Инфекционные болезни : национальное руководство

Этиотропная терапия - лечение инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, при помощи ЛС, специфически действующих на эти микроорганизмы. Несмотря на то что первые антимикробные средства были созданы в середине ХХ в., проблема этиотропной терапии существует и остается одной из самых важных в медицинской практике. Это связано не только с открытием новых возбудителей инфекционных заболеваний (ВИЧ, вирусы гепатита С, D, Е, вирус Эбола и др.) и установлением этиологической роли микробных агентов при заболеваниях, ранее считавшихся неинфекционными (язвенная болезнь желудка, лимфома Беркитта и др.), но и с глобальным ростом резистентности микроорганизмов к антимикробным средствам, что влечет за собой резкое снижение эффективности этиотропной терапии. Угрожающие масштабы это явление приобрело в последнее десятилетие, когда стали выявляться полирезистентные микроорганизмы, повсеместно распространяющиеся по всему миру, которые способны не только наносить вред тем лицам, от которых они были выделены, но и вызывать трудно поддающиеся антибактериальному лечению патологические процессы у других людей. В 2001 г. ВОЗ разработала «Глобальную стратегию ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам», в которой рекомендовано рассматривать указанную проблему в качестве одного из приоритетов национальных систем здравоохранения. Однако спустя 15 лет ситуация далека от своего разрешения. ВОЗ предупреждает, что в ближайшие десятилетия человечество может терять по 10 млн населения ежегодно из-за устойчивости инфекций к антибиотикам. По оценкам ВОЗ, к 2050 г. число жертв тех заболеваний, которые станут неизлечимы, превысит число умерших от рака. Проблема лекарственной устойчивости микроорганизмов вызывает опасения всего мира, в некоторых странах заболевания, которые ранее были излечимы, теперь не поддаются никаким лекарственным препаратам. Многие бактерии, грибы, вирусы и паразиты стали способны выдерживать атаку противомикробных препаратов, в том числе антибиотиков, противотуберкулезных и противомалярийных средств. В результате стандартные методы лечения утрачивают эффективность, а риск быстрого распространения инфекций повышается. Наиболее опасными резистентными микроорганизмами в настоящее время являются экстремально- и панрезистентные штаммы Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp., штаммы представителей семейства Enterobacteriaceae, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы, метициллинорезистентный Staphylococcus aureus (MRSA), ванкомицинорезистентные энтерококки, а также Clostridium difficile. При этом для лечения серьезных жизнеугрожающих инфекций, вызываемых резистентными микроорганизмами, практически нет новых антимикробных средств. Среди мероприятий по сдерживанию распространения лекарственной устойчивости микроорганизмов и оптимизации использования антимикробных препаратов важнейшими являются осуществление программ надзора за их рациональным применением, образовательные мероприятия для повышения уровня знаний врачей о стратегии использования антимикробных препаратов (назначение препаратов с противомикробным действием строго по показаниям, внедрение протоколов их использования, оптимизация доз и сокращение длительности проведения этиотропной терапии, применение комбинаций антибактериальных препаратов и др.), а также мониторинг распространения резистентных штаммов, патогенных микроорганизмов на основании данных локальных микробиологических лабораторий. Очень важным является введение строгого контроля за рецептурным отпуском антибиотиков и снижение уровня их потребления, разработка глобального международного кодекса правил использования антибиотиков, постепенное сокращение применения антибактериальных препаратов в сельском хозяйстве (животноводстве, птицеводстве).

В качестве этиотропных средств используются лекарственные препараты, обладающие антимикробным действием, относящиеся к различным фармакологическим группам. В настоящее время наиболее широко используются антибиотики. Антибиотики - вещества, которые продуцируются микробами и способны избирательно подавлять жизнедеятельность других микроорганизмов. Избирательное действие предполагает, во-первых, активность только в отношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, во-вторых, действие антибиотиков только на определенные виды и роды микробов. Помимо антибиотиков существует значительное число препаратов других фармакологических групп, полученных синтетическим путем, которые обладают антимикробным действием. К этим препаратам относятся сульфаниламиды, препараты на основе триметоприма, производные нитрофурана, 8-оксихинолина, хиноксалина, фторхинолоны, нитроимидазолы и др. Учитывая повсеместное нарастание лекарственной устойчивости микроорганизмов, особое значение приобретает рациональная тактика использования антимикробных средств, поскольку тактические ошибки, допущенные при проведении этиотропной терапии, способствуют более быстрому формированию устойчивых штаммов. Этиотропная терапия рассматривает такую систему лечения, эффективность которой определяется взаимодействием трех компонентов: микроорганизм - лекарственный препарат - макроорганизм. Рациональная этиотропная терапия проводится с равноценным учетом этих трех компонентов. Выбор антибиотика зависит в первую очередь от особенностей выделенного или предполагаемого возбудителя заболевания, его чувствительности к антибактериальному средству, локализации в организме. Необходимо также учитывать клинико-лабораторные данные, характеризующие особенности состояния больного, тяжесть течения инфекционного процесса, состояние иммунитета, возраст, функцию почек и печени и др. Кроме того, успех антибиотикотерапии определяется в большой степени свойствами выбранного препарата, его фармакокинетическими параметрами, способностью к созданию в очаге локализации возбудителя в организме терапевтической концентрации антибактериального средства. Для того чтобы правильно выбрать ЛС из огромного количества лекарственных препаратов с антибактериальным действием, которое зарегистрировано в России, необходимо отчетливо представлять принадлежность препарата к той или иной фармакологической группе, механизм и спектр его антимикробного действия, характер и частоту побочных явлений и др. Правильному выбору антимикробного препарата способствует точное представление о точке приложения, о мишени воздействия того или иного средства на микробную клетку. Бактерии являются прокариотными клетками, которые имеют значительно меньшие размеры, чем эукариоты. Любая бактерия состоит из поверхностных структур (капсулы, жгутики, микроворсинки), клеточной оболочки и цитоплазмы. Внутреннее строение бактерий практически не различается: цитоплазма всех бактерий содержит ДНК, которая несет генетическую информацию, рибосомы и гранулы с питательными веществами. ДНК сконцентрирована в цитоплазме в виде клубка, не имеет ядерной мембраны, т.е. истинное ядро у бактерий отсутствует. В состав ДНК входят гены, определяющие уникальность данного вида микроорганизма; объем генетической информации, кодируемой в ДНК, различается между видами. Пространственная организация хромосомной ДНК осуществляется с участием ферментов топоизомеразы (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV). Топоизомеразы являются мишенями действия хинолоновых антибактериальных препаратов. Подавляя активность топоизомераз, хинолоны нарушают пространственную организацию бактериальной ДНК и тормозят рост и размножение бактерий. У бактерий могут присутствовать дополнительные молекулы ДНК - плазмиды, которые способны передаваться от одной бактериальной клетки к другой, в результате чего осуществляется обмен генетической информацией между бактериями. В состав плазмид могут входить гены, определяющие устойчивость микроорганизмов к факторам внешней среды, в том числе и к антибиотикам, вирулентность и др. Рибосомы являются клеточной структурой, в которой происходит синтез белка, в зависимости от интенсивности роста бактериальная клетка может содержать от 5000 до 50 000 рибосом. Рибосомы состоят из рРНК и белков и представлены двумя субъединицами - большой (70S) и малой (30S). В результате транскрипции синтезируется молекула информационной РНК (иРНК), которая является копией ДНК, кодирующей определенный ген. Синтез белка происходит в процессе трансляции - считывания информации с молекулы иРНК на бактериальных рибосомах. Рибосомы присоединяются к молекуле иРНК и двигаются вдоль нее. Аминокислоты, необходимые для построения белка, доставляются к рибосомам транспортной РНК (тРНК) и включаются в растущую полипептидную цепь. Рибосомы являются мишенью действия некоторых антибиотиков, которые блокируют метаболические процессы, протекающие в рибосомах бактерий, в результате чего угнетается биосинтез белка. С большой субъединицей рибосом связываются макролидные и линкосамидные антибиотики, а также хлорамфеникол, с малой субъединицей - аминогликозидные и тетрациклиновые антибиотики. При этом антибиотики не затрагивают функции эукариотических 80S рибосом. Содержащиеся в цитоплазме запасные гранулы содержат временный избыток метаболитов (полисахаридов, жиров, полифосфатов, серы и др.), количество которых меняется в зависимости от вида бактерий и их метаболической активности.

Между внутренним содержимым бактериальной стенки и внешней средой имеется физический, осмотический и метаболический барьер - цитоплазматическая мембрана, представленная фосфолипидным бислоем и содержащая большое количество белков, которые выполняют прежде всего транспортную функцию. Непосредственно с внешней средой контактирует клеточная стенка, структура и состав которой у различных бактерий разные, что определяет способность по-разному воспринимать красители. Так, в основу одного их принципов дифференциации бактерий положена способность воспринимать и удерживать внутри клетки красящий комплекс генцианового фиолетового с йодом либо терять его после обработки спиртом (окраска по Граму). Это позволяет разделить микроорганизмы на грамположительные (сине-фиолетовый цвет) и грамотрицательные (красный цвет). Оказалось, что различия в строении клеточной стенки микробной клетки обусловливают разную способность антибиотиков проникать через нее для того, чтобы воздействовать на те или иные клеточные структуры и производить антимикробный эффект. Основной компонент клеточной стенки бактерий - пептидогликан (муреин), содержание которого у грамположительных бактерий значительно больше, чем у грамотрицательных. Так, у грамположительных бактерий толщина муреиновой сети составляет примерно 40 слоев (30-70% сухой массы клеточной стенки), у грамотрицательных - всего 1-2 слоя муреина (около 10% сухой массы клеточной стенки). У грамотрицательных бактерий существует дополнительная мембрана снаружи от пептидогликанового слоя, в состав которой, помимо фосфолипидов, входят молекулы липополисахарида (ЛПС). ЛПС практически не проницаем для экзогенных гидрофильных соединений, к которым относится большинство питательных веществ и антибиотики. Транспорт этих соединений внутрь клетки осуществляется через пориновые каналы - воронкообразные белковые структуры, встроенные в слой ЛПС. Гидрофобные соединения (из антибиотиков к ним относятся хинолоны, макролиды и тетрациклины) способны диффундировать через слой ЛПС. Входящие в состав внешней мембраны грамотрицательных микроорганизмов молекулы ЛПС, напротив, препятствуют проникновению сравнительно высокомолекулярных гидрофильных соединений (природных пенициллинов и гликопептидов). Этим и объясняется природная устойчивость грамотрицательных микроорганизмов к указанным антибиотикам.

Существующие классификации антибактериальных препаратов, построенные на основании механизма их действия, химического строения, противомикробного спектра, типа действия на микробную клетку, не являются универсальными, в них не учитываются данные о приобретенной резистентности микроорганизмов и др., однако могут быть использованы в клинической практике.

При назначении этиотропной терапии необходимо учитывать особенности каждого ЛС, поскольку все антибактериальные препараты имеют присущие только им спектр антимикробного действия, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а также механизм антимикробного действия.

Эти антибиотики объединяет наличие в их структуре β-лактамного кольца, с которым связана антибактериальная активность препаратов. К β-лактамам относятся: пенициллины, ЦС, карбапенемы, монобактамы и комбинированные с ингибиторами β-лактамаз препараты. Мишенью действия β-лактамных антибиотиков являются ферменты, участвующие в синтезе пептидогликана - основного компонента наружной мембраны грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Эти ферменты благодаря способности связываться с пенициллинами и другими β-лактамами называются пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), они жестко сцеплены с цитоплазматической мембраной микробной клетки и осуществляют образование поперечных сшивок. Связывание β-лактамных антибиотиков с ПСБ приводит к инактивации ПСБ, прекращению роста и гибели микробной клетки. Для того чтобы произошло взаимодействие антибиотиков с ПСБ, необходимо их проникновение через наружные структуры микробной клетки. Диффузия β-лактамов в грамположительные микробы осуществляется довольно легко, капсула и пептидогликан этих микробов не являются существенной преградой для этих антибиотиков. Доступ β-лактамов к мишени ограничивают секретируемые микробной клеткой ферменты β-лактамазы, которые вызывают гидролиз антибиотиков. В результате межвидового генного переноса β-лактамазы широко распространены у различных микроорганизмов, в том числе патогенных. Поскольку пептидогликан (мишень действия для β-лактамов) является обязательным компонентом микробной клетки (за исключением микоплазм), все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная активность β-лактамов зависит от их концентрации в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при практически достижимых концентрациях антибиотиков, то говорят о природной устойчивости микроорганизмов. Истинной природной резистентностью обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан. Приобретенная устойчивость может быть обусловлена снижением аффинности (сродства) ПСБ к антибиотикам, снижением проницаемости внешних структур микроорганизма, появлением новых β-лактамаз.

Классификация пенициллинов

Основой химической структуры пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Несмотря на появление новых антибиотиков и других ЛС с антимикробным действием, пенициллины продолжают широко использоваться в клинической практике, поскольку имеют ряд преимуществ: препараты этой группы действуют бактерицидно, обладают низким уровнем токсичности, позволяющим использовать широкий диапазон дозировок, и сравнительно дешевы. Однако эти препараты высокоаллергогенны и имеют перекрестную аллергию между собой. Природные пенициллины образуются в процессе роста грибов (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин), полусинтетические получены путем модификации молекулы природных пенициллинов (пенициллиназорезистентные - оксациллин; широкого спектра действия - аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины). Кроме того, существуют также комбинированные препараты, состоящие из полусинтетических пенициллинов и ингибиторов р-лактамаз (ампициллин + сульбактам, амоксициллин + клавулановая кислота, пиперациллин + тазобактам, тикарциллин + клавулановая кислота).

Спектр антимикробного действия одинаков у бензилпенициллина и фенокси-метилпенициллина. Эти препараты активны в отношении грамположительных кокков - стрептококков, пневмококков, стафилококков, однако необходимо учитывать, что большинство штаммов стафилококков в настоящее время приобрели устойчивость к бензилпенициллину, так как вырабатывают фермент пенициллиназу (β-лактамазу), под влиянием которого происходит разрыв β-лактамного кольца молекулы пенициллина, что ведет к потере его антимикробной активности. Чувствительны к пенициллину также грамотрицательные кокки: менингококки, гонококки, грамположительные палочки: возбудители дифтерии, сибирской язвы, листерии, анаэробы: спорообразующие - клостридии - возбудители столбняка и газовой гангрены; неспорообразующие - пептострептококки, фузобактерии, лептоспиры, Treponema pallidum, актиномицеты.

Феноксиметилпенициллин, в отличие от бензилпенициллина, более стабилен при приеме внутрь, не разрушается соляной кислотой, поэтому может назначаться per os. Природные пенициллины назначаются при заболеваниях, вызванных чувствительной флорой: ангине, скарлатине, «домашней» пневмонии, роже, септическом эндокардите, менингококковом и пневмококковом менингите, гнойных инфекциях кожи и мягких тканей, сифилисе, гонорее, анаэробных инфекциях - клостридиальных (газовой гангрене, столбняке), неклостридиальных, вызванных неспорообразующими анаэробами, актиномикозе. Противопоказанием является аллергия на пенициллины или препараты, входящие в состав лекарственной формы.

Синтезированы на основании выделенного «ядра» пенициллинов - 6-аминопенициллановой кислоты. Эти препараты, сохраняя основные преимущества бензилпенициллина (бактерицидность, низкий уровень токсичности), имеют новые ценные для медицинской практики свойства - устойчивость к пенициллиназе, кислотоустойчивость, расширенный спектр антимикробного действия.

Спектр антимикробного действия изоксазолилпенициллинов близок к бензил-пенициллину и отличается от него лишь активностью в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. В связи с этим основным показанием для назначения оксациллина и других препаратов этой группы является стафилококковая инфекция (заболевания дыхательного тракта - пневмонии, бронхиты, абсцессы легких, заболевания мочеполовой системы - уретриты, простатиты, пиелонефриты, инфекции кожи и мягких тканей, сепсис, септический эндокардит, остеомиелит и др.). Однако в 5-15% случаев выделяются стафилококки, устойчивые к оксациллину, и в этом случае клинического эффекта можно добиться, увеличивая суточную дозу антибиотиков или комбинируя их с аминогликозидами. Пенициллины, резистентные к пенициллиназе, кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Для перорального применения целесообразнее использовать клоксациллин или диклоксациллин^ρ, так как эти препараты, являясь более кислотоустойчивыми, лучше всасываются и создают более высокие концентрации в организме, чем оксациллин, и, кроме того, обладают большей стабильностью по отношению к разрушающему действию β-лактамаз.

Для аминопенициллинов характерен широкий спектр антимикробного действия. Активны в отношении тех микробов, на которые действуют природные пенициллины, при этом несколько активнее в отношении энтерококков [Enterococcus faecalis, Streptococcus faecalis, стрептококк группы Д, которые часто являются возбудителями хронических инфекций мочевыводящих путей (МВП), септического эндокардита], слабее действуют на другие стрептококки, пенициллиночувствительные стафилококки, спирохеты, анаэробы, но сильнее, чем оксациллин. В отличие от пенициллина действуют на ряд грамотрицательных бактерий: кишечную палочку (наиболее частый возбудитель инфекций МВП, в том числе и пиелонефрита), индолотрицательные штаммы протея (P. mirabilis), сальмонеллы, шигеллы, H. influenzae (2-3-й по частоте возбудитель пневмонии, отита, синусита, менингита), однако не активны в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы (15-30% штаммов кишечной палочки и протея, 25-40% штаммов гемофильной палочки, 80-90% штаммов клебсиеллы). Ампициллин, так же как и пенициллин, неактивен против синегнойной палочки, клебсиеллы, индолположительных штаммов протея, серрации, стафилококков, образующих пенициллиназу. Устойчив в кислой среде, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), выводится с мочой и желчью. Возможны аллергические реакции, диспепсические расстройства, явления дисбактериоза, в 5-10% случаев возникает ампициллиновая сыпь, не связанная с аллергией на пенициллины, особенно часто возникающая при лечении этим препаратом ИМ (в 75-100% случаев).

Амоксициллин является производным ампициллина, близким к нему по спектру активности. Имеет лучшие фармакокинетические показатели: при приеме внутрь лучше всасывается, биодоступность (95%) не зависит от приема пищи, дает более высокие и стабильные концентрации в крови, лучше проникает в некоторые ткани (в частности в бронхолегочную), диарея возникает значительно реже, чем при лечении ампициллином, имеет более высокий период полувыведения, поэтому применяется с интервалом в 8 ч. В нижних отделах ЖКТ концентрации препарата низкие, в связи с чем он не применяется для лечения кишечных инфекций. В настоящее время амоксициллин считается оптимальным средством в амбулаторной практике при лечении инфекций ЛОР-органов^[1], верхних и нижних дыхательных путей (ВДП и НДП), инфекций МВП.

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин^ρ, пиперациллин) имеют широкий спектр антимикробного действия, напоминают ампициллин, но в отличие от него значительно менее активны против грамположительных кокков. Основное достоинство этих препаратов состоит в том, что они активны против синегнойной палочки, а также против некоторых ампициллиноустойчивых грамотрицательных бактерий (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Klebsiela, индолположительные штаммы протея, морганелла и др.). Разрушаются пенициллиназой стафилококков. Основным показанием для назначения препаратов этих групп является синегнойная инфекция, чаще в сочетании с амногликозидами, а также тяжелая инфекция МВП, брюшной полости и малого таза, желчных путей, вызванная чувствительными микроорганизмами, в том числе и неспорообразующими анаэробами (бактероиды). Разрушаются в кислой среде желудка, поэтому назначаются только парентерально. Азлоциллин превосходит карбенициллин по антисинегнойной активности, действует на некоторые штаммы P. aeruginosa, устойчивые к карбенициллину. Пиперациллин по спектру активности аналогичен азлоциллину, но более активен против синегнойной палочки, кишечной палочки, клебсиеллы, энтеробактера, серрации. Наиболее частые побочные эффекты - гипернатриемия, гипокалиемия, кровоточивость, особенно при лечении карбоксипенициллинами.

Ампициллин + сульбактам, амоксициллин + клавулановая кислота, тикарциллин + клавулановая кислота, пиперациллин + тазобактам.

Основным механизмом защиты бактерий от β-лактамных антибиотиков является продуцирование β-лактамаз - ферментов, разрушающих β-лактамное кольцо антибиотиков. Такой механизм защиты характерен для стафилококков, энтерококков, кишечной палочки, протея, гемофильной палочки, клебсиеллы и др. Клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам, тазобактам - соединения, которые, так же как и пенициллин, содержат в своей структуре β-лактамное кольцо. Они обладают очень слабым антибактериальным эффектом, однако способны инактивировать β-лактамазы многих бактерий. Действие комбинированных препаратов, содержащих пенициллины широкого спектра действия и ингибиторы β-лактамаз, основано на том, что ингибиторы β-лактамаз связывают ферменты, продуцируемые бактериями, и защищают содержащиеся в составе этих препаратов пенициллины широкого спектра от действия β-лактамаз. В результате резистентные к ампициллину (амоксициллину) или тикарциллину (пиперациллину) штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации этих препаратов с ингибиторами β-лактамаз.

Показанием для назначения этих препаратов являются инфекции различных локализаций - ВДП, НДП, МВП, желчевыводящие пути (ЖВП), интраабдоминальные и тазовые инфекции, сепсис, инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, особенно при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих β-лактамазы: хронические инфекции, внутрибольничная инфекция и т.д. Наиболее широким спектром антимикробной активности обладает пиперациллин + тазобактам.

Выявлена его высокая эффективность при лечении тяжелых госпитальных инфекций, а в сочетании с аминогликозидами - при лечении тяжелых инфекций в реанимационных отделениях и при лечении лихорадящих больных с агранулоцитозом.

ЦС - препараты, имеющие широкий спектр антимикробного действия, бактерицидный механизм действия, низкий уровень токсичности и хорошую переносимость, в том числе при использовании максимальных доз. В зависимости от спектра антимикробной активности различают ЦС I, II, III и IV поколений. Каждое последующее поколение ЦС отличается от предыдущего более широким спектром антимикробного действия и большей устойчивостью к β-лактамазам. Кроме того, ЦС принято разделять на пероральные и парентеральные, а также препараты по преимущественной активности, например, ЦС с антисинегнойной активностью. К нежелательным реакциям относятся аллергические реакции, в том числе перекрестные с пенициллином, гипопротромбинемия, геморрагический синдром, диспепсические явления, флебиты при парентеральном применении.

I поколение: цефазолин, цефалотин, цефалоридин^ρ - для парентерального применения; цефрадин, цефалексин, цефадроксил - для приема внутрь.

ЦС 1-го поколения относятся к препаратам с широким спектром антимикробного действия, однако наиболее активны эти препараты в отношении грамположительных кокков (стафилококков, пневмококков) и некоторых грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, клебсиелл). Слабо действуют на гемофильную палочку и моракселлу. Препараты нестабильны к действию β-лактамаз грамотрицательных бактерий, но устойчивы к пенициллиназе, вырабатываемой стафилококками. Эти препараты выводятся преимущественно с мочой, хорошо проникают в ткани, но плохо - через ГЭБ, поэтому не используются для лечения менингитов. Препараты этой группы являются альтернативой пенициллинам в лечении различных инфекций, вызванных грамположительными возбудителями. Назначаются при инфекциях НДП, МВП, ЖВП, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для профилактики послеоперационных осложнений.

II поколение: цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол, цефуроксим - для парентерального применения; цефуроксим (Цефуроксима аксетил^♠), цефаклор - для приема внутрь.

ЦС II поколения обладают более высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий и более широким спектром действия (по сравнению с препаратами I поколения) в отношении различных штаммов протея, гемофильной палочки, моракселлы, клебсиеллы кишечной палочки, сальмонеллы, шигеллы. По действию на грамположительную флору и анаэробы они сходны с ЦС I поколения. Так же как ЦС I, не действуют на синегнойную палочку, кампилобактер, индолположительные штаммы протея. Препараты этой группы используют в клинической практике для лечения инфекций различной локализации: ВДП, НДП, МВП, кожи и мягких тканей (в том числе и внутрибольничных), сепсиса, интраабдоминальных и тазовых инфекций и с профилактической целью в хирургической практике.

III поколение: цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтизоксим, цефиксим, цефтазидим - для парентерального применения; цефтибутен, цефподоксим проксетил^ρ, цефдиторен пивоксил^ρ - для приема внутрь.

ЦС III поколения обладают особенно высокой активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Еntеrоbасtеriасеае, включая госпитальные множественно устойчивые штаммы. В отношении грамположительных кокков, особенно стафилококков, их активность несколько ниже, чем у ЦС I-II. Среди ЦС III поколения различают препараты, действующие на синегнойную палочку, и препараты, обладающие слабой антипсевдомонадной активностью. Преимуществом ЦС III является активность в отношении некоторых типичных госпитальных патогенов и большая устойчивость к действию β-лактамаз, недостатком - незначительная антистафилококковая активность. Их основное применение - в качестве резервных (при отсутствии эффекта от других антибиотиков) при внутрибольничной грамотрицательной инфекции любой локализации: госпитальные инфекции, вызванные множественно устойчивой грамотрицательной флорой, и тяжелые формы инфекций НДП, МВП, менингит, интраабдоминальные и тазовые инфекции, сепсис, инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. В тяжелых случаях, при смешанных инфекциях сочетают с АГ II-III, метронидазолом. Выраженной антианаэробной активностью обладают цефокситин, цефотетан, цефметазол.

Цефдиторен пивоксил^ρ - пероральный ЦС III поколения для терапии острого риносинусита, стрептококкового фарингита/тонзиллита, обострения хронической обструктивной болезни легких, внебольничной пневмонии, а также инфекций кожи и мягких тканей у взрослых и детей старше 12 лет. Цефдиторен обладает высокой активностью в отношении широкого спектра аэробных внебольничных возбудителей, включая Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и многих представителей семейства Enterobacteriaceae. Среди всех пероральных ЦС активность цефдиторена против возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей и инфекций кожи и мягких тканей является наиболее сбалансированной.

IV поколение: цефпиром, цефепим.

ЦС IV поколения характеризуются более широким спектром антибактериальной активности, чем ЦС III поколения. Высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе продуцирующих β-лактамазы. В отношении синегнойной палочки цефпиром уступает цефтазидиму, но превосходит остальные ЦС. ЦС IV поколения более активны в отношении грамположительных кокков, чем ЦС III поколения; активность цефпирома в отношении стафилококков примерно равна активности цефамандола. Цефпиром, в отличие от остальных ЦС, умеренно активен в отношении энтерококков. ЦС IV поколения стабильны по отношению к действию различных β-лактамаз. Практически для всех ЦС характерно отсутствие активности в отношении энтерококков.

V поколение: цефтобипрола медокарил.

Обладает уникальной для β-лактамов активностью в отношении метициллино-резистентных штаммов S. аureus. Имеет бактерицидную активность в отношении широкого спектра патогенов - грамположительных возбудителей: S. aureus и коагулазонегативных стафилококков, S. pneumoniae, E. faecalis, включая штаммы, резистентные к традиционно применяемым антибиотикам; грамотрицательных патогенов: H. influenzae, энтеробактерий (кроме штаммов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия), некоторых изолятов P. aeruginosa. Расширение спектра активности в сравнении с цефалоспоринами I-IV поколений достигается за счет значительного повышения аффинности молекулы цефтобипрола к ПСБ, включая ПСБ-2а, характерный для метициллинрезистентных стафилококков. Препарат зарегистрирован в РФ для применения при лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей, включая пациентов с инфицированной диабетической стопой без сопутствующего остеомиелита.

Цефтаролина фосамил является новым представителем антибактериальных препаратов группы ЦС с активностью в отношении патогенов, наиболее часто являющихся возбудителями внебольничной пневмонии, включая Streptococcus pneumoniae, и грамотрицательных возбудителей. Главной отличительной особенностью препарата по сравнению с другими β-лактамами является активность в отношении метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus (MRSA). Наличие, наряду с этим, сопоставимой с ЦС III-IV поколения активности в отношении гемофильной палочки (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), энтеробактерий, стрептококков и пневмококков (включая множественно резистентные штаммы) позволяет успешно применять данный препарат при внебольничной пневмонии, а также при инфекциях кожи и мягких тканей. Помимо высокой антистафилококковой и антистрептококковой активности, хорошо переносится, имеет высокую безопасность, включая низкий риск развития C. difficile-ассоциированной диареи. Отсутствие активности в отношении P. aeruginosa и Acinetobacter spp. может снизить риск селекции резистентных к ним штаммов.

Работы по химической модификации ЦС позволили внедрить в медицинскую практику оральные ЦС. Существенным преимуществом оральных ЦС перед природными и полусинтетическими пенициллинами является устойчивость к гидролизу стафилококковыми β-лактамазами, поскольку 80% стафилококков продуцируют этот фермент. Основными показаниями для применения этой группы антибиотиков являются прежде всего амбулаторные инфекции легкой и средней тяжести. Применяются при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (отит, синусит, фарингит, пневмония и др.), хотя оральные ЦС не перекрывают весь спектр потенциальных возбудителей инфекций этой локализации. Рекомендуются все оральные ЦС, кроме цефалексина, который неактивен в отношении гемофильной палочки и слабоактивен в отношении пневмококков. Хламидии, микоплазмы, легионеллы и коксиеллы, на которые не действуют оральные ЦС, встречаются достаточно редко, их удельный вес, как правило, не превышает 10%. Оральные ЦС эффективны также при инфекциях МВП, поскольку три ведущих этиологических агента (кишечная палочка, протей и клебсиелла) чувствительны к этой группе препаратов, при этом лучше использовать ЦС III поколения, поскольку они обладают максимальной активностью в отношении грамотрицательной микрофлоры. Исключение составляют случаи, когда заболевания вызваны энтерококками, на которые ЦС не действуют. В большинстве случаев негоспитальных инфекций кожи и мягких тканей (фурункулы, абсцессы, пиодермии и др.) причиной заболевания являются стафилококки и стрептококки, в связи с этим целесообразно использование оральных ЦС I и II поколения. Оральные ЦС рекомендуют также назначать через 3-4 дня после лечения парентеральными антибиотиками при появлении клинического эффекта.

Комбинации ЦС и ингибиторов β-лактамаз: цефоперазон + сульбактам.

Препарат, представляющий собой фиксированную комбинацию ЦС III поколения с ингибитором β-лактамаз. Сульбактам инактивирует β-лактамазы бактерий и защищает цефоперазон от их действия. В результате резистентные к цефоперазону штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации этого препарата с ингибитором β-лактамаз.

Имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем. Карбапенемы относятся к группе β-лактамных антибиотиков. Обладают самым широким спектром антимикробного действия среди всех применяющихся в настоящее время β-лактамных антибиотиков, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы, включая штаммы, устойчивые к ЦС III. Являются оптимальными ЛС для эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций, в том числе вызванных микроорганизмами, устойчивыми к ЦС и фторхинолонам. В отличие от ЦС, активны в отношении L. monocytogenes. Оксациллинрезистентные штаммы стафилококков устойчивы к карбапенемам, как и к другим β-лактамам.

Имипенем высокоактивен в отношении некоторых грамположительных кокков (стрептококки, пневмококки), большинства грамотрицательных палочек (семейства кишечной группы, гемофильной палочки, синегнойной палочки, клебсиеллы, моракселлы, гонококков, менингококков, легионелл и др.), анаэробов, включая B. fragilis, актиномицетов. Умеренно активен в отношении стафилококков и энтерококков, листерий; не активен в отношении резистентных стафилококков, хламидий, микоплазм. Действует бактерицидно. Характеризуется более высокой устойчивостью к действию микробных β-лактамаз. Недостатком имипенема является его выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза β-лактамного кольца энзимом почек - дегидропептидазой-1. В результате инактивации имипенема почечной дегидропептидазой с мочой выделяется лишь 5-40% от введенной дозы. Для предупреждения метаболизма имипенема в почках его применяют вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы - циластатином в соотношении 1:1. Циластатин не обладает антибактериальной активностью и применяется вместе с имипенемом только с целью предупреждения инактивации имипенема в почках, в результате чего экскреция с мочой неизмененного имипенема увеличивается до 70%.

Имипенем является антибиотиком резерва, который назначается при тяжелых внутрибольничных инфекциях, особенно вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях: инфекции НДП, МВП, интраабдоминальных и тазовых инфекциях, сепсисе, эндокардите, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов. Использование имипенема может сопровождаться развитием судорог и поэтому не рекомендуется для лечения менингитов.

Меропенем имеет сходный с имипенемом спектр действия, но превосходит его по активности в отношении грамотрицательных бактерий, несколько уступая ему в отношении стафилококков. Меропенем стабилен к почечной дегидропептидазе, поэтому применяется без циластатина. Кроме того, меропенем проникает через ГЭБ, в связи с чем может применяться для лечения инфекций ЦНС. Меропенем высокоактивен в отношении синегнойной палочки. Эртапенем не обладает активностью против синегнойной палочки. В отношении стафилококков и стрептококков эртапенем и имипенем более активны, чем меропенем.

Эртапенем - новый β-лактамный антибиотик, активный в отношении большинства возбудителей интраабдоминальных инфекций. По своим фармакокинетическим параметрам и спектру действия эртапенем может потенциально использоваться для лечения инфекций, вызванных смешанной аэробной и анаэробной флорой. Эртапенем показан для терапии осложненных интраабдоминальных инфекций, осложненных инфекций кожи и мягких тканей, внебольничной пневмонии, осложненных инфекций МВП, инфекций органов малого таза. Препарат также может применяться для профилактики инфекций в области хирургического вмешательства после колоректальных операций.

Дорипенем обладает широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, в том числе в отношении грамотрицательных полирезистентных микроорганизмов. В сравнении с другими антисинегнойными карбапенемами (имипенемом и меропенемом) дорипенем обладает несколько более высокой in vitro активностью в отношении ряда грамотрицательных бактерий (включая P. aeruginosa), благоприятными фармакокинетическими параметрами и профилем безопасности. В клинических исследованиях была продемонстрирована хорошая переносимость и высокая эффективность дорипенема при осложненных интраабдоминальных инфекциях, осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, мочевых путей, нозокомиальной (в том числе вентилятор-ассоциированной) пневмонии.

Как и большинство антибиотиков, эртапенем может оказывать влияние на нормальную микрофлору кишечника, что приводит к чрезмерному росту C. difficile и последующему высвобождению токсинов А и В, способствующих развитию антибиотик-ассоциированной диареи.

Азтреонам. Обладает активностью только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, энтеробактера, клебсиелл, протея, синегнойной палочки, серрации, гемофильной палочки, цитробактера, провиденции и др.), высокой устойчивостью к действию β-лактамаз и мощным бактерицидным эффектом. Азтреонам способен действовать на госпитальные штаммы грамотрицательной инфекции, устойчивые к аминогликозидам (АГ), пенициллинам с антисинегнойной активностью и ЦС III поколения. Применяются при сепсисе, инфекциях НДП, МВП, интраабдоминальных и тазовых инфекциях (в сочетании с антианаэробными препаратами), инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов.

Препараты этой группы имеют широкий спектр антимикробного действия, мощное и более быстрое, чем у β-лактамных антибиотиков, бактерицидное действие, редкие аллергические реакции, однако уровень токсичности этих препаратов значительно более высокий, чем β-лактамов. Спектр активности включает грамположительные и грамотрицательные бактерии, в большей степени к АГ чувствительны грамотрицательные бактерии. АГ II-III поколения действуют на синегнойную палочку. Стрептококки, в том числе и энтерококки, а также гонококки, менингококки - умеренно чувствительны. Стрептомицин и канамицин воздействуют на микобактерию туберкулеза. Анаэробы нечувствительны к аминогликозидам. В зависимости от спектра антимикробной активности различают АГ I, II, III и IV поколений. Каждое последующее поколение АГ отличается от предыдущего более широким спектром антимикробного действия и большей устойчивостью к β-лактамазам. АГ относятся к ингибиторам синтеза белка на стадии связывания с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы. В процессе связывания нарушается порядок чередования аминокислот при считывании генетического кода на уровне «иРНК-белок». Результатом этого является образование неполноценных белковых молекул, которые не способны выполнять функции бактериальных протеинов. Процесс связывания АГ с клеткой энергозависим и включает в себя формирование комплексов с мембранными структурами и респираторными хинонами, проникающими в клетку и обеспечивающими доставку мембраносвязанных АГ к рибосоме. Отсутствие в микробной клетке респираторных хинонов (например, у анаэробов, клостридий, бактероидов) сочетается с устойчивостью к АГ. Вероятно, связывание с рецепторами мембраны и проникновение препарата в клетку осуществляется за счет энергии клеточного метаболизма. АГ не всасываются в ЖКТ, внутрь их назначают для деконтаминации кишечника Хорошо всасываются при введении в/м. По сравнению с β-лактамами хуже проходят через различные тканевые барьеры: ГЭБ, гематоофтальмический барьер (ГОБ), в бронхиальный секрет, желчь. В печени не метаболизируются, выводятся с мочой в неизмененном виде. Показанием для применения являются тяжелые, главным образом, внутрибольничные инфекции, вызванные грамотрицательными аэробными бактериями (сепсис, эндокардит, пиелонефрит, перитонит), при синегнойной инфекции используют часто в комбинации с карбоксиили уреидопенициллинами, при стафилококковой инфекции - в сочетании с β-лактамами, при инфекции, вызванной энтерококками, - в сочетании с пенициллином или ампициллином. Применяют при туберкулезе, чуме, туляремии, бруцеллезе. К нежелательным реакциям относится ототоксичность, проявляющаяся снижением слуха вплоть до глухоты и вестибулярными расстройствами, нефротоксичность, нервно-мышечная блокада. Имеют узкий коридор безопасности, т.е. небольшой разрыв между терапевтическим и неблагоприятным действием, в связи с чем при использовании препаратов этой группы должны предприниматься меры безопасности (фармакокинетический контроль с целью обеспечения на эффективном и безопасном уровнях концентраций АГ в крови, контроль функции почек, слуха и вестибулярного аппарата). АГ имеют выраженный постантибиотический эффект, длительность которого при однократном введении суточной дозы составляет 5-7 ч (при введении 3 р/сут продолжительность постантибиотического эффекта составляет 1-2 ч). Исследования, проведенные в последние годы, показывают, что при однократном введении больным суточной дозы АГ риск развития нефротоксического действия препарата существенно снижается без уменьшения выраженности клинического эффекта, что объясняется меньшей кумуляцией АГ в корковом слое почек при этом способе введения препарата.

I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин^ρ. Использование препаратов I поколения в настоящее время резко ограничено из-за их высокой токсичности и широкой распространенности устойчивых к их действию штаммов. В клинической практике используются стрептомицин (во фтизиатрии, при лечении чумы и др.), неомицин и мономицин^ρ (для деконтаминации кишечника в предоперационном периоде, при печеночной коме), парентеральное использование этих препаратов запрещено. Канамицин - наименее токсичный АГ I поколения. В отличие от АГ II и III поколений действует на микобактерию туберкулеза, но уступает им по активности в отношении к пневмококку, энтерококку и госпитальным штаммам грамотрицательной флоры. Не действует на синегнойную палочку. Применяется парентерально при системных инфекциях различной локализации, включая туберкулез.

II поколение: гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

В отличие от АГ I поколения, действуют на синегнойную палочку, причем тобрамицин и сизомицин в отношении нее более активны, чем гентамицин, однако нередко отмечается перекрестная устойчивость микрофлоры ко всем трем препаратам.

III поколение: нетилмицин, амикацин.

Эти препараты являются наиболее мощными АГ, действуют на штаммы, устойчивые к АГ I и II поколений, и некоторые штаммы, резистентные к нетилмицину. Используются для лечения наиболее тяжелых форм грамотрицательных инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой.

Диметилхлортетрациклин^ρ, тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин. Препараты широкого спектра антимикробного действия, обладающие бактериостатической активностью в отношении грамположительных возбудителей (стафилококки, в том числе пенициллиназообразующие, стрептококки, пневмококки, клостридии, листерии, палочка сибирской язвы), а также грамотрицательных микроорганизмов (кишечная палочка, шигелла, сальмонелла, клебсиелла, гонококки, менингококки и др.), анаэробов (клостридий, фузобактерий), микоплазм, хламидий, риккетсий, холерного вибриона, спирохет, актиномицетов, в высоких концентрациях - в отношении некоторых простейших. Механизм действия - подавление синтеза белка в бактериальной клетке на уровне 30S рибосом. Тетрациклины не действуют на синегнойную палочку, протей, серрации. Недостатками этих антибиотиков являются бактериостатический механизм антимикробного действия и высокий риск побочных реакций (желудочно-кишечные нарушения, фотосенсибилизация, окрашивание зубов у детей в коричневый цвет, псевдомембранозный колит и др.), а также распространение устойчивых штаммов различных бактерий (около 50% стафилококков, 70% B. fragilis), которое сформировалось в результате широкого применения этих антибиотиков в клинической практике. Появление более эффективных и безопасных антибиотиков привело к сужению показаний к назначению тетрациклинов, и в настоящее время они остаются средством выбора при лечении инфекций, вызванных хламидиями, риккетсиями, микоплазмами (атипичные пневмонии, неспецифические уретриты и др. генитальные инфекции), а также используются при лечении орнитоза, легионеллеза, Лайм-боррелиоза, иерсиниоза, бруцеллеза, туляремии, холеры, трахомы и др. Доксициклин в настоящее время считается лучшим антибиотиком тетрациклиновой группы: хорошо всасывается в ЖКТ, длительнее циркулирует в организме, в связи с чем может применяться 1 р/сут, переносится лучше, чем все другие тетрациклины.

Спектр действия макролидов сходен с природными пеннициллинами. Макролиды активны в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков, пневмококков), микоплазм, легионелл, уреаплазм, хламидий, спирохет, гоно- и менингококков, а также возбудителя коклюша, дифтерии, кампило-бактера. Характеризуются бактериостатическим механизмом антибактериального действия (хотя при определенных условиях, зависящих от вида микроорганизма и концентрации антибиотика, может наблюдаться и бактерицидный эффект). Для макролидов характерен низкий уровень токсичности, они являются наиболее безопасными антибиотиками с минимальным числом противопоказаний к назначению. В связи с отсутствием перекрестной аллергии с β-лактамами могут назначаться при их непереносимости. Макролиды входят в группу MLS-антибиотиков (макролиды, линкозамины и стрептограмины), имеющих одинаковый механизм действия. Наблюдается обратимое связывание с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50S субъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК полипептидная цепочка, что приводит к прекращению сборки белковой молекулы.

Природные макролиды: эритромицин, джозамицин, мидекамицин, спирамицин.

Эритромицин можно использовать при аллергии к пенициллинам и как препарат выбора при инфекции ВДП (фарингит, тонзиллит; синусит, отит), инфекции НДП (бронхит, пневмония), при кампилобактериозе, дифтерии, коклюше, скарлатине, роже, стафилококковой инфекции. Эритромицин хорошо проникает в ткани и клетки организма, поэтому высокоактивен в отношении внутриклеточно расположенных микроорганизмов, показан при хламидийной и микоплазменной инфекциях, при легионеллезе. Хорошо переносится и считается одним из самых безопасных антибиотиков. Наиболее частыми нежелательными эффектами являются симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, понос).

Полусинтетические макролиды: азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, мидекамицина ацетат^ρ.

Новые макролиды по спектру активности близки к эритромицину, но значительно более активны в отношении грамотрицательных возбудителей, особенно гемофильной палочки и M. catarrhаlis. Кроме того, азитромицин (Сумамед^♠) обладает лучшими фармакокинетическими характеристиками, хорошо всасывается в ЖКТ, имеет более длительный период полувыведения, чем эритромицин, в связи с чем может назначаться 1 р/сут и сохранять лечебный эффект в течение 5 сут после отмены. Концентрации препарата в тканях в десятки раз превышают концентрации в крови. Проникает внутрь клеток, способен накапливаться в лейкоцитах, которые транспортируют его в очаги воспаления. Выделяется из организма преимущественно с желчью, в меньшей степени с мочой. Реже, чем при лечении эритромицином, отмечаются побочные реакции со стороны ЖКТ. Однако стоимость новых макролидов существенно превышает стоимость эритромицина.

Новые макролиды назначаются амбулаторным и стационарным больными по тем же показаниям, что и эритромицин.

Телитромицин - полусинтетический антибиотик из группы макролидов, представитель подкласса кетолидов. Препарат обладает широким спектром антибактериальной активности. К препарату чувствительны такие возбудители, как стрептококки, в том числе пневмококки, стафилококки, нейссерии, листерии, легионеллы, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis (в том числе штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Bordetella pertussis, Enterococcus, Borrelia, микоплазмы, риккетсии, хламидии, часть анаэробов. Телитромицин может вызывать миастению, нарушение зрения, удлинение интервала Q-T. Может быть использован для терапии острого синусита, внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита у взрослых пациентов.

Линкомицин, клиндамицин. Препараты с узким спектром антимикробного действия, активны главным образом в отношении грамположительных кокков (стафилококков и стрептококков, кроме энтерококков) и неспорообразующих анаэробов. Действуют на микоплазмы, гемофильную палочку, возбудителя сибирской язвы. В отличие от макролидов, неэффективны в отношении гоно- и менингококков. Действуют бактериостатически. Механизм действия - обратимое связывание c пептидил-трансферазным центром 50S (23S) субъединицы рибосом. В результате этого нарушается сборка белковой молекулы. ЛС, угнетающие синтез белков микробной клетки, обладают выраженным постантибиотическим эффектом в отношении чувствительных микроорганизмов, что, вероятнее всего, связано с их фиксацией в течение определенного времени в местах связывания на рибосомах. Хорошо накапливаются в костной ткани. Отсутствует перекрестная аллергия к пенициллинам. Нежелательные эффекты - тошнота, рвота, диарея, наиболее опасен псевдомембранозный колит, развивающийся в результате подавления неспорообразующих анаэробов кишечника и размножения Cl. difficile, продуцирующий энтеротоксин. Препараты резерва при стафилококковых и стрептококковых инфекциях, а также инфекции, вызванной неспорообразующими анаэробами: инфекции НДП (пневмония, абсцесс, эмпиема), инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальные и тазовые инфекции, сепсис. При тяжелых интраабдоминальных и тазовых инфекциях необходимо сочетать эти препараты с АГ или другими антибиотиками, действующими на грамотрицательные бактерии.

Ванкомицин, тейкопланин. Препараты с узким спектром антимикробного действия, активны главным образом в отношении грамположительных кокков и бактерий (стафилококков, стрептококков, пневмококков и энтерококков), а также возбудителей дифтерии и сибирской язвы, клостридий (включая Cl. difficile). В настоящее время гликопептиды являются базовыми ЛС для лечения госпитальных инфекций, вызванных мультирезистентными стафилококками и энтерококками. Действуют бактериостатически на энтерококки, коагулазонегативные стафилококки, некоторые стрептококки группы viridans, на другие микроорганизмы - бактерицидно. Механизм действия состоит в нарушении синтеза клеточной стенки, блокируя образование пептидогликана (гликопептиды и β-лактамы воздействуют на разные этапы синтеза пептидогликана). Кроме того, гликопептиды нарушают структуру и функцию цитоплазматической мембраны и синтез РНК на уровне рибосом. Не всасываются при местном применении. Ванкомицин при внутримышечном введении оказывает местное раздражающее действие, основной путь введения - внутривенно капельно, струйное введение приводит к развитию коллапса и синдрома «красного человека». Преимущество тейкопланина состоит в том, что он может вводиться внутримышечно, 1 р/сут, реже дает тяжелые побочные эффекты. Через ГЭБ проникает при воспалении оболочек мозга. Выводятся почками. Особенно важна возможность использования при аллергии к пенициллину. Препараты гемо-, нефро- и ототоксичны, особенно при длительном применении. Ванкомицин и тейкопланин применяются для лечения тяжелых инфекций, часто угрожающих жизни больного, вызванных резистентными стафилококками или энтерококками (пневмония, сепсис, абсцесс мозга и легких, перитонит, менингит, остеомиелит, эндокардит). Препараты показаны лицам с нарушенным иммунитетом и при нейтропении. Внутрь назначают при псевдомембранозном энтероколите.

Телаванцин. Препарат одобрен для терапии нозокомиальной пневмонии и осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Телаванцин предоставляет новые возможности для лечения инфекций, вызванных клинически значимыми грамположительными микроорганизмами, включая метициллинрезистентные стафилококки, стафилококки со сниженной чувствительностью к ванкомицину, устойчивые к даптомицину и линезолиду стафилококки и энтерококки (кроме ванкомицинрезистентных энтерококков), пенициллинрезистентные пневмококки.

Даптомицин характеризуется быстро проявляющимся бактерицидным действием в отношении широкого спектра грамположительных возбудителей, включая MRSA, S. aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину, ванкомицин-резистентный S. aureus и ванкомицинрезистентные энтерококки. Он обладает высокой активностью в отношении бактерий как в стадии роста, так и в стационарной фазе. Механизм действия даптомицина отличается от такового у всех известных на сегодняшний день антибиотиков. Молекула представляет собой циклический липопептид, состоящий из 13 аминокислотных остатков, имеющий гидрофильное ядро и гидрофобный хвост. Гидрофобный хвост посредством кальций-зависимого механизма необратимо связывается с клеточной мембраной грамположительных бактерий. Формируется канал, приводящий к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме. В результате грубого нарушения процессов синтеза макромолекул наступает гибель бактериальной клетки. В отличие от β-лактамных антибиотиков, бактерицидное действие даптомицина не связано с разрушением клетки. Показан при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, инфекции кровотока, вызванных S. aureus, включая бактериемию и правосторонний эндокардит. Вероятность формирования резистентности бактерий низка из-за уникальности механизма действия препарата.

Линезолид (Зивокс^♠). Первый антибиотик из класса оксазолидинонов - нового класса синтетических антибиотиков за последние 30 лет. Активен в отношении грамположительных возбудителей (стафилококков, энтерококков, в том числе устойчивых к ванкомицину, пневмококков, различных стрептококков А, В, С, а также viridans), анаэробных кокков, клостридий. Грамотрицательные аэробные микробы природно устойчивы к линезолиду, за исключением M. catarrhalis, H. influenzae, B. pertussis, N. gonorrhoeae, Legionella spp., в отношении которых у линезолида отмечается умеренная чувствительность. Механизм действия связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки, но, в отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, линезолиды действуют на ранних этапах трансляции (необратимое связывание 30S и 50S рибосом), в результате чего нарушаются процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. В результате особенностей воздействия на микробную клетку не формируется перекрестной устойчивости к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, амино-гликозиды, тетрациклин и хлорамфеникол). Применяется внутрь и парентерально при стафилококковой инфекции любой локализации, в том числе при стафилококковом менингите, эндокардите, при энтерококковых инфекциях.

Тигециклин - первый и единственный глицилциклин, активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, обладающие резистентностью к другим классам антибиотиков. Препарат разрешен для применения при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, интраабдоминальной инфекции и внебольничной пневмонии.

Полимиксин В, полимиксин М.

Препараты с узким спектром антимикробного действия, высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий: кишечной палочки, сальмонеллы, шигеллы, гемофильной и синегнойной палочки, бруцеллы, иерсинии, клебсиеллы, энтеробактера. К полимиксинам устойчивы микробы группы протея, грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Действуют бактерицидно. Нарушают осмотическую целостность клеточных мембран путем взаимодействия с ЛПС и фосфолипидами наружной мембраны. Они конкурентно вытесняют двухвалентные катионы (кальций и магний) из фосфатных групп мембранных липидов. Нарушение клеточных барьеров приводит к выведению внутриклеточных барьеров и ее гибели. Не всасываются в ЖКТ и при местном применении. При парентеральном введении плохо проникают через тканевые барьеры, не проходят через ГЭБ. Выводятся почками. Нефро- и нейротоксичны, могут вызывать нервно-мышечную блокаду, гематологические сдвиги, диарею. В связи с высокой токсичностью применение полимиксина В в настоящее время ограничено случаями синегнойной инфекции, вызванной P. aeruginosa, устойчивой ко всем остальным антибактериальным средствам (уреидопенициллинам, ЦС, аминогликозидам, фторхинолонам) или тяжелой грамотрицательной инфекцией (кроме протейной), вызванной множественно устойчивыми госпитальными штаммами. Полимиксин М не всасывается в ЖКТ, может применяться при кишечных инфекциях.

Хлорамфеникол, тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат. Хлорамфеникол - природный антибиотик, тиамфеникол - его синтетический аналог. Имеют широкий спектр антимикробного действия, обладают бактериостатической активностью в отношении грамположительных возбудителей (преимущественно стрептококков и пневмококков), а также грамотрицательных микроорганизмов (гемофильной и кишечной палочки, шигеллы, сальмонеллы, гоно- и менингококков, М. сatarrhalis), риккетсий, анаэробов. Большинство штаммов энтерококков и около 30% стафилококков устойчивы к хлорамфениколу. Механизм действия - угнетение синтеза белка бактерий на уровне рибосомы 70S, связываясь с белком субъединицы 50S. Не действует на синегнойную палочку. Хорошо всасывается при приеме внутрь, проникает через ГЭБ, ГОБ. Побочными эффектами являются гематологические сдвиги (анемия, тромбоцитопения), диспепсические явления, гепато- и нейротоксичность, дисбактериоз. Учитывая высокий уровень токсичности, показания к назначению хлорамфеникола ограничены несколькими нозологиями: брюшной тиф и паратифы, генерализованный сальмонеллез, заболевания, вызванные гемофильной палочкой, гнойные менингиты, анаэробная неспорообразующая инфекция (абсцессы мозга, интраабдоминальные и тазовые инфекции), иерсиниоз.

Рифампицин. Препарат широкого спектра антимикробного действия, активен в отношении грамположительных микроорганизмов, преимущественно стрептококков (кроме энтерококков) и стафилококков, а также клостридий, сибиреязвенной палочки. В целом антимикробный эффект рифампицина значительно выше в отношении грамположительных возбудителей, а среди грамотрицательных практический интерес может представлять активность рифампицина в отношении бактероидов, бруцелл, иерсиний. Рифампицин действует на возбудителя болезни легионеров, хламидии, микоплазмы. Высокоактивен в отношении мико-бактерий туберкулеза, является противолепрозным агентом. Характеризуется бактерицидным механизмом действия. Подавляет ДНК-зависимый синтез РНК-полимеразы с формированием стабильного комплекса антибиотик-фермент. Хорошо всасывается при приеме внутрь, проникает через ГЭБ, эффективен в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей. Побочными эффектами являются гематологические изменения (анемия, тромбоцитопения), диспепсические явления, гепатотоксичность, гриппоподобный синдром. Применяется преимущественно во фтизиатрии, при стафилококковой инфекции, часто в сочетании с АГ, линкозамидами, при бруцеллезе, сибирской язве, хламидиозе, легионеллезе, иерсиниозе.

Рифаксимин не абсорбируется в кишечнике. Обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих желудочно-кишечные инфекции. Показания к применению: лечение желудочно-кишечных инфекций, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, диареи путешественников, синдрома избыточного роста микроорганизмов в кишечнике, печеночной энцефалопатии, неосложненной дивертикулярной болезни толстой кишки и хронического воспаления кишечника.

Фузидовая кислота (Фузидиевая кислота^♠). Препарат с узким спектром антимикробного действия, высокоактивен в отношении стафилококков (в том числе устойчивых к действию других антибиотиков), стрептококков и Cl. difficile. Действует на микробную клетку бактериостатически, ингибирует в микробной клетке синтез белка на уровне рибосом. Хорошо всасывается при приеме внутрь, накапливается в костях, суставах. Плохо проникает через ГЭБ. Малотоксична, но может вызывать диспепсические расстройства. Показанием к применению является стафилококковая инфекция (сепсис, эндокардит, остеомиелит, пневмония, инфекции кожи и мягких тканей), особенно при аллергии к β-лактамам и при выделении устойчивого к ним возбудителя. Фузидовая кислота (Фузидиевая кислота^♠) показана также при развитии псевдомембранозного колита на фоне лечения антибиотиками.

Препараты короткого действия - сульфадимидин (Сульфадимезин^♠), сульфаниламид (Стрептоцид^♠), среднего действия - сульфадиазин, сульфаметоксазол, длительного действия - сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметок-сипиридазин, сверхдлительного действия - сульфален, сульфадоксин. Не всасываются из просвета ЖКТ фталилсульфатиазол (Фталазол^♠) и сульфагуанидин (Сульгин^♠). Изначально были активны в отношении многих грамположительных (стафилококков, пневмококков и др.) и грамотрицательных (гонококков, менингококков, гемофильных и кишечных палочек, протея, сальмонелл, шигелл и др.) возбудителей, действуя на них бактериостатически, однако многолетнее массовое применение сульфаниламидов привело к появлению большого числа устойчивых штаммов микроорганизмов. Кроме того, сульфаниламиды плохо переносятся и имеют серьезные побочные эффекты. В связи с этим использование препаратов этой группы с 1980-х гг. резко сократилось или было прекращено, так как преимущество отдается более эффективным и нетоксичным антибиотикам. В настоящее время сульфаниламиды используются лишь при лечении токсоплазмоза, нокардиоза, малярии, а также при лечении пневмонии хламидийной этиологии при неэффективности других препаратов. Сульфацетамид (Сульфацил-натрий^♠, альбуцид^ρ) применяется в виде 10-30% раствора в качестве глазных капель, для местного применения используют сульфадиазин серебра (Дермазин^♠). Соединения сульфаниламидов с 5-аминосалициловой кислотой (сульфасалазин, салазопиридазин^ρ, салазодиметоксин^ρ) применяют при язвенных колитах.

Ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠), активен в отношении многих грамположительных (стафилококка, пневмококка, некоторых штаммов стрептококка и др.) и грамотрицательных (менингококка, моракселлы, кишечной и гемофильной палочек, клебсиеллы, цитробактера, энтеробактера, сальмонеллы, шигеллы и др.) аэробных возбудителей, нокардий и пневмоцист, действует на них бактерицидно. Сульфамонометоксин + триметоприм (Сульфатон^ρ) - отечественный препарат этой группы. Используются при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной и желчевыделительной систем, кишечных и стафилококковых инфекциях, при нокардиозе и токсоплазмозе, бруцеллезе, пневмоцистной пневмонии и заболеваниях, передающихся половым путем.

Хинолоны. Первым представителем группы нефторированных хинолонов, относящихся к I поколению, является налидиксовая кислота. Этот препарат оказывает противомикробную активность только в отношении грамотрицательных возбудителей (кроме синегнойной палочки) и используется при заболеваниях МВП, однако в настоящее время, так же как и другие препараты этой группы (оксолиновая кислота^ρ, пипемидиевая кислота^ρ) имеет ограниченное клиническое применение в связи с узким спектром антимикробного действия и появлением большого количества резистентных штаммов. В 1980-е гг. для клинической практики были предложены фторхинолоны - препараты II поколения, полученные путем включения одного или нескольких атомов фтора в структуру налидиксовой кислоты, благодаря чему удалось значительно расширить спектр антимикробного действия полученных соединений.

Фторхинолоны рассматриваются сегодня как вторая по значимости группа антибактериальных средств после β-лактамов - ЦС и карбапенемов. Норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин, разрешенные для применения в России, обладают бактерицидным типом антимикробного действия, являясь ингибиторами ДНК-гиразы с высокой биодоступностью, хорошо проникают в различные ткани и клетки, хорошо переносятся. Все это определяет высокую эффективность фторхинолонов при лечении тяжелых форм инфекций самой разной локализации - отитов и синуситов, в том числе вызванных полирезистентными штаммами, нозокомиальной пневмонии, легионеллеза, кишечных инфекций (брюшного тифа, иерсиниоза, холеры, инфекций МВП, менингитов, вызванных грамотрицательной флорой, сепсиса, при инфекциях у больных с нейтропенией, при туберкулезе в качестве препаратов 2-го ряда. Гатифлоксацин и гемифлоксацин - фторхинолоны, показаниями для назначения которых являются обострение хронического бронхита и внебольничная пневмония, вызванная чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. Гатифлоксацин также применяется при лечении острых синуситов, инфекций кожи и мягких тканей, инфекций МВП, пиелонефрита и гонореи. При применении фторхинолонов есть риск удлинения интервала Q-T на электрокардиограмме, возникновения периферической нейропатии и патологических реакций со стороны костно-мышечной системы.

Нитрофураны [нитрофурантоин, фуразидин (Фурагин^♠)] относятся к группе уросептиков, применяются для лечения инфекций МВП - при цистите, хроническом пиелонефрите. Имеют широкий спектр антимикробного действия, на микробную клетку действуют бактериостатически. К ним нечувствительны синегнойная палочка, анаэробы. Фуразолидон, в отличие от других препаратов этой группы, плохо всасывается в ЖКТ и назначается поэтому при кишечных инфекциях (дизентерия, лямблиоз).

Нитроксолин обладает широким спектром бактериостатического действия. Применяется при инфекциях МВП. Энтеро-седив^ρ - комбинированный препарат, в состав которого входит производное 8-оксихинолина - используется при кишечных инфекциях. Другие препараты этой группы (энтеросептол^ρ, интесто-пан^ρ, мексаформ^ρ) в настоящее время не применяются в связи с нежелательными реакциями (полиневриты, атрофия зрительного нерва).

Метронидазол, тинидазол, орнидазол, секнидазол. Оказывают бактерицидный эффект в отношении простейших (трихомонад, лямблий, лейшманий, амеб, балантидий) и неспорообразующих анаэробов (бактероидов, включая B. fragilis, пептококков, пептострептококков, фузобактерий), а также против кампилобактеров, включая Helicobacter pylori, и клостридий. В настоящее время метронидазол считается препаратом выбора при лечении анаэробных или смешанных аэробно-анаэробных инфекций любой локализации - заболевания полости рта, аспирационная пневмония, абсцесс легкого, инфекции, локализованные в брюшной полости, в том числе в малом тазу. Показанием для назначения являются также протозойные инфекции, псевдомембранозный колит, неспецифический вагинит, острый язвенный гингивит. Метронидазол входит в состав комбинированной терапии, применяемой для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с целью эрадикации Helicobacter pylori.

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид (Диоксидин^♠). Синтетический антимикробный препарат широкого спектра действия, применяется только по жизненным показаниям (в связи с высокой токсичностью) для лечения тяжелых форм аэробной или аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами в случае неэффективности других антибиотиков (гнойный плеврит, эмпиема или абсцесс легкого, интраабдоминальные инфекции, инфекции кожи, мягких тканей и суставов). Действует бактерицидно. Биологическая активность гидроксиметилхиноксалиндиоксида (Диоксидина^♠) связана с наличием в молекуле двух NO-групп, которые способны активировать в анаэробных условиях свободнорадикальные процессы, вызывая нарушение синтеза ДНК микробной клетки и процесса ее деления. Активация свободнорадикальных процессов происходит, вероятно, и в макроорганизме, результатом чего является развитие токсических эффектов.

Приведенная краткая характеристика основных групп антибиотиков должна помочь в решении одной из основных задач - в выборе наиболее эффективного и безопасного антибактериального средства, что является залогом успешной этиотропной терапии.

Антимикробная терапия направлена на эрадикацию возбудителя и купирование клинических симптомов заболевания. Кроме того, исключительно важным является выбор такой стратегии и тактики этиотропной терапии, которая будет строиться с учетом основных принципов, лежащих в основе рациональной антибактериальной терапии, и способствовать предотвращению развития лекарственной устойчивости.

Специфическое противомикробное лечение, безусловно, показано в случаях тяжелого течения бактериальной инфекции - документированной или предполагаемой. Наиболее часто допускаемой ошибкой при назначении антимикробных препаратов является постановка знака равенства между лихорадкой и наличием инфекционного процесса бактериальной этиологии. В значительной части случаев причиной лихорадочного состояния может являться вирусная инфекция, системный неинфекционный процесс, онкологическое заболевание и др. Таким образом, лихорадочное состояние неуточненной этиологии не должно быть поводом для назначения антимикробных препаратов. Исключение могут составлять те случаи, когда состояние больного является тяжелым, и при проведении дифференциальной диагностики не исключается вероятность бактериальной инфекции. Нецелесообразно назначение антимикробных средств при ОРВИ и других вирусных инфекциях (кроме тех случаев, когда заболевание протекает на фоне тяжелого сопутствующего заболевания - хронической пневмонии, хронического лимфолейкоза, сахарного диабета, особенно у пожилых людей, и др.). Иногда антимикробные препараты назначаются при отсутствии инфекционных заболеваний, но в тех случаях, когда имеется высокий риск их возникновения - с целью профилактики: при оперативных вмешательствах, при агранулоцитозе и др. Необходимо помнить, что забор биологических субстратов для проведения бактериологического исследования (кровь, моча, СМЖ, кал и др.) необходимо проводить до начала специфического противомикробного лечения, поскольку на фоне проводимой антибактериальной терапии частота высева возбудителя из исследуемых материалов резко снижается. В тех случаях, когда из исследуемого субстрата удается выделить возбудителя, целесообразно in vitro определить его чувствительность к различным антибактериальным препаратам и при назначении специфических антимикробных препаратов учитывать полученные лабораторные данные, хотя известно, что не всегда данные об антибиотикорезистентности, полученные in vitro, совпадают с данными in vivo. В некоторых случаях уже при проведении микроскопии исследуемого образца (в течение 1-2 ч после забора материала) врачу-лаборанту удается высказать предположение об идентификации возбудителя. Эти данные оказывают существенную помощь при выборе оптимального антимикробного средства, поскольку бактериологическое исследование, позволяющее выделить возбудителя из определенного биологического субстрата, требует значительно большего времени (от 2 сут и более); кроме того, определенный запас времени необходим и для определения чувствительности выделенного микроба к антибактериальным средствам. Однако назначение антибактериальных препаратов чаще всего носит неотложный характер, поэтому выбирать антибактериальное средство врачу приходится, как правило, не дожидаясь результатов бактериологического исследования. В этом случае врачу при выборе антимикробного препарата необходимо ориентироваться на наиболее вероятную этиологию предполагаемого заболевания. Так, возбудителем «домашней» пневмонии чаще всего является пневмококк, поэтому в качестве эмпирической антибактериальной терапии могут быть использованы препараты, эффективные в отношении Str. рneymoniae, - пенициллины, макролиды и др.; при менингококковой инфекции препаратом выбора является цефтриаксон; при острых инфекциях почек и МВП целесообразнее всего выбрать ЦС II-III поколения, ингибиторзащищенные пенициллины или фторхинолоны, поскольку наиболее часто выделяемым возбудителем при данной патологии является E. сoli (применявшийся прежде ампициллин утратил свою эффективность в связи с появлением большого числа штаммов E. сoli, резистентных к ампициллину).

При тяжелом течении заболевания, в том случае, если его этиология не ясна, а оно может быть вызвано различными возбудителями (пневмония, сепсис и др.), необходимо назначить неотложную антибактериальную терапию с использованием нескольких антимикробных средств. Стартовая эмпирическая терапия направлена на широкий круг возможных возбудителей. Комбинированная этиотропная терапия используется также при ассоциации двух или более возбудителей, при наличии слабочувствительных штаммов микроорганизмов, когда антибиотики сочетают в расчете на синергидное действие и усиление бактерицидного эффекта. В дальнейшем, после определения чувствительности выделенного возбудителя, возможен переход на препарат с более узким спектром действия («деэскалационная» терапия). В процессе лечения возможно использование ступенчатой терапии (перевод пациента с парентерального пути введения препарата на пероральный). Смена антибактериального препарата в связи с его неэффективностью возможна не ранее 3 полных суток лечения, поскольку об эффективности проводимой антимикробной терапии нельзя судить раньше этих сроков.

При выборе антимикробного средства необходимо также учитывать локализацию патологического процесса. В том случае, если воспалительный очаг расположен за биологическим барьером [ГЭБ, ГОБ и др.], необходимо, чтобы препарат хорошо проникал через биологический барьер, создавая необходимую концентрацию в очаге поражения. Например, применение хлорамфеникола или Ко-тримоксазола^♠ даже в обычной суточной дозе позволяет создать терапевтическую концентрацию антимикробного средства в СМЖ; для того, чтобы достичь нужной концентрации пенициллина, фторхинолонов, ЦС I-II поколений или меропенема необходимо использование максимальных дозировок этих препаратов; макролиды, аминогликозиды, ЦС I поколения и линкозамиды плохо проникают через ГЭБ даже при наличии воспаления в мозговых оболочках, поэтому, несмотря на чувствительность некоторых возбудителей гнойных менингитов к этим антибиотикам, применение их для лечения гнойных менингитов нецелесообразно. При бронхите лучше назначать препараты, хорошо проникающие в мокроту (например, амоксициллин создает в мокроте гораздо более высокие и стабильные концентрации, чем ампициллин, а аминогликозиды проникают в мокроту недостаточно хорошо).

При внутриклеточной локализации возбудителя (при бруцеллезе, хламидиозе и др.) из всего арсенала противомикробных средств лучше выбрать тот препарат, который обладает способностью накапливаться внутри клетки (рифампицин, азитромицин и др.).

При назначении антимикробных средств беременным необходимо особенно тщательно определять показания к проведению этиотропной терапии и выбирать лекарственный препарат, поскольку дополнительно необходимо учитывать возможность тератогенного и эмбриотоксического действия антимикробного препарата, особенно до 5 мес беременности. Безопасно применение пенициллинов, ЦС, макролидов (кроме эритромицина эстолата).С осторожностью - если возможная польза выше потенциального риска - можно использовать такие препараты, как азтреонам, ванкомицин, имипенем, линкозамиды. Противопоказаны при беременности аминогликозиды, сульфаниламиды, тетрациклины, фторхинолоны, метронидазол, фуразолидон, хлорамфеникол, эритромицина эстолат, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Ко-тримоксазол^♠), нитрофураны.

В том случае если этиотропная терапия проводится кормящей матери, необходимо учитывать возможность проникновения антимикробных средств в грудное молоко и дальнейшего их попадания в организм вскармливаемого ребенка. Кормление грудью следует прекратить, если женщина получает лечение сульфаниламидами, тетрациклинами, метронидазолом, хинолонами, хлорамфениколом и др.

Следует учитывать, что возраст пациента также имеет значение при выборе того или иного антимикробного средства, поскольку у лиц пожилого возраста имеет место снижение функции почек, иногда - даже при отсутствии видимой патологии со стороны органов мочевыделения. В результате этого в сыворотке крови больного может существенно увеличиваться концентрация антибиотиков, которые выводятся из организма преимущественно с мочой. У новорожденных нередко отмечается незрелость выделительной функции почек и ферментативных систем печени, участвующих в метаболизме ЛС. Кроме того, почечная и печеночная недостаточность могут являться сопутствующими заболеваниями, на фоне которых проводится этиотропная терапия, или проявлениями или осложнениями основного заболевания, результат чего - замедление выведения или метаболизма антибактериальных средств и их избыточное накопление в организме. В этих условиях значительно возрастает риск токсического воздействия антибактериальных средств. Поэтому применение антимикробных препаратов при развитии почечной или печеночной патологии, так же как и в крайних возрастных группах (у лиц пожилого возраста или у новорожденных), требует либо уменьшения суточной дозы, либо увеличения интервала между введением препарата, либо отказа от использования некоторых препаратов (табл. 9.1, 9.2).

Таблица 9.1. Применение антимикробных препаратов у больных с нарушенной функцией печени

Таблица 9.2. Выведение антимикробных средств

Основной задачей этиотропной терапии является создание терапевтической концентрации антимикробного средства в зоне локализации возбудителя в организме больного. Поэтому очень важное значение имеют правильно выбранная доза ЛС, ритм и пути его введения. Антибактериальные средства могут вводиться внутрь (если нет рвоты или пареза кишечника), внутримышечно и внутривенно. Необходимо помнить, что при выраженных расстройствах микроциркуляции всасывание препарата из места введения существенно затруднено, например, при ИТШ; в этом случае препараты должны вводиться только внутривенно, струйно или капельно. Для быстрого создания необходимой концентрации в месте локализации патологического очага целесообразно максимально приблизить место введения антимикробного препарата к очагу поражения; для этого ЛС вводят в полость сустава, внутрь плевры, в спинномозговой канал, в желудочки мозга и т.д. Антибактериальные средства должны вводиться в течение суток с равными промежутками времени, чтобы достигнутая концентрация препарата поддерживалась на определенном уровне. Возможно проведение ступенчатой терапии, например, при лечении пневмонии, при которой антибактериальные препараты используются в два этапа: вначале препарат вводится внутривенно, а при наступлении клинического и лабораторного улучшения (при уменьшении кашля и других респираторных симптомов, нормализации температуры тела, количества лейкоцитов в периферической крови и др.) переходят на прием лекарства per os. В последние годы предложена прогрессивная схема использования некоторых антимикробных средств, например, рекомендовано однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов, что позволяет уменьшить риск токсических эффектов при сохранении аналогичной клинической эффективности.

Длительность курса антибактериальной терапии различна и зависит от особенностей течения патологического процесса, его тяжести и др. Так, применение этиотропной терапии при инфекционном эндокардите, бруцеллезе, туберкулезе может продолжаться в течение нескольких месяцев. При некоторых инфекционных заболеваниях разработаны определенные схемы антибиотикотерапии (например, при менингококковой инфекции антибиотики отменяют только после санации СМЖ). В большинстве случаев длительность лечения определяется индивидуально. При этом необходимо помнить, что длительный прием антибактериальных препаратов может способствовать селекции устойчивых штаммов микроорганизмов и развитию токсических эффектов ЛС; при коротком курсе повышается комплаенс пациентов, реже возникают нежелательные лекарственные явления, снижаются риск формирования и распространения резистентных штаммов микроорганизмов и экономическое бремя, однако неоправданно короткий курс может способствовать риску развития рецидива заболевания.

Заболеваемость, вызванная полирезистентными бактериальными штаммами, в том числе госпитального происхождения, наносит колоссальный человеческий и экономический ущерб во всех регионах мира. Резервы создания новых антибиотиков практически исчерпаны [1].

Бактериофаги являются вирусами бактерий, естественными регуляторами их популяции. Они широко представлены во всех ареалах обитания бактерий - в почве, воде, в организме животных и растений. Их общая численность в биосфере составляет до 10^30-32 частиц [2]. Они разделяются на умеренные и вирулентные (литические). Умеренные фаги интегрируются в геном бактерии в виде про-фага и при размножении бактерии они воспроизводятся, не вызывая ее лизиса. Вирулентные фаги, проникая внутрь бактериальной клетки, переключают ее метаболизм на воспроизведение новых фагов, которое завершается лизисом бактерии. Именно вирулентные бактериофаги обладают терапевтическим потенциалом, поскольку только они способны к уничтожению клеток бактерий-хозяев.

На этом принципе основано использование фагов при лечении и профилактике инфекций бактериальной природы. Благодаря специфичности действия, вирулентные бактериофаги, входящие в состав лечебно-профилактических препаратов, вызывают гибель только определенного вида бактерий. Разрушая целевой патоген, они не подавляют нормальную микрофлору, не взаимодействуют с макроорганизмами и не вызывают побочных реакций, в то же время могут стимулировать различные механизмы иммунитета. На литическую активность бактериофагов не влияет устойчивость бактерий к антибиотикам. Бактериофаги используют не только в виде монотерапии. В случае тяжелых проявлений заболеваний возможно их сочетанное применение с антибиотиками. Так же, как и антибиотики, фаги назначают при наличии чувствительности возбудителя к фаговому препарату.

Преодоление первичной фагоустойчивости бактерий возможно путем подбора фаговых «рас», активных в отношении целевого бактериального возбудителя, в частности в отношении полирезистентных возбудителей инфекций.

Бактериофаг, введенный любым способом (внутривенным, пероральным, подкожным, внутрибрюшинным), поступает в кровь, затем адсорбируется различными тканями, оседая в первую очередь в лимфатических узлах, в печени и селезенке. Выводится он из организма через кишечник и почки. Наличие инфекции, вызванной соответствующим видом бактерии, увеличивает длительность пребывания бактериофага в организме и его количество, что выражается в повышении титра бактериофага. В норме гематоликворный барьер (ГЛБ) для фагов непроницаем. Повышение его проницаемости при воспалительном процессе ведет к поступлению бактериофага из кровяного русла в СМЖ. После перорального однократного приема препарата бактериофага фаговые частицы обнаруживаются через 1 ч в крови, через 1-1,5 ч - на поверхности ожоговых ран и в бронхиальном содержимом, через 2 ч - в СМЖ и моче. Длительность пребывания фага в организме зависит от присутствия фагочувствительного возбудителя инфекции. При наличии инфекционного процесса, обусловленного чувствительным к препарату бактериальным штаммом, фаги в моче выявляли в течение 5-6 сут после однократного приема препарата. При этом высокая концентрация фаговых частиц в образцах мочи свидетельствовала о происходящем процессе их размножения в очаге инфекции. У здоровых лиц, как и у больных с фагорезистентным возбудителем, фаг в незначительном количестве выделялся с мочой в пределах 2 сут.

Благодаря возможности адаптации к актуальным возбудителям, лечебно-профилактические бактериофаги являются наиболее перспективными антимикробными препаратами для решения проблемы госпитальных инфекций (инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи), когда при производстве фагового препарата могут использоваться выделенные в конкретном стационаре эпидемиологически значимые внутрибольничные бактериальные штаммы. Таким образом, преодолевая их первичную фагоустойчивость путем подбора и введения в состав препарата высокоактивных фаговых штаммов, возможно создание промышленных серий препарата целевой направленности для конкретного стационара.

В 2014 г. под эгидой Национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и Минздрава России изданы методические рекомендации «Принципы использования бактериофагов для борьбы с инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи».

Современные лечебно-профилактические бактериофаги представляют собой стерильные очищенные фильтраты фаголизатов бактерий, освобожденные от продуктов жизнедеятельности бактерий, эндо- и экзотоксинов, продуктов фаголизиса бактериальной клетки, среды выращивания. Фаговые штаммы, входящие в состав препаратов, подобраны против наиболее часто встречающихся возбудителей бактериальных инфекций.

Специфическая направленность бактериофагов отражена в их названии, по своему составу они подразделяются на:

Лечебно-профилактические бактериофаги выпускают в виде растворов (флаконы или аэрозоли), таблеток, суппозиториев, линиментов и мазей. В табл. 9.3 приведены препараты, производящиеся в РФ.

Таблица 9.3. Лечебно-профилактические бактериофаги, зарегистрированные в Российской Федерации, и их целевая направленность

Противогрибковые препараты (антимикотики) - препараты, обладающие специфической активностью в отношении микроскопических грибов (микромицетов). Антимикотики относятся к разным химическим соединениям, различаются по спектру активности, фармакокинетическим параметрам. Различают системные антимикотики и антимикотики для местного применения. В зависимости от химической структуры их разделяют на несколько групп.

Классификация противогрибковых препаратов.

Полиены имеют природное происхождение, широкий спектр противогрибковой активности, используются для лечения тяжелых инвазивных микозов (амфо-терицин В, липосомальный амфотерицин В и липидный комплекс амфотерицина В, применяемые внутривенно) и поверхностных грибковых поражений (нистатин, леворин, натамицин, микогептин^?, применяемые местно и внутрь). Технология получения липосомального амфотерицина В и его липидного комплекса обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и существенно меньшее воздействие на нормальные ткани.

Полиены необратимо связываются с эргостеролом мембраны гpибов. Это приводит к образованию пор в мембране, нарушению ее проницаемости, потере мелких составляющих цитоплазмы и к гибели клетки гриба. Полиены в зависимости от концентрации могут оказывать фунгистатическое и фунгицидное действие.

Широкий. К амфотерицину В чувствительны большинство возбудителей микозов человека, включая Candida spp., C. neoformans, Aspergillus spp., возбудителей эндемичных микозов (Я. capsulatum, B. dermatitidis, P. brasilieпsis, C. immitis и др.). Чувствительность возбудителей зигомикоза (Mucor spp., Rhizopys spp. и др.) к амфотерицину В снижена. К амфотерицину В устойчивы дерматомицеты (Trichophyton spp., Microsporum spp. и Epidermophyton spp.), C. lusitaniae, A. terreus, A. nudilans, A. conicus, Trichosporon spp., P. boydii, S. prolificans, M. furtur, Fusarium spp.

При местном применении полиены действуют преимущественно на Candida spp. и используются в основном для лечения поверхностного кандидоза кожи и слизистых оболочек. Полиены активны в отношении трихомонад (натамицин), лейшма-ний и амеб (амфотерицин В). Вторичная резистентность наблюдается редко.

Все полиены практически не всасываются при приеме внутрь и при местном применении. При внутривенном введении амфотерицин В очень быстро проникает в ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.). Концентрация амфотерицина В в ликворе низкая. Амфотерицин В медленно выводится почками, высокотоксичен. Липидные формы амфотерицина В создают более высокие пиковые концентрации в крови, лучше проникают в ликвор, менее нефротоксичны, имеют более выраженные кумулятивные свойства.

Аллергия на препараты группы полиенов, для амфотерицина В - кроме того, выраженные нарушения функции печени и почек, сахарный диабет, однако противопоказания относительны, поскольку препарат применяется по жизненным показаниям.

При использовании амфотерицина В - лихорадка, озноб, головная боль, тошнота, рвота, гипотензия могут развиваться при внутривенной инфузии. Местно - флебит, тромбофлебит, боль в месте инъекции. Нарушение функции почек (олигоанурия, повышение уровня креатинина) и печени, нарушение электролитного баланса, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, боли в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги, аллергические реакции (сыпь, зуд, бронхоспазм).

При местном применении нистатина и натамицина нежелательные явления возникают редко - раздражение кожи и слизистых, ощущение жжения, редко синдром Стивенса-Джонсона. Аллергические реакции - сыпь, зуд и др. При приеме внутрь - боль в животе, тошнота и рвота, диарея.

Полиены для местного применения (нистатин, натамицин) используются в основном для лечения поверхностного кандидоза кожи и слизистых оболочек.

Амфотерицин В усиливает нефротоксический эффект некоторых лекарств (например, аминогликозидов, противоопухолевых средств и др.). Кортикостероиды могут усугублять вызванную амфотерицином В потерю калия, следует избегать назначения амфотерицина В вместе с обычными (не сберегающими калий и магний) диуретиками. Развивающаяся на фоне приема амфотерицина В гипокалиемия усиливает действие сердечных гликозидов и курареподобных миорелаксантов. Амфотерицин В несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты.

Азолы - наиболее многочисленная группа синтетических антимикотиков (для системного применения - итраконазол, флуконазол, вориконазол, кетоконазол, для местного применения - клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол^ρ эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол, оксиконазол, омоконазол, терконазол^ρ; кетоконазол может применяться как при системных, так и при местных поражениях).

Фунгистатическое действие азолов вызвано угнетением образования эргостерола, который является основным компонентом грибковой мембраны, за счет ингибирования цитохром Р450-зависимой 14а деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол.

Широкий, системные азолы активны в отношении большинства основных возбудителей поверхностных и инвазивных микозов. Азолы не активны против зигомицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), а также против некоторых других редко встречающихся микромицетов (Rhodotorula spp., Trichoderma spp. и др.). Азолы, используемые местно, активны в отношении Candida spp., дерматомицетов (Trichophyton spp., Microsporium spp. и Epidermophyton spp.), M. furtur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны некоторые грамположительные кокки и коринебактерии.

Азолы системного применения хорошо всасываются в ЖКТ, флуконазол, вориконазол и итраконазол применяются внутрь и парентерально, кетоконазол и позаконазол - только внутрь. Кетоконазол и итраконазол водонерастворимы, в кислой среде желудка превращаются в растворимые гидрохлориды, поэтому на всасывание этих препаратов оказывает влияние кислотность желудочного сока. Всасывание этих препаратов существенно ухудшается, если препараты принимают совместно или после приема средств, подавляющих желудочную секрецию. Всасывание флуконазола и вориконазола на рН желудочного сока не влияет. Флуконазол и вориконазол создают высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол и вориконазол хорошо проникают через ГЭБ и гематоофтальмический барьеры, кетоконазол и итраконазол - плохо. Итраконазол проникает в основном в ткани с повышенным содержанием жира (печень, почки и др.), накапливается в коже, ногтевых пластинках, легочной ткани, генитальном тракте, где его концентрация почти в 7 раз выше, чем в крови. Все системные азолы, кроме флуконазола, который выводится почками, метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Позаконазол по спектру активности превосходит все применяемые в настоящее время антимикотики, действует против возбудителей микозов, резистентных к другим противогрибковым препаратам.

При нанесении на кожу азолы практически не всасываются, создавая высокие и длительно сохраняющиеся концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи.

Эмпирическая терапия

Первичная профилактика микозов у реципиентов трансплантатов печени, недоношенных новорожденных с массой тела менее 1500 г, хирургических больных. Первичная и вторичная профилактика микозов при трансплантации стволовых клеток, цитостатической терапии.

Аллергия на препараты группы азолов. Беременность. Кормление грудью. Тяжелые нарушения функции печени (для кетоконазола и итраконазола). Сердечная недостаточность (итраконазол). Возраст до 16 лет (итраконазол), возраст до 2 лет (вориконазол).

Для системных азолов - боли в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение зрения, парестезии, тремор, судороги, аллергические реакции (сыпь, зуд, редко синдром Стивенса-Джонсона), тромбоцитопения, агранулоцитоз, повышение активности печеночных ферментов, холестатическая желтуха. При местном применении - зуд, жжение, гиперемия, отечность, мацерация, шелушение и др.

Поскольку азолы являются ингибиторами цитохрома Р450, они способны нарушать метаболизм в печени одновременно принятых других ЛС. Например, при сочетании с пероральными антидиабетическими средствами возможно развитие гипогликемии, с антикоагулянтами группы кумарина - кровотечения. Концентрации азолов снижаются при одновременном приеме рифампицина и изониазида. Под влиянием азолов повышаются концентрации терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидинаи пимозида, повышая риск тяжелых фатальных желудочковых аритмий, в связи с чем сочетание азолов с этими препаратами опасно.

Группа эхинокандидов представлена каспофунгином, микафунгином, ани-дулафунгином.

Антимикотическое действие эхинокандидов связано с блокадой синтеза 1,3-b-D-глюкана, являющегося важным компонентом клеточной стенки грибов.

Каспофунгин активен в отношении Aspergillus spp. (включая резистентные к амфотерицину В), Candida spp. (в том числе резистентные к азолам), P. carinii. Эхинокандиды действуют также на такие редкие виды грибов, как Acremonium spp., Curvularia spp., Bipolaris spp. Возбудитель зигомикозов, Criptococcus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp. не чувствительны к эхинокандидам. У эхинокандидов нет перекрестной резистентности с другими классами антимикотиков.

Каспофунгин вводится внутривенно, высокие концентрации препарата определяются в почках, печени, селезенке. Метаболизируется в печени, без участия ферментов системы цитохрома Р450.

Инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода.

Инвазивный аспергиллез при рефрактерности к другим антимикотикам или их плохой переносимости.

Эмпирическая терапия у больных с фебрильной нейтропенией.

Повышенная чувствительность к каспофунгину или компонентам препарата.

Каспофунгин хорошо переносится, так как 1,3-b-D-глюкан отсутствует в организме человека, нежелательные явления минимальны, возможны лихорадка, головная боль, флебит, тошнота, диарея, сыпь, зуд, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), снижение гемоглобина и гематокрита.

При одновременном применении каспофунгина с рифампицином, дексаметазоном и карбамазепином может потребоваться коррекция дозы каспофунгина, так как эти препараты умеренно повышают клиренс каспофунгина, другие препараты (циметидин) снижают его.

Микафунгин применяют при лечении инвазивного кандидоза, кандидоза пищевода у пациентов, профилактике кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более, в том числе у детей.

Анидулафунгин продемонстрировал безопасность, хорошую переносимость и эффективность при терапии инвазивного кандидоза и кандидоза пищевода. Важным является отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий анидулафунгина при его использовании у пациентов, получающих сопутствующую терапию, а также у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью (нет необходимости в коррекции его доз).

Единственный представитель этой группы - флуцитозин (или 5-фторцитозин).

Нарушение синтеза ДНК и РНК. Характеризуется быстрым развитием вторичной резистентности.

Спектр ограничен. К флуцитозину чувствительны Candida spp., C. neoformans, S. cerevisiae, некоторые возбудители феогифомикозов. Целесообразно использование в сочетании с другими антимикотиками из-за высокого риска резистентности.

При приеме внутрь биодоступность достигает 90%, препарат хорошо проникает в различные ткани организма, в том числе в СМЖ, брюшину, суставы. Выводится преимущественно почками (в моче создается высокая концентрация), метаболизм в печени минимальный.

Криптококковый менингит.

Инвазивный кандидоз, рефрактерный к антимикотической терапии. Применяют только в комбинации с амфотерицином В или флуконазолом.

Аллергические реакции на флуцитозин.

Высокая дозозависимая миело- и гепатотоксичность, нарушения сердечного ритма, парестезии, нейропатии и др.

Цитозин арабинозид снижает противогрибковую активность флуцитозина. Препараты, снижающие фильтрационную функцию почек, могут увеличивать период полувыведения флуцитозина.

Синтетические антимикотики для системного (тербинафин) и местного применения (нафтифин, бутенафин^ρ).

Фунгицидное действие обусловлено нарушением синтеза эргостерола, входящего в состав мембраны грибов.

Широкий спектр антимикотического действия, однако клиническое значение имеет активность только против дерматомицетов (Trichophyton, Microsporium spp. и Epidermophyton spp.).

Хорошо всасываются при приеме внутрь. Создают высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, в ногтевых пластинках, волосах. Метаболизируется в печени, выводится почками. При местном применении создают в различных слоях кожи высокие концентрации, превышающие минимальную подавляющую концентрацию (МПК для большинства возбудителей дерматомикозов.

Аллергия на препараты группы аллиламинов. Беременность. Кормление грудью. Возраст до 2 лет.

Тербинафин внутрь - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, панцитопения, желтуха, печеночная недостаточность, артралгия, миалгия.

Тербинафин местно, нафтифин - зуд, жжение, гиперемия, сухость кожи.

Рифампицин может усиливать метаболизм тербинафина, циметидин - блокировать его, в связи с чем необходима коррекция дозы тербинафина.

Для системного применения - гризеофульвин, калия йодид. Для местного применения - аморолфин, циклопирокс.

Природный антимикотик.

Фунгистатический эффект обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и синтеза ДНК.

Спектр действия узкий, активен только против дерматомицетов (Trichophyton, Microsporium spp. и Epidermophyton spp.).

Хорошо всасываются в ЖКТ. Создают высокие концентрации в кератино-вом слое кожи, волос, ногтей. Метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой.

Аллергия на гризеофульвин. Беременность. Нарушение функции печени. Системная красная волчанка. Порфирия.

Боль в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, бессонница, сыпь, зуд, лейкопения, желтуха, гепатит, кандидоз полости рта, волчаночно-подобный синдром.

Рифампицин и барбитураты как индукторы микросомальных ферментов печени могут усиливать метаболизм гризеофульвина.

Гризеофульвин индуцирует активность цитохрома Р450, в результате чего метаболизм одновременно принятых препаратов может усиливаться, а их эффект снижаться (неэффективными могут оказаться непрямые антикоагулянты, противодиабетические средства, применяемые внутрь, теофиллин, эстрогенсодержащие контрацептивы).

Неизвестен.

Наибольшее значение имеет активность в отношении S. schencki.

Хорошо всасывается в ЖКТ, распределяется в щитовидную железу, накапливается в слюнных железах, слизистой желудка, молочных железах. Выводится почками.

Споротрихоз.

Повышенная чувствительность к препаратам йода. Гиперфункция щитовидной железы. Опухоли щитовидной железы.

Боли в животе, тошнота, рвота, изменение функции щитовидной железы, сыпь, ринит, конъюнктивит, ларингит, бронхит, лимфоаденопатии, набухание подчелюстных слюнных желез.

Синтетический антимикотик для местного применения (в виде лака для ногтей), производное морфолина.

Механизм действия

Нарушение структуры цитоплазматической мембраны клетки гриба.

Спектр действия широкий. Чувствительны дерматомицеты (Trichophyton, Microsporium spp. и Epidermophyton spp.), Candida spp., Malassezia spp., Cryptococcus spp. и др.

При местном применении хорошо проникает в ногтевую пластинку и ногтевое ложе.

Жжение, зуд, раздражение кожи вокруг ногтя.

Системные микотики усиливают действие аморолфина.

Синтетический антимикотик для местного применения.

Не установлен.

Спектр действия широкий. Чувствительны дерматомицеты (Trichophyton, Microsporium spp. и Epidermophyton spp.), Candida spp., M. furtur, Cladosporium spp. и др.

При местном применении создает в различных слоях кожи высокие концентрации.

Жжение, зуд, раздражение, гиперемия кожи.

Системные микотики усиливают действие циклопирокса.

В основе действия противовирусных препаратов (ПВП) лежит способность избирательно оказывать прямое угнетающее действие на различные стадии жизненного цикла вируса, блокируя отдельные этапы вирусной репликации. ПВП также угнетают действие вирусных ферментов (ДНК-полимераза, обратная транскриптаза и др.), которые образуются после проникновения вируса в клетки макроорганизма.

Классификация противовирусных препаратов в зависимости от механизма действия.

Первые ПВП были высокотоксичными, что обусловлено внутриклеточной репродукцией вируса, тесно связанной с функционированием инфицированных клеток. Разработанные в последнее десятилетие ПВП обладают высокой эффективностью, хорошей переносимостью и более низкой токсичностью. При проведении противовирусной терапии необходимо строгое соблюдение режима дозирования препаратов. Пропуск приема очередной дозы препарата может привести к «вирусологическому прорыву», т.е. возобновлению репликации вируса вследствие падения необходимой концентрации противовирусного препарата в крови.

Существенным недостатком ПВП является вероятность развития лекарственной устойчивости при повторной или длительной противовирусной терапии.

Эффективность основной части ПВП с прямым противовирусным действием, разрешенных к применению на территории РФ, доказана в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Кроме препаратов, непосредственно воздействующих на репликацию вируса, для лечения и профилактики вирусных инфекций, используют лечебные и профилактические вакцины, а также - иммунокорректоры, оказывающие опосредованное противовирусное действие путем активации иммунологических механизмов. В настоящее время нет рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, свидетельствующих о высокой эффективности иммунокорректоров, имеющих опосредованное влияние на противовирусную защиту, при изолированном или одновременном применении с препаратами, непосредственно влияющими на репликацию вирусов.

В подавляющем большинстве случаев назначение ПВП противопоказано при беременности. Рандомизированных контролируемых клинических исследований по безопасности ПВП у беременных женщин также не проводилось, в связи с этим назначение препаратов данной группы допускается только в случаях крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время лечения высокоэффективными препаратами с противовирусной активностью женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать двойные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения препаратами, подавляющими сперматогенез, и после его окончания в течение нескольких месяцев.

Противовирусные препараты с доказанной клинической эффективностью, применяемые для лечения и профилактики гриппа, можно разделить на следующие группы:

Противовирусные препараты для лечения гриппа рекомендуется принимать в первые 48 ч с момента появления первых клинических проявлений вирусной инфекции. При тяжелом и осложненном течении гриппа целесообразно ПВП назначать и в более поздние сроки болезни.

Производные адамантана. Противовирусная активность производных адамантана (амантадин и римантадин) обусловлена подавлением функции белка М2 вируса гриппа, формирующего ионный канал в его оболочке, что препятствует разрыву оболочки вируса и распаковке вирусной частицы в цитоплазме инфицированных эпителиальных клеток дыхательной системы.

Производные адамантана хорошо проникают во все органы и ткани (особенно в респираторный тракт, слизь носовых ходов, слюну, слезную жидкость), через ГЭБ. Амантадин выводится в неизмененном виде через почки; 75% римантадина метаболизируется в печени, через почки выводится в неизмененном виде. Амантадин хорошо всасывается из ЖКТ.

Среди диких штаммов вируса гриппа А резистентность к препаратам наблюдается редко, но в процессе лечения могут сформироваться штаммы с лекарственной устойчивостью (развитие резистентности к 5-му дню лечения может достигать 30%). У производных адамантана отсутствует активность в отношении пандемического гриппа А/H1N1pdm09 и вируса гриппа В. Чувствительность и устойчивость вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.

Дополнительными показаниями к применению амантадина являются экстрапирамидные расстройства, вызванные приемом психотропных препаратов, невралгия при опоясывающем лишае.

Римантадин, созданный на основе амантадина, обладает большей активностью и менее токсичен по сравнению со своим предшественником. Римантадин активен в отношении вируса клещевого энцефалита: для профилактики клещевого энцефалита в течение первых 48 ч после присасывания клеща рекомендовано 100 мг 2 раза в день № 3.

В настоящее время производные амантадина редко рекомендуют для лечения гриппа в связи с их более низкой эффективностью при лечении гриппа по сравнению с ингибиторами нейраминидазы.

Производное индолилалкиламинов. Умифеновир сходен по структуре с индометацином. Умифеновир взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию с мембранными рецепторами клеток человека, а также угнетает трансляцию вирусспецифических белков в инфицированных клетках. Противовирусное действие препарата усиливает его умеренное иммуномодулирующее действие [индукция интерферона (ИФН), клеточные и гуморальные реакции иммунитета]. Умифеновир проникает в неизмененном виде как в инфицированные, так и в неинфицированные клетки. Хорошо проникает во все органы и ткани. Частично метаболизируется в печени, около 40% выводится в неизмененном виде с желчью, 4-12% - почками.

Нежелательные реакции. Редко - аллергические реакции (аллергический дерматит, крапивница и др.).

Межлекарственные взаимодействия. Данные отсутствуют.

Ингибиторы нейроаминидазы. Одним из ключевых ферментов репликации вируса гриппа А является нейраминидаза. Ингибиторы нейраминидазы снижают устойчивость вирусов гриппа к защитному действию секрета слизистых оболочек дыхательных путей, препятствуют расщеплению α-кетозидной связи между терминальным остатком N-ацетилнейраминовой кислоты и соседним моносахаридным остатком, что препятствует разрушению гликозилированных рецепторов, с которыми связывается гемагглютинин. Нарушается выход вирионов из инфицированной клетки и проникновение в клетку, что ограничивает распространение патогена в организме. Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамивир, активны против всех клинически значимых штаммов вируса гриппа А и В) имеют высокое проникновение в эпителий респираторного тракта (носа, трахеи, бронхов, легких). Их элиминация происходит почками в неизмененном виде.

Пероральный ингибитор нейраминидазы осельтамивир является пролекарством, который в кишечнике и печени метаболизируется в осельтамивира карбоксилат (эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы), вызывающий конформационные изменения в активном центре нейраминидазы вируса гриппа и подавляет ее функцию.

В настоящее время частота лекарственной резистентности вирусов гриппа А к ингибиторам нейраминидазы составляет около 2%, а устойчивых штаммов вируса гриппа В не зарегистрировано.

Нежелательные реакции. При приеме внутрь в первые дни - тошнота и рвота, которые уменьшаются при приеме препарата во время еды. Прием пищи не влияет на биодоступность осельтамивира.

Противопоказания: хроническая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин).

Занамивир - ингаляционный высокоселективный ингибитор нейраминидазы. Препарат не проникает внутрь клетки, действует на вирус, находящийся во внеклеточном пространстве. Занамивир предотвращает отщепление вирусных частиц с поверхности мерцательного эпителия дыхательных путей, что ограничивает распространение вируса. Из-за высокой токсичности и низкой биодоступности при приеме внутрь препарат используется только ингаляционно. Развития резистентности к занамивиру не зарегистрировано.

Межлекарственные взаимодействия. Клинически значимых эффектов не зарегистрировано.

Нежелательные явления. Очень редко - аллергические реакции. Краткая характеристика ПВП, используемых для лечения гриппа и ОРВИ с доказанной клинической эффективностью, представлена в табл. 9.4.

Таблица 9.4. Противовирусные препараты для лечения гриппа и острой респираторной вирусной инфекции с доказанной клинической эффективностью

В необходимости проведения противовирусной терапии нуждаются пациенты с клинически манифестными формами HSV- и CMV-инфекции, а также с тяжелым течением герпесвирусных инфекций. Большинство современных высокоэффективных средств с доказанной противовирусной эффективностью, рекомендуемых для лечения герпетических инфекций, относятся к аналогам нуклеозидов. Противовирусная терапия не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту, тяжесть и риск развития рецидивов в последующем. Противовирусные препараты данной группы на вирусы в латентном состоянии не действуют.

Аналоги нуклеозидов. В основе механизма действия аналогов нуклеозидов лежит принцип конкурентного антагонизма. Они имеют сходную структуру со структурой природных нуклеозидов, что позволяет им включаться в репликативный процесс. В инфицированных вирусом клетках они превращаются в нуклеотиды, конкурируя с природными нуклеотидами, встраиваются в геном вируса, блокируя процесс элонгации в цепи ДНК.

Преимуществами аналогов нуклеозидов являются высокая противовирусная активность, хорошая переносимость, возможность применения на любой стадии заболевания. Однако существенными недостатками данных препаратов являются необходимость приема в течение неопределенно долгого времени, риск развития резистентных штаммов вирусов, а также - не все обладают избирательностью действия (функционируют и в инфицированных, и в здоровых клетках).

Противовирусное действие препаратов, применяемых для лечения герпесвирусных инфекций, заключается в блокировании репликации генома и ингибировании ДНК полимеразы вирусов. Угнетение ДНК-полимеразы вирионов блокирует репликацию дочерних вирусных частиц. Препараты преимущественно действуют избирательно, только на синтез вирусных ДНК и РНК, не оказывая влияния на репликацию ДНК клетки человека. В эту группу входят: ацикловир, ганцикловир и пенцикловир - ациклические аналоги гуанозина. С целью увеличения биодоступности препаратов были синтезированы эфиры ацикловира (валацикловир), ганцикловира (валганцикловир) и пенцикловира (фамцикловир) - неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в активные метаболиты. Фамцикловир является пероральной формой пенцикловира, который рассчитан только для наружной терапии. В целом все препараты хорошо переносятся, их эффективность при приеме внутрь сопоставимая, нежелательные явления при приеме возникают нечасто (в основном при длительном их применении).

Основным препаратом для лечения HSV-инфекции является ацикловир, аналог пуринового нуклеозида дезоксигуанидина (нормального компонента ДНК), обладающий широким спектром противогерпетической активности.

При внедрении в инфицированные клетки происходит превращение ацикловира в ацикловира монофосфат. Далее под действием клеточных киназ макроорганизма превращается в ацикловира ди- и трифосфат. Благодаря сходству ацикловира трифосфата с пуриновым нуклеозидом, он встраивается в синтезируемую цепь вирусной ДНК в инфицированной клетке, что приводит к прекращению ее роста. Кроме того, инактивируется ДНК-полимераза. Ацикловир обладает низкой токсичностью, не оказывает влияния на репликацию ДНК клетки человека.

Ацикловир хорошо проникает во все органы и ткани (особенно при внутривенном введении), а также во многие биологические секреты и жидкости (содержимое везикул, СМЖ, околоплодные воды, влагалищное отделяемое, грудное молоко). Ацикловир плохо всасывается из ЖКТ при пероральном применении, практически не всасывается при наружном применении (кожа и слизистые оболочки).

Ацикловир эффективен при лечении инфекций, вызванных HSV и VVZ, причем дозу ацикловира необходимо увеличивать при ветряной оспе и опоясывающем лишае, так как VVZ менее чувствителен к препарату. Внутривенное введение ацикловира рекомендуют при висцеральных формах герпеса, в частности при герпетическом энцефалите, на фоне иммунодефицитного состояния, а также - при ожогах, осложненных герпесом. При частых рецидивах HSV- и VVZ-инфекций эффективен длительный прием препарата. При лечении ЭБВ- и ЦМВ-инфекций ацикловир малоэффективен.

Валацикловир является пролекарством, в организме человека превращается в ацикловир, который после фосфорилирования приобретает специфическую активность. Валацикловир по своим основным характеристикам близок к ацикловиру, но отличается от него более высокой биодоступностью при энтеральном приеме. Валацикловир в высоких дозах эффективнее ацикловира снижает риск манифестации ЦМВИ на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Однако валацикловир более токсичен.

Нежелательные явления. При применении мази - раздражение слизистых оболочек, чувство жжения, конъюнктивит. При приеме внутрь и внутривенном введении - многочисленные побочные эффекты.

Противопоказания: трансплантация костного мозга и почки (для валацикловира).

Межлекарственные взаимодействия. Сочетанное использование ацикловира и валацикловира с другими нефротоксичными препаратами - повышение риска нефротоксического действия; с пробенецидом (блокирует канальцевую секрецию), а также циметидина с валацикловиром - замедление выведения валацикловира, возможно усиление токсического действия. В свою очередь, ацикловир может уменьшать почечный клиренс препаратов, которые выводятся путем канальцевой секреции, например метотрексата.

При длительном лечении или повторном применении ацикловира и валацикловира у больных с выраженным иммунодефицитным состоянием (очень редко у пациентов с нормальным иммунологическим статусом) развивается лекарственная устойчивость HSV и VVZ к ацикловиру.

Гораздо реже устойчивость вирусов герпеса вырабатывается при применении пенцикловира и фамцикловира, обладающих высокой специфичностью в отношении инфицированных клеток. Их спектр активности, механизм действия на вирусы и нежелательные явления аналогичны ацикловиру.

Пенцикловир. Противовирусное действие оказывает его метаболит пенцикловира трифосфат. Выпускается только для наружного применения в виде крема. Пероральной формой пенцикловира является фамцикловир.

Фамцикловир хорошо всасывается и проникает во все органы и ткани. Это пролекарство, которое в печени превращается в активный метаболит - пенцикловира трифосфат. Прием пищи замедляет всасывание фамцикловира, при этом не влияет на биодоступность препарата. При внутривенном введении элиминируется с мочой до 90% пенцикловира в неизмененном виде и только ~10% при приеме внутрь (в основном экскреция с калом).

Пенцикловир, как и ацикловир, действует главным образом на HSV и VVZ. Достоинством пенцикловира является его активность в отношении штаммов HSV, устойчивых к ацикловиру. Пенцикловир, в отличие от ацикловира, эффективен на стадии везикул (высокие концентрации препарата в содержимом пузырьков).

Основным препаратом для лечения манифестных форм ЦМВИ является ганцикловир, который на HSV и VVZ действует примерно в такой же концентрации, как ацикловир, а на ЦМВ - в концентрации в 10-100 раз ниже по сравнению с ацикловиром. Ганцикловир активен в отношении всех герпесвирусов, но назначается только при ЦМВИ, так как прием ганцикловира часто приводит к нарушениям функций различных органов и систем. Валганцикловир - пролекарство, которое после приема внутрь под действием ферментов в кишечнике и печени превращается в ганцикловир, близкий по химическому строению к ацикловиру и имеющий аналогичный механизм действия.

Биодоступность валганцикловира значительно выше, чем ганцикловира. Более 90% ганцикловира и валганцикловира выводится почками.

При длительном приеме валганцикловира возможно развитие устойчивости вируса к ганцикловиру.

Нежелательные явления ганцикловира/валганцикловира. Основной дозолимитирующий побочный эффект - угнетение кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения); инфекционные осложнения и другие нежелательные реакции со стороны различных органов и систем.

Противопоказания ганцикловира/валганцикловира: выраженная нейтропения (<500 тыс./мкл), тромбоцитопения (менее 25 тыс./мкл), анемия (<80 г/л), тяжелая почечная недостаточность.

Межлекарственные взаимодействия ганцикловира/валганцикловира. Усиливает токсичность пентамидина, флуцитозина, винкристина, винбластина, адриамицина^ρ амфотерицина B, триметоприма. В комбинации с препаратами с цитостатическим и нефротоксическим действием - усиление негативного влияния на костный мозг и функцию почек. При одновременном применении с диданозином и зидовудином - повышение максимальных сывороточных концентраций последних, в комбинации с имипенемом и циластатином - увеличение риска генерализованных судорог. Пробенецид уменьшает почечный клиренс ганцикловира.

Применение валганцикловира может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования, временно или необратимо подавлять сперматогенез. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

Далее описаны препараты с противовирусной активностью по отношению к герпесвирусам, однако их эффективность не определялась в рамках рандомизированных клинических исследований.

Тромантадин - производное амантадина, препятствует проникновению вирусов внутрь клетки. Спектр активности - HSV, VVZ. Назначают взрослым на пораженные участки кожи и слизистых оболочек (на ранних стадиях - до образования пузырьков) 3-5 р/сут. Нежелательные явления: аллергические реакции. Выпускается в виде 1% геля.

Докозанол - длинноцепочечный насыщенный спирт. Спектр активности - HSV. Докозанол препятствует слиянию мембран вируса и клетки-хозяина, и вирус лишается возможности проникнуть в клетку. Данный механизм действия делает маловероятным появление штаммов HSV, резистентных к противовирусным эффектам докозанола.

Докозанол внутриклеточно метаболизируется в докозановую кислоту (основной метаболит). Докозанол и его метаболит являются эндогенными компонентами клеточных мембран человека. Выводится почками.

Докозанол хорошо переносится, эффективен, если терапия начата в течение 12 ч от момента появления первых высыпаний. При наружном применении препарат практически не подвергается системной абсорбции. Применяется только у иммунокомпетентных пациентов: аппликации 5 р/день № 5-10. Нежелательные явления: на участках нанесения препарата - сухость кожи, кожный зуд, сыпь, кратковременное покраснение, болезненность, шелушение, жжение или покалывание, головная боль, единичные сообщения о случаях отека Квинке.

Противопоказания: возраст до 12 лет (отсутствует опыт применения). С осторожностью: беременность и период лактации. Выпускается в виде 10% крема для наружного применения.

Тетрагидроксиглюкопиранозилксантен - препарат растительного происхождения, обладающий противовирусной активностью и умеренным бактериостатическим действием. Спектр активности - HSV, VVZ, ЦМВ. Он препятствует проникновению вирусов в клетку, индуцирует выработку ИФН-γ. Малотоксичен. Назначают взрослым и детям внутрь независимо от приема пищи (старше 12 лет - 0,1-0,2 г 3-4 р/сут, 6-12 лет - 0,1 г 2-3 р/сут; 1-6 лет - 0,05-0,1 г 2-3 р/сут № 5-14) и наружно (5% мазь - на пораженные участки 2-3 р/сутки, 2% мазь - слизистые оболочки, на кожу детям). При рецидивирующем течении герпесвирусных инфекций - одновременно назначают таблетки и мазь.

Нежелательные явления: редко - аллергические реакции.

Противопоказания: дети до 3-х лет, беременность. Выпускается в таблетках по 100 мг, мазь 2% и 5% (мазь разрешена к применению с 1 года).

Межлекарственные взаимодействия при применении тромантадина, доко-назола, тетрагидроксиглюкопиранозилксантена не выявлены.

Краткая характеристика ПВП, используемых для лечения герпесвирус-ных инфекций с доказанной клинической эффективностью, представлена в табл. 9.5.

Таблица 9.5. Противовирусные препараты для лечения герпесвирусных инфекций с доказанной клинической эффективностью

Примечание. FDA (от англ. Food and Drug Administration) - Американская администрация по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами.

Для лечения вирусных гепатитов используют аналоги нуклеозидов и ингибиторы синтеза неструктурных белков HCV. Кроме препаратов с прямым противовирусным действием, для лечения вирусных гепатитов и ряда других вирусных инфекций используют препараты ИФН, оказывающие опосредованный противовирусный эффект путем активации иммунологических реакций на всех этапах репликации, а также обладающие противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. В качестве противовирусных средств, в основном, используются препараты ИФН-α. Они широко используются для лечения и профилактики гриппа, в комплексной терапии герпесвирусных инфекций, вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции, однако, только при вирусных гепатитах в виде моноинфекции или ко-инфекции с ВИЧ подтверждена их эффективность в рамках рандомизированных клинических исследований.

Применение препаратов ИФН-α (ИФН-α2а, ИФН-α2b, ПЭГ-ИФН-α2а, ПЭГ-ИФН-α2b) ограничено для лечения вирусного гепатита В в виду его недостаточной эффективности (эффективность лишь у 30-40%). Кроме низкой эффективности, недостатками препаратов ИФН являются инъекционный способ введения, наличие широкого спектра нежелательных явлений и противопоказаний к лечению. Единственным преимуществом препаратов данной группы - отсутствие резистентности к ним штаммов HBV.

Клиническими исследованиями доказано, что аналоги нуклеозидов эффективно подавляют репликацию HBV, однако для эффективного контроля вирусной репликации необходима длительная терапия. В свою очередь, длительность применения способствует возникновению мутации в вирусном геноме, что приводит к потере эффективности препаратов. Существенным недостатком аналогов нуклеозидов, применяющихся для лечения хронического гепатита В, является возникновение лекарственной устойчивости и «вирусологический прорыв» при прекращении длительной терапии в отсутствии сероконверсии HBsAg^-/анти-HBs⁺. Препараты нового поколения обладают высокой противовирусной эффективностью и одновременно низким риском формирования резистентности при длительном применении (более 5 лет).

В настоящее время для лечения вирусного гепатита В в соответствии с российскими рекомендациями рекомендовано использование аналогов нуклеозидов, зарегистрированных в РФ: ламивудин - синтетический аналог нуклеозида цитидина, телбивудин - синтетический аналог нуклеозида тимидина, энтекавир - синтетический аналог нуклеозида гуанозина, тенофовир - синтетический аналог нуклеотида аденозина монофосфата. Они удобны в применении, применяются внутрь один раз в сутки.

Ламивудин - первый безопасный и эффективный ПВП для лечения ХГВ, в том числе у детей, пациентов с декомпенсированным циррозом печени, а также для профилактики реинфекции после трансплантации печени. Ингибирует ДНК-полимеразу HBV. Ламивудин не является препаратом первой линии терапии в связи с формированием резистентности вируса к данному препарату.

Телбивудин - селективный ингибитор ДНК-полимеразы HBV. Не метаболизируется. Выводится почками в неизмененном виде.

Возможно формирование резистентности к телбивудину в процессе лечения (через 2 года терапии).

Нежелательные явления: часто - головокружение, головная боль, незначительная утомляемость, тошнота, диарея, повышение активности АЛТ, амилазы, липазы крови, креатининфосфокиназы (КФК), сыпь; редко - повышение активности АСТ, стеатоз, артралгия, миалгия, умеренная утомляемость.

Противопоказания: грудное вскармливание.

Межлекарственные взаимодействия. Нефротоксичные ЛС повышают концентрацию препарата в плазме крови. При комбинации с антиретровирусными средствами отмечено развитие лактат-ацидоза, гепатомегалии со стеатозом.

Энтекавир - селективный ингибитор ДНК-полимеразы HBV, фосфорилируется с образованием энтекавира трифосфат. Сохраняет активность в отношении штаммов HBV, устойчивых к ламивудину, меньше риск возникновения резистентности. Выделяется главным образом почками (в неизмененном виде - 62-73%). Рекомендуется для лечения компенсированного поражения печени при ХГB.

Нежелательные явления: часто - головная боль, утомляемость; редко - диарея, диспепсия, тошнота, рвота, бессонница, головокружение, сонливость, анафилаксия, алопеция, сыпь, повышение активности АЛТ/АСТ, лактат-ацидоз, особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания: грудное вскармливание, редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Межлекарственные взаимодействия. При одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в крови энтекавира или этих препаратов.

Тенофовир - пролекарство, в организме в процессе фосфорилирования превращается в тенофовира дифосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу HBV и обратную транскриптазу ВИЧ (описание препарата см. раздел «Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции»). Развитие резистентности к препарату не описано.

Краткая характеристика ПВП, используемых для лечения ВГB с доказанной клинической эффективностью, представлена в табл. 9.6.

Таблица 9.6. Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В с доказанной клинической эффективностью

Особенностями нуклеозидных аналогов последнего поколения (телбивудина и энтекавира) являются быстрое подавление репликации HBV, как при HBе-позитивном (60-67%), так и при HBe-негативном ХГВ (74-78%), а также - возможность их применения у больных декомпенсированным циррозом печени. Недостатки ПВП: неопределенная длительность лечения HBe-негативного ХГВ, формирование лекарственной резистентности, что требует смены противовирусной терапии.

Длительное время для лечения хронического гепатита С использовалась комбинация препаратов интерферонов (ИФН-α2а, ИФН-α2b, ПЭГ-ИФН-α2а, ПЭГ-ИФН-α2b) с рибавирином (см. описание препарата в разделе «Противовирусные препараты с широким спектром действия»), эффективность которой колеблется при лечении больных, инфицированных различными генотипами HCV. В настоящее время в клинической практике для лечения ХГС стали доступны противовирусные препараты с высокой эффективностью: большая часть из них ингибирует репликацию генотипа 1 HCV; другие - пангенотипного действия (т.е. высокоэффективны в отношении всех генотипов HCV).

Первые ПВП данной группы, разрешенные к применению на территории РФ, были ингибиторы протеазы (NS3/NS4А) HCV (ферментного комплекса белков, ответственного за процессинг полипротеина HCV для синтеза зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса) - боцепревир и телапревир, которые ранее применялись в комплексной терапии взрослых пациентов (≥18) с ПЭГ-ИФН-α и рибавирином при инфицировании генотипом 1 (включая компенсированный ЦП). В последующем появились новые ингибиторы вирусных белков HCV, особенностью которых является использование их, в том числе, и в безин-терфероновых режимах противовирусной терапии ХГС.

Асунапревир - наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 HCV. Препарат не применяется в виде монотерапии. Асунапревир продемонстрировал аддитивное взаимодействие с ПЭГ-ИФН-α с рибавирином, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B HCV. Лечение ХГC у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) назначается в комбинациях асунапревира с даклатасвиром (генотип 1b) в сочетании или без комбинации с ПЭГ-ИФН-α и рибавирином.

Мутации, связанные с лекарственной устойчивостью при лечении асунапревиром и даклатасвиром: NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168. При неэффективности терапии комбинацией асунапревира, даклатасвира, ПЭГ-ИФН-α и рибавирина - мутации NS5A-Q30 и NS3-R155 у пациентов, инфицированных генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93M и NS3-D168V - при инфицировании генотипом 1b HCV.

Элиминация с калом - 84%, преимущественно в окисленной форме.

Нежелательные явления. Препарат применяется только в составе схем комбинированной терапии, поэтому необходимо учитывать нежелательные явления лекарственных препаратов, входящих в схему лечения. При комбинации асунапревира с даклатасвиром: часто - головная боль, диарея, тошнота, утомляемость, повышение АЛТ, повышение АСТ, редко - другие многочисленные побочные эффекты.

Противопоказания: декомпенсированное заболевание печени класс В и С по Чайлд-Пью, грудное вскармливание.

Межлекарственные взаимодействия. Не рекомендуется одновременный прием с флекаинидом, пропафеноном, тиоридазином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, рифампицином, рифабутином, рифапентином, нафциллином^ρ, бозентаном, дексаметазоном, препаратами зверобоя продырявленного, эфавирензом, этравирином, модафинилом^ρ невирапином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, флуконазолом, фосфлуконазолом, миконазолом, кларитромицином, эритромицином, дилтиаземом, верапамилом, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, дарунавиром, фосам-пренавиром; которые снижают эффективность асунапревира.

Симепревир - ингибитор комплекса NS3/4А HCV. Метаболизируется в печени, является субстратом Р-гликопротеина. Выводится с желчью. Препарат применяется только в комбинации c ПЭГ-ИФН-α и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени (включая цирроз печени).

Нежелательные явления: запор, сыпь, зуд, реакция фоточувствительности, одышка, повышение уровня билирубина, ЩФ в крови.

Противопоказания: грудное вскармливание, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Межлекарственные взаимодействия. Не рекомендуется одновременный прием с карбамазепином, фенобарбиталом, астемизолом, терфенадином, эритромицином, кларитромицином, итраконазолом, флуконазолом, вориконазолом, рифампицином, рифабутином, рифапентином, дексаметазоном, эфавирензом, этравирином, невирапином, дарунавиром/ритонавиром, ритонавиром, атазанавиром, фосам-пренавиром, ампренавиром, лопинавиром, индинавиром, нелфинавиром, сакви-навиром, типранавиром, циклоспорином.

Нарлапревир - оказывает ингибирующее действие на протеазу HCV. Используется только в комбинации с ритонавиром, ПЭГ-ИФН-α и рибавирином у пациентов, инфицированных генотипом 1 HCV. Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении HCV, выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию нарлапревира в плазме крови и общую экспозицию препарата.

Нарлапревир метаболизируется главным образом с помощью изофермента 3А4 цитохрома Р450 (субстрат изофермента CYP3A4). Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять один раз в день. Преимущественно экскретируется через кишечник (81%).

Нежелательные явления: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, снижение аппетита, гиперурикемия. головная боль, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, миалгия, артралгия; редко - другие многочисленные побочные эффекты.

Противопоказания: грудное вскармливание, тяжелая нейтропения (<500 кл/мкл); печеночная недостаточность; предшествующее лечение ХГC ИП HCV; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Межлекарственные взаимодействия. При применении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение их концентрации.

Вирус гепатита С для своей репликации использует РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5, которая служит идеальной мишенью для новых эффективных противовирусных препаратов. Одна из схем лечения больных ХГС (в том числе, с компенсированным циррозом печени), инфицированных генотипами 1 HCV, включает прием трех противовирусных препаратов с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с HCV на разных этапах его жизненного цикла: паритапревир, усиленный ритонавиром, с омбитасвиром в одной таблетке в комбинации с дасабувиром (в сочетании с рибавирином или без него).

Дасабувир - ненуклеозидный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома.

Омбитасвир - ингибитор белка NS5A HCV, необходимого для репликации вируса.

Паритапревир - ингибитор протеазы NS3/4A HCV, которая необходима для протеолитического расщепления полипротеина HCV.

Комбинированный препарат имеет различные механизмы действия и непересекающиеся профили резистентности, что позволяет эффективно подавлять репликацию вируса, вне зависимости от наличия у вируса исходных замен ассоциированных с резистентностью. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир метаболизируются печенью, их кинетика не зависит от функции почек.

Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени - изоферментом CYP3A, омбитасвир - посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом, паритапревир - преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. Дасабувир, омбитасвир и паритапревир выводятся преимущественно с калом и в незначительном количестве с мочой (94%, 90%, 88% и 2%, 1,9%, 8,8% соответственно).

Нежелательные явления: усталость, тошнота, зуд, бессонница, анемия, сыпь, повышение общего билирубина, активности АЛТ.

Противопоказания: декомпенсированный цирроз печени (класс В, С по Чайлд-Пью), дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная маль-абсорбция, детский возраст до 18 лет.

Межлекарственные взаимодействия. Препараты противопоказано сочетать с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 или индукторами изофермента CYP3A/2C8 - повышение их концентраций в крови может привести к серьезным побочным реакциям.

Даклатасвир - ингибитор неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации HCV, подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. Препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации HCV генотипов 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Рекомендован в комбинациях с асунапревиром; асунапревиром, ПЭГ-ИФН-α и рибавирином; софосбувиром.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Дозу препарата следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, напротив, увеличить до 90 мг один раз в сутки - при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4.

Элиминация с калом - 88% (53% в неизмененном виде), с мочой - 6,6% (преимущественно в неизмененном виде).

Нежелательные явления: головная боль, диарея, тошнота, утомляемость, повышение активности АЛТ и АСТ, общего билирубина, снижение АД, периферические отеки, ретинопатия, аллергические реакции.

Противопоказания: грудное вскармливание, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Межлекарственные взаимодействия. Не рекомендуется в комбинации с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, окскарбазепином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, дексаметазоном, препаратами на основе зверобоя.

Софосбувир - пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы, с помощью которой HCV копирует собственную РНК. Нуклеотидное пролекарство подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием активного аналога уридин трифосфата, встраивающегося в строящуюся цепочку РНК HCV и обрывающий ее. Рекомендуется в комбинациях с ПЭГ-ИФН-α и рибавирином, с рибавирином, с даклатасвиром. Софосбувир полностью сохраняет свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим ПВП.

Метаболизируется в печени. Элиминируется преимущественно почками (80%, в неизмененном виде 3,5%), частично с калом (14%) и выдыхаемым воздухом (2,5%).

Нежелательные явления: назофарингит, анемия, бессонница, депрессия, головная боль, нарушение внимания, кашель, одышка, тошнота, дискомфорт в животе, запор, алопеция, сухость кожи, зуд, артралгия, миалгия, утомляемость, раздражительность, лихорадка, астения.

Противопоказания: почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин); декомпенсированный цирроз печени, грудное вскармливание.

Межлекарственные взаимодействия. Противопоказан у пациентов, получающих рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин.

Краткая характеристика ПВП, используемых для лечения ХГC с доказанной клинической эффективностью, представлена в табл. 9.7. Внедрение в клиническую практику ингибиторов неструктурных белков HCV позволило значительно сократить длительность лечения, частоту развития побочных эффектов и повысить эффективность терапии до 100%. Благодаря совершенствованию противовирусной терапии ХГС стала возможным эрадикация HCV в группе пациентов, у которых применение препаратов ИФН сопряжено с высокой вероятностью развития тяжелых осложнений (декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания, пациенты с пересаженной печенью или после трансплантации других органов). Таким образом, в отличие от всех существующих ПВП, только препараты данной группы не подавляют вирусную активность, а могут обеспечить эрадикацию HCV.

Таблица 9.7. Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С с доказанной клинической эффективностью

Для лечения ВИЧ-инфекции используется высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), которая прекращает прогрессирование болезни, развитие ВИЧ-ассоциированных заболеваний, подавляет репликацию ВИЧ, но не позволяет элиминировать вирус из организма. ВААРТ подразумевает ежедневный прием трех и/или более препаратов для подавления активности вируса на разных стадиях заболевания. Подавление вирусной репликации более продолжительно при комбинированной терапии тремя антиретровирусными препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя ЛС. Созданы комбинированные препараты для повышения приверженности ВААРТ, в состав которых входят 2 или 3 антиретровирусных вещества в терапевтической дозировке.

Антиретровирусные препараты, зарегистрированные в РФ, в зависимости от механизма их действия можно разделить на несколько групп:

НИОТ. Механизм действия ПВП данного класса основан на конкурентном подавлении обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза, ревертаза) - фермента, входящего в состав вирусной частицы и катализирующего синтез ДНК на матрице РНК ВИЧ. Попадая в инфицированную клетку, нуклеозидные производные фосфорилируются с образованием активных метаболитов, которые по принципу конкурентного антагонизма угнетают обратную транскриптазу вирионов. В результате нарушается синтез вирусных белков.

Абакавир представляет собой аналог гуанозина, диданозин - аналог аденозина, ламивудин и эмтрицитабин - аналоги цитидина, зидовудин и ставудин - аналоги тимидина. Тенофовир (аналог аденозина) и фосфазид (аналог тимидина) представляют собой аналоги нуклеотидов. При назначении терапии ВИЧ-инфицированному пациенту нецелесообразно комбинировать препараты, являющиеся аналогами одного и того же нуклеозида, так как они конкурируют за один и тот же участок связывания.

Представители первого поколения ставудин и зидовудин обладают низкой избирательностью действия, так как кроме фермента вируса, ингибируют ДНК-полимеразу клеток человека, в результате чего угнетается синтез миохондриальной ДНК клеток человека. Встраивание синтетических нуклеозидов нарушает метаболизм митохондрий, что приводит к их разрушению. Это обуславливает возникновение тяжелых нежелательных явлений. В целом, НИОТ хорошо переносятся, однако все препараты из данной группы могут вызывать лактатацидоз, жировую дистрофию печени, перераспределение жировых отложений. Некоторые представители данной группы способны вызывать угнетение костного мозга, полинейропатию, панкреатит.

НИОТ большей частью выводятся почками, поэтому в лекарственные взаимодействия вступают относительно редко.

Абакавир - ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Биодоступность препарата - 83%. Метаболизируется в печени. Метаболиты выводятся в 82% случаев почками. Проникновение в СМЖ - низкое. Перед началом лечения необходимо типирование на HLA-B*5701 (назначать при отсутствии данной аллели).

Нежелательные явления: часто - головная боль, тошнота, диарея, недомогание, лихорадка, сыпь, слабость, рвота, боли в животе, сонливость, кашель, одышка; редко - миалгия, парестезия, понижение АД, отек и боли в суставах, снижение аппетита, гепатомегалия, стеатоз печени, панкреатит, лактат-ацидоз.

Противопоказания: нарушения функции печени, масса тела менее 30 кг, беременность FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. Вероятность лекарственных взаимодействий низкая.

Диданозин - ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1, превращаясь после проникновения в клетку в активный метаболит - дидезоксиаденозин-5?-трифосфат, встраивание которого в структуру вирусной ДНК блокирует дальнейшую репликацию нуклеиновых кислот.

Биодоступность вариабельна и зависит от возраста: у взрослых - 33-37%, у грудных детей (от 7 мес), подростков и юношей (до 19 лет) - 2-89%. Прием пищи снижает сывороточные уровни препарата. Метаболизм препарата не изучен. Проникновение в СМЖ - среднее. Применяют в комбинации с другими анти-ретровирусными препаратами, у длительно принимавших зидовудин или в случае неэффективности последнего.

Коррекция дозировки в зависимости от веса пациента (вес ≥60 кг, вес <60 кг). Комбинацию с тенофовиром лучше избегать, в случае ее применения рекомендовано снижение дозы диданозина с 400 до 250 мг 1 р/сут (при весе <0 кг - с 250 до 200 мг/сут).

Нежелательные явления: часто - диарея, сыпь, тошнота, головная боль, лихорадка, гиперурикемия; панкреатит, периферическая нейропатия, лактат-ацидоз, жировая дистрофия печени, гепатит, бессонница, эпилептические припадки, тревожность; редко - ретинопатия и неврит зрительного нерва, анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Возможно развитие портальной гипертензии вследствие поражения мелких сосудов печени, сахарного диабета, рабдомиолиза, миопатии, увеличение риска инфаркта миокарда, снижение CD4.

Противопоказания: период грудного вскармливания. Беременность - FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. В комбинации с препаратами со сходной токсичностью (ставудин, рибавирин и др.) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает. Не рекомендуется назначать с тенофовиром - повышение токсичности, снижение эффективности, уменьшение числа CD4-лимфоцитов, аллопуринолом - риск развития панкреатита. У пациентов с опио-идной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном^ρ дозу диданозина следует повышать. Кетоконазол или итраконазол, на всасываемость которых при приеме внутрь влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 ч до приема таблеток или порошка диданозина.

Зидовудин - избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК за счет конкурентной блокады обратной транскриптазы ВИЧ. Биодоступность - 60-70%. Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, включая СМЖ, где его концентрация достигает около 60% от содержания в сыворотке. Препарат метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Выделяется почками в неизмененном виде (15-20%) и в виде глюкуронидов (75%).

Нежелательные явления: многочисленные со стороны различных органов и систем.

Противопоказания: нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 750/мкл); анемия (гемоглобин ниже 75 г/л), грудное вскармливание. Не рекомендуется назначать женщинам до 14-й недели беременности.

Межлекарственные взаимодействия. Не рекомендуется комбинировать со ставудином, рибавирином (снижение эффективности зидовудина), доксорубицином (взаимное ослабление активности каждого из ЛС). Одновременное применение с ганцикловиром, ИФН-α, рибавирином, другими ЛС, угнетающими костномозговое кроветворение, может усилить гематотоксичность зидовудина. В комбинации с ПЭГ-ИФН-α и рибавирином возможно развитие печеночной недостаточности.

Ламивудин - высокоэффективный селективный ингибитор репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (в том числе штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину). Спектр активности - HBV, ВИЧ. Проникая в инфицированные клетки, образуется активный метаболит - ламивудин 5?-трифосфат, подавляющий в незначительной степени обратную транскриптазу. Основной механизм действия - блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках человека. Оказывает слабое цитотоксическое действие на стволовые клетки костного мозга, в связи с чем обладает высоким терапевтическим потенциалом. Может применяться при беременности. Ламивудин используется как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ингибиторами протеазы.

Биодоступность - 80-85%. Проникновение в СМЖ - среднее. Выводится почками, в основном в неизмененном виде (более 70%), в незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени. Обычно переносится хорошо. Комбинация ламивудина с зидовудином не показана при cкорости клубочковой фильтрации (СКФ) <50 мл/мин или нарушениях функции печени.

Дозировка отличается от таковой при вирусном гепатите В. После отмены существует риск обострении ХГВ.

Комбинация абакавир + ламивудин недостаточно эффективна при концентрации РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл. Комбинации абакавир + ламивудин и абакавир + ламивудин + зидовудин не рекомендуются при весе <40 кг, при СКФ <50 мл/мин или при нарушениях функции печени.

Нежелательные явления: часто - лактат-ацидоз, головная боль, бессонница, тошнота, рвота, боли в верхних отделах живота, диарея, сыпь, алопеция, артралгия, миопатия, кашель, ринит, чувство усталости, недомогание, лихорадка; редко - другие побочные эффекты.

Противопоказания: дети с массой тела до 14 кг, почечная недостаточность, клиренс креатинина <30 мл/мин, грудное вскармливание.

Межлекарственные взаимодействия. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160/800 мг повышает концентрацию ламивудина в плазме крови на 40%, что требует коррекции дозы при нарушении функции почек.

Ставудин - под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транс-криптазы ВИЧ, снижает синтез митохондриальной ДНК. Снижение чувствительности к ставудину выявляется после длительного курса лечения. Назначение ставудина не рекомендуется при наличии мутаций M41L и T215Y в гене обратной транскриптазы HIV-1 на фоне лечения аналогами нуклеозидов.

Биодоступность - 80-90%. Метаболизм препарата не изучен. Выведение неизмененного препарата почками - 40%. Проникновение в СМЖ - среднее. Дозировка рассчитывается в зависимости от массы тела (вес ≥60 кг, вес >60 кг).

Применяется для лечения больных ВИЧ-инфекцией после продолжительного использования зидовудина. Не рекомендуется назначать в схемы начальной АРВТ из-за побочных эффектов.

Нежелательные явления: панкреатит, нейропатия, высокий риск возникновения липоатрофии, гиперлипидемии и лактат-ацидоза среди всех НИОТ.

Противопоказания: масса тела <30 кг, нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин; непереносимость лактозы, дефицитлактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу), грудное вскармливание. Беременность - FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. Комбинированное лечение ставудином и зидовудином не рекомендуется. В сочетании с доксорубицином и рибавирином ингибируется фосфорилирование ставудина. Риск развития побочных эффектов ставудина возрастает при одновременном применении с диданозином. Не рекомендуется одновременно с гидроксикарбамидом (панкреатит, периферическая нейропатия, гепатотоксичность), препаратами, вызывающими периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, препараты лития, метронидазол, нитрофураны, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Эмтрицитабин - ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Спектр активности - ВИЧ, HBV. Ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 и включается в образующуюся цепь вирусной ДНК, что приводит к ее обрыву.

Выводится почками (86%), 14% метаболизируется, выводится с калом. Хорошо переносится. По химической структуре схож с ламивудином, возможны обострения ХГB после отмены данного препарата. Проникновение в СМЖ - среднее. В комбинации с тенофовиром является препаратом выбора при сопутствующем ХГB.

При комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, зидовудин, ламивудин, ставудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин) и ИП (нелфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдается дополнительный синергический эффект.

Абсолютная биодоступность при приеме натощак - 93%.

Эмтрицитабин не ингибирует изоферменты системы CYP 450. Биотрансформация включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (примерно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). Другие метаболиты не были идентифицированы. Выведение преимущественно с мочой (86%), частично с калом (14%). Коррекция дозы при клиренсе креатинина <50 мл/мин.

В комбинации с тенофовиром и эфавирензом препарат выбора при сопутствующем ХГB, избегать приема во время беременности (риск для плода, FDA-D), не назначать при СКФ <50 мл/мин, лицам моложе 18 лет. В комбинации с тенофовиром и рилпивирином предпочтительнее назначать при концентрации РНК ВИЧ <100 000 копий/мл. Не следует назначать одновременно с ингибиторами Н^^, К-АТФазы.

Нежелательные явления: головная боль, диарея, тошнота, усталость, головокружение, депрессия, бессонница, патологические сновидения, сыпь, боль в животе, астения, усиление кашля и ринит, гиперпигментация кожи.

Противопоказания: грудное вскармливание, масса тела менее 33 кг.

Межлекарственные взаимодействия. Не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат эмтрицитабин или ламивудин.

Тенофовир (Тенофовира дизопроксил фумарат^♠) - пролекарство, превращается в тенофовира дифосфат, облигатного терминатора цепи ДНК, ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ, что приводит к прерыванию синтеза ДНК. Спектр активности - ВИЧ-1, ВИЧ-2, HBV.

Биодоступность натощак - 25%, во время еды - до 40% (жирная пища улучшает всасывание). Клинически значимого влияния на эффективность тенофови-ра прием пищи не оказывает. Метаболизируется в печени, выводится почками. Проникновение в СМЖ - низкое. До начала терапии необходимо оценить функцию почек: при СКФ <50 мл/мин коррекция дозы. Наиболее часто развивается нарушение функции почек при сочетании с ИП (в основном, лопинавир/ритонавир), чем при сочетании с ННИОТ.

Нежелательные явления: астения, головная боль, тошнота, рвота, галлюцинации, бессонница, периферическая нейропатия, диспноэ, анемия, анорексия, панкреатит, диспепсия, повышение активности АЛТ/АСТ, артралгия, миалгия, рабдомиолиз, миопатия, ОПН, нефрогенный несахарный диабет, аллергические реакции.

Противопоказания: нейропатия, грудное вскармливание, клиренс креатинина менее 30 мл/мин.

Межлекарственные взаимодействия. Атазанавир, дарунавир и лопинавир + ритонавир повышают сывороточную концентрацию тенофовира. Необходимо применять тенофовир с атазанавиром только с дополнительным усилением действия последнего ритонавиром. Не рекомендуется комбинация тенофовира с диданозином и нефротоксичными препаратами. Одновременное применение с диданозином, хлорамфениколом, цисплатином, гидралазином, винкристином, изониазидом, метронидазолом увеличивает риск развития нейропатии.

Женщины детородного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Фосфазид - оригинальный российский антиретровирусный препарат. Спектр активности - ВИЧ и HBV. Включается в вирусную ДНК, нарушает элонгацию цепочки ДНК, ингибирует обратную транскрипцию в процессе репликации ВИЧ.

Биодоступность - 84%. Проникает через ГЭБ, концентрация в СМЖ - 15-64% от исходной дозы. Метаболизируется в печени, выводится почками.

Нежелательные явления: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитоз, реже - другие многочисленные побочные эффекты.

Противопоказания: выраженная тошнота, рвота, тяжелая анемия (гемоглобин ниже 50 г/л), нейтропения (ниже 0,5 × 10⁹/л), тромбоцитопения (менее 25 × 10⁹/л), повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы, гиперкреатининемия, беременность (первые 14 нед), грудное вскармливание.

Межлекарственные взаимодействия. Совместное применение с амфотерицином В, винбластином, винкристином, ганцикловиром, дапсоном, доксорубицином, ИФН-α, Ко-тримоксазолом^♠, сульфадиазином может приводить к усилению миелотоксичности; с диданозином, ИФН-α, ламивудином - взаимному повышению активности в отношении ВИЧ, с зидовудином, ставудином - взаимному понижению активности в отношении ВИЧ.

ННИОТ. Как и НИОТ, ННИОТ ВИЧ в клетках макроорганизма воздействует на обратную транскриптазу ВИЧ. Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. ВИЧ-2 устойчив к действию ННИОТ (за исключением этравирина). ННИОТ не уступают ИП по способности снижать вирусную нагрузку у пациентов, ранее не получавших ВААРТ.

Существенным недостатком ННИОТ является высокий риск формирования резистентности, при этом возникает перекрестная резистентность ко всем препаратам класса, кроме этравирина.

Типичным побочным эффектом этого класса препаратов является сыпь, чаще возникающая при приеме невирапина.

Невирапин - нарушает синтез вирусной ДНК. При монотерапии невирапином быстро возникают устойчивые штаммы вируса.

Биодоступность - 91-93%. Метаболизируется в печени. Выводится почками (до 90%), с калом (10%).

Нежелательные явления: часто - повышенная утомляемость, головная боль, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, гранулоцитопения; редко - артралгия, миалгия, анемия, гепатит, сыпь. Как и эфавиренз, невирапин отменяют на несколько суток раньше остальных препаратов.

Противопоказания: грудное вскармливание. Беременность - FDA-B/C.

Межлекарственные взаимодействия. Не рекомендуется одновременное применение кетоконазола, препаратов, содержащих зверобой продырявленный, рифампицина и кларитромицина, эфавиренза. При одновременном применении с флуконазолом возрастает риск усиления токсических эффектов. В случае одновременного применения с варфарином необходим частый контроль протромбинового времени. Снижает эффект пероральных контрацептивов. При одновременном применении с итраконазолом, метадоном может потребоваться увеличение дозы.

Рилпивирин - ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1. Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром), с ИП (атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром), с ННИОТ (эфавирензом, этравирином и невирапином), а также в комбинации с энфувиртидом и маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с ламивудином, зидовудином, ралтегравиром.

Абсолютная биодоступность препарата неизвестна. Метаболизируется в печени, в основном изоферментом IIIA4 цитохрома Р450. Выводится с калом (85%) и мочой (6%).

Нежелательные явления: часто - усталость, снижение аппетита, боль в животе, рвота, тошнота, депрессия, расстройства сна, головокружение, головная боль, сыпь, снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АЛТ/АСТ, панкреатической амилазы, липазы, содержания билирубина, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, липодистрофия; редко - дискомфорт в области живота, снижение настроения, сонливость. В дозе 50 мг/сут увеличивает интервал Q-T.

Противопоказания: тяжелые нарушения функций печени, грудное вскармливание, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Беременность - FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. Значительное понижение концентраций рилпивирина в плазме при одновременном приеме с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином; рифабутином, рифампицином, ифапентином; эзомепразолом, лансопразолом, омепразолом, пантопразолом, рабепразолом; дексаметазоном; препаратами на основе зверобоя продырявленного.

Этравирин - непосредственно связывается с обратной транскриптазой ВИЧ-1 и блокирует ее активность. Развитие резистентности к этравирину требует множества мутаций в гене обратной транскриптазы: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301.

Абсолютная биодоступность препарата неизвестна. Метаболизируется изоферментами IIIA4, IIС9 и IIС19 цитохрома Р450 в печени. Выводится с калом (более 90%) преимущественно в неизмененном виде (81-86%). Применяют при устойчивости к ННИОТ и другим препаратам.

Нежелательные явления: часто - сыпь, повышение АД; редко - другие многочисленные эффекты.

Противопоказания: грудное вскармливание. Беременность - FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. Не применяется одновременно с атазанавиром и типранавиром, другими ННИОТ. Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 мг 2 раза в день) с этравирином.

Эфавиренз - селективный неконкурентный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Сохраняет активность в отношении штаммов вируса с заменами аминокислот в гене обратной транскриптазы в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также с заменами аминокислот в гене протеазы.

Биодоступность - 50%. Метаболизируется в печени, выводится почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (14-34%), с калом (16-61%).

При прекращении ВААРТ эфавиренз отменяют на 1-2 нед раньше остальных препаратов. В противном случае может развиться устойчивость к нему, так как через 1-2 сут в крови и других тканях остается только этот препарат (Т_1/2 очень велик).

Прием пищи увеличивает сывороточную концентрацию и риск развития нежелательных явлений.

Нежелательные явления: часто - расстройство внимания, головокружение, головная боль, сонливость, нарушение мозжечковой координации и равновесия; редко - другие многочисленные эффекты.

Противопоказания: грудное вскармливание, беременность - FDA-D (риск для плода), масса тела <32,5 кг (для дозировки 200 мг), масса тела <40 кг (для дозировки 600 мг), дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу), декомпенсированная печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Межлекарственные взаимодействия. Конкурентное взаимодействие с препаратами, в метаболизме которых участвует изофермент CYP3A4, может привести к подавлению метаболизма этих лекарственных препаратов и создать возможность серьезных и/ или угрожающих жизни нежелательных явлений, в том числе аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания; не рекомендуется с препаратами, содержащими зверобой продырявленный с саквинавиром, другими ННИОТ.

ИП. Ингибиторы вирусных протеаз обладают сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса на отдельные функциональные белки. Связываясь с активным центром вирусной протеазы, блокируют его функцию. Это приводит к формированию неактивных вирусных частиц, не способных инфицировать новые клетки.

ИП вступают в многочисленные лекарственные взаимодействия, подавляя активность изофермента IIIA4 системы цитохрома P450 (CYPIIIA4). Самым сильным ингибитором CYP3A4 является ритонавир. Такая особенность ритонавира используется для усиления действия других ИП, так как происходит значимое повышение их уровня в крови. Это позволяет уменьшить частоту приема ИП, количество таблеток и иногда отменяет зависимость от приема пищи. Единственный ИП, для которого не отмечен подобный эффект, - нелфинавир.

У ингибиторов протеазы высокая степень перекрестной резистентности, однако, ИП второго поколения (дарунавир и типранавир) сохраняют свою эффективность даже при наличии у вируса нескольких мутаций резистентности к ИП. Для развития устойчивости обычно требуется несколько мутаций, уменьшающих сродство ингибитора к протеазе.

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами.

ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии.

Атазанавир - конкурентно ингибирует протеазу ВИЧ. Активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Формирует неактивные вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Биодоступность - 86%. Метаболизируется в печени; 20% выводится с мочой (13% в неизмененном виде), 79% с калом (20% в неизмененном виде). Проникновение в СМЖ - среднее. Хорошо всасывается. Пища усиливает всасывание препарата и уменьшает индивидуальные различия в фармакокинетике.

Усиленный ритонавиром атазанавир также применяют в комбинации либо с эфавирензом 600 мг 1 р/сут, либо с тенофовиром 300 мг 1 р/сут.

Нежелательные явления: слабость, лихорадка, головная боль, нейропатия, бессонница, мышечная атрофия, артралгия, желтуха, диспепсия, дизурические расстройства, зуд, сыпь; редко - гинекомастия, когнитивные расстройства, депрессия, некротический панкреатит, гематурия, протеинурия, алопеция.

Противопоказания: тяжелая печеночная недостаточность, грудное вскармливание, беременность - FDA-B.

Межлекарственные взаимодействия. Ритонавир усиливает действие атазанавира. При одновременном приеме антацидов, Н2-блокаторов, ингибиторов протонной помпы всасывание снижается.

Рифампицин снижает эффективность атазанавира до 90%. Увеличивает сывороточную концентрацию тенофовира. Снижает эффективность секвинавира, гормональных контрацептивов, содержащих эстрадиол; замедляет метаболизм иринотекана, повышая его токсичность; усиливает действие лидокаина, амиодарона, хинидина, дилтиазема, варфарина. Одновременное применение с индинавиром приводит к гипербилирубинемии.

Дарунавир - активен в отношении протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Биодоступность - 37%. Метаболизируется в печени. Элиминируется с калом - 79,5% (41,2% - в неизмененном виде), почками - 13,9% (7,7% - в неизмененном виде). Проникновение в СМЖ - среднее. В комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретро-вирусными препаратами применяется только в начальных схемах ВААРТ.

Нежелательные явления: многочисленные со стороны различных органов и систем.

Противопоказания: тяжелая печеночная недостаточность, грудное вскармливание, беременность - FDA-B.

Межлекарственные взаимодействия: снижает эффективность гормональных контрацептивов. Одновременный прием препаратов, метаболизирующихся изо-ферментами цитохрома Р450 IIIА, противопоказан.

Индинавир - связывается с активными участками ВИЧ-протеазы, селективно ингибируя расщепление синтезированного в клетке полипептида на вирусные интегразы и протеазы. Биодоступность - 60-65%. Метаболизируется в печени, проникновение в СМЖ - высокое, элиминируется почками. Необходимо обильное питье. Инактивируется продуктами питания с кислой реакцией, в том числе апельсиновым и яблочным соками.

Нежелательные явления: мочекаменная болезнь, тошнота, повышение билирубина за счет непрямой фракции, головная боль, астения, нечеткость зрения, металлический привкус во рту, гемолиз, головокружение, тревожное состояние, сонливость, депрессия, анорексия, диарея, потеря массы тела, панкреатит, артралгия, гемартроз у больных гемофилией.

Противопоказания: грудное вскармливание, беременность - FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. Усиливает действие ингибиторов обратной транскриптазы, увеличивает уровень концентрации в плазме крови астемизола, саквинавира, блокаторов медленных кальциевых каналов, пролонгирует действие транквилизаторов, понижает концентрацию в плазме этинилэстрадиола.

Лопинавир/ритонавир - не относится к комбинированным препаратам, ритонавир усиливает лопинавир и не является действующим веществом.

Абсолютная биодоступность не установлена. Метаболизируется в печени. Проникновение в СМЖ - среднее, выводится преимущественно с калом.

Нежелательные явления: тошнота, рвота, диарея (усиливается при сочетании с зидовудином), повышение активности АЛТ и АСТ, панкреатит, увеличение интервалов P-Q и Q-T, липодистрофия, бронхоспазм, крапивница, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, головокружение, ортостатическая гипотензия, почечная недостаточность, кетоацидоз, сахарный диабет, анорексия, боли в животе, астения, сонливость, депрессия, спутанность сознания, тревога, потеря массы тела, анорексия, лихорадка, головная боль, артралгии.

Противопоказания: тяжелая печеночная недостаточность, грудное вскармливание, беременность - FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. Одновременное применение лопинавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A, может привести к увеличению их концентрации в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов. Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови. При лечении ИП, особенно в комбинации с НИОТ, возможно повышение активности КФК, миалгия, миозит, редко - рабдомиолиз. При комбинации лопинавир/ритонавир с индинавиром и нелфинавиром возможно повышение их концентрации, снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира, амиодарона, лидокаина, хинидина, фенирамина, эритромицина, итраконазола, кетоконазола, флутиказона, кларитромицина, винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов. Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина.

Нелфинавир - метаболизируется в печени. Проникновение в СМЖ - низкое. Пища усиливает всасывание и уменьшает индивидуальные различия в фармакокинетике. Не рекомендуется включать в начальную схему ВААРТ из-за невысокой эффективности. Инактивируется под действием пищевых продуктов с кислой реакцией.

Биодоступность - >78%. Элиминация с калом - 87%.

Нежелательные явления: диарея, головокружение, тревожное состояние, астения, сонливость, депрессия, анорексия, диарея, потеря массы тела, панкреатит, артралгия, гемартроз у больных гемофилией, аллергические реакции.

Противопоказания: грудное вскармливание, беременность - FDA-B.

Межлекарственные взаимодействия. Противопоказан одновременный прием с препаратами, оказывающими угрожающие жизни побочные эффекты и метаболизирующимися изоферментом IIIA4 цитохрома Р450. Усиливает действие ингибиторов обратной транскриптазы. Увеличивает уровень в плазме крови астемизола, саквинавира, индинавира, терфенадина, этинилэстрадиола, блокаторов медленных кальциевых каналов, пролонгирует седативное действие транквилизаторов.

Ритонавир - активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, обладает селективным сродством к протеазе.

Биодоступность - 66-75%, метаболизируется в печени. Проникновение в СМЖ - низкое. Пища усиливает всасывание. Самостоятельно не назначается, применяется в низких дозах для улучшения фармакокинетики (усиления) других ИП. Элиминируется с фекалиями (86%, из них 34% в неизмененном виде) и почками (11%, из них в неизмененном в виде - 3,5-4%).

Нежелательные явления: многочисленные со стороны различных органов и систем.

Противопоказания: грудное вскармливание, беременность - FDA-B.

Межлекарственные взаимодействия. Изменение концентрации в плазме при одновременном применении с амиодароном, астемизолом, итраконазолом, кетоконазолом, бупропионом, клозапином, дигидроэрготамином, эрготамином, энкаинидом, флекаинидом, меперидином, нимозидом, пироксикамом, пропафеноном, хинидином, рифабутином, диазепамом, эстазоламом, мидазоламом, золпидемом, алпразоламом.

Саквинавир - высокоактивный и избирательный ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмотря на низкую биодоступность препарата, удается достигать концентраций в плазме, которые подавляют размножение ретровирусов. Возможно развитие устойчивости ВИЧ к саквинавиру.

Метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (ингибитор IIIA4). Элиминируется с калом (более 95%). Проникновение в СМЖ - низкое.

Нежелательные явления: тошнота, диарея, головная боль, повышение активности АЛТ/АСТ, удлинение Q-T, нарушения липидного обмена, гипергликемия.

Противопоказания: грудное вскармливание, беременность - FDA-B.

Межлекарственные взаимодействия. Нельзя одновременно назначать с рифампицином (повышение риска лекарственного гепатита). Рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон понижают концентрацию и активность саквинавира. Может повышать концентрации в плазме и токсичность других соединений, являющихся субстратом для CYP3А4 (нифедипин, верапамил, дилтиазем, дапсон, клиндамицин, хинидин, алкалоиды спорыньи). Одновременный прием бензодиазепинов (мидазолам, триазолам) может сопровождаться пролонгированием их седативного действия.

Типранавир - непептидный ингибитор протеазы ВИЧ-1. Назначают тем, кто уже получал несколько схем ВААРТ, или при устойчивости вируса к нескольким ИП.

Биодоступность не установлена. Метаболизируется изоферментом IIIA4 цитохрома Р450, при сочетании с ритонавиром, выводится в основном с калом (82%).

Нежелательные явления: внутричерепные кровоизлияния, гепатит, угнетение кроветворения, нарушения метаболизма и питания, одышка, диспепсические явления, аллергические реакции, астено-вегетативный синдром.

Противопоказания: цирроз печени, непереносимость фруктозы, беременность - FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. Не назначается одновременно с этравирином, так как на 76% снижает его уровень в крови. Не рекомендуется совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими, анти-гистаминными средствами, производными спорыньи, средствами, влияющими на моторику ЖКТ, нейролептиками, седативными/снотворными средствами, антагонистами α1-адренорецепторов (альфузозин) и силденафилом, препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного.

Фосампренавир - подвергается гидролизу до ампренавира. Метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (субстрат и ингибитор IIIA4). Выводится с калом (75%), почками (14%) в виде метаболитов.

Нежелательные явления: головная боль, диспепсия, миалгия, миозит, раб-домиолиз, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, гипертриглицеридемия, гипер-холестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия, липодистрофия; усиление спонтанных кровотечений у больных гемофилией, повышение активности АЛТ/АСТ, КФК, липазы.

Противопоказания: грудное вскармливание, беременность - FDA-C. Межлекарственные взаимодействия. Противопоказан одновременный прием с рифампицином, эрготамином, дигидроэрготамином, ловастатином, симвастатином, мидазоламом, с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, силденафилом, варденафилом, амиодароном, цизапридом, дигидроэрготамином, ловастатином, мидазоламом, пропафеноном, хинидином, симвастатином, не рекомендуется с абакавиром, зидовудином, диданозином, оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол, метадоном, теофиллином.

Ингибиторы интегразы (ИИ). Препараты данной группы блокируют интегразу ВИЧ, участвующую во встраивании провирусной ДНК в геном клетки-мишени. После переноса из цитоплазмы в клеточное ядро прединтеграционного комплекса (провирусная ДНК в связи с интегразой) интеграза присоединяется к ДНК клетки, что приводит к необратимому связыванию провирусной ДНК и ДНК инфицированной клетки. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, вследствие этого происходит подавление процесса интеграции и предотвращение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Барьер к формированию резистентности у этих препаратов достаточно низкий, и уже получены доказательства перекрестной резистентности между ралтегравиром и другими ингибиторами интегразы.

Ралтегравир - ингибирует каталитическую активность ВИЧ-интегразы, предотвращая связывание генома ВИЧ с геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции.

Абсолютная биодоступность не установлена. В организме человека происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой, выводится с мочой (32%) и калом (51%). Не проникает через ГЭБ. Одобрен для начальной АРВТ и при полирезистентности ВИЧ.

Нежелательные явления: диспепсия, головная боль, головокружение, астения, слабость, реакции повышенной чувствительности, редко - другие побочные эффекты со стороны различных органов и систем.

Противопоказания: грудное вскармливание, дефицит сахарозы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; фенилкетонурия, беременность - FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. Изменение концентрации препарата в плазме при одновременном применении с индукторами уридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы 1А1 (УДФ-ГТ1А1), ингибиторами УДФ-ГТ1А1 и препаратами, повышающими рН желудочного сока (омепразол, фамотидин).

Долутегравир - ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции вирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. Абсолютная биодоступность не установлена. Проникает в СМЖ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно в неизмененном виде через кишечник.

Нежелательные явления: часто - бессонница, головная боль, головокружение, необычные сновидения, диспепсия; редко - реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета.

Противопоказания: грудное вскармливание, масса тела менее 40 кг, беременность - FDA-C.

Межлекарственные взаимодействия. Одновременное применение долутегравира и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ 1А1, УДФ-ГТ 1A3, УДФ-ГТ 1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в крови. Не рекомендуется одновременное применение долутегравира и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир. Препарат не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Долутегравир может повышать концентрации метформина.

Ингибиторы фузии (слияния). Ингибиторы слияния блокируют последний этап проникновения вируса в клетку-мишень. При слиянии ВИЧ с клеткой происходит связывание с рецептором CD4 и корецептором, вызывая конформационные изменения в молекуле gp41 (трансмембранной субъединице белка наружной оболочки). Ингибиторы слияния, специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки, ингибируют его структурную перестройку, тем самым блокируют проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации.

Энфувиртид - применяют только в комбинации с другими противоретро-вирусными средствами. Абсолютная биодоступность - 84%. Недостатком является подкожный способ введения, что обуславливает частые местные побочные эффекты (инфильтраты и пр.). В организме распадается на отдельные аминокислоты, которые утилизируются организмом. Пути выведения неизвестны.

Мутации резистентности к энфувиртиду в гене, кодирующего gp41, появляются относительно быстро, но они значительно снижают жизнеспособность ВИЧ, что позволяет продолжить его использование в большинстве случаев.

Нежелательные явления: местно - реакции в месте инъекции 98%; в комбинированных схемах - нейропатия, бессонница, снижение аппетита, артралгия, миалгия, увеличение лимфоузлов, эозинофилия, кашель, учащение бактериальных пневмоний, конъюнктивит. При гиперчувствительности (лихорадка, сыпь, озноб, тошнота, рвота, снижение АД, повышение активности АЛТ и АСТ) препарат не назначают.

Противопоказания: грудное вскармливание, беременность - FDA-B.

Межлекарственные взаимодействия. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов, включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие от аддитивного до синергичного эффектов.

Блокаторы корецепторов. Основное действие блокаторов корецепторов направлено на препятствование проникновению ВИЧ в клетку-мишень. Два наиболее важных известных корецептора - CXCR4 и CCR5. По сродству к корецептору штаммы ВИЧ делятся на R5-тропные (использующие в качестве корецептора CCR5) и X4-тропные (использующие в качестве корецептора CXCR4). Вирусы с двойным тропизмом способны использовать оба корецептора.

В настоящее время единственным препаратом этого класса, доступным для лечения, является маравирок, вызывающий изменения конформации CCR5, что приводит к невозможности присоединения gp120 к активному центру CCR5. Этот препарат эффективен у пациентов с преобладанием R5-тропных штаммов ВИЧ. CCR5 - это белок адгезии, необходимый ко-рецептор для проникновения ВИЧ в клетку макроорганизма. При мутациях в гене CCR5 регистрируется невосприимчивость к ВИЧ. Препарат селективно связывается с рецептором CCR5 и препятствует присоединению ВИЧ-1 к корецептору CCR5 на CD4-лимфоцитах.

Абсолютная биодоступность - 33%. Метаболизируется в печени. Выводятся преимущественно с калом (76%).

Переносимость маравирока хорошая. Одобрен для начальной ВААРТ, а также при полирезистентности ВИЧ. Перед началом терапии нужно убедиться, что штаммы ВИЧ-1 тропны к CCR5.

Нежелательные явления: лекарственный гепатит, которому могут предшествовать сыпь, эозинофилия, реакция гиперчувствительности немедленного типа, артериальная гипотония и др.

Противопоказания: грудное вскармливание, беременность - FDA-B.

Межлекарственные взаимодействия. Изменение концентрации маравирока в крови при сочетанном применении с индукторами изофермента CYP3A4 и препаратами, угнетающими изофермент CYP3A4.

В табл. 9.8 представлены противовирусные препараты с доказанной клинической эффективностью при ВИЧ-инфекции.

Таблица 9.8. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции с доказанной клинической эффективностью

Примечание: ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; НИОТ - нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; ИП - ингибиторы протеаз; ИИ - ингибиторы интегразы; ИС - ингибиторы слияния; ИР - ингибиторы рецепторов.

Из группы аналогов нуклеозидов для лечения гриппа и других ОРВИ можно использовать ряд препаратов с широким спектром действия, эффективность которых не оценивалась в рамках рандомизированных клинических исследований.

Инозин пранобекс - производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и противовирусным действием. Спектр активности - HSV, ЦМВ, ЭБВ, Measles virus, HPV, HTLV, вирусы гриппа А и В, Poliovirus, ЕСНО-virus. Механизм действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков. После приема внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Быстро подвергается метаболизму, аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты, и выводится почками. Рекомендуется прием данного препарата при многих вирусных инфекциях, в том числе и при гриппе.

Назначается внутрь, после еды, запивая небольшим количеством воды: масса тела от 15-20 кг - 50 мг/кг/сут, разделенная на 3-4 приема. Взрослым - по 6-8 табле-ток/сут, детям - по 1/2 таблетки/5 кг массы тела/сут № 5-14 (иногда № 14-28).

Нежелательные явления: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, временное повышение активности АЛТ/АСТ, ЩФ в крови, мочевины, зуд, головная боль, головокружение, слабость, боль в суставах, обострение подагры; редко - диарея, запор, сонливость, бессонница, полиурия.