Гиперандрогенные синдромы в гинекологии

Врожденная генетическая обусловленность СПКЯ отмечена примерно у 79% женщин, у остальных 21% присутствуют эпигенетические, то есть внешние факторы.

В пользу ведущей роли наследственности свидетельствует семейный характер заболевания. Принципы наследования СПКЯ пока до конца не изучены, по всей видимости, синдром имеет полигенную природу (примерно 241 ген).

На долю эпи- и онтогенетических факторов приходится пятая часть всех случаев заболевания. Иногда это происходит еще внутриутробно вследствие неблагоприятных экологических факторов, микронутриентного дефицита, в частности дефицита фолатов. Одним из важных эпигенетических факторов риска являются системная воспалительная реакция и висцеральное ожирение.

Эпигенетические факторы способствуют экспрессии генов, которые повышают чувствительность стероидогенных структур яичников к инсулину. В результате тека-клетки фолликулов отвечают повышением ЛГ-зависимого синтеза андрогенов, что приводит к ГА и висцеральному ожирению.

Со времен классической публикации Штейна и Левенталя (1935) предложено много различных гипотез патогенеза, но ни одна из них не раскрыла до конца причин возникновения сложных эндокринных и метаболических нарушений.

На сегодня изучены следующие механизмы повышенной продукции андрогенов (рис. 1).

Патогенез СПКЯ изучали более 100 лет. Обобщая все имеющиеся теории, можно предложить следующие схемы.

Dewaly и соавт. в 1992 г. отметили, что раз заболевание манифестирует с возраста менархе, возможно, физиологические особенности периода пубертата играют важную роль в формировании СПКЯ. В самом деле, физиология пубертата характеризуется ИР. В свою очередь, ИР возникает в результате повышенной секреции гормона роста. Супрафизиологические концентрации инсулина в пубертатном периоде необходимы для физического развития. Инсулин в норме особой роли в стероидогенезе и фолликулогенезе не играет, но в избыточной концентрации способствует повышению синтеза ЛГ в гонадотрофах передней доли гипофиза и гиперсекреции андрогенов в тека-клетках фолликулов. После окончания периода полового развития продукция гормона роста снижается и, соответственно, нормализуется уровень инсулина. При воздействии генетических и эпигенетических (внешних) факторов ИР сохраняется. У пациенток с висцеральным ожирением степень ИР выше, чем у их овулирующих сверстниц. Схематично патогенез СПКЯ представлен на рис. 2.

Сопутствующая надпочечниковая ГА отмечена многими исследователями примерно у 50% пациенток с СПКЯ. При нормальной массе тела (около 35% пациенток) причина повышенной продукции андрогенов в надпочечниках наиболее вероятно генетически обусловлена дисрегуляцией цитохрома Р450с17. На это косвенно указывают отсутствие нейропсихических симптомов в клинической картине и частота перенесенных заболеваний, которая не выше, чем в популяции.

У пациенток с ожирением (75-80%) повышенная продукция андрогенов коррелирует с повышенной секрецией кортизола. Клинически на активацию оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» указывает гамма диэнцефальных симптомов и высокий инфекционный индекс в анамнезе.

Надо отметить, что повышенные уровни 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) меньше скрининговых значений отмечаются при НК-ВДКН (2 и 2,5 нг/мл). R. Azziz и соавт. (2007) предлагают устанавливать диагноз НК-ВДКН при уровне 17-ОНП выше 2 нг/мл и проведении пробы с АКТГ. В наших исследованиях (Манухина Е.И., Геворкян М.А., 2011) предлагаем уровень 17-ОНП для СПКЯ менее 2,5 нг/мл. Значение 17-ОНП более 2,5 нг/мл характерно для НК-ВДКН.

Однако повышенные концентрации ЛГ отмечены только у 55-60% пациенток, соотношение ЛГ/ФСГ более 2,5 наблюдается у 65% пациенток с СПКЯ, по нашим данным; по результатам исследований Balen - до 85% при соотношении ЛГ/ФСГ более 2, что, на наш взгляд, более правомерно. Показано, что имеется гиперреакция тека-клеток ПКЯ на нормальные уровни ЛГ, что проявляется гиперпродукцией 17-ОНП - предшественника андрогенов.

Одной из причин нарушения синтеза ГнРГ и, соответственно, ЛГ считают действие эндогенных опиатов, в частности р-эндорфина; при СПКЯ содержание этого нейропептида повышено. Нарушение секреции р-эндорфина является одной из причин гиперпролактинемии, часто сопровождающей СПКЯ.

Одной из причин висцерального ожирения является нарушение нейроэндокринного контроля гипоталамических центров, ответственных за пищевое поведение. Те же механизмы ответственны за повышение синтеза кортиколиберина, АКТГ и, как следствие, активацию стероидогенной функции коры надпочечников. В результате повышается продукция не только адренальных андрогенов, но и кортизола, усугубляющего имеющиеся метаболические нарушения, распределение жировой ткани по висцеральному типу.

Интерес исследователей направлен на изучение роли местных ова-риальных факторов, регулирующих процесс фолликулогенеза и биосинтеза андрогенов аутопаракринным действием на уровне клеточного метаболизма. В частности, показана роль апоптоза (или программированной гибели клетки) - важного физиологического процесса, необходимого для поддержания постоянного клеточного состава органов и тканей. В физиологии репродуктивной системы под влиянием апоптоза происходит постоянный процесс атрезии фолликулов. Полагают, что формирование СПКЯ может быть результатом дисбаланса между процессами пролиферации клеток и апоптозом. Кроме того, имеются убедительные данные о генетически детерминированной дисрегуляции цитохрома Р450с17 - ключевого энзима в биосинтезе овариальных и надпочечниковых андрогенов, что объясняет часто сопутствующую СПКЯ гиперпродукцию андрогенов в надпочечниках. В настоящее время предполагается аутосомно-доминантный тип наследования СПКЯ. Приоритет отдается генам, связанным с фолликуло- и стероидогенезом.

Таким образом, единой гипотезы патогенеза пока нет, а кардинальными признаками СПКЯ является овариальная ГА.

Напомним основные механизмы стероидогенеза в яичниках. Синтез андрогенов происходит в тека-клетках фолликулов и в строме. Основными регуляторами синтеза андрогенов являются ЛГ, ИФР-1, цитохром Р450с17 - ключевой в биосинтезе андрогенов не только в яичниках, но и в надпочечниках. В метаболизме андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон) - так называемый процесс ароматизации андрогенов - участвует цитохром Р450-арома. Синтез этого энзима регулируется ФСГ.

Таким образом, формируется ГА функционального яичникового генеза, которая вторично нарушает функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и, соответственно, фолликулогенез и овариальную функцию.

В последние десятилетия интерес исследователей привлекают метаболические нарушения, приводящие к ИР и, как следствие, к гиперинсулинемии в патофизиологии СПКЯ.

Впервые о сочетании ГА и ИР при СПКЯ было сообщено J. Burghen и соавт. в 1980 г. Это способствовало развитию гипотезы о том, что ожирение и гиперинсулинемия могут играть основную роль в патогенезе СПКЯ у инсулинорезистентных пациенток. Однако умеренная гиперинсулинемия отмечается также и у пациенток с нормальной массой тела. ИР отмечена у большинства пациенток независимо от массы тела, но не у всех, поэтому считать, что гиперисулинемия играет решающую роль в патофизиологии СПКЯ, неправомерно.

Важную роль в патогенезе СПКЯ играет абсолютная или относительная гиперинсулинемия: периферическая ИР с нормальной чувствительностью яичников либо нормоинсулинемия с повышенной реакцией овариальных рецепторов на этот гормон. У пациенток с СПКЯ ИР выгявляют в 2-3 раза чаще, чем в популяции (40-70%), причем как у женщин с ожирением, так и при нормальной массе тела.

Под влиянием инсулина у больных СПКЯ возрастает выработка тестостерона тека-клетками яичников. По всей видимости, существуют гены, которые под влиянием эпигенетических факторов способствуют повышению чувствительности тека-клеток яичников к инсулину. Инсулин совместно с ЛГ напрямую действует на сверхчувствительные к нему тека-клетки яичников и повышает синтез андрогенов.

Среди других факторов, снижающих секрецию ГСПС, можно назвать ожирение, а также повышенную секрецию глюкокортикоидов и различных факторов роста. Напротив, тироксин и эстрогены имеют обратный эффект, при этом у эстрогенов он может быть терапевтическим для женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы (КОК).

При ИР нарушается утилизация глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами), что приводит к компенсаторной гипер-инсулинемии, которая поддерживает нормальный уровень глюкозы в крови (рис. 3). Если же гиперфункции р-клеток поджелудочной железы не в состоянии поддерживать нормогликемию, возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что клинически проявляется гипергликемией, то есть нарушением толерантности к глюкозе и развитием сахарного диабета (СД) 2-го типа. Именно поэтому ранним проявлением ИР будет повышение стимулированного глюкозой уровня инсулина. В дальнейшем повышаются базальные концентрации инсулина и стимулированные уровни глюкозы через 2 ч после приема 75 г декстрозы (Глюкозы*) (оральный глюкозотолерантный тест - ОГТТ).

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин с СПКЯ значительно повышен, что подтверждают результаты крупного исследования, охватившего 90 тыс. пациенток в США, - более чем у половины был данный диагноз.

Исследования, продолжавшиеся 9 лет, дали возможность убедиться в том, что частота венозных тромбоэмболий у женщин с СПКЯ на 60% выше, чем в контрольной группе. Наряду с другими нарушениями обмена веществ избыточная склонность к тромбообразова-нию также обусловлена гиперинсулинемией, стимулирующей синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (маркера тромбозов), который подавляет фибринолиз.

У пациенток с СПКЯ уровень гомоцистеина выше, чем у пациенток без этого заболевания, особенно у женщин с избыточной массой тела.

Гипергомоцистеинемия ассоциирована с гиперинсулинемией. Наиболее тяжелые случаи обусловлены гомозиготными дефектами в генах, отвечающих за метаболизм гомоцистеина.

Фолаты играют ключевую роль в обмене гомоцистеина. Действие фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина имеет прямой дозозависимый эффект.

Так же как нет унифицированной схемы патогенеза овариальной ГА, так нет и одного механизма ИР. В норме, как уже указывалось, инсулин не играет особой роли в стероидогенезе. При супрафизиологических концентрациях, в частности при ИР, инсулин усиливает ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках фолликулов. Кроме того, инсулин снижает продукцию ГСПС в печени и, таким образом, повышает биоактивность тестостерона.

Изучены следующие механизмы ИР и, как следствие, гиперинсулинемии.

В норме для передачи инсулинового сигнала в клетку происходит аутофосфорилирование тирозина в структуре инсулинового рецептора. У некоторых пациенток генетически обусловленное аутофосфорилирование серина вместо тирозина нарушает трансдукцию инсулинового сигнала в клетку.

В настоящее время изучаются возможные механизмы нарушения передачи инсулинового сигнала в клетку на пострецепторном уровне.

Таким образом, изучены следующие механизмы ИР:

Нарушение метаболизма инсулина в печени (снижение его клиренса, то есть выведения) контролируется С-пептидом. Синтез С-пептида, в свою очередь, находится под контролем нейропептида центральной нервной системы (ЦНС) р-эндорфина. Возможно, у пациенток с ожирением - единые механизмы нарушения нейроэндо-кринного контроля повышенной секреции ЛГ-зависимого синтеза андрогенов и ИР.

У пациенток с нормальной массой тела наиболее вероятно генетически обусловленное повышение продукции андрогенов при дисрегуляции цитохрома Р450с17 и фосфорилирование серина вместо тирозина в структуре инсулинового рецептора.

Таким образом, взаимосвязь между патологической ИР, гиперинсулинемией и ГА схематично представлена на рис. 4.

В последние годы интерес исследователей направлен на роль фолатов в сохранении не только репродуктивного потенциала, но и здоровья человека. Дефицит фолатов в крови и возникающая гипергомоцистеинемия провоцируют эндотелиальную дисфункцию, увеличивая риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), вызывают гибель нейронов, негативно влияют на репродуктивную функцию и развитие плода.

Связь нарушений фолатного цикла и СПКЯ доказана. Исследования показали, что дефект главного фермента фолатного цикла - метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) приводит к развитию гипергомоцистеинемии и, как следствие, увеличивает риск СПКЯ в 2 раза. У женщин с диагностированным СПКЯ гетерозиготный полиморфизм гена был выявлен в 3,9 раза чаще по сравнению с популяцией, а гомозиготный - в 4,4 раза чаще.

Клиническая картина отличается многообразием и вариабельностью симптомов. Основными клиническими проявлениями СПКЯ являются нарушение менструального цикла, ановуляторное бесплодие и андрогензависимые дерматопатии (гирсутизм, угревая сыпь и др.), а примерно у 50% - ожирение, возникшее с возраста менархе.

Клиническое обследование включает изучение анамнеза и данных объективного осмотра. При изучении семейного анамнеза обращают на себя внимание отягощенность по нарушениям менструальной и генеративной функций по женской линии родства; ожирение, гипертоническая болезнь, СД 2-го типа могут встречаться и по мужской линии родства в семьях пациенток с ожирением.

Из перенесенных заболеваний у пациенток с ожирением отмечается увеличение частоты нейроинфекций, операций и травм в пубертатном возрасте. У больных с нормальной массой тела частота перенесенных заболеваний не отличается от популяционных данных, что уже косвенно исключает центральный генез нарушений овариальной функции.

Менструальная и генеративная функции характеризуются своевременным возрастом менархе - 12-13 лет. Нарушение менструального цикла с возраста менархе по типу олигоменореи - у подавляющего большинства женщин (70%), реже - аномальные маточные кровотечения (АМК) (7-9%). Вторичная аменорея (до 30%) встречается у нелеченых женщин старше 30 лет чаще при сопутствующем ожирении. Первичное ановуляторное бесплодие отмечается у подавляющего большинства пациенток (90%). Примерно у 6-8% больных в анамнезе были беременности без стимуляции овуляции, которые заканчивались у большинства ранними потерями беременности.

В 1963 г. при обследовании 1079 пациенток с СПКЯ частота аменореи составила 51% (Goldzier J.W. et al.). В исследованиях A. Balen (1995), R. Lobo (1997) частота аменореи - 10-20%. По данным F.S. Nanette (2010), частота аменореи при классическом типе - 12%, у пациенток с нормоандрогенией - 15%.

Различия по частоте аменореи можно объяснить использованием различных критериев диагностики.

По нашим данным, сложности связаны с тем, что пациентка при задержке вызывает менструацию прогестагенами. Полагаем, что если отмечаются задержки менструации до 3 мес, то будут и задержки до 6 мес.

Объективное исследование включает определение ИМТ, объема талии (ОТ), морфотипа, степени выраженности гирсутизма, а также обычное гинекологическое исследование.

Морфотип женский, что свидетельствует о достаточном сбалансированном влиянии эстрогенов и андрогенов на физическое развитие в пубертатном периоде. У пациенток с висцеральным ожирением имеются признаки мужского типа телосложения за счет специфического распределения жировой ткани.

Ожирение определяется по ИМТ; нормальные значения ИМТ соответствуют 20-25, избыточным считается ИМТ 26-30, ожирение определяют при ИМТ свыше 30. В зависимости от характера распределения жировой ткани ожирение может быть женского типа (или гиноидное), при котором отмечается равномерное распределение жировой ткани, либо мужского типа (центральное, кушингоидное, андроидное, висцеральное) - с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, передней стенки живота и мезентерии внутренних органов. Висцеральный тип ожирения чаще сопровождается ИР и наблюдается более чем у 89% пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела. Рекомендуется определение не только ИМТ, но и ОТ (в норме менее 80 см). Напомним, что ОТ более 80 см соответствует висцеральному мужскому типу и является одним из критериев МС, менее 80 см - женскому типу ожирения.

По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) у пациенток с нормальной массой тела количество висцерального жира достоверно больше по сравнению с их овулирующими сверстницами.

Состояние кожи характеризуется различной степенью выраженности гирсутизма - избыточного роста терминальных волос на андрогензависимых областях кожи. Именно поэтому надо обращать внимание на область бакенбард, подбородка, околососковых полей, белой линии живота, внутренней поверхности бедер, грудины и спины. Степень выраженности гирсутизма определятся по шкале Ферримана-Голлвея и, что более целесообразно в клинической практике, по шкале Baron (скудный, умеренный и выраженный гирсутизм).

Угревая сыпь на коже наблюдается нечасто, в основном на лице и спине. Одним из клинических проявлений ИР считается наличие негроидного акантоза - участков гиперпигментации кожи в местах трения (паховая, подмышечная область и др.). Следует отметить, что у большинства пациенток с нормальной массой тела гирсутизм скудный.

У каждой третьей женщины имеет место фиброзно-кистозная болезнь молочных желез, развивающаяся на фоне хронической ановуляции и относительной гиперэстрогении.

При гинекологическом исследовании увеличенные яичники определяются только у пациенток с нормальной массой тела.

Таким образом, для пациенток с СПКЯ характерно следующее.

ГА способствует депрессии, эмоциональной неустойчивости, повышенному уровню тревожности и агрессивности, снижению настроения, повышенной утомляемости, отсутствию мотивации, снижению либидо.

Формируется порочный круг: женщина не удовлетворена своей внешностью, пытается «заедать» свои проблемы. В основе нарушения пищевого поведения лежит не повышение аппетита в ответ на чувство голода, а состояние эмоционального дискомфорта (эмоциогенное пищевое поведение, или гиперфагическая реакция на стресс). При эмоциогенном пищевом поведении пациентки предпочитают высокоуглеводную легкоусвояемую пищу (тяга к сладкому). Повышенное поступление углеводов приводит сначала к гипергликемии, а затем к гиперинсулинемии, в условиях которой изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера для аминокислот, в частности для триптофана - предшественника серотонина. Из триптофана в ЦНС синтезируется серотонин, это улучшает эмоциональное состояние. У женщин с такими нарушениями пищевого поведения развивается ожирение, что является новым психотравмирующим фактором. Исходя из этих данных, препарат сибутрамин (Редуксин*) является патогенетически обоснованным в комплексной метаболической терапии.

Гирсутизм отмечают у 60-75% пациенток с СПКЯ, однако оценка выраженности симптома бывает затруднительной. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ (2015) называют в качестве оптимальной оценку выраженности гирсутизма по давно известной шкале Ферримана-Голлвея.

Методика проста: первоначально определяют выраженность роста волос на верхней губе, подбородке, груди, верхней и нижней части спины и живота, предплечьях, бедрах и голенях. Всего необходимо оценить рост волос по 5-балльной шкале на восьми участках тела. Максимально возможное количество баллов - 36. Если сумма баллов превышает 8, можно с уверенностью говорить о гирсутизме.

Акне и алопецию, согласно новым клиническим рекомендациям, считают диагностическими критериями только в сочетании с овуляторной дисфункцией или поликистозной морфологией яичников.

В связи с разнородностью клинической картины выделяют четыре основных фенотипа больных СПКЯ с учетом риска последующих, отсроченных во времени нарушений [согласно обновленным критериям, предложенным Национальным институтом здоровья США (NIH, 2012)].

Фенотип A - наличие всех трех компонентов (ПКЯ + ГА + хроническая ановуляция) или двух из них. Фенотип B - без ПКЯ. Фенотип С - без хронической ановуляции. Фенотип D - без ГА.

Еще один важный вывод, который следует из подобного фенотипического подразделения СПКЯ, заключается в том, что в силу внутренних или внешних воздействий один фенотип может преобразовываться в другой, отражая эффективность либо неэффективность тактики ведения пациентки и стратегии долгосрочного снижения метаболических рисков.

Предложенное деление соответствует критериям диагностики Роттердама, 2003 г.

Надо отметить, что у молодых пациенток не всегда наблюдается типичная эхографическая картина ПКЯ. Морфологические структуры ПКЯ, такие как увеличение объема яичников за счет гиперплазированной стромы, утолщение белочной оболочки, прогрессирующий процесс атрезии фолликулов, зависят от длительности действия на эти структуры андрогенов.

На основании анализа критериев диагностики Роттердамского консенсуса были предложены следующие фенотипы.

По рекомендациям AES (США) этот тип нужно рассматривать отдельно от первых трех (Azziz R. et al., 2006).

Разделение на эти фенотипы, на наш взгляд, нецелесообразно для практикующих врачей.

Мы предлагаем выделять два фенотипа с основными характеристиками СПКЯ.

Фенотип I. Причины наиболее вероятно генетические, ИМТ менее 25, морфотип женский, гирсутизм скудный, возраст менархе 14-16 лет, олиго- и аменорея с возраста менархе, ановуляция у 87% пациенток, часто возникают фолликулярные, текалютеиновые кисты по типу эндогенного синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), на УЗИ - диффузное расположение фолликулов, гипоплазия матки и эндометрия - 32%, повышенный уровень 17-ОНП у 35%, но менее 2 нг/мл, повышенный риск СГЯ даже на фоне приема [кломифена (Кломифена цитрата^♠ )], ИР у 70-85% по клэмп-методу, повышенная частота рецидива после хирургического лечения.

Фенотип II. Причины наиболее вероятно средовые, ИМТ более 30, морфотип кушингоидный, висцеральное ожирение, негроидный акантоз, гирсутизм выраженный, возраст менархе 11-12 лет, олигоаменорея с менархе или после 18 лет (30%), ановуляция у 98% пациенток, на УЗИ - типичные ПКЯ с гиперплазией центральной стромы, гипоплазия матки и эндометрия у 58% пациенток, повышение 17-ОНП у 75% , но менее 2 нг/мл, повышение тестостерона, ДГЭАС, риск СГЯ невысокий, ИР у 98% по клэмп-методу, 67% по ОГТТ, рецидив после хирургического лечения только на фоне увеличения массы тела.

Критерии диагностики СПКЯ длительное время изменялись.

В соответствии с новыми клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ диагностика основывается на клинических и лабораторных признаках ГА, нарушений менструальной, овуляторной функции и морфологии яичников с помощью УЗИ.

В 1935 г. Stein и M. Leventhal предложили следующие критерии диагностики, которые включали все основные признаки синдрома:

В 1984 г. на одном из заседаний Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) был предложен и утвержден термин «СПКЯ».

В 1990 г. Национальный институт здоровья США (NIH) предложил следующие критерии:

УЗИ и морфологическое подтверждение как необходимое условие было отвергнуто.

Критерии, предложенные Национальным институтом здоровья США (NIH) в 2012 г., были пересмотрены. И если согласно первоначальному варианту документа классический СПКЯ должен подразумевать обязательное наличие олигоановуляции, ГА и/или гирсутизма, то обновленная версия отдает предпочтение критериям Роттердамского консенсуса (ASRM/ESHRE, 2003) для постановки диагноза.

Затем были предложены Европейские критерии диагностики СПКЯ:

Присутствие биохимических маркеров не обязательно.

В 2003 г. Европейское общество фертильности человека и Американское общество репродуктивной медицины в Роттердаме предложили устанавливать диагноз СПКЯ на основании обязательного наличия двух из трех предложенных критериев:

В 2006 г. Американское общество по ГА (AES) предложило следующие критерии диагностики СПКЯ:

R.Azziz в 2007 г. сделал критические замечания по Роттердамскому консенсусу. Так, по критериям NIH (США) частота СПКЯ составляет 4-8%. Сравнение критериев NIH и Роттердамского консенсуса показало, что последний увеличивает процент постановки диагноза СПКЯ женщинам, имеющим гирсутизм или олигоменорею, на 20-60%. По данным УЗИ частота ПКЯ (PCO) в общей популяции женщин составила 21-22%. Только у каждой четвертой из них диагностируется симптомокомплекс СПКЯ (PCOS).

Мы согласны с этим, так как у пациенток с ожирением имеет место олигоменорея, гирсутизм на стадии функциональных нарушений (до формирования вторичных ПКЯ). После редукции массы тела на фоне комплексной метаболической терапии восстанавливается овуляция и регулярный менструальный цикл.

Обследование пациенток с СПКЯ основано на рекомендациях Роттердамского консенсуса [Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertility and Sterility, 2012].

Важнейшим критерием диагностики являются эхографические признаки ПКЯ:

Отличием эхоскопической картины ПКЯ от мультифолликулярных яичников (МФЯ), характерных для раннего пубертата, гипогонадо-тропной аменореи, синдрома резистентных яичников, является объем МФЯ не более 8 см³ , фолликулы диаметром 8-10 мм расположены диффузно между небольшим количеством стромы со слабым эхосигналом. Важно отметить, что у многих пациенток по УЗИ определяются гипоплазия матки и тонкий эндометрий, что побуждает практикующих врачей к назначению препаратов для заместительной гормональной терапии. Напомним, что атретичные фолликулы при СПКЯ вырабатывают большое количество андрогенов и сниженное количество эстрадиола. Продукция эстрадиола прогрессивно нарастает в доминантном фолликуле и максимальна в преовуляторном диаметром не менее 18 мм. Именно эстрадиол ответственен за пролиферацию эндо- и миометрия. Именно поэтому только восстановление овуляторных циклов эффективно в нормализации состояния эндо- и миометрия.

На основании эхографических и эндоскопических исследований (Геворкян М.А., 2002) выделено два типа ПКЯ в зависимости от расположения фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме:

Причем наличие того или иного типа ПКЯ не зависит от длительности ановуляции, что исключает фазность в развитии двух данных типов ПКЯ.

I тип чаще наблюдался у пациенток с нормальной массой тела. У пациенток с ожирением чаще наблюдали классический II тип ПКЯ с гиперплазией стромы, вокруг которой визуализировались мелкие антральные фолликулы.

Необходимо помнить, что у 20-30% женщин с нормальной овуляцией и без ГА можно обнаружить поликистозные изменения яичников по данным УЗИ. Кроме того, возраст пациентки тоже следует принимать во внимание: почти половина девушек-подростков имеют яичники, которые можно было бы характеризовать как поликистозные, однако никаких клинических проявлений синдрома нет. Ановуляция у подростков является нормальным этапом становления репродуктивной функции. Именно поэтому диагноз СПКЯ устанавливать до 18 лет неправомерно.

При гистологическом исследовании ПКЯ II типа отмечена большая толщина белочной оболочки, более выраженная гиперплазия центральной стромы, в которой определяются очаги текоматоза. I тип ПКЯ встречается чаще у пациенток без ожирения, со скудным гирсутизмом и резистентностью к кломифену и характеризуется высоким риском СГЯ при использовании гонадотропинов.

Обследование по тестам функциональной диагностики (УЗ-мониторинг фолликулогенеза), особенно у пациенток с олигоаменореей, целесообразно использовать не для диагностики, а как критерий эффективности проводимого лечения, направленного на восстановление овуляции.

Результаты гормональных исследований рекомендуется использовать только с учетом клинических проявлений и данных УЗИ. Гормональный спектр крови у большинства пациенток с СПКЯ характеризуется, по нашим данным:

Участие яичников и надпочечников в синтезе тестостерона примерно одинаково и составляет 30-40%. Именно поэтому повышение концентрации тестостерона не поможет дифференцировать надпочечниковую ГА от яичниковой. В связи с этим в целях дифференциальной диагностики можно рекомендовать двукратное определение в крови базальных концентраций 17-ОНП (одно из них в преовуляторном периоде или на фоне дезогестрел содержащих КОК в пролонгированном режиме). Если эти показатели будут ниже 2-2,5 нг/мл, можно исключить НК-ВДКН.

Общество по ГА СПКЯ (AE-PCOS Society) и Международное эндокринологическое общество (Endocrine Society) предлагают определять уровень свободного тестостерона, рассматривая этот показатель как наиболее информативный для диагностики яичниковой ГА. Он позволяет оценить избыток андрогенов, который возможен даже при нормальных значениях общего тестостерона, поскольку при СПКЯ снижена продукция ГСПС в печени, однако существуют определенные трудности его диагностики методом иммуноферментного анализа (ИФА), который в основном используют в лабораториях России.

Диагностика метаболических нарушений у женщин с СПКЯ предусматривает в первую очередь выявление ИР. Кроме того, у женщин в возрасте старше 40 лет целесообразно определение липидного профиля крови для выявления дислипидемии, являющейся результатом гипер-инсулинемии. Дислипидемия характеризуется повышением факторов атерогенности: триглицеридов, холестерина, ЛПНП, ЛПОНП - и снижением уровня ЛПВП, что клинически манифестирует артериальной гипертонией - последним компонентом МС в классическом понятии «смертельный квартет»: висцеральное ожирение, гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертония. Наиболее информативным является определение в сыворотке крови повышенных концентраций триглицеридов и сниженных - ЛПВП. Эти метаболические нарушения развиваются соответственно возрасту и проявляются после 35 лет.

Наиболее чувствительным тестом для диагностики ИР («золотой стандарт») является гликемический клэмп-метод, основанный на определении количества утилизированной периферическими тканями глюкозы, которая вводится внутривенно параллельно с инсулином. Если имеется резистентность периферических тканей к инсулину, то количество вводимого инсулина, требующегося для поддержания нормогликемии, будет прогрессивно нарастать в зависимости от степени нарушения чувствительности к инсулину. Проведение подобного теста невозможно в широкой клинической практике. Именно поэтому на основании многочисленных исследований выявлены факторы риска ИР, при наличии которых рекомендуется проведение ОГТТ. Определяются глюкоза и инсулин в крови натощак, затем через 2 ч после приема 75 г декстрозы (Глюкозы^♠ ). Если через 2 ч уровень глюкозы в крови приходит к исходным цифрам, а инсулина - нет, это свидетельствует об ИР. Если через 2 ч повышен уровень не только инсулина, но и глюкозы, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе. При этом отмечается повышение базальных концентраций инсулина - более 12,2 мМЕ/л. Следующим этапом метаболических нарушений является развитие СД 2-го типа, который тестируется при определении повышенных базальных концентраций глюкозы, инсулина. При этом проведение ОГТТ не рекомендуется (подробно в разделе «Метаболический синдром»).

ИР при СПКЯ можно заподозрить при физикальном обследовании, установив наличие негроидного акантоза (бурая гиперпигментация с гиперкератозом и папилломатозом в области кожных складок и в местах трения).

Клинические и биохимические критерии ИР:

ИМТ (кг/м² ) = масса тела (кг) / рост² (м² ).

Избыточную массу тела диагностируют при ИМТ от 25 до 29,9 кг/м² , ожирение - при превышении указанной границы. МС у женщин можно диагностировать при наличии трех из пяти критериев (см. метаболический синдром).

Оценка риска ССЗ. Факторами риска ССЗ у пациенток с СПКЯ являются ожирение (особенно висцеральное), курение, артериальная гипертензия, дислипидемия, субклинический атеросклероз, ИР, отягощенный семейный анамнез по ССЗ в возрасте 4-5-й декады жизни.

Биопсия эндометрия показана женщинам с АМК в связи с большой частотой гиперпластических процессов эндометрия. Показанием к выскабливанию также являются эхографические признаки гиперплазии эндометрия (М-эхо более 15 мм или гиперэхогенные включения при нормальной толщине эндометрия) даже при отсутствии клинических проявлений.

Лапароскопия долгие годы считалась самым информативным методом диагностики СПКЯ. В настоящее время, с совершенствованием эхографической техники, лапароскопии отводится основная роль в хирургической стимуляции овуляции и выявлении сопутствующих перитонеальных факторов бесплодия.

Дифференциальная диагностика проводится у пациенток при нормальной массе тела с НК-ВДКН, а при ожирении - с вторичными ПКЯ у пациенток с МС (табл. 1,2).

Как видно из представленных данных, при формировании вторичных ПКЯ у женщин на фоне МС клиническая и эхографическая картина не отличается от таковой при СПКЯ с ожирением. Только на основании данных анамнеза (наличие периода регулярных менструаций, беременностей, родов, вторичное нарушение менструальной и генеративной функций на фоне прибавки массы тела) можно дифференцировать СПКЯ с ожирением от вторичных ПКЯ на фоне МС.

Необходимо исключить гипотиреоз, гиперпролактинемию, ВДКН, синдром Иценко-Кушинга, акромегалию, преждевременную недостаточность яичников, новообразования яичников и надпочечников, а также наркоманию. Для этого внимательно собирают анамнез, проводят физикальное обследование, анализируют уровни тиреотропного гормона (ТТГ), свободной фракции тироксина, пролактина, 17-ОНП.

Терапия должна учитывать репродуктивные планы пациентки и воздействовать на основные патологические проявления. Основной целью лечения становится восстановление овуляции, регулярности менструального цикла, подавление синтеза андрогенов и инсулина.

Таким образом, лечение направлено:

В Российских клинических рекомендациях в качестве препарата первого выбора указаны КОК в режиме монотерапии для регуляции менструального цикла и лечения гирсутизма, акне легкой степени. Их действие обусловлено подавлением синтеза ЛГ и овариальных андро-генов. Кроме того, эстрогенный компонент повышает содержание в крови ГСПС, связывающего свободный тестостерон, а антиандро-генный прогестин конкурирует с 5-а-редуктазой на уровне рецепторов. Кроме того, КОК подавляют продукцию АКТГ, снижая выработку андрогенов в надпочечниках. КОК с режимом 24/4 обеспечивают более выраженную супрессию гипофиза и предотвращают ребаунд-эффект в безгормональных промежутках. Однако оскудение менструаций на фоне КОК с режимом 24/4 является не всегда желательным для пациенток, поэтому можно рекомендовать КОК с режимом 21/7.

Гирсутизм легкой или умеренной выраженности можно рассматривать как показание для назначения низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов с антиандрогеном дроспиреноном (ДРСП). При тяжелой степени гирсутизма или неэффективности монотерапии у женщин с более легкими его формами обосновано применение антиандрогенов.

Препараты предыдущего поколения, содержащие в качестве прогестина ципротерон (ципротерона ацетат^℘ ), не рекомендуются, поскольку могут усиливать ИР. Известно, что у здоровых женщин, у перенесших гестационный диабет, риск СД обоих типов на фоне многолетнего приема КОК не возрастает. На основании этого Американская диабетическая ассоциация (ADA) совместно с Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) делает вывод, что КОК не противопоказаны женщинам с СД, не имеющим сосудистых осложнений.

На ИМТ прием КОК не влияет. Наоборот, если не подавлять секрецию тестостерона, масса тела возрастает, поскольку андрогены являются анаболиками. Для пациенток с СПКЯ предпочтительнее назначать КОК с 30 или 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг ДРСП в сочетании с активной формой фолатов (левомефолат кальция) - препараты дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефолат] (Ярина Плюс^♠ и Джес Плюс^♠ ). ДРСП структурно и функционально близок к спиронолактону, вследствие чего обладает не только антиандрогенным, но и антиминералокортикоидным действием. Прием таких КОК предотвращает отеки, нагрубание молочных желез. Установлено, что при приеме в течение 6-12 циклов ДРСП-КОК снижается уровень тестостерона, увеличивается содержание в крови ГСПС, что способствует регрессу акне и гирсутизма.

КОК с ДРСП в сочетании с метформином в течение 6 мес способствует уменьшению объема абдоминальной жировой ткани, что особенно важно у пациенток с ожирением и СПКЯ. У женщин с СПКЯ и нормальной или повышенной массой тела комбинация КОК с ДРСП и метформина тоже показывает хорошие результаты: клинические и биохимические признаки ГА уменьшаются, липидный спектр крови улучшается. Если монотерапия КОК с ДРСП не влияет на чувствительность тканей к инсулину, то сочетание с метформином способно улучшить показатели ИР.

Независимо от конечной цели лечения первым этапом являются нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений у пациенток с ожирением.

Комплексная метаболическая терапия, включающая изменение образа жизни (принципы рационального питания) и медикаментозные средства, подробно изложена в разделе «Метаболический синдром».

Изменение образа жизни, физические упражнения помогают пациенткам снизить массу тела, что уменьшает риск ССЗ, СД 2-го типа. Эти рекомендации показаны пациенткам с СПКЯ, страдающим ожирением или избыточной массой тела.

Международное эндокринологическое общество рекомендует поведенческую и медикаментозную терапию ожирения и избыточного веса в целом для популяции. Фармакотерапия необходима пациентам с ИМТ более 30 или 27 кг/м² при наличии хотя бы одного из следующих осложнений: артериальной гипертензии, дислипидемии, СД 2-го типа, облитерирующего атеросклероза. При ИМТ более 40 или более 35 кг/м² при наличии осложнений, связанных с ожирением, рекомендуются методы бариатрической хирургии.

При наличии у пациенток ИР независимо от массы тела рекомендуется терапия метформином. Метформин (Глюкофаж Лонг^♠ , Сиофор^♠ , Диаформин^♠ ) приводит к снижению периферической ИР, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, нормализует липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и ЛПНП, не влияя на функцию р-клеток поджелудочной железы. Известно, что у значительной части пациентов (до 25%) на фоне приема метформина развиваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а у 5-10% интенсивность нежелательных явлений - причина отмены препарата. В целях уменьшения нежелательных эффектов со стороны ЖКТ была разработана новая таблетированная форма метформина (Глюкофаж Лонг^♠ ). Препарат назначается по 1000-1500 мг/сут под контролем расчета индекса НОМА. Длительность терапии - 6 мес и более в зависимости от исходной массы тела и темпов ее снижения, в том числе на фоне стимуляции овуляции.

У женщин с ожирением, страдающих СПКЯ, метформин способен восстанавливать нарушенную продукцию нейропептида Y, что может нормализовать аппетит.

Исключив другие причины бесплодия (трубно-перитонеальный, мужской фактор и др.), следует стимулировать овуляцию. Основные принципы лечения бесплодия при СПКЯ описаны в консенсусе, опубликованном группой экспертов в 2008 г. Один из ключевых его пунктов - лечение ожирения, ГА, ИР должно предшествовать индукции овуляции. В качестве средства первой линии для индукции овуляции используют кломифен.

Стимуляция овуляции у пациенток, планирующих беременность, проводится после нормализации метаболических нарушений, с учетом выделенных нами факторов риска СГЯ.

Высокий риск СГЯ:

Пациенткам с высоким риском СГЯ рекомендована терапия агонистами гонадотропного рилизинг-гормона [аГнРГ] (бусерелин 3,75 мг) № 6 или, что в России более популярно, дезогестрелсодержащими КОК - дезогестрел + этинилэстрадиол (Марвелон^♠ , Регулон^♠ ) - в пролонгированном режиме: 4-6 блистеров в зависимости от исходного объема ПКЯ и их уменьшения на фоне супрессивной терапии. Далее - ребаунд-эффект стимуляции овуляции с прогестероном с 18-го по 27-й день цикла [дидрогестерон (Дюфастон^♠ ) 20 мг, прогестерон (Утрожестан^♠ ) 200 мг - 10 дней]. Контроль овуляции по УЗИ на 23-й день цикла - по наличию желтого тела. При отсутствии овуляции вторым этапом стимуляция кломифеном 50-100 мг с 5-го по 9-й день цикла также с поддержкой 2-й фазы цикла прогестероном более эффективна (после супрессивной терапии). При отсутствии овуляции и/или беременности рекомендовано хирургическое лечение или экстракорпоральное оплодотворение.

У пациенток с низким риском СГЯ на первом этапе рекомендуется терапия кломифеном. При отсутствии эффекта от терапии кломифеном рекомендуется назначение гонадотропинов или хирургическая стимуляция овуляции.

Стимуляция овуляции кломифеном (Кломифена цитратом ^♠ ). Кломифен относится к синтетическим антиэстрогенам - классу селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Механизм его действия основан на блокаде рецепторов эстрадиола на всех уровнях репродуктивной системы. После отмены кломифена по механизму обратной связи происходит усиление секреции гонадолиберина, что нормализует выброс ЛГ и ФСГ и, соответственно, овариальный фолликулогенез.

Таким образом, кломифен не стимулирует яичники непосредственно, оказывает воздействие через гипоталамо-гипофизарную систему. Кломифен назначается с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50-100 мг/сут. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3 мес пациентку можно считать резистентной к кломифену. Гиперинсулинемия снижает эффективность стимуляции овуляции, поэтому ИР-пациенткам с СПКЯ кломифен назначается на фоне приема метформина, что достоверно повышает частоту наступления овуляции по сравнению с монотерапией кломифеном.

К факторам, способствующим резистентности к кломифену, Т.А. Назаренко и Т.Н. Чечурова предлагают следующие критерии кломифен-резистентности:

УЗИ проводится также в целях оценки состояния эндометрия, толщина которого должна быть не менее 6 мм, иначе нарушается процесс имплантации. В связи с антиэстрогенным эффектом кломифена может наблюдаться недостаточное натяжение цервикальной слизи в преовуляторном периоде, снижение пролиферативных процессов в эндометрии. Именно поэтому эффект кломифена в индукции овуляции выше, чем в наступлении беременности (рис. 6). На фоне стимуляции овуляции назначают во вторую фазу цикла прогестерон (Утрожестан^♠ ) 200 мг/сут или дидрогестерон (Дюфастон^* ) 20 мг/сут.

Назначением овуляторной дозы 5000-6000 ME человеческого гонадотропина хорионического (Прегнил^♠ , Хорагон^♠ ), лутропина альфа (Луверис* ) можно увеличить вероятность наступления беременности при отсутствии реакции только на кломифен. При этом необходим УЗ-мониторинг растущего фолликула; человеческий хорионический гонадотропин вводится при диаметре доминантного фолликула не менее 18-20 мм, после чего овуляция отмечается через 34-36 ч. Однако имеется все больше данных о нецелесообразности введения овуляторной дозы человеческого хорионического гонадотропина, поскольку преовуляторный пик ЛГ возникает в результате действия кломифена.

Более того, являясь аналогами ЛГ, препараты хорионического гонадо-тропина повышают риск СГЯ.

Комбинированная терапия кломифеном и рекомбинантными гонадотропинами более эффективна. Кломифен назначается по 100 мг с 2-3-го по 6-7-й день цикла, далее ежедневно необходимо введение рекомбинантного ФСГ [фоллитропин бета (Пурегон^♠ , Гонал-Ф^♠ )] по 50 МЕ/сут под контролем УЗ-мониторинга фолликулогенеза. При диаметре преовуляторного фолликула 18 мм вводится 10 тыс. ME человеческого хорионического гонадотропина. Вторую фазу можно поддержать назначением гестагенов [дидрогестерон (Дюфастон^♠ ), прогестерон (Утрожестан^♠ )].

Стимуляция овуляции гонадотропинами. Вторым этапом в стимуляции овуляции у кломифен-резистентных пациенток с СПКЯ, планирующих беременность, является назначение гонадотропинов - прямых стимуляторов овуляции. Используются рекомбинантные препараты чистого ФСГ - фоллитропин бета (Пурегон^♠ , Гонал-Ф^♠ ), при применении которых меньше риск развития СГЯ. Новый рекомбинантный препарат ФСГ - корифоллитропин альфа пролонгированного действия (Элонва^♠ ) - вводится 1 раз в неделю, то есть позволяет заменить семь первых инъекций ежедневно вводимых препаратов ФСГ. В настоящее время созданы рекомбинантные аналоги ЛГ и человеческого хорионического гонадотропина [лутропин альфа (Луверис^♠ )]. Существует множество схем лечения гонадотропинами (подробно описаны в соответствующих руководствах).

Основным принципом лечения гонадотропинами является строгий трансвагинальный УЗ-мониторинг для своевременного прекращения стимуляции, чтобы предотвратить развитие СГЯ. Начинают лечение введением 25-50 ME рекомбинантного ФСГ. Повышение дозы на 50 ME применяется при отсутствии фолликула диаметром более 10 мм на 5-6-й день стимуляции; максимальная доза доводится до 150-200 ME, длительность стимуляции - не более 28 дней. Если в яичниках определяются 3-4 фолликула диаметром 13-14 мм, доза препарата снижается на 50 ME или делается перерыв на 1 сут. Основной задачей является доведение фолликулов до размеров преовуляторных, не стимулируя рост остальных фолликулов. Овуляция инициируется путем однократного введения человеческого хорионического гонадо-тропина в дозе 10 тыс. ЕД, когда имеется хотя бы один фолликул диаметром 18 мм. И все же, несмотря на все эти правила, в преовуляторном периоде яичники могут достигать больших размеров с множеством фолликулов диаметром от 15 до 21 мм. В этой ситуации прекращается программа стимуляции во избежание развития СГЯ.

Применение аГнРГ в протоколах стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ находит широкое применение, поскольку подавляет пики избыточной секреции ЛГ, что улучшает качество ооцитов и снижает риск развития СГЯ. Существует множество различных протоколов с использованием аГнРГ, основной целью которых является десенситизация гипофиза. Одна из модификаций - использование сверхдлинного протокола у пациенток с СПКЯ, при этом аГнРГ вводятся в течение 3 мес до начала стимуляции гонадотропинами.

В последние годы в циклах индукции овуляции стали использовать не агонисты, а антагонисты ГнРГ, которые также относятся к аналогам ГнРГ, но, в отличие от аГнРГ, они вызывают немедленную супрессию гипоталамо-гипофизарной системы, без стадии активации. Подавление секреции ЛГ происходит уже через 3-4 ч. На сегодня определены следующие преимущества антагонистов ГнРГ по сравнению с аГнРГ: снижение длительности общего лечения на 12-14 дней; уменьшение длительности непосредственной стимуляции гонадотропинами; меньший расход стимуляторов овуляции, в связи с этим снижение стоимости лечения; отсутствие нежелательных побочных эффектов. Однако данные о преимуществах антагонистов ГнРГ достаточно противоречивы.

Хирургический метод стимуляции овуляции (непрямой метод стимуляции овуляции) основан на максимальном разрушении андроген-продуцирующей стромы ПКЯ (демедуляция). В результате снижается продукция андрогенов и, как следствие, эстрона в жировой ткани и нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину. Как следствие восстанавливается функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Именно поэтому каутеризация ПКЯ не отвечает механизму хирургической стимуляции овуляции. Более того, использование монополярной коагуляции повреждает фолликулярный аппарат яичников.

При сопутствующей надпочечниковой ГА у пациенток с нормальной массой тела глюкокортикоиды не показаны, поскольку они способствуют ИР. У больных с ожирением комплексная метаболическая терапия способствует нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, в результате чего снижаются концентрации не только ДГЭАС, но и кортизола. При наступлении беременности метформин отменяют. Прогестерон (Утрожестан^♠ ) 400 мг/сут или дидрогестерон (Дюфастон^♠ ) 40 мг целесообразно продолжить для профилактики ранних потерь беременности до 14-16 нед гестации.

Несмотря на достаточно высокую эффективность различных методов стимуляции овуляции (75-80%), после реализации генеративной функции отмечается рецидив СПКЯ. В основном рецидив наблюдается у пациенток после консервативных методов лечения. Именно поэтому после родов необходима профилактика рецидива СПКЯ - применяют КОК IV поколения, содержащие дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефолат] (Ярина Плюс^♠ , Джес Плюс^* ), которые метаболически инертны, обладают антиандрогенным действием. При длительном приеме эти КОК эффективно уменьшают выработку андрогенов яичниками и проявления андро-гензависимой дерматопатии.

Давно используемый при СПКЯ ципротерон + этинилэстрадиол (Диане-35^* ), в состав которого входит ципротерон ацетат - производное медроксиацетата, обладает глюкокортикоидными эффектами (способствует ИР) и поэтому нежелателен для пациенток с СПКЯ. При плохой переносимости КОК или противопоказаниях к эстрогенам можно рекомендовать чисто прогестагенные оральные контрацептивы (ОК) - дезогестрел (Чарозетту^♠ ). Эти прогестагены, являясь производными этоногестрела, метаболически инертны и не обладают андроген-ными эффектами.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с СПКЯ. При выявлении гиперплазии эндометрия, подтвержденной гистологическим исследованием, первым этапом проводится антигонадотропная терапия эстроген-гестагенами, прогестагенами в пролонгированном режиме или аГнРГ в течение 6 мес. При ожирении предпочтительнее аГнРГ или прогестагены. Из прогестагенов предпочтительнее норэтистерон (Норколут^♠ ), поскольку его антигонадотропный эффект сравним с аГнРГ, и местно в эндометрии отмечаются атрофические процессы. Выбор прогестагенного препарата зависит от его используемости. В многочисленных работах Я.В. Бохмана доказана эффективность норэтистерона (Норколута^♠ ) при лечении атипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия.

Гормонотерапия гиперпластических процессов эндометрия предусматривает центральный и местный механизм действия препарата, заключающийся в подавлении гонадотропной функции гипофиза, приводящей к торможению фолликулогенеза в яичниках и, как следствие, к снижению эндогенного синтеза стероидов; местное действие гормональных препаратов в конечном счете приводит к атрофическим процессам эндометрия. Гормональное лечение гиперплазии эндометрия у инсулинорезистентных пациенток с СПКЯ проводится на фоне комплексной метаболической терапии с обязательным включением метформина. Следует напомнить, что СПКЯ - хроническое заболевание, обязательным этапом является профилактика рецидива длительным приемом КОК - дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левоме-фолат] (Ярина Плюс^♠ , Джес Плюс^♠ ), этинилэстрадиол + этоногестрел (НоваРинг^♠ ).

Непременным условием проведения терапии гиперпластических процессов эндометрия является коррекция метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии). В противном случае закономерен рецидив, что связано с ролью гиперинсулинемии, которая усугубляет имеющиеся эндокринологические нарушения при СПКЯ (табл. 3).

Лечение гирсутизма представлено в отдельном разделе.

Пример 1.

Пациентка Т. 32 лет с нормальной массой тела направлена в клинику на лапароскопию по поводу СПКЯ, резистентности к кломифену. Проведена демедуляция ПКЯ (2-го типа), маточные трубы проходимы. Мужской фактор исключен. ОГТТ и индекс НОМА в норме. Повторное обращение через год в связи с отсутствием беременности.

За этот период на фоне овуляторных циклов проводили стимуляцию овуляции кломифен, рекомбинантным ФСГ, внутриматочную инсеминацию на фоне КОК. Беременность не наступала.

Наиболее вероятна ИР, поскольку доступные методы диагностики ИР малоинформативны.

Через 3 мес пациентка забеременела и через 9 мес благополучно родила.

Пример 2.

Пациентка К. 26 лет обратилась с жалобами на нарушение менструального цикла. Планирует беременность.

В анамнезе олигоменорея с возраста менархе (14 лет), длительность цикла до 3-4 мес. КОК принимала периодически, после отмены самостоятельных менструаций не было. Прогестагены для регуляции цикла получала последний год. Периодически без ОК возникали фолликулярные и текалютеиновые кисты. Врач женской консультации рекомендовал отменить КОК. Соматических заболеваний нет. Инфекционный индекс не выше, чем в популяции. ИМТ - 21.

Гормоны крови: ЛГ 24 мМЕ/л, ФСГ 5 мМЕ/л, пролактин - норма, 17-ОНП - 1,9 нг/мл (выше нормы по лабораторным значениям), эстрадиол ниже нормы, тестостерон 2,7 нмоль/л (в норме по референсным значениям лаборатории).

УЗИ: эндометрий 4-5 мм, гипоплазия матки (причина?), МФЯ с множеством фолликулов диаметром 6-8 мм, по поводу чего врач женской консультации назначал ей дидрогестерон + эстрадиол (Фемостон 2/10^♠ ).

Диагноз: СПКЯ (на основании анамнеза, гормональных исследований).

Ошибки в ведении пациентки: отмена КОК и назначение дидро-гестерон + эстрадиола (Фемостона 2/10^♠ ). Причина возникновения фолликулярных кист - эндогенная гиперстимуляция высокими уровнями ЛГ.

В плане дообследования - ОГТТ.

Эндометрий тонкий, гипоплазия матки, так как нет доминантного фолликула и, соответственно, достаточной концентрации эстрадиола для пролиферации эндо- и миометрия.

Стимуляция овуляции - ребаунд-эффект после отмены дезогестрел содержающих КОК в пролонгированном режиме 4-5 блистеров на фоне метформина даже при нормальных показателях ОГТТ или индекса НОМА (менее 2,5).

Почему ДГЛ-ОК, а не другие ОК? ДГЛ-ОК в пролонгированном режиме подавляют гонадотропную функцию гипофиза более выраженно, сравнимо с аГнРГ.

Нужно ли проводить гистеросальпингографию? Нецелесообразно, так как нет данных анамнеза (урогенитальная инфекция, внутриматочные вмешательства) в отношении трубного фактора бесплодия.

При отсутствии овуляции - хирургическое лечение.

Почему нецелесообразно назначение гонадотропинов? Высокий риск СГЯ.

ВДКН - аутосомно-рецессивное заболевание, следствие врожденного дефицита фермента 21-гидроксилазы, приводящего к нарушению синтеза стероидов в надпочечниках на этапе превращения 17-ОНП в дезоксикортизол.

Дефицит 21-гидроксилазы в подавляющем большинстве случаев не полный (80%), а частичный, поэтому симптоматики дефицита кортизола при ВДКН не наблюдается. Степень дефицита фермента обусловливает уровень ГА и соответствующую клиническую картину. Выделяют так называемую классическую форму ВДКН, когда дефицит фермента выражен значительно и гиперпродукция андрогенов начинается внутриутробно с 10-12-й недели эмбриональной жизни, с началом гормональной секреции надпочечников плода, и позднюю форму ВДКН - неклассическую (НК-ВДКН), когда дефицит фермента проявляется в пубертатном или постпубертатном периоде, как правило, после периодов усиления гормональной функции надпочечников (адренархе, стресс, беременность, аборт).

На рис. 11 представлены упрощенные этапы синтеза стероидов в сетчатой зоне коры надпочечников при ВДКН. При этом увеличивается синтез 17-ОН прогестерона и андрогенов (ДГЭА, ДГЭАС, андростендиона и тестостерона).

Избыточная продукция 17-ОНП при блоке фермента 21-гидрок-силазы приводит к повышению секреции андрогенов. Супрафизио-логические концентрации андрогенов тормозят выделение гонадотропинов, следствием чего является нарушение роста и созревания фолликулов в яичниках.

Гиперпродукция андрогенов начинается внутриутробно, с началом гормональной функции надпочечников плода - с 10-12-й недели внутриутробной жизни (период формирования плаценты). Под влиянием избытка андрогенов нарушается половая дифференцировка плода женского хромосомного пола.

В антенатальном периоде гонады имеют уже четкую половую принадлежность, внутренние половые органы также имеют присущее женскому полу строение, а наружные половые органы находятся в стадии формирования. Под влиянием избытка тестостерона происходит вирилизация наружных половых органов плода женского пола: половой бугорок увеличивается, превращаясь в пенисообразный клитор, сливаются лабиосакральные складки, приобретая вид мошонки, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище, а персистирует и открывается под пенисообразным клитором. Такая вирилизация приводит к неправильному определению пола при рождении ребенка (что в настоящее время наблюдается редко). Поскольку гонады имеют женское строение (яичники), это заболевание получило еще одно название - ложный женский гермафродитизм (несоответствие фенотипа наружных половых признаков гонадному полу).

Гиперпродукция андрогенов во внутриутробном периоде вызывает гиперплазию надпочечников; такую форму ВДКН называют классической врожденной гиперплазией надпочечников, а дети являются пациентами детских эндокринологов. Тактика их ведения и лечения разработана, что позволяет вовремя провести хирургическую коррекцию пола и направить дальнейшее развитие по женскому типу. Пациентки гинекологов-эндокринологов составляют поздние формы НК-ВДКН.

При этой форме ВДКН врожденный дефицит 21-гидроксилазы проявляется в пубертатном периоде, во время физиологической активации гормональной функции коры надпочечников, в так называемый период адренархе - за 2-3 года до наступления менструации. Физиологическое увеличение секреции андрогенов в этом возрасте обеспечивают пубертатный скачок роста и появление полового оволосения.

Клиническая картина характеризуется поздним возрастом менархе, первая менструация приходит в 15-16 лет, тогда как в популяции - в 12-13 лет. Менструальный цикл имеет неустойчивый или нерегулярный характер с тенденцией к олигоменорее, так называемой нестойкой олигоменорее. Интервал между месячными составляет 34-45 дней. Гирсутизм имеет выраженный характер, рост стержневых волос отмечается по белой линии живота, на верхней губе, околососковых полях, внутренней поверхности бедер. Отмечаются множественные акне в виде нагноившихся волосяных фолликулов и сальных желез, кожа лица жирная, пористая. Девушки характеризуются высоким ростом, телосложение имеет нерезко выраженные мужские или интерсексуальные черты: широкие плечи, узкий таз. Молочные железы, матка гипопластичны. Напомним, что развитие органов репродуктивной системы начинается с адренархе и заканчивается к 18 годам, то есть к концу пубертата. Именно поэтому своевременная диагностика и патогенетическая терапия будут способствовать нормальному развитию органов репродуктивной системы. Основными жалобами, приводящими к врачу, являются гирсутизм, угревая сыпь и неустойчивый менструальный цикл.

Клинические проявления манифестируют в репродуктивном возрасте, часто после самопроизвольного выкидыша на раннем сроке беременности, неразвивающейся беременности, медицинского аборта и различных эпигенетических факторов (нейроинфекций, стрессовых ситуаций, операций, травм и др.).

Пациентки отмечают нарушение менструального цикла по типу удлинения межменструального промежутка, тенденцию к задержкам и оскудению месячных. Поскольку ГА развивается поздно и имеет невыраженный характер, гирсутизм умеренный или скудный, незначительное оволосение по белой линии живота, околососковых полей, над верхней губой, на голенях. Молочные железы развиты соответственно возрасту, телосложение имеет женский тип. Помимо описанных выше неклассических форм, существует так называемая латентная форма - гетерозиготное носительство мутантного гена, кодирующего экспрессию цитохрома 21-гидроксилазу. При этом в генотипе сосуществуют нормальный и мутантный гены. Нормальный ген полностью компенсирует мутантный, и недостаточность 21-гидроксилазы появляется только при дополнительных нагрузках на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему: беременность, аборт, стресс, пубертатный период (адренархе). Проявления ГА при латентной форме отсутствуют, и менструальный цикл имеет овуляторный характер. Единственным симптомом может быть невынашивание на ранних сроках беременности, о чем следует помнить при лечении пациенток с потерями беременности.

Помимо анамнестических и фенотипических данных (телосложение, оволосение, состояние кожи, развитие молочных желез), при установлении диагноза решающее значение имеют гормональные исследования. При изучении семейного анамнеза необходимо отметить наличие гирсутизма, ранних потерь беременности у женщин по мужской линии родства.

При ВДКН синтез стероидов нарушен на этапе метаболизма 17-ОНП в конечный метаболит кортизол. Следовательно, гормональным критерием диагностики является повышение уровня в крови 17-ОНП, а также конечного продукта ДГЭАС.

Дефицит 21-гидроксилазы приводит к усилению образования андрогенов. Супрафизиологические концентрации в сыворотке крови андрогенов оказывают антигонадотропное действие, то есть тормозят выделение гонадотропинов, и, опосредованно, нарушается рост и созревание фолликулов. В зависимости от степени дефицита 21-гидроксилазы функция яичников нарушается от ановуляции до недостаточности лютеиновой фазы цикла. При нарушении нормального фолликулогенеза доминантный фолликул не достигает диаметра 18 мм, и, соответственно, недостаточны концентрации эстрадиола для полноценной пролиферации, которая необходима для секреторной трансформации и полноценной прегравидарной подготовки эндометрия для имплантации. В случае наступления беременности она прерывается на ранних сроках, поскольку лютеинизация клеток гранулезы фолликула диаметром менее 18 мм приводит к недостаточному синтезу прогестерона и, соответственно, полноценной прегравидарной подготовке эндометрия.

Самым информативным методом диагностики является повышение уровня 17-ОНП в крови, что используется для дифференциальной диагностики с другими эндокринными нарушениями, проявляющимися клиническими симптомами ГА. Определение 17-ОНП, тестостерона, ДГЭАС в крови проводится до и после пробы с глюкокортикоидами, например с дексаметазоном. Снижение уровня указанных стероидов в крови и моче на 70-75% указывает на надпочечниковое происхождение. Как уже было отмечено, на сегодня эта проба утратила свое значение. В современной клинике основным диагностическим тестом считается проба с препаратом АКТГ. После определения 17-ОНП в 8 ч утра вводится АКТГ и через 30, 60 мин определяются концентрации в крови 17-ОНП, тестостерона, ДГЭА-С.

Повышение концентраций этих андрогенов в 5 раз и более указывает на дефицит 21-гидроксилазы. Проба с АКТГ является «золотым стандартом» в диагностике НК-ВДКН.

Диагностическое значение имеет и УЗИ яичников. Поскольку при ВДКН имеет место ановуляция, эхоскопически отмечают наличие фолликулов различной степени зрелости, не достигающих преовуляторных размеров, так называемых МФЯ; размеры яичников могут быть несколько больше нормы. Однако, в отличие от яичников при СПКЯ, в них не увеличен объем стромы и нет типичного для этой патологии расположения мелких фолликулов в виде ожерелья под капсулой яичника. В некоторых циклах УЗИ за неделю до менструации обнаруживает неполноценное желтое тело. Как уже было отмечено, у пациенток с НК-ВДКН чаще менструальный цикл неустойчивый по типу нестойкой олигоменореи.

Стандартное определение уровня 17-ОНП (при его нормальном значении) позволяет исключить ВДКН, но этого недостаточно для исключения НК-ВДКН, поскольку незначительное повышение 17-ОНП и ДГЭАС нередко сопутствует СПКЯ. Напомним, что биосинтез андрогенов в яичниках контролируется цитохромом Р450с17, который также ответственен за продукцию надпочечниковых андрогенов. При двукратном определении базальных концентраций 17-ОНП в пределах от 6 (9) до 15 (20) нмоль/л или от 2 до 8 нг/мл проводят тест с АКТГ, который является «золотым стандартом» в диагностике недостаточности С21-гидроксилазы, то есть НК-ВДКН.

Генетические исследования на выявление мутаций гена CYP21 позволяют уточнить причину ВДКН, однако ничего не меняют в лечебной тактике. Любое сомнение в диагнозе НК-ВДКН должно трактоваться в пользу отказа от назначения глюкокортикоидов (Мельниченко Г.А. и др., 2008, 2009). По данным Azziz R. и соавт. (1999, 2007), C. Moran и соавт. (2000), у 90% пациенток с НК-ВДКН повышены базальные концентрации 17-ОНП - более 2 нг/мл в преовуляторном периоде. Использование пробы с дексаметазоном не применяется для скрининга. Уровень 17-ОНР менее 2 нг/мл исключает ВДКН. Проба с АКТГ - повышение значения 17-ОНП в 5-6 раз примерно до 10-12 нг/мл - через 30-60 мин после введения АКТГ диагностирует ВДКН.

По нашим данным, при двукратном определении в крови 17-ОНП более 2,5 нг/мл (одно в преовуляторном периоде или на фоне ДГЛ-КОК в пролонгированном режиме) устанавливается диагноз НК-ВДКН (Манухина Е.И., Геворкян М.А., 2011).

Дифференциальная диагностика проводится с СПКЯ при нормальной массе тела, для которых характерна олигоменорея с возраста менархе, хроническая ановуляция, увеличенные в объеме яичники (данные УЗИ) и отрицательные пробы с АКТГ.

Дифференцировать классическую форму ВДКН необходимо также с гормонально-активными андрогенпродуцирующими опухолями яичников и надпочечников, что встречается крайне редко. При опухолях клиническая картина характеризуется быстрым нарастанием симптомов вирилизации: огрубение голоса, увеличение клитора, аменорея, атрофические процессы в органах репродуктивной системы (молочных железах и матке). При гинекологическом исследовании, и особенно при УЗИ, определяется одностороннее увеличение яичников или надпочечников. Опухоли малых размеров (до 1 см в диаметре) определяются с помощью КТ или МРТ. На наличие опухоли указывает отрицательная проба с глюкокортикоидами (дексаметазоном). Уровень андрогенов в крови не изменяется, что указывает на их автономную продукцию опухолевой тканью, не зависящую от стимуляции АКТГ.

На первом этапе терапии независимо от конечной цели целесообразно проведение патогенетического лечения - подавление продукции надпочечниковых андрогенов и восстановление овуляторной функции яичников. Подобная терапия была предложена еще в 60-е гг. прошлого столетия и не изменялась в течение десятилетий. Она основана на подавлении секреции АКТГ и, как следствие, андрогенной функции надпочечников при применении глюкокортикоидных препаратов. Современная клиника использует дексаметазон, метилпреднизолон (Метипред^♠ ). Терапевтическая доза дексаметазона - 0,75-0,50-0,25 мг/сут в зависимости от формы НК-ВДКН (пубертатная или постпубертатная), метилпреднизолона (Метипреда^♠ ) - 4-2 мг/сут, длительность лечения - 6 мес под контролем определения уровня 17-ОНП в крови.

Частой ошибкой практикующих врачей является длительное назначение глюкокортикоидов, что приводит к висцеральному ожирению и, как следствие, ИР и гиперинсулинемии. Как известно, инсулин усиливает биологические эффекты андрогенов. Критерием эффективности терапии являются нормализация менструального цикла, овуляция при УЗ-мониторинге.

Этап I (4-6 мес) - дексаметазон (0,75-0,5,0-0,25 мг/сут) под контролем:

Этап II. При планировании беременности и при указании на недостаточность желтого тела дополнительно назначают препараты прогестерона [дидрогестерон (Дюфастон^♠ ) по 20 мг/сут или прогестерон (Утрожестан^♠ ) по 200 мг с 18-го по 27-й день цикла]. При ановуляции рекомендуется кломифен по 50 мг/сут с 5-9-го дня цикла на фоне продолжающегося приема глюкокортикоидов и гестагенов во второй фазе цикла. Можно проводить контролируемую овариальную стимуляцию: при наличии доминантного фолликула не менее 18 мм ввести 5-6 тыс. хориогонического гонадотропина и через 2 дня прогестерон (10 дней).

На фоне задержки менструации более недели - анализ крови на р-хорионический гонадотропин человека, 17-ОНП и ТТГ, который на фоне беременности должен быть не более 2,5 мМЕ/л. Концентрации 17-ОНП на фоне ранних сроков гестации - не более 6 нг/мл. Через 2 нед задержки менструации проводят УЗИ для подтверждения маточной формы беременности.

Этап III. При наступлении беременности, во избежание ее прерывания, терапия глюкокортикоидами (дексаметазон или метилпреднизолон) и гестагенами продолжается до 14-16-й недели - срока окончательного формирования плаценты, обеспечивающей нормальное развитие плода. Профилактическое применение дидрогестерона (Дюфастона^♠ ) по 20 мг/сут или прогестерона (Утрожестана^♠ ) по 200 мг/сут обоснованно. Прогестерон защищает плод, активируя гуморальный иммунитет, подавляет клеточный, который способствует отторжению плода как аллотрансплантата. Применение препаратов прогестерона оказывает миорелаксирующий эффект, основанный на антипростагландиновом действии. При появлении признаков (клинических и эхографических) угрозы прерывания беременности доза дидрогестерона (Дюфастона^♠ ) повышается до 40-80 мг или прогестерона (Утрожестана^♠ ) - до 800 мг при включении седативных препаратов, спазмолитиков, витаминов. Напоминаем, что прогестерон (Утрожестан^♠ ) применяется только вагинально и не назначается вместе с дидрогестероном (Дюфастоном^♠ ).

Если пациентка в беременности не заинтересована, следующим этапом терапии является лечение проявлений андрогензависимой дерматопатии (избыточное оволосение, угревая сыпь) и нормализация менструального цикла ДРСП-КОК с фолатами.

Лечение гирсутизма и акне (см. соответствующий раздел).

При поздней неклассической форме ВДКН, нерезко выраженных кожных проявлениях ГА, при неустойчивом цикле, незаинтересованности в беременности гормональная терапия глюкокортикоидами не показана. В этом случае рекомендуют ДРСП-КОК.

Осложнения глюкокортикоидной терапии (по данным Шустико-вой Е.Ф., 2011).

В предыдущих исследованиях (Арутюнян А. и соавт., 2007) отмечено, что применение глюкокортикоидов у беременных с антифосфолипидным синдромом приводит к формированию тромбоцитопатии потребления при гестозе.

Пример 1.

Пациентка А. 28 лет обратилась с жалобами на избыточный вес.

В анамнезе: нарушение менструального цикла, гирсутизм через год после нормальных родов (в 20 лет). На фоне беременности угрозы прерывания не было. В весе после родов не прибавляла, ИМТ был 23. Обратилась в Российский центр эндокринологии. На основании высоких уровней 17-ОНП (24,3 нмоль/л) и проведения пробы с АКТГ (повышение концентраций 17-ОНП до 115,9 нмоль/л) установлен диагноз: НК-ВДКН. Назначена терапия дексаметазоном 0,5 мг/сут (1 таблетка). На фоне лечения отмечала нормализацию цикла, регресс гирсутизма. Терапию получала до обращения в нашу клинику (7 лет). Через 3 года лечения прибавка массы тела, рецидив гирсутизма.

Соматически здорова. Беременность не планирует. Объективно: ИМТ - 32, висцеральный тип распределения жировой ткани.

Диагноз: НК-ВДКН. МС на фоне глюкокортикоидной терапии. Причины рецидива гирсутизма - висцеральное ожирение (гиперинсулинемия).

Ошибки - длительная терапия глюкокортикоидами.

Не более чем на 6 мес, что достаточно для снижения уровня 17-ОНП и восстановления овуляторных циклов (по УЗИ - желтое тело за неделю до менструации или на 22-24-й день цикла).

Рекомендовано: отменить дексаметазон. ОГТТ. Терапия ДРСП-ОК.

По ОГТТ - нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (повышены стимулированные уровни не только инсулина, но и глюкозы).

Дальнейшая тактика: терапия метформином.

Через год ИМТ - 25, редукция гирсутизма.

Отмена метформина.

Контрольный ОГТТ - без положительной динамики, что наблюдается после ятрогенной терапии глюкокортикоидами.

До планирования беременности рекомендованы ДРСП-ОК с фолатами.

Пример 2.

Пациентка А. 24 лет обратилась с жалобами на избыточное оволосение, выпадение волос на голове.

В анамнезе: менструации с 15 лет регулярные, болезненные. Беременностей не было. Нарушения менструального цикла нет. Последние 8 мес прогрессирует избыточное оволосение, последние 3 мес - выпадение волос на голове. Симптомы появились после перенесенного гриппа.

Инфекционный индекс не выше, чем в популяции. Соматически здорова.

Объективно: ИМТ - 24, гирсутизм выраженный, акне легкой степени, алопеция в андрогензависимых областях волос на голове (залысины на лбу, резрежение пробора, низкая линия роста волос).

По УЗИ на 7-й день цикла - МФЯ.

Рекомендовано: анализ крови на 17-ОНП, уровень которого при двукратном определении - 14,3 нг/мл, через 2 нед -18,4 нг/мл.

Диагноз: НК-ВДКН на основании анамнеза [гирсутизм, алопеция и двукратное повышение уровня 17-ОНП в крови выше скрининговых значений (2,5 нг/мл)].

Рекомендовано: в плане дообследования УЗИ на 22-й день цикла как тест на овуляцию. По УЗИ - желтое тело.

Косвенным анамнестическим признаком наличия овуляции является дисменорея.

Терапия глюкокортикоидами в течение 6 мес под контролем

17-ОНП.

Однако при использовании 1,5 таблетки дексаметазона (0,75 мг) 17-ОНП не снижается ниже 4-5 нг/мл. Прибавила в весе 3 кг.

Что делать? Увеличивать ли дозу дексаметазона?

Для усиления эффекта в регрессе гирсутизма рекомендовано добавить флутамид 250 мг/сут в течение 6-9 мес до получения удовлетворительных результатов.

Критерии оценки эффективности лечения.

Через 6 мес терапии дексаметазоном незначительный регресс гирсу-тизма (истончение и осветление волос), прекращение выпадения волос на голове; 17-ОНП 5 нг/мл.

Продолжать лечение дексаметазоном не нужно.

Почему? Будут гиперандрогенные эффекты глюкокортикоидной терапии за счет гиперинсулинемии.

До планирования беременности назначены ДРСП-ОК.

При планировании беременности рекомендуется дексаметазон до 14 нед.

На фоне задержки - анализ крови 17-ОНП, р-хорионический гона-дотропин человека, ТТГ.

КОК - наиболее распространенная терапия гирсутизма. Механизм действия основан на антигонадотропном эффекте, в результате которого снижается ЛГ-зависимый синтез андрогенов в яичниках (рис. 12).

Эстрогенный компонент КОК способствует повышению концентрации ГСПС за счет уменьшения их клиренса (выведения); таким образом, в крови снижается содержание свободного биологически активного тестостерона. Прогестагенный компонент оказывает благоприятное действие на эндометрий, предотвращая развитие гиперпластических процессов, частота которых у больных СПКЯ, МС достигает 60%. КОК можно сочетать с антиандрогенами, которые не обладают контрацептивным эффектом. Важно, какой прогестаген входит в состав КОК; IV поколение прогестагенов - дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефолат] (Ярина Плюс^♠ , Джес Плюс^♠ ) - не блокирует эстрогенстимулированное повышение концентрации ГСПС. Кроме того, ДРСП, являющийся производным спиронолактона, является периферическим блокатором АР и не обладает метаболическим эффектом в отличие от прогестагена предыдущего поколения - ципротерона (ципротерона ацетата^℘ ). Более того, предпочтительнее назначать дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефолат] (Ярина Плюс^♠ , Джес Плюс^♠ ), в состав которых входят фолаты, необходимые для профилактики пороков развития нервной трубки плода, и др. Поскольку молодые пациентки в любое время могут запланировать беременность, и многие даже не обращаются к врачу после отмены КОК.

Ранее успешно применялся препарат ципротерон + этинилэстрадиол (Диане-35^♠ ), в состав которого в качестве прогестагена входит ципротерон (ципротерона ацетат^℘ ), обладающий периферическим антиандрогенным эффектом. Препарат давно и успешно применяют в терапии андрогензависимых дерматопатий. Механизм действия ципротерон + этинилэстрадиол (Диане-35^♠ ) обусловлен как уменьшением концентраций биологически активных свободных андрогенов за счет эстрогенного компонента, так и периферическим антиандроген-ным действием за счет блокады рецепторов.

У пациенток с выраженным гирсутизмом и акне ранее была популярна комбинированная терапия ципротерон + этинилэстрадиол (Диане-35^♠ ) и ципротерона (Андрокур^♠ ). Однако многочисленными исследованиями показано, что при длительном приеме ципротерона [ципротерона ацетата^℘ ] наблюдали глюкокортикоидные эффекты, что способствует ИР [производное - медроксипрогестерон (Медроксипрогестерона ацетат^♠ )]. А как известно, большинство пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями инсулинорезистентны.

Таким образом, механизм действия КОК - это снижение синтеза ЛГ, уменьшение продукции андрогенов в яичниках, повышение концентрации ГСПС, что приводит к уменьшению гирсутизма, сальности кожи, объема яичников и положительно влияет на восстановление фертильности.

В последние годы большинство ученых пришли к заключению о целесообразности пролонгированного (ежедневного) приема КОК у пациенток с СПКЯ, поскольку в 7-дневный перерыв усиливается секреция ЛГ и, соответственно, овариальных андрогенов, что снижает эффективность антиандрогенного действия при лечении гирсутизма. Приближенным к пролонгированному режиму КОК является дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефолат] (Джес Плюс^♠ ) с режимом 24/4.

АГнРГ обладают сильным антигонадотропным действием, блокируют ЛГ-индуцированный синтез андрогенов в яичниках, следовательно, более эффективны в лечении андрогензависимых дерматопатий у пациенток с СПКЯ, вторичных ПКЯ на фоне МС, особенно при высоких базальных концентрациях ЛГ. После 6 мес терапии аГнРГ проходит сальность кожи и уменьшается гирсутизм. Парентеральное введение, высокая стоимость и вегетативно-сосудистые проявления ограничивают их широкое применение, несмотря на проведение терапии прикрытия. Тем не менее их использование целесообразно у пациенток с сопутствующими гинекологическими заболеваниями, при которых назначаются аГнРГ (менометроррагии, эндометриоз, миома матки и др.).

Комбинированная терапия аГнРГ с низкодозированными КОК в непрерывном режиме без 4-дневных [дроспиренон + этинилэстрадиол +[кальция левомефолат] (Джес Плюс^♠ )] безгормональных интервалов более эффективна за счет дополнительного антиандрогенного действия эстрогенов. Кроме того, применение КОК в качестве add-back-терапии устраняет симптомы эстрогендефицита, предотвращает потерю минеральной плотности костной ткани.

Подавление синтеза андрогенов в надпочечниках проводится глюкокортикоидами только при подтвержденном диагнозе НК-ВДКН.

Еще раз напомним, что глюкокортикоидная терапия способствует ИР и гиперинсулинемии, усугубляющей ГА и, соответственно, клинические проявления дерматопатий. В результате лечения глюкокортикоидами у пациенток с НК-ВДКН уменьшается концентрация сывороточных андрогенов за счет снижения АКТГ-индуцированного синтеза их в надпочечниках. Однако подобрать оптимальную дозу глюкокортикоидов с минимальными метаболическими побочными эффектами очень сложно. Глюкокортикоиды непосредственно и опосредованно - за счет прибавки массы тела - способствуют нарушению толерантности к глюкозе. Поскольку ИР играет важную роль в овариальной и надпочечниковой ГА, терапия глюкокортикоидами патогенетически обоснованна только у пациенток с НК-ВДКН и тяжелыми формами дерматопатий первые 6 мес лечения.

Комбинированная терапия с блокаторами периферических рецепторов в лечении андрогензависимых дерматопатий у пациенток с НК-ВДКН более эффективна, чем подавление продукции андрогенов в надпочечниках, что подтверждено проводимыми нами исследованиями. У пациенток с НК-ВДКН наблюдаются умеренно выраженные формы дерматопатий, поэтому им рекомендованы ДРСП-содержащие КОК на первом этапе в сочетании с периферическим блокатором АР флутамидом.

Блокада рецепторов в тканях-мишенях на уровне волосяного фолликула - один из наиболее эффективных методов лечения андрогензависимых дерматопатий. Используется две группы препаратов: блокаторы рецепторов ДГТ и ингибиторы фермента 5-α-редуктазы, метаболизирующего тестостерон в его активную форму ДГТ. На фоне лечения необходима надежная контрацепция, поскольку эти препараты проникают трансплацентарно и могут вызвать феминизацию плодов мужского пола.

Ципротерон (ципротерона ацетат^℘ ) - производное 17-ОНП - блокирует рецепторы к андрогенам. Являясь прогестагеном, в сочетании с 35 мкг этинилэстрадиола обладает антигонадотропным действием и снижает ЛГ-индуцированный синтез андрогенов в яичниках. Лечебный эффект обусловлен как периферическим, так и центральным действием препарата. Кроме того, ципротерон (ципротерона ацетат^℘ ) увеличивает скорость метаболизма андрогенов в печени и снижает активность фермента 5-а-редуктазы. Благодаря выраженной липофильности ципротерон (ципротерона ацетат^℘ ) обладает пролонгированным действием и поэтому назначается с 5-го по 14-й день цикла по 100-25 мг/сут.

Одним из нежелательных побочных действий ципротерона ацетата^℘ являются глюкокортикоидные эффекты. Выявлено отрицательное влияние препаратов на липидный спектр крови - содержание холестерина и триглицеридов повышается на 21 и 38% соответственно. Препарат можно рекомендовать пациенткам с идиопатическими формами дерматопатий (акне), но недлительное время на первом этапе (6 мес). Далее рекомендуются ДРСП-содержащие КОК [дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефолат] (Ярина Плюс^♠ , Джес Плюс^♠ )].

Спиронолактон (Верошпирон^♠ ) - антагонист альдостерона - обладает антиандрогенным действием, блокируя периферические рецепторы к ДГТ, повышает клиренс тестостерона в печени, а также снижает активность цитохрома Р450с17, уменьшая продукцию андрогенов в яичниках и надпочечниках. Препарат давно используется в лечении андрогензависимых дерматопатий. Показана примерно одинаковая эффективность лечения гирсутизма по сравнению с ципротероном (ципротерона ацетатом^℘ ). Клинический эффект спиронолактона дозозависим. Начинают лечение по 300-200 мг/сут, по достижении клинического эффекта рекомендуется поддерживающая доза - 100-50 мг/сут. Большинство пациенток отмечают положительные результаты при применении 100 мг/сут спиронолактона в качестве поддерживающей терапии после получения удовлетворительных результатов. К основным побочным эффектам относятся менометроррагии, обусловленные отсутствием прогестагенной активности препарата и выраженным эстрогеноподобным действием. В связи с этим данный препарат в качестве антиандрогенной терапии в начале лечения используется редко. Дополнительное назначение КОК предотвращает эти эффекты. Спиронолактон (Верошпирон^♠ ) обладает слабым мочегонным эффектом, но гиперкалиемия редко наблюдается на фоне лечения. Однако применение спиронолактона у пациенток с нарушениями функции почек и пользующихся другими диуретиками и ингибиторами ангиотензина не рекомендуется. В связи с этим до и на фоне лечения большими дозами спиронолактона необходим контроль АД и электролитного баланса. На фоне терапии рекомендуется контрацепция, поскольку тератогенные эффекты не изучены. В последние годы препарат применяется редко.

Флутамид - нестероидный блокатор рецепторов андрогенов, метаболизируется в активный гидроксифлутамид, который связывает цитозольные и ядерные рецепторы андрогенов. Кроме того, флутамид подавляет синтез андрогенов за счет снижения активности цитохрома Р450с17, участвующего в синтезе андрогенов в яичниках и надпочечниках. На фоне лечения снижаются концентрации общего и свободного тестостерона, ДГЭА, ДГЭАС. В наших исследованиях на фоне приема флутамида 250 мг/сут отмечены положительные результаты в регрессе акне, гирсутизма уже через 3-6 мес, что соответствует результатам большинства работ по изучению эффективности данного препарата. Очень важно, что флутамид не оказывает отрицательного влияния на липидный спектр крови и может успешно применяться у инсулинорезистентных пациенток. Флутамид не влияет на гонадотропную функцию гипофиза, которая несколько снижена у пациенток с НК-ВДКН в результате действия надпочечниковых андрогенов. Если лечение тяжелых форм гирсутизма и акне начато с комбинированной терапии КОК с флутамидом, то через 6-12 мес рекомендована отмена флутамида или снижение его дозы до 125 мг/сут в случае недостаточного клинического эффекта еще в течение 3-6 мес. Патогенетическая терапия глюкокортикоидами рекомендуется у пациенток с НК-ВДКН с тестированием овуляции через 6 мес от начала лечения. В дальнейшем можно продолжить ДРСП-КОК для профилактики рецидива дерматопатий.

По нашим данным, у пациенток с умеренно выраженными и тяжелыми формами андрогензависимых дерматопатий на первом этапе лечения (6-12 мес) рекомендован флутамид 250 мг/сут в сочетании с КОК [дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефо-лат] (Ярина Плюс^♠ , Джес Плюс^♠ )] до получения удовлетворительных результатов; далее монотерапия КОК.

В клинической практике флутамид применяют у мужчин для лечения аденомы и рака простаты в дозе 1000 мг/сут длительное время. При такой терапии описаны гепатотоксические эффекты. У женщин при лечении дерматопатий начальная доза препарата составляет всего 250 мг/сут и поддерживающая - 125 мг/сут. Длительность терапии значительно меньше, при этом гепатотоксические эффекты не наблюдали за более чем 15-летний опыт работы с данным препаратом. И все же рекомендуется обследование функции печени до начала лечения и через 6-12 мес. К противопоказаниям можно отнести перенесенные гепатиты и другую патологию печени. Высокая эффективность препарата и отсутствие побочных действий на фоне приема небольших доз (250 мг) свидетельствуют в пользу широкого его применения для лечения андрогензависимых дерматопатий.

Эти препараты подавляют периферическое действие андрогенов путем блокады метаболизма тестостерона в ДГТ. Финастерид является ингибитором фермента 5-а-редуктазы, широко используется для лечения аденомы простаты. Представлены положительные результаты в терапии андрогензависимых дерматопатий. Финастерид не оказывает эстрогенных и прогестагенных эффектов, поэтому его можно назначать пациенткам, которым противопоказаны эстроген-гестагены или которые их плохо переносят. У пациенток репродуктивного возраста на фоне лечения финастеридом обязательна контрацепция, а планировать беременность желательно не ранее чем через 2 мес после прекращения приема препарата. Используемая доза финастерида (до 400 мг/сут в лечении аденомы простаты у мужчин) не вызывает побочных эффектов. Используемая в терапии дерматопатий эффективная доза препарата составляет всего 5 мг/сут, и гепатотоксического действия она не вызывает. При этом отмечается снижение концентраций ДГТ и увеличение содержания тестостерона. Финастерид не влияет на продукцию андрогенов в яичниках и надпочечниках и проявляет действие только на периферическом уровне, поэтому у пациенток с различными нейроэндокринными синдромами, описанными в данном руководстве, его использование не нашло широкого применения. Финастерид рекомендуется женщинам с идиопатическими формами гирсутизма, угревой сыпью. Препарат хорошо переносится, побочных эффектов не отмечено.

Кетоконазол - производное имидазола. В больших дозах влияет на активность цитохрома Р450с17, инактивируя ферменты (17,20-лиазу и 11р-гидроксилазу), участвующие в синтезе андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках. Кетоконазол использовался в лечении синдрома Кушинга, рака простаты. Показана его эффективность в терапии гирсутизма, основанная на подавлении синтеза андрогенов в яичниках. Поскольку одним из патогенетических механизмов развития СПКЯ считается дисрегуляция цитохрома Р450с и 17р-гидроксилазы (ключевого фермента в биосинтезе андрогенов), то лечение андрогензависимых дерматопатий у больных с надпочечниковой и/или яичниковой ГА кетоконазолом патогенетически обосновано.

Для терапии гирсутизма рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг/сут. Однако, несмотря на высокую эффективность, было отмечено гепатотоксическое его действие, в связи с чем препарат широкого применения не нашел.

У женщин с избыточным оволосением часто отмечаются различные эмоционально-психические реакции. Многие пациентки с андрогензависимыми дерматопатиями считают себя неполноценными, дефеминизированными, что проявляется гаммой психосексуальных нарушений. Все это диктует необходимость проведения психотерапевтических мероприятий в комплексном лечении.

Метаболическая терапия, включающая редукцию массы тела, снижение гиперинсулинемии препаратами, повышающими чувствительность периферических тканей к инсулину (метформин), в комплексной терапии андрогензависимых дерматопатий является обязательной у пациенток с СПКЯ и ожирением, МС. Именно поэтому терапия антиандрогенами у таких пациенток менее эффективна при ожирении, чем у пациенток с нормальной массой тела.

Редукция массы тела способствует уменьшению гиперинсулинемии, повышению концентраций ГСПС, что приводит к снижению уровня андрогенов. Именно поэтому на фоне первого этапа в лечении андрогензависимых дерматопатий при ожирении у инсулинорезистентных пациенток рекомендована комплексная метаболическая терапия с включением метформина, сибутрамина (Редуксина ^♠ ), направленная на нормализацию массы тела (подробнее эта тема освещена в разделе «Метаболический синдром»).

Хирургическое лечение в объеме клиновидной резекции яичников проводится у пациенток с СПКЯ при недостаточной эффективности терапии дерматопатий, что приводит к уменьшению андрогенсекретирующей стромы, нормализации гонадотропной функции. В послеоперационном периоде мы отметили снижение концентраций андростендиона, тестостерона и ЛГ. Более того, в отдаленные сроки после хирургического лечения также не выявлено высоких концентраций андрогенов. Через 5-6 мес после операции назначали КОК с антиандрогенным эффектом, что улучшало полученные нами результаты (рис. <13).

Косметические процедуры включают использование различных методов эпиляции и часто являются главной составной частью лечения гирсутизма. Однако большая частота рецидивов роста волос ассоциируется с негативным отношением пациентки к различным методам лечения. Так, обесцвечивание волос мочевины пероксидом (Гидроперит*) не уменьшает ни их количество, ни их рост, поэтому широко не применяется. Многие женщины пользуются механической эпиляцией,гиперандрогении которая косметически эффективна, но не влияет на скорость роста волос. Быстрое удаление волос при помощи выщипывания, бритья, использования воска и эпилирующих кремов часто сопровождается воспалительной реакцией со стороны кожи.

Выдергивание волос может осложниться фолликулитом. После бритья, которое не влияет на скорость роста волос, изменяется их структура: волосы становятся грубыми, увеличивается их диаметр. Более того, это нефизиологично и неприемлемо для большинства женщин, поскольку заставляет их чувствовать себя мужеподобными. Восковая эпиляция дает более длительный эффект. Электрокоагуляция дает наиболее стабильный косметический эффект, но проводится длительное время, процедура болезненная и дорогостоящая. Однако может быть рецидив роста волос, особенно у пациенток с недиагностированной ИР. Лазерная эпиляция на сегодня относится к наиболее эффективным методам лечения гирсутизма. Проведение различных методов эпиляции на фоне медикаментозной терапии дает прекрасный эффект и препятствует росту новых волос.

Таким образом, лечение андрогензависимых дерматопатий у больных с различными формами ГА (СПКЯ, МС, НК-ВДКН, идиопатические формы) представляет определенные трудности. При выборе методов лечения следует воздействовать на все источники продукции андрогенов. Оптимальное сочетание фармакотерапии и косметических процедур является непременным условием комплексной терапии. При выборе лекарств необходимо учитывать их побочное действие и переносимость, поскольку эффективность лечения андрогензависимой дерматопатии повышается соответственно длительности приема тех или иных препаратов (рис. 14).