ВИЧ-инфекция и СПИД

В.В. Покровский, А.В. Кравченко

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относят к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Особенность ретровирусов - в их способности осуществлять реакцию матричного синтеза в обратном направлении от рибонуклеиновой кислоты (РНК) к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). Судя по хронологии публикаций, ВИЧ был впервые выделен в 1983 г. F. Barre-Sinoussi и соавт. в лаборатории, возглавляемой L. Montagnier, из лейкоцитов крови парижского официанта-гомосексуалиста со стойким увеличением лимфатических узлов нескольких групп, или лимфаденопатией, - симптомом, который в то время еще не все исследователи однозначно связывали с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вирус был назван Lymphadenopathy Associated Virus (LAV) - вирус, ассоциированный с лимфаденопатией. Французские исследователи обменивались материалами с американской группой, возглавляемой R. Gallo, который в скором времени опубликовал данные о том, что выделил схожий вирус от больного СПИДом и назвал его Human T-cell Limphotropic Virus Type III (HTLV-III) - человеческий лимфотропный вирус 3-го типа. Первенство в открытии возбудителя СПИДа длительно оспаривалось двумя группами, в том числе по причине его коммерческого использования, однако впоследствии при молекулярном исследовании штаммов, принадлежавших обеим группам, выяснилось, что они использовали в производстве не только один вид, но и почти идентичные штаммы вируса, и это не могло быть случайным совпадением. Произошла подмена штаммов ВИЧ случайно или преднамеренно - не смогло установить даже многолетнее судебное разбирательство. Судебная тяжба тенденциозно освещалась в прессе разных стран. По этой причине большая часть европейцев считают первооткрывателями ВИЧ французов, а большинство североамериканцев - группу ученых из США. Сами исследователи в конце концов заключили соглашение о совместных правах на использование выделенных ими вирусов в коммерческих целях.

Воспроизводство ВИЧ связано только с определенными клетками хозяина. Считается, что вирус способен активно проникать в клетки, экспрессирующие на своей поверхности рецептор CD4⁺, к которому ВИЧ прикрепляется. Эти клетки относятся в основном к циркулирующим элементам крови, лимфы и тканевой жидкости, а также к неспецифическим элементам нервной ткани. Однако активную репродукцию

ВИЧ достоверными методами наблюдали пока только в лимфоцитах и некоторых видах макрофагов, что говорит об обязательном участии этих клеток в развитии инфекционного процесса. Вирус выделяют и культивируют на культурах лимфоцитов и моноцитов человека.

В настоящее время различают два типа вируса - ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые отличаются по своим структурным и антигенным характеристикам. Существуют достоверные отличия в течении заболевания, вызываемого разными типами вируса. Течение инфекции, вызываемой ВИЧ-2, считается более продолжительным. Среди ВИЧ-1 и ВИЧ-2 исследователи выделяют большое число генетически отличных групп.

Строение вируса иммунодефицита человека представлено на рис. 1.1 (см. цв. вклейку). Вирус иммунодефицита человека 1-го типа - вирус диаметром около 100 нм. Полная вирусная частица представляет собой ядро (cor), где находятся две молекулы РНК, состоящие из 9749 нуклеотидных пар (н. п.), которые кодируют 12 белков и ферменты ВИЧ. РНК ВИЧ расположена внутри нуклеокапсида (внутренняя часть вируса). Основное содержимое (матрикс) вирусной частицы и нуклеокапсид окружены липидной оболочкой - частью мембраны клетки, от которой вирус отпочковывается. Ядро окружено оболочкой (env), на которой находится гликопротеид gp120 (цифра соответствует молекулярной массе в кДа).

РНК ВИЧ-1 включает гены структурных белков:

В каждой вирусной частице в небольшом количестве содержится транспортная РНК, необходимая вирусу на этапе обратной транскрипции.

Gag. В ходе трансляции РНК ВИЧ-1 образуется белок размером 55 кДа (p55). В дальнейшем после отделения вирусной частицы от клетки происходит ее «созревание», при этом под действием протеазы ВИЧ р55 разрезается на четыре белка:

Gag-Pol (p160). При созревании вирусной частицы полипептид Pol «отрезается» от Gag путем протеолиза с формированием ферментов вируса.

Обратная транскриптаза (ОТ) ВИЧ - белок, состоящий из двух субъединиц (р66 и р51), обеспечивает реакцию обратной транскрипции для формирования одноцепочечной ДНК, а затем достраивает комплементарную ей цепь. Поскольку ОТ не имеет механизма проверки считывания информации, в процессе реакции обратной транскрипции могут возникать мутации.

Протеаза ВИЧ - белок, состоящий из двух одинаковых субъединиц, обеспечивает расщепление предшественников Gag и Gag-Pol во время созревания вирионов.

Интеграза ВИЧ обеспечивает встраивание провирусной ДНК в геном клетки-хозяина.

Env - оболочечный белок, по форме похожий на шипы и состоящий из находящегося на поверхности gp120 и трансмембранного белка gp41. Основная роль gp120 - связывание вирусной частицы с клетками, на поверхности которых находятся рецепторы CD4⁺ и CCR5 (CXCR4). Для ВИЧ-1 описано так называемое явление слущивания, при котором в сыворотке крови обнаруживают значительное количество свободного gp120, участвующего в иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции. Несмотря на «слущивание», вирусная частица способна прикрепляться к клетке, поскольку для процесса связывания достаточно и 12 молекул gp120 (обычно их 72). В составе белка gp120 выделяют участок V3 («петля V3»), включающий пять доменов и отличающийся повышенной вариабельностью. Именно непостоянство этого участка вириона ответственно за неэффективность гуморального звена иммунной системы организма при ВИЧ-инфекции. Трансмембранный белок gp41 обеспечивает проникновение вируса в клетку путем слияния вирусной и клеточной мембран (процесс фузии), а также удерживает весь оболочечный белок Env в липидном бислое вирусной мембраны.

Белок Tat необходим для высвобождения ДНК и увеличения транскрипции матричной РНК (мРНК) как матрицы для синтеза всех остальных белков ВИЧ-1.

Основная функция белка Rev - обеспечение целостности РНК ВИЧ-1 в процессе ее транспорта из ядра в цитоплазму.

Вирусный белок Vpr относят к вспомогательным белкам, он участвует в формировании преинтеграционного комплекса (ПИК) и подготовляет мембрану ядра клетки к проникновению ПИК. В отличие от других ретровирусов, ВИЧ-1 проникает через ядерную мембрану, то есть инфицирует неделящиеся клетки. Для проникновения других ретровирусов в ядро необходимо, чтобы ядерная мембрана растворилась в процессе деления клетки.

Белок Vpu - поздний вирусный белок, который выявляют в составе клеточной мембраны инфицированных клеток. Этот белок способствует процессу почкования (выходу вирионов из клетки), а также деградации CD4-рецепторов. Было обнаружено, что при наличии у пациентов дефектного белка Vpu ВИЧ-1 уровень РНК ВИЧ в крови существенно ниже. Среди таких пациентов часто выявляют лиц с медленным прогрессированием ВИЧ-инфекции.

Белок Vif в основном обнаруживают в цитоплазме. Его основная функция - блокирование активности APOBEC3G (клеточный белок 3G семейства APOBEC). В результате действия APOBEC3G происходят изменения в ДНК ВИЧ-1 и ее количество снижается.

Ранний белок Nef - главный фактор патогенности ВИЧ. У больных, инфицированных вирусом, содержащим дефектный белок Nef, заболевание не прогрессирует или прогрессирует крайне медленно. У больных с ВИЧ-инфекцией с высоким уровнем РНК ВИЧ, как правило, выявляют активный белок Nef. Этот белок обеспечивает включение поверхностного антигена Env в состав новых вирусных частиц, повышает продукцию вируса, предотвращает суперинфекцию, осуществляя отрицательную регуляцию количества поверхностного CD4⁺ и удаляя с поверхности инфицированной клетки молекулы CD28⁺ (костимулирующие молекулы, необходимые для презентации антигена и активации Т-лимфоцитов). Кроме того, Nef включает программу антиапоптоза, что приводит к увеличению жизни инфицированной ВИЧ клетки.

Геном ВИЧ-2 отличается от ВИЧ-1 структурой env и заменой гена vpu на vpx.

Жизненный цикл ВИЧ - период времени (около 3 ч) от момента прикрепления вируса к клетке-мишени до образования новых вирусных частиц. В жизненном цикле ВИЧ можно выделить несколько этапов (рис. 1.2, см. цв. вклейку).

В течение дня в организме может образоваться до 1 млрд вирусных частиц, а каждая инфицированная ВИЧ клетка за время жизни успевает сформировать около 250 новых вирионов. Поскольку у ВИЧ нет специальных механизмов коррекции генетических ошибок, то он, как и другие лентивирусы, имеет выраженную наклонность к мутациям. Отмечено, что наиболее часты мутации ВИЧ, связанные с продукцией обратной транскриптазы. Чаще возникают точечные мутации в виде замены одного нуклеотида на другой, но и этого бывает достаточно, чтобы изменить структуру вирусного белка. Встречаются также включения новых нуклеотидов или их выпадения. Эти изменения дают еще более выраженные изменения в структуре закодированных белков. За длительный период нахождения вируса в организме может накапливаться значительное количество мутантных вариантов ВИЧ.

Как уже было отмечено, существует два типа ВИЧ. ВИЧ-1 преобладает во всем мире, а ВИЧ-2 до сих пор циркулирует преимущественно в отдельных районах Западной Африки, а также в некоторых других странах, куда вирус был завезен выходцами из этого региона. Отдельные штаммы ВИЧ-1 отличаются вариабельностью генов env, а также nef, tat, rev. По вариантам строения отдельного фрагмента гена env выделяют «субтипы», или «клайды», обозначаемые заглавными буквами латинского алфавита A-H, O и т.д.

Международная база данных (http://hiv-web.lanl.gov) в 2009 г. содержала информацию о приблизительно 250 тыс. вариантов ВИЧ-1. Филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей геномов ВИЧ-1 позволил выявить три группы вирусов: M, N и O. Большинство известных в настоящее время изолятов ВИЧ-1 относят к группе M (главная группа). По данным филогенетического анализа, вирусы этой группы достоверно подразделяют на девять субтипов (A, B, C, D, F, G, H, J и K), при этом по номенклатуре 2005 г. субтипы А и F разделены еще на подсубтипы A1, A2 и F1, F2 соответственно. Различия в нуклеотидных последовательностях гена env в пределах одного субтипа не превышают 15%, а между субтипами A-H, объединяемых в группу M, достигают 35%. Вирусы этих субтипов ВИЧ-1 пока явно доминируют на планете, хотя существует определенная связь распространения отдельных субтипов с различными пораженными контингентами. В дальнейшем была обнаружена также неоднородная группа вирусов O (от англ. outline), генетически еще более отдаленная, но, по опубликованным данным, имеющая пока ограниченное распространение - преимущественно в Камеруне и других странах Западной Африки. Кроме того, как установлено в результате исследований, геномы около 10% всех изолятов ВИЧ-1 имеют мозаичную структуру и, по-видимому, произошли в результате рекомбинации. Выделенные от трех эпидемиологически не связанных пациентов и более 44 таких рекомбинанта получили название «циркулирующие рекомбинантные формы», обозначаемые CRF01_АЕ, CRF43_02G, CRF45_cpx.

Распределение подтипов ВИЧ-1 в разных частях нашей планеты крайне неоднородно и, вероятно, отражает особенности распространения вируса из Центральной Африки в новые регионы и группы риска, поскольку только в Африке представлены все субтипы ВИЧ-1. По данным ВОЗ/ЮНЭЙДС (от англ. UNAIDS - Joint United Nations Programme on HIV/AIDS - Объединенная программа Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу), больше всего случаев ВИЧ-1 инфекции в мире вызвано вариантами субтипа С, связанными с крупномасштабными эпидемиями в Южной Африке, Индии и Эфиопии. Широкое распространение в Северной и Южной Америке, Западной Европе и Австралии получил субтип В. Субтипы A и D преобладают в Африке. В других географических регионах обнаружены более редкие варианты вируса: субтипы F в некоторых областях Центральной Африки и Восточной Европы, рекомбинантная форма CRF01_AE в Юго-Восточной Азии. В России и других странах

Восточной Европы и Центральной Азии в настоящее время доминирует субтип А ВИЧ-1. Кроме того, были получены данные, что в разных группах населения, пораженного ВИЧ, в разные периоды времени могут преобладать разные субтипы. Исследования, проведенные В.В. Покровским и А.Ф. Бобковым, показали, что во время эпидемии (вероятно, при заражении одновременно двумя субтипами ВИЧ) может происходить рекомбинация разных субтипов, что приводит к еще большей неоднородности штаммов ВИЧ, выделяемых на территории. Обнаружение рекомбинантных субтипов ВИЧ (в частности, впервые выделенных А.Ф. Бобковым в Калининградской области рекомбинантов субтипов А и B) и экспериментальные исследования продемонстрировали, что при встрече двух вариантов ВИЧ и более в одной клетке они могут обмениваться генетическим материалом (рекомбинировать), что выступает дополнительным механизмом изменчивости ВИЧ. Оказалось, что на территории Калининградской области циркулирует рекомбинант субтипов А и В ВИЧ-1. Причем его гены env принадлежат субтипу А, а gag типичны для субтипа В.

В результате изменчивости могут возникать штаммы, отличающиеся по многим характеристикам, в том числе по устойчивости и восприимчивости к различным антиретровирусным препаратам. Так, например, различают штаммы, способные образовывать синцитий (агломерат клеток) и не способные к образованию синцития. Последний образуется в том случае, если на поверхности зараженной клетки появляется поверхностный антиген, который может соединяться с рецептором других клеток, имеющих CD4⁺. Чаще синцитийобразующие штаммы избирательно прикрепляются к клеткам, имеющим рецептор CXCR4, а необразующие - к клеткам, экспрессирующим на своей поверхности рецептор CCR5, но некоторые варианты могут использовать оба рецептора. Первые поражают преимущественно лимфоциты, а вторые хорошо культивируются в культурах моноцитов и могут поражать макрофаги. Не образующие синцитий варианты доминируют на ранней стадии ВИЧ-инфекции, они преодолевают тканевые барьеры слизистых оболочек, размножаясь в макрофагах. С этими формами связывают и поражение ЦНС при ВИЧ-инфекции. Появились сведения, что разные субтипы ВИЧ-1 обладают разной способностью к формированию синцитий-образующих вариантов.

В ранний период ВИЧ-инфекции образующие синцитий вирусы подавляются защитными механизмами организма. Появление синцитийобразующих вирусов сопряжено с быстрым падением количества CD4⁺-клеток и развитием клинических проявлений иммунодефицита.

Каких-либо данных, убедительно свидетельствующих о связи выраженности клинических проявлений с различными субтипами ВИЧ, в настоящее время не опубликовано, однако обнаружение такой зависимости не исключается. Определение субтипов имеет пока в основном эпидемиологическое значение.

Вирус иммунодефицита 2-го типа (ВИЧ-2) относят к семейству ретровирусов человека. ВИЧ-2 также приводит к развитию иммунодефицита вследствие снижения количества CD4⁺ Т-лимфоцитов. ВИЧ-2 был впервые выделен в 1985 г. сотрудниками Люка Монтанье от двух африканцев, имевших заболевание, похожее на СПИД. Поскольку данный вирус не удалось распознать при помощи антител к ВИЧ, его назвали ВИЧ-2.

Строение ВИЧ-2 подобно строению ВИЧ-1, вместе с тем большинство структурных белков ВИЧ-2 отличается по молекулярной массе и антигенной характеристике от белков ВИЧ-1. Поверхностные гликопротеины ВИЧ-2 имеют молекулярную массу 105/125 и 36 кДа и обозначаются gp105/125 и gp36, в отличие от глико-протеинов ВИЧ-1 (gp120 и gp41). Белок р26 формирует нуклеокапсид ВИЧ-2 (ВИЧ-1 - белок р24), а белок р16 - матриксный каркас (ВИЧ-1 - р27).

ВИЧ-2 сходен по структуре с одним из вирусов обезьян в Африке. Его выделяют от дымчатых мангобеев, которые выступают хроническими носителями инфекции без клинических проявлений иммунодефицита. Эндемичные территории для ВИЧ-2 - страны Западной Африки: Бенин, Буркина-Фасо, Гамбия, Гана, Гвинея, Гвинея-Бисау, Кабо-Верде, Кот-д’Ивуар, Либерия, Мавритания, Мали, Нигер, Нигерия, Сан-Томе, Сенегал, Сьерра-Леоне, Того. Кроме того, вирус обнаруживают в Анголе и Мозамбике. На 1 сентября 2010 г. на территории Российской Федерации инфекция, обусловленная ВИЧ-2, была установлена только у трех женщин, заразившихся вирусом при сексуальных контактах с жителями Африканского континента.

В отличие от ВИЧ-1, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита 2-го типа, менее контагиозна, поскольку для удвоения количества вирусных частиц ВИЧ-2 необходимо в 6 раз больше времени, чем при ВИЧ-1, и, соответственно, вероятность его передачи на ранних стадиях заболевания в 5-8 раз ниже. Кроме этого, ВИЧ-2 редко передается от матери ребенку. У больных с инфекцией, обусловленной ВИЧ-2, как правило, обнаруживают более низкие уровни РНК ВИЧ (по сравнению с ВИЧ-1), в результате чего отмечают более медленное снижение количества CD4⁺ Т-лимфоцитов и, соответственно, медленное развитие клинической картины иммунодефицита. В то же время при сравнении частоты летальных исходов у больных с ВИЧ-1- и ВИЧ-2-инфекцией с одинаковым уровнем РНК ВИЧ не выявлено каких-либо существенных различий.

В настоящее время существует ряд сложностей при оказании помощи больным с ВИЧ-2-инфекцией. Значительная доля таких больных инфицированы также ВИЧ-1. Существующие руководства по клиническому течению и терапии посвящены только инфекции, вызванной ВИЧ-1. Вместе с тем лечение больных с ВИЧ-2-инфекцией имеет свои особенности. Так, применение препаратов из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) (невирапин, этравирин, эфавиренз) и ингибиторов слияния (энфувиртид) неэффективно у больных с ВИЧ-2-инфекцией. Схемы антиретровирусной терапии (АРВТ), включающие ингибиторы протеазы (ИП), эффективны у больных с инфекцией ВИЧ-2. Наибольшей эффективностью обладают схемы АРВТ, основанные на использовании «усиленных» ИП - лопинавира, саквинавира и дару-навира. Вместе с тем мутации резистентности к ИП могут существенно различаться при ВИЧ-1- и ВИЧ-2-инфекции, поэтому у части больных ИП также могут оказаться неэффективными. Ингибиторы интегразы (ралтегравир, элвитегра-вир^ρ ) и хемокиновых рецепторов (маравирок^ρ ) подавляют репликацию ВИЧ-2.

Измерение уровня вирусной нагрузки ВИЧ-2 и исследование резистентности ВИЧ-2 к лекарственным препаратам могут быть проведены лишь в отдельных специализированных лабораториях. В настоящее время отсутствуют коммерческие тест-системы для оценки уровня РНК ВИЧ-2 и резистентности вируса.

Benard A., Damond F., Campa P. et al. Good response to lopinavir/ritonavir-containing anti-retroviral regimens in antiretroviral-naive HIV-2-infected patients // AIDS. 2009. Vol. 23, N. 9. P. 1171-1173.

Chan P.A., Wakeman S.E., Flanigan T. et al. HIV-2 diagnosis and quantification in high-risk patients // AIDS Res. Ther. 2008. Vol. 5. P. 18.

Gottlieb G.S., Eholie S.P., Nkengasong J.N. et al. A call for randomized controlled trials of antiretroviral therapy for HIV-2 infection in West Africa // AIDS. 2008. Vol. 22, N. 16. P. 2069-2072, discussion P. 2063-2064.

Matheron S., Pueyo S., Damond F. et al. Factors associated with clinical progression in HIV-2 infected-patients: the French ANRS cohort // AIDS. 2003. Vol. 17, N. 18. P. 2593-2601.

Poveda E., Rodes B., Toro C. et al. Are fusion inhibitors active against all HIV variants? // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2004. Vol. 20, N. 3. P. 347-348.

Tuaillon E., Gueudin M., Lemee V. et al. Phenotypic susceptibility to nonnucleoside inhibitors of virion-associated reverse transcriptase from different HIV types and groups // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2004. Vol. 37, N. 5. P. 1543-1549.

Л.В. Серебровская, О.Н. Хохлова, Л.А. Иванова

Патогенез ВИЧ-инфекции, как и любого инфекционного заболевания, складывается из двух противоборствующих факторов - воздействия возбудителя и ответных защитных реакций организма. В результате этого противоборства побеждает возбудитель, обеспечивая себе многолетнее выживание в организме человека. Иммунные феномены, развивающиеся у больных, были хорошо описаны еще при открытии возбудителя ВИЧ-инфекции, тогда как многолетнее изучение патогенеза болезни показало особую, значимую роль этих явлений в развитии ее прогрессирования.

ВИЧ циркулирует во внутренних жидкостях организма в виде вириона, содержащего рибонуклеиновую кислоту (РНК). Он способен активно проникать в клетки, экспрессирующие на своей поверхности рецептор CD4⁺, необходимый для прикрепления вируса. Этот рецептор присутствует на таких клетках, как Т-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги, клетки микроглии и другие клетки нервной системы, мегакариоциты, моноциты, эозинофилы, эпителиальные клетки кишечника и клетки Лангерганса.

В процессе жизненного цикла ВИЧ при помощи белка gp120 связывается с клеточным рецептором CD4 клетки-мишени. Белок gp120 присутствует на поверхности Т-хелперов, макрофагов и клеток микроглии. Описанный процесс называется прикреплением и требует наличия на поверхности клетки-мишени корецептора (CCR5 или CXCR4), меняющего конфигурацию белка gp120, что позволяет белку gp41 распаковаться и вставиться в клеточную мембрану, после чего происходит процесс слияния вирусной частицы с клеткой. Затем начинается обратная транскрипция вирусной РНК под воздействием фермента вируса - обратной транскриптазы. На первом этапе однонитевая вирусная РНК транскрибирует в двухнитевую спираль ДНК-РНК, затем РНК-нить распадается, оставляя одно-нитевую ДНК. После чего обратная транскриптаза доделывает одно-нитевую ДНК в двухнитевую ДНК-спираль. На следующем этапе интеграза отщепляет по динуклеотиду от каждого 3´-конца ДНК. При этом образуются два клейких конца, которые позволяют интегрировать вирусную ДНК, доставленную в ядро клетки, в клеточный геном. На данном этапе геном инфицированной клетки содержит генетическую информацию ВИЧ. Последующая активация клетки индуцирует транскрипцию провирусной ДНК в матричную РНК (мРНК). Вирусная мРНК мигрирует в цитоплазму, где из нее транслируются структурные белки для нового вируса. Некоторые белки слишком длинные и будут обрезаны вирусной протеазой на более мелкие белки капсида. Этот этап является критическим для создания функционирующего вируса. Далее происходит сборка вирусных частиц и их созревание. Две нити РНК собираются, к ним достраиваются ферменты вируса, и вокруг них выстраиваются белки, формируя капсид, - незрелая вирусная частица покидает клетку, прихватив с собой мембрану клетки-хозяина с ее гликопротеинами.

Образовавшиеся вирусные частицы внедряются в новые клетки, вызывая их гибель и нарушая взаимодействие с другими клетками. Это ведет к нарушениям иммунитета, которые постепенно прогрессируют и становятся более глубокими. Имеется четкая связь между прогрессированием заболевания и снижением числа CD4-клеток, что считается главной особенностью патогенеза заболевания. Нарушается также функция лимфоцитов хелперов-индукторов, что приводит к спонтанной активации В-клеток и развитию поликлональной гипергаммаглобулинемии за счет продукции неспецифических иммуноглобулинов. Как следствие, повышается концентрация циркулирующих иммунных комплексов. В результате выраженных сдвигов в иммунной системе снижается сопротивляемость к вторичным (чаще оппортунистическим) инфекциям и опухолям. За счет прямого цитопатического действия вируса или в результате опосредованного действия (аутоиммунные механизмы) возможно поражение клеток нервной системы, клеток крови, сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем. После многолетней борьбы наступает истощение защитного потенциала организма, что приводит к финальному иммунодефициту.

Иммунологические нарушения при ВИЧ-инфекции обусловлены прогрессирующим снижением количества CD4⁺ Т-лимфоцитов, что и приводит к развитию иммунной дисфункции и возникновению вторичных заболеваний. Многочисленные исследования динамики CD4⁺ Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции предлагают разные модели патогенеза, однако на сегодняшний день ни одна из них не может дать исчерпывающего объяснения снижению их числа. Как и в случае любой другой популяции клеток крови, снижение содержания CD4⁺ Т-лимфоцитов в кровяном русле может объясняться тремя группами причин: повышенной скоростью разрушения клеток, нарушением их продукции или перераспределением данной популяции в организме. Очевидно, что при ВИЧ-инфекции задействованы все три механизма, однако какой из них является ведущим, до сих пор остается предметом дискуссий.

Известно, что ВИЧ оказывает прямое цитотоксическое действие на инфицированные им клетки. Гибель клетки наступает в результате нарушения целостности мембраны во время высвобождения вируса, накопления неинтегрированной вирусной ДНК, нарушения проницаемости плазматической мембраны. Важным биологическим свойством ВИЧ, обусловливающим его цитопатический эффект, признано образование синцитиев - гигантских многоядерных клеток, формирующихся при слиянии инфицированных и неинфицированных CD4⁺ Т-лимфоцитов. Помимо прямого цитотоксического действия, ВИЧ запускает клеточный и гуморальный иммунный ответ, который приводит к гибели как инфицированных, так и неинфицированных CD4⁺ Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности вирус или его антигены. Основными эффекторными клетками, обеспечивающими противовирусную защиту организма, выступают цитотоксические CD8⁺ Т-лимфоциты (ЦТЛ), которые разрушают инфицированные вирусом клетки. Однако уменьшение количества CD4⁺ Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции можно лишь частично объяснить их прямой деструкцией вирусом и ЦТЛ.

При ВИЧ-инфекции нарушается продукция CD4⁺ Т-лимфоцитов. Было обнаружено, что у больных с ВИЧ-инфекцией наблюдается поражение не только лимфоцитарного, но и других ростков кроветворения. Фенотипический и функциональный анализ клеток-предшественников в костном мозге выявил различные аномалии этих клеток. Несмотря на то что полипотентные стволовые гемопоэтические клетки слабо экспрессируют рецептор CD4⁺ и корецепторы CXCR4 и CCR5, необходимые для проникновения ВИЧ, по мнению большинства исследователей, они напрямую не поражаются вирусом. По-видимому, под действием ВИЧ изменяется микроокружение столовых клеток и комплекс цитокинов, в результате чего нарушаются их нормальная пролиферация и дифференцировка. На поздней стадии заболевания угнетение кроветворения усугубляют влияние возбудителей оппортунистических инфекций и вызываемый ими интоксикационный синдром, а также многие лекарственные препараты, применяемые как для лечения ВИЧ-инфекции, так и при вторичных заболеваниях.

Еще одной мишенью для ВИЧ выступает тимус - орган иммунной системы, в котором происходит дифференцировка большей части Т-лимфоцитов организма. В тимусе имеется большое количество клеток на разных стадиях созревания, несущих рецептор CD4⁺. При морфологическом исследовании тимуса у больных с ВИЧ-инфекцией обнаруживают уменьшение количества тимоцитов и другие изменения структуры органа. В кровяном русле выявляют уменьшение количества «наивных» CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD45RA⁺ /CD62L⁺, а также клеток, несущих TREC (от англ. T-cell receptor excision circles - вырезанные кольца Т-клеточного рецептора), - маркер, свидетельствующий о предшествующей реорганизации Т-клеточного рецептора, наличие которого характерно для клеток, недавно вышедших из тимуса. В пользу данной гипотезы свидетельствуют и клинические наблюдения. Известно, что у 20-30% детей при внутриутробном заражении ВИЧ наблюдается быстрое прогрессирование заболевания. Такое же быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции отмечают и у пациентов пожилого возраста, у которых тимус подвергается инволюции. Данные наблюдения подтверждают важную роль тимуса в поддержании пула «наивных» Т-лимфоцитов и пополнении их запаса в условиях ускоренной клеточной гибели.

Уменьшение фракции циркулирующих CD4⁺ Т-лимфоцитов также происходит за счет их перераспределения и ухода из кровеносного русла в периферические лимфоидные органы и ткани. По данным ряда исследований, при ВИЧ-инфекции обнаруживают увеличение количества провоспалительных цитокинов в лимфатических узлах, что приводит к повышенной экспрессии таких молекул адгезии, как васкулярные молекулы клеточной адгезии 1 (VCAM-1), молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1). Кроме того, наблюдается повышенная экспрессия CD4-клетками L-селектина (CD62L), обеспечивающего циркуляцию лимфоцитов между лимфатическими узлами и кровеносным руслом. Следствием этого становится миграция лимфоцитов в периферические лимфоидные органы. Эти процессы не изменяют абсолютного содержания CD4⁺ Т-лимфоцитов в организме, но в значительной мере влияют на циркулирующие в крови CD4⁺ клетки, количество которых определяют у больных с ВИЧ-инфекцией.

В настоящее время ведущую роль в патогенезе иммунологических нарушений при ВИЧ-инфекции отводят активации иммунной системы, что проявляется повышением скорости пролиферации Т- и В-лимфоцитов и выработкой провоспалительных цитокинов. M.D. Hazenberg и соавт. описывают значительное увеличение скорости деления CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов у больных с ВИЧ-инфекцией и уменьшение периода жизни этих клеток.

Причины иммунной активации до конца не ясны. Ранее полагали, что основная причина хронической иммунной активации - постоянное присутствие ВИЧ в организме. Однако у обезьян, инфицированных непатогенными штаммами SIV (от англ. Simian immunodeficiency virus - вирус иммунодефицита обезьян), при высоких показателях вирусной нагрузки (ВН) был отмечен низкий уровень активации иммунной системы. Это заставило предположить наличие других факторов, обусловливающих возникновение и поддержание иммунной активации. Одним из таких факторов является феномен микробной транслокации. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции вирус активно размножается в лимфоцитах пейеровых бляшек тонкой кишки. При этом в первые недели после заражения происходит массовая гибель CD4⁺ Т-лимфоцитов, основная часть которых находится в лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В результате происходит увеличение проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки и продукты распада микроорганизмов попадают в кровяное русло. Эти данные подтверждаются значительным повышением в крови больных с ВИЧ-инфекцией уровня липополисахарида (основного компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий), а также ДНК микроорганизмов, уровень которых снижается под влиянием антиретровирусной терапии (АРТ). Кроме того, недавние исследования показали, что у больных с ВИЧ-инфекцией отмечается избирательное исчезновение особой группы CD4⁺ Т-лимфоцитов, так называемых Т-хелперов 17-го типа (Th17), которые у здоровых людей отвечают за антибактериальную и противогрибковую защиту кишечника и располагаются в пейеровых бляшках. Отсутствие клеток этой популяции Т-лимфоцитов может способствовать микробной транслокации.

Таким образом, нарушение кишечного барьера может служить причиной появления в крови большого количества продуктов распада микроорганизмов, что может приводить к хронической иммунной активации. В настоящее время многие специалисты считают, что уровень иммунной активации выступает более значимым прогностическим фактором для оценки прогрессирования ВИЧ-инфекции, чем ВН. Однако описанные явления и их роль в патогенезе ВИЧ-инфекции нуждаются в дальнейшем изучении.

Каковы бы ни были причины иммунной активации, ее последствия для организма крайне неблагоприятны, поскольку активная репликация вируса происходит главным образом в интенсивно делящихся CD4⁺ Т-лимфоцитах. Кроме того, этот процесс индуцирует апоптоз.

Состояние иммунной активации сопровождается изменением иммунного фенотипа CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов. На поверхности Т-лимфоцитов появляются специфические антигены (активационные маркеры), к которым относят HLA-DR, CD38⁺, CD25⁺ и др. Исследование экспрессии этих маркеров позволяет напрямую оценить уровень активации иммунной системы. Наиболее часто с этой целью используют маркер CD38⁺ - мембранную молекулу, которая регулирует адгезию, пролиферацию и продукцию цитокинов и экспрессируется активированными лимфоцитами. Было показано, что экспрессия Т-лимфоцитами CD38⁺ находится в прямой корреляционной связи с количеством РНК ВИЧ в плазме крови и обратной - с количеством CD4⁺ Т-лимфоцитов. По мнению некоторых исследователей, экспрессия маркеров активации на CD8⁺ Т-лимфоцитах имеет большую значимость для оценки прогрессирования заболевания по сравнению с ВН и количеством CD4⁺ клеток.

Лимфоциты при ВИЧ-инфекции имеют и другие аномалии иммунного фенотипа. У больных с ВИЧ-инфекцией наблюдаются изменения соотношения «наивных» CD4⁺ Т-лимфоцитов (CD45RA⁺/CD62L⁺) и клеток памяти (CD4⁺/CD45RO⁺): относительное содержание «наивных» клеток уменьшается, тогда как пул клеток памяти увеличивается. При этом разнообразие Т-клеточного рецептора, в норме обеспечивающее ответ на большое количество разных антигенов, становится ограниченным.

При ВИЧ-инфекции также отмечено снижение на CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитах экспрессии CD28⁺ - важнейшей костимулирующей молекулы, необходимой для эффективного взаимодействия Т-лимфоцитов с антигенпрезентирующими клетками. По данным C.G. Lange и соавт., уровень CD4⁺ Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD28⁺, определяет эффективность вакцинации у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Особого внимания заслуживают изменения, касающиеся ВИЧ-специфичных лимфоцитов. В целом ВИЧ-специфичный иммунный ответ не способен контролировать репликацию вируса. Противовирусную защиту обеспечивает главным образом клеточный иммунитет. Исследования ВИЧ-специфичных CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов показали, что их большая часть секретирует интерферон гамма, но при этом теряет способность пролиферировать и секретировать интерлейкин-2 (ИЛ-2). Были обнаружены нарушение пролиферации и созревания CD8⁺ Т-лимфоцитов, снижение количества внутриклеточного перфорина и связанная с этим пониженная лизирующая способность. Данные изменения касаются только ВИЧ-специфичных лимфоцитов, в то время как лимфоциты, специфичные к другим вирусам, например к цитомегаловирусу (ЦМВ), не имеют подобных аномалий. При проведении АРТ в период острой ВИЧ-инфекции специфичный иммунный ответ частично сохраняется.

В последние годы появились многочисленные публикации, описывающие участие в патогенезе ВИЧ-инфекции Т-регуляторных клеток (Treg). Эти клетки относят к CD4⁺ Т-лимфоцитам, и их функция состоит в подавлении активности других Т-клеток. Считается, что Treg играют важную роль в предотвращении аутоиммунных реакций, однако сведения об участии Treg в патогенезе ВИЧ-инфекции противоречивы. По данным одних исследователей, Treg, подавляя ВИЧ-специфичный иммунный ответ, способствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции, в других работах показано, что Treg снижают уровень иммунной активации и, таким образом, обусловливают более благоприятное течение болезни. Возможно, что в патогенезе ВИЧ-инфекции задействованы оба механизма, однако их роль и влияние на течение заболевания нуждаются в дальнейшем изучении.

В.В. Покровский

Довольно быстро было показано, что ВИЧ чрезвычайно чувствителен к внешним воздействиям и гибнет при незначительной концентрации всех известных своей дезинфицирующей активностью химических агентов, теряет активность при нагревании выше +56 °С в течение 30 мин.

Губительными для него оказались такие факторы, как солнечное и искусственное ультрафиолетовое излучение, а также все виды радиационного облучения. Были опубликованы данные, что ВИЧ теряет активность под воздействием защитных ферментов, содержащихся в слюне и поте.

В то же время ВИЧ в некоторых естественных для него ситуациях проявляет свойство к относительно длительному выживанию.

Устойчивость ВИЧ во внешней среде была изучена в экспериментальных условиях: исчезновение вирусной активности наблюдалось при высушивании клеточных культур при температуре +23- 27 °С только через 3-7 дней. В жидкой среде при температуре +23-27 °С ВИЧ сохраняет активность в течение 15 дней, при температуре +36-37 °С - в течение 11 дней. Можно предположить, что он довольно долго сохраняет жизнеспособность в высохшей крови.

Многочисленные эпидемиологические наблюдения, в свою очередь, показали, что в крови, предназначенной для переливания, вирус переживает годы, а в замороженной сыворотке крови его активность сохранялась в одном наблюдении будто бы даже 10 лет. В замороженной сперме ВИЧ также сохранялся как минимум несколько месяцев.

Несмотря на то что ВИЧ можно обнаружить в кровососущих насекомых, эпидемиологического значения этот феномен не имеет, поскольку передачи ВИЧ с укусами этих насекомых не наблюдается.

В.В. Покровский

Длительные и многочисленные исследования, подробно проанализированные еще в сравнительно ранних работах (Levy J.A., 1989), позволили определить весь спектр клеток, в которых обнаруживали вирус или похожие на него частицы: Т- и В-лимфоциты, макрофаги, промиелоциты, мегакариоциты, дендритические клетки лимфатических узлов, макрофаги головного мозга (микроглия), астроциты, эндотелий капилляров мозга, олигодендроциты, клетки роговицы глаза, клетки Лангерганса, энтерохромаффинные клетки кишечника и клетки эндотелия шейки матки. Можно предположить, что в передаче ВИЧ могут иметь значение присутствие ВИЧ в лейкоцитах, которые, как известно, обнаруживаются в большинстве экскретов человеческого организма. Выявление ВИЧ в клетках кишечника допускает возможность выделения ВИЧ вовне с испражнениями, а в клетках эндотелия шейки матки - с выделениями женских половых органов. Лейкоциты обнаруживают в том или ином количестве в эякуляте, слюне, моче, поте, слезах, каловых массах, выделениях женских половых органов, грудном молоке и во всем патологическом отделяемом: в крови и лимфе - при повреждениях и в гное - при воспалительных процессах. И, как и следует ожидать, из всех этих материалов, а также из бронхиального смыва некоторым исследователям удавалось выделить ВИЧ. Однако значительное количество вируса обнаруживалось лишь в крови и сперме, а в остальных жидкостях было в 10-100 раз меньше; присутствие же вируса в поте и кале было скорее сомнительным. При этом вероятность выделения ВИЧ во всех случаях прямо коррелировала с содержанием лейкоцитов. Из этих жидкостей при удалении клеток вирус также выделяли, но «много» (10-50 вирусных частиц в 1 мл) - только из плазмы, сыворотки и семенной жидкости. Таким образом, исходя из современной теории и исторического опыта эпидемиологии, локализация ВИЧ в организме человека и пути выведения его во внешнюю среду теоретически не допускают существования воздушно-капельного и фекально-орального механизмов передачи, поскольку выделение ВИЧ с мокротой, мочой и калом весьма незначительно, так же как незначительно и число восприимчивых к ВИЧ клеток в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях.

Следовательно, исходя из локализации возбудителя, ВИЧ-инфекция может, скорее всего, относиться к числу кровяных инфекций или инфекций наружных покровов, передающихся половым путем. Фактическое отсутствие восприимчивых клеток на неповрежденных кожных покровах (включая клетки Лангерганса, расположенные глубоко под эпителием) ставит под сомнение возможность передачи ВИЧ через неповрежденную кожу.

К ряду важнейших свойств ВИЧ, определяющих его потенциал к инфицированию, относят тропизм к клеточному рецептору CD4⁺, который обусловливает его способность инфицировать клетки, несущие этот рецептор на своей поверхности, что, несомненно, также влияет на особенности передачи ВИЧ. Такие клетки (лимфоциты и макрофаги) можно обнаружить на неповрежденных покровах только в ротовой полости, влагалище и, возможно, в кишечнике, что, безусловно, ограничивает вероятность инфицирования нового хозяина.

Попадание контаминированного ВИЧ материала в полость рта, в женские половые пути и кишечный тракт, например, при разных формах половых контактов теоретически вполне может привести к заражению. Однако в кишечнике это отнюдь не только энтерохромаффинные клетки, которые, по мнению некоторых авторов, могут обусловливать заражение гомосексуалистов при анальном половом сношении, а различные лейкоциты и макрофаги, постоянно присутствующие там и в ряде случаев мигрирующие обратно в ткани.

Наиболее реальной, учитывая локализацию ВИЧ в организме, может быть его передача через поврежденные наружные покровы непосредственно во внутренние среды, где концентрируются восприимчивые клетки.

Прочие клетки, в частности астроциты головного мозга, не участвуют непосредственно в передаче ВИЧ, однако, по-видимому, могут выступать резервуаром вируса, где он может сохраняться, например, при химиотерапевтическом воздействии. Это может иметь значение не только для лечения, но и для эпидемиологии.

В.В. Покровский

В настоящее время ВИЧ-инфекция (инфекция, вызываемая ВИЧ 1-го типа - ВИЧ-1) стала повсеместно распространенным (убиквитарным) заболеванием. Ее можно обнаружить везде, где обитает хозяин и источник ВИЧ - человек. ВИЧ-инфекция может быть неравномерно распространена в отдельных странах и областях; она встречается в городах чаще, чем в сельской местности; у людей молодого и среднего возраста - чаще, чем у пожилых; она обнаруживается с разной частотой у лиц разного пола в разных регионах. Однако все эти различия имеют временной и локальный характер: заболеваемость и пораженность ВИЧ-инфекцией на разных территориях и в разных группах населения постоянно изменяются.

Заболеваемость обычно характеризуют как отношение числа новых случаев ВИЧ-инфекции к количеству населения (например, число новых случаев на 100 тыс. населения). Пораженность - как число живых (ныне живущих) людей с ВИЧ-инфекцией по отношению к численности населения (например, число людей, живущих с ВИЧ, на 100 тыс. населения). Заболеваемость, то есть показатель интенсивности передачи ВИЧ в популяции, изменяется в связи с активацией или затуханием эпидемического процесса; пораженность, то есть показатель, отражающий соотношение зараженной и незараженной ВИЧ части населения, кроме прямой связи с заболеваемостью, зависит также от временного фактора (в том числе от длительности выживаемости инфицированных ВИЧ). Разный уровень пораженности в различных странах и районах отдельных стран может быть связан с разным временем начала и разными периодами массового распространения заболевания.

Именно сравнение данных о заболеваемости ВИЧ-инфекцией и пораженности населения позволяет наиболее полно характеризовать текущую ситуацию и ее динамику во времени. Поскольку продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных достаточно велика и постоянно увеличивается благодаря успехам лечения, пораженность населения ВИЧ может длительно оставаться на одном уровне, даже если передача ВИЧ полностью прекратилась (нет новых случаев заражения).

Ситуация, при которой наблюдается снижение заболеваемости при стабильной пораженности, может характеризоваться как улучшающаяся (новых случаев заражения мало, число смертей невелико). Если заболеваемость растет, а пораженность остается стабильной или снижается, это указывает на растущую смертность среди ВИЧ-инфицированных.

Таким образом, существенное значение при оценке ситуации по распространенности ВИЧ на той или иной территории и в разных группах населения имеет система сбора информации и регистрации случаев ВИЧ-инфекции.

Для оценки степени эпидемии в мировой статистике ранее широко пользовались числом диагностированных случаев СПИДа, зарегистрированных в той или иной стране. Однако этот показатель не дает никакого представления о степени современного распространения ВИЧ-инфекции, так как диагностика СПИДа отдалена по времени от заражения на много лет и, кроме того, трудна технически: диагноз СПИДа можно установить, только если будет достоверно установлено наличие оппортунистического заболевания, а диагностика оппортунистических заболеваний требует относительно высокого лабораторно-инструментального уровня.

С влиянием этих факторов связаны многие парадоксы. Наибольшее число случаев СПИДа за все время наблюдения выявлено и зарегистрировано в США, однако на самом деле эта страна отличается относительно невысоким уровнем распространенности ВИЧ-инфекции (оценочная пораженность 0,5%), намного более низким, чем в некоторых странах, где число зарегистрированных случаев СПИДа невелико. Так, в странах Центральной Африки случаи СПИДа плохо регистрируются, а в Восточной Европе эпидемия ВИЧ-инфекции началась значительно позднее, чем в США, и случаев СПИДа еще немного из-за того, что с момента заражения у большинства инфицированных ВИЧ прошло недостаточно времени.

Не менее неоднозначные данные получают и при использовании диагностики случаев ВИЧ-инфекции для оценки ее распространенности. Поскольку ВИЧ-инфекция протекает много лет, на практике в системе здравоохранения обнаруживаются и регистрируются не столько новые (свежие) случаи заражения ВИЧ, произошедшие в текущем году, сколько люди, заразившиеся за несколько лет до этого. При таком подходе определяется не показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией, а показатель выявляемости случаев ВИЧ-инфекции среди населения, который существенно изменяется, если изменяются объем и структура обследуемых контингентов. Достаточно уменьшить охват тестированием наиболее пораженных групп населения, как уменьшится и общий показатель выявляемости ВИЧ. Такое явление наблюдается в отдельных регионах России, где охват обследованием наиболее уязвимых групп, в том числе наркопотребителей, уменьшается, а групп низкого риска инфицирования растет. В связи с этим данные о выявляемости ВИЧ-инфекции, полученные при обследовании населения, должны подвергаться критическому и дополнительному статистическому анализу.

Выявление недавних случаев заражения (произошедших в течение года), которое могло бы помочь получить истинную картину динамики заболеваемости, представляет известную сложность. Случаи острой инфекции диагностируют редко, так как выраженность симптомов может быть скудной, а специфические лабораторные исследования даже при яркой клинической картине в острый период ВИЧ-инфекции могут дать негативный результат.

О том, что заражение произошло в текущем году, может с достоверностью свидетельствовать сероконверсия: выявленный ВИЧ-позитивный пациент был серо-негативным к ВИЧ при проведении предыдущего исследования, выполненного в течение года. Стабильному выявлению таких случаев может способствовать создание базы данных по результатам обследования отдельных людей. В настоящее время предложены также специальные тесты (BED, STARHS), с помощью которых можно установить присутствие «ранних» антител к ВИЧ и определить недавнюю сероконверсию.

Для оценки динамики заболеваемости в отдельных группах населения можно использовать методику ежегодного обследования избранных представителей определенных групп населения (когорт) или методику дозорных обследований (ежегодное анонимное обследование представителей определенного контингента).

Существенными показателями влияния эпидемии ВИЧ/СПИДа на демографическую ситуацию на территории выступают смертность от СПИДа и смертность среди ВИЧ-позитивных; эти данные также могут быть собраны и проанализированы исследователями и органами здравоохранения. Сопоставление данных о смертности с показателями заболеваемости и пораженности уточняет динамику эпидемии в изучаемый период.

В последние 10 лет важным показателем противодействия эпидемии и преодоления ее последствий стали цифры, характеризующие объем и эффективность вмешательств: охват ВИЧ-позитивных лечением, охват ВИЧ-позитивных беременных мероприятиями по предотвращению передачи ВИЧ их будущему ребенку и др.

Совокупность данных, публикуемых официальными источниками и получаемых различными исследователями, анализируется и интерпретируется работниками международных организаций, в результате чего последние публикуют материалы, посвященные ситуации по распространенности и распространению ВИЧ-инфекции в мире.

Н.Н. Ладная

К концу 2017 г. с начала эпидемии ВИЧ-инфекцией заразились более 77 млн человек во всем мире (оценочный диапазон 60-100 млн) и более 35 млн человек (25-50 млн) умерли от заболеваний, связанных с ВИЧ/СПИДом. По данным ЮНЭЙДС, общее количество людей, живущих с ВИЧ/СПИДом в странах мира на конец 2017 г., составило 36,9 млн (31,1-43,9 млн). Среди взрослых больных (35,1 млн) большинство приходилось на женщин (18,2 млн). Количество ЛЖВ в мире увеличилось на 14% к 2017 г. по сравнению с 2010 г., а распространенность ВИЧ-инфекции среди населения земного шара выросла почти в три раза по сравнению с 1990 г. (с 0,3% среди взрослого населения в возрасте 15-49 лет до 0,8% в 2017 г.). Заражение ВИЧ-инфекцией и смертность от заболевания столь значительного количества людей во всем мире сделали пандемию ВИЧ-инфекции самой разрушительной в истории человечества.

К 2008 г. в наиболее пораженных инфекцией странах ВИЧ-инфекция уменьшила продолжительность жизни более чем на 20 лет и замедлила экономический рост. Только в Африке к югу от Сахары более 12 млн детей в возрасте до 18 лет осиротели в результате эпидемии. ВИЧ-инфекция резко исказила естественное половозрастное распределение населения во многих странах Африки к югу от Сахары, что имело пагубные последствия с точки зрения передачи знаний и ценностей от одного поколения к другому. В Азии ВИЧ-инфекция обусловила самое сильное снижение производительности труда по сравнению с любым другим заболеванием. По мнению Программы развития Организации Объединенных Наций, ВИЧ стал причиной «наиболее масштабного регресса в развитии человека» в современной истории.

В связи со значимостью этой проблемы мировое сообщество уже 30 лет ведет активную борьбу со СПИДом и поставило цель прекратить эпидемию СПИДа к 2030 г. Эта цель трактуется экспертами в контексте «искоренения СПИДа как угрозы общественному здоровью» и может быть количественно интерпретирована как снижение количества новых случаев ВИЧ-инфекции и смертности от заболевания на 90% к 2030 г. (по сравнению с показателями 2010 г.). Для ее достижения ООН были поставлены более конкретные цели к 2020 г.: «90-90-90», согласно которым 90% больных ВИЧ-инфекцией должны знать о своем диагнозе, 90% из них - получать лечение и у 90% должна быть подавлена ВН. Благодаря существенному расширению программ диагностики, лечения и профилактики ВИЧ-инфекции в мире в последние годы наблюдается снижение количества новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией и смертей от СПИДа. Поскольку смертность от СПИДа снижается быстрее, чем количество новых случаев ВИЧ-инфекции, общее количество людей, живущих в мире с этим заболеванием, в настоящее время продолжает расти (рис. 6.1).

Рис. 6.1. Глобальная эпидемия ВИЧ-инфекции - количество новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией и смертей от СПИДа

СПИД продолжает оставаться одной из главных причин преждевременной смерти во всем мире, прежде всего среди молодых людей. В 2017 г. 940 тыс. человек в мире умерли от заболеваний, связанных со СПИДом, что является минимальным показателем в XXI в. Это обусловлено тем, что все больше людей получают доступ к АРТ, а также снижается количество новых заражений ВИЧ-инфекцией. Количество смертей вследствие СПИДа снизилось на 51% по сравнению с 2004 г., когда был зарегистрирован максимальный показатель, и на 34% по сравнению с 2010 г. Для сравнения: в 2004 г. в мире от СПИДа умерли 1,9 млн, а в 2010 г. - 1,4 млн человек. В результате принятых мер к 2017 г. трое из четырех живущих с ВИЧ человек (75%) знали свой статус; четверо из знающих свой статус пяти человек (79%) получали АРТ, и у 81% пациентов, получающих АРТ, была подавлена ВН. В 2017 г. 21,7 млн живущих с ВИЧ человек получали АРТ - 59% всех ЛЖВ. Ряду стран удалось к 2017 г. достичь все цели «90-90-90». Однако и через три десятилетия борьбы с ВИЧ/СПИДом 9,4 млн человек в мире не знали о своем диагнозе ВИЧ-инфекции, следовательно, не могли получить лечение и защитить от заражения своих партнеров.

В значительной мере повышение охвата лечением ВИЧ-инфекции позволило также снизить смертность от туберкулеза (ТБ) среди живущих с ВИЧ людей на 42% в 2017 г. по сравнению с 2010 г.

В 2017 г. число новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией составило в мире 1,8 млн по сравнению с 3,4 млн в 1996 г. и 2,2 млн в 2010 г. Число новых случаев заражения ВИЧ сократилось к 2017 г. на 47% по сравнению с 1996 г., когда этот показатель достиг пикового значения. Это означает, что 1,4 млн новых случаев ВИЧ-инфекции были предотвращены с 2010 г. Снижение количества новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией наблюдается в большинстве регионов мира, наиболее выраженное - в странах Африки к югу от Сахары. В двух регионах мира продолжается рост эпидемии: на Ближнем Востоке и в Северной Африке. В Восточной Европе и Центральной Азии ежегодное количество новых случаев ВИЧ-инфекции удвоилось менее чем за 20 лет.

В последних публикациях ЮНЭЙДС использует новый динамический показатель - коэффициент соотношения заболеваемости и распространенности ВИЧ-инфекции, по которому можно прогнозировать, будет ли общая численность ЛЖВ постепенно снижаться или расти. Установлен контрольный целевой показатель эпидемического перехода (0,03), который соответствует снижению (менее трех новых случаев ВИЧ-инфекции на 100 человек, живущих с ВИЧ, в год). Глобально коэффициент соотношения заболеваемости и распространенности неуклонно снижается с 1990 г., достигнув 0,05 в 2017 г. В Западной и Центральной Европе и Северной Америке соотношение заболеваемости и распространенности снизилось с 0,06 в 2000 г. до 0,03 в 2017 г., в других регионах мира этот целевой показатель пока не достигнут.

Серьезных успехов удалось добиться в области профилактики вертикального пути передачи ВИЧ-инфекции. Доля инфицированных ВИЧ беременных, получающих антиретровирусные препараты (АРВП) для профилактики передачи от матери ребенку, увеличилась с 35% в 2007 г. до 80% в 2017 г., в связи с этим существенно уменьшилось число новорожденных, зараженных от матерей. В 2017 г. инфицировалось на 35% меньше детей, чем в 2010 г. Однако цель по элиминации передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку пока не достигнута (в 2017 г. инфицировались 180 тыс. детей), и дети в 2017 г. имели даже более низкий охват лечением, чем взрослые (АРТ было охвачено 52% детей в возрасте 0-14 лет).

Регионом, наиболее пораженным ВИЧ-инфекцией, продолжают оставаться страны Восточной и Южной Африки, где проживало в 2017 г. 53% всех больных и было инфицировано ВИЧ в среднем 6,8% взрослого населения. В этом же регионе произошло наибольшее количество новых заражений ВИЧ-инфекцией и смертей от СПИДа (табл. 6.1). Максимальную пораженность ВИЧ-инфекцией в мире среди населения в возрасте 15-49 лет в 2017 г. демонстрировали Свазиленд - 27,4%, Лесото - 23,8%, Ботсвана - 22,8%, ЮАР - 18,8%. Среди других регионов мира, имеющих наиболее высокую распространенность ВИЧ-инфекции, необходимо упомянуть Западную и Центральную Африку (1,9%) и страны Карибского бассейна (1,2%). Всего в мире 0,8% населения в возрасте 15-49 лет жили с ВИЧ в 2017 г., такой же показатель имел регион Восточной Европы и Центральной Азии, а в Западной, Центральной Европе и Северной Америке этот показатель составил 0,3%.

Таблица 6.1. Региональные данные по ВИЧ-инфекции в 2017 г.

* Оценки по детям не публикуются в связи с их небольшим количеством.

В Европейском регионе Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) за весь период наблюдения к концу 2017 г. было выявлено и зарегистрировано более 2,3 млн случаев ВИЧ-инфекции, в том числе более 650 тыс. в странах Европейского союза (ЕС). Самые высокие показатели заболеваемости ВИЧ-инфекцией в 2017 г. на 100 000 населения были зарегистрированы в Российской Федерации (71,1), Украине (37), Белоруссии (26,1), Молдавии (20,6), Латвии (18,8), Эстонии (16,6), Казахстане (16,6) и Грузии (16,1).

В странах ЕС в 2017 г. было зарегистрировано 25 353 новых случая ВИЧ-инфекции, что составляет 6,2 на 100 тыс. населения, а ежегодно здесь регистрируется незначительное количество новых случаев ВИЧ-инфекции и летальных исходов, заболеваемость ВИЧ-инфекцией и смертность от СПИДа постоянно снижается. Преобладающим путем передачи ВИЧ-инфекции в этих странах были половые контакты между мужчинами, гетеросексуальные контакты были на втором месте по значимости. В Соединенном Королевстве в 2017 г. выявлено 4363 новых случая ВИЧ-инфекции (6,7 на 100 тыс. населения), умерли от СПИДа 78 больных. Во Франции в 2017 г. выявлено 5211 новых случаев ВИЧ-инфекции (7,8 на 100 тыс. населения) и 91 летальный исход; по оценочным данным, жили с ВИЧ 200 тыс. человек, пораженность населения 15-49 лет - 0,5%. В Германии в 2016 г. было зарегистрировано 3419 новых случаев (4,2 на 100 тыс. населения) и 47 летальных исходов; по оценочным данным, в стране жили 91 тыс. ВИЧ-инфицированных, пораженность населения - 0,2%. Такие же низкие показатели эпидемии ВИЧ/СПИДа отмечаются в Скандинавских странах, Канаде, Австралии.

В США 1 008 929 человек жили с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции в конце 2016 г. (308,3 на 100 тыс. населения), по данным Центров контроля и профилактики заболеваний (CDC). В 2017 г. показатель впервые выявленных больных с ВИЧ-инфекцией составил 11,8 на 100 тыс. населения. В 2017 г. на гомосексуальных и бисексуальных мужчин приходилось 66% всех новых случаев ВИЧ-инфекции. Умерли в 2016 г. 15 807 инфицированных ВИЧ, а за весь период наблюдения - 729 796 больных. По оценочным данным, в конце 2015 г. 1 122 900 взрослых и подростков в США жили с ВИЧ.

Пораженность ВИЧ-инфекцией среди уязвимых групп населения значительно превышает общепопуляционную. Риск заражения ВИЧ-инфекцией среди мужчин, имеющих секс с мужчинами, в 27 раз выше, чем в среднем в популяции; в 23 раза выше среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН); в 13 раз выше среди женщин, оказывающих сексуальные услуги за плату; в 12 раз выше среди женщин-транссексуалов. В различных регионах мира среди инфицированных ВИЧ доминируют представители различных уязвимых групп, и доля их существенно различается. На представителей уязвимых групп населения и их сексуальных партнеров в настоящее время в мире приходится 47% новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией (в 2017 г.), в том числе более 95% - в Восточной Европе и Центральной Азии, а также на Ближнем Востоке и в Северной Африке; 90% - в Западной и Центральной Европе и Северной Америке; 77% - в Латинской Америке; 84% - в Азиатско-Тихоокеанском и Карибском регионах. В Западной и Центральной Африке 40% новых случаев ВИЧ-инфекции приходится на уязвимые группы населения и их половых партнеров, а в Восточной и Южной Африке инфекция преимущественно распространяется среди основной гетеросексуальной популяции, представители уязвимых групп составляют лишь 16% новых случаев заражения. Однако характер эпидемии может меняться: в Восточной Европе и Центральной Азии ранее ситуацию определяло потребление инъекционных наркотиков - в этих регионах на сегодняшний день ВИЧ распространяется среди половых партнеров ПИН и гетеросексуального населения. Аналогично в некоторых частях Азии эпидемия, которая ранее характеризовалась передачей вируса в сфере секс-бизнеса и среди ПИН, сегодня все чаще поражает гетеросексуальные пары.

Н.Н. Ладная

В настоящее время в Российской Федерации растет распространенность инфекции, вызываемой ВИЧ. Эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции в стране остается напряженной. На 31 декабря 2018 г. кумулятивное количество зарегистрированных случаев выявления ВИЧ-инфекции в иммунном блоте среди граждан Российской Федерации составило 1 326 239 человек. К концу 2018 г. в стране проживало 1 007 369 россиян с диагнозом ВИЧ-инфекции, исключая 318 870 умерших больных (рис. 7.1). По состоянию на 30 июня 2019 г. кумулятивное количество зарегистрированных случаев выявления ВИЧ-инфекции в иммунном блоте среди граждан Российской Федерации составило 1 376 907 человек (по предварительным данным). К концу первого полугодия 2019 г. в стране проживало 1 041 040 россиян с диагнозом ВИЧ-инфекция, исключая 335 867 умерших больных. За последние 10 лет было выявлено 66,6% всех случаев ВИЧ-инфекции среди россиян.

Резкое ухудшение эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции в России произошло после проникновения вируса в популяцию потребителей наркотиков в 1996 г. До начала 2000-х годов количество новых случаев ВИЧ-инфекции росло в геометрической прогрессии, увеличившись с 202 в 1995 г. до 88 тыс. в 2001 г. К середине 2000-х в стране наблюдалось снижение и стабилизация количества новых случаев ВИЧ-инфекции. С 2005 по 2017 г. регистрировался ежегодный рост количества новых выявленных случаев инфицирования ВИЧ. В 2018 г. в Российской Федерации было сообщено, по предварительным данным, о 101 345 персонифицированных случаях выявления ВИЧ-инфекции в иммунном блоте, исключая выявленных анонимно россиян и иностранных граждан, что на 4,9% меньше, чем в 2017 г. Показатель заболеваемости в 2018 г. составил 69 на 100 тыс. населения (по случаям выявления ВИЧ-инфекции в иммунном блоте). В 2018 г. по показателю заболеваемости в стране лидировали 25 субъектов федерации: Кемеровская область (зарегистрировано 193,3 новых случаев ВИЧ-инфекции на 100 тыс. населения), Иркутская (151,9), Свердловская (142,6), Новосибирская (142), Челябинская (140,7), Томская (127,9) области, Пермский (132,9), Красноярский (115) края, Тюменская область (112,4), Ханты-Мансийский автономный округ (110,1), Оренбургская (109,9), Курганская (107,1) области, Алтайский край (102,8), Омская (98,8), Самарская (95,5), Ульяновская (86,9) области, Республика Крым (82,7), Удмуртская Республика (79,6), Ивановская область (79,5), Республика Хакасия (75,1), Тверская (72,8), Нижегородская (72,7) области, Москва (69,6), Республика Башкортостан (68,0), Ленинградская область (67,9). В вышеперечисленных регионах было зарегистрировано 66,2% всех новых случаев ВИЧ-инфекции в Российской Федерации в 2018 г.

Рис. 7.1. Рост кумулятивного числа зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции у граждан России с 1987 по 2018 гг.

Согласно форме № 2 федерального статистического наблюдения, в 2018 г. зарегистрировано 87 717 человек с болезнью, вызванной ВИЧ, и с бессимптомным инфекционным статусом, вызванным ВИЧ. Этот показатель несколько ниже, чем данные о выявлении ВИЧ-инфекции у россиян в иммунном блоте, поскольку не все больные с выявленной инфекцией обращаются в медицинские учреждения для установления диагноза ВИЧ-инфекции. Заболеваемость ВИЧ-инфекцией составила, по данным официальной статистики, в 2018 г. 59,7 на 100 тыс. населения, в 2017 г. - 61,1 на 100 тыс. (89 709). Количество новых случаев ВИЧ-инфекции в 2018 г. снизилось по сравнению с предыдущим годом впервые за последние 14 лет в 2018 г. Заболеваемость ВИЧ-инфекцией снизилась в 2018 г. на 2,4% на фоне роста объемов тестирования.

Российская Федерация много лет относится к числу стран с наибольшим количеством новых случаев ВИЧ-инфекции в мире. По оценкам ЮНАЙДС и ВОЗ, в 2017 г. Российская Федерация входила в число 25 стран мира, имеющих наиболее высокую заболеваемость ВИЧ-инфекцией среди населения в возрасте 15-49 лет на 1000 населения. По данным тех же источников, в 2017 г. среди всех стран мира больше, чем в Российской Федерации, новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией отмечалось только в ЮАР, Нигерии и Мозамбике. В США регистрировалось более чем в два раза меньше, а в Европейском Союзе - в три раза меньше новых случаев ВИЧ-инфекции, чем в России. Хотя эти страны, безусловно, несопоставимы между собой как по численности населения, так и по другим параметрам, включая уровень развития медицины, важно понимать масштабность этой проблемы.

Пораженность ВИЧ-инфекцией в стране продолжает расти, на 31 декабря 2018 г. она составила 686,2 на 100 тыс. населения России (рис. 7.2). Случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы во всех субъектах Российской Федерации. Регистрируется рост числа регионов с высокой пораженностью ВИЧ-инфекцией (более 0,5% численности населения): с 22 в 2014 г. до 35 в 2018 г. В этих неблагополучных регионах в 2018 г. проживало более половины всего населения страны - 59%.

Рис. 7.2. Динамика показателей пораженности и заболеваемости ВИЧ-инфекцией населения Российской Федерации в 1987-2018 гг.

В стране развивалась концентрированная стадия эпидемии ВИЧ-инфекции, однако в 28 субъектах Российской Федерации более 1% беременных были инфицированы ВИЧ, что свидетельствует о переходе в генерализованную стадию эпидемии, согласно классификации ВОЗ.

К наиболее пораженным ВИЧ-инфекцией относятся 23 субъекта Российской Федерации: Кемеровская (зарегистрировано 1833,2 живущих с ВИЧ на 100 тыс. населения), Иркутская (1812,6), Свердловская (1803,3), Самарская (1452,8), Оренбургская (1383,4) области, Ханты-Мансийский автономный округ (1296,5), Челябинская (1259,1), Ленинградская (1208,2), Тюменская (1196,3), Новосибирская (1186,4) области, Республика Крым (1111), Пермский край (1108,9), Ульяновская область (1033,6), Красноярский (1006), Алтайский (961,1) края, Курганская область (954,6), Санкт-Петербург (949,3), Томская (929,3), Тверская (821,6), Ивановская (821,4), Омская (806,4), Мурманская (732,7), Московская (687,6) области (рис. 7.3, см. цв. вклейку).

Наблюдается активное распространение инфекции в малых городах и среди сельского населения. Наблюдается рост числа небольших городов с пораженностью населения ВИЧ-инфекцией, в 2-5 раз превышающей среднероссийские показатели: Североуральск, Кировоград, Тольятти, Верхний Уфалей, Новотроицк, Ленинск-Кузнецкий, Орск, Березники и другие, всего около 30 муниципальных образований. Очень высокую пораженность, превышающую 1,5% численности всей популяции, имеет и ряд крупных городов страны: Тольятти, Иркутск, Норильск, Екатеринбург, Кемерово, Челябинск, Оренбург, Самара.

ВИЧ-инфекция в последние годы в Российской Федерации диагностируется в более старших возрастных группах. В 2001 г. 87% ВИЧ-инфицированным устанавливали диагноз в возрасте 15-29 лет, а в 2018 г. 82% пациентов были впервые выявлены в возрасте старше 30 лет. В 2018 г. ВИЧ-инфекцию диагностировали преимущественно в возрасте 30-50 лет (70% больных).

Наиболее высокий уровень пораженности ВИЧ-инфекцией среди населения наблюдается в возрастной группе 30-44 года. Среди мужчин в возрасте 35-39 лет 3,2% жили с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции. Среди населения в возрасте 15-49 лет инфицированы ВИЧ были 1,2% (рис. 7.4).

Рис. 7.4. Пораженность ВИЧ-инфекцией населения России в возрастной группе 15-49 лет (на 31.12.2017)

ВИЧ-инфекция вышла за пределы уязвимых групп населения и активно распространяется в общей популяции: более половины больных, впервые выявленных в 2018 г., заразились при гетеросексуальных контактах (57,5%), доля инфицированных ВИЧ при употреблении наркотиков снизилась до 39%. Однако среди всей когорты больных с диагностированной ВИЧ-инфекцией подавляющее большинство заразилось ВИЧ при употреблении наркотиков - 64%, 2,5% больных - при гомосексуальных контактах. Согласно полученным оперативным донесениям о случаях ВИЧ-инфекции, количество зараженных при гомосексуальных контактах ежегодно увеличивается. Предполагается, что не все мужчины, имеющие сексуальные связи с мужчинами (МСМ), могли признаться в своей сексуальной ориентации, поэтому их реальное количество может быть больше. В 2018 г. зарегистрировано 22 случая с подозрением на заражение в медицинских организациях при использовании нестерильного медицинского инструментария и 3 случая при переливании компонентов крови от доноров реципиентам (рис. 7.5, см. цв. вклейку).

В связи с тем что представители уязвимых групп населения часто уклоняются от любых контактов с государственными медицинскими организациями, включая прохождение тестирования на ВИЧ, истинную пораженность ВИЧ-инфекцией этих групп можно установить при проведении биоповеденческих исследований и триангуляции данных. В 2017 г. при поддержке Роспотребнадзора фондом «Открытый институт здоровья населения» были проведены биоповеденческие исследования среди ключевых уязвимых групп населения [ПИН, МСМ, коммерческих секс-работников (КСР)] в 7 крупных городах Российской Федерации (табл. 7.1). Всего было обследовано на ВИЧ и опрошено по специальным анкетам 3744 человека.

Таблица 7.1. Пораженность ВИЧ-инфекцией ключевых групп, по данным исследования (95% доверительные интервалы в группах потребителей инъекционных наркотиков / мужчин, имеющих сексуальные связи с мужчинами оценки по RDS-I)

В результате этого исследования была выявлена высокая пораженность ВИЧ-инфекцией практически среди всех указанных групп населения. Cреди группы ПИН в изученных городах более половины были инфицированы ВИЧ, среди МСМ - от 7 до 23%. Полученные данные свидетельствуют о продолжении в 2017 г. активного распространения ВИЧ-инфекции в уязвимых группах населения. При этом высокая распространенность опасного сексуального поведения в этих группах способствует распространению ВИЧ-инфекции половым путем [2].

В 2017 г. в целом по стране среди употребляющих наркотики инъекционным способом пациентов, зарегистрированных наркологической службой, каждый четвертый был инфицирован ВИЧ (2016 г. - 24,3%, 2017 г. - 25,6%), причем не все эти пациенты проходили тестирование на ВИЧ.

Умерли к 30 июня 2019 г. 24,4% от числа всех зарегистрированных инфицированных ВИЧ россиян, при этом постоянно растет количество больных, умерших вследствие ВИЧ-инфекции. По данным Росстата, в 2018 г. ВИЧ-инфекция была причиной смерти в более половине всех случаев смерти от инфекционных болезней (59,5%). Умирают инфицированные ВИЧ в молодом возрасте (в среднем 38 лет в 2018 г.). В 2018 г. в Российской Федерации умерли от всех причин 36 868 больных с ВИЧ-инфекцией, что на 15,6% больше, чем в 2017 г. Ведущей причиной летальных исходов среди инфицированных ВИЧ остается ТБ.

За весь период наблюдения в Российской Федерации родились 198 666 живых ребенка от ВИЧ-инфицированных матерей, у 11 098 из них была подтверждена ВИЧ-инфекция. В 2018 г. в России родились 14 762 ребенка от ВИЧ-инфицированных матерей, из них ВИЧ-инфекция была подтверждена у 220 детей (1,5%). При этом всего за 2018 г. диагноз ВИЧ-инфекции впервые был поставлен значительно большему количеству детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей (635), что связано с выявлением инфекции у детей, рожденных до 2018 г.

Ежегодно увеличивается объем тестирования на ВИЧ российских граждан. Если в 2017 г. в Российской Федерации было протестировано на ВИЧ 23,1% населения (обследовано 34 млн граждан), то в 2018 г. проведено 38 млн освидетельствований, что составляет 25,9% населения. В 2018 г. в России было протестировано на ВИЧ 37 940 086 образцов крови российских граждан и 2 545 160 образцов крови иностранных граждан (всего 40 485 246 тестов). Общее количество обследованных на ВИЧ среди граждан России увеличилось в 2018 г. на 12,1% по сравнению с предыдущим годом.

В стране значительно увеличилась доступность АРТ. В 2018 г. впервые стали получать АРТ 120 876 больных, 83 965 пациентов были впервые взяты на диспансерное наблюдение. На диспансерном учете (ДУ) в 2018 г. состояло 751 712 инфицированных ВИЧ россиян, что составило 72% от числа живущих с диагнозом ВИЧ-инфекции в этот период. В 2018 г. в России получали АРТ 443 000 пациентов (включая 44 319 больных, находившихся в местах лишения свободы), из них 31 493 больных в 2018 г. прервали АРТ. Охват лечением в 2018 г. в РФ составил 42,4% от числа живших с диагнозом ВИЧ-инфекции и 58,9% от числа состоявших на диспансерном наблюдении. К концу декабря 2018 г. у 345 147 пациентов была подавлена ВН (РНК ВИЧ менее 500 коп./мл), что составляет 77,9% от числа получавших АРТ в 2018 г. и 53,9% от числа прошедших обследование по определению ВН. Доля больных с подавленной ВН составила 34,3% от числа живших с диагнозом ВИЧ-инфекции и 45,9% от числа состоявших на диспансерном наблюдении, что недостаточно для прекращения распространения ВИЧ-инфекции.

Таким образом, в стране в 2018 г. эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции оставалась напряженной. Предупреждение распространения ВИЧ-инфекции продолжает оставаться одной из важнейших задач, что закреплено в «Государственной стратегии по противодействию распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», утвержденной Распоряжением Правительства Российской Федерации от 20.10.2016 № 2203-р. Необходимо активизировать осуществление адекватных системных мер по противодействию эпидемии ВИЧ-инфекции в стране.

В.В. Покровский

ВИЧ-1-инфекция - антропоноз. Животные в естественных условиях ВИЧ-1-инфекцией не заражаются, а попытки экспериментального заражения обезьян заканчиваются их быстрым выздоровлением. Источником ВИЧ-инфекции выступает инфицированный ВИЧ человек во всех стадиях заболевания. Наиболее вероятна передача ВИЧ от человека, находящегося в поздней стадии инкубации, во время первичных клинических проявлений и в поздней стадии инфекции, когда концентрация вируса достигает максимума, но вирус в крови мало нейтрализуется антителами (см. главу 2.

Восприимчивость к ВИЧ у людей всеобщая. В последнее время рассматривают возможность существования незначительных генетически отличных групп населения, встречающихся особенно часто среди североевропейских рас, которые реже заражаются при половых контактах. Существование этих групп связывают с геном CCR5, который может встречаться в популяции в гомозиготной (не более 1-2% населения) и гетерозиготной (до 20% населения) форме. Предполагают, что лица с гомозиготной формой весьма устойчивы к заражению ВИЧ половым путем, а с гетерозиготной - несколько менее устойчивы. Однако этот признак не ассоциируется с невосприимчивостью к ВИЧ при переливании крови и употреблении наркотиков. Теоретически этот феномен связывают со способностью ВИЧ поражать первоначально или макрофаги (при половых контактах), или лимфоциты (при переливании крови), то есть с наличием дополнительных рецепторов на поверхности клетки (см. выше). Если предположить, что в крови преобладают CD4⁺ Т-лимфоциты, а в тканях половых органов - макрофаги, такая гипотеза выглядит правдоподобно. Однако этих соображений недостаточно, чтобы, выявив носителя гена CCR5, гарантировать ему безопасность при половом контакте с ВИЧ-инфицированным партнером.

Последние данные показывают, что причиной невосприимчивости к заражению ВИЧ могут быть специфические IgA, обнаруживаемые на слизистых оболочках половых путей. Обследование группы проституток, много лет подвергавшихся риску заражения ВИЧ, но не имеющих признаков ВИЧ-инфекции, обнаружило наличие у них в половых путях специфических IgA к антигенам ВИЧ-1. С другой стороны, известно, что в Кении заболеваемость ВИЧ-инфекцией проституток и их клиентов очень высока. В данном случае речь может идти не о природной невосприимчивости и индивидуальной способности продуцировать такие антитела, а о дробной иммунизации, которой подвергались эти женщины, имея постоянный контакт с ВИЧ-инфицированными клиентами. Подобные наблюдения имеют большое значение для разработки методов специфической вакцинопрофилактики.

Длительные эпидемиологические наблюдения показали, что ВИЧ распространяется при половых контактах; при происходящем тем или иным путем переносе инфицированной крови от зараженного лица неинфицированному (переливание крови или ее компонентов, пересадка органов, парентеральные вмешательства, выполняемые загрязненными инфицированной кровью инструментами); от инфицированной матери плоду во время беременности, во время прохождения ребенка по родовым путям и при грудном вскармливании.

Для передачи ВИЧ необходимо не только наличие источника инфекции и восприимчивого субъекта, но и возникновение особых условий, обеспечивающих эту передачу. С одной стороны, выделение ВИЧ из зараженного организма в естественных ситуациях происходит ограниченными путями: со спермой, с выделениями половых путей, с женским молоком, а в патологических условиях - с кровью и различными экссудатами. С другой стороны, как было отмечено, для заражения ВИЧ с последующим развитием ВИЧ-инфекции необходимо попадание возбудителя во внутренние среды организма.

Совпадение обоих условий происходит при половых контактах, сопровождаемых микро- или макроповреждениями и механическим втиранием инфекционного материала (проникновение ВИЧ из семенной жидкости в кровь, из физиологических экскретов половых путей в кровь или из крови в кровь). Наличие ВИЧ в семенной жидкости, по объему и дозе возбудителя превышающей выделения из женских половых путей, обусловливает более высокую вероятность передачи ВИЧ от мужчины к женщине, а также от активного гомосексуального партнера пассивному (правильнее называть последнего рецептивным, то есть получающим семенную жидкость). Очаги воспалительных заболеваний или дисплазийных процессов (эрозия шейки матки) на слизистых оболочках половых путей увеличивают уровень передачи ВИЧ в обоих направлениях, выступая выходными или входными воротами для вируса. С одной стороны, в этих очагах могут концентрироваться клетки, поражаемые ВИЧ, с другой - в воспалительных и деструктивных очагах легче происходит травматизация, открывающая путь ВИЧ. Такие физиологические моменты, как менструация с предшествующими ей изменениями структуры эпителия, естественно, увеличивают риск передачи ВИЧ в обоих направлениях, если вагинальное половое сношение происходит незадолго или во время менструального кровотечения.

Любопытно, что в течение года полового общения с ВИЧ-инфицированным партнером заражается в среднем не более 30-40% постоянных половых гетеросексуальных партнеров, что говорит о не столь частом возникновении условий для передачи ВИЧ при вагинальных сношениях. Поэтому вероятность заражения постоянного гетеросексуального полового партнера зависит от длительности полового общения с ВИЧ-инфицированным. Вероятность заражения за одинаковый период времени жены от мужа выше, чем мужа от жены (из-за участия семенной жидкости). Однако этот феномен не имеет существенного значения в практической эпидемиологии. По наблюдениям, все мужья ВИЧ-инфицированных женщин, не пользующиеся мерами предосторожности, хотя и не всегда быстро, но все-таки заражаются ВИЧ в течение 2-3 лет.

Описаны случаи, когда от женщин ВИЧ не заражались их многочисленные, но относительно временные половые партнеры. В то же время от некоторых женщин (обычно страдавших хроническими эрозиями шейки матки, часто кровоточащими) заражались все их половые партнеры, даже имевшие с ними лишь однократное вагинальное сношение. Различные воспалительные процессы мочеполовых путей у мужчин и женщин, часто связанные с ИППП, играют роль мощного фактора, поддерживающего гетеросексуальную передачу ВИЧ, в развивающихся странах. Несоизмеримо более высокий уровень профилактики и лечения этих заболеваний в экономически развитых странах выступает одним из факторов, обусловливающих сравнительно низкий уровень гетеросексуальной передачи ВИЧ в Северной Америке, Западной Европе и Австралии.

Анальный секс более травматичен, чем вагинальный, поскольку эпителий прямой кишки для половых сношений не приспособлен, поэтому при этом виде полового контакта заражение происходит чаще, чем при вагинальном. Эта особенность, сочетающаяся со сравнительно большим количеством половых партнеров у мужчин-гомосексуалистов, объясняет более высокую скорость распространения ВИЧ среди гомосексуалистов в западных странах.

Женщины заражаются при гомосексуальных контактах (с инфицированными каким-либо другим путем женщинами) крайне редко, так как условия для передачи ВИЧ создаются при их контактах нечасто. Допускают, что такое заражение может произойти, например, если они контактируют во время менструаций или пользуются одним искусственным половым членом. Тот факт, что в литературе описаны только редкие и, как правило, не вполне доказанные случаи заражения ВИЧ лесбиянок друг от друга, указывает на то, что поцелуи в самые разные места, осуществляемые с разной силой, а также сексуальные действия языком и руками очень редко могут привести к заражению. На наблюдениях за лесбиянками основана известная концепция «безопасного секса», рекомендующая во избежание заражения ВИЧ свести сексуальные контакты к разнообразным ласкам «без проникновения» и к использованию презервативов в случае «проникновения».

Давно было показано, что оральное половое сношение намного менее опасно, чем анальное и вагинальное, особенно для мужчины, вводящего половой член в рот партнера. Рецептивный партнер (женщина или другой мужчина-гомосексуалист), в рот которому попадает сперма, подвергается несколько большему риску, но и этот риск относительно невелик, поскольку жидкости полости рта, видимо, губительно действуют на вирус. Поэтому в литературе можно даже встретить рекомендации использования орального сношения (особенно без семяизвержения в рот) в качестве «безопасного секса». Тем не менее наблюдения последних лет показали, что некоторые мужчины-гомосексуалисты, из-за страха перед заражением ВИЧ много лет практиковавшие только оральные половые сношения, все же заразились ВИЧ. Это произошло из-за того, что небольшой риск заражения при однократном оральном сношении значительно увеличивался, так как данный прием повторялся этими людьми много раз в течение долгих лет.

Передача ВИЧ от матери плоду происходит при дефектах плаценты, приводящих к проникновению ВИЧ в кровоток плода, при травматизации родовых путей и ребенка во время родов. Были описаны случаи, когда заражение матери происходило в послеродовом периоде, а ребенок заражался позднее при кормлении грудью. Относительно механизма передачи ВИЧ ребенку во время кормления грудью нет единого мнения исследователей - происходит передача ВИЧ ребенку непосредственно из молока матери или из патологических примесей при воспалительных процессах в груди (что, впрочем, не имеет принципиального значения).

Описаны случаи заражения неинфицированных кормящих женщин от зараженного ребенка (Покровский В.В., 1996), при которых фактором передачи была кровь из повреждений полости рта ребенка, а входными воротами - трещины околососковой области. Можно предположить, что и передача ВИЧ от инфицированной кормящей матери ребенку может происходить не только с молоком, но и тем же путем в обратном направлении: из повреждений на груди матери в раны полости рта ребенка.

Поскольку вероятность передачи от матери ребенку не абсолютна, количество заражающихся детей (без применения специальных мер химиопрофилактики) колеблется от 25 до 50%.

Достижения медицины (изобретение парентерального способа введения лекарств, внедрение метода переливания крови и пересадки органов) дали новую возможность распространения многих возбудителей, в том числе и ВИЧ. Механизм передачи ВИЧ при переливании крови или пересадке органов достаточно понятен без специальных объяснений. Несколько больше проблем возникает при описании передачи с различными колющими и режущими инструментами и приспособлениями. Так, в России среди медицинских сестер было распространено заблуждение, что инфицированный материал при проведении инъекций попадает только на иглу, а шприц остается чистым. Из этого предположения они делали вывод, что в качестве профилактического мероприятия достаточно менять только иглу, а тот же шприц использовать для инъекций следующему пациенту. Это было одной из причин описанной нами вспышки ВИЧ-инфекции у детей в стационарах на юге России (Покровский В.В., 1996). На самом деле во многих случаях отрицательное давление в шприце создает возможность засасывания крови не только в иглу, но и в шприц. Разумеется, при этом внутривенные инъекции были более опасными для детей, оказавшихся в очаге, чем внутримышечные. Инъекции, выполняемые без иглы, при введении лекарственных препаратов в подключичный катетер были, естественно, еще более опасными. Любопытно, что в больницах были заражены некоторые дети, получавшие только внутримышечные инъекции. С одной стороны, это могло свидетельствовать, что и внутримышечные инъекции опасны контаминацией шприца ВИЧ, во что многие отказываются верить. Возможно, однако, что шприцы, которыми заразили детей при внутримышечных инъекциях, перед этим были использованы для внутривенных введений уже зараженным детям. Что же касается внутривенных инъекций, то их высокая эффективность в передаче ВИЧ была хорошо доказана при анализе причин распространения ВИЧ среди наркоманов, вводящих наркотики внутривенно.

При передаче ВИЧ парентеральным путем роль «переносчика» могут играть разнообразные колющие и режущие инструменты. Интересна также роль различных растворов в передаче ВИЧ. Так, при анализе внутрибольничных вспышек было показано, что загрязненными ВИЧ шприцами могут быть контаминированы растворы лекарственных веществ, которые затем вводят пациентам. Аналогичным образом могут быть заражены и растворы наркотических веществ, используемых наркозависимыми лицами для внутривенного введения. Последнее обстоятельство делает рекомендацию наркоманам использовать для инъекций только стерильные шприцы лишь частично эффективной.

Следует упомянуть также господствующее среди организаторов здравоохранения, медицинских работников, представителей средств массовой информации и населения заблуждение, что применение так называемых одноразовых шприцев - эффективная мера профилактики ВИЧ-инфекции. Это было бы так, если бы эти шприцы действительно можно было использовать только один раз. На самом же деле как наркоманы, так иногда и сами медицинские работники могут их использовать повторно, а так как стерилизовать их, в отличие от стеклянных, невозможно, то подобная практика также ведет к распространению ВИЧ и других возбудителей.

Поскольку медицинский персонал может пораниться самым разнообразным медицинским инструментарием, то и он подвергается определенному риску заражения при профессиональном контакте с ВИЧ-инфицированным пациентом. Считается, что к заражению приводит в среднем 1 из 200-300 подобных инцидентов с контаминированным ВИЧ инструментом, причем меньшую опасность, чем уколы, представляют порезы. Еще меньший риск заражения возникает при попадании контаминированных ВИЧ материалов на слизистые оболочки медицинского работника (например, в глаз) или на поврежденную кожу. Попадание инфицированного материала на неповрежденные кожные покровы, судя по отсутствию сообщений о случаях подобных заражений, не опасно. Разумеется, во всех случаях обработка ран и покровов, на который попал инфицированный ВИЧ материал, дезинфицирующими растворами еще более снижает возможность инфицирования. В целом риск инфицирования медицинских работников при половых контактах или употреблении наркотиков значительно выше, чем при профессиональной деятельности.

В России за период с 1985 по 1995 г. под обязательным наблюдением находилось более 1 млн лиц, имевших разнообразные бытовые контакты с ВИЧ-инфицированными, и заразившихся при этих бытовых контактах среди них обнаружено не было. В дальнейшем эта группа систематически не обследовалась.

В.В. Покровский

Риск инфицирования ВИЧ, то есть их уязвимость для ВИЧ, различных групп населения существенно различается. Высокому риску заражения ВИЧ подвергаются половые партнеры инфицированных ВИЧ лиц и их партнеры по внутривенному потреблению наркотиков, а также реципиенты их органов и тканей. Высок риск инфицирования детей, рождаемых ВИЧ-позитивными матерями. Эти лица нуждаются в проведении прямых противоэпидемических мероприятий, направленных на предупреждение их заражения.

Какому-то очень небольшому риску заражения ВИЧ из-за возможности передачи ВИЧ при оказании медицинской помощи и при проведении бытовых парентеральных процедур типа пирсинга подвержено все население, но есть определенные группы людей, заражение которых ВИЧ в данный период времени на конкретной территории значительно более вероятно. Эти группы населения, как правило, являются и основным резервуаром ВИЧ. Их ранее называли «группами риска по ВИЧ-инфекции», но в настоящее время из соображений политкорректности их чаще именуют «ключевыми группами», а в плане проведения превентивных мероприятий - «целевыми группами». С точки зрения классической российской эпидемиологии их принято называть уязвимыми контингентами населения. Значение этих контингентов в эпидемическом процессе ВИЧ-инфекции зависит от этапа развития эпидемического процесса. Они в первую очередь должны быть объектами профилактических вмешательств.

В Северной Америке и Западной Европе ключевыми группами по ВИЧ-инфекции традиционно считаются МСМ, ПИН и КСР. В то же время степень уязвимости населения для ВИЧ определяется конкретной ситуацией. Так, в США ВИЧ-инфекция в настоящее время относительно чаще обнаруживается у чернокожих афроамериканцев, что объясняют социальными проблемами. Поэтому их считают более уязвимой для ВИЧ группой населения, чем белых гетеросексуальных граждан.

В Африке, где доминирует гетеросексуальная передача ВИЧ, наибольшее значение придают женщинам, оказывающим секс-услуги, но, однако, не исключают высокой уязвимости для ВИЧ местных МСМ и ПИН.

Традиционно считается, что большему риску заражения ВИЧ подвергаются лица, имеющие половые контакты со многими партнерами. Однако следует учитывать, что распространение ВИЧ происходит не только среди тех лиц, которые часто меняют половых партнеров в небольшом промежутке времени, но и при последовательной смене постоянных половых партнеров, например, при многочисленных повторных браках. Этот образ жизни называют «серийной моногамией», которая в эпидемиологическом плане мало отличается от промискуитета.

Молодежь относят к уязвимым контингентам из-за отсутствия постоянных половых партнеров при свойственной этому возрасту повышенной сексуальной активности, хотя эта группа по своему половому поведению является далеко не однородной. При этом следует учитывать, что лица, заразившиеся ВИЧ в молодые годы, с течением времени переходят в более старшую возрастную группу, в связи с чем процент инфицированных ВИЧ в более старших возрастах может быть выше, чем среди молодежи.

Из-за повышенной вероятности заражения при половых контактах к уязвимым группам относят и те группы населения, которые отличаются мобильностью и по разным причинам надолго покидают постоянного полового партнера: водителей-дальнобойщиков, сезонных трудовых мигрантов, туристов, военнослужащих и т.п.

В Российской Федерации уязвимые для ВИЧ контингенты формируются и изменяются по мере развития эпидемического процесса. Поскольку интенсивность разных путей передачи различна, то различна и скорость распространения ВИЧ в разных группах. Быстрее по сравнению с гетеросексуальным населением ВИЧ распространяется среди мужчин-гомосексуалистов, так как они имеют тенденцию к частой смене партнеров, и анальные контакты чаще приводят к заражению. Поэтому группа МСМ была самой пораженной в РФ в начале эпидемии в 1980-е годы. В последующие годы распространение ВИЧ среди МСМ продолжилось и не прекращается в настоящее время, поэтому они остаются уязвимым контингентом для ВИЧ и ключевой группой для проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Во второй половине 1990-х гг. ВИЧ стал быстро распространяться среди растущей популяции потребителей наркотиков, чему способствовали не только практика совместного пользования одними иглами, но и продажа готовых (часто контаминированных ВИЧ) растворов наркотика. После 2000 г. и общая численность ВИЧ-позитивных наркопотребителей, и пораженность этой группы ВИЧ превысили показатели распространенности ВИЧ-инфекции среди МСМ. Несмотря на то что доля зараженных ВИЧ при употреблении инъекционных наркотиков с использованием нестерильного инструментария в последние годы уменьшается среди новых выявленных случаев ВИЧ-инфекции, этот путь передачи остается ведущим в РФ, а группа ПИН является наиболее уязвимой для ВИЧ и формирует основной резервуар инфекции. По результатам сероповеденческих исследований среди ПИН в Иркутске более половины из них были инфицированы ВИЧ - 57,2%. В Омске и Москве показатель пораженности ВИЧ находился в пределах 9-16%, а в Санкт-Петербурге было практически столько же инфицированных ВИЧ ПИН (61,1%), как в Иркутске. По общероссийским данным (данные Национального Научного Центра наркологии), процент инфицированных ВИЧ среди наркопотребителей в 2016 г. достиг 19,5.

К 2019 г. в России сформировался крупнейший резервуар ВИЧ-инфекции в составе потребителей наркотиков, как ПИН, так и вводящих психотропные препараты другими способами, в связи с чем все еще не зараженные ВИЧ наркопотребители в настоящее время являются важнейшим уязвимым для ВИЧ-инфекции контингентом.

Во второй половине последнего десятилетия рост числа инфицированных наркоманов привел и к увеличению числа случаев заражения их половых партнеров, как женщин, так и мужчин. При этом определенную роль сыграло потребление психотропных препаратов, стимулирующих половую активность, которые не обязательно вводят парентеральным путем.

Связанным с ПИН угрожаемым контингентом являются секс-работники, которые часто зарабатывают секс-услугами деньги на наркотики или используют психотропные вещества для увеличения доходов с клиентов. По результатам исследований, в рамках эпидемиологического надзора второго поколения среди КСР в 2008-2009 гг. в городах РФ распространенность ВИЧ-инфекции составляла от 4,5% в Москве и 6% в Челябинске до 20% в Иркутске. Из 1486 опрошенных в 2009 г. в 15 городах страны КСР 30% употребляли инъекционные наркотики. На употребление алкоголя при последнем контакте с коммерческим сексуальным партнером указали подавляющее большинство КСР: 73,1% в Иркутске и 69,5% в Челябинске.

Все население России, вступающее в половые связи, уязвимо для ВИЧ в той мере, насколько вероятна их половая связь с инфицированным ВИЧ партнером. Эту вероятность можно рассчитать с учетом пораженности ВИЧ тех или иных возрастных групп населения, но целесообразность такой оценки сомнительна, так как меры, предупреждающие заражение ВИЧ, такие как использование презерватива, необходимо предпринимать во всех случаях, когда ВИЧ-статус партнера неизвестен.

В то же время среди гетеросексуального населения наиболее уязвимыми для ВИЧ являются половые партнеры наркопотребителей; женщины - сексуальные партнерши бисексуальных мужчин; секс-работники. Эти группы также нуждаются в более дифференцированном подходе к профилактическим мероприятиям.

А.В. Покровская, Д.Е. Киреев

В октябре 2009 г. на совещании высшего уровня Организации Объединенных Наций (ООН) по СПИДу Пан Ги Мун, генеральный секретарь ООН, заявил о недопустимости дискриминации ЛЖВ и призвал страны отказаться от ограничений на въезд людей на том лишь основании, что они инфицированы ВИЧ. Почти восемь лет спустя, в феврале 2017 г., вице-премьер России Ольга Голодец поручила Министерству здравоохранения, Министерству внутренних дел и Роспотребнадзору рассмотреть возможность изменения условий въезда и проживания в РФ иностранных граждан, инфицированных ВИЧ, однако окончательного решения до сих не принято.

Многие страны, в том числе и Россия, ввели запрет на въезд, пребывание и проживание иностранных граждан, инфицированных ВИЧ, в 1980-1990-х годах, когда столкнулись с новым и на тот момент смертельно опасным заболеванием.

Сейчас, когда известно гораздо больше о путях передачи и терапии этой инфекции, которая при правильном лечении приравнивается к хроническому заболеванию, большинство государств отменили законы, ограничивающие пребывание ВИЧ-инфицированных иностранных граждан. Отмена законов о депортации ВИЧ-позитивных иностранцев произошла в 2010 г. в США, Болгарии, Южной Корее и Китае. В 2011 г. к этим странам присоединилась Армения, в 2015 г. - Украина.

Согласно Глобальной базе данных по ВИЧ-обусловленным ограничениям на перемещения, депортация ВИЧ-позитивных иностранцев сохраняется в 19 странах. В 60 странах тестирование на ВИЧ остается обязательным при получении долгосрочной визы, разрешения на работу, вида на жительства и при других обстоятельствах, подразумевающих длительное нахождение в стране. Но выявление ВИЧ в этих странах не ведет к ограничениям на въезд и пребывание.

В России в соответствии с положениями федеральных законов № 38 от 30 марта 1995 г. «О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека» и № 115 от 25 июля 2002 г. «О правовом положении иностранных граждан в Российской Федерации» при оформлении визы на срок пребывания в России свыше трех месяцев, получении патента на работу, оформлении разрешения на временное проживание, вида на жительство или гражданства иностранный гражданин представляет сертификат об отсутствии у него ВИЧ-инфекции^[1]. При нахождении иностранного гражданина на территории РФ до 90 дней без оформления патента на работу или поступления на учебу (например, с целью туризма), предоставления каких-либо медицинских документов не требуется^[2]. В случае выявления ВИЧ-инфекции у лица, не имеющего гражданства России, он должен быть депортирован, и ему запрещается въезжать в РФ. Решение о нежелательности пребывания иностранного гражданина на территории России по медицинским показаниям, согласно Постановлению Правительства РФ № 199 от 7 апреля 2003 г., уполномочен принимать Роспотребнадзор. Контроль за выездом данных граждан ранее осуществляли сотрудники Федеральной миграционной службы России, после ее реорганизации в 2016 г. эти функции переданы Главному управлению по вопросам миграции Министерства внутренних дел России.

Одним из аргументов в пользу сохранения в России нормы о депортации иностранных граждан с ВИЧ является потенциальная угроза распространения ВИЧ-инфекции иностранцами среди граждан страны пребывания. На сегодняшний день в России нет возможности провести прямые исследования, подтверждающие или опровергающие гипотезу о значимом влиянии мигрантов на эпидемическую ситуацию по ВИЧ-инфекции, в связи с этим необходимо проведение сбора доказательной базы - научно обоснованных аргументов для возможной адвокации отмены нормы о депортации ВИЧ-положительных иностранцев либо в пользу ее сохранения.

Распространение ВИЧ по новым территориям происходило преимущественно при перемещении зараженных ВИЧ индивидуумов и в незначительной степени при международной торговле контаминированными ВИЧ продуктами переработки крови. На первых этапах развития пандемии ВИЧ был перенесен в США через Гаити мигрантами из Центральной Африки в начале 70-х годов XX в. и передавался в США среди местного населения. Далее вместе с миграционными потоками вирус переместился в Европу, Южную Америку, Австралию. Первый случай ВИЧ-инфекции на территории СССР был зарегистрирован в 1985 г. у гражданина ЮАР, ранее длительно проживавшего в разных странах Центральной Африки и приехавшего на обучение в Москву. Проникновение вируса в постоянное население СССР происходило в конце 1980-х годов в основном от граждан СССР, заразившихся сексуальным путем во время командировок в Африку, в меньшей степени от иностранцев, приезжающих в Советский Союз. Однако наиболее значительным фактором развития эпидемии ВИЧ-инфекции в России стали не внешние миграционные процессы, а внутривенное использование наркотических веществ, принявшее массовый характер уже после распада Советского Союза.

В странах Западной Европы, где в конце XX в. были отменены или отсутствовали административные барьеры для въезда и длительного проживания иностранных граждан, нельзя исключать влияние миграции на изменения эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции по сравнению с первыми десятилетиями эпидемии. В 2002 г. число впервые выявленных в Европейском регионе случаев ВИЧ-инфекции увеличилось почти в два раза по сравнению с 1997 г. при незначительном изменении числа проведенных обследований. Это произошло за счет увеличения выявления заболевания в основном у приезжих из стран Африки, расположенных южнее Сахары, что совпало с генерализацией эпидемии ВИЧ-инфекции на Африканском континенте в 1990-е годы и с направлением миграционных потоков из бывших «заморских колоний» в Европу. Кроме того, мигранты из Африки внесли основной вклад в распространение вируса гетеросексуальным путем. В западноевропейской популяции ЛЖВ до этого значимо преобладали МСМ и в некоторых странах ПИН. Последствия «африканской эпидемии» были особенно велики для Великобритании, где отмечался устойчивый рост граждан, заразившихся гетеросексуальным путем от партнеров, ранее проживавших за пределами Европы. В меньшей степени это коснулось Германии, Дании и Швеции. Еще одним источником внесения вируса в гетеросексуальную популяцию Западной Европы стали женщины, предоставляющие коммерческие сексуальные услуги, приехавшие из Восточной Европы, в том числе из России.

Постоянные или временные мигранты, в основном из стран с генерализованной эпидемией ВИЧ-инфекции, продолжают составлять большую долю ЛЖВ на территории ЕС. В Европейском регионе (без России) в 2015 г. 37% новых случаев заболевания ВИЧ-инфекцией приходилось на мигрантов, то есть людей, рожденных за пределами страны, в том числе в 25% случаев - за пределами Европы. Из них доля выходцев из стран с высокой распространенностью ВИЧ составляла 15%. Большинство диагнозов ВИЧ-инфекции впервые устанавливалось в Европе, но приобретение вируса могло произойти как в родной стране, так и в стране нового проживания. В 2015 г. была опубликована работа, где на основании результатов обзора научных исследований и анализа системы эпиднадзора за ВИЧ-инфекцией в 30 странах Европы с целью обсуждения программ и политики профилактики ВИЧ-инфекции в регионе изучалась вероятность заражения ВИЧ после переезда на проживание в Европу. В результате было установлено, что показатели заражения ВИЧ после миграции сильно варьировали, примерно от 2% среди африканцев из стран южнее Сахары в Швейцарии до 62% среди чернокожих МСМ из Карибского региона в Великобритании.

Данные о том, что более половины мигрантов в Европе заражаются ВИЧ уже после прибытия в страну своего нового проживания, приведены и в более позднем исследовании, показавшем, что среди ВИЧ-позитивных мигрантов, выявленных в 2015 г. в 9 странах Европы, 63% заразились не в стране своего рождения. Число зараженных после миграции было выше у приехавших из других стран Европы (71%), из Латинской Америки и Карибского бассейна (71%) по сравнению с мигрантами из стран Африки к югу от Сахары (45%). Эта доля также была выше среди мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, чем среди гетеросексуальных мужчин и женщин (72% МСМ, 58% гетеросексуальных мужчин и 51% гетеросексуальных женщин). В заключение авторы статьи предлагают в том числе рассмотреть введение более активного обследования на ВИЧ иностранных граждан, находящихся на территории страны.

В работе, основанной на математической модели, было показано, что гетеросексуальные иммигранты из Африки имеют больший риск заразиться ВИЧ-инфекцией, живя в Нидерландах, чем в своих родных странах, и заражение будет происходить от их соотечественников из Африки. При этом риск передачи ВИЧ от африканки коренному жителю Нидерландов крайне низок, так как гетеросексуальные голландские мужчины предпочитают вступать в сексуальные отношения преимущественно с этническими голландками. Еще одно исследование также говорит, что распространенность сексуальных отношений и риск передачи ВИЧ между мигрантами и немигрантами в Европе невысок. Так, например, во Франции мигранты из стран южнее Сахары в большинстве случаев имеют половые контакты с выходцами из Африки, а не с этническими французами.

В последние годы для изучения путей распространения ВИЧ широко используют молекулярно-генетические методы. Согласно современной классификации, ВИЧ 1-го типа, являющийся основной причиной эпидемии, делят на несколько групп (M, N, O и P), в свою очередь, группа М насчитывает более десятка подтипов (А, В, С, D, E, F, G, H, J, K) и более 90 рекомбинантных форм. Такое разнообразие вируса и тот факт, что его варианты циркулируют в различных регионах, позволяют с помощью молекулярно-генетических исследований изучать фило-географию, то есть исследовать особенности пространственного распределения вируса. Например, начало эпидемии ВИЧ-инфекции в Европе было связано с распространением вируса подтипа В, который попал туда из США. Случаи инфекции, вызванные не-В-подтипами, часто являются «завозными» из других стран, где такие вирусные варианты распространены более широко (страны Африки южнее Сахары, Южной Америки и некоторые страны Азии). Работы, посвященные секвенированию ВИЧ в Европе, свидетельствуют о «сексуальном смешении» и передаче вируса от мигрантов к местным жителям. Доля вирусов не-В-подтипов неодинакова в Западной Европе, в некоторых странах достигает 30% среди коренного европейского населения. В Швейцарии проведено подробное исследование роли миграции и передачи ВИЧ внутри страны для подтипов вируса, не относящихся к субтипу В. Так, на фоне общего увеличения числа случаев инфицирования не-В-субтипами ВИЧ в период между 1996 и 2010 г. только около 25% из них были связаны с «домашней» передачей вируса между белыми гражданами Швейцарии, преимущественно между мужчинами. Остальные же эпидемиологические цепочки включали представителей различных этнических групп и государств и были представлены гетеро- и гомосексуальными путями передачи вируса. В Российской Федерации присутствуют свои особенности распространения вируса с точки зрения молекулярной эпидемиологии. В 1980-е годы ВИЧ американского субтипа B попал в среду МСМ, среди которых продолжает циркулировать и в настоящее время. Другие субтипы вируса (А, С, D, G, H) ранее обнаруживались преимущественно у лиц, заразившихся от африканцев. С середины 1990-х годов, когда в России происходило широкое распространение нелегальных психоактивных веществ, в среду инъекционных потребителей наркотиков попал субтип А, который начал массово распространяться сначала среди самих потребителей, а затем передавался их половым партнерам. Выявляясь в 2000-2001 гг. более чем в 90% новых случаев инфекции, данный субтип надолго стал доминантным. В последнее время растет доля не-А-субтипов, появляются новые вирусные варианты. Увеличение генетического вирусного разнообразия, выявление новых и ранее нехарактерных для популяции ВИЧ-позитивных лиц в России субтипов вируса среди новых случаев инфекции подтверждают малую эффективность существующих на сегодняшний день мер ограничения миграции.

Несколько иная ситуация наблюдается в США. В крупномасштабной работе, проведенной в 2016 г., исследователи на основании молекулярно-генетического анализа ВИЧ построили эпидемиологические сети передачи вируса с использованием сиквенсов, имеющихся в базе Национальной системы эпиднадзора США за ВИЧ и выявленных на территории страны с 2002 по 2011 г. (n=41 539), и всех общедоступных последовательностей ВИЧ-1, не относящихся к Соединенным Штатам (n=86 215). Ученых интересовали изучение международной миграции ВИЧ и потенциальные возможности вмешательств для уменьшения распространения вируса. Выяснилось, что приблизительно 95% обследованных ВИЧ-позитивных, выявленных в США, имеют исторический субтип В. Для 32% изученных генетических последовательностей вируса были установлены предполагаемые связи либо внутри страны, либо за ее пределами. Из них только 3,5% имели связь с вирусами из международной базы данных, то есть предположительно передача вируса произошла от партнера, не проживающего постоянно в США. Большая часть из тех лиц, кто был выявлен в США, но для вируса которых была установлена международная связь, родились за пределами страны и имели потенциальное заражение от партнеров из страны своего рождения или из стран, в которых был язык, идентичный с их родным. Последующий анализ взаимосвязей показал, что в ряде случаев происходило дальнейшее распространение вируса на территории США. Однако, учитывая небольшой процент таких случаев, можно предположить, что на эпидемию ВИЧ-инфекции среди граждан США до последнего времени в большей степени влияло распространение вируса внутри постоянного населения страны, нежели внесение вируса из других регионов с миграционными процессами.

В итоге, несмотря на наличие или отсутствие ограничительных мер в отношении ВИЧ-положительных мигрантов, ВИЧ-инфекция распространялась во всех странах и привела к глобальной эпидемии. Еще в 1988 г. ВОЗ заявила, что «так как ВИЧ-инфекция уже присутствует в каждой области и почти в каждом крупном городе мира, то даже полное исключение всех путешественников (иностранцев и граждан, пересекающих границу) не может предотвратить появления и распространения ВИЧ-инфекции».

Ввиду общего историко-культурного прошлого Россия сохраняет тесные миграционные связи с бывшими республиками СССР. Причем Россия в этих перемещениях является главной принимающей страной. В 2000-е годы основной поток постоянной миграции направлялся в Россию из Казахстана, Украины и Узбекистана. Страны СНГ играют основную роль и в трудовой миграции, в 2015 г. на их долю приходилось около 90% трудовых мигрантов.

В целом в странах СНГ, как и в РФ, в период 2001-2011 гг. заболеваемость ВИЧ росла. В Казахстане, Киргизии, Таджикистане и Туркменистане за этот период она достигла 25% прироста. В качестве трудовых мигрантов приезжают в РФ из этих стран в основном молодые мужчины, которые, с точки зрения эпидемиологии, представляют наиболее рискованную группу в отношении ВИЧ-инфекции как в плане заражения, так и в плане последующего распространения вируса.

За период 2007-2017 гг. прошли медицинское освидетельствование более 16,7 млн иностранцев, прибывших на территорию РФ. Суммарно выявлено более 89 тыс. больных инфекционными заболеваниями, в том числе ВИЧ - 19 611 (21,8%). За указанный период Роспотребнадзором было принято более 17,5 тыс. решений о нежелательном пребывании (проживании) иностранного гражданина на территории РФ, из них 38% решений было связано с выявлением ВИЧ-инфекции. На долю граждан Узбекистана пришлось 41,7% решений, Таджикистана - 18,2%, Молдавии - 5,6%, Азербайджана - 4,6%, Армении - 3,6%.

По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН «Центрального НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, с 2014 г. наблюдалось увеличение объема тестирования на ВИЧ среди российских граждан (2014 г. - 28 млн тестов, 2015 г. - 28,3 млн, 2016 г. - 30,8 млн, 2017 г. - 33,9 млн), а среди иностранных - уменьшение (2015 г. - 2,4 млн, 2016 г. - 2,1 млн, 2017 г. - 2 млн). При этом средняя частота выявления ВИЧ-инфекции у россиян была выше, чем среди обследованных иностранцев. В 2015 г. у граждан России она составила 346,7 на 100 тыс. проведенных тестов, среди иностранных граждан - 196,3 на 100 тыс., в 2016 г. - 332,3 на 100 тыс. тестов и 123,8 позитивных на 100 тыс. тестов соответственно. В период с 2011 по 2017 гг. показатель выявляемости ВИЧ-инфекции среди мигрантов снизился в 1,4 раза (с 113,2 до 80,4).

С одной стороны, приведенные данные могут говорить о большей распространенности ВИЧ-инфекции среди россиян по сравнению с приезжающими в Россию иностранцами, многие из которых прибывают из стран Центральной Азии с более низкой пораженностью ВИЧ населения. С другой стороны, нельзя исключать, что иностранные граждане, знающие о своем ВИЧ-позитивном статусе или подозревающие возможность инфицирования, заведомо уклоняются от обследования на ВИЧ с целью избежать депортации в случае получения положительного результата анализа.

Появление АРТ значительно изменило взгляд на ВИЧ-инфекцию, переведя ее в хроническое и контролируемое заболевание. В европейских странах ожидаемая продолжительность жизни ВИЧ-инфицированного человека, начавшего своевременный и постоянный прием АРТ, сравнима с продолжительностью жизни в целом для популяции этих стран. Кроме терапевтического эффекта и продления жизни пациента, АРТ может предотвращать передачу ВИЧ и на сегодняшний день является одной из эффективных мер профилактики. Человек, принимающий АРТ и имеющий неопределяемый уровень вируса в крови, становится практически незаразным. Широко и успешно применяется АРТ для профилактики передачи ВИЧ от матери плоду во время беременности и родов. К 2016 г. Куба, Армения, Белоруссия и Таиланд добились получения сертификата об элиминации передачи ВИЧ вертикальным путем. Исследованиями доказано значительное снижение риска передачи ВИЧ при половых контактах на фоне АРТ, есть данные и о профилактической эффективности терапии при парентеральном пути передачи ВИЧ. Раннее начало и постоянный прием АРВП в сочетании с другими способами контроля передачи ВИЧ (использование презервативов, использование одноразовых инструментов при парентеральном введении наркотиков и др.) теоретически могут полностью прекратить распространение вируса. Однако для достижения профилактического эффекта АРТ на популяционном уровне необходимо, чтобы подавляющее большинство ВИЧ-инфицированных получали лечение, обеспечивающее подавление вируса. На основании этих данных ЮНЭЙДС даже разработала концепцию 90-90-90, согласно которой при максимальном выявлении ВИЧ-инфицированных лиц и назначении всем эффективной АРТ возможно не только достичь снижения числа новых заражений ВИЧ, но и полностью элиминировать эпидемию. Одним из препятствий для реализации данной стратегии можно назвать недоступность профилактических услуг и АРТ для ВИЧ-инфицированных мигрантов. Препятствием может быть и их уклонение от обследования.

Миграция и путешествия остаются традиционными факторами распространения инфекционных болезней в современном мире. В большинстве стран мигранты, наряду с пользователями инъекционных наркотиков, мужчинами, занимающимися сексом с мужчинами, секс-работниками и заключенными, являются ключевой группой риска в отношении ВИЧ-инфекции.

Социальная изоляция и стигматизация, отсутствие постоянных отношений, языковой барьер, нестабильный материальный уровень, ограниченный доступ к медицинским услугам для мигрантов могут приводить в том числе к изменению их традиционного сексуального поведения, увеличению количества половых партнеров, обращению к коммерческим сексуальным услугам, употреблению наркотиков и другим потенциальным рискам передачи ВИЧ. В ходе одного из исследований в Санкт-Петербурге 30% мигрантов сообщили о нескольких партнерах женского пола за последние три месяца. Частота использования презервативов была низкой: от 35% с постоянным до 52% со случайным партнером. У мигрантов из Средней Азии были очень низкий уровень знаний о ВИЧ-инфекции и СПИДе, высокий уровень депрессии и низкий уровень социальной поддержки; они отличались умеренным сексуальным риском. Мигранты из Восточной Европы были более грамотны в отношении ВИЧ/СПИДа, при этом у них был отмечен более высокий уровень потребления алкоголя и наркотиков, а также оказался выше уровень сексуального риска: они имели больше партнеров и половых актов, реже использовали презервативы, кроме того, они вдвое чаще мигрантов из Средней Азии имели случайные сексуальные контакты.

Люди, переселившиеся из других стран, и сами могут являться потенциальным источниками инфекции для местного населения, а также заразиться ВИЧ уже после иммиграции и затем перенести вирус в страну своего рождения и прежнего проживания. Кроме того, сам факт наличия ВИЧ-инфекции может стать причиной для смены страны проживания. На основании этого страны, принимающие значительное число мигрантов, внедряют различные профилактические мероприятия.

В большинстве англоязычных работ, касающихся миграции и ВИЧ, под термином «мигрант» понимают человека, родившегося за пределами страны настоящего проживания, вне зависимости от длительности пребывания, наличия легального статуса и причин переезда. Социальное, правовое и экономическое положение иностранного студента, легального трудового мигранта и вынужденного переселенца не одинаково, что может обусловливать различный вклад отдельных подгрупп мигрантов в эпидемию ВИЧ-инфекции.

Обзор, приведенный S.M. Weine. и соавт., посвященный вопросу трудовой миграции и ВИЧ-инфекции, показал, что риск ВИЧ-инфекции ассоциирован с множеством детерминант на политическом (длительное и частое отсутствие на родине, тяжелая работа и неудовлетворительные жилищные условия, финансовый статус), социокультурном (культурные нормы страны проживания, отдаленность от семьи, низкая социальная поддержка), медицинском (алкогольная или наркотическая зависимость, психические заболевания, отсутствие доступа к тестированию на ВИЧ, отсутствие программ снижения вреда) и сексуальном (ограниченное использование презервативов, множество партнеров, обращение к коммерческому сексу, низкий уровень знаний о рисках передачи ВИЧ) уровнях. Факторный анализ продемонстрировал, что медицинские факторы и сексуальное поведение имели большее значение, чем политический и социокультурный контекст. Авторы указанного обзора подчеркивают необходимость развития многоуровневых стратегий вмешательств с учетом глобализации трудовой миграции.

Отсутствие требования предъявления сертификата о результатах обследования на ВИЧ при въезде иностранцев на территорию России для краткосрочного (менее 3 мес) нахождения предполагает, что в принципе ВИЧ-позитивные иностранцы могут приезжать в Россию, что, конечно, не исключает возможности распространения ими ВИЧ. Действующая система лишь частично препятствует проникновению вируса в Россию. Обследование на ВИЧ является обязательным при получении визы на срок пребывания более 90 дней, студенческой и рабочей визы, а также вида на жительство в РФ. В 2015 г. была принята поправка к ФЗ № 38, в которой было обозначено, что «не принимается решение о нежелательности пребывания (проживания) в отношении иностранных граждан и лиц без гражданства, страдающих заболеванием, вызываемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцией), в случае, если указанные иностранные граждане и лица без гражданства имеют членов семьи [супруга/супругу, детей (в том числе усыновленных), родителей (в том числе приемных)] - граждан Российской Федерации либо иностранных граждан или лиц без гражданства, постоянно проживающих на территории Российской Федерации». Для граждан стран, входящих в Евразийский экономический союз (Армения, Белоруссия, Казахстан, Киргизия), не требуется приобретения патента для работы в России, им также не нужно иметь справку об отсутствии ВИЧ. Это означает, что запрет на пребывание на территории России для трудовых мигрантов с ВИЧ фактически работает для одной части мигрантов, а для другой - нет. Таким образом, закон, «наполовину» ограничивающий возможность пребывания иностранных граждан, инфицированных ВИЧ, с эпидемиологической точки зрения вряд ли может быть эффективен. Этот закон скорее ограничивает трудовую и образовательную миграцию, чем защищает здоровье населения страны.

Существование данного закона может приводить к тому, что мигранты с подозрением на ВИЧ или уже установленным диагнозом уходят в нелегальное пространство, въезжают на краткий срок, приобретают поддельные документы, избегая контактов с миграционными и медицинскими службами, тем самым создавая угрозу собственному и общественному здоровью.

По данным исследования «Портрет пациента», проведенного в 6 странах СНГ (Азербайджан, Армения, Белоруссия, Кыргызстан, Таджикистан, Узбекистан), в результате опроса 5415 лиц, получающих медицинские услуги в этих странах в связи с ВИЧ-инфекцией, 10% из них ответили, что работают за пределами страны гражданства, находясь в трудовой миграции. Среди ВИЧ-позитивных граждан Азербайджана, Белоруссии и Кыргызстана о трудовой деятельности в другой стране заявили не более 2% опрошенных; высокие показатели были в Армении, Таджикистане и Узбекистане (12, 11, 14% соответственно). Учитывая, что большинство трудовых мигрантов из этих стран работают в России, мы можем предполагать, что они находятся на территории страны нелегально, что, соответственно, ставит под сомнение действенность законодательных и противоэпидемических мер. Учитывая, что в процессе от выявления ВИЧ-инфекции до проведения депортации участвуют службы как минимум трех ведомств (Министерство здравоохранения, Роспотребнадзор, Министерство внутренних дел), это усложняет взаимодействие, и реального отъезда ВИЧ-позитивного мигранта из России не происходит. Из-за страха раскрыть свой статус нелегальные мигранты, живущие с ВИЧ, редко обращаются в медицинские учреждения, не могут получить и привезти АРВП из дома, что в итоге приводит к риску дальнейшего распространения ВИЧ, ухудшению здоровья по различным причинам и даже к смерти.

Мигранты могут продолжать распространять заболевание по возвращении на родину, где наиболее уязвимыми становятся жены мигрантов. По данным ЮНЭЙДС, с 2009 по 2015 гг. 70% всех ЛЖВ в Армении заразились вследствие миграционных процессов: 57% инфицировались за пределами страны гражданства, преимущественно в России, еще 13% - на территории Армении от своих гетеросексуальных партнеров, вернувшихся в страну. Невозможность получения легального патента из-за наличия ВИЧ-инфекции ведет к криминализации как среди самих мигрантов (незаконная трудовая деятельность, коммерческие сексуальные услуги, воровство), так и среди граждан принимающей страны (например, нелегальная продажа патентов и сертификатов об отсутствии ВИЧ-инфекции).

В России наблюдается «масштабная убыль трудоресурсного потенциала, достигшая 5 млн человек за 2011-2015 гг.». В ближайшие годы эта негативная тенденция продолжится примерно по полмиллиона человек в год в связи с особенностями демографической структуры (демографическими волнами) и демографическим старением населения. Кроме того, в России даже по самому позитивному, высокому демографическому прогнозу коэффициент суммарной рождаемости не превысит уровня 2,1 ребенка на женщину, что говорит о сохраняющемся тренде снижения численности населения в долгосрочной перспективе. При этом растет демографическая нагрузка - на 1000 лиц трудоспособного возраста приходится все больше иждивенцев преимущественно за счет лиц пожилого возраста (а до середины 2020-х годов еще и детей). Миграционный прирост позволяет стабилизировать численность населения, компенсируя частично или полностью естественную убыль. По прогнозу, до 2036 г. благодаря миграции в России будет отмечаться общий прирост населения только в высоком прогнозе. Для сравнения: население в странах ЕС с 2019 г. до середины XXI в. будет расти исключительно за счет мигрантов.

С демографической точки зрения мигранты - это трудовой и репродуктивный потенциал. Они являются ресурсом, особенно в сфере услуг, торговли и строительства, а также в секторах экономики, не требующих профессиональной квалификации, где не хотят работать граждане России, предпочитающие более доходную интеллектуальную и творческую работу. В 2013 г. трудящиеся мигранты произвели валовой внутренний продукт (ВВП) на 1,4 трлн рублей в постоянных ценах 2008 г., что составило 3,12% ВВП России. Если учитывать расходы мигрантов на покупку патентов, текущее потребление продуктов и услуг, то доход экономики России будет еще выше, достигая 6-7% ВВП. Все эти оценки выполнены без учета нелегальной миграции, которая тоже вносит вклад в экономическое развитие страны. Декриминализация мигрантов с ВИЧ, предупреждая уход в нелегальное поле, увеличит объем доходов и налоговых поступлений. Отмена въездного барьера позитивно скажется не только на трудовых мигрантах, но и на иностранцах, приезжающих с целью учебы.

С точки зрения эпидемической ситуации легализация ВИЧ-инфицированных мигрантов поможет упорядочить законодательную базу, организовать систему профилактики и лечения заболевания в этой группе населения. Появится возможность обследоваться на ВИЧ без страха последующей депортации, снизится количество уклонений от тестирования и улучшится противоэпидемический контроль среди мигрантов. Все это впоследствии поможет сохранить жизнь, здоровье, социальные и репродуктивные функции ЛЖВ. При приеме АРТ и регулярном медицинском наблюдении ВИЧ-позитивный человек будет долго и продуктивно трудиться, оставаясь полноценным участником рынка труда, а также сможет родить здоровых детей.

Отмена нормы о депортации привлечет в Россию не только ВИЧ-позитивных лиц, но и в целом сделает страну более комфортной для проживания иностранцев, облегчит правовые, культурные и языковые барьеры, что в итоге снизит проблемы интеграции мигрантов. Кроме того, нельзя забывать о том, что закон о депортации ВИЧ-позитивных лиц затрагивает этические аспекты, нарушая свободу передвижения, право на неприкосновенность частной жизни и свободу от дискриминации.

На сегодняшний день в России ВИЧ-позитивным гражданам страны АРТ предоставляется бесплатно за счет государственного бюджета. В случае разрешения пребывания ВИЧ-позитивных иностранных граждан на территории России неизбежно встанет вопрос об оказании им специализированной медицинской помощи и получении лечения, которые в соответствии с законодательством Российской Федерации бесплатно предоставляются только гражданам страны. Учитывая, что АРТ надо принимать непрерывно и пожизненно, мигранту придется постоянно ездить на родину за препаратами или проходить лечение и обследования за свой счет. Он столкнется с дополнительными финансовыми и временными тратами и в итоге может предпочесть не пользоваться медицинскими и профилактическими услугами. Вопрос о том, как и за чей счет обеспечить ВИЧ-позитивных мигрантов всем необходимым на территории России, является наиболее важным.

Даже экономически развитые страны не имеют возможности предоставлять всем иностранцам универсальный доступ к медицинским услугам, особенно сложен вопрос с «недокументированными» мигрантами.

В случае бесплатного предоставления медицинских услуг мигрантам существует риск увеличения притока в Россию для получения более качественного медицинского обслуживания, лечения и комфортных социальных условий ВИЧ-инфицированных лиц из стран, где ограничен или отсутствует доступ к АРТ или высок уровень стигмы и дискриминации в отношении ЛЖВ.

Возможным решением обеспечения иностранных граждан лечением на территории России может стать создание международного фонда или взаиморасчет между Россией и странами, являющимися основным источником трудовых мигрантов. Теоретически большинство государств Центральной Азии готовы обеспечивать финансирование терапии для своих граждан, находящихся за пределами страны, однако финансовый вопрос окончательно не согласован. Итоговое заявление VI Международной конференции по ВИЧ/СПИДу в Восточной Европе и Центральной Азии, которая проходила в апреле 2018 г. в Москве, содержит следующую задачу: «способствовать обеспечению доступа трудовых мигрантов к программам профилактики, диагностики и лечения ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний через развитие межгосударственного сотрудничества и совершенствование правовых механизмов во всех странах региона».

Но даже легальные мигранты будут оставаться группой риска в отношении ВИЧ-инфекции из-за низкой информированности о методах профилактики и способах лечения, причастности к другим ключевым группам риска (мужчины, занимающиеся сексом с мужчинами, секс-работники, лица, употребляющие внутривенные наркотики), высокой территориальной мобильности и других социальных факторов.

В конце 2018 г. ВОЗ опубликовала подробный доклад о состоянии здоровья беженцев и мигрантов в Европейском регионе. По заключению экспертов, уровень распространенности ВИЧ-инфекции среди мигрантов и беженцев на момент их приезда в Европу соответствует показателям в популяции стран, из которых они прибывают, а уровень передачи ВИЧ местным жителям ЕС очень низок. Но значительная доля мигрантов приобретает инфекцию уже в Европе, и у них с большой вероятностью заболевание будет диагностировано на поздних стадиях. Хотя в Европе разработаны и реализуются эффективные программы профилактики и лечения ВИЧ-инфекции, беженцы и мигранты зачастую уклоняются от них по причине недостаточной информированности об их необходимости и доступности, страха дискриминации, высокого уровня депрессии и психических заболеваний, наличия более насущных для них социальных проблем, таких как ненадлежащие бытовые условия, отсутствие работы и других немедицинских факторов. Авторы доклада отмечают, что необходимы дальнейшие меры, направленные на совершенствование сбора эпидемиологической информации и доступности профилактических услуг мигрантам. В России также потребуются дополнительные профилактические программы специально для мигрантов. При отмене нормы о депортации иностранцев, инфицированных ВИЧ, целесообразно сохранить обязательное тестирование на ВИЧ для иностранных граждан, сопровождаемое консультированием. При правильно проведенном до- и послетестовом консультировании обследование на ВИЧ является не только медицинским, но и противоэпидемическим мероприятием, независимо от результатов анализа.

Таким образом, влияние миграции на распространение ВИЧ в странах пребывания неоднозначно и менялось со временем. В ранний период эпидемии запрет на перемещения людей мог быть оправдан недостаточным знанием о ВИЧ и страхом перед этим новым заболеванием. В последующем многие страны пришли к пониманию необходимости уделять внимание не запретам, а выявлению, лечению и профилактике.

Разрешение неограниченного пребывания для ВИЧ-позитивных иностранцев в России в большей степени несет за собой финансовые и экономические риски из-за неясности и непроработанности вопроса об оказании мигрантам специализированной медицинской помощи в связи с ВИЧ-инфекцией, чем опасность для здоровья россиян. Одним из шагов в направлении решения проблемы может стать гармонизация законодательства между Россией и странами ближнего зарубежья в отношении ВИЧ-положительных мигрантов.

В связи с ростом числа ВИЧ-инфицированных граждан РФ можно сказать, что текущая политика в борьбе с ВИЧ показывает низкую эффективность. Для прекращения развития эпидемии ВИЧ-инфекции в России основные усилия в первую очередь должны быть направлены на комплексную профилактику среди общей популяции граждан страны, это предотвратит возможность заражения как от иностранцев, так и от соотечественников.

А.В. Покровская, Н.В. Козырина

В организации медицинской помощи больным важно учитывать социально-демографические характеристики ЛЖВ, которые практически не отражаются в данных общероссийской статистики. Получение информации о социально-демографическом портрете ВИЧ-позитивного пациента поможет разработать новые методики формирования приверженности наблюдению, лечению, повышению охвата лечением и, таким образом, адаптировать медицинские услуги к их нуждам.

Нами проведено изучение социально-демографических данных ЛЖВ, которые посещают Центры по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями. Исследование охватило 7000 ВИЧ-позитивных пациентов старше 18 лет из 27 региональных Центров по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями в течение 4 мес 2014 г. с анализом ретроспективных данных амбулаторных карт, результатов клинического и лабораторного обследований на момент визита. Дополнительные социально-демографические данные были получены на основании анкетирования.

Исследование охватило территории, где проживает 49% всех зарегистрированных в РФ людей с ВИЧ. В этих регионах в среднем 83,4% (от 61 до 99% в зависимости от региона) пациентов как минимум один раз посетили врача Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями в 2014 г. в связи с ВИЧ-инфекцией.

В исследование вошли 3406 (49%) женщин и 3593 (51%) мужчин, один пациент был идентифицирован как трансгендер (мужской пол от рождения, измененный на женский). По статистическим данным ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, в 2014 г. среди всех ЛЖВ в РФ преобладали мужчины (63,1%). Полученные в исследовании данные позволяют предположить, что женщины чаще и активнее мужчин обращаются за медицинской помощью в Центры по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями.

Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 35,6 года, медиана - 34 года (18-79 лет). Средний возраст пациентов при получении положительного результата теста на ВИЧ составлял 30 лет, медиана - 29 лет (16-60 лет). Таким образом, средний стаж жизни с ВИЧ пациентов составил 5 лет. Средний возраст пациентов соответствует общероссийской статистике, согласно которой отмечается как увеличение доли новых случаев ВИЧ-инфекции, выявленной в возрасте 30-40 лет, так и рост кумулятивного количества пациентов в этой возрастной группе.

Женщины были достоверно моложе мужчин как на момент установления диагноза [медиана - 27 (17-58) и 30 (16-60) лет соответственно; p<0,05], так и на момент включения в исследование [медиана - 33 (18-78) и 36 (18-79) лет соответственно; p<0,05]. Это согласуется с данными, полученными и в другом российском исследовании, в котором показано, что женщины в России инфицируются в более раннем возрасте по сравнению с мужчинами.

Факторы риска заражения ВИЧ были установлены у 6941 пациента (99,1%). Как причину заражения большинство (57%) указали гетеросексуальные половые контакты. Внутривенное употребление наркотических препаратов как основной риск инфицирования был выявлен у 40,2% участников исследования, половые контакты между мужчинами - у 2,5% опрошенных. У 0,3% пациентов были определены другие пути заражения. Согласно данным ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, в России в 2014 г. сохранялось кумулятивное преобладание парентерального пути заражения ВИЧ. Так, среди лиц с известными причинами заражения доля инфицированных при внутривенном употреблении наркотиков составляет 68,6%, при гетеросексуальных контактах - 29%, а при половых контактах между мужчинами - только 0,9%.

Различия в пропорции ВИЧ-инфицированных с разными путями заражения в исследуемой группе и в общероссийской когорте ВИЧ-позитивных лиц связаны с большей приверженностью наблюдению и лечению лиц, заразившихся половым путем. Они чаще обращаются в Центры по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями за медицинской помощью и в связи с этим имели возможность принять участие в исследовании. Таким образом, данное исследование показало, что значительная часть людей с ВИЧ, активно употребляющих наркотические препараты, находится вне системы оказания медицинской помощи. Наиболее вероятно, что они попадут в медицинские учреждения уже в тяжелом состоянии, связанном с прогрессированием ВИЧ-инфекции.

Большинство женщин, участвующих в исследовании, были инфицированы при гетеросексуальных контактах (77,4%), тогда как у мужчин преобладал парентеральный путь заражения (57,4%), что совпало с общероссийскими статистическими данными. Единственный респондент-трансгедер был инфицирован при половых контактах с мужчинами до операции по перемене пола.

Большинство пациентов, посещающих Центры по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, имели образование не ниже среднего (87,8%). Высшее образование было у 17%, что отличается от данных в общей популяции, где законченное высшее образование имеют 27,3% лиц той же возрастной группы. Уровень образования у женщин был достоверно выше (высшее у 21%), чем у мужчин (13%).

Различными формами трудовой деятельности (полный или неполный рабочий день, временная работа, частное предпринимательство) были заняты 68,6% пациентов, что немного превышает общепопуляционный уровень трудовой занятости, который в 2014 г., по данным Росстата, составил 65,3%. Эти данные свидетельствуют, что в настоящее время большинство ЛЖВ являются активно работающей частью общества.

Женщины с ВИЧ достоверно чаще, чем мужчины, не работали (23,5 и 21,1% соответственно; p<0,05), а также находились в отпуске по уходу за ребенком (8,3 и 0,1% соответственно, p<0,05), что традиционно для российского общества в целом.

Количество лиц, имевших инвалидность, составило 2,4%. Следует отметить, что количество инвалидов среди мужчин зарегистрировано почти в 2 раза больше (3%), чем среди женщин (1,7%).

Среди ЛЖВ отмечается малая доля пенсионеров - лишь 1,5%, что естественно, так как большинство пациентов находятся в трудоспособном возрасте.

59,3% пациентов состоят в официальном или гражданском браке. Большинство пациентов (66,2%) указали, что имели одного полового партнера за последние 6 мес. При этом у мужчин в 2 раза чаще по сравнению с женщинами было более одного полового партнера (26,7 и 12,3% соответственно). 14,2% участников анкетирования отрицали половую жизнь в прошедшие полгода. 38% опрошенных пациентов не знают или не указали ВИЧ-статус своего постоянного полового партнера. Из респондентов, знающих ВИЧ-статус партнера, у 48,8% мужчин и 38,3% женщин на момент исследования были ВИЧ-отрицательные половые партнеры.

45,8% респондентов имели на иждивении детей до 18 лет. 44% женщин и 64% мужчин не имели детей.

Одного ребенка воспитывают 41% женщин и 27% мужчин, двух детей - 12 и 8% соответственно, трех и более - 2% женщин и 1% мужчин.

У 30% женщин были как минимум одни роды после установления ВИЧ-статуса. Повторные роды были только у 4% женщин (13% от числа рожавших после диагноза ВИЧ женщин).

Анализ данных о ВИЧ-статусе детей, рожденных участниками исследования, показал, что среди детей с известным ВИЧ статусом доля ВИЧ-позитивных составила 3,7%. У 156 женщин дети на момент исследования находились на диспансерном наблюдении до установления ВИЧ-статуса.

Количество родов (и детей) у женщин с ВИЧ, в том числе повторных родов, оказалось меньше, чем в общей популяции женщин. Согласно исследованию Росстата (более 10 000 женщин), в России несовершеннолетних детей имеют 62,4% россиянок репродуктивного возраста: 35,3% - одного ребенка, 22,7% - двух детей, а трех и более - 4,4% женщин общей популяции. На основании результатов нашего исследования можно предположить, что женщины с ВИЧ имеют в целом меньше детей, чем женщины, не инфицированные ВИЧ. С одной стороны, возможно, это результат влияния ВИЧ-инфекции, а с другой - учитывая молодой возраст женщин с ВИЧ, роды у них возможны в будущем.

Помимо социального статуса пациентов, изучались вопросы об употреблении наркотиков, алкоголя и курения. О введении наркотиков внутривенно в течение последних 6 мес сообщили 675 (9,8%) ответивших на вопросы пациентов. При этом употребление наркотиков как основной фактор риска заражения ВИЧ было указано в амбулаторных картах 40,2% пациентов. С одной стороны, это может быть связано с сокрытием пациентом факта употребления психоактивных веществ (ПАВ), с другой стороны, возможно, что часть пациентов отказались от употребления ПАВ во время исследования. Это может быть связано и с тем, что Центры по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями посещают в основном те, кто прекратил прием внутривенных наркотиков, в отличие от активных потребителей. Необходимо отметить тот факт, что среди участников исследования мужчины в 2,7 раза чаще женщин были активными потребителями ПАВ.

Употребление алкоголя, влияющее, с точки зрения врача, на диспансерное наблюдение и прием препаратов, зафиксировано в амбулаторных картах у 27,9% участников исследования, тогда как только 10% респондентов сами отметили, что употребляли алкоголь в последние 6 мес. Мужчины употребляли алкоголь в 3 раза чаще женщин, в том числе и в последние 6 мес.

Более половины пациентов, посещающих Центры по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, курят (55,4%), причем мужчины курят достоверно чаще женщин (74,1% и 42,9% соответственно; p<0,05). Эти данные превышают среднероссийский показатель: в 2014 г. курильщиками были 35% россиян, при этом среди мужчин курили 51%, а среди женщин - 19%.

Таким образом, это исследование показало, что в целом ЛЖВ и посещающие Центры по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями по основным социальным и демографическим показателям не отличаются от граждан РФ такого же возраста, не имеющих ВИЧ-инфекции. Большинство ЛЖВ находятся в трудоспособном возрасте, имеют работу и сохраняют свою социальную функцию. ВИЧ-позитивные женщины участвуют в демографическом процессе и благодаря профилактике вертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку имеют возможность рожать детей без ВИЧ-инфекции.

Особое внимание следует обратить на наличие ВИЧ-отрицательных партнеров у ЛЖВ. Этот факт необходимо учитывать при диспансерном наблюдении пациентов, консультировании и назначении АРТ, в том числе и с целью профилактики передачи ВИЧ половым путем.

Как было показано, употребление ПАВ и злоупотребление алкоголем не всегда являются препятствием для получения медицинской помощи.

Все эти факторы необходимо учитывать при оказании медицинской помощи ЛЖВ, что важно для сохранения и улучшения качества их жизни не только как отдельных индивидуумов, но и как полноценных участников социально-демографических процессов в стране.

В.В. Покровский, Н.Н. Ладная, А.В. Покровская

Заболевания инфекционной природы еще остаются существенным фактором, ограничивающим продолжительность жизни людей и их численность. Постоянное обнаружение новых возбудителей болезней, которые быстрее распространяются благодаря развитию мирового рынка, эволюция микроорганизмов под влиянием расширяющейся деятельности человека, тотальное развитие устойчивости микроорганизмов к антибиотикам дают основание предполагать увеличение роли инфекций в демографических процессах, а обнаружение связи соматических заболеваний (язвы желудка, лимфом и др.) с инфекционными агентами предполагает определенное переосмысление понятия «эпидемиологический переход» в демографических процессах.

Ранее мы предложили классификацию групп инфекций по их влиянию на демографические показатели. Инфекции различаются разным уровнем летальности и/или поражают разные возрастные группы населения и, соответственно, в разной степени сокращают продолжительность жизни. Иная группа инфекций, мало влияя на продолжительность жизни, снижает репродуктивную способность (инфекционный паротит, инфекции, передаваемые половым путем) и рождаемость. Еще одна группа инфекций (краснуха, лихорадка Зика) не особенно влияет на продолжительность жизни и репродуктивную способность, но провоцирует появление неполноценного потомства, снижая численность населения через поколение. В другой классификационной системе следует выделить инфекционные заболевания, которые имеют тенденцию к тому, чтобы длиться пожизненно, но со временем приводят к отдаленным по времени смертельным осложнениям (ТБ, вирусный гепатит С), при этом мало и поздно проявляют себя симптомами и поэтому имеют преимущества в незаметном распространении.

Инфекция, вызываемая ВИЧ, заражение которым приводит к развитию смертельного СПИДа, сочетает худшие признаки всех перечисленных групп: вызывает преждевременные смерти, снижает фертильность, рождаемость, часто приводит к появлению на свет маложизнеспособных детей, длится пожизненно и поздно проявляет себя, благодаря чему контроль за ее распространением затруднен.

Пандемия ВИЧ-инфекции по своему влиянию на демографическую ситуацию вполне соизмерима с мировыми войнами: за 35 лет, прошедших с момента ее обнаружения, к концу 2015 г. она охватила более 78 млн человек, унесла 35-40 млн жизней. Только в 2015 г. в мире заразились ВИЧ 2,1 млн и умерли от СПИДа 1,1 млн человек (ЮНЭЙДС, 2016), и, несмотря на достижения в области лечения заболевания, эти потери еще долго будут продолжать расти.

Распространение ВИЧ/СПИД непосредственно снижает продолжительность жизни населения, его численность из-за преждевременной гибели мужчин и женщин в детородном возрасте, повышения детской смертности, а кроме того, ВИЧ-инфекция снижает репродуктивную функцию и число родов у ВИЧ-инфицированных женщин. ВИЧ/СПИД также влияет на демографическую ситуацию посредством экономических факторов. За счет снижения числа трудоспособного населения эпидемия ухудшает общие экономические показатели. С ВИЧ/ СПИД связывают также увеличение численности населения, не способного к труду и требующего социальной поддержки: инвалидов, детей, оставшихся сиротами из-за смерти родителей. По расчетам Международной организации труда, от ВИЧ/СПИД погибло 28 млн людей трудоспособного возраста, а в настоящее время инфицированы ВИЧ 36,5 млн работников, из них 4 млн утратили трудоспособность по причине ВИЧ/СПИД (ILO). Медицинская и социальная помощь больным с ВИЧ-инфекцией отвлекает значительные ресурсы от других областей здравоохранения, что увеличивает риск преждевременной смерти от других заболеваний. Требует дополнительного изучения влияние на демографические показатели некоторых мероприятий по предупреждению распространения ВИЧ, например, насколько повлияло на рождаемость обучение населения безопасному в плане заражения ВИЧ поведению (рекомендации по половому воздержанию, более позднему началу половой жизни, пользованию презервативами).

Всего за 30 лет ВИЧ удалось распространиться по всему земному шару, несмотря на то что вирус в естественных условиях передается от человека человеку немногими путями: при половых контактах и от матери плоду, а также при парентеральном попадании тканей ВИЧ-инфицированного лица в организм здорового (переливание крови, инъекции одним шприцем и т.п.). Биологическому успеху ВИЧ сопутствовало то, что инфицирование ВИЧ является пожизненным, случаев полного излечения, подразумевающих освобождение от вируса, не зафиксировано, а продолжительность жизни после заражения ВИЧ может превышать 20 лет, причем инфицирование в течение многих лет остается внешне незаметным. Быстрому распространению ВИЧ способствовали современные возможности перемещения ВИЧ-инфицированных лиц и развитие мирового рынка, вызывающее миграции больших групп населения.

В 2010-2012 гг. (как многие надеются, на самом высоком уровне мировой смертности от эпидемии) ВИЧ/СПИД как причина смерти занимал шестое место в мире. Наивысший уровень смертности от ВИЧ-инфекции наблюдался в странах с низким уровнем дохода, где смертность от ВИЧ/СПИД достигала второго места после респираторных инфекций верхних дыхательных путей. В странах со средним и низким уровнем дохода она была на седьмом месте, а в более процветающих странах ВИЧ-инфекция не входила в первую десятку причин смерти (ВОЗ, 2014).

Несмотря на то что самый высокий уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией наблюдается в южной и центральной частях Африки, численность населения большинства стран наиболее пораженного ВИЧ региона к югу от Сахеля продолжает расти благодаря уровню рождаемости. Влияние ВИЧ-инфекции на демографическую ситуацию в этом регионе более всего проявилось в снижении ожидаемой продолжительности жизни: в девяностые годы в большинстве пораженных ВИЧ стран региона этот показатель заметно снизился по сравнению с семидесятыми и стал вновь расти только после 2005 г. благодаря надеждам на успехи программ по массовому лечению ВИЧ-инфекции. В то же время рождаемость в этом регионе постепенно снижается, в связи с чем итоговое влияние ВИЧ/СПИД на демографическую ситуацию в Африке потребует более длительного рассмотрения.

Так, эпидемия ВИЧ/СПИД в ЮАР, начавшись в середине 1990-х годов, достигла невиданного масштаба всего за 20 лет, в этом большую роль сыграли миграционные связи с Центральной Африкой и сезонное перемещение работников внутри страны. По расчетам ЮНЭЙДС, в 2015 г. с ВИЧ жили 19,2% южноафриканцев в возрасте от 15 до 49 лет. Общий коэффициент смертности (на 1000 чел. населения) в ЮАР вырос с 7,86 в 1991 г. до 14,73 в 2006 г. и стал постепенно снижаться (до 12,41 в 2015 г.) только после широкого внедрения современных методов терапии ВИЧ-инфекции. Тем не менее в 2015 г. в ЮАР от ВИЧ/СПИД умерли 162,5 тыс. из всех 532 тыс. умерших (30,5%) (Statistics South Africa, 2016). При этом рождаемость продолжала сокращаться (Worldbank, 2016).

Снизить годовой уровень смертности от ВИЧ/СПИД в отдельных странах в последние годы удалось благодаря массовому применению специальных препаратов, подавляющих активность ВИЧ, - АРВП. В США в 2014 г. непосредственно от СПИДа умер 6721 человек, в несколько раз меньше, чем в 1995 г., хотя общее число ВИЧ-инфицированных американцев за эти годы увеличилось (CDC, 2016).

По предварительным расчетам, современное лечение ВИЧ-инфекции - АРТ - теоретически позволяет продлить жизнь инфицированных ВИЧ до средней продолжительности жизни в стране. На практике результат может быть несколько хуже. По данным одного из когортных исследований, законченных в 2011 г., ожидаемая продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных американцев в 20-летнем возрасте остается на 13 лет короче, чем у их неинфицированных сверстников. По данным английских исследователей (Croxford et al., 2016), риск преждевременной смерти у ВИЧ-позитивных англичан в 6 раз выше, несмотря на бесплатное лечение и медицинскую помощь. Разница в риске преждевременной смерти во многом связана с тем, что часть случаев ВИЧ-инфекции обнаруживается только при развитии СПИДа, когда эффективность лечения не столь высока. Кроме того, желаемый эффект от лечения достигается только в случае регулярного приема нескольких (3-4) препаратов, который предполагается осуществлять пожизненно, а это обусловливает высокую стоимость лечения, ограничивающую возможности его применения. Постоянную проблему представляет токсичность лекарственных препаратов для АРТ и особенности их взаимодействия с препаратами для лечения других заболеваний; значение этой последней проблемы возрастает по мере увеличения возраста ВИЧ-инфицированных, находящихся на АРТ. При несоблюдении режима АРТ возникают и распространяются устойчивые к лекарствам (резистентные) формы ВИЧ.

Исключительно важно, что АРТ приводит к тому, что получающий ее ВИЧ-инфицированный человек становится менее заразным для своих партнеров, поэтому на предположении, что максимальный (не менее 73%) охват ВИЧ-позитивного населения АРТ может привести к снижению передачи ВИЧ, останавливающему пандемию, основывается доминирующая в настоящее время программа борьбы с ВИЧ/СПИД. По этой доктрине обеспечение всем инфицированным ВИЧ доступа к лечению, правильный подбор лекарств и соблюдение режима их постоянного приема (приверженность АРТ) становятся уже не личной, а общественной проблемой.

По данным Роспотребнадзора, за время наблюдения с 1987 г. по декабрь 2018 г. умерли по разным причинам более 300 000 российских граждан, у которых была диагностирована ВИЧ-инфекция, из них умерли в 2015 г. - 27 564; в 2016 г. - 30 550; в 2017 г. - 31 298; в 2018 г. - более 33 000 человек.

Динамика смертей среди ВИЧ-инфицированных россиян отражена в табл. 12.1, в которой использовано сравнение данных, собираемых по независимым каналам Росстатом и Роспотребнадзором.

Таблица 12.1. Ежегодное количество смертей среди ВИЧ-позитивных граждан и количество смертей от ВИЧ-инфекции

Из таблицы видно, что и Росстат, и Роспотребнадзор отмечают постоянный рост числа смертей ВИЧ-инфицированных. Доля ВИЧ-инфекции как причины смерти (то есть СПИДа) также становится все более значимой, что связано с постепенным прогрессированием ВИЧ-инфекции у ранее зараженных ВИЧ. Логично, что еще 7 лет назад инфицированные ВИЧ граждане чаще умирали не от ВИЧ-инфекции, так как еще не дожили до стадии СПИДа.

По данным с сайта Росстата (рубрика «Смертность населения по причинам смерти в 2015 г., обновление от 26.05.2016 г.»), известно, что в 2015 г. ВИЧ-инфекция была причиной смерти 15 520 россиян, что составляет 45,1% из 34 372 всех умерших от «некоторых инфекционных болезней». Потери от ВИЧ-инфекции в 2015 г. впервые превысили потери от ТБ (13 484). В ряде регионов вклад ВИЧ-инфекции в смертность более значителен: в Москве «сейчас именно ВИЧ вносит основной вклад в смертность от инфекционных и паразитарных болезней (в 2014 г. 50% - у мужчин и 56% - у женщин)» (Андреев Е., Кваша Е., Харькова Т., 2016).

Смерти по причине ВИЧ-инфекции в 2015 г. составили 0,8% всех смертей россиян «в трудоспособном возрасте». Эта цифра кажется незначительной, если не учитывать, что ВИЧ-инфекция - это новая, еще недавно незаметная в статистике причина смерти, наиболее часто встречающаяся в относительно молодом возрасте. ВИЧ-инфекция как причина смерти в возрастной группе 30-39 лет была указана Росстатом в 2014 г. у 11 396 из 98 953 всех умерших россиян этого возраста, то есть ВИЧ-инфекция была у 11,5% умерших в возрасте 30-39 лет. Не менее половины ВИЧ-инфицированных умерли от СПИДа (см. табл. 12.1), что продвигает ВИЧ-инфекцию на лидирующие позиции (более 5%) среди преждевременных причин смерти в этом возрасте.

Рост числа смертей от ВИЧ-инфекции обусловил и общее увеличение числа смертей от инфекционных болезней в 2015 г., несмотря на уменьшение числа смертей от ТБ (13 394). В 2015 г. от «некоторых инфекционных заболеваний» «в трудоспособном возрасте» умерли 34 372 россиянина, тогда как в 2013 г. - 31 807; в 2014 г. - 32 103.

Приведенные выше данные в совокупности показывают, что ВИЧ-инфекция угрожает дальнейшим повышением смертности в возрастной группе 30-39 лет.

Процент женщин среди ВИЧ-инфицированных россиян достигает 40 и более, что прямо связано с фертильностью. Инфицирование ВИЧ большого количества женщин (более 410 тыс.) не может не сказаться на воспроизводстве населения. Наше исследование 2010 г. (А.В. Покровская, 2010) показало, что женщины с диагнозом СПИДа без АРТ умирали в более молодом возрасте (средний возраст мужчин - 34,8, медиана - 33 года; средний возраст женщин - 32,9, медиана - 31 год), а в другом исследовании (А.В. Покровская и др., 2016) мы отметили, что ВИЧ-инфицированные женщины пока (на момент исследования) имели меньше детей, чем все женщины в РФ, но количество родов у них растет благодаря тому, что во время беременности можно с успехом применять АРТ и другие меры, снижающие риск передачи ВИЧ от матери будущему ребенку. Однако эти методики требуют постоянного приема АРТ под регулярным наблюдением врачей. Из-за того что в России некоторые ВИЧ-инфицированные женщины еще употребляют наркотики, эти требования ими не всегда строго выполняются. По этой причине, несмотря на то что значение передачи ВИЧ от матери ребенку снижается, еще около 400 детей ежегодно в России заражаются от матерей во время беременности и родов или при грудном вскармливании, и в дальнейшем они будут нуждаться в АРТ, без которой погибнут. Оптимизм внушает то, что продолжительное применение АРТ может продлить их жизнь до детородного возраста и обеспечить рождение ими незараженного ВИЧ-потомства.

Несомненно, что ВИЧ был занесен на территорию России из-за рубежа разного рода путешественниками 20-30 лет назад, но в настоящее время число инфицированных иностранцев, выявляемых в России, по отношению к числу ВИЧ-инфицированных россиян выглядит незначительным, тем более что большая часть из них депортируется из России. За весь период наблюдения в России было зарегистрировано 29 625 иностранцев с ВИЧ-инфекцией, в том числе в 2016 г. - 1736, поэтому нет оснований считать, что иностранцы в настоящее время существенно влияют на распространение ВИЧ в России. Большее значение имеет внутренняя миграция, из-за которой ВИЧ распространяется по территориям страны.

Хотя проблема ВИЧ/СПИД в России до последнего времени не особенно привлекала внимание демографов, ее роль в демографических процессах постепенно возросла до заметного уровня. Приведенные данные указывают на продолжающееся распространение ВИЧ в России, ведущее к увеличению пораженности населения ВИЧ-инфекцией, а затем и к росту заболеваемости и смертности от СПИДа в самых активных возрастных группах населения. Из этого следует, что меры по противодействию ВИЧ/СПИД пока недостаточны для того, чтобы преодолеть вредные для демографической ситуации в России последствия эпидемии.

Актуальнейшей задачей мирового сообщества, к решению которой призывают все международные организации, является обеспечение дешевой АРТ ВИЧ-позитивных в развивающихся странах, где проживает большинство ВИЧ-инфицированного населения (ЮНЭЙДС, 2013). Однако первостепенная задача состоит не в том, чтобы лечить уже зараженных ВИЧ людей, а в том, чтобы предупредить заражение. Экономически развитым странам удалось снизить число новых случаев заражения ВИЧ до уровня, при котором затраты на АРТ даже при их высокой стоимости не представляют угрозы для общего благосостояния общества. Этого удалось достигнуть благодаря расширенным программам по информированию и обучению населения, а также вследствие широкого применения специальных программ для отдельных уязвимых для ВИЧ групп (программы уменьшения вредных последствий от зависимости от наркотиков и др.). В настоящее время в Западной Европе, Северной Америке и Океании большая часть новых случаев ВИЧ-инфекции связана с заражением при гомосексуальных половых контактах. Но так как информирование и обучение оказались в этой группе недостаточно эффективными, наибольшие надежды по предупреждению передачи ВИЧ в этой группе возлагают на превентивное назначение АРТ не инфицированным ВИЧ лицам из групп повышенного риска заражения (в первую очередь мужчин, имеющих секс с мужчинами) - на «доконтактную профилактику (ДКП) ВИЧ» (ВОЗ, 2013). К сожалению, большая часть этих программ в России не применяется.

Достаточно успешно бороться с ВИЧ-инфекцией могут и развивающиеся страны. Иллюстрацией этого положения может считаться Таиланд (население 68 млн человек), где число новых случаев снизилось с 152 тыс. в 1992 г. до 7 тыс. в 2015 г. При этом годовая стоимость программ по ВИЧ/СПИД в Таиланде составляет около 300 млн долл. США, что близко к аналогичными расходам федерального бюджета РФ в 2016 г., но в 2 раза выше в пересчете на численность населения. Эти программы позволяют обеспечить АРТ 65% ВИЧ-позитивных таиландцев (HIV and AIDS data hub for ASIA and Pacific 2015). Но, как писал популярный в России в 2000-х годах американский философ Ф. Фукуяма, «хотя заметная часть проблем борьбы со СПИДом - вопрос ресурсов, другой ее важный аспект - способность правительства осуществлять программы здравоохранения» (Фукуяма Ф., 2006).

Быстрые темпы прироста новых случаев ВИЧ-инфекции, высокий уровень пораженности населения России, сопровождающийся существенным ростом смертности от СПИДа в возрастной группе 30-40 лет, свидетельствуют о том, что дальнейшее развитие эпидемии ВИЧ/СПИДа может ухудшить демографическую ситуацию в Российской Федерации и ослабить экономическую мощь страны.

Для предотвращения новых случаев заражения ВИЧ в России необходимо внедрение более эффективных программ профилактики ВИЧ-инфекции, а для увеличения продолжительности жизни ВИЧ-позитивных россиян необходимо совершенствование и расширение программ по лечению ВИЧ-инфекции. Необходимы и более углубленные исследования социальных, психологических и демографических аспектов распространения ВИЧ/СПИД.

Е.В. Буравцова

Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции основана на выявлении маркеров ВИЧ (антител, вирусных антигенов, РНК ВИЧ и провирусной ДНК ВИЧ).

Специфические антитела к ВИЧ образуются вскоре после инфицирования, однако точное время их появления зависит от свойств организма человека и ВИЧ. Методы определения антител и антигенов ВИЧ обладают высокой чувствительностью и позволяют своевременно выявлять большинство инфицированных (эпидемиологическая чувствительность), однако эти методы отличаются по своей способности выявлять низкие концентрации антител/антигенов (аналитическая чувствительность метода), например, в период до полной сероконверсии.

Стандартным методом диагностики ВИЧ-инфекции служит определение антител/антигенов к ВИЧ с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА). В диагностических лабораториях для проведения этих исследований должны использоваться сертифицированные в установленном порядке коммерческие наборы.

Обнаружение маркеров ВИЧ свидетельствует, что инфицирование произошло.

ИФА широко используют для скрининга на наличие антител и антигенов ВИЧ. Методы ИФА основаны на простой методологии, обладают высокой чувствительностью и пригодны для исследования большого числа образцов.

Общее свойство всех вариантов ИФА - использование ферментных конъюгатов, связанных со специфическим антителом или антигеном ВИЧ, и субстрата/хромогена, дающего окраску в реакции, катализируемой связанным ферментным конъюгатом. Комбинированные ИФА-тесты нового поколения одновременно выявляют как антитела, так и антигены ВИЧ. Преимуществом этих тестов признано сокращение времени, необходимого для проведения анализа, снижение трудозатрат и большая экономичность по сравнению с прежними тестами, когда каждый из анализов выполняли индивидуально.

Эти тесты демонстрируют высокую аналитическую чувствительность, которая связана с использованием комбинации метода III поколения («сэндвича») для выявления антител и одновременного выявления р24 антигена ВИЧ.

ИХЛА - современный метод лабораторной диагностики. В ИХЛА используется иммунологическая реакция, где в качестве субстрата присоединяются люминофоры - вещества, светящиеся в ультрафиолете. Уровень свечения измеряется на специальных приборах - люминометрах. Метод схож с ИФА, но обладает большей специфичностью и чувствительностью, а также его проведение занимает меньше времени.

Быстрые тесты для определения специфических антител к ВИЧ - тесты, которые можно выполнить менее чем за 60 мин. В качестве исследуемого материала можно использовать кровь, сыворотку, плазму крови и слюну (соскоб со слизистой оболочки десен). При правильном исполнении быстрые тесты на антитела к ВИЧ достаточно точны и широко применяются в ряде ситуаций.

Существуют различные варианты проведения быстрых тестов: мембранные устройства для концентрации иммунного материала, иммунохроматографические полоски (латеральная диффузия), гребенчатые устройства.

Области применения простых/быстрых тестов:

Каждое исследование на ВИЧ с применением простых/быстрых тестов должно сопровождаться обязательным параллельным исследованием той же порции крови стандартными методами ИФА, ИХЛА, иммунного блоттинга (ИБ) или направлением пациента на обследование.

ИБ - единственный применяемый в практическом здравоохранении подтверждающий метод для выявления антител к ретровирусам, признанный в настоящее время «золотым стандартом» подтверждения результатов в отношении ВИЧ.

Метод основан на использовании электрофореза для разделения антигенов ВИЧ, полученных из вирусного лизата. Разделение антигенов позволяет выявлять специфические антитела к каждому из антигенов вируса в ходе проведения исследования, сходного с методикой ИФА.

Реакция с положительным образцом сыворотки дает набор полос, характерный для ВИЧ. Многие из этих полос идентифицированы со специфическими продуктами вирусных генов. Вирусные антигены ВИЧ-1 разделяют на следующие компоненты (сверху вниз): gp160, gp120, p68, p55, p51, gp41, p31, p25, p18. Обозначение «gp» относят к гликопротеидам; «p» означает протеины. Цифры обозначают молекулярную массу. Важно помнить, что невирусные белки, происходящие из клеток хозяина, в которых выращивают вирус, также присутствуют на полоске нитроцеллюлозы. Они могут образовывать полосы во многих местах, однако чаще находятся вблизи средних значений молекулярной массы (40-60 кДа). Наличие этих невирусных белковых полос может создавать трудности при интерпретации результатов за счет неспецифических реакций.

В зависимости от присутствующих в образце антител, реагирующих с разделенными антигенами ВИЧ, получаются разные профили полос. Тип профиля (комбинация и интенсивность присутствующих полос) определяет, является ли человек, сыворотка которого анализируется, положительным в отношении антител к ВИЧ. Интерпретация результатов ИБ - отрицательный, положительный, неопределенный - зависит от ряда критериев.

Рекомендации Центра по контролю за заболеваниями США (от англ. Centers for Disease Control and Prevention - CDC) используют для вывода о положительном результате наличия реакции, по крайней мере, со следующими антигенами: p25, gp41, gp120/160. В настоящее время отрицательным результатом признано отсутствие всех полос или слабое реагирование с белком р18.

Рекомендации ВОЗ требуют для вывода о положительном результате наличия реагирования, по крайней мере, со следующими антигенами: два белка env (gp120 и gp160 или gp120 и gp41, gp160 и gp41 ± другие белки).

Вывод о неопределенном результате делают, когда присутствует один или несколько антигенов, которые, однако, не удовлетворяют критериям положительного результата. Сыворотки ряда неинфицированных людей могут реагировать с одним или несколькими антигенами при исследовании в ИБ. Такую реакцию могут давать до 15% нормальных неинфицированных.

Соответственно, если получены отрицательные результаты при исследовании сыворотки в ИФА, эту сыворотку тестировать в ИБ не рекомендуется. Большинство сывороток, дающих неопределенный результат, обнаруживают лишь слабую реакцию в отношении белков gag (обычно p18, p25 и/или p55); бывают и другие комбинации, но они встречаются нечасто. У некоторых людей с неопределенными результатами (например, реакции с p25 и p55) впоследствии происходит сероконверсия; это свидетельствует о том, что наличие профиля, состоящего из p25 и p55, может быть индикатором ранней инфекции. Наоборот, у других людей с аналогичным профилем, наблюдавшихся в течение длительного срока (годы), сероконверсия никогда не наступала (то есть они не были инфицированы). По существу, большинство неопределенных результатов, получаемых при исследовании в ИБ, связаны с неинфицированными людьми, которые дают профиль p25 и/или p55.

Людям с неопределенным результатом в ИБ необходимо повторное тестирование в зависимости от белкового профиля. Если это возможно, повторное тестирование в более поздний срок следует выполнять параллельно с повторным определением исходного образца в одном и том же опыте с одним и тем же набором и в одинаковых условиях определения, чтобы гарантировать возможность прямого сравнения образцов. ВОЗ рекомендует проводить повторное тестирование через 2 нед, если исходно получены «подозрительные профили» в ИБ, хотя другие организации рекомендуют подождать от 1 до 6 мес перед проведением повторного анализа. Если при повторном тестировании, выполненном в течение 6 мес, результаты становятся отрицательными или если в отношении характера полос не отмечена прогрессия, инфекцию ВИЧ, как правило, можно исключить. По непонятным причинам у многих людей неопределенные результаты сохраняются в течение долгих лет, но эти люди не инфицированы. Если при повторном анализе выявлена серологическая прогрессия (большее число положительных полос или более интенсивное их окрашивание) или конверсия к положительному результату (сероконверсия), это означает, что соответствующий человек был, вероятно, инфицирован на момент первого анализа (ранняя инфекция). Значение неопределенного результата при исследовании в ИБ зависит от факторов риска, клинического состояния больного и полученного профиля полос.

Лица из групп высокого риска имеют большую вероятность сероконверсии при повторных исследованиях, поскольку вероятность их инфицирования высока. Отдельные типы профилей ИБ - более надежные индикаторы ранней инфекции (например, наличие p25, p31 и p55), чем другие (например, только p18). Многие исходно неопределенные результаты, которые в последующем стали отрицательными или остаются неопределенными, вероятно, возникают вследствие неспецифических реакций, гипергаммаглобулинемии, наличия перекрестно реагирующих антител, инфекции ВИЧ-2 или инфицирования неизвестным, но родственным ретровирусом. Аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка) могут вызывать ложноположительные результаты анализов при исследовании на наличие антител к ВИЧ, в том числе и в ИБ. Также необходимо помнить, что отдельные люди с поздними стадиями заболевания могут терять реактивность в отношении р25, а также антитела, реагирующие с другими белками вируса. Поэтому больные на более поздних стадиях заболевания могут давать неопределенные результаты при исследовании в ИБ. При неопределенном результате исследования в ИБ для решения вопроса инфицирования ВИЧ могут потребоваться дополнительные исследования, такие как полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Альтернативой классическому ИБ выступает линейный иммунный анализ (линейный блот). В этом методе рекомбинантные антигены или синтетические полипептидные антигены ВИЧ-1 и ВИЧ-2 наносят на полоску нитроцеллюлозы, а не подвергают электрофорезу, как это делается в ИБ. Такое использование «искусственных» антигенов уменьшает наличие контаминирующих веществ из клеточной культуры, которые могут давать ложные реакции. Подтверждено, что чувствительность и специфичность этих тестов соответствуют чувствительности и специфичности классического ИБ.

В биологическом отношении ВИЧ-2 весьма сходен с ВИЧ-1: геном ВИЧ-2 примерно на 60% гомологичен с ВИЧ-1 в более консервативных генах gag и pol и на 30-40% гомологичен в других вирусных генах и последовательностях LTR (от англ. Long terminal repeats - длинные концевые повторы). Антигены ВИЧ-2 сходны с антигенами ВИЧ-1, однако их молекулярные массы могут несколько отличаться. Например, белки gag (p) ВИЧ-2 обозначают как p56, p26 и p16; белки pol - p68 и p34; гликопротеины оболочки (gp) - gp36 (или gp41), gp140 и gp105. Как и в случае тестов для скрининга на ВИЧ-1, существует ряд вариантов для выявления антител к ВИЧ-2, включая ИФА, ИБ и быстрые/простые тесты. Для диагностики ВИЧ-2 с 1991 г. используют комбинированный диагностикум ВИЧ-1/2, который содержит антигены обоих вирусов.

Стандартным методом лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции служит одновременное определение антител к ВИЧ-1/2 и антигена р25/24 ВИЧ с помощью диагностических тестов ИФА и ИХЛА, разрешенных к применению в Российской Федерации в установленном порядке. Для подтверждения результатов в отношении ВИЧ применяются подтверждающие тесты (иммунный, линейный блот). У детей первого года жизни и лиц, находящихся в инкубационном периоде, для подтверждения диагноза и своевременного назначения АРТ может быть использовано определение РНК или ДНК ВИЧ молекулярно-биологическими методами.

Диагностический алгоритм тестирования на наличие антител к ВИЧ состоит из двух этапов - скрининга и подтверждения результатов скринингового исследования.

Отрицательный результат в первой постановке будет окончательным, образец признают не содержащим антитела к ВИЧ. Результат передают в лечебное учреждение, направившее кровь на исследование, или на руки обследуемому человеку. Результат действителен в течение месяца с момента проведения анализа.

Если получен положительный результат в ИФА или ИХЛА, анализ проводится последовательно еще 2 раза (с той же сывороткой и в той же тест-системе, вторая сыворотка запрашивается только в случае невозможности направления для дальнейшего исследования первой сыворотки). Если получены два положительных результата из трех постановок, сыворотка считается первично-положительной и направляется в референс-лабораторию для дальнейшего исследования.

Первично положительная сыворотка повторно исследуется в ИФА или ИХЛА во второй тест-системе другого производителя, отличающейся от первой по составу антигенов, антител или формату тестов. При получении отрицательного результата сыворотка повторно исследуется в третьей тест-системе, отличающейся от первой и второй по составу антигенов, антител или формату тестов. Используемые вторая и третья тест-системы должны иметь аналогичные и более высокие аналитические характеристики (чувствительность, специфичность) по сравнению со скрининговой тест-системой. В случае получения отрицательного результата (во второй и третьей тест-системах) выдается заключение об отсутствии антител/ антигенов ВИЧ. При получении положительного результата (во второй и/или третьей тест-системе) сыворотку необходимо исследовать в иммунном или линейном блоте. Результаты, полученные в подтверждающем тесте, интерпретируются как положительные, неопределенные и отрицательные.

Положительными (позитивными) считают пробы, соответствующие критериям позитивности используемого теста.

Отрицательными (негативными) считают пробы, соответствующие критериям негативности в данном тесте.

Неопределенными (сомнительными) считают пробы, соответствующие критериям неопределенности данного теста.

При получении отрицательного и сомнительного результатов в иммунном или линейном блоте рекомендуется исследовать биологический образец в тест-системе для определения р25/24 антигена или ДНК/РНК ВИЧ.

При получении отрицательного или неопределенного результата в подтверждающем тесте и выявлении антигена р25/24 или выявлении ДНК/РНК ВИЧ пациент направляется к врачу-инфекционисту уполномоченной специализированной медицинской организации, осуществляющей организационно-методическую работу по проведению диагностических, лечебных, профилактических и противоэпидемических мероприятий по ВИЧ-инфекции, для клинического осмотра, сбора анамнеза, установления диагноза ВИЧ-инфекции или (если исследование не проводилось ранее) забора крови для определения РНК/ДНК ВИЧ молекулярно-биологическими методами.

Если получены отрицательные результаты при определении ДНК/РНК ВИЧ, то проводятся повторные исследования на антитела/антигены к ВИЧ через 3 мес. Если через 3 мес после первого обследования вновь будут получены неопределенные результаты в ИБ, ИФА или ИХЛА, а у пациента не будут выявлены факторы риска заражения, ДНК/РНК ВИЧ и клинические симптомы ВИЧ-инфекции, результат расценивается как ложноположительный. (При наличии эпидемиологических и клинических показаний серологические исследования проводятся повторно по назначению лечащего врача или эпидемиолога).

В особых случаях (у лиц, находящихся в инкубационном периоде), когда диагноз ВИЧ-инфекции поставлен на основании клинических и лабораторных показателей (выявление ДНК/РНК ВИЧ), следует провести повторное исследование на наличие антител к ВИЧ в иммунном или линейном блоте через 6 мес, а при получении пациентом АРТ - через 12 мес.

При получении положительных результатов в двух тест-системах на этапе подтверждения результатов скрининга и отрицательных результатов в ИБ и тесте для определения антигена р25/24 необходимо повторить исследование через 2 нед.

Л.В. Серебровская, О.Н. Хохлова, Л.А. Иванова, Д.Е. Киреев, Г.А. Шипулин

Дополнительным методом лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции является определение провирусной ДНК методом ПЦР, поскольку стандартный протокол серологического тестирования позволяет в большинстве случаев с высокой чувствительностью выявлять пациентов, инфицированных ВИЧ. Однако в ряде случаев серологическое тестирование может оказаться малоэффективным (например, у пациентов с агаммаглобулинемией, в период серонегативного окна после инфицирования, а также у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей). У некоторых пациентов (в частности, беременные или люди с аутоиммунными заболеваниями) могут наблюдаться ложноположительные серологические реакции. Во всех этих случаях тест на наличие ДНК провируса ВИЧ может существенно помочь в подтверждении или исключении диагноза ВИЧ-инфекции.

Наиболее часто выявление провирусной ДНК ВИЧ в качестве метода ранней лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции назначают детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей, поскольку материнские антитела к ВИЧ у таких детей могут наблюдаться в течение 12-18 мес и в отсутствие ВИЧ-инфекции (WHO recommendations on the diagnosis of HIV infection in infants and children, 2010). В отличие от определения РНК ВИЧ, который предпочтителен при выявлении лиц в период серологического окна, поскольку обладает наибольшей чувствительностью у данной когорты пациентов, для диагностики ВИЧ-инфекции у новорожденных рекомендуется выявлять именно ДНК провируса ВИЧ. Это связано с тем, что профилактическая АРВТ, проводимая во время беременности матери и после рождения ребенку, может существенно снизить репликацию вируса, что приведет к снижению концентрации РНК ВИЧ и повысит вероятность получения ложноотрицательного результата тестирования ребенка. Кроме того, большая стабильность молекулы ДНК по сравнению с РНК дает возможность надежного использования для диагностики такого вида клинического материала, как сухие пятна крови.

Дополнительное направление использования тестов на наличие ДНК провируса ВИЧ - подтверждение сомнительных результатов ИБ. В данной ситуации необходимо подтвердить наличие вируса иммунодефицита прямыми методами. Выбор маркера ДНК провируса при этом обусловлен тем, что уровень репликации ВИЧ может значительно варьировать у пациентов на разных стадиях заболевания, вплоть до неидентифицируемых концентраций вируса (особенно на начальных стадиях ВИЧ-инфекции), в то время как встроенная ДНК ВИЧ сохраняется в пуле CD4⁺-лимфоцитов и напрямую не зависит от репликации вируса.

Наиболее современные диагностические наборы разработаны таким образом, что позволяют выявлять одновременно как ДНК провируса, так и вирусную РНК. Выявление обоих типов нуклеиновых кислот (НК) вируса позволяет добиться максимальной диагностической чувствительности. При этом, естественно, для анализа необходимо использовать цельную кровь либо сухие пятна крови, то есть те виды клинического материала, которые содержат как клеточную фракцию, так и плазму/сыворотку крови.

Подробная методика представлена в приложении 21.

Для ВИЧ-инфекции характерны постепенное снижение числа CD4⁺ Т-лимфоцитов и прогрессирующая иммунная дисфункция. Количество CD4⁺ Т-лимфоцитов продолжает оставаться основным лабораторным маркером прогрессии ВИЧ-инфекции и служит критерием для назначения АРТ.

Стандартным методом определения CD4⁺ Т-лимфоцитов в настоящее время является проточная цитометрия. Эта технология позволяет измерять физические и/или химические характеристики клеток или других биологических и небиологических частиц, находящихся в потоке жидкости. Метод проточной цитометрии позволяет получить информацию об относительном размере клетки и ее относительной гранулярности; в результате взаимодействия образца с моноклональными антителами, конъюгированными с флюорохромами, по интенсивности флюоресцентного свечения можно оценить наличие на клетке тех или иных рецепторов.

При окрашивании клетки моноклональными антителами, меченными флюорохромами, появилась возможность идентифицировать популяции клеток по набору характерных для них строго определенных поверхностных антигенов и их функционального состояния.

Современные проточные цитометры могут регистрировать несколько параметров для каждой отдельной клетки со скоростью до 10 тыс. клеток в секунду, что гарантирует статистическую достоверность результатов.

К 2010 г. на территории РФ практически все лаборатории Центров по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями оснащены современными проточными цитометрами. Подробнее об особенностях определения количества CD4⁺ Т-лимфоцитов методом проточной цитометрии см. в приложении 21.

Для ВИЧ-инфекции характерно изменение активности вирусной репликации. По мере того как снижается способность организма осуществлять подавление репликации ВИЧ и элиминировать вирусные частицы, происходит повышение концентрации ВИЧ (ВН) в биологических жидкостях, в том числе в крови. Динамическое исследование ВН (наряду с оценкой количества CD4⁺ Т-лимфоцитов) у пациентов до начала терапии позволяет косвенно оценить состояние иммунитета, а также прогнозировать скорость и тяжесть течения заболевания, тем самым делая возможным определить оптимальное время начала действия АРВП. При помощи лекарственных препаратов удается подавить вирусную репликацию до минимального уровня. Мониторинг изменения концентрации ВИЧ в процессе противовирусной терапии позволяет вовремя оценить ее эффективность и в случае неудачи подобрать новую комбинацию препаратов. В настоящее время концентрация РНК ВИЧ в плазме крови (или ВН ВИЧ) признана одним из важнейших показателей как на этапе назначения терапии, так и в процессе лечения.

Методику измерения концентрации РНК ВИЧ в плазме крови см. в приложении 21.

Синоним: определение резистентности ВИЧ (при использовании подхода, основанного на анализе генома ВИЧ, часто обозначают как генотипирование ВИЧ).

Внедрение АРВП в практику лечения ВИЧ-инфекции позволило значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов. Однако возникновение устойчивых штаммов ВИЧ - одна из основных причин неэффективности АРТ.

Быстрое развитие устойчивости обусловлено высокой скоростью репликации ВИЧ [ежедневно образуется почти 10 млн новых вирусных частиц (Perelson, 1996)], а также очень большой частотой ошибок репликаций, совершаемых обратной транскриптазой ВИЧ. Это приводит к высокой частоте мутаций и постоянному образованию новых вариантов вируса даже в отсутствие лечения. Под давлением АРВП происходит селекция устойчивых штаммов, которые, избегая воздействия АРТ, активно реплицируются, занимая доминирующее положение. Первый индикатор активации ВИЧ на фоне развития резистентности - увеличение ВН. При сохранении прежней схемы терапии ВИЧ-инфекция быстро прогрессирует. Для оптимальной модификации схемы лечения необходимо знать профиль устойчивости ВИЧ у пациента.

Существуют различные тесты, направленные на исследование резистентности ВИЧ к лекарственным препаратам, которые разделяют по принципу действия на две большие группы: методы, основанные на фенотипировании (определение свойств вируса), и методы, основанные на генотипировании (анализ генома ВИЧ) вируса. Ввиду большей трудоемкости и высокой себестоимости фенотипические методы в рутинной практике в РФ не используют. Основным методом определения резистентности ВИЧ в РФ выступает определение наличия специфических мутаций устойчивости в генах-мишенях современных АРВП (протеазы, обратной транскриптазы, интегразы, поверхностных белках gp41 и gp120) методом определения нуклеотидной последовательности (секвенирование) генома ВИЧ (см. приложение 21).

Синонимы: HLA-типирование локуса В, определение генетической предрасположенности к реакции гиперчувствительности (РГЧ) к препарату абакавир.

В настоящее время одним из интенсивно развивающихся направлений диагностики стал поиск прогностических генетических маркеров течения ВИЧ-инфекции и ответа на АРТ. Установлено несколько десятков полиморфизмов генов человека, определяющих степень восприимчивости и быстроту прогрессии ВИЧ-инфекции (например, мутации гена рецептора CCR5), вероятность развития аллергических реакций в ответ на АРВП (HLA B*5701), скорость метаболизма лекарственных препаратов, влияющая на эффективность терапии и степень выраженности побочных эффектов (полиморфизмы генов CYP2D6, CYP2C9 и др.). Однако на сегодняшний день для использования в клинической практике рекомендовано только определение аллеля главного комплекса гистосовместимости HLA B*5701 как доказанной причины развития РГЧ к абакавиру с высоким прогностическим и клиническим значением результата тестирования.

РГЧ к абакавиру - мультиорганный клинический синдром, обычно обнаруживаемый в течение первых 6 нед после начала приема этого препарата. Такая реакция была обнаружена в среднем у 5-8% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Согласно результатам отечественных научных работ, посвященных оценке распространенности аллеля HLA B*5701, среди ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации в исследуемых когортах частота варьировала от 3,7 до 5,67% (Киреев Д.Е., 2010; Канестри В.Г., 2014).

При прекращении приема абакавира все симптомы РГЧ пропадали в течение нескольких дней. В то же время повторное назначение и прием абакавира способны вызвать острый, тяжелый приступ РГЧ, который может носить жизнеугрожающий характер (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. Department of Health and Human Services, дата обновления 25.11.2018).

Практически все истинные РГЧ на абакавир обусловлены генетической расположенностью - носительством аллеля HLA B*5701 главного комплекса гистосовместимости (MHC - от англ. major histocompatibility complex) I класса.

Широкомасштабное исследование PREDICT-1 было проведено для определения эффективности скрининга на наличие аллеля HLA B*5701 для предотвращения возникновения РГЧ. В этом двойном слепом проспективном рандомизированном исследовании участвовали 1956 пациентов, не получавших ранее абакавир. Все больные были разделены на две группы: контрольную и исследуемую. Всем пациентам контрольной группы была назначена абакавирсодержащая терапия. Пациентам исследуемой группы вначале был проведен тест на наличие аллеля HLA B*5701, и только в случае его отсутствия назначалась терапия, содержащая абакавир [Mallal S., Philips E., Carosi G. et al. HLA B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir // N. Engl. J. Med. - 2008. Vol. 358. N. 6. P. 568-579]. Общая распространенность аллеля HLA B*5701 в данной выборке пациентов составила 5,6%. Скрининг на HLA B*5701 полностью исключил иммунологически обусловленную РГЧ к абакавиру по сравнению с контрольной группой (0 против 2,7%). Таким образом, можно сказать, что прогностическое значение отрицательного результата (NPV - от англ. negative predictive value) теста составила 100%, то есть отрицательный результат исключает возникновение абакавиробусловленной РГЧ. Следует отметить, что в описанном исследовании общее количество случаев РГЧ или РГЧ-подобных состояний составило 3,4% в исследуемой группе против 7,8% в контрольной группе. Это свидетельствует о том, что отсутствие аллеля HLA B*5701 исключает развитие абакавиробусловленной РГЧ, но не исключает развития РГЧ, связанной с другими причинами.

В настоящее время, основываясь на результатах широкомасштабных исследований, международные эксперты считают строго необходимым выполнение исследования на наличие аллеля HLA B*5701 сразу после постановки диагноза (EACS Guidelines, 10.2017) либо перед назначением абакавирсодержащих схем АРТ (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. Department of Health and Human Services, дата обновления 25.11.2018).

Методика представлена в приложении 21.

Проникновение ВИЧ в клетки человека сопровождается взаимодействием белка вируса gp120 с рецептором CD4⁺ и одним из клеточных корецепторов: CCR5 или CXCR4. При инфицировании ВИЧ в основном происходит передача вирусов, тропных к корецептору CCR5 (R5-вирусы), поэтому во время острой стадии инфекции от большинства ВИЧ-инфицированных пациентов выделяют R5-тропные вирусы. По мере течения ВИЧ-инфекции в большинстве случаев вирусы изменяют тропизм с R5 на X4. Такое изменение тропизма обычно влечет за собой более быстрое снижение количества CD4⁺ Т-лимфоцитов. Как правило, от пациентов с опытом АРТ, имеющих вирус с обширной лекарственной устойчивостью, выделяют X4-или R5X4-тропные вирусы (вирусы, имеющие двойную тропность). Содержание X4- или R5X4-тропных вирусов возрастает более чем до 50% у пациентов, находящихся на лечении, с количеством CD4⁺ Т-лимфоцитов <100 клеток/мм³.

В последние годы определенные надежды в увеличении эффективности лечения ВИЧ-инфекции возлагают на новые классы препаратов, к которым относят антагонисты корецептора CCR5. Однако активность данных препаратов ограничивается R5-тропными вирусами; препараты этой группы неэффективны против X4-тропных, а также R5X4-тропных вирусов. Таким образом, перед назначением препаратов из класса ССR5-антагонистов (основной представитель класса - мара-вирок, MVC) необходимо определить тропизм ВИЧ у пациента.

Методика представлена в приложении 21.

В.В. Покровский, А.В. Покровская, А.В. Кравченко

Исторически сложилось, что клиническое течение ВИЧ-инфекции начали изучать, можно сказать, от конца к началу: первоначально был обнаружен клинически яркий фатальный финал ВИЧ-инфекции - СПИД. По какому-то другому сценарию обнаружение ВИЧ-инфекции и не могло произойти, поскольку клиническая картина начальных стадий заболевания в большинстве случаев бывает «бледной», то есть не имеет явных специфических клинических признаков, за исключением лимфаденопатии, на которую клиницисты обычно не обращают внимания. Описание «эпидемии лимфаденопатии» у мужчин-гомосексуалистов, связанной с развитием СПИДа, непосредственно предшествовало первому выделению возбудителя заболевания. И уже тот факт, что сначала ВИЧ был выделен не от больного СПИДом, а от пациента с лимфаденопатией, указывал на возможность клинического разнообразия новой инфекции.

ВИЧ-инфекция принадлежит к особой группе инфекционных заболеваний, которые характеризуются тем, что возбудитель заболевания, несмотря на активацию иммунитета пораженного организма, следующую за инфицированием, адаптируется к защитным реакциям и сохраняется в организме хозяина долгие годы. Лишь по истечении значительного времени инфекционный процесс ВИЧ-инфекции проявляется СПИДом, то есть вторичными поражениями, возникающими уже как следствие нарушения иммунной регуляции. При этом непосредственное разрушительное воздействие вируса дополняется сложными патологическими процессами дезадаптационного характера.

Такое развитие инфекционного процесса не является безусловной особенностью ВИЧ-инфекции. Как постепенно выясняется, многие другие хронические инфекционные процессы, например вызываемые вирусами гепатитов BиC, вирусами герпетической группы, папилломавирусом, которые десятилетиями не сопровождаются клиническими проявлениями и рассматривались чаще как относительно безобидное «носительство», со временем приводят к развитию угрожающих для жизни хозяина состояний. Возникновение цирроза (за которым следует развитие гепатокарциномы) при хронических гепатитах, как и развитие СПИДа, при ВИЧ-инфекции обусловлено специфическими свойствами возбудителей, для которых мишенью служат в первом случае гепатоциты, а во втором - клетки, обладающие рецептором CD4.

Сложившееся у обывателей представление об инфекционных заболеваниях рисует типичную картину течения: за короткой стадией инкубации следует бурная ответная реакция организма, вследствие которой происходит освобождение организма от инфекционного агента. Смерть зараженного организма или хронизация инфекционного процесса рассматривается в контексте этих бытовых представлений как неудачи иммунного ответа. Однако смерть хозяина означает и гибель паразита. С позиции интересов самого паразита смерть хозяина является при большинстве инфекций нежелательным исходом, в то время как хронизация оставляет ему возможности для дальнейшего распространения. Для инфекционных агентов, возможности которых к распространению относительно невелики, хронизация инфекционного процесса является оптимальным решением. В настоящее время благодаря увеличению продолжительности жизни населения и появлению возможности долгосрочного наблюдения за пациентами такие инфекции стали обращать на себя более пристальное внимание исследователей.

В известной степени развитие смертельного для хозяина СПИДа на фоне ВИЧ-инфекции является нежелательным эффектом не только для человека, но и для вируса. Существует мнение, что в ходе эволюционного развития инфекций этой группы у приматов должны постепенно формироваться устойчивые популяции обезьян и их вирусов, которые проявляют друг к другу завидную толерантность. Эта теория основывается на том, что многие вирусы иммунодефицитов обезьян успешно циркулируют среди представителей вида хозяина, но не вызывают у них СПИДа. Тем не менее при переходе паразита к другому виду обезьян у новых хозяев может возникнуть заболевание, подобное СПИДу. В дальнейшем за счет гибели особо неустойчивой части населения в популяции приматов должно произойти накопление более устойчивых к возбудителю индивидуумов, после чего наступает взаимная адаптация видов хозяина и возбудителя. Однако этот процесс длится, видимо, десятки тысяч лет. Менее вероятно формирование полностью устойчивой к заражению данным видом популяции приматов, так как зараженные обезьяны вследствие длительности развития инфекционного процесса успевают обзавестись потомством, которое способно продолжать формировать популяцию.

В общем виде течение ВИЧ-инфекции представляется следующим образом: в первый период вслед за заражением после инкубационного периода возникает острый инфекционный процесс, который имеет разную степень клинической выраженности, затем наступает многолетний малосимптомный латентный период, сменяющийся стадией клинических проявлений иммунного дефицита, которые приводят к гибели больного. Все эти периоды связаны с различной активностью ВИЧ и разной степенью вовлечения иммунной системы. Попытки разделения периодов течения ВИЧ-инфекции на отдельные периоды подробно представлены в разделе, посвященном классификации ВИЧ-инфекции и СПИДа.

Инкубационным называют период от заражения до появления клинических признаков заболевания. Поскольку при ВИЧ-инфекции иногда единственный признак ответа организма на внедрение возбудителя - появление антител к ВИЧ, то и инкубационный период может иногда представлять собой промежуток времени между заражением и появлением антител к ВИЧ. В инкубационном периоде диагноз ВИЧ-инфекции можно установить, обнаружив сам вирус, его антигены или его генный материал. По мере совершенствования технологий время, прошедшее от заражения ВИЧ до обнаружения маркеров ВИЧ-инфекции, сокращается до нескольких дней.

Иногда инкубационным периодом при ВИЧ-инфекции называют весь период, предшествующий развитию выраженного иммунного дефицита, то есть СПИДа, но это является грубой ошибкой. Инкубационный период может быть только у ВИЧ-инфекции; у СПИДа, то есть у синдрома, инкубационного периода быть не может.

Выделение инкубационного периода в качестве отдельного этапа (стадии) ВИЧ-инфекции имеет принципиальное значение для понимания эпидемиологии и правильной организации превентивного лечения, так как теоретически обосновано и на практике показано, что блокада размножения ВИЧ в ранний период инфицирования может привести к его полной элиминации и санации организма.

В период, следующий непосредственно за попаданием вируса во внутренние среды неинфицированного человека, происходит проникновение ВИЧ в клетки, несущие рецептор CD4. Как и при других инфекциях, выраженный ответ организма на внедрение возбудителя наступает только при накоплении достаточного количества последнего. Можно предположить, что при первичном попадании ВИЧ в макрофагальную систему инкубационный период несколько увеличивается, так как диссеминация вируса как бы задерживается на некоторое время, тогда как при прямом попадании в кровь этот процесс может ускоряться. Однако в реальности могут действовать оба механизма, большое значение может иметь доза возбудителя, поэтому в опубликованных исследованиях встречаются противоречивые данные о длительности инкубационного периода при том или ином пути заражения ВИЧ. Например, при заражении медицинского персонала при уколах контаминированным ВИЧ медицинским инструментом наблюдали как короткий (3 нед), так и длительный (11 мес) период между днем вероятного заражения и появлением антител к ВИЧ. По мнению A. Carr и D. Cooper (1997), период между заражением и «острой ВИЧ-инфекцией» длится от 2 до 4 нед, хотя известны случаи его длительности от 6 дней до 6 нед.

Инкубационный период при «классическом» течении ВИЧ-инфекции завершается клинической манифестацией - острой первичной инфекцией. Если клинические проявления отсутствуют, то окончание периода инкубации может символизировать появление антител к ВИЧ, свидетельствующее об активной ответной реакции макроорганизма на инфекцию.

С теоретической точки зрения большой интерес представляет возможность полной элиминации возбудителя в этом периоде с развитием защитного иммунитета, что предполагают некоторые наблюдения.

D. Cooper первым описал клинические проявления первичной инфекции еще в 1985 г. «Мононуклеозоподобный» синдром, «краснухоподобный» синдром, «острый фебрильный фарингит», «острая инфекция», наконец, «первичная манифестация» ВИЧ-инфекции - так разные авторы изначально описывали первичный клинический ответ на внедрение и диссеминацию возбудителя. Длительность клинических проявлений оценивается от 5 до 44 дней, причем почти у 50% продолжительность первичных проявлений составляет 1-2 нед.

Некоторые исследователи связывают с острой ВИЧ-инфекцией общие симптомы: лихорадку, фарингит, лимфаденопатию, артралгии, миалгии, сонливость и недомогание, анорексию и потерю массы тела, нейропатические симптомы (головная боль и боль в глазницах, усиливающаяся при движении глазных яблок, светобоязнь, менингоэнцефалит, периферическая нейропатия, радикулопатия, неврит плечевого нерва, синдром Гийена-Барре, нарушения познавательной деятельности), дерматологические проявления [эритематозная, пятнисто-папулезная, розеолоподобная, диффузная уртикарная сыпь (крапивница), десквамация, алопеция, изъязвления на слизистой], гастроинтестинальные симптомы (кандидоз полости рта и ротоглотки, иногда даже кандидозные эзофагиты), а также респираторные [кашель, в 30% случаев связанный с бактериальной пневмонией, иногда с пневмоцистной пневмонией (ПП)].

Лимфаденопатия - самый частый (не менее 70% случаев) симптом. Наиболее типично увеличение подмышечных, затылочных и шейных лимфатических узлов, но часто увеличены и другие.

Эритематозная, пятнисто-папулезная сыпь 5-7 мм в диаметре на лице и туловище, а иногда на конечностях (включая ладони и стопы) - не менее частый симптом. A. Carr и D. Cooper считали язвы на слизистых и переходных областях кожи и слизистых особой чертой первичной ВИЧ-инфекции и обнаруживали их на слизистой щек, нёба, десен, пищевода, заднего прохода и полового члена. Многие связывают их появление не с оппортунистическими возбудителями, а с активностью самого ВИЧ. Это элементы круглой или овальной формы с ясной границей на фоне неизмененной окружающей слизистой. Боли в горле и фарингит достаточно часты, но менее специфичны.

Разные авторы указывают разную частоту тех или иных проявлений острой ВИЧ-инфекции. В обзоре Nue M., Stein D., Schmittman S. (1993) приводится выведенная по разным данным средняя встречаемость различных симптомов при первичной (острой) ВИЧ-инфекции: лихорадка - 96%, лимфаденопатия - 74%, фарингит - 70%, сыпь (включая эритематозную, пятнисто-папулезную на лице или туловище, в редких случаях - на ладонях и подошвах и изъязвления на слизистых рта, пищевода и гениталий) - 70%, миалгия и артралгия - 54%, диарея - 32%, головная боль - 32%, тошнота и рвота - 27%, гепатоспленомегалия - 14%, потеря массы тела - 13%, молочница - 12%, неврологическая симптоматика (менингоэнцефалит или асептический менингит, периферическая нейропатия или радикулопатия, паралич лицевого нерва, инфекционный полирадикулоневрит, неврит плечевого нерва, познавательные расстройства или психозы) - 12%. Часть этих проявлений связана с активизацией оппортунистических патогенов, например, молочница - проявление кандидоза.

Из лабораторных проявлений в первые дни отмечается лимфоцитопения, сменяемая на 2-3-й неделе лимфоцитозом (за счет увеличения CD8-лимфоцитов). Возможны умеренные тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз печени, скорости оседания эритроцитов (СОЭ), показателя C-реактивного белка и другие малоспецифичные изменения.

Наиболее драматично изменяется количество лимфоцитов разных субпопуляций. В первые 7-9 дней отмечается снижение количества как CD4-, так и CD8-лимфоцитов. Падение CD4 может быть значительным. К концу 2-й недели абсолютное число CD8 возрастает и происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Похожие изменения могут наблюдаться и при других вирусных инфекциях, таких как острая цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) и мононуклеоз. Из-за снижения иммунитета в этот период у пациента могут развиваться оппортунистические заболевания, чаще всего кандидоз (вплоть до кандидозного эзофагита).

Антитела к ВИЧ иногда обнаруживаются уже через неделю после начала острых проявлений. Первыми могут появляться антитела к р24 и gp41, картина иммуно-блота может интерпретироваться как неопределенная, но, по данным Н. Gains и соавт., после 2 нед от начала острых проявлений большинство больных уже четко серопозитивны в иммунном блоте.

Первичную острую ВИЧ-инфекцию можно дифференцировать с острым мононуклеозом и ЦМВИ, краснухой, токсоплазмозом, рядом других инфекций. A. Carr и D. Cooper считают, что больше всего отличают ВИЧ-инфекцию от мононуклеоза,

ЦМВИ и токсоплазмоза более частая сыпь и изъязвления на слизистых оболочках. При краснухе сыпь не обнаруживают на ладонях и стопах. Сыпь при розовом лишае покрыта чешуйками и может зудеть, а общие явления слабо выражены. Наиболее трудна дифференциальная диагностика с инфекционным мононуклеозом, вызываемым вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Следует учитывать, что широкоплазменные лимфоциты (атипичные мононуклеары), считающиеся типичными для инфекционного мононуклеоза, могут встречаться и у больных с острой ВИЧ-инфекцией. Для нее, в отличие от инфекционного мононуклеоза, более типичны острое начало, слабовыраженное поражение миндалин, наличие изъязвлений, намного более часты высыпания и диарея, реже бывает желтуха.

Впервые ВИЧ-инфекцию в стадии первичных проявлений В.И. Покровский, В.В. Покровский, Н.С. Потекаев и др. по стечению обстоятельств наблюдали в 1982 г. у пациента К. [Первый случай СПИДа у гражданина СССР // Тер. арх. - 1988. № 7. С. 10-14]. Однако лишь спустя пять лет пациенту был поставлен правильный диагноз. Последнее обстоятельство вполне понятно, так как эта стадия ВИЧ-инфекции была описана только через три года. Интересно, что пациент К. вернулся из зарубежной командировки в Танзанию из-за развившегося достаточно тяжелого заболевания, которое не смогли вылечить местные и находившиеся там советские специалисты. Можно засвидетельствовать, что и в Москве все консультировавшие К. специалисты сошлись во мнении, что у него «какое-то атипичное заболевание».

Первичные проявления ВИЧ-инфекции могут легко распознаваться опытными инфекционистами. Тем не менее вследствие относительно небольшого числа случаев ВИЧ-инфекции в РФ достаточный для публикации материал был собран лишь к 1993 г. и опубликован в статье А.В. Кравченко и соавт. За период с февраля 1990 г. по сентябрь 1993 г. в Российском научно-методическом центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (Российский НМЦ ПБ СПИД) под наблюдением находился 21 гражданин РФ, у которых был выявлен период сероконверсии, сопровождавшийся у 16 из них клиническими симптомами острой ВИЧ-инфекции. Среди наблюдавшихся больных подавляющее большинство (90,5% - 19 человек) составили мужчины. Средний возраст пациентов был равен 33,8+3,1 года, при этом 81% больных (17 человек) были моложе 40 лет. В возрасте от 40 до 60 лет были 3 пациента (14,3%), старше 60 лет - 1 пациент (4,7%). Из 19 мужчин 16 человек были гомо/бисексуалы (84,3%), 3 - гетеросексуалы (15,7%). Во всех случаях заражение ВИЧ произошло половым путем. Основными причинами обследования крови данных лиц на антитела к ВИЧ были следующие:

В специализированное отделение ИКБ № 2 Москвы были госпитализированы 9 пациентов, 12 - наблюдались в Российском НМЦ ПБ СПИД амбулаторно. Клинические проявления (различной степени тяжести) острой фазы ВИЧ-инфекции имели место в 16 случаях (76,2%). У 5 пациентов (23,8%) период сероконверсии протекал без каких-либо клинических симптомов и был диагностирован исключительно по результатам исследования крови в реакции ИБ. У 9 больных из 16 клиническую картину острой ВИЧ-инфекции наблюдали непосредственно сотрудники Российского НМЦ ПБ СПИД, а в 6 случаях она была ретроспективно восстановлена по сведениям, полученным от самих пациентов, а также по выпискам из историй болезни, предоставленных другими стационарами. У 12 человек (57,1%) как сопутствующее заболевание был диагностирован сифилис, из них у 6 пациентов - до ВИЧ-инфекции, а у 6 заражение сифилисом, вероятно, произошло одновременно с ВИЧ. Кроме того, у 1 пациента была диагностирована семинома. Госпитализированные больные (9 человек) поступали в стационары с различными направляющими диагнозами: псевдотуберкулез и иерсиниоз - 3 человека; мононуклеоз, аденовирусная инфекция, лакунарная ангина, острая респираторная вирусная инфекция, аутоиммунный тиреоидит - по 1 человеку; 1 пациент был госпитализирован с подозрением на ВИЧ-инфекцию (обследование по контакту). Острое начало заболевания с повышения температуры тела до 38-39 °С, симптомы интоксикации (головная боль, слабость) были отмечены у 16 больных (81,3%). На 1-й неделе болезни у 8 (50%) появлялась обильная сыпь, преимущественно на коже туловища и конечностей, и только у 1 больного - на коже лица. У 6 пациентов сыпь была пятнисто-папулезной, у 2 - мелкоточечной (скарлатиноподобной). Жаловались на боль в горле при глотании 7 больных (43,8%). Увеличение периферических лимфатических узлов, главным образом передне- и заднешейных, подчелюстных, подмышечных, наблюдали у 13 (81,3%) начиная со 2-й недели заболевания. Увеличение размеров печени наблюдали у 9 больных (56,3%), селезенки - у 4 (25%). Полученные данные согласуются и с результатами других авторов. Несколько реже (6,3% случаев - 1 больной) выявляли диарейный синдром. У 6 пациентов (37,5%) в остром периоде заболевания на слизистой оболочке полости рта обнаруживали налет творожистого характера, который при микробиологическом исследовании был идентифицирован как проявление инфекции, обусловленной Candida albicans. Длительность острого периода ВИЧ-инфекции, как правило, варьирует от 1-2 до 6 нед и зависит от выраженности клинических проявлений. Так, у наблюдаемого больного Ш. продолжительность острой фазы ВИЧ-инфекции составила 6 нед. Клинически заболевание проявлялось мононуклеозоподобным синдромом и сопровождалось значительным снижением количества CD4-лимфоцитов (0,18×10⁹/л) и развитием кандидоза слизистой оболочки полости рта. При этом динамика клинических симптомов и образования специфических антител, по данным исследования сыворотки крови больного методом ИБ, была следующей:

Согласно наблюдениям ряда зарубежных специалистов, в тех случаях, когда продолжительность острого периода превышает 14 дней, предполагается быстрое прогрессирование ВИЧ-1-инфекции до стадии СПИДа. Вместе с тем у этого больного не заметили такого важного, по мнению ранее цитируемых авторов, симптома, как изъязвления на слизистых оболочках.

У другого наблюдавшегося нами больного В., 22 года, острая инфекция протекала под маской лакунарной ангины, осложнившейся рецидивирующим паратон-зиллярным абсцессом. Этот больной вначале был госпитализирован в КИБ № 1 с диагнозом «лакунарная ангина, паратонзиллит», где на фоне лечения антибиотиками состояние больного улучшилось, и он был выписан на 7-й день лечения (при обследовании на антитела к ВИЧ результаты отрицательные). Однако через неделю он был повторно госпитализирован с температурой тела 38 °С и жалобами на боли в горле. При осмотре диагностирован паратонзиллярный абсцесс, а при лабораторном обследовании обнаружены антитела к ВИЧ. Больной переведен в нашу клинику, где в течение 2 мес на фоне антибактериального лечения у него развивались рецидивы и трижды проводилось вскрытие паратонзиллярного абсцесса (с выделением из гнойного содержимого абсцесса культуры E. coli). В это время в иммунном статусе отмечалось значительное снижение числа CD4-лимфоцитов (210 клеток/мкл), снижение числа лейкоцитов в крови (3,6×10⁹/л), СОЭ была нормальной. Через 2 мес после выписки уровень CD4-клеток стал более высоким (380 клеток/мкл).

Наблюдения В.И. Покровского, В.В. Покровского, Н.С. Потекаева и др. показывают, что первичная манифестация ВИЧ-инфекции может быть смертельным заболеванием у ослабленных субъектов. Весьма вероятно, что именно ВИЧ-инфекция была главным фактором, обусловившим гибель некоторых детей, инфицированных ВИЧ во внутрибольничных очагах ВИЧ-инфекции.

Практикующие врачи пока еще крайне редко диагностируют острую ВИЧ-инфекцию. По мере развития эпидемии ВИЧ-инфекции число случаев острой ВИЧ-инфекции будет увеличиваться, и врачам необходимо научиться ее выявлять. В подавляющем большинстве случаев острая ВИЧ-инфекция не диагностируется по той причине, что ее принимают за мононуклеоз, аденовирусную инфекцию, респираторное заболевание, фарингит, а в случаях сыпи - за краснуху или аллергическую реакцию. Во всех случаях подозрения на краснуху у взрослых ее следует дифференцировать и с ВИЧ-инфекцией. В возрасте 2-14 лет, более всего «предпочитаемом» краснухой, острая ВИЧ-инфекция, напротив, встречается крайне редко, преимущественно при внутрибольничном заражении. Некоторую помощь может оказать сбор анамнеза. Подозрение на ВИЧ-инфекцию должно возникать в тех случаях «краснухи», когда больной сообщает, что он уже перенес ее раньше или был вакцинирован. Внутривенное введение наркотиков, гомосексуализм, большое количество половых партнеров являются эпидемиологическими предпосылками заражения ВИЧ. Иногда удается установить недавний (1-2 мес) половой контакт с ВИЧ-инфицированным или представителем групп высокого риска заражения. В клинической практике также можно обнаружить заметные различия двух заболеваний. При острой ВИЧ-инфекции выявляется увеличение лимфатических узлов всех групп без преимущественного поражения заднешейных и затылочных, как при краснухе. Более часты жалобы на боли в горле (фарингит), нередка диарея. Сыпь при ВИЧ-инфекции локализуется преимущественно на голове и туловище, часто на ладонях и стопах, чего не бывает при краснухе. В отличие от энантемы в виде красных пятнышек и геморрагий, наблюдаемых при краснухе, для ВИЧ-инфекции типично обнаружение на слизистых рта, глотки, пищевода, а также и на половых органах мелких изъязвлений, которые иные зарубежные авторы считают чуть ли не специфическим признаком острой ВИЧ-инфекции. Подозрительным на ВИЧ-инфекцию является иногда слишком длительное течение «краснухи».

Достаточно типично, что обследование пациента с острой клинической картиной ВИЧ-инфекции на антитела к ВИЧ часто не выявляет у него положительной реакции или дает сомнительные результаты. Это обусловлено тем, что клиническая картина острой ВИЧ-инфекции связана с диссеминацией ВИЧ, только после которой и начинается образование антител. По этой причине во всех случаях выявления краснухи у взрослых рекомендуется не только провести обследование на антитела к ВИЧ, но и повторить его через месяц после начала заболевания. Ранняя диагностика ВИЧ-инфекции - это важное противоэпидемическое мероприятие. Кроме того, назначение АРТ в ранней стадии ВИЧ-инфекции значительно отдаляет сроки развития СПИДа. Повышенная настороженность медиков относительно подозрительной «краснухи» может оказать существенную помощь в борьбе с этим опасным заболеванием.

В большинстве случаев «острые» проявления ВИЧ-инфекции в течение нескольких дней или недель исчезают. Сохраняться дольше всего могут только увеличение лимфатических узлов, слабость, сонливость. На протяжении первого полугодия после заражения возможны рецидивы клинических проявлений острой ВИЧ-инфекции, которые наблюдаются у ряда пациентов. Однако в настоящее время трудно доказать, что наблюдавшиеся повторные эпизоды, напоминающие первичную манифестацию, были вызваны не какими-то другими агентами. Именно поэтому ответ на вопрос, возможны ли рецидивы клинических проявлений острой ВИЧ-инфекции и как часто они наблюдаются, оставляют для дальнейших исследований.

На практике ВИЧ-инфицированных выявляют через много лет после относительно первичных проявлений ВИЧ-инфекции, и поэтому пациенты не могут вспомнить короткий эпизод «манифестации ВИЧ-инфекции», не всегда вызывающий даже временную потерю трудоспособности и смешиваемый с банальным респираторным заболеванием или аллергией. Кроме клинически выраженных, наблюдают достаточно много случаев стертого течения, когда больной замечает не все или отдельные симптомы, такие как кратковременное повышение температуры или только появление сыпи. Возможно, что авторы, прицельно наблюдавшие контактных людей, естественно, выявляли больше симптомов, чем могли вспомнить или обнаружить сами пациенты.

Чаще при сборе анамнеза у пациента не удается обнаружить эпизодов, подозрительных на острую ВИЧ-инфекцию, отчего возникает представление не о первичной манифестной форме ВИЧ-инфекции, а о периоде сероконверсии, то есть о периоде, когда появляются антитела к ВИЧ. Считают, что это происходит чаще всего спустя 3-12 нед от заражения, в среднем через 60-70 дней. При сравнении вышеуказанных более коротких сроков между заражением и острой инфекцией можно предположить, что при выраженных первичных проявлениях антитела появляются на несколько недель раньше, чем при стертых или бессимптомных. В литературе можно встретить упоминания о поздних сроках выявления ВИЧ-инфекции у детей, зараженных во внутрибольничных очагах. Так, И.И. Попова и соавт. сообщают о двух таких случаях, однако они могли быть связаны не с поздними сроками появления антител, а с ошибками диагностики или плохим качеством тест-систем. Кроме того, доказать отсутствие антител нельзя из-за того, что сыворотки ранних сроков обследования не сохранились.

После стихания первичных проявлений в большинстве случаев наступает период стабилизации, когда ежедневно продуцируются миллионы новых копий вируса, и почти все они уничтожаются защитными системами макроорганизма. Этот латентный период длится долгие годы. Судя по описываемой симптоматике (Юрин О.Г., Ирова Т.И., Габрилович Д.И. и др.), в этой стадии заболевания среди обследованных в РФ первых 226 выявленных ВИЧ-инфицированных при их первом поступлении находились по крайней мере 167, то есть 74%. Однако процент инфицированных, находящихся в этой стадии заболевания (по отношению ко всем стадиям), может быть и больше, так как клинически выраженные стадии заболевания выявляются, естественно, чаще, чем «бессимптомные», которые обычно обнаруживают при плановых массовых обследованиях. Большой процент зарегистрированных в РФ случаев ВИЧ-инфекции, находящихся в латентной стадии, связан с двумя причинами: во-первых, с тем, что ВИЧ-инфекция распространилась в РФ сравнительно недавно и зараженные не перешли в еще более поздние стадии заболевания, а во-вторых, с тем, что в стране происходило активное выявление зараженных путем массового обследования на антитела к ВИЧ. При дальнейшем развитии эпидемии и изменении системы эпидемиологического надзора процент регистрируемых в той или иной стадии ВИЧ-инфекции будет существенно колебаться.

В то же время фазу латентной инфекции нельзя называть бессимптомной, так как очень частым, хотя и единственным, типичным клиническим проявлением ВИЧ-инфекции в этой стадии может быть увеличение лимфатических узлов, которое является весьма специфическим признаком ВИЧ-инфекции. Как правило, в процесс вовлечены несколько групп лимфатических узлов, что указывает на генерализованный характер поражения, в отличие от большинства других заболеваний, сопровождаемых длительным увеличением лимфатических узлов, когда имеется тенденция к поражению одной группы. При клиническом осмотре этих пациентов создавалось впечатление, что обнаружение и пальпация отдельных увеличенных узлов, чаще всего заднешейных или в надключичной ямке, мягких и эластичных, до 2-4 см в диаметре, в большинстве случаев безболезненных, не спаянных с окружающими тканями, в подавляющем большинстве случаев само по себе позволяет ставить диагноз ВИЧ-инфекции. Кроме этого, при ВИЧ-инфекции достаточно часто обнаруживают увеличенные локтевые лимфатические узлы, а также увеличенные лимфатические узлы необычной локализации (например, на передней поверхности груди или бедра, хотя это случается чаще при более поздних стадиях ВИЧ-инфекции). Подмышечные и паховые узлы также бывают увеличены до значительных размеров (2-5 см), однако это их отдельное увеличение не патогномонично для ВИЧ-инфекции, но они могут увеличиваться и при многих других заболеваниях. Отмечают тенденцию к асимметричному расположению увеличенных лимфатических узлов. Обычно у больного обнаруживались несколько увеличенных лимфатических узлов, например, заднешейный слева около 2 см, надключичный справа около 1 см, локтевой слева 0,5-0,7 см, два переднешейных слева и справа по 1,5-2 см, паховые (1 справа - до 3 см, 2 слева - по 0,5-1 см). Болезненность лимфатических узлов в этой стадии заболевания встречается редко. Этот признак чаще наблюдается в поздних стадиях ВИЧ-инфекции, когда увеличение лимфатических узлов обусловлено развитием оппортунистических заболеваний.

Увеличение лимфатических узлов, наблюдаемое у ВИЧ-инфицированных, не всегда следует ограничивать понятием «персистирующей генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ)», так как последний термин строго употребляется в том случае, если отмечается «увеличение более чем двух лимфатических узлов более чем до 1 см в двух группах лимфатических узлов и более, кроме переднешейных и паховых, в течение не менее 3 мес». На самом деле у большинства ВИЧ-инфицированных наблюдается по 1-3 увеличенных лимфатических узла (более или менее 1 см) преимущественно в заднешейной, надключичной, подмышечной, локтевой группах, а иногда и других группах (затылочных, подколенных), не говоря уже о переднешейных и паховых группах. Для ВИЧ-инфекции характерна «лабильность» лимфаденопатии в динамике; например, если при предыдущем осмотре отмечались один или несколько лимфатических узлов в одних группах (группе), то при осмотре через несколько месяцев увеличенные лимфатические узлы могут быть в других группах. Т.И. Ирова и соавт. (1988) обнаружили увеличение лимфатических узлов у 18 из 19 обследованных серопозитивных к ВИЧ иностранцев (преимущественно из Африки). У 8 пациентов они были увеличены до 2,5-3,5 см в диаметре. За 3 нед наблюдения у 4 пациентов отмечалось увеличение лимфатических узлов, а у 1 - уменьшение. О.Г. Юрин и соавт. приводят данные, которые позволяют считать, что генерализованная персистирующая лимфаденопатия наблюдается примерно у 65% впервые выявляемых случаев ВИЧ-инфекции.

Продолжительность стадии латентной ВИЧ-инфекции связана с сохранением количества CD4-лимфоцитов более 0,5×10⁹ /л. В этот период отмечается активная репликация ВИЧ в лимфатических узлах. Увеличение лимфатических узлов свидетельствует лишь об активации иммунитета в ответ на появление вируса, в частности о значительной продукции антител к ВИЧ. Морфологически в лимфатических узлах увеличиваются активные зоны фолликулов. Фолликулярные дендритические клетки фильтруют и ловят свободный вирус и инфицированные клетки. Иногда увеличенные лимфатические узлы не обнаруживаются врачами, что, однако, не означает, что увеличения их вообще никогда не было. Разницы в течении болезни и прогнозе у пациентов с явно увеличенными в этой стадии болезни лимфатическими узлами и без оных пока не выявлено. Тем не менее имеются старые наблюдения, которые позволяют считать, что уменьшение ранее увеличенных лимфатических узлов может быть признаком быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции (Osmond D., Chaisson R.E., Moss A.R. et al. , 1987).

Для клиницистов, работающих с больными в период латентной инфекции, наибольшую проблему представляют реакции психической адаптации пациентов к состоянию инфицированности, которые бурно развиваются в ответ на известие о диагнозе ВИЧ-инфекции. Первоначально это острые психические и невротические реакции, переходящие в хронические состояния, часто с тенденцией к соматизации: больные могут выискивать у себя симптомы разных проявлений ВИЧ-инфекции и т.п. Одной из обычных форм дезадаптации служат психастенические, невротические и аггравационные проявления. Важное терапевтическое значение здесь имеет процесс консультирования пациентов, который по этой причине играет ведущую роль в ведении пациентов в данном периоде болезни.

Прогностически неблагополучными в этой стадии выглядят высокие показатели ВН. Что касается уровня CD4-клеток, то он в этой стадии медленно снижается в пределах 0,02-0,1×10⁹/л (в среднем 0,07×10⁹/л) в год. Критическим уровнем считается снижение количества клеток до 0,5×10⁹/л. После этого начинаются проявления оппортунистических заболеваний, то есть болезнь вступает в принципиально новый период - стадию развития вторичных поражений (оппортунистических заболеваний).

Весь период латентной инфекции происходит борьба организма с ВИЧ, которая, к сожалению, в большинстве случаев приводит к снижению иммунных барьеров организма, связанному с падением числа CD4-клеток и снижением сроков их жизни (см. главу 2). Наступает момент, когда снижение иммунитета делает возможным развитие клинической манифестации заболеваний, вызываемых оппортунистическими возбудителями.

Течение ВИЧ-инфекции в этой стадии настолько тесно связано с заболеваниями, вызываемыми условно-патогенными инфекциями, и относительно редкими опухолями, что некоторые авторы даже до сих пор ошибочно полагают, что все клинические проявления данного заболевания - только лишь «симптомы оппортунистических болезней». Эти взгляды являются запоздалым отражением того уникального в истории медицины факта, что в течение почти 5 лет заболевание, которое впоследствии стало называться ВИЧ-инфекцией, было известно только как недостаточность иммунитета неизвестного происхождения, проявляющаяся развитием группы считавшихся довольно редкими «оппортунистических» заболеваний.

Вторичные заболевания, развивающиеся у пациентов с иммунодефицитом, в англоязычной литературе стали называть opportunistic (от англ. opportunity - «удачная возможность или удобный случай», в том смысле, что они развиваются только при стечении благоприятных для них условий, так же как оппозиционная партия в английском парламенте приходит к власти). В свою очередь, в английский язык это слово попало из латыни, где opportunitas означает «благоприятный момент», а opportunitш - «своевременный, удачный». Ранее проникшее в русский язык слово «оппортунист» происходит от французского политического термина XIX в., обозначающего политических деятелей, «руководствующихся не общественными идеалами, а давлением практической необходимости», то есть, по-русски выражаясь, «приспособленцев». Позднее, уже в XX в., ленинисты именовали этим термином представителей различных отклонений от их понимания марксизма как левого, так и правого толка. Таким образом, называть условно-патогенных микробов «оппортунистами», как это делают некоторые авторы, может быть «оскорбительно» для микробов.

Некоторые авторы используют термины «оппортунистические заболевания» и «оппортунистические инфекции», так как не существует русского термина «условно-патогенные заболевания», а только «условно-патогенные микроорганизмы». Кроме того, если микроорганизмы и называют условно-патогенными, то никакие опухоли пока еще условно-патогенными не именуют. В то же время возбудитель ТБ, который ныне входит в число «оппортунистических заболеваний» при СПИДе, практически никогда не называют условно-патогенным микроорганизмом, хотя он в известной степени таковым является. Наконец, кандидоз глотки и полости рта не считают «оппортунистическим заболеванием, позволяющим диагностировать СПИД», а кандидоз пищевода считают. Можно также спорить, всегда ли кандидоз полости рта является следствием снижения иммунитета.

Об «оппортунистических инфекциях» стали много писать именно после описания СПИДа, и данный термин начали неизменно употреблять при характеристике этого страдания. Дальнейшие исследования показали, что на самом деле оппортунистические заболевания у инфицированных ВИЧ могут возникать уже в самой ранней стадии клинических проявлений этой инфекции и даже приобретать при этом угрожающий для жизни больного характер.

С другой стороны, иногда создается впечатление, что при ВИЧ-инфекции спектр оппортунистических заболеваний ограничен сравнительно небольшим числом нозологических единиц, что может быть связано с особенностями поражения иммунитета. Однако важное значение имеет и распространенность того или иного «оппортунистического» возбудителя на данной территории или в данной группе пациентов. Показательно, что в первый период проникновения эпидемии ВИЧ-инфекции в РФ и многие другие страны, когда выявлялись первые случаи заболеваний, соответствующие критериям СПИДа, они отличались большим разнообразием. Как правило, редко обнаруживалась ПП, особенно часто встречавшаяся в те годы в США. С первых лет пандемии обращало на себя внимание и разное соотношение оппортунистических заболеваний среди больных из Европы, США и Африки, что, конечно, связано с различной распространенностью разных условно-патогенных возбудителей и разными эпидемиологическими условиями, влияющими на их распространение в различных странах.

Вполне понятно, что повсеместно широко распространенный ТБ в последние годы стал встречаться у больных с ВИЧ значительно чаще, чем другие заболевания, в то время как в прежние времена он был сравнительно редок.

Малоудачным представителем псевдонаучной терминологии является выражение «СПИД-ассоциированные заболевания», так как под этот термин можно отнести абсолютно любое заболевание, которое может быть обнаружено у ВИЧ-инфицированного, что многие авторы и делают. Некоторые даже пользуются выражением «СПИД-ассоциируемые инфекции», что на русском языке означает, что это сами авторы их со СПИДом (субъективно) ассоциируют. На самом же деле развитие у ВИЧ-инфицированных какого-либо заболевания, даже в тяжелой форме, не означает, что эта болезнь как-то связана с ВИЧ-инфекцией и указывает на нее.

Тем более неудачными нам кажутся выражения «СПИД-маркерные» или «СПИД-индикаторные» заболевания. Если ТБ называть «СПИД-маркерным» или «СПИД-ассоциированным» либо «СПИД-ассоциируемым» заболеванием, то может создаваться впечатление, что все случаи ТБ связаны только со СПИДом, а это нелепо. В результате распространения подобных неудачных терминов в конце 1980-х годов в литературе появились утверждения, что «обнаружение очагов токсоплазмоза в Сибири свидетельствует о распространении там СПИДа» и что «по распространенности СПИД-ассоциируемых заболеваний можно судить о распространении СПИДа» и т.п. Отнесение к «СПИД-ассоциированным» заболеваниям сифилиса или гепатитов B и C еще менее правомочно, поскольку эти инфекции, хотя и имеют сходные пути передачи, но существуют и распространяются независимо от ВИЧ-инфекции. Обнаружение большинства перечисляемых под видом «СПИД-индикаторных» или «СПИД-ассоциированных» инфекций ни на что клиницисту не может указывать и никаких правильных ассоциаций не способно вызвать.

Лишь четко определенные клинические формы весьма ограниченной группы заболеваний, например кандидозный эзофагит, являются достоверными признаками снижения иммунитета, вызванного ВИЧ-инфекцией, и то лишь в том случае, если исключены другие факторы, угнетающие иммунную систему. Обнаружение этих заболеваний имеет самостоятельное диагностическое значение при выявлении случаев ВИЧ-инфекции.

Таким образом, из-за размытости и неопределенности употребляемой в настоящее время терминологии правильнее всего заболевания, развивающиеся на фоне снижения иммунитета при ВИЧ-инфекции, называть оппортунистическими и считать их осложнениями ВИЧ-инфекции, аналогично тому, как называют бактериальную пневмонию осложнением гриппозной инфекции.

В конце концов, практикующему врачу, который наблюдает ВИЧ-инфицированного пациента, важно своевременно предупредить у него возможные осложнения или своевременно их выявить и быстро начать лечение, не задумываясь о том, какой терминологии при этом придерживаться, является ли осложнение «СПИД-индикаторным» или «СПИД-ассоциируемым». Неблагоприятные социально-экономические условия последних лет предполагают, что врачу очень часто придется пользоваться при этом лишь своим «клиническим мышлением», не надеясь на возможность проведения сложных диагностических процедур.

В то же время проявления оппортунистических заболеваний в этот период являются наиболее яркими клиническими признаками ВИЧ-инфекции, некоторые из них даже можно назвать «патогномоничными для ВИЧ-инфекции», поскольку они крайне редко встречаются при других состояниях.

Возможность проявления разных оппортунистических заболеваний связана с количеством CD4-клеток. При уровне CD4 0,2-0,5×10⁹/л крови могут наблюдаться бактериальные поражения, в том числе пневмонии, опоясывающий лишай, оральный кандидоз, ТБ легких, эпизоды криптоспоридиоза, волосистая лейкоплакия слизистой полости рта, саркома Капоши (СК), интраэпителиальная неоплазия шейки матки, рак шейки матки (РШМ), B-клеточная лимфома, анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфоидный интерстициальный пневмонит.

Снижение CD4 до уровня 0,2-0,05×10⁹/л клеток чревато развитием ПП, диссеминированного и хронического простого герпеса, токсоплазмоза, криптококкоза, диссеминированного гистоплазмоза или кокцидиоидомикоза, хронического криптоспоридиоза, микроспоридиоза, милиарного и внелегочного ТБ, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), кандидозного эзофагита. Этот уровень снижения иммунитета соответствует нарастанию истощения, развитию периферической нейропатии, деменции, лимфомы центральной нервной системы (ЦНС), кардиомиопатии, вакуолярной миопатии, прогрессирующего полирадикулоневрита, иммунобластической лимфомы. Диссеминированные ЦМВИ и инфекция M. avium развиваются при снижении количества CD4-клеток ниже 50/мкл.

Подробно клинические проявления оппортунистических заболеваний описываются в соответствующих главах.

До настоящего времени нельзя утверждать, что описание вариантов клинического течения ВИЧ-инфекции полностью закончено. Это обусловлено тем, что процент пациентов с диагнозом ВИЧ-инфекции, у которых установлены точные сроки заражения ВИЧ, не очень велик, и отдельным группам исследователей приходится довольствоваться ограниченным числом наблюдений, число которых к тому же постоянно уменьшается. Кроме того, достоверность наблюдений снижается за счет того, что наблюдаемые группы дробятся по ряду признаков: географическому региону, полу, возрасту на момент заражения, пути инфицирования, сопутствующим заболевания и т.п. В настоящее время возможности подробного описания течения ВИЧ-инфекции уменьшаются благодаря тому, что оно существенно изменяется в связи с широким применением АРТ.

Генетическая гетерогенность человеческой популяции, или «населения Земли», проявляется не только в существовании индивидуумов, менее или совсем не восприимчивых к заражению ВИЧ, но и в существовании групп, у которых выявляется разный характер инфекционного процесса ВИЧ-инфекции.

Естественное течение/история болезни (natural history) определяется как типичная последовательность событий, происходящих в период развития заболевания. Некоторые авторы используют термин «естественное течение» для ситуаций, когда лечение либо недоступно, либо неэффективно, другие трактуют его в более широком понимании - как типичный ход заболевания вне зависимости от того, может ли оно эффективно лечиться. ВИЧ-инфекция является тяжелым, потенциально смертельным заболеванием. Имеющаяся для лечения ВИЧ-инфекции специфическая высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) на сегодняшний день не излечивает заболевание, хотя значительно замедляет его развитие, тем самым изменяя естественный ход болезни. Естественное течение ВИЧ-инфекции определяется как типичное развитие заболевания от заражения до смерти при отсутствии ВААРТ.

Существует несколько способов описания естественного течения заболевания. Один вариант - это определение прямого показателя летальности (case fatality), которая представляет процентное отношение числа пациентов с данной болезнью к числу пациентов, которые умерли в результате заболевания, в течение определенного периода наблюдения. Например, если из 11 740 взрослых, которым был установлен диагноз СПИДа в США в 1985 г., 10 946 человек умерли до 1998 г., то летальность составила 93,2% в течение 13 лет.

Другой способ - расчет выживаемости (survival), который в большинстве случаев принято вычислять по методу Каплана-Мейера, показывающий вероятность выживания относительно базового времени в тех случаях, когда точное время до достижения конечной точки неизвестно.

Еще один метод установления естественного течения - это определение типичной продолжительности жизни от диагноза до смерти (survival time). В отношении ВИЧ-инфекции, учитывая особенности клинического течения заболевания, возможна оценка длительности развития болезни не только от диагноза до смерти, но и от момента установления отдельных стадий. Типичное течение ВИЧ-инфекции характеризуется четырьмя периодами: стадия инкубации, стадия первичных проявлений, бессимптомная стадия и стадия развития вторичных заболеваний и СПИДа. Наиболее часто для определения естественного течения ВИЧ-инфекции оценивают длительность следующих периодов:

Для определения продолжительности жизни от инфицирования до смерти наиболее удобно проспективное наблюдение группы лиц с известной датой инфицирования. Естественное течение ВИЧ-инфекции в станах Европы, США и в Австралии до начала широкого применения ВААРТ описано в крупном исследовании CASCADE, включавшем наблюдение 38 групп ВИЧ-позитивных лиц. На основании данных наблюдения более 13 тыс. пациентов с достоверной датой сероконверсии были рассчитаны медианы продолжительности жизни по возрастным группам. Для пациентов, у которых заражение произошло в возрасте от 15 до 24 лет, медиана составила 12,5 года, для возраста 24-34 года медиана составила 10,9 года, для группы 34-44 лет значение медианы показало 9,1 года и для тех, кто был инфицирован в возрасте 45-54 лет, медиана выживаемости была 7,9 года. Общая медиана продолжительности жизни была определена в 11,2 года. Анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера в ходе этого же исследования показал, что 90% пациентов остаются в живых в течение 5 лет после инфицирования ВИЧ, а через 10 лет в живых оставались 60% заболевших.

В обзоре 8 исследований, проведенных в странах с низким и средним доходом, медиана продолжительности жизни от сероконверсии до смерти варьировала от 7,5 до 11,6 года. Наблюдение пациентов в Танзании показало расчетную медиану продолжительности жизни, равную 11,5 года. В двух исследуемых группах в Уганде медиана продолжительности жизни от сероконверсии до смерти составила 9 и 8,7 года, что немного ниже показателей, полученных в других странах.

Согласно модели, предложенной американскими исследователями, средняя ожидаемая продолжительность жизни после постановки диагноза ВИЧ-инфекции для проживающих в США и инфицированных до 1999 г. была 10,5 года.

Поскольку до развития заболеваний, относящихся к СПИДу, или до смерти могут пройти десятилетия, а у некоторых пациентов ВИЧ-инфекция не будет прогрессировать до клинических признаков СПИДа, исследование данного периода представляется достаточно сложным. Некоторые группы ВИЧ-инфицированных наблюдались достаточно долго для того, чтобы определить время, когда половина из них доживет до диагноза СПИДа. В группе ВИЧ-инфицированных мужчин, которые наблюдались в Сан-Франциско после участия в исследовании вакцины против гепатита B, диагноз СПИДа в течение 10 лет после заражения ВИЧ был установлен у 51% пациентов. Анализ случаев СПИДа, зарегистрированных до 1983 г. в США среди пациентов с установленной датой сероконверсии, показал, что у 36% пациентов разовьется СПИД в течение 88 мес после инфицирования. По современным данным исследовательской группы CASCADE, у 13% пациентов СПИД развивается в течение 5 лет после сероконверсии и у 46% в течение 10 лет.

В первые годы эпидемии ВИЧ-инфекции средний период жизни от заражения до СПИДа был рассчитан на 4,5 года. Время до развития СПИДа сильно варьирует: описаны случаи смерти от СПИДа уже через 7 мес после заражения, и достаточно много случаев переживания пациентами 20-летнего рубежа. Тем не менее большинство европейских и американских работ последних лет дают медиану данного периода примерно в 10 лет для взрослых пациентов. Результаты отдельных исследований свидетельствуют о более коротких, чем 10 лет, оценках продолжительности латентного периода инфекции: 4,4 года для работниц коммерческого секса в Кении, 8 лет для пациентов, заразившихся при переливании крови в Европе, и 8,5 года для инъекционных потребителей наркотиков в Китае. Предполагается, что более быстрое развитие СПИДа в некоторых группах связано с угнетением иммунной системы факторами, непосредственно не связанными с ВИЧ-инфекцией.

Кроме прямого расчета продолжительности жизни путем вычисления медианы, для оценки продолжительности периода до развития СПИДа может быть применен метод расчета кумулятивной вероятности прогрессии к СПИДу. В табл. 15.1 представлены две оценки течения латентного периода, что показывает совокупную ежегодную вероятность развития СПИДа в течение 10 лет после заражения ВИЧ для больных гемофилией и мужчин-гомосексуалистов и ежегодный риск СПИДа для мужчин-гомосексуалистов, по данным работ P. Bacchetti и R. Brookmeyer (1989).

Таблица 15.1. Кумулятивная вероятность развития СПИДа и ежегодный риск СПИДа в течение первых 10 лет ВИЧ-инфекции у взрослых мужчин

По данным P. Bacchetti и R. Brookmeyer, случаи развития СПИДа в течение 2 лет после сероконверсии редки, показатели риска начинают постепенно нарастать после 3 лет болезни.

Согласно данным большинства исследований, медиана выживаемости после диагноза СПИДа колеблется от 6 до 22 мес, хотя диапазон средних значений времени от установления СПИДа до смерти значительно шире и может составлять от 3 до 51 мес.

В начале эпидемии СПИД определяли и изучали как самостоятельное заболевание. И до сих пор традиционно время от установления диагноза СПИДа до смерти определяется как выживаемость со СПИДом и характеризуется отдельно от предшествующих периодов болезни, хотя эпидемиологическая и клиническая необходимость выделения СПИДа в течение ВИЧ-инфекции неоднозначна.

Многие ранние исследования, проведенные до 1987 г., дают показатели медианы продолжительности жизни со СПИДом в пределах 10-13 мес. Анализ случаев СПИДа среди больных гемофилией в США показал медиану выживаемости 11,7 мес. Для всех случаев СПИДа, зарегистрированных в Австралии до июля 1987 г., медиана составила 10,4 мес. Исследование в Испании установило медиану продолжительности жизни на уровне 12,7 мес.

С середины 1980-х до начала 1990-х гг. в разных географических регионах было отмечено повышение медианы выживаемости с диагнозом СПИДа. Так, в двух группах мужчин-гомосексуалистов в Сан-Франциско медиана выживаемости улучшилась с 14,7 мес в период 1983-1986 гг. до 19,1 мес в период с 1986 по 1989 г. Некоторое повышение выживаемости, вероятно, было связано с расширением критериев СПИДа в 1987 г. Это привело к укорочению периода заболевания, предшествующего СПИДу, и, соответственно, к удлинению для некоторых людей жизни со СПИДом.

В 1993 г. CDC включил уровень CD4-лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл в СПИД-определяющие критерии. Это еще больше удлинило время СПИДа в странах, где используют данную классификацию, поскольку многие вторичные заболевания развиваются на более низком, чем 200 клеток/мкл, уровне CD4. Время от заражения ВИЧ-инфекцией до снижения CD4 ниже 200 клеток/мл примерно на 2 года короче, чем до клинической манифестации СПИД-ассоциированных заболеваний. Поскольку в РФ уровень CD4-лимфоцитов не рассматривается в качестве критерия СПИДа, в данный обзор не включены работы, оценивающие выживаемость пациентов с уровнем CD4 менее 200 клеток/мкл.

По данным CDC, пропорция пациентов, остающихся в живых в течение 2 лет после диагноза СПИДа, была 44% для тех, кто заразился в период 1981-1992 гг., то есть до начала применения высокоактивной АРВТ в США. Российские авторы на основании анализа случаев СПИДа за 1989-1992 гг. установили, что к 24-му месяцу от момента диагноза СПИДа живы были только 20% пациентов. Анализ случаев СПИДа, зарегистрированных среди граждан РФ за 1989-2006 гг., показал, что выживаемость в течение 12 мес составляет 20%, в течение 24 мес - 14,9%. По данным А.В. Покровской, в РФ средняя продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза СПИДа составляла 2,8 мес. Большинство больных умерли в течение месяца после установления такого диагноза.

По некоторым оценкам, продолжительность жизни после установления СПИДа неодинакова в разных географических регионах. Медиана выживаемости в развивающихся странах варьирует между 6 и 19 мес, в развитых индустриальных государствах - между 9,5 и 22 мес. Относительно короткая продолжительность жизни пациентов со СПИДом в развивающихся странах, скорее всего, объясняется ограниченными возможностями лечения и плохой по сравнению с развитыми странами диагностикой оппортунистических заболеваний. В то же время есть данные, что выживаемость со СПИДом не имеет значимой разницы в развитых странах и странах Африки.

Сроки выживания пациентов с диагнозом СПИДа разнятся и в зависимости от заболевания, диагностированного в качестве критерия СПИДа. Так, есть данные исследования, в результате которого определено, что некоторые пациенты с диагнозом СК прожили более 5 лет после установления диагноза, но выживание у пациентов с другими оппортунистическими инфекциями было значительно короче и составляло 10-13 мес.

В настоящее время весьма важным для оценки и планирования затрат на лечение ВИЧ-инфекции является расчет времени между заражением ВИЧ и началом АРТ. Пока исследований данного периода крайне мало. В двух крупных британских наблюдениях были рассчитаны основные показатели времени от заражения ВИЧ-инфекцией до появления показаний к началу АРТ. Так, в исследовании Collaborative HIV Cohort Study было установлено, что снижение CD4-лимфоцитов от уровня более 500 до 350 клеток/мкл происходит в среднем за 2,5-3 года. Другое исследование показало, что медиана времени от заражения до начала АРТ варьировала от 5 лет в 1996-1997 гг. до 1,4 года в 2004-2006 гг. По данным наблюдения, проведенного в Уганде, определено, что медиана времени от сероконверсии до уровня CD4-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл составляет 5,1 года, а до уровня ниже 200 клеток/мкл - 6,2 года.

В настоящее время все рекомендации сводятся к раннему назначению АРТ независимо от числа CD4-лимфоцитов.

Внедрение ВААРТ существенно повлияло на удлинение времени жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, однако степень этого влияния недостаточно определена.

По оценкам исследований в развитых странах, после внедрения ВААРТ медиана выживаемости со СПИДом возросла примерно до 2-2,5 года. В Канадской провинции Онтарио, где медицинское обслуживание универсальное и бесплатное, медиана времени жизни увеличилась с 19 до 30 мес для больных СПИДом, получающих АРТ. На фоне приема АРТ снижается и заболеваемость оппортунистическими инфекциями, и, соответственно, время до развития СПИДа. Показано, что комбинированная АРТ вдвое снижает общее число смертей среди ВИЧ-инфицированных, в том числе и у лиц с уровнем CD4-клеток менее 0,100×10⁹/л на момент начала лечения.

Американские ученые, проанализировав изменения процесса оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным больным в США, разработали модель, согласно которой комбинированная АРТ и своевременная профилактика оппортунистических инфекций увеличат показатель средней продолжительности жизни больных с ВИЧ-инфекцией на 13,3 года.

Датские ученые предполагают, что медиана продолжительности жизни для ВИЧ-инфицированных пациентов, заразившихся в возрасте 25-30 лет, получающих ВААРТ, возрастет до 35-38 лет жизни после сероконверсии, что будет почти сравнимо с продолжительностью жизни в общей популяции. Британские исследователи констатируют тот факт, что при своевременном начале лечения 94% больных с диагностированной ВИЧ-инфекцией в 2000-2006 гг. проживут более 10 лет.

Предполагают, что АРТ потенциально снижает влияние различных факторов на течение ВИЧ-инфекции.

Тем не менее АРТ не решает всех проблем лечения ВИЧ-инфекции. Как правило, начальная комбинация противовирусных препаратов перестает действовать с течением времени, а все последующие комбинации оказываются все менее эффективными, и ВААРТ постепенно исчерпывает свои возможности в каждом конкретном случае. Даже при эффективном действии терапии и полном подавлении вируса в организме препараты обладают побочными действиями, что ограничивает возможность их применения. С учетом необходимости ежедневного приема нескольких препаратов у пациентов нередко возникают психологический дискомфорт и социальные проблемы во время лечения, что может приводить к отказу от терапии или нерегулярному приему лекарств и последующему формированию резистентности вируса. Высокая стоимость АРВП обусловливает значительную нагрузку для системы здравоохранения, а при отсутствии государственного финансирования АРТ становится недоступной для большинства пациентов. В связи с этим представляется интересным изучение факторов, которые, помимо терапии, могут влиять на скорость развития заболевания и удлинять период жизни до начала лечения.

С начала эпидемии ВИЧ-инфекции еще до начала применения противоретровирусных препаратов стало ясно, что у некоторых пациентов вскоре после инфицирования ВИЧ развиваются признаки СПИДа, в то время как у других через длительный период времени от заражения отмечается относительная иммунологическая и клиническая стабильность.

На основании разнообразия вариантов течения бессимптомной стадии и заболевания в целом множество клинических групп пациентов подразделяют, согласно опубликованным данным, на «быстрых прогрессоров» (rapid progressors), «типичных прогрессоров» (typical progressors), «длительных непрогрессоров» (long-tern nonprogressors) и «элитных контролеров» (elite controllers). Группа «быстрых про-грессоров» характеризуется развитием в течение 2-5 лет клинических признаков СПИДа или снижением количества CD4-лимфоцитов до уровня ниже 200 клеток/мкл. У «типичных прогрессоров» СПИД развивается через 8-10 лет после инфицирования. У пациентов, определяемых как «длительные непрогрессоры», наблюдаются нормальные показатели иммунного статуса либо незначительное снижение количества CD4 в течение 10 лет и более, у большинства таких пациентов определяется РНК ВИЧ, но в небольших концентрациях. В этой группе некоторые исследователи выделяют «элитных контролеров ВИЧ-инфекции», у которых при отсутствии терапии сохраняются нормальные показатели иммунитета и не детектируется вирус. «Элитные контролеры» составляют, по разным данным, от 0,1 до 1% больных с ВИЧ-инфекцией.

Анализ групп пациентов с необычным, более благоприятным или неблагоприятным, течением болезни дает возможность выявить факторы, которые могли повлиять на течение заболевания. Знание этих факторов позволит предположить длительность течения заболевания и определить меры по ее увеличению.

Факторы, по которым в той или иной степени можно предсказать развитие болезни, названы прогностическими (prognostic factors). Для ВИЧ-инфекции прогностическими факторами установлены уровень CD4-лимфоцитов и концентрация РНК ВИЧ в крови больного. Динамика изменения этих маркеров имеет значительные вариации и индивидуальна у каждого конкретного пациента. Совместная оценка этих двух факторов позволяет давать прогноз развития заболевания у каждого пациента. Однако оценка данных прогностических факторов не дает ответа на вопрос, почему у одних пациентов скорость снижения лимфоцитов и, следовательно, прогрессия заболевания происходят значительно быстрее, чем у других.

Эндогенные биологические и психологические факторы, особенности поведения, сопутствующие заболевания, экология и другие потенциальные факторы, которые могут повлиять на естественное течение ВИЧ-инфекции, рассматриваются в качестве кофакторов (cofactors) развития болезни. Среди потенциальных кофакторов прогрессии ВИЧ-инфекции предполагаются генетические факторы, возраст, пол, путь заражения ВИЧ-инфекцией, наркомания, курение, употребление алкоголя, наличие сопутствующих инфекций и многие другие.

Еще в середине 1980-х годов, в самом начале изучения ВИЧ-инфекции, возраст был отмечен как существенный фактор, влияющий на прогрессирование заболевания. При наблюдении за течением ВИЧ-инфекции у мужчин-гомосексуалистов, находившихся в больнице Сан-Франциско, несмотря на относительную возрастную однородность данной группы, было замечено, что мужчины в возрасте старше 35 лет имели бóльшую опасность развития СПИДа в течение 3 лет после установления диагноза ВИЧ-инфекции по сравнению с мужчинами моложе 35 лет. Впоследствии исследования, проведенные в США и странах Европы среди мужчин-гомосексуалистов, подтвердили предположение о том, что риск развития СПИДа увеличивается с возрастом сероконверсии, и более молодой возраст инфицирования способствует более медленному прогрессированию ВИЧ-инфекции. Проведенное австралийскими учеными наблюдение за течением заболевания у женщин определило возраст как предиктор развития СПИДа и как фактор, определяющий продолжительность жизни. Подобный эффект влияния возраста на скорость течения ВИЧ-инфекции был получен и в ходе долгосрочных исследований мужчин и женщин с известной датой сероконверсии, которые были инфицированы ВИЧ различными путями.

Наиболее подробно влияние возраста рассматривалось при изучении течения заболевания у ВИЧ-инфицированных больных гемофилией, так как эта группа представляет широкий спектр возрастов.

Долгосрочное 10-летнее исследование, проведенное в Великобритании, показало тесную связь выживаемости и возраста инфицирования: в возрастных группах пациентов, возраст которых на момент сероконверсии был менее 15 лет, 15-34 года, 34-54 года и старше 54 лет, выживаемость на 10 лет составила 86, 72, 45 и 12% соответственно. Подобные данные были получены и в ходе исследований, проведенных в 39 центрах Европы, Северной Америки и Австралии. Как результат, было подтверждено влияние возраста на клиническое прогрессирование заболевания во всех группах ВИЧ-инфицированных, независимое от других факторов.

Во многих работах определена достоверная корреляция между возрастом пациентов, уровнем CD4 и количеством РНК ВИЧ. Так, показано, что у пациентов старше 35 лет уровень РНК ВИЧ через 12 и 36 мес после сероконверсии выше, чем в аналогичные сроки в возрастной группе 18-34 года. Установлена четкая взаимосвязь со скоростью снижения количества CD4 в зависимости от возраста инфицирования. В возрасте старше 30 лет определяется более низкий уровень CD4 по сравнению с возрастной группой 15-30 лет в аналогичные периоды времени от сероконверсии. Соответственно, прогрессия ВИЧ-инфекции, проявляющаяся в скорости снижения количества CD4, происходит более быстрыми темпами у пожилых людей, чем в молодом возрасте или у детей. Также оппортунистические инфекции реже развиваются у детей, чем у взрослых, имеющих аналогичные степени иммунной недостаточности. Выживаемость пациентов старше 55 лет после установления диагноза СПИДа меньше, чем у более молодых пациентов. Кроме того, значительно выше смертность среди пожилых ВИЧ-инфицированных от заболеваний, формально не относящихся к СПИДу, но связанных с иммуносу-прессией. Большинство ученых объясняют ускорение прогрессирования ВИЧ-инфекции с возрастом пациента естественным ослаблением иммунной активности, возникающим после 50 лет, что приводит к снижению сопротивляемости организма инфекционным заболеваниям.

При изучении хемокиновых рецепторов, необходимых для проникновения ВИЧ в клетку, было установлено, что ВИЧ обычно использует CD4-рецептор, который обнаруживается на поверхности примерно 60% T-лимфоцитов, предшественников T-лимфоцитов в костном мозге и тимусе, а также моноцитов, макрофагов, эозинофилов, дендритных клеток и клеток микроглии ЦНС. В качестве дополнительных рецепторов (корецепторов) ВИЧ может использовать один из хемокиновых корецепторов CCR5 (R-5) или CXCR4 (X-4). Большинство штаммов вируса тропно к CCR5 корецептору, реже к CXCR4, двойной (смешанный) тропизм встречается редко. R5-тропный вирус преобладает при высоких показателях CD4, а число X4-тропных штаммов повышается, когда количество CD4-клеток падает. Наличие X4-тропных видов и вирусов с двойным тропизмом оказывает пагубное воздействие на CD4-клетки и связано с более быстрым клиническим прогрессированием заболевания.

В 1996 г. обнаружили мутацию Delta32 в гене CCR5, которая приводит к нарушению функции данн_, ого рецептора и затруднению проникновения ВИЧ в клетку. В исследовании Men’s Health, проведенном в Сан-Франциско среди мужчин-гомосексуалистов, было показано, что пациенты, имеющие гетерозиготную делецию в Delta32 паре рецептора CCR5, имеют бóльшую выживаемость, чем пациенты, не имеющие мутаций по данному гену. Это объясняется тем, что гетерозиготы имеют в 2 раза меньшее количество CCR5, что затрудняет проникновение вируса в клетку и замедляет его репликацию и прогрессирование заболевания. Лица, имеющие гомозиготную мутацию по данному гену, приобретают устойчивость к заражению штаммом ВИЧ-1, тропным к CCR5. Но протективный эффект мутации Delta32 CCR5 теряется, если вирус использует CXCR4 в качестве корецептора. Роль «дефекта» CCR5 рецептора в замедлении развития заболевания подтверждена и в других исследованиях.

Есть сообщения о роли других хемокиновых рецепторов, таких как CXCR1, CXCR2, в жизненном цикле вируса и их возможном влиянии на течение ВИЧ-инфекции. Хотя рецептор CXCR2 непосредственно не участвует в проникновении вируса ВИЧ-1 в клетку и его роль в процессе пока неясна, есть немало данных, что мутация в гене CXCR2 задерживает развитие СПИДа. Это объясняется тем, что, возможно, CXCR2 служит корецептором для ВИЧ-2.

Клеточный ответ на проникновение в организм человека вируса иммунодефицита заключается в способности цитотоксических T-лимфоцитов (лимфоциты CD8) распознавать и элиминировать инфицированные вирусом клетки. Появление цитотоксических T-лимфоцитов совпадает не только со спадом виремии в начальной стадии ВИЧ-инфекции, но и с перерывами в АРВТ (особенно если она была начата на ранней стадии инфекции). Однако до сих пор неясно, почему сильный T-клеточный цитотоксический ответ в большинстве случаев со временем ослабевает. Возможно, дело объясняется появлением «ускользающих» мутантов: распознанные ранее эпитопы перестают быть иммунодоминантными. Описаны случаи, когда через несколько лет стабильного течения ВИЧ-инфекции с выраженным T-клеточным цитотоксическим ответом появлялись «ускользающие» от цитотоксических T-лимфоцитов мутантные штаммы ВИЧ. Появление таких «ускользающих» мутантов совпадало с быстрым снижением числа лимфоцитов CD4, что свидетельствует о защитной роли цитотоксических T-лимфоцитов.

Лимфоциты CD8 распознают «свой» антиген в комплексе с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) класса I антигенпредставляющей клетки, а лимфоциты CD4 - в комплексе с HLA класса II. Таким образом, специфический иммунный ответ на ВИЧ зависит от индивидуального генетически обусловленного набора антигенов HLA. В крупных исследованиях было проанализировано влияние HLA на естественное течение ВИЧ-инфекции (быстрое и медленное прогрессирование инфекции). R.A. Kaslow и соавт. обнаружили связь между присутствием антигенов HLA A1, Cw7, B8 и DR3 и быстрым снижением CD4-лимфоцитов у мужчин-гомосексуалистов. Аналогичные данные были получены и у ВИЧ-инфицированных больных гемофилией, хотя в данном исследовании не смотрели Cw7-атиген. Другое исследование R.A. Kaslow в 1996 г. показало, что у носителей HLA-B14, B18, B27, B51 и C8 инфекция прогрессирует медленнее, а у носителей HLA-A23, B37 и B49 иммунодефицит развивается быстро. L.G. Louie и соавт. не удалось найти связи между снижением CD4-лимфоцитов и гаплотипом, описанным R.A. Kaslow, однако была отмечена связь с DQA1 allele*0101.

Для проспективного наблюдения в США были набраны пациенты, у которых без высокоактивной АРТ не происходило прогрессирования ВИЧ-инфекции в течение 10 лет, определялся стабильный уровень CD4 и ВН ВИЧ не превышала 50 копий.

Изучение HLA в данной группе «непрогрессоров» показало сильную корреляцию [85% (11 из 13) против 9,5% (19 из 200), группа «прогрессоров»; p >0,001] между HLA B*5701 аллелем и непрогрессией заболевания. Сходные данные, хотя и с меньшей достоверностью, были получены и в другом исследовании пациентов, контролирующих ВИЧ-инфекцию. Протективное или, наоборот, негативное влияние различных аллелей HLA класса II изучено меньше, чем класса I. В когортных исследованиях заразившихся от матерей детей и ВИЧ-инфицированных взрослых протективный эффект обнаружен у HLA-DR13.

Не все ученые единогласны в том, что генетические факторы имеют влияние на течение ВИЧ-инфекции. Отдельные исследования показывают, что среди лиц, контролирующих ВИЧ-инфекцию, отмечается генетическая и иммунологическая неоднородность.

В целом, хотя генетические особенности человека оказывают влияние на течение ВИЧ-инфекции, генетический полиморфизм столь широк и недостаточно изучен, что в настоящее время нет оснований для того, чтобы рекомендовать полное генетическое обследование больных с ВИЧ-инфекцией и назначать лечение в зависимости от его результатов.

В вопросе влияния пола на течение ВИЧ-инфекции ученые не пришли к единогласному выводу. Масштабное исследование по оценке половых различий в прогрессии ВИЧ-инфекции до начала применения ВААРТ было проведено в 23 центрах Европы, Канады и в Австралии, авторы провели ретроспективный анализ данных более 6 тыс. пациентов с известной датой сероконверсии. Статистически достоверных различий между мужчинами и женщинами во времени прогрессирования заболевания от сероконверсии до смерти, от инфицирования до развития СПИДа и от первых СПИД-ассоциированных заболеваний до смерти не было получено. Гипотезу о независимости прогрессии заболевания и пола пациента подтверждает и ряд других исследований.

Однако американские ученые получили данные о том, что, хотя прогрессирование заболевания клинически не отличается у мужчин и женщин, женщины имеют больший риск смерти, чем мужчины, при одинаковой длительности заболевания. Также при одинаковом уровне ВН ВИЧ риск развития СПИДа у женщин в 1,6 раза выше, чем у мужчин. Противоположные результаты дало исследование ВИЧ-инфицированных потребителей наркотиков в Испании, где было установлено, что больший риск развития СПИДа и смерти имеют мужчины, а не женщины.

Во многих исследованиях обнаружено, что средний уровень ВН ВИЧ различен у мужчин и женщин при одинаковом уровне CD4. Низкий уровень CD4 (менее 50 клеток/мкл) связан с более высоким уровнем РНК ВИЧ у женщин по сравнению с мужчинами с таким же иммунным статусом. Но когда показатель CD4 более 350 клеток, у женщин ВН ВИЧ ниже, чем у мужчин. Несмотря на вариабельность уровня РНК ВИЧ, достоверной разницы между полами в скорости снижения числа CD4 в ходе этого исследования отмечено не было. Данные, полученные K. Anastos и соавт., показывают, что прогрессия ВИЧ-инфекции, проявляющаяся в снижении числа CD4, происходит быстрее у женщин.

Ранее одним из возможных факторов, влияющих на течение ВИЧ-инфекции у женщин, предполагалась беременность. Первоначально были представлены данные о том, что беременность способствует прогрессии заболевания, однако последующие наблюдения опровергли мнение о негативном влиянии беременности. Но в связи с индивидуальной изменчивостью показателей CD4 во время беременности следует проявлять осторожность у отдельных беременных. По данным последних исследований, не подтверждается и гипотеза о том, что гормональные контрацептивы, принимаемые женщинами, ускоряют течение ВИЧ-инфекции.

Предполагается, что различия в течении заболевания у мужчин и женщин определяются в первую очередь не физиологическими особенностями, они отражают различные возможности мужчин и женщин в доступе к медицинскому обслуживанию и лечению, неравный социально-экономический статус и социальную поддержку.

Большинство исследований указывает на то, что расовые отличия не влияют на течение ВИЧ-инфекции и не требуют применения особых тактик ведения пациентов из разных этнических групп.

Но есть и другие мнения. Так, в результате одного из исследований среди жителей семи мегаполисов США было выявлено, что у небелых ВИЧ-инфицированных снижение CD4-лимфоцитов происходит медленнее, чем у белых, и разница составляет в среднем 39 клеток в год. При этом проведенный CDC анализ историй болезни мужчин, проживающих в США, имеющих секс с мужчинами, показал, что среди лиц негроидной расы и латиноамериканцев процент пациентов, у которых не было СПИДа через 3 года после установления ВИЧ-инфекции, был ниже, чем среди белых. Трехлетняя выживаемость после установления диагноза СПИДа была меньше среди чернокожих по сравнению с латиноамериканцами и белыми, что говорит о разной скорости прогрессирования заболевания в этих этнических группах.

Причиной более быстрого развития СПИДа и большего риска смерти у небелых пациентов могут служить не генетические расовые особенности, а расовая дискриминация и неравные возможности в доступе к медицинскому обслуживанию и лечению у разных этнических групп. При свободном и равном доступе к медицинской помощи клинические, иммунологические и вирусологические показатели течения ВИЧ-инфекции не отличаются в разных расовых/этнических группах.

Существуют противоречивые данные о том, действительно ли течение ВИЧ-инфекции и развитие СПИДа как-то зависят от пути передачи вируса. В ходе первых исследований по данной проблеме была установлена значительно более быстрая прогрессия заболевания среди гомосексуалистов по сравнению с гетеросексуалистами. Однако последующие исследования, проведенные в больших группах, выявили отсутствие какой-либо достоверной разницы в развитии болезни в этих группах.

Сравнение продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов и больных, заразившихся при внутривенном употреблении наркотиков, также не дает однозначных выводов. В некоторых исследованиях показано, что мужчины, заразившиеся гетеросексуальным путем или при употреблении наркотиков, реже имеют выраженную клиническую симптоматику острого периода ВИЧ-инфекции и в среднем более низкий уровень РНК ВИЧ в течение 10-12 мес после сероконверсии, чем мужчины-гомосексуалисты. В ходе исследования, проведенного в Норвегии, было установлено, что живут мужчины-гомосексуалисты дольше, чем мужчины, заразившиеся инъекционным путем. Другие исследования демонстрируют обратный результат, показывая, что у потребителей наркотиков времени до развития заболеваний, относящихся к категории СПИДа, проходит больше и процент смертей от СПИД-ассоциированных заболеваний меньше, чем у ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов. В то же время есть немало данных, подтверждающих отсутствие разницы в темпах снижения CD4 и клинических показателей прогрессирования заболевания в когортах потребителей наркотиков и гомосексуалистов. Возможно, значение имеет не сам путь передачи ВИЧ, а другие факторы, которые могут быть связаны с путем передачи и искажать результаты исследования. Например, ранее существовало мнение о том, что у людей, инфицированных ВИЧ при переливании крови, заболевание прогрессирует быстрее, однако при этом не учитывался тот факт, что если человеку переливали кровь, то, скорее всего, он страдал другими тяжелыми заболеваниями. Так, течение ВИЧ-инфекции у больных гемофилией, заразившихся при переливании крови, отличается от течения болезни у заразившихся при половых контактах, но это обусловлено не путем инфицирования, а связано с особенностями течения, степенью тяжести и лечением гемофилии. Высокая смертность среди заразившихся при употреблении наркотических веществ, скорее, связана не с путем инфицирования, а объясняется большим по сравнению с другими группами числом смертей из-за причин, не связанных напрямую с ВИЧ-инфекцией (передозировки, суициды, сопутствующие заболевания).

До сих пор до конца не понятно, связано ли течение ВИЧ-инфекции с употреблением наркотиков. Рядом исследований, проведенных в группах ПИН, установлено, что употребление наркотиков не влияет на прогрессирование ВИЧ-инфекции.

Однако это, видимо, характерно не для всех наркотиков. Исследования, проведенные в Сан-Диего, показали, что ВН у ВИЧ-инфицированных потребителей рекреационного наркотика метамфетамина значительно выше, чем у тех, кто этот наркотик не употребляет. Морфин в лабораторных условиях ускоряет размножение вируса ВИЧ в клеточной культуре, изменяет функцию Т-лимфоцитов и моноцитов и потенцирует размножение ВИЧ в клетках. Согласно исследованиям, проведенным на мышах, кокаин ускоряет развитие ВИЧ-инфекции, способствуя размножению вируса. Под действием кокаина может увеличиваться число рецепторов CCR4 и CCR5 на поверхности CD4-лимфоцитов, что увеличивает способность вируса проникать в клетку. Эпидемиологические исследования среди ВИЧ-инфицированных людей также выявили связь между регулярным употреблением кокаина и более быстрой прогрессией ВИЧ-инфекции. Хотя другое исследование, проведенное в Сан-Франциско среди гомосексуалистов, систематически употребляющих кокаин, не обнаружило такой связи.

Некоторые специалисты полагают, что на прогрессирование ВИЧ-инфекции в большей степени влияют не сами химические вещества, используемые в качестве наркотиков, а социальные и медицинские факторы, сопутствующие наркомании. Любые инъекции наркотических или иных препаратов подавляют реакционную способность лимфоцитов как у ВИЧ-позитивных, так и у ВИЧ-негативных людей. Инъекции нестерильным инструментарием связаны с возможностью повторного заражения ВИЧ и другими инфекциями, которые могут повлиять на течение заболевания.

Социальная дезадаптация употребляющих наркотики ведет к более позднему выявлению ВИЧ-инфекции в данной группе, плохой приверженности ПИН к обследованиям и лечению и ограниченному доступу к медицинской помощи.

В лабораторных условиях алкоголь способствует развитию ВИЧ-инфекции, повышая количество вируса ВИЧ-1 в лимфоцитах периферической крови. Исследования, проведенные на макаках-резус, зараженных обезьяним вирусом иммунодефицита, показали, что у животных, которым в эксперименте вводили этанол, концентрация вируса была выше, чем у обезьян, не получающих алкоголь, но скорость снижения уровня CD4 была аналогичной в обеих группах. Другое исследование на макаках показало, что под действием алкоголя не только увеличивается концентрация вируса в крови, но и снижается количество циркулирующих CD4-лимфоцитов.

Исследование влияния потребления алкоголя на ВИЧ и прогрессирование ВИЧ-инфекции у людей выявило статистически достоверное отрицательное влияние тяжелого злоупотребления алкоголем (100-120 г этилового спирта в неделю) на иммунный статус больных с ВИЧ-инфекцией, не получающих АРТ. Фактор влияния потребления алкоголя на течение заболевания изучен недостаточно. Есть исследования, в которых наряду с другими факторами не обнаружено кого-либо влияния употребления алкоголя на течение ВИЧ-инфекции.

Исследование мужчин в США установило связь между курением табака, более быстрыми темпами снижения количества CD4-лимфоцитов и, следовательно, более быстрой прогрессией ВИЧ-инфекции. В ходе большинства других исследований негативного влияния курения на иммунный статус и течение болезни не было установлено. Возможно, снижение лимфоцитов при курении имеет временный характер и не наносит значительного продолжительного ущерба иммунной системе. Но у курящих ВИЧ-инфицированных пациентов достоверно чаще по сравнению с некурящими развиваются бактериальные пневмонии, поражения полости рта (кандидоз, волосатая лейкоплакия) и СПИД-деменция.

Тем не менее связь между курением и течением ВИЧ-инфекции недостаточно ясна, полученные данные показывают, что курение скорее косвенно влияет на продолжительность жизни людей с ВИЧ, увеличивая риск развития болезней легких, сердечно-сосудистых заболеваний и неопластических процессов, не ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Предполагается, что депрессия, стресс, горе и другие психологические факторы могут влиять на прогрессию ВИЧ-инфекции. Одно из исследований по данной проблематике, проведенное в Сан-Франциско среди мужчин-гомосексуалистов, показало, что наличие у пациентов депрессии ведет к более быстрому снижению уровня CD4 по сравнению с пациентами без депрессивной симптоматики. Однако связь депрессии с более ранним развитием СПИДа или смертью не была установлена. J. Leserman и соавт. также отмечают, что стрессовые события в жизни, дисфория и симптомы депрессии ассоциированы с быстрым клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции у мужчин, имеющих секс с мужчинами. Подобные данные были получены и при оценке связи психологического состояния и клинического течения заболевания у ВИЧ-позитивных гетеросексуальных мужчин и женщин. Высокий уровень депрессии и замкнутость связаны с примерно в 2 раза более быстрым темпом снижения CD4 и повышением уровня РНК ВИЧ.

Есть ряд других исследований, в которых не обнаруживается никаких связей между психоэмоциональным состоянием и скоростью снижения CD4-лимфоцитов в течение года и в течение последующих 8 лет наблюдения. Thomas L. Patterson и соавт. по результатам проведенного ими исследования пришли к выводу, что психосоциальные факторы могут иметь значение для прогноза заболевания лишь на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

Психологическое состояние ВИЧ-инфицированного человека может зависеть от его персональных психологических характеристик и реакций, соматического состояния, а также от реакции окружающих на его ВИЧ-статус и наличия социальной поддержки. В ходе проспективного 9-летнего исследования было показано, что мужчины-гомосексуалисты, скрывающие свою сексуальную ориентацию и положительный ВИЧ-статус, психологически защищены от возможных последствий негативного отношения к ним общества, поэтому имеют более длительный период времени от обнаружения ВИЧ-инфекции до критического снижения уровня CD4, развития СПИДа и смерти по сравнению с «открытыми» гомосексуалистами. Правильно проводимое профессиональное психологическое консультирование дает более высокие показатели выживаемости.

В ходе многоцентрового 13-летнего исследования психосоциальных факторов на течение ВИЧ-инфекции, проведенного в США, было изучено прогностическое влияние возраста, интеллектуального уровня и эмоционального состояния пациентов. Пожилой возраст, соматические симптомы, депрессии и низкий уровень IQ были связаны с более быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции и сокращением время до смерти. Изучение факторов, влияющих на прогрессирование ВИЧ-инфекции, путем наблюдения в течение 15 лет за пациентами с установленной датой сероконверсии показало, что ВИЧ-инфекция прогрессирует быстрее у людей со средним образованием, чем у тех, кто обучался в университете. Пациенты с высшим образованием и постоянным местом работы ведут более здоровый образ жизни и прилежны в выполнении рекомендаций врача.

Отдельные работы подтверждают, что низкий уровень доходов связан с увеличением риска смерти и финансовые проблемы являются одной из основных причин, снижающих качество жизни ВИЧ-позитивных женщин. Возможно, низкий социально-экономический уровень не только отдельного индивидуума, но и развития страны в целом влияет на продолжительность жизни пациентов с ВИЧ, и естественное течение болезни протекает быстрее в бедных странах. В ходе других исследований не подтверждается влияние социально-экономического статуса на течение ВИЧ-инфекции.

Строго говоря, это вряд ли можно назвать фактором риска прогрессирования заболевания. Однако исследования показывают, что люди, лечащий врач которых более опытен в области ВИЧ/СПИДа, живут дольше и дольше остаются здоровыми, чем пациенты, чьи врачи имеют меньше опыта. Показано, что среди людей на стадии СПИДа риск смерти был на 43% ниже среди пациентов, чей врач имеет более долгий опыт в наблюдении ВИЧ-инфицированных пациентов. Некоторые исследования определили, что пациенты с опытным врачом быстрее получают первую помощь и специализированное лечение, они более привержены лечению и регулярно проходят необходимые обследования, а это приводит к улучшению здоровья и качества жизни при ВИЧ-инфекции. Кроме опыта лечащего врача, значение имеет и опыт больницы в лечении ВИЧ-инфекции, в которую госпитализируют больных. Немаловажным фактором, влияющим на скорость развития заболевания, является и доступность медицинской помощи для ВИЧ-позитивных. Доступность и своевременность медицинской помощи зависят как от системы выявления и регистрации случаев ВИЧ-инфекции, так и в целом от системы здравоохранения.

Еще до эпидемии ВИЧ-инфекции было известно, что дефицит некоторых витаминов, микроэлементов и белка ведет к ослаблению функций иммунной системы. Постоянная недостаточность питания или голодание могут ускорить течение ВИЧ-инфекции. К нехватке необходимых веществ в организме приводят нарушения всасывания и усвоения питательных веществ и диарея. Низкий уровень витаминов A, E и B₁₂, а также цинка и селена связан с прогрессированием заболевания, проявляющимся в снижении CD4, особенно при количестве менее 200 клеток/мкл. Недоедание является серьезной проблемой в слаборазвитых странах и широко распространено среди употребляющих наркотики в развитых странах. Пока остается неясным, какое значение в течении ВИЧ-инфекции имеют легкие степени недостаточности питания и диеты и можно ли повлиять на развитие заболевания с помощью определенных пищевых добавок.

ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты характеризуются одинаковыми способами заражения, поэтому в популяции больных с ВИЧ-инфекцией хронические вирусные гепатиты C (ВГC) и B (ВГB) - наиболее частые сопутствующие заболевания. Частота коинфекций ВИЧ и гепатита варьирует в зависимости от географического региона. По разным сведениям, от 25 до 30% всех пациентов, инфицированных ВИЧ, также заражены гепатитом C, при этом, по некоторым данным, у 85% из них определяется РНК вируса гепатита С (ВГC). ВГB выявляют у 4-14% ВИЧ-инфицированных в зависимости от группы риска, у 1-2% пациентов с ВИЧ-инфекцией обнаруживают коинфекцию двумя гепатитами - ВГC и ВГB. Заболевания печени выступают одной из главных причин смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов. Повреждения печени связаны с ВГC и ВГB. Токсический гепатит, развившийся в результате злоупотребления алкоголем, приема наркотиков и лекарств, также является значимым фактором.

Неблагоприятное воздействие ВИЧ-инфекции на течение хронических вирусных гепатитов большинство авторов не подвергают сомнению, вопрос же о влиянии ВГB и ВГC на течение ВИЧ-инфекции обсуждается. Теоретически это возможно, поскольку ВГC может реплицировать в тех же клетках, что и ВИЧ, тем самым прямо или опосредованно влияя на его репликацию. Так, ВГC-инфицированные периферические мононуклеарные клетки стимулируют экспрессию Fas-рецепторов и являются пусковым фактором апоптоза CD4-лимфоцитов.

Результаты отдельных исследований продемонстрировали, что ВГC выступает в роли фактора, увеличивающего риск прогрессирования ВИЧ-инфекции до СПИДа. Одним из факторов, который ассоциирован с прогрессированием ВИЧ-инфекции, является уровень ВН ВГC. По данным проспективного исследования более 200 пациентов с коинфекцией ВИЧ+ВГC, более высокий уровень РНК ВГC ассоциирован с более высоким относительным риском клинического прогрессирования СПИДа. Коинфекция ВИЧ и ВГC увеличивает как общую смертность, так и смертность, обусловленную заболеванием печени и СПИД-ассоциированными состояниями. Еще одним важным фактором является тип генотипа ВГC. Инфицированность генотипом 1 связана с более высоким уровнем РНК ВГC, низким уровнем CD4 и более высоким риском летальности от СПИД-ассоциированных заболеваний по сравнению с другими генотипами ВГC. В то же время многие другие исследования не находят влияния ВГC на прогрессию СПИДа или на смертность.

Гораздо меньше работ посвящено исследованию сочетанной инфекции ВИЧ и ВГB. У больных хроническим ВГB описано состояние персистирующей иммунной активации, на фоне которой длительная репликация ВГB может, вероятно, усиливать репликацию ВИЧ. Такое предположение говорит о возможности влияния ВГB на ускорение прогрессирования ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа у больных с коинфекцией ВИЧ/ВГB. В то же время пока не было обнаружено значимого влияния хронической ВГB-инфекции на клиническую прогрессию ВИЧ-инфекции, иммунологические показатели и количество вируса ВИЧ в крови. Исследование, проведенное в когорте EuroSIDA до начала ВААРТ, показало, что положительный результат тестирования на HBsAg не оказывает влияния на частоту развития новых СПИД-ассоциированных состояний. Аналогичный результат получен и при учете таких факторов, как применение АРТ, количество CD4, базовое значение ВН, возраст, расовая принадлежность, пути заражения ВИЧ.

В настоящее время наиболее убедительные доказательства влияния на течение ВИЧ-инфекции получены только относительно возраста пациента на момент инфицирования и генетических различий в строении хемокиновых рецепторов лимфоцитов человека. Дальнейшее выявление и изучение факторов, влияющих на течение ВИЧ-инфекции, позволит совершенствовать систему оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным.

О.Г. Юрин

Развитие классификационной системы ВИЧ-инфекции тесно связано с изменением представлений о ее течении. Первоначально, как это обычно и бывает при начале эпидемии нового инфекционного заболевания, в поле зрения врачей попадали наиболее тяжелые пациенты. Поэтому в первые годы после открытия заболевания в основном изучали поздние его стадии, описывали оппортунистические инфекции, развивающиеся у больных с ВИЧ-инфекцией. В конце 1980-х - начале 1990-х гг., помимо этого, большое внимание стало уделяться ранним стадиям ВИЧ-инфекции, особенно «острому ретровирусному синдрому», клиническим и лабораторным критериям прогрессирования, изучению стадийности заболевания, продолжительности его естественного течения. В конце 1990-х годов появилась ВААРТ, позволяющая хоть и не излечивать от ВИЧ-инфекции, но добиваться длительной (возможно, пожизненной) клинической ремиссии. У получающих ее пациентов оппортунистические заболевания не развивались, а если и развивались до ее начала, то в большинстве случаев эффективно излечивались. В результате продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией существенно выросла, и в 2000-х годах были описаны поражения, до которых больные с ВИЧ-инфекцией ранее обычно не доживали (поражения центральной и периферической нервной систем, почек, преждевременное старение и т.д.). Больше внимания стало уделяться течению сопутствующих заболеваний, осложнений терапии.

Классификации состояний, связанных с ВИЧ-инфекцией, отражали развитие представлений об этом заболевании. Первоначально составлялись списки заболеваний и синдромов, обнаружение которых позволяло поставить пациенту диагноз синдрома приобретенного иммунодефицита (критерии СПИДа) или зарегистрировать случай СПИДа в целях эпиднадзора.

Первая классификация собственно ВИЧ-инфекции была создана Центрами по контролю заболеваний США (CDC) в 1986 г.

Согласно этой классификации выделялись следующие инфекции.

Эта классификация в целом отражала существующие на то время представления о ВИЧ-инфекции как о наборе развивающихся на фоне иммунодефицита оппортунистических заболеваний, она несла и определенную прогностическую информацию и давала представление о развитии заболевания. Однако эта динамика прерывалась, как говорится, на самом интересном месте, когда жизни пациента уже начинает грозить реальная опасность. Развивающиеся вторичные заболевания классифицировались не по их тяжести и прогнозу, а по достаточно произвольно выбранным группам. Этим она не полностью устраивала клиницистов. Хотя классификация CDC была наиболее известной и часто используемой, уже в то время начали создаваться классификации, в которых делались попытки более четко отразить прогрессирование болезни. В этой связи представляет интерес Франкфуртская классификация, которая делит пациентов на 6 категорий в зависимости от выраженности клинических проявлений и клеточного иммунодефицита. В этой классификации была сделана попытка выделить стадию инкубации. Категорию 1А составляли «серонегативные лица с риском заражения ВИЧ-инфекцией». Значительно более сложной была классификация госпиталя Вальтера Рида (США), выделяющая 7 стадий в зависимости от «наличия специфических маркеров (антител или антигенов ВИЧ)», ПГЛ, уровня CD4⁺-лимфоцитов (менее или более 400 клеток/мкл), реакции в кожно-аллергической пробе, выраженности кандидозных поражений, наличия оппортунистических инфекций.

К концу 1980-х - началу 1990-х гг. недостатки классификации CDC в версии 1986 г. стали еще более очевидны, и в 1993 г. была создана новая версия этой классификации, ставшая наиболее широко применяемой в мире как в клинической практике, так и при проведении научных исследований. Выделялись 3 клинические категории (А - бессимптомная; В - клинические проявления, не соответствующие критериям СПИДа; С - наличие СПИД-индикаторных заболеваний в версии 1986 г.) и 3 иммунологические категории (1 - количество CD4⁺-лимфоцитов более 500 клеток/мкл; 2 - от 200 до 500 клеток/мкл, 3 - менее 200 клеток/мкл). Классификация была удобной и достаточно наглядной, хорошо демонстрирующей состояние пациента. Удачно были выбраны границы иммунологических категорий. У пациентов с уровнем CD4⁺-лимфоцитов более 500 клеток/мкл, как правило, вторичные заболевания не отмечаются и прогноз состояния на ближайшие 5-7 лет достаточно благоприятен. Снижение CD4⁺-лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мкл на момент создания данной классификации было показанием к назначению АРТ, которая в то время еще не была высокоактивной и сводилась к назначению 1-2 АРВП единственной тогда группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ. При количестве CD4⁺-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл уже высока вероятность развития угрожающих жизни оппортунистических заболеваний, и этот уровень был показанием к назначению химиопрофилактики ПП. К основным недостаткам классификации CDC 1993 г. можно было отнести слишком грубую клиническую градацию. Кроме того, определение, какие именно заболевания, не соответствующие критериям СПИДа, можно отнести к категории В, не совсем ясно. Видимо, поэтому эксперты CDC, традиционно ориентирующиеся больше на лабораторные, чем на клинические параметры, решили оставить в качестве клинических критериев только СПИД-индикаторные заболевания.

Современная версия классификации CDC, принятая в 2008 г., выглядит следующим образом (табл. 16.1).

Таблица 16.1. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции (CDC, 2008)

Свою классификацию ВИЧ-инфекции создала и ВОЗ. Первая версия этой классификации была опубликована в 1990 г. и была чисто клинической, то есть, в отличие от классификации CDC, пациенты подразделялись только на клинические категории, а деления на иммунологические категории не было. Такой выбор был обусловлен тем, что данная классификация была предназначена в первую очередь для использования в странах с ограниченными финансовыми ресурсами, для которых дорогостоящие и технологически сложные по тем временам иммунологические исследования были недоступны. Деление на клинические категории проводилось в зависимости от наличия и тяжести вторичных заболеваний. Впоследствии в классификацию вносились уточняющие изменения. Так, если в первоначальном варианте указывалось, что стадия 4 (наиболее тяжелая) определяется наличием заболеваний, соответствующих критериям СПИДа, то после расширения этих критериев в 1993 г. и включения в них менее тяжелых заболеваний пришлось перечислять заболевания, которые соответствуют этой стадии. Кроме того, появилось указание, что к стадии 4 относятся все диссеминированные микозы (включая кандидоз). Это дополнение очень важно, поскольку довольно часто встречающиеся у больных с ВИЧ-инфекцией кандидозный сепсис и кандидозный менингит, не входящие в критерии СПИДа, формально не могли рассматриваться как тяжелые проявления ВИЧ-инфекции. Также в поздних версиях классификации (2011) появилось упоминание об острой ВИЧ-инфекции (бессимптомная инфекция или острый ретровирусный синдром), которая без номера предшествовала стадии 1. Правда, в последнем руководстве ВОЗ по использованию АРВП для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции (2013) приводится классификация ВОЗ 2007 г., в которой острая инфекция не упоминается.

Важным дополнением к классификации ВОЗ стало введение в 2007 г. иммунологических категорий:

Как видно, классификация иммунологических категорий ВОЗ, в отличие от таковой CDC, включает еще одну оценочную точку - 350 клеток/мкл. С патогенетической точки зрения эта точка, возможно, и не столь важна, как остальные две (200 и 500 клеток/мкл), но очень существенна с позиции тактики ведения пациента и оценки контингента пациентов с ВИЧ-инфекцией, так как уровень CD4⁺-лимфоцитов 350 клеток/мкл в то время являлся показанием к назначению АРТ. В сравнении с классификацией CDC классификация ВОЗ не нашла столь широкого применения и используется в основном в практической работе врачей стран Восточной Европы и Центральной Азии, ориентирующихся на рекомендации ВОЗ.

В СССР во второй половине 1980-х годов первые больные с ВИЧ-инфекцией (сначала иностранцы, а затем и советские граждане) для подтверждения диагноза и определения тактики ведения, а в затем и для наблюдения в динамике госпитализировались в клинику Центрального НИИ эпидемиологии, клинической базой которого была инфекционная клиническая больница № 2 г. Москвы. В этой клинике ВИЧ-инфекция изначально рассматривалась не как некий синдром, а как длительно текущее инфекционное заболевание, в котором выделялись стадия первичных проявлений и стадия вторичных заболеваний. Была потребность в создании более развернутой клинической классификации ВИЧ-инфекции, которая должна быть патогенетически обоснованной, максимально охватывать возможные варианты проявлений заболевания, отражать его стадийность, нести прогностическую информацию и информацию, позволяющую определить тактику ведения больного, быть удобной в применении как для практического здравоохранения в условиях слабого лабораторного обеспечения, так и для научных целей. Существовавшие в то время зарубежные классификации, в том числе и классификация CDC, этим условиям не соответствовали. Первая развернутая отечественная клиническая классификация ВИЧ-инфекции, получившая название «Классификация В.И. Покровского», была опубликована в 1989 г., а в 1994 г. с незначительными изменениями была утверждена приказом Минздрава России от 16 августа 1994 г. № 170. Как и классификация ВОЗ, российская классификация была чисто клинической и основывалась только на наличии и выраженности вторичных заболеваний. Отказ от использования иммунологических категорий, как и в классификации ВОЗ, был связан, в частности, с низкой доступностью этого исследования и недостаточной сопоставимостью данных, полученных в разных лабораториях.

Согласно российской классификации 1989-1994 гг., выделялись следующие стадии болезни:

По своей структуре российская классификация была сходна с классификацией ВОЗ, но в ней шире отражались ранние стадии болезни. Отмечалось наличие инкубационного периода; периода острой ВИЧ-инфекции, входящего в стадию первичных проявлений; более четко выделялся патогенетически важный момент перехода в стадию, когда тяжесть состояния пациента определяется уже не столько самой ВИЧ-инфекцией, сколько развивающимися на ее фоне вторичными заболеваниями. Кроме того, в ней была выделена терминальная стадия, что отражало на тот момент факт неизбежности летального исхода ВИЧ-инфекции и перехода к состоянию, когда пациент нуждается лишь в паллиативной помощи. При этом оговаривалось, что диагноз терминальной стадии может быть поставлен лишь в том случае, если проводимая адекватная терапия не дает эффекта.

К концу 1990-х годов эта классификация перестала полностью устраивать клиницистов. В первую очередь это было связано с тем, что она (как и остальные существующие классификации) фиксировала только наиболее тяжелое состояние, отмечавшееся у пациента за весь период наблюдения. Это отражало бытовавшие при ее создании представления о ВИЧ-инфекции как о постоянно прогрессирующем, практически неизлечимом заболевании. Вместе с тем накопились данные о том, что течение ВИЧ-инфекции, особенно на ранних стадиях, может сопровождаться периодами спонтанной ремиссии. Кроме того, появление ВААРТ давало возможность добиваться длительных ремиссий и теоретически продлить жизнь больного до естественной ее длительности. Однако существовавшие классификации не отражали этот факт. Например, пациент, у которого когда-то была зарегистрирована ПП, по российской классификации определялся как находящийся в стадии 3В, по классификации ВОЗ - в стадии 4, по классификации CDC относился к клинической категории С. Даже если ПП у него была успешно излечена и никаких вторичных заболеваний уже много лет не отмечалось, стадия заболевания остается прежней. То есть актуальное состояние больного отражалось неадекватно.

В 2000 г. была разработана и опубликована современная версия российской классификации ВИЧ-инфекции, утвержденная с незначительными изменениями приказом Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006 г. № 166.

Она отличалась от предыдущей несколько иной, более современной трактовкой ранних стадий ВИЧ-инфекции. В отдельную стадию была выделена острая ВИЧ-инфекция, причем, в отличие от других классификаций, в ней был выделен вариант, при котором развиваются вторичные заболевания, что основывалось на собственном достаточно богатом опыте наблюдения за больными острой ВИЧ-инфекцией, в том числе за детьми, поступившими из внутрибольничных очагов [10-12]. Из классификации было удалено выделение ПГЛ как отдельной подстадии, поскольку клиническая практика показала, что этот синдром может появляться и исчезать на любой стадии болезни и не имеет большого прогностического значения. Но главным отличием, сделавшим эту классификацию принципиально более совершенной в сравнении с предыдущей версией и классификациями ВОЗ и CDC, стало введение фаз прогрессирования и ремиссии в стадии вторичных заболеваний. Кроме того, при формулировке диагноза предлагалось уточнять, на каком фоне протекают прогрессирование и ремиссия - при отсутствии АРТ, после ранее проводимой АРТ, на фоне АРТ. Таким образом, состояние одного и того же пациента в период, когда у него были клинические проявления ПП, описывалось как стадия 4В в фазе прогрессирования при отсутствия АРТ, а после излечения ПП и в отсутствие других вторичных заболеваний - как стадия 4В в фазе ремиссии (соответственно, на фоне АРТ, если она проводится; после проведенной АРТ, если она прекращена; если проводилось только специфическое лечение ПП, а АРТ не назначалась - на фоне отсутствия АРТ). При создании данной классификации экспертами обсуждался вопрос о целесообразности удаления из нее терминальной стадии, однако такое решение принято не было.

С точки зрения патогенеза ВИЧ-инфекции современная российская классификация ВИЧ-инфекции отражает:

Ныне действующая классификация ВИЧ-инфекции (в варианте, утвержденном приказом Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006 г. № 16) представлена следующим образом.

Стадия 1. Стадия инкубации - период от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений «острой инфекции» и/или выработки антител. Продолжительность ее обычно составляет от 3 нед до 3 мес, но в единичных случаях может затягиваться и до 1 года. В этот период идет активное размножение ВИЧ, однако клинических проявлений заболевания нет и антитела к ВИЧ еще не выявляются. Диагноз ВИЧ-инфекции на данной стадии ставят на основании эпидемиологических данных и лабораторного подтверждения путем обнаружения в крови пациента ВИЧ, его антигенов, НК.

Стадия 2. Стадия первичных проявлений. В этот период активная репликация ВИЧ продолжается, однако уже проявляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических симптомов и/или выработки антител. Считается, что пациент находится в стадии острой ВИЧ-инфекции в течение 12 мес после сероконверсии (появления антител к ВИЧ). Стадия первичных проявлений может протекать в нескольких формах.

Стадия 3. Субклиническая стадия характеризуется прогрессированием иммунодефицита (снижением количества CD4⁺ -лимфоцитов), компенсируемого за счет модификации иммунного ответа и избыточного воспроизводства CD4⁺ -клеток. В крови обнаруживают антитела к ВИЧ, скорость репликации вируса в сравнении со стадией первичных проявлений замедляется, но с течением времени ВН снова начинает повышаться. Единственным характерным клиническим проявлением заболевания служит увеличение лимфатических узлов, которое, однако, может и отсутствовать. Возможно снижение содержания в крови тромбоцитов, эритроцитов, что может сопровождаться клиническими проявлениями анемии или тромбоцитопении. Продолжительность субклинической стадии может варьировать от 2-3 до 20 лет и более, в среднем 6-7 лет. В этот период отмечается постепенное снижение уровня CD4-лимфоцитов, в среднем со скоростью 50-70 мкл в год.

Стадия 4. Стадия вторичных заболеваний. Продолжается репликация ВИЧ, которая сопровождается гибелью CD4⁺ -клеток и истощением их популяции. Это приводит к развитию на фоне иммунодефицита вторичных (оппортунистических) заболеваний, инфекционных и/или онкологических. Клинические проявления оппортунистических заболеваний, наряду с лимфаденопатией, сохраняющейся у большинства больных, и обусловливают клиническую картину стадии вторичных заболеваний.

В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяют стадии 4А, 4Б, 4В.

Во многих странах в целях эпидемиологического надзора регистрируют не случаи ВИЧ-инфекции (как в России), а случаи СПИДа, то есть случаи, когда у больного ВИЧ-инфекцией развивается хотя бы одно из заболеваний или состояний, определенных как состояния, индикаторные для СПИДа (СПИД-индикаторные состояния). Первый такой список был составлен CDC в 1984 г. и включал всего 12 заболеваний. В дальнейшем этот список несколько раз пересматривался в сторону расширения. В последней версии 2008 г. в нем насчитывалось уже 27 заболеваний. Наиболее принципиальный пересмотр критериев СПИДа по версии CDC произошел в 1993 г. Если первоначально критериями СПИДа становились действительно крайне тяжелые состояния (криптококковый менингит, ПП и т.д.), то в 1993 г. в список критериев СПИДа, помимо инвазивного РШМ, были включены и заболевания с более благоприятным прогнозом: ТБ легких и возвратные бактериальные пневмонии (не менее двух не связанных между собой эпизодов в течение года). Кроме того, при этом пересмотре в критерии СПИДа впервые был включен и лабораторный критерий - количество CD4⁺-лимфоцитов в крови менее 200 клеток/мкл.

В том же 1993 г. свой список СПИД-индикаторных заболеваний пересмотрела и ВОЗ. Ею был принят список, утвержденный CDC, за исключением лабораторного критерия - уровня CD4⁺-лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. Этот показатель был включен в список индикаторных для ВИЧ заболеваний позднее - в 2008 г.

Создавались также критерии СПИДа для детей. В них, помимо состояний, входящий в список для взрослых и подростков, входили, например, повторные бактериальные поражения. Для развивающихся стран, где с точной диагностикой СПИД-индикаторных заболеваний (требующей хорошего лабораторного обеспечения) были проблемы, создавались «упрощенные критерии СПИДа». Например, выделялись большие (снижение массы тела на 10% и более, хроническая диарея длительностью более 1 мес, лихорадка длительностью более 1 мес) и малые [постоянный кашель в течение более 1 мес, зудящий дерматит, повторный опоясывающий лишай, ротоглоточный кандидоз, хроническая прогрессирующая или диссеминированная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГ), генерализованная лимфаденопатия] симптомы. Поставить пациенту диагноз СПИДа можно было, если у него имелись как минимум 2 больших и 1 малый симптом.

Согласно принятым в России критериям (приказ Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006 г. № 166), случай СПИДа регистрируется, если у больного ВИЧ-инфекцией диагностируют хотя бы одно из перечисленных ниже заболеваний:

Если у больного ВИЧ-инфекцией нет ни одного из вышеперечисленных заболеваний, диагноз «СПИД» неправомерен.

В отличие от классификаций ВОЗ и CDC, снижение уровня CD4⁺-лимфоцитов ниже 200 в мкл не рассматривается в российской классификации как критерий СПИДа.

Следует отметить, что значимость выявления состояния СПИДа непрерывно снижалась. Разработка методов лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции снизило его значение и с клинических, и с эпидемиологических позиций. Введение систем эпидемиологического надзора, основанных на регистрации случаев ВИЧ-инфекции (положительные результаты обследования на антитела к ВИЧ или количество больных с ВИЧ-инфекцией, обратившихся за медицинской помощью), а не случаев СПИДа, снизило эпидемиологическое значение этого показателя. Расширение списка СПИД-индикаторных состояний за счет менее тяжелых заболеваний и создание клинических классификаций снизило значимость диагностики СПИДа как критерия тяжести ВИЧ-инфекции. Таким образом, в настоящее время регистрация случаев СПИДа уже не имеет ни клинического, ни эпидемиологического смысла, и если осуществляется, то в основном по инерции или с целью подчеркивания значимости проблемы.

ВИЧ-инфекция включена в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), которая была принятая ВОЗ в 1989 г. и используется в России в соответствии с приказом Минздрава России от 27 мая 1997 г. № 70. Помимо состояний, характеризующих саму ВИЧ-инфекцию (коды В20-В24), в этой классификации присутствуют и состояния, связанные с ВИЧ, но отнесенные к другим разделам. Например, Z21 (бессимптомный инфекционный статус, вызванный вирусом иммунодефицита человека), F02.4 (деменция при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека), R75 (лабораторное обнаружение вируса иммунодефицита человека) и другие.

Ниже приводятся состояния и медицинские услуги, связанные с ВИЧ-инфекцией, имеющиеся в МКБ-10.

Раздел, посвященный ВИЧ-инфекции, в МКБ-10 создан на основе классификации, предложенной CDC в 1986 г. и отражавшей представления о ВИЧ-инфекции, существовавшие в то время. В 1993 г. CDC отказались от использования этой классификации и приняли новую, основанную на других принципах. Таким образом, МКБ-10, создаваемая в основном в целях унификации статистических данных и на основании устаревших представлений о ВИЧ-инфекции, не удовлетворяет основному требованию, предъявляемому к классификации, предназначенной для клинической практики. Она практически не несет прогностической информации и бесполезна для выбора тактики ведения пациента, уступая в этом отношении даже просто использованию в качестве маркера прогрессирования состояния СПИДа. Например, под кодом В20.4 (болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза) могут скрываться как кандидозный вульвовагинит или паранихий (которые легко поддаются лечению и нередко наблюдаются и у пациентов без ВИЧ-инфекции), так и угрожающий жизни кандидозный менингит. А учитывая то обстоятельство, что для поздних стадий ВИЧ-инфекции вообще характерна полиорганность и полиэтиологичность поражений, большинство пациентов (если их хорошо обследовать) вообще попадут под код В22.7 (болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных болезней, классифицированных в других рубриках). Возможно, именно по этой причине указаний на использование данной классификации при проведении клинических исследований или описании когорт пациентов в литературе практически не встречается.

Л.Ю. Афонина, О.Г. Юрин, Е.Е. Воронин

Клиническое течение ВИЧ-инфекции у детей, как и у взрослых, отличается большим разнообразием.

При заражении ребенка ВИЧ-инфекцией от матери быстрое прогрессирование с переходом в стадию вторичных заболеваний и летальным исходом в течение первых двух лет жизни наблюдается в среднем у 20% детей (не получавших лечения). Первые признаки болезни у таких детей проявляются в 3-9 мес. На ранних этапах заболевания характерны сниженные темпы физического развития, низкая прибавка массы тела и роста, увеличение лимфатических узлов (ПГЛ), увеличение печени и селезенки, частые вирусно-бактериальные инфекции верхних дыхательных путей. У 80% детей развитие болезни происходит медленнее.

ПГЛ отмечается у 90-100% ВИЧ-инфицированных детей. Критерием ПГЛ у детей считают сохраняющееся в течение более 3 мес увеличение более двух лимфатических узлов более чем в двух не связанных между собой группах, диаметром более 0,5 см. В отличие от взрослых, увеличение паховых лимфатических узлов также расценивают как признак лимфаденопатии.

Чаще всего увеличиваются затылочные, подчелюстные, подмышечные, паховые лимфатические узлы (особенно значимо увеличение аксиллярных лимфатических узлов).

В стадии первичных проявлений у детей 1-го года жизни отмечаются тромбоцитопеническая пурпура, синдром полиорганной недостаточности, генерализованные формы внутриутробных инфекций, акрогепатомегалия, акроспленомегалия, выраженное нарушение физического и психомоторного развития.

Поражение ЦНС связано с поражением клеток микроглии вирусом иммунодефицита, а также вторичными заболеваниями мозга (токсоплазмоз, герпес, ЦМВИ, лимфома и др.) и их осложнениями (парезы, параличи, гидроцефалия, судороги, нарушение мозгового кровообращения). Для ВИЧ-энцефалопатии характерны задержка роста и развития мозга, утрата навыков, замедление нервнопсихического развития ребенка.

Поражение кожных покровов и слизистых оболочек - часто наблюдают грибковые, бактериальные и вирусные поражения кожи, дерматиты, экземы, пятнисто-папулезную сыпь.

Хронический паротит отмечают примерно у 20% детей, он часто сочетается с ПГЛ, а также лимфоидной интерстициальной пневмонией и легочной лимфоидной гиперплазией.

Поражение органов дыхания обычно обусловлено присоединением вторичных инфекций, лимфоидной интерстициальной пневмонии и легочной лимфоидной гиперплазии.

Поражение сердца и почек может проявляться аритмией, сердечной недостаточностью, отеками, изменениями в анализе мочи, сердечно-сосудистой и почечной недостаточностью; как правило, развивается на поздних стадиях заболевания.

Поражение ЖКТ и органов брюшной полости регистрируют очень часто:

Бактериальные инфекции наблюдаются часто, в стадии вторичных проявлений протекают тяжело, как правило, требуют госпитализации ребенка. Бактериальные инфекции с тяжелым хроническим или рецидивирующим течением у детей отнесены к СПИД-индикаторным заболеваниям.

Наиболее распространенные состояния у ВИЧ-инфицированных детей, связанные с бактериальными инфекциями:

Вторичные (оппортунистические) инфекции, развивающиеся на поздних стадиях заболевания на фоне выраженного снижения иммунореактивности, связаны, как правило, с условно-патогенной флорой. Оппортунистические инфекции у детей раннего возраста встречаются реже, чем у взрослых.

ПП наиболее часто регистрируют у детей 1-го года жизни (даже на фоне нормальных показателей CD4⁺Т-лимфоцитов), а у детей старшего возраста - в стадии вторичных заболеваний при тяжелом нарушении иммунитета. Риск летального исхода у детей может достигать 40-70%. Заболевание может развиваться как постепенно (как у взрослых), так и остро, внезапно. Тяжесть состояния больного ребенка, так же как и взрослых пациентов, обусловлена выраженной дыхательной недостаточностью; при этом физикальные изменения выражены минимально.

Кандидозная инфекция по частоте встречаемости занимает второе место и проявляется в виде грибковых поражений кожи, слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода, а при выраженном иммунодефиците протекает в виде генерализованных форм.

Лимфоидная интерстициальная пневмония и легочная лимфоидная гиперплазия специфичны для ВИЧ-инфекции у детей, и чаще всего их регистрируют в возрасте старше 2 лет. Развитие заболевания постепенное (кашель, тахипноэ на фоне лимфаденопатии и увеличения околоушных слюнных желез); при тяжелом течении быстро прогрессирует гипоксия. Возможны случаи спонтанного исчезновения симптомов или внезапного обострения на фоне инфекций верхних дыхательных путей.

Нарушение физического развития (снижение прибавки массы тела и замедление темпов роста) обусловлено различными факторами: ВИЧ-инфекцией и вторичными заболеваниями, синдромом нарушенного всасывания в кишечнике, проблемами психосоциального характера.

Гипертермия более 38 °С в течение длительного времени наблюдается часто и иногда трудно поддается объяснению.

Синдром истощения включает следующие критерии:

Опухоли у детей регистрируют редко. У детей старшего возраста, подростков выявляют В-клеточные лимфомы (ЛБ), СК.

На скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции влияют многие факторы, включая свойства вируса, особенности иммунной системы, сопутствующие заболевания и состояния, возраст, в котором произошло инфицирование.

У детей, инфицированных от матерей, наиболее важными факторами, позволяющими прогнозировать быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции, считают следующие:

У детей с быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции на 1-м году жизни выявляют низкие показатели CD4⁺Т-лимфоцитов (<25%), а также рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, рецидивирующие бактериальные инфекции, персистирующую кандидозную инфекцию (молочница, поражение кожи - «пеленочный дерматит»), ВИЧ-энцефалопатию, ЦМВИ, герпетическую инфекцию. У детей 1-го года жизни, не получавших химиопрофилактику сульфаметоксазолом + триметопримом, наиболее часто развивается ПП, которая может сочетаться с ЦМВИ, что обусловливает быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции.

Факторы и признаки быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей, инфицированных от матерей:

Симптомы ВИЧ-инфекции чрезвычайно разнообразны. У каждого ребенка в отдельно взятый промежуток времени клинические проявления ВИЧ-инфекции могут быть различными. Кроме того, симптомы, наблюдающиеся на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, неспецифичны. Поэтому большинству детей 1-го года жизни нельзя установить диагноз «ВИЧ-инфекция» только на основании клинических проявлений, необходимо получить лабораторное подтверждение.

У большинства детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, в крови присутствуют материнские антитела к ВИЧ, в связи с чем у детей 1-го года жизни для ранней диагностики ВИЧ-инфекции используют молекулярные методы диагностики, позволяющие выявить НК ВИЧ. У части детей, рожденных матерями в ранней стадии ВИЧ-инфекции, антитела к ВИЧ не определяются, что является следствием отсутствия антител и у матери (период серологического окна).

Методы диагностики ВИЧ-инфекции, основанные на определении антител к ВИЧ класса G/антигена p24, не относят к диагностически значимым у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции вплоть до возраста 18 мес, к которому материнские антитела полностью разрушаются у всех детей.

У детей в возрасте 18 мес и старше отрицательный результат обследования на антитела/антиген позволяет исключить ВИЧ-инфекцию (при отсутствии гипо-гаммаглобулинемии, клинических проявлений ВИЧ-инфекции, а также грудного вскармливания), получение положительных результатов обследования выступает основанием для подтверждения ВИЧ-инфекции.

Выявление НК ВИЧ молекулярными методами в первые 48 ч жизни свидетельствует о внутриутробном инфицировании. Если инфицирование произошло в родах, результат исследования на 1-й неделе отрицателен и становится положительным в течение следующих двух недель жизни ребенка.

У всех детей, заразившихся от матери во время беременности и родов, диагноз ВИЧ-инфекции должен быть поставлен как можно раньше и не позднее возраста 6-8 нед.

Обследование в родильном доме

Обследование ребенка в первые 48 ч жизни проводится для выявления случаев внутриутробного заражения ВИЧ-инфекцией. Поскольку у таких детей заболевание может прогрессировать очень быстро, настоятельно рекомендуется обследовать с помощью молекулярных методов детей с высоким риском внутриутробной ВИЧ-инфекции:

Нельзя проводить отбор проб из пупочного канатика.

При выявлении НК ВИЧ у ребенка в первые 48 ч жизни исследование повторяют с другим образцом крови в минимально короткие сроки, и при получении повторного положительного результата ребенок подлежит незамедлительному направлению к специалисту по ВИЧ-инфекции для выставления диагноза, дополнительного обследования и безотлагательного начала АРТ.

Если ребенок с высоким риском ВИЧ-инфекции не был обследован на НК ВИЧ в первые 48 ч жизни, следует провести обследование в возрасте 14-21 день, при этом необходимо учитывать, что определение РНК ВИЧ (количественный метод) может давать сомнительные/отрицательные результаты, если ребенок получает профилактический курс АРТ по схеме высокоактивной терапии (детям с высоким риском ВИЧ-инфекции следует назначить с рождения три антиретровирусных препарата).

Все дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, должны быть обследованы в возрасте 6-8 нед после окончания профилактического курса антиретровирусными препаратами.

Положительный результат молекулярного исследования указывает на ВИЧ-инфицирование с вероятностью 98%. В этом случае повторное исследование должно быть предпринято в ближайшее время обязательно с другим образцом крови. При повторном исследовании вместо определения ДНК ВИЧ может быть проведено количественное определение РНК, результаты которого могут быть использованы для оценки эффективности АРТ. При получении повторного положительного результата ребенок должен быть незамедлительно направлен к специалисту по ВИЧ-инфекции для выставления диагноза, дополнительного обследования и безотлагательного начала АРТ.

Дети с отрицательными результатами исследований при рождении (если проводилось) и в возрасте 6-8 нед должны быть тестированы вновь в возрасте 4-6 мес.

ВИЧ-инфекция подтверждается при получении двух и более положительных результатов молекулярных исследований раздельных образцов крови ребенка независимо от возраста ребенка, в котором проведены эти исследования.

Получение двух и более отрицательных результатов ПЦР-анализа, два из которых были проведены в возрасте 1 мес и старше, а один из них - в возрасте 4 мес и старше, является диагностическим критерием, свидетельствующим против ВИЧ-инфекции.

Если ребенок получает грудное вскармливание от ВИЧ-инфицированной матери, положительные результаты исследования НК ВИЧ являются основанием для заключения о наличии ВИЧ-инфекции, а отрицательные не свидетельствуют об отсутствии ВИЧ-инфекции. Окончательное решение об отсутствии ВИЧ-инфекции у ребенка, получавшего грудное вскармливание от ВИЧ-инфицированной матери, принимается по результатам обследований, проведенных после полного прекращения грудного вскармливания: ДНК/РНК ВИЧ исследуют через 4-6 нед, 3 и 6 мес.

Ребенок, получавший грудное вскармливание, может быть снят с ДУ при отсутствии ДНК или РНК ВИЧ и получении как минимум двух отрицательных результатов исследования на антитела к ВИЧ (с интервалом не менее 1 мес), проведенных минимум через 6 мес после полного прекращения грудного вскармливания.

Обследование ребенка на ВИЧ-инфекцию сопровождается консультированием родителей (лиц, ухаживающих за ребенком) по вопросам тактики его ведения для окончательного установления диагноза.

Снятие с ДУ по перинатальному контакту по ВИЧ-инфекции в возрасте старше 6 мес проводится по решению врачебной комиссии при одновременном наличии следующих условий:

При решении вопроса об отсутствии ВИЧ-инфекции у ребенка оценивают анамнез, клиническое состояние и развитие, результаты лабораторных исследований на ВИЧ-инфекцию, способность к выработке специфических антител; учитывают возраст и способ вскармливания.

В ряде случаев диагноз можно поставить на основании выявления так называемых СПИД-индикаторных заболеваний, то есть таких, появление которых даже при отсутствии лабораторного подтверждения ВИЧ-инфекции свидетельствует о наличии СПИДа (если другие причины для развития иммунодефицита отсутствуют).

Интерпретация клинических проявлений у детей первых месяцев жизни, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, представляет определенные трудности в связи с тем, что такие дети, даже не будучи инфицированы ВИЧ, часто рождаются недоношенными, имеют признаки внутриутробной гипотрофии, могут быть инфицированы от матерей вирусами группы герпеса (простого герпеса, цитомегалии, Эпштейна-Барр и др.), вирусами гепатитов В и С, токсоплазмой и другими возбудителями, а также имеют выраженное отставание в психомоторном и физическом развитии, часто обусловленное психосоциальной дезадаптацией.

В связи с этим следует обращать особое внимание на клинико-лабораторные проявления, которые могут быть ранними признаками ВИЧ-инфекции у детей первых месяцев жизни.

Клинические проявления:

Лабораторные отклонения:

Продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных детей, не получающих АРТ, может составлять от нескольких недель до нескольких десятилетий от момента инфицирования.

К факторам неблагоприятного прогноза при ВИЧ-инфекции относят:

Неблагоприятное прогностическое значение имеют формирование синцитиеобразующих штаммов ВИЧ с быстрым истощением субпопуляции CD4⁺Т-лимфоцитов и прогрессированием заболевания, отсутствие АРТ и профилактики вторичных инфекций, вредные привычки (особенно внутривенное введение психоактивных препаратов) и другие факторы.

Прогноз перинатально приобретенной ВИЧ-инфекции. Суммарный риск про-грессирования инфекции до развития поздних стадий (4В-5) очень быстро нарастает к 1-му году жизни ребенка, затем темп прогрессии постепенно снижается и составляет около 2-3% в год. Примерно у 20% детей быстро развивается тяжелая форма иммунодефицита с развитием вторичных инфекций и во многих случаях энцефалопатии. Большинство детей этой группы умирают до 5-летнего возраста. У оставшихся 80% детей иммунодефицит развивается по прошествии достаточно длительного периода времени, который равен или даже превышает аналогичную длительность такового у взрослых. Неврологические проявления развиваются гораздо реже и позже, чем у взрослых.

Вторичные (оппортунистические) инфекции у ВИЧ-инфицированных детей раннего возраста, как правило, возникают впервые. Профилактику первого эпизода оппортунистических инфекций проводят во избежание появления этих инфекций при наличии выраженного иммунодефицита [за исключением ТБ и инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы (ВВЗ)]. Поскольку риск большинства первичных случаев оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных детей зависит от степени поражения иммунной системы, в основе рекомендаций по их профилактике лежит показатель уровня CD4⁺-лимфоцитов.

Если ребенок уже перенес оппортунистическую инфекцию, профилактику назначают для того, чтобы избежать рецидива этого заболевания.

У ВИЧ-инфицированных детей проводят профилактику (первого эпизода или рецидива) следующих вторичных инфекций:

Рекомендации по проведению первичной профилактики ПП, ТБ, атипичных микобактериозов, инфекций, ВВЗ, токсоплазмоза представлены в табл. 17.1, 17.2.

Таблица 17.1. Профилактика пневмоцистной пневмонии у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции

При получении положительного результата (результатов) обследования на ДНК/РНК ВИЧ у ребенка в возрасте до 18 мес или положительного результата (результатов) обследования на антитела к ВИЧ у ребенка в возрасте старше 18 мес - см. табл. 17.2.

Таблица 17.2. Профилактика вторичных инфекций у ВИЧ-инфицированных детей*

Примечание. * Включая детей с одним (и более) положительным результатом обследования на ДНК/РНК ВИЧ; ** для детей, которые могут получать дозу взрослых. CD4 - указано количество клеток в микролитре.

Т.Н. Ермак

Главная причина летальных исходов у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции - оппортунистические/вторичные заболевания. Это уникальная группа болезней, отличающихся по ряду свойств не только от коммунальных и внутрибольничных инфекций, но и от инфекций, развивающихся при других иммунодефицитных состояниях. Эта уникальность заключается как в частоте встречаемости той или иной оппортунистической инфекции, так и в особенностях клинического течения, отношения к используемой терапии и др.

Оппортунистические инфекции имеют протозойную, грибковую, бактериальную и вирусную природу. Известен также один вид гельминтов-«оппортунистов» - стронгилоид кишечный (кишечная угрица - Strongyloides stercoralis). Наиболее важные представители простейших - токсоплазмы, кишечные кокцидии (криптоспо-ридии), изоспоры. В последние годы приобретают все большее распространение у больных с ВИЧ-инфекцией лейшмании, трипаносомы, циклоспоры. До 70% новых случаев заражения висцеральным лейшманиозом (ВЛ) у больных с ВИЧ-инфекцией в эндемичных районах связано с внутривенным употреблением наркотиков. Трипаносомоз пока еще мало распространен среди больных с ВИЧ-инфекцией и имеет значение в основном для регионов Карибского бассейна, Южной и Центральной Америки, где имеются природные очаги американского трипаносомоза. Большее распространение приобретают микроспоридии, которые могут вызывать широкий спектр клинических проявлений: от бессимптомного течения до тяжелой диссеминированной инфекции с грубыми органными поражениями. Токсоплазма среди всех «оппортунистов»-простейших сохраняет первую позицию: церебральный токсоплазмоз развивается у 18-20% больных с ВИЧ-инфекцией и регистрируется более чем у 32% больных с поражением ЦНС.

Среди грибов в качестве оппортунистических агентов прежде всего следует выделить повсеместно распространенные грибы рода Candida, которые у больных с ВИЧ-инфекцией могут вызвать тяжелое поражение любого органа вплоть до кандидемии. Одно из лидирующих мест сохраняют пневмоцисты. ПП до сих пор остается самым частым оппортунистическим поражением легких на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Так, почти у 80% больных на поздних стадиях болезни при отсутствии профилактического лечения и АРТ развивается ПП, а уровень смертности составляет 10-25%. К наиболее важным оппортунистическим грибам относят также широко распространенные Cryptococcus neoformans. В последние годы все большее значение в качестве оппортунистических возбудителей приобретают аспергиллы. Поражения, вызванные ими, чаще обнаруживают при аутопсии, однако описаны и тяжелые клинически выраженные варианты поражения внутренних органов. К эндемичным оппортунистическим микозам относят гистоплазмоз, очаги которого находятся не только в Южной Америке, но и в Юго-Восточной Азии, Новой Зеландии, странах Южной и Центральной Европы, а также кокцидиоидоз, распространенный в США и Латинской Америке. Эндемичными для некоторых районов США, Центральной и Южной Америки, хотя и менее распространенными, являются бластомикоз и паракокцидиоидомикоз, а также зигомикоз (мукормикоз), которые могут вызывать тяжелые поражения внутренних органов или генерализацию процесса с высокой летальностью. Несмотря на то что эндемичные микозы связаны с определенной географической зоной, некоторые из них уже описаны у больных с ВИЧ-инфекцией в странах Восточной Европы как завозные случаи, и, учитывая это, нельзя исключить возможность их завоза в Россию.

Оппортунистические паразитозы и микозы становятся все более распространенными. В последние годы выделяются следующие факты:

Кроме этого, токсоплазмоз и лейшманиоз, а также стронгилоидоз приводят к тяжелому поражению клеточного иммунитета, в основном к снижению уровня CD4⁺ Т-лимфоцитов; таким образом, при этих заболеваниях на фоне ВИЧ-инфекции происходит еще большее усугубление иммунодефицита, что способствует массивной диссеминации возбудителей в организме больного с развитием тяжелого и бурного течения в разгаре клинических проявлений.

Из бактериальных инфекций наибольшее значение в настоящее время имеет ТБ, который на поздних стадиях ВИЧ-инфекции приобретает все черты тяжелого оппортунистического заболевания. ТБ - основная причина смерти больных с ВИЧ-инфекцией: на поздних стадиях ВИЧ-инфекции от ТБ умирают более 60% больных. Причиной бактериальных пневмоний чаще всего бывает Streptococcus pneumoniae, реже регистрируют пневмонии, вызванные стафилококками, гемофильной палочкой, клебсиеллами. Увеличивается число больных с поражениями, вызванными нетуберкулезными микобактериями (НТМБ). Из других вторичных бактериальных поражений у больных с ВИЧ-инфекцией следует отметить бациллярный ангиоматоз как проявление бартонеллезной инфекции, который можно охарактеризовать как генерализованную форму болезни кошачьих царапин. В настоящее время отмечают повсеместное увеличение случаев бациллярного ангиоматоза у больных с ВИЧ-инфекцией.

По частоте и значимости среди оппортунистических вирусных инфекций лидирует ЦМВИ. Развиваясь на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, ЦМВ-поражения периферической нервной системы и ЦНС, ЖКТ, легких, глаз занимают одно из первых мест среди причин смерти больных. Часто регистрируют поражения, вызванные вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, Varicella zoster, однако среди причин летальных исходов они пока фигурируют редко. СК, ранее относимая к опухолям, регистрируется все реже благодаря широкому внедрению АРТ.

Среди опухолей актуальны различные лимфомы (ходжкинского и неходжкинского типов).

Сроки развития различных оппортунистических заболеваний тесно связаны с глубиной иммунодефицита: большинству из них присуща своя очередность. Наиболее ранний клинический показатель прогрессирующего иммунодефицита - кандидоз слизистых оболочек вплоть до поражения пищевода и кишечника при усугублении иммунодефицита. За ним следуют бактериальные пневмонии, ТБ легких, герпетические поражения. При более глубоком поражении иммунной системы развиваются локализованная СК, лимфомы, ПП, тяжелые грибковые инфекции, внелегочный и генерализованный ТБ. Затем, как правило, следуют рецидивы ПП, СК, криптококковый менингит, токсоплазмозный энцефалит, ЦМВИ, атипичные микобактериозы. Это далеко не весь спектр оппортунистических заболеваний, «преследующих» больных. Кроме того, в настоящее время у 50-60% пациентов имеет место сочетание различных оппортунистических поражений, что утяжеляет их течение, затрудняет диагностику и лечение. Некоторые оппортунистические возбудители становятся резистентными к применяемому лечению.

Большой опыт клинической работы с больными ВИЧ-инфекцией показал возможность развития клинически манифестных форм вторичных поражений и их рецидивов у наших больных при количестве CD4⁺-лимфоцитов, превышающем 200 клеток/мкл, а у отдельных пациентов даже >350 клеток/мкл, что, вероятно, свидетельствует о функциональной неполноценности CD4⁺-лимфоцитов. Отсутствие настороженности у клиницистов в отношении подобной ситуации может приводить к поздней диагностике оппортунистических инфекций и летальному исходу пациента.

В настоящее время ведущими вторичными поражениями у больных с установленным диагнозом СПИДа в России выступают ТБ легких (63,7%), ТБ внелегочный (20,6%), другие микобактериозы (9,9%), ПП (7,8%), тяжелые проявления кандидозной инфекции (8,1%), церебральный токсоплазмоз (2,3%), ЦМВИ (2,1%), рецидивирующие бактериальные пневмонии (2,1%). Следует отметить, что структура вторичных поражений у больных с ВИЧ-инфекцией в России с течением времени меняется: в конце 1990-х годов в структуре оппортунистических инфекций появился церебральный токсоплазмоз, который ранее у больных с ВИЧ-инфекцией не регистрировали; в последние 10 лет стали чаще диагностировать ПП, лимфопролиферативные заболевания, РШМ и другие проявления вируса папилломы человека (ВПЧ). Сейчас реже выявляется СК и все чаще - сочетание нескольких оппортунистических поражений. Значительную часть составляют синдром истощения, обусловленный воздействием ВИЧ (10,2%), и нерасшифрованные вторичные заболевания.

Следует отметить значительный рост числа больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях болезни, которые выявляются обычно при госпитализации: они доживают до тяжелых проявлений вторичных заболеваний. Такие пациенты либо не знают, что инфицированы ВИЧ, либо знают, но не состоят на диспансерном наблюдении. Лечение таких больных представляет большие трудности из-за поздней диагностики ВИЧ-инфекции и вторичных поражений, тяжелого характера их течения и частого сочетания нескольких заболеваний на фоне низких параметров иммунитета.

Далее представлены актуальные вторичные поражения.

В.Н. Зимина, А.В. Кравченко, С.Ю. Дегтярева

Возбудителями ТБ являются патогенные микобактерии туберкулезного комплекса (МБТК: М. tuberculosis, М. bovis, М. africanum, М. microti, М. caprae, М. canettii, М. pennipedii). Наибольшее распространение в РФ получили М. tuberculosis (МБТ), заражение которыми происходит, главным образом, воздушно-капельным путем.

B20.0 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции.

Несмотря на успехи применения и увеличение доступа к АРТ, ТБ во всем мире по-прежнему является наиболее частой причиной смерти больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции: в 2016 г. ТБ стал причиной около 400 000 смертей среди ЛЖВ, что составляет треть всех летальных исходов в мире, связанных с ВИЧ-инфекцией. Невзирая на стабилизацию ситуации по ТБ в России, нельзя недооценивать отрицательное влияние сочетания ТБ и ВИЧ-инфекции (ВИЧ/ТБ) на эпидемический процесс. Проблема коинфекции ВИЧ/ТБ с каждым годом приобретает все большее значение. Так, по данным ЦНИИОИЗ, заболеваемость пациентов коинфекцией с 2009 по 2016 г. выросла на 75,4% (с 5,7 до 10 на 100 000 населения), а распространенность - на 85,2% (с 13,5 до 25 на 100 000 населения).

В 2017 г. впервые показатели заболеваемости ТБ среди ВИЧ-инфицированных снизились. Является ли это началом стабилизации эпидемической ситуации или же временным явлением, покажут наблюдения следующих лет за этими двумя социально значимыми инфекциями. На фоне снижения общей заболеваемости ТБ продолжается рост доли пациентов, имеющих ВИЧ-инфекцию, среди впервые заболевших ТБ - с 6,5% в 2009 г. до 20,9% в 2017 г., а также среди умерших от всех причин пациентов с ТБ - с 11,7 до 36,4%.

Уже первые клинические наблюдения относительно взаимосвязи МБТ и ВИЧ обнаружили влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование ТБ. В то же время иммунологические реакции макроорганизма в присутствии активно размножающихся МБТ усиливали репликацию ВИЧ, тем самым способствуя прогрессированию ВИЧ-инфекции.

ВИЧ - самый мощный из всех известных факторов, приводящих к снижению количества CD4⁺-лимфоцитов. С течением времени у больных с ВИЧ-инфекцией прогрессивно снижается количество Th1-клеток, соответственно, нарушается баланс между Th1 и Th2, который смещается в сторону последних. В этот период происходит переключение иммунного противотуберкулезного ответа с клеточного на гуморальный. Определение темпов снижения количества Th1-лимфоцитов - ключевой фактор в понимании нарушений реактивности макроорганизма при ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией, так как клинические исходы ТБ зависят прежде всего от состояния клеточного иммунитета. В результате истощения пула CD4⁺-клеток происходит блокирование механизмов иммунного противотуберкулезного надзора, что приводит к развитию заболевания при активации дормантных (дремлющих) микобактерий или в результате реинфекции. В условиях резкого снижения иммунного ответа (при уменьшении количества CD4⁺-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл) изменяются тканевые реакции на микобактериальную инфекцию. Морфологическая картина специфического воспаления характеризуется превалированием альтеративно-экссудативных тканевых реакций над продуктивным компонентом (или его полным отсутствием). С течением времени иммунная система становится не в состоянии предотвратить лимфогематогенное распространение микобактерий ТБ в организме. В результате происходящих в организме вышеописанных реакций клинико-рентгенологические проявления ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией также становятся нетипичными.

Клиническая картина ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией зависит от длительности течения ВИЧ-инфекции и определяется степенью утраты иммунного ответа, поэтому особенности клинических признаков ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией начинают проявляться при значительном снижении количества CD4⁺-лимфоцитов.

На ранних стадиях ВИЧ-инфекции у большинства пациентов отсутствует существенное снижение количества CD4⁺-лимфоцитов (как правило, число CD4⁺-лимфоцитов превышает 350 клеток/мкл). В этот период ВИЧ-инфекция практически не оказывает влияния на течение ТБ, который чаще ограничен поражением легких с излюбленной локализацией в сегментах S1, S2, S6 с характерной рентгенологической семиотикой: инфильтрацией из сливающихся очаговых теней с формированием деструкций и полостей распада.

При числе CD4⁺-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл особенностью ТБ органов дыхания становится преимущественное поражение плевры, перикарда и внутри-грудных лимфатических узлов, нередко с бронхолегочным компонентом и наличием аденобронхиальных свищей (рис. 18.1).

Рис. 18.1. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, туберкулезный плеврит справа, туберкулезный перикардит у больного ВИЧ-инфекцией (CD4 - 240 клеток/мкл)

Для туберкулезного процесса, который развивается у пациентов с выраженным иммунодефицитом (число CD4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл), наряду с поражением внутригрудных лимфатических узлов, характерны мили-арная и лимфогенная диссеминация (рис. 18.2, а, б), генерализация с полиорганным поражением и развитием самых грозных во фтизиатрической практике состояний: менингоэнцефалита, ТБ кишечника, брюшины, абсцедирующего мезаденита (рис. 18.3, а, б, см. цв. вклейку). Особенностью клинического течения ТБ у этих пациентов является выраженный изнуряющий интоксикационный синдром с лихорадочными реакциями до фебрильных и высоких цифр и анемия.

Рис. 18.2. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов справа с лимфогенной диссеминацией у больного с ВИЧ-инфекцией (CD4 - 120 кл/мкл) (а). Милиарный туберкулез у больной с ВИЧ-инфекцией (CD4 - 86 клеток/мкл) (б)

При развитии глубокого иммунодефицита (количество CD4⁺-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл) описанная клиническая симптоматика часто на 4-8 нед опережает появление диссеминации, а у ряда пациентов специфическое воспаление на рентгенограмме вообще не удается выявить.

Основные особенности течения ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией при выраженном иммунодефиците:

ВОЗ рекомендует выявлять ТБ у ЛЖВ по обращаемости на основании активного скрининга четырех клинических симптомов: кашля, лихорадки, ночной потливости, потери массы тела.

Скрининг проводится при каждом обращении пациента за медицинской помощью. Считается, что при отсутствии всех обозначенных клинических симптомов наличие ТБ у больного с ВИЧ-инфекцией маловероятно. В свою очередь, лица с положительными результатами скрининга должны пройти диагностическое обследование для выявления либо активного ТБ, либо другого заболевания.

Подход к диагностике ТБ у ВИЧ-инфицированных лиц (взрослых и детей) существенным образом не отличается от такового у неинфицированных. Однако эффективность такого подхода у ЛЖВ может иметь ограничения по следующим причинам.

Основной принцип диагностики ТБ - выявление достоверных признаков специфического воспаления (детекция возбудителя либо морфологическая верификация). При их отсутствии диагноз устанавливают на основании совокупности недостоверных критериев.

По мере прогрессирования ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии при развитии ТБ повышается вероятность выявления МБТ как в мокроте (до 80% даже при отсутствии деструктивных изменений в легких), так и в другом материале (экссудате, ликворе, отделяемом из свища, кале и др.). Учитывая скорость прогрессии ТБ и значительную долю больных с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя, у ВИЧ-инфицированных пациентов особенно оправданно применение быстрых молекулярно-генетических методов для детекции возбудителя с возможностью определения лекарственной устойчивости как минимум к рифампицину.

При подозрении на ТБ у больного ВИЧ-инфекцией настоятельно рекомендуется исследование мокроты/бронхоальвеолярный лаваж молекулярно-генетическими методами с возможностью определения лекарственной устойчивости как минимум к рифампицину!

С 2015 г. ВОЗ рекомендует применение экспресс-теста по выявлению микобактериальной антигенурии (тест LF-LAM, иммунохроматографический метод) ВИЧ-инфицированным детям и взрослым с иммунодефицитом (при количестве CD4⁺-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл для взрослых), а также ЛЖВ в тяжелом состоянии в отсутствие сведений о числе CD4⁺-клеток. Также у ВИЧ-инфицированных пациентов с подозрением на туберкулезный сепсис целесообразно проведение исследования образцов крови на выявление МБТ.

Морфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ-инфекции теряют свои специфические признаки по мере прогрессирования иммунодефицита (не обнаруживаются классические гранулемы, а воспаление имеет черты неспецифического гнойного воспаления). Поэтому при проведении инвазивной диагностики важно комплексное поэтапное изучение биопсийного материала с обязательным проведением гистобактериоскопии с окраской по Цилю-Нильсену (рис. 18.4, см. цв. вклейку). По возможности целесообразно проводить молекуляр-но-генетические исследования для выявления ДНК МБТ в нативном материале и из парафиновых гистологических блоков.

Диагноз ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией подтверждается фтизиатрической ЦВКК (Центральная врачебная контрольная комиссия), в состав которой входит фтизиатр, ответственный за координацию противотуберкулезной помощи больным с ВИЧ-инфекцией в субъекте Федерации, знающий особенности течения ТБ на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. При выявлении ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией полный клинический диагноз должен включать: стадию ВИЧ-инфекции, развернутый диагноз ТБ и других имеющих место вторичных заболеваний. Например, если у больного в стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции развился ТБ (за счет транзиторного снижения числа CD⁺-клеток), устанавливают диагноз: «ВИЧ-инфекция. Стадия первичных проявлений (2В), …​». Далее следует развернутый диагноз ТБ, согласно принятой в РФ классификации ТБ, и других выявленных вторичных заболеваний. В последнюю очередь указываются сопутствующие болезни.

Пример 1. Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия первичных проявлений (2В), ИБ положительный № 234 от 21.01.2011. Вторичное заболевание: диссеми-нированный ТБ легких, фаза инфильтрации, МБТ (), ЛУ (S, E). 1А () группа ДУ (шифр по МКБ-10 - В20.0). Сопутствующее заболевание: хронический вирусный гепатит С, фаза репликации.

При развитии ТБ после периода острой ВИЧ-инфекции его стоит рассматривать как проявление стадии вторичных заболеваний.

Пример 2. Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4Б, фаза прогрессирования при отсутствии АРТ. ИБ положительный № …​ от …​ . Вторичные заболевания: инфильтративный ТБ верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения, МБТ (), лекарственная чувствительность, 1А () группа ДУ (шифр по МКБ-10 - В20.0), опоясывающий лишай (в анамнезе). Сопутствующее заболевание: хронический вирусный гепатит С, фаза репликации.

Пример 3. Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4В, фаза прогрессирования при отсутствии АРТ. ИБ положительный №. от . . Вторичное заболевание: диссеминированный ТБ легких, фаза инфильтрации МБТ (), МЛУ, ТБ брюшины, абсцедирующий мезаденит. 1А () группа ДУ (шифр по МКБ-10 - В20.0).

Пример 4. Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4В, фаза прогрессирования при отсутствии АРТ. ИБ положительный № …​ от …​. Вторичные заболевания: милиарный ТБ легких МБТ (-), туберкулезный менингоэнцефалит 1А (-) группа ДУ (шифр по МКБ-10 - В20.7); манифестная ЦМВ-инфекция с поражением пищевода, кишечника (шифр по МКБ-10 - В20.7). Сопутствующее заболевание: хронический вирусный гепатит В (HBsAg-позитивный без дельта-агента).

В случае смерти больного ВИЧ-инфекцией ее причины устанавливают с учетом конкретных данных. При развитии ТБ на фоне ВИЧ-инфекции основной причиной смерти устанавливают ВИЧ-инфекцию, а ТБ рассматривают в качестве вторичного заболевания (шифр В20.0 по МКБ-10).

Сочетание ВИЧ-инфекции и ТБ диктует одновременное назначение противотуберкулезной терапии (ПТТ) и АРТ. Лечение больных сочетанной патологией ВИЧ/ТБ довольно сложно, поскольку больному необходимо принимать большое количество ЛС, между которыми существуют лекарственные взаимодействия.

Химиотерапия ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией должна быть начата в максимально ранние сроки после установления диагноза. Эмпирическое назначение противотуберкулезных препаратов при подозрении на ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией оправдано в случае тяжелого состояния пациента.

Выбор режима основывается на данных анамнеза и спектра лекарственной устойчивости выделенного возбудителя. Из анамнеза имеют значение: лечился ли ранее пациент от ТБ (регистрационная группа), результаты определения теста на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) в предыдущих случаях лечения, исходы предыдущего лечения, контакт с больным ТБ. До получения результатов ТЛЧ важно правильно определить, относится ли пациент к группам высокого риска МЛУ ТБ.

Не рекомендовано у больных с ВИЧ-инфекцией использование противотуберкулезных препаратов в интермиттирующем режиме, в том числе на фазе продолжения.

Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя: I - при лекарственной чувствительности, II - при монорезистентности к Н или полирезистентности, III - при эмпирическом назначении ПТТ, IV - при МЛУ, V - при широкой лекарственной устойчивости (табл. 18.1).

Таблица 18.1. Режимы химиотерапии и комбинации противотуберкулезных препаратов

Примечание. * При туберкулезном поражении ЦНС, костно-суставном и генерализованном ТБ (курс лечения должен быть не менее 12 мес). H - изониазид, R - рифампицин, Rb - рифабутин, Z - пиразинамид, E - этамбутол, Km - канамицин, Am - амикацин, Pto - протионамид, Еto - этионамид, Cm - капреомицин, Fq - фторхинолон, Lfx - левофлоксацин, Mfx - моксифлоксацин, Sfx - спарфлоксацин, Cs - циклосерин, Trd - теризидон, PAS - аминосалициловая кислота, Lzd - линезолид, Amx - амоксициллинсклавулановая кислота, Imp - имипенемсциластатин, Mp - меропенем, Bq - бедаквилин.

Экстренные и диагностические, а также плановые оперативные вмешательства по поводу ТБ и его осложнений проводят, исходя из показаний, как и у больных с ВИЧ-негативным статусом, вне зависимости от степени иммуносупрессии, наличия или отсутствия АРТ.

Основные принципы АРТ у больных коинфекцией практически не отличаются от рекомендаций для больных только ВИЧ-инфекцией. Во всех случаях лечение начинают с ПТТ. Сроки начала АРТ зависят от исходного количества CD4⁺ -лимфоцитов. У больных с ВИЧ-инфекцией и ТБ с низким числом CD4⁺ -лимфоцитов (<50 клеток/мкл) АРТ присоединяют через 2-3 нед после начала ПТТ (при хорошей переносимости противотуберкулезных препаратов). Задержка начала АРТ может привести к возникновению новых вторичных заболеваний и даже к смерти больного. При исходном количестве CD4⁺-лимфоцитов >50 клеток/мкл АРТ присоединяют в течение первых 2-3 мес после начала ПТТ (табл. 18.2).

Таблица 18.2. Антиретровирусная терапия у больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом

Особые рекомендации по назначению АРТ имеются при туберкулезном поражении ЦНС. При наличии менингита туберкулезной этиологии начало АРТ следует отложить до купирования явлений отека мозга и уменьшения признаков воспаления по результатам исследования ликвора (на 4-6 нед).

Помимо показаний для начала АРТ и сроков ее назначения у больных с ВИЧ-инфекцией и ТБ, серьезной проблемой является выбор оптимальной схемы АРТ с учетом наличия лекарственных взаимодействий между антиретровирусными и противотуберкулезными препаратами.

При назначении рифамицинов (рифампицин и рифабутин) вместе с АРТ необходимо обращать внимание на влияние назначаемых препаратов на ферменты системы цитохрома Р450. Так, рифамицины индуцируют активность ферментов системы цитохрома P450 (в первую очередь изофермента CYP3A4), которые осуществляют метаболизм таких препаратов, как ингибиторы протеазы (ИП) и, в меньшей степени, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), что приводит к снижению сывороточных концентраций этих АРП. Индукция рифампицином фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы вызывает снижение концентрации препаратов из группы ингибиторов интегразы (ИИ) ВИЧ (ралтегравир, долутегравир). В свою очередь, ННИОТ, ИП и ИИ через тот же механизм повышают сывороточные концентрации рифампицина. Лекарственные взаимодействия могут привести к снижению эффективности АРП и повышению риска гепатотоксических реакций.

Препараты группы рифамицина различаются по своей активности индуцировать систему цитохрома P450:

При этом рифабутин обладает сопоставимой активностью с рифампицином по воздействию на M. tuberculosis, поэтому введение его в режим лечения больного ВИЧ-инфекцией является предпочтительным перед рифампицином. В табл. 18.3 представлены рекомендации по назначению рифампицина и рифабутина с различными антиретровирусными препаратами.

Таблица 18.3. Взаимодействие рифампицина, рифабутина, рифапентина и антиретровирусных препаратов

Назначая лечение, следует учитывать, что при использовании в схемах ПТТ рифампицина рекомендуется предпочтительная схема АРТ первого ряда для лечения ВИЧ-инфекции у больных ТБ: EFV в сочетании с PhAZT, или абакавир (ABC), или тенофовир (TDF), или зидовудин (ZDV) + ламивудин (3TC), или эмтрицитабин (FTC). Не рекомендуется одновременный прием рифампицина и ИП, RPV и ETR. При использовании рифампицина не следует назначать эфавиренз в суточной дозе 400 мг.

При использовании сочетаний ZDV + 3TC, PhAZT + 3TC, абакавир (ABC) + 3TC и TDF + FTC для удобства пациентов и повышения приверженности рекомендуется назначать комбинированные формы препаратов - ZDV/3TC (0,3+0,15 г) 2 раза в сутки, PhAZT/3TC (0,4+0,2 г) 2 раза в сутки, ABC/3TC (0,6+0,3 г) 1 раз в сутки, тенофовир + эмтрицитабин (TDF/FTC) (0,3+0,2 г) 1 раз в сутки.

При исходном уровне РНК ВИЧ <100 000 копий/мл возможно применение схемы АРТ, включающей 3 НИОТ.

У больных ТБ с исходно низким количеством CD4⁺-лимфоцитов (<100 клеток/мкл) в качестве четвертого препарата к схеме АРТ (2 НИОТ + ННИОТ или ИП) может быть добавлен энфувиртид (ENF) - 90 мкг 2 раза в день подкожно в течение 6 мес. При наличии туберкулезного менингита схему АРТ составляют с учетом индекса проникновения препаратов через гематоэнцефалический барьер. При необходимости применения рифампицина и отсутствии возможности использования других вариантов схемы АРТ (включающих 3 НИОТ, ННИОТ, ИИ или антагонист-рецепторов CCR5) в качестве приемлемого режима пациенту может быть назначена схема АРТ, включающая 2 НИОТ + LPV/r в двойной суточной дозе (800/200 мг 2 раза в сутки) или LPV/r в стандартной суточной дозе (400/100 мг 2 раза в сутки) с добавлением ритонавира (RTV) в дозе 300 мг 2 раза в сутки.

Противотуберкулезный препарат рифабутин можно использовать совместно со всеми ИП и со всеми ННИОТ (кроме RPV), а также с ИИ ВИЧ и препаратами, блокирующими присоединение ВИЧ к клетке. В некоторых случаях требуется коррекция дозы рифабутина или АРВП.

Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС), ассоциированный с ТБ, - развитие или прогрессирование ТБ в первые три месяца начала/возобновления АРТ (чаще в первый месяц), в основе которых лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ скрытую инфекцию.

ТБ как проявление ВСВИС может протекать в виде усиления воспалительной реакции на проводимую противотуберкулезную терапию, и в этом случае он называется парадоксальным синдромом, связанным с ТБ. Если же восстановление иммунитета выявляет ТБ ранее не диагностированный, то его называют выявляющим синдромом, связанным с ТБ.

Факторами риска развития ВСВИС являются низкий уровень CD4⁺ -лимфоцитов и высокая ВН ВИЧ в крови в начале АРТ, а также раннее начало АРТ относительно старта противотуберкулезного лечения.

Не рекомендуется задержка начала АРТ у больных коинфекцией в связи с опасениями относительно развития ВСВИС.

Признаками ТБ-ассоциированного ВСВИС являются высокая температура, одышка, увеличение и воспаление периферических лимфатических узлов, внутри-грудная и/или мезентериальная лимфаденопатия. Рентгенологически выявляется отрицательная динамика в виде появления и/или нарастания диссеминации, увеличения внутригрудных лимфатических узлов, появления плеврального выпота и др.

Критерии парадоксального ВСВИС, связанного с тБ, у больных с ВИЧ-инфекцией.

Большие критерии ВСВИС характеризуются:

Малые критерии ВСВИС:

Критерии выявления ВСВИС, связанного с ТБ.

Развитие ВСВИС является проявлением эффективности АРТ, так как практически всегда сопровождается выраженным подавлением репликации ВИЧ и ростом количества CD4⁺-лимфоцитов.

В случае развития ВСВИС необходимо непрерывное продолжение как ПТТ, так и АРТ. В случае тяжелых симптомов может потребоваться дополнительная противовоспалительная терапия:

Клинические проявления ВСВИС необходимо дифференцировать с истинным прогрессированием ТБ вследствие, например, неадекватной этиотропной терапии из-за отсутствия сведений о ЛУ МБТ.

После установления диагноза ВИЧ-инфекции с целью профилактики и раннего выявления ТБ диспансерное наблюдение за пациентом проводит врач-инфекционист территориальной службы по профилактике и борьбе со СПИДом. Если на амбулаторном приеме в территориальном Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями у больного выявлены симптомы ТБ, с целью ограничения контакта с остальными пациентами его направляют в кабинет диагностики и лечения ТБ больных с ВИЧ-инфекцией в противотуберкулезный диспансер (кабинет ВИЧ-инфекции).

Госпитализируют больных с ВИЧ-инфекцией с подозрением на ТБ в боксированные палаты инфекционного стационара или специализированные диагностические отделения противотуберкулезного стационара. После подтверждения диагноза активного ТБ, согласно правилам формирования эпидемиологических потоков, больного переводят, в зависимости от наличия бактериовыделения по мазку мокроты и лекарственной чувствительности возбудителя, в профильные отделения или палаты туберкулезной больницы.

При диспансерном наблюдении мониторинг обследования, визиты к врачу и посещение очага ТБ врачом, медицинской сестрой и эпидемиологом проводятся так же, как и у лиц с ВИЧ-негативным статусом. После установления диагноза активного ТБ диспансерное наблюдение за пациентом осуществляется в двух учреждениях: противотуберкулезном диспансере и территориальном Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями. В случае впервые выявленного ТБ пациент наблюдается в 1А группе ДУ, при рецидиве - в 1Б группе ДУ. После эффективного основного курса лечения ТБ (в течение двух лет) пациента переводят в группу клинически излеченного ТБ (III группа ДУ) и снимают с учета не ранее чем через 3 года наблюдения в этой группе (вне зависимости от объема остаточных изменений в легких). Если в течение двух лет в период основного курса лечения не удается добиться излечения специфического процесса (при хронизации процесса), пациента переводят в 2А или 2Б группу ДУ.

Существует два наиболее значимых способа снизить риск заболевания ТБ у ЛЖВ. Это, во-первых, своевременно начатая еще до снижения иммунитета АРТ. Даже при сниженном иммунитете на фоне эффективной терапии ВИЧ-инфекции риск заболевания ТБ постепенно снижается.

Второй способ, который дополняет первый, - это прием противотуберкулезных препаратов для химиопрофилактики ТБ (лечение латентной туберкулезной инфекции). Безусловно, это дополнительная лекарственная нагрузка на организм, но польза от нее существенно превышает риски. Так, руководство ВОЗ по лечению латентной туберкулезной инфекции выделяет две группы пациентов, подверженных наибольшему риску заболевания ТБ: больные с ВИЧ-инфекцией (вне зависимости от числа CD4⁺-клеток) и дети, контактировавшие с больными ТБ. В странах с низким уровнем дохода ВОЗ рекомендует проводить химиопрофилактику хотя бы в этих группах пациентов. В странах же с более высоким уровнем медицинской помощи к ним добавляются еще несколько уязвимых групп. Важным моментом является то, что химиопрофилактика назначается только при уверенном исключении активного ТБ как легочной, так и внелегочной локализации.

Латентная туберкулезная инфекция - состояние сохраняющегося иммунного ответа на стимуляцию антигенами M. tuberculosis в отсутствие клинических признаков активного ТБ. Лица с латентной туберкулезной инфекцией не имеют клинических проявлений заболевания, не имеют рентгенологических проявлений заболевания, не выделяют МБТ во внешнюю среду.

Идеального теста для диагностики латентной туберкулезной инфекции не существует. Но с высокой вероятностью говорить о наличии этого состояния можно после проведения иммунологических тестов, к которым относятся кожные тесты: проба Манту и Диаскинтест, а также пробирочные тесты на высвобождение интерферона гамма (IGRA-тесты): T-spot.TB и квантифероновый тест. К сожалению, эти тесты плохо работают и могут давать ложноотрицательные результаты при снижении иммунитета, особенно у пациентов с числом CD4-клеток менее 200 в мкл. Именно поэтому лечение латентной туберкулезной инфекции рекомендовано ВИЧ-инфицированным пациентам вне зависимости от результатов иммунологического тестирования.

Одно из последних крупных исследований, посвященных химиопрофилактике ТБ среди ЛЖВ, выявило, что ее проведение снижало риск смерти на 37% при наблюдении пациентов в течение 5 лет, причем эффект после окончания курса профилактического лечения сохранялся длительно и не зависел от количества CD4-клеток.

ВОЗ настойчиво рекомендует систематическое тестирование на латентную туберкулезную инфекцию и лечение латентной туберкулезной инфекции всем ЛЖВ вне зависимости от выраженности иммунодефицита и результатов иммунологических тестов, включая беременных.

Рекомендованные ВОЗ схемы химиопрофилактики ТБ:

Согласно рекомендациям Российского общества фтизиатров по профилактике, диагностике и лечению ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией, в особых ситуациях могут применяться такие схемы, как сочетание изониазида и этамбутола, а также изониазида и пиразинамида. Однако, по данным международных исследований, доказательная база в отношении эффективности и безопасности этих режимов значительно меньше, чем в отношении схем, рекомендованных ВОЗ.

В.Н. Зимина, А.В. Кравченко, С.Ю. Дегтярева

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) впервые лабораторно были идентифицированы в 1890 г. Так как эти микобактерии не вызывали характерных признаков заболевания при инъекционном введении в организм морских свинок, они были признаны отличными от микобактерий ТБ и не вызывающими заболевание у людей.

Почти до середины XX в. НТМБ считались непатогенными. Один из первых случаев легочного заболевания, вызванного M. аvium complex, был описан в 1943 г. у пациента с предшествующим силикозом. В 1950-е годы легочные микобактериозы стали встречаться чаще, и около 1-2% всех госпитализаций в туберкулезные санатории в юго-восточной части США были связаны с этой группой заболеваний.

Интерес к НТМБ существенно возрос в начале эпидемии ВИЧ-инфекции, когда выяснилось, что они способны вызывать генерализованные поражения у больных с выраженным иммунодефицитом.

До настоящего времени микобактериозы являются нередкой причиной оппортунистических инфекций, хотя с широким внедрением АРТ их число снижается. Так, согласно исследованиям, проведенным в США, Канаде и Южной Корее, заболеваемость микобактериозами составляет 0,11-0,17 на 100 пациенто-лет в общей когорте ВИЧ-позитивных, в группе же пациентов с числом CD4-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл эта цифра резко возрастает до 1,4-5,3 на 100 пациентолет. По некоторым данным, в США микобактериозы занимают третье место по частоте в структуре оппортунистических инфекций после ПП и кандидоза пищевода. При этом прогноз лечения остается неблагоприятным - медиана выживаемости составляет 3,6 мес после установления диагноза.

Заболеваемость и распространенность как легочного, так и диссеминированного микобактериоза в нашей стране на настоящий момент остаются неизвестными, так как данная патология не подлежит обязательной регистрации, а согласно МКБ-10, поражения НТМБ у больных с ВИЧ-инфекцией, как и ТБ, отнесены к коду В20.0 («болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции»).

Наиболее частой этиологической причиной микобактериозов у больных с ВИЧ-инфекцией является Mycobacterium avium complex (MAC). По частоте вызываемых поражений этот вид далеко опережает все остальные НТМБ, являясь причиной микобактериозов более чем в 95% случаев. MAC-инфекция является истинно оппортунистическим заболеванием и развивается при тяжелом иммунодефиците (наиболее часто - при количестве CD4-лимфоцитов <50 клеток/мкл). Другие виды микобактерий также могут вызывать заболевание у пациентов с ВИЧ-инфекцией, однако, как правило, это уже легочные формы микобактериозов, аналогичные заболеваниям у ВИЧ-негативных пациентов и не связанные с иммунодефицитом. Вторым по частоте выявления возбудителем микобактериозов у больных с ВИЧ-инфекцией является M. kansasii. В редких случаях обнаруживают и другие микобактерии: M. celatum, M. xenopi и M. genavense.

Диагноз MAC-инфекции устанавливается на основании наличия клинических и по меньшей мере одного из микробиологических критериев. Клинические критерии:

Микробиологические критерии:

Обнаружение микобактерий в кале, мокроте или бронхоальвеолярном лаваже при отсутствии клинической симптоматики может свидетельствовать только о колонизации слизистых оболочек. Терапию в таких случаях назначать нецелесообразно.

Наиболее часто при генерализованной MAC-инфекции поражаются внутри-брюшные и периферические лимфатические узлы, селезенка, печень, слизистая оболочка ЖКТ, костный мозг, также могут вовлекаться внутригрудные лимфатические узлы. Поражение легочной ткани встречается относительно редко и, как правило, не носит распространенного характера. Соответственно, для клинической картины MAC-инфекции у ВИЧ-позитивных пациентов характерно преобладание интоксикационного и абдоминального синдрома над респираторным. Наиболее часто предъявляемые пациентами жалобы: снижение массы тела, лихорадка, боли в животе, жидкий стул, ночная потливость, слабость. На фоне поражения ВБЛУ и кишечника нередко развивается тяжелая мальабсорбция, что в сочетании со сложностью и длительностью диагностики приводит к тому, что в поле зрения инфекционистов пациенты попадают уже с дефицитом массы тела, а нередко и кахексией.

При лабораторном обследовании наиболее часто выявляется анемия, возможно развитие панцитопении, что связано с поражением костного мозга микобактерия-ми и нарушением всасывания железа. Регистрируются также повышение концентрации щелочной фосфатазы и лактат-дегидрогеназы, гипоальбуминемия.

Из инструментальных методов исследования наиболее информативны лучевое исследование органов брюшной полости [КТ с контрастированием или магнитно-резонансная томография (МРТ)], эндоскопические исследования. При этом наиболее часто выявляется поражение внутрибрюшных лимфатических узлов - их увеличение, порой образование конгломератов с некрозами (рис. 18.5, 18.6) При осмотре слизистой ЖКТ врач эндоскопической диагностики может визуализировать различную патологию у пациентов с MAC-инфекцией. Это могут быть диффузно расположенные, возвышающиеся над поверхностью слизистой оболочки белесоватые узелки, находящиеся обычно в дистальной части двенадцатиперстной кишки; картина неспецифического гастрита; реже - изъязвления, эритема, отек, рыхлость слизистой, обеднение сосудистого рисунка, эрозии, стриктуры. При визуализации даже минимальных изменений слизистой оболочки следует выполнять биопсию данного участка, так как это дает возможность подтвердить диагноз путем обнаружения характерных гистопатологических изменений, а также получить культуру микобактерий для дальнейшей идентификации и проведения ТЛЧ.

Рис. 18.5. Компьютерная томограмма органов брюшной полости пациента с генерализованной МАС-инфекцией на фоне ВИЧ-инфекции (CD4 - 84 клеток/мкл). Стрелками указаны увеличенные лимфатические узлы в области малого таза

Рис. 18.6. Компьютерная томограмма органов брюшной полости больной ВИЧ-инфекцией с генерализованным MАC-поражением (CD4 - 93 клеток/мкл). Стрелками указаны увеличенные внутрибрюшные лимфатические узлы, слившиеся с образованием конгломератов

Лечение MAC- инфекции длительное, поликомпонентное и состоит из комбинации антибиотиков и противотуберкулезных препаратов. Спектр противотуберкулезных препаратов ограничен из-за природной устойчивости НТМБ к большинству из них. Наиболее эффективной группой антибактериальных препаратов в отношении подавления MAC являются макролиды (кларитромицин или азитромицин). Однако на территории РФ азитромицин в качестве препарата для лечения MAC -инфекции не зарегистрирован.

Эмпирическая терапия MAC-инфекции включает кларитромицин (AI) в сочетании с этамбутолом (AI) и рифабутином (CI). Длительность терапии - не менее 12 мес (АII). При наличии межлекарственных взаимодействий с АРТ может понадобиться коррекция дозы рифабутина.

Перед началом терапии рекомендуется определение лекарственной чувствительности к препаратам. Такое тестирование должно проводиться с помощью метода серийных микроразведений (тест-система Sensititre, Trek Diagnostic Systems Ltd, UK). Определение же чувствительности НТМБ по аналогии с микобактериями ТБ методом абсолютных концентраций на плотных питательных средах и методом пропорций в системе BactecMGIT 960 малоинформативно и не рекомендовано. Изучены и предложены минимальные ингибирующие концентрации (препаратов) (МИК) для следующих препаратов, потенциально активных в отношении Mycobacterium avium complex: макролиды (кларитромицин в качестве эталона), аминогликозиды, моксифлоксацин, линезолид (табл. 18.4).

Таблица 18.4. Антибактериальные препараты и критерии интерпретации для проведения тестов лекарственной чувствительности M. avium complex

В отношении этамбутола и рифамицинов корреляция результатов тестов лекарственной чувствительности и исходов лечения не доказана. Поэтому включение этих препаратов в схему рекомендовано вне зависимости от результатов теста лекарственной чувствительности.

При непереносимости кларитромицина или серьезных лекарственных взаимодействиях его с антиретровирусными препаратами можно назначать азитромицин (по решению врачебной комиссии), который меньше влияет на систему цитохрома P450.

Лечение MAC-инфекции у взрослых больных с ВИЧ-инфекцией проводят по следующей схеме.

Приоритетная схема: кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки + этамбутол 15-20 мг/кг 1 раз в сутки + рифабутин 300 мг 1 раз в сутки.

Альтернативная схема (может назначаться по решению врачебной комиссии): азитромицин 500 мг 1 раз в сутки + этамбутол 15-20 мг/кг 1 раз в сутки + рифа-бутин 300 мг 1 раз в сутки.

При тяжелой генерализованнойMAC-инфекции оправданно назначение четвертого препарата (аминогликозида или респираторного фторхинолона) к основной схеме лечения (CIII). В качестве резервных препаратов применяют амикацин (15 мг/кг в сутки внутримышечно или внутривенно), фторхинолоны (левофлоксацин 500-1000 мг 1 раз в сутки или моксифлоксацин 400 мг в сутки). При стабилизации общего состояния, отсутствии клинических проявлений заболевания четвертый препарат целесообразно отменить.

В случае отсутствия положительной клинико-лабораторной динамики на фоне терапии, а также при рецидивах заболевания рекомендовано повторное определение чувствительности как минимум к макролидам. В случае выявления первичной или вторичной устойчивости к макролидам рекомендовано произвести коррекцию терапии. В новый режим терапии рекомендовано включить не менее двух препаратов из вышеперечисленных (аминогликозиды, моксифлоксацин, линезолид), которые не входили в ранее назначавшийся режим терапии и к которым сохранена чувствительность по данным определения ТЛЧ методом серийных микроразведений (СII). При невозможности составить схему лечения возможно рассмотреть включение изониазида (5 мг/кг массы тела) в режим терапии (CIII).

Критерии прекращения терапии:

В случае выявления микобактериоза, вызванного другой разновидностью микобактерий (не MAC), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии легочных микобактериозов у пациентов без ВИЧ-инфекции.

Все пациенты с количеством CD4-лимфоцитов <50 клеток/мкл составляют группу риска по развитию микобактериоза и нуждаются в специфической профилактике макролидами:

На фоне эффективной АРТ при количестве CD4-лимфоцитов >100 клеток/мкл в течение 3 мес химиопрофилактику микобактериоза отменяют (АI).

Т.Н. Ермак

Бациллярный ангиоматоз - генерализованная форма болезни кошачьих царапин (доброкачественный лимфоретикулез), которую регистрируют преимущественно у больных с выраженным иммунодефицитом, и в первую очередь - у больных с ВИЧ-инфекцией.

В20.1 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других бактериальных инфекций.

Доброкачественный лимфоретикулез (синоним: болезнь кошачьих царапин) был впервые описан в 1932 г. во Франции и США, в России - в 1955 г., и длительное время роль возбудителя приписывали различным патогенам. В начале 90-х годов XX в. в развитии болезни кошачьих царапин была доказана этиологическая роль членов рода Rochalimaea, которые в 1993 г. были объединены в группу бар-тонеллезов (эритроцитарные «риккетсиозы»), включающую болезнь кошачьих царапин и бациллярный ангиоматоз, окопную (траншейную) лихорадку, болезнь Карриона (лихорадка Оройя), бациллярный пурпурный гепатит, бартонеллезный (рохалимический) синдром с бактериемией, эндокардиты.

В 1993 г. бартонеллы были классифицированы в подгруппе А-2 протеобактерий семейства Bartonella, которое включает 12 видов бартонелл, из них 5 - патогенных для человека. Чаще всего встречается B. henselae, которая и вызывает болезнь кошачьих царапин. Бартонеллы - грамотрицательные аэробные факультативные внутриклеточные бактерии, нуждающиеся для своего роста в гемине или продуктах расщепления эритроцитов. Морфологически бартонеллы представлены короткими палочками (от 0,3-0,5 до 1,0-3,0 мкм), которые в срезах из зараженных тканей могут быть изогнутыми, плеоморфными и часто сгруппированными в компактные скопления (кластеры). B. henselae содержит один жгутик. Окрашиваются по Романовскому-Гимзе, а в биоптатах из тканей - красителями с применением серебра (по Warthing-Starry). В иммунохимических исследованиях используют акридиновый оранжневый краситель.

Кошки в своем окружении легко заражаются бартонеллами после укусов блохами Cfenocephalides felis. В организме кошки B. henselae сохраняется дольше года без влияния на ее существование и входит в состав нормальной микрофлоры полости рта. Заражение человека происходит при тесном контакте с кошкой (при укусе, царапании, лизании), при повреждении кожи или конъюнктивы глаза. Блохи могут нападать и на человека, осуществляя трансмиссивную передачу болезни. Приблизительно у 90% заболевших в анамнезе есть указания на контакт с кошками, но в ряде случаев встречаются упоминания на контакты с белками, собаками, козами, уколы клешнями крабов, колючей проволокой.

B. henselae и B. quintana (возбудитель траншейной, или окопной, лихорадки) наиболее распространены в природе. Их переносчики - кошачьи блохи и платяные вши соответственно, которые всегда присутствуют в пределах мест обитания человека.

Подробная этиологическая и эпидемиологическая характеристики заболевания представлены в соответствующих руководствах. В данном разделе приведены основные характеристики, имеющие отношение к пониманию патогенеза и клинической картины заболевания у больных с ВИЧ-инфекцией.

Распространение возбудителя от места входных ворот происходит лимфогенным и гематогенным путями. Бартонеллы с помощью жгутиков сначала прикрепляются к поверхности, а затем внедряются в эритроциты и эндотелиальные клетки сосудов и эндокарда и в дальнейшем стимулируют пролиферацию клеток эндотелия и рост мелких сосудов (капилляров), что приводит к развитию ангиоматоза.

Тяжелое поражение сосудов при некоторых бартонеллезах, в том числе бациллярном ангиоматозе, связано с видом возбудителя - B. quintana поражают также кроветворную ткань костного мозга.

Обычно при болезни кошачьих царапин место входных ворот определяет локализацию и форму процесса (типичные формы, проявляющиеся первичным аффектом и регионарным лимфаденитом; атипичные формы - глазная, поражение ЦНС или других органов). Бациллярный ангиоматоз выделяют как отдельную форму - генерализованную, свойственную в основном больным с ВИЧ-инфекцией, хотя некоторые специалисты относят его к атипичным формам болезни кошачьих царапин.

При болезни кошачьих царапин, кроме следов укуса или царапин от когтей животного, часто формируется первичный аффект, который в результате присоединения вторичной флоры может нагнаиваться и в последующем оставлять небольшой шрам. В местах прикрепления бартонелл к чувствительным клеткам формируются скопления микроорганизмов с развитием воспаления и разрастания клеток эндотелия и прилегающих тканей. Часть эндотелиальных клеток некротизируется. При бациллярном ангиоматозе морфологическую основу болезни составляет очаговая пролиферация разбухших эндотелиальных клеток, выступающих в просвет сосудов. Поэтому при преимущественном поражении кожного покрова на различных его участках обнаруживают одиночные или множественные (возможно, более 1 тыс.) возвышающиеся над уровнем кожи безболезненные папулы и гемангиомы (часто с формированием ножки), достигающие иногда величины лимфатических узлов. При более глубоком подкожном расположении сосудистых разрастаний формируются узловатые сплетения размерами до нескольких сантиметров. Часто возможен их некроз, при легком повреждении - кровоточивость. При микроскопии биоптатов, окрашенных с применением серебрения, выявляют периваскулярные эозинофильные агрегаты с участками массивных скоплений бактерий. Аналогичную картину наблюдают при поражении внутренних органов; возможно развитие некроза костной ткани.

Лимфаденопатия в 85% случаев бывает односторонней, локальной, однако примерно у 5% больных возможно развитие генерализованной лимфаденопатии. Ослабление защиты вследствие дисфункции системы эндотелиальных клеток, нарушения кровообращения и гипоксия тканей приводят к появлению симптомов интоксикации.

Поскольку развитию бациллярного ангиоматоза может предшествовать доброкачественный лимфоретикулез, важно помнить его клиническую картину. Инкубационный период длится от 3 до 20 дней (обычно 7-14 дней). Для типичных форм характерно развитие первичного аффекта и регионарного лимфаденита. Болезнь может протекать как в острой, так и в хронической форме. На месте уже зажившей ранки после укуса, укола или царапины появляется небольшая папула 2-5 мм в диаметре с ободком гиперемии кожи, затем она превращается в везикулу или пустулу, а в дальнейшем - в небольшую язвочку (не всегда). Первичный аффект локализуется чаще на руках, реже - лице, шее, ногах. Общее состояние при этом остается удовлетворительным. В 40-75% случаев первичный аффект остается незамеченным (отсутствует или больной не обращает на него внимания). Через 15-30 дней после заражения развивается регионарный лимфаденит - постоянный и иногда единственный симптом болезни кошачьих царапин. Симптомы лимфаденита сохраняются в течение 4-6 нед (а увеличение лимфатических узлов может сохраняться до года), сопровождаются чувствительностью или болезненностью лимфатических узлов, напряжением, отеком, гиперемией кожи. В процесс вовлекаются от одного до нескольких (в 10-20% случаев) лимфатических узлов одной группы. Симптомы интоксикации (лихорадка, озноб, слабость, головная боль и др.) наблюдают лишь у части пациентов. Как осложнения описаны редкие случаи развития менингита, пневмонии, тромбоцитопенической пурпуры, миокардита, абсцесса селезенки. Если входными воротами выступает конъюнктива, происходит развитие окулогландулярного синдрома, напоминающего конъюнктивит Парино (Parinauds, syndrome), что может наблюдаться у 3-7% больных. При этом, как правило, поражается один глаз. Через несколько дней лихорадки и интоксикации на фоне резкой гиперемии и отека конъюнктивы появляется один или несколько узелков, которые могут изъязвляться. Лимфатический узел, находящийся перед мочкой ушной раковины, значительно увеличивается и в последующем часто нагнаивается с образованием свищей, после чего остаются рубцовые изменения. Иногда увеличиваются и подчелюстные лимфатические узлы. Воспалительные изменения сохраняются 1-2 нед; общая длительность болезни колеблется в пределах 1-28 нед.

В морфологической основе бациллярного ангиоматоза лежит аномальная очаговая пролиферация клеток эндотелия, часто выбухающих в просвет сосудов в капиллярной части. Если преобладает поражение поверхностно расположенных сосудов, развивается ангиоматоз кожи в виде беспорядочно расположенных на различных участках тела, конечностях, голове и лице одиночных или множественных безболезненных папул красного или пурпурного цвета размером от точечных до более крупных, которые в дальнейшем увеличиваются (до размеров лимфатических узлов или небольших опухолей, напоминая гемангиомы) и могут возвышаться, подобно грибам, над кожей. Некоторые из них могут нагнаиваться и напоминать пиогенные гранулемы. Иногда развиваются поражения в виде бляшек с центром гиперкератоза или некроза. Многие сосудистые разрастания могут кровоточить из-за истончения поверхностного эпителия. При более глубоком подкожном расположении сосудистых разрастаний развиваются узловатые образования, размеры которых могут достигать нескольких сантиметров. Они располагаются также на любом участке тела, часто диффузно по всему телу или голове (рис. 18.7-18.9, см. цв. вклейку). Часто наблюдают сочетание поверхностного и более глубокого подкожных сосудистых поражений, а также поражение сосудов внутренних органов и костей, вплоть до выраженного остеолиза. Бациллярный ангиоматоз протекает с развитием лихорадки, выраженной интоксикацией. При всех формах характерны значительное повышение СОЭ, лейкоцитоз. При поражении внутренних органов возможны самые различные клинические проявления и осложнения (например, закупорка просвета бронха, обструкция желчевыводящих путей, абсцессы печени, мозга). Поражение костей, протекающее как острый остеолитический процесс, описано у 35% больных с внекожной формой бациллярного ангиоматоза.

В самостоятельную форму заболевания выделяют бациллярный пурпурный гепатит (bacillary peliosis hepatitis), однако правильнее эту форму расценивать как вариант течения бациллярного ангиоматоза с преобладанием признаков поражения паренхимы печени. Поражение мелких сосудов печени приводит к формированию в них кистозных образований, переполненных кровью, которые сдавливают клетки печени. В результате развиваются застойные явления и нарушение функции этого органа. Среди жалоб фигурируют тошнота, диарея, вздутие живота на фоне лихорадки и озноба. При обследовании выявляют гепатоспленомегалию, анемию, тромбоцитопению, увеличение активности печеночных ферментов в сыворотке крови, а гистологически в биоптатах печени - множественные расширенные капилляры и переполненные кровью кавернозные пространства в паренхиме.

При диагностике болезни кошачьих царапин принимают во внимание наличие папулы либо какого-нибудь повреждения (чаще - царапины), нанесенного кошкой (и не только) за несколько дней или недель до заболевания, увеличение лимфатического узла, расположенного дистальнее места первичного повреждения. Диагноз подтверждают результатами микробиологического исследования крови, а также (и чаще) гистологически - исследованием ткани папулы или лимфатического узла с окрашиванием с применением серебра по Warthing-Starry для обнаружения скоплений бактерий. При бациллярном ангиоматозе гнездные скопления бартонелл обнаруживают в массивных периваскулярных эозинофильных инфильтратах. При электронной микроскопии отчетливо видны плеоморфные палочки с трехслойной грамотрицательной оболочкой. Используют серодиагностику: для выявления в крови антител к специфическому антигену бартонелл и нарастания их титра (метод иммунофлюоресцирующих антител и ИФА). Разработаны моле-кулярно-генетические методы с использованием ПЦР.

Бациллярный ангиоматоз дифференцируют в первую очередь от СК (обязательно гистологическое исследование).

ВИЧ-инфекция, стадия вторичных проявлений 4В: бациллярный ангиоматоз, тяжелое течение.

Госпитализация больного с ВИЧ-инфекцией с бациллярным ангиоматозом обязательна из-за опасности развития тяжелых осложнений (в том числе менинго-энцефалита, эндокардита, кровотечений, присоединения вторичной флоры и др.).

Все патогенные для человека виды бартонелл высокочувствительны к различным антибиотикам. В клинической практике при болезни кошачьих царапин для быстрого выздоровления целесообразно назначение ципрофлоксацина по 500- 1000 мг 2 раза в сутки. При бациллярном ангиоматозе также эффективен эритромицин по 200-500 мг 4 раза в сутки внутрь не менее 2 нед. К другим антибиотикам, дающим хороший эффект, относят доксициклин, тетрациклин, рокситромицин, норфлоксацин и ципрофлоксацин. Лечение должно длиться от нескольких недель до нескольких месяцев, поскольку бациллярный ангиоматоз склонен к рецидивам, особенно при выраженном иммунодефиците. При поражении костей рекомендуют комбинированное применение фторхинолонов и рифампицина. Показано назначение АРТ.

Т.Н. Ермак

Пневмоцистоз (pneumocystosis) - заболевание, вызываемое условно-патогенным возбудителем Pneumocystis jiroveci (прежнее название Pneumocystis carinii), поражающее преимущественно лиц с выраженным иммунодефицитом. Так как наиболее часто поражаются легкие, обычно говорят о ПП. Из-за нередкого вовлечения в патологический процесс других органов и систем более оправданно название «пневмоцистоз».

Сведения, касающиеся эпидемиологии, этиологии, патогенеза, клинической картины пневмоцистоза, подробно изложены в Национальном руководстве «Инфекционные болезни». В настоящем руководстве мы приводим данные, непосредственно связанные с проблемой ВИЧ-инфекции.

B20.6 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii.

Пневмоцисты широко распространены во всех регионах мира и практически у всех животных: диких, синантропных и сельскохозяйственных. Выявлено и широкое носительство пневмоцист среди людей. Заражение происходит аэрогенным путем от человека (больного или носителя). При изучении внутрибольничных вспышек пневмоцистоза доказана ведущая роль медицинского персонала в качестве источника инфекции. В отделении для больных с ВИЧ-инфекцией выявлено широкое носительство пневмоцист среди больных (92,9%) и персонала (80%). В настоящее время доказана возможность трансплацентарной передачи возбудителя: описаны случаи развития генерализованной пневмоцистной инфекции у детей первых дней и даже месяцев жизни с доказательствами внутриутробного заражения (обнаружение возбудителя в аутопсийном материале, плаценте, а также выявление серологических маркеров P. jiroveci у родителей).

С 2002 г. пневмоцисту, вызывающую заболевание у человека, называют не Pneumocystis carinii, как раньше, а Pneumocystis jiroveci - в честь чешского паразитолога Отто Ировеца (Otto Jirovec), который внес большой вклад в разработку проблемы пневмоцистоза.

Р. jiroveci - внеклеточный паразит с преимущественным тропизмом к легочной ткани, поражающий пневмоциты 1-го и 2-го типа. Долгое время велись споры о таксономическом положении пневмоцист, и сейчас они классифицированы как грибы (на основе нуклеотидных последовательностей рибосомальной РНК и биохимических свойств), но на основании морфологических и биологических характеристик пневмоцисты остаются в атласе медицинской паразитологии.

Мнения о причинах развития болезни у человека различны. Большинство исследователей считают, что механизм клинически выраженного заболевания в основном связан с активацией латентной инфекции. Однако развитие рецидивов ПП у больных с ВИЧ-инфекцией, скорее всего, обусловлено не активацией латентной инфекции, а новым заражением.

Фактором, предрасполагающим к развитию заболевания, выступает поражение как клеточного, так и гуморального иммунитета. Болезнь может возникать при изолированном В- или Т-клеточном дефиците, а также у людей со смешанными иммунодефицитами. Основная роль принадлежит поражению Т-клеточного иммунитета: снижение количества CD4⁺-клеток и увеличение содержания цитотокси-ческих клеток приводит к манифестации болезни. У больных с ВИЧ-инфекцией количество CD4⁺ Т-лимфоцитов <0,2×10⁹ клеток/л считается критическим, при котором имеется риск развития ПП, хотя заболевание может возникать и при более высоких значениях этого показателя. Наши наблюдения продемонстрировали развитие ПП у 7,5% пациентов при удовлетворительных показателях иммунного статуса (то есть число CD4⁺ >200, а у 3 больных - >350 клеток/мкл).

Патогенез ПП связан с механическим повреждением стенок интерстиция легких. Весь жизненный цикл пневмоцист проходит в альвеоле, к стенке которой они очень плотно прикрепляются. Для развития пневмоцистам необходима повышенная потребность в кислороде. Постепенно размножаясь, они заполняют все альвеолярное пространство, захватывая все большие участки легочной ткани. В стенках альвеол повреждаются фосфолипиды, постепенно нарушается растяжение легких, толщина альвеолярных стенок увеличивается в 5-20 раз. Вследствие этого развивается альвеолярно-капиллярный блок, что приводит к тяжелой гипоксии. Образование участков ателектаза усугубляет нарушение вентиляции и газообмена. При гистологическом исследовании в отечной стадии в просвете альвеол и терминальных бронхиол обнаруживают пенисто-ячеистые массы, содержащие скопления пневмоцист, вокруг которых скапливаются нейтрофилы, макрофаги и плазматические клетки. Этот пенистый альвеолярный экссудат не встречается при других заболеваниях и служит патогномоничным признаком пневмоцистоза. Несколько позже появляется полнокровие, клеточная инфильтрация межальвеолярных перегородок с последующей их деструкцией, которая наиболее выражена при рецидивирующем течении болезни при ВИЧ-инфекции. При выздоровлении происходит постепенное обратное развитие процесса, а при рецидивах - развитие фиброзно-кистозных изменений.

Инкубационный период в общепринятом смысле не установлен, так как момент внедрения возбудителя в организм до начала болезни может быть отделен многими годами. При групповых заболеваниях, которые были зарегистрированы в госпитальных условиях, он чаще всего составлял от 7-10 до 20-30 дней; у детей инкубационный период составляет от 2 до 5 нед. У детей раннего возраста болезнь протекает как классическая интерстициальная пневмония с четким соответствием стадиям патологического процесса. Пневмоцистоз у детей может протекать также под маской острого ларингита, обструктивного бронхита или бронхиолита.

У взрослых клинические проявления выраженного иммунодефицита (слабость, повышенная утомляемость, похудание, снижение аппетита, потливость, повышение температуры тела) могут создавать определенную видимость продромы. Больные обращаются за медицинской помощью обычно не сразу от начала болезни именно из-за того, что характерные признаки явного заболевания развиваются постепенно. Иногда болезнь может протекать даже без легочных проявлений; в этих случаях пневмоцистоз выявляют уже во время аутопсии.

Наиболее характерные начальные и постоянные симптомы ПП, которые наблюдают практически у всех больных с ВИЧ-инфекцией, - одышка, лихорадка, кашель.

Одышка - самый ранний симптом. Вначале она появляется при умеренной физической нагрузке. Этот период может быть значительно растянутым по времени и занимать до нескольких недель и даже месяцев. Постепенно одышка нарастает и беспокоит больных уже в покое, достигая максимума в разгаре болезни.

Повышение температуры тела иногда сопровождается ознобом, повышенной потливостью. В начале заболевания наблюдают субфебрильную температуру; в последующем она чаще повышается (до 38-40 °С) либо остается субфебрильной. Температурная кривая отличается постепенным нарастанием, постоянным, ремиттирующим или неправильным характером. В случаях эффективной этиотропной терапии она снижается на 10-15-й день лечения.

Кашель сухой, как правило, без отделяемого, хотя появление мокроты возможно у больных с сопутствующим бронхитом другой этиологии или у курильщиков. В начале болезни характерно навязчивое покашливание из-за постоянного ощущения раздражения за грудиной или в гортани, особенно ночью или по утрам. В дальнейшем кашель становится почти постоянным. Хотя боль в грудной клетке отмечается значительно реже других признаков, она может быть признаком остро развивающегося пневмоторакса или даже пневмомедиастинума. Боль обычно локализуется в передней части грудной клетки, имеет колющий характер и усиливается при дыхании.

В начальном периоде заболевания при осмотре больной бледен, могут отмечаться цианоз губ и носогубного треугольника, одышка при физической нагрузке. Частота дыхания - 20-24 в минуту. При прогрессировании болезни цианоз нарастает, кожа приобретает серовато-цианотичный оттенок, дыхание становится поверхностным и учащенным (40-60 в минуту). Больной становится беспокойным, жалуется на нехватку воздуха, одышка носит экспираторный характер с наибольшим затруднением выдоха. Отмечается тахикардия, пульс частый и лабильный. Нарастают признаки сердечно-сосудистой недостаточности, возможен коллапс. При клиническом обследовании в легких обычно не удается выявить никаких характерных изменений. Перкуторно может определяться короткий оттенок легочного звука, аускультативно - жесткое дыхание, усиленное в передневерхних отделах, иногда рассеянные сухие хрипы. В начале болезни нередко определяется двусторонняя крепитация (как отражение отслаивающего альвеолита), преимущественно в базальных отделах. Одновременно при перкуссии можно обнаружить уменьшение экскурсии диафрагмы по средней и задней подмышечным линиям. При исследовании других органов возможно увеличение размеров печени и/или селезенки. При глубоком иммунодефиците возможна диссеминация (в 1-5% случаев) пневмоцист с развитием внелегочного пневмоцистоза. Может быть поражен практически любой орган, за исключением суставной сумки и предстательной железы.

При исследовании периферической крови специфических изменений нет. Часто регистрируют изменения, характерные для поздних стадий ВИЧ-инфекции: анемию, лейкопению, тромбоцитопению и др. СОЭ всегда повышена и может достигать 60-80 мм/ч.

Самым характерным, хотя и неспецифическим биохимическим показателем признано увеличение суммарной активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - отражение дыхательной недостаточности. Общее содержание белка в сыворотке крови и уровень альбумина уменьшены, содержание иммуноглобулинов увеличено.

При целенаправленных исследованиях на рентгенограмме и компьютерных томограммах легких уже на ранних стадиях в прикорневых отделах легких определяются облаковидное понижение прозрачности и усиление интерстициального рисунка, затем - мелкоочаговые тени, расположенные в обоих легочных полях симметрично в виде крыльев бабочки (рис. 18.10). Такие изменения получили название «облаковидных», «пушистых» инфильтратов, «хлопьев снега», создающих вид «завуалированного» или «ватного» легкого. Однако такая же картина интерстициальной пневмонии может наблюдаться при ЦМВ-пневмонии, микобактериозах, лимфоидном интерстициальном пневмоните и др. У 20-30% больных рентгенологические изменения могут вообще отсутствовать, а в ряде случаев встречаются атипичные признаки (асимметричные инфильтраты, преимущественно периферической или латеральной локализации, лобарные или сегментарные инфильтраты, поражение верхних отделов легких, как при классическом ТБ, единичные инфильтраты в виде узлов; у 7% больных - тонкостенные кистоподобные образования и каверны, не заполненные фибрином или жидкостью) (рис. 18.11). При сочетанном течении ПП и ТБ легких ТБ часто протекает скрыто, под маской ПП, и лишь на фоне эффективной антипневмоцистной терапии после исчезновения двусторонних интерстициальных изменений проявляется специфический процесс в легких, который на фоне выраженного иммунодефицита часто имеет атипичную рентгенологическую и клиническую картину.

Рис. 18.10. Типичная рентгенологическая картина при пневмоцистной пневмонии: двусторонние симметричные интерстициальные инфильтраты, распространяющиеся из области внутригрудных лимфоузлов (Appl. Radiol. Vol. 32, N. 8, P. 11-21. 2003. © 2003 Anderson Publishing, Ltd.)

Рис. 18.11. Рентгенография (а) и томография (б) легких больного с длительным рецидивирующим течением пневмоцистной пневмонии. Формирование диффузно расположенных полостей справа, участок консолидации в верхней левой доле ((Appl. Radiol. Vol. 32, N. 8, P. 11-21. 2003. © 2003 Anderson Publishing, Ltd.)

При исследовании функции внешнего дыхания определяют уменьшение жизненной емкости, общего объема и диффузионной способности легких. Гипоксемия соответствует тяжести заболевания, парциальное давление кислорода (pO₂ ) составляет 40-70 мм рт.ст., альвеолярно-артериальная разница по кислороду - 40 мм рт.ст.

Неблагоприятными прогностическими признаками признаны высокая активность ЛДГ (>500 МЕ/л), продолжительное течение, наличие рецидивов, выраженная дыхательная недостаточность и/или сопутствующая ЦМВ-пневмония, а также низкий уровень гемоглобина (<100 г/л), альбумина и γ-глобулина. Наиболее тяжелое течение заболевания наблюдается при сочетании ПП с ЦМВ-пневмонией, при этом отмечено и наибольшее количество летальных исходов.

Самое частое осложнение - пневмоторакс, развитию которого способствует низкая эластичность легочной ткани. В разгар болезни даже при небольшой физической нагрузке или проведении диагностических (бронхоскопия, чрескожная или трансбронхиальная пункция ткани легких и др.) или лечебных (пункция подключичных вен) процедур это осложнение развивается часто. Его отличают спонтанный характер и отсутствие сообщения плевральной полости с бронхом (рис. 18.12). Возможно развитие сухого серповидного пневмоторакса (часто двустороннего) в результате разрывов ткани легкого в передневерхних отделах. У детей пневмоторакс может сочетаться с пневмомедиастинумом. Боль в грудной клетке при пневмотораксе возникает не всегда, а при пневмомедиастинуме она постоянна. При длительном, рецидивирующем течении легочные инфильтраты некротизируются, стенки между альвеолами лопаются и при рентгенографическом исследовании становятся видны полости, похожие на кисты и каверны, как при ТБ, раке легкого и других заболеваниях. У детей возможно развитие шокового легкого с исходом в необратимую легочно-сердечную недостаточность.

Рис. 18.12. Пневмоцистная пневмония. Спонтанный пневмоторакс

Одним из первых описанных внелегочных поражений при пневмоцистозе у больного СПИДом был пневмоцистный ретинит (в виде «ватных пятен»). При пневмоцистном тиреоидите, в отличие от воспалительного процесса щитовидной железы другой этиологии, не бывает симптомов интоксикации, преобладают опухолевидное образование на шее, дисфагия, иногда похудание. Было описано тяжелое поражение всех органов, обусловленное инфильтрацией пневмоцистами и сопровождающееся эозинофильной экссудацией и некрозом тканей, при этом поражение легких сочеталось с ЦМВ-пневмонией и инфекцией, вызванной MAC. При поражении кишечника могут развиться симптомы острого живота, нередкоприводящие пациента на хирургический стол.

Описаны случаи поражения кожи: красноватые папулы или узлы на коже ушных раковин и в наружном слуховом проходе или ноздрях. Возможно развитие мелких, похожих на проявления контагиозного моллюска папул, бляшкоподобных образований или даже глубоких абсцессов. Часто кожные проявления являются отражением генерализованного процесса (рис. 18.13, см. цв. вклейку).

Диагноз ПП устанавливают на основании комплекса клинических и лабораторных данных. Среди основных клинических признаков выделяют сочетание выраженной одышки и минимальных физикальных изменений. При анализе лабораторных показателей следует опираться на повышение суммарной активности ЛДГ и снижение pО₂ крови, что свидетельствует о дыхательной недостаточности. Эти признаки хотя и неспецифичны, но характерны для ПП. Рентгенологическое исследование не может быть ценным диагностическим методом, поскольку при некоторых других оппортунистических инфекциях могут отмечаться сходные изменения на рентгенограмме, а в ряде случаев рентгенологическая картина в легких бывает нормальной.

При подтверждении диагноза возникает вопрос о проведении тяжелых для больных процедур [бронхоскопия с получением бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ), биопсия легкого], провоцирующих ухудшение состояния и развитие пневмоторакса, поэтому необходимость их выполнения определяется тяжестью состояния больного. Обычно, если нужно провести дополнительную или дифференциальную диагностику, эти методы откладывают до улучшения состояния и исчезновения явлений дыхательной недостаточности. Иногда даже получение мокроты и слизистого секрета трахеи и бронхов (где более вероятно обнаружение пневмоцист) с помощью ингаляций растворов, стимулирующих кашлевые толчки, может спровоцировать развитие пневмоторакса.

Исследование мокроты - самый доступный метод диагностики. При использовании солевой ингаляции пневмоцисты можно обнаружить в 40-50% проб мокроты, а чувствительность метода составляет 50-60%. Тем не менее исследование мокроты обычно малоэффективно, поскольку обнаружение в ней пневмоцист далеко не всегда говорит о манифестной инфекции, а может свидетельствовать о носительстве. Бактериоскопическое исследование материала, полученного от больного, требует высокой квалификации врача-лаборанта с достаточным опытом работы, чтобы идентифицировать различные морфологические формы пневмоцисты (рис. 18.14-18.16, см. цв. вклейку). У больных с ВИЧ-инфекцией серологическая диагностика пневмоцистоза неэффективна. В последние годы для более точной диагностики разработаны методы для определения антигена в мокроте или бронхоальвеолярном лаваже с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции, которые позволяют определить различные стадии развития пневмоцист, а также иммунофлюоресцентные методы с моно- и поликлональными антителами и определение генетического материала пневмоцист на основе ПЦР. Однако в клинической практике чаще всего приходится сталкиваться с достаточно поздней госпитализацией пациентов с выраженной дыхательной недостаточностью, когда по жизненным показаниям необходимо срочно начинать лечение. Поэтому в таких случаях полагаются на клинические признаки этого заболевания (прежде всего выраженную одышку) и используют терапию ex juvantibus, положительный эффект которой выступает свидетельством правильного диагноза.

Дифференциальная диагностика особенно трудна при развитии других вторичных поражений, протекающих со сходной клинической и рентгенологической легочной симптоматикой (ТБ, ЦМВИ, токсоплазмоз), тем более что они часто могут протекать в виде микст-инфекции с ПП. Необходимо учитывать наиболее важные клинические и лабораторные признаки (постепенно нарастающая дыхательная недостаточность, скудность физикальных данных, высокие показатели ЛДГ и СОЭ), а также эффект от терапии, часто назначаемой exjuvantibus. При сочетании ПП с ТБ легких или ЦМВ-пневмонией обычно на первый план выступают симптомы дыхательной недостаточности, которые в наибольшей степени характерны именно для ПП. Следует отметить, что ни одно из вторичных поражений легких при ВИЧ-инфекции не протекает с такой выраженной и длительно нарастающей дыхательной недостаточностью, как ПП. В нашем исследовании, проведенном среди госпитализированных больных с ВИЧ-инфекцией, было показано, что почти у 60% больных ПП протекала в виде микст-инфекции с ЦМВ-пневмонией (59%), ТБ легких (31%), а сочетание этих трех поражений регистрировали у 10%. Летальные исходы чаще развивались при сочетании ПП с ЦМВ-пневмонией. Важно отметить, что клиническое течение болезни независимо от сочетанной патологии сохраняло закономерности, свойственные ПП, и это позволяло уже на ранних сроках госпитализации заподозрить правильный клинический диагноз ведущего заболевания и своевременно начать лечение.

Развитие тяжелых угрожающих жизни осложнений (пневмоторакс, выраженная легочно-сердечная недостаточность, шоковое легкое) требует консультации реаниматолога с последующим проведением интенсивной терапии.

ВИЧ-инфекция, стадия вторичных проявлений 4В: ПП, тяжелое течение (дыхательная недостаточность III степени).

Госпитализация больных обязательна в связи с угрозой развития осложнений и летальным исходом.

Антипневмоцистное лечение обязательно нужно сочетать с патогенетическим и симптоматическим лечением, а также с АРТ, которую назначают в периоде рекон-валесценции ПП.

Основной режим: комбинированный препарат ко-тримоксазол [сульфаметокса-зол + триметоприм] (Бактрим^♠, Бисептол^♠, Ко-тримоксазол^♠, Септрин^♠¤) назначают из расчета по триметоприму по 15-20 мг/кг в сутки каждые 6-8 ч внутривенно капельно или внутрь в 3-4 приема в течение 21 дня.

Например: 1 таблетка (ампула) Ко-тримоксазола^♠ содержит 80 мг тримето-прима и 400 мг сульфаметоксазола. При массе тела больного 60 кг суточная доза триметоприма составит 1200 мг, что приблизительно равно 4 таблеткам 4 раза в сутки.

Альтернативные схемы:

При наличии у больного дыхательной недостаточности (рО₂ <70 мм рт.ст.) показаны глюкокортикоиды: преднизолон по 80 мг в сутки (по 40 мг 2 раза) в течение 5 дней, затем по 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, затем по 20 мг в сутки до конца курса лечения.

При улучшении состояния больного (через 2-3 нед) к лечению необходимо присоединить АРТ.

Химиопрофилактику ПП проводят больным с ВИЧ-инфекцией с количеством CD4⁺ Т-лимфоцитов <0,2×10⁹ клеток/л (превентивная терапия) и пациентам, перенесшим ПП (поддерживающая терапия), сульфаметоксазолом + триметопримом по 800/160 мг (детям 200/40 мг) 1 раз в сутки 3 раза в неделю.

При непереносимости сульфаметоксазола + триметоприма применяют дапсон по 100 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно.

Первичную профилактику и профилактику рецидивов ПП можно прекратить при стойком увеличении количества CD4⁺ Т-лимфоцитов (>0,2×10⁹ клеток/л в течение 3 мес), а также при неопределяемой ВН в течение 3 мес.

При появлении признаков активизации болезни переходят на ежедневный прием препарата по схеме лечения.

В среднем количество выживших больных после перенесенной ПП составляет 75-90%. При рецидивах выживают около 60% больных.

Т.Н. Ермак

В данном разделе представлена информация о токсоплазмозе, непосредственно связанном с ВИЧ-инфекцией. Общие сведения о возбудителе, эпидемиологии и течении болезни содержатся в соответствующих изданиях.

В20.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней.

Церебральный токсоплазмоз в странах Европы и Северной Америки регистрируют все реже - с внедрением АРТ в Европе заболеваемость им сократилась в 4 раза, однако он по-прежнему остается самым важным оппортунистическим поражением ЦНС у больных с ВИЧ-инфекцией. В настоящее время церебральный токсоплазмоз, так же как и большинство вторичных заболеваний, как правило, диагностируют у больных, которые не знают о своей ВИЧ-инфекции или не находятся под наблюдением врачей. Почти всегда он развивается в результате реактивации латентной инфекции. Токсоплазмоз широко распространен. Антитела к Toxoplasma gondii обнаруживают у подавляющего большинства здоровых людей. Распространенность токсоплазмоза в Центральной Европе достигает 90%, что связано прежде всего с традицией жителей некоторых стран (Франция, Германия) употреблять в пищу сырые и полусырые мясные блюда.

Toxoplasma gondii - облигатный внутриклеточный паразит, относящийся к простейшим. Токсоплазмоз - зооноз, убиквитарно распространенный во всех странах мира и имеющий большое число видов хозяев - млекопитающих и птиц. К окончательным хозяевам T. gondii, в организме которых происходит половой цикл развития паразита, относят домашнюю кошку и других представителей семейства кошачьих. Жизнеспособные ооцисты, выделяемые с содержимым кишечника этих животных, длительное время персистируют во внешней среде, откуда они могут поступать с контаминированной водой или пищей в организм человека или других промежуточных хозяев (многие дикие и домашние животные и птицы), где происходит бесполый цикл размножения паразита. Спороцисты, освобождаемые из ооцист в кишечнике, образуют тахизоиты, которые, мигрируя в организме, поражают многие ткани, в основном головной мозг и мышцы. Наступает латентная стадия, при которой тахизоиты превращаются в истинные тканевые цисты размером 50-100 мкм. В цистах медленно размножаются тысячи брадизоитов, которые также локализуются в головном мозге, глазах и мышечной ткани (включая сердечную мышцу). У людей без нарушений иммунной системы тканевые цисты находятся в латентном состоянии в течение всей жизни. Нормальная реакция организма на инфекцию T. gondii опосредуется в основном клеточной иммунной системой. Для деструкции внутриклеточно расположенных токсоплазм требуется наличие специфических антител, интерферона гамма и других лимфокинов, продуцируемых сенсибилизированными Т-лимфоцитами, а также мононуклеарных фагоцитов, которые вызывают гибель большинства возбудителей. Дефект клеточной иммунной системы у больных с ВИЧ-инфекцией приводит к снижению сопротивления по отношению к внутриклеточным токсоплазмам, в результате происходит реактивация латентной инфекции и генерализация процесса: тахизоиты поступают в кровь, а затем разносятся во внутренние органы и ткани, где они размножаются в макрофагах, нейтрофилах и клетках паренхиматозных органов с образованием мелких гранулем и некротических очагов, что не всегда сопровождается нарушением их функции. Однако прогрессирование процесса, особенно в головном мозге, приводит к выраженной картине заболевания.

Симптомы токсоплазмоза развиваются приблизительно у 18-20% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Риск заболевания увеличивается до 25-50% у больных, имеющих специфические антитела. Во Франции, где у 70% взрослых выявляется латентный токсоплазмоз, у 20-40% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции развивается токсоплазмозное поражение головного мозга.

Клинические проявления токсоплазмоза обычно развиваются при уровне CD4⁺ Т-лимфоцитов <0,1×10⁹ клеток/л. Однако мы наблюдали пациентов и с более высокими параметрами иммунитета, при которых развивалась манифестация болезни и ее рецидивы, что, вероятно, свидетельствует о функциональной неполноценности CD4⁺ -лимфоцитов. Так, нами показано, что среди 275 больных церебральным токсоплазмозом у 19 (6,9%) число CD4⁺-лимфоцитов было >200 клеток/мкл (у 10 - 201-350 клеток/мкл и у 9 >350 клеток/мкл).

Наиболее частые клинические варианты - поражение головного мозга, глаз, легких, миокарда, лимфатических узлов, костного мозга, печени и др. Они редко протекают изолированно и почти всегда сопровождаются симптомами генерализованного процесса; преобладают высокая лихорадка, признаки сепсиса или септического шока с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, мультиорганные поражения, нарушения психики.

Основной и наиболее частой формой заболевания выступает церебральный токсоплазмоз. Его клиническая картина зависит от локализации очагов. Заболевание может развиться остро или подостро, с нарастанием симптоматики обычно в течение нескольких недель и даже месяцев. Иногда первым и поначалу единственным проявлением токсоплазмозного поражения ЦНС бывает эпилептический припадок.

В клинической картине в разгаре болезни преобладают симптомы очагового энцефалита, свидетельствующие о поражении полушарий, мозжечка или ствола мозга (гемипарез, дезориентация, афазия, гемианопсия, судороги и др.). Очаговые явления часто сочетаются с признаками энцефалопатии. Судороги очагового или генерализованного характера отмечают у 15-43%, головные боли - приблизительно у 50%, а лихорадку - у 60% пациентов. Менингеальные симптомы наблюдаются редко. Чаще всего на мысль о церебральном токсоплазмозе наводит наличие головной боли на фоне субфебрильной или высокой температуры в сочетании с очаговыми симптомами.

Трудность клинической диагностики токсоплазмозного поражения ЦНС проявляется в спектре диагнозов, с которыми эти больные попадают в стационары: острое нарушение мозгового кровообращения, менингоэнцефалит неясной этиологии, делирий, шизофрения, объемное образование головного мозга и др. Таких больных часто направляют в неврологические отделения, психиатрические больницы, что приводит к несвоевременной постановке диагноза, позднему началу этиотропного лечения и значительному ухудшению прогноза. Ранняя диагностика церебрального токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции трудна в связи с отсутствием патогномоничных клинических признаков, неопределенным значением лабораторных критериев заболевания (серодиагностика малоэффективна), а также поздней госпитализацией больных. В то же время существует ряд клинических (в том числе и анамнестических) признаков, при наличии которых можно заподозрить эту патологию и на более ранних сроках, еще в кабинете участкового терапевта, инфекциониста или невролога. При анализе клинического течения церебрального токсоплазмоза у больных с ВИЧ-инфекцией было показано, что для заболевания более чем в 81% случаев характерно постепенное начало с преобладанием неспецифических проявлений инфекционной патологии. Во всех случаях в течение от 1 нед до 5 мес (в среднем 1-2 мес) больных беспокоит выраженная общая слабость, в подавляющем большинстве случаев в течение нескольких недель отмечается постоянное повышение температуры тела до 38-40 °С, у 50% больных - головная боль, а также слабость в конечностях, снижение памяти. Надо отметить, что не все больные могут указать сроки начала болезни вследствие наличия у них выраженного иммунодефицита, на признаки которого наслаивается начало клинических проявлений церебрального токсоплазмоза, либо в связи с употреблением ими психотропных препаратов. В дальнейшем заболевание приобретает клинически ярко выраженный характер с признаками тяжелого поражения ЦНС. У всех больных отмечается заторможенность, у 50% - выраженная сонливость. В 65% случаев выявляют гемипарезы, у 50% пациентов - очаговые неврологические симптомы: парезы лицевого нерва, дизартрию, сенсорную афазию. Генерализованные тонико-клонические судороги (либо изолированные судороги верхних или нижних конечностей) отмечены у 6% больных. У многих больных развиваются нарушения в психическом статусе, прежде всего снижение памяти, отсутствие критичного отношения к своему состоянию, а также галлюцинации (чаще слуховые или зрительные), дезориентация в пространстве и времени. Возможно и острое начало болезни, буквально на фоне полного здоровья, которое регистрируется у 18-20% больных. Большинство этих больных (66%) были госпитализированы в течение первой недели с момента появления первых неврологических симптомов, остальные - спустя две недели и вплоть до 6 мес. Почти у половины этих больных была нормальная или субфебрильная температура тела, у остальных она повышалась до 38-39,5 °С. У 50% этих больных была картина острого нарушения мозгового кровообращения: быстрое развитие гемипареза, дизартрии или афазии в сочетании с выраженной заторможенностью, вялостью, сонливостью, и только у половины из них отмечалось повышение температуры тела. С такой симптоматикой больных часто госпитализируют в неврологические отделения (если неизвестен ВИЧ-статус). Примерно у 25% больных пациентов с острым началом болезни на фоне полного здоровья возникали тонико-клонические судороги при отсутствии других неврологических симптомов. После выявления очаговых образований при проведении МРТ головного мозга такие пациенты часто попадают в отделения нейрохирургии, где проводится дифференциальный диагноз с опухолевым поражением головного мозга. Еще 25% больных поступают в реанимационные отделения в состоянии «мозговой комы». Отмечается очень быстрое развитие неврологической симптоматики (гемипареза, судорог, афазии) и быстрое (в течение 1-3 дней) прогрессирование угнетения сознания, развитие отека головного мозга.

В общем анализе крови отмечают признаки, свойственные поздним стадиям ВИЧ-инфекции (анемия, лейкоцитопения), возможно умеренное повышение СОЭ. В спинномозговой жидкости (СМЖ) более чем у половины больных изменений не наблюдают, у остальных выявляют, как правило, двузначный цитоз, лимфоцитарный состав СМЖ, у 75% регистрируют увеличение белка до 2 г/л.

После перенесенного заболевания в тяжелых случаях остаются стойкие неврологические нарушения с тяжелой инвалидизацией (гемипарезы). Нередко из-за остаточных дефектов пожизненно сохраняется сниженным порог судорожной готовности. Следует отметить, что из-за персистирования токсоплазмы в головном мозге рецидивы возможны даже через несколько лет. При отсутствии поддерживающего лечения рецидивы развиваются часто, особенно если еще не произошло восстановления параметров иммунитета на фоне назначенной АРТ. В таких случаях возникают по 2-3 рецидива в течение года, что чаще всего заканчивается летальным исходом.

При отсутствии этиотропного лечения у больных развивается отек головного мозга и наступает летальный исход. Общая летальность при церебральном токсоплазмозе у ВИЧ-инфицированных составляет около 50%. Анализ причин летальных исходов установил, что в 50% случаев смерть пациентов наступает из-за поздней диагностики и отсутствия адекватного лечения (позднее обращение больных за медицинской помощью, а также неправильная интерпретация врачами имеющихся клинических проявлений болезни).

На аутопсии в полушариях, мозжечке, миндалинах мозжечка, иногда даже в спинном мозге обнаруживают очаги некротического энцефалита с поражением коркового вещества и подкорки в виде желто-белых фокусов размягчения с зоной желеобразного отека разнообразной локализации (с выявлением цист и тахизоитов по периферии некрозов) (рис. 18.17, см. цв. вклейку). В отличие от опухолей, признаки сдавления сочетаются с разрушением мозговой ткани. Порой на вскрытии определяют признаки поражения ЦНС другими возбудителями оппортунистических инфекций (ЦМВ, грибы и др.).

Среди внемозговых локализаций токсоплазмоза, составляющих 1,5-2%, чаще всего отмечается поражение глаз (50% случаев), специфическая пневмония встречается в 2% случаев. Диссеминация с формированием двух локализаций возникает в 11,5% случаев. Поражение остальных органов (сердца, костного мозга, мочевого пузыря, носоглотки, кожи, лимфатических узлов, печени, поджелудочной железы) отмечается в 0,5-3% случаев.

Обычные проявления пневмонии - неспецифические (лихорадка, одышка, сухой кашель, иногда прогрессирующая дыхательная недостаточность). Нарастают артериальная гипотензия, метаболический ацидоз, признаки синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, как при септическом шоке. На рентгенограмме легких выявляют двусторонние интерстициальные инфильтраты, иногда - прикорневую лимфаденопатию.

Очень редкое, но важное проявление токсоплазмоза - хориоретинит, который проявляется как очаговый некротизирующий хориоретинит, иногда в сочетании с васкулитом и папиллитом. Часто поражение глаз протекает на фоне энцефалита или предшествует ему. Среди жалоб больных фигурируют расплывчатость очертаний предметов, появление пятен или «мушек» перед глазами. Офтальмолог при обследовании выявляет одноили двусторонние диффузные или очаговые белые или желтовато-белые бляшки (некрозы) с нечеткими краями в виде хлопьев, которые локализуются в задней части сетчатки под сосудами. При этом, в отличие от поражения у людей без нарушений иммунной системы, воспалительная реакция отсутствует. Почти никогда не наблюдается геморрагий.

Диагностике церебрального токсоплазмоза в значительной степени помогает МРТ, при которой выявляют очаги (один или чаще несколько) округлой формы с перифокальным отеком (накопление контраста по периферии) в головном мозге (базальные ганглии, граница серого и белого вещества) (рис. 18.18). Церебральный токсоплазмоз - наиболее вероятный диагноз при любых очаговых изменениях в головном мозге, выявленных методами лучевой диагностики. Чем больше очагов, тем вероятнее диагноз токсоплазмоза. Однако методами лучевой диагностики отличить токсоплазмоз от бактериального абсцесса или лимфомы ЦНС не всегда просто. Дифференциальная диагностика включает также такие редкие заболевания, как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, туберкулома и криптококкома головного мозга. Следует исключить и заболевания, не связанные с ВИЧ-инфекцией: опухоли головного мозга и сосудистые заболевания.

Рис. 18.18. Характерная картина магнитно-резонансной томографии при церебральном токсоплазмозе (собственное наблюдение авторов): наличие множественных очагов повышенного магнитно-резонансного сигнала в режимах Т₂ и FLAR и пониженного в Т₁-режиме различной локализации (чаще базальные ганглии, граница серого и белого вещества). Очаги имеют округлую форму с размытыми контурами; выражен перифокальный отек. При использовании внутривенного контрастирования контраст накапливается по периферии очага

Лабораторное подтверждение диагноза. Обнаружение в сыворотке антител к токсоплазме без определения их титра позволяет судить лишь об инфицировании и не может быть рекомендовано для подтверждения диагноза. Клиническая чувствительность обнаружения IgM в крови и IgG в СМЖ очень низкая. IgM выявляют редко, поэтому исследование на эти антитела обычно бесполезно.

Использование ПЦР в диагностике церебрального токсоплазмоза продемонстрировало, что диагностическая чувствительность определения ДНК T. gondii в СМЖ составляет 30% при 100% специфичности. Диагностическое значение имеет наличие специфических IgG в крови в высоких и средних титрах (или их нарастание в динамике).

Врач, заподозривший церебральный токсоплазмоз у больного с ВИЧ-инфекцией, должен, не дожидаясь результатов дополнительных исследований, назначить лечение ex juvantibus, на фоне которого состояние больного ухудшаться не будет. У 60-80% больных клиническое улучшение наступает к концу 1-й недели лечения, уменьшение изменений на магнитно-резонансных томограммах - к концу 2-й недели.

Основные режимы:

Альтернативные режимы:

В каждую схему добавляют кальция фолинат по 10-20 мг/сут внутрь. Длительность лечения составляет не менее 6 нед. Лечение также необходимо сочетать с АРТ, которую начинают при улучшении состояния, после исчезновения выраженной клинической симптоматики (обычно через 1-3 нед).

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Профилактику рецидивов можно прекратить при увеличении количества CD4⁺Т-лимфоцитов >200 клеток/мкл, которое сохраняется >6 мес после завершения начального курса лечения и при отсутствии симптомов заболевания и при неопределяемой ВН в течение не менее 6 мес (если при МРТ нет отрицательной динамики).

Превентивную терапию церебрального токсоплазмоза проводят инфицированным ВИЧ пациентам при количестве CD4⁺Т-лимфоцитов <100 клеток/мкл и наличии положительного результата при исследовании на антитела к токсоплазме (IgG). Назначают сульфаметоксазол + триметоприм по 800/160 мг/сут 3 раза в неделю.

При непереносимости сульфаметоксазола + триметоприма можно применять:

Превентивное лечение можно прекратить при увеличении количества CD4⁺Т-лимфоцитов >200 клеток/мкл, которое сохраняется в течение не менее 3 мес или при CD4 100-200 кл/мкл и неопределяемой ВН в течение 3 мес.

ВИЧ-инфицированные, у которых нет антител класса IgG к токсоплазме, в целях первичной профилактики не должны употреблять сырое и полусырое мясо (говядину, баранину, свинину, дичь).

Т.Н. Ермак

Криптоспоридиоз - зоонозная протозойная болезнь с фекально-оральным механизмом передачи. Характеризуется преимущественным поражением пищеварительного тракта с обезвоживанием организма.

Подробные сведения, касающиеся этиологии, эпидемиологии, патогенеза, клинической картины криптоспоридиоза, подробно изложены в «Национальном руководстве по инфекционным болезням». В данном руководстве приведена информация, непосредственно связанная с проблемой ВИЧ-инфекции.

В20.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней.

Возбудители криптоспоридиоза - кокцидии рода Cryptosporidium, облигатные паразиты, инфицирующие микроворсинки слизистых оболочек ЖКТ и дыхательных путей животных и человека. Этот микроорганизм считали безвредным комменсалом со времени его открытия (1907) до 1955 г., когда впервые был зарегистрирован случай заболевания криптоспоридиозным гастроэнтеритом со смертельным исходом у домашней птицы, а в 1976 г. криптоспоридии были выделены у больных острым гастроэнтеритом ребенка и взрослого. До начала 1980-х годов в мире было описано не более 10 случаев заболевания среди людей, и криптоспоридиоз прежде всего относили к проблеме ветеринарии, однако с началом развития пандемии ВИЧ-инфекции резко увеличилось число регистрируемых случаев этого заболевания среди людей с иммунодефицитными состояниями, в первую очередь со СПИДом. С этого времени криптоспоридиоз справедливо стали интерпретировать как оппортунистическую инфекцию, представляющую значительную угрозу для жизни таких больных.

Практически все случаи заболевания у людей связаны с C. рarvum, однако в 1991 г. у больного СПИДом были выделены и C. baileyi.

Жизненный цикл криптоспоридии проходит в организме одного хозяина и напоминает таковой у других кокцидий. Локализуется криптоспоридия в паразитоформной вакуоли, которую образуют микроворсинки кишки, так что паразит расположен внутриклеточно, но экстраплазматически. В организме хозяина образуются два типа ооцист: толстостенные, которые покидают организм хозяина с фекалиями, и тонкостенные, которые высвобождают спорозоиты в кишечнике, за счет чего происходит аутоинфекция. Сохраняясь в окружающей среде, ооцисты криптоспоридий способны к инфицированию до 18 мес при температуре +4 °С и до 1 нед при -10 °С. При нагревании (+72 °С) они погибают в течение минуты. Ооцисты резистентны к действию дезинфектантов, особенно к хлорированию. Из-за этого, а также из-за их малых размеров (4-7 мкм), которые позволяют возбудителю проходить через многие фильтры, не удается добиться очистки воды от криптоспоридий с помощью современных технологий, что реализует водный путь распространения заболевания.

Естественный источник инвазии для человека - различные млекопитающие, в основном сельскохозяйственные (телята, ягнята), а также другие животные, связанные с местами проживания людей (грызуны и др.). В эпидемиологии болезни играют роль многие продукты (сырые овощи, зелень, молоко, морепродукты и др.); описана вспышка, связанная с употреблением яблочного сока.

Криптоспоридиоз может передаваться от человека к человеку. Об этом свидетельствуют случаи заражения детей в детских учреждениях, внутрибольничные вспышки и случайные заражения лабораторного персонала. Существует вероятность передачи криптоспоридий половым путем у мужчин-гомосексуалистов.

Криптоспоридиоз распространен практически повсеместно, на всех континентах, за исключением Антарктиды. Такое широкое распространение связано с большим количеством природных резервуаров, низкой инфицирующей дозой и высокой устойчивостью возбудителя к дезинфектантам.

Более чем в 80% случаев заболевание носит спорадический характер, остальные 20% составляют групповые заболевания, в том числе водные вспышки. В настоящее время считают, что водный путь, впервые описанный в 1983 г., выступает основным путем передачи инфекции. При изучении водных вспышек криптоспоридиоза ооцисты были выделены из водопроводной и речной воды и из сточных вод на полях орошения, а также изо льда, полученного с поверхности открытых водоисточников. Отдельные вспышки были связаны с артезианской водой и водой из колодцев, куда попадала дождевая вода. Известно о 165 водных вспышках болезни; описаны крупные водные вспышки, охватывающие большое число заболевших на различных территориях. Так, в 1987 г. в штате Джорджия (США), насчитывающем почти 65 тыс. жителей, в течение месяца водной вспышкой криптоспоридиоза оказались охваченными 13 тыс. человек. В 1993 г. в г. Милуоки (штат Висконсин, США) в водную вспышку были вовлечены около 403 тыс. жителей, в том числе 82 больных с ВИЧ-инфекцией, некоторые из них погибли. В подобную вспышку в 1994 г. в Неваде оказался вовлечен 61 пациент с ВИЧ-инфекцией; 32 умерли.

Естественная восприимчивость людей невысокая. Заболеванию больше подвержены дети до 2 лет, а также люди с различными иммунодефицитными состояниями (больные с опухолями, получающие химиопрепараты, сахарным диабетом, реципиенты костного мозга и органов и особенно больные с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях болезни). К группам риска относят также ветеринаров, животноводов, работников предприятий по убою скота.

Во время эпидемических вспышек диареи на долю криптоспоридиоза приходится до 63% числа заболевших. Среди больных с ВИЧ-инфекцией, заболевших криптоспоридиозом, в результате длительной (хронической) инвазии умирают более 50%.

Патогенез заболевания изучен недостаточно. Преобладание в клинической картине болезни профузной водянистой диареи, подобной холерной, предполагает продукцию энтеротоксина, однако, несмотря на многочисленные поиски, токсин у криптоспоридий обнаружен не был. Некоторые исследования показали наличие у криптоспоридий гена, ответственного за продукцию белка, который обладает гемолитической активностью и сходен с таковым у E. сoli, - o157 H7.

Наиболее типичная локализация процесса - дистальные отделы тонкой кишки. После попадания ооцист в кишечник начинается усиленное размножение паразита, образующиеся мерозоиты рассеиваются в кишечнике и поражают большое число энтероцитов, что приводит к их дегенеративным изменениям (атрофия ворсинок). Это сопровождается гипертрофией крипт, мононуклеарной и полиморфно-ядерной инфильтрацией базальной мембраны и приводит к появлению на поверхности эпителия кратерообразных углублений. При тяжелых формах болезни происходит тотальное поражение микроворсинок. Массивное поражение микроворсинок приводит к значительному нарушению всасывания воды и электролитов. Повышается их секреция через кишечную стенку, что проявляется в виде водянистой диареи. Нарушается ферментативная деятельность кишечника. Возникают вторичные мальабсорбция и стеаторея. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции возможно поражение не только всего ЖКТ, но и гепатобилиарной системы и дыхательных путей.

Важнейший фактор, определяющий восприимчивость к этой инвазии и тяжесть ее течения у человека, - состояние иммунитета. Доказана роль гуморального иммунитета, но главное значение имеет нарушение функции Т-лимфоцитов. Со времени появления первых случаев СПИДа криптоспоридиоз занимает важное место в структуре оппортунистических заболеваний.

В основе клинических проявлений при криптоспоридиозе лежит острый диарейный синдром, развивающийся через 2-14 дней после заражения и протекающий по типу острого энтерита или гастроэнтерита. Выраженность симптомов в значительной мере зависит от состояния иммунной системы больного. У больных без иммунодефицита обильный водянистый (холероподобный) стул с очень неприятным (по описанию многих исследователей - отвратительным) запахом с частотой до 20 раз в сутки отмечается в среднем на протяжении 7-10 дней (2-26 дней). Больной теряет при этом от 1 до 15-17 л жидкости в сутки. Профузный понос может сопровождаться умеренными спастическими болями в животе, тошнотой и рвотой (у 50%), небольшим повышением температуры тела (не выше 38 °С у 30-60% пациентов во время эпидемических вспышек), отсутствием аппетита, головной болью. Обычно наступает выздоровление, но у ослабленных детей болезнь может продолжаться более 3 нед и закончиться фатально. Очень редко заболевание может приобретать характер колита с появлением крови и слизи в кале.

У больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (при снижении числа CD4⁺Т-лимфоцитов <0,1×10⁹ клеток/л) заболевание обычно принимает хронический характер и продолжается несколько месяцев (до смерти, если АРВТ не успевает помочь восстановлению параметров иммунитета), сопровождаясь резким уменьшением массы тела (слим-синдром). Описаны многочисленные случаи хронического течения болезни длительностью до 6-11 мес, протекавшие иногда с периодами улучшения на фоне применения различных патогенетических средств (сокращение частоты стула с 15-20 до 3-5 раз в сутки) и значительной потерей массы тела с развитием слим-синдрома и гибелью больных. У некоторых больных СПИДом, которые были вовлечены в водную вспышку крипто-споридиоза в 1993 г. в г. Милуоки (США), отмечался стул с частотой до 90 раз в сутки.

У 15% больных возникают боль в правом подреберье, тошнота и рвота, развивается желтуха, причем такая картина не всегда сочетается с диареей. Эти клинические признаки чаще соответствуют холециститу, реже - гепатиту и склерозирующему холангиту. При этом происходит увеличение уровня билирубина, активности щелочной фосфатазы и трансаминаз. Поражение поджелудочной железы встречается редко. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции часто развивается некалькулезный холецистит. В этих случаях развиваются лихорадка, тошнота и рвота, боль в правом подреберье, отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, меняются и другие печеночные пробы. При УЗИ выявляют увеличение и растяжение желчного пузыря, утолщение его стенок, изменения в желчных ходах. В ряде случаев выраженная клиническая симптоматика острого холецистита может приводить к холецистэктомии, при этом у некоторых больных выявляют стеноз и растяжение общего желчного протока, а также отечный и «торчащий» фатеров сосок.

Для поражения легких, которое чаще всего сочетается с поражением кишечника, характерны неспецифичные проявления: кашель, затруднение дыхания и одышка, возможна охриплость голоса. При морфологическом исследовании ткани легкого, полученной при биопсии или аутопсии, на поверхности эпителия склерозированных бронхиол обнаруживают скопления криптоспоридий.

Описано развитие реактивного артрита с поражением коленных, локтевых, лучезапястных и голеностопных суставов.

В клинической диагностике хроническое течение криптоспоридиоза можно заподозрить у людей с иммунодефицитными состояниями при развитии длительной диареи, плохо поддающейся лечению.

В лабораторных анализах (крови и мочи, биохимических) специфические изменения нехарактерны. Поскольку тяжелое течение болезни развивается при выраженном иммунодефиците (число CD4⁺Т-лимфоцитов <0,1×10⁹ клеток/л), в анализах обычно регистрируют изменения, свойственные его проявлениям (например, лейко- и эритропения). В биохимическом анализе крови при поражении гепатобилиарной системы регистрируют увеличение активности ферментов (особенно щелочной фосфатазы), а при проведении инструментальных исследований - признаки холестаза, при биопсии - наличие различных стадий паразита в желчевыводящих путях.

Поражение органов брюшной полости при криптоспоридиозе может быть обнаружено на рентгенограмме. При исследовании желудка видны деформация стенок и утолщение складок слизистой оболочки. При поражении двенадцатиперстной и тонкой кишки обычно видны спастические сокращения кишечной стенки, резко выраженное расширение просвета, атрофия ворсинок слизистой оболочки, гиперсекреция и утолщение складок.

В настоящее время разработаны методы обнаружения ооцист криптоспоридий в испражнениях. Для этого применяют методы окраски по Цилю-Нильсену, сафранином по Кестеру и азурэозином по Романовскому-Гимзе, а также методы негативного окрашивания. Применяют методы флотации или седиментации (если в материале содержится небольшое количество ооцист). При использовании соответствующих консервантов ооцисты могут быть обнаружены в нативном материале, хранящемся в холодильнике, в течение года. В последние годы используют также моноклональные антитела, меченные флюоресцентной меткой, что позволяет визуализировать возбудитель с высокой специфичностью и чувствительностью. Реакцию флюоресцирующих антител, ИФА и иммунный блот используют в эпидемиологических исследованиях. Возможно применение молекулярных методов, в частности ПЦР.

Дифференциальную диагностику проводят с диарейными заболеваниями, протекающими с обезвоживанием, а у больных с ВИЧ-инфекцией - с ЦМВ-колитом, микроспоридиозом, изоспорозом, заболеваниями желчевыводящей системы (табл. 18.5).

Таблица 18.5. Дифференциальная диагностика криптоспоридиоза и цитомегаловирусного колита у больных с ВИЧ-инфекцией

ВИЧ-инфекция, стадия вторичных проявлений 4В (СПИД); криптоспоридиоз, хроническое течение.

Проблема лечения криптоспоридиоза остается нерешенной. Эффективных средств этиотропной терапии пока не существует.

Прием адекватного количества жидкости (солевые растворы для оральной регидратации) и полноценная диета достаточны для излечения пациентов с легким или среднетяжелым течением болезни без нарушений в иммунной системе. При тяжелом течении целесообразно проведение внутривенной регидратации в соответствии со степенью обезвоживания.

В связи с длительным, хроническим характером болезни и тяжелым ее течением больным с ВИЧ-инфекцией необходимо проведение с первых дней криптоспоридиоза комплексной терапии, включающей назначение современных АРВП (что может способствовать купированию диареи, так как на фоне АРВТ постепенно должны улучшиться показатели иммунитета), оральной или внутривенной регидратации, ферментных препаратов, симптоматических средств.

В качестве этиотропных были исследованы многие препараты, однако ни один из них не оказался достаточно эффективным. Получены ограниченные данные об успешном применении у некоторых больных трансфер-фактора, приготовленного из лимфоцитов телят, перенесших криптоспоридиоз.

Согласно рекомендациям Университета Джона Хопкинса 2010-2011 гг., наиболее современным лечением для больных с ВИЧ-инфекцией считается назначение АРТ, а в качестве альтернативы рекомендуется нитазоксанид^ρ по 0,5-1,0 г в сутки не менее 2 нед. В ряде случаев лечение может быть пожизненным (в зависимости от тяжести состояния больного и степени иммунодефицита). При этом необходимы борьба с обезвоживанием, калорийное питание, по показаниям - парентеральное.

Прогноз у больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях обычно неблагоприятный, поскольку болезнь развивается при очень низком иммунном статусе, эффективное этиотропное лечение отсутствует, и даже при адекватной патогенетической терапии и АРТ число CD4⁺Т-лимфоцитов не успевает повыситься до защитного уровня. У людей с нормальным количеством CD4⁺Т-лимфоцитов или незначительным иммунодефицитом прогноз благоприятный.

Т.Н. Ермак

В20.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней.

Лейшманиозы - группа трансмиссивных болезней человека зоонозной природы, возбудителями которых являются простейшие рода Leishmania, а переносчиками - несколько видов москитов. По данным ВОЗ, эндемичными по лейшманиозам являются 98 стран, а в 2012 г. было сообщено о его распространении в 102 странах. В эндемичных странах инфицированы более 12 млн человек, а 350 млн имеют риск заражения. По оценкам, ежегодно происходит 1,3 млн новых случаев инфицирования и от 20 тыс. до 30 тыс. случаев смерти. Наиболее опасной формой является ВЛ, который без лечения заканчивается смертельным исходом. По данным ВОЗ, в мире ежегодно происходит 200-400 тыс. новых случаев ВЛ. От ВЛ в мире погибает до 30 тыс. человек, и по показателям смертности ВЛ уступает только малярии. В Российской Федерации регистрируются завозные случаи: у граждан России возможно развитие болезни в результате приобретения инфекции в эндемичных регионах стран дальнего и ближнего зарубежья. Распространен ВЛ в странах Средиземноморского бассейна, Центральной Азии, Южного Кавказа, на Среднем и Ближнем Востоке, в Восточном Китае. Природные очаги ВЛ сохранились на территории бывших союзных республик Средней Азии, Закавказья, в Казахстане, Дагестане, а также в Крыму, где и в настоящее время регистрируются случаи болезни. В условиях пандемии ВИЧ/СПИДа лейшманиоз приобретает большую актуальность, так как ВИЧ повышает риск развития лейшманиоза в несколько сот раз. По последним сводкам ВОЗ, высокие показатели сочетанной инфекции зарегистрированы в Бразилии, Эфиопии, ряде штатов Индии. В некоторых регионах число больных с сочетанной инфекцией может доходить до 40%. Крупный очаг ВЛ находится в Южной Азии, где насчитывается 2/3 всех зарегистрированных в мире случаев ВЛ и наблюдается рост эпидемии ВИЧ-инфекции. В Европе коинфекция ВИЧ/ВЛ прежде всего связана с внутривенным употреблением психотропных препаратов. Больше всего больных выявлено в Испании, Франции и Италии, где поражено до 7% пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. По данным ВОЗ, еще 10 лет назад в Южной Европе 25-70% случаев ВЛ у взрослых было ассоциировано с ВИЧ-инфекцией, а 1,5-9% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции заболевали вновь приобретенным или реактивированным ВЛ. Случаи ВЛ у больных с ВИЧ-инфекцией были зарегистрированы в Московской области, Санкт-Петербурге, Иркутске. Все они были связаны с пребыванием больных в Крыму. Последний известный случай ВЛ у больного ВИЧ-инфекцией описан в 2019 г. в Новосибирске и связан с посещением пациентом Испании.

Возбудитель ВЛ - простейшее Leishmania infantum, которое поочередно живет в организмах двух хозяев: позвоночного (собак, шакалов, лис, людей) и беспозвоночного (москитов). Подробная характеристика возбудителя описана в соответствующих руководствах. В месте укуса москита обычно возникает узелок, не замеченный хозяином. Лейшмании проникают в костный мозг, селезенку, печень, лимфатические узлы, вызывая у людей без нарушений иммунитета типичное течение болезни, а при иммунодефицитных состояниях - как типичное, так и атипичное течение с необычной локализацией паразитов. При изучении случаев ВЛ у больных с ВИЧ-инфекцией из периферической крови и кожи больных выделено девять различных подвидов Leishmania donovani infantum, в том числе два неизвестных ранее.

Более 70% заболевших - люди, употребляющие внутривенно психоактивные вещества; это наряду с частым обнаружением лейшманий в периферической крови больных позволяет считать, что возбудитель передается не только при укусе москита, но и через кровь при внутривенных инъекциях.

Механизм взаимодействия лейшманий и ВИЧ синергический, так как оба возбудителя инфицируют одни и те же мишени - клетки моноцитарного ряда (макрофаги и/или дендритные, играющие важную роль в иммунорегуляции) - и усиливают действие друг друга. Паразит, действуя совместно с ВИЧ, индуцирует хроническую иммунную активацию и таким образом повышает вирусную нагрузку ВИЧ, то есть способствует прогрессии болезни к СПИДу. В то же время иммуносупрессия, вызванная ВИЧ, способствует размножению лейшманий. Таким образом, происходит «двойное» подавление Т-клеточного иммунитета - в результате действия ВИЧ и лейшманий. При ассоциации ВЛ с ВИЧ-инфекцией резко возрастает интенсивность инвазии, и лейшмании в большом количестве появляются в крови. В связи с этим у ВИЧ-инфицированных потребителей психотропных препаратов передача лейшманий может происходить при инъекциях, когда от больного другому человеку попадают лейкоциты с амастиготами паразита.

Инкубационный период длится от 1 мес до 1 года. Локализация патологического процесса во многом определяет клиническую картину и характер иммунного ответа. Описаны случаи многолетней латентной инфекции и провокации развития заболевания под влиянием различных факторов.

Классическая клиническая картина развивается постепенно: нарастает слабость, повышается температура тела (вначале субфебрильная, затем высокая, лихорадка неправильного типа), увеличиваются печень и селезенка (в большей степени), появляется желтуха, развиваются анемия, лейко- и гранулоцитопения. Постепенно нарастает кахексия. На фоне развития вторичного иммунодефицита активизируется и присоединяется банальная микрофлора, развиваются вторичные заболевания (пневмония, абсцессы, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ).

У больных с ВИЧ-инфекцией могут наблюдаться как классические симптомы (все или некоторые), так и атипичные признаки. По данным ВОЗ, типичная клиническая картина ВЛ возникает у 84% больных, атипичная - у 16%. У 90% больных с клиническими проявлениями ВЛ уровень CD4⁺Т-лимфоцитов составляет <0,2×10⁹ клеток/л. Чаще всего у больных регистрируют, как и при классическом варианте ВЛ, лихорадку (84%), спленомегалию (56%), гепатомегалию (34%), панцитопению (62%). Поражение ЖКТ, кожи и легких наблюдают у 30-60% больных. При пункции костного мозга в большинстве случаев обнаруживают лейшмании. Описано «скрытое» течение ВЛ у некоторых больных с ВИЧ-инфекцией, когда отсутствуют какие-либо клинические симптомы, а лейшмании обнаруживают в крови или даже в нормальной коже. При поражении пищеварительного тракта основными симптомами выступают диарея, дисфагия, боли в животе, ощущение дискомфорта в прямой кишке, желудочное или кишечное кровотечение. При этом наиболее часто страдают двенадцатиперстная кишка и желудок, а у 50% больных при эндоскопическом исследовании слизистые оболочки этих органов имеют нормальный вид. Иногда ВЛ может манифестировать с поражения кожи, затем в процесс вовлекаются другие органы. Такие варианты болезни трудно диагностировать, и они имеют плохой прогноз. При аутопсии возбудителей, помимо классической локализации, находят также в миокарде, надпочечниках и других органах в виде сплошь состоящих из лейшманий инфильтратов.

Описаны случаи сочетанного течения ВЛ с другими тяжелыми оппортунистическими заболеваниями: ПП, СК, кандидозным ЖКТ, ЦМВИ и пр.

Первый случай ВЛ у больного с ВИЧ-инфекцией в РФ был описан нами еще в 1998 г.: он протекал по классическому типу в сочетании с СК, кандидозом полости рта и рецидивирующей герпетической инфекцией (H. labialis) и был диагностирован раньше, чем ВИЧ-инфекция. В течение 7 мес было достигнуто полное излечение ВЛ, однако впоследствии у пациента развился генерализованный ТБ и он погиб. В 2015 г. в Санкт-Петербурге описан второй случай ВЛ с поражением кожи у потребителя психоторопных препаратов, который сначала был истолкован как гистоплазмоз, хотя у пациента отсутствовал соответствующий эпиданамнез, и лишь в последующем произошла правильная расшифровка диагноза, больной довольно успешно проходил лечение, которому помешала передозировка наркотика. Третий случай в Иркутске подробно описан нами в 2018 г.: больной с выраженной анемией страдал множественными язвенными дефектами кожи (рис. 18.19, см. цв. вклейку) в течение 3,5 лет до постановки диагноза ВЛ; получал лечение препаратами сурьмы с переменным успехом. У пациента было тяжелое рецидивирующее течение болезни, причем за последний год он перенес 4 рецидива. Запущенный ВЛ стал фактором, отягощающим течение ВИЧ-инфекции и препятствующим успешному восстановлению иммунитета на фоне АРТ. У «новосибирского» пациента ВЛ проявился за два месяца до выявления у него ВИЧ-инфекции на фоне низких параметров иммунитета. При проведении специфической терапии и АРТ быстро произошло клиническое и иммунологическое улучшение.

Диагноз подтверждают при обнаружении возбудителя в биоптатах костного мозга, лимфоузлов и других органов, крови. Серодиагностика информативна только в 50-60% случаев.

Общие принципы лечения. Все больные с коинфекцией нуждаются в комплексном лечении, которое включает АРТ, этиотропную терапию лейшманиоза, назначение патогенетических и симптоматических средств. АРТ ограничивает развитие болезни, отдаляет наступление рецидивов и повышает выживаемость пациентов. Если больной не получает АРТ, риск развития рецидива ВЛ увеличивается до 60% в течение 6-9 мес после лечения и до 90% - в течение 12 мес, а срок до следующего рецидива сокращается.

Наиболее эффективными этиотропными препаратами в комплексном лечении ВЛ у ВИЧ-инфицированных больных с ВЛ признаны амфотерицин B [липосо-мальный] и пятивалентная сурьма, к препаратам которой относят глюкантим^ρ, солюсурьмин^ρ и др. Но ни один из этих препаратов не гарантирует отсутствия рецидивов.

Согласно Рекомендациям Европейского клинического общества по СПИДу (EACS European AIDS Clinical Society, version 9,0. October 2017), лечение ВЛ у больных с коинфекцией может проводиться по следующим режимам и схемам.

Предпочтительный режим терапии:

Альтернативный режим:

или

или

Вторичная профилактика (поддерживающая терапия): ее прекращают, если число CD4 >200-350 клеток/мкл и ВН ВИЧ неопределяемая более 3 мес, нет рецидива по крайней мере в течение 6 мес и результат ПЦР в крови отрицательный или отрицательный результат теста на антиген.

Предпочтительный режим:

или

Т.Н. Ермак

Более редкие и пока не регистрируемые на территории РФ оппортунистические поражения, вызываемые простейшими, - изоспороз, микроспоридиоз, циклоспороз, бластоцистоз. Приводим краткую характеристику этих заболеваний.

Изоспороз - протозойное заболевание, клинически сходное с криптоспоридиозом.

ЭТИОЛОГИЯ

Изоспороз - кишечная инвазия, которую вызывает Isospora belli - единственный патогенный для человека паразит из более чем 200 видов кокцидий рода Isospora.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Чаще всего инвазию I. belli у больных с ВИЧ-инфекцией регистрируют в развивающихся тропических странах. Изоспороз, длящийся более 1 мес, по определению CDC, - один из диагностических критериев СПИДа. I. belli относят к хозяинспецифическим возбудителям из простейших семейства Coccidia. Половая и бесполая фазы полного жизненного цикла I. belli проходят в эпителии тонкой кишки человека. Передача возбудителя осуществляется через загрязненные продукты питания и воду.

ПАТОГЕНЕЗ

Попадая в организм человека, эндогенные стадии изоспор поражают эпителий тощей и подвздошной кишки, в результате чего ворсинки эпителия атрофируются, образуется состоящий в основном из лейкоцитов экссудат, происходят гиперплазия крипт и метаплазия энтероцитов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

У ВИЧ-серонегативных хозяев I. belli вызывает энтерит с диареей, недомоганием, анорексией, схваткообразными болями в животе и иногда с лихорадкой; заболевание протекает кратковременно (не более 2 нед) и заканчивается самостоятельным выздоровлением.

У больных с ВИЧ-инфекцией диарея носит профузный характер, сопровождается схваткообразной болью в животе и лихорадкой, а также постепенным развитием дефицита массы тела, напоминая криптоспоридиоз. При хроническом течении возможно развитие слим-синдрома с последующим летальным исходом.

ДИАГНОСТИКА

В отличие от других протозойных заболеваний, при инфицировании I. belli у пациентов отмечают выраженную (до 60%) эозинофилию, которая сохраняется около 1 мес и зачастую заставляет исключать глистную инвазию. В кале выявляют высокое содержание жирных кислот (стеаторея), а также кристаллы Шарко-Лейдена.

Диагноз изоспороза ставят на основании обнаружения в кале (обычно в нескольких образцах) ооцист при окрашивании препарата кислотоустойчивыми красителями. Ооцисты I. belli легко отличить от ооцист криптоспоридий или циклоспор по размеру и форме.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Лечение изоспороза должно быть комплексным и включать АРТ, этиотропные препараты, патогенетическую (возмещение потерь жидкости) и симптоматическую терапию.

Хороший эффект оказывает лечение сульфаметоксазолом + триметопримом или пириметамином, которые назначают самостоятельно или в сочетании с сульфадиазином, однако у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции часто возникают рецидивы. Использование сульфаметоксазола + триметоприма для профилактики ПП эффективно и в отношении изоспороза (при первичной его профилактике или в отношении обострения латентной инвазии). Установлено, что риск заболевания изоспорозом увеличен у больных с ВИЧ-инфекцией, не получавших профилактического лечения ПП. Считают, что профилактика изо-спороза необходима у тех больных с ВИЧ-инфекцией, которые путешествуют по Латинской Америке.

ЭТИОЛОГИЯ

К возбудителям оппортунистических заболеваний у больных с ВИЧ-инфекцией относятся также малоизвестные спорообразующие облигатные внутриклеточные паразиты микроспоридии, которые поражают различных млекопитающих. Описано около 1300 видов и 160 родов, 15 видов могут заражать человека, среди них наибольшее значение имеет Enterocytozoon bieneusi. Молекулярно-филогенетические исследования демонстрируют родство микроспоридий с грибами, однако систематическое положение данной группы до настоящего времени остается предметом дискуссий.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В настоящее время микроспоридиоз у больных с ВИЧ-инфекцией описан в разных странах Азии и Африки, а также в Северной Америке; в Европе это заболевание встречается в виде завозных случаев. Самые высокие показатели зафиксированы в Швеции среди гомосексуалистов и больных другими паразитарными заболеваниями. Расширение пандемии ВИЧ-инфекции привело к идентификации нескольких новых видов микроспоридий, патогенных для человека. С 1990 г. распространенность микроспоридиальных инфекций у больных СПИДом, по разным оценкам, варьирует от 1,5 до 50% в зависимости от географического региона и применяемых диагностических методов.

Наличие микроспоридий в дыхательном и кишечном тракте инфицированных людей и выведение спор с мочой и калом свидетельствуют о возможности передачи микроспоридий от человека к человеку фекально-оральным, орально-оральным путем или при вдыхании. Высокая распространенность антител к E. cuniculi у гомосексуалистов, а также выявление микроспоридий в уретре и простате больных СПИДом при уретическом или простатическом абсцессе свидетельствуют о возможности передачи микроспоридий половым путем. Возможен также контактный путь заражения: описано развитие кератоконъюнктивита при использовании контактных линз. Микроспоридиоз может передаваться через загрязненную воду. Из-за малых размеров и наличия мощных защитных оболочек споры микроспоридий устойчивы ко многим методам дезинфекции воды и часто не задерживаются при фильтрации. Споры различных видов микроспоридий обнаруживали в природных водоемах, бассейнах, водопроводной и питьевой воде. В настоящее время все имеющиеся в литературе данные о распространении микроспоридиоза в России представлены несколькими исследованиями, выполненными на базе Санкт-Петербургской инфекционной больницы № 30 им. С.П. Боткина. Серологический анализ крови 46 ВИЧ-инфицированных пациентов показал наличие антител к E. hellem у 9 (19,6%), E. intestinalis - у 4 (8,7%), E. bieneusi - у 6 (13,0%), E. cuniculi - у 5 (10,9%) пациентов.

ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание часто развивается у больных с иммунодефицитом, особенно при снижении уровня CD4⁺Т-лимфоцитов и нарушении функции макрофагов. Хронический микроспоридиоз встречается почти исключительно у больных с тяжелым иммунодефицитом с числом CD4⁺Т-лимфоцитов <0,05×10⁹ клеток/л.

Морфологической основой заболевания выступает своеобразная гранулема, в которой находятся паразиты. В зависимости от вида паразита органами-мишенями при микроспоридиозе могут быть кишечник, печень, почки, надпочечники, ткань мозга, роговица.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции микроспоридиоз, вызванный Enterocytozoon bieneusi, чаще всего проявляется тяжелой хронической диареей с водянистым стулом, которая приводит к резкому уменьшению массы тела. Помимо диареи (с нарушением всасывания ксилозы и жира), среди симптомов преобладают снижение аппетита, похудание, возможно поражение желчных протоков. Болезнь нередко приобретает генерализованный характер с поражением почти всех органов (печень, почки, головной мозг, надпочечники, лимфатические узлы, мелкие мышечные артерии, глаза, половые ораны). При этом воспалительные изменения обнаруживают редко. Чаще выявляют умеренную гранулематозную реакцию с инфильтрацией макрофагами и лимфоцитами или локальные некрозы, в которых находятся микроспоридии.

Второй по значимости признана инфекция E. hellem, которая у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции также часто протекает как генерализованный процесс. В клинической картине преобладает кератоконъюнктивит, а при генерализации происходит преимущественное поражение эпителия мочеполового тракта, органов дыхания, глаз.

Диарея может быть связана и с инфекцией Septata intestinalis, при которой глубоко поражается слизистая оболочка тонкой кишки с образованием микронекрозов и язв. Из кишечника микроспоридии могут проникать в эпителий желчных протоков или другие ткани (гематогенная диссеминация). Развивается профузная диарея (с нарушением всасывания жиров и ксилозы), которая может длиться месяцами, приводя к развитию слим-синдрома. Этот возбудитель также склонен к диссеминации: описано поражение почти всех органов - кишечника, мочеполового тракта, желчных протоков, глаз, органов дыхания, головного мозга.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз обычно устанавливают при исследовании кала методом световой микроскопии; для обнаружения спор применяют люминесцентные красители. Эта методика обладает 100% чувствительностью и 80% специфичностью.

ЛЕЧЕНИЕ

На фоне АРТ удается достичь повышения уровня CD4⁺Т-лимфоцитов, что способствует прекращению диареи и возможному излечению. Из специфических средств используют фумагиллин^ρ, албендазол, метронидазол, нитазоксанид^ρ.

Циклоспороз

Циклоспора - новый представитель кокцидий, патогенных для человека, первые сообщения о котором появились в начале 1980-х годов в связи с выделением «криптоспоридиеподобных», «больших криптоспоридий» у больных с ВИЧ-инфекцией на Гаити, а также у переселенцев из Южной и Центральной Америки, Юго-Восточной Азии, Африки, то есть из стран с влажным тропическим и субтропическим климатом.

ЭТИОЛОГИЯ

Название вида Cyclospora caetanensis дано J.R. Ortega и соавт. в 1992 г. Возбудитель выделяется из организма человека с фекалиями в виде ооцист диаметром 8-10 мкм, похожих на крупные ооцисты криптоспоридий. Ооцисты содержат по две спороцисты, в каждой из которых по два спорозоита.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

По-видимому, передача возбудителя происходит водным путем и с продуктами питания, загрязненными ооцистами (сырая вода, молоко и др.). Описаны вспышки циклоспороза, связанные с повреждением водопроводной системы, случайным употреблением воды из аквариума и др. В США описаны вспышки циклоспороза (1996-1997), вызванные употреблением загрязненной малины из Гватемалы; в 1996 г. было зарегистрировано более 1 тыс. случаев заражения в 20 штатах.

ПАТОГЕНЕЗ

Циклоспоры - внутриклеточные паразиты, которые живут в тонкой (преимущественно в тощей) кишке. Патогенез во многом остается неясным. Существует предположение, что диарея при циклоспорозе имеет секреторную природу. У больных, в фекалиях которых обнаруживают циклоспоры, выявляют специфические антитела; у части реконвалесцентов обнаруживают антитела в титрах, во много раз превышающих таковые в острой фазе болезни.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Симптомы циклоспороза схожи с клинической картиной криптоспоридио-за и изоспороза. Длительность инкубационного периода составляет 1-7 дней. В 60-70% случаев начало болезни острое. Повышение температуры тела нехарактерно. При диарее, которая может продолжаться несколько месяцев, у больных наблюдается значительное уменьшение массы тела. К основным симптомам, сопровождающих диарею, относят тошноту, рвоту, ухудшение или отсутствие аппетита, метеоризм, иногда боль в животе. Испражнения больных имеют вязкую консистенцию, окрашены в коричневато-зеленый цвет. Описаны случаи, когда у ВИЧ-инфицированных больных диарея, вызванная циклоспорами, спонтанно прекращалась, чего не наблюдается при криптоспоридиозе и изоспорозе. При глубоком иммунодефиците циклоспоры могут поражать и желчевыводящую систему.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз устанавливают на основании выявления циклоспор в фекалиях с использованием методов обогащения. Препараты окрашивают по Цилю-Нильсену, сафранином по Кестеру и азурэозином по Романовскому-Гимзе. В препарате циклоспора выглядит как округлое тельце диаметром 8-10 мкм, содержащее различное число гранул. Пустые цисты часто имеют форму полумесяца. Гранулы при добавлении раствора йода окрашиваются в коричневый цвет. Кислотными красителями циклоспоры окрашиваются в розовый или красный цвет.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение должно быть комплексным, с возмещением потерь жидкости и применением ферментных препаратов. Из этиотропных средств, по данным большинства специалистов, наиболее эффективен сульфаметоксазол + триметоприм. Поскольку циклоспороз проявляется у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, таким пациентам необходимо проведение АРТ.

ЭТИОЛОГИЯ

Blastocystis hominis - патогенное простейшее, вызывающее диарейный синдром как у людей без нарушений иммунной системы, так и у больных с иммуносупрессией.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Бластоцисты широко распространены в природе. Их обнаруживают в фекалиях здоровых и больных людей, часто в сочетании с другими кишечными патогенными и непатогенными возбудителями. В Германии B. hominis были обнаружены в фекалиях у 38% больных с ВИЧ-инфекцией, причем больший риск для заражения был выявлен у мужчин-гомосексуалистов.

ПАТОГЕНЕЗ

Излюбленная локализация бластоцист - дистальная часть подвздошной кишки, слепая, восходящая и поперечная ободочная кишка. Активизация паразита обычно возникает на фоне выраженного иммунодефицита и сопутствующего ему дисбактериоза кишечника.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции возникает диарея, напоминающая диарею при криптоспоридиозе. Преобладают симптомы энтероколита, и, помимо выраженной персистирующей диареи, отмечаются тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе. Возможны озноб и повышение температуры тела.

ДИАГНОСТИКА

Наиболее доступный метод диагностики - микроскопическое исследование мазков, приготовленных из подвергнутых обогащению фекалий, окрашенных по Романовскому-Гимзе, железным гематоксилином или трихромовым красителем.

В периферической крови часто регистрируют эозинофилию.

ЛЕЧЕНИЕ

Для этиотропного лечения используют метронидазол. Поскольку заболевание проявляется у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции на фоне выраженного иммунодефицита, таким пациентам необходимо проведение АРТ.

Т.Н. Ермак

Кандидоз относят к числу наиболее распространенных инфекций у ВИЧ-инфицированных больных: до 90% больных на разных стадиях течения ВИЧ-инфекции могут иметь поражения грибами рода Candida.

В20.4 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза.

Возбудители кандидозов - дрожжеподобные грибы рода Candida, относятся к несовершенным грибам (у них не установлено полового размножения). От больных с ВИЧ-инфекцией выделяют разные виды гриба: преобладают C. albicans (60-90%), но возможны и другие (C. parapsilosis, C. krusei, C. dubliniensis, C. glabrata, Torupsulopsis candida и др.), в том числе и ассоциации двух видов возбудителей или более.

Формы взаимодействия грибов с клетками макроорганизма разнообразны - от поверхностного кандидоза, не сопровождающегося разрушением клеток организма хозяина (носительство), до проникновения грибов в кровоток с развитием кандидемии и формированием множественных очагов во внутренних органах. Патологический процесс в основном локализуется в слизистых оболочках, выстланных многослойным плоским эпителием.

Кандидоз может развиваться в виде эндо- и экзогенной инфекции. Угнетение функции Т-лимфоцитов - основная причина развития всех форм кандидоза. В частности, поражение Т-лимфоцитов играет большую роль в ослаблении барьерной функции кожи и слизистых оболочек.

Кандидоз относят к наиболее ранним проявлениям оппортунистических поражений у больных с ВИЧ-инфекцией, даже если параметры иммунитета только начинают снижаться. В этом случае развиваются поверхностные поражения (кожа и ее придатки, слизистые оболочки полости рта или гениталий) (рис. 18.20-18.22, см. цв. вклейку). Возможная локализация кандидоза кожи - паховые области, подмышечные впадины или молочные железы. Обычно поражения имеют ярко-красный цвет и нечеткие контуры. Отличительный признак высыпаний - присутствие сателлитных пустул по краям поражения. У мужчин может вовлекаться кожа мошонки; при этом часто возникает чувство жжения. У женщин часто развивается вульвовагинит. Достаточно часто встречается поражение дистальных фаланг с развитием паронихий, склонных к хронизации, с последующим развитием дистрофических изменений ногтевой пластинки (рис. 18.23, см. цв. вклейку).

У 40-60% ВИЧ-инфицированных больных возникают поражения слизистой оболочки полости рта, которые при прогрессировании болезни могут сочетаться с поражением глотки, пищевода, кишечника и мочеполовой системы.

Кандидоз полости рта - одна из самых частых грибковых инфекций. Различают псевдомембранозный, атрофический, хронический гиперпластический кандидоз, а также ангулярный хейлит, который чаще вызывают C. albicans, C. tropicalis, C. fumata, C. rubra.

Псевдомембранозный кандидоз (молочница) - самая частая форма грибкового поражения слизистых оболочек (рис. 18.24, см. цв. вклейку). В начальном периоде участки слизистой оболочки приобретают более темную окраску, становятся «лакированными», а вслед за этим на них появляются белые кремообразные или творожистые налеты в виде бляшек, которые могут сливаться, образуя значительные поля поражений слизистой оболочки. Локализация процесса в ротоглотке может быть самой различной: язык, мягкое и твердое нёбо, десны, щеки, миндалины, глотка. Бляшки легко удаляются шпателем или соскабливаются, оставляя кровоточащие эрозии. При локализации поражений на языке больных может беспокоить изменение вкусовых ощущений или повышение чувствительности к острой или горячей пище. Атрофический кандидоз проявляется в виде ярких красных поражений, локализованных на твердом нёбе и спинке языка; при этом возможно сглаживание сосочков языка. Атрофический ромбовидный кандидоз языка возникает преимущественно у больных с ВИЧ-инфекцией. Для хронического гиперпластического кандидоза характерно одновременное наличие красных и белых пятен, симметрично расположенных на слизистой оболочке щек. При ангулярном хейлите (рис. 18.25, см. цв. вклейку) покраснение и появление трещин в углах рта могут существовать как независимо, так и в тесной связи с одной из форм кандидоза полости рта. Все вышеуказанные формы кандидоза могут развиваться на любых стадиях ВИЧ-инфекции.

Кандидозное поражение пищевода - признак более выраженного иммунодефицита, хотя он довольно часто развивается во время острой инфекции, что связано с транзиторной иммуносупрессией. Кандидозный эзофагит, как правило, сочетается со стоматитом или возникает вслед за кандидозом полости рта. Эзофагит развивается постепенно, и диагноз нередко устанавливают довольно поздно, когда больной приходит с жалобами на боль при глотании или за грудиной при приеме пищи в течение уже довольно длительного времени. При контрастной рентгенографии можно обнаружить такие признаки, как нарушение перистальтики, спазм и отечность слизистой оболочки пищевода и единичные или множественные изъязвления на ней. Чаще для диагностики применяют эндоскопию, которая выявляет плоские бляшки белого цвета или язвенные дефекты слизистой оболочки.

Гастрит, энтерит и энтероколит кандидозной этиологии чаще развиваются вслед за поражением пищевода или на его фоне; они не имеют специфической картины и, кроме того, могут сочетаться с другими оппортунистическими заболеваниями ЖКТ.

Грибы могут поражать все отделы дыхательного тракта. Основные симптомы при часто наблюдающемся у ВИЧ-инфицированных больных поражении верхних дыхательных путей (гортани, трахеи, бронхов) - кашель, охриплость голоса, ощущение дискомфорта при глотании, наличие при осмотре или эндоскопии признаков атрофического или псевдомембранозного кандидоза. Иногда, чаще у детей, развивается отек надгортанника или гортани. Кандидоз легких может иметь первичный характер или наслаиваться на ранее развившуюся пневмонию другой этиологии. Картина пневмонии неспецифична, с относительно легким течением в начальной стадии, с явлениями бронхита (сухие хрипы, резкий кашель с небольшим количеством мокроты, на рентгенограмме усиление легочного рисунка). При тяжелом течении характерны высокая температура тела и постоянный кашель с обильным выделением мокроты и иногда кровохарканьем. При рентгенологическом исследовании выявляют множественные инфильтраты и ателектазы, а в ряде случаев - милиарные изменения, которые имитируют картину милиарного ТБ. В ткани легких могут появляться полости, чаще расположенные в средних и нижних отделах. Возможны осложнения в виде плеврита и эмпиемы.

Для диагностики кандидозного поражения органов дыхания большое значение имеет микологическое исследование мокроты, плеврального выпота (при его наличии) и в редких случаях - биоптатов бронхиальных лимфатических узлов. В этих материалах выявляют нитчатые формы грибов; кроме того, для них характерен специфический запах дрожжей. Более трудоемким методом диагностики выступает выделение чистой культуры возбудителя. Использование ПЦР бронхо-альвеолярного лаважа облегчает постановку диагноза.

Кандидозные менингит или менингоэнцефалит также не имеют специфических клинических признаков. Подозрение на поражение ЦНС может возникнуть при наличии у больных с соответствующими симптомами кандидозного поражения ротоглотки или пищевода. Часто находкой при аутопсии становятся кандидозные абсцессы мозга, иногда в сочетании с другими оппортунистическими поражениями (ЦМВ-энцефалит, церебральный токсоплазмоз, первичная лимфома мозга и др.).

Практически у всех больных с ВИЧ-инфекцией может возникнуть кандидоз кожи и слизистых оболочек на ранних стадиях болезни, и с этим чаще всего сталкиваются врачи первичного звена. Приводим рекомендации по лечению локализованных форм кандидозной инфекции.

ЛЕЧЕНИЕ КАНДИДОЗНОГО СТОМАТИТА

Основной режим:

Альтернативные режимы:

При неэффективности основной и альтернативной схем:

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции при рецидивах кандидозного стоматита после излечения острого эпизода проводят поддерживающее лечение (обычно в течение 10-14 дней).

Основной режим:

Альтернативные режимы:

ЛЕЧЕНИЕ КАНДИДОЗНОГО ВУЛЬВОВАГИНИТА

Основной режим:

Альтернативные режимы:

ЛЕЧЕНИЕ КАНДИДОЗНОГО ЭЗОФАГИТА, БРОНХИТА, ПНЕВМОНИИ

Основной режим:

Лечение проводят до исчезновения клинических симптомов и эндоскопической картины кандидоза, исчезновения вегетативных форм гриба в биоптате или соскобах, взятых со слизистой оболочки пищевода, но не менее 14 дней. При невозможности проведения контрольной эндоскопии - не менее 21 дня. У больных с нарушением глотания проводят парентеральное введение препаратов. Курс лечения бронхита и пневмонии - не менее 21 дня.

Поддерживающую терапию проводят в течение 2-3 нед.

Основной режим:

ЛЕЧЕНИЕ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО КАНДИДОЗА, КАНДИДОЗНОГО МЕНИНГИТА

Основной режим:

Альтернативные режимы:

При поддерживающем лечении сроки определяют индивидуально, так как длительная терапия может привести к развитию резистентности; на фоне эффективной АРТ при восстановлении параметров иммунитета в поддерживающей терапии необходимости нет.

Основной режим:

Т.Н. Ермак

В20.5 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов.

Возбудитель инфекции - Cryptococcus neoformans, патогенный дрожжеподобный гриб рода Cryptococcus, который не относится к представителям нормальной микрофлоры человека; его выделение всегда указывает на клинически выраженную или субклиническую инфекцию (в том числе у людей без нарушений иммунитета). У больных с ВИЧ-инфекцией, особенно в Европе и Америке, выделяют преимущественно C. neoformans var. neoformans. В Африке вплоть до последнего времени преобладал С. neoformans var. gattii. Криптококк в дрожжевой фазе - сферическое или овальное образование размером в среднем 5-8 мкм. В организме человека и животных, а также in vitro криптококки размножаются почкованием. Половое размножение криптококков, как правило, происходит в почве, однако половые формы непатогенны и не вызывают заболевания у людей. Характерная особенность криптококков - наличие у них мукополисахаридной капсулы, размеры которой зависят от ряда условий, в частности от концентрации углекислого газа во внешней среде. В организме человека и животных в разгар заболевания обычно обнаруживают капсулированные формы криптококков, а бескапсульные варианты чаще выделяют из объектов внешней среды. Однако в материале от больных с ВИЧ-инфекцией с тяжелым течением криптококкоза часто выделяют грибы, лишенные капсулы или со слабовыраженной (тонкой) капсулой, что свидетельствует о неспособности организма больных противостоять действию этих форм возбудителя. Факторы иммунитета при криптококкозе изучены достаточно хорошо. Криптококки активируют хемостатические факторы нормальной сыворотки. Опсонизированные микроорганизмы поглощаются и перевариваются нейтрофилами и моноцитами. Основная защитная функция принадлежит факторам клеточного иммунитета.

В Российской Федерации показатель частоты криптококкоза при ВИЧ-инфекции в период 1987-2006 гг. составил менее процента - 0,35%. Такой низкий показатель может быть обусловлен как недостаточным качеством диагностики, так и климатическими особенностями. Не вполне ясным остается и источник инфекции, так как, например, в Санкт-Петербурге при исследовании природных субстратов на наличие криптококка частота его обнаружения составила лишь 3,2%, причем возбудитель был обнаружен исключительно в помете голубей.

Чаще всего входные ворота инфекции - легкие. Проникшие в легкие криптококки (обычно мелкие бескапсульные формы, достигающие альвеол) создают первичный очаг инфекции, откуда возбудители разносятся гематогенным путем в различные органы и ткани. Имеются данные, что у людей без нарушений иммунитета криптококки могут находиться в неактивной форме в легких неопределенно долго, а активация латентной инфекции происходит только при неблагоприятных условиях.

Клиническая картина криптококкоза зависит от локализации поражений и состояния иммунной системы.

Самая частая клиническая форма криптококкоза - менингит (до 90% всех случаев криптококкоза), который развивается у 2-7,5% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Заболевание обычно носит генерализованный характер, и, кроме ЦНС, возбудитель часто поражает легкие и кожу (рис. 18.26, 18.27, см. цв. вклейку), реже - другие органы (костный мозг, лимфатические узлы, печень, почки, надпочечники, суставы, миокард, перикард, селезенку).

Криптококковый менингит - самое частое грибковое поражение ЦНС при ВИЧ-инфекции, при этом у большинства заболевших уровень CD4⁺Т-лимфоцитов <0,05×10⁹ клеток/л. Чаще всего (в 80% случаев) больных беспокоят головная боль и лихорадка, которые развиваются, как правило, постепенно, за несколько дней и даже недель до разгара болезни (как при большинстве оппортунистических поражений). У 50% заболевших отмечаются тошнота и рвота. В разгаре болезни примерно у 30% больных наблюдают менингеальные симптомы, светобоязнь, отечность соска зрительного нерва, паралич VI пары черепных нервов. Описаны случаи бессимптомного течения болезни. Нередко поражение ЦНС протекает на фоне генерализованного процесса. Заболевание быстро прогрессирует, вплоть до комы. Без лечения его продолжительность составляет не более 1 мес. В связи с возможным бессимптомным течением поражения ЦНС всем пациентам с криптококковой инфекцией необходимо проводить люмбальную пункцию для исключения менингита. Часто криптококкоз протекает в сочетании с другими вторичными поражениями, в этих случаях диагностика особенно затруднена и диагноз устанавливают посмертно.

Криптококковая пневмония возникает приблизительно у 50% больных с ВИЧ-инфекцией, страдающих криптококковым менингитом. Криптококкоз легких у больных с ВИЧ-инфекцией в ряде случаев протекает со скудными клиническими проявлениями: кашель с незначительным выделением мокроты, боль в грудной клетке, иногда затруднение дыхания, лихорадка. Описаны и случаи тяжелого течения с выраженной гипоксией. Рентгенологические проявления могут быть весьма разнообразными: диффузные или очаговые инфильтраты в одной или нескольких долях легких, в некоторых случаях регистрируют экссудативный плеврит. Часто наблюдается увеличение внутригрудных лимфатических узлов. Образование каверн в легких встречается редко.

В основе диагностики экстраневрального криптококкоза лежит выявление возбудителей в пораженных тканях. При пневмонии наиболее убедительно исследование бронхоальвеолярных смывов, полученных при бронхоскопии. Клетки криптококков диаметром 4-12 мкм располагаются преимущественно в макрофагах (рис. 18.28, см. цв. вклейку). Сотрудникам лабораторий следует помнить, что криптококки, обнаруживаемые у больных с ВИЧ-инфекцией, часто бывают лишены полисахаридной капсулы. Трансбронхиальная биопсия дает положительные результаты примерно в 75% случаев; грибы, находящиеся в тканях, хорошо окрашиваются гематоксилином и эозином, метамин-серебром и некоторыми другими красителями. При помощи прямой микроскопии и культивирования на питательных средах криптококки могут быть выявлены в крови, моче, СМЖ и пунктатах костного мозга.

В целях экспресс-диагностики применяют ряд серологических реакций, в том числе ИФА, реакцию непрямой иммунофлюоресценции и реакцию латекс-агглютинации. При этом выявляют как антитела разных классов, так и антигены. Титры антител при криптококкозе бывают достаточно высокими - до 1:1000 и выше. Антиген в СМЖ удается выявить в 95% случаев при менингите; столь же демонстративные результаты могут быть получены при сочетании менингита с пневмонией. Однако у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с выраженным иммунодефицитом серодиагностика не всегда бывает эффективной. Высокую диагностическую значимость имеет обнаружение ДНК криптококка ПЦР (в СМЖ и других биологических жидкостях).

Лечение должно сочетаться с назначением АРТ; после курса лечения крип-тококкоза обязательно проведение поддерживающей терапии во избежание рецидива. При установлении диагноза криптококкового менингита начало АРТ целесообразно отложить до стабилизации состояния при удовлетворительной переносимости лечения (приблизительно на 2-3 нед).

Всем больным необходимо проведение люмбальной пункции с исследованием ликвора для исключения менингита.

Основной режим:

Альтернативный режим:

Курс лечения - 4-6 нед. При изолированном поражении легких или других органов (при отрицательном результате исследования СМЖ на криптококк) терапию проводят сочетанием амфотерицина В и флуконазола. Если в СМЖ выявлен антиген, но симптомы поражения ЦНС и других органов отсутствуют, назначают только флуконазол.

Поддерживающее лечение проводят до увеличения числа CD4⁺Т-лимфо-цитов >100-200 клеток/мкл в течение 6 мес.

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Сочетание амфотерицина В [флуконазола, амфотерицина В (липосомального)] с флуцитозином (из расчета 25 мг/кг 4 раза в сутки в течение 10-14 дней) уменьшает частоту рецидивов криптококкового менингита и ускоряет стерилизацию СМЖ.

Поддерживающую терапию проводят в течение не менее 6 мес. Отмена терапии - при условии увеличения числа CD4⁺Т-лимфоцитов >200 клеток/мкл в течение 3-6 мес. Рекомендуется исследовать СМЖ, при выделении криптококка (ДНК или антигена) терапию необходимо продолжить из-за высокого риска рецидива.

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Т.Н. Ермак

У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции аспергиллез протекает чрезвычайно агрессивно, поражая преимущественно легкие; возможно также поражение ЦНС, сердца, почек, придаточных пазух носа и кожи.

В20.5 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов.

Аспергиллы относят к аскомицетам (бесполые споровики, широко распространенные в природе). Только немногие из сотен видов рода Aspergillus патогенны для человека. От больных с ВИЧ-инфекцией наиболее часто выделяют А. fumigatus и A. flavus, а A. niger и A. terreus - одинаково часто от здоровых людей и больных с ВИЧ-инфекцией.

Аспергиллы распространены повсеместно: их можно обнаружить в почве, воде, гниющих растениях, а также на органических остатках (например, разлагающаяся пища), на мягких контактных линзах, в открытых пузырьках, содержащих различные лекарственные растворы. Их можно выделить из воздуха или пыли и даже из горшков с растениями в больничных помещениях. Высокая заболеваемость при нозокомиальных вспышках была обусловлена повышенной концентрацией аспергилл в воздухе больничных палат. Вспышки заболевания, связанные с зараженным воздухом, наблюдались в больницах после ремонта, а также были вызваны загрязнением вентиляционной системы.

Входные ворота для аспергилл - дыхательные пути. Поскольку аспергиллы составляют всего 2,5-3,5 мкм в диаметре, они могут проникать в альвеолы, где гифы прорастают и внедряются в ткань легкого. Аспергиллы способны внедряться в кровеносные сосуды, вызывая тромбозы с повреждением и некрозом окружающей ткани. При попадании гриба в сосуды возможна диссеминация процесса. Поражение кожи происходит преимущественно при непосредственном попадании в нее аспергилл.

В защите хозяина от гриба важную роль играют легочные макрофаги, которые могут убивать аспергиллы или предотвращать развитие конидий в гифы. При этом происходит активация комплемента, что привлекает нейтрофилы и моноциты в очаг поражения. Аспергиллез крайне редко развивается у здоровых людей. У большинства больных без ВИЧ-инфекции, у которых наблюдался аспергиллез, присутствовали различные факторы риска (нейтропения, длительное использование гормональных препаратов, злокачественные заболевания крови, сахарный диабет, заболевания легких, длительное применение антибиотиков, внутривенное введение наркотиков, курение марихуаны). У больных с ВИЧ-инфекцией основными факторами риска развития аспергиллеза выступают нейтропения и низкий уровень CD4⁺Т-лимфоцитов (<0,05×10⁹ клеток/л), а основным фактором риска поражения ЦНС признано внутривенное употребление наркотиков. Использование марихуаны для повышения аппетита или уменьшения боли также может привести к развитию заболевания.

Легкие - наиболее частая локализация аспергилл у больных с ВИЧ-инфекцией. Поражение легких может протекать в виде сапрофитной колонизации, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, неинвазивного или хронического некротизирующего аспергиллеза, обструктивного бронхиального процесса, псевдо-мембранозного некротизирующего бронхиального аспергиллеза, язвенного и чумоподобного трахеобронхиолита и, наконец, в виде инвазивного аспергиллеза, который составляет 70-90% случаев аспергиллеза у ВИЧ-инфицированных. Клинический симптомокомплекс, обозначаемый как инвазивный аспергиллез легких, включает поражение целых долей легких, образование полостей и милиарную диссеминацию. Гистологически в легких обнаруживают участки инфарктов с тромбированием легочных сосудов грибами.

Поражение легких не имеет специфических клинических проявлений. Чаще наблюдают лихорадку, кашель и одышку, периодическую боль в грудной клетке, реже - кровохарканье. Одышка развивается у больных с двусторонним поражением легких, а боль и кровохарканье, выделение гнойной мокроты возникают при наличии полости в верхней доле и обструкции бронхов. Аспергиллез легких, особенно инвазивный, часто сопровождается внелегочными поражениями. Рентгенологические особенности легочного аспергиллеза очень разнообразны и включают полости верхней доли, поражение внутригрудных лимфатических узлов, плевры, очаговые альвеолярные и диффузные инфильтраты. У больных с односторонним поражением легких прогноз более благоприятный, чем у больных с двусторонним поражением, у которых выше вероятность развития диссеминированного процесса. Очаговые инфильтраты остаются относительно стабильными в течение нескольких месяцев. У больных с наличием полостей летальность выше из-за развития кровотечений. Бронхит и пневмония при аспергиллезе протекают на фоне резко выраженной аллергизации организма, особенно у детей. При инвазивном аспергиллезе исключительно плохой прогноз из-за очень низких параметров иммунитета.

Головной мозг - второй по частоте орган, поражаемый аспергиллами. Чаще всего при этом развиваются абсцессы, локализованные преимущественно в полушариях, мозжечке и стволе мозга (рис. 18.29, см. цв. вклейку). Описаны также лептоменингит и поражение сосудов мозга с нарушением мозгового кровообращения. За рубежом диагноз обычно устанавливают на основании результатов биопсии мозга под контролем КТ и МРТ, но чаще аспергиллезные поражения ЦНС обнаруживают на аутопсии. В СМЖ выявляют высокий плеоцитоз (>1 тыс. лейкоцитов в 1 мм³) с разным соотношением моноцитов и нейтрофилов, умеренное снижение содержания глюкозы и умеренное повышение концентрации белка.

Аспергиллезное поражение сердца выявляют обычно на аутопсии. В зарубежной литературе опубликованы данные о нескольких случаях перикардита, эндокардита с массивными рыхлыми разрастаниями и эпикардиальными и миокардиальными абсцессами. При множественных абсцессах в миокарде и эпикарде характерны нарушения ритма: брадикардия, бигеминия, желудочковая тахикардия. Все случаи поражения сердца у больных с ВИЧ-инфекцией сопровождались аспергиллезом легких и головного мозга.

Поражение почек аспергиллами может быть отражением диссеминации процесса или существовать изолированно (аспергиллома). Изолированные почечные аспергилломы наблюдаются у употребляющих наркотики внутривенно и проявляются лихорадкой, болью в поясничной области, пиурией и гематурией. При КТ можно выявить аспергиллому или абсцессы, которые могут распространяться по перинефральной клетчатке к печени и диафрагме. Однако почечный аспергиллез также практически всегда является патологоанатомической находкой (микроабсцессы, аспергилломы).

При поражении кожи входными воротами служат волосяные фолликулы. У больных без ВИЧ-инфекции кожный аспергиллез чаще всего является результатом диссеминации из другого очага. У больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях болезни возможно развитие и первичного, и вторичного процесса. Возможно развитие аспергиллеза слизистой оболочки полости рта: это некротическое изъязвление мягкого нёба на фоне сильной боли. При распространении поражения в процесс могут вовлекаться язык и глотка. Известно также о диффузном язвенном поражении ЖКТ, которое включало пищевод, желудок, тонкую и толстую кишку. Описан аспергиллезный тиреоидит как проявление диссеминированного процесса. В результате гематогенной диссеминации может развиваться аспергиллезный остеомиелит, в этом случае поражаются позвонки, длинные кости, череп. Аспергиллы (в основном A. fumigatus) выступают причиной 80% грибковых синуситов у больных с ВИЧ-инфекцией. Синусит протекает как острое заболевание с выраженной деструкцией тканей. Прогрессирование процесса в синусах может привести к поражению костной ткани орбиты и головного мозга. Возможно развитие мастоидита или поражение других костей, а также воспаление среднего уха с последующим отомастоидитом (при этом, однако, не бывает поражения легких).

Прижизненный диагноз аспергиллеза очень труден из-за отсутствия патогномоничных признаков различных форм болезни. Лабораторное подтверждение состоит в обнаружении аспергилл в культуре, а также при микроскопическом исследовании материала. Наиболее эффективно для этого использовать биоптат ткани легкого или другого пораженного органа, однако в связи с тяжестью состояния больного и высоким риском развития кровотечения биопсию выполняют редко. Грибы, выделенные только в культуре, могут быть результатом загрязнения или колонизации. Серологические исследования в клинической диагностике недостаточно информативны.

Основной метод выявления очагов - КТ. К КТ-признакам инвазивного аспергиллеза легких относят мелкие (<2 см) связанные с сосудами очаги, расположенные субплеврально, симптом «ореола» (зона кровоизлияния вокруг очага микоза, присущая и другим грибковым и бактериальным поражениям), а также уплотнения треугольной формы с основанием, примыкающим к плевре. При прогрессировании заболевания можно обнаружить более поздние признаки - деструкцию ткани легкого и развитие полостей с содержимым и наличием над ним воздуха (симптом «полумесяца», который также не является патогномочным для аспер-гиллеза). Подобную картину отмечают у 25-80% больных. Кроме того, у 50-80% больных аспергиллезом легких можно обнаружить и такие неспецифические признаки, как, например, изменения по типу «матового стекла».

При поражении придаточных пазух носа при КТ можно выявить деструкцию костей, при этом возможно вовлечение мягких тканей. При аспергиллезе головного мозга КТ выявляет единичные или множественные абсцессы, окруженные зоной отека. При этом необходимо дифференцировать аспергиллез от токсоплазмоза ЦНС, бактериальных абсцессов, лимфомы и др.

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Продолжительность лечения определяется наличием симптомов заболевания и может быть пожизненной. Отмена противогрибковых препаратов возможна после применения эффективной АРТ в течение 6 мес. Иногда прибегают к хирургическому удалению аспергиллом в зависимости от локализации процесса, тяжести состояния и параметров иммунитета пациента. Обязательное условие успешного лечения глубоких микозов у больных с ВИЧ-инфекцией - проведение АРТ.

Т.Н. Ермак

Гистоплазмоз представляет проблему в эндемичных районах, где примерно у 5% больных развивается диссеминированная инфекция. Гистоплазмоз широко распространен в различных странах Африки и Америки, зарегистрированы случаи болезни и в Европе и Азии.

Это системный микоз, который вызывают диморфные грибы Histoplasma capsulatum. Возбудитель болезни сохраняется в почве. В ее распространении имеет определенное значение выделение гриба инфицированными животными и птицами (летучие мыши, собаки, кошки, куры, скворцы и др.). Инфицирование людей происходит воздушно-пылевым путем. Случаев заражения человека от больных людей и животных не наблюдалось. У человека с нормальным иммунитетом клинические проявления, как правило, отсутствуют. Уменьшение количества CD4⁺ лимфоцитов определяет клиническую реактивацию и проявления гистоплазмоза главным образом, со стороны легких и печени. У таких пациентов имеется повышенный риск заражения гистоплазмозом, заболевание протекает более тяжело, практически всегда в диссеминированной форме, и может привести к гибели. Специфических симптомов нет; отмечаются значительное повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов, значительное увеличение печени и селезенки, постоянный сильный кашель. Манифестация поражений кожи проявляется на туловище, верхних и нижних конечностях и регистрируется примерно у 10% больных с ВИЧ-инфекцией с диссеминированным гистоплазмозом. Эти поражения могут быть представлены эритематозными, пятнистыми, папулезными, пятнисто-папулезными, пустулезными, акнеподобными элементами, изъязвлениями. Описаны пациенты с грубыми поражениями слизистых (рис. 18.30, см. цв. вклейку). При гистопатологических исследованиях обнаруживают содержащие возбудитель гранулемы. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции летальность достигает 100%, и даже большие дозы амфотерицина В не предупреждают рецидивов болезни. У таких больных диагностика затрудняется из-за отрицательных результатов как внутри-кожной пробы с гистоплазмином, так и серологических реакций.

Рекомендуется предотвращение запыления воздуха в местах распространения гистоплазм в почве, предохранение от вдыхания зараженного грибами воздуха в помещениях, на земляных работах. Не случайно болезнь имеет еще одно название - «болезнь спелеологов»: стоит избегать пребывания или находиться в течение как можно более короткого времени в пещерах и местах обитания птиц и летучих мышей. Рекомендуется побывавшим в районах, где высок риск заражения, туристам обследоваться по приезде домой. Обязателен контроль за растительными материалами, фруктами, овощами, соответствующая обработка запыленных предметов и материалов, прибывших из эндемичных зон. Существуют вакцины, в которых содержится ослабленный или убитый грибок, но они не способны предотвратить заболевание, а лишь помогают смягчить его течение, если в будущем человек будет инфицирован.

Пациентам с ВИЧ-инфекцией необходимо раннее назначение АРТ.

В лечении острых форм болезни используют амфотерицин В из расчета 1000 мг/кг в сутки; лечение должно быть длительным - более 4-8 нед на фоне АРТ.

Т.Н. Ермак

Споротрихоз - хроническое заболевание кожи и поверхностных лимфатических узлов, вызываемое различными видами нитчатых грибов споротрихумов (Sporothrix schenckii). Это заболевание имеет несколько синонимов: болезнь Шенка, болезнь Берманна, болезнь садовников, ринокладиоз.

Грибок обитает на растениях практически повсеместно, за исключением полярных регионов, и наиболее распространен в тропиках и субтропиках на остатках растений, в почве и на коре деревьев, кустарников и садовых растений. Плесень находят на острых шипах роз и боярышника, сене, сфагновых мхах, ветках гнилых деревьев. Споротрихоз можно выявить у домашних и диких млекопитающих. В ветеринарии наиболее часто носителями являются кошки и лошади.

Споротрихозом болеют люди и животные. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Это связано с особенностями профессиональной деятельности и меньшей осторожностью мужчин по сравнению с женщинами. Наибольший риск заболевания связан с сельским хозяйством, садоводством, озеленением: инфекция наиболее распространена среди садоводов, которые работают с розами, другими травмирующими растениями. Это профессиональная болезнь фермеров, садовников и цветоводов.

Частота заболеваний составляет от 1 до 2 случаев на миллион людей в США, в слаборазвитых странах может достигать 1:1000. Подвержены заболеванию в первую очередь люди с ослабленной иммунной системой. Заражение происходит при попадании грибка в подкожную клетчатку при мелких травмах.

Споротрихоз проявляется в образовании множественных абсцессов и изъязвлений, а также поражении лимфатических узлов (рис. 18.31, см. цв. вклейку). Реже страдают внутренние органы (легкие), мышцы, кости. Процесс развивается либо только в месте внедрения возбудителя (споротрихозный шанкр), либо распространяется по лимфатическим сосудам (лимфатический споротрихоз). При лимфатическом споротрихозе - самой частой форме заболевания - в месте внедрения возбудителя появляется почти безболезненная папула или узелок. По мере прогрессирования патологического процесса он увеличивается, приобретает розовый цвет и спаивается с кожей. В течение последующих недель подобные узлы образуются по ходу дренирующего лимфатического сосуда. Через некоторое время узелки изъязвляются и выделяют экссудат серозно-геморрагического характера. Не исключено вторичное поражение суставных сочленений, костных структур. Такие симптомы, как боль и лихорадка, не характерны. Образование плотного узловатого тяжа по ходу лимфатического сосуда типично. Однако похожие поражения могут вызывать и другие возбудители (нокардии, лейшмании, атипичные микобактерии).

При споротрихозном шанкре в месте внедрения возбудителя образуется безболезненная гранулема в виде папулы или узла. Риск гематогенной диссеминации повышается при прогрессировании иммунодефицита. При легочном споротрихозе характерны продуктивный кашель, усиление легочного рисунка. Очаг поражения обычно представлен каверной в верхней доле легкого. Также наблюдается поражение перибронхиальных лимфоузлов. Возможно развитие менингита даже при отсутствии поражения кожи и легких. При костно-суставном споротрихозе развивается моноили полиартрит, который медленно прогрессирует на протяжении многих месяцев и лет. Обычно страдают локтевые, коленные, лучезапястные, голеностопные суставы, реже - мелкие суставы кистей и стоп. Развивается околосуставной остеопороз. В области суставов иногда формируются свищевые ходы. При полиартрите возможна гематогенная диссеминация возбудителя в кожу, однако ни один из вторичных кожных очагов не дает дальнейшего лимфогенного распространения возбудителя.

Без лечения споротрихоз приобретает хроническое течение, лишь изредка заканчиваясь самостоятельно. Для него характерно гранулематозное воспаление с наличием эпителиоидных и гигантских клеток. Воспалительный инфильтрат содержит скоп ления нейтрофилов.

В стандарт диагностики входят микроскопия, выделение возбудителя. С этой целью берут соскоб с кожного покрова (очага воспаления) и в дальнейшем производят посев материала. Для диагностики также используют синовиальную жидкость, мокроту и биоптат кожи.

Наиболее эффективным средством является амфотерицин В с достаточно длительным курсом лечения при ВИЧ-инфекции, иногда пожизненным. При кожных формах споротрихоза назначают насыщенный раствор калия йодида внутрь, ежедневно повышая дозу (у взрослых - до 4,5-9 мл/сут) в зависимости от переносимости. Нередко наблюдаются желудочно-кишечные нарушения и угревидные высыпания в верхней части тела и на лице, тем не менее лечение надо продолжать до полного рассасывания очага инфекции и еще месяц. Можно использовать итраконазол, 100-200 мг/сут внутрь. Препарат эффективен и хорошо переносится. При висцеральных формах споротрихоза йодиды малоэффективны. Лечение всех видов споротрихоза необходимо сочетать с АРТ.

Для профилактики заражения наиболее важно предотвращение попадания спор плесени под кожу. При работе в саду, огороде, оранжерее следует использовать перчатки, сапоги и защитную одежду. Необходима защита от порезов и уколов острыми шипами. При работе с растительной пылью (уборка сена, растительных остатков) нужно защищать глаза и органы дыхания.

В.И. Шахгильдян

Одними из самых частых инфекционных заболеваний, диагностируемых у больных с ВИЧ-инфекцией на различных стадиях болезни, являются герпесвирусные инфекции.

Герпесвирусные инфекции - группа широко распространенных антропонозных инфекционных болезней, вызываемых вирусами семейства Herpesviridae, которые характеризуются хроническим рецидивирующим течением и пожизненным персистированием возбудителя в организме. В большинстве случаев герпетические инфекции протекают асимптомно, а клинически выраженное заболевание носит доброкачественный характер. В то же время герпесвирусы могут быть причиной тяжелой клинической патологии, в ряде случаев приводящей к летальному исходу, особенно у новорожденных с неонатальным герпесом и лиц с выраженными нарушениями иммунитета.

По МКБ-10 диагноз герпетических инфекций шифруется под кодами: В00 Инфекция, вызванная вирусом герпеса Herpes simplex (герпетическая инфекция); В01 Ветряная оспа; В02 Опоясывающий лишай; В08.2 Экзантема внезапная (шестая болезнь); В25 Цитомегаловирусная болезнь; В27 Инфекционный мононуклеоз.

Из большого семейства герпесвирусов, включающего более 100 представителей, возбудителями различных заболеваний человека являются восемь: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1, ВПГ-2), ВВЗ, ВЭБ, цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), 7-го типа (ВГЧ-7) и 8-го типа (ВГЧ-8). Герпесвирусы - семейство крупных ДНК-вирусов - подразделяют на три подсемейства в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-био-логических и иммунологических особенностей: α, β, γ.

Источник герпесвирусов - больные острыми формами болезней (стоматит, генитальный герпес, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз) и здоровые инфицированные лица, которые периодически выделяют возбудитель в окружающую среду со слюной, назофарингеальным секретом, секретом слизистых оболочек половых органов. В большинстве случаев первичное или повторное заражение происходит контактно-бытовым или половым путями, возможны вертикальный, трансфузионный пути передачи. Согласно данным Российского общества дерматовенерологов, около 70% больных генитальным герпесом заразились ВПГ-2 от бессимптомных вирусоносителей.

Инфицированность населения ВПГ-1 достигает в европейских странах 50-80%, ВПГ-2 - 10-25%. В США антитела к ВПГ-2 присутствуют у 8-11% мужчин и 20-65% женщин. В России инфицированность женщин ВПГ-2 составляет около 30%. Время и частота заражения вирусами простого герпеса во многом зависят от социального статуса, особенностей полового поведения человека. У представителей неблагополучных слоев общества к подростковому возрасту зараженность ВПГ-1 составляет 90%. Около 70-80% женщин, занимающихся коммерческим сексом, имеют в крови антитела к ВПГ-2. До 95% мужчин, практикующих секс с мужчинами, и 40-60% ПИН имеют в крови антитела к ВПГ-1 и/или ВПГ-2. Зараженность герпесвирусами больных с ВИЧ-инфекцией высока. Более чем у 90% ВИЧ-инфицированных лиц в крови присутствуют антитела к ВПГ-1, у 70-95% - к ВПГ-2.

Герпетические изъязвления на половых органах и даже бессимптомно протекающая активная герпетическая генитальная инфекция повышают риск передачи и заражения ВИЧ на 50% или, согласно другим исследованиям, почти в 6 раз. Рецидив или реактивация ВПГ-2 может стимулировать репликацию ВИЧ, повышая концентрацию РНК ВИЧ в урогенитальном тракте в 3-4 раза. ВИЧ-инфекция также оказывает неблагоприятное действие на течение герпетических заболеваний. Выделение ВПГ-2 в 4 раза выше у зараженных ВИЧ лиц по сравнению с неин-фицированными, и оно значительно возрастает по мере углубления иммуносупрес-сии. Пациенты, имеющие в крови количество CD4-лимфоцитов <200 клеток/мкл, в 2 раза чаще выделяют ВПГ-2 по сравнению с пациентами при количестве CD4-клеток >500 клеток/мкл. Согласно работе E. Bagdades et al. (2002), при наблюдении 118 больных с ВИЧ-инфекцией с язвенными дефектами различной локализации частота обнаружения ВПГ в язвенных дефектах у больных с количеством CD4-лимфоцитов >400 клеток/мкл составила 13%, 400-200 клеток/мкл - 19%, 200-50 клеток/мкл - 27% и <50 клеток/мкл - 58%.

У 79% пациентов с ВИЧ-инфекцией выделение ВПГ не сопровождается клиническими проявлениями. Об этом факте следует помнить, составляя алгоритм обследования и лечения для профилактики неонатального герпеса при наблюдении ВИЧ-инфицированной беременной. Асимптоматическое выделение ВПГ в перианальной области характерно для больных СПИДом, даже если у них не было очагов поражения в этой области. В настоящее время не подтверждено, что супрессия ВПГ у ВИЧ-отрицательного партнера способна снизить риск заражения ВИЧ, но было установлено, что на фоне приема валацикловира уменьшается концентрация обоих вирусов в отделяемом половых путей у женщин, а также имеет место снижение концентрации вирионов обоих вирусов у мужчин в секрете половых путей и в плазме крови. Данные факты позволяют предположить, что подавление репликации ВПГ у ВИЧ-инфицированных пациентов уменьшает риск передачи ВИЧ. При генитальных герпетических поражениях также повышен риск заражения другими возбудителями инфекций, передаваемых половым путем (ИППП).

Вирус варицеллазостер (Varicella zoster) является этиологическим агентом ветряной оспы (острая ВВЗ-инфекция) и опоясывающего лишая (реактивация или реинфекция ВВЗ). В России частота ветряной оспы составляет 12-15 на 100 000 населения. Регистрируется около 800 тыс. случаев ежегодно. По данным Роспотребнадзора (2016), заболеваемость ветряной оспой в течение последнего десятилетия составляет 20-25% всех зарегистрированных случаев инфекционных (без учета острой респираторной вирусной инфекции и гриппа) заболеваний. В рейтинговой оценке инфекционных болезней (без ТБ и ВИЧ-инфекции) по величине экономического ущерба за год ветряная оспа занимает третье место. Встречается главным образом у детей. Во взрослом молодом возрасте ветряная оспа редка: по данным американских авторов, в течение 8-летнего наблюдения ветряная оспа из 30 000 беременных имела место у 20 человек (0,07% случаев), но протекает значительно тяжелее, чем у детей. У больных с ВИЧ-инфекцией случаи ветряной оспы единичные.

Примерно у 95% здоровых взрослых есть антитела к ВВЗ, около 15% взрослого населения страны в течение жизни переносит опоясывающий лишай. Заболеванием страдают 350 000-800 000 человек в год. На долю детей и подростков приходится менее 10% случаев, в то время как 75% случаев составляют лица старше 45 лет. Заболеваемость опоясывающим лишаем составляет 1 случай на 1000 молодого населения и 11 случаев на 1000 пожилого населения. Около 1% лиц в возрасте старше 80 лет переносит данное заболевание. Болезнь может носить рецидивирующий характер у 4-5% больных. Чаще (до 30% случаев) рецидивы развиваются у пациентов старше 65 лет. Опоясывающий лишай, особенно при рецидивирующем характере заболевания, является сигналом иммунологического неблагополучия. Факторами риска служат пожилой возраст, онкологические и гематологические заболевания, ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная и лучевая терапия. Около 15-30% больных лимфогранулематозом, 7-9% - неходжкинскими лимфомами (НХЛ), 1-3% - опухолями солидных органов страдают опоясывающим лишаем, не менее 5-10% - больных с ВИЧ-инфекцией. Скорректированные по возрасту показатели риска возникновения опоясывающего лишая у ВИЧ-инфицированных лиц выше в 15-25 раз по сравнению с риском для населения в целом. Развитие в молодом возрасте опоясывающего лишая, особенно его рецидивирующий характер, требует обязательного обследования для исключения ВИЧ-инфекции. Риск возникновения заболевания повышен у больных с ВИЧ-инфекцией с любым количеством CD4-лимфоцитов, АРТ оказывает незначительное влияние на заболеваемость опоясывающим лишаем.

Сроки первичного заражения ВЭБ зависят от социально-бытовых условий. В социально неблагополучных семьях большинство детей встречаются с вирусом в возрасте от 6 мес до 3 лет. В развивающихся странах большинство населения инфицировано уже к 18 годам. Основная масса населения инфицирована к 35 годам. В слюне, в смывах из ротоглотки у серопозитивных здоровых лиц в 15-25% случаев присутствует ВЭБ. После первичного заражения ВЭБ обнаруживают в смывах из ротоглотки в течение 18 мес, и в дальнейшем вирус периодически выделяется со слюной. Основной путь передачи - контактно-бытовой при прямых контактах (со слюной при поцелуях) и непрямого контакта (через предметы обихода, игрушки, контаминированные зараженной слюной). Нередко острую ВЭБ-инфекцию - инфекционный мононуклеоз - называют «болезнью поцелуев». Латентная инфекция в В-лимфоцитах периферической крови доноров создает опасность заражения при гемотрансфузиях. Не менее чем у 10-30% доноров в крови выявляют ДНК ВЭБ. Частота выделения вируса резко возрастает при нарушениях в иммунной системе. У ВИЧ-инфицированных лиц выделение более частое, возбудитель может присутствовать в орофарингеальных смывах, мокроте, БАЛЖ, плевральной жидкости, биоптатах пищевода, кишечника.

ВГЧ-6 был обнаружен в 1988 г. американскими исследователями Д. Аблаши и Р. Гало в культуре ИЛ-2 стимулированных лимфоцитов, выделенных из периферической крови 11 человек (10 из которых были ВИЧ-инфицированы). Первоначально был назван «В-лимфотропный вирус», затем при доказательстве принадлежности к семейству герпесвирусов - «вирус герпеса человека 6-го типа». ВГЧ-6 распространен повсеместно. Уровень серопозитивности достигает 70-90% к 2-летнему возрасту. Пик заболеваемости приходится на 7-13 мес (начиная с четырехмесячного возраста).

ВГЧ-6 определяют в слюне и носоглоточной слизи, в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах. Основной путь заражения - контактно-бытовой с аспирационным механизмом передачи через слюну. Постоянная экскреция и/или возвратные эпизоды выявления ВГЧ-6 из слюны обусловливают его передачу от матери ребенку в раннем возрасте. Во взрослом возрасте заражение происходит при близких бытовых контактах (со слюной при поцелуях, через предметы обихода); инфицирование вирусом возможно при гемотрансфузиях, трансплантации органов.

С 2012 г. выделяют 2 типа ВГЧ-6: 6А и 6В, их классифицируют как отдельные виды. ВГЧ-6В - этиологический агент внезапной экзантемы (детской розеолы) у детей при первичном заражении. ВГЧ-6В-инфекция может проявляться у людей любого возраста, это распространенная инфекция. Реактивация ВГЧ-6B, происходящая у реципиентов при трансплантации органов (возможно, и при других иммунодефицитных состояниях), может приводить к заболеванию в форме энцефалита, поражения костного мозга, пневмонии. ВГЧ-6А был описан как более нейровирулентный и в качестве такового чаще встречается у пациентов с нейровоспалительными заболеваниями, такими как рассеянный склероз. ВГЧ-6А-инфекция более редка. Развитие клинически выраженной патологии с поражением лимфатической системы, печени, легких, нервной системы чаще связывают с ВГЧ-6А.

ВГЧ-7 был изолирован в 1990 г. в культуре CD4⁺-клеток ВИЧ-инфицированного больного. ВГЧ-7 широко распространен среди населения. Частота его выделения у детей в возрасте до 11 мес составляет 0%, 12-23 мес - 50%, 24-35 мес - 75%, старше 36 мес - 100% случаев. Первичное заражение ВГЧ-7 происходит позже, чем ВГЧ-6. Отмечено частое присутствие ВГЧ-7 в слюне здоровых людей. ВГЧ-7 по своей структуре и свойствам тесно связан с ВГЧ-6 и ЦМВ. Пути передачи сходны с данными вирусами.

ВГЧ-8 - герпесвирус, ассоциированный с СК, идентифицирован молекулярным клонированием с использованием тканей СК в 1994 г. Филогенетически наиболее близок к ВЭБ, ЦМВ. Вирус широко распространен в популяции: более 25% взрослого населения и 90% ВИЧ-инфицированных лиц имеют антитела к ВГЧ-8. Выявлены высокие уровни серопозитивности к ВГЧ-8 (30-60% населения) и заболеваемости классической СК в странах Центральной Африки, средние (10-30%) в большинстве средиземноморских стран, низкие (менее 10% наличия специфических антител) - в США, Японии, североевропейских странах. Вирус передается половым путем, может передаваться вертикально от матери плоду, чаще всего интранатально, возможно заражение при близких контактах из-за высокого содержания возбудителя в слюне. ВГЧ-8-инфекция наиболее часто обнаруживают у пациентов, страдающих болезнями, передающимися половым путем, у мужчин, практикующих секс с мужчинами, то есть в группах, относящихся к группам риска заражения ВИЧ.

Инфицирование человека герпесвирусами сопровождается клиническими симптомами острой инфекции в среднем не более чем у 50% людей, в основном в детском возрасте: афтозным стоматитом (ВПГ-1), генитальным герпесом (ВПГ-2), ветряной оспой (ВВЗ), инфекционным мононуклеозом (ВЭБ), внезапной экзантемой (ВГЧ-6). Помимо биологических свойств вируса, влияние на течение острых и рецидивирующих герпетических заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онтогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на антигены вируса. У взрослых ВИЧ-инфицированных больных первичная герпетическая инфекция крайне редка, так как обычно встреча с герпесвирусами происходит до заражения ВИЧ, при этом реактивация герпетической инфекции у ВИЧ-инфицированных больных вызывает деструкцию различных тканей и длительное выделение возбудителя.

Герпесвирусы в большинстве случаев циркулируют в организме человека с нормальными иммунологическими показателями бессимптомно, относительно редко обусловливая клинически выраженную органную патологию, но у лиц со сниженной иммунореактивностью (в частности, при ВИЧ-инфекции) могут быть причиной тяжелого генерализованного заболевания с возможным смертельным исходом. Доказана роль ряда герпесвирусов (ВЭБ, ВГЧ-8) в развитии злокачественных новообразований (ЛБ, В-клеточной лимфомы, СК и др.) или предполагается в развитии аденокарциномы кишечника и простаты, РШМ и прочего (ВПГ-2, ЦМВ). Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, частота инвалидизации - 50%), офтальмогерпес (развитие катаракты или глаукомы почти в половине случаев), генитальный герпес (существенное нарушение качества жизни).

Все известные герпесвирусы могут рецидивировать, но иммунологический порог и причины трансформации латентной инфекции в рецидивирующую для каждого герпесвируса свои. Механизм реактивации герпесвирусов недостаточно ясен. К обострению ВПГ-инфекции приводят стресс, эндокринные нарушения, изменение географической зоны проживания, гиперинсоляция, переохлаждение. Реактивация ВВЗ связана с состояниями, сопровождаемыми иммуносупрессией. ВЭБ-инфекция манифестирует в условиях врожденного или приобретенного иммунодефицита. Достоверно не установлено, какое именно звено иммунной системы является ответственным за повышенную чувствительность инфицированных лиц к рецидивам герпесвирусных инфекций. Определенную роль в этом процессе играет подавление Т-хелперов, но в последние годы получены данные о роли многих других дефектов: нарушения функции макрофагов, подавления активности естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов, нарушения антителообразования. При этом хорошо известны случаи ежемесячных рецидивов генитального герпеса у лиц, не имеющих каких-либо существенных изменений иммунологических показателей.

Клонирование герпесвирусов происходит по следующей схеме: спонтанная адсорбция исходного «материнского» вируса на поверхности клетки-мишени, «раздевание вириона» - расщепление оболочки и капсида, проникновение вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, формирование и созревание «дочерних» вирионов путем почкования на ядерной мембране. Данные превращения идут под управлением ферментных систем вирусного происхождения. В процессе созревания «дочерних» вирионов их оболочки, капсиды и ДНК формируются из имеющихся внутри инфицированной клетки аминокислот, белков, липопротеидов и нуклеозидов. Первая генерация «дочерних» герпесвирусов начинает поступать в окружающую среду (межклеточные пространства, кровь, лимфу, другие биологические среды) примерно через 18 ч. В свободном состоянии герпесвирусы (ВПГ) находятся в течение 1-4 ч. Срок жизни каждой генерации образовавшихся и адсорбированных герпесвирусов в среднем составляет 3 сут.

ВПГ проникает в организм человека через слизистые оболочки, поврежденную кожу. Размножение возбудителя в эпителиальных клетках приводит к их гибели с образованием очагов некроза и везикул. Из первичного очага ВПГ путем ретроградного аксонального транспорта мигрирует в сенсорные ганглии: ВПГ-1 - преимущественно в ганглий тройничного нерва, ВПГ-2 - в поясничные ганглии. В клетках сенсорных ганглиев репликация вируса подавляется, и он персистирует в них пожизненно. Первичная инфекция сопровождается ответом гуморального иммунитета, напряженность которого поддерживается периодической активацией возбудителя и проникновением его в слизистые оболочки ротоглотки (ВПГ-1) и половых органов (ВПГ-2). Реактивация вируса может сопровождаться клиническими проявлениями. Отметим, что именно в ганглиях чувствительных нервов начинается репликация вируса в начале рецидива болезни, поэтому местное применение противогерпетических мазей малоцелесообразно. В состоянии иммуно-супрессии возможно гематогенное распространение вируса с поражением ЦНС и внутренних органов. При хронической герпетической инфекции происходит активация иммунной системы, что, возможно, приводит к более активному про-грессированию ВИЧ-инфекции. Углубление иммунодефицита при длительном персистировании герпесвирусов способствует формированию медленного типа болезни или диссеминации возбудителя с развитием генерализованной инфекции, что нередко происходит на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. В то же время сообщается о случаях появления герпетических эрозивных высыпаний в области половых органов на фоне восстановления иммунной системы.

В результате активации ВВЗ развивается ганглионеврит с поражением межпозвоночных ганглиев, ганглиев черепных нервов и задних корешков спинного мозга. В процесс могут вовлекаться вегетативные ганглии, вещество и оболочки головного и спинного мозга. Возможно поражение внутренних органов. Распространяясь центробежно по нервным стволам, вирус попадает в клетки эпидермиса и вызывает в них воспалительно-дегенеративные изменения, что проявляется везикулезными высыпаниями в пределах зоны иннервации соответствующего нерва, то есть дерматомой.

Первичная репликация ВЭБ происходит в эпителии слизистой оболочки ротоглотки и носоглотки, протоков слюнных желез, а также в лимфоидных образованиях. Затем следуют гематогенная и лимфогенная диссеминация вируса. При этом в первую очередь инфицируются В-лимфоциты, которые начинают под влиянием митогенов вируса интенсивно пролиферировать, трансформируясь в плазматические клетки. В результате поликлональной стимуляции В-системы в крови возрастает уровень иммуноглобулинов, в частности, появляются гетеро-гемагглютинины, способные агглютинировать чужеродные эритроциты (барана, лошади), что использовали для диагностики заболевания. Во время острой фазы болезни антигены ВЭБ обнаруживают в ядрах более 20% циркулирующих В-лимфоцитов. В-лимфоциты являются основным резервуаром ВЭБ. Зараженные В-лимфоциты приобретают состояние функционального «бессмертия», сущность которого состоит в чрезвычайно выраженной пролиферативной активности и устойчивости к апоптозу, что обеспечивает сохранение вируса в организме человека. Пролиферация и трансформация В-лимфоцитов приводит к активации Т-супрессоров (повышенной экспрессии цитотоксических Т-клеток). При этом вирус содержит ген, кодирующий гомолог человеческого ИЛ-10 (цитокин, вырабатываемый Т-лимфоцитами для угнетения активированного им клеточного ответа). За счет этого механизма ВЭБ вызывает состояние неоправданной имму-носупрессии. Чем сильнее активирован зараженный В-лимфоцит, тем выше интенсивность размножения вируса. Молодые формы Т-лимфоцитов циркулируют в крови, они часто имеют вид атипичных широкоплазменных мононуклеаров, что является важнейшим гематологическим признаком инфекционного мононуклеоза. Пролиферация В-лимфоцитов подавляется также естественными киллерами и путем антителозависимого цитолиза. В результате гибели инфицированных лимфоцитов вирус высвобождается и инактивируется антителами. Наступает выздоровление, однако часть инфицированных В-лимфоцитов сохраняется, и вирус персистирует в них пожизненно. ВЭБ также можно обнаружить в эпителиальных клетках носоглотки и других органов.

Индуцирование иммуносупрессии, блокада апоптоза, повышение пролиферативной активности лимфоцитов обусловливают онкогенный потенциал ВЭБ-инфекции. С Т-клеточным иммунодефицитом и реактивацией ВЭБ связывают развитие онкологических заболеваний у больных с ВИЧ-инфекцией, чаще - первичной лимфомы головного мозга и назофарингеальной карциномы. Согласно нашим исследованиям, у ВИЧ-инфицированных пациентов ДНК ВЭБ обнаруживают наиболее часто в самых различных биоматериалах и в концентрациях, отличающихся друг от друга на порядки. Но клиническое и прогностическое значение такого частого присутствия остается не вполне ясным. При определенной степени активности ВЭБ (количестве ДНК ВЭБ в соответствующем биоматериале) вирус может поражать нервную систему, легкие, ЖКТ, но механизмы генерализации инфекции остаются малоисследованными.

Входными воротами для ВГЧ-6 служат ротоглотка и носоглотка. Вирус инфицирует слюнные железы и выделяется из них. После преодоления входных ворот вирус проникает в лимфатическую систему, поражая Т-лимфоциты и макрофаги. Рецептором для ВГЧ-6 является поверхностный антиген CD46⁺, который несут мембраны лейкоцитов и множество других клеток, с чем связан пантропизм вируса. Репликация вируса происходит в Т- и В-лимфоцитах, нормальных киллерах, моноцитах, и он по кровеносной системе распространяется по всему организму. После заражения ВГЧ-6-инфекция приобретает латентное течение. Место латентного содержания вируса - моноциты и Т-лимфоциты (CD4⁺). В условиях незначительной иммуносупрессии происходит активная репликация вируса, который гематогенным путем попадает в органы. Он способен поражать эпителиоциты, эндотелиоциты, гепатоциты, олигодендриоциты, астроциты, клетки микроглии, фибробласты, стволовые клетки (CD34⁺). Жизненный цикл вируса типичен для герпесвирусов: образование новых вирионов в ядре клетки, созревание и выход вируса с разрывом ядерной и клеточной мембран клетки, образование очагов поражения в тканях.

Частота реактивации ВГ-6-инфекции выше у ВИЧ-инфицированных лиц. Сотрудниками Р. Гало (1990) экспериментально показан синергизм патогенного действия ВГЧ-6 и ВИЧ: обнаружено взаимовлияние ВИЧ и ВГЧ-6 при инфицировании клеток (in vitro). Роль ВГЧ-6 как кофактора ВИЧ-инфекции связана со способностью первого инфицировать, реплицировать и повреждать CD4⁺-клетки. ВГЧ-6 может инфицировать клетки костного мозга. При этом только ВГЧ-6 не вызывает общего иммунодефицита. Отмечают усиление цитопатического эффекта при двойном заражении по сравнению с моноинфекцией ВИЧ, так как ВГЧ-6 способен стимулировать репликацию ВИЧ, но реактивация ВГЧ-6-инфекции не приводит к клиническому ухудшению состояния больного. Имеются данные о возможности ВГЧ-6 подавлять репликацию ВИЧ. Механизм ингибирующего эффекта ВГЧ-6 остается непонятым.

Патогенез ВГЧ-7-инфекции мало изучен, вероятно, он сходен с ВГЧ-6-инфекцией. Установлено, что рецептор ВГЧ-7 - гликопротеин CD4⁺. Во время заражения ВГЧ-7 CD4⁺-клеток отмечают избирательное и прогрессирующее уменьшение количества гликопротеина CD4⁺, что объясняет взаимную интерференцию между ВГЧ-7 и ВИЧ.

В настоящее время доказана связь ВГЧ-8 с развитием СК (классическая СК, СПИД-ассоциированая СК и СК, возникающая после трансплантации). Установлено, что манифестации СК за 3-10 лет предшествует инфекция, вызванная ВГЧ-8. Вирус инфицирует в первую очередь лимфоциты, ассоциирован с клеточной трансформацией и иммортацией. Помимо СК, с ВГЧ-8 связывают развитие некоторых В-клеточных лимфом у больных с ВИЧ-инфекцией, ангиоиммуно-бластоидной лимфаденопатии, болезни Кастлемана и ряда других лимфопроли-феративных заболеваний.

Клиническая картина заболеваний, вызванных тем или иным герпесвирусом у больных с ВИЧ-инфекцией, изложена в соответствующих разделах. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции при количестве CD4⁺-лимфоцитов равном 200-500 клеток/мкл герпетическая инфекция протекают в виде типичных местных поражений; снижение этого показателя ниже 100-200 клеток/мкл провоцирует распространенный характер поражения. Наличие стойких глубоких вирусных поражений кожи и слизистых является одним из клинических критериев стадии вторичных заболеваний 4Б. У больных с количеством CD4-лимфоцитов <50 клеток/мкл отсутствует тенденция к самостоятельному заживлению эрозивно-язвенных дефектов. Генитальный герпес с продолжительностью высыпаний более 4 нед, герпетическая инфекция, протекающая с поражением внутренних органов и/или ЦНС, являются СПИД-индикаторными заболеваниями и служат основанием для постановки стадии вторичных заболеваний, 4В (СПИД).

Развитие опоясывающего лишая или тяжелых кожных поражений, связанных с ВПГ, могут служить причиной госпитализации больных с ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания. По нашим данным, у 12% ВИЧ-инфицированных больных на стадии вторичных заболеваний 4А госпитализация была связана с герпесвирусными инфекциями. В то же время среди 1,5 тыс. стационарных больных на стадии 4В лишь в 1 случае (0,1%) диагноз СПИДа был обусловлен развитием герпетического энцефалита. По данным аутопсии, в 6 случаях (0,3%) регистрировалась СК и в 4 (0,2%) - герпетический энцефалит.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА 1-ГО ТИПА

Поражение кожи и слизистых являются наиболее частыми клиническими проявлениями ВПГ-1-инфекции, протекающей в форме h. labialis (90% случаев), h. nozalis и других локализаций (лоб, щеки) (10%). Рецидивирующим лабиальным герпесом страдают около 10-12 млн человек ежегодно. Первичная герпетическая инфекция, помимо обширного поражения в области губ, может протекать в форме стоматита, гингивостоматита (везикуло-эрозивного или язвенно-некротического). Предшествуют кожным проявлениям продромальные, а также местные симптомы: жжение, зуд, покалывание; затем появляются высыпания, которые проходят стадии развития: папула - пузырек - язва - корочка. Продолжительность первичной инфекции составляет 10-14 дней, рецидива - 5-6 дней. Рецидивирующие высыпания у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции более длительны и глубоки, высока вероятность диссеминации процесса; часто развиваются стоматит, гингивостоматит, резко снижающие качество жизни больных в связи с болевым синдромом. При тяжелом иммунодефиците возможны обширные, длительно протекающие кожные поражения. Часто выявляются увеличенные регионарные лимфоузлы. Клинические симптомы могут быть связаны с вирусным поражением узлов чувствительных нервов: обонятельного, зрительного, преддверно-улиткового, нижнечелюстной ветвью тройничного (щечный, язычный, альвеолярный, поверхностный височный нервы). В последние годы возросла роль ВПГ-1 в развитии генитального герпеса (с 2-3 до 15-20% случаев заболевания и более). Первичные генитальные инфекции ВПГ-1 и ВПГ-2 протекают сходно, но повторные рецидивы при ВПГ-1 в 10 раз реже, чем при ВПГ-2, клинически протекают более мягко.

Возникновению рецидивов герпетической инфекции способствуют переохлаждение или перегревание, длительное пребывание на открытом солнце, смена климатических зон, часовых поясов, психоэмоциональный стресс, острые инфекции (грипп, острая респираторная вирусная инфекция), прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков (как иммунодепрессанты); факторы, вызывающие снижение показателей иммунитета, а также повреждение окончаний нервных волокон при инвазивных вмешательствах в орофациальной области, например, в косметологии, стоматологии. Развивающийся после косметологических процедур герпес относится к «раневому» герпесу, течение которого отличается затяжным характером и наиболее трудно купируется.

ВПГ-1 - причина офтальмогерпеса, протекающего в форме кератита или кера-тоиридоциклита, реже - увеита, в единичных случаях - ретинита, блефароконъюнктивита. Офтальмогерпес переносят около 250 000-300 000 человек в год. Для вирусной инфекции не свойствен гнойный характер воспаления. Герпетическую природу увеита можно предположить, если процесс односторонний и имеет место кератит. В подавляющем большинстве случаев герпетический увеит является вторичным по отношению к поражению роговицы. Очень характерно рецидивирование процесса. Заболевание может привести к помутнению роговицы и вторичной глаукоме.

Известно, что в 80-85% случаев эзофагит у больных с ВИЧ-инфекцией имеет грибковую этиологию (C. albicans), но в 10-15% случаев причиной поражения пищевода является ЦМВ, а в 3-10% случаев - ВПГ-1. Для герпетического эзофагита характерны выраженные дисфагия, одинофагия. При проведении эзофагодуоденоскопии отмечают четко очерченные мелкие множественные язвенные дефекты в проксимальном отделе (в отличие от ЦМВ-эзофагита, при котором имеют место неглубокие блюдцеобразные язвы и/или эрозии в дистальном отделе пищевода). В большинстве случаев герпетический эзофагит является осложнением поражения слизистых ротовой полости. У больных с ВИЧ-инфекцией может быть герпетическое поражение желудка, при котором также выявляют мелкие множественные язвы.

ВПГ-1 является одним из этиологических факторов патологии органов дыхания. При исследовании биопсийных материалов, полученных при фибробронхоскопии, ВПГ-этиология пневмонии была подтверждена у 47% новорожденных, 12% иммунокомпетентных лиц, 3% больных СПИДом, 10% других лиц; при развитии обструктивных поражений верхних или нижних дыхательных путей ВПГ-этиология была установлена в 67 и 13% случаев соответственно; при диагнозе «абсцесс легких» - в 4% (T. Prellner, 1992). Согласно данным других зарубежных авторов, при проведении диагностической бронхоскопии у больных с ВИЧ-инфекцией ВПГ в БАЛЖ был выявлен у 2% больных. По нашим данным, при диагностической бронхоскопии и молекулярных исследованиях биологических материалов у больных с ВИЧ-инфекцией выявлены ДНК ВПГ в БАЛЖ в 15,5% случаев, биоптатах бронхов - в 8,5%, в БАЛЖ и биоптатах бронхов - 6% случаев. Среди больных, имевших ДНК ВПГ в БАЛЖ, диагноз герпетической пневмонии был поставлен в 3,2% случаев, из числа лиц, имевших ДНК ВПГ в биоптатах бронхов, - 5,9% случаев. Следовательно, вопрос о диагностических лабораторных критериях герпетического поражения органов дыхания остается открытым. Ни в одном случае среди 333 стационарных больных с ВИЧ-инфекцией, имеющих количество CD4-лимфоцитов >200 клеток/мкл, пневмония ВПГ-этиологии диагностирована не была, в группе 355 больных с ВИЧ-инфекцией с количеством CD4-клеток в крови <200 клеток/мкл герпетическое поражение легких имело место в 0,5% случаев. Симптоматика поражения бронхолегочной системы ВПГ неспецифична; характерно поражение верхних дыхательных путей. Герпетические трахеиты и бронхиты могут сопровождаться высокой лихорадкой и выраженными симптомами интоксикации. Пневмонии обычно являются одним из проявлений висцеральной диссеминации вируса. Клиническая диагностика герпетических пневмоний крайне затруднена в связи с неспецифическим характером клинической картины. У некоторых больных симптомы пневмонии выражены в незначительной степени, у других может возникать тяжелая гипоксемия как следствие дыхательной недостаточности. В ряде случаев рентгенологически удается выявить рассеянные мелкие уплотнения округлой формы с обеих сторон, иногда наблюдают плевральные выпоты. Рентгенологические данные часто не соответствуют тяжести клинической картины. Подозрения на герпетическую природу патологии органов дыхания возникают при обнаружении у больного иных поражений, вызванных ВПГ, - афтозного стоматита, герпетических высыпаний на коже или поражения глаз.

ВПГ-1 является основной причиной энцефалита у взрослого населения стран умеренного климата. Герпетическими нейроинфекциями страдают не менее 3000 человек ежегодно с высокой частотой инвалидизации и летальности. Около 10-12% всех случаев энцефалитов, 20% менингоэнцефалитов, 0,6% менингитов обусловлены ВПГ-1. Треть заболевших герпетическим энцефалитом находятся в возрасте младше 20-30 лет, половина - старше 50 лет. Начало заболевания гриппоподобное (1-5 дней) и носит острый или подострый характер. Разгар заболевания характеризуется высокой температурой тела, сильной головной болью, тошнотой, рвотой, сонливостью, развитием эпиприступов (локальных или больших), расстройствами психической сферы (изменение поведения, негативизм, галлюцинации, псевдоделириозный синдром, корсаковский психоз), наличием менингеальных знаков, очаговых нарушений, связанных с поражением лобно-височно-теменных долей [расстройства памяти, афазия (сенсорная, моторная), алексия, акалькулия и др.], дефектами черепно-мозговых нервов, парезов, параличами преимущественно спастического характера. Относительно быстро наступают нарушения сознания с нарастанием глубины и летальный исход. Лишь 6-10% больных имеют одновременное поражение кожи. По данным ВОЗ, заболевания, обусловленные ВПГ, занимают 2-е место (15,8%) после гриппа (35,8%) как причина смерти от вирусных инфекций.

Частота герпетического энцефалита среди поражений ЦНС при ВИЧ-инфекции - около 1%. По данным патологоанатомического отделения ИКБ № 2 ДЗ Москвы, среди 524 умерших больных с ВИЧ-инфекцией герпетический энцефалит зафиксирован в 0,2% случаев. У больных на стадии 4В (СПИД) с наличием глубокого иммунодефицита заболевание нередко протекает атипично и вариабельно: болезнь начинается подостро и медленно прогрессирует, появляется головная боль, слабость, сонливость, нарастают менингеальные симптомы, появляются очаговые нарушения, локальные эпиприступы, постепенно происходит изменение личности. Повышение температуры тела может отсутствовать. В СМЖ обычно обнаруживают неспецифические изменения: умеренное повышение белка (0,3-2,5 г/л), лимфоцитарный плеоцитоз (20-300 клеток). Диагностическое значение ЭЭГ низкое (чувствительность - 80-85%, специфичность - 30-35%). КТ головного мозга показывает кортикальные некрозы в веществе передних отделов головного мозга (лобно-височные доли). У больных с ВИЧ-инфекцией часто поражение более диффузное, реже - локализующее в лобных и височных долях. При посмертных гистологических исследованиях выявляют геморрагические некрозы и лимфоцитарную инфильтрацию в сером (реже белом) веществе головного мозга. Прижизненно подтверждение диагноза требует времени, поэтому при подозрении на герпетическую этиологию энцефалита необходимо незамедлительно начинать эмпирическое лечение ацикловиром во избежание тяжелых последствий заболевания.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА 2-ГО ТИПА

Инкубационный период при заражении ВПГ-2 составляет 2-10 дней, по истечении которого возможно развитие первичного генитального герпеса, который протекает более длительно, с яркой локальной симптоматикой и симптомами интоксикации (повышением температуры тела, головной болью, тошнотой, недомоганием, миалгией, нарушениями сна), чем рецидив болезни. При первичной инфекции возможен фарингит в 10% случаев, поражение кожи на пальцах рук (6%), полирадикулопатия, асептический менингит (4%), но основной клинической формой инфекции, вызванной ВПГ-2, является генитальный герпес. В РФ данным заболеванием страдают не менее полумиллиона человек. Ежегодно инфицируются 5 человек из 100 серонегативных. В основной группе риска - женщины в возрасте 18-39 лет: заболеваемость генитальным герпесом составляет 135,7 случая на 100 тыс. Нередко герпетическая инфекция приобретает рецидивирующий характер. В 89% случаев после эпизода первичного генитального герпеса наблюдаются рецидивы, при этом у 42% пациентов имеет место легкое течение (рецидивы 1-3 раза в год), 58% - среднетяжелое (рецидивы 4-6 раз в год) и тяжелое (рецидивы ежемесячно). У женщин рецидивирующий генитальный герпес отмечается в два раза чаще, чем у мужчин. Обострению герпетической генитальной инфекции, как и при лабиальном герпесе, способствуют переохлаждение, смена климатических зон и часовых поясов, физическое или эмоциональное перенапряжение, психоэмоциональный стресс, сопутствующие заболевания, повреждение или раздражение кожи и слизистых промежности. У женщин часто имеется связь между рецидивами и менструальным циклом. Наличие иммуносупрессивного состояния, в том числе вследствие ВИЧ-инфекции, способствует активизации герпетической инфекции. И, безусловно, в основе рецидивирующего течения генитального герпеса лежит определенная генетически детерминированная предрасположенность к болезни.

При типичной форме генитального герпеса вслед за общими и локальными симптомами-предвестниками (чувством разбитости, недомогания, нервозности, жжением, покалыванием, тянущими болями в ноге, зудом на месте будущих высыпаний) в области наружных половых органов и перианальной области (у мужчин - полового члена, мошонки, лобка, промежности; у женщин - малых и больших половых губ, вульвы, клитора, влагалища, шейки матки, лобка, промежности, на коже ягодиц, в области копчика) появляются сгруппированные высыпания, сначала везикулезные, в дальнейшем - эрозивные и/или язвенные на фоне гиперемии и отечности области поражения. Характерны зуд и/или боль, парестезии в области поражения; увеличение паховых лимфоузлов, возможна диспареуния (болезненный половой акт). Рецидивы генитального герпеса протекают более легко. Симптомы интоксикации не выражены, но возможны местные боли, дизурия. Локализация высыпаний совпадает с высыпаниями при первичной манифестации. Заживление более быстрое - в течение 3-7 сут (при первичном до 10-14 сут).

У взрослых ВИЧ-инфицированных больных первичная герпетическая инфекция крайне редка, так как обычно заражение герпесвирусами происходит до заражения ВИЧ. К особенностям клинического течения герпетической инфекции на фоне ВИЧ-инфекции относят более частое и длительное бессимптомное выделение возбудителя из урогенитального тракта, атипичность симптомов (возможно преобладание зуда над болезненностью), атипичность очагов поражения (более обширные и глубокие дефекты, трещины, следы расчесов), затрудненную визуализацию очагов поражения (например, перианальная область), увеличение длительности и тяжести рецидива генитального герпеса по мере углубления иммуносупрессии. Так, при числе CD4⁺-лимфоцитов в крови 200-500 клеток/ мкл герпетические инфекции протекают в виде локальных кожных поражений; снижение этого показателя до 100-200 клеток/мкл провоцирует диссеминированный характер поражения; при наличии в крови CD4⁺-лимфоцитов <100 клеток/ мкл развиваются герпетические инфекции с поражением внутренних органов или ЦНС. Частота развития генитального герпеса у больных с количеством CD4⁺-лимфоцитов более и менее 50 клеток/мкл составила 23 и 40% соответственно; перианального герпеса - 33 и 67% соответственно.

Хронический перианальный герпес, характерный для больных с иммуносупрессией, является основной (после гонококковой инфекции) причиной проктита. Клиническая картина включает аноректальные боли, зуд, перианальные эрозивно-язвенные дефекты, запор, боли при дефекации, тенезмы, осложнения в виде неврологических признаков: крестцовой невралгии и анестезии, разрешающихся через 1-2 нед, ганглиолита, сакральной радикулопатии, импотенции, нейрогенного мочевого пузыря, возможно развитие полирадикулопатии и миелита. Генитальный герпес может протекать в геморрагической форме в виде единичных или множественных везикул с темно-красным содержимым на фоне гиперемии и отечности области поражения, а также в атипичной форме, при которой на фоне гиперемии и отечности имеют место глубокие рецидивирующие трещины слизистой наружных половых органов, самостоятельно эпителизирующиеся в течение 4-5 дней. Необходимо помнить (особенно консультируя беременную) о возможности абортивной формы генитального герпеса, проявляющейся на фоне незначительного общего дискомфорта и отсутствия везикулезных элементов наличием зудящего пятна или папулы, разрешающихся за 1-3 дня, или субклинической формы герпеса в виде кратковременных поверхностных трещинок с незначительным зудом.

Рецидивы генитального герпеса, помимо типичной картины, могут включать целый ряд неспецифических симптомов: локализованную эритему, вагинит, эндометрит, слизисто-гнойный цервицит, раздражение и спайки в области вульвы, геморрагический цистит, рецидивирующий уретрит, боль в нижних отделах спины. При локализации высыпаний в области уретры имеют место дизурические симптомы; при вагинальной локализации поражения - слизисто-гнойные вагинальные выделения, при перианальных поражениях - перианальные язвы и трещины. Самое частое осложнение генитального герпеса - бактериальная суперинфекция. У женщин осложнения могут проявляться в виде кандидозного вагинита (у около 10% пациенток с первичным генитальным герпесом, особенно при наличии иммуносупрессии), при этом нередки ошибки диагностики: белесоватые герпетические повреждения принимают за грибковую инфекцию. У мужчин возможен баланит как результат бактериального инфицирования герпетических язв. Осложнениями также могут быть синдром Стивенса-Джонсона, аутоинокуляция в форме конъюнктивита, кератита, герпетического панариция. Активная герпесвирусная инфекция - одна из возможных причин аутоиммунного антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным невынашиванием беременности. Герпес половых органов и перианальной области значительно снижает качество жизни пациентов, принося физические страдания, психологические и психические проблемы (депрессия, страх рецидива, раскрытия диагноза, изоляции, нарушение сексуальных отношений).

Неонатальный герпес. Генитальный герпес у беременной, в частности ВИЧ-инфицированной, может быть причиной неонатального герпеса. По различным оценкам, заражение новорожденного ВПГ составляет 2-6 случаев на 100 000 родов в Канаде, Франции, Англии, 1-50 случаев на 100 000 родов в США. Ряд авторов называют частоту неонатального герпеса как 1-2 случая на 2500-5000- 40 000 родов. В США при населении 321 млн человек ежегодно регистрируются 1500 случаев неонатального герпеса. Считается, что первичная генитальная ВПГ-2-инфекция может быть причиной абортов на ранних и поздних сроках беременности, преждевременных родов, аномалий развития плода. Но данные утверждения нуждаются в дополнительном научном подтверждении, ибо антенатальное заражение плода встречается крайне редко, в 92-95% случаев имеет место интранатальное заражение плода при непосредственном его контакте с инфицированным генитальным секретом матери.

Наиболее высокий риск интранатального заражения ребенка, составляющий 40-70%, наблюдается при первичном генитальном герпесе в III триместре (после 32 нед) беременности, при этом клинически выраженный неонатальный герпес развивается лишь в 20-50% случаев. Рецидив генитального герпеса за несколько дней до родов приводит к инфицированию плода в 2-5% случаев. Наличие генитального герпеса в анамнезе у беременной или ее партнера обусловливает заражение ребенка с частотой 0,1%. Вероятность интранального инфицирования младенца в случае, если у матери в анамнезе не было генитального герпеса, минимальна (0,01%), но в 70% случаев неонатальный герпес у ребенка фиксируется именно при бессимптомном течении генитального герпеса у матери к моменту родов, так как в этой ситуации женщины не проходят соответствующего обследования и лечения из-за отсутствия настороженности врачей. Причиной заражения ребенка в случае отсутствия манифестации служит бессимптомное выделение вируса из урогенитального тракта. Беременность сопровождается не только увеличением числа рецидивов генитального герпеса, но и большей распространенностью бессимптомного выделения ВПГ-2 в вагинальном секрете. У 2/3 беременных первичный генитальный герпес протекает бессимптомно. Как было сказано выше, наличие ВИЧ-инфекции увеличивает частоту выделения вируса, о чем необходимо помнить при составлении алгоритма ведения ВИЧ-инфицированных беременных. Важно обращать внимание на наличие значимых клинических признаков (кроме высыпаний), сопутствующих генитальному герпесу (по мере убывания): кольпита, эрозии шейки матки, выкидыша в анамнезе, хронического воспаления придатков, эндометрита, первичного и вторичного бесплодия. Факторами высокого риска передачи ВПГ плоду являются использование кожных электродов, забор крови плода у женщины с генитальным герпесом.

Согласно наблюдению S. Luir et al. (2015) за десятилетний период у 218 детей с неонатальным герпесом, заболевание развивалось в период 0-14 дней жизни у 64% новорожденных, 15-28 дней - 24%, более 28 дней - 12%. В возрасте от 0 до 7 дней болезнь протекала в генерализованной форме в 14% случаев, с патологией ЦНС - 2%. В более поздние сроки жизни детей частота патологии снижалась: в возрасте 22-28 дней генерализованная герпетическая инфекция не была зафиксирована, поражение ЦНС имело место в 2%, кожи и слизистых - в 2% случаев. Энцефалит при неонатальном герпесе характеризуется сонливостью, возбудимостью, судорожной активностью, неврологическими симптомами, лихорадкой, наличием гидроцефалии или микроцефалии. У детей могут иметь место хориоретинит, конъюнктивит, микрофтальмия. В 1/3 случаев при поражении ЦНС кожных герпетических проявлений не отмечается. Смертность при отсутствии этиотропной терапии достигает 55-70%, при назначении ацикловира - 15%. У 60% выживших детей наблюдаются неврологические осложнения. Генерализованная форма неонатального герпеса проявляется поражением головного мозга, печени, легких, кожи и других органов; имеют место коагулопатия, респираторный дистресс-синдром. Даже при проведении этиотропной терапии смертность достигает 15-57%. У 50% выживших возникают различные отдаленные последствия. Необходимо подчеркнуть, что ребенок, рожденный ВИЧ-инфицированной матерью, должен быть защищен не только от вертикальной передачи ВИЧ, но и от других инфекционных агентов, вызывающих тяжелую патологию у новорожденных. Это можно обеспечить, имея четкие алгоритмы лабораторной диагностики и лечения той или иной инфекции у матери и новорожденного.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ВИРУСОМ VARICELLA ZOSTER

Острая ВВЗ-инфекция (ветряная оспа) у взрослых больных с ВИЧ-инфекцией крайне редка. В случае развития болезни у подростков и взрослых болезнь протекает значительно тяжелее. Частота осложнений существенно выше в возрасте больного старше 15 лет. Вероятность госпитализации у взрослых в 1,9 раза выше, чем у детей 0-14 лет. Пневмония - самая частая причина госпитализации у взрослых с риском летального исхода 10-30%. Риск смерти, связанный с ветряной оспой, в 25-174 раза выше у взрослых по сравнению с детьми (частота летального исхода составляет у детей 1-14 лет 1 на 100 000 случаев, подростков 15-19 лет - 2,7 на 100 000 случаев, взрослых 30-49 лет - 25,2 на 100 000 случаев).

Появлению сыпи при опоясывающем лишае предшествуют продромальные боли в области пораженного дерматома, через несколько дней появляются типичные пузырьковые высыпания, проходящие все стадии своего развития в течение 3-5 сут. Выделяют несколько клинических форм инфекции: типичная, абортивная (сгруппированные папулы на эритематозных пятнах), буллезная (крупные пузыри), геморрагическая (геморрагический характер содержимого пузырьков), гангренозная (струп на месте пузырьков, последующее изъязвление), генерализованная (высыпания на разных участках тела). У больных с ВИЧ-инфекцией отмечают более тяжелое течение заболевания: интенсивные высыпания в районе дерматома, обширные, более глубокие и длительные поражения кожи с образованием резидуальных рубцов (рис. 18.32-18.37, см. цв. вклейку), нередкий болевой синдром, частые рецидивы, висцеральную патологию (пневмонию, гепатит) и поражение ЦНС. Диссеминация процесса имеет место у 6-26% больных. Подсыпания у больных с ВИЧ-инфекцией отмечают в течение 8-10 (до 18) дней (у лиц без иммуносупрессии - 3-4 дня). В 80-90% случаев развиваются локальные, чаще острые боли (при отсутствии ВИЧ-инфекции - в 50-60% случаев). Может иметь место опоясывающий лишай ушной раковины (herpes zoster oticus), протекающий с осложнениями в форме неврита слухового, лицевого, тройничного нервов, развитием отита. Очень редко типичные высыпания могут изменяться и выглядят как бородавки (веррукозные папулы); в этом случае для установления диагноза требуется проведение биопсии и выявление ДНК ВВЗ. Анализ 282 случаев опоясывающего лишая у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что у 67% больных было поражение одного дерматома, факторами риска служили отсутствие АРТ и низкое число CD4⁺-лимфоцитов. У 18% больных развилась постгерпетическая невралгия. Согласно другим исследованиям, опоясывающий герпес на фоне ВИЧ-инфекции в 64,6% случаев протекает с образованием пузырей, рецидивы опоясывающего герпеса наблюдаются у 7,3% больных, а при наличии стадии СПИДа в течение двух лет - у 23%, в течение четырех лет - у 46%. У половины больных высыпания располагаются в иных зонах, чем при первой атаке. Болевой синдром (герпетическая невралгия) возникает в продромальную фазу и может длиться в течение 120 дней. Постгерпетическая невралгия - боль, которая длится более 120 дней после начала продромального периода. Ее частота составляет 10-20%. Если в острой фазе опоясывающего лишая болевой синдром носит смешанный (воспалительный и нейропатический) характер, то в хронической фазе это типичная нейропатическая боль, возникающая в результате поражения или дисфункции соматосенсорной системы.

Симптоматика и клинико-рентгенологическая картина поражения органов дыхания ВВЗ неспецифичны и сходны с таковыми при поражении легких ВПГ. При иммунодефицитных, стрессовых состояниях течение болезни тяжелое, высок риск летального исхода. Для ВВЗ-инфекции характерно поражение органов зрения (кератит в сочетании и иридоциклитом, увеоретинит, острый ретинальный некроз, неврит зрительного нерва). К тяжелым осложнениям опоясывающего лишая следует отнести прогрессирующий некроз наружного слоя сетчатки с быстрой потерей зрения. Для большинства пациентов с данной патологией характерно снижение количества CD4⁺-клеток <100 клеток/мкл, дерматомное поражение кожи лица и некроз сетчатки. Больным требуется немедленный офтальмологический осмотр и срочная терапия ацикловиром в высокой дозе, лучше в сочетании с ганцикловиром или фоскарнетом^ρ с дополнительным введением препаратов в стекловидное тело. Вторым тяжелым осложнением является острый некроз сетчатки с периферическим некротическим ретинитом и витреитом с высоким риском потери зрения вследствие отслойки сетчатки, что может развиваться при любом количестве CD4⁺-лимфоцитов. Около 4-5% тяжелой глазной патологии у больных с ВИЧ-инфекцией связаны с поражением ВВЗ.

Наличие ВИЧ-инфекции повышает вероятность развития неврологических осложнений ВВЗ-этиологии (невритов лицевого, тройничного нервов, поражений глазной ветви тройничного нерва, ретинита с острым ретинальным некрозом, асептического менингита, энцефалита, очаговых поражений головного мозга, поперечного миелита, параличей черепных нервов, радикулитов и геморрагического инсульта). Поражение ЦНС чаще всего имеет характер энцефалита с многоочаговым поражением преимущественно белого вещества. В 1-2% случаев энцефалит у ВИЧ-инфицированных больных обусловлен ВВЗ. При отсутствии нарушений иммунной системы энцефалит развивается через 1-3 нед после появления кожных проявлений опоясывающего лишая или через 3-8 дней после начала ветряной оспы. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции этот период может быть длительным - до 3 мес. Основные симптомы энцефалита классические (головная боль, тошнота, рвота, атаксия, тремор, менингеальные симптомы, гемиплегия, галлюцинации и нарушения сознания). Смертность при данной патологии может достигать 60%. В ряде случаев поражение ЦНС может иметь характер церебрального васкулита, множественных поражений черепных нервов и миелопатии. В 5-15% случаев наблюдают поражение двигательных нервов. ВВЗ и ВПГ являются наиболее частой причиной паралича Белла (идиопатический паралич лицевого нерва). Опоясывающий лишай составляет 7-12% всех случаев ВСВИС и возникает, как правило, через 4 нед после начала АРТ, проявляясь типичными дерматомными высыпаниями. Имеются сообщения о случаях возникновения поперечного миелита, ирита и кератита.

Инфекция, вызванная ВВЗ, во время беременности, в том числе у ВИЧ-инфицированных женщин, довольно редка, так как только 5-10% всех женщин детородного возраста не имеют антител к ВВЗ. Ветряную оспу среди беременных регистрируют в 1-5 случаев на 10 000 человек. Повышен риск тяжелого течения болезни с развитием пневмонии и трансплацентарного заражения ВВЗ плода. Ветряная оспа новорожденных в зависимости от периода заражения ребенка подразделяется на фетальную (раннюю антенатальную, синдром врожденной ветряной оспы) при заражении плода до 20-й недели беременности; врожденную (неонатальную, включающую позднюю антенатальную, интранатальную, раннюю постнатальную) при заражении плода в последние 3 нед беременности, во время родов или в первые несколько дней после родов с развитием заболевания до 12-го дня жизни ребенка; послеродовую (постнатальную) при заражении после родов с развитием заболевания на 12-28-й день жизни ребенка.

В случае ветряной оспы у матери в период первых 20 нед беременности риск развития синдрома врожденной ветряной оспы составляет 1-3,5% случаев. Симптомами врожденной ветряной оспы при антенатальном инфицировании являются участки рубцевания кожи с четким распределением в районе дерматома, гипоплазия костей и мышц конечностей, обычно в тех же участках, где имеется рубцевание кожи, неврологические симптомы: микроцефалия, влекущая в дальнейшем умственную отсталость, атрофия головного мозга, задержка развития, параличи с атрофией мышц конечностей, судорожный синдром, дисфункции сфинкторов мочевого пузыря и кишечника, поражение глаз (катаракта, микрофтальмия, хориоретинит), пневмония в первые дни жизни младенца. Эмбриопатии наблюдают только в случае ветряной оспы у матери в течение первых 20 нед беременности.

Ветряная оспа у матери на последнем месяце беременности может быть причиной рождения ребенка с везикулезными высыпаниями. Минимальный инкубационный период для постнатальной ветряной оспы составляет 6-8 дней. Возникновение симптомов, связанных с ВВЗ в первые 5-7 дней жизни, свидетельствует об интранатальном заражении плода. При этом только в 8-10% случаев развивается тяжелая неонатальная ВВЗ-инфекция, главным образом у новорожденных, матери которых заболели ветряной оспой за 5 дней до и через 3 дня после родов. Характерны папулезно-везикулезная или геморрагическая сыпь, высокая лихорадка, пневмония с риском летального исхода до 30%. Если у ребенка экзантема появляется в возрасте 5-10 дней, то летальность составляет 21%, если сыпь имеет место в первые 5 дней жизни, то летальные исход единичны.

Частота опоясывающего лишая беременных составляет 0,5 случая на 10 000 человек или 2 случая на 1000 беременных. Исход опоясывающего лишая у беременных сходен с таковым у других взрослых. Перинатальная инфекция, поражение ребенка не отмечаются.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ВИРУСОМ ЭПШТЕЙНА-БАРР

У 20-30% первично инфицированных лиц ВЭБ развивается инфекционный мононуклеоз. Пик частоты заболевания приходится на возраст 14-18 лет, большинство взрослых имеют антитела к ВЭБ. Инкубационный период составляет 30-50 дней. Начало заболевания острое, но у взрослых возможно подострое, постепенное начало. Картина болезни разворачивается полностью к концу первой недели. Характерны повышение температуры тела до 38-39 °С, умеренные симптомы интоксикации, боль в горле, тонзиллит, фарингит с гипертрофией лимфоидной ткани носоглотки (затруднение носового дыхания, гнусавость голоса). Продолжительность лихорадочной реакции - от 3-4 дней до 2 нед. Проявления интоксикации непродолжительны. Наиболее типично выраженное симметричное увеличение латеральных шейных лимфатических узлов. Увеличиваются также переднешейные, подчелюстные, аксиллярные лимфоузлы. Размеры лимфоузлов - от 1-2 до 3-5 см в диаметре, узлы умеренно болезненны, плотноэластической консистенции, не спаяны между собой и с окружающими тканями. Они никогда не нагнаиваются. В ряде случаев наблюдают развитие отечности мягких тканей вокруг шейных лимфоузлов. Через 2-3 нед размеры узлов сокращаются, они уплотняются, но могут оставаться увеличенными до 2-3 мес. Возможно увеличение медиастенальных, брыжеечных лимфоузлов, сопровождающееся болями в животе, метеоризмом, жидким стулом. Характерно увеличение размеров селезенки и печени, повышение активности печеночных трансаминаз. Возможны клинические проявления острого гепатита, выраженное увеличение селезенки. Размеры печени нормализуются через 3-5 нед.

При неоправданном назначении антибиотиков (аминопенициллинов) отмечается появление пятнисто-папулезной сыпи. Картина крови нередко имеет решающее значение: умеренный лейкоцитоз (12,0-20,0×10⁹/л), лимфоцитоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы в сторону палочкоядерных клеток, атипичные мононуклеары. Количество атипичных мононуклеаров должно быть не менее 10% в 2 анализах с интервалом 5-7 дней. Их обнаруживают на протяжении 2-3 нед, количество их может достигать 30-40% и более.

Осложнения мононуклеоза редки, но возможны аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, разрыв селезенки, гепатит, перикардит, миокардит, интерстициальная пневмония, поражение нервной системы (менингит, энцефалит, поражение краниальных нервов, миелит, полирадикулит, полинейропатия, синдром Гийена-Барре). Клинические проявления поражения нервной системы регистирируют в 0,5-7,5% случаев, и более чем у 25% больных инфекционным мононуклеозом имеются патологические отклонения показателей состава ликвора.

Клиническая диагностика инфекционного мононуклеоза не представляет сложностей, но при наличии подобных симптомов требуется проведение дифференциальной диагностики с другими острыми вирусными инфекциями: ВИЧ-инфекцией, ЦМВИ, ВГЧ-6-инфекцией, а также стрептококковой лакунарной ангиной, локализованной и токсической дифтерией, заглоточным абсцессом, дебютом острого лейкоза, лимфомой и т.д. В настоящее время наиболее актуальна дифференциальная диагностика инфекционного мононуклеоза с мононуклеозоподобным синдромом при острой ВИЧ-инфекции. При последнем имеется асимметричное увеличение различных лимфатических узлов, атипичные мононуклеары возникают на фоне лейкопении, возможно появление пятнисто-папулезной сыпи. Следовательно, наличие инфекционного мононуклеоза диктует необходимость обследования на ВИЧ-инфекцию в остром периоде болезни, через 1, 3 и 6 мес в период реконвалесценции. Показано наблюдение больных врачом-инфекционистом, гематологом в течение 3 мес.

Происхождение волосатой лейкоплакии тесно связано с высоким уровнем репликации вируса ВЭБ в клетках эпителия языка. Среди больных с волосатой лейкоплакией 98% из них имеют антитела к ВИЧ, то есть поражение непосредственно указывает на ВИЧ-инфекцию, а также на ее прогрессию. Характеристика ее подробно представлена в соответствующем разделе настоящего издания.

Рядом авторов описан «хронический мононуклеоз», проявляющийся длительным (6 мес и более) субфебрилитетом, длительным общим недомоганием, слабостью, утомляемостью, гиперплазией миндалин, лимфаденопатией, спленомегалией, хроническим ринофарингитом, увеличением и болезненностью слюнных желез, хроническим катаральным конъюнктивитом, наличием в крови лейкопении, относительной нейтропении, лимфоцитоза, моноцитоза. Данная клиническая форма ВЭБ-инфекции нуждается в более четком описании и лабораторном подтверждении активности инфекции. Возможно, «хроническая» активная репликация ВЭБ служит фактором риска развития лимфом и лимфогранулематоза.

Все связанные с ВИЧ лимфомы, ассоциированные с ВЭБ-инфекцией, представлены в соответствующем разделе настоящего руководства. НХЛ диагностируют у 3-28% больных на поздних стадиях ВИЧ инфекции. По нашим данным, из 326 умерших больных с ВИЧ-инфекцией лимфомы были диагностированы у 27 (8,3%). Частота первичной лимфомы головного мозга, развитие которой связано с ВЭБ, существенно увеличилась за последние 10 лет. До 10% больных с ВИЧ-инфекцией с выраженной иммуносупрессией (CD4-лимфоциты <100 клеток/мкл) страдают данной патологией. Заболевание встречается у больных с ВИЧ-инфекцией в 1000 раз чаще, чем среди населения в целом. Лимфома ЦНС служит второй по частоте (после токсоплазмоза) причиной опухолевидных очагов в головном мозге у взрослых больных на стадии СПИДа и наиболее частой причиной у детей на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Первичная лимфома головного мозга проявляется подостро и по течению напоминает церебральный токсоплазмоз, но без лихорадочной реакции, выраженных симптомов интоксикации.

ВЭБ может быть причиной не только патологии ЦНС, но и поражения легких, кишечного тракта. Определение диагностических критериев ВЭБ-поражения органов (прежде всего диагностического уровня ВН в соответствующих биоматералах) позволит детально описать данную патологию. Согласно исследованиям ФНМЦ ПБ СПИД по определению частоты и количественных характеристик обнаружения ДНК различных возбудителей в биологических материалах у больных с ВИЧ-инфекцией, наиболее часто в БАЛЖ, ликворе, лимфоузлах, биоптатах кишечного тракта, крови определяют именно ДНК ВЭБ. При этом концентрации вируса в идентичных биологических материалах различных больных могут различаться на порядки, что с одной стороны свидетельствует о возможности поражения ВЭБ различных органов, а с другой - ставит вопрос об определении того уровня ВН в исследуемом материале, который доказывал бы этиологическую роль ВЭБ в поражении органов.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ГЕРПЕСВИРУСОМ ЧЕЛОВЕКА 6-ГО ТИПА

Острая манифестная ВГЧ-6-инфекция протекает в форме эритемы новорожденных и детей (внезапная экзантема, Roseola infantum): острое начало, повышение температуры тела до 39-40 °С (без существенного ухудшения общего состояния) с ее падением на 3-5-й день болезни и одновременным появлением макулезной сыпи (дискретных бледно-розовых пятен диаметром 2-5 мм) в области спины, живота, груди, разгибательных поверхностей рук. Сыпь исчезает через 2-3 дня без последующей пигментации. Во время лихорадочного периода возможны явления менингизма, развитие серозного менингита, менингоэнцефалита с благоприятным течением. Описаны редкие случаи фатального фульминантного гепатита, миокардита, пневмонии, генерализованной инфекции. Болезнь может протекать без высыпаний как острое лихорадочное состояние (в первом полугодии жизни). ВГЧ-6 является реальной причиной постановки диагноза «лихорадка н/э» в 20% случаев. Проявлением острой инфекции могут быть безлихорадочные судороги, синдром Уеста - инфантильные спазмы у детей первого года жизни. Данные состояния могут провоцировать в дальнейшем развитие идиопатической эпилепсии.

Первичную инфекцию у взрослых диагностируют редко, она проявляется в форме длительной лимфаденопатии, мононуклеозоподобного синдрома, гепатита. Не исключается патогенетическая роль ВГЧ-6 в развитии гистиоцитарного некротического лимфаденита, лекарственно-индуцированного синдрома гиперчувствительности, розового лишая. Активная ВГЧ-6-инфекция может быть причиной интерстициальной пневмонии, гепатита, миокардита, аутоиммунного тиреоидита, миелита, полирадикулопатии, полинейропатии, синдрома Гийена-Барре, ретробульбарного неврита, а также рассеянного склероза, аутоиммунного заболевания. Предполагалась роль ВГЧ-6 в развитии миалгического энцефаломиелита - синдрома хронической усталости, но позднее была продемонстрирована большая патогенетическая роль ВГЧ-7. С ВГЧ-6 связывают развитие лимбического энцефалита с локализацей поражения в лобных и медиальных височных долях. Характерны нейрокогнитивные нарушения (нарушение памяти, внимания, снижение интеллекта, изменение личности), эмоциональные расстройства, бессонница, вегетативные нарушения. Могут иметь место судорожный синдром (25% случаев), височная атаксия (головокружение, нарушение ходьбы). Нарушение сознания может достигать степени ступора, сопора. Парезы и параличи не характерны. Температура тела обычно повышена. Анализ СМЖ выявляет невысокий лимфоцитарный плеоцитоз, повышение белка, нормальный уровень глюкозы. Результаты МРТ демонстрируют асимметричное поражение височных долей в виде гиперинтенсивных очагов в Т₂- и FLAIR-режимах.

Описаны случаи пневмонии, энцефалита ВГЧ-6-этиологии у больных с ВИЧ-инфекцией. ДНК ВГЧ-6 определяли в тканях головного мозга у погибших больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Мы наблюдали случай менингоэнцефалита ВГЧ-6-этиологии с высокой концентрацией ДНК вируса в СМЖ у больного с ВИЧ-инфекцией без выраженного иммунодефицита. Имеются данные, указывающие на вероятность участия ВГЧ-6 в развитии лимфопролиферативных заболеваний, злокачественных лимфом [НХЛ, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, лимфома Ходжкина (ЛХ), синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома].

Частота, клиническое значение, диагностика ВГЧ-6-инфекции у беременных изучены мало. При исследовании 799 образцов пуповинной крови анти-ВГЧ-6 IgM были выявлены в 2 случаях (0,28%). Частота острой ВГЧ-6-инфекции у беременных составляет 0,5-1,5%. В подавляющем большинстве случаев беременные уже имеют анти-ВГЧ-6 IgG в крови. Возможна реактивация ВГЧ-6-инфекции у беременных (наличие высокой концентрации ДНК ВГЧ-6 в крови), но данный вопрос детально не изучен. Присутствие ДНК ВГЧ-6 в генитальном тракте было зафиксировано у 3,7% женщин в I триместре беременности, 12,6% - во II триместре беременности. Взаимосвязи между нарастанием титров антител, выделением ВГЧ-6 из генитального тракта и клиническими проявлениями инфекции у новорожденного отмечено не было. Передача вирусов происходит через плаценту, интранатально или постанатально от лиц, тесно связанных с новорожденными (матерей, медперсонала). Согласно сероэпидемическим исследованиям, в большинстве случаев заражение детей происходит в постнатальном раннем периоде жизни.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ГЕРПЕСВИРУСОМ ЧЕЛОВЕКА 7-ГО ТИПА

Клиническое течение ВГЧ-7-инфекции описано лишь в общих чертах. ВГЧ-7 может быть причиной внезапной экзантемы и рецидивирующей экзантемы у детей старшего возраста как самостоятельный агент или за счет реактивации ВГЧ-6 из латентного состояния. ВГЧ-7 ассоциирован с неспецифическим лихорадочным синдромом, фебрильной лихорадкой у детей, лимфопролиферативными заболеваниями. В 1986 г. в США были впервые описаны случаи характерного для взрослых лиц заболевания, получившего название «синдром хронической усталости». Среди вирусных агентов именно ВГЧ-7 придают ведущее значение в развитии данной болезни - миалгического энцефаломиелита. Сформулированы диагностические клинические критерии синдрома хронической усталости. К большим (обязательным) критериям относят постоянную усталость и снижение работоспособности на 50% и более у ранее здоровых людей, наблюдаемые не менее 6 мес. Обязательным критерием считают отсутствие заболеваний или других причин, которое могут вызвать такое состояние. Малые критерии объединены в несколько групп. Первая группа включает симптомы хронического инфекционного процесса: субфебрильная температура тела, хронический фарингит, увеличение лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных), мышечные и суставные боли. Вторая группа включает психоневрологические проблемы: быструю физическую утомляемость с последующей продолжительной (более 24 ч) усталостью, подавленность, нарушение сна (гипоили гиперсомния), чувства равновесия, снижение памяти, раздражительность, снижение интеллекта, трудность концентрации внимания, депрессию. Больные с трудом выполняют обычную работу. Третья группа объединяет симптомы вегетативно-эндокринной дисфункции: быстрое снижение массы тела, нарушение функции ЖКТ, снижение аппетита, аритмия, дизурия, выраженная слабость. Четвертая группа включает симптомы аллергии и повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, инсоляции, алкоголю и некоторым другим факторам. Согласно диагностическим критериям 1994 г., диагноз синдрома хронической усталости считают достоверным, если у больного выявлены два обязательных критерия и четыре признака из следующих восьми дополнительных (длительность которых не менее 6 мес): нарушение памяти или концентрации внимания, фарингит, болезненные шейные лимфоузлы, мышечные боли, полиартралгии, необычная, новая для больного головная боль, неосвежающий сон, недомогание после физического напряжения.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ГЕРПЕСВИРУСОМ ЧЕЛОВЕКА 8-ГО ТИПА

Первичная инфекция ВГЧ-8 протекает бессимптомно. Манифестация СК на фоне иммуносупрессии (в частности, при ВИЧ-инфекции) проявляется характерными сосудистами багровыми узелками на коже (преимущественно нижних конечностей) или на слизистой оболочке ротовой полости. При естественном течении ВИЧ-инфекции СК - наиболее частая опухоль, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией (до 30% случаев на стадии СПИДа при отсутствии АРТ). Возможно «озлокачествление» СК и поражение легких, кишечника, желчевыводящей системы (см. раздел «Саркома Капоши»).

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ВИРУСАМИ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА 1-ГО, 2-ГО ТИПОВ, ВИРУСОМ ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ

Клинические формы заболеваний, вызванных ВПГ-1, ВПГ-2 и ВВЗ, требующие лабораторного подтверждения диагноза:

Диагноз герпесвирусной инфекции с поражением кожи (лабиального и генитального герпеса, ветряной оспы, опоясывающего лишая) в большинстве случаев устанавливают клинически. Для подтверждения первичной (острой) формы болезни решающее значение принадлежит серологическим маркерам при использовании методов ИФА или иммунохемилюминесценции. Наличие в крови специфических антител класса IgM при отсутствии антител класса IgG к возбудителю, но их появлении через 10-14 дней или сочетание специфических IgM и низкоавидных IgG свидетельствуют о первичном инфицировании - острой инфекции. Наличие в крови только IgM-антител или сочетание IgM с высокоавидными IgG не позволяет ставить диагноз острой герпетической инфекции в связи с возможностью ложно-положительного результата по IgM. Следовательно, о наличии первичной герпетической инфекции свидетельствуют выраженные клинические симптомы, данные эпиданамнеза (контакт с больным ветряной оспой, недавний генитальный герпес у полового партнера или недавняя смена полового партнера), сероконверсия по антителам класса IgG или низкая авидность IgG в сочетании или без антител IgМ. Наличие ДНК ВПГ-1, 2 или ДНК ВВЗ в материале из мест поражения подтверждает их герпетическую природу.

Серологические маркеры важны и в случае отрицательного результата по антителам классов IgG и IgМ к ВПГ-1, ВПГ-2 или ВВЗ, что во многом исключает этиологическую роль возбудителя в поражении (хотя надо помнить о возможности позднего формирования антител при первичной инфекции) и обусловливает в случае беременности необходимость консультирования женщины по профилактике первичного заражения. Так, при отсутствии анти-ВПГ-2 IgG у беременной, но их наличии у полового партнера (а значит, и вероятности бессимптомного присутствия вируса герпеса в урогенитальном тракте), тем более в случае эпизодов генитального герпеса у полового партнера ранее, следует провести подробное консультирование женщины о возможных путях инфицирования ВПГ-2, предупредить о необходимости защищенных половых контактов с целью профилактики первичного вирусного заражения во время беременности.

Ценность серологической диагностики для подтверждения рецидива болезни или выявления активной инфекции вследствие реинфицирования или реактивации вируса очень мала в связи с тем, что количество антител класса IgG при рецидиве возрастает незначительно, антитела класса IgМ определяются редко. Титр, или количество IgG-антител, не отражает степени репликативной активности вируса, не свидетельствует о наличии активной герпетической инфекции, не подтверждает герпетическую этиологию поражения и не служит основанием для назначения специфической противовирусной терапии.

Наиболее достоверно свидетельствует о герпетической природе имеющихся поражений кожи и слизистых выявление ДНК ВПГ-1, 2 в биологических материалах - содержимом везикул, язвенных дефектах, соскобе из цервикального канала. Исследовать кровь и мочу методом ПЦР на наличие ДНК ВПГ-1, 2 с целью подтверждения активной герпетической инфекции и наличия генитального герпеса у взрослого больного нецелесообразно в связи с тем, что ВПГ находится в кровяном русле лишь несколько часов и результаты в абсолютном большинстве случаев будут отрицательными, несмотря на развитие клинически выраженного заболевания.

ДНК ВПГ в урогенитальном тракте определяют не только при манифестации генитального герпеса, но и в 15-30% случаев в течение первых нескольких месяцев после первого эпизода, 7-10 дней после рецидива болезни, а также в случае бессимптомной активации инфекции. Важное прогностическое значение имеет обнаружение ДНК ВПГ в генитальном тракте у беременных. При первичной инфекции бессимптомное выделение ВПГ в вагинальном секрете имеет место в 10 раз чаще и в концентрации в 1000 раз больше, чем при рецидиве заболевания. У лиц с рецидивами генитального герпеса в анамнезе бессимптомное выделение ВПГ-2 регистрируют в 1% случаев. Показаниями для исследования соскоба из цервикального канала являются: первичный генитальный герпес или рецидивы инфекции в I и/или II триместрах беременности, наличие рецидивирующего генитального герпеса до беременности, наличие поражений урогенитального тракта неясного генеза (гиперемия, пятна, трещины, локальный зуд), наличие рецидивирующего генитального герпеса у полового партнера, наличие анти-ВПГ-1, 2 IgM на фоне IgG к ВПГ-2 при плановом обследовании во время беременности. Если при исследовании выявлена ДНК ВПГ-1, 2 в урогенитальном тракте, то проводится терапия одним из противогерпетических препаратов.

Исследование сыворотки новорожденных на антитела к вирусам герпеса имеет низкую диагностическую ценность. Достоверным методом диагностики неонатального герпеса служит определение ДНК возбудителя. Материалами для исследования могут служить жидкость везикул, кровь, моча, соскобы со слизистой ротовой полости, СМЖ. Диагностическое значение имеет и концентрация ДНК вируса в крови и СМЖ, которая коррелирует с риском летального исхода. Выявление у новорожденного ДНК ВВЗ в местах поражения кожи, в крови подтверждает факт врожденной ветряной оспы.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ВИРУСОМ ЭПШТЕЙНА-БАРР, ВИРУСАМИ ГЕРПЕСА ЧЕЛОВЕКА 6-ГО, 7-ГО И 8-ГО ТИПОВ

Диагноз инфекционного мононуклеоза, как правило, устанавливают на основании клинических данных и характерной картины крови. Диагноз может быть подтвержден путем обнаружения специфических антител к ВЭБ методом ИФА. С наибольшим постоянством уже с первых дней болезни в крови обнаруживают IgM-антитела к капсидному антигену (VCA), которые присутствуют в крови 4-6 нед. С первой недели определяют IgG-антитела к раннему антигенному комплексу (ЕА) с дальнейшим нарастанием их количества. Антитела класса IgG к ядерному и капсидному антигенам вируса в крови отсутствуют. Через несколько недель после клинических проявлений болезни в крови появляются IgG-антитела к ядерному антигену (EBNA), а в дальнейшем - к капсидному антигену вируса. В табл. 18.6 приведена клиническая интерпретация результатов серологического тестирования. Отсутствие ДНК ВЭБ в лейкоцитах крови у больного с мононуклеoзoпoдoбным синдромом исключает диагноз инфекционного мoнoнyклeoзa, но качественное обнаружение ДНК вируса в крови недостаточно для подтверждения диагноза. По-видимому, только высокая концентрация возбудителя (>2,5-3,0 lg ДНК ВЭБ) в лейкоцитах крови соответствует данному диагнозу.

Таблица 18.6. Интерпретация результатов по серологическим маркерам инфекции, вызываемой вирусом Эпштейн-Барр

При расшифровке природы органных поражений у больных с иммунодефицитом (в частности, с ВИЧ-инфекцией) и исключении/подтверждении ВЭБ-этиoлoгии заболевания принципиальное значение имеет определение количества ДНК ВЭБ в исследуемых материалах. Согласно нашим данным, выявление только наличия ДНК ВЭБ в крови, БАЛЖ, СМЖ, биoптатах кишечника недостаточно, чтобы говорить о ВЭБ-забoлевании. У больных с ВИЧ-инфекцией ДНК ВЭБ обнаруживали в мокроте (в 89% случаев), БАЛЖ (71%), биoптатах бронхов (54%), плевральной жидкости (58%), СМЖ (27%), лимфоузлах (71%), биoптатах кишечного тракта (69%), крови (71%). При этом концентрация возбудителя в идентичных биoлoги-ческих материалах значительно различалась у больных. В крови ВН ВЭБ составляла 1,0-3,3 lg в 10⁵ лейкоцитах, в мокроте - 2400-49 380 000 копий/мл, БАЛЖ - 100-26 385 100 копий/мл, плевральной жидкости - 400-1 484 500 копий/мл, биoптатах лимфоузлов - 100-1 553 247 копий/мл, биoптатах ЖКТ - 100-19 100 копий/мл, СМЖ - 100-1 636 500 копий ДНК ВЭБ/мл. Следовательно, необходимо иметь представление о диагностическом уровне ВН ВЭБ в крови, СМЖ, БАЛЖ, биопсийных материалах, который бы доказывал этиологическую роль ВЭБ в поражении органов. По нашим данным, концентрация ДНК ВЭБ в СМЖ более 35 000 копий/мл с 95% специфичностью доказывает, что выявленные пo данным МРТ головного мозга очаги являются первичной лимфoмoй головного мозга.

Диагностика острой ВГЧ-6-инфекции основана на определении специфических серологических маркеров. Анти-ВГЧ-6 IgМ появляются в остром периоде бoлезни на 5-7-й день и присутствуют в крови в течение 3 нед, исчезая в большинстве случаев спустя месяц болезни. Анти-IgG не выявляют в течение первой недели заболевания, но в последующие 3 нед их количество нарастает и сохраняется на протяжении двух месяцев. Важно отметить, что достаточно высокие титры антител к ВГЧ-6 могут иметь место и при других инфекциях: кори, ВГЧ-7-инфекции. Как и при других герпесвирусных инфекциях, достоверная диагностика ВГЧ-6-забoлевания у взрослых не может быть основана лишь на определении антител и их титров в крови пациента. Большое значение имеет выявление ДНК вируса в биологических материалах в высокой концентрации, необходимо установить величину содержания ДНК ВГЧ-6 в клетках крови, ликворе, БАЛЖ или в биоптатах пораженного органа, наиболее достоверно указывающую на ВГЧ-6-природу патологического процесса. Согласно нашим исследованиям, у больных с ВИЧ-инфекцией ДНК ВГЧ-6 была выявлена в мокроте в 10% случаях, БАЛЖ - в 33%, биоптатах бронхов - в 5%, лимфоузлов - в 7,2%, ЖКТ - в 15,3%, СМЖ - в 1,5% случаев. Клиническая характеристика поражения отдельных органов, диагностическая чувствительность и специфичность различных концентраций ДНК ВГЧ-6 в биологическом материале точно не охарактеризованы.

В настоящее время ведущим методом диагностики ВГЧ-7-инфекции, установления степени активности вируса является ПЦР, позволяющая не только выявлять наличие ВГЧ-7 в биоматериалах, но и определять его количество, что принципиально важно для подтверждения клинического диагноза. Понимание диагностического значения различных концентраций ВГЧ-7 в клетках крови, СМЖ, других биоматериалах еще впереди.

Для диагностики ВГЧ-8-инфекции преимущественно используют молекулярные методы с целью выявления ДНК вируса в местах поражения кожи. Диагностика СК в трудных клинических случаях требует проведения гистологических исследований.

Этиотропное лечение герпетических инфекций предусматривает назначение противовирусных препаратов. Для лечения герпетических инфекций в настоящее время используют три препарата: ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Препарат фоскарнет^ρ, действующий как на ЦМВ, так и на ВПГ, не зарегистрирован Минздравом России для использования на территории страны. Иммуномодуляторы, препараты интерферонового ряда не показаны для терапии заболеваний, связанных с герпесвирусами, из-за отсутствия достоверных данных, полученных при двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных многоцентровых исследованиях, свидетельствующих об их эффективности для лечения инфекционных заболеваний. Эффективность противогерпетической вакцины не доказана, в международной медицинской практике ее не применяют.

Терапевтические подходы в этиотропной терапии герпетических инфекций включают лечение первичной инфекции и рецидивов заболевания, а в случае рецидивирующего генитального герпеса - длительную супрессивную противовирусную терапию. Поскольку простой герпес является пожизненной инфекцией и элиминации возбудителя в настоящее время достичь невозможно, в тактике лечения выделяют следующие задачи: ослабление выраженности клинических симптомов (зуд, жжение, боль, лихорадка), сокращение срока полной эпителизации поражений, уменьшение частоты и тяжести рецидивов; предупреждение передачи вируса половому партнеру.

Первым лечебным препаратом с доказанной противогерпетической активностью явился ацикловир, ациклический аналог гуанина, созданный Гертрудой Б. Элион (Нобелевская премия по медицине за 1988 г.). Механизм действия ацикловира основан на его высокой специфичности в отношении вирусной тимидинкиназы, которая фосфорилирует ацикловир. ДНК-полимераза вируса ошибочно включает фосфорилированный ацикловир вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата в концевые участки новых вирусных ДНК. Это обрывает процесс репликации вируса на любой стадии, и новые генерации возбудителя не образуются. В настоящее время широко используют противовирусные препараты этой группы - валацикловир и фамцикловир, которые лишены основного недостатка ацикловира - низкой биодоступности при пероральном применении (биодоступность ацикловира составляет 20%, валацикловира - 54%, фамцикловира - 77%). Валацикловир, как и другие ациклические нуклеозиды, обладает высокой комплементарностью исключительно к ферментам герпесвирусов, что обуславливает его высокую избирательность по отношению к ВПГ и отсутствие влияния на не зараженные вирусом клетки макроорганизма. Тимидинкиназа герпесвирусов связывается с валацикловиром в тысячу раз быстрее, чем клеточная тимидинкиназа. Это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных и цитотоксических свойств даже при длительном приеме ациклических нуклеозидов. Механизм действия валацикловира аналогичен таковому ацикловира. Высокая биодоступность действующего начала валацикловира позволяет снизить кратность приема препаратов до 2 раз в сутки в связи с увеличением периода полувыведения, что обеспечивает очень удобный режим применения. В целом достоинства синтетических нуклеозидов являются следующими: они накапливаются только в тех клетках, где размножается вирус, не влияют на микрофлору кишечника, не вызывают дисбактериоза, не влияют на память, внимание, скорость реакции, сочетаются с большинством других лекарств, безопасны при длительном приеме, не обладают тератогенными и мутагенными эффектами, возможно их применение во время беременности, улучшают качество жизни пациентов. Рациональная терапия герпетических инфекций должна быть основана на рекомендациях, соответствующих принципам доказательной медицины.

Лечение первичного эпизода (поражение кожи и слизистых, генитальный герпес): ацикловир 400 мг 3 раза в день, или валацикловир 1000 мг 2 раза в день, или фамцикловир 500 мг 2 раза в день внутрь. Длительность лечения при первичном генитальном герпесе - 7-14 дней. При применении валацикловира показана существенно лучшая по сравнению с ацикловиром приверженность пациентов к лечению. Возможно применение лекарственных средств местного действия (на кожу и слизистые): 5% крем ацикловира 5 раз в день в течение 5-10 дней. Местное лечение в качестве монотерапии малоэффективно, необходимо сочетание с пероральным приемом аналогов нуклеозидов.

При тяжелом течении острой инфекции возможно парентеральное введение ацикловира в дозе по 5 мг/кг внутривенно каждые 8 ч в течение всего курса лечения (7-10 дней) или до начала регресса поражений с переходом на пероральный прием ацикловира по 400 мг 3 раза в день, или валацикловира по 1000 мг 2 раза в день, или фамцикловира по 500 мг 2 раза в день до полного заживления высыпаний. Эффективен фоскарнет^ρ по 60 мг/кг внутривенно каждые 12 ч.

Лечение пароректального герпеса: валацикловир по 1000 мг 3 раза в день, или фамцикловир по 500 мг 3 раза в день или ацикловир по 400 мг 5 раз в день в течение 10 дней.

Лечение рецидивов герпетической инфекции: ацикловир по 400 мг 3 раза в день, или валацикловир по 500 мг 2 раза в день, или фамцикловир по 500 мг 2 раза в день внутрь. Длительность приема препаратов - 5 дней, возможно удлинение курса до 7-10 дней. Возможна короткая пульс-терапия: ацикловир по 800 мг 2 раза в день 3 дня, или валацикловир по 1000 мг 2 раза в сутки 3 дня, или фамцикловир по 1000 мг 2 раза в день 1 день внутрь. Лечение начинают как можно раньше, в период продромы при первых симптомах - предвестниках рецидива инфекции.

Если пациенту известны факторы, способствующие возникновению у него рецидивов герпетической инфекции, то возможно предупредить или хотя бы облегчить рецидив заболевания путем применения упреждающей терапии аналогами нуклеозидов с началом приема за 3 дня до возможного рецидива инфекции и продолжением лечения все время действия фактора риска. Рекомендованы следующие терапевтические схемы: ацикловир по 400 мг 3 раза в день или валацикловир по 500 мг 2 раза в день, или фамцикловир по 500 мг 2 раза в день внутрь. В последние годы предлагают методики курсов прерывистой супрессивной терапии, когда препараты назначают для предотвращения развития клинических симптомов на определенный период (отпуск, сдача экзаменов и т.п.). Отметим, что все перечисленные терапевтические подходы облегчают течение рецидива генитального герпеса и в ряде случаев предотвращают его появление, но не влияют на рецидивирующий характер течения болезни, не урежают частоту рецидивов.

Профилактика рецидивов герпетической инфекции. В случаях развития у больного 6 эпизодов и более ВПГ-инфекции в течение года, выраженном дискомфорте при рецидивах, существенно сниженном качестве жизни пациента в связи с рецидивами заболевания или с целью предупреждения передачи вируса неинфицированному партнеру показана постоянная супрессивная терапия, которая с точки зрения доказательной медицины является единственно эффективной для снижения частоты или прекращения рецидивов инфекции. Рекомендуемые схемы супрессивной терапии: валацикловир по 500 мг 1 раз в день, или фам-цикловир по 250 мг 2 раза в день, или ацикловир по 400 мг 2 раза в день внутрь. Длительность терапии - не менее 12 мес. Использование валацикловира в дозе по 500 мг 1 раз в день достоверно предотвращает развитие рецидивов в сравнении с плацебо, но если число рецидивов превышает 10 в год, то более эффективным является назначение валацикловира в дозе по 1000 мг 1 раз в день или по 500 мг 2 раза в день. Супрессивная ежедневная длительная терапия в 80% случаев предотвращает рецидив герпеса, и хотя после прекращения лечения через год частота и характер рецидивов могут стать прежними, у ряда пациентов удается достичь длительной (в течение нескольких лет) ремиссии. Исследование, проведенное в США, продемонстрировало уменьшение на фоне супрессивной терапии числа лиц, у которых выделялся ВПГ-2, что позволило сделать заключение о снижении уровня передачи вируса половым путем на 75%. Профилактический прием валацикловира (по 500 мг 2 раза в день) пациентами с сочетанной инфекцией ВПГ и ВИЧ снижает риск передачи ВПГ половым партнерам на 50%, но не защищает от заражения ВИЧ.

Лечение герпетического кератита поверхностной формы: местнo - 3% мазь ацикловира 2 раза в день с интервалом 12 ч в сочетании с интерфероном альфа-2b + дифенгидраминoм (Офтальмoферoнoм ^♠) (глазные капли) по 1-2 капли 4 раза в день; возможно назначение пoлиаденилoвoй кислоты + пoлиуридилoвoй кислоты (Пoлудана^♠): капли (развести до 5 мл) по 1-2 капли 5-6 раз в день; внутрь: ацикловир по 400 мг 5 раз в день, или валацикловир по 1 г 2 раза в день, или фамцикловир по 500 мг 3 раза в день в течение 14-21 дня. Глубокая форма: местнo - трифлуридин^ρ (1% раствор) по 1 капле каждые 2 ч до 9 раз в сутки не более 21 дня или 3% мазь ацикловира 2-5 раз в день; возможно назначение Полудана^♠ в виде инъекций с прoкаинoм (Новокаином^♠) по 1 мл парабульбар-нo или под конъюнктиву через день или ежедневно; внутрь: ациклoвир по 400 мг 5 раз в день, или валацикловир по 1 г 2 раза в день, или фамцикловир по 500 мг 3 раза в день. Длительность терапии составляет 14-21 день.

В случае герпесвирусного поражения внутренних органов (пневмония, эзофа-гит, гепатит) лечение проводят с применением внутривенного ацикловира в дозе по 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 14-21 дня или с применением ациклoвира в дозе по 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч не менее 7 дней (или до момента клинического улучшения) с переходом на прием валацикловира в дозе по 1000 мг 2 раза в день. Общая длительность терапии - не менее 14 дней. При развитии энцефалита используют только ацикловир для парентерального введения в дозе по 10-15 мг/кг каждые 8 ч в течение 14-21 день, или фoскарнет^ρ по 60 мг/кг внутривенно каждые 12 ч 21 день.

Ведение беременныхс генитальным герпесом. При планировании беременности у женщин с частыми рецидивами генитальнoгo герпеса в качестве прoфилактической терапии рекомендуют назначение противогерпетических препаратов на 3-4 мес до зачатия.

В случае рецидива генитального герпеса в I триместре беременности проводят наблюдение и местное лечение. При рецидиве генитального герпеса после 14-й недели беременности возможно назначение ацикловира в дозе по 400 мг 3 раза в день 5 дней, после 22-й недели беременности - валацикловира (по 500 мг 2 раза в день) или других противогерпетических препаратов. При наличии показаний, указанных выше, на 32-34-й неделе беременности проводят исследование соскоба из цервикального канала на наличие ДНК ВПГ-1, 2. При положительном результате назначают ацикловир (по 400 мг 3 раза в день) или валацикловир (по 500 мг 2 раза в день) на срок 10-14 дней.

В случае часто рецидивирующего генитального герпеса во время беременности или возникновения рецидива на сроке беременности 36 нед и более обязательно назначение одного из противогерпетических препаратов в лечебных дозах на весь период до момента родов. При развитии первичного генитального герпеса за месяц до родов или рецидива заболевания за несколько дней до родов назначают ацикловир или его аналоги и проводят кесарево сечение.

Лечение младенцев с манифестной ВПГ-инфекцией следует проводить ацикловиром на протяжении не менее 10 дней (в большинстве случаев 14-21 день) в дозе по 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч. При поражении ЦНС возможно применение ацикловира в высокой дозе (по 60 мг/кг в сутки внутривенно) в течение 21 дня. При подозрении на наличие у ребенка неонатального герпеса этиотропная терапия назначается незамедлительно.

Профилактика передачи вирусов простого герпеса. Все пациенты с ИППП должны знать правила безопасного полового поведения: они должны быть предупреждены о возможности заражения вирусами простого герпеса при любых формах половых контактов, в том числе развитии аногенитального герпеса, вызванного ВПГ-1, при оральных половых сношениях. Использование презервативов снижает риск передачи ВПГ-2 на 50%. На эффективность этого метода влияет правильное использование презерватива, локализация высыпаний, особенности половой жизни (оральные половые сношения).

Показано, что на фоне супрессивной терапии валацикловиром в дозе по 500 мг в день риск передачи ВПГ восприимчивым партнерам от партнеров, имеющих клинические проявления генитального герпеса, снижается на 75%.

Схема профилактики заражения ВПГ-2 здорового партнера: валацикло-вир по 500 мг в день в течение 12 мес при регулярных половых контактах; при нерегулярных половых контактах - прием препарата за 3 дня до предполагаемого полового контакта.

Первичная инфекция (ветряная оспа) у взрослых: валацикловир по 1000 мг 3 раза в день, или фамцикловир по 500 мг 3 раза в день, или ацикловир по 800 мг 5 раз в день внутрь в течение 5-7 дней. При тяжелом течении: ацикловир по 10-15 мг/кг внутривенно каждые 8 ч 7-10 дней до нормализации температуры тела, далее валацикловир по 1000 мг 3 раза в день или фамцикловир по 500 мг 3 раза в день внутрь.

Опоясывающий лишай. Основные терапевтические режимы: валацикловир по 1000 мг 3 раза в день или фамцикловир по 500 мг 3 раза в день внутрь. Альтернативный режим: ацикловир по 800 мг 5 раз в день внутрь или бривудин^ρ по 125 мг 1 раз в 7 дней (не зарегистрирован в РФ). Длительность терапии - 7-10 дней или не менее 5-7 дней от момента последних высыпаний. При медленном заживлении высыпаний рекомендован более длительный курс терапии. Поддерживающую терапию не проводят. Ряд специалистов рекомендуют назначать кортикостероиды для предупреждения постгерпетической невралгии.

Диссеминированное поражение ВВЗ кожи, внутренних органов, ЦНС: ацикловир по 10-15 мг/кг внутривенно каждые 8 ч 14-21 дня или ацикловир по 10-15 мг/кг внутривенно каждые 8 ч до клинического улучшения, далее валацикловир по 1000 мг 3 раза в день, или фамцикловир по 500 мг 3 раза в день, или ацикловир по 800 мг 5 раз в день внутрь до заживления высыпаний.

Поражение органов зрения (кератит в сочетании и иридoциклитoм, ретинит, острый ретинальный некроз, неврит зрительного нерва): ациклoвир по 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч не менее 14-21 дня или ациклoвир по 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч в течение 10-14 дней с переходом на прием валациклoвира внутрь по 1 г 3 раза в день в течение 6 нед.

Прогрессирующий некроз наружного слоя сетчатки: ациклoвир по 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч в сочетании с ганцикловиром по 5 мг/кг внутривенно каждые 12 ч, дополнительно инъекции в стекловидное тело ганцикловира (2 мг в 0,05 мл) (не зарегистрирован Минздравом России). Местно (кератит): 3% мазь глазная ацикловира 5 раз в день с интервалом 4 ч. При наличии некрозов сетчатки у больных с количеством CD4-лимфоцитов >100 клеток/мкл назначают ацикловир для внутривенного введения; при содержании CD4-лимфоцитов <100 клеток/мкл необходимо проводить комбинированную парентеральную терапию ацикловиром и ганцикловиром.

В последние годы были осуществлены рандомизированные клинические исследования по эффективности противогерпетических препаратов у больных опоясывающим лишаем. Согласно полученным результатам, назначение валацикловира или фамцикловира уменьшает продолжительность периода вирусовыделения, уменьшает образование новых очагов, ускоряет разрешение сыпи, уменьшает интенсивнoсть и длительность острой боли при опоясывающем лишае, сокращает прoдoлжительность и частоту болевого синдрома до 38 дней при назначении валацикловира по сравнению с 52 днями при ацикловире и 119 днями при использовании плацебо. Побочные эффекты (тошнота, головная боль) при назначении валацикловира или фамциклoвира имели место в 10-20 случаях. Характер побочных эффектов после приема ацикловира или его аналогов сопоставим с таковым при приеме плацебо. Ни одно из проведенных исследований по оценке эффективности супрессивной терапии не показало, что она способна вызывать серьезные побочные реакции.

Раннее начало этиотропного лечения опоясывающего лишая принципиально. Лечение следует начинать в течение первых 4 дней появления высыпаний или в период новых высыпаний. Назначение ацикловира или его аналогов в ранние сроки заболевания облегчает его течение (предупреждает образование новых элементов сыпи, ускоряет образование корок, снижает интенсивность болей в острой фазе, оказывает иммуностимулирующее действие), снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, уменьшает (на 30%) частоту развития постгерпетической невралгии тройничного нерва.

Тактика ведения беременных, страдающих ветряной оспой. В случае развития ветряной оспы в I триместре беременности следует обсудить вопрос о ее прерывании. При ветряной оспе в более поздние сроки беременности проводят наблюдение за состоянием женщины, при тяжелом течении инфекции или развитии пневмонии назначают ациклoвир в дозе по 10-15 мг/кг каждые 8 ч в течение 7-10 дней или 48 ч после последнего высыпания. При отсутствии данных о патолoгии плода (проведение УЗИ) беременность не прерывают. При беременности ацикловир назначают в случае высокого риска внутриутробного инфицирования плода для профилактики перинатальной герпесвирусной инфекции. В первые 4 дня от момента первых герпетических высыпаний у женщины возможно применение специфического иммуноглобулина. Новорожденного с ветряной оспой необходимо строго изолировать, и снимать карантин только после покрытия поражений корочками. При внезапном проявлении симптомов ветряной оспы у ребенка в возрасте 5-10 дней показана терапия ациклoвирoм (по 30 мг/кг в сутки). Детям младше 2 лет назначают половину дозы, рекомендованной для взрослых. Детям старше 2 лет ацикловир назначают в стандартных дозах.

Профилактика ВВЗ-инфекции проводится в том случае, если у пациента (в частнoсти, беременной) не имеется указаний в анамнезе на заболевание ветряной оспой или опоясывающим лишаем, отсутствуют в крови антитела к ВВЗ, но был контакт с больным ветряной оспой. Профилактику необходимо начать в течение 96 ч после контакта (предпочтительнее в течение 48 ч). Профилактику проводят специфическим к ВВЗ иммуноглобулином согласно инструкции по применению препарата: 125 ед./10 кг массы тела (минимальная доза - 125 ед., максимальная - 625 ед.). Иммунитет сохраняется 3-4 нед, возможно повторное введение препарата через 3 нед.

При отсутствии антител класса IgG к ВВЗ показана вакцинация: вакцина для профилактики ветряной оспы [Варилрикс (Вакцина против ветряной оспы живая аттенуирoванная)^♠], 2 раза с интервалом 6 нед. Через 72 ч после вакцинации титр антител протективный. Вакцинация может быть плановой и экстренной. Беременность является противопоказанием.

Лечение болевого синдрома при ВВЗ-инфекции [невралгический синдром (невралгия) с переходом в невропатию]:

Незначительные боли:

Умеренная длительная боль:

Сильный стойкий болевой синдром

Наркотические анальгетики:

Возможно применение сочетанной терапии антидепрессантами и нейролептиками: амитриптилин 50-75 мг в день в комбинации с перфеназином (Этаперазином^♠) по 4 мг 3 раза в день, или левомепромазином (Тизерцином^♠) по 25 мг 2 раза в день, или флуфеназином по 1 мг 3 раза в день внутрь.

Волосатая лейкоплакия языка. Хотя на фоне АРТ эти поражения, как правило, исчезают, некоторые авторы рекомендуют назначение противогерпетических препаратов: валацикловир по 1000 мг 3 раза в день, или фамцикловир по 500 мг 3 раза в день, или ацикловир по 800 мг 5 раз в день внутрь. Длительность терапии - 14-21 день. Альтернативная терапия: ганцикловир по 5 мг/кг внутривенно 2 раза в день каждые 12 ч или валганцикловир по 900 мг 2 раза в день внутрь. Длительность терапии - 14-21 день.

При лечении внезапной экзантемы применяют симптоматическую терапию: жаропонижающие средства, при наличии судорог - седативные средства.

Исследований, доказывающих эффективность ацикловира и его аналогов, фоскарнета^ρ,ганцикловира, цидофовира^ρ для лечения клинически выраженных заболеваний, вызванных ВГЧ-6 или ВГЧ-7, не проводили. В то же время при развитии манифестных форм данных инфекций, пневмонии, гепатита, поражения ЦНС следует проводить терапию противогерпетическими препаратами в максимальных разрешенных дозах, применять ацикловир для внутривенного введения или антицитомегаловирусные лекарственные средства (ганцикловир, валганцикловир, цидофовир^ρ и др.). Лечебный курс ганцикловира: 5 мг/кг 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом (10 мг/кг в сутки); или валганцикловира: по 900 мг 2 раза в сутки во время еды 14-28 дней и более до исчезновения симптомов заболевания и снижения концентрации ДНК вирусов в крови. Цидофовир^ρ (не зарегистрирован Минздравом России) у взрослых применяют в виде внутривенных инфузий в течение 1-2 ч. Начальная доза - 5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 2 нед. Поддерживающая доза - 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. Препарат нефротоксичен.

Наиболее частыми побочными явлениями при терапии ацикловиром являются раздражение и воспаление в местах инъекций при парентеральном введении; тошнота, диарея при пероральном приеме. Редко имеет место токсическое действие на ЦНС (энцефалопатия, дезориентация, судороги), нейтропения, анемия, гипотензия, сыпь, зуд, ренальная недостаточность у того, кто ранее имел патологию почек. При повышении уровня креатинина в крови дозы ацикловира уменьшаются. Если не получен клинический ответ на противовирусную терапию через 7-10 дней и нет возможности выполнить забор клинического материала для определения чувствительности штаммов ВПГ к ацикловиру, назначают ацикловир в более высоких дозах (по 12-15 мг/кг внутривенно каждые 8 ч) или применяют фамцикловир, а также фоскарнет^ρ. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции чаще наблюдается рефрактерность к терапии и чаще встречается резистентность вируса к ацикловиру.

Только комплексный подход в виде ранней диагностики, своевременного этио-тропного лечения, упреждающей и супрессивной терапии и профилактики обеспечит значимое снижение частоты болезней, вызванных вирусами герпеса человека у больных с ВИЧ-инфекцией.

В.И. Шахгильдян

ЦМВИ является нежеланным спутником многих патологических состояний человека, который, еще не родившись, может пострадать от ЦМВ, иметь нарушение физического и психического развития в младшем возрасте из-за внутриутробной встречи с ним, а во взрослом состоянии при иммунологически трудной ситуации страдать тяжелым генерализованным заболеванием вследствие новой встречи с вирусом или его пробуждения после мнимого сна.

ЦМВИ человека - хроническая антропонозная болезнь вирусной этиологии, характеризующаяся многообразием форм патологического процесса - от латентной инфекции до клинически выраженного генерализованного заболевания.

В25 Цитoмегалoвирусная болезнь.

B27.1 Цитoмегалoвирусный мoнoнуклеoз.

Р35.1 Врожденная цитомегаловирусная инфекция.

B20.2 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями цитомегаловирусного заболевания.

В классификации вирусов возбудитель ЦМВИ под видовым названием Cytomegalovirus hominis отнесен к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae, роду Cytomegalovirus. Особенности ЦМВ состоят в крупном ДНК-геноме, невысокой цитопатогенности в культуре клеток, медленной репликации, низкой вирулентности. Вирус инактивируется при температуре +56 °С, длительно сохраняется при комнатной температуре, быстро теряет инфекционность при замoраживании до -20 °С. ЦМВ слабо чувствителен к действию интерферона, не восприимчив к антибиотикам. В международных каталогах зарегистрировано 3 штамма ЦМВ - AD 169, Davis и Kerr, этиологическое значение для человека имеют все три. От одного человека может быть выделено несколько штаммов вируса.

Решающее условие для развития антенатальной ЦМВИ - виремия у матери вследствие первичного или повторного заражения вирусом или его реактивации. Наличие вируса в крови ведет к инфицированию плаценты, ее поражению и заражению плода с возможными последствиями в виде пороков и задержки внутриутробного развития, патологического процесса с поражением внутренних органов, в первую очередь ЦНС. Интранатальное заражение вирусом происходит при прохождении плода через инфицированные родовые пути за счет аспирации содержащих ЦМВ околоплодных вод и/или секретов родовых путей либо через поврежденные кожные покровы и также может приводить к развитию клинически выраженного заболевания.

При постнатальной ЦМВИ входными воротами для возбудителя служат слизистые оболочки ротоглотки, дыхательной системы, пищеварительного и генитального трактов. После преодоления вирусом входных ворот и его локального размножения наступает кратковременная виремия, моноциты и лимфоциты переносят вирус к различным органам. Несмотря на клеточный и гуморальный ответ, ЦМВ индуцирует хроническую латентную инфекцию. Резервуаром вирусных частиц выступают моноциты, лимфоциты, эндотелиальные и эпителиальные клетки. В дальнейшем при незначительной иммуносупрессии возможна «локальная» активизация ЦМВ с выделением вируса из носоглотки или урогенитального тракта. При наличии глубоких нарушений иммунитета (в частности, вследствие ВИЧ-инфекции) и наследственной предрасположенности к данной патологии происходят возобновление репликации вируса, виремия, диссеминация возбудителя, развитие клинически выраженного заболевания. Активность вирусной репликации, риск манифестации ЦМВИ, тяжесть ее течения во многом определяет глубина иммуносупрессии, прежде всего уровень снижения количества CD4⁺-лимфoцитoв. С ЦМВИ связан широкий спектр органных поражений: легких, пищеварительного тракта, надпочечников, почек, головного и спинного мозга, сетчатки глаза. При ЦМВИ у больных с ВИЧ-инфекцией при посмертных исследованиях выявляют фибрoателектаз легких, иногда с кистами и инкапсулированными абсцессами; эрозивно-язвенное поражение пищевода с выраженным фиброзом подслизистого слоя, толстой кишки, реже желудка и тонкой кишки; массивное, часто двустороннее некротическое поражение надпочечников; энцефаловентрикулит с преимущественным поражением стенок желудочков и близлежащих структур головного мозга, некротическое поражение спинного мозга, сетчатки глаза. Специфичность морфологической картины при ЦМВИ определяют крупные цитомегалоклетки (ЦМК), лимфогистиоцитарные инфильтраты, а также продуктивно-инфильтративные панваскулиты с цитомегалическим превращением клеток всех оболочек мелких артерий и вен с исходом в склерозирование. Подобное поражение сосудов служит основой для тромбообразова-ния, приводит к хронической ишемии, на фоне которой развиваются деструктивные изменения, сегментарные некрозы и язвы, выраженный фиброз. Распространенный фиброз - особенность ЦМВ-поражения органа. У большинства больных патологический процесс, связанный с ЦМВ, носит генерализованный характер.

Цитомегалия - широко распространенная инфекция. Доля серопозитивных лиц среди взрослого населения России составляет в разных возрастных группах 50-90%. В экономически развитых странах Европы 60% лиц старше 35 лет серoпозитивны к ЦМВ. В США 50-85% лиц в возрасте 40 лет имеют антитела к ЦМВ, в странах Азии и Африки, в развивающихся странах этот показатель может достигать 90-100%.

За последние 5 лет сведения о заболеваемости ЦМВИ среди детей и взрослых в РФ в государственных отчетных документах не приводят. Согласно данным Госсанэпиднадзора Москвы, заболеваемость ЦМВИ в 2010 г. составила 1,42 случая на 100 тыс. населения, причем у детей в возрасте до 14 лет этот показатель был равен 6,53, а среди взрослых - 0,57 на 100 тыс. По данным Роспотребнадзора, в РФ в 2010 г. по сравнению с 2009 г. заболеваемость ЦМВИ возросла на 30,5%

Наличие в крови специфических антител в абсолютном большинстве случаев означает присутствие в организме самого вируса в состоянии латентного носительства с периодическим выделением в окружающую среду. У 20-30% здоровых беременных ЦМВ присутствует в слюне, 3-10% - в моче, 5-20% - в цервикальном канале или вагинальном секрете. Вирус обнаруживают в грудном молоке 20-60% серопозитивных матерей. Установлено частое и длительное присутствие ЦМВ в сперме: около 30% мужчин, практикующих секс с мужчинами, и 15% мужчин, вступающих в брак, имеют вирус в сперме. Кровь около 1% доноров содержит ЦМВ.

Источник инфекции - человек. Заражение вирусом происходит контактно-бытовым путем с аспирационным механизмом передачи возбудителя через слюну при близких контактах (поцелуи, использование одной посуды, предметов быта), а также половым путем. Критическим периодом заражения ЦМВ взрослого человека является возраст 16-30 лет. При обследовании доноров и медицинских работников установлено, что у лиц молодого возраста частота сероконверсии (появление в крови анти-ЦМВ IgG при их отсутствии ранее) составляет около 2% в год. Возможен парентеральный путь инфицирования при переливании цельной крови и ее компонентов, содержащих лейкоциты, что приводит к передаче вируса с частотой 0,14-10 на 100 доз. Риск инфицирования ЦМВ с каждой гемотранс-фузией возрастает на 5-12%. Велика опасность заражения и развития тяжелого заболевания при повторных переливаниях крови от серопозитивных доноров новорожденным, особенно недоношенным или взрослому человеку с ослабленной иммунной системой.

ЦМВИ - классическая врожденная инфекция, частота ее среди новорожденных составляет 0,2-2,5%. Частота врожденной ЦМВИ в случае инфицирования матери ВИЧ возрастает и достигает 7-9%. В США с населением 315 млн человек ежегодно рождается 20 000-40 000 инфицированных ЦМВ детей. Источником внутриутробного инфицирования является мать, у которой развивается активная ЦМВИ вследствие первичного или повторного заражения вирусом, его реактивации на фоне иммунологической дисфункции, гормональных изменений. Заражение плода происходит трансплацентарно гематогенным путем. Наибольший риск для него представляет первичная инфекция на ранних сроках беременности. Согласно нескольким европейским исследованиям, 43-51% беременных серонегативны в отношении ЦМВ, у 0,6-1,4% из них диагностируют острую ЦМВИ. В среднем у 2% (0,7-4%) женщин во время беременности происходит первичное инфицирование, при этом примерно в 40% (24-75%) случаев инфекция передается плоду. Вероятность заражения плода наименьшая в первые два триместра беременности и увеличивается к ее окончанию. При первичной ЦМВИ риск передачи вируса от матери к ребенку составляет 17% в случае острой ЦМВИ у женщины от 1 до 10 нед до наступления беременности, 35% - при заражении от 1 до 5 нед после наступления беременности и, наконец, 30, 38 и 72% при развитии острой ЦМВИ в I, II и III триместрах соответственно. При реинфекции или реактивации вируса, возникающих у 2-20% матерей, риск заражения ребенка значительно ниже и составляет от 0,2-2 до 20% случаев, но, учитывая, что число беременных с вторичной активной ЦМВИ существенно больше, чем с острой, значительное число (30-70%) новорожденных оказываются антенатально инфицированы ЦМВ при наличии у матери антител к ЦМВ до беременности. Интранатальное инфицирование ребенка с присутствием ЦМВ в генитальном тракте у беременных происходит в 50-57% случаев.

Основной путь заражения ребенка в возрасте до года - передача вируса через грудное молоко. ДНК ЦМВ обнаруживают в молоке до 60% серопозитивных матерей. ЦМВ выделяется с грудным молоком в первые 2-12 нед лактации. Дети серопозитивных матерей, находящиеся на грудном вскармливании более 1 мес, становятся инфицированными в 40-76% случаев в течение первого года жизни.

Клинически выраженная ЦМВИ - одно из серьезных инфекционных осложнений при трансплантации органов. Пересадка органа от серопозиивного донора серонегативному реципиенту практически всегда приводит к развитию ЦМВ-болезни. Манифестная ЦМВИ - одна из самых частых и тяжелых вторичных инфекций в трансплантологии. ЦМВИ обостряет процессы, приводящие к реакции отторжения трансплантата, значительно увеличивая риск его гибели.

ЦМВ обусловливает тяжелые осложнения при проведении химиотерапии острых лейкозов и трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами. Группой наибольшего риска по развитию этого осложнения среди гематологических больных являются реципиенты трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток, особенно от серонегативных доноров. ЦМВ-болезнь является тяжелым осложнением у иммуносупрессивных больных при проведении химиотерпии НХЛ.

Описаны случаи летальных исходов, связанные с ЦМВИ, у больных лучевой болезнью, пациентов, длительно принимающих кортикостероидную, туберкуло-статическую терапию, перенесших ожоговую травму. ЦМВ может быть причиной посттрансфузионных гепатитов. Предполагается роль ЦМВ как одного из кофакторов в развитии хронических диссеминированных заболеваний легких (в частности, фиброзирующего альвеолита), криоглобулинемии, опухолевых процессов (аденокарциномы предстательной железы, аденокарциномы толстой кишки, РШМ), атеросклероза, детского церебрального паралича, эпилепсии, синдрома Гийена-Барре, синдрома хронической усталости, аутизма. ЦМВ - возможный кофактор развития аутоиммунных патологий: тиреоидита, антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным невынашиванием беременности, аутоиммунного миокардита, увеита, синдрома Шенгрена, первичных и вторичных системных васкулитов, болезни Крона.

Манифестная ЦМВИ занимает одно из первых мест в структуре оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов. В международных классификациях ВИЧ-инфекции «цитомегаловирусное поражение органов (за исключением или помимо печени, селезенки, лимфатических узлов) у больного старше 1 мес» включено в перечень 24 точно диагностирующих СПИД заболеваний. Данная патология имеет место у 20-40% больных на стадии СПИДа, не получающих АРТ, и в 3-7% случаев при ее назначении. Согласно нашим наблюдениям, манифестная ЦМВИ диагностирована у 669 (16,1%) из 4145 больных с ВИЧ-инфекцией на стадии СПИДа, госпитализированных в КИБ № 2 ДЗ Москвы. Среди умерших больных с ВИЧ-инфекцией ЦМВ-поражение внутренних органов доказано в 11,4%. ЦМВИ может способствовать увеличению частоты или более тяжелому течению других вторичных заболеваний (ПП, атипичного микобакте-риoза, ТБ). Активная репликация ЦМВ у ВИЧ-инфицированных детей ассoцииру-ется с более быстрой прогрессией ВИЧ-инфекции и более высокой вероятностью летального исхода. Факторами риска для развития ЦМВ-болезни у больных с ВИЧ-инфекцией является низкое количество CD4⁺-лимфoцитoв в крови (<100 клеток/мкл) и количество в крови РНК ВИЧ >100 000 копий/мл.

ВНУТРИУТРОБНАЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Ребенку, мать которого инфицирована ВИЧ, угрожает заражение не только этим вирусом, но также и другими возбудителями, передающиеся внутриутробно. Первичное заражение ЦМВ матери в первые 20 нед беременности может привести к самопроизвольному выкидышу, внутриутробной гибели плода, мертворождению, грубым врожденным порокам, которые в большинстве случаев несовместимы с жизнью. При заражении вирусом в более поздние сроки беременности формирования пороков развития не происходит, но возможно тяжелое поражение различных органов ребенка. Клинически выраженная форма болезни развивается у 5-30% антенатально инфицированных новорожденных. Для врожденной ЦМВИ характерны гепатоспленомегалия, стойкая желтуха (20-25% случаев), петехиальная сыпь. Младенцы, инфицированные ЦМВ в период внутриутробного развития, часто рождаются недоношенными, с синдромом задержки роста плода (низкая и экстремально низкая масса тела, гестационным возрастом менее 32 нед), признаками внутриутробной гипоксии, низкой оценкой состояния по шкале Апгар. При лабораторных исследованиях отмечают повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (>80 ЕД/л), выраженную тромбоцитопению (<100 000 клеток/мкл) (15-20% случаев), повышение концентрации связанного билирубина в крови (>25,7-34,2 мкмоль/л, или >10-20% уровня общего сыворочного билирубина), повышенный гемолиз эритроцитов, возможны лейкопения, нейтропения. В 70-80% случаев врожденной ЦМВИ дети имеют более одного из трех симптомов: низкая масса тела при рождении, желтуха, тромбоцитопения. Для антенатального заражения ЦМВ характерно поражение ЦНС. ЦМВ в условиях широкой вакцинации против кори является основным этиологическим фактором врожденной патологии нервной системы. У ребенка выявляют микроцефалию, реже - гидроцефалию, вентрикуломегалию, интравентрикулярные спайки, кистозные изменения, очаги кальцификации или кровоизлияния в перивентрикулярной зоне мозга. Могут иметь место сонливость или гипотония, слабый сосательный рефлекс, судорожный синдром. Патологию ЦНС у новорожденного диагностируют в 30% случаев при первичном заражении матери в I триместре беременности. ЦМВИ - основная причина сенсорно-невральной потери слуха. Нарушение слуха возникает у 22-70% детей с врожденной манифестной ЦМВИ и почти всегда прогрессирует в дальнейшем. При врожденной клинически выраженной ЦМВИ возможны нарушения зрения: ретинит, рубцы на сетчатке глаза, атрофия зрительного нерва, врожденная катаракта. Могут иметь место интерстициальная пневмония, некротический энтероколит, фиброз, поликистоз поджелудочной железы, очаговый интерстициальный нефрит, хронический сиалоаденит с развитием сиалофиброза. Заражение ЦМВ в период внутриутробного развития - одна из причин «септического» заболевания: гепатоспленомегалия, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, повышение активности аминотрансфераз, генерализованное поражение органов с развитием шока, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и смерти ребенка. Около 20-30% детей с манифестной врожденной ЦМВИ умирают. Инфицирование ЦМВ плода во второй половине беременности может не приводить к клинически выраженной патологии при рождении, но быть причиной развития заболевания в первые недели и месяцы жизни ребенка. Наличие ДНК вируса в крови в период от момента рождения до 3 мес жизни ребенка является фактором риска развития неврологической патологии (прогрессивной тугоухости, хориоретинита, микроцефалии, очаговых двигательных нарушений, гипотонии, судорожного синдрома).

У 40-90% выживших новорожденных с манифестной ЦМВИ определяют отдаленные неврологические последствия в виде задержки психомоторного, умственного развития, сенсорно-невральной глухоты или двустороннего снижения слуха, судорог, парезов/параличей, снижения зрения. Врожденная ЦМВИ ассоциируется с нейросенсорной инвалидностью. В 25-40% случаев дети имеют умственные недостатки, проявляющиеся в более старшем возрасте: когнитивные нарушения, низкую обучаемость в школе, неспособность к чтению, гиперактивность в сочетании с невозможностью сосредоточиться, поведенческие проблемы.

Не только клинически выраженная, но в 5-15% случаях бессимптомная антенатальная ЦМВИ приводит к формированию осложнений в виде значительного ухудшения слуха (5-23% случаев), снижения зрения, судорожных расстройств, задержки в физическом и умственном развитии (4-5%), нейросенсорных нарушений, сложностей при обучении. Предполагается роль ЦМВ в развитии детского церебрального паралича, отдельных форм аутизма и шизофрении.

Продолжительность инкубационного периода при ЦМВИ колеблется от 4 до 12 нед. При интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ клинические признаки болезни чаще возникают через 1-3 мес после родов. Характер течения заболевания во многом связан с особенностями преморбидного состояния новорожденного (зрелость, доношенность, перинатальные поражения, сопутствующие заболевания). Наиболее часто ЦМВИ проявляется поражением легких (2-10% зараженных детей), протекающим благоприятно при отсутствии отягощающих факторов. У недоношенных ослабленных детей с низким весом при рождении, зараженных ЦМВ во время родов или в первые дни жизни путем гемотрансфузий, уже к 3-5-й неделе жизни может развиться тяжелое генерализованное заболевание, проявлениями которого служат пневмония, гепатит с затяжной желтухой и холестазом, гепатоспленомегалия, нефропатии, поражение кишечного тракта, анемия, тромбоцитопения. Заболевание может носить длительный рецидивирующий характер. Максимальная летальность от ЦМВИ приходится на возраст 2-4 мес. Недавние исследования показали корреляцию между концентрацией ДНК ЦМВ и концентрацией РНК ВИЧ в крови. Наличие ДНК ЦМВ в крови было связано с меньшей выживаемостью матерей в течение 24 мес после родов. Риск смерти детей, матери которых имели ДНК ЦМВ в крови, в течение первых 24 мес жизни был в 4 раза выше, чем у остальных детей. Выявление ДНК ЦМВ в плазме ВИЧ-инфицированной беременной повышало риск смерти ВИЧ-инфицированных женщин и их детей в течение 2 лет после родов.

Первичное инфицирование ЦМВ иммунокомпетентных лиц обычно протекает бессимптомно и лишь в 5-10% случаев - в виде мононуклеозоподобного синдрома, к отличительным признакам которого относят высокую лихорадку, выраженный и длительный астенический синдром. В анализе крови выявляют относительный лимфоцитоз (>10% лимфоцитов - атипичные). Ангина и увеличение заднешейных, затылочных лимфатических узлов наблюдаются редко. Заражение вирусом путем гемотрансфузий или при трансплантации инфицированного органа серонегативному реципиенту может привести к развитию острого заболевания, включающего высокую лихорадку, астению, боли в горле, лимфаденопатию, миалгию, артралгию, нейтропению, тромбоцитопению, сыпь (редко), интерстициальную пневмонию, гепатит, нефрит, миокардит. При отсутствии выраженных иммунологических нарушений острая ЦМВИ переходит в латентную с пожизненным присутствием вируса в организме человека. Развитие иммуносупрессии, в частности связанной с ВИЧ-инфекцией, ведет к возобновлению репликации ЦМВ, появлению вируса в крови и манифестации заболевания. Повторное попадание вируса в организм человека на фоне иммунодефицитного состояния также может послужить причиной виремии и развития клинически выраженной ЦМВИ. При реинфекции манифестация ЦМВИ происходит чаще и протекает тяжелее, чем при реактивации вируса.

Для ЦМВ-болезни у больных с ВИЧ-инфекцией характерно постепенное развитие заболевания в течение нескольких недель, появление симптомов-предвестников в виде быстрой утомляемости, слабости, потери аппетита, значительного снижения массы тела, длительной волнообразной лихорадки неправильного типа с подъемами температуры тела выше 38,5 °С. Данный комплекс симптомов носит название «ЦМВ-ассоциированный синдром». С ЦМВИ связан широкий спектр органных поражений. По нашим данным, частота поражения легких при ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных больных составила 70% (12% - среди поражений легких на стадии СПИДа), сетчатки - 45% (95% - среди поражений органов зрения), надпочечников - 60% (90% - адреналитов), ЖКТ - 39%, пищевода - 13% (10% - среди больных эзофагитом), печени - 13% (25% - среди гепатитов, не связанных с ГВ или ГС), головного мозга - 16% (2% - среди поражений ЦНС), спинного мозга - 8%, корешков спинных нервов - 20%. Летальность у стационарных больных с ВИЧ-инфекцией, страдающих ЦМВИ, составила 25%.

При манифестации инфекции одними из первых поражаются легкие. К указанным общим симптомам присоединяется постепенно усиливающийся сухой или со скудной мокротой кашель. Патологические изменения в легких при физикальном и рентгенологическом исследовании ограничиваются незначительным усилением легочного рисунка, снижением прозрачности легочных полей в виде «матового стекла». В дальнейшем состояние пациентов значительно ухудшается: симптомы интоксикации выраженные, пики повышения температуры тела до 39-40 °С, крайне выраженная слабость, анорексия, умеренная потливость, похудание. Отличительный клинический симптомом ЦМВ-пневмонии - сильный приступообразный сухой или малопродуктивный коклюшеподобный кашель. Один из ранних признаков болезни - одышка инспираторного или смешанного характера, умеренная (в отличие от ПП), вначале появляющаяся только при физической нагрузке, а затем - и в покое. Аускультативная картина невыразительна: везикулярное или жесткое дыхание с ослаблением в нижних отделах, рассеянные крепитирующие хрипы в средних и нижних отделах легких. При спирографии, помимо снижения жизненной емкости и общего объема легких, выявляется гипервентиляция (увеличение минутного объема легких) без признаков нарушения внутрибронхиальной проходимости. Имеют место лабораторные признаки гипоксии со снижением парциального давления кислорода в артериальной крови до 75 мм рт.ст. и менее. Гипоксемия часто предшествует клиническим симптомам и рентгенологическим изменениям. Изменения лабораторных показателей также включают тромбоцитопению, анемию, лейкопению, лимфоцитоз.

В период разгара болезни на обзорных рентгенограммах грудной клетки - деформированный, усиленный за счет сосудистого и бронхоальвеолярного компонента легочный рисунок, на фоне которого определяют двусторонние полиморфные мелкоочаговые и инфильтративные тени, расположенные преимущественно в средних и нижних отделах легких. Также характерна сетчатая перестройка, ячеистость легочного рисунка («сотовые» легкие), формирование ограниченного затемнения, плеврального выпота, дисковидных ателектазов, кистозных изменений, хронической каверны легкого. На КТ определяют изменения легочной ткани по типу «матового стекла», уплотнение легочной ткани, утолщение стенок бронхиол или бронхоэктазы, интерстициальную сетчатость без эмфиземы, наличие очаговых и мелкофокусных изменений.

Степень поражения легких у больных с ЦМВИ может варьировать от минимально выраженного интерстициального пневмонита до распространенного фиброзирующего бронхиолита и альвеолита с формированием двустороннего полисегментарного фиброза легких (рис. 18.38, 18.39, см. цв. вклейку). У больных с ВИЧ-инфекцией описано ЦМВ-поражение легких с формированием обширных участков деструкции и каверн.

Для ЦМВ-пневмонии характерно длительное рецидивирующее течение с постепенным нарастанием тяжести заболевания, но возможно и острое течение с быстрым ухудшением состояния больного, развитием симптомов дыхательной недостаточности, нарастающего респираторного дистресс-синдрома с высокой вероятностью летального исхода.

Часто ЦМВ-поражение легких является кофактором развития ПП, нетуберкулезного микобактериоза, грибковых и бактериальных пневмоний, ТБ легких (рис. 18.40).

Рис. 18.40. Цитомегаловирусная пневмония (рентгенограмма органов дыхания). Наблюдение авторов

ЦМВ - один из основных этиологических факторов язвенных дефектов пищеварительного тракта у больных с ВИЧ-инфекцией. Патологический процесс локализуется в пищеводе, толстой кишке, реже - в терминальном отделе тонкой кишки и желудке, описаны случаи поражения глотки, слизистой оболочки ротовой полости, языка. Типичные признаки ЦМВ-эзофагита: лихорадка, дисфагия, сильная боль за грудиной при прохождении пищевого комка, отсутствие эффекта от противогрибковой терапии, наличие неглубоких округлых обширных (диаметром несколько сантиметров) плоских овальных эрозий и язв в средних или дистальных отделах пищевода (рис. 18.41, см. цв. вклейку). Как причина эзофагита у ВИЧ-инфицированных больных ЦМВ занимает второе место после грибов рода Candida (15-20% всех язвенных дефектов слизистой оболочки пищевода). Для гастрита ЦМВ-этиологии характерно сочетание симптомов интоксикации и наличие острых или подострых язв в различных отделах желудка, формирование полиповидных образований с изъявлением в центре. Клиническая картина ЦМВ-колита или энтероколита включает значительное снижение массы тела, выраженную слабость, повышение температуры тела, расстройство стула, а также стойкие абдоминальные боли, сочетающиеся с болезненностью отделов толстой кишки при пальпации. При колоноскопии выявляют эрозии и изъязвления слизистой оболочки кишечника (рис. 18.42, 18.43, см. цв. вклейку). Для больных с глубокой иммуносупрессией характерно поражение нескольких отделов ЖКТ, в ряде случаев приводящее к кровотечению, перфорации стенки кишки и гибели больного.

Около 21% поражений печени у ВИЧ-инфицированных больных, не страдающих «классическими» вирусными гепатитами, имеет ЦМВ-природу. Клиническая особенность поражения печени при ЦМВИ - частое вовлечение в патологический процесс желчных путей. Для собственно ЦМВ-гепатита характерно мягкое клиническое течение, однако при развитии склерозирующего холангита больных беспокоят боли в верхней части живота, тошнота, диарея, болезненность и уплотнение печени, увеличение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы. Может развиться холестаз. Поражение печени носит характер гранулематозного гепатита, в редких случаях наблюдают выраженный фиброз и даже цирроз печени. УЗИ органов брюшной полости больных с ВИЧ-инфекцией с ЦМВ-гепатитом выявляет увеличение печени с диффузными изменениями в паренхиме, наличие у части больных в области ворот печени по ходу сосудов и желчного протока крупного одиночного очага повышенной эхогенности округлой формы с неровным контуром размерами 2-4 см, интерпретируемого как очаговый фиброз. Возможно обнаружение дилятации и утолщения стенки желчных протоков, спленомегалии. Гепатит - одна из основных клинических форм врожденной ЦМВИ, у реципиентов после пересадки печени, больных, инфицированных ЦМВ во время гемотрансфузий. Возможно тяжелое течение гепатита с геморрагическим синдромом, стойкой желтухой. При острой цитомегалии мононуклеозоподобный синдром может протекать с образованием в печени хорошо сформированных гранулем, которые довольно быстро разрешаются. Согласно данным литературы, 4-6% посттрансфузионных гепатитов и 1-2% хронических гепатитов связаны с ЦМВ.

Патология поджелудочной железы у больных с генерализованной ЦМВИ обычно протекает бессимптомно или со стертой клинической картиной при увеличении активности α-амилазы в сыворотке крови. Почти у 10% погибших ВИЧ-инфицированных пациентов с манифестной ЦМВИ диагностируют панкреатит, для которого характерен фиброз интерстициальной ткани поджелудочной железы различной степени. Специфические изменения в слюнных железах при ЦМВИ у детей встречаются в подавляющем большинстве случаев. Для взрослых больных сиалоаденит нехарактерен.

Две трети ВИЧ-инфицированных пациентов с манифестной ЦМВИ страдают патологией надпочечников, которая нередко приводит к развитию вторичной надпочечниковой недостаточности. Поражение надпочечников проявляется стойкой артериальной гипотензией, прогрессирующей общей и мышечной слабостью, значительным похуданием, анорексией, нарушением работы кишечника, рядом психических отклонений, реже - гиперпигментацией кожи и слизистых оболочек. О нарушении функциональной активности надпочечников и ЦМВ-природе патологии свидетельствуют наличие у больного ДНК ЦМВ в крови в средней или высокой концентрации, стойкой артериальной гипотензии, астении, анорексии, снижение уровня натрия, хлоридов и повышение уровня калия в сыворотке крови, а также снижение базального уровня кортизола в плазме утром (<3 мг/дл при норме 18-20 мг/дл) или при нормальном его значении в утренние часы неадекватный подъем концентрации кoртизoла при проведении прoвакциoннoгo теста с адренoкoртикoтрoпным гормоном гипофиза (АКТГ) (кoртизoл <18-20 мг/дл через 30 мин после введения 0,25 мг АКТГ). Для ЦМВ-адреналита характерно первоначальное поражение мозгового слоя надпочечников с переходом процесса на глубокие, а в дальнейшем - и на все слои коры (рис. 18.44, см. цв. вклейку).

Манифестная ЦМВИ у больных с ВИЧ-инфекцией нередко протекает с поражением нервной системы в виде вентрикулоэнцефалита, миелита, полирадикулопатии, полинейропатии нижних конечностей. Проявлениями ЦМВ-вентрикулоэнцефалита выступают повышение температуры тела, скудные неврологические симптомы (непостоянные головные боли, головокружение, горизонтальный нистагм, у части пациентов в поздние сроки болезни - парез глазодвигательного нерва и невропатии лицевого нерва) и преобладающие в клинической картине заболевания: тяжелые мнестико-интеллектуальные расстройства в виде личностных изменений, существенного ослабления памяти по типу фиксационной амнезии с конфабуляциями и псевдореминисценциями, прогрессирующего снижения способности к интеллектуальной деятельности, ослабления психической и двигательной активности, нарушения ориентации в месте и времени, анозогнозии, снижения контроля за функцией тазовых органов. Мнестико-интеллектуальные изменения нередко достигают степени деменции. ЦМВ-поражение головного мозга является частой причиной выраженных нейрокогнитивных расстройств (синдрома «СПИД-деменции»). У детей с патологией ЦНС, связанной с ЦМВ, также выявляют замедление психического и умственного развития, формирование ДЦП, аутизма. Для ЦМВ-вентрикулoэнцефалита у больных с ВИЧ-инфекцией характерен скоротечный характер заболевания - наступление грубых нарушений психической деятельности и гибель больного в течение нескольких недель от момента возникновения первых клинических симптомов. Исследование СМЖ выявляет повышенное количество белка, отсутствие воспалительной реакции или мононуклеарный плеоцитоз, нормальное содержание глюкозы и хлоридов. При проведении МРТ головного мозга определяют сливающиеся мелкие очаги в перивентрикулярной области, стволе головного мозга, признаки эпендиматита, расширение боковых желудочков. Патоморфологические изменения в головном мозге чаще всего представлены распространенным деструктивным вентрикулитом и паравентрикулярным энцефалитом. Иным вариантом поражения ЦНС при ЦМВИ выступает мелкоочаговый энцефалит, при котором определяют микронодулярные узелки в паренхиме головного мозга, мозжечке и спинном мозге.

ЦМВ принадлежит ведущая роль в развитии миелита у ВИЧ-инфицированных пациентов. Поражение спинного мозга носит диффузный характер, и его относят к поздним проявлениям ЦМВИ. В дебюте заболевание имеет клиническую картину полирадикулопатии; в дальнейшем, в соответствии с преимущественным уровнем поражения спинного мозга, развиваются спастическая тетраплегия или спастический парез нижних конечностей, пирамидные знаки, значительное снижение всех видов чувствительности, в первую очередь в дистальных отделах ног. Регистрируют каузалгию, гиперпатию, трофические нарушения. Все больные страдают грубыми расстройствами функции тазовых органов, в основном по центральному типу. В анализе СМЖ - умеренное увеличение содержания белка.

Манифестная ЦМВИ может проявляться полирадикулопатией и полинейропатией нижних конечностей. Клиническая картина полинейропатии представлена болевым синдромом в дистальных отделах нижних конечностей, реже - в поясничной области в сочетании с чувством онемения, парестезией, гиперестезией, каузалгией, гиперпатией, снижением ахилловых, коленных рефлексов. При прогрессировании патологии развивается полирадикулопатия, проявляющаяся вялым парезом нижних конечностей, сопровождающимся снижением болевой и тактильной чувствительности в дистальных отделах ног, ослаблением тонуса мышц, мышечной гипертрофией, расстройством мочеиспускания по периферическому типу. В анализе СМЖ выявляют увеличение содержания белка, плеоцитоз. В основе полинейропатии и полирадикулопатии лежит демиелинизация нервных стволов, что ведет к нарушению проведения нервного импульса.

Самая частая причина потери зрения у больных с ВИЧ-инфекцией - ЦМВ-ретинит. Больные предъявляют жалобы на плавающие точки, пятна, пелену, туман перед взором, снижение остроты и дефекты полей зрения. При офтальмоскопии на сетчатке по периферии глазного дна выявляют очаги белого цвета с геморрагиями по ходу ретинальных сосудов (рис. 18.45, см. цв. вклейку). Прогрессирование процесса ведет к формированию диффузного обширного желто-белого инфильтрата с зонами ретинальной атрофии и очагами кровоизлияний по поверхности поражения. Начальная патология одного глаза через 2-4 мес приобретает двусторонний характер и в отсутствие этиотропного лечения АРТ приводит в большинстве случаев к полной потере зрения. Наиболее частыми осложнениями некротического ретинита выступают иридoциклит, атрофия зрительного нерва, ретинальный васкулит, реже - частичный гемофтальм, отслойка сетчатки, тромбоз центральной вены сетчатки.

У больных с ВИЧ-инфекцией, перенесших ретинит и начавших получать АРТ, в случае снижения ВН и быстрого значительного увеличения количества CD4⁺ -лимфоцитов имеется риск развития через 4-12 нед ЦМВ-увеита как одного из проявлений ВСВИС. Важно регулярное наблюдение врачом-офтальмологом пациентов после окончания лечения ретинита и назначения АРТ.

Нейросенсорная глухота отмечается у 60% детей с клинически выраженной врожденной ЦМВИ. Снижение слуха возможно и у взрослых ВИЧ-инфицированных, больных манифестной ЦМВИ. В основе ассоциированных с ЦМВ дефектов слуха лежат воспалительное и ишемическое повреждения улитки и слухового нерва.

Продемонстрирована роль ЦМВ как этиологического фактора патологии сердца (миокардит, дилатациoнная кардиoмиoпатия, врожденные пороки сердца). Согласно исследованиям, при развитии манифестной ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных лиц могут наблюдать синдром поражения сердечно-сосудистой системы. Типичные клинические и лабoратoрнo-инструментальные признаки синдрома: проявления сердечной недостаточности по большому кругу, развитие легочной гипертензии и значимое снижение общего периферического сопротивления сосудов (как следствие васкулита, прежде всего сосудов легких), гипертрофия миокарда и снижение его сократительной способности, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гидроксибутиратдегидрогеназы (ГБДГ), при одновременном относительном снижении активности креатинфосфокиназы. Наиболее выраженное снижение сократительной способности сердечной мышцы отмечено у больных с повышенной массой миокарда и дилатированными полостями, при длительном характере изменений без воспалительной реакции, что позволяет говорить о развитии дилатационной кардиопатии. При посмертных исследованиях у подавляющего большинства наблюдаемых больных ЦМВИ были зарегистрированы повышение веса сердца, гипертрофия миокарда, как левого, так и правого желудочков, дилатация полостей. Воспалительные изменения миокарда выявляют довольно редко, что не позволяет говорить о миокардите. В поражении миокарда играли роль метаболические нарушения и прямое цитопатическое действие ЦМВ на кардиомиоциты.

ЦМВ может быть причиной разнообразной гинекологической патологии у ВИЧ-инфицированных женщин. Описаны цервициты и эрозии шейки матки, аднекситы, эндометриты, кольпиты, вульвoвагиниты ЦМВ-этиoлoгии. Характерен субклинический хронический характер заболеваний. Имеют место обильные слизистые выделения беловато-голубоватого цвета из гениталий, при гинекологическом осмотре обращает на себя внимание наличие мелких уплотнений в области слизистой оболочки больших и малых губ, иногда чувствительных при пальпации. Слизистая оболочка влагалища гиперемирована, отечна, покрыта налетом беловато-голубоватого цвета, легко удаляемым шпателем.

Частыми проявлениями ЦМВ-болезни являются тромбоцитопения со снижением способности клеток к агрегации и секреции, а также умеренные анемия, лейкопения, лимфопения и моноцитоз. Снижение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов у больных с ВИЧ-инфекцией коррелирует с увеличением концентрации ДНК ЦМВ в крови.

Описаны случаи ЦМВ-поражения костного мозга с развитием у пациентов панцитопении, поражения селезенки, лимфатических узлов, почек. Интерстициальный нефрит, связанный с ЦМВ, как правило, протекает без клинических проявлений, но возможно развитие микропротеинурии, микрогематурии, абактериальной лейкоцитурии, реже - вторичного нефротического синдрома. В абсолютном большинстве случаев патологический процесс, связанный с ЦМВ, носит генерализованный характер.