Терапевтическая радиология

Борышева Н.Б.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ С ВЕЩЕСТВОМ

Согласно современным представлениям, заряженные частицы (α-, β -частицы, протоны и др.) ионизируют вещество непосредственно, а нейтральные частицы (нейтроны) и электромагнитные волны (фотоны) относят к косвенно ионизирующим. Взаимодействие ионизирующего и косвенно ионизирующего излучения с биологическими тканями приводит к возникновению физических эффектов, используемых в медицине как в лечебных, так и в диагностических целях. Чтобы понимать процессы, происходящие под воздействием излучения в биологических тканях, а следовательно, оценивать их радиобиологические эффекты, необходимо иметь представление о механизмах взаимодействия.

Взаимодействие фотонного излучения с веществом

В диапазоне энергий фотонов 0,1-30 МэВ можно наблюдать более десяти различных типов их взаимодействий с веществом. Однако для целей терапии и диагностики основными выступают когерентное (упругое) рассеяние, фотоэффект, комптоновское (некогерентное) рассеяние и эффект образования электронно-позитронных пар.

При когерентном рассеянии фотон, попадая в электрическое поле атома, отклоняется от своего первоначального направления, но не теряет свою энергию. Вероятность данного процесса сильно возрастает с уменьшением энергии фотонов и увеличением атомного номера вещества, становясь преобладающим в оптическом диапазоне электромагнитного излучения. Эффект лежит в основе рентгено-структурного анализа; именно с его помощью в 1952 г. была открыта спиральная структура дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

При фотоэффекте фотон полностью поглощается атомом, передавая свою энергию одному из орбитальных электронов. Освободившееся в результате фотоэффекта место на данной оболочке заполняется менее связанным электроном с более высокой оболочки, что сопровождается испусканием характеристического излучения и (или) электронов Оже.

При комптоновском рассеянии падающий фотон передает свою энергию орбитальному электрону, энергия связи которого значительно меньше энергии падающего фотона. В зависимости от энергии падающий фотон может отклониться от первоначального направления всего на несколько градусов или изменить свое направление на 180° и передать максимальное количество энергии электрону отдачи.

Если энергия фотона >1,02 МэВ, фотон может взаимодействовать с веществом посредством образования пары. В этом случае фотон взаимодействует с электронным полем ядра атома и всю свою энергию передает на образование электрон-позитронной пары. Формирование пары представляет собой пример преобразования энергии в массу. Обратный процесс называют аннигиляцией.

Взаимодействие электронов с веществом

При взаимодействии электронов с энергией от нескольких сотен кэВ до десятков МэВ с биологическими тканями происходит расходование их энергии на взаимодействие с электронами атомных оболочек вещества. При этом различают 3 вида энергетических потерь: потери на возбуждение атомов (орбитальный электрон, получив энергию, переходит на другой возбужденный уровень); потери на ионизацию (выбивание орбитального электрона из атома); радиационные потери энергии (образование тормозного излучения). Все эти типы взаимодействия относят к неупругому взаимодействию.

При прохождении через среду электроны также испытывают упругое рассеяние, обусловленное воздействием электрического кулоновского поля атома. При этом суммарная кинетическая энергия электрона и атома отдачи остается неизменной, но меняется направление движения электрона.

Ионизационные потери электрона на единицу длины пути зависят от начальной энергии электронов и атомного номера среды. С увеличением энергии электрона возрастают потери энергии за счет испускания тормозного излучения (радиационные потери). Полная потеря энергии электрона при прохождении через вещество равна сумме ионизационных и радиационных потерь.

Количество ионов, создаваемых электроном в начале пути на 1 мм своего пробега, называют плотностью ионизации.

Взаимодействие нейтронов с веществом

Поскольку нейтрон не имеет электрического заряда, он не взаимодействует с электрическим полем заряженных частиц и ядер атомов. Именно поэтому нейтрон может проходить значительные расстояния в веществе, не испытывая никаких взаимодействий. В поле ядра нейтрон может испытать следующие типы взаимодействия с веществом среды: упругое рассеяние; неупругое рассеяние; радиационный захват с испусканием фотона; захват с испусканием заряженной частицы; деление ядра.

При упругом взаимодействии ядро рассеивает нейтроны, изменяя направление их движения и при этом поглощая часть энергии, но полная кинетическая энергия остается неизменной, распределяясь между рассеянным нейтроном и атомом отдачи. Данный эффект имеет большое значение в водородсодержащих средах при неупругом рассеянии нейтронов, которое возможно лишь в случае, когда энергия падающего нейтрона Е0 превышает энергию E' первого возбужденного состояния ядра-мишени. Если энергия нейтрона становится ниже порога неупругого рассеяния, из-за слабого замедления он может пройти в тяжелых материалах большие расстояния (по этой причине при конструировании радиационной защиты от нейтронов в нее следует добавлять материалы, содержащие водород). Радиационный захват с испусканием фотонов (или поглощение фотонов) относится к классу неупругих взаимодействий и для большинства элементов проходит в диапазоне малых энергий нейтронов. После захвата нейтрона возбужденное ядро переходит в нормальное состояние, при этом испускается один или несколько фотонов. Такое излучение имеет высокую энергию (6-8 МэВ). Некоторые легкие ядра (⁶Li, ¹⁰В) при захвате нейтрона могут испускать α -частицы. Данные элементы имеют очень высокое значение поперечного сечения захвата тепловых нейтронов. Ядерные реакции с образованием заряженных частиц типа (n, p), (n, α), (n, d) относят к неупругим взаимодействиям нейтронов с ядрами. Такие реакции возможны только при энергии нейтронов >1 МэВ. Деление ядер для медицинских целей значения не имеет.

Взаимодействие тяжелых заряженных частиц с веществом

Аналогично электронам тяжелые заряженные частицы (а-частицы, протоны, легкие и тяжелые ионы) создают в веществе ионизацию и возбуждение атомов, упругое рассеяние, а также генерируют тормозное излучение. Однако существенное отличие электронов от тяжелых заряженных частиц по массе сказывается на траектории движения при прохождении через вещество: тяжелые частицы практически не испытывают отклонений на пути, в то время как электрон сильно отклоняется от первоначального направления движения.

Если сравнивать электроны и фотоны с тяжелыми заряженными частицами с точки зрения лучевой терапии, необходимо отметить значительную разницу в величинах линейных потерь энергии (ЛПЭ). Например, для γ -излучения ⁶⁰Со (1,25 МэВ) ЛПЭ=0,3 кэВ/мкм, для рентгеновского излучения (250 кВ) ЛПЭ=2 кэВ/мкм, для нейтронов с энергией 14 МэВ ЛПЭ=12 кэВ/мкм, а протоны и другие тяжелые заряженные частицы имеют ЛПЭ=100 кэВ/мкм и выше. Однако стоит заметить: если тяжелая заряженная частица имеет очень высокую скорость, сравнимую с релятивистской, ее значение ЛПЭ будет сравнимо с ЛПЭ электрона с энергией 1 МэВ.

При замедлении тяжелых заряженных частиц в веществе их ЛПЭ возрастает и достигает максимального значения в конце пробега. Это приводит к распределению энергии в веществе, описываемому кривой Брэгга. В лучевой терапии используют эффект резкого повышения поглощенной дозы на глубине и такого же резкого спада до нуля для концентрации значительной части поглощенной энергии в патологическом очаге (рис. 1-1).

ОСНОВНЫЕ ДОЗОВЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОЛЕЙ ИЗЛУЧЕНИЯ

Поглощенная доза ионизирующего излучения D - основная физическая величина, характеризующая степень радиационного воздействия. Поглощенная доза - это отношение средней энергии (dW), переданной излучением веществу в элементарном объеме, к массе вещества в данном объеме (dm):

Под переданной энергией в определении поглощенной дозы следует понимать:

где ∑ E_in - сумма кинетических энергий всех заряженных и незаряженных частиц, входящих в рассматриваемый объем; ∑ E_out - сумма кинетических энергий всех заряженных и незаряженных частиц, выходящих из этого объема; ∑ε - сумма всех изменений энергии при любых ядерных превращениях в рассматриваемом объеме.

Единицей поглощенной дозы в системе единиц СИ выступает грей (Гр). Грей равен такой поглощенной дозе излучения, при которой веществу массой 1 кг передается энергия ионизирующего излучения в 1 Дж. Внесистемная единица поглощенной дозы - рад. 1 Гр=100 рад=100 сГр.

Поглощенная доза в среде формируется двумя противоположными по действию процессами: накоплением вторичного излучения и ослаблением первичного. До некоторой глубины преобладает первый процесс, а после того как поглощенная доза достигнет своего максимума, второй процесс становится основным.

Поглощенная доза в органе или ткани (D_T) есть средняя поглощенная доза в определенном органе или ткани тела человека:

где m - масса органа или ткани; D_T - поглощенная доза в элементе массы dm.

Для оценки воздействия на среду косвенно ионизирующих излучений (фотонов и нейтронов) используют керму (от англ. kerma - kinetic energy released in material; кинетическая энергия, освобожденная в веществе). Керма (K) - отношение суммы первоначальных кинетических энергий dW_K всех заряженных ионизирующих частиц, образованных под действием косвенно ионизирующего излучения в элементарном объеме вещества, к массе dm вещества в этом объеме:

Для фотонного облучения в качестве вещества, в котором определяется керма, используют воздух (воздушная керма). Единица измерения - грей. В условиях электронного равновесия значение кермы фотонов совпадает с поглощенной дозой. Это равенство справедливо для биологических тканей больших объемов, однако для тонких слоев (например, кожи) керма и поглощенная доза будут различными (рис. 1-2).

Экспозиционная доза Х - количественная характеристика, применяемая только для фотонного излучения с энергией до 3 МэВ. Это отношение суммарного электрического заряда dQ всех ионов одного знака, образованных в объеме сухого атмосферного воздуха массой dm:

В отличие от поглощенной дозы, которая в большей степени характеризует уровень облучения объекта и в меньшей степени сам источник излучения, экспозиционную дозу используют для описания поля излучения источника. Единица экспозиционной дозы в СИ - кулон на килограмм (Кл/кг). Она соответствует такой экспозиционной дозе, при которой все вторичные электроны и позитроны, освобожденные фотонами в объеме воздуха массой 1 кг, производят ионы с электрическим зарядом 1 Кл каждого знака. На практике чаще используют внесистемную единицу рентген (Р), при которой в 1 см³ воздуха при нормальных условиях (температура 0 °С и давление 760 мм рт.ст.) масса составляет 0,001293 г.

Для разных видов излучения при одинаковой поглощенной дозе биологический эффект будет различным. В связи с этим была введена характеристика дозы облучения - относительная биологическая эффективность (ОБЭ) - отношение поглощенной дозы образцового рентгеновского излучения (при напряжении на рентгеновской трубке 200 кВп), вызывающей определенный биологический эффект, к поглощенной дозе рассмотренного излучения, вызывающего точно такой же биологический эффект.

В табл. 1-1 приведены взвешивающие коэффициенты для отдельных видов излучения WR, рекомендованные Международной комиссией по радиологической защите.

Эквивалентная доза ионизирующего излучения H_TR - произведение поглощенной дозы D_TR излучения типа R в органе или ткани T на соответствующий взвешивающий коэффициент для данного вида излучения W_R. Единица измерения эквивалентной дозы в СИ - зиверт (Зв).

Эффективная доза облучения Е - сумма произведений эквивалентных доз в органах и тканях на взвешивающие коэффициенты, рассчитанные для вида облучаемой ткани:

где W_T - взвешивающий коэффициент для органа или ткани Т; W_R - взвешивающий коэффициент для излучения R. Эти коэффициенты (табл. 1-2) определяют весовые вклады каждого органа или ткани в риск неблагоприятных последствий при равномерном облучении, т.е. когда эквивалентная доза равна эффективной.

ДОЗОВЫЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ И ИХ ФОРМИРОВАНИЕ

Главная задача лучевой терапии состоит в том, чтобы подвести к опухоли оптимальную суммарную дозу, при которой ожидается максимальный терапевтический эффект.

Под разовой дозой подразумевают количество энергии, поглощенной за одно облучение в мишени (опухоли).

Для полного уничтожения злокачественных опухолей необходима достаточно высокая суммарная очаговая доза излучения, т.е. количество энергии, переданное мишени (опухоли) за весь курс лучевой терапии.

Обычно распределение дозы для каждого конкретного больного и способа облучения определяют с помощью расчетов. Для этого необходимо иметь исходную дозиметрическую информацию, которую получают путем измерения в фантоме из тканеэквивалентного материала достаточно большого объема для обеспечения условий рассеяния и поглощения фотонов.

Поглощенная доза при облучении пациента или фантома изменяется с глубиной. Степень изменения зависит от множества факторов: энергии пучка, глубины, размеров поля, расстояния от источника, системы коллимации пучка. Таким образом, расчет дозы связан с учетом множества параметров, влияющих на распределение дозы по глубине.

При расчете дозы важный момент заключается в учете изменения глубинной дозы вдоль центральной оси пучка. Для этой цели применяют различные величины, важнейшие из них:

Как видно из рис. 1-3, ПГД уменьшается с глубиной после достижения максимума дозы, в то время как поверхностная доза с ростом энергии становится все более и более выраженной. В случае ортовольтных и низковольтных энергий рентгеновского излучения относительная доза достигает максимума на расстоянии, очень близком к поверхности, а для высокоэнергетических пучков точка максимальной дозы лежит на большей глубине в ткани (или фантома). Облучение пучками фотонов высоких энергий позволяет снизить дозовую нагрузку на поверхности кожи.

Геометрическим размером дозового поля называют проекцию дистального конца коллиматора на плоскость, перпендикулярную оси пучка из точки, соответствующей центру источника. Дозиметрическим (или физическим) размером поля называют пространство на плоскости, перпендикулярной оси пучка на заданном расстоянии от источника, ограниченное определенной изодозной кривой (обычно 50% изодоза). Размеры поля высчитывают на определенных расстояниях от источника, указывая расстояние «источник-поверхность» (РИП) или расстояние «источник - ось вращения радиационной головки ротационного аппарата» (РИО).

Согласно закону обратных квадратов, ПГД, являющаяся относительной величиной, измеренной по отношению к дозе в некоторой опорной точке, увеличивается с ростом РИП, хотя в действительности доза с расстоянием уменьшается (рис. 1-4). Изменение дозы на малых расстояниях более значительно, чем на больших (т.е. ПГД уменьшается значительно быстрее вблизи источника).

Для дистанционной лучевой терапии РИП - очень важный параметр: чем оно больше, тем лучше. Однако поскольку с увеличением расстояния мощность дозы уменьшается, на практике было найдено компромиссное решение: для лечения глубоко расположенных опухолей мегавольтными пучками рекомендовано РИП не менее 75 см, чаще всего используют расстояние, равное 100 см.

Отношение «ткань-воздух» (ОТВ) определяется как отношение дозы _Dd в заданной точке фантома к дозе в воздухе D_fs в той же точке пространства. Для пучка заданного качества ОТВ зависит от глубины d и размеров поля rd на этой глубине:

Значения ОТВ и ПГД взаимосвязаны. P (d, r, f) - процентная глубинная доза в фантоме на глубине d для поля размером r на поверхности:

где КОР (r) - коэффициент обратного рассеяния фотонов от фантома для поля размером r, равный ОТВ (d_max, r_dmax).

Отношение «ткань-фантом» (ОТФ) определяется как отношение дозы в заданной точке фантома на фиксированной опорной глубине. ОТФ - основная величина, которая может быть нормирована к любой опорной (референсной) глубине. Обычно для большинства пучков выбирают глубину 5 см. Выбор точки на центральной оси, соответствующей d_max, упрощает расчеты, что более предпочтительно при вычислениях. Если эту точку принять за опорную, ОТФ увеличивается до величины, равной отношению «ткань-максимум» ОТМ. Таким образом, ОТМ представляет собой частный случай ОТФ и может быть определено как отношение дозы в заданной точке фантома к дозе в той же точке на опорной глубине, соответствующей максимальной дозе.

Отношение «рассеяние-воздух» (ОРВ) применяется для расчета доз от рассеянного излучения в среде. Вычисление вклада от первичного и рассеянного излучения по отдельности рекомендовано при расчете пространственного распределения дозы для фигурных полей неправильной формы. ОРВ - отношение дозы рассеянного излучения в заданной точке фантома к дозе в свободном пространстве в той же точке, которое зависит от энергии пучка, глубины и размеров поля облучения и одновременно не зависит от РИП. Значения ОРВ обычно табулируют в виде зависимости от глубины и радиуса круглого поля на этой глубине.

Отношение «рассеяние-максимум» (ОРМ) также служит для расчета рассеяния в среде и может быть определено как отношение дозы от компонента рассеянного излучения в заданной точке фантома к первичной дозе в той же точке на опорной глубине.

Для характеристики пучка и образуемого им дозного поля посредством трехмерного объемного распределения доз недостаточно распределения доз только вдоль его центральной оси. Именно поэтому, чтобы представить изменения дозы в объеме или на плоскости, распределение дозы изображают с помощью изодоз-ных кривых путем соединения точек равной дозы. Обычно проводят кривые для равных интервалов поглощенной дозы, выраженных в процентах к дозе в заданной точке. Величина глубинной дозы этих кривых нормируется к поглощенной дозе либо в точке максимальной дозы на центральной оси, либо в фиксированной точке облучаемой среды на определенном расстоянии от поверхности вдоль центральной оси. Первое применяют при лечении пациентов источником, расположенным на постоянном расстоянии от тела пациента независимо от направления пучка (РИП). Второе используют при ротационном изоцентрическом облучении, при этом кривые изодоз нормируют к дозе на центральной оси пучка в точке, соответствующей оси вращения радиационной головки аппарата. На рис. 1-5 показаны оба типа изодозных карт для пучка γ -излучения ⁶⁰Со.

На рис. 1-6, А показано изменение дозы в поперечном сечении поля на определенной глубине. Такое изображение пучка называют профилем. Размеры поля определены как поперечное расстояние между кривыми 50-процентных изодоз на указанной глубине. Практически регулировка размеров дозового поля осуществляется посредством процедуры юстировки пучка, когда световое поле лазерного центратора совмещают с линиями 50-процентных изодоз излучения пучка в плоскости, перпендикулярной оси пучка на стандартном РИП или РИО. Другой способ изображения изменения дозы в поперечном сечении поля представлен на рис. 1-6, Б, где в плоскости, перпендикулярной центральной оси пучка, изображены кривые изодоз.

Распределение дозы по глубине вдоль центральной оси пучка зависит от энергии фотонов. Глубина расположения кривой заданной изодозы увеличивается с улучшением качества излучения. Энергия излучения влияет на форму кривой изодозы у границы поля. Относительная поглощенная доза в среде за пределами первичного пучка для низкоэнергетического излучения больше, чем для пучков излучения высоких энергий. Однако пучки мегавольтного излучения характеризуются минимальным боковым расширением в результате преобладающего рассеяния фотонов вдоль оси пучка.

Размеры источника, РИП, расстояние между источником и диафрагмой (РИД) влияют на форму кривых изодоз за счет геометрической полутени. Кроме того, РИП влияет на относительную глубину распространения дозы и на глубину расположения изодозных кривых. Посредством использования полутеневых триммеров или защитных блоков можно добиться такого распределения глубинной дозы от пучка γ -квантов ⁶⁰Со с диаметром источника <2 см, которое будет сравнимо с пучками высокоэнергетических фотонов линейного ускорителя.

Наибольшее влияние на форму изодозных кривых имеют выравнивающие фильтры, применяемые для пучков мегавольтного тормозного излучения. Без них изодозы имеют коническую форму с высокой интенсивностью вдоль центральной оси и быстрым спадом в поперечном направлении. Функция выравнивающего фильтра заключается в том, чтобы сделать распределение интенсивности пучка относительно равномерным. Именно поэтому толщина фильтра в центре больше. Равномерность пучка обычно измеряют на глубине 10 см со всеми ограничениями, установленными для глубины максимальной дозы.

Размер поля - один из важнейших параметров, который необходимо учитывать при планировании лечения. При выборе размера поля руководствуются не геометрическими параметрами, а дозиметрическими, т.е. размерами и формой изодозных кривых.

Для направленного изменения формы распределения изодоз в пучке часто располагают специальные фильтры или поглощающие блоки. Наиболее распространенным модификатором полей излучения служат клиновидные фильтры, используемые для лечения поверхностных опухолей, расположенных на глубине до 10 см. Кривые изодоз для клиновидного фильтра изображены на рис. 1-7.

В последнее время физические клинья начали заменять на многолепестковые коллиматоры.

Попадание пучка излучения на неплоскую или наклонную поверхность приводит к изменению изодозных кривых, что в некоторых случаях может вызвать недопустимое увеличение неоднородности дозы в опухоли или переоблучение органов риска. Для решения этой проблемы, помимо клиновидных фильтров и многопольного облучения, применяют болюсы и компенсаторы (рис. 1-8).

Болюс - это блок тканеэквивалентного материала, размещаемый непосредственно на поверхности кожи пациента для выравнивания неоднородности контура и представления его в виде плоской поверхности, перпендикулярной пучку. Для снижения лучевой нагрузки на кожу за счет рассеянного излучения применяют компенсаторы, по своему действию схожие с болюсами.

Лечение единственным фотонным пучком используют редко из-за невозможности достичь прецизионности в облучении опухоли. В связи с этим применяют комбинирование полей.

Множественные поля, хотя и могут обеспечить хорошее распределение дозы, имеют ряд клинических и технических ограничений. Например, пучки под некоторыми углами запрещены из-за расположения органов риска на их оси. Более того, точность настройки с параллельными встречными пучками всегда выше, чем при использовании множественных пучков.

Защита жизненно важных органов в пределах поля облучения - одна из важнейших задач планирования лучевой терапии. Для решения этой задачи применяют защитные блоки, которые чаще всего изготавливают из свинца. Толщина блока, необходимая для достаточной защиты экранируемых площадей, зависит от качества пучка и проницаемости защитного блока.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Кроме собственно облучения радиационно-терапевтические технологии включают диагностическую поддержку, предлучевую топометрическую подготовку, клиническую дозиметрию и измерения радиационно-физических характеристик аппаратов, дозиметрическое планирование, укладку пациентов, формирование поля облучения, визуальный контроль области облучения, вопросы гарантии качества, радиационной безопасности и компьютерного сопровождения.

Современная лучевая терапия представляет собой совокупность высоких технологий, наиболее сложных во всей медицине в целом. В настоящее время эти технологии позволяют обеспечить эффективное лечение больных со злокачественными опухолями свыше 40 различных локализаций.

Технологическая схема лучевой терапии содержит ряд последовательно выполняемых клинических и радиационно-физических процедур.

Сначала с использованием клинических, инструментальных и гистоморфологи-ческих методов диагностики устанавливают наличие опухолевого процесса, определяют локализацию и объемы первичного и/или вторичных опухолевых очагов, оценивают общее состояние больного и состояние его жизненно важных органов и физиологических систем. Далее на основе полученной информации выбирают оптимальный план лечения.

После этого проводят высокоточную предлучевую топометрическую подготовку пациента к облучению, при которой определяют локализацию, линейные размеры, объемы и конфигурацию патологических образований и попадающих в поле облучения органов и анатомических структур; обозначают их в количественных терминах с использованием единой системы координат; создают топометрические карты; на поверхность тела пациента наносят ориентиры для центрирования терапевтического пучка излучения.

Дозиметрическое планирование - один из наиболее сложных этапов всей лечебной технологии. Основная задача - обеспечение максимума дозы в опухолевом очаге при толерантном уровне радиационного воздействия на окружающие нормальные ткани, особенно в органах риска.

При выборе объема и распределения в нем доз облучения применяют рекомендации Международной комиссии ICRU (от англ. International Commission on Radiation Units and Measurement - Международная комиссия по радиологическим единицам и измерениям) по определению градации объемов.

Определяемый объем опухоли - GTV (от англ. gross tumor volume) - объемно ощутимое или визуально определяемое место злокачественного роста. GTV может состоять из первичной опухоли, метастатической опухоли или метастатических лимфатических узлов. GTV не определяется на месте, где опухоль была удалена.

Клинический объем мишени - CTV (от англ. clinical target volume) - означает GTV и/или регионарные лимфатические коллекторы (N₀), которые необходимо включить в объем облучения. Таким образом, CTV - чисто анатомо-клиническая концепция. При планировании лучевой терапии и для удобной укладки необходимо добавить к CTV полосу запаса в зависимости от тканей рядом с краями пучков из-за движений пациента, дыхательных движений, вариации погрешности укладки. Описание CTV и GTV основано на чисто анатомо-топографических и биологических соображениях без внимания к техническим факторам лечения.

Планируемый объем мишени - PTV (от англ. planning target volume) - включает CTV и формирует края поля облучения в зависимости от различия контуров, формы, а также расположения патологического очага по отношению к лечебным пучкам. PTV - геометрическая концепция, применение которой гарантирует получение CTV-гарантированной дозы, что привязано к фиксированной системе координат. Лечебный объем опухоли - treated volume - это объем, который получает дозу, считаемую важной для излечения или планируемого эффекта. Облученный объем опухоли - irradiated volume - получает дозу, считающуюся важной для толерантности здоровых тканей (рис. 1-9).

В настоящее время для дозиметрического планирования используют компьютерные системы со специализированным программным обеспечением и возможностью прямого введения топометрических изображений в память компьютера. Конечный результат процесса планирования - серия двухмерных изодозных карт или единая объемная карта изодоз, совмещенная с соответствующими топоме-трическими изображениями в поле облучения. По результатам топометрии изготавливают индивидуальные средства иммобилизации больного при облучении, чтобы сохранить одинаковое положение пациента во время сеанса на протяжении всего курса лучевой терапии, а также в случае необходимости индивидуальные блоки для формирования пучка излучения в соответствии с принятым планом. Далее проводят симуляцию геометрии облучения с помощью специальных рентгеновских или компьютерно-томографических симуляторов, что обеспечивает количественную оценку адекватности выбранного дозиметрического плана и внесение в него при необходимости соответствующих коррективов.

В результате симуляции и по разметкам на теле, пациента укладывают на терапевтическом столе, формируют по световым центраторам поле облучения, тело пациента фиксируют на столе с помощью иммобилизирующих устройств. По выполнении этих этапов производят терапевтическое облучение с постоянным наблюдением за пациентом с помощью видеосистемы контроля.

Если позволяет техническое оснащение клиники, при конформном облучении больных с пространственной и временной модуляцией интенсивности пучка излучения проводят портальную визуализацию поля облучения на выходе пучка из тела пациента, по результатам которой оценивают соответствие конфигурации реального поля облучения запланированному. В последнее время разработаны автоматизированные системы управления параметрами пучка, позволяющие исправить обнаруженные несоответствия полей облучения в режиме реального времени.

Важнейшая особенность современной лучевой терапии заключается в управлении качеством лучевого лечения. Система гарантии качества должна обеспечить подведение запланированной дозы ко всему объему мишени при минимально возможном облучении окружающих здоровых тканей, что достигается использованием программ контроля качества каждого технологического этапа лучевой терапии. По результатам наблюдения за состоянием больного и эффектом лечения в динамике может быть принято решение о коррекции плана лечения: изменении режима фракционирования, использовании средств и методов модификации радиочувствительности организма и патологического очага и др.

Математически, физически и технически наиболее сложны этапы предлучевой топометрической подготовки, дозиметрического планирования, собственно облучения и контроля качества лучевой терапии.

Рентгенотерапия. Приблизительно до 1950 г. дистанционную лучевую терапию пучком фотонного излучения проводили с помощью рентгенотерапевтиче-ских аппаратов, работающих при напряжении на трубке до 300 kVp. Однако уже в 1960-х гг. успехи в создании установок с более высокой энергетической мощностью и возросшая популярность гамма-терапевтических аппаратов с радионуклид-ными источниками ⁶⁰Со привели к постепенному отказу от обычных низкоэнергетических киловольтных установок.

Ортовольтная терапия в настоящее время используется редко. Максимум дозы расположен вплотную к поверхности кожи, а ее 90% - на глубине около 2 см (см. рис. 1-1). При этом кожа подвергается наиболее сильному воздействию излучения даже в тех случаях, когда не выступает мишенью. Несмотря на это ортовольтную рентгенотерапевтическую аппаратуру используют при облучении поверхностно расположенных опухолей, поскольку дозное распределение низковольтного рентгеновского излучения при некоторых формах поверхностного рака более рационально, чем электронов.

Дистанционная терапия с радионуклидными источниками. Использование радионуклидных источников фотонов в дистанционной лучевой терапии в настоящее время широко распространено. Во всем мире количество гамма-терапевтических установок с радионуклидными источниками составляет десятки тысяч. В дистанционной терапии в качестве источников γ -квантов оптимален ⁶⁰Со, при распаде которого образуются фотоны с энергией 1,17 и 1,33 МэВ. Его преимущества заключаются прежде всего в возможности получать более высокую удельную активность (кюри/грамм), в высокой средней энергии фотонов, а также в существенно меньшей стоимости терапевтических источников ⁶⁰Со.

Максимум дозы при использовании γ -излучения ⁶⁰Со сдвинут с поверхности тела вглубь на 0,5 см, что уменьшает степень облучения кожи.

Конструкция источника ⁶⁰Со представляет собой сплошной цилиндр диаметром 1-2 мм (может иметь форму диска или пластины), упакованный в две сварные или герметизированные капсулы из нержавеющей стали. Располагается источник в корпусе (при хранении в нерабочем состоянии) или радиационной головке гамма-терапевтического аппарата, из нижней части которой выходит коллимированный пучок.

В настоящее время в клиниках широко применяют гамма-терапевтические аппараты с источником ⁶⁰Со активностью порядка 5000 Ки с высокими функциональными возможностями, позволяющие выбирать различные режимы облучения и положение пациента (рис. 1-10).

Дистанционное облучение может быть двух видов: статическое и подвижное. Статическое облучение производится через одно или несколько входных полей на коже пациента (одноили многопольное соответственно). Многопольное облучение позволяет уменьшить дозу облучения поверхности тканей.

При проведении подвижного облучения источник все время движется вокруг пациента, но будучи сфокусирован на патологический очаг. Преимущество такого метода заключается в еще более значительном снижении дозы в окружающих здоровых тканях. Однако общий объем облучаемых тканей, а следовательно, и интегральная поглощенная доза при подвижном облучении возрастают. Существуют 3 способа подвижного облучения: ротационное, во время которого источник непрерывно перемещается по окружности с центром в органе-мишени (применяется при глубоко расположенных опухолях); секторное, при котором источник перемещается по дуге в пределах выбранного угла; касательное (или тангенциальное), когда пучок направлен по касательной к телу пациента, проходя под его поверхностью на небольшой глубине (применяется при плоских, поверхностно расположенных опухолях большой протяженности, например при раке молочной железы).

γ -Излучение наиболее широко используют при лечении лимфом, рака молочной железы, мочеполовой системы, опухолей головы и шеи и некоторых других локализаций.

Сравнительно недавно был разработан специализированный гамма-терапевтический аппарат, который называют «Гамма-нож» (рис. 1-11). Он предназначен для стереотаксического облучения малоразмерных внутричерепных мишеней - злокачественных опухолей или врожденных дефектов кровеносных сосудов головного мозга. Радиационная головка аппарата содержит несколько десятков источников ⁶⁰Со, распределенных по полусфере, от которых узкоколлимированные пучки γ -излучения направлены строго в одну и ту же точку пространства. При совмещении этой точки фокуса с облучаемой мишенью доза в мишени резко возрастает по сравнению с окружающими тканями головного мозга.

Дистанционное облучение высокоэнергетическими фотонами. На ускорителях электронов (линейных, бетатронах и микротронах) получают пучки электронов высоких энергий либо непосредственно для облучения сравнительно неглубоко расположенных опухолей, либо для тормозного излучения. При торможении в металлической мишени электронов образуется пучок тормозного излучения с непрерывным спектром в диапазоне энергий от нескольких кэВ до энергии падающих на мишень ускорителя электронов.

При максимальной энергии тормозных фотонов 20-25 МэВ максимум ионизации в мягких биологических тканях приходится на глубину 3-5 см. При этом ткани, находящиеся перед максимумом, получают не более половины дозы. Недостаток данного вида излучения заключается в сравнительно медленном спаде дозы с глубиной (см. рис. 1-1, линии что приводит к нежелательному облучению тканей, расположенных за патологическим очагом.

В настоящее время при выборе вида источника излучения предпочтение отдают аппаратам, генерирующим высокоэнергетические фотоны, т.е. различного вида ускорительным системам (бетатронам, микротронам, линейным ускорителям). Это обусловлено известными преимуществами последних перед гамма-терапевтическими аппаратами: уменьшение полутени пучка, возможность регулирования энергии фотонов, снижение радиационной опасности для медицинского и инженерного персонала, отсутствие необходимости захоронения радиоактивных источников.

В линейном ускорителе (рис. 1-12) для ускорения электронов до высоких энергий используют электромагнитное поле с волнами высокой частоты. Высокочастотное электрическое поле возбуждается в вакуумированной ускорительной трубке. Высоковольтный источник питания обеспечивает постоянный ток модулятора, который содержит схему формирования импульса высокого напряжения, одновременно передающийся на магнетрон и на электронную пушку. Импульсное микроволновое излучение магнетрона вводится в трубу ускорителя через волновод. Электроны из электронной пушки также инжектируются в ускоряющую систему синхронно с микроволновыми импульсами; вылетая из выходного окна ускоряющей секции параллельным пучком, электроны сразу направляются на мишень. Пучок фотонов образуется в результате столкновения ускоренных электронов с мишенью из тяжелого металла, как правило, из вольфрама.

Для формирования дозового поля необходимой конфигурации разработан ряд устройств и приспособлений: коллиматоры пучка фотонов; формирующие блоки (болюсы, решетки, клинья); лазерные устройства центрации пучка; приспособления для иммобилизации пациента в ходе облучения.

Наиболее перспективная технология - конформная лучевая терапия: компьютерное управление параметрами и геометрией пучка обеспечивает максимально возможное соответствие пространственного распределения дозы форме облучаемого патологического очага. Модуляция интенсивности пучка излучения происходит как в пространстве (при статическом и динамическом облучении), так и во времени (при динамическом облучении).

В некоторых случаях при облучении неглубоко расположенных опухолей используют непосредственно пучки электронов от ускорителей. На выходе из ускорителя пучок электронов представляет собой тонкий луч диаметром около 3 мм. Чтобы обеспечить равномерное облучение очага, его направляют на рассеивающую фольгу.

Наиболее часто на практике используют пучки электронов с энергиями от 4 до 20 МэВ. В мягких биологических тканях они имеют среднюю длину свободного пробега 2-6 см. При этом электроны испытывают большое количество взаимодействий, что приводит к многократному рассеиванию и потере первоначального направления пучка. Глубинное распределение дозы для таких пучков, достигнув максимального значения, спадает существенно быстрее, чем у фотонов, что позволяет заметно снизить уровень облучения здоровых тканей, расположенных за патологическим очагом.

Чаще всего пучки ускоренных электронов применяют для лечения некоторых опухолей головы, шеи, молочной железы, рака кожи и губ.

К специальным методикам применения ускоренных электронов в лучевой терапии относят подвижное облучение электронами, интраоперационное облучение, тотальное облучение кожи. В системе TomoTherapy (рис. 1-13) вращающаяся вокруг продольной оси тела больного радиационная головка аппарата одновременно контролирует положение мишени и производит собственно терапевтическое облучение. В системе установлен малогабаритный линейный ускоритель электронов на энергию 4 МэВ. Пучок излучения коллимируется с помощью многолепесткового коллиматора, пластины которого динамически перемещаются в ходе вращения гентри. При этом ложе с лежащим на нем пациентом смещается поступательно, обеспечивая спиральное сканирование всего объема облучаемой мишени. Напротив многолепесткового коллиматора на гентри установлен пози-ционно-чувствительный детектор в виде ионизационной камеры, заполненной ксеноном под высоким давлением. Пучок излучения, проходя через тело больного, не только подвергает его терапевтическому воздействию, но и обеспечивает получение системы проекционных данных, по которой выполняют реконструкцию компьютерно-томографических (КТ) изображений соответствующих поперечных срезов тела пациента.

Таким образом, контроль положения, формы и размеров мишени по КТ-изображениям можно осуществлять до, во время и после каждого сеанса облучения. Корректировку дозиметрического плана производят до сеанса облучения; по результатам КТ-сканирования в ходе процедуры возможна оценка соответствия реального дозового поля запланированному дозному распределению.

Контактное облучение. При использовании контактных методов облучения закрытые (капсулированные) радионуклидные источники (⁶⁰Со, ¹³⁷Cs, ⁹⁰Y и др.) внедряют в опухоль или в непосредственной близости от нее. Полная реализация энергии излучателей на расстоянии до нескольких миллиметров позволяет создавать высокие дозы облучения в органе-мишени с минимальным воздействием или даже без радиационного повреждения окружающих здоровых тканей.

Внутриполостное контактное облучение применяют при лечении опухолей на слизистой оболочке какой-либо полости тела человека (прямая кишка, влагалище, пищевод, носоглотка, мочевой пузырь и др.). Источник излучения с помощью специальных аппликаторов, зондов или баллонов вводят в естественные полости тела.

Внутритканевое контактное облучение применяют при лечении ограниченных новообразований, объем которых можно точно определить. При этом способе контактного облучения радиоактивный препарат вводят непосредственно в ткань опухоли. Для гамма-терапии используют закрытые радиоактивные препараты в иглах, проволоке, гранулах. Для бета-терапии применяют открытые радиофармпрепараты (коллоидные растворы), которые вводят через инъекционные иглы. В настоящее время применяют контактное облучение с непосредственным введением радиоактивного вещества в ткани опухоли или в ее ложе после оперативного удаления (интраоперационная лучевая терапия).

Аппликационное контактное облучение применяют для лечения злокачественных опухолей глаза, кожи и слизистых оболочек. Закрытые радиоактивные препараты с помощью муляжей, масок, аппликаторов размещают на поверхности облучаемого участка. Если опухолевые клетки распространяются вглубь на 1-3 мм, применяют β-излучающие терапевтические источники типа ⁹⁰Sr-⁹⁰Y, если на 1-2 см, облучение проводят с помощью излучателей низкоэнергетических фотонов типа ¹²⁵I или ¹⁰³Pd.

Поскольку при контактном облучении дозное распределение сосредоточено преимущественно в патологическом очаге, причем градиент мощности дозы оказывается наиболее высоким на границе «опухоль-здоровая ткань», контактную лучевую терапию применяют только при локально ограниченных процессах или в сочетании с дистанционной лучевой терапией.

Начиная с 1970-х гг. для проведения контактной терапии стали применять ²⁵²Cf, при спонтанном распаде которого образуются нейтроны и γ-излучение.

Энергетический спектр нейтронов ²⁵²Cf представляет собой спектр со средней энергией 2,35 МэВ. Этот источник имеет наиболее благоприятные перспективы терапевтического применения при контактном облучении опухолей головы, шеи, полости рта, мягких тканей и др. (рис. 1-14, 1-15).

Протонная терапия. Тяжелые заряженные частицы в поглощающей среде тормозятся преимущественно из-за ионизационных потерь, так как ЛПЭ пропорциональна квадрату заряда частицы и обратно пропорциональна квадрату ее скорости; с увеличением глубины поглощенная доза возрастает и в конце пробега формируется острый максимум - пик Брэгга (см. рис. 1-1, линии V-VI); при этом спад дозы от 90 до 20% максимальной в патологическом очаге может осуществляться на дистанции 3-5 мм.

Благодаря наличию пика Брэгга и небольшому (по сравнению с электронами) рассеянию на пути к облучаемой мишени протоны имеют следующие преимущества: возможность концентрации дозы внутри объема мишени, т.е. в конце пробега частицы; минимизация дозы в окружающих тканях (особенно на поверхности кожи человека); возможность регулирования расположения протяженности дозового максимума; практически полное отсутствие рассеяния излучения (в том числе отсутствие эффекта полутени); высокий краевой градиент дозы; отсутствие лучевой нагрузки на ткани, расположенные за патологическим очагом по ходу распространения пучка протонов.

ОБЭ пучков протонов примерно такая же, как и у γ -излучения. Большое преимущество протонная терапия имеет при лечении опухолей, прилегающих к особо чувствительным к ионизирующему излучению органам (головному и спинному мозгу, сетчатке глаза и т.д.).

Типичные энергии протонов в пучках, используемых для лечения, составляют 150-250 МэВ. Для однородного облучения опухоли на всю ее глубину больного необходимо облучать пучком протонов с набором энергий, что достигается с помощью специальных фильтров-поглотителей, установленных на пути пучка. Обычно используют гребенчатые, вращающиеся, спиральные и другие фильтры. Подбором соответствующих параметров поглотителей и их геометрии можно добиться необходимой ширины и равномерности плато с заданной точностью (см. рис. 1-1, кривая VI). Для компенсации неоднородности тела человека (полости, костные структуры, сосуды и др.) и предотвращения эффекта искажения дозного распределения применяют болюсы - специальные компенсаторы, устанавливаемые непосредственно перед телом пациента. В настоящее время предпочтение отдают протонной терапии сканирующим пучком с переменной энергией.

Нейтронная терапия. Подобно рентгеновскому и γ -излучению, нейтронное излучение относится к косвенно ионизирующим. Пучки нейтронов высоких энергий для нейтронно-соударной терапии получают из ядерных реакций под действием заряженных частиц на циклотронах, линейных ускорителях или дейте-рий-тритиевых (D-T) генераторах, а также при распаде тяжелых ядер типа ²⁵²Cf. Сообщается об использовании реакторных нейтронов. Используемые в нейтронно-соударной терапии быстрые нейтроны с энергиями 10-15 МэВ имеют дозовое распределение, близкое к таковому γ -квантов, оставляя большую часть энергии на входе и в прилегающих тканях. Таким образом, использование быстрых нейтронов в лучевой терапии базируется не на хорошем дозовом распределении, а на высоком значении ЛПЭ, достигающем 100 кэВ/мкм.

Основные достоинства быстрых нейтронов как плотно ионизирующего излучения заключаются в следующем: более высокий выход двунитевых разрывов ДНК при их менее выраженной способности к репарации; меньшая зависимость эффекта поражения от степени кровоснабжения опухоли.

При увеличении энергии нейтронов в пучке до нескольких десятков МэВ можно сместить значение максимальной дозы вглубь ткани.

Второй способ (тип) нейтронной терапии связан с захватом медленных нейтронов ядрами бора (нейтронно-захватная терапия). При этом методе борсодержащее вещество внутривенно вводят в организм, где оно избирательно накапливается в опухоли. Затем патологический очаг облучают пучком тепловых нейтронов с энергией 0,025 эВ. После захвата нейтрона ядро бора расщепляется на α -частицу и ядро лития, имеющие глубину проникновения в ткани порядка 12-14 мкм. Образованное таким способом плотное ионизирующее излучение работает в пределах опухолевой клетки.

К настоящему времени относительно новыми и весьма эффективными методами нейтронно-соударной и нейтронно-захватной терапии проведено лечение более 15 тыс. пациентов, однако эти методы еще не получили широкого клинического применения.

Терапия тяжелыми ионами. Исследования, проведенные в последнее время в области терапии тяжелыми ионами, показали, что соотношение дозы в пике к дозе в плато наилучшее для ядер ¹²С и ²²Ne. У тяжелых ионов доза распределяется в виде узкого пика Брэгга. На рис. 1-16 представлены примерные режимы облучения карциномы поджелудочной железы пучками тяжелых ионов гелия и углерода. Эффективность лечения, которая достигается при применении ионов Не, по сравнению с использованием рентгеновских лучей с энергией 18 МэВ, почти столь же высока, как если бы вместо них использовали рентгеновское излучение с энергией 250 кВ. Средняя доза, приходящаяся на позвоночник и почки, почти равна нулю для ионов Не, достигает 50% для фотонов с энергией 18 МэВ и 70% для рентгеновского излучения с энергией 250 кВ. В пределах опухоли неравномерность распределения дозы составляет 2-3, 5 и 15% соответственно. Таким образом, основное достоинство пучков тяжелых ионов заключается в возможности уменьшить осложнения в здоровых тканях.

Рассеяние пучка в поперечном и продольном направлениях невелико и уменьшается обратно пропорционально квадрату атомного номера элемента. В отличие от фотонов, пучки ускоренных тяжелых ионов хорошо фокусируются электромагнитными линзами до небольшого диаметра, что позволяет локально облучать небольшие опухоли и другие малоразмерные мишени.

Если же необходимо облучить опухоль большого объема, в формирующую линию пучка ускорителя вводят растровую сканирующую систему, которая повышает клиническую эффективность метода и позволяет более точно направить и распределить пучок в объеме опухоли.

ОБЭ тяжелых ионов с большим Z значительно выше, чем у протонов. Для разных видов ионов и их энергий она варьирует в широких пределах (от 2 до 20), что также обеспечивает высокий терапевтический потенциал.

ГАРАНТИЯ КАЧЕСТВА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Гарантия качества медицинского облучения - комплекс мероприятий, призванных осуществлять контроль каждой процедуры, проводимой лучевыми терапевтами, рентгенологами, медицинскими физиками, топометристами и инженерами по обслуживанию с целью соблюдения всех правил и стандартов, входящих в технологический процесс лучевой терапии.

Программа гарантии качества в лучевой терапии сформировалась в ответ на появление страховой медицины. Результаты внедрения мероприятий качества оказались настолько эффективными, что сейчас их выполнение требуется в государственных и частных клиниках разных стран мира.

В контексте медицинского облучения гарантия качества рассматривается как важнейшее условие обеспечения радиационной защиты пациента.

Гарантия качества в лучевой терапии включает:

Основное требование программы в лучевой терапии - неукоснительное соблюдение:

Конечная цель применения программы - уменьшение объемов облучения нормальных тканей и органов, окружающих мишень, снижение лучевой нагрузки на них и достижение наилучшего терапевтического эффекта.

Разрабатываемые документы и кадровое обеспечение. В современных клиниках лучевая терапия выполняется на сложнейшей радиационной аппаратуре по высоким технологиям планирования и облучения, неотъемлемые части которых - компьютерное сопровождение и управление качеством облучения и лечения в целом. Медицинское облучение вообще и лучевая терапия в частности имеют долговременные последствия, поэтому большую роль играет надлежащее ведение документации. Разработка документации, сопровождающей технологический процесс лучевой терапии, важна для руководства, персонала, посетителей, пациентов и представителей контролирующих органов. Основные задачи персонала при создании системы гарантии качества в отношении ведения необходимой документации включают:

Документальное оформление выполнения процедур в первую очередь заключается в создании руководства по стратегии и порядку ведения работ. Руководство должно содержать четкое и краткое изложение всех процедур, проводимых в отделении, ежегодно пересматриваться и корректироваться с появлением новых технологий лечения.

Кроме основного документа следует вести документацию по процессам и данным лечения:

Документацию по внештатным ситуациям и инцидентам любого рода следует оформлять незамедлительно. Ее составляют лица, принимавшие участие в инциденте, подробно внося в нее всю информацию.

Клиническую эффективность лучевой терапии определяет целый ряд факторов; на одном из первых мест находится кадровое обеспечение (результативно работающие высококвалифицированные врачи-радиологи и медицинские физики).

В современных радиологических клиниках уже апробированы (а в некоторых странах официально утверждены) нормативы по кадровому обеспечению подразделений лучевой терапии радиационными онкологами, медицинскими физиками, радиационными технологами, средним медицинским и инженерно-техническим персоналом. В соответствии с международными рекомендациями необходимый уровень качества сопровождения пациентов в лучевой терапии будет обеспечен при соблюдении следующих нормативов:

Для поддержания необходимого качества лучевого лечения и тем более его непрерывного повышения все сотрудники отделения лучевой терапии должны не только обладать высоким уровнем профессионального образования, но и постоянно повышать его, в том числе в учебных заведениях последипломного образования, посредством изучения научной литературы, участия в научных конференциях и др. Хочется особо выделить процедуры калибровки генераторов и источников излучения, а также дозиметрического планирования облучения, которые может и должен выполнять только медицинский физик.

Контроль качества работы аппаратов и оборудования. Хотя программа гарантии качества аппаратов и оборудования выполняется группой специалистов различного профиля (физиков, дозиметристов, инженеров по эксплуатации и врачей-радиологов), рекомендовано, чтобы полная ответственность была возложена на одного человека - медицинского физика.

Программа гарантии качества должна быть основана на выполнении международных и национальных стандартов и рекомендаций. После проведения и официального оформления результатов приемосдаточных испытаний необходимо разработать график регулярного тестирования, цель которого - дозиметрический контроль постоянства установленных параметров и характеристик аппаратов и оборудования.

Обязательный перечень тестов, входящих в типовые программы гарантии качества аппаратов для дистанционного облучения, приведен в табл. 1-3-1-5.

Гарантия качества измерительного оборудования, применяемого для тестирования радиационных и механических параметров радиационно-терапевтических аппаратов и рентгеновских симуляторов, столь же важна, как и самих аппаратов. Для гарантии надежности оборудования при калибровке пучков излучения рекомендовано постоянно следить за стабильностью его электрических параметров.

Проверки следует проводить ежедневно, ежемесячно и ежегодно. В ежедневные включены тесты параметров, которые могут влиять на позиционирование пациента, величину подводимой к мишени дозы и безопасность облучения для пациентов и персонала.

В ежемесячный и ежегодный контроль включено более сложное тестирование параметров, оказывающих меньшее влияние на лечение больного или имеющих низкую вероятность изменения. Крайне важен вопрос о конкретных значениях указанных в таблицах допусков для радиационных, геометрических и механических параметров. В совокупности эти величины позволяют обеспечивать общую дозиметрическую погрешность не более ±5% и общую пространственную погрешность ±5%. Обычно такую погрешность принимают как клинически допустимую и технически достижимую.

Компьютерные системы планирования - одна из важнейших составляющих процесса лучевой терапии. Приемка и тестирование системы планирования (СП) зависят от ее сложности и степени адаптации к рутинным клиническим условиям работы. Рекомендовано проводить приемочные испытания и тестирования всех СП по разработанной программе гарантии качества и периодически поверять по ряду параметров, используемых в клинике.

Набор типичных тестов (эталонные распределения дозы для каждого вида и энергии излучения для дистанционного облучения и для каждого вида источников для контактного облучения) применим для предварительного контроля работы СП; часть из них можно применять и при ежемесячном тестировании, сравнивая воспроизводимость результатов расчетов, если контрольная сумма (или другой контрольный индикатор) показывает, что расчетный файл не изменился. Проверки желательно проводить в соответствии с табл. 1-6.

Процесс планирования начинается с определения данных о больном, продолжается путем графического планирования, составления и проверки плана облучения. Он подразумевает тесное взаимодействие врачей, физиков и вспомогательного персонала, а также использование большого комплекса оборудования для графического планирования и его программного обеспечения. Каждый этап этого сложного процесса включает вопросы гарантии качества (табл. 1-7).

Требования по гарантии качества облучения каждого больного предусматривают следующие процедуры.

Для измерений в воздухе на значительном расстоянии от источников с большой мощностью дозы предпочтительны наперстковые камеры. На практике используют ионизационные наперстковые камеры, маркированные по максимально возможной экспозиционной дозе и предназначенные для измерения мощности экспозиционной дозы в воздухе в пучках с относительно низкой энергией (≤2 МэВ). Хотя принципиальных ограничений для их использования при высоких энергиях нет, возникают проблемы, связанные с конструированием корпуса камеры из-за избыточных утечек, особенно при измерениях в фантоме. В 1955 г. Ф.Т. Фармер сконструировал камеру, обеспечивающую стабильный и надежный вторичный стандарт для рентгеновского и гамма-излучения во всей терапевтической области энергий. Эта камера, соединенная со специальным электрометром, известна как дозиметр Болдуина-Фармера. Камеры фармеров-ского типа рекомендовано использовать в клинической практике для проведения абсолютной дозиметрии.

Для измерений в водном фантоме, в котором профиль дозы сканируют в двух направлениях, лучше использовать симметричную камеру.

Электрометр - это прибор для измерения электрического заряда. Устройство, состоящее из электрометра с набором дозиметрических детекторов, называют дозиметром. При повседневном применении электрометров следует выполнять ряд требований. Перед использованием его необходимо прогревать в течение получаса (зависит от прибора). Для достижения равновесия температуры и давления электрометр перед использованием следует включить заранее. Помимо этого, следует облучить ионизационную камеру, связанную с электрометром, дозой в несколько греев, до регистрации первых показаний.

Цилиндрические наперстковые камеры чаще всего используют для калибровки таких пучков излучения, в которых градиент дозы поперек объема камеры минимален. Они не годятся для поверхностных измерений, так как при измерениях в пучках фотонов высоких энергий наблюдается быстрый рост дозы с глубиной на первых нескольких миллиметрах. Для измерения дозы в области ее быстрого возрастания или на облучаемой поверхности детектор должен быть очень тонким, чтобы градиент дозы поперек чувствительного объема отсутствовал. Кроме того, камера не должна существенно возмущать поле излучения. Для удовлетворения этих условий были сконструированы специальные ионизационные камеры: экс-траполяционная, плоскопараллельная, жидкостная, камеры для мониторинга дозы в линейных ускорителях, камеры колодцевого типа.

Хотя поставщики проводят измерения силы воздушной кермы источников для контактного облучения, каждое учреждение должно иметь возможность проверить эти данные. Калибровку источников проводят по национальному и международному эталонам. Непосредственную поверку контрольного источника или калибратора выполняют в поверочной лаборатории.

Силу воздушной кермы источников для контактного облучения можно измерить ионизационными камерами колодцевого типа.

Одна из особенностей, отличающих полупроводниковые детекторы (ППД) от воздушных ионизационных камер, заключается в том, что энергия, необходимая для образования пары «электрон-дырка», не превосходит нескольких электрон-вольт, в то время как средняя энергия ионообразования в ионизационной камере составляет десятки электронвольт. Это, а также более высокая плотность вещества ППД позволяет использовать детекторы малых размеров. Часто диодные детекторы используют для проведения относительной дозиметрии при высоком градиенте дозы, например при измерении распределения дозы вдоль оси пучка электронов или в области полутени пучка фотонов, генерируемого линейным ускорителем. Диоды также применяют для измерения доз в полях малого размера. Одна из важных областей применения диодов в клинической практике - дозиметрия in vivo; в этом случае диодные детекторы используют для оценки и контроля дозы в теле пациента во время сеанса облучения.

Еще один практически важный метод клинической дозиметрии - пленочная дозиметрия. Она удобна для проведения дозиметрии подвижного облучения, например при применении динамических клиньев, секторном или ротационном облучении. Сбор информации о глубинной дозе вдоль центральной оси пучка и во внеосевых профилях с помощью ионизационных камер - трудоемкий процесс. Альтернативный метод заключается в использовании пленки, которую помещают между пластинами фантома и облучают параллельно или перпендикулярно оси пучка. Таким образом, на пленке одномоментно регистрируются двумерные профили дозного распределения. Чаще всего пленочную дозиметрию применяют для проведения качественных исследований, в том числе следующих.

Оценить дозу вне среды невозможно. В лучевой терапии окружающей средой служит либо тело самого пациента (in vivo дозиметрия), либо фантом. Понятие «фантом» включает материал и конструкцию, которые моделируют процессы поглощения и рассеяния излучения в пациенте. Существует два типа фантомов: геометрические фантомы, которые воспроизводят дозиметрические свойства тканей тела человека, но упрощают анатомию до простых геометрических фигур, и антропоморфные фантомы. Фантомы состоят из материалов, которые воспроизводят свойства живых тканей для отдельных видов излучения, поэтому фантомы, сконструированные для мегавольтного излучения, не подходят для проведения дозиметрии киловольтных пучков рентгеновского излучения.

Во всех современных дозиметрических протоколах вода рекомендована в качестве стандартной среды для измерения поглощенной дозы. Подходящий фантом для проведения измерения поглощенной дозы позволяет точно установить ионизационную камеру в опорном положении при направлении пучка либо вертикально на поверхности воды, либо сбоку через боковое окно, закрытое пластиком. В большинстве протоколов рекомендовано, чтобы ионизационная камера была защищена тонким водонепроницаемым слоем полиметилметакрилата (ПММА). Фантом должен быть прозрачным, чтобы можно было наблюдать за установкой камеры и наведением пучка. Размер фантома должен быть таким, чтобы он превышал по крайней мере на 5 см положение границ применяемых полей по бокам и был на 5 см глубже самой нижней измеряемой точки. Такой фантом в рекомендациях Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) назван стандартным водным фантомом.

Использование водного фантома в некоторых случаях связано с практическими трудностями: с применением ионизационных камер и других детекторов в воде, если они не обладают водонепроницаемостью. Для преодоления этих недостатков были разработаны твердотельные фантомы (рис. 1-17).

В идеале, чтобы заданный материал был водоили тканеэквивалентным, он должен иметь такой же эффективный атомный номер и число электронов на грамм массы и на единицу плотности. Для терапевтических пучков фотонов, где основным видом взаимодействия выступает комптон-эффект, необходимым условием, обеспечивающим эквивалентность материала фантома воде, служит электронная плотность, совпадающая с электронной плотностью воды.

Твердотельные фантомы обычно перекрестно калибруют с водными фантомами для быстроты проведения регулярных проверок радиационного выхода пучка и постоянства энергии. Последнее можно выполнить, сравнивая результаты нескольких измерений на двух различных глубинах. Важно, что без гидроизоляции можно использовать такие типы детекторов излучения, как рентгеновские пленки и термолюминесцентные дозиметры (ТЛД). Твердотельные фантомы также удобны для исследования влияния поверхности, контуров и неоднородностей.

В клинической дозиметрии для фантомных измерений используют материалы с различными свойствами. Классические материалы - полистирол и плексиглас; также стал доступен материал «твердая вода», производимый на основе эпоксидной смолы. Твердые имитаторы разработаны для воды, костей различных типов, мышц и легких. При использовании твердотельных фантомов требуется, чтобы материалы детектора и фантома были идентичны. Это особенно важно для плоскопараллельных ионизационных камер, которые могут быть выполнены из различных материалов.

Пластины фантома могут быть не только квадратной формы. Цилиндрические фантомы лучше соответствуют внешним контурам тела пациента (рис. 1-18, 1-19). Их часто используют для дозиметрии подвижного облучения, для проверки индивидуальных дозиметрических планов лучевой терапии, для программы гарантии качества компьютерных томографов.

Несмотря на то что геометрические фантомы сопоставимы по характеристикам с поглощающими свойствами ткани человека, они не воспроизводят внешних и внутренних контуров пациента. Для этих целей идеально подходят антропоморфные фантомы. Поскольку все пациенты различаются по телосложению и конфигурации анатомических структур, отдельный антропоморфный фантом представляет собой упрощенную модель тела усредненного человека. При низких энергиях фотонов антропоморфные фантомы лучше не использовать, поскольку эффективный атомный номер его материала ближе к жировой ткани, чем к мягкой. Существуют усовершенствованные фантомы - фантомы Алдерсона-Рендо (рис. 1-19).

Фантомы бывают двух типов - мужского и женского. Для большего соответствия телу человека в фантоме высверливают большие воздушные полости, например имитирующие трахею. Большинство фантомов представляют собой набор пластин толщиной 2-3 см. Для использования ТЛД в пластинах высверливают отверстия, также между пластинами фантома можно поместить фотопленку. Если фантом предполагают использовать для фотодозиметрии, он должен быть светонепроницаемым, чтобы исключить потемнение пленки.

Антропоморфные фантомы очень удобны для тестирования новых методик облучения, проверки алгоритмов планирования облучения и оценки дозных распределений. Они обеспечивают контроль на всех этапах процесса облучения - от получения данных о пациенте до планирования и реализации плана лучевой терапии.

Литература

Конопляников А.Г., Конопляников М.А.

В настоящее время одним из основных методов лечения онкологических больных наряду с химиотерапией или операцией выступает использование лучевой терапии. Известно, что при облучении биологических тканей энергия излучения поглощается и взаимодействует с биологическим веществом. В результате в облученном веществе происходят биохимические, физико-химические, биофизические процессы, которые приводят к морфологическим и функциональным изменениям. Начальный этап - поглощение энергии излучения, взаимодействие с клетками, т.е. ионизация, возбуждение атомов - происходит очень быстро. Развитие следующих этапов - морфологических и функциональных изменений - может протекать в течение разного времени (от нескольких минут до нескольких лет).

В результате ионизации атома или молекулы возникают два типа ионов - с положительным и с отрицательным зарядом. При этом они химически активны, вступают в реакции с другими молекулами, приводят молекулы в возбужденное состояние, сопровождаемое разрывом прежних молекулярных связей. Запускается процесс, при котором продукты расщепления молекул, также будучи химически активными, вступают в химические реакции с нейтральными молекулами. Так, ионизация молекул воды приводит к образованию сильнейших окислителей: Н⁺, ОН, Н₂О₂, Н₂. Эти продукты ионизации и расщепления воды окисляют растворенные в ней вещества. Физические процессы - ионизация и возбуждение атомов и молекул - приводят к химической перестройке облученных молекул. Различают прямое и непрямое действие ионизирующего излучения.

Прямое действие - это изменения, возникающие в молекулах клеток в результате ионизации или возбуждения. Непрямое действие излучения - это поражение структур клетки продуктами радиолиза воды, возникшего под влиянием облучения. При прямом действии облучения на молекулу ДНК или под влиянием радикалов происходят одноили двунитевые разрывы, т.е. нарушается непрерывность нити ДНК.

На клеточном уровне под влиянием облучения замедляется клеточное деление, образуются хроматидные и хромосомные аберрации, а также возникают микроядра. Гибель клетки может происходить по апоптотическому и некротическому путям. Большая часть облученных клеток погибает до вступления клеток в митоз. Апоптотическая гибель клеток особенно характерна для лимфоцитов, причем на фоне даже относительно небольших доз облучения. Для радиационных онкологов очень важен обнаруженный коммунальный эффект, или эффект свидетеля. Этот эффект, выявляемый не только в культуре клеток, но и в тканях, состоит в поражении клеток, наступающем после облучения других клеток, находящихся в составе одной ткани.

Наиболее известная реакция клеток на облучение - задержка клеточного деления. Многие исследователи обнаружили, что в культуре различных клеток животных и человека задержка деления составляет примерно 1 ч в ответ на облучение в дозе 1 Гр. Кроме того, при повышении дозы облучения увеличивается продолжительность задержки деления каждой облученной клетки. На отдельных стадиях клеточного цикла наблюдается и разное время задержки деления. Самое короткое время задержки зафиксировано при облучении клеток, уже находящихся в митозе. При воздействии радиации на клетки в стадии синтеза ДНК или в период постсинтетической стадии задержка деления обычно более длительна. Механизмы временной задержки первого деления клеток после их облучения окончательно не установлены. Еще сложнее оказалось интерпретировать изменения при повторных облучениях, которые наиболее часто используют при лечении онкологических больных. После подведения больших доз может наступить утрата способности клеток к делению. Часто фиксируют образование патологических форм гигантских клеток. Полную потерю способности клетки к делению радиобиологи называют клеточной гибелью, т.е. ее репродуктивной гибелью. Основной причиной такой гибели считают повреждения ДНК. Клетки, ткани, органы человека в разной степени чувствительны к облучению. Степень восприимчивости к излучению называют радиочувствительностью. Наиболее радиочувствительные ткани человека и животных - кроветворная система и эпителий слизистой оболочки тонкой кишки, а наиболее радиорезистентные - мышечная, нервная и костная ткани. При изучении радиочувствительности различных опухолей человека и лабораторных животных в зависимости от локализации и гистологического строения новообразований были установлены значительные различия. К радиочувствительным опухолям относят лимфомы, семиномы, плаз-моцитомы, а также различные опухоли головы и шеи. Промежуточной радиочувствительностью обладают опухоли молочной железы и немелкоклеточный рак легкого. К радиорезистентным опухолям относят нейрогенные опухоли, остео-и фибросаркомы, рак почки. Низкодифференцированные опухоли в целом более радиочувствительны, чем высокодифференцированные. В связи с этим уровни радиочувствительности опухоли в организме и в клеточной линии этой опухоли могут существенно различаться. Известно, что деление на радиочувствительные и радиорезистентные ткани условно, так как радиочувствительность к излучению может меняться в зависимости от состояния организма, содержания кислорода и др. Клетки обычно наиболее радиочувствительны к воздействию облучения во время митоза. Мерой количественной оценки радиочувствительности служит доза, при которой возникают различные изменения под влиянием облучения. Обычно для количественной оценки радиационного повреждения вычисляют долю клеток с хромосомными перестройками, аберрациями, так как число возникших после воздействия радиации повреждений зависит от дозы излучения. Для лучевых терапевтов существенна особенность, на которую обратил внимание известный отечественный радиобиолог С.П. Ярмоненко (2004). Следует знать, что даже при малых дозах облучения гибель небольшой доли клеток может быть уже обнаружена с очень малой вероятностью, но также с очень малой вероятностью при воздействии очень больших доз обнаруживают отдельные жизнеспособные клетки, выжившие после воздействия ионизирующей радиации. Радиобиологи в экспериментах по облучению клеток in vitro и in vivo обнаружили, что ядро обычно обладает большей радиочувствительностью, чем клеточная цитоплазма. В итоге можно считать, что повреждение генетического аппарата клетки и служит главной причиной ее репродуктивной гибели при облучении.

В 1959 г., в период широкого проведения радиобиологических исследований в нашей стране и за рубежом, выдающийся отечественный радиобиолог В.И. Корогодин, работавший тогда в Медицинском радиологическом научном центре в Обнинске, открыл существование пострадиационного восстановления клеток, т.е. возможности облученных in vitro клеток с течением времени повышать свою выживаемость за счет внутриклеточного восстановления от нанесенных радиацией повреждений. Однако уже тогда пришли к выводу о том, что эффекты, получаемые при облучении культур клеток в экспериментах in vitro, могут довольно сильно отличаться от реакций клеток в облученном организме. Вскоре также стало известно, что вклад репарации потенциально летальных повреждений клеток в организме млекопитающего значительно меньше, чем в клеточной культуре. Было также показано, что процессы восстановления у поврежденных облучением клеток с течением времени после воздействия различными видами радиации происходят с разной эффективностью в зависимости от вида использованного излучения: чем больше линейная плотность энергии излучения, тем медленнее протекает и меньше по объему пострадиационное восстановление.

В проводившихся радиобиологических исследованиях также было показано, что на биологический эффект облучения сильное влияние оказывает кислород. Именно в присутствии кислорода возникает большое количество химически активных радикалов и перекисей, усиливающих процессы окисления в облучаемых тканях. Было установлено, что кислород присоединяется к молекулам ДНК в местах разрывов межатомных связей, снижая возможность процессов репарации. Таким образом, в присутствии кислорода повышается радиочувствительность клетки. Было также показано, что кислородный эффект наиболее выражен при излучениях электромагнитной природы, а не при действии плотноионизирующи-ми частицами. При фракционированном облучении выраженность кислородного эффекта оказалась выше, чем при однократном облучении. Вместе с тем вскоре было показано, что насыщение тканей кислородом после облучения способствует их более быстрому восстановлению после лучевого воздействия.

Снижение радиочувствительности тканей происходит под действием так называемых протекторов. Радиопротекторы - вещества, подавляющие развитие реакции непрямого действия ионизирующей радиации. Основной механизм радиопротекции - способность этих веществ связывать кислород и радикальные группы и ослаблять таким образом выраженность реакций, приводящих к повреждению клеток. Гипоксия - еще один распространенный радиопротектор, поскольку радиорезистентность клеток увеличивается при гипоксии тканей, т.е. при падении напряжения кислорода.

Таким образом, биологический эффект облучения зависит от исходного состояния организма и от характеристики излучения. Основные физические факторы - доза облучения и мощность дозы, их увеличение усиливает биологический эффект. Кроме того, имеет значение качество излучения, характеризуемое величинами линейной плотности энергии излучения и линейной плотности ионизации (ЛПИ), т.е. не только уровень поглощенной энергии, но и характер распределения поглощенной энергии излучения в облученных тканях.

Было установлено, что облучение разными видами излучения при одинаковой поглощенной дозе оказывает разные по величине эффекты. Чтобы количественно оценить качество излучения по биологическому эффекту, ввели понятие ОБЭ. В качестве стандартного излучения было принято рентгеновское излучение с энергией 180-250 кэВ. Значение (коэффициент) этого излучения считают равным 1. ОБЭ оценивают, сравнивая дозу излучения, вызывающую определенный биологический эффект, с дозой стандартного излучения, приводящей к такому же эффекту. Значение ОБЭ вычисляют по формуле:

ОБЭ=D_R/D_X

где D_R - доза рентгеновского (стандартного) излучения, D_X - доза изучаемого излучения при условии достижения одинакового биологического эффекта при облучении этими двумя различными видами радиации одинаковых объектов. Было показано, что протоны, дейтроны и α -частицы, ускоренные до высоких энергий (≥200 МэВ), имеют примерно такую же ОБЭ, как и рентгеновское стандартное излучение. При более низких энергиях излучения ОБЭ протонов, дейтронов, α -частиц обычно в несколько раз выше, чем у стандартных рентгеновских или γ -лучей.

При проведении лучевой терапии злокачественных новообразований перед радиологами стоит задача подведения к опухоли дозы, необходимой для уничтожения практически всех опухолевых клеток, с сохранением жизнеспособности окружающих опухоль нормальных тканей. Для сенсибилизации гипоксических опухолевых клеток радиологи-онкологи во время сеанса облучения часто применяют кислород, проводят облучение в условиях гипербарической оксигенации (ГБО). Другой путь - гипоксирадиотерапия, т.е. вдыхание смесей, содержащих 8-10% кислорода. При этом радиорезистентность нормальных тканей повышается быстрее и в большей степени, чем уже исходно гипоксических резистентных опухолевых клеток. Усиление гибели опухолевых клеток происходит при терморадиотерапии, при которой в процессе проведения облучения или перед проведением сеанса гипертермии опухоль сначала нагревают с помощью сверхвысокочастотных (СВЧ) датчиков до температуры 41-43,5 °С. Считается, что опухоль прогревается больше, чем нормальные ткани, так как из-за неполноценности развития сосудистой сети отвод тепла от опухоли уменьшен и в ней подавляются процессы репарации. Улучшение пространственного распределения дозы происходит при применении тяжелых заряженных частиц: протонов, га-мезонов и тяжелых ионов. Особенность радиобиологического действия этих тяжелых частиц и нейтронов заключается в ослаблении радиозащитного эффекта опухолевой гипоксии. Надо отметить, что к настоящему времени уже получено радиобиологическое обоснование применения новых режимов фракционирования, отличающихся от классических, например режима мультифракционирования, при котором дробление дневной дозы приводит к снижению тяжести лучевых осложнений.

В 1969 г. Ф. Эллис (F. Ellis) предложил формулу, в которой попытался учесть связь биологического эффекта облучения с суммарной дозой, числом фракций и временем лечения. Было введено понятие «номинальная стандартная доза» (НСД), которая и служила коэффициентом связи между всеми факторами. Толерантность всех органов и тканей по Ф. Эллису равноценна толерантности соединительной ткани. Величины толерантных доз были получены на базе многочисленных экспериментальных и клинических данных. В то время было уже хорошо известно об уровне толерантности нормальных тканей при типичных курсах лучевой терапии, при которых суммарную очаговую дозу 60 Гр подводили к опухоли ежедневными разовыми очаговыми дозами по 2 Гр 5 раз в неделю в течении 6 нед. Принято считать, что концепция НСД для оценки необходимой суммарной дозы облучения применима только при курсах лечения с постоянной разовой дозой, числом фракций более 4 и длительностью лечения от 10 до 100 дней. Предел толерантности достигается при НСД=1800 рад. При этих значениях вероятность риска лучевых повреждений здоровых тканей не превышает 5% при площади облучения 100 см². Предложенная Ф. Эллисом формула имела следующий вид:

D=NSD N^0,24T^0,11,

где D - суммарная доза за весь курс лечения, N - число фракций, T - время лечения в днях, NSD (НСД) - номинальная стандартная доза.

При изменении общей продолжительности курса, разовой дозы или числа фракций используют расчеты на основе концепции ВДФ (время, доза, фракционирование), разработанной С. Ортоном и Ф. Эллисом (C. Orton и F. Ellis). При этом рассчитывают дозу, характеризующую степень лучевого поражения ткани, с учетом поправок на восстановление ткани в перерывах между фракциями и восстановление клеточной популяции за все время курса лучевой терапии.

Фактор ВДФ - количественная оценка эффекта облучения по критерию предельной толерантности нормальной соединительной ткани и кожи. С помощью модели ВДФ при планировании лучевой терапии можно решить следующие задачи: сравнить различные режимы фракционирования дозы, определить изоэф-фективные дозы для различных схем фракционирования, учесть перерывы в облучении. Значения фактора ВДФ позволяют планировать следующие параметры внутриполостного облучения: суммарную поглощенную дозу, время облучения, мощность дозы облучения. Концепция была создана путем математической интерпретации результатов клинических наблюдений и радиобиологических экспериментов. В конечном счете была создана формула для расчетов, которые сведены в удобные таблицы. По ним можно определить фактор ВДФ при разных дозах за фракцию, количество фракций, соответствующих разным дозам за фракцию. Формула расчета фактора ВДФ имеет следующий вид:

ВДФ=Nd^1,538(T/N)^-0,16910^-3,

где d - разовая доза облучения здорового органа (сГр), T - длительность курса лечения (сут), N - число фракций облучения.

Оценено, что предельное значение ВДФ при проведении курса лучевой терапии опухолей составляет 100 единиц.

Критерий ВДФ можно использовать при любых условиях облучения: при расщепленном курсе, при разных методах (дистанционная и контактная) лучевой терапии. Критерий ВДФ - универсальная величина, учитывающая дозу на орган, условия фракционирования и облучения, длительность курса.

Кумулятивный радиационный эффект (КРЭ) - количественная оценка постепенного накопления эффекта облучения в нормальной соединительной ткани. Параметр основан на клеточно-кинетической модели и программе расчета относительного числа выживших клеток для любой ткани при разных условиях фракционирования. Величину КРЭ выражают через ВДФ:

КРЭ=(ВДФ10³)^0,65,

или

КРЭ=ΦqD(T/N)^0,11N^?0,65, где Φ - поправочный коэффициент для учета объема облучения, q - коэффициент относительной биологической эффективности.

Единица КРЭ - ерэ (единица радиационного эффекта). Толерантность кожи и соединительной ткани определяется величиной КРЭ=1800 ерэ, что соответствует величине ВДФ, равной 100. Существуют кривые значений КРЭ в зависимости от числа фракций и разовой дозы при облучении 2, 3, 4, 5 раз в неделю. С помощью коэффициента снижения К_сн=e^-0,003Tп можно учесть снижение КРЭ за счет частичного восстановления поврежденных тканей, зная время перерыва в лечении Т_п.

Использование модели ВДФ, разработанной для универсальной соединительной ткани, сохраняет свое значение, но более широкие возможности имеет линейно-квадратичная модель (LQ-модель). В ее основе лежат представления радиобиологов о том, что поражение ДНК может быть летальным и нелетальным, но нелетальные поражения, например однонитевые разрывы ДНК, могут превратиться в летальные при совпадении однонитевых разрывов в противоположных нитях ДНК, так как они становятся двунитевыми. В соответствии с этими представлениями, гибель клеток, обусловленная одномоментными двойными разрывами, т.е. летальное поражение клеток, характеризуется функцией, линейно зависящей от дозы излучения, а гибель клеток с возможностью сублетальных повреждений линейно нарастает с квадратом дозы. Эти процессы отражены в модели параметрами α и β. Значения этих параметров определяются по кривым выживаемости стволовых клеток. Определить величину этих параметров отдельно для клеток в составе ткани невозможно, но можно оценить отношение α/β при равноэффективных режимах. Отношение α/β измеряется в Гр и численно соответствует дозе, при которой линейная функция, характеризующая гибель клеток αd, эквивалентна квадратичной βd².

На основе этой модели, учитывающей клеточную выживаемость, H.D. Тhames и J.H. Hendry в 1987 г. предложили метод (формулу) для практического использования, названный ими ФДФ - фактор «доза-фракционирование» (frасtionation-dosage factor). Эффект при контактном облучении источниками высокой активности оценивают по формуле для дистанционного облучения, а при использовании источников низкой активности авторы вводят коэффициент непрерывного восстановления g, зависящий от времени облучения и времени полувосстановления клеток от сублетальных повреждений. Для режима мультифракционирования, когда времени между двумя дневными фракциями недостаточно для полного восстановления клеток от сублетальных повреждений, авторы формулы также вводят для первой дозы коэффициент неполного восстановления h_m, зависящий от времени между дневными сеансами и времени полувосстановления. Таблицы значений отношения α/β, h_m и g приведены в книге вышеуказанных авторов метода.

Уравнение, которое определяет фракцию клеток, выживших после облучения, имеет вид:

C(d)=exp(-αd-βd²),

где d - поглощенная доза, α - параметр модели, характеризующий значимость летального поражения ДНК (линейная функция дозы), β - параметр модели, характеризующий сублетальное повреждение (квадратичная функция дозы).

После некоторых преобразований эффект от дистанционной фракционированной лучевой терапии можно выразить уравнением:

E=D(α/β+d),

где D - суммарная доза.

Суммарная доза была названа авторами метода дозовым фактором, а (α/β+d) - фактором фракционирования. Оказалось, что с помощью линейно-квадратичной модели можно выявить различия в соотношениях «доза-время» для быстро и медленно пролиферирующих или непролиферирующих тканей. В первом случае рано реагирующие на облучение ткани, а также большинство злокачественных опухолей имеют значение коэффициента α/β, равное 7-20 Гр, а поздно реагирующие ткани - 1-6 Гр.

Разными авторами было предложено несколько формул для вычислений с учетом поправки на неполную репарацию, введены параметры фактора времени для конкретной ткани. В нашей стране на основе линейно-квадратичной модели были созданы доступные для практической работы таблицы биологически изоэффек-тивных доз относительно стандартного фракционирования по критерию возникновения поздних лучевых повреждений различных тканей.

Таким образом, результаты научных исследований в области экспериментальной и клинической радиобиологии позволяют планировать дозы и число фракций, при которых не будет превышен уровень толерантности нормальных тканей, применять различные режимы фракционирования, а также использовать радиомодификаторы для усиления поражающего действия ионизирующего излучения на опухолевые клетки и защиты окружающих здоровых органов и тканей.

Литература

Лушников Е.Ф., Мозеров С.А.

Многочисленные данные клинической медицины и эпидемиологии свидетельствуют об изменениях как в общей заболеваемости населения, так и в проявлениях отдельных нозологических форм болезней. Явление изменчивости болезней под влиянием различных факторов еще в прошлом веке было обозначено термином «патоморфоз» (от греч. π á θoς - страдание, болезнь + μορφf - внешний вид, форма). Содержание понятия изменялось во времени, и в современной медицинской литературе термин «патоморфоз» используется в двух значениях.

В клиническом (узком) значении патоморфоз - это существенное и стойкое изменение характера болезни под влиянием лечебных и профилактических факторов. Современная лекарственная и лучевая терапия, гормоно- и иммунотерапия существенно модифицировали течение и исход многих онкологических болезней. Антибактериальные и противогрибковые антибиотики изменили характер различных инфекционных болезней. К проявлениям патоморфоза не следует относить патологические явления и процессы, которые возникли в результате медицинских мероприятий при диагностике, лечении, реабилитации - ятрогении (болезни, порожденные врачом).

В эпидемиологическом (широком) значении патоморфоз - изменение заболеваемости (распространенности болезней среди населения и его отдельных групп) и смертности (причин смерти) людей под влиянием социальных, демографических, медицинских, экологических и других факторов. Многие факторы изменяют реактивность организма человека, вызывают мутации вирусов и бактерий. Большинство проявлений патоморфоза зафиксировано среди инфекционных, инфекционно-аллергических заболеваний и новообразований. В мировом масштабе исчезла оспа, но проявился синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), редкостью стали чума и сыпной тиф, изменилась структура злокачественных новообразований, форм гриппа и туберкулеза, возникли новые болезни (лучевая болезнь).

В отечественной медицинской литературе понятие о патомор-фозе болезней приобрело большую популярность после опубликования работ Я.Л. Рапопорта. Содержание понятия «патоморфоз» представляется следующим образом.

С учетом громадного социального значения онкологической заболеваемости предложен термин «онкоморфоз», указывающий на частную разновидность общего понятия, касающегося новообразований. В широком смысле онкоморфоз - это изменение заболеваемости и смертности людей под влиянием социальных, демографических, медицинских, экологических и других факторов. Клиническое значение патоморфоза - типовое для болезни явление при определенном методе воздействия - дополнили физиологическими, морфологическими, иммунологическими, биохимическими, радиологическими и другими проявлениями и признаками, которые представляют соответствующие дисциплины. Клиническая практика уже давно установила изменение характера болезни под влиянием лучевой терапии, а потому оправдан термин «лучевой патоморфоз опухолей человека». Поскольку в настоящее время лечение онкологических больных обозначают как междисциплинарное, в общем плане необходимо говорить о лечебном (терапевтическом) патоморфозе новообразований - предмете практики (больше) и теории (меньше) различных дисциплин медицины, исследований многих врачей и ученых. В онкологии понятие «патоморфоз» распространяется не только на группы людей и отдельных пациентов, но и на опухоль во всех ее проявлениях, и тогда говорят «патоморфоз опухоли». Интересно, что ни в одном отечественном пособии по онкологии и патологической анатомии в предметных указателях термина «патоморфоз опухолей» нет. Рассматриваемый термин исчез и из зарубежной литературы. Чаще всего пишут о продолжительности и качестве жизни больного при лечении, рецидивах болезни, радиохимиотоксичности терапии, регрессии опухоли, об ответе опухоли на лечение. Термин «ответ опухоли» (cancer response) на лечение - самый распространенный в англоязычной литературе, однако его значение определяется разнообразно как количественно (полный ответ, частичный ответ, неполный ответ, ответ 50% и др.), так и качественно (морфологический ответ, биохимический ответ, видимый ответ и др.). Употребление названного термина на практике удобно, но с научной точки зрения он имеет существенные ограничения, связанные как с субъективностью определения ответа, так и с объективным содержанием термина. Реактивность различных биологических систем и объектов, включая организм больного и опухоли, - важное, но не единственное свойство живого.

ПРОЯВЛЕНИЯ ПАТОМОРФОЗА

Обнаружение проявлений патоморфоза, их интерпретация значимы для решения задач разного уровня, начиная с молекулярного и заканчивая социальным. В общей формулировке можно задать несколько вопросов: кому и для чего необходимы данные о проявлениях патоморфоза, что изменило лечение больного (его психологию, социальное положение, отношения в семье, биологию организма и опухоли и др.), как произошли изменения (значительно или нет, закономерно или случайно, в соответствии с планом лечения или нет), в чем они выразились (в продолжительности жизни пациента и ее качестве, в длительности безрецидивного периода, в исчезновении симптомов болезни, в морфологии первичной опухоли и метастазов и др.). Ответ на эти вопросы дают различные специалисты, и ответы не всегда однозначные. Изменения мировой и территориальной панорамы онкологической заболеваемости и смертности населения во времени составляют предмет онкологической эпидемиологии и статистики и выходят за рамки настоящей работы. Специальная область - психологические, этические, социальные проблемы, общение врача с больным и его близкими.

Изучать проявления патоморфоза важно с нескольких точек зрения. С одной стороны, это критерий, отличительный признак для оценки проводимого лечения и его коррекции в зависимости, например, от радиочувствительности опухоли. С другой - это данные для оптимизации биологических реакций, измерения и изменения радиочувствительности опухоли при разработке новых и совершенствовании проверенных практикой старых методов лечения. С третьей - это данные для прогнозирования течения и исхода болезни. Каждый названный аспект имеет свои клинические основы, которым посвящено необозримое число литературных источников.

Еще один принципиально важный вопрос общего порядка: какие изменения болезни и опухоли считать проявлением терапевтического патоморфоза, а какие - естественным течением болезни и спонтанными изменениями. Как показывает практика, сложности возникают в начале терапии и при небольших дозах излучения. До сих пор активно дискутируется вопрос о специфичности изменений при патоморфозе. Согласно одной точке зрения, специфичных морфологических изменений нет, специфична лишь вызывающая их причина. Данное утверждение обосновывают аналогичными патоморфозу процессами, которые могут выявляться при спонтанной регрессии, а также сходством изменений при разных видах воздействия. Это различные формы дистрофических процессов и некроз опухолевой ткани.

Морфологические проявления патоморфоза опухоли изучены достаточно полно и подробно освещены в литературе. С помощью различных методов показаны структурно-функциональные изменения в разных опухолях при различных условиях лучевого воздействия. Несмотря на все многообразие проявлений лучевого патоморфоза, в нем можно найти некоторые общие закономерности, присущие каждому уровню биологической организации организма.

На молекулярном уровне наиболее полно представлены изменения нуклеиновых кислот, окислительно-восстановительных и гидролитических ферментов, липидов и полисахаридов. С помощью гисто- и биохимических методов показаны сдвиги в содержании ДНК, выражающиеся в уменьшении ее количества, анеу-и полиплоидии, перераспределение изоферментного спектра лактатдегидрогена-зы, кислой фосфатазы и эстеразы, грубые нарушения в свойствах белков цитоплазмы с их денатурацией и разрушением связей с липидами и водой. Следовательно, в облученных раковых клетках происходят нарушения во всех звеньях метаболических процессов.

На уровне клеточных органелл при электронно-микроскопическом исследовании находят самые разнообразные лучевые изменения ядра, митохондрий, цитоплазматической сети, включений и мембранных структур. Эти изменения не имеют никакой качественной специфики и наблюдаются при многих патологических процессах, составляя молекулярную патологию ультраструктур.

Ультраструктурные лучевые патологические изменения клетки представлены нарушениями репродукции, дифференцировки, роста, обмена веществ, соединения клеток. В облученных раковых клетках увеличивается число патологических митозов, что приводит к их гибели. Нарушения роста выражаются в образовании характерных уродливых и гигантских раковых клеток, увеличении их массы. При цитологическом исследовании в клетках видны пикноз, лизис, рексис ядер и цитоплазмы, вакуолизация клеток, перераспределение хроматина и другие явления. Спектр ответов клеток на воздействие весьма широк и неодинаково проявляется в отношении изменений их формы, величины, строения и функций. Важно отметить, что лучевые изменения в клетках и составляющих их элементах наблюдаются уже в первые дни после начала лучевой терапии и применения относительно небольших суммарных очаговых доз. Это позволяет контролировать лучевое воздействие, оценивать эффективность того или иного метода лечения, а также устанавливать механизмы происходящих в клетке процессов.

На тканевом уровне проявления патоморфоза разных опухолей эпителиальной, кроветворной, соединительной, мышечной и нервной тканей исследованы и описаны достаточно полно. Клеточная патология ткани представлена изменениями тканевых структур опухоли, состава клеточных популяций, продуктов клеточного синтеза (неклеточных структур), форм гибели клеток. При типовых схемах фракционирования (30 фракций за 6 нед) наблюдаются распад опухоли, дискомплек-сация и гибель клеток. Некроз особенно проявляется в опухолях с активной клеточной пролиферацией. При коротких курсах предоперационной лучевой терапии тканевые изменения бывают выражены слабо или не выявляются. На этом уровне выделены ранние и поздние изменения. Через неделю после начала неоадъювант-ной терапии независимо от гистологической разновидности опухоли в ее паренхиме наблюдаются типичные дистрофические и воспалительные изменения на фоне выраженных сосудистых расстройств: стаза, полнокровия, сладж-феномена, микротромбозов, плазмо- и геморрагий. Спустя 2 нед от начала неоадъювантной терапии появляется стереотипная динамическая реакция соединительной ткани на альтерацию опухолевой паренхимы. Соединительная ткань замещает очаги некрозов и кровоизлияний (5-10-е сутки). Следует отметить, что выраженность альтеративных изменений уменьшается от центра опухоли к ее периферии. Так, первичный очаг окружается волокнистой соединительной тканью. Вокруг групп опухолевых клеток образуются лимфоплазмоцитарные инфильтраты, появляются гигантские многоядерные клетки инородных тел и ксантомные клетки, образуются лимфоцитарные периваскулярные муфты.

При положительном эффекте лучевой терапии на органном уровне изменения выражаются в уменьшении размеров опухоли вплоть до полного исчезновения, перестройке макроскопической формы, модификации кровоснабжения и тканевых реакций в окружающих новообразование отделах органа, развитии склеротических процессов.

Как известно, на уровне целого организма результаты лучевого воздействия у конкретных больных оценивают по-разному: по продолжительности и качеству жизни, излечению первичной опухоли и метастазов, длительности безрецидивного периода, достижению операбельности опухоли, уровню осложнений и поздних реакций и др. Распределение проявлений патоморфоза по разным уровням биологической организации удобно с многих точек зрения, хотя в действительности организм представляет собой единое целое, в котором каждый уровень взаимосвязан с другим и находится в иерархической подчиненности. Именно поэтому проявления патоморфоза оценивают как по изменению отдельных систем организма (нейроэндокринная, иммунокомпетентная, дыхания и др.) и опухоли (сосудистая, клеточные популяции и др.), так и по состоянию происходящих в них процессов (обмен веществ организма, повреждение опухоли и др.).

Уже давно показано, что развитие радиационного поражения происходит стадийно. При лучевой терапии опухоль также не изменяется одномоментно, наблюдается последовательная перестройка новообразования и организма. В самом общем и схематичном виде действие ионизирующих излучений на опухоль можно представить в виде следующих временных событий: физический процесс поглощения энергии - доли секунды; изменение биохимических внутри- и внеклеточных реакций - секунды-часы; модификация биологических процессов измененными химическими реакциями - часы-дни; клиническая манифестация биологических процессов - дни-недели. Следовательно, проявления патоморфоза в каждый конкретный момент исследования будут неодинаковыми. Так, при интраопераци-онном облучении нельзя ожидать видимых морфологических изменений опухоли и тканей ее ложа, которые можно считать результатом воздействия излучения, а не спонтанных изменений.

В ежедневной клинической практике большую роль играет первичная оценка лечебного патоморфоза, которую проводит врач, основываясь на изменениях клинической картины и данных лабораторных исследований. Необходимо различать клиническую картину улучшения и объективно подтвержденный опухолевый ответ.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ПАТОМОРФОЗА

Из вышеизложенного следует, что круг объектов и явлений, входящих в понятие «патоморфоз», весьма широк. Объектами служат население различных стран, страдающее онкологическими заболеваниями, группы людей, начиная с самой небольшой - семьи, отдельные пациенты, различные опухоли. Естественно, для их изучения должны быть привлечены самые разнообразные методы медицины, статистики, экономики, психологии, биологии, математики и многих других наук. Онкология и радиология немыслимы без эксперимента и техники, поскольку во многом они определяют диагностику и лучевое лечение новообразований. Задача заключается в том, чтобы из широкого набора методов выбрать необходимые и достаточные для характеристики изучаемого аспекта патоморфоза. Мы рассмотрим только небольшой круг явлений, относящихся к лучевой терапии и к проявлениям лечебного патоморфоза, обусловленных различными механизмами, а также их значимостью для оценки эффективности лечения и прогнозирования.

Начнем с того, что в основу выбора методов и методик исследований патомор-фоза должны быть положены некоторые общие принципы. Это принципы научного исследования, принципы естествознания, принципы медицины, принципы патологической анатомии, принципы других наук. Общим считают научный метод, т.е. систему предписаний (правил, норм, принципов), регламентирующих действия исследователя в соответствии с двумя уровнями - эмпирического и теоретического познания с соответствующими методами. На эмпирическом уровне это методы наблюдения, описания, измерения, сравнения и эксперимент. Теоретический уровень познания богат методами и включает логические методы, гипотезы и модели, законы и теории. Все перечисленные, а также некоторые другие методы используют на практике в разном объеме. По-видимому, первым по значимости необходимо назвать принцип индивидуальности человека: психологической, социальной, биологической. Выбор методов лечения и последующая оценка патоморфоза болезни и опухоли прежде всего имеют индивидуальный характер и служат основой всех других разработок. Клиническим, т.е. практическим выражением принципа индивидуальности выступают определение показаний для проведения лучевой терапии на основе клинического мышления врача, выбор метода терапии, планирование облучения, его медицинское и техническое обеспечение. Весь мировой опыт лучевой терапии свидетельствует об индивидуальной вариабельности опухолей человека даже одного гистологического типа по различным показателям на клеточном, молекулярном и других уровнях.

Клинико-анатомический принцип в реальной жизни - достижение отечественной медицины. Он подразумевает контакт клинициста и патологоанатома на всех этапах лечебно-диагностического процесса. Современные методы лучевой терапии требуют комплексного решения многих вопросов и взаимодействия многих специалистов клинического, технического, компьютерного и физического направлений.

Клинико-анатомические сопоставления при оценке результатов лучевой терапии полнее всего проводятся на секционном материале с привлечением данных прижизненных наблюдений за больным. При сравнении клинических и патоло-гоанатомических данных решают широкий круг вопросов, относящихся к проблемам своевременности установления диагноза, обоснованности проведенных лечебных мероприятий, установления побочного действия лучевой терапии и причин смерти больного.

Второй по информативности объект морфологического исследования - оперативно удаленные органы и ткани после пред- и интраоперационной лучевой и химиолучевой терапии. Круг решаемых задач в этом случае относится к проблемам оценки эффективности лечения, выбору последующей терапии, прогноза течения болезни и жизни пациента. Приведем несколько примеров.

Большое количество методов исследования применяют при оценке патоморфоза у больных РМЖ, которых часто подвергают лучевой терапии в предили послеоперационном периоде в комбинации с химиотерапевтическими и гормональными препаратами. Радиологические исследования показывают уменьшение размеров опухоли, пораженных лимфатических узлов, изменения в строме и сосудах.

В последние годы объектом исследований патологоанатома все чаще становятся фрагменты опухолевой и нормальных тканей, лимфатических узлов. Можно констатировать, что возрастающее количество прижизненных морфологических исследований в основном приходится на решение диагностических задач и в значительно меньшей степени на наблюдение за динамикой патологического процесса. Не нашло еще должного применения цитологическое исследование опухолей при лучевой терапии. Между тем современные технические средства позволяют получать материал из ранее недоступных областей тела человека. Следует подчеркнуть: если исследование секционного и операционного материала осуществляется лишь однажды, то исследование части опухоли, взятой тем или иным способом (биопсия, пункция, аспирация и др.), может производиться в динамике повторно. Вместе с тем при морфологической верификации диагноза по части опухоли патологоанатом не может судить о ее целостных свойствах, например о глубине и характере роста, что важно для выбора метода лечения. Тем не менее материал биопсии служит своего рода эталоном для последующих сравнений различного рода.

Были предприняты попытки использовать биопсийный материал для определения степени патоморфоза опухоли. Исследователи предполагали преимущество метода в возможности предоперационного морфологического исследования ткани на наличие резидуальных опухолевых элементов. Однако результаты метода оказались недостоверными. У 69% пациентов, получавших неоадъю-вантную терапию по поводу рака пищевода, при отрицательных результатах по данным биопсии в операционном материале был выявлен неполный морфологический ответ опухоли. Кроме того, отрицательный результат биопсии не коррелировал с выживаемостью. В настоящее время, когда разработаны методы морфометрии биологических объектов, можно перейти от субъективных оценок к объективным критериям. Вместе с тем многие вопросы количественной морфологии опухолей остаются открытыми (выбор параметров для измерения, количество случаев для получения достоверных результатов и др.). Пока еще слабое использование количественных методов в онкоморфологии в первую очередь связано со сложностью объекта исследования и со стохастической природой биологических явлений. Полученные в настоящее время количественные показатели содержания ДНК в раковых клетках, митотического индекса, площади паренхимы и стромы опухоли, клеточного состава воспалительного инфильтрата опухоли используют при оценке эффективности терапии и в качестве прогностических тестов.

Постоянно растущие возможности морфологического метода исследования биопсийного, операционного и секционного материала все еще далеки от потребностей клинической практики, поскольку фиксируют лишь отдельные моменты развития опухоли и лучевого патоморфоза, а не процесс онкогенеза и его изменения в целом. В настоящее время не разработаны удовлетворительные методы, которые позволили бы точно ответить на ряд важных вопросов: жизнеспособна ли in vivo данная облученная клетка; гибнет ли она сама или после неоднократного деления погибают ее потомки; сколько времени раковая клетка может находиться вне пролиферации; каков срок реализации повреждения и др. Наиболее достоверная оценка лучевого патоморфоза возможна только при сравнительном динамическом наблюдении за больным с учетом особенностей разных форм опухолей в их клиническом выражении.

В связи с этим необходимо подчеркнуть значимость правильного и повторного взятия материала для морфологического изучения. Только изучение последовательности развития признаков патоморфоза во времени в сопоставлении с характером проводимого лучевого лечения позволяет представить правильную оценку эффективности терапии. О положительном результате можно говорить в тех случаях, когда с увеличением поглощенной дозы и отдалением сроков наблюдения нарастает выраженность лучевых изменений и после окончания лечения в течение ближайших 1-2 мес клетки опухоли в исследуемом материале не находят. Неэффективность лучевого воздействия устанавливают при отсутствии изменений в опухолевых клетках на всех сроках исследования и при обнаружении признаков продолжающегося роста новообразования. Встречаются случаи, когда отчетливая реакция опухолевых элементов в ранние сроки после облучения со временем уменьшается. В случаях выявления резистентности опухоли лучевой терапевт должен подумать о своевременной смене тактики лечения.

В клинической практике патологоанатом использует множество проверенных временем методов макро- и микроскопического анализа. Чаще всего их достаточно для установления диагноза, и онколог, лучевой терапевт, хирург могут определить тактику лечения. Однако в 10-15% случаев требуется использовать дополнительные, или, как теперь говорят, инновационные, методы исследования: иммуноморфологические, молекулярно-биологические, цито- и гистохимические и др. Гормоно- и иммунотерапия невозможны без знаний состояний рецепторного аппарата клеток, требующих применения специальных методов. Огромного прогресса достигли молекулярно-биологические методы в изучении канцерогенеза, диагностике опухолей, прогнозировании эффективности лечения. Возникла новая дисциплина - молекулярная медицина.

РОЛЬ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В последнее время в литературе активно обсуждается прогностическая ценность различных молекулярно-биологических маркеров злокачественных опухолей. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование участка опухолевой ткани до лечения позволяет определить уровень экспрессии различных генов и оценить агрессивность опухоли, подобрать наиболее адекватную тактику лечения, спрогнозировать течение заболевания. Однако ни один описанный молекулярный маркер до сих пор не был рекомендован для рутинного применения из-за противоречивых результатов оценки патоморфоза, полученных при наблюдении небольших групп пациентов. Именно поэтому их прогностическое значение должно быть подтверждено в многоцентровых исследованиях на большом количестве наблюдений. ИГХ для оценки патоморфоза после неоадъювантной терапии в первую очередь используется для определения белков клеточной пролиферации (Ki-67, PCNA, EGFR, Cyclin D1, COX-2, p57^kip2, AURKA, HER2), апоптоза (BAX, bcl-2, p53), клеточной адгезии (Е-кадгерин) и ангиогенеза (VEGF).

Маркеры пролиферативной активности

Один из наиболее надежных показателей пролиферативной активности клеток - это белок Ki-67. Антитела к Ki-67 выявляют пролиферирующие клетки, находящиеся в разных фазах клеточного цикла, кроме G0. Важный маркер клеточной пролиферации - белок PCNA (от англ. proliferating cell nuclear antigen - ядерный антиген пролиферирующих клеток). Его экспрессия наблюдается в G1-, S- и G2-фазах клеточного цикла и достигает максимального уровня во время фазы S перед началом синтеза ДНК. Полагают, что высокие уровни экспрессии Ki-67 и PCNA связаны со степенью злокачественности процесса, вовлечением лимфатических узлов и степенью дифференцировки опухоли.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR - epidermal growth factor receptor) - трансмембранный гликопротеин из числа рецепторных тирозинкиназ (РТК), регуляторов клеточной пролиферации и злокачественной трансформации. Активация рецептора при связывании с эпидермальным фактором роста и трансформирующим фактором роста α (TGF α - от англ. transforming growth factor) приводит к росту клетки, ее дифференцировке и пролиферации. В пролиферации и росте нормальных клеток посредством рецепции EGF принимает участие белок HER2/neu.

Экспрессия гена HER2/neu встречается во многих опухолях; она ассоциирована с неблагоприятным прогнозом течения этих заболеваний и более низкой выживаемостью больных. Циклин D1 специфически регулирует фазовый переход из фазы G1 в S-фазу в клеточном цикле. Мутации, амплификации и избыточная экспрессия фактора способствуют ускорению клеточного цикла и деления клетки. Данное явление часто наблюдается в различных опухолях и способствует онкоге-незу. Одним из регуляторов клеточного цикла выступает белок p57^kip2. В настоящее время его функции изучают при раке яичников. При раке желудка часто выявляют амплификацию и сверхэкспрессию AURKA (от англ. aurora kinase A). Этот фермент участвует в регуляции клеточного цикла и обеспечивает равное разделение хромосом между дочерними клетками. Избыточная экспрессия AURKA приводит к нарушению деления ДНК и генетическим изменениям.

Белки апоптоза

Bcl-2 (от англ. B-cell lymphoma/leukemia-2) - семейство белков, определяющих апоптоз посредством проапоптотических и антиапоптотических воздействий. Восприимчивость клеток к потенциальному апоптотическому стимулу зависит от соотношения белков этой группы, находящихся в клетке в данный момент. Другой важный участник регуляции клеточного цикла - ген p53. Одна из важнейших функций гена заключается в остановке клеточного цикла в фазе G1 и G2 при повреждении генома, что дает возможность клетке восстановить целостность молекулы ДНК до ее репликации. Кроме того, при невозможности восстановить ДНК р53 запускает апоптоз, это защищает организм от клеток с мутировавшей ДНК. Таким образом, потеря функции данного гена может привести к неопластической трансформации клеток.

Белки клеточной адгезии

Немаловажным фактором развития опухоли, ее инвазии в окружающие ткани и метастазирования служат механизмы клеточной адгезии. Дефекты генов, кодирующих гликопротеины клеточной адгезии, могут способствовать потере клеточных контактов в опухоли, ее инвазии и метастазированию. К белкам клеточной адгезии, в частности, относят Е-кадгерины, которые обеспечивают прочность адгезивных связей клеток совместно с протеогликаном CD44. Е-кадгерин - это трансмембранный гликопротеин, наиболее характерный для клеток эпителиальных тканей, обеспечивающий стабильные межклеточные связи. Мутантные молекулы данного белка утрачивают способность образовывать комплекс с акти-новыми волокнами, в результате чего нарушается стабильность межклеточных контактов. Есть данные об участии Е-кадгерина в регуляции активности р53, с этим может быть связано другое онкогенное действие его мутаций.

Факторы ангиогенеза

Неоангиогенез в опухолевых тканях активируется преимущественно эндотели-альным сосудистым фактором роста - VEGF (от англ. vascular endothelial growth factor). Под его воздействием активируются коллагеназа и урокиназа, лизирующие матрикс эндотелия и способствующие миграции эндотелиальных клеток. Кроме того, сами клетки опухоли способны к экспрессии рецепторов VEGF, что в случае их активации ведет к инвазии и метастазированию. Показана прямая зависимость между плотностью микрососудов в опухоли и вероятностью ее гематогенного метастазирования.

Корреляция изменения экспрессии иммуногистохимических маркеров с патоморфозом

С целью определения возможностей применения различных маркеров в оценке патоморфоза и прогноза рака исследовали изменение уровней экспрессии маркеров в опухолях после неоадъювантной терапии, взаимосвязь этих изменений со степенью ответа опухоли и выживаемостью больных. Приведем несколько примеров.

О высокой эффективности противоопухолевой терапии свидетельствовало уменьшение пролиферативной активности, что сопровождалось снижением экспрессии маркеров Ki-67 и PCNA в клетках новообразования, а отсутствие такой реакции считалось плохим прогностическим признаком, поскольку коррелировало с неблагоприятным исходом заболевания. Содержание иммуноокрашенных клеток ≥15% после неоадъювантной терапии при РМЖ коррелировало с высоким риском развития рецидива и низкой продолжительностью жизни. При оценке результатов лечения рака шейки матки была установлена обратная корреляция между долей окрашенных с помощью антител к Ki-67 и PCNA опухолевых клеток и степенью лечебного патоморфоза. Кроме того, было установлено, что при индексе Ki-67 <50% 5-летняя выживаемость составляет 77%, а частота рецидивов выше, чем в группе пациентов, у которых индекс Ki-67 превышал 50%, а 5-летняя выживаемость составляла 47%.

Повышение экспрессии СОХ-2 после проведения химиорадиотерапии ассоциировано с низкой степенью патоморфоза в опухоли и ее прогрессированием.

Значение фактора EGFR было показано I. Richter у пациентов с местнораспро-страненным раком прямой кишки. Ответ на терапию был отмечен у 34% EGFR-позитивных пациентов против 62% у EGFR-негативных. Лишь у одного из семи больных с полным ответом опухоли наблюдалась экспрессия маркера EGFR. Таким образом было установлено, что после проведения неоадъювантной терапии экспрессия EGFR в опухоли прямо связана со степенью патоморфоза в ней.

По мнению J. Dvorak, ключевую роль в оценке прогноза в опухоли до или после неоадъювантной терапии играет не сама по себе интенсивность экспрессии EGFR, а ее повышение в ходе лечения.

Обширное исследование нескольких факторов развития опухолей было выполнено O. Dworak и А. Tannapfel. У пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки, получавших неоадъювантную радиохимиотерапию, оценивали экспрессию маркеров p53, bcl-2, Bax, Ki-67 и PCNA. Авторы установили повышение апоптотической активности в опухоли после проведения терапии. В то же время не было установлено различий в уровне экспрессии Bcl-2 до и после лечения (48 и 39% соответственно). Авторы также не выявили корреляции между апоп-тотической активностью в ткани опухоли и степенью клинического патоморфоза или частотой рецидивов.

Онкобелок р53 в опухолевой ткани был изучен A. Tannapfel: повышение экспрессии р53 после терапии часто коррелировало с низкой степенью терапевтического патоморфоза. Данная картина сопровождалась повышением митотической активности, ростом опухоли и появлением отдаленных метастазов в течение первых 2 лет после хирургического лечения. В исследовании А.В. Мовсей экспрессия p53 была выявлена более чем у половины больных распространенным раком яичников, при этом в химиорезистентной группе - у 67,3%, в химиочувствитель-ной - у 38,8% пациенток. При сонодинамическом комбинированном лечении рака слизистой оболочки полости рта экспрессия мутагенного гена р53 в сравнении с начальными значениями снизилась в 6,5 раза и соответствовала высокой степени лечебного патоморфоза.

Циклин D1 и Е-кадгерин - пожалуй, наименее изученные маркеры в оценке патоморфоза. По мнению L. Huang, в ходе неоадъювантной химиотерапии РМЖ экспрессия маркера циклина D1 не изменяется, что говорит об отсутствии корреляции между уровнем его экспрессии в ткани опухоли и степенью патоморфоза в ней. Анализ экспрессии Е-кадгерина в метастазах колоректального рака в печени выявил снижение патологической мембранно-цитоплазматической локализации данного маркера после цитотоксической терапии и возрастание нормальной мембранной локализации. Данное изменение сопровождалось усилением адгезивных свойств опухолевых клеток и улучшением прогноза заболевания.

Наиболее перспективен для оценки патоморфоза маркер пролиферативной активности Ki-67, который отражает степень агрессивности опухоли. С его помощью можно выявить остаточные опухолевые клетки, имеющие высокий пролифе-ративный потенциал быстропрогрессирующих новообразований. Это позволяет точнее оценивать лечебный патоморфоз и выявлять пациентов с неблагоприятным прогнозом, нуждающихся в более агрессивной терапии. Есть данные, свидетельствующие о том, что PCNA - более точный маркер для оценки пролифе-ративной активности, чем Ki-67. Возможно, для более точной оценки лечебного патоморфоза опухолей целесообразно использовать антитела к обоим рецепторам.

Несмотря на устоявшееся мнение о высокой прогностической значимости белка EGFR, повышенная экспрессия которого сопряжена с более тяжелым течением заболевания, есть исследования, не подтверждающие его применения для определения прогноза. Результаты многочисленных исследований указывают, что необходимо увеличить число наблюдений и стандартизировать методы на всех этапах исследований особенностей экспрессии различных факторов в опухолях после неоадъювантной терапии.

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА

Несмотря на совершенствование методов визуализации, многие авторы отмечают, что наиболее демонстративным и точным методом остается гистологическое исследование опухоли. Сегодня существует множество различных систем оценки выраженности лечебного патоморфоза опухоли при морфологическом исследовании. В основу большинства из них легло определение степени распространения некроза и фиброза, измерение доли сохранившейся жизнеспособной части опухоли. Приведем некоторые классификации.

Одной из наиболее распространенных в нашей стране стала схема оценки пато-морфоза Г.А. Лавниковой. Она предусматривает количественную оценку изменений и основана на учете состояния общей структуры опухоли на тканевом (соотношение «строма/паренхима», структурная атипия) и клеточном уровне (степень дистрофии и полиморфизма клеток, митотическая активность). Классификация выделяет 4 степени патоморфоза:

Для объективизации оценки лечебного патоморфоза по Г.А. Лавниковой используют количественный показатель - индекс повреждения, рассчитываемый с учетом среднего объема жизнеспособной опухолевой паренхимы до лечения и после. Кроме того, подсчитывают процентное соотношение количества клеток в некрозе и общего числа опухолевых клеток.

Подобные критерии оценки патоморфоза в своей классификации использовал Е.Ф. Лушников. Автор также выделил на их основе 4 степени:

Было предпринято множество попыток разработать схемы оценки патоморфоза с учетом особенностей опухолей различных локализаций. Так, для исследования патоморфоза РМЖ используют классификации, учитывающие не только изменения в первичной опухоли, но и в лимфатических узлах. Аналогично отдельные классификации были разработаны для рака легких, для злокачественных опухолей костей, колоректального рака, в том числе с метастазами в печень, рака пищевода и желудка. При разработке критериев авторы учитывали показатели общей выживаемости пациентов в зависимости от степени патоморфологической регрессии опухоли.

Для количественной гистологической оценки лечебного патоморфоза опухолей пищеварительного тракта К.А. Галахин с соавт. предлагает 7-ступенчатую шкалу на основе относительной доли жизнеспособной опухолевой ткани (ОДЖОТ).

Все эти схемы предполагают измерение доли некротизированной ткани в опухоли. Однако следует отметить трудности определения жизнеспособности клеток. Кроме того, в опухоли могут наблюдаться спонтанные некрозы, а в опухолях с минимальным поперечником от 3 см дистрофические и некротические изменения могут превышать 30% объема.

A.M. Mandard с соавт. предложили схему оценки патоморфоза злокачественных опухолей пищевода, в которой выделены 5 степеней регрессии опухоли в зависимости от наличия остаточных опухолевых клеток и степени фиброза:

Данная классификация, в отличие от принятой ВОЗ, выделяет также степень с ограниченным числом опухолевых клеток. При этом учитываются качественные изменения опухолевых клеток, такие как вакуолизация и/или эозинофилия цитоплазмы, пикноз ядер, некроз, а также степень воспалительной инфильтрации, в том числе наличие гигантских клеток.

Подобная предложенной K. Ogston система оценки используется и для рака пищевода. Главное отличие этой системы от других состоит в учете поражения лимфатических узлов опухоли.

В Японии были разработаны классификации патоморфоза рака пищевода и желудка (Japanese Gastric Cancer Association, 2011).

Классификация, предложенная K. Becker, основана на доле сохранной опухолевой ткани, она применяется у пациентов с раком желудка:

S.M. Lee с соавт. в своем исследовании продемонстрировали, что наиболее точным предоперационным методом оценки лечебного патоморфоза рака желудка служит измерение объема новообразования при помощи КТ. Авторы выявили корреляцию между процентным уменьшением объема первичного образования желудка, уменьшением объемов и диаметров регионарных лимфатических узлов и регрессией по данным гистологического исследования операционного материала. Среди трех изученных параметров первый оказался наиболее точным. В то же время изменение толщины образования (его наименьший размер) оказалось непоказательным. Кроме того, КТ позволяет исследовать характер изменений структуры опухоли, также свидетельствующих об эффективности лечения. Примером таких изменений могут служить появление в сосудистые фазы исследования слоистости в зоне опухоли, равномерность накопления контрастного вещества, особенно выраженного в слизистой оболочке, снижение показателей денситометрической плотности по сравнению с исходными. K. Becker отмечает, что клиническая оценка патоморфоза рака желудка затруднена из-за невозможности точного исследования состояния лимфатических узлов с помощью инструментальных методов исследования. Фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) и эндосонографическое исследование продемонстрировали себя как менее точные методики - полученные при их использовании результаты меньше коррелировали с выживаемостью.

Для гистологической оценки патоморфоза местнораспространенного рака желудка используют 3-ступенчатую классификацию, предложенную K. Becker, в которой критерием служит сохранность опухолевых элементов. В исследованиях было доказано, что гистологическая картина регрессии опухоли в результате неоадъювантной терапии коррелирует с выживаемостью пациентов.

Японским обществом исследований рака желудка разработаны схемы оценки патоморфоза местнораспространенного рака желудка. Морфологическая классификация, основанная на количестве жизнеспособных опухолевых клеток, отличается от таковой K. Becker значениями. Стадия 1а - более 2/3 опухоли представлено живыми клетками, стадия 1b - от 1/3 до 2/3, стадия 2 - менее 1/3, стадия 3 - нет живых опухолевых клеток. Вторая классификация разработана для эндоскопической и рентгенографической оценки патоморфоза. В качестве базы использована классификация RECIST. Различие заключается в тонкостях измерения PR (частичного ответа, от англ. particular response). Измеримые очаги оценивают по длинному диаметру и считают поддавшимися частичному патоморфозу при уменьшении более чем на 30%. PR неизмеримых очагов считают значительную регрессию (изменение размера примерно в 2 раза). Очаги с инфильтрирующим ростом оценивают исходя из изменения просвета желудка. В таком случае частичный ответ - это увеличение просвета более чем на 50%.

Многолетний опыт исследований морфологических проявлений патоморфоза в нашем центре показал, что его целесообразно оценивать в пределах трех категорий:

Предлагаемая оценка опухолевого ответа проста, воспроизводима, лишена субъективизма при подсчете количества уничтоженных клеток (площади, процента некроза) и позволяет онкологу принять необходимое решение о дальнейшей тактике лечения больного.

Таким образом, на данный момент отсутствуют общепризнанные на мировом и на отечественном уровне критерии гистологической оценки патоморфоза, а потому требуются дальнейшие разработки и согласования.

ЛУЧЕВЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первые попытки оценить лечебный патоморфоз при помощи лучевых методов исследования базировались на измерении линейных размеров опухоли. В 1979 г. была принята первая классификация степеней лечебного патоморфоза, в основе которой лежали изменения двух основных размеров опухолевого очага. Недостатками классификации были неточности в определении прогрессирования заболевания, числе исследуемых очагов, способах объединения информации об измеряемых и неизмеряемых очагах. Позднее на основе данной классификации были разработаны критерии оценки патоморфоза солидных опухолей RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Последующее совершенствование RECIST привело к формированию интегративной системы исследования основных (измеримых) и дополнительных (неизмеримых) очагов. Оценка основных очагов включает следующие критерии:

Оценка дополнительных очагов, в том числе лимфатических узлов, включает:

Анализ ответа опухоли на лечение включает как количественную оценку основных очагов, так и качественную дополнительных очагов. Следует отметить расхождение радиологических и морфологических данных, когда при полном ответе опухоли по данным лучевых методов исследования в ходе гистологического исследования операционного материала выявляют элементы новообразования. В связи с этим продолжается поиск наиболее точных параметров оценки пато-морфоза опухолей различных локализаций с помощью методов визуализации. Установлено, что определить ответ на неоадъювантную терапию рака прямой кишки точнее всего позволяет измерение объема опухоли при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Показана эффективность диффузионно-взвешенной МРТ при оценке патоморфоза рака данной локализации. При исследовании лечебного патоморфоза рака пищевода и желудка рекомендовано использовать мультиспи-ральную компьютерную томографию (МСКТ). Она позволяет изучить изменение объемов образования и лимфатических узлов, а также изменения перфузии опухоли в ответ на неоадъювантную терапию. Использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для оценки патоморфоза дало противоречивые результаты. В одних случаях данные ПЭТ коррелируют с гистологической картиной пато-морфоза, в других нет. Так, при раке легкого и пищевода результаты ПЭТ более показательны по сравнению с КТ. В то же время D. Vallböhmer с соавт. не удалось подтвердить целесообразность применения ПЭТ при оценке патоморфоза рака пищевода и желудка. Следует отметить, что макроскопическая оценка размеров опухоли совпадает с микроскопической оценкой только в 19% случаев, в 56% наблюдений размеры остаточной опухоли преувеличены, а в 25% - преуменьшены. Причины такой неточной оценки заключаются в диффузном фиброзе или наличии разрозненных опухолевых клеток, недоступных при пальпации и невидимых при инструментальных методах визуализации опухоли, а также в погрешностях при секции удаленного материала.

Таким образом, в настоящее время методы МРТ и КТ можно считать наиболее точными в оценке лечебного патоморфоза. При этом в большинстве случаев исследуют изменение размеров новообразования и пораженных лимфатических узлов. Однако размер - это лишь один из параметров ответа опухоли на лечение, не всегда отражающий ее биологическое состояние и эффективность конкретного метода противоопухолевой терапии. Выбор методов изучения в итоге обусловлен практическими и познавательными целями, в частности определением проявлений патоморфоза, установлением причин обнаруженных изменений, выделением существенных факторов патоморфоза, раскрытием механизмов процессов. Решение этих вопросов создает предпосылки для оптимизации терапии как в индивидуальном плане, так и в плане усовершенствования лечения больных с определенными нозологическими формами.

В диагностике рака пищевода и желудка широко используют ФЭГДС и эндоскопическую ультрасонографию. Однако информативность данных методов в оценке лечебного патоморфоза опухолей вызывает сомнения. Согласно некоторым данным, эти методы не позволяют объективно оценить опухолевый ответ. Применение ФЭГДС для исследования ответа рака пищевода в 50% случаев дает ложноотрицательный результат. В 2011 г. в Японии были разработаны критерии оценки патоморфоза на основании данных ФЭГДС или рентгенографии с контрастом, которые позволяют более точно исследовать ответ опухоли на лечение.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ И УСПЕШНОСТИ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА И ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО СТАДИРОВАНИЯ

ОПУХОЛИ

Прогнозирование реакций опухоли и здоровых тканей на облучение давно составляло предмет клинических и экспериментальных исследований. Было показано, что существует три группы факторов, определяющих реакции: радиочувствительность клеток опухоли, скорость их пролиферации, степень гипоксии. Успех прогнозирования определяют и другие факторы, в частности способность к метастазированию, размеры опухоли, инвазия в лимфатические узлы. В последние годы все чаще рассматривают возможность формирования прогноза на основании данных о степени лечебного патоморфоза после неоадъювантной терапии. Так, полный опухолевый ответ коррелирует с большей выживаемостью при РМЖ, раке пищевода, раке легкого, раке прямой кишки, раке желудка, в том числе мест-нораспространенном. Показано, что среди пациентов с местнораспространенным раком желудка, у которых отмечен полный морфологический ответ опухоли на неоадъювантную терапию, 5-летняя выживаемость возрастает с 35 до 60%. Однако несмотря на полный ответ сохраняется высокий риск рецидива опухоли. Частота рецидивов, как регионарных, так и метастатических, не различается среди пациентов с полным и частичным опухолевым ответом. Ajani J.A. с соавт. также продемонстрировали увеличение продолжительности жизни пациентов с полным или хотя бы частичным ответом рака желудка на терапию. По мнению авторов, другие параметры, такие как пол, локализация рака, исходная стадия, не влияют на выживаемость и длительность безрецидивного периода.

Таким образом, предоперационная оценка лечебного патоморфоза, осуществляемая при помощи инструментальных методов исследования, позволяет установить эффективность терапии, спрогнозировать течение заболевания и спланировать последующие этапы лечения, в частности определить целесообразность операции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изменчивость определенной болезни под влиянием терапии проявляется по-разному, она также индивидуальна, как индивидуальны заболевшие люди. Ионизирующие излучения в терапевтических дозах изменяют все биологические процессы, происходящие в опухоли и в ее элементах, степень отклонения которых может варьировать не только у разных больных, но и в различных участках одной опухоли. Исходя из принципа выбора критерия в зависимости от цели оценки систематизация критериев патоморфоза возможна по нескольким взаимосвязанным направлениям.

Во-первых, качественные показатели лучевого патоморфоза должны исходить из выявления типичной изменчивости клинико-анатомической картины конкретной онконозологической единицы. Как не существует универсальных критериев диагностики опухолей, так и не может быть универсальных критериев для оценки патомор-фоза для различных новообразований и схем лечения. Только общность отдельных свойств живого и действий врача позволяет выделять классы явлений и процессов.

Во-вторых, необходимо существенно дифференцировать показатели лучевого патоморфоза в зависимости от уровня проявления эффекта. В качестве таких уровней могут выступать уровни биологической организации человека. Следует подчеркнуть, что процессы, происходящие на одном уровне, не обязательно вызывают регистрируемые изменения на более высоком уровне организации. Например, морфологические сдвиги в строении опухоли не всегда имеют клиническое выражение.

В-третьих, среди множественных показателей патоморфоза предпочтение следует отдавать тем, которые имеют клиническую значимость. С этой точки зрения выделяют проспективные и ретроспективные показатели. Если первые должны помочь врачу наметить или быстро изменить оптимальный план лечения, вторые предназначены для оценки уже проведенной терапии и для сравнения нескольких методов лечения. Максимальные трудности, как известно, возникают при поиске прогностических критериев, поскольку эффект лечения зависит от множества объективных и субъективных факторов.

В-четвертых, критериям патоморфоза желательно придавать количественное выражение. Это могут быть счетные (количество погибших клеток), мерные (например, размер опухоли до и после облучения), альтернативные (есть изменения или отсутствуют) или порядковые (степень выраженности патоморфоза) признаки.

Литература

Курпешев О.К., Мардынский Ю.С.

Под радиомодификаторами понимают физические и химические факторы, способные усилить (радиосенсибилизаторы) или ослабить (радиопротекторы) радиочувствительность клеток, тканей или организма в целом. Механизм действия радиомодификаторов основан на искусственном изменении различных сторон жизнедеятельности опухолевых и нормальных клеток: прохождении клеточного цикла, усилении или ослаблении репаративного потенциала, апоптоза, про-лиферативной активности, метаболизма, снабжения кислородом и др.

Согласно приказу Минздрава России от 19.04.1999 № 135 «О совершенствовании системы Государственного ракового регистра» выделяют следующие радиомодификаторы, применяемые при лучевой терапии злокачественных новообразований (пункт 20.5. «Радиомодификаторы, применяемые при проведении лучевой терапии»):

Основная цель радиосенсибилизации при лучевой терапии - усиление повреждения клеток опухоли без выраженного нарушения структур окружающих ее нормальных тканей, тогда как действие радиопротекторов направлено на уменьшение повреждения нормальных клеток и тканей от действия радиации.

На начальном этапе развития радиотерапии большую надежду возлагали на увеличение дозы ионизирующей радиации на опухоль. Однако клинические исследования показали, что повышение эффективности лучевой терапии на опухоль наблюдалось в диапазоне суммарной очаговой дозы (СОД) от 40 до 70 Гр, дальнейшее наращивание дозы радиации не приводило к существенному улучшению результатов терапии. Последствием такого лечения было увеличение частоты и интенсивности развития лучевых повреждений и осложнений в нормальных тканях и органах, т.е. значительное уменьшение терапевтического выигрыша.

Для избирательного повышения радиочувствительности опухоли и защиты окружающих ее нормальных тканей в истории экспериментальной и клинической радиобиологии были изучены различные подходы.

Один из наиболее доступных подходов, отвечающих современным требованиям «цена-качество», - применение радиомодификаторов химической и/или физической природы. Эффективность использования этих агентов основана на кислородном эффекте и учете основных характеристик молекулярно-клеточных основ развития опухолей.

Под термином «кислородный эффект» (КЭ) в радиобиологии принято понимать радиосенсибилизирующее действие кислорода: усиление повреждающего действия ионизирующего излучения при наличии в среде кислорода во время облучения или радиозащитное действие при понижении содержания кислорода.

КЭ - универсальное явление, наблюдаемое при облучении различных объектов (целых организмов, клеток и простых модельных систем).

Результаты лучевой терапии злокачественных опухолей связаны с терапевтическим интервалом радиочувствительности, т.е. степенью различия в радиопора-жаемости опухолевых и нормальных клеток и тканей. Для того чтобы получить одинаковые изменения в различных клетках, тканях и целых организмах, требуется подведение различных доз радиации, что свидетельствует об их неодинаковой радиочувствительности. Под радиочувствительностью понимают способность клеток, тканей или организмов реагировать на действие ионизирующего излучения, тогда как радиорезистентность - это устойчивость к ионизирующему излучению. Степень радиочувствительности и радиорезистентности различных клеток, тканей и органов варьирует. У человека к тканям, обладающим высокой радиочувствительностью, относят мужские и женские половые железы, костный мозг, а также эпителий тонкой кишки, лимфатические узлы, зобную железу, селезенку, фолликулы кишечного тракта. Менее чувствительны к действию радиации клетки волосяного фолликула и хрусталика. Более радиорезистентны печень, легкие, сердце, мозг, соединительная ткань, кожа, мышцы. Однако радиорезистентность тканей невелика. Суммарные дозы порядка 50-60 Гр, даже при дробно-протяженном облучении, могут вызывать в этих тканях необратимые изменения.

В 1906 г. Бергонье и Трибондо высказали предположение о том, что радиочувствительность (радиопоражаемость) связана с митотической активностью и степенью дифференцировки тканей. Они сформулировали закон следующим образом: рентгеновские лучи действуют на клетки с тем большей интенсивностью, чем больше воспроизводящая активность этих клеток, чем дольше она будет делиться в течение своей жизни и чем менее определены их морфология и функция. Из этого следует: чем активнее пролиферируют клетки и чем они менее дифференцированы, тем они более чувствительны к излучению. Таким образом, радиочувствительность клетки имеет обратную зависимость от степени ее дифференцировки.

Ниже приведена классификация клеточных элементов в порядке снижения радиочувствительности, составленная Эллингером.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что опухолевая ткань нередко более чувствительна к радиации, чем нормальная. Эти различия в радиочувствительности позволяют успешно проводить лучевую терапию. Связаны они с неодинаковой способностью к восстановлению постлучевых повреждений, которая, по мнению большинства радиобиологов, более выражена в нормальных тканях.

В большинстве случаев опухоль повторяет свойства той ткани, из которой она развилась, поэтому злокачественные новообразования также отличаются друг от друга по радиочувствительности.

Радиочувствительность опухоли зависит от гистологического строения, диффе-ренцировки клеток, количества пролиферирующих клеток, длительности митоти-ческого цикла, кровоснабжения, характера роста, размеров опухоли.

В классификации ВОЗ по признаку радиочувствительности выделяют три большие группы опухолей.

Следует иметь в виду, что гистологическое строение не всегда определяет радиочувствительность нормальной и опухолевой ткани. Одна и та же ткань и орган в зависимости от условий по-разному реагируют на облучение. Большое значение для радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей имеет общее состояние организма, наличие сопутствующих заболеваний, возраст.

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ОПУХОЛИ И ИЗМЕНЕНИЕ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЕЕ КЛЕТОК

Низкие результаты лучевой терапии прежде всего связаны с особенностями взаимоотношения клеток и стромы опухоли, меняющимися по мере ее роста и/или в процессе лечения.

В любых солидных опухолях увеличение объема новообразования приводит к преобладанию паренхимы над ее стромой, и этот процесс становится более выраженным со снижением клеточной дифференцировки. Было показано, что в аденокарциноме прямой кишки человека объемная плотность паренхимы при высокодифференцированной форме ниже, чем при среднедифференцированных формах, и составляет соответственно 0,44 и 0,50 г/см³, а соотношение паренхимы и стромы равно 0,96 и 1,06 у.е. Увеличение паренхимы, в свою очередь, приводит к уменьшению плотности сосудистой сети, в результате чего часть опухолевых клеток оттесняется от капилляров и оказывается в зоне с парциальным напряжением кислорода, близким к нулевым значениям.

Уменьшение плотности сосудов и скорости кровотока по мере приближения к центру опухоли способствует формированию аноксических и гипоксических зон, что приводит к уменьшению пролиферирующего пула клеток, т.е. к снижению радиочувствительности.

Для наглядности на рис. 4-1 представлены кривые выживаемости оксигениро-ванных и гипоксических клеток РМЖ мышей (EMT6; Rockwell S. еt al., 2010).

Из данных, представленных на рис. 4-1, следует, что для снижения выживаемости клеток до 1% (0,01) для оксигенированных клеток достаточна доза ионизирующей радиации в 9 Гр, тогда как для гипоксических необходимо увеличить дозу до 28 Гр. Таким образом, радиорезистентность гипоксических клеток в 3 раза выше, чем оксигенированных.

У онкологических больных по уровню насыщенности крови гемоглобином косвенно можно судить о кислородонасыщении опухоли.

На рис. 4-2-4-4 приведены данные о взаимосвязи между концентрацией гемоглобина в крови и парциальным напряжением кислорода (рО2) в опухоли для различных локализаций опухолей человека (Becker T. еt al., 2000). Результаты исследований свидетельствуют о тесной взаимосвязи между этими двумя изученными показателями.

Как показали клинические работы других исследователей, низкий уровень гемоглобина в крови и, соответственно, рО₂ в опухоли может отражаться на ее радиочувствительности и выживаемости больных.

На рис. 4-5 приведены кривые выживаемости больных раком шейки матки при различных уровнях рО₂ в опухоли.

Из рис. 4-5 следует, что 5-летняя выживаемость больных зависит от величины рО2 в опухоли. При напряжении кислорода в опухоли >10 мм рт.ст. по сравнению с его низким уровнем (<10 мм рт.ст.) 5-летняя выживаемость возрастает с 36 до 70% (р=0,0039).

В основе развития радиоустойчивости опухолевых клеток в условиях низкого содержания кислорода лежат множественные взаимозависимые факторы. На рис. 4-6 схематически изображен механизм развития радиоустойчивости в клетках в условиях гипоксии. Из рисунка следует, что воздействие на один из этих механизмов может существенно повлиять на радиочувствительность клеток или, наоборот, этого может быть недостаточно.

Радиочувствительность опухоли зависит от величины фракции роста опухоли и относительного распределения клеток по фазам клеточного цикла. Знание этих характеристик опухоли позволяет в значительной степени прогнозировать эффективность лечения. Однако определение указанных выше параметров, особенно пула пролиферирующих клеток, затруднено не только в опухолях человека, но и у экспериментальных животных, поэтому о них можно судить лишь косвенно, по времени удвоения объема новообразования, хотя такая зависимость обнаружена не для всех типов опухолей.

Сведения по отдельным показателям изменений клеточных популяций в опухолях человека свидетельствуют об их широкой вариабельности. Из 550 изученных опухолей период удвоения в 50% случаях составил <60 дней, причем медиана времени удвоения для сарком составила 41 день, а для эпителиальных опухолей - 75 дней.

Исследования на больных с различными опухолями показали, что период удвоения объема метастазов в легких для остеосарком колеблется от 17 до 256 сут, фибросарком мягких тканей - от 20 до 257 сут. Этот интервал зависит от возраста больного - у детей время удвоения было короче, чем у взрослых. Продолжительность клеточного цикла не превышала 5 сут, а фракция роста варьировала в пределах 20-40%. На основании этих данных авторы делают вывод: чем медленнее происходит рост опухоли, тем меньше делящихся клеток в ней и тем она менее чувствительна к действию лучевой терапии.

В табл. 4-1, 4-2 для сравнения представлены сводные данные о кинетических параметрах некоторых опухолей человека.

Из табл. 4-1 и 4-2 следует, что кинетические параметры опухолей человека варьируют в широком диапазоне, что затрудняет разработку рациональных схем лучевой терапии с учетом индивидуальных характеристик опухоли.

При анализе более чем 160 исследований различных авторов была отмечена широкая вариабельность значений индекса метки не только между опухолями разного вида, но и в пределах одного типа и даже одной опухоли. На основании этих данных были выделены три типа гетерогенности: между опухолями разного типа, между индивидуальными опухолями одного типа и между разными участками в пределах одной опухоли. Это в полной мере относится и к длительности клеточного цикла опухолевых клеток, которые были изучены впоследствии методом диффузионных камер (табл. 4-3).

Одна из важных особенностей опухолей человека заключается в том, что их клетки могут находиться вне пролиферативного пула в течение ряда месяцев и лет. Поскольку клетки, находящиеся в стадии покоя, радиорезистентны, в некоторых случаях под сомнение может быть поставлена необходимость проведения предоперационной терапии, особенно концентрированными курсами, при которых опухоль не успевает реоксигенироваться. Кровоток в опухоли намного ниже, чем в окружающих нормальных тканях, т.е. она постоянно находится в гипоксическом или даже аноксическом состоянии, особенно ее центральные зоны.

Лучевая терапия с высокими дозами в первую очередь способствует элиминации из опухоли хорошо оксигенированных клеток. Тем самым улучшается доступ кислорода к гипоксическим клеткам, т.е. происходит их реоксигенация. Этот процесс сопровождается изменениями, характерными для экспоненциальной фазы роста клеток опухоли, - активацией синтеза ДНК и повышением энергетического метаболизма клеток, которые могут усилить (в 1,5-2 раза) метастазирующую способность этих клеток.

Повреждающий эффект лучевой терапии на клетки зависит от фазы клеточного цикла. Наибольшей радиочувствительностью обладают клетки, находящиеся в фазах G2 и митозе. Соответственно, чем больше в опухоли фракции роста, тем выше эффективность лучевой терапии. Фракция роста в солидных опухолях не превышает 50%, а следовательно, действие лучевой терапии реализуется не в полной мере.

Таким образом, повышение эффективности применяемых методов радиотерапии требует знания различных параметров опухоли, что весьма затруднительно, так как по клеточному составу они гетерогенны и содержат оксигенирован-ные и гипоксические, пролиферирующие и непролиферирующие, клоногенные и неклоногенные популяции. Каждый из этих типов клеток реагирует на лечебное воздействие по-разному. При этом рост или рецидивирование опухолей зависят от выживаемости стволовых клеток, т.е. клеток, сохранивших способность к неограниченному размножению.

Используемое в клинической практике измерение объема опухоли не дает исчерпывающую информацию о кинетике клеточных популяций, так как ее изменение зависит от фракции роста, скорости размножения и потери клеток за счет слущивания, гибели и скорости элиминации погибших клеток. Самое главное, при таких исследованиях получаемая информация об опухоли всегда является запоздалой, поскольку к концу срока измерения (которое проводят в течение нескольких недель или месяцев) полученные данные не отражают состояние опухоли на момент воздействия радиации.

Один из наиболее объективных показателей чувствительности опухоли к радиации - определение состояния некоторых генов, ответственных за апоптотическую гибель ее клеток. В настоящее время среди апоптозных маркеров в качестве предикторов лечения наиболее изучены гены р53 и bcl-2, так как опосредованный ими апоптоз выступает важным механизмом реализации действия ионизирующей радиации. Изучение этого процесса как в опухолевой, так и в нормальной ткани дает возможность более объективно и в короткие сроки изучить эффективность применения различных радиомодификаторов и режимов лучевой терапии.

Радиационно-индуцированный апоптоз развивается практически во всех клеточных линиях гематогенного происхождения приблизительно через 4 ч после облучения и обычно положительно коррелирует с ответом на лучевую терапию. Радиационно-индуцированный апоптоз - один из ведущих патогенетических факторов, обеспечивающих эффективность лучевой терапии. Вместе с тем время развития апоптоза зависит от дозы ионизирующей радиации и радиочувствительности клеток.

В последние годы, кроме изучения различных молекулярно-генетических характеристик опухоли, для определения и управления ее радиочувствительностью большое внимание уделяют и ее тканевым характеристикам. Известно, что при больших объемах опухоли (местнораспространенном опухолевом процессе) на первый план выходят тканевые изменения - отек и нарушение микроциркуляции. Эти процессы, как правило, способствуют образованию обширных гипо-и аноксических зон в неопластическом процессе, что приводит к значительным изменениям свойств опухолевых клеток и их микроокружения.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что повышение эффективности лучевой терапии зависит от успешности поиска и применения дополнительных методов воздействия на новообразования, направленных на максимальное нивелирование влияния различных тканевых и клеточных факторов на радиочувствительность опухолей, т.е. поиска и применения радиомодификаторов.

РАДИОМОДИФИКАТОРЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОНКОЛОГИИ

Использование радиомодификаторов направлено на расширение радиотерапевтического интервала между радиопоражаемостью опухолевой и нормальной тканей. В радиобиологии это понятие обозначают как фактор терапевтического выигрыша (ФТВ). О преимуществе какой-либо схемы воздействия радиомодификатора по сравнению с действием только радиации можно говорить, если величина ФТВ значимо больше единицы.

Для количественного выражения радиомодифицирующего эффекта используют три критерия. Основной из них - величина фактора изменения дозы (ФИД) для опухолевых и нормальных тканей. Ранее ее также называли фактором увеличения или уменьшения дозы (ФУД). ФИД - отношение равноэффективных доз радиации с радиомодификатором и в контроле, т.е. без модификатора. При этом как при усилении, так и при ослаблении лучевого эффекта берут отношение большей дозы к меньшей. Величина ФИД составляет наиболее полную характеристику эффективности модификатора. Для ее определения нужно располагать дозовыми зависимостями исследуемого эффекта, например кривыми выживания в опыте и в контроле. Таким образом, определить величину ФИД в основном можно в экспериментальных исследованиях. Два других критерия применимы и в клинической практике. В одном случае берут абсолютную величину разности между показателями в опыте и контроле, в другой (индекс эффекта) - отношение показателей воздействия в группах.

Устойчивость опухолей к действию ионизирующей радиации определяется особенностью ее строения - соотношением паренхимы и стромы, состоянием микроциркуляции, долей пролиферативного пула, т.е. фракцией роста. В связи с этим большое значение приобретает целенаправленное управление радиочувствительностью опухоли с использованием различных физических и химических агентов.

В классическом понимании к радиомодификаторам относят ГБО, гипокси-ческую газовую смесь содержащую 8 или 10% кислорода (ГГС-8, ГГС-10), различные химические соединения, обладающие радиопротекторным или радио-сенсибилизирующим действием, в том числе электроноакцепторные соединения, искусственную гипергликемию, гипертермию. Условно к радиомодификаторам можно отнести и само ионизирующее излучение, используемое в нестандартных режимах или малых дозах, когда изначальная доза модифицирует реакцию опухолевых клеток к действию последующих.

Антагонистами кислорода, его конкурентами за взаимодействие с радикалами макромолекул в клетке могут выступать эндогенные доноры электрона, в частности соединения, имеющие SH-группы. При присоединении электрона макромолекула теряет свою химическую активность (электроны становятся парными) и уже взаимодействует с кислородом. Именно поэтому при изменении в клетке концентрации эндогенных SH-содержащих соединений, например глутатиона, кислород начинает сенсибилизировать клетки при более низком парциальном давлении. Действие многих радиозащитных препаратов основано на повышении в клетке количества SH-соединений.

Для проявления радиосенсибилизирующего действия кислород должен находиться в клетке непосредственно в момент действия ионизирующего излучения или поступать в нее в течение нескольких микросекунд после облучения. Более поздняя оксигенация клеток уже не повышает эффективность лучевого воздействия. С другой стороны, кислороду не требуется много времени и для сенсибилизации ранее аноксических клеток. Оксигенация всего за 20 мс до облучения делает клетки столь же радиочувствительными, как и хорошо оксигенированными. Такая скорость изменения радиочувствительности клеток обусловлена физико-химическим действием кислорода, а не его влиянием на обменные процессы.

Для изменения содержания кислорода в ткани используют различные подходы: создание искусственной гипоксии в целом организме путем вдыхания газовой гипоксической смеси, содержащей 8-10% кислорода (ГГС-8 или ГГС-10) или в отдельных органах, в частности в конечностях (турникетная гипоксия), применение электроноакцепторных соединений (метронидазол, мезонидазол), влияние на эндогенные SH-содержащие соединения (глутатион), гипербарическая оксиге-нация, изменение микроциркуляции в тканях с помощью различных химических (вазоконстрикторы, вазодилататоры) или физических агентов.

В последние годы в лучевой терапии, кроме способов изменения содержания кислорода в ткани, в качестве радиомодифицирующего агента используют противоопухолевые препараты, гипертермию, нетрадиционные режимы фракционирования дозы радиации (гипер-, суперфракционирование, динамический режим фракционирования).

Гипербарическая оксигенация (ГБО)

Метод лучевой терапии, основанный на использовании ГБО, получил название оксигенорадиотерапия или оксибарорадиотерапия. Суть его заключается в следующем: перед началом или во время облучения больной находится в специальной барокамере, где создается повышенное давление кислорода (2-3 атм). Известно, что значение рО₂ в клетках опухоли в 9-20 раз ниже, чем в крови капилляров (кислородный градиент), вследствие чего при ГБО усиливается диффузия О₂ в сторону меньшего градиента, т.е. в опухолевые клетки. Этот процесс приводит к повышению их радиочувствительности (кислородный эффект). Величину ФИД кислородного эффекта принято именовать коэффициентом кислородного усиления (ККУ). На клеточном уровне зависимость кислородного эффекта от содержания кислорода подробно была исследована в 1950-е гг. Gray L. с сотрудниками (эксперименты проводились на дрожжах, бактериях и клетках млекопитающих в культуре). Графическое изображение этой зависимости (так называемая кривая Грея) представлено на рис. 4-7.

Экспериментально было показано, что на воздухе ККУ равен примерно 3 (т.е. радиочувствительность уже максимальна), и теоретически считалось, что он не должен возрастать при дальнейшем повышении концентрации кислорода. При повышении концентрации кислорода от 0 до 30 мм рт.ст. происходит резкое возрастание ККУ от 1,0 до 2,8. В этом случае основной подъем ККУ происходит в промежутке 0-3 мм рт.ст. При парциальном давлении кислорода 3 мм рт. ст. (что соответствует 0,4% содержанию кислорода) ККУ равен примерно 2. Дальнейшее повышение концентрации кислорода от 20 до 159 мм рт.ст. приводит к незначительному повышению ККУ от 2,8 до 3,0.

Основываясь на характере исследованной зависимости ККУ от парциального напряжения кислорода, Gray L. сделал вывод, что дополнительное повышенное оксигенирование практически не изменяет радиочувствительность нормальных тканей, но существенно повышает радиочувствительность гипоксических опухолевых клеток (даже если прирост содержания кислорода в гипоксических зонах опухоли будет небольшим). Исходя из полученных экспериментальных данных Gray L. выдвинул идею о возможности применения ГБО в онкологической клинике. Для этого он предлагал во время сеанса радиотерапии помещать больного в барокамеру и давать ему дышать чистым кислородом под давлением в 2-3 атм. Этот метод начали использовать в радиотерапии в 1960-х гг.

В 1970 г. на Всемирном конгрессе по ГБО были подведены итоги ее применения в лучевой терапии. На конгрессе было заявлено, что совместное использование радиотерапии с ГБО при классическом фракционировании не дает никаких преимуществ. Они появляются только при применении укрупненных фракций лучевой терапии (3-5 Гр). С точки зрения радиобиологии это объясняли тем, что кислород активно участвует в процессе повреждения и восстановления, а следовательно, при малых разовых дозах результат облучения клеток с высоким и низким содержанием кислорода нивелируется, тогда как при больших разовых дозах превалирует повреждающая роль кислорода.

Последующие клинические испытания показали, что потенциальные возможности ГБО невелики, поскольку:

В связи с этим интерес к ГБО как к методу радиомодификации в конце 1990-х гг. постепенно сошел на нет.

Электроноакцепторные соединения

Как уже было отмечено выше, суть действия кислорода заключается в его электроноакцепторных свойствах. Именно поэтому параллельно с ГБО или в сочетании с ней в практике лучевой терапии для радиосенсибилизации клеток опухоли начали применять препараты, обладающие электроноакцепторными свойствами, такие как метронидазол (Трихопол^♠, Метрогил^♠). ЭАС содержат в своей молекуле неспаренный электрон. При поступлении в кровоток они легко принимают на себя свободный электрон у облученных молекул, но при этом не метаболизируются оксигенированными клетками, поэтому свободно диффундируют в гипоксичные слои опухоли. ЭАС повышают радиочувствительность гипоксичных клеток и не влияют на степень радиационного повреждения нормальных оксигенированных клеток. Экспериментальные и клинические исследования показали, что коэффициент усиления при использовании ЭАС достигает 1,8 и более, тогда как при ГБО он не превышает 1,7.

Для получения радиосенсибилизирующего эффекта в этом случае требовалось введение больших доз препарата, оказывающих на организм больного выраженное токсическое действие. Выяснилось, что ЭАС несколько улучшают результаты лучевой терапии в схемах крупного и среднего фракционирования. Однако эффект оказался ниже ожидаемого. В настоящее время основной причиной этого считают фактическую невозможность доставки достаточного количества радиосенсибилизатора в гипоксические зоны, чему препятствует высокая токсичность препарата.

Общая газовая или турникетная гипоксия

Эти методики противоположны методикам, основанным на кислородном эффекте, их используют для защиты нормальных тканей от лучевого повреждения.

Первым жгутовую гипоксию использовал van den Breuk (Австралия), затем метод был применен в СССР (МНИОИ им. П.А. Герцена, НИИ онкологии Республики Казахстан) при саркомах мягких тканей и костей конечностей.

Для создания гипоксии при других локализациях опухолей широко использовали метод вдыхания обедненных кислородом (8-10%) газовых смесей (воздух смешивают в равных пропорциях с азотом, в воздухе содержится 20% кислорода). В процессе экспериментального обоснования гипоксирадиотерапии было показано, что хорошо оксигенированные нормальные ткани под влиянием острой гипоксии защищаются существенно лучше, чем плохо оксигенированные клетки опухолей. Непосредственные и ближайшие результаты клинической апробации гипоксира-диотерапии при предоперационном и самостоятельном лучевом лечении больных раком молочной железы, легкого, желудка, толстой кишки, шейки матки, а также пациентов с опухолями головы и шеи показали значительное ослабление местных и общих побочных лучевых реакций без снижения эффективности воздействия на опухоль.

Некоторые экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали, что методики жгутовой или газовой гипоксии не только эффективно защищают нормальные ткани от лучевых повреждений, но и подавляют рост новообразования. Если защитное действие вполне объяснимо, то противоопухолевое действие гипоксии до сих пор не вполне понятно. Гипоксические клетки опухолей, адаптированные к недостатку кислорода, слабее реагируют на модифицирующее действие дополнительной острой гипоксии по сравнению с хорошо оксигенированными нормальными тканями, что приводит к проявлению влияния ряда организменных факторов, опосредованно способствующих инактивации опухолевых клеток.

В дальнейшем многими авторами были показаны защитные эффекты гипоксии как при стандартных дозах радиации (рак гортани, легкого, молочной железы, остеогенная саркома), так и при заведомо превышающих толерантность нормальных.

Несмотря на такую эффективность, в последние годы применение гипоксиче-ской газовой смеси в защите нормальных тканей от лучевого поражения незаслуженно забыто.

Химические радиосенсибилизаторы

Химиотерапию в комбинации с лучевым лечением нередко используют в качестве радиосенсибилизатора, благодаря чему выраженный лечебный эффект можно получить и при низких дозах цитостатиков. Такой подход нашел широкое применение при многих локализациях опухолей и использовании различных химиопрепа-ратов, в том числе цитостатиков нового поколения. С исторической и с фундаментальной точки зрения интерес представляют проводившиеся с 1980-х гг. в МНИОИ им. П.А. Герцена разработки по химиолучевому лечению опухолей различных локализаций. Лечение начинали с введения фторурацила с целью синхронизации клеточного цикла, затем следовало облучение укрупненными фракциями на фоне введения препаратов платины, обладающих сенсибилизирующим воздействием. Опыт подобной комбинации у больных раком III-IV стадии орофарингеальной зоны, легкого, пищевода, прямой кишки и шейки матки показал повышение частоты полной резорбции опухоли в 1,4 раза.

При лучевой терапии больных с III-IV стадиями рака ротоглотки на фоне введения цисплатина и фторурацила 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость по сравнению только с лучевой терапией повысилась от 43,4 до 68,7% и от 29,8 до 48% соответственно (p <0,05).

Использование фторурацила как радиосенсибилизатора (внутривенное введение 250 мг препарата перед облучением) при предоперационной лучевой терапии больных раком прямой кишки показало значимо высокие результаты лечения по сравнению с одной лучевой терапией. Операбельность больных с опухолью Т3-Т4 повысилась с 54 до 65,3%. В настоящее время химиопрепараты одновременно с радиотерапией широко используют при лечении больных с различными локализациями опухолей.

Результаты применения гипергликемии в лучевой терапии опухолей

С появлением новых и более углубленных данных о микроокружении и микрофизиологии злокачественных новообразований возрос интерес к изучению эффективности лучевой терапии в зависимости от состояния кислотно-щелочного равновесия (рН) в тканях опухоли. У больных рецидивом РМЖ исходное значение рН в нормальной ткани находится в пределах 7,28, а в опухоли - 7,12, в саркоме мягких тканей человека - 7,1.

Однако при измерении рН в опухолевой ткани в основном определяют его в интерстициальной жидкости, т.е. внеклеточный рН, который не всегда отражает его внутриклеточное значение. Считается, что только при уменьшении рН окружающей среды <6,5, рН внутри клеток начинает изменяться почти параллельно внеклеточному. Это может быть объяснено тем, что образование кислого внеклеточного компартмента опухоли в некоторой степени может быть обусловлено не только образованием лактата, но и другим механизмом, который был показан в работах с клетками, дефицитными по гликолизу.

Было установлено, что снижение рН в опухоли может приводить к повышению ее радио- и химиочувствительности, тогда как для нормальных тканей подобные изменения не характерны. Опасения, что искусственно создаваемая гипергликемия может усилить рост опухоли и ее метастазирование, не нашли убедительного подтверждения. В результате ряда клинических исследований было установлено, что искусственная гипергликемия в комбинации с радиотерапией и/или химиотерапией в ряде случаев может улучшить результаты лечения онкологических больных.

Нетрадиционные режимы облучения как модификатор лучевой терапии опухолей

Предварительное облучение малыми дозами ионизирующего излучения. С целью усиления действия радиации на опухолевые клетки использовали малые сенсибилизирующие дозы радиации (0,1 Гр), подводимые за 3-5 мин до облучения основной фракцией. Механизм этого эффекта недостаточно ясен. По мнению разработчиков данной методики, малые дозы радиации препятствуют формированию неспецифических реакций опухоли путем стимулирования обменных процессов и ослабления ее естественных защитных механизмов. Методика осталась на уровне экспериментальных исследований и не нашла применения в клинической практике.

Динамическое фракционирование дозы. Суть методики заключалась в целенаправленном изменении кинетических параметров опухолевых клеток путем раз-нофракционного облучения в течение курса лучевой терапии.

Было показано, что применение динамического фракционирования: с 1-го по 3-й дни в дозе 4 Гр ежедневно, с 4-го по 5-й день - перерыв, с 6-го по 16-й - по 1 Гр (схема № 1), либо по 2 Гр (схема № 2) 2 раза в день с интервалом 4-5 ч 5 раз в неделю до СОД 30 или 36 Гр соответственно, - позволило повысить эффективность лучевой терапии за счет увеличения суммарных поглощенных доз без усиления лучевых реакций нормальных тканей. Такое фракционирование оказалось эффективнее, чем классическое и монотонное подведение укрупненных фракций при использовании изоэквивалентных доз, не только в случаях плоскоклеточного и аденогенного рака, но и при саркомах мягких тканей. Данный эффект наблюдали как при предоперационном облучении, так и при радикальном курсе радиотерапии.

Схема динамического фракционирования, основанная на пошаговой оптимизации лучевой терапии, разработана в МРНЦ им. А.Ф. Цыба. При этом методе величины фракционных доз рассчитывают с помощью математических моделей, учитывающих исходную неоднородность пролиферативного статуса опухолевых клеток, а также их изменений в течение курса лучевой терапии под влиянием предыдущих фракций ионизирующей радиации и происходящих при этом процессов реоксигенации опухоли.

Гиперфракционирование дозы радиации. В 1990-2000-х гг. во многих онкорадиологических клиниках активно начали внедрять гиперфракциониро-ванные (суперфракционированные) режимы лучевой терапии. Такой подход был обоснован рядом радиобиологических характеристик опухолей. Как известно, при радиотерапии ряда опухолей, характеризуемых высоким пролиферативным пулом и, соответственно, быстрым темпом роста, требуется ежедневное подведение укрупненных доз ионизирующей радиации. Однако при таком режиме облучения возникает опасность повреждения нормальных тканей. Во избежание этого целесообразно прибегнуть к дневному дроблению дозы на несколько фракций, интервал между которыми выбирают с учетом времени восстановления суб- и потенциально летальных повреждений нормальных тканей. К аналогичному режиму терапии следует прибегать и в случае когда облучению подлежат большие объемы тканей. За счет увеличения дневной дозы радиации гиперфракционированная методика радиотерапии обеспечивает более полное подавление роста опухоли при одновременном щадящем действии на нормальные ткани, т.е. позволяет расширить радиотерапевтический интервал. В этих случаях важен правильный выбор интервала времени между фракциями, который должен быть достаточным для восстановления здоровых клеток и не слишком большим для начала такого процесса в опухоли. По мнению большинства исследователей, этот интервал должен находиться в пределах 3-6 ч. Более значительные повреждения опухолевых клеток при облучении с такими интервалами можно объяснить не только суммацией биологических эффектов облучения, но и процессом реоксигенации, который начинается сразу после первых фракций лучевой терапии. В свою очередь, реокси-генация приводит к включению опухолевых клеток в клеточный цикл и частичной синхронизации, следствием которой выступает повышение их чувствительности к повторному облучению.

Из всех вышерассмотренных радиомодификаторов наибольшую практическую и научную ценность представляют химические агенты и нетрадиционные режимы лечения. Остальные радиомодификаторы, такие как ГБО, электроноакцепторные соединения, жгутовая гипоксия и гипергликемия, остались в истории лучевой терапии. Единственный, на наш взгляд, незаслуженно забытый метод - защита нормальных тканей от радиации с помощью вдыхания гипоксической газовой смеси с 8-10% кислородом (ГГС-8, ГГС-10).

Отдельного обсуждения требует гипертермия. В отличие от рассмотренных выше радиомодификаторов, она обладает более разнообразными биологическими эффектами.

ГИПЕРТЕРМИЯ

Гипертермия (от греч. υπεp - чрезмерно, θεpμη - теплота) - накопление избыточного тепла в организме (органе) человека и животных, вызванное внешними или внутренними факторами. Гипертермией называют и лихорадку, т.е. повышение температуры тела вследствие перестройки работы центра терморегуляции как защитно-приспособительную реакцию организма в ответ на воздействие патогенных агентов.

Искусственную гипертермию издревле используют в лечебных целях при различных воспалительных заболеваниях инфекционного и неинфекционного характера, а в последние несколько десятилетий применяют в онкологии (онкологическая гипертермия).

Экспериментальные основы применения гипертермии при лучевой терапии опухолей

Биологическое действие гипертермии весьма разнообразно и проявляется инги-бированием синтеза нуклеиновых кислот, белков, их агрегацией и денатурацией, нарушением репарации ДНК, трансмембранного переноса, ингибированием дыхания клеток, подавлением активности лизосом и репарационных ферментов, модификацией митотического цикла и др. (рис. 4-8). Все эти изменения приводят к повреждению клеток или повышению их чувствительности к повреждающим факторам, в частности к действию ионизирующей радиации и лекарственных препаратов.

Другое важное явление, происходящее в тканях при гипертермии, - изменения микроциркуляции, приводящие к развитию в них сложных патофизиологических процессов. Направленность изменения микроциркуляции зависит от температурно-экспозиционного режима гипертермии: при низких дозах тепла происходит усиление кровотока, при высоких - наоборот, развивается стаз (рис. 4-9).

В начальный период процедуры нагревания за счет открытия коллатералей и усиления кровотока в опухоли происходит повышение рО₂ и рН, усиление метаболизма. Эти процессы, в свою очередь, приводят к повышению радиочувствительности опухоли, большему поступлению химиопрепаратов в опухоль и усилению их метаболической активности. После развития стаза в злокачественных новообразованиях развиваются противоположные явления - снижение рН, рО₂, нарушение питания клеток и их гибель.

Существует прямая зависимость между температурой, скоростью кровотока и рО₂ в опухолевых и нормальных тканях. В нормальных тканях при увеличении температуры до 44-46 °С скорость кровотока повышается в 9-10 раз, а уровень рО₂ - в 2-2,5 раза. В перевивных опухолях лабораторных животных стаз наступает раньше, при 41,5-43 °С, и кровоток возрастает не более чем в 2-3 раза, а следовательно, повышение рО₂ слабо выражено. После завершения нагревания снижение рО₂ вслед за небольшим повышением происходит в течение 3-5 ч.

Таким образом, в гибели клеток при гипертермическом воздействии принимают участие многочисленные факторы - от молекулярно-генетических до клеточно-тканевых.

Выраженность радиосенсибилизирующего эффекта гипертермии зависит от многих факторов: гистоструктуры опухоли, степени повышения температуры, последовательности нагревания и облучения. Величина ФИД гипертермии зависит также от объема новообразования. С увеличением объема опухоли он возрастает, что свидетельствует о нивелировании радиочувствительности опухоли, связанной с ее размерами.

Радиосенсибилизирующее действие гипертермии обнаружено не только для опухолевой, но и для нормальной ткани. Величина ФИД гипертермии для нормальных тканей, как и для опухолевых, зависит от температурно-экспозицион-ного режима, интервала времени между воздействиями, последовательности их применения, а также возраста и генотипа животных.

Зависимость величины ФИД от температуры для кожи мышей следует степенному закону, от продолжительности нагрева - линейному.

Еще один важный фактор, оказывающий влияние на эффективность радио-сенсибилизирующего действия гипертермии, - феномен индуцированной нагреванием термотолерантности (ИНТ). ИНТ проявляется во всех тканях при предварительном тепловом воздействии в неповреждающей дозе или при нагревании с медленным подъемом температуры в течение нескольких часов. Максимум проявления ИНТ наблюдается в течение 1-2 сут после первого нагревания и соответствует увеличению времени равноэффективного гипертермического воздействия от 2 до 50 раз.

В основе развития ИНТ лежит синтез белков теплового шока (БТШ). Эукариоты содержат множество копий генов, относящихся к семейству БТШ-70. У мышей идентифицированы две основные группы белков семейства БТШ-70: белки с молекулярной массой 68 кДа, синтез которых индуцируется в условиях повышенной температуры (индуцибельные БТШ), и конститутивные (неиндуцибельные) белки с молекулярной массой 70-74 кДа. Максимальный синтез этих белков сопровождается повышением термотолерантности клеток с продолжительностью до 1 сут. Синтез БТШ может сопровождаться экспрессией Р-гликопротеина - белка с высокой степенью индуцибельности. Именно поэтому увеличение его экспрессии в клетках можно наблюдать при действии различных химических и физических агентов, в том числе гипертермии.

Таким образом, приведенные выше особенности биологического действия гипертермии на опухолевые клетки, в частности иная зависимость термочувствительности клеток от фазы клеточного цикла, по сравнению с действием радиации и нивелирование кислородного эффекта делают данный метод наилучшим радио-и химиомодификатором.

Способы создания гипертермии

По способу создания гипертермия может быть эндогенной, возникающей при введении пирогенов в организм, и экзогенной, создаваемой за счет подачи энергии извне. Соответственно, эндогенная гипертермия может быть только общей, экзогенная (управляемая) - общей или локальной.

Для создания управляемой экзогенной гипертермии используют различные источники энергии: горячий сухой воздух, горячий раствор с химиопрепаратами, водяную баню, инфракрасное излучение, ультразвук, высокочастотное, ультравысокочастотное (УВЧ) и сверхвысокочастотное (СВЧ) излучение, магнитное поле.

По способу доставки энергии экзогенную гипертермию подразделяют на конвективную, при которой опухоль или любая другая ткань греется за счет теплопередачи от нагретых сред (вода, воздух), электромагнитную и ультразвуковую, при которых тепло образуется за счет поглощения энергии излучения.

В клинической онкологии в основном используют электромагнитное излучение радиоволнового диапазона (радиочастотная гипертермия).

Радиочастотную гипертермию подразделяют на интерстициальную (внутритканевую), при которой электроды погружены в ткани, и внешнюю, выполняемую при помощи неинвазивных аппликаторов-электродов.

По способу подведения тепла к опухоли и объему нагрева выделяют 4 вида гипертермии (рис. 4-10):

В табл. 4-4 представлены краткие характеристики основных методик гипертермии, применяемых в различных медицинских центрах мира по обзорным данным Дж.Г. Шорт и П.Ф. Тернер (1980), D. Spall (1999) и дополненных нами.

ВЧ - высокочастотное, СВЧ - сверхвысокочастотное, УВЧ - ультравысокочастотное.

Наиболее простые методы гипертермии в клинической онкологии - подвод тепловой энергии извне (контактный метод нагрева): введение нагревателя в полость (пищевод, прямая кишка), погружение части (регионарный или субтотальный нагрев) или всего тела (общий нагрев) человека в горячую ванну с температурой воды 44-46 °С.

Приведенные способы контактного нагрева имеют один существенный недостаток: физическая природа этих методов обусловливает высокий градиент температур, при котором наибольший ее уровень приходится на кожу или слизистую оболочку (при внутриполостном нагреве). Учитывая, что кожа - один из наиболее чувствительных терморецепторов, ее перегрев приводит к большим перегрузкам сердечно-сосудистой системы. По этой причине данные методы нагрева пригодны для гипертермии поверхностных опухолей.

В связи с этим решение задачи локального нагрева может быть достигнуто при условии, когда энергия внешнего источника, поглощаясь тканями, превращается в тепло непосредственно в них, т.е. когда не требуется подвод тепловой энергии извне. Это условие создается при облучении биологического объекта ультразвуком или электромагнитным полем радиочастотного диапазона. По способу нагрева радиочастотную гипертермию делят на емкостную, создаваемую ВЧ- и УВЧ-излучением (3-50 МГц) и основанную на поглощении энергии преимущественно емкостной составляющей радиочастотного поля в реактивной части ближнего поля, и излучательную, создаваемую излучением СВЧ-диапазона (≥50 МГц) и основанную на поглощении энергии падающей плоской волны в диапазоне дальнего поля.

Такие методы воздействия широко используют в медицине, а именно в физиотерапии. Вместе с тем прямое перенесение методов и аппаратов из этой области медицины для гипертермии опухолей оказалось невозможным, так как в физиотерапии нагрев осуществляется в течение короткого времени (10-20 мин) до комфортных для больного температур, далеких от предельно допустимых для живых тканей, тогда как при гипертермии опухоли нагрев должен осуществляться до температур, близких к денатурации белка. И эта температура должна поддерживаться длительное время (1-2 ч). Все это потребовало разработки помехозащищенных измерителей температуры и специальных аппликаторов - совершенно нового, отличного от физиотерапевтического, класса аппаратуры.

Локальная и регионарная гипертермия

Локальная гипертермия предусматривает нагрев опухоли в ее визуально наблюдаемых границах и/или в пределах тех границ, которые могут определяться инструментальными методами. Регионарная гипертермия предусматривает воздействие на пораженный опухолевым процессом орган в целом, с захватом регионарных лимфатических узлов I и даже II порядка. Однако в клинической практике невозможно точно локализовать тепловое поле в объеме мишени, за исключением рака кожи или солитарных метастазов в поверхностно расположенных лимфатических узлах. В связи с этим в России локальную и регионарную гипертермию принято именовать локальной гипертермией, а в Европе, США и Японии - локо-регионарной.

В настоящее время необходимого режима гипертермии в опухолях достигают различными способами. Для этих целей используют нагретый теплоноситель, экстракорпоральную регионарную перфузию, ультразвук или электромагнитное поле. Основные требования, предъявляемые к этим способам нагревания, - управляемость температурными режимами и безопасность для организма.

Впервые в мире А.А. Кочегаров (1975) при лечении неоперабельных больных раком пищевода применил внутриполостную водяную гипертермию. Для этого в пищевод на уровень опухоли вводили эластичный теплообменник (теплоносителем была вода) с таким расчетом, чтобы он перекрывал протяженность опухоли на 3-4 см. В течение 5-7 мин температуру воды в теплообменнике доводили до 44-44,5 °С и удерживали на этом уровне до 60 мин.

Для лечения опухолей мочевого пузыря в России была разработана методика орошения полости органа разогретым до 42 °С раствором нитрофурала (Фурацилин^♠) с продолжительностью воздействия до 2 ч. Технически нагрев осуществляли с помощью ультратермостата УТ-15, теплообменника и двухпросвет-ного катетера. Подобная методика в последующем была использована и во многих зарубежных клиниках.

Одним из ранних способов контактной гипертермии была перфузия опухоли горячим раствором через подводящие сосуды с помощью специальных аппаратов. В состав перфузируемого раствора входили кровь, прокаин (Новокаин*), желатин (Желатиноль^♠), витамины группы B, аскорбиновая кислота, антибиотики (пенициллин, стрептомицин), термосенсибилизаторы и перекислители опухоли (растворы хлорида натрия, глюкозы и нафтодиона). В раствор добавляли также химиопрепараты, но в меньших дозах, чем при нормотермических перфузиях.

Клинические исследования показали, что метод гипертермической перфузии далеко не идеален. С помощью этого метода практически невозможно регулировать режим гипертермии таким образом, чтобы максимальная температура создавалась в опухоли, а здоровые ткани нагревались в меньшей степени. Однако, несмотря на этот недостаток, были получены весьма обнадеживающие результаты. В настоящее время этот метод используют при лечении больных раком мочевого пузыря, канцероматозом брюшины и плевры, меланомой и саркомой мягких тканей конечностей, при метастазах в печени.

Недостатки изложенных методов послужили толчком к поиску более эффективных и безопасных методов гипертермии: к использованию ультразвука или электромагнитных полей в радиочастотном диапазоне.

Положительная сторона ультразвука заключается в малом угле расхождения - 6,5° для преобразователя диаметром 2 см и еще меньше для преобразователей большего диаметра. Это свойство позволяет сконцентрировать энергию в малом объеме ткани, особенно при использовании многоканальных аппликаторов.

Однако, несмотря на ряд положительных сторон, при частоте ультразвука 1 МГц (применяемой обычно в физиотерапии) длина волны в тканях составляет примерно 1,5 мм, т.е. глубина ее проникновения ничтожно мала. Кроме того, при использовании ультразвука возникает проблема его отражения от поверхностей раздела тканей (например, на границе раздела мышечной и костной ткани отражается до 30% энергии). Еще меньше энергии проникает в органы с воздушной прослойкой. Таким образом, с помощью ультразвука практически невозможно создать гипертермию в воздухосодержащих органах: легких, носоглотке, желудочно-кишечном тракте.

Следует отметить, что биологические эффекты ультразвука не являются чисто тепловыми и в значительной степени связаны с механическими колебаниями молекул.

Электромагнитные поля, проникая в ткань, непосредственно в ней генерируют тепловую энергию, т.е., в отличие от других способов нагревания тканей (водяная баня, горячий воздух, свет), являются не обогревающим методом, а прогревающим сразу всю предназначенную для гипертермии область тела.

Электромагнитное излучение оптического диапазона обладает малой глубиной проникновения в ткани. Так, с помощью наиболее глубоко проникающего излучения инфракрасной части спектра (длина волны примерно 1 мкм) достигают эффективного нагрева мышечных тканей только на глубину до 1 см. Тем не менее облучение всей поверхности кожного покрова человека излучением этой части оптического диапазона, отфильтрованного специальными водяными фильтрами, оказалось достаточно эффективным и позволило создать ряд установок для общей гипертермии. В то же время малая глубина проникновения инфракрасного излучения исключает возможность эффективной гипертермии даже поверхностно расположенных опухолей, а при общей гипертермии обусловливает очень большую плотность поглощенной мощности в коже и в подкожном слое (до 120 мВт/см³), насыщенном высокочувствительными нервными рецепторами.

Преимущество лазерного излучения заключается в высокой точности локализации теплового пятна и способности проникать через прозрачные среды, в частности через оболочки глаза.

При радиочастотной гипертермии частота излучения и способ нагрева (тип используемого аппликатора) выступают основными факторами, определяющими возможности нагрева опухоли в оптимальном режиме. Кроме того, эффективность радиочастотной гипертермии зависит от глубины залегания опухоли, состояния кровотока в ней и степени развития подкожно-жировой клетчатки у больного. В связи с этим для достижения терапевтических температурных режимов (41-45 °С) в опухолях различных локализаций выпускают гипертермические установки и аппликаторы к ним, работающие в широком диапазоне радиочастотного поля (2,45 ГГц; 915, 433,94, 40,68, 27,0, 13,56 и 8,0 МГц) и имеющие свои преимущества и недостатки.

Различают три основных диапазона радиоволн, которые определяют особенности их биологического действия: высокочастотный (от 100 Кгц до 30 МГц), ультравысокочастотный (30-300 МГц) и сверхвысокочастотный (300-300 000 МГц).

Основные параметры гипертермического режима - температура и ее распределение в нагреваемом объеме. Это распределение в силу гетерогенности электрофизических характеристик тканей, различия в их кровоснабжении и особенностях тепловыделения неизбежно оказывается неравномерным. Пределы допустимой неравномерности ограничены, с одной стороны, минимально допустимой температурой в любой точке опухоли (Т_оп.мin), поскольку эта величина служит фактором, определяющим эффективность лечебного процесса, а с другой стороны, максимально допустимой температурой, толерантной для нормальных тканей (Т_норм.max), и величиной ее пространственного градиента. Последние два параметра определяют переносимость процедуры гипертермии, ограничиваемой в большинстве случаев болевым синдромом.

По мере накопления опыта в экспериментально-клинических исследованиях стало ясно, что достижение гипертермического режима в опухоли при использовании электромагнитного поля зависит от ряда факторов: частоты излучения, типа аппликаторов, локализации опухоли, состояния кровотока в ней, степени развития подкожно-жировой клетчатки. Роль последней в этом случае обусловлена тем, что она представляет собой высокоомный участок последовательной цепи, в которой выделяется большое количество тепла, причем это тепло плохо рассеивается в силу низкой теплопроводности подкожно-жировой клетчатки и ее плохого кровоснабжения, что приводит к ее перегреву и не позволяет достичь необходимого уровня температуры в опухоли.

При опухолях, расположенных на глубине до 6-8 см, особых проблем при нагревании не возникает. Необходимый режим гипертермии достигается благодаря применению аппликаторов от установок, генерирующих СВЧ-излучение в диапазоне 300-2450 МГц. В то же время нагрев опухолей, расположенных на глубине >8-10 см, остается одной из важных проблем гипертермической онкологии. Для этих целей в различных клиниках используют длинноволновое радиочастотное излучение (УВЧ, ВЧ). Однако, как показывает практика, даже при использовании ВЧ-излучения в 40-50% случаев не удается достичь терапевтического уровня температуры в опухолях, а достижение этого уровня чаще всего чревато ожогами подкожно-жировой клетчатки.

В связи с этим в различных медицинских и технических центрах активно разрабатывают различные типы аппликаторов, которые позволяли бы нагревать глубокорасположенные опухоли.

Гипертермические методы воздействия на опухоль развиваются и по другим направлениям, в частности проводят нагревание с помощью ферромагнетиков. В настоящее время это направление интенсивно развивается.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что интерес к разработке способов гипертермии очень велик, что связано с высокой эффективностью метода. В последние годы, с одной стороны, возросли требования к проведению сеанса гипертермии с целью повышения качества лечения, а с другой - ведутся работы по упрощению метода для его широкого внедрения в практическую медицину. Тем не менее пока этот метод остается привилегией крупных онкологических клиник или диспансеров.

Термометрия

На современном этапе развития методов гипертермии прямая инвазивная термометрия остается единственной возможностью контролировать процесс нагрева в реальном времени. Особые трудности при термометрии возникают в интенсивном электромагнитном поле и обусловлены его взаимодействием с металлическими элементами измерительных систем. Металлические проводники, соединяющие термочувствительные элементы (термопары, терморезисторы, полупроводниковые датчики) с измерительными приборами, служат приемными антеннами электромагнитной энергии, что приводит, с одной стороны, к разогреву термодатчика, с другой - создает трудно подавляемые наводки на измерительную аппаратуру. Эти обстоятельства приводят к большим погрешностям и нередко делают вообще невозможным измерение температуры в опухоли в условиях электромагнитной гипертермии. В последние годы разработана волоконно-оптическая термоизмерительная система, которая не реагирует на электромагнитное поле.

Инвазивные методы контроля температуры сопровождаются и некоторыми методическими погрешностями измерения. Во-первых, термодатчик трудно ввести в нужный участок опухоли. Во-вторых, в опухоли существует широкий разброс температуры, что затрудняет выбор режима нагрева. Температура в опухоли обычно неоднородна даже в отсутствие теплового воздействия, а при электромагнитной гипертермии неоднородность значительно возрастает и может достигать ≥3-5 °С. Существенную роль в неоднородности распределения температур играют различия в кровотоке в разных участках нагреваемого объема ткани, а также различия в электро- и теплопроводности опухолевой и окружающей здоровой ткани. Именно поэтому при внутритканевой термометрии возможны ошибки, связанные с выборочным измерением температуры. Этот недостаток минимизируется внедрением в один термодатчик до 2-6 термоизмерительных микроэлементов, что позволяет с помощью одного термодатчика фиксировать температуру от нескольких точек опухоли одновременно.

В последнее время активно разрабатывают методы бесконтактной термометрии. Один из таких подходов - дистанционное измерение температуры в нагреваемом объеме с помощью МРТ или УЗИ. На практике эта идея осуществлена фирмой BSD, которая создала гибридный комплекс, состоящий из гипертермической установки «BSD-2000» и МРТ. Исследования на этих гибридных системах пока ведут только в нескольких клиниках США и Европы. К сожалению, ультразвуковая термометрия пока не вышла за рамки экспериментальных исследований.

Прямая термометрия - единственный метод, позволяющий контролировать процесс гипертермического нагрева в реальном времени, но для нее не существует удовлетворительного технического решения. Фактически единственное решение заключается в проведении магнитно-резонансной (МР) термометрии, но она все еще относительно применима только для измерения температуры в конечностях и области малого таза.

Для стандартизации уровня нагрева опухоли условно принят параметр, определяющий дозу тепла при гипертермии - СЕМ 43° Т90 (от англ. Cumulative Equivalent Minutes at 43 °С 90% of tumor) - кумулятивное время в минутах, в течение которого температура в 90% объема опухоли ≥43 °С. Эквивалентную дозу тепла при нагревании опухоли при других температурно-экспозиционных режимах определяют по формуле:

СЕМ 43 °С=tR^(43 - T)^,

где t - время лечения, Т - средняя температура в течение нагрева (после выхода на режим), R - изодозная константа, определенная в эксперименте (R=0 для T<39 °С, R=0,25 для 39-43 °С, R=0,5 для T>43 °С). Пороговая доза для развития некроза мышц составляет 240 CEM 43 °С.

Также можно использовать максимальные (Т_max ), минимальные (Т_min ) и средние (Т_ср) показатели температуры в опухоли, эквивалентные 43 °С.

Результаты клинических исследований

До внедрения в клиническую практику гипертермического метода в различных онкорадиологических клиниках мира были проведены широкие экспериментальные исследования. В этих работах был показан высокий радио- и химиосен-сибилизирующий эффект гипертермии на клетки различных злокачественных новообразований в условиях как in vitro, так и in vivo. В последующем это нашло подтверждение в клинических работах, в том числе в рандомизированных. Более того, в ряде исследований было продемонстрировано эффективное соотношение «цена-качество».

В ряде стран (США, Япония, Россия, Китай, Италия, ФРГ) разработаны гипертермические установки, генерирующие радиочастотное излучение различной длины волны. Они различаются не только по физико-техническим, но и по функциональным характеристикам. Кроме того, схемы и режимы применения гипертермии в комбинации с другими видами противоопухолевого лечения (радиотерапия, химиотерапия или их сочетание) значительно отличаются в различных онкорадиологических центрах. Таким образом, в настоящее время не существует единого стандарта лечения с использованием гипертермии и проведения самой процедуры нагревания.

В связи с этим в данном разделе главы приведены результаты применения гипертермии отечественными и зарубежными исследователями и онкологическими центрами без учета схем, режимов и использованных установок.

Результаты применения гипертермии в монорежиме (термотерапия).

На начальных этапах применения гипертермию использовали как самостоятельный метод лечения (термотерапия) онкологических больных, в основном с III-IV стадиями заболевания.

Результаты этих исследований показали, что гипертермия даже в самостоятельном виде оказывает противоопухолевый эффект (табл. 4-5). Частота полной регрессии новообразований варьировала в пределах 3-21% (в среднем 12%), частичной - от 9 до 38% (в среднем 29%). Продолжительность ремиссии опухолей составляла от нескольких дней до нескольких недель, а у некоторых больных она доходила до нескольких месяцев.

* Оценены суммарные данные о полной и частичной регрессии опухоли.

** Без учета данных Storm F.K. et al., 1984; Storm F.K. et al., 1987.

В кооперированных мультицентрических исследованиях с участием 1170 онкологических больных в 9 клиниках США была показана возможность применения одной гипертермии в качестве симптоматического или паллиативного метода лечения. Согласно их данным, при термотерапии местнораспространенных опухолей стабилизация роста имела место при аденокарциноме в 35% случаях, саркоме мягких тканей - в 31%, плоскоклеточном раке - в 26%, меланоме - в 26%. Примерно такие же данные были получены в Японии при анализе результатов термотерапии 187 больных с различными локализациями и типами злокачественных новообразований. В этих исследованиях у 8% пациентов был получен полный, у 48% - частичный ответ опухоли со значительным паллиативным и симптоматическим эффектом.

Термолучевая, термохимиолучевая терапия. На начальном этапе развития гипертермического метода большинство авторов сочетали его с уже имеющимися схемами лучевой терапии или химиолучевой терапии. Это дало возможность быстро оценить вклад гипертермии в эффективность радиотерапевтического или химиолучевого лечения. При этом в одних случаях гипертермия предшествовала лучевой терапии, а в других ее применяли после облучения с интервалами между воздействиями от 10-15 мин до 2-4 ч. Количество сеансов гипертермии за курс лечения варьировало от 2-3 до 4-6 и более, а температура - от 41 до 43-45 °С. В некоторых исследованиях дневную дозу ионизирующей радиации или гипертермическое воздействие расщепляли на 2-3 фракции. В результате были получены высокие как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения, особенно у больных местнораспространенными или рецидивными опухолями. Была также показана меньшая зависимость радиосенсибилизирующего эффекта гипертермии от гистологической структуры и объема опухоли, но большая - от методики радиотерапии и используемой температуры.

Зависимость результатов термолучевой терапии от гистологического строения опухоли. Исходя из высокой радиосенсибилизирующей эффективности гипертермии, на начальных этапах исследований выяснялось, насколько нивелируется радиочувствительность опухолей, имеющих различное гистологическое строение.

В табл. 4-6 представлена частота полной регрессии опухолей различной гистологической структуры в ответ на термолучевое воздействие.

К сожалению, полученные данные не дали однозначного ответа, так как не были результатами рандомизированных исследований. У разных авторов опухоли различались по объему, исходному состоянию (первичные, рецидивные), а также методике гипертермии и лучевой терапии. Именно поэтому сравнение непосредственной эффективности термолучевой терапии для опухолей различного гистологического строения проведено для данных, полученных конкретным автором, а не между авторами.

Из табл. 4-6 видно, что частота полной регрессии опухолей у большинства авторов почти не зависела от гистологического строения, и только в трех исследованиях она была выше у пациентов с меланомой. Последнее можно связать с поверхностным расположением меланомы, а следовательно, лучшими условиями достижения гипертермического режима в опухоли.

Таким образом, существующие данные свидетельствуют о том, что гипертермия, возможно, нивелирует радиочувствительность опухолей.

Влияние различных режимов фракционирования лучевой терапии на результаты термолучевого лечения. Одновременно с изучением сравнительной эффективности термолучевой терапии были начаты клинические и экспериментальные исследования по поиску оптимальных ее схем, в частности по поиску разовой и суммарной очаговой дозы, температурно-экспозиционных режимов, а также интервала времени и последовательности воздействия двух факторов.

На основании экспериментальных исследований было установлено, что величина ФИД гипертермии повышается с увеличением температуры нагрева и дозы радиации. Именно поэтому в начальных клинических исследованиях многие авторы сочетали гипертермию со средними или крупными фракциями лучевого лечения. Однако, как показали первые же опыты, при таком режиме значительно возрастали интенсивность и частота развития лучевых реакций и повреждений нормальных тканей. В связи с этим в настоящее время оптимальным режимом лучевой терапии при сочетании с гипертермией считают разовые дозы радиации, не превышающие 3 Гр, или использование гиперфракционированного режима радиотерапии.

По данным ряда авторов, последовательность лучевого и гипертермического воздействия не влияет на выраженность непосредственной реакции опухоли. Согласно некоторым экспериментальным и клиническим исследованиям, она может зависеть от режима нагревания.

На основе полученных результатов был сделан вывод, что в случаях достижения температуры в опухоли 42 °С гипертермическое воздействие можно проводить через 3-4 ч после облучения или перед второй фракцией радиации при дроблении суточной дозы на две фракции. При невозможности создать в опухоли указанную температуру нагревание должно предшествовать лучевому воздействию.

Зависимость результатов термолучевой терапии от количества сеансов гипертермии. Исследования показали, что результаты ТЛТ зависят также и от числа сеансов гипертермии. При ТЛТ метастазов опухолей головы и шеи в регионарных лимфатических узлах частота полного ответа опухоли спустя 6 мес после дробно-протяженного облучения (СОД 50 Гр) при 10 сеансах нагревания составила 78%, при 5 - 57%. У больных раком поджелудочной железы лучевая терапия с 4 сеансами гипертермии дала положительную динамику опухоли в 25% случаев со средней продолжительностью жизни пациентов 8,2 мес, при 5 и более - 56% и 11,8 мес соответственно. Число сеансов нагревания в определенном диапазоне не влияло на продолжительность жизни больных. Так, при количестве сеансов гипертермии от 1 до 3 и от 4 до 6 продолжительность жизни после ТЛТ составила 18,5 и 17,1 мес соответственно, тогда как при числе сеансов 7-9 или более 10 этот показатель был равен 23,0 и 23,1 мес соответственно. В наших исследованиях также была обнаружена зависимость эффективности ТЛТ больных раком прямой кишки от количества сеансов гипертермии. В частности 3-летняя выживаемость больных после радикального курса ТЛТ при количестве сеансов внутриполостной гипертермии до 4 (2-4) и более 5 (5-7) составила 30,8 и 46,2% (p <0,05) соответственно. Согласно данным зарубежных авторов, у больных раком прямой кишки при количестве сеансов гипертермии менее 4 полный патогистологический ответ составил 5%, более 4 - 23% (p <0,05). Эти данные позволяют считать, что с увеличением количества сеансов гипертермии улучшаются результаты лечения.

Влияние объема опухоли на результаты ТЛТ. Температура в опухоли, а следовательно, эффективность ТЛТ может зависеть от объема новообразования, т.е. с его увеличением непосредственная эффективность ТЛТ снижается. Однако убедительного подтверждения этому факту в клинической практике не получено.

Метастазирование опухолей. Этот вопрос широко обсуждался на страницах научных журналов и на первых Международных форумах по гипертермии. В то время многие исследователи придерживались мнения, что увеличение кровотока в тканях после нагревания и повышения проницаемости сосудистых стенок может способствовать усилению метастазирования опухолевых клеток. Об этом свидетельствовали результаты исследований ряда экспериментальных работ, где было обнаружено увеличение метастазирования опухолей после гипертермии. Однако в других экспериментах, в том числе и в клинических исследованиях, не было обнаружено повышения метастазирования у больных после ТЛТ, а в ряде работ отмечено даже его уменьшение. Это объясняется высокой степенью стерилизации потенциально метастазирующих опухолевых клеток, а также противоопухолевым иммуногенным эффектом гипертермии.

Начиная с IV Международного симпозиума по клинической гипертермии (Hyperthermic Oncology. 4^th International Symposium, Aarhus, Denmark, 1984), вопрос о метастазировании опухолей уже не обсуждается.

Тем не менее в настоящее время отдельные исследователи предпочитают первые фракции лучевой терапии проводить без гипертермии с целью инактивации потенциально метастазирующих опухолевых клеток.

К настоящему времени в зарубежных клиниках действие гипертермии изучено в 70 рандомизированных исследованиях с I-II уровнями доказательности. Оценку проводили по различным критериям: непосредственному ответу опухолей, степени лечебного патоморфоза, общей и безрецидивной выживаемости, локальному контролю.

В табл. 4-7 и 4-8 приведены сравнительные данные рандомизированных и нерандомизированных исследований в различных клиниках мира по изучению непосредственных результатов лучевого лечения и ТЛТ.

* Различие по сравнению с контролем значимо (р <0,05); ЛТ проводили сочетанным (дистанционным и внутритканевым) методом; ПО - полный ответ; ЧО - частичный ответ; ОО (ответ опухоли): ПО+ЧО.

* Рандомизированные исследования. 'Полный патогистологический ответ. FIGO - The International Federation of Gynecology and Obstetrics.

Из данных, представленных в табл. 4.7 и 4.8, видно, что непосредственный эффект при ТЛТ по сравнению только с лучевой терапией повышается в 1,5 раза и более.

Дальнейшие исследования показали высокий вклад гипертермии в отдаленные результаты лучевой и химиолучевой терапии для некоторых локализаций опухолей. При этом такой эффект проявляется преимущественно при консервативных методах лечения.

В табл. 4-9 представлены результаты комбинированного лечения больных с предоперационным курсом лучевой терапии или ТЛТ. Анализ показал, что при комбинированном методе лечения больных раком языка, дна полости рта, молочной железы, прямой кишки и саркомой мягких тканей значимые различия по 3-и 5-летней выживаемости между радиотерапией и ТЛТ отсутствуют.

*Различия между контрольной и основной группами значимы. ЛТ - лучевая терапия, ТЛТ - термолучевая терапия.

Отсутствие разницы в эффективности двух методов лечения при некоторых локализациях опухоли можно объяснить, с одной стороны, ранним метаста-зированием, а с другой - относительно высокими результатами комбинированного лечения и без гипертермии. При комбинированном лечении больных раком молочной железы с предоперационным курсом ТЛТ или радиотерапии 3- и 5-летняя общая выживаемость больных составила 77 и 67% соответственно, частота развития местных рецидивов не превышала 5,4%. Однако при этих локализациях опухолей непосредственные результаты предоперационной ТЛТ, оцененные по степени лечебного патоморфоза и регрессии опухоли, оказались значимо выше по сравнению с одной лучевой терапией. Эти обстоятельства позволили в более высокой доле случаев перевести нерезектабельные опухоли в резектабельное состояние или осуществить органосохраняющие операции. В частности, в резектабельное состояние после ТЛТ удалось перевести 65% больных местнораспространенным раком прямой кишки против 27% после лучевой терапии. У больных саркомами мягких тканей III-IV степень патоморфоза зарегистрирована после ТЛТ в 58,3% случаев, а после лучевой терапии - в 12,5%. У этих больных органосохраняющие операции были проведены в 55,9 и 33,9% случаев соответственно. Из 95 больных раком ампулярного отдела прямой кишки после предоперационной радиотерапии и из 52 больных после предоперационной ТЛТ патоморфоз III степени зарегистрирован у 9 (9,5%) и 21 (40,4%) соответственно. Из этих больных в отдаленные сроки после лечения ни у одного не возник локорегиональный рецидив. При использовании гипертермии и хими-оэмболизации сосудов при саркомах мягких тканей и костей в течение 4 нед наступила значительная регрессия опухолей и в 85% случаях авторам удалось выполнить органосохраняющие операции.

В некоторых исследованиях при комбинированном методе лечения была отмечена и более высокая выживаемость больных после ТЛТ, в частности при раке гортани, саркоме мягких тканей, меланоме и рецидивном раке прямой кишки.

Более весомый вклад гипертермии для 3- и 5-летней выживаемости получен при консервативной терапии (табл. 4-10 и 4-11).

*, ** Различие между группами значимы, р <0,05 и 0,01 соответственно; ! - проводилась сочетан-ная (дистанционная и внутритканевая) лучевая терапия.

В табл. 4-11 представлены результаты таких исследований в зарубежных клиниках.

* Рандомизированные исследования. ** ОВ - общая выживаемость, БР - безрецидивная выживаемость, ВББ - выживаемость без болезни, ЛК - локальный контроль, *p <0,05.

Представленные в табл. 4-10 и 4-11 данные свидетельствуют, что эффективность ТЛТ, оцененная по ближайшим и отдаленным результатам лечения, в большинстве исследований была значимо выше по сравнению с одной лучевой терапией.

Исключение составила группа больных раком предстательной железы и молочной железы, при этих локализациях различия между двумя методами лечения не были выявлены.

Обширные экспериментальные и клинические исследования были проведены в МРНЦ им. А.Ф. Цыба. Метод гипертермии использован при лечении неоперабельных больных с местнораспространенным раком полости рта и языка, гортани, прямой кишки, саркомой мягких тканей, метастазами колоректального рака в печень, лимфомой Ходжкина с рефрактерным течением.

Гипертермическая химиоперфузия. Несмотря на то что практика регионарной гипертермической химиоперфузии берет начало в начале 1960-х гг., до сегодняшнего дня нет возможности сделать обоснованные выводы об эффективности и безопасности технологии даже в отношении наиболее широко применяемой интрапе-ритонеальной гипертермической химиоперфузии (HIPEC - от англ. hyperthermic intraperitoneal chemotherapy). Хотя HIPEC - безусловный лидер гипертермических исследований, многие рандомизированные исследования (свыше 20 работ) проведены без формального соблюдения условий рандомизации. Исключение составляют исследования Colombo по гипертермической химиоперфузии мочевого пузыря с митомицином-С, при котором был получен значимо высокий эффект.

Термолучевая терапия с гипергликемией. Одновременно с разработкой методов гипертермии в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией было начато исследование по применению ее с регионарной или общей гипергликемией. Однако полученные в клинической практике результаты носили неоднозначный характер, что связано с несколькими причинами (отсутствие рандомизации, неправильный подбор режимов и схем лечения и оценка полученных результатов).

Резюме. Несмотря на целый ряд нерешенных вопросов по клиническому применению гипертермии в онкорадиологии (контроль температуры в объеме опухоли, отсутствие полноценного нагрева больших по объему и глубоко расположенных опухолей), установлено, что гипертермия - один из мощных адъювантов лучевой терапии опухолей при сравнении с другими используемыми в практике физическими и химическими радиомодификаторами. В связи с этим некоторые специалисты в области гипертермической онкологии рассматривают ее как один из основных методов лечения в онкорадиологии, наряду с хирургическим, лучевым и химиотерапевтическим.

Результаты экспериментальных и клинических исследований по гипертермии можно резюмировать следующим образом:

Клинические рекомендации по проведению гипертермии

Показания

Местнораспространенные (Т3-Т4) и рецидивные опухоли либо опухоли с продолженным ростом.

Противопоказания

Относительные противопоказания:

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ ГИПЕРТЕРМИИ

Ввиду своей сложности проведение процедуры гипертермии требует совместной работы врачей, инженеров и программистов (при использовании специальной аппаратуры). Это обусловлено тем, что отклонения в работе установок или в методике нагрева могут привести к развитию серьезных осложнений в нормальных тканях в случае передозировки тепла или недогрева опухоли.

Способ нагрева зависит от локализации опухолевого процесса, поэтому для каждого конкретного случая подбирают гипертермическую установку, а также вид (наружные или внутриполостные, излучательные или емкостные) и размер аппликаторов.

Локальную гипертермию осуществляют согласно стандартам Европейского гипертермического общества и/или методическим рекомендациям, разработанным в МРНЦ им. А.Ф. Цыба.

При гипертермии необходимо охлаждать покровные ткани (кожа, слизистая оболочка) в пределах 15-30 °С в зависимости от глубины залегания опухоли.

Гипертермию в обязательном порядке следует сочетать с лучевой терапией, химиотерапией или химиолучевой терапией; в монорежиме ее проводят только в паллиативных целях.

В случае достижения максимальной температуры в опухоли, не превышающей 41 или 42 °С, длительность гипертермии должна составлять 120 и 90 мин соответственно, при температуре более 42 °С (42-44 °С) - 40-60 мин. Интервал между лучевой терапией и гипертермией зависит от степени нагрева и объема опухоли и может составлять от нескольких минут (10-15 мин) до 3-4 ч.

Во время сеанса гипертермии больные должны находиться на кушетке с матрацем вдали от металлических предметов. Перед сеансом с больного снимают все металлические предметы (кольца, серьги, браслеты, часы и др.). С помощью валиков и различных подкладок больным придают такое положение тела, которое было бы удобным как в функциональном отношении, так и для подведения к опухоли излучателя. При этом необходимо иметь в виду, что поверхность кожи над опухолью должна максимально соответствовать плоскости рабочей поверхности излучателя, а последняя должна охватывать не только опухоль, но и окружающие ткани с отступом от ее краев по меньшей мере 1-3 см.

При опухолях, расположенных на конечностях, излучатель следует располагать так, чтобы вектор Е напряженности электрического поля был перпендикулярен оси конечности. Излучатель фиксируют к телу больного посредством держателей или с помощью резиновых ремней.

Как правило, на гипертермических установках все излучатели оснащены устройствами для охлаждения покровных тканей с помощью циркулирующей в них воды. Кроме того, циркулирующая вода позволяет добиться оптимального согласования между излучателем и объектом, ликвидировать неровности рельефа нагреваемой зоны, повысить глубину нагрева (за счет снятия температур с поверхностных тканей). Температуру охлаждающей жидкости подбирают в каждом конкретном случае индивидуально, в процессе проведения сеанса гипертермии ее также можно изменять.

При поверхностно расположенных новообразованиях относительно небольшого размера, до 10 см в плоскости и 4-5 см по высоте или глубине залегания, можно использовать установку «Яхта-3»; при размерах до 15 см и 6-10 см соответственно - «Яхта-4» или «Яхта-5».

Внутриполостные аппликаторы можно применять при раке пищевода, прямой кишки и шейки матки. При этом глубина опухолевой инфильтрации не должна превышать 1-2 см для излучателей диаметром до 10 мм и 3-4 см для излучателей диаметром 12-16 см.

При проведении электромагнитной гипертермии весьма важен термометрический контроль, который, с одной стороны, должен обеспечить «визуализацию» зоны нагрева тканей для подвода оптимальной в каждом конкретном случае мощности электромагнитной энергии и правильного расположения аппликатора-электрода, а с другой - необходим для получения информации об абсолютном значении температуры в опухоли и окружающих ее здоровых тканях в динамике на протяжении всего сеанса лечения.

В гипертермических установках серии «Яхта» блок измерителя температуры выступает составной частью аппаратов. Для контроля температуры к ним выпускают инвазивные датчики игольчатого и катетерного типа (гибкие), которые вводят непосредственно в опухоль или окружающие ткани. Погрешность измерения температуры составляет ±0,2-0,3 °С. Месторасположение термодатчиков зависит от их количества. При использовании одного датчика желательно вводить его под опухоль (при предоперационных курсах ТЛТ) или в центр опухоли (при радикальных курсах ТЛТ). При возможности использования нескольких датчиков их располагают под опухолью, в центре и на границе с нормальной тканью. Следует иметь в виду, что датчики температур необходимо вводить перпендикулярно вектору Е-поля, а при использовании нескольких датчиков их нужно располагать параллельно друг другу.

При нагревании опухолей с помощью внутриполостных излучателей (рак прямой кишки, предстательной железы) термодатчики через специальный канал в кожухе антенны располагают на поверхности опухоли. Однако в этом случае термодатчик будет показывать температуру циркулирующей в аппликаторе жидкости. Для реального контроля температуры в нагреваемом объеме термодатчик необходимо вводить в опухоль через промежность.

Оптимально для измерения температуры использовать волоконно-оптические термоизмерительные системы, которые не дают искажение в электромагнитном поле.

Принципы укладки больных при гипертермии для всех локализаций одинаковы. Для конкретного больного выбирают гипертермическую установку, аппликатор (в зависимости от распространенности опухолевого процесса, локализации и глубины новообразования). После чего за 1-2 дня до проведения гипертермии выполняют имитацию самой процедуры, где подбирают положение пациента и определяют место введения термодатчиков. Для этих целей с помощью валиков и различных подкладок пациентам придают такое положение тела, которое было бы удобным как в функциональном отношении, так и для подведения к опухоли аппликатора и введения термодатчиков.

Для относительно равномерного нагрева всего объема новообразования размеры аппликатора подбирают таким образом, чтобы 50% зоны излучения перекрывали границы опухоли на 2-3 см.

Аппликаторы фиксируют над опухолью с помощью специальных ремней или резиновых жгутов. В опухоль и окружающие ее нормальные ткани вводят термодатчики, затем аппликаторы заполняют охлаждающей жидкостью с заданным уровнем температуры, включают генератор, выбирают необходимую мощность и в течение 5-15 мин (в зависимости от объема и глубины расположения опухоли) выходят на необходимый температурный режим. При проведении гипертермии с помощью наружных аппликаторов расположение термодатчиков зависит от объема опухоли. При относительно небольших размерах или близком расположении новообразования к нервно-сосудистому пучку вводят один датчик, в остальных случаях - 2-3 датчика перпендикулярно вектору напряженности электрического поля.

При предоперационных курсах ТЛТ основным ориентиром уровня температуры служит ложе опухоли, а при радикальных курсах - ее центр. Уровень температуры в контролируемых точках должен быть не менее 41,5 °С. Следует учесть, что во всех случаях температура на периферии опухоли, в зависимости от объема новообразования, бывает на 1,5-3,5 °С ниже, чем в центре. Продолжительность нагревания составляет от 50 до 90 мин.

При применении ТЛТ как предоперационного компонента лечения предпочтительнее использовать лучевую терапию по интенсивной программе (РОД 4-6 Гр, СОД 24-40 Гр). В этом случае количество сеансов гипертермии не должно превышать 3-4. При проведении ТЛТ как самостоятельного метода лечения предпочтительнее использовать дробно-протяженный режим облучения (РОД 2-3 Гр, СОД 50-60 Гр) или режим динамического фракционирования. В первом случае количество сеансов гипертермии может достигать 6-12, проводят их 2 или 3 раза в неделю.

При динамическом режиме фракционирования гипертермию сочетают с высокими разовыми дозами облучения в количестве 3-6 сеансов. В отдельных случаях могут быть применены более высокие суммарные дозы облучения, но с расщеплением дневной дозы радиации по крайней мере на две фракции.

В целом схема оптимизации при ТЛТ сводится к следующим положениям.

Литература

Гулидов И.А.

Адроны - частицы ядра. Использование адронов - одно из перспективных направлений современной лучевой терапии. В настоящее время в клинической практике применяют три вида адронов: нейтроны, протоны и ионы углерода. Обсуждают возможности использования других частиц, в частности ионов гелия и кислорода, однако пока до практической реализации подобных идей достаточно далеко. Клинический интерес к адронам вызван наличием у них физических и радиобиологических преимуществ по сравнению с обычно используемыми в лучевой терапии фотонами и электронами.

Физические преимущества связаны с тем, что пучки протонов и ионов углерода слабо рассеиваются в тканях, имеют четко определенный пробег, а их линейные передачи энергии достигают максимума на определенной глубине, образуя пик Брэгга, благодаря чему доза в опухоли может превосходить дозу на поверхности в несколько раз даже при облучении с одного направления. При этом поглощенная доза за пиком Брэгга резко падает.

Эти свойства протонов и ионов углерода позволяют минимизировать лучевую нагрузку на окружающие опухоль нормальные ткани, что особенно актуально при лечении новообразований, расположенных вблизи или внутри критических с точки зрения переносимости лучевого лечения органов, при повторном облучении рецидивных опухолей, а также при облучении новообразований у детей.

Конечно, варианты многопольного конформного облучения, особенно с модуляцией интенсивности пучка, под контролем образов, используемых в современных медицинских линейных ускорителях электронов, позволяют значительно оптимизировать дозу в мишени и в непосредственно прилегающих к ней нормальных структурах, однако при этом резко возрастает лучевая нагрузка на тело, что в отдаленные сроки может приводить к увеличению риска развития вторичных опухолей.

Впрочем, использование аналогичных подходов (модуляция интенсивности пучка, лечение под контролем образов) на адронных комплексах позволяет усилить их преимущества над линейными ускорителями электронов, составляющими основу современного радиотерапевтического парка.

Пик Брэгга наблюдается у протонов и ионов углерода, а поскольку идея оптимизации пространственного распределения дозы является основополагающей в последние десятилетия развития лучевой терапии, именно использование ионов углерода и особенно протонов вызывает наибольший интерес у исследователей.

Другой класс преимуществ, которыми обладают некоторые адроны, составляют радиобиологические преимущества, связанные с особенностями действия плотно-ионизирующих излучений, для которых характерно возникновение двунитевых нерепарируемых повреждений ДНК. Для плотноионизирующих излучений по сравнению с редкоионизирующими, к которым относят фотоны и электроны, характерны меньшая зависимость действия от насыщения клеток кислородом, фазы клеточного цикла, морфологических характеристик клеток и режима фракционирования дозы.

Таким образом, плотноионизирующие излучения способны более эффективно воздействовать на опухоли, резистентные к редкоионизирующему излучению. Данными преимуществами среди тех излучений, которые активно используют в настоящее время, обладают нейтроны и ионы углерода.

Быстрые нейтроны первыми стали предметом исследований радиотерапевтов, поскольку они, хотя и не имеют преимуществ в отношении пространственного распределения дозы, благодаря радиобиологическим особенностям своего действия оказываются более эффективными при лечении опухолей, резистентных к традиционным видам лучевой терапии.

Опухоли слюнных желез, ряд других новообразований головы и шеи, различные саркомы, местнораспространенный РМЖ, рак верхушки легкого, различные рецидивные опухоли - вот далеко не полный перечень опухолей, при которых нейтроны незаменимы. Нужно отметить, что использование нейтронов требует очень высокой квалификации лучевых онкологов, поскольку незнание особенностей действия нейтронов, отсутствие надлежащего планирования и дозиметрического контроля, применение неадекватных методик лечения может приводить к развитию тяжелых лучевых осложнений у больных.

Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность использования при нейтронной терапии крупных фракций нейтронов, а методику осново-положницы современной нейтронной терапии M. Catterall, при которой используют три фракции нейтронов по 1,3 Гр до СОД 15,6 Гр, с небольшими изменениями использует большинство исследователей.

Пионеры в разработке нейтронных технологий в России - Медицинский радиологический научный центр (г. Обнинск) и НИИ онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАН. С 1999 г. к ним присоединились ученые Челябинской государственной медицинской академии. Если исследователи из Томска и Челябинска используют для нейтронной терапии ускоритель и нейтронный генератор соответственно, то в Медицинском радиологическом научном центре впервые использовали для этой цели быстрые нейтроны реактора. Разработанные оригинальные технологии позволяют добиваться высокой эффективности лечения.

Каждый указанный источник нейтронов имеет свои особенности, существенно влияющие на условия его использования. Например, реактор выгодно отличается стабильностью параметров пучка, его параллельностью, высокой мощностью, возможностью изменения характеристик пучка с помощью фильтров. В то же время реактор служит источником высокой радиационной опасности, что требует соблюдения строжайших норм радиационной безопасности и резко ограничивает возможности его размещения в медицинском учреждении. Строительство и эксплуатация реакторов весьма затратны. Именно поэтому реалистичным представляется размещение медицинских блоков на уже существующих реакторах, хотя и здесь существенным ограничителем будет наличие поблизости от реактора крупного медицинского радиологического центра, без которого невозможно эффективно использовать нейтронную терапию.

Генераторы нейтронов и ускорители для нейтронной терапии могут быть установлены непосредственно в медицинских учреждениях, они дешевле в строительстве и эксплуатации, однако параметры их пучков менее стабильны и, как правило, они недостаточно мощны, что приводит к необходимости приближения пациента к источнику излучения, высокой расходимости пучка, ухудшению показателей глубинного распределения дозы.

Попытки увеличения средней энергии пучка для улучшения глубинного распределения дозы значительно снижают радиобиологические преимущества нейтронного излучения, с чем уже столкнулись многие создатели его специализированных медицинских источников, пытавшиеся использовать пучки нейтронов со средней энергией в несколько десятков МэВ.

Еще одна проблема использования нейтронов заключается в существенной зависимости радиобиологических характеристик их пучков от энергии и спектра излучения, вклада редкоионизирующего излучения в дозу, что затрудняет прямую экстраполяцию опыта одного исследовательского центра на другой, применяющий пучки плотноионизирующего излучения, существенно отличающиеся по своим параметрам.

В связи с этим необходимо стремиться к унификации параметров вновь создаваемых медицинских источников плотноионизирующего излучения, что позволит резко ускорить проводимые научные исследования и представить результаты, соответствующие требованиям современной доказательной медицины.

Применение нейтронов в самостоятельном варианте часто ведет к развитию поздних местных лучевых осложнений. Сочетанная γ -нейтронная терапия во многом лишена данного недостатка и обладает высокой терапевтической эффективностью. Клиническими и экспериментальными исследованиями продемонстрировано, что при вкладе нейтронов в дозу сочетанного облучения 20-40% (с учетом ОБЭ) удается добиваться высокой эффективности лечения при высоком качестве жизни больных.

Для нейтронов, в отличие от протонов и ионов углерода, уже есть небольшая область, где они убедительно доказали свое преимущество над фотонами и электронами, тем не менее в последние десятилетия интерес к их использованию в мире существенно снизился. Сейчас менее 10 центров в мире продолжают исследования в области терапии быстрыми нейтронами. Это связано с тем, что быстрые нейтроны не соответствуют современным требованиям к обеспечению высокой конформности облучения, а их преемниками исследователи считают ионы углерода, обладающие как радиобиологическими преимуществами нейтронов, так и наличием благодаря пику Брэгга хорошего пространственного распределения дозы.

Однако достаточно низкая стоимость нейтронной терапии и способность эффективно ее использовать в сочетании с конформной фотонной терапией оставляют возможность для дальнейшего успешного развития данной технологии.

Таким образом, современное состояние дистанционной нейтронной терапии характеризуется значительным накопленным клиническим опытом, доказывающим преимущества нейтронной терапии над фотонной для опухолей слюнных желез, рака верхушки легкого, мягкотканных сарком, метастазов плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи, новообразований околоносовых пазух, неэпи-дермоидных и рецидивных опухолей головы и шеи, неблагоприятных форм РМЖ, неоперабельных опухолей прямой кишки.

Для дальнейшего успешного развития метода необходимо проведение рандомизированных мультицентровых исследований, прежде всего направленных на лечение новообразований, для которых получены отдельные обнадеживающие результаты от использования нейтронов, создание специализированных облучателей для нейтронной терапии с унифицированными или сходными параметрами спектра и энергии нейтронов, что позволит исключить противоречивость результатов, обусловленную радиобиологическими особенностями действия того или иного пучка. Особый интерес представляет сочетанная фотонно-нейтронная терапия, включающая современные варианты конформной фотонной лучевой терапии.

Другой вариант использования нейтронов в клинической практике - нейтрон-захватная терапия, в основе которой лежит способность ядер ряда элементов интенсивно поглощать тепловые нейтроны с образованием вторичного излучения. Таким образом, если вещества, содержащие такие элементы, как бор-10, гадолиний и некоторые другие, избирательно накопить в опухоли, а затем облучить потоком тепловых нейтронов, возможно интенсивное поражение опухолевых клеток при минимальном воздействии на окружающие опухоль нормальные ткани.

Так, образующиеся при взаимодействии бора-10 с тепловыми нейтронами α -частицы обладают минимальным пробегом и очень высокой эффективностью действия, что сделало бор-нейтрон-захватную терапию столь привлекательной для современных исследователей. Ведь именно бор-нейтрон-захватная терапия позволила японскому нейрохирургу H. Hatanaka добиваться того, что при достаточной концентрации бор-нейтрон-захватного вещества в опухоли и адекватном дозиметрическом планировании более половины больных, страдающих опухолями мозга (глиобластомами), живут более 5 лет. При лечении с помощью традиционных технологий 5-летняя выживаемость таких пациентов не превышает 5%. Другое направление использования нейтрон-захватной терапии - лечение больных меланомой. В перспективе речь может идти и о лечении других тяжелых злокачественных новообразований: множественных метастазов в печень, различных рецидивных новообразований головы и шеи, опухолей поджелудочной железы.

Лимитирующими факторами для развития нейтрон-захватной терапии в настоящее время служат отсутствие достаточного числа источников нейтронов с приемлемыми для целей данного вида лечения характеристиками, приспособленных для медицинских целей, необходимость создания нового поколения химических препаратов, способных обеспечить достаточную концентрацию действующего вещества в опухоли при минимально возможном содержании в крови и нормальных тканях. Например, необходимая минимальная терапевтическая концентрация ¹⁰В в опухоли составляет 20-35 мкг/г, соотношение концентраций ¹⁰В в опухоли и нормальных тканях должно быть не менее 3-4:1. При этом необходимо научиться быстро и точно определять концентрацию ¹⁰В в различных тканях у каждого больного.

Для целей нейтрон-захватной терапии приемлемы реакторы или ускорители, на которых можно получить мощные пучки тепловых или эпитепловых нейтронов. Проникающая способность тепловых нейтронов невысока и позволяет лечить новообразования, расположенные на глубине до 6 см. Пучки эпитепловых нейтронов обладают лучшей проникающей способностью, однако для них проблемой является наличие загрязняющего излучения быстрых нейтронов и фотонов.

Необходима также высокая плотность потока нейтронов, позволяющая подвести канцерицидную дозу за несколько раз (сейчас используют от одной до четырех фракций), так как при дальнейшем увеличении числа фракций отмечается повреждение гематоэнцефалического барьера, что приводит к уменьшению градиента концентраций борсодержащего вещества в опухоли и нормальных тканях и, соответственно, снижению эффективности нейтрон-захватной терапии.

До недавнего времени основным лимитирующим фактором на пути развития нейтрон-захватной терапии было отсутствие мощных нейтронных источников, соответствующих современным клиническим требованиям. Ядерные реакторы считались единственным доступным источником для создания пучков тепловых и эпитепловых нейтронов, необходимых для проведения нейтрон-захватной терапии. Расположение реакторов вне медицинских центров, их стоимость, высокие требования к безопасности серьезно ограничивали возможности для их широкого использования.

В последние годы в мире ведутся активные работы по использованию ускорителей и компактных генераторов в качестве источника нейтронов для нейтрон-захватной терапии. Такие источники излучения можно размещать непосредственно в медицинских центрах, что резко расширяет возможности для их клинического использования.

Сейчас наиболее остро стоит вопрос поиска новых препаратов для нейтрон-захватной терапии, селективно накапливающихся в опухоли в необходимой концентрации и малотоксичных. Перспективными представляются именно препараты на основе ¹⁰В, поскольку продуцируемое при их взаимодействии с тепловыми нейтронами вторичное плотноионизирующее излучение обеспечивает высокую селективность терапии.

Уже долгое время в клинической практике используют два вещества - борфе-нилаланин (BPA) и борокаптат натрия (BSH). К сожалению, данные препараты в достаточной концентрации для проведения эффективной нейтрон-захватной терапии накапливаются лишь у части больных, при этом селективность накопления также существенно варьирует от больного к больному. В результате у части больных удается добиться высокой эффективности лечения, результаты у остальных значительно хуже, а у части пациентов отмечается высокая токсичность. Сейчас клинические исследования в области нейтрон-захватной терапии ведутся преимущественно в Японии, работа в ряде европейских центров приостановлена.

Группами энтузиастов создано много веществ, в перспективе способных стать основой для высокоэффективной нейтрон-захватной терапии. Однако проведение высокозатратных клинических испытаний невозможно без участия крупных фармацевтических компаний, которые пока не видят широких перспектив для нейтрон-захватной терапии, поскольку разработки касаются ограниченного числа злокачественных новообразований, а сама технология достаточно сложна в применении.

Впрочем, при появлении прорывных идей и препаратов возможно достаточно быстрое развитие нейтрон-захватной терапии, которая в последнее десятилетие в застое.

Протонная терапия долго находилась в тени нейтронной терапии, поскольку не обладала радиобиологическими преимуществами нейтронов, а лечение с использованием всех преимуществ пика Брэгга требовало обеспечения высоких стандартов планирования, дозиметрического контроля, других факторов, что до определенного времени было возможно только на базе крупных физических исследовательских центров. Новая эра протонной терапии началась с создания первого в мире специализированного медицинского протонного центра в Лома-Линде (США) в 1990 г. С этого времени именно специализированные протонные медицинские центры стали активно развивать и совершенствовать технологии протонной терапии.

Важным элементом в развитии технологий клинического использования протонов в мире служит Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG - кооперативная группа протонной терапии), объединяющая исследователей всего мира, занимающихся протонной и ионной терапией. Данная организация проводит ежегодные конференции и симпозиумы, обобщает статистические данные различных протонных и ионных центров, служит площадкой для общения специалистов всего мира. К сожалению, в России подобная структура отсутствует, а разобщенность отдельных энтузиастов и организаций препятствует эффективному внедрению в отечественную практику подобных технологий.

Протоны уже длительное время эффективно используют у больных опухолями орбиты, гипофиза, другими небольшими внутричерепными образованиями, хордомами и хондросаркомами, прилегающими к шейному отделу спинного мозга, неоперабельными и рецидивными менингиомами, артериовенозными мальформациями головного мозга, местнораспространенным раком предстательной железы, другими новообразованиями.

Можно также ожидать выигрыша от использования протонов при рецидивных опухолях, умеренно радиочувствительных новообразованиях, когда возможность увеличения подводимой к опухоли дозы, сокращение длительности курса лечения позволяют существенно повышать терапевтическую эффективность лучевого воздействия. Кроме того, применение протонов позволяет значительно уменьшить число негативных последствий облучения у больных, т.е. повысить качество жизни после проведения лучевой терапии, а эта проблема в настоящее время одна из наиболее актуальных, особенно в детской онкологии.

Потребность в активном развитии протонной терапии очевидна. Однако более чем за 60 лет ее применения, до конца 2016 г. во всем мире с ее помощью пролечено лишь около 150 тыс. больных. За последние годы отмечено заметное увеличение клинической активности в данной области: по данным PTCOG, в течение 2015 г. во всем мире протонную терапию получили уже 18 тыс. человек, но эти цифры несопоставимы с общим объемом ежегодно проводимой в мире лучевой терапии. Для сравнения: только в России ежегодно лучевую терапию получают свыше 100 тыс. больных.

Широкому внедрению протонов в клиническую практику препятствуют высокая стоимость создания специализированных медицинских источников протонов, разобщенность исследователей, отсутствие координации их деятельности.

Всего в мире клинически функционирует более 60 протонных центров (данные PTCOG), расположенных в 18 странах мира, при этом более половины из них находятся в США (27 центра) и Японии (13 центров). Часть протонных центров имеет ограниченный клинический потенциал, поскольку в них используют приспособленные для медицинских целей исследовательские пучки крупных физических институтов. Однако будущее данного вида лечения связано с созданием специализированных медицинских центров протонной терапии. Такие центры, как правило, представляют огромные, крайне дорогостоящие (стоимостью свыше 100 млн долларов США) комплексы, состоящие из мощного источника протонов (циклотрон или синхротрон с энергией до 250 МэВ), 2-3 огромных кабин с гентри, 1-2 кабин для лечения горизонтальным протонным пучком.

В то же время реальная годовая пропускная способность такого центра не превышает 1000 больных. Так, многолетний мировой лидер в протонной лучевой терапии - центр в Лома-Линде (США) - за время эксплуатации с 1990 по 2016 г. пролечил более 19 000 больных, MD Anderson Hospital (США) за 11 лет эксплуатации - 7400 пациентов, центр в Хиого (Япония) за 15 лет эксплуатации пролечил с помощью протонов и ионов углерода около 8000 больных, запущенный в эксплуатацию в 2012 г. протонный центр в Праге (Чехия) до конца 2016 г. пролечил лишь 15 023 человек. Количественные показатели остальных протонных центров сопоставимы с вышеперечисленными или еще скромнее.

Конечно, нельзя оценивать деятельность таких научно-клинических центров только по количественным показателям. Для того чтобы прорывная медицинская технология в полном объеме реализовала свой потенциал, необходимы долгие годы кропотливой работы. Комитет по новым технологиям ASTRO (от англ. The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology - Американское общество терапевтической радиологии и онкологии) - крупнейшей профессиональной организации радиационных онкологов в мире - считает перспективным развитие протонной терапии, особенно с использованием активно сканирующих пучков и протонной терапии с модуляцией интенсивности пучка.

При этом подчеркивается необходимость поддержки дальнейших клинических исследований, направленных на получение твердой доказательной базы превосходства протонной терапии над современными технологиями фотонной терапии для отдельных локализаций опухолевого процесса. Существуют и альтернативные мнения об отсутствии необходимости в рандомизированных исследованиях и о достаточности данных о преимуществе дозного распределения какой-либо радиационной технологии, в том числе протонной, но преобладающим подходом остается требование обеспечить доказательства по клиническим исходам (качество жизни, выживаемость) на основании рандомизированных исследований.

Некоторые лучевые терапевты считают, что стремительный прогресс в развитии конформной фотонной лучевой терапии приводит к размыванию показаний для протонной лучевой терапии, так как близость опухоли к критическим с точки зрения радиочувствительности структурам нередко уже не служит препятствием для технологий фотонной терапии с модуляцией интенсивности пучка (ИМРТ, от англ. IMRT - Intensity Modulated Radiation Therapy), стереотаксической лучевой терапии и др.

Справедливости ради нужно отметить, что прогресс современной протонной терапии позволяет вновь увеличить отрыв от фотонной терапии: вместо широких пассивно модулированных пучков все активнее используют активные сканирующие пучки протонов, позволяющие реализовывать технологию ИМПТ (протонная терапия с модуляцией интенсивности пучка), дозное распределение при использовании которой существенно превосходит традиционный подход.

Дополнительные преимущества сканирующего пучка протонов заключаются в отсутствии болюса и коллиматоров, что существенно снижает эксплуатационные расходы и повышает удобство использования, а также в высоком коэффициенте полезного действия пучка, низкой лучевой нагрузке на кожу, улучшении условий для лечения сложных по форме мишеней, возможности в процессе одного сеанса облучать разными дозами отдельные части мишени (одновременный буст), минимальном вкладе в дозу вторичных частиц.

Остается актуальным снижение интегральной дозы облучения, которая при протонной терапии существенно ниже, чем при фотонной. Однако при использовании пассивно модулированных пучков протонов из-за наличия рассеивающей фольги образуются нейтроны, по мнению ряда авторов, представляющие определенную опасность с точки зрения возникновения вторых опухолей.

Установлено, что использование ИМРТ по сравнению с 3D-конформной фотонной терапией примерно в 2 раза увеличивает интегральную дозу облучения. Результатом увеличения интегральной лучевой нагрузки на тело пациента служит возрастание рисков развития вторичных опухолей, проблема образования которых особенно значима для педиатрической онкологии и в тех ситуациях, когда время ожидаемой жизни пациента значительно. Решить эту проблему также может использование активных сканирующих протонных пучков, позволяющее на порядок снизить интегральную лучевую нагрузку на тело пациента по сравнению с ИМРТ.

Внедрение в клиническую практику сканирующих протонных пучков требует решения ряда технических проблем, связанных со стабильностью параметров пучка, а также с учетом движения мишени в процессе облучения. Однако поскольку выгоды использования сканирующих пучков очевидны, все больше современных протонных центров уже внедрили или находятся в процессе внедрения данной технологии. В качестве примеров успешного использования сканирующих протонных пучков необходимо отметить Paul Sherrer Institute (Виллиген, Швейцария), Rinecker Proton Therapy Center (Мюнхен, Германия), Heidelberg Ion Therapy Center (Гейдельберг, Германия).

Основным сдерживающим фактором на пути внедрения протонов в широкую клиническую практику выступает стоимость подобного лечения. A. Peeters с соавт. обобщили и проанализировали информацию, касающуюся стоимости различных вариантов адронной терапии, в том числе протонной, в сравнении с современной фотонной терапией. Ими установлено, что в 2010 г. стоимость одной фракции протонов для протонного центра более чем в три раза превосходила стоимость одной фракции фотонов при конформной лучевой терапии (743 и 233 евро соответственно).

Никем не оспариваются принципиальные преимущества пространственного распределения дозы протонов над фотонами, гарантирующие высокое качество жизни больных. Речь идет лишь об ответе на вопрос о том, приводят ли данные преимущества к достаточному клиническому выигрышу, чтобы оправдать столь высокую стоимость протонной терапии.

Перспективным направлением, позволяющим существенно расширить показания к протонной терапии и при этом снизить его стоимость, выступает сочетание протонов с традиционными видами излучений. Такой подход позволяет также снять ограничения по размеру полей, имеющиеся в большинстве протонных центров. При этом для лечения регионарных зон субклинического распространения метастазов, требующих больших полей облучения, может использоваться конформная фотонная лучевая терапия, а для лечения первичной, остаточной или рецидивной опухоли, а также клинически подтвержденных метастазов, - протонная, что позволит добиваться оптимальных параметров дозного распределения, хороших клинических результатов, одновременно значительно снижая общую стоимость лечения.

Большинство заинтересованных исследователей понимают, что резкое расширение распространенности протонной терапии невозможно без ее существенного удешевления. Именно поэтому прилагаются значительные усилия по снижению стоимости наиболее дорогостоящих компонентов протонных центров: источника протонов, гентри, а также строительных и эксплуатационных затрат. Производители протонных комплексов в последние годы предлагают и более дешевые альтернативы традиционным многокабинным комплексам: 1-2-кабин-ные, с компактными гентри, роботизированными столами, занимающие небольшую площадь. Представляется перспективным и создание недорогих специализированных протонных комплексов с фиксированным положением протонного пучка для лечения новообразований отдельных локализаций, например опухолей головы и шеи. Опыт гамма-терапии, в частности опыт создателей «Гамма-ножа», свидетельствует о перспективности данного подхода.

Протонная терапия уже длительное время остается предметом активного интереса и дискуссий в среде профессионалов, связанных с лучевой терапией. Медицинские физики в своем большинстве всегда были сторонниками клинического применения протонов, понимая их принципиальные преимущества, связанные с наличием пика Брэгга.

Позиция лучевых терапевтов существенно зависела и зависит от имеющейся в их распоряжении облучательной техники. Прогресс последних лет в обеспечении конформности лучевой терапии, появление все новых и новых специализированных облучательных устройств привели к усилению критического отношения к протонной терапии, которая до сих пор остается весьма перспективным, но исследовательским методом лечения.

На фоне оживленных теоретических дискуссий о целесообразности развития протонной терапии необходимо отметить, что даже существующие финансовые и методологические ограничения не препятствуют активному внедрению данной технологии в практику лучевой терапии, свидетельством чему служат строительство и ввод в эксплуатацию в мире в течение ближайших нескольких лет более 30 ротонных центров (данные PTCOG).

Конечно, новые технологии нужно применять лишь там, где это дает ощутимый терапевтический выигрыш по сравнению с уже существующими методами лечения. Кроме того, подобная техника должна быть использована максимально эффективно и квалифицированно, что требует ее размещения в крупных лечебных и исследовательских центрах, ведь при высокой стоимости протонной терапии необходимо вычленять небольшие, хорошо сформированные однородные группы пациентов, у которых можно прогнозировать максимальную эффективность лечения при использовании протонов. Проведение в таких группах рандомизированных исследований позволит в сравнительно короткие сроки получить результаты, дающие возможность оценить эффективность протонов с точки зрения доказательной медицины. Только такой подход поможет протонной терапии избавиться от многолетнего, точнее многодесятилетнего, статуса исследовательского метода.

Говоря о развитии протонной терапии, нельзя не отметить достижения отечественной науки. Ее высокий потенциал, координируя усилия научно-исследовательских учреждений различного профиля, позволяет добиваться создания новых высокоэффективных технологий лечения. Среди пионеров в развитии данной технологии - Институт теоретической и экспериментальной физики (г. Москва), Объединенный институт ядерных исследований (г. Дубна) и Институт ядерной физики (г. Санкт-Петербург), которые в сотрудничестве с ведущими радиационными онкологами страны до настоящего времени пролечили протонами около 7000 больных. Однако данные исследования выполняют на приспособленных для медицинских целей исследовательских установках, что не позволяет в полной мере соответствовать современным требованиям, предъявляемым к протонной терапии.

Представляется перспективным и создание недорогих специализированных протонных комплексов с фиксированным положением протонного пучка для лечения новообразований отдельных локализаций, например опухолей головы и шеи. Первый подобный центр начал работу в г. Протвино на базе производителя ЗАО «Протом» в 2015 г. в сотрудничестве с МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ НМИРЦ Минздрава России. В конце декабря 2016 г. первых больных принял аналогичный центр в МНРЦ в г. Обнинске.

Это первый в России протонный комплекс, расположенный непосредственно в крупном медицинском центре, что позволяет эффективно эксплуатировать его и планировать дальнейшее развитие протонных технологий. В настоящее время он предназначен для лечения пациентов с различными опухолями головы и шеи. Однако уже сейчас предпринимаются усилия по расширению показаний к его использованию.

Важный момент для совершенствования и последующего внедрения в клиническую практику протонных технологий заключается в необходимости комплексного методического подхода к разработке новых методик лечения. Интенсивные дозиметрические, радиобиологические и предклинические испытания, тщательная разработка и реализация протоколов клинических исследований, создание сертифицированных технологий - вот те элементы, без которых созданная новая техника не сможет полноценно работать.

Успешное развитие технологий протонной терапии позволит вывести отечественную лучевую терапию на качественно новый уровень, излечить многих из тех российских больных, которые пока не могут получить адекватную лечебную помощь.

Чтобы избавить протонную терапию от исследовательского статуса, необходимо создавать специализированные медицинские протонные центры, а также концентрировать клинические усилия в тех областях, где можно рассчитывать на достижение максимально быстрого объективного результата. Для протонов, безусловно, это повышение качества жизни больных. Также перспективно применение протонов для лечения рецидивных новообразований, где также возможно достаточно быстрое получение информации, соответствующей требованиям доказательной медицины. Не вызывает сомнений и необходимость активного использования протонов в педиатрической онкологии.

Для клинической практики удобно то, что по своим радиобиологическим свойствам протоны сопоставимы с фотонами, что позволяет достаточно легко адаптировать существующие апробированные многочисленные методики фотонной терапии для протонной терапии. Предъявляемые отдельными специалистами требования проведения для этих целей многолетних рандомизированных исследований, сравнивающих протонную и фотонную терапию, представляются формалистическими и избыточными.

В настоящее время популярно использование протонов в режиме гипофрак-ционирования, что во многом объясняется желанием сократить число фракций для снижения цены лечения. Низкая лучевая нагрузка на окружающие опухоль нормальные ткани делает такие подходы с увеличением разовых очаговых доз перспективными с клинической точки зрения, однако при их внедрении прежде всего необходимо отталкиваться от клинической эффективности для конкретной локализации опухолевого процесса.

При опухолевом процессе ряда локализаций (педиатрические внутричерепные опухоли, опухоли орбиты, хордомы и хондросаркомы, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, первичный рак печени) протонная терапия используется в настоящее время наиболее часто. Однако нужно отметить, что показания для протонной терапии этими локализациями далеко не исчерпываются. При отсутствии финансовых ограничений, которые накладываются на существующую ситуацию с клиническим использованием протонов, протонная терапия может быть использована для лечения практически всех локализаций опухолевого процесса, когда необходимо подводить суммарные очаговые дозы, сопоставимые или превосходящие уровень толерантности окружающих опухоль нормальных тканей.

Следует еще раз подчеркнуть отсутствие необходимости разрабатывать специализированные методики протонной терапии, принципиально отличающиеся от существующих в настоящее время эффективных методик фотонного лечения отдельных локализаций опухолевого процесса. Фактически при отсутствии опыта протонной терапии какой-либо опухоли на первом этапе речь должна идти об использовании существующей эффективной методики фотонной терапии с учетом ОБЭ протонов, равной 1,1. В дальнейшем, когда будут получены результаты протонной терапии данной опухоли, возможно решение вопроса о модификации данного метода, прежде всего с точки зрения дальнейшей эскалации СОД.

Если протонную терапию в настоящее время считают дорогостоящим методом лечения, что же говорить о терапии ионами углерода, которая по меньшей мере в 1,5 раза дороже протонной. И хотя радиобиологические преимущества ионов углерода по сравнению с редкоионизирующими излучениями дают основания рассчитывать на дополнительный терапевтический выигрыш при их использовании, до настоящего времени запущены в эксплуатацию лишь 11 клинических центров, располагающих пучками ионов углерода. Из них, по данным PTCOG, 5 расположены в Японии, 2 - в Германии, 1 - в Италии, 1 - в Австрии, еще 2 - в Китае. За все время клинических исследований (с 1994 г. по конец 2016 г.) с помощью ионов углерода пролечено более 21 000 пациентов, при этом за 2016 г. терапия ионами углерода проведена уже более чем 2200 больных, что связано с запуском в эксплуатацию нескольких современных клинических центров в Азии и Европе.

Основной клинический опыт в области терапии ионами углерода накоплен тремя центрами: в Чиба (Япония) - более 11 000 больных, Хиого (Япония) - около 2500 пациентов, Гейдельберге (Германия) - более 2400 больных. При этом в Германии протонами и ионами углерода лечат практически одни и те же локализации опухолевого процесса, в Японии большее внимание уделяют радиобиологическим особенностям опухоли, поэтому результаты их исследований в области терапии ионами углерода привлекают наибольший интерес в мире.

По данным исследователей центра в Чиба (Япония), основанным на их огромном многолетнем опыте, терапию ионами углерода можно с успехом использовать при лечении больных гепатоцеллюлярным раком, раком поджелудочной железы, саркомами мягких тканей и костей, неплоскоклеточными опухолями головы и шеи, раком предстательной железы, рецидивами рака прямой кишки, немелко-клеточным раком легкого T1-2N0M0, другими новообразованиями.

Интересно, что уже сейчас японские исследователи начали процесс внедрения терапии ионами углерода в японский стандарт лечения для отдельных опухолей, о чем сообщили на ежегодной конференции PTCOG в Праге (Чехия) в 2016 г.

Нужно отметить, что в мире до сих пор большинство вариантов адронной терапии относится к исследовательским методам, которые не включены в стандарты лечения. Однако в последние годы ситуация стала меняться, особенно в области протонной терапии. Начаты многочисленные рандомизированные исследования, призванные определить роль и место протонов в современном лучевом лечении злокачественных новообразований. Наряду с этим страны с уже существующими протонными центрами считают целесообразным оплачивать лечение протонами отдельных групп пациентов, чаще всего детей. Поскольку, по данным PTCOG, в ближайшие годы в мире в эксплуатацию будут введены еще несколько десятков центров адронной терапии, процесс осмысления ее роли, внедрения в широкую практическую деятельность, отчасти поддерживаемую и государством, заметно активизируется. В России ведется активная клиническая работа по использованию протонов и нейтронов, что также требует работы экспертов и государственных органов по определению их роли и места в системе оказания современной высокотехнологичной медицинской помощи.

Литература

Голанов А.В., Ванов С.М., Ветлова Е.Р., Золотова С.В., Галкин М.В., Никитин К.В., Трунин Ю.Ю., Осинов И.К.

Различают первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС), развивающиеся из клеток головного и спинного мозга, нервов и окружающих их структур, и вторичные опухоли - интракрани-альные метастазы из расположенных на отдалении злокачественных новообразований, исходящих из тканей прилегающих органов и врастающих в полость черепа или позвоночный канал.

Термин «первичные опухоли ЦНС» объединяет различные по гистологическому строению, злокачественности и клиническому течению новообразования, общим для которых выступает происхождение из клеток, составляющих ЦНС и ее оболочки.

Первичные опухоли ЦНС - около 2% всех опухолей человека, т.е. заболеваемость ими составляет, по данным CBTRUS, 21,4 случая на 100 тыс. населения. Структура заболеваемости в разных странах и регионах варьирует незначительно. В Российской Федерации каждый год появляется примерно 32 000 новых случаев первичных опухолей ЦНС. Это разнородная группа опухолей, причем морфологический диагноз - основной фактор прогноза и дифференцированного подхода к лечению.

Среди первичных опухолей ЦНС преобладают менингиомы (35,6%), причем только 1% составляют злокачественные менин-гиомы и глиомы (35,5%). На долю глиобластом приходится 15,6% общего числа первичных опухолей мозга, питуитарных опухолей - 15%, неврином VIII нерва - 8%.

Специфические методы скрининга первичных опухолей ЦНС не разработаны. При диспансеризации населения имеют значение выявление неврологической симптоматики и изменений на глазном дне.

Существует много классификаций первичных опухолей ЦНС. Принципиальное значение имеют отношение к мозгу, локализация и гистологическая характеристика новообразования.

По отношению к мозгу опухоли делят на внутримозговые (происходящие из клеток мозга) и внемозговые, возникающие из оболочек мозга, нервов, сосудов и участков эмбриональной ткани, не прошедших нормальное развитие (дизэмбриогенетические опухоли). К внемозговым относят также опухоли гипофиза.

По локализации опухоли ЦНС делят на внутричерепные (90%) и спинальные (10%). Очень редко (менее чем в 1% случаев) встречаются краниоспинальные опухоли, расположенные как в полости черепа, так и в позвоночном канале.

Спинальные опухоли, в зависимости от их отношения к спинному мозгу, делят на интрамедуллярные и экстрамедуллярные; в зависимости от расположения опухолей по отношению к твердой мозговой оболочке их подразделяют на интрадуральные и экстрадуральные. Локализацию спинальной опухоли уточняют по телу позвонка, на уровне которого она находится.

Внутричерепные внутримозговые опухоли классифицируют по локализации в долях мозга, а внемозговые - по месту исходного роста в мозговых оболочках или нервах.

Определяющим как в тактике лечения, так и в прогнозе заболевания выступает морфологический (гистологический) диагноз. Для первичных опухолей ЦНС одним из наиболее важных классификационных признаков служит морфологический диагноз, в частности степень злокачественности опухоли. В 2016 г. была опубликована новая редакция классификации ВОЗ опухолей ЦНС. В диагностике новообразований произошло объединение гистологического и молекулярного подхода, что позволяет избегать ошибок и способствует улучшению качества диагностики и результатов лечения (табл. 6-1).

Классификации стадии развития заболевания (из-за существенного субъективизма в их определении) признания в нейроонкологии не получили, используют их редко, только при определенных видах патологии (например, при медуллобла-стоме, табл. 6-2)

Для стандартизации оценки тяжести состояния больных в нейроонкологии используют шкалу Карновского (табл. 6-3) и описание неврологического статуса.

Обычно значения индекса Карновского от 100 до 70 баллов соответствуют удовлетворительному состоянию, от 60 до 40 баллов - среднетяжелому, 30-20 баллов - тяжелому, 10 баллов - крайне тяжелому.

Этиология большинства опухолей ЦНС не установлена. В основном первичные опухоли ЦНС спорадические, предрасположенность к ним не наследуется. У 5% пациентов с опухолями ЦНС развитие заболевания может быть связано с наличием известных наследственных синдромов (нейрофиброматоз I и II типа и др.), причем все, за исключением синдрома Тюрко, демонстрируют аутосомно-доми-нантный механизм наследования.

Факторами, увеличивающими риск возникновения первичной опухоли ЦНС, служат рентгеновское и радиоактивное облучение, пищевые нитриты и нитроза-мины. Не уточнена роль травмы головы и магнитного поля.

В опухолях ЦНС в результате генной мутации происходит нарушение выработки соответствующего белка - супрессора пролиферации (например, нейро-фибромина, мерлина и др.). Скорость пролиферации определяется значимостью дефектного гена (и кодируемого им белка-супрессора) в регулировании клеточного роста. Повторные генетические события - повреждение аллельно-го первому и (или) других генов-супрессоров - обычно приводят к ускорению роста опухоли.

Клиническая картина первичных опухолей ЦНС разнородна, формируется как природой опухоли, так и ее расположением, распространенностью. Ведущим в оценке клинической симптоматики пациентов с опухолями ЦНС выступает неврологический осмотр.

Симптомы опухоли ЦНС делят на местные (локальные), симптомы на отдалении и общемозговые.

Наиболее распространенный первый общемозговой симптом - головная боль, которая отмечается в 35% случаев и нарастает у 70-80% больных при дальнейшем развитии заболевания. Головные боли с типичным усилением к утру в большинстве случаев обусловлены повышением внутричерепного давления, для которого также характерны тошнота и рвота, снижение памяти, критики, ориентировки вплоть до нарушения сознания, застойные диски зрительных нервов (при исследовании глазного дна). К общемозговым симптомам также относят психические нарушения и изменения личности, но на характер этих нарушений в существенной степени влияет топика опухолевого процесса. Конкретное сочетание тех или иных симптомов определяется локализацией, размерами опухоли, ее отношением к мозгу, гистологической характеристикой и биологическим поведением.

Симптомы на отдалении связаны со смещением срединных структур мозга; обычно они возникают на поздних, угрожающих жизни стадиях заболевания. К ним относят четверохолмный синдром (парез взора вверх, нарушение конвергенции) и парез глазодвигательного нерва, возникающий при сдавлении среднего мозга в отверстии мозжечкового намета, боль в шее, ригидность мышц затылка и пароксизмы брадикардии, рвоту, нарушение сознания и дыхания при дислокации миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие.

Местные симптомы часто обусловлены сдавлением или разрушением прилежащего к опухоли вещества мозга или черепных нервов. В зависимости от локализации очаговая неврологическая симптоматика может быть представлена симптомами выпадения: снижение мышечной силы, нарушения чувствительности, речи, обоняния, зрения, функций других черепно-мозговых и спинальных нервов, тазовых функций и др. К локальным симптомам могут быть отнесены:

Ниже представлены очаговые неврологические симптомы, связанные с поражением определенной зоны головного или спинного мозга.

ДИАГНОСТИКА ОПУХОЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Появление и прогрессивное нарастание выраженности тех или иных неврологических симптомов служит безусловным основанием для предположительного диагностирования опухоли ЦНС и направления больного на консультацию к нейрохирургу.

Первый этап диагностического поиска - неврологическое исследование, в результате которого устанавливают предположительный диагноз и формулируют программу дальнейшего обследования. Существенное значение имеет исследование зрительной функции и глазного дна.

Помимо топического диагноза важно оценить тяжесть состояния больного, что существенно для определения сроков операции и назначения соответствующего медикаментозного лечения.

Стандарт диагностического обследования пациентов с первичными опухолями ЦНС - выполнение МРТ головного мозга с контрастным усилением в режимах Т1 без контрастирования, Т2, FLAIR, Т1 с контрастированием, либо в трех проекциях, либо тонкими срезами в аксиальной проекции для последующей реконструкции. Магнитно-резонансная семиотика опухолей ЦНС весьма вариабельна и позволяет дифференцировать опухолевые и неопухолевые процессы, предположить гистологический диагноз, оценить наличие и выраженность перитуморозного отека, смещение мозговых структур и желудочковой системы.

Специальные методики МРТ позволяют изучить взаимоотношения опухоли с функционально значимыми зонами мозга (речевыми, двигательными, чувствительными центрами, проводящими путями), с высокой степенью вероятности высказаться о гистологическом диагнозе и степени злокачественности опухоли, ее кровоснабжении, отношении к магистральным сосудам.

В случаях, когда МРТ не может быть выполнена (например, при наличии кардиостимуляторов или ферромагнитных имплантов), рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) с контрастным усилением. Рентгеновская КТ обычно дополняет МРТ, поскольку обеспечивает лучшую визуализацию костных структур.

Важный дополнительный метод, позволяющий исследовать обмен веществ в ткани мозга и новообразованиях ЦНС, - позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с аминокислотами (метионин, тирозин и др.).

При необходимости в диагностический комплекс могут быть включены селективная ангиография мозговых сосудов, электрофизиологические исследования (электроэнцефалография, электрокортикография, исследование слуховых, зрительных, соматосенсорных и других вызванных потенциалов), определение опухолевых маркеров (альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина при опухолях области шишковидной железы) и некоторые другие методы.

При подозрении на опухоль с риском диссеминации по оболочкам головного и спинного мозга (медуллобластома, пинеобластома, первичные герминативно-клеточные опухоли ЦНС и др.) рекомендовано выполнить МРТ всего спинного мозга с контрастным усилением.

Опухоли головного мозга необходимо дифференцировать между собой, а также с неопухолевыми процессами, такими как субдуральные и внутримозговые гематомы, абсцессы, паразиты, лейкоэнцефалопатия, рассеянный склероз, сосудистые мальформации, инфаркты головного мозга, васкулиты и пр.

ЛЕЧЕНИЕ

Стандартные лечебные процедуры у больных с первичными опухолями ЦНС в настоящее время включают хирургическое вмешательство, радиотерапию и противоопухолевую лекарственную терапию.

Хирургическое удаление опухолевого очага проводят для максимально возможного уменьшения объема опухоли с целью разрешения внутричерепной гипертензии, уменьшения выраженности неврологического дефицита и морфологической верификации диагноза.

При радикальном удалении ограниченных доброкачественных опухолей другое лечение не требуется. В случаях диффузного роста либо при вовлечении в строму новообразования функционально значимых и жизненно важных структур цель хирургического лечения заключается в удалении основной массы опухоли и создании благоприятных условий для проведения адъювантной терапии. При не полностью удаленных доброкачественных опухолях, независимо от макроскопической радикальности и резекции злокачественных опухолей, обычно используют лучевое лечение, при необходимости - химиотерапию.

Для объективной оценки объема остатков новообразования рекомендовано выполнение МРТ с контрастированием и без него в течение 24 ч после удаления опухоли.

В ситуациях, когда хирургически удалить опухоль невозможно или нецелесообразно, а частичное удаление опухоли неизбежно приведет к нарастанию неврологической симптоматики, рекомендовано проведение биопсии опухоли (стереотакси-ческая биопсия, открытая биопсия, биопсия под навигационным контролем и др.).

При неоперабельных опухолях, вызывающих внутричерепную гипертензию, хирургическое лечение направлено на уменьшение внутричерепной гипертензии. Среди нехирургических методов лечения на первом месте стоит назначение глю-кокортикоидов (обычно дексаметазона), уменьшающих выраженность перитумо-розного отека мозга.

При некоторых опухолях (например, лимфомах и герминомах) прямое хирургическое вмешательство не улучшает прогноз, поэтому после установления гистологического диагноза (с помощью стереотаксической биопсии либо на основании сочетания косвенных признаков) проводят лучевую и химиотерапию.

Различные методы лучевой терапии играют все большую роль в лечении нейрохирургической патологии, становясь сегодня стандартом лечения различных заболеваний, которые успешно дополняют, а в ряде случаев заменяют нейрохирургические вмешательства. Лучевое лечение применяют при первичных и вторичных опухолях нервной системы, сосудистых мальформациях, функциональных заболеваниях. По мере накопления опыта и появления новых технологий показания к применению радиотерапии и радиохирургии расширяются и включают новые локализации и нозологические формы.

В настоящее время стереотаксическая радиотерапия становится альтернативой хирургическому лечению как при злокачественных, так и при некоторых доброкачественных опухолях, особенно расположенных в труднодоступных для хирургии отделах мозга, в том числе в области основания черепа, когда оперативное лечение может привести к усугублению неврологической симптоматики. В большинстве случаев при интракраниальной патологии для начала облучения требуется верификация диагноза.

Химиотерапия - обязательный компонент комплексного лечения большинства больных со злокачественными нейроэктодермальными опухолями ЦНС. Химиотерапию применяют также при некоторых доброкачественных опухолях ЦНС.

Лучевая терапия

В основном при лечении патологии ЦНС применяют дистанционное облучение. В качестве источников дистанционной лучевой терапии используют линейные электронные или протонные ускорители, а также различные техники с применением радиоактивного кобальта ⁶⁰Co. Наиболее часто при патологии ЦНС используют фотонное облучение с энергией 6 МэВ.

Лучевое лечение применяют как самостоятельный метод либо после хирургического удаления или биопсии опухоли, при остатках новообразования и возникновении рецидива или продолженного роста опухоли. Возможно облучение как самого новообразования (остаточной опухоли, опухолевого ложа), так и путей возможного метастазирования (например, краниоспинальное облучение в лечении медуллобластомы). Кроме того, облучение используют в качестве буст-терапии (дополнительное облучение опухоли или ложа опухоли).

Цель лучевого лечения заключается в контроле роста опухоли, стабилизации или снижении выраженности неврологической симптоматики, улучшении качества жизни и, в ряде случаев, увеличении общей выживаемости.

В большинстве случаев лучевое лечение может проводиться в амбулаторных условиях. В случае выраженных неврологических симптомов, при большом объеме опухоли со сдавлением структур мозга, наличии распространенного перифо-кального отека, гидроцефалии и необходимости проведения анестезиологического пособия показано лечение в стационарных условиях.

Показанием к лучевому лечению служит рост новообразования головного или спинного мозга в динамике. В случаях бессимптомной, стабильной в размерах опухоли показания к лечению относительны, возможно динамическое наблюдение.

Противопоказания к проведению лучевого лечения включают тяжелое соматическое и неврологическое состояние пациента (в том числе нарушения сознания или глотания), наличие внутричерепной гипертензии, выраженное смещение срединных структур, выраженный перифокальный отек, выраженную компрессию ствола головного мозга, экстремальный объем опухоли, неразрешенную гидроцефалию. При наличии грубых неврологических симптомов, связанных с опухолью и потенциально обратимых при ее удалении, целесообразно рассмотреть вопрос об оперативном лечении.

Выбор метода облучения, аппарата и режима фракционирования зависит от большого количества факторов: гистологической структуры и размеров образования, локализации, количества очагов, состояния больного, имеющихся симптомов и их выраженности, сопутствующих заболеваний; при этом главным лимитирующим фактором служит толерантность критических структур, а основным критерием - безопасность облучения для пациента (табл. 6-4).

При выборе разовой и суммарной очаговой дозы, величины краевого захвата необходимо учитывать гистологические особенности новообразования, его расположение и объем. Повышенный риск развития острых и отсроченных лучевых реакций связан с наличием сопутствующих заболеваний соединительной ткани и других системных болезней (артериальная гипертензия, сахарный диабет, рассеянный склероз и др.).

В настоящее время стандартом облучения при патологии ЦНС считают использование стереотаксической радиотерапии, что позволяет максимально безопасно подвести эффективную дозу ионизирующего излучения к мишени с минимальным облучением нормальных тканей. Международная группа по изучению применения радиационной терапии в онкологии (RTOG) определила радиохирургию как метод дистанционной радиотерапии для прецизионного облучения небольших, четко отграниченных интракраниальных или спинальных мишеней с применением сте-реотаксической навигации и использованием изображений высокого разрешения для минимизации повреждения окружающих тканей. Радиохирургия проводится за одну фракцию с использованием стереотаксической рамы для жесткой фиксации или фиксирующего устройства другого типа [пластиковая маска, вакуумный матрас (при спинальной патологии)] в сочетании с системой навигации по изображениям, получаемым во время лечения. Биологическая эффективность однократного облучения обусловлена высоким градиентом биологически эквивалентной дозы излучения на границе патологического очага (гораздо более высоким, чем градиент физической дозы), а также относительно большей (по сравнению с фракционированным облучением) эффективностью воздействия на радиорезистентные опухолевые клетки, особенно находящиеся в условиях гипоксии. Однако по мере нарастания объема облучения в силу физической природы формирования дозовых распределений объем нормальных тканей, получающих дозу, превосходящую толерантный уровень, также возрастает, что ограничивает область применения радиохирургического лечения. Проведение радиохирургического вмешательства не показано при объеме мишени с максимальным диаметром ≥3 см (объем 14 см³) в связи с высоким риском постлучевых осложнений, в том числе развития радионекроза.

Важно, что в значительной части случаев величина и вероятность желаемого эффекта (контроль роста или уменьшение опухоли) не зависят от аппарата и методики облучения.

Расположение патологического объемного образования в непосредственной близости от функционально значимых структур может также ограничивать возможность однократного применения высокой дозы ионизирующего излучения, что может обусловить выбор лечения в пользу фракционированного лечения.

Если лечение осуществляют в несколько фракций (2-7), речь идет о стереотак-сической радиотерапии в режиме гипофракционирования (СРТ). Предполагается, что гипофракционирование может сочетать в себе преимущества радиохирургии и фракционирования. СРТ чаще всего используют у пациентов с диаметром новообразования ≥3 см и/или наличием очагов любого размера, расположенных в непосредственной близости от критических структур мозга или распространяющихся на них. Для мишеней с низкой чувствительностью к облучению (меланома, саркома, хордома) применение крупных фракций может быть более эффективным, чем лечение в режиме стандартного фракционирования.

Стандартное фракционированное лечение первичных опухолей ЦНС проводят в режиме 1 раз в день 5 раз в неделю с разовой дозой по 1,8-2 Гр в течение 5-6 нед до СОД 50-60 Гр по 80-90% изодозе.

Стереотаксическое облучение предполагает наличие специальных средств точного определения мишени и реализации плана лучевого лечения. При лечении в режимах радиохирургии и гипофракционирования необходимо облучение с точностью в пределах 1 мм.

Современные системы планирования лучевой терапии автоматически совмещают медицинские изображения различных модальностей, что позволяет отображать контуры областей интереса (определенных, например, по результатам МРТ или ПЭТ) поверх КТ-изображений, непосредственно используемых при дозиметрическом планировании. Стереотаксическую навигацию облучения можно осуществлять с помощью специальной рамы либо безрамным методом, когда точное позиционирование производят по изображениям, получаемым в процессе лечения. Это могут быть ортогональные пары рентгеновских снимков, КТ-изображения на самом радиотерапевтическом аппарате или ультразвуковые изображения.

Конформность радиотерапии достигается разными путями: за счет множественных пересекающихся пучков при нескольких или одном изоцентре со сферическим дозовым распределением; использования многолепесткового коллиматора и динамически изменяющейся интенсивности облучения (IMRT). Такие методики позволяют подводить к опухоли эффективную дозу ионизирующего излучения, значительно снижая лучевую нагрузку на нормальные ткани.

Для оконтуривания мишени и критических структур требуется проведение специального топометрического МРТ-исследования головного мозга с контрастированием. МРТ проводят тонкими срезами (0,8-1,5 мм). Для оконтуривания необходимы МРТ в режимах Т1, Т2, Т1 с контрастированием (или аналогичные режимы).

Топометрическую СКТ выполняют с толщиной срезов 0,5-1,5 мм. Контрастное усиление применяют в тех случаях, когда СКТ будет использована для оконтурива-ния опухоли (при противопоказаниях к МРТ). КТ используют для дозиметрических расчетов. Плотности тканей, определенные при КТ-исследовании, позволяют рассчитывать потерю энергии пучком при прохождении через различные структуры.

Важное значение при планировании и реализации лучевой терапии имеет иммобилизация, цель которой заключается в фиксации положения головы либо части тела пациента во время облучения.

Для фиксации головы используют стереотаксические рамы (для радиохирургии), индивидуальные термопластические маски (для радиохирургии и радиотерапии; рис. 6-1 на цветной вклейке).

При проведении радиохирургического облучения головы стереотаксическую раму жестко фиксируют на голове пациента под местной анестезией в четырех точках специальными винтами к костным структурам черепа.

Масочную фиксацию головы используют при фракционированном облучении и для проведения радиохирургического лечения с использованием системы ней-ронавигации при лечении на аппарате «Кибер-нож». Индивидуальную термопластическую маску изготавливают из специального пластика, который после разогревания до температуры 75 °С становится пластичным и может принимать необходимую форму. Разогретую сетку из термопласта укладывают на лицо пациента, и после застывания в течение 5-7 мин она принимает форму лица пациента. При лечении мишеней спинальной локализации для фиксации применяют вакуумные матрасы. При лечении с использованием аппарата «Кибер-нож» и других линейных ускорителей электронов (ЛУЭ) сразу после изготовления фиксирующего устройства выполняют в нем топометрическую СКТ. При лечении с использованием аппарата «Гамма-нож» топометрическую МРТ (и/или СКТ) выполняют сразу после фиксации рамы в день процедуры.

Все другие серии - МРТ, КТ, ПЭТ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), а также ангиография - далее могут быть привязаны к локализованному исследованию путем совмещения в планирующей системе.

Исследования, выполненные в фиксирующем устройстве, используют для формирования стереотаксического пространства и локализации в нем мишени. Для этого фиксирующее приспособление дополняют особыми метками или специальным устройством - локалайзером. Таким образом, выстраивают пространственную связь: мишень ↔ МРТ/КТ ↔ (фиксирующее устройство + метки/локалай-зер) ↔ система планирования. Привязку снимков анатомии пациента посредством снимка через метки или локалайзер к стереотаксическому пространству на лечебном аппарате называют локализацией. При наличии системы нейронавигации роль локалайзера играют костные структуры или специальные имплантированные маркеры, видимые при КТ.

При наличии нескольких исследований проводят совмещение изображений разной модальности (image fusion). Чаще всего необходимость в совмещении возникает, когда после выполнения иммобилизации проводят КТ, что требует ее совмещения с МРТ. Также возможно дополнение к имеющейся анатомической информации (КТ и МРТ) данных ПЭТ или ОФЭКТ. При лечении сосудистых мальформаций требуется выполнение ангиографии. Совмещение медицинских изображений различных модальностей проводится автоматически, с помощью специализированного программного обеспечения, при необходимости его можно корректировать вручную.

После загрузки в планирующую систему всех нейровизуализационных данных, их локализации и совмещения врач выделяет контуры опухоли и основных критических структур. При определении объемов используют наиболее репрезентативные модальности и различные приемы, позволяющие достичь максимального соответствия. Стандартом является проверка контуров видимым структурам. Стандартные приемы включают проверку контуров на изображениях различной модальности (КТ в режиме мягких тканей и костном режиме, МРТ в режимах Т1, Т2, Т1 с контрастным усилением) и плоскостях сечений (аксиальная, фронтальная, сагиттальная). Объемы определяет лечащий врач, при необходимости обсуждая его с другими специалистами (нейрорентгенолог, нейрохирург).

Контуры мишени определяют вручную. При этом в зависимости от характера опухоли и методики облучения для одной мишени можно использовать несколько объемов - GTV (gross tumor volume - основной объем опухоли), CTV (clinical target volume - клинический объем мишени) и PTV (planning target volume - планируемый объем мишени).

Помимо определения мишени необходимо выделить критические структуры - образования, которые более чувствительны к лучевому воздействию. Основные критические структуры мозга - зрительные нервы, глазное яблоко, сетчатка и хрусталик, хиазма, гипофиз, ствол головного мозга, внутреннее ухо.

Создание плана облучения - наиболее трудоемкий и ответственный этап в лечении пациентов, во время которого определяют дозу облучения, формируют объемы облучения (GTV, CTV, PTV), выбирают методику подведения дозы, оценивают дозное распределение с вычислением индексов конформности и селективности, рассчитывают потенциальную эффективность и риски с учетом гистограмм «доза-объем».

При различных формах опухоли используют следующие методики облучения.

При назначении дозы оперируют величиной краевой или средней дозы в мишени. Краевой дозой обычно называют дозу, охватывающую 95% (иногда 100%) объема мишени. Под средней дозой, как правило, понимают дозу, которая приходится на 50% объема мишени. При облучении на линейных ускорителях перепад дозы в мишени составляет от 10 до 20%. При облучении на аппарате «Гамма-нож» дозовое распределение гетерогенно и перепад дозы в мишени может возрастать до 100% от краевой дозы.

Радиохирургическое лечение проводят в течение рабочего дня. При гипофрак-ционировании сеансы выполняют несколько дней подряд. При этом возможен перерыв на выходные при условии, что один сеанс не будет отделяться от основного курса.

Во время лечения пациента укладывают на лечебном столе. В случае радиохирургии в стереотаксической раме ее жестко фиксируют к подголовнику. При лечении в маске пациента укладывают на подголовник, голову фиксируют маской.

Позиционирование пациента, а также верификацию и коррекцию положения головы осуществляют при помощи системы меток и/или рентгеновской навигации (пары ортогональных рентгеновских снимков или КТ в конусном пучке).

При фиксации головы пациента однослойной маской без ребер жесткости стереотаксическое облучение в режиме гипофракционирования и радиохирургии возможно только под контролем изображений, когда положение головы пациента отслеживается в процессе лечения с помощью системы рентгеновской навигации. Данная технология обеспечивает необходимую точность позиционирования пациента.

РЕАКЦИИ И ОСЛОЖНЕНИЯ

Необходимо отметить, что применение конформной стереотаксической радиотерапии/радиохирургии привело к значительному снижению риска возникновения различных реакций на облучение. Применение ионизирующего излучения, тем не менее, сопряжено с возникновением осложнений у 5-10% пациентов. Постлучевые осложнения подразделяют на острые, подострые (возникающие через 4-6 нед после окончания курса) и отсроченные (отдаленные, возникающие через 2-3 года после облучения).

Острые реакции, как правило, связаны с возникновением или усилением перитуморального отека и регрессируют на фоне назначения глюкокортикоидов. Отсутствие ответа на стероидные гормоны, особенно при злокачественных опухолях, может быть связано с продолженным ростом опухоли, поэтому при необходимости следует выполнять контрольные исследования, не дожидаясь окончания курса облучения.

При значительных дозах радиации могут возникать явления алопеции, радиационного дерматита, отита (при прохождении поля через структуры внешнего уха), воспаления слизистых оболочек и эзофагита (при облучении спинного мозга). Через 4-6 нед после облучения может отмечаться ухудшение состояния, нарастание неврологической симптоматики, связанное с преходящей демиели-низацией как проявлением поражения олигодендроцитов. Подобные нарушения купируют глюкокортикоидами, однако их всегда необходимо дифференцировать с развитием рецидива основного заболевания.

У части пациентов, особенно у детей, а также в случаях большого объема облучения головного мозга, отсроченная реакция на облучение может проявляться в виде снижения памяти, ухудшения интеллектуальных способностей, а после облучения всей головы - в виде развития деменции. Достаточно редко после радиотерапии в форме монолечения, чаще на фоне сопутствующей химиотерапии, развивается радиационный некроз, который клинически и по рентгенологическим характеристикам симулирует рецидив основного заболевания.

Дифференцировать продолженный рост опухоли от постлучевого некроза можно, используя методики ПЭТ, МР-спектроскопии и КТ-перфузии, а также с помощью стереотаксической биопсии. Лечение лучевого некроза заключается в проведении глюкокортикоидной терапии. При ее неэффективности, при нарастании симптоматики и объема патологических изменений показано удаление очага некроза хирургическим путем.

СОПУТСТВУЮЩЕЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Как правило, радиохирургическое облучение и гипофракционирование требуют назначения небольших доз дексаметазона в дни лечения в дозе 4-8 мг/сут. В обычных ситуациях при стандартном фракционировании дексаметазон не назначают на постоянной основе - только при нарастании симптоматики во время лечения. При больших опухолях, новообразованиях, сопровождаемых клинической симптоматикой, выраженной компрессии мозговых структур, наличии значительного отека возможно профилактическое назначение глюкокортикоидной терапии при облучении в режиме классического фракционирования. Дексаметазон отменяют постепенно, обычно через 5-10 дней после операции или через 2 нед после завершения курса лучевой терапии.

Дозы глюкокортикоидов зависят от выраженности симптоматики. Подбирают минимальную необходимую дозу. Обычно эффективной суточной дозой декса-метазона бывает 8-12-16-24 мг, при ухудшении состояния больного возможно увеличение дозы (однако не имеет смысла назначать свыше 48 мг дексаметазона в сутки). После регресса симптомов необходимо постепенное снижение дозы препарата до полной отмены при отсутствии возобновления симптомов.

Одновременно с глюкокортикоидной терапией необходимо использовать гастропротекторы (блокаторы Н₂-рецепторов или блокаторы протонной помпы).

При наличии нарастающего неврологического дефицита и признаках отека мозга (головная боль, спутанность сознания) рекомендовано назначение глюко-кортикоидов (дексаметазон, преднизолон и др.).

При предполагаемом диагнозе первичной лимфомы ЦНС нежелательно использовать глюкокортикоиды до гистологической верификации, за исключением ситуаций, когда отек и дислокация головного мозга угрожают жизни больного.

Осмотические диуретики (маннитол) используют при выраженном отеке и дислокации мозга в комплексе с глюкокортикоидами в условиях отделений интенсивной терапии.

При наличии пароксизмальной симптоматики, эндокринных нарушений, неврологических симптомов (болей невралгического или нейропатического характера, нарушении мышечного тонуса и др.) требуются консультация соответствующих специалистов и назначение необходимого лечения.

Профилактическое применение антиконвульсантов у пациентов без истории эпилептических приступов не рекомендовано. При наличии у пациентов судорожного синдрома (в том числе в анамнезе) или признаков эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) рекомендовано назначение анти-конвульсантов. Противосудорожную терапию продолжают в зависимости от длительности существовавшего эпилептического синдрома. Если эта длительность не превышает 1 года, противосудорожное лечение продолжают в течение не менее 1 года после последнего припадка; если превышает 1 год, противосудо-рожную терапию продолжают в течение не менее 3 лет после последнего припадка. Препарат отменяют постепенно, только после консультации невропатолога или эпилептолога при ЭЭГ-мониторинге.

Пациентам с клаустрофобией для проведения лучевой терапии требуется медикаментозная поддержка. При неэффективности пероральных седативных препаратов показано анестезиологическое пособие. Также анестезиологическое пособие необходимо при лучевом лечении детей младшего возраста.

Головную боль у пациентов с опухолями мозга рекомендовано купировать преимущественно стероидной терапией, но важно, чтобы при подозрении на первичную лимфому ЦНС глюкокортикоиды не назначали до верификации диагноза. При нейропатических болях рекомендована консультация невролога и/или психиатра. Для обезболивания используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), трамадол. У пациентов с болевым синдромом, обусловленным поражением спинного мозга и/или позвоночника, рекомендовано применение наркотических препаратов (тримеперидин [Промедол^♠], фентанил и пр.).

Реабилитация

Рекомендовано проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или лучевой терапии и/или химиотерапии.

В большинстве случаев у нейроонкологических больных формируется ограничение трудоспособности той или иной степени. Тем не менее сам факт нейроонко-логического заболевания и проведенной по поводу него операции не служит самостоятельным основанием для установления группы нетрудоспособности, решение следует принимать в зависимости от выраженности неврологических дефектов.

Больной наблюдается невропатологом и офтальмологом в поликлинике по месту жительства или в нейрохирургическом учреждении, где была проведена операция. Тактика диспансерного наблюдения зависит от гистологической природы и радикальности удаления опухоли. В процессе лечения и последующего наблюдения следует регулярно проводить контроль эффективности: МРТ с контрастным усилением и без него в трех проекциях (или в одной проекции с тонкими срезами с последующей реконструкцией) и в стандартных режимах (Т1, Т2, FLAIR, Т1 с контрастированием). Частота выполнения зависит от гистологического диагноза и этапа лечения.

При опухолях высокой степени злокачественности МРТ или КТ-контроль проводят каждые 3 мес (иногда чаще). При выявлении продолженного роста опухоли схему химиотерапии меняют и рассматривают вопрос о возможности повторного хирургического вмешательства. Лучевая терапия может быть повторена не ранее чем через 1 год после завершения первого курса.

При опухолях низкой степени злокачественности МРТ или КТ-контроль проводят обычно через 3, 6, 12 мес после операции, затем 1 раз в год до 5 лет, затем 1 раз в 2 года. В случае появления или усугубления тех или иных неврологических симптомов проводят внеплановое обследование, включая МРТ с контрастным усилением.

Дифференциальная диагностика между продолженным ростом опухоли, особенно глиомы, и постлучевыми изменениями иногда требует проведения МР-спектроскопии, перфузионной КТ или МРТ; либо ПЭТ.

Прогноз заболевания зависит от локализации и распространенности опухоли, своевременности диагностики, адекватности лечебных мероприятий и ряда других факторов, но в первую очередь определяется гистологической природой новообразования.

Ниже представлен алгоритм проведения лучевой терапии у основных категорий нейроонкологических пациентов, на долю которых приходится более 90% всех случаев новообразований ЦНС.

МЕНИНГИОМА (АРАХНОЭНДОТЕЛИОМА)

Коды МКБ-10: C70, D32 - первичная опухоль у взрослых, как правило, растущая из мозговых оболочек.

Согласно данным последнего доклада CBTRUS, менингиома - самая частая первичная интракраниальная опухоль у взрослых. Частота выявления менин-гиом - 7,86 на 100 тыс. населения в год, что составляет 36,4% всех первичных интракраниальных новообразований. Медиана возраста на момент установления диагноза составляет 65 лет. Они в 2,5 раза чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.

По некоторым данным, заболеваемость менингиомами составляет 97,5 на 100 тыс. населения.

Считается, что менингиомы возникают из клеток ворсинок и грануляций паутинной оболочки головного мозга. Неравномерное распределение ворсинок и грануляций определяет различия в частоте выявления менингиом различных локализаций. Наиболее часто менингиомы локализуются в области свода черепа (конвекситальные менингиомы), верхнего сагиттального синуса (парасагитталь-ные менингиомы) и крыльев основной кости. Реже менингиомы встречаются в других отделах основания черепа: в ольфакторной ямке, в области бугорка турецкого седла, в задней черепной ямке, в области намета мозжечка, в боковых желудочках, в области оболочки зрительного нерва. Примерно в 6% случаев менингиомы расположены в области позвоночного канала.

Менингиомы происходят из мозговых оболочек и относятся к внемозговым образованиям. По мере роста опухоли от оболочки происходит сдавление мозговых структур. Также менингиомы распространяются вдоль мозговых оболочек, обрастая при этом черепные нервы и крупные сосуды. Менингиомы могут инфильтрировать прилежащую костную ткань и вызывать ее разрастание и уплотнение - гиперостоз. Они могут распространяться из полости черепа, прорастая через кости, вызывая в них гиперостотические изменения, или через костные каналы. В ряде случаев менингиомы, в том числе доброкачественные, характеризуются инфильтративным ростом с инвазией окружающих тканей.

Большая часть диагностируемых менингиом имеет спонтанный и ненаследу-емый характер. Описаны отдельные семейные случаи. Значительно повышается вероятность развития менингиом у пациентов с нейрофиброматозом II типа.

Основным среди факторов, которые могут приводить к развитию менингиом, считают ионизирующее излучение. Менингиомы могут развиваться через годы и десятилетия после лучевой терапии или диагностики с применением рентгеновского излучения.

Менингиомы считают гормонозависимыми опухолями. Гистологические исследования подтверждают наличие рецепторов к эстрогену, прогестерону и андроге-нам во многих менингиомах. Менингиомы чаще выявляют у женщин в постменопаузе, они могут увеличиваться и проявляться во время беременности. Существует связь между развитием менингиом и избыточной массой тела.

Профилактика менингиом возможна путем рационального уменьшения количества рентгенодиагностических процедур и использования исследований с меньшей лучевой нагрузкой. При необходимости лучевого лечения целесообразен выбор методик, снижающих лучевую нагрузку на здоровые ткани. Снизить риск позволяет борьба с избыточной массой тела.

Классификация

Согласно гистологической классификации ВОЗ, менингиомы подразделяют на три степени. К I степени относят гистологические варианты с низким риском рецидивирования и неагрессивным ростом: менинготелиоматозные, фиброзные (фибробластические), переходные, псаммоматозные, ангиоматозные, микроки-стозные, секреторные, с лимфоплазмоцитарными инфильтратами, метапластиче-ские. Ко II степени - хордоидные, светлоклеточные и атипические менингиомы; к III степени - папиллярные, рабдоидные и анапластические. Последние характеризуются наиболее агрессивным поведением и/или высокой способностью к рецидивированию.

Наиболее часто менингиомы представлены доброкачественными вариантами. Атипические и анапластические менингиомы выявляются примерно в 8% случаев.

Диагностика

Менингиомы не имеют патогномоничных клинических признаков. Симптоматику определяет лишь локализация опухоли. Выявляемые при неврологическом осмотре симптомокомплексы нередко еще до выполнения снимков позволяют провести топическую диагностику.

Одно из самых частых проявлений - головные боли. Располагаясь конвекси-тально, менингиомы могут вызывать эписиндром, двигательные, чувствительные, речевые и эмоционально-личностные нарушения. При расположении на основании черепа менингиомы, как правило, включают в себя или сдавливают черепные нервы, вызывая их дисфункцию с соответствующими проявлениями. При базальном расположении возможно сдавление участков желудочковой системы с развитием гидроцефалии. Спинальные менингиомы вызывают поражение спинномозговых нервов или спинного мозга на соответствующем уровне.

Как правило, менингиомы характеризуются медленным нарастанием симптоматики.

МЕТОДЫ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ

Основные методы диагностики менингиом - МРТ и КТ. «Типичная» менингиома характеризуется определенным набором нейровизуализационных характеристик:

Клиническое течение интракраниальных менингиом, как правило, неспецифично. Основную роль в диагностике играют нейровизуализационные методы исследования. При стандартных обследованиях - МРТ головы с контрастным усилением в обычных режимах и СКТ с контрастным усилением - менингиомы могут быть схожи с рядом других опухолей. Менингиомы следует дифференцировать с неври-номами, аденомами гипофиза, параганглиомами, кавернозными гемангиомами кавернозного синуса, солитарными фиброзными опухолями, метастазами в основание черепа и первичными раками основания черепа. Диагностику проводят по некоторым особенностям стандартных серий изображений, а также с привлечением КТ-перфузии, дополнительных специфических серий МРТ. В сложных ситуациях требуется выполнение биопсии.

Лечение

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

При внемозговых опухолях ЦНС (в том числе при менингиомах) обычно сначала удаляют центральные отделы опухоли и лишь после уменьшения ее объема постепенно мобилизуют и иссекают периферические, прилежащие к мозгу отделы новообразования. При возможности выполняют радикальное удаление. Для этой цели в случае локализации опухоли в области основания черепа используют достаточно сложные хирургические доступы, позволяющие исключить или минимизировать травму мозга. При опухолях с инфильтративным ростом, включающих в свою структуру сосудистые и нервные образования, операцию ограничивают частичным удалением.

СТЕРЕОТАКСИЧЕСКАЯ РАДИОТЕРАПИЯ

Цель лучевого лечения заключается в контроле роста опухоли и стабилизации состояния пациента. Однако в ряде случаев (30-40%) возможен частичный или полный регресс отдельных симптомов (чаще - дисфункции краниальных нервов). При длительном наблюдении отмечается небольшое уменьшение облученной опухоли.

В большей части случаев лучевое лечение можно проводить в амбулаторных условиях.

Показаниями к лучевому лечению служат неврологические симптомы, связанные с опухолью, и/или увеличение размеров опухоли в динамике. При бессимптомной стабильной в размерах опухоли показания к лечению относительные, возможно динамическое наблюдение. Оссификация менингиомы и пожилой возраст пациентов (>70 лет) - факторы, ассоциированные с меньшей вероятностью дальнейшего роста опухоли. При наличии остаточной опухоли после хирургического лечения показано облучение ее остатка. При менингиоме III степени по ВОЗ (в отличие от I и II степени) необходимо облучение ложа удаленной опухоли.

Противопоказания к проведению лучевого лечения включают тяжелое соматическое и неврологическое состояние пациента (в том числе нарушения сознания и глотания), наличие внутричерепной гипертензии, выраженное смещение срединных структур, выраженный перифокальный отек, выраженную компрессию ствола головного мозга, экстремальный объем опухоли, неразрешенную гидроцефалию. При наличии грубых неврологических симптомов, связанных с опухолью и потенциально обратимых при ее удалении, целесообразно рассмотреть вопрос об оперативном лечении. Конвекситальное и парасагиттальное расположение опухоли и наличие перифокального отека ассоциированы с повышенным риском развития лучевых реакций после радиохирургии или радиотерапии.

В большей части случаев лечение менингиом требует применения стереотакси-ческого конформного облучения. При лечении менингиом в режимах радиохирургии и гипофракционирования необходимо облучение с точностью в пределах 1 мм. При стандартном фракционировании менингиом вблизи критических структур требуется точность облучения в пределах 3 мм (с соответствующими отступами от контуров мишени и критических структур). При отсутствии других возможностей при стандартном фракционировании менингиом, расположенных на удалении от критических структур, возможно применение методик с меньшей точностью.

Для оконтуривания мишени и критических структур требуется проведение специального топометрического исследования. «Золотым стандартом» с этой точки зрения служит МРТ головы с контрастированием - оно характеризуется максимальной контрастностью интракраниальных структур. При наличии противопоказаний к МРТ (кардиостимуляторы, частицы металла в голове, такие как хирургические клипсы, и др.) возможно использование СКТ головы с контрастом.

При лечении на ЛУЭ топометрическое исследование, как правило, выполняют в течение 3-4 дней до лечения. При доброкачественных менингиомах и исключении быстрого роста опухоли, по данным предшествующих снимков, возможно использование МРТ, выполненных в течение 1-2 нед до лечения. После проведения фиксации (маска или рама) выполняют второе топометрическое исследование СКТ, которое необходимо для проведения дозиметрических расчетов, а также для оконтуривания. Методика лечения на аппарате «Гамма-нож» подразумевает выполнение топометрического исследования (МРТ и/или СКТ) в день процедуры после фиксации стереотаксической рамы.

Для проведения стереотаксического облучения требуется топометрическая МРТ с контрастным усилением с тонкими срезами (0,8-1,5 мм). Как минимум для оконтуривания необходимы МРТ в режимах Т1, Т2, Т1 с контрастированием (или аналогичные режимы). При локализации опухоли на основании черепа для исключения из мишени жировой ткани (орбиты, желтого костного мозга и др.) целесообразно дополнительно использовать последовательности с подавлением сигнала от жира. МРТ-последовательности должны включать в зону сканирования всю голову с костями черепа. Полученные изображения должны быть сохранены в формате DICOM (от англ. Digital Imaging and Communications in Medicine). Топометрическую СКТ выполняют с толщиной срезов 0,5-1,5 мм. Контрастное усиление применяют в тех случаях, когда СКТ будет использована для оконтури-вания опухоли (при противопоказаниях к МРТ).

Для фиксации головы используют стереотаксические рамы (для радиохирургии), которые под местной анестезией фиксируют к костям черепа, а также индивидуальные термопластические маски (для радиохирургии и радиотерапии). При лечении мишеней спинальной локализации для фиксации применяют вакуумные матрасы.

При лечении на аппарате «Кибер-нож» и других ЛУЭ сразу после фиксации выполняют топометрическую СКТ в фиксирующем приспособлении. При лечении на «Гамма-ноже» топометрическую МРТ (и/или СКТ) выполняют сразу после фиксации рамы в день процедуры.

Для оконтуривания мишени при радиохирургии и стереотаксической лучевой терапии в систему планирования загружают топометрические исследования (СКТ, МРТ) в формате DICOM. Проводят совмещение исследований разной модальности в системе координат аппарата.

При доброкачественных менингиомах (grade I, т.е. I степени) GTV включает контрастируемую часть опухоли (определяется по МРТ в режиме Т1 с контрастным усилением) и область гиперостоза (определяется по КТ). Можно рекомендовать облучение «дурального хвоста» при его идентичных с основным узлом опухоли МР-характеристиках. В случае анапластической менингиомы в GTV следует включать ложе удаленной опухоли. В ряде случаев возможно включение в объем облучения ложа удаленной атипической менингиомы. При доброкачественных менингиомах GTV соответствует CTV. При анапластических менингиомах CTV = GTV + 1-2 см. Захват на PTV определяют в соответствии с характеристиками аппарата, системы фиксации и другими факторами.

При выборе методики облучения следует руководствоваться принципами рациональности и применять наиболее быстрый и безопасный режим фракционирования (радиохирургия, гипофракционирование и стандартное фракционирование).

На выбор режима фракционирования влияют:

При дробно-протяженном облучении увеличивается толерантность мозга и критических структур к ионизирующему излучению. Рекомендуемые дозы облучения приведены в табл. 6-5.

РОД - разовая очаговая доза.

На рис. 6-5 на цветной вклейке приведен типичный план стереотаксического облучения менингиомы основания черепа в системе «IPlan» при лечении на аппарате «Новалис» (30 фракций по 1,8 Гр).

Радиохирургическое лечение проводят в течение рабочего дня. При гипофрак-ционировании сеансы выполняют несколько дней подряд. При этом возможен перерыв на выходные при условии, что один сеанс не будет отделяться от основного курса. Облучение в режиме стандартного фракционирования проводят в обычном режиме - 5 дней в неделю с перерывом на выходные.

Во время лечения пациента укладывают на лечебном столе. В случае радиохирургии в стереотаксической раме ее жестко фиксируют к подголовнику. При облучении в маске пациента укладывают на подголовник, голову фиксируют маской.

В зависимости от аппарата позиционирование пациента, а также верификацию и коррекцию положения головы осуществляют при помощи системы меток и/или рентгеновской навигации (пары ортогональных рентгеновских снимков или КТ в конусном пучке).

При фиксации головы пациента однослойной маской без ребер жесткости стереотаксическое облучение в режиме гипофракционирования и радиохирургии возможно только под контролем изображений, когда положение головы пациента отслеживают в процессе лечения с помощью системы рентгеновской навигации.

Как правило, радиохирургическое облучение и гипофракционирование сопровождаются назначением дексаметазона в небольшой дозе (4-8 мг/сут) в дни лечения. В обычных ситуациях при стандартном фракционировании дексаме-тазон не назначают на постоянной основе и используют только при нарастании симптоматики во время лечения. В случае больших, клинически проявляющихся менингиом, при выраженной компрессии мозговых структур, при наличии значительного отека возможно профилактическое назначение стероидной терапии при облучении в режиме классического фракционирования.

При наличии пароксизмальной симптоматики, эндокринных нарушений, неврологических симптомов (болей невралгического или нейропатического характера, нарушений мышечного тонуса и др.) требуются консультация соответствующих специалистов и назначение необходимого лечения.

В ряде случаев в зоне облучения могут возникать лучевые реакции. Как правило, они развиваются в течение первых 6-8 мес после лучевого лечения. Клинически реакции могут проявляться появлением или усилением эписиндрома, а также появлением или нарастанием неврологических симптомов от структур и участков мозга, вовлеченных в опухоль или расположенных вблизи от нее.

При этом во время МРТ могут быть выявлены нарастание перифокального отека, появление участков контрастирования в прилежащих к опухоли участках мозга, а также (реже) неоднородность контрастирования самой опухоли и ее увеличение.

При незначительном объеме лучевой реакции по МРТ и отсутствии клинических проявлений целесообразна выжидательная тактика. При наличии клинических проявлений лучевой реакции и/или выраженных постлучевых изменениях на МРТ целесообразно медикаментозное лечение. Основной компонент терапии - глюкокортикоидные препараты (в/м, в дозе 4-24 мг/сут). Объем и продолжительность стероидной терапии определяются выраженностью лучевой реакции и ее чувствительностью к медикаментозному лечению. Глюкокортикоидная терапия требует одновременного приема гастропротекторов. Появление или усиление эписиндрома требует, соответственно, назначения или коррекции противосудо-рожной терапии. Кроме стероидных препаратов при лечении лучевых повреждений применяют витамин E, пентоксифиллин (Трентал), некоторые нестероидные противовоспалительные средства, бевацизумаб, ГБО.

При менингиомах grade I (степени I) контрольные МРТ головы с контрастированием выполняют через 6, 18, 36 и 60 мес после облучения и далее каждые 2 года. При менингиомах grade II (степени II) контрольные МРТ выполняют каждые 3-6 мес в течение первого года, далее каждые 6-12 мес. При менингиомах grade III (степени III) контрольные МРТ выполняют каждые 3 мес в течение первого года, далее каждые полгода, при длительной стабилизации далее обсуждают вопрос об увеличении сроков контроля. При расположении менингиомы в хиазмально-сел-лярной области следует включать в наблюдение осмотр офтальмолога с оценкой полей зрения и остроты зрения.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость при доброкачественных менингио-мах составляет около 90-95%, при злокачественных - около 38-58%.

ГЛИОМЫ

Код по МКБ - С71.0-71.9

Под термином «глиомы» подразумевают новообразования нейроэпители-альной ткани, включающие опухоли астроцитарного, олигодендроглиального и смешанного происхождения. Это группа первичных внутримозговых опухолей, занимающая второе место по частоте возникновения среди первичных интракра-ниальных новообразований головного мозга у взрослых после менингиом.

Глиомы - гетерогенная группа опухолей, характеризуемая разной скоростью пролиферации и инвазии. Преимущественный тип роста - диффузный рост по белому веществу мозга, реже встречается распространение по коре, оболочкам и желудочкам мозга. Метастазирование за пределы ЦНС встречается крайне редко. Наиболее часто у взрослых пациентов встречаются глиомы больших полушарий мозга (70,4%), желудочков мозга (6,8%), подкорковых ганглиев (5,8%), мозолистого тела (5,3%), опухоли ствола (5,6%, часто с поражением шейного отдела спинного мозга), мозжечка (4,3%), зрительных нервов и хиазмы (1,4%).

Причины развития опухолей головного мозга до настоящего времени до конца не ясны. Большинство ученых развитие опухолей головного мозга связывают с различными типами мутаций, хромосомных аберраций, которые в большом числе случаев выявляют в нейроэпителиальных опухолях.

Первичная глиобластома, возникающая, как правило, у пожилых пациентов, обычно демонстрирует гиперэкспрессию рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR - от англ. epidermal growth factor receptor), мутацию PTEN (от англ. phosphatase and tensin homolog), делецию хромосом р16 и р17. Вторичные глио-бластомы развиваются преимущественно у молодых пациентов и часто содержат мутацию гена р53, что более характерно для глиом II степени злокачественности. Эти группы глиобластом, имеющие разные генетические механизмы возникновения, отличаются различным ответом на проводимую терапию и прогнозом. Определенную роль в развитии глиобластом играют эпигенетические события: метилирование ДНК, посттрансляционная модификация гистонов и посттранскрипционная регуляция генной экспрессии микро-РНК. В исследовании генома глиобластом поворотным моментом послужило открытие мутации генов IDH1/2 и H3F3A. Изоцитрат дегидрогеназа (IDH - от англ. isocitrate dehydrogenase) - это фермент, катализирующий окислительное декарбоксилирование изоцитрата, в результате реакции образуются α -кетоглутарат и CO2. Глиобластомы с мутацией гена IDH1 имеют более благоприятный прогноз, однако встречаются не более чем в 10% случаев.

Заболеваемость нейроэпителиальными опухолями головного мозга составляет 6,61 нового случая на 100 тыс. человек в год; из них заболеваемость глиобласто-мой - 3,19 на 100 тыс. человек в год, диффузной астроцитомой (степень II) - 0,55 на 100 тыс.

По последним данным, опухоли из нейроэпителиальной ткани занимают второе место и среди всех опухолей ЦНС составляют порядка 14%. Глиомы составляют не менее 30% всех опухолей нейроэпителиальной ткани и 80% всех злокачественных новообразований данной группы. Они встречаются чаще у мужчин (7,1 на 100 тыс. населения в год), чем у женщин (5,2 на 100 тыс.).

Существует два пика заболеваемости глиальными опухолями головного мозга. Первый - между рождением и 4 годами, когда глиальные опухоли занимают второе место по распространенности среди злокачественных новообразований детского возраста, составляя среди них 14-20% и уступая только лимфомам и лейкозам.

Второй пик заболеваемости приходится на период между 15 и 35 годами. В это время в экономически развитых странах глиомы головного мозга составляют третью наиболее частую причину смерти от онкологических заболеваний у мужчин и четвертую - у женщин. За последние годы наметилась тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными глиомами в разных возрастных группах, особенно в пожилом возрасте. Частота этих заболеваний неуклонно растет, увеличиваясь на 1,2% в год и достигая плато после 70 лет.

Существуют различные подходы к классификациям глиальных опухолей головного мозга.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, к нейроэпителиальным опухолям относят астроцитарные опухоли, олигодендроглиальные, олигоастроцитар-ные, эпендимарные, хориоидальные, нейрональные и смешанные нейроглиаль-ные, опухоли пинеальной области, другие нейроэпителиальные и эмбриональные опухоли, которые, в соответствии с классификацией клиники Святой Анны/Мейо, Дюма-Дюпо подразделены на 4 степени злокачественности (grade I-IV).

В представленной в 2016 г. новой редакции морфологической классификации опухолей ЦНС внесен ряд существенных изменений в отношении группы ней-роэпителиальных опухолей. В диагностике и стратификации новообразований произошло объединение гистологического и молекулярного подхода, что позволит избежать ошибок и будет способствовать улучшению качества диагностики и результатов лечения, в том числе с использованием таргетной терапии, что в итоге должно привести к повышению качества жизни пациентов с опухолями головного мозга (рис. 6-6).

Клинические проявления глиальных опухолей не зависят от гистологической структуры.

Первые симптомы при глиомах головного мозга: головная боль - у 33,4% пациентов; судорожные припадки - у 19,4%; афатические нарушения - 7,2%; парезы конечностей - 5,2%. При дифференцированных (медленнорастущих) астроцито-мах припадки наблюдаются у большей части больных и выступают единственным симптомом в течение многих лет. Интервал между дебютом заболевания и постановкой диагноза при глиомах степени I и II превышает 2 года, при анапластиче-ских астроцитомах - до 24 мес, при глиобластомах - менее 6 мес.

Магнитно-резонансная томография

В настоящее время «золотым стандартом» в нейрорадиологической диагностике глиальных опухолей служит МРТ, которая обеспечивает большие диагностические возможности за счет более высокой разрешающей способности, используя различные режимы Т1, Т2, Flair - взвешенные изображения с контрастным усилением (гадолиний, гадопентетовая кислота [Магневист^♠]) или без него.

МР-картина глиальных опухолей крайне разнообразна и малоспецифична ввиду гетерогенности данной группы образований. Глиомы низкой степени злокачественности (I-II по ВОЗ) в большинстве случаев представлены гипоили изоденсными в Т1-взвешенных изображениях и гиперденсными в Т2-взвешенных изображениях образованиями с нечеткими контурами, с перифокальным отеком и масс-эффектом или без них, как правило, слабо накапливающие или не накапливающие контраст. При этом накопление контраста глиомой ассоциировано со степенью злокачественности. Исключение составляют ганглиоцитомы, пилоидные астроцитомы (grade I) и ксантоастроцитомы (grade II), которые в большинстве случаев хорошо и равномерно накапливают контрастное вещество, имеют четкие контуры, солитарную или множественные кисты.

Для олигоастроцитом и олигодендроглиом (grade II) накопление контраста опухолью связано с неблагоприятным прогнозом, хотя в основном опухоли без делеции 1p/19q слабоинтенсивно и неоднородно накапливают контраст. Другим специфичными признаком для данных видов опухолей служит наличие кальцифи-катов (один из патогномоничных признаков).

Глиомы высокой степени злокачественности (grade III-IV) - анапластические астроцитомы, олигоастроцитомы, олигодендроглиомы и глиобластомы - по данным МРТ, характеризуются сходными сигналами в Т1- и Т2-взвешенных режимах с глиомами низкой степени злокачественности, однако практически всегда неравномерно и интенсивно накапливают контрастное вещество, имеют нечеткие контуры, выраженную зону перифокального отека с масс-эффектом и зону некроза с участками кровоизлияний.

Одним из перспективных методов нейровизуализации в дифференциальной диагностике злокачественных глиом головного мозга выступает диффузно-круто-зисная МРТ.

Дифференциальную диагностику проводят с ишемическими, воспалительными и демиелинизирующими процессами, лимфомами мозга, паразитарным поражением, дизэмбриогенетическими аномалиями. Для этого выполняют исследование крови, ликвора, дополнительные визуализационные протоколы - МР-спектроскопию МР-диффузию, МРили КТ-перфузию, ПЭТ с метионином или тирозином.

КТ- и МРТ-перфузионные исследования вносят дополнительный вклад в оценку структурных изменений, происходящих в опухолевой ткани в зависимости от степени анаплазии. Для глиом низкой степени злокачественности МР- и КТ-перфузия характеризуются близкими или слабо сниженными параметрами локального мозгового кровотока (rCBF - от англ. regional cerebral blood flow) в опухоли по сравнению со здоровыми тканями. В злокачественных глиомах очаги анаплазии характеризуются типичным умеренно выраженным повышением показателей гемодинамики, особенно это касается локального мозгового кровотока. Следует отметить, что участки гиперперфузии не обязательно совпадают с участками контрастирования.

Спектроскопические характеристики глиом низкой степени злокачественности малоспецифичны, но, тем не менее, на МР-спектрограммах выявляют снижение соотношения пиков NAA/Cr и Cho/Cr (NAA - N-ацетиласпартат, Cho - холин, Cr - креатин).

ПЭТ - один из наиболее эффективных методов радионуклидной диагностики, позволяющий оценить активность опухолевого процесса на основании метаболизма различных радиофармпрепаратов (РФП) по отношению к здоровым тканям головного мозга. Большое значение ПЭТ-КТ имеет для дифференциальной диагностики постлучевых повреждений с продолженным ростом глиомы и псевдопрогрессией. ОФЭКТ относительно ПЭТ-КТ малоспецифична в первичной диагностике глиальных опухолей, однако имеет значение для оценки результатов лучевого и химиолучевого лечения и в некоторых случаях может быть альтернативой ПЭТ.

Лечение

Хирургическое удаление опухоли - основной метод лечения. Он позволяет компенсировать состояние больного, особенно при наличии признаков внутричерепной гипертензии, получить сведения о морфологической структуре опухоли. Объем удаления опухоли и гистологическое строение играют большую роль в прогнозе пациента и определяют тактику дальнейшего лечения.

Цель лучевой терапии заключается в улучшении выживаемости пациентов, сохранении функционального статуса, нормализации неврологической симптоматики, сохранении качества жизни.

Стандартом служит дистанционная фотонная лучевая терапия (6 МэВ) с индивидуальной фиксацией пациента термопластической маской и трехмерным дозиметрическим планированием.

Преимуществами обладает конформная (с 3D-симуляцией) и стереотаксическая лучевая терапия с использованием многолепестковых коллиматоров и систем рентгеновской (ортогональная или конусно-лучевая, cone-beam, КТ) верификации позиции мишени.

Интраоперационное облучение и протонная радиотерапия являются опциями.

ГЛИОМЫ I СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (GRADE I)

Лучевая терапия показана при частичном удалении опухоли, а также при неоперабельных глиомах при нейрофиброматозе (расположение в стволе, зрительных путях, таламусе) и клинической прогрессии.

Глиомы grade I считают доброкачественными опухолями. Чаще они встречаются в детском возрасте. Основной метод лечения - хирургическое удаление.

При тотальной резекции показаний к лучевому лечению нет, проводится наблюдение.

При субтотальном удалении возможно наблюдение (так как описаны случаи самостоятельного регресса небольших фрагментов остаточной опухоли).

ГЛИОМЫ II СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (GRADE II)

Это опухоли низкой степени злокачественности. Они растут медленно, однако при отсутствии лечения почти всегда трансформируются в злокачественные формы. Основной метод лечения - максимально возможная и безопасная резекция, значимо повышающая выживаемость пациентов. Благоприятными факторами прогноза при глиомах grade II выступают молодой (менее 40 лет) возраст, ограниченные размеры новообразования, отсутствие выраженной неврологической симптоматики, наличие в опухоли олигодендроглиального компонента, хромосомная коделеция 1p/19q.

У пациентов старше 40 лет с глиомой grade II прогноз для жизни неблагоприятный даже при радикальном удалении опухоли.

Показаниями к лучевому лечению для глиом данного типа служат необходимость облучения остаточной опухоли после операции (стандарт по NCCN-2015); облучение ложа опухоли даже при тотальной резекции у пациентов старше 40 лет (стандарт по NCCN-2015); наличие неоперабельной опухоли - после верификации диагноза методом стереотаксической биопсии (рекомендация) или на основании данных МРТ и ПЭТ.

*Глиомы grade III и IV *требуют хирургического удаления и проведения химио-лучевой терапии. Глиобластомы составляют до 50% всех глиальных опухолей и выступают наиболее частой причиной смерти при опухолях ЦНС.

При глиобластоме средняя выживаемость составляет 14,6 мес, 2-летняя выживаемость - 27%, а 5-летняя - всего 9,8%. Современный подход к лечению глиом высокой степени злокачественности предполагает хирургическое удаление опухоли с последующей лучевой и химиотерапией (рис. 6-7).

Наличие мутации гена IDH-1 и метилирования промотора гена MGMT служит благоприятным фактором прогноза общей выживаемости.

Для глиом III и IV степени показаны послеоперационное облучение в рамках комбинированной терапии, включающей максимально полное удаление опухоли и химиотерапию (стандарт), облучение неоперабельных опухолей (после проведения биопсии опухоли или при постановке диагноза на основании данных МРТ, ПЭТ) при отсутствии внутричерепной гипертензии.

При диффузных симптоматических неоперабельных глиомах ствола мозга лучевая терапия служит стандартом и проводится, как правило, без гистологической верификации, так как биопсия данных опухолей (стереотаксическая биопсия - СТБ) имеет высокий риск осложнений.

В детском и молодом возрасте эти опухоли обычно относятся к степени III-IV, прогноз их неблагоприятный. Режим лучевой терапии: РОД - 1,8 Гр, СОД - 54-56 Гр.

У пациентов средней и старшей возрастной группы со степенью I-II прогноз относительно благоприятный. Режим лучевой терапии РОД - 1,8 Гр, СОД - 54 Гр.

Для определения методики облучения глиом grade I и II необходимо принять во внимание следующее.

Срок начала лучевой терапии - не менее 2 мес после операции удаления (если ее проводили), так как после хирургической резекции опухоли нередко существует смещение ткани мозга, а также неопухолевые изменения сигнала на МРТ за счет наличия продуктов распада крови (и гемостатических материалов). В связи с этим при глиомах низкой степени злокачественности для оценки радикальности удаления опухоли и планирования лучевой терапии МРТ следует выполнять ориентировочно через 3 мес после операции. Именно к этому сроку вышеописанные изменения в большинстве случаев регрессируют.

Визуализация: МРТ в режимах Т1, T1+Gd, Т2, Т2-FLAIR с толщиной срезов 1-5 мм, выполненная не более чем за 1 мес до начала лучевого лечения.

При планировании облучения для оконтуривания мишени и критических структур необходимо использовать МРТ с толщиной срезов не более 2 мм в режиме Т1 до и после контрастного усиления и режиме Т2-FLAIR или Т2.

Для определения GTV выбирают всю зону измененного сигнала Т2-FLAIR (как правило, она больше, чем часть, накапливающая контрастное вещество).

Для стандартной лучевой терапии рекомендовано использование краевого захвата 1 см для определения CTV (зоны субклинического распространения опухоли). Для радиохирургии или гипофракционирования выбирают минимальные значения для CTV (0-3 мм). При необходимости большего краевого захвата следует проводить облучение в режиме стандартного фракционирования.

При определении объемов облучения глиом в GTV и CTV, как правило, не включают венозные синусы, оболочки мозга, кости; CTV не может «пересекать» серп мозга и намет мозжечка геометрически.

Наиболее часто используют стандартное фракционирование дозы: РОД - 1,8-2 Гр, СОД - 45-54 Гр (5 дней в неделю). При размерах опухоли менее 25 см³ и локализации вне функционально значимых структур возможно гипофракционированное стерео-таксическое облучение с РОД 5 Гр до СОД 25 Гр. При размерах опухоли менее 10 см³ возможно проведение стереотаксической радиохирургии дозой 12-18 Гр.

Преимущества применения РОД 5 Гр и более по сравнению со стандартным фракционированием заключаются в более выраженном тумороцидном действии, влиянии на опухолевые сосуды, а также меньшем вкладе репопуляции опухолевых клеток за счет короткого курса лучевой терапии. Однако при этом может наблюдаться более выраженная поздняя токсичность.

В случае трансформации глиомы степени в III-IV используют тактику лечения, как первичной опухоли степени III-IV. Однако эти опухоли имеют несколько лучший прогноз, чем первично злокачественные. Желательно определение MGMT-статуса и мутации IDH1.

Стандартным подходом для всех глиом grade IV и анапластических глиом без мутации IDH-1 служит проведение облучения на фоне химиотерапии темозоломи-дом в дозе 75 мг/м² в стандартном режиме фракционирования с РОД 1,8-2 Гр до СОД 59,4-60 Гр (см. рис. 6-7).

Для анапластических глиом III степени злокачественности с мутацией IDH-1 облучение проводят без применения темозоломида в том же ритме и режиме фракционирования до СОД 56-60 Гр. Срок начала лучевой терапии - от 2 до 6 нед после операции.

Визуализируют опухолевый процесс с помощью МРТ в режимах Т1, Т1 с контрастом, Т2 или Т2-FLAIR с толщиной срезов 3-5 мм, выполненное не более чем за 2 нед до начала лучевого лечения (нежелательны МРТ, выполненные в первые 3 сут после операции).

GTV определяют по зоне измененного сигнала (оптимально использовать Т2-FLAIR), обязательно включают все ложе опухоли, а также контрастированные зоны. CTV определяют отступом 1-2 см в ткани мозга от GTV. В отдельных случаях при обширном распространении (более 1/3 объема головного мозга) зоны измененного сигнала в режиме Т2 CTV может быть редуцировано до 0-0,5 см (рис. 6-8, 6-9 на цветной вклейке).

В случаях, когда МРТ невыполнимо, GTV определяют как послеоперационную полость и накапливающие контраст остатки опухоли на КТ (с учетом доопераци-онных КТ). CTV формируют отступом 2-3 см от GTV.

Используют преимущественно стандартную методику - РОД 2 Гр, СОД 60 Гр, облучение 5 дней в неделю. При большом объеме облучения или включении более 1/3 объема ствола допустима РОД 1,8 Гр и СОД 59,4 Гр. Предписание дозы производят на PTV с целью покрыть 95% PTV лечебной дозой.

Для пациентов группы неблагоприятного прогноза (лица старше 70 лет, функциональное состояние по шкале Карновского менее 60 баллов) допустимо использование режима среднего фракционирования с РОД 3 Гр до СОД 42-45 Гр. При этом объем CTV определяется захватом 0-1 см от GTV для снижения токсичности, а назначение темозоломида производят индивидуально.

Гипофракционирование (РОД >5 Гр) в качестве метода первого облучения допустимо в рамках клинических исследований при применении методик IMRT. При этом выбор GTV, CTV, доз и ритма облучения производится исследователями в рамках одобренного протокола.

РЕЦИДИВ ГЛИОМ III-IV СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Прогрессия глиомы высокой степени злокачественности может протекать как в форме локального (краевого) рецидива, так и на удалении от первичной опухоли, когда возникают новые видимые на МРТ очаги роста новообразования. Большинство рецидивов злокачественной глиомы наблюдается вблизи зоны исходного роста опухоли, но нередки случаи возникновения дистантных форм прогрессии, а также мультифокального роста.

В качестве лечебных мер при прогрессии глиом высокой степени злокачественности применяют хирургическую резекцию, химиотерапию, таргетную антиангио-генную терапию (бевацизумаб), повторное облучение, метод подавления митозов электрическими полями или TTF-терапию (от англ. tumor treating fields - дословно «лечащие опухоль поля»).

В зависимости от величины рецидива опухоли в качестве методов облучения применяют стандартное фракционирование, гипофракционирование или радиохирургию. При использовании бевацизумаба риск развития постлучевого некроза невысок.

Повторное облучение при локальном рецидиве злокачественных глиом проводят не ранее чем через 12 мес после первичного облучения. При этом рекомендовано снижение СОД до 44-46 Гр (суммарная доза за 2 курса дистанционной лучевой терапии не должна превышать 120 Гр). При небольших объемах опухолей целесообразно применение гипофракционированной лучевой терапии или радиохирургии.

При объеме опухоли менее 10 см³ и локализации ее вне критических структур возможно однократное облучение (в дозе 16-20 Гр). Однозначных показаний к проведению стереотаксической радиохирургии у больных глиомами в настоящее время не принято. Наиболее оправдано ее проведение у больных глиальными опухолями с хорошим неврологическим статусом (статус Карновского 80 и более), в качестве адъювантного метода, при лечении локальных и/или дистантных рецидивов глиомы (до 3,0 см в максимальном диаметре) после предшествующего комплексного лечения на фоне введения бевацизумаба.

При объемах опухоли более 40-50 см³ рекомендовано использование режима 30 Гр за 10 фракций (+ RTOG 1205) или 40 Гр за 20 фракций.

В остальных случаях целесообразно проведение гипофракционирования (наиболее часто мы применяем режимы 5×6,5 Гр и 3×8 Гр).

Как правило, радиохирургическое облучение и гипофракционирование требуют назначения дексаметазона в дни лечения в небольшой дозе (4-8 мг/сут). В обычных ситуациях при стандартном фракционировании дексаметазон не назначают на постоянной основе - только при нарастании симптоматики во время лечения. В случае больших, клинически проявляющихся опухолей, при выраженной компрессии мозговых структур, при наличии значительного отека возможно профилактическое назначение глюкокортикоидов при облучении в режиме классического фракционирования.

Лучевое лечение злокачественных глиом и глиом ствола проводят на фоне назначения глюкокортикоидов, суточную дозу определяют индивидуально в зависимости от клинической ситуации. Если у пациента есть признаки повышения внутричерепного давления, назначают глюкокортикоиды и дегидратирующую терапию.

Постлучевые осложнения подразделяются на острые (диффузный отек головного мозга), отсроченные (лейкоэнцефалит, миелит) и поздние (лучевой некроз, нейропатии).

Как правило, лучевые повреждения развиваются в первый год после гипо-фракционированного облучения. В случаях появления зон контрастирования в опухоли в сроки более года после стандартного облучения или гипофракционно-го облучения необходимо исключать трансформацию опухоли в III или IV степень и выполнять ПЭТ-КТ головного мозга (тирозин, метионин) или другие дополнительные методы визуализации (СКТ/МРТ-перфузия, МРТ-спектроскопия) для дифференциальной диагностики.

В течение 3 мес после лучевой терапии не желательно воздействие солнца и химических реагентов на кожу головы, попадавшую в поля облучения. Образ жизни, активность и диета - в пределах послеоперационных и общесоматических рекомендаций.

Основной метод оценки проведенного лечения - МРТ головного мозга с контрастированием. При отсутствии противопоказаний МРТ выполняют в трех проекциях в стандартных режимах (Т1, Т2, FLAIR, Т1 с контрастированием).

Оценку ответа опухоли на лечение производят по МРТ по критериям RANO (от англ. Response Assessment in Neuro-Oncology). Согласно критериям RANO, прогрессией глиомы считается наступление любого из нижеперечисленных событий: увеличение контрастируемой части опухоли, появление новых очагов контрастирования, достижение хотя бы одним очагом контрастирования критерия «измеримости» при более раннем отсутствии такового, увеличение объема неконтрастируемой части опухоли, ухудшение состояния пациента, повышение потребности в глюкокортикоидах.

При этом следует дифференцировать истинную прогрессию от псевдопрогрессии - феномена нарастания зоны накопления контраста в течение первых 12 нед после лучевого лечения, отражающего нарушение гематоэнцефалического барьера и встречаемого в 20-30% случаев после облучения глиом высокой степени злокачественности. Полным ответом по RANO считают исчезновение всех очагов, частичным - уменьшение суммы произведений вышеуказанных диаметров на 50% и более, стабилизацией - уменьшение данной суммы не более чем на 50% или ее увеличение не более чем на 25%.

Средняя общая выживаемость среди пациентов с наиболее часто встречаемыми глиомами головного мозга, согласно данным американского регистра опухолей CBTRUS (от англ. Central Brain Tumor Registry of the United States - Центральный регистр опухолей мозга США), полученным на основании анализа исходов лечения более чем 30 тыс. пациентов с глиобластомой и тысяч пациентов с другими глиомами за 1995-2011 гг., значительно варьирует (табл. 6-6).

АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА

Коды по МКБ: C75.1 - злокачественное новообразование гипофиза; D35.2 - доброкачественное новообразование гипофиза.

Аденомы гипофиза - это преимущественно доброкачественные опухоли из железистой ткани передней его доли.

Аденомы гипофиза, по данным большинства исследователей, составляют 10-15% всех первичных опухолей мозга, по данным аутопсий - до 14,4%. Чаще аденомы гипофиза встречаются у женщин (соотношение «мужчины/женщины» составляет 2,5/1) в возрасте 30-50 лет. Только 25% аденом гормонально неактивны. Около 75% опухолей выделяют гормоны, при этом 30% составляют пролакти-номы, 25% - опухоли, продуцирующие соматотропный гормон гипофиза (СТГ), у 15% пациентов наблюдается болезнь Иценко-Кушинга. Смешанные (как правило, продуцирующие пролактин и соматотропин) опухоли и опухоли, продуцирующие тиреотропный гормон (ТТГ), встречаются существенно реже (менее 5%). При этом у мужчин и лиц молодого возраста чаще встречаются СТГ-продуцирующие и гормонально-неактивные опухоли, а у женщин - пролактин-продуцирующие и опухоли, секретирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ).

Существует несколько классификаций аденом гипофиза, многие из которых созданы для их использования в хирургической практике. С точки зрения применения современных методов лучевой терапии, имеют значение размеры аденомы, ее соотношение с окружающими анатомическими структурами (многие из которых относятся к критическим с позиции толерантности к ионизирующему излучению), гормональная активность и особенности гистологической структуры.

Классификация по гормональной активности опухоли

По гормональной активности выделяют гормонально-неактивные опухоли и гормонально-активные опухоли. К последним относят пролактин-секрети-рующие, соматотропиномы (СТГ-секретирующие), кортикотропиномы (АКТГ-секретирующие), тиреотропиномы (ТТГ-секретирующие) и смешанные (как правило, пролактин-СТГ-секретирующие).

Согласно классификации ВОЗ (2007), выделяют аденому гипофиза, атипическую аденому гипофиза и аденокарциному.

Атипическая аденома гипофиза отличается повышенным индексом пролифера-тивной активности Ki-67 (более 3%) и наличием экспрессии белка р53. Диагноз «аденокарцинома» клинический. Его ставят на основании подтвержденного метастатического распространения опухоли.

Клиническая картина

Клинические проявления опухоли гипофиза могут быть специфическими (обусловленными видом гормональной активности опухоли) и неспецифическими (неврологическими и эндокринными) вследствие масс-эффекта и инфильтративного роста опухоли с поражением структур основания черепа. Наиболее частые неврологические проявления: головная боль, нарушение остроты и полей зрения, глазодвигательная симптоматика. При значительных размерах аденомы может развиться окклюзионная гидроцефалия.

Диагностика

Лабораторная диагностика необходима для оценки гормональных нарушений, их адекватной коррекции, а также для проведения мониторинга лечения у всех пациентов с аденомами гипофиза. Сегодня МРТ головы с контрастным усилением служит, золотым стандартом в диагностике опухолей хиазмально-селлярной области, в том числе аденом гипофиза.

Необходимое звено диагностики - получение Т1- и Т2-взвешенных изображений в трех проекциях (аксиальной, фронтальной и сагиттальной) до и после контрастного усиления. После хирургического удаления опухоли дополнительно рекомендовано использование режима подавления жира fat sat для дифференциальной диагностики остатков опухоли и послеоперационных изменений (особенно при использовании аутожира для пластики).

Для планирования стереотаксического облучения применяют МРТ в режимах 3D-SPGR до и после контрастного усиления и 3D Т2 Cube, которые позволяют производить реконструкцию изображения в любой плоскости без потери качества.

Лечение

Существующие подходы к лечению аденом гипофиза направлены на нормализацию функций гипофиза, снижение гиперпродукции гормонов (у пациентов с гормонально-активными аденомами) и уменьшение объема опухоли с целью устранения масс-эффекта. Тактика лечения пациентов с аденомами гипофиза зависит отмногих факторов. Хирургическое лечение, лекарственная терапия и современные методы стереотаксической прецизионной лучевой терапии позволяют во многих ситуациях решить данные задачи.

Хирургическое лечение, как правило, бывает первичным лечением пациентов с аденомой гипофиза. В настоящее время транссфеноидальное эндоскопическое удаление считается «золотым стандартом» в лечении таких пациентов.

У пациентов с неполным удалением гормонально-неактивных опухолей возникает необходимость обсуждения дополнительного лучевого лечения, так как, согласно данным многих авторов, показатели 5- и 10-летней БРВ после нерадикальной операции составляют только 44-78% и 15-51% соответственно, несмотря на доброкачественный характер этих новообразований. У пациентов с гормонально-активными опухолями в случаях, когда после операции не была достигнута клини-ко-лабораторная ремиссия заболевания, вторым этапом может быть медикаментозное или лучевое лечение.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Медикаментозная терапия - важная составляющая лечения больных с аденомами гипофиза. Она может носить патогенетический, симптоматический или заместительный характер. В частности, у пациентов с пролактиномами терапия агонистами дофамина будет первичным лечением и может приводить не только к клинико-лабораторной ремиссии заболевания, но и к полному исчезновению существующей опухоли. Лечение пациентов с СТГ-секретирующими опухолями аналогами октреотида (Сандостатин^♠) в 30-60% приводит к снижению концентрации гормона роста и к улучшению состояния больного до и после хирургического и лучевого лечения. При неэффективности хирургического и лучевого лечения у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга применяют АКТГ-рилизинг гормоны, агонисты глюкокортикоидов и ингибиторы стероидогенеза. Однако длительное применение данных препаратов ограничено высокой частотой побочных эффектов.

Лучевая терапия при аденоме гипофиза показана при невозможности хирургического лечения, неполном удалении опухоли и/или отсутствии ремиссии заболевания, а также при возникновении рецидива заболевания/опухоли.

В мировой практике на сегодняшний день стандартом лучевого лечения пациентов с аденомами гипофиза считают современные методы стереотаксической лучевой терапии и радиохирургии. Стереотаксическое облучение выступает методом выбора (терапия первой линии) при лечении пациентов с инфильтративно-расту-щими аденомами, которые распространяются на структуры хиазмально-селляр-ной области и основания черепа: зрительные пути, кавернозные синусы, сосуды виллизиева круга и др. Показатели контроля роста опухоли после облучения сопоставимы с результатами тотального хирургического удаления: показатель 10-летней безрецидивной выживаемости превышает 90%. Клинико-лабораторная ремиссия заболевания у пациентов с гормонально-активными опухолями, по данным большинства авторов, достижима в 10-90% случаев и зависит от типа секре-тирующего гормона, размеров опухоли и ее распространенности, использованной методики лучевого воздействия и дозы облучения.

Противопоказанием к лучевому лечению служит тяжелое состояние больного по основному или сопутствующим заболеваниям (по шкале Карновского ≤50), наличие признаков внутричерепной гипертензии, прогрессирующие зрительные нарушения, психические нарушения.

Стереотаксическое облучение проводят на современных линейных ускорителях и гамма-аппаратах, обладающих соответствующими системами фиксации пациента, 3D-планирования и нейронавигации, позволяющими проводить максимально точное (с погрешностью < 1 мм) и безопасное облучение.

Цель стереотаксического облучения у пациентов с гормонально-неактивными аденомами служит контроль опухолевого роста. Лучевое лечение применяют при неполном удалении опухоли, при возникновении рецидива, а также в качестве первичного метода лечения при нецелесообразности хирургического удаления (при больших и гигантских распространенных инфильтративно-растущих аденомах и при небольших опухолях кавернозного синуса). У пациентов со зрительными нарушениями при наличии клинических проявлений масс-эффекта хирургическая декомпрессия или шунтирующая операция с последующим облучением дают наилучшие результаты с точки зрения функционального исхода.

Стереотаксическую радиохирургию применяют при небольшом размере (до 3 см) и при расстоянии от границ опухоли до зрительных путей 2-3 мм. Средняя доза, подводимая на опухоль, составляет от 14 до 18,5 Гр. При опухолях более 3 см применяют СРТ в стандартном режиме фракционирования с РОД 1,8 Гр, СОД 50,4-54 Гр или гипофракционирование с РОД 5-8 Гр, СОД 21-30 Гр.

Показатель локального контроля роста опухоли достигает 92-100%. Более чем в 50% случаев происходит уменьшение объема опухоли после облучения.

Цель стереотаксического облучения у пациентов с гормонально-активными аденомами заключается в контроле опухолевого роста и снижении (нормализации) повышенной концентрации гормонов, т.е. достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

Лучевое лечение у пациентов с пролактиномами выступает терапией третьей линии, применяют его при неэффективности консервативного лечения у первичных и рецидивирующих больных, невозможности удаления опухоли и при возникновении рецидива. Применение лучевой терапии (конвенциональной или СРТ) в стандартном режиме фракционирования (РОД 1,8 Гр, СОД 50-56 Гр) приводит к снижению концентрации пролактина в 50% случаев при сроках наблюдения за пациентами 8-10 лет. Радиохирургическое лечение позволяет добиться ремиссии заболевания в 40-60% случаев. Необходимо подведение относительно высокой дозы облучения - более 22-24 Гр. Применение агонистов дофамина до и во время облучения снижает эффективность лучевого лечения, поэтому их прием необходимо отменить не менее чем за 2 мес до предстоящего курса радиотерапии/радиохирургии.

Лучевое лечение пациентов с акромегалией осуществляют с использованием сте-реотаксической радиотерапии и радиохирургии, как правило, как терапию второй линии после неполного удаления опухоли. Клинико-лабораторная ремиссия заболевания наступает через 3-10 лет после облучения у 50-60% пациентов. Для более быстрого наступления ремиссии при проведении стереотаксической радиотерапии и радиохирургии в стандартном режиме фракционирования рекомендовано применение высоких доз: 54 Гр и 24 Гр соответственно и более. Отмечено, что скорость наступления ремиссии заболевания после радиохирургического лечения достоверно выше, чем после радиотерапии. Ограничение по размерам опухоли и близость зрительных путей не позволяют использовать стереотаксическую и радиохирургию у всех пациентов с акромегалией. Применение аналогов соматостатина после радиохирургии позволяет быстрее добиться снижения концентрации ИФР-1 (инсулино-подобный фактор роста), однако некоторые исследователи не рекомендуют использовать лекарственные препараты за 6-8 нед как до, так и после лучевого воздействия.

Лучевое лечение (стереотаксическая радиотерапия и радиохирургия) пациентов с болезнью Иценко-Кушинга применяют при отсутствии ремиссии заболевания после операции либо как первичное лечение у неоперированных пациентов. В ряде случаев радиохирургия может быть проведена в качестве первичного лечения у пациентов детского возраста, с учетом того, что результаты лечения сопоставимы с хирургическим удалением.

Клинико-лабораторная ремиссия заболевания у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, по данным литературы, наблюдается в 10-100% случаев, в среднем в 51,1%. Среднее время до достижения ремиссии при использовании стереотакси-ческой техники составляет 12 мес.

Учитывая высокие риски сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с активной болезнью Иценко-Кушинга, для увеличения скорости достижения ремиссии заболевания в литературе отмечена тенденция к увеличению дозы при радиохирургии (30 Гр и более) и радиотерапии (более 54 Гр). По данным ряда авторов, использование более высоких доз способствовало достижению ремиссии заболевания в течение 1 года после лечения у 50% больных без существенного увеличения риска развития осложнений.

Наиболее частое осложнение лучевой терапии - развитие гипопитуитаризма, которое, по данным разных авторов, возникает у 30-90% пациентов через 10 лет после проведенного лечения. Последние работы показывают, что при планировании стереотаксического облучения хорошая визуализация гипофиза и стебля гипофиза позволяет существенно снизить риск данного осложнения. При оценке результатов радиохирургического лечения у 60 больных с визуализированным на МРТ гипофизом оказалось, что при дозах на гипофиз до 7,5 Гр, от 7,6 до 13,2 Гр и от 13,3 до 19,1 Гр частота развития гипопитуитаризма составляет 0, 29 и 39% соответственно. И только при дозах на гипофиз более 19,1 Гр частота развития гипопитуитаризма достигает 83%.

Риск развития оптической нейропатии, по мнению ряда авторов, достоверно выше у пациентов после стандартной лучевой терапии и составляет 1-3%, а риск лучевого некроза височных долей - 0-2%. Обзор 34 исследований по радиохирургическому лечению аденом гипофиза показал, что применение современных методов лучевого воздействия позволяет снизить риск развития оптической нейропатии, лучевого некроза и нейропатии глазодвигательных нервов до 1% и ниже.

Риск развития радиоиндуцированных опухолей (менингиом, глиом, сарком и др.) составляет 2% через 20 лет после применения обычной дистанционной гамма-терапии. Одно из самых крупных исследований, включившее 5000 больных, прошедших радиохирургическое лечение, показало, что после 10 лет наблюдения за больными риск развития новой опухоли не выше, чем в целом в популяции.

НЕВРИНОМЫ

Код по МКБ - D33.3, C72.4.

Невриномы слухового нерва (вестибулярные шванномы) - доброкачественные медленнорастущие внемозговые новообразования, развивающиеся в результате гиперпродукции шванновских клеток (леммоцитов), образующих оболочки аксонов в периферических нервах и ганглиях. Наиболее часто (в 94,7% случаев) источником роста опухоли служит нижний вестибулярный нерв. Верхний вестибулярный нерв и слуховая порция преддверно-улиткового нерва поражаются значительно реже (4 и 1,3% соответственно). Именно поэтому правильнее называть данные опухоли вестибулярными шванномами.

Различают односторонние, или спорадические, вестибулярные шванномы и двусторонние опухоли, связанные с факоматозом - нейрофиброматозом II типа. Приблизительно 90% вестибулярных шванном спорадические и одиночные; в 4% случаев двусторонние опухоли связаны с нейрофиброматозом II типа, а в 5% множественные опухоли не являются проявлением наследственного заболевания.

В среднем вестибулярная шваннома развивается у одного из 100 тыс. человек в год. Асимптоматичные опухоли встречаются значительно чаще - приблизительно у 7 на 100 тыс. населения.

Односторонние вестибулярные шванномы составляют от 6 до 10% всех первичных внутримозговых опухолей и 80% новообразований мостомозжечкового угла.

Распределение по полу отчетливо показывает, что женщины болеют чаще мужчин - соотношение составляет 5:2. Пик встречаемости вестибулярных шванном приходится на четвертую декаду жизни. Средний возраст пациентов с нейрофи-броматозом II типа значительно меньше - 30-35 лет.

Для анатомо-топографической характеристики опухолей по данным методов нейровизуализации наиболее часто используют классификацию M. Samii: класс Т1 - интрамеатальная опухоль, класс Т2 - интра-экстрамеатальная опухоль, класс Т3а - опухоль заполняет мостомозжечковую цистерну, класс Т3Ь - опухоль распространяется до ствола головного мозга, класс Т4а - опухоль вызывает компрессию ствола, класс Т4b - опухоль грубо деформирует ствол и IV желудочек.

Нейрохирурги также широко используют классификацию Koos:

Клиническая картина вестибулярных шванном складывается из трех основных групп симптомов - признаков поражения черепных нервов, стволовых симптомов и мозжечковых нарушений.

Прогрессивное ухудшение слуха с одной стороны - наиболее общий симптом, на основании которого диагностируют вестибулярную шванному. Опухоль может приводить к потере слуха вследствие прямого прогрессивного повреждения волокон слухового нерва (медленно прогрессирующая сенсоневральная тугоухость) или в результате нарушения кровоснабжения улитки (внезапное или флюктуирующее снижение слуха). Нет прямой зависимости между размером опухоли и качеством остаточного слуха. У 3-5% пациентов с вестибулярными шванномами слух на момент установления диагноза нормальный.

Наличие только тиннита (шума в ухе) с одной стороны - достаточная причина для обследования человека на предмет наличия вестибулярной шванномы. Головокружение и нарушение координации несколько реже встречаются у пациентов с этими опухолями. Всего приблизительно 40-50% пациентов с вестибулярными шванномами отмечают какие-либо нарушения координации. Однако такие нарушения в виде объективного симптома представлены менее чем у 10% пациентов. Постепенное снижение вестибулярной функции хорошо компенсируется центральными механизмами.

Онемение на лице отмечается приблизительно у 25% пациентов и встречается на момент установления диагноза чаще, чем парез лицевого нерва (около 10% пациентов). Снижение корнеального рефлекса обычно выявляют ранее и более часто, чем верифицированную гипестезию на лице.

В стадии развернутой клинической картины к симптомам поражения черепных нервов присоединяются мозжечковые и стволовые нарушения, а также гипертен-зионно-гидроцефальный синдром. Ранее гидроцефалия отмечалась у 75% пациентов с вестибулярными шванномами. Чаще при данных опухолях развивается открытая, чем окклюзионная гидроцефалия. До хирургического удаления гидроцефалия существует у 3,7-18% пациентов с вестибулярными шванномами.

Для определения тактики лечения пациентов с вестибулярными шванномами рекомендовано проведение офтальмологического осмотра с целью оценки степени внутричерепной гипертензии. Независимо от субъективного уровня снижения слуха, всем больным с данными опухолями в диагностическом комплексе необходимо проведение аппаратной аудиографии (желательно с оценкой разборчивости речи по шкале Гарднера-Робертсона). Кроме того, обязателен неврологический осмотр пациента с оценкой функций всех черепных нервов и наличия пирамидной симптоматики. Предпочтительно использование общепризнанных объективных шкал (например, функцию лицевого нерва оценивают по шкале Хауса-Брэкмана).

Стандартом в диагностике вестибулярных шванном выступает МРТ головного мозга с контрастным усилением.

При МРТ головного мозга обязательно выполнение серий Т2, Т1 с контрастным усилением и без него. Небольшие интраканаликулярные вестибулярные шванномы обычно имеют овальную форму. При дальнейшем росте в мостомозжечковой цистерне визуализируется округлая часть опухоли. Таким образом, большинство вестибулярных шванном напоминают запятую, меньшая часть которой находится в конусовидно расширенном внутреннем слуховом проходе, а большая - в задней черепной ямке. Типичные МР-признаки неврином: четкие границы, изоинтенсивный сигнал в режиме Т1 и гиперинтенсивный в режиме Т2, активное накопление контрастного вещества. Кистозный компонент в строме опухоли отмечается в 15% случаев и чаще встречается при крупных вестибулярных шванномах (>3 см в диаметре).

В настоящее время существует три основных способа лечения пациентов с вестибулярными шванномами:

За рубежом последнее время появляется большое количество исследований о необходимости стереотаксического облучения на более ранних стадиях при сохранном слухе, минимальной симптоматике и небольших размерах вестибулярных шванном. При проведении радиохирургического лечения на ранних сроках после постановки диагноза сохранность функционального слуха значительно выше - 79% по сравнению с 43% в группе «wait & see» (группе наблюдения). В метаанализе 2010 г., обобщившем данные 113 статей с 1990 по 2008 г. с общим количеством больных более 71 000, показано, что 20% пациентов в группе динамического наблюдения потребовались в дальнейшем операция удаления опухоли или ее облучение. Через 5 лет качество жизни пациентов после облучения было достоверно выше (p <0,0052), чем после хирургического удаления опухоли или динамического наблюдения.

В настоящее время динамическое наблюдение можно рассматривать как опцию у пожилых больных с малосимптомными вестибулярными шванномами, так как скорость роста этих доброкачественных опухолей в данной подгруппе чрезвычайно низка.

СТЕРЕОТАКСИЧЕСКАЯ РАДИОТЕРАПИЯ

Цель облучения любой доброкачественной интракраниальной опухоли, в том числе и вестибулярной шванномы, заключается в контроле опухолевого роста и стабилизации неврологической симптоматики со стороны прилегающих к опухоли черепных нервов.

Абсолютными показаниями к проведению стереотаксического облучения служат наличие у пациента вестибулярной шванномы с подтвержденным методами нейровизуализации ростом опухоли в динамике при условии отказа нейрохирургов в операции удаления или предпочтения пациентом облучения в качестве метода выбора лечения. При наличии открытой гидроцефалии проведение стереотаксического облучения возможно только после шунтирующей операции на ликворных путях.

Абсолютными противопоказаниями к проведению стереотаксической радиохирургии или радиотерапии служат наличие у больного выраженной стволовой или гипертензионно-гидроцефальной симптоматики, окклюзионной гидроцефалии, симптомов вклинения мозга, а также беременность пациентки.

Для облучения шванном необходимо использование аппаратуры и планирующих систем, позволяющих обеспечить точность до 1 мм при радиохирургии и гипофракционировании и до 3 мм - при радиотерапии в режиме классического фракционирования. При невозможности соблюдения данных требований пациент должен быть направлен в другие центры, оснащенные соответствующим оборудованием.

Основные факторы, влияющие на выбор режима фракционирования при стереотаксическом облучении вестибулярных шванном, - размеры или объем опухоли: при максимальном размере опухоли до 3 см (около 10 см³) возможно проведение как радиохирургии, так и радиотерапии в режиме гипофракциониро-вания. При объеме опухоли более 20 см³, а также при наличии выраженной дислокации стволовых структур и/или выраженного перифокального отека, предпочтительнее проведение лучевой терапии в режиме классического фракционирования до СОД 50 Гр (РОД 2 Гр).

При выборе режима фракционирования (радиохирургия, гипофракциониро-вание или стандартное фракционирование) необходимо учитывать объем неври-номы, наличие и выраженность перифокального отека, компрессии ствола мозга и клинической симптоматики.

Для оконтуривания мишени при стереотаксическом облучении в систему планирования загружают данные МРТ высокого разрешения в формате DICOM. Планирующая система должна обеспечивать возможность расчета 3D-конформного прецизионного облучения.

GTV включает контрастируемую часть опухоли (определяется по МРТ в режиме Т1 с контрастным усилением). CTV=GTV. PTV, или «маргин», определяют для каждого конкретного аппарата в соответствии с существующими методиками.

При назначении дозы оперируют величиной краевой или средней дозы в мишени. Краевой дозой обычно называют дозу, охватывающую 95% (иногда 100%) объема мишени. При облучении на линейных ускорителях перепад дозы в мишени варьирует от 10 до 20%.

При облучении на аппарате «Гамма-нож» дозовое распределение обычно более гетерогенно и перепад дозы в мишени может возрастать до 100% от краевой дозы.

При радиохирургическом лечении на аппарате «Гамма-нож» обычно применяют краевую дозу 12 Гр при охвате мишени по 50% изодозной кривой. При проведении стереотаксической радиохирургии на аппарате «Кибер-нож» или ЛУЭ средняя доза обычно составляет 13,5-14 Гр. При сохранном слухе и малом расстоянии от интраканальной части опухоли до улитки возможно «охлаждение» данной части вестибулярной шванномы с покрытием 75-80% изодозной кривой. Типичный пример планирования радиохирургического лечения невриномы слухового нерва на аппарате «Кибер-нож» представлен на рис. 6-10 на цветной вклейке.

При проведении гипофракционированной радиотерапии наиболее часто используют следующие режимы: 3 фракции по 6 Гр или 5 фракций по 5 Гр.

Стереотаксическую радиохирургию или радиотерапию в режиме гипофракцио-нирования проводят на фоне стероидной терапии (дексаметазон внутримышечно в дозе 4 мг при радиотерапии или 8 мг после радиохирургии). При проведении радиотерапии в режиме классического фракционирования стероидную терапию в профилактических целях не назначают.

Токсичность оценивают по наличию перифокального отека (методами нейро-визуализации) и общемозговой симптоматики. При клинически значимых проявлениях (головная боль, тошнота, рвота, общая слабость, нарастание головокружения и шаткости) назначают глюкокортикоидную терапию в максимальной дозе 12-16 мг дексаметазона в сутки.

Каких-то специализированных реабилитационных мероприятий после проведения стереотаксического облучения у пациентов с вестибулярными шванномами не требуется.

Контрольную МРТ головного мозга с контрастным усилением проводят в сроки 6-12-24-36 мес после облучения, далее - раз в 2 года. Результаты фиксируют на электронных носителях в формате DICOM для последующего совмещения и оценки динамики линейных размеров в программах-вьюерах (eFilm, Osiris, ClearCanvas или аналогичных).

ВТОРИЧНЫЕ (МЕТАСТАТИЧЕСКИЕ) ОПУХОЛИ ЦНС

Код по МКБ - С79.3.

Метастатическое поражение головного мозга - гетерогенная группа внутричерепных новообразований, возникающих вследствие гематогенного метастазирова-ния экстракраниальных злокачественных опухолей.

Синонимы: метастазы в головном мозге, вторичные опухоли головного мозга.

У 8-10% онкологических пациентов развиваются метастазы в головном мозге, которые часто определяют основную клиническую симптоматику. По данным популяционного канцер-регистра, из 2724 больных злокачественными опухолями, которые получили специфическое лечение с 1986 по 1995 г., метастазы в головном мозге развились у 232 пациентов (8,5%). При этом в течение первого месяца после постановки диагноза они сформировались у 84 пациентов (3,1%), в течение 1 года - у 82 (3,0%) пациентов, после 1 года от момента постановки диагноза - у 66 (2,4%) пациентов. Актуариальная частота развития метастазов в головном мозге после 5 лет наблюдения составила 16,3% у пациентов с раком легких, 9,8% - при почечно-клеточном раке, 7,4% - при меланоме, 5,1% - при раке молочной железы, 1,2% - при колоректальном раке.

По данным другого канцер-регистра, частота метастатического поражения головного мозга составила 9,5% всех случаев онкологических заболеваний. Частота метастатического поражения головного мозга при раке легкого составляет 19,9%, меланоме - 6,5%, раке почки - 6,5%, РМЖ - 5,1%, в случае колоректаль-ного рака - 1,8%.

Мозг - это уникальный орган-мишень, который характеризуется наличием гематоэнцефалического барьера и недостатком лимфатического дренажа. Развитие метастазов происходит вследствие гематогенной диссеминации опухолевых клеток из первичного очага с последующей фиксацией на эндотелии микрососудистого русла, проникновением в паренхиму мозга, что сопровождается нео-ангиогенезом и пролиферацией в ответ на выделяемые факторы роста. Высокое содержание хлорида в межклеточной жидкости препятствует образованию клонов из клеток эпителиального происхождения. Вероятно, что особая среда мозга привлекает клетки нейроэпителиального происхождения, такие как небольших размеров клетки рака легкого или меланомы. Это объясняет различия встречаемости метастазов в головной мозг при разных первичных опухолях. Клетки метастатической меланомы тропны к ткани мозга, так как меланоциты и клетки нейронных субпопуляций имеют общий эмбриогенез, что обусловливает высокую частоту развития вторичных опухолей головного мозга при этом новообразовании.

Интракраниальные метастазы могут локализоваться в разных анатомических образованиях мозга. Супратенториальные метастазы составляют 80-85%, метастазы в мозжечок - 10-15%, в ствол мозга - 3-5%, поражение мозговых оболочек - 1-2%. Такое распределение, вероятно, зависит от кровоснабжения. Чаще опухолевые клетки фиксируются на эндотелии капилляров в области перехода серого и белого вещества головного мозга.

Злокачественные эпителиальные опухоли и саркомы чаще метастазируют в паренхиму больших полушарий мозга. Метастазы при лейкозах преимущественно поражают мягкие мозговые оболочки, аденокарцинома молочной железы имеет тенденцию к метастазированию как в мозговые оболочки, так и в ткань мозга. Для карциномы предстательной железы наиболее распространенным выступает непосредственное поражение костей черепа, что приводит к развитию субдуральных поражений.

Инфильтрируя твердую мозговую оболочку, метастазы могут врастать и дислоцировать ткань головного и спинного мозга. При определенных биологических подтипах злокачественных опухолей метастазы в головном мозге встречаются чаще. Например, у больных РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 риск метастатического поражения головного мозга достигает 30-55%.

В зависимости от количества очагов в головном мозге выделяют:

В зависимости от макроструктуры метастазы в головном мозге могут быть солидной, кистозной и кистозно-солидной структуры. Метастатическое поражение головного мозга - это IV стадия опухолевого процесса, по классификации TNM - М1.

При подозрении на метастазы в головном мозге проводят: общий осмотр, сбор анамнеза, инструментальное обследование для оценки распространенности процесса; оценку наличия и выраженности болевого синдрома; неврологический и офтальмологический осмотр; балльную оценку функционального статуса пациента по шкале Карновского или ECOG (от англ. The Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная объединенная онкологическая группа).

Диагноз метастатического поражения головного мозга подтверждают с помощью МРТ, причем стандартом для визуализации метастазов в головной мозг является исследование с контрастным усилением.

КТ рекомендовано выполнять при поражении костных структур, в том числе для последующих 3D-планирований стереолитографических моделей при обширных очагах. Выполнение КТ с контрастным усилением при поиске интракраниаль-ных метастазов целесообразно проводить только в случаях отсутствия возможности проведения МРТ.

МРТ головного мозга рекомендовано выполнять в следующих режимах: до внутривенного введения контрастного вещества в режимах Т1, Т2, ДВИ (диффузно-взвешенные изображения), Т2/FLAIR. После внутривенного введения контрастного вещества: SPGR (vibe) ± fatsat (0,7-1,5 мм) в аксиальной проекции либо Т1 в аксиальной, сагиттальной и фронтальной проекциях с минимальным шагом. Геометрия аксиальных проекций должна полностью совпадать друг с другом для всех импульсных последовательностей.

Рекомендовано проведение неврологического и офтальмологического осмотра для уточнения наличия или отсутствия застойных явлений на глазном дне, с целью оценки признаков внутричерепной гипертензии.

Цель лечения у пациентов с метастатическим поражением головного мозга заключается в профилактике смерти от интракраниальной прогрессии, ликвидации (или снижении) неврологической симптоматики, профилактике нейроког-нитивных расстройств, улучшении качества жизни и, в отдельных клинических ситуациях, увеличении общей выживаемости.

Хирургическое лечение

Проведение хирургического лечения рекомендовано: при наличии метастатического очага более 3 см в диаметре; наличии метастатического очага любых размеров, вызывающего прогрессирующую неврологическую симптоматику, включая клиническую картину внутричерепной гипертензии, при дислокации срединных структур мозга, при наличии обширного перифокального отека, а также при угрозе блокирования ликворных путей; для установления/уточнения морфологического диагноза.Проведение хирургического лечения с послеоперационным облучением всего головного мозга обеспечивает лучший локальный контроль и снижает риск развития дистантных метастазов головного мозга в сравнении с только хирургическим лечением. Хирургическое лечение с послеоперационной стереотаксической радиотерапией (облучение ложа удаленного очага) обеспечивает лучший локальный контроль и сохранение когнитивных функций в сравнении с послеоперационным облучением всего головного мозга.

Необходимым условием хирургического лечения выступает расположение метастатического очага в зонах мозга, где его удаление не сопровождается развитием неврологического дефицита.

Облучение всего головного мозга

Облучение всего головного мозга рекомендовано:

Стандартный режим фракционирования при облучении всего головного мозга - СОД 30 Гр, РОД 3 Гр (10 фракций) или СОД 37,5 Гр и РОД 2,5 Гр (15 фракций).

Пример планирования облучения всего головного мозга представлен на рис. 6-11 на цветной вклейке. Увеличение РОД более 3 Гр приводит к повышению частоты нейрокогнитивных расстройств. Существуют крайне ограниченные данные и отсутствуют доказательства любого уровня, чтобы рекомендовать изменение режима дозирования и фракционирования в зависимости от гистологической структуры опухоли.

У пациентов с III стадией немелкоклеточного рака легкого и отсутствием прогрессии после химиотерапии тотальное облучение головного мозга снижает риск развития в нем метастазов, но не увеличивает общую выживаемость. Профилактическое облучение у пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легких снижает риск развития метастазов в головной мозг и увеличивает общую выживаемость в случае регрессии первичного и метастатических очагов после химиотерапевтического лечения.

Стереотаксическая радиотерапия

Стереотаксическая радиотерапия - вариант дистанционной лучевой терапии с использованием методов стереотаксической навигации и соответствующего технического оборудования, обеспечивающих прецизионную доставку высокой дозы ионизирующего излучения к четко отграниченной мишени за минимально возможное число фракций. Величина дозы ионизирующего излучения при проведении стереотаксической радиотерапии ограничена риском развития постлучевых осложнений.

Стереотаксическая радиотерапия может быть реализована в режиме радиохирургии (рис. 6-12 на цветной вклейке), когда дозу ионизирующего излучения подводят за одну фракцию, и в режиме гипофракционирования (рис. 6-13 на цветной вклейке), когда дозу ионизирующего излучения подводят за несколько (чаще от 2 до 7) фракций.

У пациентов с ограниченным (≤4 очага) метастатическим поражением головного мозга (рис. 6-14) и метастазами до 2 см в диаметре без клинических проявлений масс-эффекта рекомендовано проведение радиохирургии.

При наличии очага с максимальным диаметром 2 см и более без клинических проявлений масс-эффекта в случае противопоказаний к проведению хирургического лечения рекомендовано выполнение стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования.

Проведение стереотаксической радиотерапии может быть рекомендовано после хирургического удаления метастазов с целью облучения ложа удаленного очага и оставшихся метастатических очагов.

У пациентов с множественным (≥5 очагов) метастатическим поражением головного мозга (рис. 6-15) рекомендовано проведение радиохирургии в самостоятельном варианте лечения или в комбинации с облучением всего мозга либо стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования в самостоятельном варианте лечения или в комбинации с тотальным облучением головного мозга.

При наличии ≥11 метастатических очагов в головном мозге рекомендовано проведение облучения всего головного мозга в самостоятельном варианте лечения.

Дозы ионизирующего излучения при проведении радиохирургии составляют: 15 Гр для метастазов с максимальным диаметром 3-4 см; 18 Гр для метастазов с максимальным диаметром 2-3 см; 24 Гр для метастазов с максимальным диаметром до 2 см. Эквивалентные режимы фракционирования: 3 фракции по 8 Гр до СОД 24 Гр; 5 фракций по 6 Гр до СОД 30 Гр; 7 фракций по 5 Гр до СОД 35 Гр.

В случае проведения стереотаксической радиотерапии в самостоятельном варианте лечения рекомендовано регулярное (каждые 3 мес) проведение МРТ головного мозга для раннего выявления интракраниального рецидива и проведения локального лечения.

В группе плохого прогноза общей выживаемости (индекс Карновского ≤70, ECOG 2-3, RPA [от англ. Recursive Partition Analysis - рекурсивный анализ разделения] III класса, GPA (шкала прогноза у пациентов с метастазами в головной мозг, от англ. Graded prognostic assessment) 0-2 балла, множественные экстракраниальные метастазы, неконтролируемые проявления экстракраниальной болезни, отсутствуют резервы системного лечения) рекомендовано проведение симптоматического лечения.

Не рекомендовано проведение тотального облучения всего головного мозга у пациентов с ограниченным (≤4 очага) метастатическим поражением головного мозга. Для профилактики нейрокогнитивных расстройств рекомендовано назначение мемантина в дозе 20 мг/день в течение 24 нед с начала облучения.

Для снижения риска постлучевых осложнений (отека и радионекроза) рекомендовано нормировать дозу ионизирующего излучения для каждого очага таким образом, чтобы объем нормальной ткани мозга, облученный дозой выше 12 Гр, не превышал 10 см³. В случае развития стойкого отека (радионекроза), резистентного к проводимой стероидной терапии и вызывающего нарастающую неврологическую симптоматику, рекомендовано применение бевацизумаба в дозе 5 мг/кг внутривенно (в/в) каждые 2 нед (всего 4 введения).

Основная цель лекарственного лечения пациентов с вторичными опухолями головного мозга - достижение контроля экстракраниальных очагов, профилактика развития новых метастазов в головном мозге, а также лечение интракраниальных очагов в отдельных клинических ситуациях. Системное противоопухолевое лечение проводят согласно рекомендациям по лечению первичного опухолевого очага. Проведение системной противоопухолевой терапии (химиотерапия и таргетная терапия) на первом этапе лечения рекомендовано больным: при опухолях, чувствительных к лекарственному лечению; при РМЖ (при наличии гиперэкспрессии Her-2); при немелкоклеточном раке легкого (при наличии мутации EGFR или ALK-транслокации); при меланоме (при наличии мутации B-raf).

При проведении таргетной терапии в случае изолированного метастатического поражения головного мозга или при прогрессировании опухолевого процесса в головном мозге возможно продолжение таргетной терапии в сочетании с локальными методами лечения вторичных опухолей (хирургическое лечение, стереотак-сическая радиотерапия, облучение всего головного мозга).

Выбор схемы лекарственного лечения пациента с метастатическим опухолевым процессом в головном мозге зависит прежде всего от морфологии первичной опухоли и ее биологических характеристик.

Пациентам с метастазами в головном мозге и умеренно выраженными симптомами, связанными с масс-эффектом, рекомендовано назначение стероидной терапии (дексаметазон) для ликвидации или временного облегчения симптомов, связанных с повышением внутричерепного давления и вторичным отеком мозга. Начальная доза дексаметазона - 4-8 мг/сут.

При сильно выраженных симптомах, связанных с масс-эффектом, рекомендовано назначение стероидной терапии (дексаметазон) для временного облегчения симптомов, связанных с повышением внутричерепного давления и вторичным отеком мозга. Начальная доза дексаметазона - от 16 мг/сут.

Дозу дексаметазона снижают постепенно в течение 2 нед и более, основываясь на индивидуальной клинической симптоматике и учитывая осложнения глюкокор-тикоидной терапии. В отдельных клинических ситуациях возможно длительное/ постоянное применение дексаметазона в поддерживающих дозах (0,5-4 мг/сут).

При наличии отека или радионекроза, резистентных к проведению стероидной терапии и вызывающих нарастание клинической симптоматики, рекомендовано проведение терапии бевацизумабом (4 введения по 5 мг/кг в/в каждые 2 нед).

Реабилитационные мероприятия у пациентов с метастазами в головной мозг проводят после лечения. Объем их зависит от степени выраженности неврологического дефицита; выполняют реабилитацию в специализированных лечебно-реабилитационных отделениях.

Дальнейшее наблюдение: в первые 1-2 года физикальный осмотр и сбор жалоб рекомендуется проводить каждые 3 мес, на сроке 3-5 лет - 1 раз в 6 мес. У пациентов с высоким риском рецидива перерыв между обследованиями может быть сокращен. Объем обследования: анамнез и физикальное обследование, МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием каждые 3 мес. Обследование на наличие экстракраниальных метастазов проводят в соответствии с первичным очагом - источником метастазирования в головной мозг.

Прогноз в целом неблагоприятный. Для прогноза общей выживаемости у пациентов с метастатическим поражением головного мозга используют шкалы типа RPA (табл. 6-7), которая учитывает общее состояние, возраст, активность и экстракраниальную распространенность основного процесса, а также GPA (Graded prognostic assessment - шкала прогноза у пациентов с метастазами в головной мозг), принимающую во внимание еще и гистологическую природу первичного заболевания.

Литература

Панова И.Е., Гюнтнер Е.И., Павленко Е.С., Семенова Л.Е.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ КОЖИ ВЕК

Синонимы: опухоли придаточного аппарата глаза, опухоли защитного аппарата глаза. Код по МКБ-10

С43. Злокачественная меланома кожи.

C44. Другие злокачественные новообразования кожи.

Заболеваемость злокачественными опухолями кожи век составляет 2,0-3,5 на 100 тыс. населения. Злокачественные новообразования кожи век диагностируют преимущественно в ранних стадиях (86,6%), часто они имеют множественный (15,1%) и первично-множественный (5,4% в сочетании с опухолями органов репродуктивной системы и пищеварительного тракта) характер. Метастатическое поражение (на сроках до 5 лет) наблюдают у 6,7% пациентов с плоскоклеточным раком кожи, аденокарциномой век и меланомой кожи век. В структуре злокачественных новообразований кожи век превалирует базально-клеточный рак (94,02%), реже встречаются метатипический (2,89%) и плоскоклеточный (1,95%) рак кожи век, аденокарцинома мейбомиевой железы (0,74%) и меланома кожи век (0,4%).

Базально-клеточный рак протекает преимущественно в виде узловой формы (68,7%), реже - язвенной (23,3%), плоскостной (7,1%) и склеродермоподобной (0,9%); метатипический рак - в виде язвенной (53,5%) и узловой формы (46,5%). Плоскоклеточный рак встречается в виде эндофитной (65,5%) и экзофитной формы (34,5%); в клинической картине меланомы кожи век превалирует узловая форма поражения (83,3%).

Рецидивирующее течение злокачественных новообразований кожи век наблюдается у 7,5-11,4% пациентов, в структуре рецидивов превалирует базально-клеточный рак кожи век (94,1%). Рецидивы диагностируют преимущественно на сроке до 5 лет (74,6%), многократные рецидивы наблюдают при язвенной форме, распространенном характере поражения; чаще они возникают после криодеструкции и короткодистанционной лучевой терапии.

Понятие «злокачественные опухоли кожи» объединяет в себе новообразования кожного покрова, происходящие из эпидермиса и придаточного аппарата кожи (сальные, потовые железы, волосяные фолликулы), а также меланоцитов. За последние 30 лет наблюдается неуклонный рост заболеваемости злокачественными эпителиальными опухолями кожи (в 1,96 раза), в структуре злокачественных опухолей органа зрения данная патология занимает лидирующее место (до 80%).

Факторы риска возникновения рака кожи включают солнечную инсоляцию, повышенную фоточувствительность кожи, энзиматический дефект восстановления ДНК, рентгеновское и другие виды ионизирующего облучения, воздействие на кожу минеральных масел, смол, мышьяка, инсектицидов, нефтепродуктов и других химических веществ, фенотипические особенности (светлые кожа и волосы, голубые или зеленые глаза, веснушки). Патология может возникнуть на фоне различных предраковых заболеваний (кожный рог, старческий кератоз, пигментная ксеродерма, папиллома), а также на фоне рубцов после прививок и ожогов. Меланома развивается из первичного приобретенного меланоза (75%), на фоне предшествующих невусов (20%) или de novo (около 5%).

Базально-клеточный рак как наиболее часто встречаемая злокачественная опухоль кожи век характеризуется медленным местнодеструирующим ростом, отсутствием болевого синдрома, крайне редким метастазированием, возможностью множественного и первично-множественного поражения.

Метатипический рак имеет схожие черты с базально-клеточным раком, в диагностике основная роль отводится патогистологическому исследованию.

Плоскоклеточный рак отличается резко выраженным инвазивным ростом и высокой склонностью к лимфогенному метастазированию, возможна внутри-кожная и гематогенная диссеминация раковых клеток. Нередко возникает на фоне предрака в пограничной зоне между эпидермисом кожи и эпителием слизистой оболочки (интермаргинальный край века).

Меланома кожи век представляет собой пигментированную, быстро растущую опухоль с возможностью лимфогематогенной диссеминации.

Частота возникновения рецидивов после хирургического лечения составляет 10,5%.

Классификация TNM (7-е издание, 2009 г.)

КАРЦИНОМА КОЖИ ВЕКА

Стадии карциномы кожи века представлены в табл. 7-1.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ МЕЛАНОМА КОЖИ

Т - первичная опухоль (степень распространения опухоли классифицируют после ее удаления).

N - региональные лимфатические узлы.

Примечание: сателлиты - скопления опухолевых клеток или узелки (микроили макроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли; транзитные метастазы поражают кожу и подкожные ткани на расстоянии более 2 см от первичной опухоли, но не дальше места расположения региональных лимфатических узлов.

ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ МЕЛАНОМЫ (PTNM)

Диагностика

БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНЫЙ РАК КОЖИ ВЕК

Синонимы: базалиома, базально-клеточная эпителиома, разъедающая язва, карциноид кожи). Наиболее распространенная локализация - нижнее веко и область внутреннего угла глазной щели, реже - наружный угол и верхнее веко. Опухоль может распространяться на две или более анатомо-топографические зоны с вовлечением структур вспомогательного аппарата глаза, глазного яблока, орбиты и периорбитальных областей. Базально-клеточный рак преимущественно имеет вид одиночного ограниченного образования, выявляют и множественные очаги, также может сочетаться с другими злокачественными новообразованиями, чаще всего с раком кожи, органов пищеварительной, дыхательной и репродуктивной системы.

Жалобы: на наличие опухолевидного образования на коже, иногда зуд в области образования.

Анамнез: опухоль длительно растет из предшествующих уплотнений.

Клинически выделяют 4 формы базально-клеточного рака кожи век: узловая (в том числе пигментированный вариант), язвенная (в том числе разрушающий вариант), плоскостная и склеродермоподобная формы.

ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК КОЖИ ВЕК

Синонимы: сквамозно-клеточный или чешуйчатоклеточный рак, спиноцеллю-лярный рак. Это наиболее злокачественная эпителиальная опухоль. Метастазирует лимфогенным путем при распространенных стадиях.

Клинически выделяют узловую и язвенную (эндофитную) формы плоскоклеточного рака кожи.

Метатипический рак кожи век занимает промежуточное положение между базально-клеточным и плоскоклеточным по гистологической картине, обладает высокой степенью инвазивности и возможностью метастазирования. Частота в структуре опухолей кожи варьирует от 0,18 до 2%.

МЕЛАНОМА КОЖИ ВЕК

Синонимы: злокачественная меланома, пигментная злокачественная опухоль. Самая злокачественная опухоль кожи, развивающаяся в результате перерождения меланоцитов и меланобластов - пигментных клеток, продуцирующих пигмент меланин.

При всех злокачественных опухолях кожи век проводят цитологическое исследование, УЗИ, КТ, МРТ, биопсию, а также офтальмологическое обследование (визометрия, биомикроскопия, тонометрия, офтальмоскопия).

Дифференциальная диагностика базально-клеточного рака кожи проводится прежде всего с плоскоклеточным раком, для которого характерны быстрый рост образования, отсутствие четких границ, раннее метастазирование в регионарные лимфатические узлы.

К заболеваниям, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику рака кожи век, относят себорейный кератоз, кератоакантому, трихоэпи-телиому, ботриомикому и др.

Дифференциальную диагностику меланом кожи следует проводить с пигментированными образованиями эпителиального генеза, ангиомами с кровоизлияниями, старческим кератозом, прогрессирующими невусами.

Беспигментные формы следует дифференцировать с папилломатозом, плоскоклеточным и базально-клеточным раком, раком сальных желез.

Диагностический алгоритм при злокачественном новообразовании кожи век включает обязательные процедуры: визуальный осмотр первичной опухоли и всего кожного покрова пациента; пальпаторное исследование первичной опухоли и окружающих ее мягких тканей; пальпаторное исследование всех доступных пальпации периферических групп лимфатических узлов; осмотр опухоли под увеличением; забор цитологического материала с поверхности опухоли; УЗИ первичной опухоли с целью определения ее толщины и глубины инвазии; консультация хирурга и химиотерапевта, радиолога, терапевта; электрокардиография (ЭКГ).

Дополнительные процедуры (по показаниям) могут включать инцизион-ную или эксцизионную биопсию опухоли (при отсутствии убедительных данных клинического и цитологического исследования), УЗИ лимфатических узлов регионарного лимфатического коллектора, пункцию предушных и подчелюстных лимфатических узлов, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства; рентгенографию или КТ органов грудной клетки, КТ орбиты и черепа, сцинти-графию опорного скелета; КТ головного мозга; ПЭТ-КТ всего тела, консультацию анестезиолога (при планировании оперативного лечения).

Лечение

При выборе метода лечения у конкретного пациента необходимо учитывать кли-нико-морфологические особенности опухоли, размеры и анатомо-топографическую локализацию очага, распространенность, возраст и наличие сопутствующей патологии, возможные ограничения каждого метода и предпочтения пациента.

Для лечения больных с опухолями кожи век могут быть использованы криогенная терапия, лазерная фотодеструкция, фотодинамическая и лучевая терапия, операция.

При базально-клеточном раке кожи век, плоскостной, узловой форме с элева-цией не более 0,5 мм показан криогенный метод лечения.

Противопоказания: меланома кожи век, злокачественные опухоли, выходящие за пределы кожи, распространяющиеся на ресничный край, пальпебральную конъюнктиву, при наличии регионарных или отдаленных метастазов.

Методика: для достижения полной радикальности применяют прием дробного криовоздействия, т.е. проводят несколько циклов замораживания-оттаивания. Сокращение экспозиции криовоздействия при одновременном увеличении циклов замораживания-оттаивания обеспечивает полноту деструкции опухоли без увеличения зоны некроза, что сохраняет окружающие ткани. Диаметр аппликатора должен превышать максимальный диаметр опухоли на 3 мм, т.е. в зону криовоздей-ствия должно быть включено не менее 3 мм окружающих здоровых тканей. Время экспозиции зависит от клинической формы, величины, локализации опухоли и составляет 30-180 с. Всего выполняют три процедуры. Используют жидкий азот.

Полная эпителизация наступает на 20-30-е сутки (в зависимости от размеров опухоли).

При криодеструкции возможны осложнения: выраженные воспалительные явления в зоне криовоздействия, присоединение вторичной инфекции, кровотечения после отторжения некротических тканей, рожа, перихондрит, выворот века, конъюнктивит.

Лечение лазерным излучением получило широкое распространение в связи с хорошим терапевтическим и косметическим эффектом, минимальной кровопо-терей, стерильностью, щадящим действием.

Показания: узловая и поверхностная формы базально-клеточного рака кожи век, в том числе при множественном характере поражения с размерами очагов не более 8-10 мм.

Фотодинамическая терапия применяется при поверхностном раке кожи, поскольку монохромный свет способен проникать в ткани до определенной глубины.

Эффект фотодинамической терапии зависит от толщины опухоли (не более 10-15 мм), дозы сенсибилизатора, способа подачи света и гистологического строения опухоли.

Показания: базально-клеточный рак, множественное поражение, поверхностная и узловая (небольшой проминенции) формы, резистентность к ранее проведенной терапии.

Побочные эффекты: повышенная фоточувствительность кожи, болевой синдром, аллергические реакции.

*Лучевая терапия *поверхностных карцином кожи век - альтернатива хирургическому методу, но ожидаемый эффект необходимо сопоставлять с риском осложнений, возрастающим с увеличением объема облучения и дозы. В единственном рандомизированном исследовании Avril с соавт. (1997 г.) продемонстрировали преимущество хирургического метода перед облучением базально-клеточных карцином кожи лица, включая опухоли кожи век. Применялась конвенциональная лучевая терапия (85-250 кВ), поверхностная контактная терапия (50 кВ) и внутритканевая брахитерапия ¹⁹²Ir. 4-летняя частота рецидивов составила 7,5% в группе лучевой терапии и 0,7% в группе хирургического лечения. Косметический результат был лучше после операции. Ретроспективный анализ шести исследований, опубликованный R. Frakulli и соавт. в 2015 г., показал, что брахитерапия немеланомных образований кожи век размером ≤3,5 см обеспечивает высокий локальный контроль и приемлемый косметический результат. Вместе с тем не установлено преимуществ какой-либо методики дистанционного или контактного облучения образований кожи век относительно локального контроля или риска осложнений. Очевидно, что лучевая терапия карцином кожи век имеет преимущества в тех случаях, когда операция сопряжена с риском косметических или функциональных дефектов. Выбор же техники облучения зависит от имеющегося оборудования и опыта клиники.

При местнораспространенных новообразованиях кожи век лучевая терапия может применяться в комбинации с операцией для улучшения локального контроля или самостоятельно с паллиативной целью.

Лучевая терапия показана при:

Лучевая терапия проводится с радикальной целью как этап комбинированного лечения, а также с паллиативной целью.

Она может быть реализована в виде ортовольтной и близкофокусной рентгенотерапии (D_max), терапии электронами высоких энергий (доза предписывается по 90% изодозе от дозного максимума - D_max), терапии тормозным излучением высоких энергий, контактной лучевой терапии в режиме высокой (HDR - от англ. high dose rate) или низкой мощности дозы (LDR - от англ. low dose rate).

Выбор метода и способа лучевой терапии зависит от особенностей роста, размеров и расположения опухоли. Лучевая терапия не рекомендована при веррукозной карциноме.

При базально-клеточном раке кожи век радикальная лучевая терапия реализуется в виде: СОД 35 Гр за 5 фракций, либо СОД 50 Гр за 15 фракций, либо СОД 55 Гр за 20 фракций, либо СОД 60 Гр за 30 фракций; послеоперационной лучевой терапии с СОД 50 Гр за 20 фракций.

При плоскоклеточном раке кожи век возможно лечение с СОД 50 Гр за 15 фракций, либо СОД 55 Гр за 20 фракций, либо СОД 64 Гр за 32 фракции, а также послеоперационная лучевая терапия с СОД 50 Гр за 20 фракций или СОД 60 Гр за 30 фракций.

При проведении лучевой терапии по поводу меланомы кожи век необходимо предусмотреть защиту роговицы и хрусталика во время сеанса рентгенотерапии и терапии электронами за счет применения индивидуальных свинцовых защитных линз.

Возможность, риск и тяжесть ранних и поздних лучевых повреждений нарастает с увеличением объема облучения и значения суммарной дозы. Более значимы поздние повреждения, частота которых возрастает по мере увеличения времени после облучения. Такие повреждения могут быть причиной функциональных и косметических дефектов.

Наиболее часто встречаются мадароз, пигментация, телеангиоэктазии, фиброз; значительно реже возникают такие значимые повреждения, как стеноз слезного канальца, катаракта, эктропион, энтропион, изъязвление роговицы.

Оперативное лечение при возможности иссечения опухоли предпочтительно. При распространенном процессе проводят расширенные оперативные вмешательства с удалением век, энуклеацией глазного яблока, экзентерацией орбиты.

Комбинированное лечение при распространенных стадиях злокачественных эпителиальных опухолей кожи век повышает резектабельность и онкологическую радикальность, снижает частоту рецидивов.

Диспансеризация

Диспансеризация осуществляется 1 раз в 3 мес в течение первого года после лечения, 1 раз в 6 мес в течение второго года, затем 1 раз в год пожизненно с тщательным полным онкологическим осмотром, если течение процесса не требует изменения тактики ведения. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.04.999 № 135 «О совершенствовании системы государственного ракового регистра», пациенты со злокачественными новообразованиями кожи, гистологически определяемыми как базально-клеточный рак, подлежат снятию с диспансерного учета через 5 лет после окончания специального лечения в том случае, если оно привело к полному излечению и в течение 5 лет диспансерного наблюдения у больного не было рецидивов заболевания и метастазов.

Прогноз

Прогноз при базально-клеточном раке благоприятный - опухоль крайне редко метастазирует (около 1%), преимущественно в регионарные лимфатические узлы. При базально-клеточном раке выздоровление после лечения наступает в 95-97% случаев, возможны рецидивы.

Прогноз при плоскоклеточном раке неблагоприятный, особенно при поздних стадиях. Возможно метастазирование в регионарные лимфатические узлы, прорастание в орбиту, пазухи, интракраниально. Смертность от продолженного роста в течение 5 лет достигает 2%.

Прогноз при меланоме кожи век для жизни очень серьезен и зависит от толщины и степени инвазии опухоли. При наличии отдаленных метастазов >80% больных умирают в течение 5 лет (очень высокий риск); при толщине опухоли >4 мм (инвазия по Кларку IV-V), поражении регионарных лимфатических узлов высок риск развития рецидивов в течение 5 лет; при толщине опухоли 2,0-4,0 мм (инвазия по Кларку III) риск развития рецидивов (15-50%); при толщине менее 2,0 мм (инвазия по Кларку I-II) риск рецидивирования низкий (до 15%).

Узловая форма имеет худший прогноз в связи с ранним возникновением инвазии опухолевыми клетками тканей по вертикали. Ухудшается прогноз при распространении меланомы на реберный край века, интермаргинальное пространство, конъюнктиву век, своды и в орбиту. На исход заболевания влияют наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, пожилой возраст пациента.

АДЕНОКАРЦИНОМА МЕЙБОМИЕВОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Синонимы: рак мейбомиевой железы, карцинома мейбомиевой железы.

Код по МКБ-10

C44.1. Злокачественные новообразования кожи века, включая спайку век.

Это злокачественная опухоль, возникающая из придатков (мейбомиевой железы) кожи век и характеризуемая агрессивным, нередко мультицентричным ростом, регионарным и отдаленным метастазированием.

На долю данного новообразования приходится <1% всех опухолей век. Среди злокачественных опухолей оно встречается в 5% случаев. Диагностируют опухоль обычно на пятой декаде жизни, одинаково часто у женщин и мужчин.

Классификация TNM (7-е издание)

Стадии аденокарциномы мейбомиевой железы представлены в табл. 7-3.

Диагностика включает стандартное офтальмологическое исследование (визо-метрия, биомикроскопия, тонометрия, гониоскопия, осмотр глазного дна с широким зрачком). Обязательна пальпация регионарных лимфатических узлов.

Начальная стадия заболевания аналогична халязиону - появление безболезненных припухлости и уплотнения в толще века. К тревожным симптомам относят втянутость края века или со стороны слизистой оболочки при незначительных воспалительных изменениях, желтоватый цвет новообразования, рецидивирующие мейбомииты. Другой вариант клинической картины - врастание опухоли в тарзальную пластинку и выход на конъюнктиву с образованием папиллома-тозных плоских разрастаний, не поддающихся обычному медикаментозному лечению. В поздней стадии заболевания процесса распространяется в орбиту и регионарные лимфатические узлы.

Лабораторные исследования включают общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови.

Инструментальные исследования

Информативность цитологического исследования невелика. Возможно выполнение соскоба либо, при наличии изъязвления, мазка-отпечатка.

Наиболее информативна инцизионная/эксцизионная биопсия опухоли с обязательным последующим патологогистологическим, а в ряде случаев - иммуноги-стохимическим исследованием.

УЗИ и КТ глазного яблока и орбит проводят при подозрении на распространение опухоли в глазное яблоко или орбиту.

В ряду дифференциальной диагностики находятся воспалительные и бактериальные заболевания век и конъюнктивы.

Признаками злокачественности следует считать длительный анамнез, инфильтрацию тканей вокруг образования, уменьшенную секрецию желез, наличие пигментации или побледнение кожи над узлом, васкуляризацию и признаки распада опухоли.

Основные цели лечения - радикальность, органосохранность.

Возможности применения лучевой терапии у пациентов с аденокарциномой мейбомиевой железы ограниченны вследствие низкой радиочувствительности образования и близости структур с низкой толерантностью к ионизирующему излучению. Лучевую терапию можно применять в самостоятельном варианте при отказе от операции или в комбинации с хирургическим методом для улучшения локального контроля.

Дистанционная лучевая терапия реализуется с радикальной целью при I-II стадии и при отказе от операции или рецидиве после операции. СОД - 60-66 Гр за 6-7 нед.

При паллиативной лучевой терапии суммарную и разовую дозы выбирают индивидуально, предпочтительно гипофракционирование.

Послеоперационная лучевая терапия при положительном или близком крае резекции предусматривает СОД 60-65 Гр за 6-7 нед.

Для проведения медикаментозного лечения единых стандартов не выработано. В отдельных случаях применяют платиносодержащие лекарственные препараты.

В качестве хирургического лечения используют иссечение опухоли с пластикой дефекта. Обязательное условие - биомикроскопический контроль оперативного вмешательства, иссечение в пределах здоровых тканей (≥1 см от границ опухоли).

Наличие признаков распространения на своды и бульбарную конъюнктиву требует выполнения экзентерации орбиты.

Послеоперационные осложнения могут включать рубцовую деформацию век с развитием лагофтальма, эктропиона, энтропиона, дислокации кожного рубца с изменением формы глазной щели, трихиаза, укорочения века с возможным появлением язвы роговицы, слезотечением (при удалении слезных точек). После орбитотомии возникают диплопия, птоз, снижение зрительных функций.

Диспансеризация пациента осуществляется пожизненно. Пациентов наблюдают в течение первого года после лечения 1 раз в 3 мес, в течение второго года - 1 раз в 6 мес, затем 1 раз в год пожизненно, если течение процесса не требует изменения тактики ведения.

Непосредственно после лечения по показаниям назначают противовоспалительные препараты в инстилляциях (например, дексаметазон 0,1% по 1 капле 4 раза в сутки в течение 2 нед, диклофенак по 1 капле 3 раза в сутки до месяца), стимуляторы регенерации (например, глазной гель Солкосерил*, гель с декспанте-нолом [Корнерегель^♠] по 1 капле 2-3 раза в день 1-2 нед), слезозаместительные препараты (например, гипромеллоза по 1 капле 4 раза в сутки 2-3 нед).

Контролем эффективности лечения служит комплексное клинико-инструмен-тальное обследование, которое включает исследование органа зрения (биомикроскопия, тонометрия, офтальмоскопия, периметрия, диафаноскопия), УЗИ, КТ, в ряде случаев - МРТ.

Для оценки распространенности опухолевого процесса показаны УЗИ органов брюшной полости 2 раза в год, УЗИ регионарных лимфатических узлов 2 раза в год, рентгенография органов грудной клетки 1 раз в год. По показаниям выполняют КТ/МРТ головного мозга, сцинтиграфию костей скелета, ПЭТ-КТ всего тела.

Прогноз (для зрения и жизни) неблагоприятный в связи с высокой частотой рецидивов и смертности от дистантных метастазов. От дистантных метастазов в течение 5 лет умирают 50-67% больных.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ КОНЪЮНКТИВЫ

Синонимы: рак конъюнктивы, карцинома конъюнктивы. Код по МКБ-10 - С69.

Пик заболеваемости злокачественными опухолями конъюнктивы приходится на возраст 40-60 лет. Мужчины болеют в 2-3 раза чаще, чем женщины. В этио-патогенезе заболевания важная роль отводится ультрафиолетовому облучению.

Рак конъюнктивы может развиваться как первично, так и на фоне доброкачественных опухолей и предраковых заболеваний.

Первичный рак конъюнктивы характеризуется агрессивным течением, быстрым инфильтративным ростом, прорастанием в глазное яблоко, орбиту, окружающие ткани, метастазированием в регионарные лимфатические узлы и чаще имеет строение неороговевающей карциномы.

Малигнизация доброкачественных опухолей и предраковых состояний (в частности, рака Боуэна) сопровождается ускорением темпов роста опухоли, поверхностной инфильтрацией тканей, наиболее часто возникает в области лимба.

Несмотря на возможность развития меланомы конъюнктивы de novo, наиболее часто опухоль развивается в результате злокачественной трансформации невусов и меланоза.