Детская пульмонология : национальное руководство

Главный редактор

Блохин Борис Моисеевич - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета, руководитель научно-образовательного инновационного центра «Неотложные состояния в педиатрии» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, научный руководитель ФГБУ «Детский медицинский центр» Управления делами (УД) Президента РФ, главный внештатный специалист-педиатр Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения РФ, главный внештатный консультант по педиатрии Главного медицинского управления УД Президента РФ, заслуженный врач Российской Федерации

Авторы

Блохин Борис Моисеевич - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета, руководитель научно-образовательного инновационного центра «Неотложные состояния в педиатрии» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, научный руководитель ФГБУ «Детский медицинский центр» Управления делами (УД) Президента РФ, главный внештатный специалист педиатр Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения РФ, главный внештатный консультант по педиатрии Главного медицинского управления УД Президента РФ, заслуженный врач Российской Федерации

Богомильский Михаил Рафаилович - д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАН, зав. кафедрой оториноларингологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, президент Российского объединения детских оториноларингологов, заслуженный деятель науки РФ

Бойцова Евгения Викторовна - д-р мед. наук, проф., ведущий научный сотрудник отдела терапевтической пульмонологии НИИ пульмонологии НКИЦ ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Бояринцев Валерий Владимирович - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой скорой медицинской помощи, неотложной и экстремальной медицины ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ, зам. начальника Главного медицинского управления УД Президента РФ

Гаврютина Ирина Валерьевна - канд. мед. наук, доцент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Гаращенко Татьяна Ильинична - д-р мед. наук, проф. кафедры оториноларингологии ФДПО ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ученый секретарь ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) оториноларингологии» ФМБА России

Гордиенко Галина Иосифовна - канд. мед. наук, доц. кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Дегтярев Дмитрий Николаевич - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой неонатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет (МГМУ) им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), зам. директора ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перина-тологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

Дегтярева Елена Александровна - д-р мед. наук, проф., акад. РАЕН, зав. кафедрой детской кардиологии с курсами сердечно-сосудистой и эндоваскулярной хирургии ВПС и перинатальной ультразвуковой диагностики ФНМО Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, вице-президент Ассоциации детских кардиологов России, президент ГБУЗ г. Москвы «Детская инфекционная клиническая больница № 6» Департамента здравоохранения (ДЗ) г. Москвы, заслуженный врач РФ

Делягин Василий Михайлович - д-р мед. наук, проф., зав. отделом клинической физиологии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Дьякова Светлана Эвальдовна - канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела хронических, воспалительных и аллергических болезней легких НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Зайцева Ольга Витальевна - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой педиатрии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, заслуженный врач РФ

Ильенко Лидия Ивановна - д-р мед. наук, проф., декан педиатрического факультета, зав. кафедрой госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, заслуженный врач РФ

Ионов Олег Вадимович - канд. мед. наук, доцент кафедры неонатологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), руководитель отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

Кагирова Зарема Руслановна - ассистент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Каграманова Каринэ Георгиевна - канд. мед. наук, доцент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Капранов Николай Иванович - д-р мед. наук, проф., руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России, научный консультант Российского центра муковисцидоза на базе ГБУЗ МО «Детский клинический многопрофильный центр Московской области», заслуженный деятель науки РФ

Каширская Наталия Юрьевна - д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России

Киселевич Ольга Константиновна - канд. мед. наук, доцент кафедры фтизиатрии лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Киртбая Анна Ревазиевна - канд. мед. наук, доцент кафедры неонатологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), зав. по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

Королев Александр Владимирович - канд. мед. наук, ассистент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Костюченко Маргарита Васильевна - канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела хронических, воспалительных и аллергических болезней легких НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Корчажкина Наталья Борисовна - д-р мед. наук, проф., руководитель научно-образовательного центра ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», профессор кафедры восстановительной медицины и биомедицинских технологий ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, дважды лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники, в области образования, заслуженный врач РФ

Котенко Константин Валентинович - д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАН, директор ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», зав. кафедрой восстановительной медицины и биомедицинских технологий ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, дважды лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники, в области образования, заслуженный врач РФ

Кршеминская Ирина Владимировна - канд. мед. наук, ассистент кафедры педиатрии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России

Лобушкова Ирина Павловна - канд. мед. наук, доцент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Мизерницкий Юрий Леонидович - д-р мед. наук, проф., зав. отделом хронических, воспалительных и аллергических болезней легких НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «;Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, руководитель Детского научно-практического пульмонологического центра Минздрава России, заслуженный работник здравоохранения РФ

Мерзоев Тахир Ханафиевич - канд. мед. наук, доцент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный врач ГБУЗ г. Москвы «Детская городская поликлиника № 10» ДЗ г. Москвы

Неудахин Евгений Васильевич - д-р мед. наук, проф., главный научный сотрудник группы сосудистой патологии и детского атеросклероза ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗ г. Москвы, заслуженный врач РФ

Овсянников Дмитрий Юрьевич - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой педиатрии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России

Овчаренко Евгений Юрьевич - канд. мед. наук, доцент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Петрухин Андрей Сергеевич - д-р мед. наук, проф. кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Петряйкина Елена Ефимовна - д-р мед. наук, проф., главный врач ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» ДЗ г. Москвы, главный внештатный детский эндокринолог ДЗ г. Москвы, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры доказательной медицины Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, лауреат премии мэра г. Москвы в области медицины

Полуэктов Михаил Гурьевич - канд. мед. наук, доцент курса сомнологии при кафедре нервных болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), вице-президент НП «Национальное общество специалистов по детскому сну»

Притыко Андрей Георгиевич - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой челюст-но-лицевой хирургии и стоматологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, директор ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗ г. Москвы, заслуженный врач РФ

Прохорова Анастасия Дмитриевна - ассистент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Разумовский Александр Юрьевич - д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАН, зав. кафедрой детской хирургии ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, зав. отделением торакальной хирургии ГБУЗ г. Москвы «Детская городская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова» ДЗ г. Москвы, главный внештатный детский хирург ДЗ г. Москвы, главный детский хирург Центрального федерального округа РФ, президент Российской ассоциации детских хирургов

Румянцев Александр Григорьевич - д-р мед. наук, проф., акад. РАН, президент ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член правления Союза педиатров и Медицинской палаты России, член Общественного совета г. Москвы, главный внештатный детский гематолог Минздрава России

Савенкова Марина Сергеевна - д-р мед. наук, проф., зав. курсом функциональной диагностики в педиатрии кафедры клинической функциональной диагностики ФДПО ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Садовская Юлия Евгеньевна - д-р мед. наук, проф. кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, детский невролог ФГБУ «Детский медицинский центр» УД Президента РФ

Соколова Людмила Вильевна - канд. мед. наук, зав. клиникой пульмонологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Соколов Павел Леонидович - д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник научного отдела ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗ г. Москвы

Спиридонова Елена Александровна - д-р мед. наук, проф. кафедры анестезиологии-реаниматологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, ученый секретарь и председатель секции «Анестезиология и реаниматология» ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Стаханов Владимир Анатольевич - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой фтизиатрии лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Стешин Вадим Юрьевич - канд. мед. наук, доцент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Суюндукова Алия Сагитовна - канд. мед. наук, доцент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Учайкин Василий Федорович - д-р мед. наук, акад. РАН, проф. кафедры инфекционных болезней у детей № 1 педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Фурман Евгений Григорьевич - д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАН, зав. кафедрой факультетской и госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России

Хан Майя Алексеевна - д-р мед. наук, проф. кафедры восстановительной медицины, реабилитации и курортологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), зав. Центром медицинской реабилитации ГБУЗ г. Москвы «Детская городская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова» ДЗ г. Москвы

Червинская Алина Вячеславовна - д-р мед. наук, проф. кафедры восстановительной медицины и медицинской реабилитации с курсами педиатрии, сестринского дела, клинической психологии и педагогики ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ

Чугунова Ольга Леонидовна - д-р мед. наук, проф. кафедры госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Шамшева Ольга Васильевна - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Шумихина Марина Владимировна - канд. мед. наук, врач-нефролог ГБУЗ г. Москвы «Детская городская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова» ДЗ г. Москвы

Заболевания органов дыхания у детей - одна из наиболее важных проблем в педиатрии. Это связано в первую очередь с тем, что наиболее часто обращающимися больными к врачам-педиатрам амбулаторно-поликлинической сети и отделений стационаров бывают дети, страдающие заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей.

Значительная распространенность заболеваний легких и бронхов у детей в условиях экологического неблагополучия определяет необходимость совершенствования профилактики и рациональной терапии как острых, так и хронических бронхолегочных заболеваний.

В национальном руководстве «Детская пульмонология» рассмотрены особенности анатомии дыхательных путей, специфика нарушений мукоцилиарного клиренса. Освещены вопросы генетики, хирургии, онкологии, паразитологии, фтизиатрии, сомнологии. Представлена информация о механизмах, обеспечивающих поддержание функции дыхания в норме и при патологии, об изменении функциональных показателей регуляции и ритма дыхания, а также о наиболее характерных вариантах нарушений дыхания. Структурированы сведения по этиологии, патогенезу органов дыхания, приведены современные рекомендации по профилактике, диагностике, лечению респираторных заболеваний, обобщен опыт отечественных и зарубежных педиатрических школ.

В руководстве описаны респираторная терапия при острой дыхательной недостаточности, вопросы физиологии дыхания. Большое внимание уделено асфиксии новорожденных, аспирационному синдрому, приступам апноэ, аномалиям развития. Рассмотрены различные интерстициальные болезни, в том числе идиопатический легочный фиброз, интерстициальные пневмонии, саркоидоз. В книге нашли свое место сведения о фармакотерапии при бронхитах, пневмониях, облитерирующем бронхиолите, грибковых заболеваниях легких, легочной форме муковисци-доза, хроническом легочном сердце и легочной гипертензии.

Отдельный акцент сделан на лекарственной терапии при бронхиальной астме, ведении больных с инфекционными и обструктивными заболеваниями легких.

Подробно изложены причины возникновения кашля, представлены современные данные об основных его разновидностях и возможных осложнениях. Приведены алгоритмы диагностики и лечения острого и хронического кашля у разных категорий больных. Проанализированы механизмы действия наиболее часто используемых противокашлевых препаратов и их эффективность.

Наряду с наличием современных данных, касающихся классификации, диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхания у детей, приведены схемы лечения, а также предложены алгоритмы восстановительной реабилитации, включающей физиотерапевтические и немедикаментозные методы, которые способствуют повышению эффективности действия медикаментозных средств, уменьшению лекарственной нагрузки. Понимание механизмов, по которым формируется персистирующее воспаление, предполагает возможные направления терапевтических воздействий. При этом необходимо иметь в виду, что качество лечения зависит от эффективного и безопасного применения лекарственных средств, арсенал которых за последние годы значительно расширился.

В руководство включено описание воздействия неблагоприятных факторов внешней среды на бронхолегочную систему, которые нередко осложняют ряд патологических процессов со стороны легких. Бесспорное достоинство книги - методологические подходы.

Цель данного руководства - дать теоретические и практические рекомендации как начинающим, так и опытным педиатрам. Применив современные диагностические и лечебные приемы, можно быстро ориентироваться в широком круге вопросов, связанных с оказанием помощи детям с патологией органов дыхания.

Издание подготовлено коллективом ведущих педиатров страны. Авторы надеются, что данная книга окажется полезной для врачей-педиатров, ординаторов, студентов и с благодарностью примут замечания, которые будут способствовать улучшению последующих изданий.

Б.М. Блохин,

профессор, заслуженный врач Российской Федерации

^♠ - торговое название лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^ρ - лекарственное средство или фармацевтическая субстанция не зарегистрированы в Российской Федерации

α₁ -АТ - α₁ -антитрипсин

АБЛА - аллергический бронхолегочный аспергиллез

АД - артериальное давление

АИ - аэроионы

АИТ - аэроионотерапия

АЛТР - антагонисты лейкотриеновых рецепторов

АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела

АР - аллергический ринит

АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

БА - бронхиальная астма

БАВ - биологически активные вещества

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

БГСА - β-гемолитический стрептококк группы А

БЛД - бронхолегочная дисплазия

БОС - бронхообструктивный синдром

БЦЖ - вакцина против туберкулеза, изобретенная Кальметтом и Гереном (от BCG - bacillus Calmette-Guerin)

ВВИГ - внутривенные иммуноглобулины

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВНС - вегетативная нервная система

ВОЛ - высотный отек легких

ГВ - гранулематоз Вегенера

ГВС - гипервентиляционный синдром

ГПА - гранулематоз с полиангиитом

ГТ - галотерапия

ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДДБА - длительно действующие β₂ -адреномиметики

ДН - дыхательная недостаточность

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПИ - дозированный порошковый ингалятор

ЖБАЛ - жидкость бронхоальвеолярного лаважа

ЗББ - затяжной бактериальный бронхит

ИБЛ - интерстициальные болезни легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИГК - ингаляционные глюкокортикоиды

ИД - иммунодефицит

ИЛ - интерлейкин

ИРТ - иммунореактивный трипсиноген

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

КДБА - короткодействующие β₂ -адреномиметики

КОЕ - колониеобразующая единица

КТ - компьютерная томография

ЛГ - легочная гипертензия

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛЖ - левый желудочек

ЛОР - относящийся к оториноларингологии

ЛС - легочное сердце

МБТ - микобактерии туберкулеза

МВ - муковисцидоз

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

НАР - неаллергический ринит

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОГДП - острые гнойные деструктивные пневмонии

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОНП - околоносовые пазухи

ООБ - острый обструктивный бронхит

ООСДП - острые обструктивные состояния дыхательных путей

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ОРИ - острая респираторная инфекция

ОРС - острый риносинусит

ОТФ - острый тонзиллофарингиит

ОФВ₁ - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПЖ - правый желудочек

ПКВ - постконцептуальный возраст

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РДС - респираторный дистресс-синдром

РДСН - респираторный дистресс-синдром новорожденного

РНК - рибонуклеиновая кислота

РСВ - респираторно-синцитиальный вирус

СГ - синдром Гудпасчера

СН - сердечная недостаточность

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

СРБ - С-реактивный белок

ССП - семейный спонтанный пневмоторакс

ТТН - транзиторное тахипноэ новорожденного

УВЧ - ток ультравысокой частоты

УЗИ - ультразвуковое исследование

УФ - ультрафиолетовый

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФНО - фактор некроза опухоли

ХЗЛ - хронические заболевания легких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭС - электронные сигареты

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

CoV - коронавирус

CPAP - респираторная поддержка с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (от англ. continuous positive airway pressure)

ERS - Европейское респираторное общество (от англ. European Respiratory Society)

ESC - Европейское общество кардиологов (от англ. European Society of Cardiology)

FDA - Федеральная служба США, контролирующая производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (от англ. Food and Drug Administration)

FENO - уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (от англ. fraction of exhaled nitric oxide)

FiO₂ - фракционное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе (от англ. inspiratory oxygen fraction)

GINA - Глобальная инициатива по лечению и профилактике бронхиальной астмы (от англ. Global Initiative for Asthma)

HLA - лейкоцитарные антигены (главного комплекса гистосовместимости) человека (от англ. human leukocyte antigens)

HMPV - метапневмовирус человека (от англ. human metapneumovirus)

Ig - иммуноглобулин

NCPAP - постоянное положительное давление в дыхательных путях через носовые катетеры (от англ. nose continious positive airway pressure)

NK - естественные киллеры (от англ. natural killer)

Non-REM - фаза медленного сна

NT-proBNP - N-терминальная часть прогормона мозгового натрийуретического пептида (от англ. N-terminal fragment of brain natriuretic peptide)

p_a CO₂ - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови

p_a O₂ - парциальное давление кислорода в артериальной крови

PG - простагландин

PEEP - положительное давление в конце выдоха (от англ. рositive end еxpiratory рressure) pH - водородный показатель

PIP - пиковое давление вдоха (от англ. peak inspiratory pressure)

PNE-клетки - легочные нейроэндокринные клетки (от англ. pulmonary neuroendocrine cells)

pO₂ - парциальное давление кислорода

PRACTALL - Практическая аллергологическая педиатрическая группа по астме (от англ. Practical allergology pediatric asthma group)

PVRI - Институт изучения заболеваний сосудов легких (от англ. Pulmonary Vascular Research Institute)

REM - фаза быстрого сна (REM - rapid eye movement)

S_a O₂ - сатурация (насыщение) гемоглобина кислородом в артериальной крови

SARS - тяжелый острый респираторный синдром (от англ. Severe Acute Respiratory Syndrome)

SpO₂ - периферическая сатурация кислородом артериальной крови

VIP - вазоактивный интестинальный пептид (от англ. vasoactive intestinal peptide)

Б.М. Блохин, К.Г. Каграманова

В структуре общей заболеваемости болезни органов дыхания занимают первое место в детской популяции. Наиболее частым заболеванием органов дыхания у детей являются острый бронхит, а также бронхопневмонии, которые осложняют течение респираторных заболеваний и детских инфекций, таких как корь, коклюш, скарлатина, ветряная оспа и др.

Известно, что из-за особенностей анатомо-физиологического развития в раннем возрасте возможно развитие транзиторных эпизодов бронхиальной обструкции; в ряде случаев эти эпизоды исчезают к 6 годам и не ведут к формированию бронхиальной астмы (БА) в более позднем возрасте. Постоянные респираторные симптомы (длительный кашель, прогрессирующая одышка), возникающие на 1-м году жизни, задержка темпов физического развития должны настораживать врача в отношении пороков развития дыхательной системы. Группу высокого риска развития хронических заболеваний органов дыхания, связанных с обструкцией нижних дыхательных путей (например, БА), составляют дети, часто болеющие респираторными инфекциями. Повторные эпизоды респираторных заболеваний, сопровождающихся бронхиальной обструкцией, усугубляют бронхиальную гиперреактивность; все это на фоне наследственной отягощенности по атопическим заболеваниям создает условия для реализации генерализованной реакции и повышенной чувствительности с формированием БА. Легочные симптомы также могут возникать у детей с пороками развития респираторной системы.

Респираторные нарушения, помимо врожденных пороков и реактивных заболеваний дыхательных путей, также могут быть единственным симптомом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), когда из-за несостоятельности кардиального сфинктера происходит заброс кислого желудочного содержимого в пищевод, гортань, трахею и бронхи. Недооценка этих симптомов приводит к тяжелым необратимым изменениям в дистальном отделе пищевода, таким как пептический стеноз пищевода. Нередко причиной респираторных нарушений у детей до 5-летнего возраста могут быть инородные тела.

Поиск оптимальных лечебно-диагностических технологий, позволяющих проводить диагностику и своевременную коррекцию нарушений проходимости бронхов, считают актуальной проблемой в практике врача-педиатра и пульмонолога.

АНАМНЕЗ

Обследование больного начинают со сбора полного анамнеза, который включает анамнез жизни и заболевания. Болезни органов дыхания могут быть спровоцированы факторами окружающей среды (такими как колебания температуры), вредными веществами [сигаретный дым, городской смог, динитрогена оксид (Азота закись^♠ )]. При обследовании пациента с респираторными жалобами также необходимо выяснить жилищно-бытовые условия ребенка. Сюда входит тип отопительной системы, наличие кондиционера, домашних животных, соседство с причинно-значимыми аллергенами. Следует также выяснить тип постельного белья и наличие мягкой мебели и мягких игрушек в квартире. Важно отметить наличие или отсутствие волокон животного или растительного происхождения в перьевых подушках и мягкой мебели, а также систему очистки, фильтрации и кондиционирования или увлажнения воздуха.

Большой объем информации может быть получен при наблюдении за ребенком во время сбора анамнеза. Врач обязательно должен расспросить самого ребенка, так как дети с 3-4-летнего возраста часто знают вещи, которые они не рассказывали родителям (например, плохая переносимость физической нагрузки или факт попадания инородного тела в дыхательные пути). Некоторые признаки или симптомы заболевания дыхательных путей у детей преимущественно проявляются во время сна, и поэтому врач должен спросить об этом.

Легочные симптомы часто вызываются провоцирующими факторами. У детей с БА важным провоцирующим фактором возникновения кашля и одышки могут быть физические упражнения, эмоциональное возбуждение, изменение климата, экспозиция холодного или сухого воздуха, контакт с аллергеном. Смех также может провоцировать кашель или одышку. Иногда причиной развития респираторных симптомов во время еды могут быть аспирация инородного тела или гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), дисфагия или бронхопищеводный свищ.

Особенности эпидемиологической обстановки также считают важными диагностическими критериями. При подозрении на нетипичную инфекцию следует расспросить о недавних путешествиях в экзотические районы, возможности контакта с экзотическими животными и потенциальными факторами риска инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у ребенка или родителей.

Сбор анамнеза следует начинать с особенностей течения беременности и родов, динамики роста и веса. Необходимо спросить о применяемых в настоящее время медикаментах и наличии лекарственной аллергии. Наследственный анамнез может помочь выявить заболевания дыхательной системы, имеющие наследственную предрасположенность. Это наследственные заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, такие как муковисцидоз (МВ) и дефицит α₁ -антитрипсина (α₁ -АТ), а также различные иммунодефицитные состояния, хроническая гранулематозная болезнь, которые сопровождаются серьезными легочными осложнениями.

ФИЗИКАЛЬНЫЙ ОСМОТР

Осмотр общий служит одним из наиболее важных, но зачастую пренебрегаемых аспектов физикального из-за стремления провести врачом осмотр только заинтересованных органов и систем. Следует оценить общее состояние здоровья ребенка, внимательно осмотреть на наличие цианоза, бледности и учащенного дыхания. Важно оценить физическое развитие по центильной шкале, измерив рост и массу тела ребенка. Наиболее тяжелые легочные заболевания, такие как МВ, сопровождаются задержкой роста, что также можно выявить при общем осмотре. Очень важным физическим признаком, на наличие или отсутствие которого необходимо обращать внимание, служит утолщение ногтевых фаланг. Симптом проявляется в виде утолщения кончиков пальцев за счет разрастания или отека соединительной ткани под основанием ногтя. Это выявляют при визуальном осмотре или пальпации. Причины возникновения данного симптома приведены в табл. 1.1.

Тщательный осмотр позволяет выявить многие признаки, особенно у детей младшего возраста. Необходимо определить частоту дыхания (ЧД) ребенка, ритм и дыхательное усилие. Значительное увеличение ЧД наблюдают у детей при снижении эластичности дыхательных путей, лихорадке, анемии и метаболическом ацидозе. Страх также может приводить к гипервентиляции. Уменьшение ЧД можно наблюдать у детей с угнетением центральной нервной системы (ЦНС) и при метаболическом алкалозе. Нормальная ЧД в зависимости от возраста представлена в табл. 1.2.

Для определения ЧД, характера и глубины дыхания ребенок должен сидеть тихо и не плакать. Одежда должна быть удалена с верхней половины тела ребенка, так чтобы грудную клетку можно было тщательно исследовать.

ЧД служит важным показателем респираторного статуса. Любые факторы, ухудшающие механику дыхания, могут приводить к одышке. Поскольку тревога или волнение могут увеличить ЧД, то исследование дыхания в покое наиболее достоверно. Грудные дети младше 1 года жизни имеют ЧД во сне 25-35 в минуту, тогда как в период бодрствования эти же дети могут иметь 40-80 в минуту. С возрастом ЧД во сне постепенно снижается и достигает уровня взрослого человека - 10-15 в минуту.

Колебания ритма дыхания наблюдают в норме у детей в возрасте до 3 мес, когда респираторные паузы могут доходить до 10 с. У детей с застойной СН или повышением внутричерепного давления может возникнуть циклическое увеличение и уменьшение дыхательного объема, чередующиеся с периодами апноэ, так называемое дыхание Чейна-Стокса (табл. 1.3).

Необходимо также учитывать характер, глубину и степень дыхательного усилия. Гиперпноэ (увеличение глубины дыхания) может развиваться при лихорадке, ацидозе, отравлении, заболеваниях легких или сильном беспокойстве (синдром гипервентиляции, приступ страха). Гиперпноэ без признаков респираторного дистресса заставляет предположить внелегочную причину (ацидоз, лихорадка, отравление, эмоциональное возбуждение, психоз). Возникновение затрудненного дыхания должно насторожить врача относительно легочной патологии.

Затруднение дыхания проявляется увеличением ЧД, раздуванием крыльев носа, включением вспомогательной мускулатуры в акт дыхания, например грудино-ключично-сосцевидных мышц, втяжением уступчивых мест грудной клетки - межреберных промежутков, надключичного и диафрагмального пространства. Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания указывает на респираторный дистресс, который может быть вызван повышенной резистентностью дыхательных путей при астме или уменьшением эластичности легких при интерстициальном фиброзе. При увеличении одышки вследствие обструкции дыхательных путей или снижения легочной растяжимости внутригрудное давление может стать более отрицательным, в связи с чем могут отмечать втяжение уступчивых мест грудной клетки. Увеличение инспираторной одышки приводит к раздуванию крыльев носа. «Хрюканье» (усиленный выдох через частично закрытую голосовую щель) может свидетельствовать о гипоксии, ателектазе, пневмонии или отеке легких. Важный момент - визуальная оценка экскурсии грудной клетки. В норме отмечают равномерность участия в акте дыхания обеих ее половин, движение грудной клетки и передней стенки живота на вдохе направлено кнаружи. Движение грудной клетки внутрь во время вдоха характерно для парадоксального дыхания. Это наблюдают при потере ригидности грудной клетки, например, у детей с параличом межреберных мышц при поражении спинного мозга. Этот феномен можно наблюдать у здоровых детей в возрасте до 1 года с очень податливой грудной клеткой. Парадоксальное дыхание также возможно у пациентов с обструкцией верхних дыхательных путей. У детей с нарушением дыхания нередко можно обнаружить втяжение нижней латеральной части грудной клетки при вдохе, что в конце концов приводит к образованию вдавления, называемого гаррисоновой бороздой. Иногда ее можно обнаружить у детей с БА. Необходимо также обратить внимание на наличие врожденных аномалий и микроаномалий.

Дыхательные шумы заслуживают тщательного исследования. Стридор, обычно слышимый на вдохе, бывает грубым звуком, который исходит из верхних дыхательных путей и вызывается частичной обструкцией верхних дыхательных путей. Если стридор сопровождается признаками респираторного дистресса, требуется немедленное вмешательство. Стридор может быть хроническим, врожденным. В случаях присоединения респираторной инфекции он приобретает большую клиническую значимость. Свистящее дыхание вызывается частичной обструкцией нижних дыхательных путей и выслушивается на выдохе. Свист может быть грубым и низкочастотным (обычно из крупных дыхательных путей) или высокочастотным музыкальным (из мелких периферических дыхательных путей). Обструкция, приводящая к сужению просвета бронхов и сопровождаемая свистом, может быть вызвана скоплением секрета в дыхательных путях, утолщением стенок бронхов из-за воспалительного отека и их инфильтрации, а также симптомами бронхоспазма.

ПАЛЬПАЦИЯ

Пальпацию шеи и грудной клетки, как правило, начинают с лимфатических узлов, затем исследуют трахею, которую осматривают с целью выявления образований по срединной линии или рудиментарных элементов. Небольшое отклонение трахеи вправо считают вариантом нормы. Оно обусловлено прохождением нисходящей дуги аорты слева. Выраженное отклонение в какую-либо сторону может указывать на ателектаз с той же стороны или перерастяжение с противоположной стороны, например, при пневмотораксе. При пневмонии нарушение крово- и лифмообращения может проявляться утолщением кожной складки на стороне воспаления. При пальпации можно уловить усиление голосового дрожания на стороне уплотнения легочной ткани при пневмонии, его ослабление при наличии жидкости или воздуха в плевральной полости, а также ощутить шум трения плевры при сухом плеврите.

ПЕРКУССИЯ

Перкуссию грудной клетки выполняют путем легкого поколачивания средним пальцем доминирующей руки по средней фаланге среднего пальца другой руки. Руки обязательно должны быть теплыми. У новорожденных и грудных детей удобнее использовать метод «непосредственной» перкуссии одним пальцем. Исследуют передние, латеральные и задние отделы путем сравнения перкуторного звука на симметричных участках справа и слева. При уплотнении тканей или наличии плеврального выпота резонанс уменьшается. Увеличение резонанса возможно при смещении легкого избыточным количеством воздуха, что наблюдают при эмфиземе или пневмотораксе.

АУСКУЛЬТАЦИЯ

Аускультацию грудной клетки выполняют с помощью диафрагмы фонендоскопа. Характер основных дыхательных шумов может быть бронхиальным, в норме хорошо выслушиваемый на вдохе и выдохе над трахеей. Периферические дыхательные шумы - везикулярные. Из-за малых размеров грудной клетки у детей младшего возраста в норме в периферических отделах можно услышать бронхиальное дыхание, которое образуется в крупных дыхательных путях, и его называют пуэрильным. Следует оценить дыхательные шумы, в норме они должны быть одинаковыми на симметричных участках и везикулярными или пуэрильными по характеру. К дополнительным дыхательным шумам относят хрипы, крепитацию и шум трения плевры.

Хрипы - музыкальные, длительные звуки, образующиеся при сужении дыхательных путей. Распространение сужения дыхательных путей вглубь бронхиального дерева при астме обусловливает возникновение большого количества разнокалиберных хрипов различной высоты, так называемых полифонических. Для обструкции крупных дыхательных путей, например, инородным телом характерны монофонические хрипы постоянной локализации, выслушиваемые как на вдохе, так и на выдохе. Интенсивность хрипов зависит от респираторного усилия. Иногда, чтобы выслушать хрипы, следует просить пациента сделать глубокий, форсированный вдох и выдох. У детей младшего возраста можно надавить руками на верхнюю часть грудной клетки во время выдоха, установив диафрагму фонендоскопа ниже ключицы. Такой прием называют «выдавливанием хрипов».

Крепитация (от лат. crepitare - скрипеть, хрустеть) - немузыкальные, прерывающиеся легочные шумы, которые в зависимости от длительности и частоты можно разделить на нежные и грубые. Нежные крепитирующие шумы напоминают звук, возникающий при разминании пальцами пучка волос около уха, выслушиваются в конце вдоха, характерны для интерстициального легочного фиброза, пневмонии и ранних стадий отека легких. Крепитацию иногда трудно отличить от мелкопузырчатых влажных хрипов. В отличие от последних, ее слышно только в самом конце вдоха, и она не меняется после кашля. Вызывают крепитацию жидкость или секрет в альвеолярном пространстве или терминальных бронхиолах. Грубые крепитирующие шумы можно выслушать в начале вдоха и во время выдоха. Они часто слышны у рта. Грубые крепитирующие шумы образуются при повышении бронхиальной секреции или уплотнении ткани легких. Этот звук может исчезать после нескольких глубоких вдохов или кашля.

Наблюдения, сделанные во время аускультации грудной клетки у маленьких детей, могут вводить врача в заблуждение, так как дети не могут сделать достаточно глубокий вдох для образования слышимых крепитаций или хрипов, несмотря на наличие жидкости в альвеолах и мелких дыхательных путях. В большинстве случаев у маленьких детей можно дождаться, по крайней мере, одного глубокого вдоха, а у старших детей врач может индуцировать более глубокое дыхание, прося их имитировать «задувание свечи».

В последнюю очередь (из-за наиболее негативно воспринимаемого детьми этапа осмотра) следует провести осмотр верхних дыхательных путей. Всегда следует проводить осмотр носа и определять проходимость носовых ходов. Исследование носовой раковины проводят с помощью отоскопа. У детей с ринитом, БА, МВ нередко можно обнаружить полипы в полости носа, а носовые раковины у детей с аллергией могут выглядеть рыхлыми и иметь синюшную окраску. При осмотре ротоглотки обращают внимание на размеры языка, целостность твердого и мягкого нёба, а также на наличие стекающего воспалительного отделяемого по задней стенке глотки, наблюдаемого при аденоидитах и синуситах. Необходимо обратить внимание на размер миндалин, наличие спаек между их дужками и миндалинами при хроническом тонзиллите. Следует провести пальпацию фронтального, этмоидального и максиллярного параназальных синусов на предмет болезненности. Эти физикальные данные в комбинации с исследованием возможной девиации трахеи и сердца, движений грудной клетки, перкуссии, присутствия или отсутствия дыхательных шумов помогают идентифицировать внутригрудную патологию.

Шумное дыхание у младенцев и детей - частая причина беспокойства и обращения к педиатру. К этим шумам относят храп, стридорозное и свистящее дыхание. Все они обусловлены турбулентным потоком воздуха, образующимся при обструкции дыхательных путей. Обструкция может локализоваться в любом месте от верхних дыхательных путей до дистальных отделов трахеобронхиального дерева. В табл. 1.4 представлены возможные причины шумного дыхания.

Шумное дыхание встречают как при доброкачественных заболеваниях, так и при жизнеугрожающей обструкции дыхательных путей. Предрасполагают к развитию обструкции анатомо-физиологические особенности: узость дыхательных путей, недостаточная эластичность легких, податливость хрящей бронхиального дерева, недостаточная ригидность грудной клетки, склонность к формированию отеков, гиперсекреция вязкой слизи, слабое развитие гладкой мускулатуры бронхов у детей. Именно поэтому незначительное увеличение продукции секрета и небольшой отек слизистой оболочки приводят к значительному сужению просвета дыхательных путей, которое, в свою очередь, приводит к выраженному повышению сопротивления в них. Кроме того, дыхательные пути ребенка структурно более податливы, подвержены коллапсу от инспираторного давления, служащего результатом повышения резистентности дыхательных путей. Это вызывает дальнейшее сужение дыхательных путей, в тяжелых случаях приводя к развитию дыхательной недостаточности (ДН).

Поскольку шумное дыхание может быть вызвано многими причинами с обструкцией дыхательных путей различной локализации, то обследование может быть весьма сложным. Главной задачей в этом случае служит определение уровня локализации и тяжести обструкции. Анамнез и физикальный осмотр могут выявить этиологию и локализацию процесса, но всегда необходима прямая визуализация обструкции.

Обструкцию верхних дыхательных путей определяют как блокаду части дыхательных путей, локализованную выше места бифуркации трахеи. Обструкцию верхних дыхательных путей определяют во время вдоха, так как давление в верхних дыхательных путях отрицательно относительно атмосферного давления. Данное отрицательное давление может вызывать характерные шумы, ассоциированные с обструкцией верхних дыхательных путей. Последняя представлена как обструкцией носа, ассоциированной с ринитом, так и угрожающей жизни блокадой гортани или верхней части трахеи. Обструкция носа обычно более неприятна, чем опасна, так как возможно ротовое дыхание; но она может стать серьезной проблемой у новорожденных, которые дышат преимущественно через нос. Спектр заболеваний, вызывающих обструкцию верхних дыхательных путей, представлен в табл. 1.5.

Клиническим проявлением, наиболее часто связанным с обструкцией верхних дыхательных путей, считают инспираторный стридор, реже он может проявляться в виде экспираторного шума.

Стридор - грубый звук, образующийся в гортани, вызванный вибрацией из-за турбулентного воздушного потока при прохождении через суженный участок верхних дыхательных путей. Наиболее важными характеристиками стридора считают его громкость, высоту и фазу дыхания, на которой он появляется (табл. 1.6).

Охриплость свидетельствует о вовлечении голосовых связок. Если стридорозное дыхание меняется при изменении положения головы или шеи ребенка, это свидетельствует о надскладочной этиологии стридора. У детей с ларингомаляцией или глоточной гипотонией стридор уменьшается во время крика в связи с усилением мышечного тонуса. Наоборот, обструктивные поражения ниже голосовой щели при крике из-за увеличения скорости вдыхаемого потока обычно вызывают усиление стридора. У многих детей стридор уменьшается во время сна, так как в это время наименьшая скорость инспираторного потока. Позиционный стридор может свидетельствовать об анатомических особенностях организма. Дети с обструкцией верхних дыхательных путей обычно имеют втяжение над грудиной вследствие разницы давления в трахее и атмосфере. Обструкция в нижних дыхательных путях редко приводит к надгру-динной ретракции у детей. Дифференциальная диагностика между подскладочной и надскладочной обструкцией представлена на рис. 1.1 (см. цв. вклейку) и в табл. 1.7.

В ситуациях внезапного появления стридора или при невозможности исключения быстрой прогрессии обструкции дыхательных путей (например, при эпиглоттите) необходимо немедленно начать лечение. Если данные за обструкцию неубедительны, необходимо дальнейшее обследование. Шумное дыхание может исчезнуть во время кашля, при крике, плаче, так как наиболее частой причиной у детей, приводящей к шумному дыханию, является скопление слизи в верхних дыхательных путях вследствие инфекции. Для определения этиологии шумного дыхания необходимо придерживаться четкого плана проведения адекватных и информативных диагностических тестов. Нередко может потребоваться направление этих пациентов к оториноларингологу для лечения выявленных аномалий дыхательных путей.

У новорожденных и младенцев может возникнуть шумное дыхание или стридор с 1-го месяца жизни (табл. 1.8). Стридор у новорожденных считают симптомом частичной обструкции дыхательных путей большого диаметра, уровень поражения оценивают исходя из характеристик стридора и сопутствующих признаков (срыгивание, цианоз). Необходимо обращать внимание на изменение характеристик крика или хрипов, наличие кашля или других признаков инфекции верхних дыхательных путей, а также на любые эпизоды апноэ или цианоза. Исчезновение симптомов при изменении положения тела также служит важным диагностическим признаком. Всем больным с врожденной патологией гортани и трахеи необходимо медико-генетическое консультирование.

Появление или ухудшение симптомов во время кормления характерно для аспирации, что может быть следствием ларинготрахеальной расщелины или трахео-эзофагеального свища. Предшествующие эпизоды интубации могут свидетельствовать о наличии подсвязочного или трахеального стеноза (рис. 1.2, см. цв. вклейку).

Важно также обратить внимание на постоянный характер дыхательных шумов или наличие периодов, когда они исчезают. Нужно оценить характер дыхательных шумов во время глубокого сна, когда спонтанный дыхательный объем у ребенка уменьшается. Храп во сне может свидетельствовать об обструктивных приступах апноэ во сне, вызываемых, как правило, гипертрофией аденоидов или миндалин.

Для функциональных нарушений, таких как ларингомаляция, характерно улучшение состояния в покое или при спокойном дыхании.

Необходимо отметить также любые сочетанные нарушения акта глотания. У всех детей, начинающих ходить, в случае появления острых симптомов следует в первую очередь подумать о проглатывании или аспирации инородного тела. Несмотря на то что проглоченный предмет может находиться в пищеводе, он может давить на заднюю стенку трахеи и частично перекрывать ее просвет. У детей школьного возраста и подростков появление одышки и боли в груди может свидетельствовать об опухоли средостения. Нужно помнить о ГЭР, а также обратить внимание на связь дыхательных шумов с кашлем и отметить их особенности.

Аускультация будет более информативной, если дополнительные дыхательные шумы соотносить с фазой дыхательного цикла. Для обструкции верхних дыхательных путей характерен стридор, возникающий на вдохе. Шумы из крупных дыхательных путей, связанные с трахеомаляцией, слышны на выдохе, но при тяжелой обструкции их выслушивают и на вдохе, и на выдохе. Чтобы дифференцировать шумы из верхних отделов дыхательных путей от шумов из нижних отделов, следует провести аускультацию через рот и прослушать боковые поверхности шеи. Если ребенок спокойно реагирует на осмотр, врач при осмотре может попробовать его немного растормошить, чтобы выявить патологические дыхательные шумы или оценить новые, появляющиеся при увеличении объема дыхания. У младенцев дыхательные шумы необходимо оценивать в положении на спине и животе, так как надларингеальная обструкция ухудшается в положении на спине.

Пальпация печени и селезенки во время обследования органов пищеварения помогает заподозрить болезни накопления, которые могут обусловливать патологические дыхательные шумы вторично за счет инфильтрации гортани. Очень важен тщательный неврологический осмотр на предмет гипотонии или дисрефлексии.

Всем детям с шумным дыханием необходимо выполнить рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (прямой и боковой). На рентгенограмме следует внимательно оценить тень сердца и крупных сосудов, определить их размер и ориентацию. К примеру, при сдавлении трахеи извне сосудистым кольцом диагноз можно предположить с помощью рентгенографии пищевода с рентгеноконтрастным препаратом и аортографии (рис. 1.3).

При подозрении на наличие трахеопищеводного свища при проведении контрастной рентгенографии можно обнаружить затекание рентгеноконтрастного вещества через трахеопищеводный свищ из пищевода в трахеобронхиальное дерево.

Поражение легких может быть вторичным вследствие аспирации, инфекции или патологии со стороны сердца. Необходимо тщательно исследовать органы грудной клетки для выявления опухоли, так как компрессия дыхательных путей опухолью часто приводит к появлению шумного дыхания.

Рентгенографические исследования ребенка со стридором должны включать исследования боковых проекций шеи и носоглотки и прямую проекцию шеи, сделанную в момент разгибания головы (рис. 1.4).

Пространство под голосовой щелью на прямой проекции должно быть симметричным, а латеральные стенки дыхательных путей должны круто спадаться. Асимметрия свидетельствует о подскладочном стенозе или повреждении объемным образованием, тогда как узкое конусовидное сужение свидетельствует о подскладочном отеке.

Прямая визуализация дыхательных путей служит самым информативным методом при шумном дыхании. Основным способом диагностики считают эндоскопию (рис. 1.5, 1.6, см. цв. вклейку). Гибкий эндоскоп позволяет четко определить динамическую компрессию, так как пациенты получают лишь небольшую седацию и дышат самостоятельно. Однако для проведения полного обследования задней части глотки может потребоваться жесткая бронхоскопия.

При подозрении на опухоль головы, шеи или средостения показано проведение компьютерной томографии (КТ). Стеноз и атрезию хоан лучше всего визуализируют с помощью КТ. Аномалии строения сосудов, которые могут вызывать наружную компрессию дыхательных путей, например, аномалии дуги аорты, компрессию безымянной артерии и левого или правого главного бронха легочными артериями, лучше всего визуализируют при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Ее лучше проводить после того, как наружная компрессия будет доказана на бронхоскопии. Поиск метаболических нарушений проводят по клиническим показаниям.

В педиатрической практике при обследовании детей с шумным дыханием могут применять методики полисомнографии. Клиническую оценку тяжести обструкции и определение этиологии проводят по данным обследования неврологической, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Шумное дыхание может быть постоянным или периодическим. Как правило, стридор слышен на выдохе и обусловлен частичной обструкцией дыхательных путей. Хотя чаще всего свистящие хрипы наблюдают при астме, любое заболевание, приводящее к сужению дыхательных путей, может сопровождаться хрипами.

Ключевыми признаками для определения этиологии хрипов служат возраст пациента и время появления симптомов. Периодический, генерализованный и полифонический стридор (комбинация звуков различной высоты) характерен для астмы. Если такой же шум выслушивают у младенца с симптомами инфекции верхних дыхательных путей и при отсутствии подобных эпизодов в прошлом, более вероятен диагноз ложного крупа. Для фиксированной обструкции крупных дыхательных путей, вызванной аспирацией инородного тела, характерно внезапное появление мономорфного (звук одного тона) стридора постоянной локализации. Если в подобной ситуации наблюдают прогрессию стридора, более вероятно наружное сдавление дыхательных путей увеличенными лимфатическими узлами или любой другой массой в грудной клетке.

Несмотря на то что стридор чаще встречают при респираторных заболеваниях, некоторые пациенты могут самостоятельно его вызывать во время агравирован-ного форсированного выдоха при астме. И наоборот, отсутствие хрипов не гарантирует отсутствия значительной обструкции дыхательных путей. Действительно, при прогрессии обструкции до полной или почти полной непроходимости будет обращать на себя внимание ослабление, вплоть до полного отсутствия, стридо-розных шумов при аускультации на фоне увеличивающегося затруднения дыхания и дыхательной нагрузки, что считают симптомом тяжелого респираторного дистресса.

Дифференциальная диагностика стридора весьма широка, и всегда следует думать о других причинах его возникновения, даже у пациентов с БА в анамнезе. Частая причина появления стридора у детей в возрасте от 1 до 3 лет - проглатывание или аспирация инородного тела (рис. 1.7). Давление последнего на дыхательные пути провоцирует появление кашля, и для этой проблемы характерны локализованные односторонние хрипы.

Выявление на рентгенограмме вторичного асимметричного перерастяжения, обусловленного клапанным эффектом, требует немедленных действий. Проведение рентгенографии органов грудной клетки на вдохе и выдохе может привести к усилению асимметричного перерастяжения и помогает в уточнении диагноза. У младенцев, которые не могут произвольно вдохнуть и выдохнуть, боковая рентгенография справа и слева в положении лежа может выявить перерастяжение, так как в таком положении средостение не смещается в сторону пораженного легкого. Однако рентгенография будет информативной, только если инородное тело рентгеноконтрастно. У детей самым распространенным инородным телом является арахис. При аспирации инородного тела у детей симптомы могут отсутствовать вплоть до развития вторичной инфекции.

В противоположность закупорке верхних дыхательных путей, обструкция нижних дыхательных путей чаще сопровождается экспираторной, нежели инспираторной, одышкой. Во время вдоха внутригрудное давление становится отрицательным относительно атмосферного. Следовательно, дыхательные пути имеют тенденцию увеличивать свой диаметр во время вдоха, и, если нет реальной, относительно фиксированной, обструкции (или увеличения секреции в дыхательных путях), во время вдоха производится немного дыхательных шумов или их совсем нет. Давление внутригрудное увеличивается относительно атмосферного во время выдоха, таким образом имея тенденцию к коллапсу внутри-грудных дыхательных путей и вызывая свистящее дыхание. Свист (wheezing) - относительно непрерывный экспираторный звук, обычно более музыкальный, чем стридор, который вызывается турбулентным потоком воздуха. Частичная обструкция дыхательных путей может вызывать свист только во время поздней фазы выдоха.

Этиология свистящего дыхания множественна (табл. 1.9), наиболее частая причина - диффузная бронхиальная обструкция в результате сокращения гладкой мускулатуры бронхов, воспаления дыхательных путей или избыточной секреции.

Шумное свистящее дыхание (в англоязычной литературе - wheezing) считают признаком синдрома бронхообструкции, занимает одно из первых мест в клинической картине респираторных заболеваний у детей и встречается практически у каждого 3-го ребенка (по разным данным, частота wheezing у детей раннего возраста - от 3 до 30%). Более чем у половины детей эпизоды свистящего дыхания рецидивируют.

Wheezing - комплекс симптомов, таких как экспираторная одышка, спазматический кашель, удушье, которые развиваются вследствие прогрессирующего нарушения бронхиальной проходимости. Патофизиологической основой синдрома свистящего дыхания (wheezing) бывают отек и гиперплазия слизистой оболочки вследствие воспаления, бронхоспазм, гиперпродукция вязкого секрета и нарушение мукоцилиарного клиренса.

Наиболее частой причиной свистящего дыхания у детей служат реактивные заболевания дыхательных путей. Свистящее дыхание, начинающееся в первые недели или месяцы жизни и персистирующее, несмотря на максимальную бронхо-дилатирующую терапию, требует диагностического поиска. Из-за небольшого размера дыхательных путей у детей в возрасте до 2-3 лет жизни вирусная инфекция часто сопровождается обструкцией.

Наиболее важной причиной бронхиальной обструкции у детей раннего возраста служит воспаление, вызванное вирусной инфекцией (вирус парагриппа, риносинтициальный вирус, аденовирус). По данным ряда клинических исследований, риносинтициальный вирус считают наиболее частой причиной обструкций (обструктивный бронхит, бронхиолит) у детей раннего возраста (согласно различным исследованиям, риносинтициальный вирус был причиной бронхооб-струкции от 40 до 78% случаев). Наиболее тяжело протекает бронхиолит, являясь лидирующей причиной госпитализации детей раннего возраста. Отмечена высокая частота рецидивирующих обструкций после перенесенного бронхиолита, вызванного риносинтициальным вирусом (рис. 1.8, см. цв. вклейку). Так, по данным проспективного исследования 47 детей в возрасте до 1 года, госпитализированных с клинической картиной бронхиолита, вызванной риносинтициальной инфекцией, в дальнейшем частота повторных эпизодов обструкции и выставленного клиницистом диагноза БА в возрасте 7 и 13 лет была достоверно выше в сравнении с группой контроля.

Известно, что наиболее тяжело бронхиолит протекает у недоношенных. В этой связи интересны данные исследования по профилактике риносинтициальной инфекции у 429 недоношенных (33-35 нед) здоровых детей, получавших паливизумаб (214 детей) либо плацебо (215 детей) в течение месяца в сезон риносинтициальной инфекции. Применение паливизумаба достоверно уменьшало частоту госпитализаций по поводу риносинтициальной инфекции (с 5,1 до 0,9%), на 65% снижало количество дней с эпизодами свистящего дыхания в течение 1-го года жизни (рис. 1.9).

В другом рандомизированном американском исследовании у 2127 здоровых недоношенных детей (33-36 нед), получавших 5 доз мотавизумаба^ρ в течение месяца, отмечалось уменьшение госпитализаций на 87% в сравнении с группой пациентов, получавших плацебо (рис. 1.10).

Ряд авторов указывают на то, что в раннем возрасте возможно развитие транзиторного состояния бронхиальной обструкции, обусловленное анатомо-физиологическими особенностями на фоне вирусных инфекций, которое исчезает к 6 годам и не ведет к формированию какой-либо нозологической формы в более позднем возрасте. Долгосрочные исследования в течение 11 лет наблюдения за 1246 детьми, перенесшими эпизоды свистящего дыхания (рис. 1.11), демонстрируют, что при раннем старте обструкций («транзиторные ранние свистельщики - transient early wheezers») к 3 годам частота эпизодов свистящего дыхания значительно снижается (Tucson study); также в этом исследовании отмечено, что при старте эпизодов свистящего дыхания к 3-летнему возрасту частота обструкций и выставленного диагноза БА значительно возрастает у детей с IgE-опосредованной сенсибилизацией (IgE-обусловленные «свистельщики» - IgE-associated wheeze/ asthma) и снижается в группе детей без атопии (non-atopic wheezers).

E.Horak и соавт. в своем исследовании также отмечают наибольшую частоту формирования БА у детей с повторными эпизодами бронхообструкции на фоне сопутствующей атопии, наследственной отягощенности и выявленной сенсибилизации.

Синдром свистящего дыхания служит признаком какого-либо заболевания, диагноз уточняют с помощью клинико-анамнестических данных, лабораторных и инструментальных методов обследования. Для определения обратимости бронхиальной обструкции полезно применение бронходилататоров. Свистящее дыхание, локализованное в одной области грудной клетки, считают очень опасным симптомом, который требует немедленного диагностического поиска, так как чаще всего вызвано инородным телом бронха, компрессией бронха увеличенными лимфатическими узлами средостения, парабронхиальными кистами и опухолями.

Дети, у которых диагностировано реактивное заболевание дыхательных путей, не нуждаются в рентгенографическом обследовании при каждом эпизоде свистящего дыхания. Детям со значительным РДС, лихорадкой, аспирацией в анамнезе, локальной симптоматикой в легких или персистирующим свистом должны выполнять снимки грудной клетки в прямой и боковой проекциях как часть их диагностического обследования. Генерализованное вздутие грудной клетки с уплощением диафрагмы и увеличением переднезаднего диаметра грудной клетки свидетельствует о диффузной обструкции мелких дыхательных путей. Локализованное расширение, особенно на экспираторных снимках, говорит о локализованной бронхиальной обструкции, как при инородном теле или анатомических аномалиях.

Синдром свистящего дыхания (wheezing) также характерен для детей с неспецифическими хроническими заболеваниями легких (ХЗЛ), такими как МВ, врожденные пороки развития бронхов и легких (синдром Вильямса-Кемпбелла, Зиверта-Картагенера, первичная цилиарная дискинезия), хронические бронхолегочные процессы на фоне иммунодефицита (ИД). Механизмы обструкции обусловлены фибропластическими изменениями стенок бронхов, стенозом, деформацией и облитерацией просвета бронхов, развитием экспираторного коллапса бронхов, эмфиземы легких. Причины wheezing при неспецифических ХЗЛ связаны с морфологическими изменениями (деформация, бронхомаляция), хроническим воспалением, вызванным бактериальной флорой, нарушением мукоцилиарного клиренса из-за повышения вязкости слизи (МВ), нарушением эвакуации (синдром Картагенера, цилиарная дискинезия и др.). Бронхиальная обструкция способствует рецидивирующему течению инфекционного и воспалительного процесса, служит основой для его прогрессирования и распространения. Wheezing при ХЗЛ у детей имеет особенности: одышка в покое выражена умеренно, отсутствуют характерные приступы затрудненного дыхания, удушья; отмечают неполный и поздний эффект при использовании бронходилататоров. У детей с неспецифическими ХЗЛ обструкция в ряде случаев может быть обусловлена бронхолегочным аспергиллезом, пневмоцистной инфекцией. Бронхиальная обструкция при неспецифических ХЗЛ часто принимает хроническое течение, приводя к необратимым изменениям стенок бронхов, усиливаясь при обострении основного заболевания.

РЕНТГЕНОГРАФИЯ

Рентгенография грудной клетки служит методом диагностики респираторных заболеваний у детей. Насколько технически корректно будет она проведена, настолько правильно она будет интерпретирована. Для снижения лучевых нагрузок на ребенка рекомендовано использовать рентгенодиагностические аппараты, оборудованные цифровыми усилителями рентгеновского изображения. Наиболее частая проблема у детей при рентгеновском обследовании - невозможность получить адекватный вдох. Наружные кожные складки, ротация или другая неправильная позиция грудной клетки или движения при рентгеновском исследовании также могут вызвать искажение или неясное изображение.

Диагностической находкой у детей с длительным респираторным анамнезом (повторные бронхиты и пневмонии) может быть обнаружение декстрокардии на рентгенограмме, что в сочетании с обратным расположением внутренних органов, бронхоэктазами и пансинуситом говорит о генетическом дефекте ресничек (синдром Зиверта-Картагенера) (рис. 1.12).

Ребенку со стридором необходимо проведение рентгенографии грудной клетки в двух проекциях (прямой и боковой) для оценки тени сердца и крупных сосудов, органов дыхания в случае сдавления дыхательных путей извне различными образованиями.

При бронхопневмонии на рентгенограмме обнаруживают инфильтраты, усиление легочного рисунка между ними и корнем легкого, размытость структуры корня. Рентгенография необходима при резком ухудшении состояния ребенка, например при подозрении на пневмоторакс у ребенка с обструкцией нижних дыхательных путей, о чем могут свидетельствовать быстрое нарастание острой ДН (ОДН), уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД) или нарушение кровообращения, ослабление дыхательных шумов при аускультации (рис. 1.13-1.15).

Рентгенографию грудной клетки следует проводить в прямой и боковой проекциях. Экспираторные проекции или флюороскопии помогают в определении наличия частичной обструкции бронхов, при которой легкое или его доля вследствие эмфиземы выглядят раздутыми. Флюороскопию используют также для оценки подвижности диафрагмы и функции диафрагмального нерва.

Частые бронхопневмонии раннего детского возраста приводят к тому, что поражаются еще не окрепшие стенки бронхов и развиваются бронхоэктазы (бронхо-эктатическая болезнь). Диагностировать бронхоэктазы можно лишь с помощью бронхографии, которую у детей выполняют под наркозом в рентгеновском кабинете с одновременным контрастированием бронхов обоих легких водорастворимым контрастным препаратом.

При проведении бронхографии встречают смешанные бронхоэктазы, когда обнаруживают цилиндрические и мешотчатые деформации. Расположенные в верхних долях кистовидные бронхоэктазы нередко имеют туберкулезный генез и возникают в результате посттуберкулезного сужения бронха. Мешотчатые брон-хоэктазы на бронхограммах видны в виде слепо заканчивающихся, резко расширенных бронхов IV-VI порядков, сближенных между собой и лишенных боковых ветвей (рис. 1.16).

Наиболее информативны бронхограммы в боковых проекциях, на которых хорошо видны не только долевые, но и сегментарные бронхи. В норме бронхи заполняются контрастным веществом вплоть до терминальных разветвлений, при этом они равномерно суживаются к периферии и имеют ровные гладкие контуры.

Рентгенография органов шеи в боковой проекции помогает оценить состояние верхних дыхательных путей, заглоточного пространства, области над голосовой щелью и под ней и дифференцировать над- и подскладочный отек (рис. 1.17, 1.18).

Эзофагография с бария сульфатом часто имеет большое значение в диагностике заболеваний грудной клетки у детей. Нарушения глотания или перистальтики пищевода, сосудистые кольца, трахеопищеводные свищи или ГЭР могут приводить к аспирации и рецидивирующим или персистирующим заболеваниям легких. На рентгенограмме пищевода могут выявляться аномальные сосудистые структуры, которые сдавливают пищевод. При поиске трахеопищеводного свища контрастное вещество должны вводить под давлением через катетер в пищевод (рис. 1.19). При заглатывании бария сульфата сложнее выявить трахеопищеводный свищ.

Пневмомедиастинография - рентгеноконтрастное исследование, при котором благодаря введению воздуха в средостение лучше контрастируются его органы. Показанием к проведению исследования служат в первую очередь рентгенологически определяемые тени в области средостения или примыкающих к нему участках. Газ, введенный в средостение, либо окаймляет полоской воздуха патологическое образование при его локализации в средостении, либо оттесняет его, если оно находится вне средостения (рис. 1.20).

КТ необходима в дифференциальной диагностике заболеваний грудной клетки у детей, особенно в определении поражения средостения или корня легкого, для исследования интерстициальной ткани легких (рис. 1.21). Современная спиральная КТ, позволяющая выполнять снимки с высокой разрешающей способностью и последующей трехмерной реконструкцией, предоставляет информацию о размерах и строении органов грудной клетки и различных патологических образований - полостей, объемных образований, спаек, скоплении жидкости, бронхоэктазов, сосудистых образований.

Возможность сканирования грудной клетки с меньшим временем задержки дыхания и на одном вдохе, что особенно важно в педиатрии, значительно повышает качество изображения. При КТ рентгеноморфологические признаки воспалительных процессов в легких удается обнаружить на более ранних сроках заболевания. Спиральный компьютерный томограф позволяет значительно сократить время исследования, снизить облучение больного и обнаружить в легких мелкие узелковые образования и патологические изменения, не всегда определяемые при обычной КТ. Доза облучения больного при КТ не превышает той, которую пациент получает при обычном рентгенологическом исследовании. Таким образом, при современной КТ высокого разрешения возможна визуализация более мелких деталей изучаемых объектов, их границ и структуры. На 16-срезовых компьютерных томографах возможны динамические исследования, позволяющие изучать васкуляризацию изучаемых структур по накоплению контрастного вещества. Это используют при диагностике легочной секвестрации, легочных артериовенозных фистул, идиопатического фиброза легких.

МРТ можно использовать для выявления патологии трахеи, бронхов и органов средостения, однако приоритет отдают КТ. МРТ имеет и некоторые преимущества. Так, она предпочтительнее, чем КТ, в оценке корней легких, плевры, грудной стенки. При МР-исследовании средостения имеется возможность по разнице релаксационных характеристик уверенно дифференцировать тканевые и содержащие жидкость структуры, в том числе сосудистые образования. Эффективность МРТ возрастает в условиях контрастного усиления, позволяющего выявлять злокачественную опухолевую инфильтрацию плевры, грудной стенки, наиболее четко визуализировать взаимосвязь между крупными сосудами и дыхательными путями. Преимущество МРТ перед другими способами заключается в оценке сосудистого русла малого круга кровообращения.

Радионуклидные методы исследования (сцинтиграфия) используют для определения степени нарушения регионарного кровотока и региональной вентиляции. Метод дополняет данные рентгенографии. Он технически прост, не имеет противопоказаний, лучевая нагрузка незначительная. Исследование позволяет произвести функциональную и визуальную оценку капиллярного кровообращения в области легких.

Для оценки альвеолярной вентиляции и бронхиальной проходимости используют методику ингаляционной (вентиляционной) сцинтиграфии. Больным дают вдыхать газовую смесь, содержащую радиоактивный нуклид. Наиболее часто используют инертный газ ксенон [Ксенон-133, в изотоническом растворе^♠ ] (¹³³ Хе) и аэрозоль микросфер альбумина сыворотки крови человека (МСА), меченного технецием [99mТс] сестамиби (^99m Тс). Получаемое сцинтиграфическое изображение дает информацию о поступлении газа в различные отделы легких. Места сниженного накопления радиофармпрепарата соответствуют участкам нарушенной вентиляции, что наблюдают при любых бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся нарушением бронхиальной проходимости, альвеолярной вентиляции, альвеолярно-капиллярной диффузии (опухолевые и рубцовые стенозы бронхов, обструктивный бронхит, БА, эмфизема легких, пневмосклерозы).

Состояние кровотока в малом круге кровообращения оценивают с помощью перфузионной сцинтиграфии (рис. 1.22, см. цв. вклейку). Внутривенно вводят раствор, содержащий макроагрегаты или микросферы альбумина человеческой сыворотки крови, меченного ^99m Tc (^99m Tc-MAA или ^99m Тс-МСА). Эти частицы поступают в малый круг кровообращения, где в связи со своими относительно большими размерами на короткое время задерживаются в капиллярном русле. Испускаемые радионуклидом γ-кванты регистрируются γ-камерой. При поражении сосудов легких макроагрегаты (микросферы) не проникают в капиллярную сеть патологически измененных участков легких, которые на сцинтиграммах будут отображаться в виде дефектов накопления радионуклида. Эти нарушения легочного кровотока могут быть обусловлены самыми различными заболеваниями, и потому их считают неспецифическими.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) в пульмонологии используют главным образом при исследовании плевры, оценке функции правого желудочка (ПЖ) и давления в легочной артерии. Допплеровская регистрация скорости потока в легочной артерии позволяет не только качественно, но и количественно оценить выраженность легочной гипертензии (ЛГ), определить среднее давление в легочной артерии. В норме среднее давление в легочной артерии не превышает 20 мм рт.ст. Повышение систолического давления в легочной артерии выше 25 мм рт.ст. в покое и более 30 мм рт.ст. при нагрузке, а диастолического давления выше 12 мм рт.ст., позволяет диагностировать ЛГ. УЗИ может выявить скопление жидкости при эмпиеме или осложненном плевральном выпоте (например, после перенесенных пневмонии, абсцесса легкого, туберкулеза). Дисфункция диафрагмы (например, паралич или парез) может также быть оценена с помощью УЗИ. Ультразвук в настоящее время все чаще используют при исследовании придаточных пазух носа. Эхосинусоскопия служит альтернативой рентгеновскому обследованию, по диагностической значимости существенно ему не уступая.

ИССЛЕДОВАНИЕ ГАЗОВ КРОВИ И КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ

Показатели кислотно-основного состояния и газового состава крови находятся в неразрывной связи. Газовый состав вместе с показателями кислотно-основного состояния используют для оценки функций дыхательной системы. Исследование pO₂ парциального напряжения СО₂ в капиллярной крови отражает величину альвеоярно-локапиллярного газообмена. Исследование показателей кислотно-основного состояния дает представление о сдвигах газообмена в результате дыхательных расстройств и компенсаторной роли буферных систем. При ДН наблюдают снижение уровня кислорода в артериальной крови, тогда как содержание углекислого газа, в зависимости от типа ДН, может быть повышенным, нормальным или сниженным. При этом возможно нарушение кислотно-основного равновесия - респираторный ацидоз или алкалоз, которые необходимо дифференцировать, соответственно, с метаболическими ацидозом, алкалозом или смешанными нарушениями кислотно-основного состояния и газового состава крови. Сдвиг рН зависит от степени компенсаторного включения буферных систем. Степень артериальной гипоксемии оценивают как небольшую (pO₂ 85-70 мм рт.ст.), умеренную (pO₂ 70-60 мм рт.ст.) и значительную (pO₂ ниже 60 мм рт.ст.).

У детей с ХЗЛ вследствие значительных компенсаторных резервов гипоксемия может длительное время не развиваться или присутствовать лишь в периоде обострения болезни. Показатели кислотно-основного состояния и газового состава капиллярной крови высоко коррелируют с таковыми артериальной крови, но при условии отсутствия выраженных нарушений микроциркуляции. Насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови можно определить с помощью пульсоксиметрии с применением датчика, позволяющего оценить разницу в поглощении двух лучей красного цвета различной длины волны в капиллярной крови. Комбинации показателей кислотно-основного состояния и газового состава капиллярной и венозной крови, а также уровня измерения насыщения (сатурации) кислородом артериальной крови (S_a O₂ ) по данным пульсоксиметрии бывает, как правило, достаточно для принятия клинического решения.

Пульсовая оксигемометрия - измерение S_a O₂ , используя поглощение света. Это безболезненный, неинвазивный, относительно простой и достоверный метод измерения оксигенации. Устройство, состоящее из источника света и датчика, крепят на палец руки или ноги. Показатели S_a O₂ выводятся на дисплей монитора. В норме S_a O₂ находится в пределах 92-95%.

Капнография - мониторинг содержания углекислого газа в выдыхаемом воздухе. Наиболее часто используют у интубированных и находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) пациентов. Прибор регистрирует весь процесс выведения углекислого газа из легких - сначала из дыхательных путей, где остается атмосферный газ от предыдущего вдоха, то есть из мертвого пространства, затем из альвеол. Регистрацию капнограммы проводят при спокойном дыхании как через загубник, так и через носовой катетер. Таким образом, капнограмма служит как бы зеркалом вентиляционного процесса в легких. Капнографию применяют для выявления острых нарушений дыхания: в анестезиологической практике, реанимационных отделениях и палатах интенсивной терапии, где необходимо следить за быстро меняющимся состоянием больного. Это исследование используют для выявления признаков хронической легочной недостаточности, кроме записи капнограммы спокойного дыхания, имеется ряд проб. Плато в конце выдоха указывает на синхронность поступления выдыхаемого воздуха одинакового состава из разных участков легких. При неравномерности распределения вентиляции и вентиляционно-перфузионных отношений форма капнограммы изменяется: плато отсутствует, кривая становится более острой в конце выдоха. Для оценки капнограммы используют различные индексы, отражающие крутизну кривой выдоха. Капнография позволяет без особых трудностей по оценке формы капнограммы сделать заключение о нарушении вентиляционной функции легких - появлении неравномерного распространения вентиляции к кровотоку, увеличении неэффективной вентиляции мертвого пространства, наличии очень плохо вентилируемых пространств. Все это свидетельствует о нарушении газообменной функции легких и может быть квалифицировано как легочная недостаточность.

ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ

Легочные функциональные тесты широко применяют для диагностики и коррекции лечения заболеваний легких.

Спирометрия позволяет определить жизненную емкость и экспираторный поток (табл. 1.10), плетизмография дает возможность определить объем легких. Можно также определить ригидность, уступчивость и диффузионную способность, максимальное давление на вдохе и выдохе и максимальную спонтанную вентиляцию.

Спирометрия необходима для оценки дыхательных объемов при спокойном дыхании и форсированном выдохе. При проведении маневра форсированного выдоха после глубокого вдоха необходимо сделать максимально быстрый и полный выдох.

Примечание. БА - бронхиальная астма; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких.

Спирометрия может быть проведена у большинства детей в возрасте 6 лет и старше. Довольно часто даже у старших детей случаются сложности с выполнением маневра форсированного выдоха, поэтому необходима тренировка (обучение маневру), а в интерпретации результатов следует проявлять большую осмотрительность. Прогнозируемые значения функции легких основаны на возрасте пациента. Экспираторная кривая поток-объем может быть очень информативной, так как скорость потока при низких легочных объемах относительно не зависит от усилий и отражает функционирование периферических дыхательных путей.

Основные параметры, оцениваемые при спирометрии, - время, поток и объем. Наиболее важными параметрами, оцениваемыми при проведении форсированного выдоха, служат форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁ ), соотношение ОФВ₁ /ФЖЕЛ, максимальные объемные скорости на уровнях 25, 50 и 75% ФЖЕЛ, пиковая скорость выдоха (ПСВ). График поток-объем считают наиболее простым и информативным для оценки параметров форсированного выдоха (рис. 1.23).

Показатели форсированного выдоха очень чувствительны к патологическим изменениям легочной ткани. При эмфиземе легких за счет деструкции альвеол снижается эластичность легочной ткани, возрастает сопротивление воздушному потоку, что приводит к снижению скорости выдоха. При БА за счет увеличения сопротивления при прохождении воздуха вследствие бронхоспазма, отека и воспаления, при неспецифических ХЗЛ за счет утолщения слизистой, увеличенной бронхиальной секреции отмечают снижение максимального экспираторного потока. При маневре ФЖЕЛ определяют максимальный объем воздуха, который пациент может выдохнуть после максимально глубокого вдоха (табл. 1.11).

Самым информативным параметром считают объем воздуха, выдыхаемый за 1-ю секунду при выполнении маневра форсированного выдоха, - ОФВ₁ . При обструктивных нарушениях, вызванных БА, ХОБЛ, МВ, БЛД, отмечают нарушение проходимости дыхательных путей, и ОФВ₁ снижается соответственно степени обструкции. Снижение ОФВ₁ отмечают также и при рестриктивных нарушениях за счет фиброза или вследствие деформации грудной клетки.

Соотношение параметров ОФВ₁ /ФЖЕЛ. ОФВ₁ составляет достаточно постоянную долю ФЖЕЛ независимо от размера легких. В норме соотношение ОФВ₁ / ФЖЕЛ у детей составляет около 90%, с возрастом скорость выдоха снижается в большей степени, чем объем, и у взрослого человека этот параметр составляет 75-80%. При легочной рестрикции параметры ОФВ₁ и ФЖЕЛ снижаются пропорционально, соотношение ОФВ₁ /ФЖЕЛ не уменьшено; при обструкции ОФВ₁ снижается больше, чем ФЖЕЛ, соотношение ОФВ₁ /ФЖЕЛ уменьшено (табл. 1.12).

Примечание. ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; БА - бронхиальная астма: ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; БЛД - бронхолегочная дисплазия; МВ - муковисцидоз; ОФВ₁ - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

Визуальный анализ кривой поток-объем считают ценным практическим методом. В норме кривая имеет вид прямоугольного треугольника, высота которого соответствует ПСВ, а основание - ФЖЕЛ; восходящая и нисходящая часть треугольника приближена к прямой линии, вариантом нормы служит наличие «плато» на нисходящей части (см. рис. 1.23).

Кривая поток-объем у пациента с рестриктивными нарушениями имеет почти нормальную форму, в то время как легочный объем и поток значительно уменьшены (рис. 1.24, см. цв. вклейку). При обструктивных заболеваниях кривая имеет вогнутую форму и пологое нисходящее колено, что отражает уменьшение скорости воздушного потока при прохождении через бронхи различного калибра. Степени деформации кривой зависят от степени выраженности бронхоспазма (рис. 1.25, см. цв. вклейку).

Для диагностики и дифференциальной диагностики БА основными оцениваемыми параметрами считают определение ОФВ₁ и связанной с ним ФЖЕЛ, измерение форсированной ПСВ, максимальные объемные скорости на уровне 25, 50 и 75% объема ФЖЕЛ; снижение параметров максимальных объемных скоростей 25-75% служит чувствительным критерием наличия спазма мелких бронхов (см. рис. 1.25).

Исследование функции легких также может быть использовано для определения обратимости обструкции, характерной для БА. Если врач предполагает у больного наличие бронхоспазма, а функциональное исследование не выявило значимых обструктивных нарушений, то проводят пробу с бронходилататорами, так как в случае скрытого бронхоспазма параметры бронхиальной проводимости после ингаляции повышаются. Функцию внешнего дыхания (ФВД) регистрируют до ингаляции и через 15-20 мин после нее. Тест для определения обратимости бронхиальной обструкции (реверсивный тест) используют для исследования реактивности дыхательной системы: прирост показателей бронхиальной проходимости считают достоверным при увеличении ОФВ₁ более чем на 12%, или 200 мл, после ингаляции β₂ -агонистов короткого действия. У пациентов с результатами функциональных тестов, соответствующими обструктивной патологии, значительное улучшение функции легких после вдоха бронходилататоров отражает реактивное заболевание дыхательных путей. Эти исследования необходимы не только для установления диагноза, но также для контроля терапии БА (рис. 1.26, см. цв. вклейку).

При дифференциальной диагностике БА у взрослых наибольшую сложность представляют больные с ХОБЛ. Диагноз ХОБЛ должен быть заподозрен у всех пациентов с наличием кашля, мокроты, одышки, воздействием факторов риска в анамнезе. Для таких больных характерна постоянная, мало меняющаяся симптоматика. Диагноз подтверждают с помощью спирометрических методов. ФВД характеризуется обструктивным типом вентиляционных нарушений, проявляющихся прогрессирующим снижением пиковой скорости выдоха из-за возрастающего сопротивления в дыхательных путях, и постепенным ухудшением газообменной функции легких, что указывает на необратимый характер обструкции дыхательных путей. Величина ОФВ₁ через 15 мин после ингаляции β₂ -агониста менее 80% должных величин в сочетании с отношением ОФВ₁ /ФЖЕЛ менее 70% подтверждает наличие частично необратимых обструктивных изменений. При БА обычны высокие приросты воздушных объемов, демонстрируется положительный бронхолитический тест, а при ХОБЛ этого не наблюдают. Важным элементом дифференциальной диагностики считают снижение ОФВ₁ на 50 мл/год и более у больных ХОБЛ, чего не наблюдают при БА. Таким образом, бронхиальная обструкция при ХОБЛ неуклонно прогрессирует и обратима лишь частично (табл. 1.13).

Для диагностики БА также используют специальные тесты с оценкой функции легких до введения ацетилхолина, гистамина или после нагрузки. Ингаляционные провокационные пробы с метахолином^ρ или холодным сухим воздухом - важное исследование в диагностике реактивных заболеваний дыхательных путей, но такие тесты требуют наличия более сложного оборудования и специальной экспертизы и могут быть проведены только в специализированных отделениях.

БРОНХОФОНОГРАФИЯ

Исследование ФВД с помощью спирометрии бывает невозможно провести детям в возрасте до 5 лет, так как они не способны выполнять форсированные дыхательные маневры. Именно поэтому у детей применяют метод бронхофонографии, который позволяет визуализировать звуковые характеристики дыхания. Принцип работы комплекса основан на фиксировании и последующей оценке частотно-амплитудных характеристик дыхательных шумов, что позволяет визуализировать и объективно оценивать выраженность нарушений. Основными преимуществами данного метода считают отсутствие необходимости кооперации с пациентом и неинвазивность, что позволяет использовать бронхофонографию даже у новорожденных.

Для записи и регистрации дыхательных шумов используют специальный чувствительный датчик, соединенный с лицевой маской. Обработка полученных бронхофонограмм осуществляется с помощью пакета прикладных программ с определением акустической работы дыхания, выраженной в наноджоулях (нДж), а также путем вычисления относительного коэффициента K в соответствующих частотных диапазонах. Акустический эквивалент работы дыхания - интегральная характеристика энергетических затрат бронхолегочной системы на возбуждение акустического сигнала (площадь под кривой бронхофонограммы во временной области).

Сканирование респираторной волны производится в частотном диапазоне от 0,2 до 12,6 кГц. Выделяют три зоны частотного спектра: 0,2-1,2 кГц (низкочастотный диапазон), >1,2-5,0 (средние частоты, в данном диапазоне регистрируются шумы верхних дыхательных путей, гортани, трахеи, крупных бронхов), >5,0 кГц (высокочастотный диапазон - характеризует проходимость нижних дыхательных путей). Основное диагностическое значение имеет высокочастотный спектр с частотой 5,0-12,6 кГц, который характеризует проходимость нижних дыхательных путей вплоть до мелких бронхиол. Увеличение акустической работы дыхания в данном частотном диапазоне свидетельствует о нарушении бронхиальной проходимости. Наличие признаков бронхообструкции можно определить уже при визуальной оценке бронхофонограммы, когда регистрируются высокоамплитудные колебания в спектрах высоких частот (более 5,0 кГц) (рис. 1.27, см. цв. вклейку). Таким образом, бронхофонография позволяет диагностировать обструктивные нарушения легочной вентиляции.

Пикфлоуметрия - исследование определения максимальной скорости прохождения воздуха по бронхам на выдохе (ПСВ) с помощью специального портативного прибора - пикфлоуметра. Он позволяет определить максимальную скорость потока воздуха у детей старше 5 лет при форсированном выдохе. Обычно ПСВ снижается при обструкции дыхательных путей, этот показатель используют для ежедневного мониторинга при БА и подборе доз противовоспалительных препаратов. К сожалению, эти показатели в большой степени зависят от усилия на выдохе и отражают главным образом функцию крупных и средних бронхов. Таким образом, при нормальных показателях скорости потока в мелких бронхах можно наблюдать выраженное воспаление и обструкцию.

Мониторирование БА с помощью пикфлоуметра позволяет определять обратимость бронхиальной обструкции, выполнить оценку тяжести течения заболевания, гиперреактивности бронхов, эффективности лечения, прогнозировать обострения БА.

Пикфлоуметрию рекомендовано проводить 2 раза в сутки с интервалом 10-12 ч: утром, сразу после пробуждения и приема лекарственных препаратов (значения пикфлоуметрии в этот период минимальны), и вечером перед сном. При проведении исследования больной вдыхает максимально возможный объем и затем производит максимальный выдох в прибор. Измерение следует провести 3 раза подряд и выбрать максимальное значение из трех.

Важна оценка суточных колебаний ПСВ. Повышенная чувствительность к внешним раздражителям выражается также в большей вариабельности обструкции в течение дня - утренние показатели обычно ниже, чем вечерние. При хорошо контролируемой БА показатели находятся почти на прямой с небольшими отклонениями в течение суток и изо дня в день (рис. 1.28).

Признаком бронхиальной гиперреактивности считают снижение утреннего значения ПСВ относительно вечернего на 20% и более («утренний провал»). Возникновение «провалов» указывает на гиперреактивность бронхов, что требует коррекции лечения. При адекватной терапии «утренние провалы» исчезают. Для нестабильной, неконтролируемой БА характерны суточные колебания ПСВ 30% и более (рис. 1.29). Суточный разброс значений ПСВ рассчитывают по формуле:

Суточный разброс = (ПСВ вечером - ПСВ утром ) / 0,5 (ПСВ вечером +

+ ПСВ утром) × 100.

Каждый пациент с БА должен иметь план самоконтроля в зависимости от параметров ПСВ (табл. 1.14).

Примечание.

* Должных или лучших значений.

** Даже если симптомов нет, при стабильном снижении пиковой скорости выдоха и/или увеличении ее среднесуточной вариабельности обратиться к врачу для коррекции лечения.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Неинвазивные методы диагностики иммунного воспаления дыхательных путей.

Вспомогательным методом диагностики БА, доступным в настоящее время в специализированных отделениях, служит неинвазивное измерение маркеров воспаления дыхательных путей. Неинвазивными маркерами воспаления при БА и ХОБЛ являются уровни выделяемого оксида азота (NO) или углерода (СО) (рис. 1.30; 1.31, см. цв. вклейку).

Оценка воспаления дыхательных путей также может быть выполнена путем исследования мокроты на наличие эозинофилов и метахроматических клеток.

ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Ларингоскопия - метод визуального исследования гортани. Различают непрямую, или зеркальную, прямую, ретроградную и микроларингоскопию. Непрямую ларингоскопию проводят взрослым и детям старшего возраста с помощью специального гортанного зеркала. Для освещения используют лобный осветитель или рефлектор, отражающий свет лампы. Для предупреждения рвотного рефлекса ротовую и гортанную часть глотки и верхнего отдела гортани смазывают или орошают 1-2% раствором лидокаина либо 2% раствором пиромекаина^ρ . При непрямой ларингоскопии получают полуобратное изображение гортани: правая и левая половина сохраняют свое положение, надгортанник (образующий переднюю часть гортани) представляется в гортанном зеркале расположенным сзади, задние отделы гортани (черпаловидные хрящи и межчерпаловидное пространство) - спереди (рис. 1.32).

Прямая ларингоскопия (директоскопия, ортоскопия) основана на возможности выпрямить угол между осью полости рта и гортани при запрокидывании головы обследуемого. Прямую ларингоскопию выполняют, используя ларингоскопы, с помощью которых проводят и другие диагностические и лечебные манипуляции (удаляют инородные тела, вводят бронхоскопические и интубационные трубки); их также используют при оперативных вмешательствах (рис. 1.33). Наиболее удобны для осмотра гортани и различных манипуляций ларингоскопические наборы, имеющие волоконные световоды, сменные клинки (шпатели). Прямая ларингоскопия позволяет детально осмотреть гортань и осуществить необходимые манипуляции.

Ларингоскопия часто полезна в диагностике стридора, ее должны проводить тщательно в соответствующих условиях с использованием седации и анестезии. Прямая ларингоскопия без наркоза у новорожденных или маленьких детей может быть травматичной. Прямая ларингоскопия с использованием гибкого бронхо-скопа или назофарингоскопа имеет диагностические преимущества в сравнении с непрямой ларингоскопией (рис. 1.34; 1.35, 1.36, см. цв. вклейку).

Ретроградную ларингоскопию проводят у лиц, перенесших трахеостомию. Маленькое носоглоточное зеркало вводят, предварительно подогрев до температуры тела, через трахеостому. При ретроградной ларингоскопии видны верхний отдел трахеи, подголосовая полость и нижняя поверхность голосовых складок.

Микроларингоскопия - осмотр гортани с помощью специального операционного микроскопа с фокусным расстоянием 350-400 мм. Осмотр гортани через микроскоп может сочетаться с непрямой или прямой ларингоскопией. Микроларингоскопия имеет особенно большое значение для диагностики опухолевых поражений гортани.

Бронхоскопия - эндоскопический метод оценки слизистой оболочки и просвета трахеи и бронхов. Бронхоскопию выполняют после обязательного предварительного рентгенологического исследования органов грудной полости в прямой и боковой проекциях, так как во время бронхоскопии можно осмотреть бронхи до V-VI порядка включительно и нельзя увидеть периферические отделы легких. Показаниями к бронхоскопии служат центральные или периферические, доброкачественные или злокачественные опухоли легких, бронхоэктатическая болезнь, длительно текущая пневмония, МВ, абсцесс легкого, кровохарканье и легочное кровотечение неясной этиологии, опухоли средостения и патология плевры, инородные тела трахеобронхиального дерева, подозрение на туберкулез. Диагностическое исследование выполняют с помощью гибких эндоскопов, которые вводят в просвет трахеи и бронхов (табл. 1.15). Эндоскопическое исследование выполняют натощак, чтобы избежать случайного заброса остатков пищи или жидкости в дыхательные пути при рвотных движениях или кашле, поэтому последний прием пищи должен быть не позже 21 ч накануне исследования.

Фибробронхоскопия позволяет обследовать носовые ходы, гортань и трахео-бронхиальное дерево. При бронхоскопии исследуют структуру дыхательных путей, берут образцы для различных диагностических исследований. При соответствующем оборудовании и адекватной квалификации врача для детей любого возраста нет абсолютных противопоказаний к бронхоскопии. В современных видеоэндоскопах благодаря использованию высокоэффективных линз и точных систем цифровой обработки сигнала с помощью мегапиксельных ПЗС-матриц удается получить четкое высококачественное изображение, увеличенное примерно в 100 раз, при этом цветопередача не ухудшается. Благодаря использованию видеоэндоскопов удается выявить мельчайшие изменения слизистой оболочки, что позволяет диагностировать патологические образования этих органов на ранней стадии развития.

В зависимости от используемого медицинского оборудования выделяют ригидную и гибкую бронхоскопию (фибробронхоскопию) (табл. 1.16). Фиброскопы применяют для большинства диагностических целей, тогда как ригидные бронхоскопы используют для удаления инородных тел, бужирования стенозов трахеи, а также у пациентов, находящихся на ИВЛ. Биопсия слизистой дыхательных путей также возможна с помощью гибкого бронхоскопа. Бронхоскопия, сопровождающаяся бронхоальвеолярным лаважем, помогает в диагностике легочных инфекций у иммунокомпрометированных пациентов.

Микроволоконная оптика совершила переворот во всей торакальной медицине. Хотя гибкие бронхоскопы были разработаны для взрослых, под общей анестезией их можно использовать даже детям младшего возраста. Прямая визуализация дыхательных путей позволяет поставить диагноз врожденных или приобретенных аномалий дыхательных путей, выявить инородное тело, извлечь его с помощью жесткого отсоса, удалить слизистые пробки путем лаважа, используя канал для отсоса в приборе (рис. 1.37-1.39, см. цв. вклейку).

Бронхоскопия, так же как и рентгенография, не служит методом диагностики БА, так как изменения слизистой оболочки при БА неспецифичны. Однако диагностическая бронхосокопия может быть показана в тех случаях, когда адекватная терапия бронхообструкции не приносит должного эффекта и необходимо исключить наличие механических препятствий проходимости дыхательных путей (инородное тело, пороки развития, различные новообразования). Бронхоскопия также может быть необходима для уточнения характера эндобронхиального воспаления при наличии слизисто-гнойной мокроты (рис. 1.40, см. цв. вклейку).

Лечебная бронхоскопия при БА показана у больных с большим количеством гнойной мокроты (рис. 1.41, см. цв. вклейку) при выявленном с помощью рентгенографии ателектазе легких.

При тяжелом астматическом статусе с угрозой остановки дыхания, резистентном к терапии, вопрос о соотношении эффективности и безопасности проведения бронхоскопии считают крайне сложным. Это связано с тем, что ОДН у больных со status asthmaticus вызвана закупоркой терминальных бронхов плотными слизистыми сгустками, но инструментальное исследование может осложниться ларинго- и бронхоспазмом, непосредственно угрожающим жизни больного. Именно поэтому в лечении таких сложных пациентов должны участвовать квалифицированные анестезиологи-реаниматологи, клиницисты, имеющие большой опыт в проведении бронхоскопии у детей с БА.

Бронхоскопия служит эффективным способом лечения пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями носоглотки, гортани, трахеи и легких. Курсы лечебных бронхоскопий эффективны при пневмонии или абсцессе легкого, МВ, бронхоэктатической болезни. Основными лекарственными веществами, которые врачи используют во время лечебных бронхоскопий, являются антисептики, антибиотики, муколитики и иммуномодуляторы. В ходе лечебной бронхоскопии удается восстановить дренажную функцию бронхов, удалив гнойное содержимое из бронхиального дерева, осуществлять целенаправленное воздействие на микрофлору бронхов и вводить препараты, снижающие вязкость секрета. Бронхоальвеолярный лаваж используют для получения бронхиального секрета и дальнейшего микроскопического и культурального исследования. Трансбронхиальную биопсию и игольную аспирацию чаще применяют у взрослых, чем у детей (рис. 1.42, см. цв. вклейку). Микроволоконную бронхоскопию также применяют при проведении селективной бронхографии и затрудненной эндотрахеальной интубации.

Во время бронхоскопии также производят удаление различных образований. Методика удаления доброкачественных образований носоглотки, гортани, трахеи и крупных бронхов с помощью радиоволновой коагуляции безопасна, так как не образуется коагуляционный струп, как при электрокоагуляции, который может отторгнуться на 3-7-е сутки и вызвать кровотечение.

Торакоскопия - визуализация плевральной полости с помощью эндоскопа.

Медиастиноскопия - метод исследования переднего средостения, предназначенный для биопсии паратрахеальных и бифуркационных лимфатических узлов и легочной ткани. При медиастиноскопии можно удалять паратрахеальные кисты, кистоподобные образования. Показанием к расширенной медиастиноскопии служит также рак верхней и средней, а иногда нижней трети пищевода.

Эзофагоскопию проводят при подозрении на ГЭРБ. Респираторные нарушения, особенно у детей младшего возраста, нередко служат единственным диагностическим признаком ГЭРБ. Последняя может играть роль в формировании картины БА как за счет прямой аспирации желудочного содержимого, так и по механизму рефлекторных связей. Присоединение ГЭР ухудшает течение БА, по данным некоторых авторов, в 25% случаев. По ряду сообщений, у пациентов с ночными симптомами БА данную болезнь встречают в 60% случаев. Фиброгастроскопия и типичный анамнез поражения желудка и пищевода позволяют верифицировать ГЭРБ (рис. 1.43, см. цв. вклейку).

ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ ПРИ НАЛИЧИИ ПЛЕВРАЛЬНОГО ВЫПОТА

Торакоцентез - исследование, проводимое путем пункции грудной клетки и извлечения жидкости из плевральной полости. Это исследование должны проводить всем больным с жидкостью в полости плевры, так как оно позволяет окончательно подтвердить диагноз плеврита, получить материал для исследования, крайне важный для окончательного распознавания той болезни, которая привела к накоплению жидкости. Торакоцентез выполняют как с диагностической, так и с лечебной целью.

Причиной появления плеврального выпота у детей могут быть пневмония, злокачественные опухоли, туберкулез, СН, гипопротеинемия или нарушение лимфатического дренажа. Жидкость из плевральной полости получают как для диагностических целей, так и для уменьшения респираторного дистресса. Полученную плевральную жидкость исследуют лабораторно - проводят бактериоскопию после окраски мазков по Грамму, посев на питательные среды для анаэробных и аэробных культур, определяют удельный вес, уровень глюкозы и белка, количество эритроцитов и лейкоцитов, pH и активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ). На основании этих данных плевральную жидкость разделяют на транссудат и экссудат (табл. 1.17). При подозрении на злокачественное заболевание необходимо выполнить цитологическое исследование плевральной жидкости.

Потовая проба. Данный тест используют для диагностики МВ - определение уровня хлоридов и натрия в поте. Выполняют в специальной лаборатории с помощью ионофореза пилокарпина по методике, описанной в 1959 г. Гибсоном и Куком. Этот метод применим у детей раннего возраста. Пот собирают на предварительно взвешенной фильтровальной бумаге или марле в течение 30 мин, после чего определяют уровень хлоридов. Уровень хлоридов >60 мЭкв/л на образце весом более 75 мг считают диагностически значимым для МВ, но для подтверждения диагноза необходимо исследование повторить дважды. Уровень хлоридов от 40 до 60 мэкв/л считают пограничным, и тест следует повторить. Несмотря на точность данного метода, известно много причин получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов (табл. 1.18).

Определение α₁ -АТ проводят при подозрении на его дефицит. Заболевание начинается в молодом возрасте и характеризуется прогрессирующей эмфиземой, но могут наблюдать рецидивирующий обструктивный синдром, рецидивирующий бронхит, повторные пневмонии. Симптомы α₁ -АТ-зависимой эмфиземы легких обычно не появляются до третьего 10-летия жизни. Дефицит α₁ -АТ приводит к повышенному накоплению протеолитических ферментов и последующему повреждению тканей. К эмфиземе легких приводит хроническое воспаление (вследствие инфекции или загрязнения воздуха), так как при данном заболевании легочная ткань ничем не защищена от протеаз лейкоцитов, привлеченных в воспалительный очаг. Замещаясь соединительной тканью, паренхима легких со временем теряет свою эластичность; развиваются обструктивные явления; формируется эмфизема, которая возникает первично, на фоне хронического бронхита или другого неспецифического ХЗЛ. Чаще всего расширяется весь ацинус, и эмфизема характеризуется как панацинарная.

ИССЛЕДОВАНИЕ МОКРОТЫ

Мокрота - патологический секрет дыхательных путей, выделяемый при кашле, представляет собой структурированный гель, образованный молекулами гликопротеинов, соединенных между собой поперечными дисульфидными, кальциевыми, водородными и электростатическими связями. Трахеобронхиальный секрет продуцируется слизистыми и серозными клетками подслизистых желез, бокаловидными клетками и клетками Клара. В него входят сурфактант альвеолярных пневмоцитов, компоненты плазмы, секретируемые местно белки, продукты дегенерации и распада собственных клеток и микроорганизмов. Образцы мокроты хотя и важны в оценке воспалительного процесса, но их часто трудно получить у маленьких детей. Микроскопическое исследование позволяет определить источник образца мокроты. Мокрота содержит макрофаги, клетки реснитчатого эпителия. Материал, содержащий большое количество клеток десквамативно-го эпителия, наиболее вероятно получен не из нижних дыхательных путей или сильно контаминирован. Именно поэтому диагностические исследования, проведенные на таком образце мокроты, могут приводить к ложным результатам. Инфицированная мокрота при окраске мазков по Грамму должна содержать полиморфно-ядерные лейкоциты и хотя бы один превалирующий микроорганизм в большем количестве. Если мокрота не может быть получена, в отдельных ситуациях целесообразно получение промывных вод легких при бронхоскопии для микробиологической и цитологической диагностики (бронхоальвеолярный лаваж).

БИОПСИЯ ЛЕГКОГО

В диагностике заболеваний легких имеет значение также проведение биопсии. Хотя трансбронхиальную биопсию легкого через бронхоскоп применяют у взрослых пациентов, торакотомия с открытой биопсией имеет больше преимуществ. Торакотомия позволяет хирургу осмотреть и пропальпировать легкое, а также выбрать наилучшее место для проведения биопсии. Открытая биопсия обеспечивает достаточный материал для различных диагностических исследований. Место биопсии должно быть выбрано после оценки пораженной доли на рентгенограмме. В большинстве случаев новорожденные и дети переносят биопсию легких хорошо.

Аллергическая патология легких (прежде всего это БА) - широко распространенное состояние. Для диагностики необходимо подтверждение аллергической сенсибилизации. Для этого проводят кожные пробы и иммунологические исследования.

КОЖНЫЕ АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЫ

Постановку кожных тестов считают диагностическим методом обнаружения специфической сенсибилизации организма путем введения через кожу аллергена и оценки величины и характера развившегося при этом отека или воспалительной реакции. Существуют разные методы кожного тестирования с аллергенами: прик-тесты, скарификационные, аппликационные, внутрикожные тесты.

Для проведения кожного тестирования используют стандартные серийные аллергены, изготовленные из пыльцы растений, домашней пыли, шерсти, пуха, эпидермиса животных и птиц, пищевых продуктов и другого сырья. Принцип постановки кожных тестов основан на том, что нанесенный на кожу (или в нее) причинно-значимый аллерген вступает во взаимодействие с антиген-презентирующими клетками и Т-лимфоцитами. В коже антиген-презентирующими клетками служат клетки Лангерганса и макрофаги. Результатом такого взаимодействия при наличии сенсибилизации служат высвобождение медиаторов аллергии и развитие местной аллергической реакции, интенсивность которой фиксирует врач-аллерголог (рис. 1.44, 1.45, см. цв. вклейку и табл. 1.19).

Примечание. * Dreborg S., Frew A. & EAACI Subcommittee on skin tests // Allergy. 1993. Vol. 48. Suppl. 14. P. 48-82. Suzuki Y. et al. Arerugi. 2009. N 58. P. 1619-1628.

Из кожных проб наибольшую простоту применения и воспроизводимость результатов показали прик-тесты. В настоящее время эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) не рекомендуют использовать скарификационные кожные тесты для диагностики аллергии ввиду их низкой информативности. Основным методом кожного тестирования при специфической аллергодиагностике служит проба уколом (prick-укол), или прик-тест. Он менее травматичен по сравнению со скарификационными пробами, требует меньшей поверхности кожи, поэтому больным ставят большее число проб, и при этом в организм поступает минимальное количество аллергенов.

Для постановки прик-тестов используют специальные прик-ланцеты. Для каждого аллергена, тест-контрольной жидкости и гистамина используют отдельный ланцет. Тестирование проводят следующим способом: после обработки этанолом (Этиловым спиртом^♠ ) внутренней поверхности предплечья на расстоянии 2,5 см друг от друга наносят капли экстракта аллергенов, тест-контрольную жидкость, гистамин, после чего одноразовым прик-ланцетом через каплю делают укол глубиной 1 мм (рис. 1.46, см. цв. вклейку). Результаты теста оценивают через 20 мин, измеряя образовавшийся волдырь по максимальному диаметру (рис. 1.47, 1.48, см. цв. вклейку). По сравнению со скарификационными пробами в ответ на прик-тест значительно реже возникают ложноположительные реакции.

Зуд, эритему, появление папулы оценивают как положительную реакцию. Неспецифическую реактивность кожи определяют по реакции на гистамин, при нормальной реактивности кожи диаметр папулы или эритемы составляет 3-4 мм. В качестве отрицательного контроля (тест-контрольная жидкость) оценивают реакцию на 50% раствор глицерола (Глицерина^♠ ) либо 0,9% раствор натрия хлорида, не содержащий экстракта аллергена. Отрицательная или вялая реакция на гистамин свидетельствует о приеме антигистаминных препаратов (табл. 1.20-1.22). Положительная реакция на контрольную жидкость возможна при ярком дермографизме. Плюсами кожных тестов служит дешевизна в сравнении с лабораторными исследованиями. Преимуществом метода считают возможность прогнозирования вероятности респираторной аллергии в зависимости от величины положительной реакции.

Примечание. * Ring J. Angewandte Allergologie. 1988, AWMF-Guideline. N. 061/026; 2009.

Определение уровней IgE в сыворотке крови играет важную роль в диагностике аллергических заболеваний органов дыхания. Основные показания для назначения лабораторных методов аллергодиагностики, которые проводят in vitro:

Специфичность и чувствительность современных методик зависят от типа аллергена и колеблются от 85-100% при ингаляционных аллергенах до 67% при определении аллергенов эпидермальных и 59% - грибковых. Возможно определение уровня IgE-антител как в сыворотке крови, так и на поверхности базофилов. Применение данного метода необходимо не только для определения причинно-значимого аллергена с целью его дальнейшей элиминации, но и для определения показаний к аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), прогнозирования последующего течения аллергического заболевания. Диагноз ставят на основе комбинации данных клинического анамнеза и наличия положительных результатов кожных тестов или выявленных IgE к конкретному аллергену.

Для аллергологической диагностики (определение специфических IgE) применяют метод иммуноферментного анализа (ИФА), радиоаллергосорбентный тест, множественный аллергоадсорбентный тест, с помощью которого можно провести исследование сразу с 36 аллергенами. Используют также в клинической практике непрямой, прямой базофильный тест, реакцию аллерген-специфического высвобождения гистамина (РСВГ) из базофилов периферической крови в ответ на воздействие специфического аллергена.

ИФА. С его помощью производят количественное определение аллерген-специфических IgE в крови больного. Принцип метода в том, что на первом этапе исследования испытуемый аллерген ковалентно связывается с твердой фазой (бумажный диск, активированный полимер и др.). При добавлении сыворотки больного происходит связывание аллергена, фиксированного на твердой фазе, с антителом, если в сыворотке присутствуют соответствующие данному аллергену антитела. После отмывания несвязавшихся IgE добавляют антитела против IgE, меченные флуо-рохромом (пероксидазой хрена, β-галактозидазой и др.). Происходит образование комплекса: аллерген на твердой фазе + специфический IgE + антитела анти-IgE (антитела против IgE). Несвязавшиеся антитела удаляются. Уровни специфического IgE-связывания определяют по интенсивности свечения (реакцию оценивают в интервале I-IV класса). Чем выше показатель свечения по отношению к негативному контролю (сыворотка, в которой отсутствуют специфические IgE-антитела), тем больше специфических IgE в сыворотке пациента. Специфический характер реакции учитывают на основе позитивного контроля (IgE-связывание интенсивностью IV класса). Ценность этого метода в том, что для его проведения сразу с большим количеством аллергенов требуется небольшое количество сыворотки.

Радиоаллергосорбентный тест. С помощью этого метода также производят количественное определение аллерген-специфических IgE в крови. Аллерген, соединенный ковалентно с бумажным диском, реагирует со специфическим IgE крови больного. После отмывания неспецифического IgE добавляют радиоактивно меченный (¹²⁵ I) анти-IgE. Образуется комплекс: специфический IgE + меченый анти-IgE. Радиоактивность этого комплекса измеряют с помощью γ-счетчика. Чем больше радиоактивность, тем выше содержание специфического IgE в крови больного.

Иммунохемилюминесценция (иммунофлюоресценция). Для определения IgE в сыворотке крови больного применяют методы, основанные на эффекте хемилюминесценции. Принцип постановки теста такой же, как и при ИФА и радиоаллергосорбентном тесте, но в качестве индикатора реакции используют фотореагенты (А, B, C, D), свечение которых [тест MAST-CLA(Cl1)] регистрируют на люмино-, фотометре.

«Золотым стандартом» аллергодиагностики, согласно данным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), считают иммунохемилюминесцентный метод детектирования с помощью технологии ImmunoCAP (Immuno Solid-phase Allergy Chip). Метод ImmunoCAP рекомендован Федеральной службой США, контролирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (FDA - от англ. Food and Drug Administration), для точной диагностики аллергии (производители «Pharmacia Diagnostics AB», «ThermoPhisher» , «ThermoPhisher» и др.). В русскоязычной литературе метод описан как «Аллергочип ImmunoCAP», в англоязычной - ImmunoCAP ISAC (serum). Этот метод использует иммунохемилюминесценцию на иммунном твердофазном аллергочипе. При создании аллергочипа использованы сверхточные технологии и принципы microarray, применяют очищенные природные или рекомбинантные аллергокомпоненты, иммобилизованные на твердой фазе (биочип).

Аллерген-ассоциированные IgE-антитела детектируют через связывание с вторичными флюоресцентно меченными анти-IgE-антителами. Результаты теста определяют полуколичественно в стандартизованных единицах ISAC Standardized Units (ISU) с помощью сканера биочипов и оценивают с помощью специального программного обеспечения.

«Аллергочип ImmunoCAP» - комплексное исследование, позволяющее обнаружить предрасположенность к аллергической реакции и в последующем исследовать сенсибилизацию к конкретному аллергену. Исследование позволяет производить компонентную аллергодиагностику, то есть определять сенсибилизацию к конкретному специфическому компоненту аллергена.

Данная методика обеспечивает возможность обнаружения сверхнизких концентраций IgE-антител и других показателей в сверхмалом количестве крови пациента, позволяет проанализировать наличие чувствительности сразу более чем к 100 аллергокомпонентам из 51 источника аллергенов. Точность определения уровня антител - 0,01 кЕ/л. Чувствительность метода составляет 93%, а специфичность - 89% (рис. 1.49, см. цв. вклейку).

Аллергокомпонентная диагностика очень важна для выявления основной и перекрестной реактивности у пациентов с поливалентной сенсибилизацией. Проведение аллергокомпонентной диагностики необходимо для уточнения диагноза и определения необходимости выполнения и последующей эффективности АСИТ, оценки риска осложнений при АСИТ.

К примеру, основным аллергенным компонентом пыльцы березы является белок Bet v1 (из группы PR-10), так называемый мажорный аллерген, он также служит компонентом пыльцы других деревьев (ольха, лещина, бук, каштан, дуб, ясень, акация). До 50% пациентов с аллергией на пыльцу березы имеют сопутствующую сенсибилизацию к растительной пище (орехи, косточковые, соя, киви и др.), так как эти растительные продукты содержат PR-10, белки, похожие на Bet v1. Поскольку большинство белков группы PR-10 распадаются при нагревании и гидролизе, при употреблении перекрестных аллергенов в сыром виде возможно возникновение местных реакций («оральный аллергический синдром»).

Минорные аллергены пыльцы березы Bet v2 относят к группе профилинов. Они перекрестные с профилинами и полкальцинами трав, что иногда может быть причиной ложноположительных результатов при проведении кожного тестирования (табл. 1.23).

Таким образом, у пациентов, сенсибилизированных к Bet v1, АСИТ с высокой долей вероятности будет эффективна, тогда как для пациентов, сенсибилизированных минорными аллергенами АСИТ пыльцой березы, - малоэффективна. Эффективность АСИТ будет высокой при сенсибилизации к Bet v1 и отсутствии сенсибилизации к Bet v2/Bet v4, средней при сенсибилизации к Bet v1, Bet v2 и Bet v4. Сенсибилизация к Bet v2 и Bet v4 без сенсибилизации к Bet v1 будет сигнализировать о низкой эффективности АСИТ.

Определение медиаторов воспаления (гистамин, триптаза) проводят методами ИФА или радиоиммунного анализа после провокационной пробы. В назальном секрете, мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости возможно определение эозинофильного катионного протеина.

Определение триптазы необходимо для оценки риска анафилактических реакций. Повышенный уровень триптазы отражает увеличенное количество тучных клеток, что особенно опасно в случае указания на признаки системной анафилаксии в анамнезе.

Метод оценки активации базофилов аллергенами (тест антигенной стимуляции клеток, тест активации базофилов, метод проточной цитометрии) предназначен для определения IgE-опосредованных реакций и основан на определении в человеческой гепаринизированной крови экспрессируемых на базофилах СD63, секретируемых в ответ на стимуляцию аллергеном (рис. 1.50).

Протокол исследования включает три этапа: выделение популяции лимфоцитов из стабилизированной этилендиаминтетрауксусной кислотой крови, стимуляция лимфоцитарной суспензии специфическими аллергенами и ИФА лейкотриенов, синтезированных базофилами во время стимуляции.

Тест считают высокочувствительным и специфичным. В качестве положительного контроля для каждого образца используют моноклональные антитела к высокоаффинному рецептору для IgE, обеспечивающие имитацию связывания IgE-антител с рецептором на мембране базофилов, что повышает специфичность метода. Маркерами активации базофилов являются СD63 и CD203c

Тест специфичен для определения IgE-опосредованной аллергии к ингаляционным аллергенам, особенно в ситуациях, когда кожные тесты нельзя проводить по разным причинам. У маленьких детей не только выполнение кожных тестов сложно осуществить технически, но и определение сывороточных IgE у них менее надежно и хуже коррелирует с клиническими симптомами. Тест активации базофилов проводят в случае, когда существует несоответствие результатов кожных тестов и истории болезни.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Распространены методы выявления иммуноглобулинов (Ig) классов А, М и G в сыворотке крови методами ИФА, иммунофлюоресценции. Выявление видо-специфических антител (IgM) свидетельствует о наличии активной инфекции, определение специфических антител (IgG) указывает на перенесенную инфекцию. Коммерческие препараты, используемые для специфической диагностики инфекционных заболеваний, относят в основном к методам агглютинации, преципитации, нейтрализации вирусов, торможения гемагглютинации, пассивной гемагглютинации, коагглютинации, латексагглютинации, реакции связывания комплемента, иммунофлюоресценции, ИФА. Значительно реже для этих целей используют радиоиммунологический анализ. Многочисленные сравнительные исследования показывают: метод ИФА выше чувствительности иммунофлюорес-центных и радиоиммунологических методов. Значительный прогресс в диагностике инфекций достигнут в связи с внедрением полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР свидетельствует о присутствии возбудителя в мокроте, мазке со слизистой оболочки носа или задней стенки глотки.

Иммунологическое обследование рекомендовано проводить при подозрении на ИД. Большинство первичных иммунодефицитных состояний дебютирует в раннем детском возрасте повышенной склонностью к инфекционным заболеваниям, в том числе к инфекциям дыхательной системы (повторные пневмонии, отиты и др.). В связи с низкой настороженностью педиатров отмечают высокую инвалидизацию и смертность пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями. Показанием к иммунологическому обследованию считают наличие в анамнезе больного повторных пневмоний, тяжелых инфекционных процессов, например сепсиса, гнойного менингита, остеомиелита, гнойных инфекций кожи, наличие в семейном анамнезе смертей детей с клинической картиной инфекционного заболевания и диагнозом первичного ИД (рис. 1.51, 1.52). Рутинные лабораторные методы позволяют заподозрить ИД и на догоспитальном этапе. К примеру, стойкая лимфопения менее 1500/мкл у детей младшего возраста, как правило, служит признаком ИД с поражением клеточного звена иммунитета. Скрининговое исследование должны начинать с определения концентрации IgM, IgG и IgA с последующим количественным определением основных клеточных популяций лимфоцитов: Т-, В-лимфоцитов, естественных киллеров (NK - от англ. natural killer). При подозрении на дефект системы комплемента общая гемолитическая активность комплемента и индивидуальные компоненты комплемента как классического, так и альтернативного пути активации могут быть измерены иммуно-химическими и функциональными методами. Оценка иммунного ответа может включать определение гуморального ответа на специфические вакцинальные антигены, например дифтерийные и столбнячные токсины, убитые полиоанти-гены и т.д. Качественную оценку клеточного иммунитета, как правило, проводят in vitro путем определения ответа лимфоцитов на митогены и специфические антигены. Оценку фагоцитоза проводят методом измерения степени редукции красителя нитросинего тетразолия после специфического стимулирования клеток крови. Дополнительно возможна in vitro оценка хемотаксиса, хемокинеза, а также продукции и секреции отдельных воспалительных цитокинов.

Интенсивное развитие молекулярной биологии и создание базы генетических исследований послужили основой генетической инженерии. В области диагностики возникло и бурно развивается направление по определению специфических нуклеотидных последовательностей дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой кислоты (РНК), так называемое генное зондирование. В основе подобных методик лежит способность нуклеиновых кислот к гибридизации - образованию 2-цепочных структур за счет взаимодействия комплементарных нуклеотидов (А-Т, Г-Ц). Для определения искомой последовательности ДНК (или РНК) специально создают так называемый зонд полинуклеотид с определенной последовательностью оснований. В его состав вводят специальную метку, позволяющую идентифицировать образование комплекса. ДНК-зонды широко используют для диагностики наследственных генных заболеваний, например муковисцидоза (рис. 1.53), генетического дефекта ресничек (синдром Зиверта-Картагенера - обратное расположение внутренних органов, синуситы, бронхоэктазы).

К примеру, генное зондирование на носительство МВ выглядит так: с помощью ПЦР амплифицируют геномную ДНК и продукт переносят на 2 нейлоновых фильтра, один из которых гибридизуют с Р32Р-зондом на нормальный аллель, а второй - с 32Р-зондом на мутантный аллель ΔF508. Образование гибридов обнаруживают радиоавтографически.

Существенным этапом в развитии методов генного зондирования послужило использование полимеразной реакции амплификации. Этот подход позволяет увеличить концентрацию определенной (заранее известной) последовательности ДНК в пробе за счет синтеза многочисленных копий in vitro. Реакция амплификации позволяет существенно повысить чувствительность анализа при генном зондировании.

Для многих первичных ИД описана хромосомная локализация дефектного гена (рис. 1.54), что создает основу для выявления генетических носителей и пренатальной диагностики первичных ИД.

В настоящее время пренатальную диагностику проводят на образцах фетальной крови, амниотических клетках или при биопсии ворсинок хориона.

Используя технику рекомбинантных ДНК, удается исследовать варианты генов, ответственных за развитие многих заболеваний. Этим способом идентифицированы точечные мутации, вызванные заменой одного азотистого основания, делениями или вставками, которые приводят к появлению аллелей, кодирующих функционально неактивные белки. Дефектные «полиморфы» возникают как за счет изменений в кодирующих участках гена, так и в результате мутаций в некодирующих областях, тесно примыкающих к генам и вызывающих нарушение их работы.

СПИСОК РЕКОМЕНДОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

В.М. Делягин

Многоклеточные организмы живут за счет образования адено-зинтрифосфата и других макроэргических соединений, обеспечивающих метаболизм всего организма. Для синтеза этих соединений требуется кислород, поэтому эволюционно сформировалась система газообмена, транспорта и поглощения кислорода. Чем крупнее организм, тем больше должна быть поверхность газообмена и совершеннее система транспорта.

Легкие приобретают привычные форму, строение и адекватную функцию к 6-7-му году жизни ребенка. Однако любое нарушение развития бронхов, бронхиол в период внутриутробный, родов, раннего детства ограничивает функции легкого у ребенка старшего возраста или взрослого. Нарушения развития могут быть обусловлены генетическими факторами, экзогенными (пассивное курение плода или новорожденного, загрязнение окружающей среды), вирусными инфекциями нижних отделов дыхательных путей, недоношенностью и т.д.

В противоположность большинству других органов и систем, специфически функционирующих еще в период внутриутробного развития, легкие как орган газообмена начинают функционировать только с рождения ребенка. У плода будущее воздухоносное пространство легкого заполнено жидкостью. В момент первых вздохов оно заполняется воздухом, и внутренняя поверхность легких вступает в постоянный контакт с газовой средой. Точно так же быстро фетальный тип кровообращения переводится на взрослый. Поэтому все внутриутробное развитие легких нацелено на возможность перестройки типа дыхания и кровообращения. Для нормального газообмена после рождения ребенка необходимы следующие условия:

В легком выделяют воздухопроводящие пути (трахея и бронхи) и область газообмена (паренхима легкого). В начале своего развития оба эти отдела неразличимы, в завершение они дифференцируются в морфологически и функционально специфические структуры. Из эмбрионального зачатка трахеи за счет дихотомического деления возникает 16 поколений (генераций, уровней, порядков по разной терминологии) воздухопроводящих путей, которые завершаются терминальными бронхиолами. К терминальным бронхиолам примыкают в среднем 3 генерации респираторных бронхиол, затем - ductus alveolares (3 генерации) и, наконец, sacculus alveolares (3 генерации). В паренхиме дифференцируются эпителий дыхательных путей, соединительная ткань и капиллярная сеть будущих межальвеолярных перегородок. Капилляры тесно соприкасаются с плоским альвеолярным эпителием I типа, что минимизирует диффузионный барьер воздух-кровь. Его толщина составляет 0,05-0,25 мкм. Для функции газообмена важна своевременная дифференцировка альвеолярного эпителия II типа, вырабатывающего сурфактант. Без сурфактанта паренхима легкого необратимо коллабирует на границе раздела газ-жидкость. В итоге у взрослого внутренняя поверхность легкого (совокупная поверхность альвеол) достигает 140 м² (чуть меньше большого теннисного корта) при общем объеме легкого 4,5 л и числе альвеол более 300 млн. Внутренняя поверхность легких в 50 раз больше поверхности тела. Альвеолярная поверхность капилляров составляет 120 м² , ежедневный кровоток - 7000-8000 л, доля воздухоносного пространства в паренхиме - 87%, доля объема капилляров в паренхиме - 40%. Эта структура формируется с эмбрионального периода до 2-3-летнего возраста качественно, проходя несколько стадий (табл. 2.1), чтобы затем начать количественный (линейный) рост.

Временны́е границы отдельных стадий развития легкого относительны. В одном и том же легком в разных его участках в зависимости от их положения (краниально-каудально или центрально-периферически) могут одновременно протекать разные стадии развития (табл. 2.2).

Эмбриональная стадия - этап неспецифического развития легкого. Легкое формируется из энтодермального листка и на первых этапах развивается как железистый орган. На 26-й день после оплодотворения на передней кишке появляется вентральный дивертикул (легочная почка), который растет в каудальном направлении в окружающую мезенхиму мезодермы. Между зачатком легкого и будущим пищеводом возникает желобок, который углубляется и формирует перегородку, отсутствующую в области будущего гипофаринкса. После образования легочной почки она начинает делиться. К 32-й неделе беременности определяют 5 маленьких мешочков, будущих главных и долевых бронхов и долей легкого. С 7-й недели гестации появляются субсегментарные веточки бронхиального дерева, а в мезенхиме - сосудистое сплетение.

Клиническое значение эмбриональной стадии заключается в возможном сохранении сообщения между трахеей и пищеводом в виде фистул. Частота трахеоэзофагеальных свищей составляет 1:3000-1: 3500 живорожденных. Существует пять вариантов атрезии пищевода и/или трахеоэзофагеальной фистулы. В 90% это слепое завершение проксимальной части пищевода и трахеоэзофа-геальная фистула с его нижним сегментом. Случаев агенезии легкого как следствия влияния тератогенных факторов мало, так как при раннем влиянии тератогенных факторов чаще происходит гибель эмбриона.

Псевдогландулярная стадия - промежуточный этап между эмбриональным и фетальным периодом. Указанная стадия известна как преацинарное деление воздухоносных путей и сосудов. На этой стадии начинается специфическое развитие легкого. В начале этой стадии легкое микроскопически выглядит как разветвленная железа и мало напоминает будущий воздухоносный орган, хотя морфологическая картина других органов в это время уже достаточно специфична. Железистые ходы построены из однорядного цилиндрического эпителия, высота которого убывает к периферии. Эпителиальные клетки, богатые гликогеном, формируют вначале небольшие, но со временем увеличивающиеся ходы. В конце псевдогландулярной стадии за счет дихотомического деления возникают 16 новых генераций воздухопроводящих путей вплоть до преацинарных пространств. Общее число генераций бронхиального дерева достигает 20. В конце 10-й недели в стенках бронхов появляются хрящи и гладкая мускулатура. Дифференцировка дыхательных путей протекает центрофугально. В центральных отделах легкого воздухопроводящие пути уже оказываются выстланы реснитчатым эпителием и бокаловидными клетками, а в периферических отделах сохраняется малодифференцированный кубический эпителий. Неравномерность дифференциации имеет большое значение для роста легкого. Периферические недифференцированные ходы служат своеобразным «бором» при продолжающемся росте структур легкого и их внедрении в окружающую соединительную ткань.

Клиническое значение псевдогландулярной стадии. Нарушения развития легкого на этом этапе касаются прежде всего бронхов. Уменьшение числа бронхов приводит к гипоплазии легкого. Кроме того, на этой стадии происходят образование диафрагмы и полное разделение плевроперитонеального канала.

При неблагоприятных условиях формируются диафрагмальные грыжи, которые косвенно, за счет сдавления легкого, приводят к его гипоплазии. Частота диафрагмальных грыж составляет 1:2000-1: 3000 живорожденных.

Каналикулярная стадия характеризуется формированием контакта между эпителиальными канальцами и капиллярами. Мезенхима пронизывается (канализируется) быстро растущими и вновь образующимися капиллярами. Расширяющиеся и стремительно растущие тубулярные структуры прежней псевдогландулярной стадии внедряются в окружающую паренхиму и вступают в тесный контакт с капиллярами. Одновременно начинается дифференцировка альвеолярного эпителия. Часть кубического эпителия незрелых тубулярных структур уплощается и образует альвеолярные эпителиальные клетки I типа. Эти клетки - предшественники тончайшего барьера газ-кровь. Другие клетки, сохраняя более или менее кубическую форму, начинают накапливать ламеллярные включения (предшественники сурфактанта). На стадии каналикулярного развития впервые в околоплодных водах обнаруживается сурфактант. Благодаря пленке сурфактанта на границе раздела будущей воздухоносной полости и поверхности альвеолы возможно расправление легкого при первом вздохе и невозможность коллабирования при выдохе. Сурфактант у человеческого плода начинает образовываться на 155-160-й день гестации, приблизительно спустя 1/6 общего срока внутриутробного развития. У остальных млекопитающих сурфактант появляется раньше, спустя 1/8-1/85 общего срока гестации.

Способные к делению клетки II типа служат предшественниками пневмоцитов типа I и II. Клетки I типа, будучи чрезвычайно тонкими и сложно устроенными, к делению не способны. Начиная с 20-й недели иммуногистохимическими методами обнаруживают и первые нейроэндокринные клетки. Наряду с дифференцированными клетками сохраняется недифференцированный кубический эпителий. Важнейшим итогом каналикулярной стадии служит формирование контакта эпителия и капилляров и появление первых очагов функционально способной паренхимы.

Клиническое значение каналикулярной стадии - появление диффузионных возможностей и будущего формирования воздухоносного органа. По завершении этой стадии недоношенный может совершать газообмен и получает свой первый шанс на внеутробное существование. Нарушения, возникающие на этой стадии, затрагивают в основном структуры газообмена и заключаются в структурных изменениях паренхимы легкого. Уменьшение числа и объема пространств газообмена выражается в гипоплазии легкого.

Саккулярная стадия характеризуется интенсивным развитием паренхимы легкого. За счет дихотомического деления возникают последние генерации воздухоносных путей. После 3 поколений респираторных бронхиол появляются 3 генерации альвеолярных ходов. Их стенки служат первичными перегородками. В первичных перегородках все еще сохраняется большое количество соединительной ткани, хотя она быстро замещается сетью эластических волокон и капиллярной сетью. Паренхимы становится все меньше, а контакт между капиллярами и эпителием - теснее. Интенсивно продолжается дальнейшая дифференцировка эпителия. Только на периферии сохраняются небольшие участки кубического эпителия. В саккулярных образованиях начинается образование альвеол.

Клиническое значение саккулярной стадии. Большинство недоношенных с РДС рождаются в период саккулярной стадии, когда образование альвеол только начинается. Тем не менее легкое находится на такой степени зрелости, что недоношенный уже способен обеспечить себя кислородом. Нарушение развития легкого на последних неделях беременности приводит к незавершенности его созревания и уменьшению числа альвеол.

Функции легких у плода. Главная функция легких в период внутриматочного развития - образование жидкости, которая через трахею, рот и нос изливается в амниотическую полость или частично проглатывается. В экспериментах на овцах показано, что в легких образуется жидкости 15 мл/кг массы плода в час. Таким образом, легкие - важнейший источник амниотической жидкости. В условиях усиленного дренажа жидкости развивается гипоплазия легкого с задержкой развития органа, снижением его массы и уменьшением числа генераций дыхательного аппарата. Такие же изменения наблюдают у человека при маловодии. При атрезии трахеи, когда жидкость не покидает легкое, оно значительно расширяется, но созревание легкого нарушается мало. Страдает синтез протеинов А, В и С сурфактанта. На развитии легкого сказываются секреция жидкости эпителием легкого, положительное давление за счет голосовой щели и верхних дыхательных путей, адекватный объем внутригрудной и амниотической жидкости, дыхательные движения плода. Первые дыхательные движения начинаются в конце псевдоглан-дулярной стадии развития. Денервация легкого с отсутствием нормальных дыхательных движений приводит к уменьшению его размеров на 60-70%.

Постнатальное развитие легкого начинается с взрывообразного изменения условий его существования. Жидкость в воздухоносных путях быстро замещается воздухом. Часть ее регургитируется, основной объем резорбируется в кровь и лимфу. Одновременно меняется соотношение потоков крови в большом и малом круге кровообращения. За счет закрытия артериального протока и овального окна большая часть минутного объема сердца поступает в малый круг кровообращения. Прирост объема крови, протекающей через легкие, обеспечивается резким падением тонуса артерий.

Клиническое значение скорости резорбции внутрилегочной жидкости. Нарушение резорбции жидкости ведет к непосредственным и отдаленным нарушениям дыхания. В ближайшие сроки это состояние обозначают как транзиторное тахипноэ новорожденного [ТТН; P22.1 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)]. ТТН [синдром обводненных легких, РДС типа II, транзиторный РДС новорожденных (РДСН), синдром задержки плодной жидкости в легких] - относительно нередкое самозавершающееся неинфекционное состояние новорожденных, манифестирующее в первые часы жизни. ТТН наблюдают у 0,3-1,0% всех новорожденных, может привести к ДН. Не исключено, что оно встречается чаще, чем его диагностируют. ТТН считают диагнозом, который может быть выставлен только после исключения всех прочих состояний новорожденных, приводящих к ДН. Несмотря на мнение о полном самостоятельном самозавершении ТТН к 2-5-м суткам жизни, исходы в ряде случаев могут оказаться не совсем благоприятными. Описаны случаи пневмотораксов, а в отдаленном периоде - склонность этих детей к БА.

ТТН как остро развивающееся неинфекционное респираторное заболевание считают результатом замедленной резорбции плодной внутрилегочной жидкости. Наличие внутри легкого адекватного объема жидкости предохраняет его от коллапса и обеспечивает нормальное развитие. Секреция жидкости обеспечивается способностью эпителия легкого выделять анионы Cl^- . Способность реабсорбировать катионы Na⁺ и, соответственно, воду появляется на поздних сроках внутриутробного развития. В момент рождения в ответ на резкое увеличение концентрации катехоламинов в зрелом легком активная секреция Cl^- (воды) переключается на активную абсорбцию Na⁺ (воды). Процесс стимулируется изменением напряжения кислорода, который усиливает экспрессию гена эпителиального натриевого канала (Э-Na⁺ -K). Неспособность зрелого легкого переключиться с секреции жидкости на ее абсорбцию определяется прежде всего низкой экспрессией гена Э-Na⁺ -K активность которого повышается под действием глюкокортикоидов. Абсорбция жидкости регулируется невоспалительным фрагментом интерлейкина-1β (ИЛ-1β). При неэффективности транспорта натрия развивается задержка жидкости в легком, гипоксемия, одышка. И при ТТН, и при РДС затрагивается амилорид-чувствительный натриевый транспорт. У зрелого новорожденного с нормальными натриевыми каналами в эпителии легкого и нормальной системой сурфактанта переход от внутриутробного существования к внеутробному происходит без нарушений. У зрелых новорожденных с нормальной системой сурфактанта, но с поздним созреванием натриевого транспортного канала, развивается ТТН. У незрелого новорожденного с нарушенными системами сурфактанта и транспорта натрия развивается РДС.

К развитию ТТН предрасположены дети, рожденные кесаревым сечением. Из-за отсутствия естественного родового напряжения женщины концентрация катехо-ламинов у новорожденного остается низкой, что приводит к задержке жидкости в альвеолах. При одинаковых объемах грудной клетки у детей, рожденных через естественные родовые пути, объем газа в грудной клетке составляет 32,7 мл/кг, а при кесаревом сечении - 19,7 мл/кг. У детей, рожденных кесаревым сечением, объем интерстициальной и альвеолярной жидкости был выше, чем у детей, рожденных вагинально. Точно так же сказываются и стремительные роды. Кроме того, к ТТН предрасполагает БА у матери, седация роженицы, перинатальная асфиксия.

Клинически отмечают одышку (которую иногда называют благоприятной) более 55-60 в минуту, напряжение крыльев носа, стонущее дыхание, в редких - цианоз. Последний очень редко бывает выраженным.

Из лабораторных исследований необходимо определение кислотно-основного равновесия и напряжения газов крови. Хотя учащенное дыхание обычно компенсирует гиповентиляцию альвеол и pCO₂ остается в пределах нормы.

Важным диагностическим вмешательством признана рентгенография грудной клетки. Характерные признаки - замутненность легочного фона (по типу «матового стекла»), правое легкое может быть более затемненным, чем левое. Нечасто, но возможны мелкие очажковые тени. В области ворот легких регистрируют умеренную «тяжистость», в междолевых щелях и плевральной полости - небольшое количество жидкости. Прикорневая исчерченность легких коррелирует с задержкой жидкости, изменениями лимфатической системы и плевральным выпотом. Тень сердца умеренно расширена. Динамика изменений благоприятна. Контрольные рентгеновские исследования необходимы и для дифференциальной диагностики.

Дифференциальную диагностику проводят с аспирационной, бактериальной пневмонией, БЛД.

В комплексной терапии предложен фуросемид. Мочегонный эффект фуросемида должен повысить онкотическое давление и способствовать переводу жидкости из альвеол в сосудистое русло. Однако в действительности преобладает недиуретический эффект: улучшение функции легких без существенного возрастания диуреза. В качестве профилактики у детей, рожденных кесаревым сечением, рекомендуют респираторную поддержку с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP - от англ. continuous positive airway pressure). При выраженной одышке рекомендуют перейти на внутривенное и зондовое питание.

После выписки из родильного дома амбулаторное наблюдение за детьми, перенесшими ТТН, проводят по обычным схемам.

Стадия образования альвеол (с 36-й недели гестации до 1,5-летнего возраста) начинается внутриутробно, но основная масса альвеол образуется после рождения. В момент рождения легкое находится в самом начале стадии образования альвеол. Именно поэтому рождение ребенка не означает смены одной стадии развития другой.

Из первичных перегородок, представляющих собой паренхиму, вытягиваются вначале мелкие, а затем все более заметные гребешки, называемые вторичными перегородками. И первичные, и вторичные перегородки имеют по два слоя капилляров, прилежащих к поверхности раздела газ-ткань. Таким образом, каждый из диффузионных барьеров имеет собственную капиллярную сеть. Между слоями капилляров располагается нежная соединительная ткань, представленная эластическими волокнами. Именно за счет тяги этих волокон и появляются вторичные перегородки. В результате резко увеличивается внутренняя поверхность легких. Вторичные перегородки возникают только в участках с двойным слоем капилляров. Они формируются как складки одной из поверхностей первичной перегородки с принадлежащей ей капиллярной сетью. Соединительная ткань, расположенная между капиллярными сетями, постепенно истончается, так что капилляры в итоге очень тесно прилежат друг к другу. Последнее служит условием для благополучного прохождения стадии созревания микрососудов, которая начинается вскоре после рождения ребенка тут же после образования альвеол. К моменту рождения, по разным данным, имеется от 1×10⁶ до 50×10⁶ альвеол. У взрослых, в зависимости от размеров тела, их от 200×10⁶ до 600×10⁶ . Альвеолы формируются до 1,5-летнего возраста. Однако подавляющее число альвеол возникает в первые 6 мес жизни ребенка.

Стадия созревания микрососудов длится с рождения до 3-го года жизни и служит последней стадией качественного роста легкого. Она тесно связана со стадией образования альвеол. Длительное время эти 2 стадии в различных участках легкого протекают одновременно. Стадия созревания микрососудов приводит к образованию зрелых вторичных перегородок и завершает стадию образования альвеол. Первичные и вторичные перегородки, образующие альвеолы у плода, новорожденного и ребенка грудного возраста, по морфологическим характеристикам не соответствуют зрелым межальвеолярным перегородкам взрослого. Незрелые межальвеолярные перегородки включают большое количество соединительной ткани и двойную сеть капилляров. Важнейший этап трансформации перегородок - уменьшение количества соединительной ткани и истончение этих перегородок. По результатам морфометрических исследований показано, что после рождения, несмотря на интенсивный рост легкого, количество соединительной ткани в нем существенно уменьшается. Уменьшение объема тканей происходит за счет двух процессов: апоптоза и дегидратации межклеточного пространства. Близко расположенные капилляры двух параллельных сетей начинают сливаться. Резкое уменьшение толщины перегородок, сближение капиллярных слоев и слияние капилляров приводят к резкому увеличению числа микрососудов в единице объема ткани. Это важнейшее условие массивного кровотока при его тесном контакте с воздухом. По мере редукции соединительной ткани в межальвеолярных перегородках возникают коновские поры, диаметр которых 2-13 мкм. В зрелой межальвеолярной перегородке взрослого 5-7 пор. Фенестрация пор приводит к контакту альвеолярного эпителия типа I и II. Коновские поры служат для дополнительной циркуляции газов в патологических условиях не только по поверхности капиллярной сети, но и сквозь нее, из одной альвеолы в другую. Коновская пора в норме закрыта пленкой сурфактанта. Коновские поры - ворота для макрофагов, которые мигрируют из одной альвеолы в другую.

С завершением созревания микрососудов заканчивается и образование альвеол, хотя и у взрослого в небольшом количестве обнаруживают толстые перегородки с двойным слоем капилляров. В конце стадии созревания микрососудов морфология легкого ребенка соответствует морфологии легкого взрослого человека. Межальвеолярные перегородки оказываются тонкими, с очень нежным каркасом соединительной ткани и густой сетью капиллярных петель, распространяющихся от одной поверхности перегородки к другой.

Клиническое значение постнатального развития легкого. В связи с тем что образование альвеол тесно связано с созреванием микрососудов, нарушения развития легкого в этот период затрагивают обе эти стадии. Нарушение формирования альвеол происходит либо за счет непосредственного патологического влияния, либо косвенно, за счет нарушения созревания микрососудов. К примеру, назначение глюкокортикоидов способствует созреванию перегородок, но при этом не происходит формирования новых перегородок и, соответственно, уменьшается число вновь образованных альвеол.

Рост легкого. На 1-м году жизни созревание и рост легкого протекают одновременно. Только после завершения созревания микрососудов начинается период линейного («простого») роста легкого. Выделяют ранний и поздний период.

Ранний период длится от рождения до 3 лет. В этот период большинство параметров легкого по отношению к его объему изменяются непропорционально. Прежде всего, увеличивается объем пространства, задействованного в транспорте кислорода. У ребенка в возрасте 1 мес доля воздухоносного пространства в паренхиме составляет 75%, в 5 лет - 86%. Эти изменения происходят за счет углубления воздухоносных полостей, увеличения высоты межальвеолярных перегородок без существенной перестройки паренхимы. Доля капиллярной крови в межальвеолярной перегородке по отношению к общему объему перегородки у новорожденного составляет 12%, у 5-летнего - 37%, у взрослого - 42%, что обусловлено созреванием и ростом капилляров. Указанные механизмы оригинальны. Из одной стенки капилляра к другой прорастает столбик соединительной ткани. Продлеваясь по длине капилляра, он разделяет поток крови в капилляре на 2 рукава. Такой тип роста капилляров впервые описан в легком, но позднее обнаружен и в других органах, где требуется быстрое увеличение числа капилляров и плотности капиллярной сети. Увеличение доли воздухоносного пространства и объема крови в паренхиме легкого идет за счет уменьшения объема тканей. За 1-й год жизни доля ткани в межальвеолярных перегородках уменьшается с 23 до 14%. Уменьшение доли ткани происходит почти исключительно за счет соединительной ткани: ее доля снижается с 57 до 37%. Число пневмоцитов типа I и II и клеток эндотелия меняется несущественно.

Поздний период роста легкого начинается с 3 лет и длится до завершения роста костных структур грудной клетки. Легкое растет в целом пропорционально общим размерам тела. Исключение составляет только объем крови в капиллярах, который и в позднюю фазу роста увеличивается с опережающей скоростью (с экспонентой 1,15) и определяет диффузионную способность.

Анатомия респираторной системы подчинена физиологическим целям: газообмену. За те секунды, которые кровь проводит в капиллярной сети альвеол, она должна успеть насытиться необходимым кислородом и отдать углекислый газ, образовавшийся в организме в процессе метаболизма. Достаточно сказать, что при тяжелой работе человек потребляет кислорода до 5 л/мин. Проблема газообмена может быть решена только одним путем: сочетать максимально возможную площадь газообмена в заданном объеме органа. Это достигается с помощью сильно разветвленного бронхиального дерева, которое начинается с трахеи и после 23 ветвлений завершается в регионе собственно газообмена: в альвеолах. Макроскопическое деление легких на доли, сегменты и дольки соответствует генерациям бронхиального дерева: долевым, сегментарным бронхам и бронхиолам. Область газообмена начинается с первых альвеол в респираторных бронхиолах.

Трахея и два главных бронха связывают гортань с легкими. Передняя и боковые стенки трахеи и бронхов образованы подковообразными хрящами, соединенными фиброэластической мембраной. Густая сеть коллагеновых и эластических волокон, образующих фиброэластическую мембрану, вертикально натянутую между хрящевыми полукольцами, обусловливает возможность изменения длины трахеи и бронхов. Благодаря мембране трахея и бронхи способны увеличиваться в длину на 50% своего первоначального размера. Задняя стенка построена из соединительной ткани и мышечной пластинки. Последняя образована гладкой мышцей M. trachealis, волокна которой лежат в поперечном направлении. Подковообразные хрящи трахеи и бронхов стремятся развернуться, а трахеальная мышца играет роль тетивы, удерживающей их и регулирующей диаметр трахеи и главных бронхов. При спокойном дыхании мышца напряжена. При форсированном дыхании тонус мышцы снижается, и диаметр трахеи увеличивается. Слизистая оболочка трахеи и бронхов плотно прилежит к их передней и боковым стенкам. На задней стенке она подвижна и при сокращении M. trachealis собирается в вертикальные складки. Диаметр проводящих дыхательных путей и их длина при прочих равных условиях (вязкость газа, природа воздушного потока) определяют сопротивление потоку воздуха. Во время спокойного дыхания воздушный поток, особенно в малых дыхательных путях, ламинарный. В таких случаях сопротивление пропорционально 4-кратному радиусу просвета бронха. При высокой скорости потока он становится турбулентным и сопротивление нарастает. Как видно из соотношения диаметра бронха и сопротивления потоку воздуха, даже небольшое изменение просвета бронха существенно повышает сопротивление дыханию. Этот феномен особенно выражен у новорожденных.

Респираторный эпителий трахеи состоит из многослойного призматического эпителия и представлен в основном базальными клетками, мерцательным эпителием и бокаловидными клетками. Наряду с этим имеется большое число эндокринных и нейроэндокринных клеток. Базальные клетки лежат на базальной мембране, но не достигают поверхности эпителиального слоя. В терминальных бронхиолах между реснитчатыми клетками вкраплены прозрачные клетки. Они характеризуются высокой метаболической и секреторной активностью, играют роль стволовых клеток. С 16-й недели гестации обнаруживают внутриэпителиаль-ные лимфоциты. У взрослых в эпителии находятся и мастоциты, у плодов их нет.

Клетки легочного эпителия развиваются путем дифференциации и созревания примитивных энтодермальных клеток. Процесс протекает центрифугально: от крупных дыхательных путей к периферическим. Прозрачные клетки (безреснитчатые бронхиолярные клетки) развиваются во второй половине внутриутробного периода из примитивных безреснитчатых гликогенсодержащих клеток терминальных дыхательных путей. Созревание заключается в постепенной потере гранул гликогена, накоплении рибосом и появлении электронно-плотных секреторных гранул. В гранулах содержится большое количество антипротеаз.

В проксимальных и дистальных воздухоносных путях по мере созревания легкого от фетального периода к постнатальному толщина клеток уменьшается и нарастает относительный размер просвета бронха.

Дыхательные пути выстланы изнутри слоем секрета, образованного бокаловидными клетками, подслизистыми железами. Он - важнейший и защитный барьер и защитный механизм эпителия. Барьер - как слой, механизм - как способ очистки. Секрет не однородный, он устроен сложно, разделяется на два слоя. Пристеночно расположен жидкий водный слой (золь). Верхний слой (гель) более плотный, вязкий. Золь состоит из секрета желез, капиллярного транссудата, межтканевой жидкости и представляет собой раствор различных химических соединений. Эта жидкость имеет вязкость, сходную с вязкостью плазмы. Толщина слоя золя (водной гипофазы секрета) стабильна, так как она обеспечивает свободные колебательные движения ресничек. В составе геля, собственно секрета, основное значение принадлежит гликопротеинам, которые секретируются бокаловидными клетками. В состав геля входят трансферрин, лизоцим, альбумин и другие соединения, выделяемые бокаловидными клетками и поступающие в результате транссудации из капилляров (IgА, сурфактант, комплекс липидов), играющие важную роль в адгезии секрета и сказывающиеся на структуре слизи. Все элементы связаны дисульфидными, ионными и другими связями. Гелевый секреторный слой находится на ковре из ресничек, погруженных в жидкую гипофазу (золь). Реснички мерцательного эпителия внедряются в водную гипофазу и своими колебательными движениями переносят расположенный на гипофазе слизистый слой в сторону глотки. Деление на водную гипофазу (золь) и слизистый слой (гель) имеет большое физиологическое значение. Незначительная вязкость гипофазы облегчает биение ресничек эпителия, а высокая вязкость слизистого слоя обусловливает захват и транспорт инородных частиц. То есть для мукоцилиарного клиренса необходимы хорошая работа ресничек и соответствующие реологические параметры секрета, прежде всего - вязкость и эластичность. Изменение двух последних величин тут же сказывается на мукоцилиарном транспорте: вязкий секрет невозможно продвинуть, жидкий - «работа ресничек вхолостую».

Вязкость и эластичность секрета зависят от количества воды и входящих в его состав гликопротеинов - муцинов. Муцины секрета принадлежат к двум различным подтипам: кислые (сиало- и сульфомуцины) и нейтральные (фукомуцины). Сиаломуцины гидрофильны и составляют 55% всех гликопротеинов. Фукомуцины гидрофобны и составляют 40% всех гликопротеинов. Оставшиеся 5% приходятся на нейтральные гликопротеины - сульфомуцины. При различных патологических состояниях с нарушением секреции соотношение этих гликопротеинов меняется, но определяющим считают концентрацию сиало- и фукомуцинов. Снижение уровня сиаломуцинов сопровождается уменьшением водного компонента секрета, что характерно для большинства заболеваний органов дыхания, протекающих с нарушением секреции. Вместе со снижением уровня сиаломуцинов увеличивается количество фукомуцинов, отталкивающих воду. Все это приводит к тому, что секрет становится вязким и густым. При общем снижении количества муцинов вязкость уменьшается. Патофизиологические, реологические и клинические проявления большинства заболеваний дыхательных путей и лор-органов свидетельствуют о важности секреторных нарушений как патогенетического звена. Так, воспаление сопровождается гипертрофией, гиперплазией, гиперфункцией бокаловидных железистых клеток с усилением секреции слизи, уменьшением сиаломуцинов, значительным увеличением количества фукомуцинов, что приводит к повышению вязкости слизи. Последнее ведет к застою, что, соответственно, способствует размножению бактерий. В этих условиях реснитчатый эпителий работает с усиленной нагрузкой, но не в состоянии обеспечить должный транспорт слизи. Длительная перегрузка приводит к истощению мукоцилиарного аппарата, дистрофии и атрофии эпителия. Хроническое воспаление, заболевания с интерстициальным компонентом, аутоиммунными реакциями сопровождаются уменьшением секреции слизи, толщины водной гипофазы. При различных патологических состояниях вязкость и эластичность секрета меняются различным образом, и различные комбинации реологических параметров могут давать много разновидностей секрета, что требует осмысленного подбора муколитиков.

В собственной пластинке (Lamina propria) и частично между хрящевыми полукольцами располагаются многочисленные слизистые железы, где они могут простираться вплоть до адвентиции. У взрослых слизистые железы занимают до 12% площади стенки бронха, у детей - 17%. Гипертрофия слизистых желез способна вызвать у детей значительно больше изменений, чем у взрослых. Железы закладываются в трахее на 10-й неделе гестации. По мере развития легкого они концентрируются в области бифуркации бронхов и по переднебоковым стенкам. Строение респираторного тракта представлено в табл. 2.3.

Бронхи начинаются с бифуркации трахеи. Строение стенки главных бронхов соответствует строению стенки трахеи. Начиная с долевых бронхов подковообразные хрящи замещаются хрящевыми пластинками. Одновременно M. trachealis, расположенная в трахее по задней поверхности, распространяется на всю окружность бронха, формируя Tunica muscularis. Она охватывает весь бронх и обильно пронизана эластическими волокнами. Хрящевые элементы стенки бронха уменьшаются к периферии, одновременно нарастает число мышечных элементов. В мелких бронхах мышца становится основным составляющим элементом его стенки. В бронхах гладкие мышцы занимают 3% стенки, в бронхиолах - 10-20%. Мышечные пучки располагаются спирально, перекрещивая друг друга, пронизанные множественными эластическими волокнами.

Гладкие мышцы бронхов появляются на 6-8-й неделе гестации. Спонтанные сокращения гладких мышц бронхов возникают в I триместре беременности. К моменту рождения мышцы бронхов зрелые, иннервированы, способны к сокращению. У плода и ребенка мышечная масса бронха относительно его размеров больше, чем у взрослого. У недоношенных мышечная масса бронхов относительно их размеров больше, чем у доношенных. У детей раннего возраста мышечная масса бронхов значительно увеличивается после ИВЛ или инфекционного бронхиолита.

Собственная пластинка слизистой оболочки содержит в L. elastica mucosae многочисленные эластические волокна, ориентированные по длине бронха. Бронхи, как и трахея, выстланы изнутри многорядным высокопризматическим мерцательным эпителием с включением базальных и бокаловидных клеток. В местах максимальных нагрузок в области бифуркации крупных бронхов, особенно бифуркации трахеи, мерцательного эпителия нет. Он заменяется многорядным плоским неоро-говевающим эпителием.

Переход от бронхов к бронхиолам трудно уловим, и определяют его исчезновением хрящевых пластинок и изменением эпителия. Давление воздуха в бронхиолах умеренное. Их просвет по всем трем пространственным осям сохраняется за счет натяжения соединительной ткани легкого. Именно поэтому стенка бронхиол, кроме слизистой оболочки, образована тонким слоем мышц и нежной адвентицией. Мышечные слои располагаются циркулярно и спиралеобразно и усилены эластическими волокнами. Последние связаны с мощными продольно расположенными волокнами Lamina elastica mucosa. Последние простираются до входа в альвеолы и образуют так называемую аксиальную соединительную ткань. Эластические волокна притягивают стенки бронхиол к соединительнотканным междольковым перегородкам и плевре, то есть к периферической соединительной ткани (покровная соединительная ткань). Эластическая тяга легочной ткани обусловливает открытие бронхиол в случае их коллапса. В противоположность этому сокращение мускулатуры в стенках и повышение давления паренхимы легких ведут к закрытию просвета бронхиол. Особое значение имеет повышение паренхиматозного давления. Это случается при ранении легкого, накоплении жидкости в плевральной полости.

Клинически значимое изменение диаметра воздухоносных путей в зависимости от дыхания (диаметр уменьшается на выдохе и увеличивается за счет тяги соединительной ткани расправляющихся легких) наблюдают только в бронхиолах и мелких бронхах. Диаметр средних и крупных бронхов при вдохе и выдохе меняется незначительно.

Бронхиолы выстланы однорядным кубическим мерцательным эпителием, между клетками которого находятся прозрачные клетки апокриновой секреции. Последние заменяют бокаловидные клетки, расположенные в более крупных воздухопроводящих путях.

Терминальными бронхиолами заканчиваются собственно воздухопроводящие пути, и начинается область газообмена. Появление первых альвеол - признак респираторных бронхиол. Альвеолы в виде полушарий прикреплены к стенкам бронхиол. Если альвеолы оказываются сгруппированными, их отделяет друг от друга только общая межальвеолярная (интеральвеолярная) перегородка. Межальвеолярные перегородки, густо пронизанные капиллярами, и внутриаль-веолярное пространство обозначают как паренхиму легких. Здесь и происходит газообмен.

В области газообмена (в респираторной зоне) выделяют три региона.

Отдельная терминальная бронхиола, завершающаяся респираторной бронхиолой, альвеолярные ходы (2-8) и альвеолярный мешочек образуют респираторный ацинус диаметром около 1 см. Ацинус - базовая респираторная единица легкого.

Внутренняя поверхность респираторных бронхиол выстлана однорядным кубическим мерцательным эпителием с включением секреторных клеток. Клетки мерцательного эпителия прослеживаются вплоть до входа в альвеолы. В альвеолярных ходах и мешочках находятся только клетки альвеолярного эпителия. В области перехода от воздухоносных путей к собственно респираторному региону находится очень небольшое количество клеток щеточного эпителия (тип III пнев-моцитов). На апикальной поверхности пневмоцитов III типа циркулярно сгруппированы микроворсинки, почему клетки и получили такое название. Щеточный эпителий связан с нервными волокнами, его рассматривают как механо- и/или хеморецепторный аппарат.

Альвеолы разграничиваются межальвеолярными перегородками, но этот барьер не является абсолютным. Зрелая альвеолярная перегородка содержит центральную капиллярную сеть и в качестве несущего элемента - соединительную ткань. Каждый капилляр контактирует с двумя поверхностями межальвеолярной перегородки. На одной стороне диффузионный барьер построен из эпителия, базальной мембраны и эндотелия. На другой стороне диффузионный барьер оказывается чуть сложнее: к перечисленным структурам добавляется соединительная ткань. Поверхность альвеолярной перегородки выстлана тончайшей эпителиальной клеткой: типа I. Между ними рассеяны альвеолярные макрофаги, осуществляющие иммунную защиту и клиренс мельчайших инородных тел.

Пневмоциты типа I происходят как из недифференцированных клеток, так и из пневмоцитов типа II. Пневмоцит типа I является высокоспециализированной клеткой, формирующей тончайшую поверхностную мембрану диффузионного барьера. Ядро клетки располагается между петель капиллярной сети и окружено тончайшим слоем цитоплазмы. Толщина клетки вне области расположения ядра составляет всего 0,05-0,2 мкм, длина достигает 50 мкм. В результате одна клетка покрывает 5000 мкм² площади альвеолы. Эпителиальные клетки типа I (пневмо-циты типа I), составляя всего 30% общего числа альвеолярных клеток, занимают 97% площади альвеолы.

В диффузионном барьере эпителий и эндотелий капилляров разделен только слившимися базальными мембранами. Общая толщина диффузионной мембраны составляет 0,2-0,4 мкм. Соединительная ткань расположена на противоположной стороне от капилляров, тесно связана с ними и образует опорный каркас межальвеолярной перегородки. Здесь путь газовой диффузии чуть длиннее, чем со стороны, где отсутствует слой соединительной ткани. Поскольку диффузия газов происходит с двух сторон мембраны, то средняя взвешенная толщина диффузионного барьера в самом тонком месте составляет 0,6 мкм. Диффузионный барьер включает также сурфактантную пленку на поверхности альвеолы и слой плазмы между стенкой капилляра и эритроцитами.

Выходу жидкости из капилляров препятствуют низкое давление в малом круге кровообращения (в 6 раз ниже, чем в системном кровотоке) и напряжение миофибробластов в интерстициальном пространстве. Последние контролируют комплаенс межклеточного пространства интеральвеолярных перегородок, повышая межклеточное давление и препятствуя тем самым экссудации.

Пневмоциты типа II рассеяны между клетками эпителия типа I. Их излюбленная локализация - в межкапиллярных петлях. Пневмоциты типа II составляют 60-66% всех клеток альвеолярного эпителия, но покрывают только 7% поверхности альвеол. Пневмоциты типа II имеют округлую форму, цитоплазма сконцентрирована апикально. На верхушке клетки венчиком, окружая гладкое пространство, расположены микроворсинки, так что поверхность клетки напоминает тонзуру католического монаха. Пневмоциты типа II выполняют две важные биологические задачи. Во-первых, они являются стволовыми для всех клеток альвеолярного эпителия. Во-вторых, вырабатывают фосфолипиды и протеины сурфактанта.

Сурфактант - макромолекулярный комплекс фосфолипидов и гидрофобных протеинов. Наиболее крупные фосфолипидные компоненты - фосфатидилхолин (лецитин) и фосфатидилглицерол. Накопление лецитина в амниотической жидкости служит показателем зрелости легкого и наличия достаточно большого количества сурфактанта для обеспечения спонтанного дыхания. До 32-й недели беременности, то есть до образования альвеол, концентрация в амниотической жидкости лецитина (фосфатидилхолина) как показателя синтеза сурфактанта низкая (<3 мг%). С 32-й недели беременности концентрация лецитина в амнио-тической жидкости начинает резко увеличиваться. Легкое достигает зрелости при концентрации лецитина 10 мг%.

Синтез сурфактанта повышен в физиологических условиях у плодов женского пола, в патологических - при сахарном диабете матери, артериальной гипертензии, мальнутриции, токсемии, наркомании, предлежании плаценты, преждевременном разрыве плодного пузыря, задержке внутриутробного развития плода, гемоглобинопатии.

Синтез сурфактанта снижен в физиологических условиях у плодов мужского пола, в патологических - у беременных солидного возраста, при анемии, многоводии, гипотиреозе, изоиммунной болезни плода, болезнях печени и/или почек, сифилисе, токсоплазмозе.

Сурфактант образует поверхностно активную пленку на внутренней поверхности легкого. Наряду с водной гипофазой он увлажняет эпителий, тем самым сохраняя его, и, самое главное, блокирует коллабирующее влияние поверхностного натяжения. Расправление легкого после рождения и его последующая стабильность возможны только при минимальном поверхностном натяжении. Одновременно сурфактант содействует уменьшению объема легкого при выдохе. Чем больше заполнение альвеолы газом и, соответственно, увеличение ее объема, тем выше поверхностное натяжение. В максимально наполненной альвеоле пленка сурфактанта истончена и не способна выдержать значительно наросшее поверхностное натяжение. Поверхностное натяжение внутренней поверхности альвеол существенно дополняет мышечный компонент выдоха. Легкое начинает спадаться до определенного объема, поверхностное натяжение падает, пленка сурфактанта утолщается и тормозит дальнейшее коллабирование легкого. Снижение поверхностного натяжения при выдохе - эффективный механизм экономии механической энергии легкого.

Соединительная ткань легкого. Первые хрящи трахеи появляются на 4-й неделе гестации, в главных бронхах - на 10-й неделе, в сегментарных - на 12-й неделе внутриутробного развития. На периферии легкого хрящи продолжают формироваться до 2-го месяца после рождения ребенка. Начиная с 3-го месяца постпартальной жизни число хрящей увеличивается очень незначительно, но существенно увеличиваются размеры и масса каждой хрящевой пластинки. В соединительной ткани собственно легкого условно выделяют 3 части.

Все три компонента соединительной ткани легкого образуют единый комплекс. Септальная соединительная ткань связывает аксиальную и периферическую. Она сопрягает механическое напряжение между дыхательными путями и плеврой. В области альвеол эластические волокна легочного комплекса соединительной ткани принимают на себя приблизительно треть общей ретракционой силы легких.

Межклеточный матрикс обеспечивает поддержку структур легкого и участвует в морфогенезе. Объем межклеточного матрикса резко увеличивается при БЛД и РДСН. В легких у таких детей существенно возрастает концентрация ДНК, гидроксипролина и десмозина.

Легкие снабжаются кровью из двух разных систем кровообращения.

Легочная артерия, a. pulmonalis, сопровождает бронхиальное дерево до респираторных бронхиол. Она входит в легкое в области ворот, вентрально перекрещивает главный бронх. Ее ветви располагаются в рыхлой перибронхиальной соединительной ткани и располагаются в центре сегментов легкого. Расположение артерии в рыхлой соединительной ткани позволяет ей смещаться при дыхании. Тонкая стенка обеспечивает низкое давление крови. Ветви a. pulmonalis вплоть до 7-го порядка эластического типа. Стенки артерий эластического типа характеризуются мощным эластическим каркасом и развитым мышечным слоем. Мелкие ветви a. pulmonalis диаметром 2-3 мм построены по мышечному типу. Их тонкая стенка позволяет изменять диаметр артерии соответственно глубокому дыханию или увеличивать диаметр при увеличении минутного объема сердца и повышении давления крови. Терминальные ветви легочной артерии располагаются между альвеолярными ходами и продолжаются в капилляры, окружающие альвеолы. Обычно терминальные ветви начинаются в конце респираторных бронхиол, но могут ответвляться под острым углом от основного ствола и раньше. Терминальные ветви a. pulmonalis известны в опубликованных данных как «бесчисленные артерии» («supernumerary arteries»). Между ветвями a. pulmonalis нет функционально значимых анастомозов. Именно поэтому блокада кровотока по артерии ведет к инфаркту легкого. Кровоснабжение участка легкого зависит от его аэрации. Локальное снижение парциального давления кислорода (pO₂ ) приводит к местной вазоконстрикции и снижению кровотока через плохо аэрируемый участок.

Мышечные клетки в стенке внутрилегочных сосудов появляются не ранее 20-й недели гестации. К моменту рождения сосуды с мышечным компонентом стенки не достигают даже устья терминальных бронхиол. К терминальным бронхиолам такие сосуды подходят только на 4-м месяце жизни. Мышечные элементы в стенках сосудов альвеолярных ходов появляются не ранее 3-4-го года жизни. Вокруг альвеол такие сосуды появляются только к 19 годам. То есть ребенок оказывается защищен от спазма сосудов, непосредственно участвующих в газообмене.

Лимфатическая система легкого ориентирована на три компонента единой легочной соединительнотканной системы. Лимфатические сосуды начинаются в аксиальной и периферической соединительной ткани, но их нет в межальвеолярных перегородках. Внеклеточная жидкость межальвеолярных перегородок по септальной соединительной ткани переносится со скоростью 4-7 мл/ч в лимфатические сосуды аксиальной и периферической соединительной ткани. Лимфатические сосуды периферической соединительной ткани располагаются в висцеральной плевре и соединительнотканных перегородках, образуя густую нерегулярную 3-размерную сеть. В области ворот легкого они сливаются с перибронхиальными и периартериальными лимфатическими сосудами. Последние начинаются как лимфатические капилляры в соединительной ткани проксимальных бронхиол и в дальнейшем проходят в центре сегментов, сетеобразно обвивая бронхи и артерии. В воротах легкого в лимфатических сосудах появляется тонкий слой продольно расположенных гладкомышечных волокон. В области перехода от сегментарных бронхов к долевым обнаруживают первые лимфатические узлы (nn. lymphatici intrapulmonales). Отсюда лимфа через лимфатические узлы главных бронхов, бифуркации и трахеи попадает в truncus bronchomediastinalis и truncus bronchomediastinalis anterior. Ниже главных бронхов существует дополнительный канал оттока непосредственно в ductus thoracicus. Часть поверхностно расположенных лимфатических сосудов базальных отделов легкого впадает через ligamentum pulmonale непосредственно в ductus thoracicus. Через лимфатические сосуды ligamentum pulmonale лимфатическая система легких непосредственно связана с лимфатическими узлами брюшной полости. Этот путь с точки зрения распространения инфекции особенно актуален для детей.

Нервы легкого закладываются из эктодермы. Из нервной пластинки клетки мигрируют в стенку будущей трахеи и закладку легкого еще до отделения трахеи от пищевода. На 6-й неделе гестации можно определить симпатическую и парасимпатическую систему. Иннервация легких осуществляется через блуждающий нерв и симпатический ствол, ветви которых образуют на главных бронхах plexus pulmonalis. Сплетение распространяется по бронхам и сосудам. Веточки к висцеральной плевре отходят непосредственно от ворот легкого. Эфферентные холинергические волокна обеспечивают мускулатуру бронхов, бронхиол, сосудов, а также слизистые железы и бокаловидные клетки. Эти же структуры иннервируются адренергическими эфферентными симпатическими волокнами. Афферентные волокна проходят в стволе блуждающего нерва и начинаются в рецепторах, расположенных в бронхиолах, бронхах и трахее и воспринимающих боль, растяжение и раздражение. Висцеральная плевра не содержит болевых рецепторов. Боль, возникающая, например, при плевритах, обусловлена раздражением рецепторов париетальной плевры. Стимуляция симпатических нервов ведет к расширению дыхательных путей, парасимпатических - к сокращению мускулатуры бронхов и бронхиол, усиленной секреции слизистых желез и бокаловидных клеток, расширению сосудов. Число нервов, обеспечивающих спазм бронхов, уменьшается после 3 лет жизни. Одновременно снижается бронхоспастический ответ на гистамин и метахолин^ρ .

β-Адренорецепторы и рецепторы для вазоактивного интестинального пептида (VIP - от англ. vasoactive intestinal peptide) появляются на эпителии легких, зачатках бронхов и в легочной артерии на 14-й неделе внутриутробной жизни, и их число существенно увеличивается на 1-м году жизни. α₁ -Адренорецепторы и мускариноподобные рецепторы появляются только на 23-24-й неделе гестации.

Развитие легких приводит к тому, что они полностью заполняют правую и левую плевральную полость. Границы полостей определяются грудной клеткой, средостением и диафрагмой. С медиальной стороны легких появляется кардиальная ниша. Поскольку сердце расположено в основном слева, левое легкое на 10-20% меньше, чем правое. Разветвление бронхов и легочной артерии служит основанием для выделения долей, сегментов, долек и ацинусов. Левое легкое делится на две, правое - на три доли. Доли отделяются друг от друга тонкими щелями (fissurae horizontales et obliquae), простирающимися почти до ворот легкого и образованными глубоким внедрением в паренхиму висцеральной плевры. Сегменты легкого имеют форму пирамид или шариков, верхушки которых направлены к воротам легкого. Сегментарные бронхи и артерии входят в верхушку сегмента, распространяются по центру. Вены расположены в соединительной ткани на поверхности сегмента. Соединительнотканный покров сегментов не сплошной и не образует абсолютной границы с другими сегментами. Дольки легкого разграничиваются тонкой соединительной тканью и образуют характерный полигональный рисунок костальной и диафрагмальной поверхности легкого. Считают, что дольки определяются бронхиолой I порядка и начинаются в области перехода от бронхов к бронхиолам. Ацинус - область газообмена, определяемая бронхиолой терминальной или респираторной I порядка. Дальнейшее деление указанных воз-духопроводящих путей определяет объем ацинуса в пределах их 6-7 генераций, но может достигать 12. Поскольку собственно воздухопроводящие пути завершаются на уровне терминальных бронхиол, сумма ацинусов образует общий объем, где происходит газообмен.

В мире все построено по высшему разуму: логично и целесообразно. И если мы этого не видим, то только потому, что не знаем. Анатомия и гистология легких полностью подчинены их функциональным задачам по оксигенированию крови и удалению углекислого газа. После рождения происходит смена типа оксигенации: трансплацентарный путь быстро сменяется диффузионным легочным. Как было сказано ранее, первые дыхательные движения зарегистрированы у 7-месячных плодов. Эти движения существенно определяют рост и развитие легкого. Внутриутробные дыхательные движения появляются периодически и блокируются гипоксией. Постпартально организм попадает в условия свободного поступления большого объема кислорода, но одновременно в 3 раза возрастают энергетические затраты. Происходит переключение периферических рецепторов на высокий уровень p_a O₂ и переход нерегулярных дыхательных движений в постоянные. Пусковыми моментами постпартальных изменений регуляции дыхания служит снижение температуры тела и повышение p_a CO₂ . Начинается функционирование легких.

Функции легких определяются регуляцией дыхания, задачи которой - поддержание стабильности парциального давления кислорода (p_a O₂ ) и углекислого газа (p_a CO₂ ) в артериальной крови вне зависимости от потребления кислорода или образования углекислого газа. Регуляция осуществляется путем создания классического замкнутого круга. Существует центр регуляции, сенсорный (центральные и периферические хеморецепторы, механорецепторы) и эффекторный (дыхательная мускулатура) аппарат.

Центральный аппарат регуляции дыхания располагается в продолговатом мозгу близ nucleus ambiguus и nucleus tractus solitarius, продолжаясь в некоторые отделы моста мозга. Центр регуляции дыхания представляет собой сеть нейронов. Здесь находятся центральный генератор ритма и различные типы нейронов, активируемые или угнетаемые комплексом нейрорегуляторов и нейротрансмиттеров. Нейроны дыхательного центра иннервируют через двигательные нейроны спинного нерва дыхательную мускулатуру и за счет связи с другими центрами головного мозга синхронизируют дыхание и тонус мышц языка, гортани, глотки, бронхов. Это позволяет снизить сопротивление потоку воздуха на вдохе.

Дыхательные рецепторы подразделяются на хемо- и механорецепторы. Хеморецепторы подразделяются на центральные и периферические и реагируют на изменение химических компонентов крови и ликвора.

Центральные хеморецепторы находятся непосредственно в нейронной сети респираторного центра и на вентральной поверхности продолговатого мозга. Они являются самыми чувствительными и реагируют на повышение концентрации протонов водорода во внеклеточной жидкости и ликворе. При гиперкапнии углекислый газ усиленно диффундирует через гематоэнцефалический барьер, вытесняет ионы водорода, которые стимулируют центральные хеморецепторы. Углекислый газ диффундирует в 20 раз легче, чем кислород. Именно поэтому даже небольшие изменения p_a CO₂ вызывают существенные изменения ЧД и глубины дыхания.

Периферические хеморецепторы находятся в области разветвления общей сонной артерии на внутреннюю и наружную (glomus caroticum), в дуге аорты (glomera aortica) и правой подключичной артерии. Они иннервируются через n. glossopharyngeus и n. laryngeus, отвечая на гипоксию, в меньшей степени - на ацидоз и гиперкапнию. Периферические хеморецепторы очень хорошо кровоснабжаются (20 мл/г в минуту). Артериовенозная разница напряжения кислорода в этих структурах минимальна. Именно поэтому они реагируют на изменение артериального p_a O₂ . Порог p_a O₂ , за которым начинается активация рецепторов, составляет 110 мм рт.ст. То есть они отвечают на колебания p_a O₂ при обычном дыхании, а скорость ответа позволяет им реагировать на колебания p_a O₂ в пределах обычного дыхательного цикла.

Механорецепторы расположены в гладкой мускулатуре дыхательных путей. При растяжении стенок бронхов раздражение механорецепторов приводит к активации блуждающего нерва и блокаде вдоха, что предотвращает перерастяжение легкого. Этот рефлекс получил название рефлекса Геринга-Брейера. Он особенно активен у детей первых месяцев жизни, когда при глубоком вдохе возможно апноэ. У детей старшего возраста и взрослых рефлекс проявляется только при объеме вдоха, превышающем 1 л. Однако даже в этом случае апноэ не развивается, отмечают только уменьшение глубины дыхания и ЧД.

К механорецепторам принадлежат также ирритационные рецепторы (рецепторы C и J). С-рецепторы находятся в эпителии трахеи и бронхов. Они активируются газами, дымом, пылью, холодным воздухом. При раздражении С-рецепторов развиваются спазм бронхов, кашель, одышка и брадикардия. У детей грудного возраста, а у взрослых - во сне, раздражение С-рецепторов может вести не к кашлю, а к апноэ. J-рецепторы находятся в стенках капилляров и отвечают на увеличение объема крови или интерстициальной жидкости. Их раздражение приводит к тахидиспноэ, а при перераздражении - к остановке дыхания. J-рецепторы приобретают особое клиническое значение при пневмонии, отеке легких или интерсти-циальных заболеваниях.

В носоглотке находятся механорецепторы, ответственные за чихание, кашель и бронхоконстрикцию. Клиническое значение имеют рецепторы гортани, реагирующие на химические и механические раздражители. Особенно активны эти рецепторы у новорожденных. Их активация молоком, кислым содержимым желудка, при интубации может привести к остановке дыхания, брадикардии и повышению давления в малом круге кровообращения.

Под термином «дыхательная мускулатура» объединяют мышцы межреберные, брюшной стенки и диафрагму. Эффективное дыхание требует координации работы всех указанных мышечных групп. Однако у новорожденных (прежде всего) и во время сна в фазу быстрого движения глазных яблок (фаза быстрого сна - REM) эта координация нарушается. При этом развивается парадоксальное дыхание, когда инспираторное сокращение диафрагмы совпадает с экспираторным движением межреберных мышц.

Интегрированная регуляция дыхания оказывается значительно сложнее, чем механически понятое взаимодействие дыхательного центра, рецепторов и дыхательной мускулатуры. Каждый из указанных компонентов подвергается влиянию многих факторов (возраст, степень зрелости ребенка, бодрствование или сон, наличие заболеваний и др.).

Повышение p_a CO₂ ведет к быстрому увеличению объема вдоха (тидалев-ский объем). При недостаточной компенсации увеличивается и ЧД. Если p_a CO₂ повышается во сне, запускается реакция пробуждения. В фазу медленного сна (Non-REM, медленное движение глазных яблок) пробуждение происходит быстро, в фазу REM - медленнее. Относительное увеличение минутного объема дыхания (тидалевский объем, тидалевское пространство) нарастает с возрастом. У взрослых повышение p_a CO₂ на 1 мм рт.ст. приводит к приросту минутного объема дыхания на 1-2 л/мин. Однако очень быстро развивается адаптация, и у пациентов с ХЗЛ с гиперкапнией дыхание регулируется гипоксией, а не гиперкапнией. Именно поэтому при даче им кислорода и, соответственно, быстром снятии гипоксии возможно развитие выраженной гиповентиляции.

При физиологическом уровне p_a CO₂ снижение его ниже 50-60 мм рт.ст. у детей и взрослых, так же как и гиперкапния, вызывает повышение минутного объема дыхания. Однако, в противоположность гиперкапнии, минутный объем дыхания повышается не так стремительно. Если одновременно существует и гиперкапния, минутный объем дыхания нарастает существенней и быстрее по времени. Однако у детей, живущих с рождения в условиях гипоксии (пороки сердца синего типа, ХЗЛ, условия высокогорья), эта реакция угнетена. Гипоксия, возникшая во сне, как и гиперкапния, вызывает пробуждение, но у новорожденных и детей грудного возраста реакция пробуждения запаздывает. При длительно существующей гипоксии меняется «архитектоника» сна: фазы Non-REM урежаются, нарастают длительность и частота фаз REM. Сон становится поверхностным, прерывистым, полным кошмаров.

У плодов, недоношенных и новорожденных (особенно незрелых) реакция на гипоксию полностью отличается от таковой у старших детей и взрослых. Снижение p_a O₂ первоначально приводит, как и у более зрелых субъектов, к повышению минутного объема дыхания. Однако через 1-2 мин включается центральный механизм угнетения дыхания вплоть до апноэ. Одновременно резко падает потребление кислорода тканями, голосовая щель спазмируется, задерживая воздух в легких. И здесь виден механизм целесообразности. В условиях внутриутробного существования гипоксия не может быть исправлена регуляцией собственно дыхания. Дыхательные движения требуют больших энергетических затрат, которые не обеспечиваются сниженной трансплацентарной диффузией кислорода. Однако после рождения, особенно у недоношенных, этот механизм ответа на гипоксию может привести к нарушениям дыхания. У недоношенных детей порог гипоксии, за которым начинается неравномерное дыхание, на 10-20 мм рт.ст. выше, чем у доношенных и взрослых, и достигает 60-70 мм рт.ст.

У детей более старшего возраста и взрослых в качестве реакции на гипоксию развивается физиологическое дыхание под постоянным повышенным давлением на выдохе. Оно проявляется резким глубоким вдохом с медленным выдохом и последующей паузой. Постоянное повышенное давление на выдохе развивается при снижении p_a O₂ ниже 10 мм рт.ст. независимо от pH крови или p_a CO₂ . Это - закономерная физиологическая реакция на асфиксию, которая проявляется первичной гипервентиляцией, затем первичным апноэ и постоянным повышенным давлением на выдохе (30-60 мин у новорожденных и 2-3 мин у взрослых). При сохраняющейся глубокой гипоксии развивается терминальное апноэ. Постоянное повышенное давление на выдохе - действенный механизм самооживления, и его нарушение у детей может быть одной из причин внезапной смерти.

На регуляции дыхания сказываются различные фазы сна. В фазу REM p_a O₂ низкое, дыхание нерегулярное, дыхательные движения, особенно у недоношенных, парадоксальные, паузы в дыхании часты и длительны. ЧД выше, чем в фазу Non-REM, но объем вдоха ниже, поэтому минутный объем дыхания несущественно выше, чем в фазу Non-REM. В фазу REM у недоношенных каждые 2 мин отмечают вздохи, которые призваны возобновить вентиляцию в коллабированных участках легкого. В фазу Non-REM дыхание регулярное, апноэ и парадоксальное движение наблюдают редко, p_a O₂ выше, чем в фазу REM. В первые 3 мес после рождения частота эпизодов Non-REM сна уменьшается и в дальнейшем остается стабильной на протяжении всей жизни, составляя 40-45% общей длительности сна.

Периодическое дыхание (дыхание Чейна-Стокса) - чередование вдохов и коротких (4-10 с) перерывов в дыхании. Недоношенные проводят 50% своего сна в состоянии периодического дыхания. Его рассматривают как физиологическое дыхание у доношенных новорожденных и детей первых месяцев жизни. У взрослых периодическое дыхание наблюдают во сне при гипоксии. Существует мнение, что периодическое дыхание обусловлено сочетанием высокой чувствительности периферических хеморецепторов и низким содержанием кислорода в легких. Низкое содержание кислорода в легких ведет к периодической активизации хеморецепторов.

Газообмен в легких осуществляется за счет разницы парциального давления газов по обе стороны диффузионного барьера. Становление газообмена коррелирует с анатомическим и функциональным развитием легкого. При обструкции периферических бронхов аэрация соответствующей области легкого облегчается дополнительными каналами между альвеолами (коновские поры) и возникновением соустий между бронхиолами и ацинусами соседних групп за счет открытия стенок альвеол (каналы Ламберта). Коновские поры появляются к 2 годам жизни, ламбертовские каналы - к 7 годам. Отсутствие этих дополнительных каналов у новорожденных и детей грудного и младшего возраста повышает вероятность вентиляционно-перфузионных нарушений. При интерстициальных болезнях легких (ИБЛ) гипоксия никогда не возникает только за счет нарушений диффузионного барьера, альвеолярно-капиллярного блока. Одновременно возникают внутрилегочные шунты и нарушения региональной вентиляции.

Стабильность газообмена во многом обеспечивается сохранением некоторого объема газа в легких после выдоха (до 30 мл/кг массы тела). Этот объем называют функциональной остаточной емкостью, он служит резервуаром кислорода, препятствующим десатурации крови в экспировавшем легком. У детей старшего возраста и взрослых объем воздуха, сохраняющегося в легких после выдоха, поддерживается равновесием между эластичностью легких и стабильностью грудной клетки. Указанный объем воздуха достигает 29-40% общего объема легкого в положении лежа и 50% - в положении стоя. У новорожденных оссификация костей не завершена, стабильность грудной клетки низкая. В то же время ретракционная сила легких при пересчете на единицу объема близка к таковой у взрослых. При расчете теоретически ожидаемого в этих условиях остаточного объема легких он должен составлять у новорожденных всего 10% общей емкости легких. Такой объем при каждом выдохе создавал бы для новорожденного реальную опасность тяжелой гипоксии. В действительности объем воздуха в легких после выдоха составляет у новорожденных 40% общей емкости легких (30 мл/кг массы тела), хотя у недоношенных объем существенно ниже. Сохранение у новорожденных большого объема воздуха, играющего роль буфера, достигается сокращением голосовых складок с торможением выдоха (включается механизм дыхания под постоянным положительным давлением) и ранней активацией дыхательной мускулатуры. Все это уравновешивает нестабильность грудной клетки. Однако всякое угнетение ЦНС (незрелость, тяжелое заболевание, наркоз) ведет к нарушению описанного компенсаторного механизма и повышению вероятности гипоксии.

Далеко не весь объем вдоха участвует в газообмене. Часть ингалированного воздуха попадает в анатомическое мертвое пространство: отделы легкого, не имеющие альвеолярного эпителия. Другая часть объема вдоха попадает в неперфузируемые альвеолы (альвеолярное мертвое пространство). Альвеолярное мертвое пространство вместе с анатомическим мертвым пространством образуют физиологическое мертвое пространство. Наконец, только оставшаяся часть ингалированного воздуха достигает перфузируемых альвеол и участвует в газообмене. Физиологическое мертвое пространство достигает 41-43% объема ингалированного воздуха (тида-левского объема). При остром РДС, рестриктивных заболеваниях легких, РДСН доля физиологического мертвого пространства составляет 70% и более от тида-левского объема.

Нормальный процесс вдоха-выдоха использует средние легочные объемы, не достигая ни остаточного объема, ни общей емкости легких. Остаточный объем - объем газа в легких в конце максимального выдоха. Общая емкость легких - объем газа в легких в конце максимального вдоха. Жизненная емкость - разница между общей емкостью и остаточным объемом.

Следующий этап газообмена - перфузия альвеол, осуществляется через артерии легких, распространяющиеся вдоль бронхиального дерева и продолжающиеся в преацинарные артерии. Существуют артерии, обеспечивающие дополнительную перфузию артерий и не распространяющиеся по бронхиальному дереву. Они предназначены для коллатерального кровообращения. Кроме того, 1% минутного объема сердца поступает к легким через бронхиальные ветви аорты. Между бронхиальными и легочными артериями существуют анастомозы: аорто-пульмональные коллатерали. В норме кровоток через них минимален, клиническое значение они приобретают при врожденных пороках, затрудняя их коррекцию. У взрослых мышечные артерии простираются до субплевральных областей, у новорожденных они кончаются на уровне терминальных бронхиол и не достигают регионов газообмена. Физиологическое соответствие вентиляции и кровотока поддерживается анатомическими механизмами и локальным сокращением легочных сосудов в плохо вентилируемых участках. За счет открытия сосудов в прежде плохо вентилируемых участках кровоток в легком возрастает в 4,5-5,5 раз. Однако, если сосуд начинает функционировать в плохо вентилируемом участке, то есть физиологическая вазоконстрикция терпит крах, кровь, возвращающаяся из этих участков, не оксигенирована. Возникает внутрилегочный шунт с гипоксией. Нарушения соответствия вентиляции и перфузии имеют особое значение для развития гипоксемии у детей, в то время как у взрослых в качестве причин гипоксии преобладают нарушения диффузии.

У новорожденного артериальное напряжение кислорода значительно ниже, чем у взрослого, то есть альвеолярно-капиллярный градиент по кислороду повышен. Это объясняют право-левым шунтом, дис- и ателектазами не успевшего еще адаптироваться легкого. Оксигенация достигает показателей взрослого только к 7-му году жизни.

СПИСОК РЕКОМЕНДОВАННОЙЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Б.М. Блохин

Среди чрезвычайного многообразия пороков легких у детей наибольший интерес представляют варианты нарушения развития, вызывающие неотложные состояния, которые, как правило, проявляются ДН.

Атрезия хоан. К врожденным порокам органов дыхания относят атрезии носовых хоан. Атрезии могут быть костные, мембранозные, биили монолатеральные и служат редкой причиной респираторного дистресса у новорожденных. Новорожденные обычно имеют облигатное носовое дыхание, в связи с этим обструкция носа может быть фатальной. Односторонняя атрезия, как правило, не проявляется тяжелыми симптомами, двусторонняя может периодически вызывать асфиксию во сне или при кормлении. Крик ребенка уменьшает обструкцию, которая усиливается во время спокойного состояния. Диагноз может быть заподозрен уже при рождении в связи с невозможностью проведения катетера в носоглотку через один из носовых ходов. Диагноз подтверждают КТ, рентгенографически, а также при назофарингоскопии. Лечение при данной патологии хирургическое.

Ларингомаляция представляет собой анатомическую аномалию, характеризуемую недоразвитием гортани. Гортань имеет аномально малые размеры, удлиненный изогнутый надгортанник, свисающие утолщенные черпаловидные хрящи и патологические мягкие черпалонадгортанные складки, которые при пролапсе вызывают стридор. Это наиболее частая обструктивная аномалия дыхательных путей у грудных детей. Стридор, возникший у ребенка сразу после рождения, должен вызвать подозрения о наличии ларингомаляции. У тех пациентов, у которых имеется только аномально развитый надгортанник, симптомы обструкции отсутствуют на 1-м году жизни. У новорожденных с аномалией в виде увеличенных в размере черпаловидных хрящей, выступающих в голосовую щель во время вдоха, стридор имеет тенденцию сохраняться до 2-летнего возраста.

Дифференциальная диагностика должна исключать паралич голосовых связок, кисты гортани, врожденный подсвязочный стеноз, трахеомаляцию и сдавление верхних дыхательных путей аномальной безымянной артерией. Дети с ларин-гомаляцией имеют инспираторный стридор без признаков значительной экспираторной обструкции. Стридор может быть слышен во время кормления, когда ребенок расслаблен в положении на спине или при сгибании шеи. Стридор обычно уменьшается во время сна или когда ребенок плачет (увеличивается мышечный тонус, который удерживает надсвязочные структуры вне потока воздуха). Рентгенологическое исследование шейного отдела позвоночника позволяет установить точный диагноз. На боковой рентгенограмме на вдохе иногда выявляют пролапс черпалонадгортанной складки. Окончательный диагноз устанавливают лишь при непосредственном обследовании гортани. Наилучшие результаты дает осмотр гортани при прямой ларингоскопии и фибробронхоскопии. Лечения не требуется, если у новорожденного нет выраженной обструкции и гипоксии. Симптомы обычно исчезают к 18-24 мес жизни. При выраженной обструкции верхних дыхательных путей показана трахеостомия или пластика надгортанника.

Подскладочная гемангиома. Среди объемных образований, поражающих гортань, подскладочная гемангиома - наиболее частая опухоль гортани. Клинические проявления стридора у большинства пациентов появляются в первые 6 мес, их вначале диагностируют как круп. Эндоскопия служит основным методом постановки диагноза. Большинство пациентов со стридором, имеющие гемангиомы на коже, требуют обязательного эндоскопического обследования. Подскладочное поражение вызывает асимметричное сужение подскладочно-го пространства и может быть выявлено на прямой рентгенограмме гортани. Летальность, по опубликованным данным, составляет 3,7-11,4%. Лечение геман-гиом спорно. Лазерную, криодеструкцию, терапию интерфероном (ИФН) и гормоны используют с умеренным успехом. В экстренных случаях применяют трахе-остомию. Спонтанная регрессия подскладочной гемангиомы может развиваться от нескольких месяцев до нескольких лет.

Ювенильный папилломатоз гортани - доброкачественные опухоли, которые вызывает вирус папилломы человека. Заражение человека может происходить при рождении от матери, страдающей остроконечными кандиломами. Первые симптомы, такие как охриплость голоса, афония, возникают в 2-3-летнем возрасте.

Пороки развития стенки трахеи и бронхов. Пороки развития структурных элементов стенки трахеи, бронхов и бронхиол морфологически связаны с отсутствием, недостатком или дезорганизацией хрящевой или эластической и мышечной ткани; их объединяет сходный патологический механизм - слабость бронхиальной стенки.

Пороки развития стенки бронхов могут быть условно разделены на ограниченные и распространенные. Ограниченные дефекты трахеобронхиальных структур приводят обычно к локальным сужениям того или иного отрезка воздухопроводящего пути, вызывая соответствующие нарушения и связанную с ними клиническую картину.

При распространенных пороках морфологические изменения локализуются в значительных участках трахеобронхиального дерева, что определяет патофизиологические и клинические проявления болезни.

Распространенные пороки развития стенки трахеи и бронхов: трахеобронхомегалия, трахеобронхомаляция, синдром Вильямса-Кемпбелла, бронхомаляция и бронхиолэктатическая эмфизема.

Основной в патогенезе этих заболеваний является дискинезия трахеобронхиального дерева. Если механические свойства стенки бронха изменены, то может произойти резкое сужение просвета бронха, в тяжелых случаях вплоть до его закрытия (бронхиальный коллапс). Этот феномен, в свою очередь, приводит к задержке воздуха и мокроты в участках бронхов, дистальных по отношению к месту обструкции, создавая условия для развития эмфиземы и хронического воспаления.

Трахеомаляция - наиболее частая аномалия трахеи. Кольца хрящей трахеи в норме простираются в виде арки приблизительно на 300^° , сохраняя ригидность трахеи во время изменений внутригрудного давления. При трахеомаляции хрящевые кольца не простираются так сильно вокруг окружности, и большая часть стенки трахеи является мембранозной. Поэтому внутригрудная часть трахеи имеет тенденцию спадаться во время выдоха. Это спадение встречают у большинства пациентов только во время форсированного выдоха или при кашле. Существует классификация трахеомаляции по E. A.Mair и D.S. Parsons (рис. 3.1).

Грубое персистирующее свистящее дыхание служит одним из ведущих симптомов у пациентов с трахеомаляцией. Трахеомаляция, локализованная в шейной части трахеи, может приводить к инспираторной обструкции. Трахеомаляция почти неизменно присутствует у детей с атрезией пищевода и трахеопищеводными свищами. Ее должны дифференцировать от давления трахеей извне. У некоторых пациентов локализованная трахеомаляция может развиваться после того, как трахея освобождается от компрессии объемным образованием или аномальным кровеносным сосудом. Вирусные инфекции могут усиливать обструкцию дыхательных путей при трахеомаляции. Лечения обычно не требуется, но некоторые пациенты могут нуждаться в долговременной трахеостомии и вспомогательном дыхании.

Стенозы трахеи и бронхов. Врожденные стенозы трахеи и бронхов - исключительно редкая патология. Первое описание стеноза трахеи у новорожденного привел Fleischman в 1820 году. Стенозы трахеи могут быть связаны как с врожденными дефектами ее стенки, так и со сдавлением извне. Причиной врожденного первичного стеноза считают порок развития трахеальной или бронхиальной стенки, а вторичного - сдавление извне аномальными сосудами грудной полости (чаще двойной дугой аорты, петлей легочной артерии), бронхогенной кистой, врожденной кистой шеи, зобной железой.

Wolman (1941) предложил различать два основных типа врожденного стеноза трахеи. Тип I - сегментарный стеноз. Длина сужения участка - от 1 до 5 см. Диаметр просвета в резко выраженных случаях не превышает 0,2 см. Сегментарный стеноз трахеи составляет более половины описанных наблюдений (Климкович И.Г., 1962). Тип II - воронкообразный стеноз трахеи. Он характеризуется постепенным коническим сужением трахеи, а иногда одного или обоих главных бронхов. Существует еще классификация по J.R. Cantrell и H.C. Guild (рис. 3.2), которая была предложена в 1964 г. на основании 24 случаев врожденного истинного стеноза трахеи, в которой выделяют три морфологических варианта порока.

Этиология и патогенез врожденного стеноза трахеи пока не изучены. Известно лишь, что формирование стеноза происходит рано - на 7-8-й неделе развития зародыша. Нередко врожденный стеноз трахеи сочетается с другими пороками развития. Различают органические и функциональные стенозы. Органические стенозы связаны с локальным дефектом хрящевых полуколец трахеи (недостаток или отсутствие хряща) или избыточным образованием хрящевой ткани. Функциональные стенозы связаны с чрезмерной мягкостью хрящей. К функциональным относят также стенозы, возникающие в результате сдавления трахеи извне. Стенозы локализуются обычно в нижней трети трахеи. Основными клиническими проявлениями врожденного стеноза трахеи и бронхов служат одышка и стридорозное дыхание, которые возникают или непосредственно после рождения, или значительно позже при дополнительном, иногда минимальном сужении просвета за счет отека слизистой оболочки трахеи, сдавления извне либо других причин. Стридор усиливается при физической нагрузке, беспокойстве, приеме пищи и особенно на фоне ОРВИ. У некоторых детей отмечают шумное дыхание, которое описывают как «хрипящее», «трещащее», «пилящее». В отдельных случаях - картина упорного «спастического» бронхита. Иногда течение болезни осложняется приступами удушья или эпизодами затрудненного дыхания, напоминающего картину ложного крупа.

Для уточнения диагноза проводят КТ, трахеобронхоскопию и по показаниям аортографию.

Лечение вторичного стеноза заключается в пересечении сосудистого кольца. При врожденном стенозе трахеи, захватывающем менее 30% ее длины, возможно выполнение резекции суженного участка с наложением межтрахеального анастомоза конец в конец. Лечение стенозов большей протяженности окончательно не разработано. Нередко у таких больных возникает необходимость в проведении интенсивной терапии, где основным компонентом служит эффективная оксигено-терапия.

Компрессия трахеи аномальными сосудами. Компрессия трахеи может вызывать персистирование свистящего дыхания, стридор или итои другое. Наиболее частое из этих поражений - передняя компрессия из-за аномальной безымянной артерии, которая исходит более дистально вдоль дуги аорты, чем в норме. Хирургическое лечение обычно требуется только в наиболее тяжелых случаях, особенно тех, которые осложняются апноэ.

Более серьезные поражения представляют собой полный обхват трахеи сосудистым кольцом в области киля трахеи или прямо над ним. Эта аномалия может быть вызвана двойной дугой аорты или правосторонним изгибом дуги аорты с персистированием аортальной связки. В результате компрессии пищевода дополнительно к респираторным симптомам могут присоединиться рвота и дисфагия.

Окончательный диагноз часто может быть поставлен после рентгеновского исследования с бария сульфатом, изучения сосудов с контрастом, магнитно-резонансной ангиографии. Причиной внешней компрессии могут быть новообразования в средостении и кистозные гигромы.

Трахеопищеводный свищ - другая относительно частая аномалия трахеи, развивающаяся у 1:3000-4500 живых новорожденных.

Врожденный трахеопищеводный свищ, как правило, встречают в сочетании с атрезией пищевода. Среди чрезвычайного многообразия форм свищей выделяют:

У таких детей характерны пенистые выделения изо рта и ДН различной степени. Диагностика быстра и эффективна благодаря использованию эндоскопических методов исследования (эзофаго-, трахеоскопия).

Оперативное лечение проводят после предоперационной подготовки. Объем хирургического вмешательства зависит от характера потока и сопутствующей патологии.

Трахеобронхомегалия (синонимы: синдром Мунье-Куна, трахеоцеле, мега-трахея, трахеомаляция, гигантизм трахеи, трахеоэктазия, идиопатическое расширение трахеи, ахалазия трахеи и др.) - порок развития, характеризуемый значительным патологическим расширением трахеи и главных бронхов. Порок редко захватывает сегментарные и более мелкие бронхи, хотя в дистальных отделах бронхиального дерева в ряде случаев определяют вторичные изменения. Патоморфологические нарушения заключаются в диффузном расширении трахеи, иногда главных бронхов. При этом наблюдают атрофию продольных эластических волокон и истончение мышечных пучков. Первое описание наблюдения этой патологии принадлежит Mounier-Kuhn (1932). Большинство авторов рассматривают трахеобронхомегалию как результат врожденного недоразвития эластических, мышечных элементов и хрящей трахеи и главных бронхов. Существуют следующие варианты порока:

Синдром Мунье-Куна нередко комбинируется с другими аномалиями и пороками развития легких.

Клиническая картина и диагностика. Заболевание начинается с раннего детства и достигает своего максимального клинического проявления к 20-30 годам в виде постоянного бронхита с мучительным кашлем, сопровождающимся обильным выделением слизистой или гнойной мокроты. Кашель имеет довольно характерный тембр из-за патологической податливости стенок трахеи, бронхов и вибрации их мембранозной части, так называемый вибрирующий кашель, напоминающий блеяние козы. Больные жалуются на одышку при физической нагрузке, боли при глубоком вдохе, нередко кровохарканье. Часто симптомы хронической интоксикации и гипоксемии, бледность, отставание в физическом развитии, деформация пальцев по типу барабанных палочек. В легких определяют различные изменения перкуторного звука, прослушивают разнообразные хрипы. Исследования функции легких и газового состава крови выявляют выраженную степень комбинированной вентиляционной недостаточности и гипоксемию. Диагноз устанавливают по результатам бронхо- и рентгенологического исследования. При бронхоскопии определяют увеличение просвета трахеи, расширение межкольцевых промежутков. Характерны «лужицы» мокроты в дивертикулоподобных выпячиваниях мембранозной части трахеи и межкольцевых промежутках. На рентгенограммах - резко расширенная трахея, на томограммах - волнистость контуров трахеи и главных бронхов. При трахеобронхографии отчетливо выявляют расширенную трахею и главные бронхи с отдельными участками в виде выпячиваний между хрящевыми пластинками и дивертикулами.

Лечение трахеобронхомегалии у детей консервативное с постоянной дыхательной гимнастикой, постуральным дренажем, профилактикой обострений бронхолегочного процесса. В период обострения воспалительного процесса нередко возникает необходимость проведения санационной трахеобронхоскопии и интенсивной терапии.

Синдром Вильямса-Кемпбелла. Этот порок развития характеризуется врожденным недоразвитием хрящевой и эластической ткани дистальных отделов бронхов, от 2-3-го до 6-8-го порядка ветвлений. Структурная неполноценность бронхиальной стенки ведет к гипотонической дискинезии бронхов, которые резко расширяются на вдохе и спадаются на выдохе. Эти изменения вызывают нарушения вентиляции и очистительной функции бронхов, что ведет к застою, инфицированию бронхиального секрета и развитию хронического бронхита. Последний способствует появлению эмфиземы, ателектазов, участков пневмосклероза и хронической пневмонии. Нарушение функционального состояния дистальных отделов бронхиального дерева впервые описали Lemoine и Garaix (1953) под названием «гипотонические формы бронхиальной дискинезии». В 1960 г. Williams и Campbell описали у 5 детей генерализованные бронхоэктазы, обусловленные врожденным недоразвитием каркаса бронхов. Все бронхи, начиная от 2-3-го до 5-8-го порядка, баллонообразно расширялись при вдохе и резко сужались при выдохе.

Клиническая картина. Заболевание проявляется с раннего возраста в виде хронического бронхита с обструктивным компонентом. Основные симптомы - стойкий кашель с мокротой, стридорозное дыхание, затрудненное дыхание с участием вспомогательной мускулатуры, слабый голос, одышка при незначительной физической нагрузке. Наблюдают утомляемость, отставание в массе тела и росте, деформацию концевых фаланг в виде барабанных палочек и грудной клетки в виде асимметричного уплощения, сдавленности с боков и килевидного выпячивания грудины. В легких больных с синдромом Вильямса-Кемпбелла выслушивают большое количество разнокалиберных влажных хрипов; сухие хрипы - при присоединении бронхообструктивного синдрома (БОС).

Диагностика. Обзорные рентгенограммы не дают характерных признаков заболевания. На бронхограммах выявляют распространенные однотипные веретенообразные расширения на уровне субсегментарных и более мелких генераций бронхиального дерева. Характерны реторто- и четкообразные расширения, «лужицы» задержки контраста в отдельных фрагментах бронхов и альвеол.

Лечение консервативное, направленное на восстановление нарушенной бронхиальной проходимости и купирование гнойно-воспалительных осложнений, а также санаторно-курортное с использованием общеукрепляющей, десенсибилизирующей и бронхолитической терапии.

Агенезию легкого (врожденное отсутствие) относят к наиболее редким порокам развития дыхательной системы. С эмбриологической точки зрения агенезию объясняют отсутствием первичной бронхиальной почки. При этом пороке развития отсутствуют все структурные единицы легкого: бронхи, сосуды, паренхима.

Впервые об агенезии легкого, обнаруженной при аутопсии, сообщил Морганьи (Morgagni) еще в 1762 году. В России первые публикации такого рода принадлежат М.А. Лукину (1865) и М.А. Тихомирову (1894). Агенезия легкого, подтвержденная с помощью бронхографии и бронхоскопии, впервые описана Boenniger (1928). Односторонняя агенезия легкого совместима с жизнью, но часто сочетается с тяжелыми врожденными пороками других органов - сердца, сосудов, пищевода, скелета.

Клиническая картина и диагностика. Дети с двусторонней агенезией нежизнеспособны и погибают сразу после рождения. При односторонней агенезии и отсутствии воспалительного процесса в единственном легком клинические проявления скудные. Явных признаков ДН не отмечают. При осмотре - асимметрия грудной клетки с уплощением и отставанием при дыхании на стороне поражения. Органы средостения смещаются в сторону порочно развитого легкого. Сердце при этом состоянии обычно повернуто вокруг вертикальной оси. Здоровое легкое расширяется, проникает на другую половину грудной клетки и образует так называемую медиастинальную грыжу. Над ней в верхних и медиальных отделах грудной клетки на стороне порочно развитого легкого прослушивают дыхательные шумы. При рентгенографии отмечают следующие признаки:

При трахеобронхоскопии определяют девиацию трахеи, отсутствие бифуркации и мембранозной части в нижних отделах трахеи с замкнутыми хрящевыми кольцами. Трахея непосредственно переходит в главный бронх единственного легкого. При ангиопульмонографии отмечают смещение тени сердца, легочного ствола и отсутствие легочной артерии на стороне поражения с полным перекровотоком.

Дифференциальную диагностику проводят с ателектазом легкого, аплазией или гипоплазией, инородным телом главного бронха.

Лечение. При воспалительном процессе в единственном легком показана массивная антибактериальная терапия. В остальных случаях - симптоматическое лечение. Хирургического лечения не проводят.

Аплазия легкого отличается от агенезии наличием рудиментарного бронха, заканчивающегося слепо или имеющего рудименты долевых бронхов, а иногда соответствующей артерии. Порок развития встречают крайне редко. Клинические симптомы практически не отличаются от агенезии легкого. Иногда при наличии воспалительного процесса в слепо заканчивающемся бронхе наблюдают кашель со скудной слизисто-гнойной мокротой. Возможна аплазия одной или двух долей. Чаще встречают отсутствие верхней и средней доли справа. Рентгенологически отмечают смещение средостения в сторону поражения. При агенезии или аплазии легких выявляют гомогенное затемнение с пораженной стороны с отсутствием нормально аэрированного легкого. Часто отмечают диафрагмальную грыжу с противоположной стороны, лучше всего визуализируемую на боковом снимке, где легкое определяют в переднем средостении. При бронхоскопии находят культю соответствующего бронха. В диагностике решающее значение имеет бронхо-и ангиопульмонография. При бронхографическом исследовании обнаруживают уменьшение числа генераций бронхов и их деформацию. Хирургического лечения при данном пороке не требуется.

Гипоплазия легкого представляет собой недоразвитие всех структурных единиц легкого, зависящее от той стадии развития глоточно-трахеального зачатка, на которой оно закончилось. В зависимости от этого гипоплазия легкого имеет разные клинико-рентгенологические проявления.

Принято считать (И.К. Есипова), что в основе гипоплазии лежит не столько остановка, сколько извращение развития всех структур легкого. Причем структуры легочной ткани, остановившись в развитии на одном из этапов эмбриогенеза, не могут абсолютно стабилизироваться. Дисгенезия тканевых структур (термин предложен Roche и Chemin в 1962 г.) служит почвой, на которой формируются различные анатомические и гистоморфологические признаки порока, зависящие от этапа эмбриогенеза и условий развития и характеризуемые анатомическим и функциональным недоразвитием всех элементов легкого.

При остановке развития до деления на сегментарные бронхи респираторный отдел практически не дифференцирован, и легкое имеет значительно уменьшенные размеры в виде комочка легочной ткани. При нарушении развития легкого на уровне деления сегментарных бронхов последние деформированы и заканчиваются слепо без последующих генераций. Нарушение развития легкого на уровне деления сегментарных и субсегментарных бронхов бронхографически проявляется в виде кистообразных, слепо заканчивающихся субсегментарных бронхов. Остановка развития внутридольковых бронхов сопровождается образованием множества мелких кист (микрополикистоз).

Большинство клиницистов описывают две наиболее распространенные формы гипоплазии легких - простую и кистозную.

Простая гипоплазия - порок развития состоит в равномерном уменьшении легкого без существенного нарушения структуры органа с отчетливой редукцией бронхиального дерева до 10-14 вместо 18-24 генераций в норме.

Анатомически легкое или его доли при простой гипоплазии уменьшены в объеме, «мясистой» консистенции, с отсутствием пигмента, без внешних признаков деления на доли и сегменты. При рассечении бронхиального дерева во всех случаях обнаруживают уменьшение числа сегментарных бронхов и их ветвлений. Узкие субсегментарные бронхи продолжаются до субплевральных отделов, где располагаются в виде спиралей и рассыпаются на мелкие стволики, образуя фигуру «кисточек».

Патологическая анатомия. Измененные отделы легких маловоздушны, дис-плазия бронхиальной стенки: утолщение или уменьшение; неправильная форма хрящевых пластинок; перемычки в просвете бронха. Встречают участки с беспорядочно расположенными мелкими бронхами в виде мелких трубчатых структур. Альвеолярная паренхима представлена отдельными участками в виде «мозаичного легкого», чередующимися с большими прослойками мезенхимы, которая содержит обширные поля лимфоидных скоплений и ангиоматозных структур с артериовенозными и артерио-артериальными анастомозами - морфологической основой для патологического шунтирования недоокисленной крови.

Клиническая картина и диагностика. Простая гипоплазия часто сочетается с другими аномалиями легких (агенезия доли, секвестрация и др.), а также с расщеплением грудины, аномалией впадения легочных вен и т.д. Клиническая картина определяется вторичным нагноительным процессом. Жалобы на влажный, реже сухой кашель со слизисто-гнойной мокротой, повторные обострения бронхолегочного процесса, одышку при физической нагрузке. В раннем возрасте дети слаборазвиты, отстают в физическом развитии от сверстников. При обширном поражении выражены симптомы гнойной интоксикации и хронической гипоксии. При аускультации в фазе ремиссии выслушивают рассеянные или локализованные сухие хрипы.

При исследовании больных обращает на себя внимание асимметрия грудной клетки из-за западения и уплощения одной ее половины, что сопровождается сужением межреберных промежутков и перемещением органов средостения в пораженную сторону. При рентгенографии - уменьшение гемиторакса, сужение межреберных промежутков, смещение тени средостения в пораженную сторону, высокое стояние купола диафрагмы на стороне пораженного легкого. При бронхоскопии - катаральный эндобронхит, нетипичное расположение устьев сегментарных и долевых бронхов, часто суженных. На бронхограммах у больных с простой гипоплазией контрастируются лишь бронхи III-VI порядка в виде «обгоревшего дерева» или присутствует картина пропуска генераций, когда непосредственно от крупных бронхов отходят очень мелкие бронхиальные веточки. Ангиопульмонограмма дает контрастирование равномерно суженных артериальных стволов с задержкой фаз заполнения капилляров и вен. Радиологические методы позволяют определить степень функциональных нарушений (вентиляции и кровотока) в зонах, соответствующих локализации порока. КТ грудной клетки позволяет подтвердить диагноз грыжи нормального легкого с противоположной стороны и отсутствие паренхимы легкого и главного бронха при агенезии или наличие одного или нескольких бронхов при гипоплазии. У этих пациентов повышен риск развития инфекций, и при подозрении или развитии острых респираторных инфекций (ОРИ) этим больным показано назначение антибиотиков широкого спектра действия. Физиотерапия на грудную клетку может способствовать улучшению клиренса мокроты, а при развитии гипоксемии необходима кислородотерапия. Прогноз заболевания зависит от тяжести поражения и наличия сочетанных аномалий.

Лечение хирургическое, при этом своевременная операция у детей позволяет избежать вовлечения в процесс интактных отделов этого же легкого.

Кистозная гипоплазия - один из наиболее (до 60-80%) частых пороков развития легких, характеризуется кистозным превращением легкого на уровне ветвлений сегментарных и субсегментарных бронхов. Многообразие клинических и анатомических проявлений служит причиной множества терминов, применяемых для обозначения этой патологии в опубликовванных данных (поликистоз, кистоз-ные бронхоэктазы, «сотовое легкое», множественные кисты, кистозный фиброз, мышечный фиброз легких и др.).

Н.В. Путов, Ю.Н. Левашов, А.Г. Бобков в монографии «Кистозная гипоплазия» (1982) убедительно обосновывают точку зрения, согласно которой многообразные кистозные формы пороков, сформированных на разных уровнях бронхиального дерева, имеют единую морфологическую основу - кистозную гипоплазию.

Анатомически кистозные легкие и доли уменьшены в объеме, безвоздушны, бледно-розового цвета с участками темно-красной ткани без дыхательного пигмента. Кистозные полости чередуются с очагами уплотнения хрящевой консистенции. Суженные или расширенные бронхи сообщаются с кистозными полостями, занимающими весь объем долей с узкими прослойками плотной ткани белесоватого цвета между ними.

При гистологическом исследовании в стенках кист обнаруживают элементы бронхиального строения, выстилка из цилиндрического, иногда мерцательного эпителия, пучки эластических и гладкомышечных волокон. Характерным для кистозной гипоплазии считают отсутствие в большинстве случаев сформированной альвеолярной ткани.

Клиническая картина и диагностика. Поскольку в абсолютном большинстве случаев кистозная гипоплазия легких осложняется присоединением инфекции, это и определяет клиническую картину заболевания. Больные жалуются на постоянный влажный кашель со слизистой или (чаще) слизисто-гнойной мокротой, частые повторные обострения бронхолегочного процесса, признаки выраженной гнойной интоксикации. Раннее выявление больных с кистозной гипоплазией имеет большое значение (зачастую определяющее), так как своевременно выполненная операция может предотвратить распространение воспалительного процесса с вовлечением интактных участков пораженного, а нередко и противоположного легкого.

При осмотре грудной клетки отмечают неравномерность участия в акте дыхания с запаздыванием и отставанием на вдохе той половины, где процесс более выражен. Перкуторно над очагом поражения можно отметить укорочение звука, смещение органов средостения в сторону хронического процесса в легком. При аускультации выявляют локализованные (постоянно) или рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы.

Решающее значение в установлении диагноза имеют рентгено- и бронхологиче-ские методы исследования. На рентгенограммах определяют деформацию и усиление легочного рисунка, уменьшение легочного поля на стороне измененной доли и смещение органов средостения в сторону поражения. Обращает также внимание различная прозрачность легочных полей в зоне поражения, интактных участках легкого и противоположном легком за счет неравномерности легочного рисунка, который в зоне поражения приобретает характер ячеистого.

При бронхоскопии слизистая оболочка бронхов гиперемирована, отечна, легко кровоточит, в просвете бронхов наблюдают слизисто-гнойное или гнойное отделяемое в большом количестве; устья долевых и сегментарных бронхов деформированы, шпоры сглажены, дыхательная подвижность уменьшена.

Бронхографическая картина. В зоне кистозной гипоплазии отмечают объемное уменьшение доли, контрастированные полостные образования в виде «гроздьев винограда» или четкообразные расширения сегментарных и субсегментарных бронхов.

Во многом облегчает задачу точного определения границ поражения перфузионная γ-сцинтиграфия, результаты которой достаточно четко указывают на изменения в артериоло-капиллярных структурах пораженного участка легкого в виде отсутствия контрастирования на сцинтипневмограммах и перераспределения кровотока в противоположное легкое при раздельном подсчете импульсов.

Ангиопульмонография выявляет недоразвитие сосудов в пораженном легком или доле. При этом определяют резкое обеднение сосудистой сети в артериальной фазе, артерии истончены и огибают воздушные полости, отмечают резкую задержку капиллярной и венозной фазы контрастирования.

Лечение. При кистозной гипоплазии доли без вовлечения в процесс соседних участков и противоположного легкого лечение должно быть оперативным, не допускающим диффузного распространения хронического воспаления на соседние участки.

Врожденная эмфизема легких - врожденное перерастяжение доли легкого; чаще поражаются верхние доли, особенно левого легкого. Перерастяжение, как правило, обусловлено аномалией развития в виде сферических клапанов дыхательных путей, которые пропускают воздух внутрь доли и препятствуют его выходу наружу. В результате этого доля прогрессивно вздувается, увеличиваясь в размерах, коллабирует другие отделы легкого, смещает средостение в противоположную сторону. Вздувшаяся доля легкого может занимать всю плевральную полость соответствующей стороны, оттесняя медиастинальную плевру за грудину, и достигать полости противоположной стороны (медиастинальная грыжа). Наиболее часто встречаемой аномалией дыхательных путей служит сегментарная бронхомаляция, кроме того, это могут быть складки слизистой оболочки бронхов или полипы. В 50% случаев не удается установить точную причину.

Это относительно редкое заболевание легких. Его встречают чаще у мальчиков, чем у девочек, и в 14-20% случаев оно сочетается с врожденными пороками сердца. Чаще всего это открытый баталов проток или дефект межжелудочковой перегородки. Иногда наблюдают сочетанную патологию почек или аномалию грудной клетки. Примерно в одной трети случаев врожденная эмфизема легких имеется при рождении и в половине случаев возникает в возрасте 4 нед. Заболевание проявляется в виде респираторного дистресса средней тяжести, который усиливается по мере перерастяжения доли. В некоторых случаях заболевание протекает бессимптомно. У новорожденного с таким пороком отмечают быстро прогрессирующую ДН. В отличие от других форм нарушения проходимости дыхательных путей, достаточно четко определяют асимметрию грудной клетки. На стороне эмфиземы грудная клетка выглядит вздутой, ограниченно участвует в дыхании, межреберные промежутки сглажены, не западают на вдохе. На здоровой стороне - западение податливых мест на вдохе. При перкуссии тимпанит на стороне аномалии, значительное смещение средостения в противоположную сторону. Аускультативно констатируют значительное ослабление дыхательных шумов. Иногда клапанообразные структуры в долевом бронхе могут перекрывать его просвет не полностью, и вздутия доли не происходит. Однако присоединение любой инфекции, вызывающей эндобронхит, сопровождается отеком слизистой оболочки, что в конечном итоге приводит к функционированию клапана в полной мере и, следовательно, прогрессивному вздутию доли легкого. На рентгенограмме выявляется большая, перерастянутая доля с нечеткими краями. Отмечают также смещение средостения в противоположную сторону и ателектазы в нормальной части того же легкого. Диагноз можно подтвердить по данным КТ.

Лечение заключается в удалении пораженной доли легкого. Однако у некоторых пациентов, не имеющих симптомов или при легкой степени заболевания, лечение может заключаться в наблюдении.

Долевая эмфизема новорожденных (синонимы: лобарная эмфизема, обструктивная эмфизема, гипертрофичская эмфизема, напряженная эмфизема новорожденных и др.). Этот порок развития характеризуется растяжением части легкого (чаще одной доли). Истинные причины порока остаются невыясненными. Однако некоторые авторы связывают его возникновение с аплазией хрящевых элементов бронхов, гипоплазией эластических волокон, гладких мышц терминальных и респираторных бронхиол и другими нарушениями в структурных единицах легочной ткани. Эти факторы создают предпосылки для возникновения клапанного механизма, способствующего чрезмерному вздутию соответствующей части легкого и развитию дыхательных нарушений. Чаще поражаются верхние доли, реже - средняя. Резкая гиперэкстензия доли ведет к сдавлению остальных отделов легкого, часто перемещается в сторону контралатерального легкого, образуя медиастинальную грыжу.

Ю.Ф. Исаков и соавт. (1978) на основании патоморфологических исследований выделяют три типа порока, приводящих к локализованной эмфиземе: гипоплазия гладких мышц терминальных и респираторных бронхиол с гипертрофией эпителиальной выстилки; агенезия всего респираторного отдела с отсутствием респираторных бронхиол и альвеолярной ткани. При этом обнаруживают множество атипичных макроскопических полостей, формирующихся из междольковых бронхов, которые и создают картину повышенной воздушной доли; отсутствие промежуточных генераций бронхов. Это влечет резкое расширение просветов внутридольковых бронхов и отсутствие генераций терминальных и респираторных бронхиол, эмфизематозная паренхима служит при этом непосредственным продолжением внутридольковых бронхов.

Клиническая картина и диагностика. Превалирующими симптомами у большинства больных считают одышку, затрудненное дыхание, приступы цианоза, кашель. Это обусловлено тем, что эмфизематозно раздутая доля коллабирует здоровые участки легкого, частично выключая их из дыхания, вызывает смещение органов средостения, затрудняя приток крови к сердцу и отток ее.

В течении болезни принято различать три стадии.

В диагностике врожденной локализованной эмфиземы решающим является рентгенологическое исследование. Уже на обзорных рентгенограммах определяют следующие характерные признаки: повышенная прозрачность легочного поля на стороне поражения, выраженное смещение средостения в противоположную сторону. Диафрагма уплощена, межреберные промежутки расширены. В нижнемедиальном отделе легочного поля определяют тень оттесненной части легкого. Бронхография показана только при компенсированной форме заболевания для топической диагностики. Бронхоскопия, как правило, не выявляет заболевания, иногда обнаруживают сужение бронха, гипертрофию слизистой оболочки и другие изменения. Перфузионная γ -сцинтиграфия выявляет почти полное отсутствие накопления радиофармпрепарата в области измененной доли и значительное диффузное снижение его накопления в пограничных с пораженными бронхолегочных сегментах. При ангиопульмонографическом исследовании устанавливают локализацию поражения и степень компенсации гемодинамики в малом круге кровообращения.

Дифференциальную диагностику проводят с:

Лечение. Радикальным вмешательством может быть только удаление пораженных участков легкого. Экстренность оперативного вмешательства определяют формой поражения. Неотложная операция показана при декомпенсированной эмфиземе. При субкомпенсированной эмфиземе операция может быть отложена на некоторое время для более тщательного исследования и подготовки больного. При компенсированной форме выполняют плановую операцию.

Кистозная аденоматозная мальформация бывает следствием чрезмерного разрастания терминальных бронхиол, что гистологически напоминает аденома-тозную ткань. Данная патология возникает на ранних стадиях эмбрионального развития, примерно на 35-й день внутриутробного развития. Такое образование имеет внутриполостные коммуникации и соединено с трахеобронхиальным деревом. Кровоснабжение кист осуществляется за счет сосудов бронхов.

Повреждение при кистозной аденоматозной мальформации может локализоваться в любой доле легкого, но обычно поражается одна доля. Чаще всего заболевание манифестирует с острого приступа респираторного дистресса, возникающего вследствие сдавления окружающих тканей разрастающейся кистой. Кистозная аденоматозная мальформация также может быть случайной рентгенологической находкой при прохождении рутинного диспансерного обследования или проходить под маской рецидивирующей пневмонии.

Радиологические признаки могут варьировать и зависят от типа кисты. Обычно определяют множественные, заполненные воздухом кисты с опущением диафрагмы на стороне поражения и сдвигом средостения в противоположную сторону.

Кистозную аденоматозную мальформацию легко спутать с диафрагмальной грыжей, так как на рентгенограмме воздух в многокамерной кисте напоминает кишку в грудной полости. Установка назогастрального зонда с введением контраста поможет установить диагноз диафрагмальной грыжи. КТ органов грудной клетки позволит определить размер и природу образования, хотя это не обязательно. Лечение заключается в хирургическом удалении пораженной доли.

Бронхогенная киста представляет собой островки бронхиальной ткани, оставшиеся во время разветвления дыхательных путей на ранних этапах эмбрионального развития. Если ткань бронхов отделяется от дыхательных путей на ранних стадиях гестации, киста, скорее всего, будет располагаться в средостении. Если этот процесс произойдет на более поздних стадиях, кисты будут располагаться в паренхиме легких. Отделение происходит до завершения формирования соединительных дыхательных путей (16-я неделя гестации). Бронхогенные кисты представляют собой тонкостенные образования, выстланные реснитчатым цилиндрическим эпителием. В стенках находятся гистологические компоненты дыхательных путей: гладкие мышцы, бронхиальные железы, хрящ и нервная ткань. Кисты, как правило, заполнены серозной или слизеподобной жидкостью.

Бронхогенные кисты представляют собой обыкновенно одиночные, однокамерные полости округлой формы, средний диаметр которых составляет 2-10 см. Чаще всего они располагаются в средостении, ближе к грудине, иногда - между трахеей и пищеводом. Кисты чаще всего никак себя не проявляют, но при развитии компрессии дыхательных путей может возникнуть респираторный дистресс средней или тяжелой степени, что служит частой манифестацией в младенческом возрасте. Легочные бронхогенные кисты развиваются на более поздних сроках гестации и обычно располагаются в нижних долях. Они могут часто инфицироваться.

Диагноз бронхогенной кисты устанавливают на основании рентгенографии органов грудной клетки и подтверждают по данным КТ. Лечение заключается, как правило, в хирургическом удалении. Помимо этого, можно проводить динамическое наблюдение за состоянием кисты по данным рентгенографии и КТ. Однако имеется небольшой риск злокачественного перерождения данного образования, в связи с чем наилучшим подходом считают удаление с гистологическим исследованием.

Киста легкого. Кисты представляют собой воздушные или заполненные жидкостью полости в легких. Различают приобретенные и врожденные кисты легких. Приобретенные (ложные) кисты обнаруживают при деструктивных пневмониях различной этиологии. Кисты легкого врожденного генеза (истинные кисты легкого) возникают в результате нарушения нормального развития бронха (бронхиальная киста) или дисплазии легочной паренхимы. Бронхиальные (или бронхогенные) кисты содержат в своей стенке элементы бронхиальных структур; эпителий, выстилающий кисту, способен продуцировать жидкость. Кисты, имеющие легочное происхождение, выстланы альвеолярным эпителием. Врожденные кисты легких развиваются на ранних стадиях внутриутробного развития, когда конечные отделы дыхательных путей уже сформировались и происходит образование альвеол. Специфические причины не известны. Данные образования представляют собой характерные тонкостенные кисты, выстланные альвеолярным эпителием.

Легочные кисты обычно одиночные и многокамерные, размером более 1 см в диаметре и поражают одну долю. Они локализируются по периферии и имеют связь с дыхательными путями, то есть заполнены воздухом. Легочная киста может проявляться с респираторного дистресса в случае образования воздушного клапана с раздуванием кисты и компрессией окружающих тканей. Позднее более частым проявлением легочной кисты служат инфекции. Врожденные кисты легких могут быть одиночными и множественными (поликистоз), протекать бессимптомно и обнаруживаться при случайном рентгенологическом исследовании. У детей заболевание может протекать по типу рецидивирующей пневмонии, возникающей в одном и том же участке легкого. Физикальные изменения при неосложненных кистах отсутствуют. Врожденные кисты чаще локализуются в верхней доле левого легкого; как правило, наблюдают односторонние поражения. При осложнениях, помимо появления воспалительных изменений, течение легочных кист может осложниться напряжением, а также прорывом в плевральную полость с образованием пневмоили пиопневмоторакса. Напряженная киста возникает обычно на фоне пневмонии или ОРИ при образовании клапанного механизма в результате эндобронхита, ведущего к стенозу приводящего бронха. Это осложнение приводит к угрожающей ДН. Прорыв субплеврально расположенной кисты в плевральную полость с образованием пневмоили пиопневмоторакса особенно опасен при наличии клапанного механизма.

Диагностика трудна, так как обнаружение воздушной кисты при рентгено-и томографическом исследовании не всегда возможно. Дифференциальную диагностику следует проводить с туберкулезом в случаях с затяжным течением пневмонии в зоне кисты (поликистоза), так как при этом на фоне единичных или множественных полостных образований часто определяют увеличение лимфатических узлов. Схожие проявления и осложнения могут наблюдать при эхинококковых кистах в легких. На рентгенограмме выявляют тонкостенные, округлые кистозные образования, содержащие недоразвитые участки легочной ткани. Если киста достаточно большая, возможно смещение средостения и уплощение диафрагмы на стороне поражения. При наслаивании полостей друг на друга пораженный участок легкого приобретает ячеистый вид. На рентгенограмме крупные легочные кисты трудно отличить от врожденной долевой эмфиземы, для дифференциальной диагностики необходимо выполнить КТ. Лечение заключается в хирургическом удалении кисты.

Секвестрация легкого. Под секвестрацией легкого принято понимать своеобразный порок развития, при котором патологический участок легочной ткани, частично или полностью отделившийся на ранних стадиях эмбриогенеза, развивается независимо от основного легкого и снабжается аномальной артерией, отходящей от аорты или ее ветвей. Впервые данный порок развития описал C. Rokitansky (1856). Термин «легочная секвестрация» был предложен D.M. Pryce (1947).

Предположений о механизме формирования «секвестрации» на этапах эмбриогенеза существует много. Так, Pryce считает, что на ранних этапах эмбриогенеза под влиянием различных факторов происходит «отщепление» одной из бронхиальных почек, которая в результате извращенного развития приобретает вид кистозной ткани среди долей нормально сформированного легкого. На последующих этапах из-за редукции легочного кровоснабжения происходит развитие дополнительных артериальных сосудов из аорты, бронхиальных, почечных, межреберных артерий и так далее, обеспечивающих кровоснабжение аномального участка легкого.

Большинство авторов выделяют два основных типа секвестрации легкого: внутридолевую (интралобарную), когда патологически сформированный участок легкого не имеет собственного плеврального листка, и внедолевую (экстралобарную), когда этот участок окружен со всех сторон участком плевры и, по существу, служит добавочной долей. Наиболее часто внутридолевая секвестрация локализуется в базальных сегментах правого легкого. Макроскопическая внутридолевая секвестрация представляет собой участок легкого плотной консистенции с наличием одной или нескольких кист. При гистологическом исследовании обнаруживают элементы легочной ткани и бронхов, а нередко и признаки воспаления. При внедолевых секвестрациях аномальные участки легкого чаще всего располагаются в грудной полости над диафрагмой, реже - в брюшной полости. Секвестрированный участок может находиться в толще нижней легочной связки и диафрагмы. Внелегочно расположенные секвестрированные участки могут срастаться с соседними органами (пищеводом, желудком и др.), иногда нарушая их функцию. Морфологические изменения при обоих видах секвестрации аналогичны.

Клиническая картина и диагностика. У детей эта аномалия протекает чаще бессимптомно, и обнаруживают ее при рентгенологическом обследовании по поводу пневмонии и других причин. При нагноении внутридолевая секвестрация манифестирует в виде острого или хронического гнойного процесса, в ряде случаев с появлением большого количества гнойной мокроты вследствие прорыва содержимого кисты в бронх, иногда при этом отмечают кровохарканье. Физикальные проявления легочной секвестрации весьма скудные, и методы перкуссии и аускультации дают информацию о наличии воспалительного процесса в легком лишь при обострении хронического нагноения. При рентгенологическом исследовании обычно в области базальных сегментов обнаруживают одиночную или множественные кисты с выраженной перифокальной инфильтрацией или же неправильной формы затемнение, в глубине которого при томографии удается выявить просветление. На бронхограмме бронхи в области секвестрации деформированы или умеренно расширены, иногда оттеснены кистозным образованием. С достоверностью диагноз устанавливают при аортографии, когда можно выявить аномальный сосуд, отходящий от аорты к области изменений в легочной ткани. Дифференциальную диагностику проводят с врожденными кистами легкого, диафрагмальной грыжей, целомической кистой перикарда, другими кистами и опухолями нижних отделов средостения, эхинококком, опухолями легкого.

Лечение секвестрации легкого оперативное: удаляют долю, содержащую секвестрированный участок легочной ткани. У таких больных относительно велика опасность развития характерного осложнения - легочного кровотечения, которое может вызвать терминальное состояние.

Бронхогенные (истинные) кисты - порок развития легкого, связанный с нарушением эмбриогенеза мелкого бронха. Они возникают в результате отделения (в процессе почкования и ветвления) небольших групп клеток, которые превращаются в изолированную нефункционирующую тканевую массу. Впервые рентгенологическое описание врожденных кист легкого было дано в 1928 г. F. Fleming, H. Muller и др.

Кисты представляют собой внутрилегочные парабронхиальные полостные образования, выстланные изнутри эпителием. Бронхогенные кисты обычно одиночные, эпителий сецернирует секрет. Различают кисты открытые и закрытые (дренирующиеся и недренирующиеся) в зависимости от наличия или отсутствия сообщения с бронхиальным деревом.

Клиническая картина и диагностика. Истинные кисты легких могут существовать бессимптомно вплоть до преклонного возраста (неосложненные легочные кисты). Появление жалоб у больных связано с нагноением кисты, спонтанным пневмотораксом при разрыве ее или с резким увеличением в размерах с развитием синдрома внутригрудного напряжения (осложненные легочные кисты) с признаками гнойной интоксикации и выраженной ДН.

Диагноз врожденной бронхогенной кисты устанавливают на основании рентгенологических исследований. На рентгенограммах солитарные кисты определяют в виде округлых полостей, при наличии сообщения с дыхательными путями они могут быть наполнены воздухом. Если же такого сообщения нет, то кисты на рентгенограммах грудной клетки выглядят как безвоздушные паренхиматозные образования. Кисты, наполненные и воздухом, и жидкостью, проявляются в виде уровней жидкости с газовыми пузырями и имеют выраженную стенку.

Лечение. Хирургическое вмешательство служит единственно радикальным методом лечения как осложненных, так и не осложненных врожденных кист легкого.

Врожденная односторонняя эмфизема (синдром Мак-Лауда). Односторонняя эмфизема легкого впервые описана в опубликованных данных Swyer и James (1953) и McLeod (1954). Этиология и патогенез остаются неясными. Определенное значение придают клапанной обструкции мелких бронхиол, возможно вследствие врожденного их дефекта или же бронхиолита, перенесенного в детском возрасте с развитием эмфиземы и редукцией капилляров в пораженном легком. Из всех предположений о происхождении односторонней эмфиземы следует признать мнение Heilmeyer, Wolfart (1960) наиболее обоснованным, которые описали «прогрессивную дистрофию легкого» на почве обструктивного бронхио-лита, а также Weinreich, Schmid (1961), полагавших, что «односторонняя прогрессивная дистрофия легкого» в ряде случаев возникает на почве пороков развития респираторных отделов бронхиального дерева.

Клиническая картина и диагностика. Ведущая жалоба - одышка, которая возникает в молодом возрасте. Больные склонны к частым обострениям бронхолегочно-го процесса. Характерным симптомом считают затруднение дыхания в положении на здоровом боку. По мере развития ЛГ могут развиться клинические проявления декомпенсированного легочного сердца (ЛС). Аускультативно на стороне поражения дыхание резко ослаблено, перкуторно - коробочный звук. Рентгенологически определяют асимметрию легочного рисунка за счет повышения прозрачности одного из легких и перераспределение кровотока в здоровую сторону. При бронхографии на стороне поражения определяют признаки деформирующего бронхита, реже - «мозаично» расположенных цилиндрических бронхоэктазий. На ангио-пульмонограммах магистральные сосуды сужены, капиллярная фаза кровотока выражена слабо. При сцинтиграфии накопление изотопа в пораженном легком практически отсутствует. Характерны также ЛГ и артериальная гипоксемия.

Синдром Мак-Лауда следует дифференцировать с врожденной долевой эмфиземой, спонтанным пневмотораксом, гигантскими кистами и буллами.

Лечение зависит от выраженности клинических проявлений и степени прогрессирования заболевания и носит в основном посиндромный характер, направленный на купирование ДН и гнойно-воспалительных осложнений. В случаях полноценного второго легкого иногда целесообразна пневмонэктомия.

Синдром Картагенера. Врожденный комбинированный порок, характеризующийся триадой признаков: обратное расположение легких, хронический бронхолегочный процесс и патология придаточных пазух носа (гипоплазия или хронический синусит).

Этиология и патогенез. Синдром обратного расположения легких практически всегда сочетается с правосторонним расположением сердца, иногда и обратным расположением органов брюшной полости (situs viscerum inversus). Обратное расположение внутренних органов часто сочетается с нарушением мукоцилиарного клиренса, обусловленного врожденным нарушением двигательной функции реснитчатого эпителия дыхательных путей (см. синдром неподвижных ресничек). Отсутствием мукоцилиарного клиренса объясняют частое сочетание обратного расположения легких с ранним развитием хронического воспалительного гнойного процесса в бронхах и легких, высокой частотой хронического ринофарингита, синусита, отита.

Имеется указание на нередкое сочетание синдрома Картагенера с гетерозиготными формами врожденной недостаточности α₁ -АТ.

Клиническая картина. Частые респираторные заболевания, рецидивирующие бронхиты, пневмонии с первых месяцев жизни. Раннее формирование хронического бронхита и/или пневмонии с быстрым развитием бронхоэктазов, гнойного эндобронхита и симптомов бронхоэктатической болезни (отставание в физическом развитии, симптомы интоксикации, кашель с выделением гнойной мокроты, частые обострения, деформации концевых фаланг пальцев в виде барабанных палочек, ногтей в виде часовых стекол). Перкуторно и аускультативно определяют правостороннее расположение сердца. В легких, преимущественно в нижних отделах, в основном справа, выслушивают разнокалиберные влажные и сухие хрипы. Периоды обострения сопровождаются повышением температуры тела, ухудшением общего состояния, нарастанием симптомов интоксикации, увеличением и распространенностью физикальных изменений в легких. Носовое дыхание затруднено, появляются гнойные выделения из носа. Нередко наблюдают рецидивирующий или хронический гнойный синусит, отит, полипоз слизистой оболочки носа и верхнечелюстных (гайморовых) пазух.

Диагноз ставят на основании клинических и рентгенологических данных, выявляющих обратное расположение легких, сочетающееся с правосторонним расположением сердца, иногда с обратным расположением органов брюшной полости, наличие симптомов хронического бронхолегочного процесса, гнойного синусита, отита с тяжелым течением и частыми обострениями. При бронхоскопии и бронхографии - трехдолевое строение легкого справа и двухдолевое слева.

Для диагностики нарушения функции реснитчатого эпителия необходимо электронно-микроскопическое исследование мазка слизи, биоптата из трахеи, бронхов (при бронхоскопии) или слизистой оболочки носа. Микроскопическое исследование соскоба со слизистой оболочки носа (выше передней носовой раковины) может служить лишь предварительным скринирующим методом. Дополнительным клиническим подтверждением наличия синдрома неподвижных ресничек у взрослых мужчин может служить бесплодие.

Прогноз зависит от характера, распространенности бронхолегочного процесса, частоты обострений, тяжести течения заболевания. При правильном систематическом лечении и регулярном проведении реабилитационных мероприятий прогноз относительно благоприятный.

Пороки развития легочных сосудов. Агенезия и гипоплазия легочной артерии и ее ветвей. Указанный порок развития часто сочетается с пороками сердца и гипоплазией легкого, но встречают и изолированные формы. Васкуляризация легкого при этом пороке происходит за счет развития бронхиальных артерий, аортолегочных коллатералей.

Клиническая картина. Симптомы болезни не имеют характерных черт. В анамнезе есть указания на частые ОРВИ и бронхиты.

При объективном исследовании на стороне поражения отмечают уплощение грудной клетки, там же выслушивают ослабленное дыхание. Характерно отсутствие стойких хрипов. При рентгенологическом исследовании на стороне поражения выявляют сужение легочного поля, обеднение сосудистого рисунка, создающее картину сверхпрозрачности, уменьшение корня легкого и его усиление на противоположной стороне. На томограммах обычно видно отсутствие или резкое уменьшение ствола легочной артерии или ее ветвей. УЗИ позволяет оценить размеры, положение, кровоток, измерить давление в легочной артерии и ее ветвях. Бронхографически при изолированном пороке развития легочной артерии патологии бронхов не определяют. На ангиопульмонограммах видно отсутствие контрастирования сосудистой сети при гипоплазии. На сцинтипневмограммах определяют полное отсутствие легочного кровотока при агенезии легочной артерии и грубое его нарушение при гипоплазии. Исследование ФВД при изолированных пороках выявляет незначительные рестриктивные нарушения. Прогноз у детей обычно благоприятный.

Дифференцируют прежде всего от синдрома Мак-Лауда, при котором наряду с односторонним нарушением функционального легочного кровотока имеются клинические признаки хронического бронхита и характерные бронхографические изменения в виде незаполнения контрастным веществом дистальной трети бронхиального дерева. При дифференциальной диагностике следует также иметь в виду спонтанный пневмоторакс и врожденную долевую эмфизему.

Артериовенозные аневризмы и свищи. Этот порок развития характеризуется патологической связью между артериями и венами легких, вследствие которой происходит сброс венозной крови в артериальное русло и развитие гипоксии. Связь между артериями и венами может происходить на различных уровнях: при сообщениях между сосудами крупного и среднего калибра речь идет об арте-риовенозных свищах; при поражении мелких сосудов они расширяются по типу аневризмы и образуют конгломерат, который принято называть артериовенозной аневризмой. Порок преимущественно локализуется в нижних долях легких.

Клиническая картина и диагностика. Обусловлена хронической гипоксией. Клинически проявляются одышкой, цианозом, деформацией пальцев по типу барабанных палочек. В анализе эритроцитоз или полицитемия. Возможно кровохарканье. При выслушивании легких в зоне поражения можно обнаружить сосудистый шум. Рентгенологическое исследование - затемнение округлой формы, связанное с расширенными извитыми сосудами. Ангиопульмонография позволяет уточнить диагноз и определить объем хирургического вмешательства, которое служит единственным радикальным методом лечения при данном пороке.

Аномальное впадение легочных вен. Редкий порок, чаще сочетающийся с пороком сердца, но встречаемый также и изолированно. Различают полный и неполный дренаж легочных вен. При неполном варианте одна или две вены впадают в правую половину сердца, остальные - в левое предсердие. При полном дренаже все легочные вены впадают в правое предсердие или систему полых вен, и это, как правило, сочетается с межпредсердным сообщением, благодаря которому левое предсердие наполняется кровью, что обеспечивает жизнеспособность пациента. Чаще аномально впадающими оказываются правые легочные вены, реже - левые.

Клиническая картина. При изолированной транспозиции одной из долевых легочных вен клинические проявления могут долгое время отсутствовать, тогда как при полном аномальном дренаже легочных вен у ребенка с рождения отмечают симптомы тяжелой гипоксии (отставание в физическом развитии, цианоз, одышка, формирование деформаций концевых фаланг в виде барабанных палочек и др.). Кашель у таких больных может быть обусловлен гиперволемией малого круга. При частичном аномальном дренаже симптомы гипоксии выражены меньше, цианоз нехарактерен. На электрокардиограмме обычно определяют признаки гипертрофии ПЖ, реже правого предсердия. При рентгенологическом исследовании в случаях частичной транспозиции легочных вен выявляют усиление легочного рисунка, гипертрофию ПЖ, расширение легочной артерии и ее ветвей. Тень аорты узкая, с уменьшенной амплитудой пульсации. Иногда определяют пульсацию корней легких.

Особым вариантом аномального дренажа легочных вен считают синдром сабли. При этом пороке вены правого легкого сливаются в широкий общий ствол, который, проходя через правый купол диафрагмы, впадает в нижнюю полую вену. Рентгенологически это определяют наличием тени, напоминающей турецкую саблю и расположенной вдоль правой границы сердца в краниально-медиальном направлении. Помимо аномального дренажа легочных вен, при синдроме сабли наблюдают недоразвитие правого легкого или его ветвей, декстрапозицию сердца, а также сочетание с другими пороками и аномалиями развития (пороки сердца, секвестрация, аномалии бронхов). Уточняют диагноз синдрома сабли, как и других видов аномального дренажа легочных вен, с помощью зондирования сердца и ангиографии. Синдром сабли в большинстве случаев имеет доброкачественный характер.

Аномалии развития аорты. Встречают разнообразные виды деформаций дуги аорты: удлинение, извитость, кольце-, петлеобразование, перегиб аорты, иногда в сочетании с аберрантно расположенными правой подключичной артерией или баталовым протоком. Неосложненные перегибом удлинение, извитость, петлеобразование дуги аорты внутригрудной локализации обычно протекают асимптомно и служат случайной находкой при рентгенологическом исследовании, которое позволяет обнаружить дополнительную округлую тень в плевральном куполе. Тень обычно принимают за опухоль средостения, легкого, коарктацию аорты или аневризму грудной ее части. Гемодинамических нарушений при этом виде деформации дуги не отмечают. При «шейной» локализации порока и развитии в последующем аневризмы дистального отдела дуги и нисходящей части аорты характерны жалобы, обусловленные компрессией близлежащих органов: осиплость голоса из-за сдавления возвратного нерва, кашель, одышка из-за сдавления трахеи и корня левого легкого, застойные явления в левом легком и частые пневмонии, дисфагия в результате компрессии пищевода.

Синдром неподвижных ресничек. Генетически гетерогенный наследственный порок развития структуры и функции реснитчатого эпителия дыхательных путей, ответственного за мукоцилиарный клиренс.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Согласно современным представлениям, в основе заболевания лежат микроструктурные изменения ресничек, сочетающиеся с недостаточностью синтеза в них аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), ведущие к тяжелым нарушениям очистительной функции всего респираторного тракта, включая верхние дыхательные пути, а также полость среднего уха, слуховую трубу и придаточные пазухи носа. Порок развития, как правило, имеет системный характер и может сопровождаться неподвижностью сперматозоидов у мужчин. Синдром неподвижных ресничек может сочетаться с обратным расположением внутренних органов (см. синдром Картагенера).

Нарушение мукоцилиарного клиренса способствует задержке слизи в трахео-бронхиальном дереве, ее инфицированию. Дети с синдромом неподвижных ресничек представляют группу риска в отношении респираторных заболеваний (частые ОРВИ, бронхиты, пневмонии).

Клиническая картина. В раннем возрасте частые респираторные заболевания, бронхиты, пневмонии, характеризуются рецидивирующим течением с быстрым развитием хронического бронхита или пневмонии с бронхоэктазированием. Нарушение цилиарного клиренса может способствовать заболеванию детей рино-фарингитом, синуситом и средним отитом с тяжелым течением и быстрой хронизацией процесса. Типичны заложенность носа, затрудненное носовое дыхание, в последующем с обильными слизисто-гнойными выделениями из носа. Периодически немотивированный навязчивый кашель с выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты.

Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клинической картины, рентгенологического исследования. Для данного синдрома характерны частые респираторные заболевания, рецидивирующие бронхиты, пневмонии в раннем возрасте с развитием хронической бронхолегочной патологии, часто сочетающейся с обратным расположением легких и сердца, иногда органов брюшной полости, наличием хронического воспаления придаточных пазух носа или их недоразвитием. Основными методами установления нарушения функции собственно мерцательного эпителия считают бронхоскопию и биопсию слизистой оболочки бронхиального дерева с последующей электронной микроскопией препарата. Прогноз при своевременной диагностике и правильном регулярном лечении относительно благоприятный.

Диафрагмальные грыжи. Под диафрагмальной грыжей следует понимать перемещение органов брюшной полости в грудную через естественное или патологическое отверстие в грудобрюшной преграде. В отличие от грыж других локализаций, диафрагмальная грыжа не всегда содержит весь комплекс таких обязательных компонентов, как грыжевой мешок, грыжевые ворота.

У детей в основном отмечают врожденные диафрагмальные грыжи, служащие пороком развития диафрагмы. Частота возникновения диафрагмальной грыжи колеблется, по данным разных авторов, в больших пределах - от 1:2000 до 1:4000 новорожденных, при этом не учитывают большую группу мертворожденных с пороками развития диафрагмы. Истинная природа врожденных диа-фрагмальных грыж стала значительно более понятной с тех пор, как в практику было широко внедрено УЗИ плода. При врожденных диафрагмальных грыжах часто встречают сочетанные аномалии других органов и систем, так как неблагоприятное воздействие на эмбрион возникает в раннем периоде формирования внутренних органов (на 8-й неделе гестации). Недоразвитие мышц в отдельных участках грудобрюшной преграды приводит к возникновению грыж с мешком, стенки которого состоят из серозных покровов - брюшного и плевральных листков. Такие грыжи являются истинными. При ложных грыжах имеется сквозное отверстие в диафрагме, которое образуется или в результате недоразвития плев-роперитонеальной перепонки, или из-за разрыва ее вследствие перерастяжения. Механизм образования травматической диафрагмальной грыжи несложен. К разрыву диафрагмы ведет, по-видимому, резкое повышение внутрибрюшного давления, которое может наступить при тяжелых закрытых повреждениях грудной клетки, живота и таза.

По происхождению и локализации диафрагмальные грыжи следует разделять следующим образом.

Наиболее часто у детей встречают грыжи диафрагмально-плевральные, пищеводного отверстия диафрагмы. Парастернальные грыжи встречают значительно реже, френоперикардиальные, в сущности, считают казуистикой.

Диафрагмально-плевральные грыжи могут быть как истинными, так и ложными. Часто они бывают левосторонними. Ложные грыжи справа наблюдают очень редко. Истинные грыжи могут занимать ограниченную часть диафрагмы, но бывают значительных размеров и полными. При ложных грыжах дефект в диафрагме чаще всего щелевидный и располагается в реберно-позвоночном отделе (грыжа Богдалека). Из-за отсутствия грыжевого мешка при этих видах диафрагмальных грыж органы брюшной полости перемещаются в грудную полость без ограничения, что чаще приводит к синдрому грудного напряжения. При диафрагмально-плевральных грыжах часто отмечают недоразвитие легких, пороки сердца, ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

Парастернальные грыжи - истинные. Различают загрудинные и загрудинно-реберные (щель Ларрея) парастернальные грыжи. Впервые грудино-реберную грыжу описал в 1761 г. G.P. Morgagni, в связи с этим многие авторы ее называют морганьевой грыжей. Ряд авторов левостороннюю грыжу называют грыжей Ларрея, а правосторонюю - Морганьи (M. Rizscher, 1957).

Френоперикардиальные грыжи - ложные, обусловлены дефектом в сухожильной части диафрагмы и прилежащем к нему отделе перикарда. Через дефект органы брюшной полости могут непосредственно смещаться в полость перикарда и наоборот, сердце может частично вывихиваться через дефект в брюшную полость. Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы всегда относят к истинным и разделяют на две большие группы: параэзофагеальные и эзофагеальные. Для параэзофагеальных характерно смещение желудка вверх рядом с пищеводом. При эзофагеальных пищеводно-желудочный переход располагается выше уровня диафрагмы. При этом степень смещения желудка может быть разной и даже меняться в зависимости от положения ребенка и объема заполнения желудка.

Клиническая картина. Каждый вид диафрагмальных грыж имеет довольно специфическую симптоматологию, хотя можно выделить два ведущих комплекса симптомов:

Симптомы ложных диафрагмально-плевральных грыж в основном обусловлены степенью сдавления органов грудной полости. Ложные диафрагмальные грыжи чаще, чем истинные, приводят к выраженному компрессионному синдрому. Ведущими и наиболее частыми клиническими симптомами служат цианоз, одышка и другие признаки гипоксии. При осмотре, помимо цианоза, обращает на себя внимание асимметрия грудной клетки с выбуханием ее на стороне поражения. Живот за счет переместившихся в грудную полость органов часто выглядит запавшим и имеет ладьевидную форму. Перкуторно над соответствующей половиной грудной клетки определяют тимпанит, при аускультации - резкое ослабление дыхания. Сердечные тоны (при левосторонней грыже) слева почти не определяются, справа - громкие, ясные, что свидетельствует о смещении сердца в здоровую сторону (декстропозиция). Ухудшение состояния больных при кормлении обычно зависит от переполнения содержимым желудка и петель кишечника, находящихся в грудной полости. При истинных диафрагмально-плевральных грыжах выраженность симптомов в основном зависит от степени компрессии органов грудной полости. Чем больше грыжевое выпячивание, тем больше внутригрудное напряжение и ярче клиническая картина респираторных нарушений. В отличие от ложных грыж этой локализации, у детей значительно реже отмечают симптомы, связанные с ущемлением петель кишечника и кишечной непроходимости. Аускультация и перкуссия выявляют некоторое ослабление дыхания и тимпанит на стороне поражения.

При парастернальных грыжах симптомы не выражены и непостоянны, чаще диагностируют у детей ясельного и школьного возраста, когда они начинают жаловаться на болезненные, неприятные ощущения в эпигастральной области. Иногда бывает тошнота и даже рвота. Респираторные и сердечно-сосудистые нарушения при этом виде грыж нехарактерны. Почти в половине всех случаев дети жалоб не предъявляют. Методом перкуссии и аускультации удается определить в этой зоне тимпанит и ослабление сердечных тонов.

Ведущими симптомами в клинической картине френоперикардиальных грыж считают цианоз, одышку, беспокойство, рвоту. Возникают эти симптомы в результате нарушения сердечной деятельности, вызванной смещением в полость перикарда петель кишечника и развитием частичной тампонады сердца. Признаки заболевания чаще возникают в первые недели и месяцы жизни. При осмотре, особенно у детей в возрасте старше 1-2 лет, определяют деформации грудной клетки в виде выбухания со сглаживанием межреберных промежутков на стороне поражения. Возможна асимметрия живота с втяжением в области левого подреберья. Наблюдают исчезновение абсолютной или даже относительной сердечной тупости, определяют тимпанит, сердечные тоны приглушены, часто смещены. При ретроградных френоперикардиальных грыжах, когда присутствует пролабирование сердца через имеющийся дефект, отмечают сердечно-сосудистые нарушения.

Симптоматика грыж пищеводного отверстия диафрагмы в основном обусловлена наличием желудочно-пищеводного рефлюкса, возникающего в результате нарушения функции кардиального отдела пищевода. У детей симптомы заболевания в большинстве случаев появляются рано, почти у половины - в возрасте до года. Если у взрослых основными жалобами считают боль и изжогу, то у детей ведущие признаки - рвота и геморрагический синдром. Рвоту отмечают почти у 90% больных. Она связана с приемом пищи и, как правило, не поддается консервативным методам лечения. Геморрагический синдром в виде кровавой рвоты, мелены или примеси скрытой крови в кале и анемии наблюдают у детей почти в 50%. Ведущей причиной нарушений служит пептический эзофагит, возникающий в результате постоянного забрасывания в пищевод кислого желудочного содержимого. Дети старшего возраста жалуются преимущественно на боли в эпигастральной области. Они, как правило, возникают после еды в положении лежа или при наклоне туловища, что способствует затеканию желудочного содержимого в пищевод.

Параэзофагеальные грыжи пищеводного отверстия диафрагмы у половины больных протекают бессимптомно. В остальных случаях симптомы обусловлены либо наличием желудочно-пищеводного рефлюкса, либо связаны с давлением перемещенного желудка на органы средостения (боли, респираторные нарушения, цианоз). Иногда параэзофагеальные грыжи определяют случайно при рентгенологическом исследовании по поводу других заболеваний.

У детей травматические диафрагмальные грыжи встречают крайне редко. Причиной бывают или тяжелые транспортные повреждения, или падение с высоты. Эти грыжи, как правило, ложные. Механизм разрыва - сочетание резкого напряжения и значительного повышения внутрибрюшного давления. При повреждении таза во время падения в результате противоудара также возможен разрыв диафрагмы. Клинические проявления связаны с шоком, ДН и СН. Окончательно поставить диагноз позволяет рентгенологическое исследование. При этом на рентгенограмме определяют участки просветления и затемнения, особенно в нижних отделах легочного поля. При затруднениях диагностики показано рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта с контрастным веществом.

Диагностика. Ведущее значение следует придавать рентгенологическому исследованию. Для диафрагмально-плевральных грыж характерны кольцевидные просветления над всей левой половиной грудной клетки, которые обычно имеют пятнистый рисунок; прозрачность этих полостей более выражена к периферии. Смещение органов средостения и сердца зависит от количества кишечных петель, пролабировавших в грудную полость. При истинных грыжах удается рентгенологически проследить верхний контур грыжевого мешка, отграничивающий пролабированные петли кишечника в грудной полости. Если состояние больного позволяет и имеются трудности в дифференциальной диагностике с такими заболеваниями, как поликистоз легкого или ограниченный пневмоторакс, следует провести контрастирование желудочно-кишечного тракта бария сульфатом. При этом четко устанавливают, какой отдел кишечника находится в грудной полости. Иногда бывает достаточно катетеризации желудка. Подобная манипуляция может в некоторой степени облегчить состояние больного, так как при этом происходит декомпрессия желудка. При расположении истинной грыжи справа обычно ее содержимым является часть печени, поэтому рентгенологически тень грыжевого выпячивания будет иметь плотную интенсивность, сливающуюся в нижних отделах с основной тенью печени, а верхний контур грыжи будет сферическим, то есть создается впечатление наличия плотной округлой опухоли легкого, примыкающей к диафрагме.

Для дифференциальной диагностики могут быть использованы КТ и диагностический пневмоперитонеум, при котором воздух накапливают в грыжевом мешке, что позволяет отличить грыжу от других образований. При парастернальной грыже диафрагмы выявляют тень полуовальной или грушевидной формы с крупноячеистыми кольцевидными просветлениями, проецирующимися на тень сердца в прямой проекции. В боковой проекции тень грыжи как бы вклинивается между тенью сердца и передней грудной стенкой. Для установления содержимого парастернальных грыж проводят рентгеноконтрастное исследование желудочно-кишечного тракта с бария сульфатом. Лучше начинать с ирригографии, так как чаще всего содержимым грыжи служит поперечная ободочная кишка. Рентгенографическая картина грыж пищеводного отверстия диафрагмы зависит от их формы. При параэзофагеальных грыжах в грудной полости справа или слева от срединной линии определяют полость с уровнем жидкости, при этом газовый пузырь желудка, находящийся в брюшной полости, уменьшен или отсутствует. Контрастное исследование с бария сульфатом выявляет желудок типа «песочных часов», верхний отдел которого располагается в грудной полости, а нижний - в брюшной, причем бария сульфат может переливаться из одного отдела желудка в другой. Эзофагеальную грыжу, как правило, удается обнаружить лишь при контрастирование желудочно-кишечного тракта.

Лечение. При врожденных диафрагмальных грыжах у детей проводят хирургическое лечение. Почти у 20% детей приходится выполнять операции вскоре после рождения по экстренным показаниям, возникающим при ложных диафрагмально-плевральных и больших истинных грыжах. Промедление с операцией может привести к смерти из-за нарастания гипоксии. Срочное оперативное вмешательство необходимо и при френоперикардиальной грыже. При остальных формах грыж операции выполняют в плановом порядке.

Результаты операции связаны в основном с тяжестью состояния больного при поступлении и степенью недоразвития легкого. Кроме того, большое значение имеет качество транспортировки и подготовки новорожденного к оперативному вмешательству. Если из-за выраженности сердечно-сосудистых и респираторных нарушений детей вынуждены доставлять в клиники в 1-е сутки после рождения, то прогноз более чем в 50% случаев неблагоприятный.

Сколиоз, если он выраженный, может приводить к респираторной дисфункции. Значительная кривизна грудного отдела позвоночника связана с деформацией грудной стенки и ограничением подвижности грудной стенки, которая уменьшает легочные объемы (рестриктивные заболевания легких); если бронхи изгибаются или сдавливаются крупными сосудами, которые принимают аномальную позицию относительно дыхательных путей. При запущенном сколиозе может развиваться бронхиальная обструкция. Значительная потеря дыхательной емкости ведет к ЛГ, рецидивирующим инфекциям, ателектазам и ДН.

СПИСОК РЕКОМЕНДОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Д.Ю. Овсянников

Основой дальнейшего снижения перинатальной и младенческой смертности считают совершенствование методов выхаживания детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Внедрение современных перинатальных технологий, широкое использование методов интенсивной терапии в лечении недоношенных новорожденных привели к существенному увеличению выживаемости данной категории детей. По мере снижения неонатальной смертности детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела все большее влияние на прогноз жизни и здоровья таких детей оказывает БЛД.

КОД ПО МКБ-10

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

БЛД - хроническое диффузное паренхиматозное (интерстициальное) заболевание легких, развивающееся главным образом у недоношенных новорожденных, диагностируемое на основании кислородной зависимости в возрасте 28 сут жизни и/или 36 нед постконцептуального возраста (ПКВ). Опасно развитием осложнений, характеризуется регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка при пожизненной персистенции морфологических изменений легочной ткани и нарушений ФВД.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболеваемость БЛД обратно пропорциональна гестационному возрасту и массе тела при рождении. Среди детей с экстремально низкой массой тела при рождении БЛД развивается у 35-80%, при очень низкой массе тела - у 7-30% детей. В настоящее время в развитых странах БЛД редко встречают у недоношенных новорожденных с массой тела при рождении более 1200 г и гестационным возрастом старше 30 нед. Средний гестационный возраст большинства детей, у которых развивается БЛД, в современных условиях составляет 28 нед; подавляющее большинство больных (75%) приходится на детей с экстремально низкой массой тела.

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ НА ОСНОВЕ МЕТОДОВ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Общепринятых критериев диагностики БЛД в мире нет. Разные центры используют свои критерии диагностики. Ключевым признаком, по которому они отличаются, считают возраст сохранения кислородозависимости - 28 сут жизни, 36 нед (использует большинство центров) или 40 нед ПКВ.

Согласно отечественным согласительным документам, критерии диагностики БЛД включают:

Согласно критериям рабочей группы по БЛД Национального института детского здоровья и развития человека, Национального института легких, крови и сердца и Офиса редких болезней США (2001), тяжесть и дальнейшее течение БЛД определяет степень кислородозависимости, оцененная в 36 нед ПКВ (у детей, родившихся с гестационным возрастом менее 32 нед), на 56-й день жизни (у детей с гестационным возрастом более 32 нед) или при выписке, если она наступит раньше. Предлагают оценивать тяжесть заболевания в зависимости от потребности в респираторной терапии в указанном возрасте (табл. 4.1).

Примечание.

* За 1 сут лечения применяют кислородотерапию продолжительностью не менее 12 ч. ** PPV (positive pressure ventilation) - вентиляция под положительным давлением.

В соответствии с отечественной классификацией целесообразно также определение осложнений БЛД (табл. 4.2).

В настоящее время при формулировке диагноза выделение формы заболевания (классическая или новая БЛД) представляют нецелесообразным, так как в практической деятельности точное разделение данных форм затруднительно. У доношенных детей БЛД может развиться только при тяжелой степени задержки внутриутробного развития плода, когда у ребенка очень низкая или экстремально низкая масса тела при рождении.

В 2016 г. Национальным институтом детского здоровья и развития человека был проведен семинар по БЛД, на котором предложен новый проект определения и классификации БЛД, учитывающий новые методы неинвазивной ИВЛ, не включенные в предыдущие определения. Предлагают использовать новые термины: «степень тяжести I, II, III», при этом степень III относят к наиболее тяжелой форме БЛД (табл. 4.3). Состояние недоношенного новорожденного (гестационный возраст <32 нед) с БЛД характеризуется стойким паренхиматозным поражением легких, рентгенографическим подтверждением паренхиматозного поражения легких, и в ПКВ, равном 36 нед, ему требуется один из следующих диапазонов FiO₂ /уровней кислорода/концентрацией О₂ в течение >3 последовательных дней для поддержания уровня насыщения артериальной крови кислородом в диапазоне 90-95%

Примечание.

* Исключая новорожденных, которым ИВЛ проводят по поводу заболевания дыхательных путей или заболеваний, связанных с поражением дыхательного центра. Значения указаны в процентах. IPPV (intermittent positive pressure ventilation) - перемежающаяся ИВЛ с положительным давлением; NCPAP - респираторная поддержка через назальные канюли с постоянным положительным давлением в дыхательных путях; NIPPV (non-invasive positive pressure ventilation) - неинвазивная вентиляция с положительным давлением.

Участники семинара также предлагают выделение клинических фенотипов болезни в связи с разным вкладом в развитие БЛД паренхиматозного заболевания легких, патологии легочных сосудов и заболеваний дыхательных путей.

Диагноз БЛД устанавливают до достижения ребенком двух лет, после этого возраста при формулировке диагноза заболевание указывают как имевшееся в анамнезе.

ЭТИОЛОГИЯ

Факторы риска развития БЛД:

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Комбинированное воздействие первичного респираторного заболевания (РДС, пневмония), агрессивной интенсивной терапии и системной воспалительной реакции на незрелые легкие недоношенного ребенка нарушает процесс формирования и роста альвеол, в том числе вследствие аномальной репарации. Респираторное лечение проводят недоношенным младенцам в каналикулярной или саккулярной фазе развития легких. Механизмы вентилятор-ассоциированного повреждения легких включают баро-, волюмо-, ателекто- и биотравму. Происходит повреждение всех структурных компонентов легкого. Некроз эпителия дыхательных путей, воспаление и интерстициальный отек переходят в облитерирующий бронхиолит с развитием перибронхиального и альвеолярного фиброза. Повреждение эпителия и гипертрофия мышечного слоя бронхиол вызывают нарушение распределения газа в легких, образование воздушных ловушек, развитие ателектазов и эмфиземы. Снижается растяжимость легких, увеличивается сопротивление дыхательных путей и работа дыхания. Сужение просвета легочных капилляров и гипертрофия стенки сосудов ведет к ЛГ и ЛС.

В связи с совершенствованием техники респираторного лечения и выхаживания увеличилось количество выживших глубоко недоношенных детей, и повсеместно стали регистрировать случаи развития БЛД у младенцев, не нуждавшихся в высоких концентрациях кислорода, длительной оксигенотерапии, ИВЛ и не имевших РДС. Это послужило основанием для выделения новой БЛД, развивающейся у детей с экстремально низкой массой тела, гестационным возрастом 24-28 нед при рождении, в том числе после применения сурфактанта. При новой БЛД происходят нарушение роста и развития альвеол, сосудов малого круга кровообращения, уменьшение количества альвеол с истонченными септами и капилляров при минимально выраженном фиброзе.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Начало развития БЛД можно предположить обычно к 10-14-му дню жизни, когда у ребенка, находящегося на ИВЛ по поводу РДС, отсутствует положительная динамика, возникает задержка жидкости, стойкая ДН, в ряде случаев после первичного улучшения и периода без кислородозависимости, бронхиальная обструкция.

Физикальное обследование позволяет обнаружить следующие изменения. Кожный покров бледный, с цианотичным оттенком. Грудная клетка вздута, выявляют тахипноэ до 80-100 в минуту, одышку с втяжениями уступчивых мест грудной клетки, удлиненным выдохом; аускультативно - ослабление дыхания, крепитация, проводные, сухие свистящие, влажные мелкопузырчатые хрипы. У части пациентов с БЛД возможен стридор, при его развитии требуется исключение постинтуба-ционного и другой патологии гортани. Типичны приступы апноэ с цианозом и бра-дикардией, СН вследствие обструкции дыхательных путей, острого ЛС с открытием артериовенозных шунтов в легких или ишемии миокарда, требующие увеличения FiO₂ . При развитии СН присоединяются кардио-, гепатоспленомегалия, периферические отеки. Низкая прибавка в весе, несмотря на гиперкалорийную диету или парентеральное питание, - надежный маркер эпизодов гипоксемии, потребности продолжения кислородотерапии. Описывают типичный неврологический статус ребенка с БЛД, характеризуемый движениями, сходными с экстрапирамидальными, в том числе по типу дискинезий, затрагивающих орально-буккальные отделы.

После выписки из неонатального стационара при тяжелой БЛД могут отмечать симптомы белково-энергетической недостаточности, ДН (экспираторная или смешанная одышка, тахипноэ, при этом необходимо помнить, что до достижения ребенком массы тела 4000 г в норме ЧД может составлять до 60 в минуту) и бронхиальной обструкции (свистящие хрипы, распространенная или локальная крепитация). ЛС должно быть заподозрено, когда присутствует кардиомегалия, выслушивают шум трикуспидальной регургитации, акцент II тона на легочной артерии.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные исследования. В общем клиническом анализе крови в неонатальном и ближайшем к нему периоде определяют анемию, нейтрофилез и эозинофилию. Биохимический мониторинг, диагностирующий гипонатри-, гипокали-, гипохлор- и гипокальциемию, особенно важен при лечении диуретиками, системными глюкокортикоидами, аминогликозидами и гликопептидами у недоношенных новорожденных.

Когда результаты обследований свидетельствуют о наличии ЛГ, измерение уровней мозгового натрийуретического пептида или N-терминальной части прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP - N-terminal fragment of brain natriuretic peptide) исходно и в динамике может помочь в оценке состояния сердечно-сосудистой системы. Эти исследования могут дополнительно помочь в принятии клинического решения, но не заменяют ЭхоКГ или катетеризацию сердца для оценки ЛГ. Альтернативными ЛГ причинами повышения сывороточного уровня мозгового натрийуретического пептида или NT-proBNP могут быть системная артериальная гипертензия, открытый артериальный проток, почечная недостаточность или дисфункция левого желудочка (ЛЖ).

При исследовании кислотно-основного состояния определяют респираторный ацидоз, гиперкапнию. Определение pH и p_a CO₂ проводят при исследовании капиллярной крови, но определение p_a O₂ в капиллярной крови всегда дает ложно низкие значения. Именно поэтому контроль уровня оксигенации проводят с помощью транскутанной пульсоксиметрии, позволяющей определить уровень периферической сатурации кислородом артериальной крови (S_p O₂ ). Мониторирование S_p O₂ во сне необходимо при развитии полицитемии, ЛГ и ЛС, задержке роста и весовых прибавок, нарушениях дыхания во сне. Дети с высокой ЛГ и длительно кислоро-дозависимые нуждаются в пролонгированной пульсоксиметрии.

Обзорная рентгенография органов грудной клетки. Типичные рентгенологические изменения (низкое стояние диафрагмы, широкие межреберные промежутки, вздутие легких, о чем свидетельствует сумма передних и задних отрезков ребер более 14; линейные уплотнения, чередуемые с зонами просветления за счет эмфиземы; мигрирующие ателектазы, неравномерность вентиляции) возникают обычно на 3-4-й неделе жизни. W.H. Northway при первом описании заболевания в 1967 г. предложил его разделение на 4 морфологические и рентгенологические стадии (табл. 4.4).

Рентгенологические изменения у детей с новой БЛД представлены в большинстве случаев лишь равномерным затенением («затуманенностью»). Дополнительные изменения на рентгенограммах возникают при развитии ЛС (кардиомегалия). Согласно консенсусу по БЛД, принятому в 2003 г. Американским торакальным обществом, рентгенологические данные при установлении диагноза и степени тяжести заболевания не играют никакой роли, так как их можно интерпретировать противоречиво, и в рутинной практике они не всегда могут быть доступны на определенном этапе жизни ребенка.

КТ легких может потребоваться детям с БЛД в следующих случаях:

Для оценки результатов КТ, как и при трактовке обзорных рентгенограмм органов грудной клетки, предложены различные шкалы.

Электрокардиография (ЭКГ). Позволяет обнаружить признаки перегрузки, гипертрофии отделов сердца, высокий зубец Р при осложнении БЛД ЛГ. ЭКГ малоинформативна в ранней диагностике ЛГ у пациентов с БЛД. Это связано с тем, что для появления специфических изменений на электрокардиограмме гипертрофия ПЖ должна быть значительной. Несколько раньше возникают признаки перегрузки правого предсердия. В то же время нормальная электрокардиограмма не исключает наличия тяжелой ЛГ. ЭКГ имеет недостаточную чувствительность и недостаточную положительную прогностическую ценность для выявления гипертрофии ПЖ как маркера ЛГ. Именно поэтому ее не должны использовать в качестве метода скрининга развития ЛГ.

ЭхоКГ. Проводят в режиме допплер-ЭхоКГ с определением кровотока через открытый артериальный проток и для диагностики ЛГ. ЭхоКГ считают основным неинвазивным методом ранней диагностики ЛГ. Эхокардиографическим критерием возможной ЛГ, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского респираторного общества (ERS) по диагностике и лечению ЛГ 2009 г., считают повышение систолического давления в легочной артерии до 37-50 мм рт.ст. со скоростью трикуспидальной регургитации 2,9-3,4 м/с, при наличии или отсутствии дополнительных признаков ЛГ. Точных пороговых значений систолического давления в легочной артерии, измеренных методом допплер-ЭхоКГ, в том числе для детского возраста, не разработано. При отсутствии обструкции выводного отдела ПЖ систолическое давление в легочной артерии рассчитывают на основании скорости трикуспидальной регургитации (V) и давления в правом предсердии по уравнению Бернулли:

Расчет среднего давления в легочной артерии (срДЛА) возможен на основании определения временных параметров систолического потока в легочной артерии, и рассчитывают его по формуле:

где АТ - время ускорения потока в выносящем тракте ПЖ (acceleration time), ЕТ - время выброса (ejection time). Вместе с тем достоверные данные о диагностической ценности этого последнего метода с измерением отношения АТ/ЕТ для выявления ЛГ у детей с БЛД отсутствуют. При отсутствии количественной оценки наличия ЛГ с помощью измерения длины струи трикуспидальной регургитации у пациентов с БЛД качественные характеристики, включая увеличение размеров правого предсердия, гипертрофию и дилатацию ПЖ, дилатацию легочной артерии, уплощение межжелудочковой перегородки, ни в каких сочетаниях не могут обеспечить хорошую прогностическую ценность для выявления ЛГ. Вместе с тем предложены эхокардиографические критерии тяжести ЛГ у детей с БЛД на основании определения прямых (систолическое давление в легочной артерии в сопоставлении с системным систолическим АД) и косвенных признаков ЛГ (табл. 4.5).

Примечание.

* Размер, гипертрофия и функция ПЖ будут зависеть от длительности существования легочной гипертензии, и их значения не следует использовать в качестве параметров оценки давления в ПЖ, но можно использовать для подтверждения.

ДЛА - давление в легочной артерии; ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки; СДПЖ - систолическое давление в правом желудочке (ПЖ); ТР - трикуспидальная регургитация.

Для подтверждения наличия ЛГ у пациентов с формирующейся/сформированной БЛД рекомендуют раннее выполнение ЭхоКГ недоношенным детям с тяжелым РДС, персистирующей ЛГ новорожденных, которым необходима длительная ИВЛ, а также дополнительная кислородная терапия, в особенности с FiO₂ >30%. В большей степени это касается тех новорожденных, у которых во время беременности развились маловодие и задержка внутриутробного развития плода, служащие фактором риска развития тяжелой ЛГ и неблагоприятного исхода. Недоношенные новорожденные с меньшим гестационным возрастом (менее 26 нед) находятся в группе более высокого риска развития поздней ЛГ. Кроме того, на наличие ЛГ должны быть обследованы новорожденные без выраженного клинического улучшения, что манифестирует в виде сохранения и/или усиления потребности в кислородe с высоким FiO₂ , с рецидивирующей гипоксемией. Другим способом скрининга ЛГ считают проведение ЭхоКГ каждому пациенту с БЛД, нуждающемуся в кислородотерапии в 36 нед ПКВ.

Эксперты Европейской сети по педиатрической легочной сосудистой болезни (2016) приводят следующую частоту проведения ЭхоКГ при подозреваемой или диагностированной ЛГ у детей с БЛД:

Катетеризация сердца и тест на вазореактивность. Критерием наличия ЛГ при БЛД, по данным катетеризации правых отделов сердца, считают повышение среднего давления в легочной артерии выше 25 мм рт.ст. при индексе резистентности легочных сосудов >3,0 единицы Вуда (WU)/м² для ситуации двухжелудочкового кровообращения. Проведение катетеризации сердца и теста на вазореактивность рекомендуют пациентам с БЛД в следующих случаях:

Кислород служит «препаратом выбора» для оценки реактивности сосудов легких, легко и безопасно применимым медикаментом. Если после 5-10-минутной ингаляции кислорода с FiO₂ >80% отмечают положительную (вазодилатационную) реакцию, то никаких дальнейших медикаментозных тестов на вазореактивность не требуется.

Контроль системного АД. Рекомендуют как на стационарном этапе, так и при каждом амбулаторном визите пациента в связи с возможностью такого осложнения БЛД, как системная артериальная гипертензия.

Полисомнография. Показания к проведению полисомонографии определяют гестационным возрастом и наличием периодического дыхания, апноэ. Полное полисомнографическое исследование показано при появлении симптомов возможной обструкции верхних дыхательных путей - эпизодов апноэ, брадикардии во сне, храпа. Детям с факторами риска длительной персистенции апноэ (повторные интубации и отсутствие «светлого промежутка» в кислородозависимости) показан более длительный мониторинг после прекращения кислородной терапии, кардиореспираторное обследование перед выпиской. После выписки кардио-респираторное обследование может быть показано детям с:

Однократное измерение S_a O₂ во время бодрствования не считают объективным в силу наибольшей вероятности нарушений контроля дыхания во время сна.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальную диагностику БЛД проводят с широким спектром заболеваний. Тяжелая интерстициальная эмфизема легких и приобретенная (как следствие грануляций бронхов) лобарная эмфизема, развивающиеся у детей, которые находятся на ИВЛ, могут симулировать рентгенографическую картину формирующейся БЛД уже в первые 3 нед. В эти же сроки БЛД бывает тяжело отличить от затянувшейся стадии выздоровления от РДС, пневмонии. Локальный кистозный/ буллезный паттерн на рентгенограммах органов грудной клетки требует исключения врожденного порока развития легких (врожденного порока развития нижних дыхательных путей, врожденной кистозной аденоматозной мальформации). БЛД требует проведения дифференциальной диагностики с другими формами ИБЛ новорожденных (синдром Вильсона-Микити, наследственный дефицит сурфактантных протеинов В, АВСА3, легочный интерстициальный гликогеноз, альвеолярно-капиллярная дисплазия). Причинами хронической зависимости от респиратора и/или потребности в высоких концентрациях кислорода могут быть:

ЛЕЧЕНИЕ И НЕОТЛОЖНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Цели лечения БЛД - минимизация повреждения легких, предупреждение гипоксемии, купирование интерстициального отека легких, воспаления, бронхиальной обструкции, поддержание роста и стимуляция репарации легких.

Респираторная терапия. ИВЛ необходимо проводить с параметрами, обеспечивающими p_a CO₂ на уровне 50-70 мм рт. ст., а p_a O₂ - 45-65 мм рт. ст. Снижение частоты ИВЛ и начало отлучения от аппарата ИВЛ не следует начинать до тех пор, пока новорожденный не начнет стабильно прибавлять массу тела. После прекращения ИВЛ ребенка экстубируют и переводят на неинвазивную ИВЛ, NCPAP или оксигенацию через назальные канюли.

Кислородотерапия. Когда потребность в кислороде станет ниже 30%, то можно переходить на низкопоточную (<1 л/мин) оксигенацию с помощью носовых катетеров. При всех способах респираторной терапии рекомендуют поддерживать уровень S_p O₂ 90-92%, а для детей с ЛГ - 93-95%. Снижение S_p O₂ <90% недопустимо, поскольку низкое p_a O₂ увеличивает летальность.

Непрерывная долгосрочная кислородотерапия показана пациентам с БЛД, осложненной хронической ДН II степени (при S_p O₂ <90-92%), либо ЛГ - при S_p O₂ <92-94%, показателе систолического давления в легочной артерии по данным ЭхоКГ 1/2-2/3 системного систолического АД. Кислородотерапия служит методом выбора и наиболее патофизиологически обоснованным способом лечения ЛГ, обеспечивая легочную вазодилатацию и уменьшение легочного сосудистого сопротивления. Пациентам с БЛД и тяжелой ЛГ, которые не могут поддерживать близкий к норме уровень вентиляции или нуждаются в высоких уровнях FiO₂ , несмотря на проводимое консервативное лечение, предпочтение в стратегии дальнейшего лечения должны отдавать пролонгированной ИВЛ.

При невозможности выписки ребенка без дополнительного кислорода следует исключать ЛГ, ГЭР, эпизоды микроаспирации, недиагностированные болезни сердца.

При решении вопроса о проведении кислородотерапии измерения S_p O₂ должны проводить по крайней мере в течение 6-12 ч, обязательно как во время сна, так и во время бодрствования и кормления. Нижняя граница S_p O₂ должна быть зарегистрирована как минимум в течение 95% времени всей продолжительности записи показателей. Концентраторы кислорода необходимы детям, у которых отмечают десатурацию как в ночное, так и в дневное время. Пациентам, у которых обнаруживают снижение уровня S_p O₂ лишь на короткое время, кислородные концентраторы не требуются.

Кислородотерапия у пациентов с хронической гипоксемией должна быть постоянной, длительной, сопровождаться продолжительной пульсоксиметрией и может проводиться в домашних условиях с помощью концентраторов кислорода. Предпочтение следует отдать кислородотерапии через назальные канюли для поддержания S_p O₂ на уровне не ниже 90-92%, а у детей с ЛГ/ЛС - не ниже 92-94%, причем уровни S_p O₂ должны быть стабильны во время кормления, сна и бодрствования.

Рекомендуют прекращать кислородотерапию при стабильном состоянии пациента и только после отмены диуретиков и глюкокортикоидов. Начинать отлучение от длительной кислородотерапии можно детям, у которых не отмечают симптомов ДН, свистящих хрипов, инфекционных заболеваний, наблюдают нормальную прибавку массы тела и клинически стабильное состояние при скорости потока кислорода менее 0,5 л/мин. Если кислородозависимые дети без ЛГ могут поддерживать S_p O₂ в пределах более 92% при дыхании комнатным воздухом в течение 2 ч, а скорость потока кислорода через носовые канюли составляет менее 0,1-0,2 л/мин, то их можно с успехом отлучать от дополнительного кислорода во время бодрствования. Если показатели S_p O₂ в пределах нормы, прекращают кислородотерапию во время бодрствования, но продолжают во время сна, при этом ведут мониторинг ее значений с записью на протяжении всей ночи. Нормальные значения S_p O₂ во время сна служат критерием для отмены кислородотерапии.

Гемотрансфузия. Гемотрансфузия эритроцитарной массы показана при гема-токрите менее 30-35% в зависимости от потребности в ИВЛ/кислородотерапии.

Питание. Выздоровление при БЛД возможно только при адекватном процессе роста легких. В связи с повышенными метаболическими потребностями принципиальное значение имеет обеспечение достаточной калорийности питания, равной 140-150 ккал/кг в сутки. Необходимо стремиться к максимуму калорий в минимальном объеме. Питание можно осуществлять парентерально [с введением аминокислот из расчета белка 3-3,5 г/кг в сутки и вводимых отдельно от аминокислот и декстрозы (Глюкозы^♠ ) жировых эмульсий в количестве 2-3 г/кг в сутки] или с помощью назогастрального зонда. Больших объемов жидкости (>150 мл/кг в сутки) необходимо избегать из-за опасности развития отека легких, особенно при открытом артериальном протоке. Важно раннее начало минимального энтерального питания (с 0,1-1,0 мл/кг в сутки) для снижения частоты развития БЛД и обеспечения трофики кишечника, а также стимуляция сосания, так как в последующие месяцы могут возникнуть трудности при кормлении через соску. Исключительный приоритет в качестве субстрата энтерального питания при вскармливании недоношенных детей имеет сцеженное грудное молозиво/ молоко, в которое необходимо добавлять обогатитель (фортификатор) до 52 нед ПКВ с учетом нутритивного статуса ребенка, по показаниям (масса ребенка менее 25-го перцентиля с учетом скорригированного возраста) можно использовать дольше. Для искусственного вскармливания рекомендуют смеси для недоношенных детей. Дети с БЛД нуждаются после выписки в смесях с более высокой калорийностью (до 80 ккал в 100 мл), содержанием белка, минералов для обеспечения скачка роста. Профилактическим действием в виде снижения риска респираторных инфекций обладает вскармливание смесью с олигосахаридами грудного молока (Нан-супрема). Важна позиционная и диетологическая профилактика ГЭР.

Глюкокортикоиды. Назначение дексаметазона в связи с его противовоспалительными эффектами недоношенным детям с очень низкой массой тела, находящимся на ИВЛ, приводит к улучшению газообмена в легких, уменьшает потребность в высоком FiO₂ и длительность вентиляции, частоту БЛД, но не снижает неонатальную смертность. Лечение дексаметазоном должны начинать не ранее 7-го дня жизни, малыми дозами и коротким курсом. Это связано с высокой частотой ранних (нозокомиальные инфекции, перфорация желудочно-кишечного тракта, артериальная гипертензия, гипергликемия, гипертрофическая кардио-миопатия, задержка роста, транзиторная супрессия функции надпочечников) и поздних (снижение объема серого вещества головного мозга, повышение частоты детского церебрального паралича, ухудшение психомоторного развития, слепота) побочных эффектов препарата у недоношенных детей.

Глюкокортикоиды применяют у детей в возрасте старше 14 сут, зависимых от ИВЛ (FiO₂ >0,5; среднее давление в дыхательных путях >7-10 см вод.ст.; высокое PIP) в течение более 7 сут:

Курс гормональной терапии может уменьшить потребность ребенка в кислороде, облегчить отлучение от ИВЛ и экстубацию.

Стартовая доза дексаметазона - 0,15 мг/сут (1-3 сут), на 4-6-й день - по 0,1 мг/кг в сутки, 7-8-й день - по 0,05 мг/кг в сутки, 9-10-й день - по 0,02 мг/кг в сутки. При этом курсовая доза дексаметазона составляет 0,89 мг/кг. Оценку эффективности применения дексаметазона проводят на 3-и сутки от начала лечения. В случае снижения FiO₂ , PIP введение дексаметазона продолжают по данной схеме. При отсутствии в течение первых 3 сут эффекта от введения дексаметазона на 4-й день дозу препарата увеличивают до 0,3 мг/кг в сутки на 3 дня (4-6-й день). Далее проводят снижение дозы - 0,15 мг/кг в сутки (7-9-й день), 10-12-й день по 0,1 мг/кг в сутки, 13-14-й день - по 0,05 мг/кг в сутки, 15-16-й день - по 0,02 мг/кг в сутки. Возможность повторного курса дексаметазона обсуждают в случае, если ребенок реинтубирован или у него отмечают отсутствие эффекта от первого курса.

Противопоказанием к назначению дексаметазона считают течение инфекционного процесса грибковой этиологии, некротизирующего энтероколита. Стойкую гипергликемию, артериальную гипертензию, гипертрофическую кардиопатию, инфекционный процесс бактериальной этиологии предлагают не расценивать в качестве противопоказаний для назначения дексаметазона в указанных низких дозах.

В настоящее время постнатальное назначение гидрокортизона не может быть рекомендовано для профилактики БЛД, данный вопрос требует дальнейших исследований.

Метилксантины. За счет стимуляции дыхательного центра кофеин уменьшает потребность в ИВЛ и опосредованно - вентилятор-ассоциированное повреждение легких, снижая частоту БЛД и продолжительность кислородозависимости, ускоряя экстубацию. В Российской Федерации не зарегистрирована форма кофеина в виде цитрата, доступной считают бензоат-натриевую соль кофеина (Кофеин-бензоат натрия^♠ ), которую назначают из расчета по 20 мг/кг в сутки (нагрузочная доза) и по 5 мг/кг в сутки (поддерживающая). Назначать кофеин следует всем новорожденным массой тела <1 250 г как можно раньше, с 1-х суток жизни. Отменяют кофеин при достижении пациентом ПКВ 33-35 нед и отсутствии апноэ, кислородозависимости. Помимо кофеина, снижает частоту апноэ недоношенных такой метод ароматерапии, как добавление ванили в инкубатор или кровать.

Аминофиллин (Эуфиллин^♠ ), кроме бронходилатирующего эффекта, стимулирует дыхательный центр, улучшает растяжимость легких, сократительную функцию диафрагмы, диурез, снижает легочное сосудистое сопротивление. Он содержит комбинацию теофиллина и этилендиамина, лучше растворим в воде, применяют его для парентерального введения, теофиллин - для энтерального. Теофиллин назначают в поддерживающей дозе 1-3 мг/кг в сутки каждые 8-12 ч, аминофиллин (Эуфиллин^♠ ) вводят в дозе 1,5-3 мг/кг в сутки, максимально - до 6 мг/кг в сутки, с интервалом введения 12 ч.

Диуретики. У детей с БЛД при клинических и рентгенографических признаках интерстициального отека легких, усилении потребности в кислороде, чрезмерной прибавке массы тела, СН, ЭхоКГ-признаках диастолической дисфункции ЛЖ назначают диуретики для улучшения растяжимости легких, уменьшения сопротивления дыхательных путей и снижения легочного сосудистого сопротивления. Фуросемид (Лазикс^♠ ) - петлевой диуретик, его назначают при развивающейся БЛД в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки внутривенно или 2 мг/кг в сутки внутрь, разделив дозу на 1-3 раза. Рекомендуют применять его в течение короткого времени (до 1 нед), так как длительное использование вызывает гиперкальциурию и, как следствие, остеопороз, нефрокальциноз. Для длительной диуретической терапии у детей с установленным диагнозом БЛД лучше подходит сочетание гидрохлортиазида (Гипотиазида^♠ ) по 3-4 мг/кг в сутки и спиронолактона (Верошпирона^♠ ) по 2-4 мг/кг в сутки внутрь в 2 приема во второй половине дня. Эти препараты вызывают менее выраженные электролитные нарушения.

Ингаляционная терапия. Для ингаляций у новорожденных используют компрессионные или мембранные небулайзеры. Определенными преимуществами в виде повышения эффективности доставки лекарственного препарата в 4-5 раз, возможности применения для любых режимов ИВЛ, при любом положении в контуре, отсутствия влияния на параметры ИВЛ, нагрева препарата при распылении обладают микропомповые палладиевые небулайзеры Aeroneb Solo, Aeroneb Pro. В качестве препаратов для ингаляционной терапии используют бронхолитики, ИГК. Нельзя ингалировать нестерильные и щелочные растворы.

Ингаляционные бронхолитики включают β₂ -агонисты (сальбутамол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид) или их комбинацию. Комбинированный препарат фенотерол + ипратропия бромид (Беродуал^♠ ) относят к препаратам «off-label» у новорожденных, его назначение возможно решением консилиума с информированного согласия родителей. Его назначают в дозе 1 капля/кг на ингаляцию, растворяют в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Ингаляцию проводят с помощью компрессорного или мембранного небулайзера каждые 6-8 ч только при клинически значимой бронхиальной обструкции при подтвержденном эффекте в виде снижения ЧД или увеличении S_p O₂ коротким курсом или ситуационно. Ошибкой считают назначение короткодействующих (до 6-8 ч) ингаляционных бронхолитиков реже 3-4 раз в сутки.

Альтернативой системного применения дексаметазона при БЛД служат ИГК. До настоящего времени нет данных о том, что использование ИГК у детей с формирующейся или сформированной БЛД снижает частоту развития заболевания, приводит к снижению частоты симптомов или улучшает исходы. Вместе с тем они могут ускорять экстубацию у некоторых пациентов. Будесонид (Пульмикорт^♠ ) относят к препаратам «off-label» у новорожденных, разрешен у детей в возрасте старше 6 мес. Его назначение младенцам с БЛД возможно решением консилиума с информированного согласия родителей. Остальные ИГК в соответствии с инструкцией назначают детям более старшего возраста. Вопрос о назначении ИГК могут рассматривать в следующих клинических ситуациях:

Следует избегать бесконтрольного в отношении продолжительности и безопасности назначения ИГК на амбулаторном этапе. После ингаляции ИГК необходима обработка полости рта, кожи под маской небулайзера (изотоническим раствором натрия хлорида, умывание).

Легочные вазодилататоры. Вопрос о целевой терапии ЛГ необходимо рассматривать у детей с БЛД и стойкой ЛГ после оптимального лечения имеющегося заболевания дыхательных путей и сердца. Фармакологическую терапию необходимо начинать у пациентов с признаками выраженного повышения легочного сосудистого сопротивления и правожелудочковой СН (при выявлении умеренно выраженной гипертрофии и дисфункции правых отделов сердца), не связанных с патологией левой половины сердца или стенозом легочной вены, венозной ЛГ.

Согласно рекомендациям Европейской сети по педиатрической легочной сосудистой болезни (2016), лекарственная терапия ЛГ носит ступенчатый характер. В качестве препарата первого выбора используют силденафил. Силденафил - мощный и селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5. Дозировка силденафила: внутривенно вводят в дозе 0,04-0,25 мг/кг в час; внутрь стартовая доза 1-1,2 мг/кг в сутки в 3-4 введения. Вопрос о назначении силденафила можно рассматривать в случае, если 4-недельная кислородотерапия для целевой S_p O₂ >95% при подтвержденной ЛГ не привела к снижению показателя систолического давления в легочной артерии при контрольном измерении или, в соответствии с американскими рекомендациями, при систолическом давлении в легочной артерии выше 2/3 системного систолического АД. При отсутствии побочных эффектов (системная артериальная гипотензия, приапизм) доза может быть постепенно увеличена в течение 2 нед до достижения желаемых значений систолического давления в легочной артерии до максимальной дозы, в соответствии с отечественными клиническими рекомендациями по ЛГ у детей, 8 мг/кг в сутки под контролем ЭхоКГ. При назначении данного препарата рекомендуют постоянный контроль АД и уровня оксигенации.

Оценить эффективность позволяет ЭхоКГ с определением показателя давления в легочной артерии.

При неэффективности при контрольной ЭхоКГ терапии силденафилом в максимальной дозе через 4 нед от начала приема препарата, развитии побочных эффектов, повышении сывороточного уровня NT-proBNP рекомендуют назначение ингибитора эндотелиновых рецепторов типа А и типа В бозентана (разрешен с возраста 3 мес) в дозе 4 мг/кг в сутки в 2 приема в качестве монотерапии или в комбинации с силденафилом.

Следующим шагом лечения, через 4-6 нед, при ухудшении или отсутствии положительной динамики, что подтверждают при катетеризации правых отделов сердца и проведении вазореактивного теста, считают назначение ингаляций динитрогена оксида (Азота закиси^♠ ) в дозе 10-20 ppm.

МЕТОДЫ РЕАБИЛИТАЦИИ

Ребенок может быть выписан домой под амбулаторное наблюдение при условии, что ему не нужен дополнительный кислород, при этом S_p O₂ выше 90-92% при дыхании атмосферным воздухом, рентгенографическая картина в легких стабильна в динамике, наблюдают самостоятельное сосание и положительную динамику массы тела, нет инфекционного процесса. Пациенты с S_p O₂ <90-92% (при наличии ЛГ с S_p O₂ <92-94%) нуждаются в домашней кислородотерапии с помощью концентратора кислорода под контролем пульсоксиметрии. При проведении домашней кислородотерапии важно соблюдение техники безопасности эксплуатации кислородного оборудования с учетом масло- и огнеопасности кислорода.

Рекомендуют минимизировать контакты с инфекционными больными, воздействие аэрополлютантов, исключить пассивное и с возрастом активное курение, вакцинацию в соответствии с национальным календарем. Проводит обязательный контроль прибавок массы тела и роста, психомоторного развития, лечение сопутствующей патологии команда специалистов.

Больные с тяжелой БЛД с клиническими признаками хронической ДН (тахип-ноэ, одышка) нуждаются в наблюдении пульмонолога, контроле S_p O₂ , ЭхоКГ с определением давления в легочной артерии для исключения ЛГ/ЛС. В направлении в учреждение медико-социальной экспертизы и оформлении инвалидности нуждаются дети с тяжелой БЛД с развитием хронической ДН II степени и гипоксемией, тяжелой ЛГ и хронического ЛС. Данные категории пациентов нуждаются в льготном лекарственном снабжении, обеспечении средствами доставки препаратов в дыхательные пути (небулайзерами), концентраторами кислорода и пульсоксиметрами.

Основным этиологическим фактором тяжелых острых бронхиолитов у детей с БЛД с частой возможностью нозокомиального инфицирования считают респи-раторно-синцитиальный вирус (РСВ). Детям с БЛД в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу БЛД в течение последних 6 мес (данная терапия может включать дополнительный кислород, системные глюкокортикоиды и/или ИГК, системные и ингаляционные бронходилататоры, диуретики), показана пассивная иммунопрофилактика инфекции РСВ с помощью препарата моно-клональных антител к F-протеину РСВ паливизумаба (Синагис^♠ ). Разовая доза паливизумаба составляет 15 мг/кг массы тела. Схема применения состоит из 3-5 инъекций препарата внутримышечно, проводимых с интервалом 30±5 сут в течение сезонного подъема заболеваемости, вызываемой РСВ (с октября-декабря до марта-апреля). Предпочтительно, чтобы первая инъекция была произведена до начала подъема заболеваемости. При нахождении ребенка в отделении патологии новорожденных в данный период первую инъекцию проводят за 3-5 сут до выписки.

ПРОГНОЗ

Чем меньше гестационный возраст, тем выше риск развития и степень тяжести БЛД. Дети, нуждающиеся в кислородотерапии в 36 нед ПКВ, имеют высокую вероятность того, что респираторные проблемы у них будут оставаться на протяжении первых 2 лет жизни. Вместе с тем у большинства больных с возрастом состояние улучшается. Функция легких, нарушенная на ранних этапах БЛД, улучшается по мере роста дыхательных путей и формирования новых альвеол. Морфологические и, соответственно, резидуальные рентгенологические изменения сохраняются пожизненно, поэтому нет смысла в контрольных рентгенологических исследованиях в динамике. Длительно сохраняется гиперреактивность дыхательных путей, что определяет частое развитие бронхиальной обструкции в первые годы жизни. У детей с БЛД повышен риск персистирующих апноэ недоношенных (до 44-48 нед ПКВ), задержки роста и нервно-психического развития, синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Клинические последствия БЛД включают острые бронхиолиты тяжелого течения (часто требуют госпитализации, назначения кислородотерапии, проведения ИВЛ), повторные эпизоды бронхиальной обструкции, хроническую ДН, БА, обли-терирующий бронхиолит, эмфизему легких, ХОБЛ.

До 40% острых бронхиолитов у детей с очень низкой массой тела связано с инфицированием риновирусом, что необходимо учитывать при обследовании пациентов наряду с обследованием на РСВ.

Дети с БЛД имеют повышенный риск развития БА. К группе риска относят детей с отягощенным семейным (атопические заболевания) и личным аллерго-анамнезом [сопутствующие атопический дерматит, аллергический ринит (АР)], эозинофилией в общем анализе крови, рецидивами бронхиальной обструкции, особенно в возрасте старше 2 лет, протекающей без лихорадки, от воздействия аэроаллергенов, с хорошим эффектом от применения ингаляционных бронхолитиков, ИГК. Для подтверждения диагноза БА проводят аллергологическое обследование с определением специфических IgE к ингаляционным аллергенам. Лечение БА проводят по общим принципам. После 5 лет при персистирующих симптомах ДН, бронхиальной обструкции рекомендуют исследование ФВД, КТ легких (при подозрении на развитие облитерирующего бронхиолита).

Смертность составляет 4,1% у детей первых 3 мес жизни, 1,2-2,6% - на 1-м году жизни. Факторами неблагоприятного прогноза при БЛД считают задержку внутриутробного развития; продолжительную ИВЛ, в частности более 6 мес; внутрижелудочковое кровоизлияние; ЛГ/ЛС; необходимость дотации кислорода в возрасте старше года.

БЛД - фактор риска развития ХОБЛ у взрослых, даже при отсутствии активного курения. Важна профессиональная ориентация данных пациентов. При выборе профессии необходимо учитывать наличие данного заболевания, избегая специальностей, связанных с ингаляционными воздействиями. К профессиям, связанным с повышенным риском ХОБЛ, относят:

ПРОФИЛАКТИКА

С позиций доказательной медицины, вмешательствами, снижающими частоту БЛД, являются применение экзогенного сурфактанта при лечении РДС, раннее применение высокочастотной осцилляторной ИВЛ, поддержание S_p O₂ на уровне 90-92%, назначение системных глюкокортикоидов и кофеина. Остальные широко используемые вмешательства, направленные на предотвращение или минимизацию повреждения легких, частоту собственно БЛД не снижают, но могут обладать другими важными преимуществами (снижение продолжительности ИВЛ, кислоро-дотерапии, тяжести БЛД).

ИВЛ следует использовать в случаях, когда другие методы респираторной поддержки оказались неэффективными. Продолжительность ИВЛ следует минимизировать для того, чтобы максимально снизить ее повреждающее действие на легкие. Раннее использование NCPAP позволяет в ряде случаев избежать интубации и ИВЛ. Для профилактики БЛД важны стратегии защиты легких: вентиляция с минимальным PIP и FiO₂ ; поддержание S_p O₂ на уровне 90-94%; «допустимая» гиперкапния (p_a CO₂ 45-60 мм рт.ст.); седация на начальном этапе; ИВЛ с целевым дыхательным объемом, что сокращает продолжительность вентиляции и снижает частоту БЛД. При неэффективности традиционной ИВЛ (p_a O₂ <50 мм рт.ст., PIP >25 см вод.ст.), развитии пневмоторакса или выраженной интерстициальной эмфиземе легких показан переход на высокочастотную осцил-ляторную ИВЛ (HFOV), которая может быть эффективна в качестве экстренной терапии. При прекращении ИВЛ целесообразно допустить некоторую степень гиперкапнии (pH выше 7,2 при массе тела при рождении менее 1000 г, выше 7,25 при массе тела при рождении более 1000 г). Следует избегать гипокапнии, так как она связана с повышенным риском БЛД.

По некоторым данным, применение схемы интубация-сурфактант-экстубация с переводом на CPAP (INSURE) уменьшает потребность в ИВЛ и последующее развитие БЛД. В ряде исследований было показано, что методика малоинвазивного введения сурфактант (LISA) для профилактики РДС новорожденных также может снижать частоту проведения ИВЛ и формирования БЛД.

СПИСОК РЕКОМЕНДОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

В.М. Делягин, Ю.Л. Мизерницкий, Л.В. Соколова

В.М. Делягин

Общие положения

В детском возрасте доля генетических заболеваний значительно выше, чем у взрослых. Роль наследственности выявляют активнее без учета воздействия внешних повреждающих факторов (диета, курение, инфекции, социальные условия).

Половину всех хронических заболеваний в детском возрасте составляют болезни дыхательной системы. Только БА в мире страдают более 300 млн человек. Распространенность БА среди детей по разным регионам России составляет 33-75 %, в Германии - до 150%. Вероятность наследования БА достигает 35-79%. Самое частое летальное хроническое заболевание детского возраста - МВ. Показатели распространенности МВ в России, по данным разных исследователей, - от 1:5465 до 1:12 000, по Северной Европе - 1:3000 новорожденных. Наследование МВ вероятно в 54-100% случаев с большой вариабельностью сроков и тяжести манифестации.

БА (J45) и МВ (E84) - два классических и наиболее известных наследственных заболевания легких, расположенные на разных полюсах клинической генетики. МВ - типичное моногенное менде-левское заболевание, то есть аутосомно-рецессивное. Рассматривая наследственные заболевания на примере модели БА, можно сказать, что существенная доля в наследовании принадлежит многим генам («комплекс» генов, «мультифакториальное наследование»), а их реализацию определяют условия среды.

Из внешних факторов, влияющих на проявление генного потенциала в патогенезе болезней легких, достоверно известны следующие:

Таким образом, заболевания дыхательной системы могут быть результатом внутриутробной реализации генных, хромосомных нарушений, тератогенного действия внешней среды, аномалий, затрагивающих легкие и соседние органы, постнатальной реализации генных и полигенных нарушений с участием факторов внешней среды.

Аномалии развития легких

Из всей патологии развития в 8-20% случаев выявляют аномалии легких. Истинная распространенность аномалий дыхательной системы, видимо, значительно выше, так как нередко они составляют часть иных генетических синдромов (прежде всего связанных с поражением сердца и крупных сосудов) либо имеют мало симптомов.

В развитых странах врожденные аномалии легких - одна из основных причин смертности в раннем и младшем детском возрасте - занимают второе место после аномалий сердечно-сосудистой системы. Показатель смертности от патологии системы дыхания достигает 0,25 на 1000 живорожденных, превышая показатель смертности от поражений нервной системы (0,23 на 1000).

80% смертей от аномалий дыхательной системы происходят при гипоплазии или дисплазии легкого. Тем не менее врожденные аномалии дыхательной системы включают широкий спектр нарушений развития, некоторые из них бессимптомны и манифестируют в старшем возрасте или могут быть диагностированы только при радиологических обследованиях.

Аномалии дыхательной системы можно разделить на:

Среди первой группы самыми частыми считают пороки гортани и трахеи (1:10 000-1: 50 000 новорожденных). По собственному опыту практической работы мы прекрасно знаем, что часть самозавершаемых случаев ларинго- и/или трахеомаляции у новорожденных, в том числе недоношенных, не попадает ни в какую статистику. Действительно, по результатам тщательных исследований частота трахеомаляции достигает 1:1445. Если же учесть, что трахеомаляция практически обязательно сопутствует атрезии пищевода и трахеоэзофагеальной фистуле, ее частота возрастает до 1:1400.

Среди аномалий нижних дыхательных путей выделяют следующие.

АНОМАЛИИ ГРУДНОЙ СТЕНКИ И ДИАФРАГМЫ

Аномалии грудной стенки и диафрагмы неизбежно нарушают развитие легких. Наиболее частые - грыжи диафрагмы (1:3000 живорожденных).

РЕДКИЕ АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ ЛЕГКИХ

Клиническая картина

Среди редких аномалий развития легких на первом плане - кистозные изменения легких (4-6: 10 000). Бронхогенные кисты диагностируют у 1 из 10 000 госпитализированных детей. При случайных рентгенологических исследованиях врожденные кисты легких находят у 5 из 100 000 молодых взрослых. Безусловно, часть кист может быть приобретенной, однако, с другой стороны, некоторые кистозные образования бессимптомны и не выявляемы. Частота бронхогенных кист может быть сопоставлена с распространенностью врожденных кистозных аденоматозных мальформаций: 1:10 000-1: 25 000 новорожденных. Врожденные кистозные аденоматозные мальформации - самое частое нарушение развития легкого, составляющее 25% всех врожденных аномалий легочной паренхимы.

Секвестр легкого - аномалия развития, при которой висцеральные ветви аорты подходят к примитивной закладке легкого, отделенной от нижней доли и полностью автономной в артериальном и бронхиальном обеспечении. Распространенность в популяции взрослых - 0,15-0,17%. По патологоанатомическим данным экстралобарный секвестр легкого выявлен в 13 случаях из 47 000 вскрытий мертворожденных. Однако, учитывая, что многие случаи секвестрации легкого не приводят к летальному исходу, частота данной патологии может быть выше, чем 1:4000 новорожденных.

Функционально неполноценный отдел легкого может быть инфицирован аэрогенно, что приводит к кашлю, отделению мокроты, повышению температуры тела. Рентгенологически в заднебазальных медиастинальных сегментах нижней доли определяют неоднородное, пятнистое или линейное затемнение с участками просветления. В целом рентгенологическая картина разнообразна: псевдотуморозная, кисто-бронхоэктатическая, напоминающая эмпиему или абсцесс. Окончательный диагноз секвестра легкого возможен после ангиографических исследований, обнаруживающих атипичное отхождение сосудов от аорты, или только при операции. Кроме внутридолевого секвестра легкого, имеющего общую плевру с основным органом, возможен экстралобарный секвестр. По сути, это дополнительное легкое. При этом сегмент легкого развивается полностью самостоятельно, эктопически, в 90% случаев он связан с левым куполом диафрагмы, сопутствует (30%) грыже или парезу купола. Венозный отток происходит, в противоположность интрало-барному секвестру, через системные, а не через легочные вены.

Патогенез

Патогенез аномалий легких полностью не изучен. Обсуждают нарушение роста сосудов, выявляют молекулярные маркеры развития легких, ветвления бронхов и пролиферации клеток.

В развитии легкого задействованы следующие факторы:

Фактор роста фибробластов-10 ответственен за ранние стадии развития легкого, Shh - за ветвление бронхов, lgl-1 - за развитие альвеол. К аномалиям легкого приводят дефицит витамина А или нарушения его рецепторов.

ГИПОПЛАЗИЯ ЛЕГКОГО

Как самая частая единственная (изолированная) аномалия, гипоплазия легкого составляет 15-20% аутопсий новорожденных и детей грудного возраста. Однако гипоплазия легкого нередко сопутствует иным аномалиям, являясь вторичной, что затрудняет определение ее истинной частоты.

Самыми частыми причинами гипоплазии легкого считают следующие.

В заключение можно сказать, что врожденные аномалии паренхимы легких - нередко встречаемое состояние.

Генетика бронхиальной астмы

БА - заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Для детей, имеющих родственников первой линии родства с БА, характерен высокий риск развития клинических проявлений заболевания. Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как внешним маркерам генетических особенностей. Среди пациентов с БА часто встречают множественные стигмы дисморфогенеза, патологию соединительной ткани, кожные факомы. По итогам исследований близнецов генетический вклад в развитие БА оценивают в 30-70%. БА - типичное заболевание мультифакториальной природы, развитие которого определяет взаимодействие наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.

Генетические исследования при БА проводят по нескольким направлениям:

Верифицировано несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.

Гены атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (IgE-опосредованных реакций). Th2 (лимфоциты, Т-хелперы) экспрессируют ИЛ-4, ИЛ-13 и способствуют переключению В-клеток на синтез IgE. ИЛ-5 и GM-CSF - цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов. К этой группе также относят HLA-DR (HLA, от англ. Human Leukocyte Antigens - лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека) - гены молекул II класса главного комплекса гистосовместимости. Это важные молекулы, участвующие в презентации антигена. Актуальные данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов (ИЛ) и их рецепторов служит важным генетическим фактором возникновения БА и атопии.

Гены рецепторных молекул (ИЛ-4Rα, FcεRI β, ADRβ₂ ). ИЛ-4Rα - α-цепь рецептора ИЛ-4. При полиморфном варианте гена Ile50Val ИЛ-4Rα цепи повышен синтез IgE, что выступает одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), приводит к развитию БА.

Продукт ADRβ₂ (гена β₂ -адренергического рецептора; 11q13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ΑDRβ₂ (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой БА. Больные, гомозиготные по этим вариантам гена, быстро теряют чувствительность к β₂ -агонистам и требуют лечения гормональными препаратами. Это одно из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора ИЛ-4 (ИЛ-4Ra) и ген, кодирующий β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β),могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRβ2 - к генам бронхиальной гиперреактивности.

Выявлены два полиморфных гена CRTH2, экспрессируемых поверхностью эозинофилов, с однонуклеотидными заменами -466T > C и -129C > A, которые тесно связаны с инфильтрацией эозинофилами дыхательных путей у больных с аспирин-индуцированной БА. Гены факторов транскрипции - STAT6, JAK1, JAK3 - ассоциированы с наличием БА. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев.

К ним относят:

Однако никакой преобладающей ассоциации среди указанных регионов не обнаружено, что объясняет гетерогенность болезни и вариабельность диагноза в неодинаковых популяциях разных стран.

Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих ИЛ-13 и ИЛ-4Ra (обе ключевые молекулы в Th2-сигнализации), выявлен риск развития БА в 2,5 раза больший, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма в ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-4Ra и STAT6 сопровождает 16,8-кратное увеличение риска БА. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни.

Существует предположение, что эндогенная БА - аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме возникает аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. Недавно в связи с этим фактом обнаружена субпопуляция T-хелперов, названная Th17 и играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.

ИЛ-17 выступает эффекторным цитокином, который продуцируют Th17-клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА. Однако существуют исследования о варианте гена ИЛ-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при БА. В 2009 г. обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хити-назы и хитиназоподобных белков CHIT1, CHIA, CHI3L1 сопровождает риск БА.

Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген БА - ADAM33 на хромосоме 20p13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к БА, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае. В локусе хромосомы 1q31 в 2010 г. был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируют NK-клетки и дендритные клетки. Данный ген кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли (ФНО), и связан с развитием БА.

Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1). На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участие белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы M1 (GSTM1), ангиотензин-превращающего фермента, эндотелиальной синтазы оксида азота. Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1-/GSTM1- повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+/GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом I/I по гену АСЕ риск развития БА снижен в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

В заключение можно указать, что к развитию БА причастно много генов, расположенных на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс HLA на 6-й хромосоме.

Кроме того, с развитием БА связаны:

фактор стволовых клеток; инсулиноподобный фактор роста 1; лейкотриен-А4-гидролаза; β-субъединица ядерного фактора Y; В-клеточный транслокационный ген 1)**;

* Общие гены с атопией; ** общие гены с атопией и атопическим дерматитом.

Данный перечень генов, ответственных за развитие БА, не полон. Не упомянуты гены, участвующие в ремоделировании дыхательных путей, гетерогенна и гиперреактивность дыхательных путей. Все это делает понятным клинический полиморфизм заболевания.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на генетическом тестировании? Предсказующая величина тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограниченна как для диагностики, так и для профилактических целей. В будущем прогноз БА, возможно, будет основан на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА.

Генотип, обеспечивающий развитие БА, во многом может быть реализован под действием внешней среды. Однако не найден окончательный ответ на вопрос, почему и за счет каких условий в последней трети XX в. зафиксирован повсеместный рост распространенности БА.

Реакция генотипа на внешние условия может быть следующей.

Немедленной реакции способствуют погода, ингаляция раздражающих агентов, вакцины, ОРВИ. Иммунная реакция на ОРВИ генетически детерминирована, и при ее нарушениях реакция на инфекцию реализуется и как атопия. Реакция на вакцины определена генетически, и может быть нарушена аллельность про-Th2.

Медленная реакция протекает на фоне «западного типа цивилизации», загрязнения воздуха, табакокурения, контакта с собаками, кошками, пыльцой, пищей и т.п. Реакция на антигены животных, клещей домашней пыли, пыльцу, компоненты пищи определена генетически и может быть реализована при наличии соответствующей предрасположенности. Нет избирательной иммунной реакции на сою, эпителий кошки, киви и тому подобное, есть реакция на антиген, а какой будет провокатором, зависит, видимо, от времени контакта, дозы, внешних условий. Атипичная реакция на табачный дым обусловлена изменением гена глютатион-S-трансферазы.

Отдаленной реакции способствуют гельминтозы. Существует мнение о защитной роли гельминтов в развитии БА. В настоящее время более половины населения Земли живет в условиях тропиков, где контакт с гельминтами, по сути дела, постоянный. Более того, в этих регионах у подавляющего большинства населения паразитируют два вида гельминтов и более одновременно. Длительный, на протяжении многих сотен лет, контакт с гельминтами, видимо, способствовал отбору популяции, не реагирующей на них атопией. Люди из северных регионов демонстрируют вполне ожидаемую иммунную реакцию.

Генетически обусловленные заболевания легких

ДЕФИЦИТ α₁ -АНТИТРИПСИНА

Дефицит α₁ -АТ - генетическое заболевание, обусловленное нарушением образования α₁ -АТ с его недостаточной активностью в крови и легких и избыточным отложением дефектного протеина в печени. Типична панлобулярная или панацинарная эмфизема преимущественно в нижних отделах легких, картина хронического гепатита с исходом в цирроз печени. Наряду с этим возможны бронхоэктазы, нетуберкулезная микобактериальная инфекция, гранулематоз Вегенера (ГВ), некротизирующий панникулит.

α₁ -АТ - гликопротеин, ежесуточный синтез которого в печени достигает 34 мг/кг массы тела. Составляет 90% α₁ -глобулина плазмы. Ген α₁ -АТ расположен в регионе 14q31-32.3. Известно 75 аллелей. Наследование - кодоминантное. Возможна пренатальная диагностика.

α₁ -АТ служит острофазовым белком, и у здоровых людей его синтез в течение нескольких часов может вырасти десятикратно. α₁ -АТ в большом количестве обнаруживают в слезах, слюне, отделяемом слизистой оболочки носа и придаточных пазух, дуоденальном соке, легочном секрете, спинномозговой жидкости. В меньшей концентрации гликопротеин встречают в других внутри- и внеклеточных жидкостях организма. Период полураспада в сыворотке составляет 4-5 дней. Инактивация происходит за счет окисления активного центра, расщепления металлопротеазами бактерий и образования комплексов с протеазами. Важнейшая задача α₁ -АТ - ингибиция трипсина и эластазы, освобождаемых из лизосом активированных нейтрофилов. Способность к ингибированию протеаз (PJ*) определяет кодоминантная экспрессия двух родительских аллелей. Гомозиготные носители (ZZ) тяжелой недостаточности α₁ -АТ предрасположены к быстрому развитию грубого цирроза печени.

Ген α₁ -АТ - полиморфный. Известно 75 аллелей. Их классифицируют следующим образом.

Примечание. ¹ Классические («нормальные») аллели; ² присутствует антитромботическая активность.

Более 95% больных с тяжелым дефицитом α₁ -АТ гомозиготны по Z-аллелям (PI*ZZ). Большинство из них - выходцы из Северной Европы. Частота рождения больных детей в этом регионе - 1:200-1: 5000. У азиатов и негров Z-аллели встречают крайне редко. Очень редкие варианты фенотипов включают PI*SZ и два типа с неэкспрессивными аллелями PI*Z-ноль и PI*ноль-ноль (табл. 16.2). Как видно из таблицы, несмотря на широкую распространенность патологического генотипа, преобладают благоприятные формы, которые манифестируют только на фоне курения и/или поллютантов.

Примечание. ¹ М - средняя; ² Z-мутация: замена в 5-м экзоне глютаминовой кислоты на лизин; снижена секреция а ₁ -АТ в печени и мононуклеарных макрофагах при одновременном снижении способности ингибировать эластазу; ³ S-мутация: замена в 3-м экзоне валина на глютаминовую кислоту в 264-й позиции; снижена стабильность α₁ -АТ.

Впервые заболевание было описано в конце 60-х годов ХХ в. на примере неонатального холестаза, причина которого на тот период не была расшифрована. 2% этих больных завершили свой жизненный путь циррозом печени. Легочная манифестация дефицита α₁ -АТ была описана в начале 1970-х годов, когда была обнаружена связь эмфиземы легких и низкого уровня сывороточного α₁ -АТ. В условиях дефицита α₁ -АТ протеазы начинают разрушать внеклеточные структурные белки, особенно эластин, на который приходится 10-30% соединительной ткани. α₁ -АТ защищает прежде всего периальвеолярную область и интерстиций, куда он проникает из сосудов. Недостаток α₁ -АТ компенсируют другие ингибиторы протеаз, в частности α₂ -макроглобулин. Однако пределы компенсации очень индивидуальны и быстро истощаемы на фоне наслоения банальных эндобронхитов в результате инфекций или раздражения поллютантами. При воспалении любого генеза интенсивно выходят хемотаксические факторы (приток активированных нейтрофилов), липидные медиаторы, факторы комплемента, цитокины.

В условиях преобладания протеаз разрушение соединительной ткани приводит к «синдрому дряблого легкого», основное проявление которого - панлобулярная эмфизема. Возникают хроническая гипоксия, ЛГ, хроническое ЛС.

Симптомы эмфиземы манифестируют только при разрушении 25% ткани легкого. Клинически значимую эмфизему у детей и подростков обнаруживают только при генотипе PI*ноль-ноль. Однако гистологически эмфизему диагностируют и у взрослых без симптомов заболевания с генотипом PI*ZZ. Ранние признаки эмфиземы обнаруживают с большим трудом. У взрослых с момента первых жалоб до установления диагноза проходит 6-10 лет. С момента появления одышки в 25-40 лет их длительность жизни не превышает 10 лет.

Клиническую картину составляют следующие симптомы:

Для детей старшего возраста и взрослых типично поражение печени. Гистохимически в гепатоцитах находят устойчивые к диастазе PAS-позитивные гранулы, которые возникают не ранее 3-го года жизни.

Прогноз вариабелен, его определяют генотип, наличие гиперреактивности бронхов, частота банальных легочных инфекций, курение, загрязнение воздуха раздражающими газами. При одном и том же генотипе разница в продолжительности жизни между курильщиками и некурильщиками достигает 20 лет. В зрелом возрасте повышен риск развития гепатокарцином, васкулитов, гломерулонефрита.

Диагноз строят на определении уровня α₁ -АТ в сыворотке крови. При уровне α₁ -АТ <120 мг/дл необходимо генотипирование. При генотипах PI*ZZ или PI*SZ следует исключить иные механизмы нарушения защитной функции легких и атопию. Наличие указанных отягощающих факторов требует индивидуализации лечения.

Тактику врача определяет клиническая картина болезни. При отсутствии симптомов лечение не проводят. Реализуют образовательную программу, исключают риски (табл. 16.3), осуществляют диспансерное наблюдение с целью контроля состояния легких и печени. Показано семейное обследование.

Лечение основано на внутривенном введении α₁ -антитрипсина человеческого^ρ или α₁ -антитрипсина генно-инженерного^ρ (из молока генно-трансформиро-ванных овец). α₁ -АТ вводят еженедельно болюсно в дозе 60 мг/кг массы тела или ежемесячно 250 мг/кг массы тела капельно в течение 4-6 ч. У детей возможно введение ингибиторов протеаз ингаляционно, особенно в период инфекций. Положительный эффект оказывает ингаляция низкомолекулярного ингибитора протеаз Эглина С^ρ , выделенного из медицинских пиявок. Пересадка печени нормализует уровень α₁ -АТ в плазме крови. Разрабатывают генную терапию. В далеко зашедших случаях проводят трансплантацию легких. В зарубежных клиниках 10% всех трансплантаций легких проходят по поводу дефицита α₁ -АТ.

Диспансерное наблюдение основано на ежегодной (при отсутствии внешних отягощающих факторов) бодиплетизмографии. Снижение эластичности легких вызывает увеличение остаточного объема, уменьшение скорости воздушной струи в мелких бронхах. Позднее может быть снижена скорость выдоха в 1-ю секунду.

СИНДРОМ НЕПОДВИЖНЫХ РЕСНИЧЕК

Синдром неподвижных ресничек - результат микроструктурного или функционального дефекта микроресничек мерцательного эпителия дыхательного тракта. Аналогичные клетки расположены в эпендиме мозга, в фаллопиевых трубах. Жгутик сперматозоида аналогичен микроресничкам. В результате нарушенного клиренса возникают хронические и рецидивирующие инфекции и бесплодие. Сочетание нарушенного движения ресничек с зеркальным расположением внутренних органов (50% всех случаев) известно как синдром Картагенера. Частота рождения детей с синдромом нарушенного движения ресничек - 1:32 000 живорожденных. Изучение многочисленных семейных случаев синдрома позволило предположить аутосомно-рецессивный тип наследования. Другие авторы склонны к Х-сцепленному или даже аутосомно-доминантному типу наследования. Известна связь первичного синдрома нарушенного движения ресничек с гаплотипом HLA DR-7 и DQW2.

Синдром нарушенного мерцания ресничек определяют у 10-12% детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, что, однако, не означает первичность синдрома.

Нормально функционирующие реснички мерцательного эпителия трахеи совершают колебания с частотой 12 Гц. У новорожденных колебания происходят чаще. В периферических отделах дыхательных путей частота колебаний значительно ниже. Движения ресничек направлены в сторону полости рта, строго согласованы. Они напоминают мерно колышущиеся колосья. Внутри каждой реснички расположены по периферии 9 пар микротубул и 1 пара - в центре. Нарушение их структуры и взаимосвязи ведет к патологии.

Наряду с нарушением микроструктуры возможны макроструктурные изменения:

Дисфункция ресничек нарушает движение слизи, снижает возможность клиренса, что создает условия для заселения дыхательных путей различными микроорганизмами. Кроме бронхов, реснитчатый эпителий находят в носу, придаточных полостях носа, среднем ухе. Поэтому дисфункция ресничек провоцирует появление рецидивирующих хронических ринитов, синуситов, отитов, пневмоний. Быстро возникает хроническая обструкция бронхов с эмфиземой.

Синдром нарушенного движения ресничек необходимо исключать при соответствующем отягощенном анамнезе.

Диагноз основан на изучении микроструктуры и функции (подвижность, частота колебаний) ресничек слизистой оболочки носа или других респираторных полостей. Самый простой способ - определение времени назального клиренса. Пробу проводят следующим образом: под нижнюю носовую раковину наносят сахарин и засекают время до ощущения сладости во рту. Норма - 12-15 мин. Чувствительность и специфичность теста низкие. Возможно определение частоты движения ресничек. Для этого получают скарификационный мазок со слизистой оболочки носа и с помощью фазово-контрастного микроскопа определяют частоту движения ресничек. Более надежна непосредственная видеокинематография, но она доступна очень редким клиникам.

Неспецифические изменения ресничек встречают у пациентов с приобретенными болезнями легких и даже у здоровых. Инфекция может вызвать транзиторные нарушения движения ресничек, что также может быть у здоровых. Ультраструктура ресничек полностью нормальна. Видимо, существуют молекулярные и биохимические изменения, затрагивающие функцию, а не структуру. Поэтому самым надежным методом диагноза выступает электронно-микроскопическое подтверждение аномального строения ресничек.

Лечение синдрома нарушенного движения ресничек симптоматическое. Патогенетической терапии не существует. Цель наблюдения - остановить развитие неблагоприятных симптомов и предупредить осложнения. Для этого принимают все меры для профилактики инфекции. Показана ежегодная вакцинация от гриппа. При развитии инфекционного процесса проводят агрессивную антибиотикотерапию. Вопрос об антибиотикопрофилактике решают исходя из тяжести синдрома. Особенно остро проблема встает в грудном возрасте и у детей первых 3 лет жизни, так как рецидивирующие отиты способны вызвать тугоухость и нарушение речевого развития. С целью улучшения клиренса применяют секретолитические препараты. Частоту движения ресничек способны увеличивать β₂ -адреномиметики и теофиллин. Оперативные вмешательства на нижних дыхательных путях допустимы только при строго локализованных бронхоэктазах.

Прогноз синдрома нарушенного движения ресничек очень вариабелен, его определяют тяжесть симптомов и вероятность осложнений.

ГИДРОЛЕТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Гидролетальный синдром - дизморфический синдром с множественными аномалиями внутренних органов. Наследование - аутосомно-рецессивное. Встречают редко. Характерны следующие нарушения развития:

Возможна пренатальная диагностика: эхографическое выявление пороков мозга и гидроцефалии во II триместре беременности.

СИНДРОМ ГИППЕЛЯ-ЛИНДАУ

Синдром Гиппеля-Линдау - состояние из группы факоматозов. Передача - аутосомно-доминантная. Ген в регионе 3p21. Проявления следующие:

Среди прочих проявлений характерны кисты легких, часто в сочетании с кистами других органов. Поликистоз легких характерен и для синдрома Корнелии де Ланге 2-го типа.

СИМПТОМОКОМПЛЕКС ИВЕМАРКА

Симптомокомплекс Ивемарка - врожденная комбинированная аномалия развития, включающая следующие патологии:

Наследование - аутосомно-рецессивное. Частота рождения больных детей - 1:40 000. Симптомокомплекс Ивемарка чаще встречают у мальчиков.

Для симптомокомплекса характерно симметричное число долей легкого (по три с каждой стороны). Нередки пороки головного мозга. Наблюдают аномалии положения сердца и врожденные пороки, среди которых преобладают пороки с обедненным легочным кровотоком, транспозиции крупных сосудов. Типичны аномалии положения органов брюшной полости, например мальротация, аспления. Часто встречают урогенитальные пороки. В анализах крови - эритробластоз, сидероцитоз, тельца Жолли, Хайнца. Тяжесть врожденного порока сердца определяет прогноз. Часто диагностируют сепсис.

СИНДРОМ ПЕНЬЯ-ШОКЕЙРА

Синдром Пенья-Шокейра - церебро-окуло-фацио-скелетный синдром 2-го типа. Передача - аутосомно-рецессивная. Нельзя исключить, что есть несколько генетически различных типов.

Выделяют следующие типы:

При невральном типе определяют дефицит нейронов в передних рогах спинного мозга. При мышечном типе - миопатоподобная гистологическая картина. Крайний дефицит движений еще внутриутробно ведет к вторичной гипоплазии легкого. При рождении возникает тяжелая гипоксия. Исход всегда летальный. Возможна пренатальная диагностика (по данным УЗИ - гипокинезия плода).

ЛЕТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ПТЕРИГИУМОВ 2-ГО ТИПА

Летальный синдром множественных птеригиумов 2-го типа - крайне редкое состояние. Причина неясна. Характерна задержка внутриутробного развития. Проявления следующие:

По другим органам и системам:

СИНДРОМ РОУЛИ-РОЗЕНБЕРГА

Синдром Роули-Розенберга - гипераминоацидурия с ЛС и карликовостью. Встречают крайне редко. Наследование - аутосомно-рецессивное. Патогенез неизвестен. Предполагают нарушение реабсорбции аминокислот с повреждением дыхательной мускулатуры. Манифестирует на 1-2-м году жизни с задержки физического развития, потери мышечной массы и подкожной жировой клетчатки. Мышцы теряют поперечную исчерченность, их инфильтрирует жир, в них возрастает количество коллагена. Рецидивирующие пневмонии и ателектазы приводят к ЛС. В анализах мочи - гипераминоацидурия при нормальном уровне аминокислот в крови и повышении уровня неэстерифицированных жирных кислот. На 7-12-м году жизни заболевание приводит к смерти. Причина смерти - хроническое ЛС.

Дифференциально-диагностические признаки ХЗЛ у детей представлены в табл. 16.4.

Примечание. * Синдром нарушенного мерцания ресничек определяют у 10-12% детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. Однако это ни в коем случае не означает, что в этих случаях синдром первичен.

Ю.Л. Мизерницкий, Л.В. Соколова

Болезнь Рандю-Ослера-Вебера (ORPHA774; OMIM 131195; 175050; 187300; 600376; 600993; 601101; 601284; 605120; 610655; 615506) - наследственное заболевание, характеризуемое трансформацией мелких сосудов во множественные телеангиэктазии, располагающиеся в коже, слизистых и серозных оболочках, артериовенозные шунты во внутренних органах и аневризмы, что обусловливает кровоточивость. В литературе болезнь Рандю-Ослера-Вебера нередко описывают под разными названиями - наследственная геморрагическая телеангиэктазия, семейная геморрагическая телеангиэктазия, генерализованный ангиоматоз, геморрагический семейный ангиоматоз, наследственная кровоточивость.

Первое описание болезни принадлежит H.G. Satton (1864), которое было позднее дополнено французским врачом H.J.L.М. Rendu (1844-1902), английским врачом F.P. Weber (1863-1962) и канадским врачом W. Osler (1849-1919).

Отмечено колебание популяционной частоты в разных странах - от 1:10 000 до 1:100 000, в России - 1:50 000. Заболевание встречают во всех расовых и этнических группах, с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Заболевание представлено в МКБ-10 кодом I78.0.

Болезнь Рандю-Ослера-Вебера наследуют по аутосомно-доминантному типу. За развитие болезни отвечают четыре гена: ENG, ACVRL1, SMAD4, GDF2.

При этом хорошо изучены два, поровну обусловливающие подавляющее число случаев заболевания.

Первый ген (ENG) расположен на хромосоме 9q33-q34 и контролирует синтез эндоглина - человеческого двухмерного встроенного мембранного гликопротеина, который экспрессируют эндотелиальные клетки сосудов (известно по меньшей мере 29 мутаций данного гена).

Второй ген, ответственный за активиноподобный рецептор для фермента киназы-1 (ACVRL1), расположен на хромосоме 12q13 и связан с трансформирующим фактором роста β (известно по меньшей мере 17 мутаций данного гена).

Мутации в двух других генах (SMAD4, GDF2) вызывают не более 2% случаев заболевания.

В настоящее время в зависимости от мутации выделяют множество молекулярно-генетических вариантов заболевания. Однако во всех случаях мутации в этих генах, контролирующих ангиогенез, приводят к развитию дефектов соединений и дегенерации эндотелиальных клеток, слабости периваскулярной соединительной ткани, что служит причиной дилатации капилляров и посткапиллярных венул и патологической васкуляризации с проявлением телеангиэктазий и артериовенозных шунтов. Потеря мышечного слоя и нарушение эластического слоя сосудов могут приводить к образованию аневризм.

При гистологическом исследовании обнаруживают неправильной формы синусообразные расширения сосудов, истонченные стенки которых образованы эндотелиальными клетками и рыхлой соединительной тканью. Клинически это выражено характерными сосудистыми расширениями в виде телеангиэктазий на кожных покровах, а также висцеральными сосудистыми аномалиями - ангиомами, артериовенозными аневризмами, шунтами в легких и других органах.

Болезнь клинически манифестирует чаще после 20 лет, но начальные признаки можно выявить и в первые годы жизни. Телеангиэктазии обычно локализованы на слизистой оболочке носа, губ, десен, языка, щек, желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочевыводящих путей, на коже волосистой части головы, лица, конечностей, туловища, а также на конъюнктиве и под ногтями. Кожа при этом имеет цвет от ярко-красного до темно-фиолетового. Типичная телеангиэктазия имеет размер менее 5 мм и при надавливании бледнеет.

Артериовенозные шунты могут приводить к сбросу крови слева направо или справа налево, а если они достаточно крупные, то могут стать причиной артериальной гипертензии и СН.

Поражение сосудов легких может приводить как к тромбоэмболии, так и к септической эмболии сосудов головного мозга. Выраженность клинических проявлений в большой мере зависит от величины артериовенозного шунтирования в легких. При минимальном сосудистом шунтировании клинические проявления могут отсутствовать. Наличие артериовенозных аневризм в легких можно предположить при выявлении цианоза кожных покровов и слизистых оболочек, деформаций концевых фаланг в виде барабанных палочек или часовых стекол, множественных телеангиэктазий кожных покровов и видимых слизистых оболочек. У некоторых больных наблюдают одышку, слабость, головокружение, боли в грудной клетке, редко - кровохарканье. В ряде случаев аускультация легких позволяет констатировать над зоной пораженных сосудов постоянный или непостоянный шум, интенсивность которого возрастает на вдохе. Основная роль в диагностике принадлежит ангиопульмонографии, подтверждающей наличие легочных сосудистых аномалий (Haitzema T., Westermann C.J., Overton T.T. et al., 1996).

Характерным клиническим проявлением болезни считают частые спонтанные, усиливающиеся с возрастом кровотечения из патологически измененных сосудов. Чаще встречают носовые кровотечения (90%), так как телеангиэктазии, расположенные на слизистой оболочке носа, более склонны к кровотечению, чем кожные. Реже отмечают кровотечения из желудочно-кишечного тракта, легких, почек, мочевыводящих путей, кровоизлияния в мозг, оболочки мозга, сетчатку.

Считают, что диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии может быть установлен клинически на основании любых четырех из приведенных ниже критериев, предложенных в 1999 г. Curaçao.

При локализации сосудистых изменений в легких заболевание следует дифференцировать с новообразованиями, туберкулемой, кистами, саркоидозом, гемосидерозом.

В отечественной литературе существуют лишь единичные описания поражения легких у детей с данным синдромом (Мизерницкий Ю.Л., Соколова Л.В., 2008, 2009; Ильенкова Н.А., Алексеева О.В., 2011).

Прогноз заболевания серьезный, его определяют распространенность и выраженность процесса. Острая массивная кровопотеря может привести к летальному исходу.

СПИСОК РЕКОМЕНДОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская

Муковисцидоз (МВ) остается важной медико-социальной проблемой развитых стран, в том числе и России. МВ - моногенное, аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (от англ. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator - муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости), характеризующееся выраженной генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом с поражением экзокринных желез дыхательных путей, системы пищеварения (в первую очередь поджелудочной железы и печени), мочевыводящих путей и специфическим изменением потовых желез. В последней декаде МВ постепенно перешел из абсолютно летального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых, что вносит ряд новых вопросов, подходов к диагностике, лечению, медико-социальной реабилитации, адаптации и помощи как больным разного возраста, так и их семьям.

ЭТИОЛОГИЯ

Ген CFTR, идентифицированный в 1989 г. и расположенный в средней части длинного плеча аутосомы 7 в области q31, относится к суперсемейству АТФ-связывающих протеинов и является трансмембранным белком. Он расположен в апикальной части эпителиальных клеток и функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал, а также участвует в регуляции других ионных каналов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

МВ распространен среди населения всей Земли, но наиболее часто встречается среди европеоидов. Его частота значительно варьирует в различных географических зонах в зависимости от этнической принадлежности и колеблется от 1:600 (Бретань, Франция) до 1:400 000 (страны Юго-Восточной Азии). По данным ВОЗ, в среднем в мире МВ встречается с частотой 1:2500-3000 новорожденных.

Совершенствование диагностических программ и лечебно-реабилитационных режимов способствует постоянному увеличению количества таких больных, в том числе и в России. По зарубежным данным, ожидаемая средняя продолжительность жизни больных, рожденных в 1990-х годах, должна превысить 40 лет, а в 20072008 гг. - приблизиться к 50 годам. В России статистические показатели значительно разнятся в зависимости от региона проживания, но тоже достоверно увеличиваются на протяжении последних 30 лет. Лучшей можно считать ситуацию в Москве и Московской области. С 1993 по 2013 г. выживаемость больных, проживающих в Москве, увеличилась более чем на 20 лет (с 16 до 39 лет соответственно).

ГЕНЕТИКА

Мутации гена CFTR обычно подразделяют на шесть классов в зависимости от механизма, нарушающего функцию белка CFTR (табл. 6.1).

Примечание. * Одна и та же мутация может относиться к двум или трем классам, как это происходит с мутацией Е92К. При E92K происходит замена первого нуклеотида в 4-м экзоне, что может приводить к нарушению сплайсинга. Вероятно, эта мутация по своим последствиям может быть сходна с поли. Т-повторами в 8-м (9-м) интроне (аллель Т5; класс V). В то же время замена глутаминовой кислоты (E) на лизин (K) может привести к нарушению проводящих свойств ионного канала (класс IV) [а может быть, и к нарушению активации (?); класс III].

Мутации разных классов оказывают разные эффекты на белок CFTR. В общем мутации I-III классов гораздо более серьезно нарушают функцию CFTR, чем мутации IV-VI классов, и ассоциированы с классическим МВ. «Тяжесть» мутации определяет степень нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. «Мягкие» мутации доминируют над «тяжелыми» в отношении панкреатического фенотипа.

МВ характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений, частично обусловленной большим количеством мутаций в гене. В настоящий момент описано более 2000 мутаций и более 200 полиморфизмов в гене CFTR, частота которых широко варьирует в разных этнических группах [CFTR mutation database (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/).

Анализ данных Регистра больных МВ 2017 г. показал, что самыми распространенными являются мутации: F508del (52,8%), CFTRdele2,3 (6,2%), E92K (3,0%), 2143delT (2,1%), 3849+10kbC- >T (2,0%), W1282X (1,9%), 2184insA (1,8%), 1677delTA (1,8%), N1303K (1,5%), G542X (1,3%).

СКРИНИНГ

МВ относится к заболеваниям, когда ранняя диагностика не только необходима, но и возможна благодаря неонатальному скринингу. Это позволяет прежде всего определить частоту МВ в разных географических зонах, этнических группах, субъектах РФ, что дает возможность грамотно организовать медико-социальную помощь, рано начать адекватное лечение современными медикаментозными и немедикаментозными средствами, что существенно улучшает течение и прогноз заболевания, повышая эффективность терапии и качество жизни, предупреждает развитие различных, нередко тяжелых осложнений. Кроме того, ранняя диагностика позволяет семье своевременно определиться с рождением здорового ребенка через генетическое консультирование (доимплантационная, пренатальная диагностика МВ в последующие беременности). Неонатальный скрининг на МВ позволяет диагностировать заболевание уже у новорожденного, часто до появления каких-либо клинических симптомов болезни. Неонатальный скрининг на МВ, начавшийся с 1 января 2007 г. во всех субъектах РФ в рамках национальной программы «Здоровье», привел к тому, что возраст, в котором устанавливают диагноз МВ, в среднем по стране стал сопоставим с европейским и составил в 2017 г. по данным Регистра больных МВ, 5,21±9,95 года. Минимальный возраст установления диагноза в отчетном году - при рождении, максимальный - в 42,9 года. Следует отметить, что потовая проба как в программе неонатального скрининга, так и при подозрении по клиническим признакам остается «золотым стандартом» прижизненной диагностики МВ.

В настоящее время в Европе насчитывают около 30 вариантов программ скрининга на МВ, включающих от двух до четырех последовательных этапов обследования. В основе большинства схем лежит определение уровня иммунореактивного трипсиногена (ИРТ) в крови новорожденных на 1-й неделе жизни, что служит высокочувствительным, но неспецифичным признаком. Наиболее частые варианты протоколов: ИРТ/ДНК/потовый тест, ИРТ/ИРТ/потовый тест, ИРТ/ДНК/ ИРТ. При всем разнообразии подходов к скринингу ни одну из стратегий нельзя назвать идеальной с экономической, клинической и этической точек зрения. К примеру, в странах, где в качестве второго этапа используют ДНК-диагностику, встает проблема выявления большого количества носителей мутаций в гене МВТР, а с ней возникают вопросы этического характера.

Перспективно использование как дополнительного маркера скрининга на МВ белка, ассоциированного с панкреатитом, в качестве теста второго уровня либо в комбинации с определением ИРТ в рамках теста первого уровня. Белок, ассоциированный с панкреатитом, - секреторный белок, который в больших концентрациях обнаруживают в крови у людей с заболеваниями поджелудочной железы. Многочисленные исследования во Франции, Нидерландах и Германии показали, что уровень белка, ассоциированного с панкреатитом, в крови новорожденных с МВ значительно выше по сравнению с группой здоровых детей. Белок, ассоциированный с панкреатитом, можно определять в том же пятне крови, что и ИРТ. В этом случае, в отличие от ДНК-диагностики, не нужно получать согласие родителей новорожденного на исследование.

Протокол скрининга на МВ в РФ включает три основных этапа: двукратное определение ИРТ в крови новорожденных в течение 1-го месяца жизни и потовую пробу у младенцев с превышением ИРТ пороговых показателей первого и второго этапов (рис. 6.1).

Сроки взятия образцов крови строго регламентированы, различаются для доношенных и недоношенных новорожденных. Определенные требования предъявляют к условиям взятия, хранения и транспортировки образцов. Несоблюдение этих условий может приводить к получению ложноотрицательных и ложноположительных результатов скрининга. По данным европейского консенсуса, неонатальную гипертрипсиногенемию обнаруживают с частотой 1 на 100-200 здоровых новорожденных. На показатель ИРТ в период новорожденности влияет множество факторов, в том числе внутриутробная инфекция, гипоксия плода, недоношенность, конъюгационная желтуха, хромосомные перестройки, атрезия кишечника, вирусная инфекция, почечная недостаточность, гемотрансфузии, а также гетерозиготное носительство мутаций МВТР. Доля ложноотрицательных результатов, как правило, не превышает 3%.

Метод двукратного определения ИРТ в крови новорожденных, применяемый в России, уступает протоколу ИРТ/ДНК по чувствительности (96,77% против 100%), большей частоте ложноположительных (0,00178 против 0,000344) и ложноотрицательных (0,03 против 0) результатов. Тем не менее данный протокол пока наиболее оптимален для России с экономической точки зрения, а также с учетом доступности генетического обследования и частоты в российской популяции мутаций гена МВТР.

Диагностика манифестных (классических) форм МВ в настоящее время не представляет сложности. Проблемы диагностики МВ, как правило, связаны с фенотипическим разнообразием его форм, обусловленным генетическим полиморфизмом заболевания, наряду с влиянием генов-модификаторов, факторов внешней среды (медикаментов, поллютантов, курения и др.).

Для решения проблем диагностики МВ, в том числе и его атипичных форм, были разработаны критерии, согласно которым обязательным для МВ признано наличие характерного клинического синдрома плюс доказательство какого-либо нарушения функционирования хлорного канала (рис. 6.2).

При атипичном (неклассическом) МВ присутствует минимум одно характерное клиническое проявление, пограничный или отрицательный потовый тест, но при этом обнаруживают две клинически значимые мутации в гене МВ или доказательства нарушений функции хлорного канала (рис. 6.3).

В 20-25% случаев атипичного течения МВ его первичная диагностика происходит в юношеском возрасте и у взрослых. Как правило, в этой группе больных отмечают более мягкое течение болезни в связи с сохранностью функций поджелудочной железы и нетяжелым поражением органов дыхания. В подобных ситуациях ДНК-анализ может оказаться определяющим в диагностике заболевания. В настоящее время существует несколько вариантов диагностических критериев МВ, которыми пользуются специалисты. В случае доступности скрининга новорожденных и методики измерения разности назальных потенциалов актуальна схема, представленная в табл. 6.2. Для подтверждения диагноза достаточно иметь два признака, по одному из каждого столбца.

Систему по организации медико-социальной помощи больным МВ и их семьям можно рассматривать как модель успешной борьбы с наследственной патологией, так как она охватывает основные звенья помощи при наследственной патологии. Особенно это относится к достижениям в области изучения молекулярной генетики МВ в России, сделавшей возможной дородовую диагностику практически для 100% семей, где есть или был больной МВ ребенок. Полезным было освоение зарубежного опыта организации помощи семьям больных, а также внедрение этого опыта, собственных разработок в практическое здравоохранение России, создание 58 детских и 10 взрослых «Центров муковисцидоза». Их активное сотрудничество с российским центром, участие в национальных конгрессах, школах, работе с регистрами ведут к улучшению диагностики, лечения больных, повышению качества жизни и увеличению ее продолжительности (рис. 6.4). Важно установление конструктивного постоянного диалога с департаментами здравоохранения, позволяющего решать проблему обеспечения жизненно необходимыми лекарственными средствами больных МВ, и в этом вопросе нередко активными помощниками становятся региональные родительские ассоциации.

Несмотря на то обстоятельство, что «золотым стандартом» диагностики МВ считают количественное определение хлоридов в потовой жидкости (классический метод Гибсона-Кука), метод определения проводимости показал хорошую с ним корреляцию в многочисленных исследованиях. В РФ широко используют обе методики потового теста, причем с началом программы массового обследования новорожденных метод определения проводимости пота на системе Nanoduct занимает важнейшее место в диагностике МВ. Кроме того, использование системы Nanoduct имеет некоторые преимущества перед классическим методом:

Оптимальным, иногда необходимым способом бывает сочетанное использование обеих методик, особенно в случаях несоответствия результата потовой пробы клинической картине или данным анамнеза. Кроме того, образец пота, собранного в коллектор Macroduct, можно проанализировать одновременно и на концентрацию хлоридов, и на проводимость.

При классическом варианте потового теста (по Гибсону-Куку), когда непосредственно определяют концентрацию хлорид-ионов, к положительным для МВ относятся показатели >59 ммоль/л. Показатели <30 ммоль/л для детей первых 6 мес жизни относятся к отрицательным. Что касается людей старше указанного возраста, единое мнение о нормальном уровне хлоридов для них при утверждении европейских стандартов не сформировано. В качестве нижнего порога пограничного интервала предложены 30 и 40 ммоль/л. Мы предлагаем ориентироваться на показатель 30 ммоль/л для исключения вероятности гиподиагностики заболевания. Результаты выше 150 ммоль/л нефизиологичны, их не следует принимать во внимание, а тест следует повторить.

При определении проводимости в качестве позитивных для МВ рассматривают результаты >80 ммоль/л, показатели 50-80 ммоль/л считают пограничными, а до 50 ммоль/л - нормальными (табл. 6.3). Показатели проводимости >170 ммоль/л сомнительны.

Пациенты с повторными пограничными результатами потового теста представляют собой диагностическую проблему (табл. 6.4). В таких случаях необходимо провести ДНК-диагностику и оценить экзокринную функцию поджелудочной железы. Могут также помочь такие дополнительные признаки, как азооспермия в постпубертатном возрасте, идентификация МВ-ассоциированных патогенов из дыхательных путей, рентгенологические признаки пансинусита.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинически классический МВ характеризуется следующими основными симптомами:

По мере прогрессирования заболевания присоединяются задержка физического развития, деформация грудной клетки и дистальных фаланг пальцев (в виде барабанных палочек), формирование легочно-сердечной недостаточности. Клиническая симптоматика МВ с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы без адекватной коррекции панкреатическими ферментами особенно ярко разворачивается после перевода ребенка на искусственное вскармливание или прикорм и проявляется недостаточным расщеплением и всасыванием белков, жиров, в меньшей степени углеводов. В кишечнике преобладают гнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов, что приводит к вздутию живота. Дефекации частые, полифекалия (суточный объем каловых масс в несколько раз превышает возрастную норму). После того как больного МВ ребенка начинают высаживать на горшок, нередко происходит выпадение прямой кишки (у 10-20% больных). Аппетит в первые месяцы сохранен или даже повышен, но вследствие нарушения процессов пищеварения у нелеченых больных быстро развиваются гипотрофия и полигиповитаминоз, особенно жирорастворимых витаминов A, D, E и K. Мышечный тонус и тургор тканей снижены. Нарушение белкового обмена приводит к гипопротеинемии, что становится причиной развития в некоторых случаях у детей грудного возраста отечного синдрома. Гипопротеинемия и отеки описаны у 5-10% больных с неустановленным диагнозом, находящихся на грудном вскармливании или соевых смесях.

Патогенез поражения легких при МВ связан с нарушением функции CFTR в эпителиальных клетках бронхиального дерева, что блокирует транспорт ионов хлора и увеличивает абсорбцию ионов натрия, следствием чего становится снижение или полное прекращение секреции жидкости через апикальную мембрану эпителиальных клеток. Образующийся в бронхах секрет обезвоживается и становится более густым и вязким, тогда как уровень очистки (клиренса) на поверхности реснитчатого эпителия резко снижается. Присоединению и в последующем колонизации микроорганизмами способствуют изменения характера секрета, повышенная осмолярность в легких при МВ, a также измененный состав гликоконъюгатов эпителиальных клеток. В то же время изменение осмолярности среды в просвете бронхов приводит к снижению активности защитных противомикробных систем на клеточном и молекулярном уровнях.

Инфекционный процесс при МВ не связан с первичным повреждением клеточной и гуморальной защитных систем. Он имеет ряд особенностей, в том числе эндобронхиальное распространение и характерную бактериальную флору: наиболее частые возбудители при МВ - золотистый стафилококк, гемофильная и синегнойная палочки.

Постоянная персистенция микроорганизмов в легких - не следствие функциональной неполноценности фагоцитов, в том числе макрофагов и нейтрофилов. Скорее, это отражение способности микроорганизмов персистировать в иммунокомпетентных клетках (характерно для синегнойной палочки) или связано с повторным инфицированием (свойственно золотистому стафилококку).

Хронический характер бактериальной инфекции ведет к функциональному нарушению местного воспалительного ответа, причиной которого бывают в большей степени сами медиаторы воспаления, нежели продукты жизнедеятельности бактерий. Это, в свою очередь, приводит к хронизации бактериальной инфекции, усугублению бронхиальной обструкции - таким образом замыкается «порочный круг».

В развитии «порочного круга» (обструкция - воспаление - инфекция) важную роль играет обструкция бронхиол и мелких бронхов, которая возникает в результате обтурации просвета густым и вязким секретом и запускает каскад реакций, стимулирующих повышение содержания провоспалительных белков в легких у больных МВ. Асептическое воспаление в этих случаях предшествует инфекции.

При изучении микрофлоры НДП в различных возрастных группах детей, больных МВ, исследователями разных стран установлено, что основными возбудителями инфекции легких у больных МВ являются Р. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae. Показано, что в первые годы жизни у больных МВ доминирует золотистый стафилококк, а затем основным возбудителем становится синегнойная палочка. При анализе данных микробиологических исследований установлено, что условно-патогенные микроорганизмы выделяются у 61,9% детей в возрасте до 1 года, у 92,9% - в возрасте 1-4 лет, у 93,8% - в возрасте 5-7 лет и в возрасте 8-18 лет - у 100% детей. Это свидетельствует о том, что колонизация легких больных МВ микроорганизмами начинается фактически с первых дней после рождения и достигает максимума уже к 5 годам жизни. При этом если в группе детей до года S. aureus выявляется только у 28,6%, а P. аeruginosa - у 19%, то в возрасте 5-7 лет золотистый стафилококк обнаружен у 87,5%, а P. аeruginosa - у 31,2%. Таким образом, в возрасте до года более чем у 1/3 больных МВ НДП еще не обсеменены микроорганизмами, в возрасте 1-4 лет НДП обсеменены почти у всех больных (92,9%), а к 8-18 годам - у 100% больных. Хроническую стафилококковую, синегнойную или смешанную инфекцию диагностируют у 25% детей уже в возрасте 1-4 лет, в возрасте 5-7 лет - у 50% больных, в возрасте 8-14 лет - у 65% и к 18 годам - у 80% больных МВ. В последнее десятилетие очевидную клиническую значимость приобретают недостаточно изученные микроорганизмы - неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы (НФМО) - Burkholderia cepacia complex (Bcc), Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Achromobacter ruhlandii, нетуберкулезные микобактерии, грибы рода Aspergillus. При этом каждый патоген способен вызвать воспаление, которое может в той или иной степени привести к повреждению дыхательных путей, снижению легочной функции, ухудшению клинического статуса.

Установлено, что в двух третях случаев хроническая инфекция вызвана не одним возбудителем, а ассоциацией микроорганизмов, причем у госпитализированных больных, в отличие от амбулаторных, эти ассоциации представлены, как правило, не двумя, а тремя видами микроорганизмов и более. По данным российских авторов, наиболее часто встречающейся ассоциацией является сочетание P. aeruginosa + S. aureus (18,2%), а также P. aeruginosa + Bcc (9,1%).

ДИАГНОСТИКА

Методы исследования легочных функций служат важным инструментом, позволяющим контролировать течение МВ, однако, по сути, эти тесты являются косвенной оценкой структуры легких и не выявляют локальные повреждения, особенно начальные этапы изменений в них.

При проведении рентгенографии грудной клетки обнаруживают деформацию и усиление легочного рисунка, перибронхиальную инфильтрацию, бронхоэктазы, буллы и очаги пневмосклероза. Однако при рентгенографии более трети ткани легких не поддается исследованию, поскольку эти участки расположены за диафрагмой и средостением, а также в случае обнаружения патологии трудно установить их природу и характер.

В начале 1990-х годов за рубежом КТ грудной полости стала «золотым стандартом» диагностики бронхоэктазов, заменив обычную рентгенографию легких. Было показано, что КТ позволяет значительно эффективнее, чем рентгенография, контролировать структурные изменения легких пациентов, страдающих МВ. Использование КТ-сканирования позволяет получить точные и своевременные данные о бронхоэктазах и воздушных ловушках.

Метод МРТ грудной полости был разработан в качестве альтернативы методикам, связанным с облучением, и позволяет визуализировать бронхоэктазы, слизистые пробки, газожидкостные уровни, консолидацию и разрушение сегментов легких. Доказано, что центральные бронхи и бронхоэктазы прекрасно визуализируются с помощью МРТ. Однако бронхи 3-4-го порядка визуализируются плохо. Диагностические возможности выявления патологии периферических отделов в отношении воздушных ловушек также низки. Кроме того, доказано, что МРТ недооценивает тяжесть бронхоэктазии в мелких дыхательных путях. Для того чтобы сделать МРТ частью стандартного (рутинного) набора процедур по контролю над состоянием легких пациентов с МВ, необходимо проведение дальнейших исследований.

В противоположность широко распространенному мнению, что при рождении у пациентов с нарушенной функцией поджелудочной железы (85% всех больных МВ) она полностью не функционирует, высокая концентрация ИРТ в крови доказывает, что часть экзокринной ткани поджелудочной железы еще остается и может работать какое-то время. C другой стороны, среди пациентов с сохранной функцией поджелудочной железы (15% всех больных МВ) повышение содержания ИРТ при рождении при проведении неонатального скрининга доказывает, что и у них поджелудочная железа вовлечена в патологический процесс, но сохраняет в будущем достаточное функционирование для поддержания нормальной секреции. Механизмы этих изменений пока остаются недостаточно изученными.

Обсуждают и другие возможные факторы, кроме генетических, которые могут приводить к поражению поджелудочной железы. В частности, роль процессов воспаления при МВ. На животных моделях были выявлены признаки того, что длительная нарушенная бикарбонатная секреция в двенадцатиперстной кишке может привести к панкреатическому ацинарному стрессу, активирующему клеточную воспалительную реакцию.

Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего жиров и белков. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. В старшем возрасте приблизительно у пятой части больных развивается инсулинзависимый сахарный диабет.

Поражение печени при МВ относится к генетически детерминированным холангиопатиям. Белок CFTR локализуется в апикальной части эпителиальных клеток, выстилающих внутри- и внепеченочные желчные протоки и желчный пузырь, функционирует как канал ионов хлора. В связи с недостаточностью этого канала печеночные секреты обезвоживаются, становятся вязкими и плохо растворимыми. Вследствие этого развивается гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз, который приводит к серии нежелательных реакций: задержке гепатотоксичных желчных кислот, синтезу медиаторов воспаления, цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран, избыточному поступлению желчи в кровь и ткани наряду с уменьшением ее количества или отсутствием в кишечнике.

Показано, что вариабельность тяжести поражения печени, как и многих других фенотипических проявлений МВ, зависит не только и не столько от генетического дефекта и типа мутации CFTR, сколько от действия генов-модификаторов, находящихся вне локуса CFTR, и от факторов окружающей среды, включая ятрогенные. Установлено, что наличие аллеля A VNTR в гене eNOS4 у российских больных МВ достоверно снижало частоту развития цирроза печени. В недавнем международном исследовании, проведенном на большом количестве больных МВ, было изучено модифицирующее влияние кандидатных генов (SERPINA1, ACE, TGFB1, MBL2 и GSTP1) на тяжесть поражения гепатобилиарной системы у больных МВ. Взаимосвязь развития тяжелого поражения печени с портальной гипертензией была выявлена только у пациентов, имеющих Z-аллель гена SERPINA1 (α₁ -antitrypsin или α₁ -antiprotease). Важно отметить, что при МВ функции гепатоцита длительно не страдают, клинические признаки печеночной недостаточности у больных МВ развиваются крайне редко.

По последним данным, стеатоз, который встречается в той или иной степени практически у всех больных МВ, не является прямым следствием первичного генетического дефекта (табл. 6.5). Массивный стеатоз стал встречаться редко в связи с ранней диагностикой и адекватной панкреатической и диетической коррекцией заболевания. Полагают, что жировое перерождение гепатоцитов может быть связано с отдельными нарушениями питания, включая дефицит эссенциальных жирных кислот и нарушение фосфолипидного обмена. Уровень общих липидов в сыворотке крови обычно нормальный у пациентов, получающих адекватную ферментную терапию. Стеатоз при МВ принято относить к доброкачественным состояниям, без доказанной связи с развитием цирроза печени. Однако появившиеся доказательства того, что неалкогольный стеатогепатит становится причиной цирроза у взрослых, могут привести к пересмотру данного вопроса и при МВ.

Примечание. * Может быть частью склерозирующего холангита.

Выявлено, что при МВ нарушена нейроэндокринная регуляция желудочно-кишечного тракта, прежде всего - синтез и структура гастроинтестинальных полипептидов, что может влиять на выделение компонентов желчи, внутрипеченочную циркуляцию желчных кислот, увеличение проницаемости стенки тонкой кишки.

ЛЕЧЕНИЕ

Современные подходы к ведению больных МВ базируются прежде всего на активном диспансерном наблюдении и смещении акцента со стационарного лечения на амбулаторную помощь и применение ряда стационарозамещающих технологий, например дневной стационар и внутривенная антибиотикотерапия на дому, в том числе и детям с МВ.

Известно, что чем раньше начата терапия МВ, тем лучше прогноз заболевания и качество жизни больного. Терапия преследует три основные цели: уменьшение бронхиальной обструкции, борьба с инфекцией, поддержание нутритивного статуса. Именно поэтому обязательными составляющими комплексного лечения больных МВ служат физиотерапия или кинезитерапия, антимикробная терапия, муко- и бронхолитическая терапия, ферментотерапия препаратами поджелудочной железы, витаминотерапия, гепатотропные препараты, лечение осложнений МВ. Трансплантация легких и печени - еще один шанс продления жизни для больных МВ после того, как ресурсы медикаментозной терапии исчерпаны.

Кинезитерапия, основная цель которой - очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, представляет собой малозатратный, но чрезвычайно важный и сложный компонент немедикаментозной терапии МВ. В настоящее время существует большое количество различных дыхательных методик, позволяющих пациентам эффективно удалять вязкую гнойную мокроту и тренировать дыхательную мускулатуру, включая аппаратные. Регулярная кинезитерапия помогает не только лечить обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их, а в сочетании с физическими упражнениями и занятиями спортом поддерживает хорошую физическую активность, повышает эмоциональный тонус и в целом качество жизни больных МВ.

Известно, что причиной неблагоприятного исхода у 95% больных МВ становится бронхолегочная патология. При МВ, особенно у детей младшего возраста, часто возникает обратимое сужение бронхов, которое играет важную роль в развитии обструкции. Хроническое воспаление респираторного тракта приводит к формированию гиперреактивности бронхиального дерева, которая заметно ухудшает течение заболевания и осложняет его лечение. Общность патогенетических звеньев МВ и БА (наличие обструкции, хронического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей), а нередко (по нашим данным, у 29%, по зарубежным - до 48%) и сочетание этих заболеваний предполагают возможность использования наряду с муколитической и антибактериальной терапией других противовоспалительных [стероидные и нестероидные гормональные средства, макролиды (азитромицин, кларитромицин) и др.], бронхолитических и противо-астматических средств у больных МВ.

Антибиотикотерапия. С рождения больные МВ предрасположены к развитию бактериальной инфекции дыхательных путей. В ее основе лежит биологический механизм, связанный с генетически обусловленным дефектом синтеза МВТР. Вирусная инфекция повышает риск и обычно ускоряет развитие бактериальной инфекции.

Выбор антибиотика при МВ определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного, и их чувствительностью к антибиотикам (табл. 6.6, 6.7).

Примечание. * Джозамицин назначают только при стафилококковой инфекции.

Особенности фармакокинетики антибиотиков при МВ (максимальная концентрация антибиотиков в сыворотке крови у больных МВ ниже, чем при введении той же дозы препарата пациентам с другой патологией), внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства антибиотиков, часто встречающаяся антибиотикоустойчивость микроорганизмов диктуют необходимость внутривенного введения высоких разовых и суточных доз.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что продолжительность жизни и ее качество у больных МВ значительно улучшились с появлением новых антибиотиков, активных против Pseudomonas aeruginosa (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов III-IV поколений, фторхинолонов, карбапенемов), причем не только их внутривенных форм, а и для ингаляционного введения.

Антибиотикотерапию МВ при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa проводят в следующих случаях:

Большинство антибиотиков (комбинации из двух препаратов), применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводят парентерально (чаще внутривенно) и/или ингаляционно. К ингаляционным антибиотикам, применяемым в России, относятся ингаляционные тобрамицины и колистиметат натрия. Поддерживающая антибиотикотерапия этими же препаратами у больных с хронической колонизацией Pseudomonas aeruginosa может также способствовать стабилизации функции легких и снизить частоту обострений.

Инфекция, обусловленная Burkholderia cepacia, вызывает большую озабоченность из-за мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых штаммов. Течение инфекции, вызванной Burkholderia cepacia, при МВ различно.

Приблизительно у трети инфицированных больных возникают частые обострения бронхолегочного процесса, развивается так называемый cepacia-синдром, проявляющийся фульминантной пневмонией, септицемией, часто с плохим прогнозом, у других она, видимо, не влияет на течение заболевания.

При тяжелом обострении бронхолегочного процесса, вызванном Burkholderia cepacia, рекомендована комбинация из двух или трех антибиотиков (например, фторхинолоны + цефалоспорины III-IV поколения или карбапенемы или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяют в дозах, рекомендованных для синегнойной инфекции.

В случае нетяжелого обострения рекомендован прием внутрь хлорамфеникола, котримоксазола, доксициклина, ингаляции цефтазидима.

Поскольку заранее выявить больных, у которых развивается быстрое и тяжелое течение инфекции, вызванной Burkholderia cepacia, невозможно, а также учитывая антибиотикорезистентность возбудителя и связанные с этим трудности антибио-тикотерапии, следует изолировать больных, высевающих Burkholderia cepacia, от других больных МВ.

Микробиологический статус больного определяет выбор антибактериального препарата, показания для комбинированной терапии, путь введения антибиотика, продолжительность терапии, режим бактериологического контроля. Больные МВ - одна из самых тяжелых категорий пульмонологических больных, и корректная антибактериальная терапия респираторной инфекции у них определяет тяжесть течения и прогноз заболевания. В настоящее время известно, что ингаляционный путь введения препаратов [таких как тобрамицин (Брамитоб^♠ ), колистиметат натрия (Колистин^♠ )] для лечения поражения легких при МВ обладает наиболее высокой эффективностью.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Как было сказано выше, характерной особенностью бронхолегочного процесса при МВ бывает чрезмерная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенным синтезом провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной инфильтрацией. В связи с этим противовоспалительная терапия приобретает при МВ большое значение.

Чаще в качестве противовоспалительных препаратов применяют макролиды (азитромицин и кларитромицин) и системные глюкокортикоиды. Последние, как известно, могут вызывать осложнения. По этой причине еще в начале 1990-х годов в НИИ педиатрии АМН СССР российскими учеными С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым впервые было предложено использовать более низкие дозы преднизолона (0,3-0,5 мг/кг) альтернирующими курсами. Сначала это предложение не поддерживали европейские исследователи, однако в последние годы данный подход вошел в стандарты лечения больных МВ, так как в серии работ Российского центра МВ было доказано, что длительное применение системных глюкокортикоидов в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект. При этом было показано, что только альтернирующие курсы преднизолона в низких дозах обладают антифибротическим действием, что подтверждалось снижением до нормы уровня трансформирующего фактора роста β₁ . При этом альтернирующие курсы преднизолона не вызывали побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии высокими (1-2 мг/кг массы тела, как это было предложено американскими специалистами) дозами глюкокортикоидов. Поскольку, помимо выраженного противовоспалительного действия, преднизолон обладает системным противофибротическим эффектом, лечение целесообразно начинать в раннем детском возрасте, что позволяет существенно снизить интенсивность фиброза в легких и печени.

Многолетние клинические наблюдения и специальные исследования А.Л. Пухальского и Н.И. Капранова и соавт. доказали, что длительное применение преднизолона в форме альтернирующего курса низкими (0,3-0,5 мг/кг массы тела в сутки) дозами определенно эффективно и достаточно безопасно.

Работами последних лет показано противовоспалительное действие дорназы альфа (Пульмозима^♠ ) за счет уменьшения содержания матричных металлопротеиназ, приводящих к деструкции легочной ткани, снижения уровня провоспалительных цитокинов [нейтрофильной эластазы и ИЛ-8 в мокроте], разрушения биопленки. Цель муколитической терапии - нормализация вязкоэластических свойств секрета и оптимизация мукоцилиарного транспорта, который обеспечивает эвакуацию секрета из легких и придаточных пазух носа. Общим правилом муколитической терапии являются достаточная гидратация больного и обязательное проведение кинезитерапии. Проведение муколитической терапии должно контролироваться врачом, особенно у детей младшего возраста, больных со сниженным кашлевым рефлексом и нарушениями экспекторации другого генеза - во избежание ухудшения функции внешнего дыхания.

Дорназа альфа (Пульмозим^♠ ) - препарат для ингаляций - является очищенным раствором рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы. Механизм его действия заключается в расщеплении молекул внеклеточной ДНК, которые накапливаются в бронхиальном секрете вследствие распада нейтрофилов, макрофагов и бактериальных клеток и повышают его вязкость. Применение дорназы альфа снижает вязкость секрета верхних и нижних дыхательных путей, и ее назначают всем больным со смешанной и респираторной формой МВ независимо от показаний функции внешнего дыхания и возраста, в том числе пациентам без клинических проявлений болезни. Дорназа альфа - муколитический препарат, который действует на все три звена «порочного круга» МВ - обструкцию, инфекцию и воспаление. Дорназу альфа следует считать базовым муколитиком и назначать всем больным МВ сразу после установления диагноза.

Недавно была изучена эффективность ингаляционной формы маннитола в виде сухой пудры у больных МВ и с бронхоэктазами другого генеза. Маннитол (Бронхитол-Фармаксис^♠ ) («Фармаксис Лтд.», Австралия) является мукоактивным лекарственным средством из группы гиперосмолярных препаратов или регидратантов. При его воздействии увеличивается водная составляющая бронхиального секрета, компенсируя дефект хлорных каналов, обусловленный геном CFTR. Это приводит к улучшению удаления мокроты, значительному повышению показателей легочных функций и снижению частоты бронхолегочных обострений. Показано, что сухой порошок для ингаляций маннитол достоверно эффективно улучшает функцию легких у пациентов независимо от использования базовой терапии дорназой альфа, возраста и тяжести клинического течения заболевания. Маннитол по сравнению с терапией дорназой альфа и гипертоническим раствором натрия хлорида имеет ряд технических преимуществ, влияющих на приверженность пациентов к терапии. Время проведения процедуры по сравнению с терапией дорназой альфа сокращается с 20 до 5 мин. Международные мультицентровые исследования последних лет продемонстрировали клиническую эффективность и безопасность препарата как у взрослых, так и у детей 6 лет и старше. В настоящее время препарат Бронхитол-Фармаксис^♠ зарегистрирован в Российской Федерации и внесен списки ЖНВЛП. Бронхитол-Фармаксис^♠ показан для лечения муковисцидоза в дополнение к применению дорназы альфа, а также у пациентов, не переносящих или не реагирующих на дорназу альфа. В частности, у взрослых пациентов, чья функция легких быстро ухудшается (снижение ОФВ₁ на 2% и более в год), а другие осмотические препараты не подходят (https://www.nice.org.uk/guidance/ng78).

Доказана высокая муколитическая эффективность гипертонического раствора (7%) натрия хлорида. Результаты клинических исследований показали достоверное повышение ОФВ₁ , уменьшение обострений в обеих исследованных группах больных, получавших маннитол и/или гипертонический раствор (7%) натрия хлорида, при этом оба препарата успешно сочетались с дорназой альфа (Пульмозимом^♠ ).

С 2011 г. в Московском отделении Российского центра МВ активно применяют гипертонический раствор натрия хлорида в комплексной терапии бронхиальной обструкции в комбинации с дорназой альфа (Пульмозимом). 190 (57,4%) больных из 331 ребенка, находящихся на активном диспансерном наблюдении, постоянно получали ингаляции гипертоническим раствором натрия хлорида с концентрацией от 3 до 7% [7% получал 91 (48%) больной, 5% - 53 (28%) ребенка, 3% раствор - 46 (24%) пациентов]. Особое клиническое значение представляет его применение у детей раннего возраста, так как гипертонический раствор стимулирует кашлевой рефлекс во время ингаляций, что способствует отхождению мокроты у малышей. Среди пациентов 1-го года жизни 20 человек получали ингаляции гипертоническим раствором в концентрации от 3 до 7% постоянно. В большинстве случаев 7% раствор переносился хорошо, однако 5 человек вынуждены были перейти на меньшие концентрации. Международный и наш собственный опыт свидетельствует, что при применении 7% гипертонического раствора натрия хлорида, несмотря на сочетанное применение бронхолитиков, довольно часто (от 8 до 30%, по разным данным) возникают побочные эффекты в виде сильного кашля, фарингита и бронхоспазма, а также многие больные отмечают длительно сохраняющийся неприятный соленый вкус вдыхаемого раствора, что снижает комплаентность. Для уменьшения этих нежелательных явлений было предложено добавлять к гипертоническому раствору натрия хлорида гиалуроновую кислоту. Ингаляции гипертонического раствора, в который был добавлен 0,1% раствор гиалуроновой кислоты, были приятнее по вкусу, чем без кислоты.

Панкреатические ферменты, жирорастворимые витамины и электролиты. Больным со смешанной (легочно-кишечной и кишечной) формой МВ заместительную терапию нарушенной экзокринной функции поджелудочной железы нужно проводить только современными высокоактивными микрогранулированными препаратами с pH-чувствительной оболочкой. Эффективность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства, во-вторых, особой их формой (минимикросферы, микросферы и микротаблетки размером от 0,4 до 2,0 мм), обеспечивающей равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное с пищей прохождение в двенадцатиперстную кишку. Минимикросферы являются препаратом первого ряда у больных МВ.

Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляют индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным (в идеале исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула) показателям.

Последние годы практически все больные в РФ получают препараты панкреатина Креон 10 000^♠ или Креон 25 000^♠ , которые позволяют длительное время поддерживать нормальный физический статус. Ранее в России довольно широко применялся Панцитрат^♠ (до 90% пациентов), особенно взрослыми, что позволяло считать его препаратом выбора второго ряда у больных МВ. Позже появились его аналоги - препараты Эрмиталь^♠ и Пангрол^♠ , по которым у нас имеется положительный опыт краткосрочного применения как у взрослых, так и у детей. Следует отметить, что проведенное в 2008 г. мультицентровое исследование по клинической эффективности и безопасности препарата панкреатина Микразима^* выявило, что препарат обладал высокой частотой (26%) серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, потребовавших его отмены, и отсутствием эффективности еще у 14% пациентов. По этой причине он не был рекомендован к широкому применению у больных МВ.

Использование минимикросферических ферментов позволяет рекомендовать больным МВ высококалорийную диету с сохранением физиологической нормы жиров. Однако даже заместительная панкреатическая терапия не в состоянии нормализовать недостачу жирорастворимых витаминов. Именно поэтому жирорастворимые витамины А, D, Е, K и β-каротин следует добавлять к пище ежедневно всем больным с панкреатической недостаточностью. Пациенты с сохранной функцией поджелудочной железы обязательно должны получать дополнительно витамин Е. Большинство больных МВ нуждаются в дополнительном введении электролитов (калия хлорид, натрия хлорид). Потребность в натрии (пищевая соль) возрастает во время обострения легочного процесса, при гипертермии, полифекалии, в условиях жаркого климата. Особого внимания требуют дети раннего возраста (до 2 лет), у которых может развиться псевдосиндром Барттера (сольтеряющая форма МВ), характеризующийся резким снижением электролитов (калия, натрия) и метаболическим алкалозом. Без своевременной коррекции состояние может оказаться фатальным. В каждом конкретном случае следует индивидуально подбирать дозу электролитных растворов после дополнительного обследования.

ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ СО СТОРОНЫ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ

Патологические изменения в печени характеризуются закупоркой печеночных протоков, сопровождающейся воспалительной инфильтрацией, разрастанием междольковой соединительной ткани с формированием билиарного цирроза, при котором у значительной части (54%) пациентов развивается портальная гипер-тензия с варикозом вен пищевода. У 30-65% больных (по данным зарубежных и отечественных исследователей) выявляют жировой гепатоз. У 25% больных описаны изменения со стороны желчного пузыря в виде его гипоплазии, нередко с образованием камней.

Цель консервативной терапии при поражении печени - улучшить реологические свойства и пассаж желчи, изменить состав желчных кислот. Единственным этиотропным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность во многих рандомизированных исследованиях, служит урсодезоксихолевая кислота, улучшающая продвижение желчных кислот за счет стимуляции богатого бикарбонатами желчеотделения. Именно этот механизм важен для коррекции нарушений в печени при МВ, когда желчные протоки забиты вязким секретом. В нашей клинической практике чаще всего применяют препарат урсодезоксихолевой кислоты Урсосан^♠ , имеющий в своей инструкции прямые показания применения - МВ. В настоящее время около 90% детей из Москвы и Московской области получают Урсосан^♠ в качестве базисной терапии, при этом 10% - более 15 лет.

Радикальный метод лечения больных МВ с циррозом печени и портальной гипертензией - трансплантация печени, которая показана больным с терминальной стадией ее поражения, но с относительно сохранной легочной функцией. Возможна полная или частичная пересадка печени. По данным разных авторов, более 1 года выживают от 75 до 80% и даже 85% в педиатрии, более 10 лет - 60%. При сочетанной пересадке легких и печени или легких, сердца и печени более 1 года выживают до 70-72% взрослых пациентов и до 83% детей. В России первая пересадка печени больному МВ была проведена в 2013 г.

Трансплантация легких может увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество у больных МВ, правильно отобранных для данной операции.

В соответствие с данными отчета International Society for Heart and Lung Transplantation за 2011 г., пациенты с МВ составили третью по численности группу больных в мире, которым выполнена трансплантация легких. Среди всех пациентов, перенесших трансплантацию легких в последние 12-15 лет, больные МВ составили приблизительно 16% пациентов с показаниями к трансплантации. В последние годы выживаемость больных после трансплантации легких неуклонно растет, хотя все еще существенно ниже выживаемости пациентов после трансплантации других органов (средняя выживаемость после трансплантации легких составляет 7,4 года).

Интересно отметить, что пациенты с МВ, перенесшие трансплантацию легких, имеют более высокую выживаемость по сравнению с пациентами, страдающими ХОБЛ или легочным фиброзом, что, вероятнее всего, можно объяснить более молодым возрастом больных МВ и более редким наличием у них сопутствующих заболеваний, чем в более старших возрастных группах. В 2011 г. совместной командой врачей НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского и НИИ пульмонологии ФМБА России начата долговременная программа по лечению пациентов с терминальными заболеваниями легких. В 2012 г. впервые в России проведена последовательная двусторонняя трансплантация легких двум больным МВ с хронической гиперкапнической ДН, а в 2015 г. - больному МВ с хроническим инфицированием B. cepacia. В 2016 г. в НИИ трансплантологии им. Шумакова (профессор С.В. Готье) успешно проведена двусторонняя пересадка легких от взрослого донора, что, несомненно, стало прорывом в отечественной медицине, так как многие больные МВ дети нуждаются в таком радикальном методе современного лечения.

ИННОВАЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ

В настоящее время ведут интенсивные исследования по генотерапии МВ, которые, к сожалению, тормозятся выраженными воспалительными и иммунологическими реакциями больного на вводимые векторы (вирусы или плазмиды), несущие нормальную копию МВТР.

Довольно успешно реализуется фармакологическое моделирование ионного транспорта в зависимости от типа мутации с использованием так называемых корректоров и потенциаторов. Корректоры - лекарственные вещества, позволяющие мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса). Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III-IV классов).

Первым зарегистрированным препаратом стал потенциатор ивакафтор (Кали-деко, VX-770) компании Vertex Pharmaceuticals Incorporated, одобренный FDA в 2012 году. В настоящее время список генетических вариантов нуклеотидной последовательности в гене CFTR, которые отвечают на введение препарата Калидеко^♠ (Kalydeco, ивакафтор) включает 38 мутаций: E56K, G178R, S549R, S977F, F1074L, 2789+5G→A, P67L, E193K, G551D, F1052V, D1152H, 3272-26A→G, R74W, L206W, G551S, K1060T, G1244E, 3849+10kbC→T, D110E, R347H, D579G, A1067T, S1251N, D110H, R352Q, 711+3A→G, G1069R, S1255P, R117C, A455E, E831X, R1070Q, D1270N, R117H, S549N, S945L, R1070W, G1349D, а для Канады еще и G907R.

Действия одного корректора (VX-809) при мутациях II класса оказалось недостаточно. Первым модулятором для пациентов-гомозигот по F508del в гене CFTR стал препарат Оркамби^♠ (Orkambi, VX-809 и VX-770). В состав препарата (таблетки) входят: люмакафтор - 200 мг и ивакафтор - 125 мг. Препарат также разработан американской биотехнологической компании «Вертекс» (Vertex Pharmaceuticals Incorporated) и одобрен FDA в июне 2015 г. Препарат оказывает двойное действие: люмакафтор улучшает конформационную стабильность F508del-CFTR, в результате чего улучшаются процессинг и миграция зрелого белка к поверхности клеток, а ивакафтор является активатором CFTR, который облегчает транспорт ионов хлора за счет улучшения способности белка CFTR к открытию каналов (или формированию ворот) на клеточной поверхности. Вторым модулятором стал препарат Симдеко^♠ (Symdeko, таблетки по 100 мг тезакафтора и 150 мг ивакафтора) в сочетании с ивакафтором (150 мг), который показал свою эффективность у пациентов со следующими мутациями: гомозиготы F508del/ F508del и гетерозиготы: F508del/другая мутация: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G и 3849+10kbC→T. В Европе препарат называется Симкеви^♠ (Symkevi). Таргетная терапия в виде модуляторов второго поколения будет в ближайшее время разработана для этой категории больных. Исследования в области этио-патогенетической фармакотерапии МВ продолжаются (http://investors.vrtx.com https://cysticfibrosisnewstoday.com/cystic-fibrosis-therapy-tracker/).

Аминогликозидные антибиотики были первыми препаратами, продемонстрировавшими in vitro восстановление синтеза белка CFTR. Назальная инстилляция гентамицина показала достоверное улучшение базальной разности потенциалов и секреции хлоридов в сравнении с группой плацебо, но результат был строго специфичен для больных с мутациями I класса.

Инновационные терапевтические подходы разрабатывают и для поджелудочной железы. В тяжелых случаях, когда, помимо поджелудочной железы, страдает и печень, необходимы пересадки поджелудочной железы и печени, которые успешно проводят в Великобритании, США, Франции, Австралии и ряде других стран. Вторым подходом может быть восстановление панкреатической ткани при помощи стволовых клеток, однако пока этому направлению не уделяют должного внимания, что, видимо, связано с хорошими результатами так называемой симптоматической терапии. Совершенствованию должны подвергнуться и современные ферментные препараты, содержащие липазу, так как они плохо работают в кислой среде дуоденального содержимого. Для этого предпринимают попытки по изменению молекулярной структуры препаратов липазы и используют рекомбинантные технологии. К примеру, рекомбинантная кислотоустойчивая растительная липаза Merispase проходит II фазу клинических исследований. Другие препараты содержат микробные липазу, амилазу и протеазы (Liprotamase) (III фаза) или только чистую липазу Burlulipase (II фаза).

Учитывая, что CFTR расположен в эпителии протоков поджелудочной железы, основные генноинженерные стратегии по исправлению базисного дефекта направлены на модулирование белка именно в протоковой системе. Также в терапии поджелудочной железы могут помочь активаторы альтернативных каналов, например кальциевых, но все это пока в будущем.

Для тех пациентов, у кого поджелудочная железа еще сохранна, терапия должна быть направлена на предупреждение протоковоацинарного разрушения, снижение интенсивности воспалительных процессов, приводящих к фиброзу и панкреатиту. В настоящее время предложено несколько препаратов из этой группы, включая глутатион, силденафил, симвастатин и другие, но исследования продолжаются.

Таким образом, ранняя диагностика, адекватное лечение современными лекарственными препаратами, особенно модуляторами CFTR, дальнейшее расширение сети региональных центров с обеспечением их современным диагностическим и лечебно-реабилитационным оборудованием, смещение акцента на стациона-розамещающие технологии (дневной стационар и лечение на дому), активное диспансерное наблюдение за больными МВ позволят улучшить качество жизни и увеличить ее продолжительность данному контингенту пациентов в нашей стране.

СПИСОК РЕКОМЕНДОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ