечивает изменение их тонуса в широком диапазоне с различной силой и частотой. Основным регулятором этого процесса является концентрация ионизированного кальция (Ca²⁺ ) в цитоплазме клеток мио метрия.

Механизм мышечного сокращения. Сократительный механизм гладкой мышечной клетки состоит из актина и миозина. Тонкие волокна представляют собой актин, который в покое состоит из глобулярных мономеров, способных полимеризоваться. Миозин составляет толстые волокна.

Сопряжение процесса возбуждения гладкомышечной клетки и ее сокращения обеспечивается в основном ионизированным кальцием. В физиологических условиях изменения концентрации Ca²⁺ обусловливают переход от расслабления (концентрация Ca²⁺ в цитоплазме низкая) к сокращению (содержание Ca²⁺ повышается), последующее снижение концентрации Ca²⁺ приводит к расслаблению гладкомышечных клеток (рис. 2-1).

Рис. 2-1. Механизм регуляции сократимости миометрия

2.1. Лекарственные средства, снижающие сократительную активность миометрия

Токолитики - фармакологические препараты, снижающие сократительную активность миометрия.

Клиническим протоколом «Преждевременные роды» (2016) рекомендованы в качестве токолитиков следующие препараты:

β₂ -адреномиметики;
ингибиторы биосинтеза простагландинов;
блокаторы кальциевых каналов;
блокаторы рецепторов окситоцина;
препараты прогестерона.

Стоит отметить, что не у всех перечисленных групп в показаниях значится токолиз (табл. 2-1), поэтому их применение off-label возможно с письменного информированного согласия пациентки.

Магния сульфат прямым токолитическим действием не обладает, хотя ионы магния, конкурируя с ионами внутриклеточного кальция, способствуют гиперполяризации мембраны клетки и подавляют активность легкоцепочечной миозинкиназы.

Таблица 2-1. Токолитики

Достоверных различий в эффективности токолитиков разных классов нет (Центральный международный регистр клинических испытаний, Кохрейновское сотрудничество). Ни одно из проведенных рандомизированных контролированных исследований (РКИ) не выявило улучшения перинатальных исходов при применении токолитической терапии.

Британское королевское общество акушеров-гинекологов считает целесообразным назначение токолитиков при угрозе преждевременных родов исключительно для обеспечения транспортировки плода in utero в учреждение соответствующего уровня и профилактики респираторного дистресс-синдрома у плода.

Наиболее предпочтительным препаратом для токолиза на сегодняшний день является Атозибан (антагонист окситоциновых рецепторов), что обусловлено минимальным количеством побочных эффек тов.

Что делать не надо!

В связи с отсутствием доказательств эффективности профилактические курсы токолитиков (после эпизода угрожающих преждевременных родов) нецелесообразны.

Применение спазмолитиков - метоциния йодида, дротаверина, папаверина - в целях влияния на тонус маточной мускулатуры не имеет доказательной базы.

β₂-Адреномиметики

Препараты этой группы, несмотря на достигнутую популярность в нашей стране, практически не применяют в большинстве развитых стран по причине высокой частоты осложнений. Механизм токолитического действия β₂ -адреномиметиков обусловлен активацией фермента клеточной мембраны аденилатциклазы, что ведет к увеличению синтеза циклического аденозинмонофосфата и последующему снижению фосфорилирования легких цепей миозина, результат - нарушение взаимодействия актина и миозина. Клинический протокол рекомендует к применению гексопреналин и фенотерол, однако срок действия регистрационного удостоверения фенотерола для токолиза (Партусистен^♠¤ ) истек 29.12.2011.

Современные представления исключают целесообразность долгосрочного приема гексопреналина. Эффективность препарата доказана исключительно для инфузионных форм в течение 3 дней с момента начала терапии.

Гексопреналин [Hexoprenaiinum]

Фармакотерапевтическая группа

Токолитическое средство - β₂-адреномиметик селективный. Механизм действия

Селективный β₂ -адреномиметик. Активирует аденилатциклазу и увеличивает уровень циклического аденозинмонофосфата, нарушая фосфорилирование легких цепей миозина.

Фармакокинетика

После приема внутрь до 5-11% абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч. Терапевтический эффект развивается через 10 мин после начала приема. Метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 50 мин. Элиминация с фекалиями (до 90%) и почками в виде метаболитов.

Показания

Токолиз.

Режим дозирования

При остром токолизе - внутривенно медленно в дозе 10 мкг (растворив в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы) в течение 5-10 мин. При необходимости можно продолжить внутривенное капельное введение в дозе 0,3 мкг/мин.
При активном токолизе - внутривенное капельное введение со скоростью 0,3 мкг/мин. При необходимости можно начать лечение с медленного внутривенного струйного введения 10 мкг. Суточная доза - до 430 мкг (превышение возможно только в исключительных случаях). Для внутривенного введения концентрат для инфузий разводят в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
При длительном токолизе - внутривенное капельное введение со скоростью 0,075 мкг/мин. Капельное введение желательно осуществлять с помощью автоматического инфузионного насоса (инфузомата), поскольку объем вводимой жидкости не должен превышать 1,5 л/сут. Курс лечения гексопреналином не должен превышать 3 сут в связи с развивающейся нечувствительностью рецепторного аппарата и отсутствием доказательной базы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата, тиреотоксикоз, миокардит, кардиомиопатия, артериальная гипертензия (АГ), печеночная и/или почечная недостаточность.

Преждевременная отслойка плаценты, инфекционные поражения эндометрия, беременность (I триместр).

Побочные действия

Головная боль, тревожность, тремор, повышенное потоотделение, тахикардия [частота сердечных сокращений (ЧСС) у плода в большинстве случаев остается неизменной или изменяется слабо], отеки, головокружение, в редких случаях тошнота и рвота.

У больных, страдающих бронхиальной астмой, и у пациентов с гиперчувствительностью к сульфитам прием препарата может вызывать аллергические реакции, возможные симптомы которых - диарея, затрудненное дыхание, нарушение и потеря сознания, бронхоспазмы или анафилактический шок. Может отмечаться незначительное возрастание ЧСС у матери.

Возможно снижение артериального давления (АД), особенно диастолического. В редких случаях отмечено появление желудочковых экстрасистол, жалоб на боли в области сердца (кардиалгию). Эти симптомы быстро исчезают после прекращения применения препарата.

Гликогенолитическое действие препарата проявляется увеличением содержания сахара в крови, при сахарном диабете этот эффект выражен сильнее. Диурез, особенно в начале лечения, снижается.

Гипокалиемия, гипокальциемия возможны в начале терапии, но в процессе дальнейшего лечения содержание калия и кальция нормализуется. Возможно временное возрастание концентрации трансаминаз в сыворотке крови. Может возникнуть торможение перистальтики кишечника. В редких случаях наблюдается атония кишечника, поэтому при токолитической терапии необходимо обратить внимание на регулярность стула.

У новорожденных - гипогликемия и ацидоз, бронхоспазм, анафилактический шок.

Применение при беременности и лактации

Препарат не назначают до 20 нед беременности и в период грудного вскармливания. С 20-й недели - по показаниям.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с β-адреноблокаторами действие препарата ослабляется или нейтрализуется.

Эффективность препарата усиливается при одновременном применении с метилксантинами (в том числе с теофиллином).

При одновременном применении с глюкокортикоидами снижается интенсивность накопления гликогена в печени.

При одновременном применении препарат ослабляет действие пероральных гипогликемических препаратов.

При комбинированном применении гексопреналина с другими препаратами с симпатомиметической активностью (сердечно-сосудистыми и бронхолитическими) возможно усиление действия препаратов на сердечно-сосудистую систему (ССС) и появление симптомов передозировки.

При одновременном применении с галотаном и β-адреностимуляторами усиливаются побочные эффекты гексопреналина со стороны ССС.

Гексопреналин несовместим с алкалоидами спорыньи, ингибиторами моноаминоксидазы, трициклическими антидепрессантами, а также с препаратами, содержащими кальций и витамин D, дигидротахистеролом и минералокортикоидами.

Вспомогательное вещество, входящее в состав препарата, - натрия дисульфит является высокоактивным компонентом, поэтому следует воздержаться от смешивания гексопреналина с другими растворами, кроме изотонического раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

Торговые наименования Гинипрал^♠ .

Ингибиторы биосинтеза простагландинов

Простагландины играют существенную роль в инициации и поддержании сократительной функции матки в процессе родов. Они способствуют формированию щелевых контактов между миоцитами и увеличению окситоциновых рецепторов, усиливают приток ионов кальция.

Индометацин - неспецифичный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, участвующего в синтезе простагландинов из арахидоновой кислоты. Через 2-3 ч после введения индометацина снижается тонус матки, уменьшается продолжительность схваток, в результате чего полная нормализация сократительной активности наступает через 3-4 дня от начала лечения. Рекомендуется применение индометацина в качестве токолитика на сроке 22-32 нед беременности в течение не более 48 ч, что обусловлено риском неблагоприятных эффектов для плода, таких как преждевременное закрытие артериального протока, олигогидрамнион, некротизирующий энтероколит, внутрижелудочковые кровоизлияния.

Индометацин (Indomethacinum) - см. раздел 5.2.

Препараты магния

Исследования, оценивающие доказательность эффективности магния сульфата при угрозе прерывания беременности, не подтверждают его эффективность вопреки сложившемуся мнению, основанному на способности ионов Mg²⁺ замедлять высвобождение Са²⁺ из внутриклеточного депо, снижая тем самым тонус и сократительную активность гладких мышц миометрия. Его «высокая эффективность» в прошлом объясняется гипердиагностикой угрожающих преждевременных родов (без ныне обязательной цервикометрии) и дешевизной препаратов магния.

В настоящее время магний исключен из списка токолитиков, но может применяться с 26-й до 30-й недели беременности как церебропротектор. Важное преимущество использования магния сульфата в акушерской практике - его противосудорожное действие, что позволяет применять препарат для лечения преэклампсии (ПЭ) и эклампсии, а также низкая вероятность передозировки, которая к тому же легко устраняется введением кальция глюконата.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов из группы дигидропиридинов, к которым относятся нифедипин, связываются с соответствующим дигидропиридиновым рецептором, расположенным на α₁ -субъединице кальциевого канала, и нарушают поступление ионизированного кальция в гладкомышечные клетки через медленные потенциалозависимые каналы. Блокада этих каналов приводит также к истощению запасов кальция в эндоплазматическом ретикулуме, снижая, таким образом, сократимость гладкомышечных клеток.

В РФ нифедипин не зарегистрирован в качестве токолитического средства, поэтому перед его применением необходимо получить письменное информированное согласие пациентки на его использование. Применение препарата возможно с 24 нед беременности.

Нифедипин [Nifedipinum]

Фармакотерапевтическая группа

Блокатор медленных кальциевых каналов.

Механизм действия

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина. Уменьшает ток внеклеточных ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток.

Блокирует кальциевые каналы L-типа (связывается с S6-сегментом III и IV доменов α-субъединицы канала) гладких мышц.

Фармакокинетика

Нифедипин быстро и почти полностью (более 90%) абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь его биодоступность составляет 40-60%. Прием пищи повышает биодоступность. Дает эффект первого прохождения через печень. Проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), выделяется с грудным молоком. Полностью метаболизируется в печени. Выводится почками в виде неактивных метаболитов (70-80% принятой дозы).

Показания в акушерстве и гинекологии АГ. Токолиз (вне инструкции).

Режим дозирования

Токолиз (согласно клиническим рекомендациям): по 10 мг под язык, повторяя каждые 20 мин, до максимальной дозы 40 мг в течение первого часа. После прекращения сокращений - по 20 мг каждые 4 ч в течение 48 ч, затем - поддерживающее лечение в дозе 10 мг каждые 8 ч до 34-й недели беременности.

АГ во время беременности: нифедипин следует принимать внутрь, а не класть под язык, по 10-20 мг 3 раза в сутки. Гипертонический криз - сублингвально по 10 мг через каждые 30 мин (суммарная доза - до 100 мг) под тщательным контролем АД.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нифедипину и другим производным дигидропиридина, острая стадия инфаркта миокарда (первые 4 нед), артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации), выраженный митральный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз.

Побочные действия

Запор, диарея, головокружение, рвота, головная боль, тошнота.

Необычные побочные эффекты: изменения сердечной проводимости, расширение подкожных сосудов, лекарственный гепатит, задержка жидкости, гипокальциемия, гипогликемия, гипотония, тахикардия, изменение маточно-плацентарного кровотока.

Применение при беременности и лактации

До 20 нед беременности противопоказано. Грудное вскармливание необходимо прекратить.

Лекарственные взаимодействия

Выраженность снижения АД усиливается при одновременном назначении нифедипина с другими гипотензивными препаратами, циметидином, ранитидином, диуретиками и трициклическими антидепрессантами.

В сочетании с нитратами усиливаются тахикардия и гипотензивное действие нифедипина.

Одновременное назначение β-адреноблокаторов необходимо проводить в условиях тщательного врачебного контроля, поскольку это может обусловить слишком выраженное снижение АД, а в некоторых случаях - усугубление симптомов сердечной недостаточности.

Нифедипин снижает концентрацию хинидина, повышает концентрацию дигоксина и теофиллина в плазме крови, в связи с чем следует контролировать клинический эффект и/или содержание дигоксина и теофиллина в плазме крови.

Рифампицин ослабляет действие нифедипина (ускоряет метаболизм последнего за счет индукции активности ферментов печени).

Торговые наименования Нифедипин^♠ , Коринфар^♠ , Кордафлекс^♠ .

Блокаторы окситоциновых рецепторов

Одним из перспективных препаратов для лечения преждевременных родов является атозибан - антагонист окситоциновых рецепторов. Известно, что плотность окситоциновых рецепторов на мембране гладкомышечных клеток миометрия резко увеличивается накануне родов, вызывая повышение чувствительности миометрия к физиологическим концентрациям окситоцина. Аналогичное увеличение плотности рецепторов отмечают и при преждевременных родах, что указывает на роль окситоцина в развитии этого осложнения беременности. Очевидно, блокирование рецепторов окситоцина конкурентным антагонистом окситоцина и вазопрессина атозибаном может быть терапевтической альтернативой при лечении преждевременных родов.

Атозибан [Atosibanum]

Фармакотерапевтическая группа

Родовой деятельности подавляющее средство - блокатор оксито-циновых рецепторов.

Механизм действия

Атозибан - синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом эндогенного окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему (ССС).

Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана, в течение 10 мин сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (менее четырех сокращений в час) в течение 12 ч.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели (V_d , клиренс и T_1/2 ) не зависят от дозы. Атозибан проникает через плацентарный барьер. В плазме крови и моче идентифицировано два метаболита. Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации метаболитов.

Показания

Токолиз.

Режим дозирования

Атозибан вводят внутривенно сразу же после постановки диагноза «преждевременные роды» в три этапа: вначале в течение 1 мин вводят один флакон 0,9 мл препарата без разведения (начальная доза - 6,75 мг); сразу после этого в течение 3 ч проводят инфузию препарата (два флакона концентрата разводят согласно инструкции по приготовлению раствора для инфузии) в дозе 300 мкг/мин (скорость введения - 24 мл/ч, доза атозибана - 18 мг/ч); после этого проводят продолжительную инфузию препарата, требующую непрерывного введения шести флаконов концентрата (в дозе 100 мкг/мин, скорость введения - 8 мл/ч, доза атозибана - 6 мг/ч), состоящего из трех этапов: каждые два флакона необходимо развести согласно инструкции по приготовлению раствора для инфузии.

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза атозибана на весь курс не должна превышать 330 мг.

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, также следует начинать с первого этапа, за которым будет следовать инфузионное введение препарата (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до трех циклов. Если после трех циклов терапии препаратом сократительная активность матки не снижается, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата.

Противопоказания

Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв оболочек при беременности сроком более 30 нед; задержка роста плода; аномальная ЧСС у плода; маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения; эклампсия и тяжелая ПЭ, требующая немедленного родоразрешения; гибель плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность; грудное вскармливание; повышенная чувствительность к атозибану.

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, рвота.

Обмен веществ: гипергликемия.

Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Кожа: зуд, кожная сыпь.

Половая система: маточное кровотечение, атония матки.

Другие: аллергические реакции.

Особые указания

При подозрении на преждевременный разрыв оболочек пользу от применения атозибана для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью следует применять атозибан при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24-27 нед (из-за отсутствия достаточного клинического опыта).

В случае персистирующих сокращений матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функций печени и почек отсутствует.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

При задержке роста плода решение о продолжении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

Как антагонист окситоцина атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

Применение при беременности и лактации

Применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности. Противопоказан при грудном вскармливании.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение атозибана и алкалоидов спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

Торговые наименования

Атозибан^♠ (Россия), Атозибан, концентрат для приготовления раствора для инфузий 7,5 мг/мл (флакон) 0,9/5 мл ×1 (пачка картонная), ЗАО ОХФК, Россия.

2.2. Лекарственные средства, повышающие сократительную активность миометрия

В настоящее время применяют три группы ЛС, повышающих тонус и сократительную способность миометрия:

препараты окситоцина;
простагландины;
алкалоиды спорыньи.

Показанием к применению препарата той или иной группы служит конкретная клиническая ситуация: маточное кровотечение после родов или аборта, прерывание беременности в I или II триместре, первичная (вторичная) слабость родовой деятельности и т.д.

Препараты окситоцина

Окситоцин, продуцируемый в задней доле гипофиза матери и плода, обладает сильным утеротоническим влиянием на клетки миометрия, повышает тонус матки, синхронизирует действие отдельных мышечных пучков путем стимуляции синтеза простагландина 2а, особенно к концу родового акта. Окситоцин вместе с простагландином 2а обеспечивает рождение плода, отделение плаценты и выделение последа, сокращение матки в послеродовом периоде. Выступая компонентом активной фазы родов, экзогенный окситоцин эффективен при раскрытии маточного зева на 6 см и более.

NB! Необходимо помнить, что при введении экзогенного окситоцина выработка эндогенного окситоцина снижается, что может приводить к вторичной слабости родовой деятельности.

Усиливая действие ацетилхолина, окситоцин угнетает активность холинэстеразы, чем может способствовать развитию дискоординации родовой деятельности. При фетоплацентарной недостаточности, хронической гипоксии плода в противоположность простагландинам окситоцин снижает выработку эндорфинов у плода, подавляет сурфактантную систему легких, вызывает риск аспирации околоплодными водами, снижение циркуляции крови, гипоксию плода («окситоциновые дети»).

«Окситоциновые дети» - термин, отражающий снижение адаптационных возможностей детей, рожденных после родостимуляции окситоцином, к внеутробному существованию. Научные изыскания определили очень важный феномен (применимый не только к окситоцину, но и ко многим другим препаратам). Оказалось, что окситоцин, будучи полипептидом, не проникает через плацентарный барьер, но влияет на биоэнергетику плаценты, существенно ухудшая окислительное фосфорилирование и дыхательную активность митохондрий плаценты. Это, в свою очередь, препятствует нормальному формированию метаболических реакций. Не менее интересным оказался тот факт, что введенный непосредственно в кровоток плода окситоцин не вызывал изменений гомеостаза. Таким образом, было подтверждено, что влияние на плод определяется не только проникновением определенного количества ЛС через плаценту, но и его способностью оказывать повреждающее действие на клетки плаценты.

Окситоцин - наиболее широко используемое утеротоническое ЛС с коротким периодом полувыведения (1-6 мин). Указанная особенность препарата обусловливает необходимость его непрерывного внутривенного введения до достижения устойчивого утеротонического действия, что чревато побочными эффектами (в том числе антидиуретическим воздействием, приводящим к гипонатриемии, гипергидратации, влиянием на ритм сердца и др.). Разработанный длительно действующий синтетический аналог окситоцина карбетоцин предназначен для однократного парентерального введения; период полувыведения этого препарата составляет около 40 мин. Карбетоцин вводят однократно внутривенно или внутримышечно только после рождения ребенка. Применение карбетоцина в первом и втором периоде родов запрещено, поскольку его стимулирующее действие на матку после однократного введения 100 мкг/мл длится несколько часов. Во время кесарева сечения одну дозу карбетоцина 100 мкг/мл вводят сразу после извлечения ребенка, желательно до отделения плаценты. При родоразрешении через естественные родовые пути одну дозу карбетоцина (Пабала^♠ ) 100 мкг/мл вводят внутримышечно в верхнюю часть бедра сразу же после выделения последа.

Эффект однократного болюсного введения 100 мкг карбетоцина превосходит таковой для окситоцина, вводимого в течение 8 ч.

Исследования ВОЗ (Лондон, 2017, 2018) подтвердили большее усиление контрактильности гладкой мускулатуры матки, но основным преимуществом карбетоцина в сравнении с окситоцином оказалась термоустойчивость препарата и отсутствие необходимости в холодильном оборудовании. Именно это свойство делает его незаменимым во всех жарких регионах мира.

Окситоцин [Oxytocinum]

Фармакотерапевтическая группа

Стимулятор родовой деятельности - препарат окситоцина.

Механизм действия

Механизм действия заключается в стимуляции окситоциновых рецепторов миометрия, повышении концентрации внутриклеточного кальция, увеличении амплитуды и продолжительности сокращений матки, стимуляции сокращений миоэпителия протоков молочных желез. Усиление сократительной активности миометрия происходит при внутривенном введении немедленно, при внутримышечном - через 3-5 мин.

Фармакокинетика

T₁/₂ - 1-6 мин (уменьшается на поздних сроках беременности и в период лактации). Связь с белками плазмы низкая (30%). Мета-болизируется в печени и почках. В период беременности в плазме, органах-мишенях, плаценте увеличивается содержание окситоциназы, инактивирующей эндогенный и экзогенный окситоцин. Выводится в основном почками в неизмененном виде.

Режим дозирования

Родостимуляция/родовозбуждение

Для стимуляции родовой деятельности окситоцин вводят в дозе 5 МЕ (1 мл) на 500 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно с помощью инфузомата. Инфузию начинают с 3,8 мл/ч. Максимальная скорость введения - 15,2 мл/ч. Лечение слабости родовой деятельности проводят под контролем врача, оценивают в динамике активность родовой деятельности, состояние плода.

Для родовозбуждения окситоцин используют в тех же дозах, что и при стимуляции родовой деятельности. Однако, по мнению акушеров-гинекологов Британского королевского общества, для индукции родов внутривенное введение окситоцина без амниотомии проводить не следует.

Профилактика/лечение послеродовых кровотечений

Для профилактики послеродовых кровотечений вводят 5-10 МЕ окситоцина внутримышечно сразу после отделения плаценты, или 5-10 МЕ внутривенно в третьем периоде родов, или 5 МЕ внутримышечно 2-3 раза в сутки в течение 2-3 дней. При кесаревом сечении (после удаления последа) окситоцин вводят в стенку матки в дозе 3-5 МЕ (0,6-1 мл).

Введение 10 МЕ окситоцина внутримышечно после рождения переднего плечика является предпочтительным методом для рутинной профилактики послеродовых кровотечений у женщин с низким риском кровотечения при вагинальных родах.

Болюсное введение 5-10 МЕ окситоцина внутривенно в течение 1-2 мин возможно для профилактики кровотечения при вагинальных родах, но не рекомендуется при кесаревом сечении.

При лечении послеродового кровотечения максимальная доза окситоцина составляет не более 60 МЕ (3 л раствора).

Начальная доза окситоцина составляет 20 МЕ в 1 л изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 60 капель/мин. Поддерживающая доза окситоцина составляет 20 МЕ в 1 л изотонического раствора натрия хлорида, со скоростью 40 капель/мин. Препарат можно вводить одновременно с 0,5 мг метилэргометрина, который усиливает эффект окситоцина.

Противопоказания

Применение окситоцина противопоказано при повышенной чувствительности к препарату, повышенном АД, почечной недостаточности, угрожающем разрыве матки, несоответствии размеров таза матери размерам плода, поперечном и косом положении плода, наличии рубцов на матке после перенесенного кесарева сечения или других операций на матке, подозрении на преждевременную отслойку плаценты, гипоксию плода, при предлежании плаценты.

Побочные действия

При применении окситоцина возможны тошнота, рвота, аритмия и брадикардия (у матери и плода), аллергические реакции, бронхо-спазм, задержка мочи и повышение АД, шок, субарахноидальное кровотечение, неонатальная желтуха, снижение фибриногена у плода, задержка воды, а также чрезмерно активная родовая деятельность, что может вызвать гипоксию плода, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, разрыв матки. При появлении симптомов этих осложнений следует немедленно прекратить введение препарата.

Лекарственные взаимодействия

С осторожностью применяют окситоцин в комбинации с симпатомиметиками (потенцирует прессорное действие симпатомиметиков). Галотан усиливает риск развития артериальной гипотензии. В сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы возрастает риск повышения АД.

Торговые наименования Окситоцин*.

Карбетоцин [Carbetocinum]

Фармакотерапевтическая группа

Окситоцин и его аналоги.

Механизм действия

Карбетоцин - структурный аналог натурального гормона окситоцина. Подобно окситоцину, карбетоцин селективно связывается с рецепторами окситоцина гладкомышечных клеток миометрия, стимулирует ритмические сокращения матки. Чувствительность матки к карбетоцину возрастает с увеличением сроков беременности, что обусловлено повышением плотности окситоциновых рецепторов. Активация этих рецепторов карбетоцином приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция, активации взаимодействия актина и миозина и возрастанию тонуса гладких мышц миометрия.

Одной дозы карбетоцина 100 мкг достаточно для того, чтобы сохранялись адекватные сокращения матки, предупреждающие маточную атонию и обильное кровотечение, что можно сравнить с введением окситоцина, действующего в течение нескольких часов. Утеротоническое действие карбетоцина длится несколько часов после однократного болюсного введения. Эффект однократного болюсного введения 100 мкг карбетоцина превосходит по эффективности болюсное введение окситоцина с последующей поддерживающей инфузией в течение 8 ч. Это свойство является существенным отличием по сравнению с быстрым прекращением эффекта после прерывания инфузии окситоцина.

Фармакокинетика

Карбетоцин проникает в грудное молоко, при этом его C_max приблизительно в 56 раз ниже, чем в плазме крови через 120 мин. По аналогии с окситоцином карбетоцин гидролизуется протеиназами. Почечный клиренс неизмененной формы низкий, менее 1% введенной дозы, выводится почками в неизмененном виде.

Показания

Предупреждение атонии матки после извлечения ребенка при оперативном родоразрешении путем кесарева сечения.

Режим дозирования

Карбетоцин вводят 1 раз внутривенно или внутримышечно только после рождения ребенка. Не следует применять препарат повторно, смешивать карбетоцин с другими препаратами в одном шприце, а также применять препарат, если в растворе наблюдаются нерастворимые частицы или раствор изменил цвет. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Во время оперативного родоразрешения карбетоцин вводится однократно внутривенно медленно в течение 1 мин в дозе 100 мкг (по 1 мл) сразу после извлечения ребенка, предпочтительно перед отделением и удалением последа.

Противопоказания

Гиперчувствительность к карбетоцину, окситоцину или к одному из вспомогательных веществ препарата; период беременности и родов (до рождения ребенка); заболевания печени или почек; серьезные заболевания, ССС; преэклампсия и эклампсия; эпилепсия; применение в целях индукции родов; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения карбетоцина в данной возрастной группе).

Побочные действия

Кровь и лимфатическая система: анемия.

Нервная система: головная боль, тремор, часто головокружение.

Сердечно-сосудистая система: снижение АД, гиперемия кожи лица.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: боль в грудной клетке, одышка, ощущение удушья.

ЖКТ: тошнота, боль в животе, металлический привкус во рту, рвота.

Кожа и подкожные ткани: зуд.

Скелетно-мышечная и соединительная ткани: боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: ощущение жара, озноб, боль в месте инъекции.

Также имеются сообщения о случаях возникновения тахикардии и повышенного потоотделения при применении карбетоцина.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку по химической структуре карбетоцин близок к окситоцину, нельзя исключить возможность взаимодействий, характерных для окситоцина.

Возможен резкий подъем АД при введении препарата через 3-4 ч после профилактического применения сосудосуживающих препаратов в сочетании с каудально-проводниковой анестезией. Также возможно повышение АД и усиление эффекта карбетоцина при совместном применении с препаратами спорыньи (метилэргометрин).

Не рекомендуется применять карбетоцин одновременно с простагландинами в связи с возможным усилением его действия. Если все же их одновременное применение необходимо, то за родильницей следует вести постоянное наблюдение.

Некоторые ингаляционные анестетики, такие как галотан, могут усиливать гипотензивное действие и снижать воздействие карбетоцина на матку. Возможно развитие аритмии при последовательном применении карбетоцина с окситоцином.

При введении окситоцина или метилэргометрина после карбетоци-на риск кумулятивного влияния возрастает.

Торговые наименования

Пабал^♠ (Германия), Карбетоцин^♠ , раствор для внутривенного введения 100 мкг №5; ООО «Лайф Сайенсес ОХФК», Россия.

Пабал (карбетоцин), агонист окситоцина длительного действия, селективно связывается с рецепторами окситоцина в гладкой мускулатуре матки, стимулирует ритмичные сокращения матки, увеличивает частоту имеющихся сокращений и повышает тонус маточной мускулатуры. Пабал применяется для профилактики послеродовых кровотечений из-за атонии матки.

Препарат следует вводить сразу же после рождения ребенка, предпочтительно до отделения плаценты. После оперативного родоразрешения путем операции кесарева сечения препарат Пабал вводится однократно внутривенно медленно в дозе 100 мкг/мл в течение одной минуты; после естественного родоразрешения Пабал вводится однократно в дозе 100 мкг/мл внутримышечно или внутривенно медленно. Доза 100 мкг/мл достаточна для сохранения адекватных сокращений матки, предупреждающих маточную атонию и обильное кровотечение. Дальнейшее применение препарата не требуется.

Проведенное Всемирной Организацией Здравоохранения крупнейшее многоцентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование CHAMPION (Carbetocin Haemorhage Prevention) по профилактике послеродовых кровотечений после родов через естественные родовые пути, которое охватило почти 30 000 женщин в 10 странах мира, продемонстрировало, что термостойкий препарат карбетоцин (Пабал) не уступает по эффективности и безопасности окситоцину для профилактики послеродовых кровотечений при атонии матки.

На правах рекламы

Простагландины

Простагландины представляют собой гидроксилированные метаболиты полиненасыщенных жирных кислот (арахидоновая кислота) с различным количеством двойных связей в молекуле.

Различают четыре класса натуральных простагландинов (Е, F, А и В). Особый интерес в репродуктивной физиологии представляют простагландины Е и F. Синтез простагландинов осуществляется под действием фермента ЦОГ из арахидоновой кислоты на мембранах клеток легочной ткани, сердечной мышцы, сосудистой стенки, матки, плаценты, амниотических оболочек и т.д. Простагландины влияют на сократительную активность гладкой мускулатуры всех органов, но в большей степени матки, желудка, кишечника, бронхов, сосудов.

Синтетические простагландины действуют аналогично природным, эффективны в меньших дозах, имеют меньший спектр побочных эффектов.

Динопростон [Dinoprostonum]

Фармакотерапевтическая группа

Родовой деятельности стимулятор - простагландина E₂ аналог синтетический.

Механизм действия

Динопростон вызывает изменения шейки беременной матки, сходные с происходящими перед родами при доношенной беременности: размягчение, сглаживание и раскрытие (созревание шейки матки). Динопростон также стимулирует гладкую мускулатуру ЖКТ, что может быть причиной возникновения желудочно-кишечных расстройств.

Фармакокинетика

После интрацервикального введения в дозе 0,5 мг максимальная концентрация динопростона в плазме крови достигается через 3045 мин, после чего быстро снижается до нормы независимо от уровня сократительной активности матки. Связывание динопростона с альбумином плазмы крови составляет 73%.

Динопростон хорошо распределяется в организме матери, полностью метаболизируется: в значительной степени в легких, а затем в печени и почках. В крови и моче обнаруживаются не менее девяти метаболитов. Динопростон и его метаболиты выводятся в основном почками, небольшие количества - через кишечник.

Показания

Применять только в условиях стационара. Подготовка шейки матки к родам при доношенной или почти доношенной беременности (при наличии показаний к родоразрешению).

Режим дозирования

Интрацервикально. Каждый стерильный шприц для одноразового применения содержит разовую дозу препарата (1 мг динопростона) и снабжен стерильным катетером для интрацервикального введения ниже уровня внутреннего зева. Гель вводится при строгом соблюдении стерильности.

Избегать случайного введения геля выше уровня внутреннего зева матки!

Учитывая возможность вытекания геля из канала шейки матки, пациентке следует находиться в положении лежа в течение 15 мин после введения препарата.

В случае недостаточного эффекта введение препарата можно повторить. Повторная доза вводится не ранее чем через 6 ч и составляет обычно 0,5 мг. Необходимость повторного введения, дозы и интервалы введения определяет врач.

Не рекомендуется превышать суточную дозу динопростона 1,5 мг.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к простагландинам; предлежание плаценты; вагинальные кровотечения неясной этиологии в течение данной беременности; вскрытие плодного пузыря; многоплодная беременность; цервицит и вульвовагинит; заболевания сердца, легких, почек или печени в стадии обострения; акушерская ситуация (сохранение незрелости шейки матки), при которой показано хирургическое вмешательство.

Препарат противопоказан в случаях, когда роды через естественные родовые пути невозможны или нежелательны.

Побочные действия

Репродуктивная система: тетанические сокращения матки, гипертонус матки, раннее/преждевременное вскрытие плодного пузыря, отслойка плаценты, ощущение жара во влагалище.

ЖКГ: тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: транзиторные вазовагальные симптомы (дрожь, головные боли, головокружение).

Дыхательная система: бронхоспазм, бронхиальная астма.

Кроветворная и лимфатическая системы: повышенный риск послеродового диссеминированного внутрисосудистого свертывания у рожениц, эмболия околоплодными водами, лейкоцитоз.

Кожа: сыпь.

Прочие: боли в области спины, чувство стеснения в груди, повышение температуры тела.

Плод: ацидоз плода, антенатальная/интранатальная смерть плода, изменение ЧСС плода, дистресс плода, сниженный статус новорожденного (оценка по шкале Апгар ниже 7).

В единичных случаях возможны зуд во влагалище, тахикардия.

Лекарственные взаимодействия

Динопростон усиливает действие окситоцина на матку, поэтому применять препарат одновременно с окситоцином не рекомендуется. Окситоцин можно применять только спустя 6-12 ч после введения препарата.

Торговые наименования

Простенонгель^♠ (Россия), Препидил^♠ (США).

Динопрост [Dinoprostum]

Фармакотерапевтическая группа

Родовой деятельности стимулятор - простагландина F₂ аналог синтетический.

Механизм действия

Динопрост вызывает активацию фосфолипазы С, увеличивает проницаемость клеточных мембран для кальция, способствуя, таким образом, повышению внутриклеточного уровня ионов кальция, что приводит к сокращениям миометрия. Он также участвует в процессе созревания шейки матки. ПГФ_2α , оказывает воздействие через определенные, особо чувствительные к нему рецепторы на клетках гладкомышечной ткани, и их активность регулируется с помощью специфических рецепторов на мембранах клеток-мишеней. Более того, простагландины индуцируют образование нексусов, усиливая передачу сигналов в миометрии и способствуя активизации чувствительных к окситоцину рецепторов в матке.

Фармакокинетика

Динопрост медленно всасывается из околоплодных вод в системное кровообращение. Ферментативное окисление протекает в основном в легких и печени материнского организма. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов и около 5% - через кишечник.

Показания

Прерывание беременности во II триместре в случаях:

начавшегося самопроизвольного выкидыша (аборта в ходу); внутриутробной гибели плода; тяжелых пороков развития плода и несовместимых с жизнью наследственных заболеваний у плода, диагностированных с помощью ультразвукового исследования или других современных методов пренатальной диагностики;
невозможности медицинского аборта в I триместре беременности из-за осложнений и ухудшения состояния здоровья женщины.

Динопрост может применяться только в акушерско-гинекологических стационарах при наличии отделения интенсивной терапии.

Режим дозирования

Интраамниально. Вводят через свод влагалища.

Перед введением препарата пациентке необходимо опорожнить мочевой пузырь.
После обследования влагалища и его сводов проводится обработка антисептиками.
Шейка матки обнажается в зеркалах и фиксируется с помощью пулевых щипцов.
Вход в амнионическую полость проводится через задний или, что более предпочтительно, через передний свод.
Путем аспирации нескольких миллилитров околоплодной жидкости убеждаются, что игла находится в правильном положении.
При получении прозрачной околоплодной жидкости в амнионическую полость вводится 25 мг динопроста. Эта процедура может быть повторена (так, как это описано выше). Активность матки должна постоянно контролироваться с помощью пальпации или токографа, или путем периодического влагалищного исследования.
При неэффективности индуцирования аборта введение дино-проста может быть повторено через 8-12 ч и при необходимости дополнено инфузией окситоцина. Если выкидыш не происходит в течение 12 ч, состояние пациентки должно контролироваться еще тщательнее (определение пульса, измерение температуры тела, числа лейкоцитов).

При получении в аспирате крови или околоплодных вод с примесью крови вводить динопрост нельзя!

Противопоказания

Аллергические реакции на динопрост или другие утеротонические лекарственные препараты, в том числе в анамнезе; бронхиальная астма, в том числе в анамнезе; хронические обструктивные заболевания легких; заболевания легких в стадии обострения; туберкулез легких, язвенный колит; болезнь Крона; тиреотоксикоз; глаукома; острые инфекции; острые воспалительные процессы в органах малого таза [например, клинически выраженные хориоамнионит, цервицит, которые могут способствовать возникновению спазмов (дистоции) шейки матки]; нарушения целостности околоплодной оболочки (повышается риск всасывания динопроста в сосудистое русло); АГ; серповидноклеточная анемия; кровянистые выделения из влагалища неясной этиологии; значительная диспропорция размеров таза и головки плода; неправильное предлежание (положение) плода.

Побочные действия

Часто: диарея, тошнота, боли (в том числе спастического характера) в животе, рвота.

Лекарственные взаимодействия

Совместное применение динопроста с окситоцином и метилэргометрином усиливает их действие, в связи с чем возможно увеличение числа побочных эффектов. Фуросемид тормозит метаболизм и выведение почками метаболитов динопроста. Прогестерон уменьшает острую токсичность препарата.

Торговые наименования Энзапрост-Ф^♠¤ .

Мизопростол [Misoprostolum]

Фармакотерапевтическая группа

Родовой деятельности стимулятор - простагландина E₁ аналог синтетический.

Механизм действия

Индуцирует сокращение гладких мышечных волокон миометрия и расширение шейки матки. Способность мизопростола стимулировать сокращения матки облегчает раскрытие шейки и удаление содержимого полости матки. После приема мифепристона мизопростол может индуцировать или усилить частоту и силу самопроизвольных сокращений матки. Препарат оказывает слабое стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ. Большие дозы мизопростола ингибируют секрецию желудочного сока.

Фармакокинетика

Препарат быстро абсорбируется при пероральном приеме, полностью всасываясь через 1,5 ч. Максимальная концентрация активного метаболита (мизопростоловой кислоты) в плазме крови достигается через 15 мин, при дозе 200 мг его средняя величина составляет 0,309 мкг/л. Активный метаболит выводится из организма преимущественно с мочой, период полувыведения составляет 36-40 мин.

Показания

Прерывание беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи) в сочетании с мифепристоном.

Режим дозирования

Для прерывания беременности совместно с мифепристоном препарат должен применяться в учреждениях, которые имеют соответствующим образом подготовленные врачебные кадры.

Внутрь, через 36-48 ч после приема 600 мг (3 таблетки) мифепри-стона назначают 400 мкг (2 таблетки) мизопростола.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; сердечно-сосудистые заболевания; заболевания печени и почек; заболевания, связанные с простагландиновой зависимостью или противопоказания к применению простагландинов: глаукома, бронхиальная астма, АГ; эндокринопатии и заболевания эндокринной системы, в том числе сахарный диабет, дисфункция надпочечников; гормонально зависимые опухоли; анемия; период лактации; применение внутриматочных контрацептивов (ВМК) (перед применением необходимо удалить ВМК); подозрение на внематочную беременность.

Побочные действия

При применении на ранних сроках беременности возможны тошнота, рвота, головокружение, вялость, боли в нижней части живота. Отмечены крайне редкие случаи прилива крови к лицу, повышения температуры тела, зуда, аллергических реакций.

Лекарственные взаимодействия

Прием на протяжении длительного времени рифампицина, изониазида, противосудорожных препаратов, антидепрессантов, циметидина, ацетилсалициловой кислоты, индометацина и барбитуратов; курение более 10 сигарет в день стимулирует метаболизм мизопростола, снижая его уровень в сыворотке крови. В течение 1 нед после применения мизопростола следует отказаться от приема ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Торговые наименования

Топогин^♠ (Франция), Миролют^♠ (Россия), Мизопростол^♠ (Китай).

Алкалоиды спорыньи

Алкалоиды спорыньи выделены из маточных рожков дикорастущей спорыньи, которые представляют собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Эти алкалоиды наряду с адреноблокирующей активностью обладают способностью повышать тонус миометрия и оказывают прямое сосудосуживающее действие. Одним из основных направлений применения выступают связанные с атонией маточные кровотечения.

Метилэргометрин [Methylergometrinum]

Фармакотерапевтическая группа

Утеротонизирующее средство.

Механизм действия

Полусинтетическое производное природного алкалоида спорыньи (эргометрина). Повышает тонус и сократительную активность миометрия. Оказывает слабое действие на периферические сосуды, практически не повышает АД.

Фармакокинетика

Терапевтическое действие после внутривенного введения проявляется через 30-60 с, после внутримышечного введения - через 2-5 мин. Действие препарата продолжается 3 ч и более после внутримышечного применения и до 2 ч после внутривенного применения.

Препарат быстро распределяется по тканям организма - период полураспределения после внутривенного применения составляет 1-3 мин. Проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом, частично почками.

Показания

В целях сокращения второго периода родов после появления передней части плеча плода. Роды (второй период, после появления передней части плеча), метроррагия (в том числе атоническая), гипотонические кровотечения в раннем послеродовом периоде (профилактика и лечение), постоперационные (кесарево сечение, удаление миомы), постабортные кровотечения.

Режим дозирования

Дозы метилэргометрина определяются соответственно показаниям.

Атонические маточные кровотечения. Назначают 0,1 мг (0,5 мл) внутривенно или 0,2 мг (1 мл) внутримышечно, при необходимости инъекции можно повторять с интервалом 2 ч.

Метроррагии. Назначают 0,1-0,2 мг внутримышечно или 0,1 мг внутривенно.

Кесарево сечение. Препарат вводят после извлечения плода: внутривенно по 0,05-0,10 мг или внутримышечно по 0,2 мг.

Аборт. Назначают после расширения канала шейки матки внутривенно 0,1-0,2 мг. При спонтанных абортах показано внутривенное введение 0,05-0,100 мг.

Роды. При внимательном контроле со стороны акушера для сокращения второго периода родов вводят внутривенно 0,1-0,2 мг метилэргометрина только после появления головы или передней части плеча плода. При ведении родов в условиях общего обезболивания рекомендуется введение 0,2 мг метилэргометрина. Если невозможно внутривенное применение препарата, то его вводят внутримышечно в дозе 0,2-0,4 мг.

Противопоказания

Беременность, первый период родов, второй период до появления головы плода, тяжелые формы АГ, окклюзионные заболевания периферических сосудов, повышенная чувствительность к препаратам спорыньи, сепсис.

С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, необходимость ручного отделения плаценты.

Побочные действия

Абдоминальная боль, тошнота, рвота, повышенное потоотделение, головокружение, головная боль, шум в ушах, брадикардия, транзиторное повышение АД, периферический вазоспазм, боль в грудной клетке, диспноэ, инсульт, инфаркт миокарда, отек легких, аллергические реакции в виде кожной сыпи, крайне редко - анафилактический шок, снижение секреции молока.

Лекарственные взаимодействия

При лечении и профилактике атонических маточных кровотечений эффективна комбинация метилэргометрина с окситоцином. Метилэргометрин может усиливать вазопрессорные эффекты симпатомиметиков и эрготамина. Сочетание с допамином противопоказано, так как возможно развитие гангрены конечностей. Галотан снижает чувствительность матки и уменьшает активность метилэргометрина.

Торговые наименования

Метилэргобревин*.

Что делать не надо!

Применять токолитики в дозах, не соответствующих инструкции по медицинскому применению препарата.
Использовать β-адреномиметики в лекарственных формах для перорального приема.
Проводить токолиз более 48 ч.
Назначать комбинацию препаратов, обладающих токолическим действием, так как это не увеличивает эффективность, а приводит к росту частоты осложнений, прежде всего, отека легких.
Назначать без информированного согласия токолитики, не имеющие в РФ регламентированных показаний при преждевременных родах (нифедипин, индометацин).
Эндоцервикально вводить ПГЕ₂ .
Вводить ПГF_2α , внутривенно, так как это может привести к летальному исходу.
Вводить утеротоники для профилактики послеродового кровотечения до купирования АГ, так как введение утеротоников при АГ может способствовать развитию инфаркта миокарда и инсульта.
Назначать магния сульфат в качестве токолитического средства.
Использовать биологически активные добавки, содержащие лекарственные растения с окситоциноподобным эффектом: гарпагофитум распростертый, пажитник сенной, ракитник метельчатый.
Назначать магния сульфат в нерегламентированные сроки (ранее 22 нед или более 32 нед), в нерегламентированных дозах, внутримышечно.

Глава 3. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения критических состояний в акушерстве

Плазмозамещающие и дезинтоксикационные растворы составляют гетерогенную группу препаратов, которые используются при острых кровопотерях, при шоке различного происхождения, в целях замещения объема плазмы, восстановления микроциркуляции и поддержания жизненно важных функций, при интоксикациях для удаления токсического агента, а также для парентерального питания. Выделяют противошоковые (гемодинамические), дезинтоксикационные ЛС и препараты для поддержания водно-солевого баланса и парентерального питания. Противошоковые плазмозамещающие растворы должны обеспечить восполнение объема плазмы крови без снижения осмотического давления. Дезинтоксикационные растворы сорбируют токсические продукты и выводят их через почки. Многие современные плазмозамещающие растворы сочетают в себе указанные свойства.

Инфузионная терапия - необходимая составляющая выведения из всех критических состояний в акушерстве, а потому не должна рассматриваться отдельно в каждом из критических состояний. Но существует ряд принципиальных ограничений, отражающих целесообразность ее применения. При инфузионной терапии до родов следует ограничить объем вводимой внутривенно жидкости до 40-45 мл/ч (максимально - 80 мл/ч) и предпочтение отдавать полиэлектролитным сбалансированным кристаллоидам.

Применение синтетических растворов [гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) и модифицированного желатина] и природных (альбумина человека) коллоидов не имеет преимуществ перед кристаллоидами при ПЭ/эклампсии и должно быть обусловлено только абсолютными показаниями (такими как гиповолемия, шок, кровопотеря).

Все синтетические коллоиды во время беременности можно использовать только тогда, когда риск применения ниже ожидаемой пользы. При любом варианте развития критического состояния при ПЭ/эклампсии необходимо как можно раньше перейти к энтеральному питанию.

Что делать не надо!

Катетеризация магистральных вен у пациенток с ПЭ крайне опасна и может быть выполнена только при развитии осложнений (декомпенсированного шока) и не должна выполняться для контроля за центральным венозным давлением.

3.1. ПРЕЭКЛАМПСИЯ, ЭКЛАМПСИЯ

Преэклампсия (ПЭ) (от др.-греч. eclampsia - «вспышка») - мультисистемное патологическое состояние, проявляющееся во второй половине беременности (после 20 нед), характеризуемое АГ в сочетании с протеинурией (более 0,3 г/л в суточной моче), нередко отеками и проявлениями полиорганной недостаточности.

Единственным эффективным методом лечения ПЭ/эклампсии является родоразрешение. Согласно клиническим рекомендациям (протоколу лечения) «Типертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2016), принципы ведения пациенток включают:

профилактику судорожных приступов (магния сульфат);
гипотензивную терапию (метилдопа, нифедипин);
выбор срока и метода родоразрешения.

Ограничения лекарственной терапии

До родоразрешения женщин с тяжелой ПЭ/эклампсией нежелательны/противопоказаны (см. инструкции):

нейролептики (дроперидол), γ-оксимасляная кислота^ρ , натрия оксибутират;
свежезамороженная плазма, альбумин человека;
синтетические коллоиды (ГЭК, желатин);
экстракорпоральные методы (плазмаферез, гемосорбция, ультрафильтрация);
антиагреганты (дезагреганты);
наркотические анальгетики (морфин, тримеперидин);
гепарин натрия.

На этапе интенсивной терапии и подготовки к родоразрешению противопоказаны в связи с высоким риском развития геморрагических осложнений дезагреганты (ацетилсалициловая кислота) и антикоагулянты (гепарин натрия), низкомолекулярный гепарин.

Противосудорожная терапия

На основе принципов доказательности в настоящее время имеются основания для рекомендации только двух видов симптоматического лечения - противосудорожного и антигипертензивного. Магния сульфат рекомендован как единственный препарат первой линии для лечения ПЭ, профилактики эклампсии у женщин с тяжелой ПЭ.

Магния сульфат вводят в начальной дозе 4 г сухого вещества (16 мл 25% раствора) в течение 10-15 мин, затем по 1 г/ч (4 мл/ч 25% раствора).

Указанные дозы магния сульфата наименее токсичны для матери и при этом дают одинаковый клинический эффект в сравнении с дозами, рекомендуемыми ранее: 6 г болюсом и 2 г/ч.

Пациентке с тяжелой ПЭ и недоношенной беременностью лечение необходимо продолжать до родоразрешения, во время него и 24 ч после родов.

Введение магния сульфата следует осуществлять до и на фоне родо-разрешения, а также продолжать не менее 24 ч после родоразрешения или 24 ч после последнего эпизода судорог (в зависимости от того, что произошло позднее), за исключением ситуаций, когда существуют клинические показания к продолжению терапии. Рецидивирующие приступы следует лечить болюсным введением 2 г раствора магния сульфата путем увеличения темпа вливания до 1,5-2,0 г/ч, дополнительно можно использовать альтернативные средства (диазепам, тиопентал натрия).

При лечении эклампсии доза сухого вещества магния сульфата может составлять 50 г/сут, из них 4-6 г вводят в течение первого часа. Нагрузочная доза составляет 4-6 г сухого вещества (возможная схема: 20 мл 25% раствора - 5 г сухого вещества) в течение 10-15 мин. Поддерживающая доза - 1-2 г сухого вещества в час.

Применение тиопентала натрия должно рассматриваться только как седация и противосудорожная терапия в условиях искусственной вентиляции легких.

Дексмедетомидин - основной препарат для управляемой седации. Пациенткам, которых уже интубировали и которые находятся в состоянии седации, можно вводить с начальной скоростью внутривенной инфузии 0,7 мкг/кг в час, которую можно постепенно корригировать в пределах 0,2-1,4 мкг/кг в час для достижения желаемого уровня седации.

Антигипертензивная терапия

Начальная антигипертензивная терапия в стационаре должна включать нифедипин в таблетках. Антигипертензивная терапия в отдельных клинических ситуациях может включать инфузию ни-тропруссида натрия дигидрат - только при резистентной АГ. Нифедипин и магния сульфат могут применяться совместно.

В послеродовом периоде можно использовать α₂ -адреноблокатор урапидил.

Магния сульфат не рекомендован как антигипертензивное средство.

Если на фоне проводимой терапии у беременной вновь отмечается повышение АД, следует незамедлительно пересмотреть оценку тяжести ПЭ и определить время родоразрешения.

Что делать не надо!

Бензодиазепины: диазепам, мидазолам не должны использоваться в качестве противосудорожного средства. Они могут использоваться только в качестве вспомогательного седативного средства при искусственной вентиляции легких у пациенток с преэклампсией и эклампсией.

Магния сульфат [Magnesii sulfas]

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилатирующее средство.

Механизм действия

Магний является физиологическим антагонистом кальция и способен вытеснять его из мест связывания. Регулирует обменные процессы, нейрохимическую передачу и мышечную возбудимость, препятствует поступлению ионов Ca²⁺ через пресинаптическую мембрану, снижает количество ацетилхолина в периферической нервной системе и ЦНС.

Фармакокинетика

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. В грудном молоке создаются концентрации, в 2 раза превышающие концентрации в плазме крови. Выведение осуществляется почками, скорость почечной экскреции пропорциональна концентрации в плазме крови и уровню клубочковой фильтрации.

Показания

Профилактика и лечение судорожного синдрома при преэклампсии и эклампсии, АГ.

Режим дозирования

При преэклампсии и эклампсии внутривенно капельно проводят инфузию со скоростью 1 г/ч в дозе до 12, 18, 25 г сухого вещества в зависимости от степени тяжести, до 50 г сухого вещества (из них 2-4 г в течение первых 30 мин, остальные - в течение суток). Нагрузочная доза - 4 г в течение 5-10 мин, поддерживающая доза - 1 г/ч в течение 24 ч. Рецидивирующие приступы следует лечить либо болюсным введением 2 г магния сульфата, либо путем увеличения темпа вливания до 1,5 или 2,0 г/ч.

Для лечения угрожающих преждевременных родов используют 25% раствор сернокислого магния от 10 до 20 г сухого вещества. Введение раствора осуществляют с помощью инфузомата, скорость введения - 1-2 г сухого вещества в час (4-8 мл 25% раствора).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату; атриовентрикулярная блокада I-III степени; выраженная почечная недостаточность (если клиренс креатинина менее 20 мл/мин); выраженная артериальная гипотензия; состояния, связанные с дефицитом кальция и угнетением дыхательного центра; брадикардия; предродовой период (за 2 ч до родов).

С осторожностью: миастения, хроническая почечная недостаточность (если клиренс креатинина более 20 мл/мин), заболевания органов дыхания, острые воспалительные заболевания ЖКТ, пожилой возраст, беременность, период лактации, детский возраст.

Побочные действия

Замедление частоты дыхания, одышка, острая недостаточность кровообращения, ослабление рефлексов, гиперемия, артериальная гипотензия, гипотермия, ослабление мышечного тонуса, атония матки, гипергидроз, тревожность, выраженная седация, полиурия, урежение ЧСС, изменения на электрокардиограмме (ЭКГ). Препарат понижает возбудимость дыхательного центра, большие дозы препарата при парентеральном введении могут вызвать паралич дыхательного центра.

Ранние признаки и симптомы гипермагниемии: брадикардия, диплопия, внезапный прилив крови к лицу, головная боль, снижение АД, тошнота, одышка, смазанная речь, рвота, общая слабость.

Признаки гипермагниемии, ранжированные в порядке повышения концентрации ионов магния в сыворотке крови: снижение глубоких сухожильных рефлексов (2,0-3,5 ммоль/л), удлинение интервала P-Q и расширение комплекса QRS на ЭКГ (2,5-5,0 ммоль/л), снижение сухожильных рефлексов (4-5 ммоль/л), угнетение дыхательного центра (5,0-6,5 ммоль/л), нарушение проводимости сердца (7,5 ммоль/л), остановка сердца (12,5 ммоль/л).

Применение при беременности и лактации

Возможно, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.

Лекарственные взаимодействия

Усиливает эффект других ЛС, угнетающих ЦНС.

Сердечные гликозиды увеличивают риск нарушения проводимости и атриовентрикулярной блокады (особенно при одновременном внутривенном введении солей кальция).

Миорелаксанты и нифедипин усиливают нарушение нервно-мышечной передачи.

При одновременном применении магния сульфата для парентерального введения с другими вазодилататорами возможно усиление гипотензивного эффекта.

Барбитураты, наркотические анальгетики, гипотензивные препараты повышают вероятность угнетения дыхательного центра.

Нарушает всасывание антибиотиков группы тетрациклина, ослабляет действие стрептомицина и тобрамицина. Соли кальция уменьшают действие магния сульфата.

Торговые наименования

Магния сульфат^♠ .

Тиопентал натрия [Thiopentalum Natrium]

Фармакотерапевтическая группа

Средство для неингаляционной общей анестезии.

Механизм действия

Средство для неингаляционного наркоза, производное барбитуровой кислоты. Оказывает снотворное и общеанестезирующее действие.

Пролонгирует период открытия ГАМК-зависимых каналов на постсинаптической мембране нейронов головного мозга, удлиняет время входа ионов хлора внутрь нервной клетки и вызывает гиперполяризацию мембраны. В больших дозах оказывает ГАМК-миметическое действие (непосредственно активирует ГАМКА-рецепторы), подавляет эффекты возбуждающих аминокислот (аспартата и глутамата).

Повышает порог возбудимости нейронов и блокирует проведение и распространение судорожного импульса по головному мозгу (противосудорожная активность). Подавляет полисинаптические рефлексы и замедляет проведение по вставочным нейронам спинного мозга, способствуя миорелаксации. Снижает метаболические процессы в головном мозге, утилизацию мозгом глюкозы и кислорода. Снотворный эффект проявляется ускорением процесса засыпания и изменением структуры сна. Угнетает дыхательный центр и уменьшает его чувствительность к углекислому газу. Вызывает кардиодепрессию. Снижает ударный объем, сердечный выброс и АД, увеличивает емкость венозного русла, снижает печеночный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

Фармакокинетика

После внутривенного введения тиопентал натрия быстро проникает через ГЭБ. Равновесные концентрации в плазме и в мозге достигаются очень быстро (приблизительно в течение 1 мин) в связи с высокой растворимостью тиопентала натрия в липидах. Быстро, путем диффузии, перераспределяется из мозга и других хорошо снабжаемых кровью областей в мышцы, жировую ткань и в конечном счете - во все ткани. Вследствие быстрого выведения из мозговой ткани единичная доза тиопентала натрия действует коротко.

Метаболизм тиопентала натрия значительно медленнее, чем его перераспределение, и происходит в основном в печени. После однократной инъекции он метаболизируется со скоростью 12-16% в час. Менее 1% выводится почками в неизмененном виде.

Показания

Внутривенный наркоз при кратковременных оперативных вмешательствах, вводный и базисный наркоз при сбалансированной анестезии с использованием анальгетиков и миорелаксантов, большие припадки (grand mal), эпилептический статус, повышенное внутричерепное давление, профилактика гипоксии мозга при черепно-мозговых травмах.

Режим дозирования

Внутривенно. Разовая доза - 3-10 мг/кг в зависимости от состояния и возраста пациентки. Максимальная разовая доза для взрослых составляет 1 г.

Противопоказания

Органические заболевания печени и почек, сахарный диабет, сильное истощение, шок, коллапс, бронхиальная астма, воспалительные заболевания носоглотки, лихорадочные состояния, резко выраженные нарушения кровообращения.

Указания в анамнезе у пациентки или ее родственников приступов острой порфирии.

Побочные действия

ЦНС: наиболее часто - головокружение, заторможенность, атаксия. Эти эффекты связаны с дозозависимым угнетением ЦНС. Возможно ухудшение памяти в послеоперационном периоде.

Дыхательная система: возможны ларингоспазм, бронхоспазм, гиперсекреция слизи в бронхах, угнетение дыхания различной степени выраженности, при быстром введении - вплоть до апноэ.

Сердечно-сосудистая система: дозозависимое понижение АД, при быстром введении возможно развитие коллапса.

Пищеварительная система: гиперсаливация.

Аллергические реакции: возможны кожные проявления.

Применение при беременности и лактации

Возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

В связи с сильной щелочной реакцией (pH - 10,5 и более) барбитураты несовместимы с препаратами, имеющими кислую реакцию (в том числе с аскорбиновой кислотой, фенотиазинами, эпинефрином).

Торговые наименования

Тиопентал натрия^♠ .

Дексмедетомидин (Dexmedetomidinum]

Фармакотерапевтическая группа

Седативное средство.

Механизм действия

Седативное средство, высокоселективный агонист а₂ -адрено рецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает сильным симпатолитическим действием благодаря снижению высвобождения норэпинефрина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Воздействуя на этот участок, дексмедетомидин дает седативный эффект (подобный природному сну без быстрого движения глаз), при этом одновременно позволяет пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии.

Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие, обезболивающее действие было продемонстрировано у пациентов с хронической болью в нижней части спины.

Влияние на ССС зависит от дозы, при низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводит к снижению ЧСС и АД. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и АД, в то время как брадикардия становится более выраженной.

Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

Фармакокинетика

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям, таким как прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Показания

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале RASS).

Режим дозирования

Только для госпитального применения у взрослых. Вводят внутривенно в виде инфузии. Пациенток, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью внутривенной инфузии 0,7 мкг/кг в час, эту дозу можно постепенно корригировать в пределах 0,2-1,4 мкг/кг в час для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациенток может быть целесообразным применение минимальной начальной скорости инфузии.

Обычно ударная доза насыщения не требуется. Пациенткам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала проводить инфузию в нагрузочной дозе 0,5-1,0 мкг/кг массы тела в течение 20 мин, то есть скорость начальной инфузии составляет 1,5-3,0 мкг/кг в час в течение 20 мин.

Скорость начальной инфузии после инфузии в нагрузочной дозе составляет 0,4 мкг/кг в час. В дальнейшем дозу можно корригировать.

Пациенткам с нарушением функций почек коррекция дозы обычно не требуется.

С осторожностью применяют у пациенток с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения низкой поддерживающей дозы.

Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациентки в состоянии седации. Нет опыта применения дексмедетомидина более 14 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность, АВ-блокада степени (при отсутствии искусственного водителя ритма), неконтролируемая артериальная гипотензия, острые цереброваскулярные болезни.

Побочные действия

Обмен веществ: часто - гипергликемия, гипогликемия; нечасто - метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психика: часто - ажитация, нечасто - галлюцинации.

Сердечно-сосудистая система: очень часто - брадикардия, артериальная гипотензия, АГ; часто - ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто - АВ-блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.

Дыхательная система: нечасто - одышка.

Пищеварительная система: часто - тошнота, рвота, сухость во рту; нечасто - вздутие живота.

Общие реакции: часто - синдром отмены, гипертермия; нечасто - жажда.

Применение при беременности и лактации

Не следует применять, если клиническое состояние женщины не требует лечения препаратом.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными средствами, снотворными препаратами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов.

Специальные исследования подтвердили потенцирование эффектов при одновременном применении с севофлураном, изофлураном, пропофолом, альфентанилом^ρ и мидазоламом.

Торговые наименования Дексмедин^♠ .

3.2. КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДАХ И ПОСЛЕРОДОВОМ ПЕРИОДЕ

Во время беременности и родов к массивному кровотечению приводят предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, разрыв матки или мешотчатых образований придатков матки, разрывы мягких тканей родового канала, гематомы, нарушение отделения плаценты либо задержка всего последа или его частей в матке, плотное прикрепление или истинное врастание плаценты, в том числе в рубец после предыдущего кесарева сечения, внутриутробная гибель ребенка, нарушение сократительной способности матки, врожденные и приобретенные нарушения свертывающей системы крови. Геморрагический шок - патологическое состояние организма, возникающее на фоне острого и/или массивного кровотечения и сопровождающееся резким снижением объема циркулирующей крови (ОЦК), сердечного выброса и тканевой перфузии, полисистемной и полиорганной недостаточностью.

К развитию геморрагического шока приводит кровопотеря 7001300 мл (1,0-1,5% массы тела, или 15% ОЦК, либо 15 мл/кг), когда развивается значительная гиповолемия - мощный стрессовый фактор. Организм старается сохранить нормальное АД и обеспечить ОЦК путем централизации кровообращения и аутотрансфузии (выброс эритроцитов из селезеночного депо, кожи, капилляров мышц). Активируется возбудимость симпатической системы, происходит выброс катехоламинов. При продолжающемся кровотечении, не позволяющем удерживать минутный объем сердца, нормальный уровень АД поддерживается путем повышения периферического сопротивления (вазоконстрикции). При прогрессирующем кровотечении или его недостаточной терапии развивается полиорганная и полисистемная недостаточность (шоковая матка, шоковое легкое, шоковая почка, некроз печеночной ткани, нарушение кровообращения в гипофизе, фетоплацентарного кровотока, гипоксия и гибель плода, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания), приводящая к смерти.

Главная задача - остановка кровотечения. Вторая задача - восстановление ОЦК, а также стабилизация гемодинамики, увеличение концентрации переносчика кислорода - гемоглобина.

Согласно клиническим рекомендациям «Акушерские кровотечения» (2019), терапия включает применение растворов кристаллоидов, коллоидов, свежезамороженной плазмы, эритроцитов, тромбоцитов, активированного фактора свертывания крови VII, факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбинового комплекса] (Протромплекса 600^♠ ), фактора свертывания крови VIII (Криопреципитата^♠ ), транексамовой кислоты, эптакога альфа (активированного), утеротоников.

Восполнение ОЦК начинают с момента установления патологической кровопотери (более 0,5% массы тела). В основе этого мероприятия лежит программа инфузионно-трансфузионной терапии, постоянно уточняющаяся на основании динамической оценки количества потерянной и теряемой крови (табл. 3-1).

Таблица 3-1. Инфузионно-трансфузионная терапия при патологической кровопотере (по дефициту объема циркулирующей крови)

* Потеря 100% ОЦК в течение 24 ч или 50% ОЦК за 3 ч; кровопотеря со скоростью 150 мл/мин или 1,5 мл/кг в минуту в течение 20 мин и дольше; одномоментная кровопотеря 1500-2000 мл (25-35% ОЦК).

При восполнении ОЦК и ликвидации гиповолемии необходимо учитывать количественное соотношение вливаемых сред и объем, скорость и длительность переливания. Если в течение первых 1-2 ч восполняется 70% потерянного объема крови, можно надеяться на благоприятный исход.

Восстановление объема крови обеспечивается плазмозаменителями: кристаллоидами (оптимально полиэлектролитными и сбалансированными) (табл. 3-2), синтетическими (ГЭК и/или модифицированным желатином) (табл. 3-3) и/или природными (альбумином человека) коллоидами. При геморрагическом шоке инфузионную терапию в объеме 30-40 мл/кг следует проводить с максимальной скоростью.

При отсутствии эффекта стабилизации гемодинамики от введения 30 мл/кг плазмозаменителей в течение 1 ч (систолическое АД более 90 мм рт.ст., диастолическое АД более 65 мм рт.ст.) начать введение вазопрессоров (табл. 3-4) и инотропных препаратов при низком СИ. Вазопрессоры должны быть применены немедленно при декомпен-сированном геморрагическом шоке и необходимости экстренной операции в условиях общей анестезии и искусственной вентиляции легких.

Таблица 3-2. Характеристика некоторых кристаллоидных растворов для инфузионной терапии

Таблица 3-3. Характеристика синтетических коллоидов

Таблица 3-4. Дозы вазопрессоров и инотропных препаратов

¹ Не зарегистрирован в РФ по данным на май 2020 г.

Натрия хлорид (Natrii Chloridum]

Фармакотерапевтическая группа

Регидратирующее средство.

Механизм действия

Оказывает дезинтоксикационное и регидратирующее действие. Восполняет дефицит натрия при различных патологических состояниях. Раствор 0,9% натрия хлорида изотоничен плазме человека и поэтому быстро выводится из сосудистого русла, лишь временно увеличивая ОЦК (эффективность при кровопотерях и шоке недостаточна).

Фармакокинетика

Концентрация натрия - 142 ммоль/л (плазмы) и 145 ммоль/л (интерстициальной жидкости), концентрация хлорида - 101 ммоль/л (интерстициальной жидкости). Выводится почками.

Показания

Изотоническая внеклеточная дегидратация, гипонатриемия, разведение и растворение вводимых парентерально лекарственных веществ (в качестве базового раствора).

Режим дозирования

Внутривенно (обычно капельно). Необходимая доза может рассчитываться в мЭкв или ммоль натрия, массе ионов натрия или массе хлорида натрия (1 г NaCl = 394 мг, 17,1 мЭкв или 17,1 ммоль Na и Cl).

Доза определяется в зависимости от состояния пациентки, потери организмом жидкости, Na⁺ и Cl^- , возраста, массы тела пациентки. Следует тщательно контролировать сывороточные концентрации электролитов в плазме и моче.

Доза раствора натрия хлорида для взрослых составляет от 500 мл до 3 л/сут.

Рекомендуемая доза при использовании для разведения и растворения вводимых парентерально ЛС (в качестве базового раствора-растворителя) находится в диапазоне от 50 до 250 мл на одну дозу вводимого препарата. При этом доза и скорость введения раствора определяются рекомендациями по применению вводимого препарата.

Противопоказания

Гипернатриемия, ацидоз, гиперхлоремия, гипокалиемия, внеклеточная гипергидратация; циркуляторные нарушения, угрожающие отеком мозга и легких; отек мозга, отек легких, острая левожелудочковая недостаточность, сопутствующее назначение глюкокортикои-дов в больших дозах.

При добавлении в раствор других препаратов необходимо учитывать противопоказания к этим препаратам.

С осторожностью: декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, АГ, периферические отеки, преэклампсия, хроническая почечная недостаточность (олиго-, анурия), альдостеронизм и другие состояния, связанные с задержкой натрия в организме. С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, необходимость ручного отделения плаценты.

Побочные действия

Ацидоз, гипергидратация, гипокалиемия. При правильном применении нежелательные эффекты маловероятны. При применении 0,9% раствора натрия хлорида в качестве базового раствора (растворителя) для других препаратов вероятность побочных эффектов определяется свойствами этих препаратов. В этом случае при появлении побочных реакций следует приостановить введение раствора, оценить состояние пациентки, принять адекватные меры и сохранить оставшийся раствор для анализа, если это необходимо.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Натрия хлорид^♠ .

Гидроксиэтилкрахмал (Amylum Hydroxyaethylicum]

Фармакотерапевтическая группа

Регидратирующее средство.

Механизм действия

За счет способности связывать и удерживать воду обладает способностью увеличивать ОЦК на 85-100% и 130-140% введенного объема для 6 и 10% раствора соответственно (плазмозамещающее действие устойчиво сохраняется в течение 4-6 ч). Восстанавливает нарушенную гемодинамику, улучшает микроциркуляцию, реологические свойства крови (за счет снижения показателя гематокрита), уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов и препятствует агрегации эритроцитов. Сходство структуры ГЭК со структурой гликогена объясняет высокий уровень переносимости и практическое отсутствие побочных реакций.

Фармакокинетика

ГЭК подвергается ферментативному расщеплению а-амилазой крови, что приводит к образованию олиго- и полисахаридов различной молекулярной массы. ГЭК имеет период полувыведения из кровеносного русла около 4 ч. ГЭК выводится в основном почками и через ЖКТ, 50% введенной дозы выводится с мочой менее чем за 24 ч. Небольшое количество препарата временно депонируется в ретику-лоэндотелиальной системе (без проявления токсического действия на печень, легкие, селезенку и лимфатические узлы), где расщепляется амилазой, и только 10% продолжает циркулировать в сыворотке крови.

Показания

В качестве плазмозамещающего средства при гиповолемии и шоке, связанных с оперативными вмешательствами, ранениями, инфекционными заболеваниями и ожогами; нарушения микроциркуляции; терапевтическая гемодилюция.

Режим дозирования

Применение ГЭК лимитировано во времени, допускается его введение только в течение первых 24 ч после кровопотери, то есть только на начальном этапе возмещения объема крови. Вводят внутривенно капельно. Необходимо применять минимальную эффективную дозу. Лечение следует проводить при постоянном гемодинамическом мониторинге, по достижении целевых гемодинамических показателей инфузию следует прекратить. В начале терапии необходим тщательный контроль за концентрацией сывороточного креатинина, функций почек, отеков (задержка жидкости). Следует учитывать, что значение креатинина в пределах 106-177 мкмоль/л является признаком компенсированной почечной недостаточности. Следует строго соблюдать рекомендуемую дозу, не превышать максимальную суточную дозу, соблюдать надлежащую скорость вливания раствора ГЭК, поскольку волемический эффект препарата превышает количество введенного раствора (риск циркуляторной перегрузки). Первые 10-20 мл препарата ГЭК (раствор для инфузий) следует вводить медленно, при тщательном мониторинге состояния пациентки для своевременного обнаружения возможных анафилактоидных реакций и принятия адекватных мер, в частности, прекращения инфузии. Доза и скорость введения устанавливаются индивидуально и зависят от выраженности нарушений гемодинамики, тяжести состояния пациентки. Суточная доза и скорость введения рассчитываются в зависимости от величины кровопотери, показателей гемоглобина и гематокрита. У молодых пациенток без риска возникновения сердечно-сосудистых и легочных осложнений продолжительность терапии устанавливается по гематокриту (должен быть не ниже 30%).

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к крахмалу), ожоги, сепсис, внутричерепная гипертензия, АГ, внутричерепное кровотечение, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, нарушение функций почек и/или заместительная почечная терапия, тяжелая печеночная недостаточность, кардиогенный отек легких, состояние после трансплантации органов, гипергидратация, гиперволемия, дегидратация (для раствора с концентрацией 10%), выраженные нарушения свертывающей системы крови (в том числе тяжелый геморрагический диатез, гипокоагуляция), гиперхлоремия, гипернатриемия, гипокалиемия, I триместр беременности. Противопоказано применение у тяжелобольных пациенток, находящихся в критическом состоянии (как правило, пациенток, находящихся в отделении реанимации, интенсивной терапии). С осторожностью: компенсированная хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания печени, нарушения свертываемости крови, болезнь Виллебранда, геморрагический диатез, гипофибриногенемия, пациентки, подвергшиеся хирургическому вмешательству и/или с наличием травмы, II и III триместр беременности, период грудного вскармливания.

При добавлении в раствор других препаратов необходимо учитывать противопоказания к этим препаратам.

С осторожностью: декомпенсированнная хроническая сердечная недостаточность, АГ, периферические отеки, преэклампсия, хроническая почечная недостаточность (олиго-, анурия), альдостеронизм и другие состояния, связанные с задержкой натрия в организме; почечная или печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, необходимость ручного отделения плаценты.

Побочные действия

Наиболее часто возникают неблагоприятные побочные реакции, непосредственно связанные с терапевтическим эффектом и введенной дозой, то есть «разбавлением» крови в результате восполнения внутрисосудистого объема без введения компонентов крови. В дальнейшем это может оказать отрицательное влияние на систему свертывания крови. Реакции гиперчувствительности, которые развиваются очень редко, не зависят от вводимой дозы препарата.

Кровь и лимфатическая система. Очень часто: снижение гемато-крита и развитие дилюционной гипопротеинемии. Часто (частота зависит от введенной дозы): повышение дозы ГЭК может вызывать нарушения системы свертывания крови - время кровотечения и активированное частичное тромбопластиновое время могут увеличиваться, а содержание комплекса факторов свертывания крови VIII и Виллебранда снижаться.

Иммунная система. Очень редко: анафилактоидные реакции различной степени тяжести. Эти реакции начинаются с кожных высыпаний и могут прогрессировать с внезапным покраснением лица и шеи, падением АД, развитием шока, сердечной и дыхательной недостаточности. Именно поэтому необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациенток, которым вводятся растворы ГЭК. При появлении каких-либо симптомов неблагоприятных побочных реакций инфузия должна быть немедленно прекращена.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто: многократное назначение раствора ГЭК в течение нескольких суток, особенно при превышении 250 г суммарного количества введенного ГЭК, может приводить к возникновению кожного зуда, который плохо поддается терапии. Такой зуд может появиться даже через несколько недель после прекращения инфузии ГЭК и может сохраняться в течение нескольких месяцев. Вероятность возникновения данной неблагоприятной побочной реакции возрастает с увеличением суммарного количества введенного ГЭК.

Печень и желчевыводящие пути. Поражение печени (частота не установлена).

Почки и мочевыводящие пути. Редко: боли в области почек; в таких случаях необходимо прекратить инфузию препарата, обеспечить достаточное поступление жидкости в организм и осуществлять частый контроль за уровнем креатинина в сыворотке крови. Нарушение функций почек (частота не установлена).

Лабораторные и инструментальные данные. Часто: инфузия ГЭК приводит к повышению активности α-амилазы в плазме крови. Это связано с образованием комплекса ГЭК с α-амилазой с последующей задержкой его выведения почечным и внепочечным путями. Этот эффект не должен расцениваться как нарушение со стороны функции поджелудочной железы. При применении ГЭК возможно изменение лабораторных показателей, таких как концентрация глюкозы, белка, жирных кислот, холестерина, сорбитдегидрогеназы в плазме крови, скорости оседания эритроцитов, биуретовой пробы, удельного веса мочи.

Лекарственные взаимодействия

ГЭК увеличивает нефротоксичность аминогликозидных антибиотиков. Одновременное применение с антикоагулянтами может увеличить время кровотечения. При смешивании с другими лекарственными препаратами в одном контейнере или системе могут наблюдаться явления фармацевтической несовместимости.

Торговые наименования

Венофундин^♠ , Волювен^♠ , Гидроксиэтилкрахмал-Эском^♠ , ГиперХА-ЕС^♠¤ , Инфукол ГЭК^♠ , РеоХЕС 200^♠ , ХАЕС-стерил^♠¤ .

Декстран (Dextranum]

Фармакотерапевтическая группа

Плазмозамещающие средства.

Механизм действия

Нормализуют гемодинамику, увеличивают объем жидкости в кровеносном русле. Растворы низкомолекулярного декстрана, кроме того, способствуют улучшению микроциркуляции, уменьшают агрегацию форменных элементов крови, вязкость крови. Растворы декстрана, содержащие маннитол, оказывают также осмодиуретическое действие.

Фармакокинетика

Выводится из организма преимущественно почками. В течение первых 24 ч элиминируется около 50%, а через 3 сут в крови определяются лишь следовые концентрации. Небольшая часть накапливается в ретикулоэндотелиальной системе, где постепенно подвергается расщеплению декстраназами (кислой α-глюкозидазой) до декстрозы (не является источником углеводного питания).

Показания

Нарушение гемодинамики; склонность к тромбозам при операционных вмешательствах и консервативном лечении состояний, сопровождающихся синдромом повышенной вязкости и сгущением крови; восстановление реологических свойств крови; тромбоз; профилактика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Профилактика и лечение: шоковые состояния (развившиеся в результате острой кровопотери, в том числе при родах, внематочной беременности, травме, комбинированных поражениях, интоксикации и сепсисе), операционный и ожоговый шок; ишемический инсульт; добавление к перфузионной жидкости при использовании аппаратов искусственного кровообращения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам, входящим в состав препарата; сердечно-сосудистая недостаточность; продолжающееся внутреннее кровотечение; черепно-мозговая травма;внутричерепная гипертензия; геморрагический инсульт; анурия; тромбоцитопения; клинические ситуации, при которых нежелательно введение больших объемов жидкостей (в том числе АГ, гиперкалиемия на фоне показателя гематокрита ниже 0,3); тяжелая хроническая почечная недостаточность.

Режим дозирования

Внутривенно капельно, при острых кровопотерях - внутриартериально (в условиях стационара).

Объем и скорость введения препарата определяются состоянием пациентки, величиной АД, ЧСС, показателем гематокрита.

Перед переливанием проводят биологическую пробу: после введения 5-10 капель делают трехминутный перерыв, затем переливают еще 10-15 капель и после такого же перерыва при отсутствии симптомов реакции (учащение пульса, снижение АД, гиперемия кожи, затруднение дыхания) продолжают переливание.

При развившемся шоке или острой кровопотере препарат вводят внутривенно струйно по 0,4-2,0 л (5-25 мл/кг). После повышения АД до 80-90 мм рт.ст. обычно переходят на капельное введение со скоростью 3,0-3,5 мл/мин (60-80 капель/мин). Возможен внутриартериальный способ введения (в тех же дозах). Инфузия препарата должна осуществляться под постоянным контролем основных показателей системной гемодинамики. При значительном повышении центрального венозного давления уменьшают дозу и скорость введения или полностью прекращают инфузию.

При кровопотере более 500-750 мл сочетают введение декстрана (Декстрана 70^♠ ) с переливанием крови, эритроцитарной массы или взвеси эритроцитов, необходимых для ликвидации тканевой гипоксии, а также свежезамороженной плазмы, содержащей факторы системы гемостаза.

Для профилактики операционной кровопотери, а также в целях достижения искусственной гемодилюции, предотвращения тромбообразования и снижения тенденции к развитию или прогрессированию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови препарат вводят в дозе 5-10 мл/кг массы тела за 30-60 мин до операционного вмешательства (в случае значительного снижения АД переходят на струйное введение, при снижении АД менее 60 мм рт.ст. - на внутриартериальное). Объем инфузий во время хирургического воздействия определяется величиной операционной кровопотери (гематокрит не должен снижаться менее 0,3).

В послеоперационном периоде струйно-капельное введение является эффективным способом профилактики шока.

Противопоказания

С осторожностью: компенсированная хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания печени, нарушения свертываемости крови, болезнь Виллебранда, геморрагический диатез, гипофибриногенемия, пациентки, подвергшиеся хирургическому вмешательству и/или с наличием травмы, пожилой возраст (старше 65 лет), II и III триместр беременности, период грудного вскармливания.

При добавлении в раствор других препаратов необходимо учитывать противопоказания к этим препаратам.

Побочные действия

Аллергические реакции (гиперемия и зуд кожи, ангионевротический отек), анафилактоидные реакции, жар, озноб, лихорадка, тошнота; может провоцировать кровоточивость, развитие острой почечной недостаточности.

Лекарственные взаимодействия

Торговые наименования Реополиглюкин^♠ .

Альбумин человека (Albuminum Humanum]

Фармакотерапевтическая группа

Плазмозамещающее средство.

Механизм действия

Поддерживает коллоидно-осмотическое (онкотическое) давление крови, быстро повышает АД и ОЦК, увеличивает переход и способствует удержанию тканевой жидкости в кровеносном русле.

Фармакокинетика

В норме средний T_1/2 альбумина составляет около 19 дней. Баланс между синтезом и расщеплением альбумина обычно осуществляется посредством механизма обратной связи. Процесс элиминации осуществляется преимущественно внутриклеточно под действием лизосомальных протеаз.

У здоровых людей менее 10% введенного внутривенно альбумина покидает внутрисосудистое пространство в течение первых 2 ч, у пациенток в критических состояниях альбумин может покидать сосудистое русло в значительных количествах и с непрогнозируемой скоростью.

Показания в акушерстве и гинекологии

Шок (травматический, операционный и токсический).

Режим дозирования

Концентрацию препарата, дозу и скорость инфузии следует подбирать индивидуально в каждом конкретном случае.

Доза, необходимая для введения, зависит от массы тела, тяжести травмы или заболевания и сохраняющейся потери жидкости и белка. Для определения необходимой дозы следует оценивать достаточность ОЦК, а не уровень альбумина в плазме.

Раствор альбумина вводят внутривенно капельно. Скорость инфузии следует подбирать в зависимости от состояния пациентки и показаний.

Для 5% раствора альбумина средняя разовая доза составляет 200300 мл, максимальная доза - 500-800 мл. Рекомендуемая скорость введения - не более 60 капель/мин.

Для 20% раствора альбумина разовая доза составляет 100 мл. Рекомендуемая скорость введения - не более 40 капель/мин.

При обменном замещении плазмы скорость инфузии может быть выше и должна соответствовать скорости удаления.

Препарат можно применять у пациенток, находящихся на гемодиализе.

Противопоказания

Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, отек легких, тяжелая анемия, гиперволемия, повышенная чувствительность к альбумину или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у больных хронической почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью в фазе компенсации, хронической компенсированной анемией, АГ, варикозным расширением вен пищевода, геморрагическим диатезом, тромбозом сосудов, продолжающимся внутренним кровотечением.

Побочные действия

Повышение температуры тела, боль в поясничной области, крапивница.

Лекарственные взаимодействия

Не следует смешивать с растворами аминокислот, спиртсодержащими, так как это может привести к осаждению белков.

Торговые наименования

Альбумин^♠ , Альбурекс^♠.

Эптаког альфа (активированный] - Фактор свертывания крови VIIa (Eptacogum alfa]

Фармакотерапевтическая группа

Гемостатическое средство.

Механизм действия

Заключается в связывании фактора свертывания крови VIIa с высвободившимся тканевым фактором в зоне повреждения. Образовавшийся комплекс стимулирует переход факторов свертывания крови IX и X в активную форму - IXa и Ха. Затем фактор свертывания крови Ха запускает начальные процессы превращения протромбина (II) в тромбин. Тромбин путем превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование «гемостатической пробки», а также способствует активации тромбоцитов и факторов свертывания крови V и VIII в зоне повреждения.

В фармакологических дозах эптаког альфа (активированный) напрямую, без участия тканевого фактора, переводит фактор свертывания крови X в активную форму Ха на поверхности активированных тромбоцитов в зоне повреждения, что приводит к образованию больших количеств тромбина из протромбина. Таким образом, фармакодинамический эффект рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa заключается в усиленном местном образовании фактора свертывания крови Ха с последующим ускорением синтеза в каскаде ферментативных реакций свертывающей системы крови тромбина и фибрина.

При применении эптакога альфа (активированного) нельзя полностью исключить риск системной активации свертывания крови у больных, страдающих заболеваниями, предрасполагающими к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Фармакокинетика

По данным литературы, T_1/2 рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa у взрослых составляет 2,0-2,5 ч.

Показания

Для остановки кровотечений и профилактики их развития при хирургических вмешательствах и инвазивных процедурах: у пациенток с гемофилией (наследственной или приобретенной) с высоким титром ингибитора к факторам свертывания крови VIII или IX, с врожденным дефицитом фактора свертывания крови VII, с тромбастенией Гланцма-на при наличии антител к гликопротеинам IIb-Ша и рефрактерностью (в настоящем или прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы.

Режим дозирования

Ингибиторная гемофилия А или В или приобретенная гемофилия. При развитии кровотечения необходимо как можно раньше ввести Коагил-VII. Дозу подбирают индивидуально. Препарат вводят внутривенно болюсно в течение 2-5 мин. Как правило, начальная доза составляет 90 мкг/кг. После первой инъекции введение препарата можно повторять каждые 2-3 ч до достижения гемостаза. При наличии показаний к продолжению лечения интервалы между введениями препарата могут быть последовательно увеличены до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период лечения. Длительность лечения и интервал между введениями препарата определяются тяжестью кровотечения, а также характером инвазивных вмешательств или хирургической операции.

Кровотечения легкой и средней степени тяжести (включая амбулаторное лечение). Начальная доза - 90 мкг/кг. Для обеспечения гемостаза вводят 1-3 дозы препарата с трехчасовыми интервалами до остановки кровотечения. Для поддержания эффекта вводят еще одну дозу. Возможен режим однократного введения дозы из расчета 270 мкг/кг массы тела. Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 ч. Раннее введение препарата позволяет эффективно контролировать кровотечения легкой и средней тяжести в суставы, мышцы, кожу и слизистые оболочки.

Кровотечения тяжелой степени. Доза составляет 90 мкг/кг, препарат можно вводить на этапе транспортировки в клинику. Дальнейшая схема лечения зависит от типа и тяжести кровотечения. Препарат вводят каждые 2 ч до остановки кровотечения. При наличии показаний к продолжению терапии интервалы между введениями могут быть увеличены до 3 ч в течение 1-2 сут. В последующем интервалы между введениями препарата можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период лечения. В зависимости от показаний продолжительность лечения может составлять 2-3 нед и более.

Инвазивные вмешательства/хирургические операции. Непосредственно перед вмешательством или операцией вводится доза 90 мкг/ кг. Вторая доза вводится через 2 ч, затем препарат вводится с 2-3-часовым интервалом на протяжении первых 24-48 ч. При больших операциях лечение продолжается 6-7 сут с 2-4-часовыми интервалами между введением доз. При лечении на протяжении следующих 2 нед интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 6-8 ч. Общая продолжительность применения препарата может составлять 2-3 нед.

Дефицит фактора VII. Для остановки кровотечений и профилактики их развития при хирургических операциях или инвазивных вмешательствах рекомендуемые дозы составляют 15-30 мкг/кг массы тела. Препарат вводят каждые 4-6 ч до достижения гемостаза.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к белкам мышей, хомячков или коров, к активному компоненту препарата и вспомогательным веществам.

С осторожностью следует применять при размозженных ранах, тромботических осложнениях, сепсисе, недавно перенесенных хирургических операциях в связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. При добавлении в раствор других препаратов необходимо учитывать противопоказания к этим препаратам.

Побочные действия

Свертывающая система крови: редко - уменьшение числа тромбоцитов и снижение уровня фибриногена, повышение уровня протромбина, D-димера.

Сердечно-сосудистая система: в отдельных случаях (преимущественно при повышенном риске) развиваются артериальный тромбоз - нарушения цереброваскулярного кровообращения (инфаркт мозга и ишемия мозга), стенокардия, инфаркт миокарда, инфаркт кишечника; венозный тромбоз - тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и их осложнения, тромбоэмболия легочной артерии.

Пищеварительная система: редко - тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), ЩФ, ЛДГ.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, покраснение кожного покрова.

Прочие: редко - озноб, лихорадка, боль (в том числе в месте инъекций), головная боль, слабость, повышенное потоотделение. Описаны отдельные случаи появления антител к фактору VII после применения эптакога альфа (активированного) у пациенток с дефицитом фактора VII. Этим больным ранее переливали человеческую плазму и/или плазматический фактор VII.

Лекарственные взаимодействия

Не следует одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и эптаког альфа (активированный).

Торговые наименования

НовоСэвен^♠ , Коагил-VII^♠ .

Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]

Фармакотерапевтическая группа

Гемостатическое средство.

Механизм действия

Факторы свертывания крови II, VII, IX и X вместе формируют протромбиновый комплекс. Синтез этих факторов зависит от витамина К и осуществляется в печени.

Фактор VII является зимогеном активного серинпротеазного фактора VIIa, посредством которого инициируется эндогенный путь свертывания крови. Комплекс «тканевый фактор - фактор VIIa» активирует факторы свертывания X и IX, в результате этого образуются факторы Ха и IXa. При дальнейшей активации каскада свертывания происходит активация протромбина (фактора II) и его превращение в тромбин. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Нормальный синтез тромбина также является необходимым условием для участия тромбоцитов в первичном гемостазе.

Дефицит названных факторов свертывания крови проявляется повышенной кровоточивостью, кровоизлияниями, а в тяжелых случаях - кровотечениями различной локализации, в том числе ретроперитонеальными, церебральными, желудочно-кишечными. Приобретенный дефицит факторов свертывания является следствием дефицита витамина К, который, в свою очередь, может развиться вследствие нарушений его синтеза или всасывания. В данном случае наблюдается дефицит всех четырех факторов свертывания, а также естественного антикоагулянта - протеина С.

Врожденный дефицит имеет наследственную природу и обычно изолированный характер, то есть проявляется в дефиците какого-либо одного фактора свертывания. Врожденная изолированная недостаточность фактора IX является одним из классических видов гемофилии (гемофилии В). Изолированная недостаточность фактора VII приводит к снижению образования тромбина и вызывает повышенную кровоточивость вследствие снижения образования фибрина и нарушения первичного гемостаза. Изолированная недостаточность фактора II или фактора X встречается очень редко, при тяжелых формах сопровождается повышенной кровоточивостью, как в случаях классической гемофилии.

Применение препарата протромбинового комплекса человека обеспечивает повышение уровней витамин-К-зависимых факторов свертывания в плазме и временно устраняет коагуляционные нарушения у пациенток с приобретенным или врожденным дефицитом всех или одного фактора свертывания крови.

Фармакокинетика

При внутривенном введении препарата происходит повышение концентрации в плазме крови всех четырех факторов свертывания, зависящее от величины введенной дозы. В ходе последующего потребления концентрации факторов в плазме постепенно снижаются.

Показания

Лечение и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациенток с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса, например, при дефиците, вызванном лечением антагонистами витамина К или их передозировкой, в случаях, когда требуется быстрая коррекция дефицита; лечение и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациенток с врожденным дефицитом одного из витамин-К-зависимых факторов свертывания.

Режим дозирования

Разовую дозу и частоту введения устанавливают индивидуально, с учетом исходных показателей системы свертывания, локализации и выраженности кровотечения, клинического состояния пациентки.

При назначении пациенткам с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса при расчете дозы следует ориентироваться на значение либо протромбина по Квику, либо МНО в зависимости от того, какой показатель определяет лаборатория.

Если ориентироваться на значение протромбина по Квику, то следует исходить из допущения, что 1 ME препарата на 1 кг массы тела повышает значение протромбина примерно на 1%.

Целью лечения является достижение значения МНО 1,0-1,2, иногда до 1,5 в зависимости от клинической ситуации. Вопрос о введении повторной дозы препарата следует решать индивидуально, с учетом динамики клинического состояния пациентки, сопутствующей терапии и достигнутого значения МНО.

При назначении пациенткам с врожденным изолированным дефицитом одного из факторов протромбинового комплекса разовую дозу рассчитывают для каждой пациентки индивидуально (см. формулы расчета необходимой дозы), а интервалы между введениями устанавливают в зависимости от значения T_1/2 дефицитного фактора.

Лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.

Формулы расчета необходимой дозы:

фактора II: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0,5;
фактора VII: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0,6;
фактора IX: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 1,2;
фактора X: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0,6.

Противопоказания

Аллергия на гепарин в анамнезе, гепарининдуцированная тромбоцитопения в анамнезе, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные действия

При применении концентратов факторов протромбинового комплекса существует риск развития тромбоэмболии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и реакций повышенной чувствительности, включая анафилактические реакции и анафилактический шок.

При заместительной терапии концентратом факторов протромбинового комплекса возможна выработка циркулирующих антител, ингибирующих один или несколько факторов свертывания. Появление ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа.

Кровеносная и лимфатическая системы: диссеминированное вну-трисосудистое свертывание, развитие ингибиторов одного или нескольких факторов свертывания крови (факторов II, VII, IX, X).

Иммунная система: анафилактический шок, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Нервная система: инсульт, головная боль.

Сердечно-сосудистая система: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, тахикардия, артериальный тромбоз, венозный тромбоз, артериальная гипотензия, приливы крови к коже лица.

Кожа и подкожные ткани: крапивница, эритематозные высыпания, кожный зуд.

Органы дыхания, грудной клетки, средостения: тромбоэмболия легочной артерии, одышка, свистящее дыхание.

Почки: нефротический синдром.

Пищеварительная система: рвота, тошнота.

Общие расстройства: лихорадка.

Лекарственные взаимодействия

Препараты протромбинового комплекса нейтрализуют эффекты антагонистов витамина К.

Исследования по изучению взаимодействия с другими ЛС не проводились.

Торговые наименования

Протромплекс 600^♠ .

Транексамовая кислота (Acidum Tranexamicum]

Фармакотерапевтическая группа

Гемостатическое средство - ингибитор фибринолиза.

Механизм действия

Антифибринолитическое средство. Ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена, обладает гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза, а также противоаллергическим и противовоспалительным действием за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях.

Фармакокинетика

При приеме внутрь всасывается 30-50% дозы. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, плацентарный барьер. Незначительная часть подвергается биотрансформации. Основной путь экскреции - гломерулярная фильтрация. Более 95% (преимущественно в неизмененном виде) экскретируется с мочой. Общий почечный клиренс равен плазменному.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение и профилактика кровотечений вследствие повышения общего и местного фибринолиза (маточные, кровотечения при оперативных вмешательствах).

Режим дозирования

Краткосрочное лечение кровотечений, обусловленных повышенным фибринолизом. Рекомендуемая стандартная доза транексамовой кислоты составляет 15-25 мг/кг, в среднем 1000-1500 мг 2-3 раза в сутки.

Меноррагии. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в сутки до прекращения меноррагии, но не более 4 сут. При профузном кровотечении доза препарата может быть увеличена, при этом общая суточная доза не должна превышать 4000 мг. Лечение транексамовой кислотой не следует начинать до возникновения менструального кровотечения. В клинических исследованиях транексамовая кислота не применялась более трех менструальных циклов подряд.

После конизации шейки матки. По 1500 мг 3 раза в сутки в течение 12 дней после операции.

Кровотечения при беременности. По 250-500 мг 3-4 раза в сутки до полной остановки кровотечения. Средняя продолжительность курса лечения - 7 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность к транексамовой кислоте или другим компонентам препарата, хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 30 мг/мл/1,73 м² ) в связи с риском кумуляции, венозный или артериальный тромбоз в настоящее время или анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз внутричерепных сосудов) при невозможности одновременной терапии антикоагулянтами, фибринолиз вследствие коагулопатии потребления (гипокоагуляционная стадия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови), судороги в анамнезе, приобретенное нарушение цветового зрения, субарахноидальное кровоизлияние (в связи с риском развития отека мозга, ишемии и инфаркта головного мозга).

С осторожностью: гематурия, пациентки с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические события в анамнезе или семейный анамнез тромбоэмболических заболеваний, верифицированный диагноз тромбофилии), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, одновременное применение препаратов факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновый комплекс) или антиингибиторного коагулянтного комплекса, лечение меноррагий у пациенток младше 15 лет (опыт применения ограничен), пациентки, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы (в связи с повышенным риском развития венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов).

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система: в отдельных случаях (преимущественно при повышенном риске) развивается артериальный тромбоз - нарушения цереброваскулярного кровообращения (инфаркт мозга и ишемия мозга), стенокардия, инфаркт миокарда, инфаркт кишечника, венозный тромбоз - тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и их осложнения, тромбоэмболия легочной артерии.

Пищеварительная система: редко - тошнота, рвота, повышение уровня АЛТ, ЩФ, ЛДГ.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, покраснение кожного покрова.

Применение при беременности и лактации

Применять только при крайней необходимости. Во время лактации - с осторожностью.

Лекарственные взаимодействия

Транексамовая кислота препятствует развитию фармакологического эффекта фибринолитических (тромболитических) препаратов.

Комбинированные пероральные контрацептивы увеличивают риск развития венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов (в частности, ишемического инсульта и инфаркта миокарда). Опыт применения транексамовой кислоты у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, отсутствует. Поскольку транексамовая кислота обладает антифибринолитическим действием, одновременное применение с комбинированными пероральными контрацептивами может привести к дополнительному повышению риска развития тромботических осложнений.

Одновременное применение транексамовой кислоты с препаратами факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновый комплекс) или антиингибиторным коагулянтным комплексом повышает риск развития тромбоза.

Возможно повышение риска развития тромботических осложнений (в частности, инфаркта миокарда) при одновременном применении транексамовой кислоты с гидрохлоротиазидом, десмопрессином, комбинацией ампициллина и сульбактама, ранитидином и нитроглицерином.

При сочетанном применении с гемостатическими препаратами возможна активация тромбообразования.

Одновременный прием транексамовой кислоты с антикоагулянтами должен проводиться под строгим контролем врача (опыт применения ограничен).

Торговые наименования Транексам^♠ , Битранекс^♠ .

Норэпинефрин (Norepinephrinum]

Фармакотерапевтическая группа

α-Адреномиметик.

Механизм действия

Адреномиметик. Оказывает выраженное прямое действие на α-адренорецепторы, а также слабое действие на β₁ -адреноре-цепторы и незначительно влияет на β₂ -адренорецепторы. Преобладание α-адреномиметического действия приводит к сужению сосудов, повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и системного АД, повышается также центральное венозное давление. Поскольку стимулирующее действие на сердце (на β₁ -адренорецепторы миокарда) выражено очень слабо, то превалируют компенсаторные механизмы, связанные с возбуждением вагуса в ответ на повышение АД, что в конечном счете приводит к снижению ЧСС и развитию брадикардии. Однако, несмотря на снижение ЧСС, положительное инотропное действие на сердце сохраняется, поэтому минутный объем крови снижается незначительно.

Фармакокинетика

Очень быстро метаболизируется в печени, почках и плазме крови при участии МАО и КОМТ до неактивных метаболитов. Действие развивается практически сразу и продолжается 1-2 мин. T_1/2 - 1 мин. Выводится почками, главным образом в виде неактивных метаболитов.

Показания в акушерстве и гинекологии

Острое снижение АД при травмах, хирургических вмешательствах.

Режим дозирования

Вводят внутривенно капельно. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической ситуации: 2-4 мг (1-2 мл 0,2% раствора) в 500 мл 5% раствора декстрозы (под контролем АД).

Противопоказания

Гиперчувствительность, артериальная гипотензия, вызванная гиповолемией (за исключением случаев, когда норэпинефрин применяется для поддержания мозгового и коронарного кровотока до окончания терапии, направленной на восполнение ОЦК), тромбоз брыжеечных и периферических сосудов (риск усугубления ишемии и увеличения зоны инфаркта), выраженная гипоксия и гиперкапния.

C осторожностью: одновременный прием ингибиторов МАО ими-праминового и триптилинового типа (риск развития выраженного и продолжительного повышения АД).

Побочные действия

Местные реакции: раздражение в месте введения или развитие некроза.

ЦНС: тревога, бессонница, головная боль, психотические состояния, цефалгия, слабость, тремор, спутанность сознания, снижение внимания, тошнота, рвота, анорексия.

Мочевыделительная система: задержка мочеиспускания.

Иммунная система: при гиперчувствительности к одному из ингредиентов препарата возможны аллергические реакции и затруднение дыхания.

Дыхательная система: одышка, боли в области грудины и средостения, затруднение дыхания, дыхательная недостаточность.

Органы зрения: острая глаукома (у пациенток с анатомической предрасположенностью - с закрытием угла передней камеры глазного яблока).

Сердечно-сосудистая система: АГ и гипоксия тканей, ишемические нарушения (вызванные мощной вазоконстрикцией, которая может привести к бледности и похолоданию конечностей и лица), тахикардии, брадикардии (вероятно, рефлекторно в результате повышения АД), аритмии, ощущение сердцебиения, повышение сократительной способности сердечной мышцы в результате β-адренергического действия на сердце (инотропного и хронотропного), острая сердечная недостаточность.

При быстром введении наблюдаются головная боль, озноб, охлаждение конечностей, тахикардия.

Продолжительное введение вазопрессора для поддержания АД при отсутствии восстановления ОЦК может вызвать следующие побочные эффекты:

тяжелый периферический и висцеральный ангиоспазм;
снижение почечного кровотока;
гипоксию тканей;
увеличение уровня лактата в сыворотке крови;
снижение выработки мочи.

В случае гиперчувствительности к действию препарата (например, при гипертиреозе): при применении высоких доз или обычных доз наблюдаются выраженное повышение АД (сопровождающееся головной болью, светобоязнью, колющей загрудинной болью, бледностью кожного покрова, повышением потоотделения и рвотой), диспепсические явления.

Лекарственные взаимодействия

При применении одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами возрастает риск развития аритмий.

α-Адреноблокаторы (доксазозин, лабеталол, феноксибензамин^ρ , фентоламин, празозин, теразозин) и др. ЛС, обладающие а-адреноблокирующей активностью (галоперидол, локсапин, фенотиазины, тиоксантены), противодействуют сосудосуживающему действию.

Средства для ингаляционной общей анестезии (хлороформ, энфлуран, галотан, циклопропан^ρ , изофлуран и метоксифлуран) - риск развития желудочковых аритмий.

Трициклические антидепрессанты и мапротилин - возможно усиление сердечно-сосудистых эффектов, прессорного действия, тахикардий и аритмий.

Гипотензивные ЛС и диуретики - снижение эффекта.

β-Адреноблокаторы - взаимное ослабление действия.

Ингибиторы МАО, фуразолидон, прокарбазин и селегилин - возможно удлинение и усиление прессорного эффекта.

Нитраты - ослабление антиангинального действия.

Гормоны щитовидной железы - риск возникновения коронарной недостаточности на фоне стенокардии.

Торговые наименования

Норадреналин^♠ .

Эпинефрин (Epinephrinum]

Фармакотерапевтическая группа

α- и β-Адреномиметик.

Механизм действия

α- и β-Адреностимулирующее средство.

На клеточном уровне действие обусловлено активацией аденилатциклазы на внутренней поверхности клеточной мембраны, повышением внутриклеточной концентрации цАМФ и Ca²⁺ . В очень низких дозах при скорости введения меньше 0,01 мкг/кг в минуту может снижать АД вследствие расширения сосудов скелетной мускулатуры. При скорости введения 0,04-0,10 мкг/кг в минуту увеличивает ЧСС и силу сердечных сокращений, УОК и МОК, снижает ОПСС; выше 0,02 мкг/ кг в минуту - суживает сосуды, повышает АД (главным образом систолическое) и ОПСС. Прессорный эффект может вызвать кратковременное рефлекторное замедление ЧСС. Расслабляет гладкие мышцы бронхов. Дозы выше 0,3 мкг/кг в минуту снижают почечный кровоток, кровоснабжение внутренних органов, тонус и моторику ЖКТ. Расширяет зрачки, способствует снижению продукции внутриглазной жидкости и внутриглазного давления. Вызывает гипергликемию (усиливает гликогенолиз и глюконеогенез) и повышает содержание в плазме свободных жирных кислот. Повышает проводимость, возбудимость и автоматизм миокарда. Увеличивает потребность миокарда в кислороде. Ингибирует индуцированное антигенами высвобождение гистамина и лейкотриенов, устраняет спазм бронхиол, предотвращает развитие отека их слизистой оболочки. Действуя на а-адренорецепторы, расположенные в коже, слизистых оболочках и внутренних органах, вызывает сужение сосудов, снижение скорости всасывания местноанестезирующих средств, увеличивает продолжительность и снижает токсическое влияние местной анестезии. Стимуляция β₂ -адренорецепторов сопровождается усилением выведения K⁺ из клетки и может привести к гипокалиемии.

Фармакокинетика

При внутримышечном или подкожном введении хорошо всасывается. Введенный парентерально, быстро разрушается. Проникает через плаценту, в грудное молоко, не проникает через ГЭБ. Метаболизируется в основном МАО и КОМТ в окончаниях симпатических нервов и других тканей, а также в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 при внутривенном введении - 1-2 мин. Выводится почками в основном в виде метаболитов: ванилилминдальной кислоты, сульфатов, глюкуронидов, а также в незначительном количестве - в неизмененном виде.

Показания

Аллергические реакции немедленного типа (в том числе крапивница, ангионевротический шок, анафилактический шок), развивающиеся вследствие применения ЛС, сывороток, переливании крови, употребления пищевых продуктов, укусов насекомых или введения других аллергенов; бронхиальная астма (купирование приступа), бронхоспазм во время наркоза; асистолия (в том числе на фоне остро развившейся АВ-блокады III степени); кровотечение из поверхностных сосудов кожи и слизистых оболочек (в том числе из десен); артериальная гипотензия, не поддающаяся воздействию адекватных объемов замещающих жидкостей [в том числе шок, травма, бактериемия, операции на открытом сердце, почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), передозировка ЛС], необходимость удлинения действия местных анестетиков; гипогликемия (вследствие передозировки инсулина).

Режим дозирования

Анафилактический шок: внутривенно медленно по 0,10-0,25 мг, разведенных в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, при необходимости продолжают внутривенное капельное введение в концентрации 1:10 000. Когда состояние пациентки допускает медленное действие (3-5 мин), предпочтительнее введение внутримышечно (или подкожно) по 0,3-0,5 мг в разбавленном или неразбавленном виде, при необходимости повторное введение - через 10-20 мин (до 3 раз).

При асистолии: внутрисердечно по 0,5 мг (разбавляют 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида или другим раствором), во время реанимационных мероприятий - по 1 мг (в разбавленном виде) внутривенно каждые 3-5 мин. Если пациентка интубирована, возможна эндотрахеальная инстилляция - оптимальные дозы не установлены, должны в 2,0-2,5 раза превышать дозы для внутривенного введения.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, ГКМП, феохромоцитома, АГ, тахиаритмия, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция желудочков.

С осторожностью: метаболический ацидоз, гиперкапния, гипоксия, фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия, легочная гипертензия, гиповолемия, шок неаллергического генеза (в том числе кардиогенный, травматический, геморрагический), тиреотоксикоз.

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система: стенокардия, брадикардия или тахикардия, сердцебиение, повышение или снижение АД, при высоких дозах - желудочковые аритмии, редко - аритмия, боль в грудной клетке.

Нервная система: более часто - головная боль, тревожное состояние, тремор; менее часто - головокружение, нервозность, усталость, психоневротические расстройства (психомоторное возбуждение, дезориентация, нарушение памяти, агрессивное или паническое поведение, шизофреноподобные расстройства, паранойя), нарушения сна, мышечные подергивания.

Пищеварительная система: более часто - тошнота, рвота.

Мочевыводящая система: редко - затрудненное и болезненное мочеиспускание (при гиперплазии предстательной железы).

Местная реакция: боль или жжение в месте внутримышечной инъекции.

Аллергическая реакция: ангионевротический отек, бронхоспазм, кожная сыпь, многоформная эритема.

Прочие: редко - гипокалиемия, менее часто - повышенное потоотделение.

Лекарственные взаимодействия

Ослабляет эффекты наркотических анальгетиков и снотворных ЛС.

При применении одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами, допамином, средствами для ингаляционного наркоза (хлороформом, энфлураном, галотаном, изофлураном, метоксифлураном), кокаином возрастает риск развития аритмий (вместе применять следует крайне осторожно или вообще не применять); с другими симпатомиметическими средствами - усиление выраженности побочных эффектов со стороны ССС; с антигипертензивными средствами (в том числе с диуретиками) - снижение их эффективности.

Одновременное назначение с ингибиторами МАО (включая фу-разолидон, прокарбазин, селегилин) может вызвать внезапное и выраженное повышение АД, гиперпиретический криз, головную боль, аритмии сердца, рвоту; с нитратами - ослабление их терапевтического действия; с феноксибензамином^ρ - усиление гипотензивного эффекта и тахикардию; с фенитоином - внезапное снижение АД и брадикардию (зависит от дозы и скорости введения).

Снижает эффект инсулина и других гипогликемических ЛС.

Торговые наименования

Адреналин^♠ .

Фенилэфрин (Phenylephrinum]

Фармакотерапевтическая группа

α-Адреномиметик.

Механизм действия

Стимулирует постсинаптические а-адренорецепторы. Вызывает сужение артериол, повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией), повышение ОПСС. Оказывает незначительное стимулирующее влияние на головной и спинной мозг. Редуцирует кровоток - почечный, кожный, в органах брюшной полости и конечностях. Сужает легочные сосуды и повышает давление в легочной артерии. Как вазоконстриктор оказывает антиконгестивное действие: уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа, выраженность экссудативных проявлений, восстанавливает свободное дыхание.

Фармакокинетика

Биотрансформируется в печени и ЖКТ (без участия катехол-О-метилтрансферазы). Выводится почками в виде метаболитов. Действие начинается сразу после введения и продолжается в течение 20 мин (после внутривенного введения), 50 мин (при подкожной инъекции), 1-2 ч (после внутримышечной инъекции). При местном применении подвергается системной абсорбции.

Показания

Острая артериальная гипотензия, шоковые состояния (в том числе травматический шок, токсический шок), сосудистая недостаточность (в том числе на фоне передозировки вазодилататоров), местная анестезия (в качестве вазоконстриктора).

Режим дозирования

При коллапсе - 0,1; 0,3; 0,5 мл 1% раствора, разведя в 20 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. При необходимости введение повторяют.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, феохромоцитома, фибрилляция желудочков.

С осторожностью: метаболический ацидоз, гиперкапния, гипоксия, АГ, гипертензия в малом круге кровообращения, гиповолемия, тахиаритмия, желудочковая аритмия. Побочные действия

Сердечно-сосудистая система: повышение АД, сердцебиение, фибрилляция желудочков сердца, аритмия, брадикардия, кардиалгия.

ЖКТ: диспепсические явления. ЦНС: головокружение, чувство страха, бессонница, беспокойство, слабость, головная боль, тремор, парестезии, судороги, кровоизлияние в мозг.

Прочие: бледность кожи лица, ишемия кожи в месте инъекции, в единичных случаях возможны некроз и образование струпа при попадании в ткани или при подкожных инъекциях, аллергические реакции.

Лекарственные взаимодействия

При применении фенилэфрина на фоне общей анестезии, вызванной галотаном или циклопропаном^ρ , возможно развитие желудочковой фибрилляции.

При одновременном применении с ингибиторами МАО наблюдается потенцирование эффектов фенилэфрина (в том числе при местном применении).

Фенотиазины, а-адреноблокаторы (фентоламин), фуросемид и другие диуретики снижают вазоконстрикторный эффект фенил-эфрина.

Гуанетидин усиливает мидриатический эффект фенилэфрина (при системной абсорбции).

Окситоцин, алкалоиды спорыньи, трициклические антидепрессанты, фуразолидон, прокарбазин, селегилин, симпатомиметики усиливают прессорный эффект, а последние - и аритмогенность.

При одновременном применении β-адреноблокаторы уменьшают кардиостимулирующую активность, на фоне резерпина возможна АГ (вследствие истощения запасов катехоламинов в адренергических нейронах повышается чувствительность к симпатомиметикам).

Торговые наименования

Мезатон^♠ .

3.3. СЕПСИС

Послеродовые гнойно-воспалительные осложнения стабильно входят в первую пятерку причин материнской смертности в мире. В РФ материнская смертность, связанная с септическими послеродовыми осложнениями, достигает 3,5-7,0% (2017) и не имеет тенденции к снижению. Во всем мире отмечают рост частоты послеродового сепсиса с летальным исходом. Трижды за последнюю четверть века менялось само определение сепсиса, каждые 4 года обновляют международный протокол по его интенсивной терапии.

Третий международный консенсус дефиниций сепсиса и септического шока (Сепсис-3) постулирует как обязательные критерии диагноза «сепсис» подозрение на инфекцию или документально подтвержденную инфекцию и признаки полиорганной недостаточности.

Послеродовой сепсис представляет собой максимальную степень генерализации инфекции и характеризуется системным ответом на воспаление в условиях постоянного или периодического поступления из очага воспаления в циркулирующую кровь микроорганизмов, что приводит к полиорганной недостаточности на фоне полного истощения и неспособности иммунных сил организма к локализации инфекции.

По типу течения сепсис может быть: молниеносным - 1-3 дня после внедрения инфекции, острым - от 4 сут до 2 мес, подострым - 2-6 мес, хроническим - свыше 6 мес.

Этиология

Таблица 3-4. Основные возбудители гнойно-воспалительных заболеваний и септических осложнений в акушерстве и гинекологии (клинические рекомендации «Септические осложнения в акушерстве», 2017)

Патогенез

Сепсис - вторичный процесс, даже если с самого начала протекает молниеносно. Распространение инфекции из первичного очага (эндомиометрит, мастит, перитонит и др.) возможно гематогенным и лимфогенным путями. Существовавшее ранее мнение об обязательном присутствии микроорганизмов в крови при сепсисе в настоящее время изменилось. Бактериемия не является патог-номоничным признаком септического процесса. Стерильность посевов крови даже при повторных исследованиях не исключает наличие сепсиса. По современным представлениям, сепсис развивается не вследствие прогрессирующей инфекции, а в результате генерализованного (системного) воспалительного ответа организма. Основным пусковым агентом является универсальный компонент микробного эндотоксина - липополисахарид А. К другим субстанциям относят некоторые экзотоксины. Системный воспалительный ответ на микробные эндо- и экзотоксины заключается в выбросе значительного количества медиаторов класса провоспалительных цитокинов. Наиболее существенное значение принадлежит фактору некроза опухоли, который синтезируется в макрофагах, моноцитах и клетках Купфера печени. Среди других цитокинов наиболее значимы интерлейкины-1, -6, -8. Все эти медиаторы обладают прокоагулянтной, провоспалительной, иммунной активностью, стимулируют выброс гормонов, повреждают эндотелий сосудов, угнетают синтез протеинов (альбумина, трансферрина). Кроме того, они участвуют в синтезе и других медиаторов воспаления, протеаз, оксидантов. Источник лизосомальных протеаз - нейтрофилы, которые «прилипают» к эндотелию. Патофизиологический ответ на этот каскад реакций включает селективную вазодилатацию, агрегацию тромбоцитов, нарушение кровотока. Травма эндотелия способствует распространению системного воспаления за границы сосудистого русла. Токсические метаболиты, проникая через клеточные и сосудистые стенки, оказывают неблагоприятное влияние на ткани и органы всего организма. В зависимости от воспалительного ответа, который связан с вирулентностью и дозой токсина, разворачивается клиническая картина, определяемая степенью полиорганной недостаточности.

Лечение

Согласно клиническим рекомендациям «Септические осложнения в акушерстве» (2017), при лечении сепсиса и септического шока должен использоваться принцип ранней целенаправленной терапии:

санация очага инфекции;
инфузия кристаллоидов, при необходимости подключение вазо-прессоров и инотропных препаратов (табл. 3-5);
антибактериальные препараты широкого спектра действия;
адъювантная терапия (искусственная вентиляция легких, трансфузионная, почечная заместительная терапия, нутритивная поддержка и т.д.) и тромбопрофилактика (табл. 3-6).

Таблица 3-5. Дозы вазопрессоров и инотропных препаратов

Таблица 3-6. Профилактические дозы антикоагулянтов

Режим дозирования антибиотиков для эмпирической терапии сепсиса

Цефалоспорины III поколения без антисинегнойной активности. Цефазолин - по 2 г 3-4 раза в сутки. Цефотаксим - по 2 г 3-4 раза в сутки. Цефтриаксон - по 2 г 1 раз в сутки.

Цефалоспорины III-IV поколения с антисинегнойной активностью.

Цефепим - по 2 г 2-3 раза в сутки.

Цефтазидим - по 2 г 3 раза в сутки.

Цефоперазон - по 2-3 г 3 раза в сутки.

Карбапенемы.

Дорипенем - по 0,5 г 3 раза в сутки (четырехчасовая инфузия).

Имипенем - по 0,5 г 4 раза в сутки или по 1 г 3-4 раза в сутки.

Меропенем - по 0,5 г 3-4 раза в сутки или по 1 г 3-4 раза в сутки.

Эртапенем - по 1 г 1 раз в сутки.

Комбинации β-лактамов с ингибиторами β-лактамаз.

Амоксициллин + клавулановая кислота - по 1,2 г 3-4 раза в сутки.

Ампициллин + сульбактам - по 1,5-3,0 г 3-4 раза в сутки.

Пиперациллин + тазобактам - по 4,5 г 3-4 раза в сутки.

Цефоперазон + сульбактам - по 2-4 г 2-3 раза в сутки.

Аминогликозиды.

Амикацин - по 15-20 мг/кг 1 раз в сутки.

Гентамицин - по 5-7 мг/кг 1 раз в сутки.

Нетилмицин - по 6,5 мг/кг 1 раз в сутки.

Линкозамиды.

Клиндамицин - по 600 мг 3-4 раза в сутки.

Линкомицин - по 600 мг 3-4 раза в сутки.

Фторхинолоны без антисинегнойной активности.

Моксифлоксацин - по 400 мг 1 раз в сутки.

Офлоксацин - по 400 мг 2 раза в сутки.

Пефлоксацин - по 400 мг 2 раза в сутки.

Фторхинолоны с антисинегнойной активностью.

Левофлоксацин - по 500 мг 1-2 раза в сутки или по 1 г 1 раз в сутки.

Ципрофлоксацин - по 600 мг 2 раза в сутки или по 400 мг 3 раза в сутки.

Препараты, активные в отношении метициллинорезистентных Staphylococcus aureus.

Ванкомицин - по 1 г 2 раза в сутки.

Даптомицин - по 4-6 мг/кг 1 раз в сутки.

Линезолид - по 600 мг 2 раза в сутки.

Рифампицин - по 300-450 мг 2 раза в сутки.

Тлицилциклины.

Тигециклин - по 100 мг в первое введение, затем по 50 мг 2 раза в сутки.

Препараты других классов.

Ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] - по 960-1920 мг 2 раза в сутки.

Метронидазол - по 500 мг 3-4 раза в сутки.

Что делать не надо!

Препараты гидроксиэтилированного крахмала при сепсисе и септическом шоке противопоказаны (уровень доказательности 1В).

Глюкокортикоиды не должны применяться при отсутствии клинической картины шока (уровень доказательности 1D).

Цефазолин (Cefazolinum)

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, цефалоспорин I поколения.

Механизм действия

Полусинтетический антибиотик группы цефалоспоринов I поколения для парентерального применения. Взаимодействует со специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки (ингибирует транспептидазу, угнетает образование поперечных сшивок цепочек пептидогликана), высвобождает аутолитические ферменты клеточной стенки, вызывая ее повреждение и гибель бактерий.

Фармакокинетика

В ЖКТ разрушается. Проникает в суставы, ткани ССС, в брюшную полость, почки и мочевыводящие пути, плаценту, среднее ухо, дыхательные пути, кожу и мягкие ткани. Концентрация в ткани желчного пузыря и желчи значительно выше, чем в сыворотке крови. Плохо проходит через ГЭБ. Проходит через плацентарный барьер, обнаруживается в амниотической жидкости. Секретируется (в незначительных количествах) в грудное молоко. Не биотрансформируется. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде: в течение первых 6 ч - примерно 60%, через 24 ч - 70-80%.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутримышечно, внутривенно (струйно и капельно). Средняя суточная доза для взрослых - 0,25-1,00 г, кратность введения - 3-4 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 6 г (в редких случаях - 12 г). Средняя продолжительность лечения составляет 7-10 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность к цефалоспоринам и другим β-лактамным антибиотикам.

Побочные действия

Аллергические реакции: гипертермия, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, бронхоспазм, эозинофилия, отек Квинке, артралгия, анафилактический шок, многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Нервная система: судороги.

Мочеполовая система: у пациентов с заболеваниями почек при лечении большими дозами (6 г/сут) - нарушение функций почек (в этих случаях дозу снижают).

ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, псевдо-мембранозный энтероколит, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз [аспартатаминотрансфераза (АСТ), АЛТ], ЩФ, ЛДГ, редко - холестатическая желтуха, гепатит.

Органы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения/тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

При длительном лечении: суперинфекция, вызываемая устойчивыми к антибиотику штаммами (в том числе кандидозный стоматит).

Прочие: гиперкреатининемия, увеличение ПВ; реакции в месте введения: при внутримышечном введении - болезненность в месте введения, при внутривенном введении - флебит.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применяют в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата грудное вскармливание прекращают.

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется применять одновременно с антикоагулянтами и диуретиками, в том числе фуросемидом, этакриновой кислотой (при одновременном применении с петлевыми диуретиками происходит блокада канальцевой секреции цефазолина).

Отмечается синергизм антибактериального действия при комбинации с аминогликозидными антибиотиками. Аминогликозиды увеличивают риск развития поражения почек. Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (взаимная инактивация).

ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение, увеличивают концентрацию в крови и повышают риск развития токсических реакций.

Торговые наименования

Цефазолин^♠ .

Цефотаксим (Cefotaximum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, цефалоспорин.

Механизм действия

Полусинтетический антибиотик группы цефалоспоринов III поколения для парентерального применения. Обладает высокой тропностью к пенициллинсвязывающим белкам оболочки микроорганизмов, блокирует полимеразу пептидогликана, нарушает биосинтез мукопептида клеточной стенки микроорганизмов.

Фармакокинетика

Создает терапевтические концентрации в большинстве тканей (миокард, кости, желчный пузырь, кожа, мягкие ткани) и жидкостей (синовиальная, перикардиальная, перитонеальная, спинномозговая, плевральный выпот) организма, мокроте, желчи, моче, проходит через плаценту, проникает в грудное молоко.

Около 60% введенной дозы выводится почками в течение 6 ч после начала инфузии. Примерно 20-36% цефотаксима экскретируется в неизмененном виде, 15-25% - в виде дезацетилцефотаксима (основной метаболит), обладающего антибактериальной активностью, 20-25% - в виде двух других неактивных метаболитов - M₂ и M₃.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутримышечно, внутривенно. Обычная доза цефотаксима для взрослых - 1 г через каждые 12 ч. В тяжелых случаях дозу увеличивают до 3 или 4 г/сут, вводят препарат 3 или 4 раза по 1 г. Максимальная суточная доза в зависимости от тяжести заболевания может быть увеличена до 12 г.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к пенициллинам, другим цефалоспоринам, карбапенемам), беременность, кормление грудью (проникает в грудное молоко).

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): сердечные аритмии (при быстром струйном введении), нейтропения, транзиторная лейкопения, гранулоцитопения, эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гипопротромбинемия, аутоиммунная гемолитическая анемия.

ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея/запор, метеоризм, дисбактериоз, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, ЩФ и билирубина в плазме крови, редко - псевдомембранозный колит, стоматит, глоссит.

Мочеполовая система: повышение концентрации азота мочевины и креатинина в плазме крови, интерстициальный нефрит, нарушение функций почек, олигурия.

Аллергические реакции: сыпь, гиперемия, крапивница, эозинофилия, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, озноб/лихорадка, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: суперинфекция, вагинальный и оральный кандидоз; реакции в месте введения: при внутримышечном введении - боль, уплотнение и воспаление тканей в месте введения, при внутривенном введении - флебит.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном приеме с аминогликозидами, полимиксином В и петлевыми диуретиками усиливается нефротоксичность. Увеличивает риск кровотечений при сочетании с антиагрегантами (в том числе НПВС). Пробенецид замедляет экскрецию, повышает концентрацию в плазме и T_1/2 (возрастает вероятность побочных проявлений).

Торговые наименования

Клафоран^♠ , Цефосин^♠ .

Цефтриаксон (Ceftriaxonum)

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, цефалоспорин.

Механизм действия

Фармакокинетика

После внутримышечного введения полностью абсорбируется. Хорошо проникает в органы, жидкости организма (интерстициальную, перитонеальную, синовиальную, костную ткань). В грудном молоке обнаруживается 3-4% концентрации в сыворотке крови (больше при внутримышечном, чем при внутривенном введении). От 30 до 67% выводится в неизмененном виде почками, остальное - с желчью. Около 50% выводится в течение 48 ч.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами; профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

Режим дозирования

Противопоказания

Гиперчувствительность, в том числе к другим цефалоспоринам.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: менее 1% - головная боль, головокружение, менее 0,1% - судороги.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): эозинофилия, тромбоцитоз, лейкопения; менее 1% - анемия, в том числе гемолитическая анемия, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, удлинение ПВ; менее 0,1% - снижение ПВ, сердцебиение, носовое кровотечение, агранулоцитоз, лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия.

ЖКГ: диарея; менее 1% - тошнота или рвота, извращение вкуса, метеоризм; менее 0,1% - боль в животе, псевдомембранозный колит, диспепсия, транзиторное повышение активности трансаминаз; менее 1% - повышение уровня ЩФ или билирубина; менее 0,1% - желтуха, застой желчи (сладж) или псевдолитиаз (боль в эпигастральной области, анорексия, тошнота и рвота).

Мочеполовая система: повышение мочевинного азота в крови; менее 1% - повышение содержания креатинина и наличие цилиндров в моче; менее 0,1% - гематурия, глюкозурия.

Аллергические реакции: сыпь; менее 1% - зуд, лихорадка или озноб; менее 0,1% - анафилаксия, бронхоспазм, сывороточная болезнь, аллергический пневмонит.

Прочие: менее 1% - кандидоз, вагинит, обильное потоотделение, прилив крови к лицу.

Местные реакции: боль, инфильтрат, чувствительность в месте инъекции (1%), тромбофлебит после внутривенного введения (менее 1%).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Усиливает (взаимно) эффект аминогликозидов в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов. НПВС и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов увеличивают вероятность кровотечения, петлевые диуретики и нефротоксичные препараты - вероятность нарушений функций почек. Не взаимодействует с пробенецидом.

Торговые наименования

Роцефин^♠ , Азаран^♠ .

Цефепим (Cefepimum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, цефалоспорин.

Механизм действия

Антибиотик группы цефалоспоринов. Угнетает транспептидазу и нарушает биосинтез мукопептида клеточной стенки микроорганизмов.

Фармакокинетика

После однократного введения терапевтические концентрации определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, бронхиальном секрете, тканях желчного пузыря, аппендикса, предстательной железы; при воспалении мозговых оболочек проходит через ГЭБ. В процессе метаболизма образуется N-метилпирролидин, быстро превращающийся в N-метилпирролидин-N-оксид. Выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации, в моче обнаруживается 85% дозы в неизмененном виде. Частично экскретируется с грудным молоком.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами; профилактика инфекций при полостных хирургических операциях.

Режим дозирования

Внутримышечно, внутривенно.

Таблица 3-7. Режим дозирования

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим β-лактамным антибиотикам и L-аргинину).

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, астения, парестезии, инсомния, беспокойство, спутанность сознания, судороги, изменение вкуса, энцефалопатия (при отсутствии коррекции дозы у пациентов с нарушением функций почек).

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): тахикардия, одышка, периферические отеки, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в животе, диспепсия, колит, в том числе псевдомембранозный, орофарингеальный кандидоз.

Мочеполовая система: вагинит, нарушение функций почек.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в том числе эритематозные высыпания), зуд, крапивница, лихорадка, анафилактоидные реакции, положительный результат теста Кумбса без гемолиза, эозинофилия, многоформная экссудативная эритема, редко - токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: кашель, боль в горле, боль в спине, повышенное потоотделение, повышение уровня печеночных трансфераз, ЩФ, кальция, калия фосфата, азота мочевины крови и/или креатинина в сыворотке, общего билирубина, снижение концентрации фосфора, уменьшение гематокрита, увеличение протромбинового времени; местные реакции: при внутривенном введении - флебит, при внутримышечном - боль, воспаление.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Увеличивает нефро- и ототоксичность аминогликозидов, фуросемида и других петлевых диуретиков

Торговые наименования

Максипим^♠¤ , Цефомакс^♠ .

Цефтазидим (Ceftazidimum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, цефалоспорин III поколения.

Механизм действия

Антибиотик группы цефалоспоринов. Взаимодействует со специфическими пенициллинсвязывающими белками (рецепторы β-лактамных антибиотиков) на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликана клеточной стенки (ингибирует транспептидазу и образование поперечных связей между цепочками пептидогликана) и активирует аутолитические ферменты клеточной стенки, вызывая ее повреждение и гибель бактерий.

Фармакокинетика

Проникает практически во все органы и ткани, в том числе кости, глаза, мокроту, синовиальную, плевральную и перитонеальную жидкости. Плохо проходит через неповрежденный ГЭБ. Легко проходит через плаценту, в незначительном количестве проникает в грудное молоко. Не биотрансформируется. Экскретируется в основном почками (80-90% в неизмененном виде за 24 ч, причем 50% выводится в первые 2 ч, 20% - через 4 ч и 12% - через 8 ч).

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутримышечно, внутривенно. Взрослым: по 1-6 г/сут в 2-3 приема внутривенно или внутримышечно; при большинстве инфекций - обычно по 1 г через 8 ч или 2 г через 12 ч; при тяжелых инфекциях, особенно у пациенток со сниженным иммунитетом (включая пациенток с нейтропенией), - по 2 г через 8 или 12 ч или по 3 г каждые 12 ч.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в том числе к другим цефалоспоринам.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, эпилептиформные припадки, энцефалопатия, парестезия, порхающий тремор.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лимфоцитоз, гемолитическая анемия, увеличение протромбинового времени, геморрагии.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в эпигастральной области, псевдомембранозный колит, повышение активности ферментов в крови (АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ), гипербилирубинемия, холестаз.

Мочеполовая система: нарушение функций почек, токсическая нефропатия.

Аллергические реакции: кожные высыпания, лихорадка, эозинофилия, зуд, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок.

Прочие: кандидамикоз, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, ложноположительная реакция мочи на глюкозу, ложноположительная прямая реакция Кумбса; реакции в месте введения - болезненность, жжение, образование инфильтратов и абсцессов (при внутримышечном введении), флебитов и тромбофлебитов (при внутривенном введении).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Бактериостатические антибиотики (в том числе хлорамфеникол) снижают эффект цефтазидима. Цефтазидим увеличивает нефротоксичность аминогликозидных антибиотиков и фуросемида. Петлевые диуретики, аминогликозиды, ванкомицин, клиндамицин снижают клиренс, в результате чего возрастает риск нефротоксического действия. Одновременное введение высоких доз цефтазидима и нефротоксических препаратов может оказывать неблагоприятное воздействие на функции почек.

Торговые наименования

Фортум^♠ .

Цефоперазон (Cefoperazonum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, цефалоспорин III поколения.

Механизм действия

Антибиотик группы цефалоспоринов. Тормозит синтез пептидогликана - структурной основы микробной стенки, ковалентно реагирует с пенициллинсвязывающими белками цитоплазматической мембраны и останавливает встраивание пентапептидных остатков в пептидогликановую цепь.

Фармакокинетика

Несмотря на высокое сывороточное содержание, практически не проникает в ликвор, накапливается в антибактериальных концентрациях в асцитической, амниотической и перитонеальной жидкостях, моче, мокроте, легких, нёбных миндалинах, слизистой оболочке носовых пазух, миокарде, половых органах, костях и др. Уровень в желчи достигает очень высоких значений. Выводится преимущественно с желчью (70-80%).

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, в том числе Pseudomonas aeruginosa.

Режим дозирования

Внутримышечно, внутривенно. Взрослым: по 1-6 г/сут в 2-3 приема внутривенно или внутримышечно; при большинстве инфекций - обычно по 1 г через 8 ч или 2 г через 12 ч, при тяжелых инфекциях, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом (включая пациентов с нейтропенией), - по 2 г через 8 или 12 ч или по 3 г каждые 12 ч.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в том числе к другим цефалоспоринам, почечная и/или печеночная недостаточность.

Побочные действия

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, эозинофилия, лихорадка, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): обратимая нейтропения, гипокоагуляция (за счет гипопротромбинемии), увеличение ПВ, анемия, снижение гемоглобина и гематокрита, необычные кровотечения или кровоизлияния.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

Прочие: дефицит витамина К, вероятно, обусловленный подавлением кишечной микрофлоры (см. «Меры предосторожности»), нарушение функций почек, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатининемия; местные реакции - болезненность в месте инъекции (при внутримышечном введении), флебит (при внутривенном введении).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Увеличивает противомикробный эффект и нефротоксичность аминогликозидов, фармацевтически несовместим с аминогликозидами (при необходимости одновременного применения назначают в виде последовательного дробного внутривенного введения с использованием двух отдельных внутривенных катетеров, первым вводят це-фоперазон). Не взаимодействует с пробенецидом. Усиливает эффект антикоагулянтов. При одновременном применении с ЛС, снижающими агрегацию тромбоцитов (НПВС, салицилатами), повышается риск кровотечений. ЛС, снижающие канальцевую секрецию, замедляют выведение цефоперазона и повышают его уровень в крови. При взаимодействии с алкоголем возможна тетурамоподобная реакция.

Торговые наименования

Цефоперазон^♠ .

Дорипенем (Doripenemum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, карбапенем.

Механизм действия

Оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки, и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток.

Фармакокинетика

Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например, в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Элиминируется в основном почками в неизмененном виде.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутривенно по 500 мг каждые 8 ч.

Противопоказания

Гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к β-лактамным антибиотикам.

Побочные действия

Нервная система: очень часто - головная боль; частота неизвестна - судороги.

Сердечно-сосудистая система: часто - флебит.

ЖКТ: часто - тошнота, диарея; нечасто - псевдомембранозный колит.

Кожа и подкожная клетчатка: часто - зуд, сыпь.

Аллергические реакции: нечасто - реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции); очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Гепатобилиарная система: часто - повышение активности печеночных ферментов.

Кровеносная и лимфатическая системы: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения.

Прочие: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальный кандидоз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и период полувыведения из плазмы на 53%. Именно поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенецид и дорипенем. Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450 и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами.

Торговые наименования

Дорипрекс^♠ .

Эртапенем (Ertapenemum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, карбапенем.

Механизм действия

β-Лактамный антибиотик, бактерицидная активность которого обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллинсвязывающими белками.

Фармакокинетика

Хорошо абсорбируется после внутримышечного введения. Биодоступность - 92%. Около 6% метаболизируется путем гидролиза β-лактамного кольца с образованием неактивного метаболита (с незамкнутым кольцом). Около 80% препарата выводится с мочой (38% - в неизмененном виде, около 37% - в виде метаболита), 10% - с фекалиями.

Показания

Тяжелые и средней тяжести инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутривенно, внутримышечно по 1 г 1 раз в сутки.

Противопоказания Гиперчувствительность к эртапенему или другим карбапенемам, а также к β-лактамным антибиотикам.

Побочные действия

Частые: головная боль, постинфузионный флебит/тромбофлебит, диарея, тошнота, рвота.

Редкие: головокружение, слабость/утомляемость, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания; снижение АД; диспноэ; кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile (часто проявляющийся диареей), сухость во рту, диспепсия (в том числе запор, отрыжка кислым содержимым), анорексия, боль в животе, извращение вкуса; кожная сыпь (в том числе эритематозная, крапивница), зуд кожи; вагинальный кандидоз (вагинальный зуд), отеки, лихорадка, боль в груди.

Аллергические и анафилактические реакции (чаще у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию, в том числе на пенициллин и другие β-лактамные антибиотики), суперинфекция.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и тромбоцитоз; менее часто - повышение прямого, непрямого и общего билирубина, частичного тромбопластинового времени, эозинофилия, моноцитоз, гиперкреатининемия и гипергликемия; снижение количества сегментоядерных нейтрофилов и лейкопения, снижение гематокрита и гемоглобина, тромбоцитопения, бактериу-рия, повышение азота мочевины в сыворотке, эпителиальных клеток в моче, эритроцитурия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Пробенецид конкурирует с эртапенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс эртапенема.

Торговые наименования

Инванз^♠ .

Имипенем + циластатин (Imipenemum + Cilastatinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, карбапенем + почечной дегидропептидазы блокатор.

Механизм действия

β-Лактамный антибиотик широкого спектра действия. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, аэробных и анаэробных. Имипенем - производное тиенамицина, относится к группе карбапенемов. Циластатин натрия ингибирует дегидропептидазу - фермент, метаболизирующий имипенем в почках, что значительно увеличивает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает β-лактамазу бактерий.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении биодоступность имипенема - 95%, циластатина - 75%. Быстро и хорошо распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Наивысшие концентрации достигаются в плевральном выпоте, перитонеальной и интерсти-циальной жидкостях и репродуктивных органах. Выводится преимущественно почками (70-76% в течение 10 ч) путем клубочковой фильтрации (2/3) и активной канальцевой секреции (1/3); 1-2% выводится через желчь с калом и 20-25% - внепочечным путем (механизм неизвестен).

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Средняя терапевтическая доза для взрослых при внутривенном введении - 1-2 г/сут, разделенная на 3-4 введения; максимальная суточная доза - 4 г или 50 мг/кг в зависимости от того, какая доза будет меньшей. Больным с легкой степенью тяжести инфекции - по 250 мг 4 раза в сутки, средней степенью - по 500 мг 3 раза в сутки или по 1 г 2 раза в сутки, тяжелой степенью - по 500 мг 4 раза в сутки, при инфекции, угрожающей жизни больного, - по 1 г 3-4 раза в сутки. Каждые 250-500 мг вводят внутривенно в течение 20-30 мин, а каждые 1 г - в течение 40-60 мин.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эртапенему или другим карбапенемам, а также к β-лактамным антибиотикам.

Побочные действия

Нервная система: миоклония, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, эпилептические припадки, парестезии.

Мочевыделительная система: олигурия, анурия, полиурия, острая почечная недостаточность (редко).

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный энтероколит, гепатит (редко).

Кровь и гемостаз: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, базофилия, снижение гемоглобина, удлинение протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации азота мочевины, прямой положительный тест Кумбса.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, мульти-формная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), лихорадка, анафилактические реакции.

Местные реакции: гиперемия кожи, болезненный инфильтрат в месте введения, тромбофлебит.

Прочие: кандидоз, нарушение вкуса.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - С.

Лекарственные взаимодействия

Пробенецид конкурирует с имипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс имипенема.

Снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты с ассоциированным риском повышения судорожной активности (зарегистрированные в клинической практике случаи), поэтому в период лечения рекомендуется мониторинг сывороточной концентрации вальпроевой кислоты.

Торговые наименования

Тиенам^♠ , Аквапенем^♠ .

Меропенем (Meropenum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, карбапенем.

Механизм действия

β-Лактамный антибиотик широкого спектра действия. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий (вследствие структурного сходства с D-аланин-D-аланином, ингибирует транспептидазу и угнетает образование поперечных сшивок между цепочками пептидогликана) и способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что вызывает ее повреждение и гибель бактерий.

Фармакокинетика

Связывается с белками плазмы на 2%. Легко проникает в различные ткани и жидкости (включая спинномозговую) организма, бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии. Подвергается незначительной биотрансформации в печени с образованием единственного метаболита (неактивного). Терминальный Т_1/2 составляет 1 ч. Экскретируется в основном почками (более 70% - в неизмененном виде).

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

По 500 мг внутривенно каждые 8 ч при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит; по 1 г внутривенно каждые 8 ч при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также при септицемии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к меропенему или другим карбапенемам, а также к β-лактамным антибиотикам. С осторожностью следует назначать одновременно с потенциально нефротоксичными препаратами, пациентам с жалобами на дисфункцию ЖКТ (диарея), особенно страдающим колитом.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, парестезии, ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения (включая редкие случаи агранулоцитоза), снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, укорочение ПВ и частичного тромбопластинового времени.

ЖКТ: боль в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ; редко - кандидоз слизистой оболочки полости рта, очень редко - псевдомембранозный колит.

Мочеполовая система: дизурия, отеки, нарушение функций почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия, вагинальный кандидоз.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: гипокалиемия, гиперволемия, положительная прямая или непрямая пробы Кумбса; местные реакции - воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Пробенецид конкурирует с меропенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс меропенема.

Торговые наименования

Меронем^♠ .

Амоксициллин + клавулановая кислота (Amoxycillinum + Acidum Clavulanicum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, пенициллин полусинтетический + β-лактамаз ингибитор.

Механизм действия

Действует бактерицидно, угнетает синтез бактериальной стенки.

Фармакокинетика

После приема внутрь оба компонента быстро абсорбируются в ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Метаболизируются оба компонента в печени: амоксициллин - на 10% введенной дозы, клавулановая кислота - на 50%. Выводится в основном почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция): 50-78 и 25-40% введенной дозы амоксициллина и клавулановой кислоты выводится соответственно в неизмененном виде в течение первых 6 ч после приема.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами. Профилактика послеоперационных осложнений.

Режим дозирования

Внутрь, внутривенно. Взрослым по 500 мг 2 раза в сутки или по 250 мг 3 раза в сутки. При инфекциях тяжелой степени и инфекциях дыхательных путей - по 875 мг 2 раза в сутки или по 500 мг 3 раза в сутки.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к цефалоспоринам и другим β-лактамным антибиотикам), инфекционный мононуклеоз (в том числе при появлении кореподобной сыпи), фенилкетонурия, эпизоды желтухи или нарушение функции печени в результате применения амоксициллина + клавулановой кислоты в анамнезе; клиренс креатинина менее 30 мл/мин (для таблеток 875 мг/125 мг).

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, гастрит, стоматит, глоссит, повышение активности печеночных трансаминаз, в единичных случаях - холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, псевдомембранозный и геморрагический колит (также может развиться после терапии), энтероколит, черный волосатый язык, потемнение зубной эмали.

Органы кроветворения: обратимое увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нервная система: головокружение, головная боль, гиперактивность, тревога, изменение поведения, судороги.

Местные реакции: в отдельных случаях - флебит в месте внутривенного введения.

Аллергические реакции: крапивница, эритематозные высыпания, редко - мультиформная экссудативная эритема, анафилактический шок, ангионевротический отек, крайне редко - эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Прочие: кандидамикоз, развитие суперинфекции, интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Антациды, слабительные, аминогликозиды замедляют абсорбцию комбинации «амоксициллин + клавулановая кислота» при пероральном применении. Не следует при парентеральном применении смешивать комбинацию «амоксициллин + клавулановая кислота» с аминогликозидами (потеря активности аминогликозидов).

Бактерицидные антибиотики при совместном применении с комбинацией «амоксициллин + клавулановая кислота» оказывают синергическое действие.

Комбинацию «амоксициллин + клавулановая кислота» не следует применять одновременно с макролидами (бактериостатические антибиотики) из-за возможного снижения эффективности комбинации.

Цефалоспорины (обладают бактерицидным эффектом) при совместном применении с комбинацией «амоксициллин + клавулановая кислота» оказывают синергическое действие.

Бактериостатические ЛС при совместном применении с комбинацией «амоксициллин + клавулановая кислота» оказывают антагонистическое действие.

Линкозамиды (дают бактериостатический эффект) при совместном применении с комбинацией «амоксициллин + клавулановая кислота» оказывают антагонистическое действие.

Комбинацию «амоксициллин + клавулановая кислота» не следует применять одновременно с тетрациклинами (бактериостатические антибиотики) из-за возможного снижения эффективности комбинации.

Комбинацию «амоксициллин + клавулановая кислота» не следует применять одновременно с сульфаниламидами из-за возможного снижения эффективности комбинации.

Торговые наименования

Амоксиклав^♠ , Аугментин^♠ .

Ампициллин + сульбактам (Ampicillinum + Sulbactamum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, пенициллин полусинтетический + β-лактамаз ингибитор.

Механизм действия

Бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, кислотоустойчив. Блокирует синтез пептидогликана клеточной стенки микроорганизмов. Действующим началом является ампициллин - полусинтетический пенициллиновый антибиотик широкого спектра действия, разрушающийся β-лактамазами. Второй компонент (сульбактам), не обладая антибактериальной активностью, ингибирует β-лактамазы и в связи с этим ампициллин приобретает способность действовать на устойчивые (продуцирующие β-лактамазы) штаммы.

Фармакокинетика

Проникает в большинство тканей и жидкостей организма; при воспалении проницаемость в ликвор спинно-мозговой жидкости (СМЖ) резко возрастает. После внутривенного и внутримышечного введения достигаются высокие концентрации сульбактама и ампициллина в крови. T₁ /₂ - 1 ч (для ампициллина и сульбактама). Выводится почками (70-80%), преимущественно в неизмененном виде, а также с желчью и грудным молоком. Сульбактам почти не подвергается метаболическим превращениям и выводится почками, главным образом в неизмененном состоянии и лишь около 25% - в виде метаболитов.

Показания

Режим дозирования

Внутримышечно, внутривенно (капельно - со скоростью 6080 капель/мин, струйно - медленно, в течение 3-5 мин). Внутривенно вводят 5-7 дней, затем, при необходимости продолжения лечения, переходят на внутримышечное применение. При легком течении инфекции - по 1,5-3,0 г/сут в 2 введения, при среднетяжелом течении - 3-6 г/сут в 3-4 введения, при тяжелом течении - 12 г/сут в 3-4 введения.

Противопоказания

Гиперчувствительность, инфекционный мононуклеоз, период лактации.

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, редко - псевдомембранозный энтероколит.

Кровь и гемостаз: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Нервная система: сонливость, недомогание, головная боль.

Лабораторные показатели: азотемия, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: крапивница, гиперемия кожи, ангионевротический отек, ринит, конъюнктивит, лихорадка, артралгия, эозинофилия, в редких случаях - анафилактический шок.

Местные реакции: при внутримышечном введении - болезненность в месте введения, при внутривенном - флебит.

Прочие: при длительном лечении - суперинфекция, вызванная устойчивыми к препарату микроорганизмами (кандидоз).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Антациды, глюкозамин, слабительные ЛС, пища, аминогликозиды (при энтеральном назначении) замедляют и снижают абсорбцию, аскорбиновая кислота повышает абсорбцию.

Торговые наименования

Сультасин^♠ , Амписид^♠¤ .

Пиперациллин + тазобактам (Piperacillinum + Tazobactamum)

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, пенициллин полусинтетический + β-лактамаз ингибитор.

Механизм действия

Блокирует терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию.

Фармакокинетика

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе в слизистой оболочке кишечника и желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество - в виде метаболитов.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутривенно (2,25 г растворяют в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида, или 5% раствора декстрозы, или стерильной воды для инъекций) медленно в течение 30 мин. Взрослым - по 2,25 г каждые 6 ч или по 4,5 г каждые 8 ч (средняя суточная доза - 12 г пиперациллина и 1,5 г тазобактама).

Противопоказания

Гиперчувствительность к пиперациллину, тазобактаму, β-лактамным ЛС (в том числе пенициллинам, цефалоспоринам) или ингибиторам β-лактамаз.

Побочные действия

Органы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лейкопения; редко - агранулоцитоз; частота неизвестна - панцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия, эозинофилия, тромбоцитоз.

Иммунная система: частота неизвестна - анафилактоидный шок, анафилактический шок, анафилактоидная реакция, анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Обмен веществ: нечасто - гипокалиемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Нервная система: часто - головная боль, редко - судороги.

Сердечно-сосудистая система: нечасто - снижение АД, флебит, тромбофлебит, приливы крови к коже лица.

Дыхательная система: редко - носовое кровотечение, частота неизвестна - эозинофильная пневмония.

ЖКТ: очень часто - диарея, часто - боль в животе, рвота, запор, тошнота, диспепсия, редко - стоматит.

Гепатобилиарная система: частота неизвестна - гепатит, желтуха.

Кожа и подкожная клетчатка: часто - сыпь, кожный зуд; нечасто - полиморфная экссудативная эритема, крапивница, макуло-папулезная сыпь; редко - токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, пурпура.

Костно-мышечная система: нечасто - артралгия, миалгия.

Мочевыделительная система: частота неизвестна - почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, снижение концентрации альбумина и общего протеина в крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, положительная прямая проба Кумбса, повышение концентрации мочевины в плазме крови, увеличение частичного тромбопластинового времени; нечасто - повышение концентрации билирубина в плазме крови, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, увеличение ПВ; частота неизвестна - увеличение времени кровотечения, повышение активности γ -глутамилтрансферазы.

Прочие: часто - повышение температуры тела, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения); нечасто - озноб.

Применение при беременности и кормлении грудью Применяют в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата грудное вскармливание прекращают.

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Совместное применение комбинации «пиперациллин + тазобак-там» с пробенецидом увеличивает T_1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама.

Торговые наименования

Тазоцин^♠ , Сантаз^♠ .

Цефоперазон + сульбактам (Cefoperazonum + Sulbactamum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, цефалоспорин + β-лактамаз ингибитор.

Механизм действия

Антибактериальным компонентом комбинации цефоперазон + сульбактам является цефоперазон, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных β-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к β-лактамным антибиотикам.

Фармакокинетика

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку. Приблизительно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, введенных в виде комбинации «цефоперазон + сульбактам», выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г. Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пенициллинам, сульбактаму, цефоперазону или любым другим цефалоспоринам.

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система: снижение АД.

ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: гиперчувствительность, проявляющаяся в виде макулопапулезной сыпи и крапивницы, а также зуд, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок.

Кровь: снижение числа нейтрофилов. При длительном лечении может развиться обратимая нейтропения, снизиться уровня гемоглобина и гематокрита. Наблюдаются преходящая эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, гипопротромбинемия.

Лабораторные показатели: преходящее повышение печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, гиперкреатининемия, гематурия. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась положительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Местные реакции: после внутримышечной инъекции наблюдаются преходящая боль и жжение в месте инъекции. При внутривенном введении с помощью катетера может развиться флебит в месте введения.

Другие: головная боль, лихорадка, боли при инъекции, озноб, васкулит.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Растворы комбинации «цефоперазон + сульбактам» и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением в течение дня должны быть как можно большими.

Торговые наименования

Сульцеф^♠ , Сульперазон^♠ .

Амикацин (Amikacinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, аминогликозид.

Механизм действия

Активно проникает через клеточную мембрану и необратимо связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S-субъединице рибосом. Нарушает образование комплекса между матричной (информационной) рибонуклеиновой кислотой (РНК) и 30S-субъединицей рибосомы. В результате происходит ошибочное считывание информации с РНК и образуются неполноценные белки. Полирибосомы распадаются и теряют способность синтезировать белок, что приводит к гибели микробной клетки.

Фармакокинетика

Практически не всасывается из ЖКТ. Вводят внутривенно или внутримышечно. Легко проходит гистогематические барьеры, проникает в ткань легких, печени, миокарда, селезенки, в костную ткань, избирательно накапливается в корковом слое почек, распределяется во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, лимфу, плевральный, перикардиальный и перитонеальный экссудат, синовиальную жидкость, жидкость абсцессов. Экскретируется в основном почками (6594%) в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации, создает высокие концентрации в моче, в небольших количествах выделяется с желчью.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные грам-отрицательными микроорганизмами (устойчивыми к гентамицину, сизомицину и канамицину) или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Режим дозирования

Противопоказания

Гиперчувствительность, в том числе к другим аминогликозидам; поражение слухового и вестибулярного аппарата нетуберкулезной этиологии, в том числе неврит слухового нерва, нарушение функций почек (почечная недостаточность, уремия, азотемия), тяжелые заболевания сердца и органов кроветворения.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, парестезия, подергивание мышц, судороги, тремор, сонливость, нарушение нервно-мышечной передачи (мышечная слабость, затруднение дыхания, апноэ), психоз, нарушения слуха (ощущение закладывания или шум в ушах, понижение слуха с уменьшением восприятия высоких тонов, необратимая глухота) и равновесия (нескоординированность движений, головокружение, неустойчивость).

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, артериальная гипотензия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, эозинофилия.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Мочеполовая система: поражение почек (альбуминурия, гематурия, олигурия, почечная недостаточность).

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, артралгия, отек Квинке, анафилактический шок.

Прочие: лекарственная лихорадка, болезненность в месте инъекции, дерматит, флебит и перифлебит (при внутривенном введении).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только по жизненным показаниям. Проходит через плаценту, обнаруживается в сыворотке крови плода в концентрации, составляющей примерно 16% таковой в сыворотке крови матери, и амниотической жидкости. Может накапливаться в почках плода, оказывать нефро- и ототоксическое действие. Категория действия на плод по FDA - D. Выделяется с грудным молоком в небольших количествах. На время лечения следует отказаться от кормления грудью.

Лекарственные взаимодействия

Фармацевтически несовместим с гепарином, цефалоспоринами, амфотерицином В, гидрохлоротиазидом, эритромицином, витаминами С и группы В, калия хлоридом.

Торговые наименования

Амикацин^♠ .

Гентамицин (Gentamycinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, аминогликозид.

Механизм действия

Активно проникает через клеточную мембрану и необратимо связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S-субъединице рибосом. Нарушает образование комплекса между матричной (информационной) РНК и 30S-субъединицей рибосомы. В результате происходит ошибочное считывание информации с РНК и образуются неполноценные белки. Полирибосомы распадаются и теряют способность синтезировать белок, что приводит к гибели микробной клетки.

Фармакокинетика

Из ЖКТ всасывается плохо, поэтому для системного действия применяют парентерально. После внутримышечного введения всасывается быстро и полностью. Проникает через плаценту. Не подвергается метаболизму. T_1/2 у взрослых - 2-4 ч. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде, в незначительных количествах - с желчью.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутримышечно, внутривенно капельно 2-3 раза в сутки. При сепсисе и других тяжелых инфекциях разовая доза - 0,8-1,0 мг/кг. Суточная - 2,4-3,2 мг/кг, максимальная суточная - 5 мг/кг. Курс - 7-8 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим аминогликозидам в анамнезе).

Для системного применения: тяжелая почечная недостаточность с азотемией и уремией, азотемия (остаточный азот в крови выше 150 мг%), неврит слухового нерва, заболевания слухового и вестибулярного аппарата, миастения.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: атаксия, подергивание мышц, парестезия, ощущение онемения, эпилептические припадки, головная боль, сонливость, нарушение нервно-мышечной передачи, ототоксичность - шум в ушах, снижение слуха, вестибулярные и лабиринтные нарушения, в том числе головокружение, вертиго, необратимая глухота.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

ЖКТ: тошнота, рвота, повышение активности печеночных транс-аминаз, гипербилирубинемия.

Мочеполовая система: нефротоксичность (олигурия, протеинурия, микрогематурия), в редких случаях - почечный тубулярный некроз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка, ангионевро-тический отек, эозинофилия.

Прочие: лихорадка, развитие суперинфекции; реакции в месте введения - болезненность, перифлебит и флебит (при внутривенном введении).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно только по жизненным показаниям. Имеются сообщения, что другие аминогликозиды приводили к возникновению глухоты у плода. На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (проникает в грудное молоко). Категория действия на плод по FDA - D.

Лекарственные взаимодействия

Несовместим с другими ото- и нефротоксичными средствами. Антибиотики пенициллинового ряда (ампициллин, карбенициллин, бензилпенициллин), цефалоспорины усиливают противомикробное действие (взаимно) за счет расширения спектра активности. Петлевые диуретики увеличивают ото- и нефротоксичность (снижение канальцевой секреции гентамицина), миорелаксанты - вероятность паралича дыхания.

Торговые наименования

Гентамицин^♠ .

Нетилмицин (Netilmycinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, аминогликозид.

Механизм действия

Активно проникает через клеточную мембрану и необратимо связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S-субъединице рибосом. Нарушает образование комплекса между матричной (информационной) РНК и 30S-субъединицей рибосомы. В результате происходит ошибочное считывание информации с РНК и образуются неполноценные белки. Полирибосомы распадаются и теряют способность синтезировать белок, что приводит к гибели микробной клетки.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении быстро и полностью абсорбируется, T_max - 30-60 мин. Хорошо проникает во все ткани организма. Проходит через плаценту, обнаруживается в крови плода и амниоти-ческой жидкости. Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94%) преимущественно в неизмененном виде.

Показания

Бактериальные инфекции тяжелого течения, вызванные чувствительными микроорганизмами: сепсис, септицемия, инфекции органов брюшной полости (в том числе перитонит).

Режим дозирования

Доза 4-6 мг/кг в сутки, разделенная на три равных введения через каждые 8 ч, или на два введения через каждые 12 ч, или одно введение в сутки. При тяжелых, угрожающих жизни инфекциях возможно назначение препарата в дозе до 7,5 мг/кг в сутки, разделенной на три инъекции каждые 8 ч. Дозу в соответствии с клинической ситуацией снижают до 6 мг/кг в сутки (обычно через 48 ч).

Противопоказания

Гиперчувствительность, в том числе к другим аминогликозидам в анамнезе, неврит слухового нерва, тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, недомогание, дезориентация, парестезия, нарушение нервно-мышечной передачи (в том числе нарушение дыхания), нарушение зрения, ототоксичность (снижение слуха, звон или ощущение закладывания в ушах, необратимая глухота, нарушение вестибулярной и кохлеарной функции; токсическое действие на вестибулярный аппарат проявляется нарушением координации движений, головокружением, тошнотой, рвотой).

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): тахикардия, артериальная гипотензия, сердцебиение, тромбоцитоз/ тромбоцитопения, лейкопения, анемия, увеличение ПВ.

ЖКТ: снижение аппетита, рвота, диарея, нарушение функции печени, гипергликемия.

Мочеполовая система: нефротоксичность - нарушение функций почек (увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, олигурия, протеинурия, гематурия, цилиндрурия, снижение клубочковой фильтрации, повышение концентрации мочевины).

Аллергические реакции: сыпь, зуд, гиперемия кожи, озноб, лихорадка, ангионевротический отек.

Прочие: задержка жидкости в организме, гипергликемия, гиперкалиемия, сообщалось о развитии синдрома Фанкони (экскреция с мочой аминокислот и развитие метаболического ацидоза), болезненность в месте инъекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - D. Выделяется с грудным молоком в небольших количествах. На время лечения следует отказаться от кормления грудью.

Лекарственные взаимодействия

Нефро- и ототоксичность усиливают другие ЛС, обладающие такими же побочными реакциями. Имеются сообщения об увеличении нефротоксичности при совместном применении аминогликозидов и некоторых цефалоспоринов. При комбинации с миорелаксантами и анестетиками, а также после массивного переливания крови, содержащей цитратный антикоагулянт, возможно усиление нервно-мышечной блокады и паралича дыхания. Необходимо избегать применения нетилмицина совместно с цисплатином, полимиксином В, ацикловиром, другими аминогликозидами, этакрино-вой кислотой, фуросемидом. При внутривенном введении диуретики могут усилить токсичность аминогликозида в результате изменения концентрации антибиотика в сыворотке и тканях.

Торговые наименования

Нетромицин^♠ .

Клиндамицин (Clindamycinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, линкозамид.

Механизм действия

Связывается с 50S-рибосомальной субъединицей микробной клетки и ингибирует синтез белка чувствительных микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое действие, в высоких концентрациях и в отношении высокочувствительных микроорганизмов может проявлять бактерицидное действие.

Фармакокинетика

При приеме внутрь клиндамицина гидрохлорид быстро и хорошо всасывается из ЖКТ (лучше, чем линкомицин), биодоступность - 90%, одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, не меняя степень всасывания. Связывание с белками - 92-94%. Легко проникает в биологические жидкости, органы и ткани организма. Выводится в течение 4 сут с мочой (10%) и через кишечник (3,6%) в виде активной фракции, остальное - в виде неактивных метаболитов.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутримышечно, внутривенно, внутрь. Рекомендуемая доза для взрослых при внутривенном и внутримышечном введении - 300 мг 2 раза в сутки. При тяжелых инфекциях - до 1,2-2,7 г/сут в 3-4 приема. Не рекомендуется назначение внутримышечно однократной дозы, превышающей 600 мг. Максимальная разовая доза для внутривенного введения - 1,2 г в течение 1 ч.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к линкомицину), указания в анамнезе на регионарный энтерит, язвенный колит или антибиотик-ассоциированный колит.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: редко - нарушение нервно-мышечной проводимости.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): транзиторная нейтропения (лейкопения) и эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопения;при быстром внутривенном введении - сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс, остановка сердца), артериальная гипотензия.

ЖКТ: боль в животе, псевдомембранозный колит, эзофагит, тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, желтуха, нарушения функции печени, гипербилирубинемия; при внутривенном введении больших доз - неприятный или металлический привкус во рту.

Аллергические реакции: генерализованная кореподобная сыпь легкой и средней степени выраженности, макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд; редко - эксфолиативный и везикулобуллезный дерматит, многоформная эритема, токсический эпидермальный некро-лиз; в отдельных случаях - анафилактоидные реакции.

Прочие: редко - азотемия, олигурия и/или протеинемия, полиартрит, развитие суперинфекции; реакции в месте введения - болезненность, уплотнение, абсцесс (при внутримышечном введении), тромбофлебит (при внутривенном введении).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Обнаруживается в грудном молоке после перорального или парентерального введения.

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется сочетать клиндамицин с макролидами ввиду их антагонизма. При сочетанном применении клиндамицина и аминогликозидов взаимно усиливается антибактериальный эффект.

Торговые наименования

Клиндамицин^♠ .

Линкомицин (Lincomycinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, линкозамид.

Механизм действия

Фармакокинетика

При приеме внутрь на пустой желудок всасывается примерно 2030% дозы (прием пищи значительно снижает всасывание, биодоступность при приеме после еды - 5%). Хорошо и быстро распределяется в большинство тканей и жидкостей организма. Быстро проходит через плаценту, концентрации в сыворотке крови плода составляют 25% концентрации в крови матери. Проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени. Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов с желчью и почками.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания тяжелого течения, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутримышечно, внутривенно, внутрь. Внутрь за 1-2 ч до еды или через 2-3 ч после еды, обильно запивая водой, 2-3 раза в сутки с интервалом 8-12 ч. Разовая доза для взрослых - 500 мг, суточная - 1,0-1,5 г. Внутримышечно взрослым по 0,5 г 2 раза в сутки, в тяжелых случаях - по 0,5 г 3 раза в сутки. Внутривенно капельно (60-80 капель/мин) по 0,6 г 3 раза в сутки. Курс - 7-14 дней, в отдельных случаях - до 1 мес.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность.

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, глоссит, стоматит, транзиторная гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз; при длительном применении - кандидоз ЖКТ, антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный энтероколит.

Органы кроветворения: обратимая лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Аллергические реакции: крапивница, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: местные реакции при внутривенном введении - флебит, при быстром внутривенном введении - снижение АД, головокружение, астения, расслабление скелетной мускулатуры.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (за исключением случаев, когда это необходимо по жизненным показаниям). Категория действия на плод по FDA - С. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

Возможен антагонизм при одновременном применении с эритромицином, хлорамфениколом, ампициллином и другими бактерицидными антибиотиками, синергизм - с аминогликозидами. Противодиарейные ЛС снижают эффект линкомицина (интервал между их применением должен составлять не менее 4 ч). Усиливает действие ЛС для ингаляционного наркоза, миорелаксантов и опиоидных анальгетиков, повышая риск нервно-мышечной блокады и остановки дыхания.

Торговые наименования

Линкомицин^♠ .

Моксифлоксацин (Moxifloxacinum]

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство - фторхинолон.

Механизм действия

Ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV - ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Хорошо распределяется по тканям и жидкостям организма. Метаболизируется в печени без участия системы цитохрома Р450, метаболиты экскретируются с мочой и калом.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая большим количеством воды. Рекомендуемый режим дозирования моксифлоксацина - по 400 мг 1 раз в сутки при любых инфекциях. Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим хинолонам).

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: ≥0,1% <2% - головная боль, астения, недомогание, инсомния/сонливость, нервозность, тревога, тремор, вертиго, извращение вкуса; <0,1% - необычные сновидения, нарушение зрения, ажитация, амблиопия, амнезия, афазия, судороги, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, эмоциональная лабильность, галлюцинации, некоординированные движения, парестезия, паросмия, нарушения сна, нарушение речи, потеря вкуса, нарушение процесса мышления, тиннитус.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): ≥0,1% <2% - тахикардия, сердцебиение, вазодилатация, удлинение интервала Q-T, лейкопения, снижение протромбина (увеличение протромбинового времени/увеличение МНО), эозинофилия, тромбо-цитемия; менее 0,1% - анемия, фибрилляция предсердий, отклонения на ЭКГ, гипертензия, гипотензия, периферические отеки, повышение протромбина (снижение протромбинового времени/снижение МНО), тромбоцитопения, суправентрикулярная тахикардия, снижение тромбопластина, вентрикулярная тахикардия.

ЖКТ: ≥0,1% <2% - рвота, сухость во рту, диспепсические явления, метеоризм, запор, кандидоз полости рта, отсутствие аппетита, стоматит, глоссит, нарушение показателей печеночных тестов, повышение уровня γ-глутамилтранспептидазы;<0,1% - псевдомембранозный колит, дисфагия, гастрит, гастроинтестинальные расстройства, желтуха (преимущественно холестатическая), изменение цвета языка.

Мочеполовая система: ≥0,1% <2% - вагинальный кандидоз, вагинит; <0,1% - гиперурикемия, нарушение функций почек.

Кожа: ≥0,1% <2% - сыпь (макулопапулезная, пурпура, пустулезная), зуд.

Прочие: ≥0,1% <2% - аллергические реакции, боль в животе, реакции в месте инъекции (включая флебит), артралгия, миалгия, изменения лабораторных показателей (неспецифические), увеличение уровня амилазы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, диспноэ, повышенная потливость, крапивница, кандидоз; <0,1% - артрит, болевой синдром, в том числе боль в груди, спине, ногах, боль в области таза; астма, отек лица, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертония, гипестезия, реакции светочувствительности/фототоксичности, синкопе, тендопатии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - С.

Лекарственные взаимодействия

Антациды и железосодержащие средства значимо снижают биодоступность моксифлоксацина (как и других хинолонов).

Торговые наименования

Авелокс^♠ .

Офлоксацин (Ofloxacinum]

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство - фторхинолон.

Механизм действия

Ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и IV - ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие.

Фармакокинетика

При приеме внутрь полностью всасывается из ЖКТ (около 95%), абсолютная биодоступность - 96%. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде (80-90%); небольшая часть выделяется с желчью, фекалиями, грудным молоком.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая большим количеством воды. Взрослым - по 200-800 мг/сут, курс лечения - 7-10 дней, кратность применения - 2 раза в сутки. При гонорее - 400 мг однократно.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим фторхинолонам, хи-нолонам), эпилепсия (в том числе в анамнезе), нарушение функции ЦНС с понижением порога судорожной готовности (в том числе после черепно-мозговой травмы, инсульта, воспалительных процессов в ЦНС), поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении фторхинолонами.

Побочные действия

ЖКТ: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе, сухость во рту, транзиторное повышение уровня билирубина и печеночных ферментов в плазме крови, гепатит, желтуха, дисбактериоз, псевдомембранозный колит.

Нервная система и органы чувств: головокружение, головная боль, инсомния, беспокойство, снижение скорости реакций, возбуждение, повышение внутричерепного давления, тремор, судороги, ночные кошмары, галлюцинации, психоз, парестезия, фобии, нарушение координации движений, вкуса, обоняния, зрения, диплопия, расстройства цветового восприятия, потеря сознания.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): кардиоваскулярный коллапс, гемолитическая и апластическая анемия, тромбоцитопения, включая тромбоцитопеническую пурпуру, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения.

Мочеполовая система: острый интерстициальный нефрит, нарушение выделительной функции почек с повышением уровня мочевины и креатинина, вагинит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, в том числе ларингеальный, фарингеальный, лица, голосовых связок, бронхоспазм, крапивница, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактический шок.

Прочие: гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом), васку-лит, тендинит, миалгия, артралгия, суперинфекция, фотосенсибилизация.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

Антациды, содержащие Al³⁺ , Ca²⁺ , Mg²⁺ , соли железа, солевые слабительные, сукральфат, цинк, уменьшают всасывание и снижают активность (интервал между приемами должен быть не менее 2 ч). При сопутствующем приеме НПВС и хинолонов (в том числе офлоксацина) может усиливаться риск стимуляции ЦНС и развития судорожных припадков.

Торговые наименования

Флоксал^♠ .

Пефлоксацин (Pefloxacinum)

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство - фторхинолон.

Механизм действия

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ (около 90%). Легко проникает в различные ткани и жидкости организма. Метаболизируется в печени путем метилирования. Экскретируется в неизмененном виде и в виде метаболитов, почками - примерно 60%, с желчью - около 30%.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутривенно в виде медленной одночасовой инфузии по 400 мг каждые 12 ч. Внутрь натощак. Таблетки проглатывают, не разжевывая и запивая большим количеством воды. Дозы подбираются индивидуально, в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, чувствительности микроорганизмов. При неосложненных инфекциях - по 400 мг 2 раза в сутки, средняя суточная доза - 800 мг в два приема.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гемолитическая анемия, связанная с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, эпилепсия, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: депрессия, головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, расстройства сна, повышение судорожной готовности, ощущение беспокойства, возбуждение, тремор, редко - судороги.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): тахикардия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (при дозе 1600 мг/сут), агранулоцитоз, эозинофилия.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, анорексия, метеоризм, псевдомембранозный колит, транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, гепатит, некроз печени.

Мочеполовая система: кристаллурия, редко - гломерулонефрит, дизурия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, редко - отек Квинке, бронхо-спазм, артралгия.

Прочие: миалгия, тендинит, разрыв сухожилий, кандидоз, флебит в месте инъекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - С.

Лекарственные взаимодействия

Пефлоксацин потенцирует эффект антикоагулянтов, значительно снижает протромбиновый индекс (у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты, необходим постоянный контроль за картиной крови). Пефлоксацин снижает метаболизм теофиллина в печени, что приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме и ЦНС и удлинению T_1/2 теофиллина (дозу теофиллина следует уменьшить). Антациды (содержащие алюминий, кальций или магний) и препараты, содержащие железо или цинк, замедляют абсорбцию пефлоксацина. В связи с этим пефлоксацин и эти ЛС необходимо принимать с интервалом не менее 2 ч.

Торговые наименования

Абактал^♠ .

Левофлоксацин [Levofloxacinum]

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство - фторхинолон.

Механизм действия

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Широко распределяется в тканях организма. В организме практически не метаболизируется. Выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой (около 87% дозы в течение 48 ч), незначительные количества - с фекалиями (менее 4% за 72 ч).

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутривенно, внутрь. Режим дозирования определяется характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя. Продолжительность лечения варьирует в зависимости от течения заболевания. Интраабдоминальная инфекция - по 500 мг 1 раз в сутки в течение 7-14 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам, эпилепсия, псевдопаралитическая миастения, поражения сухожилий при приеме фторхинолонов в анамнезе, беременность и период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста костей у плода и ребенка).

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система: редко - синусовая тахикардия, снижение АД; неизвестная частота - удлинение интервала Q-T.

Кровь и лимфатическая система: нечасто - лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови), эозинофи-лия (увеличение количества эозинофилов в периферической крови); редко - нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови), тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови); неизвестная частота - панцитопения (уменьшение количества всех форменных элементов в периферической крови), агранулоцитоз (отсутствие или резкое уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови), гемолитическая анемия.

Нервная система: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, тремор, дисгевзия (извращение вкуса); редко - парестезия, судороги; неизвестная частота - периферическая сенсорная невропатия, периферическая сенсорно-моторная невропатия, дискинезия, экстрапирамидные расстройства, потеря вкусовых ощущений, паросмия (расстройство ощущения запаха, особенно субъективное ощущение запаха, объективно отсутствующего), включая потерю обоняния.

Орган зрения: очень редко - нарушения зрения, такие как расплывчатость видимого изображения.

Орган слуха: нечасто - вертиго (чувство отклонения или кружения - или собственного тела, или окружающих предметов), редко - звон в ушах, неизвестная частота - снижение слуха.

Дыхательная система: нечасто - одышка, неизвестная частота - бронхоспазм, аллергический пневмонит.

ЖКТ: часто - диарея, рвота, тошнота; нечасто - боли в животе, диспепсия; неизвестная частота - геморрагическая диарея, которая в очень редких случаях может быть признаком энтероколита, включая псевдомембранозный колит.

Мочевыделительная система: нечасто - повышенная концентрация креатинина в сыворотке крови, редко - острая почечная недостаточность (например, вследствие развития интерстициального нефрита).

Кожа и подкожные ткани: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; неизвестная частота - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативная многоформная эритема, реакции фотосенсибилизации (повышенной чувствительности к солнечному и ультрафиолетовому излучению), лейкоцитокластический васкулит. Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек могут иногда развиваться даже после приема первой дозы препарата.

Скелетно-мышечная система и соединительные ткани: нечасто - артралгия, миалгия; редко - поражение сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может быть особенно опасна у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis); неизвестная частота - рабдомиолиз, разрыв сухожилия (например, ахиллова сухожилия). Этот побочный эффект может наблюдаться в течение 48 ч после начала лечения и носить двусторонний характер.

Обмен веществ: нечасто - анорексия, редко - гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом (возможные признаки гипогликемии: волчий аппетит, нервозность, испарина, дрожь).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковые инфекции, развитие резистентности патогенных микроорганизмов.

Общие расстройства: нечасто - астения, редко - пирексия (повышение температуры тела).

Иммунная система: редко - ангионевротический отек, неизвестная частота - анафилактический шок, анафилактоидный шок. Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда развиваться даже после приема первой дозы препарата.

Печень и желчевыводящие пути: часто - повышение активности печеночных ферментов в крови (например, АЛТ, АСТ); нечасто - повышение концентрации билирубина в крови; неизвестная частота - тяжелая печеночная недостаточность, включая случаи развития острой печеночной недостаточности, особенно у пациентов с тяжелым основным заболеванием (например, при сепсисе), гепатит.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - чувство беспокойства, спутанность сознания; редко - психические нарушения (например, с галлюцинациями), депрессия, ажитация (возбуждение), нарушения сна, ночные кошмары; неизвестная частота - нарушения психики с нарушениями поведения с причинением себе вреда, включая суицидальные мысли и суицидальные попытки.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - С.

Лекарственные взаимодействия

Антациды (содержащие алюминий, кальций или магний) и препараты, содержащие железо или цинк, замедляют абсорбцию. В связи с этим левофлоксацин и эти ЛС необходимо принимать с интервалом не менее 2 ч. Сопутствующее применение НПВС с фторхинолонами, включая левофлоксацин, может увеличить риск стимуляции ЦНС и возникновения судорог.

Торговые наименования

Таваник^♠ .

Ципрофлоксацин [Ciprofloxacinum]

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство - фторхинолон.

Механизм действия

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Широко распределяется в тканях организма. Биотрансформируется в печени (15-30%). Выводится в основном почками путем канальцевой фильтрации и секреции в неизмененном виде (50-70%) и в виде метаболитов (10%), остальная часть - через ЖКТ.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Особо тяжелые инфекции (сепсис, остеомиелит, перитонит): внутривенно капельно по 400 мг 2 раза в сутки, затем внутрь по 500750 мг/сут.

При гонорее (неосложненной): внутрь в дозе 500 мг однократно.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину и другим фторхинолонам; одновременный прием с тизанидином (риск выраженного снижения АД, сонливости), псевдомембранозный колит, беременность и период грудного вскармливания.

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковые суперинфекции, редко - псевдомембранозный колит (в очень редких случаях - с возможным смертельным исходом).

Кровь и лимфатическая система: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия; очень редко - гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Иммунная система: редко - аллергические реакции, аллергический отек/ангионевротический отек; очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Обмен веществ: нечасто - анорексия, снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко - гипергликемия, гипогликемия.

Нарушения психики: нечасто - психомоторная гиперактивность/ ажитация; редко - спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушения сна (ночные кошмары), депрессия (которая может приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), галлюцинации; очень редко - психотические реакции (которые могут приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид).

ЦНС: нечасто - головная боль, головокружение, нарушения сна, вкуса, повышенная утомляемость, беспокойство, психомоторная гиперактивность/ажитация; редко - парестезия и дизестезия, гипестезия, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго; очень редко - мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (доброкачественная); частота неизвестна - периферическая невропатия и полиневропатия.

Орган зрения: редко - расстройства зрения, очень редко - нарушение цветового восприятия, диплопия.

Орган слуха: редко - шум в ушах, временная потеря слуха, очень редко - нарушения слуха.

Сердечно-сосудистая система: нечасто - ощущение сердцебиения; редко - тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обморочные состояния, ощущение прилива крови к лицу; очень редко - васкулит; частота неизвестна - удлинение интервала Q-T (чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала Q-T) (см. «Меры предосторожности»), желудочковые аритмии (в том числе типа «пируэт»).

Дыхательная система: редко - диспноэ, отек гортани, отек легкого, нарушение дыхания (включая бронхоспазм).

ЖКГ: часто - тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм; редко - кандидоз полости рта; очень редко - панкреатит.

Печень и желчевыводящие пути: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, концентрации билирубина; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко - некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Кожа и подкожные ткани: нечасто - сыпь, зуд, крапивница, пятнисто-узелковая сыпь; редко - фотосенсибилизация, образование волдырей; очень редко - петехии, мультиформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в том числе потенциально угрожающий жизни, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз, в том числе потенциально угрожающий жизни, точечные кровоизлияния на коже; частота неизвестна - острая генерализованная пустулезная экзантема.

Скелетно-мышечная система и соединительные ткани: нечасто - артралгия, скелетно-мышечная боль (в том числе боль в конечностях, спине, груди); редко - миалгия, отек сустава, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко - мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахиллова сухожилия), обострение симптомов миастении.

Мочевыделительная система: нечасто - нарушение функций почек; редко - почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения (боль, жжение, покраснение, флебит); нечасто - болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко - отеки, повышенная потливость (гипергидроз); очень редко - нарушение походки.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ципрофлоксацин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

При необходимости применения ципрофлоксацина у матери в период грудного вскармливания кормление ребенка грудью следует прекратить до начала лечения.

Категория действия на плод по FDA - С.

Лекарственные взаимодействия

Сочетание высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

Торговые наименования

Цифран^♠ , Ципролет^♠ .

Ванкомицин [Vancomycinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, гликопептид.

Механизм действия

Образует комплекс с ацил-D-аланин-D-аланином мукопептида клеточной стенки бактерий, ингибирует ее формирование и повышает проницаемость, нарушает синтез РНК.

Фармакокинетика

Плохо всасывается при приеме внутрь. Проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком. Практически не метаболизируется. Около 75% выводится почками путем клубочковой фильтрации в первые 24 ч. В небольших и умеренных количествах может выводиться с желчью. При введении внутрь почти целиком выделяется с фекалиями.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (при неэффективности и непереносимости пенициллинов, цефалоспоринов и других антибиотиков).

Режим дозирования

Внутривенно капельно в суточной дозе 2 г внутривенно (по 0,5 г каждые 6 ч или 1 г каждые 12 ч). Каждую дозу следует вводить со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 мин.

Противопоказания

Гиперчувствительность, неврит слухового нерва, беременность (I триместр), кормление грудью. Побочные действия

Нервная система и органы чувств: вертиго, снижение слуха, звон в ушах.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): обратимые нейтропения, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко - агранулоцитоз.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

Мочеполовая система: нефротоксичность (вплоть до развития почечной недостаточности), чаще при комбинации с аминогликозидами или при назначении более 3 нед в высоких концентрациях, проявляющаяся повышением плазменных концентраций креатинина и азота мочевины; редко - интерстициальный нефрит (у пациентов, принимавших одновременно аминогликозиды, и при нарушении функций почек в анамнезе).

Аллергические реакции: сыпь (включая эксфолиативный дерматит), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, васкулит.

Прочие: постинфузионные реакции (вследствие быстрого введения) - анафилактоидные реакции (снижение АД, головокружение, учащенное сердцебиение, бронхоспазм, лихорадка), кожная сыпь, синдром красного человека (гиперемия верхней половины туловища), мышечный спазм в области шеи и спины. Местные реакции (при нарушении правил инфузии): тромбофлебит, боль в месте введения, некроз тканей в месте введения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности. Применение во II-III триместре беременности возможно только по жизненным показаниям.

Категория действия на плод по FDA - C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании с аминогликозидами, амфотерицином B, бацитрацином, петлевыми диуретиками, цисплатином, циклоспорином, полимиксинами возрастает риск потери слуха и поражений почек. Колестирамин снижает эффективность ванкомицина при его приеме внутрь. Совместное применение с общими анестетиками может привести к развитию эритемы, гистаминоподобных приливов и анафилактическому шоку.

Торговые наименования

Эдицин^♠ .

Даптомицин [Daptomycinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальный препарат для системного применения.

Механизм действия

Даптомицин связывается с клеточной мембраной бактериальной клетки и вызывает ее деполяризацию, что приводит к быстрому ингибированию синтеза ДНК, РНК, белка и вызывает гибель клетки.

Фармакокинетика

Даптомицин не метаболизируется в печени путем микросомального окисления, выводится в основном почками.

Показания

Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus.

Режим дозирования

Внутривенно в виде инфузии в течение как минимум 30 мин. Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus: рекомендуемая доза для взрослых - 6 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2-6 нед по усмотрению лечащего врача.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибками рода Candida; нечасто - фунгемия.

Кровь и лимфатическая система: часто - анемия, нечасто - тромбоцитоз, эозинофилия.

Обмен веществ: нечасто - снижение аппетита, гипергликемия, нарушение водно-электролитного баланса.

Психика: часто - тревога, бессонница.

Нервная система: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, вкусовые нарушения, тремор.

Орган слуха: нечасто - вертиго.

Сердечно-сосудистая система: часто - повышение АД, снижение АД; нечасто - наджелудочковая аритмия, экстрасистолия, приливы крови к лицу.

ЖКГ: часто - желудочно-кишечная боль, запор, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, вздутие, напряжение живота; нечасто - диспепсия, глоссит.

Печень и желчевыводящие пути: редко - желтуха.

Кожа и подкожные ткани: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Скелетно-мышечная система и соединительные ткани: часто - боль в конечностях; нечасто - миозит, увеличение концентрации миоглобина, артралгия, мышечная боль, мышечная слабость.

Мочевыделительная система: нечасто - нарушение функций почек, включая почечную недостаточность.

Половые органы и молочные железы: нечасто - вагинит.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения (в том числе такие симптомы, как тахикардия, хрипы, лихорадка, дрожь, покраснение кожного покрова, вертиго, синкопальное состояние, металлический привкус во рту), повышение температуры тела, астения; нечасто - повышенная утомляемость, озноб, боль.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, возможно повышение концентрации даптомицина в сыворотке крови.

Торговые наименования

Кубицин^♠ .

Линезолид [Linezolidum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, оксазолидинон.

Механизм действия

Связывается с бактериальными рибосомами, предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S - важного компонента процесса трансляции при синтезе белка.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ, биодоступность - около 100%. Метаболизируется до двух практически неактивных производных карбоновой кислоты. Экскретируется почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), неизмененного препарата (30-35%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (10%). С фекалиями выводится 6% гидроксиэтилглицина и 3% аминоэтоксиуксусной кислоты.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами. Инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, в том числе сопровождающиеся бактериемией.

Режим дозирования

Внутривенно, внутрь. По 400-600 мг внутрь или 600 мг внутривенно в зависимости от тяжести заболевания в течение 10-28 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность; одновременный прием ЛС, ингибирующих МАО А или МАО В, а также период 2 нед после прекращения их приема; при отсутствии мониторинга АД не следует применять при неконтролируемой АГ, феохромоцитоме, тиреотоксикозе, а также одновременно с такими ЛС, как эпинефрин, норэпинефрин, допамин, добутамин (возможно повышение АД). При отсутствии тщательного наблюдения за пациентами с возможным развитием серотонинового синдрома не следует применять при карциноидном синдроме, а также одновременно с ингибиторами обратного захвата серотонина, три-циклическими антидепрессантами, агонистами 5-НТ1-рецепторов (триптанами), буспироном.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: 1-10% - головная боль, головокружение, инсомния, извращение вкуса, изменение окрашивания языка.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): 1-10% - тромбоцитопения.

ЖКТ: 1-10% - диарея, тошнота, рвота, запор; 0,1-1,0% - кандидоз слизистой оболочки полости рта, отклонения показателей функции печени, в том числе повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня билирубина.

Кожа: 1-10% - сыпь.

Прочие: 1-10% - лихорадка, вагинальный кандидоз, грибковая инфекция; 0,1-1,0% - изменение лабораторных показателей, в том числе повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации пролактина, повышение активности лактатдегидрогеназы, липазы, амилазы, уровня креатинина.

Подростки (12-17 лет)

Нервная система и органы чувств: 1-10% - головная боль, вертиго.

Дыхательная система: 1-10% - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель.

ЖКГ: 1-10% - диарея, тошнота, рвота, боль в животе (генерализованная и локальная), жидкий стул.

Кожа: 1-10% - сыпь, 0,1-1,0% - зуд.

Прочие: 1-10% - лихорадка, травма; 0,1-1,0% - изменение лабораторных показателей, в том числе эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности АЛТ, липазы, уровня креатинина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - C.

Лекарственные взаимодействия

У пациентов, получающих линезолид, может возникнуть обратимое повышение АД в ответ на действие симпатомиметиков, вазопрессоров или дофаминергических средств. Пациентам, которые находятся на лечении линезолидом, противопоказан прием кломипрамина или имипрамина.

Торговые наименования

Зивокс^♠ .

Рифампицин [Rifampicinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, рифамицин.

Механизм действия

Нарушает синтез РНК в бактериальной клетке: связывается с β -субъединицей ДНК-зависимой РНК-полимеразы, препятствуя ее присоединению к ДНК, и ингибирует транскрипцию РНК. На человеческую РНК-полимеразу не действует. Эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микроорганизмов, особенно быстроразмножающихся внеклеточных возбудителей.

Фармакокинетика

Быстро и полно всасывается из ЖКТ; прием пищи, особенно богатой жирами, уменьшает абсорбцию (на 30%). После всасывания быстро выделяется с желчью, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Метаболизируется в печени до фармакологически активного 25-О-деацетилрифампицина и неактивных метаболитов (рифампинхинона, деацетилрифампинхинона и 3-формилрифампина). Сильный индуктор микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 и ферментов стенки кишечника. Выводится из организма с желчью в виде метаболитов (60-65%) и с мочой в неизмененном виде (6-15%).

Показания

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случае резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии).

Режим дозирования

Внутрь натощак за 30-60 мин до еды по 900-1200 мг/сут в два приема, после исчезновения симптомов лечение продолжают еще в течение 2-3 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в том числе к другим ЛС группы рифамицинов, нарушение функций печени и почек, перенесенный менее 1 года назад инфекционный гепатит, желтуха, в том числе механическая.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, нарушение зрения, атаксия, дезориентация.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): понижение АД (при быстром внутривенном введении), флебит (при длительном внутривенном введении), тромбоцитопеническая пурпура, тромбо- и лейкопения, кровотечение, острая гемолитическая анемия.

ЖКГ: кандидоз ротовой полости, уменьшение аппетита, тошнота, рвота, эрозивный гастрит, нарушение пищеварения, боль в животе, диарея, псевдомембранозный колит, повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в крови, желтуха (1-3%), гепатит, поражение поджелудочной железы.

Мочеполовая система: канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, нарушения менструального цикла.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, отек Квинке, бронхоспазм, слезотечение, эозинофилия.

Прочие: артралгия, мышечная слабость, герпес, индукция порфи-рии, гриппоподобный синдром (при интермиттирующей или нерегулярной терапии).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности. Во II и III триместре применяют в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата грудное вскармливание прекращают.

Категория действия на плод по FDA - С.

Лекарственные взаимодействия

Уменьшает активность непрямых антикоагулянтов, глюкокортикоидов, пероральных гипогликемических средств, препаратов наперстянки, антиаритмических средств (в том числе дизопирамида, хинидина, мексилетина), противоэпилептических средств, дапсона, метадона^ρ , гидантоинов (фенитоина), гексобарбитала, нортриптилина, галоперидола, бензодиазепинов, препаратов половых гормонов, в том числе пероральных контрацептивов, тироксина, теофиллина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, тербинафина, циклоспорина А, азатиоприна, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов (БКК), флувастатина, эналаприла, циметидина (за счет индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма этих ЛС). Не следует принимать одновременно с индинавира сульфатом^ρ и нелфинавиром, так как их плазменные концентрации за счет ускорения метаболизма значительно снижаются.

Торговые наименования

Рифампицин^♠ .

Тигециклин [Tigecyclinum]

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик, тетрациклин.

Механизм действия

Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Фармакокинетика

Поскольку тигециклин вводят внутривенно, он характеризуется 100% биодоступностью. В среднем менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% - почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронизация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

Показания в акушерстве и гинекологии

Осложненные интраабдоминальные инфекции.

Режим дозирования

Внутривенно с начальной дозой 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 ч 5-14 дней.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тигециклину или антибиотикам класса тетрациклинов.

Побочные действия

Кровь и кроветворение: часто - увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение ПВ, анемия, тромбоцитопения; нечасто - эозинофилия, увеличение МНО.

Иммунная система: единичные случаи - анафилактические/ана-филактоидные реакции.

Нервная система: часто - головокружение, головная боль; нечасто - извращение вкуса.

Сердечно-сосудистая система: часто - флебит, нечасто - тромбофлебит. ЖКГ: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; нечасто - острый панкреатит.

Гепатобилиарная система: часто - повышение активности АСТ и АЛТ в плазме крови, гипербилирубинемия; нечасто - желтуха; единичные случаи - выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность, холестаз.

Кожа и подкожные ткани: часто - зуд, сыпь; единичные случаи - тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Мочеполовая система: нечасто - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Общие реакции и реакции в месте введения: часто - астения, замедленное заживление ран, абсцесс, инфекции, реакции в месте введения, сепсис; нечасто - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции, озноб, септический шок, аллергические реакции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применяют по жизненным показаниям. При необходимости применения препарата грудное вскармливание прекращают. Категория действия на плод по FDA - D.

Лекарственные взаимодействия

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

Торговые наименования

Тигацил^♠ .

Котримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] [Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum + Trimethoprimum]]

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство комбинированное.

Механизм действия

Механизм действия обусловлен двойным блокирующим влиянием на метаболизм бактерий. Сульфаметоксазол, сходный по строению с парааминобензойной кислотой, захватывается микробной клеткой и препятствует включению ее в молекулу дигидрофолиевой кислоты. Триметоприм обратимо ингибирует дигидрофолатредуктазу бактерий, нарушает синтез тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой, образование пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот, подавляет рост и размножение микроорганизмов.

Фармакокинетика

После приема внутрь оба компонента быстро и почти полностью абсорбируются в ЖКТ. Биотрансформируются в печени (ацетилирование) с образованием неактивных метаболитов. Равномерно распределяются в организме, проходят через гистогематические барьеры. Выводятся почками в форме метаболитов и в неизмененном виде (50-70% триметоприма и 10-30% сульфаметоксазола) посредством гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции.

Показания

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Режим дозирования

Внутрь после еды с достаточным количеством жидкости. Дозу устанавливают индивидуально. Взрослым - по 960 мг 2 раза в сутки, при длительной терапии - по 480 мг 2 раза в сутки. Продолжительность курса лечения - 5-14 дней, при тяжелом течении и/или при хронической форме инфекционного заболевания разовую дозу можно увеличить на 30-50%.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к сульфаниламидам или три ме то приму), печеночная или почечная недостаточность, В₁₂ -дефицитная анемия, агранулоцитоз, лейкопения, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: асептический менингит, головная боль, судороги, периферический неврит, атаксия, вертиго, тиннит, головная боль, галлюцинации, депрессия, апатия, нервозность, слабость, усталость, инсомния.

ЖКГ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, холестатический и некротический гепатит, повышение сывороточного уровня трансаминаз и билирубина, псевдомембранозный энтероколит, панкреатит, стоматит, глоссит.

Дыхательная система: аллергические кашель и одышка, инфильтраты в легких.

Органы кроветворения: агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, мегалобластная анемия, гипопротромбинемия, метгемоглобинемия, эозинофилия.

Мочевыделительная система: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, повышение креатинина в плазме, токсическая нефропатия с олигурией и анурией.

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, анафилаксия, аллергический миокардит, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, отек Квинке, лекарственная лихорадка, озноб, болезнь Шенлейна-Геноха, сывороточная болезнь, генерализованные аллергические реакции, генерализованная кожная сыпь, светочувствительность, зуд, покраснение склер; имеются сообщения об узелковом периартериите и системной красной волчанке.

Прочие: гиперкалиемия, гипонатриемия, артралгия, миалгия, отдельные случаи рабдомиолиза (преимущественно у больных синдромом приобретенного иммунодефицита).

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует назначать во время беременности и в период грудного вскармливания.

Категория действия на плод по FDA - C.

На время лечения следует отказаться от грудного вскармливания.

Лекарственные взаимодействия

НПВС, противодиабетические препараты (производные сульфонилмочевины), фенитоин (Дифенин^♠ ), непрямые антикоагулянты, тиазидные диуретики, барбитураты усиливают терапевтические (и побочные) эффекты (вытесняют из связи с белками плазмы и повышают концентрацию в крови). Метенамин [Гексаметилентетрамин (уротропин)^♠ ], аскорбиновая кислота увеличивают кристаллурию (вызывают закисление мочи).

Торговые наименования

Бисептол^♠ .

Метронидазол [Metronidazolum]

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное и противопротозойное средство.

Механизм действия

Нитрогруппа молекулы, являющаяся акцептором электронов, встраивается в дыхательную цепь простейших и анаэробов (конкурирует с электронтранспортирующими белками - флавопротеинами и др.), что нарушает дыхательные процессы и вызывает гибель клеток. Кроме того, у некоторых видов анаэробов обладает способностью подавлять синтез ДНК и вызывать ее деградацию.

Фармакокинетика

Быстро и полно всасывается из ЖКТ. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В организме метаболизируется около 30-60% метронидазола. Экскретируется почками 60-80% принятой дозы.

Показания

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами. Профилактика послеоперационных осложнений.

Режим дозирования

При анаэробных инфекциях взрослым по 1,0-1,5 г/сут. Внутривенное введение показано только при невозможности приема иным способом или при тяжелых формах заболеваний. Дозу 100 мл (500 мг) препарата вводят в течение 30-60 мин.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим производным нитро-имидазола), лейкопения (в том числе в анамнезе), органические поражения ЦНС (в том числе эпилепсия), печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз), беременность (I триместр), кормление грудью.

Побочные действия

ЖКГ: диарея, снижение аппетита, тошнота, рвота, кишечная колика, запор, неприятный, металлический привкус и сухость во рту, глоссит, стоматит, панкреатит.

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, синкопальные состояния, атаксия, спутанность сознания, раздражительность, депрессия, повышенная возбудимость, слабость, бессонница, галлюцинации; при длительной терапии в высоких дозах - периферическая невропатия, транзиторные эпилептиформные припадки.

Мочеполовая система: дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа, лихорадка.

Прочие: артралгия, уплощение зубца Г на ЭКГ; при длительной терапии в высоких дозах - лейкопения, кандидоз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности, во II-III триместре - с осторожностью (метронидазол проходит через плаценту).

Категория действия на плод по FDA - B.

Метронидазол выделяется в материнское молоко, создавая концентрации, аналогичные таковым в плазме крови. Может придавать горький вкус материнскому молоку. Во избежание действия препарата на ребенка необходимо прекратить грудное вскармливание в течение и после прекращения курса лечения еще 1-2 сут.

Лекарственные взаимодействия

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов. При одновременном приеме с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме и вероятность развития симптомов интоксикации. Фенитоин и фенобарбитал снижают действие метронидазола за счет активации микросомальной системы печени и ускорения метаболизма и выведения. Циметидин ингибирует метаболизм ме-тронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений. Метронидазол несовместим с алкоголем (при совместном приеме развивается антабусподобный синдром). Одновременное применение с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением - не менее 2 нед). Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромидом). Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Торговые наименования Метрогил^♠ , Флагил^♠ .

Метронидазол + миконазол [Metronidazolum + Miconazolum]

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство комбинированное.

Механизм действия

Комбинированный препарат с противопротозойным, противогрибковым и антибактериальным действием.

Фармакокинетика

По сравнению с приемом внутрь биодоступность метронидазола при интравагинальном введении составляет 20%. Метронидазол метаболизируется в печени. Гидроксильные метаболиты активны. Около 20% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. При интравагинальном введении миконазол всасывается незначительно и в плазме не определяется.

Показания в акушерстве и гинекологии

Вагинальный кандидоз, трихомонадный вагинит и вульвовагинит, бактериальный вагиноз, смешанная вагинальная инфекция.

Режим дозирования

Интравагинально по одному суппозиторию 1 раз в сутки перед сном 7 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим производным нитро-имидазола), беременность (I триместр), кормление грудью.

Побочные действия

ЖКГ: диарея, снижение аппетита, тошнота, рвота, кишечная колика, запор, неприятный, металлический привкус и сухость во рту.

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, атаксия, психоэмоциональные нарушения, судороги.

Кроветворение: лейкопения.

Местные реакции: жжение, зуд, раздражение слизистой оболочки влагалища и усиление отечности.

Применение при беременности и кормлении грудью

См. «Метронидазол».

Лекарственные взаимодействия

См. «Метронидазол».

Торговые наименования

Гинокапс^♠ , Клион-Д 100^♠ , Метромикон-Нео^♠ , Нео-Пенотран^♠.

Метронидазол + флуконазол + интерферон альфа-2Ь [Metronidazolum + Flukonazolum + Interferonum alpha-2b]

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство комбинированное.

Механизм действия

Комбинированный препарат с противовирусным, иммуномодулирующим, противопротозойным, противогрибковым и антибактериальным действием.

Фармакокинетика

По сравнению с приемом внутрь биодоступность метронидазола при интравагинальном введении составляет 20%. Метронидазол метаболизируется в печени. Гидроксильные метаболиты активны. Около 20% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Фармако-кинетика интерферона и флуконазола при интравагинальном способе применения не изучалась.

Показания в акушерстве и гинекологии

Бактериальный вагиноз; бактериальные (неспецифические) вагиниты; вагиниты, вызванные смешанной инфекцией (трихомонады, гарднереллы, дрожжеподобные грибы, вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, микоплазма, уреаплазма); в составе комплексной терапии.

Режим дозирования

Интравагинально по одному суппозиторию 1 раз в сутки перед сном 7 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим производным нитро-имидазола), беременность, кормление грудью.

Побочные действия

При местном применении препарата побочные эффекты не выявлены. В отдельных случаях возможны аллергические и местные реакции.

Побочные действия, характерные для метронидазола: лейкопения, атаксия, изменения психики (тревожность, лабильность настроения), судороги; редко - аллергические реакции, диарея, запор, головокружение, головная боль, потеря аппетита, тошнота, рвота, боли и спазмы в животе, изменение вкуса, сухость во рту, металлический или неприятный привкус, повышенная утомляемость.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не применять.

Лекарственные взаимодействия

См. «Метронидазол».

Торговые наименования

Вагиферон^♠ .

Глава 4. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для обезболивания родов и при кесаревом сечении

Методы обезболивания родов регламентированы клиническими рекомендациями «Нейроаксиальные методы обезболивания родов» (2018), «Анестезия при операции кесарева сечения» (2018), «Кесарево сечение. Показания, методы обезболивания, хирургическая техника, антибиотикопрофилактика, ведение послеоперационного периода» (2014).

4.1. АНЕСТЕЗИЯ ПРИ РОДАХ ЧЕРЕЗ ЕСТЕСТВЕННЫЕ РОДОВЫЕ ПУТИ

Выделяют следующие методы обезболивания родов:

немедикаментозные;
медикаментозные (опиаты, неопиатные анальгетики, кетамин, ингаляционные анестетики);
нейроаксиальная анестезия:
- эпидуральная;
- спинальная;
- комбинированная спинально-эпидуральная.

Из различных фармакологических методов, используемых для облегчения боли во время родов, нейроаксиальные методы (эпидуральная, спинальная и комбинированная спинально-эпидуральная) являются самыми гибкими, эффективными и наименее угнетающими ЦНС плода и новорожденного.

В настоящее время для нейроаксиальной анальгезии в акушерстве применяют современные местные анестетики (табл. 4-1-4-5), которые не обладают токсическим или другим неблагоприятным влиянием на плод и новорожденного (подобные эффекты описаны только в отношении кокаина): ропивакаин, бупивакаин, левобупивакаин, лидокаин, артикаин.

Таблица 4-1. Дозы ропивакаина, рекомендуемые для эпидуральной анестезии

Таблица 4-2. Дозы бупивакаина, рекомендуемые для эпидуральной анестезии

Таблица 4-3. Дозы лидокаина, рекомендуемые для эпидуральной анестезии. Максимальная доза лидокаина в чистом виде - 3 мг/кг, с эпинефрином - 7 мг/кг

Таблица 4-4. Рекомендуемые дозы левобупивакаина (максимальная суточная доза - 150 мг)

Примечание. Левобупивакаин в виде раствора для инъекций в концентрации 7,5 мг/мл противопоказан в акушерстве.

Таблица 4-5. Рекомендуемые дозы артикаина (максимальная доза для взрослых - 5-6 мг/кг массы тела, не более 400 мг)

Для усиления анальгетического эффекта и уменьшения дозы местного анестетика в эпидуральное пространство вводят наркотические анальгетики [в РФ разрешено применение морфина и тримеперидина (Промедола^♠ )]. Применение указанных опиатов сопровождается большим количеством побочных эффектов, и без крайней необходимости следует избегать их использования.

Для пролонгирования эффекта местных анестетиков используют эпинефрин - 1,25-5,00 мкг/мл в разведении 1:800 000-1:200 000 (имеются готовые формы местных анестетиков с эпинефрином).

Безопасность пациенток, получающих антикоагулянты и/или дезагреганты, при нейроаксиальной анестезии и инвазивных процедурах (операции) в плановой ситуации зависит от соблюдения временных интервалов от момента последнего применения до начала процедуры (табл. 4-6). В экстренной ситуации необходимы методы инактивации эффектов антикоагулянтов и дезагрегантов (табл. 4-7).

Таблица 4-6. Основные принципы нейроаксиальной анестезии (инвазивных процедур или операций) и применения антикоагулянтов и дезагрегантов в акушерстве

Примечание. При беременности используют только гепарин и низкомолекулярный гепарин. Все другие антикоагулянты и дезагреганты противопоказаны!

Таблица 4-7. Антидоты антикоагулянтов и дезагрегантов в экстренной ситуации в акушерстве

4.2. АНЕСТЕЗИЯ ПРИ КЕСАРЕВОМ СЕЧЕНИИ

Для обезболивания при кесаревом сечении применяют:

общую анестезию;
нейроаксиальную анестезию.

Препараты, используемые для общей анестезии при кесаревом сечении:

барбитураты (тиопентал натрия);
кетамин;
пропофол;
ингаляционные анестетики [динитрогена оксид (Азота закись^♠ ), галотан, энфлуран, изофлуран, севофлуран];
миорелаксанты (суксаметония хлорид, атракурия безилат, рокурония бромид, цисатракурия безилат);
наркотические анальгетики (все после извлечения плода). Препараты для нейроаксиальной анальгезии - см. раздел 4.1.

За 30 мин до конца операции или предполагаемой регрессии блокады:

парацетамол внутривенно в дозе 1 г совместно с традиционными НПВС (помнить о риске осложнений от традиционных НПВС при беременности и лактации). Предпочтение следует отдавать внутривенным формам НПВС (лорноксикаму, кетопро-фену, декскетопрофену) с последующим переходом на пероральное их применение.

Несмотря на то что убедительных данных отрицательного влияния НПВС на организм ребенка нет, при их назначении всегда необходимо взвешивать риск и пользу.

Обезболивание после операции

Всем пациенткам (при отсутствии противопоказаний) назначают:

в конце операции или в начале раннего послеоперационного периода внутривенные инфузии по 1 г парацетамола. При дальнейшем назначении доза парацетамола должна составлять 4 г/ сут (не более). В раннем послеоперационном периоде предпочтительнее использовать внутривенную форму длительностью применения до 72 ч;
традиционные НПВС как альтернатива для снижения потребления опиоидов. Препарат выбора - декскетопрофен, ульцерогенное действие которого значительно менее выражено, чем у кетопрофена. В первые сутки декскетопрофен назначают внутривенно трижды по 50 мг, на следующие сутки - внутримышечно трижды по 50 мг либо внутрь трижды по 25 мг. Если эпидуральная блокада применялась во время операции, продолжают эпидуральную анальгезию местными анестетиками длительного действия (0,2% раствором ропивакаина или 0,2% раствором бупивакаина). Целесообразно применять методику постоянной инфузии или аутоанальгезии. Болюсное введение допускается лишь при отсутствии шприцевых дозаторов.

При выраженном болевом синдроме (ВАШ - более 50) добавляют сильные опиоиды (внутривенно): тримеперидин до 20 мг, фентанил до 100 мг.

При средней интенсивности боли (ВАШ - 30-50) назначают слабые опиоиды: трамадол, буторфанол.

Ропивакаин (Ropivacainum)

Фармакотерапевтическая группа Местноанестезирующее средство.

Механизм действия

Обратимо блокирует потенциалозависимые натриевые каналы, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам. При попадании в системный кровоток оказывает угнетающее действие на ЦНС и миокард (уменьшает возбудимость и автоматизм, замедляет проводимость).

Фармакокинетика

Концентрация в плазме зависит от дозы, способа введения и васкуляризации области инъекции. Полностью всасывается из эпидурального пространства, абсорбция имеет двухфазный характер с T_1/2 14 мин и 4 ч соответственно. В плазме связывается в основном с кислыми гликопротеинами. Плазменный клиренс - 440 мл/мин, объем распределения - 47 л. Проходит через ГЭБ, плацентарный барьер и проникает в грудное молоко (в небольших количествах). Биотрансформируется преимущественно путем гидроксилирования, основной метаболит - 3-гидроксиропивакаин. Окончательный Т_1/2 - 1,8 ч. Около 86% введенной внутривенно дозы экскретируется с мочой в виде метаболитов (73% - конъюгированный 3-гидроксиропивакаин) и 1% - в неизмененном виде.

Показания

Местная анестезия: эпидуральная, в том числе при кесаревом сечении, проводниковая (включая крупные нервы и сплетения), инфильтрационная; купирование острого болевого синдрома (в том числе послеоперационное обезболивание и обезболивание родов).

Таблица 4-8. Режим дозирования

Противопоказания

Гиперчувствительность. Препарат противопоказан для внутривенной регионарной анестезии большой блокады у пациентов с гиповолемией и парацервикальной анестезии в акушерстве.

Побочные действия

Побочные эффекты, присущие местным анестетикам.

Центральная и периферическая нервная система: возможны невропатия и нарушение функции спинного мозга (синдром передней спинномозговой артерии, арахноидит, синдром конского хвоста), обычно связаны с техникой проведения регионарной анестезии, а не с действием препарата.

В результате случайного интратекального введения дозы, превышающей рекомендуемую, может произойти полный спинальный блок. Возможны серьезные осложнения при системной передозировке и непреднамеренном внутрисосудистом введении препарата.

Острая системная токсичность: может вызывать острые системные токсические реакции при использовании высоких доз или при быстром повышении его концентрации в крови при случайном внутрисосудистом введении препарата либо его передозировке.

Наиболее часто (более 1%) отмечались следующие побочные эффекты, которые были расценены как имеющие клиническое значение вне зависимости от того, была ли установлена причинно-следственная связь с использованием анестетика: снижение АД, тошнота, брадикардия, рвота, парестезия, повышение температуры тела, головная боль, задержка мочеиспускания, головокружение, озноб, повышение АД, тахикардия, гипостезия, беспокойство.

Нервная система: часто - головная боль, парестезия, головокружение; нечасто - беспокойство, симптомы токсического действия на ЦНС (судороги, большие судорожные припадки, парестезии в околоротовой зоне, онемение языка, гиперакузия, шум в ушах, нарушения зрения, дизартрия, мышечные подергивания, тремор), гипестезия.

Сердечно-сосудистая система: очень часто - снижение АД (гипо-тензия); часто - брадикардия, тахикардия, повышение АД; нечасто - обморок; редко - остановка сердца, аритмии.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, затрудненное дыхание.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - тошнота, часто - рвота.

Мочевыделительная система: часто - задержка мочеиспускания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль в спине, гипертермия, ознобы; нечасто - гипотермия; редко - аллергические реакции (анафилактические реакции: ангионевротический отек и крапивница).

Лекарственные взаимодействия

Возможно суммирование токсических эффектов при одновременном назначении с другими местными анестетиками или препаратами, структурно сходными с местными анестетиками амидного типа.

Клиренс ропивакаина уменьшается до 77% при одновременном применении с флувоксамином, являющимся мощным конкурентным ингибитором изофермента CYP1A2; из-за возможности сходного взаимодействия следует избегать длительного применения ропивакаина на фоне действия флувоксамина.

Торговые наименования

Наропин^♠ .

Бупивакаин (Bupivacainum)

Фармакотерапевтическая группа

Местноанестезирующее средство.

Механизм действия

Фармакокинетика

Связывание с белками плазмы составляет 95%. Метаболизируется в печени. T_1/2 у взрослых составляет 1,5-5,5 ч, у новорожденных - около 8 ч. Выводится с мочой главным образом в виде метаболитов и 5-6% - в неизмененном виде. Бупивакаин проникает в спинномозговую жидкость.

Показания

Режим дозирования

Эпидуральная анестезия при кесаревом сечении: по 15-30 мл препарата (75-150 мг бупивакаина). Максимальная рекомендуемая доза бупивакаина, определенная из расчета 2 мг/кг массы тела, для взрослых составляет 150 мг в течение 4 ч (что эквивалентно 30 мл препарата Бупивакаин 5 мг/мл). Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или к другим местным анестетикам амидного типа.

Состояния, при которых противопоказано проведение эпидуральной анестезии:

текущие заболевания ЦНС, такие как менингит, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние, а также новообразования ЦНС;
туберкулез позвоночника;
пернициозная анемия с подострой комбинированной дегенерацией спинного мозга;
гнойничковое поражение кожи в месте предполагаемой пункции или граничащее с местом пункции;
кардиогенный или гиповолемический шок;
нарушение свертываемости крови или сопутствующая антикоагулянтная терапия.

Побочные действия

См. «Побочные эффекты, присущие местным анестетикам».

ЦНС и периферическая нервная система: онемение языка, головокружение, нечеткость зрения, мышечный тремор, сонливость, судороги, потеря сознания. В области анестезии возможны парестезии, ослабление тонуса сфинктеров.

Сердечно-сосудистая система: уменьшение сердечного выброса, блокады сердца, артериальная гипотензия, брадикардия, желудочковые аритмии, остановка сердца.

Дыхательная система: апноэ.

Аллергические реакции: кожные проявления, в тяжелых случаях - анафилактический шок.

Лекарственные взаимодействия

Бупивакаин должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или антиаритмические препараты lb класса, из-за возможности развития аддитивного токсического эффекта. Совместное применение бупивакаина с местными анестетиками и антиаритмическими препаратами III класса (например, амиодароном) не изучалось в исследованиях лекарственного взаимодействия, однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении этих препаратов.

Торговые наименования

Маркаин^♠ .

Левобупивакаин (Levobupivacainum)

Фармакотерапевтическая группа

Местноанестезирующее средство.

Механизм действия

Левобупивакаин является местным анестезирующим средством и анальгетиком длительного действия. Левобупивакаин блокирует передачу импульсов в сенсорных и моторных нервных волокнах в основном за счет влияния на потенциалозависимые натриевые каналы клеточной мембраны, хотя также он вызывает блокаду калиевых и кальциевых каналов. Кроме того, левобупивакаин препятствует передаче и проведению импульсов в других тканях: наиболее важную роль в развитии клинических нежелательных реакций играет его действие на ССС и ЦНС.

Фармакокинетика

Распределение левобупивакаина после внутривенного введения в основном такое же, как у бупивакаина. Концентрация левобупивакаина в плазме крови зависит от дозы препарата и пути введения, поскольку на абсорбцию ЛС из места введения влияет васкуляризация ткани.

Связывание препарата с белками плазмы крови у человека составляет более 97% при концентрации от 0,1 до 10,0 мкг/мл. Объем распределения после внутривенного введения составляет 67 л.

Метаболизм. Левобупивакаин в значительной степени подвергается метаболизму, в моче и кале неизмененный препарат не обнаруживается. Основной метаболит левобупивакаина, 3-гидрок-силсвобупивакаин, выделяется в мочу в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сернокислого эфира.

Выведение. После внутривенного введения левобупивакаин выводится в среднем в течение 48 ч на 95%, причем 71% выводится почками, 24% - через кишечник. При введении в виде внутривенной инфузии общий плазменный клиренс левобупивакаина равен 39 л/ч, а конечный период полувыведения - 1,3 ч.

Показания

Таблица 4-9. Режим дозирования

Противопоказания

Общие противопоказания к регионарной анестезии, гиперчувствительность к левобупивакаину, а также к местным анестезирующим ЛС группы амидов, внутривенная регионарная анестезия (блокада по Биру), значительное снижение АД (например при кардиогенном или гиповолемическом шоке), парацервикальная блокада в акушерской практике.

Доза 7,5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

Побочные действия

См. «Побочные эффекты, присущие местным анестетикам».

Кровь и лимфатическая система: очень часто - анемия.

Иммунная система: частота неизвестна - аллергические реакции (в серьезных случаях - анафилактический шок), гиперчувствительность.

Нервная система: часто - головокружение, головная боль; частота неизвестна - судороги, потеря сознания, сонливость, синкопальное состояние, парестезия, параплегия, паралич.

Органы зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, птоз, миоз, энофтальм.

Кардиологические нарушения: частота неизвестна - АВ-блокада, остановка сердечной деятельности, желудочковые тахиаритмии, тахикардия, брадикардия.

Сосуды: очень часто - снижение АД, частота неизвестна - гиперемия.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: частота неизвестна - остановка дыхания, отек гортани, апноэ, чиханье.

ЖКГ: очень часто - тошнота; часто - рвота; частота неизвестна - гипестезия слизистой оболочки полости рта, нарушение контроля за функциями сфинктеров.

Кожа и подкожные ткани: частота неизвестна - ангионевротический отек, крапивница, зуд, гипергидроз, ангидроз, эритема.

Скелетно-мышечная система и соединительная ткань: часто - боль в спине; частота неизвестна - подергивание мышц, мышечная слабость.

Почки и мочевыводящие пути: частота неизвестна - дисфункция мочевого пузыря.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение сердечного выброса, изменения на ЭКГ.

Лекарственные взаимодействия

Левобупивакаин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих антиаритмические ЛС со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические ЛС III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты).

Торговые наименования

Хирокаин^♠ .

Артикаин (Articainum)

Фармакотерапевтическая группа

Местноанестезирующее средство.

Механизм действия

Обратимо блокирует потенциалозависимые натриевые каналы, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам. Оказывает быстрое действие (латентный период - от 1 до 3 мин). Продолжительность анестезии составляет не менее 45 мин.

Фармакокинетика

После внутримышечного введения C_max активного вещества в плазме крови достигается через 20-40 мин. Полностью метаболизируется в печени. T_1/2 составляет 39,8±3,1 мин. Элиминация артикаина из тканей происходит быстро. Выводится главным образом почками - 5463% за 6 ч.

Показания

Инфильтрационная и проводниковая анестезия для проведения хирургических и диагностических вмешательств, в акушерстве, при болевых синдромах.

Режим дозирования

Эпидуральная (перидуральная) анестезия: 10 мг/мл - 10-30 мл, 20 мг/мл - 10-15 мл.

Противопоказания

Гиперчувствительность к артикаину, другим местноанестезирующим ЛС группы амидов, а также к сульфитам (особенно у больных бронхиальной астмой), анемия (в том числе В₁₂ -дефицитная), пароксизмальная тахикардия, мерцательная тахиаритмия, тяжелые нарушения функции синусного узла или проводимости (такие как выраженная брадикардия, АВ-блокада II-III степени), острая де-компенсированная сердечная недостаточность, тяжелая артериальная гипотензия, закрытоугольная глаукома, метгемоглобинемия, гипоксия.

Не вводить внутривенно!

Побочные действия

См. «Побочные эффекты, присущие местным анестетикам».

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, нарушение сознания (вплоть до его потери), мышечный тремор и подергивания мышц (вплоть до генерализованных судорог), помутнение в глазах, диплопия.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): снижение АД, остановка сердца.

Органы ЖКТ: тошнота, рвота.

Респираторная система: нарушение дыхания (вплоть до угрожающей жизни остановки).

Аллергические реакции: зуд, крапивница, гиперемия кожи, конъюнктивит, ринит, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: местные реакции (отек и воспаление в месте введения).

Лекарственные взаимодействия

Местноанестезирующие средства усиливают действие ЛС, угнетающих ЦНС. Наркотические анальгетики усиливают действие местно-анестезирующих средств и повышают риск угнетения дыхания.

При проведении инъекций артикаина пациентам, получающим гепарин или ацетилсалициловую кислоту, возможно развитие кровотечений в месте инъекции.

При одновременном применении артикаина и миорелаксантов возможно усиление и удлинение действия миорелаксантов.

Артикаин проявляет антагонизм в отношении воздействия на скелетную мускулатуру с антимиастеническими ЛС, особенно при применении в высоких дозах, что требует дополнительной коррекции лечения миастении.

При сочетанном применении артикаина с ингибиторами холин-эстеразы возможно замедление метаболизма артикаина.

Торговые наименования Артикаин-Бинергия* .

Лидокаин (Lidocainum)

Фармакотерапевтическая группа

Местноанестезирующее средство.

Механизм действия

Обладает мембраностабилизирующей активностью. Вызывает блокаду натриевых каналов возбудимых мембран нейронов и мембран кардиомиоцитов. Уменьшает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье, подавляет их автоматизм. При этом лидокаин подавляет электрическую активность деполяризованных, аритмогенных участков, но минимально влияет на электрическую активность нормальных тканей.

Фармакокинетика

После внутримышечном введения абсорбция практически полная. Распределение быстрое, V_d составляет около 1 л/кг (у пациентов с сердечной недостаточностью ниже). Связывание с белками зависит от концентрации активного вещества в плазме и составляет 60-80%. Метаболизируется главным образом в печени с образованием активных метаболитов, которые могут способствовать проявлению терапевтического и токсического действия, особенно после инфузии в течение 24 ч и более. T_1/2 имеет тенденцию к двухфазности с фазой распределения 7-9 мин. В целом T_1/2 зависит от дозы, составляет 1-2 ч и может увеличиваться до 3 ч и более во время длительных внутривенных инфузий (более 24 ч). Выводится почками в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде.

Показания

Для анестезии: терминальная, инфильтрационная, проводниковая, спинномозговая (эпидуральная) анестезия в хирургии, акушерстве и гинекологии.

Режим дозирования

Эпидуральная (перидуральная) анестезия: 10 мг/мл - 25-30 мл.

Противопоказания

АВ-блокада III степени, гиповолемия, повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата и к анестетикам амидного типа.

Побочные действия

См. «Побочные эффекты, присущие местным анестетикам».

Иммунная система: реакции гиперчувствительности (аллергические или анафилактоидные реакции, анафилактический шок) - см. также Кожа и подкожные ткани. Кожная аллергическая проба на лидокаин считается ненадежной.

Нервная система и психические расстройства: головокружение, нервозность, тремор, парестезия вокруг рта, онемение языка, сонливость, судороги, кома.

После спинальной анестезии лидокаином и сходными средствами описаны отдельные случаи арахноидита и синдрома конского хвоста со стойкой парестезией, дисфункцией кишечника и мочевыводящих путей или параличом нижних конечностей. Большинство случаев обусловлено гипербарической концентрацией лидокаина или длительной спинальной инфузией.

Органы зрения: затуманенное зрение, диплопия и преходящий амавроз. Двусторонний амавроз также может быть следствием случайного введения лидокаина в ложе зрительного нерва в ходе офтальмологических процедур. После ретроили перибульбарной анестезии сообщалось о воспаление глаза и диплопии.

Органы слуха и лабиринт: звон в ушах, гиперакузия.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия, бради-кардия, угнетение миокарда (отрицательный инотропный эффект), аритмия, возможны остановка сердца или недостаточность кровообращения.

Дыхательная система: одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания, остановка дыхания.

Пищеварительная система: тошнота, рвота.

Кожа и подкожные ткани: сыпь, крапивница, ангионевротический отек, отек лица.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с барбитуратами (в том числе с фенобарбиталом) возможно повышение метаболизма лидокаина в печени, снижение концентрации в плазме крови и вследствие этого уменьшение его терапевтической эффективности; с β-адрено-блокаторами (в том числе с пропранололом, надололом) возможно усиление эффектов лидокаина (в том числе токсических), по-видимому, вследствие замедления его метаболизма в печени; с ингибиторами МАО возможно усиление местноанестезирующего действия лидокаина; с препаратами, вызывающими блокаду нервно-мышечной передачи (в том числе с суксаметония хлоридом), возможно усиление действия препаратов, вызывающих блокаду нервно-мышечной передачи.

При одновременном применении со снотворными и седативными средствами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС; с аймалином, хинидином - возможно усиление кардиодепрессивного действия; с амиодароном - описаны случаи развития судорог и синдрома слабости синусового узла.

При одновременном применении с гексобарбиталом (Гексеналом^♠ ), тиопенталом натрия (внутривенно) возможно угнетение дыхания; с мексилетином повышается токсичность лидокаина; с мидазоламом - умеренное уменьшение концентрации лидокаина в плазме крови; с морфином - усиление анальгезирующего эффекта морфина; с прениламином развивается риск развития желудочковой аритмии типа «пируэт».

Описаны случаи возбуждения, галлюцинаций при одновременном применении с прокаинамидом.

При одновременном применении с пропафеноном возможно увеличение продолжительности и повышение степени тяжести побочных эффектов ЦНС.

Под влиянием рифампицина возможно уменьшение концентрации лидокаина в плазме крови.

При одновременной внутривенной инфузии лидокаина и фенитоина возможно усиление побочных эффектов центрального генеза; описан случай синоатриальной блокады вследствие аддитивного кардиодепрессивного действия лидокаина и фенитоина.

У пациентов, получающих фенитоин в качестве противосудорожного средства, возможно уменьшение концентрации лидокаина в плазме крови, что обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина.

При одновременном применении с циметидином умеренно уменьшается клиренс лидокаина и повышается его концентрация в плазме крови, имеется риск усиления побочного действия лидокаина.

Торговые наименования

Лидокаин^♠ .

Тиопентал натрия (Thiopentalum Natrium)

Фармакотерапевтическая группа

Средство для неингаляционной общей анестезии.

Механизм действия

Средство для неингаляционного наркоза, производное барбитуровой кислоты. Оказывает снотворное и общеанестезирующее действие. Оказывает угнетающее влияние на дыхательный и сосудодвигательный центры, а также на миокард. В результате понижаются АД и ударный объем сердца с одновременным компенсаторным повышением ЧСС, а также периферической вазодилатацией.

Фармакокинетика

После внутривенного введения тиопентал натрия быстро проникает через ГЭБ. Равновесные концентрации в плазме и мозге достигаются очень быстро (приблизительно в течение 1 мин) в связи с высокой растворимостью тиопентала натрия в липидах. Быстро, путем диффузии, перераспределяется из мозга и других хорошо снабжаемых кровью областей в мышцы, жировую ткань и в конечном счете - во все ткани. Вследствие быстрого выведения из мозговой ткани единичная доза тиопентала натрия действует коротко.

Метаболизм тиопентала натрия происходит значительно медленнее, чем его перераспределение, и происходит в основном в печени. После однократной инъекции он метаболизируется со скоростью 1216% в час. Менее 1% выводится почками в неизмененном виде.

Показания

В качестве средства для наркоза при непродолжительных хирургических вмешательствах. Для вводного и базисного наркоза с последующим использованием других средств для наркоза.

Режим дозирования

Разовая доза для внутривенного введения составляет 3-10 мг/кг в зависимости от состояния и возраста пациента.

Противопоказания

Побочные действия

ЦНС: наиболее часто - головокружение, заторможенность, атаксия. Эти эффекты связаны с дозозависимым угнетением ЦНС. Возможно ухудшение памяти в послеоперационном периоде.

Сердечно-сосудистая система: дозозависимое понижение АД, при быстром введении возможно развитие коллапса.

Пищеварительная система: гиперсаливация.

Аллергические реакции: возможны кожные проявления.

Лекарственные взаимодействия

Торговые наименования

Тиопентал натрия^♠ .

Кетамин (Ketaminum)

Фармакотерапевтическая группа

Средство для неингаляционной общей анестезии.

Механизм действия

Угнетает ассоциативную зону и подкорковые образования таламуса (диссоциативная анестезия).

Фармакокинетика

Кетамин является липофильным соединением и в связи с этим быстро распределяется в хорошо снабжаемые кровью органы, в том числе в мозг, а затем перераспределяется в ткани с пониженной перфузией. Метаболизируется в печени. T_1/2 составляет 2-3 ч. Выводится почками преимущественно в виде конъюгированных метаболитов.

Показания

Для вводного и базисного наркоза, при кратковременных хирургических вмешательствах, требующих и не требующих мышечной релаксации, при болезненных инструментальных и диагностических манипуляциях, при транспортировке больных, обработке ожоговой поверхности.

Режим дозирования

В зависимости от показаний, возраста пациента, клинической ситуации, препаратов, применяемых для премедикации, разовая доза для внутривенного введения составляет 0,5-4,5 мг/кг, для внутримышечного - 4-13 мг/кг.

Противопоказания

Нарушения мозгового кровообращения, АГ, стенокардия и сердечная недостаточность в фазе декомпенсации, преэклампсия и эклампсия, эпилепсия в детском возрасте.

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система: повышение АД, тахикардия.

Пищеварительная система: гиперсаливация.

ЦНС: психомоторное возбуждение и галлюцинации в периоде выхода из наркоза.

Дыхательная система: одышка, угнетение дыхания.

Местные реакции: крайне редко в месте введения возможны болезненность и гиперемия по ходу вены.

Лекарственные взаимодействия

Кетамин потенцирует действие средств для ингаляционного наркоза. Усиливает эффект тубокурарина хлорида (Тубокурарина^♠¤ ), но не изменяет действие панкурония бромида и сукцинилхолина^ρ .

Кетамин химически несовместим с барбитуратами вследствие образования преципитата.

Торговые наименования

Кетамин^♠ .

Пропофол (Propofolum)

Фармакотерапевтическая группа

Средство для неингаляционной общей анестезии.

Механизм действия

Возникновение наркоза под влиянием пропофола, по-видимому, обусловлено неспецифическим влиянием на липиды мембран нейронов ЦНС, в результате чего нарушается работа ионных каналов, в частности, натриевых. Кроме того, показано, что под влиянием про-пофола усиливаются ГАМК-эргические процессы в мозге. Пропофол практически не обладает анальгезирующим действием. Восстановление функций после прекращения действия пропофола происходит быстро.

Фармакокинетика

Хорошо распределяется и быстро выводится, клиренс варьирует от 1,6 до 3,4 л/мин у взрослого с массой тела 70 кг. Т_1/2 после внутривенной инфузии - от 277 до 403 мин. Связывание с белками плазмы - 97%. Метаболизируется преимущественно путем конъюгации в печени, а также вне печени. Неактивные метаболиты выводятся преимущественно почками (около 88%). Хорошо преодолевает гистогематические барьеры, в том числе плацентарный, ГЭБ. В небольшом количестве проникает в грудное молоко.

Показания

Вводная анестезия, поддержание общей анестезии, седация пациентов при искусственной вентиляции легких, хирургических и диагностических процедурах.

Режим дозирования

Для вводного наркоза взрослым пациентам со средней массой тела вводят внутривенно по 40 мг каждые 10 с до появления клинических признаков наркоза. В большинстве случаев суммарная доза составляет 2,0-2,5 мг/кг.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия

При применении для вводного наркоза возможны артериальная гипотензия, брадикардия, кратковременное апноэ.

Редко: судороги, опистотонус, отек легких. В период пробуждения возможны головная боль, тошнота, рвота.

В отдельных случаях: послеоперационная лихорадка.

В единичных случаях: ангионевротический отек, бронхоспазм, эритема, сексуальное растормаживание; при дозах более 4 мг/кг в час были зарегистрированы отдельные случаи развития рабдомиолиза.

Местные реакции: флебит, тромбоз.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении пропофола с миорелаксантами, ингаляционными анестетиками, анальгетиками возможно усиление угнетающего действия на дыхание, снижение АД, что усиливает действие пропофола.

При одновременном применении пропофола и опиоидных анальгетиков повышается риск угнетения дыхания.

После введения фентанила уровень пропофола в плазме крови может временно повышаться.

Торговые наименования

Диприван^♠ .

Парацетамол (Paracetamolum)

Фармакотерапевтическая группа

Анальгезирующее ненаркотическое средство.

Механизм действия

Ингибирует синтез простагландинов и снижает возбудимость центра терморегуляции гипоталамуса.

Фармакокинетика

Быстро всасывается из ЖКТ, связывается с белками плазмы. T_1/2 из плазмы - 1-4 ч. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронида и сульфата парацетамола. Выводится почками главным образом в виде продуктов конъюгации, менее 5% экскретируется в неизмененном виде.

Показания

Болевой синдром слабой и умеренной интенсивности различного генеза (в том числе головная боль, мигрень, зубная боль, невралгия, миалгия, дисменорея, боль при травмах, ожогах). Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Режим дозирования

Внутрь или ректально у взрослых и подростков с массой тела более 60 кг применяют в разовой дозе 500 мг, кратность приема - до 4 раз в сутки. Максимальная продолжительность лечения - 5-7 дней.

Максимальные дозы: разовая - 1 г, суточная - 4 г.

Противопоказания

Гиперчувствительность, нарушение функций почек и печени, алкоголизм.

Побочные действия

Увеличивает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина) и вероятность поражения печени гепатотоксичными препаратами. Метоклопрамид повышает, а колестирамин снижает скорость всасывания. Барбитураты уменьшают жаропонижающую активность.

Лекарственные взаимодействия

Торговые наименования

Парацетамол^♠ .

Лорноксикам {Lornoxicamum)

Фармакотерапевтическая группа НПВС.

Механизм действия

Подавляет факторы воспаления; угнетает синтез простагландинов, ингибируя ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к нарушению метаболизма арахидоновой кислоты и угнетению синтеза простагландинов как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях. Подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления.

Фармакокинетика

Лорноксикам быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь и из места введения при внутримышечном инъекции. C_max в плазме достигается примерно через 1-2 ч после приема внутрь и через 15 мин после внутримышечного введения. Абсолютная биодоступность составляет 90-100%.

Связывание с белками плазмы составляет 99% и не зависит от концентрации активного вещества.

Лорноксикам полностью метаболизируется. В плазме крови присутствует в основном в неизмененном виде и в меньшей степени в форме гидроксилированного метаболита, который не обладает фармакологической активностью. T_1/2 в среднем составляет 4 ч и не зависит от концентрации лорноксикама. Примерно 1/3 его метаболитов выводится из организма почками и 2/3 - через печень.

Показания

Болевой синдром умеренной и выраженной интенсивности различного генеза (в том числе головная боль, мигрень, зубная боль, невралгия, миалгия, дисменорея, боль при травмах, ожогах). Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Режим дозирования

При приеме внутрь - по 4 мг 2-3 раза в сутки или по 8 мг 2 раза в сутки. Внутривенно или внутримышечно начальная доза - 8-16 мг. При недостаточном анальгезирующем эффекте в дозе 8 мг можно ввести повторно еще 8 мг.

Противопоказания

Острое кровотечение из ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенный колит в фазе обострения, бронхиальная астма, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, гиповолемия, нарушения свертывания крови (в том числе гемофилия, геморрагический диатез, тромбоцитопения), тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, кровоизлияние в мозг (в том числе подозрение), беременность, период лактации, повышенная чувствительность к лорноксикаму, ацетилсалициловой кислоте или другим НПВС.

Побочные действия

Пищеварительная система: боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изжога, диарея; редко - метеоризм, сухость во рту, гастрит, эзофагит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и кишечника, кровотечения из ЖКТ (в том числе ректальные), нарушение функции печени.

ЦНС: редко - головокружение, головная боль, сонливость, состояние возбуждения, нарушения сна, депрессия, тремор, асептический менингит.

Система кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Свертывающая система крови: при длительном применении в высоких дозах - кровотечения (желудочно-кишечное, десневое, маточное, носовое, ректальное, геморроидальное), анемия.

Обмен веществ: редко - усиление потоотделения, озноб, изменение массы тела.

Сердечно-сосудистая система: редко - АГ, тахикардия, развитие или усугубление сердечной недостаточности.

Мочевыделительная система: редко - дизурия, снижение клубоч-ковой фильтрации, интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, папиллярный некроз, нефротический синдром, периферические отеки, острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевро-тический отек, бронхоспазм.

Прочие: отечный синдром, шум в ушах, изменение массы тела.

Лекарственные взаимодействия

Торговые наименования

Ксефокам^♠ .

Кетопрофен (Ketoprophenum)

Фармакотерапевтическая группа НПВС.

Механизм действия

Связан с угнетением активности ЦОГ - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки.

Побочные действия

Система кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Обмен веществ: редко - усиление потоотделения, озноб, изменение массы тела.

Сердечно-сосудистая система: редко - АГ, тахикардия, развитие или усугубление сердечной недостаточности.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевро-тический отек, бронхоспазм.

Прочие: отечный синдром, шум в ушах, изменение массы тела.

Лекарственные взаимодействия

Торговые наименования

Ксефокам^♠ .

Кетопрофен (Ketoprophenum)

Фармакотерапевтическая группа НПВС.

Механизм действия

При одновременном применении декскетопрофена с другими НПВС возможно повышение риска развития побочных эффектов.

При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации последнего в плазме крови.

С осторожностью применять декскетопрофен менее чем за 24 ч до начала применения или после окончания терапии метотрексатом, так как концентрация последнего в плазме крови (и, следовательно, токсичность) может повышаться.

Описаны отдельные случаи возникновения кровотечений при одновременном применении НПВС и антикоагулянтов.

Торговые наименования

Дексалгин^♠ .

Тримеперидин (Trimeperidinum)

Фармакотерапевтическая группа

Анальгезирующее наркотическое средство.

Механизм действия

Опиоидный анальгетик, производное фенилпиперидина. Агонист опиоидных рецепторов. Обладает выраженным анальгезирующим действием. Уменьшает восприятие ЦНС болевых импульсов, угнетает условные рефлексы. Оказывает снотворное действие.

Фармакокинетика

Быстро всасывается при любом способе введения. После приема внутрь С_mах в плазме определяется через 1-2 ч. После внутривенного введения концентрация в плазме снижается в течение 1-2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 40%. Метаболизируется путем гидролиза с образованием меперидиновой и нормеперидиновой кислот с последующей конъюгацией. В небольшом количестве выводится почками в неизмененном виде.

Показания

Выраженный болевой синдром при травмах, заболеваниях, в послеоперационном периоде. Роды - обезболивание.

Режим дозирования

Взрослым подкожно, внутримышечно - по 10-30 мг, внутрь - по 25-50 мг, внутривенно - по 3-10 мг. Максимальные дозы: внутрь - разовая 50 мг, суточная 200 мг; подкожно - разовая 40 мг, суточная 160 мг.

Противопоказания

Угнетение дыхания, повышенная чувствительность к тримеперидину.

Побочные действия

Пищеварительная система: тошнота, рвота.

ЦНС: слабость, головокружение, эйфория, дезориентация.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно взаимное усиление эффектов.

На фоне систематического применения барбитуратов, особенно фенобарбитала, возможно уменьшение обезболивающего действия опиоидных анальгетиков.

Налоксон активизирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиоидных анальгетиков.

Налорфин устраняет угнетение дыхания, вызванное опиоидными анальгетиками, при сохранении их обезболивающего действия.

Торговые наименования

Промедол^♠ .

Фентанил {Phentanylum)

Фармакотерапевтическая группа

Анальгезирующее наркотическое средство.

Механизм действия

Опиоидный анальгетик. Агонист опиоидных рецепторов, взаимодействует преимущественно с μ-рецепторами. По анальгетическому действию существенно превосходит морфин. Оказывает угнетающее влияние на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, мало влияет на АД.

Фармакокинетика

Быстро всасывается при любом способе введения. После приема метаболизм фентанила происходит преимущественно в печени.

Около 75% выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов, менее 10% - в неизмененном виде. Около 9% выводится с калом, главным образом в виде метаболитов.

Показания

Нейролептаналгезия (в сочетании с дроперидолом). Премеди-кация (в составе определенных схем). В качестве обезболивающего средства: при кратковременных внеполостных операциях; в качестве дополнительного средства при операциях под местной анестезией; при сильных болях при инфаркте миокарда, инфаркте легкого, почечных и печеночных коликах; при постоперационных болях.

Режим дозирования

В зависимости от клинической ситуации применяют внутримышечно или внутривенно в дозах 2,5-150 мкг/кг. Интервалы между каждым введением определяются индивидуально.

Противопоказания

Бронхиальная астма, наркомания, состояния, сопровождающиеся угнетением дыхательного центра, акушерские операции, повышенная чувствительность к фентанилу.

Побочные действия

ЦНС и периферическая нервная система: возможны сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, эйфория, ригидность мышц.

Сердечно-сосудистая система: возможна брадикардия.

Пищеварительная система: возможны тошнота, рвота, запор.

Дыхательная система: возможны бронхоспазм, угнетение дыхания.

Мочевыделительная система: возможна задержка мочи.

Местные реакции: при накожном применении возможны кожная сыпь, эритема, зуд.

Лекарственные взаимодействия

При систематическом приеме барбитуратов, особенно фенобарбитала, есть вероятность уменьшения обезболивающего действия опиоидных анальгетиков. Длительное применение барбитуратов или опиоидных анальгетиков стимулирует развитие перекрестной толерантности.

Динитрогена оксид (Азота закись^♠ ) усиливает мышечную ригидность, вызываемую фентанилом.

Налоксон активирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиоидных анальгетиков.

Торговые наименования

Фентанил^♠ .

Трамадол {Tramadolum)

Фармакотерапевтическая группа

Анальгезирующее наркотическое средство.

Механизм действия

Опиоидный анальгетик, производное циклогексанола. Неселективный агонист μ-, δ- и к-рецепторов в ЦНС. Представляет собой рацемат изомеров () и (-) (по 50%), которые различным образом участвуют в обезболивающем воздействии. Изомер () является чистым агонистом опиоидных рецепторов, имеет невысокий тропизм и не обладает выраженной селективностью по отношению к различным подтипам рецепторов. Изомер (-), угнетая нейрональный захват норадреналина, активирует нисходящие норадренергические влияния. Благодаря этому нарушается передача болевых импульсов в желатиновую субстанцию спинного мозга.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (около 90%). C_max в плазме достигается через 2 ч после приема внутрь. Биодоступность при однократном приеме составляет 68% и увеличивается при многократном применении.

Связывание с белками плазмы - 20%. Трамадол широко распределяется в тканях. V_d после приема внутрь и внутривенного введения составляет 306 и 203 л соответственно. Проникает через плацентарный барьер в концентрации, равной концентрации активного вещества в плазме. Около 0,1% выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется путем деметилирования и конъюгации до 11 метаболитов, из которых только один является активным.

Выводится почками - 90% и через кишечник - 10%.

Показания

Умеренный и сильный болевой синдром различного генеза.

Режим дозирования

Взрослым и детям старше 14 лет разовая доза при приеме внутрь - 50 мг, ректально - 100 мг, внутривенно медленно или внутримышечно - 50-100 мг. Если при парентеральном введении эффективность недостаточна, то через 20-30 мин возможен прием внутрь в дозе 50 мг.

Противопоказания

Острая интоксикация алкоголем и препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, повышенная чувствительность к трамадолу.

Побочные действия

ЦНС: головокружение, слабость, сонливость, спутанность сознания; в отдельных случаях - приступы судорог церебрального генеза (при внутривенном введении в высоких дозах либо при одновременном назначении нейролептиков).

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, ортостатическая гипотензия, коллапс.

Пищеварительная система: сухость во рту, тошнота, рвота.

Обмен веществ: усиление потоотделения.

Костно-мышечная система: мышечная слабость.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с ЛС, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС; с ингибиторами МАО существует вероятность развития серотонинового синдрома; с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, другими средствами, снижающими порог судорожной готовности, повышается риск развития судорог.

При одновременном применении усиливается антикоагулянтный эффект варфарина и фенпрокумона^ρ ; с карбамазепином уменьшается концентрация трамадола в плазме крови и его анальгезирующее действие; с пароксетином описаны случаи развития серотонинового синдрома, судорог; с сертралином, флуоксетином описаны случаи развития серотонинового синдрома.

При одновременном применении существует вероятность уменьшения обезболивающего действия опиоидных анальгетиков. Длительное применение опиоидных анальгетиков или барбитуратов стимулирует развитие перекрестной толерантности.

Налоксон активирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиоидных анальгетиков.

Торговые наименования

Трамал^♠ .

Буторфанол {Butorphanolum)

Фармакотерапевтическая группа

Анальгезирующее наркотическое средство.

Механизм действия

Обладает агонист-антагонистическими свойствами по отношению к опиоидным рецепторам: стимулирует к- и блокирует μ-рецепторы.

Фармакокинетика

Абсорбируется в системный кровоток при внутримышечном введении через 10-15 мин, со слизистой оболочки носа - через 15 мин. Связывание с белками плазмы - 80%. Проходит гистогематические барьеры, включая ГЭБ и плацентарный. Метаболизируется в печени. Выводится (преимущественно в виде метаболитов) с мочой (70-80%) и с фекалиями (15%); в неизмененном виде с мочой выделяется лишь 5%. Секретируется лактирующей молочной железой, концентрация в грудном молоке матери, получающей препарат внутримышечно в дозе 2 мг 4 раза в сутки, составляет 4 мкг/л. T_1/2 у молодых пациентов составляет 4,7 ч, у пожилых - 6,6 ч, у пациентов с выраженными нарушениями функций почек - 10,5 ч.

Показания

Болевой синдром средней и сильной выраженности различной этиологии, в том числе послеоперационный, во время родов; премедикация и сбалансированная анестезия.

Режим дозирования

Индивидуальный в зависимости от показаний и клинической ситуации.

При внутримышечном введении разовая доза составляет 2 мг, при необходимости - до 4 мг. При внутривенном введении разовая доза составляет 1-2 мг.

Противопоказания

Тяжелые нарушения функций печени и/или почек, беременность (кроме подготовки к родам), лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к буторфанолу.

Побочные действия

ЦНС и периферическая нервная система: сонливость, головокружение, спутанность сознания; редко - головные боли, чувство тревоги, эйфория, нервозность, парестезии; в единичных случаях - возбуждение, дисфория, галлюцинации, необычные сновидения; при интраназальном применении возможна бессонница.

Пищеварительная система: тошнота, рвота, сухость во рту; редко - боли в эпигастрии.

Сердечно-сосудистая система: редко - увеличение ЧСС, артериальная гипотензия; в единичных случаях - АГ.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, в единичных случаях - кожная сыпь.

Прочие: повышенное потоотделение, редко - нарушение остроты зрения, в единичных случаях - нарушение мочеиспускания, при ин-траназальном применении возможны отечность слизистой оболочки носовой полости.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении буторфанол усиливает действие препаратов, угнетающих ЦНС (барбитуратов, транквилизаторов, блокаторов Н₁ -рецепторов, этанола и этанолсодержащих препаратов).

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует высокий риск развития тяжелых побочных реакций.

Торговые наименования

Стадол^♠ .

Глава 5. Клиническая фармакология лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний женских половых органов

Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза у женщин - сложная и недостаточно изученная проблема с серьезными медицинскими, социальными и экономическими последствиями как во всем мире, так и в РФ - стране, где с начала текущего столетия зарегистрированная заболеваемость (пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом на 1000 населения) болезнями мочеполовой системы возросла на 30,3% (2000 г. - 37,6; 2015 г. - 49%).

Грозное осложнение несвоевременно и неадекватно леченного инфекционного процесса - сепсис ежегодно уносит около 6 млн жизней. Согласно оценкам ВОЗ, каждый год сепсисом страдает 3 млн новорожденных, а три из десяти случаев смерти в результате неонатального сепсиса предположительно вызваны лекарственно-устойчивыми патогенами. Каждая десятая смерть в период беременности и родов происходит по причине материнского сепсиса. Каждый год в связи с материнскими инфекциями, в частности материнским сепсисом, умирает 1 млн новорожденных.

Профилактика развития сепсиса как среди населения, так и в медицинских учреждениях предполагает надлежащее лечение инфекций с применением антибиотиков, в том числе регулярную оценку состояния больных для рационального применения антибиотиков, быстрое обращение за медицинской помощью и раннее обнаружение признаков и симптомов сепсиса. Выполнить некоторые из этих мер становится все сложнее. По оценкам экспертов Организации экономического сотрудничества и развития, если сейчас ничего не предпринимать в направлении борьбы с антибиотикорезистентностью, к 2050 г. 2,4 млн жителей стран Северной Америки, Европы и Австралии умрут от инфекций, не реагирующих на лечение антибиотиками. В рамках подготовки доклада Организация экономического сотрудничества и развития в течение 2 лет изучала ситуацию в 33 странах Европы, Северной Америки, в Австралии, а также для сравнения в ряде стран, включая Россию, Индию, Китай, Бразилию. В этих регионах каждая пятая инфекция вызвана бактериями, устойчивыми к тому или иному антибиотику. Здесь ежегодно выявляют 47 млн случаев таких заболеваний, и многие из заболевших могут умереть. Ежегодные расходы государств на лечение таких инфекций достигнут $ 3,5 млрд. В 2017 г. в США был зафиксирован первый случай смерти от инфекции, резистентной ко всем известным в стране антибиотикам. А ведь за прошедшие 30 лет и более не разработано ни одного принципиально нового класса антибиотиков.

В странах, входящих в Организацию экономического сотрудничества и развития, сейчас в среднем уже около 17% инфекций антибиотикорезистентны (в 2005 г. - 14%, а к 2030 г. прогнозируют рост до 18%). В развивающихся странах этот показатель еще выше. Например, в Индии уже 57,1% инфекций резистентны к антибиотикам, в Китае - 43,7%. В РФ этот показатель составляет 42,9%.

Разумное назначение противомикробных препаратов - одна из основных мер в борьбе со сложившейся ситуацией.

5.1. Клиническая фармакология лекарственных средств для лечения острых воспалительных заболеваний женских половых органов

Для лечения острых воспалительных заболеваний половых органов используют противоинфекционные (антибактериальные, противовирусные, противогрибковые, противопротозойные) и симптоматические (НПВС) средства.

Антибиотики

Строго говоря, антибиотики - противомикробные вещества, продуцируемые грибами или бактериями. Однако этим термином часто называют полусинтетические производные этих веществ либо синтетические препараты с антимикробным эффектом.

Классификация антибактериальных препаратов:

пенициллины;
цефалоспорины;
карбапенемы;
монобактамы;
макролиды;
аминогликозиды;
тетрациклины;
линкозамиды;
гликопептиды;
оксазолидиноны;
фторхинолоны;
сульфаниламиды.

Характер (тип) действия антибиотиков может быть бактерицидным, под которым понимают нарушение целостности клеточной стенки, и бактериостатическим, которое проявляется прекращением роста и деления клеток. Бактерицидный или бактериостатический характер влияния антибиотиков на микрофлору во многом определяется особенностями механизма их действия. Противомикробное действие антибиотиков развивается в основном как следствие нарушения:

синтеза клеточной стенки микроорганизмов;
проницаемости цитоплазматической мембраны микробной;
внутриклеточного синтеза белка в микробной клетке;
синтеза рибонуклеиновой кислоты в микроорганизмах.

При сопоставлении характера и механизма действия антибиотиков (табл. 5-1) видно, что бактерицидное действие оказывают преимущественно те препараты, которые нарушают синтез клеточной стенки, изменяют проницаемость цитоплазматической мембраны или нарушают синтез РНК в микроорганизмах. Бактериостатическое действие характерно для антибиотиков, нарушающих внутриклеточный синтез белка.

Таблица 5-1. Механизм и характер противомикробного действия антибиотиков

Антибиотикорезистентность. Помимо ряда нежелательных реакций со стороны макроорганизма, противоинфекционные препараты могут вызвать ряд изменений бактериальной популяции, характер которых будет зависеть от свойств как антибактериального средства, так и возбудителя. Эти изменения в первую очередь касаются локальной микрофлоры и способствуют селекции резистентных микроорганизмов. По этой причине противоинфекционная терапия всегда должна быть хорошо обоснована и требует постановки четкого диагноза.

27.02.2017 ВОЗ опубликовала актуальный перечень антибиотико-резистентных бактерий, в отношении которых необходима первоочередная разработка новых противомикробных препаратов. По мнению ученых, наиболее пристального внимания заслуживают 12 микроорганизмов, которые для удобства разделили на три группы - по важности разработки новых антибиотиков:

приоритет 1 - критический:
- Acinetobacter baumannii (устойчивы к карбапенемам);
- Pseudomonas aeruginosa (устойчивы к карбапенемам);
- Enterobacteriaceae, включая Klebsiella pneumoniae, Escheri-chia coli, Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Provi-dencia spp., Morganella spp. (устойчивы к карбапенемам и цефалоспоринам III поколения);
приоритет 2 - высокий:
- Enterococcus faecium (устойчивы к ванкомицину);
- Staphylococcus aureus (устойчивы к метициллину и ванкомицину);
- Helicobacter pylori (устойчивы к кларитромицину);
- Campylobacter (устойчивы к фторхинолонам);
- Salmonella spp. (устойчивы к фторхинолонам);
- Neisseria gonorrhoeae (устойчивы к цефалоспоринам III поколения и фторхинолонам);
приоритет 3 - средний:
- Streptococcus pneumoniae (совсем не восприимчивы к пенициллину);
- Haemophilus influenza (устойчивы к ампициллину);
- Shigella spp. (устойчивы к фторхинолонам). В 2019 г. ВОЗ объявила о начале кампании AWaRe (Access, Watch, Reserve), призванной убедить правительства применять методику, помогающую замедлить распространение устойчивости к противоми-кробным препаратам, уменьшить распространенность побочных явлений и сократить затраты. В соответствии с ней антибактериальные препараты разделены на три группы (табл. 5-2):
«Доступ» (Access) - ЛС узкого спектра действия первой и второй линии для 25 самых распространенных заболеваний;
«Наблюдение» (Watch) - критически важные противомикроб-ные препараты для людей (например, кларитромицин);
«Резерв» (Reserve) - средства последней надежды, их применяют при неэффективности всех остальных (цефепим и др.).

Цель программы - к 2023 г. увеличить долю потребления антибиотиков из группы «Доступ» минимум до 60%, что позволит уменьшить использование препаратов из групп «Наблюдение» и «Резерв» и снизить риск развития резистентности.

Таблица 5-2. Распределение противомикробных препаратов по категориям согласно программе AWaRe (Access, Watch, Reserve)

В целях предупреждения и ограничения распространения микробной резистентности на территории РФ 25.09.2017 Правительством РФ утверждена Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности, которая определяет государственную политику по предупреждению и ограничению распространения устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам, химическим и биологическим средствам. Стратегией, в частности, предусматриваются:

изучение механизмов возникновения антимикробной резистентности и системный мониторинг ее распространения;
совершенствование мер по предупреждению и ограничению распространения и циркуляции возбудителей с антимикробной резистентностью;
разработка противомикробных препаратов и альтернативных методов, технологий и средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных заболеваний человека, животных и растений;
информирование населения по вопросам применения противо-микробных препаратов и проблемам антимикробной резистентности;
обеспечение межведомственного взаимодействия и развитие международного сотрудничества в области предупреждения и ограничения антимикробной резистентности.

Антибиотики и беременность. Рациональное и эффективное применение антибиотиков во время беременности предполагает выполнение следующих условий.

Необходимо использовать ЛС только с установленной безопасностью применения при беременности (критерии FDA).
Необходимо использовать ЛС только с известными путями метаболизма.
При назначении препаратов следует учитывать триместр беременности. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, необходимо особенно тщательно подходить к назначению антибактериальных препаратов до 5 мес беременности.
В процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.

Во время беременности высокая концентрация препарата увеличивает риск тератогенного и токсического действия на плод. С другой стороны, лечение субтерапевтическими дозами может не дать лечебного эффекта, поэтому изучение фармакокинетики препаратов во время беременности необходимо для эффективной терапии гнойно-воспалительных заболеваний у беременных и внутриутробной инфекции плода.

Эмбриотоксическое действие антибиотиков. Большие дозы тетрациклина в поздние сроки беременности могут вызвать острую желтую дистрофию печени (особенно при парентеральном введении).

Даже небольшие дозы тетрациклинов (концентрация в пупочных сосудах - около 50-60% уровня в крови матери) в поздний период беременности могут вызвать окрашивание зубов плода, их гипоплазию, а также замедленное развитие костного скелета (тетрациклины запрещены к применению у беременных).

Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины также проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсических действий при этом обычно не наблюдается, возможна аллергизация плода). Способность полусинтетических пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от их способности связываться с белками плазмы крови. При аллергии к пенициллинам, помимо цефалоспоринов, может использоваться эритромицин.

Стрептомицин быстро проходит через плаценту (его концентрация в крови плода - около 50%), может приводить к различным поражениям нервной системы (в том числе ототоксическое действие), микромиелии, различным нарушениям в строении костей. Более безопасны гентамицин и канамицин, но и их можно назначать только по жизненным показаниям (для них также характерно ототоксическое и нефротоксическое действие).

Несмотря на высокую токсичность хлорамфеникола, сообщений о его эмбриотоксическом влиянии нет (концентрация в крови плода составляет около 30-80% таковой в крови матери). У новорожденных могут отмечаться явления коллапса, серого синдрома.

Не следует использовать в последнем триместре беременности сульфаниламиды (особенно препараты длительного действия), способные интенсивно связываться с белками, поскольку они, вытесняя билирубин из связи с белками, могут вызвать желтуху новорожденных. Кроме того, они (а также нитрофураны) способствуют развитию гемолитической анемии у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При беременности также не рекомендуют использовать котримоксазол из-за возможности нарушения обмена фолиевой кислоты в организме матери и ребенка.

Вследствие высокого риска эмбриотоксического действия метро-нидазол и триметоприм не применяют в I триместре беременности.

При беременности можно применять:

1-3-й месяц беременности: пенициллины, цефалоспорины, лин-комицин, фузидовую кислоту;
4-7-й месяц беременности: пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидовую кислоту, нитрофураны, налидиксовую кислоту;
последние недели беременности: пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидовую кислоту.

Таблица 5-3. Приемлемость основных антибиотиков во время беременности и лактации

β-лактамные антибиотики

В группу входят препараты, имеющие в структуре β-лактамное кольцо: природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Вследствие высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамные антибиотики составляют основу современной антимикробной терапии, занимая основное место при лечении различных бактериальных инфекций.

Механизм действия β-лактамов заключается в нарушении образования клеточной стенки бактерий за счет необратимого соединения с пенициллинсвязывающими белками микробной стенки делящихся микроорганизмов. Эти белки по своей природе являются ферментами, обеспечивающими синтез бактериальной клеточной стенки. Нарушение их функции вызывает гибель микроорганизмов. В свою очередь, одинаковый механизм действия определяет сходные механизмы резистентности, а также целый ряд общих свойств данных препаратов (бактерицидное действие, синергизм с аминогликозидами, низкую токсичность, возможность перекрестной аллергии у пациентов и т.д.).

Пенициллины

В основе строения пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота. Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного остатка этой кислоты. Все пенициллины по способу получения можно разделить на природные (биосинтетические) и полусинтетические.

Природные пенициллины продуцируются различными видами плесневого гриба Penicillium. Спектр их действия включает преимущественно грамположительные микроорганизмы: грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу), грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки), грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской язвы; листерии), спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии), анаэробы (клостридии), актиномицеты.

Все природные пенициллины разрушаются β-лактамазами, поэтому их нельзя использовать для лечения стафилококковых инфекций, так как большинство стафилококков вырабатывают такие ферменты.

Полусинтетические пенициллины получены путем присоединения различных радикалов к аминогруппе 6-аминопенициллановой кислоты. Основные отличия полусинтетических пенициллинов от природных: кислотоустойчивость, устойчивость к пенициллиназе и спектр действия.

Полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы, отличаются от препаратов бензилпенициллина тем, что они эффективны при инфекциях, вызываемых пенициллиназообразующими стафилококками, поэтому препараты этой группы получили название «антистафилококковые пенициллины». В остальном спектр действия соответствует спектру природных пенициллинов, но активность значительно ниже.

Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия разрушаются бактериальными β-лактамазами (пенициллиназами), что значительно снижает их клиническую эффективность. Исходя из этого были получены соединения, инактивирующие β-лактамазы бактерий. К ним относятся клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих полусинтетический пенициллин и один из ингибиторов β-лактамаз (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, пиперациллин + тазобактам). Такие препараты получили название «ингибиторозащищенные пенициллины». В отличие от монопрепаратов, ингибиторозащищенные пенициллины действуют на пенициллиназообразующие штаммы стафилококков, обладают высокой активностью против грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, а также эффективны в отношении бактероидов.

Препараты группы пенициллина малотоксичны и обладают большой широтой терапевтического действия. Однако они относительно часто вызывают аллергические реакции, которые могут проявляться в виде крапивницы, кожной сыпи, отека Квинке, бронхоспазма и анафилактического шока. Аллергические реакции могут возникать при любом пути введения препарата, но наиболее часто наблюдаются при парентеральном введении. Лечение аллергических реакций заключается в отмене препаратов пенициллина, а также во введении антигистаминных средств и глюкокортикоидов. При анафилактическом шоке внутривенно вводят эпинефрин (Адреналин^♠ ) и глюкокортикоиды. Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные эффекты неаллергической природы. К ним относится раздражающее действие. При приеме внутрь они могут вызывать тошноту, воспаление слизистой оболочки языка и ротовой полости. При внутримышечном введении могут быть болезненность и развитие инфильтратов, а при внутривенном - флебиты и тромбофлебиты.

Цефалоспорины

Цефалоспорины - один из самых обширных классов антибиотиков. Наиболее распространена классификация цефалоспоринов по поколениям. Внутри каждого поколения выделяют препараты для парентерального и перорального применения, препараты с антисинегнойной и антианаэробной активностью и препараты, имеющие одновременно антисинегнойную и антианаэробную активность (табл. 5-4).

Таблица 5-4. Классификация цефалоспоринов

Имеющиеся черты структурного сходства цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм и тип антибактериального действия, высокую активность и эффективность, низкую токсичность для макроорганизма, а также перекрестные аллергические реакции с пенициллинами. Важными отличительными особенностями цефалоспоринов являются их устойчивость к пенициллиназе и широкий спектр антимикробного действия.

При применении цефалоспоринов возможно развитие аллергических реакций (крапивница, лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Больным, имеющим в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, не следует назначать цефалоспорины. Из неаллергических осложнений возможно нарушение функций почек, что наиболее характерно для цефалоспоринов I поколения. В редких случаях цефалоспорины вызывают лейкопению. Для ряда цефалоспоринов, имеющих в структуре 4-метилтиотетразольное кольцо (цефоперазон и др.), характерно тетурамоподобное действие. При приеме перораль-ных цефалоспоринов могут возникать диспепсические явления. При внутримышечном введении цефалоспоринов могут возникать инфильтраты, а при внутривенном - флебиты. При приеме цефалоспоринов следует учитывать возможность развития суперинфекции.

Карбапенемы

Карбапенемы характеризуются более высокой устойчивостью к действию β-лактамаз и обладают широким спектром антибактериального действия, включая штаммы, устойчивые к цефалоспоринам III и IV поколения. Карбапенемы - резервные антибиотики, применяются при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов.

Карбапенемы характеризуются хорошей переносимостью и низкой частотой развития неблагоприятных лекарственных реакций. Наиболее часто наблюдаются реакции в месте введения препаратов и реакции со стороны ЖКТ: диарея, тошнота и рвота. У пациентов с аллергией на β-лактамы возможно развитие перекрестной аллергической реакции немедленного типа к карбапенемам (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница и др.).

Монобактамы

Из монобактамов в медицинской практике применяют один антибиотик - азтреонам. Препарат проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (кишечной и синегнойной палочки, протея, клебсиелл и др.) и не действует на грамположительные бактерии, бактероиды и другие анаэробы. Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым грамотрицательной микрофлорой, и в то же время разрушается β-лактамазами грамположительных микроорганизмов и бактероидов.

Азтреонам - препарат резерва, применяется при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, брюшной полости и малого таза, менингите, сепсисе, при неэффективности других антибактериальных средств. Вводят препарат внутримышечно или внутривенно. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль.

Макролиды

Основу химической структуры макролидов составляет макро-циклическое лактонное кольцо. Для них характерны следующие свойства:

способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом;
преимущественно бактериостатический тип действия;
высокая активность в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидий и микоплазм);
способность проникать внутрь клеток и создавать высокие внутриклеточные концентрации;
низкая токсичность для макроорганизма;
отсутствие перекрестных аллергических реакций с β-лактамными антибиотиками.

Спектр действия макролидов включает: грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки), грамположительные палочки (возбудители дифтерии, листерии), грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки), грамотрицательные палочки (легионеллы, хелико-бактерии), хламидии, микоплазмы, спирохеты.

Побочное действие препаратов данной группы проявляется в основном аллергическими реакциями и диспепсическими расстройствами.

Аминогликозиды

В основе молекулы аминогликозидов лежит циклический спирт аминоциклитол, к которому присоединены аминосахара. Группа аминогликозидов представлена природными и полусинтетическими препаратами, которые принято классифицировать по поколениям:

I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин;
II поколение: гентамицин, тобрамицин, сизомицин^ρ ;
III поколение: амикацин.

К общим свойствам аминогликозидов относятся:

способность нарушать синтез белка в микробной клетке;
способность нарушать проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов;
бактерицидный тип действия;
потенцирование антибактериального действия пенициллинов и цефалоспоринов;
широкий спектр антибактериального действия с преимущественным влиянием на грамотрицательную микрофлору;
высокая токсичность для человека, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), угнетении нервно-мышечной передачи, проявляющемся ослаблением дыхания, снижением мышечного тонуса и двигательной функции;
сходные фармакокинетические свойства - аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ (высокогидрофильны), плохо проходят через гистагематические барьеры, практически не метаболизируются и выводятся почками в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации.

В связи с высокой токсичностью аминогликозиды целесообразно использовать короткими курсами в синергидных сочетаниях с другими антибиотиками.

Отмечено усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и при переливании большого количества крови с цитратными консервантами.

Аминогликозиды не рекомендуют использовать для лечения стафилококковых инфекций, поскольку существуют другие, более эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты.

Тетрациклины

К группе тетрациклинов относятся природные и полусинтетические антибиотики, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных кольца. Общие свойства тетрациклинов:

бактериостатическое действие;
широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий (за исключением тигециклина);
перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам группы (за исключением тигециклина);
высокая частота неблагоприятных лекарственных реакций.

При применении тетрациклинов нередко возникают побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Наиболее частым проявлением аллергических реакций являются кожная сыпь и крапивница, в редких случаях могут возникнуть отек Квинке и анафилактический шок. Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздражающее действие на слизистые оболочки пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, диарея) при пероральном применении, а при внутривенном введении в случае попадания на стенку вены - образование тромбофлебитов. Тетрациклины оказывают гепатотоксическое действие, особенно выраженное при нарушении функции печени. Антибиотики данной группы оказывают общее катаболическое действие: угнетают синтез белка, способствуют выведению из организма аминокислот, витаминов и других соединений. Тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют труднорастворимые комплексы с кальцием, в связи с чем нарушается образование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет и беременным.

Линкозамиды

В группу линкозамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин.

Для линкозамидов характерны следующие общие свойства.

Способность ингибировать синтез белка в микробной клетке (действуют подобно макролидам).
Преимущественно бактериостатический тип действия.
Узкий спектр действия (преимущественно грамположительные кокки, включая пенициллиназообразующие штаммы стафилококков). Высокоактивны в отношении бактероидов - облигатных неспорообразующих анаэробов.
Способность накапливаться в костной ткани и суставах.
Быстрое развитие устойчивости микрофлоры.
Отсутствие перекрестных аллергических реакций с β -лактамными антибиотиками.

При применении линкозамидов могут возникать диспепсические расстройства, аллергические реакции. Наиболее тяжелым побочным эффектом является псевдомембранозный колит, который развивается в результате подавления неспорообразующей анаэробной микрофлоры кишечника и размножения Clostridium difficile, продуцирующего энтеротоксины, вызывающие деструктивные изменения в стенке кишечника. Колит имеет тяжелое течение, развиваются язвы вплоть до прободения кишечника и развития перитонита. Для лечения колита назначают внутрь ванкомицин или метронидазол, а также проводят дезинтоксикационную терапию.

Хинолоны

Хинолоны - синтетические антибактериальные препараты. Существует четыре поколения хинолонов, причем три последних являются фторированными (фторхинолоны). Хинолоны I поколения характеризуются узким спектром активности, и многие из них в настоящее время утратили свое значение. Фторхинолоны обладают бактерицидным действием, инактивируя ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая тем самым синтез ДНК в микроорганизме; ломефлоксацин блокирует топоизомеразы II и IV. Фторхинолоны характеризуются широким антимикробным спектром, высокой бактерицидной активностью, хорошим распределением в органах, что позволяет применять их для лечения широкого спектра инфекций различной локализации. Для фторхинолонов характерно действие на грамотрицательные бактерии: кишечную палочку (Escherichia coli), шигеллы, сальмонеллы, протей (Proteus spp.), клебсиеллу (Klebsiella spp.). К ним чувствительны стафилококки (в том числе пенициллинорезистентные и некоторые метициллинорезистентные штаммы), грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, Moraxella catarrhalis), грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактер, клебсиелла, серрация, провиденция, цитробактер, морганелла), синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), кампилобактеры, легионеллы, Mycobacterium tuberculosis.

При применении хинолонов наиболее часто наблюдается гепатотоксическое действие. Могут возникать диспепсии (особенно при приеме натощак), изредка развиваются аллергические реакции, симптомы поражения ЦНС (головокружение, головная боль, повышение судорожной активности), панцитопения и гемолитическая анемия. Для фторхинолонов характерно торможение развития хрящевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим.

β-Лактамные антибиотики, аминогликозиды, цефалоспорины, макролиды можно применять в комбинации с хинолонами (целесообразно контролировать функции печени и назначить гепатопротекторы). Установлен синергизм пенициллинов и хинолонов в отношении синегнойной палочки. При сочетании с НПВС возрастает риск нейро-токсичности вплоть до развития судорог.

Гликопептиды

Группа гликопептидов включает два природных антибиотика: ванкомицин и тейкопланин. Рост интереса к гликопептидам обусловлен увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. Гликопептиды обладают преимущественно бактериостатическим действием, механизм которого заключается в нарушении синтеза клеточной стенки бактерий. Они активны в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных микроорганизмов. Ванкомицин активен в отношении Staphylococcus aureus (включая пенициллиназообразующие и метициллинорезистентные стафилококки), Streptococcusspp. (включая штаммы, резистентные к пенициллинам), Corynebacterium spp., Haemophilus influenzae. В последние годы в нескольких странах выделен Staphylococcus aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину. Тейкопланин активен в отношении Staphylococcus aureus, коагулазонегативных штаммов Staphylococcus spp. (включая резистентные к метициллину и другим β-лактамным антибиотикам), Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., Clostridium difficile, Peptococcus spp. К нему устойчивы почти все грамотрицательные бактерии, микобактерии, вирусы, простейшие. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками отсутствует.

Противогрибковые препараты

В настоящее время противогрибковые препараты представлены несколькими группами, отличающимися между собой по химическому строению. В соответствии с химическим строением выделяют следующие группы противогрибковых ЛС (табл. 5-5):

полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В;
производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол;
производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол;
аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин;
эхинокандины: каспофунгин, микафунгин;
препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс.

По клиническому применению выделяют три основные группы:

препараты для лечения глубоких системных микозов;
препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий;
препараты для лечения кандидозов.

В акушерстве и гинекологии наибольший практический интерес представляют препараты для лечения кандидозов. Клинический протокол «Урогенитальный кандидоз» (2016) рекомендует следующие антимикотики: клотримазол, итраконазол, флуконазол, бутоконазол, натамицин.

Полиеновые антибиотики

Полиеновые антибиотики - антимикотики природного происхождения - активны только в отношении дрожжей; связываются с эргостеролом клеточных мембран грибов, повреждая мембрану клетки гриба, возможно, за счет образования пор, что приводит к потере водорастворимых ионов K⁺ , NH₄ ⁺ , фосфора, к необратимым изменениям и гибели гриба.

Производные имидазола

Существуют производные имидазола для местного и системного применения (кетоконазол, миконазол, тенонитрозол), а также только для местного применения (клотримазол, эконазол, изоконазол). Производные имидазола изменяют липидный состав клеточной мембраны гриба и нарушают ее проницаемость.

Производные триазола

Флуконазол и итраконазол хорошо растворимы в воде и лучше всасываются из ЖКТ, чем производные имидазола. Препараты оказывают выраженное ингибирующее воздействие на синтез грибками стеролов.

Противовирусные препараты

Противовирусные препараты - это лекарственные вещества, способные тормозить процессы адсорбции, проникновения и размножения вирусов. В зависимости от направленности действия на различные стадии взаимодействия вирусной частицы с клетками макроорганизма выделяют следующие группы противовирусных препаратов:

иммуноглобулины;
производные адамантана;
аналоги нуклеозидов;
производное фосфорно-муравьиной кислоты;
производные пептидов.

В акушерстве и гинекологии противовирусные препараты используют в основном при генитальном герпесе и для профилактики перинатальной передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (табл. 5-6).

Клинический протокол «Генитальный герпес» (2016) рекомендует для лечения первичного эпизода и рецидива генитального герпеса использовать аналоги нуклеозидов - ацикловир, валацикловир или фамцикловир, при рецидивирующем течении - интерферон системного действия.

Ацикловир - синтетический аналог гуанина. После внедрения в пораженную вирусом клетку препарат фосфорилируется вирусной тимидинкиназой и превращается в ацикловира монофосфат, который под влиянием тимидинкиназы клетки-хозяина превращается в ацикловира дифосфат, а затем в активную форму ацикло-вира трифосфат, ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу, что приводит к нарушению синтеза вирусной ДНК. Избирательность противовирусного действия ацикловира связана, во-первых, с тем, что он фосфорилируется только вирусной тимидинкиназой (в здоровых клетках препарат неактивен), а во-вторых, чувствительность вирусной ДНК-полимеразы к ацикловиру в сотни раз выше, чем к аналогичному ферменту в клетках макроорганизма. Ацикловир избирательно подавляет репликацию вируса простого и опоясывающего герпеса.

Фамцикловир - синтетический аналог пурина. В организме препарат метаболизируется с образованием активного метаболита - пенцикловира, который в клетках, инфицированных вирусами герпеса и цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ), последовательно фосфорилируется, а затем ингибирует синтез вирусной ДНК, что приводит к подавлению репликации вируса.

Валацикловир - валиловый эфир ацикловира. При первом прохождении через печень превращается в ацикловир, который после фосфорилирования оказывает противогерпетическое действие. Валацикловир отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (примерно 54%). Применяется внутрь.

[[table5-6] image::pic_0037.png[]

Клинические рекомендации (протоколы диагностики и ведения больных) «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака» (2017) рекомендуют лечение иммуномодуляторами продуктивного компонента ВПЧ-инфекции, инициирующей и поддерживающей прогрессию CIN до инвазивного рака, в дополнение к эксцизии. Надежной доказательной базы не имеет. Эффективность его исследуется по показателям иммунологического статуса, местного иммунитета и изменениям вирусной нагрузки. Показан ряд положительных результатов в отношении некоторых иммуномодуляторов, в частности, Иммуномакса (Соловьев А.М. и соавт., 2020).

Иммуномакс - иммуномодулятор с широким спектром иммунотропного действия. По химической структуре Иммуномакс является кислым пептидогликаном с молекулярной массой 100040 000 кДа, выделенным из растительного сырья и очищенным до хроматографически гомогенного вещества с помощью самых современных молекулярных технологий ^[3] . Показан для лечения патологических состояний (кондиломы, бородавки, дисплазии и др.), вызванных вирусом папилломы человека, а также для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, хламидией, микоплазмой, уреаплазмой, другими бактериями и вирусами ^[4] .

На правах рекламы

Клинический протокол «ВИЧ-инфекция: профилактика перинатальной передачи вируса иммунодефицита человека» (2017) рекомендует использовать антиретровирусные препараты, представленные в табл. 5-7.

Фармакокинетика антиретровирусных препаратов (АРВП) может быть подвержена колебаниям в течение беременности. Получены данные о фармакокинетических особенностях большинства АРВП у беременных на разных сроках гестации.

В зависимости от полученных данных АРВП можно разделить на четыре группы:

концентрация не изменяется или меняется несущественно (коррекции дозы не требуется): абакавир, зидовудин, диданозин, ставудин, эмтрицитабин, ламивудин, невирапин;
концентрация снижается, но целевые концентрации достигнуты (коррекции дозы не требуется): тенофовир, эфавиренз, этравирин, атазанавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосам-пренавир + итонавир, саквинавир + ритонавир, нелфинавир, ралтегравир, рилпивирин;
концентрация снижается (требуется коррекция дозы): лопинавир + ритонавир;
данных о фармакокинетике недостаточно или отсутствуют: фосампренавир, типранавир, энфувиртид, маравирок.

В связи с этим рекомендуют проводить коррекцию дозы препарата:

лопинавир + ритонавир - в III триместре беременности увеличивать суточную дозу до 1200 мг лопинавира и 300 мг ритонавира, разделенную на два приема.
атазанавир до 400 мг/сут плюс ритонавир 100 мг 1 раз в сутки во II и III триместре беременности при совместном назначении с тенофовиром или антагонистом Н₂ -рецепторов.

Что делать не надо!

Не рекомендуется назначать: эфавиренз в I триместре беременности и женщинам, планирующим беременность; назначать невирапин беременным, особенно при уровне СD₄ -лимфоцитов более 250 клеток/мкл; в период беременности в качестве начальной терапии рилпивирин, фосампренавир, маравирок в связи с отсутствием данных о применении в период беременности.

В настоящее время не получено данных о повышенной частоте врожденных аномалий у детей, матери которых начали получать АРВП в I, II или III триместре беременности. Статистически достоверные данные об отсутствии повышенного риска получены в отношении следующих препаратов: абакавир, атазанавир, дарунавир, диданозин, зидовудин, индинавир, ламивудин, лопинавир, невирапин, нелфинавир, ритонавир, ставудин, тенофовир, эмтрицитабин, эфавиренз.

Смена схемы терапии осуществляется по результатам оценки эффективности и безопасности АРВТ в соответствии с российскими рекомендациями с учетом особенностей выбора наиболее безопасных для плода и беременной препаратов.

Противопротозойные препараты

Противопротозойные препараты используют для лечения заболеваний, вызываемых патогенными простейшими - особым типом микроскопических одноклеточных живых организмов с более сложной, чем у бактерий, клеточной организацией, способных паразитировать и размножаться в органах и тканях организма человека.

В акушерстве и гинекологии данные препараты используют для лечения урогенитального трихомониаза.

Клиническим протоколом «Урогенитальный трихомониаз» (2016) рекомендованы производные нитроимидазола: метронидазол, тинидазол и орнидазол (табл. 5-8).

Таблица 5-8. Противопротозойные препараты для лечения трихомониаза

Нитроимидазолы избирательно воздействуют на микроорганизмы, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в клетке микроорганизма, ингибируют тканевое дыхание. Препараты обладают высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и простейших, поэтому, помимо протозойных инфекций, показаны при анаэробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекциях различной локализации, в том числе интраабдоминальных; для периоперационной профилактики при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.

Нитроимидазолы хорошо всасываются при приеме внутрь. Легко проникают в ткани, абсцессы, плаценту, грудное молоко. Противопоказаны в I триместре беременности и в период лактации.

На основе нитроимидазолов созданы комбинированные противомикробные препараты (табл. 5-9).

Таблица 5-9. Комбинированные противомикробные препараты

Нестероидные противовоспалительные средства

НПВС по химическому строению в основном относятся к производным слабых органических кислот. Дают сходные фармакологические эффекты.

К основным фармакологическим эффектам НПВС относят:

противовоспалительный;
обезболивающий (анальгетический);
жаропонижающий (антипиретический).

Ключевой элемент механизма фармакологических эффектов НПВС - угнетение синтеза простагландинов, обусловленное ингибированием ЦОГ - фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов.

Другие механизмы противовоспалительного действия НПВС:

анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления;
повышение уровня внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза интерлейкинов-2;
прерывание активации нейтрофилов на уровне G-белка.

По убыванию противовоспалительной активности НПВС можно расположить в следующей последовательности:

индометацин > флурбипрофен > диклофенак > пироксикам > ке-топрофен > напроксен > фенилбутазон > ибупрофен > метамизол натрия > ацетилсалициловая кислота.

По убыванию анальгетической активности НПВС можно расположить следующим образом:

лорноксикам > кеторолак > диклофенак > индометацин > ибупро-фен > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен.

Бо’лыпим анальгетическим, чем противовоспалительным эффектом обладают те НПВС, которые вследствие своей химической структуры (нейтральны) меньше накапливаются в воспалительной ткани, быстрее проникают через ГЭБ и подавляют ЦОГ в ЦНС, а также влияют на таламические центры болевой чувствительности. Периферический анальгетический эффект НПВС связан с антиэкссудативным действием, которое приводит к снижению накопления медиаторов боли и уменьшению механического давления на болевые рецепторы в тканях.

Классификация НПВС по выраженности противовоспалительной активности:

с выраженной противовоспалительной активностью:
- ацетилсалициловая кислота;
- индометацин;
- диклофенак;
- пироксикам;
- теноксикам;
- лорноксикам;
- мелоксикам;
- ибупрофен;
- напроксен;
- кетопрофен;
со слабой противовоспалительной активностью:
- метамизол натрия;
- парацетамол;
- кеторолак.

У пациенток с высоким риском кровотечений или имеющих перфорации вследствие язв, индуцированных НПВС, следует рассмотреть вопрос о совместном назначении с НПВС ингибиторов протонного насоса или синтетического аналога простагландина - мизопростола. Антагонисты Н₂ -рецепторов предотвращают только язву двенадцатиперстной кишки, и поэтому их нельзя рекомендовать в профилактических целях. Альтернативой этому подходу служит назначение больным данной категории селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Применение во время беременности (табл. 5-10). НПВС обладают тератогенным влиянием. Например, прием ацетилсалициловой кислоты в I триместре беременности может приводить к расщеплению верхнего нёба у плода. Прием НПВС в последние недели беременности способствует торможению родовой деятельности (токолитиче-ский эффект), связанному с ингибированием синтеза простагландина F_2а , что может также привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода.

Таблица 5-10. Применение нестероидных противовоспалительных средств во время беременности и лактации

5.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ

Недостаточность научных и клинических знаний о хроническом воспалительном процессе в эндометрии и придатках матки не позволяет в целом дифференцировать воспалительные изменения от структурных асептических изменений. Тем не менее известно, что хроническое воспаление - аутоиммунный мононуклеарно-инфильтративный процесс, сопровождающийся инфильтрацией тканей лимфоцитами, накоплением и активным функционированием макрофагов в очаге воспаления. Хронические инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза в подавляющем большинстве случаев возникают вследствие неправильного лечения острых процессов или при отсутствии лечения. При этом основные возбудители заболеваний (хламидии, гонококки, трихомонады) могут персистировать в организме. При благоприятных условиях (дисбиотических состояниях, снижении иммунитета, острых воспалительных заболеваниях иной локализации) возникают обострения, сходные по клинической картине с острыми процессами. Несостоятельность защитных систем организма проявляется в изменении клеточного и гуморального звена иммунитета, снижении неспецифической резистентности.

На сегодняшний день известно, что основной этиологический фактор хронического эндометрита - микроорганизмы, при этом чаще микробные ассоциации, поэтому в лечении необходимо использовать эмпирическую антибиотикотерапию. Основа базовой антибактериальной терапии - комбинация фторхинолонов и нитроимидазолов; цефалоспоринов III поколения, макролидов и нитроимидазолов, а также сочетание ингибиторзащищенных пенициллинов (амоксициллин + клавулановая кислота) с макролидами.

Метронидазол (Metronidazolum)

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное и противопротозойное средство.

Механизм действия

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полно всасывается из ЖКТ. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, секретируется в грудное молоко. Экскретируется почками 60-80% принятой дозы (20% - в неизмененном виде) и через кишечник (6-15%).

Показания в акушерстве и гинекологии

Инфекции органов малого таза, трихомониаз.

Режим дозирования

Внутрь. Трихомониаз - однократно в дозе 2 г или по 250 мг 2 раза в сутки 10 дней. Лечение анаэробных инфекций - по 500 мг 3 раза в сутки 7 дней.

Интравагинально по одной таблетке в сутки 7-10 дней.

Противопоказания Гиперчувствительность (в том числе к другим производным нитроимидазола), лейкопения (в том числе в анамнезе), органические поражения ЦНС (в том числе эпилепсия), печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз), беременность (I триместр), кормление грудью.

Побочные действия

ЖКТ: диарея, снижение аппетита, тошнота, рвота, кишечная колика, запор, неприятный, металлический привкус и сухость во рту, глоссит, стоматит, панкреатит.

Мочеполовая система: дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа, лихорадка.

Прочие: артралгия, уплощение зубца Т на ЭКГ; при длительной терапии в высоких дозах - лейкопения, кандидоз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности, во II-III триместре - с осторожностью (метронидазол проходит через плаценту). Во избежание действия препарата на ребенка необходимо прекратить грудное вскармливание в течение курса лечения и после его прекращения еще 1-2 сут.

Лекарственные взаимодействия

Торговые наименования

Метрогил^♠ , Клион^♠ .

Метронидазол + миконазол {Metronidazolum + Miconazolum)

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство комбинированное.

Механизм действия

Комбинированный препарат с противопротозойным, противогрибковым и антибактериальным действием.

Фармакокинетика

Показания в акушерстве и гинекологии

Режим дозирования

Интравагинально по одному суппозиторию 1 раз в сутки перед сном 7 дней.

Противопоказания

Побочные действия

ЖКТ: диарея, снижение аппетита, тошнота, рвота, кишечная колика, запор, неприятный, металлический привкус и сухость во рту.

Кроветворение: лейкопения.

Местные реакции: жжение, зуд, раздражение слизистой оболочки влагалища и усиление отечности.

Применение при беременности и кормлении грудью

См. «Метронидазол».

Лекарственные взаимодействия

См. «Метронидазол».

Торговые наименования

Гинокапс^♠ , Клион-Д 100^♠ , Метромикон-Нео^♠ , Нео-Пенотран^♠ .

Метронидазол + флуконазол + интерферон альфа-2b {Metronidazolum + Fluconazolum + Interferonum alpha-2b)

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство комбинированное.

Механизм действия

Комбинированный препарат с противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, противопротозойным, противогрибковым и антибактериальным действием.

Фармакокинетика

По сравнению с приемом внутрь биодоступность метронидазола при интравагинальном введении составляет 20%. Метронидазол метаболизируется в печени. Гидроксильные метаболиты активны. Около 20% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика интерферона и флуконазола при интравагинальном способе применения не изучалась.

Показания в акушерстве и гинекологии

Бактериальный вагиноз; бактериальные (неспецифические) вагиниты; вагиниты, вызванные смешанной инфекцией (трихомонады, гарднереллы, дрожжеподобные грибы, вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, микоплазма, уреаплазма), в составе комплексной терапии.

Режим дозирования

Интравагинально. По одному суппозиторию 1 раз в сутки (перед сном), в течение 10 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим производным нитро-имидазола), беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Применение при беременности и кормлении грудью

Не применять.

Лекарственные взаимодействия

См. «Метронидазол».

Торговые наименования

Вагиферон^♠ .

Лечение бактериального вагиноза и бактериально-вирусных инфекций у женщин

Вагиферон®, суппозитории вагинальные - оригинальный лекарственный препарат для лечения бактериально-вирусных инфекций женской половой сферы. Благодаря содержанию интерферона альфа-2b (иммуномодулирующего и противовирусного компонента), противомикробного средства метронидазола и противогрибкового компонента флуконазола препарат обеспечивает комплексное воздействие на весь спектр микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы, простейшие), являющихся причиной инфицирования влагалища. Входящая в состав борная кислота (антисептик) позволяет значительно расширить спектр фармакологического действия препарата, поддержать pH микрофлоры влагалища на физиологическом уровне со сдвигом в кислую сторону. Подобная универсальность препарата делает его незаменимым для лечения смешанных (бактериально-вирусных) инфекций и позволяет решить проблему лечения бактериального вагиноза за счет нормализации микрофлоры влагалища. Полная информация о препарате представлена в инструкции по медицинскому применению.

На правах рекламы

Орнидазол (Ornidazolum)

Фармакотерапевтическая группа

Противопротозойное средство.

Механизм действия

См. «Метронидазол».

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полно всасывается из ЖКТ. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, секретируется в грудное молоко. Метаболизируется в печени. Выводится в основном в виде метаболитов: 65% - почками, 22% - через кишечник.

Показания в акушерстве и гинекологии

Трихомониаз. Для таблеток вагинальных - урогенитальный трихомониаз; неспецифический вагинит различной этиологии, подтвержденный клиническими и микробиологическими данными.

Режим дозирования

Внутрь. Трихомониаз - по 1 таблетке 2 раза в сутки 5 дней. Лечение анаэробных инфекций - по 500 мг каждые 12 ч.

Интравагинально. Трихомониаз - 1 таблетка (500 мг) в сутки 5 дней; неспецифический вагинит - 1 таблетка в сутки 6-7 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность, заболевания ЦНС, беременность (I триместр), кормление грудью.

Побочные действия ЖКТ: нарушение функций ЖКТ (в том числе тошнота), извращение вкуса, изменение активности печеночных трансаминаз.

Нервная система и органы чувств: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение сознания, тремор, ригидность, дискоординация движений, судороги, сенсорная или смешанная периферическая невропатия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан в I триместре беременности и в период лактации, во II-III триместре - только по абсолютным показаниям.

Лекарственные взаимодействия

Усиливает эффект антикоагулянтов кумаринового ряда, пролонгирует миорелаксирующее действие векурония бромида. В отличие от других имидазольных производных (метронидазол), совместим с алкоголем (не ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу).

Торговые наименования

Тиберал^♠ , Дазолик^♠ .

Тинидазол (Tinidazolum)

Фармакотерапевтическая группа

Противопротозойное средство.

Механизм действия

Благодаря высокой липофильности легко проникает внутрь трихомонад и анаэробных микроорганизмов, где восстанавливается нитроредуктазой и разрушает бактериальную ДНК.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полно всасывается из ЖКТ. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, секретируется в грудное молоко. Метаболизируется в печени. Выводится почками (примерно 20-25% - в неизмененном виде) и с фекалиями (примерно 12%).

Показания в акушерстве и гинекологии

Трихомониаз. Смешанные аэробно-анаэробные инфекции (в комбинации с антибиотиками).

Режим дозирования

Внутрь. Трихомониаз - в дозе 2 г однократно. Лечение анаэробных инфекций - по 2 г/сут в первый день, затем по 1 г/сут, курс - 5-6 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность, заболевания ЦНС, угнетение костномозгового кроветворения, беременность (I триместр), кормление грудью.

Побочные действия

ЖКТ: нарушение функций ЖКТ (в том числе тошнота), извращение вкуса, изменение активности печеночных трансаминаз.

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, нарушение координации движений (в том числе локомоторная атаксия), дизартрия, периферическая невропатия, иногда судороги. Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан в I триместре беременности и в период лактации, во II-III триместре - только по жизненным показаниям.

Лекарственные взаимодействия

Совместим с сульфаниламидами и антибиотиками (аминогликозиды, эритромицин, рифампицин, цефалоспорины). Не рекомендуется назначать с этионамидом. Фенобарбитал ускоряет инактивацию в печени. Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (для уменьшения риска развития кровотечений рекомендуется уменьшать их дозу на 50%). Взаимодействует с этанолом с развитием дисульфирамоподобных реакций.

Торговые наименования

Фазижин^♠¤ .

Бутоконазол (Butoconazolum)

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство.

Механизм действия

Блокирует образование эргостерола из ланостерола в клеточной мембране гриба, увеличивает ее проницаемость, что приводит к лизису клетки.

Фармакокинетика

При интравагинальном применении плохо абсорбируется. Подвергается интенсивному метаболизму, частично выводится с мочой и желчью.

Показания в акушерстве и гинекологии

Кандидоз влагалища, вызванный Candida albicans.

Режим дозирования

Интравагинально в дозе 20 мг однократно.

Противопоказания Гиперчувствительность, беременность и период лактации.

Побочные действия

Жжение, зуд, болезненность и отек стенки влагалища.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Гинофорт^♠ .

Итраконазол (Itraconazolum)

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство.

Механизм действия

Ингибирует цитохром-Р450-зависимый синтез эргостерола - необходимого компонента клеточной мембраны грибов.

Фармакокинетика

Биодоступность итраконазола в капсулах максимальна при приеме капсул сразу после плотной еды. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (менее 0,03% в неизмененном виде, около 40% - в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями (3-18% в неизмененном виде).

Показания в акушерстве и гинекологии

Вульвовагинальный кандидоз.

Режим дозирования

Внутрь по 200 мг 2 раза в сутки 1 день или по 200 мг 1 раз в сутки 3 дня.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия

ЖКТ: диспепсия, тошнота, боль в животе, анорексия, рвота, запор, повышение активности трансаминаз в печени, гепатит, в очень редких случаях - тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случай острой печеночной недостаточности с летальным исходом.

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, периферическая невропатия, утомляемость, сонливость.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): АГ. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола.

Мочеполовая система: дисменорея, отечный синдром, альбуминурия, окрашивание мочи в темный цвет.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона. Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом, ловастатином, пероральными формами мидазолама и триазолама. Усиливает и/или пролонгирует действие пероральных антикоагулянтов (в том числе варфарина), циклоспорина, дигоксина, метилпреднизолона, винкристина, блокаторов кальциевых каналов.

Торговые наименования

Итразол^♠ , Румикоз^♠ .

Клотримазол (Clotrimazolum)

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство.

Механизм действия

Нарушает синтез эргостерола (основной структурный компонент клеточной мембраны грибов), изменяет проницаемость мембраны гриба, способствует выходу из клетки калия, внутриклеточных соединений фосфора и распаду клеточных нуклеиновых кислот. Инги-бирует синтез триглицеридов и фосфолипидов. Снижает активность окислительных и пероксидазных ферментов, в результате чего внутриклеточная концентрация перекиси водорода повышается до токсического уровня, что способствует разрушению клеточных органелл и приводит к некрозу клетки. В зависимости от концентрации дает фунгицидный или фунгистатический эффект. Ингибирует трансформацию бластоспор Candida albicans в инвазивную мицелиаль-ную форму.

Фармакокинетика

Плохо всасывается через кожу и слизистые оболочки. При интравагинальном введении абсорбируется 3-10% дозы.

Показания в акушерстве и гинекологии

Кандидозный вульвит, вульвовагинит.

Режим дозирования

Местно, только для интравагинального применения. В течение шести последовательных дней 1 раз в сутки (перед сном) вводить содержимое заполненного аппликатора (примерно 5 г) как можно глубже во влагалище в положении лежа на спине, со слегка согнутыми ногами.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия

При местном применении для лечения урогенитальных инфекций: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащенное мочеиспускание, интеркуррентный цистит, ощущение жжения в половом члене у партнера, боль во время полового акта.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять в I триместре беременности. При интравагинальном применении у женщин во II и III триместре беременности неблагоприятного действия на плод не выявлено, однако нежелательно использование вагинального аппликатора.

С осторожностью - в период грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли клотримазол в грудное молоко).

Лекарственные взаимодействия

Снижает активность (взаимно) полиеновых антибиотиков (амфотерицина B, нистатина, натамицина).

Торговые наименования Клотримазол^♠ .

Натамицин (Natamycinum)

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство.

Механизм действия

Связывается со стеролами клеточной мембраны гриба, нарушает ее проницаемость, что приводит к потере важнейших клеточных компонентов и лизису клетки.

Фармакокинетика

Не оказывает системного действия, так как практически не всасывается из ЖКТ (натамицин в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, действует только в кишечнике), через неповрежденную кожу и с поверхности слизистых оболочек. При использовании вагинальных свечей под действием температуры тела образуется пенистая масса, что способствует равномерному распределению натамицина по слизистой оболочке.

Показания в акушерстве и гинекологии

Кандидозный вульвит, вульвовагинит.

Режим дозирования

Интравагинально по одному суппозиторию (100 мг) 1 раз в сутки на ночь в течение 5-6 дней. Наружно крем наносят на пораженные участки один или несколько раз в сутки.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия

Легкое раздражение и ощущение жжения в месте применения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно применение во время беременности и лактации. Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования Пимафуцин^♠ .

Флуконазол (Fluconazolum)

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство

Механизм действия

Триазольное противогрибковое ЛС - мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов.

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается. Препарат выводится в основном почками, примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Показания в акушерстве и гинекологии

Вагинальный кандидоз, острый и рецидивирующий.

Режим дозирования

Внутрь однократно в дозе 150 мг.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным соединениям со сходной с флуконазолом структурой.

Побочные действия

Кровь и лимфатическая система: лейкопения, включая нейтропе-нию и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Иммунная система: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивницу, кожный зуд).

Обмен веществ и питание: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Нервная система: головная боль, головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

ЖКГ: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, гепатотоксичность (в некоторых случаях с летальным исходом), повышение концентрации билирубина в плазме крови, сывороточной активности АЛТ, АСТ, ЩФ, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Кожа и подкожные ткани: кожная сыпь, алопеция, эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Сердечно-сосудистая система: удлинение интервала Q-T на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (см. «Меры предосторожности»).

Скелетно-мышечная и соединительная ткани: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия

Противопоказано одновременное назначение с цизапридом, терфенадином, астемизолом, пимозидом, хинидином, эритромицином.

Торговые наименования

Дифлюкан^♠ .

Ацикловир (Acyclovirum)

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство.

Механизм действия

Является синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов. После поступления в инфицированные клетки, содержащие вирусную тимидинкиназу, ацикловир фосфорилируется и превращается в ацикловира монофосфат, который под влиянием клеточной гуанилаткиназы преобразуется в дифосфат и затем под действием нескольких клеточных ферментов - в трифосфат. Ацикловира трифосфат взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой, включается в цепочку вирусной ДНК, вызывает обрыв цепи и блокирует дальнейшую репликацию вирусной ДНК без повреждения клеток-хозяев.

Фармакокинетика

При приеме внутрь частично абсорбируется из ЖКТ, биодоступность - 20%. Основной путь элиминации - через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Показания в акушерстве и гинекологии

Генитальный герпес.

Режим дозирования

При лечении инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных Herpes simplex I или II, взрослым - по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней с интервалом 4 ч в течение дня и с интервалом 8 ч на ночь (при необходимости курс может быть продлен).

Противопоказания

Гиперчувствительность к ацикловиру или валацикловиру.

Побочные действия

ЖКТ: при внутривенном введении - анорексия, тошнота и/или рвота; при приеме внутрь - тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе.

Нервная система: при внутривенном введении - головокружение, признаки энцефалопатии (спутанность сознания, галлюцинации, судороги, тремор, кома), делирий, угнетенное состояние или психоз (неврологические нарушения обычно наблюдаются у пациентов с предрасполагающими состояниями); при приеме внутрь - недомогание, головная боль, головокружение, ажитация, сонливость.

Сердечно-сосудистая система и кровь: при внутривенном введении - анемия, нейтропения/нейтрофилия, тромбоцитопения/ тромбоцитоз, лейкоцитоз, гематурия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, гемолиз, снижение АД.

Мочеполовая система: при внутривенном введении - транзиторное повышение уровня азота мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке крови (связано с величиной C_max в плазме и состоянием водного баланса пациента), острая почечная недостаточность (чаще при быстрой внутривенной инъекции).

Прочие: анафилактические, кожные аллергические реакции (зуд, сыпь, синдром Лайелла, крапивница, многоформная эритема и др.), нарушение зрения, лихорадка, лейкопения, лимфаденопатия, периферические отеки, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина; при внутривенном введении - реакции в месте внутривенного введения: флебит или локальное воспаление (боль, отечность или покраснение), некроз (при попадании препарата под кожу); при приеме внутрь - миалгия, парестезия, алопеция.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Во время лактации - с осторожностью, только в случае необходимости.

Лекарственные взаимодействия

Другие нефротоксичные ЛС повышают риск нефротоксического действия.

Торговые наименования

Зовиракс^♠ .

Валацикловир (Valacyclovirum)

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство.

Механизм действия

Валацикловир - пролекарство, в организме быстро и почти полностью превращается в ацикловир, который после фосфорилирования приобретает специфическую активность.

Фармакокинетика

После приема внутрь валацикловир быстро абсорбируется из ЖКТ и в результате метаболизма при первом прохождении через кишечник и/или печень вследствие ферментативного гидролиза быстро и почти полностью (99%) превращается в ацикловир и L-валин. Валацикловир выводится с мочой (45,6%) и фекалиями (47,12%).

Показания в акушерстве и гинекологии

Генитальный герпес.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для терапии эпизода - 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ацикловиру или валацикловиру.

Побочные действия

См. «Ацикловир».

Применение при беременности и кормлении грудью

Лекарственные взаимодействия

Другие нефротоксичные ЛС повышают риск нефротоксического действия.

Торговые наименования

Валтрекс^♠ .

Фамцикловир (Famciclovirum)

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство.

Механизм действия

Трансформируясь в организме в пенцикловир, подавляет размножение вирусов Herpes simplex (типы I и II), Varicella zoster, Эпштейна-Барр и цитомегаловируса: в клетках, инфицированных этими вирусами, вирусная тимидинкиназа последовательно фосфорилирует пенцикловир в моно- и трифосфат, который ингибирует синтез вирусной ДНК и, следовательно, репликацию вируса.

Фармакокинетика

Быстро и полно абсорбируется из ЖКТ. Экскретируется в основном с мочой.

Показания в акушерстве и гинекологии

Генитальный герпес.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для терапии эпизода - 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней. При рецидивах - по 1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня или по 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия

Кровь и лимфатическая система: редко - тромбоцитопения.

Психика: нечасто - спутанность сознания (преимущественно у пожилых пациентов), редко - галлюцинации.

Нервная система: очень часто - головная боль, часто - головокружение, нечасто - сонливость (преимущественно у пожилых пациентов).

Сердечно-сосудистая система: редко - учащенное сердцебиение.

ЖКГ: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея; редко - холестатическая желтуха; изменения показателей функции печени.

Кожа и подкожные ткани: часто - сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек (отеки лица, век, периорбитальной области, глотки), крапивница; частота неизвестна - тяжелые кожные реакции (в том числе многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса- Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), лейкоцитокластический васкулит (аллергический).

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск.

Лекарственные взаимодействия

Пробенецид и другие ЛС, влияющие на почечную секрецию, повышают концентрацию пенцикловира в плазме.

Торговые наименования

Фамвир^♠ .

Ацетилсалициловая кислота (Acidum acetylsalicylicum)

Фармакотерапевтическая группа

Антиагрегантное средство.

Механизм действия

Ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и необратимо тормозит циклооксиге-назный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез простагландинов и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции аденозинтрифосфорной кислоты. Снижение содержания простагландинов в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения. Обезболивающий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также периферическим противовоспалительным действием и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина. Уменьшение содержания тромбоксана A₂ в тромбоцитах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько расширяет сосуды.

Фармакокинетика

После приема внутрь достаточно полно всасывается. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в неизмененной форме и в виде метаболитов.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза.

Режим дозирования

Внутрь. Взрослым разовая доза - 100 мг, рекомендуемая суточная доза - 300 мг (3 таблетки в сутки).

Противопоказания

Гиперчувствительность, в том числе «аспириновая» триада, «аспириновая» астма; геморрагический диатез (гемофилия, болезнь Вилле-бранда, телеангиэктазия), расслаивающая аневризма аорты, сердечная недостаточность, острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная или печеночная недостаточность, исходная гипопротромбинемия, дефицит витамина К, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность (I и III триместр), грудное вскармливание.

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

ЖКТ: НПВС-гастропатия (диспепсия, боль в эпигастральной области, изжога, тошнота и рвота, тяжелые кровотечения в ЖКТ), снижение аппетита.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница), формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (эозинофильный ринит, рецидивирующий полипоз носа, гиперпластический синусит).

Прочие: нарушение функций печени и/или почек.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление нёба, пороки сердца). Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом оценки риска и пользы. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении или назначении в высоких дозах кормление грудью следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

Усиливает токсичность метотрексата, снижая его почечный клиренс, эффекты наркотических анальгетиков, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и ингибиторов агрегации тромбоцитов. Парацетамол, кофеин повышают риск развития побочных явлений.

Торговые наименования

Аспирин^♠ .

Диклофенак (Diclophenacum)

Фармакотерапевтическая группа НПВП.

Механизм действия

Ингибирует ЦОГ, в результате чего блокируются реакции арахи-донового каскада и нарушается синтез ПГЕ₂ , ПГF_2α , тромбоксана A₂ , простациклина, лейкотриенов и выброс лизосомальных ферментов; подавляет агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетика

После введения внутрь полностью резорбируется. Примерно 35% выводится в виде метаболитов с фекалиями, около 65% метаболизируется в печени и выводится через почки в виде неактивных производных.

Показания в акушерстве и гинекологии

Послеоперационные боли, дисменорея.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза - 100-150 мг/сут.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим НПВС), нарушение кроветворения неуточненной этиологии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, деструктивно-воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения, «аспириновая» бронхиальная астма, последний триместр беременности.

Побочные действия

ЖКГ: желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, анорексия, метеоризм, запор, диарея), НПВС-гастропатия (поражение антрального отдела желудка в виде эритемы слизистой оболочки, кровоизлияний, эрозий и язв), острые медикаментозные эрозии и язвы других отделов ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, лекарственный гепатит, панкреатит.

Почки: интерстициальный нефрит (редко - нефротический синдром, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность).

Нервная система: головная боль, пошатывание при ходьбе, головокружение, возбуждение, бессонница, раздражительность, утомляемость.

Прочее: отеки, асептический менингит, эозинофильная пневмония, местные аллергические реакции (экзантема, эрозии, эритема, экзема, изъязвление), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, эритродермия, бронхоспазм, системные анафилактические реакции (включая шок), выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, нарушения кроветворения (анемия - гемолитическая и апластическая, лейкопения вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопения), сердечно-сосудистые нарушения (повышение АД), нарушения чувствительности и зрения, судороги.

Применение при беременности и кормлении грудью

В I-II триместре, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Противопоказан в III триместре. Кормление грудью на время приема препарата следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

Повышает концентрацию в крови лития, дигоксина, непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических препаратов (возможна как гипо-, так и гипергликемия), хинолоновых производных. Увеличивает токсичность метотрексата, циклоспорина, вероятность развития побочных эффектов глюкокортикоидов (желудочно-кишечные кровотечения), риск гиперкалиемии на фоне калийсберегающих диуретиков, уменьшает эффект диуретиков. Концентрация в плазме снижается при применении ацетилсалициловой кислоты.

Торговые наименования

Диклофенак^♠ .

Ибупрофен (Ibuprophenum)

Фармакотерапевтическая группа НПВП.

Механизм действия

Неселективно ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, уменьшает синтез простагландинов (ПГ). Противовоспалительный эффект связан с уменьшением проницаемости сосудов, улучшением микроциркуляции, снижением высвобождения из клеток медиаторов воспаления (ПГ, кининов, ЛТ) и подавлением энергообеспечения воспалительного процесса. Анальгезирующее действие обусловлено снижением интенсивности воспаления, уменьшением выработки брадикинина и его альгогенности.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Подвергается биотрансформации. Известны три основных метаболита, выводимых почками. В неизмененном виде с мочой экскретируется не более 1%.

Показания в акушерстве и гинекологии

Послеоперационные боли, дисменорея. Лихорадочные состояния различного генеза. В качестве вспомогательного средства - инфекционно-воспалительные заболевания в малом тазу.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза - 100-150 мг/сут.

Противопоказания

См. «Диклофенак».

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, рвота, НПВС-гастропатия (снижение аппетита, боль и дискофорт в эпигастральной области, боль в животе), раздражение, сухость слизистой оболочки или боль в ротовой полости, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит, панкреатит, запор/диарея, метеоризм, нарушение пищеварения, возможно, эрозивно-язвенное поражение и кровотечение из ЖКТ, нарушение функции печени.

Нервная система и органы чувств: головная боль, сонливость, тревожность, нервозность, раздражительность, психомоторное возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), нарушение слуха, звон в ушах, обратимая токсическая амблиопия, неясное зрение или двоение, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век (аллергического генеза), скотома.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): сердечная недостаточность, тахикардия, повышение АД, эозинофилия, анемия, в том числе гемолитическая, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Дыхательная система: одышка, бронхоспазм.

Мочеполовая система: отечный синдром, нарушение функций почек, острая почечная недостаточность, полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь (эритематозная, уртикарная), кожный зуд, крапивница, аллергический ринит, аллергический нефрит, отек Квинке, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, многоформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: усиление потоотделения, лихорадка.

Применение при беременности и кормлении грудью

Лекарственные взаимодействия

Следует избегать одновременного применения двух и более НПВС в связи с повышением риска развития побочных эффектов. При одновременном применении ибупрофен снижает противовоспалительное и антиагрегационное действие ацетилсалициловой кислоты. Ибупро-фен усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков.

Торговые наименования

Нурофен^♠ .

Индометацин (Indomethacinum)

Фармакотерапевтическая группа НПВП.

Механизм действия

См. «Ибупрофен».

Фармакокинетика

При приеме внутрь биодоступность составляет 90-98%, при ректальном применении несколько меньше - 80-90%. Экскретируется преимущественно почками - 70% (30% - в неизмененном виде). Проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко.

Показания в акушерстве и гинекологии

Дисменорея. Токолиз (вне инструкции).

Режим дозирования

Ректально по одному суппозиторию (50 мг) 1-3 раза в сутки.

Противопоказания

См. «Диклофенак».

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, вертиго, возбуждение, раздражительность, чрезмерная утомляемость, сонливость, депрессия, периферическая невропатия, нарушение вкуса, снижение слуха, шум в ушах, диплопия, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, конъюнктивит.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, тахиаритмия, отечный синдром, повышение АД, кровотечение (из ЖКТ, десневое, маточное, геморроидальное), анемия (в том числе аутоиммунная гемолитическая и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

ЖКТ: НПВС-гастропатия, тошнота, рвота, боль в животе, изжога, снижение аппетита, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия); при длительном применении в высоких дозах - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ.

Мочеполовая система: нарушение функций почек, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, некроз сосочков.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, узловатая эритема, анафилактический шок, брон-хоспазм, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия, фотосенсибилизация; асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), усиление потоотделения; местные реакции при ректальном применении: жжение, зуд кожи, тяжесть в аноректальной области, обострение геморроя.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - С. Следует избегать применения при беременности (особенно на поздних сроках).

Кормление грудью на время приема препарата следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

Снижает диуретический эффект калийсберегающих, тиазидных и петлевых диуретиков. Повышает (взаимно) риск развития побочных эффектов (в первую очередь, поражений ЖКТ) других НПВС. Повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата и препаратов Li⁺ , что может привести к усилению их токсичности. Совместное использование с парацетамолом повышает риск проявления нефротоксичности.

Торговые наименования

Нурофен^♠ .

Кетопрофен (Ketoprophenum)

Фармакотерапевтическая группа НПВП.

Механизм действия

См. «Ибупрофен».

Фармакокинетика

При приеме внутрь всасывается быстро и достаточно полно, биодоступность - около 90%. Метаболизируется в печени путем глюкуронидации. Выводится преимущественно почками.

Показания в акушерстве и гинекологии

Послеоперационный синдром. Дисменорея.

Режим дозирования

Максимальная суточная доза - 200 мг/сут.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим НПВС). Для системного применения: «аспириновая» астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (обострение), язвенный колит (обострение), болезнь Крона, дивертикулит, пептическая язва, нарушения свертывающей системы крови (в том числе гемофилия), почечная и печеночная недостаточность, беременность (III триместр).

Побочные действия

ЖКТ: боли в животе, диарея, дуоденит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, гастрит, гематомезис, эзофагит, стоматит, мелена; повышение уровня билирубина, активности печеночных ферментов, гепатит, печеночная недостаточность, увеличение размеров печени.

Нервная система: головокружение, гиперкинезия, тремор, вертиго, перепады настроения, тревожность, галлюцинации, раздражительность, общее недомогание.

Органы чувств: конъюнктивит, нарушение зрения.

Кожа: крапивница, ангионевротический отек, эритематозная экзантема, зуд, макулопапулезная экзантема, усиление потоотделения, многоформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона).

Мочеполовая система: болезненное мочеиспускание, цистит, отеки, гематурия, нарушение менструального цикла.

Кровь: лейкоцитопения, лейкоцитоз, лимфангит, уменьшение ПВ, пурпура, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, увеличение размеров селезенки, васкулит.

Дыхательная система: бронхоспазм, диспноэ, ощущение спазма гортани, ларингоспазм, отек гортани, ринит.

Сердечно-сосудистая система: гипертензия, гипотензия, тахикардия, боль в грудной клетке, синкопальное состояние, периферические отеки, бледность.

Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, отек слизистой оболочки полости рта, отек глотки, периорбитальный отек.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - С. Применение при беременности в I и II триместре возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода, в III триместре (особенно после 36 нед) - противопоказано.

Кормление грудью на время приема препарата следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

Снижает эффективность урикозурических ЛС, гипотензивных ЛС и диуретиков, усиливает действие антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, этанола, побочные эффекты глюко- и минерало-кортикоидов, эстрогенов.

Торговые наименования

Кетонал^♠ .

Кеторолак (Ketorolacum)

Фармакотерапевтическая группа НПВП.

Механизм действия

См. «Ибупрофен».

Фармакокинетика

При приеме внутрь кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 80-100%. Более 50% принятой дозы метабо-лизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Выводится почками - 91%, через кишечник - 6%.

Показания в акушерстве и гинекологии

Боли в послеродовом и послеоперационном периоде.

Режим дозирования

Внутримышечно. При парентеральном применении пациентам от 16 до 64 лет с массой тела, превышающей 50 кг, внутримышечно за одно введение вводят не более 60 мг, обычно по 30 мг каждые 6 ч. Взрослым пациентам с массой тела менее 50 кг или с хронической почечной недостаточностью за одно введение вводят не более 30 мг, обычно по 15 мг (не более 20 доз за 5 сут). Максимальные суточные дозы для пациентов от 16 до 64 лет с массой тела, превышающей 50 кг, - 90 мг/сут; взрослым пациентам с массой тела менее 50 кг или с хронической почечной недостаточностью, а также пожилым пациентам (старше 65 лет) - 60 мг. Длительность лечения не должна превышать 5 сут.

Внутрь - по 10 мг до 4 раз в сутки.

Противопоказания

Гиперчувствительность к кеторолаку;анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита, крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или иного НПВС (полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВС); гиповолемия (независимо от вызвавшей ее причины); эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, пептические язвы, кровотечения или высокий риск их развития; гипокоагуляция (в том числе гемофилия), воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит); тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени; тяжелая почечная недостаточность (креатинин в сыворотке более 700 мкмоль/л), прогрессирующее заболевание почек; подтвержденная гипокалиемия; декомпенсированная сердечная недостаточность, состояние после аортокоронарного шунтирования; обезболивание перед и во время хирургических операций из-за высокого риска кровотечений; одновременный прием с пробенецидом, пентоксифиллином, солями лития; одновременное применение с антикоагулянтами, включая варфарин и гепарин; внутричерепное кровоизлияние или подозрение на него; подтвержденная гиперкалиемия; беременность, период родов и грудного вскармливания.

Побочные действия

Нервная система: очень часто - головная боль; часто - головокружение, сонливость, повышенное потоотделение; нечасто - тремор, необычные сновидения, галлюцинации, эйфория, экстрапирамидные симптомы, вертиго, парестезия, депрессия, бессонница, нервозность, патологическое мышление, потеря концентрации внимания, гиперкинез, помрачнение сознания (ступор), асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), психоз, обморочные состояния.

Кожа: часто - зуд, сыпь (включая макулопапулезную); нечасто - крапивница, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/ или болезненность нёбных миндалин).

Мочевыделительная система: нечасто - гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, олигурия, полиурия, учащенное мочеиспускание, острая почечная недостаточность, боль в пояснице с гематурией или без гематурии и/или азотемии, интерстициальный нефрит, гипонатриемия, гиперкалиемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура).

ЖКТ: очень часто - гастралгия, диспепсия, тошнота; часто - диарея, запор, метеоризм, ощущение переполнения желудка, рвота, стоматит; нечасто - повышение или снижение аппетита, анорексия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в том числе с перфорацией и/ или кровотечением - боль в животе, спазм или жжение в эпигастральной области, кровь в кале или мелена, рвота с кровью или по типу кофейной гущи, тошнота, изжога), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит, полидипсия, сухость во рту; частота неизвестна - обострение язвенного колита или болезни Крона.

Кровь: часто - пурпура, нечасто - анемия, эозинофилия.

Дыхательная система: нечасто - бронхоспазм или одышка, отек легких, ринит, отек гортани (затруднение дыхания).

Органы чувств: нечасто - нарушение вкуса, зрения (в том числе нечеткость зрительного восприятия), снижение слуха, звон в ушах.

Сердечно-сосудистая система: часто - повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, бледность кожного покрова, обморок, гиперемия; частота неизвестна - снижение АД, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт.

Гемостаз: нечасто - кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Прочие: часто - отеки; нечасто - увеличение массы тела, лихорадка, инфекции, астения, повышенное потоотделение, отек языка; частота неизвестна - повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение кеторолака с другими НПВС, глюко-кортикоидами, этанолом, кортикотропином, кальцийсодержащими ЛС увеличивает риск изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и развития желудочно-кишечных кровотечений. Одновременное применение с парацетамолом повышает нефротоксичность кеторолака, с мето-трексатом повышает гепато- и нефротоксичность. Не использовать одновременно с парацетамолом более 2 дней.

Торговые наименования

Кеторол^♠ , Кетанов^♠ .

Лорноксикам (Lornoxicamum)

Фармакотерапевтическая группа НПВП.

Механизм действия

См. «Ибупрофен».

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность приближается к 100%. В печени гидроксилируется и превращается в фармакологически неактивный метаболит. Около 30% дозы выводится с мочой, преимущественно в виде метаболитов, остальная часть - с желчью.

Показания в акушерстве и гинекологии

Болевой синдром различного происхождения.

Режим дозирования

Внутрь по 8-16 мг/сут.

Противопоказания

Гиперчувствительность, острое кровотечение из ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе в анамнезе, «простагландиновая» бронхиальная астма, воспалительные заболевания кишечника, лейкопения, тромбоцитопения, нарушение функции печени и почек, застойная сердечная недостаточность, тяжелая АГ, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Тошнота, рвота, боль в животе, изжога, метеоризм, диарея, сухость во рту, снижение аппетита, гастрит, эзофагит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и кишечника, кровотечение из ЖКТ, носовое кровотечение, нарушение функции печени, дизурия, снижение клубочковой фильтрации, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, головная боль, головокружение, сонливость, депрессия (или возбуждение), АГ, тахикардия, задержка натрия и воды, периферические отеки, дрожь, повышенная потливость, лейкопения, тромбоцитопения, асептический менингит, кожные высыпания, реакции в месте введения (гиперемия, болезненность).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Побочные эффекты со стороны ЖКТ снижаются мизопростолом. Другие НПВС увеличивают риск побочных явлений, непрямые антикоагулянты - риск кровотечений. Повышает гипогликемическую активность производных сульфонилмочевины. Ослабляет диуретический эффект и повышает нефротоксичность диуретиков, снижает - гипотензивных препаратов. Редуцирует почечный клиренс дигоксина. Повышает плазменную концентрацию препаратов лития. На фоне циметидина возрастает уровень лорноксикама в крови.

Торговые наименования

Ксефокам^♠ .

Глава 6. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при экстрагенитальных заболеваниях

Важнейшая задача всей системы здравоохранения - профилактика акушерских и перинатальных осложнений у больных беременных. Особую актуальность ей придает тот факт, что экстрагенитальные заболевания в течение ряда последних лет (начиная с 2007 г.) занимают первое место в структуре причин материнской смертности в РФ. Порядок оказания акушерско-гинекологической помощи (приказ Минздрава России № 572н) жестко регламентирует оказание помощи беременным, страдающим экстрагенитальными заболеваниями, профильными специалистами как на амбулаторном, так и на стационарном этапе оздоровления на протяжении всей беременности, включая родоразрешение.

В мире признано, что только такой подход, а не лечение больных женщин в отделениях патологии беременности позволяет снизить материнскую смертность в первую очередь от сердечно-сосудистых, а также нефрологических, эндокринных (сахарный диабет) и других заболеваний. Решению этой благородной задачи подчинена деятельность врачей многих специальностей: терапевтов, кардиологов, кардиохирургов, нефрологов, гематологов и т.д. Отсутствие в отделениях патологии беременности возможности оказания специализированной помощи, прежде всего при сердечно-сосудистых заболеваниях, делает невозможным прогнозирование ее эффективности в снижении материнской смертности при соматических заболеваниях.

Лечение экстрагенитальных заболеваний - исключительная прерогатива врача-специалиста. Анемию должны лечить терапевты и гематологи, гипертоническую болезнь - терапевты и кардиологи, пиелонефрит - терапевты и урологи и т.д. В неосложненных случаях это лечение могут проводить семейные врачи (General Practitioners - GPs) - там, где они есть. Акушер не должен лечить пороки сердца и связанные с этим нарушения кровообращения, но он обязан знать патогенез этих заболеваний, а главное - патогенез осложнений гестации, клинические признаки и способы диагностики, критические сроки для своевременного предотвращения состояний, угрожающих беременной, плоду и новорожденному.

В то же время при компенсированном течении экстрагенитально-го заболевания, не требующего специализированной медицинской помощи, задачей акушера является выявление и профилактика перинатальных осложнений вследствие нарушений гомеостаза экстрагенитальным заболеванием (универсальная ангиопатия, в том числе сосудов матки, при гипертонической болезни), так и обусловленных постоянно или временно назначаемым лечением (сахарный диабет, эпилепсия, хронические обструктивные заболевания легких и др.).

Особенности применения ЛС при экстрагенитальных заболеваниях во время беременности и лактации обязывают иметь четкое представление о характеристиках препаратов. У женщин с соматическими или инфекционными заболеваниями врач (перинатальный консилиум) должен решить вопросы о возможности вынашивания данной беременности, какими средствами лечить основное заболевание и своевременно диагностировать фетоплацентарную недостаточность, развивающуюся практически у всех больных беременных.

6.1. Лекарственные средства для профилактики и лечения железодефицитной анемии

Дефицит железа - наиболее часто встречаемый пищевой дефицит во всем мире, затрагивающий в основном детей в активной фазе роста и женщин детородного возраста. Согласно мировой статистике, более 1,62 млрд человек имеют железодефицитную анемию (ЖДА), а свыше 3 млрд - скрытый дефицит железа.

Анемии беременных являются наиболее распространенным видом патологических состояний беременности. ЖДА выявляют у девяти беременных из 10. По данным ВОЗ, частота ЖДА при беременности в разных странах составляет от 21 до 80% (если судить по уровню гемоглобина) и 49-80% (если оценивать по уровню сывороточного железа).

Потребности в железе определяются возрастом, полом и физиологическим статусом. У небеременных потребность в железе составляет 1,5 мг/сут. Период беременности и грудного вскармливания относится к физиологическим состояниям, требующим дополнительного приема железа. Во время беременности потребность в железе возрастает в I триместре на 1 мг/сут, во II триместре - на 2 мг/сут, в III триместре - на 3-5 мг/сут.

Железодефицитные состояния у беременной нарушают течение гестации. При выраженной анемии не происходит трансформация спиральных артерий: их гладкомышечный слой сохраняется, а не исчезает, как это происходит при нормальной беременности. Результатом становится плацентарная недостаточность, поскольку дефектные спиральные артерии неспособны расширяться и обеспечивать растущие потребности в кровоснабжении. Именно эти патогенетические процессы лежат в основе установленной взаимосвязи между анемией и выкидышами, преждевременными родами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты.

Существующее многообразие на фармацевтическом рынке препаратов железа ставит специалиста перед проблемой рационального выбора на основе критерия соотношения эффективности и безопасности.

Безусловно, функциональные обязанности акушера-гинеколога не предусматривают самостоятельного лечения экстрагенитальных заболеваний, в том числе и анемии. Более того, в приказе Минздрава России № 572н четко сказано, что в амбулаторных условиях беременных c ЖДА должен консультировать терапевт или гематолог, а при необходимости госпитализировать их нужно в специализированное отделение многопрофильной больницы. Распространенная практика их ведения врачом женской консультации и направления в отделения патологии беременных акушерских стационаров неверна. У акушера-гинеколога нет прав лечить анемию. Рациональным можно признать следующий подход. При снижении уровня гемоглобина менее 120 г/л у небеременной пациентки и 110 г/л у беременной акушер-гинеколог должен всегда назначать консультацию профильного специалиста.

Пероральные препараты железа для лечения ЖДА могут быть условно разделены на ионные солевые (преимущественно двухвалентные) и препараты железа (III) на основе гидроксид-полимальтозного комплекса (ГПК).

Известно, что в кишечнике всасываются только двухвалентные ионы железа, поэтому если в препарате содержится Fe³⁺ , его приходится восстанавливать до Fe²⁺ (например, с помощью витамина С или медьзависимой ферроредуктазы на мембране энтероцитов), затем марганецзависимые белки-транспортеры двухвалентных металлов (ДМТ1-белки) переносят железо в энтероцит. Соответственно, препараты Fe³⁺ всасываются медленнее. Далее в цитоплазме энтероцита Fe²⁺ соединяется с транспортным белком ферропортином, затем при переходе в кровеносное русло с помощью гефестина снова окисляется до Fe³⁺ . Эти ионы соединяются с трансферрином, который переносит их в клетки организма. Кроме того, биодоступность двухвалентного железа (30-40%) в несколько раз выше, чем трехвалентного (10%), что связано с ДТМ-1белками. В результате клинический эффект при приеме двухвалентных препаратов железа наступает быстрее: нормализация уровня гемоглобина - в среднем за 2-8 нед, депо железа - за 3-4 мес в зависимости от тяжести состояния. При применении препаратов трехвалентного железа время, необходимое для нормализации уровня гемоглобина, составляет 2-4 мес, для насыщения депо железа - 5-7 мес.

Тем не менее рандомизированные исследования последних лет доказали, что эффективность солевых препаратов железа и препаратов железа (III) на основе ГПК в лечении ЖДА одинакова.

Препараты сульфата железа немедленного высвобождения являются жестким раздражителем ЖКТ, вызывающим интенсивное слущивание и некроз эпителия кишечника. В связи с этим в целях повышения безопасности проводимой терапии препаратами железа с активным веществом в виде сульфата разработаны лекарственные препараты нового поколения - препараты двухвалентного сульфата железа пролонгированного действия. Применение такой лекарственной формы более безопасно, так как ионы двухвалентного железа высвобождаются из лекарственной формы постепенно, что снижает риск повреждающего действия.

Именно поиск более безопасных ЛС привел к разработке препаратов трехвалентного неионизированного железа (например, ГПК). Ядро гидроокиси трехвалентного железа окружено нековалентно связанными молекулами полимальтозы. Железо в многоядерных центрах входит в состав структуры, подобной сывороточному ферритину. В физиологических условиях ГПК стабилен, не диссоциирует в ЖКТ с высвобождением свободных ионов железа. После приема внутрь комплекс высвобождает необходимое количество железа, которое проносится на белке-переносчике через щеточную каемку мембраны кишечника, откуда высвобождается для связывания с трансферрином или ферритином. Всасывание железа из ГПК - это активный, контролируемый процесс. В связи с большим размером этой молекулы ее пассивная диффузия примерно в 40 раз медленнее, чем у ионов железа. ГПК не индуцируют процессы свободно радикального окисления, повреждающие клетки, и не приводят к перенасыщению организма железом. В результате лекарственные препараты ГПК демонстрируют существенно более высокую безопасность.

В настоящее время на фармацевтическом рынке появилось большое количество питьевых растворов железа. Жидкие формы имеют более высокую абсорбцию (до 40%) благодаря равномерному распределению по слизистой оболочке и большей поверхности всасывания, при этом создаются меньшие локальные концентрации железа, поэтому жидкие препараты железа лучше переносятся, чем таблетированные формы. Для жидких лекарственных форм характерны немедленная абсорбция препарата и более быстрое наступление эффекта (повышение уровня гемоглобина и сывороточного железа), за счет отсутствия фазы растворения.

Среди препаратов железа отдельно можно выделить комбинации двухвалентного железа с синергидными компонентами. Дополнительные компоненты влияют на эффективность и переносимость. Некоторые комбинации способствуют лучшему всасыванию (витамин С, D- и L-серин, медь, марганец), другие решают проблемы сочетанно-го дефицита нескольких компонентов, приводящих к анемии (витамин В₁₂ , фолиевая кислота, медь).

Общая продолжительность лечения препаратами железами для приема внутрь составляет не менее 2-3 мес, а нередко и до 4-6 мес. При достижении уровня гемоглобина 120 г/л прием препаратов железа продолжают еще не менее 1,5-2,0 мес. После нормализации содержания гемоглобина, особенно при плохой переносимости препаратов железа, дозу можно снизить до профилактической (30-60 мг Fe²⁺ в сутки).

Обязательным является мониторинг эффективности, длительности приема и дозы препарата: Определение гематологических показателей необходимо проводить не реже 1 раза в 2 нед (чаще по показаниям), феррокинетических показателей - не реже 1 раза в месяц с учетом диагностических критериев различных стадий дефицита железа у беременных.

В целях снижения частоты побочных эффектов на фоне лечения пероральными препаратами железа рекомендуется:

снижение суточной дозы;
увеличение интервалов между приемами препарата;
прием препаратов железа с пищей или молоком (при этом возможно снижение абсорбции железа);
переход на препараты железа с более низким содержанием элементарного железа (при этом имеется риск недостаточной дозы железа);
переход на жидкие лекарственные формы (более легкое титрование дозы);
при подборе переносимой дозы возможно постепенное увеличение дозы до переносимой.

Симптомы передозировки препаратов железа для приема внутрь. Ранние симптомы: боли в животе, диарея, рвота (в том числе с кровью), головокружение, слабость, затем развитие цианоза, нарушения сознания, симптомов гипервентиляции.

При незначительной передозировке препаратов железа необходимо сразу назначить диету, обогащенную молочными продуктами.

Специфическая терапия при тяжелых отравлениях заключается в применении дефероксамина. При остром отравлении для связывания невсосавшегося железа в ЖКТ дефероксамин назначают внутрь по 5-10 г (10-20 ампул), предварительно растворенных в воде. Для связывания всосавшегося железа дефероксамин вводят по 1-2 г каждые 3-12 ч внутримышечно. При развитии шока препарат вводят в дозе 1 г в виде внутривенной инфузии. Дополнительно проводят симптоматическую терапию.

Парентеральный путь введения препаратов железа у большинства беременных без специальных показаний считается нецелесообразным. К парентеральному введению препаратов железа у беременных прибегают в случае, если диагностирована подлинная непереносимость перорального приема препаратов железа и при выраженном отрицательном воздействии этих препаратов на функцию ЖКТ. Парентеральный способ введения применяют при тяжелой форме ЖДА, за несколько недель до родов при необходимости быстрой нормализации гематологических показателей или при нарушении всасывания, связанном с заболеваниями ЖКТ (энтериты, резекция тонкой кишки, резекция желудка по Бильрот II, при обострении язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки).

В табл. 6-1, 6-2 представлены основные препараты железа.

Таблица 6-1. Основные пероральные препараты, применяемые для лечения железодефицитной анемии, и содержание в них элементарного железа

Таблица 6-2. Некоторые современные препараты железа для парентерального введения

Железа (!!!) гидроксид сахарозный комплекс [Ferri (III) hydroxidum saccharosum complexum]

Фармакотерапевтическая группа

Противоанемическое средство, препарат железа для парентерального введения.

Механизм действия

Противоанемическое, восполняющее дефицит железа.

Фармакокинетика

Благодаря низкой стабильности железа сахарата в сравнении с трансферрином наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 мг железа. Выделение железа почками первые 4 ч после инъекции составляет менее 5% общего клиренса. Спустя 24 ч уровень железа в сыворотке возвращается к первоначальному (до введения) значению, и примерно 75% сахарозы покидает сосудистое русло.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение железодефицитных состояний.

Режим дозирования

Внутривенно медленно струйно или капельно: 100 мг железа - не менее чем за 15 мин; 200 мг железа - в течение 30 мин; 300 мг железа - в течение 1,5 ч; 400 мг железа - в течение 2,5 ч; 500 мг железа - в течение 3,5 ч. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа на килограмм, следует проводить в течение минимум 3,5 ч независимо от общей дозы препарата.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам; анемия, не связанная с дефицитом железа; признаки перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз) или нарушение процесса его утилизации; I триместр беременности.

Побочные действия

Нервная система: головокружение, головная боль, потеря сознания, парестезии.

Сердечно-сосудистая система: сердцебиение, тахикардия, снижение АД, коллаптоидные состояния, чувство жара, приливы крови к лицу, периферические отеки.

Органы дыхания: бронхоспазм, одышка.

ЖКТ: разлитые боли в животе, боль в эпигастральной области, диарея, извращение вкуса, тошнота, рвота.

Кожа: эритема, зуд, сыпь, нарушение пигментации, повышение потливости.

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, боль в спине, отек суставов, миалгия, боль в конечностях.

Иммунная система: аллергические, анафилактоидные реакции, в том числе отек лица, отек гортани.

Нарушения общего характера и реакции в месте инъекции: астения, боль в груди, чувство тяжести в груди, слабость, боль и отек в месте введения (особенно при экстравазальном попадании препарата), чувство недомогания, бледность, повышение температуры тела, озноб.

Применение при беременности и кормлении грудью

До настоящего времени не проводилось хорошо контролируемых исследований у беременных. Поступление неметаболизированного сахарата железа в грудное молоко маловероятно.

Лекарственные взаимодействия

Препарат не должен назначаться одновременно с лекарственными формами железа для приема внутрь, так как способствует уменьшению всасывания железа из ЖКТ. Лечение пероральными препаратами железа можно начинать не ранее чем через 5 дней после последней инъекции.

Торговые наименования

Айронгард^♠ , Венофер^♠ .

Железа (!!!) гидроксид декстран (полиизомальтоза) [Ferri (III) hydroxydum dextranum]

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат.

Механизм действия

Противоанемическое, восполняющее дефицит железа. Препарат содержит железо в виде стабильного комплекса железа (III) гидроксид декстрана, пригодного как для внутривенного, так и для внутримышечного применения.

Фармакокинетика

Железо, введенное внутривенно в виде декстрана железа, быстро поглощается системой фагоцитирующих макрофагов, особенно печенью, селезенкой и костным мозгом. Клетки системы фагоцитирующих макрофагов захватывают железа (III) гидроксид декстран и отщепляют железо от углеводного соединения декстрана, делая его доступным для организма. Элементарное железо возвращается в плазму, связывается с трансферрином и депонируется в виде ферритина или гемосидерина - физиологических форм железа, а поступая в костный мозг, участвует в синтезе гемоглобина. Вследствие размера комплекса (165 000 Да) он практически не выводится из организма почками.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение железодефицитных состояний.

Режим дозирования

Внутривенно медленно струйно или капельно, внутримышечно. Обычно рекомендуемая доза - 100-200 мг железа (соответствует 2-4 мл препарата) 2-3 раза в неделю в зависимости от содержания гемоглобина.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препаратам, содержащим моно-или дисахаридные комплексы железа и декстрана; анемия, не связанная с дефицитом железа (в том числе гемолитическая, сидеробластная, свинцовая); перегрузка железом (гемохроматоз, гемосидероз); бронхиальная астма; аллергические заболевания кожи (в том числе экзема); декомпенсированный цирроз печени и гепатит; инфекционные заболевания; острая почечная недостаточность; ревматоидный артрит с симптомами активного воспаления; I триместр беременности.

Побочные действия

Наиболее частые - зуд, одышка. В редких случаях возможны снижение АД, тошнота, диспепсические расстройства, головная боль, боль в суставах и мышцах, увеличение лимфатических узлов, повышение уровня билирубина и снижение содержания кальция в сыворотке крови.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует назначать в течение I триместра беременности, но можно применять с осторожностью в период II и III триместра и во время лактации.

Лекарственные взаимодействия

Торговые наименования

Феррум Лек^♠ (раствор для внутримышечного введения), Космо Фер^♠ .

Железа (!!!) гидроксид полимальтозат [Ferri (III) hydroxydum polymaltosatum]

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат.

Механизм действия

Противоанемическое, восполняющее дефицит железа. Данный макромолекулярный комплекс стабилен, не выделяет Fe в виде свободных ионов, сходен по структуре с естественным соединением Fe и ферритина. Благодаря такому сходству Fe³⁺ из кишечника поступает в кровь только путем активного всасывания. Всосавшееся железо депонируется в связанном с ферритином виде, главным образом, в печени. Позже в костном мозге оно включается в гемоглобин.

Фармакокинетика

Всасывается преимущественно в двенадцатиперстной и тонкой кишке. Невсосавшаяся часть Fe³⁺ выводится с каловыми массами.

В кровотоке Fe связывается с трансферрином, в тканях депонируется в составе ферритина, в костном мозге включается в гемоглобин и используется в процессе эритропоэза.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение железодефицитных состояний, профилактика дефицита железа во время беременности.

Режим дозирования

Внутрь, внутримышечно. Дозы и продолжительность лечения зависят от степени дефицита железа.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препаратам; анемия, не связанная с дефицитом железа (в том числе гемолитическая, сидеробластная, свинцовая); перегрузка железом (гемохроматоз, гемосидероз); синдром Ослера-Рандю-Вебера; инфекционные болезни почек в острой стадии; неконтролируемый гиперпаратиреоз; декомпенсированный цирроз печени; инфекционный гепатит; I триместр беременности.

Побочные действия

Пероральные лекарственные формы: диспепсия (ощущение переполнения и давления в эпигастральной области, тошнота, запор или диарея), темная окраска кала (обусловлена выведением невсосавшегося Fe и не имеет клинического значения).

Раствор для внутримышечного введения: в редких случаях - артралгия, увеличение лимфатических узлов, лихорадка, головная боль, недомогание, диспепсия (тошнота, рвота); крайне редко - аллергические реакции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Таблетки. Сироп. В ходе контролируемых исследований у беременных (II, III триместр беременности) не отмечено отрицательного воздействия на организм матери и плода. Не выявлено вредного воздействия на плод при приеме препаратов в I триместре беременности.

Раствор для внутримышечного введения. Препарат противопоказан в I триместре беременности. Во II и III триместре и в период грудного вскармливания применение препарата возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный вред для плода или ребенка.

Лекарственные взаимодействия

Пероральные формы: взаимодействия с другими ЛС не обнаружено. Раствор для инъекций: ингибиторы АПФ усиливают системные эффекты. Не следует применять одновременно с пероральными Fe-содержащими препаратами (уменьшается всасывание Fe из ЖКТ).

Торговые наименования

Феррум Лек^♠ (сироп, таблетки жевательные), Мальтофер^♠ , Сор-битрим^♠ .

Железа (!!!) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота [Ferri (III) hydroxydum polymaltosatum + Acidum folicum]

Фармакотерапевтическая группа Железа препарат + витамин.

Механизм действия

Комбинированный препарат. Стимулирует эритропоэз при ЖДА. Фолиевая кислота - витамин группы В, стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, в обмене холина.

Фармакокинетика

Всасывается преимущественно в двенадцатиперстной и тонкой кишке. Невсосавшаяся часть Fe³⁺ выводится с каловыми массами. В кровотоке Fe связывается с трансферрином, в тканях депонируется в составе ферритина, в костном мозге включается в гемоглобин и используется в процессе эритропоэза.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение железодефицитных состояний.

Режим дозирования

Внутрь по 1 таблетке 1-3 раза в сутки 3-5 мес.

Противопоказания

Побочные действия

Диспепсия (ощущение переполнения и давления в эпигастральной области, тошнота, рвота, запор или диарея), темная окраска кала (обусловлена выведением невсосавшегося Fe и не имеет клинического значения), аллергические реакции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Неблагоприятное влияние на плод и ребенка маловероятно.

Лекарственные взаимодействия

Не следует применять одновременно с парентеральными Fe-содержащими препаратами (уменьшается всасывание Fe из ЖКТ).

Торговые наименования

Биофер^♠ , Мальтофер Фол^♠ , Ликферр-Фолли^♠ .

Железа протеин сукцинилат (Ferri proteini succinilas)

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат.

Механизм действия

Содержит железа протеин сукцинилат, представляющий собой комплексное соединение, где атомы трехвалентного железа (Fe³⁺ ) окружены полусинтетическим белковым носителем, предотвращающим повреждение слизистой оболочки желудка. Белковый носитель повторно растворяется в двенадцатиперстной кишке, высвобождая железо в месте его лучшего всасывания.

Фармакокинетика

Из кишечника в кровь трехвалентное железо поступает путем активного всасывания, что объясняет невозможность передозировки и отравления.

Показания в акушерстве и гинекологии

Дефицит железа, в том числе ЖДА (лечение и профилактика при беременности).

Режим дозирования

Внутрь перед едой, взрослым - по 1-2 флакона (количество, эквивалентное 40-80 мг трехвалентного железа) в сутки в два приема. Курс - не более 6 мес (за исключением случаев продолжающегося кровотечения, меноррагии и беременности).

Противопоказания

Гиперчувствительность, гемосидероз, анемии, связанные с нарушением утилизации железа (свинцовая, сидеробластная) и нежелезодефицитные (гемолитическая, В₁₂ -дефицитная), хронический панкреатит, цирроз печени.

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, боль в эпигастральной области, диарея, запор.

Применение при беременности и кормлении грудью

Показан при железодефицитных состояниях, развивающихся во время беременности и кормления грудью.

Лекарственные взаимодействия

Производные железа нарушают всасывание тетрациклинов (следует избегать одновременного применения). При одновременном приеме абсорбцию железа увеличивает витамин С (в дозе более 200 мг), уменьшают - антациды. Хлорамфеникол вызывает отсроченную ответную реакцию на терапию железом.

Торговые наименования

Ферлатум^♠ .

Железа протеин сукцинилат + кальция фолината пентагидратρ (Ferri proteini succinilas + Calcii folinas)

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат + витамин.

Механизм действия

Фармакокинетика

Показания в акушерстве и гинекологии

Дефицит железа, в том числе ЖДА (лечение и профилактика при беременности).

Режим дозирования

Внутрь перед едой, взрослым - по 1-2 флакона (количество, эквивалентное 40-80 мг трехвалентного железа) и 0,235-0,470 мг кальция фолината пентагидратаρ в сутки в два приема.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гемосидероз, анемии, связанные с нарушением утилизации железа (свинцовая, сидеробластная) и неже-лезодефицитные (гемолитическая, В₁₂ -дефицитная), хронический панкреатит, цирроз печени.

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, боль в эпигастральной области, диарея, запор.

Применение при беременности и кормлении грудью

Показан при железодефицитных состояниях, развивающихся во время беременности и кормления грудью.

Лекарственные взаимодействия

Производные железа нарушают всасывание тетрациклинов (следует избегать одновременного применения). При одновременном приеме абсорбцию железа увеличивает витамин С (в дозах более 200 мг), уменьшают - антациды. Хлорамфеникол вызывает отсроченную реакцию на терапию железом.

Торговые наименования

Ферлатум Фол^♠ .

Железа фумарат + фолиевая кислота (Ferri fumaras + Acidum folicum)

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат + витамин.

Механизм действия

Fe²⁺ фумарат поддерживает и восстанавливает нормальную концентрацию Fe в крови. В сыворотке Fe связывается с трансферринами и вовлекается в образование гемоглобина, миоглобина, цитохромоксидазы, каталазы и пероксидазы или запасается в органах РЭС. Фолиевая кислота в организме восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся коэнзимом, участвующим в различных метаболических процессах. Стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, в обмене холина.

Фармакокинетика

После приема внутрь Fe и фолиевая кислота абсорбируются в основном в верхних отделах ЖКТ. Метаболизм - в печени. Выводится Fe с каловыми массами, почками и с потом; фолиевая кислота - почками, частично через кишечник.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение и профилактика железодефицитных состояний, вызываемых беременностью, нарушением всасывания железа из ЖКТ, длительными кровотечениями, несбалансированным и неполноценным питанием.

Режим дозирования

Внутрь по 1 капсуле (50 мг) в сутки натощак, обильно запивая жидкостью. При выраженном недостатке железа или фолиевой кислоты нужно увеличить дозу до 2 или 3 капсул в сутки. Поддерживающее лечение следует продолжать как минимум 4 нед после достижения нормального уровня гемоглобина для нормализации ферритина в сыворотке, отражающего запасы железа в организме.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Заболевания, сопровождающиеся накоплением железа в организме (апластическая и гемолитическая анемия, талассемии, гемосидероз, гемохроматоз). Нарушение усвоения железа (сидероахрестическая анемия, свинцовая анемия, пернициозная анемия/недостаточность витамина В₁₂ ). Анемия, которая не вызвана недостатком железа или фолиевой кислоты.

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, боль в эпигастральной области, диарея, запор.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно при железодефицитных состояниях, развивающихся во время беременности и кормления грудью.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном приеме с антацидами всасывание железа ухудшается. Одновременный прием с аскорбиновой кислотой способствует улучшению всасывания железа. Следует избегать совместного применения с антибиотиками тетрациклиновой группы в связи с нарушением всасывания железа. Колестирамин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, сульфасалазин, гормональные контрацептивы (ГК), антагонисты фолиевой кислоты, триметоприм, триамтерен, твердая пища, хлеб, сырые злаки, молочные продукты, яйца, чай снижают абсорбцию железа.

Торговые наименования

Ферретаб комп.^♠

Железа сульфат (Ferri sulfas)

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат.

Механизм действия

Субстратно обеспечивает синтез железосодержащих метаболитов.

Фармакокинетика

Слабая абсорбция (10-20% принятой дозы) в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе кишечника.

Показания в акушерстве и гинекологии

Профилактика и лечение железодефицитных состояний.

Режим дозирования

Внутрь по 1-2 таблетки в сутки. При ЖДА продолжительность приема - от 3 до 6 мес в зависимости от степени истощения резерва железа.

Противопоказания

Гиперчувствительность, нарушение обмена железа в организме, гемохроматоз, гемосидероз; дисфункции ЖКТ, препятствующие всасыванию железа; апластическая и гемолитическая анемия, талассемия.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, слабость, раздражительность; редко - энцефалопатия с эпилептическим синдромом.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): ощущение давления за грудиной.

ЖКТ: тошнота, рвота, запор/диарея, боль в животе, зубная боль.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, редко - анафилактический шок.

Прочие: гиперемия кожи, боль в горле.

Применение при беременности и кормлении грудью

Можно применять в течение всей беременности и в период грудного вскармливания.

Лекарственные взаимодействия

Снижает активность тетрациклинов и пеницилламина (при сочетанном применении в ЖКТ образуются плохо всасывающиеся комплексы). Антациды снижают, а аскорбиновая кислота повышает резорбцию железа.

Торговые наименования

Тардиферон^♠ .

Железа сульфат + аскорбиновая кислота (Ferri sulfas + Acidum ascorbinicum)

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат + витамин.

Механизм действия

Комбинированный препарат. Железа сульфат восполняет недостаток Fe в организме, аскорбиновая кислота улучшает его всасывание из ЖКТ.

Фармакокинетика

Всасывается преимущественно в двенадцатиперстной и тонкой кишке. Связь с белками плазмы - 90% и более. Депонируется в виде ферритина или гемосидерина в гепатоцитах и клетках системы фагоцитирующих макрофагов, незначительное количество - в виде миоглобина в мышцах.

Показания в акушерстве и гинекологии

ЖДА (лечение и профилактика).

Режим дозирования

Внутрь. Обычная доза препарата в пересчете на Fe взрослым при лечении - 100-200 мг/сут, при профилактике и поддерживающей терапии - 100 мг/сут.

Противопоказания

Гиперчувствительность, повышенное содержание Fe в организме (гемосидероз, гемохроматоз), нарушение утилизации Fe (апластическая анемия), состояние после резекции желудка, кровотечения.

Побочные действия

Тошнота, рвота, запоры или диарея, гастралгия, снижение аппетита, кожные аллергические реакции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Неблагоприятное влияние на плод и ребенка маловероятно.

Лекарственные взаимодействия

Торговые наименования

Сорбифер Дурулес^♠, Ферроплекс^♠.

Железа сульфат + фолиевая кислота + цианокобаламин (Ferri sulfas + Acidum folicum + Cyanocobalaminum)

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат + поливитамины.

Механизм действия

Комбинированный препарат, содержащий двухвалентное железо в виде простой соли сульфата железа, витамины В₁₂ , фолиевую и аскорбиновую кислоты, предназначен для лечения железодефицитных состояний. Железо является важной составной частью организма человека. Оно входит в состав гемоглобина, миоглобина и различных других ферментов. Аскорбиновая кислота улучшает всасывание железа из кишечника. Витамин В₁₂ и фолиевая кислота участвуют в образовании и созревании эритроцитов.

Фармакокинетика

Активные компоненты препарата находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом в верхнем отделе тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка способствует хорошей переносимости препарата ЖКТ.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение сочетанных железо-фолиево-В₁₂ -дефицитных анемий, вызванных хроническими кровопотерями (такими как кровотечение желудочное, кишечное, из мочевого пузыря, геморроидальных узлов, мено-, метроррагии), хроническим алкоголизмом, инфекциями, приемом противосудорожных и пероральных контрацептивных препаратов; анемия во время беременности и кормления грудью; профилактика дефицита железа и фолиевой кислоты во II и III триместре беременности, в послеродовом периоде, во время кормления грудью.

Режим дозирования

Внутрь по 1 таблетке 1-3 раза в сутки 3-5 мес.

Противопоказания

Побочные действия

Применение при беременности и кормлении грудью

Неблагоприятное влияние на плод и ребенка маловероятно.

Лекарственные взаимодействия

Органические кислоты, соли кальция, фосфаты, Фитин^♠ , холестирамин^ρ , а также антацидные препараты, содержащие алюминий, магний, кальций, нарушают всасывание железа вследствие образования нерастворимых комплексов. Препараты, содержащие ферменты поджелудочной железы, могут уменьшать всасывание железа. При одновременном применении фенобарбитала, карбамазепина, вальпроата натрия, сульфасалазина, ГК, антагонистов фолиевой кислоты, триметоприма, пириметамина и триамтерена снижается усвояемость фолиевой кислоты. Соли железа нарушают всасывание из ЖКТ антибиотиков группы тетрациклина.

Торговые наименования

Ферро-Фольгамма^♠ .

Железа сульфат + фолиевая кислота (Ferri sulfas + Acidum folicum)

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат + витамин.

Механизм действия

Комбинированный препарат. Железо сульфат восполняет дефицит Fe в организме, входит в состав гемоглобина. Фолиевая кислота в организме восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся коэнзимом, участвующим в различных метаболических процессах. Стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, в обмене холина.

Фармакокинетика

Абсорбция ионов Fe - 10-20% введенной дозы. Постепенное высвобождение Fe позволяет удлинить его абсорбцию. Невсосавшееся Fe выводится через кишечник. Фолиевая кислота быстро абсорбируется и накапливается в проксимальном отделе тонкой кишки. Выводится почками.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение железодефицитных состояний, профилактика дефицита Fe с одновременным дефицитом фолиевой кислоты (в том числе при беременности).

Режим дозирования

Внутрь после еды. Лечение - по 1 таблетке 2 раза в сутки, профилактика - по 1 таблетке 1 раз в сутки (при беременности начиная с 24 нед), в период лактации - по 1 таблетке в сутки в течение всего периода лактации. Курс лечения - до нормализации содержания гемоглобина с последующим приемом 1 таблетки в сутки в течение 1-3 мес.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гемолитическая анемия, гемосидероз, гемохроматоз, апластическая анемия, мегалобластная В₁₂ -дефицитная анемия.

Побочные действия

Тошнота, рвота, гастралгия, запоры или диарея.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации возможно.

Лекарственные взаимодействия

Взаимно уменьшают всасывание при совместном применении тетрациклины, D-пеницилламин, чай, яичный желток. Антациды, содержащие соли Al³⁺ , Mg²⁺ и Ca²⁺ , снижают всасывание препаратов Fe.

Торговые наименования

Гино-Тардиферон^♠ (капли).

Железа сульфат + серин (Ferri sulfas + Serinum)

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат.

Механизм действия

Комбинированный препарат. Входящая в состав препарата α-аминокислота - серин способствует более эффективному всасыванию железа и его поступлению в системный кровоток, приводя к быстрому восстановлению его нормального содержания в организме. Это обеспечивает лучшую переносимость препарата и позволяет уменьшить необходимую дозу железа.

Фармакокинетика

В крови железо связывается с трансферрином и в трехвалентной форме транспортируется к местам гемопоэза и в специфические депо.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение железодефицитных состояний.

Режим дозирования

Внутрь. Суточная доза устанавливается из расчета 5 капель/кг, кратность назначения - 2-3 раза в сутки.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препаратам; анемия, не связанная с дефицитом железа (в том числе гемолитическая, сидеробластная, свинцовая); перегрузка железом (гемохроматоз, гемосидероз), наследственная непереносимость фруктозы или галактозы, отсутствие лактазы, глюкозно-галактозное нарушение всасывания или сахарозно-изомальтозный дефицит.

Побочные действия

Иммунная система: редко - кожные аллергические реакции.

ЖКТ: очень редко - запор, диарея, боли в животе, тошнота, рвота.

При приеме железосодержащих препаратов возможно окрашивание кала в темный (черный) цвет, что не имеет клинической значимости.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации возможно, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении соли железа снижают всасывание таких препаратов, как тетрациклины, ингибиторы гиразы (например, ципрофлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин), пеницилламин, леводопа, карбидопа и метилдопа. У пациентов, получающих заместительную терапию левотироксином натрия, соли железа снижают его всасывание.

Торговые наименования

Актиферрин^♠ (капли).

Железа глюконат + марганца глюконат + меди глюконат (Ferri gluconas + Mangani gluconas + Cupri gluconas)

Фармакотерапевтическая группа

Железа препарат.

Механизм действия

Комбинированный препарат. Содержит железо, которое необходимо для синтеза гема, входящего в состав гемоглобина, миоглобина, флавопротеинов, комплексов «железо-ферритин» и «железо-трансферрин», различных ферментов, участвует в ряде окислительно-восстановительных реакций.

Медь и марганец относятся к микроэлементам и являются кофакторами некоторых ферментов.

Фармакокинетика

Всасывание железа и микроэлементов происходит преимущественно в двенадцатиперстной кишке и верхнем отделе тощей кишки. Всасывание проходит тем интенсивнее, чем больше дефицит железа в организме.

Показания в акушерстве и гинекологии

Лечение и профилактика ЖДА у взрослых.

Режим дозирования

Внутрь. Взрослым по 100-200 мг железа (2-4 ампулы) в сутки.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; анемии, не связанные с дефицитом железа; гемохроматоз, гемосидероз; талассемия; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; интоксикация свинцом; интоксикация медью или марганцем, болезнь Вильсона-Коновалова; дефицит сахаразы/изомальтазы; непереносимость фруктозы; глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Побочные действия

Аллергические реакции, потемнение эмали зубов. Окрашивание кала в черный цвет (является нормой), желудочно-кишечные расстройства: изжога, тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области эпигастрия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Разрешено.

Лекарственные взаимодействия

Снижает всасывание бисфосфонатов, ципрофлоксацина, тетрациклинов. Соли, оксиды и гидроксиды магния, алюминия и кальция нарушают всасывание солей железа (интервал между приемами - не менее 2 ч). Нельзя сочетать с приемом других препаратов железа, в том числе для парентерального введения.

Торговые наименования

Тотема^♠ .

6.2. Лекарственные средства для лечения заболеваний почек и мочевыводящих путей

Среди всех экстрагенитальных заболеваний беременных инфекции мочевыводящих путей занимают третье место после анемий и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Их принято делить на инфекции нижних мочевыводящих путей (цистит, уретрит) и верхних (пиелонефрит), которые могут быть неосложненными и осложненными. Выделяют три основные формы инфекции мочевыводящих путей беременных: бессимптомную бактериурию, острый цистит и пиелонефрит. В силу инфекционной природы воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей представляют значительный риск для матери и плода, что определяет целесообразность выявления и лечения инфекций мочевыводящих путей до 22 нед беременности, поскольку после этого срока даже эффективная терапия не позволяет снизить частоту преждевременных родов.

Основные антибактериальные препараты для лечения инфекций мочевыводящих путей - ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины. Применяют также аминогликозиды, макролиды, нитрофураны.

Производные нитрофурана (нитрофуразон^ρ , нитрофурантоин, фуразолидон, фуразидин) - синтетические антибактериальные препараты.

К общим свойствам этих препаратов относятся следующие.

Способность нарушать структуру ДНК. В зависимости от концентрации нитрофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие.
Широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грамположительные кокки и грамотрицательные палочки), вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам. На анаэробы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Устойчивость к нитрофуранам возникает редко.
Высокая частота побочных реакций, возникающих при приеме препаратов.

Нитрофурантоин

создает высокие концентрации в моче, поэтому применяется при инфекциях мочевыводящих путей.

Производные нитрофурана могут вызвать диспепсические расстройства, поэтому нитрофураны следует принимать во время или после еды. Для препаратов этой группы характерно гепатотоксическое, гематотоксическое и нейротоксическое действие. При длительном применении производные нитрофурана могут вызвать легочные реакции (отек легких, бронхоспазм, пневмониты).

Что делать не надо!

Аминопенициллины не рекомендуется назначать как препараты выбора беременным в связи с доказанными общемировыми и высокими региональными показателями резистентности. Показано, что цефалоспорины I поколения (цефазолин, цефалексин и цефрадин) обладают слабой активностью в отношении кишечной палочки.

Нельзя использовать фторхинолоны в течение всей беременности; сульфаниламиды противопоказаны в I и III триместре, аминогликозиды применяются только по жизненным показаниям.

Доказанная тератогенность тетрациклинов, выборочная чувствительность линкозамидов, рифампицина, гликопептидов (не действуют на грамотрицательные бактерии) исключают эти антимикробные средства из списка препаратов выбора.

Бессимптомная бактериурия

Бессимптомная бактериурия - получение результатов двух последовательных бактериологических исследований мочи с одним и тем же возбудителем при отсутствии клинической симптоматики инфекционного поражения почек и мочевыводящих путей.

Лечить ли бессимптомную бактериурию, особенно при беременности, - вопрос окончательно не решенный. Следует руководствоваться действующими клиническими рекомендациями.

Основные препараты для лечения бессимптомной бактериурии при беременности:

амоксициллин по 250-500 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней;
амоксициллин + клавулановая кислота по 625-1000 мг 2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней;
цефиксим по 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней;
цефуроксим по 250-500 мг 2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней;
цефтибутен по 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней;
цефалексин по 250-500 мг 4 раза в сутки в течение 3 дней.

В целях поддерживающей терапии назначают следующие ЛС:

амоксициллин по 250 мг на ночь;
цефалексин по 250 мг на ночь;
фосфомицин по 3 г каждые 10 сут.

Гестационный пиелонефрит

Гестационный пиелонефрит - неспецифический инфекционно-воспалительный процесс в почке с преимущественным поражением интерстициальной ткани и вовлечением чашечно-лоханочной системы и канальцев, затем - клубочков и сосудов почек, впервые выявленный во время беременности.

Основное лечение - антибактериальная и дезинтоксикационная терапия на фоне нормального или восстановленного пассажа мочи.

До получения результата микробиологического исследования мочи на чувствительность к антибиотикам следует начинать лечение с антибиотиков широкого спектра действия. Оптимальные антимикробные средства эмпирической терапии в I триместре беременности по результатам исследований in vitro и in vivo - ингибиторозащищен-ные аминопенициллины, применение которых позволяет преодолевать резистентность энтеробактерий, продуцирующих хромосомные β-лактамазы широкого и расширенного спектра действия, а также стафилококков, вырабатывающих плазмидные β-лактамазы (табл. 6-3). Во II триместре в качестве средств эмпирической терапии рассматривают ингибиторозащищенные пенициллины и цефалоспорины. Во II и III триместре беременности, кроме препаратов, указанных в табл. 6-3, можно применять цефалоспорины II и III поколения, аминогликозиды, макролиды. В послеродовом периоде, помимо препаратов, указанных в табл. 6-3 и 6-4, при их непереносимости или неэффективности применяют карбапенемы, фторхинолоны, котримоксазол, нитрофураны, монобактамы, при этом на период антибактериальной терапии необходимо временно прекратить грудное вскармливание (табл. 6-5).

Таблица 6-3. Режим дозирования антибактериальных препаратов при пиелонефрите в I триместре беременности

Таблица 6-4. Режим дозирования антибактериальных препаратов при пиелонефрите во II и III триместре беременности

Таблица 6-5. Режим дозирования антибактериальных препаратов при пиелонефрите в послеродовом периоде

Цистит

Цистит - воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря, сопровождает разнообразные заболевания мочевыводящих путей и половых органов у женщин.

Основные препараты и режим дозирования:

амоксициллин + клавулановая кислота по 375-625 мг 2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней;
ампициллин + сульбактам по 375 мг 3 раза в сутки в течение 5-7 дней;
цефуроксим по 250-500 мг 2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней;
цефтибутен по 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней;
цефалексин по 250-500 мг 4 раза в сутки в течение 5-7 дней;
нитрофурантоин по 100 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней;
фосфомицин по 3,0 г 1 раз в сутки дважды.

Поддерживающая терапия:

нитрофурантоин по 100 мг на ночь;
амоксициллин по 250 мг на ночь;
цефалексин по 250 мг на ночь;
фосфомицин по 3 г на ночь.

Мочекаменная болезнь

Для купирования почечной колики используют спазмолитики (2% раствор дротаверина в дозе 2 мл, 0,2% раствор платифиллина в дозе 1-2 мл подкожно, метамизол натрия ^[5] по 5 мл внутривенно или внутримышечно, 0,1% раствор атропина по 1 мл подкожно). При отсутствии эффекта используют наркотические средства: 1-2% раствор тримеперидина (Промедола^♠ ) в дозе 1 мл.

В целях санации мочевыводящих путей используют уросептики: нитрофурантоин по 0,1 г 3-4 раза в сутки, нитроксолин по 0,1 г 3-4 раза в сутки.

Нитрофурантоин (Nitrofurantoinum)

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство - нитрофуран.

Механизм действия

Ингибирует синтез ДНК и РНК, белков, образование оболочек клеток, тормозит аэробный метаболизм.

Фармакокинетика

Хорошо абсорбируется из ЖКТ. Присутствие пищи в ЖКТ может увеличивать биодоступность. Проникает через плаценту и ГЭБ, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени и мышечной ткани. Полностью выводится из организма почками (30-50% - в неизмененном виде).

Показания в акушерстве и гинекологии

Бактериальные инфекции мочевыводящих путей (пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит).

Режим дозирования

Внутрь по 100-150 мг 3-4 раза в сутки в течение 5-8 дней.

Противопоказания

Гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность II-III степени, тяжелая патология печени (в том числе цирроз печени, хронический гепатит), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, острая порфирия.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: периферическая невропатия, астения, головокружение, головная боль, сонливость, нистагм.

Органы дыхания: интерстициальные изменения в легких, бронхо-обструктивный синдром, лихорадка, кашель, боль в грудной клетке.

ЖКТ: гепатит, холестатический синдром, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, панкреатит, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: волчаночноподобный синдром, артралгия, миалгия, анафилаксия, озноб, эозинофилия, сыпь.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

Антибактериальный эффект снижает налидиксовая кислота, всасывание - антациды, содержащие магния трисиликат. Средства, способствующие выведению мочевой кислоты (пробенецид, сульфинпиразон), могут ингибировать секрецию почечными канальцами, при этом снижается уровень нитрофурантоина в моче (уменьшается антибактериальный эффект) и повышается в крови (увеличивается токсичность).

Торговые наименования

Фурадонин^♠ .

Нитроксолин (Nitroxolinum)

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство - оксихинолин.

Механизм действия

Селективно ингибирует синтез бактериальной ДНК, образует комплексы с металлсодержащими ферментами микробной клетки, дает бактериостатический эффект.

Фармакокинетика

Быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Выводится почками в неизмененном виде, при этом в моче создаются высокие концентрации.

Показания в акушерстве и гинекологии

Инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей, вызванные чувствительными микроорганизмами (в том числе пиелонефрит, цистит, уретрит).

Режим дозирования

Внутрь по 100 мг (максимально - 200 мг) 4 раза в сутки в течение 2-3 нед, после перерыва можно провести повторный курс.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим производным 8-оксихинолина), нарушения функций почек, сопровождающиеся олигурией, анурией; тяжелые заболевания печени, катаракта, неврит, полиневрит, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Диспепсия (тошнота, рвота), потеря аппетита, аллергические реакции (кожная сыпь), тахикардия, атаксия, головная боль, парестезии, полиневропатия, нарушение функции печени. При длительном применении описан случай развития неврита глазного нерва.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не рекомендуется. Категория действия на плод по FDA - не определена.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном приеме с антацидами, содержащими магний, действие нитроксолина уменьшается.

Торговые наименования

5-НОК^♠ .

Фосфомицин (Phosphomycinum)

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные препараты прочие.

Механизм действия

Является структурным аналогом фосфоэнол пирувата. Инактиви-рует N-ацетил-глюкозамино-3-о-энолпирувил-трансферазу, необратимо блокирует конденсацию уридиндифосфат-N-ацетил-глюкозамина с фосфоэнола пируватом, подавляет синтез УДФ-N-ацетил-мурамовой кислоты, ингибируя, таким образом, начальный этап образования пептидогликана клеточной стенки бактерий. Обладает антиадгезивным действием - препятствует прилипанию бактерий к эпителиальным клеткам урогенитального тракта.

Фармакокинетика

Быстро всасывается из ЖКТ при приеме внутрь. В организме диссоциирует на фосфомицин и трометамол. Трометамол не обладает антибактериальными свойствами. При пероральном приеме разовой дозы 3 г в моче достигается высокая концентрация. Она поддерживается в моче на протяжении 24-48 ч, что предполагает однодозный курс лечения. Выводится почками в неизмененном виде. Около 1828% принятой дозы экскретируется с калом в неизмененном виде.

Показания в акушерстве и гинекологии

Инфекции мочевыводящих путей, вызываемые чувствительными микроорганизмами: цистит (острый и рецидивирующий), бактериальный неспецифический уретрит, бессимптомная массивная бактериурия у беременных.

Режим дозирования

Внутрь натощак за 2 ч до или после еды, предпочтительно перед сном, после опорожнения мочевого пузыря, предварительно растворив в 1/3 стакана воды, по 1 пакету (3 г) 1 раз. Курс лечения - 1 день.

Противопоказания

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, слабость, инсомния, сонливость, мигрень, нервозность, парестезия, недомогание.

ЖКТ: диарея, тошнота, диспепсия, анорексия, запор, сухость во рту, рвота, метеоризм.

Прочие: вагинит, ринит, дисменорея, фарингит, боль нелокализованная, боль в животе, боль в спине, кожная сыпь, дизурия, лихорадка, гриппоподобный синдром, гематурия, инфекция, лимфаденопатия, нарушение менструального цикла, миалгия, зуд.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось, следует учитывать способность фосфомицина проникать через плаценту).

Категория действия на плод по FDA - B. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

Метоклопрамид уменьшает концентрацию фосфомицина в сыворотке и моче.

Торговые наименования

Монурал^♠ .

6.3. Лекарственные средства для лечения артериальной гипертензии

По данным Минздрава России, гипертензивные осложнения занимают 3-4-е место в структуре причин материнской смертности в течение последнего десятилетия. АГ увеличивает риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и массивных кровотечений, может стать причиной нарушения мозгового кровообращения у женщины, отслойки сетчатки, предвестником эклампсии.

Необходимость лекарственной терапии АГ у беременных не вызывает сомнений, тогда как критерии начала антигипертензивной терапии остаются предметом дискуссий.

Практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод, новорожденного и/или дальнейшее развитие ребенка. Спектр антигипертензивных препаратов, используемых при беременности, ограничен. Между зарубежными и российскими рекомендациями по фармакотерапии имеется ряд отличий: например, в нашей стране не зарегистрированы лабеталол, диазоксид, гидралазин.

Общие принципы медикаментозного лечения АГ при беременности:

максимальная эффективность для матери и максимальная безопасность для плода;
начало лечения с минимальных доз одного препарата;
переход к препаратам другого класса при недостаточном эффекте лечения (после увеличения дозы первого препарата) или плохой его переносимости;
использование антигипертензивных препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приеме. Применение таких препаратов обеспечивает плавное и длительное антигипертензивное действие, более надежную и интенсивную защиту органов-мишеней, а также высокую приверженность пациенток к лечению.

Согласно клиническим рекомендациям «Артериальная гипертония у беременных» (2016), рекомендуется в качестве препарата первой линии для лечения АГ в период беременности использовать метилдопу, в качестве препаратов второй и третьей линии - α- и β-адреноблокаторы, антагонисты медленных кальциевых каналов, β-адреноблокаторы, вазодилататоры миотропного действия (табл. 6-6).

Таблица 6-6. Основные лекарственные средства для плановой терапии артериальной гипертензии у беременных

Что делать не надо!

Не рекомендуется назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, спиронолактон, резерпин, блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и фелодипин.

Не применять для плановой терапии лекарственные формы нифедипина немедленного высвобождения.

Рекомендованы препараты группы резерва (амлодипин, клонидин, бисопролол, гидрохлоротиазид, фуросемид, празозин) при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов для лечения АГ у беременных с обоснованием выбора препарата и после одобрения медицинской комиссией (табл. 6-7).

Таблица 6-7. Резервные лекарственные средства для плановой терапии артериальной

¹ Препарат не зарегистрирован в Государственном реестре ЛС на май 2020 г.

Рекомендуется при тяжелой АГ для быстрого снижения АД использовать препараты в дозах и путях введения, представленных в табл. 6-8.

Рекомендована инфузия магния сульфата для профилактики судорог у беременных. Хотя магния сульфат не является собственно антигипертензивным препаратом, рекомендовано его введение при возникновении АГ у беременной на первом этапе оказания медицинской помощи.

Таблица 6-8. Лекарственные средства для быстрого снижения уровня артериального давления при тяжелой артериальной гипертензии в период беременности

В период лактации рекомендуется отказ от медикаментозной терапии при АГ без поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний и уровне АД до 150/95 мм рт.ст. Грудное вскармливание при этом можно продолжить.

Рекомендуется низкодозированная медикаментозная терапия при АГ без поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний и уровне АД 150/95-179/109 мм рт.ст., что позволяет продолжить кормление грудью.

В настоящее время, согласно инструкциям по медицинскому применению, зарегистрированным в РФ, во время лактации разрешена к применению метилдопа.

Гипотензивные средства центрального действия

ЛС центрального действия снижают активность сосудодвига-тельного центра продолговатого мозга. Их гипотензивное действие связано со стимулирующим влиянием на постсинаптические α₂ -адренорецепторы и имидазолиновые I₁ -рецепторы нейронов.

Клонидин (Clonidinum)

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное средство центрального действия.

Механизм действия

Возбуждает α₂ -адренорецепторы, понижает тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижает импульсацию в симпатическом звене периферической нервной системы на пресинаптическом уровне.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальный эффект развивается через 2-4 ч и сохраняется около 5 ч. Длительность действия составляет от 6 до 12 ч. T_1/2 - 12 ч. Выводится в основном почками в неизмененном виде. Длительное применение сопровождается задержкой воды в организме. При быстром введении возможно непродолжительное повышение АД в связи со стимуляцией периферических адренорецепторов.

Показания в акушерстве и гинекологии

Гипертонический криз, АГ.

Режим дозирования

Внутрь во время или после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Доза подбирается строго индивидуально. Обычно лечение начинают с малых доз (0,075 мг 2-3 раза в сутки). При недостаточно выраженном гипотензивном эффекте разовую дозу постепенно увеличивают через каждые 1-2 дня на 0,037 5 мг до 0,15 мг.

Противопоказания

Гиперчувствительность, кардиогенный шок, артериальная гипотензия, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, облитерирующие заболевания периферических артерий, АВ-блокада II-III степени, выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусного узла, депрессия, порфирия, одновременное применение трициклических антидепрессантов и этанола, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: астения, сонливость, замедление скорости психических и двигательных реакций, тревожность, нервозность, головная боль, головокружение, ночное беспокойство, эйфория, седативный эффект (более выражен у пожилых), депрессия, яркие или кошмарные сновидения.

Сердечно-сосудистая система (кроветворение, гемостаз): брадикардия, ортостатическая гипотензия, при быстром внутривенном введении - повышение АД (кратковременное).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: задержка Na⁺ и воды, проявляющаяся отеками стоп и лодыжек; заложенность носа, снижение либидо, синдром отмены, повышение АД, так называемый гемитоновый криз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - C.

Лекарственные взаимодействия

Гипотензивный эффект ослабляют трициклические антидепрессанты. При применении с нейролептиками происходит взаимное усиление седативных проявлений, могут возникнуть выраженные депрессивные расстройства.

Торговые наименования

Клофелин^♠ .

Метилдопа (Methyldopa)

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное средство центрального действия.

Механизм действия

Влияет на центральные механизмы регуляции АД. Метилдопа превращается в α-метилнорадреналин, который стимулирует а₂ -адренорецепторы пресинаптической мембраны нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и тормозит симпатическую импульсацию к сосудам. Снижает ОПСС, вызывает гипотензию. Увеличивает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток, умеренно подавляет активность ренина плазмы. После приема первой дозы в ряде случаев вызывает кратковременную гипертензию. Замедляет синусовый ритм, задерживает экскрецию натрия и воды, повышает активность барорецепторов, что, возможно, обусловливает развитие рефрактерности при длительном (1,0-1,5 мес) лечении. Характерен синдром отмены. Вызывает седацию, уменьшающуюся через 2-3 нед после начала лечения. Максимальное снижение АД наступает через 4-6 ч и продолжается 1-2 сут, в течение первых нескольких дней лечения гипотензивный эффект постепенно увеличивается. При внутривенном введении снижение АД наступает через 2-3 ч, пик эффекта - через 3-5 ч, продолжительность - 6-10 ч.

Фармакокинетика

После приема внутрь биодоступность варьирует, но в среднем составляет около 50%. Биотрансформация начинается уже в слизистой оболочке ЖКТ. Выводится почками (примерно 70%), преимущественно в неизмененной форме, а также в виде о-сульфатных конъюгатов.

Показания в акушерстве и гинекологии

АГ легкой и средней тяжести.

Режим дозирования

Внутрь. Рекомендуемая начальная доза в первые 2 дня терапии составляет 250 мг 2-3 раза в сутки. Затем дозу можно постепенно увеличить или уменьшить (в зависимости от степени снижения АД). Продолжительность интервалов между повышением и понижением дозы препарата должна составлять не менее 2 дней. Поскольку в течение 2-3 дней после начала терапии, а также при последующем увеличении дозы может наблюдаться побочное седативное влияние препарата, рекомендуется сначала увеличивать вечернюю дозу препарата. Стандартная поддерживающая доза составляет 500-2000 мг/ сут. Эта доза делится на 2-4 приема. Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 3000 мг.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гепатит, цирроз печени, печеночно-почечная недостаточность, феохромоцитома, депрессивные состояния, острый инфаркт миокарда, цереброваскулярные заболевания, тяжелая ишемическая болезнь сердца, аутоиммунная гемолитическая анемия, коллагеноз, паркинсонизм, порфирия, одновременное применение ингибиторов МАО, леводопы.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: слабость, астения, сонливость, головокружение, головная боль (возникают в ранние сроки лечения и обычно вскоре исчезают), заторможенность, беспокойство, паркинсонизм, паралич лицевого нерва, самопроизвольные хореоатетоидные движения, парестезия, пошатывание при ходьбе, ухудшение сообразительности, симптомы цереброваскулярной недостаточности, изменения психического состояния (включая ночные кошмары или необычно яркие сновидения, депрессию или состояние тревоги).

Сердечно-сосудистая система (кроветворение, гемостаз): бради-кардия, ортостатическая гипотензия, периферические отеки, гиперемия кожи верхней половины туловища, усиление стенокардии, усугубление явлений сердечной недостаточности; редко - миокардит, перикардит, обратимая лейкопения и тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, эозинофилия.

ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, запор/диарея, глоссалгия, воспаление слюнных желез, стоматит, панкреатит, колит (тяжелая или продолжительная диарея или спазмы в желудке), нарушение функции печени с развитием холестаза, желтуха, гепатит.

Мочеполовая система: гиперпролактинемия, гинекомастия, галакторея, аменорея, повышение мочевинного азота в крови, снижение либидо.

Аллергические реакции: экзантема, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: артралгия, миалгия, лихорадочный синдром, заложенность носа, волчаночноподобный синдром.

Применение при беременности и кормлении грудью

Метилдопа проходит через плаценту. Адекватных и строго контролируемых исследований действия метилдопы у женщин в I и II триместре беременности не проводилось. При изучении применения метилдопы в III триместре беременности неблагоприятных эффектов не обнаружено. Применение при беременности возможно (по строгим показаниям).

Категория действия на плод по FDA - B.

С осторожностью применять в период кормления грудью (метилдопа проникает в грудное молоко).

Лекарственные взаимодействия

Антигипертензивный эффект снижают адреномиметики и НПВС. При совместном применении с галоперидолом возможно нежелательное влияние на психическую деятельность, в частности, возникновение дезориентации и замедление/затруднение процессов мышления. Повышает риск развития токсических эффектов солей лития (даже при сохранении концентраций лития в сыворотке крови на рекомендуемом терапевтическом уровне).

Торговые наименования

Допегит*.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Хорошо известно, что в механизме поддержания тонуса гладких мышц кровеносных сосудов ионы кальция играют существенную роль. Именно поэтому нарушение их проникновения внутрь гладко-мышечных клеток приводит к снижению сосудистого тонуса и к гипотензии.

По химической природе блокаторы кальциевых каналов делят:

на фенилалкиламины (верапамил);
бензотиазепины ^[6] (дилтиазем);
дигидропиридины (нифедипин, амлодипин);
дифенилпиперазины (циннаризин).

Особенности строения препаратов из разных химических групп определяют различия в тканевой избирательности. Так, фенилалкиламины (верапамил) действуют преимущественно на сердце (особенно на проводящую систему) и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дилтиазем примерно в равной степени действует на проводящую систему сердца и сосуды. Дигидропиридины (нифедипин), напротив, преимущественно влияют на артериальные сосуды и в незначительной степени на сердце. Дифенилпиперазины избирательно влияют на артериальные сосуды головного мозга.

При назначении блокаторов кальциевых каналов необходимо контролировать АД, ЧСС, проводимость (дигидропиридины учащают ритм, фенилалкиламины и бензотиазепины - урежают ритм, снижают проводимость и удлиняют интервал P-Q), а также сократимость миокарда.

Не рекомендовано при гипертоническом кризе назначать короткодействующие формы нифедипина, поскольку они вызывают резкое снижение АД и тем самым могут провоцировать развитие ишемии миокарда, головного мозга и почек. Длительные формы верапамила, дилтиазема, нифедипина переносятся лучше.

Верапамил (Verapamilum)

Фармакотерапевтическая группа

Блокатор медленных кальциевых каналов.

Механизм действия

Блокирует кальциевые каналы (действует с внутренней стороны клеточной мембраны) и понижает трансмембранный кальциевый ток. Взаимодействие с каналом определяется степенью деполяризации мембраны: более эффективно блокирует открытые кальциевые каналы деполяризованной мембраны. В меньшей степени влияет на закрытые каналы поляризованной мембраны, препятствуя их активации. Незначительно влияет на натриевые каналы и α -адренорецепторы. Уменьшает сократимость, частоту водителя ритма синусного узла и скорость проведения в АВ-узле, синоатриаль-ную и АВ-проводимость, расслабляет гладкие мышцы (в большей степени артериол, чем вен), вызывает периферическую вазодилатацию, понижает ОПСС, уменьшает постнагрузку.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывается более 90% дозы, биодоступность составляет 20-35% вследствие метаболизма при первом прохождении через печень (увеличивается при длительном приеме в больших дозах). При приеме внутрь начало действия отмечается через 1-2 ч. Выводится в основном почками и с фекалиями (около 16%). Проникает в грудное молоко, проходит через плаценту и определяется в крови пупочной вены в родах. Быстрое внутривенное введение вызывает гипотензию у матери, приводящую к дистрессу плода.

Показания в акушерстве и гинекологии

Гипертонический криз, АГ.

Режим дозирования

Противопоказания

Гиперчувствительность, выраженная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.), кардиогенный шок, АВ-блокада II и III степени, инфаркт миокарда (острый или недавно перенесенный и осложненный явлениями брадикардии, гипотензии, левожелудочковой недостаточности), выраженная брадикардия (менее 50 в минуту), хроническая сердечная недостаточность III стадии, трепетание и фибрилляция предсердий и WPW-синдром или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме пациентов с кардиостимулятором), синдром слабости синусного узла (если не имплантирован электрокардиостимулятор), синоатриальная блокада, синдром Морганьи-Адамса-Стокса, дигиталисная интоксикация, тяжелый стеноз устья аорты, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система (кроветворение, гемостаз): артериальная гипотензия, брадикардия (синусовая), АВ-блокада, появление симптомов сердечной недостаточности (при использовании в высоких дозах).

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, нервозность, заторможенность, сонливость, слабость, утомляемость, парестезии.

ЖКТ: тошнота, диспепсические явления, запор, редко - гиперплазия десен, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, редко - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: гиперемия кожи лица, бронхоспазм (при внутривенном введении), периферические отеки, очень редко - гинекомастия, увеличение секреции пролактина (отдельные случаи).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение верапамила при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA - C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (верапамил выделяется с грудным молоком).

Лекарственные взаимодействия

Увеличивает уровень в плазме дигоксина, циклоспорина, теофиллина, карбамазепина, уменьшает - лития. Ослабляет антибактериальную активность рифампицина, депримирующий эффект фенобарбитала, снижает клиренс метопролола и пропранолола, усиливает действие миорелаксантов. Рифампицин, сульфинпиразон, фенобарбитал, соли кальция, витамин D - ослабляют действие. Гипотензивный эффект усиливают антигипертензивные препараты (диуретики, вазодилататоры), три- и тетрациклические антидепрессанты и нейролептики, антиангинальный - нитраты. β-Адреноблокаторы, антиаритмики IA класса, сердечные гликозиды, ингаляционные анестетики, рентгеноконтрастные вещества потенцируют (взаимно) угнетающее влияние на автоматизм синоатриального узла, АВ-проводимость и сократимость миокарда. При одновременном применении верапамила с ацетилсалициловой кислотой - усиление имеющегося кровотечения. Циметидин увеличивает содержание верапамила в плазме.

Торговые наименования

Верапамил^♠ .

Нифедипин (Nifedipinum)

См. раздел 2.1.

Амлодипин (Amlodipinum)

Фармакотерапевтическая группа

Блокатор медленных кальциевых каналов.

Механизм действия

Блокатор медленных кальциевых каналов II поколения. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Фармакокинетика

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первого прохождения через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью.

Показания в акушерстве и гинекологии

АГ (как в монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными средствами).

Режим дозирования

Внутрь. Обычная начальная доза составляет 5 мг, в зависимости от индивидуальной реакции больного ее можно увеличить до максимальной - 10 мг.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим производным дигидропиридина), тяжелая артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.), обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз), шок (включая кардиогенный), гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система: часто - ощущение сердцебиения, периферические отеки (лодыжек и стоп), приливы крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Опорно-двигательный аппарат: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Нервная система: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, общее недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия, тремор, инсомния, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога, звон в ушах, извращение вкуса; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

ЖКТ: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Органы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Дыхательная система: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Органы чувств: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксе-рофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения.

Мочеполовая система: нечасто - учащенное, болезненное мочеиспускание, никтурия, нарушение эректильной функции; очень редко - дизурия, полиурия.

Кожа: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Метаболические нарушения: очень редко - гипергликемия, нечасто - увеличение/снижение массы тела.

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь (в том числе эритематозная, макулопапулезная, крапивница); очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Лабораторные показатели: очень редко - гипергликемия.

Прочие: нечасто - озноб, гинекомастия, боль неуточненной локализации; очень редко - паросмия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - C.

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена, поэтому применение во время беременности возможно только в случае, когда польза для матери превышает риск для плода и новорожденного.

Данные, свидетельствующие о выделении амлодипина в грудное молоко, отсутствуют. Однако известно, что другие БКК - производные дигидропиридина - выделяются в грудное молоко, в связи с чем при необходимости применения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Лекарственные взаимодействия

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с α₁ -адреноблокаторами, нейролептиками.

Торговые наименования

Норваск^♠.

β-Адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы подразделяют на следующие группы:

действующие на β₁ - и β₂ -адренорецепторы, или неселективные (пропранолол, надолол) и действующие на β₁ -адренорецепторы, или кардиоселективные (атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол).
с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол) и без таковой (пропранолол, надолол, бисопролол, небиволол).

Гипотензивное действие препаратов этой группы включает ряд компонентов. Они понижают сердечный выброс, а при систематическом назначении снижают и общее периферическое сопротивление сосудов. β-Адреноблокаторы угнетают пресинаптические β₂ -адренорецепторы (устраняют их стимулирующее влияние на высвобождение норадреналина), а также уменьшают выделение ренина (блок β₁ -адренорецепторов). Кроме того, их гипотензивное действие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС.

Блокада β₂ -адренорецепторов сначала приводит к преобладанию вазоконстрикторных влияний а-адренорецепторов и повышению тонуса периферических сосудов. Затем тонус сосудов возвращается к норме или снижается посредством обратных ауторегуляторных реакций, что также объясняет механизм более долгосрочного гипотензивного действия этой группы препаратов.

Стабильное гипотензивное действие развивается через 3-4 нед после начала приема. Оно устойчиво и не зависит от физической активности и психоэмоционального состояния пациента. Гипотензивное действие усиливается в сочетании с диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов, а-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ.

β-Адреноблокаторы назначают в минимальных терапевтических дозах, постепенно повышая их до получения клинического эффекта. Подобранную дозу можно назначать длительно в качестве поддерживающей терапии благодаря тому, что толерантность не наступает.

Бисопролол (Bisoprololum)

Фармакотерапевтическая группа

β₁ -Адреноблокатор селективный.

Механизм действия

Селективный β₁ -адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Он обладает лишь незначительным сродством к β₂ -адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β₂ -адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂ -адренорецепторы.

Фармакокинетика

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Его биодоступность вследствие незначительной метаболизации при первичном прохождении через печень (10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками.

Показания в акушерстве и гинекологии АГ.

Режим дозирования

Внутрь утром с небольшим количеством жидкости 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Обычно начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бисопрололу; острая сердечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая инотропной терапии; кардиогенный шок; АВ-блокада II и III степени без электрокардиостимулятора; синдром слабости синусного узла; синоатриальная блокада; тяжелая брадикардия (ЧСС менее 60 в минуту); тяжелая артериальная гипотензия (САД менее 100 мм рт.ст.); тяжелые формы бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких; выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно; феохромоцитома (без одновременного применения а-адреноблокаторов); метаболический ацидоз.

Побочные действия

Нервная система: часто - головокружение, головная боль; редко - потеря сознания.

Психика: нечасто - депрессия, бессонница; редко - галлюцинации, ночные кошмары.

Орган зрения: редко - уменьшение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз), очень редко - конъюнктивит.

Орган слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушение слуха.

Сердечно-сосудистая система: очень часто - брадикардия (у пациентов с ХСН); часто - усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с ХСН), ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД, особенно у пациентов с ХСН; нечасто - нарушение АВ-проводимости, брадикардия (у пациентов с АГ или стенокардией), усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с АГ или стенокардией), ортостатическая гипотензия.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе, редко - аллергический ринит.

ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея, запор.

Печень и желчевыводящие пути: редко - гепатит.

Скелетно-мышечная и соединительная ткани: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Кожа и подкожные ткани: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожного покрова; очень редко - алопеция.

Способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь могут β-адреноблокаторы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения (у пациентов с ХСН), повышенная утомляемость; нечасто - астения (у пациентов с АГ или стенокардией).

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение концентрации триглицеридов и активности АСТ и АЛТ в плазме крови.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - C.

При беременности бисопролол следует рекомендовать к применению только в том случае, если польза для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и/или ребенка.

Как правило, β-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут влиять на развитие плода. Следует отслеживать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом плода и в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/ или плода принимать альтернативные методы терапии с доказанным профилем безопасности применения во время беременности. Следует тщательно обследовать новорожденного: в первые 3 дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола в грудное молоко нет, поэтому прием этого ЛС не рекомендуется женщинам в период грудного вскармливания. Если его прием в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

БКК типа верапамила и в меньшей степени дилтиазема при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению АВ-проводимости. Гипотензивные ЛС центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазоди-латации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены β-адреноблокаторов, может увеличить риск развития рикошетной АГ.

Торговые наименования

Конкор^♠.

Метопролол (Metoprololum)

Фармакотерапевтическая группа

β₁ -Адреноблокатор селективный.

Механизм действия

Блокирует преимущественно β₁ -адренорецепторы сердца. Антигипертензивное действие обусловлено уменьшением сердечного выброса и синтеза ренина, угнетением активности ренин-ангиотензиновой системы и ЦНС, восстановлением чувствительности барорецепторов и в итоге уменьшением периферических симпатических влияний. Гипотензивный эффект развивается быстро (САД понижается через 15 мин, максимально - через 2 ч) и продолжается в течение 6 ч.

Фармакокинетика

Быстро и почти полностью (95%) всасывается при приеме внутрь, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму. Биодоступность составляет около 50% при первом приеме и возрастает до 70% при повторном применении. Биотрансформируется в печени с образованием двух активных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

Показания в акушерстве и гинекологии АГ (как в монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными средствами).

Режим дозирования

Внутрь. При мягкой или умеренной степени АГ начальная доза - 25-50 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). При необходимости суточную дозу можно постепенно повысить до 100-200 мг/сут или добавить другое гипотензивное средство.

Противопоказания

Гиперчувствительность, АВ-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, острая или хроническая (в стадии декомпенсации) сердечная недостаточность, синдром слабости синусного узла, выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 60 в минуту), карди-огенный шок, артериальная гипотензия (САД менее 100 мм рт.ст.), выраженные нарушения периферического кровообращения, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: не менее 10% - слабость; 1,0-9,9% - головокружение и головная боль; 0,1-0,9% - снижение концентрации внимания, сонливость/бессонница, ночные кошмары, депрессия, мышечные судороги, парестезия; 0,01-0,09% - нервозность, тревога, ослабление либидо, нарушение зрения, ксерофтальмия, конъюнктивит; менее 0,01% - вялость, повышенная утомляемость, беспокойство, спутанность сознания, амнезия/кратковременная потеря памяти, галлюцинации, шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Сердечно-сосудистая система (кроветворение, гемостаз): 1,09,9% - брадикардия, сердцебиение, гипотензия, похолодание конечностей; 0,1-0,9% - сердечная недостаточность, АВ-блокада, отечный синдром, боль в груди; 0,01-0,09% - снижение сократимости миокарда, аритмии; менее 0,01% - гангрена (у пациентов с тяжелым нарушением периферического кровообращения); нарушение проводимости миокарда, синкопе, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз.

ЖКГ: 1,0-9,9% - тошнота, боль в животе, диарея или запор; 0,10,9% - рвота; 0,01-0,09% - сухость в полости рта, нарушения функции печени; метеоризм, диспепсия, изжога, гепатит.

Дыхательная система: одышка (1,0-9,9%), бронхоспазм (0,10,9%), вазомоторный ринит (0,01-0,09%), диспноэ.

Кожа: 0,1-0,9% - сыпь, дистрофические изменения кожи; 0,010,09% - обратимая алопеция; менее 0,01% - фотосенсибилизация, обострение псориаза; зуд, эритема, крапивница, гипергидроз.

Прочие: уменьшение массы тела (0,1-0,9%), артралгия, артрит, ми-алгия, мышечная слабость, болезнь Пейрони.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Если прием препарата необходим, следует тщательно следить за плодом, а затем и за новорожденным в течение нескольких дней (48-72 ч) после родов, так как возможны развитие брадикардии, угнетение дыхания, снижение АД и гипогликемия.

Несмотря на то что при приеме терапевтических доз метопролола лишь небольшие количества препарата выделяются в грудное молоко, новорожденного следует держать под наблюдением (возможна брадикардия). Применение препарата в период лактации не рекомендуется. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

Гипотензию потенцируют симпатолитики, нифедипин, нитроглицерин, диуретики, гидралазин и другие гипотензивные препараты. Антиаритмические и наркозные средства повышают риск развития брадикардии, аритмии, гипотензии. Препараты наперстянки потенцируют замедление АВ-проводимости. Одновременное внутривенное введение верапамила и дилтиазема может спровоцировать остановку сердца. β-Адреномиметики, аминофиллин, кокаин, эстрогены, индометацин и другие НПВС ослабляют антигипертензивный эффект.

Торговые наименования

Эгилок^♠ , Беталок^♠ .

а-Адреноблокаторы

Препараты этой группы рассматривают как дополнительные в сочетании с ЛС основных классов.

Классификация основана на избирательности по отношению к различным рецепторам:

неселективные α-адреноблокаторы (дигидрированные алкалоиды спорыньи, троподифен, фентоламин);
селективные α₁ -адреноблокаторы (празозин ^[7], доксазозин, теразозин).

При длительном применении α₁ -адреноблокаторы по гипотензивному эффекту сопоставимы с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов и ингибиторами АПФ. Препараты этой группы повышают чувствительность тканей к инсулину и незначительно снижают концентрацию глюкозы.

Празозин из-за малой продолжительности действия (4-6 ч) не получил широкого распространения для лечения гипертонической болезни.

Празозин (Prazosinum)

Фармакотерапевтическая группа

α₁ -Адреноблокатор селективный.

Механизм действия

Селективно блокирует постсинаптические α₁ -адренорецепторы. Оказывает выраженное гипотензивное действие без значительного повышения ЧСС. Снижает ОПСС, расширяет емкостные и резистивные сосуды. Значительно снижает давление в легочных венах и правом предсердии, умеренно - легочное сосудистое сопротивление.

Фармакокинетика

Быстро абсорбируется из ЖКТ, скорость всасывания не зависит от приема пищи. В результате деградации в печени образуются четыре метаболита, на которые приходится до 25% фармакологической активности. Экскретируется в основном желчью.

Показания в акушерстве и гинекологии АГ.

Режим дозирования

Внутрь по 0,5-1,0 мг 2-3 раза в сутки с постепенным увеличением дозы через 3 дня. Поддерживающая доза - 3-20 мг/сут в разделенных дозах.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим хиназолинам), сердечная недостаточность на фоне констриктивного перикардита, тампонады сердца, пороков со сниженным давлением наполнения левого желудочка, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Феномен первой дозы (резкая гипотензия в ортостатическом положении, обморок, головная боль, слабость, сердцебиение), расстройства сна, слабость, утомляемость, депрессия, нервозность, тошнота, сухость во рту, диарея, учащенное мочеиспускание, отеки нижних конечностей, сыпь.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - C.

Лекарственные взаимодействия

Усиливает гипотензивный эффект β-адреноблокаторов и диуретиков.

Торговые наименования

Празозин^ρ .

Диуретики

Роль увеличения концентрации ионов натрия в плазме и сосудистой стенке в патогенезе гипертонии общеизвестна, и основное значение при лечении АГ имеют диуретики - препараты, механизм действия которых связан с угнетением реабсорбции натрия и хлора. К ним относят производные бензотиазидина и тиазидоподобные (гидрохлоротиазид) диуретики. В экстренных ситуациях, например при гипертоническом кризе, применяют петлевые диуретики - фуросемид и этакриновую кислоту^ρ .

Важным компонентом в гипотензивном действии диуретиков является уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости. Это первоначально снижает сердечный выброс (который вскоре восстанавливается), а затем происходит постепенное стойкое уменьшение общего периферического сопротивления. АД (как систолическое, так и диастолическое) при этом снижается. Кроме того, на фоне действия диуретиков изменяется реакция сосудов на вазоактивные вещества. Усиливается эффект депрессорных средств (например, ганглиоблокаторов, симпатолитиков и др.) и ослабляется - прессорных (норадреналина, ангиотензина II). Однако в целом механизм гипотензивного действия диуретиков недостаточно ясен.

Пациентки, принимающие диуретики из группы тиазидов, должны быть проконсультированы о повышенном риске врожденных аномалий у плода и неонатальных осложнений при приеме данных препаратов.

Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazidum)

Фармакотерапевтическая группа

Диуретическое средство.

Механизм действия

Снижает реабсорбцию ионов натрия и хлора (в меньшей степени - калия и бикарбонатов) в проксимальных канальцах почек, увеличивает выведение ионов магния, уменьшает - ионов кальция, мочевой кислоты. Угнетает реактивность сосудистой стенки по отношению к сосудосуживающим влияниям медиаторов в связи со снижением концентрации ионов натрия в цитоплазме миоцитов сосудов, уменьшает ОЦК, понижает АД. Гипотензивное действие проявляется в течение 3-4 дней, однако для достижения оптимального эффекта может потребоваться до 3-4 нед. После окончания лечения гипотензивный эффект сохраняется в течение 1 нед.

Фармакокинетика

Неполно, но довольно быстро всасывается из ЖКТ. Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко. Выводится почками. Диуретическое действие развивается через 30-60 мин, достигает максимума через 4-6 ч, сохраняется в течение 6-12 ч.

Показания в акушерстве и гинекологии

АГ (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными ЛС).

Режим дозирования

Внутрь после еды. Начальная суточная доза составляет 25-50 мг однократно в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Некоторым больным достаточно начальной дозы 12,5 мг как в виде монотерапии, так и в комбинации. Необходимо применять минимально эффективную дозу, не превышающую 100 мг/сут.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим сульфонамидам), анурия, тяжелая почечная (Cl креатинина - менее 30 мл/мин) или печеночная недостаточность, трудноконтролируемый сахарный диабет, болезнь Аддисона, подагра.

Побочные действия

Нарушение электролитного баланса.

Гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость во рту, жажда, нерегулярный ритм сердца, изменения в настроении или психике, судороги и боль в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.

Типонатриемия: спутанность сознания, конвульсии, летаргия, замедление процесса мышления, усталость, возбудимость, мышечные судороги.

Метаболические явления: гипергликемия, глюкозурия, гиперури-кемия с развитием приступа подагры. Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе, и латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать. При применении высоких доз могут повышаться уровни липидов в сыворотке крови.

ЖКГ: холецистит или панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиалоаденит, запор, анорексия.

Сердечно-сосудистая система (кроветворение, гемостаз): аритмии, ортостатическая гипотензия, васкулит; очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Нервная система и органы чувств: головокружение, расплывчатое зрение (временно), головная боль, парестезии.

Реакции повышенной чувствительности: крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого), фоточувствительность, анафилактические реакции вплоть до шока.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA - B.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

Следует избегать одновременного применения гидрохлоротиазида с солями лития (почечный клиренс лития снижается, увеличивается его токсичность). Следует с осторожностью применять с гипотензивными ЛС (потенцируется их действие, может появиться необходимость в коррекции дозы), сердечными гликозидами (гипокалиемия и гипомагниемия, сопряженные с действием тиазидных диуретиков, могут усиливать токсичность наперстянки), амиодароном (его применение одновременно с тиазидными диуретиками может вести к повышению риска аритмий, связанных с гипокалиемией), гипогликемическими средствами для приема внутрь (снижается их эффективность, может развиваться гипергликемия), глюкокортикоидами, кальцитонином (увеличивают выведение калия), НПВС (могут ослаблять диуретическое и гипотензивное действие тиазидов), недеполяризующими миорелаксантами (их эффект может усиливаться), амантадином (клиренс амантадина может снижаться гидрохлоротиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме и возможной токсичности), колестирамином (уменьшает абсорбцию гидрохлоротиазида), этанолом, барбитуратами и наркотическими анальгетиками, которые усиливают эффект ортостатической гипотензии.

Торговые наименования

Гипотиазид^♠, Гидрохлортиазид^♠.

Фуросемид (Furosemidum)

Фармакотерапевтическая группа

Диуретическое средство.

Механизм действия

Действует на всем протяжении толстого сегмента восходящего колена петли Генле и блокирует реабсорбцию 15-20% профильтровавших ионов Na⁺ . Секретируется в просвет проксимальных почечных канальцев. Увеличивает выведение бикарбонатов, фосфатов, Ca²⁺ , Mg²⁺ , K⁺ , повышает pH мочи. Диуретический эффект характеризуется значительной выраженностью, кратковременностью и зависит от дозы. После перорального назначения он наступает через 15-30 мин, достигает максимума спустя 1-2 ч и длится 6-8 ч.

Фармакокинетика

Быстро и достаточно полно всасывается при любом пути введения. В печени подвергается биотрансформации с образованием неактивных метаболитов (в основном глюкуронида). Экскретируется на 88% почками и на 12% - с желчью.

Показания в акушерстве и гинекологии АГ.

Режим дозирования

Внутрь, начальная доза для взрослых - 80 мг/сут в два приема.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к производным сульфонил-мочевины, сульфаниламидам), почечная недостаточность с анурией, тяжелая печеночная недостаточность, печеночная кома и прекома, тяжелое нарушение электролитного баланса (в том числе выраженные гипокалиемия и гипонатриемия), гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация, резко выраженное нарушение оттока мочи любой этиологии (в том числе одностороннее поражение мочевыводящих путей), дигиталисная интоксикация, острый гломерулонефрит, декомпенсированный митральный или аортальный стеноз, повышение давления в яремной вене свыше 10 мм рт.ст., гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гиперурикемия.

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система (кроветворение, гемостаз): снижение АД, в том числе ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия, снижение ОЦК, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия.

Водно-электролитный обмен: гиповолемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гипокальциемия, гиперкальциурия, метаболический алкалоз, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, подагра, повышение уровня холестерина ЛПНП (при больших дозах), дегидратация (риск развития тромбоза и тромбоэмболии, чаще у пациентов пожилого возраста).

ЖКГ: снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, тошнота, рвота, запор/диарея, холестатическая желтуха, панкреатит (обострение).

Нервная система и органы чувств: головокружение, головная боль, парестезия, апатия, адинамия, слабость, вялость, сонливость, спутанность сознания, мышечная слабость, судороги икроножных мышц (тетания), поражение внутреннего уха, нарушение слуха, затуманивание зрения.

Мочеполовая система: олигурия, острая задержка мочи (у пациентов с гипертрофией предстательной железы), интерстициальный нефрит, гематурия.

Аллергические реакции: пурпура, фотосенсибилизация, крапивница, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, васкулит, некротизирующий ангиит, анафилактический шок.

Прочие: озноб, лихорадка; при внутривенном введении (дополнительно) - тромбофлебит, кальциноз почек у недоношенных детей.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно только в течение короткого времени и лишь в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (проходит через плацентарный барьер). В случае применения фуросемида в период беременности необходимо тщательное наблюдение за состоянием плода.

Категория действия на плод по FDA - C.

На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (фуросемид проникает в грудное молоко, а также может подавлять лактацию).

Лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды, этакриновая кислота и цисплатин повышают ототоксичность (особенно при нарушенных функциях почек). Усиливает опасность поражения почек на фоне амфотерицина B. При назначении высоких доз салицилатов увеличивается риск развития салицилизма (конкурентная почечная экскреция), сердечных глико-зидов - гипокалиемии и связанной с ней аритмии, глюкокортикоидов - электролитного дисбаланса. Уменьшает миорелаксирующую активность тубокурарина хлорида (Тубокурарина^♠¤ ), потенцирует эффект сукцинилхолина^ρ . Снижает почечный клиренс (и повышает вероятность интоксикации) лития. Под влиянием фуросемида возрастает эффект ингибиторов АПФ и антигипертензивных средств, варфарина, диазоксида, теофиллина, ослабляется - противодиабетических препаратов, норэпинефрина (Норадреналина^♠ ). Сукральфат и индо-метацин (за счет ингибирования синтеза ПГ, нарушения уровня ренина в плазме и экскреции альдостерона) снижают эффективность. Пробенецид увеличивает концентрацию в сыворотке (блокирует экскрецию).

Торговые наименования

Лазикс^♠ .

Вазодилататоры

Вазодилататоры для лечения АГ представлены препаратами двух групп:

с преимущественным действием на артерии (гидралазин, миноксидил);
со смешанным действием (нитропруссид натрия дигидрат, нитроглицерин).

Первые расширяют резистивные сосуды (артериолы и мелкие артерии) и снижают общее периферическое сосудистое сопротивление. При этом происходит рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса. Увеличиваются активность симпатоадреналовой системы и секреция ренина. Препараты вызывают задержку натрия и воды.

Вазодилататоры смешанного действия вызывают еще и расширение емкостных сосудов (венул, мелких вен) с уменьшением венозного возврата к сердцу.

Выраженное повышение АД может привести к развитию гипертонической энцефалопатии или острой левожелудочковой недостаточности (отеку легких). При развитии отека легких используют нитроглицерин внутривенно по 5-100 мкг/мин.

Нитроглицерин (Nitroglycerinum)

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилатирующее средство.

Механизм действия

Высвобождает из своей молекулы оксид азота, являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором. Оксид азота повышает внутриклеточную концентрацию циклической гуанозин-монофосфатазы, что предотвращает проникновение ионов кальция в гладкомышечные клетки и вызывает их расслабление. Расслабление гладких мышц сосудистой стенки вызывает расширение сосудов, что снижает венозный возврат к сердцу (преднагрузка) и сопротивление большого круга кровообращения (постнагрузка). Уменьшение венозного возврата приводит к снижению давления наполнения, улучшению кровоснабжения субэндокардиальных слоев, снижению давления в малом круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких.

Фармакокинетика

Нитроглицерин при сублингвальном применении быстро и полностью всасывается из полости рта в системный кровоток. Быстро метаболизируется при участии нитратредуктазы, с образованием ди-и мононитратов (активен только изосорбид-5-мононитрат), конечный метаболит - глицерин. Выводится почками в виде метаболитов.

Показания в акушерстве и гинекологии

Интерстициальный и альвеолярный отек легких.

Режим дозирования

Внутривенно капельно по 10-20 мг в 100-200 мл 5% раствора глюкозы.

Противопоказания

Гиперчувствительность, резко выраженная гипотензия, коллапс, инфаркт миокарда с низким конечным диастолическим давлением в левом желудочке и/или выраженной гипотензией (САД ниже 90 мм рт.ст.) или коллапсом, инфаркт правого желудочка, бради-кардия менее 50 в минуту, первичная легочная гипертензия, кровоизлияние в мозг, травма головы, повышенное внутричерепное давление, церебральная ишемия, тампонада сердца, токсический отек легких, выраженный аортальный стеноз, состояния, сопровождающиеся снижением конечного диастолического давления в левом желудочке (изолированный митральный стеноз, констрик-тивный перикардит), закрытоугольная глаукома, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, ощущение распирания головы, слабость, двигательное беспокойство, психотические реакции, нечеткость зрения, обострение глаукомы.

Сердечно-сосудистая система (кроветворение, гемостаз): приливы крови к лицу, сердцебиение, гипотензия, в том числе ортостатическая, коллапс, метгемоглобинемия.

ЖКГ: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея,

Кожа: цианоз, гиперемия кожи.

Аллергические реакции: зуд и жжение, аллергический контактный дерматит (при применении трансдермальных форм).

Прочие: гипотермия, ощущение жара, парадоксальные эффекты - приступ стенокардии, ишемия вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти, развитие толерантности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода. Категория действия на плод по FDA - C. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

Салицилаты повышают уровень нитроглицерина в плазме, барбитураты ускоряют метаболизм. Нитроглицерин уменьшает прессорное действие адреномиметиков, антикоагулянтный эффект гепарина (при внутривенном введении). Гипотензивные, антиадренергические препараты, вазодилататоры, силденафил (Силденафила цитрат^♠ ), антагонисты кальция, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, этанол, хинидин и прокаинамид (Новокаинамид^♠ ) усиливают гипотензивный и системный вазодилатирующий эффекты.

Торговые наименования

Нитро ПОЛЬ инфуз^♠ .

Нитропруссид натрия дигидрат (Natrii nitroprussidum)

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилатирующее средство.

Механизм действия

Содержит нитрозогруппу (соединена через группы CN с атомом железа), которая в организме трансформируется в оксид азота (NO), активирующий гуанилатциклазу. Увеличивает образование цГМФ и его концентрацию в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и вызывает вазодилатацию. В механизме сосудорасширяющего действия не исключается прямое торможение входа ионов кальция через медленные каналы или нарушение фосфорилирования миозина.

Расслабляет гладкую мускулатуру как артериол, так и вен, понижает ОПСС и венозный тонус, уменьшает АД, пост- и преднагрузку на миокард. Гипотензивное действие наступает в течение 1-2 мин после начала инфузии и продолжается в течение 1-10 мин после ее окончания.

Фармакокинетика

Биотрансформируется путем внутриэритроцитарной реакции с гемоглобином с образованием цианметгемоглобина и цианид-иона. Цианид-ионы частично выводятся из организма в виде выдыхаемого гидроцианида, но главным образом превращаются в тиоцианат, который выводится с мочой. Цианид, не выведенный из организма легкими (в виде гидроцианида) и почками (в виде тиоцианата), связывается с митохондриальными цитохромами и нарушает окислительный метаболизм (клетки переходят на анаэробный метаболизм или гибнут от гипоксии).

Показания в акушерстве и гинекологии

Гипертонический криз.

Режим дозирования

Внутривенно. Для пациентов, не получавших антигипертензивные средства, доза обычно составляет 3 мкг/кг в минуту. Начальная доза - 0,3-1,5 мкг/кг в минуту. Дозу увеличивают постепенно (на 0,5 мкг/кг в минуту каждые 5 мин) до достижения антигипертензивного эффекта. Дозу адаптируют так, чтобы снижение АД в течение первого часа инфузии не превышало 25% исходного уровня, из-за риска возникновения ишемии миокарда, головного мозга и почек. Максимальная доза для взрослых составляет 8-10 мкг/кг в минуту.

Противопоказания

Гиперчувствительность, врожденная атрофия зрительных нервов и табачная амблиопия (ассоциируются с дефектностью или отсутствием роданазы), компенсаторная гипертензия при коарктации аорты или артериовенозном шунтировании; острая застойная сердечная недостаточность, обусловленная понижением ОПСС; нарушение мозгового кровообращения или критическое состояние пациента (при использовании для управляемой гипотензии).

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: шум в ушах, миоз, головокружение, нервозность, тревога, мышечные подергивания, гиперрефлексия, двигательное беспокойство, повышение внутричерепного давления.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): чрезмерная гипотензия, феномен рикошета (тяжелая гипертензия) при быстром прекращении инфузии, тахикардия, брадикардия, изменения на ЭКГ, метгемоглобинемия, уменьшение агрегации тромбоцитов.

ЖКГ: боль в животе, в том числе в области желудка, непроходимость кишечника.

Прочие: гипотиреоз, головная боль, повышенная потливость, боль или покраснение в месте введения, гиперемия лица, кожная сыпь.

Применение при беременности и кормлении грудью

Потенциальная польза для матери может оправдывать использование, несмотря на возможный риск для плода. Данные о проникновении в грудное молоко отсутствуют, но, учитывая серьезные потенциальные побочные эффекты, следует прекратить прием препарата или приостановить грудное вскармливание (в случае необходимости продолжить лечение).

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с добутамином возможно повышение минутного объема сердца и понижение давления заклинивания в легочных капиллярах. Гипотензивный эффект могут снижать эстрогены и симпатомиметические средства, повышать - другие антигипертензивные препараты.

Торговые наименования

Нанипрус^♠.

Магния сульфат

Возникающая гипотензия в основном связана с прямым миотроп-ным действием магния сульфата. Кроме того, он угнетает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, уменьшая высвобождение из преганглионарных волокон ацетилхолина. Препарат оказывает тормозящее действие и на вазомоторные центры (главным образом в больших дозах). Угнетение ионами магния ЦНС проявляется также в успокаивающем, противосудорожном, а в больших дозах - наркотическом действии. Широта наркотического действия мала, и при передозировке быстро наступает депрессия центра дыхания.

При введении магния сульфата в больших дозах угнетается нервно-мышечная передача (снижается количество ацетилхолина, выделяющегося из окончаний двигательных волокон).

Описанные эффекты магния сульфата обусловливают его применение для профилактики эклампсии у беременных с АГ.

Антагонистами ионов магния являются ионы кальция. В связи с этим при передозировке магния сульфата вводят кальция хлорид.

Описание препарата см. в разделе 3.1.

6.4. Лекарственные средства при заболеваниях печени и органов желудочно-кишечного тракта

В табл. 6-9 представлены основные группы препаратов, используемых при заболеваниях ЖКТ.

Внимание! Не все представители перечисленных групп разрешены к применению во время беременности и кормления грудью, а могут быть назначены профильными специалистами для оздоровления гинекологических больных.

Антациды (натрия гидрокарбонат, алгелдрат + магния гидроксид) нейтрализуют соляную кислоту, дают кратковременный эффект (30-60 мин). Применяются для купирования боли и изжоги в период обострения язвенной болезни.

Таблица 6-9. Препараты, используемые при заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Всасывающиеся антациды (натрия гидрокарбонат) интенсивно связывают соляную кислоту, однако их действие непродолжительно, возможен феномен кислотного рикошета. Они быстро всасываются из кишечника и при частом применении приводят к развитию некомпенсированного метаболического алкалоза. Изменение кислотно-основного состояния обусловливается также и особенностями взаимодействия с пищеварительными соками: при назначении гидрокарбоната натрия соляная кислота нейтрализуется с образованием хлорида натрия, избыток которого, поступая в системный кровоток, способствует развитию алкалоза. Алкалоз особенно быстро наступает при нарушении выделительной функции почек и вызывает гипокалиемию. Экскреция гидрокарбоната натрия приводит к ощелачиванию мочи, что может способствовать развитию фосфатного нефролитиаза. Натрийсодержащие препараты у пациентов со склонностью к сердечной или почечной недостаточности могут вызывать отеки.

Алгелдрат + магния гидроксид с добавлением D-сорбита (Алмагель^♠ ) обладает антацидным, обволакивающим, абсорбирующим, слабительным и желчегонным действием. Гелевая форма создает условия для равномерного распределения препарата по слизистой оболочке желудка.

Наиболее серьезные неблагоприятные лекарственные реакции алюминийсодержащих антацидов (Алмагель^♠ ) могут возникнуть при их длительном приеме или при применении высоких доз. Препараты этой группы образуют в тонкой кишке нерастворимый фосфат алюминия, что нарушает абсорбцию фосфатов. Гипофосфатемия проявляется недомоганием, мышечной слабостью, а при значительном дефиците фосфатов могут возникать остеомаляция и остеопороз. Некоторое количество алюминия попадает в кровь, при длительном применении вызывая поражение костной ткани, нарушение минерализации, токсически действует на остеобласты, нарушает функцию паращитовидных желез.

М-холинолитики. Пирензепин преимущественно блокирует внутрижелудочную кислотопродукцию. Он относится к подгруппе специфических блокаторов м₁ - холинорецепторов. Избирательно угнетает секрецию соляной кислоты и пепсиногена и лишь незначительно блокирует м-холинорецепторы слюнных желез, сердца, гладких мышц глаза и других органов. По химической структуре пирензепин сходен с три-циклическими антидепрессантами и в большей степени имеет сродство к м₁ - холинорецепторам, расположенным в нервных сплетениях желудка, а не на самих обкладочных клетках и в гладких мышцах, поэтому препарат дает преимущественно антисекреторный эффект, а не спазмолитический. Пирензепин подавляет базальную и стимулированную выработку пепсина, но не влияет на секрецию гастрина и ряда других гастроинтестинальных пептидов (соматостатина, нейротензина, секретина). Доказано наличие у пирензепина цитопротекторных свойств.

Блокаторы Н₂ -рецепторов (ранитидин, низатидин и др.) конкурентно ингибируют действие гистамина на Н₂ -рецепторы, находящиеся на мембране париетальной клетки. При их приеме подавляются базальная кислотная продукция, ночная секреция, секреция соляной кислоты, стимулированная пентагастрином, агонистами блокаторов Н₂ -рецепторов, кофеином, инсулином, ложным кормлением, растяжением дна желудка. В больших дозах блокаторы Н₂ -рецепторов подавляют секреторный ответ практически полностью. Препараты противопоказаны во время беременности и лактации.

Ингибиторы H⁺ , К⁺ -аденозинтрифосфатазы (омепразол) оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования H⁺ , K⁺ -аденозинтрифосфатазы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Для омепразола категория FDA - C. Адекватных и хорошо контролируемых исследований не проводилось, поэтому при беременности и кормлении грудью препарат не применять.

Блокаторы дофаминовых рецепторов (метоклопрамид) обладают центральным дофаминоблокирующим действием. ЛС этой группы влияют на триггерные зоны ствола головного мозга, оказывая регулирующее воздействие на моторику желудка и кишечника, не изменяя желудочную секрецию, таким образом, оказывая противорвотное действие, успокаивая икоту и устраняя тошноту. Прием метоклопрамида противопоказан при повышенной чувствительности, феохромоцитоме, кишечной непроходимости, перфорации кишечника, желудочно-кишечном кровотечении, пролактинзависимой опухоли, эпилепсии и в случае экстрапирамидных двигательных расстройств, в I триместре беременности, во время лактации - с осторожностью.

Миотропные спазмолитики (папаверин, дротаверин) способны ингибировать фосфодиэстеразу и блокировать аденозиновые рецепторы. Эти процессы изменяют ионный баланс и уменьшают накопление кальция в гладкомышечных клетках, что приводит к снижению двигательной активности гладкой мускулатуры.

Слабительные средства. При лечении больных запорами применяют следующие группы ЛС:

осмотические слабительные (лактулоза, макрогол);
ЛС, тормозящие абсорбцию воды из кишечника (препараты сенны);
синтетические слабительные (бисакодил, натрия пикосульфат);
солевые слабительные (магния сульфат);
ЛС, увеличивающие объем каловых масс (льна посевного семена);
ЛС, смягчающие каловые массы [парафин жидкий (Вазелиновое масло^♠ )];
ЛС, стимулирующие кишечный транзит (подорожника овального семян оболочка).

Осмотические слабительные содержат плохо всасывающиеся углеводы, такие как лактулоза, или высокомолекулярные полимеры, способствующие задержке воды, как макрогол. Осмотические слабительные повышают осмотическое давление химуса в тонкой кишке и способствуют секреции воды в ее просвет. Лактулоза стимулирует размножение молочнокислых бактерий и способствует перистальтике толстой кишки, действуя послабляюще. В кишке лактулоза гидролизуется до молочной и муравьиной кислот, причем увеличивается осмотическое давление, подкисляется содержимое кишки, улучшается ее опорожнение. Действие наступает через 24-48 ч после введения. Макрогол не абсорбируется и не подвергается метаболизму. Слабительный эффект наступает через 24-48 ч. Иногда появляются колико-образные боли в нижних отделах живота и может возникнуть диарея.

Рефлюкс-эзофагит

При терапии рефлюкс-эзофагита во время беременности и в период лактации разрешены к применению антацидные средства (натрия гидрокарбонат и алгелдрат + магния гидроксид), прокинетики (метоклопрамид). Во время беременности и лактации не разрешены к применению: блокаторы Н₂ -рецепторов (ранитидин и низатидин).

Хронический гастрит

При обострении хронического гастрита во время беременности и в период лактации разрешены к применению антацидные средства (натрия гидрокарбонат и алгелдрат + магния гидроксид), про-кинетики (метоклопрамид). При выраженной секреторной недостаточности проводят восполнение дефицита соляной кислоты и пепсина (бетаин/пепсин, сычужные ферменты), используют спазмолитические средства (папаверин, дротаверин).

Во время беременности и лактации не разрешены к применению: блокаторы Н₂ -рецепторов (ранитидин и низатидин) и блокаторы протонного насоса (омепразол). Устранение хеликобактерной инфекции во время беременности не проводят, поскольку основные препараты, используемые с этой целью (висмута трикалия дицитрат, тетрациклин), во время беременности и лактации противопоказаны.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки

Медикаментозное лечение язвы у беременных проводят только во время обострения заболевания, подтвержденного клинически и лабораторно-инструментальными методами (см. «Лечение хронического гастрита»). Во II и III триместре беременности разрешено использование м-холинолитиков (пирензепина для перорального или парентерального применения). М-холинолитики противопоказаны в I триместре беременности и во время лактации.

Хронический холецистит

При выраженном болевом синдроме применяют спазмолитики и анальгетики: дротаверин, папаверин. Метоклопрамид нормализует моторику желчного пузыря у беременных независимо от вида дискинезии, в том числе и при рвоте.

Запоры

При запорах во время беременности препараты выбора - осмотические слабительные: синтетический дисахарид лактулоза и регулятор стула макрогол. Они оказывают мягкое послабляющее действие и вызывают стул, по консистенции близкий к нормальному.

Беременным противопоказаны слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника, так как эти ЛС могут спровоцировать прерывание беременности.

Натрия гидрокарбонат (Natrii hydrocarbonas)

Фармакотерапевтическая группа

Антацидное средство.

Механизм действия

В желудке при приеме внутрь взаимодействует с соляной кислотой желудочного сока и вызывает ее нейтрализацию. Снижает кислотность желудочного сока, облегчает боли при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро всасывается. Ионы натрия и угольной кислоты включаются в метаболический цикл.

Показания в акушерстве и гинекологии

Повышенная кислотность желудочного сока, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, метаболический ацидоз.

Режим дозирования

Внутрь по 0,5-1,0 г несколько раз в сутки.

Противопоказания

Гиперчувствительность; состояния, сопровождающиеся развитием алкалоза; гипокальциемия (повышается риск алкалоза и развития тетанических судорог); гипохлоремия.

Побочные действия

При длительном применении - алкалоз и его клинические проявления: потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, беспокойство, головная боль, в тяжелых случаях - тетанические судороги; возможно повышение АД.

Применение при беременности и кормлении грудью

Необходимо сопоставлять риск и пользу, так как натрия гидрокарбонат может вызывать системный алкалоз. Категория действия на плод по FDA - C.

Неизвестно, проникает ли натрия гидрокарбонат в грудное молоко.

Лекарственные взаимодействия

С осторожностью комбинировать с хинидином, симпатомиметиками.

Торговые наименования

Натрия гидрокарбонат^♠ .

Алгелдрат + магния гидроксид (Algeldratum + Magnesii hydroxydum)

Фармакотерапевтическая группа

Антацидное средство.

Механизм действия

Нейтрализует свободную соляную кислоту в желудке, уменьшает пептическую активность желудочного сока, предохраняет слизистую оболочку ЖКТ от повреждающих воздействий.

Фармакокинетика

Практически не всасывается из ЖКТ. Время нахождения в желудке - около 1 ч.

Показания в акушерстве и гинекологии

Острый гастрит, гиперацидный гастрит, острый дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), симптоматические язвы различного генеза, эрозии слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.

Режим дозирования

Внутрь за 0,5 ч до еды по 5-10 мл 3-4 раза в сутки.

Противопоказания

Гиперчувствительность, выраженные нарушения функций почек, болезнь Альцгеймера.

Побочные действия

ЖКГ: нарушение вкуса, тошнота, рвота, спазм, боль в эпигастральной области, запор.

Обмен веществ: гиперкальциурия, гипермагниемия, гипофосфатемия.

Прочие: сонливость, остеомаляция, деменция и отеки конечностей (на фоне хронической почечной недостаточности).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и кормлении грудью возможно использование не дольше 5-6 дней.

Лекарственные взаимодействия

Снижает и замедляет абсорбцию индометацина, салицилатов, хлорпромазина, фенитоина, блокаторов Н₂ -рецепторов, β-адреноблокаторов, дифлунизала, кетоконазола и итраконазола, изониазида, антибиотиков тетрациклинового ряда и хинолонов, азитромицина, цефподоксима, пивампициллина^ρ , рифампицина, непрямых антикоагулянтов, барбитуратов.

Торговые наименования

Алмагель^♠ , Маалокс^♠ .

Папаверин (Papaverinum)

Фармакотерапевтическая группа

Спазмолитическое средство.

Механизм действия

Ингибирует фосфодиэстеразу и вызывает в клетке накопление циклического 3',5'-АМФ и понижение уровня Ca²⁺ . Снижает тонус и расслабляет гладкие мышцы внутренних органов (ЖКТ, дыхательная, мочеполовая системы) и сосудов. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость.

Фармакокинетика

Быстро и полно всасывается при любых путях введения. В плазме связывается с белками. Легко проходит через гистогематические барьеры, в печени подвергается биотрансформации. Выводится почками главным образом в виде метаболитов.

Показания в акушерстве и гинекологии

Спазм гладких мышц: органов брюшной полости (холецистит, пилороспазм, спастический колит, почечная колика).

Режим дозирования

Внутрь, подкожно, внутримышечно, ректально. Внутрь по 0,040,06 г 3-5 раз в сутки. Высшая разовая доза - 0,4 г, суточная - 0,6 г. Подкожно по 1-2 мл 2-4 раза в сутки. Внутривенно медленно по 1 мл, предварительно разбавив 2% раствор в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Противопоказания

Гиперчувствительность, АВ-блокада, глаукома, тяжелая печеночная недостаточность, пожилой возраст (риск развития гипертермии).

Побочные действия

Диспепсия (тошнота, рвота), потеря аппетита, аллергические реакции (кожная сыпь); тахикардия, атаксия, головная боль, парестезии, полиневропатия, нарушение функции печени. При длительном применении описан случай развития неврита глазного нерва.

Применение при беременности и кормлении грудью

FDA - категория С. Используется в случаях, когда риск от применения ниже, чем ожидаемые осложнения. Проникает в грудное молоко, при длительном применении подавляет лактацию.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном приеме с антацидами, содержащими магний, действие нитроксолина уменьшается.

Торговые наименования

Папаверин^♠ .

Дротаверин (Drotaverinum)

Фармакотерапевтическая группа

Спазмолитическое средство.

Механизм действия

Снижает поступление ионизированного активного кальция в гладкомышечные клетки за счет ингибирования фосфодиэстеразы и внутриклеточного накопления цАМФ.

Фармакокинетика

Быстро и полно всасывается из ЖКТ. При приеме внутрь биодоступность близка к 100%. Равномерно распределяется по тканям, проникает в гладкомышечные клетки. Экскретируется почками.

Показания

Дисменорея. Спазм гладкой мускулатуры внутренних органов (кардио- и пилороспазм), хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желчнокаменная болезнь (печеночная колика), хронический холецистит.

Режим дозирования

Внутрь по 1-2 таблетки на один прием 2-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 6 таблеток (что соответствует 240 мг).

Противопоказания

Побочные действия

ЦНС: редко - головная боль, головокружение, бессонница.

Сердечно-сосудистая система: редко - ощущение сердцебиения, снижение АД.

ЖКГ: редко - тошнота, запор.

Иммунная система: редко - аллергические реакции (ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд).

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности следует назначать препарат только после оценки соотношения потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода. Категория действия на плод по FDA - не определена. Не рекомендуется во время лактации.

Лекарственные взаимодействия

Другие спазмолитические средства, включая м-холиноблокаторы (взаимное усиление спазмолитического действия).

Торговые наименования

Но-шпа^♠ .

Метоклопрамид (Metoclopramidum)

Фармакотерапевтическая группа

Противорвотное средство - дофаминовых рецепторов блокатор центральный.

Механизм действия

Противорвотная активность обусловлена блокадой центральных и периферических D₂ -дофаминовых рецепторов, следствием чего является торможение триггерной зоны рвотного центра и уменьшение восприятия сигналов с афферентных висцеральных нервов. Стимулирует двигательную активность верхнего отдела ЖКТ (в том числе регулирует тонус нижнего пищеводного сфинктера в покое) и нормализует его моторную функцию.

Фармакокинетика

Быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Легко проходит через ги-стогематические барьеры, в том числе через ГЭБ, плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Выводится почками.

Показания

Тошнота, рвота, икота различного генеза, функциональные расстройства пищеварения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, атония и гипотония желудка и двенадцатиперстной кишки.

Режим дозирования

Внутрь примерно за 30 мин до приема пищи, запивая водой. Взрослые: рекомендуемая доза составляет 10 мг метоклопрамида (1 таблетка) 3-4 раза в сутки.

Противопоказания

Гиперчувствительность, кровотечение из ЖКТ, стеноз привратника желудка, механическая кишечная непроходимость, перфорация стенки желудка или кишечника, пролактинзависимые опухоли.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: двигательное беспокойство, сонливость, необычная усталость или слабость. Экстрапирамидные расстройства; редко - стридор и диспноэ, возможно, обусловленные ларингоспазмом. Паркинсонические симптомы. Поздняя дискинезия, включая непроизвольные движения языка, надувание щек, неконтролируемые жевательные движения, неконтролируемые движения рук и ног. Инсомния, головная боль, головокружение, дезориентация, депрессия (симптомы были от средней до тяжелой степени выраженности и включали суицидальные мысли и суицид), тревожность, растерянность, шум в ушах, редко - галлюцинации.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): гипотензия/гипертензия, тахикардия/брадикардия, задержка жидкости.

ЖКГ: запор/диарея, сухость во рту, редко - гепатотоксичность.

Аллергические реакции: крапивница.

Прочие: учащение мочеиспускания, недержание мочи, при длительном приеме в высоких дозах - гинекомастия, галакторея, нарушение менструального цикла, бессимптомная слабая гиперемия слизистой оболочки носа, агранулоцитоз.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение возможно только в случае необходимости (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено).

Категория действия на плод по FDA - B.

В период грудного вскармливания следует применять с осторожностью (проникает в грудное молоко).

Лекарственные взаимодействия

Нейролептики (особенно фенотиазины и производные бутирофенона) увеличивают вероятность развития экстрапирамидных расстройств. При одновременном применении снижает эффективность леводопы. При приеме с ЛС, вызывающими угнетение ЦНС, - усиление седативного эффекта.

Торговые наименования

Церукал^♠ , Реглан^♠¤.

Лактулоза (Lactulosum)

Фармакотерапевтическая группа

Слабительное средство.

Механизм действия

Лактулоза - дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы, не гидролизуется дисахаридазами слизистой оболочки тонкой кишки. Оказывает гиперосмотическое слабительное действие, стимулирует перистальтику кишечника, улучшает всасывание фосфатов и солей кальция, способствует выведению ионов аммония.

Фармакокинетика

Абсорбция низкая. Лактулоза всасывается из тонкой кишки только на 0,4-2,0%, затем доходит до толстого отдела кишечника, где расщепляется кишечной микрофлорой. Полностью метаболизируется при применении в дозе до 45-70 мл.

Показания

Запор.

Режим дозирования

Внутрь во время еды (утром), дозу устанавливают индивидуально, 15-45 мл сиропа.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лактулозе; кишечная непроходимость; непереносимость фруктозы, галактозы; дефицит лактазы; глюкозогалактозная мальабсорбция; галактоземия; ректальные кровотечения (причиной которых не является геморрой); коло-или илеостома; подозрение на аппендицит, острые воспалительные заболевания органов брюшной полости.

Побочные действия

Обмен веществ: очень редко - гипернатриемия, частота неизвестна - нарушения водно-электролитного обмена.

ЖКГ: очень часто - тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, вздутие живота, диарея.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применяется при беременности и в период грудного вскармливания, только если польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Категория действия на плод по FDA - B.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с диуретиками, глюкокортикоидами, амфотерицином В возможно увеличение потери калия.

Антациды и антибиотики, активные в отношении лактобацилл и бифидобактерий (в том числе неомицин, клиндамицин, рифаксимин), снижают эффект лактулозы.

Торговые наименования

Дюфалак^♠ , Порталак^♠ .

Макрогол (Macrogolum)

Фармакотерапевтическая группа

Слабительное средство.

Механизм действия

Осмотическое слабительное средство. Высокомолекулярное вещество, представляющее собой длинные линейные полимеры, которые с помощью водородных связей способны удерживать молекулы воды. Увеличивает осмотическое давление и объем содержащейся в кишечнике жидкости, усиливая перистальтику. Увеличивает объем химуса, предупреждает потерю электролитов с каловыми массами. Восстанавливает рефлекс эвакуации, не изменяет рН химуса.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования подтверждают отсутствие абсорбции и метаболизма макрогола при приеме внутрь.

Показания

Запор.

Режим дозирования

Внутрь. Содержимое одного пакетика (64 г) следует растворить в 1 л воды и размешать до полного растворения.

Раствор следует принимать в дозе, равной 1 л на 15-20 кг массы тела, что примерно соответствует 3-4 л.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к макроголу; дегидратация; хроническая сердечная недостаточность; язва желудка; распространенная злокачественная опухоль или другое заболевание толстой кишки, сопровождающееся обширным поражением слизистой оболочки кишечника; полная или частичная кишечная непроходимость, а также подозрение на кишечную непроходимость; прободение или риск прободения стенки кишечника; тяжелые воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) или токсический мегаколон; нарушение опорожнения желудка (в том числе гастропарез), боли в животе неясной этиологии.

Побочные действия

ЖКГ: часто - вздутие живота и/или боль, тошнота, диарея; редко - рвота, неотложный позыв к дефекации и недержание кала.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в связи с недостаточностью данных для оценки влияния макрогола на плод).

Поскольку макрогол не абсорбируется из ЖКТ, применение в период грудного вскармливания возможно по согласованию с лечащим врачом.

Лекарственные взаимодействия

Диарея, вызванная применением препарата, может привести к нарушению абсорбции других одновременно принимаемых ЛС.

Торговые наименования

Лавакол^♠ , Фортранс^♠ .

Пирензепин (Pirenzepinum)

Фармакотерапевтическая группа

М-холиноблокатор.

Механизм действия

Избирательно блокирует м₁ -холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев и выключает стимулирующее влияние блуждающего нерва на желудочную секрецию. Цитопротективное действие связано с улучшением микроциркуляции в слизистой оболочке желудка и подавлением интрагастрального протеолиза.

Фармакокинетика

В ЖКТ всасывается 1/2-1/3 дозы. Через ГЭБ и плаценту не проходит. Метаболизируется в незначительной степени. Всосавшаяся часть препарата выделяется почками и желчью в неизмененном виде.

Показания

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (лечение и профилактика); хронический гиперацидный рефлюкс-эзофагит; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, в том числе вызванные противоревматическими и противовоспалительными ЛС; стрессовые язвы ЖКТ.

Режим дозирования

Внутрь за 0,5 ч до приема пищи с небольшим количеством жидкости по 50-150 мг/сут в несколько приемов.

Внутримышечно или внутривенно (медленно в течение более 3 мин или капельно), по 10 мг с интервалом 12 ч в течение 2-3 дней. Для профилактики и лечения стрессовой язвы рекомендуемая доза - 10 мг 3 раза в сутки с интервалом 8 ч.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия

Сухость во рту, парез аккомодации, диарея, аллергические реакции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и лактации возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лекарственные взаимодействия

Торговые наименования

Гастроцепин^♠ .

6.5. Лекарственные средства при болезнях органов дыхания

ЛС, влияющие на бронхиальную проходимость:

β-адреномиметики;
м-холиноблокаторы;
короткого действия (ипратропия бромид);
длительного действия (тиотропия бромид);
ингибиторы фосфодиэстеразы (теофиллин);
антилейкотриеновые препараты;
стабилизаторы мембран тучных клеток.

Препараты, влияющие на воспаление в дыхательных путях:

ингаляционные глюкокортикоиды;
моноклональные антитела к IgE;
ингибиторы фосфодиэстеразы IV (рофлумиласт).

Отхаркивающие ЛС:

тиолсодержащие препараты;
препараты группы карбоцистеина;
протеолитические ферменты;
вазициноиды (бромгексин, амброксол).

Противокашлевые ЛС:

центрального действия (бутамират);
периферического действия (преноксдиазин).

β-Адреномиметики. β₂ -Адренорецепторы широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, миометрии и печени.

Активация β₂ -адренорецепторов:

вызывает расслабление мышц бронхов;
блокирует синтез лейкотриенов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли -α тучными клетками и эозинофилами;
препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина;
снижает проницаемость кровеносных сосудов;
тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс;
подавляет кашлевый рефлекс.

М-холиноблокаторы - одни из первых средств, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома.

Атропин и ипратропия бромид неселективно блокируют все три подтипа м-холинорецепторов в бронхах. Тиотропия бромид применяют в качестве базисного лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), начиная уже с легкой степени.

Механизм действия ингибиторов фосфодиэстеразы (теофиллина) сводится к блокаде ферментов фосфодиэстеразы III, IV и V типа в гладких мышцах дыхательных путей. В результате этой реакции в миофибриллах увеличивается концентрация цАМФ, что стимулирует работу кальциевого насоса, тем самым снижая концентрацию внутриклеточного кальция. Это приводит к дилатации бронхиального дерева.

Конкурентные селективные антагонисты цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов I типа (ЦЛТ1-рецепторы) зафирлукаст и монтелукаст способны устранять спазм гладкой мускулатуры бронхов, а также уменьшают проницаемость сосудов и гиперсекрецию слизи, оказывают положительное воздействие на мукоцилиарный клиренс и уменьшают хемотаксис эозинофилов. Для этих препаратов доказана способность предупреждать приступы бронхиальной астмы, вызванные ацетилсалициловой кислотой, контактом с антигенами, физической нагрузкой и холодным воздухом. Антилейкотриеновые препараты успешно применяют в качестве основного средства базисной терапии при бронхиальной астме легкого течения и в сочетании с глюкокортикоидами - при тяжелом течении.

Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоглициевая кислота и недокромил) ингибируют высвобождение гистамина, лей-котриена С4, простагландина D₂ и других биологически активных веществ из различных клеток, находящихся в просвете бронхиального дерева и в слизистой оболочке бронхов. Благодаря этому они обладают умеренным (по сравнению с глюкокортикоидами) противовоспалительным действием. Длительное непрерывное применение этих ЛС уменьшает гиперреактивность бронхов, улучшает бронхиальную проходимость, уменьшает интенсивность и частоту возникновения приступов бронхиальной астмы. Стабилизаторы мембран тучных клеток обладают слабым противовоспалительным действием. Эффективность этих препаратов существенно ниже, чем у ингаляционных глюкокортикоидов. Поскольку эти ЛС плохо проникают через слизистые оболочки, в системном кровотоке они не достигают высоких концентраций, а частота развития нежелательных лекарственных реакций минимальна.

Ингаляционные глюкокортикоиды служат основными средствами поддерживающей терапии бронхиальной астмы, и их необходимо назначать всем больным с регулярными проявлениями этого заболевания. Кроме того, их применяют у больных ХОБЛ, муковисцидозом. Механизм действия глюкокортикоидов заключается в контролировании активности примерно 200 генов. Репрессия генов, задействованных в воспалительных реакциях (гены цитокинов, медиаторов воспаления, факторов адгезии), приводит к затуханию воспалительных процессов в дыхательных путях. Кроме того, под воздействием глюкокортикоидов активируются гены, отвечающие за синтез противовоспалительных факторов.

Препарат моноклональных антител к IgE омализумаб избирательно блокирует IgE. Препятствуя взаимодействию IgE с базофила-ми и тучными клетками, он предотвращает дегрануляцию последних и выброс гистамина и других медиаторов воспаления.

Ингибитор фосфодиэстеразы IV (рофлумиласт) позволяет уменьшить количество нейтрофилов в зоне воспаления, снизить активность нейтрофилов и продукцию ими факторов, вызывающих повреждение дыхательных путей (нейтрофильная эластаза, активные формы кислорода), а также уменьшить активность макрофагов и Т-лимфоцитов. Благодаря своему противовоспалительному действию рофлумиласт значительно снижает риск тяжелых обострений ХОБЛ.

Тиолсодержащие препараты. Ацетилцистеин - М-производное природной аминокислоты цистеина. Действие препарата обусловлено присутствием в структуре молекулы свободной сульфгидрильной группы, которая расщепляет дисульфидные связи макромолекул гликопротеина слизи путем реакции сульфгидрильно-дисульфидного взаимозамещения. Образующиеся дисульфиды М-ацетилцистеина имеют значительно меньшую молекулярную массу, что снижает вязкость мокроты. Ацетилцистеин показан в качестве вспомогательного средства при различных бронхолегочных заболеваниях с наличием густой, вязкой, трудноотделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера: хроническом обструктивном бронхите, бронхиолите, бронхопневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астме, муковисцидозе. Противопоказан во время беременности и лактации.

Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, под влиянием которого замедляется продукция кислых муцинов. При этом нормализуется соотношение нейтральных или кислых муцинов слизи, в результате чего нормализуются эластичность и регенерация слизистой оболочки, происходит восстановление ее структуры, уменьшается количество бокаловидных клеток (этот эффект отмечается на протяжении всех слизистых оболочек организма) и, как следствие, наблюдается уменьшение количества вырабатываемой слизи. Карбоцистеин в первую очередь показан в начальной стадии острого воспалительного процесса в респираторной системе, когда наблюдаются значительное увеличение секреции жидкой слизи и характерно повышенное образование бокаловидных клеток, а также хроническое воспаление, сопровождающееся повышенной продукцией слизи с измененными физико-химическими характеристиками, но не гнойной. Карбоцистеин не рекомендуется применять в I триместре и беременности и во время лактации.

Вазициноиды. Бромгексин оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие, что связано с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты, а также обладает незначительным противокашлевым действием. Доступностью бромгексина, его относительно небольшой стоимостью, отсутствием нежелательных лекарственных реакций (НЛР) объясняют достаточно широкое применение препарата, хотя практически все исследователи отмечают более низкий фармакологический эффект бромгексина по сравнению с амброксолом, препаратом нового поколения, представляющим собой активный метаболит бромгексина. Согласно инструкции, противопоказан во время беременности и лактации.

По клиническому эффекту амброксол значительно превосходит бромгексин, особенно по способности повышать уровень сурфактанта, так как он не только стимулирует синтез сурфактанта, но и блокирует его распад. На этом основана его более выраженная по сравнению с бромгексином способность увеличивать мукоцилиарный клиренс. Возможно применение у женщин во II и III триместре беременности.

Ненаркотические противокашлевые препараты центрального действия (глауцин, бутамират) оказывают противокашлевое, гипотензивное и спазмолитическое действие, не угнетают дыхание, не тормозят моторику кишечника, не вызывают привыкание и лекарственную зависимость. Противокашлевые ненаркотические ЛС центрального действия показаны при кашле, связанном с раздражением слизистых оболочек верхних (надгортанных) отделов дыхательных путей вследствие инфекционного или ирритативного воспаления (острая респираторно-вирусная инфекция, тонзиллит, ларингит, фарингит и др.), при сухом навязчивом кашле, сопровождающемся болевым синдромом и/или нарушающем качество жизни больного (аспирация, инородное тело, онкопроцесс).

Глауцин зарегистрирован в РФ в комбинации с симпатомиметиком эфедрином и противопоказан в I триместре беременности и в период лактации.

Бутамират противопоказан к применению в I триместре беременности и в период лактации. Во II и III триместре беременности бутамират применяют с осторожностью, только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противокашлевый препарат периферического действия преноксдиазин - с афферентным эффектом, действует как мягкий анальгетик или анестетик на слизистую оболочку дыхательных путей, уменьшает рефлекторную стимуляцию кашлевого рефлекса, изменяет образование и вязкость секрета, повышает подвижность секрета, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов.

Таблица 6-10. Основные лекарственные средства при заболеваниях органов дыхания, зарегистрированные в Российской Федерации

6.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

Средства, влияющие на гемостаз, делят на следующие группы:

снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты);
влияющие на свертывание крови;
понижающие свертывание крови (антикоагулянты);
повышающие свертывание крови (гемостатики);
влияющие на фибринолиз;
фибринолитические (тромболитические) средства;
антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза).

Антикоагулянты прямого действия - гепарины блокируют почти все факторы свертывания, связанные с сериновыми протеазами, обладают выраженной антитромбиновой активностью, нарушают переход протромбина в тромбин и угнетают активность тромбина, уменьшают агрегацию тромбоцитов, угнетают активность гиалуронидазы и умеренно повышают фибринолитические свойства крови. Низкомолекулярные гепарины получают из стандартного гепарина методом деполимеризации в специальных условиях. Они связывают антитромбин, вследствие чего подавляют некоторые факторы свертывания, в первую очередь фактор Ха, незначительно подавляют тромбин, слабо влияют на адгезию тромбоцитов и систему фибрино-лиза, оказывают положительное воздействие на сосудистую стенку. Вследствие более суженного механизма действия на свертывающую систему низкомолекулярные гепарины вызывают и меньшее число неблагоприятных лекарственных реакций.

Гепарины - средство выбора для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний у беременных. Низкомолекулярные гепарины показаны для лечения и профилактики тромбоэмболической болезни, особенно в хирургической практике.

Эффективность лечебного применения гепарина натрия оценивают по времени свертывания, активированному частичному тромбопластиновому времени или тромбоэластограмме. Лабораторный контроль при использовании низкомолекулярных гепаринов обычно не требуется, но у пациентов с высоким риском кровотечений можно измерять активность фактора Ха в крови.

Немного отдельно от гепаринов расположился сулодексид, относящийся к подгруппе гепариноидов.

Сулодексид является биологическим лекарственным препаратом, представляющим собой естественную смесь гликозаминогликанов - гепариноподобной фракции с молекулярной массой 8000 Да (80%) и дерматансульфата (20%). Механизм действия сулодексида обусловлен двумя основными свойствами: быстродействующая гепариноподобная фракция обладает сродством к антитромбину III, а дерматановая - к кофактору II гепарина. Фармакологическое действие: ангиопротекторное, профибринолитическое, антитромботическое. После применения внутрь в рекомендуемой дозе количество сулодексида и его производных после эффекта первого прохождения достаточно для индуцирования антитромбинового действия без влияния на обычные параметры коагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, активированный фактор X). Таким образом, можно предположить, что сулодексид при пероральном применении не имеет антикоагуляционного действия.

Антикоагулянты непрямого действия - производные индандиона (фениндион) и кумарина (варфарин, аценокумарол). Наиболее широко применяется варфарин, что обусловлено длительностью его эффекта. Непрямые антикоагулянты ингибируют витамин-К-эпоксидредуктазный комплекс, тем самым подавляя посттрансляционное γ-карбоксилирование витамин-К-зависимых белков системы свертывания крови - факторов VII, IX, X и протромбина (фактор II), а также компонентов противосвертывающей системы - протеинов С, S и Z. Белки, образующиеся на фоне действия непрямых антикоагулянтов, проявляют сниженную активность в кальцийзависимых реакциях, протекающих на поверхности фосфолипидов, следствием чего становится антикоагулянтный эффект, который можно обнаружить по увеличению значений показателя МНО.

К другим фармакодинамическим эффектам относят подавление карбоксилирования белков костной ткани, объясняющее фето-токсическое действие этих ЛС. При назначении препаратов детям и взрослым остеогенез не нарушается.

Для оценки эффективности и безопасности антикоагулянтов непрямого действия используют МНО. Основной побочный эффект - кровотечения. При необходимости хирургического вмешательства непрямые антикоагулянты прекращают принимать за 4-5 дней и возобновляют в день операции.

К широко применяемым в акушерстве и гинекологии антиагреган-там относят ингибитор ЦОГ ацетилсалициловую кислоту и ингибитор аденозиндезаминазы дипиридамол.

Ацетилсалициловая кислота выраженно угнетает агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию путем ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах. По мере увеличения концентрации препарата в плазме крови сначала развивается антиагрегантный эффект, затем жаропонижающий и анальгетический, а затем - урикозурический и противовоспалительный.

Дипиридамол - конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы; повышает концентрацию аденозина и цАМФ в тканях, умеренно потенцирует активность простациклина, обладающего антиагрегантной активностью. Дипиридамол увеличивает продолжительность жизни тромбоцитов (при ее укорочении), незначительно уменьшает их агрегацию, оказывает умеренное сосудорасширяющее действие, несколько снижает АД, незначительно увеличивает ЧСС, не меняя сердечный выброс и сократительную способность миокарда, влияет на скорость выброса и продолжительность жизни тромбоцитов при приеме в дозах не менее 400 мг/сут. Препарат неэффективен для профилактики венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе.

Прокоагулянты непрямого действия - аналоги витамина K фито-менадион и менадиона натрия бисульфит (витамин K₃ ) назначают при пониженном уровне протромбина и кровотечениях или их угрозе вследствие применения непрямых антикоагулянтов.

Прокоагулянты прямого действия - препараты факторов свертывания крови (факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации, фактор свертывания крови VIIa). Их применяют при недостаточности одного или нескольких факторов свертывания крови (гемофилии), а также при кровотечениях.

Фибринолитики - активаторы плазминогена - применяют при острых распространенных тромбозах глубоких вен таза, конечностей, острой массивной тромбоэмболии легочной артерии и др.

К ингибиторам фибринолиза относят аминокапроновую и транексамовую кислоты. Препараты подавляют активность плазминогена, плазмина, кининовой системы, тормозят активацию фактора свертывания XII. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов. Препараты быстро всасываются в кишечнике и выводятся почками, при внутривенном введении также быстро выводятся с мочой. Эффективность контролируют путем анализа коагулограммы (содержание фибриногена в плазме крови, фибринолитическая активность).

В акушерстве и гинекологии данные препараты применяют при кровотечениях для профилактики тромбоэмболических осложнений, в том числе при начавшемся выкидыше, антифосфолипидном синдроме (табл. 6-11).

Таблица 6-11. Лекарственные средства, влияющие на гемостаз

Еще раз напоминаем: врач акушер-гинеколог не имеет права лечить экстрагенитальные заболевания (в том числе у беременных), равно как и назначать антикоагулянты! Порядок оказания акушерско-гинекологической помощи четко указывает: экстрагенитальные заболевания должны лечить профильные специалисты. Антикоагулянты может назначить только врач-гематолог.

Специальности «гемостазиолог» в Номенклатуре должностей медицинских работников и фармацевтических работников нет!

Дипиридамол (Dipyridamolum)

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилатирующее средство.

Механизм действия

Оказывает влияние как на первичную, так и на вторичную агрегацию тромбоцитов. Тормозит их адгезию, потенцирует антиагрегационный эффект простациклина. В механизме действия существенное значение имеет ингибирование фосфодиэстеразы и повышение содержания цАМФ в тромбоцитах, что приводит к торможению их агрегации. Кроме этого, стимулируется высвобождение простациклина эндотелиаль-ными клетками, угнетается образование тромбоксана A₂ . Оказывает вазодилатирующее действие на коронарные сосуды путем ингибирования аденозиндезаминазы (это свойство используется для проведения фармакологических проб), тормозится обратный захват аденозина эритроцитами (возможно, путем влияния на специальный нуклеозидный транспортер в клеточной мембране) и повышается его концентрация в крови. Аденозин стимулирует аденилатциклазу и увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах. Наряду с этим он влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению катехоламинов.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 37-66%. Метаболизируется преимущественно в печени, 20% препарата включается в энтерогепатическую циркуляцию. Экскретируется с желчью в виде моноглюкуронида и небольшого количества диглюкуронида. Почечная элиминация незначительна.

Показания в акушерстве и гинекологии

Профилактика артериальных и венозных тромбозов, профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности.

Режим дозирования

Внутрь. Для уменьшения агрегации тромбоцитов - по 75-225 мг/ сут в несколько приемов, в тяжелых случаях дозу увеличивают до 600 мг/сут.

Противопоказания

Гиперчувствительность, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, субаортальный стеноз аорты, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, коллапс, тяжелая АГ, тяжелые нарушения сердечного ритма, геморрагические диатезы, хронические обструктивные заболевания легких, заболевания с повышенным риском развития кровотечений (в том числе язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: слабость, головокружение, головная боль, ощущение заложенности уха, шум в голове.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, тахикардия, брадикардия, приливы крови к лицу, синдром коронарного обкрадывания (при использовании доз более 225 мг/сут), снижение АД (особенно при быстром внутривенном введении), тромбоцитопения, изменение функциональных свойств тромбоцитов, кровотечение, повышенная кровоточивость.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, эпигастральная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: артрит, миалгия, ринит.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка (проникает в грудное молоко).

Лекарственные взаимодействия

Ацетилсалициловая кислота и непрямые антикоагулянты усиливают эффект, гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений. При сочетании с клопидогрелом увеличивается риск кровотечения. При одновременном применении с флударабином эффекты флударабина, вероятно, могут снижаться. Дипиридамол увеличивает плазменную концентрацию и кардиоваскулярные эффекты аденозина.

Торговые наименования

Курантил N 25^♠, Курантил N 75^♠.

Бемипарин натрия (Bemiparinum natrium)

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянтное средство прямого действия.

Механизм действия

Относится к группе низкомолекулярных гепаринов. Снижение свертываемости крови под влиянием бемипарина натрия связано с тем, что он усиливает угнетающее действие антитромбина III на ряд факторов свертывания крови (Ха и в меньшей степени на IIa).

Фармакокинетика

После подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность - 96%. Период полувыведения составляет около 5-6 ч, поэтому препарат назначают 1 раз в сутки.

Показания в акушерстве и гинекологии

Профилактика тромбоэмболии у пациенток при хирургических вмешательствах.

Режим дозирования

Подкожно. В день хирургического вмешательства вводят 2500 ME за 2 ч до начала или через 6 ч после операции. В последующие дни вводят по 2500 ME каждые 24 ч.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бемипарину натрия, гепарину или продуктам переработки органов свиней; подтвержденная тромбоцитопения или подозрение на тромбоцитопению, иммунологически обусловленную гепарином, в анамнезе; активные кровотечения и нарушение свертываемости крови; тяжелые нарушения функций печени и поджелудочной железы; травмы или оперативные вмешательства в области ЦНС, органов зрения и слуха; синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в рамках индуцированной гепарином тромбоцитопении; острый бактериальный эндокардит и затяжной эндокардит; органические нарушения с повышенным риском кровотечений (активная пептическая язва, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия).

Побочные действия

Гематома и боль в месте инъекции, кровотечение (в области кожи, слизистых оболочек, ран, ЖКТ, мочеполового тракта), легкое преходящее повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ) и γ -ГТ. Редко - анафилактические реакции (тошнота, рвота, лихорадка, одышка, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, крапивница, зуд), тяжелая тромбоцитопения II типа, некроз кожи в месте инъекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение во время беременности допустимо, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание на период приема препарата следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется одновременное назначение бемипарина натрия с антагонистами витамина К и другими антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой и другими салицилатами и НПВП, тиклопидином, клопидогрелом и другими ингибиторами агрегации тромбоцитов, системными глюкокортикоидами и декстраном в связи с потенцированием фармакологического действия бемипарина натрия и повышением риска возникновения кровотечений.

Торговые наименования

Цибор^♠.

Далтепарин натрия (Dalteparinum natrium)

Фармакокинетика

Биодоступность при подкожном введении составляет 87±6%.

Режим дозирования

Подкожно в дозе 2500 ME за 2 ч до операции, затем после операции подкожно по 2500 МЕ/сут (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней).

Торговые наименования

Фрагмин^♠ .

Надропарин кальция (Nadroparinum calcium)

Механизм действия

Обладает прямым антикоагуляционным действием, анти-Ха и анти-IIa активностью, непосредственно влияет на находящиеся в крови факторы свертывания. Усиливает блокирующий эффект антитромбина III на фактор Ха (активирует переход протромбина в тромбин). Анти-Ха-активность приблизительно в 4 раза превосходит анти-Па-активность.

Фармакокинетика

Биодоступность - 98%. T_1/2 - 3,5 ч. Блокада фактора Ха сохраняется в течение 18-24 ч, IIa - в течение 3 ч.

Режим дозирования

Подкожно по 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) за 2-4 ч до операции. Затем вводят 1 раз в сутки в течение всего периода риска тромбо-образования (но не менее 7 дней) и до перевода пациента на амбулаторный режим.

Торговые наименования

Фраксипарин^♠ .

Парнапарин натрия (Natrii parnaparinum)

Механизм действия

Оказывает прямое антикоагуляционное действие, ингибирует тромбокиназу (фактор Ха), инактивирует тромбин (фактор IIa).

Фармакокинетика

Биодоступность близка к 100%. T_1/2 - 6 ч. Блокада фактора Ха сохраняется в течение 12 ч.

Режим дозирования

Подкожно. Профилактика тромбозов глубоких вен - по 0,3 мл (3200 анти-Ха МЕ) за 2 ч до операции. Затем вводят 1 раз в сутки в течение не менее 7 дней.

Торговые наименования

Флюксум^♠.

Парнапарин натрия относится к группе низкомолекулярных гепаринов со средней молекулярной массой около 5 кДа. Анти-тромботическая активность (анти-Ха) препарата превосходит антикоагуляционную (анти-Па) - отношением Xa/анти-IIa активности >4. Парнапарин натрия не обладает проагрегантным тром-боцитарным действием.

Особенность получения препарата с помощью уникальной процедуры фрагментации способствует сохранению гомогенности его структуры и длины каждого фрагмента, что обеспечивает стабильность фармакокинетических свойств, и с клинической точки зрения отражается в высоком профиле эффективности и безопасности применения.

Помимо общего механизма действия, присущего всем НМГ, парнапарин натрия обладает также некоторыми фармакологическими преимуществами по сравнению с другими НМГ и, в частности, эноксапарином, также включенным в перечень ЖВНЛП. В исследовании in vitro парнапарин в большей степени, чем эноксапарин, подавлял образование агрегатов тромбоцитов и полиморфно-нуклеарных лейкоцитов, дегрануляцию лейкоцитов, связывание фибриногена с тромбоцитами (Camporese et al. - Update on the clinical use of the low-molecular-weight heparin, parnaparin, Vascular Health and Risk Management 2012. Vol. 8, P. 463-472).

На правах рекламы

Сулодексид (Sulodexidum)

Фармакотерапевтическая группа Антикоагулянты, гепарин и его производные.

Механизм действия

Гепариноподобная фракция обладает сродством к антитромбину III, а дерматановая - к кофактору II гепарина. После применения внутрь в рекомендуемой дозе количество сулодексида и его производных после эффекта первого прохождения достаточно для индуцирования антитромбинового действия без влияния на обычные параметры коагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, активированный фактор Х). Таким образом, можно предположить, что сулодексид при пероральном применении не имеет антикоагуляционного действия. Фармакологическое действие: ангиопротекторное, профибринолитическое, антитромботическое.

Ангиопротекторное действие связано с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов, с восстановлением нормальной плотности отрицательного электрического заряда пор базальной мембраны сосудов. Кроме того, препарат нормализует реологические свойства крови за счет снижения уровня триглицеридов (стимулирует липолитический фермент - липопротеинлипазу, гидролизующую триглицериды, входящие в состав ЛПНП).

Профибринолитическое действие обусловлено повышением в крови уровня тканевого активатора плазминогена и снижением содержания его ингибитора.

Антитромботическая активность сулодексида, назначаемого внутрь, является главным образом результатом всех видов действия, которые сулодексид оказывает на сосудистую стенку (ангиопротекторное действие), фибринолиз (профибринолитическое действие) и ингибирование адгезии тромбоцитов.

Показания в акушерстве и гинекологии

Ангиопатии с повышенным риском тромбообразования, тромбофилические состояния, антифосфолипидный синдром (назначают совместно с ацетилсалициловой кислотой, а также вслед за низкомолекулярными гепаринами).

Противопоказания

Гиперчувствительность; геморрагический диатез и заболевания, сопровождающиеся пониженной свертываемостью крови; беременность (I триместр).

С осторожностью: при совместном применении с антикоагулянтами следует контролировать параметры свертываемости крови.

Применение при беременности и лактации

При беременности назначается под строгим наблюдением врача. Имеется положительный опыт применения препарата в целях лечения и профилактики сосудистых осложнений у пациенток с диабетом 1-го типа во II и III триместре беременности, при развитии позднего токсикоза беременных.

Режим дозирования

Внутрь по 1-2 капсулы 2 раза в сутки до приема пищи в течение 30-40 дней. В зависимости от результатов клинико-диагностического обследования пациентки по усмотрению врача режим дозирования может быть изменен.

Внутривенно, внутримышечно по 1 ампуле (2 мл) в сутки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Значимого взаимодействия с другими препаратами не установлено. При применении сулодексида не рекомендуется одновременно использовать препараты, влияющие на систему гемостаза, в качестве антикоагулянтов (прямых и непрямых).

Торговые наименования

Вессел Дуэ Ф^♠, Ангиофлюкс^♠.

Сулодексид

Торговое название оригинального препарата - Вессел® Дуэ Ф, капсулы для приема внутрь 250 ЛЕ.

Биологический продукт, представляет собой смесь гликозами-ногликанов, содержит 80% быстродвижущегося гепарина и 20% дерматансульфата.

При отсутствии выраженного антикоагулянтного эффекта антитромботическое и ангиопротекторное действие сулодексида при пероральном приеме обусловлено его высокой тропностью к эндотелию (90% препарата абсорбируется именно на его поверхности, благодаря чему он выступает на различных уровнях в качестве защитного фактора). Препарат способен восстанавливать покрывающий эндотелий гликокаликс, и тем самым повышать антитромботический потенциал эндотелиальных клеток, увеличивая резистентность последних к воздействию гомоцистеина, медиаторов воспаления, цитокинов и лейкоцитарных протеаз, ингибировать адгезию тромбоцитов и лейкоцитов в случае повреждения эндотелия. Описан положительный опыт применения сулодексида на этапах предгравидарной подготовки и при беременности у женщин с дисфункцией эндотелия и/или при тромбофилиях различного генеза.

Способ применения: по 1-2 капсулы 2 раза в день до приема пищи в течение 30-40 дней. Полный курс лечения следует повторять не менее 2 раз в год. В зависимости от результатов клинико-диагностического обследования, по усмотрению врача режим дозирования может быть изменен ^[8] .

Производитель Альфасигма С.п.А., Италия.

На правах рекламы

Эноксапарин натрия (Enoxaparinum natrium)

Механизм действия

Фармакокинетика

Биодоступность - 98%. T_1/2 - 3,5 ч. Блокада фактора Ха сохраняется в течение 18-24 ч, IIa - в течение 3 ч.

Режим дозирования

Подкожно по 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) за 2-4 ч до операции. Затем вводят 1 раз в сутки в течение всего периода риска тромбообразования (но не менее 7 дней) и до перевода пациента на амбулаторный режим.

Торговые наименования

Эниксум^♠ .

Глава 7. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для контрацепции

7.1. Клиническая фармакология гормональных контрацептивов

История развития гормональной контрацепции начинается с середины 1930-х гг., когда впервые был получен прогестерон и доказано его блокирующее действие на овуляцию. В 1950-е гг. были созданы местранол и синтетический аналог прогестерона норэтинодрел^ρ , вошедшие в состав первого гормонального контрацептива «Эновид». Добавление к прогестагену этинилэстрадиола позволило контролировать менструальный цикл и потенцировать антигонадотропное действие.

Первые ГК содержали очень высокие дозы синтетических стероидов (50-150 мкг), что сопровождалось частыми побочными эффектами (тошнота, головная боль, депрессия, болезненность молочных желез, прибавка массы тела и акне). У пользовательниц высокодозированных ГК возрастал риск артериальных и венозных тромбозов.

За 50 лет в области гормональной контрацепции произошла эволюция: появились низко- и микродозированные препараты, содержащие почти в 10 раз меньшую дозу эстрогена, с компонентами, максимально похожими на эндогенные гормоны, разработаны новые режимы и пути введения препаратов. Все это привело к значимому снижению частоты нежелательных побочных эффектов и существенно повысило комплаентность женщин при использовании метода. Результаты масштабных эпидемиологических исследований доказали, что низкодозированные ГК не оказывают клинически значимого влияния на гомеостаз и являются безопасным методом предохранения от нежелательной беременности у здоровых, некурящих женщин моложе 40 лет.

Современные ГК прекращают овуляцию и вызывают дистрофические изменения в эндометрии, не полностью подавляют активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и не вызывают симптомов эстрогенового дефицита. ГК блокируют циклические колебания уровня половых стероидов (монофазные препараты) либо поддерживают заданный уровень эстрогена в крови (режим динамического дозирования); их дополнительные преимущества - снижение концентрации простагландинов и уменьшение менструальной кровопотери, повышение вязкости цервикальной слизи и уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Прогестагенный компонент обеспечивает слабое андрогенное, антиандрогенное, антиминерало-кортикоидное или антипролиферативное действие ГК.

ГК подразделяют на комбинированные, содержащие в своем составе эстроген и прогестаген, и чисто прогестиновые, содержащие только прогестаген.

Комбинированные ГК (КГК) - один из самых распространенных в РФ методов контрацепции. К ним относят комбинированные оральные контрацептивы (КОК), влагалищное контрацептивное кольцо и накожный пластырь.

Гестагены в составе гормональных контрацептивов

Собственно контрацептивным действием обладает гестагенный компонент. Он представлен различными синтетическими производными прогестерона, тестостерона и спиронолактона (табл. 7-1).

Таблица 7-1. Классификация прогестагенов, входящих в состав гормональных контрацептивов*

*Представлены только входящие в состав препаратов, зарегистрированных в РФ.

Гестагенный компонент современных КОК представлен левонорге-стрелом (II поколение), дезогестрелом, гестоденом и норгестиматом (III поколение), а также молекулами, обладающими антиандрогенными свойствами: ципротерон, хлормадинон, дроспиренон, диеногест. Современные прогестагены не нарушают метаболизм липидов, не влияют на массу тела, не вызывают вирилизацию, не повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний и вместе с эстрогеном обеспечивают адекватность менструального цикла.

К современным производным прогестерона относят:

прегнаны (входят в состав ГК, зарегистрированных на территории РФ);
норпрегнаны (производные 19-норпрогестерона).

Производные тестостерона или 19-нортестостерона:

эстраны (норэтистерон, линэстренол);
гонаны (норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, этоногестрел, гестоден и норгестимат). Кроме норгестрела, все входят в состав зарегистрированных в РФ ГК.

В последние годы были созданы еще два гибридных прогестагена: производное тестостерона диеногест и производное спиронолактона дроспиренон. Их условно относят к прогестагенам IV поколения.

Все синтетические прогестагены, входящие в состав современных ГК, обладают выраженным антигонадотропным действием, надежно подавляют овуляцию, обеспечивая высокую контрацептивную эффективность, блокируют эстрогенное влияние на эндометрий. Однако они имеют различия в других биологических эффектах и в зависимости от этого ГК имеют различные свойства (табл. 7-2).

Идеальный гестаген в составе ГК обладает только антигонадотропной и антиэстрогенной активностью. Высокоселективным прогестагеном является норпрегнан номегэстрол, который оказывает умеренное антиандрогенное действие. В отличие от других, его период полувыведения составляет 46 ч, что обеспечивает контрацептивную надежность даже в случае пропуска двух таблеток. Другие производные прогестерона - прегнаны, кроме антигонадотропного и антиэстрогенного действия, могут оказывать еще антиандрогенное и глюкокортикоидное.

Глюкокортикоидный эффект для ГК в связи с возможными метаболическими рисками [негативное влияние на массу тела и минеральную плотность костной ткани (МПКТ)] нежелательны при длительном приеме. В то же время антиандрогенное действие широко используется в лечебных целях у женщин с клиническими проявлениями гиперандрогении (акне, гирсутизм). Антиандрогенные эффекты максимально выражены у ципротерона, умеренно - у хлормадинона и отсутствуют у медроксипрогестерона.

Наиболее многочисленную группу синтетических гестагенов в составе ГК представляют производные тестостерона. Андрогенное действие проявляется вследствие активации рецепторов андрогенов за счет структурного сходства эстранов с тестостероном, а также повышения его свободной фракции в крови путем вытеснения тестостерона из связи с ГСПГ. С андрогенной активностью связывают появление акне, гирсутизм, задержку жидкости в организме, увеличение массы тела. Дополнительное эстрогенное действие реализуется через увеличение концентрации эстрогеновых рецепторов в периферических тканях. Клинически оно проявляется усилением эстрогензависимых побочных эффектов, характерных для этинилэстрадиола.

Таблица 7-2. Биологические эффекты прогестагенов (адаптировано по Schindler А.Е., 2008)

Примечания: «++» - высокая активность;«+» - умеренная активность; «±» - слабая активность; «-» - отсутствие активности.

Следующие производные тестостерона - гонаны (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден и норгестимат), в отличие от эстранов, не потенцируют эстрогенный эффект и не оказывают андрогенного влияния. Их взаимодействие с рецепторами андрогенов клинически проявляется антиандрогенными свойствами. Левоноргестрел среди всех синтетических прогестинов наиболее изучен. Обладая наибольшим аффинитетом к андрогеновым рецепторам, он, тем не менее, приводит к уменьшению андрогензависимых проявлений - акне, гирсутизма.

Все ГК, независимо от вида гестагена и дозы этинилэстрадиола, снижают уровень тестостерона.

Гибридный прогестаген диеногест относится к производным тестостерона и обладает свойствами не только гонанов, но и прогестерона, что обусловливает у него наличие выраженного антиандрогенного действия. Кроме того, ему присущ самый выраженный среди всех синтетических прогестагенов антипролиферативный эффект, который широко используют в лечении эндометриоза. Антипролиферативный эффект диеногеста при лечении эндометриоза сопоставим с дидрогестероном, но достигается при меньшей дозировке препарата (2 мг диеногеста эквивалентно 20-30 мг дидрогестерона). Это свойство также позволяет диеногесту за счет торможения пролиферации эндометрия более выраженно уменьшать объем менструальных выделений в сравнении с другими прогестагенами.

Еще один гибридный прогестаген - дроспиренон, производное спиронолактона. Он объединяет в себе эффекты прогестерона (антигонадотропный и антиандрогенный) и свойства антиминералокортикоидов, которые клинически выражаются в уменьшении задержки жидкости и натрия в организме. Сочетание антиандрогенного и антидиуретического действия положительным образом влияет на здоровье женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), предменструальным синдромом, а также доброкачественными заболеваниями молочных желез.

Диеногест (Dienogestum)

Фармакотерапевтическая группа Гестаген.

Механизм действия

Диеногест воздействует на эндометриоз за счет подавления трофических эффектов эстрадиола в отношении аутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме. При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Другие фармакологические свойства диеногеста, такие как иммуномодулирующее и антиангиогенное, вероятно, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Фармакокинетика

Диеногест быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Связывается с альбумином в плазме крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, а также с глюкокортикоидсвязывающим глобулином. Почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч преимущественно почками.

Показания в акушерстве и гинекологии

Эндометриоз.

Режим дозирования

Внутрь по 2 мг/сут. Эффективность и безопасность применения препарата доказаны при длительности терапии не более 15 мес.

Противопоказания

Острый венозный тромбофлебит, венозные тромбоэмболии; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в том числе ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с ангиопатией; тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации показателей функции печени; опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; диагностированные гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочной железы или подозрение на них; кровотечения из влагалища неясного генеза; гиперчувствительность к диеногесту или любому из вспомогательных веществ; беременность и период грудного вскармливания; наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Побочные действия

Нежелательные реакции чаще возникают в первые месяцы после начала терапии и уменьшаются при продолжении лечения. Возможны изменения характера кровотечений, например, «мажущие» кровянистые выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея. Самыми частыми НР, отмечаемыми при лечении диеногестом, являются головная боль, дискомфорт в молочных железах, депрессивное настроение и акне.

У большинства пациенток, получающих диеногест, изменяется характер менструальных кровотечений. В течение первых 90 дней терапии диеногестом наблюдались следующие виды нарушений менструального цикла: аменорея, нечастые кровотечения, частые кровотечения, нерегулярные кровотечения, длительные кровотечения.

Увеличение массы тела, сниженное настроение, нарушения сна, нервозность, потеря либидо, изменение настроения, головная боль, мигрень, тошнота, рвота, метеоризм, акне, алопеция, боли в спине, дискомфорт в молочных железах, киста яичника, АМК, аменорея, астеническое состояние.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия Индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенов.

Торговые наименования

Визанна^♠ , Зафрилла^♠ , Алвовизан^♠ .

Эстрогены в составе гормональных контрацептивов

Эстрогенный компонент потенцирует контрацептивный эффект прогестагена. Взаимодействуя с эстрогеновыми рецепторами, он блокирует овуляторную амплитуду в гипоталамусе и предотвращает выброс фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передней доли гипофиза, предотвращая развитие доминантного фолликула. Но основная функция эстрогенной составляющей заключается в стабилизации эндометрия и обеспечении нормального менструального цикла.

В качестве эстрогенного компонента чаще используют этинил-эстрадиол. Это синтетический эстроген, по структуре сходный с эндогенным эстрадиолом, но отличный от него по метаболизму и биологической активности. Он обеспечивает стабильность цикла, пролиферацию эндометрия, лучшую переносимость, а также некоторые неконтрацептивные эффекты КОК.

В отличие от эндогенного эстрадиола, синтетический этинилэстрадиол подвергается длительной рециркуляции в печени. Длительное взаимодействие этинилэстрадиола с печеночными ферментами проявляется в сотни раз более выраженным влиянием на системные параметры в сравнении с эндогенным эстрадиолом.

С особенностями метаболизма этинилэстрадиола связаны такие нежелательные побочные эффекты, как тошнота, головная боль, болезненность молочных желез, прибавка массы тела, появление акне, негативное влияние на свертывающую систему крови, уровень холестерина и инсулинорезистентность.

В зависимости от поступающей в организм суточной дозы этинил-эстрадиола ГК подразделяют:

на высокодозированные (40 мкг/сут);
низкодозированные (30-35 мкг/сут);
микродозированные (15-20 мкг/сут).

Трехфазные КОК (табл. 7-3) содержат переменные дозы стероидов соответственно динамике менструального цикла. К препаратам этой группы относят левоноргестрел + этинилэстрадиол, дезогестрел + этинилэстрадиол и др.

Таблица 7-3. Состав современных комбинированных гормональных препаратов

В последние годы были созданы контрацептивы с другими синтетическими эстрогенами: эстрадиола валератом и эстрадиолом. Эстрадиола валерат по своей структуре приближен к натуральному эстрогену, однако наличие остатка валериановой кислоты несколько изменяет его метаболизм, и после приема внутрь он распадается на эстрадиол и валериановую кислоту. Валериановая кислота быстро усваивается, а эстрадиол в ходе всасывания в слизистой оболочке ЖКТ и первого пассажа через печень расщепляется на малоактивные метаболиты - эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид. Эстрадиол имеет такую же структуру, что и эндогенный эстрадиол, поэтому они оба одинаково метаболизируются в организме.

Биодоступность эстрадиола и эстрадиола валерата не превышает 3-5%, что эквивалентно эндогенному эстрадиолу, и обеспечивает клинически незначимое влияние на метаболические параметры в организме и низкую частоту побочных реакций.

Эстрадиол и эстрадиола валерат длительное время используют в составе препаратов для менопаузальной гормональной терапии (МГТ), но попытки создать контрацептивные средства на их основе не приводили к успеху. Основной проблемой являлся неадекватный контроль за циклом при монофазном приеме. В результате для эстрадиола валерата был найден оптимальный динамический режим дозирования в сочетании с производным тестостерона диеногестом (Клайра^♠ ), а для эстрадиола оказалось эффективным сочетание с производным прогестерона номегэстролом в режиме «24+4» (Зоэли^♠ ). Это позволило создать препараты без клинически значимого влияния на параметры свертывания крови, липидного профиля и метаболизма углеводов.

Созданы дроспиренонсодержащие КОК с добавлением 451 мкг активной формы фолатов (табл. 7-3):

дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефолат] (Джес Плюс^♠ );
дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефолат] (Ярина Плюс^♠ ).

Прием в течение 16 нед и более не просто снижает риск (соответствующее показание есть в инструкции), но и позволяет ликвидировать манифестный дефицит фолиевой кислоты, что особенно важно для планирующих беременность женщин.

Диеногест + этинилэстрадиол {Ethinylestradiol + Dienogest)

Торговое название

Силует®

Состав

Активные вещества: диеногест 2 мг, этинилэстрадиол 0,03 мг в каждой таблетке, покрытой пленочной оболочкой.

Фармакодинамика

Силует® - пероральное комбинированное средство с антиандрогенным эффектом, содержит этинилэстрадиол в качестве эстрогена и диеногест в качестве прогестагена. Контрацептивный эффект Силуета^® обусловлен различными факторами, наиболее важным среди них является ингибирование овуляции и изменения в эндометрии. Анти-андрогенный эффект комбинации этинилэстрадиола и диеногеста основывается на снижении уровня андрогенов в плазме.

Показания к применению

Пероральная контрацепция.
Лечение легкой и умеренной угревой сыпи (акне) при неэффективности местного лечения у женщин, нуждающихся в контрацепции.

Способ применения и дозы

Таблетки необходимо принимать ежедневно примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в порядке, обозначенном на блистерной упаковке. По одной таблетке в день принимают ежедневно в течение 21 дня. Каждую следующую упаковку начинают принимать через 7 дней после предыдущей, в течение которых обычно возникает кровотечение отмены. Оно, как правило, начинается на 2-3-й день после приема последней таблетки и может не заканчиваться к началу приема следующей упаковки. В случае если гормональная контрацепция ранее (за месяц) не применялась, прием Силуета^® необходимо начать на 1 день менструального цикла (т.е. в первый день менструации).

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять препарат как можно скорее, следующий прием в обычное время.

Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
требуются 7 дней непрерывного приема таблетки для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции (см. подробную инструкцию к применению).

Как отсрочить кровотечение отмены

Для того, чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, женщина должна продолжить прием Силуета^® в таблетках в пленочной оболочке из новой упаковки сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием Силуета^® в таблетках в пленочной оболочке из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того, чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине можно рекомендовать укоротить ближайший перерыв в приеме таблетки на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что не будет кровотечения отмены и в дальнейшем, во время приема следующей упаковки, появятся мажущие выделения и прорывные кровотечения (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

Противопоказания

Силует^® не следует применять, если есть какие-либо из состояний/заболеваний, указанных ниже. При появлении любого из этих состояний во время приема Силуета прием препарата должен быть прекращен:

повышенная чувствительность;
артериальные и венозные тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе, в том числе тромбоз, тромбофлебит глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);
состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзитор-ные ишемические атаки, стенокардия, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, подострый бактериальный эндокардит, расширенное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией, обширная травма);
панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
порфирия;
желтуха, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);
серповидно-клеточная анемия;
множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в том числе в анамнезе факторов риска артериального тромбоза:
- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями (ангиопатия, ретинопатия);
- неконтролируемая артериальная гипертензия;
- тяжелая дислипопротеинемия;
врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным тромбозам;
курение в возрасте старше 35 лет;
тяжелые формы заболевания печени (в том числе в анамнезе) до нормализации функциональных проб печени;
опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), в том числе в анамнезе;
гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочных желез, в том числе в анамнезе, или подозрение на них;
кровотечение из влагалища неясного генеза;
мигрень с локальной неврологической симптоматикой, в том числе в анамнезе;
эпилепсия;
беременность и лактация;
дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой

Препарат Силует® не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и использовать сложную технику.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте! Срок годности 2 года.

Производитель

ОАО «Гедеон Рихтер», 1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия.

Основные свойства комбинированных оральных контрацептивов

Свойства современных КОК обусловлены их уникальным влиянием на все уровни репродуктивной системы и возможностью разнопланового влияния как на концентрации различных половых стероидов, так и на конкретные рецепторы.

Многие КОК, как оригинальные, так и дженерики, помимо контрацепции, сегодня имеют в инструкции другие медицинские показания, в том числе для использования на этапе преконцепции.

Благоприятные свойства КОК:

высокая эффективность (индекс Перля при надлежащем применении - 0,3, при типичном - 9,0);
off-label могут быть использованы как средство экстренной контрацепции в случае незащищенного полового акта;
обратимость эффекта (фертильность восстанавливается в первом цикле);
безопасность для большинства женщин (могут применяться, начиная с менархе, как рожавшими, так и нерожавшими);
предупреждение внематочной беременности;
снижение материнской и перинатальной смертности в когорте пользователей после 3 лет применения

Неконтрацептивные лечебно-профилактические эффекты:

снижение риска смертности от всех причин;
нормализация ритма менструаций;
купирование симптомов дисменореи и предменструального синдрома;
ликвидация симптомов гипоэстрогении, гиперандрогении, снижение частоты инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза и анемии;
снижение частоты госпитализаций и оперативных вмешательств по поводу внематочной беременности (все КОК), кист яичников, апоплексии яичников, инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза, маточных кровотечений (монофазные препараты);
снижение риска рака эндометрия, яичников, толстой кишки, частоты доброкачественных дисплазий молочной железы;
снижение темпов расхода фолликулов (сохранение овариального резерва), повышение эффективности прегравидарной подготовки (нормализация сывороточных уровней андрогенов, железа, концентрации фолатов в крови). Последнее правомочно только для КОК, обогащенных метафолином.

Неблагоприятные эффекты. Во время приема КОК возможны тошнота, головокружение, болезненность молочных желез или головная боль, а также мажущие или умеренные кровяные выделения (обычно прекращаются через 2-3 цикла). Побочные эффекты: нарушения ритма менструаций, аменорея, тошнота - встречаются редко. КОК не защищают от инфекций, передаваемых половым путем (в частности, от ВИЧ). При риске заражения необходимо наряду с КОК использовать презервативы (двойной голландский метод). КОК не рекомендуют принимать в период лактации (влияют на количество и качество грудного молока).

Режимы применения комбинированных гормональных контрацептивов

Традиционно ГК принимают по 1 таблетке в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом, во время которого происходит менструальноподобная реакция (рис. 7-1).

Одним из путей эволюции ГК стало создание новых режимов с укороченным перерывом между приемами препарата. Было доказано, что при применении 24 активных таблеток, содержащих дроспиренон + этинилэстрадиол (Джес^♠ ) или номегэстрол + эстрадиол (Зоэли^♠ ), в монофазном режиме и таблеток плацебо в последующие 4 дня значительно уменьшаются объем кровопотери и частота межменструальных кровотечений. Такие же данные были получены для режима «26+2», который имеет пероральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат и диеногест (Клайра^♠ ). При этом препарат диеногест + эстрадиола валерат (Клайра^♠ ) имеет зарегистрированные показания, такие как оральная контрацепция и лечение обильных менструаций, не связанных с органическими причинами.

Рис. 7-1. Режимы применения комбинированных оральных контрацептивов

В последние годы ВОЗ постулировала безопасность и возможные преимущества пролонгированного режима приема КОК. В РФ зарегистрирован КОК с фиксированным пролонгированным режимом «84+7» [левоноргестрел + этинилэстрадиол; этинилэстрадиол [набор] (Модэлль Либера^♠ )]. Доказана безопасность режима еще более длительного непрерывного приема КГК с одним четырехдневным перерывом на менструальноподобное кровотечение через 5 мес.

Критерии приемлемости использования гормональных контрацептивов

Персональную возможность и риски применения КОК оценивают в соответствии с Медицинскими критериями приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ (5-е издание, 2015). Данные с сокращениями приведены в табл. 7-4.

В 2012 г. был разработан проект Национальных медицинских критериев приемлемости ВОЗ, адаптированных для РФ.

Специальные обследования и анализы для назначения КОК не требуются, поскольку контрацепция рассматривается в отношении предположительно здоровых лиц. Экспертной рабочей группой при разработке Национальных медицинских критериев приемлемости методов контрацепции (РФ, 2012) была принята следующая классификация, позволяющая персонифицировать целесообразность тех или иных обследований и анализов: А - проведение обследования/ анализа настоятельно рекомендуется во всех случаях и является гарантией безопасности и эффективности пользования конкретным методом контрацепции; В - проведение обследования/анализа в значительной степени обеспечивает безопасность и эффективность пользования конкретным методом контрацепции; С - проведение данного обследования или анализа не обеспечивает существенной гарантии безопасности и эффективности конкретного метода контрацепции (табл. 7-5).

Таблица 7-4. Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции (Всемирная организация здравоохранения, 2015) (с сокращениями)

Сокращения: ДМПА - депо-медроксипрогестерона ацетат; НП - не применимо; ЛНГ-ВМС - левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система; ЧПТ - чисто прогестиновые таблетки; ИМТ - индекс массы тела.

Наличие каких-либо заболеваний или других состояний специфического характера может потребовать дополнительных обследований и анализов (категория В) перед рекомендацией пациентке того или иного способа контрацепции.

Как видно из табл. 7-5, измерение АД является обязательным методом обследования для принятия решения о приеме КОК. Остальные методы неспецифичны и носят универсальный характер.

Использование КОК противопоказано (ВОЗ, 2015):

при возможной беременности;
кормящим грудью ребенка младше 6 мес;
раньше 21 дня после родов, даже если женщина не кормит грудью;
курящим женщинам старше 35 лет;
женщинам, имеющим несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний;
при АД выше 180/110 мм рт.ст.;
при эпизодах тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легких в анамнезе;
при заболеваниях сердца, печени или желчного пузыря;
женщинам старше 35 лет с мигренью или мигренью с аурой в любом возрасте;
при раке молочной железы в настоящее время или в анамнезе;
при СД, осложненном ангиопатиями (нефропатией, ретинопатией, невропатией), либо при его течении более 20 лет;
женщинам, принимающим ряд лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм КОК (рифампицин, некоторые противо-судорожные препараты и др.).

В ходе консультирования медицинские работники должны учитывать: репродуктивные цели женщины или пары (перерыв между родами или планирование родов); персональную информацию, включая свободное время и финансовые возможности пациента, возможные побочные явления или дискомфорт после процедуры; доступность и наличие других средств, необходимых при использовании выбранного метода контрацепции; необходимость защиты от инфекций, передаваемых половым путем (ИППП)/ВИЧ; вероятный исход беременности в случае возможной неудачи избранного метода контрацепции.

Таблица 7-5. Классификация степени необходимости обследований перед назначением контрацептива

*Если женщина входит в группу повышенного риска по гонорее и хламидийной инфекции, то ей не рекомендуется пользоваться внутриматочным контрацептивом. Женщинам, входящим в группу риска по ВИЧ-инфекциям/СПИДу, не рекомендуется пользоваться спермицидами, в том числе в сочетании с шеечными диафрагмами и колпачками.

Эффективность методов гормональной контрацепции

Для оценки эффективности методов предохранения от беременности используют индекс Перля, показывающий количество беременностей, наступивших у 100 женщин в течение года использования определенного вида контрацепции. Эффективность метода оценивается при правильном использовании, точном соблюдении инструкции по применению и при фактическом, учитывающем непостоянное или неправильное использование (табл. 7-6). При правильном использовании методов гормональной контрацепции индекс Перля всегда составляет меньше 1,0, но при фактическом он значительно отличается и доходит до 9,0. Причиной такого расхождения, по данным социологических исследований, является нарушение режима использования метода (пропуск таблеток или очередной инъекции, нерегулярная замена вагинального кольца или пластыря), которое происходит у 70% женщин. Наиболее эффективными являются методы, не зависящие от организованности пользователя: подкожные имплантаты этоногестрел (Импланон^♠ и Импланон НКСТ^♠ ), действующие в течение 3 лет, и внутриматочная левоноргестрел-рилизингси- стема (Мирена^♠ ), устанавливаемая на 5 лет. Их индексы Перля при прогнозируемом и фактическом использовании одинаковы и составляют 0,05 и 0,2 соответственно.

Таблица 7-6. Сравнительная эффективность различных методов контрацепции (Всемирная организация здравоохранения, 2015)

Пролонгированные методы гормональной контрацепции

По данным социологических исследований, наиболее популярны среди пользователей обратимые ГК пролонгированного действия, которые необходимо менять реже чем 1 раз в месяц или за один цикл, и обратимые ГК короткого действия, назначаемые еженедельно или ежемесячно. Все они имеют непероральный путь приема и вводятся трансдермально, подкожно, внутримышечно, внутриматочно или интравагинально. К обратимым ГК пролонгированного действия относят внутримышечные инъекции медроксипрогестерона (Депо-Провера^♠ ), внутриматочную левоноргестрелвыделяющую гормональную систему (Мирена^♠ ) и подкожные имплантаты этоногестрел (Импланон^♠ и Импланон НКСТ^♠ ). Обратимые ГК короткого действия: вагинальное кольцо этинилэстрадиол + этоногестрел (НоваРинг^♠ ) и накожный пластырь норэлгестромин + этинилэстрадиол (Евра^♠ ). Среди пролонгированных методов выделяют комбинированные эстрогенгестагенные средства и чисто прогестагенные (табл. 7-7). К КГК пролонгированного действия относят вагинальное кольцо и накожный пластырь.

Таблица 7-7. Пролонгированные гормональные контрацептивы, зарегистрированные в Российской Федерации

Все пролонгированные ГК являются гормональными рилизинг-системами и имеют ряд преимуществ перед ежедневными пероральными средствами. Гормональные рилизинг-системы обеспечивают: стабильное выделение малых доз гормонов по биологическому градиенту, длительную надежную контрацепцию, точность дозирования, отсутствие суточных колебаний экскреции гормонов, отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля, минимальную нагрузку на печеночный метаболизм при первичном прохождении через печень, отсутствие желудочно-кишечного взаимодействия с другими ЛС.

Этоногестрел + этинилэстрадиол (Etonogestrel + Ethinylestradiol)

Фармакотерапевтическая группа

Контрацептивное средство комбинированное.

Механизм действия

Гестагенный компонент (этоногестрел) тормозит синтез ЛГ и ФСГ гипофизом и, таким образом, предотвращает созревание фолликула (блокирует овуляцию), нарушает продвижение сперматозоидов по маточной трубе, способствует образованию железами шейки матки плотной вязкой слизи, осложняющей прохождение сперматозоидов по цервикальному каналу, и перестройке эндометрия, затрудняющей имплантацию плодного яйца.

Показания

Контрацепция.

Торговые наименования

НоваРинг^♠ , кольцо вагинальное.

Норэлгестромин + этинилэстрадиол (Norelgestromin + Ethinylestradiol)

Фармакотерапевтическая группа

Контрацептивное средство комбинированное.

Механизм действия

Угнетает гонадотропную функцию гипофиза, подавляет развитие фолликула и препятствует процессу овуляции.

Показания

Контрацепция.

Торговые наименования

Евра^♠ , трансдермальная терапевтическая система.

Медроксипрогестерон (Medroxyprogesteronum)

Фармакотерапевтическая группа

Гестаген.

Механизм действия

Ингибирует секрецию гонадотропинов гипофизом, предотвращает созревание фолликула и овуляцию, способствует истончению эндометрия. В высоких дозах при нормальном содержании эстрогенов вызывает трансформацию пролиферативного эндометрия в секреторный. Возможно проявление андрогенного и анаболического эффектов.

Фармакокинетика

После внутримышечного введения высвобождение происходит медленно. Может обнаруживаться в плазме спустя 7-9 мес после внутримышечной инъекции. Метаболизируется в печени. Большая часть выводится через кишечник путем билиарной секреции. Около 30% - почками.

Показания

Контрацепция. Эндометриоз. Рецидивы и/или метастазы рака молочной железы, эндометрия, почки.

Режим дозирования

Контрацепция - по 150 мг 1 раз в 3 мес глубоко внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. Последующие инъекции - с интервалом 12 нед (не более 89 дней).

Противопоказания

Гиперчувствительность, тромбофлебит, тромбоэмболический синдром или инсульт в анамнезе, заболевания печени, вагинальное кровотечение неуточненной этиологии, беременность.

Побочные действия

Нарушения менструального цикла, тромбоэмболия, бессонница, раздражительность, сонливость, ощущение усталости, слабость, депрессия, головокружение, головная боль, отеки, тошнота, боли и дискомфорт в животе, болезненность молочных желез, галакторея, эрозии шейки матки, гирсутизм, алопеция, лихорадка, изменение массы тела, лунообразное лицо, остеопороз, крапивница, зуд, угревая сыпь, анафилаксия и анафилактоидные реакции.

Применение при беременности и лактации

Противопоказан при беременности. Разрешен при лактации.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение концентрации медроксипрогестерона в плазме крови.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени, возможно уменьшение контрацептивного действия медроксипрогестерона при парентеральном применении.

Торговые наименования

Депо-Провера^♠ .

Левоноргестрел (Levonorgoestrelum)

Фармакотерапевтическая группа

Гестаген.

Механизм действия

В составе внутриматочной терапевтической системы высвобождающийся левоноргестрел оказывает главным образом местное гестагенное действие. Гестаген (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в крайне низкой суточной дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстро-геновых и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение спермы в матку. Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы предупреждает оплодотворение вследствие угнетения подвижности и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит и угнетение овуляции.

Фармакокинетика

После введения внутриматочной терапевтической системы левоноргестрел начинает немедленно высвобождаться в полость матки, о чем свидетельствуют данные измерений его концентрации в плазме крови. Высокая местная экспозиция левоноргестрела в полости матки, необходимая для его местного воздействия на эндометрий, обеспечивает высокий градиент концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации левоноргестрела в плазме крови (концентрация ле-воноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в плазме крови более чем в 1000 раз). Скорость высвобождения левоноргестрела в полость матки in vivo первоначально составляет приблизительно 20 мкг/сут, а через 5 лет снижается до 10 мкг/сут. Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Метаболиты выводятся через кишечник и почками.

Показания

Контрацепция (длительная), идиопатическая меноррагия, профилактика гиперплазии эндометрия при заместительной терапии эстрогенами.

Режим дозирования

Препарат вводится в полость матки и сохраняет эффективность в течение 5 лет.

Противопоказания

Беременность или подозрение на нее; имеющиеся или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза;инфекции нижних отделов мочевыводящих и половых путей; послеродовой эндометрит; септический аборт в течение трех последних месяцев; цервицит; заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям; дисплазия шейки матки; злокачественные новообразования матки или шейки матки; прогестагензависимые опухоли, в том числе рак молочной железы; патологическое маточное кровотечение неясной этиологии; врожденные или приобретенные аномалии матки, в том числе фибромиомы, ведущие к деформации полости матки; острые заболевания или опухоли печени; повышенная чувствительность к левоноргестрелу.

Побочные действия

Иммунная система: частота неизвестна - повышенная чувствительность к левоноргестрелу, включая сыпь, крапивницу и ангионев-ротический отек.

Психика: часто - подавленное настроение, депрессия.

Нервная система: очень часто - головная боль, часто - мигрень.

ЖКТ: очень часто - боли в животе, в области малого таза, часто - тошнота.

Кожа и подкожные ткани: часто - акне, гирсутизм; нечасто - алопеция, зуд, экзема.

Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто - боль в спине.

Репродуктивная система и молочные железы: очень часто - изменение объема кровопотери, включая увеличение и уменьшение интенсивности кровотечений, мажущие кровянистые выделения, олигоменорея, вульвовагинит, выделения из половых путей; часто - инфекции органов малого таза, кисты яичников, дисменорея, боль в молочных железах, нагрубание молочных желез, экспульсия вну-триматочной терапевтической системы (полная или частичная); редко - перфорация матки (включая пенетрацию).

Применение при беременности и лактации

Противопоказан при беременности. Грудное вскармливание ребенка при применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы не противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении ЛС - индукторов микросомальных ферментов печени происходит ускорение метаболизма левонор-гестрела.

Следующие ЛС могут снижать эффективность левоноргестрела: ампренавир, лансопразол, невирапин, окскарбазепин, такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты (включая примидон), фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, ЛС, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин, эфавиренз. Снижает эффективность гипогликемических и антикоагулянтных (производные кумарина, фениндион) ЛС. Повышает плазменные концентрации глюкокортикоидов. ЛС, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина вследствие подавления его метаболизма.

Торговые наименования

Мирена^♠ .

Этоногестрел (Aetonogestrelum)

Фармакотерапевтическая группа

Контрацептивное средство.

Механизм действия

Высвобождающийся этоногестрел, содержащийся в имплантате для подкожного введения (который не подвергается биологическому распаду), является биологически активным метаболитом дезогестрела - прогестагена, широко применяемого в качестве перорального контрацептивного гормонального ЛС (оральный контрацептив). Структурно он является производным 19-нортестостерона и в органах-мишенях с высоким сродством связывается с рецепторами прогестерона. Контрацептивный эффект этоногестрела в основном достигается за счет подавления овуляции. Овуляций не наблюдалось в течение первых 2 лет применения, и лишь редко они возникали в течение 3-го года. Помимо подавления овуляции, этоногестрел также вызывает повышение вязкости секрета шейки матки, препятствующее прохождению сперматозоидов.

Фармакокинетика

После подкожного введения имплантата этоногестрел быстро всасывается в циркулирующую кровь. Концентрация, подавляющая овуляцию, достигается через 1 сут. Этоногестрел подвергается гидроксилированию и восстановлению. Этоногестрел и его метаболиты как в форме свободных стероидов, так и в форме конъюгатов выводятся почками и через кишечник.

Показания

Контрацепция.

Режим дозирования

Препарат вводится подкожно на внутренней стороне плеча между 1-м и 5-м днем менструального цикла и сохраняет эффективность в течение 3 лет.

Противопоказания

Применение этоногестрела в составе имплантата для подкожного введения противопоказано при наличии у пациентов таких состояний/заболеваний/факторов риска, как повышенная чувствительность к этоногестрелу; тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения); наличие антител к фосфолипидам; мигрень с очаговой неврологической симптоматикой; рак молочной железы, в том числе в анамнезе; установленные или предполагаемые злокачественные гормонозависимые опухоли; доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; тяжелые формы заболеваний печени (до нормализации функциональных проб печени), в том числе желтуха, врожденная гипербилирубинемия, в том числе в анамнезе; неконтролируемая АГ; кровотечение из влагалища неясной этиологии; беременность (в том числе предполагаемая).

Побочные действия

Иммунная система: повышенная чувствительность к этоногестрелу.

Психика: эмоциональная лабильность, депрессия, нервозность, снижение либидо, тревога, бессонница.

Нервная система: очень часто - головная боль, часто - головокружение, нечасто - мигрень, сонливость.

ЖКТ: часто - боли в животе, вздутие живота; нечасто - рвота, запор, диарея.

Кожа и подкожные ткани: акне, алопеция, гипертрихоз, зуд, сыпь.

Костно-мышечная система и соединительная ткань: нечасто - боль в спине, артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль.

Репродуктивная система и молочные железы: болезненность в молочных железах, боль в груди, нерегулярные менструации, дисменорея, киста яичника, выделения из влагалища, дискомфорт в области вульвы и влагалища, галакторея, увеличение молочных желез, зуд в области вульвы и влагалища.

Применение при беременности и лактации

Противопоказан при беременности. Основываясь на имеющихся данных, применение этоногестрела в составе имплантата для подкожного введения во время грудного вскармливания возможно, но только под наблюдением врача за развитием и ростом грудного ребенка. Им-плантат для подкожного введения, содержащий этоногестрел, следует вводить после 4-й недели после родов.

Лекарственные взаимодействия

Снижает эффективность гипогликемических и антикоагулянтных (производные кумарина, фениндион) ЛС. Повышает плазменные концентрации глюкокортикоидов. ЛС, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина вследствие подавления его метаболизма.

Торговые наименования

Импланон^♠ , Импланон НКСТ^♠ (рентгеноконтрастный).

Чисто прогестиновые контрацептивы

Препараты данной группы различаются способом введения действующего вещества - таблетки для приема внутрь (чисто прогестиновые оральные контрацептивы - ЧПОК) и парентеральные (имплантаты, инъекционные) средства.

Основные особенности ЧПОК заключаются в том, что они не имеют побочных эффектов, связанных с применением эстрогена. Именно поэтому их могут применять женщины, которым противопоказаны КГК (СД, сердечно-сосудистые заболевания, мигрень, АГ с уровнем АД менее 160/100 мм рт.ст.). ЧПОК могут использовать курящие женщины в возрасте старше 35 лет. Независимо от длительности приема фертильность восстанавливается быстро.

Основные механизмы действия ГК этой группы: сгущение цервикальной слизи, что препятствует проникновению сперматозоидов; изменение структуры эндометрия, что затрудняет имплантацию; снижение сократительной активности маточных труб; подавление овуляции. ЧПОК содержат 0,75 мг дезогестрела - это половина дозы, входящей в состав КОК с дезогестрелом (Чарозетта♠, Лактинет♠¤, Мо-дэлль МАМ^♠ ).

Эффективность КОК и ЧПОК одинакова, если соблюдать режим приема препарата. ЧПОК надо принимать строго в одно и то же время каждый день без перерыва. Индекс Перля для ЧПОК аналогичен КОК. Эффективность препаратов может снижаться при одновременном приеме некоторых противосудорожных (фенитоина и барбитуратов) или противотуберкулезных (рифампицина) ЛС. Правила начала приема не отличаются от КОК (см. выше). Если мать кормит ребенка грудью, начинать прием ЧПОК можно через 6 нед после родов, это метод выбора для кормящих матерей. Недостатки: нарушения ритма менструаций в виде нерегулярных и продолжительных мажущих или обильных кровяных выделений; иногда развивается аменорея; через несколько месяцев после введения препарата возможно некоторое увеличение массы тела.

Линэстренол (Lynoestrenolum)

Фармакотерапевтическая группа

Гестаген.

Механизм действия

Образует комплекс со специфическими цитоплазматическими рецепторами, связывающийся с хроматином клеток-мишеней и изменяющий синтетические процессы в клетке. Вызывает переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу. Подавляет овуляцию, формирование желтого тела и удлиняет время наступления менструации (при продолжительном приеме). Повышает вязкость цервикальной слизи. Проявляет слабые андрогенные свойства.

Фармакокинетика

Быстро и полно абсорбируется из ЖКТ. Подвергается биотрансформации. Фармакологической активностью обладает метаболит - норэтистерон. Экскретируется главным образом с мочой.

Показания

Таблетки 0,5 мг - пероральная контрацепция.

Режим дозирования

Внутрь ежедневно по 1 таблетке в течение 28 дней.

Противопоказания

Тяжелые заболевания печени (в том числе холестатическая желтуха, гепатит); гепатома или тяжелые заболевания печени в анамнезе, если показатели функциональных проб печени не вернулись к норме; синдром Ротора; синдром Дубина-Джонсона; вагинальные кровотечения неясной этиологии; состояния (в настоящее время или в анамнезе), которые могут усугубиться приемом половых стероидных гормонов (в том числе герпес беременных, желтуха беременных, отосклероз, сильный зуд, порфирия); беременность (предполагаемая или установленная), инсулинозависимый сахарный диабет.

Побочные действия

Маточное прорывное кровотечение или мажущие кровяные выделения. Кратковременное повышение дозы в большинстве случаев приводит к остановке кровотечения. Повышение или снижение либидо, признаки вирилизации (угри, гирсутизм).

Нерегулярные менструации, боли в молочных железах, отосклероз, сердечная недостаточность, АГ, депрессия, головные боли или мигрень, головокружение, повышенная нервозность, тошнота, изменение функциональных проб печени, желтуха, увеличение массы тела.

Усиление потоотделения, повышение уровня липопротеинов низкой плотности и снижение уровня липопротеинов высокой плотности, снижение толерантности к глюкозе, изменение показателей свертывания, отеки, кожная сыпь, зуд, генитальный кандидоз.

Применение при беременности и лактации

Противопоказан при беременности. Разрешен при лактации.

Лекарственные взаимодействия

Активированный уголь, барбитураты, гидантоины и рифампицин могут снижать эффективность прогестагенов. И наоборот, прием линэстренола, вероятно, повышает эффективность некоторых β-адреноблокаторов, циклоспорина.

Оральные контрацептивы могут снизить толерантность к глюкозе и увеличить потребность в инсулине или других противодиабетических средствах у больных сахарным диабетом. Макролиды повышают риск токсического поражения печени.

Торговые наименования

Экслютон^♠ .

Дезогестрел (Desogoestrelum)

Фармакотерапевтическая группа

Гестаген.

Механизм действия

Подавляет овуляцию, способствует сгущению цервикальной слизи, снижает уровень эстрадиола до значений, характерных для ранней фолликулярной фазы.

Фармакокинетика

Быстро и почти полностью биотрансформируется путем гидроксилирования и дегидрогенизации с образованием активного метаболита - этоногестрела, который метаболизируется путем образования сульфатных и глюкуронидных конъюгатов. Этоногестрел и его метаболиты выводятся с мочой и фекалиями в соотношении 1,5:1,0 (в виде свободных стероидов и в виде конъюгатов).

Показания

Контрацепция.

Режим дозирования

Внутрь с первого дня менструального цикла по 1 таблетке в сутки, по возможности в одно и то же время. Данный препарат не требует перерыва в приеме. Каждую следующую упаковку следует начинать сразу после окончания предыдущей.

Противопоказания

Гиперчувствительность, установленная или предполагаемая беременность, тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен голени, тромбоэмболию легочной артерии, в том числе в анамнезе), печеночная недостаточность (в том числе в анамнезе), гестагензависимые опухоли, вагинальное кровотечение неясной этиологии, рак молочной железы, рак печени, длительная иммобилизация, связанная с операцией или заболеванием (риск венозной тромбоэмболии).

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: изменение настроения, редко - головная боль, повышенная утомляемость.

ЖКТ: тошнота, редко - рвота.

Мочеполовая система: нерегулярные кровяные выделения;редко - аменорея, снижение либидо; очень редко - вагинит, дисменорея, кисты яичников.

Эндокринная система: болезненность молочных желез, увеличение массы тела, акне, алопеция.

Аллергические реакции: в единичных случаях - сыпь, крапивница, узловатая эритема.

Прочие: дискомфорт при использовании контактных линз.

Применение при беременности и лактации

Противопоказан при беременности. Разрешен при лактации.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение индукторов микросомальных ферментов печени может вызвать прорывное кровотечение и снижение противозачаточного эффекта препарата. Таковыми препаратами являются производные гидантоина (в том числе фенитоин), рифабутин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин, а также окскарбазепин, топирамат, фелбамат^ρ и гризеофульвин.

Антибиотики (например, ампициллин и тетрациклин) снижают эффективность пероральных противозачаточных средств.

Торговые наименования

Чарозетта^♠ , Лактинет^♠¤ , Модэлль Мам^♠ .

Что делать не надо!

Рутинно назначать дополнительные методы обследования перед назначением КОК (за исключением общего гинекологического обследования и измерения АД).

Назначать КОК при возможной беременности; кормящим грудью ребенка младше 6 мес; раньше 21 дня после родов; курящим женщинам старше 35 лет; женщинам, имеющим несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний; при АД выше 180/110 мм рт.ст.; при эпизодах тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легких в анамнезе; при заболеваниях сердца, печени или желчного пузыря; женщинам старше 35 лет при мигрени либо женщинам моложе 35 лет при мигрени с аурой; больным раком молочной железы (РМЖ)в настоящее время или в прошлом; при СД, осложненном сосудистыми нарушениями (нефропатией, ретинопатией, невропатией и др.); при СД в анамнезе более 20 лет; женщинам, принимающим рифампицин.

7.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕГОРМОНАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ*

Спермициды

Вагинальные спермициды - химические вещества (бензалкония хлорид и ноноксинол), которые инактивируют или разрушают сперматозоиды. Они выпускаются в виде аэрозолей (пены), вагинальных таблеток, суппозиториев или растворяющейся пленки, крема, геля и губки.

При безупречном использовании эффективность спермицидов достигает 82%. Контрацептивная эффективность зависит от способности женщины выполнять инструкции (требует мотивации и использования перед каждым половым актом). Возможно, спермициды обеспечивают некоторую защиту от определенных инфекций, передаваемых половым путем, но это пока не доказано. Бензалкония хлорид не влияет на нормальную вагинальную микробиоту, либидо и фер-тильность. Многократное использование ноноксинола-9 или большие дозы этого препарата могут повредить слизистую оболочку влагалища, что повышает риск заражения женщины ВИЧ или передачи инфекции партнеру.

Бензалкония хлорид (Benzalkonii chloridum)

Фармакотерапевтический класс

Контрацептивное средство для местного применения.

Механизм действия

Как катионный детергент встраивается в клеточную оболочку, взаимодействует с мембранными липопротеинами сперматозоидов и микроорганизмов, повреждает мембраны, блокирует их барьерные функции и вызывает гибель клеток. Проявляет бактерицидную активность в отношении различных грамположительных (в том числе стафилококки, стрептококки) и грамотрицательных (кишечная и синегнойная палочка, протей, клебсиелла и др.) микроорганизмов, фунгицидную - в отношении грибов. Сперматоцидный эффект развивается в два этапа: вначале - разрушение жгутика, затем - разрыв головки сперматозоида, что обусловливает невозможность оплодотворения.

Фармакокинетика

Практически не подвергается абсорбции при интравагинальном применении и не оказывает резорбтивного действия. Адсорбируется на стенках влагалища и экскретируется с физиологическими выделениями или удаляется промыванием водой. Контрацептивный эффект проявляется через 8-10 мин (таблетки, капсулы), 5 мин (вагинальные свечи), 3 мин (крем) или немедленно после введения во влагалище (тампон); продолжительность сперматоцидного действия вагинальной таблетки - 3 ч, капсул и вагинальных свечей - 4 ч, крема - 10 ч, тампона - 24 ч.

Показания

Местная контрацепция.

Режим дозирования

Разовая доза - 1 таблетка, или 1 капсула, или 1 суппозиторий, или 1 порция геля либо 1 порция крема на один (каждый заново!) половой акт.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, вагинит, изъязвление и раздражение слизистой оболочки влагалища и шейки матки.

Побочные действия

Аллергические реакции, контактный дерматит, зуд и жжение во влагалище и/или половом члене партнера, болезненное мочеиспускание.

Применение при беременности и лактации

Разрешено.

Лекарственные взаимодействия

Любое средство, введенное интравагинально, может снижать местное сперматоцидное действие (в том числе мыло и растворы, его содержащие). Растворы йода инактивируют препарат.

Торговые наименования

Бенатекс^♠ , Сперматекс^♠ , Эротекс^♠ , Фарматекс^♠ .

Ноноксинол (Nonoxynol)

Фармакотерапевтический класс

Контрацептивное средство для местного применения.

Механизм действия

Вызывает фрагментацию, снижение подвижности и гибель сперматозоидов (сперматоцидное действие).

Фармакокинетика

Данные отсутствуют.

Показания

Местная контрацепция.

Режим дозирования

Один суппозиторий во влагалище не позже чем за 10 мин и не ранее чем за 1 ч до начала полового акта.

Противопоказания

Гиперчувствительность, эрозия шейки матки, сальпингоофорит, вагинит, аномалии развития, затрудняющие применение ЛС.

Побочные действия

Раздражение слизистых оболочек, в том числе зуд, ощущение жжения.

Применение при беременности и лактации

При беременности не применяется. Во время лактации разрешен.

Лекарственные взаимодействия

Любое средство, введенное интравагинально, может снижать местное сперматоцидное действие.

Торговые наименования

Патентекс Овал Н^♠, Ноноксинол^♠.

Что делать не надо!

Не рекомендованы спермициды при высоком риске заражения ВИЧ.

Внутриматочные медьсодержащие контрацептивы

Внутриматочная контрацепция - использование для контрацепции небольших гибких устройств (как медикаментозных - с содержанием прогестерона или синтетических прогестагенов, меди, серебра, золота, так и немедикаментозных), вводимых в полость матки.

Форма ВМК различна: Т-образные, в форме кольца, спирали и др.

Использование ВМК не зависит от пользователя, это наиболее популярный метод обратимой контрацепции в мире: 15% замужних женщин репродуктивного возраста пользуются им; индекс Перля составляет 0,6-0,8. Механизм действия ВМК: торможение процесса оплодотворения яйцеклетки и миграции сперматозоидов из влагалища в фаллопиевы трубы; лизис бластоцисты и/или препятствие имплантации вследствие развития местного воспаления (увеличивают локально выработку простагландинов).

Продолжительность контрацептивного эффекта ВМК определяется количеством меди в его структуре, но в большинстве случаев ограничивается пятью годами. Медьсодержащие ВМК применимы у женщин с противопоказаниями к использованию ГК или не готовым к применению необратимых методов, но желающим использовать длительную контрацепцию. К недостаткам метода относят: усиление менструальных выделений и болей в первые несколько месяцев при применении медьсодержащих ВМК; возможность спонтанной экс-пульсии и перфорации в момент введения/извлечения; увеличение риска инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза с последующим бесплодием; введение и удаление ВМК требует посещения гинеколога.

Противопоказания к ВМК:

перенесенные в последние 3 мес ИППП, или риск заражения ИППП, (несколько сексуальных партнеров и/или частые ИППП в прошлом);
кровяные выделения неясной этиологии (до установления диагноза);
сужение цервикального канала;
врожденные аномалии половых путей или доброкачественные опухоли матки, значительно деформирующие ее полость;
рак половых органов;
туберкулез половых органов.

Побочные действия

Боль в брюшной полости (спазмы) во время или непосредственно после введения или удаления (особенно у нерожавших); обморок, брадикардия, нейроваскулярные приступы; чрезмерное кровотечение во время первой менструации или кровянистые выделения и самопроизвольные кровотечения в середине цикла, затяжные менструации и усиление менструальных кровотечений во время первых двух или трех менструальных циклов (после введения), дисменорея, ЖДА; редко - боль в спине и ногах; патологические влагалищные выделения; воспалительные заболевания мочеполовых путей; сепсис; кожные аллергические реакции (крапивница).

Применение при беременности и лактации

При беременности не применяется. Во время лактации разрешен.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Мультилоад Ку-375, Контрацептив внутриматочный медьсодержащий NOVA T^♠ .

Что делать не надо!

Рекомендовать Cu-содержащие контрацептивы женщинам с аномальными маточными кровотечениями, злокачественными опухолями тела или шейки матки, воспалительными заболеваниями органов малого таза, ИППП в течение последнего года, с подозрением на беременность.

Глава 8. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в эндокринной гинекологии

8.1. Гормональные средства, применяемые в эндокринной гинекологии

Аналоги, антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Препараты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) представляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного ГнРГ. Они стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток передней доли гипофиза, в результате чего в них накапливаются диацилглицерол и инозитолфосфат, что приводит к увеличению продукции и выделения этими клетками гонадотроп-ных гормонов (ФСГ и ЛГ). Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое действие проявляется при однократном или прерывистом (пульсирующем) введении препарата. Если же в течение длительного времени в плазме крови поддерживается постоянная концентрация препарата, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим, что связано с десенситизацией гипофизарных рецепторов к ГнРГ. Примерно к 14-му дню от начала применения препарата снижается продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, что приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых стероидов до постменопаузального уровня. Это, в свою очередь, тормозит пролиферацию эстрогензависимых тканей. Обеспечить постоянную концентрацию препарата в плазме крови позволяют специальные системы доставки лекарственных веществ.

Показания к назначению агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов (аГнРГ):

эндометриоз;
гиперплазия эндометрия;
миома матки;
бесплодие при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ);
рак молочной железы.

Зарегистрированные в РФ для применения у женщин препараты аГнРГ представлены в табл. 8-1.

Таблица 8-1. Препараты агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов

На фоне терапии аГнРГ развивается эстрогендефицитное состояние, которое клинически может проявляться приливами жара, сухостью слизистой оболочки влагалища, снижением либидо, уменьшением размеров молочных желез, нарушением сна, эмоциональной лабильностью, раздражительностью, головной болью и головокружениями. На фоне лечения может снижаться МПКТ, которая не всегда полностью восстанавливается сразу после отмены препарата. Снижение МПКТ ограничивает продолжительность курса лечения и служит противопоказанием к проведению повторных курсов терапии. В связи с этим перед назначением аГнРГ женщинам из группы риска развития остеопороза целесообразно проведение денситометрии. При возникновении гипоэстрогенных эффектов, за редким исключением, не требуется отменять препарат, однако появляется необходимость в дополнительном назначении так называемой возвратной (add-back) терапии препаратами МГТ в комбинированном непрерывном режиме (см. раздел 8.2). Комбинация аГнРГ с возвратной терапией дает потенциальную возможность применять их в течение более чем 6 мес (например, при эндометриозе).

Подавить продукцию ГнРГ и гонадотропных гормонов гипофиза можно, действуя на обратную отрицательную связь. Инкреция указанных гормонов снижается при стимуляции эстрогеновых и гестагеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью применяют даназол.

Даназол - синтетический препарат стероидной структуры, производное 17α-этинилтестостерона. По фармакологическим свойствам является частичным агонистом гестагеновых (а также андрогеновых и глюкокортикоидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, в связи с чем этот препарат не дает периферических гестагеновых эффектов. В то же время, проникая через ГЭБ, он стимулирует гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, в связи с чем подавляет инкрецию ГнРГ и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ). Это, в свою очередь, приводит к подавлению овуляции, синтеза половых гормонов и снижению пролиферации эстрогензависимых тканей: даназол подавляет пролиферацию и вызывает атрофию нормальной и эктопической ткани эндометрия, уменьшает потерю менструальной крови.

После отмены даназола овуляция обычно возобновляется в течение 5 нед, что сопровождается характерным резким повышением ЛГ и небольшим повышением ФСГ.

Показания

к назначению даназола: эндометриоз, фиброзноки-стозная мастопатия, наследственный ангионевротический отек.

Противопоказания: тяжелые нарушения функции печени и/или почек, хроническая сердечная недостаточность, порфирия, тромбоэмболические нарушения (в том числе в анамнезе), андрогензависимые опухоли, вагинальное кровотечение неясного генеза, рак молочной железы, беременность, период лактации.

Даназол влияет на некоторые лабораторные показатели половых гормонов (например, увеличивает уровень тестостерона), усиливает эффект антикоагулянтов кумаринового ряда и производных индандиона (увеличивается риск кровотечения), ослабляет действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (влияя на углеводный обмен, повышает концентрацию глюкозы в крови), может уменьшать эффективность гипотензивных препаратов.

Высокая частота побочных эффектов (гепатотоксического, андрогенного, анаболического, гипоэстрогенного) ограничивает применение даназола в клинической практике.

Активировать продукцию ГнРГ и гонадотропных гормонов гипофиза можно путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью используют антиэстрогенные препараты, проникающие через ГЭБ, - кломифен (см. главу 9).

Эстрогены

Экзогенный эстрадиол оказывает такое же физиологическое действие, как и естественные гормоны: стимулирует развитие матки, маточных труб, формирование вторичных половых признаков, вызывает пролиферативные изменения в эндометрии, повышает возбудимость матки, в больших дозах подавляет лактацию. Эстрадиол регулирует азотистый обмен, снижает уровень липидов и холестерина в крови. Способствует поддержанию баланса между остеобластами и остеокластами, снижает резорбцию костной ткани и способствует ее образованию.

Несмотря на то что используемые в лечебных целях эстрогены получают синтетическим путем, их химическая структура и биологические эффекты идентичны эндогенным эстрогенам - эстрадиолу (Е2), эстрону (Е1), эстриолу (E3) и эстетролу (Е4).

Классификация эстрогенов, их синтетических аналогов и эстрогеноподобных средств:

природные эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол);
эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (эстрадиола гемигидрат, валерат, бензоат, дипропионат, конъюгированный эстроген и др.);
синтетические стероиды (этинилэстрадиол, местранол, квинестрол^ρ );
синтетические вещества нестероидной структуры (диэтилстильбэстрол, бензестрол* , хлоротрианизин и др.)

Для МГТ обычно используют эстрадиол, идентичный эндогенному гормону, тогда как этинилэстрадиол - классический компонент КГК, необходимый для контроля за циклом. Эстрогены по принципу обратной связи угнетают выработку ФСГ и, как следствие, рост фолликула.

В составе МГТ эстрадиол оказывает непосредственное и опосредованное влияние на разные компоненты ССС через геномные и негеномные эффекты. Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе сопровождается липидными нарушениями и эндотелиальной дисфункцией, ускорением процессов атеросклероза. Восполнение эстрогенного дефицита в период окна терапевтических возможностей позволяет снизить риск/отодвинуть время развития ишемической болезни сердца и атеросклероза, а также других болезней старости - старческой деменции и постменопаузального остеопороза с переломами.

В клинической практике используют:

этинилэстрадиол (представлен в качестве эстрогенного компонента большинства КОК);
эстриол (МГТ);
эстрадиол или 17β-эстрадиол (наиболее приближены к натуральному эстрадиолу, широко применяются в клинической практике в качестве ЗГТ, для подготовки к беременности, ВРТ, а также в составе некоторых современных КОК).

17β-эстрадиол и его предшественник эстрадиола валерат - наиболее важные эстрогены для использования в МГТ. При пероральном приеме эстрадиола валерат быстро гидролизуется, в связи с чем его доза эквивалентна дозе эстрадиола. Фармакокинетические профили этих веществ сходны, фармакодинамическая эффективность сопоставима. Основные метаболиты 17β-эстрадиола - эстрон и эстрона сульфат (70%), образующиеся под влиянием 17β-дегидрогеназы, частично вновь превращаются в 17β-эстрадиол. Между 17β-эстрадиолом, эстроном и эстрона сульфатом существует обратимое равновесие, которое контролируется соответственно концентрацией и эффектом прогеста-генов. Элиминация (выделение) 17β-эстрадиола и его метаболитов обычно происходит в течение 72 ч после приема.

Этинилэстрадиол образуется путем перемещения этинильной группы к позиции С-17, что приводит к невозможности окисления 17β-дегидрогеназой. В результате выраженность фармакодинами-ческого эффекта этинилэстрадиола значительно повышается, что ограничивает область его использования только в составе оральных контрацептивов.

Эстриол используют преимущественно местно при атрофических процессах влагалища в силу высокого кольпотропного эффекта. В отличие от эстрона, эстриол не трансформируется в эстрадиол. Относительно невысокая фармакодинамическая эффективность связана с краткосрочным связыванием активного вещества с рецепторами. В дозе 2-4 мг при пероральном приеме не оказывает действия на эндометрий. Биодоступность составляет 1-2%, прием с пищей повышает биодоступность эстриола. При влагалищном применении в высоких дозах возможно системное действие.

Эффективность различных эстрогенов зависит от дозы, пути введения, числа эстрогенных рецепторов в различных органах и специфического эффекта (подавление секреции гонадотропинов, метаболизм в печени, влияние на эндометрий).

Пути введения эстрогенов: пероральный, трансдермальный и вагинальный. Биодоступность пероральных форм составляет примерно 3%.

Пероральный путь введения приводит к повышению плазменных концентраций глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), ренина, холестерина, факторов свертывания крови, ангиотензиногена, тироксинсвязывающего глобулина. Более физиологичен транс-дермальный путь введения эстрогенов.

Показания к назначению эстрогенов:

МГТ при климактерических расстройствах, инволютивных изменениях кожи и мочеполового тракта, депрессивных состояниях в климактерическом периоде, а также симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или стерилизации;
пред- и послеоперационная терапия женщин в постменопаузальном периоде при хирургических вмешательствах влагалищным доступом;
профилактика постменопаузального остеопороза;
лечение первичной или вторичной аменореи;
нормализация нерегулярных менструальных циклов.

Абсолютные противопоказания к приему эстрогенов: тромбозы и эмболии, церебральная ишемия, печеночная недостаточность, кровотечения из половых путей невыясненного генеза, сахарный диабет, гормонозависимые опухоли и др. Относительные противопоказания (факторы риска): курение, АГ, возраст более 35 лет, ожирение выше II степени, лактация.

Антиэстрогены

Различают чистые антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Последние вызывают конформационные изменения молекулы рецепторов и тем самым влияют на транскрипцию эстрогензависимых генов. В результате достигается отчасти эстрогенный и отчасти антиэстрогенный эффект. Наиболее важное клиническое значение имеет чистый антиэстроген фулвестрант - конкурирующий антагонист рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант назначают при местнораспространенном или диссеминированном раке молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов - нестероидные вещества. Среди них выделяют различные химические вещества, которые отличаются терапевтическим профилем. Из них зарегистрированы в РФ:

хлорэтилены: кломифен;
трифенилэтилены: тамоксифен, торемифен.

Тамоксифен блокирует рецепторы эстрогенов и, таким образом, тормозит прогрессирование опухолевого заболевания, стимулируемого эстрогенами. Показания к применению: адъювантная терапия раннего рака молочной железы с эстрогенположительными рецепторами; местнораспространенный или метастатический рак молочной железы с эстрогенположительными рецепторами; другие солидные опухоли, резистентные к стандартным методам лечения, при гиперэкспрессии рецепторов эстрогена.

Показание к применению торемифена - эстрогензависимый метастатический рак молочной железы в постменопаузе.

Противоопухолевый эффект торемифена опосредован антиэстро-генным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут оказывать противоопухолевое действие.

Побочный эффект длительного применения тамоксифена и торемифена - гиперплазия и рак эндометрия.

Гестагены

Прогестерон проникает в клетку и связывается с прогестероновыми рецепторами, распределенными в цитоплазме. Комплекс «прогестерон-рецептор» взаимодействует с эффекторным элементом, активируя транскрипцию генов. Органы-мишени прогестерона - матка, молочные железы, ЦНС, слизистая оболочка влагалища. Прогестерон блокирует выработку гонадотропинов, подавляя рост фолликулов в яичнике. Матка при воздействии прогестерона расслабляется за счет снижения внутриклеточной концентрации ионов кальция, необходимых для сокращения миометрия. Слизистая оболочка матки под влиянием прогестерона подвергается секреторной трансформации. Количество ороговевших клеток в слизистой оболочке влагалища снижается. Прогестерон отвечает за развитие альвеол и долек секреторного аппарата молочных желез. Он практически не влияет на метаболизм белков; стимулирует активность липопро-теинлипазы и, по-видимому, способствует депонированию жиров. Более выражено влияние прогестерона на метаболизм углеводов - увеличивает базальный уровень инсулина и инсулиновый ответ на колебания содержания глюкозы в крови, способствует депонированию глюкозы в печени. В костной ткани конкурирует за рецепторы с глюкокортикоидами.

Фармакодинамические эффекты прогестерона:

прогестагенный:
- секреторные изменения в эндометрии;
- снижение активности гладкой мускулатуры матки и внутренних органов;
- стимуляция роста молочной железы (совместно с эстрогенами), активация роста секреторного отдела ацинусов, индукция лактации;
- уменьшение циклического отека, торможение пролиферации и митотической активности эпителия протоков;
анаболический, антикахектический:
- подавление анорексии: стимуляция аппетита, прибавка массы тела без задержки жидкости;
- увеличение концентрации инсулина, усиление утилизации глюкозы и накопления в печени гликогена;
повышение синтеза альдостерона;
антинеопластический;
повышение температуры тела, стимуляция дыхательного центра, анальгетический;
уменьшение потери костной ткани в постменопаузе (совместно с эстрогенами).

Формы выпуска препаратов прогестерона и показания представлены в табл. 8-2

Таблица 8-2. Препараты прогестерона, зарегистрированные в Российской Федерации

Микронизация прогестерона - промышленное измельчение с заключением в липосому для подключения лимфотропного механизма всасывания, что приводит к повышению биодоступности лекарственной формы.

Микронизированный прогестерон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника, обладает всеми его фармакодинамическими эффектами и свойствами. Выпускается в лекарственной форме для перорального и интравагинального введения. При интравагинальном введении прогестерон обеспечивает стабильные плазменные концентрации и наряду с гестагенным и иммуномодулирующим действием дает мягкий анксиолитический эффект. При пероральном применении достигается быстрый подъем плазменной концентрации прогестерона, а анксиолитическое действие имеет большую выраженность в сравнении с интравагинальным применением, что особенно важно при МГТ.

Дидрогестерон представляет собой оптический изомер прогестерона, полученный в результате дополнительного третьего этапа синтеза, который заключается в длительной ультрафиолетовой обработке прогестерона.

Механизм иммунного действия дидрогестерона и микронизированного прогестерона заключается в усилении биосинтеза PIBF лимфоцитами и децидуальной тканью, тем самым блокируется активность субпопуляции натуральных киллеров, Тh₁ -клеток, обеспечивается Тh₂ -цитокиновый ответ, направленный на сохранение беременности. Увеличение биосинтеза PIBF индуцирует преимущественную продукцию асимметричных антител, неспособных к разрушению антигенов плодного яйца.

Дидрогестерон - селективный гестаген, не обладает эстрогенной, термогенной, анаболической и кортикоидной активностью и имеет пренебрежимо малую андрогенную активность.

Выступая в роли прогестагенного компонента МГТ, дидрогестерон способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает влияния на показатели коагуляции.

Помимо микронизированного прогестерона и дидрогестерона, существуют многочисленные синтетические гестагены (см. главу 7).

Антигестагены

Различают чистые антигестагены и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов. Последние представляют собой лиганды прогестероновых рецепторов, которые, нарушая транскрипцию прогестеронзависимых генов, оказывают отчасти действие агонистов прогестерона, а отчасти - антагонистов. Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов связываются не только с прогестероновыми, но и с рецепторами других стероидных гормонов, оказывая соответствующие парциальные эффекты. Практическое значение имеют мифепристон (см. главу 10) и улипристал.

Показания к назначению улипристала:

предоперационная терапия симптомов миомы матки средней тяжести и тяжелой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет;
курсовая терапия симптомов миомы матки средней тяжести и тяжелой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет, длительность терапии - не более 4 курсов.

В соответствии с информационным письмом Росздравнадзора от 30.03.2020 № 02И-538/20 в период до завершения текущей экспертизы риска повреждения печени прием улипристала следует прекратить. Текущая экспертиза инициирована после случая поражения печени, потребовавшего ее трансплантации.

Улипристал не только оказывает прямое действие на миоматозные узлы (подавляет пролиферацию, гипертрофию, митотическую активность, антиапоптотические механизмы, индуцирует апоптоз, снижает экспрессию VEGF, вызывает склероз и гиалиноз, обеспечивает антифибротический эффект), но и действует на гипоталамо-гипофизарном уровне - подавляет синтез гонадотропинов и фолликулогенез, сохраняя концентрацию эстрадиола на уровне средней фолликулярной фазы (60-150 пг/мл), не вызывая аменорею.

Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в слизистой оболочке (Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Changes - PAEC). Указанные изменения гистологически представлены неактивным и слабопролиферирующим эпителием с асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) воздействиями на эпителий матки. Подобную картину ошибочно можно принять за гиперплазию эндометрия, однако процессы обратимы и исчезают после прекращения лечения; во время терапии в коррекции данного состояния нет необходимости.

ГК и гестагены могут снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены, равно как и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного).

Улипристал может препятствовать действию ГК (только гестагенсодержащих таблеток, гестагенвысвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям, поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристалом.

Ингибиторы ароматазы

Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан) зарегистрированы в РФ для лечения рака молочной железы в постменопаузе. В постменопаузе интенсивность синтеза стероидов в яичниках снижается, и эстрогены в основном продуцируются в периферических тканях (жировой, мышечной, печени, надпочечниках), где стероидный продукт надпочечников андростендион превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Превращение андрогенов в эстрогены происходит под воздействием ферментного комплекса ароматазы, состоящего из гемопротеина цитохрома Р450 и флавопротеина. Наряду с действием в периферических тканях, ароматаза активна и в самой опухолевой ткани молочной железы, обеспечивая локальный источник эстрогенов, поэтому ингибирование этого фермента, вероятно, в большей степени может обеспечить полную блокаду эстрогенов, чем, например, хирургическое удаление эндокринных желез. Ингибиторы ароматазы оказывают антиэстрогенное действие, селективно ингибируют ароматазу путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450.

Ежедневный прием ингибиторов ароматазы приводит к значимому снижению по сравнению с исходным содержанием в плазме крови концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата.

Адъювантная терапия ингибиторами ароматазы на ранних стадиях рака молочной железы снижает риск прогрессирования, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития опухоли другой молочной железы.

На фоне приема ингибиторов ароматазы изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов не отмечено.

Незначительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке отмечается при применении эксеместана. Этот эффект, однако, нехарактерен для препаратов данной фармакологической группы.

Один из серьезных побочных эффектов, особенно у женщин, длительно получающих ингибиторы ароматазы, - остеопороз, поэтому этой категории пациенток рекомендованы ежегодная денситометрия и профилактическое назначение препаратов кальция (1200-1500 мг/ сут) и витамина D (400-800 МЕ/сут), а также остеомодифицирующих препаратов (бисфосфонатов, деносумаба) по показаниям.

Препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с ингибиторами ароматазы полностью нивелируют их фармакологическое действие.

8.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕКОТОРЫХ ЭНДОКРИННЫХ И ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Синдром поликистоза яичников

Синдром поликистоза яичников (СПКЯ) - полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Ведущие признаки СПКЯ: гиперандрогения, менструальная и/или овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников.

Выбор схемы лечения зависит от ведущего звена патогенеза (гонадотропная дисфункция, ожирение, инсулинорезистентность, ановуляция) или клинической симптоматики (гиперандрогения, АМК). Перед выбором лечебной тактики нужно определить цель лечения конкретной пациентки: регуляция ритма менструаций, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности, устранение андрогензависимой дермопатии, нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений, профилактика гиперплазии эндометрия и поздних осложнений СПКЯ.

Комбинированные гормональные контрацептивы

В качестве терапии первой линии при НМЦ, гирсутизме и акне у женщин, нуждающихся в контрацепции (КОК, пластырь, кольцо). Эффективность КГК обусловлена подавлением секреции ЛГ, что приводит к снижению продукции овариальных андрогенов; эстрогенный компонент КГК способствует повышению уровней ГСПГ, что в свою очередь способствует снижению свободно циркулирующего тестостерона. Прогестаген в составе КГК может осуществлять конкурентное взаимодействие с 5α-редуктазой на уровне рецепторов к андрогенам. Кроме того, КГК снижают продукцию надпочечниковых андрогенов, по-видимому, за счет подавления продукции АКТГ. Для оценки возможных противопоказаний к применению КГК в лечебных целях рекомендуется использовать критерии, которые отражены в руководстве по приемлемости контрацептивов.

Следует применять у женщин с гирсутизмом низкодозированные КГК, содержащие либо нейтральный гестаген, либо гестаген с антиандрогенным действием. В случае умеренного гирсутизма рекомендуется монотерапия КГК; при неэффективности монотерапии или в случае умеренного и выраженного гирсутизма рекомендуется применять КГК в комбинации с антиандрогенами.

Препараты для коррекции андроген-ассоциированной дермопатии

При наличии противопоказаний к КГК или при их непереносимости для лечения гирсутизма в качестве монотерапии могут быть использованы антиандрогены (см. главу 7) при надежной контрацепции. Применяют спиронолактон по 50-100 мг/сут, ципротерон по 10-100 мг/ сут в циклическом или непрерывном режиме (инструкцией не предусмотрено, по заключению врачебной комиссии). Финастерид не зарегистрирован в РФ для применения у женщин, как и флутамид, который не рекомендован для лечения гирсутизма в связи с гепатотоксичностью.

Оценку эффективности лечения гирсутизма проводят не ранее чем через 6 мес.

При акне, наряду с КГК, рекомендуют использовать системные антибиотики группы тетрациклинов, макролидов и изотретиноин (назначаются дерматологом). Изотретиноин обладает выраженным тератогенным действием, поэтому при его применении необходима надежная контрацепция.

Что делать не надо!

Назначать антиандрогены и изотретиноин пациенткам с СПКЯ и акне без надежной контрацепции.

Инсулинсенситайзеры

В качестве терапии второйлинии (наличие противопоказаний к использованию КГК или их непереносимости, отказ женины принимать ГК) пациенткам с СПКЯ и нерегулярными менструациями рекомендуют метформин (не предусмотрено инструкцией).

Что делать не надо!

Метформин не применяют для терапии ожирения и гирсутизма.

Не рекомендуется рутинное использование метформина для индукции овуляции, на этапе прегравидарной подготовки или при беременности, так как он не улучшает течение и исходы беременности.

Однако терапия метформином пациенток с СПКЯ и бесплодием целесообразна при нарушениях углеводного обмена и снижает вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) у женщин с СПКЯ при ВРТ.

Метформин {Metforminum)

Фармакотерапевтический класс

Контрацептивное средство для местного применения.

Механизм действия

Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не дает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы из кишечника.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействует на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Кроме того, оказывает благоприятное действие на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Фармакокинетика

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно.

Показания

Профилактика сахарного диабета 2-го типа у пациентов с преддиабетом и с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Режим дозирования

Обычная начальная доза составляет 500 или 850 мг 2-3 раза в сутки после или во время приема пищи.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу; диабетический кетоацидоз, диабетическая предкома, кома; почечная недостаточность или нарушение функций почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функций почек: дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок; клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»); печеночная недостаточность, нарушение функции печени; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; беременность; соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).

Побочные действия

Лактат-ацидоз, нарушение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита.

Применение при беременности и лактации

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при преддиабете и сахарном диабете 2-го типа препарат должен быть отменен и в случае сахарного диабета 2-го типа назначена инсулинотерапия. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано.

Лекарственные взаимодействия

На фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактат-ацидоза. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего.

Торговые наименования

Метформин^♠ , Глюкофаж^♠ , Глюкофаж Лонг^♠ .

Препараты для стимуляции овуляции

Рекомендуется использовать кломифен в качестве терапии первой линии для лечения ановуляторного бесплодия при СПКЯ, как правило, в течение не более шести овуляторных циклов. Дополнительное назначение хорионического гонадотропина человека в середине цикла стимуляции при использовании контрацептивов (КЦ) не рекомендуется.

После 6 мес лечения возможно применение гонадотропинов. После лечения кломифеном пациенток с СПКЯ при отсутствии овуляции через 12 нед рекомендуют использовать гонадотропины.

Стимуляцию овуляции гонадотропинами или лапароскопию рассматривают в качестве второй линии терапии при неэффективности КЦ или отсутствии условий для его применения.

Продолжительность использования гонадотропинов не должна превышать шести циклов. При стимуляции гонадотропинами необходимо мониторировать овариальный ответ. За рубежом эффективно применяют летрозол. В РФ накоплен клинический опыт его успешного использования, однако препарат не имеет соответствующих показаний в инструкции.

Комбинированное назначение агонистов ГнРГ и гонадотропинов для индукции овуляции у пациенток с СПКЯ не рекомендуют.

При СПКЯ предпочтителен режим использования препарата ФСГ с постепенным увеличением дозы гонадотропина (так называемый Step-up-режим). Стартовая доза препарата ФСГ составляет 37,5-50,0 МЕ в сутки, при отсутствии роста фолликулов через неделю стимуляции дозу ФСГ увеличивают на 50%. При адекватном росте фолликулов доза ФСГ остается прежней. Step-down-режим предполагает использование высоких начальных доз ФСГ - 100150 МЕ в сутки с последующим снижением дозы, его применение ограничено.

Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия - стойкое избыточное содержание пролактина в сыворотке крови. В гинекологии сочетание повышенного уровня пролактина в крови (независимо от его происхождения) с нарушениями менструального цикла (олигоили аменорея), бесплодием и/или наличием галактореи принято называть синдромом гиперпролактинемии.

Лечение больных гиперпролактинемией зависит от причины повышения уровня гормона в сыворотке крови. При пролактиномах используют хирургические, лучевые и медикаментозные методы лечения или их сочетания. Медикаментозную терапию проводят всегда. Для этого применяют препараты из группы агонистов дофамина (допаминомиметики) - вещества, непосредственно возбуждающие дофаминовые рецепторы или способствующие накоплению дофамина в синаптической щели (повышающие синтез или препятствующие биодеградации).

Общие принципы назначения агонистов дофамина:

перед началом приема следует исключить беременность;
дозу препарата устанавливают индивидуально, в зависимости от выраженности гиперпролактинемии;
терапевтическая доза достигается постепенным увеличением суточной нагрузки;
препарат немедленно отменяют при беременности.

При функциональной гиперпролактинемии в силу фармако-кинетических особенностей преимущества имеют бромокриптин или препараты витекса священного (прутняка обыкновенного). Как только беременность наступает, препарат отменяют. При органической гиперпролактинемии от планирования беременности следует воздержаться как минимум на 12 мес. Все это время проводят лечение агонистами дофамина, направленное на подавление пролиферативно-го потенциала лактотрофов, иначе на фоне беременности опухолевый рост будет возобновлен и неконтролируем. При пролактиномах следует предпочесть каберголин, так как он более эффективен в сравнении с другими агонистами дофамина.

Особым показанием к применению агонистов дофамина в акушерстве и гинекологии служит необходимость подавления лактации.

Что делать не надо!

Назначать агонисты дофамина при неустановленной причине гиперпролактинемии (следует исключить опухоль гипофиза).

Бромокриптин (Bromocriptinum)

Фармакотерапевтический класс

Дофаминовых рецепторов агонист.

Механизм действия

Стимулирует дофаминовые D₂ -рецепторы в головном мозге. Ингибирует инкрецию пролактина и подавляет физиологическую лактацию; нормализует менструальную функцию; облегчая дофаминергическую передачу в нигростриарной системе, снижает выраженность симптомов паркинсонизма; снижает концентрацию соматотропина в крови у больных акромегалией; уменьшает депрессивную симптоматику.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывается 30%. Большое значение имеет эффект первого прохождения через печень. Выводится в основном с желчью (86%), с мочой - лишь 2,5-5,5%.

Показания в акушерстве и гинекологии

Пролактинзависимые заболевания и состояния, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гиперпролактинемией: аменорея с галактореей или без нее; олигоменорея; недостаточность лютеиновой фазы; вторичная гиперпролактинемия, связанная с приемом ЛС (некоторых психостимуляторов, гипотензивных средств).

Пролактиннезависимое женское бесплодие: СПКЯ, ановуляторные циклы (в дополнении к терапии антиэстрогенами, например, кломифеном).

Предменструальный синдром (болезненность молочных желез, отеки, метеоризм, нарушения настроения).

Пролактиномы: консервативное лечение пролактинсекретирующих микро- и макроаденом гипофиза; предоперационная подготовка для уменьшения объема опухоли; послеоперационное лечение, если уровень пролактина остается повышенным.

Подавление лактации: профилактика или подавление послеродовой лактации по медицинским показаниям - после аборта, послеродовое нагрубание молочных желез, начинающийся послеродовой мастит.

Доброкачественные заболевания молочных желез: масталгия при предменструальном синдроме или без него; масталгия с доброкачественными узловыми или кистозными изменениями железы; доброкачественные узловые или кистозные изменения, особенно фиброзно-кистозная мастопатия.

Режим дозирования

Нарушения менструального цикла, женское бесплодие: по 1,25 мг 2-3 раза в сутки, в случае необходимости дозу постепенно увеличивают до 5,0-7,5 мг/сут. Лечение продолжают до нормализации менструального цикла и/или восстановления овуляции. Для профилактики рецидивов лечение можно продолжать в течение нескольких менструальных циклов.

Прекращение лактации: в первый день - по 1,25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), затем в течение 14 дней по 2,5 мг 2 раза в сутки. Лечение необходимо начать через несколько часов после родов или аборта, но не в первые 4 ч после них, а после стабилизации жизненно важных функций организма. Через 2-3 дня после отмены препарата возможна незначительная секреция молока, возобновление приема препарата в течение еще 1 нед в той же дозе ведет к прекращению секреции.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бромокриптину и другим алкалоидам спорыньи, заболевания клапанов сердца, гестоз, АГ в послеродовом периоде, эссенциальный и семейный тремор, хорея Хантингтона, психозы, сердечно-сосудистые заболевания (в том числе АГ, гипотен-зия), печеночная недостаточность, язвенные поражения ЖКТ.

Побочные действия

Тошнота, рвота, головная боль, головокружение, редко - ортостатическая гипотензия, утомляемость, инфаркт миокарда, инсульт, обстипация, сонливость, внезапное засыпание, психомоторное возбуждение, галлюцинации, психозы, дискинезия, снижение остроты зрения, сухость во рту, кариес, болезни пародонта, орокандидоз, заложенность носа, аллергическая кожная сыпь, судороги в икроножных мышцах.

Применение при беременности и лактации

Женщинам детородного возраста во время лечения бромокриптином необходимо обеспечить надежную, по возможности негормональную контрацепцию. В случае желания больной сохранить беременность следует прекратить лечение бромокриптином, за исключением случаев, когда польза от применения бромокриптина для матери больше, чем вред, наносимый плоду. Прием бромокриптина в первые 8 нед беременности не оказывает вредного воздействия на течение и исход беременности. После отмены препарата аборты не учащаются.

В период лактации применяют исключительно по показаниям.

Лекарственные взаимодействия

Снижает эффективность пероральных контрацептивов. Усиливает эффекты леводопы, гипотензивных ЛС. Эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин^ρ увеличивают биодоступность и максимальную концентрацию в плазме.

Торговые наименования

Бромокриптин^♠ , Абергин^♠ .

Хинаголид {Quinagolidum)

Фармакотерапевтический класс

Дофаминовых рецепторов агонист.

Механизм действия

Ингибитор секреции пролактина, селективный агонист допаминовых D₂ -рецепторов. Оказывает выраженное ингибирующее действие на секрецию пролактина передней долей гипофиза, не снижая нормальные уровни других гипофизарных гормонов.

Фармакокинетика

После приема препарата внутрь хинаголид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень. Более 95% выводится из организма в виде метаболитов с калом и мочой примерно в равных количествах.

Показания

Гиперпролактинемия (идиопатическая или вызванная пролактин-секретирующей микроили макроаденомой гипофиза).

Режим дозирования

В первые 3 дня препарат назначают в дозе 25 мкг/сут, в последующие 3 дня - в дозе 50 мкг/сут. Начиная с 7-го дня рекомендуемая доза составляет 75 мкг/сут.

Противопоказания

Нарушения функций печени, почек, повышенная чувствительность к препарату.

Побочные действия

См. «Бромокриптин».

Применение при беременности и лактации

См. «Бромокриптин».

Лекарственные взаимодействия

Не отмечены.

Торговые наименования

Норпролак^♠ .

Каберголин {Cabergolinum)

Фармакотерапевтический класс

Дофаминовых рецепторов агонист.

Механизм действия

Производное алкалоида спорыньи эрголина, агонист допаминовых D₂ -рецепторов. Стимулируя указанные рецепторы гипофиза, вызывает выраженное и длительное угнетение секреции гормона передней доли пролактина. Оказывает терапевтическое действие при гиперпро-лактинемии, уменьшая выраженность таких ее проявлений, как нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), бесплодие, галакторея, импотенция, снижение либидо. Предотвращает и подавляет физиологическую лактацию.

Фармакокинетика

После приема внутрь каберголин быстро всасывается из ЖКТ, обладает длительным Т_1/2 , выводится с мочой и калом.

Показания

Гиперпролактинемия (макро- и микроаденомы гипофиза, идиопатическая гиперпролактинемия). Нарушения, связанные с гиперпролактинемией (включая такие функциональные расстройства, как аменорея, олигоменорея, ановуляция, галакторея). Предотвращение или подавление физиологической лактации в послеродовом периоде.

Режим дозирования

Для предотвращения лактации: однократно в первый день после родов в дозе 1 мг.

Для подавления уже имеющейся лактации: в течение 2 дней по 250 мкг каждые 12 ч.

При лечении гиперпролактинемии дозы подбирают индивидуально. Начальная доза - обычно 500 мкг в неделю, как правило, в один прием (иногда в виде двух разделенных доз). В дальнейшем при необходимости дозу постепенно повышают - на 500 мкг в неделю с интервалом 1 мес. Обычно терапевтическая доза составляет 1-2 мг/нед, в ряде случаев она может быть повышена до 4,5 мг в неделю. Если недельная доза превышает 1 мг, то ее рекомендуется разделить на два приема. В некоторых случаях эффективна доза 250-500 мкг/нед.

Противопоказания

Выраженные нарушения функции печени, беременность, преэклампсия, эклампсия, психоз в анамнезе, риск послеродового психоза, послеродовая гипертензия, период грудного вскармливания, неконтролируемая АГ, симптомы нарушения функции сердца и дыхания вследствие фиброзных изменений или наличие таких симптомов в анамнезе; поражение клапанов сердца вследствие длительной терапии каберголином, подтвержденное эхокардиографией.

Побочные действия

Нервная система: очень часто - головокружение, дискинезия; часто - галлюцинации, нарушения сна, спутанность сознания, головная боль, сонливость, депрессия; нечасто - гиперкинезия, бред, психотическое расстройство, внезапное наступление сна, обморок; редко - гемианопсия. Возможны избыточная сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона.

ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - запоры, диспепсия, гастрит, рвота; нечасто - нарушения функции печени, дискинезия желчевыводящих путей.

Сердечно-сосудистая система: очень часто - периферические отеки, сердечная вальвулопатия (в том числе регургитация) и связанные с ней нарушения (перикардит и перикардиальный выпот); часто - постуральная гипотензия, стенокардия, сердцебиение, покраснение лица; нечасто - спазм сосудов пальцев; редко - эритромелалгия.

Кроветворение: часто - снижение гемоглобина, гематокрита и/или эритроцитов (более 15% по сравнению с исходным уровнем).

Половая система: часто - повышение либидо.

Дыхательная система: часто - одышка; нечасто - нарушения дыхания, дыхательная недостаточность; редко - плеврит, легочный фиброз, кровотечение из носа.

Дерматологическиереакции: нечасто - сыпь, алопеция.

Костно-мышечная система: нечасто - судороги икроножных мышц, увеличение КФКв крови.

Общие реакции: часто - астения, усталость, боль в груди, боли в пояснице; нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - отеки, усталость.

Прочие: редко - фиброз, судороги в пальцах.

Применение при беременности и лактации

Противопоказан.

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется применять одновременно с антибиотиками макролидами (в том числе с эритромицином), так как увеличивается биодоступность каберголина и выраженность его побочных эффектов.

Не следует применять в комбинации с антагонистами допаминовых рецепторов (таких как фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид).

Торговые наименования

Берголак^♠ , Агалатес^♠ .

Прутняка обыкновенного плодов экстракт {Vitex agnus-castus L.)

Фармакотерапевтический класс

Препараты для лечения гинекологических заболеваний.

Механизм действия

Дофаминергические эффекты препарата, вызывая снижение продукции пролактина, устраняют гиперпролактинемию. Компоненты препарата оказывают нормализующее действие на концентрацию половых гормонов.

Показания

Нарушения менструального цикла, предменструальный синдром, мастодиния.

Режим дозирования

1 таблетка 1 раз в день утром, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды - 100-200 мл. Длительность лечения - не менее 3 мес (без перерыва во время менструаций).

Противопоказания

Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, РМЖ, опухоли гипофиза, возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

Побочные действия

Могут возникать аллергические реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница), желудочно-кишечные расстройства (боль в эпигастральной области, тошнота), головная боль, головокружение, акне, нарушения менструального цикла.

Применение при беременности и лактации

Не применяется во время беременности и в период грудного вскармливания.

Лекарственные взаимодействия

Возможно взаимное снижение эффективности при одновременном приеме антагонистов дофаминовых рецепторов, а также взаимодействие с агонистами дофаминовых рецепторов, эстрогенами и антиэстрогенами.

Торговые наименования

Циклодинон^♠ .

Синдром предменструального напряжения

Синдром предменструального напряжения (предменструальный синдром, тяжелые формы - предменструальное дисфорическое расстройство) - патологический симптомокомплекс, возникающий за 2-3 дня и более до менструации не менее чем в двух последовательных менструальных циклах и проявляющийся одними и теми же нейропсихическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями. Циклические изменения настроения и физического состояния женщины при этом чередуются с периодом ремиссии, возникающим с началом менструации и продолжающимся не менее 7-12 дней.

Коррекция эмоциональных и физических симптомов предменструальных расстройств может осуществляться медикаментозными как негормональными препаратами (НПВС, производные спиронолактона, фитопрепараты), так и гормональными (препараты прогестерона, производные прегнадиена, эстрена, КОК с дроспиреноном, агонисты ГрРГ). Хороший эффект достигается фитотерапией - препаратами на основе витекса священного (Циклодинон^♠ ). Его эффективность сравнима с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и КОК ^[9], ^[10] .

Ожирение, метаболический синдром

Фармакотерапию ожирения рекомендуется использовать у пациенток с ИМТ не менее 30 кг/м² или ИМТ не менее 27 кг/м² при наличии хотя бы одного из следующих осложнений, таких как гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет 2-го типа, синдром обструктивного ночного апноэ. При ИМТ более 40 кг/м² или 35 кг/м² при наличии осложнений, связанных с ожирением, показана бариатрическая хирургия. Для медикаментозного лечения используют сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза (иногда в сочетании с метформином - Редуксин Мет^♠ , Редуксин Форте^♠ ).

Препарат выбора для пациенток, страдающих ожирением и обструктивным ночным апноэ, - лираглутид (Саксенда^♠ ).

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) (врожденная вирилизующая гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром) - группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников. В настоящее время описано семь форм ВДКН. В гинекологической практике наиболее часто встречается ВДКН, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы, которую подразделяют на классическую и неклассическую формы.

Лечение пациенток с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы назначает эндокринолог. Взрослые пациентки с классическими формами ВДКН получают гидрокортизон или длительно действующие ГК (уровень убедительности рекомендаций В). Препараты глюкокортикоидов и минералокортикоидов (флудрокортизон - при сольтеряющей форме) применяют пожизненно. В отличие от детского возраста, у взрослых возможно использование как препаратов короткого (гидрокортизон), так и длительного (предни-золон, дексаметазон, метилпреднизолон) действия. Это в ряде случаев приводит к улучшению комплаентности пациентов. Наиболее часто используется следующая схема перевода с одного глюкокортикоидного препарата на другой: 20 мг гидрокортизона ≈5 мг преднизолона ≈4 мг метилпреднизолона ≈0,375-0,500 мг дексаметазона. Время суток для назначения глюкокортикоидных препаратов при ВДКН остается в мире дискутируемым вопросом. Есть сторонники назначения больших доз утром, которые считают такой режим более физиологичным, так как он лучше имитирует циркадианный ритм выработки кортизола. Другие же отмечают достижение лучшей компенсации при применении больших доз на ночь за счет подавления ночного выброса АКТГ. В РФ чаще применяется второй вариант, однако строгих рекомендаций по данному вопросу нет, и решение остается за лечащим врачом.

Лечение пациенток с неклассическими формами дефицита 21-гидроксилазы (нВДКН). Бессимптомные формы нВДКН у женщин лечить не рекомендуется. Пациентки с нВДКН нуждаются в терапии ГК при выявлении значимой гиперандрогении, в процессе преодоления бесплодия или при наличии невынашивания беременности. У женщин с выраженными симптомами гиперандрогении возможно назначение глюкокортикоидов. После начала терапии восстановление менструального цикла и уменьшение акне можно ожидать через 3 мес, а гирсутизма - в течение 30 мес. Помимо этого, терапию можно проводить комбинированно с КОК и/или антиандрогенами.

Пренатальная терапия - это лечение дексаметазоном у беременных, у которых по результатам генетического консультирования имеется высокий риск рождения ребенка с классической формой дефицита 21-гидроксилазы (например, в случае уже имеющихся детей с ВДКН в семье и подтвержденным носительством мутации у обоих родителей, когда риск рождения последующего больного ребенка составляет 25%). Поскольку дексаметазон - единственный глюкокортикоид, проникающий через плаценту и способный подавить продукцию андрогенов надпочечниками плода, его назначение с самых ранних сроков гестации может снизить степень вирилизации наружных половых органов у новорожденных с ВДКН. Основная проблема - необходимость начинать терапию как можно раньше - не позднее 6 нед гестации. В то же время пренатальная диагностика для уточнения пола и наличия ВДКН у плода возможна только на 9-10-й неделе беременности, поэтому лечение высокими дозами дексаметазона на этапах закладки органов напрасно будут получать семь из восьми детей. Доступный на коммерческой основе метод определения Y-хромосомы плода в крови беременной с ранних сроков гестации пока не введен в повсеместную практику. Влияние дексаметазона на внутриутробное и дальнейшее развитие ребенка до сих пор до конца не изучено, но предполагаются его негативные эффекты в рамках фетального программирования. Кроме того, очевидны негативные эффекты на организм матери по типу ятрогенного гиперкортицизма. В РФ существует мнение, что дексаметазон способен предотвратить вирилизацию девочек, ингибируя материнские андрогены. Опасная ошибка - назначать дексаметазон пациенткам с неклассической ВДКН. В то же время нет данных о прохождении материнских андрогенов через плаценту и их негативном влиянии на плод. Именно поэтому дексаметазон допустим к применению у беременных лишь в тех редких случаях, когда подозревается наличие тяжелых классических форм ВДКН у самого ребенка. Не рекомендуется пренатальная терапия дексаметазоном в рутинной практике: он относится к нежелательным препаратам для лечения любой формы ВДКН во время беременности.

Преждевременная яичниковая недостаточность

Преждевременная недостаточность яичников - клинический синдром, ассоциированный с вторичной гипергонадотропной аменореей в сочетании с низкими уровнями эстрогенов, тестостерона, антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В у женщин в возрасте до 40 лет. Основные проявления болезни - вторичная яичниковая аменорея, бесплодие, симптоматика дефицита андрогенов (астенический синдром, депрессия, снижение работоспособности, либидо, мышечной силы, а также познавательной функции и памяти) и дефицита эстрогенов (приливы и другие вазомоторные нарушения, потеря костной массы, повышенная утомляемость, раздражительность, ухудшение общего самочувствия, сухость во влагалище).

Патогенетическим лечением следует считать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) вплоть до возраста естественной менопаузы (50-51 год). Ее основные принципы: своевременное начало терапии, применение препаратов в адекватных дозах (которые могут быть в 2-3 раза выше доз, рекомендуемых для пациенток со своевременной менопаузой) и, что наиболее важно, использование половых стероидов, аналогичных эндогенным.

Основная цель лечения - достижение оптимального уровня качества жизни. Для восполнения дефицита половых гормонов при преждевременной недостаточности яичников наиболее рационально применение комбинации эстрогенов и гестагенов в циклическом режиме, что позволяет добиться надежного контроля за состоянием эндометрия. На фоне дефицита андрогенов оправдано использование натуральных эстрогенов в комбинации с гестагенами с остаточной андрогенной активностью в циклическом режиме (эстрадиола валерат 2 мг + левоноргестрел 150 мкг, эстрадиола валерат 2 мг + медроксипрогестерона ацетат 10 мг). При нормальном уровне андрогенов целесообразно назначать эстрадиол 2 мг + дидрогестерон 10 мг. Об адекватности проводимой терапии можно судить по наличию менструальноподобной реакции, повышению уровня эстрадио-ла, снижению уровня ФСГ и ЛГ. Несмотря на то что гормонотерапия проводится у молодых женщин, у которых риск развития рака эндометрия (РЭ) и РМЖ минимизирован, следует строго соблюдать принципы ежегодного скрининга: ультразвуковое исследование половых органов и молочной железы, РАр-тест, маммография с 35 лет.

Учитывая длительность терапии, которая может продолжаться более 15 лет, преимущества имеют парентеральные или трансдермальные формы препаратов. Больным с преждевременной недостаточностью яичников в возрасте до 35 лет при отсутствии генетической тромбофилии, венозных тромбозов, метаболического синдрома, а также сопутствующих аутоиммунных заболеваний возможно в течение 7-8 лет назначать ЗГТ пероральными препаратами. Трансдермальные формы назначают после 38 лет и/или при наличии факторов риска тромбофилии. Через 10 лет приема ЗГТ всех больных необходимо переводить на трансдермаль-ные формы. В качестве эстрогенного компонента целесообразно назначение 1,0-1,5 мг эстрадиола в сутки трансдермально в циклическом режиме. В качестве гестагенного компонента используют натуральный микронизированный прогестерон по 200 мг per vaginam или ЛНГ-ВМС. Преимущество парентеральных форм перед таблетированными заключается в том, что они не активируют свертывающую систему крови, не снижают уровень тестостерона, уменьшают уровень триглицеридов и не влияют на С-реактивный белок.

Для женщин, имеющих противопоказания к ЗГТ, используют альтернативные лечебные подходы с учетом наиболее значимых проявлений эстрогенного дефицита. При наличии вазомоторных симптомов показаны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. При вагинальной атрофии - регулярная половая жизнь, применение вагинальных увлажнителей и смазок во время половых актов, использование упражнений для укрепления мышц тазового дна. У женщин с РМЖ и низким риском рецидива и у тех, кто получает лечение тамоксифеном, при неэффективности лубрикантов (влагалищных смазок/увлажнителей) можно после консультации пациентки онкологом рассмотреть возможность применения локальных влагалищных эстрогенов после тщательного анализа пользы и риска. Не рекомендуется применение локальных эстрогенов у женщин, получающих ингибиторы ароматазы.

В качестве профилактики снижения МПКТ при невозможности ЗГТ эстрогенами показано назначение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, так как они обладают дополнительным профилактическим влиянием в отношении РМЖ и сердечно-сосудистых заболеваний и, в отличие от препаратов алендроновой кислоты, не накапливаются в организме.

У женщин с хирургической менопаузой при наличии эндометриоза в анамнезе назначают комбинированную ЗГТ или тиболон.

Что делать не надо!

Назначать ЗГТ внутрь более 10 лет пациенткам с преждевременной недостаточностью яичников.

Нарушения в перименопаузальном и постменопаузальном периоде

Согласно современным представлениям, основным инструментом предупреждения заболеваний и поддержания качества жизни у женщин в пери- и постменопаузе остается МГТ. Ее цель - с помощью минимально оптимальных доз частично восполнить дефицит половых гормонов, улучшить общее состояние, купировать климактерические симптомы и обеспечить профилактику поздних обменных нарушений.

Показания к применению МГТ: вазомоторные симптомы, изменения настроения, нарушения сна; симптомы генитоуринарного синдрома, сексуальная дисфункция; профилактика и лечение остеопороза; низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти; преждевременная и ранняя менопауза; двусторонняя овариэктомия (хирургическая менопауза).

МГТ противопоказана при следующих заболеваниях и состояниях: кровотечение из половых путей неясного генеза, РМЖ, РЭ, раке яичников (РЯ), острый гепатит, острый тромбоз глубоких вен, острая тромбоэмболия, непереносимость компонентов препарата для МГТ, кожная порфирия, РМЖ (ЭР+) или РЭ в анамнезе, тяжелая дисфункция печени, менингиома (для гестагенов), венозный тромбоз и эмболия в анамнезе.

Старт либо продолжение приема (при указании на использование МГТ в анамнезе) разрешены пациенткам моложе 60 лет либо при длительности постменопаузы менее 10 лет (окно терапевтических возможностей). Решение о приеме МГТ принимает информированная пациентка. Выбор режима, пути введения и целевой продолжительности приема препаратов МГТ определяет врач с учетом периода жизни; наличия матки (наличие культи приравнивается к наличию органа); показаний к гистерэктомии (если перенесена); потребности в контрацепции (в перименопаузе вероятность беременности не равна нулю); наличия противопоказаний к пероральному приему препаратов; возможности дополнительных индивидуальных преимуществ для здоровья, связанных с приемом определенных прогестагенов; необходимости системной и/или локальной терапии эстрогенами; степени индивидуального риска остеопороза и переломов.

У пациенток, не имеющих иных жалоб, кроме нарушения менструального цикла, в перименопаузе может быть рекомендована монотерапия прогестагенами. Кроме регуляции цикла, дополнительный эффект при этом дает профилактика гиперплазии эндометрия. Используют микронизированный прогестерон (внутрь или вагинально), дидрогестерон внутрь или ЛНГ-ВМС. Последняя в перименопаузе может быть назначена по всем трем показаниям, зарегистрированным в РФ, таким как контрацепция, идиопатическая меноррагия (аномальные маточные кровотечения, не связанные с органическими причинами) и защита эндометрия в программах МГТ. С практической точки зрения, согласно действующим клиническим рекомендациям, следует учитывать и ее дополнительные терапевтические преимущества у пациенток с хронической анемией, генитальным эндометриозом, миомой матки и гиперплазией эндометрия в анамнезе.

При наличии показаний в фазе менопаузального перехода или в пе-рименопаузе у женщин с интактной маткой используют комбинированные эстрогенгестагенные препараты для МГТ в циклическом режиме. Следует информировать женщину о том, что препараты для МГТ не дают контрацептивный эффект.

После экстирпации матки вне зависимости от периода жизни рекомендуется монотерапия эстрогенами (17β-эстрадиолом, эстрадиола валератом, эстрадиола гемигидратом). Выбор пути введения (таблетки, накожный гель, накожный пластырь) определяется наличием противопоказаний к приему внутрь и предпочтениями пациентки. Режим - циклический или непрерывный - определяет фаза климактерия. При наличии в анамнезе эндометриоза монотерапия эстрогенами недопустима ввиду риска рецидива, в этом случае показаны непрерывный комбинированный режим МГТ либо прием тиболона.

В постменопаузе у женщин с интактной маткой рекомендована монофазная комбинированная терапия в непрерывном режиме. Необходимо титровать дозу препарата МГТ до самой низкой оптимальной и наиболее эффективной дозы. В РФ зарегистрированы пероральные препараты МГТ с включением стандартных (2 мг), низких (1 мг) и ультранизких (0,5 мг) доз эстрогена. Низкодозированные и уль-транизкодозированные пероральные препараты для МГТ столь же эффективны для лечения вазомоторных симптомов и имеют более благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению со стандартными дозами гормонов. Следует учитывать отсутствие у микродозированных ЛС способности увеличивать МПКТ.

Например, МГТ с дроспиреноном и гестагенами без андрогенного эффекта (дидрогестерон и т.д.) обладает подтвержденной способностью снижать уровень АД. Пероральный прием микронизированного прогестерона позитивно влияет на качество сна, обладает седативным эффектом. В то же время по данным рандомизированных исследований, пероральный эстрадиол как в сочетании с микронизированным прогестероном, так и дидрогестероном одинаково положительно влияют на сон, что позволяет предположить, что данный эффект реализуется, в первую очередь, за счет восполнения дефицита эстрогенов (Leeangkoonsathian E., Pantasri T., Chaovisitseree S., Morakot N. The effect of different progestogens on sleep in postmenopausal women: a randomized trial. Gynecol Endocrinol. 2017 Dec; 33(12): 933-936).

Рекомендовано отдавать предпочтение трансдермальному введению эстрогенов при заболеваниях ЖКТ; расстройствах коагуляции, гипертриглицеридемии до приема и на фоне приема пероральных препаратов; АГ (более 170/100 мм рт.ст.); гиперинсулинемии; ожирении; высоком риске образования камней в желчных путях; мигрени; у курящих пациенток.

У пациенток с проявлениями генитоуринарного синдрома (такими как сухость влагалища, диспареуния или дискомфорт при половой жизни, связанный с этим состоянием) следует предпочесть локальную гормонотерапию препаратами эстрогенов в низких дозах; при использовании последних в среднетерапевтических дозах защиты эндометрия (дополнительного использования прогестагенов) не требуется. Локальные эстрогены не повышают риск венозной тромбоэмболии. Препараты эстрадиола для вагинального введения в РФ не зарегистрированы, однако имеется клинический опыт применения препаратов эстриола в различных дозах - от 0,50 до 0,03 мг как в виде монотерапии, так и в сочетании с лактобактериями. Эстриол интравагинально можно назначать женщинам в возрасте старше 60 лет. В начале лечения препараты назначают ежедневно, по мере улучшения - 2 раза в неделю. Ограничений для перерывов и возобновления приема этих препаратов нет. В зависимости от тяжести симптомов гормональные препараты могут использоваться совместно с лубрикантами. Положительный частичный эффект локальной гормонотерапии может наблюдаться также при рецидивирующих урогенитальных инфекциях, гиперактивном мочевом пузыре, дизурии. У женщин со стрессовым недержанием мочи медикаментозная терапия неэффективна. При РЭ или РМЖ в анамнезе назначение низко-дозированных локальных эстрогенов зависит от желания женщины, ее информированности о потенциальных рисках после консультации с врачом-онкологом.

Рекомендовано назначение препаратов МГТ для профилактики остеопороза и переломов у женщин с повышенным риском переломов в постменопаузе в возрасте до 60 лет и/или с длительностью менопаузы до 10 лет. МГТ эффективна для предотвращения потери костной массы (наиболее выражена в первые 3-5 лет постменопаузы), а также способствует сохранению качества кости и межпозвонковых дисков у женщин в постменопаузе и при остеопении. Имеются данные о предотвращении потери МПКТ при пероральном и трансдермальном применении 17β-эстрадиола в дозах, ниже стандартных. Риск переломов позвонков (и других локализаций) эффективно снижает тиболон - синтетический препарат, метаболизирующийся до молекул, которые имеют сродство к рецепторам эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Назначение МГТ в целях профилактики потери костной массы и снижения риска переломов предусматривает целевую продолжительность 7 лет и более, иначе после отмены системной МГТ в течение 2-4 лет состояние костной ткани возвращается к исходному. Функцию сохранения достигнутых профилактических эффектов в отношении кости выполняют ультрамикродозированные комбинированные препараты в случае перехода на них с низкодозированных в поздней постменопаузе.

Что делать не надо!

Назначать МГТ без соответствующего обследования и ежегодной оценки индивидуальных рисков.

Использовать пероральные препараты для МГТ при заболеваниях ЖКТ; расстройствах коагуляции, гипертриглицеридемии до приема и на фоне приема пероральных препаратов; АГ (более 170/100 мм рт.ст.); гиперинсулинемии; ожирении; высоком риске образования камней в желчных путях; мигрени; у курящих пациенток.

Использовать системную МГТ у пациенток, предъявляющих жалобы только на проявления генитоуринарного синдрома.

Не следует начинать МГТ женщинам в возрасте старше 60 лет с единственной целью - для профилактики остеопороза.

В РФ не разрешено использовать препараты тестостерона для лечения женщин, в том числе с когнитивными, сердечно-сосудистыми, метаболическими нарушениями и сексуальной дисфункцией.

Глава 9. Клиническая фармакология лекарственных средств для стимуляции овуляции и посттрансферной поддержки

Индукция овуляции - фармакологическая терапия женщины с ановуляцией или олигоовуляцией в целях формирования нормальных овуляторных циклов.

Стимуляция овуляции - фармакологическая терапия в целях индуцировать развитие фолликулов в яичниках. Ее можно использовать для двух целей:

запланированного полового контакта или инсеминации;
при ВРТ, для получения нескольких ооцитов.

Поддержка лютеиновой фазы (посттрансферная поддержка) - гормональные средства, улучшающие процессы имплантации.

Фармакологические средства для стимуляции овуляции включают инъекционные гонадотропины, имитирующие эффект эндогенных гонадотропинов, и пероральные препараты, влияющие на продукцию эндогенных гонадотропинов. Первые прямо стимулируют развитие яичниковых фолликулов, взаимодействуя с рецепторами гонадотропинов. Последние либо непосредственно влияют на рецепторы эстрогенов (например, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов - SERM), либо блокируют их образование (ингибиторы ароматазы).

Из пероральных препаратов в РФ для стимуляции овуляции зарегистрирован только кломифен - нестероидное производное трифенилэтилена. Обладая структурным сходством с эстрогенами, кломифен связывается с ядерными рецепторами и модулирует активность гипоталамуса, снижая концентрацию внутриклеточных рецепторов эстрогена и чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к эндогенным эстрогенам - устранение их действия по механизму отрицательной обратной связи. В результате активируется нейроэндо-кринный механизм секреции ГнРГ, усиливается импульсная секреция ФСГ и ЛГ. Кломифен не обладает прогестагенным, кортикотропным, андрогенным или антиандрогенным действием и не влияет на функцию надпочечников или щитовидной железы.

Существует тесная корреляция между дозой кломифена, необходимой для индукции овуляции, и массой тела, хотя кломифен в жировой ткани не накапливается. Потребность женщин с ожирением в большей дозе кломифена объясняют более высоким уровнем андрогенов, препятствующих овуляции. Но в настоящее время отсутствуют клинические или биохимические маркеры, на основании которых можно было бы предвидеть необходимую для конкретной пациентки дозу кломифена.

Инъекционные гонадотропины подразделяют на мочевые и ре-комбинантные (табл. 9-1). Первые получают из мочи женщин в постменопаузе, вторые - генно-инженерным методом путем переноса AND-плазмид с генетической последовательностью, кодирующей ФСГ, в клеточную линию яичника китайского хомячка.

Таблица 9-1. Сравнительная характеристика мочевых и рекомбинантных гонадотропинов

С 2011 г. в РФ зарегистрирован рекомбинантный ЛГ - лутропин альфа. Основными показаниями к его применению считают низкий овариальный резерв, низкий исходный уровень ЛГ и старший возраст.

С 2018 г. в РФ зарегистрирован рекомбинантный ФСГ (рФСГ) пролонгированного действия - корифоллитропин альфа. Его молекула обеспечивает высокую биологическую активность и длительный период полувыведения гормона (69 ч). Однократная инъекция препарата в дозе 100 или 150 мг обеспечивает стимуляцию яичника в течение 7 сут.

Препараты ХГЧ получают из мочи беременных. Их применяют для индукции окончательного созревания ооцитов и последующей овуляции, поскольку ХГЧ структурно подобен молекуле ЛГ. Тем самым имитируется выброс ЛГ и реактивируется мейоз в ооцитах.

Гонадотропины вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно.

Для посттрансферной поддержки используют препараты прогестерона для интравагинального (микронизированный прогестерон), перорального (дидрогестерон) и внутримышечного введения. Разницы по частоте наступления беременности при использовании различных форм введения прогестерона и их сочетаний не выявлено, однако согласно объединенным в метаанализах данным рандомизированных исследований с учетом результатов LOTUS I и II есть указания на несколько более высокую частоту наступления беременности при использовании дидрогестерона по сравнению с микронизированным прогестероном (Griesinger, 2018; Carp, 2020; Сухих, 2019).

Дополнительно при определенных показаниях для посттрансферной поддержки используют препараты эстрогенов: эстрадиол, эстрадиола валерат.

Кломифен (Clomiphenum)

Фармакотерапевтическая группа

Антиэстрогенное средство.

Механизм действия

Антиэстроген нестероидной структуры, действие которого обусловлено специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами яичников и гипофиза. При низком содержании в организме эстрогенов проявляет умеренный эстрогенный эффект, при высоком содержании - антиэстрогенное действие. В малых дозах усиливает секрецию гонадотропинов (пролактина, ФСГ и ЛГ), стимулирует овуляцию, в больших дозах тормозит секрецию гонадотропинов. Геста-генной и андрогенной активностью не обладает.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в печени. Экскретируется с желчью, подвергается энтерогепатической рециркуляции. Из организма выводится с фекалиями.

Показания

Ановуляторное бесплодие (индукция овуляции).
Аменорея (дисгонадотропная форма), вторичная аменорея, постконтрацептивная аменорея.
Синдром Штейна-Левенталя (СПКЯ).
Олигоменорея.
Галакторея (на фоне опухоли гипофиза).
Синдром Киари-Фроммеля (синдром длительной послеродовой аменореигалактореи).

Режим дозирования

Внутрь. При бесплодии доза и продолжительность курса лечения зависят от чувствительности (реакции на препарат) яичников.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому ингредиенту препарата
Печеночная и/или почечная недостаточность.
Беременность и период лактации.
Киста яичников (за исключением синдрома поликистоза яичников).
Опухоль или гипофункция гипофиза.
Нарушения функции щитовидной железы или надпочечников.
АМК неясной этиологии.
Длительно существующие или недавно развившиеся нарушения зрения.
Новообразования половых органов.
Эндометриоз.
Недостаточность яичников на фоне гиперпролактинемии.
Непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы (так как каждая таблетка содержит 100 мг лактозы).

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, рвота, редко - гастралгия, метеоризм, диарея, синдром острого живота.

Нервная система: головная боль, головокружение, сонливость, редко - замедление скорости психических и двигательных реакций, повышенная возбудимость, депрессия, бессонница.

Органы чувств: нарушения зрения (нарушение восприятия света, двоение, размытость контуров, светобоязнь и др.).

Мочеполовая система: учащение мочеиспускания, уплотнение молочных желез, боли внизу живота, дисменорея, АМК, увеличение размеров яичника (в том числе кистозное), редко - сухость влагалища, полиурия.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, аллергический дерматит, вазомоторные расстройства.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Совместим с препаратами гонадотропных гормонов.

Торговые наименования

Клостилбегит^♠ .

Мочевые гонадотропины (менотропины)

Фармакотерапевтическая группа

Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции.

Механизм действия

Препарат относится к группе менотропинов, содержит фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны в соотношении 1:1, получен экстрагированием из мочи женщин в период постменопаузы. Стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, повышает уровень эстрогенов, стимулирует пролиферацию эндометрия.

Показания

При бесплодии, обусловленном гипоталамо-гипофизарными нарушениями (в целях стимуляции роста одного доминирующего фолликула), ВРТ (стимуляция роста множественных фолликулов).

Режим дозирования

Внутримышечно, подкожно по 75-150 МЕ/сут.

Противопоказания

Персистирующее увеличение яичников или возникновение кист яичников, не обусловленных СПКЯ.
Аномалии развития половых органов или миома матки, несовместимая с беременностью.
Вагинальные кровотечения невыясненной этиологии.
Рак яичников, матки или молочной железы.
Первичная недостаточность яичников.
Беременность, период лактации.
Заболевания щитовидной железы и надпочечников.
Опухоли гипоталамо-гипофизарной области.
Гиперпролактинемия.
Повышенная чувствительность к менотропинам (препаратам, содержащим ЛГ и/или ФСГ) и другим ингредиентам препарата.

Побочные действия

Эндокринная система: масталгия, резкое увеличение экскреции эстрогенов с мочой.

Половая система: умеренное (неосложненное) увеличение яичников и образование кист яичников, СГЯ.

Аллергические и иммунопатологические реакции: артралгия, в редких случаях развиваются реакции повышенной чувствительности (повышение температуры тела, кожная сыпь).

Местные: боль, покраснение, отек или зуд в месте инъекции.

ЖКТ: иногда могут наблюдаться тошнота, рвота, коликообразные боли.

Прочие: олигурия, снижение АД, увеличение массы тела, многоплодная беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Менопур^♠ , Менопур Мультидоза^♠ , Мериоферт^♠ , Меногон^♠ , ХуМоГ^♠ .

Урофоллитропин (Urofollitropinum)

Фармакотерапевтическая группа

Фолликулостимулирующее средство.

Механизм действия

Стимулирует рост и созревание фолликулов, вызывая увеличение концентрации эстрогенов и пролиферацию эндометрия. Практически не обладает лютеинизирующим действием. ФСГ взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности малых гранулезных клеток яичников.

Показания

Ановуляция (включая СПКЯ у женщин, нечувствительных к лечению кломифеном), индукция суперовуляции при ВРТ.

Режим дозирования

Внутримышечно, подкожно. Ановуляция: в течение первых 7 дней цикла ежедневно вводят по 75-150 МЕ/сут. Суперовуляция: по 150225 МЕ с 2-3-го дня цикла.

Противопоказания - см. «Менотропины».

Побочные действия

Диспепсические расстройства, СГЯ, множественные кисты яичников, болезни молочных желез, тромбоэмболические осложнения, головная боль, ателектазы легких, респираторный дистресс, гемопе-ритонеум, аллергические реакции, реакции в месте введения (покраснение, уплотнение и болезненность).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Альтерпур^♠ .

Рекомбинантные гонадотропины

Фоллитропин альфа (Follitropinum alfa)

Фармакотерапевтическая группа

Фолликулостимулирующее средство.

Механизм действия

Рекомбинантный ФСГ, обеспечивает нормальный рост и созревание фолликулов и синтез половых стероидных гормонов.

Фармакокинетика

При подкожном введении величина абсолютной биодоступности составляет примерно 70%. Около 1/8 введенной дозы фоллитропина альфа выделяется с мочой.

Показания

Ановуляция (включая СПКЯ у женщин, нечувствительных к лечению кломифеном), индукция суперовуляции при ВРТ.

Режим дозирования

Подкожно. Доза устанавливается индивидуально. Противопоказания - см. «Менотропины».

Побочные действия

Гиперстимуляция яичников (боль в животе, тошнота, диарея, увеличение яичников и их кист, редко - разрыв кист яичника, асцит, гидроторакс, увеличение массы тела); в месте инъекции - отек, боль, покраснение, зуд. После индукции овуляции повышается риск развития многоплодной, а при экстракорпоральном оплодотворении - внематочной беременности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

При совместном применении фоллитропина альфа с другими стимулирующими препаратами (ХГЧ, кломифеном) реакция яичников усиливается, на фоне десенсибилизации гипофиза агонистом или антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона - снижается (требуется увеличение дозы фоллитропина альфа). О клинически значимом взаимодействии на фоне терапии фоллитропином альфа с другими ЛС не сообщалось.

Торговые наименования

Примапур^♠ , Гонал-ф^♠ , Фоллитроп^♠ .

Фоллитропин бета (Follitropinum beta)

Фармакотерапевтическая группа

Фолликулостимулирующее средство.

Механизм действия

Рекомбинантный ФСГ, обеспечивает нормальный рост и созревание фолликулов и синтез половых стероидных гормонов. Сходно с мочевым ФСГ распределяется, метаболизируется и выводится из организма.

Фармакокинетика

После внутримышечного или подкожного введения максимальная концентрация ФСГ в плазме крови достигается в течение 12 ч.

Показания

Ановуляция (включая СПКЯ у женщин, нечувствительных к лечению кломифеном), индукция суперовуляции, для индукции множественного развития фолликулов при искусственном оплодотворении (например, в методиках ЭКО/ПЭ, ВМИ и ИКСИ).

Режим дозирования

Внутримышечно, подкожно. Доза зависит от цели. Противопоказания - см. «Менотропины».

Побочные действия

Гиперстимуляция яичников (боль в животе, тошнота, диарея, увеличение яичников и их кист, редко - разрыв кист яичника, асцит, гидроторакс, увеличение массы тела); в месте инъекции - отек, боль, покраснение, зуд. После индукции овуляции повышается риск многоплодной, а при экстракорпоральном оплодотворении - внематочной беременности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение с кломифеном может усилить реакцию яичников. После десенситизации гипофиза с помощью агонистов ГнРГ для достижения достаточной реакции яичников может потребоваться более высокая доза препарата.

Торговые наименования

Пурегон^♠ .

Фоллитропин дельта (Follitropinum delta)

Фармакотерапевтическая группа

Фолликулостимулирующее средство.

Механизм действия

Рекомбинантный ФСГ, обеспечивает нормальный рост и созревание фолликулов и синтез половых стероидных гормонов. Синтез фоллитропина дельта осуществляется с использованием клеток человека линии PER.C6, поэтому профиль гликозилирования отличен от фоллитропина альфа и фоллитропина бета.

Фармакокинетика

При ежедневном подкожном введении равновесная концентрация фоллитропина дельта достигается через 6-7 дней. Системное действие фоллитропина дельта выражено сильнее, чем у фоллитропина альфа. Выводится почками.

Показания

Контролируемая гиперстимуляция яичников в целях индукции роста множественных фолликулов при ЭКО или ИКСИ.

Режим дозирования

Подкожно. Доза подирается индивидуально. Противопоказания - см. «Менотропины».

Побочные действия

Головная боль, СГЯ, боль и дискомфорт внизу живота, повышенная утомляемость.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Рековелль^♠ .

Корифоллитропин альфа (Corifollitropinum alfa)

Фармакотерапевтическая группа

Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции.

Механизм действия

Корифоллитропин альфа является стимулятором роста фолликулов пролонгированного действия, который по фармакодинамическим свойствам сопоставим с рФСГ, но обладает значительно более длительным действием. Препарат вызывает и поддерживает рост фолликулов в течение недели, поэтому одна подкожная инъекция рекомендуемой дозы препарата может заменить первые семь ежедневных инъекций любых препаратов рФСГ при контролируемой стимуляции яичников. Корифоллитропин альфа не обладает активностью ХГЧ и ЛГ.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в плазме достигается через 44 ч. После всасывания в кровь корифоллитропин альфа доставляется в основном в яичники и почки. В результате его метаболизма, в основном в почках, образуются фармакологически неактивные α- и β-субъединицы (включая карбокситерминальный пептид), которые преимущественно выводятся почками.

Показания

Контролируемая стимуляция яичников в комбинации с антагонистами ГнРГ в целях образования множественных фолликулов у женщин, участвующих в ВРТ.

Режим дозирования

Подкожно в дозе 100-150 мкг однократно.

Противопоказания - см. «Менотропины».

Побочные действия

СГЯ, боль и дискомфорт в области малого таза, головная боль, тошнота, утомляемость и жалобы со стороны молочных желез (включая болезненные ощущения).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Элонва^♠ .

Фоллитропин альфа + лутропин альфа (Follitropinum alfa + Lutropinum alfa)

Фармакотерапевтическая группа

Фолликулостимулирующее средство + лютеинизирующее средство.

Механизм действия

Комбинированное ЛС, содержащее рФСГ человека (фоллитропин альфа, рФСГч) и рекомбинантный ЛГ человека (лутропин альфа, рЛГч). Получают генно-инженерным методом на культуре клеток яичников китайского хомячка. Основная роль ФСГ состоит в инициировании фолликулогенеза посредством воздействия на клетки гра-нулезы развивающегося фолликула, тогда как ЛГ играет важную роль в усилении выработки эстрадиола зрелым фолликулом, индуцирует созревание фолликула и овуляцию на пике своей активности. ЛГ поддерживает функционирование желтого тела и тем самым обеспечивает наступление и развитие беременности на ранних сроках.

Фармакокинетика

Фоллитропин альфа и лутропин альфа, вводимые в комбинации, сохраняют те же фармакокинетические характеристики, что и по отдельности.

Показания

Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ.

Субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведенной овариальной стимуляции, который характеризовался или небольшим количеством полученных преовуляторных фолликулов/ооцитов (менее семи), или использованием высоких доз ФСГ (3000 ME и более на один цикл), или возрастом пациентки (35 лет и старше) как по отдельности, так и в сочетании, - при ВРТ: экстракорпоральном оплодотворении, интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, трансплантации гамет/зигот в маточные трубы.

Режим дозирования

Подкожно по 1 флакону (150 МЕ рФСГч + 75 МЕ рЛГч) в сутки. Длительность курса подбирается индивидуально. Противопоказания - см. «Менотропины».

Побочные действия

Нервная система: очень часто - головная боль, часто - сонливость.

Половые органы и молочная железа: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой степени тяжести (сопровождается болями внизу живота, тошнотой, рвотой, увеличением массы тела, увеличением яичников, в том числе за счет образования кист); часто - СГЯ средней степени тяжести (кроме болей внизу живота, тошноты, рвоты, увеличения массы тела и яичников, могут отмечаться одышка, олигурия, асцит, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости) (см. «Меры предосторожности»); часто - боль в области молочных желез, тазовая боль; нечасто - тяжелая форма СГЯ (может сопровождаться выраженными формами асцита, плевральным выпотом, накоплением жидкости в перикардиальной полости, олигоурией, острым респираторным дистресс-синдромом и ТЭЛА (очень редко) (см. «Меры предосторожности»); редко - перекрут кисты яичника (как осложнение СГЯ).

ЖКТ: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, боли в животе спастического характера, метеоризм.

Сердечно-сосудистая система: очень редко - тромбоэмболия, как правило, связанная с тяжелой формой СГЯ.

Дыхательная система: очень редко - ухудшение течения или обострение астмы у пациенток с бронхиальной астмой.

Иммунная система: очень редко - системные аллергические реакции различной степени выраженности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Перговерис^♠ .

Лутропин альфа (Lutropinum alfa)

Фармакотерапевтическая группа

Фолликулостимулирующее средство.

Механизм действия

Рекомбинантный ЛГ, оказывает гонадотропное действие: стимулирует овуляцию у женщин с подавленной эндогенной секрецией гонадотропина, стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, восполняет дефицит ЛГ. Применение в середине цикла способствует образованию желтого тела и овуляции, после овуляции - поддерживает функционирование желтого тела.

Фармакокинетика

Биодоступность при подкожном введении - 60%, быстро распределяется по органам и тканям. Выводится почками, менее 5% - в неизмененном виде.

Показания

Бесплодие у женщин, обусловленное гипоталамо-гипофизарными нарушениями (снижение уровня ЛГ и ФСГ).

Режим дозирования

Подкожно. Начальная доза - 75 ME лутропина альфа (1 флакон). Противопоказания - см. «Менотропины».

Побочные действия

Часто: головная боль; боли в животе, в молочных железах; тошнота, рвота, сонливость, киста яичников; редко - СГЯ (боли внизу живота, тошнота, рвота, снижение массы тела), тромбоз вен, перекрут кисты яичника и кровотечение в брюшную полость, внематочная беременность (у женщин с заболеваниями фаллопиевых труб в анамнезе); в месте введения - боль, покраснение, зуд, припухлость и кровоподтеки.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Луверис^♠ .

ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ ХОРИОНИЧЕСКИЕ ГОНАДОТРОПИНЫ

Препараты мочевого хорионического гонадотропина человека

Гонадотропин хорионический (Gonadotropinum chorionicum)

Фармакотерапевтическая группа

Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции.

Механизм действия

Взаимодействует со специфическими мембранными рецепторами клеток гонад, активирует аденилатциклазную систему и воспроизводит эффекты лютеинизирующего гормона передней доли гипофиза. Индуцирует и стимулирует овуляцию, способствует разрыву фолликула и его преобразованию в желтое тело, в том числе при ВРТ; повышает функциональную активность желтого тела в лютеиновой фазе менструального цикла, удлиняет время его существования, задерживает наступление менструальной фазы, усиливает продукцию прогестерона и андрогенов, в том числе при недостаточности желтого тела; способствует имплантации яйцеклетки и поддерживает развитие плаценты.

Фармакокинетика

Хорошо абсорбируется в кровь при внутримышечном введении. Элиминируется почками в неизмененном виде.

Показания

Индукция овуляции после стимуляции роста фолликулов, для поддержания функции желтого тела у пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы.

Режим дозирования

Внутримышечно. В целях индукции овуляции - по 5000 или 10 000 МЕ, для поддержания функции желтого тела - по 15005000 МЕ на 3, 6, 9-й день после овуляции.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в том числе к другим гонадотропинам, гипертрофия или опухоли гипофиза, гормонально зависимые опухоли, СГЯ или его угроза, недиагностированное маточное кровотечение, миома матки, киста или гипертрофия яичника, не связанная с его поликистозом, воспалительные заболевания половых органов, сердечная и почечная недостаточность, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень; тромбофлебит в стадии обострения.

Побочные действия

ЦНС: головная боль, раздражительность, беспокойство, утомляемость, слабость, депрессия.

Аллергические реакции: сыпь (типа крапивницы, эритематозная), ангионевротический отек, диспноэ.

Прочие: образование антител (при длительном применении), увеличение молочных желез, боль в месте введения.

Мочеполовая система: гипертрофия яичников, образование ова-риальных кист, СГЯ, многоплодная беременность, периферические отеки.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не применяют при нормально протекающей беременности и в период грудного вскармливания.

Лекарственные взаимодействия

Избегать совместного применения с глюкокортикоидами.

Торговые наименования

Хорагон^♠ .

Препараты рекомбинантного хорионического гонадотропина человека

Хориогонадотропин альфа (Choriogonadotropinum alfa)

Фармакотерапевтическая группа

Лютеинизирующее средство.

Механизм действия

Имеет ту же аминокислотную последовательность, что и ХГЧ, содержащийся в моче. Связывает трансмембранные рецепторы ЛГ на поверхности тека-клеток и гранулезных клеток яичника. Вызывает инициирование ооцитарного мейоза, разрыв фолликулов (овуляцию), формирование желтого тела, продукцию прогестерона и эстрадиола желтым телом.

Фармакокинетика

При подкожном введении абсолютная биодоступность - 40%.

Показания

Индукция множественного созревания фолликулов (суперовуляция) ВРТ, в том числе для ЭКО. Индукция финального созревания фолликулов и лютеинизации после стимуляции препаратами гонадотропинов. Индукция овуляции и лютеинизации в конце стимуляции роста фолликулов при ановуляторном или олигоовуляторном бесплодии.

Режим дозирования

Подкожно однократно в дозе 250 мкг через 24-48 ч после последнего введения ФСГ или ЛГ. Противопоказания Гиперчувствительность, опухоли гипоталамуса и гипофиза, новообразования яичника или кисты, не связанные с поликистозом яичника, вагинальные кровотечения неясного генеза, рак яичника, матки или молочной железы, внематочная беременность в течение трех предыдущих месяцев, тромбоэмболия, первичная овариальная недостаточность, несовместимые с беременностью врожденные пороки половых органов и миома матки, постменопауза.

Побочные действия

ЦНС: головная боль, редко - депрессия, раздражительность, беспокойство.

ЖКТ: тошнота, рвота, абдоминальная боль, редко - диарея.

Репродуктивная система: СГЯ, редко тяжелой степени выраженности, болезненность молочных желез.

Местные реакции: боль в месте введения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано.

Лекарственные взаимодействия

Не описаны.

Торговые наименования

Овитрель^♠ .

Глава 10. Клиническая фармакология средств для завершения беременности

Методом искусственного прерывания беременности, одним из признанных ВОЗ безопасных как альтернатива хирургическому вмешательству, является медикаментозный аборт с применением антипрогестина (или без него) и простагландина или аналогов. Медикаментозный аборт наиболее эффективен при сроке беременности до 9 нед.

Согласно клиническим рекомендациям «Медикаментозное прерывание беременности в I триместре», для искусственного прерывания беременности может быть применен медикаментозный аборт с использованием мифепристона и последующим назначением мизопро-стола (до 9 нед беременности, или 63 дней от первого дня последней нормальной менструации).

Механизм абортивного действия мифепристона основан на его антипрогестероновом эффекте, обусловленном блокированием действия прогестерона на уровне прогестероновых рецепторов в эндо-и миометрии, что в свою очередь приводит к подавлению развития трофобласта, повреждению и отторжению децидуальной оболочки, появлению маточных сокращений, развитию менструальноподобного кровотечения и клинически проявляется медикаментозным абортом. Кроме того, мифепристон восстанавливает до исходного уровня чувствительность циркуляторной мускулатуры матки к окситоцину, сниженной при беременности под влиянием прогестерона. Препарат повышает сократительную способность миометрия, потенцируя тем самым эффект простагландинов.

Показания к применению вышеупомянутого клинического протокола медикаментозного прерывания беременности:

желание пациентки прервать незапланированную беременность сроком до 9 нед (до 63 дней от первого дня последней менструации);
наличие медицинских показаний к прерыванию беременности (включая замершую беременность на сроке до 63 дней аменореи); медикаментозный аборт может быть использован, если срок беременности допускает, а состояние здоровья женщины позволяет использовать препараты для медикаментозного прерывания с учетом их противопоказаний.

Противопоказания к медикаментозному аборту:

подозрение на внематочную беременность;
беременность сроком более 63 дней аменореи;
индивидуальная непереносимость мифепристона и/или мизопростола;
надпочечниковая недостаточность и/или длительная глюкокортикоидная терапия;
острая или хроническая печеночная или почечная недостаточность;
наследственная порфирия;
миома матки больших размеров;
анемия (уровень гемоглобина менее 100 г/л);
нарушения гемостаза (в том числе предшествующая терапия антикоагулянтами);
острые воспалительные заболевания женских половых органов;
наличие тяжелых экстрагенитальных заболеваний;
курение женщин старше 35 лет без предварительной консультации терапевта;
ка хексия;
заболевания, связанные с простагландиновой зависимостью, или противопоказания к применению простагландинов: глаукома, бронхиальная астма, АГ;
эндокринопатии и заболевания эндокринной системы, в том числе сахарный диабет;
гормонально зависимые опухоли;
период лактации;
беременность, возникшая на фоне применения ВМК;
беременность, возникшая после применения гормональных контрацептивных средств.

Учитывая особенности метода, с пациенткой в процессе консультирования должно быть обсуждено и подписано информированное согласие на медикаментозное прерывание беременности.

Технология использования метода. В целях прерывания беременности на малом сроке принимают мифепристон однократно внутрь в дозе 200 мг (1 таблетка) согласно рекомендациям ВОЗ (2012) или 600 мг (3 таблетки) согласно инструкции препарата, под контролем врача. Мифепристон в дозе 200 мг обладает сопоставимой эффективностью с дозой 600 мг. Пациентку отпускают домой с предоставлением ей возможности общения в случае необходимости с медицинским персоналом (контактный телефон врача, гинекологического стационара).

Через 48 ч пациентка в присутствии врача принимает второй препарат из комбинации: мизопростол 400 мкг (2 таблетки) внутрь при сроке до 49 дней или 800 мкг (4 таблетки) сублингвально, буккально или вагинально при сроке до 63 дней. Динамическое наблюдение осуществляется в течение 3-4 ч после приема мизопростола. Если через 3-4 ч наблюдения в клинике кровяные выделения из половых путей не начались, назначают повторную дозу мизопростола 400 мкг внутрь или сублингвально (лучше), пациентку оставляют под наблюдением еще на 1,0-1,5 ч. Таким образом, общая доза мизопростола может составлять 400-800 мкг.

Спустя 14, но не ранее 10 дней после приема мифепристона обязателен контроль (ультразвуковое исследование) за эффективностью прерывания беременности. В случае выявления на контрольном визите неэффективности медикаментозного аборта (неполный аборт или прогрессирующая беременность) женщине проводят вакуум-аспирацию содержимого полости матки.

Мифепристон - 19-норстероид, который блокирует прогестероновые рецепторы и устраняет действие прогестерона. Применяется для подготовки и индукции родов, прерывания беременности, посткои-тальной контрацепции.

Мифепристон (Mifepristonum)

Фармакотерапевтическая группа

Антигестаген.

Механизм действия

Блокирует действие прогестерона на рецепторном уровне. Не обладает гестагенной активностью. Отмечен антагонизм с глюкокортикоидами за счет конкуренции на уровне связывания с рецепторами. Увеличивает сократительную активность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках и повышая чувствительность миометрия к простагландину.

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность - 69%. Метаболизируется в печени с образованием трех основных метаболитов. Выводится в основном через кишечник.

Показания

Медикаментозное прерывание маточной беременности на ранних сроках (длительность аменореи не более 42 дней) при совместном применении с аналогом простагландина.

Подготовка и индукция родов при доношенной беременности.

Режим дозирования

Для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках: дозу 600 мг препарата (3 таблетки по 200 мг) принимают однократно в присутствии врача через 1,0-1,5 ч после приема пищи (легкий завтрак), запивая половиной стакана (100 мл) кипяченой воды. Через 36-48 ч после приема препарата пациентка должна явиться в лечебное учреждение для приема мизопростола в дозе 400 мкг. После приема мизопростола необходимо динамическое наблюдение врача в течение 2 ч. Через 10-14 дней повторно проводится клиническое обследование и ультразвуковой контроль, в случае необходимости определяют уровень ХГЧ для подтверждения того, что выкидыш произошел.

При отсутствии эффекта от применения препарата на 14-й день (неполный аборт или продолжающаяся беременность) проводят вакуум-аспирацию с последующим гистологическим исследованием аспирата.

Для подготовки и индукции родов: внутрь по 200 мг препарата (1 таблетка) однократно в присутствии врача. Через 24 ч - повторный прием 200 мг. Через 48-72 ч - оценивают состояние родовых путей и по необходимости назначают простагландины или окситоцин.

Противопоказания

Гиперчувствительность, надпочечниковая недостаточность и длительное лечение глюкокортикоидами, острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, порфирия, рубец на матке, воспалительные заболевания женских половых органов, тяжелые экстрагенитальные заболевания, нарушение гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами), анемия, курение у женщин старше 35 лет без предварительной консультации терапевта.

Для прерывания беременности: подозрение на внематочную беременность; беременность, не подтвержденная клиническими исследованиями или сроком более 42 дней после прекращения менструации; беременность, возникшая на фоне применения внутриматочных контрацептивных средств или после отмены гормональной контрацепции, противопоказания к применению мизопростола.

Для подготовки и индукции родов: гестоз тяжелой степени, преэклампсия, эклампсия, недоношенная или переношенная беременность, предлежание или отслойка плаценты, аномальное положение плода, кровяные выделения из половых путей неясной этиологии, тяжелые формы гемолитической болезни плода.

Побочные действия

Нарушения менструального цикла, аменорея, дискомфорт и боль внизу живота, головная боль, тошнота, рвота, диарея, головокружение, гипертермия, слабость, крапивница.

Применение при беременности и кормлении грудью

Мифепристон может проникать в грудное молоко. При медикаментозном аборте грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней от даты приема препарата. Применение мифепристона для подготовки родов не влияет на последующую лактацию.

Лекарственные взаимодействия Не описаны.

Торговые наименования Миропристон^♠.

Мизопростол (Misoprostolum) - см. раздел 2.2.

10.2. ИНДУКЦИЯ РОДОВ

В РФ для преиндукции и индукции родов разрешены к медицинскому применению следующие ЛС:

мифепристон;
динопростон (см. раздел 2.2);
окситоцин (см. раздел 2.2).

Для подготовки незрелой шейки матки мифепристон применяют по схеме 200 мг дважды с интервалом 24 ч. При недостаточной эффективности преиндукцию можно продолжить с помощью простагландинсодержащего геля динопростон 0,5/1,0 мг интрацервикально через 6 ч, не более трех доз).

Для родовозбуждения используют окситоцин по 5 МЕ в 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида с помощью инфузомата 3 мЕД/мин.

Глава 11 Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых на этапе прегравидарной подготовки

Прегравидарная подготовка - комплекс профилактических мероприятий, направленных на минимизацию рисков при реализации репродуктивной функции конкретной супружеской пары.

Фолиевая кислота

Фолиевая кислота представляет собой синтетическую окисленную форму витамина, которая не встречается в свежей натуральной пище. Она метаболически неактивна и в печени преобразуется в активную форму - тетрагидрофолиевую кислоту, которая участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, важнейших компонентов нуклеиновых кислот, участвует в обмене холина, аминокислот (ме-тионина, глицина и др.). Необходима для нормального протекания пролиферативных процессов, стимулирует эритропоэз (участвует в регуляции созревания мегалобластов и нормобластов). В период беременности способствует формированию нервной системы плода. Недостаточность фолиевой кислоты проявляется в виде макроцитарной (фолиево-дефицитной) анемии.

В отличие от естественных форм фолатов ^[11] в рационе, фолиевая кислота более устойчива при воздействии температуры, что и обусловливает ее широкое использование в составе биологически активных добавок и для обогащения пищевых продуктов.

В соответствии с клиническим протоколом «Прегравидарная подготовка» ^[12] в целях профилактики пороков нервной системы плода всем женщинам, готовящимся к зачатию, в течение 3 мес преконцепционного периода и как минимум на протяжении I триместра необходимо назначать фолиевую кислоту (витамин В₉) по 4001 Термин «фолаты» объединяет группу соединений на основе птероилглутаминовой кислоты.

800 мкг/сут. В группе высокого риска дефекта нервной трубки плода - до 4000 мкг/сут. Дотация фолиевой кислоты - единственная доказанная профилактика 92% первичных дефектов нервной трубки плода.

Поскольку насыщение организма витамином В₉ (до необходимого уровня в эритроцитах - не менее 906 нмоль/л) требует около 1516 нед, а к моменту формирования плода нутритивный статус матери должен быть уже максимально сбалансированным, очевидно следующее: минимальный риск дефекта нервной трубки плода будет обеспечен при приеме фолатов за 4 мес до зачатия.

Что делать не надо!

Доказана небезопасность длительного приема фолатов в дозе более 1000 мкг/сут для женщин: такие назначения ассоциированы с повышением риска злокачественных опухолей и неврологических расстройств у женщин, аллергических заболеваний, инсулинорези-стентности, нарушений познавательных способностей и зрения у детей.

При экзогенном поступлении высоких доз в плазме крови возрастает количество неметаболизированной фолиевой кислоты, которая снижает цитотоксичность натуральных киллеров (NK-клеток) - первой линии защиты при канцерогенезе и вирусных инфекциях.

Йод

Йод - неметаллический микроэлемент, необходимый для синтеза гормонов щитовидной железы трийодтиронина и тироксина.

Сниженное поступление йода во время беременности и непосредственно перед ней приводит к относительной гипотироксинемии, гипотиреозу, хронической стимуляции щитовидной железы и формированию зоба, снижению адаптационных возможностей беременной, анемии, осложнениям беременности и родов (токсикозу, гестозу, хронической внутриутробной гипоксии плода, угрозе прерывания беременности), перинатальной энцефалопатии плода, гидроцефалии, микроцефалии, врожденному гипотиреозу, тиреотоксикозу.

Усиливать действие дефицита йода может недостаток селена: для превращения тироксина в биологически активный гормон трийодтиронин (Т₃) необходимы селензависимые ферменты (йодтирониндей-одиназы).

Всем женщинам, планирующим беременность, обязательно получать не менее 150 мкг йода в сутки, а проживающим в эндемичном по йоддефициту районе - 250 мкг/сут.

Железо

Железо - критически важный микронутриент во время беременности. Его количество, которое обеспечивается диетой в сочетании с мобилизованными запасами организма, как правило, недостаточно для удовлетворения ежедневной потребности женщины во время беременности, несмотря на то что биодоступность железа из ЖКТ умеренно повышена и прекращены менструальные потери. К тому же циклическая физиологическая кровопотеря у менструирующих женщин повышает ежедневную потребность в железе и составляет 1,5-3,0 мг/сут.

Источником гемового железа являются гемоглобин и миоглобин мяса, птицы и рыбы. Растения, молочные продукты, соединения железа - источники негемового железа, всасывание которого подвержено влиянию как индукторов, так и ингибиторов, присутствующих в той же самой еде (табл. 11-1). В связи с этим рекомендуется дополнительный прием препаратов железа во время беременности, даже у женщин, не страдающих анемией.

Таблица 11-1. Индукторы и ингибиторы всасывания негемового железа

Профилактика ЖДА необходима женщинам группы риска:

подростковый возраст;
беременность или лактация в течение предыдущих 3 лет;
чрезмерная менструальная кровопотеря (объем месячной кровопотери более 100 мл);
гинекологические заболевания (особенно миома матки и заболевания эндометрия);
диета с низким содержанием животного белка;
регулярное донорство крови;
заболевания ЖКТ.

При этом ВОЗ рекомендует относить к группе риска по ЖДА и латентному дефициту железа всех менструирующих женщин при условии, что распространенность анемии у небеременных региона превышает 20%.

В настоящее время ВОЗ предлагает в качестве профилактики ЖДА по 30-60 мг/сут железа + 400 мкг/сут фолиевой кислоты беременным во II и III триместре для всех регионов проживания, кроме случаев, когда препараты железа противопоказаны (острые заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки) или плохо переносимы (тошнота, рвота, диарея, запоры). Если ежедневный прием препаратов железа невозможен из-за побочных эффектов и распространенность анемии среди беременных в популяции не превышает 20%, для улучшения материнских и неонатальных исходов беременным рекомендуется периодический прием внутрь препаратов железа в дозе 120 мг в пересчете на железо 1 раз в неделю и фолиевой кислоты в дозе 2800 мкг (2,8 мг) 1 раз в неделю.

Методические рекомендации Роспотребнадзора ^[11] всем беременным, начиная с 18-20 нед, рекомендуют препараты железа в дозе 33 мг/ сут - на уровне пищевой суточной потребности.

Глобальный консенсус ВОЗ (2017) рекомендует всем странам для профилактики анемии всем менструирующим женщинам с 15 до 49 лет ежегодно 3 мес в году подряд ежедневно прием 30-60 (в зависимости от распространенности анемии) мг железа.

Витамин D

«Витамин D» - собирательный термин для группы близких по структуре родственных секостероидов. Известны две основные формы витамина D: эргокальциферол (витамин D₂) и холекальциферол (витамин D₃), а также их активные метаболиты.

Витамин D₂ - эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света главным образом в растениях, представляет собой, наряду с витамином D₃, одну из двух наиболее распространенных природных форм витамина D.

Витамин D₃ - холекальциферол. Физиологический уровень витамина D₃ зависит от его поступления с пищей, а также от процессов его биосинтеза в коже из 7-дегидрохолестерола в глубоко расположенных и активно растущих слоях эпидермиса под влиянием ультрафиолета солнечных лучей.

Витамины группы D - прогормоны, из которых образуются активные метаболиты, относящиеся к гормонам. Наиболее активный метаболит холекальциферола - кальцитриол. Кальцифедиол - основной циркулирующий метаболит холекальциферола. Синтетическим аналогом эргокальциферола является альфакальцидол.

Главный циркулирующий метаболит - 25(OH)D₃, по его концентрации определяют обеспеченность организма витамином D.

Большинство физиологических эффектов в организме связаны с активностью 1,25-дигидроксивитамина D.

Женщинам, готовящимся к зачатию, желательно получать витамин D в профилактических дозах, поскольку РФ эндемична по его недостатку из-за малого пребывания населения на солнце, а также из-за угла падения солнечного света. Согласно российским рекомендациям, лицам в возрасте 18-50 лет для профилактики дефицита следует получать не менее 600-800 МЕ витамина D в сутки. При наступлении беременности дозу необходимо увеличить до 800-1200 МЕ/сут. Решение о дополнительном назначении витамина D необходимо принимать на основании определения его концентрации в крови - дотация необходима при содержании менее 75 нмоль/л (30 нг/мл).

Зарегистрированные в РФ препараты витамина D представлены в табл. 11-2.

Таблица 11-2. Препараты витамина D

Фолиевая кислота (Acidum folicum)

Фармакотерапевтическая группа

Витамины. Фармакокинетика

После приема внутрь фолиевая кислота, соединяясь в желудке с внутренним фактором Кастла (специфическим гликопротеином), всасывается из верхнего отдела двенадцатиперстной кишки. Почти полностью связывается с белками плазмы. Подвергается активированию в печени под воздействием фермента дигидрофолатредуктазы, превращаясь в тетрагидрофолиевую кислоту. Экскретируется почками как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов.

Показания в акушерстве и гинекологии Гипо- и авитаминоз фолиевой кислоты.

Режим дозирования

Внутрь. Для прегравидарной подготовки - по 400-800 мкг/сут.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия

Аллергические реакции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Рекомендована во время беременности. Не рекомендуется во время грудного вскармливания, так как проникает в грудное молоко.

Лекарственные взаимодействия

Совместное использование с анальгетиками, противосудорожны-ми препаратами, антацидами, колестирамином, сульфаниламидами, антибиотиками, цитостатиками снижает эффект.

Торговые наименования

Фолиевая кислота^♠.

Калия йодид (Kalii iodidum)

Фармакотерапевтическая группа

Препарат йода.

Механизм действия

При поступлении в организм в физиологических количествах йо-дид нормализует нарушенный из-за недостатка йода синтез гормонов щитовидной железы - трийодтиронина (Т₃) и тироксина (Т₄), нормализует показатели соотношения Т₃/Т₄. В клетках эпителия фолликула щитовидной железы под действием тиреопероксидазы окисляется до элементарного йода, который обеспечивает йодирование тирозино-вых остатков на боковых цепях молекулы тиреоглобулина с образованием предшественников тиреоидных гормонов - монойодтирозинов и дийодтирозинов, при этом из 140 тирозиновых остатков, входящих в состав тиреоглобулина, йодированию подвергается лишь 1/5 часть. Под действием окислительных ферментов монойодтирозины и дийодтирозины конденсируются с образованием тиронинов, основными из которых являются трийодтиронин (Т₃) и тироксин (Т₄). Комплекс тиреоглобулина с тиронинами путем эндоцитоза перемещается из коллоида в фолликулярную клетку, где депонируется. Высвобождение тиреоидных гормонов из связи с тиреоглобулином происходит в апикальной части тиреоцита посредством гидролиза лизосомаль-ными ферментами. В результате гидролиза тиреоглобулина высвобождается ряд соединений, в том числе трийодтиронин и тироксин, а также монойодтирозин и дийодтирозин. Последние дейодируются внутри железы, и высвободившийся йод вновь используется для биосинтеза гормонов.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полностью всасывается в тонкой кишке и в течение 2 ч распределяется во внутриклеточном пространстве. Накапливается в основном в щитовидной железе (концентрация йодида более 500 мкг/г ткани), а также в слюнных и молочных железах, слизистой оболочке желудка. Хорошо проникает через плаценту. Выводится преимущественно почками.

Показания в акушерстве и гинекологии

Профилактика йоддефицитных заболеваний в областях с дефицитом йода, в том числе у беременных и кормящих женщин.

Режим дозирования

Внутрь. Для профилактики зоба при беременности и грудном вскармливании - по 200 мкг/сут.

Противопоказания

Гиперчувствительность к йоду, выраженная и скрытая (для доз, превышающих 150 мкг/сут) гиперфункция щитовидной железы, токсическая аденома щитовидной железы, узловой зоб и другие доброкачественные опухоли щитовидной железы (для доз, превышающих 300 мкг/сут, за исключением предоперационной йодоте-рапии), герпетиформный дерматит Дюринга, туберкулез легких, нефрит, геморрагический диатез, нефроз, фурункулез, угревая сыпь, пиодермия.

Побочные действия

ЖКТ: тошнота, рвота, диспепсические явления, гастралгия, диарея. Нервная система и органы чувств: беспокойство, головная боль. Аллергические реакции: ангиоэдема, геморрагии на коже и слизистых оболочках, отек слюнных желез, крапивница.

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности и кормления грудью возможно применение только в физиологических (профилактических) дозах. Применение во время беременности может привести к угнетению функции щитовидной железы (гипотиреозу) и увеличению ее размеров у плода, а в период кормления грудью - к появлению сыпи и понижению функции щитовидной железы у новорожденного.

Лекарственные взаимодействия

Антитиреоидный эффект усиливают (взаимно) антитиреоидные препараты. Тиреотропный гормон активирует аккумуляцию йода щитовидной железой, перхлорат и тиоцианат калия - тормозят. Прием высоких доз йодида одновременно с калийсберегающими диуретиками повышает риск развития гиперкалиемии и аритмии. При одновременном приеме с ингибиторами АПФ также повышается риск развития гиперкалиемии, с препаратами лития - риск развития гипотиреоза и возникновения зоба.

Торговые наименования

Йодомарин^♠ , Калия йодид^♠.

Вобэнзим

Регистрация. Лекарственный препарат. Состав

Одна таблетка содержит панкреатина 300 прот. ЕД, папаина 90 FIP ЕД, рутозида тригидрата 50 мг, бромелайна 225 FIP ЕД, трипсина 360 FIP ЕД, липазы 34 FIP ЕД, амилазы 50 FIP ЕД, химотрипсина 300 FIP ЕД.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительное, иммуномодулирующее средство. Показания

Гинекология: хронические инфекции гениталий, аднексит, гестоз, мастопатия, для снижения частоты и выраженности побочных эффектов заместительной гормональной терапии.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость.
Заболевания, связанные с повышенной вероятностью кровотечений (гемофилия, тромбоцитопения).
Проведение гемодиализа.
Возраст до 5 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Препарат не противопоказан при беременности и лактации.

Способ применения

Внутрь, не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая водой. Взрослые в зависимости от тяжести заболевания принимают препарат в дозе от 3 до 10 таблеток 3 раза в день. В первые три дня приема препарата рекомендуемая доза составляет 3 таблетки 3 раза в день. С профилактической целью доза препарата составляет 3 таблетки 3 раза в день, курс 1,5 мес, повторение - 2-3 раза в год.

Сведения об эффективности для оздоровления женщин в прегравидарном периоде

Использование «Вобэнзима» способствует ускорению регенерации и дифференцировки эндометрия после неразвивающейся беременности.

Производитель

Mucos Emulsions GmbH (Германия). Сертификат GMP.

Литература

Пути преодоления привычного невынашивания. Саногенез эндометрия в профилактике рецидива выкидыша: возможности системной энзимотерапии / И.М. Ордиянц, Е.А. Коган; под ред. В.Е. Радзинско-го. - М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2019. - 20 с.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Перечень утвержденных Минздравом России клинических протоколов по акушерству и гинекологии

«Акушерский перитонит» (2016)

«Анафилактический шок в акушерстве» (2016)

«Анестезия при операции кесарева сечения» (2018)

«Артериальная гипертония у беременных» (2016)

«Бактериальный вагиноз» (2016)

«Внематочная беременность» (2017)

«Внутрипеченочный холестаз при беременности» (2019)

«Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация» (2019)

«Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения» (2016)

«Генитальный герпес» (2016)

«Гестационный сахарный диабет» (2016)

«Гиперпролактинемия» (2016)

«Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2016)

«Гонококковая инфекция» (2016)

«Диагностика и лечение доброкачественных новообразований яичников с позиций профилактики рака» (2018)

«Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников» (2013)

«Доброкачественная дисплазия молочной железы» (2018)

«Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиций профилактики рака» (2017)

«Женское бесплодие» (2019)

«Искусственное прерывание беременности на поздних сроках по медицинским показаниям при наличии аномалий развития плода» (2018)

«Истмико-цервикальная недостаточность» (2018)

«Кесарево сечение. Показания, методы обезболивания, хирургическая техника, антибиотикопрофилактика, ведение послеоперационного периода» (2014)

«Медикаментозное прерывание беременности» (2015)

«Менопауза и климактерическое состояние у женщины» (2016)

«Миома матки» (2016)

«Нейроаксиальные методы обезболивания родов» (2018)

«Нормальная беременность» (2019)

«Оказание специализированной медицинской помощи при оперативных влагалищных родах при наличии живого плода…» (2017)

«Острая жировая дистрофия печени у беременных: интенсивная терапия и акушерская тактика» (2017)

«Преждевременные роды» (2016)

«Профилактика, алгоритм ведения, анестезия и интенсивная терапия при послеродовых кровотечениях» (2019)

«Послеродовой сепсис» (2016)

«Послеродовой эндометрит» (2016)

«Преждевременные роды» (2016)

«Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии» (2014)

«Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода» (2017)

«Септические осложнения в акушерстве» (2017)

«Синдром поликистоза яичников» (2016)

«Тазовое предлежание плода» (2017)

«Узкий таз» (2017)

«Урогенитальные заболевания, вызванные Mycoplasma genita-lium» (2016)

«Урогенитальные заболевания, вызванные Ureaplasma spp., M. hominis» (2016)

«Урогенитальный кандидоз» (2016)

«Урогенитальный трихомониаз» (2016)

«Хламидийная инфекция» (2016)

«Эмболия амниотической жидкостью. Интенсивная терапия и акушерская тактика» (2017)

«Эндометриоз» (2016)

Приложение 2

Выдержки из приказа Минздрава России от 14.01.2019 № 4н «Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения».

Общие положения

Сведения о назначенном лекарственном препарате (наименование лекарственного препарата, доза, способ введения и применения, режим дозирования, продолжительность лечения и обоснование назначения лекарственного препарата) вносятся медицинским работником в медицинскую документацию пациента.

Назначение лекарственных препаратов осуществляется медицинским работником по международному непатентованному наименованию, а при его отсутствии - группировочному или химическому наименованию. В случае отсутствия международного непатентованного наименования и группировочного или химического наименования лекарственного препарата лекарственный препарат назначается медицинским работником по торговому наименованию.

При наличии медицинских показаний (индивидуальная непереносимость, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии медицинской организации осуществляется назначение и оформление назначения лекарственных препаратов, не входящих в стандарты медицинской помощи, разработанные в соответствии с пунктом 4 статьи 10 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», либо по торговым наименованиям. Решение врачебной комиссии медицинской организации фиксируется в медицинской документации пациента и в журнале врачебной комиссии.

Медицинским работникам запрещается оформлять рецепты при отсутствии у пациента медицинских показаний; на незарегистрированные лекарственные препараты;на лекарственные препараты, которые в соответствии с инструкцией по медицинскому применению предназначены для применения только в медицинских организациях; на наркотические средства и психотропные вещества, внесенные в список II Перечня, зарегистрированные в качестве лекарственных препаратов, в целях применения для лечения наркомании.

Состав лекарственного препарата, лекарственная форма и обращение медицинского работника к фармацевтическому работнику об отпуске лекарственного препарата оформляются на латинском языке в родительном падеже.

Назначение лекарственных препаратов при оказании медицинской помощи в стационарных условиях

[arabic

Согласование назначения лекарственных препаратов с заведующим отделением или ответственным дежурным врачом либо другим лицом, уполномоченным приказом главного врача медицинской организации, а также (при наличии) с врачом - клиническим фармакологом необходимо в случаях:
1. одновременного назначения пяти лекарственных препаратов и более одному пациенту;
2. назначения лекарственных препаратов, не входящих в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, при нетипичном течении заболевания, наличии осложнений основного заболевания и/или сопутствующих заболеваний, при назначении лекарственных препаратов, особенности взаимодействия и совместимости которых согласно инструкциям по их применению приводят к снижению эффективности и безопасности фармакотерапии и/или создают потенциальную опасность для жизни и здоровья пациента.

В указанных случаях назначение лекарственных препаратов фиксируется в медицинской документации пациента и заверяется подписью медицинского работника и заведующего отделением (ответственного дежурного врача или другого уполномоченного лица).

1. Приказ Минздрава России от 14.01.2019 № 4н «Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения».

2. https://www.fda.gov/media/100406/download.

3. Довлетханова Э.Р. и соавт., 2020.

4. Инструкция по медицинскому применению препарата Иммуномакс®. РУ № Р N001919/02. 17.10.2011.

5. Высокая вероятность развития агранулоцитоза на фоне приема метамизола натрия послужила поводом для запрещения или ограничения применения данного вещества на территории ряда зарубежных стран. - Примеч. ред.

6. Не путать с бензодиазепинами - психоактивными веществами. - Примеч. ред.

7. Празозин не зарегистрирован в Государственном реестре ЛС на май 2020 г.

8. Инструкция по медицинскому применению препарата Вессел® Дуэ Ф.

9. Van Die M.D., Burger H.G., Teede H.G., Bone K.M. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: a systematic review of clinical trials. planta med. 2013; 79(7): 562-75. doi: 10.1055/s-0032-1327831.

10. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Предменструальный синдром: Возможности дифференцированного подхода к лечению. Акушерство и гинекология. 2018: 11; 92-97.

11. Методические рекомендации 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения РФ» (2015).

12. Прегравидарная подготовка: клинический протокол / В.Е. Радзинский и др. - М.: Редакция журнала StatusPraesens. 2016. 80 с.